Grundlagen der Neuro-Psychopharmakologie: Ein Therapiehandbuch (German Edition)

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Peter F. Riederer, Gerd Laux (Hrsg.)

Grundlagen der Neuro-Psychopharmakologie Ein Therapiehandbuch

SpringerWienNewYork

Prof. Dr. Dr.h.c. Peter Franz Riederer Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie, Klinische Neurochemie, Universität Würzburg

Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Gerd Laux Inn-Salzach-Klinikum gGmbH, Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische Medizin und Neurologie, Wasserburg a. Inn · Rosenheim · Freilassing, Akademisches Lehrkrankenhaus der Ludwig-Maximilians-Universität München

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Geleitwort 1992, das ist eine geraume Zeit her, haben wir, Gerd Laux, Walter Pöldinger und Peter Riederer, Band 1 der damals konzipierten Handbuchreihe „Neuro-Psychopharmaka“ die „Allgemeinen Grundlagen der Pharmakopsychiatrie“ unter Einschluss vieler kompetenter und renommierter Autoren herausgegeben. Der geneigte Leser wundert sich wahrscheinlich, warum eine Neuauflage des Bandes solange auf sich warten lassen musste. In der Tat sind ja die anderen Bände unserer umfassenden sechsbändigen Therapie-Handbuchreihe bereits in mehreren Neuauflagen erschienen. Im Gegensatz zu psychotropen Substanzen, die bedingt durch industriellen Konkurrenzdruck relativ rasch in marktreife Produkte umgesetzt werden, sind die dafür zugrunde liegenden Erkenntnisse weniger dynamisch entwickelbar. Ebenso sind Kapitel wie klinische Prüfstudien, Compliance, juristische Aspekte, Therapie während Schwangerschaft und Stillzeit, Abusus und Abhängigkeit sowie Statistik alles Themen, die keinem starken Wandel unterzogen sind. Nun aber ist es Zeit, eine Aktualisierung vorzunehmen und grundlegende Aspekte der Neuro-Psychopharmakologie auf ein zeitgemäßes Niveau zu bringen.

Die Herausgabe von Büchern zur Fortbildung hat sich in den letzten Jahren zunehmend schwieriger gestaltet. Lassen sie uns dieses Thema in diesem Vorwort aufgreifen. Es sind eine Reihe von Faktoren, basierend auf gesellschaftlichem Wandel und veränderten Maßstäben in den Interaktionen Patient – Arzt – Regulationsbehörde – Pharmaindustrie, die einem Wandel unterliegen. Wie wurden Ärzte 1992 fortgebildet und wie sind Möglichkeiten und Anspruch heute? Geändert hat sich vornehmlich der „Wert“ eines Buchartikels für den Autor. Das Buch und der Buchartikel spielen in der bibliometrischen Erfassung (fast) keine Rolle mehr. Während bis zum Ende der 80er Jahre des vorigen Jahrhunderts das Verfassen eines Handbuchartikels eine Ehre war und man stolz darauf sein konnte, dem elitären Kreis der ausgewiesenen, erfahrenen Fachwissenschaftler anzugehören, ist heute die persönliche Meinung eines Autors zu einem Themenbereich Randerscheinung des Wissenschaftsbetriebes. Dies hängt damit zusammen, dass Buchartikel und Buch keinem peer-review-Verfahren, also Prüfung des Inhalts durch andere Spezialisten des Fachgebietes, unterliegen. Im Gegensatz zu wissenschaftlichen Originalpublikationen, für wel-

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che peer-review-System und Impact-Faktoren (IF) noch eher Sinn machen, sind wir der Meinung, dass die derzeit vorliegende bibliometrische Bewertungsart von Übersichtsarbeiten und Buchkapiteln zu einem Verlust der Standortbestimmung und -bewertung eines Themenbereiches führt. Gerade die durch einen kompetenten Experten unter Einschluss seiner klinischen Erfahrung erfolgende bewertendsynoptische Darstellung eines fast unübersehbaren Publikationsberges macht für den Leser das „Salz in der Suppe“ aus. Dem gegenwärtigen Wissenschaftssystem ist das egal – es zählt nur, was einen IF-Wert aufweist. Der Buchartikel wird für den AutorNachwuchs wertlos. Es wird daher in der Folge zunehmend schwieriger, jüngere Autoren für diesen so wichtigen Bereich der Fortbildung zu gewinnen. Dabei erfüllt gerade der Handbuchartikel die modernen Kriterien der Unabhängigkeit von der Pharmaindustrie, des Antikorruptionsgesetzes und der freien Meinungsäußerung. Im Buch kann man schmökern, „mal schnell was nachschlagen“, Analogien rasch nachgehen, alles Dinge, die selbst das Internet kaum und wenn nur bedingt bieten kann. Warum schafft man also kein eigenes Bewertungssystem für wissenschaftliche Bücher? Es ist höchste Zeit, dieses Problem zu lösen, da die von der Pharmaindustrie unabhängige Fortbildung von Ärzten zunehmend wichtiger wird. Als Herausgeber eines Viel-Autoren-Werkes und eingedenk obiger Erschwernisse freut man sich daher, so man es geschafft hat, alle WunschAutoren zur Abgabe ihrer entsprechenden Kapiteln bewegt zu haben. Dass geplante bzw. gesetzte Deadlines von einigen Autoren/Kollegen fast die Grenzen freundschaftlicher Toleranz überstiegen, sei nicht verschwiegen. Nun aber legen wir alle unser Werk vor! Der vorliegende Band beinhaltet grundlegende theoretische und therapeutische Aspekte der Psychopharmakotherapie: Zunächst werden neben einem historischen Abriss die „Grundbedingungen der Psychopharmakotherapie“, nämlich Arzt-Patienten-Beziehung, Nutzen und

Geleitwort

Risiko sowie ethische Aspekte der Pharmakopsychiatrie dargelegt. Es schließen sich die theoretischen Grundlagen von Studien am Tier, präklinischen Humanversuchen, des Pharmako-EEGs, der Pharmakopsychologie, der Psychometrie und Skalierung sowie die Darstellung des Placebo-Problems, der Compliance und der Review-/Meta-Analysenproblematik an. Des Weiteren werden juristische Aspekte sowie Ergebnisse der Pharmakoökonomie behandelt. Grundlagenkapitel beleuchten molekulare Grundlagen, Wirkmechanismen, Aspekte der Pharmakogenetik sowie Basiswissen der Pharmakokinetik. Die Perspektive der Praxis findet in den Kapiteln Psychopharmaka und Lebensqualität, Psychopharmaka und Fahrtauglichkeit, Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit sowie in den Abschnitten Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen bzw. in der Geriatrie/Gerontopsychiatrie Berücksichtigung. Gesondert wird auf das Problem Abusus und Abhängigkeit, Kombination von Psychopharmaka und kombinierte Pharmako- und Psychotherapie eingegangen. Der Band schließt mit einem Kapitel über Qualitätsmanagement und Leitlinien. Die Herausgeber danken vor allem den Autoren, die die Herausgabe dieses Werkes ermöglicht haben. Besonders gedankt sei Frau I. Riederer für ihre Sekretariats-Tätigkeit sowie dem Springer-Verlag für die verständnisvolle, angenehme Zusammenarbeit und die hervorragende Ausstattung des Werkes. Für konstruktive Kritik und Anregungen sind wir aufgeschlossen. Möge mit der Herausgabe dieser Handbuchreihe auch im deutschsprachigen Raum die Forschung auf dem Gebiet der Neuro-Psychopharmakologie trotz zunehmender Hindernisse intensiviert werden. Dem in Klinik und Praxis tätigen Facharzt soll die tägliche Arbeit durch ein kompetentes Handbuch erleichtert werden. P. Riederer, G. Laux Würzburg/Wasserburg, im Herbst 2009

Inhaltsverzeichnis 1.

Grundbedingungen der Psychopharmakotherapie . . . . . . . . . . . 1 H. Hinterhuber und E. A. Deisenhammer

2.

Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka . . . . . . . . . . . . . . 11 R. Tölle und H. Schott

3. Neurobiologische Grundlagen . . . . . . 31 3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion. . . . . . . . . . . . . 31 P. F. Riederer, A. Eckert, J. Thome und W. E. Müller

3.2 Pharmakologische Grundlagen . . . . . . .63 W. E. Müller

3.3 Verhaltenspharmakologie und typische Testmodelle . . . . . . . . . . . 99 W. E. Müller

3.4 EEG-Mapping und EEG-Tomographie in der Neuropsychopharmakologie . . . . . . . 109 B. Saletu, P. Anderer, J. Stanek und G. M. Saletu-Zyhlarz

3.5 Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . 125 H. P. Volz

4. Psychologische Grundlagen . . . . . . . 137 4.1 Neuropsychologische Grundlagen . . 137 A. Brunnauer

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte. . . . . . . . 153 H. P. Kapfhammer

4.3.1 Psychoedukation . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 W. Kissling

4.3.2 Patientenaufklärung. . . . . . . . . . . . . . . 187 J. Bäuml

4.4 Partizipation, Integrierte Versorgung . . . . . . . . . . . . 199 W. Kissling und J. Hamann

5. Methodik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 5.1 Klinische Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . 215 T. Reum und K. Broich

5.2 Ratingskalen und Interviews in der Psychopharmakotherapie . . . . 227 R.-D. Stieglitz

5.3 Systematische Reviews und Metaanalysen und ihre Bedeutung in der Bewertung von Psychopharmaka . . . 245 S. Leucht

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Inhaltsverzeichnis

5.4 Wirksamkeitsnachweis/ Placeboproblematik . . . . . . . . . . . . . . . 255 H.-J. Möller und K. Broich

5.5 Compliance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 M. Linden

6. Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . 289 6.1 Allgemeine Grundlagen . . . . . . . . . . . 289 W. E. Müller, C. Hiemke und P. Baumann

6.2 Spezielle Pharmakokinetik . . . . . . . . . 305 W. E. Müller, C. Hiemke und P. Baumann

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring . . 313 B. Pfuhlmann, J. Deckert und C. Hiemke

6.4 Pharmakogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 P. Baumann

7.

Nomenklatur, Einteilung von Psychopharmaka . . . . . . . . . . . . . 353 G. Laux

8.

Pharmakoepidemiologie . . . . . . . . . . 369 J. Fritze

9.

Unerwünschte Wirkungen/ Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 391 D. Degner, R. Grohmann und E. Rüther

10. Interaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 C. Hiemke

11. Kombinationen von Psychopharmaka . . . . . . . . . . . . . 425 Th. Messer, C. Tiltscher und M. Schmauß

12. Kontrolluntersuchungen unter Therapie mit Psychopharmaka. . . . . 451 Ch. Stuppäck, Ch. Geretsegger und Ch. Egger

13. Psychopharmaka und Lebensqualität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465 D. Naber, M. Bullinger und A. Karow

14. Psychopharmaka und Fahrtüchtigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475 A. Brunnauer und G. Laux

15. Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen . . . . . . . . 483 C. Mehler-Wex und J. M. Fegert

16. Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507 E. M. Meisenzahl

17. Psychopharmaka in Geriatrie und Gerontopsychiatrie . . . . . . . . . . . . . . . 521 H. Förstl, M. M. Lautenschlager, N. T. Lautenschlager und G. Laux

18. Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten (Tabak, Alkohol und illegale Drogen). . . . . . . . . . . . . . 537 O.-M. Lesch, W. Platz, M. Soyka und H. Walter

19. Gesundheitsökonomische Bewertungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 R. Dodel, U. Siebert und J. Wasem

20. Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575 G. Sachs und H. Katschnig

21. Rechtliche Grundlagen der Behandlung (Einwilligung und Ersatzeinwilligung). . . . . . . . . . . . . . . 589 N. Nedopil

22. Qualitätsmanagement, Leitlinien: Entwicklung und Implementierung von Leitlinien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601 B. Janssen, R. Menke und W. Gaebel

Autorenverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617

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Grundbedingungen der Psychopharmakotherapie

H. Hinterhuber und E. A. Deisenhammer

„Das letzte und höchste Ziel aller Forschung ist die Bekämpfung der Krankheiten.“ Emil Kraepelin

1.1 Einführung In den letzten zwei Jahrzehnten haben psychopharmakologische Therapiestrategien einen beeindruckenden Entwicklungsschub vollzogen. Die derzeitige Situation ist durch folgende Gegebenheiten gekennzeichnet:  Das ärztlich-medikamentöse Armamentarium wurde und wird durch einen Anstieg neu zugelassener Arzneimittel immer mehr erweitert. Dies führt allerdings – als unerwünschte und aus ärztlicher Sicht unbefriedigende Begleiterscheinung – zunehmend dazu, dass ältere, durchaus verdiente Präparate, die bei Therapieresistenz oder als intramuskuläre Depot-Antipsychotika im ärztlichen Alltag durchaus noch ihren Stellenwert haben, aus Rentabilitätsgründen von den Herstellerfirmen vom Markt genommen werden.  Es finden zunehmend Medikamente, die bereits in der somatischen Medizin zugelassen

sind (beispielsweise Antikonvulsiva), eine Indikation im Rahmen psychischer Störungen.  Mit neuen Substanzgruppen können die für die Behandlung psychischer Erkrankungen bedeutsamen Neurotransmittersysteme und deren prä- und postsynaptische Rezeptoren – mittlerweile unter weitgehender Ausschaltung der nicht gewünschten Aktivierung anderer, vorwiegend nebenwirkungsrelevanter Transmitter – gezielter stimuliert beziehungsweise blockiert werden. Damit stehen nun für die Behandlung der Schizophrenie sowie der affektiven Störungen Medikamente zur Verfügung, die bei meist gleicher Wirkung ein deutlich günstigeres Nebenwirkungsprofil gegenüber den „alten“ Substanzen aufweisen. In der Demenzbehandlung wurden mit der Hemmung der Acetylcholinesterase und der Blockade der NMDA-Rezeptoren erstmalig spezifische Wirkansätze entdeckt. Die überwiegende Mehrzahl der neu eingeführten Substanzen basiert noch auf dem Paradigma einer Neurotransmitter-Dysbalance als biologisches Korrelat psychiatrischen Krankseins. Parallel dazu wurden jedoch – teils unabhängig, teils in Ergänzung dazu – neue Zugänge

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der Beeinflussbarkeit des Zentralnervensystems gefunden oder zumindest angedacht. Klinischepidemiologische Forschung, neuroendokrinologische und molekularbiologische Erkenntnisse tragen dazu bei, die Entstehung psychischer Krankheiten zunehmend besser zu verstehen und neue therapeutische Optionen zu eröffnen. So haben, um nur ein Beispiel zu nennen, die Beobachtungen eines späteren Erkrankungsbeginns schizophrener Psychosen bei Frauen den Zusammenhang mit dem Östrogen-System zu einem Forschungsfokus gemacht (Häfner et al. 1998; Riecher-Rössler et al. 2003, 2005). Inwieweit ein antipsychotischer Therapieansatz mit Östrogenen allerdings tatsächlich Eingang in den klinischen Alltag finden wird, wird – auch angesichts der zunehmend effizienteren Forschung zur Arzneimittelsicherheit – die Zukunft zeigen (Chua et al. 2005). In der Depressionsforschung könnte die Hypothese der frühkindlichen, chronischen oder rezidivierenden Stress-Belastung mit Autonomisierung der primär Stimulus-gesteuerten Cortisol-Ausschüttung und nachfolgender Störung des Serotonin-Haushaltes eine Art „missing link“ zwischen den (tiefen-)psychologischen Postulaten frühkindlicher Traumatisierung und korrespondierenden biologischen Vorgängen auf Rezeptor-Ebene darstellen (Van Praag 2005). Entsprechend werden antagonistisch am Corticotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor wirkende Substanzen bereits in Studien auf ihre antidepressive Potenz untersucht (Baldwin und Thompson 2003). Ein MelatoninAgonismus oder ein Substanz-P-Antagonismus stellen weitere Beispiele für die Erweiterung und Ergänzung der Monoaminmangel-Hypothese für depressive Erkrankungen dar. Die Implosion des Dogmas von der Unfähigkeit von Nervenzellen, sich nach der Geburt noch weiter teilen und vermehren zu können, hat für das Verständnis der Entstehung, aber auch der therapeutischen Beeinflussbarkeit psychischer Krankheiten neue Wege bereitet. Im Laufe der letzten Jahre konnte zunehmend gezeigt werden, dass, zumindest in einigen Hirnarealen, das Potential zur Neubildung von Neuronen auch beim Menschen bis ins Erwachsenenalter gegeben ist. Die hippocampale Neu-

1 Grundbedingungen der Psychopharmakotherapie

roneogenese, moduliert durch biologische und psychosoziale Faktoren und damit Ausdruck der Plastizität des zentralen Nervensystems, könnte in absehbarer Zeit die postulierte Störung der Transmitter-Balance als zentrale biologische These depressiver Krankheiten ablösen (Jacobs et al. 2000). Abgesehen von einzelnen Indikationen, in denen primär andere Therapiestrategien zum Einsatz kommen, ist die Psychopharmakotherapie unzweifelhaft die zentrale Säule im multidimensionalen Behandlungsspektrum psychischer Krankheiten. Ebenso unbestritten sind allerdings die immer noch bestehenden Unzulänglichkeiten und Probleme, die mit der medikamentösen Behandlung psychischer Störungen einhergehen. Auch die neueren Antidepressiva und Antipsychotika sind mit einer Reihe von potentiellen Nebenwirkungen belastet. Früher weniger beachtete Medikamenteneffekte, wie etwa das Auftreten sexueller Dysfunktionen, cardiale oder metabolische Nebenwirkungen werden nun systematischer untersucht, was, meist fälschlicherweise, zum Eindruck einer scheinbar größeren Häufigkeit dieser Nebenwirkungen bei den neueren Medikamenten geführt hat (Deisenhammer und Hinterhuber 1999). An den unbefriedigend niedrigen Ansprechraten und den zu langen Latenzzeiten bis zum Eintritt der spezifischen Wirkung eines Medikaments hat sich substantiell noch nichts geändert. Schließlich nimmt die Akzeptanz von Psychopharmaka, deren Natur es ja ist, in die (krankhafte, aber) subjektive Art der Wahrnehmung der Umwelt und in die selbstgesteuerte Interaktion mit der Umgebung einzugreifen (und die damit nicht selten als Korrekturinstrument des individuellen Erlebens und des Ausdrucks erfahren werden), in der Bevölkerung nur langsam zu (Angermeyer und Matschinger 2005). Dies ist eng mit der Stigmatisierung psychischer Krankheiten verbunden. (Gaebel et al. 2006; Meise und Wancata 2006) Ökonomische Faktoren und politische Vorgaben beeinflussen schließlich die ärztliche Verschreibungskultur zunehmend und führen dazu, dass nicht in allen Fällen für den Patienten die beste psychopharmakologische Strategie gewählt werden kann.

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1.2 Unspezifität der Wirkung von Psychopharmaka

Die Beforschung einer Erkrankung und deren therapeutischer Beeinflussbarkeit hängt somit nicht unwesentlich von den wirtschaftlichen Interessen der pharmazeutischen Industrie ab. Der aus der Medizin der Entwicklungshilfe stammende Begriff der „orphan diseases“ (Iribarne 2003) beschreibt Krankheiten, die insgesamt wenig beforscht werden, da sie entweder selten sind oder – wie Malaria, Tuberkulose oder die Chagas-Krankheit – überwiegend Menschen betreffen, für deren Gesundheitsversorgung nur sehr limitierte Finanzmittel zur Verfügung stehen, weshalb eine Investition in eine innovative Therapieforschung keinen großen finanziellen Gewinn verspricht. Innerhalb der Psychiatrie könnte entsprechend von „orphan therapies“ gesprochen werden, wenn man etwa das Ungleichverhältnis von Forschungsarbeiten zum Thema Psychotherapie (und Soziotherapie) im Vergleich zu der Vielzahl von psychopharmakologischen Publikationen betrachtet. Unter den ersten 50 der derzeit 95 wissenschaftlichen Zeitschriften des Fachbereiches „Psychiatry“ des Journal Citation Report, Science Edition, finden sich elf mit dem Begriff „-pharmaco-“ und nur eine mit „-psychotherapy-“ im Titel. Ein Zeitschrift mit „-social-“ im Titel vermisst man gänzlich. Dieses Ungleichgewicht dokumentiert einerseits die Faszination der Psychopharmakologie, andererseits aber auch die Bedeutung der Pharma-Industrie. Nichts aber würde engagierte Psychotherapie-Forscher daran hindern, ihre Erkenntnisse – durchaus auch in hochgerankten Journalen – zu publizieren: Die Psychopharmakologische Forschung scheint jedoch – abgesehen von den zweifellos bestehenden methodologischen Unterschieden – mit deutlich höherer Attraktivität verbunden zu sein. Eine ganze Reihe von „Grundbedingungen“ und Faktoren steuern also Wirksamkeit oder Nicht-Wirksamkeit der Psychopharmakotherapie, viele davon werden implizit in anderen Kapiteln diese Buches behandelt. Hier sollen nun einige grundsätzliche Aspekte der psychiatrisch-pharmakologischen Therapieführung beleuchtet werden.

1.2 Unspezifität der Wirkung von Psychopharmaka Es ist grundsätzlich festzuhalten, dass mit pharmakologischen Therapiestrategien im Wesentlichen keine psychischen Krankheitsentitäten, sondern Symptome, bestenfalls Syndrome behandelt werden. Wir können depressive Stimmung, Ängstlichkeit oder Schlafstörungen positiv beeinflussen, inkohärentes und wahnhaftes Denken reorganisieren helfen, den Abbau von Merkfähigkeit und Konzentration verlangsamen – von einer kausalen Beeinflussung psychischer Morbidität im engeren Sinne kann aber auch mit den neuen psychopharmakologischen Ansätzen noch nicht gesprochen werden. Zum einen liegt dies in der sich erst entwickelnden Darstell- und Nachweisbarkeit psychischer Vorgänge, zum anderen tappen wir mit unseren kausalen Überlegungen zur Entstehung psychischer Erkrankungen – seien sie von biologischer, psychosozialer oder (tiefen)psychologischer Anschauung geprägt – letztlich noch zu einem Gutteil im Dunkeln. Eine Unspezifität der Behandlung ist aber auch bei somatischer Morbidität gegeben: Auch hier werden im wesentlichen Symptome wie Schmerz, Muskelspasmen, spontane synchrone Neuronenentladungen oder Zellentartungen usw. therapiert. In Weiterführung dieser Analogie – und defizitorientierte Denkschemata verlassend – könnte man psychische Symptome, etwa depressive Verstimmtheit, entsprechend den körperlichen „Krankheitszeichen“ Schmerz oder Fieber als physiologische Alarmsignale, als eine Rückmeldung des Organismus über eine „Störung im System“ bzw. eine Überforderung der individuellen Anpassungs- und Bewältigungsmechanismen auffassen. Dann bestünde der erste Schritt zur Kompensation in einer Änderung des Verhaltens: Ein Ausweichen der belastenden Situation und Stressabbau würden dann etwa der Schonhaltung bei Schmerz oder der Bettruhe bei Fieber entsprechen. Erst wenn auf sozialer Interaktion beruhende Verhaltensänderungen (Psychotherapie und physio-/ergotherapeutische Maßnahmen zeigen hier gewisse Analogien) keinen entsprechenden Erfolg bringen, käme eine – symptomatisch wirkende –

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Medikation zum Einsatz. Aus bekannten Gründen ist jedoch ein solcher Zugang zu kausal versus symptomatischen Veränderungen weder im psychischen noch im körperlichen Bereich realistisch. Schon allein der (in der Bevölkerung immer stärker werdende) Druck auf rasche Funktionswiederherstellung und Symptomeliminierung, verbunden mit einem starken magischen Denken, weist in unserer Kultur derzeit in die entgegengesetzte Richtung. Als Ziel jeder psychopharmakologischen Behandlung sollte nicht nur die Reduktion belastender psychischer Symptome, sondern die Hilfe zur Selbsthilfe und das Empowerment der Betroffenen anvisiert werden: Wesentlich ist die Hilfestellung zur Befähigung des Patienten, seine Lebensumstände selbst oder im Rahmen von sozio- und/oder psychotherapeutischen Anleitungen zu verändern. Auf tierexperimenteller Ebene entspricht dieser Ansatz der Definition von Therapieerfolg beim meist verwendeten Tiermodell für depressive Störungen und antidepressive Behandlung, dem forced-swim-test: Eine Ratte oder eine Maus wird wiederholt in ein mit Wasser gefülltes, glattwandiges Gefäß gegeben und die Zeit gemessen, wie lange sich das Tier durch Schwimmbewegungen gegen das Untergehen wehrt. Frustrierte, „depressiv gemachte“ Tiere geben früher auf, durch die Gabe von Antidepressiva lässt sich die Phase des (Über-) Lebenskampfes deutlich verlängern. Der Begriff „Wirk-Unspezifität“ von Psychopharmaka bezieht sich einerseits darauf, dass ähnliche Syndrome verschiedener Genese, die zum Teil als recht unterschiedliche Krankheitsentitäten definiert werden, mit den gleichen Medikamenten behandelt werden, andererseits auf die Beeinflussbarkeit unterschiedlicher Symptomatiken durch dieselben Substanzen. Wir setzen Antidepressiva erfolgreich nicht nur bei der uni- wie bei der bipolaren depressiven Episode (bei letzterer zumindest in Europa) ein, sondern auch beim postremissiven depressiven Erschöpfungszustand, der Dysthymie oder der depressiven Anpassungsstörung. Gleichzeitig haben sich einige Vertreter dieser Substanzklasse bei so unterschiedlichen Erkrankungen wie der Sozialphobie, der Panikstörung, der Zwangsstörung, der Bulimie oder dem chroni-

1 Grundbedingungen der Psychopharmakotherapie

schen Schmerzsyndrom als wirksam erwiesen. Atypische Antipsychotika wirken nicht nur bei der Schizophrenie, sondern auch bei der Manie und bei aggressivem Verhaltenssymptomen im Rahmen dementieller Erkrankungen und positionieren sich derzeit gerade in der Depressionsbehandlung. Die „Wirk-Unspezifität“ von Psychopharmaka spielt sich aber auch auf der molekularen Ebene ab. Heute sind etwa 80 (zumindest potentielle) Neurotransmitter mit einer Vielzahl von Rezeptoren bekannt. In den präklinischen und pharmakodynamischen Untersuchungen an neuen Medikamenten wird jedoch der Focus meist auf die wenigen, als relevant bekannten Transmittersubstanzen gesetzt. Inwieweit gleichzeitig Ko-Transmitter (v. a. Neuropeptide) die postsynaptischen intrazellulären Mechanismen beeinflussen und damit Anteil an der klinischen Wirkung eines Psychopharmakons haben, ist in vielen Fällen noch unbekannt. Immerhin konnten wir in den letzten drei Jahrzehnten die Entwicklung von den an einer Vielzahl von Rezeptoren bindenden „dirty drugs“ (Trizyklische Antidepressiva oder Clozapin) hin zu rezeptorbiologisch sehr spezifischen Substanzen erleben. Escitalopram beispielsweise scheint fast ausschließlich am Serotonin-Transporter aktiv zu sein (Sánchez et al. 2003).

1.3 Eine fundierte Psychopathologie als Grundbedingung psychopharmakotherapeutischen Handelns Nancy Andreasen ist überzeugt, dass das Fehlen psychopathologischer Kenntnisse in der Psychiatrie zwangsläufig zu einem Sistieren des neurowissenschaftlichen Fortschrittes führt und somit auch die Entwicklung der Psychopharmakologie hemmt (Andreasen 1998). Sie konfrontierte die Psychiater mit dem Vorwurf, psychopathologische Kenntnisse und Fähigkeiten verloren zu haben. Vehement beklagte sie eine bedrohliche Entwicklung innerhalb der Psychiatrie, wonach „das Erheben einer umfassenden Krankengeschichte, die auch Informatio-

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1.4 Evidence-based medicine

nen über die Familie, über soziale Beziehungen und über personale Interessen – also all jene Dinge, die den Patienten zu einem einmaligen Individuum machen – enthält, nur reine Zeitverschwendung sei. Stattdessen solle die psychiatrische Anamnese nur aus einer Symptomcheckliste bestehen, die in einen Computer eingegeben werden kann und dann als Basis für die Gewinnung einer DSM-Diagnose herhält“ (Andreasen 2002). Die Operationalisierungsund Standardisierungssysteme der WHO und der APA haben in der Tat psychopathologisches Interesse und Denken in den Hintergrund gedrängt. Skalen, Merkmalskataloge und Inventarlisten können psychopathologisches Wissen und Fragen nicht ersetzen. Psychopathologie ist stets mehr als eine „Sammelbezeichnung für die Summe symptomatologischer Auffälligkeiten, die per Skalen erhältlich sind,“ (Saß 2003) sie ist jene Wissenschaft, die der Psychiatrie als einer medizinischen Disziplin ihr begriffliches Handwerkszeug und ihr methodisches Rüstzeug liefert: Psychiater benötigen für ihre gezielten psychopharmakotherapeutischen Maßnahmen eine Ordnung des Beschreibbaren, eine Sorgfalt des Beschreibens und eine Genauigkeit der Begriffsverwendung (Scharfetter 2002). Die Psychopathologie sieht den Menschen, der in seinen lebensgeschichtlichen und soziokulturellen Zusammenhang als krank bezeichnet wird, stets als Teil eines gesellschaftlichen Kontextes mit einer Vielzahl von lebendigen Wechselbeziehungen, nie wird er isoliert betrachtet. Eine exakte beschreibende Psychopathologie ist immer die Basis für eine einfühlende, verstehende und letztendlich Erfolg versprechende therapeutische Arbeit. (Scharfetter 2002; Hinterhuber 2006) Neurowissenschafter glauben heute, durch ihre Methodik eine „objektive“, „experimentelle“ oder „konnektionistische Psychopathologie“ begründen zu können, die die „subjektive Psychopathologie“ zu ersetzen in der Lage wäre, die sich „nur“ auf die Innenperspektive des Menschen bezieht (Jacobs und Thome 2003). Naturwissenschaftliche Reduktionismen, die die in der Ersten-Person-Perspektive subjektiv erfahrenen und erlebten mentalen Zustände nicht berücksichtigen, können aber niemals als

Basis einer Diagnostik und erfolgreichen psychopharmakologischen und psychosozialen Therapie psychisch leidender Menschen dienen. Auch sind beispielsweise Endophänotypen wohl relevant für die Darstellung der molekularen Ätiopathogenese, sie sind aber kein Ersatz einer psychopathologisch begründeten Diagnose. Selbst fundierte Neurowissenschafter wie Fuchs sehen in den operationalen Definitionen und diagnostischen Algorithmen durch deren reduktionistische Tendenz die ganzheitliche, gestalthafte Erfassung des Menschen und dessen Erkrankungen in Frage gestellt (Fuchs 2003). Derzeit bemühen sich aber nicht wenige Hirnforscher zunehmend, Phänomenologie und Psychopathologie mit Molekulargenetik und den bildgebenden Verfahren in Verbindung zu bringen. Psychopathologie und Phänomenologie müssen sich in der Tat in permanenter Auseinandersetzung mit den Erkenntnissen der kognitiven Neurowissenschaften fort- und weiterentwickeln. Auch braucht die klinische Psychopathologie verfeinerte theoretische Konstrukte. Neben psychologischen Konstrukten und pharmakologischen Tiermodellen sind es neuronale Netzwerkmodelle, die die psychopathologische Forschung weiterhin befruchten werden (Spitzer 1997). Eine empirisch arbeitende, differenzierte Psychopathologie bleibt die Grundvoraussetzung für jede seriöse und somit auch erfolgreiche psychiatrische Forschung und Therapieplanung, sie darf nicht auf ein Instrument der Klassifikationsforschung und der Verfeinerung der operationalisierten Diagnostik reduziert werden: Eine differenzierte Psychopathologie ist immer die Basis jeder psychopharmakologischen Intervention.

1.4 Evidence-based medicine Obwohl viele der grundlegenden Entwicklungen in der Geschichte der Psychopharmakotherapie auf mehr oder weniger zufälligen Entdeckungen durch Einzelforscher beruhen (Hinterhuber 2005) oder aus Kleinstlabors stammen, sind richtungsweisende Neuentwicklungen in Zu-

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kunft wohl nur noch aus den großen Forschungsabteilungen, vorwiegend der pharmazeutischen Konzerne zu erwarten. Dies liegt nicht nur an dem dafür notwendigen Zusammenspiel von präklinischer und klinischer Forschung, sondern auch an den Anforderungen von FDA, EMEA und den nationalen Behörden für die Zulassung eines neuen Medikaments. Für die dazu notwendigen aufwändigen Studien fehlt in vielen Fällen die entsprechende Finanzierung aus öffentlichen Mitteln. Für die Pharma-Industrie, die in der Lage ist, solche Studien zu sponsern (bzw. in den meisten Fällen überhaupt erst initiiert), stehen aber – neben einem jeweils ins Treffen geführten selbstgestellten humanistischen Auftrag – ökonomische Interessen naturgemäß im Vordergrund. Nicht immer sind die ärztlichethischen Grundsätze des „primum nil nocere“ in Therapie und Forschung mit den Zielen und methodischen Abläufen Industrie-gesponserter Studien spannungsfrei zu vereinen. Die randomisiert-kontrollierte, doppelblind durchgeführte Wirksamkeits-Studie mit ausreichender Fallzahl wird heute allgemein als GoldStandard in der Evaluierung der therapeutischen Potenz eines neuen Arzneimittels angesehen. Mit diesem operationalisierten Vorgehen können wichtige potentiell konfundierende Faktoren wie eine unbewusste Einflussnahme des Untersuchers, die Erwartungshaltung des Patienten oder statistische Zufälle zumindestens reduziert werden. Dennoch bleiben bei einer zu einseitigen Fokusierung auf Resultate aus der evidence-based medicine – neben der Vernachlässigung des Erfahrungsschatzes klinischer Alltagsarbeit und individueller Beobachtungen – eine Reihe von Fragen auf dem Weg zum besten Einsatz medizinischen Wissens. Einer der Kritikpunkte an der auf prospektiv geplanten, großen Studien beruhenden Generierung von Evidenz äussert sich in der Skepsis, ob diese Studien tatsächlich dem klinischen „real-life“ entsprechen (Zetin et al. 2006). Im Bestreben, eine möglichst homogene (und möglichst wenig komplikationsanfällige) Studienpopulation zu definieren, werden – so die Kritik – neue Arzneimittel an Menschen untersucht, die volljährig, aber auch nicht zu alt sind, möglichst nur eine einzige psychiatrische Diagnose

1 Grundbedingungen der Psychopharmakotherapie

haben, nicht suizidgefährdet sind und keine akute körperliche Begleiterkrankung und -medikation haben. Damit sind die so rekrutierten Studienteilnehmer nicht unbedingt repräsentativ für jene Patienten, die später mit den dann zugelassenen Arzneimitteln behandelt werden (Kemmler et al. 2005; Möller und Maier 2007). Die Wirksamkeit eines Psychopharmakons und Relevanz für die tägliche klinische Praxis kann durch die kontrollierten, interventionellen Studien nicht in ausreichendem Ausmaße dargestellt werden. Aus diesen Gründen sind naturalistische Studien für die Beurteilung von Psychopharmaka von großer Bedeutung, da sie wichtige Informationen zu Krankheitsverlauf, Lebensqualität und Prognose psychiatrischer Patienten zu liefern in der Lage sind. Auch der Mangel an Daten zur Wirksamkeit von Medikamenten bei Kindern und Jugendlichen und der daraus resultierende off-label-use von Psychopharmaka in dieser Population oder die heftig diskutierte Frage, ob Antidepressiva nun Suizidalität – parallel zu den anderen depressiven Symptomen – reduzieren oder doch eher Suizidgedanken induzieren (Brent 2007; Hegerl 2007), rühren unter anderem von den beschriebenen Studien-inhärenten Einschränkungen her. Wichtige neue Erkenntnisse und Einsichten haben in den letzten Jahren zu einer etwas wohlwollenderen Einschätzung des oftmals als etwas anrüchig empfundenen und mit dem Stigma des „Patientenbetruges“ assoziierten Placebo-Effektes geführt. Zum einen macht sich zunehmend die Ansicht breit, dass eine, wenn auch pharmakologisch inerte, Substanz, die in 30 und mehr Prozent der Fälle eine klinische Wirkung hervorruft, nicht als unwirksam bezeichnet werden kann. Zum anderen haben sich von Patienten wahrgenommene Effekte auch mittels bildgebender Verfahren darstellen lassen (Mayberg et al. 2002; Wager et al. 2004). Der Placebo-Effekt beruht ganz wesentlich auf dem Glauben des Patienten, dass das verabreichte Medikament wirken wird, auch wenn er, etwa im Rahmen einer klinischen Studie, nach entsprechender Aufklärung darüber informiert ist, dass er mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit eine Placebo-Medikation erhalten wird. Ein Placebo-Effekt tritt auch bei der Gabe eines

1.5 Disease-mongering

„richtigen“ Medikamentes auf, er ist integraler Bestandteil einer jeder Arzt-Patienten-Beziehung (Deisenhammer und Hinterhuber 2003). Die Möglichkeit für den Patienten, sich durch vertrauensvolle (zumindest teilweise) Abgabe von Verantwortung an den Arzt im Sinne einer Eltern-Übertragung in eine sichere Beziehung zu begeben, und die Zuversicht und Stabilität vermittelnde Haltung des Arztes sind wesentliche Voraussetzungen für die Wirksamkeit jedweden ärztlichen Tuns. Deshalb sollte der Placebo-Effekt als ein an der Oberfläche sich manifestierender Ausdruck dieses speziellen Verhältnisses nicht gering geschätzt und als ein durchaus legitimer Teil einer psychopharmakologischen Behandlung gesehen werden. Eine nicht unwesentliche Gefahr der Fokusierung auf Resultate aus der evidence-based medicine liegt im sogenannten „publication bias“. Selbstverständlich müssen nicht alle Ergebnisse von wissenschaftlichen Studien veröffentlicht werden, sei es, weil sie nicht interessant oder wissenswert genug erscheinen, sei es, weil sich im nachhinein methodologische Fehler zeigen. Nicht nur wissenschaftliche Unschärfen, sondern auch gravierende ethische Probleme ergeben sich allerdings, wenn Studienergebnisse von neuen Prüfsubstanzen, die den Autoren oder Auftraggebern wirtschaftlich nicht gelegen sind, (weil die geprüfte Substanz sich als nicht wirksam herausstellt) der Öffentlichkeit vorenthalten werden, während „positive“ Untersuchungen sehr wohl publiziert werden. Wiederholt wurde darauf hingewiesen, dass Industrie-assoziierte Studien häufiger als „unabhängige“ Untersuchungen positive Ergebnisse zugunsten der „investigational drug“ erbrachten oder die Ergebnisse tendenziell positiver darstellten (Jørgensen et al. 2006; Etter et al. 2007; Tungaraza und Poole 2007).

1.5 Disease-mongering In den letzten Jahren wird noch ein anderes Phänomen zunehmend kritisch diskutiert: Mit dem Begriff „disease mongering“ (Moynihan et al. 2002) wird das künstliche Aufbauschen von Prävalenzzahlen als Auswuchs der Medikalisie-

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rung und Pathologisierung von nur grenzwertig krankhaften Symptomen oder überhaupt von physiologischen Zuständen beschrieben. Als wesentlicher Hintergrund des „disease mongering“ ist wohl die damit verbundene Ausweitung der Absatzmärkte für die entsprechenden pharmazeutischen Produkte anzusehen. Neben dem Colon irritabile und dem Restless Legs Syndrom werden aus der psychiatrischen Diagnosenpalette vor allem das Hyperkinetische Syndrom (attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD; Polanczyk et al. 2007) mit Häufigkeitszahlen bis zu 18,2 % (Smalley et al. 2007) sowie auch die Sozialphobie genannt. Gerade bei letzterer scheint die Abgrenzung zwischen weit verbreiteten Gefühlen von Unwohlbefinden und Scheuheit in bestimmten sozialen Situationen und einer tatsächlichen, mit „deutlicher Beeinträchtigung der Lebensführung“ und „erheblichem Leiden“ (DSM-IV) einhergehenden Störung schwierig zu sein. Lang und Stein (2001) weisen auf die extremen Unterschiede in den Prävalenzzahlen der Sozialphobie hin: 1,9 % bis 18,7 %, je nachdem, ob die Symptomatik „marked interference“ oder „moderate interference or distress“ hervorgerufen hatte. Oft betreffen die diskrepanten Angaben der publizierten exorbitanten Prävalenzzahlen und den im klinischen Alltag beobachteten Häufigkeiten gerade jene Störungen, für die rezent ein medikamentöser Therapieansatz entwickelt worden ist. Selbstverständlich sollen jene Betroffenen, die aufgrund des Krankheitsbildes tatsächlich unter starkem Leidensdruck stehen, die optimale Therapie erhalten. Ob die pharmakologische Behandlung von fast 20 % der Bevölkerung wegen Unruhe oder sozialer Ängstlichkeit notwendig und erstrebenswert ist oder ob sich hier (ähnlich wie bei bestimmten sexuellen Verhaltensweisen) nicht eine gewisse LifestylePharmako-Mentalität manifestiert, die auf ein medikamentös gesteuertes Multi-Funktionieren abzielt, sei dahingestellt. Es ist zumindest aus ärztlich-ethischer Sicht wichtig, sich der sinnvollen und vertretbaren Grenzen bewusst zu sein, die pharmakologisch zu behandelnden Störungen definieren. Um einen eventuell falschen Eindruck zu vermeiden, ist es bei öffentlichen Meinungsäusserungen und

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bei Therapieempfehlungen unerlässlich, dass vor allem in der klinischen Forschung tätige Ärzte transparent ihre eigenen wissenschaftlichen Interessen und ihre möglichen finanziellen Verknüpfungen mit der pharmazeutischen Industrie mit großer Offenheit darlegen (Dear und Webb 2007).

1.6 Ausblick Integrativer Bestandteil jeder psychiatrischen Therapie ist neben der optimalen psychopharmakologischen Einstellung die Einbeziehung der sozialen und psychologischen Dimension des Patienten. Grundlegend für den therapeutischen Erfolg ist die Vermittlung einer Gesundungs- und Hoffnungsperspektive: Die Gesundung unserer Patienten ist nicht nur Folge der Verordnung effizienter und möglichst nebenwirkungsfreier Medikamente, sondern – darauf aufbauend – das (Wieder-)Einüben von sozialen Fähigkeiten und Fertigkeiten, der Aufbau von Vertrauen und Verständnis sowie die Verbesserung der zwischenmenschlichen Kommunikation und die Stärkung der Frustrationstoleranz. Alle diese Faktoren werden heute mit dem Begriff „Recovery“ umschrieben. (Schrank und Amering 2007) „Recovery“ ist eine Antwort auf die oft überbetonte neurowissenschaftliche Sicht der derzeitigen Psychiatrie, die sich bemüht, durch Neuroimaging-Verfahren die Betrachtung des Patienten von außen zu optimieren, dabei jedoch die individuelle, subjektive Sichtweise der Betroffenen außer Acht lässt. Der Weg zur Gesundung ist dann erleichtert, wenn sich eine optimale psychopharmakologische Betreuung mit einer humanistischen Begleitung des Patienten verbindet, die diesen auch mit allen seinen Bedürfnissen und Einschränkungen wertschätzt.

1 Grundbedingungen der Psychopharmakotherapie

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Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka

R. Tölle und H. Schott

Wie weit reicht die Geschichte der Psychopharmaka zurück, wie lässt sie sich periodisieren, welche epochalen Wendepunkte können wir ausmachen? Die Beantwortung dieser Fragen hängt vom Verständnis dessen ab, was wir unter einem „Psychopharmakon“ verstehen. Die griechischen Wörter psyché und phármakon betreffen wissenschafts- und kulturgeschichtlich schillernde Begriffe, die im Deutschen „Seele, (Atem)Hauch, Schmetterling“ bzw. „Gift, Droge, Arznei“ bedeuten. Psychopharmakon wäre wörtlich als „Seelenarznei“ (lat. medicina animae) zu verstehen. Als Psychopharmaka wären demnach all jene Mittel anzusehen, die kranke Seelen zu heilen und schwache zu stärken vermögen. Hier findet sich bereits in der Antike ein ganzes Arsenal unterschiedlicher Mittel: religiöse, magische, philosophische, rhetorische – und nicht zuletzt auch medizinische, insbesondere diätetische. Offenbar taucht das Wort „Psychopharmakon“ vereinzelt jedoch erst im Mittelalter auf, freilich nicht im medizinischen, sondern im religiösen Zusammenhang. In dieser Ausrichtung erschien 1548 eine Sammlung von Trost- und Sterbegebeten unter dem Titel: „Psychopharmacon, hoc est: medicina animae“, die von Reinhardus Lorichius aus Hadamar herausgegeben wurde. (Vgl. Hall, 1997, S. 13; Hippius 1986)

Diese frühere Assoziation von „Psychopharmakon“ und Ars moriendi, der Sterbekunst, ist bemerkenswert. Obwohl wir in diesem Beitrag vor allem die Geschichte der Psychopharmaka nach heutigem Verständnis – ausgehend von der Entwicklung der Neuroleptika in den 1950er Jahren (siehe unten) – ins Auge fassen wollen, lohnt sich ein Rückblick in die fernere Vergangenheit. Hierbei geht es weniger um die affirmative Feststellung des wissenschaftlichen Fortschritts, als vielmehr um gedankliche Anregungen für die eigene Theorie und Praxis, welche wir unter Umständen aus historischen Quellen schöpfen können.

2.1 Heilmittel für die Seele: Zur Vorgeschichte der Pharmakopsychiatrie Welchen Stellenwert nimmt das Arzneimittel in der antiken Heilkunde ein? Der römische Enzyklopädist Celsus (1. Jh. n. Chr.) formulierte in seiner Schrift De medicina (Prooemium, 9) drei Techniken antiker Heilkunst: „Erst die Diäetetik, dann die Arzneimittellehre und schließlich

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2 Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka

Abbildung 2.1: „Die Heilung der zehn Aussätzigen und der dankbare Samariter“; Codex aureus von Echternach (1020–1030); Deutsches Nationalmuseum Nürnberg. Aus J. Neumann, 1996, pp 91 Harenberg

die Chirurgie“1. Damit sind bereits die drei Grunddisziplinen der Medizin, drei verschiedene Ansätze der Therapie angedeutet, wie sie auch heute noch erkennbar sind: Psychotherapie (Psychiatrie im buchstäblichen Sinn), bei der das gesprochene Wort, innere Medizin, bei der das zu applizierende Medikament und Chirurgie, bei der der körperliche Eingriff, die Operation, im Mittelpunkt steht. In dieser Rangfolge steht das phármakon also zwischen Psychotherapie und Chirurgie.

2.1.1 Religiöse und magische Heilmittel Die Arznei wird am sinnfälligsten dort, wo sie in Form einer stofflichen Substanz vorliegt und vom Kranken entsprechend aufgenommen, eingenommen wird: als Tablette, Zäpfchen, Injektionsflüssigkeit etc. Aber auch quasi nicht-stoffliche Substanzen können als Heilmittel wirken, als ob sie ein stoffliches Arzneimittel wären. Hierzu zählen geistige Inhalte, Vorstellungen, Worte, die von einer heilenden göttlichen Instanz oder 1

Originaltext: „Primam Διαιτητικήν Φαρμακευτικήν tertiam Χειρουργίαν“.

secundam

einer entsprechend wirksamen philosophischen Lehre ausgehen. In der Religions- und Geistesgeschichte ist dies in den unterschiedlichen Kulturkreisen dokumentiert. Ein Beispiel wäre das eingangs erwähnte Tröstungsbuch „Psychopharmakon“, das sich auf klassische antike Autoren wie Seneca beruft. In der christlichen Tradition erlangte die Heilung durch den Geist Gottes, durch die Gegenwart und die gesprochenen Worte von Jesus Christus zentrale Bedeutung. Christus medicus als „großer Arzt“, „Heiland“, wurde zum Leitbild der religiösen Heilkunde im christlichen Abendland. Wenngleich sich diese religiöse Heilkunde auf alle Krankheiten und Leiden der Menschen bezog, hatte sie zu psychischen Störungen eine besondere Affinität. Die vier Evangelisten berichten, wie Christus u. a. Gelähmte und Blinde durch seine Anwesenheit oder durch Berührung von ihren Leiden befreit hat. Was hier beschrieben wird und in erster Linie theologisch zu verstehen ist, entzieht sich der historischen Analyse, gehört aber zum christlichen Glaubensbestand. Die Bibel wurde zur „großen Hausapotheke der Menschheit“ (Heinrich Heine). Unter medizinhistorischem Aspekt ist festzuhalten, dass Christus die Exorzismus-Rituale bei

2.1 Heilmittel für die Seele: Zur Vorgeschichte der Pharmakopsychiatrie

denjenigen anwendet, deren Erkrankung er als Besessenheit begreift: „Fahre aus, du unsauberer Geist, von dem Menschen! [...] Und es war daselbst an den Bergen eine große Herde von Säuen auf der Weide. Und die Teufel baten ihn alle und sprachen: ‚Laß uns in die Säue fahren!‘ Und alsbald erlaubte es ihnen Jesus. Da fuhren die unsauberen Geister aus und fuhren in die Säue; und die Herde stürzte sich von dem Abhang ins Meer [...].“ (Mk 5, 8 u. 11–13) Heilen wurde nun zu einem christlichen Missionsauftrag, zum Handeln in der Nachfolge Christi. Diese „Imitatio Christi“ stand in der religiösen Heilkunde des Abendlandes im Mittelpunkt. Der segnende und exorzierende „Christus medicus“ wurde zu einer beliebten Gestalt der kirchlichen Kunst (z. B. Echternacher Evangelienbuch). (Vgl. Neumann, 1996) Psychotherapie lässt sich in dieser Perspektive als eine säkulare Form der „Heilung durch den Geist“ (Zweig, 1931) verstehen, als eine Nutzung der „Heilkraft“ der Suggestion (Bernheim 1888) mit Hilfe unterschiedlicher Methoden. Bernheims Schlüsselsatz: „Das Wort allein genügt“ erinnert an religiöse Traditionen, gerade auch im Umgang mit dem Geisteskranken. Magische Arzneimittel weisen eine enge Verwandtschaft mit religiösen auf: Denn ihre naturphilosophische Begründung verweist in der Regel auf den göttlichen Ursprung der Natur. Einer der wirkmächtigsten Gestalten der neuzeitlichen Medizin- und Wissenschaftsgeschichte, der sich der magischen Medizin verschrieben hatte, war Paracelsus. Am Beispiel der Anwendung der Korallen lässt sich zeigen, wie die magischen Heilmittel u. a. auch gegen (aus unserer heutigen Sicht) psychiatrische Störungen wirken. Die roten „schönen“ Korallen sind nach Paracelsus – im Unterschied zu den dunkel gefärbten (braunen oder schwarzen) – heilkräftig. In seiner Schrift „Herbarius“ legt er ausführlich dar, wie sie gegen „fantasei“ (verführerische Phantasie), „phantasmata“ (Nachtgeister), „spectra“ (Astralkörper Verstorbener) und „melancholei“ (Schwermut) wirken. All diese Krankheiten seien „natürlich“ („aus der natur und nit wider die Natur“) und so wirkten auch die Korallen als natürliche Heilmittel („eins aus natürlichen secre-

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ten“). Auf den ersten Blick könnte der Eindruck entstehen, als sei hiermit ein spezifisch „psychiatrisches“ Heilmittel angegeben. Wenn man jedoch den gesamten Kontext berücksichtigt, wird deutlich, dass hiervon keine Rede sein kann. Denn die Korallen vertreiben auch Gewitter, Schauer, Hagel und Blitz. Die Natur könne zwar ein „ungewitter machen im himel“, aber zugleich auch „ein beschirmung“ dagegen. (Paracelsus, Ed. Sudhoff, Bd. 2, S. 43) Des Weiteren würden die Korallen auch die „wilden monstra“ austilgen („ein tier, das nit in der zal der geschöpf ist“) und somit monströse Missgeburten verhindern. Sie vertrieben insbesondere den Teufel bzw. seine Geister, die den Menschen umlauern: Denn die roten Korallen, so argumentiert Paracelsus, glichen der Sonne, deren Licht der Teufel fliehe – im Gegensatz zu den braunen Korallen, die dem (dunkleren) Mondschein glichen und die entsprechenden dunklen Geister anzögen (S. 44): Gerade schwangere Frauen, die für Anfechtungen besonders anfällig seien, sollten deshalb rote Korallen tragen. Sie könnten auch alle „Flüsse“ stillen, Gebärmutterflüsse („flüß der muter“), Bauchflüsse, Blutflüsse. Dieses Beispiel macht deutlich, wie die magische Medizin die moderne Einteilung in physische und psychische Störungen und damit auch eine entsprechende psychiatrische Nosologie gleichsam überspringt.

2.1.2 Heilmittel im Sinne von Humoralpathologie und Diätetik Die antike Humoralpathologie (Säfte- bzw. Qualitätenlehre), die erstmals in den hippokratischen Schriften auftauchte, begründete in der abendländischen Medizingeschichte die maßgebliche Krankheitslehre. Nach ihrer umfassenden Kanonisierung durch den griechischen Arzt Galen (2. Jh. n. Chr.) wurde der „Galenismus“ bis weit in die Neuzeit hinein zur dogmatischen (durchaus auch flexiblen) Richtschnur medizinischer Theorie und Praxis. Die Mischung der vier Kardinalsäfte Blut, gelbe Galle, schwarze Galle und Schleim und ihre jeweilige Qualität („Reinheit“) waren ausschlaggebend: Eukrasie (gute Mischung) bedeutete Gesundheit, Dyskrasie (schlechte Mischung) führte zur Krankheit. Psychische Störungen wurden primär als Gallen-

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krankheiten begriffen: Gelbe Galle (chole) wurde nach dieser Vorstellung in der Leber gebildet, hatte eine trockene und heiße Qualität und führte – vom Bauch in den Kopf aufsteigend – zu Tobsucht (Choleriker), während schwarze Galle (melan chole) mit der Milz korrespondierte, von trockener und kalter Qualität war und als Ursache der „Melancholie“ angenommen wurde. Die „Melancholie“ galt seit der Antike als eine Hauptkrankheit, welche in besonderer Weise vom Oberbauch (hypochondrium) ausging und das Gehirn betraf. Das medizinhistorisch wichtigste Melancholie-Konzept stammt von Galen. Dieser unterscheidet drei Ursachen der Melancholie, die er als eine Affektion des Gehirns durch schwarze Galle versteht: (1) Der ganze Körper kann von der schwarzen Galle im Blut betroffen sein, und damit auch das Gehirn; (2) das Gehirn ist lokal betroffen, wenn die schwarze Galle durch örtliche Hitze aus gelber Galle produziert wird; und (3) das Gehirn wird sekundär von der schwarzen Galle affiziert, wenn das Leiden von einer Verdauungsstörung im Magen ausgeht, und es zu Blähungen, Flatulenz, Sodbrennen etc., d. h. zu einer Hypochondrie kommt. (Vgl. Siegel, 1976, S. 89–94) Dann steigt vom Oberbauch eine entsprechende schwarzgallige, rußartige Ausdünstung zum Gehirn auf und erzeugt dort die entsprechenden Symptome wie Furcht, Mutlosigkeit, Wahnvorstellungen und Todessehnsucht. Galen erklärt insbesondere die beiden erstgenannten Symptome mit der Verdunkelung des Gehirns durch die schwarze Galle, analog einer äußeren Dunkelheit, die den Menschen fürchten macht. (Vgl. Siegel, 1976, S. 93) Die Therapie reicht von Bädern und Diät bis hin zum Aderlass, der beim schwersten Krankheitszustand vorzunehmen sei, wo sich die schwarze Galle im Gehirn selbst angesammelt habe. (Vgl. Flashar, 1966, S. 105 ff.) Indem die Magengegend bzw. die Oberbauchorgane als Ursprungsort der Melancholie angesehen werden, erscheint ihre Nähe zur Hypochondrie plausibel. So erscheinen Melancholie und Hypochondrie seither eng miteinander verknüpft (Melancholia hypochondriaca) und bilden bis zum 18. Jahrhundert eine Krankheitseinheit bzw.

2 Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka

werden synonym gebraucht. (Vgl. Siegel, 1968, S. 302) Entsprechend der Humoralpathologie galten unterschiedliche Aus- und Ableitungsmethoden als angezeigt. Wichtigste Methode war die Entleerung der Verdauungsorgane, das „Purgieren“: die Entleerung nach oben durch die Ekelkur mit Erbrechen und diejenige nach unten durch Abführen mit Klistieren, der „Darmdouche“ oder durch Abführmittel (Laxantien). Die Brechmittel schienen für Rush (1825, S. 163) „am nützlichsten in der mit Hypochondrie complicirten Melancholie.“ So beschrieb Leupoldt (1837, S. 305 f.) den heilsamen Ekel durch Brechweinstein: Die Erregung des Bauchnervensystems mindere „antagonistisch die excessive Regheit des Gehirns [...] indeß durch den Brechweinstein die Irritablität überhaupt, die des Blutes und Blutgefäßsystems aber insbesondere gemindert, [...] [könnten die Kranken] selbst fügsamer und glauben gemacht werden, dass sie krank seien und ärztlicher Hülfe bedürfen.“ Auch bei dieser Ekel- und Brechkur begegnet uns jene Verknüpfung von medizinischem und moralischem Argument, das für die frühe Anstaltspsychiatrie um 1800 so typisch war. Gegen die Verstopfung der Eingeweide wurden – insbesondere in Frankreich seit dem 17. Jahrhundert – Klistiere eingesetzt. Kaempfs „Viszeralklistier“ war gegen Ende des 18. Jahrhunderts eine viel beachtete Methode, um den „Infarktus“, die „infarzirenden Blutausartungen“ zu heilen. (Kaempf, 1786, S. 2 f.) Er schildert zahlreiche Krankengeschichten, um die Wirksamkeit seiner „Viszeralklystiere“ zu dokumentieren. In der psychiatrischen Literatur des frühen 19. Jahrhunderts wurde Kaempfs populärer Vorschlag immer wieder positiv erwähnt, um insbesondere anfalls- und krampfartige Leiden zu kurieren. (Vgl. z. B. Leupoldt, 1863, S. 301)

2.1.3 Alkohol, Opium und andere Heilmittel Alkohol ist lange Zeit therapeutisch eingesetzt worden und wird gelegentlich heute noch ärztlich empfohlen. In der Psychiatrie war Alkohol als Heilmittel immer umstritten, heute ist er ob-

2.1 Heilmittel für die Seele: Zur Vorgeschichte der Pharmakopsychiatrie

solet. Entsprechendes ist von Opium-Präparaten zu sagen, die als Schlaf- und Schmerzmittel bereits im Altertum verwendet wurden. So wurden ab dem 10. Jahrhundert „Schlafmittelschwämme“ (lat. spongia somnifera) aus Opiumsamen, Mandragora- und Schierlingsblätterextrakt hergestellt, die den Chirurgen als Betäubungsmittel dienten. Auch Paracelsus empfahl das Opium als „wirksamstes Mittel“ und nannte es „Laudanum“ (lobenswert). Von der Mitte des 18. Jahrhunderts an wurde Opium gezielt bei Erregung, insbesondere bei Manie eingesetzt; später waren schwere Depressionen das Hauptindikationsgebiet. Das Hauptalkaloid der Mohnpflanze, das Morphin, konnte der junge Apothekengehilfe Friedrich Sertürner (1783–1843) 1804 in Paderborn isolieren, das er 1811 „Morphium“ nannte, nach Morpheus, dem griechischen Gott der Träume. Ab 1844 wurde diese Substanz als Schmerzmittel eingesetzt. Mehr Verwendung aber fanden Extrakte mit dem Gesamt der Alkaloide (z. B. Pantopon ab 1910). Während des 19. Jahrhunderts war Opium Hauptmittel der psychiatrischen Pharmakotherapie. Reil (1803, S. 183) empfahl „Wein und Mohnsaft“, Letzteren in kleinen Gaben. Griesinger (1845/61, S. 488 f.) erwähnt Opium neben Äther und Chloroform. Nicht wenige Autoren haben dem Opium Heilungen zugeschrieben, zugleich aber die Indikationen kritisch diskutiert im Hinblick auf die Gefahr des Missbrauchs. (Z. B. Meyer, 1860, S. 534) Opium wurde von vielen Psychiatern den chemischen Sedativa oder „Narkotika“ (s. u.) vorgezogen, so von Wille (1878b, S. 32), der die Nutzen-Schaden-Abwägung erörtert. Wie beliebt Opium blieb, zeigte sich auch später, als nach der Entdeckung der modernen Antidepressiva die Behandlung mit Opium-Tinktur nur zögernd aufgegeben wurde. Neben Opium wurde eine Vielzahl wenig wirksamer Mittel gegen psychische Krankheiten eingesetzt. Was im frühen 19. Jahrhundert gebräuchlich war, hat Schneider (1824) auf 400 Buchseiten referiert. In seinem Werk ist der allmähliche Übergang von den „Torturen“ zu den „humaneren“ Heilmitteln zu erkennen. Erstaunlich ist, wie lange sich auch wenig bewährte Medikamente halten konnten. Ein Beispiel sind die Bromide. Als chemisches Element war Brom

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seit 1826 bekannt, Brom-Kalium wurde 1827 als Sedativum und 1858 als Antikonvulsivum eingesetzt. Brom-Harnstoffderivate (z. B. Bromural) vereinigten die scheinbar vielversprechenden Substanzen Brom und Baldrian. Sie wurden bis in die 1950er Jahre trotz der erheblichen Nebenwirkungen (Bromismus) verwendet. Über nicht bewährte und verworfene Pharmaka informiert Hall (1997).

2.1.4 Heilung durch Krankheit Verschiedene Mittel sollten ihre Wirkung auf dem Wege über körperliche Gesundheitsstörungen entfalten, z. B. Emetika, Laxantien („Drastika“) und Fiebermittel. Diesen Versuchen lag die klinische Beobachtung zugrunde, dass interkurrente körperliche Krankheiten die Symptomatik einer Psychose reduzieren, im günstigen Fall sogar aufheben können. Das war seit Beginn des 19. Jahrhunderts bekannt. „Reuss sah, dass Tobsüchtige durch die Einimpfung der Pocken; Chiarugi, dass Melancholische durch Friesel und Wahnsinnige durch Flechten an den Füßen und durch die Krätze geheilt wurden“, referierte Reil (1803, S. 191) und brachte auch eigene Beobachtungen. Manche dieser Therapieversuche gehören noch zu den „Torturen“, wie Reil selbst sie nannte. Noch in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts gab es entsprechende Therapieversuche, insbesondere das Beibringen eiternder Wunden am Kopf: So praktizierte Maximilian Jacobi in seiner Siegburger Anstalt das (durchaus lebensgefährliche) „Siegburger Siegel“ (Pelman, 1912, S. 35 f.), und Heinrich Landerer beobachtete die „Heilung einer Psychose unter dem Einfluss eines Erysipels des Kopfes“ (Landerer, 1885). Die Emetika-Behandlung sah man wie eine Art Schocktherapie an. (Vgl. Müller, 1998, S. 191 f.) Wenn Abführmitteln, in drastischer Dosierung gegeben, eine spezifisch antipsychotische Wirkung zugeschrieben wurde, so beruhte diese auf der überlieferten Vorstellung, dass sich Krankheiten oder Störungen der Bauchorgane, insbesondere des Verdauungstraktes, sympathetisch auf das Gehirn und seine psychischen Funktionen auswirkten, namentlich bei der „Melancholia hypochondriaca“, die bis zur Schwelle zur Mo-

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derne als eine Hauptursache psychischer Erkrankungen galt. Eine Ableitung bzw. Ausleitung von schädlichen Stoffen bzw. angestauter Energie im Sinne der Humoralpathologie bedeutete zugleich eine Therapie psychischer Störungen. Klistiere spielten noch in der Psychiatrie um 1800 eine besonders wichtige Rolle – neben Aderlass, Blutegeln und Wassergüssen. Solche Behandlungen stießen jedoch in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts auf entschiedene Kritik. (Z. B. Wille, 1878, S. 32) Unter den interkurrenten Krankheiten schienen sich insbesondere fieberhafte Erkrankungen, z. B. Typhus, günstig auf die Psychose des Patienten auszuwirken. Solche Beobachtungen sollen seit der Antike bekannt sein. Im 17. Jahrhundert wurde psychisch Kranken Lammblut infundiert, um Fieber zu erzeugen. (Nach Linde, 1988, S. 80) 1798 erwartete man Heilungen nach Pockenimpfung. (Vgl. Linde, 1988, S. 81 f.) In der Folgezeit wurden sowohl Vakzine als auch virulente Erreger verwandt. Großen Erfolg hatte die Malaria-Behandlung bei Progressiver Paralyse. Die Fiebertherapie wurde noch bis in die 1960er Jahre bei schizophrenen und depressiven Psychosen verwandt, die anders nicht beeinflussbar waren. Hierzu wurde ein Präparat von Eiweißstoffen, die aus Coli-Bakterien gewonnen waren, benutzt. Näheres über die Fieberbehandlungen findet sich bei Hall (1997). Die Vorstellung, eine psychische Krankheit durch Hervorrufen einer körperlichen Störung therapeutisch zu beeinflussen, blieb bis in die Gegenwartspsychiatrie erhalten. Ein Beispiel ist die Schlafkur nach Klaesi, bei der der Autor über längere Zeit durch hochdosierte Barbiturate Schwäche und Hinfälligkeit bewirken wollte. Den Effekt der Elektrokrampftherapie hielt Delay für ein dienzephales Syndrom, das eine gewisse Ähnlichkeit mit einer Stressreaktion aufweise. Die Neuroleptikawirkung wurde als Stammhirntrias motorischer, vegetativer und psychischer Effekte bzw. als extrapyramidaldienzephales Syndrom beschrieben.

2 Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka

2.2 Neue Arzneimittel durch die pharmazeutischen Chemie Die pharmazeutische Chemie entwickelte sich im Laufe der Neuzeit. Einen entscheidenden Impuls gab Paracelsus mit seiner Lehre von der alchemischen Zubereitung der Arzneimittel. Die Alchemie als „Scheidekunst“ (ars spagyrica) sollte aus den Naturdingen, insbesondere aus den Metallen, die „Quintessenz“ (quinta essentia) ziehen, um so den (quasi geistigen) Wirkstoff zu gewinnen, das „Arcanum“. Dieser medizinischen Alchemie ging es um die Herstellung reinster Arzneimittel (arcana), und nicht um die Herstellung von künstlichem Gold. Solche arcana konnten aus unterschiedlichen Ausgangsstoffen (Mineralien, Perlen, Korallen, Kräutern, Blut) hergestellt werden. Mit Goldverbindungen vermischt lieferten sie das „Aurum potabile“ und galten bis zum 18. Jahrhundert als potente Arzneimittel. Die vom Paracelsismus beförderte chemiatrische Bewegung, d. h. Entfaltung der „chemischen Medizin“, führte schließlich im Verbund mit den Entdeckungen der Chemie zur Entwicklung der pharmazeutischen Chemie. Ein wichtiger Meilenstein war die Entdeckung des Sauerstoffs durch Lavoisier im Jahre 1775, womit er die organische Chemie (Biochemie) begründete. Im 17. Jahrhundert erhalten viele Apotheken chemische Laboratorien, die als Vorformen der pharmazeutischen Industrie anzusehen sind. Bis ins frühe 19. Jahrhundert findet die Arzneimittelforschung und -Herstellung, wie Sertürners Beispiel (s. o.) zeigt, in solchen Apothekenlaboratorien statt. Später, mit dem Aufschwung der Alkaloid-Chemie, verlagerte sich aus ökonomischen Gründen die Herstellung chemischer Präparate vom Apothekenlaboratorium in die chemische Fabrik. So hat der heutige Pharmakonzern Merck in der Darmstädter EngelApotheke ihren Ursprung, in deren Laboratorium Heinrich Emanuel Merck (1794–1855) ab 1827 Alkaloide herstellte.

2.2 Neue Arzneimittel durch die pharmazeutischen Chemie

2.2.1 Chloralhydrat und weitere Sedativa 1832 synthetisierte Justus von Liebig aus Äthanol und Chlor das Chloralhydrat, das aber erst wesentlich später als Schlafmittel erkannt und von O. Liebreich 1869 in der Berliner Charité als Beruhigungsmittel bei erregten Psychosekranken eingesetzt wurde. Dieses erste synthetisch hergestellte Sedativum (seinerzeit auch Narkotikum genannt) wurde ein großer Erfolg. Chloraldurat wurde in großer Menge produziert und zu hohen Preisen verkauft. Binnen weniger Jahre wurden mehrere hundert Arbeiten publiziert, von denen die meisten zustimmend (z. T. mit Einschränkungen), einige enthusiastisch und einzelne skeptisch ausfielen. Wenige Psychiater äußerten sich ablehnend, wohl weil die chemische Sedierung allzu neuartig war. (Z. B. Flemming, 1871, S. 265 f.) Psychiatriehistorisch datiert Weber (2001, S. 351) den Beginn der psychiatrischen Pharmakotherapie mit Chloralhydrat, das heute noch verfügbar ist, während alle anderen Sedativa dieser und verwandter Stoffgruppen längst aus dem medizinischen Gebrauch verschwunden sind. Die Vorteile des neuen Medikamentes lagen darin, dass es leicht herstellbar war, gut sedativ wirkte und wenig Nebenwirkungen aufwies, auch nicht den vom Chloroform bekannten und gefürchteten Rausch. Chloralhydrat wurde in der Bevölkerung bald sehr beliebt, trotz des unangenehmen Geruchs und Geschmacks. Missbrauch und Abhängigkeit, wie sie allen sedierenden Psychopharmaka eigen sind, blieben nicht aus. Wille (1878, S. 31) warnte vor der allzu großzügigen Verwendung in manchen Anstalten, Rehm (1886, S. 36 f.) vor dem süchtigen Missbrauch. Nach dem Erfolg des Chloralhydrats wurden weitere Sedativa synthetisiert und psychiatrisch verwandt. Dennoch blieben von den zuvor verabreichten pflanzlichen Beruhigungsmitteln einige im Behandlungsrepertoire. Hyoscin, ein seit der Antike bekanntes Phytotherapeutikum, wurde ab 1881 bei Epilepsiekranken eingesetzt und später in Form des chemisch definierten

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Skopolamin gegen Erregungszustände. Pharmakopsychiatrisch ist es nicht mehr gebräuchlich, wohl aber internistisch als Spasmolythikum. Atropin (Hyoscyamin), ein Alkaloid aus Stechapfel und Tollkirsche (Belladonna), fand bekanntlich vielfache therapeutische Verwendung, u. a. in der Psychiatrie bei Epilepsie und Erregungszuständen, auch bei Depressionen. Paraldehyd wurde 1848 als halogenfreie Verbindung synthetisiert und 1882 in die Psychiatrie als Tagessedativum und Schlafmittel (Hypnotikum) eingeführt. Obwohl es über die Lunge ausgeschieden wurde und einen üblen Geruch über die ganze Station verbreitete, war es der Verträglichkeit wegen lange Zeit (bis in die 1970er Jahre) ein bevorzugtes Sedativum, zumal es auch rektal gegeben werden konnte. Urethane wurden als Carbaminsäurederivate 1834 hergestellt und 1886 als Hypnotika eingesetzt. Weitere Schlafmittel waren Amylenhydrat (ab 1887 eingesetzt) und die (Di)Sulfone. Der erste Vertreter dieser schwefelhaltigen Kohlenwasserstoffverbindungen war Sulfonal, das 1886 synthetisiert und 1888 als Schlafmittel eingeführt wurde. Es folgten Trional und Tetronal. Bemerkenswert erscheint, dass bei der Einführung von Sulfonal und Amylenhydrat erstmalig in der Psychiatrie der Blindversuch (mit der einfachen Methode) eingesetzt wurde. (Vgl. Rosenbach, 1888) Die genannten und weitere Stoffe, die hier nicht aufzuzählen sind (s. Hall, 1997), wurden in der Psychiatrie allgemein verwandt. Kraepelin schrieb in den späteren Auflagen seines Lehrbuches (ab 1883) zunehmend über Pharmakotherapie. Es wurden aber auch ernstzunehmende fachliche Bedenken erhoben, nicht nur wegen Missbrauchs und Abhängigkeit, sondern weil man befürchtete, die chemischen Sedativa würden als Zwangsmittel dienen. Diese Bedenken verstummten nicht und wurden hinsichtlich der modernen Neuroleptika erneut erhoben. Aus der Sicht des Patienten sah sich Hansjakob 1894 (S. 262 und S. 316) veranlasst, Sedativa wie Paraldehyd (und auch Alkohol) gegen die Skepsis seiner behandelnden Psychiater zu verteidigen.

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2 Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka

Abbildung 2.2: Ein Päckchen Ampullen „Somnifen“ der Firma Hoffmann-LaRoche & Co AG (Historisches Archiv Roche, Basel)

2.2.2 Barbiturate, Schlafkur Barbitursäure wurde 1863 chemisch definiert, 1882 wurde als erstes Barbiturat Veronal (Diaethylbarbitursäure) synthetisiert und 1903 als Hypnotikum eingeführt, gefolgt von weiteren Barbituraten wie Luminal (1912), Somnifen (1920), Phanodorm (1925), Evipan (1932). Die Barbiturate waren bald weit verbreitet, in der Bevölkerung erfreuten sie sich großer Beliebtheit. Andererseits aber waren und blieben sie mit dem Makel von Risiken und Suizidhandlungen, Missbrauch und Abhängigkeit behaftet. „Barbituratfrei“ wurde – zu Unrecht – wie ein Freibrief für chemisch andere Sedativa und Hypnotika verstanden. Barbiturate, die zu einem lukrativen Markt der Pharmaindustrie wurden, konnte die Psychiatrie erst nach der Entdeckung moderner Tranquilizer aufgeben, länger waren sie in der Neurologie zur Anfallsbehandlung unersetzlich. Nachdem mit Sulfonal und Trional Versuche der Schlafkur unternommen worden waren, benutzte der Schweizer Psychiater Jakob Klaesi Somnifen, um psychotische Patienten für zwei Wochen in einen Schlafzustand zu versetzen und

danach in der Phase des Aufwachens und der affektiven Lockerung einen psychotherapeutischen Kontakt herzustellen, der zuvor nicht möglich war. Die Erfolge, die Klaesi 1922 beschrieb, konnten von anderen Autoren nicht repliziert werden (zusammenfassend Windholz und Witherspoon, 1993), und auch wegen der häufigen Komplikationen (Letalität von 5 %) wurde die Behandlung bereits in den 1930er Jahren aufgegeben. Die Vorstellung, durch Schlaf psychotherapeutischen Kontakt zu ermöglichen, blieb aber erhalten. So wurde in den Kriegs- und Nachkriegsjahren, zuerst bei psychotraumatischen Störungen amerikanischer Soldaten, die Narkoanalyse (auch Narkosynthese genannt) mittels Evipan-Injektionen durchgeführt, um im veränderten Bewusstseinszustand psychotherapeutisch vorgehen zu können. Auch als 1952 Chlorpromazin entdeckt wurde, war die erste Vorstellung, mit dem Medikament könne ein „Winterschlaf “ herbeigeführt werden. Traditionelle Vorstellungen vom „Heilschlaf “ spielten sicher auch bei solchen Versuchen in der Psychiatrie eine Rolle. Die therapeutische Bedeutung des Schlafs wurde in der Medizinge-

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2.3 Die Ära der modernen Pharmakopsychiatrie

schichte immer wieder hervorgehoben – vom Heilritual im Asklepioskult bis hin zum „magnetischen“ oder „hypnotischen Schlaf “ im 19. Jahrhundert, als dessen künstliche Erzeugung – auch in Form des „Somnambulismus“ – für die ärztliche Behandlung im Sinne der Psychotherapie wichtig war. In den 1930er und 1940er Jahren beanspruchten somatische Behandlungsverfahren wie Insulin- und Krampfbehandlung das Interesse der Psychiater. Über medikamentöse Weiterentwicklungen ist kaum etwas zu berichten. Depressionen wurden ab etwa 1930 mit Pervitin und anderen Analeptika zu behandeln versucht, auch mit den photobiologischen Hämatoporphyrinpräparaten, die ebenso enttäuschten wie

Hormone, Vitamine und Spurenelemente. Zu erwähnen sind auch Versuche mit Adrenalin und Histamin. 1931 gab Wuth in einem Sammelreferat über 600 Literaturstellen an, konnte aber nur über die damals bereits alten Mittel wie Brom-Salze, Barbiturate, Chloralhydrat, Paraldehyd, Opiumtinktur, Atropin und Skopolamin berichten (weitere Übersichten von Enke, 1937 sowie Enke und Dahl, 1939).

2.3 Die Ära der modernen Pharmakopsychiatrie Verstehen wir unter „Psychopharmaka“ Arzneimittel für psychisch Kranke und insbeson-

Progress in Psychopharmacology in Munich Scientic development and practical use of psychotropic substances in the University Hospital - From E. Kraepelin to the 21th century

Abbildung 2.3: Artikel „Künstlicher Winterschlaf in der Psychiatrie“ (Kolle K., Mikorey M. ) (1953) Künstlicher Winterschlaf in der Psychiatrie; Dtsch med Wochenschr; 78: 1723–1724, Georg Thieme Verlag KG Stuttgart, New York)

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dere für psychiatrische Patienten, so gibt es zwei Möglichkeiten, den Beginn ihrer Ära zu datieren: Zum einen könnte man jene Arzneimittel bzw. therapeutische Hilfsmittel verstehen, die mit der Entwicklung der Psychiatrie als medizinisches Fachgebiet im Verlauf des 19. Jahrhunderts auf den Plan traten, wobei insbesondere die Barbiturate zu nennen wären; zum anderen, und dies ist heute die vorherrschende Auffassung, könnte man die Ära der Psychopharmaka mit der erstmaligen Entwicklung von Arzneimitteln beginnen lassen, die eine spezifische Heilwirkung bei psychopathologischen Störungen entfalten, also 1952 mit der Entdeckung von Chlorpromazin.

2.3.1 Neuroleptika Mit der Entdeckung von Chlorpromazin, dem ersten gezielt auf psychopathologische Störungen einwirkenden Medikament, begann 1952 die pharmakopsychiatrische Ära der Psychiatrie. Danach, noch in den 1950er Jahren, kamen die wichtigsten modernen Psychopharmaka hinzu: 1954 Reserpin, ein andersartiges Neuroleptikum, 1957 Imipramin als erstes tricyklisches Antidepressivum und zeitgleich Iproniazid als antidepressiv wirkender Monoaminooxydasehemmer, 1958 Haloperidol als ein sehr intensives Neuroleptikum, 1960 Chlordiazepoxid als erster Tranquilizer aus der Gruppe der Benzodiazepine. Die Entdeckung dieses ersten Neuroleptikums war ganz unerwartet. Man hatte angesichts der zahlreichen Enttäuschungen mit vorher geprüften und verwandten Mitteln nicht viel Hoffnung auf besser wirkende Medikamente. Im Mittelpunkt der psychiatrisch-therapeutischen Diskussion zu Beginn der 1950er Jahre standen nach wie vor die Insulin- und Krampfbehandlungen. Die neue Stoffklasse der Phenothiazine war 1883 synthetisiert und bald in die Medizin eingeführt und zu verschiedenen Zwecken verwandt worden: zunächst als Harndesinfizienz, später in der Veterinärmedizin gegen verschiedene Erreger und auch beim Menschen gegen Oxyuren. Als der französische Pharmahersteller RhônePoulenc nach Antihistaminika und vegetativen Stabilisatoren suchte, wurde 1950 neben anderen

2 Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka

Stoffen auch ein Phenothiazin mit der Versuchsnummer 4560RP synthetisiert und geprüft. An eine psychiatrische Verwendung dachte zunächst niemand. Der französische Chirurg Henry Laborit verwandte die Substanz, die Chlorpromazin genannt wurde, zur Narkosepotenzierung und kontrollierten Hypothermie (Winterschlafbehandlung, sog. Hibernation). Er benutzte hierzu einen „cocktail lytique“, bestehend aus Chlorpromazin, Promethazin und Petin. Nach diesem Muster wurde später die Neuroleptanalgesie entwickelt. Dabei sah er dämpfende, speziell angstmindernde Wirkungen des neuen Medikamentes. Hiervon erfuhren die Psychiater der Klinik Ste. Anne in Paris, und bald verwandten Jean Delay und seine Mitarbeiter Dechamps, Deniker und Harl Chlorpromazin bei schizophrenen Kranken und erkannten rasch die neuartige gezielt-antipsychotische Wirkung. (Vgl. Dechamps, 1952; Delay et al., 1952). Nachdem weitere Phenotiazine erprobt waren, prägten die Autoren die Gruppenbezeichnung Neuroleptika (später abgelöst durch Antipsychotika). Chlorpromazin wurde als „Largactil“ (in Frankreich) bzw. „Megaphen“ (in Deutschland) und unter zahlreichen anderen Namen innerhalb kurzer Zeit weltweit vertrieben und erfolgreich eingesetzt. Die Wirkungen dieser Stoffklasse glichen nicht mehr denen der Opioide, Sedativa und Hypnotika (s. o.), sondern sie beeinflussten gezielt die Symptomatik von Schizophrenien, Manien, organischen Psychosen und anderen psychischen Störungen, ohne dass unter der Behandlung der Kontakt mit den Patienten abreißen musste (wie in der beschriebenen Schlafkur) und ohne dass ein Abhängigkeitsrisiko entstand. Insbesondere wurden Erregung und Affektivitätsstörungen, Wahn und Halluzinationen sowie Denkstörungen günstig beeinflusst, und zwar „ordnend“, nicht nur sedierend. Über diese Akutwirkungen hinaus kann mit fortgesetzter neuroleptischer Behandlung der erreichte Zustand stabilisiert werden. Bei Langzeitbehandlung werden Rückfälle (und Wiederaufnahmen in die Klinik) wesentlich seltener; Psychotherapie und Rehabilitation werden begünstigt; der Langzeitverlauf wird insgesamt verbessert.

2.3 Die Ära der modernen Pharmakopsychiatrie

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2.3.2 Weitere Neuroleptika Während das Rauwolfia-Alkaloid Reserpin als Hochdruckmittel verwandt wurde, fielen psychotrope Effekte auf, die denen des Chlorpromazin so ähnlich waren, dass der amerikanische Psychiater N. S. Kline 1954 Reserpin als Neuroleptikum einsetzte. Die schlangenähnlich („serpentina“) gebogenen Wurzeln der RauwolfiaPflanze – nach dem deutschen Arzt Leonhard Rauwolf (1540–1596) benannt – wurden bereits in der altindischen Medizin u. a. gegen Schlangen- und Skorpionbisse, aber auch gegen Geisteskrankheiten und Epilepsie verwandt. Bereits in den 1930er Jahren verwiesen indische Forscher auf die blutdrucksenkende Wirkung eines Alkaloids (Reserpin), das sie von der Rauwolfia serpentina isoliert hatten. Erst ab 1953 fand das Reserpin nach entsprechenden pharmakologischen Forschungen in der Schweiz weltweite Beachtung. In der Folgezeit wurden weitere Rauwolfia-Alkaloide isoliert, darunter Rescinnamin, Raupin, Yohimbin und Deserpidin. Besonders wichtig wurde das Raubasin („Lamuran“), das therapeutisch gegen arterielle und zerebrale Durchblutungsstörungen eingesetzt wird und ab den 1960er Jahren in der Geriatrie breite Anwendung fand. Rauwolfia-Alkaloide sind ein Musterbeispiel für die pharmakologisch nachweisbare Wirksamkeit traditioneller Heilpflanzen. Aber die Begleiteffekte des Reserpin waren so erheblich (schon bei den Hochdruckpatienten war die „Reserpin-Depression“ aufgefallen), dass diese Substanz bald aufgegeben wurde. (Eine anschauliche Beschreibung z. B. bei Schroetter und Hellfried, 1956) Weitere Neuroleptika wurden aus verschiedenen chemischen Gruppen synthetisiert: außer den Phenotiazinen auch Butyrophenone, Thioxanthene, Diphenylbutylpiperidine und Benzamine. Insbesondere die Butyrophenon-Neuroleptika erwiesen sich als stark antipsychotisch wirksam. Sie wurden aufgrund systematischer Forschungen des belgischen Pharmakologen und Unternehmers Paul Janssen entwickelt. (Hierzu Niemegeers, 1988) Auf der Suche nach Amphetamin-Antagonisten stieß Paul Janssen, der als pharmakologischer Forscher ebenso erfolgreich war wie als Unternehmer, auf das Butyrophe-

Abbildung 2.4: Paul Janssen (1926–2003) (Copyright: Janssen Cilag GmbH)

non R1625, später Haloperidol genannt, das im Tierversuch dämpfende Effekte zeigte, die an eine neuroleptische Wirkung denken ließen. Das wurde 1958 in einer ersten klinischen Prüfung bestätigt. (Vgl. Divry et al., 1958) Alle Neuroleptika zeigten neben den genannten antipsychotischen Wirkungen auch unerwünschte Effekte, die zusammenfassend akinetisch-abulisches Syndrom genannt wurden. Es handelt sich um psychisch einengende Wirkungen, gewisse Beeinflussungen des Vegetativum (auch Gewichtszunahme) und vor allem um extrapyramidalmotorische Effekte wie Frühdyskinesien, hypokinetisches Syndrom (Parkinsonoid), Akathisie und nach längerer Behandlung Spätdyskinesien (tardive Dyskinesien), Letztere sind zum Teil irreversibel. Um diese Begleiteffekte hintanzuhalten, wurden Neuroleptika sparsamer dosiert als in der Anfangszeit (auf die um 1980 zeitweise üblichen Megadosen wurde verzichtet), es wurde als Antidot Biperiden hinzugefügt, und bei der Medikamentenwahl wurden nebenwirkungsarme Neuroleptika bevorzugt. Darüber hinaus suchte man nach andersartigen

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Neuroleptika und kam 1966 auf Clozapin, das bei guter therapeutischer Wirksamkeit fast keine motorischen Effekte aufwies. Trotzdem hielt sich noch eine Zeit lang die falsche Lehrmeinung, die motorischen Effekte seien Voraussetzung für die psychische Wirksamkeit. In diesem Sinne wurden die neuen und verträglicheren Verbindungen atypische Neuroleptika genannt. Aktuell gilt das Prinzip einer „nebenwirkungsgeleiteten Therapie“.

Exkurs: Ärztliche Selbstversuche Bald nach ihrer Einführung wurden Neuroleptika von Ärzten persönlich getestet. Solche Selbstversuche haben eine lange Tradition in der Medizin. Der ärztliche Selbstversuch spielte auf zahlreichen Gebieten der Naturforschung, Diagnostik und Therapeutik eine wichtige Rolle. Zu erwähnen sind Physiologie und klinische Diagnostik (z. B. Herzkatheter), Seuchengeschichte und Infektiologie (z. B. zur Erforschung der Ansteckungswege), Pharmakologie und Toxikologie (z. B. zur Erforschung der Heilwirkung bzw. Giftigkeit von Substanzen) sowie Psychiatrie und Psychotherapie (z. B. zur Erforschung psychodynamischer Mechanismen). Im Kontext dieses Kapitels ist u. a. auf die Selbstversuche von Psychiatern (an sich selbst und/oder an Kollegen und Medizinstudenten) mit Rauschmitteln bzw. psychotropen Substanzen zu verweisen, etwa die Experimente des Heidelberger Psychiaters Kurt Beringer (1927) mit Meskalin, das er Ärzten und Medizinstudenten injizierte, um dann ihr verändertes Erleben protokollieren zu lassen. Übrigens wies der oben erwähnte Apotheker Sertürner die Wirksamkeit des von ihm isolierten Morphins 1804 – nachdem er sie in Tierversuchen demonstriert hatte – in einem Selbstversuch nach, den er – zusammen mit drei Freunden – durchführte und heil überstand. (Vgl. Schott, 1995, S. 25) Auf den Selbstversuch Sigmund Freuds mit Kokain um 1885 und seine Bedeutung für die Entstehung der Psychoanalyse kann in diesem Zusammenhang nur hingewiesen werden. (Vgl. Freud, 1885) Sulfonal wurde bereits 1888 von Ärzten im Selbstversuch geprüft. (Vgl. Linde, 1988, S. 69) Kraepelin soll Chloralhydrat erprobt haben

2 Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka

(nach Müller, 1993, S. 199), um nur wenige Beispiele zu nennen. Die Insulinbehandlung ließ der schweizerische Psychiater Andre Weil (1938) an sich selbst durchführen. Auch mit der Elektrokrampfbehandlung wurden Selbstversuche durchgeführt (Bersot 1942). Für die Selbstversuche mit Neuroleptika waren einmal die überraschenden und anfangs noch wenig überschaubaren psychischen Wirkungen Anlass, zum anderen die bald erkennbaren Nebenwirkungen (s. o.). So erprobten Ernst (1954) Chlorpromazin, Degkwitz und Mitarbeiter verschiedene Neuroleptika (vgl. Degkwitz, 1964) und auch das Antidepressivum Imipramin (vgl. Degkwitz, 1962). Die psychischen Wirkungen der Neuroleptika beschrieben diese gesunden Versuchspersonen als Müdigkeit, Denkhemmung, Antriebs- und Interessenrückgang, emotionale Indifferenz und auch misslaunige Verstimmung, zusammengefasst als emotionale und motorische Einengung, aber meist nicht stark ausgeprägt. Allerdings ist zu bedenken, dass die Versuchspersonen das Neuroleptikum einige Tage oder auch einige Wochen lang einnahmen, während Patienten in Zeiträumen von Monaten und Jahren das Neuroleptikum brauchen, so dass aus den Selbstversuchen nur bedingt auf das Erleben von Patienten Rückschlüsse möglich sind.

2.3.3 Antidepressiva Unter den zahlreichen chemischen Verbindungen, die in den 1950er Jahren auf ihre neuroleptische Qualität geprüft wurden, brachte eine Verbindung eine Überraschung: Sie wirkte nur schwach neuroleptisch, zeigte aber ganz andere, nämlich antidepressive Effekte. Es handelte sich um das Iminodibenzylderivat G22355, das später Imipramin genannt und unter dem Handelsnamen „Tofranil“ bekannt wurde. Der schweizerische Psychiater Roland Kuhn schrieb hierzu 1957, dass ihm diese unerwartete Entdeckung nur möglich gewesen sei, weil er mit unvoreingenommener Einstellung an die Prüfung herangegangen sei, wozu ihn seine daseinsanalytische Schulung befähigt habe. (Vgl. Kuhn, 1957) Es kamen ähnlich wirkende Medikamente hinzu, und die neue Gruppe wurde 1958 Thymoleptika,

2.3 Die Ära der modernen Pharmakopsychiatrie

später Antidepressiva genannt. Diese Medikamente beeinflussen gezielt depressive Störungen wie Herabgestimmtsein, Antriebsminderung und Leistungsinsuffizienz. Bei melancholischer Depression ist dieser Effekt am deutlichsten ausgeprägt. Weitere Indikationen der Thymoleptika sind Angst- und Zwangsstörungen, Entzugssyndrome sowie Schmerzbehandlung. Ungefähr gleichzeitig stieß man auf die antidepressive Wirkung eines ganz anderen Medikamentes, nämlich des Tuberkulostatikums Isoniazid. Eine chemische Weiterentwicklung dieses Stoffes, das Iproniazid, wurde 1957 in die psychiatrische Behandlung eingeführt. Ihrer neurochemischen Wirkung nach wurden diese Medikamente Monoaminooxydasehemmer (MAOH) genannt, denn sie hemmen den Metabolismus von Noradrenalin und Serotonin am Rezeptor und schützen so die freie Menge dieser Neurotransmitter, während die erstgenannten Antidepressiva diesen Effekt durch Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin in die Zellspeicher erreichen. Diese und weitere MAOH wurden bald verworfen, da sie nicht die antidepressive Wirksamkeit der Thymoleptika erreichten und wesentlich stärker ausgeprägte Nebenwirkungen aufwiesen, u. a. Unverträglichkeit mit Nahrungsmitteln. Auf der Suche nach verträglicheren Mitteln wurde ein selektiv und reversibel wirkender MAO-Hemmer Moclobemid entwickelt. Da auch die Thymoleptika zum Teil erhebliche Nebenwirkungen aufwiesen, die zwar größtenteils nicht gesundheitsschädlich, aber sehr unangenehm sein können, wurden von den 1980er Jahren an verträglichere Antidepressiva entwickelt, die sogenannten selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI).

2.3.4 Phasenprophylaktika, Lithium Salze verschiedener Metalle, u. a. Magnesium, Arsen und Quecksilber wurden als psychiatrische Medikamente versucht, aber ohne Erfolg. Eines dieser Elemente wurde jedoch zu einer der bedeutendsten Entdeckungen der modernen Medizin: Lithium-Salze wirken phasenprophylaktisch bei affektiven Psychosen. Im Allgemeinen wird die Entdeckung der Lithiumwirkung

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dem australischen Psychiater John Cade (1949) zugeschrieben, der im Tierexperiment sedative Wirkungen von Lithiumcarbonat sah und diese bei der Prüfung an manischen Patienten wiederfand. Diese sedative, antimanische Wirkung wurde aber wenig genutzt, weil kurze Zeit später die Neuroleptika (s. o.) eingeführt wurden, die leichter zu handhaben waren. Die prophylaktische Wirkung des Lithium wurde nicht schon von Cade, sondern im Laufe der 1960er Jahre entdeckt, genauer gesagt: wiederentdeckt, denn sie war bereits gegen Ende des 19. Jahrhunderts erforscht worden, aber in Vergessenheit geraten. Der dänische Pathologe Carl Lange (1835–1900) referierte 1886 in der „Dänisch-Medizinischen Gesellschaft“ über Lithium. (Er war vielseitig medizinisch und literarisch interessiert und schrieb u. a. eine Monographie „Sinnesgenüsse und Kunstgenuß“, 1903 posthum erschienen.) Er hatte in 20-jähriger Arbeit an ungefähr 2000 Patienten beobachtet, dass Lithium-Carbonat das Wiederauftreten manischer oder depressiver Phasen verhindern kann. (Vgl. Lange, 1886) Zur Erklärung führte er eine Theorie der harnsauren Diathese (Kopfgicht) an, die spekulativ war und abgelehnt wurde. Damit wurden auch die klinischen Beobachtungen verworfen, die so in Vergessenheit gerieten. (Vgl. Felber, 1987) Die erwähnte antimanische Wirkung des Lithium bestätigte der Pharmakologe Mogens Schou in Aarhus/Dänemark 1954 im Doppelblindversuch (das war die erste Anwendung dieser Methode in der Pharmakopsychiatrie). In längerfristigen Untersuchungen erkannte Schou, dass die eigentlich zu erwartenden Wiedererkrankungen ausblieben und dass durch Lithium nicht nur manische, sondern auch depressive Phasen verhindert werden konnten. Damit war eine bis dahin ungeahnte Behandlungsmöglichkeit entstanden: Bei einer überwiegend genetisch bedingten und scheinbar schicksalhaft verlaufenden Krankheit wurde durch einen so einfachen Stoff wie das Element Lithium eine Phasenprophylaxe möglich, d. h. es wurden nicht nur Rückfälle, sondern auch Wiedererkrankungen verhindert. (Der Wirkungsmechanismus blieb allerdings bis heute ungeklärt.) Ungefähr gleichzeitig mit Schou beobachteten in den

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1960er Jahren der britische Psychiater G. Hartigan und der dänische Psychiater Poul Christian Baastrup diese Lithiumwirkung. Die Berichte wurden merkwürdigerweise zunächst wenig beachtet, bis eine gemeinsame Veröffentlichung den Durchbruch brachte. (Vgl. Baastrup und Schou, 1967) In den 1980er Jahren konnte gezeigt werden, dass auch gewisse Antikonvulsiva wie Carbamazepin und Valproinsäure phasenprophylaktisch wirken.

2 Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka

den 1960er Jahren unter zahlreichen Namen in unvorstellbarer Menge hergestellt und konsumiert. In den 1970er Jahren war Diazepam („Valium“) das meist verschriebene Medikament überhaupt. In den 1960er Jahren wurde ein neuartiges Hypnotikum entwickelt, das Clomethizol („Distraneurin“), das sich bei Alkoholdelirien als lebensrettendes Medikament erwies, über diese Indikation hinaus aber nicht angezeigt ist angesichts des hohen Abhängigkeitsrisikos.

2.3.5 Tranquilizer, Anxiolytika Alle Sedativa und Hypnotika, die bis ca. 1960 verwandt worden waren, zeigten wesentliche Nachteile: Sie wirkten lediglich global-sedierend, nicht aber gezielt auf die psychopathologische Symptomatik; die therapeutische Breite war gering und das Abhängigkeitsrisiko groß. In den Nachkriegsjahren 1946 bis 1950 wurden spezifisch wirkende Medikamente gefunden, und zwar unter Muskelrelaxantien. Mephenesin und dessen Weiterentwicklung Meprobamat zeigten beruhigende und dabei speziell angstlösende und schlafanstoßende Wirkungen. Die Stoffgruppe wurde Tranquilizer oder (weniger gebräuchlich) Anxiolytika genannt. Es war rasch erkennbar, welche Bedeutung dieser Stoffklasse zukam, so dass eine intensive systematische chemisch-pharmazeutische Forschung entstand, deren wichtigstes Ergebnis die Benzodiazepingruppe war. Der erste Vertreter war 1960 Chlordiazepoxyd („Librium“), 1963 gefolgt von Diazepam („Valium“). Diese Entwicklungen gehen hauptsächlich auf den polnisch-schweizerischen Chemiker Leo Sternbach (1978/88) zurück. Die nach den Tierversuchen vermuteten therapeutischen Effekte wurden in klinischen Prüfungen bestätigt. Vorzüge der Benzodiazepine liegen auch in der großen therapeutischen Breite, minimalen Toxizität und dem, verglichen mit alten Sedativa, geringeren Abhängigkeitsrisiko. Indikationen wurden Angstzustände bei verschiedenen psychiatrischen Krankheiten, Schlafstörungen und auch bestimmte Formen epileptischer Anfälle. Die Wirkungsweise scheint über das γ-Amino-buttersäureSystem (GABA) zu verlaufen, ohne dass Einzelheiten geklärt sind. Benzodiazepine wurden von

2.4 Ablehnung der Neuroleptika In Laienkreisen entstand ein ausgeprägtes Misstrauen gegenüber den modernen Psychopharmaka, insbesondere gegen die Neuroleptika. Medien und Politiker wetteiferten in Verunglimpfungen dieser Medikamentenklasse. Die Gefahr der Abhängigkeit wurde beschworen, obwohl es nie einen Anhalt hierfür gab (Tranquilizer, die je nach Stoffgruppe ein mehr oder weniger großes Risiko mit sich bringen, abhängig zu machen, zählen nicht zu den Neuroleptika). Chemische Zwangsjacke und Pillenkeule waren die medienwirksamen Stichworte. Hinzu kam der Vorwurf von Gehirnwäsche; ein hohes Gericht sprach von der „bekanntlich persönlichkeitszerstörenden Wirkung“ der Neuroleptika, ein Magazin brachte die Schlagzeile „Der sanfte Mord“. Angesichts der vorzüglichen Wirksamkeit und der sorgfältig evaluierten Behandlungen verwundern die heftigen Angriffe, die bis heute nicht ganz verstummt sind. Sie sind nicht allein durch das antipsychiatrische Programm der Jahre um 1970 erklärbar, zu dem auch die Ablehnung der Psychopharmaka gehörte. Sie griffen in einer unverantwortlichen Weise ein Wunschdenken der Betroffenen auf, das durchaus verständlich erscheint: Neuroleptika gibt man bei schweren psychischen Störungen; wenn ich kein Neuroleptikum nehme, bin ich nicht psychisch krank. Naheliegend ist dann der Gedanke: Weil ich Neuroleptika nehme, werde ich krank. Die Skepsis gegenüber Psychopharmaka teilten auch Ärzte und nichtärztliche Psychotherapeuten. Diese Einstellung ist keineswegs erst bezüglich Neuroleptika aufgekommen, sondern

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2.5 Psychotherapie und Pharmakotherapie

bereits gegenüber den sedierenden Mitteln, die im 19. Jahrhundert angewandt wurden (s. o.). Die Psychiater sahen sich schon früh den Vorwürfen pharmaka-feindlicher Kollegen ausgesetzt. Die Ablehnung z. B. von Trional ging so weit, dass der Vorwurf „chemische Zwangsjacke“ aufkam. (Vgl. Wolff, 1901) Auch wenn die heftigen Angriffe auf Neuroleptika unsachlich und falsch waren, so muss doch nach ihren Ursprüngen gefragt werden. In erster Linie gaben Unerfahrenheit und Unachtsamkeit bei den Verordnungen, besonders in der Anfangszeit, Anlass zur Kritik, des Weiteren überhöhte Dosierungen. Lange Zeit wurde zu wenig beachtet, wie sehr der Patient unter Nebenwirkungen leiden kann, auch wenn seine Krankheitserscheinungen erfolgreich neuroleptisch bekämpft wurden. Hinzu kommt die Neigung vieler Patienten, Missbefindlichkeiten und Störungen der Behandlung anzulasten, auch wenn sie Krankheitserscheinungen sind. Erschwerend wirkte sich aus, dass manche Psychoanalytiker und andere Psychotherapeuten die Devise verbreiteten: Psychotherapie statt Pharmakotherapie, eine theoretisch wie praktisch unbegründete Polarisierung, die aber unter Laien weite Verbreitung fand. Im Hintergrund stand der Missbrauch von Neuroleptika in manchen Ländern des damaligen Ostblocks. Den Angriffen auf Neuroleptika liegen also verschiedene Umstände, Überlegungen und Motive zugrunde. Erst allmählich lernte die Psychiatrie, Nebenwirkungen mehr zu beachten und die Erfahrungen der Patienten zu berücksichtigen (z. B. Windgassen, 1989) und störende Nebenwirkungen zu vermeiden bzw. hintanzuhalten (s. o.). Was die Patienten selbst angeht, stehen inzwischen den pharmaka-feindlichen Repräsentanten der Vereinigungen von „Psychiatrieerfahrenen“ ungezählte Patienten gegenüber, die eine sachliche Einschätzung gewonnen haben, ihren stabilisierten Gesundheitszustand auf Neuroleptika zurückführen und sich positiv über diese Behandlung äußern.

2.5 Psychotherapie und Pharmakotherapie Als in den 1950er Jahren die Ära der Psychopharmakotherapie begann, war die Anstaltpsychiatrie noch vom kustodialen Stil geprägt: Eine große Anzahl von Patienten wurde von einer relativ geringen Anzahl von Ärzten und anderen Fachkräften betreut, denen keine effizienten therapeutischen Mittel zur Verfügung standen. Es fehlte sozusagen der Rahmen, nämlich die soziotherapeutischen Voraussetzungen, um die neuen Neuroleptika optimal einsetzen zu können. Die zunächst noch erheblichen Nebenwirkungen gaben weitern Anlass zur Kritik. Daher führte in den 1970er Jahren die antipsychiatrische Bewegung das Anstaltselend vor allem auf die Anwendung von Psychopharmaka zurück. Ungefähr gleichzeitig gewannen die sozialpsychiatrisch eingestellten Kräfte mehr und mehr Einfluss. Heftig diskutiert wurde auch die Frage, ob psychiatrische Erkrankungen, insbesondere Psychosen, gesellschaftlich bzw. lebensgeschichtlich-psychodynamisch verursacht seien. Diese Diskussion stieß auf große Resonanz in der Öffentlichkeit. Wie stehen Pharmakotherapie und Psychotherapie in der Psychiatrie zueinander: alternativ, konfrontativ, kooperativ oder multimodal? Ein kurzer Gang durch die Geschichte zeigt, dass jede dieser Versionen vorgekommen ist. Reil hat 1803 die Richtung zu einer multimodalen psychiatrischen Behandlungskonzeption angegeben. „Welche Geisteszerrüttete müssen psychisch geheilt werden? Unter gewissen Bedingungen, alle. Doch wird auch die körperliche Kurmethode erfordert; in welchen Fällen und zu welcher Zeit?“ (S. 496) Reil stellt die „psychische Behandlung“ gleichberechtigt neben die körperlichen Behandlungsweisen. Da es im 19. Jahrhundert wohl zahlreiche Versuche, aber kaum Erfolge einer somatischen Behandlung gab, wurde der Akzent allgemein auf Psychotherapie gelegt. Das entsprach den ursprünglichen Bemühungen um eine „moralische Behandlung“. Noch 1911 musste Bleuler schreiben: „Die einzige zur Zeit ernstzunehmende Therapie der Schizophrenie im Ganzen ist die psychische [...].“ (Bleuler, 1911, S. 384)

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H. Simon (1929) gab der Psycho- und Soziotherapie in der Anstalt so entschieden den Vorzug, dass er und seine Mitarbeiter die medikamentöse Behandlung (allerdings zu der Zeit nur mit sedierenden Mitteln) ganz hintanstellten und möglichst zu vermeiden suchten. Dieser Primat der Psychotherapie blieb auch bestehen, als wirksame somatische Behandlungsverfahren eingeführt wurden. Z. B. hatte Klaesi (1922) für seine Dauerschlafbehandlung zwar eine biologische Hypothese, sein Ziel war aber die Verbesserung der Voraussetzungen für Psychotherapie. Entsprechendes gilt für die Insulinbehandlung. Selbst die Wirkung der Elektrokrampftherapie wurde auch unter psychodynamischem und psychotherapeutischem Aspekt verstanden. Als in den 1950er Jahren die modernen Psychopharmaka aufkamen, galt es als selbstverständlich, sie so zu handhaben, dass der psychotherapeutische Kontakt erhalten bleibe, möglichst verbessert werde. Diese Einstellung ist allerdings inzwischen weitgehend in Vergessenheit geraten. Erst in jüngerer Zeit sind viele Psychiater geneigt, alle Erfolge der psychiatrischen Behandlung einseitig auf Psychopharmaka zurückzuführen. Von dem gegenwärtigen Stand der Forschung und Praxis ausgehend, lassen sich die Beziehungen zwischen Psychotherapie und Pharmakotherapie in zwei Thesen zusammenfassen: (1) Somatotherapie schafft Voraussetzungen für Psychotherapie. Das haben schon die Untersuchungen von Hogarty et al. (1974) bewiesen: In vergleichenden kontrollierten Studien zur Rezidivprophylaxe bei Schizophrenen zeigte sich, dass Rückfälle unter Neuroleptika sehr viel seltener waren als unter Placebo oder unter Psychotherapie. Die wenigsten Rückfälle (also die besten Therapieergebnisse) waren aber in der Patientengruppe zu verzeichnen, die neuroleptisch und gleichzeitig psychotherapeutisch behandelt wurde. Demnach können schizophrene Patienten von Psychotherapie erst dann in optimaler Weise profitieren, wenn eine neuroleptische Behandlung die Basis bildet. (2) Psychotherapie bildet die Basis für Pharmakotherapie. Wenn Pharmakotherapie von

2 Historischer Abriss: Geschichte der Psychopharmaka

einem festen psychotherapeutischen PatientArzt-Kontakt getragen wird, wenn der Patient sich verstanden und akzeptiert fühlt, wird er eher auf die medikamentöse Verordnung eingehen und eventuelle Bedenken zurückstellen, wodurch die Effektivität der Pharmakotherapie verbessert wird. Das wird in der kooperativen Pharmakotherapie systematisch genutzt.

2.6 Zur Entdeckung und Auswirkung der Psychopharmaka Die meisten Psychopharmaka wurden nicht durch systematische Laborforschung, sondern durch klinische Beobachtung gefunden: Chlorpromazin war als Antihistaminikum, Reserpin als Antihypertonikum gedacht, Iproniazid wurde als Tuberkulostatikum verwendet. Bei den Tranquilizern war zunächst die muskelrelaxierende Wirkung aufgefallen. Lithium hatte verschiedene Indikationen, bis in der klinischen Forschung die phasenprophylaktische Wirksamkeit auffiel. Erst in der späteren Neuroleptikaforschung wurden im pharmakologischen Tierversuch die Qualitäten der Butyrophenone entdeckt. Auch die Entwicklung der Benzodiazepine war das Ergebnis fortgesetzter pharmakologischer Suche nach Tranquilizern. Bemerkenswert ist, dass nicht die Entdeckung einer dieser Psychopharmaka-Gruppen mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, wohl aber die Arbeit des schwedischen Pharmakologen Arvid Carlsson zur Einwirkung der Neuroleptika auf den Dopaminstoffwechsel im Zentralnervensystem. Geographisch gesehen fällt auf, dass sich die Entdeckungen der 1950er Jahre in den zentraleuropäischen Ländern ereigneten (außer in Deutschland), nämlich in Frankreich, Schweiz, Belgien und Dänemark, nicht aber in den angloamerikanischen Ländern. In der jüngeren Diskussion besonders der amerikanischen Psychiatrie spielt der Begriff serendipity eine große Rolle, nicht ganz richtig übersetzt mit Zufälligkeit bezogen auf die Entdeckung der Psychopharmaka. Serendipity beinhaltet verschiedene Polarisierungen, zunächst: gezielt versus zufällig. Die klinische Entdeckung

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Literatur

von Psychopharmaka war, wie gezeigt, keineswegs zufällig, aber auch nicht eigentlich gezielt. Ausgehend von einer anderen Polarisierung, nämlich gesucht versus unerwartet, ist festzustellen, dass die meisten der genannten Entdeckungen eher unerwartet waren, allerdings auf der Basis einer sorgfältigen klinischen Beobachtung zustande kamen. Demnach ist eine Gegenüberstellung angebracht: klinische Forschung am Krankenbett versus Grundlagenforschung im Labor. In dieser Perspektive ist anzumerken, dass der chemischen und pharmakologischen Forschung, die seit den 1960er Jahren enorm intensiviert wurde, nur wenige Weiterentwicklungen von therapeutischer Relevanz gelungen sind und Neuentdeckungen ausblieben. Wichtige Fortschritte wurden aber bezüglich störender Nebenwirkungen erzielt. Die moderne Pharmakotherapie hat die Psychiatrie nachhaltig beeinflusst, im therapeutischen wie im wissenschaftlichen Sinne und auch bezüglich ihrer Stellung in der Medizin. Die therapeutischen Fortschritte wurden bereits skizziert: Neuroleptika, Antidepressiva und andere Psychopharmaka entfalten, wie sehr zahlreiche Doppelblindstudien gezeigt haben, eine wesentliche Reduzierung psychopathologischer Störungen. Zu ergänzen ist, dass es seit den 1990er Jahre neue Möglichkeiten der medikamentösen Therapie bei Alzheimer-Demenz gibt, wobei insbesondere die Cholinesterasehemmer zu nennen sind. Zu den therapeutischen Erfolgen der modernen Psychiatrie haben Psychopharmaka und – in wechselseitiger Beziehung – Psychotherapie und Soziotherapie beigetragen. Ein Beispiel hierfür ist das psychoedukative Training mit dem Ziel einer kooperativen Psychopharmakotherapie: Der „aktive Patient“ lernt mit den Psychopharmaka umzugehen, die Dosis in einem vorgegebenen Rahmen dem Befinden anzupassen, somit die Compliance zu verbessern und die Rezidivneigung zu vermindern. Zudem hat die Pharmakotherapie die wissenschaftliche Entfaltung der Psychiatrie entscheidend gefördert. Neurophysiologie, Neurochemie, Neuroendokrinologie und Neuroradiologie gewannen zunehmend an Bedeutung und sind heute fest umrissene Arbeitsgebiete der Psychi-

atrie neben den traditionellen Bereichen der Neuropathologie und der psychiatrischen Genetik. Durch pharmakotherapeutische Impulse wurde auch die Methodik der klinisch-psychiatrischen Forschung verbessert, insbesondere hinsichtlich der psychopathometrischen Erfassung, Datenverarbeitung und Evaluierung langfristiger Behandlungsverläufe. Infolge dessen rückte die Psychiatrie, die zuvor von anderen Medizinern eher als randständig beurteilt wurde, mehr in den Kreis der medizinischen Fächer. Die Zusammenarbeit von Psychiatern mit Fachärzten und Fachwissenschaftlern anderer Disziplinen ist längst selbstverständlich geworden.

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3 Neurobiologische Grundlagen

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion P. F. Riederer, A. Eckert, J. Thome und W. E. Müller

3.1.1 Einleitung Die Neurotransmission (Riederer et al. 2007) ist innerhalb der biologischen Psychiatrie in zweierlei Hinsicht von Interesse: Einerseits bietet sie Zugang zu einem tieferen Einblick in die ätiopathogenetischen Bedingungen, die zum Entstehen psychiatrischer Erkrankungen führen, andererseits bildet sie einen wichtigen Ansatzpunkt für pharmakotherapeutische Maßnahmen zur Behandlung dieser Krankheiten (s. Müller et al. Kapitel 3.2).

Informationsverarbeitung im Zentralnervensystem Das menschliche Gehirn besteht schätzungsweise aus über 100 Milliarden Zellen (Neuronen und Gliazellen) mit unterschiedlicher und außerordentlich vielgestaltiger Morphologie, Biochemie und Funktion. Die Hauptaufgabe des Zentralnervensystems (ZNS) besteht in der Rezeption sensorischer Eindrücke, ihrer Speicherung, Auswertung und Analyse, der Generierung von Denkinhalten sowie der Initiation von aktiven Handlungsabläufen und Reaktionen, denen der menschliche Geist auf vielfältige Art und Weise Ausdruck verleihen kann. Grundvoraus-

setzung für diese komplizierten und komplexen zentralnervösen Prozesse ist die Fähigkeit zur Informationsverarbeitung. Diese findet an umschriebenen Orten des Neuronengeflechts statt, den Synapsen, wobei jede Nervenzelle etwa 10.000 unterschiedliche Synapsen trägt, sodass jede Nervenzelle von sehr vielen unterschiedlichen Neurotransmittern erreicht, aber auch die Aktivität eines einzelnen Neurons über seine Synapsen auf sehr viele andere Neurone weitergegeben wird. Diese komplexe Verschaltung der einzelnen Neurone gilt schon für den früher angenommenen Fall, dass jedes Neuron an seinen Synapsen nur einen einzigen Transmitter freisetzt (Dale-Prinzip). Die Komplexität wird aber noch dadurch vergrößert, dass viele Neurone nicht nur einen einzigen Transmitter freisetzen, sondern an ihren Synapsen neben einem primären Transmitter auch noch unter bestimmten Bedingungen einen sekundären Transmitter freisetzen können. Diese Nervenzellkonnektionen ermöglichen die interneuronale Kommunikation mittels chemischer Substanzen, den spezifisch an Rezeptoren bindenden Neurotransmittern. Jedes Neuron kann Tausende von Synapsen bilden. Daher wird die Gesamtzahl der Synapsen im ZNS auf mehrere hundert Billionen geschätzt.

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Störungen der Informationsverarbeitung Störungen der Informationsverarbeitungsprozesse des ZNS, wie sie in typischer Weise bei psychiatrischen Erkrankungen auftreten, müssen in enger Beziehung zu Alterationen der synaptischen Einheiten als morphologische und funktionelle Elemente der interneuronalen Kommunikation stehen. Dies bedeutet allerdings nicht, dass synaptische Veränderungen unbedingt auch ursächlich für die klinischen Erscheinungsformen neuropsychiatrischer Störungen verantwortlich sind. Eine gestörte Neurotransmission kann durchaus auch ein untergeordnetes Phänomen innerhalb einer pathogenetischen Kaskade sein, die ihren Ursprung an ganz anderer Stelle nimmt (z. B. Keimbahn bei hereditären Erkrankungen, extrazerebrale Lokalisation bei sog. exogenen Reaktionstypen etc.). Dennoch stellt das Verständnis der bei neuropsychiatrischen Erkrankungen auftretenden Veränderungen der synaptischen Neurotransmission einen wesentlichen Fortschritt in der Erkenntnis der Ätiopathogenese dieser Krankheiten dar. Darüber hinaus bildet es den Ausgangspunkt für bereits praktizierte und zukünftig mögliche pharmakotherapeutische Behandlungsstrategien.

Grundlagenforschung Die moderne biologische Psychiatrie als Grundlagenwissenschaft hat von der Untersuchung synaptischer Prozesse ihren Ausgang genommen und über die Entwicklung modifizierender Substanzen – Psychopharmaka – erheblichen Einfluss auf die klinisch-psychiatrische Praxis genommen. Derzeit jedoch erweitert sich das Spektrum der Forschungsbemühungen, und in das Zentrum des Interesses rücken immer mehr auch intrazelluläre Signaltransduktionsmechanismen diesseits und jenseits der Synapse. Die moderne Molekularbiologie und -genetik mit ihren vielfältigen methodischen Ansätzen wie z. B. Genexpression-, Proteom-, Transkriptionanalysen, Neurogeneseforschung u. a. liefern die Werkzeuge zur Erforschung dieser bislang unzugänglichen Bereiche zentralnervöser Funk-

3 Neurobiologische Grundlagen

tionssysteme. Hieraus werden sich in den nächsten Jahren vermutlich neue Erkenntnisse hinsichtlich Pathophysiologie, Diagnostik und möglicher Therapiestrategien neuropsychiatrischer Erkrankungen ergeben.

3.1.2 Grundprinzipien der Neurotransmission Der Grundaufbau eines Neurons besteht aus dem Zellkörper (Soma), seinen Fortsätzen (Dendriten) sowie dem Axon. Die meist mehrfach vorhandenen Dendriten vermitteln in der Regel afferente Signale („input“), während das üblicherweise singuläre, oft extrem lange Axon für die Signalefferenz verantwortlich ist („output“) und an seiner Endigung (Axonterminal) die Information synaptisch auf die nächste Nervenzelle überträgt. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass die Entwicklung von Nervenfasern einschließlich Dendritenbaum zu den aktuellsten Forschungsgebieten gehört. Der Dendritenbaum eines Neurons kann sogenannte „Dornen“ (Spines) sprossen und wachsen lassen und eine Fülle neuer synaptischer Verbindungen herstellen. Die Plastizität dieses Geflechtes kann sich in Abhängigkeit von emotionalen oder physischen Erfahrungen und sogar ernährungsbedingten Gewohnheiten/Möglichkeiten während der Lebensspanne öfter ändern. Wichtig ist daher die richtige Anlage des Dendritenbaumes in Form und Zahl. Es wird also darauf ankommen, dass optimale äußere und wesensbedingte Umstände die maximale Wirkung von z. B. Nervenwachstumsfaktoren auf die Entwicklung der „Aststrukturen“ einer Nervenzelle und damit die optimale Bildung und Anordnung von Synapsen des Dendritenbaumes ermöglicht (Abb. 3.1.1 a, b). Inadäquate oder unkorrekte Synaptogenese, welche in insuffizienter Ausbildung des Dendritenbaumes mündet, kann durch unzureichende Stimulation des noch nicht entwickelten Neurons durch Wachstumsfaktoren während der Entwicklungsphase des Foetus oder in der Kindheit möglich werden. Dann werden „Entwicklungskrankheiten“ wahrscheinlich.

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3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

growth factor (protein)

undeveloped neuron

Das Aktionspotential wandert am Axon entlang und depolarisiert die Plasmamembran an den präsynaptischen Terminalen. Dies wiederum ermöglicht die Freisetzung von Neurotransmittern und damit über deren postsynaptische Rezeptorbindung die Kommunikation mit dem nächsten Neuron (Abb. 3.1.3). Rezeptoren besitzen 2 Hauptaufgaben:  Bindung und Erkennung des jeweils spezifischen Transmitters,  Aktivierung des Effektorneurons.

Abbildung 3.1.1 a: Dendritenbaum Der Dendritenbaum eines Neurons kann Zeit seines Lebens Verästelungen generieren, die sprossen, wachsen und eine Fülle neuer synaptischer Verbindungen herstellen. Der Prozess der Herstellung dendritischer Verbindungen auf einem unentwickelten Neuron scheint von verschiedenen Wachstumsfaktoren kontrolliert zu werden, welche den Verästelungsprozess fördern und damit die Bildung von Synapsen am Dendritenbaum (aus Stahl 2008, Fig. 2.17, mit Erlaubnis)

Aber auch normal entwickelte Dendritenbäume sind im Alterungsprozess nicht gefeit, gesund zu bleiben. Degenerative Prozesse können zu einer progredienten Schädigung der Nervenstrukturen führen und die vorwiegend im Alter auftretenden Krankheiten wie z. B. ParkinsonKrankheit und Alzheimer Demenz verursachen. Genetische Ursachen und Umweltbedingungen allein oder in Kombination sind dafür verantwortlich (Abb. 3.1.2). Typisches Merkmal der Neurone ist ihre elektrische Erregbarkeit, die ihnen Kommunikation und Informationsverarbeitung erst ermöglicht. Transmembranäre Ionenseparationsvorgänge sorgen dafür, dass Nervenzellen auf ihrer Membraninnenseite negativ geladen sind. Ionenkanäle und Ionenpumpen ermöglichen die Aufrechterhaltung dieses Ruhepotentials. Neurotransmitter können dieses elektrische Potential verändern: Exzitatorische Transmitter lösen eine Depolarisation aus; ab einem bestimmten Schwellenwert wird das sogenannte Aktionspotential erreicht. Inhibitorische Transmitter führen im Gegensatz dazu zu einer Hyperpolarisation der Neuronenmembran.

Durch die Transmitter-Rezeptor-Interaktion kommt es zu Konformationsveränderungen des Rezeptors, die in der Regel zu einer Alteration

undeveloped neuron

developmental disease or no stimulation

normal undevelopment

adult degenarative disease

Abbildung 3.1.1 b: Entwicklung und Degeneration von Neuronen Unentwickelte Neuronen mögen sich in der Kindheit nicht (richtig) entwickeln. Grund dafür kann eine Entwicklungskrankheit sein oder insuffizient neuronale oder Umweltstimulation (linker Pfeil). Im Normalfall wird das unentwickelte Neuron sich aber normal weiter entwickeln (rechter Pfeil) und diese Eigenschaften nur verlieren, wenn im Erwachsenenalter degenerative Erkrankungen auftreten (Pfeil unten Mitte) (aus Stahl 2008, Fig. 2.18, mit Erlaubnis)

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3 Neurobiologische Grundlagen

axons of presynaptic neurons

axons of presynaptic neurons

synapse synapse dendritic tree of presynaptic neurons

dendritic tree of presynaptic neurons

Abbildung 3.1.2: Neuronales Netzwerk (Verästelung) Die Abbildung stellt A eine Nervenzelle mit ungenügender Verästelung dar (Neuron A); daher gibt es wenige synaptische Verbindungen zwischen dessen Dendriten und den Axonen anderer Nervenzellen. B: Hier zeigt das Neuron gute Verästelungen und hat daher viele synaptische Verbindungen mit anderen Nervenzellen. (aus Stahl 2008, Fig. 3.1, mit Erlaubnis)

des Ionenstroms führen. Hieraus resultieren Potentialveränderungen am Effektorneuron. Sogenannte „second-messenger“-gekoppelte Rezeptoren lösen nach Transmitterbindung eine Signaltransduktionskaskade aus, durch die einerseits indirekt ebenfalls Ionenkanäle gesteuert werden können, die aber andererseits auch eine Aktivierung von Transkriptionsfaktoren verursachen kann, die ihrerseits die Expression bestimmter Proteine modulieren.

Die Neurotransmitter und ihre Rezeptoren Man schätzt, dass 50–100 verschiedene Moleküle Neurotransmittereigenschaften besitzen und zur chemischen Signalübertragung an Synapsen beitragen. Klassischerweise erfolgen diese Nervenzellkontakte von einem Axon (präsynaptisch) auf einen Dendriten oder das Soma eines nachgeschalteten Neurons (postsynaptisch): axodendritisch oder axosomatisch. Es kommen aber auch axoaxonische, dendroaxonische und dendrodendritische Synapsen

sowie Autorezeptoren vor. Letztere sorgen für „retrograden“ Informationsfluss und stellen wichtige Feedback-Mechanismen dar. Darüber hinaus kommen bei einem Neuron auch Kombinationen verschiedener Synapsentypen vor. Die Synapsentransmission erfolgt meist chemisch, d.h. durch Vermittlung von Neurotransmittern. Es gibt allerdings auch eine elektrische Neurotransmission, die ohne Intervention eines Transmitters funktioniert. Die Depolarisationswelle des Aktionspotentials kann in solchen Fällen über sog. „gap junctions“ direkt von Neuron zu Neuron wandern. Zunächst nahm man an, dass solche elektrischen Synapsen relativ selten sind und eher eine Ausnahme darstellen. Gegenwärtig häufen sich jedoch die Hinweise darauf, das sie im ZNS sehr viel häufiger vorkommen als ursprünglich angenommen. Die Rolle elektrischer Synapsen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen ist bislang nicht zuletzt auch aufgrund methodischer Probleme kaum erforscht. In diesem Kapitel soll ausschließlich auf chemische Synapsen mit ihren Neurotransmittern und Rezeptoren näher eingegangen werden.

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3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

Neurotransmitter Ein Neurotransmitter ist definiert als chemische Substanz, die in einem Neuron synthetisiert und von ihm als Antwort auf einen elektrischen Impuls freigesetzt wird. Er wirkt an einem anderen Neuron, indem er dessen elektrische Eigenschaften verändert (de- oder hyperpolarisiert). Die Neurotransmission wird demnach durch folgende wesentliche Faktoren charakterisiert: Synthese des Neurotransmitters in der Zelle, Speicherung, Freisetzung, Rezeptorwirkung, Entfernung aus dem synaptischen Spalt durch Wiederaufnahme bzw. Abbau. In Tabelle 3.1.1 werden die wichtigsten Neurotransmitter zusammengefasst. Aminosäuren. Zu den wichtigsten und häufigsten Neurotransmittern des ZNS zählen Aminosäuren wie Glutamat (depolarisierendexzitatorisch) oder Glyzin und GABA (GammaAminobuttersäure, hyperpolarisierend-inhibitorisch). Diese drei Neurotransmitter kommen schätzungsweise bei 75–90 % aller Neurone des Gehirns und Rückenmarks vor. Allerdings kann aus einer solchen rein quantitativen Analyse nicht auf die physiologische und pathophysiologische Relevanz eines Neurotransmitters geschlossen werden. Eine Störung eines Transmitters, der relativ selten und in niedriger Konzentration vorkommt, kann erhebliche Funktionseinbußen des betroffenen Individuums zur Folge haben. Umgekehrt kann eine massive Reduktion eines bestimmten Transmitters häufig sehr lange toleriert werden, ohne dass es zu krankheitsrelevanten Ausfällen kommt. Acetylcholin. Es ist insbesondere als Transmitter der neuromuskulären Erregungsübertragung bekannt, besitzt aber auch in der neuronalen und interneuronalen Informationsübertragung des Gehirns Transmitterfunktion. Monoamine. Weitere relevante Neurotransmitter gehören zur Gruppe der Monoamine: die Katecholamine Dopamin und Noradrenalin sowie die Indolamine Serotonin und Melatonin. Peptide. Eine andere wichtige Gruppe stellen die Peptide dar. Ganz bestimmte Neuropeptide besitzen spezielle Neurotransmitterfunktionen für spezifische Neuronensubtypen des ZNS. Während kleine Neurotransmittermole-

küle enzymatisch synthetisiert werden, erfolgt die Neuropeptidsynthese (wie bei allen Proteinen) durch Gentranskription und Translation. Aus einem Vorläuferprotein entsteht schließlich nach Modifikationsprozessen der aktive Neurotransmitter. Diese molekularbiologischen Prozesse werden nach Entwicklung wichtiger Schlüsseltechniken (z. B. PCR) in letzter Zeit intensiv erforscht. Das Forschungsinteresse hat sich dadurch von der alleinigen Fokussierung der Synapse auf weitere Aspekte wie Genaktivierung und Signaltransduktion ausgeweitet. Weitere Transmitter. Weitere Transmitter sind das Gas NO (Stickoxid), Histamin und Purine (Adenosin).

Neurotransmitterwirkung In der Regel werden die Neurotransmitter im Zellkörper der Neurone synthetisiert. In Vesikeln erfolgt der axonale Transport zu den Nervenendigungen, wo sie für die Freisetzung gespeichert werden (synaptische Vesikel). Zumindest die niedermolekularen Transmitter können zusätzlich aber auch lokal in den Axonendigungen produziert werden. Ermöglicht wird dies durch vesikulären Transport der erforderlichen Enzyme. Erreicht das Aktionspotential das Axonterminale, erfolgt als Depolarisationsantwort die Exozytose des Neurotransmitters in den synaptischen Spalt. Dabei handelt es sich um einen Ca2+-getriggerten Mechanismus. Die freigesetzten Neurotransmittermoleküle binden dann an prä- und postsynaptische Rezeptoren. Die Neurotransmitterwirkung wird durch enzymatischen Abbau und/oder Rücktransport in die Nervenendigung („reuptake“-Mechanismen) beendet. Ursprünglich bestand in der Neurobiologie das Dogma, dass ein bestimmtes Neuron stets einen spezifischen Neurotransmitter benutzt. Entsprechend wurden cholinerge, dopaminerge, serotoninerge, noradrenerge Neurone etc. unterschieden. Heute weiß man, dass dieses sog. Dale-Gesetz keine universelle Gültigkeit besitzt. Einige Forscher vermuten sogar, dass das Phänomen, dass verschiedene Neurotransmitter in einem einzigen Neuron des ZNS ange-

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3 Neurobiologische Grundlagen

Tabelle 3.1.1 Neurotransmittler

Vorstufen Synthetisierende Enzyme

Mittel zur Beendigung der Wirkung

Rezeptoren

Agonisten

Antagonisten

Nikotinisch; muskarinisch M1, M2, M3

Karbamoylcholin; Nikotin (nikotinisch); Muskarin (muskarinisch), Oxotremorin (muskarinisch)

a-Bungarotoxin (nikotinisch); Tubokurarin (nikotinisch); Atropin (muskarinisch); Pirenzepin (M1); Scopolamin (muskarinisch)

Acetylcholin Cholin; Acetat

Cholin; Acetyltransferase

Acetylcholinesterase

Dopamin

Tyrosinhydroxylase; aromatische L-AminosäureDekarboxylase

Aufnahme; D1; D2 Monoaminoxidase, Katechol-O-Methyltransferase,

Apomorphin, 6,7-Dihydroxyaminotetralin (ADTN)

SCH23390 (D1); Domperidon (D2); Sulpirid (D2)

ExzitaGlutamin; torische 2-OxoAminosäuren glutarat (Glutamat, Aspartat)

Glutaminase; Aspartatamino- und Ornithinaminotransferasen

Aufnahme; Glutaminsynthetase (glial); Oxidation (neuronal)

NMDA (NMDA) AMPA, Quisqualat (AMPA); KA (KA); L-AP4 (L-AP4); Quisqualat, ACPD (ACPD)

MK801 (NMDA); CPP (NMDA); CNQX (AMPA und KA)

GABA

Glutamat

Glutaminsäuredekarboxylase

Aufnahme; GABAA; GABA Aminotrans- GABAB ferase; Bernsteinsäuresemialdehyddehydrogenase

Muscimol (GABAA); Bicucullin Baclofen (GABAB); (GABAA) Benzodiazepine (modulieren GABAA)

Glycin

Serin

Serinhydroxymethyltransferase

Aufnahme

Glycin

Glycin

Strychnin

Histamin

Histidin

Histidindekarboxylase

Histaminmethyltransferase, Monoaminoxidase, Aldehyddehydrogenase

H1; H2; H3

2-Methylhistamin (H1); 4-Methylhistamin (H2); Dimaprit (H2); N-Methylhistamin (H3)

Mepyramin (H1); Cimetidin (H2); Ranitidin (H2); Thioperamid (H3)

5-Hydroxytryptamine

Tryptophan

Tryptophan-5Hydroxylase; aromatische LAminosäureDekarboxylase

Aufnahme; Monoaminoxidase; Aldehyddehydrogenase

5-HT, Untergruppen A-D; 5-HT2; 5-HT3

80H-DPAT und Spiroxatrin (5-HT1A); Sumatriptan (5-HT1D); LSD (5-HT1C und 5-HT2)

Spiperon (5-HT1A und 5-HT2); Cyanopindolol (5-HT1B); Ketanserin, Mianserin und Mesulergin (5-HT1C und 5-HT2); Ondansetron (5-HT3)

Noradreanlin/ Adrenalin

Tyrosin

Tyrosinhydroxylase; aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase; Dopaminb-Hydroxylase (Noradrenalin-NMethyltransferase)

Aufnahme; Monoaminoxidase; Katechol-OMethyltransferase; Aldehyddehydrogenase

a1; a2; b1; b2;

Isoprenalin (b); Methoxamin(a); Clonidin(a2)

Prazosin (a1); Idazoxan (a2); Propranolol (b)

Enkephalin/ Endorphin, Dynorphin

–

Enzyme der Eiweißsynthese

Neuropeptidasen

k, m, d

Enkephaline (d); b-Endorphin (m, d); Dynorphin (k); Morphin (m)

Naloxon

Tyrosin

NMDA; AMPA; KA; L-AP4; ACPD

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

37

Abbildung 3.1.3: Klassische synaptische Neurotransmission Stimulation eines präsynaptischen Neurons, z. B. durch Neurotransmitter, Licht, Hormone, pharmakologisch wirksame Substanzen oder Nervenimpulse löst elektrische Impulse aus, die zum Axonterminalen geleitet werden. Die elektrischen Impulse werden dann in chemische Signale umgewandelt. Der Botenstoff wird freigesetzt und stimuliert Rezeptoren der postsynaptischen Nervenzelle. Obwohl also die Kommunikation innerhalb der Nervenzelle elektrisch ist, ist die Kommunikation zwischen Neuronen chemisch. (aus Stahl 2008, Fig. 3.1, mit Erlaubnis)

troffen werden können, eher die Regel als die Ausnahme ist. Meist findet man als Neurotransmitter eine Aminosäure, ein Monoamin oder Acetylcholin in Kombination mit einem Neuropeptid. Diese Kolokalisation von niedermolekularen Neurotransmittern mit einem Peptid

könnte darauf hinweisen, dass Neuropeptide eine wichtige modulierende Rolle neben ihrer Hauptfunktion der Transmission des jeweils anderen „klassischen“ Neurotransmitters spielen (z. B. Verlängerung und/oder Verstärkung des Neurotransmittersignals).

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3 Neurobiologische Grundlagen

Angriffspunkte für Psychopharmaka

Liganden-Rezeptor-Wechselwirkung

Der Neurotransmitterstoffwechsel lässt sich in 5 zentrale Schritte gliedern: Synthese, Speicherung, Freisetzung, Rezeptorwirkung und Elimination. Jeder dieser Schritte ist (zumindest theoretisch) einer pharmakologischen Beeinflussung zugänglich. Tatsächlich nutzen verschiedene Psychopharmaka diese Modulationsmöglichkeiten des Neurotransmitterstoffwechsels in unterschiedlicher Weise. Dies soll im folgenden paradigmatisch erläutert werden (ausführlich bei Müller et al. Kap. 3.2).

Otto Loewi glückte 1921 die Entdeckung der chemischen Übertragung von Nervenreizen (dazu Lembeck und Giere 1968). Im Experiment konnte er zeigen, dass bei elektrischer Reizung der vegetativen Nerven eines Froschherzens Stoffe in die Perfusionsflüssigkeit übergehen, die, einem anderen Herzgewebe zugeführt, dieselbe Wirkungen ausüben, wie die elektrische Reizung der Nerven im ursprünglichen Gewebe. Der Überträgerstoff war Adrenalin. Struktur und Funktion der Rezeptoren bilden die Grundlage der biologischen Aktivität. Die durch Exocytose freigesetzte Transmittersubstanz diffundiert durch den synaptischen Spalt und bindet mit hoher Affinität an den postsynaptischen Rezeptor. Rezeptoren sind in die Grundsubstanz der Zellmembran eingebettete Makromoleküle, Proteine, die als Folge der Wechselwirkung mit dem Transmitter zu Konformationsänderungen veranlasst werden, welche die zur Aktivitätsänderung der postsynaptischen Nervenzellen führenden Vorgänge auslösen. Sensibilisierung des Rezeptors nach Ankunft eines Signals tritt nur nach Bindung eines Agonisten ein, während ein Antagonist den Rezeptor in den inaktiven Zustand überführt.

3.1.3 Rezeptoren Ein Rezeptor ist definiert als ein Protein, das die Wirkung eines spezifischen Neurotransmitters auf das Zielneuron vermittelt (Tab. 3.1.2). Neurotransmitter binden spezifisch an bestimmte Stellen des Rezeptorproteins. Diese Bindung führt zu einer Veränderung der physikalischen Eigenschaften des Rezeptors. Das Resultat ist die Umwandlung des ursprünglich extrazellulären Signals (Neurotransmitterbindung) in ein intrazelluläres Signal, das seinerseits wiederum zu Veränderungen des funktionellen Zustands des Zielneurons führt.

Tabelle 3.1.2: Rezeptortypen verschiedener Neurotransmitter (modifiziert nach Hyman und Nestler 1993) Neurotransmitter Dopamin

Rezeptorsubtypen D1, D2, D3, D4, D5

Noradrenalin/Adrenalin

a1, a2, b1, b2, b3

Serotonin

5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT1c, 5-HT1d, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7

Acetylcholin

Muskarinisch (M1, M2, M3, M4), Nikotinisch

Endorphine/Enkephaline

d, m, k

Glutamat

NMDA, AMPA, Kainat, metabotrop

GABA

A, B

Melatonin

MT1, MT2

Trace Amine

TAAR1, TAAR2

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

Ohne Ligandenbindung, die reversibel ist, befindet sich der Rezeptor in einem Ruhe- oder Wartezustand (Müller et al. 1992). Bei der Charakterisierung der Rezeptoren in vivo geht man von der Annahme aus, dass das aktivierende Molekül komplementär zu seiner Erkennungsstelle ist. Das Problem der molekularen Erkennung ist dadurch gegeben, dass ein Rezeptor ein bestimmtes Substratmolekül aus einer großen Anzahl von Molekülen auswählen muss. Die hohe Selektivität natürlicher Systeme beruht auf einer optimalen Komplementarität zwischen Substrat und Rezeptor, die sich im Laufe der Evolution herausgebildet haben muss. Dieser Erkennungsprozess, d. h. eine sog. „Schlüssel-Schloss-Beziehung“, kann nicht auf sterisches Ineinanderpassen allein beschränkt sein, sondern muss sich auf ein ganzes Spektrum molekularer Eigenschaften beziehen. Die Erkennungsstellen selbst dürfen polare oder nicht-polare Atomanordnungen, sterische, elektrostatische, hydrophobe- oder Wasserstoffbindungen sein, die als Verankerungsstellen fungieren. Eine Feinabstimmung dieser Zentren muss aufgrund der weiten Palette der elektrischen Eigenschaften, der Zahl, Größe und Anordnung der beteiligten Atome möglich sein, d. h. aufgrund ihrer verschiedenen Elektronenpaar-Donor und -Akzeptorstärken, und so zu einer Art von Hierarchie der Erkennung durch einen Rezeptor führen. Mit Hilfe der Kenntnis der Elektronenhüllen der Liganden könnte es möglich sein, neue Vorstellungen über die Dynamik der elektronischen Veränderungen der Rezeptor-Liganden-Bindung zu entwickeln. Ausgangspunkt dieser Überlegung ist, dass die Wechselwirkung von Rezeptor und Ligand nicht direkt auf eine Moleküleigenschaft zurückgeführt werden kann, sondern erst bei der Wechselwirkung mit dem Reaktionspartner entsteht. Bei Einheiten, die aus mehreren Atomen bestehen, ist die Ausübung einer Funktion an bestimmte Stellen des Moleküls gebunden, welche als funktionsfähige Zentren bezeichnet werden. Also ein und dasselbe funktionsfähige Zentrum könnte bei Rezeptoren – vielleicht anders als das aktive Zentrum von Enzymen – je nach den Reaktionsbedingungen – zur Ausübung verschiedener Funktion befähigt sein. Der Begriff

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der Funktion von Elektronenpaar – Akzeptor bzw. – Donator bezieht sich daher nicht auf den Quotienten von Ladung und Volumen, sondern ausschließlich auf die relative Verfügbarkeit von Elektronen. Relativ einfach ist es, die Bindungseigenschaften radioaktiv markierter niedermolekularer Verbindungen an spezifischen Rezeptoren in vitro zu untersuchen. Da synaptische Rezeptoren nicht nur physiologische Bedeutung haben, sondern auch und vor allem in der Therapie Angriffspunkte verschiedener Drogen und Medikamente sind, ist die Erfassung solcher Wirkungsmechanismen besonders wichtig. Die Bedingungen, die ein Molekül erfüllen muss, um als Rezeptor zu wirken, sind unter den folgenden Punkten zusammengefasst: 1. Rezeptoren müssen hohe Selektivität und Spezifität zum Liganden zeigen und ihn an seiner Struktur erkennen. 2. Die Kinetik der Ligandenbindung ist eine Sättigungskurve, eine Langmuir’sche Adsorptionsisotherme, die anzeigt, dass die Zahl der Rezeptormoleküle in der Membran begrenzt ist. 3. Es muss Gewebespezifität vorhanden sein. Nur Zellen der Zielorgane, in denen die betreffenden ausgelösten Erscheinungen auftreten, dürfen Rezeptoren tragen. 4. Die Affinitätsparameter müssen auf die physiologischen Konzentrationen der Liganden abgestimmt sein. Die Sättigungskonzentration der Transmittersubstanzen liegt im Bereich von 10-9 bis 10-6 M. Die Dissoziationskonstante (KD) ist ein Index und gilt sowohl für die Wechselwirkung von endogenen Transmittern, als auch pharmazeutisch wirksamen Substanzen mit dem Rezeptorprotein. 5. Die Bindung des Liganden muss reversibel sein. Der physiologische Effekt muss nach Entfernung des Liganden gelöscht sein. 6. Das Ausmaß der besetzten Bindungsplätze (Bmax-Werte) kann unter Annahme einer reversiblen Gleichgewichtsreaktion, die dem Massenwirkungsgesetzt gehorcht, nach der Michaelis-Menten-Kinetik berechnet werden:

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3 Neurobiologische Grundlagen

wobei die Dissoziationskonstante KD bestimmt ist durch

setzung der Fettsäuren in der Membran, die auch die kinetischen Parameter der Rezeptoren moduliert. Erhöhung der Membranfluidität, d. h. des effektiven lateralen Diffusionskoeffizienten, beeinflusst direkt das Verhalten von z. B. Na+Kanälen (Müller et al. 1992).

KD = K-1 / K+1 = [R] . [L] / [RL] und die maximale Bindungskapazität Bmax = [RL] + [R], wobei [R] die Konzentration des freien Rezeptors und [L] die Konzentration des freien Liganden bedeutet (Müller et al. 1992).

Membranfluidität Die Zellmembran besteht aus bimolekularen, teilweise halbflüssigen Strukturlipiden, die auch pseudokristalline Bereiche umfassen, wo die Mobilität der Proteine eingeschränkt ist. Die Membranfluidität ist eine Funktion der Zusammen-

Forschung Die Erforschung der Rezeptoren stützte sich viele Jahre auf die Ergebnisse direkter Bindungsstudien mit radioaktiven Liganden in Zellmembranpräparationen. Diese Technik ermöglichte die Identifikation verschiedener Rezeptoren. Außerdem konnte die Affinität bestimmter Substanzen zu diesen Rezeptoren untersucht werden. Moderne molekularbiologische Techniken (Klonierung und In-vitro-Expression) erlauben über die Identifizierung pharmakologischer Subtypen hinaus jetzt auch die weitere genetische Subtypisierung. Die Frage, inwieweit die pharmakologischen und molekularbiologischen Ty-

Abbildung 3.1.4: Rezeptorgrundtypen: (a) G-Protein gekoppelter Rezeptor und (b) Ionophor.

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3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

pen miteinander korrespondieren, bleibt bislang häufig unbeantwortet, stellt aber eine wichtige Forschungsaufgabe für die kommenden Jahre dar. Die Verknüpfung und Synthese der Einzelergebnisse molekularbiologischer Forschung mit denen der klassischen Rezeptorbindungsstudien könnte zu beachtlichen Fortschritten in der psychiatrischen Grundlagenforschung hinsichtlich Ätiopathogenese psychischer Krankheiten und ihrer Pharmakotherapie beitragen. Bisher sind die genauen anatomischen und funktionellen Unterschiede der verschiedenen Rezeptorsubtypen weitestgehend unbekannt. Sinn der großen Rezeptorheterogenität scheint es zu sein, den verschiedenen Neuronen unterschiedliche Reizantworten auf denselben Neurotransmitter zu ermöglichen. Unter pharmakotherapeutischen Gesichtspunkten kann die Rezeptorheterogenität zur Entwicklung von neuen Substanzen mit höherer Spezifität genutzt werden, die effektivere und zugleich sicherere (nebenwirkungsärmere) psychopharmakotherapeutische Strategien ermöglichen. Bislang ist es in der Praxis allerdings noch nicht gelungen, aufgrund dieser theoretischen Überlegungen tatsächlich grundsätzlich neue Psychopharmaka mit erheblich gesteigerter Effektivität bei geringem Nebenwirkungsrisiko zu entwickeln.

Rezeptorgrundtypen Grundsätzlich können 2 Rezeptorgrundtypen voneinander differenziert werden: Ionophoren und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Abb. 3.1.4 a, b).  Die Ionophoren besitzen transmembranäre Ionenkanäle, die durch Neurotransmitterbindung geöffnet werden können. Die transmittergesteuerten Ionenkanäle sind in geöffnetem Zustand je nach Rezeptortyp durchlässig für K+ (Eflux) und Na+ (Influx) sowie Ca2+. Manche Rezeptoren besitzen darüber hinaus regulatorische Bindungsstellen für Zn2+ und Mg2+. Der GABAA-Rezeptor, die meisten Glutamatrezeptoren und der 5-HT3-Rezeptor, ein Serotoninrezeptorsubtyp, sind z. B. Ionophoren.

 Die meisten anderen Rezeptoren, einschließlich der adrenergen und dopaminergen, besitzen keinen strukturellen Ionenkanal. Daher muss der zelluläre Effekt über intrazelluläre Transduktionsproteine (G-Proteine) vermittelt werden. Die Bindung des Neurotransmitters an seinen Rezeptor als Prozess, der an der extrazellulären Seite der Nervenzellmembran stattfindet, muss über eine Fortsetzung der Neurotransmitteraktion nach der eigentlichen Rezeptorbindung zu einer veränderten neuronalen Funktion führen. Die verschiedenen Wege, wie Neurotransmitterrezeptorinteraktionen ihre unterschiedlichen Effekte am Zielneuron ausüben können, schließen ein komplexes Netzwerk intrazellulärer Messengersysteme (G-Proteine, „second messengers“) und den Prozess der Proteinphosphorylierung ein.

Störungen der Rezeptorphysiologie Unter ätiopathogenetischen Gesichtspunkten kann die Rezeptorphysiologie im Wesentlichen auf 3 verschiedenen Ebenen gestört sein:  Es kann zu Veränderungen in der Rezeptordichte kommen.  Die Rezeptoraffinität kann verändert sein.  Es können Defekte im Bereich der Rezeptoruntereinheiten bestehen, wodurch die Signaltransduktionskaskade gestört wird. Darüber hinaus sind auch alle Kombinationen dieser 3 pathophysiologischen Alterationen denkbar.

3.1.4 Neurotransmitterrezeptorsysteme Acetylcholin Acetylcholin war die erste chemische Substanz, die als Neurotransmitter identifiziert wurde. Synthetisiert wird sie durch enzymatische Acetylierung von Cholin mittels Cholinacetyltrans-

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ferase (ChAT). Die Degradation erfolgt durch enzymatische Spaltung im synaptischen Spalt mittels Acetylcholinesterase (AChE). Freies Cholin wird dann über Transporter in die Präsynapse wiederaufgenommen und steht für die erneute Acetylcholinsynthese zur Verfügung. Die wichtigsten Kerngebiete cholinerger Projektionsneurone liegen im basalen Vorderhirn. Der Verlust cholinerger zum Hippocampus und Kortex projizierender Neurone führt zu Gedächtnisdefiziten. Solche Reduktionen der cholinergen Aktivität wurden beispielsweise bei Alzheimer-Patienten gefunden. Darüber hinaus sind cholinerge Neurone vermutlich an der Vermittlung emotionaler Stimmungszustände zum Kortex beteiligt. So finden sich cholinerge Afferenzen des basalen Vorderhirns aus dem limbischen System.

3 Neurobiologische Grundlagen

leus basalis Meynert) mit Projektionen zum zerebralen Kortex, Hippocampus und Dienzephalon sowie das laterale Tegmentum des Hirnstamms (dorsaler Pons). Darüber hinaus gibt es noch eine Reihe weiterer lokaler, intrinsischer cholinerger Zirkuits, die insbesondere innerhalb des Neostriatums liegen. Acetylcholinrezeptoren, die insbesondere in der Pathophysiologie der Alzheimer-Demenz eine wichtige Rolle spielen, werden in nikotinische (nAChR) und muskarinische (mAChR) differenziert. Während fünf verschiedene mAChRSubtypen (M1-M5) unterschieden werden können (Caulfield und Birdsall 1998), bestehen nikotinische Acetylcholinrezeptoren aus verschiedenen α- und b-Untereinheiten. Je nach der Zusammensetzung dieser Untereinheiten, entstehen funktionell und strukturell unterschiedliche nAChR-Subtypen (Dajas-Bailador und Wonnacott 2004).

Cholinerge Projektionssysteme Zu den cholinergen Projektionssystemen des Gehirns zählt das basale Vorderhirn (mediales Septumband, diagonales Band von Broca, Nuc-

Katecholamine Die wichtigsten Katecholamin-Neurotransmitter sind Dopamin und Noradrenalin. Sie wer-

Abbildung 3.1.5: Schematische Übersicht über Biosynthese und Abbaumechanismen wichtiger zentraler Neurotransmitter. Abkürzungen: 5-HT Serotonin; A Adrenalin; AADC Aromatische L-Aminosäure-Dekarboxylase; ACh E Acetylcholinesterase; AspT Aspartataminotransferase; CAT Cholinacetyltransferase; COMT Katechol-O-Methyltransferase; DA Dopamin; DBH Dopamin-beta-Hydroxylase; DDC Dopadekarboxylase; GABA Gamma-Aminobuttersäure; GABAT-T GABA-Transaminase; GAD Glutamatdekarboxylase; HD Histidindekarboxylase; MAO Monoaminoxidase; NA Noradrenalin; PNMT Phenylethanolamin-N-Methyltransferase; TH Tyrosinhydroxylase; TRYH Tryptophanhydroxylase.

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

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den enzymatisch aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Abbildung 3.1.5 stellt die einzelnen Syntheseschritte dar. Tyrosin passiert die Blut-Liquor-Schranke über einen aktiven, energieabhängigen Transportmechanismus. Innerhalb der katecholaminergen Neurone ist die (gesättigte) Tyrosinhydroxylase (erster Syntheseschritt zu Dopa) das limitierende Schlüsselenzym der Katecholaminsynthese. Alle anderen Enzyme sind nicht substratgesättigt, d. h. ihr Km-Wert übersteigt deutlich die Substratkonzentration, sie liegen praktisch „im Überschuss“ vor. Abbau. Die Beendigung der Katecholaminwirkung im synaptischen Spalt erfolgt durch Wiederaufnahme über Transporter. Die Katecholamine werden in Vesikeln gespeichert oder durch Monoaminoxidase (MAO) abgebaut. Die beiden Isoenzyme MAO-A und MAO-B sind in den Mitochondrienmembranen der Präsynapse und Glia lokalisiert. Der extrazelluläre Abbau erfolgt außerdem durch Catecholamine-O-Methyltransferase (COMT). Hauptmetabolite sind Homovanillinsäure (HVS) und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC). Besonders zu berücksichtigen ist die Tatsache, dass die Gliazellen, speziell die Astroglia, maßgeblich an dem Abbau der Neurotransmitter und damit an der Modulation der Neurotransmission beteiligt sind. Diese Bedeutung in der Funktion der Glia rückt erst in letzter Zeit in den Blickpunkt des Interesses, nachdem zuvor die Rolle der Glia eher unterschätzt wurde.

System“. Von der Substantia nigra und der Formatio reticularis mesencephali führen außerdem noch Bahnen zum frontalen Kortex, zur Amygdala und zum Gyrus cinguli. Dopaminerge Zellen sind ferner in der Area tegmentalis ventralis (ATV) lokalisiert. Sie liegt in der Mittellinie des Mittelhirnes. Ihre Verbindungen zu den Septumkernen, dem Nucleus accumbens und dem N. amygdalae bilden das „mesolimbische System“. Der mesokortikale Trakt zieht zum frontalen Kortex, Gyrus cinguli, N. piriformis und zum entorhinalen Kortex. Gut erforscht ist auch noch das tuberoinfundibuläre System, das Nucleus infundibularis und Hypophyse verbindet. Dopamin spielt neben seiner Aufgabe im Bereich des extrapyramidalmotorischen Systems (Motorik) eine Rolle beim Gedächtniserwerb und in der Regulation von psychischen Funktionen, wie zu. B. Stimmungszuständen. Psychotogene Wirkungen von Stimulantien, antidopaminerge Wirkung von Neuroleptika und elektrische Selbststimulation in Tierstudien weisen auf partielle Beteiligung dopaminerger Systeme an psychischen Erkrankungen hin. Die Dopaminrezeptoren werden nach pharmakologischen und molekularbiologischen Aspekten in 2 Hauptgruppen und 5 Rezeptortypen unterteilt:

Dopamin (Abb. 3.1.6 a, b)

Wirkmechanismus. Dopamin entsteht aus den Vorstufen Tyrosin und L-DOPA unter Vermittlung der Enzyme Tyrosinhydroxylase (TH) und DOPA-Decarboxylase (AADC). D1-artige Dopaminrezeptoren (D1, D5) stimulieren nach Aktivierung unter Vermittlung des G-Proteins die Adenylatzyklase (AC). Diese ist für die Umwandlung von ATP in cAMP, das die weitere Signaltransduktion übernimmt, verantwortlich. Eine Stimulation der D2-artigen Dopaminrezeptoren (D2, D3, D4) hat eine Inhibition der Adenylatzyklase (AC) zur Folge (D2, D4) oder aber eine Alteration anderer Signaltransduktionsmechanismen (D3). Aktivierung der D2-ar-

Dopaminerge Kerne. Die wichtigsten dopaminergen Kerne des Gehirns sind die Pars compacta der Substantia nigra mit Projektionen zum Striatum, das ventrale Tegmentum mit Projektionen zum frontalen Kortex und Gyrus cinguli sowie zum Nucleus accumbens und zu anderen Teilen des limbischen Systems sowie der Nucleus arcuatus des Hypothalamus, der für die dopaminerge Regulation der Hypophyse mitverantwortlich ist. Dopaminerges System. Eine wichtige Komponente dieses Systems ist das „nigrostriatale

 Zur Gruppe der D1-artigen Rezeptoren zählen der D1- und der D5-Rezeptor.  Zur Gruppe der D2-artigen Rezeptoren gehören die D2-, D3- und D4-Rezeptoren.

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3 Neurobiologische Grundlagen

Abbildung 3.1.6 a, b: Mechanismen der neuronalen Signal-Transduktions-Kopplung. a Divergenz und Konvergenz unterschiedlicher Signalkaskaden. Einige Neurotransmittler und Rezeptoren, die an unterschiedliche G-Proteine und Effektorsysteme gekoppelt sind, können eine gemeinsame Transduktionsendstrecke besitzen. So wird der Transkriptionsfaktor CREB (cAMP „response element binding protein“) nicht nur über die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) stimuliert, sondern auch durch kalziumabhängige Kinasen (CaM-K) und Kinasen des Ras-Reaktionsweges (RSK-2), der durch kalziumabhängige Kinasen (CaM-K) und Kinasen des Ras-Reaktionsweges (RSK-2), der durch bestimmte Wachstumsfaktoren aktiviert wird. Dagegen können Steroidhormone nach Bindung an ihren Rezeptor direkten Einflluss auf die Gentranskription nehmen (PLC Phospholipase C, AC Adenylatcyclase). b Regulation der Gentranskription durch „immediate early genes“ (IEG), Second messenger wie cAMP oder Kalzium aktivieren die Transkription von IEG wie z. B. der Gene c-jun und c-fos. Das Transkript, die entsprechende reife mRNA, wird aus dem Zellkern herausgeschleust. Die korreskondierenden Proteine Jun und Fos werden im Zytoplasma in den Ribosomen synthetisiert und translozieren anschließend in den Zellkern, wo sie selbst erneut als Transkriptionsfaktoren fungieren können, indem sie untereinander oder mit verwandten Proteinen Dimere bilden, die an die AP-1-Sequenz von bestimmten Zielgenen binden. Die Transkriptionsaktivität dieser Zielgene ist abhängig von der Induktion durch IEG-Proteine. Auf diese Weise werden Langzeitveränderungen der synaptischen Regulation induziert wie z. B. die Aktivierung von Tyrosinhydroxylase oder Neuropeptiden. Neben den genannten Second-messenger-Aktivierungswegen kann die Expression von c-Jun auch über die JNK-(c-Jun-NH2-terminale Kinase-) Kaskade stimuliert werden. Weitere Erklärungen sind im Text aufgeführt.

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

tigen Dopaminrezeptoren führt zur Modifikation der Aktivität von Ionenkanälen, der Kalziummobilisierung und des Phophatidylinositolumsatzes. Der D2-Rezeptor ist auch präsynaptisch lokalisiert und kann die Freisetzung und Synthese von Dopamin inhibieren (Feedback-Mechanismus). Interessanterweise scheinen kontinuierliche und pulsatile Stimulationen von Dopaminrezeptoren unterschiedliche Effekte hervorzurufen. Einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass es physiologischerweise zumindest im nigrostriatalen System einen dualen DopaminEffekt gibt, der einerseits auf einer tonischen und andererseits einer phasischen Aktion beruht (Obeso et al. 1994).

L-Dopa Bemerkenswerterweise besitzt der DopaminVorläufer L-Dopa auch eigene intrinsische Neurotransmitter-Eigenschaften (Misu et al. 1995). L-Dopa scheint als Neurotransmitter insbesondere für die Blutdruckregulation im Hirnstamm verantwortlich zu sein. Vermutlich wird er über nikotinerge, glutamaterge und GABAerge Mechanismen reguliert und scheint u. a. im Nucleus accumbens freigesetzt zu werden Abbau. Das im synaptischen Spalt befindliche Dopamin wird großteils über den Dopamintransporter eliminiert. Mit Hilfe der Enzyme MAO (intra- und extrazellulär) und COMT (extrazellulär) erfolgt die Metabolisierung zu 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC, intrazellulär) und Homovanillinsäure (HVA, extrazellulär).

Noradrenalin (Abb. 3.1.6 a, b) Noradrenerge Projektionssysteme. Das wichtigste noradrenerge Projektionssystem des menschlichen Gehirns ist der Locus coeruleus am Boden des 4. Ventrikels am rostralen Teil des Pons. Er besitzt diffuse axonale Projektionen in fast alle Areale des zerebralen Kortex, des Zerebellums, der Hirnstammkerne und des Rückenmarks. Noradrenerg sind darüber hinaus die lateralen Kerne des Tegmentums und andere Regionen des Pons und der Medulla. Ihre

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Endigungen reichen in das basale Vorderhirn, den Thalamus, den Hypothalamus, den Hirnstamm und in das Rückenmark. Noradrenerges System. Noradrenalin entsteht aus L-Tyrosin. Dieses wird durch die Tyrosinhydroxylase (TH) zu L-DOPA hydroxyliert. L-DOPA wird durch die entsprechende Decarboxylase (AADC) zu Dopamin decarboxyliert, das dann seinerseits durch die Dopamin-b-Hydroxylase (DbH) in Noradrenalin umgewandelt wird. Die wichtigsten noradrenergen Kerne sind der Locus coeruleus (LC) und das Laterale Tegmentum (LT). Das noradrenerge System wirkt vorwiegend stimulierend auf die motorischen und psychischen Aktivitäten. Es regelt gemeinsam mit dem serotoninergen System möglicherweise den Schlaf-/Wachrhythmus. Durch tonische Entladung von Noradrenalin wird die Vigilanz erhöht. Phasische Entladungen stammen aus äußeren und inneren Triggern. Ein Zuwenig an Noradrenalin (NA) führt zu depressiven Zustandsbildern, während ein Überschuss manische Symptome hervorruft. Auch akute Angst scheint Folge verstärkter Aktivität des LC zu sein, wie sie unter anderem beim Entzug von Opiaten vorkommt oder durch Gabe des besonders an Autorezeptoren wirksamen a2-Antagonisten Yohimbin. GABA und Adenosin hemmen den LC. Da die GABAerge Inhibition durch Benzodiazepine verstärkt wird, sind die anxiolytischen Effekte wahrscheinlich durch inhibitorische Beeinflussung der LC-Neuronen wirksam. Coffein als Adenosin-Antagonist hingegen kann in hohen Dosen auch bei gesunden Personen Panikattacken hervorrufen (Fritze 1989). a) Locus coeruleus Ausgehend vom LC innervieren noradrenerge Bahnen über das dorsale Vorderhirnbündel Kortex und Hippocampus, wobei Noradrenalin modulierend wirkt. Der LC liegt im Hirnstamm im Boden des vierten Ventrikels und projiziert u. a. in die Groß- und Kleinhirnrinde. Über das Cingulum führt eine Verbindung zum Hippocampus. Der Thalamus, die Amygdala und das Rückenmark sind weitere Ziele von noradrenergen Bahnen aus dem LC.

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Daneben gibt es noch Verbindungen vom LC zu primär-sensorischen und assoziativen Kernen des Hirnstammes, wie zum Beispiel Nuclei cochlearii und Nucleus sensorius prinzipalis trigemini. Die Zellen des LC sind topographisch angeordnet und seine Projektionen weisen viele Kollateralen und kontralaterale Verbindungen auf. b) Laterales Tegmentum Das LT liegt ventral des LC und besitzt ebenfalls Afferenzen zur Amygdala. Beide projizieren in den dorsalen Raphekern, wodurch eine Verbindung mit dem serotoninergen System gegeben ist. Schließlich beeinflusst das LT noch Funktionen des Hypothalamus über das ventrale mediale Vorderhirnbündel. Wirkmechanismus. Postsynaptisch sind verschiedene Noradrenalinrezeptoren identifiziert worden. Stimulation der a1- und b1-Rezeptoren aktiviert die regulatorischen G-Proteine. Durch b1-Rezeptoraktivierung wird, vermittelt durch das Gs-Protein, die Adenylatzyklase-(AC-)Aktivität gesteigert, die ATP in die aktive Form des cAMP umwandelt. cAMP ist dann für die Aktivierung einer aus Proteinkinasen und Phosphorylierungsreaktionen bestehenden Signaltransduktionskaskade verantwortlich. Über die a1-Rezeptoren werden Go- und Gq-Proteine stimuliert, die ihrerseits die Phospholipase C (PLC) aktivieren. Dies hat die Umwandlung von Phosphoinositolbisphosphat (PIP2) in Inositoltriphosphat (IP3) und Diazylglyzerin (DAG) zur Folge, die als Second messengers fungieren. Demgegenüber üben die a2-Rezeptoren, ebenfalls G-Protein-vermittelt, inhibitorische Effekte auf die Adenylatzyklase (AC) aus. Insbesondere sorgen so präsynaptisch lokalisierte a2Rezeptoren vermittels inhibitorischer Gi-Proteine über einen Feedback-Mechanismus für die Hemmung einer weiteren Noradrenalinausschüttung und auch -synthese. Inaktivierung. Die Inaktivierung des Noradrenalins im synaptischen Spalt erfolgt über den präsynaptischen Noradrenalintransporter, der für die Wiederaufnahme des Noradrenalins verantwortlich ist. Noradrenalin kann durch die MAO-A intra- und extraneuronal desami-

3 Neurobiologische Grundlagen

niert werden. Das letztlich resultierende 3, 4-Dihydroxyphenylglykol (DHPG) wird dann durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zu 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglykol (MHPG) metabolisiert.

Indolamine Wichtigster Vertreter der Indolamine ist das Serotonin (Abb. 3.1.5 a, b). Es wird aus Tryptophan synthetisiert. Schlüsselenzym hierbei ist die Tryptophanhydroxylase. Serotoninsynthese. Serotonin (5-HT = 5-Hydroxytryptamin) wird nach Hydroxylierung und Decarboxylierung aus L-Tryptophan über 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) synthetisiert. Serotoninerge Projektionssysteme. Die serotoninergen Projektionssysteme im Gehirn sind die Hirnstammkerne (v. a. dorsale und mediane Raphe) mit diffusen Projektionen in die meisten Regionen des ZNS. Weiterhin finden sich serotoninerge Zellkörper auch in anderen Regionen des Pons und der Medulla. Ihre Endigungen sind weit verteilt und reichen zum zerebralen Kortex, Thalamus, Zerebellum, Rückenmark und zu den Hirnstammkernen. Die Zellen der serotoninergen Bahnen liegen im ventralen und dorsalen Raphekern. Sie sind Teil der Formatio reticularis des Hirnstamms. Beide Kerne projizieren in das gesamte Kleinhirn, der NDR (Nucleus dorsalis raphe) auch in das Rückenmark. Ähnlich wie der LC innerviert der NVR (Nucleus ventralis raphe) Kortex, Thalamus, Amygdala und über das Cingulum den Hippocampus. Der Hypothalamus und der Cortex entorhinalis sind weitere Ziele serotoninerger Bahnen aus dem NVR. Die enge Verschaltung mit dem limbischen System ist hieraus gut erkennbar. Durch Verbindungen des NVR mit der Substantia nigra und dem Striatum entsteht eine direkte Verknüpfung mit dem extrapyramidalmotorischen System. Serotonin erhöht die Schmerzschwelle und reguliert den Schlafablauf und die Stimmung, wobei ein Mangel eine depressive Verstimmung zur Folge haben kann. Eine wichtige Funktion dürfte dem sorotoninergen System bei der Impulskontrolle als „sensorischer Filter“ zukommen. Elektrische Stimulation der Raphekerne

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

erzeugt psychotische Zustandsbilder wie nach Einnahme von Halluzinogenen. Wirkmechanismus: Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden konnten verschiedene 5-HT-Rezeptorsubtypen differenziert werden (vgl. Tab. 3.1.2).  Postsynaptisch inhibiert die Stimulation von 5-HT1A-Rezeptoren über Gi-Proteine die Adenylatcyclase (AC).  Aktivierung der 5-HT4,6,7-Rezeptoren führt hingegen zur Aktivierung der AC mit nachfolgendem Anstieg des cAMP (aus ATP).  Eine Stimulation der 5-HT2A,C-Rezeptoren führt zu einer Aktivitätssteigerung der Phospholipase C (PLC) mit konsekutivem Anstieg des Inositoltriphosphats (IP3) und Diazylglyzerins (DAG).  Der 5-HT3-Rezeptor ist ionenkanalgekoppelt. Seine Aktivierung führt zu einem Kationeneinstrom.  Präsynaptisch sorgen 5-HT1A- und 5-HT1B,CRezeptoren durch Gi-Protein-vermittelte AC-Inhibition, verminderte cAMP-Produktion und Reduktion der Impulsfrequenz zu einer verminderten Serotoninfreisetzung. Inaktivierung: Serotonin wird aus dem synaptischen Spalt durch den Serotonintransporter entfernt. Die Metabolisierung zu 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) erfolgt durch MAO-A. Der Serotonintransport ist ein wesentlicher Wirkort verschiedener Antidepressiva, den selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren (SSRI), sowie partiell den NaSSAs und diverser Tri- und Tetrazyklika. Die Epiphyse synthetisiert Melatonin, ein weiteres Indolamin. Bei manchen Tieren spielt es eine wichtige Rolle in der Vermittlung der zirkadianen Rhythmik. Möglicherweise ist eine Störung des Melatoninhaushalts auch an der Entstehung zyklothymer Erkrankungen beteiligt.

Glutamat Glutamat und Aspartat sind Aminosäuren, welche in spezifischen Neuronensystemen exzitatorisch wirken. Kortiko-fugale Bahnen und Assoziationsbahnen verwenden diesen Neuro-

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transmitter. Typische glutamaterge Neurone sind die Granulazellen des Kleinhirns, die Pyramidenzellen des Hippocampus, kortikale Motoneurone sowie kortikale Neurone, die in die Basalganglien projizieren. Eine wichtige Rolle zur Steuerung der Motorik kommt Glutamat als Transmitter im Rahmen der Funktion des Motorloops zu. Verbindungen von N. subthalamicus zu Substantia nigra pars reticulata und Globus pallidus internus sowie von Thalamus zu Kortex und kortiko-striatale glutamaterge Bahnen sind dabei von besonderem Interesse. Andererseits scheinen Dysbalancen dopaminerg-glutamaterger Verschaltungen in limbischen Arealen beim Entstehen von pharmakotoxischen Psychosen im Rahmen der Parkinson-Krankheit (PK) durch alle Antiparkinsonmittel und bei paranoid-halluzinatorischen Symptomen im Rahmen von Schizophrenien eine Rolle zu spielen: Erhöhte dopaminerge Aktivität durch pharmakologische Manipulation (z. B. bei Morbus Parkinson) oder durch primär geschädigtes (entwicklungsgestörtes) glutamaterges System im Bereich des präfrontalen Kortex und der area entorhinalis (Schizophrenie mit Plus-Symptomatik) kann derzeit als attraktive Hypothese produktiver Psychosen akzeptiert werden. Verminderter glutamaterger Input von area entorhinalis zu HippocampusSubarealen kann durch degenerative Prozesse im Rahmen der Alzheimer-Krankheit oder PK möglicherweise aber ebenso zur Symptomatik dieser Erkrankungen beitragen, bzw. können sie als Nebenwirkungen von Pharmakotherapie imponieren. Es sind verschiedene Glutamatrezeptoren (Abb. 3.1.7) bekannt, die nach ihren jeweils selektiven Agonisten benannt werden. Von besonderer Bedeutung ist der NMDA(N-MethylD-Aspartat)-Rezeptor. Er ist vermutlich in den Prozess der LTP („long term potentiation“) involviert. Darunter versteht man das Phänomen, dass bestimmte Neurone (insbesondere im Hippocampus) nach wiederholter Stimulation in der Lage sind, auch nach Ausbleiben dieser Stimulation über einen längeren Zeitraum „autonom weiterzufeuern“. Diese Eigenschaft ist vermutlich für bestimmte Lern- und Gedächtnisvorgänge von erheblicher Bedeutung.

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3 Neurobiologische Grundlagen

Abbildung 3.1.7: Glutamatrezeptor (IP3Inositoltriphosphat (nach Zilles und Rehkämper 1994)

Die verschiedenen Glutamatrezeptor-Familien werden derzeit folgendermaßen systematisiert: Grundsätzlich werden ionotrope (iGluRs) und metabotrope (mGluRs) Glutamatrezeptoren unterschieden. Die iGluRs können wiederum in die bereits erwähnten NMDA-Rezeptoren (NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A, NR3B), sowie AMPA- (GluR1, GluR2, GluR3, GluR4) und Kainat-Rezeptoren (GluR5, GluR6, GluR7, KA-1, KA-2) differenziert werden. Die mGluRs werden in drei Gruppen unterteilt: Gruppe I (mGluR1, mGluR5), II (mGluR2, mGluR3) und III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) (Kew und Kemp 2005). Aktivierung des NMDA-Rezeptors. Die glutamaterge Aktivierung des NMDA-Rezeptors erfordert die Erfüllung einer Reihe weiterer Bedingungen, die über die bloße Präsenz von Glutamat hinausgehen. Beispielsweise ist eine Aktivierung des NMDA-Rezeptorkanals ohne Glycin wohl nicht möglich. Außerdem kann Mg2+ den Kanal blockieren. Diese Blockade kann z. B. durch Depolarisation des Zielneurons über AMPA- oder Kainat-Rezeptoren der Postsynapse aufgehoben werden.

Glutamat und Zelltod. Bei Anoxie oder Hypoglykämie fällt der energieabhängige Prozess der Glutamatkompartimentierung in der Präsynapse aus. Innerhalb von Minuten wird Glutamat in den synaptischen Spalt ausgeschüttet, und es kommt zu einer Überaktivierung exzitatorischer Rezeptoren. Große Mengen an Ca2+ können in die Zelle einströmen. Ca2+ aktiviert eine Reihe von Enzymen (einschließlich Proteasen) und es kommt über Autodigestion zum Zelltod. Dieser Prozess wird Exzitotoxizität genannt. Einige tierexperimentelle Befunde und erste klinische Daten zeigen, dass Glutamatantagonisten eine neuroprotektive („antiexzitotoxische“) Wirkung haben könnten.

GABA und der Benzodiazepinrezeptor (Abb. 3.1.8) GABA (Gamma-Aminobuttersäure) ist einer der wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter. Er wird von etwa 30 % aller ZNS-Neurone benutzt. GABA wird aus Glutamat unter Vermittlung der Glutamat-Decarboxylase (GAD) synthetisiert. Zur Inaktivierung der Synap-

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3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

Abbildung 3.1.8: GABAerge Synapse (GABA Gamma-Aminobuttersäure, BZD Benzodiazepin). (Nach Benkert u. Hippius 1996)

seneffekte wird sie durch die mitochondriale GABA-Transaminase inaktiviert bzw. durch den GABA-Transporter wieder in die Präsynapse aufgenommen. Lokalisation. Anhäufungen GABAerger Neurone sind u. a. in folgenden Regionen zu finden: Thalamus, Basalganglien und Zerebellum. Darüber hinaus gibt es aber auch spezifische kleinere Interneurone des zerebralen Kortex, die GABAerg sind. GABAerge Neuronen projizieren aber auch vom Striatum zur Substantia nigra und sind damit wesentliche Bestandteile des nigrostriatalen (dopaminerg)-strio-nigralen (GABAergen) Regelkreises. Im Rahmen des „Motorloops“ spielt GABA durch GABAergen Input und Output von Globus Pallidussubarealen eine entscheidende Rolle. Vor allem die Vernetzung mit den exzitatorischen (glutamatergen) Nervenzellen des Nucleus subthalamicus und des Thalamus unterstreichen die Bedeutung dieses Neurotransmitters bei Erkrankungen wie z. B. Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Hemiballismus u. a. Andererseits sind an der Funktion des GABA-A-Rezeptorkomplexes Chloridkanäle und

Benzodiazepinrezeptoren beteiligt. Die angstlösenden Eigenschaften der Benzodiazepine lassen daher vermuten, dass GABA-A-Rezeptoren, deren inhibitorische Potenz durch Benzodiazepine gesteigert wird, an nervalen Regulationsprinzipien von „Angst“ und Vigilanz teilhaben. Besonders die verstärkte Hemmung der noradrenergen Locus-coeruleus-Neuronen scheint bei der Therapie von Panikattacken möglicherweise eine hervorragende Rolle zu spielen. Es liegen genügend Hinweise dafür vor anzunehmen, dass enthemmte noradrenerge Aktivität physiologische und pathologische Angst auslösen kann. Rezeptortypen. Hinsichtlich der GABARezeptoren werden 2 Haupttypen – GABAA und GABAB – unterschieden. Der GABAA-Rezeptor überwiegt. Er ist für die rasche inhibitorische synaptische Transmission im Gehirn verantwortlich. Als Ionophor besteht er aus mehreren Untereinheiten: einer GABA-bindenden Einheit (β-Einheit), einer Benzodiazepin-bindenden Einheit (α-Einheit), einer aktivierenden γ-Einheit und einem Ionenkanal. Der im ZNS nicht so weit verbreitete GABAB-Rezeptor ist demgegenüber G-Protein-gekoppelt.

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3 Neurobiologische Grundlagen

Glycinsystem

3.1.5 Signaltransduktion

Ein weiteres inhibitorisches System ist das Glycinsystem (nicht identisch mit der Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors). Es ist verglichen mit GABA-Rezeptoren noch wenig erforscht, scheint aber eine wichtige inhibitorische Rolle insbesondere im Hirnstamm und im Rückenmark zu spielen.

Die Interaktion eines Neurotransmitters (First Messenger) mit seinem spezifischen Rezeptor stellt lediglich den ersten Schritt innerhalb einer sog. Signaltransduktionskaskade dar. Das extrazelluläre Signal (synaptischer Spalt) wird nach Neurotransmitter-Rezeptor-Bindung über spezifische Mechanismen (z. B. sog. G-Proteine) in das Zellinnere (Zytoplasma) transportiert. Hier sind sog. Second Messengers (z. B. cAMP) Träger des Signals. Über eine Reihe von weiteren Zwischenstationen wird dann das Signal in den Zellkern transportiert und auf sog. Third Messengers (z. B. CREB) übertragen, bei denen es sich meist um Transkriptionsfaktoren handelt. Transkriptionsfaktoren besitzen die Eigenschaft Genexpressionsprozesse beeinflussen zu können. Dies bedeutet, dass das ursprüngliche Signal der Neurotransmitter-Rezeptor-Interaktion kaskadenartig bis in den Zellkern weitergeleitet wird, wo es dann letztlich zu einer Modifikation der Expression bestimmter Gene kommt.

Neuropeptide Die Neuropeptide stellen eine sehr heterogene Gruppe nicht nur in Bezug auf ihre molekulare Struktur, sondern auch hinsichtlich ihrer Verteilung und ihres Wirkmechanismus dar. In letzter Zeit rücken sie verstärkt in das Zentrum des pharmakotherapeutischen Interesses. Die verschiedenen Neuropeptidsysteme stellen möglicherweise wichtige Angriffspunkte für künftige neuromodulatorisch aktive Psychopharmaka dar. Beispielsweise ist CRF („corticotropin releasing factor“) ein wichtiger Faktor in der Stressmodulation. Cholezystokinin und Neurotensin sind häufig mit Dopamin kolokalisiert und könnten für die Psychosebehandlung interessant werden.

Opioidpeptide Am besten untersucht sind die Opioidpeptide. Bisher sind mindestens 18 dieser Peptide bekannt, denen alle ein identischer Aminoterminus gemeinsam ist (Tyr-Gly-Gly-Phe, dann Met oder Leu). Zu ihnen zählen beispielsweise Endorphin, Enkephalin und Dynorphin. Als „endogene Analgetika“ sind sie an der Schmerzunterdrückung beteiligt. Darüber hinaus scheinen sie Stimmungszustände zu modulieren und sind möglicherweise auch in die Entstehung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen involviert. Sie entfalten ihre Wirkung über spezifische Opiatrezeptoren, die gleichzeitig auch der Aktionsort exogener Opiate sind. Es werden 3 Klassen unterschieden: m-, d- und k-Rezeptoren.

Transduktionsmechanismen Die durch einen Agonisten ausgelöste Konformationsänderung eines Rezeptors kann über eine Reihe unterschiedlicher Transduktionsmechanismen in das rezeptive Neuron der zentralen Synapse weitergegeben werden (Abb. 3.1.6 a,b). Hierbei können unterschiedliche Rezeptoren unterschiedlicher Transmitter letztlich den gleichen Transduktionsmechanismus benutzen (Abb. 3.1.6 a, b). Dies bedeutet, dass Psychopharmaka, die mehr oder weniger spezifisch mit einem Transduktionsmechanismus interferieren, nicht die pharmakologische Selektivität erreichen können wie Psychopharmaka, die nur eine spezifische Unterklasse eines einzigen Rezeptors aktivieren bzw. blockieren. Trotz dieser verringerten pharmakologischen Selektivität gewinnt eine direkte Beeinflussung von Transduktionsmechanismen in den letzten Jahren immer mehr als potentieller Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka an Bedeutung.

51

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

Vom Rezeptor zum Effektor und Bildung von „second messengern“ Löst ein Ligand nach Bindung an einen Rezeptor, d. h. einem Transmembranprotein mit Domänen auf der extrazellulären und zytoplasmatischen Seite, eine Reaktion im Zellinnern aus, bezeichnet man dies als Signalübertragung. Die Signaltransduktion ist eine Möglichkeit, das ursprüngliche Signal zu verstärken. Durch die Bindung des Neurotransmitters an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors wird die Aktivität der Domäne der zytoplasmatischen Seite beeinflusst, der Rezeptor wird aktiviert. Im Zytosol wird ein biochemisches Signal erzeugt, dessen Amplitude sehr viel größer ist als beim extrazellulären Liganden. In vielen Fällen führt das Signal im Zytosol dazu, dass im Zellinnern die Konzentration einer niedermolekularen Verbindung ansteigt. Diese Moleküle werden als sog. „zweite Boten“ (-Stoffe) bezeichnet („second messenger“) im Gegensatz zum ersten Boten, dem extrazellulären Neurotransmitter. Verglichen mit den ionenkanalgekoppelten Rezeptoren arbeitet die Signalübertragung mit dem Second messenger verhältnismäßig langsam. Man nimmt an, dass auf diese Weise die Langzeitwirkung von Transmittern ermöglicht wird. Man unterscheidet grundsätzlich 2 Arten der Signaltransduktion:

 Der Rezeptor kann mit einem G-Protein interagieren, das mit der Membran assoziiert ist. In seiner aktiven Form besteht das GProtein aus einem GDP-gebundenem Trimer. Bei Rezeptoraktivierung wird GDP durch GTP ersetzt, die Untereinheiten des G-Proteins können daraufhin dissoziieren und reagieren mit einem oder mehreren Zielmolekülen. Rezeptoren, die über G-Proteine an ein Effektorsystem gekoppelt sind, werden auch als metabotrope Rezeptoren bezeichnet.  Der Rezeptor besitzt in seiner Zytosoldomäne eine Proteinkinase. Nach Bildung des Rezeptor-Liganden-Komplexes wird die Kinase aktiviert und phosphoryliert ihre eigene zytoplasmatische Domäne. Diese Autophosphorylierung ermöglicht es dem Rezeptor, mit einem Zielprotein eine Bindung einzugehen und es gleichzeitig zu aktivieren. Das Zielprotein wiederum kann auf neue Substrate in der Zelle einwirken. Die Kinaserezeptoren sind in der Regel Tyrosinkinasen, es gibt jedoch auch einige wenige Serin-/ Threoninkinaserezeptoren.

G-Proteine G-Proteine können Proteine oder Ionenkanäle aktivieren oder hemmen und lösen eine intrazel-

Tabelle 3.1.3: G-Proteinklassen unterscheiden sich durch ihre Effektoren und werden durch eine Vielzahl von Transmembranrezeptoren aktiviert (InsP3, Inositolbiphosphat, DAG Diacylglyzerol). G-Protein

Effektor

Second messenger

Beispiele für Rezeptoren

GS

aktiviert Adenylatzyklase

cAMP c

b-Adrenozeptor

Golf

aktiviert Adenylatzyklase

cAMP c

Olfaktorische Rezeptoren

Gi

hemmt Adenylatzyklase öffnet K+-Kanäle

cAMP T Membranpotential c

M2-Acetylcholinrezeptor

G0

schließt Ca2+-Kanäle

Membranpotential T

a2-Adrenozeptor GABA B-Rezeptor

Gt (Transducin) Gq

stimuliert die cGMPPhosphodiesterase

cGMP T

Rhodopsinrezeptor

aktiviert Phospholipase Cb

InsP3, DAG c

M1-Acetylcholinrezeptor 5-HT2-Rezeptor

InsP3 Inositoltriphosphat DAG Diacylglyzerol

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luläre Signalkaskade aus. Die G-Proteine übertragen Signale von einer Vielzahl von Rezeptoren auf viele verschiedene Moleküle. Viele klassische Neurotransmitter wirken über eine G-Protein-vermittelte Signaltransduktion. Zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören u. a. die Muskarin-, die a- und b-Adrenozeptoren und Untergruppen von glutamatergen Rezeptoren (vgl. auch Abb. 3.1.6. a und Tab. 3.1.3).

Effektoren Unter einem Effektor versteht man ein Molekül, das durch ein G-Protein aktiviert oder in selteneren Fällen inhibiert wird. Häufig handelt es sich dabei um ein anderes membranständiges Protein. Der Rezeptor befindet sich demnach „upstream“ und der Effektor „downstream“ von dem G-Protein. Als Effektormoleküle dienen v. a.  die Adenylatzyklase (AC),  die Guanylatzyklase (GC) und  die Phospholipasen A2 (PLA2) und C (PLC). Tabelle 3.1.3 gibt einen Überblick über die Effektoren, die mit verschiedenen Typen von GProteinen gekoppelt sind. Einige G-Proteine wirken auf viele Effektoren ein, die ihrerseits wiederum viele unterschiedliche Übertragungswege aktivieren. Klassische G-Proteine der Neurotransmission sind Gs und Gi: Gs aktiviert Adenylatzyklase und erhöht somit die cAMP-Konzentration, Gi hemmt umgekehrt die Adenylatzyklase und erniedrigt die cAMP-Konzentration. Es handelt sich also bei den Second messengern um Mitglieder der wichtigen Klasse der zyklischen Nukleotide. Ein weiteres klassisches G-Protein ist Gq: Es aktiviert Phospholipase C (PLC) und fördert somit die Bildung einer weiteren bedeutenden Gruppe von Second messengern, die aus kleinen Lipidmolekülen bestehen wie Inositoltrisphosphat (InsP3) und Diacylglyzerol (DAG), die aus dem Membranphospholipid (Phosphatidylinositol-4,5-Biphosphat, PIP2) gebildet werden. G-Proteine oder ihre Second messenger können auch direkt auf Kalium- oder Kalzium-

3 Neurobiologische Grundlagen

ionenkanäle wirken und diese öffnen oder schließen. Bei der Aktivierung von PLC kommt es infolge der Bildung von InsP3 zur intrazellulären Freisetzung von Kalziumionen aus dem endoplasmatischen Retikulum und wahrscheinlich über Bildung weiterer Abbauprodukte des Inositolphosphatmetabolismus (z. B. InsP4) zur Öffnung von Kalziumkanälen in der Zytoplasmamembran. Die intrazelluläre Kalziumkonzentration wird heute ebenfalls als wichtiger Second messenger der zentralen Neurotransmission angesehen.

Weitergabe des Signals von Second messengern Die gebildeten Second messenger aktivieren nun ebenfalls eine Signalkaskade, an der v. a. Kinasen, Phosphatasen und Proteasen beteiligt sind. Die Substrate dieser Enzyme befinden sich entweder in der Zellmembran, dem Zytoplasma oder im Zellkern. Eine genauere Charakterisierung der zytosolischen Kinasen erfolgt im anschließenden Kapitel. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA). Bei ansteigender cAMP-Konzentration bindet cAMP an die regulatorische Untereinheit von PKA. Dadurch wird die katalytische Untereinheit von PKA freigesetzt. Diese kann in den Zellkern wandern und phosphoryliert dort z. B. CREB (Bindungsprotein des cAMP-ResponseElements) und löst somit einen Transkriptionsprozess aus. CREB. CREB ist eines der wesentlichen Substrate der PKA im Zellkern (vgl. Abb. 3.1.6). Daneben werden Proteine von ihr phosphoryliert einschließlich spannungsabhängiger Kanäle in der Zellmembran (z. B. Na+-Kanäle, Ca2+abhängige K+-Kanäle, L-Type-Ca2+-Kanäle), Rezeptoren (z. B. GABAA-Rezeptoren, Non-NMDA-Glutamat-Rezeptoren, b-Adrenozeptoren), Na+-K+-ATPase, Synapsin I und II, Tyrosinhydroxylase, das in die Synthese der Katecholamine involviert ist. Aber auch die Expression von induzierbaren Transkriptionsfaktoren wie c-Fos werden durch CREB aktiviert. Auf diese Weise ist cAMP an der Kontrolle des Ionenstromes durch die Zellmembran, an der Neurotransmitterfreisetzung und der Funktion des Katechola-

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3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

minsystems sowie an der neuronalen Genregulation beteiligt. Über Phosphodiesterasen wird cAMP zu 5b-Adenosin-Monophosphat inaktiviert. Somit wird die Wirkung beendet. cGMP aktiviert die Proteinkinase G (PKG). Es existieren 2 unterschiedliche Formen der PKG, einmal in löslicher Form (Typ I) und einmal in membrangebundener Form (Typ II). Typ I ist die häufigste Form und kommt auch im Gehirn – hauptsächlich im Zerebellum – vor. Bestimmte Phosphodiesterasen werden durch cGMP aktiviert oder inhibiert. Dies erlaubt eine Interaktion zwischen dem cAMP- und dem cGMP-System. So reduziert cGMP die Effekte von cAMP, indem es dessen Wirkung durch Phosphodiesteraseaktivierung beendet. Diacylglyzerol (DAG) aktiviert Proteinkinase C (PKC). PKC stellt eine Enzymfamilie dar. PKC-Isoenzyme können kalziumabhängig sein (z. B. PKC a, b und g). Inaktive PKC kommt im Zytoplasma vor. Nach Ansteigen der intrazellulären Kalziumkonzentration transloziert PKC in die Zellmembran und bindet dort an Phospholipide. Diese Bindung ist kalziumabhängig und wird stimuliert durch DAG (Voraussetzung für die volle Enzymaktivität). Die Stimulation der PKC wird durch den Abbau der DAG und möglicherweise durch Resynthese zu PIP2 beendet. Phorbolester (z. B. Phorbol-12Myristat-13-Acetat) können den Effekt von

DAG permanent nachahmen, allerdings mit größerer Potenz und niedrigerer Metabolisierungsrate. Viele wichtige neuronale Proteine sind Substrate der PKC: spannungsabhängiger Na+-Kanal, Ca2+-abhängige K+-Kanäle, GABAA- und NMDA-Rezeptor, „growth-associated protein 43“ (GAP-43 auch als Neuromodulin oder Protein B-50 bezeichnet). Dieses Protein (GAP-43) kommt hauptsächlich in Nervendigungen im adulten Gehirn vor und scheint in Plastizitätsund Transmitterfreisetzungsprozesse involviert zu sein. Kalzium und Calmodulin aktivieren die Calcium-Calmodulin-Kinase (CaMK). Die meisten Second-messenger-Funktionen von Kalzium setzen seine Interaktion mit einem intrazellulären kalziumbindenden Protein, dem Calmodulin, voraus. In verschiedenen neuronalen Zellen wurden neben Calmodulin noch andere kalziumbindende Proteine nachgewiesen: Parvalbumin, Calbindin oder Calretinin. Im Gegensatz zu Calmodulin ist deren exakte Funktion jedoch noch weitgehend ungeklärt. Calmodulin besteht aus einer einzelnen Polypeptidkette und besitzt 4 Bindungsstellen für Kalzium. Wenn die 4 Positionen mit Kalzium besetzt sind, ist das Protein aktiviert. Der Calcium/Calmodulinkomplex (CaM) reguliert direkt viele wichtige Enzyme (Tab. 3.1.4). Neben die-

Tabelle 3.1.4: Regulation und Zielgene bzw. Zielproteine von Transkriptionsfaktoren

a

Transkriptionsfaktor

Aktivierende Kinase

Beispiele für das Zielgen bzw. Zielprotein

CREB

Proteinkinase A (PKA) Calcium-Calmodulin-Kinase (CaM-Kinase) RSK-2 (gehört zur Gruppe der Ser/Thr-Kinasen)

Somatostatin Tyrosinhydroxylase Synapsin 1 c-Fos BDNF (brain derived neurotrophic factor)

c-Fosa

Fos-regulierende Kinase (FRK)

Tyrosinhydroxylase IGF-1 NGF

c-Juna

c-Jun NH2-terminale Kinase (JNK)

Fas-Ligand (CD95) Zyklooxygenase TNF-a , TNF-b, IL-2

NFkB

IkB-Kinase (phosphoryliert Inhibitor, der somit NFκB für Translokation in den Zellkern freigibt)

IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 TNF-a

Dimerisierungsparameter bestimmen maßgeblich, welcher Promotor aktiviert wird.

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sen Enzymen stimuliert CaM über eine CaMKinase-Kinase (CaMKK) die Wirkung von 5 Proteinkinasen. Die wichtigste davon ist die Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMK II). CaMK II ist angereichert in zentralen Neuronen, v. a. auf der postsynaptischen Seite. Substrate sind z. B. Tyrosin- und Tryptophanhydroxylase, Phospholipase A2, Adenylatzyklase, CREB, Calcineurin und Neurofilamentproteine. Deshalb ist CaM in ähnlicher Weise wie cAMP in Prozesse der synaptischen Neurotransmission involviert, sowohl auf präals auch auf postsynaptischer Seite. CaMK II kann im aktivierten Zustand durch Autophosphorylierung in einen stimulationsunabhängigen Zustand übergehen, welcher in LTP-(„long term potentiation“-) und Plastizitätsprozesse involviert zu sein scheint.

Rezeptortyrosinkinasen Rezeptortyrosinkinasen lösen intrazelluläre Phosphorylierungskaskaden aus. Die Rezeptoren von Wachstumshormonen werden nach ihren Liganden benannt. Bei diesen handelt es sich in der Regel um kleine Polypeptide, die auch Zytokine genannt werden und die das Wachstum bestimmter Zelltypen stimulieren. Zu den Zytokinen gehören z. B.  der epidermale Wachstumsfaktor (EGF/„epidermal growth factor“),  der von Blutplättchen sezernierte Wachstumsfaktor (PDGF/„platelet derived growth factor“),  der Nervenwachstumsfaktor (NGF/„nerve growth factor“) und  Insulin. Die Bindung neurotropher Faktoren und Zytokine spielt eine sehr wichtige Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Funktion und Degeneration von Nervenzellen und in der Kommunikation neuronaler Netzwerke untereinander. Struktur und Einteilung. Die Rezeptortyrosinkinasen haben eine allgemeine charakteristische Struktur: Als integrale Membranpro-

3 Neurobiologische Grundlagen

teine durchqueren sie einmal die Membran und haben eine extrazelluläre N-terminale und eine intrazelluläre C-terminale Proteindomäne. Sie können aus einer einzigen Polypeptidkette (z. B. EGF) oder aus einem Dimer (z. B. Insulin) bestehen. Die Rezeptoren wirken alle auf die gleiche Weise. Sie sind Proteinkinasen, die Phosphatgruppen auf Proteine übertragen. Nach ihrer Lokalisation unterscheidet man grundsätzlich 2 Gruppen von Proteinkinasen:  Rezeptorproteinkinasen in der Membran und  zytosolische Proteinkinasen, die sich frei im Zytosol bewegen können. Zu jeder Gruppe gehören 2 Typen von Kinasen, die danach eingeteilt werden, welche Aminosäure am Zielprotein durch sie phosphoryliert wird. Bei den Rezeptoren überwiegen die Tyrosinkinasen, dagegen handelt es sich bei den zytosolischen Kinasen meist um Serin/Threoninkinasen. Zu jeder Kinase gibt es eine für die entsprechenden Aminosäuren spezifische Phosphatase, die die Phosphorylierung und somit die Aktivierung rückgängig machen kann. Wirkungsweise. Bindet ein Ligand an den Tyrosinkinaserezeptor kommt es entweder intrazellulär zur Bildung von Second messengern (v. a. Lipide, die durch die Effektorsysteme PLC, PLA2 oder PI-Kinasen aktiviert werden) oder es kommt zu einer Proteinkinasesignalkaskade, die Second-messenger-unabhängig ist. Dabei aktiviert jede Kinase die nächste, indem sie diese phosphoryliert. Die letzte Kinase phosphoryliert in der Regel Transkriptionsfaktoren, die den Phänotyp von Zellen verändern können. Ras-Reaktionsweg. Der Reaktionsweg, der bisher am besten charakterisiert wurde, wird von Rezeptortyrosinkinasen ausgelöst und aktiviert Kinasen im Zytosol: der Ras-Reaktionsweg (vgl. Abb. 3.1.6). Das Ras-Protein ist ein membrangebundenes Protein, dessen Aufgabe es ist, an der Zelloberfläche ausgelöste Proliferationssignale in das Zellinnere zu übertragen. Bei der Transduktionskaskade wird das Signal vom Rezeptor über einen Adaptor zu Ras weitergeleitet, das wiederum zu einer Reihe von Ser/Thr-Phosphorylierungen führt. Schließlich

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

wird das Endglied des aktivierten MAP-Kinase(mitogenaktivierte Proteinkinase-) Reaktionswegs ERK („extracellular signal-related kinase“, ERK1 und ERK2) in den Kern eingeschleust und phosphoryliert Transkriptionsfaktoren (ELK1 und c-Myc). ERK kann außerdem im Zytosol RSK, eine Ser/Thr-Kinase, aktivieren, welche dann in den Kern transloziert und dort den Transkriptionsfaktor CREB phosphoryliert (vgl. Abb. 3.1 6). Weitere Reaktionswege. Die durch die Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen initiierten Signalwege können außerdem mit der apoptotischen Maschinerie interagieren und Apoptose hemmen (Abb. 3.1.9). Hierzu gehört z. B. der PI3K/Akt-Signalweg, der durch diverse

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neurotrophe Faktoren, wie z. B. Nervenwachstumsfaktor (NGF), „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF), „glial cell line-derived neurotrophic factor“ (GDNF) und „insulin-like growth factor-I“ (IGF-I) aktiviert werden kann. Aktive PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase) bewirkt die Phosphorylierung von Akt, das wiederum phosphoryliert, und inaktiviert das pro-apoptotische Bad und Caspase-9 (vgl. Abb. 3.1.9). Durch ein ausreichendes Angebot an neurotrophen Faktoren wird außerdem die Aktivität von c-Jun-NH2-terminale Kinase (JNK) und damit ein Signal zur verstärkten Expression pro-apoptotischer Bcl-2-Proteine unterdrückt (Yuan und Yankner 2000). Andere anti-apoptotische Signale, die u. a. durch Akt und MAP-Kinasen ge-

Abbildung 3.1.9: Apoptotische Signalwege. Bei der Oligomerisierung des Todesrezeptors durch spezifische Todesliganden werden Adaptormoleküle rekrutiert, die in die Aktivierung des JNK-Signalweges und der Caspasen-8 und -2 involviert sind. Diese können nachfolgend Caspase-3 aktivieren. Durch die Bindung von neurotrophen Faktoren an ihre Rezeptoren werden intrazellulär protektive Mechanismen über PI3K/Akt und MAP-Kinasen (MEK, Erk) induziert. Dadurch werden proapoptotische Faktoren (JNK, Bax, Bad) und die Caspase-9 gehemmt. Weitere Erläuterungen sind im Text aufgeführt.

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steuert werden, basieren z. B. auf der Aktivierung von CREB und NFkB (s. o.; vgl. auch Tab. 3.1.6), die die Transkription anti-apoptotischer Proteine induzieren können (Mattson 2000). Die Schlüsselmoleküle der neuronalen Apoptose sind eine ganze Reihe von Proteasen, die sog. Caspasen, die der Zelle den Todesstoß versetzen, indem sie lebenswichtige Proteine zerstören. Die Aktivierung der Caspasen erfolgt nach dem Schneeballprinzip: Caspasen zerschneiden andere Caspasen und aktivieren dadurch deren proteolytische Funktion. Inzwischen sind 14 Mitglieder der Caspase-Familie bekannt. Die Caspasen lassen sich funktionell in Initiator- und Effektor-Caspasen unterteilen. Erstere – auch „Upstream-Caspasen“ genannt (z. B. Caspase-8; vgl. Abb. 3.1.9) – werden auf ein membranäres Signal hin aktiviert und aktivieren Caspasen der 2. Gruppe – auch als „Downstream-Caspasen“ bezeichnet –, die prinzipiell für die Spaltung von Struktur- und Regulatorproteinen verantwortlich sind (z. B. Caspase-3; vgl. Abb. 3.1.9). Apoptose wird hierbei durch die sog. Todesrezeptoren, wie z. B. dem TNF(„tumor necrosis factor alpha“-) oder Fas-Rezeptor, induziert. In den letzten Jahren gewinnt die Untersuchung der Fehlregulation apoptotischer Mechanismen bei der Schädigung von Nervenzellen zunehmend Beachtung, und eine Beteiligung bei der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. AlzheimerDemenz und Morbus Parkinson, wird derzeit diskutiert.

3.1.6 Transkriptionskopplung Die phänotypische Vielfalt beruht größtenteils auf Unterschieden in der Expression proteinkodierter Gene, also solcher, die von der RNAPolymerase II transkribiert werden. Hierbei wird eine RNA-Kette synthetisiert, die einem bestimmten Strangabschnitt einer DNA-Doppelhelix entspricht. Bevor ein Gen zur Expression gekommen ist, sind die folgenden Schritte der Reihe nach notwendig:  die strukturelle Aktivierung des Gens,  die Initiation der Transkription,

3 Neurobiologische Grundlagen

 die Prozessierung des Transkripts,  der Transport des Transkripts ins Zytoplasma,  die Translation der mRNA. Die Signal-Transduktions-Transkriptions-Kopplung umfasst demnach alle Teilschritte, die von der neuronalen Erregung zur Gentranskription erfolgen. Hierbei wird die Information des ersten Reizes – wie die synaptische Stimulation durch Neurotransmitter aber auch die humorale Stimulation z. B. durch Wachstumsfaktoren – in einen von der DNA gespeicherten Molekülkode umgewandelt (Abb. 3.1.9). Die Transkription beginnt, wenn die RNAPolymerase an einen besonderen DNA-Bereich am Anfang des Gens, den Promotor bindet. Der Promotor schließt das erste Basenpaar ein, das in RNA transkribiert wird, den sog. Startpunkt. Sequenzen, die sich vor dem Startpunkt befinden, bezeichnet man als stromaufwärts („upstream“) gelegen. Mit der RNA-Polymerase II können sehr viele Faktoren zusammenarbeiten. Sie lassen sich in 3 Hauptgruppen einteilen: Allgemeine Transkriptionsfaktoren. Diese Faktoren sind an allen Promotoren zur Einleitung der RNA-Synthese notwendig, legen die Initiationsstelle fest und bilden zusammen mit der RNA-Polymerase den basalen Transkriptionsapparat. Upstream-Faktoren. Diese sind DNA-bindende Proteine, die bestimmte DNA-Sequenzen upstream vom Startpunkt erkennen. Die Aktivität der Faktoren wird nicht reguliert, sie sind ubiquitär, wirken auf jeden Promotor mit passender Bindungsstelle und erhöhen die Effizienz des Transkriptionsstarts. Wenn ein Promotor nur Elemente enthält, die von allgemeinen und Upstream-Faktoren erkannt werden, ist er für die Transkription konstitutiver Gene („housekeeping-gene“) verantwortlich. Somit kann der Promotor in jedem Zelltyp die Transkription seines Gens in Gang setzen. Induzierbare Faktoren. Diese binden ebenfalls an bestimmte DNA-Sequenzen upstream vom Startpunkt. Sie besitzen eine regulatorische Funktion. Sie werden zu bestimmten Zeiten

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

oder in bestimmten Geweben synthetisiert oder aktiviert und sind zuständig für die Kontrolle sich zeitlich oder räumlich ändernder Transkriptionsmuster. Somit lässt sich die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und die Expression ihrer Zielgene als eine Plastizität auf der Ebene der Genexpression begreifen. Die DNA-Sequenzen, an die sie binden, werden auch als „response“-Elemente bezeichnet. Mehrere große Familien an Transkriptionsfaktoren konnten identifiziert werden, deren Einteilung sich auf die strukturellen Merkmale der Sequenzmotive bezieht, die für die DNABindung notwendig sind (z. B. Zinkfingermotiv, Leucin-Reißverschluss, Steroidrezeptoren).

Aktivitätsregulierung von Transkriptionsfaktoren Wichtig ist es, zu verstehen, dass die Bindung eines Transkriptionsfaktors an die genregulato-

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rische DNA-Sequenz mit einer Erhöhung oder Suppression der Transkription dieses Gens einhergeht. Wie in Abbildung 3.1.10 schematisch verdeutlicht, kann die Aktivität eines induzierbaren Transkriptionsfaktors auf verschiedene Weise reguliert werden:  Die Aktivität wird durch Modifikation des Faktors kontrolliert (Beispiel: AP-1, ein Heterodimer aus den Untereinheiten c-Jun und c-Fos, wird aktiv, wenn Jun phosphoryliert wird);  durch Ligandenbindung wird der Faktor aktiviert (Beispiel: Steroidrezeptor);  der inaktive Faktor ist an die Kernhülle und an das endoplasmatische Retikulum gebunden. Bei Mangel an Sterolen (z. B. Cholesterin) wird die aktive zytosolische Domäne abgespalten, die dann im Kern als Transkriptionsfaktor fungiert;

Abbildung 3.1.10: Regulation der Aktivität von Transkriptionsfaktoren z. B. durch Modifikation, durch Bindung eines Liganden oder durch Bindung eines Inhibitors.

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 der Faktor wird durch Verfügbarkeitsänderung aktiviert (z. B. NFkB wird durch das inhibitorische Protein I-kB im Zytoplasma zurückgehalten. Bei Phosphorylierung des Inhibitors wird NFkB frei). CREB. Wie schon erwähnt ist CREB ein Transkriptionsfaktor, der z. B. über die Bildung von cAMP und PKA-Aktivierung aktiviert wird. Aktiviertes CREB, d. h. phosphoryliertes CREB (cAMP „response element binding protein“), bindet an CRE (cAMP „response element“), eine kurze DNA-Sequenz bestehend aus nur 8 Nukleotiden (5b-TGACGTCA-3b), und erhöht somit die Transkription des „downstream“gelegenen Gens. CREB ist wesentlich an der Umsetzung des synaptischen Stimulationssignals im Langzeitgedächtnis beteiligt. Zielgene von CREB sind Gene, die für Transkriptionsfaktoren (z. B. c-Fos) sowie für andere Proteine kodieren (Tab. 3.1.4).

Kaskade von Transkriptionsfaktoren Transkriptionsfaktoren wirken oftmals in einer Kaskade. So induziert CREB und eine Reihe weiterer Transkriptionsfaktoren die Gruppe der „immediate-early genes“ (IEG). Dazu gehören c-fos, fosB, c-jun, junB, junD u. a. Die Produkte dieser IEG sind selbst wiederum Transkriptionsfaktoren (induzierbare Transkriptionsfaktoren wie z. B. c-Jun, c-Fos, JunB, FosB), denen eine bedeutende Rolle in der neuronalen Genregulation zukommt, da sie die Genexpression verstärken und spezifizieren. Jun und Fos, die zur AP-1-(„activator protein-1“-)Familie gehören, sind der Klasse der Leucin-Reißverschluss-Transkriptionsfaktoren zuzuordnen. Sie neigen dazu, mit sich selbst oder mit anderen Transkriptionsfaktoren (z. B. JunB, JunD, AFT-4, NFAT) Homo- bzw. Heterodimere (z. B. AP-1 bestehend aus einer c-Junund einer c-Fos-Untereinheit) zu bilden. Die Fähigkeit zur Dimerisierung ist von entscheidener Bedeutung für die Interaktion dieser Faktoren mit der DNA. Die Dimerisierungspartner bestimmen maßgeblich, welcher Promotor aktiviert wird. Der bloße Nachweis der Expression eines Transkriptionsfaktors sagt demnach

3 Neurobiologische Grundlagen

noch nichts Genaues über seinen funktionalen Zustand aus. Wie der Name schon sagt, werden IEG sehr rasch exprimiert. Schon nach 30 min werden sie als Antwort auf einen adäquaten Reiz hin exprimiert, während im Ruhezustand der Zelle, also in Abwesenheit eines Stimulus, nur sehr niedrige Spiegel an Fos und Jun vorliegen. Viele Stimuli, die Second messenger generieren (z. B. cAMP, Kalzium), können über die Aktivierung von CREB oder anderer Transkriptionsfaktoren sehr rasch die Expression von Fos induzieren (vgl. Abb. 3.1.6.b), indem sie an den c-fos-Promotor binden. Von daher können c-fos und andere IEG als wichtige Marker des neuronalen Aktivierungsgrades fungieren. Dimere. Fos vermag allein nicht an DNA zu binden, wahrscheinlich weil es – im Gegensatz zu Jun – keine Homodimere bilden kann. Das Jun-Fos-Heterodimer indes bindet mit der gleichen Sequenzspezifität an DNA wie das JunJun-Homodimer. Die Affinität des Heterodimers für die AP-1-Zielsequenz ist allerdings etwa 10mal so hoch wie die des Jun-Homodimers. Der Nachweis der c-Fos-Expression wird demnach auch als Nachweis der Aktivität von AP-1 angesehen und allgemein akzeptiert. Ähnlich CRE stimuliert die aktivierte AP-1-Bindungsstelle die Transkription des downstream-gelegenen Gens. Der Mechanismus der Aktivierung und Wirkungsweise von Fos und Jun sind in Abbildung 3.1.6 b und Tabelle 3.1.4 zusammengefasst. Ein anderes Beispiel ist die Dimerisierung von Fos oder Jun mit ATF-Proteinen, die zur Bindung an die CRE-DNA-Sequenz führt. Induzierbarkeit. Die Induzierbarkeit von c-Jun und c-Fos ist verschieden. Allgemein kann man sagen, dass c-Fos ein Mediator der synaptisch-regulierten Genexpression ist, währen cJun überwiegend degenerativ-regenerative und immunologische Signale vermittelt (die Involvierung von c-Jun, das über JNK aktiviert wurde, in neurodegenerativen Prozessen wird z. B. bei der Alzheimer-Demenz diskutiert; vgl. Tab. 3.1.4 und Abb. 3.1.10). Im Hinblick auf psychiatrische Erkrankungen bedeutet dies, dass ihre neurobiochemischen Grundlagen nicht notwendigerweise auf Neurotransmitter und ihre Rezeptoren beschränkt sein müssen, sondern auch im Bereich transsy-

3.1 Neurotransmission und Signaltransduktion

naptischer Prozesse (z. B. Signaltransduktionskaskaden) liegen können (Duman et al. 1999). Umgekehrt bedeutet dies, dass die Wirkung von Psychopharmaka nicht auf den synaptischen Spalt beschränkt ist. Vielmehr beeinflussen Medikamente, die mit der Neurotransmission interagieren, auch nachfolgende intrazelluläre Signalprozesse, einschließlich der Genexpression (Thome et al. 2000). Interessanterweise scheinen beispielsweise Antidepressiva insbesondere solche Gene zu beeinflussen, die in die Aufrechterhaltung neuronaler Plastizität involviert sind (Thome et al. 2002). Neben der erwähnten cAMP-PKA-CREB Signaltransduktionskaskade, die insbesondere bei serotoninergen und noradrenergen Neuronen eine wichtige Rolle spielt, gibt es eine Vielzahl weiterer solcher Kaskaden: Beispielhaft wären die MAPK-, p38K-, und JNK-Kaskaden zu nennen (Thome 2005).

3.1.7 Neuroanatomische Aspekte Regelkreise und Gleichgewichtshypothesen Unter physiologischen Bedingungen wird ein ungestörtes Funktionieren des Gehirns durch ein komplexes Ineinandergreifen der verschiedenen Neurotransmittersysteme und eine komplizierte Interaktion der einzelnen zentralnervösen Funktionssysteme gewährleistet („Symphonie der Synapsen“). Vermutlich haben neuroanatomische oder neurobiochemische Störungen in einem Neurotransmittersystem bzw. in einer zerebralen Funktionseinheit immer auch Alterationen in anderen Systemen zur Folge. Daher kann die Physiologie ebenso wie die Pathophysiologie des ZNS nur dann zufriedenstellend erfasst werden, wenn Modelle zur Anwendung kommen, die die Verschaltungen und Interaktionen zentralnervöser Strukturen und Transmittersysteme berücksichtigen. Die verschiedenen Transmittersysteme befinden sich in einer fein abgestimmten Balance, die mit einer Waage mit multiplen Gleichgewichten zwischen multiplen Transmittern und Modulatoren verglichen werden kann. Unter-

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schiedliche Einzeleffekte können zu ähnlichen Nettoeffekten führen. Darüber hinaus müssen zeitliche Veränderungen und die Fähigkeit zur neuronalen Plastizität berücksichtigt werden. Solche komplexen, sich aus multiplen Faktoren zusammensetzende Modelle werden den realen Verhältnissen dennoch sicher eher gerecht als einfache Monotransmittermodelle (Birkmayer und Riederer 1986). Gleichzeitig muss die neuroanatomische Strukturierung des Gehirns mit seinen verschiedenen, miteinander interagierenden und unterschiedlich vulnerablen Funktionssystemen beachtet werden.

3.1.8 Neurochemische Regelkreise Die frühen Versuche die Interaktion von Neurotransmitter zu beschreiben haben 1972 zur Arbeitshypothese einer Balance der biogenen Amine als Voraussetzung normalen menschlichen Verhaltens geführt (Birkmayer et al. 1972). Die –zig bis millionenfachen Möglichkeiten der Interaktion von Nervenzellen mit Axon, Dendritenbaum und deren „Dornen“ spiegeln dieses Konzept auch heute noch wider. Es bestehen Fließgleichgewichte innerhalb der Nervenzellen und Homöostasen. Die Interaktion der Transmitter kann zwei, drei oder mehr Nervenzellverbindungen umfassen und in Regelkreisen münden. Dadurch wird die Funktion verschiedener Gehirnregionen gekoppelt und der Output des Systems als dessen Funktionsintegral in Form von Verhalten dargestellt (Birkmayer und Riederer 1986; Alexander et al. 1986; Carlsson 1988). Dabei wird die Funktion erregender und hemmender Neurotransmitter integriert. Der wichtigste erregende Neurotransmitter ist Glutamat, der hemmende Gammaaminobuttersäure (GABA). Regelkreise, welche diese beiden Neurotransmitter interaktiv verbinden und zusätzlich mit biogenen Transmittern verknüpft sind, z. B. Dopamin, Serotonin, Noradrenalin, sind der sogenannte „Motorloop“ sowie Regelkreise, welche limbische Regionen einschließen. Alle aber benutzen die Verknüpfung kortikaler Areale mit striatalen und thalamischen Subarealen.

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Als entscheidendes Eingangsfilter sensorischer Informationen gilt der Thalamus. Über seine Subareale bedient er verschiedene Regelkreise, welche Motorik und Psyche und deren Interaktion steuern (Carlsson 2006; MehlerWex et al. 2006). Abbildung 3.1.11 beschreibt den Grundgedanken eines „BasalganglienThalamus-Kortex“ Regelkreises. Die unterschiedlichen Anteile des Striatums, Putamens und Nucleus Caudatus sind an verschiedene Regelkreise gekoppelt. Das Putamen wird mit motorischen Leistungen verknüpft, während der Nucleus Caudatus und der Nucleus Accumbens Eingangsstationen des „limbischen Regelkreises“ sind. Das Striatum bedient je nach Art des kortiko-striatalen Eingangssignals drei verschiedene anatomisch-funktionale Areale: (1) das sensorisch-motorische Areal, welches sensorische und motorische Informationen verarbeitet und weiter leitet, (2) das assoziative Areal, welches kognitive Informationen prozessiert und (3) das limbische Areal, welches emotionale und motiv-assoziierte Informationen verarbeitet (Alexander et al. 1986).

3 Neurobiologische Grundlagen

Alexander und Crutcher (1990) beschreiben fünf solcher Regelkreise, die unterschiedliche Verhaltensmuster steuern. Mittels pharmakologischer Studien und Überlegungen war es daher auch möglich, Veränderungen dieser Regelkreise bei Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Attention Deficit hyperactivity disorder (ADHD) und anderen zu beschreiben (Carlsson 2006; Mehler-Wex 2006; Foley und Riederer 2000). Ein wesentlicher Aspekt der Regelkreise ist die in sich gesteuerte Aktion erregender und hemmender Transmitter. Daher existieren jeweils zwei gegeneinander gerichtete parallele Bahnen, die vom Striatum ausgehen und ihre jeweilige Aktivität an die Output-Kerne der Basalganglien weiterleiten, wo sie integral verarbeitet und als Summenintegralfunktion an den Thalamus weitergeleitet werden. Die „direkte“ vom Striatum ausgehende Bahn enthält die inhibitorischen Efferenzen von GABA, ko-lokalisiert mit Substanz P. Diese Bahn übt daher einen inhibitorischen GABA-induzierten Effekt auf den Thalamus aus. Die „indirekte“ Bahn nutzt striatale Projektionen, die GABA ko-lokalisiert mit Enkephalin nutzen und den Globus pallidus internus und den Nucleus sub-

Abbildung 3.1.11: Vereinfachte Darstellung der Neuroanatomie, Neurochemie und Funktion eines neuronalen Regelkreises: die so genannte motorische Schleife (Motor Loop, nach Alexander und Crutcher, 1990), DA, Dopamin; GABA, m-Aminobuttersäure; Glu, Glutamat; GPI, Globus pallidus pars lateralis; GPm, Globus pallidus pars medialis; SNc, Substantia nigra pars compacta; SNr. Substantia nigra pars reticulata; STN, Nucleus subthalamicus

Literatur

thalamicus (GABA allein) innervieren. Dort vernetzen sie mit glutamatergen Nervenzellen, welche den Globus pallidus externus exzitatorisch versorgen. Der GABAerge Output des Globus pallidus externus wird daher von der direkten und indirekten Bahn des Striatums gesteuert. Obwohl parallel angeordnet, üben direkte und indirekte Bahn unterschiedliche Wirkung auf die Outputkerne der Basalganglien aus. So ist es möglich, dass die direkte Bahn zur positiven Rückkopplung zu präzentralen Motorarealen beiträgt, während die indirekte Bahn negative Rückkopplung stimuliert. Der motorische Regelkreis ist daher in der Lage, unerwünschte Aktivität zu verhindern und eine automatische Durchführung gewünschter Bewegungen zu ermöglichen. Aktivierung der direkten Bahn ist daher mit Bewegungszunahme verbunden, während Aktivierung der indirekten Bahn Bewegungsreduktion verursacht. Störungen der Regelkreise sind daher mit Erkrankungen motorischer Funktion wie z. B. Parkinson Krankheit und Chorea Huntington verbunden. Es ist aber wahrscheinlich, dass auch Erkrankungen wie Sucht, Schizophrenie (ähnliche Symptome), ADHD und Zwangserkrankungen mit pathologischen Veränderungen bestimmter Regelkreise einhergehen (Carlsson 2000, 2006; Mehler-Wex et al. 2006).

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3.2 Pharmakologische Grundlagen W. E. Müller

Aufgrund der zentralen Rolle der chemischen Neurotransmission und der damit verbundenen Signaltransduktionswege für die Kommunikation innerhalb des Netzwerkes von Nervenzellen in unserem Gehirn (s. Kap. 3.1) ist es folgerichtig, dass fast alle Psychopharmaka über einen Angriff in die zentrale chemische Neurotransmission wirken. Hierbei können praktisch alle prä- und postsynaptischen Mechanismen (Abb. 3.2.1) zentraler Synapsen beeinflusst werden. Daneben können Psychopharmaka auch über andere Mechanismen auf zellulärer Ebene wirken, die eher für die generelle Regelung von Erregbarkeit bzw. Hemmbarkeit von Nervenzellen verantwortlich sind. Hierzu gehören Mechanismen wie Ionenkanäle oder Ionentransporter (z. B. verschiedene Antikonvulsiva), Second Messenger-Systeme wie cAMP und cGMP (z. B. Phosphodiesterase-Hemmstoffe), Inositolphosphate (Lithium) und Steuerung der Gen-Transkription (verschiedene Hormone). Trotz großer Anstrengungen in dem Gebiet der intrazellulären Signalweitergabe, wirken allerdings die meisten unserer in die Therapie eingeführten Psychopharmaka noch über die klassischen Mechanismen der chemischen Neurotransduktion. Dies deckt sich allerdings mit der Neurophysiologie unseres Ge-

hirns, da die individuelle Steuerung der Erregbarkeit der Nervenzellen auch primär durch die extrazelluläre Neurotransmission erreicht wird, intrazelluläre Mechanismen hauptsächlich für die individuelle Antwort verantwortlich sind. Eine wichtige Ausnahme sind die meisten Phasenprophylaktika oder mood stabilizer, die meist direkt die Erregbarkeit von Nervenzellen reduzieren, häufig über Veränderungen von Ionenleitfähigkeitsmechanismen. Dies ist vor dem Hintergrund, dass die Substanzen häufig primär als Antikonvulsiva eingesetzt werden, nicht weiter verwunderlich.

3.2.1 Zentrale Angriffspunkte Transmittersynthese Veränderungen der Biosynthese von Neurotransmittern (vgl. Kap. 3.1) spielen für den Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka nur eine geringe Rolle. Das klassische Beispiel für einen solchen Mechanismus ist die Verstärkung der relativen dopaminergen Unteraktivität im nigrostriatalen dopaminergen System durch die Gabe der DA-Vorstufe L-Dopa und deren erfolgreicher Einsatz in der Behandlung der Parkinson-Erkrankung. Man hat ver-

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3 Neurobiologische Grundlagen

Te rminale s E nde eines A xo ns

A

B

L Mitocho ndriu m Vesikel

K

Eine Beeinflussung der Neurotransmittersynthese sieht man bei einigen „Mood Stabilizern“ (z. B. Hemmung der GABA-Synthese durch Valproinsäure, Kap. 3.2.4) und auch bei Substanzen, die als Forschungsinstrumente in der experimentellen Psychopharmakologie dienen, wie z. B. p-Chlorphenylalanin (Hemmung der Tryptophansynthese) oder α-Methylparatyrosin (Hemmstoff der Catecholaminsynthese).

C Präs yn aptische Me mb ran

I D

J H G liazelle

E G

S y n a p t is c h e r Sp a lt Pos tsy naptische Me mb ran

F

F unktio nsprinzipien einer Synapse

Abbildung 3.2.1: Schematische Darstellung einer chemischen Synapse als Kommunikationsprinzip zwischen 2 Nervenzellen. Der Transmitter oder seine Vorstufe – werden von spezifischen Systemen ins Neuron aufgenommen (A). Der aufgenommene bzw. aus der Vorstufe im Neuron synthetisierte Transmitter wird über axonalen Transport an die Nervenendigungen transporter (B) und dort in Vesikeln gespeichert (C). Durch ein Aktionspotential des Axions und ein damit verbundener Ca2+-Einstrom wird der Transmitter durch Exozytose aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt (D) und kann nach Diffusion (E) mit Rezeptoren auf der post-synaptischen Seite reagieren (F). Die Inaktivierung des Transmitters erfolgt durch Abbau oder Aufnahme an der postsynaptischen Seite (G) durch Rückdiffusion (H) und Aufnahme ins präsynaptische Neuon (I) bzw. in Synapse-begleitende Gliazellen (J).

sucht, weitere ähnliche rationale Pharmakotherapien zentralnervöser Erkrankungen, bei denen als Ursache ein relativer Mangel eines bestimmten Neurotransmitters vermutet wird, zu entwickeln. Beispiele hierfür wären die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung mit Acetylcholinvorstufen wie Cholin und Lezithin oder die Depressionsbehandlung mit L-Tryptophan bzw. 5-Hydroxytryptophan. Im Gegensatz zu den guten therapeutischen Erfolgen der L-Dopa-Behandlung des M. Parkinson haben die anderen Behandlungsstrategien keine oder nur minimale klinische Erfolge gezeigt. Ebensowenig erfolgreich waren Behandlungsversuche der Depression mit der NA-Vorstufe L-Tyrosin.

Transmitterfreisetzung Während die durch Exozytose vermittelte Freisetzung des Transmitters in die Synapse als Angriffspunkt von Psychopharmaka keine Rolle spielt, aber z. B. den Wirkungsmechanismus von Botulinustoxin an der cholinergen Synapse darstellt, ist eine Beeinflussung regulativer Faktoren der Transmitterfreisetzung als Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka durchaus relevant. Zum Beispiel kann die Menge des synaptisch freigesetzten Noradrenalins durch inhibitorische Autorezeptoren (vom α2-Typ) im Sinne einer negativen Rückkopplung reguliert werden. Autorezeptoren können entweder die Menge des freigesetzten Transmitters beeinflussen oder können auch seine Syntheserate regulieren. Eine Blockade inhibitorischer α2-Rezeptoren und einer damit verbundenen initialen Erhöhung der NA-Konzentration an zentralen Synapsen spielt für die Wirkung des Antidepressivums Mirtazapin eine große Rolle (Kap. 3.2.3). Darüber hinaus ist eine Blockade inhibitorischer dopaminerger Autorezeptoren (vom Typ D2) im Gesamtwirkungsspektrum von Neuroleptika, v. a. bei ihrem Einsatz in niedriger Dosierung als Tranquilizer, von Bedeutung (Kap. 3.2.5). Inaktivierung Um eine repetitive Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren zu ermöglichen, muss der in die Synapse freigesetzte Transmitter sehr schnell wieder aus der Synapse entfernt werden. Neben enzymatischem Abbau sind hier vor allen Dingen die Wiederaufnahme ins präsynaptische Neuron bzw. die Aufnahme in die Synapse umgebende Gliazellen von Bedeutung. Der Wiederaufnahme-Carrier befördert den Transmitter mit hoher Affinität. Er erlaubt ein „Recycling“

65

3.2 Pharmakologische Grundlagen

des Transmitters. Den Nachbarzellen fehlen solche hochaffinen Carrier oft, und in ihnen folgt der Aufnahme stets der Abbau. Für Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Glutamat, GABA und Glycin gibt es jeweils verschiedene spezifische Wiederaufnahme-Carrier im präsynaptischen Axolemm. Sie sind nicht verwandt mit den vesikulären Carriern. Der Wiederaufnahme-Transporter für Noradrenalin wird z. B. durch das Antidepressivum Desipramin, nicht aber durch Reserpin blockiert, das nur die vesikuläre Speicherung von Monoaminen (Abb. 3.2.5) zu blockieren vermag, wobei der primäre Effekt eine Hemmung des vesikulären Transporters ist. Eine Blockade dieser Inaktivierungsmechanismen stellt einen für Psychopharmaka wichtigen Angriffspunkt dar (Abb. 3.2.2). So blockieren z. B. viele klassische Antidepressiva die neuronale Wiederaufnahme der Transmitter Noradrenalin und Serotonin. Inhibitoren des u. a. in den Mitochondrien (vgl. Abb.3.2.2) lokalisierten Enzyms MAO hemmen den intra-

und extraneuronalen Abbau aminerger Transmitter. Verschiedene Substanzen, die über eine Hemmung der Acetylcholinesterase die synaptische Konzentration von Acetylcholin im ZNS erhöhen, werden z. Z. für die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung therapeutisch genutzt.

a

b

Rezeptoren Die Informationsweitergabe wird auf der postsynaptischen Seite von Rezeptoren übernommen, die vom freigesetzten Transmitter besetzt werden und das hierüber ausgelöste Signal dann über verschiedene Transduktionsmechanismen in das rezeptive Neuron weiterleiten (Kap. 3.1). Ähnlich wie im peripheren Nervensystem ist dieser Teil der chemischen Neurotransmission im ZNS ein ganz wesentlicher Angriffspunkt für Pharmaka. Neben Agonisten, die die Funktion des physiologischen Transmitters nachahmen, gibt es hier Antagonisten, die durch eine Blockade der Rezeptoren die Informationsweitergabe unterbinden. In den letzten Jahren

α2

5- HT 1 A (s om at ode n triti sc he Au tore ze pt or en )

(s omat od en tritis ch e Aut or ez eptor en) akt iv ie r ende α1- Rez ept o ren ve siku lä r ge sp eic he rte s Nor ad r enalin (N A)

MAO -A

ve sik ul är ge sp eic he rte s Se ro to ni n (5 -H T)

M A O- A

α2

NA -T ran sp ort

5-H T -Tra ns p ort

(prä sy naptischer He te ro re zeptor )

α2

5-H T 1B (R a tte ) 5-H T 1D (M en sc h)

(p rä syna pt isc her A u to re ze pt or )

β G- P rot ei n A de nylat zy kla se

α1

5- HT 1A

PLC

G- Pr ot ein

(präsynaptischer A utorezeptor)

5- HT 2A

PLC

Ade ny la tzy kla se

Abbildung 3.2.2: Effekte verschiedener Antidepressivagruppen an noradrenergen (a) und serotoninergen (b) zentralen Synapsen.

66

bekommen sog. partielle Agonisten eine zunehmende Bedeutung. Sie können zwar den Rezeptor aktivieren, die Signalübertragung in das rezeptive Neuron ist aber abgeschwächt. In Gegenwart hoher synaptischer Konzentrationen des physiologischen Transmitters wirken sie eher als Antagonisten.

3.2.2 Adaptionsphänomene und klinischer Wirkungseintritt Die bisher beschriebenen Effekte sind alle mehr oder weniger akuter Natur, d. h. nach Applikation des Psychopharmakons sind sie in relativ kurzer Zeit nachweisbar. Dieser sehr schnellen akuten pharmakologischen Wirkung steht bei einer Reihe von Psychopharmaka als Gegensatz der Zeitver lauf der gewünschten klinischen Wirkung, die sich oft erst über einen Zeitraum von Tagen oder Wochen ausbildet. Dies hat zu der Annahme geführt, dass die oben beschriebenen akuten Effekte möglicherweise nicht den eigentlichen Wirkungsmechanismus einer Reihe von Substanzen darstellen, sondern dass sie nur den Anstoß zu adaptiven Veränderungen der Funktionalität bestimmter zentraler Neurone geben. Die extrem komplexe Verschaltung aller zentraler Neurone untereinander bringt es mit sich, dass viele zentrale Neurone zu einer Reihe von adaptiven Leistungen fähig sind, d. h. sie können ihren Funktionszustand den vorliegenden Bedingungen anpassen und damit überschießende oder ungenügende Aktivitäten in bestimmten Bereichen des ZNS kompensieren bzw. ausgleichen. Dies kann in größeren Regelkreisen erfolgen, in die verschiedene Neurone involviert sind, dies kann aber auch schon an einer einzelnen Synapse passieren, wo in vielen Fällen die postsynaptische Seite in der Lage ist, Perioden chronischer Über- bzw. Unteraktivität der Präsynapse durch bestimmte Adaptationen der Rezeptorkonzentration, aber auch der Rezeptorfunktionalität zu kompensieren. Adaptionsphänomene bei Antidepressiva Wichtigstes Beispiel dafür, dass der eigentliche Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka

3 Neurobiologische Grundlagen

mit der Ausbildung solcher kompensatorischer Mechanismen verbunden ist, sind die Antidepressiva. Bei den Antidepressiva geht man heute davon aus, dass, z. B. angestoßen durch die akute Blockade der neuronalen Wiederaufnahme und der damit verbundenen initialen Konzentrationserhöhung der Transmittersubstanzen Noradrenalin bzw. Serotonin in den jeweiligen Synapsen, solche adaptiven Veränderungen auf der postsynaptischen Seite ausgelöst werden. Diese Veränderungen lassen sich im noradrenergen wie auch im serotoninergen System finden und betreffen Veränderungen von Dichte und Funktionalität der postsynaptischen Rezeptoren. Die heutigen Vorstellungen solcher adaptiver Veränderungen an der serotoninergen Synapse, wie sie von sehr vielen Antidepressiva ausgelöst werden, sind in Abbildung 3.2.3 zusammengefasst. Hiermit soll auch die Komplexität dieser Phänomene alleine auf der Ebene der klassischen Neurotransmission dokumentiert werden. Weitere Adaptionsphänomene Ein anderes Beispiel für adaptive Veränderungen der Funktionalität zentraler Neurone, die wahrscheinlich sehr eng mit dem eigentlichen Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka verbunden sind, wäre der sich erst langsam ausbildende Depolarisationsblock dopaminerger Neurone des mesolimbischen bzw. nigrostriatalen dopaminergen Systems unter chronischer Therapie mit Neuroleptika (Kap. 3.2.5).

3.2.3 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidepressiva Der Wirkungsmechanismus der Antidepressiva ist trotz intensiver Forschungsarbeiten in den letzten 50 Jahren noch nicht vollständig aufgeklärt, obwohl die neurobiochemischen Effekte antidepressiver Substanzen relativ gut bekannt sind. Jedoch herrscht über den Stellenwert dieser Wirkungen für die Beeinflussung der Depression weiterhin Unklarheit, da wegen des Fehlens valider Modelle der Depresison die biochemischen Grundlagen der Depression letzt-

3.2 Pharmakologische Grundlagen

67

Abbildung 3.2.3.: Mögliche adaptive Veränderungen verschiedener Mechanismen der serotoninergen Neurotransmission unter chronischer Gabe von Antidpressiva, 5-HT5-Hydroxytryptophan/Serotonin, MAO Monoaminoxidase, PLC Phospholipase C. (Nach Leonhard 1995, 1996; Müller und Eckert 1997).

lich noch nicht geklärt sind (Müller 1997; Frazer 1997; Leonhard 1995, 1996; Müller 2006; Ebmeier et al. 2006). Wirkung an der monoaminergen Synapse Seit der Entdeckung der thymoleptischen Wirkung von Imipramin vor über 50 Jahren steht bei der Erforschung der Wirkungsmechanismen von Antidepressiva die Übertragung an monoaminergen Synapsen des ZNS im Mittelpunkt des Interesses. Zunächst bezogen sich die biochemischen Hypothesen über die Ursachen der Depression auf einen Mangel an Transmittern im synaptischen Spalt, später auch auf eine reduzierte Sensibilität postsynaptischer Rezeptoren. Die Wirkungsweise der Antidepressiva wurde als ein spezifischer Effekt (s. u.) auf diese hypothetischen Defizite angesehen. Bis heute gibt es praktisch kein sicher wirksames Antide-

pressivum, das nicht zu mindest auch über die Monoamine wirkt (Berton and Nestler 2005). Wirkungen im gesamten neuronalen System Zunehmend wird neuerdings auch die Möglichkeit diskutiert, dass die antidepressive Wirkung der Antidepressiva monokausal nicht spezifischen synaptischen Prozessen zuzuschreiben ist. So vermuten bereits Paioni et al. (1983), dass monoaminerge Synapsen lediglich als besonders günstige Interventionspunkte zur pharmakologischen Beeinflussung neuronaler Systeme zu betrachten sind, und zwar im Sinne eines Anstoßes einer langsamen Normalisierung des zuvor gestörten Gesamtregulationssystems. Hierfür sprechen die unter allen Antidepressiva nachweisbaren adaptiven Veränderungen in vielen Neurotransmittersystemen, die häufig über primär beeinflusste Systeme hinausgehen

68

(s. o.) und die Tatsache, dass die primär von den Antidepressiva angestoßenen zentralen Transmittersysteme (Noradrenalin, Serotonin, Dopamin) modulierend viele unterschiedliche anatomische Strukturen und fast alle Funktionsabläufe des ZNS beeinflussen. Auch Stassen et al. (1996) kommen über die Auswertung von Zeitverläufen unter Antidepressiva und Placebotherapie zu dem Schluss, dass die Antidepressiva eher nur einen physiologisch ablaufenden Normalisierungsprozess beschleunigen. Neuordnung statt Defizitregulierung Dies würde bedeuten, dass weder die akut zu sehenden pharmakologischen Effekte (Aminwiederaufnahmehemmung, MAO-Hemmung) noch die mit einer gewissen Latenzzeit auftretenden adaptiven Veränderungen verschiedener Signaltransduktionsmechanismen direkt neurochemische Defizite der Depression korrigieren, sondern nur Ausdruck einer Neuordnung bestimmter Funktionen der zentralen Neurotransmission darstellen, die letztlich zur depressionslösenden Wirkung beim Patienten führen. Da viele sehr unterschiedliche Substanzklassen (Trizyklika, SSRI, MAO-Hemmer, Johanniskrautextrakt), aber auch Therapiemaßnahmen wie Elektrokrampftherapie (EKT) und Schlafentzug auf der Ebene der adaptiven Veränderungen konvergieren, könnte diese „Neuordnungshypothese“ erklären, dass viele pharmakologisch sehr unterschiedliche antidepressive Therapiemaßnahmen klinisch gesehen doch sehr analoge Wirkungen zeigen können. Ein wichtiges Argument für diese Hypothese ist auch die Tatsache, dass diese adaptiven Veränderungen auch im Tierexperiment eine gewisse Latenz zeigen (1–2 Wochen), was wiederum besser mit der verzögert auftretenden antidepressiven Wirkung am Patienten korreliert als die akuten Effekte. Wirkung durch Wiederaufnahmehemmung Das biochemische Profil der Antidepressiva wird hauptsächlich abgeleitet aus den akuten Wirkungen auf die NA- und Serotoninwiederaufnahmehemmung (Abb. 3.2.2 und 3.2.3) und den mit einer gewissen Latenz auftretenden

3 Neurobiologische Grundlagen

adaptiven Veränderungen bestimmter zentraler Signaltransduktionsmechanismen (vgl. Abb. 3.2.3 und 3.2.7). Wir unterscheiden somit zwischen  selektiven NA-Wiederaufnahmehemmern (z. B. Nortryptilin, Maprotilin und besonders Reboxetin) bzw.  hochselektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (z. B. alle SSRI) und  solchen Antidepressiva, die bezüglich dieser beiden Systeme z. T. auch über aktive Metabolite einen gemischten Einfluss haben (z. B. Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin und Venlafaxin. Von den z. Z. bei uns zugelassenen Antidepressiva hemmt nur Buproprion (Gartlehner et al. 2008) in relevantem Maß die DA-Wiederaufnahme. Eine weitere Ausnahme bildet Johanniskrautextrakt, das etwa gleichstark die synaptosomale Aufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin hemmt (Müller 2003). Wirkung auf Rezeptoren Neben diesem Charakteristikum ist aber auch der Effekt der einzelnen Antidepressiva auf die prä- und postsynaptischen Rezeptoren für das Profil zu berücksichtigen, die allerdings weniger für die antidepressive Wirkung (Ausnahme a2-Antagonismus, primärer Wirkungsmechanismus bei Mirtazapin), sondern eher für erwünschte (Sedation, Anxiolyse) besonders aber für die vielen unerwünschten (vegetativen) (Neben)wirkungen der Antidepressiva verantwortlich sind (Tab. 3.2.1 und 3.2.2). Wirkung durch verzögerten Abbau Auch die reversiblen und irreversiblen MAOHemmer passen in dieses Schema, da sie über eine Hemmung des enzymatischen Abbaus von Noradrenalin und Serotonin letztlich auch zu einer erhöhten synaptischen Verfügbarkeit beider Transmitter führen. Klinische Wirkprofile In Anbetracht der erheblichen Unterschiede in den pharmakologischen Profilen zwischen den Antidepressiva stellt sich zwangsläufig die Frage, inwieweit diese für die klinische Wirkung

69

3.2 Pharmakologische Grundlagen

Tabelle 3.2.1: Inhibitionskonstanten und Rezeptorprofile der wichtigsten Antidepressiva für die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Das 5HT Selektivitäts-Verhältnis gibt an, um wie viel die Substanz die Serotonin-Aufnahme stärker als die Noradrenalin-Aufnahme hemmt. NA-Auf- 5-HT-Auf- 5-HT-Senahme nahme lektivität

H1- Rezeptor

M-Rezeptor

a1-Rezeptor

a2-Rezeptor

5-HT2Rezeptor

TZA Amitriptylin

14

84

0.17

1

10

24

940

Clomipramin

28

5

5.6

31

37

38

>1000

54

Desipramin

0.6

180

0.003

60

66

100

>1000

350

Dosulepin

34

110

0.3

3.6

25

470

2400

258

Doxepin

18

220

0.08

0.2

23

24

>1000

27

Imipramin

14

41

0.3

37

46

32

>1000

150

Lofepramin

2

2400

0.001

360

67

100

2700

200

Maprotilin

7

>1000

0.002

2

570

90

>1000

120

Mianserin

42

>1000

0.01

0.4

820

34

73

7

>1000

>1000

0.5

500

500

10

5 41

Mirtazapin Nortriptylin

18

2

154

0.01

6

37

55

>1000

5000

190

26

350

>>1000

36

490

7

Trimipramin

510

>1000

0.02

0.3

58

24

680

32

Viloxazin

170

>1000

0.01

>1000

>>1000

>1000

>>1000

>1000

Trazodon

SSRI Citalopram

>1000

1

3076

470

>1000

>1000

>1000

>1000

Fluoxetin

143

14

10

>1000

590

>1000

>1000

280

Fluvoxamin

>1000

500

7

71

>1000

>1000

>1000

>1000

Paroxetin

33

0.7

47

>1000

110

>1000

>1000

>1000

Sertralin

220

3

73

>1000

630

380

>1000

>1000

Venlafaxin

210

39

5

>1000

>1000

>1000

>1000

>1000

der Präparate von Bedeutung sind. Von verschiedenen Autoren wurde versucht, die klinischen Wirkungsprofile der Antidepressiva untereinander abzugrenzen. Die bekannteste von Kielholz (1971) vorgeschlagene schematische Darstellung unterscheidet 3 Wirkungsmerkmale (Antriebssteigerung, Stimmungsaufhellung und Anxiolyse) der Antidepressiva, ohne dass es in klinischen Studien bis heute gelungen ist, Antidepressiva mit unterschiedlichem Wirkungsprofil für syndromal verschiedene Subgruppen von Depressiven eindeutig zu klassifizieren (Gartlehner et al. 2008). Auch im Hinblick auf die stimmungsaufhellende, also eigentlich antidepressive Kernwirkung, ist es nicht gelungen, quantitative Unterschiede zu belegen. Wenn man heute auch das Kielholz-Schema verlassen hat, benutzt man doch gerne Schemata wie in

Abbildung 3.2.4 gezeigt, mit bestimmten Zielsymptomen innerhalb des depressiven Syndroms für eine pharmakologische Beeinflussung der einzelnen Transmittersysteme. Diese beruhen aber auch nur auf der klinischen Wahrnehmung und Erfahrung und sind nicht Evidenz-basiert belegt. Die unterschiedliche pharmakologische Wirkung steht eher in einer Beziehung zu den typischen Nebenwirkungen als zu den therapeutischen Effekten dieser Präparate. So scheinen im Gegensatz zu den Trizyklika die SSRI weniger sedativ zu wirken und häufiger Schlafstörungen, innere Unruhe und Tremor hervorzurufen. Man geht daher heute davon aus, dass sich die Antidepressiva in ihrer eigentlichen antidepressiven Kernwirkung eher nicht unterscheiden, sich aber aufgrund ihrer unterschiedlichen

70

3 Neurobiologische Grundlagen

Tabelle 3.2.2: Mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA), Serotonin (5-HT) und Dopamin (DA) und der Blockade von Neurorezeptoren Wiederaufnahmesysteme

Unerwünschte Wirkungen

NA-Wiederaufnahme

– – – – –

Verstärkung der Effekte von Sympathomimetika Tachykardie Blutdrucksteigerung Unruhe,Tremor Erektions- bzw. Ejakulationsstörungen

5 HT-Wiederaufnahme

– – – – – –

Gastrointestinale Störungen, Übelkeit, Erbrechen Unruhe, Schlafstörungen EPS Appetitminderung, Gewichtsabnahme Kopfschmerzen Sexuelle Funktionsstörungen

DA-Wiederaufnahme

– – –

Psychomotorische Aktivierung Psychoseauslösung bzw. -verstärkung Antiparkinson-Wirkung

M-

– – – – – –

trockener Mund verschwommenes Sehen, Akkomodationsstörungen Sinustachykardie Verstopfung Harnretention, Miktionsstörungen Gedächtnisstörungen

H1

– –

Neurorezeptoren

–

Sedation, Müdigkeit, Schläfrigkeit Verstärkung anderer zentral dämpfender Substanzen Gewichtszunahme

r1

– – – –

Orthostase, RR T Schwindel, Benommenheit, Sedation Reflextachykardie (+ α2-Blockade?) Verstärkung der Wirkung anderer α1-Blocker

D2

– – –

EPS Prolaktin c sexuelle Funktionsstörungen

5-HT2

– –

Appetitzunahme, Gewichtszunahme RR T

5-HT3

– –

Antiemetische Wirkung Anxiolyse

primär sedierenden bzw. schlafanstoßenden Eigenschaften untergliedern lassen (Abb. 3.2.5). Nur die sedierenden Substanzen lassen sich bei bestimmten Indikationen als primär Hypnotika einsetzen, während alle anderen Substanzen nur Schlafstörungen im Rahmen des depressiven Syndroms verbessern.

Wirkung auf das noradrenerge System Die traditionellen Hypothesen gingen davon aus, dass bei depressiven Patienten bzw. bei einer Subgruppe von depressiven Patienten ein Mangel des Neurotransmitters Noradrenalin in noradrenergen zentralen Synapsen besteht. Obwohl sich diese pathophysiologischen Vorstel-

71

3.2 Pharmakologische Grundlagen

M odulatio n von St im m u ng und Ve rh al te n du rc h m ono a m inerge N eurotransm itter

Do p a m i n

N o ra dr en al in

Kog ni ti on En ergi e App etit Le b ens fr eu de

In te re ss e

Vi g ila nz Ene rg ie

St i m m u ng An gs t

Se ro to n i n Zw an gs sy m p to m e

Abbildung 3.2.4: Die monoaminergen Systeme haben eine etwas unterschiedliche Wirkung in der Regulation einzelner Symptome von Stimmung und Verhalten, was in der differentialtherapeutischen Wahl eines Antidepressivums berücksichtigt werden kann. Die Evidenzen dafür sind aber sehr weich und primär auf Erfahrung und weniger auf Evidenz beruhend.

Initiale Sedierungspotenz der A ntidepressiva stark m ittel schwach fehlend

Am itriptylin Am itriptylinoxid Dosulepin Doxepin M ianserin M irtazapin Nefazodon Trazodon Trim ipram in

Clom ipram in Im ipram in Lofepram in M aprotilin

Abbildung 3.2.5: Initiale Sedierungspotenz der Antidepressiva

C italopram Tranylcyprom in D esipram in D ibenzepin F luoxetin F luvoxam in M oclobem id N ortriptylin P aroxetin S ertralin Venlafaxin Viloxazin

72

lungen heute nicht mehr halten lassen, ist eine vermehrte synaptische Verfügbarkeit von NA ein wichtiger initialer Wirkungsmechanismus viele Antidepressiva (Montgomery 1997). Eine Konzentrationserhöhung lässt sich medikamentös auf 3 Wegen erreichen. Wiederaufnahmehemmung („re-uptake-inhibition“) Verschiedene Antidepressiva hemmen relativ selektiv (z. B. Maprotilin, Nortriptylin) oder nicht selektiv (z. B. Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin und Venlafaxin) die Wiederaufnahme des Noradrenalin in die präsynaptische Nervenendigung. Präsynaptische α2-Rezeptorblockade α2-Rezeptoren regulieren die NA-Konzentration im synaptischen Spalt in dem Sinne, dass sie bei zu hoher Konzentration die Freisetzung und die Syntheserate von Noradrenalin bei den nachfolgenden Nervenimpulsen vermindern. Die Blockade dieser Rezeptoren erfolgt z. B. durch das Antidepressivum Mianserin und noch spezifischer durch Mirtazapin. Im Gegensatz zu Mianserin antagonisiert Mirtazapin α1-Rezeptoren (Tab. 3.2.1 und Abb. 3.2.2) auf serotoninergen Neuronen nicht, so dass die erhöhte noradrenerge Aktivität auch zu einer Aktivitätszunahme des serotoninergen Systems führt. Hemmung des Abbaus Der Abbau von Noradrenalin erfolgt vorwiegend über die Monoaminoxidase-(MAO-)A. Wird diese Substanz durch selektive (Moclobemid) und nichtselektive (Tranylcypromin) MAOHemmer inhibiert, verbleibt mehr Noradrenalin in der Synapse bzw. im synaptischen Vesikel. Eine unlimitierte Erhöhung der NA-Konzentration in der Synapse gibt es aber bei keinem dieser synaptischen Eingriffe, da die Syntheserate von NA (auch bei a2-Blockade) durch polysynaptische Rückkopplungsmechanismen abnimmt. Wirkung auf das serotoninerge System Traditionelle Hypothesen gingen auch davon aus, dass bei Depressiven bzw. bei Subgruppen

3 Neurobiologische Grundlagen

von Depressiven im ZNS ein Serotoninmangel im synaptischen Spalt besteht. Obwohl sich auch diese pathophysiologischen Vorstellungen bis heute nicht belegen lassen, ist die erhöhte Verfügbarkeit von synaptischem Serotonin ein ebenfalls wichtiger initialer Wirkungsmechanismus vieler Antidepressiva (Müller und Eckert 1997). Bei der heute sehr aktuellen Gruppe der SSRI ist es der alleinige initiale Effekt. Auch an der serotoninergen Synapse (vgl. Abb. 3.2.2 greifen Antidepressiva über unterschiedliche Mechanismen ein (Müller und Eckert 1997): Wiederaufnahmehemmung („re-uptake-inhibition“) Verschiedene Antidepressiva hemmen selektiv (z. B. SSRI) bzw. nichtselektiv (z. B. Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin und Venlafaxin) die Wiederaufnahme von Serotonin in die präsynaptische Nervenendigung. 5-HT1-Rezeptorenaktivierung Es gibt auch im serotoninergen System 5-HT1Autorezeptoren, die analog den a2-Rezeptoren im noradrenergen System die Freisetzung regulieren. Neben dem Anxiolytikum Buspiron gibt es einige Entwicklungssubstanzen (z. B. Ipsapiron), die als partielle 5-HT1A-Agonisten zwar durch Aktivierung der 5-HT1A-Autorezeptoren die Aktivität der serotoninergen Neurone senken, dafür aber postsynaptische 5-HT1A-Rezeptoren direkt aktivieren (Abb. 3.2.1), und als Antidepressiva geprüft wurden. Hemmung des Abbaus Der intra- und extraneuronale Abbau von Serotonin erfolgt auch über die MAO-A, deren Hemmung durch selektive (Moclobemid) und nichtselektive (Tranylcypromin) MAO-Inhibitoren zu einer Konzentrationserhöhung von Serotonin in der Synapse führt. Zentraler α2-Antagonismus Diese Antagonisten, z. B. das Mirtazapin, blockieren die noradrenerge Hemmung von serotoninergen Neuronen und führen so zu einer erhöhten synaptischen Aktivität des serotoninergen Systems.

73

3.2 Pharmakologische Grundlagen

Nomifensin 2 neuere Substanzen, die ebenfalls als Antidepressiva eingesetzt werden: Amineptin und Bupropion. Nur Bupropion ist inzwischen auch bei uns als Antidepressivum im Handel. Auch Johanniskrautextrakt hemmt die neuronale DA-Aufnahme etwa gleichstark wie die NA-Aufnahme (Müller 2003).

5-HT2-Antagonismus Dieser Mechanismus, z. B. auch bei Mirtazapin, kann über noch nicht abschließend geklärte Verschaltungsmechanismen zu einer Zunahme der neuronalen Serotoninfreisetzung und damit zu einer verstärkten 5-HT1-Aktivierung führen. Dieser Mechanismus gilt auch für einige atypische Neuroleptika (s. Kap. 3.2.5).

Hemmung des Abbaus Beim Menschen wird Dopamin intra- und extraneuronal durch MAO-A, hauptsächlich aber durch MAO-B abgebaut. Daher führen v. a. die älteren nichtselektiven MAO-Inhibitoren (Tranylcypromin) auch zu einer vermehrten synaptischen Verfügbarkeit von Dopamin.

Wirkung auf das dopaminerge System Das dopaminerge System (Abb. 3.2.6) ist dem noradrenergen System sehr ähnlich (Dopamin ist die Vorstufe von Noradrenalin, der Syntheseweg der beiden Neurotransmitter ist bis zu dieser Stufe gleich!). Die Wirkungen der Antidepressiva auf dieses System und ihre Bedeutung für die Beeinflussung der Depression sind weniger gut untersucht. Die meisten Antidepressiva haben keine relevante Wirkung auf die neuronale DA-Wiederaufnahme. Eine Ausnahme bilden neben dem wegen gravierender Nebenwirkungen aus dem Handel genommenen

Hemmung präsynaptischer Rezeptoren Neuroleptika blockieren in Dosierungen deutlich unterhalb der antipsychotischen Dosen präferentiell präsynaptische DA-D2-Autorezeptoren (vgl. Abb. 3.2.6), die analog wie in den anderen Systemen die Transmitterfreisetzung

P räsynap tisches Neuron D O PAC

Abbau in der G lia z u H VS

Tyrosin

Tyr

DO PA C

DA

TH

M ito

H+

D O PA M AO

activ.

Ves ikel

D DC DA

DA

-

inhib.

DA

releas e

A m phetam ine hem m en den vesikulären Transporter

D 2 -R ez eptor

Am phetam ine hem m en DAT und N ET Dopam inTransporter

G s

D 1 -, D 5 -Rezeptoren

Abbau in der G lia zu H V S (via CO M T)

DA

AC

H+ NA DA 5-H T

G i

D 2 -, D 3 -, D 4 -Rezeptoren

P ostsynaptisches Neuron Abbildung 3.2.6: Dopaminerge Synapse und Neuroleptika-Wirkung

K + - Kanäle

74

3 Neurobiologische Grundlagen

regulieren. Die damit verbundene vermehrte synaptische Verfügbarkeit von Dopamin ist die Basis des Einsatzes niedrig dosierter Neuroleptika als Anxiolytika bzw. Antidepressiva (z. B. Fluspirilen, Sulpirid, Thioridazin) (Müller 1991). Der gleiche Mechanismus ist wahrscheinlich auch für das atypische Trizyklikum Trimipramin relevant, das ein relativ starker D2-Antagonist ist. Dopaminerge Agonisten Als Nebeneffekt der Therapie bei Morbus Parkinson scheinen dopaminerge Agonisten auch zusätzliche Effekte auf die häufige komorbide Depression zu zeigen (Lemke 2008). Aber auch bei primären unipolaren oder bipolaren Depressionen werden dopaminerge Agonisten wie Pramipexol als Therapieoption diskutiert (Aiken 2007). Adaptive Veränderungen bei längerer Anwendung von Antidepressiva Wie in den vorangegangenen Abschnitten dargestellt, kommen Antidepressiva über eine ganze

Reihe unterschiedlicher Primäreffekte im ZNS zur Wirkung. Gemeinsam ist allen diesen akuten Wirkungsmechanismen, dass sie direkt nach Applikation auftreten und damit nicht mit der verzögerten Ausbildung der antidepressiven Wirkung am Patienten übereinstimmen. Man geht daher heute davon aus, dass sekundär zu diesen akuten Beeinflussungen der zentralen Neurotransmission es vor allen Dingen auf der Ebene von Rezeptoren und rezeptorgekoppelten Transduktionsmechanismen zu adaptiven Veränderungen als Antwort auf den akuten Eingriff in die zentrale Neurotransmission kommt (Abb. 3.2.7), von denen eine Downregulation von Dichte und Empfindlichkeit zentraler b-Rezeptoren am besten untersucht ist (b-Downregulation). Nicht alle Antidepressiva bewirken eine bDownregulation und viele Antidepressiva bewirken neben der b-Downregulation noch zusätzliche adaptive Veränderungen im Bereich der serotoninergen und auch der dopaminergen Neurotransmission (vgl. Abb. 3.2.7). Von solchen adaptiven Veränderungen sind mög-

Wirkungsm echanism us von A ntidepressiva – A ktueller Stand A kute Effekte N A-

5-H T-

W iederaufnahm e- W iederaufnahm eH em m ung H em m ung

M AO -A-

α 2-

5-H T 1 -

Hem m ung

R ezeptorAntagonism us

H em m ung

adaptive Veränderungen

β-

α1-

5-HT 2 -

5-HT 1 -

D1-

D 1-

D ow nR egulation

U pR egulation

D ownR egulation

Em pfindlichkeitszunahm e

Em pfindlichkeitszunahm e

D ownR egulation

Antidepressive W irkung Abbildung 3.2.7: Generelle Bedeutung von akuten Effekten und adaptiven Veränderungen für die antidepressive Wirkung

75

3.2 Pharmakologische Grundlagen

licherweise auch GABAerge Mechanismen, glutamaterge Mechanismen, die Empfindlichkeit von Glukokortikoidrezeptoren und die Regulation von Transkriptionsfaktoren betroffen. Wir sind heute nicht in der Lage, eine dieser adaptiven Veränderungen ausschließlich mit der antidepressiven Wirksamkeit in Verbindung zu bringen, sondern sehen diese im Tierexperiment bestimmbaren adaptiven Veränderungen eher als Ausdruck einer Anpassung oder funktionellen Plastizität, die möglicherweise ein direktes Korrelat der antidepressiven Wirkung darstellt (Müller 1997). Die Beobachtung. dass viele dieser adaptiven Veränderungen über die primär angestoßenen Systeme hinausgehen (Abb. 3.2.7) deckt sich mit der bereits erwähnten klinischen Einschätzung, dass sich die unterschiedlichen An-

tidepressiva nicht eindeutig bestimmten Patientengruppen zuordnen lassen. Die Erklärung liegt in der sehr komplexen Verschaltung der monoaminerge Systeme im Gehirn, so dass die Veränderung des einen Systems auch die anderen Systeme beeinflusst (Abb. 3.2.8). Auf der anderen Seite scheint der primäre Wirkungsmechanismen aber für die Bahnung der antidepressiven Wirkung wichtig zu sein (Abb. 3.2.9). Die Ebene der Transkriptionsfaktoren Während sich die bisherigen Untersuchungen zu adaptiven Veränderungen von Mechanismen der Neurotransmission nach chronischer Behandlung mit Antidepressiva im wesentlichen auf Veränderungen von Dichte und Empfindlichkeit der neuronalen Rezeptoren bzw. der direkt nachgeschalteten sekundären Trans-

Funktionelle Verschaltung der zentralen m onoam inergen S ystem e

P ostsynaptisches Neuron

Interneurone 5-H T 2A für N A Neurone 5-H T 2C für D A Neurone

Abbildung 3.2.8: Die zentralen Transmittersysteme für Serotonin (5-HAT), Noradrenalin (NE) und Dopamin (DA) sind komplex miteinander verschaltet. Eine pharmakologische spezifische Beeinflussung nur eines der Systeme (z. B. mit einem SSRI) kann daher sekundär auch zu adaptiven Veränderungen in den anderen Systemen führen (nach Blier).

76

3 Neurobiologische Grundlagen

D e pr e ssi ve Sy m p to m e na ch Se ro to nin- (T ry pt op ha nfr eier D iät) oder N oradrenalin -Verarm ung 5- H TVe ra rm un g

N AV er ar m u ng

+ +++ + + +++

+ + ++ + ++ ++

G e su nd

-

+/-

D e pr es siv, un be han de lt

-

-

R e m i ssi on un te r S S R I R e m i ssi on un te r S N RI R e m i ssi on un te r N a SSA

Abbildung 3.2.9: Die individuelle Bahnung der antidepressiven Wirkung ist für die einzelnen Antidepressivaklassen unterschiedlich. Nur bei erfolgreichen Therapien (Remission) durch einen SSRI führt eine zentrale Serotonindepletion durch eine Tryptophan-freie Nahrung zum Wiederauftreten depressiver Symptome, bei Remission unter einem SNRI kann dies nur durch Noradrenalindepletion durch α-Methylparatyrosin erreicht werden. Wird Remission durch eine duale Substanz (NSSA, Mirtazapin) erreicht treten depressive Symptome unter beiden Strategien auf. Daten nach Delgado 2000

mitter (z. B. cAMP) konzentriert hatten, gehen neuere Untersuchungen noch eine oder 2 Stufen weiter auf der Kaskade von Mechanismen, die letztlich zelluläre Funktionen unter dem Einfluss von Signaltransduktionsmechanismen kontrollieren (s. Kap. Riederer et al.). Verschiedene Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass als mögliche Folge der Beeinflussung von sekundären Transmittern verschiedene intrazelluläre Transkriptionsfaktoren unter der chronischen Behandlung mit Antidepressiva beeinflusst werden (Torres et al. 1998; Malberg and Blendy 2005) (Abb. 3.2.10). In der aktuellen Diskussion nimmt hier v. a. das CREB („cAMP response element binding protein“) eine ganz besonders wichtige Rolle ein, da hier wieder einmal die Hoffnung auf eine gemeinsame intrazelluläre Endstrecke verschiedener Antidepressivaklassen besteht. Obwohl wir heute davon ausgehen, dass CREB als Folge der intrazellulären Bildung von cAMP aktiviert wird (Kap. 3.1), weisen die aktuellen Befunde auf eine Zunahme von CREB unter Antidepressiva hin, obwohl, wie bereits erwähnt, die Konzentration von cAMP eher herunterreguliert wird. Trotz dieser noch offenen Fragen ist die Aktivierung bestimmter Transkriptionsfaktoren, die dann gezielt die Ablesung bestimmter Zielgene und bestimmter Zielproteine aktivieren,

heute von großer Aktualität. So haben verschiedene Autoren nachweisen können, dass es nach chronischer Antidepressivabehandlung z. B. zur Hochregulation des Transkriptionsfaktores CREB und anderer Transkriptionsfaktoren kommt (Duncan et al. 1993; Hope et al. 1994; Morinobu et al. 1995). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von CREB in bestimmten Arealen des Rattenhirns mit einer antidepressiven Wirkung in 2 wichtigen tierexperimentellen Modellen der Depression (Porsolt-Test und erlernte Hilflosigkeit) führte (Chen et al. 2001). Damit ist in einer Zunahme der Aktivität des Transkriptionsfaktors CREB ein möglicher gemeinsamer Nenner vieler Antidepressiva zu sehen. Man sollte aber hier aus den Erfahrungen der Vergangenheit gelernt haben und auch diese Befunde mit einer gewissen kritischen Distanz interpretieren, bis diese mögliche gemeinsame Endstrecke und ihre kausale Einbindung in den antidepressiven Wirkungsmechanismus tatsächlich zweifelsfrei belegt ist. Die Ebene der neuronalen Plastizität Zu den Zielgenen bzw. Zielproteinen der CREB gehört auch der Wachstumsfaktor BDNF („brain derived neurotrophic factor“). BDNF stellt im ZNS einen wichtigen Wachstumsfaktor für die neuronale Funktion dar. Unter dem Einfluss

77

3.2 Pharmakologische Grundlagen

CA1

Hip po cam pu s

S chaffer-Kollateralen G yrus dentatus

CA3

K örnerzelle

M oosfaserprojektionen

Norm al

Stress Glukokortikoide BDNF

Norm ales Überleben und Wachstum

Atrophie oder Tod der Neuronen

CA3 Neuronen

Antidepressiva

S erotonin und NA BDNF Glukokortikoide

Steigende Überlebensrate und Wachstum

G enetische Faktoren

Andere neuronale Insulte : • Hypoxie Ischämie • Hypoglykäm ie • Neurotoxine • Viren

Verletzung oder Tod

Abbildung 3.2.10: Die neurotrophe Hypothese der Antidepressivawirkung. Unter chronischem Stress, genetischen und anderen Risikofaktoren kann es zu einer Reduktion von Synapsen- bzw. Dendritenwachstum bzw. zur Atrophie kommen, hier dargestellt für die CA3-Zellen des Hippokampus. Die Hochregulation von BDNF durch Antidepressiva könnte diesem Effekt entgegenstuern. (Nach Duman et al. 1997).

von BDNF kommt es zu Dendriten- und Synapsenwachstum neuronaler Zellen, ohne den stimulierenden Effekt von BDNF zur Atrophie bis zum Risiko des Zelltodes (Abb. 3.2.10). Die Tatsache, dass das BDNF auch ein Zielgen des Transkriptionsfaktors CREB ist, hat nun zu der Spekulation geführt, dass unter der chronischen Behandlung mit Antidepressiva die Konzentration von BDNF verändert sein könnte. Interessanterweise konnte dies bestätigt werden; verschiedene Untersuchungen konnten zeigen, dass die BDNF-m-RNA in verschiedenen Hirnarealen, hauptsächlich aber im Hippocampus unter subchronischer Behandlung mit verschiedenen Antidepressiva hochreguliert ist (Duman et al. 1997, 1999; Duman 2004). Zusammen mit aktuellen Befunden aus der modernen bildgebenden klinischen Forschung,

in der Hinweise auf neurodegenerative Veränderungen im Hippocampus depressiver Patienten beschrieben werden, hat dieser Befund zu der sog. neurodegenerativen Hypothese der Depression und der neuroprotektiven Wirkung von Antidepressiva geführt (vgl. Abb. 3.2.10). Die Perspektive aber auch die Grenzen der aktuellen Datenlage zu dieser Hypothese sind im folgenden am Beispiel von typischen Effekten im Hippocampus dargestellt, wobei besonders auf die CA3-Region eingegangen wird. Unter Normalbedingungen sieht man hier im erwachsenen Gehirn ein normales Wachstum von Dendriten und Synapsen. Es gibt nun schon seit vielen Jahren Hinweise darauf, dass chronischer Stress, verbunden mit einer Hochregulation der Glukokortikoide, neben anderen biochemischen Veränderungen (Duman et al.

78

1999) auch zu atrophischen Veränderungen bzw. zu degenerativen Veränderungen besonders der CA3-Regionen führen kann (Sapolsky et al. 1985). Interessanterweise – und das bringt uns wieder auf den Wachstumsfaktor BDNF – ist unter chronischem Stress die hippocampale Konzentration von BDNF eher reduziert. Auch andere, besonders auch genetische Faktoren, die ja auch für die Depression relevant sein können, scheinen ebenfalls einen negativen Einfluss auf das Wachstum von CA3-Neuronen zeigen zu können. Welche Faktoren hier bei depressiven Patienten zusammenspielen, ist noch weitgehend Spekulation; tatsächlich weisen, wie bereits erwähnt, die modernen bildgebenden Verfahren zunehmend darauf hin, dass es im Rahmen depressiver Erkrankungen in verschiedenen Hirnregionen, u. a. auch dem Hippocampus, zu einer Volumenabnahme kommen kann (Rajkowska et al. 1999; Soares und Mann 1997; Ebmeier et al. 2006). Antidepressiva können nun über einen Eingriff in die serotoninerge und noradrenerge Neurotransmission die Konzentrationen von BDNF hochregulieren und die von Glukokortikoiden eher senken (Malberg et al. 2000). In Übereinstimmung mit dem Schema in Abbildung 3.2.10 hat man hier unter gewissen Bedingungen tatsächlich auch unter biologischen antidepressiven Therapien eine verbesserte Überlebensrate von hippocampalen Neuronen mit verbessertem Dendritenwachstum und Synapsenbildung gesehen (s. o.) und darüber hinaus Neubildung von Nervenzellen (Neurogenese), zu der allerdings nur ein relativ kleines Areal im Hippocampus (subgranuläre Zone des Gyrus dentatus) befähigt ist (Malberg et al. 2000). Trotz dieses zunächst sehr gut zusammenpassenden Schemas sind wir noch weit davon entfernt, diese sog. neurotrophe Hypothese der Antidepressivawirkung global akzeptieren zu können. Zu viele inkonsistente Befunde stehen dem noch entgegen. Einige Beispiele dazu wären die Tatsache, dass unter Elektrokrampftherapie im Tiermodell zwar eine Zunahme des Synapsenwachstums von Körnerzellen (vgl. Abb. 3.2.10) gezeigt werden konnte, Antidepressiva hier aber keinen Effekt hatten (Vaidya et al. 1999). Darüber hinaus sind die degenera-

3 Neurobiologische Grundlagen

tiven Veränderungen im Hippocampus eher auf der Ebene der CA3-Zellen (vgl. Abb. 3.2.10) zu sehen. In Übereinstimmung mit dem Schema in Abbildung 3.2.7 hat man zeigen können, dass das eher atypische Antidepressivum Tianeptin die stressinduzierte Atrophie von CA3-Neuronen hemmen konnte, der Standard SSRI Fluoxetin war allerdings hier ohne Wirkung (Watanabe et al. 1992). Auch die Frage, ob Antidepressiva tatsächlich über eine vermehrte Neurogenese antidepressiv wirken, wird unterschiedlich diskutiert (Sapolski 2004). Während Santarelli et al. 2003 nach Ausschalten der Neurogenese durch Bestrahlung keine Effekte mehr von Antidepressiva in einem Verhaltensmodell sahen, gehen Henn und Vollmayr (2004) aufgrund anderer tierexperimenteller Daten u. a. auch aufgrund der nicht übereinstimmenden Zeitverläufe eher nicht von einer direkt kausalen Beziehung aus. Damit ist auch auf experimenteller Ebene dieser neuartige Mechanismus noch lange nicht zweifelsfrei belegt. Außerdem gibt es natürlich auch von klinischer Seite Zweifel, die stark fluktuierende und phasenförmig verlaufende Erkrankung Depression mit der häufig absolut symptomfreien Remission zwischen den Phasen mit einer eher globalen degenerativen Veränderung im ZNS in Verbindung zu bringen, so dass man schon geneigt ist zu zweifeln, ob wirklich jede depressive Episode gleich mit degenerativen Veränderungen verbunden ist. Darüber hinaus ist Antidepressiva-indudzierte Neurogenese auf diese kleine Struktur des Hippocampus beschränkt, die die antidepressive Wirkung nicht allein erklären kann. Auch der Befund, dass Neurogenese in der Kindheit am ausgeprägtesten ist und im alternden Gehirn fast nicht mehr nachweisbar ist, passt nicht zu der klinischen Erfahrung einer eher schlechteren Wirkung unserer Antidepressiva bei Kindern bei weitgehend erhaltenem Ansprechen bei Patienten (Amrein et al. 2004; Pekcec et al. 2008). Attraktiv wird die neurotrophe Hypothese der Antidepressivawirkung bzw. die neurodegenerative Hypothese der Depression schon eher, wenn man sich chronifizierte Patienten betrachtet. Hier ist eher vorstellbar, dass es unter den langen Phasen der depressiven Erkrankung

3.2 Pharmakologische Grundlagen

verbunden mit der hohen Kortisolbelastung, ggf. zu neurodegenerativen Veränderungen in bestimmten Hirnstrukturen kommt; sie beeinflussen vielleicht weniger direkt kausal die depressive Symptomatik, können aber möglicherweise im Sinne einer Vulnerabilitätsnarbe das rezidivierende Krankheitsbild der Depression im Zusammenhang mit anderen Faktoren erklären. Dass hier eine chronische Therapie mit einer Aktivierung von Wachstumsfaktoren ggf. sinnvoll ist, liegt auf der Hand. Spannend wird diese Anschauung auch dadurch, dass das bewährteste Phasenprophylaktikum Lithium, aber auch andere Phasenprophylaktika wie z. B. Valproinsäure neuesten Untersuchungen zufolge nach nicht nur auf der Ebene der intrazellulären Signalmoleküle wirken, sondern auch eine sehr deutliche und schon in therapeutischen Konzentrationen nachweisbare neuroprotektive Wirkung aufweisen (Manji et al. 2000). Damit kann man spekulativ die neurodegenerative Hypothese der Depression und die neuroprotektive Wirkung von Antidepressiva bevorzugt mit chronischen Krankheitsverläufen und eher mit der rezidiv-prophylaktischen Wirkung als mit der akut antidepressiven Wirkung in Verbindung bringen. Wie weit sich dies allerdings in den nächsten Jahren bestätigen lässt, bleibt abzuwarten.

3.2.4 Psychopharmakologische Grundlagen von Lithium und anderer Phasenprophylakta bzw. „mood stabilizer“ Biochemische Wirkungsmechanismen Lithiumionen sind natürlicherweise im Organismus vorhanden, jedoch in wesentlich niedrigeren Konzentrationen als die ähnlichen Alkalimetallionen Natrium und Kalium. Die Lithiumkonzentrationen im Serum liegen unter Behandlung etwa 250mal so hoch wie im unbehandeltem Zustand. Es wird angenommen, dass die Lithiumionen in Konkurrenz zu den anderen Alkalimetall-

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ionen treten und dann sekundär die intrazelluläre Kalziumhomöostase modulieren. Darüber hinaus beeinflusst Lithium verschiedene Mechanismen der Signaltransduktion (Tab. 3.2.3). Von diesen wird die Hemmung der Inositolphosphathydrolyse als sekundärer Transmitter der Phospholipase C Stimulation und die danach auftretende relative zentrale Inositolverarmung als besonders wichtig angesehen. Als alternativer Mechanismus, besonders auch im Hinblick auf relativ gut belegte neuroprotektive Effekte von Lithium, gilt die Hemmung der Glycogen-Synthase-Kinase-3b (Gsk3b), die neben anderen Kinasen von Lithium im oberen therapeutischen Bereich gehemmt wird (Manji et al. 2000; Lenox and Manji 2005; Chuang and Priller 2006). Eine Vielzahl von experimentellen Befunden gibt weiterhin Anlass zu der Annahme, dass Lithium Einfluss auf die Empfindlichkeit verschiedener Rezeptoren hat und beispielsweise die Entwicklung von Supersensitivität bei den DA- und Muskarinrezeptoren verhindern kann (Jope and Williams 1994). Trotz oder vielleicht auch wegen der Vielzahl biochemischer Effekte des Lithiums lässt sich keine endgültige Aussage über den Wirkungsmechanismus in der Rezidivprophylaxe affektiver Psychosen formulieren. Carbamazepin Auch Carbamazepin bewirkt eine Vielzahl biochemischer Veränderungen im Organismus (vgl. Abb. 3.2.11, Tab. 3.2.3), ohne dass sich aus diesen Effekten eine allgemein akzeptierte Theorie für die antimanische oder prophylaktische Wirksamkeit ableiten lässt (Keck und McElroy 2005). Während man der Hemmung von Natriumkanälen die größte Bedeutung für die antiepileptischen Eigenschaften zuspricht, kommen den zusätzlich Effekten (z. B. Tab. 3.2.3) möglicherweise eine größere Rolle bei der phasenstabilisierenden Wirkung zu. Oxcarbazepin wirkt ähnlich. Valproinsäure Der Wirkungsmechanismus von Valproinsäure ist auch nicht sicher bekannt. Die Substanz verstärkt über mehrere Effekte die Funktion des inhibitorischen Neurotransmitters GABA (verstärk-

80

3 Neurobiologische Grundlagen

Tabelle 3.2.3.: Biochemische Effekte von Lithium und Carbamazepin, welche als potentielle Wirkungsmechanismen diskutiert werden (Keck und McElroy 2005) Lithium Plasmakonzentrationsbereich: 0,5–1,5 mmol/l 1. Hemmung der Inositolmonophosphat-Hydrolyse EC50: 0,5 mmol/l 2. Hemmung der Adenylatzyklase EC: 1 mmol/l 3. Hemmung der Guanylatzyklase biphasischer Konzentrationsbereich von 0.2–10 mmol/l 4. Hemmung der GTP-Bindung an G-Proteinen Konzentrationsbereich: 0,6–1,0 mmol/l Carbamazepin Plasmakonzentrationsbereich: 10–30 μmol/l 1. Hemmung der Adenylatzyklase signifikanter Effekt ab Konzentrationen > 100 μmol/l 2. Antagonismus am Adenosin-A1-Rezeptor Ki = 20 μmol/l 3. Hemmung der GTP-Bindung an G-Proteinen Konzentration: 1 mmol/l 4. Hemmung der Membranpermeabilität für Natrium-, Kalium- und Kalziumionen Konzentrationsbereich: 30–500 μmol/l 5. Hemmung der Guanylatzyklase EC50: 13 μmol/l

te Synthese, verlangsamter Abbau) (Abb. 3.2.11). Darüber hinaus wirkt Valproinsäure aktivierend auf Kaliumkanäle und wahrscheinlich hemmend auf Natriumkanäle (Keck und McElroy 2005). Neuroprotektive Eigenschaften der Valproinsäure hat man in den letzten Jahren auch mit einer Hemmung der Histondeacetylase in Verbindung gebracht (Berton und Nestler 2006).

heit verschiedener spannungsabhängiger Calciumkanäle (Sills 2006; Wedekind et al. 2005). Über die damit verbundene Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung (z. B. L-Glutamat) wird auch eine spezifische anxiolytische Wirkung erreicht, die bei generalisierten Angsterkrankungen klinisch gut belegt ist (Bech 2007).

Lamotrigin, Gabapentin, Pregabalin Die pharmakologischen Angriffspunkte der auch in der psychiatrischen Pharmakotherapie verwendeten Antiepileptika Lamotrigin, Gabapentin und Pregabalin sind in Abbildung 3.2.11 schematisch dargestellt. Lamotrigin scheint besonders über eine Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle die neuronale Erregbarkeit zu senken, wobei möglicherweise ein Angriff an präsynaptischen glutamatergen Ner venendigungen eine besondere Rolle spielt, so dass die erregende glutamaterge Neurotransmission reduziert wird. Während Gabapentin noch ein breiteres Wirkungsspektrum zu haben scheint, wirkt die neuere Substanz Pregabalin eher spezifisch über eine Bindung an die α2δ-Unterein-

3.2.5 Psychopharmakologische Grundlagen der Neuroleptika Wirkung auf das dopaminerge System Die Wirkmechanismen der Neuroleptika sind dank intensiver Forschungsarbeiten in den letzten 30 Jahren, insbesondere wegen der Fortschritte in der Rezeptorenforschung, relativ gut aufgeklärt. Alle heute in der Therapie der Schizophrenie eingesetzten Neuroleptika greifen in das dopaminerge System ein. Der eigentliche Interventionspunkt ist dabei der prä- und postsynaptische lokalisiert D2-Rezeptor (vgl. Abb. 3.2.5). Alle antipsychotisch wirksamen

3.2 Pharmakologische Grundlagen

81

Abbildung 3.2.11: Auch in der psychiatrischen Pharmakotherapie eingesetzte Antiepileptika senken über verschiedene Mechanismen die Erregbarkeit zentraler Neurone. Verstärkung der GABA-ergen inhibitorischen Neurotransmission: Benzodiazepine erhöhen die Öffnungswahrscheinlichkeit des GABAA-Rezeptors als ligandengesteuerter Chloridkanal; Valproat und Gabapentin steigern die GABA Synthese aus L-Glutamat; Vigabatrin hemmt die vesikuläre GABA-Aufnahme, Tiagabin den neuronalen GABA-Transporter und Vigabatrin und Valproat hemmen den GABA-Abbau zu Succinatsemialdehyd (SSA). Hemmung von Ionenkanälen: Spannungsabhängige NA+- und Ca2+-Kanäle werden in unterschiedlichem Maße von einigen Substanzen gehemmt; Lamotrigin ist relativ spezifisch für Na+-Kanäle, während Pregabalin spezifisch an der α2δ-Untereinheit angreift, die verschiedenen spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen gemeinsam ist. Reduktion der erregenden glutamatergen Neurotransmission: Lamotrigin scheint besonders gut Na+-Kanäle zu hemmen, die präsynaptisch an glutamatergen Nervenendigungen lokalisiert sind (nicht gezeigt) mit der Folge einer reduzierten Freisetzung des erregenden Neurotransmitters L-Glutamat.

82

Präparate sind D2-Rezeptorantagonisten. Nur die Bindungsstärke zu diesem Rezeptor korreliert mit der klinischen Wirksamkeit (Seeman 1987; Müller 1998a,b; Wadenberg et al. 2001). Der gemeinsame hemmende Effekt auf die dopaminerge Neurotransmission erklärt auch, trotz aller Fortschritte bei der Therapie, gemeinsame Probleme (Stroup et al. 2006). Wieweit der Erkrankung ein dopaminerges Übergewicht zugrunde liegt, ist immer noch nicht absolut belegt (Miyamoto et al. 2003) Diese spezifische Wirkung an D2-Rezeptoren erklärt, warum zumindest bei den klassischen Neuroleptika erwünschte (antipsychotische) und einige der unerwünschten Wirkungen (z. B. extrapyramidalmotorische Störungen/EPS, Prolaktinanstieg) so eng miteinander verbunden sind. In den 3 wichtigen dopaminergen Kernsystemen des menschlichen Gehirns spielen D2-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der postsynaptischen Signaltransduktion (Tab. 3.2.4). Eine gewisse Ausnahme bildet der präfrontale Cortex, wo D1-vermittelte Effekte besonders relevant sind. Deren Beeinflussung besonders durch atypische Antipsychotika wird mit deren positiven Effekten auf kognitive Störungen schizophrener Patienten in Verbindung gebracht (Leuner und Müller 2007). Wirkmechanismus und Wirklatenz Die Rezeptorblockade durch die Neuroleptika erfolgt praktisch unmittelbar nach Verabreichung. Durch die Blockade präsynaptischer Autorezeptoren und die damit verbundene deutliche Zunahme der DA-Freisetzung ist aber initial die dopaminerge Transmission eher erhöht (Tab. 3.2.4). Dies hat z. B. in den Frühdyskinesien ein klinisches Korrelat. Der Eintritt der vollen antipsychotischen Wirkung ist jedoch erst nach Tagen bis Wochen beobachtbar. Tabelle 3.2.5 erläutert schematisch die Gründe für die Wirklatenz: Nach Besetzung der präsynaptischen Autorezeptoren (D2-Typ) durch Neuroleptika wird die Syntheserate des Dopamins gesteigert. Somit kann die Blockade der DA-Rezeptoren vorübergehend durch ein vermehrtes DA-Angebot an die postsynaptischen Rezeptoren kompensiert werden.

3 Neurobiologische Grundlagen

Dosierung und Wirkung Bei unter der antipsychotischen (neuroleptischen Schwelle) liegenden Neuroleptikadosierungen bleibt die vermehrte DA-Freisetzung auch langfristig erhalten (wichtig für die Anwendung niedrigdosierter Neuroleptika als Antidepressiva) bzw. Anxiolytika. Im weiteren Verlauf bei ausreichender (neuroleptischer) Dosierung nimmt aber die Impulsfrequenz der dopaminergen Neurone ab (Depolarisationsblock), der dann zusammen mit der postsynaptischen Rezeptorblockade zur Reduktion der dopaminergen Übertragung im nigrostriatalen und im mesolimbischen dopaminergen System führt. Der verzögerte Wirkungseintritt gilt weniger für die Hypophyse, wo man schon sofort den D2-Antagonismus funktionell über den Prolaktinanstieg nachweisen kann. Nach Langzeittherapie mit Neuroleptika kann es weiterhin zu Spätdyskinesien kommen, deren Mechanismus auch heute noch nicht sicher geklärt ist. Die bisherigen Betrachtungen zeigen, warum es bei den klassischen Neuroleptika nicht gelungen ist, die erwünschten von den mit dem gleichen Wirkungsmechanismus (D2-Blockade) assoziierten unerwünschten Wirkungen (EPS, Spätdyskinesien, Prolaktinanstieg) zu differenzieren. Dies gelang erst mit den sog. „atypischen“ Substanzen (s. u.).

Wirkung auf andere Transmittersysteme Auch die klassischen Neuroleptika unterscheiden sich erheblich in ihren zusätzlichen antagonistischen Eigenschaften an einer Reihe verschiedener Rezeptorsysteme. Diese zusätzlichen Eigenschaften sind wahrscheinlich für die eigentlichen antipsychotischen Eigenschaften nicht relevant, erklären aber ähnlich wie bei den Antidepressiva sehr stark die Profile der unerwünschten Wirkungen der einzelnen Substanzen, die auch innerhalb der klassischen Neuroleptika erheblich schwanken.

83

3.2 Pharmakologische Grundlagen Tabelle 3.2.4: Die wesentlichen dopaminergen Projektionsbahnen im ZNS von Mensch und Tier Name

Kerngebiet

Projektionsareale

Physiologische Bedeutung

Tuberoinfundibuläres System

Nucleus arcuatus des Hypothalamus

Eminetia medialis

Regulation der ProlaktinFreisetzung

Nigro-striatales System

Zona compacta der Substantia nigra (A9 Region)

Striatum (Nucleus caudatus Putamen) Globus pallidus

Regulation der unwillkürlichen und der willkürlichen Motorik

Mesolimbisches und mesokortikales System

Area ventralis tegmentalis (A10 Region)

Nucleus accumbens, Mandelkern, Hippocampus, Septum, kortikale Areale (frontalis, cingularis, entorhinalis)

Regulation von Affekt, Emotion, Aufmerksamkeit, Gedächtnis

Tabelle 3.2.5: Schematische Darstellungen der Neuroleptikawirkungen im Zeitverlauf der Behandlung. Effekte auf verschiedenen Ebenen (präsynaptisch, rezeptorbezogen, metabolisch, topisch und klinisch) Zeitraum

Präsynaptische Prozesse

Postsynaptische Prozesse

Unmittelbare Effekte

Besetzung der D2-Rezeptoren (Autorezeptoren) T

Blockade der D2-Rezeptoren, jedoch unvollständig wegen erhöhten Dopaminangebots

Erhöhte Impulsfrequenz T

Prolaktin im Serum vermehrt durch D2-Blockade in Hypophyse

Klinische Wirkungen Erwünschte Unerwünschte Psycho-motorische Dämpfung ggf. extrapyramidale Störungen und andereS ymptome (Dyskinesien)

Erhöhte DA-Synthese und Freisetzung (gesteigerter DopaminTurnover) Nach Tagen bis 2 Wochen

Nach längerer Zeit (frühestens 6 Monaten) bei einigen, bevorzugt älteren Patienten, auch bei Dosisreduktionen oder Absetzen

Vermehrt DA-Metaboliten Wirksame D2-Blockade (HVA und DOPAC) im Liquor Impulsfrequenz sinkt (Depolarisationsblock )

a) Hippocampus S

Dopamin-Turnover verlangsamts ich T HVA- und DOPAC-Konzentrationen im Liquor sinken ab

b) Striatum S

Im Striatum Supersensitivität der D2-Rezeptoren Neurotoxische Effekte?

Antipsychotische Wirkung S Frühdyskinesien, Parkinsonoid (bei vielen Patienten) u. andere Symptome* S

Spätdyskinesien (irreversibel)

* Vegetative kardiovaskuläre und sedative Symptome durch Interaktionen des Präparats mit Rezeptoren in anderen als dem dopaminergen System

84

3 Neurobiologische Grundlagen

Besonderheiten der atypischen Neuroleptika (Antipsychotika) Da die Blockade zentraler D2-Rezeptoren zur antipsychotischen Wirkung und zu extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen führt, wurde über Jahre das Dogma vertreten, dass therapeutische und unerwünschte Nebenwirkungen von Neuroleptika unabdingbar miteinander verknüpft seien. Das einzige Neuroleptikum, dessen Wirkprofil sich nicht mit dieser Annahme vereinbaren ließ, war Clozapin. Clozapin induziert kaum extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen und keinen oder nur einen geringen Anstieg des Prolaktinspiegels. Dennoch verfügt es über eine gute antipsychotische Wirksamkeit, die pharmakologisch vermutlich ebenfalls im wesentlichen in einer Blockade von D2-Rezeptoren begründet ist (Seeman 1987). Begriffsbestimmung Clozapin wurde durch die genannten, nicht hypothesenkonformen (atypischen) Eigenschaften zum Prototyp der „atypischen Neuroleptika“. Dieser Begriff wurde unkritisch auf andere Substanzen übertragen. Im Gegensatz zum Begriff „klassische Neuroleptika“ ist er nicht klar definiert und beinhaltet heute Substanzen, die sich pharmakologisch und klinisch nicht nur von den klassischen Neuroleptika (Tab. 3.2.6), sondern auch untereinander unterscheiden (Müller 1998).

Klinische Eigenschaften Das einzige Kriterium, das sicher auf alle sog. atypischen Substanzen zutrifft, ist die Eigenschaft, keine oder weniger extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen hervorzurufen als klassische Neuroleptika. Ein wichtiges Korrelat dieser klinischen Eigenschaft im Tierexperiment ist der Befund, dass man mit atypischen Substanzen praktisch keine Katalepsie auslösen kann (Clozapin) oder dass zur Auslösung einer Katalepsie wesentlich höhere Dosen (im Vergleich zu anderen antidopaminergen Effekten) benötigt werden (Abb. 3.2.12). Diskutierte Wirkmechanismen Grundlegend kann also die antipsychotische Wirkung sowohl der klassischen als auch der atypischen Substanzen über die Blockade von DA-D2-Rezeptoren erklärt werden. Die heute diskutierten Hypothesen zur Erklärung atypischer Eigenschaften beruhen daher meist auf der Annahme von „D2-Blockade plus zusätzliche Eigenschaft“ (Tab. 3.2.7). Eine gewisse Ausnahme ist die präferentielle mesolimbische D2Bindung einiger Substanzen. Gemeinsame Blockade von D2und Muskarinrezeptoren Die älteste Hypothese, wie atypische neuroleptische Eigenschaften erklärt werden könnten, geht von der Tatsache aus, dass Clozapin selbst sehr stark anticholinerge Eigenschaften hat und

Tabelle 3.2.6: Therapeutische Qualitäten, die atypische Neuroleptika von den klassischen Neuroleptika unterscheiden. 1. Weniger extrapyramidalmotorische Symptome

2. Bessere Wirkung bei Minus-Symptomatik

3. Bessere Wirkung bei Non-Respondern

Amisulprid

Amisulprid

Clozapin

Aripiprazol

Aripiprazol

Olanzapin

Clozapin

Clozapin

Quetiapin

Olanzapin

Olanzapin

Quetiapin

Risperidon

Sertindol

Sertindol

Risperidon

Sulpirid

Zotepin

Zotepin

85

3.2 Pharmakologische Grundlagen

Antagonismus von A mphetamin induzierter Erregung (im Verhältnis zum therapeutischen Nutzen). Neuroleptika und atypische Antipsychotika

Wirkung (%)

100

Typische Neuroleptika -induzierte Katalepsie (in Verbindung m it E PS) Atypische Antipsychotika -induzierte Katalepsie (in Verbindung m it E PS)

50 (A)

(B)

0

D osis Abbildung 3.2.12: Vergleich der Pharmakologie typischer und atypischer Antipsychotika auf der Basis von Studien an Primaten und Nagern. Bei Dosiskonzentrationen, die vergleichbar mit den zur Auslösung einer Katalepsie erforderlichen Konzentrationen sind, wirken typische Neuroleptika antagonistisch auf Amphetamin-induzierte Erregung (A). Atypische Substanzen erzielen ihre Wirkungen bei Dosierungen, die signifikant unter ihrem schwachen Potential zur Auslösung einer Katalepsie liegen (B). (Nach Ereshefsky und Lacombe 1993).

Tabelle 3.2.7: Die wichtigsten Hypothesen zum Wirkungsmechanismus der atypischen Neuroleptika. 1.

D2- und D1-Blockade Clozapin Olanzapin Quetiapin Zotepin

2.

D3- bzw.-D4-Blockade zusätzlich zu D2-Blockade Amisulprid 2) (D Sulpirid 3) (D Clozapin 4) (D

3.

D2- und 5-HT2-Blockade Clozapin Olanzapin Paliperidion Risperidon Quetiapin Sertindol Zotepin

4.

D2- und M-Rezeptor-Blockade Clozapin Olanzapin

5.

präferentielle Bindung an mesolimbische bzw. mesocorticale D2-Rezeptoren Clozapin Amisulprid Sertindol Sulpirid

6.

Partieller D2-Agonismus Aripiprazol

86

praktisch die Anticholinergikazugabe mit dem Clozapinmolekül verbunden ist. Gegen diese Hypothese spricht, dass Spätdyskinesien unter Clozapin kaum vorkommen, dieses schwerwiegende Risiko dagegen unter einer Therapie mit klassischen Neuroleptika nicht sicher durch die Zugabe von Anticholinergika vermindert werden kann. Gemeinsame Blockade von DA-D1und DA-D2-Rezeptoren Ausgehend von dem Befund, dass Clozapin in etwa gleich stark an den D1-Rezeptor wie an den D2-Rezeptor bindet, hat man vermutet, dass aufgrund der parallelen Blockade der beiden dopaminergen Rezeptoren durch Clozapin, weniger D2-Rezeptoren für eine ausreichende antipsychotische Wirksamkeit besetzt werden müssen. Diese Hypothese ist allerdings nicht unumstritten, da das eher klassische Neuroleptikum Flupenthixol auch etwa gleich stark an den D1- wie an den D2-Rezeptor bindet. Gemeinsame Blockade von Serotonin5-HT2-Rezeptoren und DA-D2-Rezeptoren Schon lange vermutet man, dass die beim Clozapin eine sehr starke Blockade von Serotonin5-HT2-Rezeptoren bei gleichzeitiger DA-D2Rezeptorblockade eine wichtige Rolle spielt für die relativ geringe Inzidenz von extrapyramidalmotorischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen und für die bessere Wirksamkeit bei Minussymptomatik. Ein dem Clozapin ähnliches Bindungsverhalten zeigen viele verschiedene andere atypische Substanzen. Gemeinsame Blockade von D2- und 5-HT2-Rezeptoren gilt heute als primärer Wirkungsmechanismus vieler atypischer Substanzen. Die Erklärung liegt in einer Reduktion der serotoninergen Hemmung nigrostriataler dopaminerger Neurone (Abb. 3.2.13). Präferentielle mesolimbische Bindung Die letzte wichtige Hypothese, atypische neuroleptische Eigenschaften zu erklären, fußt auf Beobachtungen von Clozapin und Sulpirid. Danach blockieren beide Substanzen D2-Rezeptoren in mesolimbischen Arealen schon in einem

3 Neurobiologische Grundlagen

Dosisbereich, der nur zu einer geringen Blockade von D2-Rezeptoren in nigrostriatalen Arealen führt. Diese präferentielle Bindung an mesolimbische D2-Rezeptoren (nicht nur deren präferentielle funktionelle Blockade) ist allerdings auf molekularer Ebene z. Z. noch nicht erklärbar. Bedeutung von D3- und D4-Rezeptoren Die erst vor einigen Jahren mit Hilfe molekularbiologischer Methoden identifizierten zur D2Familie gehörenden D3- und D4-Rezeptoren (Sokoloff et al. 1990; van Tol et al. 1991) sind mit der Pharmakologie besonders atypischer Neuroleptika in Verbindung gebracht worden. Grund dafür war die relativ hohe Affinität von Benzamiden wie dem Sulpirid und dem Amisulprid zum D3-Rezeptor und die sehr hohe Affinität von Clozapin zum D4-Rezeptor. Da beide Rezeptoren auch besonders stark in limbischen bzw. kortikalen Arealen lokalisiert sind, hat man ihnen sehr schnell eine wichtige Rolle für die atypischen Eigenschaften zugesprochen. Weiterführende Bindungsstudien sprechen aber gegen eine besonders spezifische Bindung von Sulpirid an den D3-Rezeptor im Vergleich zu dem typischen Neuroleptikum Haloperidol. Auch die dominierende Bedeutung des D4-Rezeptors für die atypischen Eigenschaften des Clozapins muss heute in Frage gestellt werden. Am wahrscheinlichsten hat der D4-Rezeptor eine Bedeutung für die überlegene antipsychotische Wirkung von Clozapin, da diese atypische Eigenschaft bisher nur für diese Substanz gilt (Reynolds 1996; Müller 1998, 1998a). Gemeinsame Blockade von a-adrenergen und D2-Rezeptoren Clozapin, Risperidon und Zotepin sind starke Antagonisten an a1-adrenergen Rezeptoren, was u. a. für die sedierenden Eigenschaften, aber auch für kardiovaskuläre UAW (Orthostase) von Bedeutung ist. Es gibt aber auch Vermutungen, dass ein starker a1-Antagonismus zusammen mit der D2-Blockade atypische Eigenschaften erklären kann (Cohen und Lipinski 1986), allerdings ist dieser Ansatz in letzter Zeit nicht weiter verfolgt worden.

3.2 Pharmakologische Grundlagen

87

Abbildung 3.2.13: Die serotoninerge Hemmung der nigro-striatalen dopaminergen Neurone wird über 5-HT2a-Rezeptoren vermittelt und kann daher durch 5-HT2a-Antagonisten aufgehoben werden. Als Konsequenz ergibt sich eine höhere Affinität mit vermehrter synaptischer Dopaminfreisetzung.

Das „loose binding“ concept Schon vor über 10 Jahren wurde aus der Arbeitsgruppe von Seeman spekuliert, dass die meisten atypischen Neuroleptika eine schwache Bindungsaffinität zum Dopamin-D2-Rezeptor aufweisen und daher leichter durch endogenes Dopamin vom Rezeptor verdrängt werden. Dies sollte besonders für das Striatum gelten, wo physiologisch sehr hohe Dopaminkonzentrationen vorliegen. Dieses Konzept wurde in den letzten Jahren wieder von der gleichen Gruppe aufgegriffen und verfeinert (Kapur und Seeman 2000, 2001). Es besagt, dass sich typische und atypische Neuroleptika im Bereich der Assoziationskonstanten, die die schnelle Bindung der Substanzen an den Dopaminrezeptor bedingen, nicht unterscheiden, dass aber die meisten atypischen Neuroleptika wieder be-

sonders schnell vom Rezeptor dissoziieren, sich also von typischen Neuroleptika im Hinblick auf die Dissoziationskonstante unterscheiden. Es ist allerdings noch nicht sicher, ob sich diese neuartige und im Prinzip sehr einfache Klassifikation durchgehend aufrechterhalten lässt, da bei weitem noch nicht alle Substanzen durchgetestet sind und es eine ganze Reihe eher niederaffiner klassischer Neuroleptika gibt, die eigentlich keine atypischen Eigenschaften haben. Andererseits könnte aber eine schnelle Dissoziation vom Dopamin-D2-Rezeptor tatsächlich bei den atypischen Eigenschaften einiger Substanzen eine Rolle spielen (z. B. Quetiapin, Clozapin) und möglicherweise auch erklären, dass diese Substanzen nur zu einer geringen Prolaktinfreisetzung aus der Hypophyse führen (Abb. 3.2.14).

88

Partieller D2-Agonismus Einen anderen Weg geht die neuere Substanz Aripiprazol, die als partieller Agonist an D2Rezeptoren wirkt (Müller 2002). Durch die immer noch vorhandene leichte Aktivierung im nigo-stratialen System bleiben EPS als Nebenwirkung weitgehend aus, während die D2-antagonistische Komponente wahrscheinlich im mesolimbischen System für eine gute antipsychotische Wirkung ausreicht. Gemeinsame Endstrecke Allen Atypika gemein ist eine schwächere Wirkung auf striatale D2-Rezeptoren im Vergleich zu D2-Rezeptoren in limbischen oder cortikalen Bereichen, die mit Ausnahme des Partialagonisten Aripiprazol auch auf eine geringere striatale Bindung zurückzuführen ist (Stone et al. 2008), die sich zum einen durch die hohe Dopamin-Konzentration im Striatum erklären

3 Neurobiologische Grundlagen

lässt, die um die D2-Bindung konkurriert, besonders bei „loose-binder“ oder wenn durch 5-HT2a Antagonismus die striatalen dopaminergen Neurone ungebremst Dopamin freisetzen (Abb. 3.2.15).

3.2.6 Psychopharmakologische Grundlagen der Tranquilizer Biochemische Wirkungsmechanismen Benzodiazepine greifen über spezifische Bindungsstellen am GABAA-Rezeptorkomplex (Rezeptorgesteuerter Chloridkanal bestehend aus 5 Untereinheiten der Klassen a, b, g) an und verstärken damit den wichtigsten, zentralen inhibitorischen Transmittersystem GABA (Gammaaminobuttersäure). Die Affinität zu den

Abbildung 3.2.14: Die Beziehung zwischen der Affinität angegeben durch die Gleichgewichtsbindungskonstanten Ki (in nmol/l) und der Dissoziationshalbwertszeit koff (in min-1). Bei den meisten Antipsychotika wird die unterschiedliche Affinität durch Unterschiede der Dissoziationsgeschwindigkeit determiniert. Amisulpride, Paliperidone und Aripiprazole haben trotz relativ hoher Affinität eine schnelle Dissoziation (Daten nach Kapur and Seeman 2000, 2001; Seeman, 2005).

3.2 Pharmakologische Grundlagen

89

Abbildung 3.2.15: In einer gepoolten Analyse von D2-Rezeptor-Bindungsdaten von atypischen Antipsychotika am Menschen zeigt sich eine deutlich geringere striatale Bindung der Atypika im Vergleich zu Typika, bei einem nur geringen Unterschied beider Gruppen bei der D2-Bindung im Cortex (Daten nach Stone et al. 2008).

Rezeptoren ist unterschiedlich und korreliert hoch mit der pharmakologischen Potenz und den für die klinische Wirkung notwendigen Tagesdosen (Müller 1995). Die Benzodiazepinbindungsstellen bilden zusammen mit den GABA-Bindungsstellen und verschiedenen anderen regulatorischen Bindungsstellen eine komplexe strukturelle und funktionale Einheit (Abb. 3.2.16). Die Benzodiazepine verstärken die postsynaptischen GABA-Effekte mit der Folge, dass die Durchlässigkeit für Chloridionen durch die Chloridionenkanäle erhöht und damit die GABAerge Hyperpolarisation des Zellinnern verstärkt wird. Damit wird die Zelle weniger empfindlich für erregende Impulse. Wirkung der Benzodiazepine Praktisch alle pharmakologischen und klinischen Effekte der Benzodiazepine (Tab. 3.2.8) werden über ihren agonistischen Angriff an den „Benzodiazepinrezeptoren“ vermittelt, wobei

viele Hirnareale eine Rolle spielen. Erwünschte wie unerwünschte Wirkungen können daher durch Benzodiazepinrezeptorantagonisten (Flumazenil, Anexate) sehr schnell im Sinne eines kompetitiven Antagonismus aufgehoben werden, z. B. zur schnellen Terminierung therapeutischer Effekte oder bei Überdosierungen bzw. Intoxikationen. Antidepressiva Ältere sedierende Antidepressiva werden als Tranquilizer häufig in sehr viel niedrigeren als den antidepressiven Dosen eingesetzt (z. B. Doxepin, Trimipramin, Amitriptylin), wobei es für diese Niedrigdosisbehandlung wenige kontrollierte Daten gibt. Bei der Behandlung von spezifischen Angsterkrankungen (Panik, Zwang) werden dagegen eher gleiche z. T. auch über die antidepressive Dosis hinausgehende Dosierungen eingesetzt werden (besonders auch bei den SSRI). Wie weit hier andere Wirkungsmecha-

90

3 Neurobiologische Grundlagen

Abbildung 3.2.16: A. Schematische Darstellung des Wirkungsmechanismus und des funktionellen Zusammenhangs zwischen GABA-Benzodiazepin-Rezeptorkomplex und Chloridionenkanal. B. Elektrische Vorgänge am postsynaptischen Neuron: Rechts ist das Membranpotiential (EM) durch inhibitorischen Input (i) negativer geworden (Hyperpolarisation), so dass der Schwellenwert T) zur Auslösung eines Aktionspotentials (AP) auch bei mehrfachen exzitatorischen Input nicht erreicht wird.

Tabelle 3.2.8: Benzodiazepine: Wichtigste pharmakologische Wirkungen und therapeutische Anwendung (nach Haefely et al., 1983) Pharmakologische Wirkungen

Klinische Indikationen

Anxiolyse, Antikonflikt- und Antifrustrationswirkung; Enthemmung gewisser Verhaltensformen

Angst, Phobien, Ängstliche Depression, Neurotische Hemmungen

Antikonvulsive Wirkungen

Verschiedenste Formen epileptischer Aktivität (Epilepsien, Konvulsivavergiftungen)

Dämpfung der psychischen Reaktionsbereitschaft auf Reize (»Sedation«)

Hyperemotionelle Zustände, Erregungszustände

Schlaffördernde Wirkung

Schlafstörungen

Dämpfung zentral vermittelter vegetativ nervöser und hormonaler Antworten auf emotionelle und psychische Reize

Psychosomatische Störungen (kardiovaskuläre, gastrointestinale, urogenitale, hormonelle)

Zentrale Verminderung des Skelettmuskeltonus

Somatisch bedingte und psychogene Muskelspasmen, Tetanus

Verstärkung der Wirkung von zentral dämpfenden Pharmaka; anterograde Amnesie

Anästhesiologie für chirurgische und diagnostische Eingriffe

Fehler direkter Wirkungen außerhalb des Zentralnervensystems; ungewöhnlich geringe Toxizität

Breites Indikationsfeld wegen guter allgemeiner Verträglichkeit in therapeutischen Dosen

3.2 Pharmakologische Grundlagen

nismen als bei der Depressionsbehandlung eine Rolle spielen, ist nicht bekannt. Im Gegensatz zur Depression, wo noradrenalinbetonte und serotoninbetonte Antidepressiva eher gleichwertig sind, scheinen allerdings bei spezifischen Angsterkrankungen (z. B. Zwang) eher serotoninbetonte Antidepressiva klinisch wirksam zu sein. Neuroleptika Zum Wirkungsmechanismus der als Tranquilizer eingesetzten niedrig dosierten Neuroleptika s. Abschnitt 3.2.3. Pregabalin als Anxiolytikum Pregabalin wird in jüngster Zeit auch zur Behandlung von Angsterkrankungen, besonders generalisierter Angst eingesetzt. Als spezifischer Wirkungsmechanismus gilt eine Hemmung verschiedener spannungsabhängiger Calciumkanäle über eine ihnen gemeinsame Untereinheit vom α2δ-Typ und eine damit verbundene reduzierte Freisetzung verschiedener Neurotransmitter aus der Präsynapse.

3.2.7 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidementiva Zur Behandlung neurodegenerativer (Alzheimer) und vaskulärer Demenzen stehen verschiedene neuere und ältere Antidementiva zur Verfügung. Ihnen gemeinsam ist das therapeutische Ziel, bei Patienten mit neurodegenerativer bzw. vaskulärer Demenz eine Verbesserung, besonders im Bereich von Kognition (Gedächtnis, Lernfähigkeit, Konzentrationsfähigkeit), zu erreichen, wenn möglich in einem Maß, dass die Altagskompetenz verbessert wird. Zur Belegung dieses therapeutischen Anspruches werden heute aufwendige klinische Studien gefordert, die mindestens in zwei von drei Bereichen eine der Placebotherapie überlegene Effektivität aufweisen müssen (kognitive Leistungsfähigkeit, globales ärztliches Urteil, Alltagskompetenz). Diese, durch die Zulassungsbehörden definierten Kriterien werden von den einzelnen Antidementiva etwas unterschiedlich erfüllt, allerdings haben alle im Folgenden aufgeführ-

91

ten Substanzen eine Zulassung bzw. eine Nachzulassung für neurodegenerative und/oder vaskuläre Demenzen bzw. Hirnleistungsstörungen im Alter (was die frühere Indikation dieser Substanzen war). Damit ist den aktuellen Anforderungen nach zwangsläufig die Datenlage für die Acetylcholinesterasehemmstoffe und Memantine besser als für die älteren Substanzen wie Nimodipin und Piracetam. Ginkgo biloba Extrakt ist die einzige der älteren Substanzen für die mehrere positive Studien entsprechend den modernen Prüfungskriterien vorliegen. Im Zeitalter der Evidenz-basierten Bewertungen schneiden daher bei vielen Einschätzungen die älteren Substanzen schlechter ab. Kritisch anmerken sollte man allerdings hier, dass schlechtere wissenschaftliche Datenlagen entsprechend modernerer Prüfungskriterien nicht zwangsläufig schlechtere Wirksamkeit bedeuten muss. Daher gibt es auch viele Stimmen, die die älteren Substanzen auch weiterhin für eine Bereicherung des therapeutischen Repertoires bei Demenzen halten. Acetylcholinesterasehemmer Die heute wichtigsten Substanzen zur Behandlung der Alzheimer Demenz (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) sind Hemmer des Enzyms Acetylcholinesterase, das den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin im Gehirn aber auch an peripheren Synapsen vermittelt. Sie sollen damit einen spezifischen Verlust bestimmter cholinerger Nervenzellen im Nucleus basalis im Verlauf der Alzheimer Erkrankung ausgleichen, der spezifisch in die Steuerung kognitiver Funktionen involviert sind. Die therapeutischen Möglichkeiten bleiben trotzdem hinter den Erwartungen zurück, weil im Rahmen einer neurodegenerativen Demenz zwar diese cholinergen Neurone überproportional stark zugrunde gehen, aber auch viele andere Neurone und Neurotransmittersysteme vom neurodegenerativen Prozess betroffen sind. Acetylcholinesterasehemmer sind darüber hinaus nicht spezifisch für die Alzheimer Demenz, da sie auch kognitive Leistungsverbesserungen bei Patienten mit vaskulärer Demenz und altersassoziierter Gedächtnisstörung (MCI) zeigen.

92

Die Substanzklasse der Acetylcholinesterasehemmstoffe zeigt spezifische UAW-Probleme (besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung an Patienten mit Magen-Darm-Ulzera, asthmatischen Erkrankungen und Herzrhythmusstörungen) mit besonders häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen, die bei einem deutlichen Teil der Patienten die notwenige Langzeitbehandlung erschweren. Memantine Memantine ist ein Antagonist an zentralen Glutamatrezeptoren vom N-Methyl-D-AspartatTyp (NMDA) (Kornhuber et al. 1989; Müller et al. 1995). Über beide Mechanismen lassen sich die akuten leistungsverbessernden und möglicherweise auch längerfristig protektiven Wirkungen dieser Substanz erklären. Ginkgo biloba Extrakt und Piracetam Ginkgo Extrakt ist durch die darin enthaltenen Flavonoide ein recht guter Radikalfänger, während das klassische Nootropikum Piracetam die Fließeigenschaften des Blutes durch Formveränderungen der Blutzellen positiv beeinflusst. Beiden Substanzen gemeinsam ist eine Verbesserung der mitochondrialen Funktion und damit der Bereitstellung von ATP nach Schädigungen, wie sie im Rahmen des Alterungsprozesses und auch bei Demenzen auftreten (Eckert et al. 2005; Keil et al. 2006). Damit verbunden ist eine verbesserte zerebrale Leistungsfähigkeit, besonders im Bereich kognitiver Funktionen. Darüber können beide Substanzen, besonders aber EGb 761 wahrscheinlich auch über eine Verbesserung der mitochondrialen Funktion neurodegenerative Veränderungen über eine antiapoptotische Wirkung verbessern. Nimodipin Nimodipin ist ein Antagonist von spannungsabhängigen Kalziumkanälen (L-Typ) ähnlich den peripher angreifenden Substanzen Verapamil und besonders Nifedipin. Die ursprüngliche These, dass Nimodipin das ZNS vor einer Überladung mit freiem intrazellulärem Kalzium [Ca2+]i schützt, ist neueren Untersuchungen nach wahrscheinlich eine Vereinfachung (Mül-

3 Neurobiologische Grundlagen

ler et al. 1996). Möglicherweise schützt Nimodipin das alternde ZNS weniger vor einer Überladung mit [Ca2+]i als vor einer erhöhten Empfindlichkeit gegen [Ca2+]i. Darüber hinaus scheint Nimodipin eher bei vaskulären als bei neurodegenerativen Demenzen wirksam zu sein. Entwicklung neuer Therapiekonzepte Bei der Alzheimer-Demenz ist eine Beseitigung der Ursachen oder eine Prophylaxe z. Z. nicht möglich. Oberstes Ziel der Grundlagenforschung ist es demnach, nach Mechanismen zu suchen, die am neurodegenerativen Prozess beteiligt sind und somit Targets für neue Inter ventionsstrategien darstellen. Hier hat man endlich die an b-Amyloid-haltigen Plaques orientierte ältere b-Amyloid-Kaskadenhypothese dahingehend modifiziert, dass für den degenerativen Prozess eher kleine und lösliche oligomere bAmyloidaggregate verantwortlich sind und initial zu einer Störung der Synapsen-und Mitochondrienfunktion führen (Haass u. Selkoe 2007; Hauptmann et al. 2006; Leuner et al. 2007). Basierend auf der b-Amyloid-(Ab-) Hypothese der Alzheimer-Krankheit bestehen viele Forschungsansätze darin, eine Ab-bezogene Therapie zu entwickeln. So könnte die Entstehung des Ab-Proteins einerseits durch eine Reduktion der Syntheserate des Vorläuferproteins APP und andererseits durch eine Reduktion der Umwandlungsrate des APP in das Ab-Protein verlangsamt werden. Letzteres kann über die Beeinflussung der an der APP-Prozessierung beteiligten Sekretasen, die zur Bildung von Ab führen (b- und γ-Sekretase), umgesetzt werden. Neben der Produktion des Ab-Proteins erscheint es auch sinnvoll, den Degradations- und Abbauweg von Ab zu beeinflussen, der den Lebenszyklus des Ab vervollständigt. Deshalb wird auch die Entwicklung von Substanzen, die die Aggregation von Ab zu dessen Plaques verhindert, als vielversprechend angesehen. Klinische Wertungen dieser Ansätze zeigen allerdings, dass bis heute sich noch keine Substanzklasse abzeichnet als nächste Generation therapeutisch einsetzbarer Antidementiva (Schüssel u. Müller 2008; Mattson 2004). Aufsehen erregte ebenfalls eine Studie mit APP-trans-

93

3.2 Pharmakologische Grundlagen

genen Mäusen, die zeigte, dass eine auf Ab1-42 basierende Impfung diffuse Ab-Plaques entsorgen bzw. auflösen kann (Schenk et al. 1999). Die nachfolgende Humanstudie musste wegen schwerer UAW (aseptische Meningoenzephalitis als Ausdruck einer Autoimmunreaktion) abgebrochen werden. Die klinische Auswertung der Daten an den Patienten, die positiv auf die Impfung reagiert hatten (nachweisbare Antikörper), zeigte zwar eine Reduktion von b-Amyloid, aber keine klinische Besserung (Holmes et al. 2008). Zusammen üben erste negative Studien zu einem ersten γ-Sekretasehemmstoff und einem Hemmstoff der Ab-Aggregation hat damit die Entwicklung sogenannter „kausalaktiver“ Therapieansätze einen erheblichen Rückschlag hinnehmen müssen, so dass man zurzeit gespannt auf die nächsten klinischen Studien wartet. Ein weiteres Target für eine pharmakologische Intervention stellt die intrazelluläre Zelltodkaskade dar. Auf dem kontrovers diskutierten Gebiet der neuronalen Apoptose bei neurodegenerativen Erkrankungen wurden im Laufe der letzten Jahre entscheidende Forschritte beim Verständnis der Pathogenese erzielt. Neue Therapieansätze zeichnen sich ab und die ersten Substanzen, die direkt mit der Apoptosekaskade interagieren, gelangen in die Klinik. Es ist zu hoffen, dass mit der Entwicklung spezifischer Substanzen es in den nächsten Jahren gelingen wird, den neuronalen Zelltod bei Demenzpatienten wenn nicht zu verhindern, so doch zumindest verlangsamen zu können.

3.2.8 Psychopharmakologische Grundlagen der Therapie von ADHS Pharmakologische Grundlagen der Stimulantien Zur Therapie von ADHS kommen hauptsächlich die beiden Stimulantien Methylphenidat und Amphetamin und der neuere Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Atomoxetin zum Einsatz (Rappley 2005). Während das am meisten eingesetzte Methylphenidat die neuronale Aufnahme von Dopamin stärker als von Noradrenalin hemmt, ist Atomoxetin ein selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmstoff. Dass unter Atomoxetin trotzdem das für die Aufmerksamkeit wichtige präfrontale dopaminerge System beeinflusst wird, liegt an der physiologischen Besonderheit, dass im präfrontalen Kortex praktisch keine Dopamintransporter vorhanden sind, so dass die Inaktivierung freigesetzten Dopamins vom Noradrenalintransporter vermittelt wird. Daher wird dieses System auch unter Atomoxetin ähnlich wie durch Metylphenidat beeinflusst. Während Amphetamin selbst in der Behandlung von ADHS bei uns nur eine sehr untergeordnete Rolle spielt, führt die Gleichstellung beider Substanzen im Hinblick auf das mögliche Abhängigkeitsrisiko immer wieder zu einer Verunsicherung von Arzt und Patient. Hier lassen sich allerdings beide Substanzen, sowohl von der klinischen Erfahrung (unter der Therapie mit Methylphenidat

Tabelle 3.2.9: Angriffspunkte der aktuellen ADHS Therapeutika an zentralen monoaminergen Synapsen (nach Fone und Nutt 2005) Wirkstoff

Halbmaximale Hemmkonstantenkonzentration in vitro in nmol/l DAT

NET

SERT

VMAT

d-Amphetamin

400

59

> 1000

2100

Methylphenidat

34

339

> 10000

––––

1450

5

77

––––

Atomoxetin

Dargestellt sind halbmaximale Hemmkonstanten (in vitro) (nmol/l) für den neuronalen Dopamin-Transporter (DAT), den neuronalen Noradrenalin-Transporter (NET), den neuronalen Serotonin-Transporter (SERT), und den zentralen vesikulären Transporter VMAT. Näheres siehe Text

94

kommen Abhängigkeitsentwicklungen so gut wie gar nicht vor), wie auch von der Pharmakologie im Hinblick auf Abhängigkeitsentwicklungen klar abgrenzen (Volkow und Swanson 2007). Während Methylphenidat nur den Dopamin- und Noradrenalintransporter hemmt (Tab. 3.2.9), damit eine Verstärkung der jeweiligen Neurotransmission abhängig von der neuronalen Entladungsfrequenz bewirkt, hemmt Amphetamin zum einen den Noradreanalintransporter stärker als den Dopamintransporter, führt aber auch zu einer Blockade der vesikulären Aufnahme beider Neurotransmitter verbunden mit einer vermehrten Freisetzung und damit einer auch dopaminergen Stimulation unabhängig von der neuronalen Entladungsfrequenz. Dies bedeutet, dass im direkten Vergleich das Abhängigkeitspotential von Methylphenidat auch im Experiment deutlich geringer ist als bei Amphetamin (Fone und Nutt 2005).

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3.3 Verhaltenspharmakologie und typische Testmodelle W. E. Müller

Die verhaltenspharmakologische Testung von Psychopharmaka im Tierexperiment hat lange Tradition und stellt auch heute noch einen wichtigen Aspekt in der Entwicklung neuer Psychopharmaka dar. Bei sachgemäßer Interpretation der so erhaltenen Daten sind verhaltenspharmakologische Modelle wichtige Bausteine im Rahmen einer weitspannenden Forschungsstrategie. Die Kritik an verhaltenspharmakologischen Tiermodellen ist weniger mit den Modellen an sich verbunden, sondern mit einer Überinterpretation der damit erhaltenen Ergebnisse, häufig dadurch bedingt, dass man bestimmte Verhaltensveränderungen vorschnell im Hinblick auf Symptome der möglicherweise zu behandelnden psychiatrischen Erkrankung interpretiert. Folgende wichtige Einschränkungen und Interpretationsprobleme sollte man immer bedenken, wenn es um die Bewertung von verhaltenspharmakologischen Daten im Tiermodell im Hinblick auf die Situation des Patienten geht. Nicht berücksichtigt werden soll in diesem kurzen Kapitel eine sehr breite wissenschaftliche Datenlage zur Beeinflussung des adäquaten tierischen Verhaltens durch Psychopharmaka, also eine tierexperimentelle Pharmakopsychologie. Diese sehr wichtige Forschungsrichtung kann natürlich auch bei vor-

sichtiger Interpretation auf die Situation am Menschen wertvolle Beiträge für die Arzneimittelentwicklung liefern. Im vorliegenden Kapitel soll der Augenmerk primär auf verhaltenspharmakologische Modelle gerichtet werden, die direkt zur klassenspezifischen Testung von Psychopharmaka eingesetzt werden. Die folgende Darstellung umfasst Tiermodelle bei Depression, Psychosen bzw. Antidepressiva, Antipsychotika und Tranquilizer. Nicht dargestellt sind pharmakologische und genetische Modelle zu neurodegenerativen Erkrankungen, z. B. Demenzen und Parkinson. Für eine tiefergehende Einführung in die Thematik sei der interessante Leser auf verschiedene Monographien und Übersichtsarbeiten verwiesen (Fuchs und Flügge 2006; Frazer und Morilak 2005; Rodgers 1997; Poling und Byrne 2000; van Haren 1993; Willner 1991).  Praktisch alle psychiatrischen Erkrankungen äußern sich zu mindestens auch in Störungen der verbalen Kommunikation bzw. benötigen verbale Kommunikation im Rahmen der anamnestischen, bzw. diagnostischen Abklärung. Es liegt auf der Hand, dass diese Ebene der Symptomatik bzw. der Symptome

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zur Erfassung von Beeinträchtigung für alle tierexperimentellen Modelle nicht zutrifft.  Im Tierexperiment können Psychopharmaka nur durch Veränderungen des Verhaltens gemessen werden. Dies kann normales spontanes Verhalten sein (Explorationsaktivität), kann situatives Verhalten sein (Vermeidung, Angst, Flucht, Aggressivität) oder kann durch eine Substanz induziertes pathologisches Verhalten sein (Amphetamininduzierte Stereotypien). In jedem Fall muss man sich vor Augen halten, dass alle diese Verhaltensmuster unserer Versuchstiere artspezifisches und häufig eher „normales“ Verhalten als Antwort auf eine besondere Situation darstellen. Diese können durch eine Reihe anderer Parameter mit moduliert werden, die zwar durch saubere experimentelle Arbeit teilweise kontrolliert werden können, aber in vielen Fällen immer noch interagierende Variablen darstellen. Typische in solchen Modellen gemessene Verhaltensweisen beziehen sich auf die Nahrungsaufnahme, auf die lokomotorische Aktivität, auf die Körperpflege, auf das Aggressions- bzw. Defensivverhalten und auf das Sexualverhalten. Alle diese Verhaltensmuster sind artspezifisch, bedeuten damit auch nicht bei jedem Tier das gleiche und können auch nicht vorschnell auf ähnliche Verhaltensmuster am Menschen bzw. am Patienten übertragen werden. In vielen Fällen testen wir die pharmakologische Beeinflussung eher normaler Verhaltensmuster unserer Versuchstiere, die durch einen positiven (z. B. Futterbelohnung) bzw. negativen (leichter Stromstoß) Reiz ausgelöst werden. Nur bei den sehr guten Verhaltensmodellen sind wir in der Lage, ein durch Training oder Selektion erreichtes, auch für die Tiere nicht mehr normales Verhalten mit Analogien zur Situation am Menschen durch unsere Substanzen dahingehend zu korrigieren, dass wieder für die Tiere adäquate Verhaltensmuster auftreten (z. B. erlernte Hilflosigkeit oder milder chronischer Stress bei den Depressionsmodellen).  In vielen Fällen wird im Tiermodell normales Verhalten (z. B. in vielen Angstmo-

3 Neurobiologische Grundlagen

dellen) pharmakologisch beeinflusst, was nicht zwangsläufig das gleiche ist wie die Behandlung von Störungen in diesem Symptombereich, wie sie bei psychiatrischen Patienten auftreten (Angsterkrankungen). D. h. Angst im Verhaltensmodell z. B. auf dem „elevates plus maze“ ist ein natürliches und nicht pathologisches Verhaltensmuster, und entspricht vielleicht der Angst eines Menschen, wenn er auf einer schmalen 2 Meter hohen Mauer laufen soll. Die Angst eines Patienten z. B. im Rahmen einer generalisierten Angsterkrankung, aber auch im Rahmen einer phobischen Angsterkrankung hat einen ganz anderen Hintergrund, auch wenn sie möglicherweise für die Reaktionsvermittlung ähnliche zentrale Schaltkreise benutzt.  Viele Verhaltensmodelle sind nicht über die Psychopathologie der mit den Substanzen zu behandelnden Erkrankungen entwickelt worden, sondern sie sind auf der Basis bereits therapeutisch geprüfter Arzneistoffe entstanden. Antidepressiva gehen auf die Zufallsentdeckung Imipramin zurück und wurden in die Therapie eingeführt, ohne dass zu dieser Zeit entsprechende Verhaltenmodelle zur Verfügung standen. Diese sind erst sehr viel später auf der Basis von Verhaltensänderungen durch Imipramin und ähnlicher Substanzen generiert worden. Der Bias, dass man stärker auf die spezifischen Eigenschaften von Imipramin-ähnlichen Substanzen testet, als auf eigentliche antidepressive Wirksamkeit, liegt natürlich auf der Hand. Ein typisches Beispiel wäre der Effekt von Trizyklika auf durch Reserpin-induzierte Veränderungen, wo die Trizyklika den Monoaminverlust durch Reserpin funktionell reduzieren, also letztlich auf einer biochemischen Ebene wirken, die möglicherweise nicht direkt mit Depressivität verbunden ist.  Praktisch allen Tiermodellen ist gemeinsam, dass sie nicht in der Lage sind, alle Aspekte einer psychiatrischen Erkrankung und ihrer therapeutischen Beeinflussbarkeit abzubilden. Aus diesem Grund hat man verschiedene Kriterien herausgearbeitet, mit deren

3.3 Verhaltenspharmakologie und typische Testmodelle

Hilfe man in der Lage ist, die Aussagekraft eines jeweiligen verhaltenspharmakologischen Modells einzuordnen. Derartige Validitätskriterien für verhaltenspharmakologische Tiermodelle sind in Tabelle 3.3.1 zusammengefasst. In den letzten 10 Jahren hat die Möglichkeit, transgene Tiermodelle für verhaltenspharmakologische Untersuchungen zu schaffen, geradezu explosionsartig zugenommen (Chen et al. 2006; Driscoll et al. 1998). Obwohl auch mit diesen Modellen zum Teil extrem wichtige Daten generiert werden können, muss man

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sich auch vor Augen halten, dass die Veränderung oder gegebenenfalls die Entfernung eines bestimmten Gens nicht zwangsläufig die gleichen zentralnervösen Symptome auslösen muss, wie eine Störung des entsprechenden Genproduktes im Rahmen psychiatrischer Erkrankungen, die häufig phasenweise verlaufen mit relativ langen Perioden fehlender zentralnervöser Beeinträchtigung. Im Bereich transgener Tiermodelle sieht man immer wieder, dass die genetische Ausschaltung eines Gens und des damit verbundenen Proteines (z. B. Rezeptor-bzw. Enzym) zu ganz anderen Verhaltensänderungen an den Tieren führt, als die akute oder auch

Tabelle 3.3.1: Validität von pharmakologischen Verhaltensmodellen für psychiatrische bzw. neurologische Erkrankungen Art der Validität

Erklärung

„Predictive“ Validität Die sogenannte „Predictive“ Validität bewertet die Vorhersagekraft eines Tiermodells auf die klinische Situation, besonders auf die Behandlung durch Medikamente. Die Bewertung betrifft damit die Wirksamkeit von Substanzen in diesem Modell im Hinblick auf ihre Vergleichbarkeit bei einer bestimmten Erkrankung am Patienten. Die „Predictive“ Validität bzw. ein Test mit sehr hoher „Predictive“ Validität kann damit im einfachsten Fall ein Screening Test sein, der idiopathogenetisch keine oder nur wenige Übertragbarkeit auf die Erkrankung haben muss. Wichtig ist, dass hier die Wirkung des Effektes (Verbesserung bzw. Verschlechterung), die Dosisabhängigkeit, gegebenenfalls auch die Zeitabhängigkeit (ist 1x Gabe wirksam oder wird Mehrfachgabe über Tage bzw. Wochen benötigt) abgebildet wird. Je besser die „Predictive“ Validität ist, desto weniger Substanzen sind falsch positiv wirksam (wirksam im Test, aber nicht am Patienten) oder sind falsch negativ wirksam (nicht wirksam im Test, aber wirksam am Patienten). Wichtige Tiermodelle mit hoher „Predictive“ Validität wären im Bereich der Antidepressiva der sogenannte Behavioral Despair-Test, wo die Immobilitätszeit der Tiere, die eigentlich nicht mit der Entschlusslosigkeit depressiven Patienten verglichen werden kann, durch fast alle Antidepressiva reduziert wird, bzw. das konditionierte Vermeidungs- (Flucht) Verhalten als wichtiger Test für neuroleptische Aktivität, der auch neuesten Untersuchungen nach eine sehr hohe „Predictive“ Validität über die Gruppen der typischen, aber auch atypischen Neuroleptika zeigt. „Face“ Validität“

Die „Face“ Validität bezieht sich auf die phänomenologische Ähnlichkeit des Verhaltens oder der Verhaltensänderung im Tiermodell zu der spezifischen Situation am Menschen. Die bereits erwähnte Wirksamkeit von Trizyklika im Reserpinantagonismus hat praktisch keine „Face Validität“, da die hier gemessenen Parameter keinen klaren Bezug zur Depression am Menschen haben. Dagegen ist die Wirksamkeit der Trizyklika im milden chronischen Stress als Modell der Anhädonie depressiver Patienten durchaus ein Modell, das deutliche Face-Validität zeigt.

„Construct“ Validität Hier wird geprüft, inwieweit das Tiermodell im Hinblick auf Pathologie und Symptomatologie der Erkrankung nahekommt und möglicherweise auch organische Veränderungen widerspiegelt, die für die psychiatrische Erkrankung typisch sind. Ein Beispiel für ein Tiermodell mit deutlicher Konstrukt „Validität“ für Depression wäre das Modell der erlernten Hilflosigkeit, da hier durch eine aufgezwungene (life event) Verhaltensänderungen nur ein Teil der Tiere tatsächlich auch depressionsähnliches Verhalten annimmt, was sich wiederum über das Verhalten hinaus in verschiedenen neurochemischen und endokrinologischen Veränderungen widerspiegelt, die in ähnlicher Weise am Patienten gesehen werden. Eine gewisse, wenn auch nur eingeschränkte „Construct“ Validität haben auch verschiedene transgene Alzheimer Tiermodelle, bei denen eine vermehrte Kumulation von ß-Amyloid-Peptid nicht nur zur Ablagerung von Plaques, sondern auch zu Anzeichen von Neurodegeneration und kognitiver Leistungseinbuße führt.

102

subchronische Hemmung des gleichen Targets durch pharmakologisch wirksame Substanzen. Deutlich weiterführende Modelle sind hier transgene Tiere, bei denen die genetische Veränderung durch eine Zusatzfunktion zu unterschiedlichen Lebenszeiten des betroffenen Tieres an- oder ausgeschaltet werden kann. Es bleibt abzuwarten, inwieweit in diesen Modellen bestimmte Symptome psychiatrischer Erkrankungen besser und auch im Hinblick auf die Therapie relevanter dargestellt werden können, als es bis jetzt möglich ist.

3.3.1 Verhaltenspharmakologische Modelle zur Testung antidepressiver Wirkungen Ebenso wie die chemische Struktur sind auch die pharmakologischen Eigenschaften der als Antidepressiva eingesetzten Präparate recht unterschiedlich, wenn auch eine Erhöhung der synaptischen Konzentration von Serotonin und/ oder Noradrenalin ein gemeinsamer Nenner zu sein scheint (s. Kap. 3.2.3). Das Grundproblem der Forschung in diesem Bereich ist immer noch die eingeschränkte Validität vieler einfacher Modelle, die zum Teil aber eine hohe Praktikabilität haben (z. B. Immobilität), bzw. die eingeschränkte Praktikabilität und auch reduzierte Replizierbarkeit therapeutischer Interventionen bei den Testen, die eine höhere Validität besitzen, wie z. B. der chronisch milde Stress bzw. die erlernte Hilflosigkeit. Nach vielen Jahrzehnten Forschungsarbeit werden zur Beurteilung der Antidepressiva Eigenschaften einer Substanz daher wenn möglich immer mehrere der folgenden Tiermodelle herangezogen. Diese sind allerdings nur z.T. eigentliche „Tiermodelle der Depression“, während viele ältere eher an den pharmakologischen Eigenschaften der Trizyklika orientiert sind und primär deren NA- bzw. serotoninverstärkenden Effekte erfassen. Spontanverhalten Viele, aber nicht alle Antidepressiva, insbesondere Trizyklika, hemmen das Spontanverhalten

3 Neurobiologische Grundlagen

bei Tieren, und sie zeigen auch in mittleren und höheren Dosen andere zentral dämpfende Effekte. Damit prüft dieses Modell die eher sedierenden, nicht aber antidepressiven Eigenschaften. Im Gegensatz zu vielen Neuroleptika, die ähnliche Wirkungen hervorrufen können, bewirken viele Antidepressiva aber in höheren Dosen eine unterschiedlich ausgeprägte Steigerung der Erregbarkeit. Reserpinantagonismus Antidepressiva, insbesondere Trizyklika, heben durch Reserpin ausgelöste Effekte Wirkungen (psychomotorische Hemmung, verminderte autonome Reaktionen, Hypothermie) auf. Potenzierung von Katecholaminwirkungen Trizyklische Antidepressiva verstärken (wahrscheinlich durch die Hemmung der Rückresorption von Noradrenalin und die dadurch bedingte Konzentrationssteigerung von Noradrenalin am Rezeptor) die durch diesen Transmitter bedingten Blutdrucksteigerungen. Sowohl Reserpin-Antagonismus wie auch die Potenzierung von Catecholamin-Wirkungen sind Modelle, die spezifisch auf die Pharmakologie der älteren Trizyklika ausgerichtet sind. Sie stellen damit eigentlich keine Antidepressiva-Testsysteme dar und haben heute nur noch eine untergeordnete Bedeutung. Separationsmodell Werden Jungtiere sozial isoliert (Trennung von Elterntieren), so kommt es nach einiger Zeit zu erheblichen Aktivitätsverlusten und deutlichen Veränderungen der Körperhaltung. Diese Verhaltensweisen werden als Depressions-ähnlich interpretiert und werden durch viele Antidepressiva aufgehoben. Allerdings sind diese Modelle nicht spezifisch und haben eine begrenzte „Predictive“ Validität, da ähnliche Wirkungen auch durch andere psychotrophe Substanzen wie Alkohol, Benzodiazepine und Opiate erzielt werden können. Behavioral Despair-Test In diesem Immobilitäts-Test bzw. „Schwimmtest“ wird ermittelt, wie lange die Tiere nach Eintauchen in einem wassergefüllten Glaszylin-

3.3 Verhaltenspharmakologie und typische Testmodelle

der versuchen, an der glatten Wand hochzuklettern, bevor sie eine immobile Haltung einnehmen. Antidepressiva verringern die Zeit der Immobilität. Obwohl man die Zeit der Immobilität auch als Aufgeben und Verlust an Motivation interpretieren kann, hat dieses Modell eher eine geringe „Face“-Validität. Geht man von der ursprünglichen, nur 1-tägigen Behandlung auf eine 1 bis 2-wöchige Behandlung, gewinnt das Modell deutlich an „prädictiver“ Validität, da dann z. B. auch die moderneren Serotoninwiederaufnahmehemmstoffe wirksam werden. Chronischer Stresstest In diesem Versuch werden Ratten längere Zeit chronischem Stress (Nahrungskarenz, elektrische Schläge, Isolation, Eintauchen in kaltes Wasser) ausgesetzt. Das dadurch verminderte Explorationsverhalten wird durch Antidepressiva, insbesondere Trizyklika, partiell normalisiert. Chronisch milder Stress In diesem Modell werden sehr viel mildere Stressoren, dafür aber über längere Zeit eingesetzt. In den meisten Vorschriften des chronisch milden Stresses werden die Tiere für bis zu 3 Monaten mit wechselndem Stress belastet, wie z. B. nasser Einstreu, beschränkter Zugang zu Futter und Wasser, wechselnde Käfigpartner, unbekannte Objekte im Käfig, Unregelmäßigkeiten in der Tag- und Nachtbeleuchtung und Lärmbelastung. Durch diesen chronischen Stress verlieren die Tiere den Drang, eine Belohnung in Form einer süßen Lösung (Zucker oder auch Süßstoff ) zu suchen. Dieses Verhalten, was als Lustlosigkeit interpretiert werden kann, wird in direkter Analogie zu den wichtigen Symptomen der Anhädonie depressiver Patienten gesehen. Das Modell hat damit für diesen Aspekt sicher eine deutliche „Face“-Validität, die durch verschiedene neurobiochemische Depresssionsähnliche Veränderungen noch im Hinblick auf eine „Construct“-Validität gewinnt. Auch pharmakologisch kann dieses anhädonische Verhalten bevorzugt durch Antidepressiva beeinflusst werden. Das Modell ist trotzdem problematisch, da die Reproduzierbarkeit über verschiedene Labore relativ schwierig ist, wahrscheinlich begrün-

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det in der Variabilität der verwendeten milden Stressoren und der damit verbundenen Schwankungen in unterschiedlichen Forschungseinrichtungen. Für eine ausführliche Bewertung dieses Modells sei auf die Übersicht von Willner (1997) verwiesen. Learned Helplessness-Test In diesem Test erlernen die Tiere durch für sie unvermeidbare Stimuli eine „Hilflosigkeit“, die sie auch nach Wegfall der Versuchssituation nicht mehr befähigt, den jetzt vermeidbaren Stimulus (meist milder Stromstoß) zu entfliehen. Diese Hilflosigkeit wird durch Antidepressiva, nicht aber durch Neuroleptika und Tranquilizer aufgehoben. Er gilt als das Depressionsmodell in vielleicht höchster „Construct“ Validität, da nur ein Teil der Tiere das hilflose, also das depressionsanaloge Verhalten annimmt, jetzt aber auch autonome und endokrine Veränderungen zeigt, wie sie auch bei depressiven Patienten gesehen werden. Ein wichtiger Nachteil dieses Modells ist die relativ geringe Vergleichbarkeit der erhobenen Befunde über unterschiedliche Labore, da das Annehmen und auch die Beeinflussbarkeit des hilflosen Verhaltens sehr stark von den individuellen Modalitäten des Experimentators beeinflusst werden (Vollmayr und Henn 2001). Bulbektomierte Ratten Ratten zeigen nach operativer Entfernung des Bulbus olfactorius verschiedene Verhaltensänderungen, die depressionsähnlich sind und durch Antidepressiva korrigiert werden können. Dieses Modell zeigt eine recht gute „Predictive“ Validität, allerdings ist der Bezug zur Pathophysiologie Depression („Face“ Validität) eher fraglich, da bei den Tieren ja ein relativ massiver neurochirurgischer Eingriff vorgenommen wird.

Mood Stabilizer Die Möglichkeit, spezifische Effekte von Mood Stabilizer (Lithium, Carbamazepin, Valproinsäure u. a.) experimentell darstellen zu können, ist begrenzt. Die meisten dieser Substanzen sind ursprünglich als Antiepileptika entwickelt wor-

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den. Wichtige Modelle mit „Face“ Validität, um diese Substanzen zu testen, sind Anordnungen, bei denen die Tiere einer Kindling-Prozedur ausgesetzt werden (Verhaltenssensitivierung). Hierunter versteht man die fortschreitende Zunahme neuronaler Antworten (hier: Krämpfe) auf fortschreitende milde Stimulationen, die am Anfang keine Antwort auslösen. Auch bei der Pathogenese der Depression gibt es Hypothesen, die im Zusammenhang mit repetitivem chronischen Stress von einer Verhaltenssensitivierung ausgehen, die nach einer Zeit von eher mildem externen Stimulus (Stress) zu einer depressiven Symptomatik führen können. Solche Modelle werden herangezogen, die rezidiv-prophylaktische Wirkung verschiedener Antikonvulsiva bei rezidivierenden Depressionen erklären zu können. Auch Lithium passt letztlich in dieses Schema, da auch Lithium akut gegeben messbare antikonvulsive Eigenschaften besitzt.

3.3.2 Verhaltenspharmakologische Modelle zur Testung von Antipsychotika Auch bei den Neuroleptika besteht das Grundproblem, dass ein adäquates Tiermodell der Schizophrenie nicht existiert. Die meisten der folgenden (klassischen) Tiermodelle werden in der experimentellen Forschung zur Beurteilung von antidopaminergen (nicht antipsychotischen) Eigenschaften herangezogen. Sie werden komplementiert durch eine Vielzahl von biochemischen In-vitro- und In-vivo-Methoden zur Erfassung antidopaminerger Eigenschaften. Katalepsietest Neuroleptika bringen bei Versuchstieren das Spontanverhalten völlig zum Erliegen (Akinese), steigern den Muskeltonus (Rigor) und lassen die Tiere in meist unnatürlicher Haltung (gekrümmter Rumpf, weit abgestreckte Extremitäten) verharren (Katalepsie). Die benötigte Dosis zur Erzielung dieser Effekte gilt als Maß für die extrapyramidalen Nebeneffekte eines Neuroleptikums. Da Katalepsie durch eine Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren in den nigrostria-

3 Neurobiologische Grundlagen

talen Strukturen erklärt wird, ist der relativ einfache Katalepsietest auch in der Lage, parallel zu einem Test der Dopamin-Agonisten-induzierte Verhaltensveränderungen in eher mesolimbischen Strukturen misst, atypische von typischen antipsychotischen Eigenschaften (keine EPS versus ETS) differenzieren zu können (s. a. Tab. 3.3.2) (Wadenberg et al. 2001, 2000). Konditioniertes Vermeidungsverhalten Das konditionierte Fluchtverhalten von Tieren, z. B. das trainierte Ausweichen in die andere Käfighälfte nach Ertönen eines akustischen oder optischen Signals zur Vermeidung eines elektrischen Schlages, wird durch Neuroleptika aufgehoben und zwar in Dosen, die die Motorik noch nicht beeinflussen. Wechselwirkungen mit DA-Agonisten Hier werden Apomorphin, ein DA-Agonist mit gleicher Wirkung am Rezeptor wie Dopamin, und Amphetamin (setzt Dopamin frei und erhöht somit die Konzentration am DA-Rezeptor) eingesetzt. Sie erzeugen bei Nagern in niedriger Dosis zunächst eine Hypomotilität (als Ausdruck der Aktivierung von D2-Rezeptoren im mesolimbischen System) und in höheren Dosen stereotyp sich wiederholende Bewegungsabläufe („Stereotypien“ als Ausdruck der Aktivierung von D2-Rezeptoren im nigrostriatalen System). Bei anderen Tierarten kann durch Apomorphin eine Emesis, bei Mäusen eine gesteigerte Lauf- und Kletteraktivität erreicht werden. Alle diese beispielhaft genannten Wirkungen der DA-Agonisten werden durch Neuroleptika aufgehoben. Tierexperimentelle Modelle für Atypika Die bisherigen pharmakologischen Modelle sind im Wesentlichen auf der Basis der Eigenschaften von Chlorpromazin entwickelt worden, bilden daher primär typische Neuroleptika ab (Ausnahme Katalepsie). Einige tierexperimentellen Modelle, die eine Differenzierung der Eigenschaften typischer Neuroleptika von denen atypischer Substanzen erlaubt, sind in Tabelle 3.3.2 zusammengefasst. Andere Testanordnungen, die eine gewisse Differenzierung von Typika versus Atypika er-

3.3 Verhaltenspharmakologie und typische Testmodelle

105

Tabelle 3.3.2: Typische tierexperimentelle Modelle zur Verhaltenstestung typischer, besonders aber atypischer Neuroleptika. (Nach Nemeroff et al. 2002) Pfotenwegziehtest

– Typische Neuroleptika beeinflussen den Wegzieh-Reflex von Vorder- und Hinterpfoten nach einem Schmerzreiz – Atypische Substanzen beeinflussen die Stärke des Hinterpfotenreflexes – Indikativ für geringe EPS

Katalepsie

– Typische Neuroleptika induzieren Katalepsie bei Dosen, die dopaminerge Verhaltensmuster antagonisieren. – Atypika benötigen sehr viel höhere Dosen – Indikativ für geringe EPS

Haloperidol-sensitivierte Affen (Tiere erhalten Haloperidol bis zum Auftreten von Dyskinesien)

– Typische Neuroleptika wirken ähnlich, Atypika bewirken weniger Dyskinesien – Indikativ für geringe EPS

Durch Apomorphin und Ketamin gehemmte Reduktion des Startle“ Reflexes durch ein vorgeschaltetes Signal (prepulse inhibition)

– Atypika aber nicht Typika stellen die Reduktion des Reflexes durch ein vorgeschaltetes Signal wieder her

Soziale Isolation bei Affen

– Besonders Atypika reduzieren die soziale Isolation von Affen nach chronischer Amphetamin-Gabe

– Modell für eingeschränkte sensomotorische Kontrolle bei Schizophrenen

– Modell für schizophrene Negativsymptomatik EPS Extrapyramidalmotorische Störungen

lauben, wäre die durch NMDA-Antagonisten induzierte Veränderung der Lokomotion, die durch Atypika etwas besser aufgehoben werden kann. Als Analogie zur Erkrankung gilt hier der Befund, dass Schizophrene Symptomatik durch NMDA-Antagonisten, gegebenenfalls ausgelöst in jedem Fall am Patienten, aber verschlechtert werden kann. Auch im Modell der Präpuls-Inhibition, die als Modell für sensomotorische Gateing-Mechanismen gilt, und damit eine gewisse „Face“ Validität für die Schizophrenie hat (Ellenbroeck und Cools 1990), sind unter bestimmten Bedingungen Atypika stärker oder besser wirksam als Typika. Ähnlich aber wie bei den Antidepressiva ist vor allen Dingen durch die etwas differenzierendere Wirkung der Atypika die Verhaltenspharmakologie der Antipsychotika sehr viel komplexer geworden als es früher war, als potenter Dopamin-Antagonismus fast synonym mit neuroleptischer Wirksamkeit gesehen wurde.

3.3.3 Verhaltenspharmakologische Modelle zur Testung von Anxiolytika Ähnlich wie bei den Antidepressiva und Neuroleptika werden auch bei den Tranquilizern bestimmte Tiermodelle eingesetzt, um das Vorhandensein bzw. die Stärke der anxiolytischen und sedierenden Wirkung zu ermitteln. Im Wesentlichen sind es folgende Modelle, die zum Screening herangezogen werden. Die Messung von durch Angst ausgelösten Verhaltensänderungen ist im Tiermodell problemlos möglich. Die hier bei den Tieren zu sehende Angst ist aber in der Regel Realangst, d. h. eine Maus oder Ratte, die sich vor einem fremden Eindringling (wiederum Maus oder Ratte) in ihren Käfig flüchtet, zeigt ein normales natürliches Verhalten. Das gleiche gilt für das Tier auf dem elevated maze oder das Tier das eher in den dunklen Käfigteil geht als im hellen Käfigteil zu verweilen. Die irrationale bzw. nicht-nachvoll-

106

3 Neurobiologische Grundlagen

ziehbare Angst psychiatrischer Patienten lässt sich im Tiermodell eher schlecht darstellen. Während die Beeinflussung akuter, eher natürlicher Angst durch Anxiolytika vom Benzodiazepin-Typ problemlos möglich ist, ist dagegen die unter subchronischer Behandlung auftretende Reduktion pathologischer Angstzustände, wie sie z. B. durch SSRI erreicht werden kann, in der Verhaltenspharmakologie sehr viel schwieriger darstellbar. Im Folgenden einige wichtige Modelle anxiolytischer Effekte im Tiermodell.

grenzten Bereich aufzuhalten. Nach Gabe von Angst-lösenden Substanzen kann hier das natürliche Explorationsverhalten überwiegen, so dass die Tiere sich auch getrauen, auf die offenen Arme zu gehen, ein Verhalten, das gegebenenfalls auch durch eine Futterbelohnung unterstützt werden kann. Die Zeit, die die Tiere im offenen bzw. im geschlossenen Teil verbringen, kann nun als Maß für Angst bzw. für Angstlösung interpretiert und ausgewertet werden. Obwohl hier Realangst untersucht wird, hat das Modell eine gewisse „Face“ Validität.

Konflikttest Mit den Tieren wird trainiert, dass nach Betätigung eines Schalters eine Futterbelohnung freigesetzt wird. Ist dieses positiv verstärkte Verhalten konditioniert, werden in unregelmäßigen Intervallen nach optischer und/oder akustischer Anzeige bei Betätigung des Schalters zusätzlich zur Futterabgabe Elektroschocks verabreicht. Die Tiere geraten in eine Konfliktsituation und lernen sehr schnell, bei Wahrnehmung der Anzeige auf das Drücken des Schalters zu verzichten. Benzodiazepine erhöhen die Anzahl dieser bestraften Antworten; sie vermindern also den hemmenden Einfluss der Bestrafung auf positiv verstärktes Verhalten.

Frustrationssituationen Reduziert man bei konditionierten Tieren die Belohnungen für ein bestimmtes Verhalten, so verlieren die Tiere zunehmend das Interesse an diesen Handlungen. In diesem Modell wird durch Benzodiazepine erreicht, dass die Tiere eine erheblich höhere Frustrationsschwelle zeigen, sie lassen sich also nicht so schnell durch das Ausbleiben einer Belohnung entmutigen.

Exploratives Verhalten im Hell-Dunkel-Käfig Setzt man Mäuse in einen Käfig mit 2 Kammern, von denen eine beleuchtet, die andere aber dunkel ist, so erreicht man durch Benzodiazepine, dass die Tiere häufiger in den hellen Bereich wechseln. Elevated plus maze Dieses Modell gilt als eines der besten und auch relativ einfach und reproduzierbar verwendbaren Angstmodelle (Hogg 1996). Die Testapparatur besteht in der Regel aus einer kreuzförmigen Plattform mit Armen, die an der Seite geschlossen sind, wo also die Maus oder die Ratte nicht nach unten sehen kann und Armen, die offen sind, auf denen die Maus sich wie auf einem Balken bewegen muss. Als Angstmodell wird hier das normale Verhalten der Tiere benutzt, sich eher in dem sicheren seitlich abge-

Angst- und aggressivitäterzeugende Situationen Hier werden die psychomotorischen und emotionalen Reaktionen auf Schrecksituationen bzw. angst- und aggressivitäterzeugende Reize gemessen. Benzodiazepine dämpfen diese Reaktionen, was als sedierende Wirkung interpretiert werden kann.

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3.4 EEG-Mapping und EEG-Tomographie in der Neuropsychopharmakologie* B. Saletu, P. Anderer, J. Stanek und G. M. Saletu-Zyhlarz

3.4.1. Einleitung Seit den frühen Jahren der Neuropsychopharmakologie versucht man, medikamentös induzierte Veränderungen des Elektroenzephalogramms (EEG) zur Klassifikation psychopharmakologischer Substanzen und zur Beurteilung von deren Pharmakodynamik im Zielorgan, dem Gehirn, einzusetzen. Diesbezügliche Untersuchungen basierten ursprünglich auf visueller Evaluation (Bente und Itil 1954; Fink 1959), in den 60er und 70er Jahren auf der computergestützten quantitativen Analyse von Einzelableitungen (Fink 1975; Herrmann 1982; Itil 1974; Saletu 1976) und seit den 80er Jahren auf jener von Mehrkanalableitungen und darauf folgendem EEG-Mapping (Anderer et al. 1987; Buchsbaum et al. 1985; Dierks et al. 1993; Duffy et al. 1981; Galderisi et al. 1996; Itil et al. 1985; John et al. 1988; Lehmann et al. 1993; Maurer und Dierks 1991; Saletu et al. 1987, 1990a,b, 1991a,b, 1996a,b, 1997, 2002a; Saletu-Zyhlarz et al. 1997). So gelang es mittels des Pharmako-EEGs objektiv und quantitativ zu bestimmen, ob, wie, wann

und in welchem Dosisbereich eine Substanz eine Wirkung auf das menschliche ZNS ausübt (Saletu et al. 2002a). Vor etwa einem Jahrzehnt wurde die Methode der EEG-Tomographie, wie beispielsweise LORETA (Low-Resolution Electromagnetic Tomography), entwickelt, die es ermöglicht, den exakten Wirkort einer Substanz im Gehirn zu lokalisieren. LORETA berechnet die glatteste aller möglichen dreidimensionalen Stromdichteverteilungen, basierend auf der Annahme, dass benachbarte Neuronen simultan und synchron aktiviert werden (Pascual-Marqui et al. 1994). In einer Weiterentwicklung des Verfahrens (Pascual-Marqui et al. 1999) können nun simultan aktive elektrische Generatoren im Talairach-Koordinatensystem (Talairach und Tournoux 1988) lokalisiert werden. Dabei wird der Lösungsraum entsprechend der anatomischen Struktur auf Bereiche mit kortikaler grauer Hirnsubstanz und den Hippocampus beschränkt. Somit kombiniert LORETA die hohe zeitliche Auflösung des EEGs mit einer Quellenlokalisationsmethode, welche eine wirk-

* Vorliegender Artikel ist eine Neubearbeitung des Kapitels „Klinische Elektrophysiologie im Wachzustand“ im „Handbuch der Psychopharmakotherapie“, Holsboer F, Gründer G, Benkert O (Hrsg.) (2008) Springer Medizin Verlag Heidelberg. Mit Erlaubnis des Verlages.

110

lich dreidimensionale Tomographie der elektrischen Hirnaktivität und der intra-kortikalen Zielregionen psychotroper Substanzen ermöglicht (Saletu et al. 2002a, 2005a,b, 2006).

3.4.2. EEG-Mapping zur Klassifikation von Psychopharmaka Unsere Pharmako-EEG-Studien bei normalen Probanden zeigten, dass Vertreter verschiedener Psychopharmakaklassen unterschiedliche Veränderungen im EEG-Mapping bewirkten (Saletu et al. 2002a, 2006).

3 Neurobiologische Grundlagen

So fand sich nach sedierenden Neuroleptika, wie 50 mg Chorpromazin, eine Reduktion der Gesamtleistung, eine Erhöhung der Delta/Theta-Power, eine Verminderung der Alpha- und Beta-Power und eine Verlangsamung aller Zentroide sowie des Gesamtzentroids (Abb. 3.4.1). Das atypische Neuroleptikum Quetiapin (50 mg) induzierte – abgesehen von einer Zunahme der Alpha-Power und Beschleunigung des DeltaTheta-Zentroids – sehr ähnliche Veränderungen. Im Gegensatz dazu bewirkte das nicht-sedierende Neuroleptikum Haloperidol (3 mg) keine Veränderung der Gesamtleistung, eine Zunahme der Delta/Theta-Power (besonders der Theta), eine

Abbildung 3.4.1: Maps hinsichtlich der univariaten EEG-Unterschiede zwischen 9 repräsentativen Medikamenten der Hauptpsychopharmakaklassen und Placebo nach akuter oraler Verabreichung (Zeit des pharmakodynamischen Wirkungsmaximums; meist 2 Stunden nach Medikation). Statistical probability maps (SPM) zeigen Unterschiede in 15 EEGVariablen (von oben nach unten: Gesamtleistung, absolute Power im Delta-, Theta-, Alpha-1-, Alpha-2- und Beta-Bereich, relative Power im Delta-, Theta-, Alpha-1-, Alpha-2- und Beta-Bereich, Zentroide im Delta/Theta-, Alpha- und Beta-Bereich, Gesamtzentroid), gesehen aus der Vogelperspektive. Die weißen Punkte zeigen die Elektrodenpositionen. Die Farben Orange, Rot und Dunkelrot stellen eine signifikante (p < 0,10; 0,05; 0,01) Zunahme im Vergleich zu Placebo dar, Dunkelgrün, Hellblau und Dunkelblau eine signifikante (p < 0,10; 0,05; 0,01) Abnahme. Von links nach rechts lassen sich unterschiedliche Veränderungen nach Einzeldosen von 50 mg Chlorpromazin (n = 15), 3 mg Haloperidol (n = 20), 75 mg Imipramin (n = 15), 20 mg Citalopram (n = 20), 30 mg Clobazam (n = 15), 2 mg Lorazepam (n = 15), 20 mg Amphetamin (n = 15), 20 mg Metamphetamin (n = 20) und 600 mg Pyritinol (n = 12) erkennen. Während beispielsweise 50 mg Chlorpromazin zu einer Zunahme der absoluten Delta/Theta-Power und Abnahme der Alpha-Power führt (ZNS-Sedierung), sieht man nach 600 mg Pyritinol eine Zunahme der absoluten Alpha-1 und Beta-Power (Vigilanzverbesserung).

3.4 EEG-Mapping und EEG-Tomographie in der Neuropsychopharmakologie

leichte Abnahme der Alpha- und Zunahme der Beta-Power, während die Zentroide keine Veränderung zeigten. Sedierende Antidepressiva des ImipraminAmitriptylin-Typs reduzierten die Gesamtleistung, die absolute Delta/Theta- und Alpha-Power, die relative Alpha- und in geringerem Maße auch Beta-Power, während sie die relative Delta/Theta-Power erhöhten und das Gesamtzentroid verlangsamten. Nicht-sedierende Antidepressiva, wie beispielsweise 20 mg Citalopram, reduzierten ebenfalls die Gesamtleistung, die absolute Delta/Theta- und Alpha-Power, erhöhten jedoch die absolute und relative BetaPower, verlangsamten das Delta/Thetazentroid und beschleunigten das Alpha-, Beta- und Gesamtzentroid. Tagestranquilizer, wie 30 mg Clobazam, induzierten eine Reduktion der Gesamtleistung sowie der absoluten und relativen Delta/Thetaund Alpha-Power und eine Vermehrung der absoluten und relativen Beta-Power. Das Delta/ Theta- und teilweise das Betazentroid zeigte eine Verlangsamung, das Gesamtzentroid eine Beschleunigung. Nachttranquilizer bewirkten eine Reduktion der Gesamtleistung sowie der absoluten und relativen Alpha-Power, eine Erhöhung der absoluten und relativen Beta- sowie der relativen Delta/Theta-Power, eine Verlangsamung des Delta/Thetazentroids und Beschleunigung des Alpha- und Gesamtzentroids. Psychostimulanzien, wie 20 mg Amphetamin, reduzierten die Gesamtleistung, die absolute Delta/Theta-, Alpha- und Beta- sowie die relative Delta/Theta-Power und erhöhten die relative Alpha-Power. Das Gesamtzentroid zeigte eine Beschleunigung. Modafinil und Adrafinil induzierten occipitoparietal eine Zunahme der Alpha- und Abnahme der raschen Beta-Power sowie eine tendenzielle Reduktion der DeltaTheta-Aktivität (Saletu et al. 1986). Nootropika, wie 600 mg Pyritinol, erhöhten die Gesamtleistung sowie die absolute Alphaund Beta-Power, reduzierten die relative Delta/ Theta- und vermehrten die relative Alpha-Power, beschleunigten das Delta/Theta- sowie das Gesamtzentroid und verlangsamten das Alphazentroid. Dies stimmt mit ihrer vigilanzfördernden Wirkung auf das Gehirn überein.

111

3.4.3. EEG-Mapping zur Bestimmung der zerebralen Bioverfügbarkeit psychotroper Substanzen Zeit-Wirkungs-Beziehung Der zeitliche Ablauf der zerebralen Bioverfügbarkeit einer psychotropen Substanz im menschlichen Gehirn kann durch Veränderungen in nur einer Variable oder mittels EEG-Mapping multivariater Varianzanalysen (MANOVA) und Hotelling T2-Tests veranschaulicht werden (Abb. 3.4.2). In Phase-I-Studien können Beginn, Maximum und Ende der zentralen Wirkung eines Medikaments objektiv und quantitativ bestimmt werden (Saletu et al. 2002a, 2006). Es besteht die Möglichkeit, diese pharmakodynamischen Veränderungen mit pharmakokinetischen Daten in Beziehung zu setzen (Saletu et al. 1996b). Bei Patienten kann die Untersuchung von Einzeldosiseffekten wertvolle Hinweise auf die Prognose einer geplanten Behandlung liefern (z. B. Beta-Verminderung bei Schizophrenie (Saletu et al. 1990b), Delta-Abnahme bei Demenz (Saletu et al. 1991b)).

Dosis-Wirkungs-Beziehung Auch Dosis-Wirkungs-Beziehungen können mittels multivariater Analysemethoden (MANOVA) mit Hotelling T2-Tests und EEG-Mapping bestimmt werden (Abb. 3.4.2) (Saletu et al. 2002a, 2006). So lässt sich die minimale zentral wirksame Dosis einer Versuchssubstanz beim Menschen feststellen, wodurch in späteren offenen und doppel-blinden, placebo-kontrollierten Studien komplizierte und frustrierende Untersuchungen bei Patienten vermieden werden können. Außerdem gewinnt man Informationen über Veränderungen der ZNS-Effekte ab einer bestimmten Dosis, wie beispielsweise den Wechsel von einem aktivierenden auf einen inhibierenden Effekt nach Benzamiden oder von einem Tages- auf ein Nachttranquilizer-Profil bei Benzodiazepinen.

112

3 Neurobiologische Grundlagen

und mit jener eines bereits im klinischen Alltag erprobten Medikaments vergleichen (Saletu et al. 2002a, 2006). Dies ist von entscheidender Bedeutung bei der Bestimmung der adäquaten Dosis in späteren klinischen Studien an Patienten. Aufgrund der unterschiedlich starken Wirkung, die eine Substanz auf das ZNS normaler Probanden und Patienten ausübt, wäre es ohne derartige Berechnungen enorm schwierig, basierend auf den Ergebnissen von Phase-1-Studien an normalen Probanden die optimale Einzelund Tagesdosis für Patienten zu bestimmen.

3.4.4. EEG-Tomographie zur Lokalisation von Psychopharmakaeffekten

Abbildung 3.4.2: Maps hinsichtlich der multivariaten EEG-Unterschiede zwischen 0,1 mg, 0,2 mg und 0,4 mg Suriclon und 1 mg Alprazolam (von links nach rechts) im Vergleich zu Placebo 1, 2, 3, 6 und 8 Stunden nach Medikation (von oben nach unten), gesehen aus der Vogelperspektive (Nase oben, linkes Ohr links, rechtes Ohr rechts). Die weißen Punkte stellen die Elektrodenpositionen dar. Die Maps beruhen auf Hotelling T2-Tests basierend auf multivariaten Varianzanalysen (MANOVA) der relativen Power in 9 Frequenzbändern [ln(power %/(100-power %)) Transformation] für jede einzelne Elektrode (R-EEG, n = 15). Die Grauskala zeigt T2-Werte: > 2,96 = p < 0,10, > 4,1 = p < 0,05, > 7,98 = p < 0,01. Mit steigenden Dosen übt Suriclon im Vergleich zu Placebo eine zunehmende zentrale Wirkung aus, die sich topographisch zuerst über dem Vertex, rechts parietalen und temporalen Regionen erkennen lässt. Die encephalotrope Wirkung der Einzeldosen setzt bereits in der ersten Stunde nach Medikation ein und hält bis zur achten Stunde an. Die Referenzsubstanz 1 mg Alprazolam erzielt die stärksten ZNS-Effekte.

Bioäquipotenz Ähnlich wie die Zeit-Wirkungs- und DosisWirkungs-Beziehungen lässt sich auch die Bioäquipotenz einer Versuchssubstanz feststellen

Während es mittels des EEG-Mappings nicht möglich ist, bei Veränderungen direkt auf die darunter liegenden Strukturen als Generatoren zu schließen (da das Gehirn ein Leitungsmedium darstellt), gelingt es nun mittels der EEGTomographie, die Angriffspunkte unterschiedlicher Medikamente im zerebralen Kortex exakt zu lokalisieren (Tab. 3.4.1) (Pascual-Marqui et al. 1994, 1999; Saletu et al. 2002a, 2005a, 2006). Nach 3 mg Haloperidol p.o. zeigte die DeltaPower eine Abnahme im präfrontalen Kortex und im anterioren Gyrus cinguli sowie eine Zunahme im linken Temporallappen (Abb. 3.4.3, Abb. 3.4.8). Obwohl die Veränderungen im Omnibus-Test nicht statistisches Signifikanzniveau erreichten (Tab.3.4.1), sind sie doch von Interesse, da sie den Veränderungen bei unbehandelten Schizophrenen im Vergleich zu normalen Kontrollen geradezu entgegengesetzt waren (Abb. 3.4.8), was auch auf die Theta-, Alpha-1und Alpha-2-Aktivität zutraf (Schlüssel-SchlossPrinzip). Die Zunahme der schnellen Alpha-2-, Beta-1-, Beta-2 und Beta-3-Power erreichte hingegen Signifikanzniveau (Abb. 3.4.3). Die Alpha-2-Power zeigte eine symmetrische Zunahme in posterioren Hirnregionen sowie im limbischen System und rechts sublobulär, die Beta-Power stieg medial im Frontallappen und dem Gyrus cinguli und lateral im parietotemporalen Lappen an.

113

3.4 EEG-Mapping und EEG-Tomographie in der Neuropsychopharmakologie

Tabelle 3.4.1: Omnibus-Signifikanz-Test bezüglich EEG-tomographischer Unterschiede zwischen medikamenten- und placebo-induzierten Veränderungen basierend auf dem Binominal-Test in 7 Frequenzbändern (N = 20). tmax

LORAZEPAM NSIG Region

DELTA 1.5–6 Hz

– 2.3

78

THETA 6–8 Hz

– 6.0

2394

ALPHA-1 8–10 Hz

– 6.4

ALPHA-2 10–12 Hz

tmax

HALOPERIDOL NSIG Region

METHYLPHENIDAT tmax NSIG Region

2.8

113

2.6

178

F, T, P, L, O, S

2.6

43

-2.6

2394

F, T, P, L, O, S

1.8

0

– 3.9

1370

FL, T, O, L, PL, SL

3.4

1073

BETA-1 12–18 Hz

3.0

107

3.5 2.9

BETA-2 18–21 Hz

4.5

606

FL, TL, PL, L, SL

BETA-3 2130 Hz

4.2

319

F, PL, L

TR, FR, LR, SR

tmax

CITALOPRAM NSIG Region

2.8

173

TL, FL, PL

21

1.6

0

-2.0

0

-2.0

0

T, O, P, L, SR

2.9 2.8

147 190

TR, LR OL, TL, PL

2.9

198

TR, FR, LR, SR

137 64

F, L TL, PL

-3.0

197

FL

3.0

618

FR, TR, PR, LR, SR

4.2 3.6

190 133

TL, PL, SL F, L

2.7

114

3.7

1651

F, T, L, P, S

3.3

139

F, L

-2.5

66

3.8

1856

F, T, P, L, S

Maximale t-Werte (tmax) und die Anzahl der signifikant veränderten Voxels (NSIG von einer Gesamtzahl von 2394 Voxels) werden gezeigt (fett gedruckt falls diese über dem Signifikanz-Schwellenwert liegen). Der Spalte „Region“ können die betroffenen Hirnregionen entnommen werden (F = Frontallappen, T = Temporallappen, P = Parietallappen, O = Okzipitallappen, L = limbisches System, S = sub-lobulärer Bereich; IndexL = linkshemisphärisch, IndexR = rechtshemisphärisch, kein Index = bilaterale Veränderungen). Die Lappen sind nach der Anzahl der signifikant veränderten Voxels gereiht. Positive t-Werte bedeuten eine medikamenteninduzierte Zunahme, negative eine Abnahme zum Zeitpunkt des pharmakodynamischen Maximums (2 mg Lorazepam: 6 h, 3 mg Haloperidol: 4 h, 20 mg Methylphenidat: 4 h, 20 mg Citalopram: 6 h).

Abbildung 3.4.3: EEG-LORETA-Images der Unterschiede zwischen repräsentativen Medikamenten der 4 Hauptpsychopharmakaklassen und Placebo bei 20 normalen Probanden, projiziert auf die Kortexoberfläche. Ansicht von oben/vorne. Anatomische Strukturen sind in Grautönen dargestellt. Rote Farben zeigen eine Zunahme, blaue eine Abnahme der zerebralen kortikalen Aktivität im Vergleich zu Placebo (p < 0,05). Die akute orale Verabreichung von 3 mg des Neuroleptikums Haloperidol, 20 mg des Antidepressivums Citalopram, 2 mg des Tranquilizers Lorazepam und 20 mg des Psychostimulans Methylphenidat zeigt in den 7 dargestellten Frequenzbändern unterschiedliche regionale Effekte auf die elektrophysiologische Hirnfunktion zum Zeitpunkt des pharmakodynamischen Wirkungsmaximums (Haloperidol: 4, Citalopram: 6, Lorazepam: 6, Methylphenidat: 4 h nach Medikation). Maximale t-Werte (tmax) und Anzahl der signifikant veränderten Voxels s. Tabelle 3.4.1.

114

Nach 20 mg Citalopram p.o. fand sich eine Zunahme der Delta-Power links temporal und frontal (Abb. 3.4.3). Diese Veränderung hatte sich in der EEG-Topographie nicht gezeigt (Abb. 3.4.1). Eine Zunahme der schnellen Alpha- und Beta-1-Aktivität ließ sich vor allem in den rechts frontotemporalen kortikalen Regionen beobachten, eine Zunahme der Beta-2- und Beta-3-Aktivität über ausgedehnten Hirnregionen beidseits (Abb. 3.4.3). Nach 2 mg Lorazepam p.o. zeigte sich eine Abnahme der Theta- und Alpha-1-Power in allen kortikalen Regionen (Abb. 3.4.3). Die meisten Voxels, die in der Alpha-2-Power eine Region oberhalb des Schwellenwerts ergaben, fanden sich in der linken Hemisphäre. Die Zunahme in der Beta-2- und Beta-3-Power zeigte sich in erster Linie fronto-temporo-parietal mit Linksbetonung, aber auch im limbischen System und sublobulär. 20 mg Methylphenidat p.o. induzierte eine regionale Zunahme der Delta-Power in der basalen temporofrontalen Hirnregion und eine signifikante Abnahme der Beta-1-Power im linken präfrontalen Kortex (Abb. 3.4.3). Interessanterweise hatten sich diese regionalen Medikamenteneffekte im EEG-Mapping nicht gezeigt (Abb. 3.4.1). Die Zunahme der Alpha-2-Power stimmte jedoch mit den EEG-Mapping-Ergebnissen überein.

3.4.5. EEG-Mapping und EEG-Tomographie zur Klassifikation psychiatrischer Erkrankungen Unsere EEG-Mapping-Untersuchungen bei medikationsfreien Patienten mit verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen im Vergleich zu normalen Kontrollen (Saletu et al. 1990b, 2005a) ergaben bei schizophrenen Patienten eine Abnahme der Alpha- und Zunahme der Betaaktivität sowie eine Beschleunigung des Betazentroids, was auf einen Zustand erhöhter Erregbarkeit schließen lässt. Während Schizophrene mit vorwiegender Negativsymptomatik zusätzlich eine bitemporale und frontale Zunahme der Delta/ Theta-Power zeigten, fand sich bei jenen mit vor-

3 Neurobiologische Grundlagen

Abbildung 3.4.4: Maps hinsichtlich der EEG-Unterschiede zwischen 9 Gruppen psychischer Erkrankungen und normalen Kontrollen. Die technische Beschreibung der Maps und die Farbskala sind Abb. 3.4.1 zu entnehmen. Von links nach rechts lassen sich unterschiedliche Veränderungen bei Patienten mit Schizophrenie mit vorwiegender Positivsymptomatik (n = 18) und vorwiegender Negativsymptomatik (n = 30), Depression (n = 60), generalisierter Angststörung (n = 41), Agoraphobie (n = 21), Zwangsstörung (n = 12), Multi-Infarkt-Demenz (n = 24), AlzheimerDemenz (n = 24), Alkoholabhängigkeit (derzeit abstinent) (n = 29) im Vergleich zu normalen Kontrollen erkennen. Schizophrene mit vorwiegender Positivsymptomatik zeigen beispielsweise eine Reduktion der absoluten Deltaund Theta-Power, während sich bei Schizophrenen mit vorwiegender Negativsymptomatik eine Erhöhung findet.

wiegender Positivsymptomatik eine Abnahme (Abb. 3.4.4). Die Zunahme langsamer Aktivitäten weist auf einen organischen Faktor in der Pathogenese des negativen Syndroms hin. In der ersten EEG-Tomographie-Studie mittels LORETA (Low-Resolution Brain Electromagnetic Tomography) (Pascual-Marqui et al. 1999)

3.4 EEG-Mapping und EEG-Tomographie in der Neuropsychopharmakologie

bei 9 medikamentennaiven Schizophrenen im Vergleich zu 36 normalen Kontrollen zeigte sich eine Hirnfunktionsstörung in Form einer Hemmung präfrontal und frontal (erhöhte Delta-Aktivität) sowie einer simultan auftretenden Übererregbarkeit rechts parietal (erhöhte Beta-1, Beta-2 und Beta-3-Aktivitäten), während links frontal, links temporal und links zentral ein Mangel an normaler Routineaktivität (Theta, Alpha-1 und Alpha-2) zu beobachten war (Abb. 3.4.8). Mientus et al. (2002) und Koles et al. (2004) bestätigten generell diese Befunde. Vom therapeutischen Standpunkt erscheint es von Interesse, dass in unseren eigenen LORETA-Untersuchungen mit dem hochpotenten Neuroleptikum Haloperidol in den obig genannten Hirnarealen gegensätzliche Veränderungen nachgewiesen werden konnten, was auf ein Schloss-Schlüssel-Prinzip von neurophysiologischen Veränderungen im Rahmen einer Erkrankung und deren Therapie schließen lässt (Saletu et al. 2005a) (s. a. Abb. 3.4.8). Bei Depression fanden sich als charakteristische Veränderungen im EEG-Mapping (Abb. 3.4.4) eine Abnahme der absoluten Power in allen Frequenzbändern, eine tendenzielle Zunahme der relativen Delta/Theta- und Beta-Power sowie Abnahme der Alpha-Power, eine Verlangsamung des Delta/Thetazentroids und Beschleunigung des Alpha- und Betazentroids, was eine Vigilanzabnahme widerspiegelt (Saletu et al. 1996a). In unseren LORETA-Studien konnten wir bei 60 unbehandelten depressiven Patientinnen im Vergleich zu 29 Kontrollen eine signifikant reduzierte LORETA-Power im Thetaund Alpha-1-Frequenzband und eine in geringerem Ausmaß regional reduzierte Delta-, Beta-1- und Beta-2-LORETA-Power nachweisen (Abb. 3.4.5). Diese Befunde reflektieren eine Abnahme der Vigilanz im Sinne von Head (1923), d. h. der Verfügbarkeit und des Organisationsgrades unseres adaptiven Verhaltens, welches vom dynamischen Zustand des neuronalen Netzwerks abhängig ist. In Korrelationsuntersuchungen konnten wir eine negative Korrelation zwischen der Theta-Power und dem Hamilton Depressionsscore (HAMD) im bilateralen orbitalen Kortex, bilateralen rostralen Gyrus cinguli anterior und rechten Inselkortex

115

sowie zwischen der Alpha-1-Power und dem HAMD-Score im rechten präfrontalen Kortex nachweisen. Diese Regionen sind identisch mit jenen, die bereits von Davidson et al. (2002) als bei affektiven Störungen am meisten betroffen beschrieben wurden. Flor-Henry et al. (2004) fanden bei EEG-Aufnahmen mit geöffneten Augen vorwiegend frontal und linkshemisphärisch eine reduzierte LORETA-Delta- und Alpha-Power, während die Beta-Power in posterioren Hirnregionen und eher rechtshemisphärisch vermehrt auftrat. Pizzagalli et al. (2001) berichteten, dass Patienten mit einer höheren LORETA-Theta-Power im rostralen anterioren Gyrus cinguli ein besseres therapeutisches Ansprechen auf eine 4-6monatige Nortriptylin-Behandlung zeigten als solche, die diese Aberration von der Norm nicht aufwiesen. Diese höhere Theta-Aktivität wurde als Überaktiviertheit des Gyrus cinguli interpretiert, welche nach Fluoxetin reduziert erschien und mit einer Zunahme der regionalen Hirndurchblutung in BA F9 und F46 und im posterioren Gyrus cinguli (BA 31) einherging (Mayberg et al. 1999). Interessanterweise fanden wir in unseren eigenen P300-LORETA-Untersuchungen nach dem Antidepressivum S-Adenosyl-L-methionin im Vergleich zu Placebo denselben Typ von Veränderungen in identischen Regionen (Saletu et al. 2002b). Patienten mit generalisierter Angststörung assoziiert mit nichtorganischer Insomnie zeigten eine Erhöhung der Gesamtleistung, der absoluten Delta/Theta- und Alpha-Power sowie der relativen Alpha-Power und eine Abnahme der relativen Beta-Power (Abb. 3.4.4), was neurophysiologisch auf eine Hypervigilanz schließen lässt (Saletu-Zyhlarz et al. 1997). Unsere LORETA-Untersuchungen ergaben, dass Patienten mit generalisierter Angststörung die Zunahme der Delta- und Theta-Power hauptsächlich occipital, die Alpha-1-, Alpha-2- und Beta-2-Zunahme frontal und occipital aufwiesen (Abb. 3.4.5). Dieses EEG-Muster zeigte Ähnlichkeiten mit jenem einer anderen Angststörung, der Agoraphobie mit und ohne Panikstörung, bei der allerdings im Unterschied zur generalisierten Angststörung auch eine Erhöhung der Betaaktivität und eine Beschleunigung des Delta/ Theta- und Alphazentroids zu beobachten war

116

3 Neurobiologische Grundlagen

Abbildung 3.4.5: LORETA-Images der Unterschiede zwischen Patienten mit generalisierter Angststörung (GAD) und normalen Kontrollen (n = 44) (oberer Teil der Abbildung) sowie zwischen depressiven Patienten (n = 60) und normalen Kontrollen (n = 29 (unterer Teil der Abbildung). EEG-tomographische Unterschiede wurden zur Darstellung auf die Kortexoberfläche der linken und rechten Hemisphäre sowie auf den medialen Anteil der linken Hemisphäre projiziert. Rote Farben stellen eine signifikante (p < 0,05) Zunahme in der LORETA-Power 7 verschiedener Frequenzbänder dar, blaue Farben eine signifikante Abnahme (p < 0,05). Anatomische Strukturen sind in Grautönen dargestellt. Während medikationsfreie GAD-Patienten eine signifikante Vermehrung der LORETA-Power im Delta-, Theta-, Alpha-1 und Alpha-2-Frequenzbereich zeigen (Hypervigilanz), weisen depressive Patienten eine Abnahme im Theta- und Alpha-1-, aber auch regional im Delta-, Beta-1- und Beta-2-Frequenzbereich auf (Vigilanzdefizit).

(Abb. 3.4.4). Bei sozialen Phobien hingegen fand sich eine Abnahme der absoluten und relativen Delta-, Theta-, Beta-1- und Beta-5 Power, eine Zunahme der absoluten und relativen Beta-2und Beta-4-Power, eine Beschleunigung des Gesamtzentroids, eine Verlangsamung des Beta-Zentroids und Abnahme seiner Variabilität (Sachs et al. 2004). Angst- (STAI-2) und Depressionsscores korrelierten positiv mit der dominanten Frequenz und dem Alpha-Zentroid und negativ mit der absoluten Theta- und langsamen Alpha-Power sowie mit dem DeltaTheta-Zentroid. Unsere EEG-Mapping-Daten demonstrierten eine ZNS-Übererregtheit bei so-

zialer Phobie, wobei die Beta-Zunahme hauptsächlich rechtshemisphärisch zu sehen war. Diese Befunde stimmen mit jenen aus PETund fMRI-Studien zu induzierter Angst überein (George et al. 1995; Canli et al. 1998; Chua et al. 1999). Zwangsstörungen ergaben ein anderes Aktivitätsmuster, welches durch eine Abnahme der Gesamtleistung, der absoluten und relativen Delta/Theta- sowie der absoluten Beta-Power und eine Zunahme der relativen Alpha-Power sowie eine Verlangsamung des Delta/Thetazentroids gekennzeichnet war (Abb. 3.4.4). Diese Befunde sprechen für eine erhöhte Vigilanz,

117

3.4 EEG-Mapping und EEG-Tomographie in der Neuropsychopharmakologie

Frequency of vigilance stage A (%)

100,0

75,0

50,0

25,0 min 1

min 2 BPD (n = 20)

min 3 OCD (n = 20)

min 4

min 5 Controls (n = 20)

Abbildung 3.4.6: Zum Zeitverlauf der Frequenzverteilung von „Vigilanzzustand A“ über 5 min bei Patienten mit Zwangsstörung (OCD) und Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPD) sowie normalen Kontrollen (Controls). Patienten mit Zwangsstörung zeigen am häufigsten Vigilanzzustand A, gefolgt von normalen Kontrollen, während Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörungen die niedrigste Vigilanz aufweisen. Alle 3 Gruppen zeigen auch einen Abfall des Vigilanzzustandes A über 5 min. Aus Hegerl et al. (2008).

die auch von Hegerl et al. (2008) bei 20 medikationsfreien Zwangsstörungspatienten im Vergleich zu Kontrollen und Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörungen beschrieben wurde (Abb. 3.4.6). Bei den hypovigilanten Borderline-Patienten könnten Sensation-Seeking und Impulsivität als kompensatorische und autoregulative Verhaltensweisen gesehen werden, um eine ZNS-Aktivierung zu induzieren. Auch von Boutros et al. (2003) wurde in einem Review-Artikel eine diffuse EEG-Verlangsamung neben paroxysmalen Aktivitäten als wichtigstes neurophysiologisches Korrelat bei BorderlinePersönlichkeitsstörungen hervorgehoben. Patienten mit Demenzerkrankungen des vaskulären (Multi-Infarkt-Demenz) und des degenerativen Typs (senile Demenz vom AlzheimerTyp) zeigten in eigenen Studien eine massive Erhöhung der absoluten Delta/Theta-Power, eine Zunahme der relativen Delta/Theta, eine Abnahme der Alpha- und Beta-Power sowie eine Beschleunigung des Delta/Theta- und Verlangsamung des Alpha- und Betazentroids (Abb. 3.4.4) (Saletu et al. 1991b). Somit fand sich bei beiden Demenztypen eine Vigilanzabnahme, während sich Unterschiede zwischen

den beiden Untergruppen hinsichtlich der Asymmetrieindices und der Differenz zwischen minimaler und maximaler Leistung zeigten. Mit Hilfe neuronaler Netzwerkstatistik hinsichtlich der Ergebnisse in der absoluten Delta/ThetaPower gelang es uns, 90 % der Demenzpatienten korrekt zu klassifizieren. Alkoholabhängige Patienten zeigten vorwiegend eine Zunahme der absoluten und relativen Betaaktivität und eine Abnahme der Alphaund Delta/Thetaaktivität sowie eine Verlangsamung des Delta/Theta- und Beschleunigung des Betazentroids (Abb. 3.4.4) (Saletu-Zyhlarz et al. 2004). Diese ZNS-Übererregbarkeit – besonders in frontalen Hirnregionen – war auch ein prognostischer Faktor für Abstinenz bzw. Rückfall, wie bereits von Winterer et al. (1998) beschrieben. Basierend auf den obig genannten teilweise typischen elektrophysiologischen Veränderungen bei verschiedenen psychischen Störungen könnte das Q-EEG zu diagnostischen Zwecken und zur Therapiefindung herangezogen werden. Bei jedem einzelnen psychiatrischen Patienten ist es möglich, routinemäßig 36 Variablen umfassende EEG-Maps anzufertigen und so die

118

3 Neurobiologische Grundlagen

Abbildung 3.4.7: Zum elektrophysiologischen Schlüssel-Schloss-Prinzip in der Diagnose und Therapie psychischer Erkrankungen. Die erste und dritte Zeile zeigen die Unterschiede zwischen einer 56jährigen Patientin mit Alzheimer-Demenz (atypische oder gemischte Form) (ICD-10: F00.2) und einer altersentsprechenden normalen Kontrollgruppe, dargestellt in Z-Werten (Unterschiede zur Norm in Zahl der Standardabweichungen von der Norm) in der Gesamtleistung, absoluten Delta/Theta-, Alpha- und Beta-Power (Zeile 1) sowie im Gesamtzentroid, der relativen Delta/Theta-, Alpha- und Beta-Power (Zeile 3), die zweite und vierte Zeile die Unterschiede zwischen 600 mg Pyritinol und Placebo bei Gesunden (Gesamtleistung, absoluten Delta/Theta-, Alpha- und Beta-Power: Zeile 2, Gesamtzentroid, relative Delta/Theta-, Alphaund Beta-Power: Zeile 4). Gelb und Hellgrün stellen eine Zunahme bzw. Abnahme im Bereich von 1 Standardabweichung von der Norm dar, Ocker und Dunkelgrün Unterschiede zwischen 1 und 2 Standardabweichungen, Rot eine signifikante Zunahme von 2 oder mehr Standardabweichungen von der Norm und Blau eine signifikante Abnahme von 2 oder mehr Standardabweichungen von der Norm. Die EEG-Veränderungen bei Gesunden nach Verabreichung des Nootropikums sind den durch die Erkrankung hervorgerufenen Alterationen entgegengesetzt (Schlüssel-Schloss-Prinzip).

Unterschiede zwischen ihm und einer normalen Kontrollgruppe als Zahl der Standardabweichungen von der Norm (Z-Werte) darzustellen (Abb. 3.4.7). So weisen beispielsweise eine Zunahme der Delta/Thetaaktivität, eine Abnahme der Alpha- und Betaaktivität und Verlangsamung des Gesamtzentroids auf eine Demenzerkrankung hin (Saletu et al. 1991b). Die optimale Therapie für diesen Patienten wäre jene, die Veränderungen induziert, die den durch die Erkrankung hervorgerufenen Alterationen entgegengesetzt sind (Schlüssel-Schloss-Prinzip), wie z. B. die Gabe von Nootropika/Antidementiva (Saletu et al. 2005a) (Abb. 3.4.7).

3.4.6. EEG-Topographie und -Tomographie in der Diagnose und Therapie psychischer Erkrankungen – ein SchlüsselSchloss-Prinzip? Die Betrachtung der Unterschiede in 15 topographisch dargestellten EEG-Variablen zwischen Patienten mit psychischen Störungen und normalen Kontrollen sowie in den Pharmako-EEGMaps der Hauptvertreter der Psychopharmakaklassen lässt erkennen, dass die Unterschiede zwischen Patienten und normalen Kontrollen

119

3.4 EEG-Mapping und EEG-Tomographie in der Neuropsychopharmakologie

in vielen Fällen den durch die Medikamente induzierten Veränderungen im Vergleich zu Placebo geradezu entgegengesetzt sind (Saletu et al. 1997, 2002, 2005a; Saletu-Zyhlarz et al. 1997). Dies spricht für ein Schlüssel-Schloss-Prinzip in der Diagnose und psychopharmakologischen Therapie psychischer Erkrankungen, das bereits an anderer Stelle diskutiert wurde (Prichep et al. 2002; Saletu et al. 2005a, 2006). Die Unterschiede zwischen Patienten mit generalisierter Angststörung und normalen Kontrollen beispielsweise sind sowohl bei normalen Kontrollen als auch bei Patienten den durch anxiolytische Sedativa im Vergleich zu Placebo bewirkten Veränderungen entgegengesetzt (Tab. 3.4.2). Auch sind die Veränderungen bei Schizophre-

nie (Pascual-Marqui et al. 1999) im Delta-, Theta-, Alpha-1 und Alpha-2-Frequenzbereich den Veränderungen nach Haloperidol im Vergleich zu Placebo entgegengesetzt (Abb. 3.4.8). Letztendlich sind auch die EEG-tomographischen Befunde bei Narkolepsie im Sinne eines Vigilanzdefizits im Vergleich zu normalen Kontrollen zu verstehen, wobei Modafinil im Vergleich zu Placebo bei diesen Patienten geradezu entgegengesetzte Veränderungen induziert (Abb. 3.4.9) (Saletu et al. 2004). Tatsächlich zeigte sich auf der Verhaltensebene eine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit, welche insbesonders mit mittels LORETA nachgewiesenen medial-präfrontalen Aktivitätsprozessen korreliert erschien (Saletu et al. 2007).

Tabelle 3.4.2: Quantitative EEG Unterschiede zwischen Insomnie Patienten mit generalisierter Angststörung (GAD) und normalen Kontrollen im Vergleich zu quantitativen EEG Unterschieden nach Behandlung mit einem anxiolytischen Benzodiazepin (Somnium; Lorazepam) versus Vorbehandlungs-Placebo. (signifikante Zunahme: + P < 0.05; + + P < 0.01; signifikante Abnahme: – P < 0.05; – – < 0.01 im Vergleich zu Kontrollen/Placebo). Q-EEG VARIABLE

GAD VS. KONTROLLEN (N = 2 x 44)

V-EEG Somnium ––

Lorazepam –

R-EEG Somnium ––

Lorazepam ––

–– –– ++

–– – ++

–– –– ++

–– – ++

++ ––

++ –– ++

– ++

++ –– ++

++

– ++ +

++ –– ––

++

++ –– ––

++

+ – – ––

–– ++ + +/– ++

– ++ – ++

–– ++ + +

–– ++ ++

V-EEG

R-EEG

TOTAL POWER

++

++

ABSOLUTE POWER: DELTA+THETA ALPHA BETA

+ +

++ ++

++ –– ++ ++

RELATIVE POWER: DELTA+THETA ALPHA BETA DOM. FREQ. (Hz) DOM. FREQ. ABS. DOM. FREQ. REL. CENTROIDE: DELTA+THETA ALPHA BETA TOTAL

+ – –

ANXIOLYTISCHE BENZODIAZEPIN THERAPIE VS. PLACEBO (N = 2 x 22)

120

3 Neurobiologische Grundlagen

Abbildung 3.4.8: Der linke Teil der Abbildung zeigt LORETA-Images der Unterschiede in der regionalen elektrischen Hirnaktivität zwischen 9 schizophrenen Patienten und 36 Kontrollen. Im rechten Teil finden sich die EEG-Unterschiede zwischen akuter Verabreichung von 3 mg Haloperidol und Placebo bei 20 gesunden Probanden. Die Images zeigen Voxel-by-Voxel t-Statistik basierend auf LORETA für die Delta-, Theta-, Alpha-1 und Alpha-2- Frequenzbänder. In der Patientengruppe signalisieren rote Farben eine Zunahme, blaue eine Abnahme der LORETA-Power im Vergleich zu normalen Kontrollen. In jeder Zeile finden sich 3 orthogonale Hirnschnitte im Talairach-Raum (geschnitten durch die Region des maximalen t-Werts), wobei das jeweilige Frequenzband rechts oben beschrieben ist. Anatomische Strukturen sind in Grautönen dargestellt. Links: horizontale Schnitte, von oben gesehen, Nase oben; Mitte: sagittale Schnitte, von links gesehen; Rechts: koronare Schnitte, von hinten gesehen. Talairach-Koordinaten: X-Achse von links (L) nach rechts (R), YAchse von hinten (P) nach vorne (A), Z-Achse von unten nach oben. Die Lokalisation der maximalen t-Werte wird in den X,Y,Z-Koordinaten im Talairach-Raum dargestellt und durch schwarze Dreiecke auf den Koordinatenachsen angezeigt. Im Vergleich zu Placebo bewirkt Haloperidol Veränderungen, die den Unterschieden zwischen medikationsfreien schizophrenen Patienten und Kontrollen entgegengesetzt sind, was die Hypothese eines Schlüssel-Schloss-Prinzips in der Diagnose und Pharmakotherapie psychischer Störungen untermauert.

3.4 EEG-Mapping und EEG-Tomographie in der Neuropsychopharmakologie

121

Abbildung 3.4.9: LORETA-Unterschiede in 7 Frequenzbändern zwischen Narkolepsie-Patienten und normalen Kontrollen (n = 2 x 16, Ruhe-EEG) (obere Bildhälfte) bzw. zwischen einer 3wöchigen Therapie mit Modafinil (400 mg) und Placebo (untere Bildhälfte). Images zeigen Statistical Parametric Maps aus verschiedenen Perspektiven und basieren auf Voxel-zu-Voxel t-Werten bezüglich der Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (obere Bildhälfte) bzw. zwischen Modafinil und Placebo (untere Bildhälfte). Rot zeigt eine signifikante Zunahme, Blau eine signifikante Abnahme im Vergleich zu den Kontrollen bzw. Placebo. Unbehandelte Narkolepsie-Patienten weisen ein signifikantes Vigilanzdefizit – vor allem im fronto-temporo-parietalen Netzwerk des rechtshemisphärischen Vigilanzsystems – auf, während Modafinil hauptsächlich über der linken Hemisphäre, die durch die Krankheit weniger beeinträchtigt erscheint, eine vigilanzfördernde Wirkung entfaltet.

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3.5 Bildgebende Verfahren H. P. Volz

3.5.1 Einleitung In der klinischen Psychiatrie werden bildgebende Verfahren überwiegend zur Ausschlussdiagnostik verwendet. Eine gewisse Ausnahme bildet die Anwendung dieser Untersuchungsmethoden bei demenziellen Prozessen, wo über die Kombination struktureller (Magnetresonanztomographie, MRT) und funktioneller (Positronenemissionstomographie, PET) bildgebender Verfahren eine gewisse Diagnosespezifität erreicht werden kann. In der vorliegenden kurzen Übersicht soll es aber um den Einsatz bildgebender Verfahren in der Psychopharmakologie gehen. Hierbei handelt es sich ganz überwiegend um experimentelle, nicht um klinische Fragestellungen. Bevor hierauf näher eingegangen wird, soll die Methodik der einzelnen bildgebenden Verfahren kurz vorgestellt werden.

3.5.2 Einzelne Verfahren Computertomographie (CT) Die CT (eigentlich Röntgen-Computertomographie) nutzt die Absorption von Röntgen-

strahlen, die den Patienten aus unterschiedlichen Richtungen durchdringen und von Detektoren, die der Strahlenquelle gegenüber angeordnet sind, gemessen werden, um eine Grauwertverteilung in der gemessenen Schicht zu berechnen; diese Grauwertverteilung spiegelt die unterschiedlichen Röntgendichten der erfassten Gewebe wider. Die Schwächung der Röntgenstrahlen in einer umschriebenen Region wird numerisch durch den Schwächungskoeffizienten, der in Hounsfield-Einheiten (HE; bahnbrechende Arbeiten von Cormack und Hounsfield hatten die Entwicklung der CT erst ermöglicht, die Forscher wurden 1979 hierfür mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet) angegeben. Die entsprechende Skala ist so gewählt, dass Wasser den Referenzwert 0 erhielt, Luft etwa – 1.000, Knochen ca. + 1.000. Der größte methodisch-bedingte Nachteil der CT ist die vergleichsweise geringe Differenzierung zwischen weißer und grauer Hirnsubstanz; diese Differenzierung kann durch Verwendung von Kontrastmittel und/oder der so genannten Fenstertechnik (Betrachtung eines kleinen Ausschnitts mit reduzierter Grauwertspanne) erhöht werden.

126

Magnetresonanztomographie (MRT) Die Magnetresonanztomographie (MRT) beruht auf dem Prinzip der magnetischen Resonanz (MR), ein Effekt der 1946 von Purcell und Bloch entdeckt wurde. In den siebziger Jahren konnten erstmals unter Nutzung dieses Effektes Bilder von Weichteilstrukturen mit einem Kontrast erstellt werden, der den anderer Verfahren übertraf. Weitere Fortschritte in der MR-Bildgebungstechnik führten 1983 zu Systemen, welche den menschlichen Körper mit Aufnahmezeiten abbilden konnten, die nur noch wenige Minuten betrugen. Gleichzeitig verbesserte sich das räumliche Auflösungsvermögen von 6 mm bis auf Werte unter 1 mm. Die MRT nutzt die Protonendichte im Gewebe, um Hirnstrukturen abzubilden. Protonen können als magnetische Dipole dargestellt werden. Sie befinden sich in einer ständigen kreiselartigen Eigenrotationsbewegung um die Magnetfeldachse (Spin). Der Patient liegt in einem statischen Magnetfeld, in dem die Protonen parallel und antiparallel zu den Feldlinien des Magnetfeldes ausgerichtet werden. Ein Hochfrequenzimpuls führt zur Auslenkung der Protonen aus dieser Orientierung. Während sich die Protonen in die ursprüngliche Ausrichtung zurückbewegen, emittieren sie elektromagnetische Wellen, die von Empfängerspulen registriert werden und durch Verwendung zusätzlicher Magnetfeldgradienten räumlich zugeordnet werden. Diese Information wird in tomographische Schnittbilder von Grauwertabstufungen umgewandelt. Die Bildinformation wird somit im wesentlichen durch zwei Parameter bestimmt: die Protonendichte im jeweiligen Gewebe sowie deren Relaxationszeiten (genannt T1 und T2). Die Zeitkonstanten T1 und T2 hängen von der Zusammensetzung des jeweiligen Gewebes ab und beschreiben die Zeitspanne, welche die Protonen im Gewebe benötigen, um nach erfolgter Anregung in ihr magnetisches Ausgangsfeld zurück zu kehren sowie die Tendenz der Spins, sich senkrecht zur Magnetfeldachse auseinander zu bewegen. Die Feldstärke der MRT-Magneten haben auf die Bildqualität einen wesentlichen Einfluss.

3 Neurobiologische Grundlagen

Sie werden in Tesla (T) angegeben. MRT-Geräte für die klinische Anwendung haben eine Spannbreite von 0,3 bis 3,0 T, für Forschungsvorhaben stehen Scanner mit Feldstärken bis zu 7 T zur Verfügung. In der klinischen Ausschlussdiagnostik psychiatrischer Erkrankungen bietet die MRT aufgrund ihrer deutlich überlegenen Sensitivität gegenüber der zerebralen CT klare Vorteile. Ein weiterer Vorteil ist die fehlende Strahlenbelastung für den Patienten und die damit gegebene Möglichkeit, notwendige Folgeuntersuchungen bei demselben Patienten problemlos durchzuführen.

Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) Die fMRT nutzt die Durchblutungszunahme in Gehirngebieten mit hoher neuronaler Aktivität. Physiologische Grundlage ist die Kopplung zwischen neuronaler Aktivität und regionaler Hirndurchblutung. Durch die Aktivierung von Neuronenpopulationen kommt es zu einem Anstieg des regionalen zerebralen Sauerstoffbedarfs. Die regionale Durchblutung und damit die lokale Sauerstoffkonzentration nimmt daher in diesen Arealen zu (blood oxygen level dependent, BOLD-Signal). Dadurch verschiebt sich das Verhältnis zwischen Oxy- und Desoxyhämoglobin zu Lasten des paramagnetisch wirksamen Desoxyhämoglobins, eine lokale Änderung der sogenannten magnetischen Suszeptibilität findet statt. Dieser Effekt ist mit der fMRT messbar, auch wenn er sich in der Größenordnung von nur wenigen Prozent bewegt. Die Blutflussveränderungen werden also mit dem Blut als „internem Kontrastmittel“ verfolgt. Eine Applikation radioaktiver Substanzen (wie bei der PET oder der Single-Photon-Emission-Computer-Tomography SPECT) oder Röntgenstrahlung, mit der damit verbundenen Strahlenbelastung, ist nicht notwendig. Mit der funktionellen Kernspintomographie können unter bestimmten Voraussetzungen Aktivierungsstudien durchgeführt werden, die zum Beispiel beim Bewegen der Hand die Hirnregionen erkennbar macht, die für die Ausführung der entsprechenden Bewegung verantwortlich

127

3.5 Bildgebende Verfahren

sind, für psychopharmakologische Fragestellungen sind komplexe Stimulationsparadigmen, z. B. Kognitionsaufgaben, interessanter.

 die Phospholipide und  die energiereichen Phosphate sowie anorganisches Phosphat.

Magnetresonanzspektroskopie (MRS)

Die Phospholipide bestehen aus Phosphomonoestern (PME) und -diestern (PDE). Hauptbestandteile der PME sind Phosphocholin (PC), Phosphoethanolamin (PE) und LPhosphoserin (PS). Die PDE stellen die Summe aus Glycerol-3-phosphocholin (GPC), Glycerol3-phosphoethanolamin (GPE) sowie mobilen Phospholipiden dar. PME werden als Membranaufbaubestandteile angesehen, PDE als Abbauprodukte des Membranstoffwechsels. Mit der 31P-MRS können zudem folgende Metabolite des intrazellulären Energiestoffwechsel gemessen werden: Adenosintriphosphat (ATP), Phosphokreatin (PCr) sowie anorganisches Phosphat (Pi). PCr, ATP und Pi sind Marker des sich in einem Gleichgewicht befindlichen intrazelluären Energiemetabolismus. Neben der Bestimmung relativer Molekülkonzentrationen in bestimmten Gehirnvolumina (sogenannten volume of interests) können mit dem „spectroscopic imaging“ gleichzeitig in mehreren Hirnarealen die relativen Konzentrationen von Molekülen, die ein detektierbares Atom enthalten, gemessen und so die räumliche Konzentrationsverteilung in einer Hirnschicht dargestellt werden. Diese Methode ist allerdings mit einem erheblichen Sensitivitätsverlust verbunden.

Mit Hilfe der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) können biochemische Vorgänge im lebenden Gewebe erfasst werden. Wie die strukturelle MRT und die fMRT basiert die MRS auf dem Phänomen der nukleären magnetischen Resonanz. Im wesentlichen können relative Konzentrationen von Metaboliten, die Atome mit einem magnetischen Moment enthalten, bestimmt werden, wobei vor allem die 1H (Protonen)-MRS und die 31P (Phosphor)-MRS Bedeutung erlangt haben. Die Messung relativer Konzentrationen von Verbindungen, die Kohlenstoff (13C), Stickstoff (14N), Lithium (7Li) oder Fluor (19F) enthalten, spielt eine untergeordnete Rolle. Bei der 1H-MRS können folgende Moleküle erfasst werden:  N-Acetyl-Aspartat (NAA); NAA ist ausschließlich im ZNS nachweisbar und wird als neuronaler Marker aufgefasst.  Kreatin (Cr) und Phosphokreatin (PCr) als gemeinsamer Peak; diese Verbindungen sind v. a. für den Energiehaushalt der Zelle wichtig (s. a. 31P-MRS).  Cholin (Ch); basaler Bestandteil der Phospholipidstruktur von Zellmembranen. Weitere, in geringerer Konzentration vorkommende Moleküle im 1H-MR-Spektrum sind Laktat, Lipide, Glutamin, Glutamat und Inositol. Die 31P-MRS besitzt den Vorteil, dass sie alle im Körper vorkommenden 31P-enthaltende Metabolite vollständig erfasst, allerdings besitzt die 31P-MRS nur ca. 5 % der Sensitivität der 1HMRS. Daher müssen mit der 31P-MRS auch größere Volumina untersucht werden. Zwei große, voneinander unabhängige 31Phaltige Molekülgruppen können voneinander unterschieden werden:

Emissionstomographie Mit Hilfe der beiden EmissionstomographieVerfahren PET und SPECT können in vivo Informationen über verschiedene Abläufe im Gehirn, sei es auf geweblicher, zellulärer oder molekularer Basis, gesammelt werden. Die am häufigsten gebrauchten Tracer zusammen mit dem mit ihrer Hilfe darstellbaren zerebralen Prozess werden in Tabelle 3.5.1 zusammenfassend aufgeführt.

128

3 Neurobiologische Grundlagen

Tabelle 3.5.1: Zerebrale Prozesse und die zur Darstellung verwendeten Tracer (modifiziert und ergänzt nach Malizia, 2006) Prozess

Tracer

Perfusion

HMPO-SPECT

Perfusion

[15O]H2O PET

Blutvolumen

[11C]CO PET

Präcursor-Transport

[18F]DOPA PET

Glucosemetabolismus

[18F]FDG PET

Sauerstoffmetabolismus

[15O]O2 PET

Membran-Rezeptor-Bindung

[123I]IBZM SPECT

Membran-Transporter-Bindung

[11C]McN5652 PET

Enzymkonzentration

[11C]Deprenyl PET

Intrazelluläre Rezeptor Bindung

[11C]PK11195 PET

Intrazelluläre Transporter Bindung

[11C]Dihydrotetrabenazin PET

Second messenger-Konzentration (indirekt)

[11C]Rolipram PET

D2-Rezeptoren/Neurotransmitter release (indirekt)

[11C]Racloprid PET

D2-Rezeptoren

[11C]Methylspiperon PET

D1-Rezeptoren

[11C]Sch23390 PET

Benzodiazepin-Rezeptoren

[11C]Flumazenil PET

Abbildung 3.5.1: Darstellung der Entstehung zweier Gammaquanten (´), die sich diametral entgegengesetzt auseinanderbewegen und durch die Detektoren D 1 und D 2 gemessen werden können (Abbildung modifiziert nach Geworski und Munz, 2000).

129

3.5 Bildgebende Verfahren

Die Positronen-Emissionstomographie (PET) Bestimmte radioaktive Elemente senden Protonen aus und heißen daher Protonenstrahler. Geeignete Protonenstrahler (Tab. 3.5.1) werden dem Probanden appliziert, sie emittieren Protonen, die nach kurzer Laufstrecke auf ein Elektron treffen; hierbei werden das Proton und das Elektron im Rahmen einer sogenannten Materie-Antimaterie-Reaktion in zwei Gammaquanten umgewandelt. Diese beiden Gammaquanten bewegen sich diametral auseinander. Sie können dann von sich gegenüberliegenden Detektoren gemessen werden. Da sich beide Gammaquanten mit derselben Geschwindigkeit bewegen und diametral auf einer Gerade gelegen auseinanderstreben, kann aus der zeitlichen Information (wann trifft Gammaquant 1 auf den Detektor 1 in Relation zu Gammaquant 2 auf Detektor 2, s. Abb. 3.5.1) und der räumlichen Zuordnung (auf einer Gerade zwischen den beiden Detektoren) eine genaue räumliche Zuordnung der Materie-AntimaterieReaktion erfolgen. Mit der PET können je nach verwendetem Positronenstrahler Aussagen über die Perfusion, den Rezeptorstatus oder die Stoffwechselsituation getroffen werden. Als Perfusionstracer wird in der Regel 15O-markiertes Wasser ([15O] H2O) verwendet, das im Vergleich zu stabilem Wasser in vivo keine Unterschiede aufweist. Dieses Radionuklid wird üblicherweise zur Bestimmung des „regional Cerebral Blood Flows“ (rCBF) eingesetzt. Im Bereich der Rezeptorliganden stehen Rezeptorantagonisten zur Charakterisierung des dopaminergen Systems (11[C] Methylspiperon sowie 11[C]-Racloprid als D2Antagonisten sowie 11[C]Sch 23390 als D1-Antagonist) und des Benzodiazepinsystems (11[C] Flumazenil) zur Verfügung. Als Stoffwechseltracer wird radioaktiv markierter Sauerstoff (15[O] O2), mit dem nach Inhalation der zerebrale O2Metabolismus (einschließlich zerebrale O2-Extraktion und zerebraler O2-Verbrauch) gemessen werden kann, verwendet. 18F-markierte Fluordesoxyglucose (FDG), ein Glucoseanalogon, das nicht weiter metabolisiert wird und zunächst intrazellulär verbleibt, erlaubt die Darstellung

des zerebralen Glucosestoff wechsels. Die FDGPET ist die am häufigsten durchgeführte PETUntersuchung überhaupt und hat als einzige PET-Methode breitere Anwendung gefunden. Ein großes Problem der Durchführbarkeit von PET-Untersuchungen stellt die kurze Halbwertszeit der Positronenstrahler 18F (120 min), 11C (20 min), 13N (10 min) und 15O (2 min) dar, was zu mindestens für die drei zuletzt genannten Strahler eine unmittelbare Nachbarschaft der Untersuchungseinrichtung (PET-Gerät) und des Produktionsortes des Radiotracers (Zyklotron einschließlich entsprechender Radiochemie-Abteilung) notwendig macht.

Single Photon Emission Computer Tomography (SPECT) Die SPECT (single photon emission computed tomography) ist im Vergleich zur PET ein kostengünstiges und weitverbreitetes Verfahren, welches eine qualitative und semiquantitative Aussage über den Blutfluss sowie den Stoffwechsel definierter Hirnregionen machen kann. Bei der SPECT werden Substrate, die am Stoffwechselgeschehen des ZNS beteiligt sind, mit radioaktiven Isotopen markiert. Dadurch entstehen sogenannte Radioliganden, die intravenös appliziert über den Blutstrom und durch aktiven Transport oder Diffusion in spezifische Hirnregionen gelangen. Die Messung der von dem Radioisotop emittierten Gammastrahlung sowie die mathematische Berechnung der Lokalisation des Isotops zum Zeitpunkt der Emission liefert eine Aussage über Ort und Umsatz der Substrate. Am häufigsten werden Moleküle, die mit 99Tc (Halbwertszeit 360 Minuten) oder mit 123J (Halbwertszeit 780 Minuten) markiert sind, verwendet. Die im Vergleich zu den Halbwertszeiten der bei der PET verwendeten Tracer setzen nicht die unmittelbare Nähe zu einem Zyklotron voraus und ermöglicht so einen breiten Einsatz der SPECT verglichen mit der PET. Bei der praktischen Durchführung wird das zuvor durch eine chemische Reaktion an das Substrat gekoppelte radioaktive Isotop (Radioligand) intravenös appliziert. In der Patientenvorbereitung sollte bei Verabreichung von 123Jmarkierten Radiopharmazeutika der Applikation

130

eine suffiziente Schilddrüsenblockade vorausgehen, um die Aufnahme freien Jodids in die Schilddrüse weitmöglichst zu unterbinden.

3.5.3 Anwendung in der Psychopharmakologie Die Anwendung bildgebender Verfahren in der Psychopharmakologie ist weit verbreitet, eine große Anzahl von Untersuchungen liegt vor. Im Folgenden können nur einzelne Beispiele, die das Potential dieser Methoden im Rahmen psychopharmakologischer Fragestellungen aufzeigen, kurz dargestellt werden.

CT und morphologisches MRT Die CT weist keine Anwendungen in der Psychopharmakologie auf, während dies mit dem

Abbildung 3.5.2: Dargestellt sind hier die mittleren Änderungen (und der Standardfehler) des Volumens der grauen Substanz für die einzelnen Behandlungsgruppen (Ausgangswert, nach 12, 24, 52 bzw. 104 Wochen Behandlung) im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe (Ausgangswert, 12- und 52-Wochen-Wert). Hal = Haloperidol, Olz = Olanzapin, Con = Kontrollen) Quelle: Liebermann et al., Arch Gen Psychiatry (2005) 62: 361–370, Figure 2

3 Neurobiologische Grundlagen

zweiten zur Verfügung stehendem Verfahren, der hochauflösenden MRT, in neuester Zeit der Fall ist. Ausgehend von in erster Linie tierexperimentellen Untersuchungen, die Hinweise auf eine neurotoxische Wirkung von typischen, hingegen neuroprotektive Wirkungen von atypischen Antipsychotika ergaben, wurde in einer groß angelegten Untersuchung, in die 161 Patienten, die entweder Haloperidol (2–20 mg/Tag) oder Olanzapin (5–10 mg/Tag) über 104 Wochen erhielten und 58 gesunde Kontrollpersonen eingeschlossen wurden, gefunden, dass es im Verlauf der Untersuchung unter Haloperidol zu einer Volumenminderung der grauen Substanz der schizophren Erkrankten kam, während dies unter Olanzapin, ähnlich wie in der Kontrollgruppe (gesunde Probanden ohne psychopharmakologische Intervention) nicht der Fall war (Abb. 3.5.2; Lieberman et al. 2005). In Zukunft könnte es möglich sein, dass weitere ähnliche Befunde auch bei anderen Krankheitsbildern und anderen Interventionen (Depression – Antidepressiva, Zielregion Hippocampus; Posttraumatische Belastungsstörung – Psychotherapie; Zielregionen: Amygdala, Hippocampus) berichtet werden. Eine relativ neue Entwicklung im Rahmen der strukturellen MRT stellt das Diffusion Tensor Imaging (DTI) dar. Während mit der üblichen morphologischen MRT Volumina von grauer und weißer Substanz bestimmt werden können (s. o.), erlaubt die DTI die Darstellung der Aufenthaltswahrscheinlichkeit von Wasser in einem Raum von Biobarrieren (z. B. Myelinscheiden); damit sind indirekte Informationen über den Faserverlauf in der weißen Substanz möglich, d. h., dass u.a. auch neuronale Projektionen im Gehirn dargestellt werden können. Sollte es in Zukunft möglich sein, durch pharmakologische Interventionen neuronale Konnektivitäten zu modifizieren, böte die DTI die Möglichkeit, dies sicht- und damit nachweisbar zu machen.

fMRT Mit der fMRT sind, wie oben dargestellt, unter standisierten Stimulationsbedingungen indirekte Aussagen über die zerebrale Durchblutung

131

3.5 Bildgebende Verfahren

möglich. D. h. es können prinzipiell keine Informationen über direkte Pharmakaeinflüsse gewonnen werden, nur indirekte. Allerdings hat sich dieses Feld in den letzten Jahren breit entwickelt. Eine Reihe von Untersuchungen widmete sich so der Frage, ob es Unterschiede zwischen typischen und atypischen Antipsychotika bei Einzelgabe und auch bei subchronischer Applikation gibt. Die Hypothesengenerierung für diese Untersuchungen ging in erster Linie davon aus, dass es unter typischen Antipsychotika zu einer Verstärkung der bei schizophrenen Patienten häufig beobachtbaren Hypofrontalität kommt, während dies bei Atypika nicht der Fall sein sollte. So konnte die Arbeitsgruppe um Braus (Braus et al. 1997) an 8 gesunden Probanden zeigen, dass eine Einmalapplikation von 5 mg Haloperidol (i v.) bei einer einfachen sequenziellen Fingeroppositionsaufgabe eine akute Aktivitätsabnahme im frontalen Kortex und in den Basalganglien induzierte (Abb. 3.5.3). Die motorische Leistung der Probanden litt nicht, allerdings berichteten sie über eine größere subjektive Anstrengung bei der Ausführung der motorischen Bewegungen. vor Haloperidol

unter Haloperidol

Abbildung 3.5.3: Einfache sequentielle Fingeroppositionsaufgabe bei gesunden Probanden. Links die Probanden vor der Gabe von 5 mg/70 kg Körpergewicht Haloperidol, rechts danach. Es zeigt sich eine Aktivitätsabnahme in den Basalganglien (a) und im präfronalen Kortex (c), eine Aktivitätszunahme im Thalamus (b) (nach Braus et al. 1997).

Abbildung 3.5.4: Erhöhte Aktivierung im links-inferioren frontalen Kortex bei Quetiapin-behandelten Patienten (N = 8) im Vergleich zu Neuroleptika-naiven schizophrenen Patienten (N = 7) (Jones et al. 2004). Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass Quetiapin die Hypofrontalität schizophrener Patienten vermindern kann (nach Jones et al. 2004).

Eine besonders schönes Experiment, das nähere Einblicke in die hirnfunktionelle Basis der diskutierten positiven Wirkung atypischer Antipsychotika auf kognitive Defizite schizophren Erkrankter gestattet, publizierten kürzlich Jones et al. (2004). 3 Gruppen wurden mittels fMRT, das ein indirektes Maß für die Funktion des Gehirns unter kognitiver Belastung erhebt, untersucht: 7 Neuroleptika-naive schizophrene Patienten, 7 Quetiapin-behandelte schizophrene Patienten und 8 gesunde Kontrollpersonen. Diese Versuchsteilnehmer führten im Scanner liegend den Verbal Fluency Task durch. In der mit Quetiapin-behandelten und der gesunden Kontrollgruppe zeigte sich eine Aktivitätszunahme im links-inferioren frontalen Kortex, die bei den Neuroleptika-naiven Patienten nicht zur Darstellung gelangte (Abb. 3.5.4). Diese Untersuchung zeigt, dass die positive Wirkung von Quetiapin auf kognitive Prozesse durch eine Änderung der Hirnaktivität hervorgerufen worden sein könnte. Einen weiteren sehr interessanten Befund lieferten wiederum Braus et al. (2002), indem sie zeigen konnten, dass es im Laufe einer 18-monatigen Behandlung mit dem atypischen Antipsychotikum Olanzapin zu einer Normalisierung der initial gestörten fronto-parietalen Dysfunktion kommt (visuell-akustische Stimulationsaufgabe).

132

MRS Mit Hilfe der MRS können zwei unterschiedliche Zugangswege zu neuropsychopharmakologischen Fragestellungen beschritten werden: Zum einen kann der Einfluss von Substanzen auf mit Hilfe der 1H-MRS bzw. der 31P-MRS erfassbare Metabolite bestimmt werden, zum anderen kann mit Hilfe der 7Li- bzw. 19F-MRS direkt die zerebrale Konzentration von Lithium bzw. Fluor-haltigen Substanzen (z. B. Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Fenfluramin) gemessen werden. Für den ersten Ansatz seien beispielgebend zwei aktuellere Arbeiten kurz beschrieben: So untersuchten Szulc et al. (2005) die Konzentration von Myoinositol und NAA (N-Acetylaspartat) vor und nach einer 4-wöchigen Behandlung mit dem atypischen Antipsychotikum Risperidon in einer Gruppe von 14 schizophrenen Patienten. Im Thalamus fanden sie einen Anstieg der beiden Metabolite während der Behandlung. Die Ergebnisse wurden im Sinne eines wichtigen Einflusses von Risperidon auf thalamische Stoffwechselvorgänge gedeutet. Atmaca et al. (2007) untersuchten den Einfluss von Valproat bzw. Valproat und Quetiapin auf NAA, Cholin und Kreatin/Phosphokreatin (KRE). Medikamenten-freie Patienten wiesen signifikant erniedrigte NAA/KRE- und NAA/ Ch-Quotienten auf. Diese Ergebnisse weisen auf einen neuroprotektiven Effekt von Valproinsäure hin. Eine pharmakokinetische Untersuchung, die direkt die Konzentration von Fluoxetin im Gehirn maß, soll als Beipiel für die Anwendung der 19F-MRS kurz beschrieben werden (Henry et al. 2005). Fluoxetin ist ein Razemat und besteht aus R- und S-Fluoxetin. 13 Gesunde erhielten für 5 Wochen entweder 20 mg razematisches Fluoxetin, das aus 10 mg R- und 10 mg S-Fluoxetin besteht bzw. 80 mg oder 120 mg R-Fluoxetin pro Tag. Nach 5 Wochen wurden Gehirnkonzentrationen in den drei Gruppen von 25,5, 34,9 und 41,4 μM gemessen. Diese Untersuchung zeigt, dass sehr viel höhere R-FluoxetinDosen gegeben werden müssen, um ähnliche zerebrale Konzentrationen wie bei Gabe von razematischem Fluoxetin zu erreichen. Andere

3 Neurobiologische Grundlagen

Untersuchungen zeigten, das z. T. hohe Korrelationen zwischen den zerebralen Konzentrationen von Fluoxetin und Paroxetin mit der klinischen Response bestehen (Bolo et al. 2000; Henry et al. 2000; Strauss et al. 1997), was für Plasmakonzentrationen und Response nicht der Fall ist. Allerdings ist bei der 19F-MRS zu berücksichtigen, dass nur ungebundene Formen fluoridierter Substanzen detektiert werden; je höher der Protein-gebundene Substanzanteil ist, desto stärker wird die tatsächliche zerbrale Gesamtkonzentration der fluoridierten Substanz unterschätzt (Lyoo und Renshaw 2002). Mit Hilfe der 7Li-MRS zeigten Soares et al. (2001), dass die im Gehirn von 8 bipolaren Patienten gemessenen Lithium-Werte nur ungenau den im Serum gemessenen Werten entsprachen. So schwankte der Gehirn-Serum-Quotient zwischen 0,30 und 0,80 (mittlerer Wert 0,52 + 016). Ähnliche Befunde (d. h. unterschiedliche zerebrale Lithium-Konzentrationen bei identischen Lithium-Plasma-Konzentrationen) wurden schon von Sachs et al. (1995) publiziert.

PET Mit der PET eröffnet sich durch die Möglichkeit des Einsatzes ganz unterschiedlicher Tracer ein breites Anwendungsgebiet, bei dem direkt der Effekt von bestimmten Substanzen auf Rezeptoren, die Verteilung der Substanzen sowie zerebrale Stoffwechselzustände untersucht werden können (s. o.). In diesem Zusammenhang sind in erster Linie die klassischen Experimente zur Verteilung und der Besetzung von Dopamin D2-Rezeptoren zu nennen. Hierzu legte die Gruppe um Farde (z. B. Nyberg et al. 1996) meist mit Hilfe von [11C]Racloprid ein Reihe von Befunden vor, die zeigten, dass  eine striatale D2-Besetzung > 80 % extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen induziert,  die meisten Antipsychotika starke D2-Antagonisten sind und, wenn sie wirksam sind, eine striatale Besetzung von über 65 % erzielen,

3.5 Bildgebende Verfahren

 einige der atypischen Antipsychotika, an erster Stelle sind hier Clozapin und Quetiapin zu nennen, Effektivität bei niederigerer D2-Okkupanz im Striatrum erreichen,  die Plasma-Halbwertszeit kürzer sein kann als die Rezeptor-Okkupans, d. h. dass größere Zeitintervalle zwischen der Applikation einzelner Dosen möglich sind, als dies aufgrund klassischer pharmakokinetischer Daten (gestützt auf Plasmaspiegelbestimmungen) zu erwarten wäre. Mit der PET sind – ähnlich wie mit der fMRT – darüber hinaus indirekte Psychopharmaka-Wirkungen auf die Glukoseutilisation (die in direktem Zusammenhang steht mit der neuronalen Aktivität) oder den Wasserumsatz, der in direkter Beziehung steht zu der Durchblutung, messbar.

SPECT Mithilfe der SPECT wurde ein klassischer Befund, die Hypofrontalität bei chronisch schizo-

133

phrenen Patienten, von Ingvar und Franzen (1974 a,b; 133Xe-Inhalations-SPECT als Maß für den regionalen Blutfluss) erstmals beschrieben. Daneben umfasst ein breites Anwendungsgebiet der SPECT die Untersuchung der striatalen Dopamin-D2-Rezeptorbindungen einzelner neuroleptischer Substanzen im Vergleich. Hier kommt in der Regel [123I]IBZM, ein RaclopridDerivat, das speziell für den Einsatz bei SPECT entwickelt wurde, zum Einsatz. Diese Substanz bindet mit einer hohen Affinität und Spezifität an striatale D2-Rezeptoren. Wird eine Substanz, z. B. ein D2-Blocker, appliziert, kann aus dem prä-post-Vergleich der Anreicherung der Substanz im Striatum auf die Potenz der applizierten Substanz, die striatalen D2-Rezeptoren zu blockieren, geschlossen werden. In einer ganzen Reihe von Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass es z. T. gravierende Unterschiede in der striatalen D2-Bindung zwischen unterschiedlichen Antipsychotika gibt und dass ab ca. einer striatalen D2-RezeptorBlockade von 70 % motorische Nebenwirkungen in Form von extrapyramidal-motorischen

Abbildung 3.5.5: Striatale D2-Rezeptorbesetzung für einige typische und atypische Antipsychotika (nach Kasper et al. 2002).

134

Störungen (EPS) einsetzen (Kasper et al. 2002; Abb. 3.5.5). Auch geben Dosisfindungsstudien mit der SPECT erste Hinweise im Hinblick auf klinische Response der Patienten. Es hat sich gezeigt, dass klassische Neuroleptika erst ab einer Besetzung um die 60–70 % eine neuroleptische Response entwickeln. Zukünftig könnte es daher möglich sein, die SPECT als Monitorverfahren bei sogenannten „therapieresistenten“ Patienten anzuwenden, da im Einzelfall möglicherweise lediglich das „therapeutische“ Fenster – trotz höherer neuroleptischer Dosen und im Blut nachweisbarer Spiegel – nicht erreicht ist. Eine typische Anwendung der SPECT im Rahmen der Untersuchung von Antidepressiva verwendet [123I]β-CIT, ein Tracer, der an den Serotonin- (und Dopamin)Rezeptor bindet. In Abbildung 3.5.6 ist die β-CIT-Bindung von mit dem SSRI Citalopram behandelten Patienten versus Kontrollen dargestellt. Die β-CIT-Bindung unter Citalopram ist deutlich erniedrigt, da ein Großteil der Serotonin-Transporter durch das SSRI blockiert ist (Pirker et al. 1995).

3 Neurobiologische Grundlagen

Auch bei solchen Untersuchungsansätzen wäre eine Verknüpfung von Fragen der Individualresponse mit der β-CIT-Bindung interessant.

3.5.4 Fazit Bildgebende Verfahren erlauben einen direkten „Einblick“ in die Funktionsweise des Gehirns und sind somit prädestiniert für eine Anwendung in der Psychopharmakologie. Hierbei zeigen aktuelle Entwicklungen, dass selbst Hirnstrukturen psychopharmakologischen Modifikationen unterliegen können. MRS-Verfahren können Einflüsse von Pharmaka auf Hirnmetabolite erfassen oder direkt die zerebrale Konzentration von 7Li oder 19F-haltigen Substanzen messen. Die funktionellen Methoden (fMRT, PET, SPECT) können, insbesondere wenn sinnvolle Stimulationsparadigmen verwendet werden, zu Aussagen über den Einfluss von Pharmaka auf spezifische Hirnfunktionen führen (hier ist ein breiter Überlappungsbereich zu

Abbildung 3.5.6: Striatale D2-Rezeptorbesetzung für einige typische und atypische Antipsychotika (nach Kasper et al. 2002). * signifikant unterschiedlich

Literatur

den kognitiven Neurowissenschaften). Verfahren, die Rezeptoren und Transmitterprozesse darstellen können (PET, SPECT), haben – verständlicherweise – bisher zu den klarsten Aussagen im Rahmen psychopharmakologischer Fragestellungen geführt (z. B. D2-Rezeptorokkupanz durch Antipsychotika), wobei diese Entwicklung nicht abgeschlossen ist.

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4

Psychologische Grundlagen

4.1 Neuropsychologische Grundlagen A. Brunnauer

4.1.1 Neuropsychologie und Psychopharmakologie Die Geschichte der kognitiven Psychopharmakologie ist eng verbunden mit Entwicklungen im Bereich der experimentellen Psychologie und akademischen Psychiatrie. Es war v. a. Emil Kraepelin (1856–1926), der mit seinen pharmakologischen Experimenten den Beginn der modernen Psychopharmakologie einleitete. Als wissenschaftlicher Assistent arbeitete Kraepelin sehr eng mit Wilhelm Wundt (1832–1920) an der Universität Leipzig zusammen. Kraepelin widmete sich bereits in frühen Jahren seiner akademischen Ausbildung intensiv der experimentellen Psychologie und untersuchte Effekte psychoaktiver Substanzen auf Aufmerksamkeitsprozesse und komplexe kognitive Funktionen, wie Gedächtnis und Sprache. Eine Reihe der durch ihn eingeführten methodischen Innovationen, wie automatisierte Reaktionszeiterfassung, Placebokontrolle oder systematische Untersuchung von Dosierungsvarianten, stellten wichtige Grundlagen für die spätere psychopharmakologische Forschung dar. Ausgehend von diesen frühen Ansätzen werden in jüngster Zeit zunehmend Methoden der neurokognitiven Funktionsbeschreibung in die

Psychiatrieforschung implementiert. Der Fokus liegt mehr auf Symptom- als auf Syndrom- oder Diagnoseebene. Die klinisch-experimentelle Neuropsychologie in der Psychiatrie befasst sich mit Hirnfunktionsstörungen und deren Auswirkungen auf attentionale, kognitive und emotionale Funktionen. Im deutschsprachigen Raum trugen erstmals Lautenbacher und Gauggel (2004) Beiträge der Neuropsychologie für die Psychiatrie in einem Lehrbuch zusammen. Im Gegensatz zur „klassischen Neuropsychologie“, die sich vorwiegend als anwendungsorientierte Disziplin zur Versorgung Hirnverletzter entwickelte, muss die Neuropsychologie in der Psychiatrie auf andere Erklärungsmodelle zurückgreifen. So ist bei psychischen Störungen das Gehirn meist in seinen Netzwerkeigenschaften verändert. Auch wenn einzelne neuronale Strukturen bei Störungen der Informationsverarbeitung besonders betroffen sind, so wird immer das Netzwerk in seinen Gesamteigenschaften involviert sein (Kandel 1998; Martin 2002; Hohwy und Rosenberg 2005). Aufgrund der hohen Interkonnektivität cerebraler Strukturen geht man davon aus, dass ähnliche Funktionsstörungen unabhängig vom Ort des Geschehens auftreten können. Mit dem Modell der „final common pathway disorder“ wird diesem Um-

138

stand Rechnung getragen (u. a. Zihl et al. 1998). Dies erklärt zum Teil auch die heterogene neuropsychologische Befundlage, die für Patienten mit psychischen Erkrankungen vorliegt, ohne dass charakteristische, neurokognitive Störungsmuster für spezifische Krankheitsbilder gefunden wurden. Pharmakologische Interventionen zielen auf einen Ausgleich der neurochemischen und neuroendokrinen Imbalance bei psychischen Erkrankungen. Lange wurde die Wirksamkeit psychopharmakologischer Behandlungsstrategien primär nach dem Grad der damit einher gehenden Symptomreduktion bewertet. In den letzten Jahren sind vermehrt kognitive Funktionen und deren Bedeutung für die soziale und berufliche Funktionstüchtigkeit in den Mittelpunkt des Interesses gerückt, da diese weit mehr als etwa soziodemographische Faktoren oder die psychopathologische Symptomatik einen wesentlichen Prädiktor für den Erfolg psychosozialer und beruflicher Rehabilitationsbemühungen darstellen (Green 1996; Green et al. 2004). Klinische Neuropsychologen sind mit pharmakologischen Fragestellungen immer dann konfrontiert, wenn etwa bei Neueinstellung, Umstellung oder Dosiserhöhung von Psychopharmaka eine Bewertung der Auswirkung der medikamentösen Therapie auf kognitive Funktionen, Emotion und Motivation sowie den funktionalen Outcome gefordert ist.

4.1.2 Neuropsychologische Diagnostik Eine zentrale Aufgabe der Neuropsychologie ist die Objektivierung und Beschreibung attentionaler, kognitiver und affektiver Funktionsstörungen als Folge struktureller oder funktioneller Hirnschädigungen. Modellen der Informationsverarbeitung ist gemein, dass sie Verhalten als komplexen Informationsfluss durch ein System verschiedener Verarbeitungsstufen beschreiben. Befunde aus den Neurowissenschaften stützen die Annahme unterschiedlicher funktioneller Subsysteme, die von distribuierten cerebralen Strukturen generiert werden (u. a. Posner und Petersen 1990; Squire 2004). Neben dem Prin-

4 Psychologische Grundlagen

zip der funktionellen Spezialisierung verschiedener Hirnregionen sind zentrale Merkmale die parallele Verarbeitung von Informationen und die Tatsache, dass Funktionen auch durch die Interaktion verschiedener Hirnregionen entstehen (Ramnani et al. 2004).

Aufmerksamkeit Der Begriff „Aufmerksamkeit“ stellt ein zentrales Konzept in vielen klassischen Theorien der Informationsverarbeitung dar. Neben der Aufrechterhaltung eines Aktivitätsniveaus ist ein wichtiges Prinzip von Aufmerksamkeitsprozessen das der Selektion. Als biologische Notwendigkeit begrenzter neuronaler Verarbeitungskapazitäten muss aus der Fülle einströmender sensorischer und intrapsychischer Informationen eine Auswahl getroffen werden. Sowohl Informationsreduktion als auch Informationsintegration sind somit wesentliche Merkmale von Aufmerksamkeitsprozessen. Aufmerksamkeitsfunktionen stellen jedoch keine isolierten Leistungen dar, sondern sind an einer Vielzahl von Prozessen innerhalb der Verarbeitungsstufen beteiligt, wie Wahrnehmung, Gedächtnis oder Planen und sind deshalb sowohl konzeptuell als auch funktionell nur schwer von anderen Prozessen der Informationsverarbeitung abgrenzbar. Die nachfolgende Tabelle 4.1.1 gibt einen Überblick zu den derzeit in der Neuropsychologie diskutierten Aufmerksamkeitskomponenten. Intensitätsaspekte der Aufmerksamkeit betreffen die Aufmerksamkeitsaktivierung (Alertness) und Daueraufmerksamkeit/Vigilanz; zudem werden Selektivitätsaspekte der Aufmerksamkeit unterschieden, wie sie beim Fokussieren der Aufmerksamkeit auf relevante Merkmale (Selektive Aufmerksamkeit), beim gleichzeitigen Beachten mehrerer Informationsströme (Geteilte Aufmerksamkeit) oder der Impulskontrolle unter Zeitdruck (Exekutive Aufmerksamkeit) gefordert sind. Defizite im Aufmerksamkeitsbereich gehören neben Störungen von Gedächtnisfunktionen zu den häufigsten Beeinträchtigungen nach Hirnerkrankungen unterschiedlicher Genese und können bei den Betroffenen Einschränkungen in verschiedenen Lebensbereichen zur Folge haben.

139

4.1 Neuropsychologische Grundlagen Tabelle 4.1.1: Aufmerksamkeitssysteme Komponenten

Aufgaben

Aufmerksamkeitsaktivierung (Alertness)

Reaktionszeitaufgaben in der visuellen oder akustischen Modalität

Daueraufmerksamkeit und Vigilanz

Reaktionsbereitschaft über einen längeren Zeitraum (Daueraufmerksamkeit) oder zusätzlich unter Monotoniebedingungen (Vigilanz)

Selektive Aufmerksamkeit

Fokussieren der Aufmerksamkeit auf relevante Merkmale

Geteilte Aufmerksamkeit

Gleichzeitige Beachtung einer visuellen und auditiven Aufgabe

Exekutive Aufmerksamkeit

Wechsel des Aufmerksamkeitsfokus, Reaktionshemmung, Ausblenden von interferierenden Reizen

Auch vor dem Hintergrund der prognostischen Bewertung des funktionalen Outcome, wie etwa die berufliche (Re)Integration, kommt der differenzierten Beschreibung und Behandlung dieser Funktionen eine wichtige Bedeutung zu.

Lernen und Gedächtnis Gängige Taxonomien zu Gedächtnissystemen treffen zum einen eine Unterscheidung anhand der zeitlichen Dimension der Speicherung zwischen Kurzzeit- bzw. Arbeitsgedächtnis und dem Langzeitgedächtnis. Darüber hinaus unterteilt man die Gedächtnissysteme auch nach inhaltlichen Gesichtspunkten. Das explizite Gedächtnis umfasst episodische Informationen und semantische Gedächtnisinhalte, während das implizite Gedächtnis alle Fähigkeiten und Erinnerun-

gen umfasst, wie etwas zu tun ist, ohne dass in der Regel ein bewusster Vorgang damit verbunden ist. Es handelt sich im Wesentlichen um motorische und wahrnehmungsbezogene Fähigkeiten, die mit dem prozeduralen Gedächtnis und Primingphänomenen in Verbindung gebracht werden (s. Tab. 4.1.2). Sensorische oder intern generierte Informationen werden kurzfristig in Netzwerken des Parietal- und Frontallappens gehalten. Die weitere Bewertung setzt sich in Strukturen des limbischen Systems fort, wo Bindungs- und Assoziationsprozesse vorgenommen werden. Implizites und explizites Gedächtnis können bei gewissen Störungen dissoziieren. So zeigen Patienten mit einem Korsakow-Syndrom (z. B. infolge eines chronischen Alkoholismus) Schädigungen im Bereich des frontalen Kortex und Hippocam-

Tabelle 4.1.2: Gedächtnissysteme Komponenten

Aufgaben

Episodisches Gedächtnis

Persönliche Erlebnisse abrufen, z. B. der erste Tanzkurs – räumlichzeitliche Zuordnung ist möglich

Semantisches Gedächtnis (Wissenssystem)

Faktenwissen abrufen, z. B. mathematisches Wissen – kein zeitlichkontextueller Bezug

Perzeptuelles Gedächtnis

Bezieht sich auf Bekanntheit von Reizen, z. B. eine Frucht als Apfel erkennen, weil man schon viele Äpfel gesehen hat

Priming (Bahnung)

Assoziationen herstellen – unbewusst

Prozedurales Gedächtnis

Automatisiertes Handeln – z. B. Fahrrad fahren, Auto fahren etc. – unbewusst

140

pus. Aufgrund dieser Schädigungen sind sie nicht in der Lage, sich bewusst an Ereignisse zu erinnern (explizites Gedächtnis), zeigen aber auf implizite Art und Weise, dass sie über eine Erinnerung an das Ereignis verfügen (Squire 1992). Gedächtnisstörungen aufgrund von Funktionsstörungen des frontalen Systems sind zudem von solchen des medialen Systems unterscheidbar. Patienten mit Frontallappen-Läsionen zeigen meist keine Einbußen im Bereich der Lernleistungen jedoch bei Aufgaben mit hohen Anforderungen an umfassende Such- und Abrufprozesse, wie etwa bei freien Reproduktionsaufgaben (Shimamura 1995).

Exekutive Funktionen Diese Funktionen sind sehr heterogen und stellen Metaprozesse dar, die den Ablauf kognitiver Prozesse steuern und optimieren (s. Tab. 4.1.3). Auch das Konstrukt des Arbeitsgedächtnisses hängt eng mit Exekutivfunktionen zusammen. Kommt es zu Störungen des exekutiven Funktionssystems, wird das Verhalten unkontrolliert, enthemmt und unzusammenhängend. Bei einer Vielzahl psychischer Erkrankungen, wie schizophrenen und affektiven Psychosen (Bogerts 2002; Schneider et al. 2002), Angsterkrankungen (Wiedemann 2002) oder der Borderline- und antisozialen Persönlichkeitsstörung (Kunert et al. 2002) sind Störungen exekutiver Funktionen oftmals beobachtbar. Exekutive Dysfunktionen werden oft im Zusammenhang mit Störungen des Frontalhirns beobachtet, dürfen jedoch nicht mit präfrontalen Funktionen gleichgesetzt werden. Nicht nur aufgrund des Volumens dieser Hirnstruktur sondern auch wegen der ausgeprägten reziproken Faserverbindungen mit anderen kortikalen und subkortikalen Strukturen, gibt es kaum eine Hirnerkrankung, bei der nicht auch exekutive Funktionen betroffen sein können. Auch wenn anatomische Deutungen von Frontalhirnsymptomen auf Störungen spezieller anatomischer Strukturen hinweisen (Grafman und Litvan 1999), scheint eine Zuordnung spezifischer exekutiver Funktionen zu neuroanatomischen Strukturen oder Netzwerken eher fraglich zu sein. Shimamura (1995) sieht eine zentrale Funktion der frontalen Region in

4 Psychologische Grundlagen

der inhibitorischen Kontrolle unterschiedlicher Aspekte mentaler Funktionen. Somit generieren nicht unterschiedliche frontale Bereiche unterschiedliche kognitive Funktionen, sondern sie üben inhibitorischen Einfluss auf unterschiedliche kortikale Regionen aus, die spezifische Funktionen generieren. Exekutivfunktionen entstehen somit vermutlich als Eigenschaften der Gesamtheit oder der Interaktion zwischen verschiedenen Funktionssystemen des Gehirns.

4.1.3 Effekte von Psychopharmaka auf neurokognitive Funktionen Die meisten psychischen Erkrankungen gehen mit Beeinträchtigungen in unterschiedlichen attentionalen und kognitiven Bereichen einher. Die Bedeutsamkeit vor allem neurokognitiver Funktionen für die berufliche und soziale Wiedereingliederung hat im Bereich der Pharmaforschung dazu geführt, dass diesen Aspekten vermehrt Beachtung geschenkt wird. Die derzeit vorliegenden Ergebnisse zu Effekten von Psychopharmaka auf neurokognitive Funktionen stellen sich jedoch als sehr heterogen dar. Hauptgründe hierfür sind u. a.: 1. Methodische Einschränkungen – Mangelnde Vergleichbarkeit der eingesetzten neuropsychologischen Verfahren, keine Kontrolle von Retesteffekten 2. Stichprobenauswahl – Patienten oder gesunde Probanden, erst- oder chronisch erkrankte Patienten 3. Behandlungseffekte – Akut- oder Langzeitbehandlung, unterschiedliche Dosierungsvarianten, Trennung von Primär- und Sekundär-Effekten (z. B. Verbesserung der Kognition durch Symptomreduktion) Im Bereich der Schizophrenieforschung gibt es Bemühungen zur Vereinheitlichung neuropsychologischer Untersuchungsverfahren sowie zur Formulierung neurobiologischer Zielsubstanzen, auf die zur Messung neurokognitiver Effekte fokussiert werden soll (Marder 2006). Vergleichbare Ansätze für andere Krankheitsgruppen existieren derzeit nicht.

141

4.1 Neuropsychologische Grundlagen Tabelle 4.1.3: Einteilung exekutiver Funktionen Komponenten

Aufgaben

Aufmerksamkeit und Inhibition

Ausrichtung der Aufmerksamkeit auf relevante Informationen sowie Hemmung irrelevanter Handlungsintentionen

Ablauforganisation

Erstellung eines Ablaufschemas für komplexe Handlungen mit raschen Wechseln zwischen den beteiligten Komponenten

Planen

Mentale Sequenzierung von Handlungsschritten zur Zielerreichung

Überwachen

Überwachung von Handlungsschritten und Abgleich der handlungsleitenden Zielintentionen mit dem aktuellen Stand der Handlung

Kodieren

Protokollierung der externen Ereignisse und internen Prozesse im Arbeitsgedächtnis

Benzodiazepine Akuteffekte nach Einnahme von Benzodiazepinen auf neuropsychologische Funktionen zeigen sich dosisabhängig vor allem in einer Reaktionszeitverlangsamung, Beeinträchtigungen psychomotorischer Fertigkeiten sowie in negativen Auswirkungen auf die Konsolidierung von expliziten Gedächtnisinhalten im Sinne einer anterograden Amnesie (Curran 1986; Buffet-Jerrott et al. 1998). Kurzzeitgedächtnisleistungen scheinen hingegen ebenso wie prozedurale Gedächtnisfunktionen durch die Einnahme von Benzodiazepinen weniger betroffen zu sein (Lister und File 1984; Curran 1987). Auf pharmakologischer Ebene wird für diese Nebenwirkungen vor allem der durch Benzodiazepine stimulierte GABA-Rezeptor-Komplex verantwortlich gemacht. Es konnte gezeigt werden, dass GABA-Antagonisten wie etwa Flumazenil zu einer Blockade von Gedächtnisprozessen führen. Der Wirkmechanismus von Benzodiazepinen scheint auch anticholinerge Effekte im basalen Vorderhirn zur Folge zu haben, die ebenfalls zu mnestischen Störungen führen können. Möglicherweise handelt es sich hierbei um zwei distinkte Phänomene, so dass die mnestischen Störungen nicht als sekundär bedingt durch Aufmerksamkeitsstörungen erklärt werden können. Während in vielen Fällen eine gewisse Toleranzentwicklung bezüglich der sedierenden Eigenschaften dieser Substanzgruppe zu beobachten ist, scheinen die amnes-

tischen Effekte bestehen zu bleiben (Barbee 1993).

Langzeiteffekte Kontrovers wird diskutiert, ob auch die längerfristige Einnahme von Benzodiazepinen zu Beeinträchtigungen neuropsychologischer Funktionen führt. Vor allem konfundierende Faktoren, wie Heterogenität der untersuchten Stichproben sowie Dauer der Behandlung, erschweren die Interpretation der Befunde. So wurden in Untersuchungen zu längerfristiger Benzodiazepinbehandlung von Angstpatienten etwa keine Auswirkungen auf psychomotorische Funktionen und Gedächtnisleistungen beschrieben (Cowley et al. 1995; Kilic et al. 1999) oder sogar verbesserte kognitive Leistungen (Gladsjo et al. 2001). Dem gegenüber kommen Barker et al. (2004a) anhand einer Metaanalyse von 13 klinischen Studien zu dem Ergebnis, dass die längerfristige Einnahme von Benzodiazepinen deutliche Beeinträchtigungen kognitiver Leistungen zur Folge hat. In die Analyse wurden Studien mit Kontrollgruppendesign sowie einer Behandlungsdauer von mindestens einem Jahr eingeschlossen. Die durchschnittliche Einnahmedauer von Benzodiazepinen betrug 9,9 Jahre, mit einer mittleren Äquivalenzdosis von 17,2 mg Diazepam pro Tag. Die Autoren konnten über mehrere verschiedene kognitive Bereiche hinweg deutliche Hinweise für kognitive Beeinträchtigungen belegen. Diese Auffälligkeiten scheinen

142

auch innerhalb der ersten sechs Monate nach dem Absetzen von Benzodiazepinen, trotz partieller Verbesserung in einzelnen kognitiven Bereichen, bestehen zu bleiben (Barker et al. 2004b).

4 Psychologische Grundlagen

nisses primär die anticholinerge und weniger die sedierende Eigenschaft einer Substanz verantwortlich zu machen ist.

Tri- und Tetrazyklika Ältere Patienten Die längerfristige Einnahme von Benzodiazepinen scheint die Wahrscheinlichkeit eines kognitiven Abbaus zu erhöhen (Paterniti et al. 2002; Lagnaoui et al. 2002). Auch hier lässt die momentane Befundlage jedoch keine allgemein gültigen Rückschlüsse zu. Es fehlen weitere pharmako-epidemiologische Untersuchungen, um zuverlässige Aussagen zu diesem Problemkreis machen zu können (s. Übersicht in Verdoux et al. 2004).

Antidepressiva Die meisten der derzeit erhältlichen Antidepressiva sind weitgehend vergleichbar in Bezug auf ihre therapeutische Effektivität, so dass bei der Auswahl in erster Linie das Nebenwirkungsprofil ausschlaggebend ist (Möller 2000). Diese Substanzgruppe zeichnet sich aufgrund unterschiedlicher pharmakologischer Wirkprofile durch eine große Heterogenität aus. Primäre Indikationen für Antidepressiva sind depressive Syndrome unterschiedlicher Genese. Wichtig ist, die direkten Effekte antidepressiver Behandlung auf neuropsychologische Funktionen von den sekundären Wirkungen, die durch eine Verbesserung der psychopathologischen Symptomatik bedingt sind, zu unterscheiden. Antidepressive Substanzen, die zu kognitiven Beeinträchtigungen führen können, sind meist charakterisiert durch eine stark anticholinerge Komponente mit Auswirkungen auf Gedächtnisfunktionen und/oder antihistaminerge Effekte, die mit sedierenden Eigenschaften in Zusammenhang gebracht werden und zu einer Minderung des Arousals und der Vigilanz führen. Eine differenzierte Analyse dieser Effekte nahmen Curran et al. (1988) vor und konnten anhand des systematischen Vergleichs von Amitriptylin, Protriptylin, Trazodon und Viloxazin belegen, dass etwa für das Auftreten von Defiziten im Bereich des episodischen Gedächt-

Es besteht allgemeiner Konsens, dass die akute Verabreichung von Antidepressiva mit anticholinergen und sedierenden Eigenschaften eine Beeinträchtigung neuropsychologischer Funktionen zur Folge hat. Diese wirken sich vor allem auf die Bereiche Psychomotorik und Gedächtnis aus. Insbesondere tri- und tetrazyklische Antidepressiva (TZA) weisen im Gegensatz zu vielen neueren, selektiven Antidepressiva auf ein ungünstigeres kognitives Nebenwirkungsprofil hin. Die längerfristige Verabreichung von Antidepressiva führt oftmals parallel zur Symptomreduktion zu einer Verbesserung der kognitiven Funktionen, wobei antidepressive und kognitionsfördernde Effekte von Psychopharmaka möglicherweise nicht identisch sind (Übersichten in Stein und Strickland 1998; Edwards 1995; Amado-Boccara et al. 1995; Knegtering et al. 1994).

Selektive Antidepressiva Innerhalb der Gruppe der selektiven Antidepressiva zeichnet sich anhand der bisher vorliegenden Studien kein einheitliches Bild ab. Eine Vielzahl der Untersuchungen zu Effekten von neueren Antidepressiva auf kognitive Funktionen wurde an gesunden Probanden unter Einmalgaben durchgeführt. Placebokontrollierte Untersuchungen in klinischen Populationen, in denen die Effekte auf neuropsychologische Funktionen untersucht wurden, sind nur vereinzelt vorhanden. Es ist jedoch zu erwarten, dass auf Grund der deutlichen Unterschiede im Wirkprofil innerhalb der neueren Antidepressiva auch Unterschiede in den Effekten auf psychomotorische, attentionale und kognitive Funktionen auftreten, wenngleich sich diese in der Ausprägung möglicherweise subtiler als beim Vergleich von neueren Antidepressiva mit Trizyklika darstellen (Hindmarch 1995; Kerr und Hindmarch 1996). So hat etwa Fluoxetin innerhalb der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibi-

143

4.1 Neuropsychologische Grundlagen

toren (SSRI) eine höhere Affinität zum 5HT2c Rezeptor, Paroxetin wiederum verursacht eine Blockade des Acetylcholin-Rezeptors und Citalopram (SSRI) hat die höchste Affinität zum H1 Rezeptor, mit anzunehmenden unterschiedlichen Wirkungen auf kognitive Funktionen. Eine gewisse Sonderstellung innerhalb der SSRI scheinen Substanzen einzunehmen mit höherer dopaminerger Aktivität und damit einhergehenden modulierenden Effekten auf exekutive Funktionen (Übersicht in Lane und O‘Hanlon 1999). In diesem Zusammenhang ist interessant, dass Remission, Verlauf sowie das Ansprechen auf eine antidepressive Behandlung vor allem mit exekutiven Funktionen diskutiert werden. Dysfunktionen in diesem Bereich erhöhen die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls und erneuten Auftretens depressiver Symptome (Simpson et al. 2001; Alexopoulos et al. 2002; Potter et al. 2004).

Ältere Patienten Sedierende Antidepressiva können bei älteren Personen spezifische kognitive Beeinträchtigungen auslösen. Diese Effekte treten bei neueren und weniger sedierenden Substanzen meist nicht auf. Beim Vergleich von Sertralin (SSRI) mit Fluoxetin (SSRI) und dem mehr aktivierenden Nortriptylin (TZA) zeigten sich bei einem Vergleich von 444 älteren depressiven Patienten in der akuten Behandlungsphase Verbesserungen bezüglich verbaler Gedächtnisleistungen und psychomotorischer Fähigkeiten vor allem unter Sertralin, gefolgt von Nortriptylin und Fluoxetin (Doraiswamy et al. 2003). Die längerfristige Behandlung mit Citalopram (SSRI) oder Sertralin über einen Zeitraum von einem Jahr führte bei älteren Patienten mit depressiver Symptomatik zu einer signifikanten Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit und psychosozialer Outcome-Parameter (Cassano et al. 2002; Rocca et al. 2005). Bei älteren Patienten mit MCI (mild cognitive impairment), das oftmals im Prodromalstadium einer demenziellen Erkrankung zu beobachten ist, konnte eine Verbesserung der Gedächtnisfunktionen und Leistungen im MMSE unter Fluoxetin gezeigt werden. Die Autoren diskutieren diesen Befund vor

dem Hintergrund einer Aktivierung der Neurogenese im Hippocampus durch die antidepressive Behandlung (Mowia et al. 2007).

Antipsychotika Prinzipiell lässt sich der Einwand, kognitive Störungen schizophrener Patienten seien wesentlich durch Medikamenteneinflüsse bedingt, schon aus rein historischen Gründen entkräften, da bereits vor Einführung der Therapie mit Psychopharmaka neuropsychologische Funktionseinbußen bei diesen Patienten beschrieben wurden (Goldberg und Gold 1995). Auch belegen Untersuchungen an ersterkrankten, bisher unmedizierten schizophrenen Patienten, ein ähnliches kognitives Defizitprofil, wie bei langjährig antipsychotisch behandelten Erkrankten (Bilder et al. 2000). Obwohl den meisten der derzeit erhältlichen Antipsychotika ein D2-Rezeptor-Antagonismus gemein ist, unterscheiden sie sich doch wesentlich hinsichtlich des neuropharmakologischen Wirkmechanismus und somit wahrscheinlich auch im Wirkspektrum auf kognitive Funktionen. Mögliche molekulare Ziele um kognitive Störungen bei Schizophrenen zu behandeln sind die Dopaminrezeptoren, speziell im präfrontalen Cortex, die Serotoninrezeptoren im präfrontalen Cortex und im anterioren Cingulum, excitatorische Glutamatsynapsen, Acetylcholinrezeptoren im Hippocampus sowie das GABAerge System (Tamminga 2006).

Typika versus Atypika In einer Vielzahl von Untersuchungen wurde gezeigt, dass konventionelle Antipsychotika (Typika), trotz erwiesener Effektivität bei der Behandlung der Positivsymptomatik, nur geringe Auswirkungen auf die Modulation kognitiver Funktionen haben (Übersichten u. a. in Keefe et al. 1999; Naber et al. 2002; Green 2002; Kasper und Resinger 2003; Peuskens et al. 2005; Bowie und Harvey 2006). Demgegenüber weisen Mishara und Goldberg (2004) in ihrer Metaanalyse darauf hin, dass ältere Neuroleptika zumindest in einigen kognitiven Bereichen zu moderaten Verbesserungen führen. Für Aufmerksamkeitsleistun-

144

gen, Sprachfunktionen, intellektuelle Kapazitäten und Gedächtnisfunktionen konnten sie leichte bis moderate Effekte nachweisen. Nur geringe Verbesserungen zeigten sich im Bereich oculomotorischer und exekutiver Leistungen, die vor allem mit Funktionen des präfrontalen Cortex diskutiert werden. Negative Auswirkungen zeigten sich im Bereich motorischer Funktionen, die mit striatalen Komponenten in Zusammenhang stehen und sehr sensitiv auf eine D2-Blockade reagieren. Als mögliche Gründe der beschriebenen geringeren Effektivität von Typika gegenüber Atypika werden von den Autoren die oftmals hohen Dosierungen von konventionellen Neuroleptika in den Studien sowie die meist zusätzlich verabreichte anticholinerge Medikation zur Behandlung der extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen (EPM) angeführt. Es konnte jedoch auch in Untersuchungen an ersterkrankten Schizophrenen unter einer geringen Dosierung des konventionellen Neuroleptikums Haloperidol (im Mittel 4,87 mg/Tag) im Vergleich zu dem Atypikum Olanzapin (im Mittel 11,3 mg/Tag), trotz Steigerung der kognitiven Leistungen in beiden Gruppen, ein signifikanter Vorteil unter der Behandlung mit Atypika nach 12 und 24 Wochen beobachtet werden (Keefe et al. 2006). Insgesamt weisen die vorliegenden Untersuchungen darauf hin, dass Atypika die kognitiven Funktionen günstiger beeinflussen als Typika. Negative Effekte auf die Kognition sind vor allem Folge der durch ältere Substanzen verursachten EPM-Symptomatik, die sich in erster Linie bei zeitabhängigen Tests auswirkt (Fagerlund et al. 2004). Zudem kann die zusätzliche Gabe von Antiparkinsonmitteln und deren anticholinergen Effekte zu Beeinträchtigungen von Lern- und Gedächtnisleistungen führen. Kritisch ist bei der Bewertung der vorliegenden Untersuchungsergebnisse zu Effekten von Atypika auf kognitive Funktionen anzumerken, dass viele Studien methodische Probleme aufweisen, wie etwa fehlende Kontrolle von Übungseffekten, die gerade bei einer Vielzahl vor allem psychomotorischer Tests nicht unerheblich sind (s. hierzu ausführlich Keefe et al. 1999). Dies erklärt auch die teilweise widersprüchlichen Ergebnisse zu den verschiede-

4 Psychologische Grundlagen

nen Substanzgruppen. Es liegen eine Reihe von offenen aber auch Placebo-kontrollierten Studien hinsichtlich der Effekte neuerer Antipsychotika auf neuropsychologische Funktionen vor. Trotz der oben beschriebenen Vorteile von Atypika auf kognitive Funktionen darf nicht übersehen werden, dass das Leistungsniveau Gesunder auch bei guter Compliance meist nicht erreicht wird. Die Unterschiede zwischen verschiedenen Atypika scheinen eher marginal zu sein und weisen eine hohe interindividuelle Variabilität auf.

Clozapin Clozapin wird häufig mit Verbesserungen vor allem in geschwindigkeitsabhängigen Leistungen wie Reaktionszeiten und Wortflüssigkeit in Zusammenhang gebracht (Buchanan et al 1994). Moderate Evidenz ergibt sich für eine Verbesserung exekutiver Funktionen (Meltzer und McGurk 1999). Inkonsistent ist die Datenlage bezüglich verbaler Gedächtnisleistungen. Hier scheinen die anticholinergen Effekte der Substanz zu einer Beeinträchtigung vor allem visueller Gedächtnisleistungen zu führen (Goldberg et al. 1993). Einen Vorteil bietet Clozapin vor allem bei bisher therapieresistenten Patienten. Es konnte bei diesen Patienten unter stabiler Medikation eine Besserung zahlreicher kognitiver Funktionen erreicht werden (Hagger et al 1993).

Risperidon Die Datenlage bezüglich neuropsychologischer Effekte von Risperidon weist vor allem auf eine positive Modulation der Exekutivfunktionen, des Arbeitsgedächtnisses sowie von Aufmerksamkeitsfunktionen hin (Rossi et al. 1997; Kern et al. 1998). Auch mit dieser Substanz konnte bei therapieresistenten schizophrenen Patienten eine Steigerung der Arbeitsgedächtnisleistungen erzielt werden (Green et al. 1997). Inkonsistent ist die Datenlage bezüglich der verbalen Lernund Merkfähigkeit. Die verbale Flüssigkeit scheint durch Risperidon nicht positiv beeinflusst zu werden (Meltzer und McGurk 1999).

145

4.1 Neuropsychologische Grundlagen

Olanzapin Purdon et al. (2000) konnten für Olanzapin über verschiedene psychomotorische und kognitive Funktionen hinweg einen Vorteil gegenüber Risperidon und Haloperidol nachweisen. Olanzapin scheint, unabhängig von Verbesserungen in der psychopathologischen Symptomatik, vor allem positive Effekte auf verbale Gedächtnisleistungen und exekutive Funktionen zu haben (Stratta et al. 2005; Cuesta et al. 2001; Bilder et al. 2002). Die Bereiche Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und visuelles Gedächtnis weisen demgegenüber auf eine nur geringe Beeinflussung durch Olanzapin hin (Meltzer und McGurk 1999). Demgegenüber konnten McGurk et al. (2004) vor allem in der selektiven Aufmerksamkeit, den verbalen Lern- und Gedächtnisleistungen und der Wortflüssigkeit signifikante Verbesserungen unter Olanzapin nachweisen. In keinem der eingesetzten kognitiven Tests war eine Verschlechterung der Leistungen zu beobachten.

Quetiapin Sax et al. (1998) berichten deutliche Verbesserungen in Aufmerksamkeitsfunktionen unter der Behandlung mit Quetiapin. Längerfristige Effekte konnten Purdon et al. (2001) in einer randomisierten, doppelblinden Untersuchung zeigen. Mit Quetiapin behandelte schizophrene Patienten erzielten vor allem in den Bereichen verbale Flüssigkeit, verbales und non-verbales Kurzzeitgedächtnis sowie exekutive Funktionen signifikante Leistungssteigerungen. Vergleichbare Ergebnisse zeigten Good et al. (2002) bei ersterkrankten schizophrenen Patienten. Nach sechs bzw. zwölf Monaten Behandlungsdauer mit Quetiapin konnten signifikante Verbesserungen der Aufmerksamkeit, der verbalen Flüssigkeit sowie exekutiver Funktionen beobachtet werden. Das Fehlen einer Kontrollgruppe lässt offen, in welchem Ausmaß hierbei Übungseffekte mit zum Tragen gekommen sind. In einer weiteren Studie wurden die Effekte von Quetiapin oder Haloperidol untersucht nach 24 Wochen Behandlungsdauer auf Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutive Funktionen (Velligan et al. 2002). Unter Behandlung mit 600 mg

Quetiapin pro Tag konnten günstigere Auswirkungen auf kognitive Leistungen beobachtet werden als unter Haloperidol oder unter geringeren Dosen Quetiapin (300 mg/d).

Ziprasidon In einer von Harvey et al. (2004a) durchgeführten Studie wurden schizophrene Patienten randomisiert entweder mit Olanzapin oder Ziprasidon über sechs Wochen hinweg behandelt. Es kam in beiden Gruppen zu signifikanten Steigerungen in den Bereichen Psychomotorik, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, exekutive Funktionen/Arbeitsgedächtnis und Wortflüssigkeit. Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen ergaben sich nicht. Bei ambulanten Patienten, die wegen einer Medikamentenunverträglichkeit von konventionellen Neuroleptika, Risperidon oder Olanzapin auf Ziprasidon umgestellt wurden, war eine generelle Leistungssteigerung in den kognitiven Parametern zu beobachten (Harvey et al. 2004b).

Aripiprazol und Amisulprid Zu beiden Substanzen existieren nur wenige Untersuchungen, in denen der Frage der Beeinflussung kognitiver Funktionen in klinischen Stichproben nachgegangen wurde. Kern et al. (2006) konnten beim Vergleich von Aripiprazol mit Olanzapin, über einen Behandlungszeitraum von 26 Wochen, deutliche Verbesserungen in einem kognitiven Globalscore nachweisen, jedoch nicht im Bereich exekutiver Funktionen. Für verbale Gedächtnisleistungen zeigte sich im Gruppenvergleich ein signifikanter Vorteil unter Aripiprazol. Zu bemerken ist, dass die Drop-out Rate unter Aripiprazol deutlich erhöht war. In einer randomisierten Studie wurden schizophrene Patienten entweder mit Olanzapin oder Amisulprid behandelt. Eine umfassende neuropsychologische Untersuchung wurde zu Beginn sowie nach vier und acht Wochen durchgeführt. Moderate kognitive Verbesserungen wurden in beiden Gruppen beobachtet; signifikante Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten ergaben sich nicht (Wagner et al. 2005).

146

Antidementiva Von der europäischen Zulassungsbehörde (EMEA) wird für den Wirksamkeitsnachweis einer antidementiven Substanz, neben den positiven Wirkungen auf kognitive Funktionen und den klinischen Gesamteindruck, auch eine Verbessserung im Bereich der Aktivitäten des alltäglichen Lebens gefordert. Nachweise dieser Art liegen vor allem für die Acethylcholinesterase-Hemmer (AchEH) Donepezil, Galantamin und Rivastigmin vor sowie für den NMDA-Hemmer Memantin. Für ältere Antidementiva (Nootropika) existieren Wirksamkeitsnachweise nach diesen strengeren Kriterien nicht.

Acetylcholinesterase-Hemmer (AchEH) Bei der Behandlung leichter kognitiver Störungen konnte ein Fortschreiten des kognitiven Abbaus durch die Behandlung mit Donepezil leicht verzögert werden, jedoch nicht über einen Zeitraum von drei Jahren (Petersen et al. 2005). Auch unter Rivastigmin und Galantamin zeigten sich bei Demenzpatienten Verbesserungen der kognitiven Leistungsfähigkeit im Vergleich zur Placebobehandlung (Corey-Bloom et al. 1998; Tariot et al. 2000). In einer Cochrane-Metaanalyse analysierte Birks (2006) Daten aus 13 doppelblinden, placebokontrollierten Studien zu Donepezil, Galantamin und Rivastigmin, die über einen Beobachtungszeitraum von mehr als sechs Monate konzipiert waren. Dem Analysesample lagen insgesamt mehr als 7000 Personen mit leichtem bis schwerem demenziellen Syndrom zu Grunde. Birks konnte signifikante Verbesserungen in den kognitiven Leistungen, gemessen mit der ADAS-cog-Skala (Alzheimer‘s Disease Assessment Scale-cognitive subscale) nachweisen. Deutliche Unterschiede zwischen den Substanzen ergaben sich nicht (s. Abb. 4.1.1). In der ADAS-cog lagen die Behandlungseffeke zwischen –1,4 und –3,9 Punkte auf der Gesamtskala, die von 0 bis 70 Punkte reicht, wobei ein höherer Wert eine größere Beeinträchtigung bedeutet.

4 Psychologische Grundlagen

NMDA-Hemmer Eine Verbesserung der Lern- und Gedächtnisleistungen bei Patienten mit schwerer Demenz mit dem NMDA Rezeptorantagonisten Memantin konnten in der Untersuchung von Winblad und Poritis (1999) belegt werden. Eine aktuell durchgeführte Cochrane Analyse zu Memantin (McShane et al. 2006) bestätigt für mittelschwere bis schwere Demenzen im Beobachtungszeitraum von sechs Monaten eine Verbesserung der kognitiven Leistungen um durchschnittlich 2,97 Punkte auf der 100 Punkte SIB Skala (Severe Impairment Battery) belegen. Diese Leistungssteigerungen spiegelten sich auch im Bereich der Alltagsaktivitäten sowie im klinischen Gesamteindruck wieder. Bei leichten bis mittelschweren Demenzen zeigten sich diskrete kognitive Verbesserungen, die sich jedoch nicht in den Ergebnissen der klinischen Ratings niederschlugen.

Antioxidantien Die Datenlage für das Phytopharmakon Ginkgo biloba ist sehr inkonsistent. Ein Hauptproblem ist die ofmals mangelnde Studienqualität. Le Bars et al. (1997) konnten nach einem Behandlungszeitraum von 52 Wochen lediglich eine Abnahme um 1,4 Punkte im ADAS-cog-Score im Vergleich zur Placebobehandlung zeigen. Im Bereich der klinischen Gesamtbeurteilung ergaben sich keine Unterschiede zur Vergleichsgruppe. Birks et al. 2002 weisen in ihrer Cochrane Analyse auf die mangelhaften Methoden vieler älterer Studien zu Gingko biloba hin und einen möglicherweise vorhandenen Publikationsbias. Für den Bereich der kognitiven Leistungsfähigkeit und auch den Bereich der Alltagskompetenzen zeichnet sich vor allem bei den neueren Studien ein nicht einheitliches Bild bezüglich positiver Effekte der Behandlung ab. Auch für den Einsatz von Vitamin E oder Selegilin (MAOB-Hemmer) fehlen bisher eindeutige Wirksamkeitsnachweise auf kognitive Funktionen und funktionalen Outcome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz (Birks und Flicker 2003; Tabet et al. 2000).

147

4.1 Neuropsychologische Grundlagen

Abbildung 4.1.1: Vergleich Acetylcholinesterase-Hemmer versus Placebo anhand des Gesamtscores der ADAS-cog. Gewichtete mittlere Differenzen der Baselineerhebung und nach > 6 Monaten Behandlung (Mod. nach Birks 2006)

4.1.4 Synopsis der Befundlage zu neurokognitiven Effekten Eine Synopsis der derzeitigen Befundlage ist in Tabelle 4.1.4 dargestellt. Angesichts der bereits genannten methodischen Einschränkungen vorliegender Untersuchungen und der damit verbundenen Heterogenität der Befundlage, kann es sich dabei lediglich um eine Ordnungsstruktur

der vorhandenen Datenbasis handeln. Wichtig ist zu beachten, dass es innerhalb der Substanzgruppen teilweise große Schwankungsbreiten bezüglich der Effekte auf neuropsychologische Funktionen gibt, die bei der Bewertung eines Psychopharmakons auf kognitive Funktionen berücksichtigt werden müssen. Nicht unerwähnt bleiben soll ebenfalls die hohe interindividuelle Variabilität der Reaktionen von Patienten auf

Tabelle 4.1.4: Synopsis pharmakologischer Effekte auf neuropsychologische Funktionen

Benzodiazepine

Psychomotorik

Aufmerksamkeit

Gedächtnis

Exekutive Funktionen

↓↓

↓

↓↓

↓

Antidepressiva Tri-/Tetrazyklika*

↓↓

↓

↓↓

↓

Selektive Antidepressiva

∅/?

∅/?

+/?

∅/?

Typika

↓↓

∅

+

+ +

∅/↓**

Atypika

+/?

+

–

+

+

+

Antipsychotika

Antidementiva

+ = positive Effekte, ∅ = keine negativen Effekte berichtet; ↓ = Hinweise auf negative Effekte; ↓↓ = Hinweis auf deutliche Beeinträchtigungen, ? = geringe bzw. inkonsistente klinische Datenbasis. * v. a. sedierende Tri- und Tetrazyklika, **abhängig von anticholinerger Begleitmedikation

148

ein Psychopharmakon, die immer eine individuelle Einschätzung erforderlich machen. Nicht zuletzt ist die Einteilung, der der Behandlung zu Grunde liegenden Krankheitsbilder anhand der gängigen Klassifikationssysteme in Frage zu stellen. Eine Betrachtung und Bewertung dieser Ergebnisse ist insbesondere auch im Hinblick auf die differenzialtherapeutische Entscheidung unter Praxisbedingungen notwendig. Benzodiazepine führen dosisabhängig in den meisten Fällen zu Gedächtniseinbußen, v. a. Konsolidierungsprozesse im expliziten Gedächtnis sind hiervon besonders betroffen. Bei akuter Verabreichung treten zudem Beeinträchtigungen psychomotorischer und attentionaler Funktionen auf, die sich im Behandlungsverlauf auf Grund von Toleranzentwicklung teilweise abschwächen. Eine längerfristige Einnahme von Benzodiazepinen kann auch nach Absetzen der Substanzen zu überdauernden, allgemeinen kognitiven Einbußen führen. Ein besonderes Augenmerk sollte den älteren Patienten gelten. Auch wenn die Evidenzlage bezüglich längerfristiger Benzodiazepineinnahme und kognitivem Abbau nicht eindeutig ist, so weisen epidemiologische Daten doch darauf hin, dass Benzodiazepine einen potenziellen Risikofaktor auf Grund additiver Effekte in dieser Altersgruppe darstellen. Tri-, Tetrazyklika und selektive Antidepressiva haben Akuteffekte auf psychomotorische Funktionen vor allem auf Grund ihrer antihistaminergen Eigenschaften. Die anticholinerge Wirkung dieser Substanzgruppe führt zudem zu Gedächtnisbeeinträchtigungen, die oftmals auch im Verlauf der Behandlung bestehen bleiben. Demgegenüber zeichnen sich SSRI vor allem in der akuten Behandlungsphase durch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auf neuropsychologische Funktionen im Vergleich zu Trizyklika aus. Die vorliegenden Vergleichsstudien unterstützen die Ansicht, dass antidepressive und kognitionsfördernde Effekte von Psychopharmaka nicht identisch sind. Gerade bei älteren Patienten sollten Antidepressiva mit stark sedierenden oder anticholinergen Eigenschaften vorsichtig eingesetzt werden. Spezifische Aussagen zu differenzialtherapeutischen Überlegungen innerhalb der Gruppe der neueren, selektiven Antidepressiva können anhand der derzeit vorliegenden Unter-

4 Psychologische Grundlagen

suchungen nicht gemacht werden. Es ist jedoch davon auszugehen, dass die unterschiedlichen Wirkprofile innerhalb der neueren Antidepressiva auch differenzielle Einflüsse auf neuropsychologische Funktionen aufweisen. So haben etwa Substanzen mit einer Aktivierung des DopaminWiederaufnahme-Transporters vor allem modulierende Auswirkungen auf Exekutivfunktionen, die wiederum in verschiedenen Untersuchungen mit der Prädiktion von Response und Rezidivwahrscheinlichkeit bei depressiven Patienten diskutiert werden. Antipsychotika nehmen in der Behandlung schizophrener Patienten eine zentrale Rolle ein. Vor allem die Forschungsbemühungen Anfang der 90er Jahre, in denen systematisch Zusammenhänge zwischen kognitiven Funktionen und funktionalem Outcome untersucht wurden, führten in der pharmakologischen Forschung dazu, neuropsychologische Funktionsbereiche als wichtige klinische Zielgröße zur Beurteilung der Effektivität einer Substanz zu beachten. Neuroleptika der ersten Generation, sogenannte Typika weisen in den meisten Fällen eine geringere Effektivität bei der Behandlung neuropsychologischer Funktionsstörungen auf als Atypika. Vor allem in den Bereichen Motorik und exekutive Funktionen zeigen sich hier die deutlichsten Unterschiede. Hinzu kommt, dass es wegen der oftmals auftretenden EPM-Symptomatik und der in Folge notwendigen Behandlung mit Antiparkinsonmitteln zu Beeinträchtigungen von Gedächtnisfunktionen kommen kann. Innerhalb der neueren Substanzen sind die Unterschiede bezüglich motorischer, attentionaler und kognitiver Funktionen nicht eindeutig und spiegeln neben den unterschiedlichen pharmakologischen Wirkmechanismen auch die große Heterogenität dieses Krankheitsbildes wieder. Eine mögliche Zielgröße für die Überprüfung zukünftiger Behandlungsstrategien könnte vor allem das Konzept des Arbeitsgedächtnisses und das der exekutiven Funktionen sein, die stark mit psychosozialen Outcome-Parametern korrelieren. Arbeitsgedächtnisleistungen scheinen zudem genetisch determiniert zu sein und einen potentiellen Endophänotyp schizophrener Erkrankungen darzustellen (Peuskens et al. 2005).

Literatur

Für Antidementiva, in erster Linie für die AchEH und NMDA-Hemmer, wurden Wirksamkeitsnachweise sowohl auf der Ebene der kognitiven Leistungsfähigkeit, als auch im Bereich der Alltagsaktivitäten und dem klinischen Gesamtbild erbracht. Dabei darf nicht unerwähnt bleiben, dass es sich bei der Behandlung zerebraler Abbauprozesse um eine Verlangsamung der Progredienz der kognitiven Symptome und der Verschlechterung im Bereich der Alltagsbewältigung handelt und nicht um eine Restitution kognitiver Funktionen. Viele der älteren Antidementiva (Nootropika) erfüllen nicht die von den Fachgesellschaften geforderten Wirksamkeitsnachweise auf den unterschiedlichen Beobachtungsebenen. Dies gilt zum Teil auch für das Phytopharmakon Ginkgo biloba.

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4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte H. P. Kapfhammer

4.2.1 Einleitung Das Konzept Persönlichkeit zielt in einer ersten Bestimmung auf die Summe von zeitlich überdauernden Eigenschaften und Verhaltenstendenzen, die einem Menschen seine ganz charakteristische und einmalige Individualität verleihen. Die relative Zeitstabilität dieser Persönlichkeitsmerkmale stellt sich als integratives Ergebnis einer genetisch vermittelten Disposition, einer Reifung in biologischen Programmen sowie einer biographischen Entwicklung in psychosozialen Kontexten dar. Die Persönlichkeit eines Individuums lässt sich in einzelnen Persönlichkeitsmerkmalen sowie in definierten Grunddimensionen aber auch mit den Persönlichkeiten anderer Individuen vergleichen. Persönlichkeitspsychologie einerseits, Differenzielle Psychologie andererseits setzen sich mit den Aspekten Einmaligkeit versus Vergleichbarkeit von Persönlichkeiten mit wissenschaftlichen Methoden auseinander. Das Konzept der Persönlichkeitsstörung nimmt seit den Anfängen der modernen Psychiatrie eine bedeutsame Rolle ein. Die Geschichte der sukzessiv in das wissenschaftliche Denken der Psychiatrie einfließenden theoretischen Modellvorstellungen zu Persönlichkeitsstörungen ist

wechselhaft und hat in den aufeinanderfolgenden offiziellen Klassifikationssystemen ihren beredten Niederschlag gefunden (Bronisch et al. 2008). Im Versuch einer operationalen Definition von „Persönlichkeitsstörung“ betonen die beiden derzeit gültigen Klassifikationssysteme von ICD-10 und DSM-IV dauerhafte innere Erfahrungs- und Verhaltensmuster, die im Vergleich zu einer soziokulturellen Norm charakteristisch in Kognition, Affektivität, Impulskontrolle und zwischenmenschlicher Beziehungsgestaltung abweichen. Diese Abweichung definiert sich über eine Unflexibilität und Unangepasstheit in zahlreichen persönlichen und sozialen Situationen. Hieraus können sowohl ein bedeutsames subjektives Leiden als auch nachteilige Folgen für die soziale Umwelt erwachsen. Die Rigidität und Unangemessenheit im Erleben und Verhalten zeigt bereits Anzeichen in der frühen individuellen Entwicklung, beginnt sich zunehmend deutlicher in den Adoleszenzjahren auszuformen und besteht im Erwachsenenalter langfristig fort. In einer ätiopathogenetischen Perspektive wird heute ein multifaktorielles Bedingungsmodell für die Persönlichkeitsstörungen favorisiert. Unterschiedliche theoretische Modelle fokussieren differenziell auf biologische, psychologische und soziale Einflussfakto-

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ren in der Entwicklung von Persönlichkeitsstörungen. Die Relevanz von Persönlichkeitsstörungen für ein Gesundheitssystem kann nur nachhaltig unterstrichen werden:  Zunächst belegen epidemiologische Studien, dass Persönlichkeitsstörungen in der Allgemeinbevölkerung sehr häufig sind. Die ermittelten Prävalenzraten schwanken von 4,4 % bis 14,6 % (Coid et al. 2006; Lenzenweger 1999; Maier et al. 1992; Samuels et al. 2002; Togersen et al. 2001; Zimmerman und Coryell 1989).  Die Häufigkeit von koexistenten Persönlichkeitsstörungen bei Patienten mit unterschiedlichen psychischen Störungen liegt noch um ein Vielfaches höher (Herpertz et al. 1994; Oldham et al. 1992; Loranger et al. 1994; Zimmerman et al. 2005). Hierbei ist klinisch bedeutsam, dass durch eine Zusatzdiagnose Persönlichkeitsstörung der allgemeine Krankheitsverlauf von psychischen Störungen in aller Regel negativ beeinflusst wird. Auch können die Chancen eines Ansprechens auf verfügbare Therapiemaßnahmen entscheidend gemindert werden (Khan et al. 2005; Kool et al. 2005; Mulder 2002; Mulder et al. 2006; Tyrer et al. 1997).  Umgekehrt weisen Patienten mit Persönlichkeitsstörungen auch eigenständig ein stark erhöhtes Risiko für eine Reihe von weiteren psychischen Störungen auf (Brandes und Bienvenu 2006; Kronmüller und Mundt 2006). Oft sind es gerade diese komorbiden psychischen Störungen wie depressive, Angst- oder Substanzabhängigkeitsstörungen, die der Grund für die Kontaktaufnahme mit dem Gesundheitssystem sind und das Krankheitsverhalten bestimmen (Cramer et al. 2006; Newton-Hows et al. 2006; Zanarini et al. 2004).  Patienten mit bestimmten Persönlichkeitsstörungen wie Borderline-, narzisstische oder dissoziale Persönlichkeitsstörung zeigen ferner ein signifikant erhöhtes Suizidrisiko, das bei komorbiden psychischen Störungen noch weiter ansteigt (Paris 2003). Und auch das Ausmaß der somatischen

4 Psychologische Grundlagen

Morbidität und damit assoziiert auch der Mortalität wird durch Persönlichkeitsstörungen nachteilig beeinflusst (Moran et al. 2007; Frankenberg und Zanarini 2006).  Die mit einigen Persönlichkeitsstörungen, v. a. der dissozialen Persönlichkeitsstörung korrelierte Tendenz zu gefährlichen fremdaggressiven Verhaltensweisen definiert eine besondere Herausforderung für Justiz- und Gesundheitsbehörden gleichermaßen (Tyrer und Mulder 2006).  Theoriengeleitete, manualisierte Psychotherapiekonzepte für einige Persönlichkeitsstörungen haben mittlerweile die Behandlung von Patienten mit definierten Persönlichkeitsstörungen deutlich strukturiert und zu ermutigenden klinischen Resultaten geführt (McMain und Pos 2007; Verheul und Herbrink 2007).  Analoge Entwicklungen in der psychopharmakologischen Forschung machen deutlich, dass Patienten mit Persönlichkeitsstörungen auch von medikamentösen Ansätzen profitieren können. Sie unterstreichen aber auch die notwendige Voraussetzung für einen rationalen Einsatz von Psychopharmaka. Diese besteht in einem tieferen Verständnis für die bestimmten Persönlichkeitsdimensionen zugrunde liegenden neurobiologischen Regelkreise und Funktionen (Herpertz et al. 2007).

4.2.2 Krise der aktuellen Diagnostik von Persönlichkeitsstörungen und ihre Auswirkungen auf neurobiologische Forschungsansätze von Persönlichkeitsstörungen Die modernen diagnostischen Systeme in der Psychiatrie sind bestrebt, auch bei Persönlichkeitsstörungen einen weitgehend deskriptiven Ansatz zu beschreiten, sich also von theoretischen Modellvorstellungen weitgehend frei zu halten. Sowohl ICD-10 als auch DSM-IV orientieren sich hierbei an einer prototypischen Perspektive, d. h. sie fordern einen diagnostischen Abgleich mit der idealtypischen Beschreibung

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte

einer bestimmten Persönlichkeitsstörung, die wesentlich über eine Anzahl von diagnostischen Kriterien festgelegt ist. Lediglich eine Mindestanzahl von Kriterien muss für die kategoriale Diagnose einer Persönlichkeitsstörung vorliegen. Dieses polythetische Vorgehen führt notgedrungen dazu, dass Patienten dieselbe Diagnose erhalten können, obwohl diese aus einer ganz unterschiedlichen, klinisch differenziell zu bewertenden Kombination von Kriterien resultieren mag. Zahlreiche diagnostische Kriterien für Persönlichkeitsstörungen beschreiben explizit nicht definierte Persönlichkeitsmerkmale, sondern zeigen stattdessen psychopathologische Symptome an, die wiederum auf primäre psychische Störungen verweisen können. Die hiermit assoziierten Probleme einer ungeklärten nosologischen Beziehung von Achse II- zu Achse-I-Störungen (DSM-IV) sowie einer hohen Komorbidität von Persönlichkeitsstörungen mit primären psychischen Störungen (ICD10, DSM-IV) unterstreichen ein grundlegendes diagnostisches Dilemma. Da die diagnostischen Kriterien für die einzelnen Persönlichkeitsstörungen letztlich aus einem Expertenurteil stammen, keine weitere Außenvalidierung besitzen und häufig große konzeptuelle Überlappungen aufweisen, ist es ferner möglich, dass einzelne Patienten wenig Ziel führend mehrere „komorbide“ Persönlichkeitsstörungen gleichzeitig diagnostiziert bekommen können. Der Versuch, wie beispielsweise in der DSM-Logik über eine nach theoretischen Gesichtspunkten gebildete Clusterbildung von mit einander nosologisch assoziiert angenommenen Persönlichkeitsstörungen diesem Problem beizukommen, ist nur als sehr vorläufig zu betrachten. Die theoretische Prämisse, wonach Persönlichkeitsstörungen aus dem Cluster A eine verstärkte Assoziation zu schizophrenen Störungen aufwiesen, jene aus dem Cluster B und C aber je auf einem Spektrum von affektiven bzw. Angststörungen anzuordnen seien, ist einerseits eine empirisch noch nicht eingelöste allgemeine konzeptuelle Hypothese, und hat andererseits in speziellen Fällen wie etwa der Borderline-Persönlichkeitsstörung keine sehr überzeugende Bestätigung erfahren (Paris 2007).

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Vor diesem Hintergrund überrascht es wenig, dass die mittlerweile in der Literatur vorliegenden über 60 unterschiedlichen Messinstrumente zur diagnostischen Erfassung von Persönlichkeitsstörungen durch klinische Interviews, Checklisten und Selbstfragebögen untereinander nur eine sehr unzufriedenstellende Reliabilität und Übereinstimmung aufweisen (Tyrer et al. 2007). Und auch die mehrfache empirische Beobachtung, wonach kategoriale Diagnosen von Persönlichkeitsstörungen in Longitudinalstudien oft nur eine geringe Zeitstabilität besitzen, trägt zur Krise der aktuellen Diagnostik von Persönlichkeitsstörungen bei (Grilo et al. 2004, 2005, 2007; Gundersen et al. 2006; Lenzenweger 2006; McGlashan et al. 2005; Zanarini et al. 2006). Dimensional erfasste Persönlichkeitscharakteristika erscheinen für die Prognose von Persönlichkeitsstörungen aussagekräftiger zu sein (Hopwood et al. 2007). Einen Ausweg bieten möglicherweise dimensionale Ansätze in der Diagnostik von Persönlichkeitsstörungen. Sie fußen auf einer breiten Basis psychologischer Forschung zur allgemeinen Struktur der Persönlichkeit. Es liegen mehrere empirisch fundierte dimensionale Persönlichkeitsmodelle vor, die einen Ausgang für eine vorteilhafte Revision des derzeit kategorialen Diagnosesystems von Persönlichkeitsstörungen in künftigen Klassifikationssystemen bilden könnten (Clark 2007; Widiger 2007 a, b). In der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion zeichnet sich eine mögliche konstruktive Synthese sowohl von kategorialen als auch von dimensionalen Ansätzen ab (Livesley 2007; Westen et al. 2006). Hierbei orientiert sich zunächst eine kategoriale Entscheidung über das Vorliegen einer Persönlichkeitsstörung allgemein an der stark beeinträchtigten Fähigkeit einer Person, zentrale Entwicklungsaufgaben des Erwachsenenlebens hinsichtlich eines kohärenten inneren Modells von Selbst und Anderen, einer Errichtung intimer Beziehungen sowie einer Rollenkompetenz in Beruf und sozialen Bereichen adaptiv lösen zu können. Eine differenzielle Beurteilung einzelner Persönlichkeitsstörungen erfolgt an Hand empirisch ermittelter Grunddimensionen der Persönlichkeit, die mit den übergeordneten Domänen einer emotiona-

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len Dysregulation, einer Dissozialität, einer Gehemmtheit und einer Zwanghaftigkeit am ehesten eine 4-Faktorenlösung favorisieren (Tyrer et al. 2007). Diesen sekundären Grunddimensionen lässt sich wiederum ein empirisch ermitteltes Set von primären Persönlichkeitszügen zuordnen, die die traditionellen Persönlichkeitsstörungskategorien prototypisch beschreiben und deren klinische Ausprägungen dimensional skaliert werden können (Krueger et al. 2007). Dieses konzeptuelle Vorgehen bietet einerseits den Vorteil, die derzeit lediglich auf einem Expertenurteil beruhenden, konzeptuell häufig inkonsistenten diagnostischen Kriterien der einzelnen Persönlichkeitsstörungen durch empirisch fundierte, in der Anzahl deutlich reduzierte, dimensional zu bewertende primäre Persönlichkeitsmerkmale zu ersetzen. Es bietet andererseits auch eine wesentlich günstigere Verbindung mit aktuellen Forschungsansätzen, die neurobiologische Basis von Persönlichkeitsstörungen näher zu ergründen. Neurobiologische Modelle zu Persönlichkeitsstörungen konzentrieren sich vorrangig auf Veränderungen in jenen übergeordneten Persönlichkeitsdimensionen, wie sie auch in der empirischen Persönlichkeitsforschung ermittelt worden sind und gehen primär nicht mehr von den in klinisch-phänomenologischer Sicht sehr heterogenen Diagnosekategorien aus (Paris 2005; Sievers 2005). Nachfolgend wird eine Darstellung gewählt, die zunächst einige wesentliche neurobiologische Forschungsergebnisse zu übergeordneten Dimensionen von Persönlichkeitsstörungen skizziert. Diese neurobiologischen Zusammenhänge sollen zumindest prinzipiell ein theoretisches Rationale für den gezielten Einsatz von psychopharmakologischen Substanzen bei Persönlichkeitsstörungen anzeigen. In empirischen Studien ermittelte Psychopharmakaeffekte, die jeweils anschließend beschrieben werden, beziehen sich noch aber ausnahmslos auf Patientensamples, die nach den traditionellen psychiatrischen Klassifikationssystemen von ICD bzw. DSM kategorial diagnostiziert worden sind. Sie sind damit notgedrungen auch mit den geschilderten diagnostischen Problemen behaftet.

4 Psychologische Grundlagen

4.2.3 Zur Neurobiologie von Persönlichkeitsdimensionen mit Relevanz für Persönlichkeitsstörungen und deren psychopharmakologische Modifikation Die psychiatrische Forschung zu Persönlichkeitsstörungen anerkennt eine konzeptuelle und methodische Auftrennung einer Persönlichkeit nach dem Charakter als dem Resultat eines komplexen psychosozialen Lernprozesses einerseits, dem Temperament als den einer Persönlichkeit zugrunde liegenden neurobiologischen Prädispositionen und Vulnerabilitäten andererseits. Diese Dichotomisierung hat zu einer Reihe von anregenden psychobiologischen Persönlichkeitsmodellen geführt, unter denen jenes von Cloninger (1987) und Mitarbeitern (Cloninger et al. 1993) am einflussreichsten ist. Es sieht in den vier Grunddimensionen der Neuigkeitssuche, der Schadensvermeidung, der Belohnungsabhängigkeit sowie der Persistenz die neurobiologische Grundstruktur eines individuellen Temperaments repräsentiert. In einem ambitionierten Forschungsprogramm wird diesen vier Persönlichkeitsdimensionen nicht nur je ein dominantes Neurotransmittersystem zugeordnet. Es werden hieraus auch unmittelbare differenzielle psychopharmakologische Interventionen bei Störungen in den jeweiligen assoziierten Neurotransmittersystemen postuliert. Die bisherigen empirischen Resultate nicht zuletzt aus genetischen Studien bestärken allerdings nicht die Hypothese, dass eine bestimmte Temperamentsdimension nur in einem distinkten Neurotransmittersystem neurobiologisch verankert werden kann (Paris 2005; Whittle et al. 2006). In einer wissenschaftstheoretischen Perspektive muss zudem in Frage gestellt werden, ob eine separate Gegenüberstellung von Charakter einerseits, von Temperament andererseits der Komplexität von ätiopathogenetischen Zusammenhängen bei Persönlichkeitsstörungen gerecht wird, wenn man die engen Interaktionen von genetischen Faktoren mit zahlreichen psychosozialen Stressoren in definierten Entwicklungsabschnitten beachtet, die dann wiederum zu grundlegenden Veränderungen

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte

in diversen Gehirnstrukturen und -funktionen führen können (Gabbard 2005). Der methodische Ansatz von Siever (2005) und Koautoren (Coccaro und Siever 2005), die auf eine endophänotypische Aufschlüsselung übergeordneter Dimensionen bei einzelnen Persönlichkeitsstörungen zielen, ist im Vergleich hierzu offener angelegt. Allerdings geht auch dieser Ansatz zunächst noch von der konzeptuellen Annahme nosologisch je zusammengehöriger Persönlichkeitsstörungen innerhalb eines Spektrums von primären psychischen Störungen aus. Für eine rationale Begründung des Einsatzes von Psychopharmaka bei Persönlichkeitsstörungen werden derzeit folgende allgemeine Argumente angeführt: 1. Psychopharmaka behandeln eine Persönlichkeitsstörung direkt. Hierbei wird Persönlichkeit als eine vorrangig biologisch vermittelte Konstitution oder ein Grundtemperament konzipiert mit jeweils typischen intrapsychischen und interpersonalen Manifestationen. Die Vorstellung eines Spektrums von Störungen, die eine gemeinsame biologische Basis teilen, ist charakteristisch für dieses Modell. Psychopharmakologische Effekte können demnach sowohl bei Achse-I-Störungen z. B. Schizophrenie als auch bei Achse-IIStörungen z. B. schizotypischer Persönlichkeitsstörung erwartet werden. 2. Psychopharmaka beeinflussen bestimmte Kernmerkmale bzw. Symptomcluster bei einer Persönlichkeitsstörung. Diese Symptomcluster repräsentieren distinkte psychopathologische Dimensionen einer Persönlichkeit z. B. in der kognitiv-perzeptiven Organisation, der Impulsivität und Aggressivität, der affektiven Instabilität oder der Ängstlichkeit und Hemmung. Diese sind mit biologischen Dispositionen korreliert, die jenseits kategorialer Abgrenzungen sowohl bei unterschiedlichen Achse-I- als auch Achse-II-Störungen medikamentös modifiziert werden können. 3. Psychopharmaka behandeln die mit einer Persönlichkeitsstörung assoziierten komorbiden Achse-I-Störungen, die den Verlauf und die Prognose einer Persönlichkeitsstörung erschweren.

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4. Psychopharmaka behandeln klinisch relevante Komplikationen, die wie insbesondere Suizidalität oder Fremdaggressivität häufige Krisen im Verlauf von Persönlichkeitsstörungen beschreiben.

4.2.4 Neurobiologie und Psychopharmakaeffekte bei Persönlichkeitsstörungen aus dem Cluster A Das Cluster A gruppiert die schizotypische, die schizoide und die paranoide Persönlichkeitsstörung. Wesentliche Charakteristika dieser Störungen sind soziale Isolierung, emotionale Absonderung, Misstrauen und im Falle der schizotypischen Persönlichkeitsstörung auch kognitive und perzeptive Auffälligkeiten. Für letztere schizotypische Persönlichkeitsstörung kann die nosologische Platzierung im Spektrum schizophrener Störungen überzeugend geführt werden (Siever und Davis 2004). Die neurobiologische Forschung hat sich bisher vorrangig auf die schizotypische Persönlichkeitsstörung konzentriert. Sie hat sich hier vor allem mit Veränderungen in der übergeordneten Persönlichkeitsdimension der kognitivperzeptiven Organisation befasst und charakteristische sozio-affektive Defizite, neurokognitive Dysfunktionen und psychose-nahe Störungen von Perzeption und Denken beschrieben. Patienten mit schizotypischer Persönlichkeitsstörung zeigen auffällige Beeinträchtigungen in der Verarbeitung wichtiger sozialer Informationen, die affektiv-kognitiv wesentlich zu einer „Theory of the mind“ beitragen. Störungen der sozialen Wahrnehmung lassen sich in definierten neurokognitiven Funktionen neuropsychologisch reliabel erfassen. Defizite hier scheinen im Vergleich mit schizophrenen Patienten subtiler zu sein und zur charakteristischen Exzentrizität und den interpersonalen Schwierigkeiten der schizotypischen Patienten beizutragen (Bergman et al. 1998; Harvey et al. 2006; Lees-Roitman et al. 2000; McClure et al. 2007 a; Mitropoulou et al. 2002, 2005). Eine intermediäre Stellung in diversen neuropsychologischen Leistungen zwischen gesunden Pro-

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banden einerseits und schizophrenen Patienten anderseits spiegeln sich auch in Studien wider, die mit funktionellen Neuroimaging-Methoden (PET, SPECT, fMRI) kombiniert durchgeführt worden sind. Demnach aktivieren schizotypische Patienten bei exekutiven Funktionen oder Lernund Gedächtnisaufgaben im Vergleich zu Gesunden den dorsolateralen präfrontalen Kortex deutlich weniger, aber doch stärker als schizophrene Patienten. Sie sind im Unterschied zu Schizophrenen imstande, noch andere Regionen in anterioren Anteilen des Frontalhirns (BA 10) bei diesen Leistungsanforderungen kompensatorisch zu aktivieren (Buchsbaum et al. 2002; Hazlett et al. 2008; Koenigsberg et al. 2005). In hirnvolumetrischen Untersuchungen zeigen schizotypische Patienten strukturelle Reduktionen im Temporalkortex bei nur geringfügig verringertem Frontalhirn, während schizophrene Patienten in beiden Hirnregionen deutliche Volumeneinbußen aufweisen (Raine et al. 2002; Goodman et al. 2007). Das für eine Vulnerabilität hinsichtlich psychose-naher Symptome der Wahrnehmung und des inhaltlichen Denkens relevante Dopaminsystem ist auch bei schizotypischen Patienten pathologisch verändert. Im Liquor durchgeführte Messungen von HVA, dem Endmetaboliten von Dopamin korrelieren mit der Ausprägung der in psychometrischen Skalen ermittelten Scores für Wahrnehmungs- und Denkverzerrungen (Siever et al. 1993). Die dopaminerge Antwort auf einen pharmakologischen Challenge durch 2-Deoxyglucose oder Amphetamin fällt bei schizotypischen Patienten im Vergleich zu Gesunden signifikant stärker, aber im Vergleich zu schizophrenen Patienten bedeutsam niedriger aus (Abi-Dargham et al. 2004; Siever et al. 2002; Mitropoulou et al. 2004). Mit dieser vergleichsweise mitigierten dopaminergen Reagibilität bei schizotypischen Patienten geht auch der strukturelle Befund reduzierter striataler Volumina einher (Levitt et al. 2002; Shihabuddin et al. 2001), der als möglicher protektiver Faktor gegenüber einem vollen psychotischen Zustandsbild gewertet wird (Siever und Davis 2004). Auch molekulargenetische Untersuchungen zu einem Polymorphismus der COMT deuten eine Relevanz für die dopaminerge Neu-

4 Psychologische Grundlagen

rotransmission einerseits, für frontalhirnbezogene neurokognitive Funktionen wie das Arbeitsgedächtnis zum anderen sowohl bei schizophrenen als auch bei schizotypischen Patienten an (Egan et al. 2001; Minzenberg et al. 2006 a). Auch wenn der bisherige Forschungsstand bei schizotypischen Patienten einen ätiopathogenetischen Zusammenhang besonders zum Dopaminsystem hervorhebt, ist es sehr wahrscheinlich, dass auch andere Neurotransmitter wie z. B. das Noradrenalin an der Vermittlung klinisch charakteristischer neurokognitiver Störungen beteiligt sind (Coccaro et al. 1991, 2003; McClure et al. 2007 b). Die empirische Basis für psychopharmakologische Strategien bei der schizotypischen Persönlichkeitsstörung ist nach wie vor sehr schmal. In Übereinstimmung mit einer Dopaminhypothese, die sowohl schizophrenen als auch schizotypischen Störungen unterlegt ist, wurden bisher vor allem Antipsychotika auf ihre Wirksamkeit hin überprüft (Hymowitz et al. 1986). Frühe Studien mit niedrig dosierten Antipsychotika der ersten Generation wurden vorrangig an Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörung und koexistenten schizotypischen Merkmalen durchgeführt (Goldberg et al. 1986; Serban und Siegel 1984; Soloff 1986). Sie zeigten eine Wirksamkeit für Haloperidol, Pimozid, Thioridazin und Thiothixen an. Ausgeprägtere Störungen in der perzeptiv-kognitiven Dimension einerseits, Zustände einer psychotischen Dekompensation oder einer anhaltenden Dissoziation andererseits erwiesen sich im Vergleich zu eher negativen Symptomclustern als deutlich günstigere Indices für ein positives Ansprechen. Die eingesetzten Antipsychotika ließen untereinander kein differenzielles Wirkspektrum erkennen (Coccaro 1993). Schulz et al. (1999) sowie Keshavan et al. (2004) fanden in offenen Studien günstige Effekte des atypischen Antipsychotikums Olanzapin sowohl auf positive als auch auf negative Symptome. Die bisher einzige, methodisch hoch karätige doppelblind placebokontrollierte Studie mit Risperidon bestätigte ebenfalls einen Erfolg versprechenden Einsatz von Atypika unter dieser Indikationsstellung (Koenigsberg et al. 2003). Eine klinische Fallserie wies auf deut-

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte

liche Verbesserungen im kognitiven, sozialen und beruflichen Funktionsniveau bei mehrjähriger Behandlung mit Risperidon in einer Tagesdosierung von 1–2 mg hin (Rybakowski et al. 2007). Ein bei den meisten Atypika zugrunde liegender 5-HT2A-Antagonismus, der eine verstärkte dopaminerge Neurotransmission in mesokortikalen Arealen bewirkt, ist wahrscheinlich mit den positiven Effekten auf die Minussymptomatik bzw. das neurokognitive Leistungsniveau zu verbinden (Coccaro und Siever 2005). Antidepressiva wurden bisher nur in zwei Studien überprüft. Amitriptylin erwies sich hierbei nicht nur als wenig wirksam in der Beeinflussung zentraler Charaktereigenschaften, sondern führte bei einigen Patienten sogar zu verstärkter Feindseligkeit und paranoidem Misstrauen (Soloff et al. 1986). Als viel versprechend mussten wiederum Befunde einer offenen Studie eingestuft werden, in der hoch-dosiertes Fluoxetin (80 mg/die) deutliche Besserungen in zahlreichen Zielsymptomen bewirkte, in keinem Fall aber eine Exazerbation provozierte (Markovitz et al. 1991). Die neurochemische Bedeutsamkeit einer reduzierten cholinergen Aktivität in der Pathophysiologie kognitiver Defizite innerhalb des schizophrenen Spektrums hat möglicherweise auch Konsequenzen für die pharmakologische Behandlung der schizotypischen Persönlichkeitsstörung, wie sich in einer Studie mit Physostigmin zeigte (Kirrane et al. 2001). Der α2AAgonist Guanfacin bewirkte in einer doppelblind placebokontrollierten Studie signifikante Verbesserungen in der kognitiven Verarbeitung von Kontextinformationen bei Patienten mit schizotypischer Persönlichkeitsstörung (McClure et al. 2007 b). Amphetamin, das zu einer vermehrten Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin führt, konnte bei schizotypischen Patienten eine bedeutsame Verbesserung in neuropsychologischen Tests zu Exekutionsfunktionen und Arbeitsgedächtnis, in einem geringeren Ausmaß in Tests zu Aufmerksamkeit und verbalem Lernen bewirken (Kirrane et al. 2000; Siegel et al. 1996). Diese AmphetaminEffekte schienen bei schizotypischen Patienten im Vergleich zu schizophrenen Patienten konsistenter zu sein und auch nicht mit einem be-

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deutsamen Risiko einer psychotischen Dekompensation einherzugehen (Laruelle et al. 2002). Neurobiologische Forschungsdaten zu den beiden anderen Persönlichkeitsstörungen aus dem Cluster A, der schizoiden und der paranoiden Persönlichkeitsstörung, sind im Vergleich zur schizotypischen Persönlichkeitsstörung noch verschwindend (Coccaro und Siever 2005; Siever 2005). Es liegen hier auch keine Studien zur Wirksamkeit von Psychopharmaka vor (Stone 2007). In einer klinischen Erfahrungsperspektive wird vor allem der Einsatz von niedrig dosierten Antipsychotika als mögliche Intervention diskutiert (Grossman 2004).

4.2.5 Neurobiologie und Psychopharmakaeffekte bei Persönlichkeitsstörungen aus dem Cluster B Das Cluster B umfasst die Borderline-, die antisoziale, die narzisstische und die histrionische Persönlichkeitsstörung. Wesentliche Charakteristika dieser Störungen betreffen die Impulskontrolle und Aggressivität, die emotionale Regulation und Informationsverarbeitung. Die neurobiologische Forschung hat sich bisher vorrangig auf die Borderline-Persönlichkeitsstörung konzentriert. Befunde zu Impulsivität und Aggressionsneigung sind aber auch für die antisoziale Persönlichkeit von grundlegender Bedeutung. Bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung sind vor allem eine affektive Instabilität und eine Impulsivität als relativ zeitstabile Persönlichkeitsdimensionen hervorzuheben. Daneben können aber auch langfristig nachweisbare Tendenzen zur Dissoziation im Kontext aversiver und traumatischer Affekterlebnisse imponieren und einen speziellen Modus der emotionalen und kognitiven Informationsverarbeitung markieren. Die affektive Instabilität beinhaltet eine erhöhte emotionale Ansprechbarkeit mit einerseits einer herabgesetzten Schwelle für emotionale Reaktionen, mit andererseits einer hohen Intensität der emotionalen Expression bei insgesamt stark verzögerter Rückbildungsfähigkeit auf ein affektives Ausgangsniveau. Häufige, leicht eskalierende aversive Affekte

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sind mit einem quälenden Gefühl der inneren Anspannung verbunden und gehen häufig auch mit selbstschädigenden Verhaltensweisen wie Suizidversuchen, Selbstverletzungen, bulimischen Attacken, episodischen Alkohol- und Drogenexzesse etc. einher. Beide Dimensionen der affektiven Instabilität und der Impulskontrollstörung sind also in einem engen Interaktionsverhältnis zu betrachten (Herpertz 2007). Emotionale Dysregulation und Impulskontrollstörung verweisen auf Störungen in neuronalen Regelkreisen von limbischer Aktivierung und präfrontal-kortikaler Kontrolle. Die mittlerweile zahlreich vorliegenden Befunde aus funktionellen, aber auch strukturellen Neuroimaging-Studien lassen sich sowohl mit der Hypothese einer reduzierten „Top-down“-Regulation als auch mit einer Hypothese einer verstärkten „Bottom-up“-Regulation vereinbaren (Goodman et al. 2007; Herpertz 2007; Lis et al. 2007; New et al. 2007; Schmahl und Bremner 2006; Silbersweig et al. 2007; Tebartz et al. 2007). Für beide neuronale Regulationsaspekte müssen sowohl genetische als auch defizitäre, vor allem traumatische Lernerfahrungen als wichtige Bedingungsvariablen der charakteristischen affektiven Instabilität und beeinträchtigten Impulskontrolle diskutiert werden (Gunnar und Quevedo 2007). In einer Perspektive vermittelnder Neurotransmitter sind mehrere Systeme involviert. Auffällige Befunde konnten in den serotoninergen, noradrenergen, glutamatergen, dopaminergen, opioidergen, cholinergen Neurotransmittersystemen erhoben werden (Coccaro und Siever 2005; Friedel 2004; Grosjean und Tasi 2007; Herpertz 2007; Kapfhammer 2008 a). Ein besonders enger Zusammenhang von serotoninerger Dysfunktion und Impulskontrollstörung vor allem in der klinischen Manifestation von Ärger und reaktiver Aggressivität kann auf mehreren methodischen Untersuchungsebenen aufgezeigt werden. Hierauf verweisen wiederholt replizierte Befunde bei neuroendokrinen/neurochemischen Stimulationstests durch d-Fenfluramin, Ipsapiron oder Buspiron (Coccaro et al. 1990, 1995, 1997 a, b; Minzenberg et al. 2006 b; New et al. 2004 a; Paris et al. 2004), radiomarkierten Paroxetin-Bindungsstudien an peripheren Thrombozytenmodellen

4 Psychologische Grundlagen

(Coccaro et al. 1996), mit funktionellen Neuroimaging-Methoden kombinierten pharmakologischen Challenge-Tests (Frankle et al. 2005; New et al. 2002; 2004 b; Siever et al. 1999; Soloff et al. 2000) sowie vor allem molekulargenetischen Untersuchungen (Dracheva et al. 2008; Murphy und Lesch 2008; New et al. 1998; Nielson et al. 1994). Auch wenn neurobiologische Forschungsdaten insgesamt sehr komplexe neuronale Mechanismen bei der Regulation von Impulsivität und Aggressivität und die Beteiligung mehrerer Neurotransmittersysteme betonen (Craig 2007; Meyer-Lindenberg et al. 2006; Miczek et al. 2002, 2007; Nelson und Trainor 2007), könnte eine spezielle serotoninerge Dysfunktion vor allem mit jener Form der Impulskontrollstörung assoziiert sein, die in der Langzeitentwicklung von Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörung das signifikant erhöhte Suizidrisiko mitbestimmt (McGirr et al. 2007; New et al. 2001; Paris 2003). Borderline-Patienten zeigen vor allem in Zeiten emotionaler Krisen beeindruckende dissoziative Symptome. Sowohl die klinische Phänomenologie als auch die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen sind hoch komplex und können vorteilhaft in einem traumatologischen bzw. einem Stressreaktionskontext diskutiert werden (Kapfhammer 2008 a, b). Psychopharmakologische Strategien bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung können sich mittlerweile auf zahlreiche offene und kontrollierte Studien mit Psychopharmaka aus den unterschiedlichsten Substanzklassen stützen. Die Interpretation der berichteten Befunde ist nicht immer einfach.  Von ganz wenigen Ausnahmen abgesehen handelt es sich hierbei um Studien zur Akutbehandlung von wenigen Wochen und Monaten. Es existieren so gut wie keine Daten zu einer medikamentösen Langzeitbehandlung. Dies ist umso bedauerlicher, als einige medikamentöse Strategien wie z. B. mit Stimmungsstabilisatoren langfristig anzulegen wären.  Die große symptomatologische Fluktuation schon im natürlichen Krankheitsverlauf macht es oft schwer, einen protokollierten

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte

Effekt als „Erfolg“ oder als „Misserfolg“ einer angesetzten Medikation zu beurteilen. Dies ist besonders im Hinblick auf die durchschnittlich allenfalls moderaten Effektstärken von Medikamenten im Auge zu behalten.  In Studien aufgenommene Patientenstichproben werden nach strukturierten Diagnosekriterien diagnostiziert. Der Algorithmus des Diagnostizierens bedingt aber eine hohe Heterogenität in der hierüber erfassten klinischen Phänomenologie. Es ist nicht immer klar, auf welche Patientengruppierungen die publizierten Untersuchungsergebnisse sich beziehen. Vor allem die in der Regel nicht berichteten psychiatrischen Komorbiditäten und der oft auch nicht näher spezifizierte Gesamtbehandlungsrahmen erschweren Interpretation und Generalisierbarkeit der Ergebnisse.  Im Hinblick auf den für Studien stets geforderten „informed consent“ und eine sicherzustellende Compliance muss befürchtet werden, dass die bei Studienpopulationen gefundenen Ergebnisse nicht so ohne weiteres auf Patientengruppierungen unter naturalistischen Versorgungsbedingungen extrapoliert werden dürfen. Mäßig hohe bis exzessiv hohe Drop-out Quoten bei den Studien unterstreichen dieses Problem. Medikamentöse Strategien lassen sich syndromorientiert formulieren. Sie beziehen sich auf therapeutische Erfahrungen, die mit einzelnen pharmakologischen Substanzklassen gewonnen worden sind (Kapfhammer 2006, 2007; Mercer 2007; Übersichten über die RCT in den Tab. 4.2.1–4.2.3; vgl. Herpertz et al. 2007, 2008).  Emotionale Dysregulation, verstärkte Stimmungslabilität, insgesamt erhöhte Assoziation mit depressiven Störungen legen einen Einsatz von Antidepressiva nahe. SSRI zählen zu den vergleichsweise noch am intensivsten in dieser Indikation untersuchten Antidepressiva. Trotzdem ist die empirische Datenbasis noch nicht als ausreichend zu beurteilen. Es existieren auch vereinzelte Untersuchungen zu SSNRI (Venlafaxin), TZA und irreversiblen MAO-I (Phenelzin, Tranylcypromin).

161

– Die Evidenzgrade für die in RCT untersuchten SSRI (Fluoxetin, Fluvoxamin) sind mit I b in der Reduktion depressiver und auch ängstlicher Symptome bei klinisch relevanter Depression anzugeben. Hierbei sind die mehrheitlich kleinen Patientenanzahlen in den Studien zu berücksichtigen. Hinsichtlich bedeutsamer Ärgeraffekte, Impulsivität und Aggressivität sind die Ergebnisse inkonsistent. Fluoxetin zeigt in einer Dosierung bis 60 mg möglicherweise eine bedeutsame Effektstärke. Bei Patienten ohne klinisch relevante Depression oder Ärgersymptome zeigen SSRI eher eine nur sehr begrenzte Wirksamkeit bei der störungstypischen Affekt- und Stimmungslabilität. Unter der Indikationsstellung der spezifischen emotionalen Dysregulation sind SSRI den atypischen Neuroleptika (z. B. Aripiprazol, Olanzapin) möglicherweise unterlegen. Ein Direktvergleich in einem RCT liegt aber noch nicht vor. Werden SSRI (Fluoxetin) im Rahmen strukturierter psychotherapeutischer Verfahren wie DBT bzw. IPT eingesetzt, so bewirkte dies bisher im ersten Fall keinen (Simpson et al. 2004), im letzteren einen deutlichen zusätzlichen Benefit (Bellino et al. 2006). – Unter den dual, d. h. auch noradrenerg wirksamen SSNRI (z. B. Venlafaxin) sind theoretisch eher Symptome einer impulshaften Verhaltensdysregulation vorstellbar. – Der unmittelbare antidepressive Effekt von TZA (Amitriptylin, Nortriptylin, Imipramin, Desipramin) ist in den vorliegenden Studien sehr bescheiden. Eine mögliche Effizienz besteht bei klinisch relevanter Depression. Trizyklika besitzen aber einen nur geringen therapeutischen Sicherheitsbereich und weisen bei Überdosierung z. B. in Folge (para-) suizidaler Handlungen ein hohes Letalitätsrisiko auf. – MAO-Hemmer (Phenelzin, Tranylcypromin) können Ärgeraffekte und Impulskontrollstörungen positiv beeinflus-

Patienten mit wiederholten Episoden suizidalen Verhaltens

Stationäre Patienten mit Borderline-P.S., schizotypischer P.S. oder kombinierter Störung

Borderline-P.S. mit Verhaltensdysfunktion

Borderline-P.S., leichte bis mittelschwere Ausprägung

Borderline-P.S. mit verschiedenen Achse-1- und Achse-2Störungen

P.S. mit impulsivem, aggressivem Verhalten und Irritabilität, 33 % davon mit Borderline-P.S.

Patientinnen mit Borderline-P.S. leichter bis schwerer Ausprägung, Ausschluss einer bipolaren S.

Ausschluss einer bipolaren S.

Montgomery & Montgomery (1982, 1983)

Soloff (1986)

Cowdry u. Gardner (1988)

Salzmann et al. (1995)

Markovitz und Wagner (1995)

Coccaro u. Kavoussi (1997)

Rinne et al. (2002)

Simpson et al. (2004)

Patienten

N = 25 RCT über 10 bis 11 Wochen als add-on zu Dialektisch-Behavioraler Therapie

N = 38 RCT über 6 Wochen, 6 Wochen „half cross over“-Design, 12 Wochen offenes „follow-up“

N = 40 RCT über 3 Monate

N = 31 RCT über 14 Wochen

N = 22 RCT über 13 Wochen

N = 12 RCT

N = 60 RCT

N = 58 (N = 30 mit BPS) RCT über 6 Monate

N (Art der Studie)

Fluoxetin (SSRI) 40 mg

Fluvoxamin (SSRI) 150 mg, im weiteren Verlauf bis max. 250 mg

Fluoxetin (SSRI) 20–60 mg/d

Fluoxetin (SSRI) 80 mg/d

Fluoxetin (SSRI) bis 60 mg

Tranylcypromin (irrevers. Monoamino-Oxydase-Inhibitor) 40 mg/d im Durchschnitt

Amitriptylin (Trizyklikum) 147 mg, Haloperidol 4,8 mg

Mianserin vs. Placebo

Testmedikation

Tabelle 4.2.1: Therapiestudien (ausschließlich RCTs) mit Antidepressiva bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung [nach: Herpertz et al. 2008]

Kein zusätzlicher Effekt durch Fluoxetin, aber begrenzte Aussage wegen zu kleiner Stichprobe

Signifikante Abnahme der Stimmungsschwankungen, keine Änderung in Aggression und Impulsivität

Signifikante Abnahme der offenen verbalen und impulsiven Aggression; kein Einfluss auf Selbstwahrnehmung von Aggression; Besserung des CGIScores; belegt keine Verminderung der auf andere gerichtete Aggression

Signifikante Besserung von Angst, Depression und allgemeinem Funktionsniveau, keine Besserung der Aggressivität

Signifikante Besserung von Wut, Aggression und Depression

Bewirkte verglichen mit Trifluoperazin, Aprazolam, Carbamazepin und Placebo die größten Verbesserungen der Stimmungslage

Haloperidol für Depression besser geeignet als Amitryptilin

Kein signifikanter Unterschied

Resultat

162 4 Psychologische Grundlagen

Borderline-P.S. (N = 17) paranoide P.S. (N = 13) schizoide P.S. (N = 20)

Borderline-P.S., alle mit gestörter Verhaltenskontrolle

Borderline-P.S.

Konsekutiv aufgenommene Patienten mit Borderline-P.S.

Patientinnen mit Borderline-P.S.

Patientinnen mit Borderline-P.S. ohne Komorbidität mit Depression, bipolarer oder psychotischer Störung

Patientinnen mit Borderline P.S. ohne Komorbidität mit Depression, bipolarer oder psychotischer Störung

Patientinnen mit Borderline-P.S. ohne stabile Achse-1-Störung

Patienten mit Borderline-P.S., keine Komorbidität mit Schizophrenie

Goldberg et al. (1986)

Cowdry u. Gardner (1988)

Soloff et al. (1989)

Soloff et al. (1993) Cornelius et al. (1993)

Zanarini und Frankenburg (2001)

Bogenschutz und Nurnberg (2004)

Zanarini et al. (2004a)

Soler et al. (2005)

Nickel et al. (2006, 2007)

Patienten

N = 57 Akutphase N = 52 Erhaltungsth. RCT

N = 60 RCT

N = 45 RCT

N = 40 RCT

N = 19 RCT

N = 36 N = 38 N = 34 RCT

N = 90

N = 16 RCT

N = 50 RCT

N (Art der Studie)

Aripiprazol (atyp. Neuroleptikum) 15 mg/d

Olanzapin + Dialektisch-Behaviorale Therapie (DBT) vs. Placebo + DBT

Olanzapin 3,3 mg im Durchschnitt über 8 Wochen vs. Fluoxetin 15 mg vs, Olanzapin + Fluoxetin

Olanzapin 6,9 mg im Durchschnitt über 12 Wochen

Olanzapin (atyp. Neuroleptikum) (von 10 Patienten über 6 Monate eingenommen)

Haloperidol < 6 mg/d Phenelzin (irrev. MAOI) < 90 mg/d Placebo

Haloperidol (Butyrophenon) 4–16 mg vs. Amitriptylin 100–175 mg vs. Placebo

Trifluoperazin (Phenothiazin) im Mittel 7,8 mg (von 7 Probanden drei Wochen lang genommen)

Thioridazin (Phenothiazin) 5–40 mg; 8,7 mg im Durchschnitt

Testmedikation

Verbesserung im SCL-90, Rückgang von Depression, Angst, Ärger in Akut und Erhaltungsphase

Signifikante Überlegenheit der Kombination in Bezug auf Depression, Angst, impulsivaggressives Verhalten, Trend zur Signifikanz bzgl. Selbstverletzungsverhalten

Überlegenheit der Olanzapin-Monotherapie und der Kombination gegenüber Fluoxetin-Monotherapie in Bezug auf Dysphorie und impulsive Aggressivität

Signifikante Verbesserung der BPS-Pathologie (ES = ,77) mit Wirkung auf Ärger, aber ohne Wirkung auf psychose-ähnl. Symptome, Depression, Angst und Aggressivität

Signifikante Reduktion von Angst, Paranoia, Wut und interpersoneller Sensitivität, keine Besserung der Depression

Haloperidol u. Placebo schlechter als Phenelzin gegen Depression, Wut, Feindseligkeit und Angst bei 5-wöchiger Anwendung, hohe „drop-out“-Rate von 64 % bei 16-wöchiger neuroleptischer Anwendung, nur geringe Langzeitwirkung von Phenelzin

Signifikante Verbesserung des allg. Funktionsniveaus, von Feindseligkeit, schizotypischen und impulsiven Symptomen

Trifluoperazin schlecht verträglich aber signifikant verbesserte Verhaltenskontrolle, Angst und Depression

Siginifikante Überlegenheit von Thioridazin für Wahn, Selbstbezogenheit, psychotisches Verhalten und Zwangssymptomatik, aber nicht für Depression, Wut oder Feindseligkeit

Resultat

Tabelle 4.2.2: Therapiestudien (ausschließlich RCTs) mit Antipsychotika bei der Borderline Persönlichkeitsstörung [nach: Herpertz et al. 2008]

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte 163

Borderline-P.S. mit Verhaltensdysfunktion

Borderline-P.S. keine Komordidität

Borderline-P.S. Ausschluss von psychotischen u. bipolaren St., Ausschluss einer derzeitigen Depression

Patientinnen mit Borderline-P.S. mit komorbider bipolarer St., Ausschluss einer Major Depression

Patientinnen mit Borderline-P.S., Ausschluss von bipolarer Störung und Major Depression

Patientinnen mit Borderline-P.S., Ausschluss von bipolarer Störung und Major Depression

Männliche Patienten mit BorderlineP.S., Ausschluss von bipolarer Störung und Major Depression

Patientinnen mit Borderline-P.S., kein Ausschluss affektiver Störungen

Cowdry u. Gardner (1988)

De La Fuente u. Lotstra (1994)

Hollander et al. (2001)

Frankenburg und Zanarini (2002)

Tritt (2005)

Nickel et al. (2004)

Nickel et al. (2005)

Loew et al. (2006)

Patienten

N = 56 RCT über 10 Wochen

N = 42 RCT über 8 Wochen

N = 31 RCT über 8 Wochen

N = 27 RCT über 8 Wochen

N = 30 RCT über 28 Wochen

N = 21 RCT über 10 Wochen

N = 20 RCT über 4 ½ Wochen

N = 12 RCT

N (Art der Studie)

Topiramat aufdosiert bis 200 mg/d

Topiramat aufdosiert bis 250 mg/d

Topiramat aufdosisert bis 250 mg/d

Lamotrigin aufdosiert bis 200 mg/d

Valproat 50–100 μg/ml durchschnittl. Serumspiegel

Valproat 80 μg/ml durchschnittl. Serumspiegel

Carbamazepin 6,44–7,07 μg/ml durchschnittl. Serumspiegel

Carbamazepin 820 mg/d

Testmedikation

Signifikante Reduktion von Somatisierung, interpersoneller Sensitivität, Angst, Feindseligkeit, phobischer Angst, allg. Funktionsniveau (SCL-90Subskalen)

Signifikante Reduktion von Ärger (auf allen STAXI-Skalen außer anger-in)

Signifikante Reduktion von Ärger (auf allen STAXI-Skalen außer anger-in)

Signifikante Reduktion von Ärger (auf allen STAXI-Skalen außer anger-in)

Signifikante Reduktion von Aggression, Reizbarkeit und Depression, Effekt höher bei Patientinnen mit hoher Impulsivität

Kein eindeutiger Effekt bei hoher Abbrecherquote

Kein signifikanter Effekt

Signifikante Verbesserung der Verhaltenskontrolle und des allg. Funktionsniveau

Resultat

Tabelle 4.2.3: Therapiestudien (ausschließlich RCTs) mit Mood Stabilizern bei der Borderline Persönlichkeitsstörung [nach: Herpertz et al. 2008]

164 4 Psychologische Grundlagen

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte

sen. Ihr unmittelbarer antidepressiver Effekt ist möglicherweise den TZA diskret überlegen. Bei „atypischen“ Depressionssymptomen wie Hypersomnie, Hyperphagie und interpersonaler Zurückweisungsempfindlichkeit sind die Behandlungsresultate mit MAO-Hemmern inkonsistent. Auch die irreversiblen MAO-Hemmer weisen nicht zuletzt wegen der höchst diszipliniert einzuhaltenden Diätvorschriften ein bedeutsames Gefährdungspotential. – Unter Abwägung der klinisch erwartbaren, eher als bescheiden einzustufenden Effekte, und angesichts der hohen Nebenwirkungsrate sowie der bedenklichen Sicherheitsprofile sollten sowohl MAOHemmer als auch TZA bei Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörung möglichst nicht eingesetzt werden.  Ein besonderes perzeptiv-kognitives Symptomcluster mit z. B. paranoidem Misstrauen, passageren anderen psychotischen Symptomen, aber auch dissoziativen Symptomen bildet den Ausgangspunkt für den Einsatz von Antipsychotika. Es liegen mehrere RCT zu niedrig dosierten typischen (Haloperidol, Thioridazin, Trifluoperazin) und atypischen Neuroleptika (Olanzapin, Aripiprazol) vor. Niedrig dosierte Antipsychotika zeigen einen relativ konsistenten positiven Effekt auf perzeptiv-kognitive Symptome, aber auch auf feindselige Affekte, Ärger, Aggressivität, Depression (Evidenzgrad I b). In der methodisch gut kontrollierten Studie von Soloff et al. (1989) fand sich für Haloperidol bis auf eine positive Wirkung auf Reizbarkeit kein eindeutiger Effekt, eine sehr hohe Drop-out Rate war festzuhalten. Mehrere Placebo-kontrollierte Studien mit Olanzapin zeigen ebenfalls mäßige bis hohe Abbruchquoten (ca. 50 %). Derzeit wird geprüft, ob die erfolgversprechenden Daten der kleineren Studien in einer groß angelegten Multicenter Studie mit über 300 Patientinnen repliziert werden können (Schulz et al. 2008). In einer doppel-blinden und Placebo-kontrollierten Studie bewirkte Olanzapin bei einer Patientengruppe mit DBT gegenüber

165

Placebo eine signifikante Verbesserung von Depression, Angst, Impulsivität und aggressivem Verhalten (Soler et al. 2005). Erfolg versprechende Resultate liegen ferner für das Aripiprazol vor, das auch in einer Langzeitanwendung zu einer positiven Stabilisierung beitragen kann (Nickel et al. 2006, 2007). – Das vorteilhaftere neurochemische Profil der Atypika mit zusätzlich zur wirksamen D2-Blockade vorhandenem 5-HT2AAntagonismus und teilweise 5-HT1AAgonismus (z. B. Aripiprazol) versprechen antipsychotische Wirkungen bei reduziertem extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungsrisiko und günstigem Einfluss auf Stimmungslage und Impulskontrolle. In dieser Hinsicht ist in der klinischen Praxis den atypischen Antipsychotika gegenüber den traditionellen Präparaten ein klarer Vorzug einzuräumen. Zu berücksichtigen ist jedoch, dass mit Ausnahme von Aripiprazol den Atypika ein eigenständig zu bewertendes Nebenwirkungsprofil mit Gewichtssteigerung, Dyslipidämie, Diabetogenität, QTc-Verlängerung und gesteigerter Prolaktinsekretion anhaftet. Im Hinblick auf die hohe Assoziation von Borderline-Persönlichkeitsstörung und komorbiden Essstörungen müssen vor allem die metabolischen Nebenwirkungen bedacht werden. Diesbezüglich weist das Aripiprazol klare Vorteile auf.  Stimmungsstabilisatoren (Lithium, Carbamazepin, Valproat, Lamotrigin, Topiramat) sind zweifelsohne auch für die Gruppe der Patienten mit Borderlinestörungen eine hoch bedeutsame Medikamentengruppe. – Die empirische Basis für Lithium ist extrem schmal (Evidenzgrad IV). Allenfalls in sorgfältig ausgewählten Einzelfällen sind positive Effekte möglich. Die sehr enge therapeutische Spanne, die damit assoziierte hohe Nebenwirkungsrate und bedeutsame Sicherheitsbedenken fallen zusätzlich negativ ins Gewicht. – Für Carbamazepin können keine positiven Effekte aus RCTs berichtet werden.

166

– Valproat (Evidenzgrad I b) und Lamotrigin (Evidenzgrad II a) zeigten günstige Effekte auf Impulsivität, Ärger, Irritabilität und Dysphorie. Auch für Topiramat ließen sich diese ermutigenden Ergebnisse in mehreren RCT finden (Evidenzgrad I b). – Generell gilt es aber beim Einsatz von Stimmungsstabilisatoren zu bedenken, dass Borderlinepatienten nur schwer für eine medikamentöse Langzeitprophylaxe zu gewinnen sind. In speziellen Therapiesettings liegen aber für Lamotrigin und Topiramat ermutigende Resultate auch in der Langzeitanwendung vor (Leiberich et al. 2008; Nickel 2008).  Der Einsatz von Benzodiazepinen ist bei Borderlinepatienten auf wenige Notfallsituationen mit ausgeprägten Angstzuständen zu beschränken (Evidenzgrad IV). Stets ist die Gefahr einer raschen Gewöhnung und missbräuchlichen Einnahme zu beachten. Bei bekannten Abhängigkeitsproblemen besteht eine klare Kontraindikation. Vor allem unter Benzodiazepinen mit kürzerer Halbwertszeit wie z. B. Alprazolam können unkontrollierte Verhaltensdurchbrüche auftreten, wie in einem RCT beobachtet worden ist (Cowdry und Gardner 1988).  Opiatantagonisten wie z. B. Naloxon oder Naltrexon kommt möglicherweise bei dissoziativen Zuständen einer Depersonalisation eine gewisse Indikation zu. Die empirischen Belege für eine eventuelle Wirksamkeit stammen aber bisher ausschließlich aus unkontrollierten Studien (Evidenzgrad III). Bislang gibt es nur Hinweise, dass Opiatantagonisten allenfalls kurzfristig unter stationären Bedingungen eingesetzt werden sollten. Bei Patienten mit gleichzeitiger Opiatabhängigkeit kann eine längerfristige Verabreichung von Opiatantagonisten zu einer Hypersensibilisierung der Opiatrezeptoren führen. Werden solche Patienten rückfällig, dann drohen bei dieser veränderten pharmakodynamischen Ausgangslage möglicherweise sogar letale Komplikationen bei Wiederaufnahme des üblichen Opiatkonsums.

4 Psychologische Grundlagen

 Clonidin (Evidenzgrad III) mag bei Zuständen heftiger aversiver Angespanntheit zu einer Harmonisierung und eventuell auch zu einer Abnahme einer assoziierten situativen Suizidalität beitragen (Philipsen et al. 2004). Aus einer für die klinische Behandlungspraxis bedeutsamen Metaanalyse geht hervor (Nosé et al. 2006), dass Psychopharmaka insgesamt eine mäßige positive Modifikation zentraler Kernmerkmale der Borderline-Persönlichkeitsstörung bewirken können, wobei Antidepressiva und Mood-Stabilizer signifikante Effekte auf affektive Instabilität und Ärger, nicht hingegen auf allgemeine Impulsivität, Aggressivität, instabile Beziehungsmuster, Suizidalität und globales Funktionsniveau, Antipsychotika umgekehrt positive Effekte auf Impulsivität und Aggressivität, instabile Beziehungsmuster und globales Funktionsniveau entfalten. Bedeutsam erscheint ferner, dass zwischen Verum-Gruppen und Placebo-Gruppen kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Drop-out-Quoten besteht. Eine empirisch begründete Psychopharmakotherapie der antisozialen Persönlichkeitsstörung gibt es nicht. Im „off-label-use“ können Medikamente bei definierten Zielsymptomen/ -syndromen hilfreich sein (Herpertz et al. 2008; Meloy 2007). Solche Zielsymptome sind beispielsweise unbeherrschbare Wut, Impulsivität, unkontrollierte Gewaltakte, emotionale Instabilität oder mürrisch-dysphorische Gestimmtheit. Wenige positive Studien liegen zu SSRIs (Coccaro et al. 1997), atypischen Antipsychotika (Rocca et al. 2002) und Omega-3 Fettsäuren (Zanarini und Frankenburg, 2003) vor. Bei Komorbidität sind die jeweiligen evidenzbasierten Behandlungsrichtlinien bezüglich möglicher Kombinationen von medikamentöser Behandlung und Psychotherapie der vorliegenden Achse-I-Störung zu beachten (Habermeyer und Habermeyer 2006). Bei schizophrenen Patienten mit koexistenter antisozialer Persönlichkeitsstörung besitzt Clozapin gegenüber anderen Antipsychotika mögliche Vorteile in der Reduktion gewalttätiger Verhaltensweisen (Volavka 1999). Für die narzisstische und die his-

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte

trionische Persönlichkeitsstörung existiert keine empirisch gestützte Psychopharmakotherapie (Ronningstam und Maltsberger 2007; Gabbard und Allison 2007).

4.2.6 Neurobiologie und Psychopharmakaeffekte bei Persönlichkeitsstörungen aus dem Cluster C Das Cluster C der Persönlichkeitsstörungen umfasst die ängstlich-vermeidende, die dependente und die zwanghafte Persönlichkeitsstörung. Angst, Ängstlichkeit, Gefahrenvermeidung, Verhaltenshemmung und Zwanghaftigkeit definieren die für das C-Cluster typischen Kernmerkmale. Neurobiologische Forschungsansätze haben sich bisher fast ausschließlich auf die ängstlichvermeidende Persönlichkeitsstörung konzentriert, wobei implizit eine weitgehende Identität mit der generalisierten sozialen Phobie angenommen worden ist. Es scheinen daneben aber auch einige Befunde zur allgemeinen Persönlichkeitsdimension der Ängstlichkeit von Relevanz zu sein. Hinsichtlich einer allgemeinen Angstbereitschaft legen distinkte neuronale Regelkreise ein enges Zusammenspiel von Hirnstamm-, limbischen und kortikalen Strukturen nahe. Die Amygdala imponiert als Schaltzentrale der Angstentstehung und spielt eine primäre Rolle im Erwerb angstbezogener Erinnerungen. Zwei hierüber bei drohenden Gefahren organisierte neuronale Schaltkreise unterscheiden sich in der Geschwindigkeit, aber auch in der kognitiven Differenziertheit der Informationsverarbeitung (Charney 2003). Zahlreiche Neurotransmitter und Neuropeptide sind an der Angstregulation beteiligt, wobei aber dem GABAergen, noradrenergen, serotoninergen und glutamatergen System eine besondere Funktion zukommt. In Neuroimaging-Studien wird eine amygdaläre Überaktivität bei ungenügender präfrontal-kortikaler Modulation hervorgehoben. Auch andere Zentren wie die Insel (viszeral-autonome Wahrnehmung), das anteriore Cingulum (emotionale Bewertung) oder der dorsolaterale präfrontale Kortex (Arbeitsgedächtnis, Reaktionsauswahl, -vorbereitung) sind bedeutsam an

167

der Vermittlung von Angstreaktionen beteiligt (Kapfhammer 2008 c). Molekulargenetische Untersuchungen bemühen sich, Assoziationen zu einer allgemeinen Angstdisposition aufzudecken. Ein solches allgemeineres Suszeptibilitätsgen wurde etwa auf dem Chromosom 4q21 identifiziert, in dessen Nähe auch das Neuropeptid Y kodiert wird (Kaabi et al. 2006). Das Glutaminsäuredekarboxylase-Gen1 könnte ebenfalls eine solche Rolle spielen (Hettema et al. 2006). Ein Angst-relevanter Polymorphismus in den Genen für den Dopamin-D2-Rezeptor und den Dopamintransporter wurde ebenso nachgewiesen (Blum et al. 1997; Joyce et al. 2003) wie ein möglicherweise bedeutsamer COMT-Polymorphismus (Stein et al. 2005). Lesch und Mitarbeitern (1996) gelang erstmals der Nachweis einer signifikanten Assoziation der in der Persönlichkeitsdimension Neurotizismus mit enthaltenen Trait-Ängstlichkeit mit einer kurzen Variante des Polymorphismus für das Serotonin-Transportergen. Hariri et al. (2002) fanden, dass „short-allel“-Träger dieses Serotonin-Transportergens verstärkte Amygdala-vermittelte Furchtreaktionen auf angsterfüllte bzw. furchterregende Gesichter im fMRI zeigen. Pezewas et al. (2005) wiederum konnten nachweisen, dass dieser „short allel“-Polymorphismus im Serotonin-Transportergen auch für die Entkoppelung des amygdalären Regelkreises von Steuereinflüssen des präfrontalen Kortex bzw. des anterioren Cingulums verantwortlich ist. Jacob et al. (2004) bestätigten explizit die Bedeutung dieser Befunde für Cluster C-Störungen. Künftige Forschungsansätze werden noch stärker das Zusammenspiel von genetischen Dispositionen und Umweltstressoren in kritischen Entwicklungsabschnitten analysieren (Canli und Lesch 2007; Leonardo und Hen 2006). In einer speziellen Orientierung an der sozialen Phobie wird sowohl ein sensibilisiertes Panik-/Furchtsystem über die Amygdala als auch ein gebahntes Angstsystem über den Bettkern der Stria terminalis als relevant erachtet. Beide Reaktionssysteme müssen in eine langfristige Entwicklungslinie eines vermutlich genetisch vermittelten Temperaments der Verhaltenshemmung, Schüchternheit und Vermeidung von neuen Situationen eingeordnet werden (Mar-

N = 30 Soziale Phobie 53 % generalisierte Form

N = 578 Soziale Phobie 78 % generalisierte Form 49 % ÄPS

N = 583 Soziale Phobie 62,5 % generalisierte Form 47,8 % ÄPS

N = 183 Soziale Phobie 100 % generalisierte Form

N = 77 Soziale Phobie 85 % generalisierte Form 38 % ÄPS

N = 92 Soziale Phobie 91,3 % generalisierte Form

van Vliet et al. (1994)

Katschnig (1995)

Noyes et al. (1997)

Stein et al. (1998)

Schneier et al. (1998)

Stein et al. (1999)

Patienten

RCT über 12 Wochen

RCT über 8 Wochen

RCT über 12 Wochen

RCT über 12 Wochen

RCT über 12 Wochen

RCT über 12 Wochen

Art der Studie

Fluvoxamin durchschnittlich 202 mg

Moclobemid über 8 Wochen durchschnittlich 728 mg

Paroxetin (SSRI) 20–50 mg

Moclobemid (RIMA) kontrollierte DosisFindungs-Studie 75–900 mg

Moclobemid (RIMA) 300 oder 600 mg

Fluvoxamin (SSRI) 150 mg

Testmedikation

Reduktion der sozialen Angst, Verbesserung der sozialen Funktionsfähigkeit 42,9 % Responder (vs. 22,7 % in der Placebo-Gruppe) geringe Drop-out-Rate

Reduktion in nur 2 von 10 Subskalen der sozialen Angst (Vermeidungsverhalten, gesamte Angst) 17,5 % Responder (vs. 13,5 % in der Placebo-Gruppe), geringer Effekt Drop-out-Rate von 25 % (vs. 27 % in der Placebo-Gruppe)

Reduktion der sozialen Angst und Verbesserung der sozialen Funktionsfähigkeit, 55 % Responder (vs. 23,9 % in der Placebo-Gruppe) Drop-out-Rate von 25 % (vs. 27 % in der PlaceboGruppe)

Keine Verbesserung unabhängig von der Dosis nach 12 Wochen (nur nach 8 Wochen) 35 % sehr viel verbessert, hohe Placebo-Reaktion hohe Drop-out-Rate von 31,2 % (vs. 38,8 % in der Placebo-Gruppe) keine Unterschiede zwischen den Gruppen mit/ ohne ÄPS, aber größere Medikamenten-PlaceboUnterschiede in der komorbiden Gruppe

Reduktion der sozialen Angst in der 600 mg-Gruppe, Anstieg der sozialen Funktionsfähigkeit, 47 % Responder in der 600 mg-Gruppe (vs. 34 % in der Placebogruppe) keine Unterschiede zwischen den Gruppen mit/ ohne ÄPS, aber größere Medikamenten-PlaceboUnterschiede in der komorbiden Gruppe keine Daten zu Drop-out-Raten

Reduktion der sozialen und allgemeinen Angst, nicht der ängstlichen Vermeidung keine Drop-outs

Resultat

Tabelle 4.2.4: Randomisiert-kontrollierte Studien bei der Generalisierten Sozialen Phobie [erweitert nach: Herpertz et al. 2008]

168 4 Psychologische Grundlagen

N = 204 Soziale Phobie 100 % generalisierte Form, 61 % ÄPS

N=384 Soziale Phobie, 100 % generalisierte Form

N = 434 Soziale Angststörung 100 % generalisierte Form

N = 839 Soziale Angststörung 100 % generalisierte Form

N = 272 Soziale Angststörung 100 % generalisierte Form

N = 271 (intention to treat) Soziale Angststörung 100 % generalisierte Form

N = 429 Soziale Angststörung 100 % generalisierte Form

N = 386 Soziale Angststörung 100 % generalisierte Form

N = 358 Soziale Angststörung 100 % generalisierte Form

N = 517 Soziale Angststörung 100 % generalisierte Form

van Ameringen et al. (2001)

Liebowitz et al. (2002)

Allgulander et al. ( 2004)

Lader et al. (2004)

Rickels et al. (2004)

Liebowitz et al. (2005)

Liebowitz et al. (2005)

Stein et al. (2005)

Kasper et al. (2005)

Montgomery et al. (2005)

RCT über 24 Wochen

RCT über 12 Wochen

RCT über 6 Monate

RCT über 12 Wochen

RCT über 12 Wochen

RCT über 12 Wochen

RCT über 24 Wochen

RCT über 12 Wochen

RCT über 12 Wochen

RCT über 20 Wochen

Escitalopram 10–20 mg

Escitalopram 10–20 mg

Venlafaxin ER 75 mg vs. 150–225 mg

Venlafaxin ER 7–225 mg Paroxetin 20–50 mg

Venlafaxin ER 7–225 mg

Venlafaxin ER 75-225 mg

Escitalopram: 5, 10, 20 mg (fixe Dosen), Paroxetin 20 mg

Venlafaxin ER 75–225 mg Paroxetin 20–50 mg

Paroxetin 20, 40, 60 mg (feste Dosen)

Sertralin 50–200 mg

Zunächst offene Behandlung mit Escitalopram 10–20 mg Response: n = 371, anschließend Randomisierung gegenüber Placebo zur Prävention unter Placebo 2,8-fach erhöhtes Rückfallrisiko

Escitalopram > Placebo Response: 54 % vs. 39 %

Venlafaxin ER (niedrig) = Venlafaxin (höher dosiert) > Placebo Response: Venlafaxin ER (alle Dosen): 58 %; Placebo: 33 % Remission: 31 % vs. 16 %

Venlafaxin > Placebo; Paroxetin > Placebo N = 318 (completers) Response: 58,6 % vs. 62,5 % vs. 36,1 %

Venlafaxin > Placebo; N = 173 (completers) Response: 44 % vs. 30 % Remission: 20 % vs. 7 %

Venlafaxin > Placebo, ab 4. Woche

Escitalopram 5–20 mg > Placebo Escitalopram 20 mg > Paroxetin 20 mg

Venlafaxin = Paroxetin > Placebo Response: 69 % vs. 66 % vs. 36 %

20 mg induziert die größten Verbesserungen der sozialen Angst, während die Inzidenz der Responder, basierend auf dem CGI, bei 40 mg am besten war.

Reduktion der sozialen Angst, Verbesserung der sozialen Funktionsfähigkeit 53 % Responder (vs. 29 % in der Placebo-Gruppe) 24 % Drop-out (vs. 22 % in der Placebo-Gruppe)

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte 169

170

cin und Nemeroff 2003). Neben GABAergen, noradrenergen und serotoninergen Dysfunktionen werden spezielle Veränderungen im dopaminergen System betont (Mathew et al. 2001). Eine spezifisch ausgerichtete neurobiologische Forschung zu den beiden anderen Cluster C-Störungen, der abhängigen und der zwanghaften Persönlichkeitsstörung existiert praktisch nicht. Es ist derzeit unklar, ob allgemeinere und speziellere Befunde, die auf die ängstlich-vermeidende Persönlichkeitsstörung bezogen werden, auch auf die beiden anderen Störungen extrapoliert werden können. Hierbei ist auch zu beachten, dass die in der zwanghaften Persönlichkeitsstörung enthaltene, übergeordnete Dimension der Zwanghaftigkeit von einer ängstlichen Verhaltenshemmung unterschieden werden muss und eine eigene Dimension darstellt (Carver 2005; Tyrer et al. 2007). Und wiederum muss derzeit noch offenbleiben, ob die zwanghafte Persönlichkeitsstörung in Analogie zu ängstlichvermeidender Persönlichkeitsstörung und generalisierter sozialer Phobie neurobiologisch als eine Störung innerhalb eines Zwangsspektrums konzeptualisiert werden kann (Fineberg et al. 2007). Die empirische Basis der Psychopharmakotherapie bei der ängstlich-vermeidenden Persönlichkeitsstörung rekrutiert sich entscheidend aus Studien zur sozialen Phobie (Kapfhammer 2008 c; Übersicht über die RCT in der Tab. 4.2.4; vgl. Herpertz et al. 2008). Bei der Interpretation der hierzu vorliegenden Studien ist zu berücksichtigen, dass nicht immer die Unterscheidung zwischen einem „limitierten Subtypus“ vs. einem „generalisierten Subtypus“ getroffen wurde. Nur letzterer Subtypus der sozialen Phobie ist mit der Konzeptualisierung der ängstlich-vermeidenden Persönlichkeitsstörung praktisch gleichzusetzen. Ferner wurde in den meisten Studien auch kein direkter Wirknachweis hinsichtlich situationsübergreifender, persönlichkeitsgebundener Aspekte der sozialen Ängstlichkeit intendiert. In einer Übersicht zur Pharmakotherapie der sozialen Phobie haben mehrere Substanzklassen eine Wirksamkeit gezeigt (Kapfhammer 2008 c):

4 Psychologische Grundlagen

 Die irreversiblen MAO-Hemmer (Phenelzin) und reversiblen MAO-A-Hemmer (Moclobemid, Brofaromin) (Evidenzgrad I b),  die SSRI Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin (Evidenzgrad I b),  das dual wirksame SSNRI Venlafaxin (Evidenzgrad I b) und  Benzodiazpine (Alprazolam, Clonazepam, Bromazepam; Evidenzgrad I b).  Gabapentin und vor allem Pregabalin könnten sich künftig als interessante Optionen darstellen (Evidenzgrad II a). Für Moclobemid sind auch günstige Effekte in der Langzeittherapie nachgewiesen worden. In aktuellen Behandlungsempfehlungen (für die soziale Phobie) werden die SSRI und Venlafaxin ER als Medikamente der 1. Wahl, die MAOHemmer als Medikamente der 2. Wahl erachtet und schließlich mögliche Indikationen für Clonazepam oder Pregabalin diskutiert (Muller et al. 2005). Die beschränkten Informationen aus empirischen Studien erlauben derzeit allenfalls orientierende Richtlinien für ein kombiniertes Vorgehen. Pharmakomonotherapie mit SSRI (Fluoxetin, Sertralin), kognitive Verhaltenstherapie alleine und Kombinationsbehandlung erwiesen sich jeweils der Placebobedingung als signifikant überlegen, die Kombinationstherapie bewirkte aber gegenüber den beiden Monotherapien keinen signifikanten Zusatzbenefit (Kobak et al. 2002, Clark et al. 2003, Foa et al. 2003; Blomhoff et al. 2001). Für eine Kombination mit Phenelzin wurde aber ein solcher Vorteil nachgewiesen (Heimberg 2003). In einer weiteren kontrollierten Studie wurden über 6 Monate drei Therapiearme (supportive Führung + Moclobemid; kognitiv-behaviorale Gruppentherapie + Placebo; kognitiv-behaviorale Gruppentherapie + Moclobemid) miteinander verglichen und ein Follow-up nach 2 Jahren angeschlossen. Die Kombinationstherapie führte insgesamt zur raschesten Symptomreduktion. Moclobemid alleine erwies sich nach 3 Monaten in der Besserung der allgemeinen subjektiven Angstsymptomatik als überlegen, zeigte aber nur einen bescheidenen Einfluss auf das Vermeidungsverhalten. Für den kognitiv-behavioralen Ansatz

4.2 Persönlichkeit, Persönlichkeitsstörung und Psychopharmakaeffekte

stellten sich die Wirkungen genau umgekehrt dar. Nach 6 Monaten zeichnete sich die kognitive Verhaltenstherapie durch die besten Ergebnisse aus, die Kombinationstherapie erzielte keinen zusätzlichen Benefit. In einem Vergleich der Rückfallquoten schnitten jene Patienten, die entweder alleine oder in Kombination kognitive Verhaltenstherapie erhalten hatten, gegenüber einer Moclobemidmonotherapie signifikant günstiger dar (Prasko et al. 2006). Die Entscheidung für eine medikamentöse Behandlung bei Patienten mit ängstlich-vermeidender Persönlichkeitsstörung impliziert ähnlich wie bei der generalisierten sozialen Phobie eine notwendige Langzeitperspektive. Es liegen bislang keine kontrollierten oder offenen Studien zur Wirksamkeit von psychopharmakologischen Strategien bei der abhängigen oder zwanghaften Persönlichkeitsstörung vor. Lediglich unsystematische Beobachtungen werden berichtet (Kapfhammer 2006; Perry 2007).

4.2.7 Schlussbemerkungen Der früher vorherrschende grundsätzliche Pessimismus gegenüber einem Einsatz von Psychopharmaka bei Patienten mit Persönlichkeitsstörungen erscheint angesichts empirischer Daten nicht mehr gerechtfertigt zu sein. Persönlichkeit wie auch Störungen der Persönlichkeit betonen neben zahlreichen relevanten Umweltfaktoren auch komplexe neurobiologische Dispositionen, auf die Psychopharmaka einen modifizierenden Einfluss nehmen können. Psychopharmaka beeinflussen ein von bestimmten Achse I- und Achse-II-Störungen gemeinsam geteiltes Krankheitsspektrum, definierte Persönlichkeitsdimensionen, die mit psychopathologischen Symptomclustern korreliert sind sowie psychiatrische Komorbiditäten und Komplikationen von Persönlichkeitsstörungen. Angesichts der Feststellung, dass Patienten mit Persönlichkeitsstörungen in der psychiatrischen Behandlungspraxis häufig ungezielt mehrere Präparate aus unterschiedlichen Substanzklassen erhalten (Zanarini et al. 2001), ist eine kritische Sichtung der vorliegenden Literatur zu kontrollierten Studien unabdingbar. Hieraus lassen sich erste orientierende

171

Richtlinien ableiten (Soloff 1998). Eine unreflektierte Übernahme von Empfehlungen eines Behandlungsalgorithmus in der psychiatrischen Praxis würde aber bei einer Mehrzahl der Patienten zu einer unübersichtlichen und damit auch potentiell gefährlichen Polypragmasie führen und auch die oben aufgeführten Grenzen der Interpretierbarkeit und Generalisierbarkeit von Studiendaten im Hinblick auf durchschnittliche Versorgungsbedingungen nicht beachten. Probleme der Compliance und das inhärente Suizidrisiko definieren besondere therapeutische Herausforderungen vor allem in einer Langzeitperspektive. Eine Behandlung mit Psychopharmaka verweist selbst bei bescheiden gewählten Therapiezielen immer auf den Kontext der Arzt-Patienten-Beziehung. Diese ist supportiv zu gestalten und soll zu konstruktiven Lernschritten motivieren. Die impliziten Bedeutungen einer Medikation sind für Patienten und für Therapeuten in einer aktuellen therapeutischen Beziehung von grundlegender Relevanz. In den wenn möglich immer anzustrebenden psychotherapeutischen Kontakt ist der medikamentöse Ansatz zu integrieren. Bereits zu Beginn einer Behandlung, d. h. auch bei Einleitung einer spezifischen Psychotherapie sollte mit dem Patienten die Möglichkeit eines psychopharmakologischen Ansatzes erörtert werden. Bei einer späteren Entscheidung für Medikamente darf nicht vermittelt werden, dass hiermit ein Rückzug aus einem gesprächsund/oder handlungsorientierten Psychotherapieansatz intendiert sei. Es ist notwendig, ein Grundverständnis zu erarbeiten, dass psychotherapeutische Maßnahmen oft nur greifen können, wenn schwerwiegende und beeinträchtigende Symptome in ihrer Intensität durch Medikamente gebessert werden. Es muss mit dem Patienten klar besprochen werden, welche Beschwerden als Zielsymptome für eine pharmakologische Intervention identifiziert werden können, welches Medikament mit welchem Therapieziel gegeben werden soll, welche Nebenwirkungen auftreten können, und innerhalb welcher realistischen Zeitspanne das Erreichen oder aber Verfehlen eines definierten Therapieziels überprüft werden sollte. Oft ist es wichtig,

172

sich die besonderen psychodynamischen Voraussetzungen zu verdeutlichen, unter denen ein individueller Patient mit einer bestimmten Persönlichkeitsstörung den Modus der Medikamentenverschreibung erlebt, die pharmakologischen Haupt- und Nebenwirkungen verarbeitet und mit Compliance oder Noncompliance reagiert.

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179 A 20-week, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 158: 275 VAN VLIET IM, DEN BOER JA, WESTENBERG HG (1994) Psychopharmacological treatment of social phobia: A double blind placebo controlled study with fluvoxamine. Psychopharmacology 115: 128–134 VERHEUL R, HERBRINK M (2007) The efficacy of various modalities of psychotherapy for personality disorders: A systematic review of the evidence and clinical recommendations. Int Rev Psychiatry 19: 25–38 VOLAVKA J (1999) The neurobiology of violence: An update. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 11: 307–314 WESTEN D, SHEDLER J, BRADLEY R (2006) A prototype approach to personality disorder diagnosis. Am J Psychiatry 163: 846–856 WHITTLE S, ALLEN NB, LUBMAN DI et al. (2006) The neurobiological basis of temperament: Towards a better understanding of psychopathology. Neurosci Biobehav Rev 30: 511–525 WIDIGER TA (2007a) Current controversies in nosology and diagnosis of personality disorders. Psychiatr Ann 32: 93–99 WIDIGER TA (2007b) Dimensional models of personality disorder. World Psychiatry 6: 79–83 ZANARINI MC, FRANKENBURG FR (2003) Omega-3-fatty acid treatment of women with borderline personality disorder: A double-blind placebo-controlled pilot study. Am J Psychiatry 160: 167–169 ZANARINI MC, FRANKENBURG FR, KHERA GS et al. (2001) Treatment histories of borderline inpatients. Compr Psychiatry 42: 144–150 ZANARINI MC, FRANKENBURG FR, HENNEN J et al. (2004a) Comorbidity in patients with borderline personality disorder: 6-year follow-up and prediction of time to remission. Am J Psychiatry 161: 2108–2114 ZANARINI MC, FRANKENBURG FR, PARACHINI EA (2004) A preliminary, randomized trial of fluoxetine, olanzapine, and the olanzapine-fluoxetine combination in women with borderline personality disorder. J Clin Psychiatry 65: 903–907 ZANARINI MC, FRANKENBURG FR, HENNEN J et al. (2006) Prediction of the 10-years course of borderline personality disorder. Am J Psychiatry 163: 827–832 ZIMMERMAN M, CORYELL W (1989) DSM-III personality disorder diagnoses in a nonpatient sample: Demographic correlates and comorbidity. Arch Gen Psychiatry 46: 682–689 ZIMMERMAN M, ROTHSCHILD L, CHELMINSKI I (2005) The prevalence of DSM-IV personality disorders in psychiatric outpatients. Am J Psychiatry 162: 1911–1918

4.3.1 Psychoedukation W. Kissling

4.3.1.1 Einleitung In allen Behandlungsleitlinien wird betont, dass die Therapie psychiatrischer Störungen mehrdimensional zu erfolgen habe und dass neben der medikamentösen Therapie immer auch eine psychoedukative und eine psycho- und soziotherapeutische Behandlung erfolgen müsse. Diese Forderung kann allerdings unter den derzeitigen gesundheitspolitischen Rahmenbedingungen in der Regelversorgung kaum umgesetzt werden. So haben empirische Untersuchungen gezeigt, dass in den deutschsprachigen Ländern derzeit im stationären Bereich weniger als 20 % der depressiven oder schizophrenen Patienten und weniger als 2 % der Angehörigen an einer Psychoedukation teilnehmen (Rummel et al. 2006). Im ambulanten Behandlungssektor ist diese Unterversorgung noch weitaus gravierender, da psychoedukative Maßnahmen dort de facto nicht extra honoriert werden. Diese Versorgungsdefizite sind die Hauptursache dafür, dass mehr als 50 % der psychiatrischen Patienten die ihnen verordnete Langzeitmedikation nicht einnehmen und mehr als 40 % von ihnen innerhalb eines Jahres nach ihrer Klinikentlassung bereits wieder aufgenommen werden müssen (Kissling 2001).

Das mangelhafte Angebot an psychoedukativen Programmen ist nicht nur deshalb bedauerlich, weil damit ein in vielen Untersuchungen nachgewiesener Bedarf bei Patienten und Angehörigen nicht befriedigt wird, sondern auch deshalb, weil die Ergebnisse der medikamentösen Langzeitbehandlung ohne begleitende Psychoedukation um bis zu 50 % schlechter sind als mit Psychoedukation (Pitschel-Walz et al. 2006). Diese Zahlen unterstreichen, dass es gute Gründe gibt, das Thema „Psychoedukation“ auch in einem Handbuch der Psychopharmakotherapie zu behandeln. Dies soll im Folgenden geschehen, wobei aus Platzgründen nur die wichtigsten Punkte angesprochen werden können. Die folgende zusammenfassende Darstellung basiert im Wesentlichen auf dem in Deutschland am weitesten verbreiteten „Alliance“ Psychoedukationsprogramm (Kissling et al. 2003) und auf dem Konsensuspapier der „Arbeitsgruppe Psychoedukation“ (2008). Definition: Unter Psychoedukation (engl. psychoeducation) versteht man systematische, meist manualisierte und durch Informationsmaterialien unterstützte, didaktisch psychotherapeutische Interventionen, in denen Patienten und ihre Angehörigen über

182

4 Psychologische Grundlagen

Tabelle 4.3.1.1: Themen der Psychoedukation

       

Einführung Symptome der Erkrankung Diagnose Ursachen Medikamentöse Behandlung Psychosoziale Behandlung Warnzeichen, Rückfallschutz und Krisenplan Umgang mit der Erkrankung als Angehöriger.

eine Erkrankung und ihre Behandlung informiert und bei der Krankheitsbewältigung unterstützt werden (modifiziert nach „Arbeitsgruppe Psychoedukation“ 2008).

4.3.1.2 Inhalte der Psychoedukation Psychoedukative Interventionen sollen Patienten und Angehörige auf der Basis des Vulnerabilitäts- Stress Modells in interaktiver Weise über die Erkrankung und ihre Behandlung informieren und sie bei der Krankheitsbewältigung unterstützen. Dabei geht es im Wesentlichen um die in Tabelle 4.3.1.1 aufgeführten Themen. Ausgangspunkt für die – meist in Gruppen durchgeführten – psychoedukativen Interventionen sind die subjektiven Erfahrungen der beteiligten Patienten und Angehörigen mit ihrer Erkrankung. Diese Erfahrungen werden unter Leitung eines Moderators in der Gruppe besprochen, kritisch reflektiert und – wo erforderlich – durch die laiengerechte Darstellung der wissenschaftlichen Evidenz und durch praktische Handlungsempfehlungen ergänzt. Neben der interaktiven Vermittlung der relevanten Informationen spielt die Unterstützung Tabelle 4.3.1.2: Emotionale Themen für Patienten und Angehörige Subjektive Belastung durch die Erkrankung Stigmatisierung Scham und Schuldgefühle Subjektives Erleben der psychotischen Symptome Resignation und Hoffnungslosigkeit

der Patienten und Angehörigen bei der Bewältigung der Erkrankung und vor allem ihre emotionale Entlastung eine zentrale Rolle. Dabei geht es u. a. um die in Tabelle 4.3.1.2 aufgeführten Themen. Die übergeordneten Ziele sind dabei die Erarbeitung eines funktionellen Krankheits- und Behandlungskonzepts und das Vermitteln von Hoffnung auf Besserung und Stabilisierung. Da die Aufnahmefähigkeit der Patienten krankheitsbedingt oft eingeschränkt ist und z. B. im Krankenhaus meist nur wenige Wochen für die Psychoedukation zur Verfügung stehen, muss man sich bei der Auswahl der zu behandelnden Themen auf das Wesentliche beschränken oder ist manchmal gezwungen, mehrere der in Tabelle 4.3.1.1 aufgeführten Themen in einer Sitzung zu behandeln. Unverzichtbar sind aber die Themen „Symptome“, „Medikamentöse Behandlung“, „Rückfallschutz/Warnzeichen/ Krisenplan“ und die Vermittlung des „Vulnerabilitäts-Stress- Bewältigungsmodells“. Schriftliches Informationsmaterial oder Videofilme können die Informationsvermittlung unterstützen (Kissling et al. 2003).

4.3.1.3 Didaktische und psychotherapeutische Haltung Zwischen Psychoedukation und Psychotherapie gibt es fließende Übergänge und Vieles was in der Verhaltenstherapie oder in der GruppenTabelle 4.3.1.3: Bewährte psychotherapeutische Prinzipien

 

Empathie, Authentizität, Wertschätzung

 

Aktives Zuhören

  

Strukturierung, Illustrierung



Einsatz von Rollenspiel Techniken

Verstärkung der Teilnehmer für ihre Teilnahme, ihre Beiträge, Fortschritte etc. Verständnis für Ängste und Skepsis gegenüber der Schulmedizin Selbstkontrolltechniken, Problemlösungsverfahren Verhaltenstherapeutische Techniken wie Modelling, Coaching, Shaping, Prompting

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4.3.1 Psychoedukation Tabelle 4.3.1.4: Didaktische Prinzipien

         

Interaktives Erarbeiten der Inhalte in der Gruppe Laiengerechte Sprache Anschauliche Modelle und Bilder, evtl. Videos Strukturieren, Visualisieren, Flip Chart Wiederholung Hausaufgaben Rollenspiele Übungen Lernen am Modell Humor

psychotherapie gilt, hat in ähnlicher Form auch für psychoedukative Gruppen Gültigkeit (vgl. Tab. 4.3.1.3 und 4.3.1.4). Wie diese didaktischen und psychotherapeutischen Prinzipien dann in praktische psychoedukative Gruppenarbeit umgesetzt werden, lernt man am besten durch das Durcharbeiten eines guten Manuals (z. B. Wienberg et al. 2002; Kissling et al. 2003; Bäuml und Pitschel-Walz 2008), durch Trainingsworkshops und vor allem durch Ko-Moderation und Supervision mit einem erfahrenen Therapeuten. Als Moderator sollte man über ausreichend Erfahrung mit den in der Psychoedukation behandelten Krankheitsbildern verfügen und zumindest über eine gewisse didaktische Begabung, die das anschauliche, interaktive Moderieren der Gruppen ermöglicht. Es hat sich bewährt, die psychoedukativen Gruppen nach einem festen, für die Teilnehmer wieder erkennbaren Schema zu strukturieren (Tab. 4.3.1.5). Entscheidend ist es, dass man die Teilnehmer dort abholt, wo sie stehen und dass man

mit ihnen ehrlich, anschaulich und in einer für alle verständlichen Sprache kommuniziert. Langweiliger Frontalunterricht ist ebenso zu vermeiden wie allzu viele Fachausdrücke. Teilnehmer psychoedukativer Gruppen berichten immer wieder, dass sie besonders von anschaulichen Bildern und von den Beiträgen der anderen Betroffenen profitiert haben, beide Elemente sollten also häufig vorkommen. Wenn die wichtigsten Aussagen auf einer Flip Chart festgehalten werden, erleichtert das den Teilnehmern die Orientierung und die Informationen prägen sich besser ein. Rollenspiele machen vieles anschaulicher und erlauben das Einüben von neuen Verhaltensmustern. Berichte von Teilnehmern über eine erfolgreiche Krankheitsbewältigung machen den anderen Mut und geben Hoffnung.

4.3.1.4 Implementierung Trotz entsprechender Leitlinien Empfehlungen kommen die meisten psychiatrischen Patienten in den deutschsprachigen Ländern noch nicht in den Genuss eines psychoedukativen Programms (Rummel et al. 2006). Hauptgrund hierfür ist, dass es das zu knapp bemessene Honorarbudget der niedergelassenen Vertragsärzte nicht erlaubt, solche zeitaufwändigen Programme anzubieten. Und auch in den eher auf die Akutbehandlung fokussierten psychiatrischen Kliniken fehlt es an Anreizen, solche präventiven psychoedukativen Leistungen anzubieten. Lediglich im Rahmen von Integrierten Versorgungsverträgen oder anderen Direktverträgen mit den Kostenträgern (vgl. Kap. 4.3.2) werden psychoedukative Leistungen so hono-

Tabelle 4.3.1.5: Struktur einer psychoedukativen Gruppe 1. „Eröffnungsblitzlicht“ („Wie geht es Ihnen?“), Wiederholung der wichtigsten Inhalte der letzten Sitzung, Hinführung auf das Thema der aktuellen Sitzung 2. Erfahrungen/Meinungen der Teilnehmer zum aktuellen Thema („Wie hat sich die Erkrankung bei ihnen gezeigt?“), Ergänzungen durch den Moderator 3. Evtl. Videos, Arbeitsmaterialien, Flip Chart: („I llustrieren“, „Strukturieren“) 4. Evtl. Übungen, Rollenspiele 5. Zusammenfassen, „Schlussblitzlicht“

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riert, dass sie im Rahmen der Regelversorgung angeboten werden können. Häufig scheitert die Implementierung von psychoedukativen Maßnahmen aber nicht nur an finanziellen sondern auch an ganz banalen organisatorischen Hindernissen. Wie diese gelöst werden können, soll im Folgenden kurz skizziert werden. Eine ausführlichere Darstellung erfolgreicher Implementierungsstrategien findet sich u. a. in Kissling et al. (2003) und in Bäuml und Pitschel-Walz (2008). Integration in den Gesamtbehandlungsplan Psychoedukative Programme können ihre volle Wirksamkeit nur entfalten, wenn das gesamte Behandlungsteam sie unterstützt. Wenn man also psychoedukative Maßnahmen in einer psychiatrischen Einrichtung oder einem Versorgungssektor neu implementieren will, sollte man alle in die Patientenversorgung einbezogenen Personen über das Programm und seine Zielsetzungen informieren und alle Beteiligten eng in den Implementierungsprozess einbinden. Es muss festgelegt werden, wer für welche Indikationen ein psychoedukatives Programm anbietet und wie dieses Programmangebot so in die Versorgungsroutine integriert werden kann, dass möglichst alle Patienten daran teilnehmen können. Wichtig ist auch, dass die den Patienten in der Psychoedukation vermittelten Botschaften den Überzeugungen und der Behandlungspraxis der vor Ort tätigen Therapeuten entsprechen, damit Patienten nicht durch widersprüchliche Informationen verunsichert werden. Wenn es Behandlungsleitlinien für die Einrichtung gibt,

4 Psychologische Grundlagen

sollten die Inhalte des psychoedukativen Programms damit übereinstimmen. Wenn diese grundsätzlichen Voraussetzungen für das Gelingen einer Psychoedukation erfüllt sind, sollten aber noch eine Reihe weiterer Fragen (Tab. 4.3.1.6) geklärt werden, bevor der erste Patient in eine psychoedukative Gruppe eingeladen wird. Die Antwort auf all diese Fragen hängt natürlich von den jeweiligen lokalen Bedürfnissen und Ressourcen ab. In der Regel wird man damit beginnen, für die in der jeweiligen Einrichtung am häufigsten vertretene Indikation ein psychoedukatives Programm zu implementieren. Bei manchen Indikationen (z. B. Depression oder Schizophrenie) kann man unter verschiedenen, bewährten, manualisierten und z. T. auch schon erfolgreich evaluierten Programmen auswählen, bei anderen Indikationen muss man evtl. improvisieren und sich das genaue Vorgehen oder die Arbeitsmaterialien selbst erarbeiten. Häufig wird eine diagnosenspezifische Psychoedukation in getrennten, geschlossenen Gruppen für Patienten und Angehörige angeboten (sog. Bifokale Psychoedukation). Unter besonderen Umständen (kurze Liegezeiten, geringe Fallzahlen) sind aber auch Diagnosenübergreifende Gruppen (Jensen und Sadre Chirazi-Stark 2008) oder Einzelpsychoedukation sinnvoll. Als Moderatoren fungieren üblicherweise Psychiater oder Psychologen, zunehmend aber auch psychiatrisches Pflegepersonal, Sozialarbeiter etc. Weitere Einzelheiten zu Fragen der Implementierung s. Kissling et al. (2003) und Bäuml und Pitschel-Walz (2008).

Tabelle 4.3.1.6: Checkliste für die Implementierung Welches Psychoedukationsprogramm für welche Indikationen?

4.3.1.5 Wirksamkeit

Für Patienten und/oder Angehörige?

Psychoedukative Programme befriedigen den berechtigten – und gesetzlich verankerten – Anspruch von Patienten und Angehörigen auf Aufklärung über die Erkrankung, ihren Verlauf und ihre Behandlungsmöglichkeiten. Durch zahlreiche naturalistische Studien konnte gezeigt werden, dass Psychoedukation dieses Aufklärungsbedürfnis nachhaltig befriedigt und dass die Teilnehmer an solchen Programmen hinterher über ihre Erkrankung besser Bescheid

Einzel- oder Gruppenpsychoedukation? Diagnosenübergreifende oder Diagnosenspezifische Gruppen? Offene oder geschlossene Gruppen? Ort, Zeitpunkt, Dauer, Gruppengröße, Intervalle? Moderatoren (Berufsgruppe, Ausbildung, Supervision)? Medien, Arbeitsmaterialien? Evaluation, Follow Up?

4.3.1 Psychoedukation

wissen als vorher (Rummel et al. 2007). Darüber hinaus konnten aber in zahlreichen randomisierten Studien und einigen Meta-analysen weitere positive Wirkungen von Psychoedukation nachgewiesen werden (Pitschel-Walz et al. 2001, 2006; Rummel und Kissling 2008; Wiedemann 2008). Die genaue Quantifizierung dieser Effekte wird – im Vergleich zu Wirksamkeitsstudien mit Medikamenten - allerdings dadurch erschwert, dass die Intervention „Psychoedukation“ in jeder dieser Studien etwas anders ausgestaltet war und natürlich auch von den schwer messbaren persönlichen und didaktischen Eigenschaften der jeweiligen Moderatoren beeinflusst wurde. Mit diesen Einschränkungen gilt aber heute als gesichert, dass durch bifokale Psychoedukation (Einbeziehung von Patienten und Angehörigen) die Rehospitalisierungsrate z. B. bei schizophrenen Patienten um ca. 20 Prozentpunkte gesenkt werden kann (PitschelWalz et al. 2001, 2006). Andere Meta-analysen zu psychoedukativen Familieninterventionen (Wiedemann 2008) fanden eine Reduzierung des relativen Rezidivrisikos um ca. 30 % bzw. des absoluten Risikos um ca. 12 % (16 RCTs, n = 857, RR 0,71, NNT 8) bzw. des absoluten Rehospitalisierungsrisikos um ebenfalls ca. 12,5 % (8 RCTs, n = 481, RR 0,78, NNT 8). Die Medikamenten-Compliance ließ sich in diesen Studien durch Psychoedukation ebenfalls signifikant verbessern (7 RCTs, n = 369, RR 0,74, NNT 7). Weitere Parameter wie Wissenszuwachs, Psychopathologie, globales Funktionsniveau etc. besserten sich in mehreren Studien als sekundäre Zielkriterien ebenfalls unter Psychoedukation (Wiedemann 2008). Die Effekte auf die meisten Parameter waren ausgeprägter, wenn die Interventionen länger als 3 Monate dauerten. Eine ausführlichere Würdigung der aktuellen Evidenz für die Wirksamkeit psychoedukativer Interventionen und der Einschränkungen und Defizite der vorliegenden Studien findet sich bei Rummel-Kluge und Kissling (2008) und bei Wiedemann (2008). In den letzten Jahren hat sich die klassische Psychoedukation psychiatrischer Patienten in zwei vielversprechende Richtungen weiter entwickelt. Zum einen in Richtung des Shared Decision Making, das in Kapitel 4.4. ausführlicher

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dargestellt wird. Beim Shared Decision Making werden Patienten nicht nur – wie bei der klassischen Psychoedukation – über ihre Erkrankung informiert und bei ihrer Bewältigung unterstützt, sondern sie werden aktiv in die sie betreffenden medizinischen Entscheidungen einbezogen. Bezüglich des Empowerment der Patienten, ihrer Zufriedenheit mit der Behandlung aber auch bezüglich der Langzeitcompliance und der Behandlungsergebnisse dürfte dies einen weiteren Fortschritt darstellen. Eine zweite Fortentwicklung der klassischen Psychoedukation stellt die sog. Peer to Peer Psychoedukation dar. Bei dieser Form werden die psychoedukativen Gruppen nicht von Ärzten, Psychologen oder Pflegekräften geleitet sondern von speziell ausgebildeten Patienten, die an der gleichen Erkrankung leiden wie die Gruppenteilnehmer („Peers“). Ähnlich wie in der Suchttherapie gelten diese selbst von der Krankheit betroffenen Moderatoren als besonders glaubwürdig und ihre Empfehlungen werden oft eher angenommen als die von professionellen Helfern. Selbstverständlich müssen Peer Moderatoren sehr sorgfältig bezüglich ihrer Eignung für die verantwortungsvolle Aufgabe eines GruppenModerators ausgewählt werden, wobei neben der Bereitschaft, diese Aufgabe zu übernehmen die didaktische Begabung und die Belastbarkeit eine wichtige Rolle spielen. Erste Evaluationen dieser in der Psychiatrie noch sehr neuen Strategie zeigen aber, dass Peer Moderatoren nach einer entsprechenden Ausbildung und Supervision und ausgestattet mit geeigneten Materialien durchwegs gute Ergebnisse mit ihren Peer Gruppen erzielen (Rummel et al. 2005). Zusammenfassung Psychoedukation wird mittlerweile in den gängigen Leitlinien als unverzichtbarer Bestandteil der Behandlung bei vielen psychiatrischen Krankheitsbildern empfohlen. Ihre Wirksamkeit gilt – trotz vieler offener Fragen – zumindest für schizophrene und affektive Störungen als gesichert. Sie ist bei diesen beiden Erkrankungen eine unverzichtbare Ergänzung der medikamentösen Behandlung, weil diese ohne Psychoedukation deutlich schlechtere Ergebnisse erzielt. Da Psychoedukation die Noncompliance und damit

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auch die Rehospitalisierungsrate signifikant reduziert ist sie auch sehr kosteneffektiv und wird deshalb zunehmend – z. B. im Rahmen Integrierter Versorgungsverträge (vgl. Kap. 4.4.3) – extrabudgetär vergütet. Mit Hilfe der mittlerweile verfügbaren Manuale und Materialien (Kissling et al. 2003) kann die Moderation psychoedukativer Gruppen inzwischen auch so rasch und problemlos erlernt werden, dass diese Intervention heutzutage eigentlich jedem schizophrenen oder depressiven Patienten angeboten werden sollte.

Literatur ARBEITSGRUPPE „Psychoedukation bei schizophrenen Erkrankungen“ (2008) Konsensuspapier zu psychoedukativen Interventionen bei schizophrenen Erkrankungen In: Bäuml J, Pitschel-Walz G. (Hrsg.) Psychoedukation bei schizophrenen Erkrankungen. Stuttgart: Schattauer 1–33 BÄUML J, PITSCHEL-WALZ G (Hrsg.) (2008) Psychoedukation bei schizophrenen Erkrankungen. Stuttgart: Schattauer JENSEN M, SADRE CHIRAZI-STARK FM (2008) In: Bäuml J, Pitschel-Walz G (Hrsg.) Psychoedukation bei schizophrenen Erkrankungen. Stuttgart: Schattauer 163–175 KISSLING W (2001) Who is interested in the quality of everyday psychiatric care? International Clinical Psychopharmacology, 16 (suppl 3): S1–S4 KISSLING W, RUMMEL-KLUGE C, PITSCHEL-WALZ G (2003) Psychoedukation für Patienten mit schizophrenen Psychosen und deren Angehörige – Einführungsmanual für das Behandlungsteam. Alliance-Psychoedukations-Programm. Pfizer. Eigenverlag

4 Psychologische Grundlagen PITSCHEL-WALZ G, LEUCHT S, BÄUML J et al. (2001) The effect of family interventions on relapse and rehospitalization in schizophrenia – a meta-analysis. Schizophr Bull 27: 73–92 PITSCHEL-WALZ G, BÄUML J, BENDER W et al. (2006) Psychoeducation and compliance in the treatment of schizophrenia: results of the Munich PIP-study. J Clin Psychiatry 67: 443–452. RUMMEL C, HANSEN WP, HELBIG A et al. (2005) Peer-topeer psychoeducation in schizophrenia: a new approach. J Clin Psychiatry 66: 1580–1585 RUMMEL-KLUGE C, PITSCHEL-WALZ G, BÄUML J, KISSLING W. (2006) Psychoeducation in schizophrenia: results of a survey of all psychiatric institutions in Germany, Austria, and Switzerland. Schizophrenia Bulletin 32: 765–775 RUMMEL-KLUGE C, PITSCHEL-WALZ G, KISSLING W (2007) A fast implementable psychoeducation program for schizophrenia. Psychiatr Serv 58: 1226 RUMMEL-KLUGE C, KISSLING W (2008) Psychoeducation for patients with schizophrenia and their families. Expert Rev Neurother 8: 1067–1077 WIEDEMANN G (2008) Forschungsüberblick und Forschungsfragen zur Evidenzbasierung In: Bäuml J, Pitschel-Walz G (Hrsg.) Psychoedukation bei schizophrenen Erkrankungen. Stuttgart: Schattauer, 285–292 WIENBERG G, SCHÜNEMANN-WURMTHALER S, SIBUM B (2002) Schizophrenie zum Thema machen. PEGASUS Manual mit Materialien. Bonn: Psychiatrie Verlag

4.3.2 Patientenaufklärung J. Bäuml

Die Begriffe „Aufklärung und Einwilligung“ drohen im klinischen bzw. praktischen Behandlungsalltag manchmal den Charakter von „Unworten“ anzunehmen angesichts immer weiter ausufernder bürokratischer Bestimmungen und Vorschriften. Bei allem Unbehagen gegenüber einer immer dominanter werdenden Bürokratie muss aber festgehalten werden, dass durch eine lege artis durchgeführte Aufklärung und Einwilligung für die Behandler eine zuverlässige Rechtssicherheit entsteht. Nachfolgend wird versucht, die Hintergründe und wesentlichen Elemente des heutigen Aufklärungs- und Einwilligungsprocedere darzustellen. Folgende zentrale Elemente der ärztlichen Aufklärung gilt es besonders zu beachten:  Therapeutische Aufklärung (Motivationsarbeit zur Sicherstellung des Therapieerfolges)  Selbstbestimmungsaufklärung (Eingriffsaufklärung mit Risikoerörterung)  Einwilligung des Patienten (Geschäftsfähigkeit hierbei nicht zwingend erforderlich)  spezielle Situation bei Patienten mit Betreuung (§1904 BGB)

Durch eine gezielte Unterweisung aller psychiatrisch-psychotherapeutisch tätigen Mitarbeiter mit Bereithaltung entsprechender Aufklärungsbroschüren und Einwilligungsformulare kann die lege artis Aufklärung ökonomisch und effizient zugleich in den Behandlungsalltag integriert werden. Die regelmäßige Durchführung von Psychoedukativen Gruppen – siehe Kapitel 4.3.1 – kann hierbei eine sehr wertvolle Unterstützung auf dem Gebiet der Therapeutischen Aufklärung bedeuten. Die Selbstbestimmungsaufklärung mit individueller Risikodarstellung muss allerdings stets im ärztlichen Einzelgespräch erfolgen.

4.3.2.1 Historische Vorbemerkungen Seit der Aufklärung – Ende des 17.Jh. bis Anfang des 19. Jh. – wurde die Vernunft (ratio) zum Inbegriff des menschlichen Wesens und gemäß Immanuel Kant sind alle Menschen im Grunde „gleich, vernünftig und gut“ (Brockhaus 1967, S. 60). Aus heutiger Sicht wirken die damaligen Heilserwartungen an die Kraft der „Vernunft und Belehrung“ zwar überzogen, dennoch möchte wohl niemand mehr den daraus resultierenden Wandel von einer autoritär-

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4 Psychologische Grundlagen

direktiven zu einer demokratisch-partizipativen Medizin missen. Auch wenn es vor 100 Jahren mangels Alternativen noch nicht viel „aufzuklären“ gab, so lassen sich bereits in einem Urteil des Dt. Reichsgerichts vom 31. 05. 1894 und einer preußischen „Anweisung an die Vorsteher der Kliniken“ vom 29. 12. 1900 erste Dokumente dafür finden, dass den Patienten eine „sachgemäße Belehrung“ und eine „Zustimmung in unzweideutiger Weise“ bei nicht therapeutischen Versuchen am Menschen zustehe (Vollmann 2000, S. 19). Durch die enorme Entwicklung sowohl auf diagnostischem als auch therapeutischem Gebiet hat sich nicht nur die Zahl der Behandlungsalternativen erweitert, es erfolgt immer mehr eine Verlagerung des Behandlungsschwerpunktes von akut zu chronisch Kranken; hierbei hat sich der bisherige paternalistische Stil in der Arzt/Patienten-Beziehung mit der alleinigen Entscheidungsgewalt des Arztes als Experten längst gewandelt in ein partnerschaftliches Behandlungsbündnis mit dem Ziel, die Patienten mündig zu machen, um im gemeinsamen Dialog mit den Experten die für sie beste Behandlungsalternative zu finden (Hamann 2005; Vitt 2008). Die wichtigsten Meilensteine auf dem Weg zur juristischen Verankerung des „Informed Consent“ sind in Tabelle 4.3.2.1 aufgelistet.

Unter „Eingriff “ werden sowohl diagnostische Maßnahmen wie etwa Blutentnahmen, Liquorpunktion und Endoskopien als auch Operationen oder die Verabreichung von Medikamenten verstanden. Nach § 223 StGB wird eine Körperverletzung beschrieben als: „Körperliche Misshandlung, eine üble und unangemessene Behandlung, die das körperliche Wohlbefinden nicht nur unerheblich beeinträchtigt oder als Gesundheitsschädigung durch Hervorrufen oder Steigerung eines auch nur vorübergehenden pathologischen Zustandes“. In Art. 2, Abs. 2 des Dt. Grundgesetzes (GG) heißt es wörtlich: „Jeder hat das Recht auf Leben und körperliche Unversehrtheit. Die Freiheit der Person ist unverletzlich. In diese Rechte darf nur aufgrund eines Gesetzes eingegriffen werden“. Deshalb ist im Normalfall jede ärztliche Behandlung nur mit Einwilligung des Patienten möglich. Hierbei ist es unerheblich, ob der Eingriff indiziert und lege artis durchgeführt worden ist. Der Tatbestand der „Körperverletzung“ wird nur dann nicht erfüllt, wenn diese Rechtswidrigkeit vor dem Eingriff durch eine wirksame Einwilligung des ordnungsgemäß aufgeklärten Patienten beseitigt wurde. Als Rechtfertigungsgrund gelten eine wirksame Einwilligung, eine mutmaßliche Einwilligung (z. B. bei Bewusstlosigkeit) und der zu rechtfertigende Notstand.

4.3.2.2 Juristische Aspekte Gesetzliche Grundlage der Einwilligung

InformedC onsent

Jeder ärztliche Eingriff ohne Einverständnis des Patienten erfüllt zunächst den Straftatbestand der Körperverletzung (BGH vom 22. 06. 1971, NJW 1971, S. 1887).

Im Modell des Informed Consent kommt den Patienten die Rolle von selbstbestimmten und eigenverantwortlichen Personen zu, die nicht nur das „Objekt“ einer ärztlichen Behandlung

Tabelle 4.3.2.1: Entwicklung des „Informed Consent“ 1947 1957 1964 1977 1983 1996 2003

Nürnberger Codex Informed Consent-Doktrin, Case Law (USA) Deklaration von Helsinki Deklaration von Hawai (World Psychiatric Association) Deklaration von Wien (World Psychiatric Association) Deklaration von Madrid (World Psychiatric Association) Carta „der Patientenrechte in Deutschland“

(modifiziert nach: Vollmann 2000/Reichhart et al. 2008)

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4.3.2 Patientenaufklärung Tabelle 4.3.2.2: Die fünf Elemente des Informed Consent Informationskomponenten 1. Einwilligungsfähigkeit („competence“) 2. Informationsvermittlung („disclosure“, „recommendation“) 3. Informationsverständnis („comprehension“, „understanding“) Einwilligungskomponenten 4. Freiheit der Entscheidung („voluntariness“, „decision“) 5. Einwilligung in eine konkrete medizinische Maßnahme („cons ent“, „authorisation“) (modifiziert nach Vollmann 2000)

darstellen. Auch ein kranker und auf Hilfe angewiesener Mensch wird als gleichberechtigter Partner betrachtet, dessen Menschenwürde und Persönlichkeitssphäre respektiert und geschützt werden müssen. Damit er als medizinischer Laie eine autonome Entscheidung fällen kann, muss die hierfür notwendige Information im ärztlichen Aufklärungsgespräch angemessen und auf seine persönliche Situation zugeschnitten sein (Bäuml et al. 2008). Der hierbei gemeinsam erarbeitete Entscheidungsprozess zwischen Arzt und Patient wird als „shared decision making“ bezeichnet. Informed Consent geht jedoch darüber hinaus, Aufklärung und Einwilligung werden nicht als singuläres Ereignis, sondern als ein zeitlicher Prozess betrachtet, der ein wesentliches Merkmal einer gelingenden Arzt/Patienten-Beziehung darstellt (Vollmann 2000) (Tab. 4.3.2.2).

Wirksame Einwilligung („competence“) Eine wirksame Einwilligung liegt dann vor, wenn der gut informierte Patient im Vollbesitz seiner geistigen und seelischen Kräfte in die geplante „Körperverletzung“ einwilligt und dies nicht gegen die guten Sitten verstößt (§ 228 StGB). Hierbei muss die Einwilligung ausdrücklich vor dem Eingriff erfolgen. Eine nachträglich erteilte Genehmigung ist unwirksam. Ein Widerruf vor dem Eingriff macht eine vorher erteilte Einwilligung rechtsunwirksam.

Mutmaßliche Einwilligung Diese liegt z. B. bei einer Bewusstlosigkeit des Patienten vor. Der Patient selbst kann dann nicht mehr einwilligen. In diesem Fall muss der mutmaßliche Wille des Patienten entsprechend umgesetzt werden. Es handelt sich hierbei um einen rechtfertigenden Notstand (§ 34 StGB). Zuvor geäußerte Ablehnungen oder Einschränkungen bezüglich einer potentiellen Operationserweiterung müssen jedoch respektiert werden, wenn keine vitale Indikation vorliegt. Auch wenn dieser Patientenwille zunächst „gegen die ärztliche Vernunft“ stehe, müsse entsprechend gehandelt werden (Parzeller et al. 2007, S. 514).

Hypothetische Einwilligung Diese wird angenommen, wenn bei fehlender bzw. unvollständiger Einwilligung der Arzt davon ausgehen kann, dass der Patient bei Kenntnis aller Umstände trotzdem eingewilligt hätte. Bei nicht vital indizierten diagnostischen Eingriffen, die die Patienten vor einen echten Entscheidungskonflikt stellen würden, muss hier sehr streng abgewogen werden (Parzeller et al. 2007, S. 515).

Einwilligung bei Minderjährigen Hier greift die Tatsache, dass zur Abgabe einer wirksamen Einwilligung nicht unbedingt eine rechtlich gültige Geschäftsfähigkeit vorliegen muss. Auch Kindern mit der nötigen sittlichen und geistigen Reife wird eine natürliche Einsichts- und Urteilsfähigkeit zuerkannt. Ihnen ist eine selbstbestimmte Entscheidung möglich. Bei Kindern unter 14 Jahren sollten aber immer beide Erziehungsberechtigte dem Eingriff zustimmen. Sind bei Kindern zwischen dem 14. und 18. Lebensjahr erhebliche Risiken mit dem Eingriff verbunden, sollten im Zweifelsfall stets beide Eltern um ihre Einwilligung gebeten werden.

Einwilligung und Geschäftsfähigkeit Wie bereits oben erwähnt, stellt die Geschäftsfähigkeit keine zwingende Voraussetzung zum Erteilen einer wirksamen Einwilligung dar. Die Betroffenen müssen jedoch die nötige Urteils-

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kraft und Gemütsruhe besitzen, um über die Tragweite des Eingriffs und das Für und Wider entscheiden zu können.

Einwilligung bei Patienten mit Betreuung (§ 1904 BGB) Bei einer bestehenden Betreuung für den Aufgabenkreis „Gesundheitssorge“ wird prinzipiell das Vorliegen einer Einwilligungsfähigkeit bezweifelt. In diesem Fall muss der Arzt durch eine gewissenhafte Prüfung entscheiden, ob der Patient seine Erkrankung und die Chancen und Risiken der konkret angebotenen ärztlichen Maßnahmen erfassen und abwägen kann. Eine fehlende Krankheitseinsicht führt in diesem Kontext regelmäßig zur Einwilligungsunfähigkeit. Juristisch gesehen wird dem Arzt hierbei keinerlei Ermessensspielraum eingeräumt; für die Rechtsprechung ist die Einwilligungsfähigkeit immer „eindeutig beurteilbar“. In Zweifelsfällen sollten deshalb immer Betreuer und Betreuter gemeinsam aufgeklärt werden und von beiden die erforderliche Einwilligung eingeholt werden. Im Falle eines „mit besonderen Gefahren“ verbundenen Eingriffs muss zusätzlich die Genehmigung des Vormundschaftsgerichtes erwirkt werden.

Einwilligung bei Migranten Patienten, die der deutschen Sprache nicht ausreichend mächtig sind und möglicherweise dem Aufklärungsgespräch nicht entsprechend folgen können, haben ein Recht auf besondere Unterstützung. Die Beiziehung von die deutsche Sprache beherrschenden Landsleuten, von Angehörigen oder eines Dolmetschers sind hier zwingend vorgeschrieben. Die Kosten für den Dolmetscher werden jedoch im Regelfall von den Krankenkassen nicht übernommen (Parzeller et al. 2007; Hausner et al. 2008).

Behandlungsvertrag Patient und Arzt/Krankenhaus schließen automatisch bei jedem/r Arztbesuch/Krankenhausbehandlung einen Dienstvertrag im Sinne der § 611 ff BGB. Hierbei handelt es sich in der Re-

4 Psychologische Grundlagen

gel um einen konkludent zustande kommenden Vertrag, der nicht formell abgeschlossen werden muss (Luderer 2008). Dieser Behandlungsvertrag ist jedoch nur bei Einwilligungsfähigkeit des Patienten möglich. Je nach Akuität der Symptomatik werden bei psychiatrischen Patienten an die Einwilligungsfähigkeit unterschiedliche Anforderungen gestellt. Bei einem akuten Krankheitsbild kann die Zustimmung zur Frage: „Sind Sie einverstanden, dass wir Sie so behandeln, wie wir es für richtig halten“ bereits ausreichend sein. Bei langfristigen rezidivprophylaktischen Maßnahmen muss der Patient jedoch in der Lage sein, dem Aufklärungsgespräch nicht nur gedanklich zu folgen, er muss auch seine eigene Meinung zu den geplanten Maßnahmen äußern können (Luderer 2008; Pitschel-Walz et al. 2007).

Aufklärung („disclosure“, „recommendation“) Wie Tabelle 4.3.2.3 zu entnehmen, wird der Akt der Aufklärung prinzipiell in den Bereich „Therapeutische Aufklärung“ (Sicherstellungsaufklärung) mit dem Ziel, den Therapieerfolg durch eine entsprechende Aufklärung des Patienten zu sichern und eine „Selbstbestimmungsaufklärung“ („Eingriffsaufklärung“) mit differenzierter Information bezüglich Diagnose, Verlauf, Risiken etc. unterteilt. Zusätzlich bedürfen die Aspekte Wirtschaftliche Aufklärung, Grundaufklärung und Doppelaufklärung einer genaueren Erläuterung. a)

Therapeutische Aufklärung (Sicherstellungsaufklärung) Diese Form der Aufklärung ist aus psychiatrisch-psychotherapeutischer Sicht die Basis jeglichen therapeutischen Handelns. Hierbei soll der Patient über die wesentlichen Hintergründe der Erkrankung und die erforderlichen Behandlungsmaßnahmen instruiert werden, um ein kooperatives Behandlungsbündnis aufzubauen (Dunn und Jeste 2003). Wenn sich der Patient den gebotenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen verweigern möchte, was im Bereich der Psychiatrie und Psychotherapie sicher viel häufiger vorkommt als in den soma-

4.3.2 Patientenaufklärung

tischen Fächern, hat der Arzt alles zu unternehmen, um den Patienten dennoch für die Behandlung zu gewinnen. In bedrohlichen Fällen wird vom Arzt auch ein mehrmaliges Intervenieren verlangt, ggf. auch der Vorschlag der Weiterbehandlung bei anderen Kollegen. Sofern der Patient krankheitsbedingt nicht in der Lage ist, die Notwendigkeit der Behandlung zu erkennen (z. B. Demenz oder Schizophrenie), besteht die aktive Verpflichtung, eine Betreuung beim Vormundschaftsgericht anzuregen, um den Patienten vor gesundheitlichen Schäden zu bewahren. Ggf. muss auch eine Unterbringung gemäß den Unterbringungsgesetzen der Länder (PsychKG) eingeleitet werden. Im Unterlassungsfall kann dem Arzt sogar eine Körperverletzung durch Nichteinhaltung der Garantenstellung angelastet werden (Hausner et al. 2008, S. 164). b)

Selbstbestimmungsaufklärung (Eingriffsaufklärung) Wie Tabelle 4.3.2.3 zu entnehmen, wird hierbei unterschieden in Diagnose, Verlauf, Risiken, Behandlungsalternativen, Heilversuch bzw. wissenschaftliches Experiment. b 1) Aufklärung über den diagnostischen Hintergrund Prinzipiell wird vom Arzt erwartet, dass er vollständig über alle Diagnosen und Verdachtsdiagnosen aufklärt, auch wenn es sich um schwere, tödliche oder stigmatisierende Krankheiten handelt. Das oft zitierte „therapeutische Privileg“, belastende Diagnosen zumindest vorübergehend zu verschweigen, wird von der Rechtsprechung nicht anerkannt (Laum 2000). Dennoch gibt es auch gegenteilige Gerichtsentscheidungen, dass bei schonungsloser Offenlegung sehr belastender diagnostischer Details zur Unzeit ein „Behandlungsfehler“ entstehen könne (BGH NJW 1984, S. 1397). Es gilt also nach wie vor das alte medizinische Augenmaß, dass bei der Aufklärung immer die individuellen Besonderheiten der Patienten zu berücksichtigen seien, nach dem Grundsatz „soviel Aufklärung wie möglich, soviel Schonung wie nötig“.

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b 2) Aufklärung über Risiken ganz allgemein Es muss über alle wesentlichen, nicht sicher vermeidbaren Folgeschäden eines ärztlichen Eingriffs aufgeklärt werden; potentielle ärztliche Behandlungsfehler müssen jedoch nicht erwähnt werden (Hausner et al. 2008, S. 165). Der Patient muss sich ein Bild davon machen können, welche konkreten Folgen im Rahmen eines Misserfolgs eintreten und inwiefern sich dadurch seine Lebensgestaltung, seine Partnerschaft oder der Beruf verändern können. Eine wohlmeinende Verharmlosung der Risiken kann zur Unwirksamkeit der Patienteneinwilligung führen. Je gefährlicher der geplante Eingriff, je gravierender die potentiellen Risiken, desto genauer und umfassender muss die ärztliche Aufklärung erfolgen. Auch hier muss stets die individuelle Situation des Patienten berücksichtigt werden. Bei der Verordnung von Medikation, dem Hauptindikationsgebiet in der Psychiatrie und Psychotherapie, ist der alleinige Verweis auf den Beipackzettel nicht ausreichend. Bei jeder erstmaligen Verordnung eines neuen Wirkstoffs muss über die beabsichtigte Wirkung sowie über schwere Nebenwirkungen Auskunft gegeben werden. Zu beachten ist auch die erneute Aufklärung bei Folgeverordnungen, der neu verordnende Arzt muss sich stets vom Kenntnisstand des Patienten überzeugen und darf nicht darauf bauen, dass der vorbehandelnde Kollege bereits diese Arbeit übernommen hat. Im Haftungsfall ist stets der behandelnde Kollege in der Beweispflicht. b 3) Aufklärung über Risiken zur Fahrtauglichkeit im Speziellen Ein spezielles Augenmerk muss auf die maßvolle Aufklärung hinsichtlich potentieller Beeinträchtigungen der Fahrtauglichkeit gerichtet werden. Die zumindest initial vorhandene Sedierung bei manchen Antidepressiva (den meisten Trizyklika, auch Mirtazapin), den meisten der niederpotenten Antipsychotika (typischen wie auch atypischen), bei den älteren Antikonvulsiva (Valproinsäure und Carbamazepin) und den Benzodiazepinen ohnehin muss den Patienten genau erklärt werden, damit sie sich auf die für sie möglicherweise ungewohnte Verände-

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rung ihrer Aufmerksamkeit und Reaktionsschnelligkeit entsprechend einstellen können. Die Notwendigkeit des gänzlichen Verzichts auf Alkohol und Drogen parallel zur Medikamenteneinnahme muss speziell hervorgehoben werden. Die genaue Beschreibung der Fahrtauglichkeitsproblematik während der Behandlung mit Psychopharmaka wird ausführlich im Kapitel 14 dieses Bandes von Brunnauer und Laux beschrieben. b 4) Aufklärung über den weiteren Krankheits- und Behandlungsverlauf Dieser Aspekt ist besonders in der psychiatrisch-psychotherapeutischen Behandlung von großer Bedeutung; während bei chirurgischen und internistischen Eingriffen häufig nur ein kurzer Zeitabschnitt im Leben eines Patienten davon betroffen ist, handelt es sich bei rezidivprophylaktischen Maßnahmen um jahrelange Behandlungseingriffe. Deshalb muss z. B. bei Antipsychotika das Augenmerk besonders auf die Langzeitfolgen in Form von Spätdyskinesien, Malignes Neuroleptisches Syndrom, potentielle Blutbild-, Leber- und Nierenschäden etc., gerichtet werden. Umgekehrt müssen den Patienten aber auch die Folgen einer Nichtbehandlung vor Augen geführt werden; sie müssen also genau über das Risiko von Wiedererkrankungen, Suizidalität und stationärer Wiederaufnahmewahrscheinlichkeit bei ausbleibender Behandlung ins Bild gesetzt werden (Kissling 1991). b 5) Aufklärung über alternative Behandlungsstrategien Prinzipiell besitzt der Arzt die Entscheidungsfreiheit, welches Therapiekonzept er dem Patienten vorschlägt. Allerdings muss er ihn über alternative Behandlungsstrategien aufklären, damit der Patient einen eigenen, selbstverantwortlichen Entschluss fassen kann. Dies trifft besonders dann zu, wenn nicht die allgemein anerkannte Standardmethode vorgeschlagen wird oder wenn das vom Arzt präferierte Therapiekonzept mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden ist.

4 Psychologische Grundlagen

b 6) Off-Label-Use Der Off-Label-Use gewinnt in der Psychiatrie zunehmend an Bedeutung. Vor allem Antidepressiva und Antipsychotika werden immer häufiger Off-label verschrieben. Hierbei sind die fehlende Produkthaftung und die fehlende Kostenerstattungspflicht der Krankenkassen zu beachten. Dies muss Patienten beim Übergang vom stationären in den ambulanten Bereich ausdrücklich erklärt werden, damit sie sich aufgrund der potentiell anfallenden Selbstbeteiligungskosten rechtzeitig dagegen entscheiden und andere Alternativen gefunden werden können (Weih et al. 2008). b 7) Heilversuch, wissenschaftliches Experiment Bei Einschluss in wissenschaftliche Untersuchungsmaßnahmen müssen die Patienten explizit über diese Tatsache aufgeklärt werden; die potentiellen Vor- und Nachteile – insbesondere die Risiken – müssen sehr ausführlich und verständlich unterbreitet werden. Bei Heilversuchen und wissenschaftlichen Studien sind ohnehin von den Ethikkommissionen entsprechende Genehmigungsprozeduren mit speziellen Aufklärungsbögen und Einverständniserklärungen gefordert. c) Doppelaufklärung Sofern zwischen Aufklärungsgespräch und dem tatsächlichen medizinischen Eingriff eine zu große zeitliche Spanne liegt, muss der behandelnde Arzt in einem zweiten Gespräch sicherstellen, dass die wesentlichen Fakten vom Patienten behalten und verstanden worden sind und er weiterhin seine bereits früher gegebene Einwilligung aufrechterhält. Dies wäre z. B. bei einer Aufklärung über eine EKT der Fall, bei der sich ein Patient trotz Einwilligung eine längere Bedenkzeit ausnimmt, um die Behandlung dann später doch noch in Anspruch zu nehmen. d) Wirtschaftliche Aufklärung Bei privat versicherten Patienten oder bei OffLabel-Use müssen die Folgekosten dem Patienten mitgeteilt werden, falls es billigere Behandlungsalternativen gäbe. Bei der anstehenden Umstufung eines Langzeitkranken vom Behand-

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4.3.2 Patientenaufklärung

lungs- zum Pflegefall hat der Krankenhausträger die Pflicht, den Patienten und ggf. seine Angehörigen darauf hinzuweisen, um diesen eventuell anfallende finanzielle Mehrlasten rechtzeitig mitzuteilen (Hausner et al. 2008, S. 165). e) Grundaufklärung Den Patienten steht das Recht zu, auf eine eingehendere Aufklärung zu verzichten. Sofern dieses Nichtwissenwollen einer freien Willensentscheidung entspricht, müssen nicht alle Details erwähnt werden. Dem Behandler obliegt aber dennoch die Pflicht, die Patienten „im Großen und Ganzen“ ins Bilde zu setzen über die vorliegende Erkrankung und die geplante Behandlung.

halb des „Verhältnismäßigkeitsgebotes“ – § 65 – wird die Mitwirkungspflicht eines Versicherten zwar ausgeschlossen, wenn diese aus einem wichtigen Grund nicht zugemutet werden könne. Darunter fallen „ein Schaden für Leben oder Gesundheit“, der nicht mit „hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen“ werden könne, „erhebliche Schmerzen“ oder „erhebliche Eingriffe in die körperliche Unversehrtheit“. Nach allgemeiner Rechtsprechung treffen diese Kriterien für eine lege artis durchgeführte Psychopharmakotherapie in aller Regel nicht zu, diese Behandlungen seien „grundsätzlich duldungspflichtig“ (Franke 2005, S. 139/140).

4.3.2.3 Klinische Aspekte Mitwirkungs- und Duldungspflicht der Patienten bei der Psychopharmakotherapie Im Rahmen der Sicherstellungs- oder Therapeutischen Aufklärung wird von den Behandlern zurecht ein erhebliches Engagement erwartet, um die Patienten für eine Mitwirkung bei der für sie wichtigen psychopharmakologischen Behandlung zu gewinnen. In diesem Kontext soll deshalb darauf hingewiesen werden, dass auch für die Behandelten gewisse rechtliche Pflichten hinsichtlich ihrer Mitwirkung bei der Behandlung bestehen. Im SGB I, §§ 60-67, werden die Pflichten von Sozialleistungsempfängern beschrieben. Inner-

Bei der Beurteilung der Einsichtsfähigkeit müssen stets die beiden psychiatrischen Kernbereiche Psychopathologie (v. a. bei schizophrenen Psychosen, bei schweren Depressionen und Manien, bei ausgeprägten Persönlichkeitsstörungen etc.) und Kognitive Einschränkungen (insbesondere bei Demenzen, Delirien und Langzeitverläufen von Suchtpatienten) berücksichtigt werden.

Psychopathologie Rein theoretisch ist zwischen den psychopathologischen Auffälligkeiten und der Krankheitseinsicht klar zu unterscheiden. In der klinischen

Tabelle 4.3.2.3: Arten der Aufklärung Aufklärungsart

Inhalt

Ziel

Therapeutische Aufklärung (Sicherstellungsaufklärung)

Motivationsarbeit, um die Mitwirkung der Patienten zu erreichen

Den Therapieerfolg sicherstellen

Selbstbestimmungsaufklärung (Eingriffsaufklärung)

Diagnose, Verlauf, Risiken, Behandlungsalternativen, Off-Label-Use, Heilversuch, Wissenschaftliche Experimente

Eine wirksame Einwilligung herstellen

Wirtschaftliche Aufklärung

Kosten der Behandlungsalternativen transparent machen

Wirtschaftliche Interessen des Patienten berücksichtigen

Doppelaufklärung

Wiederholung der Erstaufklärung nach längerem zeitlichen Abstand

Auffrischung der Information, Einwilligung überprüfen

Grundaufklärung

Wenn Patient bewusst auf ausführliche Aufklärung verzichtet

Im „Großen und Ganzen“ ins Bild setzen über Erkrankung u. Behandlung

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Praxis besteht jedoch eine deutliche Konnektivität zwischen dem psychopathologischen Schweregrad und der Fähigkeit, eine objektive Einsicht in die Art und Schwere der Erkrankung zu entwickeln. Insbesondere bei schizophren erkrankten Patienten gehört dies zur klinischen Realität. Dies spiegelt sich auch in den sehr häufig gebrauchten Insight-Scales von Marková et al. (2003) oder Beck et al. (2004) wider. Auch dort geht das Ausmaß an paranoidem Erleben, autistischem Denken, halluzinatorischem Erleben und Ich-Störungen ganz massiv in den Gesamtscore hinsichtlich mangelnder Krankheitseinsicht ein. Das heißt, in der Mehrzahl der Fälle von schizophren oder affektiv erkrankten Patienten muss von einer zumindest partiell eingeschränkten Krankheitseinsicht ausgegangen werden. Allerdings gibt es immer wieder Patienten, die trotz abklingender Psychopathologie nach wie vor wenig Einsicht in ihre Erkrankung und vor allem die Behandlungsbedürftigkeit ihres Zustandes besitzen. Die Bearbeitung dieser Diskrepanz zählt zum ureigensten psychiatrisch-psychotherapeutischen Tun; das Ineinanderverwobensein von juristisch geforderter Aufklärungspflicht und klinisch erforderlicher Aufklärungsarbeit wird hier am deutlichsten sichtbar. Der Gesetzgeber verlangt in diesem Kontext ausdrücklich massive Anstrengungen, insbesonders ausführliche Aufklärungsgespräche, um den Patienten Brücken zu bauen, damit sie in ihre Behandlung einzuwilligen bereit sind (Stieglitz und Vauth 2005; Pitschel-Walz et al. 1995).

Kognitive Einschränkungen Patienten mit Delirien oder demenziellen Erkrankungen sind zumindest vorübergehend nicht in der Lage, eine rechtsverbindliche Einwilligung zu erteilen (Dunn und Jeste 2003). Sofern luzide Intervalle auftreten und die Patienten hierbei eine weitgehende Orientierung erkennen lassen und sich dann klar äußern bezüglich geplanter diagnostischer und therapeutischer Eingriffe, können sie eine rechtsverbindliche Einwilligung abgeben. Sollten sich jedoch die Phasen mit gegenteiligen Äußerungen im Rahmen wiederkehrender deliranter

4 Psychologische Grundlagen

Zustandsbilder häufen, muss trotzdem eine Betreuung eingerichtet werden. Das gleiche gilt für Patienten mit florider psychopathologischer Symptomatik; bei rezidivierender Persistenz der Behandlungsablehnung muss auch hier eine Betreuung eingerichtet werden.

Diagnosenspezifische Aspekte Die Rechtsprechung unterscheidet bei der Beurteilung der Einwilligungsfähigkeit grundsätzlich nicht hinsichtlich unterschiedlicher Diagnosen. Jeder Mensch wird als entscheidungsfähig betrachtet; diese das Autonomieprinzip der Menschen wertschätzende Sichtweise muss grundsätzlich begrüßt werden. In der klinischen Realität gibt es jedoch erhebliche Unterschiede bezüglich Einwillungsfähigkeit bei den unterschiedlichen Diagnosen. Hier tritt der Grundsatz in Kraft, dass die Aufklärung jeweils „individualisiert und situationsangepasst“ vorzunehmen sei.

Risikoquantifizierung und Risikoumfang bei der Aufklärung Prinzipiell muss jeder Patient über die wichtigsten Nebenwirkungen ins Bild gesetzt werden, damit er sich von einer informierten Warte aus für oder gegen eine diagnostische/therapeutische Intervention entscheiden kann (Wetterling et al. 2002; Berghans et al. 2006). Im psychiatrisch-psychotherapeutischen Gespräch wird man sich insbesondere bei der Aufklärung über psychopharmakotherapeutische Maßnahmen an der Produktinformation der Hersteller orientieren. Die Quantifizierung der Nebenwirkungen erfolgt nicht immer einheitlich, aber folgende Risikodarstellung hat sich eingebürgert:    

sehr häufig häufig selten sehr selten

(> 10 %) (1–10 %) (< 1 %) (< 0,1 %)

Laut Gesetzgebung muss über allgemein bekannte Nebenwirkungen wie „Schmerz bei Blutabnahme“ nicht informiert werden, aber alle

195

4.3.2 Patientenaufklärung

wesentlichen Informationen, die medizinischen Laien nicht aufgrund ihrer Allgemeinbildung vertraut sind, müssen erwähnt werden. Bei Antipsychotika müssen das Parkinsonoid, die psychovegetativen Beschwerden und die sonstigen Nebenwirkungen wie Blutbildschädigung, Beeinträchtigung der Nieren- und Leberwerte, Allergien, die Gefahr von Krampfanfällen, Sonnenbrandgefahr und sexuelle Dysfunktionen etc. erwähnt werden. Bei Antidepressiva müssen die Folgen sedierender und aktivierender Effekte besprochen werden inklusive potentieller Blutbildbeeinträchtigung, Nieren- und Leberwertveränderungen, Krampfanfällen, allergischen Reaktionen und sexuellen Funktionsstörungen etc. Bei MAO-Hemmern genaue Instruktion bezüglich tyraminfreier Diät und dem Kombinationsverbot mit Clomipramin und SSRI’s etc. Bei Antikonvulsiva sind die Gefahren von Sedierung, Laborwertveränderungen, insbesondere von einer Hyponatriämie, von Allergien und Wirkspiegelbeeinträchtigungen anderer Medikamente etc. anzuspechen. Bei Lithium die Gefahr von Nebenwirkungen durch mangelnde Flüssigkeitsaufnahme bzw. Flüssigkeitsverluste genau erläutern: von Krampfanfälle, Dysarthrien, feinmotorische Nebenwirkungen, Schilddrüsenveränderungen, langfristig Nierenschäden bei nicht ausreichender Flüssigkeitszufuhr etc. Bei Benzodiazepinen die Gefahr der Sedierung, kognitiven Verlangsamung, reduzierten Reaktionsgeschwindigkeit (Autofahren!) und die Gefahr der Gewöhnung etc. (Laux und Brunnauer 2005) erklären. Bei Kombinationsbehandlungen müssen die Patienten dafür sensibilisiert werden, dass sie mit einer Reihe von nicht klar kalkulierbaren potentiellen Nebenwirkungen rechnen müssten und dass sie die Pflicht hätten, sich beim Auftreten unklarer Beschwerden sofort bei ihren Behandlern vorzustellen. Im Einzelfall muss jeder Therapeut die Patienten mit den jeweils relevanten Nebenwirkungsbildern entsprechend vertraut machen. Auch sehr gravierende Nebenwirkungen, besonders die Gefahr von Todesfällen im Einzelfall oder Nebenwirkungen, die im Eintritts-

falle die weitere Lebensführung massiv beeinträchtigen könnten, müssen erwähnt werden, auch wenn sie extrem selten auftreten. Derartige Risiken sind bei der Psychopharmakotherapie in der Regel nicht gegeben (Cave: Agranulozytose bei Clozapin oder QTc-Verlängerung z. B. bei Sertindol, Thioridazin und Zuclopentixol sowie Bluthochdruckkrisen bei Kombination von SSRI und MAO-Hemmern etc.).

4.3.2.4 Praktisches Vorgehen Erstinformation Unmittelbar nach Herstellung eines Behandlungskontaktes (Behandlungsvertrag!) muss der Patient über die geplanten therapeutischen und diagnostischen Maßnahmen informiert werden. Im Rahmen des therapeutischen Privilegs – auch wenn dies streng juristisch nicht eingefordert werden kann – muss bei akut Erkrankten keine vollständige Aufklärung über das Krankheitsbild erfolgen; bei einem akut Erkrankten reicht zunächst die Frage, ob er mit den geplanten Behandlungsmaßnahmen im „Großen und Ganzen“ einverstanden sei. Bei ausgeprägter Ambivalenz empfiehlt sich die Beiziehung von Angehörigen oder Vertrauenspersonen, im Notfall muss eine Betreuung beim Vormundschaftsgericht in die Wege geleitet werden. In der Krankenakte muss die Aufklärung bezüglich Pharmakotherapie kurz dokumentiert werden. Die namentliche Erwähnung von Zeugen mit schriftlicher Dokumentation ist zu empfehlen.

Vertiefende Information Bei langfristigen Therapiemaßnahmen wie z. B. der Rezidivprophylaxe bei schizophrenen und affektiven Erkrankungen muss eine wiederholte, in Stufen erfolgende Aufklärung durchgeführt werden. Der Einsatz von Informationsbroschüren, Ratgeberbüchern und Beipackzetteln ist hierbei dringend zu empfehlen. Psychoedukativ geführte Einzelgespräche und Psychoedukative Gruppen sind hervorragend geeignet, eine fundierte und ausreichende Aufklärung sicherzustellen. Dadurch kann auch mittelfristig eine

196

stabile Compliance sichergestellt werden. Dieses Vorgehen ist das Kernstück der psychiatrischpsychotherapeutischen Arbeit; auch völlig unabhängig von den juristischen Anforderungen wäre es nicht denkbar, eine langfristige Therapietreue ohne entsprechende Information der Patienten herzustellen (Bäuml et al. 2007; Hornung et al. 1995).

4.3.2.5 Ratgeber und Aufklärungsbroschüren (knappe Auswahl) Schizophrene Erkrankungen: J. Bäuml (2008) Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis. Ein Ratgeber für Patienten und Angehörige. Springer-Verlag, Heidelberg S. Klingberg, M. Mayenberger, G. Blaumann (2005) Schizophren? Orientierung für Betroffene und Angehörige. Beltz-Verlag, Weinheim H.-J. Luderer (2003) Schizophrenien. Trias-Verlag, Stuttgart A. Kieserg, W.P. Hornung (1996) Psychoedukatives Medikamententraining. Beltz-Verlag, Weinheim Affektive Erkrankungen: G. Pitschel-Walz (2003) Lebensfreude zurückgewinnen. Elsevier-Verlag, Urban und Fischer, München M. Wolfersdorf (2000) Krankheit Depression – Erkennen, verstehen, behandeln. PsychiatrieVerlag, Bonn Niklewski (2000) Depressionen. DM-Test Zwangserkrankungen: U. Terbrack, W.P. Hornung (2004) Zwangsstörungen. Elsevier-Verlag, Urban & Fischer, München Borderline-Erkrankungen: M. Rentrop, M. Reicherzer, J. Bäuml (2007) Borderline-Störungen. Elsevier-Verlag, Urban & Fischer, München

4 Psychologische Grundlagen

Psychopharmaka: G. Laux, O. Dietmaier (2009) Psychopharmaka. Ein Ratgeber. 8. Auflage. Springer-Verlag, Heidelberg Einwilligungsformulare: Thieme Compliance GmbH, www.procompliance.de Diagnostisch: Lumbalpunktion, Kontrastmittel-Applikationen, NMR-Untersuchung, CCT, PET Therapeutisch: EKT, rTMS, Clozapin, Lithium, Antipsychotika, Antidepressiva, Mood Stabilizer, Benzodiazepine, Sonstige. Diese Formulare sind stets mit handschriftlichen Ergänzungen zu versehen, um die Individualisierung der Aufklärung zu dokumentieren.

4.3.2.6 Schlussbemerkungen Im klinischen Alltag ist die gründliche Aufklärung der Patienten mit Information über die geplanten Behandlungsmaßnahmen schon immer unerlässlich gewesen. In den letzten Jahren hat sich das Selbstbewusstsein vieler Patienten deutlich gesteigert; dank Internet und verbessertem Bildungsniveau hat das natürliche Anspruchsdenken gegenüber einer sich immer wieder als „allmächtig und omnipotent“ präsentierenden Medizin zugenommen (Bäuml und Pitschel-Walz 2007). Die Zahl der Arzthaftungsprozesse hat sich gleichsinnig in den letzten 30 Jahren mehr als verdreifacht (Hausner et al. 2008). Da das Vorliegen eines behaupteten Behandlungsfehlers vom klagenden Patienten bewiesen werden muss, hat sich die juristische Argumentation allmählich in Richtung Beweislast-Umkehr entwickelt. In diesen Fällen muss der Arzt nachweisen, dass er ordnugsgemäß aufgeklärt hat. Der Vorwurf der mangelhaften Aufklärung hat sich zu einem regelrechten „Auffangstatbestand“ entwickelt, der fast in jedem Behandlungsfehler-Prozess geltend gemacht wird (Bolsinger 1999). Nolens volens hat sich in der Medizin deshalb eine Defensivhaltung etabliert, in der die formalen Aspekte der Aufklärung wesentlich schwerer wiegen als die individuellen Aspekte.

197

4.3.2 Patientenaufklärung Tabelle 4.3.2.4: Allgemeingültige Merksätze (nach Parzeller et al. 2007) 1. Im „Großen und Ganzen“ aufklären (was einem medizinischen Laien nicht durch Allgemeinwissen bekannt sein kann) 2. Je weniger eine Maßnahme medizinisch indiziert ist, umso gründlicher muss die Aufklärung sein (vor allem Schönheits-Operationen etc.) 3. Je größer das Risiko, umso umfassender muss über alle Nebenwirkungen aufgeklärt werden. 4. Je riskanter die Nebenwirkungen eines Medikamentes sind, umso umfassender muss die Aufklärung sein (v. a. O ff-Label-Use und bisher nicht zugelassene Medikamente)

5. Sehr seltene Risiken müssen vor allem dann erläutert werden, wenn dadurch die künftige Lebensführung schwer belastet werden könnte.

Aus Selbstschutzgründen muss auch nach wie vor alles getan werden, um den juristischen Gepflogenheiten einer korrekten Aufklärung gerecht zu werden (s. Tab. 4.3.2.4). Daneben darf aber nicht vergessen werden, dass jegliche Patienten-Aufklärung ein Herzstück der psychiatrischen Behandlung darstellt. Eine Behandlung kann nur gelingen, wenn sie „das anthropologische Grundverhältnis zwischen Krankem und Arzt realisiert, das weder ein mythologisch begründetes Unterwerfungsverhältnis noch ein rein juristisch definierbares Vertragsverhältnis ist“ (Helmchen 1986). Im Einzelfall muss stets berücksichtigt werden, dass zwar jeder Patient auf Aufk lärung drängt und verbal auch nach Wahrheit fragt, aber insgeheim nach Hoffnung sucht. Unbeachtet des juristisch nicht abgesicherten therapeutischen Privilegs ist es die ureigenste Aufgabe des Arztes, die Aufklärung entsprechend human und dem individuellen Belastungsvermögen der Erkrankten anzupassen. Die Erarbeitung eines partnerschaftlichen Behandlungsbündnisses mit fairer und ehrlicher Aufklärung über das zugrunde liegende Krankheitsbild und die mit der Behandlung verbundenen Risiken und Nebenwirkungen sind der eine Teil; gleichzeitig kann mit den heutigen psychopharmakotherapeutischen Behandlungsmöglichkeiten den Patienten berechtigter Mut gemacht werden, sich nicht nur passiv-rezeptiv der Erkrankung zu unterwerfen, sondern aktiv therapeutisch dagegen anzugehen. Dies ist ein unbestreitbares Verdienst der modernen Psychopharmakologie. Diese Möglichkeiten um-

fassend auszuschöpfen ist Aufgabe jedes psychiatrisch-psychotherapeutisch tätigen Arztes. Die im heutigen Klinik- und Praxisalltag zur Norm gewordene Aufklärungs- und Einwilligungsbürokratie muss so rational und ökonomisch wie möglich organisiert werden. Sie muss den juristischen Anforderungen genüge tun und die Behandlung legalisieren helfen, ohne das eigentliche Kernstück der psychiatrisch-psychotherapeutischen Arbeit zu erschweren – die Patienten am Fortschritt der modernen Psychopharmakotherapie partizipieren zu lassen.

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4.4 Partizipation, Integrierte Versorgung W. Kissling und J. Hamann

4.4.1 Einleitung Gesundheitspolitik, Kostenträger und medizinische Fachgesellschaften erwarten von den in der Regelversorgung tätigen Ärzten, dass sie ihre Patienten „evidenzbasiert“ behandeln. Und auf den ersten Blick scheint diese Forderung ja auch leicht erfüllbar: Der Arzt muss sich nur anhand von Evidenz basierten Leitlinien oder Metaanalysen darüber informieren, welche Behandlung für eine bestimmte Patientengruppe die beste ist und muss diese Behandlung dann leitliniengerecht durchführen. In der Behandlungsrealität ist die direkte Umsetzung von wissenschaftlicher Evidenz in die Behandlungspraxis dann meistens aber doch nicht so einfach. Zum einen muss man dort natürlich immer auch die Wünsche des jeweiligen Patienten berücksichtigen und muss ihn in die Behandlungsentscheidungen einbeziehen. Und zum andern ist es unter den aktuellen gesundheitspolitischen Rahmenbedingungen oft gar nicht mehr möglich, die in den Leitlinien empfohlene Behandlung anzubieten und finanziert zu bekommen. D. h. die Erfüllung der Forderung nach einer evidenzbasierten Medizin hängt entscheidend vom Patientenwillen und von den gesundheitspolitischen Rahmenbedingungen ab.

Deshalb soll im Folgenden auf diese beiden Punkte etwas ausführlicher eingegangen werden.

4.4.2 Patientenbeteiligung in der psychiatrischen Pharmakotherapie Die Rolle psychiatrischer Patienten innerhalb der Gesellschaft und innerhalb des psychiatrischen Versorgungssystems hat sich in den zurückliegenden Jahrzehnten grundlegend gewandelt: Von einer ausgegrenzten, diskriminierten Randgruppe über eine paternalistisch versorgte Patientengruppe bis hin zu „empowerten Klienten“ eines modernen Gesundheitssystems. Parallel zu dieser Entwicklung hat sich das Ausmaß der Informiertheit der Patienten über ihre Therapie und die aktive Einbeziehung von Patienten in therapeutische Entscheidungen ebenfalls verändert: vom Befehlsempfänger über den aufgeklärten Patienten, den „psycho-edukierten“ Patienten bis hin zum angeblich gleichberechtigten Partner einer gemeinsamen Entscheidungsfindung (Reichhart et al. 2008). Im Bezug auf die Pharmakotherapie bedeutet dieser Wandel eine Abwendung vom paternalistischen Modell der Medikationsverord-

200

4 Psychologische Grundlagen

nung, bei dem der Psychiater nach Abwägung der Vor- und Nachteile verschiedener Behandlungsoptionen dasjenige Medikament verordnete, das seines Erachtens der Symptomatik und den Bedürfnissen des Patienten am Besten entsprach. Mit der Psychoedukation wurde eine Vorgehensweise eingeführt, bei der die ausführliche und laiengerechte Information der Patienten über die prinzipiellen Behandlungsmöglichkeiten im Vordergrund stand, wobei die therapeutischen Entscheidungen im Einzelfall dann meistens aber noch ohne systematische Einbeziehung der Betroffenen gefällt wurden und vom Patienten erwartet wurde, dass er die so ausgewählte Therapie compliant durchführte. Aktuell geht die Entwicklung noch einen Schritt weiter in Richtung eines echten „Shared Decision Making“, bei dem Patienten „auf Augenhöhe“ mit ihren Ärzten gemeinsam Vorund Nachteile von Therapieoptionen abwägen und gemeinsam zu Therapieentscheidungen kommen. Inzwischen hat diese Entwicklung auch in den neuen Therapieleitlinien der DGPPN ihren Niederschlag gefunden. Hier wird – analog zu anderen internationalen Behandlungsleitlinien – den Präferenzen des Patienten eine große Rolle bei Therapieentscheidungen zugemessen und auch erstmals explizit ein „Shared Decision Making“ als Good Clinical Practice bei der Auswahl der Therapie genannt (DGPPN 2006).

über die Behandlungsmöglichkeiten informiert sind und für die meistens mehr als eine Therapieoption in Frage kommt. Der bisherige paternalistische Stil bei dem der Arzt als Experte Entscheidungen weitgehend alleine fällt, wird vor diesem Hintergrund von einer zunehmenden Zahl von Patienten als nicht mehr zeitgemäß erachtet und auch die Gesundheitspolitik unterstützt aktiv ein Empowerment der Patienten (Kilian et al. 2003). Das Recht der Patienten, an Therapieentscheidungen aktiv mitzuwirken, ist gesetzlich ja bereits seit mehreren Jahren verankert. Durch die 2003 publizierte Charta des Bundesministeriums für Justiz und des Bundesgesundheitsministeriums „Patientenrechte in Deutschland“ wurde es auch einer breiteren Öffentlichkeit bekannt gemacht. Das Selbstverständnis und die Rollenerwartungen von Staatsbürgern und Patienten haben sich im Rahmen der Empowerment- und Bürgerrechtsbewegung in den letzten Jahrzehnten also sehr gewandelt und diese Entwicklung findet auch ihren Niederschlag bei therapeutischen Entscheidungsprozessen. Darüber hinaus ist aber auch aus Sicht der Qualitätssicherung eine verstärkte Einbeziehung von Patienten in medizinische Entscheidungen sinnvoll. So gibt es Hinweise darauf, dass eine solche Einbeziehung zu besseren Behandlungsergebnissen führt (Dierks et al. 2006; Hamann et al. 2006).

Gründe für eine vermehrte Beteiligung von Patienten bei Therapieentscheidungen

Wunsch der Patienten nach Beteiligung bei Therapieentscheidungen

Für eine stärkere Beteiligung von Patienten an pharmakotherapeutischen Entscheidungen sprechen verschiedene Gründe. So hat in den letzten Jahren die Zahl der zur Verfügung stehenden Substanzen für die psychiatrische Pharmakotherapie deutlich zugenommen und die Patienten haben heute mehr Möglichkeiten als früher sich selbst über die unterschiedlichen Behandlungsmöglichkeiten zu informieren (Horch und Wirz 2005). Das heißt, in der Versorgungspraxis haben wir es zunehmend mit Patienten zu tun, die gut

Aus der somatischen Medizin ist bekannt, dass die meisten Patienten erwarten, dass sie umfassend über ihre Erkrankung informiert bzw. aufgeklärt und an wichtigen Entscheidungen beteiligt werden (Klemperer und Rosenwirth 2005). Dabei zeigt sich, dass jüngere und gebildete Patienten sowie Frauen ein höheres Partizipationsinteresse haben (Deber et al. 1996). Patienten mit chronischen Erkrankungen scheinen ebenfalls mehr Einfluss auf therapeutische Entscheidungen zu wünschen als Patienten mit akuten Beschwerden (Hamann et al. 2007). Weiterhin hat der ethische bzw. kulturelle Hintergrund ei-

201

4.4 Partizipation, Integrierte Versorgung

Paternalistisches Modell

Shared Decision Making

Informed Choice

Abbildung 4.4.1: Modelle der medizinischen Entscheidungsfindung

nen Einfluss auf das Partizipationsbedürfnis (Schouten et al. 2007). Hinsichtlich des Beteiligungswunsches und des Informationsbedürfnisses psychiatrischer Patienten gibt es bisher nur wenige Untersuchungen. Die vorhandenen Ergebnisse lassen jedoch darauf schließen, dass sich der Wunsch psychiatrischer Patienten nach Mitbestimmung von dem somatischer Patienten nicht wesentlich unterscheidet (Hamann et al. 2007). So wünschen auch die meisten psychiatrischen Patienten umfassend informiert, aufgeklärt und an den Entscheidungen beteiligt zu werden (Spiessl et al. 2006; Fleischmann 2003; Kahlert 2006; Spiessl 2002). Insgesamt möchten Dreiviertel der psychiatrischen Patienten über die in ihrem Fall bestehenden unterschiedlichen Therapiemöglichkeiten aufgeklärt werden (Fleischmann 2003). Die Einbeziehung in die Auswahl der Medikation steht dabei weit vorne (Hamann et al. 2008). Empirische Untersuchungen zeigen, dass stationär behandelte schizophrene Patienten ein etwa gleich hohes Partizipationsbedürfnis wie somatische Patienten aufweisen. Dabei zeigten Patienten, die ihrer Medikation gegenüber negativ eingestellt waren und die selbst Erfahrung mit Zwangsbehandlung gemacht hatten, ein besonders ausgeprägtes Partizipationsbedürfnis (Hamann et al. 2005). Ambulant beim Hausarzt behandelte depressive Patienten zeigten unabhängig von dem Schweregrad ihrer Erkrankung ein hohes Informationsbedürfnis und ebenfalls einen großen Wunsch nach Beteiligung (Loh et al. 2007). Erfahrene Nutzer psychiatrischer Dienste, die gebeten wurden, ihre Erwartungen an und Erfahrungen mit dem deutschen Gesundheitssystem nach Kriterien des WHO „Responsiveness“ Konzeptes zu bewerten, gaben an, dass für sie die Bereiche Autonomie und Partizipation bei Entscheidungen sowie Aufklärung und Information zu den wichtigsten

zählten. Knapp 30 % der 312 befragten Nutzer berichteten jedoch, dass sie die Möglichkeiten der Partizipation und die Wahrung bzw. Förderung ihrer Autonomie als mangelhaft empfanden. Dabei scheinen diese Ergebnisse nicht Psychiatrie-spezifisch zu sein, denn analoge Erhebungen an somatischen Patienten zeigten ähnliche Defizite hinsichtlich Partizipationsmöglichkeiten und Förderung bzw. Wahrung der Autonomie (Brahmesfeld et al. 2007). Andererseits gibt es durchaus auch Patienten, die explizit nicht beteiligt werden möchten. Deshalb ist es sinnvoll den Patienten nach seinen Beteiligungswünschen, die sich auch über die Zeit verändern können, zu fragen und den individuellen Willen zu respektieren (Kiesler und Auerbach 2006).

Modelle der Arzt-Patient-Interaktion bei medizinischen Entscheidungen Medizinische Entscheidungen werden nicht immer und überall nach dem gleichen Modell getroffen, sondern es gibt zwischen den verschiedenen Formen der Entscheidungsfindung fließende Übergänge. Im Folgenden werden die wichtigsten Formen der Arzt-Patienten-Beziehung paradigmatisch voneinander abgegrenzt (Abb. 4.4.1). Im traditionellen paternalistischen Modell nutzt der Arzt sein medizinisches Wissen, um für einen Patienten die beste Behandlung auszuwählen und durchzuführen. Er handelt und entscheidet dabei im (vermuteten) Interesse des jeweiligen Patienten, ohne dass er dessen Vorstellungen und Präferenzen aber immer explizit vorher erfragt. Wenn er Fragen stellt, dann eher um anhand der Antworten die Diagnose zu stellen oder die Behandlung zu optimieren. Meist informiert er die Patienten über seine diagnostischen oder therapeutischen Entscheidungen, sobald er diese für sich getroffen hat

202

4 Psychologische Grundlagen

und bittet dann die Patienten um ihre Zustimmung zur geplanten Behandlung. In der Regel erwartet er vom Patienten, dass er zum Gelingen der Therapie nach Kräften beiträgt und die gewählte Therapie compliant durchführt (Emanuel und Emanuel 1992). Das paternalistische Modell ist nach empirischen Untersuchungen der 1990er Jahre (Braddock et al. 1999) das am weitesten verbreitete Modell der Arzt-Patienten Beziehung. Der Ursprung des Modells der „Informed Choice“ liegt im sog. „consumer movement“. Hier werden Patienten nicht wie bisher als Leidende betrachtet, die beim Arzt Hilfe suchen, sondern als Kunden, die ärztliche Dienstleistungen in Anspruch nehmen, ärztliche Empfehlungen selbstverständlich hinterfragen und ggf. nach Alternativen verlangen können, wenn ihnen die Vorschläge des Arztes nicht zusagen (Emanuel und Emanuel 1992). Im Modell der Informed Choice ist es die primäre Aufgabe des Arztes, die Patienten über alle Behandlungsmöglichkeiten und die damit verbundenen Vor- und Nachteile bzw. über die zu erwartenden Behandlungsergebnisse zu informieren. Die Entscheidung über die durchzuführende Therapie liegt in diesem Modell allein bei den Patienten, die sie unabhängig und unbeeinflusst von ärztlichem oder sozialem Druck

fällen sollten. Nach der Entscheidung durch den Patienten ist es die Pflicht des Arztes, diese Entscheidung (z. B. eine Therapie) auch umzusetzen. Eine Umsetzung dieses Modells in der Regelversorgung deutscher Patienten hat bisher nicht stattgefunden. Eine ansatzweise Umsetzung findet sich beispielsweise in der tropenmedizinischen Impfberatung. Shared Decision Making liegt zwischen den beiden oben genannten Modellen und kann als ein Interaktionsprozess zwischen Arzt und Patient beschrieben werden, dessen Ziel es ist, unter gleichberechtigter aktiver Beteiligung von Patient und Behandler auf der Basis miteinander geteilter Informationen zu einer gemeinsam verantworteten Übereinkunft zu kommen. Voraussetzungen für SDM sind (Charles et al. 1997):  Mindestens 2 Teilnehmer (Patient und Behandler)  Informationsaustausch in beide Richtungen findet statt  Beide Teilnehmer sind sich bewusst, dass und welche Wahlmöglichkeiten bezüglich der medizinischen Entscheidung bestehen  Beide Partner bringen ihre Entscheidungskriterien aktiv und gleichberechtigt in den Abwägungs- und Entscheidungsprozess ein

Paternalistisches Modell

Shared Decision Making

Informed Choice

Rolle des Arztes

aktiv: Hat alle Informationen, wählt die Therapie aus,

aktiv: Teilt dem Patienten alle Informationen und Behandlungsmöglichkeiten mit. Kann eine Option empfehlen. Beschließt gemeinsam mit dem Patienten die Therapie.

passiv: Teilt dem Patienten alle Informationen und Behandlungsmöglichkeiten mit. Fällt keine Entscheidung.

Rolle des Patienten

passiv: „Akzeptiert“ den Vorschlag des Arztes

aktiv: Bekommt alle Informationen. Bildet sich selbst ein Urteil. Bespricht mit dem Arzt seine Präferenzen. Beschließt gemeinsam mit dem Arzt die Therapie.

aktiv: Bekommt alle Informationen. Bildet sich ein Urteil, entscheidet alleine

Bei Arzt und Patient

Beim Patienten

Verantwortung für die Entscheidung

Beim Arzt

Abbildung 4.4.2: Definition von SDM

.

203

4.4 Partizipation, Integrierte Versorgung

Idealtypischer Ablauf nach dem Modell des SDM 1. Explizite Mitteilung an den Patienten, dass eine Entscheidung ansteht 2. Angebot der partizipativen Entscheidungsfindung 3. Aussage, dass es verschiedene Wahlmöglichkeiten gibt („Equipoise“) 4. Information über die Optionen 5. Rückmeldung von Seiten des Patienten 6. Präferenzen ermitteln 7. Aushandeln 8. Gemeinsame (partizipative) Entscheidung 9. Plan zur Umsetzung der Entscheidung Abbildung 4.4.3: Idealtypischer Ablauf von SDM

 Beide Partner übernehmen Verantwortung für die Entscheidung Die Definition von SDM und die Abgrenzung zum paternalistischen bzw. Informed Choice Modell sind in Abbildung 4.4.2 dargestellt. Grundvoraussetzungen sind weiter, dass die Patienten fähig sind, eine Entscheidung mitzutragen und dass überhaupt verschiedene Behandlungsoptionen zur Auswahl stehen, die entweder als gleichwertig anzusehen sind oder deren Erfolgschancen oder Verträglichkeit nicht genau beurteilt werden können. SDM zeichnet sich vor allem durch seine strukturierte Vorgehensweise (Abb. 4.4.3), durch die eindeutige Fokussierung auf Entscheidungen und die explizite Einbeziehung der medizinischen Evidenz in den gemeinsamen Entscheidungsprozess aus. Erhebungen im somatischen Bereich zeigen, dass sich SDM bis jetzt in der Arzt- Patienten- Beziehung noch nicht durchgesetzt hat (Legare et al. 2007). Die Patienten fühlen sich nach wie vor nicht ausreichend in die Entscheidungen einbezogen bzw. mehr als die Hälfte der Patienten erlebt ihren Arzt noch immer in der paternalistischen Rolle (Scheibler et al. 2005) und nur ein geringer Teil der Ärzte kennt überhaupt das Prinzip des SDM (Ernst et al. 2007). Auch auf psychiatrischem Gebiet ist bisher nicht von einer Umsetzung des SDM auszugehen (Brahmesfeld et al. 2007).

Erfahrung mit der Umsetzung von Shared Decision Making in der Psychiatrie Ein Versuch, SDM im Rahmen eines Modellprojekts in mehreren psychiatrischen Kliniken umzusetzen, ergab, dass dieser partizipative Entscheidungsstil im Behandlungsalltag psychiatrischer Kliniken durchaus praktizierbar ist (Hamann et al. 2006). Zur Unterstützung des Entscheidungsprozesses wurde dabei eine 16-seitige Broschüre als sog. Entscheidungshilfe eingesetzt, in der kurz und allgemeinverständlich die wichtigsten Behandlungsoptionen und ihre jeweiligen Vor- und Nachteile dargestellt wurden. Bei Entscheidungen über die medikamentöse Behandlung wurden die Patienten gebeten, ihre Vorerfahrungen mit verschiedenen Medikamenten zu bewerten und am Ende dieses Informations- und Abwägungsprozesses dann möglichst zu einer Präferenz bezüglich ihrer geplanten Langzeitmedikation zu gelangen. Die Patienten wurde dazu angehalten ihre Präferenzen in der Entscheidungshilfe schriftlich festzuhalten, um eine Gedächtnisstütze für das folgende Arztgespräch zu haben. Während des Durcharbeitens der Entscheidungshilfe wurden die Patienten vom Pflegepersonal unterstützt. In einem anschließenden Planungsgespräch mit ihrem behandelnden Arzt sollten Patient und Arzt dann zu einer gemeinsamen Entscheidung hinsichtlich der künftigen Therapie kommen. Als Hilfsmittel standen hier zum Einen die Entscheidungshilfe, zum Anderen Informa-

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tionskarten mit den Eigenschaften der wichtigsten Antipsychotika zur Verfügung. Die Fähigkeit der Patienten am Planungsgespräch mitzuwirken, wurde von Ärzten und Pflegepersonal überwiegend positiv beurteilt. Einschränkungen gab es hier allerdings bei der Frage, ob die Patienten in der Lage seien „sinnvoll“ an den Entscheidungen selbst mitzuwirken. Diese Fähigkeit war aus Sicht der Ärzte vor allem bei Patienten mit ausgeprägter Negativsymptomatik eingeschränkt (Hamann et al. 2006). Trotz dieser Einschränkung führte der Einsatz der Entscheidungshilfe auf Seiten der Patienten zu einer besser empfundenen Einbeziehung in Entscheidungen, zu einer Verbesserung des Krankheitswissens und zu positiveren Einstellungen gegenüber der Medikation. Nach Angaben der behandelnden Ärzte wurden bei einem beträchtlichen Teil der Patienten andere Entscheidungen getroffen, als wenn die Ärzte wie bisher weitgehend allein entschieden hätten. Vor allem die Häufigkeit der Nutzung psychosozialer Angebote (z. B. Psychoedukation) nahm deutlich zu, wenn Patienten an Entscheidungen beteiligt wurden (Hamann et al. 2006). Im Langzeitverlauf zeigte sich zudem ein Trend, wonach Patienten, die am SDM-Programm teilgenommen hatten, seltener rehospitalisiert werden mussten, als Patienten der Kontrollgruppe (Hamann et al. 2007). Auch bei depressiven Patienten, deren Hausärzte an einem mehrstündigen Training in kommunikativen Fertigkeiten für SDM teilnahmen, zeigten sich positive Effekte bezüglich Zufriedenheit und Therapietreue (Loh et al. 2007). Bemerkenswert dabei ist, dass in beiden Studien gezeigt wurde, dass die Durchführung von SDM nicht mehr Zeit beanspruchte, als die bisher übliche Versorgung der Patienten.

Entscheidungssituationen in der psychiatrischen Pharmakotherapie, bei denen SDM besonders angezeigt ist Aus den berichteten Ergebnisse und weiteren Untersuchungen kann geschlossen werden, dass es auch im Bereich der psychiatrischen Pharmakotherapie zahlreiche wichtige Entscheidungs-

4 Psychologische Grundlagen

situationen gibt, in denen SDM erfolgreich praktiziert werden kann. Insbesondere bei der Auswahl des Medikaments sollte SDM praktiziert werden, da es sich hierbei um eine für Patienten wie Psychiater zentrale Entscheidung handelt, bei der meistens mehrere gleichwertige Alternativen zur Auswahl stehen und bei der die Zustimmung und Selbstverpflichtung jedes Patienten zu seinem Medikament unabdingbar für die Aufrechterhaltung der Compliance sind. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung erscheint hier besonders sinnvoll, weil die Meinung des Patienten, z. B. welches Nebenwirkungsprofil er persönlich für akzeptabel hält, für die Auswahl des Antipsychotikums oder Antidepressivums genauso wichtig ist wie das medizinische Fachwissen des Arztes z. B. über Kontraindikationen etc.. Neben der Medikationsentscheidung ist es sicher auch sinnvoll, Entscheidungen über psychosoziale Therapien oder auch über den richtigen Zeitpunkt für eine Verlegung/Entlassung unter Einbeziehung der Patienten zu treffen.

„Schwierige“ Situationen für eine Beteiligung von Patienten an pharmakotherapeutischen Entscheidungen Patienten, die mit ihrer Therapie, mit der bisherigen Einbeziehung in Entscheidungen und mit der Behandlung insgesamt unzufrieden sind, zeigen oft ein besonders ausgeprägtes Partizipationsbedürfnis. Zudem setzen sie Medikation häufiger selbstständig ab und werden schneller rehospitalisiert (Hamann et al. 2007). Bei diesen Patienten ist es also besonders wichtig, ihren Mitbestimmungswünschen entgegenzukommen, da sie sonst sehr schlechte Therapieaussichten haben. Gleichzeitig ist aber anzunehmen, dass sich bei diesen Patienten die Positionen von Patient und Arzt z. B. hinsichtlich der Notwendigkeit einer bestimmten Therapie oft nicht decken werden. Für derartige Situationen ist SDM sicher keine „Allzweckwaffe“. Einzelne Elemente können jedoch eingesetzt werden und manchmal kann der Patient dadurch doch noch für eine Behandlung gewonnen werden. Dabei hängt es

4.4 Partizipation, Integrierte Versorgung

oft von der ärztlichen Grundhaltung und dem Kommunikationsstil (nondirektive Gesprächsführung) ab, ob die Einbeziehung des Patienten gelingt. Angebote hinsichtlich partizipativer Entscheidungsfindung können sich notfalls auch nur auf Teilbereiche von Entscheidungen beziehen. So kann die grundsätzliche Notwendigkeit einer Medikation als nicht zu diskutierende Voraussetzung gegeben sein, die Auswahl zwischen verschiedenen Antipsychotika kann dann aber durchaus gemeinsam mit dem Patienten getroffen werden. Aus der Literatur aber auch vor dem Hintergrund praktischer Erfahrungen mit SDM in der psychiatrischen Regelversorgung kann man den Schluss ziehen, dass SDM auch bei therapeutischen Entscheidungen in der Psychiatrie zumindest bei einem Teil der Patienten erfolgreich praktiziert werden kann. Insbesondere bei Entscheidungen über die rezidiv-prophylaktische Langzeitmedikation scheint SDM indiziert und trägt möglicherweise zu höherer Akzeptanz auf Seiten der Patienten, zu mehr Behandlungszufriedenheit und zu einer Verbesserung der Compliance bei. SDM muss auch nicht zeitaufwändiger sein als der paternalistische Entscheidungsstil, da bei paternalistischen Entscheidungen häufig hinterher viel Zeit für die Erklärung und Durchsetzung der Entscheidung gebraucht wird. Wenn es gelingt, Ärzten und Pflegepersonal die praktische Durchführung von SDM durch entsprechende Manuale, Fortbildungsprogramme und vor allem durch laiengerecht gestaltete Entscheidungshilfen zu erleichtern, dann könnte sich dieser moderne Entscheidungsstil auch in der Psychiatrie und insbesondere bei pharmako-therapeutischen Entscheidungen vermehrt durchsetzen.

4.4.3 Integrierte Versorgung Während es für die meisten nachvollziehbar ist, dass Therapieentscheidungen von den Wünschen der betroffenen Patienten beeinflusst werden (s. o.), wird der wachsende Einfluss der Gesundheitspolitik auf ärztliche Behandlungsentscheidungen von vielen mit Sorge betrachtet. Noch vor 20 Jahren wäre es als ethisch

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höchst problematisch erachtet worden, wenn die gesundheitspolitischen Rahmenbedingungen entscheidend für die Auswahl einer Therapie bei einem individuellen Patienten gewesen wären. Damals war man sich einig, dass jeder Patient ein Recht auf die beste medizinische Behandlung habe und es hätte einen Sturm der Entrüstung ausgelöst, wenn man z. B. festgelegt hätte, dass bei Menschen über 65 Jahren eine Dialysebehandlung nicht mehr wirtschaftlich sei und deshalb von den Kostenträgern nicht mehr bezahlt werden dürfe. Obwohl dieser Konsens auch heute bei uns noch nicht offiziell aufgekündigt wurde, wird das Recht auf die beste Therapie inzwischen auf dem Umweg über das „Wirtschaftlichkeitsgebot“ in vielen Bereichen der Medizin in Frage gestellt. Entscheidend für die Wahl einer Therapie sind oft nicht mehr die Patientenwünsche oder die wissenschaftliche Evidenz sondern entscheidend sind immer häufiger die gesundheitspolitischen Vorgaben, die Richtgrößen, Budgets und Me Too Listen. Wenn die Gesundheitspolitik unter Regressdrohungen bestimmt, dass für die ambulante Behandlung eines chronisch kranken psychiatrischen Patienten pro Monat nicht mehr als 15 € Arzthonorar bzw. 40 € für Medikamente ausgegeben werden dürfen, dann wird die Therapie durch solche Vorgaben natürlich entscheidend festgelegt und die wissenschaftliche Evidenz oder der Wunsch des Patienten spielen nur noch eine untergeordnete Rolle. Wenn aber die gesundheitspolitischen Rahmenbedingungen unsere täglichen Therapieentscheidungen so sehr beeinflussen, dann muss auf sie auch in einem medizinischen Handbuch wie dem vorliegenden näher eingegangen werden. Wenn wir dies im Folgenden tun und auf die gesundheitspolitischen Vorgaben zur Integrierte Versorgung näher eingehen, dann geschieht dies nicht, um darüber zu klagen, sondern um Möglichkeiten aufzuzeigen, wie auch unter diesen Umständen eine Leitlinien gerechte, evidenzbasierte Therapie angeboten und finanziert werden kann. Und eine solche Möglichkeit wird uns überraschenderweise von der Gesundheitspolitik selbst eröffnet und zwar in Form des neuen Gesetzes zur sog. „Integrierten Versorgung“ (§ 140

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SGB V). Dieses neue Gesetz eröffnet den Leistungserbringern die Möglichkeit, innovative therapeutische Interventionen oder Medikamente bezahlt zu bekommen, die bisher von den Krankenkassen unter Hinweis auf die gedeckelten Budgets nicht bezahlt wurden. Da dieser § 140 vielen Psychiatern noch nicht bekannt sein dürfte, sollen die Möglichkeiten, die er bietet, im Folgenden etwas ausführlicher dargestellt werden. Integrierte Versorgung ist eine neue, vom Gesetzgeber geförderte, sektorenübergreifende Versorgungsform. Sie soll zu einer stärkeren Vernetzung der verschiedenen Fachdisziplinen und Sektoren (Hausärzte, Fachärzte, Krankenhäuser, Rehabilitationseinrichtungen) führen, die Qualität der Patientenversorgung verbessern und die Gesundheitskosten senken. Am 1. 1. 2004 ist dieses Gesetz zur Integrierten Versorgung (§ 140 SGB V) in Deutschland als Teil einer umfassenden Gesundheitsreform in Kraft getreten (Ähnliche Gesetze gelten auch in Österreich und der Schweiz, vgl. Peinhaupt und Nowak 2005, Hildebrandt 2001) Das Gesetz eröffnet den Kliniken, den Rehabilitationseinrichtungen und den niedergelassenen Ärzten die Möglichkeit, zusätzlich zu den geltenden Budgets eine Finanzierung für neue sektorenübergreifende Versorgungsformen zu erhalten. Hierfür wurden pro Jahr für alle medizinischen Fachgebiete zusammen ca. 700 Millionen € (!) bereitgestellt, davon ca. 70 Millionen € pro Jahr für psychiatrische Versorgungsangebote. Mit Hilfe dieser extrabudgetären Finanzmittel sollten Kliniken und Niedergelassene ermuntert werden, in Modellregionen eine eng miteinander vernetzte, evidenzbasierte Behandlung anzubieten, die mittelfristig zu niedereren Gesamtkosten führt (z. B. wenn durch ein besseres ambulantes Behandlungsangebot teure Krankenhausbehandlungen vermieden werden, Kissling 2006, Kissling und Vogel 2007). Erfolgreiche Versorgungsmodelle sollen später dann – auch nach Auslaufen der Anschubfinanzierung – flächendeckend in der Regelversorgung implementiert werden. Dieses neue Gesetz zur Inte-

4 Psychologische Grundlagen

grierten Versorgung bietet somit nach langer Zeit erstmals wieder die Chance, neue Versorgungsformen angemessen finanziert zu bekommen. Leider wurde diese Chance bis jetzt von den Psychiatern kaum genutzt. Von den bis Herbst 2008 abgeschlossenen 5 500 Verträgen zur Integrierten Versorgung kommen nur knapp 100 aus der Psychiatrie und die Psychiater haben bisher nur ca. 10 % der ihnen zustehenden Anschubfinanzierung abgerufen (Kissling 2006; Kissling und Vogel 2007). Um möglichst viele Psychiater und Neurologen zu motivieren, doch noch rasch einen Antrag auf Integrierte Versorgung zu stellen, sollen im Folgenden die wichtigsten Voraussetzung hierfür dargestellt werden. Eine ausführlichere Darstellung der gesetzlichen Rahmenbedingungen der Integrierten Versorgung und der erfolgreichsten Strategien für einen Vertragsabschluss finden sich u. a. bei Kissling et al. (2004, 2006) und Kissling und Vogel (2007).

Was genau ist mit „Integrierter Versorgung“ gemeint? Was bei der Integrierten Versorgung inhaltlich im Einzelnen gemacht werden soll bzw. darf, hat der Gesetzgeber im § 140 des Sozialgesetzbuches V nur vage beschrieben. Es wird dort nur gesagt, dass die Krankenkassen mit den in § 140b Abs. 1 genannten Vertragspartnern (z. B. Kliniken, Rehabilitationseinrichtungen, Niedergelassenen) Verträge über eine „verschiedene Leistungssektoren übergreifende Versorgung der Versicherten oder eine interdisziplinär-fachübergreifende Versorgung“ abschließen können. Die Ziele dieser neuen Versorgungsform sind dabei mehr oder weniger die gleichen wie bei der üblichen Regelversorgung, nämlich die „qualitätsgesicherte, wirksame, ausreichende, zweckmäßige und wirtschaftliche Versorgung“ der Versicherten. Diese sehr allgemein gehaltene Definition der Integrierten Versorgung macht es möglich, dass man prinzipiell für fast alle Versorgungskonzepte eine Finanzierung beantragen kann, so lange es sich um eine „sektorenübergreifende oder fachübergreifende“ Versorgung handelt. Aus der bisherigen Bewilligungspraxis kann man allerdings ersehen, dass die Krankenkassen (die alleine über die Bewil-

207

4.4 Partizipation, Integrierte Versorgung

ligung der Finanzierung entscheiden) fast nur Verträge abschließen, von denen sie sich eine Steigerung der Behandlungsqualität und eine Senkung der Gesamtkosten versprechen.

Warum gibt es so wenig IV Verträge in der Psychiatrie? Dass bisher kaum Verträge für psychiatrische Modellprojekte abgeschlossen wurden, kann prinzipiell damit zusammenhängen, dass von Psychiatern zu wenig überzeugende Anträge an die Kassen gestellt wurden und/oder auch damit, dass von den Kassen zu wenig (eigentlich gute) Anträge bewilligt wurden. Die zurückliegenden 4 Jahre seit Erlass des Gesetzes haben gezeigt, dass beide Gründe zutreffen. Offensichtlich haben sich die Krankenkassen anfänglich mit psychiatrischen Anträgen besonders schwer getan, haben deren – auch ökonomische – Relevanz unterschätzt und deshalb bis zu 90 % der Anträge – oft ohne eingehende Prüfung – abgelehnt. Darüber hinaus wurden aber auch von den psychiatrischen „Leistungserbringern“ (Kliniken, Niedergelassenen, RehaEinrichtungen) wesentlich weniger Anträge gestellt, als dem Anteil psychiatrischer Patienten an der medizinischen Gesamtversorgung entspricht. Viele potenzielle Antragsteller aus der Psychiatrie waren offenbar nicht bereit oder nicht in der Lage, die Vorleistungen zu erbringen, die erforderlich sind, um das in § 140 SGB V geforderte innovative Versorgungsmodell sektorenübergreifend zu entwickeln, erfolgreich zu implementieren und in einem überzeugenden Antrag den Kassen schmackhaft zu machen (Kissling et al. 2004; Kissling 2006; Kissling und Vogel 2007). Dies ist umso bedauerlicher, als die chronisch-rezidivierenden psychiatrischen Erkrankungen mit ihrem sektorenübergreifenden Versorgungsbedarf geradezu prädestiniert für die Integrierte Versorgung erscheinen.

Gibt es eine zweite Chance für die Psychiatrie? Möglicherweise bekommt die Psychiatrie aber noch einmal eine zweite Chance. Denn einige Krankenkassen haben erkennen lassen, dass sie

auch nach Wegfallen der Anschubfinanzierung an integrierten Versorgungsverträgen und anderen Direktverträgen mit den Leistungserbringern interessiert sind. Voraussetzung ist allerdings, dass die angebotenen Versorgungsmodelle nachweisbar zu einer Verbesserung der Behandlungsqualität und möglichst auch zu einer Kostensenkung führen und sich in einer Pilotphase als durchführbar erwiesen haben. D. h. psychiatrische Leistungserbringer können auch jetzt noch eine extrabudgetäre Finanzierung für ein innovatives psychiatrisches Versorgungsmodell beantragen, z. B. wenn sie ein bereits andernorts erfolgreich erprobtes Modell in ihrer Versorgungsregion den Krankenkassen anbieten. Was bei einer solchen Antragsstellung im Einzelnen zu beachten ist, wurde an anderer Stelle ausführlich dargestellt (Kissling et al. 2004; Kissling 2006; Kissling und Vogel 2007) und soll im Folgenden deshalb nur kurz zusammengefasst werden.

Wer sollte einen IV Antrag stellen? Konzeptentwicklung, organisatorische Vorbereitungen und praktische Implementierung eines IV Modells sind relativ aufwändig. Durchschnittlich dauern die Vorbereitungsarbeiten, die Antragsformulierung und die Verhandlungen mit den Krankenkassen ca. 18 Monate und binden etwa 9 Arztmonate an Manpower. Und auch nach Vertragsunterzeichnung müssen nochmals mehrere Monate in die konkrete Organisation des neuen Versorgungsmodells, in die Entwicklung der Dokumentation und Evaluation, in die Organisation der Abrechnungen etc. investiert werden. Und da die meisten Krankenkassen nicht zu Vorauszahlungen bereit sind, dauert es auch nach Einschluss der ersten Patienten nochmals mindestens 3 Monate, bis die ersten Zahlungen von den Kostenträgern eintreffen. D. h. wer nicht bereit und in der Lage ist, diese Vorinvestitionen zu erbringen (und bei einem Scheitern des Antrags notfalls abzuschreiben), sollte das Thema rasch abhaken. Wenn man diese Vorleistungen erbringen kann und will, sollte man als Nächstes genau prüfen, ob man die erforderlichen formalen und inhaltlichen Voraussetzungen für

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eine Antragstellung erfüllt (vgl. Kissling et al. 2004; Kissling 2006; Kissling und Vogel 2007). Die bisher gemachten Erfahrungen mit der Bewilligungspraxis der Krankenkassen und der praktischen Umsetzung von IV Verträgen zeigen, dass insbesondere folgende Voraussetzungen erfüllt sein sollten:  Alle Teilnehmer an der Integrierten Versorgung sollten die Fähigkeit zur sektorübergreifenden, kollegialen Zusammenarbeit haben und bereit sein, ausreichend Zeit in die Rekrutierung der Patienten, in die Dokumentation und in die korrekte Durchführung der Interventionen zu investieren  Eine ausreichende Zahl von Patienten der gewählten Indikation (n > 300) sollte innerhalb von 6–12 Monaten zur aktiven Teilnahme an der Integrierte Versorgung motiviert werden können  Mit dem geplanten Versorgungsmodell sollten tatsächlich die Behandlungsqualität verbessert und die Gesamtkosten gesenkt werden können (Voruntersuchungen?)  Die spätere Übernahme des Versorgungsmodells in die Regelversorgung muss möglich sein  Die Kosten für alle Beteiligten sollten realistisch und transparent kalkuliert worden sein und die Anschubfinanzierung bzw. die mit den Kassen vereinbarten Honorare sollten zumindest diese Kosten abdecken  Die Klinikverwaltung oder das Ärztenetzwerk sollten bereit sein, die erforderlichen Rahmenbedingungen (Bereitstellung von Räumen, Vorfinanzierung der Manpower etc.) zu schaffen  Es sollte Einvernehmen unter allen Beteiligten bestehen über Art und Ausmaß der Dokumentation, der Erfolgsbeurteilung und der Qualitätssicherung Die Erfahrungen aus den zurückliegenden 4 Jahren seit Inkrafttreten des § 140 SGB V zeigen, dass ein IV Antrag nur Sinn macht, wenn alle oben genannten Voraussetzungen erfüllt sind.

4 Psychologische Grundlagen

Die häufigsten Fehler Die häufigsten Fehler, die von Antragstellern in diesem Zusammenhang gemacht wurden, waren folgende:  Indikationen oder Versorgungsmodelle zu wählen, bei denen keine ausreichenden Kostensenkungen und/oder Qualitätsverbesserungen erreicht werden können  Überschätzung der tatsächlich erreichbaren Rekrutierungszahlen  Fehlen von effizienten Management- und Monitoringstrukturen, die ausreichende Rekrutierungszahlen und die Qualität der Dokumentation und der Interventionen sicherstellen  Zu komplexe und zu aufwändige Versorgungsmodelle. Versorgungsmodelle zu beantragen, bei denen bereits bestehende Versorgungsangebote (z. B. in Institutsambulanzen, Rehabilitationseinrichtungen) als Integrierte Versorgung umetikettiert werden, erscheint aus mehreren Gründen nicht sinnvoll: Zum einen, weil die Krankenkassen nicht bereit sind, für inhaltlich ähnliche Leistungen doppelt zu bezahlen und man deshalb mit derartigen Anträgen nur bewährte Versorgungsstrukturen ersetzen würde, ohne zusätzliche Finanzmittel zu bekommen. Zum anderen können durch solche Modelle auch nicht die geforderten Qualitätsverbesserungen oder Kostensenkungen im Vergleich zur jetzigen Regelversorgung erreicht werden. Der häufigste Fehler ist aber, dass in der Planungseuphorie die später tatsächlich erreichbaren Rekrutierungszahlen überschätzt werden. Wenn dann später deutlich weniger Patienten als geplant in das Programm eingeschlossenen werden, kommt es wegen der fehlenden Fallhonorare rasch zu einer Unterfinanzierung, an der das gesamte Projekt scheitern kann. Um das zu vermeiden, sollte man so früh wie möglich Proberekrutierungen durchführen, bei denen sich zeigt, wie viele Patienten tatsächlich zum Einschreiben in ein Programm motiviert werden können. Einige psychiatrische Projekte, die darauf vertraut haben, dass durch eine angemessene Honorierung quasi automatisch die

209

4.4 Partizipation, Integrierte Versorgung

optimale Rekrutierung sichergestellt wird, haben nach den ersten 6 Monaten feststellen müssen, dass sich diese Erwartung nicht erfüllt hat und die geplanten Rekrutierungszahlen bei weitem nicht erreicht wurden. Insbesondere bei indikations- oder kassenspezifischen Verträgen, die nur einen Teil der in einer Praxis oder Klinik versorgten Patienten betreffen, wird unter dem Zeitdruck des Versorgungsalltags immer wieder vergessen, diese Patienten für die Integrierte Versorgung zu motivieren und die eigentlich möglichen Rekrutierungszahlen werden dann nicht erreicht. Um zu vermeiden, dass Projekte an zu niederen Teilnehmerzahlen scheitern, bedarf es eines intensiven Projektmanagements und Monitorings, für das ausreichende personelle und finanzielle Ressourcen bereitgestellt und vorfinanziert werden müssen. Häufig begehen Antragsteller auch den Fehler, sich bei der inhaltlichen Ausgestaltung der Integrierten Versorgung zu viel vor zu nehmen und gleichzeitig alle diagnostischen und therapeutischen Prozesse der Regelversorgung verändern und verbessern zu wollen. Solche Konzepte sind in der Praxis nicht umsetzbar und führen eher zu Kostensteigerungen als zu den von den Krankenkassen angestrebten Kostensenkungen. Bessere Erfolgschancen haben schlanke Versorgungsmodelle, die sich auf die wichtigsten Probleme (z. B. Noncompliance, intersektorale Kommunikationsdefizite) konzentrieren und versuchen, diese Probleme mit wenigen, wirksamen Interventionen kosteneffektiv zu lösen. Ein gutes Beispiel für ein solches schlankes Programm ist das sog. „Münchner Modell“. Es hat sich in seiner bisher dreijährigen Laufzeit als leicht in die Regelversorgung integrierbar erwiesen, wird von Patienten wie Leistungserbringern gleichermaßen geschätzt und hat darüber hinaus zu einer Halbierung der Gesamtkosten bei gleichzeitiger deutlicher Verbesserung der Behandlungsqualität geführt. Dieses Modell soll deshalb im Folgenden als Beispiel für ein psychiatrisches integriertes Versorgungsmodell etwas ausführlicher beschrieben werden:

Das „Münchner Modell“ Dieses Versorgungsmodell für Patienten mit Schizophrenie oder Depression kann als Prototyp eines fokussierten, indikationsspezifischen IV Modells in der Psychiatrie gelten. Im Gegensatz z. B. zum Rahmenkonzept der DGPPN (2005) wird im Münchner Modell nicht versucht, alle Aspekte einer Behandlung zu optimieren, sondern man konzentriert sich auf ein oder zwei Hauptprobleme, durch deren Lösung besonders große Qualitätsverbesserungen und Kostensenkungen zu erwarten sind. Bei den Indikationen Schizophrenie und Depression gilt die ausgeprägte Noncompliance der Patienten bezüglich der Rezidivprophylaxe als ein solches Hauptproblem, weshalb im „Münchner Modell“ versucht wird, mit maximalem Ressourceneinsatz die Compliance der Patienten zu verbessern. Zusätzlich wird versucht, die Kommunikation und Kooperation zwischen ambulanten und stationären Leistungserbringern zu verbessern. Im Einzelnen geschieht dabei u. a. Folgendes: Nach Einschluss eines Patienten ins Programm wird auf der Basis einer mehrstündigen, individuellen Compliance Diagnostik zusammen mit dem Patienten, seinen Angehörigen und evtl. anderen Ärzten eruiert, wie compliant der Patient in der Vergangenheit die rezidivprophylaktische Behandlung durchgeführt hat, wo es dabei Probleme gab und wie diese Complianceprobleme evtl. in Zukunft besser gelöst werden können. Gemeinsam mit dem Patienten wird dann von einem ärztlichen und einem sozialpädagogischen Case Manager ein individuelles Programm zur zukünftigen Optimierung der Rückfallverhütung aufgestellt, fortlaufend angepasst und seine Umsetzung über mindestens 18 Monate im Rahmen regelmäßiger Wiedervorstellungstermine monitoriert. Durch eingebaute Wellness und Bonus Elemente, durch spielerischen Compliance Wettbewerb unter den Teilnehmern und durch Gelegenheit zu Sozialkontakten wird versucht, das Programm für die Teilnehmer so attraktiv wie möglich zu machen. Verschiedene Anreize wie Fahrtkostenerstattung, Befreiung von Zuzahlungen etc. sollen die Teilnahmefreudigkeit der Patienten erhöhen. Pro Jahr werden so mindes-

210

4 Psychologische Grundlagen

tens 20–30 Manpower Stunden pro Patient für die Verbesserung seiner rezidivprophylaktischen Compliance aufgewandt. Ein derartiger Aufwand nur für die Compliance Verbesserung konnte in der – traditionell eher auf die Akutbehandlung fokussierten – ambulanten Regelversorgung bisher nicht annähernd geleistet werden, weil es dafür keine Gebührenziffern gab. Im Rahmen eines Vertrags zur Integrierten Versorgung wie z. B. beim „Münchner Modell“ können aber jetzt alle erforderlichen Compliance verbessernden Maßnahmen finanziert werden (vgl. Tab. 4.4.1). Für den Kostenträger entstehen dadurch aber keine Mehrkosten, da

der Mehraufwand für das Compliance Programm (ca. 1250 € pro Patient pro Jahr) durch Einsparungen bei den Krankenhauskosten mehr als kompensiert wird. Die therapeutische Verantwortung für den Patienten liegt bei diesem Modell weiterhin beim niedergelassenen Arzt, der seine sonstigen Leistungen wie bisher über die Kassenärztliche Vereinigung abrechnet. Für die zusätzlich zur Regelversorgung angebotenen Compliance verbessernden Maßnahmen bekommen die Niedergelassenen und die das Programm unterstützenden Kliniken außerhalb ihres Budgets ein zusätzliches, kostendeckendes Honorar.

Tabelle 4.4.1: Probleme und Lösungsansätze im Rahmen der Integrierten Versorgung Problem

Lösung

Noncompliance der Patienten für die Rückfallschutzbehandlung

       

Drop out nach Klinikentlassung, Nichteinhaltung von Terminen

 

Differentialdiagnose der Noncompliance Psychoedukation für Patient und Angehörige (Pitschel-Walz et al. 2006) Compliance - Monitoringsysteme Medikamententraining (Asani und Eißmann 2006) Reminder (Telefon, SMS) „Shared Decision Making“ (Hamann et al. 2006) Depotmedikation Bonus für Teilnahme an Compliance verbessernden Maßnahmen (Post et al. 2006) Extra honorierte Vorstellung beim weiterbehandelnden niedergelassenen Nervenarzt noch während der stationären Behandlung Terminerinnerungen, bei Bedarf Hausbesuche

Umstellung der Medikation kurz nach Entlassung des Patienten aus der Klinik



suboptimale ärztliche Therapieempfehlungen

  

Implementierung von Behandlungsleitlinien (Qualitätszirkel) Optimierung eines gemeinsamen Behandlungspfades (Qualitätszirkel) Benchmarking von Prozess- und Ergebnisindikatoren anhand der sektorübergreifenden Dokumentation

verspätete Reaktion auf Krisen

   

Training d. Patienten im Erkennen von Frühwarnzeichen Krisenplan für Patienten und Angehörige Garantierte, beschleunigte stationäre Aufnahme im Bedarfsfall Tel. Hotline für Patienten und Angehörige

  

Abstimmung der Entlassungsmedikation zwischen Klinikern, Niedergelassenen und Patienten Fallkonferenzen in sektorübergreifenden Qualitätszirkeln Benchmarking von Prozess- und Ergebnisindikatoren Standardisierter, beschleunigter Informationsfluss bei Aufnahme und Entlassung

211

4.4 Partizipation, Integrierte Versorgung

Da sich die mangelnde Abstimmung zwischen niedergelassenen Ärzten und Klinikern häufig negativ auf die Compliance der Patienten und auf die Effizienz der Behandlung auswirkt, wird im Rahmen der Integrierten Versorgung auch versucht, die Kommunikation zwischen den verschiedenen Behandlungssektoren zu optimieren. Durch regelmäßige gemeinsame Fallkonferenzen und standardisierte (und zusätzlich honorierte) Kommunikationsinstrumente wird verhindert, dass es beim Wechsel des Patienten von einem Sektor in den anderen zu vermeidbaren Doppeluntersuchungen oder Medikamentenumstellungen kommt.

fristet verlängert. Inzwischen wird das Versorgungsmodell in zahlreichen anderen Regionen ausgerollt. Das Beispiel des „Münchner Modells“ zeigt, wie trotz der herrschenden gesundheitspolitischen Rahmenbedingungen innovative und vergleichsweise teure Therapien über Direktverträge finanziert und in der Regelversorgung angeboten werden können. Dies gilt prinzipiell auch für innovative Pharmakotherapien, die außerhalb der engen Arzneimittelbudgets finanziert werden können, wenn sie nachweisbar zu Qualitätsverbesserungen und damit zu einer Senkung der Gesamtkosten führen.

Ergebnisse des „Münchner Modells“

Zusammenfassung

Inzwischen haben sich mehr als 500 Patienten, die an einer Schizophrenie oder an einer affektiven Störung leiden, in das Integrierte Münchner Versorgungsmodell eingeschrieben. Eine Zwischenauswertung bei 310 Patienten ergab in einem Prä/Post Vergleich (Tab. 4.4.2), dass die am Programm teilnehmenden Patienten in den 18 Monaten während des Compliance Programms 70 % weniger Krankenhaustage in Anspruch nehmen mussten als in den 18 Monaten vor Einschreibung. Dies führte – nach Abzug der Kosten des Compliance Programms – zu Netto Einsparungen von ca. 5000 € pro Patient (Tab. 4.4.2). Patienten und teilnehmende Ärzte zeigten sich in Befragungen hochzufrieden mit diesem neuen Versorgungsangebot und auch von Seiten der Krankenkassen wurde der ursprünglich auf 2 Jahre begrenzte Vertrag unbe-

Von vielen Therapeuten wird zu Recht beklagt, dass psychiatrischen Patienten unter den heutigen gesundheitspolitischen Rahmenbedingungen keine optimale Behandlung mehr angeboten werden kann. Die nicht mehr kostendeckenden Honorare für die ambulante Versorgung, die niederen Medikamentenbudgets, die kontinuierliche Verkürzung stationärer Behandlungszeiten und Streichungen bei den komplementären Diensten machten es zunehmend unmöglich, im Rahmen der Regelversorgung eine Leitlinien gerechte Therapie anzubieten. In dem vorliegenden Kapitel wird eine Möglichkeit aufgezeigt, wie man trotz dieser schwierigen Rahmenbedingungen eine optimale Behandlung anbieten kann und wie man durch Direktverträge mit den Krankenkassen auch die dafür erforderlichen Gelder bekom-

Tabelle 4.4.2: Einsparungen an Krankenhaustagen und Kosten durch das „Integrierte Münchner Versorgungsprogramm“ (Zwischenauswertung bei 310 Patienten mit ICD Diagnose F2 oder F3) Stationäre Behandlungstage 18 Monate vor Einschluss

16810

Stationäre Behandlungstage seit Einschluss

4811

Einsparung von

71 %

Einsparung pro Patient (Tagessatz von 250 €)

9676 €

Einsparung pro Patient und Jahr

6451 €

Kosten des Integrierten Versorgungsprogramms

1250 €

Nettoeinsparungen pro Patient pro Jahr

5201 €

212

men kann. Die gesetzliche Basis hierfür bietet der § 140 SGB V zur sog. „Integrierten Versorgung“, der leider von den Psychiatern noch viel zu wenig genutzt wird. Wie ein solches integriertes Versorgungsmodell konkret aussieht, wird am Beispiel des „Münchner Modells“ erläutert. In diesem neuen Versorgungsmodell ist es niedergelassenen Nervenärzten, Klinikern und Krankenkassen gemeinsam gelungen, für alle Beteiligten eine „Win-Win Situation“ herbei zu führen. Patienten und Angehörige bekommen ein deutlich verbessertes Leistungsangebot, die Leistungserbringer bekommen ein angemessenes extrabudgetäres Honorar für die Durchführung dieser zusätzlichen Leistungen und die Kostenträger sparen trotzdem mehr als 50 % ihrer bisherigen Kosten ein. Auch wenn dieses neue Gesetz – gerade in der Modellphase mit vielen konkurrierenden Vertragsformen – manche Abläufe etwas komplizierter macht und auch berufspolitisch nicht ganz unproblematisch ist (Meißner 2006), überwiegen aus unserer Sicht die Chancen, die es gerade für die Psychiatrie bietet, bei weitem. Erstmals seit der Psychiatrie-Enquete besteht wieder eine realistische Chance, neue Versorgungskonzepte in der Regelversorgung zu implementieren und dafür auch ausreichend Finanzmittel zu erhalten. Die Psychiatrie sollte diese Chance nutzen und das Feld (und die Finanzmittel!) nicht völlig den somatischen Fächern überlassen.

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5 Methodik

5.1 Klinische Prüfung T. Reum und K. Broich

5.1.1. Definition und Phasen der klinischen Prüfung Definition Als klinische Prüfung wird in Deutschland entsprechend der gesetzlichen Definition „jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen“, angesehen (§ 4 Abs. 23 Arzneimittelgesetz (AMG)). Anhand dieser Kriterien ist seit dem 6. August 2004 nach der 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes zu entscheiden, ob eine klinische Untersuchung der zustimmenden Bewertung durch eine Ethikkommission und der Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde bedarf (s. Kap. 5.1.2.). Ausgenommen von der Genehmigungspflicht sind sog. „nicht-interventionelle Prüfungen“, d. h. Arzneimittelanwendungen unter den jeweiligen Zulassungsbedingungen und entsprechend der üblichen Praxis, ohne

dass eine bestimmte Behandlungsstrategie zuvor in einem Prüfplan festgelegt wurde (§ 4 Abs. 23 AMG). Die Entscheidung zur Verordnung des Arzneimittels ist bei nicht-interventionellen Prüfungen klar von der Entscheidung getrennt, einen Patienten in eine Untersuchung einzubeziehen. Es darf hierbei kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren auf die Patienten angewendet werden, und die Datenanalyse erfolgt mit epidemiologischen Methoden.

Phasen der klinischen Prüfung Bei der klinischen Arzneimittelentwicklung werden, beginnend mit der Erstanwendung eines Prüfpräparates am Menschen bis hin zur Marktzulassung eines Arzneimittels, drei Phasen unterschieden. In der Phase I (Humanpharmakologie) werden – zunächst an gesunden Probanden – grundsätzliche Informationen zur Sicherheit und Verträglichkeit sowie zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Prüfsubstanz erhoben. Mitunter wird die Erstanwendung mit so genannten „Mikrodosen“ vorgenommen (CHMP/SWP/2599/02/Rev 1). Das bedeutet, dass weniger als ein Hundertstel der berechneten effektiven Dosis eingesetzt

216

wird. Diese und andere explorative Studien, die z. B. der Untersuchung bestimmter pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Eigenschaften dienen, werden auch als „pre-phase-I“ bezeichnet oder als Phase 0 klassifiziert. Die klinischen Prüfungen in den Phasen II (explorative Phase) und III (konfirmatorische Phase) werden am Patienten in der beabsichtigten Indikation durchgeführt und dienen der Untersuchung der angestrebten pharmakologischen Wirkung und der Bestätigung der klinischen Wirksamkeit der entsprechenden Prüfsubstanz, sowie dem weiteren Nachweis einer adäquaten Sicherheit und Verträglichkeit. Nachdem ein Arzneimittel die Marktzulassung erhalten hat, erfolgen in der Phase IV (therapeutische Anwendung) weitere klinische Prüfungen im Rahmen der zugelassenen Indikationen.

Phase I: Humanpharmakologie In der Phase I finden in erster Linie Untersuchungen zur Sicherheit und Verträglichkeit eines Prüfpräparates und zu dessen Pharmakokinetik statt. Untersuchungen zur Pharmakodynamik beschränken sich in dieser Phase auf orientierende Studien zur Dosisfindung, meist anhand von Surrogatparametern. Neben den Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit erfolgen in dieser Phase gezielte Studien, z. B. zum Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Wirkstoffresorption aus den Gastrointestinaltrakt, zur möglichen Beeinträchtigung von Stoffwechselund Ausscheidungsvorgängen bei Funktionsstörungen der Leber und Niere, sowie zu möglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Bei letzteren muss zwischen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktionsstudien unterschieden werden. Die Notwendigkeit zu diesen gezielten Untersuchungen in der Phase I ergibt sich einerseits aus den präklinischen Daten zur Pharmakologie und Toxikologie und andererseits aus den Ergebnissen bisheriger klinischer Prüfungen. Beispielsweise wären bei Hinweisen auf mögliche Repolarisationsstörungen in der präklinischen Sicherheitsprüfung zusätzliche klinische Untersuchungen

5 Methodik

zur Evaluierung einer QT-/QTc-Verlängerung angezeigt (s. ICH-E14). Der Einschluss von Patienten in Phase-IPrüfungen erfolgt normalerweise erst, wenn die Prüfsubstanz an gesunden Probanden ausreichend klinisch getestet wurde. Bei bestimmten Substanzgruppen bzw. Wirkmechanismen, so z. B. bei Zytostatika, wäre eine klinische Prüfung an gesunden Probanden jedoch mit ethisch nicht vertretbaren Risiken verbunden. Daher werden hier auch für die Erstanwendung bereits Patienten eingeschlossen, für die keine Standardtherapie verfügbar bzw. indiziert ist. Klinische Prüfungen der Phase I werden in der Regel unter folgenden Gesichtspunkten durchgeführt: a) Initiale Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der Prüfsubstanz im relevanten Dosisbereich der weiteren klinischen Testung und darüber hinaus bis zur maximal tolerierbaren Dosis: Während bei der Erstanwendung zunächst eine Dosiseskalation in Form von Einmalapplikationen stattfindet, kommen nachfolgend auch Mehrfachapplikationen zum Einsatz. b) Untersuchung der Pharmakokinetik: Die primäre Charakterisierung der Wirkstoffexposition im zeitlichen Verlauf und dessen möglicher Beeinflussung ist ein wesentliches Ziel in Phase I unter verschiedenen Bedingungen, unter anderem um erste Hinweise zur möglichen Kumulation oder zur Interaktion von Wirkstoffen und damit zum Nebenwirkungspotential bei wiederholter und kombinierter Anwendung zu erhalten. c) Untersuchungen zur Pharmakodynamik: Erfasst werden können Surrogatparameter, insbesondere zur frühen Bestimmung des therapeutischen Dosis- bzw. Expositionsbereiches für die Phasen II und III durch simultane Erhebung von Daten zur gewünschten pharmakologischen Wirkung und von Parametern zur Pharmakokinetik. Die Studiendesigns dieser klinischen Prüfungen sind abhängig von den jeweiligen Fragestellungen und Studienzielen. Offene Studien-

217

5.1 Klinische Prüfung

designs sind möglich, aber im Sinne valider Datenerhebungen werden die Studien in der Regel doppelblind, randomisiert und kontrolliert durchgeführt.

Phase II: explorative Phase bzw. Phase der therapeutischen Erprobung Die Phase II beinhaltet initiale und weiterführende exploratorische Studien zur gezielten Untersuchung der therapeutischen Wirkung und Sicherheit bei ausgewählten Patienten in der beabsichtigten Indikation. Zweck der Phase-IIStudien ist die weitere Charakterisierung des zukünftigen Arzneimittels für die späteren konfirmatorischen Studien (Phase III), d. h. die Untersuchung der Dosis-Wirkungsbeziehung, die Optimierung des Dosierungsregimes, die Identifizierung von validen Studienendpunkten und Behandlungskonzepten (z. B. bestimmte Komedikationen) und die Identifizierung bzw. Eingrenzung von Zielpopulationen späterer Untersuchungen. Es wird häufig eine Unterteilung in Phase IIa und IIb vorgenommen, die insbesondere durch den zeitlichen Verlauf und die Anzahl der eingeschlossenen Patienten bestimmt ist (Phase IIa: früh, ca. 50-150 Patienten; Phase IIb: später, 150 bis maximal 500 Patienten).

Phase III: konfirmatorische Phase bzw. Phase des Wirksamkeitsnachweises Klinische Prüfungen in der Phase III dienen der Bestätigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels für die jeweilige Zielindikation. Die Fortsetzung der Untersuchungen zur Dosis-Wirkungs-Beziehung, zu den Arzneimittelwirkungen in verschiedenen Stadien der Erkrankung und bei entsprechender Komedikation sowie zur Feststellung der Sicherheit bei wiederholter und chronischer Anwendung ermöglicht die Evaluierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei einer sehr großen Patientenpopulation. Bei chronischen Krankheiten erfolgen Studien zur Langzeitanwendung gewöhnlich in Phase III, können aber auch bereits in Phase II initiiert werden. In der Phase

III werden die Daten gewonnen, die die Wirksamkeit belegen und eine umfassende Charakterisierung des Arzneimittels ermöglichen. Anhand der klinischen Daten und Erfahrungen bei einer Anzahl von 2000 bis 5000 eingeschlossenen Patienten im Rahmen der klinischen Phasen II und III kann auch die Rate bestimmter Nebenwirkungen bis zu einer Häufigkeit von ca. 1:1000 ermittelt werden.

Phase IV: Phase der therapeutischen Anwendung nach Marktzulassung im Rahmen des bestimmungsgemäßen Gebrauchs Die Studien der Phase IV nach einer Marktzulassung des Arzneimittels haben ebenfalls klar definierte Zielkriterien, z. B. im Sinne der Untersuchung weiterer Arzneimittelinteraktionen, zur Sicherheit der Therapie bei Langzeitanwendung und zur weiteren Bestätigung der Wirksamkeit in der zugelassenen Indikation. Sie schließen des Öfteren epidemiologische Fragestellungen ein und haben vielfach den Zweck, die Arzneimittelanwendung weiter zu optimieren. Untersuchungen mit dem zugelassenen Arzneimittel zur Wirksamkeit in einer neuen Indikation (Zulassungserweiterung) sind dagegen als PhaseIIIb-Studien einzustufen.

5.1.2. Regularien zur Durchführung von klinischen Prüfungen in Deutschland Entwicklung von Normen und Regularien klinischer Prüfungen Obwohl es in zahlreichen Ländern schon viel früher Bestimmungen gab, die medizinische Eingriffe am Menschen zu Forschungszwecken einschränken und regeln sollten, gilt die Deklaration von Helsinki, beschlossen auf der 18. Generalversammlung des Weltärztebundes im Juni 1964, als internationale Grundlage heutiger ethischer Standards der biomedizinischen Forschung am Menschen. Es gab mehrere Revisionen dieses Dokumentes. Die letzte Revision

218

erfolgte im Jahre 2000 in Edinburgh, wurde aber trotz einer “Note for clarification on paragraph 29 added by the WMA General Assembly, Washington 2002“ nicht allgemein akzeptiert. Daher gilt der Text der 48. Generalversammlung in Somerset West (Südafrika) aus dem Jahre 1996 als derzeit gültige Version. Unter dem Begriff „Gute klinische Praxis“ (Good Clinical Practice; GCP) sind ethische und wissenschaftliche Standards für die Planung, Durchführung, Dokumentation und Berichterstattung von klinischen Prüfungen am Menschen zusammengefasst. Die Einhaltung dieser Normen im Sinne eines vorrangigen Schutzes von Prüfungsteilnehmern gemäß der Deklaration von Helsinki und einer hohen Qualität der erhobenen Studiendaten soll öffentliches Vertrauen in die medizinische Forschung schaffen und aufrechterhalten. Mit der Fertigstellung der ICH-GCP-Leitlinie E6 im Jahre 1996 wurden diese Standards international harmonisiert und in Europa zum 17. Januar 1997 für klinische Prüfungen, die der Arzneimittelzulassung dienen, verbindlich. Seit der Implementierung der Richtlinie 2001/20/EG durch die 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes und die GCP-Verordnung am 6. und 9. August des Jahres 2004 sind die Standards der Guten Klinischen Praxis für jede klinische Prüfung zu beachten. Mit der 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes wurde neben der bislang bereits erforderlichen Bewertung der klinischen Prüfung durch eine Ethikkommission auch ein Genehmigungsverfahren durch die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM oder Paul-Ehrlich-Institut) etabliert (s. § 42 AMG). Eine komplette und systematische Auflistung aller damit verbundenen Voraussetzungen, Anforderungen und Besonderheiten ist an dieser Stelle nicht sinnvoll, es wird dafür auf das AMG (s. §§ 40–42) und die GCP-Verordnung (insbesondere § 7) verwiesen. Detaillierte Informationen zu allen Gesichtspunkten dieser umfassenden Regelung sind in der 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen (BfArM und Paul-Ehrlich-Institut, 10. 08. 2006) zu finden. Hier sollen stattdessen in kurzer Form die wesentlichen Aufgaben und Verantwortlichkeiten der an der Durchführung und

5 Methodik

Bewertung beteiligten Institutionen bzw. Personen dargestellt werden.

Aufgaben und Verantwortlichkeiten des Prüfers Der für die Durchführung der klinischen Prüfung in einer Prüfstelle verantwortliche Arzt, in begründeten Ausnahmefällen kann auch ein Nicht-Mediziner diese Funktion ausüben, wird als Prüfer bezeichnet. Nach § 67 des AMG und §12 der GCP-Verordnung hat der Prüfer jede von ihm durchgeführte klinische Prüfung bei der zuständigen Länderbehörde anzuzeigen. Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer. Bei multizentrischen Studien wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt. Der Hauptprüfer bzw. der Leiter der klinischen Prüfung hat für die Genehmigung der klinischen Prüfung bei der Bundesoberbehörde ebenso wie der Sponsor bzw. dessen Vertreter den Prüfplan unter Angabe bestimmter weiterer Daten zu unterschreiben (s. § 7 Abs. 2 GCP-Verordnung). Der Prüfer hat zahlreiche Melde- bzw. Mitteilungspflichten, die unter § 12 Abs. 3–7 der GCP-Verordnung aufgeführt sind (s. a. 5.1.3). Personenbezogene Daten sind dabei in jedem Fall zu pseudonymisieren. Die Beendigung der klinischen Prüfung in der jeweiligen Prüfstelle muss der zuständigen Länderbehörde innerhalb von 90 Tagen gemeldet werden, bei Abbruch oder Unterbrechung der Studie muss die Meldung innerhalb von 15 Tagen erfolgen (§ 12 Abs. 2 GCP-Verordnung).

Aufgaben und Verantwortlichkeiten des Sponsors einer klinischen Prüfung Aufgrund der neuen gesetzlichen Rahmenbedingungen ist für jede klinische Prüfung ein Sponsor mit Sitz in einem Mitgliedsstaat der EU oder einem Vertragsstaat des EWR zwingend erforderlich. Der Sponsor ist nach § 4 Abs. 24 AMG „eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlas-

5.1 Klinische Prüfung

sung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt.“ Prüfer können, wenn sie selbst die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung übernehmen, als Sponsoren fungieren, oder die (nichtkommerziellen) Einrichtungen, in denen die Prüfer tätig sind, übernehmen die Funktion des Sponsors. Die Probleme von Sponsoren in so genannten Prüfer-initiierten Studien sind u. a. in Beiträgen von Reinken (2004) und Boos (2005) beschrieben. Dem Sponsor obliegt die Einreichung des Genehmigungsantrages bei der zuständigen Bundesoberbehörde und des Antrages auf zustimmende Bewertung bei der zuständigen Ethik-Kommission mit Vorlage aller dafür erforderlichen Dokumente (s. § 40 AMG; § 7 Abs. 2–4 GCP-Verordnung). Von besonderer Bedeutung sind dabei die Ergebnisse der analytischen und der pharmakologisch-toxikologischen Prüfung, sowie der Prüfplan und die klinischen Angaben zum Arzneimittel einschließlich der Prüferinformation, die Unterlagen über Ergebnisse von bisher durchgeführten klinischen Prüfungen und eine zusammenfassende Nutzen-Risiko-Bewertung. Bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die in der EU zugelassen sind, ist statt dessen bei zulassungsgemäßer Anwendung die Vorlage der entsprechenden Fachinformation (Summary of product characteristics, SmPC) ausreichend (s. § 7 Abs. 5 GCP-Verordnung). Welche zusätzlichen Daten bei einer Anwendung außerhalb der Zulassung vorzulegen sind, ist ebenfalls in der GCP-Verordnung geregelt und im Detail auch in der 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen dargelegt. Möchte der Sponsor Änderungen der genehmigten klinischen Prüfung vornehmen, die sich z. B. auf die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer auswirken oder die wissenschaftlichen Grundlagen der Prüfung bzw. deren wissenschaftliche Aussagekraft beeinflussen, so ist dafür wiederum eine zustimmenden Bewertung der Etikkommission und eine Genehmigung durch die Bundesoberbehörde erforderlich (§ 10 GCP-Verordnung). Wesentliche Änderungen

219

bei der Leitung oder Durchführung der Studie, der Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate bzw. bei der Risikobewertung gentechnisch veränderter Organismen müssen ebenfalls zustimmend bewertet und genehmigt werden. Weiterhin ist die Einhaltung der GCPAnforderungen vom Sponsor zu verantworten und in Form von Monitorings sowie durch Audits zu überprüfen. Der Sponsor unterliegt auch im Rahmen der Pharmakovigilanz zahlreichen Meldepflichten (s. 5.1.3). Er hat alle mitgeteilten unerwünschten Ereignisse ausführlich zu dokumentieren und den zuständigen Behörden auf Anforderung pseudonymisiert zu übermitteln. Meldungen zu Verdachtsfällen auf unerwartete schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Suspected Unexpected Serious Adverse Drug Reactions; SUSARs) sind innerhalb kurzer Fristen umfassend zu melden (s. 5.1.3). Sofern aufgrund von unerwünschten Ereignissen Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr ergriffen werden, unterrichtet der Sponsor die zuständige Bundesoberbehörde und Ethik-Kommission darüber im Detail (§ 11 GCP-Verordnung). Weiterhin hat er diesen Institutionen gegenüber einmal jährlich oder auf Verlangen eine Liste aller während der Prüfung aufgetretenen Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen sowie einen Bericht über die Sicherheit der betroffenen Personen vorzulegen und die Beendigung der Klinischen Prüfung innerhalb von 90 Tagen anzuzeigen. Wurde die klinische Prüfung durch den Sponsor abgebrochen oder unterbrochen, erfolgt die Unterrichtung innerhalb von 15 Tagen unter Angabe der Gründe für den Abbruch oder die Unterbrechung. Der Sponsor übermittelt der zuständigen Bundesoberbehörde und der zuständigen Ethik-Kommission innerhalb eines Jahres nach Beendigung der klinischen Prüfung eine Zusammenfassung des Berichts über die klinische Prüfung, der alle wesentlichen Ergebnisse der klinischen Prüfung abdeckt, und stellt sicher, dass die wesentlichen Unterlagen der klinischen Prüfung einschließlich der Prüfbögen nach der Beendigung oder dem Abbruch der Prüfung mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden.

220

Aufgaben und Verantwortlichkeiten der Ethikkommission Die Ethik-Kommission ist ein unabhängiges Gremium aus im Gesundheitswesen und in nichtmedizinischen Bereichen tätigen Personen, deren Aufgabe es ist, die Rechte, die Sicherheit und das Wohl der Prüfungsteilnehmer zu schützen. Hierzu bewertet sie unter anderem den Prüfplan, die Eignung des/der Prüfer(s), die Angemessenheit der Einrichtungen sowie das Informationsmaterial und die Methoden, die zur Unterrichtung der betroffenen Prüfungsteilnehmer und zur Erlangung ihrer Einwilligung nach Aufklärung benutzt werden. Die zustimmende Bewertung erfolgt bei einer monozentrischen klinischen Prüfung durch die nach Landesrecht für den Prüfer bzw. Hauptprüfer zuständige Ethikkommission. Multizentrische klinische Prüfungen bewertet die für den Leiter der klinischen Prüfung zuständige Ethik-Kommission federführend und im Benehmen mit den weiterhin beteiligten Ethik-Kommissionen. Von diesen ist die Qualifikation der Prüfer und die Eignung der Prüfstellen in ihrem Zuständigkeitsbereich zu prüfen und der federführenden Ethik-Kommission innerhalb von 30 Tagen mitzuteilen. Die zustimmende Bewertung der Ethik-Kommission darf nach § 42 AMG nur versagt werden, wenn 1. die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig sind, 2. die vorgelegten Unterlagen einschließlich des Prüfplans, der Prüferinformation und der Modalitäten für die Auswahl der Prüfungsteilnehmer nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere die klinische Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels einschließlich einer unterschiedlichen Wirkungsweise bei Frauen und Männern zu erbringen, oder 3. die in § 40 und 41 des AMG geregelten allgemeinen und besonderen Anforderungen nicht erfüllt sind.

5 Methodik

Die federführende Ethik-Kommission bestätigt dem Sponsor innerhalb von zehn Tagen den Antragseingang und fordert ihn ggf. auf, Formmängel innerhalb von 14 Tagen zu beheben. Die federführende Ethik-Kommission hat ihre Entscheidung bei multizentrischen Studien innerhalb von 60 Tagen zu übermitteln, diese Fristen können aber unter bestimmten Voraussetzungen bis auf 14 Tage verkürzt sein. Bei Zelltherapeutika und Arzneimitteln, die gentechnisch veränderte Organismen enthalten, kann die Frist auf 90–180 Tage verlängert sein.

Aufgaben und Verantwortlichkeiten der Bundesoberbehörde Die in Deutschland jeweils zuständige Bundesoberbehörde, entweder das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn oder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen, führt eine Prüfung auf formale Vollständigkeit der Antragsunterlagen durch und bewertet die Ergebnisse der analytischen und der pharmakologisch-toxikologischen Prüfung, sowie den Prüfplan und die klinischen Angaben zum Prüfpräparat einschließlich der Prüferinformation unter inhaltlichen Gesichtspunkten. Die Genehmigung der klinischen Prüfung darf nach § 42 Abs. 2 AMG darf nur versagt werden, wenn 1. die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig sind, 2. die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum Arzneimittel und der Prüfplan einschließlich der Prüferinformation nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere die klinische Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels einschließlich einer unterschiedlichen Wirkungsweise bei Frauen und Männern zu erbringen, oder 3. die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1 (Vorhandensein eines Sponsors oder Vertreters in der EU oder in einem Vertragsstaat des Europäischen Wirtschaftsraumes), 2 (ärztliche Ver-

221

5.1 Klinische Prüfung

tretbarkeit der vorhersehbaren Risiken und Nachteile gegenüber dem konkreten und allgemeinen Nutzen) und 6 des AMG (adäquate pharmakologisch-toxikologische Prüfung) nicht erfüllt sind. Bei xenogenen Zelltherapeutika gibt es weitere Versagungsgründe. Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die zuständige Bundesoberbehörde innerhalb von 30 Tagen nach Antragseingang keine mit Gründen versehenen Einwände übermittelt. Für bestimmte Kategorien von Prüfpräparaten sind Fristverlängerungen auf 60 Tage oder mehr bzw. explizite Genehmigungsverfahren vorgesehen. Der Sponsor muss die Einwände der Bundesoberbehörde innerhalb einer Frist von höchstens 90 Tagen ausräumen, ansonsten gilt der Antrag als abgelehnt. Die vom Sponsor gemeldeten Pharmakovigilanzdaten werden durch die Bundesoberbehörde bewertet, und nationale SUSAR-Meldungen werden an die bei der EMEA eingerichtete Eudravigilanz-Datenbank weitergeleitet. Wenn nachträglich Versagungsgründe bekannt werden oder Tatsachen eintreten, die eine Versagung rechtfertigen würden, wird der Sponsor aufgefordert, hierzu innerhalb von einer Woche Stellung zu nehmen. Nach der Bewertung der Stellungnahme und der Daten durch die Bundesoberbehörde ist entsprechend § 42a des AMG ggf. über eine mögliche Rücknahme, den Widerruf oder ein Ruhen der Genehmigung zu entscheiden. Die Einhaltung von GCP-Standards kann von der Bundesoberbehörde oder der zuständigen Länderbehörde in Form von GCP-Inspektionen überprüft werden. Entsprechend den rechtlichen Grundlagen werden drei Arten von GCP-Inspektionen unterschieden. Während Inspektionen im Rahmen der Überwachung bereits laufender oder abgeschlossener klinischer Prüfungen nach § 64 Abs. 1 des AMG routinemäßig von den zuständigen Länderbehörden durchgeführt werden, können im Vorfeld der Genehmigung von klinischen Prüfungen oder von deren Änderungen Inspektionen durch die zuständige Bundesoberbehörde (sog. prestudy GCP-inspections) durchgeführt werden.

Auch im Zusammenhang mit dem Marktzulassungsverfahren für Arzneimittel können GCPInspektionen klinischer Prüfungen durch die Bundesoberbehörde erfolgen (sog. pre- oder post-approval inspections). Bis zum 12. 12. 2007 sind beim BfArM 3521 Anträge auf Genehmigung klinischer Prüfungen eingegangen, davon wurden ca. 20–25 % von nicht-kommerziellen Sponsoren, in der Regel universitären Forschungseinrichtungen, eingereicht. In einer Querschnittsanalyse dieser Gesamtdaten entfielen 633 Anträge (18 %) auf den ATC-Code N1-N7. 437 Anträge (13,4 %) entfielen auf klinische Prüfungen mit Neuro- und Psychopharmaka im engeren Sinne (ATC-Code N3-N7), und der Anteil nichtkommerzieller Sponsoren betrug hier 19,5 %. Die häufigsten Indikationen dieser Studien mit Neuro- und Psychopharmaka waren Depression (11,4 %), Schizophrenie (8,5 %), Morbus Parkinson (8,1 %), Epilepsie (7,3 %) und ADHS bzw. Angststörungen mit einem Anteil von jeweils 3,2 %.

5.1.3. Sicherheit bei klinischen Prüfungen Sicherheitsbewertung vor der Erstanwendung am Menschen Der Schutz der Prüfungsteilnehmer hat oberste Priorität bei allen klinischen Prüfungen. Daher ist eine Risikobewertung des Prüfpräparates anhand der pharmakologisch-toxikologischen Substanzeigenschaften und der verfügbaren klinischen Daten vor einer Genehmigung unabdingbar. Vor der Erstanwendung am Menschen muss die Sicherheitsbewertung ausschließlich anhand von präklinischen Daten, die an biologischen Testsystemen bzw. an Versuchstieren gewonnen wurden, erfolgen. Die Anforderungen an die präklinischen Sicherheitsprüfungen für klinische Studien sind international harmonisiert (ICH M3(M)). Nach den schweren Zwischenfällen bei der Erstanwendung des Prüfpräparates TGN 1412 beim Menschen am 13. März 2006 mit lebensbedrohlichen Nebenwirkungen bei sechs gesunden Probanden sind

222

in der Öffentlichkeit große Zweifel an der Sicherheit klinischer Prüfungen und an der Vorhersagbarkeit solcher Substanzeffekte durch die präklinische Testung erhoben worden. Die kritische Analyse dieses Falles, unter anderem durch eine britische Expertengruppe (Expert group on phase one clinical trials, 2006) und durch Wissenschaftler des Paul-Ehrlich-Institutes (Schneider et al. 2006), ergab zahlreiche Vorschläge, um derartige schwerwiegende Zwischenfälle in Zukunft möglichst zu vermeiden. In einer neuen Leitlinie des CHMP (EMEA/ CHMP/SWP/294648/2007) wurden Kriterien festgelegt, um Substanzen, die vergleichbar schwere Nebenwirkungen hervorrufen können, möglichst eindeutig zu identifizieren und die erforderliche präklinische Sicherheitsprüfung entsprechend dem Risikoprofil zu erweitern. Die Berechnung der Startdosis für derartige Substanzen soll nicht mehr allein anhand der Toxizität auf Basis des sog. no observed adverse effect level (NOAEL) erfolgen. Nach Möglichkeit sollte bei deren Erstanwendung auch keine pharmakologische bzw. biologische Wirkung auftreten. Die Startdosis sollte daher anhand des sog. minimal anticipated biological effect level (MABEL) berechnet werden. Weiterhin ist es notwendig, die Exposition der Prüfsubstanz beim Menschen anhand der verfügbaren präklinischen Daten so genau wie möglich zu extrapolieren und die Dosisschritte entsprechend anzupassen. Von klinischer Seite muss alles getan werden, um anhand des Prüfplans (z. B. hinsichtlich von Kohortengröße, Dosissteigerung und Abbruchkriterien) eine Gefährdung der Probanden zu vermeiden und im Bedarfsfall schnell intensivtherapeutische Behandlungsmaßnahmen einleiten zu können. Vorgesehen ist ein sequenzielles Studiendesign für die Erstanwendung mit einer begrenzten Anzahl von Probanden pro Dosiskohorte, was verhindert, dass simultan mehr als ein Proband eine noch ungetestete Dosis appliziert bekommt. Da die pharmakodynamischen Wirkungen bei gesunden Probanden und bei Patienten unterschiedlich sein können, sind die Ein- und Ausschlusskriterien für den Zustand „gesund“ möglichst konkret und eng zu fassen und die Abbruchkriterien auch qualitativ exakt festzulegen.

5 Methodik

Im Jahre 2008 wurde ein überarbeiteter und erweiterter Entwurf der ICH-Leitlinie M3 (R2) zur Kommentierung vorgelegt, der insbesondere auch die Frage der sicheren Erstdosis beim Menschen aufgreift und neue Regelungen für eine flexiblere Prüfung von Arzneimitteln in der frühesten Phase (pre-phase-I, hier als Exploratory Clinical Studies bezeichnet) beinhaltet.

Sicherheitsbewertung für klinische Prüfungen nach der Erstanwendung Durch eine schrittweise Dosiseskalation, die primäre Verabreichung von Einzeldosen vor einer wiederholten Substanzgabe und die zunächst nahezu ausschließliche Applikation bei gesunden Probanden (zu Ausnahmen s. Kap. 5.1.1) soll das Prüfprüfpräparat in mehreren Stufen eingehend pharmakologisch getestet werden, bevor bestimmte Funktionsstörungen und Arzneimittelwechselwirkungen untersucht und das Prüfpräparat in der Phase II auch gezielt bei Patienten eingesetzt wird. Besonderes Augenmerk gilt in diesen Studien der Frage, welche Relevanz präklinisch identifizierte Sicherheitsrisiken bei einer geplanten klinischen Anwendung über längere Zeiträume haben können. Hierbei spielen sowohl qualitative Aspekte (z. B. Sicherheitsüberwachung bei identifizierter Organtoxizität im Versuchstier) als auch quantitative Gesichtspunkte (Höhe der Sicherheitsabstände, mögliche Kumulationseffekte bei wiederholter Verabreichung) eine Rolle. Die Sicherheitsbewertung erfolgt in den Phasen II und III mehr und mehr anhand einer konkreten Nutzen-Risiko-Abwägung aus klinischer Sicht. Die therapeutische Dosis lässt sich anhand expositionsbasierter Daten zur Sicherheit und zur Wirkung einer Prüfsubstanz gut eingrenzen und begründen. Anhand beobachteter Nebenwirkungen bzw. unerwünschter Ereignisse und klinischer Fragestellungen lassen sich die Zielpopulationen der Studie exakt definieren und begründen sowie spezifische Anforderungen an die Sicherheitsüberwachung ableiten. Bei möglichen Wechselwirkungen sind gegebenenfalls Begleitmedikationen auszuschließen und entsprechende Abbruchkriterien festzulegen. Je nach Stand der präklinischen und klinischen

5.1 Klinische Prüfung

Entwicklung können (und sollen) auch Frauen und Kinder in klinische Prüfungen eingeschlossen werden, wenn die entsprechenden Voraussetzungen dafür erfüllt sind. Für den Einschluss von Minderjährigen und von nichteinwilligungsfähigen Erwachsenen als Prüfungsteilnehmer sind besondere Voraussetzungen zu erfüllen, die sich aus den Artikeln 4 und 5 der Richtlinie 2001/20/ EG ergeben und im § 41 des AMG geregelt sind.

Pharmakovigilanz bei klinischen Prüfungen Der Sponsor ist für die laufende Sicherheitsbewertung der klinischen Prüfung und des Prüfpräparates verantwortlich. Wenn neue unerwartete Umstände die Sicherheit von Prüfungsteilnehmern beeinträchtigen können, sind durch Prüfer und Sponsor unverzüglich alle gebotenen Maßnahmen zu deren Schutz vor unmittelbarer Gefahr zu treffen (§ 11 der GCPVerordnung). Hierzu gehört auch, dass vom Sponsor für Notfallsituationen ein Verfahren zur unverzüglichen Entblindung mit adäquater Identifizierung und gegebenenfalls sofortiger Rücknahme der Prüfpräparate etabliert wird (§ 6 GCP-Verordnung). Um die laufende Sicherheitsbewertung in verblindeten klinischen Prüfungen zu ermöglichen, ist die Einrichtung eines unabhängigen sog. Data Monitoring Committees (DMC, syn. Data (Safety) Monitoring Board) in bestimmten Fällen sinnvoll (s. Guideline on data monitoring committees; EMEA/ CHMP/EWP/5872/03 Corr). Ein DMC besteht aus unabhängigen Experten verschiedener Disziplinen, die außerhalb der eigentlichen klinischen Prüfung deren Fortgang, Sicherheitsdaten und, falls nötig, auch kritische Endpunkte zur Wirksamkeit anhand entblindeter Daten bewerten und dem Sponsor dann Empfehlungen hinsichtlich der Änderung, der Fortsetzung oder des Abbruchs einer klinischen Prüfung geben können. In den meisten Fällen ist die Sicherheitsüberwachung aber die Hauptaufgabe eines DMC. Fragen der Verantwortlichkeiten, der Organisationsstruktur, des Zeitplans und der Kommunikationswege sind vorab exakt festzulegen und sollten bei Antragstellung der klinischen Prüfung nach Möglichkeit auch dem

223

Prüfplan als DMC-Charta beigelegt werden. Verantwortlichkeiten, die Prüfer und Sponsor für die klinische Prüfung haben, können jedoch nicht auf das DMC übertragen werden. Für die Erfassung und Bewertung von Nebenwirkungen bzw. unerwünschten Ereignissen während einer klinischen Prüfung ist es notwendig, diese Ereignisse zu klassifizieren (s. ICH E2A). Für den in Deutschland gebräuchlichen Begriff „Nebenwirkung“ (englisch: side effect) wird international der treffendere Terminus „adverse drug reaction“ verwendet. Beide Begriffe sind nicht synonym zu verwenden, weil vielfach nicht nur unerwünschte sondern zum Teil auch erwünschte Arzneimittelreaktionen als Nebenwirkung bezeichnet werden. Der hier im Text vorrangig verwendete Begriff „unerwünschte Arzneimittelwirkung“ ist aber in zahlreichen Dokumenten einschließlich der GCP-Verordnung weiterhin als „Nebenwirkung“ aufgeführt. Als unerwünschtes Ereignis (Adverse Event (AE)) wird jedes ungünstige medizinische Vorkommnis bezeichnet, das bei einem Patienten oder Prüfungsteilnehmer nach Verabreichung eines Arzneimittels auftritt und das nicht unbedingt in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Es kann daher jede ungünstige und unbeabsichtigte Reaktion, jedes Symptom oder jede vorübergehend mit der Verabreichung eines Prüfpräparates einhergehende Erkrankung sein. Unerwünschte Ereignisse sind, sofern sie im Prüfplan für die Bewertung der klinischen Prüfung als entscheidend bezeichnet sind, vom Prüfer innerhalb der festgelegten Frist an den Sponsor zu melden (s. § 12 Abs. 5 GCP-Verordnung). Wenn das Prüfpräparat gentechnisch veränderte Organismen enthält, ist der Sponsor über Beobachtungen möglicher schädlicher Auswirkungen auf die Gesundheit nicht betroffenen Personen und auf die Umwelt unverzüglich zu unterrichten (s. § 12 Abs. 7 GCP-Verordnung). Der Sponsor hat alle mitgeteilten unerwünschten Ereignisse zu dokumentieren und den zuständigen Behörden auf Anforderung zu übermitteln. Als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Adverse Drug Reactions (ADR)) werden im

224

Rahmen der gesammelten klinischen Erfahrungen alle schädlichen und unbeabsichtigten Reaktionen mit einem Prüfpräparat bzw. Arzneimittel bezeichnet, und zwar unabhängig von der verwendeten Dosis. Bei zugelassenen Arzneimitteln werden jedoch nur die Wirkungen erfasst, die bei üblicherweise verwendeten Dosierungen auftreten. Im Unterschied zum unerwünschten Ereignis wird hier ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einem Arzneimittel und einem unerwünschten Ereignis zumindest als möglich angesehen. Eine unerwartete unerwünschte Arzneimittelwirkung (Unexpected Adverse Drug Reaction) ist eine unerwünschte Wirkung, die nach Art, Häufigkeit und Schweregrad aufgrund der vorliegenden Produktinformation (z. B. Prüferinformation für ein nicht zugelassenes Prüfpräparat oder Gebrauchs- und Fachinformation/SmPC) nicht zu erwarten ist. Als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event (SAE) oder Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR)) wird jedes unerwünschte medizinische Ereignis bezeichnet, das unabhängig von der Dosis  zum Tode führt, oder  lebensbedrohlich ist, oder  eine stationäre Behandlung des Prüfungsteilnehmers oder eine Verlängerung des stationären Aufenthaltes erforderlich macht, oder  zu bleibenden oder signifikanten Schäden bzw. Behinderungen führt, oder  eine angeborene Missbildung bzw. einen Geburtsfehler darstellt. Es muss hierbei erwähnt werden, dass die englischen Termini severe und serious in diesem Zusammenhang unterschiedliche Bedeutungen haben. Die Bezeichnung severe wird oft benutzt, um die Intensität eines Befundes zu beschreiben (z. B. leicht, moderat oder schwer = severe), während die Bezeichnung serious auf die oben aufgeführten Folgereaktionen des unerwünschten Ereignisses zielt und für die Einstufung des Ereignisses ausschlaggebend ist. Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis (SAE) mit Ausnahme derer, über die lt.

5 Methodik

Prüfplan nicht berichtet werden muss, hat der Prüfer dem Sponsor unverzüglich zu melden und anschließend im Detail darüber zu berichten (s. § 12 Abs. 4 GCP-Verordnung). Im Falle des Todes eines Prüfungsteilnehmers sind den zuständigen Behörden und der Ethik-Kommissionen alle notwendigen Auskünfte, selbstverständlich in pseudonymisierter Form, zur Verfügung zu stellen (s. § 12 Abs. 6 GCP-Verordnung). Die Kombination der zuletzt aufgeführten Ereignisse ergibt den Verdachtsfall einer schwer wiegenden unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (Suspected Unexpected Serious Adverse Drug Reaction; SUSAR). Jeder SUSAR-Verdachtsfall ist vom Sponsor in der dafür vorgegebenen Frist (spätestens innerhalb von 15 Tagen, bei Todesfällen oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen innerhalb von 7 Tagen) der zuständigen Ethikkommission, der zuständigen Bundesoberbehörde und den entsprechenden Behörden anderer EU-Mitgliedstaaten zu melden. Den an der Prüfung beteiligten Prüfern sind dabei alle für die Bewertung wichtigen Informationen und innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen alle weiteren relevanten Informationen zu übermitteln. Die zuständige Ethikkommission und Bundesoberbehörde, sowie die entsprechenden Behörden anderer EU-Mitgliedstaaten sind ferner über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert, zu unterrichten. Hierzu gehören insbesondere Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang, eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird, Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, die nach Beendigung der klinischen Prüfung auftraten, sowie andere Ereignisse im Zusammenhang mit der Studie oder dem Prüfpräparat, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können. Darüber hinaus sind im sog. Jahressicherheitsbericht (Annual Safety Report, ASR) vom Sponsor während der Dauer der klinischen Prüfung einmal jährlich oder auf Verlangen

Literatur

alle Verdachtsfälle von SAEs und ein Bericht über die Sicherheit der betroffenen Personen vorzulegen (s. § 13 Abs. 6 GCP-Verordnung). Die formalen Anforderungen für diesen Bericht sind der ENTR/CT3-Leitlinie zu entnehmen. Für diese Jahresberichte ist auch ggf. eine Zusammenfassung mehrerer klinischer Prüfungen möglich. Inhaltlicher Schwerpunkt der Bewertung ist die Frage, ob sich das NutzenRisiko-Verhältnis im jeweiligen Berichtszeitraum verändert hat, und welche Konsequenzen sich daraus für die laufende klinische Prüfung ergeben.

Literatur/Weblinks RICHTLINIE 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedsstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (ABl. L 121/34 vom 1. 5. 2001): www.meduni-graz.at/ethikkommission/Forum/ Download/Files/2001_20_EG.pdf ARZNEIMITTELGESETZ – AMG (Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Artikel 9 Abs. 1 des Gesetzes vom 23. November 2007 (BGBl. I S. 2631)): http://bundesrecht.juris.de/ amg_1976/index.html DEKLARATION VON HELSINKI (Deklaration des Weltärztebundes von Helsinki: Ethische Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen) deutsche Fassung: www.bundesaerztekammer.de/downloads/ 92Helsinki.pdf GCP-VERORDNUNG vom 09. 08. 2004 (Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen): http://bundesrecht-juris.de/bundesrecht/gcp-v/ gesamt.pdf 3. BEKANNTMACHUNG zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen, Version vom 10. August 2006: www2.bfarm.de/bekanntmachungen/3bk_kp.pdf; EMEA: Position paper on non-clinical safety studies to support clinical trials with a single microdose

225 (CPMP/SWP/2599/02/REV 1): www.emea.europa.eu/ pdfs/human/swp/259902en.pdf EMEA: Guideline on data monitoring committees (EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr): http://www. emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/587203en.pdf EMEA: Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/ SWP/294648/2007): www.ccd.org.cn/ccd/fs/ web_editfile/20070731113608.pdf EUROPEAN COMMISSION: Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (ENTR/CT3): http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/ eudralex/vol-10/21_susar_rev2_2006_04_11.pdf EXPERT GROUP on Phase One Clinical Trials: Final report (30. 11. 2006): http://www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/PublicationsPolicyAndGuidance/ DH_063117 ICH E 2 A: Note for guidance on clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting (CPMP/ICH/377/95): www.emea.europa.eu/pdfs/human/ ich/037795en.pdf ICH E6: Note for guidance on good clinical practise (CPMP/ICH/135/95): www.emea.europa.eu/pdfs/ human/ich/013595en.pdf ICH E8: Note for guidance on general considerations for clinical trials (CPMP/ICH/291/95): www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/ 029195en.pdf ICH E14: Note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-arrhythmic drugs (CHMP/ ICH/2/04): http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ ich/000204en.pdf ICH M3(M): Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduction of human clinical trials for pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95): www.emea.europa.eu/pdfs/human/ ich/028695en.pdf ICH M3(R2) Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduction of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95): http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/ 028695endraft.pd

226

5 Methodik

Literatur BOOS J (2005) Anforderungen an die klinische Prüfung von Arzneimitteln am Menschen und an die nichtkommerzielle Therapieforschung in der EU: Herausforderungen, Chancen und Fragen aus der Sicht der Kliniken. Bundesgesundheitsbl-Gesundheitsforsch-Gesundheitsschutz 48: 196–203

REINKEN U S (2004) Die neue Rolle des „Sponsors“; A 91–93 Dtsch Ärztebl 101: A-91 (Langfassung: http://www.aerzteblatt.de/v4/plus/down. asp?typ=PDF&id=1241) SCHNEIDER CK, K ALINKE U, LÖWER J (2006) TGN1412 – A regulator’s perspective. Nat Biotechnol 24: 493–496

5.2 Ratingskalen und Interviews in der Psychopharmakotherapie R. D. Stieglitz

5.2.1 Einleitung Im Kontext der Psychopharmakotherapie spielen diagnostische Instrumente seit jeher eine wichtige Rolle, sei es zur diagnostischen Einordnung eines Patienten nach einem Klassifikationssystem, oder zur Schweregradbestimmung psychopathologischer Syndrome im Querschnitt wie im Verlauf. Zu beiden Zwecken finden vor allem Ratingskalen und Interviews Anwendung. Unter einer Ratingskala (engl. to rate = estimate or worth of; rating = (Ein-)schätzung) versteht man allgemein eine Beurteilungsskala. Der Begriff wird jedoch oft auch als Oberbegriff für verschiedene Aspekte von Beurteilungen verwendet (z. B. für die Antwortkategorien einer Beurteilungsskala: nicht vorhanden-leichtmittel-schwer). Nachfolgend soll der Begriff Ratingskala eingegrenzt werden auf Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren. Ein Selbstbeurteilungsverfahren (Synonyme: Selbstbeurteilungsskala, Selbstratingskala; engl. self-rating scale) ist ein Verfahren, bei dem der gesamte Beurteilungsprozess auf Seiten des Patienten liegt. Demgegenüber versteht man unter einem Fremdbeurteilungsverfahren (Synonyme: Ratingskala, Fremdbeurteilungsskala; engl. observer rating scale, oft auch nur als rating scale bezeichnet)

ein Verfahren, bei dem der Bewertungsprozess auf Seiten eines unabhängigen Urteilers liegt, wobei er eigene Beobachtungen (oder Dritter) und Aussagen des Patienten einbezieht. Unter einem Interview versteht man zielgerichtete menschliche Interaktionen zwischen zwei Personen (Befrager und Befragtem) mit dem Ziel der Informationssammlung über verschiedene Aspekte des Erlebens und Verhaltens des Befragten. Im Hinblick auf z. B. Klassifikationssysteme bedeutet dies die Bereitstellung von Befragungsstrategien zur Informationssammlung zu den in Diagnosensystemen enthaltenen Kriterien (Symptom-, Zeit- und Verlaufskriterien; Ein- und Ausschlusskriterien). In Bezug auf Ratingskalen beinhalten Interviews die Zusammenstellung von Fragen zur Erfassung der jeweiligen psychopathologischen Symptome. Ziel des nachfolgenden Beitrages ist es, einen Überblick zu Verfahren in der Psychopharmakotherapie zu geben, die sich in der Praxis wie Forschung bewährt haben.

5.2.2 Assessmentziele Der Anwendung von diagnostischen Instrumenten in der Psychopharmakotherapie kommt

228

5 Methodik

vielfältige Funktionen zu (vgl. auch Stieglitz 2008). Interviews haben die Aufgabe, die im diagnostischen Prozess wichtigen Fehler- oder Varianzquellen zu reduzieren (Informationsund Beobachtungsvarianz; s. hierzu Stieglitz 2008). Unter dem Blickwinkel der klassifikatorischen Diagnostik soll mittels eines strukturierten oder standardisierten Interviews (s. u.) eine zuverlässige Einordnung eines Patienten in eines der beiden aktuellen Klassifikationssysteme ICD-10 oder DSM-IV erfolgen. Zentrales Anliegen von Ratingskalen ist meist die Schweregradbestimmung bestimmter psychopathologischer Bereiche im Querschnitt und Verlauf. In der Forschung dienen sie auch der Selektion von Patienten für Studien (z. B. mittels bestimmter Cut-Off-Werte in der Hamilton Depressionsskala, HAMD), in der Praxis oft als Grundlage der Entscheidung für therapeutische Interventionen resp. deren Wechsel (s. a. Abschn. 5.2.8). Sowohl in Praxis wie Forschung ist die Evaluation der Effektivität therapeutischer Interventionen von großer Wichtigkeit. Ratingskalen dienen jedoch darüber hinaus zusätzlich der Erfassung weiterer klinisch relevanter Informationen wie z. B. Nebenwirkungen oder Lebensqualität (s. u.).

5.2.3 Systematik der Instrumente Interviews und Ratingskalen lassen sich nach unterschiedlichen Merkmalen differenzieren

(vgl. Stieglitz 2008). Interviews unterscheidet man hinsichtlich des Grades der Strukturierung des Prozesses der Informationserhebung. Man differenziert meist zwischen strukturierten und standardisierten Interviews. Strukturierte Interviews geben eine systematische Gliederung des Prozesses der Informationssammlung vor. Die Exploration durch die Diagnostiker wird erleichtert durch die Vorgabe von vorformulierten Fragen (Einstiegs- und Zusatzfragen). Die Bewertung und Gewichtung der Antworten des Patienten bleibt in der Regel dem Untersucher überlassen (klinisches Urteil), wenngleich zum Teil Ratinganweisungen mit angegeben werden, um dieses Urteil zu erleichtern. Demgegenüber sind bei den standardisierten Interviews alle Ebenen des diagnostischen Prozesses sowie alle Elemente der Informationserhebung genau festgelegt, d. h. der Ablauf der Untersuchung, die Art der Reihenfolge der Fragen, die Kodierung der Antworten bis hin zu der meist computerisierten Diagnosestellung. Hat der Patient z. B. Verständnisprobleme darf der Interviewer nur noch die gesamte Frage oder einen Teil davon wiederholen bzw. eventuell vorhandene Zusatzfragen oder -anweisungen vorlesen. In Tabelle 5.2.1 sind die wichtigsten an ICD-10 und/oder DSM-IV orientierten Interviews zur klassifikatorischen Diagnostik enthalten. Verfahren zu einzelnen Teilbereichen psychischer Störungen (u. a. Persönlichkeitsstörungen, Demenzen) finden sich in Stieglitz et al. (2001). Der Vollständigkeit halber sei an dieser Stelle

Tabelle 5.2.1: Untersuchungsinstrumente zur Diagnostik von ICD-10 und DSM-IV Störungen: Gesamtbereich Gruppe

Bezeichnung/Abkürzung

System

Autor(en)

Strl

Strukturiertes Klinisches Interview für DSM-IV (SKID)

DSM-IV

Wittchen et al.

Strl

Diagnostisches Interview für psychische Störungen (DIPS)

DSM-IV

Margraf et al.

Strl

Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry (SCAN)

DSM-IV/ ICD-10

van Gülick-Bailer et al.

Stal

Composite International Diagnostic Interview (CIDI)

DSM-III-R/ ICD-10

Wittchen & Semler

Stal

Expertensystem zur Diagnostik Psychischer Störungen (DIA-X)

DSM-IV/ ICD-10

Wittchen et al.

Nähere Angaben zu den Verfahren s. Wittchen et al. (2001), Stieglitz (2008)

5.2 Ratingskalen und Interviews in der Psychopharmakotherapie

auf die zunehmende Verbreitung findenden sog. Checklisten hingewiesen, die ebenfalls zur klassifikatorischen Diagnostik dienen. Es handelt sich dabei um übersichtliche Zusammenstellungen der diagnostischen Kriterien der einzelnen Störungen nach ICD-10 oder DSMIV (vgl. im Überblick Stieglitz 2008). Hinsichtlich der Interviews ist darauf hinzuweisen, dass diese nicht nur im Bereich der klassifikatorischen Diagnostik Anwendung finden, sondern zunehmend auch für Fremdbeurteilungsverfahren zur Verfügung stehen wie für das AMDPSystem, die HAMD, BRMS oder BPRS (s. a. Stieglitz 2008). Bei den Ratingskalen ist vor allem die bereits erwähnte Unterscheidung zwischen Selbstund Fremdbeurteilungsverfahren von Bedeutung. Verschiedene weitere Differenzierungen sind möglich (Beispiele s. Tab. 5.2.2). Folgende sind besonders relevant:    

ein- versus mehrdimensionale Verfahren, Globalskalen versus additive Skalen, Kurz- versus Langskalen, verbal verankerte Skalen versus visuelle Analogskalen.

Eindimensionale Verfahren wie z. B. die HAMD und das BDI liefern nur einen Skalenwert durch die Aufsummierung der einzelnen Items und geben damit nur einen Schweregradindikator für ein bestimmtes Syndrom ab (z. B. depressives Syndrom). Mehrdimensionale Verfahren dagegen, wie die SCL-90-R oder das AMDP-System, erlauben ein weites Spektrum unterschiedlicher Syndrome abzubilden und sind daher auch meist bei unterschiedlichen Störungsgruppen einsetzbar. Je nach Fragestellung einer Untersuchung sind ein- oder mehrdimensionale Verfahren zu bevorzugen (s. a. Beispiele unter 5.2.8). Ein- wie auch mehrdimensionale sind meist additive Skalen, bei denen der oder die Skalenwert(e) durch einfache Aufaddierung der bewerteten Items zustande kommt/kommen. Diese(r) Wert(e) werden dann als Indikator des erfaßten Konstrukts betrachtet. Bei Globalskalen wird entsprechend dem Namen versucht, die interessierenden Phänomene nicht durch Aufaddierung von Einzel-

229

symptomen zu bewerten, sondern durch einen Gesamteindruck. Am bekanntesten aus dieser Verfahrensgruppe ist die Clinical Global Impressions (CGI; vgl. CIPS 2005). Sie erlaubt in der Skala 1 „Schweregrad der Krankheit“ (von „Patient ist überhaupt nicht krank“ bis „Patient gehört zu den extrem schwer Kranken“) die Globalbewertung des Gesamtzustandes (nicht spezifiziert für bestimmte Störung). Mit der Skala 2 „Gesamtbeurteilung der Zustandsänderung“ (von „Zustand ist sehr viel besser“ über „Zustand ist unverändert“ bis „Zustand ist sehr viel schlechter“) ist weiterhin eine globale Veränderungsbeurteilung möglich. Die CGI stellt eine der am häufigsten in (Psychopharmaka-) Studien eingesetzten Skalen dar. Die Global Assessment of Functioning (GAF) des DSM-IV stellt die zweite wichtige Globalskala dar. Sie dient im multiaxialen System des DSM-IV als Achse V zur Erfassung der Gesamtbeeinträchtigung des Patienten. Die Bewertung erfolgt auf einer Skala mit 10stufigen Intervallen, die operationalisiert sind (z. B. 40–31), wobei der Urteiler auch Zwischenstufen angeben kann (z. B. 35). Zu erwähnen ist auch die an die GAF angelehnte Skala zur Erfassung des Sozialen und Beruflichen Funktionsniveaus (SOFAS). Sie ist wie die GAF aufgebaut, fordert jedoch entsprechend der Bezeichnung nicht die Bewertung der psychischen Symptomatik. Als weitere in der Literatur häufig erwähnte Globalskala soll die sog. Sheehan-Skala (engl. Sheehan Disability Scale, SDS; s. Gräfe 2003) genannt werden. Im Unterschied zu den beiden vorigen Skalen handelt es sich um eine Selbstbeurteilungsskala. Mittels der SDS werden auf einer 10-Punkte-Likert-Skala (von 0: überhaupt nicht bis 10: extrem) die Funktionsbeeinträchtigungen im letzten Monat für drei Bereiche verlangt: Arbeit und Beruf; Sozialkontakte und Freizeitaktivitäten; Familienleben und häusliche Verpflichtungen. Die Unterscheidung Kurz- und Langskalen bezieht sich auf Versuche, für bestehende Verfahren, die sich bewährt haben, kürzere, d. h. weniger umfangreiche zu entwickeln. Für die bereits mehrfach erwähnte SCL-90-R (Franke 2002) liegt seit vielen Jahren eine Kurzversion vor, zwischenzeitlich auch auf Deutsch, das

230

5 Methodik

Tabelle 5.2.2: Systematik von Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren Unterscheidungsmerkmale

Beispiele

Selbstbeurteilungsverfahren versus Fremdbeurteilungsverfahren

Beck Depressionsinventar (BDI)

eindimensional versus mehrdimensional

Bech Rafaelsen Melancholie Skala (BRMS)

Globalskala versus additive Skala

Clinical Global Impressions (CGI)

Kurzskala versus Langskala

Brief Symptom Inventory (BSI)

verbal verankerte Skalen versus visuelle Analogskalen

Beck Depressionsinventar (BDI)

Hamilton Depressions Skala (HAMD)

AMDP-System (AMDP)

Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)

Symptom Checkliste (SCL-90-R)

Visuelle Analogskala (VAS) nach Aitken

Nähere Angaben zu den Verfahren bei Stieglitz et al. (2001)

Brief Symptom Inventory (BSI; Franke 2000). Es umfaßt statt der 90 nur noch 53 Items, die ebenfalls wie die Langversion die 9 Subskalen abbilden. Auch für diese Version liegen deutschsprachige Normen vor. Bei den meisten Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren werden die Bewertungen durch verbale Verankerungen vorgenommen (meist: nicht vorhanden-leicht-mittel-schwer) bzw. die einzelnen Skalenstufen der Bewertung sind operationalisiert (z. B. bei der MADRS). Davon abzugrenzen sind sog. visuelle Analogskalen. Das allgemeine Prinzip dieser Skalengruppe besteht darin, auf einer meist 100 mm langen Linie, die an den Enden unterschiedlich gepolt ist, entsprechend der Zustimmung in die eine oder andere Richtung eine entsprechende Markierung auf der Linie zu machen. Am bekanntesten ist die VAS von Aitken (1969) zur Abbildung depressiver Verstimmungen. Sie wurde früher vor allem in Studien eingesetzt, bei denen oft wiederholte Erhebungen notwendig waren (z. B. Schlafentzugsbehandlung).

5.2.4 Evaluationskriterien und Auswahl von Verfahren Da die Zahl der zur Verfügung stehenden Instrumente zwischenzeitlich fast nicht mehr zu überblicken ist (z. B. allein mehr als 100 Ratingskalen zu depressiven Störungen), sollten nur solche Verfahren verwendet werden, deren psychometrische Qualität hinreichend belegt ist. Dies betrifft vor allem die Bereiche der Reliabilität (Zuverlässigkeit) und Validität (Gültigkeit). Beide Bereiche lassen sich weiterhin in verschiedene Teilaspekte differenzieren, die im Hinblick auf Ratingskalen und Interviews unterschiedlich bedeutsam sind. Auf einige Punkte sei hier besonders hingewiesen. Reliabilität. Für Ratingskalen von Bedeutung ist vor allem das Kriterium der inneren Konsistenz (Prüfung der Homogenität des einzelnen Items, meist berechnet mit dem Koeffizienten α nach Cronbach). Für Interviews von zentraler Bedeutung ist das Kriterium der Interrater-Reliabilität, d. h. der Übereinstimmung unterschiedlicher Untersucher in der Bewertung desselben Patienten. Dieses Kriterium ist gleichermaßen für Fremdbeurteilungsverfahren von Relevanz.

5.2 Ratingskalen und Interviews in der Psychopharmakotherapie

Validität. Die Validität läßt sich in eine Vielzahl von Teilkomponenten differenzieren (vgl. Stieglitz 2000). Von Bedeutung für Ratingskalen sind vor allem die konvergente (= Zusammenhang mit konstruktnahen Verfahren) und divergente Validität (= Zusammenhang mit konstruktfernen Verfahren), aber auch die Fähigkeit, zwischen Gruppen zu differenzieren, (z. B. Unterschiede zwischen depressiven und schizophrenen Patienten in bestimmten Syndromen) und die Änderungssensitivität (Fähigkeit, Veränderungen im Zeitverlauf zu erfassen). Bezüglich Interviews ist u. a. der Aspekt der prozeduralen Validität zu nennen, d. h. der Grad der Übereinstimmung mit anderen Zugangsweisen/Verfahrensgruppen zur Erfassung des jeweiligen Phänomens (hier Diagnose). Darüber hinaus sind jedoch bei der Bewertung und Auswahl von Verfahren auch anwendungsbezogene Aspekte zu berücksichtigen. Zu nennen sind hier vor allem folgende Aspekte:  Zeitökonomie (incl. Kostenfrage),  Interpretationshilfen in Form von Normen bzw. zumindest Cut-Off-Werte. In der Praxis ist die Frage der Zeitökonomie immer von großer Bedeutung, da die Diagnostik im Kontext vielfältiger anderer Aufgaben möglichst wenig Zeit in Anspruch nehmen soll. In der Forschung spielt seit vielen Jahren die sog. Multimodale Diagnostik eine große

Rolle (s. im Detail Stieglitz 2008). Darin besteht der Anspruch, den vielfältigen Facetten menschlichen Erlebens und Verhaltens dadurch gerecht zu werden, diese auch möglichst differenziert zu erfassen. Hierzu bedarf es Untersuchungsinstrumente, die im Einzelnen nicht schon alleine für sich zu viel Zeit erfordern. Unter praktischen Gesichtspunkten ist die Interpretation der ermittelten Skalenwerte von großer Bedeutung. Wünschenswert sind Normen (z. B. T-Werte, Prozentränge), die eine genaue Einordnung des einzelnen Patienten in Relation zu einer Referenzpopulation (z. B. Gesunde, andere Patienten) ermöglichen. Normen liegen, da ihre Erstellung kosten- und zeitintensiv ist, meist selten und dann auch in der Regel nur für Selbstbeurteilungsverfahren vor. Auf einer weniger differenzierten Ebene sind sog. Cut-OffWerte anzusiedeln. Sie erlauben eher grobe Einschätzungen, meist nach verschiedenen Schweregraden eines Syndroms differenziert (z. B. leichtes – mittleres – schweres depressives Syndrom). Für eine Interpretation sind mindestens sog. Referenzwerte zu fordern. Es handelt sich dabei meist um Mittelwerte (und Standardabweichungen) von Skalenwerten in verschiedenen Populationen. Auf einen speziellen Aspekt bei der Auswahl von Verfahren sei abschließend hingewiesen. Es handelt sich dabei um die grundlegende Frage, ob man ein Selbst- oder Fremdbeurteilungsverfahren wählen soll. Beide haben jeweils bestimmte Vor- und Nachteile (vgl. Tab. 5.2.3).

Tabelle 5.2.3: Vor- und Nachteile von Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren Selbstbeurteilungsverfahren

Fremdbeurteilungsverfahren

Vorteile

• zeitökonomisch • weite Indikationsbereiche • meist Normen

• • • • •

bei fast allen Schweregraden einer Störung einsetzbar änderungssensitiv gute Differenzierungsfähigkeit unterschiedlicher Schweregrade

Nachteile

• • • • • • •

• • • •

zeitaufwendig Training notwendig kontinuierliche Supervision meist keine Normen

anfällig für Urteilsfehler nicht bei allen Störungsgruppen anwendbar nicht bei schwer gestörten Patienten einsetzbar weniger änderungssensitiv z. T. geringe Differenzierungsfähigkeit unterschiedlicher Schweregrade

231

232

5 Methodik

Diese sind jeweils gegeneinan-der abzuwägen. In der Forschung dominieren Fremdbeurteilungsverfahren, wenn es um das Hauptoutcome in einer Studie geht (u. a. änderungssensitiver, bessere Differenzierung zwischen unterschiedlichen Schweregraden), in der Praxis werden aus Zeitgründen oft Selbstbeurteilungsverfahren präferiert. Zudem zeigt sich eine unterschiedliche Wertigkeit beider Verfahrensgruppen in Abhängigkeit von der Störungsgruppe. So dominieren z. B. bei dementiellen und schizophrenen Störungen Fremdbeurteilungsverfahren, bei den Angststörungen Selbstbeurteilungsverfahren, bei depressiven Störungen finden sich beide etwa gleich häufig. Generell ist jedoch zu empfehlen, beide einzusetzen, da Studien haben zeigen können, dass eine Verfahrensgruppe die andere nicht ersetzen kann. Beiden kommt eine komplementäre Funktion zu. Um mögliche inhaltliche Unterschiede zwischen Verfahren zu reduzieren, existieren für einige Verfahren parallele Versionen für die Selbst- und Fremdbeurteilung (z. B. im Depressions- und Angstbereich; vgl. Stieglitz 2008) Die bisher aufgeführten Kriterien können dem einzelnen Anwender dabei helfen, sich ein Instrument auszuwählen. Bei der Fülle existierender Verfahren ist dies jedoch oft schwer möglich. Von daher ist der Anwender auf Übersichten angewiesen, die ihm hierbei Hilfestellung geben. Zu erwähnen sind vor allem folgende: CIPS (2005), Brähler et al. (2002), Schumacher et al. (2003) sowie Strauss und Schumacher (2005). Darüber hinaus existieren für einzelne Störungsgruppen Monographien (z. B. Hoyer und Margraf 2003 für die Angststörungen). Weiterhin werden immer wieder auch von Expertengruppen Vorschläge für den Einsatz von Instrumenten und zu erfassenden Bereiche gemacht. So wurden die Ergebnisse verschiedener Konsensuskonferenzen zu Psychopharmakastudien publiziert wie z. B.:    

Angst et al. (1989): Antidepressiva, Angst et al. (1991): Antipsychotika, Angst et al. (1994): Langzeitstudien, Amaducci et al. (1990): Nootropika.

In den Arbeiten werden meist eher allgemeine und grundsätzliche Überlegungen und Empfehlungen diskutiert (z. B. Bewertung von Therapieerfolgen, Art der zu verwendenden Skalen).

5.2.5 Ausgewählte Bereiche Aufgrund der Fülle von Verfahren kann nachfolgend nur eine Auswahl getroffen werden. Zunächst ist zu unterschieden, ob ein Instrument bei verschiedenen Störungsgruppen einsetzbar ist (sog. störungsübergreifende Verfahren) bzw. hauptsächlich in Bezug auf eine Störungsgruppe entwickelt wurde (sog. störungsbezogene Verfahren). In letztere Gruppe fallen erwartungsgemäß die meisten Verfahren. In Tabelle 5.2.4 sind die im deutschsprachigen Raum bekanntesten Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren zur störungsübergreifenden Anwendung enthalten. Zu unterscheiden sind hier einerseits Verfahren, die bestimmte Syndrombereiche abbilden und Verfahren, die eher allgemeine Aspekte psychischer Beeinträchtigungen abbilden (sog. Beschwerdelisten, Befindlichkeitskalen). Bezüglich der Störungsgruppen sind nachfolgende aufgrund ihrer Häufigkeit von besonderer Bedeutung: Schizophrene Störungen, Affektive Störungen und Angststörungen. Schizophrene Störungen. Instrumente zur Erfassung schizophrener Symptomatik gehören mit zu den ersten Verfahren, die entwickelt wurden, bedingt dadurch, dass die Entwicklung von Ratingskalen eng gebunden war an die Entdeckung der Psychopharmaka (s. Stieglitz 2008). Mit dem Ziel, die Effektivität der neu entdeckten Substanzen zu evaluieren, wurden seit den 60er Jahren entsprechende Instrumente entwickelt, von denen einige auch heute noch in Anwendung sind. In Tabelle 5.2.5 finden sich die wichtigsten Verfahren. Erfaßt werden mit den Verfahren die für schizophrene Störungen wichtigsten Symptombereiche wie Wahn, Halluzinationen oder Denkstörungen, z. T. nach den übergeordneten Bereichen der Negativ- und Positivsymptomatik gruppiert. Die genannten Verfahren waren bzw. sind die wichtigsten Ins-

5.2 Ratingskalen und Interviews in der Psychopharmakotherapie

233

Tabelle 5.2.4: Klinische Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren: störungsgruppenübergreifend. Bereiche

Verfahren(Autoren)

Kennzeichen

Gesamtpsychopathologie

Symptom Checkliste (SCL-90-R; Franke)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 90 Items, 9 Skalen, 3 Gesamtwerte Interpretation: Normen

AMDP-System (AMDP)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 140 Items; 9 Subskalen, 3 übergeordnete Skalen Interpretation: Normen

Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale (IMPS; Hiller et al.)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 90 Items; 12 Subskalen, 3 übergeordnete Skalen Interpretation: Normen

Nurses Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOSIE; Honigfeld et al.; dt. CIPS)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 30 Items, Gesamtwert, 7 Subskalen Interpretation: Referenzwerte

Befindlichkeits-Skala (Bf-S; von Zerssen)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 2 Parallelformen à 16 Items, Gesamtwert Interpretation: Normen

Profile of Mood States (POMS; Mc Nair et al.; dt. Bullinger et al.)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 35 Items, 4 Skalen Interpretation: Normen

Mehrdimensionaler Befindlichkeitsfragebogen (MDBF; Steyer et al.)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 24 Items, 3 Skalen, 2 Kurzformen jeweils mit 4 Items Interpretation: Normen

Beschwerden-Liste (BL; von Zerssen)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 2 Parallelformen à 24 Items, Gesamtwert, Zusatzbogen Interpretation: Normen

Freiburger Beschwerdenliste (FBL-R; Fahrenberg)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 80 Items, Gesamtwert, 9 Skalen Interpretation: Normen

Befindlichkeit/ Stimmung

Beschwerden

Nähere Angaben zu den Verfahren bei Stieglitz et al. (2001), Brähler et al. (2002), Strauss und Schumacher (2005)

trumente in Neuroleptika-(Antipsychotika) Studien. Affektive Störungen. Ratingskalen im Bereich der affektiven Störungen lassen sich unterteilen in solche für die depressive Symptomatik und solche für die manische Symptomatik. Während für erstere mehr als hundert Verfahren vorliegen, existieren für letztere nur wenige. In Tabelle 5.5.6 sind wiederum die auch heute noch wichtigsten aufgeführt. Bezüglich der Depressionsskalen ist auf einige wichtige Aspekte besonders hinzuweisen:

 Inhalt der erfassten Bereiche: Die einzelnen Verfahren unterscheiden sich z.T. deutlich hinsichtlich der mit ihnen erfassten Aspekte (vgl. u. a. Stieglitz 2000), da es bis heute keine allgemeinverbindliche Definition des depressiven Syndroms gibt, deren Abbildung durch die Ratingskalen erfolgt. Während einige Verfahren eher auf kognitive Aspekte fokussieren (z. B. BDI), liegt der Fokus bei anderen eher auf somatischen (z. B. HAMD) bzw. auf affektiven Aspekten (z. B. PD-S).

234

5 Methodik

Tabelle 5.2.5: Klinische Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren: Schizophrenie (Beispiele). Bereiche

Verfahren(Autoren)

Kennzeichen

Psychopathologie

Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; Overall & Gorham)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 18 Symptomkomplexe, 4 Subskalen, 8 phänomenologische Typen Interpretation: Referenzwerte

Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS; Kay et al.)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: Plusskala 7 Items, Minusskala 7 Items, 16 Globalskalen Interpretation: Referenzwerte, Perzentile

Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS), Negative Symptoms (SANS; Andreasen et al.)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 90 Items; 12 Subskalen, 3 übergeordnete Skalen Interpretation: Normen

Befindlichkeit

Frankfurter Befindlichkeits-Skala (FBS; Süllwold & Herrlich)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 36 Items, Gesamtwert Interpretation: Normen

Depressivität

Paranoid-Depressivitäts-Skala (PD-S; von Zerssen)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 2 Parallelformen, 43 Items, 2 Skalen und Kontrollskala Interpretation: Normen

Calgary Depression Rating Scale for Schizophrenia (CDSS; Addington et al.; dt. CIPS)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 9 Items, Gesamtwert Interpretation: Referenzwerte

Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale (SHAPS ; Snaith et al., Franz et al.)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 14 Items; Gesamtwert Interpretation: Cut-Off-Wert

Anhedonie

Nähere Angaben zu den Verfahren bei Vauth & Stieglitz (2001), CIPS (2005)

 Methodische Aspekte: Die psychometrische Qualität der einzelnen Verfahren ist sehr unterschiedlich. Während z. B. für die HAMD, die weltweit am meisten eingesetzte Depressionsskala, wiederholt deren methodische Schwächen aufgezeigt werden konnten (z. B. keine Eindimensionalität; vgl. z. B. Stieglitz 1998), liegen für andere befriedigende bis gute Reliabilitäts- und Validitätsbelege vor (z. B. Montgomery Åsberg Depression Rating Scale, MADRS; Bech Rafaelsen Melancholie Scale, BRMS).  Verbindung dimensionaler und kategorialer Diagnostik: Exemplarisch an den depressiven Störungen lässt sich eine Entwicklung aufzeigen, die versucht, die kategoriale mit der dimensionalen Sichtweise zu verbinden. Eine kategoriale Diagnostik im Rahmen von Klassifikationssystemen hat den

Nachteil, dass nur dichotome Entscheidungen möglich sind und dadurch Schweregradunterschiede verloren gehen. Von daher finden sich zunehmend Versuche (vor allem bei depressiven Störungen und der PTBS), Verfahren zu entwickeln, die sowohl Hinweise auf die Störungen geben wie andererseits gleichzeitig den Schweregrad einer Störung anzuzeigen erlauben. Um dies zu erreichen, werden meist die diagnostischen Kriterien der einzelnen Störungsgruppen in Items eines Fragebogens übertragen (Stieglitz 2008).  Störungsbereiche: Depressive Symptomatik kann bei unterschiedlichen Störungsgruppen auftreten. Hier konnte gezeigt werden, dass allgemeine Skalen zur Erfassung depressiver Symptomatik für bestimmte Gruppen nicht bzw. weniger geeignet sind.

5.2 Ratingskalen und Interviews in der Psychopharmakotherapie

235

Tabelle 5.2.6: Klinische Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren: Affektive Störungen (Beispiele). Bereiche

Verfahren(Autoren)

Kennzeichen

Depression

Beck-Depressionsinventar (BDI; Beck et al.; dt. Hautzinger)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 21 Items, Gesamtwert Interpretation: Normen, Cut-Off-Werte

Depressivitäts-Skala (DS, von Zerssen)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 16 Items, Gesamtwert, Parallelform Interpretation: Normen

Fragebogen zur Depressionsdiagnostik (FDD; Kühner)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 18 Items, Gesamtwert Interpretation: Normen

Major Depression Inventory (MDI; Bech et al.)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 10 Items, Gesamtwert Interpretation: Cut-Off-Wert

Hamilton Depressions-Skala (HAMD, Hamilton; dt. CIPS)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 21 Items, Gesamtwert Interpretation: Cut-Off-Werte

Bech-RafaelsenMelancholie-Skala (BRMS; Stieglitz et al.)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 11 Items, Gesamtwert Interpretation: Cut-Off-Werte

Montgomery-AsbergDepressions-Rating-Skala (MADRS; Montgomery und Asberg; dt. CIPS)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 10 Items, Gesamtwert Interpretation: Cut-Off-Werte

ManieSelbstbeurteilungs-Skala (MSS; Krüger et al.)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 48 Items, Gesamtwert Interpretation: Cut-Off-Werte

Bech-Rafaelsen-Manie-Skala (BRMAS; Bech & Rafaelsen)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 11 Items, Gesamtwert Interpretation: Cut-Off-Wert

Manie

Nähere Angaben zu den Verfahren bei Stieglitz et al. (2001), Stieglitz (2008)

So konnten z. B. verschiedene Methodenstudien zur HAMD, BRMS und MADRS zeigen, dass diese bei z. B. schizophrenen Störungen eine andere dimensionale Struktur aufweisen als bei depressiven Patienten (vgl. im Überblick Stieglitz 2008). Von daher finden sich verstärkt Bemühungen, spezifische Skalen zu entwickeln. Exemplarisch zu nennen sind postpartale Depressionen, Depressionen bei schizophrenen Patienten oder auch Depressionen bei gerontopsychiatrischen Patienten. Hier bietet sich der

Einsatz von spezifisch für diese Störungen entwickelte Verfahren an. Folgende sind hier von besonderem Interesse: – Cornell Dysthymia (Rating) Scale (CDRS) von Mason et al. (1993), – Edingburgh Postnatal Depressions Scale (EPDS) von Cox et al. (1987), – Calgary Depression Rating Scale for Schizophrenia (CDSS) von Addington et al. (1992). Während für den Depressionsbereich eine Vielzahl von Instrumenten zur Verfügung steht,

236

5 Methodik

ist dies für den Bereich manischer Störungen leider nicht der Fall (s. Tab. 5.2.6). Hier liegen nur wenige deutschsprachige Verfahren vor. Angststörungen. Angststörungen sollen entsprechend dem DSM-IV auch hier weitergefasst werden und Störungen mit umfassen, bei denen auch Angstkomponenten mit enthalten sind (z. B. Zwangsstörungen). In Tabelle 5.2.7 sind wichtige auf Deutsch verfügbare Verfahren aufgeführt (für eine umfassende Übersicht vgl. Hoyer und Margraf 2003). Aus Platzgründen konnte hier nicht auf alle Störungsgruppen eingegangen werden. Übersichten zu Störungen aus dem Abschnitt F0, F1 und weitere Störungen aus F4 und F5 finden

sich bei Stieglitz et al. (2001), zu Persönlichkeitsstörungen F60 in Stieglitz und Ermer (2007) zu F90 ADHS bei Erwachsenen Stieglitz und Rösler (2006). Neben Ratingskalen zur Erfassung der Psychopathologie eignen sich diese auch zur Abbildung anderer klinisch relevanter Bereiche wie die Erfassung von Nebenwirkungen oder Lebensqualität (vgl. Tab. 5.2.8). Nebenwirkungsskalen zur Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) sind in Praxis wie Forschung von großer Bedeutung, vor allem i.H. auf Compliance in der Praxis wie Forschung und der Bewertung der Wirkungen von Substanzen in der Forschung. Hier gibt es zwischen-

Tabelle 5.2.7: Klinische Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren: Angststörungen i. w. S. (Beispiele) Bereiche

Verfahren(Autoren)

Kennzeichen

Allgemeine Ängstlichkeit

Beck Angst Inventar (BAI; Beck et al.; dt. Ehlers und Margraf )

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 21 Items, Gesamtwert Interpretation: Normen

Hamilton- Angst-Skala (HAMA; Hamilton)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 13 Symptomkomplexe und Explorationsverhalten Interpretation: Referenzwerte

Fragebogen zu körperbezogenen Ängsten, Kognitionen und Vermeidung (AKV; Ehlers et al.)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 3 Teilskalen mit 14, 17 bzw. 27 Items Interpretation: Normen

Panik & Agoraphobie Skala (PAS; Bandelow)

Verfahrensgruppe: Selbst- und Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 13 Items, Gesamtwert Interpretation: Referenzwerte

Social Interaction Anxiety Scale, SIAS Social Phobia Scale, SPS (Stangier et al., 1999)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 20 Aussagen zu Angst in soz. Situationen Interpretation: Cut-Off-Werte

Liebowitz Skala (LS; Liebowitz; dt. Stangier et al.)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 24 Items, jeweils Angststärke und Vermeidungsverhalten Interpretation: Cut-Off-Werte

Hamburger Zwangsinventar (HZI; Zaworka et al.)

Verfahrensgruppe: Selbstbeurteilungsverfahren Aufbau: 188 Items, 6 Skalen Interpretation: Normen

Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS; Goodman et al.; dt. Hand et al.)

Verfahrensgruppe: Fremdbeurteilungsverfahren Aufbau: 19 Items; davon Denkzwänge (5 Items), Handlungszwänge (5 Items), 2 Skalen Interpretation: Cut-Off-Wert

Agoraphobie und Panikstörung

Soziale Phobie

Zwang

Nähere Angaben zu den Verfahren s. Hoyer und Margraf (2003), Brähler et al. (2002), CIPS (2005)

5.2 Ratingskalen und Interviews in der Psychopharmakotherapie

237

Tabelle 5.2.8: Klinische Fremdbeurteilungsverfahren: Weitere klinisch relevante Bereiche (Beispiele) Bereiche

Verfahren (Autoren)

Kennzeichen

Nebenwirkungen

AMDP (2007)

Somatischer Befund; 40 Symptome

Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS; NIMH; dt. CIPS)

12 Items u. a. zur Erfassung von Bewegungsstörungen in verschiedenen Körperregionen

Extrapyramidale Symptom Scale (EPS; Simpson und Angus; dt. CIPS)

10 Items zur Bewertung extrapyramidaler Störungen

Hillside Akathisie Skala (HAS; Fleischhacker et al.)

Erfassung des Schweregrades der Bewegungsunruhe/Akathisie

Tardive Dyskinesia Rating Scale (TDRS; Simpson et al.; dt. CIPS)

34 Items; Erfassung extrapyramidaler Bewegungsstörungen/Spätdyskinesien

SF-36 Health Survey (SF-36; Bullinger und Kirchberger)

36 Items; 8 Skalen, Selbst- und Fremdbeurteilung

World Health Organization Quality of Life Assessment (WHO-QOL-100; WHO)

100 Items, 6 Skalen, Selbstbeurteilung

Lebensqualität

Nähere Angabe zu den Verfahren s. Stieglitz et al. (2001), CIPS (2005)

zeitlich eine Reihe etablierter Skalen (meist Fremdbeurteilungsverfahren), jedoch noch keinen Goldstandard. Zunehmend wird vor allem auch in der Forschung gefordert, die Wirksamkeit von Interventionen nicht nur durch die Abnahme der Psychopathologie zu dokumentieren, sondern zusätzlich durch die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten (u. a. bei zu Chronifizierung neigenden Störungen wie schizophrene Störungen). Vor allem auch in Langzeitstudien ist die Lebensqualität als zusätzliches Outcome zu berücksichtigen. Auch hier existieren zwischenzeitlich eine Reihe von bewährten Verfahren (vgl. auch Bullinger und Ravens-Sieberer 2001).

5.2.6 Erfassung von Verläufen und Veränderungen Speziell Ratingskalen mit der Möglichkeit der Schweregradbeurteilungen bieten sich vor allem

zur Erfassung von Veränderungen an. Hier gibt es unterschiedliche Möglichkeiten, wie man in Tabelle 5.2.9 sehen kann. Währen traditionell der Therapieresponse über eine 50 %-Reduktion des Ausgangswertes in einer definierten Skala festgelegt wird, finden zunehmend komplexere und anspruchsvollere Ansätze Anwendung, von denen einige kurz skizziert werden, zum einen das Konzept der klinischen Signifikanz sowie Überlegungen zur Operationalisierung von Remission und Recovery (vgl. Tab. 5.2.10–5.2.13). Die Bestimmung der Klinischen Signifikanz geht von 2 Überlegungen aus:  eine Veränderung ist nur dann als reliable anzusehen, wenn sie signifikant größer als der Zufall ist,  eine Veränderung ist nur relevant, wenn sie von klinischer Bedeutung ist, d. h. sich der Patient nach Therapieende mit dem Wert in einer Skala im Bereich der Gesunden befin-

238

5 Methodik

Tabelle 5.2.9: Systematisierung von Outcome-Kriterien zur Definition von Veränderungen im Krankheitsverlauf Kriterium

Definition und Beispiele

%-Veränderung

festgelegte Veränderung gegenüber einer Baseline in einer Ratingskala Beispiel: 50 % Reduktion in der Hamilton-Depressions-Skala (HAMD)

Cut-Off-Wert

Über- oder Unterschreitung eines festgelegten Cut-Off-Wertes in einer Rating- oder Globalskala Beispiel: 1 oder 2 auf der Clinical Global Impressions (CGI, Improvement); Summenwert < 6 in der HAMD

EntlassungsDiagnose

Patient erfüllt nicht mehr die Kriterien der Aufnahmediagnose Beispiel: Kriterien der schweren depressiven Episode (F32.2) nach ICD-10

Funktionale Kriterien

klinische Entscheidungen basierend auf funktionalen Kriterien Beispiel: Klinikaufnahme oder -entlassung, Veränderungen in der Therapie

Normalisierung

Rückkehr zum ursprünglichen Funktionsniveau oder Erreichen eines normalen Zustandes Beispiel: T-Werte < 60 in den Skalen der Symptom-Checkliste (SCL-90-R) ermittelt in einer Normalstichprobe

Klinische Signifikanz

Mehr als zufällige Verbesserung und Rückkehr in den Bereich Gesunder Beispiel: MADRS: unter 5 und Differenz zwischen Prä-Post 6 Punkte

Nähere Angaben zu den Methoden bei Stieglitz et al. (2001)

Tabelle 5.2.10: Definition von Response, Remission und Recovery anhand der Hamilton Depressions-Skala (HAMD) (nach O’Donavan 2004) Bezeichnung

Definition

Nonresponse

20 % oder weniger Reduktion

Partialresponse

21 % – 49 % Reduktion

Response

≥ 50% Reduktion

Residualsymptome

Response + Wert ≥ 8

Remission

Response + Wert ≤ 7

Recovery

Remission und Rückkehr auf Funktionsniveau

Tabelle 5.2.11: Remissionskriterien für die soziale Phobie (nach Ballenger 1999) Subjektive Ziele

Objektive Kriterien (Operationalisierung)

Kernsymptome sozialer Angst verschwunden

LSAS-Wert ≤ 30

Keine oder minimale Angst

HAMA-A Wert ≤ 7 -10

Keine funktionalen Beeinträchtigungen

Sheehan Disability Scale ≤ 1 bei jedem Item

Kernsymptome der Depression verschwunden

HAMD-D ≤ 7

HAMA-A: Hamilton Angstskala, HAM-D: Hamilton Depressionsskala, LSAS: Liebowitz Social Anxiety Scale

239

5.2 Ratingskalen und Interviews in der Psychopharmakotherapie

Tabelle 5.2.12: Responsekriterien für schizophrene Störungen anhand der Positive und Negative Syndrome Scale (PANSS; Andreasen et al., 2005). PANSS-Items (alle ≤ 3 • • • • • • • •

P1 Wahnideen G9 Ungewöhnliche Denkinhalte P3 Halluzinationen P2 formale Denkstörungen G5 Manierismen und unnatürliche Körperhaltung N1 Affektverflachung N4 soziale Passivität und Apathie N6 Mangel an Spontaneität und Flüssigkeit der Sprache

Tabelle 5.2.13: Operationalisierung des Status nach Therapieende (Endstate Functioning) und der Verbesserung (nach Michelson et al. 1985)

Status nach Therapieende

Verbesserung

Bewertung

Skala

Datenquelle

Werte

Bewertung

Global Assessment of Severity

F

≤2

1 Punkt

Self-Rating of Severity

F

≤2

1 Punkt

Phobic Anxiety and Avoidance Scale

S

≤3

1 Punkt

Behavioral Avoidance Course und Subjective Unit of Discomfort Scale

V

20

1 Punkt

S

≤3

Global Assessment of Severity

F

≥2

1 Punkt

Self-Rating of Severity

S

≥2

1 Punkt

Phobic Anxiety and Avoidance Scale

S

≥2

1 Punkt

Subjective Unit of Discomfort Scale

S

≥2

1 Punkt

0 Punkte

Geringer Status nach Therapieende/ geringe Verbesserung Mittlerer Status nach Therapieende/ mittlere Verbesserung Hoher Status nach Therapieende/ starke Verbesserung

1–2 Punkte 3–4 Punkte

S: Selbstbeurteilung, F: Fremdbeurteilung, V: Verhaltensregistrierung

det (Veränderung von einem dysfunktionalen in einen funktionalen Bereich). Sind beide Anforderungen erfüllt, spricht man von einer klinisch signifikanten Veränderung (s. im Detail Stieglitz 2008). Leider wird dieser eher konservative Ansatz zur Bewertung von Therapieerfolgen bisher zu wenig in Studien angewandt.

Häufiger finden sich verschiedene Vorschläge zur Operationalisierung von Response, Remission und verwandten Konzepten, von denen einige kurz skizziert werden sollen:  O’Donavan (2004) versucht mittels der HAMD sowohl Response als auch verschiedene Verlaufsparameter zu definieren (vgl. Tab. 5.2.10). Dies erfolgt durch die Festle-

240

gung von prozentualen Abnahmen zum Ausgangswert und der Definition von CutOff-Werten.  Für den Bereich der sozialen Phobie schlägt Ballenger (1999) verschiedene Kriterien zur Definition von Remission vor, wobei diese Kriterien nicht nur verschiedene Aspekte der Psychopathologie beinhalten, sondern auch funktionale Beeinträchtigungen (vgl. Tab. 5.2.11).  Für den Bereich schizophrener Störungen wurden erstmals differenzierte Responsekriterien basierend auf der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) von Andreasen et al. (2005) vorgeschlagen (vgl. Tab. 5.2.12). Bewertet werden Symptome aus den Bereichen Wahn, Denkstörungen, Halluzinationen und Affektivität/Antrieb.  Die differenziertesten Vorschlägen wurden von Michelson et al. (1985) für den Bereich der Agoraphobie unterbreitet (vgl. Tab. 5.2.13). Neben Selbst- und Fremdbeurteilungen wurden Variablen ausgewählt, die sehr konstruktnah sind und zudem Vorschläge für die Bewertung des Status nach Therapieende als auch für die Verbesserung gemacht werden.

5.2.7 Voraussetzung der Anwendung von Interviews und Ratingskalen Bei der Anwendung von Interviews und Ratingskalen ist eine Reihe von Punkten zu beachten, die nachfolgend kurz skizziert werden sollen:  Auswahl von Verfahren: Will man sich nicht auf Empfehlungen anderer verlassen, sind Kenntnisse in der Psychometrie von Testverfahren wichtig und notwendig, um diese bewerten zu können. Die Einschätzung der vorhandenen Reliabilitäts- und Validitätsbelege erlaubt erst, ob ein Verfahren die hinreichenden Voraussetzungen für seine Anwendung besitzt.  Durchführung: Vor allem bei Interviews und Fremdbeurteilungsverfahren ist eine

5 Methodik

qualifizierte Ausbildung in den jeweiligen Verfahren unabdingbar notwenig. Hierzu liegen zwischenzeitlich eine Reihe elaborierter Konzepte vor (vgl. im Überblick Stieglitz 2008). In der Praxis, z. T. auch in Studien, wird diesem Sachverhalt eine viel zu geringe Bedeutung zugemessen. Vor allem im klinischen Alltag werden diese Verfahren ohne eine entsprechende qualifizierte Ausbildung eingesetzt.  Interpretation: Auch Bedarf es zumindest der Grundkenntnisse der Normierung von Verfahren (z. B. Bedeutung von Prozenträngen, T-Werten). Wie bereits weiter oben skizziert, sind Skalenwerte alleine nicht aussagekräftig. Erst ihre Bewertung in Relation zu Vergleichsmaßstäben erlaubt eine Interpretation.

5.2.8 Anwendungsbeispiele Die Anwendung von Interviews und Ratingskalen soll nachfolgend anhand einiger Beispiele demonstriert werden, um den speziellen Nutzen zu zeigen. Beispiel 1: In Abbildung 5.2.1 ist die Anwendung zweier Ratingskalen demonstriert, die im Therapieverlauf zu mehreren Zeitpunkten eingesetzt wurden (hier: BRMS). Am Beispiel erkennt man zunächst, dass zu Beginn der Therapie die Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdbeurteilung noch nicht besonders groß ist. Dies ist ein allgemein zu beobachtendes Phänomen, wonach die Übereinstimmung zwischen beiden Datenquellen oft erst im Therapieverlauf zunimmt. Weiterhin erkennt man, dass am Ende der Therapie sich der Therapieerfolg in beiden Skalen gleichermaßen gut ablesen läßt. Beispiel 2: In Abbildung 5.2.2 ist der PräPost-Vergleich eines schizophrenen Patienten anhand des AMDP-Systems (AMDP 2007) abgebildet. Mittels der 8 Syndrome kann man anschaulich die Symptomatik darstellen wie deren Veränderung im Therapieverlauf erkennen. Während zu Beginn der stationären Behandlung eindeutig die Produktivsymptomatik dominiert (u. a. hohe Werte in den Skalen paranoid-halluzinatorisches Syndrom, Hostilitätssyndrom),

5.2 Ratingskalen und Interviews in der Psychopharmakotherapie

241

Abbildung 5.2.1: Dokumentation des Therapieverlaufs eines Patienten mittels der Bech-Rafaelsen-Melancholie-Skala (BRMS) und des Beck Depressionsinventars (BDI)

Abbildung 5.2.2: AMDP-Syndromprofile eines schizophrenen Patienten bei Aufnahme und Entlassung (ParHal: paranoid-halluzinatorisches Syndrom, Depres: Depressives Syndrom, Psyorg: psychoorganisches Syndrom; Mani: manisches Syndrom; Host: Hostilitätssyndrom; Apa: Apathische Syndrom; Veget: vegetatives Syndrom; Zwang: Zwangssyndrom

zeigt sich bei Entlassung deren deutliche Veränderung, jedoch wird, wie zu erwarten, jetzt eher Negativsymptomatik deutlich (hoher Wert im Apathischen Syndrom). Beispiel 3: Wie bei konkreten Therapieentscheidungen Ratingskalen hilfreich sein können, konnten Adli et al. (2002; s. a. Fäsler et al. 2005) zeigen. Entwickelt wurde ein Therapiealgorithmus für die Pharmakotherapie depressiver Störungen. Ein Therapiealgorithmus lässt sich nach Fäsler et al. (2005, S. 43) als ein systematischer Ablauf von Therapiestrategien definieren, in der Regel in sequenzieller Abfolge in Form einer operationalisierten, gestuften Behandlung („Stufenplan“). Wesentliche Elemente von Therapiealgorithmen sind ein zuvor festgelegtes Thera-

pieziel und die standardisierte Evaluation des Therapieerfolges (meist mittels Ratingskalen). Im Rahmen ihres Stufenplans zur Behandlung depressiver Störungen wurde die Bech-RafaelsenMelancholie-Skala (BRMS) als Entscheidungskriterium für die Beibehaltung bzw. Veränderung der Therapie verwendet. Das Ansprechen auf die jeweils gewählte pharmakologische Behandlung (bei einem Bewertungsabstand von 14 Tagen) wurde dabei wie folgt definiert:  Remission: BRMS-Wert ≤ 5  Kein Response: BRMS-Symptomreduktion ≤ 25 %  Partialresponse: BRMS-Symptomreduktion ≥ 26.

242

5.2.9 Fazit und Perspektiven Im Rahmen der Psychopharmakotherapie psychischer Störungen kann der Forscher wie der Praktiker zwischenzeitlich auf ein weites Spektrum bewährter Verfahren zurückgreifen, die psychometrisch abgesichert sind. Mittels Interviews zur klassifikatorischen Diagnostik ist es heute möglich, reliable Diagnosen hinsichtlich ICD-10 und DSM-IV zu stellen. Ratingskalen ermöglichen vor allem die Quantifizierung des Schweregrades von Syndromen wie die Erfassung anderer klinisch bedeutsamer Bereiche (u. a. Nebenwirkungen). Hinsichtlich der Bewertung der Psychopathologie haben Studien zeigen können, dass eine Kombination von Selbstund Fremdbeurteilungsverfahren sinnvoll ist. Dennoch sind, bei allen Entwicklungen und Fortschritten der letzten Jahre, eine Reihe von Defiziten zu konstatieren (vgl. auch Stieglitz 2008):  In der Praxis, stärker aber noch in der Forschung finden immer noch Verfahren Anwendung, deren psychometrische Qualität zweifelhaft ist (z. B. HAMD als Goldstandard in der Depressionsforschung).  Verfahren mit einer expliziten theoretischen Fundierung sind immer noch die Ausnahme,  gleiches gilt auch für an eine spezifische Therapie angelehnte Verfahren.  Oft finden anglo-amerikanische Übersetzungen von Verfahren Anwendung, wobei die Qualität der Übersetzung wie auch die psychometrische Qualität nicht hinreichend genau geprüft wurde.  Auf der Ebene der Testtheorie gilt es einerseits zu bemängeln, dass keine Ansätze zur Veränderungserfassung existieren, die in die bisherigen Skalenkonstruktionen eingeflossen sind. Weiterhin muss kritisiert werden, dass mittels der Klassischen Testtheorie, die die Grundlage für alle Skalenentwicklungen darstellt, keine Möglichkeit besteht, Symptome unterschiedlich zu gewichten. So gehen Symptome wie Konzentrationsstörungen und Suizidalität gleichgewichtig in den Summenwert einer Skala ein.

5 Methodik

 Für bestimmte Bereiche besteht unverändert ein Defizit an geeigneten Untersuchungsinstrumenten (z. B. Erfassung von Compliance).  Als generelles Manko im Bereich der Diagnostik anzusehen ist das Fehlen von Ansätzen zu einer (in Analogie zur Evidence Based Medicine) Evidence Based Assessment sowie das Fehlen expliziter Leitlinien zur Diagnostik psychischer Störungen auf syndromaler und kategorialer Ebene

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5.3 Systematische Reviews und Metaanalysen und ihre Bedeutung in der Bewertung von Psychopharmaka* S. Leucht

Einleitung Systematische Reviews und Metaanalysen werden heutzutage als wichtige Instrumente der Evaluierung von Psychopharmaka angesehen. John Davis war wahrscheinlich der erste, der die Methode in der Psychopharmakologie einsetzte. In einer heute noch oft zitierten Metaanalyse fasste er alle randomisierten Doppelblindstudien über die Rückfallprophylaxe mit Antipsychotika zusammen und konnte eindrücklich zeigen, dass eine solche Behandlung die Rückfallraten schizophrener Patienten senkt (Davis 1975). Dieser Befund gehört heute zum psychiatrischen Allgemeinwissen. Fächerübergreifend wird meist eine einige Jahre später publizierte Metaanalyse des Psychologen Gene Glass über die Wirksamkeit von Psychotherapie als bahnbrechend angesehen (Glass 1976). Die damals noch unausgereifte Methode rief aber auch rasch verständliche Kritik hervor, insbesondere habe Glass Äpfel mit Birnen verglichen. Trotz inzwischen deutlich verbesserter Methodik systematischer Reviews wird dieses

Heterogenitätsproblem auch heute noch diskutiert (s. u.). Ungefähr zur selben Zeit lässt sich der britische Arzt und Epidemiologe Archie Cochrane mit folgendem Satz zitieren: „It is surely a great criticism of our (medical) profession that we have not organised a critical summary, by specialty of subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomised trials“ (Cochrane 1979). Von Archie Cochrane stimuliert gründete Iain Chalmers, ein Epidemiologe aus Oxford, 1993 die Cochrane Collaboration, eine internationale „not-for-profit“ Organisation, die es sich zum Ziel gesetzt hat, systematische Übersichtsarbeiten über medizinische Behandlungsformen zu erstellen, zu verbreiten und zu aktualisieren (www.cochrane.org). Diese Reviews werden in elektronischer Form in der Cochrane Database of Systematic Reviews publiziert, die viermal im Jahr erscheint und auch über das Internet abrufbar ist. In der Psychiatrie decken fünf Reviewgruppen – Cochrane Dementia and Cognitive Impairment Group, Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group, Cochrane Developmental and Learning

* Dieser Beitrag wurde in englischer Sprache in der Fachzeitschrift Acta Psychiatrica Scandinavica publiziert. (Leucht S, Kissling W, Davis JM (2009) How to read and understand and use systematic reviews and meta-analyses. Acta Psych Scand, 119(6): 443–50, Wiley-Blackwell)

246

Disabilities Group, Cochrane Drugs and Alcohol Group und die Cochrane Schizophrenia Group – die wichtigsten psychiatrischen Erkrankungen ab. Der vorliegende Beitrag soll die wichtigsten Schritte beim Erstellen eines systematischen Reviews erklären und auf Bedeutung und Grenzen der Methode mit Hinblick auf die Psychopharmakologie eingehen. Ziel ist es, das Lesen einschlägiger Publikationen zu erleichtern. Für detaillierte Darstellungen muss auf die entsprechende Fachliteratur verwiesen werden.

Begriffserklärung: systematischer Review und Metaanalyse Die Begriffe systematischer Review und Metaanalyse werden häufig synonym verwendet, meinen aber nicht genau dasselbe. Metaanalyse kann als statistische Methode definiert werden, mit der man die Ergebnisse einzelner Studien miteinander kombiniert. Systematischer Review beschreibt das im Gegensatz zu konventionellen Reviews strukturierte Vorgehen. Dabei verwenden systematische Reviews in der Regel Metaanalysen zur Verrechnung der Daten, dies ist aber keine notwendige Bedingung.

Methode: 5.3.1 Erstellung eines Protokolls Gute systematische Reviews legen zunächst in einem Protokoll fest, wie bei der Erstellung des Reviews vorgegangen werden wird. In diesem Protokoll wird festgehalten, wie die Literatursuche durchgeführt wird, welche Studienqualität berücksichtigt wird (z. B. nur randomisierte Studien), welche Patienten eingeschlossen werden (z. B. Schizophrenie nach DSM-IV), welche Outcome Parameter betrachtet werden, welcher der primäre Outcome ist und welche statistische Methoden bei den metaanalytischen Methoden angewandt werden. Bei Cochrane Reviews wird grundsätzlich zunächst ein Protokoll erstellt, das von zwei Editoren einer Review Gruppe überprüft wird und im Anschluss in der

5 Methodik

Cochrane Library publiziert wird. Einer der Editoren nimmt hierbei eher beratende Funktion ein, der andere bleibt anonym und verhält sich kritisch. Die Publikation bereits als Protokoll ermöglicht Transparenz. Wie bei einem Studienprotokoll soll von der ursprünglich festgelegten Vorgehensweise nicht mehr abgewichen werden, um Verzerrungen zu vermeiden.

5.3.2 Suchstrategie Gute systematische Reviews führen die Literaturrecherche in einer Vielzahl von Quellen durch. So konnten z. B. Adams et al. (Adams et al. 1994) zeigen, dass eine beträchtliche Anzahl an randomisierten Schizophreniestudien durch MEDLINE nicht erfasst werden. Daher durchforstet z. B. die Cochrane Schizophrenia Group regelmäßig zahlreiche elektronische Datenbanken (inklusive einer chinesischen), zieht aber auch Buchartikel heran und durchforstet regelmäßig die Abstraktbände wichtiger Kongresse. Die Suche wird durch Anschreiben von Autoren und Firmen nach weiteren Artikeln, Durchforsten weiterer potentiell einschlägiger Quellen wie der Website der Food and Drug Administration (FDA) und der Literaturlisten bereits identifizierter Artikel komplementiert. Ziel ist es, möglichst alle einschlägigen Studien zu finden. Es ist gut bekannt, dass negative Studien seltener publiziert werden als solche, die der ursprünglichen Hypothese entsprachen. Dieser Publikationsbias erklärt sich dadurch, dass z. B. Firmen ein geringes Interesse an der Publikation von Studien mit für sie negativen Ergebnissen haben. Turner et al. (2008) zeigten erst kürzlich, dass Firmen von den bei der FDA eingereichten Antidepressivastudien bevorzugt solche mit positivem Ergebnis publizierten. Fasst man aber nur die positiven Studien in einem Review zusammen, muss dieser zu einem zu günstigen Bild kommen. Dies wurde ironisch als „evidence-b(i)ased medicine“ bezeichnet (Melander et al. 2003). Aus ähnlichen Grund werden auch bislang nur auf Kongressen vorgestellte Studien eingeschlossen (sogenannte „grey literature“). Auch hier wurde in verschiedenen Bereichen der Medizin gezeigt, dass nur ein Teil der Studien später auch publiziert wird, ohne

247

5.3 Systematische Reviews und Metaanalysen

dass sich dies schlüssig durch eine bessere Methodik erklären ließ. Schließlich schränken gute Reviews ihre Einschlusskriterien auch nicht auf bestimmte Sprachen ein. So zeigten z. B. Egger et al. (1997), dass deutsche Autoren Studien mit signifikanten Ergebnissen bevorzugt in renommierteren englischsprachigen Journals publizieren, solche ohne signifikante Ergebnisse in deutschen Zeitschriften. Auch hier würde eine Berücksichtigung nur englischsprachiger Artikel zu einer zu positiven Bewertung führen (sogenannter „Sprachbias“, s. auch Heres et al. 2004). Schließlich werden Studienautoren auch mit der Bitte um Angaben zu fehlenden Informationen angeschrieben.

5.3.3 Auswahl der Studien und Datenextraktion Zur Qualitätssicherung ist es wichtig, dass die Auswahl der Studien aus den gefundenen Abstrakts und auch die anschließende Datenextraktion überprüft wird. Dies erfolgt am besten so, dass mindestens zwei Reviewer diese Schritte unabhängig von einander durchführen und dann vergleichen. Kamen Sie zu unterschiedlichen Ergebnissen, wird dies in der Diskussion geklärt, wofür auch ein Dritter herangezogen

Abbildung 5.3.1: Das Quality Of Reports Of Metaanalysis (QUORUM) flow-diagramm (Moher et al. 1999)

werden kann oder manchmal die Studienautoren angeschrieben werden müssen. Entscheidend ist es, den Ablauf der Suche und die Gründe für Studienausschlüsse zu dokumentieren, was z. B. mit Hilfe eines QUORUM Diagramms erfolgen kann (Moher et al. 1999; s. Abb. 5.3.1). Auch die Einschätzung der Studienqualität sollte unabhängig überprüft werden. Hierfür können Skalen wie die JADAD scale (Jadad et al. 1996) hilfreich sein, die die Qualitätsparameter Güte der Randomisierung und Verblindung sowie Darstellung von Dropouts erfasst.

5.3.4 Statistische Methoden Es gibt eine Vielzahl an statistischen Methoden für verschiedene Studientypen und Fragestellungen. In der Folge wird das Prinzip für Gruppenvergleiche in randomisierten Studien, wie sie in der Psychopharmakologie üblich sind, dargestellt. Für ausführlichere Darstellungen siehe bitte einschlägige Lehrbücher, z. B. (Cooper und Hedges 1994; Higgins und Green 2005).

Effektstärkenmaße Zunächst wird für jede Studie und für jeden Outcome Parameter eine Effektstärke berechnet. Eine Effektstärke ist ein statistisches Maß für die Größe des Unterschieds zwischen zwei Interventionen, während der p-Wert nur die Wahrscheinlichkeit beschreibt, ob ein Ergebnis zufällig zustande gekommen ist. Es gibt Effektstärken für dichotome (binäre) und kontinuierliche Daten. Effektstärkenmaße für dichotome Variablen: Beispiele für dichotome (binäre) Outcomes sind z. B. Todesfall ja/nein, Rückfall ja/nein oder Therapieansprecher ja/nein. Für diese können Effektstärken in Form von absolutem Risikounterschied, relativem Risiko oder Odds Ratio berechnet werden. Ferner gibt es den Korrelationskoeffizienten (R), der auf kontinuierliche und dichotome Variablen anwendbar ist. Nachdem dieser zwar häufig in der psychologischen aber seltener in der medizinischen Literatur verwendet wird, wird auf seine Darstellung hier

248

5 Methodik

Tabelle 5.3.1: Berechnung von Effektstärken für dichotome Outcomes Risikomaße

Formel

Erklärung

Risiko

a/(a + b)

Anzahl von Patienten mit einem Ereignis geteilt durch die Gesamtzahl

relatives Risiko

[a/(a + b)]/[c/(c + d)]

Risiko in der Interventionsgruppe geteilt durch das Risiko in der Kontrollgruppe

absoluter Risikounterschied

[a/(a + b)] – [c/(c + d]

Risiko in der Interventiosgruppe minus Risiko in der Kontrollgruppe

Odds ratio

(a/b)/(c/d)

Odds in der Interventionsgruppe geteilt durch Odds in der Kontrollgruppe

a = Teilnehmer mit einem Ereignis (z. B. Rückfall) in der Interventionsgruppe b = Teilnehmer ohne Ereignis (z. B. Rückfall) in der Interventionsgruppe c = Teilnehmer mit einem Ereignis (z. B. Rückfall) in der Kontrollgruppe d = Teilnehmer ohne Ereignis (z. B. Rückfall) in der Kontrollgruppe Die ersten drei Maßzahlen können auch als Prozentzahlen dargestellt werden, indem man mit 100 multipliziert

verzichtet. Die Formeln für die Berechnung der folgenden Parameter findet sich in Tabelle 5.3.1. Risiko ist die Anzahl der Patienten mit einem Ereignis (z. B. einem Rückfall) geteilt durch die Gesamtzahl der Patienten (z. B. 2 von 10 Patienten, also 0,2 oder 20 %). Beim absoluten Risikounterschied subtrahiert man das Risiko in der einen Gruppe vom Risiko in der anderen Gruppe. Beim relativen Risiko teilt man das Risiko der einen Gruppe durch das Risiko der anderen Gruppe. Um die relative Risikoreduktion zu berechnen zieht man das Ergebnis von 1 ab. Die Odds Ratio (Chancenverhältnis) verwendet dieselben Angaben wie absoluter und relativer Risikounterschied. Im Gegensatz zum Risiko ist das Odds aber die Anzahl an Patienten mit einem Ereignis (z. B. Rückfall) geteilt durch die Anzahl der Patienten ohne ein Ereignis (und nicht durch die Gesamtzahl). Alle Effektstärkenmaße haben Vor- und Nachteile. Relatives Risiko und Odds Ratio haben bei Metaanalysen im Vergleich zum absoluten Risikounterschied den Vorteil, dass sie weniger vom „Basisrisiko“ abhängen. Gibt es

also Studien mit z. B. insgesamt häufigen Rückfällen und andere Studien mit seltenen Rückfällen, sind relatives Risiko und Odds Ratio für diesen Unterschied weniger störanfällig. Der absolute Risikounterschied wird aber möglicherweise am ehesten der intuitiven Interpretation durch den Kliniker gerecht. Er wird auch für die Berechnung der „Number-needed-totreat“ benötigt (s. u.). Die Odds Ratio hat etwas bessere mathematische Eigenschaften als das relative Risiko. Bei seltenen Ereignissen ergibt sie ähnliche Werte wie das relative Risiko. Das Problem ist aber, dass die Odds Ratio bei häufigen Ereignissen (in etwa über 20 %) deutlich höher ausfällt als das relative Risiko. Statistisch unerfahrene Leser setzen aber auch in solchen Fällen relatives Risiko und Odds Ratio gleich, was zu einer Überschätzung des Risikos führt. Daher wird in Cochrane Reviews meist das relative Risiko verwendet. Je nach Situation kommen aber alle genannten Effektstärkenmaße zum Einsatz. Das folgende Beispiel soll verdeutlichen, zu welch unterschiedlichen Interpretationen man je nach Angabe von absolutem oder relativem Risikounterschied kommen kann. Abbildung 5.3.3

5.3 Systematische Reviews und Metaanalysen

249

Abbildung 5.3.2: Illustration der Funnel-plot Methode

zeigt das Ergebnis einer Metaanalyse randomisierter Studien über Rückfallhäufigkeit unter typischen und atypischen Antipsychotika. Unter Behandlung mit Atypika hatten 15 % der Patienten einen Rückfall im Vergleich zu 23 % unter Typika. Der absolute Risikounterschied beträgt nur 8 % (23 %–15 %), was auf den ersten Blick wenig beeindruckt. Der relative Risikounterschied ist aber 35 % (1–(15 %/23 %)), ein deutlicher Unterschied. Beide Zahlen sind mathematisch „richtig“, aber abhängig davon, welche angegeben wird, werden wir die klinische Relevanz des Ergebnisses ganz anders interpretieren. Ein Versuch, die Ergebnisse für Kliniker leichter interpretierbar zu machen, ist die Number-needed-to-treat (NNT). Sie gibt an, wie viele Patienten mit der überlegenen Intervention (hier atypische Antipsychotika) behandelt werden müssen, um einen negativen Outcome (hier Rückfall) zu vermeiden. Sie wird als der Kehrwert des absoluten Risikounterschieds berechnet (hier 1/0,08, also NNT = 13). Effektstärkenmaße für kontinuierliche Variablen: Kontinuierliche Variablen sind z. B. der Blutdruck oder ein bestimmter Laborparameter. In

der Psychopharmakologie werden die Ergebnisse von Rating Skalen (z. B. Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) oder Hamilton Depression Scale) wie kontinuierliche Variablen behandelt, obwohl sie streng statistisch genommen dieses Kriterium nicht voll erfüllen. Hier gibt es grundsätzlich zwei Effektstärken: den Unterschied der Mittelwerte (difference of means, DM) und den standardisierten Unterschied der Mittelwerte (standardised mean difference, SMD). Der Unterschied der Mittelwerte ist einfach der Mittelwert der einen Gruppe minus der Mittelwert der anderen Gruppe. Nehmen wir als hypothetisches Beispiel eine Studie, die Haloperidol mit Zotepin verglich: mittlerer BPRS Summenscore am Studienende in der Haloperidolgruppe von 60 minus mittlerer BPRS Summenscore in der Zotepingruppe von 50: DM = 10. Dieses Maß ist intuitiv verständlich. Es gibt aber das Problem, dass oft verschiedene Skalen verwendet werden, um dasselbe Konzept zu messen. In der Schizophreniebehandlung konkurrieren z. B. die Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) und die Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). 10 Punkte Unterschied auf der PANSS bedeuten aber nicht dasselbe wie 10 Punkte

250

5 Methodik

Unterschied auf der BPRS. Daher muss man die Ergebnisse verschiedener Skalen standardisieren, um die einzelnen Studien in einer Metaanalyse kombinieren zu können, man berechnet also einen standardisierten mittleren Unterschied. Dies geschieht durch Teilen durch die gepoolte Standardabweichung beider Gruppen in der grundsätzlichen Formel: SMD = (Mittelwert Gruppe 1 – Mittelwert Gruppe 2)/ gepoolte Standardabweichung beider Gruppen. Ein SMD von 0,3 bedeutet also einen Unterschied von 0,3 Standardabweichungen zwischen zwei Interventionen. Es gibt verschiedene Formeln für SMDs wie z. B. Cohen’s D oder Hedges’g, die Abwandlungen der prinzipiellen Formel darstellen und in verschiedenen Situationen Vor- und Nachteile haben. Ein Nachteil des SMD besteht darin, dass er schwerer zu interpretieren ist als der einfache Unterschied der Mittelwerte. Cohen hat eine weitverbreitete, allerdings nur sehr pauschale Faustregel aufgestellt, nach der ein SMD von 0,2 einen kleinen, 0,5 einen mittleren und 0,8 einen großen Effekt darstellt (Cohen, 1969).

stärken zufällig streuen. Sie gehen also davon aus, dass der einzige Grund für die Variabilität der Einzeleffektstärken um den wahren Wert herum ein zufälliger Stichprobenfehler ist. „Random-effects“ Modelle gehen hingegen davon aus, dass es sich eher um eine Verteilung von Mittelwerten handelt, weil die Studien zwar ähnlich sind, sich aber doch in gewissen Aspekten (z. B. etwas andere Einschlusskriterien oder Dosierungen) unterscheiden. Random-effects Modelle beziehen diese Variabilität in die Mittelwertsbildung ein, was in der Regel zu größeren Konfidenzintervallen und seltener statistisch signifikanten Ergebnissen führt. Random-effects Modelle führen aber nur dann zu anderen Ergebnissen als fixed effects Modelle, wenn die einzelnen Studien heterogene Ergebnisse zeigten. Dies wird mit einer Homogenitätsstatistik überprüft. Diese hilft auch dabei, herauszufinden ob es Studien mit abweichenden Ergebnissen gibt. Lassen sich solche Abweichungen durch methodische oder andere Unterschiede solcher Studien erklären, muss man diese eventuell aus der metaanalytischen Kombination herausnehmen und getrennt darstellen.

Berechnung einer mittleren Effektstärke

Methoden zur Untersuchung eines möglichen Publikationsbias

Die Effektstärken der einzelnen Studien werden im Anschluss zu einer mittleren Effektstärke verrechnet. Auch hierfür stehen wiederum verschiedene Formeln zur Verfügung. Standardmäßig erfolgt aber eine Gewichtung nach der Größe bzw. der Präzision der einzelnen Studien. Es ist auch möglich, die Gewichtung nach anderen Parametern, z. B. der Studienqualität durchzuführen. Die Schwierigkeit besteht aber darin, dass es unklar ist wie viel Gewicht verschiedenen Qualitätsaspekten zugemessen werden soll. Solche Gewichtungen nach Qualität laufen also Gefahr, subjektiv zu sein. Zum Verständnis wichtig ist der Unterschied zwischen „fixed effects“ Modellen und „random effects“ Modellen bei der Verrechnung der einzelnen Studien. „Fixed-effects“ Modelle gehen davon aus, dass es eine wahre mittlere Effektstärke für alle in eine Metaanalyse eingeschlossenen Studien gibt, um die herum die Einzeleffekt-

Wie oben beschrieben stellt der Publikationsbias ein gravierendes Problem der „evidence based medicine“ dar. Fassen wir nur die Studien mit positiven Ergebnissen in (systematischen oder konventionellen) Reviews zusammen, wurde dies ironisch als „evidence-b(i)ased-medicine“ beschrieben (Melander et al. 2003). Rosenthal nannte dieses Problem auch „file drawer problem“ („Schubladenproblem“; Rosenthal 1991). Gemeint ist, dass Studien ohne signifikante Ergebnisse in der „Schublade“ des Forschers bleiben. Metaanalysen bieten immerhin Möglichkeiten, einem Publikationsbias auf die Schliche zu kommen. Sogenannte „failsafe“ Methoden schätzen ab, wie viele unpublizierte Studien mit negativen Ergebnissen es geben müsste, damit ein metaanalytisches Ergebnis nicht mehr signifikant ist oder die Effektstärke ein triviales Ausmaß annimmt (Orwin 1983). Der „FunnelPlot“ (engl. funnel = Trichter) ist eine graphische

5.3 Systematische Reviews und Metaanalysen

251

Methode, bei der die Effektstärken der einzelnen Studien versus ihrer Teilnehmerzahl bzw. Präzision aufgetragen werden. Wurden alle Studien zu einer Fragestellung publiziert, müsste sich eine symmetrische Figur mit der Form eines umgekehrten Trichters ergeben (Egger et al. 1997). Die großen Studien mit guter Präzision finden sich nämlich oben in der Nähe der mittleren Effektstärke. Je kleiner die Studien sind, desto mehr streuen sie um den Mittelwert und liegen dabei zufällig manchmal eher rechts, manchmal links. Ist die Abbildung nicht symmetrisch, ist dies ein Hinweis darauf, dass einige Studien nicht publiziert worden sein könnten. Dies wird in Abbildung 5.3.2 demonstriert.

den z. B. in Cochrane Reviews in detaillierten Tabellen aufgeführt. Besonders elegant und intuitiv verständlich ist die Darstellung der Ergebnisse in sogenannten Forest Plots. Abbildung 5.3.3 ist der Forest Plot einer Metaanalyse, die Rückfallraten unter Behandlung mit atypischen und typischen Antipsychotika nach einem Jahr verglich (Leucht et al. 2003). Für jede Studie wird ihre Effektstärke (hier wurde der absolute Risikounterschied gewählt) und das dazugehörige Konfidenzintervall (meist 95 %) dargestellt. Auch wird für jede Studie einzeln die Zahl der Rückfälle angegeben. Die Effektstärke ganz unten ist die mittlere („gepoolte“) Effektstärke. Folgende Regeln machen FunnelPlots leicht interpretierbar.

5.3.5 Darstellung der Ergebnisse

1. Alle Ergebnisse auf der linken Seite sind zugunsten der Atypika, alle auf der rechten Seite zugunsten der Typika: es zeigt sich also mit Ausnahme der Studien von Tamminga et al. (1994) und Tran et al. (1998a) zumindest ein Trend zugunsten der Atypika.

Gute systematische Reviews bemühen sich um eine möglichst transparente und damit reproduzierbare Darstellungsweise. Suchstrategie, ausgeschlossene und eingeschlossene Studien wer-

Abbildung 5.3.3: Beispiel für Forest Plot-Metaanalyse Rückfallraten atypische versus typische Antipsychotika (nach Leucht et al. 2003)

252

2. Überlappt das 95 % Konfidenzintervall nicht mit der y-Achse, ist das Ergebnis statistisch signifikant, weil 95 % der zu erwartenden Ergebnisse auf einer Seite liegen. Dies ist hier nur bei den Studien von Csernansky et al. (2002), Daniel et al. (1998) und der mittleren Effektstärke der Fall. 3. Kleine Studien bzw. solche mit geringer Präzision haben große Konfidenzintervalle (z. B. Rosenheck et al. 1999), große Studien haben kleine Konfidenzintervalle (z. B. Tran et al. 1998c). Weil man in der mittleren Effektstärke eine Reihe von Studien zusammenfasst, ist auch hier die Fallzahl groß und das Konfidenzintervall klein. In diesem Sinne ist es ein Anwendungsgebiet von Metaanalysen, durch die Kombination mehrerer methodisch guter aber kleiner Studien die statistische Power zu erhöhen. Hat man diese Regeln verinnerlicht, erleichtern Forest Plots die Gesamtschau und Interpretation der Ergebnisse erheblich. Während man bei narrativen Reviews mühsam die Ergebnisse der einzelnen Studien aufzählen muss und man am Ende doch zu einer mehr oder weniger subjektiven Schlussfolgerung kommt, gewinnt man hier sofort graphisch einen Überblick über statistische Signifikanz, Größe der Effekte und Ausreißer.

5.3.6 Methodische Probleme Es ist unmittelbar einleuchtend, dass ein systematisches Vorgehen bei der Erstellung eines Reviews einem wie früher üblichen unstrukturierten Vorgehen vorzuziehen ist. Bei Metaanalysen gibt es aber – wie bei jedem Verfahren – methodische Schwierigkeiten, von denen einige wichtige beschrieben werden sollen. Das „Äpfel und Birnen Problem“: Die metaanalytische Kombination einzelner Studien wurde als „Äpfeln mit Birnen“ Vergleich kritisiert. Eine begrenzte Variabilität ist der einzelnen Studien ist durchaus erlaubt, denn auch im klinischen Alltag ist geht es um Patienten mit ähnlichen Charakteristika aber indivi-

5 Methodik

duellen Unterschieden. Das meinte wohl auch Gene Glass, einer der Pioniere der Methode, mit seinem Zitat, die Kombination sei in Ordnung solange man eine Aussage über „Obst“ machen wolle (Glass 1978). Klare Einschlusskriterien, die graphische Darstellung der Ergebnisse in Forest Plots und Heterogenitätsstatistiken helfen dabei, Äpfel und Birnen auseinander zu halten. Die Grenzziehung ist aber zugegebenermaßen oft nicht trivial. Unterschiedliche Qualität der einzelnen Studien: Man kann in Metaanalysen eine zusätzliche Gewichtung nach der Studienqualität vornehmen. Hierbei ist aber zu beachten, dass man sich meist bereits auf einem hohen Niveau bewegt (randomisierte Doppelblindstudien) und es nicht klar ist, welchem Qualitätsparameter man wie viel Gewicht zukommen lassen soll. Es gibt aber Situationen, in denen man sich besser auf z. B. zwei methodisch eindeutig hochrangigere Studien verlassen sollte, als auf z. B. 10 schlechte („garbage in garbage out“). Metaanalysen sind „überpowert“: Desweiteren wurde kritisiert, Metaanalysen seien durch die Kombination verschiedener Studien statistisch „überpowert“ und überschätzten daher die Effekte. Dies trifft eigentlich nicht zu, denn im Gegensatz zu narrativen Reviews wird ein Schwerpunkt auf die Größe des Effekts (Effektstärke) und nicht auf den p-Wert gelegt. Metaanalytische Mittelung: Es wird vorgebracht, Metaanalysen bildeten Mittelwerte und diese Mittelwerte würden die Effekte verwischen. Wissenschaftliche Ergebnisse sind aber immer Mittelwerte. Z. B. zeigt eine randomisierte Studie auch nichts anderes als den Mittelwert der eingeschlossenen Patienten. Kann man also nicht eindeutig zeigen, dass bestimmte Studien eindeutig besser sind als andere, gibt es keinen rationalen Grund, nur diese heranzuziehen. Fehlende Daten: Wenn bei einer Studie nicht die notwendigen Parameter angegeben sind, kann sie nicht in die

253

Literatur

Metaanalyse einbezogen werden. Eigentlich möchte man aber eine Aussage über alle relevanten Studien treffen. Zwar werden Studienautoren in einem guten Review nach fehlenden Informationen angeschrieben, leider senden aber nicht alle diese Informationen zu. Unterschiedliche statistische Modelle: Es gibt Diskussionen darüber, welches statistische Modell in welcher Situation am geeignetsten ist, auch wenn sich bei robuster Datenlage hieraus oft keine relevanten Unterschiede ergeben. Unterschiedliche Intepretation der Ergebnisse: Die Methode als solche ist zwar objektiv, aber auch metaanalytische Ergebnisse müssen interpretiert werden. Autoren mit verschiedenem Hintergrund und Einstellungen können zu unterschiedlichen Bewertungen kommen. So kommt zum Beispiel die Cochrane Review über Amisulprid (Duggan et al. 2005) und Olanzapin trotz ähnlicher Ergebnisse (Mota et al. 2002) zu unterschiedlichen Schlussfolgerungen. Dies ist kein methodisches Problem im engeren Sinne, es muss aber dringend an einer Vereinheitlichung der Interpretation von Metaanalysen gearbeitet werden.

5.3.7 Stellenwert systematischer Reviews und Metaanalysen in der Psychopharmakologie Gerade in der Psychopharmakologie sind Metaanalysen meines Erachtens unverzichtbare Instrumente der Evaluierung neuer Substanzen. Es gibt derzeit in der Medizin eine unglaubliche Informationsflut. Nach Schätzungen werden jährlich in etwa 10000 medizinischen Fachzeitschriften etwa 2 Millionen Artikel publiziert. Ein Allgemeinmediziner, der alle für sein Fachgebiet relevanten Beiträge lesen möchte, müsste täglich etwa 19 Publikationen lesen und dies 365 Tage im Jahr (Berner et al. 2000). Über die Frage, ob atypische Antipsychotika konventionellen Neuroleptika in der Schizophreniebehandlung überlegen sind, liegen in aktualisierten

Versionen unserer Reviews 35 Doppelblindvergleiche mit Placebo (Leucht et al. 2008a), 150 Doppelblindvergleiche mit Typika (Leucht et al. 2007) und 78 verblindete Direktvergleiche der Atypika vor (Leucht et al. 2008). Die Zahlen über Studien für die neueren Antidepressiva sind ähnlich schwindelerregend. Es ist m. E. unmöglich, solch riesige Studienzahlen mit konventionellen Reviewmethoden objektiv zu beurteilen. Die objektive Evaluierung wird zusätzlich dadurch erschwert, dass von pharmazeutischen Unternehmen gesponsorte Studien oft etwas verzerrt dargestellt werden. So fanden Heres et al. (2006), dass die Abstrakts von Direktvergleichen atypischer Antipsychotika zu 90 % zugunsten des Medikaments des Sponsors ausfallen. Die Vorteile der eigenen Substanz werden betont. Ein anderer Weg wäre es, bestimmte Studien auszuwählen, aber auch dies ist problematisch. Zum Einen handelt es sich bei allen Untersuchungen meist um qualitative hochwertige Studien – alle waren randomisiert doppelblind. Eine weitere Auswahl zu treffen ist meiner Erfahrung nach schwierig. Ein solcher Ansatz könnte auch dazu verführen, die Studien auszusuchen, die das erwünschte Ergebnis zeigten. Es ist daher davon auszugehen, dass Metaanalysen weiterhin einen hohen Stellenwert in der Psychopharmakologie einnehmen werden.

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5.4 Wirksamkeitsnachweis/Placeboproblematik H.-J. Möller und K. Broich

5.4.1 Grundlegendes zu methodischen Ansätzen des Wirksamkeitsnachweises Zur Methodik des klinischen Wirksamkeitsnachweises und der darüber hinaus gehenden klinischen Evaluation von Psychopharmaka gibt es eine Reihe von grundlegenden Übersichtsarbeiten (Angst et al. 1989; Möller 2007; Möller und Benkert 1980; Müller-Oerlinghausen 1986; Wittenborn 1977). Über den jeweils aktuellen methodischen Standard für zulassungsrelevante Psychopharmakastudien informieren diesbezügliche Richtlinien der Zulassungsbehörden (Tab. 5.4.1) z. B. die diesbezüglichen Guidelines der europäischen Zulassungsbehörde (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) 1997; Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) 1998; Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) 2002; siehe den Beitrag von Reum Broich in diesem Band). Die in der klinischen Evaluation von Psychopharmaka gebräuchlichen Methoden kann man einteilen in

 retrospektive und prospektive Verfahren,  nichtexperimentelle, quasiexperimentelle und experimentelle Verfahren. Sie können je nach Fragestellung und Verfügbarkeit des Datenzuganges angewandt werden. Insgesamt gibt es nicht „den“ allgemein gültigen, idealen Versuchsplan. Allenfalls gibt es für bestimmte Fragestellungen und unter bestimmten Bedingungen optimale Versuchspläne, wobei als Randbedingungen neben der eigentlichen wissenschaftlichen Fragestellung pragmatische, ökonomische, ethische und juristische Probleme zu berücksichtigen sind (Helmchen und Müller-Oerlinghausen 1978; Möller 2007). Um Hypothesen zu generieren werden nichtexperimentelle Studien mit retrospektiven oder prospektiven Design eingesetzt, mit dem Ziel Zusammenhänge herauszufinden, die später in prospektiven Studien experimentell geprüft werden. Prinzipiell haben prospektive Untersuchungen gegenüber retrospektiven Untersuchungen sowie experimentelle gegenüber nichtexperimentellen Verfahren eine höhere wissenschaftliche Wertigkeit, da deren Ergebnisse eine größere Garantie für unverfälschte Ergebnisse bieten (interne Validität). Da experimentelle Untersuchungen stark reduktionistisch sind (z. B.

256

5 Methodik

Tabelle 5.4.1: Allgemeine Guidance-Dokumente der International Conference of Harmonisation zur Durchführung klinischer Prüfungen und zu speziellen Krankheitsbildern von der European Medicines Agency (EMEA); die aktuellen Versionen sind unter den angegebenen Webadressen abrufbar. Guidance Dokumente

ICH http://www.ich.org/cache/compo/ 276-254-1.html

Good clinical practice (E6 (R1)) Studies in support of special populations. Geriatrics (E7) General consideration of clinical trials (E8) Statistical Principles for clinical trials (E9) Choice of control group and related issues in clinical trials (E10) Clinical investigation of medicinal products in the paediatric population (E11)

EMEA http://www.emea.europa.eu

Schizophrenia (CPMP/EWP/559/95 + Add.) Bipolar Disorder (CPMP/EWP/567/98) Depression CPMP/EWP/518/97 Rev. 1) Panic Disorder (CHMP/EWP/4280/02) Generalised Anxiety Disorder (CPMP/EWP/4284/02) Obsessive Compulsive Disorder (CHMP/EWP/4279/02) Social Anxiety (CHMP/EWP/3635/03) Post-Traumatic Stress Disorder (CHMP/EWP/358650/06) Alzheimer‘s Disease (CPMP/EWP/553/95 Rev.1) Insomnia (CHMP/EWP/310566/07) ADHD (CHMP/EWP/431734/08) Smoking and nicotine dependence (CHMP/EWP/369963/05)

Ausschluss von sehr schweren/psychotischen Depressionen, Ausschluss von schwerer Suizidalität, Ausschluss von Störvariablen wie Komorbidität etc.) ist die Generalisierbarkeit der Ergebnisse auf die im klinischen Alltag vorhandenen Patienten nur begrenzt möglich (Riedel et al. 2005; Woggon 1977). Dies gilt insbesondere bei Placebo-kontrollierten Studien. Deshalb ist es wichtig, neben den rigorosen experimentellen Studiendesigns auch andere, methodisch weniger restriktive Studien durchzuführen, um eine komplementäre, besser generalisierbare Sichtweise zu bekommen (externe Validität). Sie können die speziell auf interne Validität abzielenden experimentellen Studiendesigns (z. B. Phase III Studien) in sinnvoller Weise im Sinne der externen Validität ergänzen. Insbesondere in Studien der Phase IV (s. u.) also nach Zulassung eines Medikamentes, werden diese methodisch weniger restriktiven Studien durchgeführt, da gerade in dieser Phase auf eine gute Generalisierbarkeit der Ergebnisse abgezielt wird. Diese Studien sind größtenteils naturalistische Beobachtungsstudien, zum weit geringeren Teil kontrollierte Studien mit ran-

domisierter Zuweisung der Patienten zu den Behandlungsgruppen. Die randomisierten kontrollierten Studien sind aber meist nicht verblindet oder haben andere Einschränkungen des Designs im Vergleich zu klassisch experimentellen Studienansätzen der Phase III (s. u.). Das Interesse an Studien, die besser auf die alltäglichen Versorgungssituation abgestimmt sind, wuchs gerade in den letzten Jahren und resultierte u. a. in zahlreichen, z. T. sehr groß angelegten sogenannten „effectiveness studies“ (auch „real world studies“ oder „pragmatic trials“ genannt) in verschiedenen Indikationsgebieten, die in den letzten Jahren insbesondere in den USA größtenteils mit massiver finanzieller Förderung durch staatliche Institutionen durchgeführt wurden. Auch wenn diese z. T. sehr groß angelegten Studien interessante Informationen zu den Gegebenheiten der alltäglichen Behandlungssituation geben, können sie wegen ihrer methodologischen Mängel nicht die Ergebnisse der methodologisch strikten PhaseIII-Studien im Hinblick auf Wirksamkeit und Verträglichkeit falsifizieren, sondern nur eine komplementäre Sichtweise beitragen (Möller 2008a).

257

5.4 Wirksamkeitsnachweis/Placeboproblematik

10 n pa tien ts

S e arch fo r active su bsta nc es

Phase I

Phase II

P hase III

E ffec ts on healthy volunte ers

Clinica l s tudies on a lim ited num be r of patie nts

C om parative clinical s tudies on a large num be r of patie nts

To xicology and e ffic ac y s tud ies on d iffe rent type s o f a nim als

R E G I S T R A T I O N

P hase IV

Continue d studie s in norm a l e veryda y clinica l pra ctice

Approxim a te ly 1 0 yea rs from ide a to m ark et

Abbildung 5.4.1: Phasen der Arzneimittelprüfung

Der klinische Wirksamkeitsnachweis von Pharmaka wird konventionsgemäß in 4 Phasen eingeteilt (Möller 1992) (Abb. 5.4.1).  Während in Phase I an gesunden Probanden vorwiegend die Verträglichkeit einer vorher pharmakologisch und tierexperimentell untersuchten Substanz geprüft wird, werden in den Phasen-IIA und -IIB der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit an einer kleineren Patientengruppe untersucht. In Phase III wird an größeren Patientenstichproben versucht, die Ergebnisse der Phase II zu bestätigen. Diese Konfirmationsstudien führen bei positivem Ausgang und vertretbaren Wirksamkeits-Verträglichkeitsrisiko zur Zulassung. Nach Einführung eines Präparates wird in Phase IV größtenteils im Rahmen naturalistischer Anwendungsbeobachtungen die Effektivität und Tolerabilität überprüft (Linden 1989). Diese Anwendungsbeobachtungen können (Linden et al. 1997; Linden 1997) neben einfachen naturalistischen Analysen, die nur auf ein Medikament fokussieren, auch gleichzeitig andere Medikamente zum Vergleich einbe-

ziehen (Möller et al. 2007) ohne dass der naturalistische Charakter eingeschränkt wird (z. B. Bitter et al. 2007; Haro et al. 2006; Haro und Salvador-Carulla 2006; Novick et al. 2007; Tenback et al. 2006; Tenback et al. 2007; Windmeijer et al. 2006). Auch Methoden der Pharmakovigilanz (drug surveillance) die vorrangig auf Sicherheitsaspekte abziehlen, gehören zu den Evaluationsansätzen in Phase IV (Grohmann et al. 1994; Grohmann et al. 2004a; Grohmann et al. 2004b; Grohmann et al. 2004c; Helmchen et al. 1985) Schließlich können auch randomisierte Kontrollgruppenstudien (RCTs = randomised controlled trials) in Phase IV ihren Platz haben, wie u. a. die „effectiveness“-Studien zeigen.

5.4.2 Versuchsanordnungen zum Wirksamkeitsnachweis Zum Nachweis der Wirksamkeit eines Pharmakons im zulassungsrechtlichen Sinne ist der doppelblind durchgeführte randomisierte Kon-

258

trollgruppenvergleich die wichtigste Methode (Nies 1990). Dabei werden die Effekte einer zu prüfenden Substanz auf die Patienten der Experimentalgruppe mit den Effekten eines Placebos und/oder eines bereits eingeführten Pharmakons gleicher Indikation (Standardpräparat) mit den Patienten der Kontrollgruppe verglichen. Die Patienten werden beiden Gruppen nach Zufallsprinzip (randomisiert) zugeordnet. Sowohl die generelle Wirksamkeit eines Pharmakons als auch spezifische Aspekte wie z. B. Dosierung oder Applikationsweise (peroral, intramuskulär etc.) können dabei hinsichtlich Wirkungen und Nebenwirkungen untersucht werden. Die erforderliche Stichprobengröße wird anhand der statistischen Fallzahlberechnung festgestellt, die sowohl die erwartete Differenz bezüglich des Wirksamkeitsmaßes als auch die Streuung dieser Messgröße in Rechnung stellt (Baumann 1974; Ferner 1977). Zahlreiche Probleme ergeben sich hinsichtlich verschiedener Einflussgrößen (Störfaktoren), die als „Zufallsfehler“ in das Endergebnis eingehen. Das doppelblinde, randomisierte Kontrollgruppendesign verteilt die stichprobenbedingten Einflussgrößen nach dem Zufallsprinzip auf beide Vergleichsgruppen. Trotzdem kann es, insbesondere bei kleinen Stichproben zu Verzerrungen hinsichtlich relevanter Einflussgrößen, z. B. Alter, Geschlecht, Diagnose, Erkrankungsdauer, Ausprägungsgrad der Symptomatik, kommen, die ggf. in ihrer Relevanz für das Ergebnis überprüft werden müssen. Je weniger Unterschiede in den diesbezüglichen Basisdaten zwischen den Gruppen bestehen, desto eher ist mit einem eindeutigen Ergebnis zu rechnen. Auch seitens der Untersucher können die Ergebnisse beeinflusst werden. Neben gezielter Manipulation von Ergebnissen oder inkorrektem Vorgehen bei der statistischen Analyse – z. B. es werden die ggf. günstigeren Ergebnisse von bestimmten Analysen statt der ggf. ungünstigeren Ergebnisse der a priori festgelegten statistischen Analysen berichtet – ist dabei insbesondere an eine unintendierte systematische Beobachtungsverfälschung seitens des Beurteilers zu denken. Gründe für eine systematische Verfälschung der Beobachtung seitens des Beurteilers sind z. B. der Rosenthal-Effekt, der

5 Methodik

Halo-Effekt und logische Fehler (Möller 1992). Die nosologische Diagnostik sollte auf der Basis anerkannter operationalisierter Diagnosesysteme – ICD 10, DSM IV-TR – durchgeführt werden und möglichst mit standardisierten oder vollstrukturierten Interviews gesichert werden (z. B. Lecrubier et al. 1997; Wittchen et al. 1997). Die Beurteilung des Therapieerfolges sollte anhand von validierten Skalen (Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum (CIPS) 2000) erfolgen. Die primären und sekundären Wirksamkeitskriterien müssen a priori in den Studienprotokollen und den biometrischen Auswerteplänen festgelegt werden. Neben der Effizienzbeurteilung ist die Beurteilung der Nebenwirkungen in standardisierter Weise von großer Bedeutung. Durch das Doppelblinddesign, die Anwendung von standardisierten Beurteilungsverfahren sowie die sorgfältige Auswahl des Vergleichspräparates können Einflussgrößen und systematische Verfälschungstendenzen weitgehend reduziert werden. Allerdings können bereits kleine „Besonderheiten“ z. B. hinsichtlich der Dosis oder der Wirksamkeitskriterien ggf. darüber entscheiden, ob Substanz A der Substanz B überlegen ist oder vice versa (Heres et al. 2006). Außer dem doppelblind durchgeführten Kontrollgruppenvergleich ist der doppelblind durchgeführte intraindividuelle Vergleich im Sinne eines ABAB-Designs bzw. eines BABADesigns ( z. B. A = Placebo oder eine andere Wirksubstanz, B = Pharmakon) ein gängiges Prüfverfahren, insbesondere für Erkundungsstudien („pilot studies“) an kleinen Fallzahlen oder für Untersuchungen an Patienten mit seltenen Erkrankungen. Der intraindividuelle Vergleich kann als Einzelfallstudie (Möller und Steinmeyer 1990) oder als Gruppenstudie (Eigenkontrollgruppenverfahren) durchgeführt werden. Es ist aber zu berücksichtigen, dass das zuerst gegebene Pharmakon Effekte haben kann, die in die nachfolgende Studienphase hineinwirken („carry-over“-Effekt). Kontrollgruppenvergleich und intraindividueller Vergleich können zum gekreuzten Kontrollvergleich („cross-over“-Verfahren) kombiniert werden. Dabei wird nach dem Schema:

259

5.4 Wirksamkeitsnachweis/Placeboproblematik

Gruppe 1: ABAB‘, Gruppe 2 : AB’AB vorgegangen. Durch dieses Verfahren lässt sich die Aussagekräftigkeit bei bestimmten Fragestellungen erhöhen. Je nach Fragestellung (z. B. Wirksamkeit? Wirksamkeitsvergleich? Nebenwirkungen?) stehen diesen aufwendigen Verfahren ökonomischere praktikablere gegenüber, die insbesondere im Rahmen von Erkundungsstudien über neue Psychopharmaka angewandt werden, z. B. Verfahren ohne Kontrollgruppe und ohne intraindividuellen Vergleich, einfach-blinde oder nicht-blinde Verfahren. Hier sind auch nichtexperimentelle Untersuchungen in Form von retrospektiver oder prospektiver Verlaufsbeobachtungen z. B. naturalistische Phase IV Studien, zu nennen, die vor allem als heuristische Methoden zur Untersuchung von Langzeiteffekten und Langzeitnebeneffekten bereits eingeführter Präparate an mit diesen Medikamenten routinemäßig behandelten Patienten ihren Stellenwert haben.

5.4.3 Univariates und multivariates Design In der klinischen psychopharmakologischen Forschung wie überhaupt in der Therapieforschung bei psychisch Kranken besteht die schwierige Situation, dass die unabhängige Variable, die im Rahmen eines univariaten Designs experimentell variiert bzw. manipuliert wird, nur einen Teil der Gesamtmenge aller Variablen ausmacht, die für die Veränderung der abhängigen Variablen verantwortlich sind. Die Effekte der übrigen Einflussgrößen (Störfaktoren) sind nicht kontrolliert und gehen als „Zufallsfehler“ in das Endergebnis ein. Die Größe Pharmakon I männlich Extrovertierte Introvertierte

dieses Fehlers kann man durch das Kontrollgruppenverfahren analysieren. Obendrein kann versucht werden, durch statistische Analysen die wesentlichen Faktoren für den Zufallsfehler herauszufinden und diese ggf. in neuen Experimenten zu überprüfen. In der klinischen psychopharmakologischen Forschung wird üblicherweise eine Abstraktion von den anderen Einflussgrößen zugunsten der primär interessierenden Wirkvariablen, dem Pharmakon, vollzogen. Dem entspricht die Bevorzugung univariater experimenteller Studien, in denen die anderen Einflussgrößen nicht variiert oder manipuliert werden. Zumeist werden die Ergebnisse solcher univariater klinisch-psychopharmakologischer Studien lediglich sekundär unter dem Aspekt ausgewertet, korrelative Zusammenhänge zwischen bestimmten anderen Einflussgrößen und den Therapieresultaten herzustellen. Sind von vornherein mehrere therapierelevante Faktoren bekannt, kann man versuchen, gleichzeitig den Effekt dieser einzelnen Faktoren sowie die Wechselwirkung zwischen den Faktoren abzuschätzen, indem man in einem Experiment mehrere Faktoren systematisch variiert (Abb. 5.4.2). Eine solche multivariate Dependanzanalyse ist gegenüber der oben beschriebenen univariaten Dependanzanalyse wesentlich informationsreicher. Allerdings setzt sie erheblich größere Fallzahlen voraus, insbesondere wenn man mehrere für die Therapie bei psychischen Krankheiten relevante Faktoren einbeziehen will. Bei nur vier unabhängigen Variablen mit je zwei Ausprägungen oder Modalitäten ergeben sich z. B. 16 Zellen. Besetzt man jede Zelle mit nur 5 Patienten, benötigt man bereits 80 Patienten. Wegen der großen Zahl von Einflussfaktoren stoßen multifaktori-

weiblich

Pharmakon II männlich

weiblich

Alter 20 Alter 40 Alter 20 Alter 40

Abbildung 5.4.2: Multivariates Design mit vier unabhängigen Variablen mit je zwei Ausprägungen oder Modalitäten, 2x2x2x2-Design. (nach Selg 1975)

260

elle Ansätze in der klinischen psychopharmakologischen Forschung schnell an die Grenzen der verfügbaren Patientenzahl. Reduziert man in einem multivariaten Design die Einflussgrößen von vornherein auf wenige, entsteht das Problem, dass in den einzelnen Zellen zwar eine homogene Verteilung der als relevant angesehenen Faktoren, aber eine inhomogene Verteilung der nicht als relevant angesehenen Faktoren vorliegt und diese evtl. das Ergebnis wesentlich beeinflussen. Wegen dieser Probleme wird in der klinisch-psychopharmakologischen Therapieforschung vorrangig immer wieder auf das Modell univariater Dependenzanalysen unter der Hypothese zu-

5 Methodik

rückgegriffen, dass alle anderen Faktoren im Vergleich zu den untersuchten Variablen vernachlässigt und in weiteren statistischen Auswertungsschritten hinsichtlich ihrer Relevanz beurteilt werden können. Die in klinischen Prüfungen von Antidepressiva immer größer werdenden Effekte in der Placebo-Gruppe (Khan et al. 2000; Kirsch et al. 2002; Sneed et al. 2008; Storosum et al. 2001), die inzwischen auch in den Antipsychotika Studien immer deutlicher werden (Leucht et al. 2009) mit dem Effekt, dass die Placebo-Verum-Differenzen immer kleiner werden (Abb. 5.4.3), weist darauf hin, dass diese Strategie langfristig möglicherweise nicht erfolgreich sein wird.

Abbildung 5.4.3: Zunahme des Anteils an Patienten, die in klinischen Prüfungen mit Antidepressiva und Placebo eine mindestens 50-prozentige Verbesserung ihrer Symptomatik gemessen anhand der Hamilton-Depressions-Skala zeigten in Relation zum Publikationsjahr (modifiziert nach Walsh et al. 2002).

5.4 Wirksamkeitsnachweis/Placeboproblematik

Je nach Art der Studien kommen bei der Auswertung unterschiedliche statistische Verfahren zur Anwendung, die vom einfachen Mittelwertsvergleich über Korrelationsstatistiken, multivariaten Verfahren wie Varianz- und Kovarianzanalyse bis hin zu Verfahren der statistischen Analyse von Einzelfallstudien reichen. Jeder statistische Test beruht auf Voraussetzungen, die zunächst geprüft werden müssen. Werden diese verletzt, so ist der Test in der Regel nicht mehr anwendbar. Bei allen statistischen Auswertungsmethoden, die auf Mittelwertsvergleichen von Stichproben beruhen, muss man berücksichtigen, dass man durch die Reduktion der Daten auf den Mittelwert erhebliche Informationsverluste hinnimmt. Durch zusätzliche statistische Analysen sollte versucht werden, derartige durch Mittelwertsbildung bedingte Informationsverluste zu kompensieren. So werden z. B. in der Regel heute zusätzliche Analysen zur Häufigkeit von „respondern“, „remittern“ etc. gemacht und auch von den Zulassungsbehörden verlangt, um die Ergebnisse der Mittelwertsanalysen durch fallbezogene Aussagen zu ergänzen und damit eine bessere Einschätzung der klinischen Relevanz von gefundenen Mittelwertsunterschieden zu ermöglichen. Kommen verschiedene, gleichmäßige erfahrene Arbeitsgruppen in mehreren Studien zu gleichlautenden statistisch gesicherten und klinisch relevanten Resultaten, so kann das Ergebnis als gesichert angesehen werden. Probleme treten auf, wenn verschiedene, methodisch gleich gute Studien widersprüchliche Ergebnisse hervorbringen und wenn der Widerspruch nicht erklärt werden kann und auch in weiteren Studien nicht aufgelöst werden kann. Gelingt es nicht, die kontradiktorischen Ergebnisse durch die Einflussnahme unterschiedlicher Störfaktoren oder Einflussgrößen zu erklären, so ist die Grenze der anwendbaren Forschungsmethodik erreicht. Trotz genereller Übereinstimmung in den hier skizzierten methodologischen Grundprinzipien klinisch-psychopharmakologischer Forschung gibt es Divergenzen und eine Fülle methodischer Probleme bei ihrer Realisierung in konkreten Forschungsprojekten. Damit ist nicht gemeint, dass Pragmatismus, ökonomische

261

Zwänge sowie Erfordernisse der Praktikabilität oft dazu veranlassen, von einer im Vergleich zur Relevanz der Fragestellung zu puristischen Methodologie (Abt et al. 1976), die obendrein noch Einbußen durch organisatorische Probleme bei der Durchführung erleiden kann (Helmchen et al. 1974), Abstand zu nehmen. Es versteht sich von selbst, dass sich Wissenschaftler bemühen sollten, maximale Informationen mit minimalem Aufwand zu gewinnen. Vielmehr sind hier praktische Probleme der Forschungsmethodik gemeint, die unabhängig von ökonomischen Zwängen und pragmatischen Zugeständnissen auftreten.

5.4.4 Problematik und Notwendigkeit Placebo-kontrollierter Studien Am aussagekräftigsten, obwohl kritisch diskutiert (Aspinall und Goodman 1995; Plutchik et al. 1969; Rothman und Michels 1994) sind placebokontrollierte Untersuchungen (Carpenter, Jr. et al. 1997; Laporte und Figueras 1994). Sie werden von den Zulassungsbehörden für Psychopharmaka u. a. in den Indikationsgebieten Depression, Angststörungen, Schizophrenien und Demenz als eindeutigster Wirksamkeitsnachweis nahegelegt (Adam et al. 2005; Baldwin et al. 2003; Broich 2005; Schön und Möller 2006). Selbstverständlich sind die dabei notwendigen ethischen Standards zu beachten. Nur bei Beachtung dieser Standards sind sie als ethisch vertretbar anzusehen. Zu den ethischen Standards bei der Durchführung Placebo-kontrollierter Studien gehören u. a. besondere Anforderungen hinsichtlich der Patientenselektion (z. B. Ausschluss schwer suizidaler Patienten), spezielle Regelungen bei Nichtansprechen von Patienten auf die Studien-Medikamente (z. B. a-priori-Definition von sog. „stopping rules“, wann Patienten aus der Studie zu nehmen sind und wie sie auf eine Standardtherapie umzustellen sind („rescue-medication“), eine bedarfsgerechte Regelung der Komedikation, sowie eine gute Gesamtbetreuung durch ein „studienerfahrenes“ Team. Die Problematik Placebokontrollierter Studien wurde und wird gerade in der deutschen Psychiatrie intensiv diskutiert

262

mit z. T. unterschiedlichen Positionen hinsichtlich der ethischen Rechtfertigung (Baldwin et al. 2003; Fritze et al. 2000; Fritze und Möller 2001; Helmchen 2005; Möller 2004). Die eindeutige Position wichtiger Zulassungsbehörden – wie der amerikanischen (FDA) und der europäischen (EMEA) – die Placebokontrollierte Studien als besten Wirksamkeitsnachweis fordern, basiert im Wesentlichen darauf, dass nur Placebo-kontrollierte Studien in den meisten psychiatrischen Indikationsgebieten, eine ausreichend sichere Aussage über die Wirksamkeit eines Psychopharmakons mit einer möglichst geringen Zahl von Patienten, die der Prüfsubstanz ausgesetzt werden, zulässt, da angesichts der hohen Placeboresponse und einer Reihe sonstiger Besonderheiten klinischpsychopharmakologischer Prüfungen nur bei diesem Vorgehen weitgehend Fehlschlüsse vermieden werden können. Die von Kritikern placebokontrollierter Studien immer wieder vorgeschlagene Alternative der Prüfung gegen Standardpräparate ist demgegenüber erheblich fehleranfälliger und führt häufig zu einer Überschätzung der Wirksamkeit der Prüfsubstanz. Die Zulassungsbehörden empfehlen als bestes Design, die Prüfsubstanz nicht nur gegen Placebo, sondern auch gegen Standardpräparate des jeweiligen Indikationsgebietes zu untersuchen (3-Arm-Design). Dadurch lässt sich eindeutig der Wirksamkeitsnachweis gegen Placebo führen und das Nebenwirkungsprofil bestimmen. Gleichzeitig bekommt man wichtige Informationen darüber, wie sich Wirksamkeit und Verträglichkeit des Prüfpräparats im Vergleich zu einem Standardpräparat darstellen (s. u.). Die Placeboforschung, d. h. welche Patienten unter welcher Bedingung auf Placebo ansprechen ist – das sei nur beiläufig bemerkt – eine interessante Forschungsrichtung (Brown et al. 1992; Klosterhalfen und Enck 2005; Lavin 1991; Miller und Rosenstein 2006; Quitkin et al. 1991; Walsh et al. 2002). Nachfolgend wird im Detail auf die Notwendigkeit und Problematik von Placebo-Studien eingegangen, der Argumentation folgend, wie sie in früheren Publikationen zusammen mit Fritze, Gastpar u. a. dargelegt wurden (Fritze et al. 2000; Fritze und Möller 2001).

5 Methodik

Wie dargestellt, bedarf der Wirksamkeitsnachweis in Phase III unverzichtbar des randomisierten Vergleichs von homogenen Parallelgruppen möglichst geringer Varianz unter doppelblinden Bedingungen. Es stellt sich die Frage, welche Behandlung der oder den Kontrollgruppen zuteil werden sollte. Die Nichtbehandlung („Warteliste“) kommt für Arzneimittelprüfungen nicht in Frage, da die Verblindung unmöglich ist. Bleiben die Optionen des doppelblinden Vergleichs unterschiedlicher Dosierungen des Prüfpräparates (z. B. unter Verwendung von Placebo-„Dummies“) oder gegen eine aktive Referenz oder gegen Placebo, d. h. gegen in jeder Hinsicht identische Darreichungsformen, abgesehen davon, dass der Wirkstoff nicht enthalten ist (identisch nicht nur bezüglich des Aussehens, sondern auch bezüglich der galenischen Hilfsstoffe, des Gewichtes, des Geschmackes auch nach Zerbeißen, etc.) Als mögliche Alternative zum Wirksamkeitsnachweis zur Placebo-kontrollierten Studie wird die Prüfung auf Überlegenheit gegen ein in der Indikation zugelassenes Standardpräparat angesehen. Allerdings ist dies selten realisierbar, da in der Regel neue Präparate keine größere Wirksamkeit haben, bzw. deren Nachweis schwierig ist. International wird mit Bedacht als Voraussetzung einer Zulassung deshalb nicht der Beweis der Überlegenheit gegenüber bestehenden Therapieoptionen gefordert, sondern „nur“ der Beleg der Wirksamkeit per se. Auch wenn überlegene Wirksamkeit selbstverständlich willkommen wäre, so würde eine solche Forderung ein erhebliches Forschungs- und Fortschrittshindernis mit Nachteilen für künftig zu behandelnde Kranke darstellen. Die Entwicklung zwar nur ähnlich wirksamer, aber verträglicherer und sicherer Arzneimittel, die nur eine vergleichbare, aber keine bessere Wirksamkeit haben, wäre unmöglich. Arzneimittel mit neuen Wirkmechanismen könnten nicht zur Zulassung gebracht werden, womit die Chance vertan würde, Medikamente z. B. für bestimmte Subgruppen von Krankheiten zu identifizieren, die eine spezifische Behandlung benötigen. Als weitere Alternative zum Placebo-kontrollierten Design wird der Vergleich gegen ein

5.4 Wirksamkeitsnachweis/Placeboproblematik

Standardpräparat mit Test auf Nichtunterlegenheit prinzipiell als Möglichkeit angesehen. Solche Äquivalenz-Designs bedürfen unter Umständen (abhängig von den als klinisch relevant angesehenen Unterschieden) geringerer Fallzahlen als bei Überlegenheitstestung gegenüber Standardpräparaten, jedoch deutlich höherer Fallzahlen als bei Placebokontrolle, mit den entsprechenden ethischen Implikationen. Dieses Vorgehen setzt selbstverständlich voraus, dass die gewählte Referenz tatsächlich wirksam ist (und in wirksamer Dosis eingesetzt wird). Tatsächlich wirksam muss hier bedeuten, dass die Referenz sich regelhaft als dem Placebo signifikant überlegen erwiesen hat. Das ist keineswegs selbstverständlich. Als Daumenregel kann z. B. davon ausgegangen werden, dass bei einer von drei Placebo-kontrollierten Studien der Nachweis der Placeboüberlegenheit von allgemein als wirksam anerkannten Antidepressiva scheitert („study failure“). Selbst wenn also im Äquivalenztest das Prüfpräparat wirksam erscheint, so kann doch nicht ausgeschlossen werden, dass es sich um ein „study failure“ handelt, d. h. in dieser Studie beide Pharmaka (gleichermaßen) unwirksam waren. Außerdem muss berücksichtigt werden, dass bei der Äquivalenzprüfung, wie bei jedem Vergleich aktiver Substanzen, Beurteiler und Patienten über die Behandlung mit aktiven Substanzen informiert sind; die sich daraus ergebende Erwartung eines positiven Behandlungsergebnisses („bias“) kann die Varianzen und etwaige Gruppenunterschiede mindern, was die irrige Annahme einer Gleichwirksamkeit favorisiert bzw. überhaupt die irrige Annahme von Wirksamkeit (trotz an sich gegebener Unwirksamkeit). Schließlich kann die unbeabsichtigte Entblindung anhand der Beobachtung von Nebenwirkungen in dieselbe Richtung wirken. Die Placebokontrolle ist also auch bei Indikationen, für die wirksame Medikamente zur Verfügung stehen, für den Wirksamkeitsnachweis grundsätzlich notwendig, sofern nicht andere Gründe entgegenstehen, so dass nach Güterabwägung eine geringere Datenqualität in Kauf genommen werden muss. Die Placebokontrolle erlaubt, Auswirkungen unbeabsich-

263

tigter Entblindung klarer zu erkennen, indem dann eine im historischen Vergleich auffallend geringe Placeboresponse gefunden wird. Allerdings gibt es zahlreiche andere, der Stichprobenselektion zuzuschreibende Gründe für eine im historischen Verlauf auffallend geringe Placeboresponse. Auch aus ethischer Sicht wird die Placebokontrolle favorisiert, indem sie die geringsten Fallzahlen ermöglicht. Als Nebeneffekte werden die Studienergebnisse schneller erzielt, was im Falle negativer Ergebnisse zum Abbruch parallel laufender Studien führen und damit zum Schutz der Kranken beitragen kann. Diese Faktoren haben auch ökonomische Implikationen. Dennoch ist der doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenvergleich gegen Placebo nur eine notwendige, aber noch keine hinreichende methodische Bedingung für den Wirksamkeitsnachweis. Misslingt in einem zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenvergleich der Nachweis der Überlegenheit gegen Placebo, so ist dieses Ergebnis nicht eindeutig interpretierbar, denn auch hierbei kann es sich um ein „study failure“ (s. o.) handeln, d. h., infolge z. B. unzureichender Kontrolle von Fehlerquellen und daraus resultierender Varianz kann es sich um einen Fehler 2. Art handeln. Sofern für die in Frage stehende Indikation eine wirksame Therapie zur Verfügung steht, lässt sich dieses Interpretationsproblem unschwer lösen, indem im dreiarmigen, doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenvergleich gegen Placebo und eine aktive Referenz verglichen wird. Das ist das optimale Studiendesign, indem es die Vor- und Nachteile von Placebo und aktiver Kontrolle kombiniert (s. Tab. 5.4.2). Wenn in diesem Design Prüfpräparat und aktive Referenz sich nicht von Placebo differenzieren, so handelt es sich eindeutig um ein „study failure“. Ist nur die Referenz dem Placebo überlegen, so ist das Prüfpräparat (wahrscheinlich) unwirksam (etc.). Schließlich erlaubt nur dieses Design eine Abschätzung der absoluten Effektstärke, indem der Placeboarm einen Ankerpunkt liefert. Im Falle bereits behandelbarer Krankheiten ist also auch aus ethischer Sicht ein solches dreiarmiges Design zu bevorzugen,

264

5 Methodik

Tabelle 5.4.2: Vor- und Nachteile aktiv- und Placebo-kontrollierter klinischer Prüfungen (Broich 2005).

denn nur dieses Design erlaubt den maximalen erzielbaren Erkenntnisgewinn. Zur ethischen Vertretbarkeit einer klinischen Prüfung gehört, dass sie den höchsten Grad der möglichen Aussagefähigkeit erreicht. Schließlich lässt sich nur so die Wirksamkeit im Vergleich zu bestehenden Behandlungsoptionen (relative Effektstärke) valide abzuschätzen. Von verschiedenen Seiten wird die ethische Vertretbarkeit des Vergleichs gegen Placebo in Frage gestellt. Diese Kritik lässt sich in folgende Argumente zusammenfassen: Dem Placebo zugeordneten Kranken wird eine wirksame Therapie vorenthalten, was nicht nur die Lebensqualität unzumutbar beeinträchtige, sondern auch die Kranken durch suizidale Handlungen gefährde. Angesichts der Verfügbarkeit wirksamer Therapie interessiere für neue Medikamente heute nur noch, ob sie wirksamer als bisherige seien. Würde die Entwicklung wirksamerer Medikamente gefordert, so würde das die Entwicklung verzichtbarer „Me-too“-Medikamente bremsen und damit einen Innovationsschub fördern. Placebo-kontrollierte Studien seien nicht repräsentativ, da die rekrutierten Kollektive durch ihre Bereitschaft zur Teilnahme an solchen Studien selektiert würden.

Damit sei die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die schlussendlich nach Zulassung behandelte Klientel unter Alltagsbedingungen fraglich („efficacy“ vs. „effectiveness“). Die Ergebnisse Placebo-kontrollierter Studien seien also nicht klinisch relevant. Schließlich sei, auch wenn das informierte Einverständnis des Kranken vorliege und die Einwilligungsfähigkeit objektiviert sei, nicht davon auszugehen, dass die Einwilligung in die Teilnahme an einer Placebo-kontrollierten Studie überhaupt tatsächlich rational gegeben werden könne. Die ethische Fragewürdigkeit beginne bereits damit, die Einwilligungsentscheidung dem Kranken aufzubürden. Diese Kritik soll im folgenden gewürdigt werden. Grundsätzlich sind derartige Kritikpunkte berechtigt. Berücksichtigt man aber die oben genannten Gründe für die wissenschaftliche Notwendigkeit von Placebokontrollen, so wird klar, dass die Konsequenz ebenso wenig in einer kategorischen Ablehnung wie in einer kategorischen Befürwortung Placebo-kontrollierter Studien liegen kann. Vielmehr bedarf es für jede Indikation und jedes Prüfvorhaben individualisierter Güterabwägung, wie sie ausdrücklich auch die Arzneimittelprüfrichtlinien und

5.4 Wirksamkeitsnachweis/Placeboproblematik

die Deklaration von Helsinki („Die Sorge um die Belange der Versuchspersonen muss stets ausschlaggebend sein im Vergleich zu den Interessen der Wissenschaft und der Gesellschaft.“) verlangen. Zwischen den genannten Extremen gibt es eine Reihe von Alternativen, unter denen es auszuwählen gilt. Die Allgemeinheit hat im Interesse der Gewährleistung wirksamer Krankenbehandlung Anspruch auf einen Wirksamkeitsnachweis mit einer Methodik, die dem Stand der Wissenschaft entspricht. Danach bedarf der Wirksamkeitsnachweis grundsätzlich Placebo-kontrollierter Studien, wobei drei- oder mehrarmige, Placebo- und referenzkontrollierte Studien das Optimum darstellen. Dieser Grundsatz endet dort, wo dem teilnehmenden Kranken ein unzumutbarer Schaden droht. Der (unverzichtbare) Altruismus hat Grenzen. Die Gefahr eines Schadens lässt sich durch geeignete Modifikationen des Studiendesigns zumindest mindern, ohne dabei das Prinzip des doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenvergleichs gegen Placebo in Frage zu stellen (s. o.). Placebobehandlung ist nicht wirkungslos (hohe Placeboeffekte gerade in der Psychopharmakotherapie). Vielmehr erhöht schon allein die Erwartung eines günstigen Behandlungsergebnisses die Wahrscheinlichkeit eines solchen. Diese Erwartung ist wohl der entscheidende Mechanismus des Placeboeffektes. Hinzu kommen im Rahmen kontrollierter Studien u. a. Wirkungen der vermehrten Zuwendung. Die ethischen Implikationen der Tatsache, dass auch Placebo eine wirksame Therapie darstellt („Placebo“ heißt „ich werde gefallen“), werden bei der Diskussion der ethischen Vertretbarkeit Placebo-kontrollierter Studien wenig berücksichtigt. Also wird dem Kranken nicht Behandlung vorenthalten, sondern (falls das Prüfpräparat wirksam ist) ein Teil der maximal erreichbaren Wirkung. Die Placebobehandlung bietet Vorteile bezüglich Verträglichkeit und Sicherheit. Dem Placebo-Behandelten wird also nichts grundsätzlich anderes als dem mit dem Prüfpräparat Behandelten abverlangt. Befürwortet man also die Entwicklung neuer Medikamente, so bedeutet das zwangsläufig, für die Phase der klinischen Prüfung von Kranken altruistisches

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Handeln zu erwarten. Dieser Altruismus ist aber vom Grundsatz her nur vorübergehender Natur. Mit seinem eigenen altruistischen Handeln bestätigt der Kranke den gesamtgesellschaftlichen Konsens, dass es sozialen, immer auch altruistischen Handelns bedarf. Der mit der Teilnahme an Placebo-kontrollierten Studien bewiesene Altruismus ist Teil und Ausdruck des Prinzips sozialen Ausgleichs und der Solidargemeinschaft. Das altruistische Handeln des Studienteilnehmers bekommt einen Gegenwert in Form des Nutzens aus Erkenntnissen, die andere durch altruistisches Handeln ihrerseits an anderer Stelle (und sei es nur die Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung) ermöglicht haben. Insofern handelt es sich letztlich allenfalls bedingt um Altruismus, indem zwar zeitlich inkontingent und nur mit Wahrscheinlichkeit der Gegenwert als individueller Nutzen zurückgegeben wird. Der Forschung, bei bereits behandelbaren Krankheiten nur noch auf überlegene Wirksamkeit zu prüfen, was den Placebovergleich verzichtbar mache, steht die berechtigte ethische Forderung entgegen, eine Prüfmethodik zu wählen, die die notwendige Fallzahl zu minimieren erlaubt. Darüber hinaus würde diese Forderung Fortschritte u. a. in der Verträglichkeit von Arzneimitteln und der Entwicklung neuer Wirkprinzipien (s. o.) erheblich verzögern oder unmöglich machen. Auf die rechtlichen Gründe, warum für die Zulassung „nur“ der Beleg von Wirksamkeit und nicht von überlegener Wirksamkeit verlangt wird, sei nur hingewiesen. Es trifft zu, dass die an Placebo-kontrollierten Studien teilnehmenden Kranken eine selektierte Gruppe darstellen („selection bias“), so dass die Frage der Generalisierbarkeit der Ergebnisse Placebo-kontrollierter Studien bedeutsam ist. Tatsächlich werden in solchen Studien nur 5–10 % der angetroffenen („screening“) Patienten einbezogen, bei denen eine allgemeine Behandlungsindikation beteht. Dies betrifft bei psychopharmakologischen Studien besonders den Ausschluss suizidaler Patienten. Bisher gibt es aber keinen positiven, empirischen Beleg für das Fehlen der Generalisierbarkeit, hierfür sprechen auch interne Auswertungen der Zulassungsbehörden (Seemüller et al. 2009).

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Vorsorglich ist aber zu fordern, dass von allen für die Rekrutierung geeigneten Patienten, die aber, aus welchem Grunde auch immer, nicht einbezogen wurden, die Gründe für den Studienausschluss und alle wissenschaftlich für die klinische Prüfung bedeutsamen Daten, ebenso wie für die einbezogenen, dokumentiert werden, um so eine Prüfung der Repräsentativität zu ermöglichen. Des Weiteren reichen Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudien („efficacy trials“) ohnehin nicht aus; es bedarf zusätzlicher Studien z. B. gegen Standardpräparate und z. T. sind an diese Studien weniger strikte methodische Anforderungen zu stellen. Die Entscheidung eines Kranken, an einer Placebo-kontrollierten klinischen Prüfung auch aus altruistischen Motiven teilzunehmen, setzt Einwilligungsfähigkeit (bezüglich Kriterien und Methodik ihrer Prüfung sei auf die Arbeit von (Nedopil et al. 1999) verwiesen) und umfassende Informationen über die Prüfung voraus (die Frage etwaiger Ersatzvornahme bei fehlender Einwilligungsfähigkeit kann nicht Gegenstand dieser Arbeit sein). Die Autonomie und Rationalität dieser Entscheidung mit dem Argument in Frage zu stellen, dass altruistische Entscheidungen per se nicht rational sein können, widerspricht den Prinzipien des dem demokratischen Sozialstaat eigenen sozialen Ausgleichs. Die altruistische Teilnahme an einer klinischen Prüfung ist ein Beispiel und Ausdruck dieser Prinzipien und damit sehr wohl rational. Es liegt gerade im Interesse der Wahrung der persönlichen Autonomie, die Entscheidung dem Kranken zu überlassen. Hierzu unterscheidet sich das Vorgehen bei klinischen Prüfungen nicht von dem generellern Vorgehen: Jede medizinische Entscheidung liegt schlussendlich beim Kranken. Tatsächlich bedeutet diese Freiheit (Autonomie) eine Bürde. Diese Bürde relativiert sich dadurch, dass der Kranke seine Entscheidung in jeder Minute revidieren kann, ohne hierfür Gründe nennen zu müssen und ohne dadurch Nachteile befürchten zu müssen.

5 Methodik

5.4.5 Rahmenbedingungen und Störfaktoren in klinischen Studien Durch Gabe von Placebo in der Kontrollgruppe bzw. bei intraindividuellen Vergleichen in der Kontrollphase und dadurch erzielte Unkenntnis des Patienten und des Untersuchers über die Art der Medikation (Blindbedingungen bzw. Doppelblindbedingungen) sollen Erwartungshaltungen des Patienten bzw. des Patienten und des Untersuchers und dadurch ausgelöste Autosuggestions- und Heterosuggestionseffekte, die das Resultat der Studie verfälschen könnten, ausgeschlossen werden. Diese methodischen Zielsetzungen werden allgemein akzeptiert; ihre Realisierbarkeit wurde aber in Frage gestellt (Beatty 1972; Rickels et al. 1970). Immer wieder gelingt es Untersuchern oder Patienten, an bestimmten Phänomenen (Äußerlichkeiten des Medikamentes, physikochemische Eigenschaften, Nebenwirkungen) das Placebo vom Verum zu differenzieren. In solchen Fällen kann das Versuchsresultat maßgeblich durch Erwartungshaltungen und Placeboeffekte beeinflusst werden (Hippius et al. 1986), die in ihren Auswirkungen sehr schwer abzuschätzen sind. Es hat sich gezeigt, dass die Reaktion auf Placebo ein sehr komplexes Phänomen ist, das von zahlreichen Faktoren abhängig ist, z. B. von der Dosierung, dem Aussehen und Geschmack des Medikamentes, der Behandlungsdauer, Persönlichkeit des Patienten und dem Stresscharakter der Situation. Ähnliches dürfte für die Erwartungshaltungen des Untersuchers (RosenthalPhänomen) gelten; dieses Phänomen ist aber bisher nicht so differenziert untersucht worden. Um diese Faktoren in ihrer Bedeutung realistisch abzuschätzen, kann es sinnvoll sein, die Erwartungshaltungen von Patient und Untersucher regelmäßig bei einer Studie zu erfassen, wobei zu berücksichtigen ist, dass diese sich im Verlauf der Behandlung ändern können. Auch kann eine solche Erfassung den Untersucher verführen, besonders fokussiert auf dbzgl. Phänomene und Effekte zu achten, was wiederum diesen Beobachtungsfehler verstärken kann. Die Erwartungen des Untersuchers, z. B. dass sich

5.4 Wirksamkeitsnachweis/Placeboproblematik

mit zunehmender Behandlungsdauer eine Besserung einstellt, kann man durch Videoaufnahmen des psychopathologischen Befundes und Vorspielen dieser Befunddokumentation in einer anderen als der ursprünglichen Reihenfolge irreleiten (Busch 1977). Manche Experten fordern, Placebos sollten im Idealfall nicht nur wie das Verum aussehen, sondern auch dessen Nebenwirkungen haben, um eine auf der Nebenwirkung basierende Identifikation von Verum und Placebo zu erschweren (Beckmann und Schmauss 1983). Da dieses Vorgehen auch Nachteile mit sich bringt, wird es meistens nicht durchgeführt. Grundsätzlich wäre es wünschenswert, dass der Wirksamkeitsnachweis in kontrollierten Versuchen gegen Placebo erfolgt. Dies ist aber aus ethischen Gründen, die von Helmchen und Müller-Oerlinghausen (Helmchen und MüllerOerlinghausen 1978) ausführlich dargelegt wurden, nicht immer möglich. Dann wird die Wirksamkeit eines neuen Psychopharmakons nur durch Doppelblindvergleiche gegen Standardpräparate analysiert, ohne dass Placebokontrollierte Prüfungen eingeschaltet werden. Solche Prüfungen gegenüber Standardpräparaten sind aber sehr anfällig gegenüber dem Beta-Fehler: D. h., es werden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen zwei Behandlungen gefunden (obwohl sie in der Realität vorhanden sind!), da wegen zu geringer Fallzahl und/oder zu hoher Varianz die „statistische Power“ der Untersuchung nicht ausreicht (Möller 1985; Möller und Haug 1988). Dies kann dann fälschlicherweise zur Annahme von Gleichwirksamkeit führen. Es gibt keine verbindlichen Regeln, wie lange ein Patient im Rahmen einer klinischen Psychopharmakaprüfung mit der Prüfsubstanz behandelt werden sollte. Für Tranquilizer werden 2 bis 4 Wochen, für Antidepressiva 6 bis 8 Wochen, für Neuroleptika 6 bis 8 Wochen und für Antidementiva 6 bis 12 Monate als sinnvoll angesehen und von Zulassungsbehörden empfohlen. Depot-Präparate erfordern längere Prüfzeiten. Diskrepante Ergebnisse zwischen zwei verschiedenen Arbeitsgruppen sind wahrscheinlich z. T. durch unterschiedliche Dauer und Applikation des Medikamentes er-

267

klärbar. Die Forderung, einem Katalog von bekannten psychopharmakologischen Fragestellungen verbindliche Angaben über die Dauer der Prüfung zuzuordnen, um damit die Vergleichbarkeit verschiedener Prüfungen zu erhöhen, scheitert u. a. daran, dass die adäquate Prüfdauer stark von pharmakokinetischen Charakteristika der zu untersuchenden Substanz abhängig ist. Ein Nachteil zu kurzer Prüfdauer kann darin bestehen, dass spezifische klinische Effekte nicht erkannt werden, da diese erst nach einer z. T. erheblichen Latenz auftreten. Auch zur Wahl der Dosis gibt es keine verbindlichen Regelungen. In den ersten offenen Prüfungen einer Substanz kann die Dosis unter Berücksichtigung der tierexperimentell ermittelten pharmakokinetischen Daten und toxikologischen Grenzwerte frei angepasst werden. In kontrollierten Untersuchungen wird dann angestrebt, Dosierungsunterschiede durch ein festes Dosierungsschema „fixed dose“ Design zu verhindern. Dadurch wird jedoch möglicherweise eines der beiden Vergleichspräparate begünstigt, da das gewählte Dosierungsniveau unterschiedlich stark vom Dosisoptimum der beiden Medikamente abweichen kann. Außerdem lässt sich das ermittelte Resultat nur auf das angewandte Dosisniveau beziehen. Eine flexible Dosierung bietet den Vorteil, dass eine weitergehende Generalisierung der Resultate bei größerer Ähnlichkeit zur praktisch-therapeutischen Situation möglich wird. Allerdings wird so die Auswertung erschwert, da die Dosissteigerung bzw. Dosisreduktion häufig nur schwer in Beziehung zur beobachteten Wirkung gesetzt werden kann. Häufig wird als Kompromiss dem „fix-flexible“ Design der Vorzug gegeben, das eine Dosisanpassung in einem fest vorgegebenen Rahmen erlaubt. Auch über die Dauer von Wash-out-Perioden vor der Behandlung bzw. zwischen zwei Behandlungsphasen gibt es keine festen Regeln. Aus den Befunden pharmakokinetischer Untersuchungen weiss man, dass nach vorausgegangener Behandlung mit Antidepressiva eine Placeboperiode von möglichst 7 Tagen, nach vorangegangener Therapie mit Neuroleptika eine Placeboperiode von sogar möglichst 30 Tagen zweckmäßig wäre. Klinisch üblich sind aber

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wesentlich kürzere Wash-out-Perioden – z. B. 3–7 Tage –, weil aus praktischen klinischen Erfordernissen sowie aus ethischen Gründen eine längere behandlungsfreie Phase als nicht vertretbar angesehen wird und weil bei zu langen Wash-out- und Placebophasen der Spontanverlauf der Krankheit ggf. mit der Durchführung der Untersuchung interferiert (Woggon 1977). In pivotal angelegten Zulassungsstudien der Phase III sollte auf Placebo-Run in-Phasen daher verzichtet werden, da dies die Generalisierbarkeit der Studienergebnisse auf die Allgemeinpopulation weiter vermindert. Falls eine sedierende oder schlafanstoßende Zusatzmedikation erforderlich ist, sollte möglichst nur ein Medikament erlaubt werden. Die Gabe eines einheitlichen Zusatzmedikaments ist vor allem dann unabdingbar, wenn zusätzlich weitere biologische Parameter gemessen und später mit anderen Prüfungen verglichen werden sollen. Insgesamt sollten Komedikationen soweit wie möglich eingeschränkt werden, um die Differenzierung der beiden experimentellen Gruppen in möglichst optimaler Weise zu erreichen und nicht durch diese oder andere Störfaktoren zu gefährden. Unter Einflussgrößen (Störfaktoren) versteht man Variablen, die das Ergebnis einer Prüfung des Effekts der Wirkvariablen – bei psychopharmakologischen Prüfungen des Pharmakons – beeinflussen. Um den Effekt der Wirkvariablen eindeutig analysieren zu können, müssen daher Strategien gewählt werden, die eine getrennte Beurteilung erfassbarer Einflussgrößen erlauben oder nicht direkt erfassbare Einflussgrößen gleichmäßig auf die zu untersuchenden Verfahren verteilen (Ferner 1977). Rickels (Rickels 1986) unterscheidet vier Quellen von Störfaktoren: Patient, Therapeut, Behandlungsmilieu und privates Milieu des Patienten. Die Einflussgrößen seitens des Patienten kann man noch weiter in persönlichkeitsspezifische, krankheitsspezifische und sozioökonomische unterteilen. Praktisch bedeutsamer ist eine Unterteilung der Einflussgrößen in gegebene und in veränderbare Einflussgrößen. Zu den gegebenen Einflussgrößen gehören u. a.:

5 Methodik

Alter, Geschlecht, Erkrankung, Verlauftyp der Erkrankung (z. B. akut, chronisch), Schweregrad der Erkrankung (z. B. leicht, schwer, bisher therapieresistent), bisheriger Verlauf (z. B. Zeitpunkt der Erstmanifestation, durchschnittliche Dauer der Manifestation), Beginn der jetzigen Erkrankung, Vorbehandlung, Zahl der Behandlungsversuche. Zu den beeinflussbaren Störfaktoren gehören: variable Behandlungsdauer, unterschiedliche Dosierung, Begleit- und Zusatzmedikation, Wechsel des Prüfers, unterschiedliche Messmethoden und Messkriterien. Besonders zu erwähnen sind Einflussgrößen, die sich aus der möglichen systematischen Verfälschung der Beobachtung seitens des Beurteilers ergeben (Hasemann 1971): a) Rosenthal-Effekt: Das Ergebnis einer Untersuchung wird durch die Erwartungshaltung des Untersuchers mitgeprägt. b) Halo-Effekt (Thorndike): das Ergebnis einer Untersuchung wird durch Kenntnisse anderer Eigenschaften bzw. durch den Gesamteindruck von Probanden stark beeinflusst. c) Logischer Fehler (Newcomb): Das Ergebnis einer Untersuchung wird dadurch geprägt, dass ein Untersucher nur solche Detailbeobachtungen heranzieht, die ihm im Rahmen seines vorgegebenen theoretischen und logischen Konzeptes sinnvoll erscheinen. Während die Einflussgrößen bei Randomisierung, ausreichende Fallzahl vorausgesetzt, auf die zu untersuchenden Gruppen gleich verteilt sein sollten und unter dem Aspekt der Evaluierung der spezifischen Wirksamkeit eines Pharmakons vernachlässigt werden können, ist es bei unkontrollierten Pilotstudien sehr wichtig, sich genauestens über die einzelnen Einflussgrößen Rechenschaft abzulegen, um das Ergebnis interpretieren zu können. So wäre z. B. ein negatives Resultat einer antidepressiven Behandlung bei einer Stichprobe von bisher therapierefraktären Depressiven anders zu bewerten (Heimann 1974) als bei einer Stichprobe von unselektierten Depressiven.

5.4 Wirksamkeitsnachweis/Placeboproblematik

5.4.6 Probleme der Stichprobenzusammensetzung Von statistischer Seite wird für konfirmatorische Prüfungen die Forderung nach möglichst großen Stichproben erhoben, um gesicherte Aussagen machen zu können und um den „Fehler der kleinen Zahl“ zu verhindern. Je größer die Stichprobe, desto geringere Wirkungsunterschiede können bei der statistischen Auswertung der Daten erkannt werden (Dudeck 1975). Allgemeine Vorschriften über die richtige Größe einer zu untersuchenden Stichprobe existieren nicht, da die adäquate Größe einer Stichprobe von verschiedenen Faktoren abhängt. Es gibt aber Formeln, nach denen man die Größe der Stichprobe in Abhängigkeit von der Komplexität der Fragestellung abschätzen kann. Die so errechneten Stichprobengrößen übersteigen aber meist die Zahl verfügbarer Patienten, insbesondere wenn z. B. geringe Unterschiede zwischen den Gruppen noch erfasst werden sollen. Dies sei am folgendem Beispiel verdeutlicht: Bei erwarteten Placebo-Verum-Differenzen von > 20 % bezüglich Responder-Raten (Definition der Responder im Prüfprotokoll essentiell!) sind 90 bis 110 Patienten je Behandlungsarm erforderlich, wenn vorgegeben wird: „2 α = 0,05; β = 0,20“. Für stetig verteilte Zufallsvariablen kann der erforderliche Stichprobenumfang aus dem Verhältnis „relevanter Unterschied d/ Standardabweichung s“ geschätzt werden. Für 2α = 0,05 und β = 0,20 ergeben sich nachstehende Umfänge pro Behandlungsgruppe: d=s n = 17

d = 3s/4 n = 29

d = s/3 n = 143

d = s/4 n = 253

d = 2s/3 n = 37

d=s/2 n = 64

Um ausreichende Fallzahlen zu rekrutieren, muss meistens auf Multicenter-Studien (Fischer-Cornelsen und Ferner 1977) übergegangen werden, was aber neue Probleme bezüglich der Vergleichbarkeit der Stichprobenzusammensetzung aufwirft (Herrmann und Kern 1987), wie unterschiedliche Symptomde-

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finitionen, unterschiedliche Einschätzungen der Symptomausprägung, unterschiedliche Verwendung diagnostischer Begriffe u. a. Je einheitlicher die Stichproben bezüglich Diagnose, Erkrankungsdauer, Lebensalter, Ausprägungsgrad der Symptome u. a., desto einfacher ist die Auswertung und desto größer die Wahrscheinlichkeit eindeutiger Ergebnisse. Mit diesen Vorteilen einer homogenen Stichprobe erkauft man sich aber gleichzeitig eine schlechte Übertragbarkeit der Ergebnisse in die therapeutische Praxis aufgrund der mangelnden Repräsentativität für die Grundgesamtheit der in praxi zu behandelnden Patienten( fehlende externe Validität). Bei der Prüfung von Psychopharmaka wird z. B. häufig eine Altersbegrenzung bis zum 65. Lebensjahr gefordert, um Beimengungen psychoorganischer Symptomatik zu vermeiden. Werden diese Medikamente später in der Praxis auch bei älteren Patienten verwendet, so können völlig unerwartete Effekte auftreten. Auch unter dem Aspekt von Erkundungsstudien, die die Interferenz des Pharmakons mit bestimmten Persönlichkeitsoder Krankheitsmerkmalen analysieren, ist die Forderung nach Homogenität der Stichprobe einzuschränken. Hier kann gerade eine sehr heterogene Stichprobe intensiver zur Hypothesengenerierung anregen als eine bezüglich der Merkmalspluralität reduzierte (externe vs. interne Validität). Diesem Problem wird insbesondere in den als ECT („randomized controll group trial“) durchgeführten „effectiveness“ („real world“) Studien Rechnung getragen (Lieberman et al. 2005). Allerdings wird dabei in dem Bedürfnis die externe Validität zu sichern gegen Grundprinzipien der internen Validität des Designs verstoßen (Möller 2005a; Möller 2008a). Ein großes Problem bei der Stichprobenzusammensetzung ist die diagnostische Zuordnung der Patienten (Möller und von Zerssen 1980). Trotz Einführung international akzeptierter operationalisierter Klassifikationssysteme psychischer Krankheiten – ICD, DSM – bleibt in der psychiatrischen Diagnostik ein großer inter- und intrasubjektiver Unsicherheitsfaktor bestehen, wie aus zahlreichen Reliabilitätsstudien zur psychiatrischen Diagnostik bekannt

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ist. Durch den Gebrauch von operationalisierten Diagnostikkriterien und standardisierten Verfahren (Lecrubier et al. 1997; Wittchen et al. 1997) kann das Problem der diagnostischen Zuordnung in weiten Bereichen zwar deutlich verkleinert, aber nicht aufgehoben werden (Möller 2005b). Insbesondere die DSM-IV-TR Diagnosen haben sich international durchgesetzt und werden von Zulassungsbehörden bevorzugt. Die nosologische Diagnostik sollte nicht nur auf die jeweils untersuchte Krankheitsindikation ausgerichtet sein, sondern auch Komorbidität, die ein wichtiger Einflussfaktor ist, erfassen. Zusätzlich zur nosologischen/syndromatologischen Diagnostik tragen die Schweregradbeurteilung der Zielsymptomatik und die vorgegebenen Einschluss- und Ausschlusskriterien zur Sicherung der Homogenität der Studienstichprobe bei (Möller 2008b). Trotz der beschriebenen Verbesserungen im Bereich der psychiatrischen Diagnostik sind bei einer allein auf psychopathologische und anamnestische Phänomene begrenzten Diagnostik noch immer erhebliche Inhomogenitäten möglich, die ggf. durch eine andere Ebene (biochemische Faktoren, psychophysiologische Faktoren, Persönlichkeitsfaktoren) miterfassende Falldefinition zu verringern sind. Hinter der klinischen Diagnose Depression können sich z. B. hinsichtlich ihrer psychophysiologischen und biochemischen Reaktivität völlig unterschiedliche Patientengruppen verbergen, was für das unterschiedliche Ansprechen auf Psychopharmaka mitverantwortlich sein könnte (Müller-Oerlinghausen 1986). Ähnliches gilt für Persönlichkeitsfaktoren. Patienten gleicher Diagnose können unterschiedliche Persönlichkeitseigenschaften haben, auf die möglicherweise Unterschiede im Ansprechen auf Psychopharmaka und Placebo sowie in der subjektiven Beurteilung von Psychopharmaka- und Placeboeffekten zurückzuführen sind (Möller et al. 1987). Es wird gefordert, dass sich in einem univariaten Design die zu vergleichenden Patientengruppen bei einer psychopharmakologischen Studie lediglich in der Medikation unterscheiden sollen. Mögliche andere Einflussgrößen sollen gleichmäßig auf die Behandlungsgrup-

5 Methodik

pen verteilt sein (Strukturgleichheit). Um die Strukturgleichheit zu gewährleisten, werden verschiedene Verfahren angewandt (Überla 1973). Durch Randomisierung wird eine streng zufällige Zuteilung (Münzwurfprinzip, Zufallszahlentabelle, computerisierte Verfahren u. a.) der Patienten zur Experimentalgruppe und Kontrollgruppe und damit die Strukturgleichheit beider Gruppen angestrebt. Jeder Patient hat absolut die gleiche Chance, der einen oder anderen Gruppe zugeteilt zu werden. Eine zufällige Zuteilung lässt erwarten, dass andere Einflussgrößen als die zu untersuchende Variable die Ergebnisse nicht verfälschen, da sie im Gruppenvergleich gleichermaßen zu Buche schlagen. Das gilt aber nur für große Stichproben. Gerade bei kleinen Fallzahlen besteht die Gefahr, dass sich die beiden Gruppen trotz Zufallszuteilung hinsichtlich verschiedener Variablen, wie psychopathologischer Befund, psychosomatische Faktoren, anamnestische Merkmale etc., unterscheiden. Dieser mangelnden Ausbalancierung muss bei der Auswertung Rechnung getragen werden, um zu vermeiden, dass dadurch bedingte unterschiedliche Resultate fälschlicherweise der therapeutischen Intervention zugeschrieben werden. Die streng zufällige Zuteilung stößt hier auf Grenzen. Durch Stratifizierung (Schichtung) kann man auch bei kleineren Stichproben erreichen, dass sich die relevanten Einflussgrößen auf die beiden Gruppen gleich verteilen. Bei der Parallelisierung werden die Patienten, die sich in bestimmten Variablen ähneln, zu verschiedenen Paaren oder Blöcken zusammengefasst, so dass die Unterschiede zwischen den Beobachtungseinheiten innerhalb eines Blockes gering, aber zwischen den Blöcken relativ groß sind. Zufallsmäßig werden dann die Patienten der beiden Blöcke der Experimentalgruppe und der Kontrollgruppe zugeteilt. Mit diesem Verfahren kann man die Strukturgleichheit beider Gruppen hinsichtlich bestimmter, als relevant angesehener Variablen als gegeben ansehen. Dieses Verfahren ist zwar bei zwei oder drei bekannten und als relevant angesehenen Einflussgrößen noch praktikabel, erreicht aber seine Grenze, wenn hinsichtlich einer größeren Zahl von Ein-

5.4 Wirksamkeitsnachweis/Placeboproblematik

flussgrößen parallelisiert werden soll. In diesen Fällen können komplizierte Verfahren weiterführen, so die von Taves (Taves 1974) vorgeschlagene „Minimalisierungsmethode“, bei der die Zuordnung aufgrund der Differenz von einem Muster aller gegebenen Einflussgrößen erfolgt. Nach Abschluss einer Studie kann durch Homogenitätsprüfungen und Sensitivitätsanalysen untersucht werden, ob das Kriterium der Strukturgleichheit beider Gruppen erfüllt war, Zentrumseffekte aufgetreten sind, usw. Dabei zeigt sich bei kleineren randomisierten Stichproben oft, dass bezüglich mehrerer Kriterien die Strukturgleichheit unbefriedigend ist. Der syndromatische Aufbau des Krankheitsbildes, psychopathologische Einzelmerkmale, Erkrankungsdauer, Verlaufstyp, psychophysiologische Reaktivität, biochemische Parameter u. a. sind mit großer Wahrscheinlichkeit der Grund dafür, dass bei scheinbar gleichen Versuchsbedingungen und gleichen Prüfsubstanzen in verschiedenen Prüfzentren einer Multizenterstudie häufig unterschiedliche Ergebnisse angegeben werden. Da viele Studien heute multizentrisch international auch über mehrere Länder, bzw. Kontinente durchgeführt werden, werden entsprechende Analysen in solchen Studienprotokollen standardmäßig vorgesehen. Die statistische Auswertung klinisch-psychopharmakologischer Studien erfolgt nach modernen statistischen Standards und ist in einem biometrischen Auswerteplan a priori festzulegen. Das Vorliegen der Voraussetzungen der angewandten Testverfahren ist zu prüfen (Jedinsky und Trampisch 1986). Wenn die Voraussetzungen für parametrische Verfahren nicht erfüllt sind, müssen non-parametrische Methoden eingesetzt werden. Bei der statistischen Auswertung werden verschieden definierte Stichproben untersucht:  „Intent-to-treat-Stichprobe“: Alle Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, einmal „beurteilt“ wurden und einmal eine aktive Medikation bekamen, werden ausgewertet. Der jeweils letzte Wert wird für die statistische Analyse als Wert in die weiteren Beurteilungszeitpunkte übernom-

271

men („last observation carried forward“-, LOCF-Methode).  „Observed-case-Stichprobe“: (häufig auch als „efficacy“-Stichprobe benannt) Alle Patienten, die zu den jeweils zu beurteilenden Zeiträumen in der Untersuchung waren und die Medikation während dieses Zeitraums eingenommen haben. Die mit dieser Methode analysierte Fallzahl ist geringer als die der Intent-to-treat-Stichprobe. Die Observed-case-Analyse (OC-Analyse) gibt Auskunft darüber, wie gut das Ansprechen prinzipiell möglich ist, wenn ein Patient durchgehend die Medikation eingenommen hat. Diese Analyse führt zur Überschätzung der Wirksamkeit. Deshalb fordert die Zulassungsbehörde als entscheidende Analyse die „intent to treat“ Analyse (ITT-Analyse). Allerdings hat auch sie, u. a. wegen der Fortführung der Messwerte von drop-out-Patienten ihre Einzigartigkeiten. Deshalb wurden weitere Analysemethoden vorgeschlagen, um jeweils Vorteile und Nachteile der beiden Methoden besser zum Ausgleich zu bringen, z. B. die MMRM Methode (Lane 2007; Lieberman et al. 2003). Die Intent-to-treat-Stichprobe ist diesbezüglich kritischer und stellt deshalb aus Sicht der Zulassungsbehörden die Methode der Wahl in konfirmatorisch angelegten Studien dar, wenn beide Analysen vorhanden sind, liefert die OCAnalyse aber wichtige Zusatzinformationen. Große Probleme in der Interpretation von Studienergebnissen entstehen bei psychiatrischen Indikationen häufig durch eine größere Anzahl von Studienabbrechern. Hier ist im statistischen Auswerteplan darzulegen, wie mit hohen „Dropouts“ und fehlenden Daten umzugehen ist. Die LOCF-Methode kann dabei nicht immer als konservatives Auswerteverfahren angesehen werden, z. B. bei Demenz-Erkrankungen, bei denen sich die Zielsymptomatik kontinuierlich verschlechtert. Bei der statistischen Analyse ist zwischen a priori festgelegten Analysen hinsichtlich der Wirksamkeits- und Verträglichkeitsparameter und ex post durchgeführten Analysen zu unterscheiden. Die höhere Wertigkeit haben die a priori festgelegten Analysen, ex post durchge-

272

führte Analysen können grundsätzlich nur als supportiv und Hypothesen-generierend akzeptiert werden, nie aber konfirmatorisch.

5.4.7 Dokumentation/ Erfolgsbeurteilung Neben der Strukturgleichheit der untersuchten Patientengruppen ist die Beobachtungsgleichheit wesentlich, d. h. alle Patienten sollen von den gleichen Untersuchern mit dem gleichen Verfahren zu gleichen Zeitpunkten beobachtet und beurteilt werden. Zentrales Kriterium in der psychopharmakologischen Effektivitätsprüfung ist der psychopathologische Befund. Neben Veränderungen des psychopathologischen Befundes müssen Veränderungen des körperlich-neurologischen Befundes sowie von klinisch oder theoretisch relevanten biochemischen Parametern registriert werden, insbesondere um Nebenwirkungen zu erfassen. Da sich die einfache klinische Befundbeurteilung für die psychopharmakologische Forschung als unreliabel erwies, wurden Schätzskalen zur quantifizierten Befunddokumentation entwickelt (Möller 2008b; Möller 2008c). Der Vorteil dieser standardisierten Untersuchungsverfahren kommt nur dann voll zum Tragen, wenn die Untersucher im Interrater-Reliabilitäts-Training den Gebrauch der Instrumente üben. Eine Sammlung wichtiger Skalen für die Psychopharmakologie wurde vom Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum – CIPS – (Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum (CIPS) 1986) herausgegeben. Die Befunderhebung kann durch psychometrische Leistungstests ergänzt werden, z. B. Leistungstests im Bereich der Wahrnehmung, des Lernens, der Merkfähigkeit und der Psychomotorik. Neben der Beurteilung des psychopathologischen Befundes durch den Psychiater können andere Informationsquellen und Informationsebenen einbezogen werden, z. B. Fremdbeurteilung psychopathologischer Auffälligkeiten durch das Pflegepersonal oder durch Angehörige, Selbstbeurteilung des psychischen Befinden des Patienten mit Hilfe von Selbstbeurteilungsskalen (Möller 1990a). Durch Einbeziehung

5 Methodik

mehrerer Informationsebenen und Informationsquellen kann die Dokumentationsbasis im Sinne einer Mehrebenendiagnostik oder multimethodalen Diagnostik erweitert werden (Baumann und Seidenstücker 1977), um so ein vollständiges Bild von den während einer Psychopharmakabehandlung eintretenden Veränderungen zu bekommen und um feinere Wirkungsunterschiede feststellen zu können. Bei der Auswertung werden alle im Verlauf erhobenen Befunde auf den Ausgangsbefund bezogen. Da dessen korrekte Erfassung durch bestimmte Faktoren gefährdet sein kann (u. a. Überhang von Medikamenten, Erstkontakt des Untersuchers mit dem Patienten), ist, um möglichst zuverlässige Ausgangsdaten zu bekommen, eine mehrfache Erhebung des Ausgangsbefundes, z. B. durch unabhängige, nicht in die direkte Behandlung einbezogene Beurteiler, wünschenswert. Wenn verschiedene Erhebungsinstrumente verwendet werden, um gleiche Konstrukte zu messen, sollte die Korrelation der Gesamtscores für verschiedene Ausprägungsgrade psychischer Störungen konstant bleiben (Heimann und Schmocker 1974). Fehlende Konstanz der Korrelation, z. B. vor und nach einer Behandlung, lässt darauf schließen, dass die Skalen bei verschiedenen Schweregraden der Zustandsbilder Verschiedenes messen. Dieses Phänomen ist aus Analysen der Faktorenstruktur von Skalen, auf der Versuchspersonen ohne und mit Psychopharmakaeinfluss abgebildet wurden, bekannt (Baumann 1974). Divergenzen können u. a. dadurch auftreten, dass bei einer Selbstbeurteilung zur Messung von Depressivität vorwiegend subjektive Beeinträchtigung, bei einer Fremdbeurteilungsskala zur Messung von Depressivität aber obendrein objektiv beobachtbare Verhaltensauffälligkeiten beurteilt werden. Geht man davon aus, dass bei geringer Ausprägung der Depression verbale Informationen des Patienten über seinen subjektiv erlebten Zustand wesentlicher sind als bei schweren Fällen, kann man diese Diskrepanzen zwischen Fremdbeurteilung und Selbstbeurteilung erklären (Möller 1991; Möller 2000). Wichtig ist, dass das Haupteffizienzkriterium bzw. die Haupteffizienzkriterien für die

273

Literatur

konfirmatorische Testung bereits a priori im Studienprotokoll und biometrischen Prüfplan festgelegt werden. Das gilt insbesondere für multi-methodale Messansätze, bei denen möglicherweise sonst im Rahmen der multiplen statistischen Testung zufallsbedingte Signifikanzen auftreten, die dann unter Verkennung der statistischen Problematik ggf. als Wirksamkeitsnachweis angegeben werden könnten. Alle nicht auf die a priori definierten Haupteffizienzkriterien bezogenen Auswertungen sind lediglich als deskriptiv anzusehen, möglicherweise signifikante Ergebnisse bedürfen also der Bestätigung in einer diesbezüglichen konfirmatorisch angelegten Studie. Bei Verwendung mehrerer Haupteffizienzkriterien muss eine Alpha-Adjustierung erfolgen. Wenigstens eines der Haupteffizienzkriterien sollte aus dem Bereich fremdbeurteilter Psychopathologie stammen und möglichst eng mit dem Indikationsgebiet der zu prüfenden Substanz verbunden sein. Es wäre wichtig, dass bei klinischen Studien in verschiedenen Untersuchungen über die gleiche Substanz bzw. über Substanzen mit gleichen therapeutischen Zielsetzungen zumindest bezüglich des Haupteffizienzkriteriums eine gemeinsame Skala verwendet wird, um Untersuchungen besser vergleichbar zu machen. Unter diesem Aspekt sind, jedenfalls bezogen auf die europäische Psychiatrie, Skalensammlungen von Bedeutung, in denen relevante Skalen in mehreren europäischen Sprachen in autorisierter Übersetzung vorgelegt wurden (Möller 1990b). Auf internationaler Ebene haben sich z. B. unter dem Aspekt der Vergleichbarkeit insbesondere die HAMD für Depression und die BPRS für Schizophrenie als „Urmeter“ und als Nachfolger die MADRS bzw. die PANSS (Möller 2008b) durchgesetzt, trotz ihrer Schwächen. Diese Maßnahmen sollten durch audiovisuelle Aufzeichnungen mit Training der Beurteiler und Dokumentation der Interrater-Reliabilität ergänzt werden (Helmchen 1978; Renfordt et al. 1976). Eine sorgfältige Messmethodik muss auch die Erfassung der unerwünschten Wirkungen mit einbeziehen. Eine unstrukturierte, nur auf spontane Äußerungen beruhende Erhebung unerwünschter Wirkungen führt zu einem „underreporting“ und entspricht auch aus anderen

methodischen Gründen, z. B. mangelnder Reliabilität, nicht dem heute zu fordernden methodischen Standard (Bethge et al. 1989; Hasford 1986). So gilt in Europa seit 2004 ein neues Arzneimittelsicherheits-System, das einheitliche Definitionen der medizinischen Termini, z. B. nach MedDRA, und Meldepflichten für unerwünschte Arzneimittelwirkungen für klinische Prüfungen zugrundelegt (hierzu existieren auch mehrere entsprechende ICH-Guidelines zu Clinical Safety: E1, E2A-F; jeweils aktualisiert auf: http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1. html). Basierend auf den Ergebnissen aus den Studien muss der pharmazeutische Unternehmer schon mit dem Zulassungsantrag für sein Arzneimittel eine detaillierte Beschreibung des vorgesehenen Pharmakovigilanz-Systems und einen Maßnahmenplan zur Risikoüberwachung einreichen.

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5.5 Compliance M. Linden

5.5.1. Definition von Compliance Zum Thema „Patienten-Compliance“ gibt es eine langjährige wissenschaftliche Forschungstradition (Sackett und Haynes 1976). Dennoch stellt die Mitwirkung von Patienten bei ärztlichen Behandlungsmaßnahmen nach wie vor ein aktuelles und weiterhin verbesserungsbedürftiges Problem dar. Es ist eine klinisch wie wissenschaftlich umfangreich belegte Beobachtung, dass viele Behandlungen, Präventionsprogramme oder Rehabilitationsmaßnahmen ihr Ziel deswegen nicht erreichen, weil die Patienten nicht in der erforderlichen Weise an der Behandlung mitarbeiten und ihren Teil an der Behandlung übernehmen. Eine unzureichende Patienten-Compliance stellt damit einen wichtigen limitierenden Faktor für die Behandlungseffizienz und letztlich auch einen bedeutsamen Kostenfaktor im Gesundheitswesen dar. Unter Compliance versteht man den Grad der Übereinstimmung zwischen Therapiedurchführung und einem vorgegebenen Therapiestandard (to comply with = mit etwas übereinstimmen; Linden 1981). Der Therapiestandard mag eine ärztliche Verordnung (z. B. Arzneimittelverschreibung) oder ein selbstgestecktes Ziel (z. B. Diät) sein. Er kann sich auf ärztliche Eingriffe

(z. B. Vorbereitung einer Operation) oder Patientenverhalten (z. B. körperliches Training) beziehen. Ein Compliancequotient von 1 (bzw. 100 %) bezeichnet eine optimale Übereinstimmung. Es gibt Compliance-Werte kleiner 1, die ein Zuwenig bezeichnen wie auch Werte größer 1, die ein Zuviel bezeichnen (Stieglitz und Linden 1992). Compliance wird gelegentlich dahingehend missverstanden, als gehe es dabei um PatientenKooperation, -Willfährigkeit oder ähnliches (Trostle 1988). Dies mögen Faktoren sein, die auf die Compliance Einfluss haben, sie sollten jedoch nicht damit gleich gesetzt werden, weil, wie noch zu zeigen sein wird, Compliance selbst und vor allem die diesbezüglichen Bedingungfaktoren sehr viel komplexerer Natur sind. Es ist im Gegenteil sogar so, dass jedes Bemühen um eine bessere Patienten-compliance nur über ein besseres Patienten-Empowerment und partizipative Entscheidungsfindung zu erreichen ist (Hamann et al. 2006). Im Englischen sind eine Reihe von Alternativbegriffen geläufig, wie z. B. adherence (festhalten), attrition (ausscheiden), acceptance (annehmen) oder concordance (übereinstimmen) (Dunbar-Jacob et al. 2000; McInnes 1999). Der Begriff Compliance hat jedoch die längste Tradition und ist am präzisesten definiert.

280

Die Bedeutung der Compliance speziell in der Behandlung chronischer Erkrankungen kann daran abgelesen werden, dass auch die WHO dieses Thema zu einem Aktionsfeld gemacht hat, um die Bedeutung der Patientenbeteiligung in der Krankenversorgung stärker ins öffentliche Bewusstsein zu rufen und Ärzte, Politiker und Patientengruppen zu motivieren, mehr zur Förderung der Einbeziehung von Patienten in ihre eigene Behandlung wie Gesundheitsvorsorge zu tun. In einem Positionspapier wurden Kernaussagen mit den Konsequenzen für eine zukünftige Gesundheitspolitik zusammengefasst (WHO 2001).

5.5.2. Umfang und Konsequenzen von Non-Compliance Grunsätzlich gilt, dass fast kein Patient zu 100 % compliant ist. Es kann davon ausgegangen werden, dass etwa 70 % der Patienten zwischen 70 % und 99 % der ihnen verordneten Arzneimitteldosen einnehmen, und immerhin 30 % weniger als 60 % der erforderlichen Dosierung (Dunbar-Jacob et al. 2000; Haynes et al. 2001). Eine insuffiziente Behandlung aufgrund einer unzureichenden Compliance führt erwartungsgemäß und nachweislich zu schlechteren Behandlungsergebnissen und ist in vielen Fällen selbst eine primäre Ursache für die Chronifizierung von Krankheiten. Die ökonomischen Folgen einer unzureichenden Compliance sind erheblich. Die Bedeutung der Patienten-Compliance wächst mit der Zunahme chronischer Erkrankungen, deren Behandlung bzw. Rehabilitation weltweit heute die primäre Aufgabe der Medizin darstellt. Dies betrifft Infektionserkrankungen wie HIV, Tuberkulose oder Hepatitis ebenso wie psychische Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen oder Herz-Kreislauferkrankungen. Gerade im Kontext psychischer Krankheiten ist es wichtig darauf hinzuweisen, dass eine unzureichende Patienten-Compliance nicht als Ausdruck einer psychischen Erkrankung missverstanden werden darf, sondern ein ubiquitäres Problem ist. In der HIV-Behandlung findet sich eine unregelmäßige Medikationseinnahme

5 Methodik

(< 90 % ) bei 37 %–83 %. Gerade bei HIV ist bekannt, dass die Regelmäßigkeit der Therapiedurchführung von zentraler Bedeutung für den Erfolg bzw die Entwicklung von Resistenzen ist. Entsprechend gibt es einen direkten Zusammenhang zwischen der Compliancerate und der Notwendigkeit stationärer Behandlungen (Paterson et al. 2000; Bangsberg et al. 2000; Murri et al. 2000; Valenti 2001). Bei Schwangeren wurden Werte um 34 % berichtet (Laine et al. 2000). Für die Behandlung der Hypertonie wird nach Daten aus den USA etwa 50 % der Erkrankten nicht behandelt und von denen, die behandelt werden, erreichen 70 % nicht den angestrebten Blutdruck (McInnes 1999). In Venezuela lag die Rate der Patienten mit richtig eingestelltem Blutdruck sogar nur bei 4,5 % (Sulbaran et al. 2000). In Gambia wussten überhaupt nur 17 % der Betroffenen, dass sie ein Blutdruckproblem hatten und von denen, die über ihre Erkrankung wussten, hatten 73 % die verordnete Medikation abgesetzt (van der Sande et al. 2000). Zieht man alle Faktoren in Betracht, die Einfluss auf den Blutdruck haben, wie z. B. Art der Hypertonie, Sekundärfakoren, Arzneimittelversagen oder -unverträglichkeit, dann kommt nach Waeber et al. (2000) der unzureichenden Patientencompliance die größte Bedeutung zu. Nach Morisky et al. (1963) lag die Hypertoniebedingte Mortalität bei guter Compliance um 53,2 % niedriger als bei unzureichender Compliance. In gleichem Sinne fanden Psaty et al. (1990) eine um das 4,5fache erhöhte Rate der Komplikationen koronarer Herzerkrankungen bei Non-Compliance. Ähnliche Befunde wurden in der Asthmabehandlung erhoben. Nach Reid et al. (2000) nahmen nur 43 % der Patienten ihre Medikation so ein, wie verordnet und nur 27,8 % führten präventive Behandlungen korrekt durch. Eine schlechte Compliance führte bei älteren Asthmapatienten zu einer um 5 % erhöhten Zahl an Arztbesuchen und einer um 20 % erhöhten Rate stationärer Behandlungen (Balkrishnan und Christensen 2000). Auch in der Diabetesbehandlung kommt der Patientencompliance eine besondere Bedeutung zu, da 95 % des Therapieerfolgs vom Patientenverhalten abhängt (Ciechanowski et al. 2001, 2002).

281

5.5 Compliance

Abbildung 5.5.1: Patienten-Compliance in der Antidepressivabehandlung (Linden 1987 a)

Bei depressiven Erkrankungen werden NonComplianceraten zwischen 30 % und 60 % berichtet (Demyttenaere und Haddad 2000; Colom und Vieta 2002; Pampanolla et al. 2002). Noncompliance kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten des Behandlungsprozesses vorkommen. Wie Abbildung 5.5.1 zeigt, lehnt etwa die Hälfte der Patienten, denen ein Antidepressivum verordnet wurde, bereits von vornherein eine Therapie ab, was vor allem dadurch zu erklären ist, dass die vorgeschlagene Behandlung nicht ihren Krankeitskonzepten entspricht. Von den verbleibenden Patienten nehmen dann wiederum nur etwa die Hälfte die Medikation so regelmäßig, wie dies pharmakologisch geboten wäre. Patienten mit unregelmäßiger Arzneimitteleinnahme zeigen als Folge deutlich schlechtere Depressionswerte, und zwar sowohl in der Selbstwie Fremdeinschätzung (Linden 1987a). Unabhängig vom Complianceproblem bei den depressiven Erkrankungen an sich, hat Depressivität auch bei anderen Erkrankungen einen negtiven Einfluss auf die Compliance. Grundsätzlich gilt, dass Patienten, die mehr an psychischen Symptomen zeigen auch größere Probleme mit der Compliance haben (Piette et al. 2000; Lauritzen et al. 2000). Ciechanowski et al. (2001) haben bezüglich der Diabetesbehandlung darauf hingewiesen, dass 95 % der Behandlung eine unmittelbare Patientenmitwirkung erfor-

dert und dass eine depressive Komorbidität die Fähigkeit des Patienten zur konsequenten Selbstfürsorge beeinträchtigt, so dass es eine Korrelation zwischen Depressionsgrad und Behandlungergebnis gibt. Es wird daher in der Literatur diskutiert, ob depressive Komorbidität nicht immer auch aus Gründen der Compliance konsequent zu behandeln ist (Pomerantz 2001). Bei schizophrenen Erkrankungen stellt die Non-Compliance ein besonderes Problem dar, da es dadurch zu Residiven und unumkehrbar schlechten Erkrankungsverläufen kommen kann. Cramer und Rosenheck (1998) fanden in ihrer Metaanalyse von 24 Neuroleptika-Studien, weit überwiegend mit Schizophrenie-Patienten, dass lediglich 58 % der verordneten Antipsychotika eingenommen worden waren; die Spanne lag zwischen 24 und 90 %, wobei verschiedene Erhebungsinstrumente (Patientenbefragung, Arzteinschätzung, Laborkontrollen der Urinspiegel) zugrunde lagen. Gleiche Compliance-Raten von 50 bis 60 % bei Schizophrenie-Patienten wurden auch von Lacro et al. (2002) oder Perkins (2002) in ihren Übersichten berichtet. Dabei waren die Compliance-Raten, gemessen an Wiederholungsverordnungen, bei atypischen Antipsychotika langfristig nur wenig besser als bei „typischen“ Antipsychotika (z. B. Dolder et al. 2002: 54,9 % vs. 50,1 %). Hier sei daran erinnert, dass das Einlösen der Wiederholungsverord-

282

nung nicht notwendigerweise bedeutet, dass das Medikament auch eingenommen wird. Wurden dagegen Studienabbruchraten – also ein eindeutigeres Compliance-Maß – herangezogen, so ergaben sich in der Regel deutliche Unterschiede zugunsten der Atypika (Thieda 2003).

5.5.3. Bedingungen der Non-Compliance Trotz der vielfältigen Bereiche, in denen Compliance eine Rolle spielt, werden dennoch in der Literatur immer wieder gemeinsame Bedingungsfaktoren genannt. Grundsätzlich gilt, dass Faktoren die zu einer guten Compliance beitragen nicht unbedingt dieselben sind, die zu einer schlechten Compliance führen. In der Literatur sind eine Fülle von Einzelfaktoren untersucht worden, die sich zusammenfassen lassen als Patientenfaktoren, Behandlerfaktoren und Therapiefaktoren.

Patientenfaktoren Krankheitskonzepte von Patienten: Der wichtigste Faktor zur Erklärung des Krankheitsverhaltens von Patienten sind ihre Krankheits- und Behandlungskonzepte (Hunt et al. 1989; Wikman et al. 2005). Patienten, die von einer vorgeschlagenen Behandlung Positives erwarten werden ggfls. trotz erheblicher negativer Begleitwirkungen eine Therapie mit aller Konsequenz durchführen (Linden 1987b), wie z. B. bei Zytostatikabehandlungen beobachtet werden kann. Wenn andererseits ein Patient dezidierte eigene Vorstellungen darüber hat, wie eine Erkrankung entstanden und zu behandeln ist, dann wird er alle Maßnahmen ablehnen, die diesen Vorstellungen widersprechen (Linden et al. 1988). Krankheitseinstellungen von Patienten dürfen allerdings nicht nur vordergründig als inhaltliches Wissen über Krankheit verstanden werden, sondern sind wesentlich dynamische psychologische Phänomene. So haben beispielsweise sog. internale und externale Kontrollüberzeugungen oder die sog. Sensitizer-versus

5 Methodik

Repressorpsychologie einen großen Einfluss auf das Verhalten von Patienten. Unter Kontrollüberzeugungen versteht man, inwieweit eine Person davon überzeugt ist, dass das eigene Schicksal vom eigenen Verhalten (internale Attribution) oder von Dritten bzw. dem Zufall (externale Atttribution) abhängt (Wallston et al. 1978). Entsprechend werden ärztliche „Verordnungen“ willig akzeptiert oder zurückgewiesen. Mit der Repressor-Sensitizerpsychologie ist gemeint, inwieweit ein Mensch sein Verhalten auf das Erreichen von Zielen oder die Vermeidung von Risiken abstellt (Schoenbach et al. 1987). Entsprechend wird die Einnahme eines Arzneimittels und die damit verbundenen Chancen und Risiken unterschiedlich wahrgenommen. Vulnerabilität schließlich beschreibt den Grad der krankheitsbezogenen Ängste bzw. inwieweit eine Person sich als krankheitsanfällig und -bedroht sieht oder nicht (Becker 1985). Entsprechend unterschiedlich wird die Bereitschaft sein, sich präventiven, diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen zu unterziehen. Eine Skala, mit der diese verschiedenen Aspekte von Krankheitskonzepten von Patienten und speziell auch schizophrenen Patienten erfasst werden können ist die Krankheitskonzept-Skala (KK-Skala; Linden et al. 1988).

Psychische Einschränkungen und Erkrankungen: Grundsätzlich gilt, dass psychische Störungen die Fähigkeit von Patienten zur konsequenten Mitarbeit bei erforderlichen Behandlungen beeinträchtigen können. Darauf wurde bereits bezüglich des Zusammenhangs zwischen Depression und Diabetesbehandlung hingewiesen (Chiechenowski et al. 2001). Es ist ebenso evident, dass es bei Demenz nicht mehr möglich ist, komplexe Behandlungen ordnungsgemäß durchzuführen. Wahnerkrankungen können die Krankheitseinsicht einschränken (Linden und Goolemann 2007), Inkohärenz im Denken und gestörte Intentionalität die Konsequenz in der Behandlungsdurchführung unmöglich machen oder Suchterkrankungen und Persönlichkeitsstörungen das Verantwortungsgefühl für sich und andere beeinträchtigen.

283

5.5 Compliance

Soziale Unterstützung und Lebensumstände der Patienten: Ein wichtiger Faktor ist die soziale Unterstützung, die ein Patient erfährt (Jones und Jones 1994) Patienten, die erleben, dass Angehörige an ihrem Befinden interessiert sind und sie bei der Behandlung und Krankheitsbewältigung unterstützen, tun auch mehr für sich selbst. Hierbei können auch Selbsthilfegruppen eine wichtige Rolle spielen (Magura et al. 2002). Andererseits führen Isoliertheit und möglicher weise auch eine Stigmatisierung wegen der vorliegenden Erkrankung dazu, dass die Betroffenen eine Therapienotwendigkeit verdrängen. In diesem Zusammenhang sind schließlich auch die persönlichen Lebensumstände des Patienten von großer Bedeutung. Ein hektisches Berufsleben kann die Fähigkeit zur Einhaltung diätetischer Maßnahmen oder auch nur eine regelmäßige Medikationseinnahme nahezu ausschließen. Gleiches gilt aber auch für Ferienzeiten, Reisen, Leben in einem Privathaushalt oder einem Heim.

Subjektive Beschwerden und Behandlungsnebenwirkungen: Das subjektive Krankheitserleben hat ebenfalls einen großen Einfluss auf die Compliance. Es ist schwierig eine Behandlung konsequent über längere Zeit durchzuführen, wenn man sich subjektiv gesund fühlt, wie dies bei Diabetes oder Hypertonie aber auch Schizophrenie oder Depression im freien Intervall der Fall sein kann. Noch schlimmer ist, wenn die einzigen subjektiv erlebten Befindensbeeinträchtigungen gar auf die Behandlung zurückzuführen sind. Patienten mit akuten Schmerzen oder Leiden sind hingegen häufig in der Gefahr noncompliant im Sinne eines Zuviel an Therapie zu sein (Basler et al. 1998).

Behandlerfaktoren Die persönliche Beziehung zwischen Behandler und Patient spielt eine wesentliche Rolle bei der Compliance (Morisky et al. 1986; Ciechanowski et al. 2001; Garrity 1981). Dazu zählen sachliche Rahmenbedingungen wie die Konstanz über

die Zeit oder psychologische Aspekte wie gegenseitiges Vertrauen und Respekt. Schließlich müssen auch die Persönlichkeiten miteinander harmonieren. Wenn im Sinne der bereits angesprochenen Krankheitskonzepte (Wallston et al. 1978) ein Patient ausgeprägte internale Kontrollüberzeugungen hat, dann wird er mit einem dominant auftretenden Arzt Probleme haben. Hat ein Patient externale Kontrollüberzeugungen, d. h. er erwartet die Lösung seiner Probleme von außen, dann wird er evtl. mit Irritation reagieren, wenn er partizipativ in Therapieentscheidungen einbezogen werden soll. Therapeuten werden also ihr Verhalten dem Patienten gegenüber an dessen Behandlungserwartungen anpassen müssen. Ein anderer Aspekt ist die Einstellung des Arztes selbst zur Art der Behandlung. Persönliche Präferenzen spielen bereits eine große Rolle bei der Auswahl der Therapie (Linden und Gothe 1998). Die Literatur zeigt nun, dass Therapeuten, die persönlich von der Notwendigkeit und Wirksamkeit der von ihnen verordneten Therapie überzeugt sind, die Therapienotwendigkeit auch ihren Patienten besser vermitteln können (Rickels 1976). Die Förderung der Patientencompliance verlangt vom Therapeuten besondere kommunikative Fertigkeiten. Sie dürfen nicht abwertend oder gar vorwürflich über das „Versagen“ des Patienten reden, sondern müssen komkret nach Complianceproblemen fragen und systematische Verhaltensänderungsprozesse einleiten.

Therapiefaktoren Es gilt die einfache Regel, dass Behandlungen umso unzuverlässiger durchgeführt werden, je vielgestaltiger und komplizierter sie sind. Die Chance einer korrekten Medikationseinnahme sinkt mit steigender Zahl an Tabletten, Medikamenten und Einnahmezeitpunkten. Bei der Diskusssion des Complianceproblems darf auch die Struktur des Versorgungssystems nicht vergessen werden. Patienten müssen zu allererst einmal überhaupt einen Zugang zu adäquater Diagnostik und Therapie haben. Die Chance einer regelmäßigen Behandlung sinkt, wenn sich Patienten die Therapie nicht leisten

284

können. Sie sinkt, wenn der Arzt zu weit weg ist, wenn Sprechstundenzeiten so liegen, dass sie mit den Arbeitszeiten des Patienten nicht kompatibel sind oder wenn bei Arztbesuchen keine hinreichende Vertraulichkeit gewährleistet wird.

5.5.4. Maßnahmen zur Verbesserung der Compliance Grundprinzipien der Complianceförderung Die Zusammenstellung wichtiger Einflußfaktoren auf die Compliance hat gezeigt, dass es sich hierbei um ein mehrdimensional determiniertes Phänomen handelt und dass es daher keine einfachen Globallösungen gibt. Stattdessen müssen auf das Einzelproblem oder den Einzelfall abgestellte Maßnahmen ergriffen werden, deren gemeinsames Ziel ist, Barrieren zu beseitigen und Fähigkeiten zu fördern, damit der Patient in die Lage versetzt wird, das Optimale für die eigene Behandlung zu tun. Grundsätzlich gilt dabei, dass die persönliche Situation des Patienten und seine individuellen Behandlungserwartungen in besonderer Weise zur Kenntnis genommen und beachtet werden müssen. Jegliche therapeutische Bemühung zur Förderung der Behandlungscompliance führt letztlich immer auch dazu, dass die Selbstbestimmung des Patienten besonders ernst genommen wird und ihm in besonderer Weise eine Mitwirkung nicht nur bei der Behandlungsdurchführung sondern auch bereits der Behandlungsauswahl und -planung ermöglicht wird. Trotz der angesprochenen Vielfalt und Individualität des Complianceproblems lassen sich einige generelle Strategien zur Förderung der Behandlungscompliance benennen (Tab. 5.5.2). Dazu bietet es sich an, die vorgenannten Bedingungsfaktoren der Behandungscompliane unter therapeutischen Gesichtspunken hierarchisch zu ordnen (Linden 2000). Zu Beginn der Behandlung müssen äußere Behandlungsvoraussetzungen geschaffen werden, wie z. B. die örtliche Nähe des Arztes, weil lange Anfahrtwege sich mittelfristig negativ auf die Kooperation und Behandlungsstetigkeit auswirken. Wenn der Patient zur

5 Methodik

Behandlung kommt, ist es wichtig, dass mit dem Patienten eine gute Arzt-Patient-Beziehung aufgebaut wird, was vor allem dadurch erreicht wird, dass die Krankheitskonzepte des Patienten berücksichtigt werden und zwar sowohl hinsichtlich der Art der Interaktion wie der Art der Therapievorschläge. Ist ein Konsens über die durchzuführende Therapie hergestellt, dann müssen durchführungstechnische Probleme geklärt werden.

Effektivität von Maßnahmen zur Verbesserung der Behandlungscompliance Die vorliegende Literatur zeigt, dass Maßnahmen zur Förderung der Behandlungscompliance effektiv sind, zu relevanten Verbesserungen der Theapieergebnisse führen und erhebliche Kosten einsparen. Lorig et al. (1993, 2001) konnten zeigen, dass durch konsequente Maßnahmen zur Verbesserung der Compliance die regelmäßige körperliche Aktivität erhöht und die Anzahl der Tage in stationärer Behandlung oder die Zahl der Arztbesuche reduziert werden konnten. Der ökonomische Gewinn im Vergleich zu den Kosten für die Complianceförderungsmaßnahmen belief sich etwa auf 1:10, wobei die erreichten Verbesserungen auch noch nach drei Jahren nachweisbar waren. In einer randomisiert kontrollierten Studie untersuchten Lowe et al. (2000) die Wirkungen eines Medikamentenschulungsprogramms bei älteren Patienten, die mindestens drei Arzneimittel einnehmen mußten. In der Interventionsgruppe lag die Zahl korrekter Behandlungen mit 91,3 % signifikant höher als in der Kontrollgruppe mit 79,5 %. Ein Literaturreview von Gibson (2001) ergab für Asthmapatienten, dass ein Selbstkontrolltraining die Wahrscheinlichkeit einer stationären Behandlung nahezu halbierte (odds ratio 0,57), Notfallbehandlungen um ein Drittel (OR 0,71) und Fehltage bei der Arbeit um die Hälfte reduzierte (OR 0,55) und auch die Lungenfunktion signifikant verbesserte. Für AIDS Patienten zeigten McPherson-Baker et al. (2000) eine signifikante Reduktion der stationären Behandlungen und Komplikationen der Erkrankung nach einer verhaltensmedizinischen Intervention. Von be-

285

5.5 Compliance

sonderer Bedeutung war, die Patienten zu identifizieren, die eine schlechte Behandlungscompliance zeigten. Durch eine regelmäßige gezielte Beratung gelang es, gerade bei dieser Gruppe die Compliance signifikant zu verbessern (Ostrop et al. 2000). Grundsätzlich gilt, dass eine effiziente Strategie bei der Bearbeitung der Complianceproblematik darin besteht, sich auf Risikogruppen zu konzentrieren (Siegel et al. 2000). Gezielte Programme zur Verbesserung der Compliance setzen nicht unbedingt Spezialisten voraus. Haisch und Remmele (2000) konnten zeigen, dass ein Diabetes-Schulungsprogramm, das von Hausärzten durchgeführt wurde die selben Ergebnisse erzielte, wie die Schulung durch eine spezielle Diabetesambulanz. Auch Krankenschwestern können effektiv in der Patientenschulung zur Förderung der Compliance eingesetzt werden. Dabei können auch moderne Medien eine wichtige Rolle spielen. In Japan wurde ein Internet-basiertes Monitoringsystem getestet. Eine Krankenschwester gab auf diese Art Patienten Hilfe bei Therapieproblemen. Nach einem halben Jahr waren die stationären Aufnahmen significant um 83 % reduziert worden im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Zugleich wurde auch eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion erreicht (Kokubu et al. 2000). Schließlich kommt auch weiteren Beteiligten bei der Patientenversorgung eine wichtige Rolle zu. In einer Studie wurden Apotheker in die systematische Patientenschulung von Asthmatikern einbezogen. Dadurch konnte die Regelmäßigkeit der Arztvisiten erhöht und die Inanspruchnahme von Notfallambulanzen reduziert werden (Strobach et al. 2000). Trotz der geschilderten Datenlage muß auch auf die Beschränkungen der vorliegenden Studien hingewiesen werden. In den zitierten Studien wurde in aller Regel der Grad der Teilnahme von Patienten an den Programmen nicht gemessen. Ebenso ist offen, wie lange die erreichten Effekte der einzelnen Interventionen vorhalten. Es muß davon ausgegangen werden, dass die Effekte vorübergehen, so dass Langzeitkonzepte erforderlich sind.

5.5.5 Nebenwirkungen von Compliancemaßnahmen In der Medizin gilt, dass jede wirksame Maßnahme immer auch unerwünschte Wirkungen haben kann. Dies gilt auch für Interventionen zur Verbesserung von Compliance. Eine Voraussetzung für eine gute Behandlungscompliance ist auf Seiten der Patienten ein Erleben der eigenen Vulnerabilität. Alle entprechenden Programme enthalten daher Elemente, in denen den Patienten die negativen Folgen einer unzureichenden Behandlung deutlich gemacht werden, wie z. B. die Gefahr erneuter depressiver Episoden, schizophrener Rezidive oder Herzinfarkte. Desweiteren gehört zu jeder complianceverbessernden Maßnahme, die Patienten zu schulen, ihren Gesundheitszustand konsequent selbst zu überwachen, z. B. durch regelmäßige Blutdruckkontrollen. Psychologisch handelt es hierbei um sog. Sensibilisierungsprozesse, die dazu führen, dass Frühsignale, wie z. B. Diätverstöße, mit den negativen Langzeiteffekten, z. B. Tod, kognitiv assoziiert werden. Die Gefahr ist, dass sich eine sekundäre Hypochondrie oder Somatisierung entwickelt, die nach den gleichen psychologischen Prinzipien ablaufen wie primäre derartige Erkrankungen. Geringfügige Körpersignale lösen Assoziationen an mögliche negative Konsequenzen aus und führen dann zu Angstreaktionen und typischerweise auch weiterem phobischen Abklärungs- oder Vermeidungsverhalten (Rief und Hiller 1998; Rief 2000). Es gibt keine Literatur über die Häufigkeit solcher unerwünschten Begleitwirkungen von Complianceinterventionen. Es gibt auch keine theoretischen Konzepte, wie solchen Fehlentwicklungen vorzubeugen ist. Nach eigenen klinischen Beobachtungen bei hochcomplianten Patienten, beispielsweise in Selbsthilfegruppen, gibt es offenbar eine größere Zahl von Patienten, die dysfunktional compliant sind. Kennzeichen hierfür sind dieselben, die auch somatoform-hypochondrische Störungen definieren: Ausrichtung des gesamten Lebens auf die Krankheitsvorbeugung und Therapie, erhebliche Einschränkung von Lebensaktivitäten und Einengung im Alltagsverhalten, ständiges Si-

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cherungsverhalten, anankastisch korrekte Einhaltung von Therapie- und Verhaltensempfehlungen, Auftreten von akuter Angst, wenn entsprechende Regeln oder Rituale nicht eingehalten werden können, ständige Suche nach weiteren Möglichkeiten der Therapie und Prävention, Durchführung entsprechender zusätzlicher Maßnahmen auf Eigeninitiative oder auf Laienempfehlungen hin ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt. In solchen Fällen sind die Folgen der Compliancemaßnahmen i. S. der Entwicklung einer hypochondrisch somatoformen Angsterkrankung für die Lebensqualität schlimmer als die organische Primärerkankung. Ein Compliancewert größer 1 ist ebenso dysfunktional wie ein Wert kleiner 1. Letztlich gilt auch hier, dass das Ziel ein funktionales Mittelmaß sein muß.

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6

Pharmakokinetik

6.1 Allgemeine Grundlagen W. E. Müller, C. Hiemke und P. Baumann

6.1.1. Grundlegende Aspekte Die Entscheidung zum Einsatz eines bestimmten Medikaments wird zunächst von seinen pharmakodynamischen Eigenschaften bestimmt, d. h. der qualitative Aspekt der erwünschten Wirkung steht initial im Vordergrund. Quantitative

Fragen schließen sich an, denn die Substanz sollte in genau richtiger Konzentration an den Wirkort, im Falle der Psychopharmaka in das zentrale Nervensystem (ZNS), gebracht werden. Ist die Konzentration am Wirkort zu hoch, können unerwünschte Arzneimittelwirkungen dominieren, ist die Konzentration zu niedrig,

Abbildung 6.1.1: Schematische Darstellung eines Plasmaspiegelverlaufes nach oraler Applikation

290

wird die therapeutische Wirkung nicht ausreichend sein (Abb. 6.1.1). Die Pharmakokinetik beschreibt und erklärt diese Zusammenhänge, insbesondere den zeitlichen Konzentrationsverlauf der Medikamente und ihrer Metabolite in Flüssigkeiten und Geweben des Körpers. Sie versucht auch zu erklären, welche biologischen Mechanismen für diese Vorgänge verantwortlich sind. Gute Kenntnisse der pharmakokinetischen Kerndaten einer eingesetzten Substanz sind die Voraussetzung dafür, dass der richtige Medikamenteneffekt in richtiger Intensität zur richtigen Zeit in ausreichender Wirkdauer mit einem Minimum an unerwünschten Wirkungen erreicht wird. Die Pharmakokinetik eines Medikaments wird hauptsächlich durch dessen physikochemische Eigenschaften wie Struktur, Fettlöslichkeit oder Ionisierbarkeit bestimmt, nicht durch dessen pharmakologische Eigenschaften. Pharmakologisch identisch wirksame Substanzen können sehr unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften haben. Aber auch durch die individuelle Disposition kann die Pharmakokinetik eines Medikaments von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein. Dies wird zum einen durch die genetisch determinierte Ausstattung der Leber mit arzneimittelabbauenden Enzy-

6 Pharmakokinetik

men und der Darmmukosa oder der Blut-HirnSchranke mit Transportproteinen bestimmt. Modulierend sind auch Alter, Lebensgewohnheiten oder Krankheit, die auch die arzneimittelabbauenden Enzymaktivitäten aber auch praktisch alle anderen Aspekte des pharmakokinetischen Phänotyps ausmachen (Abb. 6.1.2). Wegen der interindividuellen Variabilität des pharmakokinetischen Phänotyps sind pharmakokinetische Kenngrößen, die für psychotrope oder andere Medikamente in den Herstellerinformationen oder in Lehrbüchern angegeben werden, keine Materialkonstanten, sondern Mittelwertangaben. Der individuelle pharmakokinetische Phänotyp und seine Abweichungen von der „Norm“ sind daher bei der Wahl des Medikaments und der Dosierung zu berücksichtigen. Dabei ist auch zu beachten, dass pharmakokinetische Kenngrößen oft nicht normal verteilt sind. Die Pharmakokinetik beschreibt den Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration im Organismus (Abb. 6.1.1). Bei Psychopharmaka wäre die Kenntnis der Wirkstoffkonzentration am Wirkort (ZNS) wünschenswert. Dies ist beim Menschen nicht möglich; die Wirkstoffkonzentration kann nur im Blut ermittelt werden. Trotz dieser Limitierung sind pharmakokinetische Informationen möglich und können für eine The-

Abbildung 6.1.2: Phasen der Pharmakokinetik und deren Abhängigkeiten von der genetischen Grundausstattung (pharmakokinetischer Genotyp) und von weiteren, meist externen Faktoren. Der pharmakokinetische Phänotyp bestimmt, welche Konzentrationen einer verabreichten Dosis den Wirkort erreichen und wie lange das Arzneimittel wirkt.

291

6.1 Allgemeine Grundlagen

rapie mit Psychopharmaka dienlich sein, denn die Grundannahme bei der klinischen Pharmakokinetik geht davon aus, dass es zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen eines Arzneimittels und seiner Konzentration im Blut eine Beziehung gibt (Abb. 6.1.1). Dies ist für viele Medikamente nachgewiesen. Für viele Psychopharmaka fehlt allerdings ein solcher Nachweis. Dieser ist insbesondere dann schwer zu führen, wenn eine zeitliche Latenz zwischen Konzentration und Effekt besteht, z. B. bei einer antidepressiven oder antipsychotischen Wirkung. Eine weitere Annahme bei der klinischen Pharmakokinetik geht davon aus, dass die Konzentrationen der Arzneimittel in der systemischen Zirkulation mit den Konzentrationen im Wirkkompartiment (meist ZNS) korrelieren. Dies ist für viele Psychopharmaka aus der Gruppe der Antidepressiva, Antipsychotika, Antidementiva und Anxiolytika tierexperimentell nachgewiesen worden. Ein typischer Blutspiegelverlauf nach oraler Applikation ist in Abbildung 6.1.1 gezeigt. Nach oraler Einnahme nimmt der Blutspiegel der Substanz mit der Zeit langsam zu, erreicht bei ausreichender Dosis den minimalen therapeutischen Bereich (Invasionsphase), liegt dann für

eine bestimmte Zeit im therapeutisch benötigten Plasmakonzentrationsbereich und wird danach durch Eliminationsprozesse langsam abgebaut (Evasionsphase). Die Evasionsphase ist somit für die Dauer, in der sich das Medikament in einem therapeutisch erwünschten Plasmakonzentrationsbereich befindet, von essentieller Bedeutung. Bei vielen Substanzen kann sich die Evasionsphase aus verschiedenen Prozessen zusammensetzen (Abb. 6.1.3). Wie hier am Beispiel einer intravenösen Applikation gezeigt, kann in der halblogarithmischen Darstellung der Abbau der Plasmakonzentration in 2 lineare Prozesse zerlegt werden, eine a-Phase mit kurzer und eine b-Phase mit längerer Zeitkonstante. Die a-Phase, die im gewählten Beispiel sehr deutlich ausgeprägt ist, wird meist von Umverteilungsphänomenen bestimmt. Der Wirkstoff erscheint zunächst in sehr hoher Konzentration im Blut und wird dann in Abhängigkeit von der Durchblutung und der vorhandenen Gewebemenge in die einzelnen Organe verteilt (Abb. 6.1.4, 6.1.5). Dies bedeutet, dass in der initialen Phase der sehr hohen Plasmakonzentration der Wirkstoff v. a. in den Organen, die sehr stark durchblutet werden, angereichert wird. Dies gilt besonders für das ZNS.

ase a-Ph

Plasmakonzentration

[log C]

b-P ha se [Zeit]

Abbildung 6.1.3: Plasmaspiegelverlauf nach i.v.-Applikation in halblogarithmischer Auftragung. Die Plasmaspiegelverlaufskurve kann in 2 lineare Phasen zerlegt werden: α-Phase, bei der die Abnahme des Plasmaspiegels durch Verteilung ins Gewebe bestimmt ist, k und β-Phase, die die terminale Elimination beschreibt. Die Zeit, in der in der β-Phase der Plasmaspiegel um die Hälfte abnimmt, wird als Eliminationshalbwertszeit (t1/2) bezeichnet.

292

6 Pharmakokinetik Bei oraler Gabe eines Arzneimittels im Organismus ablaufende Vorgänge Pharmazeutische Phase

Applikation

Zerfall der Arzneiform Auflösung der Wirkstoffe

Pharmakokinetische Phase

Resorption Biotransformation

Speicherung

Verteilung Ausscheidung Wirkort (Rezeptoren)

Pharmakodynamische Phase Pharmakologischer Effekt Wirksamkeit (erwünschte Wirkung)

Unerwünschte bzw. toxische Wirkung

Abbildung 6.1.4: Die pharmakokinetischen Schritte von der Einnahme einer oralen Arzneiform (z. B. Tablette) über Resorption, Verteilung und Elimination. Alle Prozesse stehen in einem dynamischen Gleichgewicht zueinander.

Schematische Darstellung der Verteilung eines plasmaproteingebundenen Pharmakons im Organismus.

Gewebe frei

Blut

gebunden

Leber

gebunden

frei

frei

gebunden

Über die freie Konzentration stehen alle Verteilungsräume miteinander in Verbindung. Im Liquor entspricht oft die Gesamtkonzentration der freien Konzentration.

Liquor frei

Blut renale hepatische Elimination Elimination

4 % des Körperwassers 200 g Proteine

Gewebe

ZNS frei gebunden

Metabolismus biliäre Exkretion

35 % des Körperwassers 10 000 g Proteine 15 000 g Lipide

Abbildung 6.1.5: Schematische Darstellung der Verteilung eines an Plasmaproteine gebundenen Pharmakons im Organismus. Über die freie Konzentration stehen alle Verteilungsräume miteinander in Verbindung. Im Liquor entspricht oft die Gesamtkonzentration der freien Konzentration.

Da in den Organen die Substanzkonzentration mit abfallendem Plasmaspiegel wieder abnimmt, verhält sich hier der Konzentrationsverlauf ähnlich wie der Plasmaverlauf. Dieses Phänomen nutzt man z. B. bei der i.v.-Narkose aus (Propofol oder Benzodiazepine), wo die Determinierung der Bewusstseinsausschaltung ausschließlich von Rückverteilungsphänome-

nen (aus dem Gehirn in periphere Gewebe) bestimmt wird und nicht etwa von einer terminalen Eliminationsgeschwindigkeit (b-Phase), die z. B. beim Diazepam mehrere Tage betragen kann. Solche Umverteilungsphänomene spielen bei der Terminierung der Wirkung vieler Psychopharmaka eine Rolle. Sie äußern sich immer dann, wenn nach akuter (parenteraler aber auch

6.1 Allgemeine Grundlagen

oraler) Applikation initial sehr ausgeprägte, zentrale erwünschte oder auch unerwünschte Wirkungen gesehen werden, die sehr viel schneller sistieren, als man es von der pharmakokinetischen Eliminationsgeschwindigkeit her erwarten würde. Die eigentliche terminale Eliminationsphase (b-Phase, vgl. Abb. 6.1.3) wird nur bei wenigen Psychopharmaka durch eine direkte renale Elimination bestimmt (z. B. Lithium). Bei den meisten Substanzen ist eine Metabolisierung in der Leber (s. u.) der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Evasion. Medikamente und auch Psychopharmaka werden vom Organismus in der Regel als Fremdstoffe erkannt, die weder als Brennstoff noch als Baustoff, noch als essenzieller Nahrungsbestandteil verwertbar sind. Der Mensch hat im Verlauf der Evolution den Umgang mit solchen Fremdstoffen gelernt, die häufig potenziell toxische Abkömmlinge von Pflanzeninhaltsstoffen sind. Viele Mechanismen sorgen dafür, dass unser Körper mit diesen Fremdstoffen nicht oder nur wenig belastet wird. Gegenüber diesen Abwehrmechanismen muss das Medikament bestehen, um eine Wirkung zu erzielen. Psychopharmaka haben es dabei besonders schwer. Sie müssen nach meist oraler Einnahme im Magen oder Darm freigesetzt werden (Liberation), während der Passage durch den Magen-Darm-Trakt resorbiert werden (Absorption), die Biotransformation in der Leber überstehen (Metabolismus) und schließlich während der Verteilung im Körper (Distribution) die BlutHirn-Schranke überwinden, um im Gehirn wirksam zu werden, bevor sie dann wieder ausgeschieden werden (Exkretion). Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Phasen Resorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion ist in Abbildung 6.1.4 dargestellt.

6.1.2 Resorption Die erste pharmakokinetische Phase im engeren Sinne ist die Resorption (Abb. 6.1.4), bei oraler Einnahme die enterale Resorption. Diese hängt ab von der Größe und von physikochemischen Eigenschaften des Pharmakons, insbesondere Ionisierbarkeit und Fettlöslichkeit.

293

Die meisten Psychopharmaka haben ein Molekulargewicht zwischen 200–500 Da und viele sind amphiphiler Natur meist durch eine basische (Antidepressiva, Antipsychotika), seltener durch eine saure (Valproinsäure, Barbiturate) funktionelle Gruppe, die geladen oder ungeladen sein kann. Sie passieren die Magen-DarmWand und müssen dabei, ebenso wie bei der späteren Wanderung zum Erfolgsorgan, viele biologische Membranen überwinden. Zellmembranen bestehen aus einer Lipiddoppelschicht mit eingelagerten Proteinmolekülen. Die Aufnahme eines Medikaments kann durch verschiedene Mechanismen erfolgen, durch  Diffusion durch die Lipidschicht oder Poren,  erleichterte Diffusion über nicht aktiven Transport,  aktiven Transport unter Verbrauch von Energie,  Endozytose,  Diffusion oder Filtration via interzelluläre Spalten. Für die meisten Psychopharmaka ist nach derzeitigem Wissen die Diffusion durch die Lipiddoppelschicht der Membran der bevorzugt beschrittene Weg, wobei der Konzentrationsgradient die treibende Kraft darstellt. Dabei spielt auch der Ionisierungsgrad der Substanz eine Rolle. Die Lipidmembran wird bevorzugt im nichtionisierten Zustand durchwandert. Der saure pH-Wert im Magen verzögert bei den meist basischen Psychopharmaka die Resorption. Liegt intrazellulär ein saurer pH-Wert vor, dann kann es zum so genanntem ion trapping kommen. Dabei wird das basische Medikament in ungeladener Form aufgenommen und intrazellulär protoniert. In geladener Form ist der Wiederaustransport erschwert. Begünstigt wird die Resorption von Psychopharmaka durch die meist gute Fettlöslichkeit, die durch Messungen der Verteilung (in ungeladener Form) z. B. zwischen n-Oktanol und Wasser gemessen werden kann. Hauptresorptionsort für orale Psychopharmaka ist der Dünndarm. Die große Oberfläche der Darmmukosa begünstigt die Resorption.

294

Befunde der letzten Jahre haben allerdings gezeigt, dass das Intestinum auch eine aktive Barrierefunktion ausüben kann (Kivistö et al. 2004; Zhang und Benet 2001), indem in der Darmmukosa metabolisiert wird und indem die durch Diffusion aufgenommenen Arzneimittel durch aktive Transportvorgänge wieder in das Darmlumen exportiert werden.

6.1.3 Verteilung Nach Erscheinen in der Blutbahn verteilt sich der Wirkstoff über den Organismus (Abb. 6.1.4). Während in der Initialphase die Durchblutung der einzelnen Gewebe eine wichtige determinierende Größe ist (s. o.), bestimmen im Weiteren die Größe des jeweiligen Gewebekompartiments und die Fettlöslichkeit des Arzneimittels (Lipophilie) die Verteilung. Dies ist schematisch in Abbildung 6.1.5 gezeigt. Hat der Wirkstoff eine ausreichende Affinität zu Gewebestrukturen (das gilt für die meisten gut fettlöslichen Arzneistoffe), wird er sich nicht nur gleichmäßig in alle Kompartimente verteilen, sondern sich auch in Gewebestrukturen anreichern. Hierbei spielen quantitativ gesehen die Plasmaproteine nur eine geringe Rolle. Aus dem Verteilungsschema wird ersichtlich, dass der Wirkstoff zum größten Teil in dem großen Kompartiment der Gewebeproteine gebunden sein wird. Während dieses Verteilungsprozesses steht die freie Konzentration im Plasma mit den freien Konzentrationen des Wirkstoffs in anderen Kompartimenten im Gleichgewicht. In Kompartimenten, in denen anreichernde Proteine fehlen (z. B. Liquor), kann die Gesamtkonzentration der freien Konzentration in anderen Geweben entsprechen. Wichtig an dem Verteilungsschema (vgl. Abb. 6.1.5) ist die Tatsache, dass bezogen auf den Gesamtorganismus das Plasma nur ein sehr kleines Kompartiment darstellt. Besitzt der Wirkstoff zudem eine hohe Affinität zu Gewebekomponenten, erklärt das Verteilungsschema sehr deutlich, warum für Wirkstoffe mit hoher Gewebebindung und meist hoher Lipophilie nur der geringste Teil der verabreichten Dosis im Plasma als Plasmaspiegel nachweisbar ist.

6 Pharmakokinetik

Lipophile Arzneistoffe haben als pharmakokinetische Kenngröße ein sehr großes Verteilungsvolumen (Tab. 6.1.1). Je größer das Verteilungsvolumen, desto kleiner ist der Anteil der applizierten Dosis, der sich im Plasma befindet. Die Tabelle zeigt, dass sehr viele Psychopharmaka extrem große Verteilungsvolumina haben, d. h. bei diesen Substanzen liegt nur ein Bruchteil der verabreichten Dosis im Plasma in freier oder gebundener Form vor. Das Verteilungsvolumen (V) ist damit ein Maß für die Verteilung der Plasmakonzentration (C) und der im Organismus vorhandenen Gesamtmenge (M) des Pharmakons: V=M/C In der Praxis wird das Verteilungsvolumen nach der folgenden Gleichung aus der Clearance (CL) und der Eliminationskonstante (ke, Kap. 6.4) berechnet: V = CL / ke Die meisten Psychopharmaka weisen wegen ihrer guten Fettlöslichkeit hohe Verteilungsvolumina auf (Tab. 6.1.1). Für Amitriptylin beträgt beispielsweise das Verteilungsvolumen 14. Daraus ist abzulesen, dass Amitriptylin bevorzugt im Gewebe gebunden wird. Aus dem Verteilungsvolumen kann allerdings nicht geschlossen werden, wie hoch die Konzentrationen im Gehirn oder in anderen Organen sind. Das Verteilungsvolumen ist primär ein theoretischer Wert. Das Gehirn ist besonders gut durchblutet, und ein dichtes Netzwerk feinster Kapillaren sorgt für einen raschen Stoffaustausch zwischen Blut- und Hirnmilieu. Die meisten Psychopharmaka sind lipophil, daher gelangen sie rasch in ihr Zielgewebe, wahrscheinlich über passive Diffusion. Der Übertritt in das Zentralnervensystem ist allerdings ein Problem, da das Gehirn durch sehr effektive Barrieren – die Blut-HirnSchranke und die Blut-Liquor-Schranke – vor Fremdstoffen geschützt ist. Eine Abdichtung des interzellulären Spalts durch so genannte tight junctions und eine verminderte vesikuläre Transzytose sorgen für eine geringe transendo-

295

6.1 Allgemeine Grundlagen

Tabelle 6.1.1: Verteilungsvolumina (VD) und terminale Eliminationshalbwertszeiten (t1/2) wichtiger Psychopharmaka beim Menschen VD (l /kg) Amisulprid Amitriptylin Carbamazepin Chlorpromazin Citalopram Clonazepam Desipramin Diazepam Doxepin Haloperidol Imipramin Lithium Lorazepam Nitrazepam Nortriptylin Olanzapin Oxazepam Phenytoin Quetiapin Sertralin Reboxetin Risperidon Temazepam Triazolam Venlafaxin

5 14 1,4 21 14 3 34 1,1 20 18 23 0,8 1,3 1,9 18 15 1,0 0,6 10 25 32 1 1,1 1,1 6

t1/2 (h) 12 16 15 30 33 23 18 43 17 18 18 22 14 26 31 7 8 6–24 4 30 12 4 8 2,3 4

VD errechnet sich aus der Formel VD = D/CO, wobei D die gegebene Dosis (i.v.) ist und C, die fiktive Ausgangskonzentration im Plasma (unter der Annahme einer vollständigen Verteilung der Dosis ohne schon stattfindende Elimination). Eine Substanz, die sich nur im Blutwasserraum verteilen würde, hätte in diesem System ein Verteilungsvolumen von 0,06. Das Verteilungsvolumen von Phenytoin (0,6) entspricht ungefähr dem Körperwasserraum. Verteilungsvolumina > 1 sind nur möglich, wenn sich die Substanz in bestimmten Organen in wesentlich höherer Konzentration befindet als im Plasma.

theliale Permeabilität. Nur in neurosekretorisch aktiven Hirnregionen, wie im hypothalamischhypophysären System, sind die Gefäße durchlässig. Hier wird die Schrankenfunktion durch spezialisierte Gliazellen übernommen. Ähnliches gilt für den Plexus choroideus, der aus Blutplasma den Liquor cerebrospinalis abscheidet. Plexusepithelzellen, die ebenfalls durch tight junctions abgedichtet sind, bilden die BlutLiquor-Schranke (Ghersi-Egea und Strazielle 2001; Graff und Pollack 2004). Für die Verteilung von Psychopharmaka in ihr Wirkkompartiment ist die Blut-HirnSchranke die quantitativ wichtigste Barriere.

Ob die Blut-Liquor-Schranke von pharmakologischer Bedeutung ist, ist derzeit unklar. In der Blut-Hirn-Schranke erfolgt der Stoffaustausch zwischen Blut und Gehirn zunächst über Endothelzellen, welche die Blutkapillaren eng umschließen (Abb. 6.1.6). Die Endothelzellen sind reichlich mit Perizyten ausgestattet, die ihrerseits von Gliazellen (Astrozyten) umgeben sind, über die dann schließlich die Nervenzellen versorgt werden. Endothelzellen, Perizyten und Gliazellen stehen über die Extrazellulärmatrix in engem Kontakt und tragen gemeinsam zur dynamischen Aufrechterhaltung der Schrankenfunktion bei. Distinkte Transportproteine, die in

296

6 Pharmakokinetik

ZNS Glucosetransporter tight junction

Endothel-Zelle der Blutkapillaren Nucleosidtransporter

Aminosäuretransporter

Blut

P-Glycoprotein

Abbildung 6.1.6: Endothelzelle der Blut-Hirn-Schranke und deren Ausstattung mit Transportproteinen, die für einen gerichteten Transport niedermolekularer Stoffe sorgen. Für Arzneimittel, darunter auch Psychopharmaka, ist der ABCEffluxtransporter P-Glykoprotein besonders wichtig. Über Pgp werden sie aus dem Hirnkompartiment von apikal nach luminal in den Blutkapillarraum transportiert. Endothelzellen sind durch tight junctions fest verbunden, um einen parazellulären Transport zu verhindern. (Nach Lee et al. 2001; Schinkel und Jonker 2003)

den Endothelzellen exprimiert werden, sorgen für einen gerichteten Stoffaustausch (Abb. 6.1.6). Glucose kann in beide Richtungen transportiert werden. Der Eintransport ist allerdings bevorzugt, da Glucosetransporter in höherer Konzentration auf der apikalen Seite als auf der luminalen Seite exprimiert werden. Für die Kontrolle der Passage von Medikamenten in das Gehirn scheint Pgp, das auch als Effluxtransporter der Darmmukosazellen vorkommt (Kap. 6.1.2), von besonders großer Bedeutung zu sein. Auch Psychopharmaka wurden als Substrate von Pgp identifiziert (Doan et al. 2002; Doran et al. 2005). Medikamente, die Substrate von Pgp sind, werden nach Passage der BlutHirn-Schranke unter Aufwand von Energie wieder exportiert (Fromm 2004). Sie werden demnach im Gehirn nicht oder nur beschränkt akkumuliert. Das Antiemetikum Domperidon ist z. B. ein effektiver Blocker von DopaminD2-Rezeptoren. Es ist ähnlich lipophil wie Haloperidol, wirkt jedoch nicht als Antipsychotikum, weil es Substrat von Pgp ist und deshalb im Gehirn keine ausreichenden Konzentrationen eingestellt werden. Für eine Reihe von An-

tidepressiva ist an Mausmutanten, die kein aktives Pgp besitzen, nachgewiesen worden, dass die Konzentrationen im Gehirn dieser Tiere höher sind als in Tieren mit intaktem Pgp (Uhr et al. 2003). Es ist anzunehmen, dass Pgp für die Kinetik und Dynamik von einigen Psychopharmaka bedeutsam ist. Es ist jedoch noch unklar, inwieweit solche Tiermodelle für den Menschen Gültigkeit haben und inwiefern Pgp für die praktische Psychopharmakotherapie relevant ist. Unklar ist dabei auch, ob Pgp bei Wechselwirkungen von Arzneimitteln eine Rolle spielt (Lin 2003; Liu und Hu 2000; Pal und Mitra 2006). Die Aufklärung der funktionellen Bedeutung von Pgp und anderen Transportproteinen ist in der pharmakologischen Grundlagenforschung derzeit hochaktuell.

6.1.4 Elimination Sind die Umverteilungsprozesse abgeschlossen, wird die Abnahme des Plasmaspiegels ausschließlich von den Eliminationsprozessen getragen. Aus der linearen Komponente der b-Phase lässt

297

6.1 Allgemeine Grundlagen

sich die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) errechnen (Abb. 6.1.3). Sie gibt an, in welcher Zeit sich eine vorhandene Plasmakonzentration in der b-Phase (Eliminationsphase) um die Hälfte reduziert. Die terminale Eliminationshalbwertszeit ist unabhängig von der tatsächlich vorliegenden Plasmakonzentration. Sie ist die wichtigste pharmakokinetische Kenngröße eines bestimmten Arzneimittelstoffes (vgl. Tab. 6.1.1) beim Menschen. Sie gibt Auskunft darüber, wie schnell der Wirkstoff aus dem Organismus eliminiert wird. Sie kann natürlich von Individuum zu Individuum schwanken und sich vor allen Dingen bei pathologischen Veränderungen der Eliminationsorgane deutlich verlängern. Zusammen mit der Dosis ist sie die wesentliche Determinante für die Höhe des zu erreichenden Arzneistoffspiegels bei einer Dauermedikation (s. Kap. 6.2.4). Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2), auch terminale oder dominierende Halbwertszeit genannt, ergibt sich aus dem zeitlichen Verlauf der Konzentration im Plasma nach Abschluss einer Verteilungsphase aus der Eliminationskonstante ke: ke = ln2/t1/2 Demnach ist t1/2 = ln2/ke = 0,693/ke Sind Clearance und Verteilungsvolumen bekannt, so lässt sich auch daraus die Eliminationskonstante (ke) berechnen: ke = CL/V Demnach nimmt die Plasmakonzentration eines Pharmakons umso rascher ab, je größer die Clearance, d. h. die Eliminationsfähigkeit, ist. Die Plasmakonzentration nimmt langsam ab, wenn das Volumen, aus dem das Pharmakon entfernt werden muss, groß ist. Die Clearance ist ein Maß für die Fähigkeit des Organismus, ein Pharmakon zu eliminieren. Die Clearance umfasst die Exkretionsleistung der Niere und andere Prozesse, etwa die Metabolisierung in der Leber oder die Ausscheidung über die Galle. Die totale Clearance

(CL) ist die Summe aus renaler Clearance (CLR) und extrarenaler Clearance (CLNR) und lässt sich nach i.v.-Gabe einer Einzeldosis eines Medikaments durch Messung der Plasmakonzentrationen nach folgender Beziehung ermitteln: CL = M/AUC Dabei ist M die in den systemischen Kreislauf gelangte Menge des Pharmakons und AUC die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. In der Praxis wird die Clearance unter Einbeziehung der Bioverfügbarkeit (F) berechnet: CL = F • Dosis/AUC Die Clearance kann interindividuell variieren, da sie vom individuell variablen Metabolismus abhängig ist. Sie kann im Extremfall gegen Null gehen, z. B. genetisch bedingt durch das Fehlen eines für den Abbau wesentlichen Enzyms oder durch Enzymhemmung bei Arzneimittelwechselwirkungen. Es muss davor gewarnt werden, die pharmakokinetische Eliminationshalbwertszeit mit einer biologischen Halbwertszeit oder einer Halbwertszeit der therapeutischen Wirkung zu verwechseln. Diese pharmakodynamischen Größen können, müssen aber nicht mit der pharmakokinetischen Eliminationshalbwertszeit übereinstimmen. Ein Sonderfall der Elimination ist die sog. präsystemische Elimination oder auch „firstpass“-Metabolismus bezeichnet. Hierunter versteht man das Phänomen, dass der venöse Abfluss des Magen-Darm-Trakts zunächst über die Pfortader in die Leber gelangt (Abb. 6.1.7). Haben die Mukosa des Dünndarms oder die Leber nun eine besonders hohe Kapazität einen bestimmten Wirkstoff zu metabolisieren, so wird schon bei der ersten Passage ein Großteil des aus dem Magen-Darm-Trakt resorbierten Wirkstoffs metabolisiert und damit eliminiert. Dies bedeutet, dass nur ein kleiner Teil der oral applizierten Dosis systemisch zur Verfügung steht bzw. bioverfügbar ist. Ein ausgeprägter First-pass-Metabolismus ist der wichtigste Grund für eine geringe orale Bioverfügbarkeit. Er erklärt, dass eine Substanz

298

6 Pharmakokinetik

Abbildung 6.1.7: Venöser Abfluss aus Mundhöhle und Gastrointestinaltrakt. Ein hoher First-Pass-Metabolismus nach oraler Applikation ist immer dann zu sehen, wenn der Wirkstoff schon während der Resorption in der Dünndarmwand oder bei der 1. Passage durch die Leber (Pfortader) zu einem hohen Prozentsatz metabolisiert wird. Neben ungenügender Resorption ist der First-pass-Metabolismus der Hauptgrund für schlechte orale Bioverfügbarkeit

trotz 100iger Resorption nur eine orale Bioverfügbarkeit von wenigen Prozent aufweisen kann. Viele Psychopharmaka, besonders Antidepressiva und Neuroleptika weisen einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus und eine schlechte orale Bioverfügbarkeit auf. Natürlich kann eine niedrige Bioverfügbarkeit durch eine entsprechend höhere orale Dosis ausgeglichen werden. Da aber die Bioverfügbarkeit direkt von interindividuellen oder auch alters- bzw. krankheitsbedingten Schwankungen der hepatischen Elimination beeinflusst wird, ist die interindividuelle Varianz der Plasmaspiegel bei Substanzen mit schlechter Bioverfügbarkeit besonders ausgeprägt. Die Pfortader wird bei der Resorption aus der Mundhöhle oder aus dem Rektum umgangen (vgl. Abb. 6.1.7). Da aber die Resorption bei diesen Applikationsformen aus anderen Gründen unsicher ist, sind bukkale bzw. rektale Arzneiformen für Verabreichung der meisten Psychopharmaka keine allgemein gängige Alternative.

Hepatischer Metabolismus: Da lipophile Substanzen wie die meisten Psychopharmaka nach der glomulären Filtration in den Nierentubuli weitgehend wieder rückresorbiert werden (Faustregel: bei guter Resorption im Darm eher geringe direkte renale Elimination), können diese nicht direkt renal ausgeschieden werden. Ausnahmen sind z. B. Lithium und Benzamidneuroleptika wie Amisulprid. Um die Elimination fettlöslicher Stoffe zu beschleunigen, verwendet der Körper Enzymsysteme, die diese Stoffe in hydrophilere und somit leichter renal ausscheidbare Substanzen umwandeln. Die Metabolisierung von Fremdsubstanzen erfolgt vor allen Dingen in der Leber und nur in untergeordnetem Maße in anderen Organen (z. B. Darm, Niere, Lunge). Die an der Biotransformation beteiligten Enzyme sind weitgehend substratunspezifisch. Man unterscheidet  die strukturgebundenen Enzyme, die hauptsächlich in der Membran des endoplasmati-

299

6.1 Allgemeine Grundlagen Tabelle 6.1.2: Unterteilung der hepatischen Eliminationsprozesse und ihre Veränderung im Alter Phase-1-Reaktionen Hydroxylierung

Phase-2-Reaktionen Glukuronidierung

N-Desalkylierung

Sulfatierung

Nitro-Reduktion

Acetylierung

Sulfoxidierung Hydrolyse Oft im Alter

Meist im Alter

Relevant

nicht relevant

Verlangsamt

verändert

Phase-l-Reaktionen beinhalten direkte chemische Veränderungen am Wirkstoffmolekül und erfordern andere metabolisierende Enzyme als die Phase-2-Reaktionen, bei denen gut wasserlösliche Moleküle an aktive Gruppen des Wirkstoffmoleküls angekoppelt werden.

schen Retikulums (z. B. Monooxygenasen, Glukuronyltransferasen) vorkommen, und  die strukturungebundenen Enzyme, die als lösliche Enzyme im Zytosol vorliegen (z. B. Esterasen, Amidasen). Die enzymatischen Prozesse können auf der Basis der durchgeführten Strukturveränderungen in Phase-I- und Phase-II-Reaktionen unterteilt werden (Tab. 6.1.2). Als Phase-I-Reaktionen werden Biotransformationsmechanismen bezeichnet, die eine

oxidative, reduktive und hydrolytische Veränderung der Pharmakonmoleküle bewirken. Dagegen erfolgt bei Phase-II-Reaktionen eine Konjugation eines Arzneistoffmoleküls bzw. eines aus Phase I entstandenen Metaboliten an körpereigene Substanzen (z. B. aktivierte Glukuronsäure, Glyzin, S-Adenosylmethionin). Somit schafft in vielen Fällen die Biotransformation in Phase I oft erst die Voraussetzung für die Konjugation in Phase II und für die nachfolgende Elimination des Pharmakons (vgl. Abb. 6.1.8).

Abbildung 6.1.8: Schema der wesentlichen hepatischen Eliminationsschritte von Citalopram und Imipramin (nach Eckert et al. 1998)

300

6 Pharmakokinetik

In der Phase I sind v. a. Oxidationsreaktionen besonders wichtig. Die weitaus größte Bedeutung für die oxidative Biotransformation von Pharmaka kommt den mikrosomalen Monooxygenasen zu, welche die Hämproteine Cytochrom P-450 enthalten. Die Grundfunktion der Monooxygenasen vom P450-Typ besteht in der Einführung von molekularem Sauerstoff in das Zielmolekül. Beim Cytochrom P-450 handelt es sich nicht um ein einzelnes Enzym, sondern um eine durch eine Supergenfamilie kodierte Gruppe von Enzymen (CYP-Enzyme; Tab. 6.1.9). Um eine sichere Zuordnung dieser Enzyme zu ermöglichen, wurde eine Nomenklatur entwickelt, die die Enzyme auf der Basis von Homologien der Aminosäuresequenzen in Familien und Subfamilien unterteilt (vgl. Abb. 6.1.9). Die CYP-Isoenzyme können in 2 Klassen eingeteilt werden: mitochondriale und mikrosomale Enzyme. Die CYP-Enzyme der inneren Mitochondrienmembran sind bei der Steroidsynthese von Bedeutung (Familien 7, 11, 17, 19, 21, 27),

während die Enzyme in den mikrosomalen Membranen (Familien 1, 2, 3, 4) Xenobiotika wie z. B. die Arzneistoffe metabolisieren. In der letzten Gruppe zählen CYP1A2, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A3/4 zu den wichtigsten Isoenzymen (Nebert et al. 1991), die sich allerdings in ihrer Substratspezifität erheblich unterscheiden (vgl. Abb. 6.1.9). Die P450-Enzyme werden zu 90–95 % in der Leber exprimiert, aber auch in Lunge, Darmmukosa, Niere und sogar im Gehirn finden sich CYP-Isoenzyme. Das in der menschlichen Leber am stärksten exprimierte Isoenzym ist CYP3A4. Es macht im Durchschnitt 30 % der CYP-Isoenzyme aus. CYP2D6 ist das am besten untersuchte Isoenzym, allerdings spielt es quantitativ in der Leber eine untergeordnete Rolle. Die Expression der einzelnen CYP-Isoenzyme kann inter- und intraindividuell stark variieren. Dies hängt einerseits vom Genotyp des Patienten ab (s. u.), variiert aber auch in Abhängigkeit von Alter, Lebensgewohnheiten, Erkrankung, Me-

1

A1, A2, B1

2

A6, A7, A7PT, A7PC, A13, B6, B7P, C8, C9, C18, C19, D6, D7P, D7AP, D8BP, E1, F1, EF1P, G1, J, R1, S1

3

A4, A5, A5P1, A5P2, A7, A43

4

A11, B1, F2, F3, F8, F9P, F10P, F12, X1, Z1

5

A1

Synthese von Thromboxanen

7

A1, B1

Synthese von Cholesterin

8

B1

11

A1, B1, B2

Synthese von Cholesterin und Steroidhormonen

19, 21A1P, 21A2, 24, 26A1, 26B1, 39A1, 46, 51, 51P2

Synthese von Steroidhormonen

19 - 51

1A2-Substrate: Amitriptylin, Clomipramin, Clozapin, Fluvoxamin, Imipramin, Olanzapin, Tacrin, Thioridazin, Zopiclon 2A6-Substrat: Nikotin 2B6-Substrate: Bupropion, Diazepam, Sertralin 2C9-Substrate: Fluoxetin, Mephenytoin, Perazin, Phenytoin, Valproat 2C19-Substrate: Amitriptylin, Clomipramin, Citalopram, Diazepam, Doxepin, Fluoxetin, Imipramin, Moclobemid, Nordazepam, Sertralin 2D6-Substrate: Amitriptylin, Chlorpromazin, Clomipramin, Clozapin, Desipramin, Donepezil, Fluoxetin, Fluvoxamin, Haloperidol, Imipramin, Methadon, Mianserin, Mirtazapin, Nortriptylin, Paroxetin, Perphenazin, Risperidon, Thioridazin, Venlafaxin, Ziprasidon, Zuclopenthixol 3A4-Substrate: Alprazolam, Amitriptylin, Citalopram, Clomipramin, Clozapin, Diazepam, Fluoxetin, Haloperidol, Imipramin, Methadon, Midazolam, Mirtazapin, Nordazepam, Paroxetin, Perazin,Quetiapin, Reboxetin, Risperidon, Sibutramin, Venlafaxin, Ziprasidon, Zolpidem, Zotepin

Xenobiotika (?) und Fettsäuren

Synthese von Prostacyclin

Abbildung 6.1.9: Die Familie der humanen Cytochrom-P450-Isoenzyme mit dazugehörigen Substraten. die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 sind für den Abbau vieler Psychopharmaka bedeutsam; für die Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 sind genetische Varianten bekannt.

6.1 Allgemeine Grundlagen

dikation oder anderen Faktoren (s. Abb. 6.1.2). Raucher können beispielsweise eine höhere CYP1A2-Aktivität in der Leber besitzen als Nichtraucher. Die meisten Psychopharmaka werden von mehr als einem Isoenzym abgebaut, denn CYPEnzyme besitzen eine breite und überlappende Substratspezifität, und die Rolle der einzelnen Isoenzyme kann mit der Konzentration variieren. Es gibt allerdings auch Beispiele, bei denen Medikamente so gut wie ausschließlich über ein einziges Isoenzym abgebaut werden, beispielsweise Nortriptylin über CYP2D6 (Abb. 6.1.9). Arzneimittelinteraktionen. Die Zuordnung der Substrate zu den Enzymen hat erhebliche Konsequenzen für das Interaktionspotential des Arzneistoffes: Wenn 2 Arzneistoffe über dasselbe Enzym verstoffwechselt werden, besteht die Möglichkeit einer metabolischen Interaktion. Insbesondere die Kombination eines Substrates mit einem Enzyminhibitor bzw. -induktor führt zu erheblichen Veränderungen der Plasmaspiegelkonzentation des Substrates: Im Falle des Inhibitors erhöht sich der Substratplasmaspiegel infolge eines verringerten Metabolismus; im Falle des Induktors wird das Substrat schneller abgebaut und die Substratplasmaspiegel können unter den therapeutischen Bereich absinken. Es sollte ferner nicht außer acht gelassen werden, dass auch Nahrungsmittel solche Interaktionen bewirken können, so ist z. B. Grapefruitsaft ein Inhibitor des CYP3A4. Viele andere Nahrungsmittelinteraktionen sind allerdings bisher nur sehr wenig untersucht. Abbildung 6.1.9 zeigt die wichtigsten am Stoffwechsel von Arzneimitteln beteiligten CYP-Enzyme und ihre Substrate. Heute ist es Standard, Substanzen vor ihrer Anwendung am Patienten bezüglich ihres Potenzials pharmakokinetischer Wechselwirkungen in vitro zu testen (Rodrigues und Lin 2001). Viele alte Arzneimittel sind jedoch bezüglich ihres Interaktionspotenzials nicht geprüft. Um die Vorhersage von Wechselwirkungen zu erleichtern, sind Computerprogramme hilfreich. Über das Internet verfügbar sind z. B. die Programme PsiacOnline (http://www.psiac.de/) oder MediQ (http://www.mediq.ch/). Hilfreich sind auch Tabellenwerke, die Daten über die

301

CYP-Substrat- und Inhibitoreigenschaften von vielen Medikamenten enthalten (z. B. Benkert und Hippius 2007). In der Regel fehlt allerdings den Tabellenwerken eine klinische Bewertung der zu erwartenden Interaktionen. Aufgrund genetisch bedingter Variabilität spielen die CYP-Enzyme eine große Rolle bei den interindividuellen Unterschieden von Ausmaß und Geschwindigkeit der Elimination von Psychopharmaka. CYP2C9 ist bei wenigen Psychopharmaka am Abbau beteiligt (Abb. 6.1.9). Derzeit sind zwölf Allelvarianten bekannt. Klinische Relevanz besitzen zwei Varianten, die zu einem Funktionsverlust führen. Langsame CYP2C9-Metabolisierer kommen bei 1–3 % der Europäer vor. Wesentlich häufiger (35 %) sind intermediäre Metabolisierer (Wormhoudt et al. 1999). Bei langsamen Metabolisierern und heterozygoten Defektträgern wurden eine verminderte Clearance bzw. erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin gemessen (Ninomiya et al. 2000). Ähnliches ist für Fluoxetin zu erwarten, das ebenfalls Substrat von CYP2C9 ist. CYP2C19 ist u. a. am Metabolismus von Citalopram und Escitalopram, Doxepin, Moclobemid, Sertralin und einigen Benzodiazepinen beteiligt (Abb. 6.1.9). Bislang sind neun Allelvarianten mit fehlender oder verminderter Enzymaktivität bekannt (Xie et al. 1999). Zwei Varianten (*2 und *3) kommen häufig vor, während die anderen sehr selten auftreten. Dabei bestehen im Vorkommen ausgeprägte ethnische Unterschiede: Gefunden werden 12–23 % homozygote Defektträger bei der orientalischen Bevölkerung gegenüber lediglich 2–5 % bei Europäern. Heterozygot defiziente Allelträger treten in Deutschland mit einer Frequenz von etwa 25 % auf, also deutlich häufiger als langsame Metabolisierer (Xie et al. 1999). Bei Patienten mit defektem CYP2C19, die Diazepam einnahmen, wurde über eine verlängerte Sedierung berichtet. Besonders relevant ist der CYP2C19-Polymorphismus bei Verabreichung des chiralen Protonenpumpenhemmers Omeprazol, der stereoselektiv zu 80 % über dieses Enzym abgebaut wird. Bei CYP2D6 sind die Träger des Wildtypgens CYP2D6 extensive metabolizers (EM) mit intaktem Gen und normaler Enzymaktivität.

302

Mutanten ohne intaktes CYP2D6-Enzym sind poor metabolizers (PM). Es konnten bisher mehr als 50 Mutationen identifiziert werden, von denen wenigstens 15 für ein CYP2D6-Defizit verantwortlich sind (Griese et al. 1998). PM sind entweder homozygote Träger einer Mutation auf beiden Allelen oder heterozygote Träger verschiedener defekter CYP2D6-Allele. Individuen mit einem defekten und einem funktionellen CYP2D6-Allel sind mittelstarke Metabolisierer (IM). Sie haben eine eingeschränkte CYP2D6-Aktivität. Ähnliches gilt für Träger teilfunktioneller CYP2D6-Allele. Es gibt auch Mutanten mit überaktivem Enzym durch Genduplikation; diese sind ultrarapid metabolizers (UM). Etwa 5–10 % der europäischen Bevölkerung sind PM; UM finden sich in einer Häufigkeit von 1–10 %. Untersuchungen an Patienten, die mit CYP2D6-Substraten behandelt worden waren, haben gezeigt, dass in dieser Gruppe die Patienten in 20–25 % der Fälle phänotypische UM waren (Griese et al. 1998). Bei UM ist daher gehäuft mit Therapieversagen zu rechnen. Bei Individuen mit einer vollständigen CYP2D6-Defizienz sind nach Verabreichung des CYP2D6-Substrats Desipramin ein eingeschränkter Metabolismus, erhöhte Plasmaspiegel und dadurch bedingte Nebenwirkungen nachgewiesen worden (Spina et al. 1997). Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Patienten, die mit den CYP2D6-Substraten Venlafaxin (Shams et al. 2006) oder Risperidon (de Leon et al. 2005) behandelt werden und langsame Metabolisierer sind, Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei normalen Metabolisierern. CYP1A2 ist ein wichtiges Enzym für eine Reihe von Psychopharmaka (Abb. 6.1.9). Genetische Defektvarianten wurden bisher nicht gefunden. Es gibt Mutationen in der Promotorregion, die Auswirkungen auf die Induzierbarkeit von CYP1A2 haben. Nach ersten Beobachtungen könnte bei Mutationen das Risiko für das Auftreten von Dyskinesien unter typischen Antipsychotika erhöht sein. Nur wenige Psychopharmaka sind Substrat von CYP2B6 (Abb.

6 Pharmakokinetik

6.1.9). Berichte, nach denen klinische Auffälligkeiten durch einen Ausfall des CYP2B6-Gens zu erklären waren, liegen bisher nicht vor. Für das quantitativ wichtigste CYP-Enzym der Leber, CYP3A4, findet man eine 50-fache interindividuelle Variabilität, durch die die Clearance von Arzneimitteln, die bevorzugt über CYP3A4 abgebaut werden, 20-fach unterschiedlich sein kann. Ein genetischer Polymorphismus konnte für CYP3A4 noch nicht nachgewiesen werden, wohl aber für das mit ihm verwandte CYP3A5, das – genetisch bedingt – bei nur 10 % der mitteleuropäischen Bevölkerung nachweisbar ist (Quaranta et al. 2006; Xie et al. 2004). Die hohe interindividuelle Variabilität der Enzymaktivität wird durch endogen und auch exogen bedingte Schwankungen der Enzymexpression erklärt. Über die Genvarianten im CYP-System hinaus gibt es weitere Polymorphismen von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, von     

N-Acetyltransferasen, Thiomethyltransferasen, einer Katechol-O-methyltransferase, einer Butyrylcholinesterase oder einer Monoaminoxidase (MAO).

Langsame Acetylierer mit verminderter oder fehlender Acetyltransferaseaktivität sind mit einer Frequenz von 10–20 % in der europäischen Bevölkerung durchaus häufig. Dies hat allerdings keine offensichtlichen Konsequenzen für Behandlungen mit Psychopharmaka. Jedoch scheint bei Allelträgern mit defekter N-Acetyltransferase das Risiko des Auftretens von Tumoren der Blase oder der Kolorektalregion erhöht zu sein. Katechol-O-methyltransferase spielt mit Ausnahme des Abbaus von Paroxetin für die Metabolisierung von Psychopharmaka keine Rolle; für Thiomethyltransferase ist bislang nur eine Beteiligung am Abbau von Ziprasidon bekannt. Für keines der Enzyme ist derzeit eine Assoziation zwischen polymorphen Genen und der Pharmakokinetik von Psychopharmaka gezeigt worden.

Literatur

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6.2 Spezielle Pharmakokinetik W. E. Müller, C. Hiemke und P. Baumann

Einmalanwendung Der in Abbildung 6.1.1 gezeigte Plasmaspiegelverlauf einer Substanz nach oraler Applikation und die damit verbundene Wirkungsdauer gilt nur für den kleinen Teil der therapeutischen Anwendungen von Psychopharmaka, bei denen eine Einmalwirkung ausgenutzt werden soll. Wichtigstes Beispiel ist der Einsatz eines Medikaments als Schlafmittel. Die Bedeutung von Dosis und Eliminationshalbwertszeit bei einer solchen Einmalanwendung ist in Abbildung 6.2.1 für verschiedene Benzodiazepinhypnotika gezeigt (Breimer 1984). Im Fall der Substanz Temazepam wird kurz nach abendlicher Einnahme ein ausreichender substanzspezifischer Plasmaspiegel aufgebaut, der sich zunächst durch Umverteilungsphänomene, dann aber determiniert durch die b-Phase der Elimination t1/2 = 8 h) langsam wieder abbaut. 24 h nach der Einnahme von Temazepam ist nur noch ein minimaler Plasmaspiegel vorhanden, sodass eine neue Einnahme in den folgenden Nächten nicht zu wesentlich anderen Plasmaspiegelverläufen führt. Etwas anders sieht es beim Nitrazepam aus, wo bedingt durch die wesentlich längere Eliminationshalbwertszeit von (t1/2 = 26 h) 24 h nach Einnahme der ersten

Dosis der Plasmaspiegel nicht vollständig gesunken ist. Deshalb kommt es bei weiterer Einnahme in den folgenden Nächten zu einer deutlichen Kumulation, d. h. es bildet sich mit der Zeit ein zunehmender Nitrazepamplasmaspiegel tagsüber aus; nach etwa 5 Eliminationshalbwertszeiten (ca. 5 Tagen) wird ein Fließgleichgewicht („steady state“) erreicht. Diese Kumulation ist bei der Substanz N-Desalkylflurazepam (einer der hypnotisch wirksamen Metaboliten des Flurazepams) infolge einer sehr langen Eliminationshalbwertszeit (t1/2 = 50 h) sehr stark ausgeprägt. Das Fließgleichgewicht wird hier erst nach ca. 10 Tagen erreicht, mit problematisch hohem Plasmakonzentrationen.

6.2.1 Dauermedikation Bei den meisten Psychopharmaka ist das Erreichen eines ausreichend stabilen Wirkstoff spiegels Ziel der Dauermedikation. Dabei sind Dosierungsintervall, Dosis und Eliminationshalbwertszeit zu beachten. Die Auswirkung unterschiedlicher Dosierungsintervalle ist in Abbildung 6.2.2 dargestellt. Hierbei wird in beiden Fällen die gleiche Dosis gegeben; das Medikament hat eine t1/2 von 20 h.

306

6 Pharmakokinetik

[μg/l Plasma]

Plasmakonzentrationsverlauf N-Desalkylflurazepam, t½ = 50 h

[μg/l Plasma]

Nitrazepam 5 mg, t½ = 26 h

[μg/l Plasma]

Temazepam 20 mg, t½ = 8 h

[Tage]

Abbildung 6.2.1: Plasmakonzentrationsverlauf von Desalkylflurazepam (aktiver Metabolit von Flurazepam), Nitrazepam und Temazepam bei abendlicher Verabreichung als Hypnotikum. Bedingt durch die unterschiedliche Halbwertszeit kommt es bei täglicher Einnahme zu einer unterschiedlich ausgeprägten Kumulation (nach Breimer 1984).

Im Fall der gestrichelten Kurve wird die Gesamtdosis auf einmal genommen, und im Fall der durchgezogenen Kurve wird die Gesamtdosis aufgeteilt in 3 gleiche Einzeldosen. Das Dosierungsintervall beträgt damit im ersten Fall 24 h, im zweiten Fall 8 h. Bei Mehrfachdosierung mit der gleichen Dosis wird das Fließgleichgewicht der Plasmakonzentration nach ungefähr 5 Eliminationshalbwertszeiten erreicht. Dies trifft im vorliegenden Fall für beide Dosierungsschemata zu, Maxima und Minima bleiben nach ca. 5 Tagen konstant. Der wesentliche Unterschied beider Applikationsarten sind aber die Schwankungen zwischen maximalen und minimalen Plasmaspiegeln innerhalb des Dosierungsintervalls. Die mittleren Plasmaspiegel im Fließgleichgewicht unterscheiden sich bei beiden Dosierungsschemata, bei denen ja die gleiche tägliche Dosis gegeben wurde, nicht. Die Höhe des im Fließgleichgewicht zu erreichenden mittleren Plasmaspiegels wird direkt determiniert von der Dosis. In Abbildung 6.2.3 wird ein Medikament bei gleichem Dosierungsintervall in einem Fall in der doppelten Dosierung (gestrichelte Linie) im anderen Fall in

einfacher Dosierung (durchgezogene Linie) appliziert. Der Zeitverlauf bei Erreichen des Fließgleichgewichts ist identisch, aber wie zu erwarten, führte die doppelte Dosis zu einem doppelt so hohen Fließgleichgewicht. Nimmt man eine reziproke Dosisänderung vor, erhöht man die niedrige Dosis bzw. erniedrigt die hohe Dosis, dauert es wiederum 5 Eliminationshalbwertszeiten, bis sich in beiden Fällen das neue Fließgleichgewicht eingestellt hat. Nach Absetzen der Dosis fällt in beiden Fällen der Plasmaspiegel mit der Eliminationshalbwertszeit der Substanz von 36 h ab. Dieses Beispiel macht deutlich, dass über die Dosis einer bestimmten Substanz am individuellen Patienten eine Veränderung des Plasmaspiegels erreicht werden kann und nach jeder Dosisänderung wiederum 5 Eliminationshalbwertszeiten benötigt werden, bis sich ein neues Fließgleichgewicht eingestellt hat. Im interindividuellen Vergleich wird für das gleiche Medikament die Höhe des im Fließgleichgewicht zu erreichenden Plasmaspiegels auch sehr stark von der individuellen Eliminationshalbwertszeit bestimmt. Dies wird in Ab-

307

6.2 Spezielle Pharmakokinetik

Abbildung 6.2.2: Zeitverlauf der Plasmaspiegel bei Mehrfachdosierung im unterschiedlichen Intervall. In beiden Fällen wird die gleiche orale Tagesdosis eines Medikamentes mit einer Eliminationshalbwertszeit von 20 h gegeben, im Fall der gestrichelten Kurve als Einmaldosis (Dosisintervall tint = 24 h) und im Fall der durchgezogenen Linie aufgeteilt in 3 Einzeldosen (tint = 8 h).

bildung 6.2.4 dargestellt. Hier wurde die gleiche Dosis eines Medikaments einem jungen und einem alten Patienten verabreicht. Aufgrund einer Einschränkung der metabolischen Kapazität der Leber ist beim alten Patienten die Eliminationshalbwertszeit des Medikaments verdoppelt. Obwohl die gleiche Dosis gegeben wird, wird beim alten Patienten ungefähr der doppelte Plasmaspiegel im Fließgleichgewicht erreicht. Darüber hinaus benötigt der alte Patient ebenfalls 5 Eliminationshalbwertszeiten zur Erreichung des Fließgleichgewichts, was im vorliegenden Fall bedeutet, dass der maximale bei dieser Dosis zu erreichende Plasmaspiegel beim älteren Patienten erst nach 10 Tagen erreicht wird im Vergleich zu 5 Tagen beim jungen Patienten. Der möglicherweise zu hohe Plasmaspiegel beim alten Patienten kann problemlos durch Gabe einer geringeren Dosis reduziert werden (vgl. Abb. 6.2.4). Keinen Einfluss hat der Therapeut aber auf den Zeitverlauf bis zum Eintreten des Fließgleichgewichts, welches

sich bei jeder Dosisänderung neu einstellen muss. Hier ist wichtig sich zu merken, dass im interindividuellen Vergleich die Höhe des Plasmaspiegels wesentlich von der Eliminationshalbwertszeit determiniert wird.

6.2.2 Depotarzneiformen Wie gezeigt, können mehr oder weniger gleichmäßige Plasmaspiegel über längere Zeit durch eine regelmäßige tägliche Dauermedikation aufrechterhalten werden. Ist die Compliance der Patienten schlecht, stellt sich oft die Frage nach einer Depotarzneiform, die einen gleichmäßigen Wirkstoffspiegel im Organismus über viele Tage mit einer einmaligen Applikation gewährleisten soll. Dieses Problem stellt sich in der Psychiatrie besonders bei der Rezidivprophylaxe schizophrener Psychosen mit Antipsychotika. Hier werden besondere galenische Darreichungsformen eingesetzt, wie in Abbildung 6.2.5 veran-

308

6 Pharmakokinetik

Abbildung 6.2.3: Plasmaspiegelverlauf eines Medikamentes (tint = 36 h) nach oraler Applikation im Dosierungsintervall von 8 h bei Gabe zweier unterschiedlicher Dosen: einfache Dosis (durchgezogene Linie) und doppelte Dosis (gestrichelte Linie). Nach 6 Tagen wird das Dosisschema gerade getauscht.

schaulicht. Die gleiche Dosis des Neuroleptikums Fluphenazin wurde in 3 unterschiedlichen Zubereitungsformen verabreicht. Im einfachsten Falle wird das Fluphenazin als Dihydrochlorid (also nicht als Depot) intramuskulös appliziert. Wie zu erwarten, findet man hier gleich nach Applikation sehr hohe Plasmaspiegel von fast 50 ng/ml, die dann in guter Übereinstimmung mit der Eliminationshalbwertszeit der Substanz (t1/2 = 15 h) expotentiell abfallen. Ein therapeutisch erwünschter Plasmaspiegel im Bereich von 0,5–1 ng/ml wird bei dieser Applikationsform praktisch nur am letzten Tag erreicht. In den ersten Tagen wäre bei dieser Applikationsform aufgrund des sehr hohen Plasmaspiegels mit extremen Nebenwirkungen zu rechnen. Gibt man die gleiche Dosis des Fluphenazins als Depotform (entweder als Önanthat oder als Dekanoat), so wird aus beiden Zubereitungsformen der Wirkstoff langsam freigegeben. Man erhält einen wesentlich gleichmäßigeren Plasmaspiegel über die Zeit. Dieser schwankt beim Önanthat aber immer noch erheblich zwischen einem Wert von ungefähr

3 ng/ml am Tag 3, der dann am Tag 14 auf unter 0,5 ng/ml abfällt. Im Falle des Dekanoats bleibt der Plasmaspiegel wesentlich konstanter und bewegt sich zwischen Tag 1 und Tag 14 sehr eng im Bereich um 0,7 ng/ml. Der steile Anstieg des Fluphenazin-Plasmaspiegels am ersten Tag auch bei der Gabe von Dekanoat ist in diesem Fall wahrscheinlich auf eine Verunreinigung des Dekanoats mit freiem Fluphenazin zurückzuführen und ist bei heutigen Präparaten nicht mehr zu sehen. Von den neueren atypischen Neuroleptika steht bis heute nur das Risperidon als parenterales (i. m.) Depot-Neuroleptikum zur Verfügung. Die 14-tägigen Dosierungsintervalle werden hier durch eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs aus Micropellets erreicht. Bei den meisten anderen Atypika ist wegen der hohen benötigten Tagesdosen eine Depot-Arzneiform nicht realisierbar. Methylphenidat, das heute als Standardtherapie der ADHS gilt, hat eine kurze Halbwertzeit und muss daher meist 2–3 mal täglich eingenommen werden. Für die Kinder und Jugendlichen bedeutet dies mindestens eine Ein-

309

6.2 Spezielle Pharmakokinetik

Abbildung 6.2.4: Verlauf des Plasmaspiegels eines Medikamentes nach Beginn der Einnahme einer fixen Tagesdosis (2 x täglich, 12 h Intervall) bei einem jungen Patienten mit einer hepatischen Eliminationshalbwertszeit (t1/2) des Medikamentes von 24 Stunden und bei einem alten Patienten mit einer Verlängerung von t1/2 auf 48 Stunden. Beim alten Patienten wird durch diese Dosierung ein doppelt so hoher Plasmaspiegel als beim jungen Patienten erreicht. Darüber hinaus ist beim alten Patienten noch die Zeit bis zur Einstellung des „steady state“ (Fließgleichgewicht) verdoppelt (ca. 10 Tage im Vergleich zu 5 Tagen beim jungen Patienten) und auch die Zeit verlängert, die nach Absetzen der Einnahme benötigt wird, bis der Plasmaspiegel sich auf annähernd 0 eingestellt hat.

nahme während der Schulzeit, was mit einer erheblichen Stigmatisierung verbunden sein kann. Dies wird bei oralen Depot-Arzneiformen (Abb. 6.2.6) umgangen, die eine kontinuierliche Freigabe vom Morgen bis in den Nachmittag gewährleisten.

6.2.3 Pharmakokinetische Interaktionen Bei der Behandlung mit Arzneimitteln fallen immer wieder Patienten auf, die nach Gabe von Standarddosen ungewöhnlich in Hinblick auf erwünschte oder unerwünschte Wirkungen reagieren. Dieses Phänomen beruht teilweise auf den erheblichen interindividuellen Unterschieden des Arzneimittelstoffwechsels. Hierbei ist häufig das Cytochrom P-450-System involviert. Ursachen der Variabilität von Patient zu Patient

können darüber hinaus, wie im Kapitel 10 ausführlich beschrieben, einer Interaktion mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln oder Nahrungsbestandteilen liegen. Es tritt häufig eine erwartete Response bei einer ungewöhnlichen Dosis auf. So kann z. B. bei einem Patienten die Wirkung bei einer Dosis ausbleiben, die normalerweise therapeutisch wirksam ist. Umgekehrt kann ein Patient eine dosisabhängige Nebenwirkung bei einer Dosis entwickeln, die sonst gut toleriert wird. Pharmakokinetische Interaktionen werden oft fälschlicherweise dem Patienten zugeschrieben, der als „resistent“ oder „sensibel“ eingestuft wird, und haben ein ähnliches Resultat wie eine Dosisveränderung. Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind in allen Phasen möglich, während  der Resorption,  der Verteilung,

310

6 Pharmakokinetik

teraktionen gilt, dass sie von der Molekülstruktur abhängen und nicht von den pharmakodynamischen Eigenschaften (s. a. Kap. 10). Das Risiko eines Serotonin-Syndroms z. B. in Kombination mit MAO-Inhibitoren als wichtige pharmakodynamische Interaktion gilt dagegen für alle SSRI gleichermaßen.

6.2.4 Pharmakokinetik im Alter

Abbildung 6.2.5: Plasmaspiegelverlauf von Fluphenazin nach i. m. Gabe von jeweils 25 mg unterschiedlicher Fluphenazinzubereitungen (nach Kapfhammer u. Rüther 1987).

 der Metabolisierung oder  der Exkretion. Die meisten pharmakokinetischen Interaktionen von Psychopharmaka betreffen nach derzeitiger Kenntnis die Metabolisierung in der Leber (Leucuta und Vlase 2006). Enzyme der Biotransformation werden gehemmt oder induziert. Dadurch steigen oder fallen die Wirkspiegel des Medikaments ab. Wenn das Medikament einen engen therapeutischen Bereich hat und die Hemm- oder Induktionseffekte ausgeprägt sind, kann es bei therapeutisch üblichen Dosen zu einer Intoxikation oder zum Wirkverlust kommen. Ohne klinische Relevanz sind bei Psychopharmaka Wechselwirkungen durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung (de Vane et al. 2002). Ob P-Glycoproteinabhängige Wechselwirkungen bei Psychopharmaka von klinischer Bedeutung sind, ist derzeit unklar (Lin 2003; Liu und Hu 2000; Pal und Mitra 2006). Auch für pharmakokinetische In-

Im Alter können praktisch alle Einzelparameter der Pharmakokinetik von Psychopharmaka verändert sein (Müller 2003). Von Praxisrelevanz sind für Psychopharmaka Veränderungen der Elimination im Sinne einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit. Dies gilt für das einzige primär renal eliminierte Psychopharmakon (Lithium), aber ganz besonders für alle anderen Psychopharmaka, die hepatisch eliminiert werden. Betroffen sind v. a. Psychopharmaka, die in einer Phase-I-Reaktion metabolisch verändert werden müssen (vgl. Tab. 6.1.2). Weniger stark betroffen von altersabhängigen Veränderungen der Pharmakokinetik sind Psychopharmaka, die nur über eine Phase-II-Reaktion (z. B. Glukoronidierung) eliminiert werden. Wie differenziert das Alter die Elimination auch innerhalb einer Substanzklasse beeinflussen kann, ist am Beispiel einiger Benzodiazepine in Tabelle 6.2.1 gezeigt. Die Herabsetzung der metabolischen Aktivität der Leber im Alter kann 2 wichtige pharmakokinetische Parameter beeinflussen. Zum einen wird, wie Abbildung 6.2.4 zeigt, durch eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit bei beibehaltener Dosis der im Fließgleichgewicht zu erreichende Plasmaspiegel erhöht. Zum anderen wird durch eine Reduktion der hepatischen Metabolisierung der First-passMetabolismus verringert, was zu einer Verbesserung der Bioverfügbarkeit führt (vgl. Abb. 6.1.7). Beide Prozesse führen aber letztlich dazu, dass bei gleicher Dosierung die Plasmaspiegel bei älteren Patienten deutlich höher sein können als bei jungen Patienten. Dies impliziert immer die Gefahr einer relativen Überdosierung. Man sollte auch festhalten, dass durch Reduktion der Dosis beim älteren Patienten zwar die Höhe des Plasmaspiegels im Fließgleichgewicht angepasst

311

Methylphenidat-Plasmaspiegel (ng/ml)

6.2 Spezielle Pharmakokinetik

20 1x tägl. 36 mg (langsame Freisetzung, Oros®-Technologie, Concerta ®)

16

3x tägl. 10 mg (schnelle Freisetzung)

12 8 4 0 0

2

4

6

8

10

12

Zeit nach oraler Einnahme (Std.) Abbildung 6.2.6: Plasmaspiegelverläufe von Methylphenidat nach Einnahme (3 x tägl.) einer schnell freisetzenden Tablette oder nach Einmaleinnahme einer Retard-Kapsel (Concerta®). Die Retardierung wird hier durch eine spezielle Kapsel erreicht (Oros®-Technologie), wo der Wirkstoff langsam aus der Kapsel durch Osmose freigesetzt wird (nach Vulkow und Swanson 2003).

Tabelle 6.2.1: Prozentuale Zunahme der Eliminationshalbwertszeit bei älteren (> 65 J.) im Vergleich zu jungen (> 30 J.) Probanden von verschiedenen als Schlafmittel bzw. Tranquilizer benutzten Benzodiazepinen. (Nach Klotz und Laux 1996) % Zunahme von t1/2 Hypnotika Brotizolam

+

35–95

Flunitrazepam

±

0

Flurazepam

+ 35–135

Lorazepam

±

0

Lormetazepam

±

0

Nitrazepam

+

40

Temazepam

±

0

Triazolam

±

0

Alprazolam

+

40

Bromazepam

+ 75

Chlordiazepoxid

+ 80–370

Diazepam

+

125–200

Lorazepam

±

0

Oxazepam

±

0

Tranquillanzien

312

werden kann, nicht aber das verlängerte Zeitintervall, bis das Fließgleichgewicht erreicht wird. Das heißt, Dosisveränderungen sollten beim älteren Patienten erst nach längeren Zeitintervallen vorgenommen werden als bei jüngeren Patienten. Über die Besonderheiten der Pharmakokinetik hinaus kann sich die Therapie mit Psychopharmaka bei älteren Patienten dadurch komplizieren, dass selbst bei Substanzen, deren Pharmakokinetik im Alter nicht verändert ist (z. B. einige Benzodiazepinderivate, vgl. Tab. 6.2.1), aufgrund einer Erhöhung der pharmakodynamischen Empfindlichkeit älterer Patienten eine Dosisreduktion angebracht ist. Allerdings benötigt nicht jeder ältere Patient eine geringere Dosis als jüngere Patienten, so dass im Einzelfall auch bei älteren Patienten der zur Verfügung stehende Dosisbereich ausgeschöpft werden muss. Die Eingangs- oder Initialdosis sollte aber stets niedriger sein als bei jüngeren Patienten.

Literatur BREIMER DD (1984) Die Pharmakokinetik der Benzodiazepine. In: Kubicki S (Hrsg.) Schlafstörungen in Abhängigkeit vom Lebensalter. Med. Wiss. Buchreihe der Schering AG Berlin, Bergkamen, 13–22

6 Pharmakokinetik VANE CL (2002) Clinical significance of drug binding, protein binding, and binding displacement drug interactions. Psychopharmacol Bull 36: 5–12 KAPFHAMMER HP, RÜTHER E (1988) Depot-Neuroleptika. Springer, Berlin KLOTZ U (1984) Clinical pharmacology of benzodiazepines. Progr Clin Biochem Med 1: 117–167 LEUCUTA SE, VLASE L (2006) Pharmacokinetics and metabolism drug interactions. Curr Clin Pharmacol 1: 5–20 LIN JH (2003) Drug-drug interaction mediated by inhibition and induction of P-glycoprotein. Adv Drug Deliv Rev 55: 53–81 LIU Y, HU M (2000) P-glycoprotein and bioavailability – implication of polymorphism. Clin Chem Lab Med 38: 877–881 MÜLLER WE (2003) Besonderheiten der Psychopharmakotherapie im Alter. In: Förstl H (Hrsg.) Lehrbuch der Gerontopsychiatrie. Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 2. Aufl., 220–226 PAL D, MITRA AK (2006) MDR- and CYP3A4-mediated drug-herbal interaction. Life Sci 78: 2131–2145 VOLKOW ND, SWANSON JM (2003) Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. Am J Psychiatry 160: 1909–1918 DE

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring B. Pfuhlmann, J. Deckert und C. Hiemke

6.3.1. Grundlagen Obgleich seit den Anfängen der Psychopharmakotherapie vor mehr als 50 Jahren zweifellos große Fortschritte in der medikamentösen Behandlung psychischer Erkrankungen erzielt wurden, spricht nach wie vor ein nicht zu vernachlässigender Anteil von Patienten nur unzureichend auf eine Psychopharmakotherapie an (Donohue und Taylor 2000; Hirschfeld et al. 2002). Dies kann verschiedene Ursachen haben, die entweder pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch begründet sind. Während pharmakodynamische Parameter die Wirksamkeit und Nebenwirkungen eines Arzneimittels bei einer bestimmten Konzentration am Wirkort bestimmen, sind pharmakokinetische Parameter dafür ausschlaggebend, welche Konzentration eines Arzneimittels wie lange am Wirkort vorhanden ist. Die pharmakodynamische Komponente der Arzneimitteltherapie lässt sich weder durch Messungen kontrollieren noch vorhersagen. Über die pharmakokinetische Komponente der Behandlung lassen sich dagegen mittels Messung der Plasma- oder Serumkonzentration eines Wirkstoffes im Rahmen des Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) Aussagen treffen und daraus

Konsequenzen für die Therapie ableiten. Damit bietet TDM eine wichtige Möglichkeit zur Steuerung und Optimierung einer Psychopharmakotherapie und kann im Sinne einer Maximierung der klinischen Wirksamkeit eines Arzneimittels bei gleichzeitiger Minimierung der Risiken für toxische Effekte eine wertvolle Hilfe sein. Therapeutisches Drug Monitoring beinhaltet hierbei immer mehr als die bloße Bestimmung der Plasma- oder Serumkonzentration eines Medikamentes und umfasst auch deren Interpretation und Bewertung unter klinischen und klinisch-pharmakologischen Aspekten.

Die Bedeutung pharmakokinetischer Faktoren in der Psychopharmakotherapie Zur Vorhersage bzw. Kontrolle einer Medikamentenwirkung wäre es ideal, die am Wirkort vorhandene Menge des Wirkstoffes direkt messen zu können. Dies würde im Falle von psychotropen Medikamenten eine Messung von Konzentrationen direkt an den neuronalen Strukturen des Gehirnes bedeuten, was für die Belange der klinischen Routine jedoch im Allgemeinen nicht realisierbar ist. Daher ist es übliche Praxis bei Klinikern, sich im Alltag zur Ein-

314

schätzung der Eintretenswahrscheinlichkeit eines Medikamenteneffektes an der applizierten Tagesdosis zu orientieren. Diese ist jedoch als Orientierungsgröße für die im Hinblick auf den Therapieerfolg entscheidend wichtige am Wirkort zu erwartende Konzentration eines Medikamentes nur sehr bedingt geeignet, da verschiedene pharmakokinetische Einflussgrößen für eine sehr große interindividuelle Variabilität der Wirkstoffkonzentrationen am Wirkort auch bei gleichen applizierten Medikamentendosen sorgen. Klinisch spiegelt sich dies in der häufig zu verzeichnenden Beobachtung wider, dass die für eine wirksame Behandlung benötigte Dosis eines Medikamentes von Patient zu Patient auch bei gleicher Zielsymptomatik und vergleichbarem Schweregrad der Erkrankung sehr unterschiedlich sein kann. Auf der anderen Seite zeigt sich auch die Auftretenswahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen bei gleicher applizierter Dosis interindividuell sehr verschieden. Zu den wesentlichen Faktoren, die für diese trotz identischer Dosierungen ausgeprägte inter-

6 Pharmakokinetik

individuelle Variabilität hinsichtlich Wirkung und Nebenwirkungen verantwortlich sind, gehören insbesondere nachstehende pharmakokinetische Einflussgrößen, deren Zusammenwirken in Abbildung 6.3.1 dargestellt ist. Absorption/Resorption des Medikamentes: Hierunter wird die Aufnahme eines Arzneistoffes in das Blut verstanden, die typischerweise aus dem Magen-Darm-Trakt erfolgt (perorale Gabe) und Diffusion durch Zellmembranen oder auch Transport mittels Transportproteinen (z. B. PGlykoprotein) beinhaltet. Verschiedene Faktoren können dabei die Absorption beeinflussen, beispielsweise die Lipophilie des Arzneistoffes, die die Membrandiffusion erleichtert, aber auch die aktuelle Nahrungsaufnahme oder die Aktivität von Transportproteinen. Distribution in Körperkompartimenten: Nach der Absorption beginnt die Verteilung (Distribution) in die verschiedenen Körperkompartimente (Plasma, Interstitium, Intrazellulärraum),

Abbildung 6.3.1: Pharmakokinetische Phasen bei oraler Applikation eines Medikamentes.

315

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring

auf die z. B. der Grad der Plasmaeiweißbindung eines Medikamentes oder dessen Speicherung etwa im Fettgewebe Einfluss nehmen kann. Elimination: Metabolisierung (Biotransformation) und Ausscheidung: Durch die hauptsächlich in der Leber stattfindende Metabolisierung werden die Arzneistoffe zu wasserlöslichen und damit renal ausscheidbaren Substanzen umgewandelt. Dies geschieht in einem ersten Schritt (Phase I) durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse, dem sich als zweiter Schritt (Phase II) eine Konjugation zumeist mit Glucuronsäure anschließt, die ein biologisch inaktives wasserlösliches Produkt entstehen lässt. Entscheidend für den ersten Schritt sind vorwiegend verschiedene Isoenzyme des Cytochrom-P450- Systems der Leber, insbesondere CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 (s. Tab. 6.3.1). Das wichtigste Enzymsystem für den zweiten Schritt stellen die Uridin-Diphosphat (UDP)Glucuronyltransferasen dar. Viele dieser Enzyme sind genetisch polymorh. Während die klinische Relevanz der Polymorphismen für die UDP-Glucuronyltransferasen unklar ist (De

Leon 2003), bedingen genetische Polymorphismen einiger CYP450-Isoenzyme eine Variabilität der Enzymaktivität. Am besten untersucht ist hierbei die genetische Variabilität des Isoenzyms CYP2D6, bei dem genotypisch langsame, intermediäre, extensive und ultra-extensive Metabolisierer unterschieden werden können. Klinisch bedeutsam werden diese genetischen Polymorphismen bei der Gabe von Medikamenten, deren Metabolisierung zu mindestens 30 % über das betreffende Isoenzym führt. Bei einer funktionell bedeutsamen Mutation kann es zu einem defekten Enzym und dem Status eines langsamen Metabolisierers (poor metabolizer, PM) kommen. Bei PM können dann schon bei niedrigen Dosen eines Arzneimittels hohe Plasmakonzentrationen resultieren, was zu einer erhöhten Rate unerwünschter Wirkungen und rasch auch zu toxischen Effekten führen kann. Umgekehrt können ultra-schnelle Metabolisierer (UM) auch bei Gabe hoher Dosen mitunter keine wirksame Plasmakonzentration aufbauen und bleiben Non-Responder (Brøsen 1996; Dahl und Sjöqvist 2000). Eine Variabilität der Aktivität metabolisierender Enzyme kann jedoch nicht nur genetisch

Tabelle 6.3.1: CYP450-Isoenzyme, ihre wichtigsten psychopharmakologischen Substrate sowie wichtige Inhibitoren und Induktoren. Substrat

Inhibitor

Induktor

CYP1A2 Amitriptylin, Clomipramin, Clozapin, Duloxetin, Fluphenazin, Fluvoxamin, Imipramin, Mirtazapin, Olanzapin

Fluvoxamin

Carbamazepin, Omeprazol, Rauchen

CYP2C19 Amitriptylin, Citalopram, Clomipramin, Doxepin, Escitalopram, Fluoxetin, Imipramin, Sertralin

Fluvoxamin, Ketoconazol, Omeprazol

Topiramat, Rifampicin

CYP2D6 Amitriptylin, Aripiprazol, Clomipramin, Desipramin, Donepezil, Duloxetin, Fluoxetin, Fluphenazin, Fluvoxamin, Galantamin, Haloperidol, Imipramin, Levomepromazin, Methadon, Methylphenidat, Mirtazapin, Nortriptylin, Paroxetin, Risperidon, Sertralin, Trimipramin, Venlafaxin, Zuclopenthixol

Bupropion, Cimetidin, Fluoxetin, Levomepromazin, Melperon, Metoclopramid, Metoprolol, Norfluoxetin, Paroxetin, Propanolol, Ritonavir

–

CYP3A4 Amitriptylin, Aripiprazol, Carbamazepin, Clomipramin, Clozapin, Donepezil, Fluoxetin, Galantamin, Haloperidol, Imipramin, Methadon, Mirtazapin, Perazin, Quetiapin, Reboxetin, Sertralin, Venlafaxin, Ziprasidon

Ciprofloxacin, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Fluoxetin, Ketoconazol, Metronidazol, Norfloxacin, Norfluoxetin, Ritonavir, Simvastatin, Verapamil

Carbamazepin, Dexamethason,H yperforin, Phenytoin, Prednison, Rifampicin

316

bedingt sein, sondern auch durch eine Reihe anderer Faktoren zustande kommen. Hier können beispielsweise abnehmende Enzymaktivität im Alter, bei Leberfunktionsstörungen oder während entzündlicher Erkrankungen (Infekte) eine Rolle spielen, z. B. bei Clozapin (Haack et al. 2003; Jecel et al. 2005), jedoch möglicherweise auch geschlechtsspezifische Unterschiede, deren Bedeutung allerdings umstritten ist (Meibohm et al. 2002). Sogar Nahrungsmittel können die metabolische Aktivität beeinflussen, z. B. kann durch Trinken von Grapefruitsaft das Isoenzym CYP3A4 gehemmt werden und dadurch die Bioverfügbarkeit von Medikamenten ansteigen. Die wichtigsten nicht-genetischen Einflussgrößen auf die Aktivität der CYP450 Isoenzyme stellen jedoch Rauchen und Interaktionen mit Begleitmedikamenten dar. Während Rauchen eine Induktion vorwiegend von CYP1A2 bewirkt, können Begleitmedikamente induzierend (Carbamazepin) oder inhibierend (z. B. Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin) auf verschiedene CYP450-Isoenzyme einwirken. Insgesamt ist die hepatische Metabolisierung bei fast allen Psychopharmaka eine Voraussetzung für die renale Ausscheidung und damit der entscheidende Faktor in der Elimination des Medikamentes. Aufgrund dieser pharmakokinetischen Faktoren lässt sich aus der verabreichten Dosis nur sehr eingeschränkt auf die Konzentration am Wirkort und damit die zu erwartenden therapeutischen Effekte und Nebenwirkungen eines Pharmakons schließen. Eine Folge hiervon ist, dass selbst unter Einhaltung der üblichen Dosierungsempfehlungen beispielsweise im Falle von Psychopharmaka diese bei 30–50 % der Patienten unter- oder überdosiert werden (Hiemke et al. 2000). Dies führt häufig entweder zu einer unnötigen Verlängerung der Dauer der Beschwerden oder auch zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen, wodurch der Erfolg der Therapie in Frage gestellt wird. Daher ist es wünschenswert, eine bessere Einschätzung der tatsächlich am Wirkort vorhandenen Konzentration eines Arzneimittels zu haben als es über die Kenntnis der applizierten Dosis möglich ist. Eine deutlich bessere Entsprechung zur Konzentration eines Medikamentes am Wirkort liefert

6 Pharmakokinetik

die Kenntnis der Konzentration des Medikamentes im Blut. Die Bestimmung dieser Wirkstoffkonzentration im Blut bzw. Plasma oder Serum wird im Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) durchgeführt. Klinisch ist TDM vor allem bei solchen Medikamenten bedeutsam, bei denen die Konzentrationen, die nötig sind, um die erwünschte Wirkung zu erzielen und die Konzentrationen, bei denen toxische Effekte auftreten können, nahe beieinander liegen. Dann besteht ein niedriges Verhältnis von toxischer Konzentration zu therapeutischer Konzentration. Dies ist bei einigen Psychopharmaka, insbesondere natürlich beim Lithium, aber auch bei einer Reihe trizyklischer Psychopharmaka gegeben. Bei Medikamenten mit großer therapeutischer Breite, deren toxische Konzentrationen deutlich oberhalb der therapeutisch wirksamen Konzentrationen liegen, ist TDM hilfreich vor allem zur Vermeidung von zu geringen Dosierungen, durch die lediglich Plasmaspiegel unterhalb einer therapeutisch effektiven Konzentration erzielt werden.

Zielsetzung von Therapeutischem Drug Monitoring Ziel des TDM ist es in erster Linie, die medikamentöse Therapie eines Patienten zu optimieren, indem der Einfluss pharmakokinetischer Faktoren auf die Relation von applizierter Dosis und tatsächlich am Wirkort vorhandener Wirkstoffkonzentration des Medikamentes kontrolliert werden kann. Angestrebt wird hierbei eine Maximierung des therapeutischen Effektes mittels der Einstellung eines Wirkstoffspiegels innerhalb eines empfohlenen Konzentrationsbereiches und gleichzeitig eine Minimierung des Auftretens von unerwünschten Wirkungen und Toxizitätsrisiken mittels der Vermeidung von Wirkstoffkonzentrationen oberhalb dieses Bereiches. Dem liegt das Konzept eines sogenannten therapeutischen Fensters oder empfohlenen therapeutischen Bereiches zugrunde, das von der Annahme ausgeht, dass es sowohl für therapeutische als auch für toxische Wirkungen eines Pharmakons jeweils eine minimal effektive Konzentration gibt, zwischen denen der empfohlene

317

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring

therapeutische Bereich für die Konzentration des Pharmakons liegt (vgl. Abb. 6.3.2). Dies gilt allerdings nur in Annäherung, so dass eher von einem wahrscheinlichen Nichtansprechen bei Konzentrationen unterhalb des therapeutischen Bereiches und einem wahrscheinlichen Auftreten von signifikanten Nebenwirkungen bzw. auch toxischen Effekten oberhalb des therapeutischen Bereiches gesprochen werden muss. Die Grenzen eines therapeutischen Bereiches sind also nicht starre Absolutwerte, sondern definieren einen Konzentrationsbereich, innerhalb dessen die höchste Wahrscheinlichkeit für ein therapeutisches Ansprechen bei gleichzeitigem Ausbleiben unerwünschter Effekte besteht. Ein derartig definierter therapeutischer Bereich konnte allerdings nicht für alle Psychopharmaka mit methodisch sorgfältig konzipierten Untersuchungen und entsprechender Evidenz nachgewiesen werden. Wo derartige Daten nicht vorliegen, müssen als Zielbereich Konzentrationen gelten, wie sie sich bei der Mehrzahl der

Patienten unter Verabreichung klinisch üblicherweise wirksamer Dosierungen einstellen.

6.3.2. Praktische Durchführung des Therapeutischen Drug Monitoring Ablauf eines Therapeutischen Drug Monitoring Der Ablauf eines TDM unterteilt sich in eine präanalytische, eine analytische und eine postanalytische Phase. Die präanalytische Phase beinhaltet die Begründung der Notwendigkeit der Untersuchung unter klinisch-therapeutischen Aspekten, also die Indikationsstellung und die Anforderung der Untersuchung. Die analytische Phase umfasst die quantitative Erfassung des Medikamentenspiegels im Labor, die postanalytische Phase schließlich die Interpretation der gemessenen Plasma- oder Serumkonzentrationen und die daraus abzuleitenden Empfehlungen für die Dosierung des Medikamentes bzw.

Abbildung 6.3.2: Konzept des therapeutischen Fensters: Konzentrations-Effekt-Kurve eines hypothetischen Pharmakons (Erläuterung s. Text „Zielsetzung von Therapeutischem Drug Monitoring“).

318

die gesamte Gestaltung der weiteren medikamentösen Therapie.

Indikationen für Therapeutisches Drug Monitoring TDM umfasst mehr als eine bloße Serumspiegelbestimmung eines Medikamentes und sollte daher auch nicht einfach als zusätzliche Bestimmung im Rahmen der normalen Routine-Laboruntersuchungen „mitlaufen“, sondern immer mit einer gezielten Fragestellung zum Einsatz kommen. Eine TDM-Bestimmung ohne klare Indikation ist nur von geringem Aussagewert und daher auch kaum hilfreich im klinischen Alltag, während bei eindeutig gegebener Indikation durch TDM relevante zusätzliche Informationen für eine Optimierung der Therapie gewonnen werden können. Wichtige klinische Indikationen für TDM sind:  Vermeidung von Intoxikationen bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite und klar definierten Toxizitätsgrenzen (Lithium: obligate Indikation);  Findung der optimalen Dosis zur Einstellung eines Medikamentenspiegels innerhalb eines bekannten und validierten therapeutischen Bereiches;  Ausbleiben der erwarteten Wirkung bei üblicherweise für ein Ansprechen ausreichender Dosierung bzw. Rezidiv trotz sicherer Compliance und üblicherweise wirksamer Dosierung;  Auftreten ausgeprägter Nebenwirkungen bei klinisch üblicherweise gut verträglichen Dosierungen bzw. Auftreten von Nebenwirkungen bereits bei niedrigen Dosierungen;  Verdacht auf Arzneimittelintoxikation;  Hinweise auf bestehende Medikamenteninteraktionen bzw. Kontrolle bei Verabreichung von Medikamentenkombinationen mit Interaktionspotential;  Behandlung von Patienten mit erhöhtem Potential für Nebenwirkungen oder Intoxikationen aufgrund somatischer Komorbidität (Leber- oder Nierenerkrankungen, Herz-/ Kreislauferkrankungen);

6 Pharmakokinetik

 Bekannte genetisch bedingte Besonderheiten im Metabolismus von Arzneimitteln (langsame oder ultraschnelle Metabolisierer);  Behandlung von Patienten in höherem Lebensalter;  Behandlung von Kindern;  Überprüfung der Compliance;  Forensische Fragen. Vor der Anforderung eines TDM sollte stets überprüft werden, welcher konkrete Sachverhalt mit der Untersuchung geklärt werden kann und ob bei dem jeweils zu bestimmenden Medikament TDM sinnvoll durchführbar ist.

Anforderung der Untersuchung Bei der Anforderung eines TDM müssen immer eine ganze Reihe demographischer und klinischer Parameter erhoben und für die Untersuchung mit angegeben werden. Hierfür bietet sich üblicherweise das Anforderungsformular an, auf dem alle für das TDM relevanten Daten festgehalten werden können (vgl. Abb. 6.3.3). Dokumentiert werden sollten:  Name, Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht des Patienten;  Diagnose;  Datum und Zeitpunkt der Blutentnahme;  Zielmedikament mit Tagesdosis und Zeitpunkt der letzten Applikation;  Genaue Bezeichnung und Tagesdosis aller Komedikamente;  Indikation für TDM;  Vorhandensein von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen;  Nikotinkonsum;  Angaben zur Schwere des Krankheitsbildes (z. B. mittels der Skala „Clinical Global Impressions“ CGI);  Angaben zum Therapieerfolg (z. B. mittels CGI-Skala);  Angaben zu Nebenwirkungen (z. B. mittels UKU-Skala). Die Qualität des TDM hängt entscheidend davon ab, dass alle o. g. Informationen sorgfältig

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring

Abbildung 6.3.3: Beispiel eines Anforderungsscheines für eine TDM-Untersuchung.

319

320

6 Pharmakokinetik

und vollständig erhoben werden. Hierfür ist der die Untersuchung anfordernde Arzt verantwortlich. Ein suffizientes TDM kann nur durchgeführt werden, wenn die geforderten Angaben vollständig gemacht werden, da nur dann eine verwertbare Interpretation der gemessenen Plasmakonzentration und damit eine aussagekräftige Bestimmung möglich ist.

jedoch sollten Proben, die nicht am gleichen Tag bestimmt werden können, gekühlt aufbewahrt werden. Für eine längerfristige Lagerung können die Proben bei –20 °C tiefgekühlt werden. Serum- oder Plasmaproben, die Olanzapin enthalten, dürfen wegen Instabilität nicht länger als 3 Tage ungekühlt aufbewahrt werden (Heller et al. 2004)

Entnahme und Transport der Blutproben

Bestimmung der Medikamentenkonzentrationen

Die Blutentnahme für die TDM-Untersuchungen erfolgt morgens nüchtern mindestens 12 Stunden nach der letzten Einnahme der zu bestimmenden Medikamente, da definitionsgemäß stets Talspiegel gemessen werden sollen. Bei Depotpräparaten wird die Bestimmung am Ende des Dosierungsintervalls unmittelbar vor der nächsten Applikation durchgeführt. Die Messung einer Plasma- oder Serumkonzentration soll ferner immer unter Steady-State-Bedingungen stattfinden, die sich nach 5 Halbwertszeiten unter konstanter Tagesdosis einstellen. In der Praxis bedeutet dies, dass angesichts einer bei den meisten Psychopharmaka zwischen 12 und 36 Stunden liegenden Halbwertszeit über 5–7 Tage eine konstante Tagesdosis verabreicht worden sein muss, bevor eine TDM-Untersuchung vorgenommen wird. Nur im Ausnahmefall des Verdachts auf das Vorliegen einer Intoxikation kann die Blutentnahme ohne Steady State Bedingungen und zur Erfassung von Gipfelspiegeln unmittelbar erfolgen. Zur Blutentnahme verwendet werden 7,5 ml Serum-Monovetten ohne Zusätze. Monovetten mit Trenngelen sind nicht geeignet. Die Serum-Monovette muss nach der Blutentnahme eindeutig mit Name des Patienten (Etikett) und Datum der Entnahme gekennzeichnet werden. Bei einigen Substanzen ist eine lichtgeschützte Verpackung z. B. durch Einwickeln in Alufolie nötig, da sonst Ungenauigkeiten bei der Bestimmung aufgrund der Lichtempfindlichkeit der Substanzen auftreten können. Zusammen mit dem vollständig ausgefüllten Anforderungsformular wird die Blutprobe anschließend in das TDM Labor transportiert. Für den Transport ist in der Regel keine Kühlung erforderlich,

Gemessen werden die Medikamentenkonzentrationen im Plasma oder Serum eines Patienten, wobei keine nennenswerten Konzentrationsunterschiede zwischen diesen beiden Matrices bekannt sind. Sofern ein Metabolit eines Medikamentes ebenfalls eine klinische Wirkung entfaltet, muss die Konzentration dieses pharmakologisch aktiven Metaboliten ebenfalls bestimmt werden (Caccia und Garattini 1990). Gefordert ist eine analytische Methodik, die auch sehr niedrige Konzentrationen, wie sie bei Psychopharmaka und ihren aktiven Metaboliten üblicherweise vorliegen, zuverlässig erfassen kann, wobei Richtigkeit und Präzison bei therapeutischen Konzentrationen über 85 % liegen sollen (Buick et al. 1990; Green 1996). Hinsichtlich Selektivität und Sensitivität sind chromatographische Techniken für diese Anforderungen gut geeignet, wobei sich im klinischen Alltag HPLC (High Performance Liquid Chromatography)-Methoden (Carlsson et al. 2001; Ohmann et al. 2003), insbesondere solche mit online-Probenvorbereitung, Säulenschaltung und spektroskopischer Detektion (Deuschle et al. 1997; Greiner et al. 2007; Härtter und Hiemke 1992; Härtter et al. 1992, 1994, 2000; Kirschbaum et al. 2005; Sachse et al. 2003, 2005, 2006; Weigmann et al. 1998, 2001) bewährt haben (Abb. 6.3.4). Neuerdings kommen zunehmend chromatographische Methoden mit massenspektrometrischer Detektion (LC-MS oder LC-MS/MS) zum Einsatz (Kirchherr und Kühn-Velten 2006). Ein Vorteil der LC-MS-Methoden ist die geringere Anfälligkeit gegenüber Interferenzen, nachteilig ist der hohe apparative und personelle Aufwand. Bei manchen MS-Detektoren findet

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring

321

Abbildung 6.3.4: Flussdiagramm einer HPLC-Analyse mit Säulenschaltung zum Nachweis von Psychopharmaka. Das Chromatogramm zeigt eine Bestimmung von Aripiprazol und Dehyroaripiprazol.

eine Unterdrückung der Molekülionisierung durch Matrixbestandteile statt, was die Quantifizierung der Medikamente beeinträchtigen kann. Nicht bewährt haben sich für das TDM von Psychopharmaka immunologische Gruppenassays. Sie sind nur für wenige Psychopharmaka verfügbar und störanfällig gegenüber Begleitmedikamenten (Banger et al. 1997; Rao et al. 1994).

Interpretation und Bewertung der Ergebnisse Die Analytik liefert ein Chromatogramm, bei dem die Peaks für die zu bestimmenden Substanzen nach definierten Retentionszeiten zu erkennen sind (Abb. 6.3.5). Aus der Peakhöhe bzw. Peakfläche wird die gemessene Konzentration errechnet. Im Ergebnis angegeben wird der Serum- bzw. Plasmaspiegel des Zielmedikamentes und, falls es einen aktiven Metaboliten dieses Medikamentes gibt, immer auch die Konzentration des Metaboliten. Aus den Konzentrationen von Muttersubstanz und aktivem Metaboliten lässt sich dann ein Summenspiegel errechnen. Bei Medi-

kamenten ohne aktiven Metaboliten ist nur der Spiegel der Muttersubstanz relevant. Die gemessenen Spiegel müssen dann im Kontext der übermittelten Patienten- und Krankheitsdaten, der Dosis des Zielmedikamentes, der verabreichten Begleitmedikation und der klinischen Daten hinsichtlich Schweregrad der Erkrankung, Therapieeffekt und unerwünschten Wirkungen interpretiert werden. Für die Bewertung der klinischen Effekte sind bei Medikamenten mit aktiven Metaboliten die Summenspiegel heranzuziehen, während sich aus der Bewertung des Verhältnisses von Muttersubstanz zu Metabolit zusätzliche Informationen zum Metabolisierungsstatus des Patienten gewinnen lassen. Um einen gemessenen Konzentrationswert korrekt interpretieren zu können, müssen ferner die verfahrenstechnischen Angaben zur Blutentnahme bekannt sein, da nur so sicherzustellen ist, dass von einem Talspiegel unter Steady-State-Bedingungen ausgegangen werden kann. Ebenso ist es für die Bewertung einer gemessenen Konzentration eines Medikamentes sinnvoll, zu wissen, welche Konzentration bei einer bestimmten verabreichten Dosis unter

322

6 Pharmakokinetik

Abbildung 6.3.5: Beispiel eines Chromatogrammes bei Bestimmung von Amitriptylin und Nortriptylin durch UV-Detektion bei einer Wellenlänge von 210 nm. Die Zahlenwerte beziehen sich auf die Retentionszeiten der Substanzen in der Anlage von der Probeneingabe bis zum Aufscheinen im Detektor.

„normalen“ Umständen, d. h. ohne Annahme pharmakokinetischer Besonderheiten, bei einem „durchschnittlichen“ Patienten zu erwarten wäre (Haen 2005). Hierzu dient die Angabe von dosisbezogenen unter Steady-State-Bedingungen erwartbaren Konzentrationen, die für eine Vielzahl von Psychopharmaka publiziert sind (Hiemke et al. 2005) und die eine Entscheidungshilfe dafür liefern, inwieweit ein konkreter gemessener Konzentrationswert in Anbetracht der verabreichten Dosis plausibel ist oder aber eine pharmakokinetische Erklärung dafür herangezogen werden muss.

Empfehlungen für die Therapie Aus der Bewertung der gemessenen Plasmakonzentration lassen sich schließlich Konsequenzen für die weitere medikamentöse Therapie ableiten. Diese können einerseits in einer Empfehlung zur Erhöhung, Absenkung oder auch Beibehaltung der Dosis des Zielmedikamentes bestehen. Andererseits können sich aber auch Empfehlungen im Hinblick auf einen Wechsel

des Medikamentes oder eine Änderung der Begleitmedikation ergeben, wenn sich Hinweise auf nachteilige Interaktionen ergeben haben. Es ist sogar möglich, Interaktionen unter engmaschiger TDM-Kontrolle klinisch zur Augmentation einer Behandlung zu nutzen, indem beispielsweise aus metabolischen Gründen insuffiziente Plasmakonzentrationen durch Gabe eines inhibitorisch auf den Metabolismus eines Arzneimittels wirkenden Begleitmedikamentes gezielt angehoben werden (Hiemke at al. 2002). Eine klinische Empfehlung kann jedoch nur in Kenntnis detaillierter Informationen zu Zielmedikament, Begleitmedikamenten und Therapieverlauf aus einem gemessenen Konzentrationswert abgeleitet werden. Das Ergebnis des TDM sollte an den einsendenden Arzt innerhalb von längstens 3 Arbeitstagen nach Eingang der Probe im TDMLabor mitgeteilt werden, um den Behandlern die Möglichkeit zur rechtzeitigen Umsetzung der Empfehlungen zu geben. Die Bewertung der Ergebnisse und die Empfehlung hinsichtlich der weiteren Therapiegestaltung erfolgt durch

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring

einen klinisch-pharmakologisch entsprechend versierten Arzt. Die Therapieentscheidung erfolgt jedoch niemals alleine aufgrund einer gemessenen Medikamentenkonzentration, sondern immer klinisch unter Würdigung des individuellen Therapieverlaufes in Relation zu den Ergebnissen des TDM. Abbildung 6.3.6 fasst den Ablauf des TDMProzesses noch einmal im Überblick zusammen.

6.3.3. Therapeutisches Drug Monitoring verschiedener Psychopharmaka Allgemeines Die Grundannahme des TDM ist, dass es einen Zusammenhang gibt zwischen der Plasmaoder Serumkonzentration eines Medikamentes und seinem erwünschten klinischen Effekt wie auch seinen unerwünschten Nebeneffekten (Laux und Riederer 1992). Ein solcher Zusammenhang konnte nicht für alle Psychopharmaka

323

überzeugend nachgewiesen werden. Die vielfach unzureichende Evidenz für derartige Konzentrations-Effekt Beziehungen liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit in vielen Fällen an methodischen Schwächen der Untersuchungen, die schon vom Studiendesign her kaum geeignet sind, eine diesbezügliche Relation aufzuzeigen (De Olivieira et al. 1995; Gram 1978; Preskorn et al. 1993). Von Ulrich und Mitarbeitern (Ulrich et al. 1998; Ulrich und Läuter 2002) wurden daher methodische Voraussetzungen für die Untersuchung eines Konzentrations-Effekt-Zusammenhanges bei Arzneimitteln herausgearbeitet, die als Maßstab für die Bewertung von TDMStudien, die die Ermittlung eines therapeutischen Bereiches zum Ziel haben, verwendet werden können. Diese methodischen Kriterien sind:  Valide chemische Analytik,  Ausreichender Schweregrad der Erkrankung bei Behandlungsbeginn,  Adäquate Erfassung der Symptomatik der Erkrankung vor Beginn der Behandlung und im Verlauf,

Abbildung 6.3.6: Schematische Darstellung des Ablaufs von TDM mit patienten- und medikamenten-bezogenen Kontextfaktoren, die bei der TDM-geleiteten Therapieoptimierung zu berücksichtigen sind.

324

6 Pharmakokinetik

 Ausschluss bekannter Non-Responder,  Angabe der Einschlusskriterien für das Patientenkollektiv,  Angabe der Ausschlusskriterien,  Korrekter Zeitpunkt der Blutentnahmen,  Ausreichend breiter Bereich der untersuchten Plasmakonzentrationen,  Adäquates Dosierungsregime,  Angabe der Medikation vor Studieneinschluss und der gesamten Komedikation,  Ausreichende Auswaschphase vor der Randomisierung,  Ausreichende Größe des Patientenkollektives.

und nach 5 abgestuften Empfehlungsgraden klassifiziert. Folgende Abstufungen wurden unterschieden:

Bei sorgfältiger Berücksichtigung dieser Kriterien fanden die Autoren für die Modellsubstanzen Amitriptylin (Ulrich und Läuter 2002) und Haloperidol (Ulrich et al. 1998) metaanalytisch einen überzeugenden Zusammenhang zwischen Plasmakonzentration und Wirkung, wobei die Plasmakonzentrationen 25–35 % der Variabilität des therapeutischen Effektes erklären konnten. Wenn auch die grundsätzliche Berechtigung des TDM-Ansatzes hiermit nachgewiesen werden konnte, fehlten weitgehend Angaben zum differenzierten Nutzen des TDM für die gesamte Palette von Psychopharmaka. Von der Arbeitsgruppe „Therapeutisches Drug Monitoring“ der „Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie“ (AGNP) wurden 2004 in einem Konsensus-Papier erstmalig systematisch Leitlinien zum therapeutischen Drug Monitoring von Psychopharmaka erarbeitet, die die Fülle der existierenden Literatur zusammengeführt haben (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2005). Hierzu wurde die verfügbare Literatur in folgender absteigender Reihenfolge der Priorität der Ergebnisse ausgewertet: 1) veröffentlichte Leitlinien, 2) Metaanalysen, 3) prospektive Studien zu Beziehungen zwischen Plasmakonzentrationen und klinischen Effekten, 4) pharmakokinetische Untersuchungen. Basierend auf den gewichteten Literaturdaten wurden anschließend insgesamt 65 Antidepressiva, Antipsychotika, Phasenprophylaktika, Anxiolytika/Hypnotika, Antidementiva und Suchttherapeutika im Hinblick auf den jeweiligen substanzspezifischen Nutzen eines TDM bewertet

2 = Empfehlenswert: Es existieren Fixdosis-Studien, die therapeutische Richtwerte für die Plasmakonzentration bei therapeutisch effektiven Dosierungen abzuleiten gestatten. Mindestens eine methodisch gute prospektive Studie liefert Hinweise für ein Risiko unzureichenden Ansprechens bei zu niedrigen Konzentrationen bzw. unerwünschter Effekte bei zu hohen Konzentrationen.

1 = Sehr empfehlenswert: Ein therapeutischer Bereich ist gut etabliert aufgrund kontrollierter klinischer Studien, die einen Bereich klinisch wirksamer Plasmakonzentrationen aufzeigen konnten und toxische Effekte bei höheren Konzentrationen beschrieben haben. Bei zu niedrigen Konzentrationen muss dagegen von einer Ansprechrate, die der unter Placebo ähnlich ist, ausgegangen werden.

3 = Nützlich: Wirkstoffkonzentrationen, die bei therapeutisch effektiven Dosierungen im Rahmen meist retrospektiver pharmakokinetischer Studien im Steady State gemessen wurden, können als therapeutische Richtwerte herangezogen werden. Hier ist TDM vor allem nützlich, um die Plausibilität einer gemessenen Konzentration bei gegebener Dosis zu kontrollieren oder um evtl. das Ansprechen bei Nonrespondern mit zu niedriger Plasmakonzentration zu verbessern. 4 = Wahrscheinlich nützlich: Es gibt zwar pharmakokinetische Studien zu Plasmakonzentrationen im Steady State bei therapeutisch effektiven Dosen, aus denen sich Richtwerte ergeben, jedoch ist die Datenlage inkonsistent, so dass hier mittels TDM lediglich Plausibilitätsprüfungen der gemessenen Spiegel angesichts der gegebenen Dosen sinnvoll durchgeführt werden können. 5 = Nicht empfehlenswert: Besondere pharmakologische Eigenschaften eines Arzneimittels, z. B. Wirkungsweise über

325

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring

Tabelle 6.3.2: Empfohlene Plasmakonzentrationen von Psychopharmaka und literaturbasierte Empfehlungen zur Anwendung von therapeutischem Drug Monitoring für die Dosisoptimierung ohne spezifische Fragestellung gemäß den Consensus-Empfehlungen der TDM-Gruppe der AGNP (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2005) Arzneimittel und aktiver Metabolit Antidepressiva Agomelatin Amitriptylin plus Nortriptylin Bupropion Citalopram Clomipramine plus Norclomipramin Desipramine Doxepin plus Nordoxepin Duloxetin* Escitalopram Fluoxetin plus Norfluoxetin Fluvoxamin Imipramin plus Desipramin Maprotilin Mianserin Mirtazapin Moclobemid Nortriptylin Paroxetin Reboxetin Sertralin Tranylcypromin Trazodon Trimipramin Venlafaxin plus O-Desmethylvenlafaxin Antipsychotika Amisulprid Aripiprazol* Benperidol Chlorpromazin Chlorprothixen Clozapin Fluphenazin Flupentixol Haloperidol Melperon Levomepromazin Olanzapin Paliperidon Perazin Perphenazin Pimozid Quetiapin Risperidon plus 9-Hydroxyrisperidon

Empfohlene Plasmakonzentration (Consensus)1

Empfehlung zur Anwendung von TDM2

unklar 80–200 ng/ml

5 1

30–130 ng/ml 175–450 ng/ml 100–300 ng/ml 50–150 ng/ml 60–120 ng/ml 15–80 ng/ml 120–300 ng/ml 150–300 ng/ml 175–300 ng/ml 125–200 ng/ml 15–70 ng/ml 40–80 ng/ml 300–1000 ng/ml 70–170 ng/ml 70–120 ng/ml 60–200 ng/ml 10–50 ng/ml 0–50 ng/ml 650–1500 ng/ml 150–350 ng/ml 195–400 ng/ml

3 1 2 3 3 4 3 4 1 3 3 3 4 1 3 4 3 5 3 3 2

100–320 ng/ml 150–250 ng/ml 2–10 ng/ml 30–300 ng/ml 20–200 ng/ml 350–600 ng/ml 0.5–2 ng/ml > 2 ng/ml 5–17 ng/ml > 50 ng/ ml 15–60 ng/ml 20–80 ng/ml 20–60 ng/ml 100–230 ng/ml 0.6–2.4 ng/ml 15–20 ng/ml 70–170 ng/ml 20–60 ng/ml

3 4 3 2 3 1 1 2 1 4 3 1 4 2 2 4 3 2

326 Sulpirid Thioridazin Zotepin Ziprasidon Zuclopentixol

6 Pharmakokinetik 200–1000 ng/ml 200–2000 ng/ml 12–120 ng/ml 50–120 ng/ml 4–50 ng/ml

3 2 3 4 3

Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen Carbamazepin 6–12 μg/ml Lithium 0.5–1.2 mmol/l Valproat 50–100 μg/ml

2 1 2

Anxiolytika/ Hypnotika Alprazolam Buspiron Clonazepam Diazepam plus Metaboliten Lorazepam Midazolam Zolpidem Zopiclon

20–40 ng/ml 3 ng/ml 20–40 ng/ml 300–400 ng/ml 10–15 ng/ml 6–15 ng/ml 90–325 ng/ml 60–75 ng/ml

3 4 3 3 4 4 5 5

30–75 ng/ml 30–100 ng/ml 7–159 ng/ml unklar

2 3 4 5

Antidementiva Donepezil Galantamin Memantin Rivastigmin

Medikamente zur Behandlung von Sucht- und Abhängigkeitserkrankungen Acamprosat 30–75 ng/ml Bupropion plus Metaboliten unklar 100–5000 ng/ Clomethiazol ml Methadon 400–800 ng/ml R-Methadon > 250 ng/ml Naltrexon plus Naltrexol 6–30 ng/ml 1

2

3 4 5 2 4

Empfohlene Plasmakonzentrationen bezeichnen Arzneimittelkonzentrationen in Serum oder Plasma von Patienten im Steady state, bei denen nach derzeitigem Stand des Wissens mit höchster Wahrscheinlichkeit mit Therapieansprechen gerechnet werden kann. Die Graduierung beziffert die Einschätzung des Nutzens von TDM für die Dosisoptimierung nach Stand der Literatur (weitere Erläuterungen s. im Text):

1: Sehr empfohlen: Verschiedene Studien belegen den Nutzen von TDM. 2: Empfohlen: Mindestens eine prospektive Studie belegt, dass bei den empfohlenen Plasmakonzentrationen mit Therapieansprechen gerechnet werden kann, und es gibt Berichte über Intoxikationen bei zu hohen Plasmakonzentrationen. 3: Nützlich: Retrospektive Untersuchungen und Einzelfallberichte machen wahrscheinlich, dass bei den empfohlenen Plasmakonzentrationen mit Therapieansprechen gerechnet werden kann. 4: Wahrscheinlich nützlich: Pharmakokinetische Studien (im Steady state) berichten Plasmakonzentrationen bei therapeutisch wirksamen Dosen. 5: Nicht empfohlen: Aus pharmakologischer Sicht ist TDM nicht sinnvoll.

327

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring

eine irreversible Enzymblockade, bedingen, dass eine Messung der Plasmakonzentration nicht sinnvoll ist bzw. nicht sinnvoll mit klinischen Parametern korrelierbar ist. Eine Übersicht zu den jeweiligen Empfehlungsgraden für TDM und den empfohlenen therapeutischen Bereichen der einzelnen Psychopharmaka gibt Tabelle 6.3.2. In diesem Zusammenhang muss auch darauf hingewiesen werden, dass viele Psychopharmaka, insbesondere Antidepressiva und neuere Antipsychotika, nicht selten in anderen als ihren ursprünglichen Indikationsgebieten eingesetzt werden, beispielsweise in der medikamentösen Behandlung von Angst- oder Zwangsstörungen, der Phasenprophylaxe uni- oder bipolarer phasischer affektiver Erkrankungen oder auch bei Verhaltensauffälligkeiten im Rahmen von Persönlichkeitsstörungen. Über Beziehungen zwischen Plasmakonzentration und klinischen Effekten in diesen Nebenindikationen gibt es jedoch nur wenig Informationen, so dass aufgrund der Datenlage die bislang etablierten therapeutische Bereiche und auch die angegebenen Empfehlungsgrade jeweils lediglich für die ursprüngliche und „Haupt“-Indikation gelten können. Diese Einschränkung gilt jedoch nur für die Beziehung zwischen Plasmakonzentration und Wirkung, während Zusammenhänge zwischen Plasmakonzentration und Nebenwirkungen gleichsam „indikationsübergreifend“ bedeutsam sind. Im Hinblick auf die klinische Relevanz therapeutischer Bereiche gibt es noch Besonderheiten anzumerken, die vor allem bei neueren und gut verträglichen Medikamenten, speziell beim Antidepressivum Venlafaxin und beim Antipsychotikum Quetiapin zum Tragen kommen. Hier geben Literaturdaten und Beobachtungen aus der alltäglichen klinischen Praxis Anlass zu der Frage, ob die aktuell empfohlenen therapeutischen Bereiche in allen Fällen, insbesondere auch bei schwer erkrankten Patienten, als angemessen gelten können und daran anschließend die Frage, inwieweit die oberen Grenzen der empfohlenen Bereiche tatsächlich den Beginn eines Toxizitätsrisikos widerspiegeln. Gerade bei schwer erkrankten Patienten scheint eine adäquate klinische Wirkung oft-

mals nur dann erreichbar zu sein, wenn Venlafaxin und Quetiapin höher dosiert werden und folglich auch höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden, als gegenwärtig in den Leitlinien empfohlen (Citrome et al. 2005; Mbaya 2002). Da besonders schwer erkrankte Patienten vielfach nicht in methodisch standardisierte TDMStudien, bei denen Probanden über einen bestimmten Zeitraum ein fixes Dosierungsschema eines Medikamentes erhalten müssen, eingeschlossen werden können, können die unter Studienbedingungen gewonnen Daten zu den therapeutischen Bereichen nicht als uneingeschränkt repräsentativ für die Behandlung schwer kranker hospitalisierter Patienten im klinischen Alltag angesehen werden. Andererseits werden jedoch auch hohe Dosierungen mit über dem empfohlenen Bereich liegenden Wirkspiegeln von Venlafaxin und Quetiapin von den Patienten üblicherweise gut toleriert und gehen nicht mit intolerablen oder gefährlichen Nebenwirkungen einher. Daher sollten im Falle von Quetiapin und Venlafaxin die gegenwärtig festgesetzten Obergrenzen der therapeutischen Bereiche nicht interpretiert werden als Konzentrationen, oberhalb derer toxische Effekte mit einer hohen Wahrscheinlichkeit zu erwarten sind (Harrison et al. 2004; Parker and McIntyre 2005). Somit sollten Serumspiegel von Venlafaxin und Quetiapin, die oberhalb der aktuell empfohlenen Konzentrationsbereiche liegen, nicht per se als problematisch angesehen werden, wenn die klinische Wirkung gut ist und keine wesentlichen Nebenwirkungen vorliegen. Wo bei diesen beiden Substanzen tatsächlich die unteren Grenzen der Konzentration für eine beginnende Toxizität liegen, ist aus den vorliegenden Daten nicht mit genügender Sicherheit zu sagen, wenngleich deutlich ist, dass diese Grenzen deutlich oberhalb der bislang festgelegten therapeutischen Bereiche anzusiedeln sind.

TDM bei Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva Der Nachweis eines Zusammenhanges zwischen Plasmakonzentration und klinischer Wirkung von Nortriptylin bei depressiven Patienten durch

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Åsberg und Mitarbeiter (1971) stellt nicht nur einen Meilenstein in der Psychopharmakotherapie überhaupt dar, sondern markiert auch den Beginn des TDM in der Psychiatrie. Einen weiteren Meilenstein setzten Bertilsson und Mitarbeiter (1981), die zeigen konnten, dass eine durch genetische Defizienz des verantwortlichen Isoenzyms CYP2D6 bedingte Minderung der Debrisoquin-Hydroxylierung bei einem Patienten mit in Relation zu den applizierten Dosen ungewöhnlich hohen Plasmaspiegeln von Nortriptylin und parallel dazu mit schwerwiegenden Nebenwirkungen einherging. Dies demonstrierte nicht nur die klinische Bedeutung pharmakokinetischer Faktoren, wie in diesem Fall der verminderten Aktivität eines bei der Metabolisierung eines Medikamentes beteiligten Enzyms, sondern eröffnete auch das in der Folge zunehmend Bedeutung gewinnende und in all seinen Konsequenzen bis heute bei weitem nicht ausgeschöpfte Feld der Pharmakogenetik (Kirchheiner et al. 2003). Inzwischen wird TDM in der antidepressiven Pharmakotherapie speziell mit trizyklischen Antidepressiva von einigen Autoren als obligater therapeutischer Standard postuliert (Burke und Preskorn 1999), was sich im klinischen Alltag jedoch bislang noch nicht allgemein durchsetzen konnte (Pfuhlmann et al. 2007). Beispielsweise hat TDM als therapeutischer Standard bislang nur eingeschränkt in die Leitlinien der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) zur biologischen Behandlung depressiver Störungen (Bauer et al. 2002) Eingang finden können. Dies hängt sicherlich auch damit zusammen, dass nicht für alle trizyklischen Antidepressiva, ein Zusammenhang zwischen Plasmakonzentration und Wirkung bzw. Nebenwirkungen mit ähnlicher Evidenz aufgewiesen werden konnte wie für Nortriptylin. Systematisch vorgehende Übersichtsarbeiten und Metaanalysen, die sich auf methodisch adäquat konzipierte Studien beschränkten, konnten allerdings belegen, dass außer für Nortriptylin auch für Imipramin, Desipramin und Amitriptylin ein klarer Zusammenhang zwischen klinischen Effekten und Plasmaspiegeln besteht (Glassman et al. 1985; Perry et al. 1994; Ulrich und Läuter 2002).

6 Pharmakokinetik

SSRI, SSNRI und andere neuere Antidepressiva Für diese Substanzen ist der Nutzen eines TDM insgesamt weniger gut belegt als für die trizyklischen Antidepressiva (Mitchell 2004). Dies hängt zum einen damit zusammen, dass die therapeutische Breite im Allgemeinen größer und die Abgrenzung von Minimalkonzentrationen für toxische Effekte weniger klar ist. Obere Grenzen eines therapeutischen Bereiches sind damit weniger klar oder gar nicht plausibel begründet festlegbar. Zum anderen sind auch die Beziehungen zwischen Plasma- bzw. Serumkonzentrationen und Therapieansprechen weniger gut belegt als dies bei vielen Trizyklika der Fall ist. Dennoch gibt es Hinweise darauf, dass TDM von Nutzen ist (Akerblad et al. 2003) und dass bei Unterschreiten bestimmter minimal wirksamer Konzentrationen ein therapeutisches Ansprechen unwahrscheinlich ist (Veefkind et al. 2000). Mit Hilfe der Positronenemissionstomographie (PET) wurde für SSRI, Venlafaxin und Duloxetin gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen der Medikamente mit der Besetzung von Serotonintransportern im Gehirn korrelieren und dass für einen antidepressiven Effekt eine Blockierung der Transporter von etwa 80 % eingestellt werden sollte (Meyer 2007; Meyer et al. 2004; Takano et al. 2006; Voineskos et al. 2007). Fragen der Compliancekontrolle und die Überwachung des Interaktionspotentials stellen weitere Indikationen für TDM bei SSRIs dar (Schwarz et al. 2006). Nicht empfehlenswert ist TDM dagegen für Monoaminooxidasehemmer, insbesondere für den irreversiblen Hemmstoff Tranylcypromin.

Medikamente zur Phasenprophylaxe bipolarer affektiver Störungen („Stimmungsstabilisierer“) In der längerfristigen phasenprophylaktischen Behandlung bipolarer affektiver Erkrankungen ist Lithium nach wie vor als Medikament erster Wahl anzusehen. Für Lithium ist ein therapeutischer Bereich gut definiert und auch Toxizitätsgrenzen lassen sich klar festlegen, so dass auch angesichts der geringen therapeutischen Breite TDM bei diesem Medikament zweifellos

329

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring

als obligat einzustufen ist. Dies gilt auch bei einem Einsatz in der antimanischen Akuttherapie, in der Lithium ebenfalls gut wirksam ist. Bei den in der phasenprophylaktischen Behandlung bipolarer affektiver Störungen verwendeten Antikonvulsiva Valproinsäure, Carbamazepin und Lamotrigin sind dagegen therapeutische Bereiche, bei denen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit ein Ansprechen zu erwarten ist, weniger gut belegt oder unklar. In der Praxis werden meist die aus der epileptologischen Indikation bekannten Konzentrationsbereiche auch als Zielbereiche für die psychiatrische Indikation verwendet (Brandt et al. 2008). Dies erscheint plausibel für den oberen Schwellenwert, der bei Antikonvulsiva durch toxische Nebenwirkungen definiert ist. Für den unteren Schwellenwert ist es jedoch unklar, ob dieses Vorgehen gerechtfertigt ist. TDM kann hier daher vorwiegend der Compliancekontrolle und der Vermeidung nebenwirkungsträchtiger Überdosierungen oder der Kontrolle potentieller Interaktionen dienen. Beim Einsatz von Valproinsäure als antimanische Akutmedikation ergaben sich dagegen Hinweise auf einen empfehlenswerten therapeutischen Bereich (Bowden et al. 1996; Brandt et al. 2008).

Antipsychotika Die Anwendung eines TDM ist für einige klassische Antipsychotika wie Haloperidol und Fluphenazin anhand vorliegender Literaturdaten als sehr empfehlenswert einzustufen, ebenso für manche Atypika, insbesondere Clozapin und Olanzapin. Bedeutsam ist hierbei auch, dass sich mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eine gute Korrelation von AntipsychotikaPlasmakonzentrationen mit der Belegung von D2-Rezeptoren, also einem für den antipsychotischen Effekt wesentlichen Wirkmechanismus, nachweisen ließ (Farde et al. 1992). Dies unterstreicht, dass die Plasmakonzentration bei Antipsychotika offensichtlich eine gute Entsprechung zur am Wirkort vorhandenen Konzentration liefert (Bressan et al. 2003; Hiemke et al. 2004; Medori et al. 2006; Wong et al. 2007). Mittels solcher TDM und funktionelle Bildgebung kombinierenden Strategien können die für die klinische

Wirkung optimalen Konzentrationen mit besonders guter Evidenz ermittelt werden (Wong et al. 2007), wenngleich natürlich die Art und die Bindungskinetik des verwendeten radioaktiven Liganden in die Überlegungen einbezogen werden muss (Fitzgerald et al. 2000). Nicht nur die akute antipsychotische Wirkung, die ja vor allem über die D2-Rezeptorblockade zustande kommt, sondern auch die längerfristige Behandlung und Rückfallverhütung von Psychosen kann durch TDM verbessert werden. So konnten Gaertner und Mitarbeiter (2001) in einer fünfjährigen Verlaufsbeobachtung von mit Clozapin behandelten Patienten demonstrieren, dass ein deutlicher Abfall der Plasmakonzentration des Medikamentes mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden ist. Darüber hinaus gibt es sowohl bei älteren als auch bei neuen Antipsychotika eine Reihe gravierender Nebenwirkungen, die bei überhöhten Plasmakonzentrationen häufiger auftreten, so dass auch unter dem Aspekt der Vermeidung von Nebenwirkungen oder toxischen Effekten TDM sinnvoll ist. Trotz dieser guten Evidenz für den Nutzen von TDM bei einer Therapie mit Antipsychotika, ist es hier bislang weniger verbreitet im Einsatz als bei einer Antidepressivatherapie. Diese sachlich nicht begründete Zurückhaltung sollte sich in der Zukunft im Sinne einer verbesserten Therapiesteuerung auch bei einer antipsychotischen Behandlung ändern.

Anxiolytika/Hypnotika Bei den in der klinischen Praxis häufig eingesetzten Anxiolytika und Hypnotika handelt es sich um Benzodiazepine, die nur kurzzeitig zur Krisenintervention, nicht aber zur längerfristigen Behandlung der Symptomatik eingesetzt werden, um eine Abhängigkeitsentwicklung zu vermeiden. Die Steuerbarkeit der klinischen Wirkung dieser Substanzen über die Dosis ist aufgrund ihres raschen und zuverlässigen Wirkeintritts sehr gut, die Verträglichkeit im Allgemeinen ebenfalls. Akute Komplikationen im Sinne einer Atem- und Kreislaufdepression können am ehesten bei einer intravenösen Applikation eintreten, die nur in Notfallsituationen indiziert ist. Diese Besonderheiten der klinischen

330

Anwendung implizieren, dass TDM bei diesen Substanzen im Allgemeinen zur Therapiesteuerung nicht sinnvoll einzusetzen ist, sondern allenfalls bei forensischen Fragen, etwa im Zusammenhang einer Intoxikation oder mißbräuchlicher Anwendung, oder in Einzelfällen zur Klärung der Compliance indiziert ist.

Antidementiva Bislang ist TDM in der medikamentösen antidementiven Therapie nicht etabliert. Die Datenlage ist derzeit für eine Empfehlung nicht ausreichend. Dennoch gibt es Hinweise für einen Nutzen von TDM zumindest für die Behandlung mit dem Cholinesterasehemmer Donepezil, indem ein signifikant besseres Therapieergebnis bei Plasmakonzentrationen oberhalb von 50 ng/ml im Vergleich zu darunter liegenden Konzentrationen beschrieben werden konnte (Rogers und Friedhoff 1996). Insgesamt stellt TDM zum gegenwärtigen Zeitpunkt in der medikamentösen antidementiven Behandlung jedoch eine noch unzureichend erforschte fakultative Option dar. Für das Antidementivum Rivastigmin erscheint TDM nicht sinnvoll wegen der quasi irreversiblen Hemmung der Acetylcholinesterase.

Suchttherapeutika Die wesentliche Indikation für ein TDM bei suchttherapeutischen Medikamenten ist die Kontrolle der Compliance, da sich letztere bei Suchtpatienten in der klinischen Praxis immer wieder als problematisch erweist. TDM kann aber auch zur Verbesserung der Steuerung einer opiatgestützten Therapie der Opiatabhängigkeit dienen, da sich Anhaltspunkte für einen Zusammenhang zwischen Therapieerfolg und eingestellter Konzentration von Methadon bzw. Levomethadon aufzeigen ließen (Eap et al. 2000). Primär gilt jedoch im Falle einer Methadonsubstitution die Therapiesteuerung über die Dosierung als in den meisten Fällen ausreichend, so dass TDM vorwiegend zur Beherrschung besonderer Situationen (z. B. Therapieversagen, Interaktionen bei Begleitmedikation, multimorbide Patienten) empfehlenswert ist (Eap et al. 2002).

6 Pharmakokinetik

6.3.4 Ausblick Im Rahmen einer individualisierten Psychopharmakotherapie hat TDM inzwischen einen hohen Stellenwert gewonnen. Zunehmend wird TDM mit einer Genotypisierung kombiniert (de Leon 2006; Eap et al. 2004; Eichelbaum et al. 2006; Ingelman-Sundberg et al. 2007). Hierbei spielt die Erhöhung der Arzneimittelsicherheit im Sinne der verbesserten Pharmakovigilanz eine wesentliche Rolle (Jaquenoud Sirot et al. 2006). Darüber hinaus kann sich die Optimierung der Psychopharmakotherapie durch Anwendung von TDM auch in ökonomischen Vorteilen niederschlagen. Simmons und Mitarbeiter (1985) konnten für eine antidepressive Behandlung mit Nortriptylin aufzeigen, dass bei Patienten, deren Dosierung durch TDM gesteuert wurde, Hospitalisationsphasen verkürzt und die Arbeitsfähigkeit schneller wieder erreicht werden konnte. Andere Autoren fanden bei einer TDM-gesteuerten Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva generell eine Kostenersparnis infolge Vermeidung von insuffizienten Dosierungen und Nebenwirkungen (Preskorn und Fast 1991). Bei 127 mit SSRIs behandelten Patienten höheren Alters waren Kosteneinsparungen durch TDM aufgrund verbesserter Dosisanpassung mit Vermeidung unnötig hoher Dosen zu ermitteln (Lundmark et al. 2000a). Insgesamt konnte inzwischen eine Reihe von Arbeiten Hinweise darauf liefern, dass auch bei neueren Antidepressiva TDM nützlich ist (Laux et al. 2007; Lundmark et al. 2000a, 2000b, 2001; Reis et al. 2002a, 2002b, 2005, 2007). Hierzu sind jedoch noch weitere Untersuchungen erforderlich. Obgleich TDM inzwischen für die Mehrzahl aller Psychopharmaka durchgeführt werden kann, beschränkt sich im klinischen Alltag sein Einsatz zumeist noch auf einen geringen Teil der Patienten, beispielsweise solche mit besonders schwerwiegenden Erkrankungsverläufen. Damit wird einem großen Teil der Patienten der Nutzen dieser eine Psychopharmakotherapie in vielfältiger Weise potentiell verbessernden Methode bislang noch vorenthalten. Dies mag zu einem gewissen Grad daran liegen, dass einheitliche Leitlinien für die Durchführung

6.3 Therapeutisches Drug-Monitoring

von TDM in der Psychopharmakotherapie und eine Bewertung seines je nach Medikament unterschiedlich hohen Empfehlungsgrades lange gefehlt haben. Auch fehlen weitestgehend Hinweise auf die Möglichkeit einer Therapieoptimierung durch TDM in den Produktinformationen bei Psychopharmaka selbst bei guter Evidenz eines Nutzens (Ulrich et al. 2007). Durch die Publikation des Konsensus-Papiers der Arbeitsgruppe TDM der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) zum TDM in der Psychiatrie (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2005) liegen inzwischen jedoch systematisch zusammengestellte literaturbasierte Leitlinien vor, die hier eine zuverlässige Orientierung bieten können und auch regelmäßig aktualisiert werden. Andererseits werden im klinischen Alltag oftmals die für eine qualitativ hochwertige TDMAnalytik notwendigen methodischen Voraussetzungen nur unzureichend eingehalten oder es werden Empfehlungen, die sich aus dem TDM für die weitere Pharmakotherapie ergeben, nicht oder nur verspätet umgesetzt (Mann et al. 2006a, 2006b; Vuille et al. 1991; Zernig et al. 2004). Fehlerquellen liegen vor allem in unklaren Indikationen, Missachtung des korrekten Zeitpunktes für die Durchführung der Untersuchung, ungenauen bzw. unvollständigen klinischen Angaben bei der Anforderung eines TDM, wodurch eine Interpretation und Bewertung der Ergebnisse nicht möglich ist, oder auch in der Anwendung störanfälliger Methoden (Wilson et al. 2003). Der potentielle Nutzen des TDM wird damit in vielen Fällen nicht voll ausgeschöpft. Letzteres gilt nicht nur für die klinische Praxis, sondern auch im Hinblick auf die klinische Prüfung von Medikamenten, wie die Debatte um die anlässlich der Metaanalyse von Kirsch und Mitarbeitern (2008) wieder verstärkt aufgeworfene Frage nach der Wirksamkeit von Antidepressiva und dem Ausmaß des Placeboeffektes gezeigt hat. Eine empirisch nachgewie-

331

sene positive Dosis-Wirkungs-Beziehung und mehr noch eine positive Beziehung zwischen Plasma- bzw. Serumkonzentrationen und klinischer Wirkung, die zusätzlich die Kontrolle pharmakokinetischer Faktoren und der Compliance erlaubt, stellt den bestmöglichen Beleg für die Wirksamkeit eines Medikamentes dar, zumal sich eine solche Beziehung für ein Placebo nicht nachweisen lassen wird (Hiemke et al. 2008). Bisher wurde die grundlegende Bedeutung der Untersuchung von Plasmakonzentrations-Wirksamkeits-Beziehungen jedoch nicht hinreichend berücksichtigt, was sich in der Diskussion um die Wirksamkeit gerade neuerer Antidepressiva als wesentlicher Schwachpunkt erwiesen hat. Daher sollten Studien zu Plasmakonzentrations-Wirksamkeits-Beziehungen, die freilich mit einer optimierten Methodik durchgeführt werden müssen, künftig in die Zulassungskriterien für neue Substanzen mit einfließen (Hiemke et al. 2008). Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass der Nutzen eines TDM als Instrument zur Optimierung einer Pharmakotherapie unter der Voraussetzung der Einhaltung methodischer Qualitätskriterien für eine große Zahl an Psychopharmaka als belegt gelten kann. Obligat ist der Einsatz von TDM bei einer Lithium-Therapie; bei einigen weiteren Psychopharmaka, insbesondere trizyklischen Antidepressiva, aber auch neueren Antidepressiva und Antipsychotika wie Venlafaxin, Clozapin und Olanzapin gehört TDM inzwischen zum etablierten Standard einer maximal wirksamen, sicheren und ökonomischen Therapie (vgl. Tab. 6.3.1). Bei Substanzen, für die es wenige oder inkonsistente Daten hinsichtlich eines empfehlenswerten therapeutischen Bereiches gibt, muss der Einsatz von TDM differenziert betrachtet werden. Immer anwendbar ist es bei der konkreten Frage nach einer Kontrolle der Compliance. Der potentielle Nutzen zur Klärung anderer spezifischer Fragestellungen im Therapieprozess muss dagegen individuell je nach Medikament und Situation abgewogen werden (Bengtsson 2004).

332

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6.4 Pharmakogenetik P. Baumann

6.4.1. Einführung Die Wirkung eines Medikamentes hängt sowohl von seinen pharmakologischen Eigenschaften als auch von seiner Verfügbarkeit am Zielorgan ab. Diese wird durch den Metabolismus und die Pharmakokinetik des Wirkstoffes bestimmt, wobei auch der Beitrag von aktiven Metaboliten zu berücksichtigen ist. Neben Umwelteinflüssen wie Rauchen, Komedikationen und somatische Krankheiten determinieren auch genetische Faktoren das Schicksal des Medikamentes im Organismus sowie seine therapeutischen und unerwünschten Wirkungen. Die Einsicht, dass genetische Faktoren die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik eines Medikamentes mitbestimmen, hat F. Vogel im Jahre 1959 zur Schaffung des Begriffes Pharmakogenetik geführt (Vogel 1959). Heutzutage werden gelegentlich die Termini Pharmakogenetik und Pharmakogenomik verwechselt. Die Pharmakogenetik beschäftigt sich mit dem Studium von unterschiedlichen Reaktionen von Patienten auf Medikamente, infolge von genetischen Polymorphismen, nach dem Paradigma „ein Medikament für viele Patienten“. Als genetischer Polymorphismus wird eine genetische Variation bezeichnet, welche häufiger als 1 % in

der Bevölkerung auftritt. Die Pharmakogenomik hingegen dient der Absicht, Krankheitsbezogene Ziele für Medikamente auf molekularem Niveau zu identifizieren. Die geeignetsten Medikamente sollen spezifisch für klinische Populationen entwickelt werden, die durch bestimmte Haplotypen charakterisiert sind. Im Zusammenhang mit Pharmakogenomik gilt das Paradigma: „Viele Medikamente für viele Patienten“ (Lindpaintner 2003; Paul und Roses, 2003). Die Pharmakogenetik umfasst vier Domäne (Spear 2001): 1. Gene, die Subkategorien von Krankheiten charakterisieren, für deren Behandlung selektive Medikamente entwickelt werden sollen; 2. Gene, welche die Zielproteine von Medikamenten determinieren (z. B. Rezeptorproteine); sowie Gene, welche diejenigen Enzyme determinieren, die für den Metabolismus, die Absorption und die Verteilung von Medikamenten im Zusammenhang mit ihrer 3) therapeutischen oder 4) toxischen Wirkung verantwortlich sind. Genetische Faktoren beeinflussen beinahe alle Prozesse, die für den Weg eines Medikamentes im Organismus verantwortlich sind: Absorption, Distribution (Verteilung), Metabolismus und Elimination (ADME). So besteht ein

338

genetischer Polymorphismus des Transportproteines P-Glykoprotein, welches unter anderem zahlreiche psychotrope Pharmaka vom Verdauungstrakt ins Blut (Absorption) und durch die Blut-Hirn-Schranke (Verteilung) reguliert (Marzolini et al. 2004). Die meisten psychotropen Pharmaka werden im Blut an genetisch polymorphe Eiweisse wie Albumin und das saure α1-Glykoprotein gebunden, weshalb auch das Verhältnis von freiem zu gebundenem Medikament genetisch bedingt ist (Baumann und Eap 1989). Am eingehendsten untersucht ist der Metabolismus von psychotropen Pharmaka durch Cytochrom P-450. Dieses Enzymsystem wird hauptsächlich in der Leber und im Darm exprimiert, aber auch in anderen Organen wie im Gehirn wird Aktivität gemessen (IngelmanSundberg 2004). Es setzt sich aus Dutzenden von Isoenzymen zusammen (vgl. http://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html, http:// www.cypalleles.ki.se/(25 Feb. 2008), aber nur knapp mehr als ein halbes Dutzend Isoenzyme spielen bei der Biotransformation von psychotropen Pharmaka eine wesentliche Rolle. Da jedoch die meisten dieser Enzyme genetische Polymorphismen aufweisen, kann der Metabolismus zahlreicher Vertreter dieser Klasse von Medikamenten bedeutende interindividuelle, genetisch bedingte Unterschiede aufweisen. Die Ergebnisse der Forschung von vier Jahrzehnten unterstreichen die praktische Bedeutung der Pharmakogenetik im Zusammenhang mit Cytochrom P-450 (Daly 2003; Eichelbaum et al. 2006; Gardiner und Begg 2006; IngelmanSundberg 2004; Solus et al. 2004). Dieses Kapitel wird deshalb hauptsächlich diesen Aspekt behandeln, obwohl auch andere polymorphe Enzyme den Metabolismus von Medikamenten mitgestalten können. Es handelt sich hier z. B. um konjugierende Enzyme wie UGT (Uridin Diphosphat Glukuronosyltransferase) oder NAcetyltransferase (Bosch et al. 2006), die als Phase-2 Enzyme das Medikament oder seine Metabolite weitermetabolisieren, um den durch diesen Prozess entstehenden Abbauprodukten die Ausscheidung durch die Niere zu erleichtern. Psychotrope Pharmaka werden im Gehirn an Rezeptorproteine oder Transportermoleküle

6 Pharmakokinetik

von Neurotransmittern wie z. B. an den Serotonintransporter gebunden. Auch für die meisten dieser Eiweisse sind genetische Polymorphismen bekannt, die interindividuelle Unterschiede in ihrer Bindungskapazität zur Folge haben (Arranz und De Leon 2007; Pickar und Rubinow 2001). Diese Bindung ist noch Teil der pharmakokinetischen Phase, aber sie hat als Konsequenz eine pharmakodynamische Bedeutung, ob es sich nun um therapeutische oder unerwünschte Nebenwirkungen handelt. Dieses aktuelle und vielversprechende Untersuchungsgebiet zum Thema Pharmakogenetik hat aber noch kaum zu klinisch verwertbaren Ergebnissen geführt und es wird deshalb nur kurz zusammengefasst.

6.4.2. Cytochrom P-450: Pharmakogenetik Die Einteilung der Cytochrome erfolgt nach folgenden Kriterien: Weisen Isoenzyme eine Sequenzidentität von über 40 % auf, so werden sie in „Familien“ zusammengefasst und die Bezeichnung erfolgt in arabischen Ziffern (z. B. CYP2). Ist die Sequenzidentität höher als 55 %, so handelt es sich um „Unterfamilien“, erkennbar an Grossbuchstaben (z. B. CYP2C). Die einzelnen Isoenzyme werden durch arabische Ziffern gekennzeichnet (z. B. CYP2C9, CYP2C19). Das Beispiel Amitriptylin (Abb. 6.4.1) illustriert, wie ein Molekül an gleichen und unterschiedlichen Angriffspunkten simultan durch eine oder mehrere Isoformen von Cytochrom P-450 und durch andere Enzyme metabolisiert werden kann. Die relative Aktivität einer Isoform hängt vom Substrat aber auch vom Patienten ab, da die Menge eines einzelnen Enzyms in der Leber im Vergleich zu anderen Formen interindividuel stark variieren kann. Cytochrom P-450 hat hier die Rolle eines Phase-1 Enzyms, während die Glucuronidierung des tertiären Amins am Stickstoff eine Phase-2 Reaktion darstellt. Das UGT-System besteht ebenfalls aus Isoenzymen, wovon einige einen genetischen Polymorphismus aufweisen, aber da die Rolle der einzelnen Isoenzyme beim Metabolismus von psychotropen Pharmaka

6.4 Pharmakogenetik

339

Abbildung 6.4.1: Metabolismus von Amitriptylin durch verschiedene Cytochrom P-450 Isoformen und andere Enzyme.

noch ungenügend präzise bekannt ist, sind pharmakogenetische Tests im klinischen Alltag noch nicht sinnvoll (Bosch et al. 2006). Die Pharmakokinetik eines Medikamentes in Abhängigkeit des pharmakogenetischen Status des Patienten ist in Abbildung 6.4.2 dargestellt. Diese Darstellung ist vor allem für die spezielle Situation gültig, in der das Medikament fast ausschliesslich durch CYP2D6 metabolisiert wird und selbst keinen aktiven Metaboliten aufweist. Patienten, welche 2 aktive Allele des Enzyms besitzen, sind definitionsgemäss schnelle Metabolisierer (extensive metabolisers; EM). Die Plasmaspiegel des Medikamentes erreichen bei den für das Medikament üblichen Dosen Werte innerhalb des therapeutischen Bereiches. Infolge einer grossen interindividuellen Variabilität der Kinetik verlaufen Plasmaspiegelkurven des Medikamentes bei schnellen und intermediären (intermediate; IM) Metabolisierern, charakterisiert z. B. durch ein aktives und ein inaktives Allel, nicht zwingend unterschiedlich. Patienten, denen es aus genetischen Gründen an einem für den Metabolismus wichtigen Enzym mangelt, also kein aktives Allel aufweisen, werden als schlechte Metabolisierer (poor metaboliser; PM) bezeichnet. Sie zeichnen sich erwartungsgemäss durch hohe Plasmaspiegel und eine längere Halbwertzeit des Medikamentes aus. Diese Situation könnte eine Ursache für ein schlechtes Ansprechen auf die Medikation sein, z. B. wegen exzessiver Neben-

wirkungen (Rau et al. 2004). Es besteht auch die Möglichkeit, dass das metabolisierende Enzym wegen einer genetisch bedingten Genduplikation oder Genmultiplikation im Übermass gebildet wird, als Folge einer Präsenz von 3 und mehr aktiven Allelen. Der Patient wird dadurch zum ultraschnellen Metabolisierer (ultrarapid metaboliser; UM). Dies ist eine unvollständige, schematische Situation. Tatsächlich gibt es auch Allele, welche für die Bildung von relativ instabilem oder weniger aktivem Enzym verantwortlich sind (z. B. *10, *41). Die reduzierte Metabolisierungskapazität resultiert im IMPhänotyp (Daly 2003). Diese einfache Situation ist eher selten. Zahlreiche Medikamente weisen aktive Metabolite auf, wie die CYP2D6 Substrate Risperidon und Venlafaxin, deren pharmakologisch aktive Abbauprodukte 9-OH-Risperidon respektive O-Desmethylvenlafaxin auch in der Abbildung 6.4.2 in der Form von eigenen Verlaufskurven mitberücksichtigt werden sollten. Im Vergleich zum EM ist die Konzentration dieser Metabolite niedriger bei PM und höher bei UM. Dies führt zu einer teilweisen Kompensation der Veränderungen der Plasmaspiegel der Muttersubstanzen, aber dennoch besteht ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei PM, sowohl für Venlafaxin (Shams et al. 2006) wie auch für Risperidon (cf Abschnitt Antipsychotika). Nicht nur Amitriptylin (Abb. 6.4.1) aber beispielsweise auch Risperidon und Venlafaxin

340

6 Pharmakokinetik

Abbildung 6.4.2: Pharmakokinetik eines Medikamentes in Abhängigkeit des pharmakogenetischen Status des Patienten. UM: Ultraschneller (UM), schneller (EM; «extensive»), intermediärer (IM) oder langsamer (PM; «poor») Metabolisierer.

werden durch andere Cytochrom P-450 Isoformen metabolisiert (CYP3A4). Die relative Häufigkeit der verschiedenen Genotypen in einer Population hängt von der betrachteten Cytochrom P-450 Isoform ab. Im Falle von CYP2D6 weist in einer mitteleuropäischen Population etwa 5–10 % der Bevölkerung den Genotyp PM auf, während der Anteil von UM 3–8 % beträgt. Der Anteil von PM für Substrate von CYP2C9 ist ca 1–2 %, von CYP2C19 ca. 3–5 % der Bevölkerung. CYP3A5 ist bei 80 % der Bevölkerung defizient, aber die meisten seiner Substrate werden auch von CYP3A4 metabolisiert, für welches nur seltene mutante Allele beschrieben wurden. Es bestehen in dieser Hinsicht grosse ethnische Unterschiede: in Japan sind PM (CYP2D6) äusserst selten, in Äthiopien erwies sich 29 % der Bevölkerung als UM. Es besteht nun bei vielen Medikamenten grundsätzlich die Möglichkeit, dass bei Defizienz eines Enzyms ihr Metabolismus noch durch andere, ebenfalls implizierte Formen bewältigt werden kann. Die pharmakogenetische Hypothese, wonach der pharmakogenetische Status den Metabolismus, die Pharmakokinetik und somit die klinische Wirkung des Medikamentes voraussagt, ist deshalb nicht in jedem Falle bestätigt. Es ist daher empfehlenswert, Plasmaspiegel des Medikamentes und seiner Metabolite (Therapeutisches Drug Monitoring; TDM) vor der Ausführung von pharmakogenetischen Tests zu messen.

Genotypisierungen und Phänotypisierungen Eine Genotypisierung ist sinnvoll, wenn das für den Metabolismus des Medikamentes verantwortliche Enzym einen genetischen Polymorphismus aufweist. Im Falle von Psychopharmaka handelt es sich hauptsächlich um CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A5. Es ist deshalb wichtig zunächst festzustellen, welche Isoenzyme beim Abbau des Psychopharmakons tatsächlich eine Rolle spielen, bevor K-EDTA-Blut für eine Genotypisierung abgenommen und die DNA in den Leukozyten analysiert wird. Gebräuchliche Methoden sind Southern-blotting RFLP, Long-template PCR und Real-time PCR, welche unter anderem erlauben, die genaue Anzahl von Genmultiplikationen festzustellen (Meijerman et al., 2007). Neben den üblichen „manuellen“ gibt es inzwischen auch automatisierte aber auch kostspieligeren Methoden mittels „Gene Chips“ mit dem Vorteil, von einer bestimmten CYP Form die meisten bekannten Allele zu erfassen (De Leon et al. 2005; Lee et al. 2007; Murphy et al. 2001; Rezen et al. 2007). Ihre Anwendung ist teuer und das Kosten/Nutzen Verhältnis ist noch ungenügend untersucht worden. Häufig sind sogenannte SNPs (Single-nucleotide polymorphisms), indem an spezifischen Stellen im Gen nur eine einzige Base ausgewechselt ist. Sie sollen bei einer Population mit einer Frequenz

341

6.4 Pharmakogenetik

von mindestens 1 % auftreten, aber sie stellen gleichzeitig 90 % aller genetischen Variationen dar. Für die SNP-Analyse eignet sich die MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption Ionisation – Time Of Flight) Mass Spectrometrie, welche eine direkte Analyse der einzelnen Basen in der Sequenz erlaubt (Misra et al. 2007). Für eine Phänotypisierung wird dem Patienten eine definierte Dosis eines Medikamentes oder einer anderen Testsubstanz (z. B. Koffein, bei Phänotypisierung von CYP1A2) verabreicht (Tab. 6.4.1). Je nach Vorschrift wird eventuell vorher und vor allem nach einem vorgeschriebenen Zeitintervall Blut oder Urin für die Bestimmung der Konzentration der verabreichten Droge und meist auch des Metaboliten gesammelt, welcher durch das zu bestimmende Enzym gebildet wird. Allgemein wird das Verhältnis Muttersustanz/Metabolit als metabolisches Verhältnis (metabolic ratio; MR) bezeichnet: es bildet das Mass für den zu bestimmenden Phänotyp. Durch Verabreichung von sogenannten „Cocktails“, welche aus einem Gemisch von mehreren Testsubstanzen bestehen, besteht die Möglichkeit, gleichzeitig die Aktivität mehrerer Isoenzyme von Cytochrom P-450 zu messen (Blakey et al. 2004; Christensen et al. 2003; Clement Jerdi et al. 2005; Ingelman-Sundberg 2004; Tanaka et al. 2003). Genotypisierung und Phänotypiserung unterscheiden sich in ihrer Aussage: Die Genotypisierung stellt einen „Trait-Marker“, die Phänotypisierung einen „State-Marker“ dar. Das bedeutet, das Ergebnis einer Genotypisierung,

welche zu jedem beliebigen Zeitpunkt ausgeführt werden kann, hat lebenslange Bedeutung. Durch die Phänotypisierung wird der aktuelle Zustand der Enzymaktvivität bestimmt, welche nicht nur genetisch bedingt ist, aber auch durch zahlreiche Umweltfaktoren beeinflusst wird: Komedikationen, die mit dem Metabolismus der Testsubstanz interagieren, Rauchen, Störungen der Leberfunktionen und andere somatische Krankheiten. Dies muss bei der Interpretation des Testergebnisses berücksichtigt werden. Beispiele für Indikationen von pharmakogenetische Tests in Kombination mit TDM sind in der Abbildung 6.4.3 dargestellt (Jaquenoud Sirot et al. 2006). In bestimmten Situationen kann sowohl eine Genotypisierung wie Phänotypisierung sinnvoll sein. Die Messung des Plasmaspiegels des Medikamentes im Blut (TDM) stellt ebenfalls eine Art Phänotypisierung dar.

Pharmakogenetik von Antidepressiva Die meisten Antidepressiva werden durch mehrere Formen von Cytochrom P-450 metabolisiert (Tab. 6.4.2; Gardiner und Begg 2006; Kirchheiner et al. 2001; Sartorius et al. 2007). Sekundäre trizyklische Amine wie Nortriptylin und Desipramin und der serotoninerge Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Paroxetin bilden eher Ausnahmen, da sie bevorzugte Substrate von CYP2D6 sind. Fällt dieses Enzym aus oder ist es in multipler Form (ultraschneller Metabolismus) beim Patienten vorhanden, ist deshalb

Tabelle 6.4.1: Phänotypisierungsmethoden für Cytochrom P-450 Isoformen Isoenzym

Proben

CYP1A2

Koffein

CYP2B6

Mephenytoin *

CYP2C9

Losartan, Flurbiprofen, Tolbutamid

CYP2C19

Mephenytoin *, Omeprazol

CYP2D6

Debrisoquin, Spartein, Dextromethorphan

CYP3A

Midazolam, Erythromycin, Chinin

Blakey et al. 2004; Clement Jerdi et al. 2005; Christensen et al. 2003; Ingelman-Sundberg, 2004 *: Es werden unterschiedlich Abbauwege gemessen

342

6 Pharmakokinetik

Abbildung 6.4.3: Kombination von therapeutischem Drug Monitoring (TDM) mit pharmakogenetischen Tests bei ungenügender Response oder im Falle von Nebenwirkungen bei einer Pharmakotherapie (nach Jaquenoud Sirot et al. 2006)

mit grösseren Auswirkungen auf den Metabolismus des Pharmakons zu rechnen, als wenn noch andere Enzyme am Abbau beteiligt sind. Andererseits sind ausser bestimmten irreversiblen MAO-Hemmern (welche bisher ungenügend erforscht wurden) keine Antidepressiva bekannt, die nicht zumindest durch ein Cytochrom P-450 Isoenzym metabolisiert werden. Bei mit CYP2D6-Substraten behandelten depressiven Patienten mit dem PM- oder IM-Genotyp besteht ein grösseres Risiko für Nebenwirkungen (Grasmäder et al. 2004; Steimer et al. 2005), bei Patienten mit dem UM-Genotyp ist die Wahrscheinlichkeit geringer, auf eine antidepressive Therapie anzusprechen (Kawanishi et al. 2004). Diese Situation veranlasste eine Gruppe von Autoren, Empfehlungen zur Dosierung von Antidepressiva unter Berücksichtigung des pharmakogenetischen Status des Patienten bezüglich CYP2C19 und CYP2D6 vorzuschlagen (Kirchheiner et al. 2001; Kirchheiner et al. 2004) (Abb. 6.4.4). Auffallend ist, dass insbesondere für trizyklische Antidepressiva die Dosisanpassungen am ausgeprägtesten sein sollen, wobei sich beim Vergleich von PM mit UM (CYP2D6) die Dosis um das 5-fache unterscheiden kann (Beispiel: Trimipramin). Die Autoren basieren

ihre Empfehlungen auf einer gründlichen Analyse der Literatur bezüglich bisheriger pharmakogenetischer Studien. Sie zeigt, dass die Datenlage nicht für alle Verbindungen eindeutig ist. So haben z. B. Studien über Maprotilin widersprüchliche Ergebnisse geliefert, weshalb die Dosisempfehlungen nicht unkritisch angewendet werden sollen. Aus diesem Grunde werden neben pharmakogenetischen Tests allgemein auch Plasmaspiegelbestimmungen des betroffenen Medikamentes empfohlen (Baumann et al. 2004; Jaquenoud Sirot et al. 2006). Es ist auch auffallend, dass solche Empfehlungen bisher nur für CYP2D6 und in beschränkter Form auch für CYP2C19 existieren (Kirchheiner et al. 2001). Tatsächlich gibt es neben Citalopram und vor allem Escitalopram kaum Antidepressiva, bei denen vorwiegend CYP2C19 ihren Metabolismus reguliert. Bei den meisten Antidepressiva vom Typ tertiäre Amine (zahlreiche trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin, Amitriptylin, Imipramin, Trimipramin und Doxepin, sowie Citalopram, Mirtazapin, Mianserin, Venlafaxin, usw.) sind die Isoenzyme CYP3A4/5 und/oder CYP1A2 in ihrem Abbau impliziert. Eine Phänotypisierung (und im Falle von CYP3A5 auch eine Genotypisierung) kann wertvoll sein.

343

6.4 Pharmakogenetik Tabelle 6.4.2: Antidepressiva als Substrate von Cytochrom P-450 (CYP) Typen von Antidepressiva

Antidepressivum

Tricyklische und verwandte Antidepressiva Amitriptylin Amitriptyline N-oxid Clomipramin Desipramin Dibenzepin Dothiepin (Dosulepin) Doxepin (a) Imipramin Lofepramin Maprotiline Melitracene Mianserin (b) Mirtazapin (b) Nortriptylin Opipramol Trimipramin (b) SSRIs Citalopram (b) Escitalopram Fluoxetin (b) Fluvoxamin Paroxetin Sertralin Duale Wiederaufnahmehemmer Duloxetin Milnacipran Venlafaxin (b) Andere Antidepressiva Agomelatin Amineptin Bupropion Dibenzepin Minaprin Nefazodon Reboxetin (b) Trazodon Viloxazin Johanniskraut MAO-Inhibitoren Moclobemid Tranylcypromin

CYP2D6 + (+) (+) + (+) + ? § + + (+) (+) + § + + + § + (+) + (+) + (+) + (+) + + – + § +

§ – § – - (+) – + (+) § § – §

CYP1A2

CYP2B6

+ (+) +

CYP2C9 + (+)

CYP2C19

CYP3A

+ (+) +

+ (+) +

? + +

+

+ +

+

+ §

+ +

+

+

+

+ + +

+ + +

+

+

+ –

+

+

+

+

+

+

+ + +

+

+ + +

+

+

+: Substrat des betreffenden Enzyms; -: Evidenz, dass das betreffende Enzym keine oder eine untergeordnete Rolle spielt (+): ein aktiver Metabolit ist Substrat des betreffenden Enzyms; ı: keine Studien bekannt (a): eine Mischung von geometrischen Isomeren, die sich in ihren pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften unterscheiden (b): Chirale Medikamente: die Enantiomere des Medikamentes und seiner chiralen Metabolite können sich in ihren pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften unterscheiden

344

6 Pharmakokinetik

Abbildung 6.4.4: Dosisempfehlungen für Antidepressiva in Abhängigkeit des pharmakogenetischen CYP2D6-Status bei behandelten Patienten (Kirchheiner et al., 2004).

Fallbeschreibung Eine unter Zwangsstörungen leidende 14-jährige Patientin wurde mit 200 mg/Tag Sertralin, 10 mg/ Tag Olanzapin und bei Bedarf mit 0,5–1,5 mg/ Tag Lorazepam behandelt (Baumann et al. 2006). Die Behandlung bewirkte eine leichte Besserung, aber es entwickelte sich eine zusätzliche depressive Symptomatik, und nach 21 Tagen erlitt sie als Nebenwirkung einen tonisch-klonischen Krampf. Die Medikation mit Sertralin wurde sofort unterbrochen. Der zu diesem Zeitpunkt gemessene Sertralinspiegel (352 ng/ml) lag um ein Mehrfaches höher als der empfohlene Bereich (10–50 ng/ ml), wogegen sich der Plasmaspiegel von Olanzapin (20 ng/ml) im normalen Bereich (20–80 ng/ ml) befand. Es ist bekannt, dass in sehr seltenen Fällen sowohl Sertralin wie Olanzapin Krämpfe auslösen können. Da der Sertralinspiegel ungewöhnlich hoch war, wurden bei der Patientin mehrere pharmakogenetische Tests vorgenommen, weil dieses Antidepressivum Substrat von mehreren Cytochrom P-450 Isoenzymen ist: Eine genetische Defizienz von CYP2D6 wurde mittels Phänotypisierung mit Dextromethorphan und Genotypiserung nachgewiesen. Eine Genotypisierung von CYP2C8/9 sowie eine Phänotypisierung mit Mephenytoin (CYP2C19) und Midazolam

(CYP3A) zeigte keine metabolischen Auffälligkeiten im Rahmen dieser Enzyme (EM Phänotyp resp. Genotyp). Ein andere Genotypisierung wies aber auf eine genetische Defizienz von CYP3A5 hin, und diejenige von CYP2B6 erbrachte einen Hinweis für einen verlangsamten Metabolismus von Substraten dieses Enzyms. Die Patientin wurde danach mit niedrigeren Dosen Sertralin behandelt, ohne dass dann danach ein weiterer Krampfanfall auftrat. Es handelt sich hier um eine komplexe und seltene Situation, indem bei der Patientin mehrere, für den Metabolismus von Sertralin verantwortliche Enzyme keine oder eine verminderte Aktivität aufwiesen. Sie erklärt die erhöhten Plasmaspiegel von Sertralin und liefert eine Ursache für die beobachtete Nebenwirkung, unter Berücksichtigung einer eventuellen Mitverantwortung von Olanzapin. Da diese Enzyme für den Metabolismus von Olanzapin eine weniger bedeutende Rolle spielen, lag dessen Plasmaspiegel im erwarteten Bereich. Dieses Beispiel illustriert die Vorteile einer Kombination von TDM mit pharmakogenetischen Tests im Falle eines Auftretens von Problemen der Pharmakovigilanz (Abb. 6.4.3) (Jaquenoud Sirot et al. 2006).

345

6.4 Pharmakogenetik

Pharmakogenetik von Antipsychotika Obwohl Antipsychotika pharmakodynamisch gesehen viele Gemeinsamkeiten aufweisen, bilden sie eine extrem heterogene Gruppe bezüglich ihrer chemischen Struktur. Sie unterscheiden sich demnach stark in ihrem Metabolismus und ihrer Pharmakokinetik. Mit Ausnahme von Amisulprid sind dennoch fast alle Antipsychotika Substrate von Cytochrom P-450 (Tab. 6.4.3) (Dahl 2002; Gardiner und Begg 2006; Mauri et al. 2007; Scordo und Spina 2002). Viele klassischen Neuroleptika vom Typ Phenothiazine (Chlorpromazin), Thioxanthene (Thioridazin) und Butyrophenone (Haloperidol) und die atypischen Antipsychotika Risperidon, Quetia-

pin, Aripiprazol, Ziprasidon und Sertindol sind Substrate von CYP2D6, im Gegensatz zu Clozapin, Olanzapin und Paliperidon, bei denen dieses Enzym höchstens eine untergeordnete Rolle spielt. Tatsächlich soll nach frühen in vitro Befunden Clozapin ein CYP2D6-Substrat sein (Fischer et al. 1992), aber klinische Studien können die klinische Relevanz dieses Enzyms nicht bestätigen (Dahl et al. 1994; Melkersson et al. 2007). Eine CYP2D6 Genotypisierung oder Phänotypisierung kann deshalb bei Patienten, die mit den genannten Antipsychotika behandelt werden, sinnvoll sein. Es galt lange die Meinung, dass pharmakogenetische Tests bei mit Risperidon behandelten Patienten klinisch nicht relevant sind, da z. B. bei PM (CYP2D6) eine durch den reduzierten Metabo-

Tabelle 6.4.3: Antipsychotika als Substrate von Cytochrom P-450 (CYP)* Typen von Antipsychotika

Antipsychotikum

CYP2D6

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C9

CYP2C19

CYP3A

Phenothiazine Chlorpromazin Fluphenazin Levomepromazin Perazin Perphenazin Thioridazin

+ + +

+

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+

Thioxanthene Chlorprothixen Flupentixol Zuclopentixol

+

Butyrophenone Benperidol Bromperidol Haloperidol Pimozid

+ +

+ + +

+

Benzamide Amisulprid Sulpirid Atypische Antipsychotika Aripiprazol Clozapin Olanzapin Paliperidon Quetiapin Risperidon Sertindol Ziprasidon Zotepin Erklärungen s. Tab. 6.4.2

– – + + + + + + + +

+

+

+

+ + + + + + + + +

346

lismus erhöhte Plasmakonzentration der Muttersubstanz Risperidon durch eine erniedrigte Konzentration des aktiven Metaboliten 9-OHRisperidon (Paliperidon) kompensiert wird und die Summe der Konzentrationen der beiden Pharmaka zwischen PM und EM vergleichbar sind. Mehrere Studien weisen aber auf die Gefahr eines erhöhten Risikos für Nebenwirkungen und für Behandlungsabbrüche bei mit Risperidon behandelten PM oder IM hin (De Leon et al. 2005; LLerena et al. 2004). Viele Antipsychotika werden auch durch CYP3A und CYP1A2 metabolisiert. Wie schon erwähnt, kann je nach Medikament eine CYP3A5 Genotypisierung sinnvoll sein. Für CYP1A2 besteht eine grosse interindividuelle Variabilität in seiner Aktivität und es gibt Hinweise für einen genetischen Polymorphismus seiner Induzierbarkeit. Am Beispiel Clozapin wurde der Nutzen einer CYP1A2 Phänotypisierung mit Koffein in Kombination mit TDM des Antipsychotikums illustriert (Bender und Eap 1998). Die schon erwähnte im Abschnitt erwähnte Gruppe von Autoren (Kirchheiner et al. 2004) hat auch für Antipsychotika Dosisempfehlungen veröffentlicht, wobei beispielsweise für Perphenazin (Tab. 6.4.3) bei PM eine um ca. 70 % niedrigere und bei UM eine um ca. 80 % höhere als übliche Dosis empfohlen wird. Es sind deshalb auch bei Behandlung mit bestimmten Vertretern von Antipsychotika pharmakogenetische Tests eine wertvolle Ergänzung zum TDM (Baumann et al. 2004; Nierenberg et al. 2006).

6 Pharmakokinetik

hingegen ist R-Methadon im Vergleich zu SMethadon bevorzugt ein Substrat von CYP2D6. CYP2B6 spielt eine wichtige Rolle beim Abbau von S-Methadon, welches stärker kardiotoxisch ist als R-Methadon. Der klinische Nutzen von stereoselektivem TDM ist im Falle von Methadon klar erwiesen. Pharmakogenetische Tests, nämlich Genotypisierung von CYP2D6, CYP2B6 und CYP3A5, sowie Phänotypisierung von CYP3A4/5 stellen wertvolle Werkzeuge für die Optimierung einer Methadonbehandlung dar (Crettol et al. 2005; Eap et al. 2007).

Pharmakogenetik von Antikonvulsiva In der Psychiatrie werden einige Antikonvulsiva wie Valproat, Carbamazepin und Lamotrigin als Phasenprophylaktika oder als Zusatzmedikation bei depressiven Patienten verwendet, die nicht auf eine Behandlung mit Antidepressiva allein ansprechen. Carbamazepin ist Substrat von CYP3A4 und Valproat von CYP2C9, und Lamotrigin wird hauptsächlich glukuronidiert ausgescheiden (Klotz 2007). CYP2D6 und CYP2C19 haben in diesem Zusammenhang keine Bedeutung. Im Falle von Valproat und Carbamazepin ist die Bestimmung ihrer Plasmaspiegel (TDM) für die Optimierung der Therapie eine Routineuntersuchung, aber auch für Lamotrigin ist TDM empfehlenswert (Johannessen und Tomson 2006). Die Anwendung von pharmakogenetischen Tests für diese drei Antikonvulsiva bringt nach dem heutigen Wissensstand jedoch kaum Vorteile (Klotz 2007).

Pharmakogenetik von Methadon Methadon als Mittel der Substitution bei opioidabhängigen Patienten ist je nach Land als razemische Verbindung oder als reines Enantiomer (R-Methadon) erhältlich, welches die pharmakologisch nützliche Form darstellt. Die Enantiomere unterscheiden sich nicht nur in pharmakodynamischer Hinsicht aber auch in ihrem Metabolismus und in ihrer Pharmakokinetik. Therapeutische Plasmaspiegel wurden sowohl für das Razemat wie auch für R-Methadon definiert (Baumann et al. 2004). CYP3A ist für den Metabolismus beider Enantiomere wichtig,

Pharmakogenetik von Anxiolytika und Hypnotika Benzodiazepine, Imidazopyridine (Zolpidem) und Cyclopyrrolone (Zopiclone) werden durch Cytochrom P-450 metabolisiert, aber sie sind nicht Substrate von CYP2D6. Einige Benzodiazepine wie Diazepam sind Substrate von CYP2C19 und CYP3A4/5 (Inomata et al. 2005). Midazolam, in seiner Eigenschaft als CYP3A4/5 Substrat, wird gerne als Testsubstanz für die CYP3A-Phänotypisierung von Patienten verwendet (Tab. 6.4.1). Ein allgemeiner klinischer

347

6.4 Pharmakogenetik

Nutzen von pharmakogenetischen Tests im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Benzodiazepinen ist wenig gesichert. Sie sind deshalb eher unüblich, aber selbstverständlich sollen sie in speziellen Fällen als diagnostisches Instrument verwendet werden (Parmeggiani et al. 2004).

Pharmakogenetik von Antidementiva Antidementiva sind von ihrer Struktur und ihrem Metabolismus sehr unterschiedlich (Defilippi und Crismon 2003; Jann et al. 2002; Jarvis und Figgitt 2003). Das TDM von Antidementiva ist wenig verbreitet und wenige Labors stellen sich für ihre Bestimmung zur Verfügung, obwohl es dafür zahlreiche Indikationen gibt. Dementsprechend gibt es auch kaum pharmakogenetische Studien, obwohl Donepezil und Galantamin Substrate von CYP2D6 und CYP3A sind.

6.4.3. Pharmakogenetik des Transportes von Psychopharmaka Die in den letzten Jahren gewonnenen Erkenntnisse sprechen dafür, dass im Gegensatz zu früheren Hypothesen viele Medikamente nicht nur durch Diffusion in den Organismus gelangen und dort eine Verteilung erfahren. Vielmehr gibt es Membranproteine, die ihren Transport regulieren, unter anderem P-Glykoprotein (PgP), welches unter Energieverbrauch (ATP) den Efflux zahlreicher Medikamente aus Zellen oder Organen bewirkt und somit den Organismus vor Xenobiotika schützt (Marzolini et al. 2004). PgP ist Mitglied der mehrere Hundert Tansportproteine umfassenden ABC-Familie (ATP Binding Cassette) und das Produkt des Multidrug resistance (MDR1) Gens ABCB1. PgP ist in bestimmten Organen wie im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke lokalisiert. Es wurden Mutationen vom Typ SNP in Exon 21 (G277T) und Exon 26 (C3435T) beschrieben, die in einer veränderten Expression von P-gP resultieren. Am Beispiel des Substrates Digoxin konnte seine verminderte Bioverfügbarkeit bei für das

3435T Allel im Exon 26 homozygoten Patienten beobachtet werden. Zahlreiche Studien wurden unternommen, um die klinische Bedeutung dieser Mutationen für den Transport von Medikamenten nachzuweisen, wobei auch andere Mutationen und Haplotypen berücksichtigt wurden (Ebinger und Uhr 2006; Eichelbaum et al. 2004; Ejsing et al. 2007). Mehrere Antidepressiva und Antipsychotika sind Substrate von P-gP, aber die klinische Relevanz von P-gP-Mutationen ist bisher nicht überzeugend nachgewiesen worden, da die meisten Befunde bisher an mdr1a-knock-out (KO) Mäusen erhoben wurden. Bemerkenswert ist jedoch die Beobachtung, dass bei mit Nortriptylin behandelten Patienten die Nebenwirkung posturale Hypotension häufiger auftrat, wenn sie den Genotyp 3435TT aufwiesen (Roberts et al. 2002). Bei den bereits erwähnten KO-Mäusen ist die Aufnahme von Nortriptylin ins Hirn und andere Organe tatsächlich um einiges bedeutender als bei intakten Mäusen (Ejsing et al. 2006). Obwohl in der klinischen Routine eine Genotypisierung von P-gP noch unüblich ist, kann sie dennoch für bestimmte Fragestellungen wie z. B. im Zusammenhang mit Pharmakovigilanzprogrammen interessant sein (Clark et al. 2004).

6.4.4. Pharmakodynamische Pharmakogenetik Psychotrope Pharmaka wirken allgemein auf Rezeptoren, Enzyme oder Transportmoleküle für Neurotransmitter, von denen die meisten polymorphe Eigenschaften haben (Oswald et al. 2004; Pickar und Rubinow 2001; Serretti et al. 2005). Es ist deshalb naheliegend, dass bedeutende Mittel investiert wurden, um die genetischen Ursachen für das unterschiedliche Ansprechen auf die Therapie oder das Auftreten von Nebenwirkungen zu verstehen und um die Erkenntnisse für eine gezielte Therapie zu verwenden. Eindrücklich sind beispielsweise erste Befunde in einer Studie über die klinische Response auf Clozapin bei schizophrenen Patienten, bei denen 19 verschiedene genetische Polymorphismen von Rezeptor- und Transpor-

348

6 Pharmakokinetik

terproteinen (Serotonin, Histamin, Noradrenalin, Dopamin) untersucht wurden (Arranz et al. 2000). Eine bestimmte Kombination von 6 Polymorphismen erlaubt einen Erfolg von 76.7 % in der Prädiktion einer therapeutischen Response, bei einer Sensitiviät von 95 %. Auffallend ist bei dieser Untersuchung, dass pharmakokinetische Genotypen nicht mituntersucht wurden, obwohl Clozapin durch mehrere Formen von Cytochrom P-450 metabolisiert wird. Die gleiche Arbeitsgruppe hat vor kurzem eine umfangreiche Übersichtsarbeit zum Thema Schizophrenie und Pharmakogenetik veröffentlicht und sie kam zum Schluss, dass das Gebiet genetische Tests für die Prädiktion einer therapeutischen Response noch in Kinderschuhen steckt (Arranz und De Leon 2007). In der Tabelle 6.4.4 sind einige Systeme dargestellt, die im Rahmen der pharmakodynami-

schen Pharmakogenetik vor allem für die Schizophrenie und affektive Störungen untersucht wurden (Anttila et al. 2004; Arranz und De Leon 2007; Eichelbaum et al. 2006; Oswald et al. 2004; Pickar und Rubinow 2001; Serretti et al. 2005; Zill et al. 2003). Alle Befunde basieren auf Genotypisierungen von Patienten, wobei Phänotypisierungen in diesem Bereich keine Möglichkeiten bieten. Am häufigsten untersucht worden sind Polymorphismen im Zusammenhang mit den klassischen Neurotransmitter- und Transportersystemen, aber auch mit Neuropeptiden. Die meisten Untersuchungen befassen sich mit dem Studium des Zusammenhanges zwischen dem pharmakogenetischen Status des Patienten und der therapeutischen Wirkung, aber auch Nebenwirkungen wie beispielsweise dem Auftreten von Spätdyskinesien.

Tabelle 6.4.4: Pharmakodynamisch orientierte Pharmakogenetik. System

Polymorphismus

Serotoninerges System SERT (5-HT-Transporter) 5HTTLPR (5-HT-Transporter Promoter) TPH (Tryptophanhydroxylase) 5-HTR1a, 5-HTR2a, 5-HTR2c, 5-HTR5, 5-HTR6, 5-HTR7 (5-HT-Rezeptoren) Noradrenerges System ADRB-1 (noradrenerger ß-Rezeptor) TH (Tyrosinhydroxylase) NET (Noradrenalin Transporter) Dopaminerges System DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5 (Dopamin-Rezeptoren) DBH (Dopamin ß-Hydroxylase) DAT1 (Dopamin Transporter) Andere oder gemischte Systeme MAO-A (Enzym) ACE (Angiotensin-Converting Enzym) NOS (NO Synthase) (IL-1) Interleukin-1 COMT (Catechol-O-Methyltransferase) GABRA 1, GABRA 3, GABRA 5 (GABA-Rezeptoren) INPP1 (Inositol Polyphosphat 1-Phosphatase) BDNF (Brain derived neurotrophic factor) NK1R (Substanz P-Rezeptor) Gbeta3 (G-Protein) NOTCH4 H1, H2 (Histaminrezeptoren)

Literatur

Zusammenfassend gilt, dass die Pharmakogenetik ihren Einzug in die Klinik gefunden hat, indem Phänotypisierungen und/oder Genotypisierungen von verschiedenen Formen von Cytochrom P-450 Isoenzymen wertvolle Hinweise für eine Partikularität des Metabolismus und der Kinetik von psychotropen Pharmaka beim Patienten liefert und in Kombination mit TDM ein wertvolles Instrument zur Therapieoptimierung darstellt. Andere pharmakogenetische Ansätze sind vielversprechend, aber im Bereiche der Psychopharmakologie klinisch noch nicht ausgereift.

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7

Nomenklatur, Einteilung von Psychopharmaka

G. Laux

Blickt man in die Geschichte zurück, so findet sich der Ausdruck „Psychopharmakon“ bereits im Mittelalter – hier allerdings in einem völlig anderen Zusammenhang, und zwar als Titel einer Sammlung von Trost- und Sterbegebeten des Reinhardus Lorichius aus Hadamar (1548). Als Beginn der psychiatrischen Pharmakotherapie lässt sich die Synthese von Chloralhydrat (1832) und der Einsatz dieser Substanz als Beruhigungsmittel bei erregten Psychose-Kranken in der Berliner Charite (1869) beschreiben. Meilensteine waren dann die Synthese der Barbiturate (1882) und ihre Einführung als Hypnotika. Gegen Ende des 19. Jahrhunderts hat Kraepelin die Wirkung verschiedener Genuß- und Arzneimittel auf einfache psychische Vorgänge untersucht. Neben Alkohol und Tee befaßte er sich auch mit Morphium und Chloralhydrat. Mit diesen Studien wurde er zum Begründer des Ausdrucks „Pharmakopsychologie“. Mit Chlorpromazin (1952) und Imipramin (1957) als spezifisch wirkenden Psychopharmaka begann dann die Ära der modernen Pharmakopsychiatrie – Psychopharmaka wurden somit zu „Arzneimitteln für psychisch Kranke“ (s. Kap. 2). Heute werden Psychopharmaka wie folgt definiert:

Psychopharmaka sind psychotrope Substanzen, die vor allem die Aktivität des ZNS beeinflussen und eine Wirkung auf psychische Funktionen ausüben, also Affekt, Antrieb, Kognition und integrativ-exekutive Hirnfunktionen beeinflussen. Sie wirken also mehr oder weniger gezielt auf gestörte neurophysiologische, neurobiochemische oder hormonale Stoffwechselprozesse im Gehirn und normalisieren primär zentralnervöse, sekundär auch periphere Fehlregulationen. Im weitesten Sinne ist jede Substanz, die in die Regulation zentralnervöser Funktionen eingreift und seelische Abläufe modifiziert („psychotroper Effekt“), ein Psychopharmakon. Dieser Begriff ist sehr umfassend und beinhaltet z. B. auch zentralwirksame Analgetika, Parkinsonmittel, Antiepileptika und Rauschdrogen (Fox und Rüther 1998). Eine Einteilung der Psychopharmaka ist nach verschiedenen Gesichtspunkten möglich, und die wachsende Zahl dieser Medikamente hat dazu geführt, dass immer wieder neue Klassifizierungen vorgeschlagen werden. So gibt es Einteilungen nach chemischer Struktur (die sich jedoch nicht durchsetzen konnten, da chemisch nahe verwandte Stoffe klinisch oft sehr unterschiedliche Wirkungen hervorrufen) und andere, die von biochemischen oder

354

neurophysiologischen Wirkmechanismen ausgehen. Eine ältere Klassifikation stammt aus dem Jahre 1957 von Delay, einem Mitglied der Arbeitsgruppe der Entdecker des ersten Neuroleptikums Chlorpromazin. Sie teilt die Psychopharmaka nach ihrem therapeutisch angestrebten Effekt in drei große Gruppen ein. 1. Psycholeptika – Pharmaka mit vorwiegend dämpfender Wirkung auf die Psyche (Neuroleptika, Tranquilizer, Hypnotika), 2. Psychoanaleptika – Pharmaka mit vorwiegend anregender Wirkung auf die Psyche (Antidepressiva, Psychostimulanzien), 3. Psychodysleptika (Psycholytika) – Pharmaka, die psychotische Zustände künstlich hervorrufen können (Halluzinogene wie LSD, Pilzgifte). Bis heute finden sich in den z. B. auch von der WHO verwendeten sog. ATC-Codes (= internationale Klassifikation von Arzneimittelgruppen) die Begriffe „N05 Psycholeptika“ und „N06 Psychoanaleptika“. Üblich ist heute die Einteilung der Psychopharmaka im engeren Sinne in folgende Gruppen:  Antidepressiva  Stimmungsstabilisierer (Mood stabilizer, Phasenprophylaktika)  Neuroleptika/Antipsychotika  Tranquilizer /Anxiolytika  Hypnotika  Antidementiva (Nootropika)  Psychostimulanzien  Entzugs- und Entwöhnungsmittel Enge Beziehungen zu psychischen Erkrankungen besitzen moderne „Life-Style“-Medikamente wie die Sexualtherapeutika Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil sowie neue Mittel zur Gewichtsreduktion (Orlistat, Sibutramin) und Raucherentwöhnung (Bupropion, Vareniclin). Cyproteron wird zur Dämpfung des Sexualtriebes eingesetzt. Weitere Begriffe, die sich bei der Klassifikation von Psychopharmaka in der Literatur fin-

7 Nomenklatur, Einteilung von Psychopharmaka

den sind u. a. „Sedativa, Antimanika und Antiaddiktiva“. Sedativa oder Beruhigungsmittel stehen im engen Zusammenhang mit Tranquilizern und Hypnotika und es ist häufig eine Frage der Dosierung, ob eine Substanz noch sedierend oder bereits hypnotisch wirkt. Antimanische Substanzen gehören sowohl der Gruppe der Neuroleptika/Antipsychotika als auch den Stimmungsstabilisiern/Phasenprophylaktika an. In der Akuttherapie der Manie werden primär Neuroleptika/Antipsychotika sowie Stimmungsstabilisierer wie Lithium oder Valproat eingesetzt. Zur Phasenprophylaxe manischer Erkrankungen kommt neben verschiedenen Stimmungsstabilisieren auch das Antipsychotikum Olanzapin zum Einsatz. Der Begriff „Antiaddiktiva“ steht für verschiedene Medikamente, die vorrangig als Substitutions-, Entzugs- und Entwöhnungsmittel verwendet werden. Dazu gehören z. B. Clomethiazol, Methadon, Bupropion, Acamprosat, Naltrexon und Disulfiram. Im weiteren Sinne können auch Parkinsonmittel und Antiepileptika zu den Psychopharmaka gezählt werden. Ein anderer klinisch-praktischer EinteilungsGesichtspunkt ist die Unterscheidung von  Psychopharmaka zur Akut-Therapie von  Psychopharmaka zur Rezidivprophylaxe (Rückfallverhütung). Untersuchungen zur Überprüfung der Wirkeigenschaften sowie die Entwicklung neuerer Substanzen weisen darauf hin, dass die Übergänge zwischen vielen Psychopharmaka fließend sein können, zum Teil dosisabhängig sind und exakte Abgrenzungen zwischen den einzelnen Psychopharmakagruppen nicht immer möglich sind.

7.1 Antidepressiva Als Antidepressiva (Thymoleptika) wird eine Klasse von (chemisch unterschiedlichen) Medikamenten bezeichnet, die vorwiegend bei Patienten mit depressivem Syndrom eingesetzt werden. Allen Antidepressiva gemeinsam ist

355

7.1 Antidepressiva

die stimmungsaufhellende und antriebsnormalisierende Wirkung, mit der auch ein Abklingen der körperlichen Depressionssymptome einhergeht. Die Einteilung der Antidepressiva kann nach ihrer chemischen Struktur, nach ihren pharmakologisch-biochemischen Wirkeigenschaften oder nach klinisch-therapeutischen Wirkprofilen erfolgen. Aufgrund ihrer chemischen Struktur lassen sich folgende Substanzklassen unterscheiden:

1. „klassische“ trizyklische Antidepressiva (TZA), 2. modifizierte trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva, 3. chemisch andersartige Antidepressiva, 4. Phytopharmaka. In Abbildung 7.1 ist die chemische Struktur wichtiger Antidepressiva dargestellt. Nach pharmakologisch-neurobiochemischen Gesichtspunkten bzw. dem Wirkmechanismus können Antidepressiva prinzipiell eingeteilt

Abbildung 7.1: Chemische Einteilung: Strukturformeln von Antidepressiva-Klassen-Prototypen

356

7 Nomenklatur, Einteilung von Psychopharmaka

Tabelle 7.1: Pharmakologische Einteilung von Antidepressiva Monoaktive Substanzen MAOHemmer

SSRI

Dual wirksame Substanzen SNRI

TZA

NaSSA

SSNRI

SNDRI

Tranylcypromin Citalopram Moclobemid Escitalopram Fluoxetin Paroxetin Fluvoxamin Sertralin

Reboxetin Maprotilin

Amitriptylin Clomipramin Imipramin Doxepin

Mirtazapin

Venlafaxin Duloxetin Milnacipran

Bupropion

→ Monoaminooxidasehemmung

→ NAWiederaufnahmehemmung

→ NA- und 5-HT-Wiederaufnahmehemmung

→ NA- und spezifische 5-HT-Rezeptorblockade

→ NA- und 5-HT-Wiederaufnahmehemmung

→ DA- und NA-Wiederaufnahmehemmung

→ 5-HTWiederaufnahmehemmung

werden aufgrund ihrer Selektivität (nichtselektive Wiederaufnahmehemmer wie zum Beispiel Amitriptylin versus selektive Serotonin- und/oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie zum Beispiel Citalopram/Reboxetin/Venlafaxin; s. Tab. 7.1) und nach ihrem primären Wirkmechanismus (s. Riederer et al. „Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapie-Handbuch“ Bd. 3): 1. nicht-selektive Monoamin-(Noradrenalin-/ Serotonin-)Rück (oder Wieder)aufnahmeInhibitoren (NSMRI), 2. selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI),

3. selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI), 4. selektive Noradrenalin-Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren bzw. selektiv-noradrenerge/serotoninerge Substanzen (SSNRI, NaSSA), 5. selektive Noradrenalin-Dopamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNDRI), 6. selektiver Melatonin-Agonist und 5-HT2cAntagonist, 7. MAO-Hemmer a) unselektiv, irreversibel, b) selektiv, reversibel: reversible Inhibitoren der MAO-A (RIMA), 8. Aminpräkursoren.

Abbildung 7.2: Antidepressiva-Einteilung nach Selektivität (Laux 2008)

357

7.1 Antidepressiva

Abbildung 7.3: Selektivität von Antidepressiva bezüglich der Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT) (aus Laux und Dietmaier 2006)

Die Abbildungen 7.2 und 7.3 zeigen die Selektivität von Antidepressiva vor allem bezüglich der Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT): Nach dem klinisch-therapeutischen Wirkprofil wurden zunächst als Grundtypen unterschieden: 1. Desipramin-Typ (psychomotorisch aktivierend, antriebssteigernd),

2. Imipramin-Typ (psychomotorisch neutral), 3. Amitriptylin-Typ (sedierend-dämpfend). Für die praktische Handhabung genügt es, die Antidepressiva nach dem Ausmaß ihrer antriebssteigernden-aktivierenden oder eher sedierenden-dämpfenden-angstlösenden Wirkung einzuteilen (Tab. 7.2). Das sog. Asolo-Schema berücksichtigt nicht nur unterschiedliche psychopathologische Symp-

Tabelle 7.2: Antidepressiva-Einteilung nach klinischer Wirkung

358

7 Nomenklatur, Einteilung von Psychopharmaka

Abbildung 7.4: Antidepressiva-Einteilung nach Wirkprofil/Asolo-Schema (Rüther et al. 1995)

tome und pharmakologische Wirkmechanismen, sondern beinhaltet auch zusätzliche Beschreibungsebenen (neue Indikationsgebiete) und unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Dieses differenzierte Klassifizierungssystem der Antidepressiva anhand von 13 Beschreibungsebenen. In Abbildung 7.4 sind zwei unterschiedliche Substanzbeispiele wiedergegeben.

7.2 Stimmungsstabilisierer (Mood stabilizer, Phasenprophylaktika) „Mood stabilizer“/„Stimmungsstabilisierer“ oder „Phasenprophylaktika sind keine klar definierte Medikamentenklasse, keine Behörde hat eine Substanz für diese Indikation zugelassen. Darunter verstanden werden Substanzen zur Stabilisierung depressiver und/oder manischer Stimmungsschwankungen, sie weisen also antidepressive und antimanische Akut- und Rezidivprophylaxe-Wirkung auf (Ghaemi 2001). Unterschieden werden:  Lithium  Antikonvulsiva  Atypische Antipsychotika. Von den Antiepileptika können Carbamazepin und Valproat zur Akuttherapie der Manie und zur Rezidivprophylaxe bipolarer affektiver Störungen eingesetzt werden, Lamotrigin

zur Prophylaxe depressiver Episoden (s. Riederer et al. „Neuro-Psychopharmaka. Ein TherapieHandbuch“ Bd. 3 und Bd. 6 sowie Abb. 7.5). Auch die atypischen Antipsychotika Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin sind inzwischen für die Manietherapie und zur Rezidivprophylaxe bei affektiven und schizoaffektiven Psychosen zugelassen. Neuere Einteilungen unterscheiden Stimmungsstabilisierer vom Typ A und Typ B: Stimmungsstabilisierer Typ A („above“ = oben) wirken antimanisch, also einer gehobenen Stimmungslage entgegen. Hierzu zählen vor allem Lithium, Carbamazepin und Valproat. Stimmungsstabilisierer Typ B („below“ = unten) wirken antidepressiv. Hierzu zählen vor allem Lamotrigin, Lithium und einige atypische Antipsychotika (Ketter und Calabrese 2002).

7.3 Neuroleptika/Antipsychotika Unter dem Begriff Neuroleptika werden Psychopharmaka zusammengefasst, die sich durch ein charakteristisches Wirkspektrum auf die Symptome psychotischer Erkrankungen auszeichnen. Ihr therapeutischer Effekt besteht in der Dämpfung psychomotorischer Erregungszustände und affektiver Spannungen, der Beeinflussung psychotischer Denk- und Verhaltensstörungen, Trugwahrnehmungen und Ich-Störungen, ohne

359

7.3 Neuroleptika/Antipsychotika

Abbildung 7.5: Formeln von als Stimmungsstabilisierer eingesetzten Antikonvalsiva

dass die intellektuellen Fähigkeiten und das Bewusstsein wesentlich beeinflusst werden. Zur Abgrenzung von den konventionellen Neuroleptika werden neuere Substanzen als „atypische“ Neuroleptika bezeichnet (s. u.) – ein wenig glücklicher Begriff, z. T. wird deshalb von „Second Generation Antipsychotics“, d. h. Antipsychotika der zweiten Generation gesprochen (SGA). Zur Charakterisierung der gesamten Gruppe wird zunehmend dem Begriff „Antipsychotika“ statt „Neuroleptika“ der Vorzug gegeben. Die Einteilung der Neuroleptika/Antipsychotika kann unter verschiedenen Gesichtspunkten erfolgen. Traditionell wird die Einteilung nach der chemischen Struktur und nach der sog. „neuroleptischen Potenz“ vorgenommen. Gegenwärtig werden daneben Unterteilungen nach der Rezeptoraffinität bevorzugt oder nach der Differenzierung in typische und atypische Neuroleptika (Möller 2001; Naber et al 2002).

Einteilung nach der chemischen Struktur Bis vor wenigen Jahren konnte die Einteilung nach der chemischen Struktur ein relativ homogenes Bild bieten, da es nur wenige „Grundgerüste“ gab. Die in den letzten Jahren zugelassenen Neuroleptika zeigen zum Teil allerdings keinerlei strukturelle Verwandtschaft mehr mit den älteren Substanzen, so dass gegenwärtig folgende Gruppen unterschieden werden können: 1. trizyklische Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxanthene und chemisch ähnliche), 2. Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine, 3. Dibenzoepine, 4. Benzamide, 5. chemisch neuartige Antipsychotika (Aripiprazol, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon).

360

Abbildung 7.6 zeigt die jeweiligen Grundgerüste bzw. Strukturformeln. Die trizyklischen Neuroleptika zeigen nicht nur untereinander große strukturchemische Ähnlichkeiten, sondern auch enge Beziehungen zu den trizyklischen Antidepressiva. Bei der Gruppe der Butyrophenone handelt es sich um tetrazyklische Substanzen, deren „Muttersubstanz“ Haloperidol ist, das 1958 entdeckt wurde. Die Diphenylbutylpiperidine sind den Butyrophenonen strukturchemisch sehr ähnlich, doch besitzen sie eine – im Vergleich zu diesen – extrem lange Halbwertszeit. Bei den Dibenzoepinen, den Benzamiden und den neuen Antipsychotika handelt es sich um Substanzen, die struk-

7 Nomenklatur, Einteilung von Psychopharmaka

turchemisch keine Ähnlichkeiten mit den anderen Gruppen aufweisen. Für die praktische Anwendung ist diese Einteilung von begrenztem Wert, da die chemische Zugehörigkeit einer Substanz nur wenig über ihre klinische Wirkung aussagt.

Einteilung nach der neuroleptischen Potenz Das Modell der neuroleptischen Potenz beruht auf den Beobachtungen, dass traditionelle Neuroleptika extrapyramidale Bewegungseinschränkungen hervorrufen, die sich u. a. sehr frühzei-

Abbildung 7.6: Formeln von Neuroleptika/Antipsychotika-Prototypen

361

7.3 Neuroleptika/Antipsychotika Tabelle 7.3: Einteilung der Neuroleptika nach chemischen Gruppen und neuroleptischer Potenz. Wirkstärke/ chem. Gruppe

Phenothiazine und Thioxanthene

Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine

sonstige

hochpotente Neuroleptika

Flupentixol (Fluanxol®) Fluphenazin (Dapotum®, Lyogen® u. a.) Perphenazin (Decentan®)

Benperidol (Glianimon®) Bromperidol (Impromen®, Tesoprel®) Fluspirilen (Imap® u. a.) Haloperidol (Haldol®Janssen u. a.) Pimozid (Orap® u. a.)

Aripiprazol (Abilify®) Olanzapin (ZYPREXA®) Risperidon (Risperdal®) Ziprasidon (Zeldox®)

mittelpotente Neuroleptika

Perazin (Taxilan®u. a.)

Amisulprid (Solian® u. a.) Clozapin (Leponex® u. a.) Quetiapin (Seroquel®)

Zuclopenthixol (Ciatyl®-Z)

Sulpirid (Dogmatil® u. a.) Zotepin (Nipolept®)

niederpotente Neuroleptika

Chlorpromazin (Propaphenin®) Chlorprothixen (Truxal® u. a.) Levomepromazin (Neurocil® u. a.) Promazin (Protactyl® u. a.) Promethazin (Atosil® u. a.)

Melperon (Eunerpan® u. a.) Pipamperon (Dipiperon® u. a.)

tig in der Feinmotorik erkennen lassen und über Veränderungen der Handschrift gemessen werden können. Die neuroleptische Schwelle ist derjenige Dosisbereich, bei dem die feinmotorischen Veränderungen beginnen. Je weniger Substanzdosis notwendig ist, bis die Neurolepsie einsetzt, desto höher ist die neuroleptische Potenz, d. h. antipsychotische Wirksamkeit. Als Bezugssubstanz wurde Chlorpromazin gewählt, dessen neuroleptische Potenz gleich 1 gesetzt wurde (entsprechend einer Dosis von 300 mg). Nach dieser Systematik können Äquivalenzdosen verschiedener Neuroleptika angegeben und sog. hochpotente, mittelpotente und niederpotente Substanzen unterschieden werden. Tabelle 7.3 gibt eine Einteilung nach chemischen Gruppen und neuroleptischer Potenz wieder.

Prothipendyl (Dominal®)

wärtig am besten untersucht ist die Beeinflussung des Dopamin- und des Serotoninsystems; hier scheinen sich – nach aktuellem Kenntnisstand – die wichtigsten Prozesse abzuspielen. Je nach Angriffsschwerpunkt können verschiedene Gruppen gebildet werden, z. B. D2Blocker, D2-5-HT2-Blocker etc. (s. Riederer et al. „Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapie-Handbuch“ Bd. 4).

Einteilung in typische und atypische Neuroleptika Im klinischen Bereich setzt sich zunehmend die Einteilung in

Einteilung nach dem Rezeptorprofil

 typische (konventionelle, traditionelle, „klassische“) und  atypische („neuere“) Neuroleptika bzw. Antipsychotika durch.

Neuroleptika entfalten ihre klinische Wirkung über verschiedene Einflüsse auf Neurotransmittersysteme des zentralen Nervensystems. Gegen-

Als typische Neuroleptika gelten die älteren Substanzen, die neben der antipsychotischen Wirkung auch typische extrapyramidal-motori-

362

sche Symptome zeigen. Dabei ist ihre Wirksamkeit vorrangig auf die Plussymptome begrenzt; eine Beeinflussung von Negativsymptomen wird ihnen in der Regel nicht zugesprochen. Als atypische Neuroleptika bzw. Antipsychotika gelten Substanzen, die eine antipsychotische Aktivität besitzen, geringe bzw. fehlende extrapyramidalmotorische Beeinflussungen zeigen und eine Wirksamkeit gegen Minussymptome nachweisen können. Neurobiochemisch entspricht dies vor allem einer bevorzugten Bindung an D3und D4-Rezeptoren, einer ausgewogenen Relation der Blockade zwischen D1- und D2-Rezeptoren, einer bevorzugten Beeinflussung des limbischen Systems sowie einem kombinierten D2-/5-HT2-Antagonismus. Der Begriff „atypische Neuroleptika/Antipsychotika“ kann sprachlich wenig befriedigen, ebenso die Bezeichnung „Antipsychotika der zweiten Generation“ (SGA). Bislang konnte sich aber kein adäquater Terminus etablieren. Wichtig ist der Hinweis, dass es sich um keine homogene Gruppe von Substanzen handelt – sowohl neuropharmakologisch (Wirkmechanismus) als auch hinsichtlich klinischem Wirkprofil und dem Nebenwirkungsspektrum bestehen z. T. erhebliche Unterschiede.

7 Nomenklatur, Einteilung von Psychopharmaka

Symptome (keine antipsychotische Wirkung) besitzen. Der alte Begriff Psychosedativum basiert darauf, dass Hypnotika in niedrigerer Dosis ähnlich wie Tranquilizer wirken. Es bestehen – dosisabhängig – fließende Übergänge zwischen Tranquilizern und Hypnotika. Tranquilizer können nach der chemischen Struktur sowie nach dem praktisch-klinischen Wirkprofil eingeteilt werden. Nach der chemischen Struktur kann man folgende Gruppen unterscheiden: 1. Benzodiazepine, 2. niedrig potente bzw. dosierte Neuroleptika (z. B. Promethazin, Dipiperon), 3. trizyklische und chemisch andersartige Tranquilizer (vor allem Opipramol, Buspiron, Pregabalin), 4. Phytotherapeutika (pflanzliche Sedativa, z. B. Baldrian).

7.4 Tranquilizer/Anxiolytika

Die eigentliche „Tranquilizer-Ära“ begann mit den Benzodiazepinen, die dank ihrer pharmakologischen Vorzüge bis heute den ersten Rang unter den Tranquillanzien einnehmen. Chemisch werden 1,4-, 1,5-Benzodiazepine sowie modifizierte Benzodiazepine (ThienoDiazepine und Triazolo-Benzodiazepine) unterschieden (Abb. 7.7).

Unter dem Begriff Tranquillanzien (engl. minor tranquilizers) werden Psychopharmaka zusammengefasst, die zur Behandlung von Angstund Spannungszuständen verwendet werden (lat. tranquillare = beruhigen). Sie werden auch als Ataraktika (gr. ataraktos = ausgeglichen) oder gebräuchlicher als Anxiolytika (Angstlöser) bezeichnet. Als klinischen Tranquilizer-Effekt bezeichnet man die angstlösenden, beruhigenden und emotional entspannenden Wirkungen. Diese zeigen neben den eigentlichen Tranquillanzien auch niedrig dosierte Neuroleptika, sedierende Antidepressiva und z. T. auch Betarezeptorenblocker, weshalb der Begriff Anxiolytika statt Tranquilizer nicht voll befriedigen kann. Charakteristisch für Tranquilizer im engeren Sinne ist, dass diese keinen Einfluss auf psychotische

Abbildung 7.7: Grundgerüst der Benzodiazepine

363

7.4 Tranquilizer/Anxiolytika Tabelle 7.4: Einteilung der Benzodiazepine nach Halbwertszeiten (t ½).

kurzwirkend t ½ < 5 Std.

mittellangwirkend t ½ 5–24 Std.

langwirkend t ½ > 24 Std.

Freiname

Präparat

Brotizolam

Lendormin®

Midazolam

Dormicum®

Triazolam

Halcion®

Alprazolam

Tafil® u. a.

Bromazepam

Lexotanil® u. a.

Flunitrazepam

Rohypnol® u. a.

Loprazolam

Sonin®

Lorazepam

Tavor® u. a.

Lormetazepam

Noctamid® u. a.

Nitrazepam

Mogadan® u. a.

Oxazepam

Adumbran®, Praxiten® u. a.

Temazepam

Planum®, Remestan® u. a.

Chlordiazepoxid

Librium® u. a.

Clobazam

Frisium®

Diazepam

Valium® u. a.

Dikaliumclorazepat

Tranxilium®

Flurazepam

Dalmadorm® u.a.

Medazepam

Rudotel®

Nordazepam

Tranxilium N®

Prazepam

Demetrin® u. a.

Diese Einteilung beruht auf der aus der Strukturformel ersichtlichen unterschiedlichen Stellung des Stickstoffatoms bzw. Modifikationen an der Ringstruktur. Benzodiazepin-Tranquilizer können nach ihrem klinischen Wirkprofil, nach dem Ausmaß ihrer sedierend-dämpfenden, muskelrelaxierenden, antiepileptischen und angstlösenden Wirkung eingeteilt werden (O’Brian 2005). So besitzen manche Benzodiazepine eine relativ geringe sedierende Wirkung (z. B. Clobazam), bei anderen ist die Sedierung stark ausgeprägt (z. B. Diazepam). Das Ausmaß der Dämpfung ist hierbei von der einzelnen Substanz, insbesondere aber auch von der Dosierung abhängig. Viele Tranquilizer wirken in höherer Dosierung schlafanstoßend; manche Benzodiazepine sind deshalb als reine Hypnotika im Handel. Da bei einigen Benzodiazepinen die antikonvulsive Wirkung stark ausgeprägt ist (z. B. Diazepam, Clonazepam), finden sie auch Anwendung in der Behandlung von Epilepsien.

Bei Diazepam und insbesondere Tetrazepam ist die muskelentspannende Wirkung so stark, dass man sich diese therapeutisch zunutze machen kann (Laux 1995). Eine weitere Einteilungsmöglichkeit der Benzodiazepin-Tranquilizer besteht aufgrund ihrer z. T. erheblichen Unterschiede hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften. Diese betreffen vor allem Resorptionsgeschwindigkeit, Eliminationshalbwertszeit sowie Metabolisierung (Entstehung aktiver Metaboliten). Vereinfachend lassen sich kurzwirkende, mittellangwirkende und langwirkende Tranquilizer unterscheiden (s. Tab. 7.4). In niedriger Dosierung (unterhalb der sog. neuroleptischen Schwelle) können auch Neuroleptika aufgrund ihrer dämpfenden, affektiv entspannenden Wirkung als Tranquilizer eingesetzt werden (vgl. engl. major tranquilizers). Trizyklische Tranquilizer wie Opipramol stellen den Übergang zu den Antidepressiva dar.

364

7 Nomenklatur, Einteilung von Psychopharmaka

Tabelle 7.5: Einteilung von Hypnotika Hypnotika (im engeren Sinn)

Andere Substanzen, die bei Schlafstörungen zum Einsatz kommen

Benzodiazepine

Sedierende Antidepressiva

Non-Benzodiazepine/ Benzodiazepinrezeptoragonisten: Imidazopyridine Cyclopyrrolone Pyrazolopyrimidine

Niederpotente Neuroleptika

Chloralhydrat

pflanzliche Sedativa

Antihistaminika Melatonin

In den letzten Jahren sind chemisch andersartige Tranquilizer wie Buspiron (oft als Nichtoder Non-Benzodiazepin-Tranquilizer beschrieben) in den Handel gekommen (Klotz und Laux 1996). Das Neuropathiemittel Pregabalin wurde auch zur Behandlung der generalisierten Angststörung zugelassen.

7.5 Hypnotika Hypnotika sind keine scharf abgegrenzte Arzneimittelgruppe, vielmehr wird jedes Arzneimittel, das Schlaf erzeugt, Hypnotikum genannt (Woodward 1999). Sinnvoll erscheint die Einteilung der Hypnotika gemäß Tabelle 7.5. Benzodiazepine wie Lormetazepam und die neueren Benzodiazepinrezeptoragonisten/ Non-Benzodiazepine Zolpidem und Zopiclon gehören zu den meistverordneten Hypnotika. In einigen Ländern ist Eszopiclon, das aktive Racemat von Zopiclon zugelassen. Auch sedierende Neuroleptika und Antidepressiva können insbesondere bei Schlafstörungen im Rahmen psychotischer bzw. depressiver Erkrankungen zum Einsatz kommen. Chloralhydrat ist das einzige der sog. klassischen älteren Hypnotika, das sich bis zum heutigen Tag einen gewissen Stellenwert in der Therapie der Schlafstörungen bewahren konnte. Die Gruppe der Antihistaminika hat vor allem als freiverkäufliche Schlafmittel eine nicht unerhebliche Bedeutung erlangt, pflanzliche Sedativa wie z. B. Baldrian haben in den letzten Jahren auf der Welle der Naturmedizin einen weiteren Aufschwung genommen und besitzen

einen Ruf als nebenwirkungsfreie Hypnotika. Clomethiazol kann wegen seines hohen Abhängigkeitspotentials nur in Ausnahmefällen als Hypnotikum empfohlen werden. Die Aminosäure L-Tryptophan, eine Vorstufe des Neurotransmitters Serotonin, wird als nebenwirkungsarmes biologisches Schlafmittel vermarktet. Die hypnotische Wirksamkeit scheint allerdings gering zu sein. Jüngst wurde Melatonin zur kurzzeitigen Behandlung bei Älteren zugelassen.

7.6 Antidementiva (Nootropika) Bei dieser Gruppe handelt es sich um zentralnervös wirksame Arzneimittel, die bestimmte Hirnfunktionen wie Gedächtnis, Konzentrations-, Lern- und Denkfähigkeit verbessern sollen und auf dem weit gefächerten Gebiet der zerebralen Funktionsstörungen Verwendung finden. Wichtigste Zielgruppe ist der geriatrische Patient, bei dem im Rahmen eines zerebralen Abbauprozesses psychopathologische (vor allem kognitive) und neurologische Störungen im Sinne eines chronischen hirnorganischen Psychosyndroms bzw. einer Demenz vorliegen (Förstl 2003). In Tabelle 7.6 werden die als Antidementiva (Nootropika) verwendeten Substanzen aufgeführt. Die sog. Acetylcholinmangel-Hypothese der Demenz vom Alzheimer-Typ war Ausgangspunkt für die Entwicklung von Antidementiva mit cholinergem Wirkprinzip. Derzeit stehen mit Donepezil, Galantamin und Rivastigmin

365

7.7 Psychostimulanzien Tabelle 7.6: Übersicht Antidementiva Substanzgruppe

Substanz

Präparate

Antidementiva/Cholinesterasehemmer

Antidementiva/NMDA-Antagonist

Donepezil Galantamin Rivastigmin Memantin

Aricept® Reminyl® Exelon Axura®, Ebixa

Klassische Nootropika

Dihydroergotoxin

DCCK®, Ergodesit®, Ergotox®, Hydergin®, Orphol®, Sponsin® Ergobel®, Nicergobeta®, Nicerium® Nimotop® Nootrop®, Normabrain®, Avigilen®, Cerepar N®, Encetrop®, Piracebral®, Piracetrop®,Sinapsan®

Nicergolin Nimodipin Piracetam

Phytotherapeutika

Pyritinol

Encephabol®

Ginkgo biloba

Tebonin®, Gingiloba®, Gingium®, Gingobeta®, Gingopret®, Ginkobil®, Ginkodilat®, Ginkopur®, Kaveri®, Rökan®)

drei wirksame Antidementiva aus dieser Substanzklasse zur Verfügung. Memantin ist ein nicht kompetitiver Antagonist des NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptors. Die Substanz greift auf diese Weise in den Stoffwechsel von Glutamat, dem wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter im ZNS, ein. Antidementive Substanzen aus der Gruppe der sog. Nootropika wurden bereits vor mehr als 30 Jahren entwickelt und zeigen ein sehr heterogenes pharmakologisches Wirkprofil. Der für die antidementive Wirkung letztendlich verantwortliche Mechanismus bleibt häufig unklar. Ginkgo biloba hat im Tiermodell und in vitro verschiedene pharmakologische Wirkungen gezeigt. Dabei stehen Radikalfängereigenschaften, PAF (platelet activating factor)-Antagonismus und eine Normalisierung des zerebralen Energiemetabolismus nach hypoxischen Schäden im Vordergrund. Gleichzeitig wurden auch hämodynamische, vaskuläre und hämorheologische Eigenschaften nachgewiesen (Kessler et al. 2003).

stanzen wirken kurzzeitig leistungs- und konzentrationsstimulierend; mit ihrer Hilfe können Erschöpfungszustände oder Gefühle der Müdigkeit überbrückt werden. Da einige von ihnen das Hungergefühl unterdrücken, werden sie auch als Appetitzügler verwendet. Es gibt zwei Indikationen für Psychostimulanzien: die Narkolepsie und andere Formen der Hypersomnie sowie die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS)/hyperkinetische Störung. Die Gruppe der Psychostimulanzien bildet keine einheitliche Substanzklasse. Koffein, Alkohol (in niedrigen Dosen) und Nikotin als sozial tolerierte sog. Genußgifte sind hier ebenso zu nennen wie die heutige „Modedroge“ Kokain. Die meisten Medikamente dieser Substanzklasse leiten sich vom Amphetamin ab. Folgende Substanzen sind zugelassen und verfügbar:

7.7 Psychostimulanzien

   

In die Gruppe der Psychostimulanzien werden Medikamente eingeordnet, die die psychische Aktivität (vorübergehend) steigern. Diese Sub-

Die amphetaminartigen, dem Betäubungsmittelgesetz unterliegenden Substanzen Methylphenidat und Pemolin sind indirekte Sym-

Methylphenidat Atomoxetin Modafinil Pemolin

366

7 Nomenklatur, Einteilung von Psychopharmaka

pathomimetika und setzen Katecholamine frei, Atomoxetin ist ein selektiver NoradrenalinReuptake-Hemmer, Modafinil blockiert GABAerge Systeme (s. Riederer et al. „Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapie-Handbuch“ Bd. 6).

7.8 Entzugs- und Entwöhnungsmittel Der Einsatz von Medikamenten zur Therapie von Entzugssymptomen und zur pharmakotherapeutischen Unterstützung der Entwöhnung umfasst neben Substanzen aus der Gruppe der bereits dargestellten Psychopharmaka folgende Medikamente (s. Riederer et al. „Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapie-Handbuch“ Bd. 6):        

Acamprosat Buprenorphin Bupropion Clomethiazol Disulfiram Methadon Naltrexon Vareniclin

Das Calciumacetyl-Homotaurinat Acamprosat ist eine Anti-Craving-Substanz zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit. Der partielle Opiatrezeptoragonist/Antagonist Buprenorphin kann bei Opiatabhängigen im Frühstadium zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Bupropion ist wegen einer inhibitorischen Wirkung nikotinerger Acetylcholinrezeptoren zur Raucherentwöhnung zugelassen. Clomethiazol ist strukturchemisch mit Thiamin (Vitamin B1) verwandt und Mittel der Wahl bei schweren Alkoholentzugssyndromen (Delirien) sowie bei Delirien anderer Genese (Betäubungsmittel, Halluzinogene). Clonidin (z. B. Paracefan®) ist ein zentraler Alpha-2-Agonist zur Behandlung der Symptome sympathoadrenerger Überaktivität (Tremor, Tachykardie, Hypertonie, Schwitzen, Unruhe, Tachypnoe) im Rahmen des akuten Alkoholund Opiat-Entzugssyndroms.

Disulfiram (Antabus®) wird zur medikamentösen Alkoholentwöhnung eingesetzt. Es handelt sich um einen Enzyminhibitor, der durch Blockade der Aldehyd-Dehydrogenase den Abbau des Äthylalkohols hemmt. Nach der Einnahme von Alkohol – wenige Gramm genügen – reichert sich unter Disulfiram-Therapie Acetaldehyd im Blut an, und es kommt zu aversiven vegetativen Unverträglichkeitsreaktionen. Methadon ist ein vollsynthetisches Morphinanalgetikum, verfügbar als (linksdrehendes) Levomethadon und als Methadon-Razemat zur Substitution bei Opiatabhängigkeit. Naltrexon ist ein Opiatantagonist, der in der Behandlung der Drogenabhängigkeit Bedeutung erlangt hat und neuerdings auch als Anti-Craving-Substanz bei Alkoholkranken Anwendung findet. Vareniclin ist ein partieller Nikotinrezeptoragonist/antagonist (in Gegenwart von Nikotin) und dient zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit bzw. Raucherentwöhnung (Mathers et al. 2008).

Literatur FÖRSTL H (2003) Antidementiva. Urban & Fischer, München FOX JM, RÜTHER E (Hrsg) (1998) Handbuch der Arzneimitteltherapie. Band I Psychopharmaka. Thieme, Stuttgart GHAEMI SN (2001) On defining „mood stabilizer“. Bipolar Disord 3: 154–158 KESSLER H, SUPPRIAN T, RÖSLER M (2003) Antidementive Pharmakotherapie. Ein Update. Psychopharmakotherapie 10: 132–140 KETTER T, CALABRESE J (2002) Stabilization of mood from below versus above baseline in bipolar disorder: a new nomenclature. J Clin Psychiatry 63: 146–151 KLOTZ U, LAUX G (1996) Tranquillantien. Therapeutischer Einsatz und Pharmakologie. Wiss. Verlagsgesellschaft, Stuttgart LAUX G (1995) Aktueller Stand der Therapie mit Benzodiazepinen. Eine Übersicht. Nervenarzt 66: 311–322 LAUX G (2008) Depressive Störungen. In: Möller HJ, Laux G, Kapfhammer HP (Hrsg) Psychiatrie und Psychotherapie. Band 2. 3. Auflage. Springer, Heidelberg, S 399–470

Literatur LAUX G, DIETMAIER O (2006) Praktische Psychopharmakotherapie. 5. Auflage. Elsevier Urban & Fischer, München MATHERS FG, MARTINI B, HEINZL S (2008) Vareniclin. Eine neue Substanz zur Rauchentwöhnung. Psychopharmakotherapie 15: 57–60 MÖLLER HJ (2001) Neuroleptika: Pharmakologische Grundlagen, klinisches Wissen und therapeutisches Vorgehen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart NABER D, LAMBERT M, KRAUSZ M et al. (2002) Atypische Neuroleptika in der Behandlung schizophrener Patienten. 2. Aufl. Uni-Med, Bremen

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8

Pharmakoepidemiologie

J. Fritze

Pharmakoepidemiologie (WHO 2003) ist grundsätzlich eine Disziplin der Epidemiologie. Diese widmet sich Häufigkeit, Ursachen und Folgen von Krankheiten und Risikofaktoren auf Ebene der Gesamtbevölkerung oder repräsentativer oder spezifischer Bevölkerungsgruppen. Die Pharmakoepidemiologie hat insbesondere den Arzneimittelverbrauch (drug utilization), unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Arzneimittelsicherheit, Pharmakovigilanz) auch im Kontext von Arzneimittelinteraktionen, den Nutzen von Arzneimitteln in der Routineanwendung (effectiveness) und die ökonomischen Wirkungen (Pharmakoökonomie) auf Ebene der Gesamtbevölkerung zum Gegenstand. Um die Qualität der Arzneimittelversorgung abzubilden, bedient sich die Pharmakoepidemiologie (drug utilization research) Parametern wie DU 90 % (Anzahl der Wirkstoffe, die 90 % der Verordnungen in einer Indikation ausmachen) als Indikator für die Adhärenz an Therapieempfehlungen. Methodisch bedient sich die Pharmakoepidemiologie komplexer Datenbanken, in denen Routinedaten (Sekundärdaten wie Daten der gesetzlichen Krankenkassen, privaten Krankenversicherungen, Verordnungen gemäß der Apothekenabrechnungen) erfasst sind, und gezielter Repräsentativerhebungen (Feld-

studien). Bei Nutzung von Sekundärdaten liegen mögliche methodische Schwächen auf der Hand, insbesondere bezüglich der Validität der Daten (z. B. Korrektheit der Diagnosen, Unsicherheit, ob das verordnete Arzneimittel überhaupt und wie verordnet (bestimmungsgemäß) eingenommen wurde). Das Benchmarking von Regionen eines Staates und von Staaten gegeneinander und Änderungen über die Zeit bieten Hinweise auf die Qualität der Arzneimittelversorgung; definitive Aussagen zur Versorgungsqualität erlauben aber erst nachfolgende Detailanalysen. Gegenstand dieses Beitrages kann nicht das Gesamtgebiet der Pharmakoepidemiologie von Neuro-Psychopharmaka sein. Das ergibt sich auch daraus, dass zu den meisten möglichen Fragestellungen weder Publikationen noch Datenbasen öffentlich zugänglich sind; es finden sich nur Analysen mit regionalem Bezug und ohne Aktualität (z. B. Alonso et al. 2004; Hausken et al. 2007), die wegen unterschiedlicher Methodik nur bedingt vergleichbare Ergebnisse liefern (Beck et al. 2005). Frühere Erhebungen wiesen insbesondere auf eine Unterversorgung der Depression mit Antidepressiva und Fehlversorgung mit Benzodiazepinen hin (Lepine et al. 1997; Tylee et al. 1999). Inzwischen hat die

370

8 Pharmakoepidemiologie

Verordnung von Antidepressiva erheblich zugenommen, die Verordnung von Benzodiazepinen abgenommen. Frankreich liegt weltweit nach den USA an Rang 2 im Arzneimittelkonsum; dies gilt auch für psychotrope Substanzen. Dies gab Anlaß zu einem Bericht (2006) der französischen Nationalversammlung. Im Vergleich von 6 Staaten Europas lag (2001–2003) die jährliche Prävalenz des Konsums psychotroper Arzneimittel in Frankreich bei 21,4 %, Spanien 15,5 %, Italien 13,7 %, Belgien 13,2 %, Niederlande 7,4 %, Deutschland 5,9 % (Alonso et al. 2004). Auch die WHO (www.who.int/druginformation) bietet keine umfassenden Verordnungsdaten. Die „European HFA Database“ (http:// data.euro.who.int/hfadb/) liefert nur allgemeine (und lückenhafte) Informationen über Ausgaben für Arzneimittel (Abb. 8.1). Die Entwicklungspotentiale werden daran erkennbar, dass die Europäische Kommission das Projekt „EUROMEDSTAT“ (www.euromedstat.cnr.it) initiiert hat. EUROMEDSTAT steht für „Statistics on Medicines in Europe“. Das Projekt zielt auf den Aufbau einer europäischen Datenbank

zugelassener Arzneimittel und das Monitorieren von Verbrauch, Preisen und Ausgaben für Arzneimittel im europäischen Raum. Aktuell scheint die Datenbank nur in Belgien und den Niederlanden zugelassene Arzneimittel zu enthalten. Grundsätzlich soll die Datenbank auch Informationen zum Arzneimittelverbrauch und die damit verbundenen Ausgaben enthalten; so weit ist das Projekt noch nicht gediehen (Stand 02/2008). Dieser Beitrag beschränkt sich auf das exemplarische Skizzieren des Verbrauchs (deskriptive Pharmakoepidemiologie) einiger Klassen von Neuro-Psychopharmaka in Deutschland und im internationalen Vergleich. Für Deutschland bildet die Datengrundlage der jährlich publizierte Arzneiverordnungs-Report. Basis der Analysen des Arzneiverordnungs-Report sind die Verordnungsdaten des GKV-Arzneimittelindex, der vom Wissenschaftlichen Institut der AOK (WidO) erstellt wird. Projektträger sind die Spitzenverbände der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) und das Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland. Der Arzneiverord-

Pharmaceutical expenditure, PPPS per capita 2005

Source: WHO/Europe, Europear HFA Database, November 2007

<= 560 <= 496 <= 432 <= 368 <= 304 No data

Abbildung 8.1: Ausgaben für Arzneimittel in Europa im Jahr 2005 (WHO Europe; PPP = Purchasing power parities)

8 Pharmakoepidemiologie

nungs-Report berücksichtigt derzeit die 3000 am häufigsten verordneten Fertigarzneimittel, womit über 98 % des Arzneimittelmarktes erfasst werden. Die Datenbasis erlaubt keinen Indikationsbezug, der aber seit dem Inkrafttreten – 2004 – des GKV-Modernisierungsgesetzes (GMG) durch Zusammenführen mit anderen GKV-Daten grundsätzlich möglich wäre und von einzelnen gesetzlichen Krankenkassen genutzt wird (z. B. jährlicher GEK-Arzneimittel-Report). Der Arzneiverordnungs-Report bietet Informationen zu Alter und Geschlecht der Patienten, denen Arzneimittel verordnet wurden, und zu den Verordnern (nach Fachgebieten) nur auf hoher Aggregationsebene, so dass diesbezüglich Aussagen zu einzelnen Wirkstoffen und auch Wirkstoffgruppen anhand der publizierten Daten nicht oder nur mit großem Aufwand möglich sind. Grundsätzlich wären solche Analysen dem Datenhalter möglich. Die Daten des Arzneiverordnungs-Report beziehen sich naturgemäß allein auf Versicherte der GKV. Frei (rezeptfrei) verkäufliche Arzneimittel (OTC), die nicht zu Lasten der GKV verordnet werden (und seit dem GMG grundsätzlich nicht mehr verordnet werden können), sind im Arzneiverordnungs-Report nicht erfasst. Dasselbe gilt für auf Privatrezept (also nicht zu Lasten der GKV) verordnete Arzneimittel. Die Daten des Arzneiverordnungs-Report enthalten also keine Informationen zum Arzneimittelverbrauch privat Krankenversicherter. Die Unternehmen der privaten Krankenversicherung machen bisher die Daten der Arzneiverordnungen zu ihren Lasten (auch aus Gründen des Wettbewerbs) nicht öffentlich zugänglich, sondern beschränken sich auf die Publikation aggregierter Daten; dieser Beitrag läßt dieses Segment unberücksichtigt; es sei lediglich darauf hingewiesen, dass bei privat Krankenversicherten der Anteil generischer Arzneimittel im Generika-fähigen Markt nur halb so hoch wie bei gesetzlich Versicherten ist (was Fragen zur therapeutischen Rationalität aufwirft) und Innovationen privat Krankenversicherte schneller erreichen. Die föderale Struktur Deutschlands bietet grundsätzlich die Möglichkeit des Benchmarking der Versorgung – hier mit Arzneimitteln –

371

als quasi ideales Instrument der Qualitätskontrolle. Solches Benchmarking ist auch geboten, um zu prüfen, inwieweit der gesetzliche Anspruch auf eine gleichmäßig bedarfsgerechte Versorgung (§ 70 SGB V) eingelöst wird. Die dem Arzneiverordnungs-Report zugrunde liegenden Daten enthalten den regionalen Bezug, werden aber bisher vom Arzneiverordnungs-Report nicht in diesem Sinne genutzt. Regionalen Bezug (auf jede Kassenärztliche Vereinigung) bieten nur die monatlichen Berichte des GKV-Arzneimittel-Schnellinformationssystems (GAmSi) des WIdO. Diese berichten aber nur über die jeweils 30 umsatzstärksten Fertigarzneimittel, ansonsten nur aggregiert auf Ebene von Indikationsgruppen. Nur modellhaft hat das WIdO über Teilregionen eines Bundeslandes (Nordrhein 2002) berichtet. Grundsätzlich gibt es international für einzelne Staaten vergleichbare Informationsquellen wie den Arzneiverordnungs-Report. Das gilt zum Beispiel für Großbritannien (www.dh. gov.uk), Kanada (National Prescription Drug Utilization Information System (NPDUIS) und die USA (www.cms.hhs.gov); sie sind aber grundsätzlich nicht frei zugänglich. Dieser Mangel wird ökonomisch zu nutzen versucht (z. B. The World Pharmaceutical Markets Fact Book 2007 kostet 890 €, „The Expanding Market for Psychotherapeutic Drugs“ der Firma BCC-Research $ 4428.00, „Psychotherapeutic Drugs: The World Market for Antidepressants, Antipsychotics, Antianxiety Drugs, Smoking Cessation and Addiction Treatments“ der Firma Kalorama Information US$ 3,500). Auf ihrer Basis vergleichende Analysen anstellen zu wollen, wäre mit erheblichem Aufwand verbunden. Immerhin sei darauf hingewiesen, dass zumindest in den USA die Erfassung pharmakoepidemiologischer und weiterer Gesundheitsdaten in elektronischen Datenbanken durch die einzelnen Krankenversicherer und andere Datenhalter (z. B. Health Maintenance Organizations, HMO) fortgeschrittener als in Deutschland ist. Vor diesem Hintergrund bedient sich dieser Beitrag für internationale Vergleiche einiger aus Daten von IMS Health abgeleiteter Befunde. IMS Health (Intercontinental Medical Statistics,

372

8 Pharmakoepidemiologie % of population aged 65+ years

Last available

Eurpean 14.85

<= 20 <= 17.14 <= 14.29 <= 11.43 <= 8.57 <= 5.71 <= 2.86 No data

Region Min = 0

Abbildung 8.2: Anteil der Bevölkerung (älter als 64 Jahre) in Europa (WHO Europe)

früher Institut für medizinische Statistik) ist eines der in diesem Forschungsfeld privatwirtschaftlich weltweit tätigen Unternehmen. Als Wirtschaftsunternehmen macht IMS Health (www.imshealth.de) seine Datenbasen nicht öffentlich zugänglich; vielmehr muß man Analy-

(a)

Länder der Welt nach irgendeine psychische Störung 26,4 bis 26,4 (1) 20,5 bis 26,4 (1) 14,9 bis 20,5 (2) 9,2 bis 14,9 (2) 8,2 bis 9,2 (2)

sen käuflich erwerben. Datenquellen von IMS Health und anderer ähnlicher Wirtschaftsunternehmen wie zum Beispiel medimed-Institut für medizinisch-pharmazeutische Information (www.medimed.info) sind grundsätzlich Apothekenabrechnungsdaten (die für Deutschland

Last available

Eurpean 15,07

Region

(c)

Upper 6-th 5-th 4-th 3-th 2-nd Lower No data Min = 0.69

Europa nach Spalte B 18,4 bis 14,9 bis 12,9 bis 9,2 bis 8,2 bis

18,4 (1) 18,4 (1) 14,9 (1) 12,9 (1) 9,2 (2)

(b) Abbildung 8.3 a–c: 12-Monats-Prävalenz irgendeiner psychischen Störung in der Welt (a) und in Staaten Europas (b) (Demyttenaere et al. 2004; grün = keine Daten) und standardisierte Suizidrate (c) in Europa (WHO Europe, HFA Database)

373

8.1 Parkinsonmittel

wiederum nur Daten über Verordnungen zu Lasten der GKV enthalten) und Verordnungsdaten von sog. Ärztepanels. Die Verordnungsdaten von Ärztepanels enthalten grundsätzlich jedwede Verordnung, also auch Verordnungen auf Privatrezept, und erlauben einen Indikations- und Fachgebietsbezug. Grundsätzlich stehen Informationen zu Tagesdosen (DDD, daily defined dosage) und Umsätzen (€, $) zur Verfügung. Für die einzelnen Wirkstoffe werden die DDD durch das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (Oslo, Norwegen) im Wege eines Daten-basierten Konsenses in der ATC-Klassifikation (Anatomisch-Therapeutisch-Chemische Klassifikation) definiert als die durchschnittliche Erhaltungsdosis in der Hauptindikation des Wirkstoffs bei Erwachsenen. Das Centre wird auch auf Antrag tätig; hierzu gibt es Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2006 (derzeit 9. Auflage, 2006). Die Klassifikation und damit die DDD-Definitionen können sich von Jahr zu Jahr ändern, was bei der Interpretation von Zeitreihen zu berücksichtigen ist. Dieser Beitrag beschränkt sich auf eine Beschreibung der Verordnungen weitgehend ohne interpretierende Wertungen. Wertungen würden gerade in der Psychopharmakologie u. a. den Indikationsbezug (viele Psychopharmaka sind für mehrere Indikationen zugelassen und werden darüber hinaus off-label eingesetzt) und Kenntnisse über die regionale Morbidität voraussetzen. Gäbe es keine Anhaltspunkte für re-

gionale Unter-, Über- oder Fehlversorgung mit Arzneimitteln, so könnte der Arzneimittelverbrauch als Surrogat für die regionale Morbidität verwendet werden. Gemäß der Ergebnisse des Deutschen Gesundheitssurvey 1998 (aktuellere Daten sind nicht verfügbar) ist aber von einer Unterversorgung psychisch Kranker in Form einer indikationsabhängig variierend geringen Erkennensrate (oder Benennensrate) auszugehen, am geringsten bei den Suchtleiden, am höchsten bei schizophrenen Psychosen. Die Erkennensraten variieren ihrerseits regional. Auch international ist Unter-, aber auch Überund Fehlversorgung bekannt. Schließlich variiert die Morbidität zwischen den Kulturkreisen bei altersabhängigen Krankenheiten (z. B. Parkinson-Krankheit, Demenzen) mit der Altersverteilung der Bevölkerung, insbesondere bei Angststörungen und affektiven Störungen auch unabhängig davon. Diese Varianzquellen können in diesem Beitrag nicht quantitativ berücksichtigt werden; die Abbildungen 8.2 und 8.3 sollen im Interesse der Vergleichbarkeit immerhin qualitative Anhaltspunkte bieten.

8.1 Parkinsonmittel Die pro Einwohner und Jahr verordneten Tagesdosen irgendwelcher Parkinsonmittel variieren international erheblich (Abb. 8.4). Deutschland liegt im Mittelfeld. Inzidenz und Prävalenz der Parkinson-Krankheit nehmen mit dem Alter

Europa nach Parkinsonmittel DDD/Einw. 1,86 bis 1,46 bis 1,18 bis 1,18 bis 0,51 bis

2,84 1,86 1,46 1,18 1,11

(3) (5) (5) (6) (5)

Länder der Welt nach Parkinsonmittel DDD/Einw. 1,77 bis 1,3 bis 1,16 bis 0,85 bis 0,06 bis

2,84 1,77 1,3 1,16 0,8

(6) (6) (5) (6) (7)

Abbildung 8.4: Verteilung von Parkinsonmitteln (DDD/Einwohner im Jahr 2006) in der Welt und in Staaten Europas (nach Daten von IMS Health; grün = keine Daten)

374

8 Pharmakoepidemiologie

Parkinsonmittel DDD im Jahr 2006 Europa

Deutschland

NMDA Antagonisten 8%

NMDA Antagonisten 15 % Anticholinergika 24 %

MAOI 7%

Anticholinergika 13 % MAOI 1%

COMT Inhibitoren 5% Levodopa 37 %

Dopamine Agonisten 19 %

Levodopa 43 %

USA NMDA Antagonisten 8% MAOI 3%

Anticholinergika 29 %

COMT Inhibitoren 7%

Dopamine Agonisten 21 %

Levodopa 32 %

COMT Inhibitoren 5% Dopamine Agonisten 23 %

Abbildung 8.5: Verteilung der verordneten Tagesdosen (DDD) von Parkinsonmitteln im Jahr 2006 (nach Daten von IMS Health)

erheblich zu. Soweit die Unterschiede rationale Gründe haben, so könnten Unterschiede der demographischen Bevölkerungsstruktur beitragen. Zu den Parkinsonmitteln gehören auch die hirngängigen Anticholinergika, die auch bei anderen Indikationen, insbesondere als Adjuvans zu Neuroleptika, eingesetzt werden. Der Anteil der Anticholinergika an den Parkinsonmitteln variiert international (Abb. 8.5). Auch innerhalb Deutschlands zeigen die Daten des GKV-Arzneimittel-Schnellinformationssystems (GAmSi) eine heterogene Vertei-

lung der Verordnung von Parkinsonmitteln (Abb. 8.6). Die Unterschiede sind möglicherweise demographisch zu erklären. Immerhin weisen (Daten des statistischen Bundesamtes; www.destatis.de) Berlin, Baden-Württemberg, Hamburg und Bayern den geringsten Anteil an Bürgern über 65 Jahre auf, Bremen, Saarland, Sachsen-Anhalt und Sachsen den höchsten. Informationen zu einzelnen Wirkstoffen oder Wirkstoffgruppen sind nicht zugänglich. 55 % der DDD von Parkinsonmitteln verordneten im Jahr 2005 Nervenärzte, immerhin 32 % Allgemeinärzte.

Deutschland nach 65 Jahre und älter

Deutschland nach Parkinsonmittel DDD/Einwohner 1,622 bis 1,327 bis 1,246 bis 1,168 bis 1,026 bis

20,7 bis 20,3 bis 19,6 bis 18,8 bis 17,1 bis

22,3 (4) 20,7 (1) 20,3 (4) 19,6 (3) 18,8 (4)

1,724 (2) 1,622 (4) 1,327 (3) 1,246 (2) 1,168 (5)

Abbildung 8.6: Verteilung von Parkinsonmitteln (DDD/Einwohner) in Deutschland (GAmSi 01–09/2007) und Bevölkerungsanteil älter als 64 Jahre (Statistisches Bundesamt)

375

8.2 Antiepileptika

Abbildung 8.7: Verordnung (DDD) von Parkinsonmitteln und damit verbundene Ausgaben über die Zeit in Deutschland (Arzneiverordnungs-Report 1995–2007) im Vergleich zu Europa, den USA und dem „Rest der Welt“ (Australien, Brasilien, Kanada, Mexiko, Südafrika, Türkei; nach Daten von IMS Health)

Abbildung 8.8: Verordnung (DDD) von Parkinsonmitteln über die Zeit in Deutschland (Arzneiverordnungs-Report 1995– 2007)

Weltweit ist in den letzten Dekaden ein Anstieg der Verordnungen von Parkinsonmitteln zu verzeichnen (Abb. 8.7). Die damit verbundenen Ausgaben steigen dabei überproportional am ehesten als Ausdruck der vermehrten Verordnung innovativer Arzneimittel (Abb. 8.8), insbesondere der Dopamin-Agonisten. Dem Anstieg der Verordnungen könnten zugrunde liegen zunehmende Früherkennung (also Linderung einer Unterversorgung) und demographischer Wandel.

8.2 Antiepileptika Weltweit und in Deutschland ist in den letzten Dekaden ein Anstieg der Verordnungen von Antiepileptika zu verzeichnen (Abb. 8.9). Ob der Anstieg einer sich ändernden Morbidität zuzuschreiben ist, erscheint fragwürdig. Denkbar wäre eine Zunahme der Polypharmakotherapie. Indikationserweiterungen wie für Manie und bipolare Störung oder schmerzhafte Monooder Polyneuropathien dürften zumindest den

376

8 Pharmakoepidemiologie

Abbildung 8.9: Verordnung (DDD) von Antiepileptika über die Zeit in Deutschland (Arzneiverordnungs-Report 1995– 2007)

Abbildung 8.10: Verordnungsspektren (DDD) von Antiepileptika über die Zeit in Deutschland (ArzneiverordnungsReport 1995–2007)

Abbildung 8.11: Antiepileptika in den Bundesländern Deutschlands: DDD/Einwohner (GAmSi 09/2007)

8.3 Psychopharmaka

in Deutschland zu verzeichnenden Anstieg nur unzureichend erklären. Der Verordnungsanteil von Carbamazepin und Valproinsäure ist rückläufig zugunsten moderner Antiepileptika (Abb. 8.10). International scheinen die Verordnungsspektren zu differieren (z. B. Savica et al. 2007). Innerhalb Deutschlands zeigen die Daten des GKV-Arzneimittel-Schnellinformationssystems (GAmSi) eine heterogene Verteilung der Verordnung von Antiepileptika (Abb. 8.11). Dafür sind ohne Indikationsbezug und ohne Bezug auf einzelne Wirkstoffe Erklärungen nicht zu finden.

8.3 Psychopharmaka Der jährliche Arzneiverordnungs-Report und letztlich an ihn gekoppelt das GKV-Arzneimittel-Schnellinformationssystems (GAmSi) fassen unter dem Begriff Psychopharmaka Antidepressiva, Neuroleptika, Tranquillanzien, Phasenprophylaktika (z. B. Lithium) und Psychostimulanzien zusammen und beziehen sich dabei auf die sog. Rote Liste. Ob diese Klassifikation (und die Bezugnahme) sinnvoll ist, soll dahingestellt bleiben. Jedenfalls gehören Antidementiva und Hypnotika ebenfalls zu den

377

Psychopharmaka. Dies gilt auch für einige Antiepileptika, für die psychiatrische Zusatzindikationen zugelassen sind oder die im Wege des off-label-use eingesetzt werden. Umgekehrt werden einige Psychopharmaka auch bei somatischen – auch zugelassenen – Indikationen eingesetzt, zum Beispiel einige Antidepressiva in der Schmerztherapie. Den zugänglichen Datenquellen zur Verordnung der Psychopharmaka sind die Indikationen nicht zu entnehmen. Die Psychopharmaka im hier verwendeten Sinne (Neuroleptika, Lithium, Antidepressiva, Anxiolytika, Hypnotika und Antidementiva) liegen in Deutschland mit einem Umsatzanteil von 7,5 % an Rang 2 der häufigst verordneten Arzneimittelgruppen. Der Anteil der von Nervenärzten verordneten Tagesdosen lag 2005 bei 2,7 %, womit sie einen Umsatzanteil von 7,7 % beisteuerten und damit an 3. Stelle nach Allgemeinärzten (47 %) und Internisten (24 %) stehen. Das Verordnungsspektrum von Nervenärzten ist also eher hochpreisig. 33 % der von Nervenärzten verordneten Tagesdosen (50 % des Umsatzes) entfielen 2005 auf neurologische (und andere nicht-psychiatrische) Indikationen, 3,6 % (3,4 % des Umsatzes) auf Antidementiva, 63 % (46 % des Umsatzes) auf andere Psychopharmaka. Nur 38 % der DDD von Psychopharmaka im Sinne des Arzneiverordnungsreports

Abbildung 8.12: Verordnungen (DDD) und Umsätze zu Lasten der GKV von Antidepressiva, Anxiolytika und Hypnotika, Neuroleptika sowie Antidementiva im Vergleich zum Gesamtarzneimittelmarkt in Deutschland (ArzneiverordnungsReport 1995–2007)

378

8 Pharmakoepidemiologie

Deutschland nach Psychopharmaka DDD/Einwohner 13,03 bis 14,55 12,48 bis 13,03 12,05 bis 12,48 11,43 bis 12,05 10,64 bis 11,43

(2) (4) (2) (3) (5)

Abbildung 8.13: Psychopharmaka (Antidepressiva, Neuroleptika, Tranquillanzien, Phasenprophylaktika (z. B. Lithium), Psychostimulanzien) in den Bundesländern Deutschlands: DDD/Einwohner (GAmSi 09/2007)

(Neuroleptika, Anxiolytika, Antidepressiva, Lithium) wurden von Nervenärzten verordnet (40 % von Allgemeinärzten, 10 % von Internisten). Die Verordnung von Psychopharmaka und die damit verbundenen Ausgaben haben in den letzten Jahren im Vergleich zum gesamten Arzneimittelmarkt in Deutschland überproportional zugenommen (Abb. 8.12). Dies gilt insbesondere für die Antidepressiva, nicht aber für Hypnotika, Anxiolytika und Antidementiva. Zum regionalen Verordnungsverhalten innerhalb Deutschlands gibt es bezüglich der einzelnen Indikationsgruppen keine öffentlich zugänglichen Informationen. Das GAmSi (Abb. 8.13) erlaubt lediglich eine vergleichende Zusammenschau der Psychopharmaka insgesamt (in o. g. Konnotation). Danach gibt es (2006) ein Süd-Nord-Gefälle (mit Ausnahme von Mecklenburg-Vorpommern) mit den höchsten Verordnungsraten in Rheinland-Pfalz und im Saarland. Der Variationskoeffizient zwischen den Bundesländern erreicht knapp 8 %. Da Verteilung und Varianz der Verordnung von Psychopharmaka im wesentlichen derjenigen im Jahr

2003 entspricht, dürfte es sich eher nicht um zufällige Schwankungen handeln. Da das Verteilungsmuster der gesamten Arzneimittelverordnungen eher ein Nord-Süd- und ein OstWest-Gefälle aufweist, liegt wohl kein generell unterschiedlichsten Inanspruchnahmeverhalten für Arzneimittel zugrunde. Ohne Indikationenund Wirkstoffbezug müssen tragfähige Deutungsversuche scheitern.

8.4 Antidepressiva Die pro Einwohner und Jahr verordneten Tagesdosen irgendwelcher Antidepressiva variieren international erheblich (Abb. 8.14). Deutschland liegt im Mittelfeld. Inzidenz und Prävalenz der Depression variieren zwischen den Kulturen, ebenso die Erkennensraten. Um die Erkennens- und Behandlungsraten zu verbessern, sind in einigen Staaten Kampagnen initiiert worden. Aus solchen Unterschieden könnten sich die unterschiedlichen Verordnungsraten erklären; dies genauer zu prüfen, würde diesen Beitrag überfordern, auch wegen der vielfälti-

379

8.4 Antidepressiva

gen Indikationen von Antidepressiva bei fehlendem Indikationsbezug der zugänglichen Verordnungsdaten. Das Spektrum der verordneten Antidepressiva unterschiedlicher Wirkmechanismen ist in den verschiedenen Kulturkreisen auffallend ähnlich (Abb. 8.15), unterscheidet sich aber in den einzelnen Wirkstoffen (Abb. 8.16). In Deutschland hat sich die Verordnung (DDD) von Antidepressiva seit 1994 fast verdreifacht (+ 190 %; Abb. 8.12). Die Zunahme ist gegenüber dem Gesamtmarkt überproportional (Abb. 8.12), was auf einen Rückgang der bekannten Unterbehandlung (z. B. Lepine et al. 1997; Jacobi et al. 2004) hinweist. Da dem Report kein Indikationsbezug möglich ist und der

Umfang des Off-Label-Use unbekannt ist, sind Schlussfolgerungen bezüglich einzelner der zahlreichen gesicherten Indikationen der Antidepressiva unmöglich. Zum weiteren Wachstum können Indikationserweiterungen (bzgl. Angstkrankheiten) beigetragen haben. Die modernen Antidepressiva haben inzwischen einen Anteil von ca. 61 % der gesamten (ohne niedrig dosierte Neuroleptika und Johanniskraut-Extrakte) Antidepressiva-Verordnungen (DDD; Abb. 8.17) und ca. 73 % am Umsatz. Wie anderenorts (Fritze 2001) beschrieben, wäre nach medizinischen Kriterien zu erwarten, dass der Verordnungsanteil (DDD) der modernen Antidepressiva an den Antidepressiva-Gesamtverordnungen bei annähernd 50 % läge.

Europa nach Antidepressiva DDD/Einwohner 23,1 bis 20,1 bis 13,0 bis 18,2 bis 11,7 bis

26,6 23,1 20,1 13,0 18,2

(3) (6) (4) (6) (5)

Länder der Welt nach Antidepressiva DDD/Einwohner 23,4 bis 20,1 bis 11,8 bis 14,6 bis 10,8 bis

34,7 23,4 20,1 11,8 14,6

(6) (6) (5) (7) (6)

Abbildung 8.14: Verteilung von Antidepressiva (Verordnungen/Einwohner im Jahr 2006) in der Welt und in Staaten Europas (nach Daten von IMS Health; grün= keine Daten)

Antidepressiva DDD im Jahr 2006 USA

Europa

Rest der Welt

TCA 10 %

TCA 10 % TCA 19 %

andere 10 %

andere 10 %

andere 6%

SNRI 13 % SSRI 67 %

SNRI 11 %

SNRI 13 % SSRI 64 %

SSRI 67 %

Abbildung 8.15: Verteilung der verordneten Tagesdosen (DDD) von Antidepressiva im Jahr 2006 (nach Daten von IMS Health; TCA = trizyklische, „alte“ Antidepressiva, SSR I= selektive Serotonin-Aufnahmehemmer, SNRI = selektive Serotonin- und Noradrenalin-Aufnahmehemmer, andere= Bupropion, Mirtazapin, Nefazodon, Trazodon, Reboxetin; Rest der Welt = Australien, Brasilien, Kanada, Mexiko, Südafrika, Türkei)

380

8 Pharmakoepidemiologie

Abbildung 8.16: Verteilung der verordneten Tagesdosen (DDD) je Einwohner der modernen antidepressiven Wirkstoffe im Jahr 2006 im internationalen Vergleich (nach Daten von IMS Health)

Abbildung 8.17: Verordnungsspektren (DDD) der zu Lasten der GKV verordneten Antidepressiva in Deutschland (Arzneiverordnungs-Report 1995–2007)

8.5 Lithium Die in Deutschland verordneten Lithiumdosen zeigen zwar eine diskrete Zunahme in der letzten Dekade (Abb. 8.18), sind aber nur geeignet, allenfalls 10 % der bipolar Kranken zu erreichen. Das ist insofern beachtlich, als Lithium

das einzige Arzneimittel ist, für das Suizidpräventive Wirksamkeit belegt ist. Da es sich grundsätzlich um Langzeit-Therapie handelt, sind die zum Teil erheblichen Schwankungen der Verordnungen von Jahr zu Jahr erklärungsbedürftig. Zum Beispiel in Spanien scheint die Behandlungsrate pro Einwohner inzwischen

8.6 Antipsychotika

381

Abbildung 8.18: Verordnungen (DDD) und Umsätze zu Lasten der GKV von Lithium in Deutschland (ArzneiverordnungsReport 1995–2007)

fast 4fach über der in Deutschland zu liegen (Castells et al. 2006). Es muß offen bleiben, ob verordnete Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Valproinsäure und Lamotrigin bzw. die modernen Neuroleptika diese therapeutische Lücke adäquat schließen (Shulman et al. 2003). In anderen Staaten ist der Einsatz von Lithium sogar rückläufig (Young 2007).

8.6 Antipsychotika Die pro Einwohner und Jahr verordneten Tagesdosen irgendwelcher Antipsychotika variieren international erheblich (Abb. 8.19). Deutschland liegt im Mittelfeld. Die Morbidität der Hauptindikation Schizophrenie (sowie in den letzten Jahren Manie und bipolare Störung) ist international vergleichbar, so dass sich daraus die Variabilität nicht erklärt. Auch die Behandlungsraten, in Deutschland bei 70 % (Jacobi et al. 2004), dürften international vergleichbar sein. Allerdings ist der Off-Label-Use erheblich: Für Deutschland wurde er ermittelt (Glaeske und

Janhsen 2005), dass weniger als 50 % der Verordnungen der Schizophrenie gelten. Dazu gehört auch der nur zum Teil zugelassene Einsatz schwachpotenter Neuroleptika in sedierender Dosis. Die Rolle des off-label-use genauer zu prüfen, würde diesen Beitrag überfordern, auch wegen des fehlenden Indikationsbezuges der zugänglichen Verordnungsdaten. Ein weiterer Grund könnte in unterschiedlichen Dosierungsgewohnheiten liegen: Gerade bei Antipsychotika ist die Definition von DDDs nicht ohne Willkür. Das Verordnungsspektrum der verschiedenen Antipsychotika divergiert zwischen den verschiedenen Kulturkreisen (Abb. 8.20). In den USA haben die modernen, sog. atypischen Neuroleptika mit 86 % den höchsten Verordnungsanteil gegenüber 54 % in Europa (Abb. 8.20). Innerhalb Europas (Abb. 8.21) variieren die Verordnungsanteile der verschiedenen Wirkstoffe aus der Gruppe moderner Antipsychotika; ob dem irgendeine Rationalität zugrunde liegt, lässt sich nicht ermitteln. Die Verordnung von Neuroleptika ist in Deutschland weitgehend stabil geblieben (Abb.

382

8 Pharmakoepidemiologie

Europa nach Antipsychotika DDD/Einwohner 4,27 bis 6,58 4,43 bis 4,27 2,82 bis 3,43 12,23 bis 2,82 11,24 bis 12,23

(4) (5) (5) (4) (6)

Länder der Welt nach Antidepressiva DDD/Einwohner 4,06 bis 6,58 3,29 bis 4,06 2,75 bis 3,29 11,56 bis 2,75 10,11 bis11,56

(5) (7) (6) (5) (7)

Abbildung 8.19: Verteilung von Antipsychotika (DDD/Einwohner im Jahr 2006) in der Welt und in Staaten Europas (nach Daten von IMS Health; grün = keine Daten)

Antipsychotika DDD im Jahr 2006 USA

Europa

Konventionelle Neuroleptika 14 %

Rest der Welt

Konventionelle Neuroleptika 46 %

moderne („atypische“) Neuroleptika 86 %

Konventionelle Neuroleptika 39 %

moderne („atypische“) Neuroleptika 54 %

moderne („atypische“) Neuroleptika 61 %

Abbildung 8.20: Verteilung der verordneten Tagesdosen (DDD) von Antipsychotika im Jahr 2006 (nach Daten von IMS Health; Rest der Welt = Australien, Brasilien, Kanada, Mexiko, Südafrika, Türkei)

Abbildung 8.21: Verteilung der verordneten Tagesdosen (DDD) von modernen Antipsychotika in Europa im Jahr 2006 (nach Daten von IMS Health)

383

8.7 Tranquillanzien/Hypnotika

Abbildung 8.22: Verordnungsspektren (DDD) der zu Lasten der GKV verordneten Antipsychotika in Deutschland (Arzneiverordnungs-Report 1995–2007)

8.12), soweit sich ändernde Definitionen der DDD für Neuroleptika durch die WHO eine Beurteilung erlauben. Die überproportionale Umsatzsteigerung (Abb. 8.12) ist gesetzgeberisch geänderten Preisstrukturen und dem gestiegenen Anteil moderner Antipsychotika zuzuschreiben. Die modernen, sog. atypischen Neuroleptika im engeren Sinne haben inzwischen einen Anteil von 41 % (Abb. 8.22) der verordneten Tagesdosen erreicht (über 80 % des Umsatzes). Bezieht man Sulpirid, Zotepin und Melperon in diese Gruppe mit ein, so liegt der Anteil der DDD bei 49 % mit 86 % des Umsatzes. Die atypischen Neuroleptika setzen sich also trotz Kostendrucks und der Debatte um ihren Zusatznutzen weiter durch. Wie anderenorts (Fritze 2001) beschrieben, wäre nach medizinischen Kriterien für die Schizophrenien zu erwarten, dass der Anteil der verordneten Tagesdosen der sog. atypischen Antipsychotika an den Neuroleptika-Gesamtverordnungen bei annähernd 25 % läge. Damit überschreitet der Anteil seit dem Jahr 2002 diesen Schätzwert. Diese Schätzung ging davon aus, dass Patienten, die mit konventionellen Neuroleptika gut eingestellt sind, nicht auf atypische Neuroleptika umgestellt werden. Dies entsprach der dann 2002 vom National

Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ausgesprochenen Empfehlung. Aus dem GEK Arzneimittel-Report ergibt sich, dass Frauen im Vergleich zu Männern eine 1,4fache, tendenziell mit dem Alter steigende Wahrscheinlichkeit haben, mit Antipsychotika behandelt zu werden. In der 9. Lebensdekade wurden Frauen 2,58fach häufiger mit Haloperidol-Decanoat und 3,5fach häufiger mit Fluspirilen behandelt (Glaeske und Janhsen 2005). Das Rationale kann sich ohne weitere Daten nicht erschließen.

8.7 Tranquillanzien/Hypnotika Die Verordnung von Anxiolytika und Hypnotika vom Typ der Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten ist seit Ende der 1980er Jahre in Deutschland und weltweit (z. B. Mamdani et al. 2005) vor dem Hintergrund eines Abhängigkeitspotentials rückläufig (Abb. 8.12); der Verordnungsanstieg Anfang der 1990er Jahre ist ein Artefakt der deutschen Einheit. Unter den Hypnotika dominieren in Deutschland (Abb. 8.23) die Benzodiazepin-ähnlichen Substanzen Zolpidem und Zopiclon, die mutmaßlich wegen ih-

384

8 Pharmakoepidemiologie

Abbildung 8.23: Verordnungsspektren (DDD) der zu Lasten der GKV verordneten Anxiolytika und Hypnotika in Deutschland im Jahr 2006 (Arzneiverordnungs-Report 2007)

Abbildung 8.24: Verteilung der verordneten Tagesdosen (DDD) von Anxiolytika & Hypnotika in Europa im Jahr 2000 (nach Daten von IMS Health)

rer bevorzugten Bindung an Rezeptoren mit α1-Untereinheiten spezifischer wirken und ein geringeres Abhängigkeitspotential bergen. Ob Flurazepam angesichts seiner langsamen Elimination noch vertretbar ist, mag dahingestellt bleiben. Ungefähr zwei Drittel der Verordnungen gehen an Frauen (Glaeske und Janhsen 2007). Die primär als Anxiolytika vermarkteten Benzodiazepine werden weniger auf einzelne Substanzen fokussiert verordnet (Abb. 8.23). Obwohl Buspiron als Serotonin-1A-Rezeptor-Agonist keinerlei Abhängigkeitsrisiko birgt, scheint seine Akzeptanz vermutlich wegen der Wirklatenz gering zu sein. Im Vergleich von 4 europäischen Staaten lag Frankreich (1993) mit einer Prävalenz der Verordnung von Anxiolytika von 9 % an der Spitze, gefolgt von Italien (1997) mit 5,8 %, Deutsch-

land (1996) mit 0,7 % und Großbritannien (1994) mit 0,6 %. Für Hypnotika beliefen sich die Prävalenzen auf 2,5 %, 0,7 %, 0,7 %, 1,6 % (Bericht der französischen Nationalversammlung 2006). Eine nur ähnliche Verteilung zeigen die verordneten Tagesdosen (DDD) im Jahr 2000 (Abb. 8.24).

8.8 Antidementiva Die pro Einwohner und Jahr verordneten Tagesdosen der modernen Antidementiva (Memantine und Acetylcholinesterasehemmer) variieren international erheblich (Abb. 8.25). Deutschland liegt im Mittelfeld. Demenzen und insbesondere die Demenz vom Alzheimer-Typ konzentrieren sich auf obere Altersgruppen. Das Verteilungsmuster erklärt sich eher nicht aus

385

8.8 Antidementiva

Europa nach Antidepressiva DDD/Einwohner 23,1 bis 20,1 bis 13,0 bis 18,2 bis 11,7 bis

26,6 23,1 20,1 13,0 18,2

(3) (6) (4) (6) (5)

Länder der Welt nach Antidementiva DDD/Einwohner 1,22 bis 2,95 0,95 bis 1,22 0,50 bis 0,95 10,13 bis 0,5 10,83 bis 10,13

(5) (6) (6) (7) (6)

Abbildung 8.25: Verteilung von Antidementiva (Memantine, Donepezil, Galantamin, Rivastigmin; Verordnungen/Einwohner im Jahr 2006) in der Welt und in Staaten Europas (nach Daten von IMS Health; grün = keine Daten)

Antidementiva DDD im Jahr 2006 USA Rivastigmine 6% Galantamine 9%

Europa

Rest der Welt

Rivastigmine 15 %

Rivastigmine 14 % Memantine 21 %

Memantine 25 % Galantamine 17 %

Donepezil 60 %

Memantine 18 %

Galantamine 17 %

Donepezil 47 %

Donepezil 51 %

Abbildung 8.26: Verteilung der verordneten Tagesdosen (DDD) von Antidementiva im Jahr 2006 (nach Daten von IMS Health; Rest der Welt= Australien, Brasilien, Kanada, Mexiko, Südafrika, Türkei)

demographischen Unterschieden zwischen den Kulturkreisen. Die zugelassenen Indikationen dieser Antidementiva unterscheiden sich international nicht bedeutsam. Gründe für die Heterogenität können in unterschiedlicher Bewertung der klinischen Relevanz ihrer Wirkungen und unterschiedlichen daraus resultierenden Restriktionen ihrer Verordnung, aber auch in der Häufigkeit des Off-Label-Use (z. B. bei vaskulären Demenzformen) liegen. Die Verordnungsanteile der vier Wirkstoffe sind international vergleichbar (Abb. 8.26), weichen in Deutschland aber ab (Abb. 8.28). In Deutschland sind die Verordnungen traditioneller Nootropika wir Piracetam, Nicergolin, Nimodipin, Cinnarizin und Ginkgo Biloba seit Jahren rückläufig (Abb. 8.27), wobei der Gesetzgeber mit dem Ausschluß der Verordnung

von OTC-Präparaten zu lasten der GKV 2004 einen zusätzlichen Einbruch von Ginkgo biloba ausgelöst hat (– 80 %). Die Verordnungen der modernen Antidementiva steigen im internationalen Vergleich in Deutschland langsamer (Abb. 8.27). Memantine nimmt einen größeren Anteil ein (Abb. 8.28), wahrscheinlich weil es in Deutschland – wenn auch in anderen Indikationen – seit rund 20 Jahren verfügbar ist. Von den modernen Antidementiva werden in Deutschland derzeit nominal ungefähr 23 % der Betroffenen erreicht. Höhere Inanspruchnahme bedürfte erheblicher zusätzlicher finanzieller Ressourcen (Fritze 2001). Der GEK Arzneimittel-Report (Glaeske und Janhsen 2007) berichtet, nahezu 40 % der Versicherten mit Antidementiva-Verordnungen bekämen diese Mittel nur in einer Menge, die für

386

8 Pharmakoepidemiologie

Abbildung 8.27: Verordnung (DDD) von Antidementiva über die Zeit in Deutschland (Arzneiverordnungs-Report 1995–2007) im Vergleich zu Europa und den USA (nach Daten von IMS Health)

Abbildung 8.28: Verordnungsspektren (DDD) der zu Lasten der GKV verordneten Antidementiva und Nootropika in Deutschland (Arzneiverordnungs-Report 1995–2007)

1 bis 2 Monate reicht (30–60 DDD), aber nur etwa ein Drittel erhalte eine Menge, die für ein halbes Jahr und länger ausreichend wäre. In einer Frist von 1–2 Monaten ist der Nutzen für den Einzelfall nicht beurteilbar, so dass sich Fragen nach der Rationalität der Verordnung stellen.

8.9 Psychostimulanzien Seit 1992 ist die Verordnung von Methylphenidat um den Faktor 56 gestiegen (Abb. 29). Ein ähnlicher Trend ist international zu verzeichnen. Wahrscheinlich spiegelt er einen Abbau der Un-

387

8.9 Psychostimulanzien

terversorgung von Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeits-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) wider. Atomoxetin und Modafinil tragen zusammen nur etwa 6 % zu den verordneten Stimulanzien (Atomoxetin ist eigentlich kein Stimulans) bei (Abb. 8.29). Zu Lasten der GKV wird Methylphenidat nahezu ausschließlich Kindern und Jugendlichen verordnet (Abb. 8.30). Das unveränderte Wachstum von Methylphenidat ohne erkennbare Sättigung wirft die Frage einer drohenden Überversorgung auf, die auch in der Laienöffentlichkeit diskutiert wird. Geht man von einer Prävalenz des ADHS von 3 % aus, so wären in Deutschland etwa 400.000 Kinder und Jugend-

liche betroffen. Würden diese an der Hälfte der Tage eines Jahres behandelt, so würde das derzeitige Verordnungsvolumen ungefähr 50 % der Betroffenen erreichen (eine grobe Schätzung, die z. B. die – quantitativ vernachlässigbaren – Nebenindikationen von Methylphenidat ignoriert). Allerdings ist auffällig (Schlander 2007), dass sich die Verordnung auf eine recht kleine Gruppe von Ärzten zu konzentrieren scheint: In Nord-Baden behandelten 50 % der Kinderärzte 94 % aller von Kinderärzten gesehenen ADHS-Patienten, in der Gruppe der Kinderund Jugendpsychiater betreuten 40 % der Ärzte 86 % aller von dieser Arztgruppe gesehenen Patienten, während 20 % dieser Ärzte keine ein-

Abbildung 8.29: Verordnung (DDD) von Psychostimulanzien über die Zeit in Deutschland (Arzneiverordnungs-Report 1995–2007)

4,0

administrative Prävalenz in Prozent

3,5

männlich weiblich

3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 Alter 0–3

4

5

6

7

8

9

10

11

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Abbildung 8.30: Methylphenidat–Behandlungsprävalenz in Nordbaden (2003) (Schlander 2007)

17

18

19 Jahre

388

8 Pharmakoepidemiologie

Abbildung 8.31: Verordnung (DDD) von Acamprosat über die Zeit in Deutschland (Arzneiverordnungs-Report 1995–2007)

zige ADHS-Diagnose berichteten. Ähnliche Befunde berichtet auch der GEK ArzneimittelReport (Glaeske und Janhsen 2007). Diese Befunde können auf ein Nebeneinander von Unter- und Überversorgung hinweisen. In Deutschland unverändert ungelöst ist seit dem Urteil des Bundessozialgerichts (BSG) vom 19. 03. 2002 das Problem des angeblichen Off-Label-Use bei Verordnung von Methylphenidat an Erwachsene mit ADHS (Fritze und Schmauß 2003). Die mit dem GKV-Modernisierungsgesetz beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) verankerte Expertenkommission „Off-Label-Use“ bearbeitet diese Frage im Auftrag des gemeinsamen Bundesausschusses. In welchem Maße Erwachsenen mit ADHS Stimulanzien verordnet werden (auf Privatrezept), ist nicht bekannt.

Entwöhnungsmittel Acamprosat wird in Anlage 4 der ArzneimittelRichtlinien (AMR) des Gemeinsamen Bundesausschusses ausdrücklich als bei Alkoholkrankheit verordnungsfähig genannt, wobei „zur Vermeidung eines nicht sachgerechten Einsatzes auf die bestimmungsgemäße Anwendung von

Acamprosat ausschließlich als Zusatztherapeutikum im Rahmen einer psychosozial betreuten Abstinenzbehandlung“ hingewiesen wird. Die Verordnungen von Acamprosat (Abb. 8.31) sind seit dem Einführungsjahr rückläufig. Allenfalls 5 % der geeigneten Patienten werden erreicht. In anderen Staaten liegt die Verordnungsrate ähnlich niedrig: „We appear to be doing a poor job of disseminating persuasive information on the benefits of existing treatments“ (Littleton et al. 2004).

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9

Unerwünschte Wirkungen/ Nebenwirkungen

D. Degner, R. Grohmann und E. Rüther

9.1 Einleitung Schon bald nach der Einführung der Psychopharmaka wurde man auf die Risiken dieser Arzneimittel aufmerksam. Nach dem Contergan-Vorfall (Thalidomid) 1961 wurde die Öffentlichkeit auf das Problem des Risikos von Arzneimitteln zunächst eher zögerlich informiert und danach aber zunehmend sensibilisiert. In jüngster Zeit gewinnen Aspekte der Medikamenten-Verträglichkeit und der Arzneimittelsicherheit unter dem Gesichtspunkt des Verbraucherschutzes zunehmend an medizinischer, ökonomischer und politischer Bedeutung. Die Anzahl der wissenschaftlichen Publikationen im Bereich der Risiken und der Verträglichkeit von Medikamenten hat erheblich zugenommen. Methodische Probleme der Spontanerfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter (Psycho-) Pharmaka („underreporting“) sowie neuere, zum Teil divergente politische Entwicklungen und Ziele auf unterschiedlichen Ebenen im Bereich der Arzneimittelsicherheit sind von hoher aktueller Relevanz. Forensisch sind UAW besonders unter dem Gesichtspunkt der neuerdings heftig diskutierten „Vermeidbaren“ UAW von erheblicher Brisanz.

9.2 Begriff der UAW 9.2.1 Erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Psychopharmaka Alle Medikamente können sowohl (therapeutisch) erwünschte als auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen induzieren. Der Terminus „Nebenwirkungen“ ist diesbezüglich verwirrend, der englische Begriff „adverse reaction“ ist ebenfalls unpräzise. UAW werden bei bestimmungsgemäßen Gebrauch erfasst, Intoxikationen bzw. Behandlungsfehler sind davon abzugrenzen.

9.2.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Als UAW wird jedes unerwünschte Ereignis definiert, dass bei Anwendungen von (Psycho-) pharmaka in therapeutischer (resp. prophylaktischer) Medikamentendosierung eintritt und einen zumindest möglichen kausalen Zusammenhang mit dem Pharmakon erkennen lässt. Fehlende therapeutische Wirksamkeit bzw. Überdosierungsereignisse sind darin nicht enthalten.

392

Die bisherige Definition einer UAW im deutschen Arzneimittelgesetz lautete „beim bestimmungsgemäßen Gebrauch auftretende unerwünschte Begleiterscheinungen“. Davon sind „unerwünschte Ereignisse“ (UE, „adverse events“) abzugrenzen, die alle Störungen und Symptome während einer pharmakologischen Therapie unabhängig von einer potentiellen Kausalität umfassen. UAW können grundsätzlich unterteilt werden in arzneimitteltypische und von der Dosis abhängige UAW sowie in unvorhersehbare, dosisunabhängige UAW (z. B. Allergien). Rawlins und Thompson (1977) führten dazu die Begriffe Typ A- bzw. Typ B-Reaktionen ein. UAW können nach Schweregrad in „leicht“ und „schwerwiegend“ eingeordnet werden, in klinischen Studien wird der präzisere Terminus „serious adverse event“ benutzt. UAW-Häufigkeiten sind folgendermassen definiert:  Sehr häufig: Die Wahrscheinlichkeit einer UAW beträgt mehr als 10 % aller Anwendungen.  Häufig: Die Wahrscheinlichkeit einer UAW liegt bei 1 bis 10 %.  Gelegentlich: Die Wahrscheinlichkeit liegt zwischen 0,1 und 1 %,  Selten: bei 0,01 bis 0,1 %.  Sehr selten: Die UAW treten seltener auf als 0,01 % aller Anwendungen auf. Hierzu gehören auch Einzelfälle.

9.2.3 Behandlungsfehler Behandlungsfehler müssen präzise von Behandlungszwischenfällen unterschieden werden. Eine solche Zuordnung erfordert detaillierte Aufklärung der Kausalität, die im Spannungsfeld zwischen Justiz und Medizin oft nicht einfach ist. Patientenrechte wurden in den letzten Jahren eindeutig gestärkt. Im Rahmen des klinischen Risikomanagements und einer längerfristigen Prävention können derzeit in Deutschland in mehreren Pilotprojekten anonym Behandlungsfehler sowie „Beinahe-Fehler“ in kliniksinternen Datensystemen gemeldet, erfasst und ausgewertet werden.

9 Unerwünschte Wirkungen/Nebenwirkungen

Grasso und Mitarbeiter (2003) stellten die deutliche Überlegenheit eines (internen) Begutachtungsteams gegenüber Eigenberichten bei Behandlungskomplikationen und -Fehlern in einer staatlichen Psychiatrischen Klinik fest. Ein völlig neues Forschungsfeld ist der Bereich der „Vermeidbaren UAW“, bei denen keine Behandlungsfehler, sondern Informationsmängel eine wesentliche Rolle spielen. Um so wichtiger ist die Fort- und Weiterbildung der Ärzteschaft auf dem Gebiet der UAW.

9.3 Nationale und internationale Erfassungssysteme, Arzneimittelsicherheit 9.3.1 Klinische Studien Vor der Markteinführung eines Medikamentes wird in limitierten klinischen Studien das Sicherheitsprofil einer Substanz eingehend untersucht. Alle klinischen Studien, die in verschiedenen Phasen nach einem dezidierten Stufenplan bis hin zu den eigentlichen Zulassungsstudien ablaufen, erfassen systematisch alle UAW eines Präparates. Diese Studien werden in der Regel vom jeweiligen pharmazeutischen Hersteller gesponsert und unterliegen sehr komplexen Richtlinien. Klinische Studien können häufige UAW gut ermitteln. Da Patienten unter den spezifischen Ein- und Ausschlusskriterien einer klinischen Prüfung ausgesucht werden, sind sie damit nur eingeschränkt repräsentativ für sämtliche später dann zu behandelnde Patienten. Seltene UAW und Medikamenten-Interaktionen sind methodisch auf Grund der sehr beschränkten Fallzahl und des begrenzten Untersuchungszeitraumes bis zum Zeitpunkt der Zulassung kaum zu erfassen.

9.3.2 Pharmakovigilanz Pharmakovigilanz wird als kontinuierliche, systematische Überwachung der Sicherheit eines Arzneimittels definiert mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beur-

9.3 Nationale und internationale Erfassungssysteme, Arzneimittelsicherheit

393

Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) Erkennung

→

Signal Erkennung Signal Generation

Verifikation

→

Fallstudie Bevölkerungsstudie

Schätzung

→

Inzidenz Relatives Risiko

Identifikation

→

Mechanismen Risikogruppen

Evaluation

→

Klinische Relevanz Präventive Maßnahmen

Abbildung 9.1: Aufgaben von UAW-Erfassungssysstemen

teilen und einzuschätzen, um schliesslich Maßnahmen einer Risikominimierung ergreifen zu können. Die Weltgesundheitsorganisation WHO definiert Pharmakovigilanz als Analyse und Abwehr von Arzneimittelrisiken (De Abajo 2004). Entsprechende Untersuchungen dienen der Ermittlung, Evaluation, Verifizierung, Kausalitätsbeurteilung und Prävention von UAW, einem Risikomanagement und der transparenten Vermittlung von Arzneimittelinformationen. Viele UAW wurden erst nach Markteinführung der Substanzen entdeckt. Ergänzungen bzw. Änderungen der jeweiligen Fach- bzw. Gebrauchsinformationen sind die häufigsten, konkret sichtbaren Resultate von Pharmakovigilanzprojekten. Das Spektrum von ArzneimittelsicherheitsSystemen ist breit. Spontanmeldesysteme, Pharmakovigilanzzentren, epidemiologische Datenbanken bis zu prospektiven, kontrollierten Studien im Bereich der Arzneimittelsicherheit haben bezüglich ihrer Signalgenerierung bzw. -Verifizierung, UAW-Inzidenzeinschätzung und einer vergleichenden Nutzen-Risiko-Einschätzung einen sehr unterschiedlichen Stellenwert (Engel et al. 2004) [Abb. 9.1].

9.3.3 Nationale Spontanmeldesysteme In den meisten Staaten gibt es zum Teil sehr unterschiedliche UAW-Spontanmeldesysteme. Heeley und Mitarbeiter (2001) schätzen, dass nur 0,1–4 % aller nicht-schweren und 10–20 % aller schweren UAW überhaupt gemeldet werden. § 63 a des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG) verpflichtet alle pharmazeutischen Firmen zu einer umfassenden Dokumentation und Meldung der Verdachtsfälle von UAW. In Abhängigkeit von der Schwere sind alle UAWVerdachtsfälle zeitnah (unverzüglich, spätestens jedoch nach 15 Tagen) der jeweiligen Arzneimittelbehörde zu nennen und im Rahmen dieser Meldungen ständig überarbeitete Berichte in definierten Zeitabständen einzureichen („Periodical Safety Update Report, PSUR“). Zur Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen existieren in Deutschland mehrere Spontanmeldesysteme mit unterschiedlicher Trägerschaft bzw. Finanzierung. Das Berufsrecht für Ärzte in Deutschland verpflichtet grundsätzlich, alle UAW auf freiwilliger Basis zu melden. 1952 entstand als Fachausschuss der Bundesärztekammer die „Arzneimittelkommission der Ärzteschaft“ AkdÄ, seit 1978 sind Spontanerfassungen von unerwünsch-

394

ten Medikamenten-Wirkungen gesetzlich geregelt. Das „Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte“ (Sitz Bonn) – BfArM – untersteht der Dienst- und Fachaufsicht des Bundesministeriums für Gesundheit. BfArM und die „Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft“ besitzen zur Erfassung und Dokumentation von UAW-Ereignissen eine gemeinsame Datenbank. Ergebnisse und Konsequenzen werden Ärzten in unterschiedlichen Publikationen zur Kenntnis gebracht, z. B. durch Warnhinweise in den Fachinformationen, den sog. „Rote-HandBriefen“ und Mitteilungen im Deutschen Ärzteblatt (Müller-Oerlinghausen et al. 1999). Am 1. 1. 2004 trat das Gesetz zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenkassen (GMG) in Kraft. Zentrale Aufgaben im Bereich der gesundheitlichen Versorgung wurden einem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unter Rechtsaufsicht des Bundesministeriums für Gesundheit übertragen. Im Zuge dieser Gesundheitsreform (§ 139 a des GKV-Modernisierungsgesetzes) wurde 2004 das „Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen“ (IQWiG) gegründet (Leitung: P. T. Sawicki). IQWiG soll als zentrales Organ sowohl nach Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses oder des Gesundheitsministeriums als auch selber eigene Aufgabengebiete im Bereich der Arzneimittelsicherheit abdecken. Aktuell will das „Bremer Institut für Präventionsforschung und Sozialmedizin“ BIPS eine deutschlandweite Datenbank für Studien zur Arzneimittelsicherheit mit Unterstützung verschiedener gesetzlicher Krankenkassen aufbauen.

9.3.4 Europäische und internationale Systeme 1995 wurde als dezentrale Institution die Europäische Arzneimittel-Agentur EMEA gegründet (Sitz in London). Im Rahmen dieses Netzwerkes werden Einrichtungen von über 40 nationalen Behörden koordiniert. Die EMEA ist u. a. für die Beurteilung zur europäischen Genehmigung des Inverkehrbringens von Arzneimitteln in zentralisierten Verfahren zustän-

9 Unerwünschte Wirkungen/Nebenwirkungen

dig, die Arzneimittelsicherheit wird durch ein Pharmakovigilanz-Netzwerk („Eudra Vigilance“) kontinuierlich untersucht. In den USA ist die Food and Drug Administration (FDA) die bekannteste und einflussreichste Behörde. Die FDA ist u. a. als Arzneimittelzulassungsbehörde der Vereinigten Staaten dem Gesundheitsministerium unterstellt. Sie wurde 1927 gegründet (Sitz in Rockville, Maryland) und hat umfangreiche Funktionen und Kompetenzbereiche im Bereich der öffentlichen Gesundheit und damit auch der Arzneimittelsicherheit in den USA mit erheblichen Signalwirkungen weit über die USA hinaus. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat ein Netzwerk installiert, in dem 83 Staaten offiziell und 18 Staaten assoziiert kooperieren. Das Zentrum des WHO-Programms „Program for International Drug Monitoring“ ist das „Uppsala Monitoring Centre“ (UMC) der WHO in Schweden (2002) mit einer weltweiten Datenbank.

9.3.5 Andere UAW-Erfassungssysteme Neben Spontanmeldesystemen gibt es weitere Methoden zur Erfassung von UAW (Engel et al. 2004). Eine tägliche intensivierte UAW-Erfassung von speziell ausgebildeten Ärzten existiert nur an wenigen Zentren und ist meist zeitlich limitiert und mit hohem Personal- und Kostenaufwand verbunden (Edwards und Aronson 2000). Postmarketing-Studien der pharmazeutischen Industrie (sog. „Anwendungsbeobachtungen“) werden methodisch teilweise kritisch gesehen. In England wurde ein spezielles Prescription-Event-Monitoring (PEM) für ambulant tätige Ärzte entwickelt (Inman 1981). Das Projekt der Drug Surveillance Research Unit (DRSU) in Southhampton nutzte das spezielle englische Gesundheitssystem für alle ambulanten Patienten in mehreren Kohorten-Studien (Heeley et al. 2002). Als nicht-interventionelle post-marketing Untersuchung hat das System sich teilweise bei Patienten nach Erstverschreibung eines Medikamentes bewährt.

395

9.5 UAW mit und ohne Verbrauchsdaten Tabelle 9.1: Zuordnung Rezeptorantagonismus und UAW (am Beispiel für Antidepressiva) anti-alpha-adrenerge Wirkungen

orthostatische Dysregulation

Sedierung

Ejakulationsstörungen

anticholinerge Wirkungen

Akkommodationsstörungen EKG-Veränderungen

Augeninnendruckerhöhung Harnverhalt Delir

Mundtrockenheit Obstipation

antihistaminerge-(H1) Wirkungen

Sedierung

Hypotonie

Gewichtszunahme

antiserotoninerge Wirkungen (5-HT2, 5-HT3)

Unruhe

Übelkeit

Angst

Alle Spontanmeldesysteme haben z. T. gravierende Vor- und Nachteile (Müller-Oerlinghausen et al. 1999). Die teilweise geringe Meldehäufigkeit von UAW, eine erhöhte, spezifische Wahrnehmung bei Neueinführungen von Medikamenten mit nachfolgender verfälschter Vergleichsmöglichkeit (Bias) zu bereits etablierten, älteren Substanzen und die häufig schwierigen Kausalitätsbeurteilungen (bes. bei Mehrfach-Kombinationen) sind in der Praxis besonders problematisch.

9.4 Bedeutung der UAW in der Psychiatrie Die Problematik eines Agranulozytose-Risikos mit potentiell tödlichem Ausgang unter Clozapin führte zu einer besonderen, spektakulären Beachtung von UAW unter Psychopharmaka (1978). Daneben waren akute Dystonien, Parkinsonoide und tardive Dystonien unter konventionellen Antipsychotika besonders auffällige und stigmatisierende UAW, die das öffentliche Bild von psychiatrischen Kliniken prägten. Die aktuelle Diskussion über einen potentiellen Zusammenhang zwischen Suizidalität und der Gabe von Antidepressiva (bes. SSRI) und Fragen bezüglich metabolischer Störungen (Gewichtszunahmen, Diabetes mellitus-Risiko) unter atypischen Antipsychotika haben die Bedeutung von UAW u. a. bezüglich der Compliance erneut ins Blickfeld der Psychiatrie gerückt. Die häufigen Vorurteile in der Allgemeinbevölkerung gegenüber Psychopharmaka, aber auch der sich verschärfende ökonomische Druck besonders in der Psychiatrie, u. a. auch durch kurz- und langfristige Folgekosten von

unerwünschten Arzneimittelwirkungen, unterstreichen die hohe Relevanz von UAW für psychiatrische Patienten und die Psychiatrie allgemein.

9.5 UAW mit und ohne Verbrauchsdaten 9.5.1 UAW unter spezifischen Psychopharmaka-Stoffgruppen 9.5.1.1 UAW unter Antipsychotika und Antidepressiva Erwünschte, aber auch unerwünschte Wirkungen der Antipsychotika werden hauptsächlich durch ihre jeweiligen Affinitäten zu dopaminergen, muskarinergen, histaminergen und alphaadrenergen Rezeptoren bestimmt. Der Mechanismus gilt auch für Antidepressiva. In der Tab. 9.1 werden Rezeptorautogenismus und UAW unter Antidepressiva exemplarisch dargestellt.

9.5.2 UAW-Daten aus dem AMSP-Projekt Im folgenden werden aus dem UAW Erfassungssystem „Arzneimittel Sicherheit in der Psychiatrie (AMSP)“ (Methodische Beschreibung s. 9.8) beispielhaft Daten zur Art und Häufigkeit von UAW unter Psychopharmaka dargestellt.

9.5.2.1 Antipsychotika Von 1993–2000 wurden insgesamt 86.439 mit Antipsychotika behandelte Patienten überwacht. Bei insgesamt 1,1 % der Behandlungen (relative

396

9 Unerwünschte Wirkungen/Nebenwirkungen

Tabelle 9.2: Risiken der Psychopharmakatherapie – AMSP-Kurzdarstellung – Methodik: Schwere UAW (ausgewählte Beispiele), Erweiterte Definition ab 2001 Psychisch

quantitative Bewusstseinsstörungen Delir, Psychose, schwere Unruhe

Neurologisch

schwere, d. h. insbes. im Alltag deutlich behinderende EPMS ungewöhnliche, bisher unbekannte EPMS Krampfanfälle

Herz-/Kreislaufstörungen

Kollaps schwere Erregungsrückbildungs- und Reizleitungsstörungen (z. B. QT > 500 ms) Thrombosen und Embolien

Häufigkeit) traten schwere UAW auf (Bender et al. 2004). Dabei zeigten konventionelle (typische) gegenüber atypischen Neuroleptika sehr unterschiedliche UAW-Profile. Atypische waren den konventionellen Präparaten besonders bei den extrapyramidalen Störungen überlegen. Eine hohe Anzahl der UAW unter den Atypika wurde durch Clozapin (Inzidenz 1,2 %) hervorgerufen, das Delirien, zerebrale Krampfanfälle, gastrointestinale sowie hämatologische UAW induzierte. Zwischen den Atypika-Einzelsubstanzen zeigten sich – u. a. in Abhängigkeit vom jeweiligen Rezeptorenprofil – deutliche Unterschiede. Unter Risperidon beispielsweise waren Galaktorrhoen und EPMS, unter Olanzapin Leberenzym-Anstiege und periphere Ödeme die häufigsten UAW; die Gesamt-UAWInzidenzen betrugen jeweils 0,5 %. Eine beachtliche UAW-Anzahl trat unter Kombinationsbehandlungen auf.

In den letzten Jahren sind eine Reihe moderner atypischer Antipsychotika (Antipsychotika der „2. Generation“) auf den Markt gekommen. Diese Medikamente gleichen sich teilweise in ihrer antipsychotischen Wirksamkeit, unterscheiden sich aber in Bezug auf Wirkungsmechanismus und ihren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) z. T. erheblich. Hämatologische und metabolische Risiken (Gewichtszunahme, Blutzuckeranstieg) sowie Prolaktin-assoziierte UAW besitzen einen hohen klinischen Stellenwert. Der individuelle Einsatz der einzelnen Atypika ist oft nebenwirkungs-geleitet. Dies unterstreicht die praktische Relevanz von unerwünschten Wirkungen der Antipsychotika. Die Anwendung von Antipsychotika hat sich in den letzten Jahren erheblich in Richtung einer gehäuften Verwendung von neueren Präparaten verschoben (Abb. 9.2).

Atypika Typika hochpot. Typika niederpot. Typika

Abbildung 9.2: Anteil der Anwendungen in % bei allen mit Antipsychotika (AP) behandelten Patienten (Mehrfachanwendungen möglich)

9.5 UAW mit und ohne Verbrauchsdaten

397

Abbildung 9.3: Profil unerwünschter Arzneimittelwirkungen unter Antipsychotika (%)

Abbildung 9.4: Anzahl der Fälle in Prozent exponierter Pat. (wahrscheinliche/sichere Fälle) (für ausgewählte Antidepressiva)

Abbildung 9.5: Anzahl der Fälle pro 10.000 Pat. (wahrscheinliche/sichere Fälle) (für ausgewählte Antidepressiva)

398

9 Unerwünschte Wirkungen/Nebenwirkungen

Dies spiegelt sich wider in der Veränderung des Profils der gemeldeten UAW bei Antipsychotika (Abb. 9.3). Somit ist demonstriert, dass zeitliche Änderungen des Verordnungsverhaltens Veränderungen des UAW Profils nach sich ziehen und mit Hilfe eines Erfassungssystems wie AMSP auch registriert werden können, wenn eine sorgfältige Erhebung stattfindet.

9.5.2.2 Antidepressiva Degner und Mitautoren (2004) ermittelten im AMSP-Programm zwischen 1993 und 2000 an damals 35 aktiven Zentren (psychiatrische Kliniken) bei insgesamt 122.562 überwachten Patienten 53042 Patienten, die mit Antidepressiva (AD) behandelt wurden. Die Gesamt-UAWRate (relative Häufigkeit) betrug 0,9 % für alle behandelten Patienten. Die UAW-Raten lagen bei trizyklischen Antidepressiva bei 1 %, bei SSRI und MAO-Inhibitoren jeweils bei 0,7 %. Die UAW-Arten unter trizyklischen AD waren überwiegend delirante Syndrome, Grandmal-Anfälle, Leberenzymerhöhungen, Harnverhalt und allergische Reaktionen. Unter SSRI fanden sich Unruhe, Agitation und Tremor so-

wie gastrointestinale Störungen, Hyponatriämien und das Serotoninsyndrom. Dual wirksame AD (SNRI) und Mirtazapin unterschieden sich deutlich in ihren entsprechenden UAW-Profilen von trizyklischen AD und SSRI (Abb. 9.4 und 9.5).

9.5.3.3 Stimmungs-Stabilisatoren In zunehmendem Maß sind Antiepileptika (AEP) zur Phasenprophylaxe affektiver Störungen in Gebrauch gekommen. Daher ist hier das Profil einiger gebräuchlicher Präparate verkürzt dargestellt (Abb. 9.6). Wegen der Heterogenität der eingesetzten Substanzen ergibt sich für Antikonvulsiven Einzelpräparate ein unterschiedliches Bild der Art schwerer UAW.

9.5.3.4 Sedativa, Benzodiazepine Bei der Meldung von UAW sind Benzodiazepine und Sedativa kaum ins Gewicht gefallen. Das Problem der Abhängigkeit wird bei stationären Patienten, wie sie in diesem AMSP überwacht werden, nicht auffällig. Hieran sieht man eindrücklich, wie wichtig die genaue Beschrei-

e hm na zu ts ie ich iäm w r Ge nat nie po pe H y bo m ie n ro Th ope r ut all Ne sf au ar n Ha e tio em ak ng Öd . Re öhu rg erh le t Al wer r be Le ie ax e At r hi o at em op Tr hal p ce En ion t da

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De

lir

Abbildung 9.6: Art schwerer UAW – Stimmungs-Stabilisatoren Einzelsubstanzen AMSP 2001–2005 (Allein- und Kombinationsanschuldigungen)

9.7 Zusammenhangsbeurteilung von Arzneimittel und UAW

399

bung der Bedingungen der Überwachung der Patienten für die Interpretation der Daten ist.

hepatisch:

9.6 Schweregrad der UAW

sowie massive Gewichtszunahmen, Harnverhalt (mit anschließender Katheterisierung), allergische Reaktionen, Ödeme sowie alle unklaren Todesfälle.

9.6.1 Schweregrade UAW werden nach ihrem Schweregrad in „schwer“ bzw. „nicht schwer“ unterteilt. Nach einer Definition der EMEA (1995) ist eine UAW als „schwer“ einzuordnen, wenn sie tödlich oder lebensbedrohend ist, zu einer dauerhaften Behinderung führt, eine klinische Behandlung erforderlich macht bzw. eine Krankenhausaufenthaltsverlängerung zur Folge hat oder zu einer kongenitalen Anomalie führte. Aronson und Ferner (2003) schlugen zur Klassifikation einer UAW ein neues, dreidimensionales System vor („dose-time-susceptibility“).

9.6.2 Schweregrad nach AMSP-Kriterien Im AMSP System werden nach projekteigenen Definitionen alle schweren UAW erfasst. Dazu wurde in Absprache mit anderen Fachgesellschaften und an Hand der aktuellen Literatur ein ständig überarbeiteter projekt-interner Kriterien-Katalog entwickelt. Weitere Merkmale für die Einstufung sind u. a. die UAW-Auswirkungen wie Verlegung oder stationäre Aufnahme sowie die Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit im Alltag mit Hilfe eines Erfassungssystems wie AMSP. Beispiele für schwere UAW nach AMSP sind: psychisch:

quantitative Bewusstseinsstörungen, Delir neurologisch: schwere, insbesondere im Alltag deutlich behindernde EPMS, Krampfanfälle kardiovaskulär: Kollaps, schwere Reizleitungsund Erregungsrückbildungsstörungen, Thrombosen, Embolien hämatologisch: Agranulozytose und Neutropenie (< 1500 Neutrophile/mm3)

Ausgeprägte Leberfunktionsstörungen (> 5-faches des oberen Referenzbereiches)

9.7 Zusammenhangsbeurteilung von Arzneimittel und UAW UAW-Meldungen werden durch standardisierte Kausalitätsbewertungen (Edwards und Aronson 2000) in allen Pharmakovigilanz-Projekten eingehend und möglichst umfassend geprüft. Meyboom und Mitautoren (1997) haben die in der Praxis häufig schwierigen und komplexen, multifaktoriellen Fragen einer Kausalitätszuordnung ausführlich beschrieben. Beurteilungen des Grades der Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhanges zwischen Medikamentengabe und einer UAW werden in definierten Wahrscheinlichkeitsgraden angegeben (Hurwitz und Wade 1969; Seidl et al. 1965).  „möglich“ = Wahrscheinlichkeitsgrad 1 (W1). Bislang nicht bekannte UAW, mit einem ungewöhnlichem Zeitverlauf bzw. Medikamentendosierung und/oder einer Alternativ-Erklärung, die plausibler, wahrscheinlicher ist.  „wahrscheinlich“ = Wahrscheinlichkeitsgrad 2 (W2). Hierbei handelt es sich um eine in der Regel bekannte UAW, die im Zeitverlauf und zu der Dosierung des angeschuldigten Präparates schlüssig in Zusammenhang steht und eine Alternativerklärung weniger wahrscheinlich ist.  „sicher“ = Wahrscheinlichkeitsgrad 3. Zu den Kriterien von W 2 kommt hinzu, dass die UAW schon einmal früher auftrat (ReExposition). Das AMSP-Projekt benutzt weitere Skalierungen (Grohmann et al. 2004):

400

 „fraglich“ = Wahrscheinlichkeitsgrad 4 (W4). Hierbei handelt es sich um eine ungewöhnliche UAW, deren Alternativ-Erklärung wahrscheinlicher ist. Wahrscheinlichkeitsgrad 5 (W5): mögliche pharmakokinetische Medikamenteninteraktion Wahrscheinlichkeitsgrad 6 (W6): pharmakokinetische Medikamenten-Interaktion mit Dokumentation entsprechender Serumkonzentrationen (Therapeutisches Drug Monitoring).

9.8 AMSP System Nach den bekannten Blutbild-Risiken (Agranulozytose) unter Clozapin und den entsprechenden Folgen der Zurücknahme der Substanz vom Markt 1977 entstand die Idee eines Psychiatriespezifischen Medikamenten-Überwachungssystems. Zwischen 1979 und 1989 wurde die AMÜP-Studie („Arzneimittelüberwachung in der Psychiatrie“) an den Psychiatrischen Kliniken der LMU München und der FU Universität Berlin durchgeführt. Als Nachfolge mit einem partiell unterschiedlichen Sponsoring und einem überarbeiteten Kriterien- und DefinitionsKatalog wurde in grösserem Umfang 1993 das AMSP System etabliert. Die Einordnung der gemeldeten UAW erfolgt unter streng definierten Kriterien nach Organsystemen. Das AMSP-Projekt „Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie“ (e.V.) ist ein unabhängiges, fortlaufendes, multinationales Pharmakovigilanz-Programm zur Erfassung schwerer, aber auch seltener und neuer Nebenwirkungen unter Psychopharmaka. Alle UAW werden bei stationären psychiatrischen Patienten kontinuierlich erfasst, dokumentiert und in Fallkonferenzen bewertet (projekteigene Kriterien (Grohmann et al. 2004)). In der klinischen Praxis hat sich aus unterschiedlichen Gründen die Zahl der Kombinationsbehandlungen erhöht, mit dem potentiellen Risiko pharmakodynamischer und -kinetischer Interaktionen. Ein besonderes Ziel der AMSP-Studie ist die oft komplexe UAW-Analyse und Kausalitätsbeurteilung der jeweils angeschuldigten Substanzen bei Pharmaka-Kombinationen.

9 Unerwünschte Wirkungen/Nebenwirkungen

Beispielsweise wurden im Zeitraum von 1993 bis 2000 bei 34,0 % aller Patienten nur ein Psychopharmakon, bei 66 % mindestens 2 Psychopharmaka eingesetzt. Im Zeitraum 2001 bis 2006 stieg die Anzahl von Mehrfachkombinationen (mindestens 2 Psychopharmaka) auf 71,8 % aller beobachteten Patienten, nur 28,2 % wurden mit einem Psychopharmakon therapiert. Die Daten des Programms sind aus den methodischen Gründen wissenschaftlich-epidemiologisch eingeschränkt zu interpretieren, sie ermöglichen aber vergleichende Einschätzungen unterschiedlicher Substanzen bei der Prüfung einer bestimmtem, spezifischen UAW-RisikoAnalyse (beispielsweise des Agranulozytose-Risikos unter einzelnen Antipsychotika). Mit Hilfe von Stichtagserhebungen mit Dokumentation sämtlicher Medikamente aller Patienten sind Berechnungen relativer Häufigkeiten von UAW möglich. Von 1993 bis 2006 wurden insgesamt ca. 230.000 stationäre Patienten überwacht, mit derzeit ca. 30.000 Patienten pro Jahr. 60 psychiatrische Kliniken in Deutschland, Österreich, der Schweiz und Ungarn nehmen teil. Da in der AMSP-Studie ausschliesslich stationäre Patienten erfasst werden, ist durch die spezifische Situation mit zeitlicher Limitierung des Krankenhausaufenthaltes eine Erfassung bestimmter UAW schwierig (z. B. Gewichtszunahmen). Thürmann (2001) betont aber, dass durch Erfassung sog. „Aufnahme-UAW“ auch UAW-Risiken im ambulanten Bereich miteinbezogen werden. Der Autor weist auch auf Unterschiede zwischen einzelnen Krankenhäusern hin. Am AMSP-Programm nehmen sowohl psychiatrische Universitätskliniken als auch Fachkliniken und psychiatrische Abteilungen an Allgemeinkrankenhäusern teil. Im Bayern besteht aus landesrechtlich-spezifischen Gründen die Beteiligung der psychiatrischen Bezirkskliniken an einem Arzneimittel-Überwachungssystem (Haen et al. 1999). Die Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen AGATE mit Sitz in Regensburg ist das entsprechende Qualitätssicherungsprogramm für die Pharmakotherapie im Rahmen des Verbandes der bayeri-

9.10 Zukünftige Entwicklungen der Arzneimittelsicherheit

schen Bezirke an aktuell 38 Kliniken. AGATE ist mit AMSP als eigenes regionales System vernetzt.

9.9 Nutzen/Risikoabschätzung mit Kostenkalkulation Spontanerfassungssysteme können relevante Hinweise auf bislang unbekannte oder wenig beachtete Nebenwirkungen geben. Für eindeutige Schlussfolgerungen z. B. einer realen UAWHäufigkeit und damit eine definitive Risikopotential-Einschätzung einer einzelnen Substanz sind sie jedoch aus methodischen Gründen nur eingeschränkt geeignet. Thürmann und Schmitt (1998) gehen davon aus, dass bei ca. 5 % aller medikamentös behandelten Patienten UAW auftreten. Mühlberger und Mitautoren (1997) schätzten, dass bei etwa 3 bis 6 % aller Patienten, die stationär aufgenommen werden, eine UAW die Ursache für diese Aufnahme ist. Die Arbeitsgruppe von Lazarou (1998) stellte in einer Metaanalyse fest, dass bei stationären Patienten die Häufigkeit einer UAW bei ca. 6 % liegt (in Abhängigkeit von der Fachrichtung). Unerwünschte Wirkungen waren für den Tod von 0,15 % der im Krankenhaus behandelten Patienten verantwortlich. Die Autoren schätzten, dass 1994 ca. 106000 Patienten in den USA an den Folgen einer UAW verstarben. In Deutschland sollen bis zu 300.000 Klinikseinweisungen und bis zu 25.000 Todesfälle/a auf UAW zurückzuführen sein (Glaeske 2006). Neben den Folgen einer UAW für die Patienten selber ist auch die ökonomische Belastung für das Versorgungssystem erheblich: Für Deutschland wurden die Kosten für UAW-induzierte Krankenhausbehandlungen auf 350 bis 400 Mio. Euro jährlich geschätzt, die Kosten könnten 5 bis 9 % der Gesamt-Krankenhauskosten ausmachen (Gutachten, Sachverständigenrat für die Entwicklung des Gesundheitswesen, BMG). Bates et al. (1997) ermittelten jährliche Kosten von ca. 5,5 Mill. US $ in einem amerikanischen 700-Betten-Krankenhaus, die durch UAW verursacht worden waren.

401

9.9.1 Nutzen von AMSP Vorteile des AMSP-Projektes sind ein realistisches Abbild des klinischen Alltags (im Gegensatz zu klinischen Studien), die hohe Fallzahl durch eine Multicenterstudie, eine präzise Einzelfallanalyse sowie eine intensive Zusammenarbeit mit anderen Spontanmeldesystemen. Ein spezifischer Vorteil von AMSP ist, dass durch die Beschränkung auf Psychopharmaka eine kompetente Analyse von UAW, vergleichende Risikobewertungen und Signalwirkungen gerade im speziellen Bereich der Psychiatrie möglich sind. Durch die kontinuierliche Überwachung an vielen Zentren durch besonders geschulte Drug-Monitore ist eine effiziente, unbürokratische Arzneimittelmittelüberwachung im klinischen Bereich möglich. Durch regelmässige regionale und zentrale AMSP-Fallkonferenzen werden in umfangreichen Diskussionen u. a. UAW-Kausalitätsprüfungen durchgeführt. Durch spezielle Schulung in jetzt zertifizierten Kliniken wird versucht, Risiken eines under- bzw. overreporting zu vermeiden. Zusätzlich ist die direkte Vernetzung mit anderen Spontanmeldesystemen auf nationaler (mit AKdÄ und BfArM) und internationaler Ebene (u. a. mit Organisationen aus der Schweiz und Österreich) sowie mit den ArzneimittelSicherheitsabteilungen der pharmazeutischen Firmen von großem praktischen Vorteil.

9.10 Zukünftige Entwicklungen der Arzneimittelsicherheit Politisch: Aktuell war auf nationaler Ebene eine Deutschen Arzneimittel- und MedizinprodukteAgentur (DAMA) zur Erfassung von Medikamenten-UAW zunächst geplant. Die Pläne eines Ausbaus von derzeit 6 Zentren sind aus politischen Gründen zunächst gescheitert (Stand Oktober 2007). Umstrittenes Ziel war die Umwandlung des Bundesinstitutes für Arzneimittelsicherheit und Medizinprodukte (BfArM) in eine Dienstleistungs-Agentur. Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln, aber auch die

402

Kontrolle der Arzneimittelsicherheit sollen von DAMA weitgehend eigenverantwortlich geführt werden. Kritiker warnen davor, eine zentrale Agentur für die Bereiche der Zulassung und der Pharmakovigilanz unter einem gemeinsamen Dach zu schaffen. Es ist vorgesehen, Daten einzelner nationaler Überwachungssysteme auf europäischer Ebene noch stärker durch die europäische Arzneimittelbehörde EMEA zu vernetzen. Grundsätzlich begrüssen alle wissenschaftlichen Institute die Initiative EMEA. Einzelne Kritiker fürchten, dass dadurch der Zugang zu den Daten erschwert und möglicherweise nur selektiv möglich sein wird und die Funktion bisheriger Spontanerfassungssysteme als Signalgenerator eingeschränkt werden könnte. Instrumentell: Vorhandene Spontanerfassungssysteme müssen durch Verbesserung der Datenqualität (z. B. Einführung eines elektronischen, praktikablen Berichtsbogens) und durch intensivere öffentliche Förderung von unabhängigen Psychiatrischen Spezialprojekten gestärkt werden. Egberts und Co-Autoren (1996) schlugen eine Meldemöglichkeit für Patienten selber vor. Tegeder und Mitarbeiter (1999) untersuchten mit computergestützten Erfassungssystemen automatisch sämtliche klinische Befunde, z. B. Laborparameter mit sofortiger Dokumentation definierter Grenzabweichungen. Für den Bereich der Psychiatrie sind solche automatisierten Systeme allerdings nur begrenzt einsetzbar. Politisch geplant ist, durch spezielle nationale Pharmakovigilanzzentren spezielle Patienten- oder Risikogruppen (z. B. Schwangere) bzw. bestimmte Krankheitsbilder gezielt bezüglich potentieller Arzneimittel-Risiken zu überwachen. Dazu forderten Hasford et al. (2004) in einem Memorandum die Schaffung pharmakoepidemiologischer Datenbanken, Ray (2003) sowie Edwards und Aronson (2000) betonten die Notwendigkeit prospektiver Studien, Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien im Bereich der Arzneimittelüberwachung. Neben einer Kooperation zum Teil miteinander konkurrierender Organisationen und der pharmazeutischen Industrie sind Transparenz

9 Unerwünschte Wirkungen/Nebenwirkungen

und Zugänglichkeit immer grösserer Datenpools sowie eine stärkere Publikationsverpflichtung vorhandener Daten erforderlich. Das US-amerikanische „Institute of Medicine“ (IOM) hat in einer Aufsehen erregenden Veröffentlichung „To Err is Human“ (Institute of Medicine, 2000) auf Behandlungsfehler und Sicherheitsaspekte aufmerksam gemacht. Die Arzneimittelsicherheit und deren Kontrolle sollten in einem umfassenden Patientenschutzkonzept verankert sein. Das IOM forderte in einem 10-Punkte-Programm speziell für den Bereich der Psychiatrie patientenorientierte, transparente Regeln mit einem deutlich höheren Stellenwert der Patientensicherheit (Institute of Medicine 2004). Negative Auswirkungen des zunehmenden Kostendrucks im Gesundheitssystem mit entsprechenden Einsparungen wären im Bereich der Arzneimittelüberwachung und – Sicherheit besonders fatal.

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405

10

Interaktionen

C. Hiemke

10.1 Einführung Für die medikamentöse Behandlung psychiatrischer Störungen stehen derzeit mehr als 120 Psychopharmaka zur Verfügung. Man geht in der Theorie davon aus, dass eine psychiatrische Störung oder ein distinktes Symptom mit einem Medikament effektiv behandelt werden kann. Entsprechend werden in Leitlinien zur medikamentösen Behandlung von psychiatrischen Störungen in erster Linie Monotherapien empfohlen. In der Praxis der Psychopharmakotherapie erhalten jedoch die meisten Patienten mehr als ein Medikament. Polypharmazie ist die Regel. In einer Erhebung an psychiatrischen Patienten, die in Versorgungskrankenhäusern stationär behandelt wurden, wurde festgestellt, dass weniger als 30 % der Patienten nur ein Medikament erhielten (Katzendobler 2007). Zwei Dritteln der Patienten wurden zwei bis vier Medikamente pro Tag verordnet. In einer ähnlichen Analyse an schizophrenen und depressiven Patienten wurde gefunden, dass Patienten mit der Diagnose einer Schizophrenie im Mittel drei Medikamente und Patienten mit einer Depression vier Medikamente täglich verordnet werden, wobei bei Frauen die Anzahl der Medikamente höher ist als bei Männern (Hausner et

al. 2008). Ähnliches wird aus anderen Ländern berichtet (Chakos et al. 2006; Messer und Schmauss 2006; Zarate und Quiroz 2003). In einer prospektiven naturalistischen Studie an 796 schizophrenen Patienten erhielten im Verlauf einer einjährigen Beobachtungsphase 58 % der Patienten eine antipsychotische Kombinationstherapie die länger als 60 Tage andauerte (Faries et al. 2005). Auch bei der Behandlung von bipolaren Störungen überwiegt die Kombinationstherapie. In einer Untersuchung an 258 ambulanten Patienten (Zarate und Quiroz 2003) erhielten nur 7 % eine Monotherapie. Am häufigsten war die Behandlung mit drei Medikamenten. Besonders ausgeprägt ist Polypharmazie bei Alterspatienten. In einer schwedischen Untersuchung an Bewohnern eines Altenheimes, die zwischen 71 und 100 Jahre alt waren, erhielten diese vier bis 19 Medikamente pro Tag, im Durchschnitt waren es elf Medikamente (Chermá et al. 2008). In einer kanadischen Erhebung an Alterspatienten, von denen die Hälfte mit einem Acetylcholinesterasehemmer behandelt wurde, erhielten diese im Mittel ebenfalls sechs Medikamente pro Tag (Faries et al. 2005). Polypharmazie ist demnach bei psychiatrischen Patienten weltweit verbreitet, insbesondere bei Alterspatienten.

406

Die Effektivität von Kombinationsbehandlungen ist allerdings in der Literatur schlecht belegt (Antai-Otong 2007; Correll et al. 2007; Post et al. 1996). Es gibt nur wenige kontrollierte prospektive Studien. Meist sind es offene Studien, Verlaufsbeobachtungen, Fallserien oder Einzelfallberichte, die über Kombinationsbehandlungen berichten. Gut belegt ist jedoch, dass mit steigender Zahl an Medikamenten das Risiko des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen linear ansteigt, weil sich die Nebenwirkungen der einzelnen Medikamente addieren (Correll et al. 2007; Field et al. 2004), und man muss mit mehr Medikationsfehlern rechnen (Field et al. 2007). Bei einer Kombinationsbehandlung kann es vorkommen, dass sich durch die Zugabe eines zweiten Medikamentes die Wirkung des ersten Medikamentes verändert. Dann spricht man von einer Arzneimittelwechselwirkung oder Interaktion. Sie kann pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Natur sein und eine Wirkverstärkung oder Wirkabschwächung zur Folge haben. Sie kann bei Kombination verschiedener Psychopharmaka vorkommen, aber auch bei Kombination von Psychopharmaka und Nichtpsychopharmaka. Nach der Roten Liste sind etwa 1400 Wirkstoffe im Einsatz. Bei den wenigsten Medikamentenkombinationen muss man mit einer Interaktion rechnen. Doch angesichts der großen Zahl von Wirkstoffen sind Wechselwirkungen ein klinisch relevantes Problem. Es gibt sogar steigende Evidenz, dass Arzneimittelwechselwirkungen eine bedeutsame Ursache für Krankenhausaufnahmen sind. Für Psychopharmaka ist die Relevanz von Interaktionen mit der Einführung neuer Antidepressiva bewusst geworden. Von den seit 1990 neu eingeführten Antidepressiva sind die meisten potente Inhibitoren von Cytochrom P450-Enzymen (Baumann und Rochat 1995; Hiemke und Härtter 2000; Marken und Munro 2000). Da man einerseits bei Kombinationsbehandlungen mit Wechselwirkungen rechnen muss und andererseits Kombinationsbehandlungen häufig therapeutisch notwendig sind, muss man Interaktionsmechanismen kennen, um mit der Polypharmazie möglichst sicher umzugehen.

10 Interaktionen

Bei der Analyse von Wechselwirkungen betrachtet man fast immer die Interaktionen zwischen zwei Medikamenten. Daher muss man bei einer polypharmazeutischen Behandlung aus den kombinierten Wirkstoffen Paare bilden. Die Anzahl der Wechselwirkungspaare lässt sich nach der Funktion i = (n2 – n)/2 berechnen, wobei i der Anzahl der Wechselwirkungen und n der Anzahl der verabreichten Medikamente entspricht. Bei einem Patienten, der zehn Medikamente einnimmt, gibt es demnach 45 Medikamentenpaare, zwischen denen Interaktionen auftreten können. Auch im folgenden Text beziehen sich die Interaktionsmechanismen auf die Wechselwirkungen zwischen jeweils zwei Medikamenten.

10.2 Mechanismen von Arzneimittelwechselwirkungen Generell wird zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Arzneimittelinteraktionen unterschieden. Unabhängig vom Mechanismus einer distinkten Interaktion müssen bei jeder Wechselwirkung für eine Beurteilung der klinischen Konsequenzen sowohl die pharmakokinetischen als auch die pharmakodynamischen Eigenschaften der kombinierten Medikamente beachtet werden. In Tabelle 10.1 sind sowohl die Enzyme des Metabolismus als auch die Wirkstrukturen für alle gängigen Psychopharmaka zusammengefasst dargestellt.

10.2.1 Pharmakokinetische Interaktionen Bei pharmakokinetischen Interaktionen kommt es durch einen Wirkstoff A zu einer verlangsamten oder beschleunigten Clearance und damit zu einer Erhöhung oder Erniedrigung der Konzentration eines anderen Wirkstoffs B und damit zu Änderungen der Wirkstärke von B. Pharmakokinetische Interaktionen können durch Messung der Medikamentenspiegel im Blut, durch Therapeutisches Drug Monitoring

10.2 Mechanismen von Arzneimittelwechselwirkungen

407

Abbildung 10.1: Pharmakokinetische und pharmakodynamische Phasen eines Arzneimittels, die für Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten bedeutsam sein können. Klinisch relevant sind in erster Linie direkte oder indirekte pharmakodynamische Wechselwirkungen an Rezeptoren im Wirkkompartiment Gehirn und pharmakokinetische Wechselwirkungen bei der Metabolisierung der Arzneimittel in der Leber.

(TDM), am besten auch unter Einbeziehung von Metabolitenkonzentrationen, kontrolliert werden (Baumann et al. 2004; Jaquenoud Sirot et al. 2006). Kombinationsbehandlungen sind daher eine wichtige Indikation für TDM (Kap. 6.3). Durch die Anwendung von TDM wurden in der Vergangenheit viele pharmakokinetische Wechselwirkungen entdeckt (Baumann und Rochat 1995; Grözinger et al. 1998, 1999, 2003; Härtter et al. 1993, 1995, 1998, 2004; Hiemke et al. 2002; Seifritz et al. 1994; Szegedi et al. 1999; Weigmann et al. 2001). Pharmakokinetische Interaktionen können prinzipiell in allen pharmakokinetischen Phasen auftreten, während der Absorption, Distribution, Metabolisierung oder Exkretion der Medikamente (Abb. 10.1)

Absorption Die meisten Psychopharmaka werden oral eingenommen. Interaktionen sind bereits beim Zerfall der Arzneiform und beim Lösungsvorgang möglich. Die Resorption der in der Regel lipophilen Wirkstoffe erfolgt großenteils während der Darmpassage. Veränderungen des Ma-

gen- oder Darm-pH können sich auf die Absorption auswirken. Auch der Füllungszustand des Magens und Darms spielt eine Rolle. Für das Antipsychotikum Ziprasidon ist bekannt, dass der Füllungszustand des Magen-DarmTraktes die Resorption beeinflusst (Miceli et al. 2007). Für eine gute Resorption sollte das Antipsychotikum daher zu oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Für die meisten Psychopharmaka sind Effluxtransporter im Darmepithel bedeutsam. Ein für Psychopharmaka wichtiger Transporter ist P-Glykoprotein (Pgp). Stoffe, die Substrate von Pgp sind, werden aktiv an der Absorption gehindert. Substrate von Pgp sind das Antipsychotikum Risperidon und sein Metabolit 9-Hydroxyrisperidon (identisch mit Paliperidon). Untersuchungen weisen darauf hin, dass durch Induktion von Pgp die Verfügbarkeit von Risperidon bzw. Paliperidon reduziert wird (Spina et al. 2000). Es ist allerdings unklar, ob dies klinisch bedeutsam ist. Bei einer Kombination von Carbamazepin und Risperidon muss nicht nur mit einer Induktion von Pgp gerechnet werden, sondern auch von CYP3A4 (s. u.). Daher ist der Interak-

408

10 Interaktionen

Tabelle 10.1: Enzyme und Wirkmechanismen, die an der Pharmakokinetik und -dynamik von Psychopharmaka beteiligt sind (Nach Hiemke, 2008) Präparat

Enzymea

Wirkmechanismen

Acamprosat Agomelatin Alprazolam Amisulprid Amitriptylin

Keine Metabolisierung CYP1A2, CYP2C19 CYP3A4 Keine Metabolisierung CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4, CYP2D6

NMDA-Rezeptor-Antagonist M1- und M2-Melatonin-Rezeptor-Agonist, 5HT2C-Rezeptor-Antagonist GABAA-Rezeptor-Agonist, allosterisch Dopamin D2- und D3-Rezeptorantagonist, Kaliumkanalblockade Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin und Serotonin, anticholinerg, antiadrenerg, antihistaminerg

Aripiprazol Atomoxetin Bupropion Buspiron Carbamazepin Citalopram Clomipramin Clozapin Desipramin Diazepam Donepezil Doxepin Duloxetin

Escitalopram Flunitrazepam Fluoxetin Flupentixol Flurazepam Fluvoxamin Galantamin Haloperidol Imipramin Lamotrigin Levomepromazin Lithium Loprazolam Lorazepam Lormetazepam Maprotilin

CYP2D6 CYP2B6 CYP2B6, CYP3A4 CYP3A4 CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6 CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6 CYP2D6 CYP2B6, CYP2C19, CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4 CYP2C19, CYP2D6 CYP1A2, CYP2D6, Catechol-O-methyltransferase CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 CYP3A4, CYP2C19 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 Unklar CYP3A4 CYP2D6, CYP1A2 CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4, CYP2D6 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 Glucuronyltransferase CYP1A2, CYP2D6 Keine Metabolisierung CYP3A4 Glucuronyltransferase Glucuronyltransferase CYP2D6

Melatonin CYP1A2 Methylphenidat CYP2D6 Midazolam CYP3A4

Dopamin D2-Rezeptorantagonist und -agonist, 5-HT2Aund 5-HT2C-antagonistisch und 5-HT1A-agonistisch Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin Hemmung der Aufnahme von Dopamin und Noradrenalin 5-HT1A-Rezeptoragonist Hemmung übererregter Neurone Hemmung der Aufnahme von Serotonin Hemmung der Aufnahme von Serotonin (Clomipramin) und Noradrenalin (Norclomipramin), anticholinerg, anti-α1-adrenerg Dopamin D4-, D2-, D3- und D1-Rezeptorantagonist, 5-HT2-antagonistisch, anticholinerg, antihistaminerg Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin, anticholinerg GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Acetylcholinesterasehemmung Antihistaminerg, Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin und Serotonin, anticholinerg, anti-α1-adrenerg Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin und Serotonin

Hemmung der Aufnahme von Serotonin GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Hemmung der Aufnahme von Serotonin Dopamin D2-Rezeptorantagonist, 5-HT2-antagonistisch, anti-α1-adrenerg GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Hemmung der Aufnahme von Serotonin Acetylcholinesterasehemmung, nikotinrezeptoragonistisch Dopamin D2-Rezeptorantagonist, anti-α1-adrenerg Hemmung der Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin, anticholinerg,ant i-α1-adrenerg Hemmung übererregter Neurone Dopamin D2-Rezeptorantagonist, anticholinerg, antihistaminerg, anti-α1-adrenerg Stimulation von monoaminergen Signaltransduktionssystemen GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin, antihistaminerg, anti-α1-adrenerg M1-, M2- und M3-Melatonin-Rezeptorstimulation Dopamintransporterhemmung GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch

10.2 Mechanismen von Arzneimittelwechselwirkungen

409

Fortsetzung Tabelle 10.1: Enzyme und Wirkmechanismen, die an der Pharmakokinetik und -dynamik von Psychopharmaka beteiligt sind (Nach Hiemke, 2008) Mirtazapin Moclobemid Modafinil Naltrexon Natriumoxybat Nikotin Nitrazepam Nordazepam Nortriptylin Olanzapin

Oxazepam Paliperidon Paroxetin

Perazin Perphenazin Pimozid Pipamperon Prazepam Pregabalin Promethazin Quetiapin Reboxetin Risperidon Rivastigmin Sertindol Sertralin Sildenafil Sulpirid Tadalafil

Temazepam Thioridazin Trimipramin Tranylcypromin Trazodon Triazolam Triflupromazin

CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 CYP2C19, CYP2C9 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 Unklar Enzyme des Tricarbonsäurezyklus CYP2A6 CYP2D6, CYP3A4, Glucuronyltransferase CYP2C19, CYP3A4 CYP2D6 Glucuronyltransferase, Flavinmonooxigenase, CYP1A2, CYP2D6 Glucuronyltransferase CYP3A4 CYP3A4, CYP2D6, Catechol-O-methyltransferase CYP3A4, CYP2C19, Flavinmonooxigenase CYP2D6 CYP1A2, CYP3A4 Unbekannt CYP2C19, CYP3A4 Kein nennenswerter Metabolismus CYP2D6 CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4 Acetylcholinesterase CYP3A4, CYP2D6 CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 CYP3A4 Keine Metabolisierung CYP3A4, CYP2C9, Catechol-O-methyltransferase Glucuronyltransferase CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9 MAO CYP3A4 CYP3A4 Unklar

Stimulation der noradrenergen und serotoninergen Neurotransmission, antihistaminerg Reversible Hemmung von Monoaminoxidase A (MAO-A) Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin und andere Mechanismen (unklar) μ-Opiatrezepotorhemmung GABAerge, dopaminerge, serotoninerge und opioiderge Effekte Nikotinrezeptoragonist GABA A-Rezeptorstimulation, allosterisch GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Hemmung der Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin, anticholinerg,ant i-α1-adrenerg Dopamin D2-Rezeptorantagonist, 5-HT2-antagonistisch, anticholinerg, antihistaminerg GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Dopamin D2-Rezeptorantagonist, 5-HT2-antagonistisch, antiadrenerg Hemmung der Aufnahme von Serotonin

Dopamin D2-Rezeptorantagonist, antihistaminerg, 5-HT2-antagonistisch, anticholinerg, anti-α1-adrenerg Dopamin D2-Rezeptorantagonist, antihistaminerg Dopamin D2-Rezeptorantagonist, Kaliumkanalblockade 5-HT2-antagonistisch, antidopaminerg GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Präsynaptische Hemmung übererregter Neurone Antihistaminerg Dopamin D2-Rezeptorantagonist, 5-HT2-antagonistisch Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin Dopamin D2-Rezeptorantagonist, 5-HT2-antagonistisch, antiadrenerg Acetylcholinesterase-, Butyrylcholinesterasehemmung 5-HT2-antagonistisch, antidopaminerg, Kaliumkanalblockade Hemmung der Aufnahme von Serotonin Phosphodiesterase-5-Hemmung Dopamin D2-Rezeptorantagonist Phosphodiesterase-5-Hemmung

GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Anticholinerg, antidopaminerg, 5-HT2-antagonistisch, anti-α1-adrenerg Antihistaminerg, Dopamin D2-Rezeptorantagonist Irreversible Bindung und Hemmung von Monoaminoxidase Hemmung der Aufnahme von Serotonin, serotoninagonistisch GABA A-Rezeptorstimulation, allosterisch Dopamin D2-Rezeptorantagonist, anti-α1-adrenerg, 5-HT2-antagonistisch

410

10 Interaktionen

Fortsetzung Tabelle 10.1: Enzyme und Wirkmechanismen, die an der Pharmakokinetik und -dynamik von Psychopharmaka beteiligt sind (Nach Hiemke, 2008) Valproinsäure Vareniclin Venlafaxin Zaleplon Ziprasidon Zolpidem Zopiclon Zotepin Zuclopenthixol

CYP2C2, CYP2C19, CYP3A4 Keine Metabolisierung CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4 Aldehydoxidase, CYP3A4 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 CYP1A2, CYP3A4 CYP2D6

Hemmung übererregter Neurone Nikotinagonistisch Hemmung der Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Dopamin D2-Rezeptorantagonist, 5-HT2-antagonistisch, antihistaminerg, Hemmung der Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch GABAA-Rezeptorstimulation, allosterisch Dopamin D2-Rezeptorantagonist, 5-HT2-antagonistisch, antihistaminerg Dopamin D2-Rezeptorantagonist, anticholinerg, antihistaminerg, anti-α1-adrenerg

a Hemmung oder Induktion eines fett hervorgehobenen Isoenzyms kann eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung hervorrufen. Zusammengestellt nach Benkert und Hippius 2009; Cozza et al. 2003; Faber et al. 2005; Ingelman-Sundberg et al. 2007

tionseffekt nur zum Teil durch Pgp zu erklären. Insgesamt sind Interaktionen auf der Ebene der Absorption für Psychopharmaka kaum relevant.

Distribution Psychopharmaka werden nach Resorption rasch verteilt. Die meisten Psychopharmaka erreichen etwa zwei Stunden nach Einnahme maximale Wirkspiegel im Blut und parallel dazu auch im Gehirn, wie mit bildgebenden Verfahren gezeigt wurde, insbesondere der Positronenemissionstomographie (PET). Die meisten Psychopharmaka werden aufgrund ihrer Lipophilie gut resorbiert und dann nicht frei gelöst im Blut zum Gehirn transportiert, sondern gebunden an Plasmaproteine, meist Albumin. Die Bindung an Plasmaproteine ist reversibel. Pharmakologisch wirksam ist nur der freie Anteil des Arzneimittels. Lange Zeit wurde angenommen, dass die Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung ein klinisch relevanter Interaktionsmechanismus ist. Es wurde angenommen, dass die Wirkstärke durch Kombination zweier Albumin-gebundener Medikamente wegen der Verdrängung aus der Proteinbindung zunimmt. Dies könnte für Antikonvulsiva zutreffend sein (Rolan 1994), für klassische Psychopharmaka gibt es jedoch bisher keinen Nachweis, dass eine

Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung ein klinisch relevanter Interaktionsmechanismus ist. Wahrscheinlich werden Psychopharmaka aus dem zentralen Blutkompartiment rasch und vollständig in das Wirkkompartiment Gehirn extrahiert unabhängig davon, ob sie an Plasmaproteine gebunden sind oder nicht. Eine für die Wirksamkeit von Psychopharmaka wesentliche Phase während der Distribution ist die Überwindung der Blut-HirnSchranke. Die Schrankenfunktion wird durch Gefäßendothelzellen gebildet, die durch tight junctions fest verbunden sind. Sie sind mit Perizyten ausgestattet, die ihrerseits von Gliazellen (Astrozyten) umgeben sind. Distinkte Transportproteine, die in den Gefäßendothelzellen exprimiert werden, sorgen für einen gerichteten Stoffaustausch. Für Substanzen, die als Brenn- oder Baustoff im Gehirn notwendig sind, gibt es Einwärtstransporter, vor Fremdstoffen wie Medikamente wird das Gehirn durch Auswärtstransporter geschützt. Für die Kontrolle des Transportes von Psychopharmaka in das Gehirn ist P-Glycoprotein (Pgp) von besonderer Bedeutung, welches oben bereits als Funktionsprotein in Darmmucosa-Zellen zur Kontrolle der Absorption genannt wurde. Einige Psychopharmaka sind Substrate von Pgp (Doran et al. 2005; El Ela et al. 2004; Uhr et al. 2003). Diese Substanzen werden nach Über-

411

10.2 Mechanismen von Arzneimittelwechselwirkungen

Metabolisierung

windung der Blut-Hirn-Schranke durch freie Diffusion unter Aufwand von Energie wieder exportiert. Der Dopaminantagonist Domperidon wird effektiv über Pgp ausgeschleust, so dass es in vivo im Gehirn nicht antidopaminerg wirken kann. Für die Substrate Risperidon und seinen Metaboliten 9-Hydroxyrisperidon ist der Austransport über Pgp nicht effektiv genug, um eine Wirkung zu verhindern. Pgp ist daher für Sertralin, Risperidon oder andere Psychopharmaka ein pharmakokinetischer Modulator für die Verfügbarkeit im Gehirn (Kirschbaum et al. 2008; Uhr et al. 2008). Ob es bei einer Kombination von Verapamil oder anderen Substanzen, welche Pgp hemmen (Doran et al. 2005), zu einem relevanten Anstieg der Wirkspiegel von Psychopharmaka, die Substrate von Pgp sind, im Gehirn führt und ob sich dies auf die Wirkstärke der Psychopharmaka auswirkt, ist bisher nicht nachgewiesen worden. Es gibt bisher auch keine Evidenz aus der Literatur, dass durch verstärkte Expression von Pgp in der Blut-Hirn-Schranke Interaktionen auf der Ebene von Pgp in der Phase der Distribution eine bedeutsame Rolle spielen.

T heophyllin

D extroM ephenytoin m ethorphan O m eprazol Chloroxazon Bupropion

M idazolam

Nikotin

CY P1A 2 C YP2A6 ~ 13% ~7%

Cotinin P araxanthin

Von herausragender klinischer Relevanz sind Interaktionen bei der Metabolisierung von Psychopharmaka. Bis auf wenige Ausnahmen müssen die meist lipophilen Psychopharmaka metabolisiert werden, um sie über die Niere in gut wasserlöslicher Form ausscheiden zu können. Dies geschieht in der Regel in Phase I-Reaktionen durch Einführung oder Freilegung einer funktionellen Gruppe, häufig einer Hydroxylgruppe (Abb. 10.2). In Phase II folgt eine Konjugation an die funktionelle Gruppe, meist eine Glukuronidierung. Für pharmakokinetische Wechselwirkungen am wichtigsten sind Enzyme des Cytochrom P450-Systems in der Leber. Viele katalysieren Phase I-Reaktionen (Abb. 10.2). Durch Hemmung oder Induktion der Enzyme kommt es zu einer veränderten Clearance der Medikamente und damit zu veränderten Wirkspiegeln und veränderter Wirkung (Abb. 10.3 und 10.4). Von den 57 aktiven CYP-Isoenzymen, die im menschlichen Körper vorkommen können, sind acht für die Metabolisierung von Psychopharmaka bedeutsam (Abb. 10.2). Das am stärk-

CYP3A4/5/7 ~30%

C Y P2 B6 ~ 0,2 %

Hydroxybupropion Hydroxym idazolam

C YP2C9 CYP2C19 ~5% ~11%

Hydroxym ephenytoin

C YP2D6 ~1 ,5%

CY P2E1 ~7%

Dextrorphan

Hydroxy- H ydroxyom eprazol chloroxazon

Abbildung 10.2: Enzyme der Cytochrom P450 (CYP)-Familie und Wirkstoffe, die bevorzugt durch ein einzelnes CYP-Isoenzym metabolisiert werden.

412

10 Interaktionen

Abbildung 10.3: Kompetitive und nicht kompetitive Hemmung einer Phase I-Reaktion (oben) und pharmakokinetische Konsequenzen (unten). Die Oxidation des Substrates (S) oder Inhibitors (I) zum Produkt (P) erfolgt nach Bindung an das Enzym (E) unter Verbrauch von molekularem Sauerstoff und Bildung von Wasser. Dafür notwendige Elektronen werden über das Coenzym (CE), hämgebundenes Eisen, und eine NADPH-abhängige Cytochrom P450-Reduktase geliefert. Bei kompetitiver Hemmung besetzt der Inhibitor (I) die Substratbindungsstelle und vermindert dadurch die Produktbildung. Bei nicht komptetitiver Hemmung bindet I außerhalb der Substratbindungstelle. Es kommt zu einer Konformationsänderung von E und dadurch zu einer verlangsamten Umsetzung von S zu P. Durch Hemmung steigen unter in vivo-Bedingungen die Wirkspiegel im Blut an. Nach Absetzen des Inhibitors sinken die Wirkspiegel wieder.

sten exprimierte Isoenzym ist CYP3A4. Die anderen Isoenzyme der CYP3A-Unterfamilie sind von nachgeordneter Bedeutung. Nur jeder 5. Mensch besitzt ein aktives CYP3A5. CYP3A7 wird nur während der Fötalphase exprimiert (Ingelman-Sundberg 2007). CYP3A43 wird nur in geringer Menge (0,2–5 % von CYP3A4) exprimiert. Man nimmt an, dass etwa 50 % aller Medikamente über die CYP3A4 metabolisiert werden (Martignoni et al. 2006). Für die meis-

ten Medikamente besitzt CYP3A4 eine geringe Affinität, jedoch eine hohe Kapazität. CYP3A4 ist daher insbesondere für den first pass-Metabolismus geeignet, da es auch bei hohem Substratdruck aktiv ist. Die sieben weiteren CYPIsoenzyme der Familien 3 kommen in deutlich geringeren Mengen als CYP3A4 vor. Sie können je nach Substanz im Stoffwechsel eine qualitativ herausragende Aufgabe haben: Mindestens 30 verschiedene Substrate, darunter viele Psycho-

10.2 Mechanismen von Arzneimittelwechselwirkungen

413

Abbildung 10.4: Pregnan-X-Rezeptor (PXR)-vermittelte Induktion (oben) und pharmakokinetische Konsequenzen (unten). Ein Ligand (L) mit Induktoreigenschaften, z.B. Hyperforin, aktiviert PXR, welcher seinerseits im Zellkern mit einem Retinoidrezeptor (RXR) ein Heterodimer bildet und die Bildung spezifischer mRNA aktiviert. Durch die vermehrte Synthese von CYP3A4 oder anderen Genprodukten, wie dem Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp), kommt es zu einer beschleunigten Clearance und damit zu einem Absinken der Wirkspiegel im Blut. Nach Absetzen des Induktors steigen die Wirkspiegel an.

pharmaka (Tab. 10.1), sind mittlerweile bekannt, die über CYP2D6 abgebaut werden. Ein weiteres für relativ viele Psychopharmaka wichtiges Enzym ist CYP1A2 (Tab. 10.1). Clozapin und trizyklische Antidepressiva sind Substrate von CYP1A2. Die Expression und Aktivität der einzelnen CYP-Isoenzyme kann inter- und intraindividuell stark variieren. Dies hängt zum einen von der genetischen Disposition des einzelnen Patienten ab, am besten untersucht für CYP2D6 (s. Kap. 6.4, Pharmakogenetik). Zum anderen

variiert die Expression und Aktivität von CYPEnzymen durch Xenobiotika-Exposition. Ein Proband, der raucht und Alkohol konsumiert, weist im Gegensatz zu einem Probanden ohne diese Xenobiotika eine verstärkte Expression der Isoenzyme CYP1A2 und CYP2E1 auf. Durch Alkohol wird CYP2E1 induziert und durch Rauchen CYP1A2. Bei einem Patienten, der mit den Medikamenten Fluoxetin und Enoxacin behandelt wird, ist die Aktivität der Enzyme CYP2D6 und CYP1A2 gehemmt. Andere Enzyme kommen in geringeren Mengen vor.

414

10 Interaktionen

Sie können kann aber je nach Substanz im Stoffwechsel eine qualitativ herausragende Aufgabe haben: mindestens 30 verschiedene Substrate sind mittlerweile bekannt, die über CYP2D6 abgebaut werden. Inhibition und Induktion sind die Mechanismen, über die es bei Kombinationsbehandlungen bevorzugt zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommt. Inhibition von CYP-Enzymen Die Hemmung eines Enzyms kann über verschiedene Mechanismen erfolgen (Abb. 10.3). Bei kompetitiver Hemmung verdrängt der Inhibitor das Substrat aus der Bindungsstelle am Enzym und verlangsamt damit die Umsetzung des Substrates zum Produkt. Der Inhibitor geht in der Regel selbst in eine Reaktion ein und wird metabolisiert. Bei nicht kompetitiver Hemmung bindet der Inhibitor außerhalb der Substratbindungsstelle und wird nicht metabolisiert. Man nimmt an, dass die Umsetzung verlangsamt wird, weil es zu einer Konformationsänderung des Enzyms kommt. Es gibt eine Reihe von Medikamenten, die effektive Inhibitoren von CYP-Enzymen sind (Tab. 10.2). Über welche Mechanismen die Hemmeffekte in vivo zustande

kommen, ist für die wenigsten Inhibitoren genau bekannt. Kompetitive Mechanismen scheinen in vivo eine untergeordnete Rolle zu spielen. Denn bei Kombination von Medikamenten, die Substrate eines CYP-Isoenzyms sind, kommt es in vivo zu keiner Erhöhung der Wirkspiegel im Blut. Es ist beispielsweise unproblematisch, Nortriptylin und Dextromethorphan zu kombinieren, obwohl beide Medikamente bevorzugte Substrate von CYP2D6 sind. Ein Interaktionseffekt ist jedoch bei einer Kombination zu erwarten, wenn ein Partner ein ausgewiesener Inhibitor ist (Tab. 10.2), so wie Melperon von CYP2D6 (Grözinger et al. 2003). Daher ist bei einer Kombination von Nortriptylin mit Melperon zu erwarten, dass der Notriptylinspiegel deutlich ansteigt (bisher nicht untersucht). Hemmende Effekte sind demnach für Psychopharmaka dann zu erwarten, wenn das Psychopharmakon ein bevorzugtes Substrat eines CYP-Enzyms ist (s. Tab. 10.1, fett hervorgehoben) und der Kombinationspartner ein Inhibitor dieses Enzyms ist (Tab. 10.2). Ob es aufgrund des angestiegenen Wirkspiegels zu einer klinisch relevanten Wirkverstärkung kommt, hängt von der Hemmstärke des Inhibitors ab, aber auch

Tabelle 10.2: Inhibitoren von Cytochrom P450(CYP)-Enzymen. Bei Kombination mit Arzneimitteln, die bevorzugt durch das gehemmte CYP-Isoenzym abgebaut werden, kann es zu klinisch relevanten Interaktionseffekten (Wirkverstärkung) kommen. CYP

Psychopharmaka

Nichtpsychopharmaka

Nahrungsbestandteile, Lebensgewohnheiten

1A2

Fluvoxamin, Coffein

Cimetidin Ciprofloxacin, Enoxacin, Norfloxacin

Piperin

2B6

Sertralin

2C9

Fluvoxamin

2C19

Fluvoxamin, Moclobemid

Omeprazol

2D6

Bupropion, Fluoxetin, Levomepromazin, Melperon, Moclobemid, Norfluoxetin, Paroxetin, Ropinirol, Thioridazin

Amiodaron, Chinidin, Cimetidin, Metoclopramid, Metoprolol, Propanolol, Ritonavir

2E1

Disulfiram

3A4/5/7

Norfluoxetin

Amiodaron, Dexamethason, Fluconazol, Ritonavir, Sulfaphenazol

Cimetidin, Cisaprid, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Mifepriston, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Simvastatin, Troleandomycin

Grapefruitsaft

Zusammengestellt nach Baumann und Rochat 1995; Baxter 2006; Cozza et al. 2003; Jefferson 1998; Lynch und Price 2007; Prior und Baker 2003; Spina et al. 2008; Zhou et al. 2007

10.2 Mechanismen von Arzneimittelwechselwirkungen

von der therapeutischen Breite des Medikamentes, dessen Metabolisierung gehemmt wird. Durch Messung der Blutspiegel ist es möglich, dies zu kontrollieren und die Dosis anzupassen. Dies gilt auch nach Absetzen des Inhibitors, wenn es zu einem Absinken der Wirkspiegel kommt. Ohne Dosisanpassung kann es zum Wirkverlust kommen(Abb. 10.2). Ob ein Medikament potenziell Inhibitor eines distinkten CYP-Isoenzyms ist und ob bei einer bestimmten Kombination mit einer relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkung zu rechnen ist, lässt sich durch in vitro und in vivo Untersuchungen klären. Es gehört heute zum Standard der Entwicklung eines neuen Präparates, Substrat- und Hemmeigenschaften in vitro zu überprüfen (McGinnity et al. 2008). Es stehen geeignete Testsysteme zur Verfügung, z. B. Mikrosomenpräparate aus humaner Leber oder Expressionssysteme mit humanen Cytochrom P450-Enzymen. Tierpräparate sind weniger gut geeignet, da es erhebliche Speziesunterschiede in der Ausstattung mit CYP-Enzymen gibt (Martignoni et al. 2006). Wenn sich eine Substanz in der präklinischen Phase der Entwicklung befindet und durch in vitro-Untersuchung festgestellt wird, dass sie ein Inhibitor von CYP2D6 ist, dann kann dies ohne weiteres zu einem Stop der Entwicklung führen. Ein gängiges in vivo-Verfahren zur Überprüfung von Wechselwirkungen am Menschen ist der Einsatz von „probe drugs“, wie sie in Abbildung 10.2 dargestellt sind, die bevorzugt über ein einzelnes CYP-Isoenzym metabolisiert werden. Der Proband nimmt die Testsubstanz ein, für CYP1A2 z. B. Coffein oder für CYP2C19 Mephenytoin (Abb. 10.2). Aus der Bildung des Reaktionsproduktes kann der entsprechende CYP-Phänotyp quantifiziert werden. Durch eine zweite Untersuchung mit Einnahme des potenziellen Inhibitors kann festgestellt werden, ob eine Hemmung stattfindet und wie stark die Hemmung ist (Christensen et al. 2003; Faber et al. 2005). Eine in der klinischen Praxis gängige Untersuchung ist die Phänotypisierung von CYP2D6 mit dem Antitussivum Dextromethorphan. Damit konnte beispielsweise nachgewiesen werden, dass Moclobemid ein Inhibitor von CYP2D6 ist (Härtter et al. 1998).

415

Induktion Bei Induktion eines Enzyms kommt es zu einer Konzentrationserhöhung des Proteins (Abb. 10.4), in der Regel durch Stimulation der Proteinsynthese (Lim und Huang 2008; Ma et al. 2008). Bei einer Behandlung mit Carbamazepin und auch für andere Antikonvulsiva ist seit langem bekannt, dass zwei bis drei Wochen nach Beginn der Behandlung eine Dosissteigerung notwendig ist, da das Medikament seinen eigenen Metabolismus induziert. Der induktive Effekt von Carbamazepin hat auch bei Kombination mit Psychopharmaka eine Bedeutung. Wenn nämlich das kombinierte Psychopharmakon Substrat von CYP3A4 ist, dann ist mit einem beschleunigten Abbau zu rechnen (Abb. 10.4). Durch Ethanol steigt bei chronischem Konsum die Konzentration und Aktivität des Isoenzyms CYP2E2. Auch hier kommt es zu einer Neusynthese von Enzym. Der dominierende Effekt findet allerdings auf posttranslationaler Ebene statt. Die Aktivität von CYP2E1 wird durch Ethanol in erster Linie durch eine Stabilisierung des Enzyms erreicht, d. h. der Abbau des Enzyms wird durch die Substratstabilisierung verlangsamt (Lieber 2004). Substanzen, die nach derzeitigem Wissen induzierende Wirkung haben, sind in Tabelle 10.3 dargestellt. Potente Induktoren sind auch Phytopharmaka, die weiter unten besprochen werden. Ein wichtiger „Interaktionseffekt“ ist dabei das Phänomen der „Deinduktion“, welche nach Absetzen des Induktors auftritt. Dann kommt es zu einem Abfall der Enzymkonzentration, welches zu einer verminderten Clearance und zu erhöhten Wirkspiegeln führt (Abb. 10.4). Dies ist klinisch relevant. Es gibt Fallberichte, dass es nach Deinduktion zu Intoxikationen bei Behandlung mit Olanzapin oder Clozapin kam (Bondolfi et al. 2006; Skogh et al. 1999; Zullino et al. 2002).

Exkretion Die Exkretion von Psychopharmaka erfolgt über die Galle oder die Niere. Interaktionen auf der Ebene der Exkretion sind bisher nur für Lithium berichtet. Medikamente, die die

416

10 Interaktionen

Tabelle 10.3: Induktoren von Cytochrom P450(CYP)-Enzymen CYP

Psychopharmaka

Nichtpsychopharmaka

Phytopharmaka, Nahrungsbestandteile, Lebensgewohnheiten

1A2

Carbamazepin, Modafinil

Insulin, Omeprazol, Rifampicin, Ritonavir

Rauchen, Broccoli

2B6

Modafinil

Cyclophosphamid, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin

2C9

Carbamazepin

Cyclophosphamid, Ifosfamid, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Ritonavir

2C19

Carbamazepin, Phenytoin

Felbamat, Modafinil, Topiramat, Rifampicin

2D6

Bisher unbekannt

2E1

Alkohol (Ethanol)

Isoniazid, Rauchen

3A4

Carbamazepin, Hyperforin, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

Efavirenz, Dexamethason, Lovastatin, Oxybutynin, Prednison, Rifabutin, Rifampicin

Johanniskraut, Mistel, grüner Tee

Zusammengestellt nach Jefferson 1998; Lynch und Price 2007; Prior und Baker 2003; Sartorius et al. 2007; Zhou et al. 2007

Nierenfunktion beeinträchtigen, können die Ausscheidung von Lithium beeinträchtigen, so z. B. Angiotensin II-Rezeptorantagonisten und nichtsteroidale Antiphlogistica. Letztere steigern die Blutspiegel von Lithium, so dass es zu Intoxikationen kommen kann (Baxter 2006). Ansonsten gibt es bisher für Psychopharmaka keinen Hinweis auf eine relevante Interaktion in der Phase der Exkretion.

10.2.2 Pharmakodynamische Interaktionen Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind die bei Weitem häufigsten Interaktionen, die unter Polypharmazie auftreten. Dabei wirken die kombinierten Arzneimittel am gleichen Rezeptor, Erfolgsorgan oder Regelkreis. Wenn die Interaktionspartner am gleichen Rezeptor gleisinnig wirken, dann wird die Wirkung verstärkt, wenn ein Partner agonistisch und der andere antagonistisch wirkt, dann wird der Effekt abgeschwächt. Letzteres kann beispielsweise zur Behandlung einer Intoxikation sinnvoll sein. Doch es gibt auch Beispiele für Interaktionen mit Wirkabschwächung, die pharmakologisch nicht sinnvoll erscheinen, und wahrscheinlich

aufgrund fehlender Überlegungen zu Interaktionen auftreten. So ist z. B. die Kombination von einem Dopamin-Antagonisten zur Behandlung schizophrener Symptome und eine gleichzeitige Behandlung mit einem DopaminAgonisten zur Senkung der Prolaktinspiegel ebenso wenig sinnvoll wie Kombinationen von einem Anticholinergikum mit einem Acetylcholinesterasehemmer (Roe et al. 2002). Beide Kombinationen führen zu einer gegenseitigen Wirkabschwächung der verabreichten Arzneimittel. Es ist jedoch davon auszugehen, dass viele pharmakodynamische Interaktionen vom Behandler für die Wirkverbesserungen bewusst eingesetzt werden. Dies gilt für die Kombination von Lithium und Antidepressiva. Auch die Kombination des Noradrenalin-selektiven Antidepressivums Reboxetin mit einem Serotoninselektiven Antidepressivum erscheint sinnvoll, auch wenn es bisher keine klinische Studie zur Wirksamkeit dieser Kombination gibt. Denn damit wird die duale Wirkung, d. h. die gleichzeitige Hemmung der Noradrenalin- und Serotoninwiederaufnahme, der Antidepressiva Venlafaxin oder Duloxetin oder von trizyklischen Antidepressiva imitiert.

417

10.3 Interaktionen mit Nahrungsbestandteilen, Lebensgewohnheiten und Phytopharmaka

Unter Beachtung der Rezeptorprofile (Tab. 10.1) und der Wirkprofile (Tab. 10.4) der Einzelsubstanzen, lässt sich der zu erwartende klinische Effekt einer Kombination durch Addition der Einzeleffekte in der Regel vorhersagen. Dies gilt auch für die kontraindizierte Kombination von selektiven Serotoninrückaufnahmehemmern und Monoaminoxidasehemmern. Durch Anwendung unterschiedlicher Sertoninstimulierenden Substanzen kommt es zu einer ausgeprägten serotoninergen Stimulation (Abb. 10.5) und potenziell zu einem lebensbedrohlichen Serotoninsyndrom. Symptome sind Tremor, Agitation, erhöhter Muskeltonus, Hyperreflexie, Myoklonien und in schweren Fällen Bewusstseinseintrübung, Krampfanfälle, Hypertonie.

10.3 Interaktionen mit Nahrungsbestandteilen, Lebensgewohnheiten und Phytopharmaka Wechselwirkungen von Psychopharmaka sind nicht nur auf Interaktionen mit Medikamenten begrenzt. Auch Nahrungsbestandteile, Lebens-

gewohnheiten und pflanzliche Arzneimittelpräparate mit heterogener Zusammensetzung können interaktiv sein. Es sind sowohl Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP-Enzyme enthalten (Tab. 10.3 und 10.4). In Broccoli und Grapefruitsaft wurden Inhibitoren von CYP3A4 gefunden (Zhou et al. 2007). Induzierend wirken Rauchen und der Konsum von gerilltem Fleisch. Wirksam sind dabei polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, die vor allem auf CYP1A2 induzierend wirken (Jefferson 1998). Besonderes Aufsehen haben in den vergangenen Jahren die Enzym-induzierenden Effekte von Johanniskraut-Präparaten erregt. Es wurde festgestellt, dass insbesondere der Inhaltsstoff Hyperforin ein potenter Induktor von CYP3A4 ist (Drewe 2007). Bei Kombination von Johanniskraut-Präparaten kann es durch Induktion von CYP3A4 zur beschleunigten Elimination von Medikamenten kommen. Durch Johanniskraut kommt es zum Abfall der Wirkspiegel. Bei immunsuppressiver Behandlung mit Cyclosporin A, einem Substrat von CYP3A4, kam es zu Abstoßreaktionen von transplantierten Organen wegen zu niedriger Wirkspiegel von Cyclosporin (Ruschitzka et al. 2000). Die vielfältigen Be-

C O OH N H

C O OH

NH 2

Tryptophan

N H

TR PH HO HO

C OO H

HO N H

N H

NH 2

N H

M AOI

NH 2

AA SDC

HO

Serotonin, 5-HT

5-H TT

N H

5-H TT 5-H T

AA SDC

5-H TR

5-H T 5-HT

5-HT

5-H T 5-H T

5-HTR

N H2

Serotonin, 5-HT

5-H TR 5-H T

NH 2

5-Hydroxytryptophan

HO N H

5-HT

COO H

M AO

5-Hydroxytryptophan

5-Hydroxyindolessigsäure, 5-H IAA

Tryptophan

TR PH

COO H

M AO

NH 2

5-H T

5-H T

5-HT 5-H T 5-H T 5-H T

5-H T

5-H T 5-H T 5-H T

5-HT 5-HT

5-HTR Serotoninsyndrom

Abbildung 10.5: Aktivität einer sertoninergen Synapse ohne (links) und mit Hemmung der Transmitter-Inaktivierung. Serotonin wird aus der Vorstufe Tryptophan durch das Schlüsselenzym Tryptophanhydroxylase (TRPH) und anschließend durch eine aromatische Aminsäuredecarboxylase (AADC) gebildet. Die Inaktivierung erfolgt durch Wiederaufnahme über Serotonintransporter (5-HTT) und Monoaminoxdase (MAO). Gleichzeitige Gabe eines Monoaminoxdase-Inhibitors (MAOI) und eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (SSRI) führt zu einem massiven Anstieg der Konzentrationen von Serotonin (5-HT) mit dem Risiko eines Serotoninsyndroms durch Überaktivierung von Sertoninrezeptoren (5-HTR).

418

10 Interaktionen

Tabelle 10.4: Klinische Konsequenzen von nach Hemmung bzw. Aktivierung neuronaler Zielstrukturen Zielstruktur

Induzierte Wirkungen, erwünschte und unerwünschte

Adrenozeptoren, α1

Schwindel, orthostatische Hypotension, Reflextachykardie durch Hemmung

Acetylcholinesterase

Verbesserte Kognition, gesteigerte Vigilanz, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Tremor, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Verwirrtheit, Delir, Muskelkrämpfe durch Hemmung

Muskarinische Acetylcholinrezeptoren, M1

Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Sinustachykardie, Obstipation, Harnverhalt, Glaukomanfall, kognitive Störungen, Delir, Krampfanfall durch Hemmung

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren

Anregend, blutdrucksteigernd, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Tremor durch Hemmung

Dopaminrezeptoren, D2-artig

Antipsychotische Wirkung, extrapyramidal-motorische Störungen, Prolaktinanstieg, antiemetisch, sexuelle Funktionsstörungen, Störungen der Thermoregulation, neuroleptisches Syndrom durch Hemmung Unruhe, Übelkeit, Erbrechen, gesteigerte sexuelle Aktivität durch Stimulation

Dopamintransporter

Aufmerksamkeitssteigernd, euphorisierend, Schlaflosigkeit, Appetitminderung, Hyperhidrosis durch Hemmung

GABAA-Rezeptoren

Angstlösend, schlafinduzierend, muskelrelaxierend, amnestisch, Dysarthrie, Ataxie, Apathie, Schwäche durch Stimulation Hyperaktivität, Hyperreagibilität, Krampfanfall durch Hemmung

Histaminrezeptoren, H1

Müdigkeit, Sedierung, Verwirrtheit, Gewichtszunahme durch Hemmung

Kaliumkanäle

Verlängerung der QTc-Zeit, Torsade de pointes, Herzstillstand durch Hemmung

Monoaminoxidase A

Kurzfristig: Übelkeit, Schlafstörungen durch Hemmung Langfristig: depressionslösend durch Hemmung

Noradrenalintransporter

Kurzfristig: Tremor, Tachykardie, Unruhe, Kopfschmerzen, Miktionsstörungen, Schwitzen durch Hemmung Langfristig: depressionslösend durch Hemmung

NMDA-Rezeptoren (Glutamat)

Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel, Obstipation, Müdigkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Halluzinationen durch Hemmung Überaktivität, Krampanfall durch Stimulation

μ-Opiatrezeptoren

Analgesie, Euphorisie, Atemdepression durch Stimulation Schlafstörungen, Angst, Unruhe, Übelkeit durch Hemmung

Serotoninrezeptoren, 5-HT2

Anxiolyse, Sedierung, Zunahme der Tiefschlafphase, Minderung von Negativsymptomen, Appetit- und Gewichtszunahme durch Hemmung

Serotonintransporter

Kurzfristig: Appetitminderung, Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Unruhe, Schwitzen, Agitiertheit (Serotoninsyndrom) durch Hemmung Langfristig: depressions- und angstlösend, sexuelle Funktionsstörung durch Hemmung

Die unerwünschten Effekte treten in Abhängigkeit von der Dosis und von der individuellen Disposition in unterschiedlicher Häufigkeit auf (von sehr häufig bis extrem selten). Zusammengestellt nach Benkert und Hippius 2009; Sartorius et al. 2007.

richte über die induzierenden Effekte von Johanniskraut haben das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zu einem Bescheid veranlasst, dass die Fachinformationen von zahlreichen Medikamenten Hinweise auf Wechselwirkungen mit Johannis-

kraut-Präparaten aufnehmen mussten (Kurth 2005). Der Mechanismus der induzierenden Wirkung von Johanniskrautbestandteilen ist inzwischen aufgeklärt. Es findet eine PregnanX-Rezeptor-vermittelte Aktivierung der Transkription statt (Abb. 10.4). Diese führt zu einer

419

10.5 Praktische Handhabung von Interaktionen

vermehrten Bildung von CYP3A4-Protein und damit zu einer gesteigerten Aktivität des Enzyms.

10.4 Klinische Relevanz von Interaktionen Von der großen Anzahl von Kombinationen, bei denen mit Interaktionen zu rechnen ist, ist nur ein verschwindend kleiner Teil klinisch untersucht. Durch Studien geprüft sind in erster Linie Kombinationen, die im Sinne einer Augmentationsbehandlung zu einer Wirkverbesserung führen sollen. Bei der Depressionsbehandlung ist die Effektivität einer Augmentation mit Lithium oder L-Thyroxin gut belegt (Sartorius et al. 2007). Die Kombination von Antidepressiva mit Antipsychotika erscheint insbesondere bei wahnhaften Depressionen sinnvoll. Für die Behandlung bipolarer Störungen gibt es zunehmende Evidenz, dass Kombinationsbehandlungen mit Antipsychotika bei fehlendem Ansprechen auf eine Monotherapie wirksam sind (Zarate und Quiroz 2003). Bei schizophrenen Störungen werden in der Praxis häufig Kombinationstherapien mit fehlendem Nachweis der Wirksamkeit eingesetzt. Es gibt nur wenige kontrollierte Studien zur Effektivität von Kombinationen von Antipsychotika und vereinzelte Berichte über positive und negative Erfahrungen. Noch seltener sind Studien, die die Sicherheit einer Kombination untersucht haben. Meist sind es Fallberichte oder Fallserien, aus denen man Hinweise auf ein Risiko erhält. Solche Berichte erlauben keine quantitative Abschätzung des Auftretens einer interaktionsbedingten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW). Eine Beurteilung, ob die Behandlung mit einer Medikamentenkombination, bei der mit einer Interaktion gerechnet werden muss, klinisch relevant ist, muss daher in den meisten Fällen aus den pharmakologischen Eigenschaften der Einzelmedikamente und den Interaktionsmechanismen erschlossen werden. Aus Gründen der Arzneimittelsicherheit sollte vor dem Einsatz einer Medikamentenkombination, deren Effektivität und Sicherheit

nicht geprüft worden ist, folgendes überdacht werden:  Gibt es Literatur-Berichte über schwerwiegende UAW?  Spricht ein pharmakologischer Mechanismus für eine Interaktion, die zu einer schwerwiegenden UAW führen kann? Wenn sich aus den CYP-Eigenschaften der kombinierten Medikamente, in vitro-Befunden oder tierexperimentellen Untersuchungen Interaktionen ableiten lassen, so ist zur Einschätzung der klinischen Relevanz zu prüfen, ob es dazu Fallberichte oder andere klinische Beobachtungen gibt. Mit dieser Art der Bewertung ist es grob möglich, eine Kombinationsbehandlung bezüglich ihres Risikos oder Nutzens einzuordnen. Dabei muss allerdings auch beachtet werden, wie häufig eine Kombination in der Praxis angewandt wird.

10.5 Praktische Handhabung von Interaktionen Wegen der häufigen Anwendung von Polypharmazie, die ganz offensichtlich vielfach notwendig ist, um einen ausreichenden Therapieerfolg zu erzielen, ist in der Psychopharmakotherapie stets mit Interaktionen zu rechnen. Um die Kombinationsbehandlungen so sicher wie möglich zu handhaben, sind eine Reihe von Einflussgrößen zu beachten:  Das Rezeptor- und Wirkprofil der Arzneimittel mit erwünschten und unerwünschten Wirkungen (Tab. 10.1 und 10.4)  Die am Abbau der kombinierten Arzneimittel beteiligten Enzyme (Tab. 10.2)  Die Substrateigenschaften der Arzneimittel für die am Metabolismus beteiligten Enzyme (Tab. 10.1)  Die Hemmeigenschaften der Arzneimittel an den am Metabolismus beteiligten Enzymen (Tab. 10.2)  Induktoreigenschaften von kombinierten Medikamenten (Tab. 10.3)

420

 Die Gegebenheiten des individuellen Patienten Das Zusammenführen dieser Informationen ist kein einfaches Unterfangen und umso komplizierter, je mehr Medikamente kombiniert werden. Je mehr Medikamente es sind, umso komplexer ist die Einschätzung. Bei einem Patienten, der mit 10 Medikamenten behandelt wird, gibt es 45 Kombinationspaare. Diese bezüglich ihrer pharmakokinetischen oder –dynamischen Wechselwirkungen zu übersehen, ist nicht möglich. Zur Einschätzung der pharmakodynamischen Interaktionen muss überprüft werden, ob Substanzen mit gleich- oder gegensinnig ausgerichtetem Wirkprofil enthalten sind. Für die Analyse von pharmakokinetischen Wechselwirkungen sollte man in der Liste der kombinierten Medikamente in einem ersten Schritt Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom P-450-Enzymen identifizieren (Tab. 10.2 und 10.3). Wenn solche vorkommen, dann ist im zweiten Schritt zu prüfen, ob sich unter den kombinierten Medikamenten solche befinden, die bevorzugt durch ein einzelnes CYP-Isoenzym metabolisiert werden. Wenn letzteres zutrifft, dann ist mit einer pharmakokinetischen Wechselwirkung und einer Wirkverstärkung (Abb. 10.3) bzw. Wirkabschwächung (Abb. 10.4) zu rechnen. Vor jeder Kombinationstherapie ist zu bedenken:  Polypharmazie führt zu erhöhter Morbidität und Mortalität.  Mit steigender Anzahl an Medikamenten sinkt die Compliance.  Mit steigender Anzahl an Medikamenten steigt das Risiko von Medikationsfehlern. Wenn sich herausstellt, dass eine Kombinationstherapie sinnvoll oder notwendig ist, ist weiterhin zu bedenken:  Alle eingenommenen Medikamente, auch die Selbstmedikation und nicht psychiatrische Medikamente, müssen beachtet werden, im Einzelfall auch Nahrungs- und Genussmittel.

10 Interaktionen

 Medikamente, die nur minimal zum Therapieerfolg beitragen, absetzen  Therapeutisches Drug Monitoring sollte genutzt werden, um pharmakokinetische Interaktionen zu überwachen. Eine Möglichkeit, die zunehmend an Bedeutung in der klinischen Praxis gewinnt, um Interaktionen zu überwachen ist der Einsatz von Arzneimittelwechselwirkungsprogrammen. Praktisch nützlich sind beispielsweise die Programme PsiacOnline (http://www.psiac.de/) oder mediQ (http://www.mediq.ch/).

10.6 Schlussbetrachtung Interaktionen sind in der Psychopharmakotherapie bei Polypragmasie hoch relevant, ein mögliches Problem mit Blick auf die Arzneimittelsicherheit, bei vielen individuellen Patienten jedoch ein Gewinn im Sinne eines therapeutischen Fortschrittes (Jefferson 1998). Die Forschung der vergangenen Jahre hat wesentlich dazu beigetragen, das Verständnis von Wechselwirkungen zu verbessern. Aus dem Rezeptor- und Wirkprofil der Medikamente lassen sich pharmakodynamische Interaktionen vorhersagen. Durch Charakterisierung der Substrat-, Hemm- und Induktoreigenschaften von Medikamenten vor der Zulassung mit geeigneten Testsystemen ist eine relativ sichere Vorhersage von pharmakokinetischen Wechselwirkungen möglich. Daher werden heute nur noch selten pharmakokinetische Interaktionen zufällig nach der Zulassung im klinischen Einsatz entdeckt. Fortschritte gibt es auch bezüglich der Möglichkeiten, pharmakokinetische Wechselwirkungen zu überwachen. Durch zunehmende Verbreitung von TDM ist es möglich, dieses Verfahren für die verbesserte Patientenversorgung bei Kombinationsbehandlungen zu nutzen. Durch TDM ist man im Einzelfall sogar in der Lage, potenziell riskante Kombinationen therapeutisch zu nutzen. Und auch die zunehmende Verbreitung von elektronischen Datenbanken wird die Situation verbessern, Kombinationsbehandlungen sicherer als bisher zu handhaben. Für die zukünftige Forschung ist es

Literatur

wichtig, die Effizienz und Sicherheit von Kombinationen mehr und besser als bisher zu untersuchen.

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11

Kombinationen von Psychopharmaka

Th. Messer, C. Tiltscher und M. Schmauß

11.1 Einleitung

11.2 Depressive Störungen

Viele der derzeit gültigen Therapiestandards (Falkai et al. 2005; Falkai et al. 2006; Gaebel et al. 2006; Miller et al. 2004; Rush et al. 1999) empfehlen in der Behandlung psychischer Erkrankungen nachdrücklich eine Monotherapie. In der klinischen Praxis werden jedoch je nach Krankheitsbild mehr oder weniger häufig Kombinations- oder Augmentationsbehandlungen durchgeführt, obwohl kontrollierte Studien, die ein solches Handeln unter dem Aspekt der evidenzbasierten Medizin rechtfertigen würden, überwiegend fehlen. Eine international konsentierte Definition existiert bislang nicht, so dass nachfolgend eine Kombination als die gleichzeitige Verordnung von zwei oder mehreren Psychopharmaka derselben Kategorie für mindestens 90 Tage von einer Augmentation als die simultane Verordnung eines Psychopharmakons mit einem oder mehreren (Psycho)-pharmaka einer anderen Kategorie für einen begrenzten Zeitraum unterschieden wird. In diesem Beitrag werden die wesentlichen verfügbaren Kombinations- und Augmentationsstudien für verschiedene Diagnose- und Patientengruppen dargestellt. Eine Übersicht findet sich bei (Messer und Schmauss 2006).

Therapieresistenz wird traditionell als das fehlende Ansprechen (Response) auf zwei Behandlungsversuche mit Antidepressiva verschiedener Wirkklassen in jeweils adäquater Dosis und Behandlungsdauer definiert (Thase und Rush 1995). Da bis zu 40 % aller depressiven Patienten als therapieresistent gelten, können Kombinations- oder Augmentationsstrategien insbesondere auch bei Partialrespondern hilfreich sein (Rush 2007).

11.2.1 Kombinationen mit tri- und tetrazyklischen Antidepressiva und Monoaminooxidase-Hemmern Die früher häufigen Kombinationen von tri- oder tetrazyklischen Antidepressiva (TZA) mit einem Monoaminooxidase-(MAO)-Hemmer werden heute wegen der bekannt gewordenen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (Schuckit et al. 1971; White und Simpson 1981; White und Simpson 1984) und der geringen Legitimation durch ältere kontrollierte Studien (Razani et al. 1983; White et al. 1980; Young et al. 1979) nur noch selten praktiziert. Insbesondere die Kombination von serotoninergen Antidepressi-

426

11 Kombinationen von Psychopharmaka

Tabelle 11.1: Empfehlungen zur Therapie mit MAO-Hemmern



MAO-Hemmer nach vorheriger Gabe des Antidepressivums einschleichend augmentieren, die umgekehrte Reihenfolge ist kontraindiziert



Dosierung bis zu 20 mg Tranylcypromin



Keine Kombination von antriebssteigernden Antidepressiva mit MAO-Hemmern



Keine Kombination serotoninerger Substanzen mit MAO-Hemmern



Keine Kombination von parenteraler Antidepressiva-Gabe mit MAO-Hemmern



Beachtung der vorgeschriebenen tyraminarmen Diät und der möglichen pharmakokinetischen Interaktionen

va, z. B. Clomipramin, mit dem irreversiblen MAO-Hemmer Tranylcypromin, aber auch dem reversiblen MAO-Hemmer Moclobemid, ist wegen der Gefahr eines möglicherweise letal verlaufenden Serotonin-Syndroms kontraindiziert (Lejoyeux et al. 1995; Neuvonen et al. 1993; Volz et al. 1996). Tabelle 11.1 gibt einen Überblick über die Empfehlungen bei Kombination mit MAO-Hemmern.

11.2.2 Kombinationen mit tri- und tetrazyklischen Antidepressiva (TZA) und selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmern (SSRI) Zu der Kombination von TZA (z. B. Amitriptylin oder Doxepin) mit SSRI liegen einige retrospektive Untersuchungen (Rothschild 1994; Seth et al. 1992; Weilburg et al. 1989; Zajecka und Fawcett 1991) bzw. eine Übersichtsarbeit vor (Nelson 1998), die bei bis zu 86 % der zuvor therapieresistenten Patienten deutliche Besserungen ergaben. Der Behandlungserfolg einer Kombination eines TZA mit einem SSRI wird auf einen möglichen synergistischen Effekt der Antidepressiva zurückgeführt. Die Kombination eines SSRI mit den überwiegend noradrenergen TZA Desipramin oder Maprotilin könnte ebenfalls zu einer höheren Remissionsrate beitragen, als die jeweiligen Einzelsubstanzen. Problematisch hingegen sind unerwünschte Wechselwirkungen, da die meisten TZA Substrate des Cytochrom P 450 Isoenzyms 2D6 sind, SSRI ihrerseits als Inhibitoren des Metabolismus den Plasmaspiegel der TZA bis über die Toxizitätsschwelle anheben können.

11.2.3 Kombination mit selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) Untersuchungen haben ergeben, dass die adaptive Veränderung der HT1A-Rezeptoren und der zentralen Alpha2-Adrenorezeptorsensitivität häufiger zu beobachten war, wenn der SNRI Reboxetin in Kombination mit einem SSRI verabreicht wird, als wenn jeder Wirkstoff alleine gegeben wird (Harkin et al. 1999). In einer Studie, in der Reboxetin (4 bis 8 mg/d) zu einer bestehenden SSRI-Therapie hinzugegeben wurde, zeigte sich eine Remission (MADRS-Score < 10) bei 33 % der Patienten (Hawley et al. 2000). Eine weitere prospektive Studie (n = 61) ergab unter der Kombination von Reboxetin mit einem SSRI, Venlafaxin oder Mirtazapin eine Responsequote (HAMD < 50 %) von 54 % und eine Remission (HAMD ≤ 8) in 46 % der Fälle (Rubio et al. 2004).

11.2.4 Kombinationstherapien mit Mirtazapin Mirtazapin ist ein Antidepressivum mit komplexen pharmakologischen Wirkmechanismen, zu denen unter anderem ein Antagonismus der präsynaptischen Alpha2-Rezeptoren mit konsekutiv erhöhter Aktivität sowohl im noradrenergen als auch im serotoninergen System zählt. In einer Studie zeigten therapieresistente depressive Patienten eine signifikant höhere Response-

427

11.2 Depressive Störungen

Rate für die Kombination von Paroxetin mit Mirtazapin im Vergleich zur Monotherapie mit jeweils einer der beiden Substanzen (Debonnel et al. 2000). Eine neuere Untersuchung ergab ebenfalls eine deutliche klinische Verbesserung (CGI Verbesserungsscore von 2 oder weniger) bei 50 % der Patienten nach 8-wöchiger Kombinationsbehandlung (Hannan et al. 2007). Im Rahmen der STAR*D-Studie wurde nachgewiesen, dass 13,7 % derjenigen Patienten, die die Kombination Venlafaxin plus Mirtazapin (n = 51) erhalten hatten, nach drei vergeblichen Therapieversuchen zuvor noch remittierten (HAMD ≤ 7), während dies nur bei 6,9 % der monotherapeutisch mit Tranylcypromin (n = 58; 36,9 mg/d) Behandelten der Fall war (McGrath et al. 2006).

11.2.5 Augmentation mit Schilddrüsenhormonen Die Studienlage zur Ergänzung einer Behandlung mit Antidepressiva (TZA) mit Schilddrüsenhormonen erlaubt angesichts der zahlreichen, überwiegend älteren und methodisch sehr heterogenen Untersuchungen nur eine zurückhaltende Bewertung. In den meisten Studien wurden 25 bis 50 mcg/Tag T3 augmentiert, wobei sich der Nutzen dieser Behandlung nahezu ausschließlich zwischen der ersten und dritten Behandlungswoche und vorwiegend bei weiblichen Personen als signifikant erwies (Baumgartner 1993; Coppen et al. 1972; Targum et al. 1984). Im Rahmen der STAR*D-Studie (Stufe 3) erhielten 142 Citalopram-Nonresponder entweder Lithium (bis 900 mg/Tag; n = 69) oder T3 (bis 50 mcg/Tag; n = 73) augmentiert. Nach durchschnittlich 9,6 Wochen waren lediglich 15,9 % der lithiumaugmentierten Patienten remittiert im Vergleich zu 24,7 % der Patienten, die zusätzlich T3 erhalten hatten (Nierenberg et al. 2006). Insgesamt ist eine Augmentation mit T3 sicher und gut verträglich. Als die häufigsten unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen in der Kombinationsbehandlung mit TZA wurden Müdigkeit, Benommenheit und Mundtrockenheit (Coppen et al. 1972; Prange, Jr. et al. 1970) genannt, wobei vermutlich die TZA die Hauptverursacher dieser Effekte sein dürften.

11.2.6 Augmentation mit Lithium Als Wirkmechanismen einer Lithiumaugmentation werden vor allem die dem Lithium eigenen serotoninergen Effekte und eine Regulationsmodifikation der Rezeptorsensibilität oder des Second-Messenger-Systems diskutiert. Angesichts von 27 offenen und 10 doppelblinden Studien zählt Lithium zu den am besten untersuchten Substanzen in der Augmentationsbehandlung mit Antidepressiva (Bauer et al. 2005). In einer Meta-Analyse, in die 9 Studien (n = 113 Lithium; n = 121 Placebo) einbezogen waren, respondierten 45 % der mit Lithium augmentierten, aber nur 18 % der mit Placebo augmentierten Patienten (Bauer und Dopfmer 2000), wobei bei etwa 20 % eine Response während der ersten Woche feststellbar war. Daher hat Lithium in den Therapiealgorithmen für die Behandlung der monopolaren Depression einen hohen Stellenwert (Adli et al. 2002). Als Dosis wird allgemein 600–900 mg/Tag Lithiumcarbonat angesehen, um die für eine erfolgreiche Augmentation erforderliche Plasma-Konzentration von 0,6–0,8 mmol/l zu erreichen. Derzeit wird empfohlen, bei Erfolg die Lithium-Augmentation für mindestens 12 Monate fortzuführen (Bauer et al. 2005).

11.2.7 Augmentation mit Antipsychotika Während früher vorwiegend bei psychotischen Depressionen Antidepressiva mit Antipsychotika augmentiert wurden (Kocsis et al. 1990; Rothschild et al. 1993, 2004), mehren sich die Hinweise dafür, dass insbesondere atypische Antipsychotika bei therapierefraktären Depressionen indiziert sein können. Offene Studien mit Risperidon (Ostroff und Nelson 1999), Olanzapin (Marangell et al. 2002), Quetiapin (Adson et al. 2004), Ziprasidon (Papakostas et al. 2004) oder Aripiprazol (Pae et al. 2007) ergaben ebenso wie kontrollierte Untersuchungen mit Olanzapin, Quetiapin (Doree et al. 2007), Ziprasidon (Dunner et al. 2007) oder Risperidon (Mahmoud et al. 2007) positive Ergebnisse.

428

11.2.8 Augmentation mit Buspiron Buspiron wirkt als partieller Serotoninagonist am 5-HT1A-Rezeptor. Nachdem in einer kontrollierten Untersuchung antidepressive Eigenschaften in Monotherapie nachgewiesen wurden (Rickels et al. 1991) und zwei Kasuistiken (Bakish 1991; Jacobsen 1991) eine Potenzierung des antidepressiven Effekts von SSRI beschrieben hatten, konnten weitere Studien eine Wirksamkeit einer Buspironaugmentation von SSRI belegen (Dimitriou und Dimitriou 1998; Joffe und Schuller 1993). In der STAR*D-Studie zeigte bei Citalopram-Non-Remittern eine Buspironaugmentation (n = 286) im Vergleich zu einer Bupropionaugmentation (n = 279) Remissionsraten von 30,1 bzw. 29,7 %. Allerdings ergab die bislang einzige RCT zur Buspironaugmentation bei Fluoxetin- bzw. CitalopramNon-Respondern keinen Unterschied in der Responderrate im Vergleich zur Placebogruppe (Landen et al. 1998).

11.2.9 Augmentation mit dopaminergen Substanzen Offene Studien ergaben Hinweise über zusätzliche antidepressive Effekte bei Zugabe von dopaminergen Substanzen. So wurde über die erfolgreiche Augmentation von Pergolid (0,25–2 mg/ Tag) (Bouckoms und Mangini 1993), Amantadin (200–400 mg/Tag) (Michelson et al. 2000), Bromocriptin (Inoue et al. 1996) und Pramipexol (0,375–1 mg/Tag) (Sporn et al. 2000) berichtet. Eine prospektive Studie (n = 31) mit Pramipexol (durchschnittliche Dosis 0,84 mg/ Tag) in der Augmentation von TZA und SSRI zeigte eine 55 %ige Responderrate bei Patienten mit uni- oder bipolarar Depression (Lattanzi et al. 2002).

11.2.10 Augmentation mit Pindolol Pindolol ist ein Beta-Adrenorezeptorantagonist, der auch 5HT1A- und 5HT1B/1D-Autorezeptoren blockiert. Während in zwei offenen Studien eine Pindolol-Augmentation die antidepressive Wirkung von SSRI verstärkte (Artigas et al. 1994; Blier und Bergeron 1995), konnte bei kontrol-

11 Kombinationen von Psychopharmaka

lierten Studien kein eindeutiger Vorteil von Pindolol gegenüber Placebo nachgewiesen werden (Moreno et al. 1997; Perez et al. 1999).

11.2.11 Augmentation mit Methylphenidat Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie ergab zwar keinen Unterschied in der Verringerung im Hamilton-DepressionScore im Vergleich zu Placebo, jedoch eine größere Responder-Rate durch die Augmentation mit Methylphenidat zu einem Antidepressivum aus den unterschiedlichsten Substanzklassen bei Non- oder Partialrespondern (Patkar et al. 2006).

11.3 Bipolare Störungen In der Behandlung bipolarer Störungen ist der Anteil von Patienten, die eine Kombinationsbehandlung erhalten, in den letzten Jahren konstant gestiegen (Levine et al. 2000; Nolen et al. 2004). Dies ist sowohl auf die verbesserte Diagnostik als auch auf die Verfügbarkeit moderner, auch in Kombination gut verträglicher Psychopharmaka zurückzuführen. Dennoch zeigen die im internationalen Vergleich teilweise sehr heterogenen Leitlinien, wie unterschiedlich trotz vorliegender Studien die Therapieansätze interpretiert werden (Höffler und Assion 2007a, 2007b).

11.3.1 Akuttherapie der bipolaren Manie Es kann davon ausgegangen werden, dass in der Akuttherapie der bipolaren Manie die Kombination zweier Stimmungsstabilisierer im Vergleich zu einer Monotherapie vorteilhaft ist, was in kleineren Untersuchungen für die Kombinationen Lithium plus Carbamazepin und Lithium plus Valproat nachweisbar war (Frye et al. 1996; Reischies et al. 2002). Zur Kombination von atypischen Antipsychotika mit Lithium oder Valproat liegen einige placebokontrollierte randomisierte doppelblinde Studien vor (Baker et al. 2004; Sachs et al. 2002, 2004; Yatham et al. 2004a, 2004b, 2007; Tohen et al. 2002), die überwiegend eine Überlegenheit der Kombination eines Stimmungsstabilisierers mit den jeweils unter-

11.3 Bipolare Störungen

suchten Antipsychotika Olanzapin, Risperidon oder Quetiapin feststellten (Bowden 2004). Aus dem Ergebnis einer Meta-Analyse, in die 24 Studien (n = 6187) einflossen, wurde gefolgert, dass die Kombination eines Stimmungsstabilisierers mit einem modernen Antipsychotikum als die effektivste Behandlung der akuten Manie anzusehen ist (Scherk et al. 2007).

11.3.2 Akuttherapie der bipolaren Depression Für den Vergleich einer Kombinationsbehandlung eines Antidepressivums mit einem Stimmungsstabilisierer und einer Stimmungsstabilisierer-Monotherapie existieren keine kontrollierten Studien (Grunze et al. 2006). Nach wie vor gibt es unterschiedliche Auffassungen darüber, ob einerseits eine Antidepressiva-Monotherapie das Switch-Risiko in die Manie erhöht oder andererseits die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Stimmungsstabilisierern belegt ist. In der Monotherapie der bipolaren Depression gibt es weder für Lithium noch für Carbamazepin (Grunze et al. 2002) oder Valproat überzeugende Wirknachweise. In einer doppelblinden, randomisierten Studie, in der die Kombination eines Stimmungsstabilisierers mit Bupropion (n = 50), Sertralin (n = 50) oder Venlafaxin (n = 59) verglichen wurde, ergab sich nur bei 23,3 % der Patienten ein nachhaltiger antidepressiver Effekt, dafür aber ein signifikant erhöhtes Risiko für einen Switch in die Manie oder Hypomanie unter Venlafaxin im Vergleich zu den beiden anderen Psychopharmaka (Leverich et al. 2006). Eine weitere doppelblinde placebokontrollierte Studie (n = 833) über acht Wochen ergab eine signifikante Überlegenheit der Kombination von Olanzapin mit Fluoxetin im Vergleich zu einer Olanzapinmonotherapie (Tohen et al. 2003).

11.3.3 Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe Die Wirksamkeit einer Kombinationsbehandlung im Vergleich zu einer Monotherapie in der Erhaltungstherapie ist schlecht belegt (Gitlin 2006). In der einzigen größeren kontrollierten

429

Studie wurden 99 Patienten, die auf eine Kombination mit Olanzapin plus Lithium oder Valproat nach einer akuten Manie angesprochen hatten, mit einer Lithium- oder Valproat-Monotherapie über 18 Monate verglichen. Eine signifikant geringere Zahl von Patienten mit einer Kombinationsbehandlung erlitt einen Rückfall, allerdings waren die Drop-Out Quoten mit 69 % (Kombinationstherapie) bzw. 90 % (Monotherapie) ausgesprochen hoch (Tohen et al. 2004). In einer post-hoc Analyse (n = 46) wurde die Hospitalisierungsdauer vor einer prophylaktischen Behandlung, unter Monotherapie-Prophylaxe mit Lithium oder Carbamazepin und unter Kombination beider Medikamente verglichen (Baethge et al. 2005). Im Vergleich zur Monotherapie waren unter der Kombinationstherapie eine hochsignifikante Verminderung der Krankenhaustage (– 55,9 %), allerdings auch etwa 2,5-mal mehr Nebenwirkungen als unter Monotherapie zu verzeichnen. Sachs et al. publizierten eine doppelblinde placebokontrollierte Untersuchung, in der 179 Patienten mit einem Stimmungsstabilisierer plus Antidepressivum und 180 Patienten mit einem Stimmungsstabilisierer plus Placebo über 26 Wochen behandelt waren. Eine robuste Remission der depressiven Symptomatik ohne Anzeichen für einen Switch zeigten 23,5 % der Verumgruppe und 27,3 % der Placebogruppe (Sachs et al. 2007). Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass trotz der wachsenden Zahl polypharmazeutisch behandelter Patienten auch für die Behandlung der bipolaren Störung in den Leitlinien eine Monotherapie empfohlen wird, was aber vermutlich infolge der zunehmenden Verfügbarkeit kontrollierter Kombinationsstudien revidiert werden wird. Je nach Subtyp oder Stadium einer bipolaren Erkrankung werden neben der Kombination von Stimmungsstabilisierern zukünftig moderne Antipsychotika und Antidepressiva, Dopaminagonisten (z. B. Pramipexol) und Stimulanzien (z. B. Modafinil) in ihrer Wertigkeit geprüft werden (Gitlin 2006).

430

11 Kombinationen von Psychopharmaka

Tabelle 11.2: Zusammenstellung placebokontrollierter randomisierter doppelblinder Kombinationsstudien zu atypischen Antipsychotika bei bipolarer Manie Studie

(n)

Dosis

Dauer (Wochen)

Studienparameter Primärer Wirksamkeitsparameter

Tohen et al. [50]

Li + OLZ (76) DVP + OLZ (152) Li + Placebo (41) DVP + Placebo (73)

5–20 mg/Tag (OLZ) 50–125 lg/mL (DVP) 0,6–1,2 meq/L (Li)

3

YMRS

Baker et al. [3]

OLZ + Li/DVP (229) Placebo + Li/DVP (115)

5–20 mg/Tag (OLZ) 50–125 lg/mL (DVP) 0,6–1,2 mmol/L (Li)

6

HRDS

Sachs et al. [40]

Placebo + Li/DVP (51) RISP + Li/DVP (52) HAL + Li/DVP (53)

0,6–1,4 meq/L (Li) 50–120 lg/mL(DVP) 4–6mg/Tag (RISP) 4–12 mg/Tag (HAL)

3

YMRS

Yatham et al. [52]

Placebo + Li/DVP/CBZ (75) RISP + Li/DVP/CBZ (75)

1–6 mg/Tag (RISP)

3

YMRS

Yatham et al. [53]

Placebo + Li/DVP (205) QTP + Li/DVP (197)

0,7–1,0 meq/L (LI) 50–100 lg/mL (DVP) bis zu 800 mg/Tag (QTP)

3

YMRS

Sachs et al. [41]

Placebo + Li/DVP (100) QTP + Li/DVP (91)

0,7–1,0 meq/L (Li) 50–100 lg/mL (DVP) bis zu 800 mg/Tag (QTP)

3

YMRS

CGI-(BP) Clinician Global Impression Scale (Bipolar Version); DVP Divalproat; GAS Global Assessment Scale Score; HAMD = HRDS Hamilton Rating Scale for Depression; Li Lithium; OLZ Olanzapin;

11.4 Schizophrene Psychosen Der Anteil schizophrener Menschen, die im Verlauf ihrer Erkrankung therapieresistent werden, wird auf mindestens 30 % geschätzt (Wolkowitz 1993). Diese Patienten stellen für den Behandler besonders dann eine Herausforderung dar, wenn eine von den derzeit gültigen Therapieleitlinien empfohlene Monotherapie (Gaebel et al. 2006) mit einem Antipsychotikum oder schließlich mit Clozapin trotz höchstmöglicher Dosis frustran verläuft. In der Akutbehandlung stellt eine kurzfristige Polypharmazie eher die Regel als die Ausnahme dar, aber auch langfristige Kombinationsbehandlungen werden in 10

bis 15 % der Fälle als erforderlich angesehen (Barbui et al. 2006; Kreyenbuhl et al. 2006). Diese Praxis ist sowohl unter dem Aspekt fehlender Wirksamkeit (Glick et al. 2006) als auch metabolischer Risiken (Correll et al. 2007) kritisch zu bewerten. Neben der Kombinationstherapie, die als längerfristige Verordnung von mindestens zwei Antipsychotika definiert werden kann, bezeichnet eine Augmentation die zeitlich befristete Addition eines (Psycho)-Pharmakons aus einer anderen Substanzklasse oder anderer psychotroper Substanzen zu einem Antipsychotikum. Für die Auswahl sind patientenspezifische, medikationsspezifische oder symptomspezifische Faktoren

431

11.4 Schizophrene Psychosen

Fortsetzung Tabelle 11.2: Zusammenstellung placebokontrollierter randomisierter doppelblinder Kombinationsstudien zu atypischen Antipsychotika bei bipolarer Manie Ergebnis

Sekundäre Wirksamkeitsparameter

Ergebnis

OLZ + Li/DVP > Li/DVP

Remission, Zeit bis zur Remission, klinische Response HMAD, PANSS (total, positiv, negativ, kognitiv), CGI-RP (gesamt, Manie) YMRS

OLZ + Li/DVP > Li/DVP

OLZ + Li/DVP > Li/DVP

YMRS

OLZ + Li/DVP > Li/DVP

RISP + Li/DVP > Li/DVP; HAL + Li/DVP > Li/DVP; RISP + Li/DVP = HAL + Li/DVP

CGI-Schwere

RISP + Li/DVP > Li/DVP; HAL + Li/ DVP > Li/DVP; RISP + Li/DVP = HAL + Li/DVP

RISP + Li/DVP/CBZ > Li/DVP/CBZ

CGI-BP, BPRS, HAMD

RISP + Li/DVP/CBZ > Li/DVP/CBZ

QTP + Li/DVP > Li/DVP

CGI-Schwere, (Besserung), YMRS, GAS, PANSS (Aggressionsrisiko) PANSS (Gesamt, Positiv), Aktivierung, MADRS

QTP + Li/DVP > Li/DVP QTP + Li/DVP = Li/DVP (kein signifikanter Unterschied)

QTP + Li/DVP > Li/DVP

Remission, Response CGI-BP (Schwere der Krankheit, globale Besserung), PANSS (Unterskala Aggressionsrisiko)

QTP + Li/DVP = Li/DVP

PANSS (Gesamt, positive und negative Subskalen-Scores)

QTP + Li/DVP = Li/DVP

PANSS Positive and Negative Syndrome Scale; QTP Quetiapin; Remission YMRS-Score ≤ 12; Response ≥ Reduktion des YMRSSummenscores; RISP Risperidon; YMRS Young Mania Rating Scale.

relevant. Während Antipsychotika häufig zur Beeinflussung therapieresistenter Positivsymptome kombiniert werden, wird eine Augmentationsstrategie vorwiegend bei affektiven Symptomen, persistierender Negativsymptomatik oder schweren kognitiven Störungen in Betracht gezogen.

11.4.1 Kombinationen von Antipsychotika Zur Kombination von Antipsychotika der 1. Generation (First Generation Antipsychotics [FGA]) untereinander existieren trotz der früher verbreiteten Praxis keine kontrollierten Untersuchungen. Zur Kombination von Antipsy-

chotika der 2. Generation (Second Generation Antipsychotics [SGA]) mit einem FGA oder SGA gibt es eine Vielzahl von offenen Studien und Einzelfallberichten. Eine Übersicht hierzu findet sich bei (Messer et al. 2006). Bei den wenigen bislang kontrollierten Untersuchungen zu einer Kombinationstherapie mit Antipsychotika wurde als Referenzsubstanz Clozapin wegen seiner überragenden Wirksamkeit bei Therapieresistenz gewählt. Bislang wurden sechs placebokontrollierte Studien publiziert, die allerdings kontroverse Ergebnisse ergaben (Anil Yagcioglu et al. 2005; Assion et al. 2008; Freudenreich et al. 2007; Honer et al. 2006; Josiassen et al. 2005; Shiloh et al. 1997).

432

11 Kombinationen von Psychopharmaka

Tabelle 11.3: Ursachen, Vor- und Nachteile einer Polypharmazie Ursachen für Polypharmazie



 

Vorteile einer Polypharmazie

Verbesserung der Wirkung bei Non-Response unter neuroleptischer Monotherapie wegen man- Therapieresistenz (Positiv-Negativsymptomatik) unter verschiedenen gelhafter Dopamin-D-2-Blockade = > unterschiedliche pharmakolo- Monotherapien = > synergistischer Effekt infolge differentem Rezeptorgische Mechanismen bindungsprofil

Nachteile einer Polypharmazie

  

Zunahme und/oder Verstärkung von unerwünschten Kurzzeit- und Langzeitnebenwirkungen Interaktionen Verringerung der Compliance

Klinische Praxis ohne Rationale



Verordnungsgewohnheiten des Behandlers

Steigerung eines Effektes („Enhance effect“)



Beschleunigung eines Effektes („Speed up effect“)

Differenzierung zwischen Ursache und Wirkung schwierig, da kontrollierte Studien fehlen = > kein evidenzbasiertes Handeln



Verringerung von Nebenwirkungen unter einer AntipsychotikaHochdosis-Monotherapie

– Höhere Gesamtdosis

– Verstärkung erwünschter sedierender Effekte im Rahmen einer Akutsituation

– Zunahme von Kosten

– Unterschiedliche Verabreichung

– Behandlung schwerer Verhaltensauffälligkeiten, Hostilität oder Aggression

– Erhöhte Mortalität?

– Entscheidung des Patienten oder der Angehörigen/Betreuer

– Behandlung anderer Begleitymptome, z. B. Depression, Zwänge, Phobien etc.

– „Cross Titration“ = > Umstellung auf ein anderes Medikament

– Unterschiedliche Zielsymptomatik



– Marketing

In der älteren Studie von Shiloh et al. (n = 28) erhielten 16 Patienten Clozapin (403 ± 137 mg/ Tag) in Kombination mit dem Benzamid Sulpirid (600 mg/Tag). Innerhalb einer Behandlungszeit von 10 Wochen fanden sich signifikante Verbesserungen (BPRS, SAPS und SANS) in der Verumgruppe (Shiloh et al. 1997). Josiassen und Mitarbeiter behandelten in ihrer placebokontrollierten RCT (n = 40) clozapinrefraktäre schizophrene Patienten zusätzlich mit Placebo versus Risperidon. Nach 12-wöchiger Behandlungszeit fand sich eine signifikant größere Verringerung des BPRS in der Verumgruppe (–35 %) im Vergleich zur Placebogruppe (–10 %) sowie eine signifikante Reduktion im SANS-Score ebenfalls in der Clozapin/Risperidon-Gruppe (Josiassen et al. 2005). Dem gegenüber zeigte eine vergleichbare weitere Untersuchung (n = 30) mit Non- oder Partialrespondern auf Clozapin (300–900 mg/Tag für

mind. 6 Monate) nach einer Augmentation mit Risperidon bis zu 6 mg/Tag oder Placebo überraschenderweise eine signifikante Verbesserung der PANSS-Positivskala in der Placebogruppe (Anil Yagcioglu et al. 2005). Honer und Mitarbeiter rekrutierten 68 stationäre und ambulante schizophrene Patienten, die über 8 Wochen zusätzlich zu Clozapin (Δ 487 ± 135 mg/Tag) entweder Risperidon (Δ 2,86 ± 0,43 mg/Tag) oder Placebo erhielten. Hinsichtlich einer Symptomverbesserung fand sich kein Gruppenunterschied und auch die erwarteten Vorteile in der Verbesserung kognitiver Leistungen (Verbales Arbeitsgedächtnis) wurden in der Verumgruppe nicht bestätigt (Honer et al. 2006). Diese methodisch heterogenen Studien (n = 166) wurden mittlerweile metaanalytisch ausgewertet und mit 8 offenen Studien insbesondere unter dem Aspekt der Behandlungsdauer verglichen. Dabei stellte sich heraus, dass das Ergebnis umso vor-

11.4 Schizophrene Psychosen

teilhafter ausfällt, je länger die Kombinationsbehandlung durchgeführt wird (Paton et al. 2007). In einer einfach blinden randomisierten Studie konnten bei Clozapinpartialrespondern signifikante Vorteile in der Kombination mit Amisulprid im Vergleich zu Quetiapin festgestellt werden (Genc et al. 2007). In einer aktuellen placebokontrollierten Studie wurden 6 Patienten mit 600 mg Amisulprid/Tag und 7 Patienten mit 400 mg/Tag Amisulprid/Tag zusätzlich zur bestehenden Clozapinmedikation behandelt. Ohne statistische Signifikanz zu erreichen, tendierten die höherdosierten Patienten zu einer offensichtlichen Verbesserung in GAF, CGI und MADRS (Assion et al. 2008).

11.4.2 Augmentationen von Antipsychotika  Benzodiazepine: Diese Substanzklasse wird häufig augmentiert, weil sich eine gute Wirksamkeit bei ängstlichen und agitierten Patienten, aber auch bei gespannt-hostilen Patienten bestätigt hat. In der zeitlich befristeten Augmentation mit klassischen Antipsychotika sind Benzodiazepine ebenso unproblematisch wie mit modernen Antipsychotika, allerdings sollte eine längerfristige Verordnung wegen des Abhängigkeitspotentials und möglicher Reboundeffekte vermieden werden (Volz et al. 2007). Benzodiazepine sollten mit Clozapin nur ausnahmsweise und nach sehr kritischer Prüfung, vorzugsweise dann wegen fehlender aktiver Metabolite mit Lorazepam, augmentiert werden.  Lithium: In einigen älteren Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass unter einer Augmentation eines Antipsychotikums mit Lithium in 30–50 % der Non- bzw. Partialresponder sowohl im Hinblick auf die psychotischen Symptome als auch auf die Negativsymptomatik profitieren (Delva und Letemendia 1982; Donaldson et al. 1983; Small et al. 1975; Growe et al. 1979). Eine Untersuchung wies darauf hin, dass vor allem diejenigen schizophrenen Patienten von einer Lithium-Augmentation profitieren, die ausgeprägte affektive Begleitsymptome zeigen und darüber hinaus eine positive Eigen- oder Familienanamnese für affektive Erkrankungen aufweisen (Atre-Vaidya und Tay-

433

lor 1989). Andererseits gibt es Befunde, die verdeutlichen, dass psychotische Symptome unter einer Lithium-Augmentation unabhängig von der affektiven Symptomatik remittieren können (Donaldson et al. 1983; Small et al. 2003). Während positive Kasuistiken für die Kombination Lithium plus Olanzapin und Lithium plus Risperidon vorliegen, konnte in einer placebokontrollierten Studie mit therapieresistenten Patienten kein signifikanter Effekt gefunden werden (Schulz et al. 1999). Eine aktuelle Meta-Analyse kommt ebenfalls zu dem Ergebnis, dass für die Behandlung der Schizophrenie Lithium alleine keine Alternative darstellt und für die Kombination mit Antipsychotika ebenfalls keine ausreichende Evidenz besteht (Leucht et al. 2007). Bei der Kombination von Antipsychotika mit Lithium sind außerdem eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen, z. B. Delir, Anfall, Neutropenie/Agranulozytose oder malignes neuroleptisches Syndrom beschrieben worden (Stahl und Grady 2004).  Carbamazepin: Obwohl in einigen Untersuchungen gezeigt wurde, dass die Zugabe von Carbamazepin zu konventionellen Antipsychotika zu einer erheblichen Verminderung von Anspannung, maniformer Überaktivität, Hostilität und Aggression beiträgt, waren die Auswirkungen auf die Psychose-Symptome nur gering. Leucht et al. stellten fest, dass unter Berücksichtigung der wenigen kontrollierten Studien für die Behandlung der Schizophrenie weder eine Monotherapie noch eine Kombinationsbehandlung mit Carbamazepin empfohlen werden kann (Leucht et al. 2002). Außerdem muss darauf hingewiesen werden, dass Carbamazepin über eine Induktion des hepatischen Isoenzyms CYP 3A4 den Plasmaspiegel vieler (Psycho)-pharmaka senkt und darüber hinaus Fälle von Agranulozytosen (Gerson et al. 1991; Luchins 1984), Asterixis (Rittmannsberger und Leblhuber 1992; Rittmannsberger et al. 1991) und malignem neuroleptischem Syndrom (Müller et al. 1988) vorliegen.  Valproat: Eine Kombinationstherapie mit Valproat kann nicht generell empfohlen werden, da vermutlich nur einige Begleitsymptome der Schizophrenie wie Unruhe, Hostilität oder Aggressivität positiv beeinflusst werden, nicht je-

434

doch Wahnsymptome oder Halluzinationen (Basan und Leucht 2004). Allerdings konnten in der bislang größten doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (n = 249), in der über 4 Wochen eine Monotherapie mit Olanzapin (15 mg/Tag) oder Risperidon (6 mg/Tag) mit einer Kombinationstherapie eines der beiden Antipsychotika mit Valproinsäure (15–30 mg/ kg/KG/Tag) verglichen wurde, für diejenigen Patienten, die eine Antipsychotika-ValproinsäureKombination erhalten hatten, eine signifikante Verbesserung psychotischer Symptome, eine Verringerung der Feindseligkeit und eine geringere Drop-Out Quote festgestellt werden (Casey et al. 2003). Die Kombination von Clozapin und Valproat wird auch gelegentlich eingesetzt, um das clozapinassoziierte Anfallsrisiko zu minimieren (Haller und Binder 1990; Kando et al. 1994). Dabei müssen jedoch mögliche Nebenwirkungen in Form von Leber- und Neurotoxizität, Sedierung, Übelkeit, Gewichtszunahme und verstärktem Speichelfluss beachtet werden (Costello und Suppes 1995; Kando et al. 1994; Wirshing et al. 1997).  Lamotrigin: Neuerdings werden auch Lamotrigin und Topiramat in der Augmentation eines Antipsychotikums zur Behandlung von schizophrenen Patienten eingesetzt. In einer Untersuchung, in der mit Lamotrigin (n = 17) oder Topiramat (n = 9) über 24 Wochen augmentiert wurde, ergab sich bei Patienten, die Clozapin mit Lamotrigin erhalten hatten, im Vergleich zur Topiramatgruppe bereits nach zwei Wochen eine signifikante klinische Verbesserung. Dieser einzigartige positive Effekt einer Clozapin-Lamotrigin-Kombination wurde in einer 14-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Cross-over-Studie bestätigt, in der 34 therapieresistente schizophrene Patienten einschleichend bis 200 mg/Tag Lamotrigin als Addon-Medikation zu einer fortlaufenden Clozapintherapie erhalten hatten. Es ergaben sich signifikante positive Effekte im Hinblick auf den PANSS Gesamt- und Positivscore, nicht jedoch hinsichtlich des Negativscores (Tiihonen et al. 2003). In einer weiteren placebokontrollierten Studie (n = 38) erhielten 25 therapieresistente schizophrene Patienten zu ihrem Antipsychotikum einschleichend Lamotrigin bis 400 mg/Tag.

11 Kombinationen von Psychopharmaka

Im Vergleich zur Placebogruppe ließen sich in der Verumgruppe eine signifikante Verringerung der allgemeinen Psychopathologie und der Positivsymptomatik nachweisen (36,4 % vs. 17,9 %; p < 0,01), unabhängig davon, ob ein konventionelles oder ein atypisches Antipsychotikum augmentiert wurde (Kremer et al. 2004). Eine 24-wöchige Studie (n = 51), in der Clozapin mit Lamotrigin bis 200 mg/Tag augmentiert wurde, ergab Vorteile sowohl in den schizophrenen Positiv- und Negativsymptomen als auch in Teilbereichen der Kognition (Wortflüssigkeit, Exekutivfunktionen) (Zoccali et al. 2007). Der Vorteil von Topiramat hingegen wird in den bisher dazu veröffentlichten Kasuistiken vor allem in einer gewichts- und anfallsneutralisierenden Wirkung in Kombination mit Olanzapin oder Clozapin gesehen (Dursun und Devarajan 2000; Levy et al. 2002; Navarro et al. 2001).  Antidepressiva: Je nach Studie lassen sich bei bis zu 65 % der schizophrenen Patienten depressive Symptome nachweisen. Vor allem im Prodromalstadium und in der postakuten Remissionsphase werden in einer Vielzahl der Fälle depressive Syndrome beobachtet. Obwohl einige moderne Antipsychotika in Studien durchaus eine intrinsische antidepressive Wirkung nachweisen konnten (Peuskens et al. 2000; Tandon und Jibson 2003; Tollefson et al. 1998), findet sich hinsichtlich der Wirksamkeit einer Augmentation mit Antidepressiva keine klare Evidenz (Levinson et al. 1999). Die Evidenz für die vorwiegend aus theoretischen Überlegungen abgeleiteten Versuche, mit Antidepressiva die schizophrene Negativsymptomatik zu beeinflussen, ist ebenfalls gering. In einer sechswöchigen offenen Studie mit 14 schizophrenen Patienten mit dominanter Negativsymptomatik ergaben sich z. B. unter einer Augmentationsbehandlung mit Clozapin und Paroxetin eine psychopathologische Verbesserung bei guter Verträglichkeit (Anghelescu et al. 1998). Eine andere kontrollierte Untersuchung (n = 24) mit Clozapin und Mirtazapin über 8 Wochen ergab signifikante Verbesserungen in der SANS und in der BPRS (Zoccali et al. 2004). Zwei Meta-Analysen (Rummel et al. 2006; Sepehry et al. 2007), in die die randomisierten placebokontrollierten Studien mit SSRI zur Augmentation bei schizophrener Negativ-

435

11.4 Schizophrene Psychosen

symptomatik eingingen, kamen zu unterschiedlichen Effektstärken, so dass sich keine generelle Empfehlung formulieren lässt.  Glutamaterge Substanzen: In der Pathophysiologie der Schizophrenie hat nach wie vor die Dopaminhypothese den größten Stellenwert (Carlsson et al. 2000). Dennoch werden andere Neurotransmitter, z. B. Glutamat und Gamma-Aminobuttersäure (GABA) wegen ihrer Einflussnahme auf die dopaminerge Transmission zunehmend fokussiert. Sowohl eine Downregulation mesokortikaler dopaminerger Aktivität als auch eine Disinhibition exzitatorischer glutamaterger Neurone werden mit den unterschiedlichen schizophrenietypischen Symptomen assoziiert. Glycin und D-Serin sind potente Vollagonisten am Glycin-Rezeptor, D-Cycloserin ist ein Partialagonist mit einer ca. 60 %igen Aktivität an der Glycinbindungsstelle des NMDA Rezeptors (Ghaemi 2002). Es konnte nachgewiesen werden, dass unter einer Behandlung mit konventionellen Neuroleptika, nicht jedoch mit Clozapin, die Zugabe von D-Cycloserin in einer Dosierung von 50 mg/Tag zwar zu keiner Verbesserung der Positivsymptome, sehr wohl jedoch sowohl zu einer Verbesserung der Negativsymptome wie auch der kognitiven Beeinträchtigungen der Schizophrenie führte (Goff et al. 1996, 1999a, 1999b). Während eine Augmentierung von Clozapin mit Glycin in zwei anderen Studien keine weiteren positiven Ergebnisse erbrachte (Evins et al. 2000; Potkin et al. 1999), wurde in einer sechswöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Cross-over-Studie

(n = 17, Vorbehandlung mit Olanzapin oder Risperidon) mittels hochdosierter Glycinkomedikation (0,8 g/kg/KG/Tag) bei guter Verträglichkeit eine signifikante Verbesserung (p < 0,0001, 23 % ± 8 %) der Negativsymptomatik festgestellt (Heresco-Levy et al. 2004). In einer Meta-Analyse, die 18 Kurzzeitstudien (n = 343) mit Glycin, D-Serin, D-Cycloserin und Ampakine CX 516 als Komedikation zu verschiedenen Antipsychotika umfasst, konnten moderate Effekte von Glycin und D-Serin in der Verbesserung schizophrener Negativsymptomatik dokumentiert werden. Ein nachhaltiger Einfluss auf schizophrene Positivsymptome oder kognitive Defizite war jedoch bislang mit glutamatergen Substanzen nicht überzeugend nachzuweisen (Tuominen et al. 2005).  Acetylcholinesterasehemmer: Da bei den meisten schizophrenen Patienten unterschiedlich ausgeprägte kognitive Defizite bestehen, wurden in einigen Studien Acetylcholinesterasehemmer zu einer vorbestehenden Antipsychotikamedikation augmentiert. Zu Donepezil liegen aktuell vier doppelblinde, placebokontrollierte Studien vor, die keine signifikanten Unterschiede zwischen Verum- und Placebogruppe ergaben. In einer randomisierten doppelblinden Studie (n = 21) über 25 Wochen, bei der Rivastigmin den mit Atypika (Olanzapin, Risperidon, Quetiapin) vorbehandelten Patienten augmentiert wurde, konnte ebenso keine signifikante Verbesserung nachgewiesen werden (Sharma et al. 2006). Insgesamt kann bei kritischer Würdigung der Datenlage eine generelle Verordnung von

Tabelle 11.4: Synopsis pharmakologischer Effekte auf neuropsychologische Funktionen Studie

N

Dauer (Wochen)

Antipsychotische Medikation

Friedman et al. (Friedman et al. 2002)

36

12

Risperidon

Nahas et al. (Nahas et al. 2003)

6

26

Olanzapin und/oder Risperidon

Tugal et al. (Tugal et al. 2004)

12

6

Fluphenazin oder Pimozid

Freudenreich et al. (Freudenreich et al. 2005)

36

8

FGA oder SGA

Ergebnis Funktionen

Keine signifikanten Verbesserungen

436

Acetylcholinesterasehemmern nicht empfohlen werden (Voss et al. 2008).  Alternative Strategien: Die Ergebnisse von offenen Studien zur Augmentation von Ω-3 Fettsäuren oder von Vitamin E bzw. C ergaben z. T. signifikante Verbesserungen in BPRS Scores, die die schizophrene Negativsymptomatik widerspiegeln (Sivrioglu et al. 2007). Eine systematische Analyse der sieben randomisierten kontrollierten Studien, in denen traditionelle chinesische Heilkräuter („Chinese Herbal Medicine“, Ginkgo biloba) mit modernen Antipsychotika kombiniert wurden, kam trotz methodischer Kritik zum Ergebnis, dass diese eine Alternative zu anderen Verfahren sein könnten (Rathbone et al. 2007). Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass trotz gegenteiliger Empfehlungen in Leitlinien und fehlender Evidenz aus kontrollierten Studien Kombinations- und Augmentationsstrategien in der Behandlung der Schizophrenie häufig praktiziert werden. Auch die in den letzten Jahren vor allem mit Clozapin veröffentlichten RCTs trugen vermutlich wegen der zu kurzen Behandlungsdauer nicht dazu bei, Kombinationen mit modernen Antipsychotika generell zu favorisieren. Daher sollten solche Kombinationsstrategien, für die sich bei clozapinrefraktären Patienten Amisulprid, Aripiprazol, Ziprasidon oder Risperidon wegen ihrer guten Kompatibilität anbieten, individuell geprüft und bei Wirkungslosigkeit oder unerwünschten Effekten wieder beendet werden. Für einen zeitlich befristeten Einsatz von Benzodiazepinen, Stimmungsstabilisatoren und Antidepressiva als Augmentatoren gibt es trotz kontroverser Befunde ausreichende Evidenz. Eine Empfehlung für die praktische Anwendung von glutamatergen Substanzen, Immunmodulatoren oder Antidementiva kann bislang nicht formuliert werden.

11.5 Kombinationsbehandlung bei Angst- und Zwangsstörungen Bei Angsterkrankungen werden im klinischen Alltag trotz empfohlener Monotherapie v. a. in der Anfangsphase häufig ein Antidepressivum (meist ein SSRI) mit einem Benzodiazepin kom-

11 Kombinationen von Psychopharmaka

biniert (Uhlenhuth et al. 1998). Obwohl bei der Zwangserkrankung ebenfalls die SSRI als Mittel der 1. Wahl gelten, kommt es nach alleiniger Gabe häufig zu keiner ausreichenden Remission. Aus diesem Grund erfolgt dann meist eine Kombination mit einem typischen, häufiger noch atypischen Antipsychotikum, worunter sich in den meisten Studien eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zur Augmentation mit Placebo zeigte (Ipser et al. 2006). Als Add-on-Medikament ist die Wirksamkeit von Risperidon hier am besten untersucht. Daneben gibt es diverse Studien zu anderen Augmentationen wie z. B. mit Lithium, Buspiron, Benzodiazepinen, Inositol sowie zwischen zwei Antidepressiva, die jedoch keinen einheitlichen Trend erkennen ließen. Auch bei therapierefraktärer Zwangsstörung unter Monotherapie mit SSRIs erwiesen sich Augmentationen mit Antipsychotika als erfolgreich (Bloch et al. 2006). Beispielsweise untersuchte eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie die Wirksamkeit einer Kombination von Risperidon mit 80 mg Fluoxetin. Die Hälfte der therapierefraktären Zwangspatienten profitierten von der Zugabe von Risperidon, während die Placebogruppe keine Verbesserung erzielte (McDougle et al. 2000). Eine neuere Meta-Analyse fand drei doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien, die Vorteile durch die Kombination mit max. 400 mg/Tag Quetiapin zu SSRIs bei Zwangsstörungen zeigten (Fineberg et al. 2006). In der Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung kommen ebenfalls neben der Psychotherapie Psychopharmaka zum Einsatz. Wegen der hohen Therapieresistenz muss auch hier oftmals ein Antidepressivum mit einem weiteren Psychopharmakon augmentiert werden. Positive Berichte liegen zu der Augmentation eines Antidepressivums mit den atypischen Antipsychotika Quetiapin, Risperidon und Olanzapin mit etwas schlechterer Verträglichkeit im Vergleich zur Monotherapie vor (David et al. 2006; Filteau et al. 2003; Hamner et al. 2003; Jakovljevic et al. 2003; Sattar et al. 2002; States und St Dennis 2003). Die medikamentöse Behandlung der sozialen Angststörung besteht in der Regel aus einem

11.6 Kombinationsbehandlung bei geistigen Behinderungen

SSRI oder einem SSNRI (z. B. Venlafaxin). Aufgrund des hohen Leidensdruckes der Patienten erfolgt oftmals eine anfängliche Augmentation mit Benzodiazepinen, die jedoch in einer Studie von Seedat und Stein keinen Vorteil zu einer Monotherapie mit einem Antidepressivum zeigte (Seedat und Stein 2004). Eine weitere Studie existiert zu der Augmentation eines SSRI mit Buspiron mit einer 70 %-igen Response nach 8-wöchiger Behandlung (Van Ameringen et al. 1996). Kombinationsbehandlungen wurden bei der generalisierten Angststörung bisher nur in Form der Augmentation eines Antidepressivums mit Risperidon mit statistisch signifikanten Wirkvorteilen sowie höheren Response- und Remissionsraten berichtet (Brawman-Mintzer et al. 2005). Überwiegend wird diese Störung mit Antidepressiva (SSRIs, Venlafaxin, Opipramol), Benzodiazepinen oder Buspiron behandelt.

11.6 Kombinationsbehandlung bei Persönlichkeitsund Verhaltensstörungen Die medikamentöse Behandlung von Persönlichkeitsstörungen erfolgt in erster Linie „offlabel“, da ausreichende Daten hierfür fehlen. Betroffene Patienten suchen oft gerade wegen einer komorbiden Achse-I-Störung ärztliche Hilfe, welche dann psychopharmakologisch behandelt wird. Aber auch ohne eine weitere psychiatrische Erkrankung können aufgrund der Psychopathologie wie z. B. Affektlabilität, Impulsivität, Dissoziation oder Vermeidungsverhalten pharmakologische Behandlungsverfahren nötig werden. Da die Therapie symptomspezifisch erfolgt, kommt es infolge der Mannigfaltigkeit der Symptome nicht selten zu Kombinationsbehandlungen. Lediglich eine einzige randomisierte, doppelblinde belgische Multicenter-Studie konnte in einer großen Metaanalyse aus dem Jahr 2004 gefunden werden, die vergleichbar gute Ergebnisse auf das Tourette-Syndrom mit komorbider Angst- oder Zwangsstörung sowie Depressionen durch die Kombination mit Risperidon bzw. Pimozid ergab (Bruggeman et al. 2001). Die Kombination mit Clozapin hingegen erwies

437

sich bei derselben Patientengruppe als nicht erfolgreich (Caine et al. 1979). Ebenfalls nur eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit einer Kombination eines Antidepressivums mit Olanzapin bei 28 weiblichen Borderline-Patientinnen. In dieser Studie zeigte sich ein größerer Effekt durch die Zugabe von Olanzapin auf Ängstlichkeit, paranoide Symptome und Impulsivität, nicht jedoch auf die depressive Zusatzsymptomatik (Zanarini und Frankenburg 2001). Obwohl von vielen Autoren die störungsspezifische Psychotherapie als Therapie der 1. Wahl gesehen wird, besitzen psychopharmakologische Behandlungsverfahren unter besonderer Berücksichtigung des Sucht- und Gefährdungspotenzials bei Suizidalität einen zunehmend großen Stellenwert zur Supprimierung der Symptome bei der Behandlung dieser Störungen. Des Weiteren konnte in einer großen Meta-Analyse gezeigt werden, dass anders als in früheren Studien publiziert, komorbide Persönlichkeitsstörungen die psychopharmakologische Behandlung einer Major Depression nicht negativ beeinflussen (Kool et al. 2005).

11.7 Kombinationsbehandlung bei geistigen Behinderungen Bei Menschen mit geistiger Behinderung besteht ein erhöhtes Risiko für somatische und psychische Erkrankungen. Nach einer Prävalenzstudie von 2001 (Deb et al. 2001) stehen dabei insbesondere fremdaggressive Tendenzen (23 %) und selbstverletzendes Verhalten (24 %) sowie Schizophrenien (25 %) im Vordergrund, wobei aber auch alle anderen psychopathologischen Auffälligkeiten gefunden werden. Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass trotz fehlender evidenzbasierter Untersuchungen polypharmazeutische Behandlungsversuche nach nicht ausreichender Monotherapie oder bei komorbiden Störungen zum Einsatz kommen. In der Zusammenschau der verfügbaren Literatur werden folgende Therapieempfehlungen formuliert (Hässler 2006):

438

Therapieempfehlungen:  Auto- und Fremdaggression: Risperidon 0,5–4 (6) mg/d + Zuclopenthixol 6–20 mg/d  Impulsivität (aggressiv und hypermotorisch) bei einem IQ von mindestens 60: Risperidon 0,5–4 (6) mg/d + Methylphenidat bis max. 1 mg/kg/KG  Schizophrenie: Akutphase: Haloperidol i.v. 5–15 (30) mg/d, meist kombiniert mit einem niederpotenten Neuroleptikum (z. B. Levomepromazin 50–150 (300) mg/d) für max. 14 Tage unter Kontrolle der entsprechenden Laborparameter, bei EPMS zusätzlich ein Anticholinergikum (Biperiden), zur Vermeidung von Spätdyskinesien überlappende Umstellung auf ein Atypikum. Bei weniger Akuität: Einstellung auf ein Atypikum oder konventionelles Antipsychotikum  Schizoaffektive Störung: Kombination aus einem Antipsychotikum (z. B. Quetiapin bis 800 (1200) mg/d) und einem Antiepileptikum zur Phasenprophylaxe (z. B. Lamotrigin 50–200 mg/d bei vorwiegend depressiver Symptomatik, Valproat 300–600 mg/d bei vorwiegend maniformer Symptomatik)  Demenz: Atypikum + Cholinesterasehemmer (z. B. Rivastigmin 1,5–4,5 (6) mg/d)

11.8 Gerontopsychiatrie Die Polypharmazie hat in der Gerontopsychiatrie eine doppelte Bedeutung: Einerseits werden Psychopharmaka z. B. mit Internistika kombiniert, andererseits erhalten auch ältere Patienten oftmals mehrere Psychopharmaka gleichzeitig. Im Folgenden wird nur auf letztere Kombinationen näher eingegangen.

11.8.1 Kombinationen und Augmentationen bei Demenzen Neuere Studien belegen, dass die Kombination aus Donepezil und Memantin effektiv und überwiegend gut verträglich ist (Tariot et al. 2004).

11 Kombinationen von Psychopharmaka

Die Gründe für das bessere Behandlungsergebnis unter der Augmentation mit Memantin liegen in den unterschiedlichen biochemischen Wirkmechanismen der beiden Substanzen (Periclou et al. 2004). Eine ähnliche Rationale besteht für die Augmentation von Galantamin mit Memantin bei leichter bis mäßig schwerer Alzheimer-Demenz. Unter dieser Behandlung ließen sich positive Ergebnisse auf Alltagsfähigkeiten, Verhaltensauffälligkeiten und Kognition nachweisen. Der Grund für die Wirksamkeit dieser Behandlungsstrategie wird in der Kombination aus cholinerger und glutamaterger Dysfunktion bei der Alzheimer-Erkrankung vermutet (Grossberg et al. 2006). Die Behandlung der kognitiven Defizite bei Demenz erfolgt in der Regel mit Antidementiva. Da sich aber zusätzliche Begleitsymptome wie Affekt- und Verhaltensstörungen oftmals unter alleiniger antidementiver Behandlung als therapierefraktär erweisen, werden Antidementiva häufig mit Antidepressiva und hoch- oder niederpotenten Antipsychotika kombiniert. Als Antidepressiva bieten sich serotoninerge Substanzen mit vergleichsweise kurzer Halbwertszeit (Sertralin, (Es-)Citalopram, Mirtazapin) an, die mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren kombiniert werden können (Finkel et al. 2004). Bei dieser Kombination kann es jedoch wegen additiver Effekte zu einem verstärkten Auftreten von Diarrhoe, Angst oder Halluzinationen kommen. Paroxetin und Fluoxetin sollten aufgrund langer Halbwertszeiten und CYP-P450-2D6-Interaktionen erst nachrangig eingesetzt werden. Allerdings kam es bei einer neuen 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie unter Augmentation von Rivastigmin mit Fluoxetin zu einer größeren Verbesserung des Antriebs und der alltagspraktischen Handlungen als unter Rivastigmin allein (Mowla et al. 2007). Unter der Kombination mit Antipsychotika unterschiedlicher Potenz müssen ein gehäuftes Auftreten von EPMS sowie negative Auswirkungen auf Kognition, Motorik und Orthostase beachtet werden, v. a. wenn hochund niederpotente Antipsychotika gleichzeitig verabreicht werden. Generell erfordert die Kombination mehrerer Antipsychotika in höherem Alter eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung,

439

11.9 Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie

da es vermehrt zu kardiovaskulären Ereignissen und starker Sedierung kommen kann. Auf die Kombination mit trizyklischen Antidepressiva und langwirksamen Benzodiazepinen sollte verzichtet werden.

11.8.2 Kombinationen und Augmentationen bei Depressionen In klinischen Studien wird auch im Alter die Augmentation mit Lithium bei unzureichender Therapieresponse auf eine Monotherapie mit einem Antidepressivum favorisiert. So zeigte eine neue Studie, dass bei einer therapierefraktären Depression die Augmentation eines Antidepressivums mit Lithium im Vergleich zur Monotherapie mit dem irreversiblen MAO-Hemmer Phenelzin effektiver ist, bei gleichzeitig guter Verträglichkeit (Kok et al. 2007). Augmentationen mit Amantadin oder Methylphenidat bei gerontopsychiatrischen Patienten können in Einzelfällen erfolgreich sein (Lavretsky et al. 2003). Schneider und Mitarbeiter fanden eine verbesserte Therapieresponse bei älteren Frauen unter einer Augmentation von Fluoxetin mit Östrogenen (Schneider et al. 1997). Insgesamt wurde in einer aktuellen Untersuchung an 195 Patienten ab 70 Jahren nachgewiesen, dass die Augmentation mit Bupropion, Nortriptylin oder Lithium bei mehr als der Hälfte der Patienten zu einer schnelleren Genesung führt (Dew et al. 2007). Alle Augmentationsversuche gehen bei älteren Menschen jedoch mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen z. B. bei Augmentation mit Antipsychotika mit der Gefahr des gehäuften Auftretens von EPMS einher.

11.8.3 Kombinationen bei Schizophrenien Bei der Behandlung schizophrener Patienten, die in höherem Lebensalter komorbid an einer Demenz erkranken, zeigt sich in neueren Studien eine leichte Überlegenheit für eine Kombination eines Antipsychotikums mit Galantamin. Der Grund hierfür liegt wohl in der Fähigkeit des Galantamins zur allosterischen Modulation der desensibilisierten Nikotinrezeptoren (Schilstrom et al. 2007).

Eine 4-wöchige, einfachblinde Studie zeigte positive Effekte einer Augmentation mit 5 mg/ Tag Donepezil zur bisherigen antipsychotischen Medikation sowohl auf die Demenz als auch auf die Schizophrenie (Stryjer et al. 2003). Abschließend ist festzuhalten, dass zur Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie nur wenige Untersuchungen existieren, da ältere Patienten oftmals aus klinischen Studien ausgeschlossen werden.

11.9 Konsiliarund Liaisonpsychiatrie Die psychiatrischen Erkrankungsraten für Patienten, die wegen einer somatischen Krankheit im Allgemeinkrankenhaus behandelt werden, liegen zwischen 40 und 50 % (Arolt et al. 1995; Silverstone 1996). Unbehandelt erhöht die psychiatrische Komorbidität die Letalität, was insbesondere Studien an Patienten nach Herzinfarkt oder Schlaganfällen belegen. Bei der Auswahl des geeigneten Psychopharmakons müssen neben den üblichen Kriterien besonders zusätzliche Einflussfaktoren wie Art und Schwere der somatischen Erkrankung, internistische und neurologische Komedikation sowie die Gefahr klinisch relevanter Arzneimittelinteraktionen beachtet werden. Da als wichtigste Enzyme für den Arzneistoffmetabolismus die substratspezifischen Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) gelten, sind besonders Kenntnisse über wichtige CYP-Substrate, Inhibitoren und Induktoren nötig, um unerwünschte Arzneimittelinteraktionen zu vermeiden. Für die Psychopharmakotherapie im psychiatrischen Konsiliardienst sind besonders die nachfolgenden Cytochrom-P450-Substrate relevant: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 mit ihren Polymorphismen sowie CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren wie einige Antibiotika, Antimykotika, Virostatika und Grapefruit können die Konzentration von Amiodaron, Terfenadin und Halofantrin erhöhen mit konsekutiven Erregungsleitungsstörungen am Herzen. HMA-Co-A-Reduktase-Hemmer können bei gleichzeitiger Gabe mit CYP3A4-Inhibitoren lebensgefährliche Rhabdomyolysen auslösen (Martin-Facklam et al. 2000). Die Kon-

440

11 Kombinationen von Psychopharmaka

zentration des Immunsuppressivums Tacrolismus kann durch CYP3A4-Induktoren wie die Antikonvulsiva Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon oder durch Johanniskraut vermindert werden, wodurch sich das Risiko für eine Transplantatabstoßung erhöht. Während die neueren Antidepressiva ein unterschiedlich starkes Inhibitionspotenzial auf die verschiedenen Cytochrom-P450-Isoenzyme besitzen, wirken die atypischen Antipsychotika kaum inhibitorisch oder induktorisch auf die Pharmakokinetik anderer Medikamente (Härtter und Hiemke 2002). Umgekehrt können Cytochrom-P450-Inhibitoren die Plasmakonzentration von Atypika stark erhöhen mit konsekutiven unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Als wichtigstes Beispiel ist hier die Kombination aus Fluvoxamin und Clozapin zu nennen, worunter die Serumkonzentration des Clozapins um mehr als das zehnfache ansteigen kann (Hiemke et al. 1994). Des Weiteren ist auf mögliche internistische Nebenwirkungen wie beispielsweise QTc-Verlängerung, Gewichtszunahme und Diabetes, Prolaktinerhöhung und Delirien unter atypischen Neuroleptika zu achten

Viele Benzodiazepine sind CYP3A4-Substrate. Deshalb verursachen starke CYP3A4-Inhibitoren klinisch relevante Plasmaspiegelerhöhungen der meisten Benzodiazepine. Oxazepam und Lorazepam dagegen werden nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert (Cozza und Armstrong 2001), weshalb sie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen prinzipiell eingesetzt werden können.

11.9.1 Kombinationen bei Morbus Parkinson Nahezu 40 % der Patienten mit M. Parkinson erkranken an Depressionen. Als erfolgreich in der Behandlung haben sich unter den trizyklischen Antidepressiva (TZA) Imipramin, Desipramin und Nortriptylin erwiesen, wobei Imipramin häufiger orthostatische Hypotensionen hervorruft. Eine gute antidepressive Wirkung lässt sich auch mit Sertralin oder Reboxetin erzielen, ohne die Gefahr von anticholinergen, kardiotoxischen oder orthostatischen Nebenwirkungen. Die bei Therapieresistenz empfohlene Kombination aus TZA und SSRI kann durch die anticholinerge Potenzierung aus TZA

Tabelle 11.5: Nebenwirkungsprofile von atypischen Neuroleptika geordnet nach Relevanz für eine moderne Psychopharmakotherapie im psychiatrischen Konsiliardienst (unter Berücksichtigung von Müller und Riedel 2002 und Fischer et al. 2004) Atypika

QTc-ZeitVerlängerung*

Gewichtszunahme

Pharmakogenes Delir

Prolaktinerhöhung

Amisulprid

2

2

0

3

Clozapin

0

4

2

0

Olanzapin

0

4

1

0

Quetiapin

0

2

0

0

Risperidon

0

2

0

3

a

a

Sertindol

3

2

0

0

Ziprasidon

3

0

0

0

Zotepin

2

2

1

1

Aripiprazolb

0

0 bis 1

?

0

Vor und während einer Sertindol-Behandlung müssen EKG-Konrollen durchgeführt werden. Sertindol ist kontraindiziert, wenn bei männlichen Patienten ein QTc-Intervall > 450 ms und bei Frauen > 470 ms beobachtet wird; b noch wenig Daten aus dem klinischen Alltag; * eine QTc-Zeit-Verlängerung auf über 500 ms gilt als Risikofaktor für ventrikuläre Arrhythmien (z. B. Torsades de pointes). o nicht vorhanden oder kein signifikanter Unterschied zu Placebo, 1 vereinzelt, 2 selten/gering, 3 mäßig, 4 ausgeprägt.

441

11.9 Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie

und Antiparkinsonmedikament zu einer Erhöhung des TZA-Plasmaspiegels mit der Gefahr des Auftretens schwerer vegetativer und kardiotoxischer Nebenwirkungen führen.

11.9.2 Kombinationen bei Epilepsie Epilepsiepatienten erkranken sehr häufig an affektiven Störungen, v. a. Depressionen und Angststörungen sowie Psychosen, weshalb die Suizidrate gegenüber der Allgemeinbevölkerung um das 4- bis 5-fache erhöht ist (Gaitatzis et al. 2004). Bei der psychopharmakologischen Behandlung muss auf die unterschiedlichen prokonvulsiven Wirkungen der Antidepressiva geachtet werden, die für Clomipramin und Maprotilin am höchsten, für Mianserin und alle übrigen TZA mäßig und die modernen Antidepressiva in therapeutischer Dosierung relativ gering eingeschätzt werden (Pisani et al. 2002; Rosenstein et al. 1993). Irreversible MAO-Hemmer sollten trotz mittleren Risikos wegen möglicher Interaktionen mit Carbamazepin nicht gegeben werden (Marsh und Rao 2002). Als Mittel der 1. Wahl gilt Paroxetin (Rothenhäusler und Kapfhammer 2003; Strain et al. 2002). Der Metabolismus von Paroxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin und Mirtazapin wird durch die meisten Antiepileptika nicht beschleunigt. Demgegenüber kann es bei Kombination von Sertralin und Antiepileptika zu einer verminderten Wirkung von Sertralin mit der Gefahr einer Pseudotherapieresistenz kommen. Während der Abbau der Antiepileptika durch Paroxetin, Citalopram, Sertralin, Venlafaxin und Mirtazapin nicht beeinflusst wird, hemmen die Antidepressiva Fluvoxamin und Fluoxetin die Verstoffwechslung von Carbamazepin und Phenytoin, weshalb auf mögliche Intoxikationen geachtet werden muss. Eine weitere kritische Kombination besteht aus Lamotrigin und Valproat.

11.9.3 Polypharmazie bei kardiovaskulären Erkrankungen Bei bis zu 40 % aller Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen treten komorbid Depressionen auf (Musselman et al. 1998; Rudisch und Nemeroff 2003). Aufgrund ihrer potenziellen

Kardiotoxizität sollten TZA bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen vermieden werden (Jiang und Davidson 2005). Ebenso sollten Antipsychotika mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Erregungsleitungsstörungen am Herzen wie Sertindol, Ziprasidon und Amisulprid nur unter einer intensivierten kardiologischen Überwachung verabreicht werden. Als Mittel der 1. Wahl gelten die SSRI Sertralin und (Es-)Citalopram sowie das NaSSA Mirtazapin, die über eine deutlich bessere kardiale Verträglichkeit verfügen. Allerdings sind auch hier pharmakokinetische Interaktionen mit kardial wirksamen Medikamenten zu beachten. Bei der Behandlung mit dem interaktionsarmen SSNRI Venlafaxin sollte im Hochdosisbereich (> 150 mg/Tag) regelmäßig der Blutdruck überwacht werden (Kapfhammer 2007).

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12

Kontrolluntersuchungen unter Therapie mit Psychopharmaka

Ch. Stuppäck, Ch. Geretsegger und Ch. Egger

12.1 Allgemeines Kontrolluntersuchungen sind unter Therapie mit Psychopharmaka prinzipiell sinnvoll, sie nehmen in den letzten Jahren aufgrund intensivierter Pharmakovigilanzprojekte immer mehr Raum ein, werden aber auch wegen haftungsrechtlicher Fragen unverzichtbar. Grundsätzlich sollte im Rahmen der psychiatrischen und somatischen Abklärung bei Diagnosestellung und vor Einleitung jeder Therapie mit Psychopharmaka eine Untersuchung mit internistischem und neurologischem Status, Körpergewicht und Körpergröße bzw. body mass index (BMI = Körpergewicht [kg]/Körpergröße [m]2), Bauchumfang und Vitalparametern [Herzfrequenz (HF), Blutdruck (RR)] stehen. An labordiagnostischen Befunden empfehlen sich Blutbild mit Differentialblutbild (Diff-BB), Thrombozytenzahl, Glucose, Leber- und Nierenfunktionsparameter (LFP, NFP) und der Schilddrüsen-Hormon-Status zu erheben. Bei allen Patienten ab dem 60. Lebensjahr oder mit kardialer Vorgeschichte sollte vor Einstellung auf ein Antipsychotikum oder Trizyklisches Antidepressivum ein EKG abgeleitet werden. Neben diesen Routineuntersuchungen empfehlen sich bei Vorliegen individueller Risikofaktoren,

auffälligen oder pathologischen Befunden in der Voruntersuchung aber auch bei Komedikationen, die die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) erhöhen, engermaschige oder auch erweiterte Kontrollen. Von überragender Bedeutung ist, durch Information der Patienten über Frühwarnzeichen UAWs früher (und effizienter als durch Laborkontrollen zu fixierten Zeitpunkten) zu erkennen und damit schwere UAWs zu verhindern. Kontrolluntersuchungen und deren Frequenz in den Tabellen sind als Maximalversion zu verstehen, im Alltag werden sie sich auch an den Bedürfnissen des Patienten und der Realisierbarkeit orientieren. Ausdrücklich wird die Einhaltung etwaiger Anwendungsbeschränkungen empfohlen, weshalb diese in den einzelnen Kapiteln in der Regel nicht mehr zusätzlich erwähnt werden. Kein Psychopharmakon ist für die Therapie in der Schwangerschaft zugelassen, worauf im Aufklärungsgespräch hinzuweisen ist. Vor Einleitung einer Therapie sollten ein eventuell bestehender Kinderwunsch bzw. Kontrazeptionsmaßnahmen besprochen werden. Bei graviden Patientinnen hat eine sorgfältige Risikoabwägung zu erfolgen, diesbezüglich verweisen wir auf das entsprechende Kapitel.

452

12 Kontrolluntersuchungen unter Therapie mit Psychopharmaka

12.2 Antidepressiva

Kardiovaskuläre Kontrollen

Aufgrund der erheblichen substanz- und gruppenspezifischen Unterschiede der Nebenwirkungsprofile der verschiedenen Gruppen können keine allgemeinen Empfehlungen für Kontrolluntersuchungen gegeben werden. Vor Einleitung der Therapie mit einem Antidepressivum sind jedenfalls die eingangs genannten Basisuntersuchungen durchzuführen (s. 12.1).

Aufgrund kardiovasculärer UAWs sind regelmäßige Kontrollen von Puls und Blutdruck empfohlen. Zum Ausschluß einer QT Verlängerung sollte vor und 1 Monat nach Einleitung einer Therapie mit TZA ein EKG abgeleitet werden. Bei Patienten über 60 Jahren oder mit Risikoanamnese, unklarem oder pathologischem Ausgangsbefund oder entsprechender Klinik ist das Beiziehen eines Kardiologen indiziert.

12.2.1 Trizyklische und ältere Tetrazyklische Antidperessiva (TZA) Unter TZA sind aufgrund einer höherer UAWInzidenz häufigere Routineuntersuchungen als bei anderen Antidepressiva indiziert.

Laborkontrollen Unter TZA kann es zu Veränderungen des Blutbildes, der Leber- und Nierenparameter kommen. Ein Abfall der Leukozytenzahl unter Therapie mit TZA wurde in der Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie (AMSP) mit einer Inzidenz von 0,02 % beobachtet (Stubner et al. 2004 a). Ein solches Ereignis ist also selten und meist passager, muß dann aber Anlass zu engermaschigen Kontrollen sein. Ein Anstieg der alkalischen Phosphatase (AP) und der Lebertransaminasen (v. a. der Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT) ist relativ häufig und meist transient, die LFP sollten in diesem Fall weiter regelmäßig kontrolliert werden. Wiederholt wurde von Störungen des Glucosestoffwechsels und der Insulinproduktion unter TZA berichtet. Ein erhöhtes Diabetesrisiko konnte jedoch bis heute nicht nachgewiesen werden. Bei starker Zunahme des Körpergewichts, diabetes-typischen Beschwerden oder Symptomen ist eine genauere internistische/diabetologische Abklärung indiziert.

EEG Trizyklika und vor allem Maprotilin zeigen eine höhere Assoziation zu zerebralen Krampfanfällen als andere Antidepressiva (Degner et al. 2004). Ein EEG muß lediglich bei betagten Patienten oder Patienten mit bekanntem Anfallsleiden oder cerebralen Vorerkrankungen vor Therapiebeginn abgeleitet werden. Bei pathologischen Befunden sind monatliche Kontrollen indiziert, in erster Linie aber ist wohl an eine medikamentöse Umstellung zu denken.

Weitere Kontrolluntersuchungen Aufgrund des Risikos anticholingerer UAW ist vor Einleitung der Therapie insbesondere bei älteren Patienten eine urologische Kontrolle zum Ausschluß einer Prostatahyperplasie indiziert. Im weiteren Verlauf sollten Beschwerden wie Harnverhalt oder zunehmende Obstipation routinemäßig abgefragt werden. Unter Langzeittherapie mit anticholinerg wirksamen Substanzen ist eine Häufung von Zahnkaries und Mundschleimhautveränderungen beschrieben und auf die Notwendigkeit regelmäßiger zahnärztlicher Kontrollen hingewiesen worden (Bardow et al. 2001) Betrachtet man die Menge hochwirksamer nebenwirkungsärmerer Antidepressiva ist abschließend wohl zu sagen, dass TZA heute eigentlich weitgehend verzichtbar sind.

12.2 Antidepressiva

12.2.2 Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI) SSRI haben ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als TZA. Bezüglich Veränderungen des Blutbildes sind SSRI sehr sichere Antidepressiva (Stubner et al. 2004 b). Wegen möglicher Wirkverstärkung oraler Antikoagulantien sollten die Gerinnungsparameter bei gleichzeitiger Gabe engmaschig überwacht werden. In Risikogruppen (Patienten über 60 Jahre, multimorbide Patienten, Anorexie-Patienten, unter Polypharmazie) besteht unter SSRI ein erhöhtes Risiko eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) mit Hyponatriämie. Regelmäßige Elektrolytkontrollen, vor allem im Zeitraum der ersten Wochen nach Therapiebeginn, sind empfohlen (Egger et al. 2006). Das kardiovaskuläre Risiko von SSRI und die prokonvulsive Potenz von SSRI sind gering, EKG- oder EEG-Kontrollen sind deshalb bei unauffälligen Ausgangsbefunden und ohne entsprechende Klinik nicht notwendig.

12.2.3 Selektiver Serotonin und Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) (Venlafaxin, Milnacipran, Duloxetin) Unter Therapie mit Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern empfehlen sich vor allem in den ersten 8 Wochen nach Einleitung der Therapie wöchentliche Kontrollen von Blutdruck und Herzfrequenz (Stahl et al. 2005). Das Risiko der Induktion einer arteriellen Hypertonie ist abhängig von Dosis und Galenik (niedrigeres Risiko bei retardierten Zubereitungsformen). Alle drei Substanzen können Erhöhungen der Leberfunktionsparamter verursachen. Unter Therapie mit Duloxetin wurden auch massive Leberenzymerhöhungen (insbesondere der Alanin-Transaminase) und Leberversagen beobachtet (Hanje et al. 2006), weshalb hier engmaschige Kontrollen der LFP empfohlen werden.

453

Das Risiko einer SIADH induzierten Hyponatriämie scheint unter Venlafaxin höher zu sein als bei rein serotoninerg wirksamen Reuptake Hemmern (Kirby et al. 2002), vor allem bei Risikogruppen (s. Kap. 12.2.2) sind regelmäßige Elektrolyt-Kontrollen sinnvoll. Auch wurde von Veränderungen der Cholesterinwerte (Anstieg des Gesamt- und LDL Cholesterins) unter Venlafaxin berichtet (Bradwejn et al. 2005), sodass Kontrollen des Lipidprofils zu empfehlen sind.

12.2.4 Noradrenerg und spezifisch serotoninerg wirkendes Antidepressivum (NaSSA) (Mianserin und Mirtazapin) Mianserin hat ein erhöhtes Risiko von Granulozytopenien, es werden vom Hersteller wöchentliche Kontrollen des Differentialblutbildes empfohlen. Trotz seiner engen chemischen Verwandtschaft zu Mianserin (Pyridil Analogon) werden unter Mirtazapin Blutbildveränderungen nur sehr selten gesehen. Bei klinischen Zeichen einer Agranulozytose, Leukopenie, Eosinophilie oder Thrombozytopenie ist jedoch eine Kontrolle des Differentialblutbildes dringend indiziert. Mirtazapin kann Gewichtszunahme und Veränderungen der Blutfette, vor allem der Triglyceride (Nicholas et al. 2003) verursachen. Regelmäßigen Kontrollen von Bauchumfang, Körpergewicht und Blutfetten sind empfohlen.

12.2.5 Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) Aufgrund der Gefahr hypertensiver Krisen sind vor allem reglmäßige Blutdruckkontrollen indiziert. Eine tyraminarme Diät ist unter Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern dringend geboten und unter reversiblen MAO-Hemmern empfohlen (Schmauß 1993). Bei bis zu 5 % der Patienten ist mit einer Erhöhungen vor allem der Aspartat-Transami-

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12 Kontrolluntersuchungen unter Therapie mit Psychopharmaka

nase und der Alanin-Transaminase zu rechnen (Krishnan 2004), weshalb auf Symptome einer Leberfunktionstörung geachtet und die LFP kontrolliert werden sollten. MAO-Hemmer können den Pyridoxinspiegel (Vitamin B6) Spiegel verringern (Goodheart et al. 1991), hierdurch kann es zu peripheren Neuropathien kommen. Es sollte somit unter MAO Hemmern bei Auftreten von Parästhesien eine neurologische und laborchemische Abklärung erfolgen und bei Vitamin-B6 Mangel Pyridoxin substituiert werden. MAO-Hemmer wurden auch mit rezidivierenden Hypoglycämien unter antidiabetischer Therapie in Zusammenhang gebracht, weshalb engmaschige Blutzuckerkontrollen empfohlen sind.

12.2.6 weitere Antidepressiva Unter Reboxetin kann es durch periphere α-Rezeptor-Stimulation zu einer Reduktion der Acetylcholinfreisetzung und anticholinergen Nebenwirkungen, insbesondere Miktionsstörungen kommen. Speziell bei älteren Patienten sollte gezielt nach Symptomen einer Harnretention gefragt werden, bzw. bei Beschweren eine urologische Abklärung erfolgen. Bei Patienten mit Anfallsanamnese sollten regelmäßig EEG Kontrollen durchgeführt werden. Aufgrund möglicher orthostatischer Beschwerden unter Trazodon sind regelmäßige RR Messungen empfohlen. Einem Priapismus unter Trazodon (Thompson et al. 1990) gehen oft in den ersten Wochen der Therapie im niedrigen Dosisbereich eine veränderte Erektion (z. B. längere Dauer der Erektion) voraus, es sollte also gezielt danach gefragt und gegebenenfalls die Medikation abgesetzt werden. Bupropion senkt bereits in therapeutischen Dosen die cerebrale Krampfschwelle (Alper et al. 2007 b), weshalb für diese Substanz vor Einleitung der Therapie die Ableitung eines EEGs und bei Patienten mit Anfallsanamnese regelmäßige EEG-Kontrollen zu empfehlen sind.

12.3 Lithium und Antiepileptika Für Kontrolluntersuchungen im Therapieverlauf verweisen wir auf die Tabelle „Kontrolluntersuchungen unter Lithium und Antiepileptika“, im Text kann nur auf einzelne Aspekte eingegangen werden (Tab. 12.2)

12.3.1 Lithium Aufgrund der geringen therapeutischen Breite sind ein zuverlässiges Drugmonitoring (s. diesbezügliches Kapitel) und regelmäßige klinischsomatische Kontrollen notwendig. Vor Beginn der Therapie mit Lithiumsalzen sollten die empfohlenen Untersuchungen (s. Kap. 12.1.1) unbedingt durchgeführt werden (Kaschka 1993; Goodwin und Jamison 2007). Bis zu 20 % der Patienten entwickeln aufgrund der thyreostatischen Wirkung eine euthyreote Struma, aber auch Hypo- oder Hyperthyreosen sind möglich. Die viertel- bis halbjährliche Messung des Halsumfangs sowie eine anfangs engermaschige und im weiteren Verlauf jährliche Kontrolle der Schilddrüsenhormone und gelegentliche Durchführung eines Schilddrüsenultraschalls ist empfohlen. Elektrolytkontrollen sind wegen der erhöhten Lithium-Sensitivität unter Elektrolytstörungen (z. B. Hyponatriämien) und der möglichen Entwicklung einer Hypercalzämie empfohlen. (Khandwala und Van 2006). Eine Hypercalzämie unter Lithiumtherapie wiederum kann Folge eines Hyperparathyreoidismus sein. Die Bestimmung des Parathormonspiegels kann hier weiterhelfen. Aufgrund der erhöhten Inzidenz von Epithelkörperchenadenomen (Awad et al. 2003) unter Lithiumtherapie ist dann auch eine weitere endokrinologische Abklärung empfohlen. Eine relativ häufige UAW ist die chronische Lithiumnephropathie mit primär tubulointerstitiellen Veränderungen. Das Risiko einer renalen Schädigung wird durch Lithiumintoxikationen erhöht, Lithiumüberdosierungen und Intoxikationen sollten also stets vermieden werden. Das bestimmende Symptom der Lithiumnephropathie ist die Polyurie [24 Stunden

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12.3 Lithium und Antiepileptika Tabelle 12.1: Kontrolluntersuchungen unter Antidepressiva Monat 1

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a: bei Risikoanamnese, pathologischem Ausgangsbefund, entsprechender Klinik, älteren Patienten auch häufigere Kontrollen; b: bei stabilen Patienten auch halbjährliche Kontrollen; c: bei stabilen Patienten auch jährliche Kontrollen; d: bei Auffälligkeiten auch HbA1c und oraler Glucosetoleranztest; e: bei Patienten über 60 Jahre; f: unter Duloxetin; g: unter Venlafaxin; h: unter Milnacipran AP: Antipsychotika; atyp. AP: atypische Antipsychotika; BMI: body mass index; BU: Bauchumfang; DBB: Differentialblutbild; Elyt: Elektrolyte; HF: Herzfrequenz; HU: Halsumfang; Ger: Gerinnung; Glc: Glucosemetabolismus; h: halbjährlich; HCO3–. Bicarbonat im Serum; j: jährlich; Lip: Serum Lipide; LFP: Leberfunktionsparamtere; NFP: Nierenfunktionsparameter; ophthal: ophthalmologische Kontrolle; Pa: Pancreasenzyme; PRL: Prolaktin; PTH: Parathormon; RR: Blutdruck; TPO: Thyreoperoxidase-Antikörper; SD: Schilddrüse; v: vierteljährlich nach (modifiziert) König 2002; Schmauß 2002; Richter und Müller-Oerlinghausen 2000; Laux und Dietmaier 2006; Benkert und Hippius 2007

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12 Kontrolluntersuchungen unter Therapie mit Psychopharmaka

Harnproduktion von mehr als 2,8 l (Referenzwert für eine Person mit 70 kg Körpergewicht)]. Zur sicheren Abgrenzung von einem zentralen Diabetes insipidus ist ein Desmopressin (DDAVP) Test empfohlen. Halbjährliche Kontrollen der Nierenfunktion sind empfehlenswert. Ideal wäre jeweils die Messung der Creatinin Clearence, wobei sich dies aufgrund mangelnder Compliance und der komplizierten Logistik beim Sammeln des 24 Stunden Urins letztlich wohl nur selten realisieren lässt. Auch nach langjähriger Therapie und subjektiv guter Verträglichkeit wurde von Herzrhythmusstörungen und Überleitungsstörungen berichtet (Aichhorn et al. 2006), regelmäßige EKG Kontrollen sind also indiziert. Gründe die engmaschigere Spiegelkontrollen und Kontrollen der Serumelektrolyte erfordern, sind z. B. Diuretikatherapie, Infektionen, Schwangerschaft.

12.3.2 Valproinsäure Unter Valproattherapie wurde wiederholt von Leukopenien und, häufiger, dosisabhängigen Thrombozytopenien berichtet (Beydoun et al. 1997), weshalb vor allem nach Therapiebeginn engmaschige Blutbild- und Gerinnungskontrollen indiziert sind. Neben benignen, passageren Hepatopathien wurden auch Fälle fulminaten Leberversagens im Zeitraum bis 6 Monate nach Therapiebeginn berichtet. Vor allem in der ersten Zeit empfehlen sich also regelmäßige Leberfunktionskontrollen und bei entsprechender Klinik aufgrund der Möglichkeit der Entwicklung einer hämorraghischen Pancreatitis auch die Kontrolle der Pancreasenzyme. Encephalopathien sind selten und gehen meist mit Entwicklung einer Hyperammonämie einher. In den letzten Jahren häuften sich die Berichte über Zyklusunregelmäßigkeiten und das Syndrom des polycystischen Ovars (PCOS) bei Frauen unter antiepileptischer Therapie mit Valproinsäure. Aktuelle Publikationen (Joffe et al. 2006) legen die Empfehlung nahe, Frauen unter Valproattherapie regelmäßig nach Symptomen

eines PCOS (Gewichtszunahme, Zyklusunregelmäßigkeiten, Hirsutismus) zu befragen und gegebenenfalls eine gynäkologische Abklärung zu empfehlen. EKG-Kontrollen sind, außer bei kardial vorgeschädigten Patienten, unter Therapie mit Valproinsäure nicht notwendig.

12.3.3 Carbamazepin und Oxcarbazepin Carbamazepin und sein Derivat Oxcarbamazepin haben, bei besserer Verträglichkeit und weniger schweren UAW von Oxcarbamazepin (mit Ausnahme des Risikos einer Hyponatriämie), ein ähnliches Nebenwirkungsprofil. Blutbildveränderungen werden vor allem unter Carbamazepin beobachtet. Kontrollen des Blutbildes und der Thrombozytenzahl sollten vor allem in den ersten Monaten durchgeführt werden. Die sehr seltene UAW einer Agranulozytose oder aplastischen Anämie kann sich auch innerhalb weniger Tage entwickeln, Patienten sollten also unbedingt über Zeichen einer Leukozyten- bzw. Thrombozytenstörung aufgeklärt werden (Schatzberg et al. 2007 b). Gelegentlich wird ein Anstieg von Leberenzymen gesehen, wobei ein isolierter Anstieg der GGT passager und Ausdruck der Enzyminduktion ist, während ein Anstieg mehrerer Transaminasen weiter kontrolliert werden sollte. Bis zu 40 % der Patienten unter Carbamazepin und nahezu 74 % der Patienten unter Oxcarbazepin entwickeln, meist in den ersten Wochen der Therapie, eine Hyponatriämie (Van Amelsvoort et al. 1994). Elektrolytkontrollen sind, zumindest bei klinischen Hinweisen auf eine Hyponatriämie (z. B. gastronintestinale Beschwerden) empfohlen. Bei Patientin mit Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie ist auf eine mögliche Reduktion der T3 und T4 Spiegel zu achten. Carbamazepin hat sowohl negative chronoals auch dromotrope Eigenschaften, es besteht also ein erhöhtes Risiko kardialer Reizleitungsstörungen. Bei Patienten mit kardialem Risikoprofil oder älteren Patienten sollten EKG-Kontrollen durchgeführt werden.

457

12.3 Lithium und Antiepileptika

Dermatologische Komplikationen treten bei 10–15 % der mit Carbamazepin behandelten Patienten auf (Mockenhaupt et al. 2005) und sind meist harmlos. Aufgrund möglicher schwerer Verläufe ( z. B. Stevens-Johnson Syndrom) ist eine Abklärung bzw. genaue Verlaufsbeobachtung und gegebenenfalls Dosisreduktion oder medikamentöse Umstellung notwendig. Auch hier ist die Information und Selbstbeobachtung des Patienten entscheidend für ein rechtzeitiges Erkennen.

wicklung allergischer Hauterscheinungen bis hin zur toxischen epidermalen Nekrolyse. Entsprechend sind Patienten darüber aufzuklären und zu instruieren, bei Hautausschlägen ärztliche Hilfe zu suchen.

12.3.5 Topiramat Unter Topiramat sind aufgrund der Möglichkeit einer Abnahme des Körpergewichts regelmäßige Gewichtskontrollen empfohlen. Es wurde eine erhöhte Inzidenz hyperchlorämischer metabolischer Azidosen unter Topiramat-Therapie beobachtet, weshalb von der US amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) zu Kontrolle des Serum-Bicarbonat vor

12.3.4 Lamotrigin Die gravierendste UAW unter Lamotrigin ist vor allem bei schneller Aufdosierung die Ent-

Tabelle 12.2: Kontrolluntersuchungen unter Lithium und Antiepileptika Monat 1 Lithium NFP xxxx Elyt x BMIj x BUj x RR, HF EKG xa EEG SD HUI Carbamazepin, Oxcarbazepinm xxxx DBB x NFP xxxx LFP xa Elyt HF, RR x EKG x Valproinsäure DBB, Ger, Pa LFP BMI BU Lamotrigin DBB NFP LFP Topiramat HCO3

x x x

x x x

2

3

4

5

6

x

x x x

x

x

x x

x

x x x

x

v

h

j

xa x x x xa

x xa xk

x xxxx x x

x x x x x

x

x

x

x

x

x

x x

x x

x x x

xb xb xb

x

xa x x

x x x x

xa, c x x x

x

x

x

x

x

x x

x

x

x

x x x

i: halbjährliche 24-h–Harn Messungen bei berichteter Polyurie, älteren Patienten; j: bei bei Auffälligeiten Blutfettbestimmung; k: TSH, T3, T4, TPO-Antikörper; l: Schilddrüsenultraschall alle 2 Jahre; m: mit Ausnahme der Elektrolytkontrollen seltenere Kontrollen unter Oxcarbazepin notwendig; weitere Abkürzungen Tabelle 12.1 nach (modifiziert): Dose und Emrich 2002; Kaschka 2002; Richter and Müller-Oerlinghausen 2000; Baumgartner 2001; Benkert and Hippius 2007; Goodwin and Jamison 2007; Schatzberg et al. 2007b

458

12 Kontrolluntersuchungen unter Therapie mit Psychopharmaka

Einleitung und im Verlauf einer Therapie geraten wurde (U.S.Food and Drug Administration (FDA) 2003).

12.4 Antipsychotika Neben einer internistischen Untersuchung ist vor Einleitung einer Therapie mit einem Antipsychotikum auch ein neurologischer Status zu erheben, wobei hier besonders auf extrapyramidal-motorische Befunde (Rigor, Tremor, Akathisie, Dyskinesien) zu achten ist. Im Behandungsverlauf und vor allem in den ersten Wochen der Therapie sollte zumindest nach solchen Symtomen gefragt und auf das Bewegungsmuster des Patienten geachtet werden.

12.4.1 Metabolisches Syndrom Patienten mit psychischen Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für metabolische Störungen. Ein starker Risikofaktor dafür ist die Einnahme von Antipsychotika. In einer gemeinsamen Stellungnahme der American Diabetes Association und der American Psychiatric Association wird folgendes Vorgehen vor Beginn einer Therapie mit einem atypischen Antipsychotikum empfohlen (American Diabetes Association et al. 2004b): Familienanamnese bzgl. Adipositas, Diabetes, Cholesterinstoffwechselstörungen, Hypertonie, Herzerkrankung; Gewicht und Größe; Bauchumfang; Blutdruck; nüchtern Glucose; nüchtern Cholesterin; nüchtern Triglyceride. Bei erhöhtem Risiko für Stoffwechselerkrankungen sollte vor Einleitung einer Therapie und im weiteren Verlauf auch ein oraler Glucosetoleranztest durchgeführt werden (American Diabetes Association et al. 2004a; Marder et al. 2004 a). Obwohl sich Antipsychotika in ihrer Stoffwechselwirksamkeit unterscheiden, sind regelmäßige Kotrolluntersuchungen auf Anzeichen des metabolischen Syndroms bei allen Antipsychotika empfohlen (Newcomer 2004). Atypische Antipsychotika haben insgesamt ein höheres Risiko einer Gewichtszunahme als

alte Antipsychotika und unter den Atypika zeigen, verglichen mit Placebo, Aripiprazol, Ziprasidon und Risperidon ein zweifach, Quetiapin ein 4 fach und Olanzapin und Clozapin ein 10 fach erhöhtes Risiko einer Gewichtszunahme. Da eine Gewichtszunahme in den ersten Wochen der Therapie einen zuverlässigen Prädiktor für weitere Gewichtszunahme darstellt, sind vor allem in dieser Zeit regelmäßige Gewichtskontrollen empfohlen (McIntyre et al. 2007). Während Butyrophenone lipidneutral zu sein scheinen, sind vor allem Phenothiazine mit Dyslipidämien assoziiert. Die chemisch miteinander verwandten dibenzodiazepinähnlichen Antipsychotika Clozapin, Olanzapin und Quetiapin sind mit größeren Triglycerid- als Cholesterinveränderungen assoziiert, während dieser Effekt bei den nicht-dibenzodiazepinähnlichen Antipsychotika (Risperidon, Ziprasidon, Aripiprazol) geringer zu sein scheint (Meyer 2007). Ob die Bestimmung des HbA1c Werts zum Monitoring des Glucosestoffwechels sinnvoll ist, ist unklar. Die Mount Sinai Guidelines (Marder et al. 2004d) empfehlen ein HbA1c Monitoring, während die American Diabetes Association, da der HbA1c Wert lediglich grobe Befunde liefert (es sei denn, der Patient ist bereits Diabetiker), eine einfache Glucosebestimmung zur kurzfristigen Verlaufskontrolle empfiehlt (Newcomer 2007).

12.4.2 Laborkontrollen Agranulozyose und Leukopenie sind die bedrohlichsten hämatologischen Nebenwirkungen unter Antipsychotika. Am häufigsten treten sie unter Therapie mit konventionellen trizyklischen AP und atypischen AP (Clozapin, Olanzapin, Zotepin, Quetiapin) auf. Clozapin hat das höchste Agranulozytoserisiko (1 %), die Inzidenz von Leukopenien beträgt im Vergleich hierzu ca. 3 % (Honigfeld et al. 1998). Eine Leukopenie oder Agranulozyose kann mit einem kontinuierlichen Absinken des weißen Blutbildes, oft über mehrere Wochen, beginnen, eine rasche Entwicklung innerhalb einer Woche wurde zwar beobachtet, ist aber sehr selten.

12.4 Antipsychotika

Unabhängig von der Zugehörigkeit zu einer Gruppe sollten unter Therapie mit Antipsychotika prinzipiell Kontrollen des Differentialblutbildes erfolgen und bei einer Leukozytenzahl < 3000/mm3 oder neutrophile Granulozyten < 1500/mm3 das Antipsychotikum abgesetzt werden. Ein Problem stellen immer wieder wöchentlich schwankende Leukozytenzahlen dar. Um natürliche, z. B. zyklusbedingte von iatrogenen Schwankungen besser unterscheiden zu können, kann auch, um Vergleichswerte zu haben, vor Therapiebeginn das Differentialblutbild wöchentlich bestimmt werden. Unter Antipsychotikatherapie werden im AMSP Überwachungssystem immer wieder Erhöhungen der Leberfunktionsparameter beobachtet. Meist sind diese passager und auch ohne Veränderung der Medikation rückläufig. Erhöhungen der Leberenzyme wurden häufiger bei atypischen Antipsychotika als bei älteren Substanzen beobachtet, bei olanzapin-behandelten Patienten war dies sogar die am häufigsten beobachtete UAW (Bender et al. 2004). Bei Erhöhung der Leberfunktionsparameter unter Kombinationstherapie ist die GLDH ein guter Verlaufsparameter, da sie als Leberenzym mit kurzer Halbwertszeit (ca. 18 Stunden) bei schrittweisem Absetzen von Medikamenten Hinweise auf das auslösende Agens geben kann. Vor allem in den ersten 3 Monaten nach Therapieeinleitung sollte bei jeder Visite nach Symtomen einer Hyperprolaktinämie gefragt und gegebenenfalls der Prolaktinspiegel bestimmt werden (Marder et al. 2004c). Da eine Hyperprolaktinämie auch Symptom eines Hypophysenadenoms sein kann und unter verschiedenen Antipsychotika (v. a. Risperidon, Olanzapin und Haloperidol) eine erhöhte Inzidenz von Hypophysentumoren beobachtet wurde (Szarfman et al. 2006), sollte gegebenenfalls eine genauere Abklärung (z. B. mittels MRT) eingeleitet werden.

Kontrollen unter Clozapin Aufgrund des im Vergleich zu anderen Antipsychotika deutlich erhöhten Agranulozytoserisikos sind die Kontrolluntersuchungen unter

459

Clozapin aufwändiger als bei anderen Antipsychotika. Nach europäischen Empfehlungen sind in den ersten 18 Wochen nach Therapieeinleitung wöchentliche und dann monatliche Blutbildkontrollen empfohlen. US-amerikanische Richtlinien raten zu engmaschigeren Kontrollen (wöchentlich in den ersten 6 Monaten, dann 2 wöchentliche, nach dem ersten Jahr monatliche). Prinzipiell sollte bei Veränderungen des Blutbildes ein hämatologisches Konsil eingeholt werden. Bei Patienten, die unter Clozapin leichte Blutbildveränderungen gezeigt haben, sollte bei Reexposition das Differetialblutbild 2 mal pro Woche kontrolliert werden, nach Leukopenien < 2000/mm3 oder Neutropenien < 1000 mm3 sollten Patienten nicht mehr reexponiert werden.

12.4.3 Kardiovaskuläre Kontrollen Aufgrund möglicher orthostatischer Beschwerden und Hypotonie sind unter Antipsychotikatherapie regelmäßige Kontrollen von Blutdruck und Puls empfohlen. Das erhöhte Risiko für QT-Verlängerung und Torsades des pointes unter Therapie mit typischen wie atypischen Antipsychotika bedingt vor Einleitung einer Therapie die Beachtung verschiedener Riskofaktoren (wie z. B. Elektrolytstörungen, Planung einer Hochdosistherapie, intravenösen Therapie) und die Ableitung eines EKG. Vor allem bei Patienten mit pathologischen Vorbefunden, kardialen Erkrankungen oder Patienten unter Haroperidol, Clozapin, Quetiapin, Sertindol, Ziprasidon, Thioridazin, Pimozid und Chlorpromazin sollten auch im weiteren Verlauf EKG-Kontrollen durchgeführt werden (Glassman und Bigger 2001; U.S.Food and Drug Administration (FDA) 2007; Arizona Center for Education and Research on Therapeutics 2007; Drici und Priori 2007). Die kardialen UAW unter Clozapin umfassen neben Tachycardie und Hypotension auch Myocarditiden und Kardiomyopathien. Diese UAW treten vor allem in den ersten Wochen der Therapie auf, EKG Kontrollen sind empfoh-

460

12 Kontrolluntersuchungen unter Therapie mit Psychopharmaka

len. Das rechtzeitige Erkennen kardiologischer UAW mit entsprechender kardiologischer Diagnostik (EKG, Labor) ist für deren Verlauf entscheidend.

12.4.4 EEG Eine EEG-Untersuchung gehörte vor der Evolution der intrakraniellen Bildgebung zum Standard im Therapieverlauf mit Antipsychotika, heute dient sie vor allem der Kontrolle bei anfallsgefährdeten Patienten und unter Therapie mit Clozapin, in geringerem Ausmaß auch Olanzapin und Quetiapin (Alper et al. 2007 a).

12.4.5 Weitere Kontrolluntersuchungen Aufgrund der anticholinergen Wirkkomponente sollten bei Risikogruppen (ältere Patienten, entsprechende Anamnese) vor Einleitung der Therapie ein Engwinkelglaucom und eine Prostatahyperplasie fachärztlich ausgeschlossen und im Therapieverlauf regelmäßige zahnärztliche Kontrollen (s. Kap. 12.2.2). durchgeführt werden. Regelmäßige augenärztliche Kontrollen sind auch wegen eines erhöhten Katarakt-Risikos unter Antipsychotika (Shahzad et al. 2002) empfohlen.

Tabelle 12.3: Kontrolluntersuchungen unter Antipsychotika (AP) Monat 1 Status neurologicus alte AP atyp. AP

xx xx

NFP (alle AP)

x

2

3

4

5

6

v

h

j

xa xa x

x

x

x x

x x

xa xa, b

x

x

LFP Trizyklische AP andere AP BMI (alle AP)

x x

x

x

x

BU (alle AP)

x

x

x

x

x

x

x

x

xb

andere APd

x

x

x

x

HF, RR (alle AP)

x

x

x

x

x

xa, b

Lip, Glc Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Phenothiazine

x

xc

EKG Clozapin

xx

Thioridazin, Sertindol, Pimozid, Ziprasidon

xx

andere AP

x

PRL/Anamnese alle AP ophthal. (alle AP)

xa, b

x x

x x

x

xa, b x

x

x x

n: Anmanese bzgl. Symtpome einer Hyperprolaktinämie Monat 1–3 bei jeder Visite und dann jährlich abfragen, Prolaktinbestimmmung bei anamnestischen Hinweisen auf Hyperprolaktinämie; weitere Abkürzungen Tabelle 12.1 und 12.2 nach (modifiziert): König und Laux 1998; Richter and Müller-Oerlinghausen 2000; Marder und Wirshing 2004; Marder et al. 2004b; Benkert and Hippius 2007; Schatzberg et al. 2007a

12.8 Suchttherapeutika (Alkohol-Entwöhnungsmittel, Substitutionsmittel)

12.5 Tranquilizer, Anxiolytika Bei der Therapie mit Tranquilizern und Anxiolytika gibt es keine, außer den in Kapitel 12.1 empfohlenen, speziellen Untersuchungen vor Einleitung oder im Verlauf der Behandlung. Wechselwirkungen von Busprion oder Chloralhydrat mit oralen Antikoagulantien wurden beschrieben, weshalb in diesen Patientengruppen zusätzliche Gerinnungskontrollen indiziert sind.

12.6 Antidementiva Vor Einleitung einer Therapie mit Antidementiva sollten, wenn nicht schon in der Abklärung des Grundleidens geschehen, EKG, Leber- und Nierenfunktion sowie das Differentialblutbild kontrolliert werden.

Acetylcholinesterasehemmer Aufgrund der Rezeptoreigenschaften der Substanzen ist bei vorbestehenden bradycarden Rhythmusstörungen, supraventrikulären Erregungsstörungen, Asthma bronchiale, COPD erhöhte Vorsicht geboten, bzw. sollten im weitern Verlauf EKG Kontrollen erfolgen.

Memantine Da die Ausscheidung von Memantine nahezu ausschließlich renal erfolgt, ist vor Einleitung einer Therapie mit Memantine die Nierenfunktion zu prüfen und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren.

12.7 Psychostimulantien und Atomoxetin Vor Beginn der Therapie mit Psychostimulantien oder Atomoxetin sollten die eingangs empfohlenen Befunde erhoben werden (s. Kap. 12.1). Im Therapieverlauf mit Methylphenidat empfehlen sich im ersten und dritten Monat nach Therapieeinleitung die Kontrolle von Größe, Gewicht, Herzfrequenz (HF), Blutdruck (RR) sowie halbjährliche Kontrollen von Gewicht,

461

HF, RR, Leberfunktion, Blutfetten, Zucker, Blutbild und Elektrolyten (Wiesegger et al. 2007). Besonders im ersten Jahr der Therapie wurden bei Kindern unter Methylphenidattherapie ein reduziertes Größenwachstum und eine verminderte Gewichtzunahme beobachtet (Swanson et al. 2007), weshalb ein engmaschiges Monitoring (mit Perzentilenkurven) zu empfehlen ist. Für Psychostimulantien (einschließlich Methylphenidat) wurde von der FDA 2006 eine Black Box Warnung vor Tachycardie und Hypertonie herausgegeben (Nissen 2006). Es waren mehrere Fälle von Apoplexie, Myocardinfarkten bei Erwachsenen und ungeklärte Todesfälle bei Kindern gemeldet worden. Methylphendiat sollte also bei vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen mit enger Indikationsstellung verschrieben und EKG sowie Vitalparameter während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden (Wilens et al. 2006). Bei Vorliegen eines Engwinkelglaukoms dürfen Stimulantien aufgrund des Risikos eines Glaukomanfalls nur unter regelmäßiger ophthalmologischer Kontrolle und in möglichst niedriger Dosierung angewendet werden. Zusätzlich zu den unter Stimulantien empfohlenen Kontrollen empfiehlt sich unter Atomoxetin aufgrund höherer Hepatotoxizität im Therapieverlauf ein und drei Monate nach Therapieinleitung eine Kontrolle der Leberfunktion (Wiesegger et al. 2007). Vereinzelt berichtet wurde über Verlängerung der QTc Zeit im EKG und Krampfanfälle (Sawant und Daviss 2004), bei klinischen Auffälligkeiten oder dem Vorliegen von Risikofaktoren sind also EKG- bzw. EEG-Kontrollen indiziert.

12.8 Suchttherapeutika (Alkohol-Entwöhnungsmittel, Substitutionsmittel) Bei unauffälligen Ausgangswerten müssen bei Therapie mit Clomethiazol, Disulfiram oder Acamprosat keine regelmäßigen Laborkontrollen durchgeführt werden, wobei sich jedoch Kontrollen der LFP schon aufgrund der Grunderkrankung empfehlen.

462

12 Kontrolluntersuchungen unter Therapie mit Psychopharmaka

Unter Clomethiazol-Therapie ist eine engmaschige Überwachung von Blutdruck und Herzfrequenz sowie bei hohen Dosierungen der Sauerstoff-Sättigung empfohlen. Bei der Möglichkeit von Hypercalzämien aufgrund des zentralen Ca++ Moleküls soll vor Beginn der Therapie mit Acamprosat eine Elektrolytkontrolle im Serum durchgeführt werden. Unter Disulfiram wurden Fälle erhöhter Leberwerte und auch Leberversagen beobachtet, weshalb regelmäßige Kontrollen der LFP (monatlich in den ersten drei Monaten, dann vierteljährlich) empfohlen werden (Bjornsson et al. 2006). Bei Auftreten von Sehstörungen sind aufgrund der Gefahr der Entwicklung einer Optikusneuropathie augenärztliche Kontrollen empfohlen. Methadon, Levomethadon und Buprenorphin wurden wiederholt mit Fällen von QTVerlängerung und Torsade de pointes im EKG sowie schweren Leberschäden in Zusammenhang gebracht, es empfehlen sich entsprechende Kontrollen vor der Einstellung und während der Therapie. Auch Naltrexon kann Leberfunktionsstörungen verursachen, weshalb Kontrollen der LFP empfohlen werden. Vor Einleitung der Therapie und im weiteren Therapieverlauf kann es aufgrund selten auftretender Thrombozytopenien sinnvoll sein, Gerinnungsparameter und Thrombozytenzahl zu bestimmen.

12.9 Antiparkinsonmittel Bei der Gabe von „Antiparkinsonmitteln“ und anderen Medikamenten zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Störungen ist vor allem die anticholinerge Wirkung zu beachten. Empfohlen sind entsprechende Kontrollen (Vitalparameter, EKG, gegebenenfalls urologische oder opthalmologische Kontrollen). Dopaminerg wirksame Medikamente sollten bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund der erhöhten Verfügbarkeit von Catecholaminen nur vorsichtig und unter regelmäßigen EKGKontrollen verabreicht werden. Auch eine Sen-

kung der cerebralen Krampfschwelle ist möglich (Stanilla und Simpson 2004) Wiederholt sind bei Ergotalkaloiden, speziell den Dopaminagonisten Pergolid und Cabergolin, Fälle schwerer fibrotischer kardialer Valvulopathien aufgetreten (Antonini und Poewe 2007), sodass vom Hersteller eine klinische und diagnostische Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer Herzklappenerkrankung oder -fibrose empfohlen wird. Eine erste Echokardiographie sollte vor der Behandlung durchgeführt und innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Therapieeinleitung und schließlich alle 6 bis 12 Monate wiederholt werden.

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12 Kontrolluntersuchungen unter Therapie mit Psychopharmaka

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13

Psychopharmaka und Lebensqualität

D. Naber, M. Bullinger und A. Karow

13.1 Lebensqualität in der Psychiatrie Verglichen mit einigen anderen Disziplinen der Medizin begann die Lebensqualitäts-Forschung in der Psychiatrie erst spät. Angesichts der Definition von gesundheitsbezogener Lebensqualität als die „vom Patienten selbst berichtete Befindlichkeit und Funktionsfähigkeit in körperlicher, mentaler und sozialer Hinsicht“ (Bullinger und Naber 1999) ist diese Verzögerung erstaunlich. Gerade in der Psychiatrie sind subjektive Befindlichkeit und Funktionsfähigkeit der Patienten als Bestandteile der psychiatrischen Symptomatik relevant und ihre Verbesserung selbstverständliches Ziel der Therapie. Diese Bereiche mussten somit für die tägliche Arbeit nicht „entdeckt“ werden, wohl aber als Forschungsgegenstand mit der Notwendigkeit einer begrifflichen und inhaltlichen Abgrenzung sowie einer methodischen Strukturierung. So hat über die Forschung zur Lebensqualität psychiatrischer Patienten das wissenschaftliche Interesse an ihrer subjektiven Perspektive erst in jüngster Zeit deutlich zugenommen. Ein weiterer Grund für die Verzögerung liegt in der Vermutung, dass aufgrund der psychischen Erkrankung der Selbstbericht der Patienten Ver-

zerrungen unterworfen und damit nicht zuverlässig ist. Dies betrifft insbesondere Patienten mit psychotischen Schüben im Rahmen schizophrener Erkrankungen, aber auch solche mit affektiven oder kognitiven Störungen. Oft wurde in Frage gestellt, ob diese Patienten ihre Befindlichkeit und Funktionsfähigkeit adäquat beschreiben und beurteilen können bzw. ob psychiatrische Patienten sich in ihrem Urteilsvermögen über ihr Erleben und Verhalten prinzipiell von Patienten mit anderen Erkrankungen unterscheiden (Katschnig et al. 1997). Darüber hinaus wird eine hohe Überlappung des Lebensqualitätskonstruktes mit depressiver Symptomatik und die damit verbundene Schwierigkeit der Abgrenzung beider Konstrukte kritisch diskutiert (Pukrop 2006). Studienergebnisse zeigten jedoch, dass die Erfassung verschiedener Lebensbereiche zusätzlich zur Untersuchung der Symptomatik bei Patienten mit depressiven Störungen, wie z. B. sozialer Funktionsfähigkeit und emotionaler Rollenfunktion, therapeutisch wichtige zusätzliche Informationen erschließt (Demyttenaere et al. 2002; Kennedy et al. 2001; Rapaport et al. 2005). Das wissenschaftliche Interesse an der Lebensqualität psychiatrischer Patienten steigerte sich insbesondere auch mit einem Wandel in der

466

Gesundheitspolitik und der Entwicklung neuer Psychopharmaka, die eine Reduktion der Symptomatik erreichen können, ohne gleichzeitig die Lebensqualität durch erhebliche Nebenwirkungen massiv zu beeinträchtigen. Auch der zunehmende Therapieerfolg durch soziale Unterstützungsprogramme bei chronisch psychisch Kranken ließ das Interesse an der Messung und Bestimmung neuer Therapieerfolgsindikatoren ansteigen. Das Konstrukt Lebensqualität wurde dabei im Wesentlichen übernommen aus den somatischen Fächern, insbesondere der Onkologie, der Chirurgie und der kardiovaskulären Medizin (Bullinger 2002). Ein weiterer wichtiger Grund für die lange Zurückhaltung der Psychiater in der Erforschung der Lebensqualität ihrer Patienten mag auch ethisch begründet sein gegenüber dem normativen Charakter eines Konstruktes, das ideale Lebensbedingungen zu definieren scheint. Gerade die deutsche Psychiatrie schreckt, bedingt durch ihre Geschichte, vor der Definition „idealer“ Normen zurück. Wenn der Begriff der Lebensqualität dazu benutzt werden sollte, eine Abweichung der psychiatrischen Patienten in Befinden und Funktionsfähigkeit gegenüber der Bevölkerung lediglich zu konstatieren, ist diese Zurückhaltung sicher gerechtfertigt. Die Lebensqualitätsforschung beinhaltet jedoch vor allem die Chance auf wesentlich veränderte und erweiterte Therapieziele, nämlich die Möglichkeit einer verstärkten Mitbestimmung der Patienten. Sie werden zunehmend als ernst zu nehmender Experten für die eigene Erkrankung angesehen und so ist die Erfassung von Wohlbefinden und Funktionsfähigkeit aus der Sicht der Patienten elementarer Bestandteil wissenschaftlicher Untersuchungen zu Erkrankung und Therapie in der Psychiatrie geworden.

13. 2 Konstrukt und Definition der Lebensqualität Neu am Konzept der Lebensqualität ist nicht die Orientierung an der Lebensqualität des Patienten als Ziel ärztlichen Handels, sondern der Versuch, Wohlbefinden und Funktionsfähigkeit von Patienten aus ihrer eigenen Sicht messbar

13 Psychopharmaka und Lebensqualität

und damit der wissenschaftlichen Untersuchung zugänglich zu machen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass gesundheitsbezogene Lebensqualität als nicht direkt beobachtbare Größe ein psychologisches Konstrukt ist, zu dessen Erfassung die relevanten Dimensionen und Komponenten zu operationalisieren sind, wobei der Multidimensionalität des Konstrukts und seiner Repräsentation im Erleben der Patienten Rechnung getragen werden sollte (Bullinger 2002). Bis heute erweist sich die begriffliche und inhaltliche Abgrenzung der Lebensqualität schwierig. In der Psychiatrie besteht übereinstimmend der Wunsch nach einem multidimensionalen Modell, das sowohl objektive wie subjektive Parameter, aber auch die individuelle Gewichtung verschiedener Lebensbereiche berücksichtigt. Trotzdem herrscht noch wenig Konsens in der Definition einheitlicher krankheitsspezifischer oder krankheitsübergreifender Modelle, die der Komplexität und Dynamik des Konstruktes Lebensqualität gerecht werden. Die Arbeitsgruppe „Lebensqualität“ der WHO definiert Lebensqualität als die subjektive Wahrnehmung einer Person über ihre Stellung im Leben in Relation zur Kultur und zu den Wertesystemen, in denen sie lebt, und in Bezug auf ihre Ziele, Erwartungen, Standards und Anliegen. Es handelt sich um ein Arbeitskonzept, das in komplexer Weise beeinflusst wird durch die körperliche Gesundheit, den psychologischen Zustand, den Grad der Unabhängigkeit, die sozialen Beziehungen und die hervorstechenden Eigenschaften der Umwelt. Hierbei werden mehrere Domänen – körperlich, psychologisch, sozial, funktional, umweltbezogen und werthaltungsbezogen – und darin lokalisierte Facetten einbezogen (The WHO QOL Group 1998). Der Paradigmenwechsel in der WHO-Definition von Gesundheit und die Zunahme chronischer und somit langfristig behandlungsbedürftiger Erkrankungen im Zusammenhang mit der Veränderung der Altersstruktur innerhalb der Bevölkerung förderten die neuen Forschungsansätze. In jüngeren Studien mehren sich die Hinweise, dass nur ein geringer Teil der Varianz der Lebensqualität über die Symptomatik erklärt wird und die Lebensqualität aus diesem

467

13.3 Die Messung der Lebensqualität

Grund als eigenständige Variable, ergänzend zu der Psychopathologie, erhoben werden sollte. Die Definition für den im Kontext der medizinischen Behandlung und Evaluierung verwendeten Begriff der gesundheitsbezogenen Lebensqualität lautet international übereinstimmend: „die vom Patienten berichtete Befindlichkeit und Funktionsfähigkeit in körperlicher, mentaler und sozialer Hinsicht.“ Es handelt es sich um ein multidimensionales psychologisches Konstrukt, zu dessen Erfassung die unterschiedlichen Dimensionen standardisiert gemessen werden und dessen Ergebnis durch das subjektive Erleben des Patienten wesentlich bestimmt wird. Bei dem Konzept der Lebensqualität handelt es sich um ein dynamisches Konstrukt, das letztlich durch Wechselwirkungen zwischen dem Individuum und seiner Umgebung bestimmt wird und immer auch in Bezugnahme auf die individuelle Lebenssituation beurteilt werden muss. So beschrieb Calman Lebensqualität als „the gap between a person’s expectations and achievements“ (Calman 1984).

13.3 Die Messung der Lebensqualität Bei der Konstruktion von Lebensqualitäts-Messinstrumenten steht derzeit die Erfassung der Befindlichkeit und Funktionsfähigkeit aus der Sicht der Patienten im Vordergrund. Aus diesem Grund sind die meisten der kürzlich entwickelten Instrumente Selbstbeurteilungsverfahren. Häufig wird Lebensqualität als eine Kombination aus Lebenszufriedenheit und allgemeinem Wohlbefinden verstanden, wobei in diesem Falle letztlich nur der Betroffene über den Grad seiner Zufriedenheit Auskunft geben kann. Andererseits spielen die „objektiven Anteile“ (wie materielle Lebensbedingungen, Arbeit, Wohnung etc.), bei denen die Frage nach Begrenzung in psychischen und körperlichen Funktionen und sozialen Rollen gestellt wird, ebenfalls eine entscheidende Rolle. Die subjektive Beurteilung (Selbstbeurteilung) des Patienten ist unverzichtbar, zusätzlich kann eine Fremdbeurteilung der Lebensqualität durch professionelle Helfer oder Personen aus der engeren Umgebung des Pati-

enten und das Einbeziehen der Lebensumstände nützlich sein, um die Einschätzung verschiedener Funktionsbereiche zu erweitern und der Dynamik des Konstruktes Lebensqualität gerecht zu werden. Die Beurteilung durch Außenstehende ist jedoch keinesfalls objektiv im Sinne von unabhängig, sondern eher eine „externe“ Einschätzung der Situation des Patienten und stellt damit eine sinnvolle Ergänzung zum Selbstbericht dar (Bullinger und Naber 1999). Die Messung der Lebensqualität sollte sich weder auf momentane Stimmungen, noch auf das ganze Leben beziehen, daher erscheint der Einbezug einer Zeitachse wichtig, wobei der übliche Bezugsrahmen bei 4 Wochen liegt. Um krankheits-übergreifende Aspekte der Lebensqualität zu erfassen, werden „generische Lebensqualitätsinstrumente“ verwendet. Der Vorteil solcher unspezifischen Instrumente liegt in der Vergleichbarkeit verschiedener Patienten-Gruppen (z. B. somatische Erkrankungen vs. psychiatrische Erkrankungen) und der ökonomischen Untersuchung von Lebensqualitäts-Parametern. Diese Instrumente sind jedoch häufig nicht sensitiv genug, um Therapieeffekte abzubilden. „Spezifische Lebensqualitäts-Instrumente“ beziehen sich auf bestimmte Populationen, Krankheiten oder Funktionen. Während in den 80er und 90er Jahren hauptsächlich die Lebensqualität schizophrener und depressiver Patienten Forschungsgegenstand war, liegen mittlerweile Skalen auch zu einigen anderen psychiatrischen Krankheiten vor.

13.4 Die Lebensqualität schizophrener Patienten Die subjektive Lebensqualität schizophrener Patienten liegt im allgemeinen deutlich niedriger als die der Normalbevölkerung, aber höher als bei anderen psychiatrischen Stichproben, wie z. B. depressiven Patienten. Gelegentlich bewerten chronisch schizophrene Patienten, insbesondere nach langjähriger Hospitalisierung oder Heimunterbringung über 10–30 Jahre ihre subjektive Lebensqualität erstaunlich hoch. Diese Daten sind vorsichtig zu interpretieren, beruhen überwiegend darauf, dass diese Patienten

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unter sozial sehr depravierten Bedingungen vergleichsweise wenige Quellen benennen, aus denen sie ihre Lebensfreude schöpfen. Sie vergleichen primär ihre eigene Lebensqualität mit der ihrer Mitpatienten und kommen auf diese Weise zu einer überraschend positiven Einschätzung (Franz et al. 2000). Der Sinn einer Selbstbeurteilung schizophrener Patienten z. B. zur Beurteilung des Erfolgs eine antipsychotischen Therapie wird mittlerweile nicht mehr bezweifelt. Zahlreiche Studien zeigen in großer Übereinstimmung, dass die meisten schizophrenen Patienten wenn sie nicht noch akut psychotisch oder kognitiv erheblich eingeschränkt sind, sehr wohl in der Lage sind, ihre subjektive Lebensqualität in entsprechenden Fragebögen reliabel wiederzugeben (u. a. Huppert und Smith 2001; Karow und Naber 2002; Ritsner et al. 2004; Voruganti et al. 2000; Wehmeier et al. 2007). Ambulant behandelte Patienten berichten eine bessere Lebensqualität als stationär behandelte Patienten, was sich einerseits durch Unterschiede hinsichtlich der Krankheitsschwere erklären lässt, aber auch auf die Bedeutung von Milieu, Wiedereingliederung und Rehabilitation hinweist. Die Mehrheit der Untersuchungen zeigt, dass Schweregrad der schizophrenen Erkrankung und subjektive Lebensqualität negativ miteinander korreliert sind, d. h. je ausgeprägter die schizophrene Symptomatik, desto schlechter die Lebensqualität. Nach bisherigen Erkenntnissen werden depressive Symptome und Ängste, und in etwas geringerem Maß auch negative Symptome vom Patienten beeinträchtigender wahrgenommen als positive Symptome wie Wahn oder Halluzinationen (Huppert und Smith 2001; Karow et al. 2005; Narvaez et al. 2008). So fanden sich zwischen produktiv psychotischer Symptomatik und selbstbewerteter Lebensqualität bislang weder während der akut psychotischen Phase, noch bei weitgehender Stabilisierung relevante Zusammenhänge. Von verschiedenen Autoren wurde dieses Ergebnis als Zeichen gewertet, dass von einer Eigenständigkeit des Lebensqualitätskonstruktes auszugehen ist. Andere Autoren nehmen diese Ergebnisse immer wieder zum Anlass, an der Reliabilität der subjektiven Bewertung der Lebensqualität durch schizophrene Patienten zu zweifeln (Pukrop

13 Psychopharmaka und Lebensqualität

2006). Unter Berücksichtigung anderer Einflüsse wie z. B. Chronizität oder Hospitalisierung auf die Bewertung der Lebensqualität weisen diese kontroversen Interpretationen jedoch am ehesten auf ein hohes Maß an Individualität und daraus resultierende methodische Probleme bei der differentiellen Analyse der Wechselwirkungen zwischen schizophrener Symptomatik und Lebensqualität.

13.5 Lebensqualität unter antipsychotischer Therapie Die ersten systematische Untersuchungen subjektiver Neuroleptikawirkungen Anfang der 80er Jahre zeigten, dass eine initiale Dysphorie nach der Einnahme von konventionellen Neuroleptika mit geringer antipsychotischer Wirkung, insbesondere aber auch mit schlechter Compliance korreliert. Diese ersten Ergebnisse, insbesondere aber die klinischen Erfahrungen mit Clozapin führten dann dazu, dass die Patientenperspektive auch bei der Untersuchung der Wirkung von Antipsychotika zunehmend wissenschaftliches Interesse fand. Die erste Studie dazu veröffentlichten Meltzer et al. (1990), die in einer offenen Untersuchung feststellten, dass die Umsetzung von typischen Antipsychotika auf Clozapin zu einer erheblichen Besserung der Lebensqualität führte. Die bisherigen Ergebnisse der Lebensqualitätsforschung zum Vergleich verschiedener Antipsychotika lassen sich wie folgt zusammenfassen: Die subjektive Befindlichkeit und Lebensqualität der Patienten nimmt sowohl unter der Behandlung mit atypischen als auch mit typischen Antipsychotika zu. In den meisten Studien, in denen die Patientenperspektive erhoben wurde bzw. Selbstbeurteilungsbögen benutzt wurden, zeigte sich eine Überlegenheit der atypischen Antipsychotika im Vergleich zu den konventionellen Antipsychotika (Karow und Naber 2002; Voruganti et al. 2000; Jones et al. 2006; Mortimer und Al-Agib 2007; Ritsner et al. 2004). Von klinischer Relevanz zum Unterschied zwischen Arztund Patientenperspektive ist die Studie von Voruganti et al. (2000), in der ein Unterschied in der Lebensqualität im Vergleich atypischer

13.5 Lebensqualität unter antipsychotischer Therapie

versus typischer Neuroleptika „nur“ subjektiv nachweisbar war, nicht aber in der Fremdbeurteilung. Anzumerken ist, dass in den meisten Studien Haloperidol als Vergleichsmedikament gewählt wurde, auch zumeist in klinisch üblicher Dosierung (8–12 mg/d). In zwei neueren Studien, in denen insbesondere versucht wurde, z. B. durch weniger strenge Selektionskriterien den klinischen Alltag besser abzubilden als in den o. a. klinischen Prüfungen, wurde kein Unterschied zwischen Typika und Atypika bezüglich der Lebensqualität gefunden (Jones et al. 2006; Swartz et al. 2007). In einer weiteren Studie bei überwiegend therapieresistenten Patienten gab es für Aripiprazol eine geringe, nicht signifikante (p = 0,52) Überlegenheit gegenüber Perphenazin (Kane et al. 2007). In diesen Studien wurde wie in vielen anderen auch die Lebensqualität mit der Heinrichs-Quality of Life Scale (QLS) erhoben (Heinrichs et al. 1984). Es handelt sich dabei um ein Fremdbeurteilungsinstrument, welches zur Beurteilung schizophrener DefizitSymptomatik in verschiedenen Alltagsfunktionsbereichen aus Expertensicht entwickelt wurde und daher für die Messung der Lebensqualität nach oben genannter Definition nur bedingt geeignet erscheint. Aus vielen Gründen ist eine Selbstbeurteilung insbesondere im Antipsychotika-Vergleich vorzuziehen, relativ häufig angewandt wird die Skala SWN zur „Subjektiven Wirkung von Neuroleptika“ (Naber et al. 2001). In einer 12-Monatsstudie bei 1462 Patienten wurde gezeigt, dass die QLS mit der SWN zu Beginn der Behandlung nur mäßig miteinander korreliert (r = 0,49), im Laufe der Behandlung steigt die Übereinstimmung an, nach 12 Monaten beträgt sie r = 0,71 (Wehmeier et al. 2007). Die Lebensqualität wird somit zunehmend als ergänzendes Differenzierungskriterium zur Beurteilung der Güte eines Antipsychotikums herangezogen. Es konnten jedoch bislang kaum signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen atypischen Antipsychotika nachgewiesen werden. So zeigte sich im Vergleich zwischen Olanzapin und Ziprasidon weder einen Unterschied in der fremdbeurteilten QLS (Breier et al. 2005) noch im Selbstbeurteilungsinstrument, der generischen Skala SF-36 (Philips et

469

al. 2006). Der Vergleich zwischen Olanzapin und Quetiapin (Voruganti et al. 2007) zeigte ebenfalls keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden atypischen Antipsychotika. In einer weiteren Studie wurde Clozapin (n = 67) mit Amisulprid (n = 10), Olanzapin (n = 31), Quetiapin (n = 21) und Risperidon (n = 7) verglichen, wiederum zeigte sich auf der QLS kein Unterschied (Lewis et al. 2006). Schließlich ist noch eine doppelblind kontrollierte Studie zu erwähnen, in der mit der SWN Olanzapin und Clozapin verglichen wurden (Naber et al. 2005). Auch hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied und, wiederum in Übereinstimmung mit den meisten Studien, dass die Reduktion der Psychopathologie nur gering mit der Verbesserung der subjektiven Lebensqualität korreliert (r = –0,30 – r = –0,45). Hinsichtlich antipsychotischer Nebenwirkungen gehen in der Akutphase v. a. extrapyramidal-motorische Störungen (EPS), besonders Akathisie oder Parkinsonoid, mit Verschlechterungen der subjektiven Befindlichkeit einher. Weitere Nebenwirkungen, die insbesondere in der Remissionsphase vom Patienten als subjektiv beeinträchtigend wahrgenommen werden, sind Gewichtszunahme, Sedierung und sexuelle Dysfunktionen (Lambert und Naber 2004). Neben physischen Nebenwirkungen können durch Antipsychotika auch psychische Nebenwirkungen verursacht werden. Diese stehen scheinbar in keinem direkten Zusammenhang zu somatischen unerwünschten Wirkungen oder zur Symptomatologie, können schon bei niedrigen Dosierungen auftreten und mit massiven Beeinträchtigungen der subjektiven Befindlichkeit einhergehen. Viele schizophrene Patienten berichten über dysaffektive und dyskognitive Symptome wie Einschränkungen der Emotionalität, Willensstärke, Spontanität und Lebensfreude. Im Hinblick auf die Langzeittherapie scheinen dysaffektive und dyskognitive Symptome für Compliance und Lebensqualität des Patienten von außerordentlicher Bedeutung zu sein, auch wenn hier weitere systematische Untersuchungen wünschenswert sind (Lambert und Naber 2004).

470

13.6 Lebensqualität unter der Behandlung mit Antidepressiva Im Gegensatz zur antipsychotischen Therapie, bei der die Bedeutung der Patientenperspektive erst relativ spät erkannt wurde, ist der Einsatz von Selbstbeurteilungsbögen z. B. in klinischen Prüfungen von Antidepressiva schon seit den 80er Jahren üblich. Insbesondere mit der Entwicklung neuer Antidepressiva wurde in den letzten Jahren aber zunehmend diskutiert, ob die alleinige Erfassung der depressiven Symptomatik zur Beurteilung eines Therapieerfolges bei depressiven Störungen möglicherweise zu einseitig ist und eine zusätzliche Erfassung verschiedener Lebensbereiche, wie z. B. sozialer Funktionsfähigkeit und emotionaler Rollenfunktion, therapeutisch wichtige zusätzliche Informationen beinhalten kann (Demyttenaere et al. 2002; Kennedy et al. 2001, Rapaport et al. 2005). In den bisherigen Studien wurden zumeist generische Skalen verwandt, nur gelegentlich depressionsspezifische wie z. B. die „Quality of Life in Depression Scale“ (Hunt und McKenna 1992), die aber bezüglich kurzfristiger medikamentöser Effekte sensibler sein könnten (Kennedy et al. 2001). Eine weitere, bei depressiven Patienten häufig angewandte Skala ist das „Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire“ Q-LES-Q (Endicott et al. 1993). In den meisten Studien wurde eine deutliche Differenz zwischen der subjektiven Einschätzung der Lebensqualität und den objektiven Lebensbedingungen depressiver Patienten gefunden. Deutlich wurde dabei, dass die Patienten erhebliche Einschränkungen in ihrer sozialen Rollenfunktion wahrnehmen und ihre Befindlichkeit sehr schlecht beurteilten. Der Grad der Einschränkung scheint nach einer Vielzahl von Studien dabei weniger von der Schwere der depressiven Erkrankung abzuhängen, als von der Dauer der Erkrankung. Diese Einschränkungen hielten über das Abklingen der depressiven Symptomatik hinaus an (Katschnig et al. 1997). Zahlreiche Untersuchungen konnten übereinstimmend zeigen, dass eine erfolgreiche antidepressive Behandlung über 8 bis 12 Wochen sowohl mit einer ausgeprägten Symptomreduktion wie auch mit einer deutlich verbesserten

13 Psychopharmaka und Lebensqualität

Lebensqualität einhergeht (u. a. Skevington und Wright 2001), ohne dass die Veränderungen in beiden Bereichen eng miteinander korrelieren (Moses et al. 2006). Auch die Einflussfaktoren unterschieden sich, so zeigte eine multiple Regressionsanalyse, dass Alter, psychiatrische Komorbidität und Ausmaß der Depression unabhängige Prädiktoren der Lebensqualität sind (Berlim et al. 2007). Mittlerweile liegen neben etlichen offenen auch einige doppelblind kontrollierte Studien vor, in denen verschiedene Antidepressiva bezüglich ihres Einflusses auf die Lebensqualität untersucht wurden, meist als sekundäres Erfolgskriterium, gelegentlich auch als erstes. Zwischen Sertralin und Venlafaxin wurde kein Unterschied gefunden (Shelton et al. 2006) auch nicht zwischen Escitalopram und Venlafaxin (Llorca und Fernandez 2007). In weiteren Studien hingegen fand sich ein Unterschied, einmal war Fluoxetin dem Amitriptylin überlegen (Souêtre et al. 1996), einmal dem Reboxetin unterlegen (Healy 1998). In einer Einjahresstudie an älteren depressiven Patienten wurde „Maintenance“ antidepressive Therapie mit Paroxetin und interpersonale Psychotherapie verglichen. Nachdem die Patienten zuvor kurzfristig in einer Kombination beide Therapieverfahren erhielten, konnte eine ausreichende Lebensqualität in den folgenden 10 Monaten nur durch die medikamentöse Therapie aufrecht erhalten werden (Dombrovski et al. 2007). Auch unter der Behandlung mit Antidepressiva wirken sich medikamentöse Nebenwirkungen auf die Compliance und im weiteren Verlauf auf verschiedene Bereiche der Lebensqualität aus (Souêtre et al. 1996). Insgesamt wird durch die Studien der letzten Jahre zunehmend deutlich, dass eine übergreifende systematische Erfassung der Patientenperspektive über die depressiven Symptome hinaus zu einer differenzierteren und individualisierten Therapie führt (Katschnig et al. 1997).

13.7 Lebensqualität unter Psychopharmaka bei anderen Diagnosegruppen

13.7 Lebensqualität unter Psychopharmaka bei anderen Diagnosegruppen Neben den Studien zur Wirkung von Psychopharmaka auf die Lebensqualität schizophrener und depressiver Patienten gibt es nur noch vereinzelt weitere Untersuchungen, überwiegend bei Patienten mit Angst- und Suchterkrankungen. Zur Panikstörung liegen zwei doppelblinde Placebo-kontrollierte Studien vor. In der einen waren Venlafaxin und Paroxetin dem Placebo überlegen, unterschieden sich aber nicht untereinander (Pollack et al. 2007), in der anderen wurden Escitalopram und Citalopram mit Placebo verglichen (Bandelow et al. 2007). Auch hier waren beide Prüfsubstanzen besser als Placebo, Escitalopram verbesserte 12 der 16 Items von der Q-LES-Q, während das Citalopram auf 7 Items eine Besserung zeigte. Darüber hinaus liegen für Duloxetin in der Behandlung von Patienten mit generalisierter Angststörung 3 Placebo-kontrollierte Studien vor (Endicott et al. 2007), in allen 3 Studien erhöhte das Antidepressivum die Lebensqualität mehr als Placebo. Ebenso wie andere chronische Erkrankungen beeinflussen Alkohol- und Opiatabhängigkeit die Lebensumstände der Betroffenen erheblich. Die systematische Erfassung der Lebensqualität, insbesondere unter oder nach Behandlung, war lange nicht Gegenstand wissenschaftlichen Interesses bzw. erst deutlich hinter primären Zielen wie Reduktion des Drogenkonsums bis hin zur Abstinenz, Verbesserung der körperlichen Symptome etc. Mittlerweile liegen einige Untersuchungen zur Lebensqualität Opiat- und Alkoholabhängiger vor (u. a. Foster et al. 1999; Donovan et al. 2005; Torrens et al. 1999). Übereinstimmend deuten diese Studien an, dass abhängige Patienten eine mit depressiven Patienten vergleichbar schlechte Lebensqualität aufweisen, bei zusätzlich deutlich schlechterer körperlicher Gesundheit. Zur Veränderung der Lebensqualität Opiatabhängiger liegen mittlerweile 3 Studien vor, in denen Buprenorphin mit Methadon verglichen wurde. In 2 Studien zeigte sich übereinstimmend, dass beide Substanzen die Lebensqualität erheblich verbessern, zwischen

471

beiden Medikamenten zeigte sich kein Unterschied (Giacomuzzi et al. 2003; Maremmani et al. 2007). In einer weiteren Studie zeigte sich ebenfalls eine deutliche Besserung der Lebensqualität unter beiden Substanzen, die unter Methadon früher nachweisbar war (Ponizovsky und Grinshpoon 2007). Medikamentöse Langzeitstudien, in denen die Lebensqualität untersucht wurde, liegen bisher nur vereinzelt vor. Ein Beispiel ist die offene Untersuchung von Laaksonen et al. (2008), in der über 2 Jahre Disulfiram, Naltrexon und Acamprosat verglichen wurden. Alle 3 Substanzen reduzierten das Trinkverhalten und verbesserten die Lebensqualität, die supervidierte DisulfiramEinnahme war den beiden anderen Substanzen geringfügig überlegen. Gerade bei Suchtstörungen sind die methodischen Probleme bei der Erforschung der Lebensqualität besonders deutlich, u. a. durch den hohen Grad an komorbiden psychischen Störungen, insbesondere den Einfluss von Angst und Depression, aber auch von Persönlichkeitsstörungen und damit verbundenen interpersonellen Konflikten.

13.8 Zusammenfassung Die aufgeführten Ergebnisse legen nahe, dass die Lebensqualität eine sinnvolle Ergänzung zur klassischen Psychopathologie bei der differenziellen Analyse unterschiedlicher psychopharmakologischer und anderer therapeutischer Interventionen ist. Allerdings sind die Studien methodisch noch verbesserungsbedürftig, z. B. hinsichtlich der oft geringen Fallzahlen. So sind bei Untersuchungen über den Einfluss unterschiedlicher Psychopharmaka signifikante Unterschiede ohne die genauere Beschreibung von Effektgrößen und ohne die Berücksichtigung multivariater Kontexte nur schwer zu beurteilen. Zusätzlich handelt es sich bei vielen Studien um klinische Prüfungen, die Langzeiteffekte wenig oder gar nicht berücksichtigen. Zur Differentialindikation atypischer Antipsychotika unter Bezugnahme auf die Lebensqualität lässt sich daher nach bisherigem Forschungsstand nur wenig sagen. Ebenso ist bisher nicht ausreichend bekannt, welche Bedeutung die einzelnen

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Dimensionen der Lebensqualität für den Krankheitsverlauf und die Therapieeffekte haben und wie die Ergebnisse in zukünftige Therapiekonzepte umgesetzt werden können. Gut belegt ist, dass Psychopharmaka in einer hohen individuellen Variabilität wirken und dabei in eine Reihe von subjektiven Prozessen eingreifen. So können Antipsychotika selbst negative Erlebnisqualitäten verursachen. Daraus folgt, dass die individuelle Befindlichkeit von großer Relevanz für eine Vielzahl von klinischen Variablen ist. Zu den relevanten Indikatoren des Therapieeffektes gehören, neben der Wirksamkeit eines Psychopharmakons, die Compliance und Lebensqualität. Auch können bereits diskrete Nebenwirkungen zu Einschränkungen in der subjektiven Befindlichkeit oder Lebensqualität führen und in der Folge mit Compliance-Problemen verbunden sein. Sowohl krankheitsübergreifende (wie z. B. der SF-36 Health Survey) oder krankheitsspezifische (z. B. die SWN) Verfahren zur Erfassung der Lebensqualität liegen für die Psychiatrie vor. Diese Lebensqualitätsinstrumente sollten dennoch keinesfalls unreflektiert eingesetzt werden. Das Ziel der Lebensqualitätsmessung sollte klar umschrieben sein – z. B. im Rahmen einer klinischen Studie oder im Rahmen der Evaluation von Versorgungsangeboten einer Klinik. Eine Erfassung diskreter Unterschiede zwischen verschiedenen Interventionen bedarf auch entsprechend sensitiver Instrumente. Bisher handelt es sich bei Lebensqualitäts-Skalen um Evaluationsinstrumente für die Therapie- und Gesundheitsforschung. So kann die Lebensqualitätsforschung durch Analyse von medizinischen Interventionen Anhaltspunkte für Entscheidungen über die Güte verschiedener Interventionen und Versorgungsangebote aus der Sicht der Betroffenen liefern. Ein weiterer Einsatz der Instrumente liegt in der Diagnostik und individuellen Therapieplanung. Mit zunehmendem Wissen über den Aussagebereich der Lebensqualitätsindikatoren und ihre prädiktive Kraft für die Vorhersage des Therapieerfolgs wird es möglich werden, individuelle Einschränkungen der Lebensqualität im diagnostischen Prozess zu entdecken und daraus sowohl Therapieziele zu formulieren als auch

13 Psychopharmaka und Lebensqualität

deren Umsetzung und Ergebnis zu evaluieren. So wird es als Folge der Nutzung von Lebensqualitätsmessinstrumenten in epidemiologischen Studien, Therapiestudien und in Versorgungsstudien möglich, diese für eine maßgeschneiderte Therapie der einzelnen Patienten individuell zu nutzen.

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14

Psychopharmaka und Fahrtüchtigkeit

A. Brunnauer und G. Laux

14.1 Krankheit und Kraftverkehr Der Behandlungserfolg bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wird zunehmend nicht nur an der Verbesserung der psychopathologischen Symptomatik, sondern auch an den Ergebnissen hinsichtlich Lebensqualität, sozialem Funktionsniveau und kognitiven Fähigkeiten, bis hin zur beruflichen Wiedereingliederung, gemessen. Diese sogenannten Patienten-relevanten Endpunkte finden bei der Bewertung der Effektivität von pharmakologischen Behandlungsansätzen als wichtige Zielparameter zunehmend an Bedeutung. Die Verkehrssicherheit stellt in diesem Zusammenhang ein exponiertes Beispiel dar, ist der Erhalt der Mobilität doch oft Garant dafür, am beruflichen und gesellschaftlichen Leben teilnehmen zu können. Mehr als 65 % der psychisch Kranken geben an, über eine gültige PKW-Fahrerlaubnis zu verfügen, hiervon nehmen über 45 % aktiv als Kraftfahrer am Straßenverkehr teil. Neuropsychiatrische Erkrankungen gehen jedoch häufig mit Störungen im Bereich der Informationsverarbeitung einher und können von sich aus Beeinträchtigungen der Verkehrssicherheit bewirken. Laboruntersuchungen zu Fragen der Fahrtüchtigkeit belegen, dass etwa

20–30 % Prozent der Patienten mit depressiven oder schizophrenen Erkrankungen kurz vor der Entlassung aus der stationären Behandlung und unter pharmakologischen steady-state Bedingungen erhebliche Beeinträchtigungen bezüglich der Verkehrssicherheit aufweisen (Brunnauer et al. 2004, 2006) Im Rahmen des EU Forschungsprogrammes IMMORTAL (Impaired Motorists, Methods of Roadside Testing and Assessment for Licensing) veröffentlichte Vaa (2003) Ergebnisse einer Metaanalyse über 62 Studien zum Thema „Unfallrisiko Krankheit“ (s. Abb. 14.1). Die Analyse weist auf einen um den Faktor 1.3 relativ erhöhtes Unfallrisiko (RR) im Vergleich zu Gesunden hin. Vor allem Alkoholismus (RR = 2.0), psychische und neurologische Erkrankungen (RR = 1.7), aber auch Drogen und Medikamente (RR = 1.6) werden hierbei als Faktoren mit hohem Risiko für die Verkehrssicherheit bewertet. Der Faktor Arzneimitteleinnahme gehört zu den wichtigen Themen der Verkehrssicherheit. Die epidemiologische Datenlage hierzu ist jedoch dünn und bezieht sich vorwiegend auf die Substanzgruppe der Benzodiazepine. Basierend auf 69 epidemiologischen Studien berichteten Krüger et al. (1996) über positive Medika-

476

14 Psychopharmaka und Fahrtüchtigkeit

Diabetes Psychische Erkrankung Neurologische Erkrankung Herzinfarkt Schlaganfall Epilepsie Medikamente und Drogen Schlafentzug 17–19h 0,5 Promille Alter>75 Alter>70

0

1

2

3

4

5

x-fach erhöhtes Unfallrisiko Abbildung 14.1: Verkehrsrisiko Krankheit (modifiziert nach Vaa 2003)

mentennachweise bei durchschnittlich 4 % in Roadside Surveys, 13 % bei Unfallverletzten und 10 % bei tödlich verunglückten Fahrern. De Gier (2006) weist in seiner Übersichtsarbeit darauf hin, dass etwa 5–10 % der unfallfreien Fahrten unter dem Einfluss von Medikamenten stattfinden, während bei Unfällen in 6–21 % Medikamente – vorwiegend Benzodiazepine – nachweisbar waren. Eine Dauerbehandlung mit Arzneimitteln schließt die Teilnahme am Straßenverkehr jedoch nicht automatisch aus. Durch die Medikamenteneinnahme sind bei einer Reihe psychischer Erkrankungen die Voraussetzungen zum sicheren Führen von Kraftfahrzeugen erst geschaffen. In Deutschland besteht keine Meldepflicht für Erkrankungen, die die Fahrtüchtigkeit einschränken können. Der Verkehrsteilnehmer hat jedoch die Pflicht zur Vorsorge, dass er nicht aufgrund physischer oder psychischer Erkrankungen beeinträchtigt ist, sich sicher im Straßenverkehr zu bewegen. Der Behandelnde wiederum hat Aufklärungspflicht gegenüber dem Patienten; er muss ihn über Risiken der Erkrankung, der Therapie und eventuelle Konsequenzen für den Alltag

informieren. Erst wenn die Response auf die medikamentöse Behandlung einschätzbar ist und keine verkehrsrelevanten Einschränkungen beobachtbar sind, kann eine aktive Verkehrsteilnahme verantwortet werden.

14.2 Methodik der Fahrtüchtigkeitsdiagnostik Verschiedene Begrifflichkeiten werden im Zusammenhang mit Fragen der Verkehrssicherheit unter Psychopharmaka verwendet, wie Fahreignung, Fahrtauglichkeit oder Fahrtüchtigkeit. Fahreignung oder der synonym gebräuchliche Begriff der Fahrtauglichkeit bezeichnen eine situationsunabhängige, zeitlich stabile Eigenschaft eines Individuums im Sinne einer Disposition. Demgegenüber ist unter Fahrtüchtigkeit von einem eher zeitgebundenen Zustand auszugehen. Im Zusammenhang mit Auswirkungen psychotroper Substanzen wird mehr der Aspekt der Fahrtüchtigkeit im Fokus stehen, wohingegen die Beurteilung morbogener Faktoren im Rahmen einer chronischen Erkrankung mehr

14.3 Gefährdungspotenzial verschiedener Substanzklassen

den Aspekt der Fahrtauglichkeit betreffen. So kann etwa unter medikamentöser Behandlung die Fahrtauglichkeit durchaus gegeben, die Fahrtüchtigkeit jedoch deutlich beeinträchtigt sein. In der Literatur finden sich zahlreiche methodische Ansätze zur Untersuchung der Fahrtüchtigkeit, die jedoch nur bedingt vergleichbar sind. Zur Prüfung der besonderen Leistungsanforderungen – Anlage 5 der Fahrerlaubnisverordnung – hat sich in der verkehrspsychologischen Praxis u. a. nachfolgendes, nach wissenschaftlichen Kriterien standardisiertes psychologisches Testverfahren, als geeignet zur Überprüfung der Mindestanforderungen in den Bereichen Orientierung, Aufmerksamkeit, Belastbarkeit, Reaktionsfähigkeit und Konzentration erwiesen (s. Tab. 14.1). Dieses Testsystem wird auch im Rahmen medizinisch-psychologischer Begutachtungen eingesetzt. Eine komplette Übersicht zu den in den einzelnen Bundesländern von den Aufsichtsbehörden anerkannten Testsystemen wird im Kommentar zu den BegutachtungsLeitlinien gegeben (Schubert et al. 2005). Problematisch bei den derzeit in der Verkehrspsychologie verwendeten Testverfahren ist, dass die Einteilung der Funktionsbereiche nicht neueren kognitions-psychologischen Modellen entspricht, eine klare Operationalisierung der Begriffe nicht vorgenommen wird und nachvollziehbare empirische Begründungen anhand konkreter Risikodaten fehlen (Golz et al. 2004). Als sogenannter „Goldstandard“ werden oftmals praktische Fahrverhaltensproben angepriesen. Aufgrund der größeren Plausibilität für den Patienten und die direkte Übertragbarkeit der Ergebnisse bietet dieses Vorgehen für

477

die Beratungssituation Vorteile. Im Rahmen experimenteller Untersuchungen sind diesem methodischen Ansatz jedoch Grenzen gesetzt, da standardisierte Bedingungen im Realverkehr meist nicht herstellbar sind. Nicht zuletzt sprechen wegen der Risiken für den Patienten ethische Überlegungen gegen die Durchführung einer praktischen Fahrprobe. Fahrsimulatoren könnten ein wichtiges Bindeglied zwischen Laboruntersuchungen und realen Fahrproben darstellen. Methodische Schwierigkeiten und hohe Anschaffungskosten setzen diesem Ansatz im Rahmen der klinischen Versorgung jedoch zur Zeit noch Grenzen.

14.3 Gefährdungspotenzial verschiedener Substanzklassen Systematische Studien zur Frage der Auswirkungen psychotroper Medikation auf psychomotorische und kognitive Leistungen in klinischen Populationen existieren nur vereinzelt; bezogen auf die Frage der Fahrtüchtigkeit stellt sich die Datenlage als noch unbefriedigender dar (Berghaus 1997). Die meisten Untersuchungen wurden an gesunden Probanden unter Einmaldosierungen durchgeführt und sind somit nur begrenzt auf klinische Alltagsbedingungen übertragbar. Basierend auf den Studienergebnissen der Arbeitsgruppe um Wolshrijn et al. (1991) kann eine Bewertung verschiedener Medikamenten- und Substanzgruppen vorgenommen werden. Diese Einteilung gibt ein Maß der Gefährdung der Verkehrssicherheit durch verschiedene Medikamentengruppen, stellt jedoch

Tabelle 14.1: Wiener Testsystem und Zuordnung zu Leistungsfunktionen Funktionsbereiche

Tests

• Belastbarkeit • Orientierungsleistung • Aufmerksamkeitsleistung • Konzentrationsleistung • Reaktionsleistung

DT LVT, TAVT, PP RT, VIGIL COG, LVT, PP RT, DT

Anmerkung: WTS = Wiener Testsystem, DT = Wiener Determinationstest, LVT = Linienverfolgungstest, TAVT = Tachistoskopischer Verkehrsauffassungstest, PP = Periphere Wahrnehmung, RT = Wiener Reaktionstest, VIGIL = Vigilanztest, COG = Cognitrone.

478

14 Psychopharmaka und Fahrtüchtigkeit

Abbildung 14.2: Gefährdungsindex Psychopharmaka

keine abschließende Bewertung dar (s. Abb. 14.2). Organisationen, wie das International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety (ICADTS) treten, basierend auf den Vorarbeiten von Wolshrijn und Kollegen, für die Einführung eines Katgoriensystems zur Beurteilung des Gefährdungspotenzials verschiedener Substanzgruppen ein, das in einigen europäischen Ländern bereits erfolgreich eingesetzt und evaluiert wurde (u. a. Alvarez und del Rio 2002).

14.3.1 Tranquilizer und Hypnotika Die Einnahme von Benzodiazepinen wird in Abhängigkeit von der Dosierung, der Anzahl der eingenommenen Präparate und der Dauer der Behandlung mit einem um den Faktor 1.5 bis 5.5 erhöhten relativen Verkehrsunfallrisiko bewertet. Vor allem zur Anxiolyse eingesetzte Benzodiazepine mit einer langen Halbwertszeit stellen eine deutliche Gefährdung der Verkehrssicherheit dar (Barbone et al. 1998; van Laar und Volkerts 1998). Bei Verunfallten fanden sich in bis zu 13 % der Fälle Benzodiazepine, vor allem bei den Unfallverursachern (Currie et al. 1995). In realen Fahrproben wurden für verschiedene Benzodiazepin-Tranquilizer akute Beeinträchtigungen vergleichbar BAK’s > 0,8 Promille nachgewiesen.Verschiedene Benzodiazepin-Hypnotika und Zopiclon haben Residualeffekte, die zu Auffälligkeiten im Fahrverhalten vergleich-

bar von Alkoholfahrten mit mehr als 0,5 Promille führen und dies auch noch 16 bis 17 Stunden nach Einnahme des Medikaments. Unter Zolpidem und Zaleplon konnten nach abendlicher Einnahme, am nächsten Morgen, keine die Verkehrssicherheit beeinträchtigenden Residualeffekte beobachtet werden (Verster et al. 2004). Unter Zaleplon zeigten sich bereits 4 Stunden nach nächtlicher Einnahme keine Beeinträchtigungen der Fahrtüchtigkeit mehr (Verster et al 2002, 2004). Die Gruppe der Antihistaminika hat vor allem als frei verkäufliche Schlafmittel eine nicht unerhebliche Bedeutung erlangt. Vor allem Antihistaminika der ersten Generation (u. a. Diphenhydramin) wirken sich sowohl nach einmaliger als auch wiederholter Gabe negativ auf die Fahrtüchtigkeit aus. Unter Antihistaminika der sogenannten 2. Generation (u. a. Cetirizin) ist von einer gewissen Toleranzentwicklung auszugehen, wobei auch diese Substanzgruppe nicht völlig frei von die Verkehrssicherheit betreffenden Nebenwirkungen ist. Unbedenklich in Bezug auf die Fahrtüchtigkeit, sowohl nach einmaliger als auch mehrmaliger Verabreichung, scheinen demgegenüber Antihistaminika der 3. Generation zu sein ( u. a. Levocetirizin) (Verster und Volkert 2004). Auch nach einjähriger Einnahme war das Unfallrisiko unter Benzodiazepinen mit langer Halbwertszeit noch signifikant erhöht (Hemmelgarn et al. 1997). Die Langzeiteinnahme von Benzodiazepinen führt zudem zu generellen Einbußen in unterschiedlichen kognitiven Berei-

14.3 Gefährdungspotenzial verschiedener Substanzklassen

chen, die sich auch nach Absetzen des Medikaments nicht vollständig bessern (Barker et al. 2004). Experimentelle Untersuchungen belegen eindeutig eine dosisabhängige Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit durch Benzodiazepine. Metaanalysen weisen auf die Abhängigkeit von Wirkdauer und Dosierung hin. Je kürzer die Wirkzeit desto schneller ist die Adaptation des Organismus an die Substanz erreicht (Laux 1995). So sind bei den kurz wirksamen Benzodiazepinen bereits in der ersten Applikationswoche nur mehr geringe Leistungseinbußen zu verzeichnen, während bei den lang wirksamen Benzodiazepinen auch nach diesem Zeitraum noch von einer erheblichen Beeinträchtigung der Verkehrssicherheit auszugehen ist (O’Hanlon et al. 1995; Berghaus 1997).

14.3.2 Antidepressiva Bei Unfallverursachern konnten vier mal häufiger sedierende Substanzen (Trizyklika, Benzodiazepine) im Blutplasma nachgewiesen werden als in einer Kontrollgruppe von Personen, die nicht Verursacher eines Unfalls vergleichbaren Ausmaßes waren (Currie et al. 1995). Für ältere Fahrer unter Behandlung mit Trizyklika wurde ein 2.2-fach erhöhtes Verkehrsunfallrisiko nachgewiesen. Die Einnahme von Amitriptylin mit einer Tagesdosis ≥ 125 mg steigerte das Risiko sogar um das 6-fache (Ray et al. 1992). Zu ähnlichen Ergebnissen kommen Leveille et al. (1994), die unter Trizyklika ein 2.3-fach erhöhtes Unfallrisiko belegen konnten. Vor allem die Akut-Effekte sedierender Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Imipramin, Doxepin und Mianserin) wirkten sich bei realen Fahrproben mit Gesunden negativ auf das Fahrverhalten aus; nach einwöchiger Einnahme gab es mehrheitlich gegenüber der Placebogruppe keine Unterschiede mehr. Die abendliche Gabe sedierender Antidepressiva (Dothiepin, Mianserin und Mirtazapin) führte am darauffolgenden Morgen zu keiner Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit (Ramaeckers 2003). Laboruntersuchungen zu Fragen der Verkehrssicherheit depressiver Patienten belegen, dass neuere, selektive Antidepressiva (SSRI’s, SNRI’s, SSNRI’s, NaSSA) einen günstigeren Einfluss auf psycho-

479

motorische Leistungsparameter haben als Trizyklika (Grabe et al. 1998; Laux et al. 2002; Brunnauer und Laux 2003; Brunnauer et al. 2006). Akut-Effekte von insbesondere sedierenden Antidepressiva können das Unfallrisiko erhöhen, dieses verschwindet aber im Allgemeinen relativ rasch unter Remission-stabilisierender Medikation. Wichtig ist der Hinweis, dass die Fahrtüchtigkeit von mit Antidepressiva erfolgreich behandelten Patienten günstiger einzuschätzen ist als die von unbehandelten (Brunnauer et al. 2007)

14.3.3 Stimmungsstabilisierer Zu Patienten unter einer rezidivprophylaktischen Langzeitmedikation mit Moodstabilizern liegen hinsichtlich der Frage der Fahrtüchtigkeit kaum Untersuchungsdaten vor. Unter Lithiumsalzen ist auf die initiale Sedierung zu achten. In Abhängigkeit von Plasmakonzentrationen wurden reduzierte Reaktionszeiten beschrieben (Bech et al. 1976; Hatcher et al. 1990). Unter Carbamazepin kann es dosisabhängig zu Müdigkeit kommen, unter Valproat wurden Einzelfälle chronischer Encephalopathien beobachtet, was sich in Störungen höherer kortikaler Funktionen und Teilnahmslosigkeit äußerte. Für das in jüngster Zeit auch als Stimmungsstabilisierer eingesetzte Topiramat geht man von negativen Effekten auf attentionale und kognitive Funktionen aus (Martin et al. 1999) sowie Auswirkungen auf die Verkehrssicherheit (Gordon und Logan 2006).

14.3.4 Antipsychotika Die meisten Untersuchungen zu dieser Thematik wurden an gesunden Probanden unter Einmaldosierungen durchgeführt und sind somit nur bedingt auf klinische Alltagsbedingungen übertragbar. In wenigen Studien wurde der Frage der Verkehrssicherheit bei stationär behandelten Patienten nachgegangen. In diesen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass ein Großteil der schizophrenen Patienten kurz vor Entlassung aus der stationären Behandlung und unter pharmakologischen Steady-State Bedingungen, deutliche Einbußen im Bereich der

480

14 Psychopharmaka und Fahrtüchtigkeit

Tabelle 14.2: Prozentuale Häufigkeiten von negativen Alkohol-, Medikamenten- und Kombinationseffekten (modifiziert nach Krüger et al. 1996) Substanzklasse

Alkohol

Prozent negativer Wirkungsbefunde Medikament Alkohol + Medikament

Hypnotika/Sedativa

25,3

23,9

44,9

Tranquillanzien

24,7

19,0

41,4

Antidepressiva

13,7

18,4

36,6

Neuroleptika

14,5

19,0

29,6

Stimulanzien

46,5

12,8

29,6

psychomotorischen Leistungsfähigkeit aufweisen. Tendenziell zeigen sich unter atypischen Antipsychotika bessere Ergebnisse als unter konventionellen Neuroleptika – sowohl in Laboruntersuchungen (Grabe et al. 1999; Kagerer et al. 2003; Brunnauer et al. 2004; Soyka et al. 2005) als auch in der Risikosimulation am Fahrsimulator (Brunnauer et al. 2005). Innerhalb der Typika scheint Flupentixol in Untersuchungen zur Verkehrssicherheit eine gewisse Sonderstellung einzunehmen, mit günstigeren Auswirkungen auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit. Im Vergleich mit Atypika (z. B. Amisulprid, Quetiapin, Risperidon) lässt sich ein Vorteil nicht belegen. Verallgemeinerbare Aussagen zu unterschiedlichen pharmakologischen Effekten auf die Verkehrssicherheit unter Antipsychotika sind jedoch aufgrund der dünnen Datenbasis nur unter Vorbehalt möglich (Übersicht in Brunnauer und Laux 2006). Die große interindividuelle Variabilität psychomotorischer Leistungen schizophrener Patienten weist auf die Notwendigkeit einer individuellen Bewertung der Verkehrssicherheit hin, unter Berücksichtigung der psychopathologischen Leitsymptomatik sowie möglicher Kompensationsfaktoren.

14.3.5 Kombinationswirkungen mit Alkohol Der Wechselwirkung von sedierenden Medikamenten und Alkohol ist wegen ihrer Häufigkeit besondere Beachtung zu schenken. Krüger et al. (1996) konnten anhand einer Metaanalyse von 113 Studien zeigen, dass Kombinationswirkungen mit Alkohol vornehmlich bei sedierenden, nicht aber bei stimulierenden Substanzen auftraten. Von besonderer Bedeutung für Patienten

ist hierbei die Erkenntnis, dass trotz Adaptation des Organismus an ein Psychopharmakon, dies nicht in gleicher Weise für die Kombination eines Psychopharmakons mit Alkohol gilt. In Tabelle 14.2 sind die Ergebnisse der Metaanalyse zusammenfassend dargestellt.

14.4 Synopsis der derzeitigen Befundlage Die arzneimittelbedingte Fahruntüchtigkeit im medizinisch-juristischen Zusammenhang ist im Einzelfall zu beurteilen. Der Psychopharmaka verordnende Arzt ist dazu verpflichtet, den Patienten über mögliche, die Verkehrssicherheit beeinträchtigende, Nebenwirkungen zu informieren und sollte dies entsprechend dokumentieren. Generell gilt, dass bei bestimmungsgemäßer Einnahme durch Adaptationsprozesse an das Medikament einerseits und Kompensationsmöglichkeiten andererseits in vielen Fällen Fahreignung besteht. Kritische Phasen umfassen die Aufdosierung, die Medikamentenumstellung und das Absetzen. Unter den potentiell verkehrsbeeinträchtigenden Psychopharmaka stehen Tranquilizer und Hypnotika aufgrund ihrer sedierender Wirkung an erster Stelle; epidemiologische Studien konnten zeigen, dass die Einnahme von Benzodiazepinen das relative Verkehrsunfallrisiko in Abhängigkeit von Dosierung und Einnahmeintervall deutlich erhöht. Akuteffekte von insbesondere sedierenden Antidepressiva können das Unfallrisiko erhöhen, nach Abklingen der Symptomatik sind mit Antidepressiva behandelte Patienten in der Regel wieder fahrtüchtig. Im Gegensatz zu vielen

14.4 Synopsis der derzeitigen Befundlage

trizyklischen Antidepressiva führen neuere selektive Antidepressiva wie SSRIs, Mirtazapin, Moclobemid und Reboxetin zu keinen signifikanten Beeinträchtigungen kognitiver und psychomotorischer Leistungsparameter. Wichtig ist der Hinweis, dass die Fahrtüchtigkeit eines mit einem Antidepressivum erfolgreich behandelten Patienten günstiger einzuschätzen ist als die eines unbehandelten Patienten. Die große interindividuelle Varianz psychomotorischer Leistungen schizophrener Patienten weist auf die Notwendigkeit einer individuellen Bewertung der Verkehrssicherheit hin, unter Berücksichtigung der psychopathologischen Leitsymptomatik sowie möglicher Kompensationsfaktoren. Die Effekte von Neuroleptika/Antipsychotika weisen eine große Variabilität auf, häufig ist es schwierig, die Defizite eindeutig der Krankheit oder der Medikation zuzuordnen. Neuere atypische Neuroleptika scheinen hinsichtlich der Effekte auf Vigilanz und Psychomotorik Vorteile gegenüber konventionellen Neuroleptika wie Haloperidol aufzuweisen. Der behandelnde Arzt sollte Psychopharmaka sorgfältig auch unter verkehrsmedizinischen Aspekten auswählen und stets eine individuelle Beurteilung der Fahrtauglichkeit unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes und -verlaufes, der individuellen Reaktion auf das verordnete Präparat und die Dosierung treffen. Der Patient sollte angehalten werden sich zu beobachten und schon kleine Änderungen der Bewusstseinslage während der Therapie dem Arzt mitzuteilen. Er sollte insbesondere dahingehend informiert werden, dass er keine eigenmächtige Selbstmedikation vornimmt. In Zweifelsfällen ist eine Untersuchung verkehrsrelevanter Leistungsfunktionen anzuraten.

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15

Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

C. Mehler-Wex und M. Fegert

15.1 Einleitung Die Psychopharmakotherapie im Kindes- und Jugendalter ist immer eingebettet in ein multimodales Behandlungskonzept. Prinzipiell ist nach Art der Störung, Schweregrad, persönlichen Ressourcen und Indikation psychotherapeutischer Maßnahmen abzuwägen, ob eine medikamentöse Behandlung erforderlich ist. Die Behandlung orientiert sich an den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik (2007). Bei vielen psychiatrischen Erkrankungen stehen psychoedukative, psychotherapeutische und familienbezogene Ansätze im Vordergrund, oft begleitet von sozialpsychiatrischen, umfeldbezogenen Maßnahmen (z. B. Erziehungshilfen, Eltern-Kind-Trainings, Kooperation mit Jugendämtern und Erziehungsberatungsstellen) sowie schulischer und berufsperspektivischer Beratung. Im voll- oder teilstationären Setting umfasst die Behandlung zudem ein individuell abgestimmtes Konzept aus kotherapeutischen Maßnahmen (z. B. Ergo-, Musik-, Kunst-, tiergestützte Therapie), Gruppentherapien (z. B. soziales Kompetenztraining, Antiaggressionstraining, störungsspezifische Gruppenbehandlungen), Training von All-

tagskompetenzen, Belastungserprobungen und Unterstützung im Erwerb altersentsprechender Interessen. Einige wenige Störungsbilder erfordern nach fachlicher Diagnosesicherung eine primär medikamentöse Therapie, wie z. B. schizophrene oder bipolare Erkrankungen. Bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndromen zeigten Vergleichsstudien kurzfristig eine kaum bessere Wirksamkeit für eine Kombination aus Stimulanzien und Verhaltenstherapie versus reiner Stimulanzientherapie und Beratung (vgl. Lehmkuhl et al. 2007), medikamentenfreie Behandlungsansätze führen zumindest bei ausgeprägterer Symptomatik bei ADHS sicher nicht zu ausreichendem Erfolg; auch komplexere Ticstörungen profitieren in der Regel besser von neuroleptischer Therapie, können jedoch durch spezifische kognitiv-verhaltenstherapeutische Ansätze effektiv begleitend unterstützt werden. Bei höheren Schweregraden von Depressionen oder Zwangsstörungen kann oft erst durch eine antidepressive Medikation die Grundlage für eine weiterführende psychotherapeutische Behandlung gelegt werden, des Weiteren können chronifizierte, behandlungsresistente Verläufe (z. B. Bulimia oder Anorexia nervosa, bestimmte Formen der Enuresis) oder akute Krisen mit

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15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

Selbst- oder Fremdgefährdung (z. B. schwere Impulskontrollstörungen, Agitation, Aggressivität, Suizidalität) eine Pharmakotherapie erfordern.

15.2 Besonderheiten der Psychopharmakabehandlung im Kindes- und Jugendalter 15.2.1 Zulassungsstatus Die Studienlage zu Wirksamkeit und Verträglichkeit von Psychopharmaka bei Kindern und Jugendlichen ist im Vergleich zu Erwachsenen sehr gering; insbesondere fehlt es, aufgrund der früheren Gesetzeslage, welche einen Verzicht auf Placebo-kontrollierte Studien im Kindes- und Jugendalter wegen grundsätzlicher ethischer Überlegungen erzwang, an randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien. Aus diesem Grund sind nur wenige der modernen Psychopharmaka, obwohl meist besser verträg-

lich als ältere Präparate, für diese Altersgruppe zugelassen (vgl. Tab. 15.1). Neben der üblichen Erläuterung zu Wirkweise und potentiellen unerwünschten Wirkungen gegenüber Patient und Sorgeberechtigten ist jene Besonderheit des sog. Off-label Gebrauchs ein rechtlich wichtiger Bestandteil der Aufklärung über die Medikation. Im (teil-)stationären Rahmen, wo die Verabreichung durch Dritte erfolgt, muss eine schriftliche Einverständniserklärung der Sorgeberechtigten zur Pharmakotherapie eingeholt werden.

15.2.2 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Entwicklungspsychopharmakologie) Bei Kindern und Jugendlichen sind von Erwachsenen unterschiedliche Metabolisierungsbedingungen zu berücksichtigen, weshalb die für Erwachsene empfohlenen Medikamentendosierungen nicht uneingeschränkt übertragen werden dürfen. Für die Wirksamkeit einer Substanz entscheidender als die oral eingenommene

Tabelle 15.1: Moderne Psychopharmaka und eine Auswahl häufig eingesetzter, niedrig potenter Neuroleptika mit Zulassung für das Kindes- und Jugendalter Substanzgruppe Stimulanzien

Generikum

Zulassungsstatus

Methylphenidat Amphetamin

Ab 6. Lebensjahr, ADHS keine explizite Altersbeschränkung Ab 6. LJ, ADHS

Antidepressiva (SSRI)

Fluoxetin Fluvoxamin

Ab 8. LJ, Depression Ab 8. LJ, Zwangsstörung

Atypische Neuroleptika

Risperidon

Ab 5. LJ, Verhaltensauffälligkeiten/ Impulskontrollstörungen bei Intelligenzminderung

Clozapin

Ab 16.LJ, Psychosen; nicht als erste Wahl

Levomepromazin

Keine Altersbeschränkung, Psychosen, Erregungszustände, Schmerzen

Melperon

Ab 12. LJ, Unruhe, Erregungszustände, Schlafstörungen

Pipamperon

Keine Altersbeschränkung, Unruhe, Erregungszustände, Schlafstörungen, Aggressivität, Dysphorie

Atomoxetin

Niedrig potente Neuroleptika

ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom, LJ Lebensjahr

15.2 Besonderheiten der Psychopharmakabehandlung im Kindes- und Jugendalter

Dosis ist die letztlich im Blutserum oder -plasma erreichte Konzentration des Wirkstoffs (d. h. Muttersubstanz und aktive Metaboliten), die mit derjenigen am Zielorgan besser korreliert als die Dosierung (Laux und Riederer 1992; Baumann et al. 2004). Während für Erwachsene anzustrebende Serum- bzw. Plasmaspiegel für größtmögliche Wirksamkeit bei geringst möglichem Nebenwirkungsrisiko (sog. therapeutische Serum- oder Plasmaspiegel) für viele Psychopharmaka definiert werden konnten (Hiemke et al. 2000; Baumann et al. 2004), ist dies für Minderjährige aufgrund der schwachen Datenlage nicht der Fall. Ausnahmen sind Phasenprophylaktika wie Lithium, Carbamazepin und Valproinsäure sowie andere Antiepileptika, für die sich die Aufdosierung nach Serum-/Plasmaspiegel ähnlich wie bei Erwachsenen etabliert hat; zudem gibt es für Antiepileptika mehr Erfahrungswerte auch durch pädiatrische Studien. Für den Großteil der Psychopharmaka jedoch sind die alters- und entwicklungsabhängigen Veränderungen, die die medikamentöse Therapie im Kindes- und Jugendalter beeinflussen, bislang weder unter Berücksichtigung der Pubertät und zu erwartender Geschlechtsunterschiede in der Verstoffwechselung der Medikamente, noch hinsichtlich der durch Geschlechtsunterschiede in der körperlichen Reife (Fettmasse, Muskelmasse, hormonelle Regelkreise) bedingten Besonderheiten genügend untersucht worden

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(Gerlach et al. 2006). Weitere entwicklungsabhängige Faktoren mit einem möglichen Einfluss auf die Pharmakotherapie sind speziell im Jugendalter eventuell vorkommende alterstypische Besonderheiten wie reduzierte Compliance, abweichendes Essverhalten, der beginnende Konsum von Nikotin und Alkohol oder Substanzmissbrauch. Wichtige pharmakokinetische Unterschiede im Vergleich zu Erwachsenen zeigt Tabelle 15.2. In einer ersten Pilotstudie im Kindes- und Jugendalter zu Therapeutischem Drug Monitoring (d. h. Dosierung eines Arzneimittels unter Serum- bzw. Plasmaspiegelkontrolle zur Einstellung des therapeutisch effektiven Bereichs zur Risikominimierung unerwünschter Wirkungen) zeigte sich für das atypische Neuroleptikum Quetiapin, dass der für Erwachsene bei 70–170 ng/ml genormte Serumspiegelbereich für Kinder und Jugendliche wahrscheinlich höher angesetzt werden muss (Gerlach et al. 2007). Weiterführende Studien zur Festlegung alters- bzw. entwicklungsbezogener therapeutischer Bereiche stehen noch aus. Die Anwendung des Therapeutischen Drug Monitoring als Routineverlaufsdiagnostikum ist auch vor dem Hintergrund der bis zum Beginn des 3. Lebensjahrzehnts andauernden Reifung des Gehirns anzuraten. Mit anderen Worten: aufgrund der langwierigen Ontogenese des zentralnervösen Systems als Zielorgan der Psychopharmaka kann es zu abweichender Pharma-

Tabelle 15.2: Pharmakokinetische Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen und ihre klinische Auswirkung (vgl. Gerlach et al. 2005, 2006) Unterschiede der Pharmakokinetik

Auswirkung

Relativ zum Gesamtkörper größere Leber → effektiverer hepatischer Metabolismus Geringeres Körperfettgewebe → geringere Einlagerung lipophiler Substanzen

HWZ ↓; höhere Dosis notwendig

Höhere glomeruläre Filtrationsrate → raschere renale Ausscheidung Geringeres Proteinbindungsvermögen → erhöhte Bioverfügbarkeit Erhöhte gastrointestinale Resorption → raschere Aufnahme einer Substanz HWZ Halbwertszeit

HWZ ↑; erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen

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15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

kodynamik, d. h. von Erwachsenen unterschiedlichen Wirkungen und Nebenwirkungen kommen. Hier mag auch die nachgewiesene erhöhte Vulnerabilität von Minderjährigen für unerwünschte Wirkungen von Psychopharmaka begründet sein (Mehler-Wex et al. 2004b).

15.2.3 Praktische Anwendung von Psychopharmaka im Kindesund Jugendalter Aufgrund der lückenhaften empirischen Grundlage orientiert sich die Handhabung der Psychopharmaka bei Minderjährigen häufig an den Kenntnissen aus der Erwachsenenpsychiatrie. Die oben dargestellten, alters- und entwicklungsabhängigen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Besonderheiten jedoch legen eine vorsichtige, individuell abgestimmte Vorgehensweise nahe unter gewissenhafter Nutzen-Risiko-Analyse. Grundsätzlich sind, wie altersunabhängig bei allen Patienten, vorherige medikamentöse Behandlungsversuche und deren Erfolg bzw. Nebenwirkungen, die parallele Einnahme anderer Substanzen, Nikotin-, Alkohol- und ggf. Drogengebrauch, körperlich-systemische oder neurologische Grunderkrankungen sowie Unverträglichkeiten zu eruieren. Aus rechtlichen Gründen ist die Einbeziehung der Sorgeberechtigten unabdingbar; oft wird von weiteren Bezugspersonen (weitere Familienangehörige, Lehrkräfte, Jugendamtsmitarbeiter) ebenfalls eine Beteiligung gewünscht, die – sofern durch die Sorgeberechtigten genehmigt (Schweigepflichtsentbindung) – sehr sinnvoll und wichtig sein kann für die Compliance des Kindes, für die durch Fremdanamnesen bereicherte Verlaufsbeurteilung und die frühe Entdeckung unerwünschter Wirkungen. Grundsätzlich sollten aber nicht nur Erwachsene, sondern immer auch der junge Patient selbst altersentsprechend über die Medikation aufgeklärt werden. Nach einer Ausgangsuntersuchung des körperlich-neurologischen Zustandes, einer Kontrolle von substanzrelevanten Laborwerten, ggf. EKG und EEG, sollte bei regelrechtem Befund und Ausschluss einer Kontraindikation die Aufdosierung langsam und kleinschrittig erfolgen.

Dies gilt insbesondere, je jünger der Patient und je geringer seine Körpermasse ist. Auch bei Patienten mit Intelligenzminderung, die häufig mit unspezifischen hirnorganischen Veränderungen assoziiert ist, sind pharmakodynamische Unterschiede, z. B. paradoxe Reaktionen unter Stimulanzien oder Benzodiazepinen, mit ins Kalkül zu ziehen. Nach Beginn der Medikation sollte zeitnah eine Kontrolle der Eingangsbefunde erhoben werden; vom Patienten oder von Bezugspersonen beobachtetete unerwünschte Wirkungen sollten überprüft, dokumentiert und in die Nutzen-Risiko-Abwägung einbezogen werden. Zum Teil genügt eine Verlangsamung der Eindosierung, um Nebenwirkungen zu minimieren, zum Teil mag auch die Aufklärung, dass es sich oft um passagere Phänomene handelt, zur Beruhigung und weiteren Compliance des Patienten beitragen, in manchen Fällen aber muss das Präparat gewechselt werden. Wichtig ist – nach entsprechender Wirklatenz – die gemeinsam mit Patient und Bezugspersonen durchzuführende Analyse, ob die vereinbarten Zielsymptome durch die Behandlung tatsächlich erreicht und gebessert wurden. An dieser Stelle können Dosisveränderungen besprochen oder aber, bei fehlender Response, der Wechsel zu einer alternativen Behandlungsstrategie geplant werden. Auch bei Kindern und Jugendlichen gilt im Falle unzulänglicher Wirksamkeit, zunächst die Medikation soweit wie verträglich auszudosieren, ehe ein Absetzen bzw. Wechsel avisiert werden. Primär muss auch überprüft werden, ob die Medikation überhaupt regelmäßig eingenommen wird. Dies kann bei potentiell wenig complianten Patienten durch Mundkontrolle geschehen, bei eigentlich kooperativen Patienten, die jedoch aufgrund ihrer Erkrankung oder ihres jungen Alters strukturierende Erinnerung oder Unterstützung bei der Einnahme benötigen, durch eine Alarmuhr, die die Einnahmezeitpunkte signalisiert, durch elterliche Verabreichung (bzw. in der Schule Ausgabe durch informierte Lehrkräfte) oder – bei fehlender oder schwacher familiärer Struktur – mit Hilfe von Erziehungsbeistand oder sozialpädagogischen Familienhilfen. Ein objektiver Messparameter zum Nachweis der Substanzverfügbarkeit im Organismus ist die o.g. Serum- oder

15.3 Ethische und rechtliche Aspekte der medikamentösen Therapie bei Minderjährigen

Plasmaspiegelbestimmung, die zusätzlich zur Dosisfindung beitragen kann.

15.3 Ethische und rechtliche Aspekte der medikamentösen Therapie bei Minderjährigen 15.3.1 Off-label use Das zentrale ethische und rechtliche Problem bei der medikamentösen Therapie von Minderjährigen besteht darin, dass die meisten neueren, nebenwirkungsärmeren Substanzen, abgesehen von den Stimulanzien und anderen Medikamenten zur Behandlung der Aufmerksamkeits- und hyperkinetischen Störungen, nicht für den Einsatz im Kindes- und Jugendalter zugelassen sind. Rechtlich wird „off-label use“ von „unlicensed use“ unterschieden. Bei „off-label use“ handelt es sich um den Einsatz einer z. B. im Erwachsenenalter für eine bestimmte Indikation zugelassenen Substanz in einer nicht zugelassenen Altersgruppe (hier Kindes- und Jugendalter) und/oder in einem nicht zugelassenen Indikationsbereich, z. B. Einsatz atypischer Neuroleptika zum Handling impulsiv-aggressiven Verhaltens bei Kindern und Jugendlichen. Für diese Indikation ist nur Risperidon seit wenigen Jahren, ab dem Alter von 5 Jahren, aufgrund von Studien an lern- und leicht geistig behinderten Kinder mit disruptiven, impulsiv-aggressiven Störungen, zugelassen. Die Ursache für diese hoch problematische off-label-Situation waren weitreichende „Schutzbestimmungen“, welche dazu führten, dass Kindern und Jugendlichen gesicherter psychopharmakologischer Fortschritt vorenthalten blieb, um sie vor den Belastungen klinischer Studien zu schützen. Zieht man nur einmal die gängigen Belmont Kriterien (National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research; 1978 – Beauchamp und Childress; 1977 und 1994) heran, so wird schnell deutlich, dass sich hier eine ethisch sehr problematische Situation herausgebildet hat. In Bezug auf das Nichtschädigungsgebot wäre also eine möglichst nebenwirkungsarme

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Therapie zu fordern, die für die Patientengruppe hinsichtlich ihrer Effektivität und Sicherheit, bei Kindern und Jugendlichen insbesondere auch Langzeitsicherheit, geprüft ist. Solche Daten fehlen weitgehend, ja es ist teilweise sogar so, dass selbst bei gängigen Substanzen altersentsprechende Untersuchungen zur Pharmakokinetik, Richtwerte für ein Therapeutisches Drug Monitoring etc. nicht vorliegen. Das zweite Gebot beträfe die Effektivität der Behandlung, d. h. das Ziel der Besserung und Fürsorge. Auch hier muss festgestellt werden, dass für die meisten Indikationen im Kindes- und Jugendalter häufig keine hinreichenden Effektivitätsstudien in suffizienten methodischen Designs vorliegen. Mit Blick auf das Prinzip der Gerechtigkeit kann deshalb festgestellt werden, dass derzeit für Kinder und Jugendliche mit psychischen Störungen nicht die gleiche medikamentöse Behandlungsqualität und Sicherheit wie für erwachsene Patienten erzielt werden kann. Ein weiteres, für die Altersgruppe spezifisches Problem ist mit dem Prinzip der Autonomie verbunden. Häufig gelingt es nicht, Kinder und Jugendliche adäquat an Behandlungsentscheidungen zu beteiligen. In unserer eigenen Untersuchung zur Beteiligung von Kindern und Jugendlichen in der kinder- und jugendpsychiatrischen Behandlung (Rothärmel et al. 2006; Fegert et al. 2000) wurde gezeigt, dass gerade Jugendliche, welche an einer schizophrenen Psychose leiden, sich weniger in Behandlungsentscheidungen einbezogen fühlen. Bei der direkten Befragung gaben nur 57,1 % an, dass sie über Nebenwirkungen und Langzeitfolgen der Medikamente informiert worden seien. Nur 14,3 % wurden nach ihren Angaben über alternative Medikamente aufgeklärt. Bei der Aufklärung ist darauf zu achten, dass nicht nur über Wirkungen und Nebenwirkungen des vorgeschlagenen Medikamentes diskutiert wird, sondern auch über die zugelassenen Behandlungsalternativen, z. B. bei schizophrenen Psychosen Haloperidol, hierbei ist jedoch hervor zu heben, dass die Zulassung aufgrund historischer Zulassungsfakten, nicht aufgrund einer ausreichenden Datenlage besteht.

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15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

Arzneimittelstudien bei Kindern und Jugendlichen Noch bis vor wenigen Jahren bestanden stark divergente gesetzliche Voraussetzungen für klinische Prüfungen in Europa und in den USA. Auch staatliche Anreize für Forschung im Kindesalter oder bei sogenannten orphan diseases unterschieden sich deutlich (Entorf et al. 2004; Fegert et al. 2003). Dies führte dazu, dass in der EU über 90 % aller Kosten für Pharmaforschung von der Industrie getragen wurden, während es in den USA ca. 70 % waren (Vitiello et al. 2004). In den USA haben verschiedene sukzessive gesetzgeberische Initiativen zu einer sogenannten „carrot and a stick policy“ in Bezug auf Forschung zum Wohle von Kindern geführt. „Zuckerbrot“ ist dabei der ökonomische Anreiz einer Patentverlängerung im gesamten Zulassungsspektrum bei der Durchführung von Kinderstudien, die „Peitsche“ sind regulatorische Eingriffe in die Gesamtzulassung. Dies hat zu einem deutlichen Anstieg von Medikamentenstudien an noch-patentierten oder neuzugelassenen Psychopharmaka im Kinder- und Jugendbereich geführt. Ein so genannter written request der FDA hat fast alle Hersteller atypischer Neuroleptika dazu gebracht, weltweite Studien für die Indikation Schizophrenie und bipolare Störungen bei Kindern und Jugendlichen aufzulegen. Einige dieser Studien sind schon abgeschlossen worden. Mit der EU-Direktive 20/2001 begannen auch die Meilensteine der Veränderung in Europa. Im Gefolge dieser Direktive wurde es nämlich möglich, dass die so genannte “good clinical practice“ Standard für Pharmastudien mit Zulassungsziel in Europa wurde. Dadurch wurde eine Novellierung der nationalen Gesetzgebung notwendig. Zentral war hierfür in Deutschland die auch öffentlich heftig debattierte zwölfte AMG Novelle. Diese Gesetzesveränderung machte nun endlich auch so genannte gruppennützige Forschung an Kindern und Jugendlichen in Deutschland möglich. Angesichts der schrecklichen Medizinverbrechen in der Nazizeit war der deutsche Gesetzgeber lange Zeit extrem vorsichtig im Bezug auf Forschung an sogenannten einwilligungsunfähigen Personen. Man hielt es für besser, solche Forschung in methodisch schlüssigen Placebo-kontrollier-

ten Studien zu verbieten, um Kinder vor Forschung zu schützen, selbst wenn man dabei in Kauf nahm, dass durch tausendfache Heilversuche Kinder permanent Einzelexperimenten ausgesetzt wurden, weil nicht die gleichen Voraussetzungen wie bei Erwachsenen vorlagen. Gruppennützige Forschung an Menschen mit geistiger Behinderung und damit Placebo-kontrollierte Studien in diesem Bereich bleiben weiterhin untersagt, obwohl z. B. im Feld der Psychopharmakotherapie gilt, dass diese Gruppe besonders häufig mit Psychopharmaka behandelt wird und hier aufgrund einer höheren Vulnerabilität auch mehr zentralnervöse Nebenwirkungen berichtet werden. Teilweise entsteht deshalb nach wie vor der Eindruck, dass wohlmeinende Schutzbestimmungen dazu führen, dass betroffenen Kindern tatsächlich ein normaler Zugang zur Arzneimittelsicherheit und damit zu einer vernünftigen modernen Psychopharmakotherapie vorenthalten bleibt (vgl. Fegert 1999). Mit der 2007 eingeführten und schon geltenden „EU-Regulation on medicinal products for pediatric use“ hat auch die EU nun Voraussetzungen für Erwachsenenzulassung verschärft und diese an Studien im Kindes- und Jugendalter gebunden. (Kölch et al. 2007). Firmen, welche also eine Marktzulassung für eine neue Substanz wünschen, müssen nun einen paediatric investigation plan (PIP) vorlegen. Nur wenn das Medikament grundsätzlich nicht zur Anwendung bei Kindern kommen sollte, kann der Hersteller ein Waver (Art. 8) beantragen. Aus Sicherheitsgründen kann der Hersteller auch dafür optieren, dass zunächst Studien an Erwachsenen und dann erst Kinderstudien durchgeführt werden. Hierfür beantragt er ein Deferral (Art. 8). Die Europäische Zulassungsbehörde EMEA hat ein pädiatrisches Komitee (PC) eingeführt, welches die Kinder betreffenden Fragen im Rahmen von Medikamentenzulassungen beratend begleiten und überwachen soll. Als Anreize sieht die europäische Regulierung ein Supplementary Protection Certificat SPC vor, welches für neuentwickelte Medikamente eine sechsmonatige Patentextension für den Hersteller erlaubt. Bis zu 10 Jahre kann der Hersteller von einer Pediatric Use Marketing Authorisation (PUMA) profitieren. Um sicher-

15.3 Ethische und rechtliche Aspekte der medikamentösen Therapie bei Minderjährigen

zustellen, dass Verschreiber und Nutzer auch alle wesentlichen Informationen über Medikamente erhalten können, wird eine Registrierung aller Studien in der EUDRACT Database verlangt. Dies war nicht zuletzt eine Reaktion auf das Forschungsdebakel zu SSRI im Kindes- und Jugendalter. Hier hatte vor allem die amerikanische Behörde im Rahmen von oben beschriebenen Anreizmodellen Studien eingefordert, die Hersteller hatten aber nur die erfolgreichen Studien publiziert. Verglich man publizierte versus nicht publizierte Studienergebnisse, welche z. B. den Zulassungsbehörden sämtlich vorlagen, konnte man zu einer völlig unterschiedlichen Wirkungs- und Risikobewertung kommen. (Whittington et al. 2004; Fegert 2004). Damit Eltern erkennen können, welche Medikamente an Kindern und Jugendlichen untersucht wurden, sieht die Europäische Regulierung auch ein Logo vor. Allerdings wird dieses Logo nicht indikationsspezifisch vergeben werden, so dass eine Studie zu einer Indikation im Kindes und Jugendalter ausreicht, um dieses „Gütesiegel“ zu erhalten. Ein zentrales Problem der stärkeren Regulierung von Forschung im nationalen wie europäischen oder internationalen Bereich ist der Rückgang von Studien, welche von den Forschern selbst initiiert wurden und industrieunabhängig sind. Deshalb haben die Europäische Union und auch das BMBF/die DFG Programme aufgelegt, um unabhängige Pharmaforschung zu erleichtern. Dennoch muss derzeit festgestellt werden, dass nach der AMG-Novelle so genannte Investigator Initiated Trials bei Kindern drastisch zurückgegangen sind (Schubert et al. 2007). Dazu hat auch die Unsicherheit bei den medizinischen Fakultäten beigetragen, wie bei solchen selbstinitiierten Studien die Sponsoraufgaben, die nach den neuen gesetzlichen Regelungen stark reglementiert wurden, von den Universitäten übernommen werden können. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft und die AWMF haben gemeinsam Empfehlungen für die Durchführung nichtkommerzieller Studien an Universitätskliniken herausgegeben, die hierfür eine Orientierung bieten können. http://www.uni-duesseldorf.de/www/awmf/res/ empf-amg.htm.

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Kritisch bleibt festzustellen, dass zwar die Datenlage in Bezug auf den Einsatz von Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter sich in den nächsten Jahren deutlich verbessern wird, dass aber andererseits die meisten dieser relevanten Studien nicht in Europa durchgeführt wurden. Derzeit gibt es bei der FDA schon Konflikte in Zulassungsverfahren, wo die Mehrheit der zulassungsrelevanten Daten z. B. aus Asien oder Südamerika stammt und sich bei einer Subgruppenanalyse zeigte, dass die gleiche Substanz z. B. in den USA kaum eine unterschiedliche Wirkung zu Placebo zeigte, während sie in Dritte-Welt-Ländern zu einer erheblichen Verbesserung führte. Gerade die sehr restriktive deutsche Arzneimittelgesetzgebung, welche immer noch eher rückwärts gewandt sich durch eine aggressiv zur Schau getragene restriktive Haltung profilieren möchte (Deutschland hat aus solchen überschießenden Legitimationswünschen selbst die Bioethikkonvention des Europarates nicht ratifiziert), führt andererseits scheinbar zu einem Studien-„Kolonialismus“, wo die wesentlichen Daten für eine Zulassung nun bei Populationen erhoben werden, welche nicht unseren Schutzstandard und vor allem nicht unseren Zugang zu unterschiedlichen Versorgungsmöglichkeiten (Access to care) genießen. Hierdurch entstehen offensichtlich neue methodische und ethische Probleme.

15.3.2 Behandlung gegen den Willen Behandlung gegen den Willen psychisch kranker Kinder und Jugendlicher ist eine bisweilen nötige, ethische und rechtlich oft sehr problematische Situation. Zunächst muss festgehalten werden, dass Akutmaßnahmen zur Lebenssicherung und Schadensvermeidung ausdrücklich möglich sind. Diese müssen dokumentiert werden. Die Dokumentation sollte am besten im Sinne einer Güterabwägung erfolgen, so dass später klar nachvollziehbar ist, was die Nachteile waren, welche gegen eine Nichtbehandlung sprachen und welche Gefährdungen gegeneinander abgewogen wurden. In der Regel sollten in Kliniken solche Entscheidungen nicht als Einzelentscheidung gefällt werden, sondern sollte die

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15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

Entscheidung auf Facharztniveau, d. h. nach Rückfrage an den Oberarzt getroffen werden. Ein häufiger Irrtum ist die Annahme, dass die elterliche Einwilligung die Einwilligung von Kindern und Jugendlichen generell ersetzt. Wird Medikation mit Zwang appliziert, wird der Patient dazu festgehalten oder in seiner Freiheit eingeschränkt, dann gilt grundsätzlich, dass Eingriffe in Grundrechte, die geplant stattfinden und medizinisch begründet sind und sich damit von einer Akutmaßnahme zur Lebenssicherung und Schadensvermeidung unterscheiden, allein mit elterlicher Genehmigung nicht möglich sind. Hierfür ist eine Gerichtsentscheidung erforderlich. Diese kann ordnungsrechtlich über die Länder PsychKGs oder Unterbringungsgesetze und im Kindes- und Jugendalter vor allem zivilrechtlich über den § 1631b BGB als Genehmigung des Gerichts an die Eltern zur Unterbringung mit Freiheitsentzug veranlasst werden. Die American Academy of Child and Adolescent Psychiatry hat in einem Supplement im Februar 2002 (J Am. Acad. 41: 2) eine Leitlinie für die Prävention und das Management aggressiver Verhaltensweisen in der Kinder- und Jugendpsychiatrie veröffentlicht. Hier benutzt sie auch den häufig kritisch diskutierten Begriff des so genannten „Chemical Restraint“. Chemical Restraint ist zu unterscheiden von einer indizierten Krankenbehandlung. Bei einem Jugendlichen mit einer schizophrenen Ersterkrankung wird es oft nötig sein, einen gewissen Druck bei der Medikamenteneinnahme auszuüben. Hier wird dann der oben erwähnte off-label use zum Problem, weil Zwangsmaßnahmen mit nichtzugelassenen Medikamenten, selbst bei Einverständnis der Eltern, heikel bleiben. In der Regel wird der Consent, also die Einwilligung der Eltern, und der Assent (Zustimmung des Jugendlichen), erforderlich sein. Dennoch handelt es sich auf jeden Fall nicht primär um das Management bedrohlicher Situationen, sondern um eine notwendige Behandlung der Grunderkrankung. Hier ändert sich die Ausgangssituation auch dadurch, dass mittlerweile für mehrere Substanzen, Stand Ende 2007, erfolgreich abgeschlossene Zulassungsstudien für die Indikation Schizophrenie im Jugendalter vorliegen, u. a. Risperidon mit FDA Zulassung in den USA, Aripiprazol mit

veröffentlichten Studien und laufendem Zulassungsantrag etc. Libal et al. (2006) haben in einer Übersichtsarbeit die Güterabwägungen zur pharmakologischen Ruhigstellung (Chemical Restraint) beim Management aggressiv-impulsiven Verhaltens dargelegt. In der Entscheidung zwischen physischen Zwangsmaßnahmen, wie Fixierung und Isolierung, kann nämlich die medikamentöse Beruhigung einer Situation ethisch durchaus vorgezogen werden. Zum Einsatz gelangen hier u. a. niedrigpotente Neuroleptika, konventionelle hochpotente Neuroleptika, wobei hier EPS als nachteilig beobachtet werden, atypische Neuroleptika oder auch kurzzeitig (vgl. Libal et al. 2006) Benzodiazepine.

15.3.3 Ethische Debatte um präventive Behandlung und Enhancement Yung and McGory (1996) haben Symptome für das Screening eines so genannten Schizophrenie Prodroms veröffentlicht. Alle diese Symptome sind eher unspezifisch, nur ihr Auftreten in bestimmten Inanspruchnahmepopulationen und in einer gewissen Häufigkeit hat einen statistischen Hinweischarakter auf eine sich entwickelnde schizophrene Erkrankung. In der Stichprobe von McGorry entwickelten 41 % der so identifizierten Jugendlichen innerhalb eines Jahres eine erste schizophrene Episode, 50 % innerhalb von 2 Jahren. Von 522 Patienten aus der Inanspruchnahmepopulation der Pace-Klinik erfüllten 135 die Einschlusskriterien, 59 wurden zwei randomisierten Untersuchungsgruppen zugeteilt, in denen medikamentöse Prävention mit open-label Gabe von Risperidon, 1–2 mg/Tag, und kognitiver Therapie für 6 Monate (N = 31) mit individueller oder Familienunterstützung und SSRI-Gabe, wenn nötig (N = 28), verglichen wurde. Das Ergebnis war signifikant und wirkt überzeugend. Im Interventionsarm mit der Atypikaprophylaxe kam es zu 9,7 % (3 von 31) Psychoseerstmanifestationen, drei weitere in den folgenden 6 Monaten. Im Vergleichsarm erkrankten 10 von 28, d. h. 35,7 %. Gleichzeitig kann man die Interventionsgruppe aber auch unter einem anderen Aspekt betrachten. Die drei Erkrankten nahmen die

15.4 Psychopharmakoepidemiologie im Kindes- und Jugendalterr

Risperidonprophylaxe ohne einen erkennbaren Benefit ein. Sieben profitierten davon, dass der Beginn der Erkrankung verzögert eintrat, aber beim größten Teil der Untersuchungsgruppe, nämlich 21 Probanden, ist nicht klar, ob sie überhaupt ein Risiko für Schizophrenie hatten und es gilt deshalb abzuwägen, ob diese doch relativ schwache Prädiktion eine pharmakologische Intervention beim Gesunden rechtfertigt. Nach derzeit gültigem deutschem Recht wären solche Studien an Gesunden übrigens nicht möglich. Die Fortentwicklung der Neuropsychopharmakologie wird uns in den nächsten Jahren immer häufiger, gerade wenn Teilkomponenten genetischer Mitverursachung besser aufgeklärt sein werden, mit präventiven Behandlungsstrategien konfrontieren. Hier wird es nötig sein, dass sich die kinder- und jugendpsychiatrische und erwachsenenpsychiatrische Forschung verstärkt mit den ethischen und rechtlichen Voraussetzungen auseinandersetzt und auch hier die Möglichkeiten schafft, Patienten unter gerechtfertigten Bedingungen Schicksalsschläge wie eine schizophrene Ersterkrankung möglichst zu ersparen. Quasi am anderen Ende der ethischen Debatte ist seit dem Bericht der President’s Commission (Beyond therapy, President‘s Council on Bioethics 2003) die Debatte um Enhancement durch Psychopharmaka anzusiedeln. Im Kindes- und Jugendalter besonders umstritten sind dabei Stimulanzien (s. u.) und stimmungsaufhellende SSRIs. Gerade die Stimulanzien sind universelle Enhancer, d. h. sie steigern auch die Konzentrationsleistung bei gesunden Kindern und Jugendlichen und Erwachsenen. Insofern ist es nicht überraschend, dass diese Substanzen vor allem in den USA zunehmend auch in Prüfungssituationen etc. missbraucht werden. Sicher ist Enhancement, ähnlich wie Doping im sportlichen Bereich, keine psychiatrische Aufgabe. Insofern ist auch eine ärztliche Verordnung solcher Substanzen auf Krankenschein bei nichtdiagnostizierten Kindern unseres Erachtens ethisch nicht vertretbar. Ob eine Gesellschaft aber generell Eltern erlauben will, ihre Kinder mit psychotropen Substanzen evtl. für die Anforderung des heutigen Lebens „fitter“ zu machen, ist eine politische und rechtliche Ent-

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scheidung, denn der Gesetzgeber räumt Eltern im Rahmen der Erziehung weitgehende Rechte ein. Sicher können bei einem Enhancement deutlich weniger Nebenwirkungen einer Substanz toleriert werden als bei einer indizierten medizinischen Behandlung. Häufig wird befürchtet, dass der ständige Anstieg der Verordnungszahlen von Methylphenidat in Deutschland anzeige, dass diese Substanz sehr häufig schon für solche Zwecke des Enhancements (vgl. Merkel et al. 2007) verordnet werden und dass es gar nicht mehr um Krankenbehandlung gehe. Deshalb soll im Anschluss kurz auch noch auf die Psychopharmakoepidemiologie ausgewählter Substanzen eingegangen werden.

15.4 Psychopharmakoepidemiologie im Kindesund Jugendalter Polanczyk et al. (2007) haben gezeigt, dass die Prävalenz von ADHD weltweit vergleichbar ist. Die Häufigkeitsunterschiede zwischen Europa und den USA resultieren bei gleichen Grundkriterien in DSM-IV und ICD-10 aus Kriterien der Pervasivität über verschiedene Situationen, aus der heutigen Häufigkeit, aus Anzahl verlangter Einzelsymptome und vor allem aus dem Ausmaß der funktionellen Beeinträchtigung, die mit der Krankheit für eine Diagnose verbunden sein muss. Schlack, Hölling, Kurth und Huss (2007) veröffentlichten erste Ergebnisse aus den deutschen KIGGS Kinder- und Jugendsurvey und fanden dabei eine Lebenszeitprävalenz des ADHD von 4,8 %. Es fügt sich sehr gut in andere deutschsprachige Prävalenzuntersuchungen ein (vgl. Breuer und Döpfner 2006), für Vorschulkinder 3,8 % nach ICD-10, 11,3 % nach DSM-IV, oder 3,4 % nach ICD-10 für 4–17 Jahre und 9,3 % nach DSM-IV. Seit Jahren berichten Schwabe und Paffrath (2007) in jeder neuen Ausgabe des Arzneimittelreports über einen dramatischen Anstieg der Methylphenidatverordnungen bis zum 100fachen in den letzten 15 Jahren. Deshalb stellen besorgte Eltern und Politiker nicht selten die Frage, ob nicht in der Zwischenzeit eine zu große

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15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

Zahl von Kindern mit Methylphenidat behandelt wird. In einer internationalen Vergleichsstudie zur Verordnung von Stimulanzien (Zito et al. 2006) verglichen wir eine US-amerikanische, eine niederländische, eine deutsche und eine britische Verordnungspopulation. In den USA lag im Jahr 2000 die Stimulanzienverordnung 3,6 mal höher als in Deutschland und 13 mal höher als in Großbritannien, aber insgesamt bei unter 3 %, so dass sicher nicht davon ausgegangen werden kann, dass alle diagnostizierbaren Erkrankungen des hyperkinetischen Formenkreises derzeit medikamentös behandelt werden. Die sehr niedrige Verordnungsrate im Vereinigten Königreich hat mit den Zugangsbedingungen zur Behandlung zu tun, dort können nur Kinder- und Jugendpsychiater Stimulanzien verschreiben, an sie muss aber über lange Wartelisten durch einen GP oder Pädiater überwiesen werden. Ein weiterer wesentlicher Unterschied in der Pharmakoepidemiologie zwischen den USA und Europa ist der verbreitete Einsatz von Amphetaminen, die in den USA ca. die Hälfte des Verordnungsvolumens ausmachen, während sie in Europa nur verschwindende Prozentanteile einnehmen. Aktuelle Verschreibungsdaten aus Deutschland (Glaeske und Janhsen 2007) sprechen nun von einer Verordnungsprävalenz für 2006 von 1,69 % (2,66 % der Jungen und 0,67 % der Mädchen). Deutliche Veränderungen sind im Bezug auf den Einsatz von langwirksamen Stimulanzien zu beobachten. Diese sind im Jahre 2006 in Deutschland für knapp ¾ der definierten täglichen Dosen oder 85 % der Verschreibungskosten für Stimulanzien bei Kindern und Jugendlichen verantwortlich. Relativ gering sind die Verordnungsraten von Atomoxetin mit 0,2 % insgesamt (Jungen 0,32 %, Mädchen 0,06 %). Auch für andere Substanzgruppen, z. B. die atypischen Neuroleptika und die Antidepressiva, lassen sich ähnliche, zum Teil noch deutlichere Unterschiede in den Verschreibungshäufigkeiten zwischen den USA und Europa aufzeigen. Charakteristisch und relativ einmalig für Deutschland ist hier der Trend zur Verordnung von Phytopharmaka (vgl. Fegert et al. 2006). Während Johanniskraut und andere Phytopharmaka wenigstens als verordnungsfähige Medikamente quasi keine Rolle spielen, sind

Johanniskrautverordnungen in Deutschland für knapp 50 % der Behandlungen bei Kindern und Jugendlichen im Einsatz. Modernere, in der Zwischenzeit gut untersuchte Medikamente wie die SSRI kommen in Deutschland von der Verordnungshäufigkeit immer noch nach den Trizyklika. Im Jahr 2000 lag die AntidepressivaVerordnungsprävalenz bei Jugendlichen in den USA bei 1,6 %, in Deutschland bei 1 Promille und in den Niederlanden bei 5 Promille (vgl. Zito et al. 2006), wenn man Johanniskraut nicht mit einbezog. Insgesamt kann deshalb aus diesem internationalen pharmakoepidemiologischen Vergleich und mit Bezug auf die Häufigkeitszahlen in der Allgemeinbevölkerung deutlich festgestellt werden, dass aufgrund der Verordnungsraten generell nicht von einer Tendenz zur Überverordnung von Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter ausgegangen werden kann. Charakteristisch ist vielmehr eine übervorsichtige und vielleicht deshalb auch gefährliche, weil nicht hinreichend untersuchte Verwendung von Phytopharmaka, der Einsatz besonders niedriger, nicht hinreichender Dosen und nicht selten der Abbruch kürzlich begonnener Behandlungen nach dem „Trial and Error Prinzip“.

15.5 Einzelne Substanzgruppen 15.5.1 Stimulanzien und Atomoxetin Die wichtigsten Vertreter dieser Substanzklasse, die in Deutschland ausschließlich zur Anwendung kommen, sind Methylphenidat und DLAmphetamin. Stimulanzien bedingen über die Förderung vor allem der dopaminergen und noradrenergen Neurotransmission eine selektive Verbesserung der Aufmerksamkeit sowie eine Reduktion der Hypermotorik mit sekundär positiven Effekten auf Selbststrukturierungsfähigkeiten, Frustrationstoleranz und Impulskontrolle. Bei unsachgemäßem Gebrauch der Stimulanzien (Überdosierung, z. B. nasale Einnahme, Einnahme durch nicht von AD(H)S betroffene Personen) kann es zu antriebssteigernder und euphorisierender Wirkung kommen, die evtl. die

493

15.5 Einzelne Substanzgruppen

Gefährdung eines Substanzmissbrauchs mit Toleranzentwicklung und ggf. körperlicher und psychischer Abhängigkeit mit sich bringen könnte. Bei langwirksamen Stimulanzien ist es kaum möglich eine solche euphorisierende Wirkung zu erzielen, weshalb sie in Bezug auf das Missbrauchsrisiko als deutlich sicherer einzuschätzen sind. Stimulanzien unterliegen dem Betäubungsmittelgesetz und dürfen nur in limitierten Mengen von bei der Bundesopiumstelle gelisteten Fachärzten verschrieben werden. Pharmakokinetische Eigenschaften der Stimulanzien zeigt Tabelle 15.3. Atomoxetin ist ein Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, der nicht dem Betäubungsmittelgesetz unterliegt und seine Wirksamkeit in kontrollierten Studien gezeigt hat. Der Wirkeintritt erfolgt mit einer Latenz von 3 bis 6 Wochen.

Indikationsbereiche und Datenlage Stimulanzien sind im Kindes- und Jugendalter indiziert bei Aufmerksamkeitsdefizit- und Aufmerksamkeitsdefizit- Hyperaktivitätssyndrom (ADS bzw. ADHS). Da das AD(H)S bislang im primären Fokus des Kindes- und Jugendalters stand, zumal es insbesondere als leistungsbeeinträchtigend im Rahmen der Schulzeit auffällt, ist hier ausnahmsweise die Datenlage bei Minderjährigen besonders umfassend, wäh-

rend das Bewusstsein für adultes AD(H)S erst in den letzten Jahren in das Bewusstsein gerückt ist. Allerdings darf das AD(H)S nicht auf ein Problem der Leistungsfähigkeit reduziert werden; vielmehr fordern die ICD-10-Kriterien ein übergreifendes, situationsunabhängiges Auftreten der Kardinalsymptome Aufmerksamkeits-/ Konzentrationsdefizit, Hypermotorik (bei ADHS) und Impulsivität, wodurch eine allgemeine Beeinträchtigung auch im Alltag bedingt wird (z. B. geringeres Durchhaltevermögen beim Spielen, Frustrationsintoleranz, erhöhtes Konfliktrisiko, leichtsinniges Verhalten, Unstrukturiertheit, Vergesslichkeit). Die Auffälligkeiten sollten bereits ab frühestem Kindesalter (vor dem 6. Lebensjahr) bestehen, zumeist wird die Diagnose jedoch erst ab dem Schulalter gestellt, wenn im strukturierten Klassenverband und fordernden Tagesablauf die Symptome bedeutsam bzw. manifest werden. Stimulanzien sind nicht primär indiziert bei isolierter Störung des Sozialverhaltens, sondern vor allem bei AD(H)S. Eine besondere Indikation kann noch im Rahmen der Narkolepsie gegeben sein, wo Stimulanzien eine therapeutische Wirksamkeit erweisen konnten.

Anwendung Bei regelrechtem Befund und klarer Diagnosestellung beginnt die individuelle Eindosierung der

Tabelle 15.3: Eigenschaften der in Deutschland gebräuchlichen Stimulanzien (vgl. Walitza und Warnke 2004) Methylphenidat

D,L-Amphetamin

Wirkeintritt

30 min

30 min

HWZ

2h

3–4 h

Zulassung

ab 6. LJ

ja

Anfangsdosis

5 mg

5 mg

Steigerung

5–10 mg/Wo

5–10 mg/Wo

Tagesdosis

0,3–1 mg/kg 10–40 mg max. 60 mg

0,1–0,5 mg/kg; 5–20 mg max. 40 mg

Gaben/die

2–3

1–2

HWZ Halbwertszeit.

494

15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

störungsspezifischen Medikation. Als erste Wahl gilt, gemäß der Deutschen Leitlinien (2007), Methylphenidat, als zweite Wahl DL-Amphetamin. Atomoxetin kann als erste Wahl erwogen werden bei Substanzmissbrauch, komorbiden Ticstörungen und komorbiden Angst- oder depressiven Symptomen. Für Stimulanzien wird eine Eindosierung in 2,5- bis 5 mg-Schritten jeden dritten bis vierten Tag empfohlen, je nach Körpergewicht sollte zunächst eine relativ niedrige Zieldosis erstrebt werden (z. B. 10–20 mg/Tag). Die Zieldosis kann bis zu 1 mg/kg Körpergewicht betragen, Dosen über 60 mg (Methylphenidat) bzw. 40 mg (D,LAmphetamin) sollten grundsätzlich nicht überschritten werden. Die Einnahme sollte auf zwei (für Amphetamin ausreichend) bis drei Tagesdosen verteilt werden (Methylphenidat: vor Schulbeginn am Morgen, in der zweiten Schulpause und ca. 14Uhr, analog an freien Tagen; Amphetamin vor Schulbeginn und beim Mittagessen). Um Einschlafstörungen zu vermeiden, sollte 4 bis 6 Stunden vor der altersentsprechenden Zubettgehzeit keine Einnahme mehr erfolgen; eine Gabe nach 16 Uhr sollte in der Regel unterbleiben (ggf. muss an freien Tagen bei verschobenem Tagesrhythmus auf die letzte Tagesgabe verzichtet werden). Bei Atomoxetin beträgt die Initialdosis 0,5 mg/kg Körpergewicht und kann nach einer Woche auf 1,2 mg/kg aufdosiert werden (max. 100 mg/kg). Die Wirklatenz beträgt vier bis sechs Wochen. Günstigerweise sollten Lehrkräfte über die Medikation informiert sein, um den Verlauf mit beurteilen zu können und die Einnahme in der Schulzeit zu unterstützen. Bei einem zeitnah nach Medikationsbeginn nachgeschalteten Wiedervorstellungstermin sollten fachärztlich Wirksamkeit (am besten zusätzlich über prä-post-Vergleiche mit standardisierten Fragebögen für Eltern und Lehrer) und unerwünschte Wirkungen erhoben und ggf. Dosisanpassungen vorgenommen werden. Falls eine kontinuierliche Wirksamkeit im Tagesverlauf nicht mit kurz wirksamen Stimulanzien erreicht werden kann oder eine regelmäßige Einnahme der Einzelgaben aus Complianceoder pragmatischen Gründen nicht gewährleistet werden kann, ist ein Wechsel auf retardierte Methylphenidat-Präparate zu überlegen. Dabei

ist zu bedenken, ob eine besonders rasche und prozentual hohe Freisetzung gleich am Morgen oder eher eine verzögerte Freisetzung bis in den späteren Nachmittag gewünscht ist; derzeit bieten verschiedene Methylphenidat-Retardformulierungen eine sofortige Freisetzung von 20 %, 33 % und 50 % bei entsprechend längerer bzw. kürzerer Wirkdauer, eventuell muss im ersten Fall eine zusätzliche Gabe von niedrig dosiertem kurzwirksamen Methylphenidat am Morgen erfolgen, im letzteren Fall am Nachmittag. Eine andere Option für eine kontinuierlichere Wirksamkeit ist der Wechsel zu Atomoxetin. Die Behandlungsdauer beträgt i. d. R. einige Jahre, mit Beginn oft im frühen Schulalter. Im Laufe der Pubertät kommt es oft zu einer Reduktion der Symptomatik, insbesondere der Hypermotorik. Als Ursache werden zerebrale Reifungsvorgänge vermutet; auch können zwischenzeitlich erworbene Selbstmanagementkompetenzen eine Erklärung sein, so dass die Medikation dann in vielen Fällen nicht mehr erforderlich ist. Im Laufe der Behandlung sollten immer wieder nach fachärztlicher Rücksprache z. B. in den Sommerferien Absetzversuche mit kontrolliertem Ausschleichen durchgeführt werden, um die weitere Behandlungsnotwendigkeit zu prüfen. Grundsätzlich aber ist von einem Auslassen der Medikation an Wochenenden und in den Ferien abzuraten, da hierdurch das Herzkreislaufsystem belastet und ausserdem eine Reduktion der Medikation auf die Funktion einer „Leistungspille“ vorgenommen wird, die wichtige Effekte auf die allgemeinen Alltagsfunktionen und Lebensqualität vernachlässigen. Bei Jugendlichen, die komorbid einen Substanzmissbrauch betreiben bzw. in einem sozial kritischen Umfeld leben (Drogenmilieu), besteht die Gefahr des Stimulanzienmissbrauchs („Horten“ der Medikation, Einnahme erhöhter Dosen bzw. Handel mit Stimulanzien etc.). Zu empfehlen sind in diesem Fall folgende Vorgehensweisen in der Behandlung des ADHS:  kontrollierte Abgabe der Einzeldosen und Mundkontrolle  ggf. Anwendung von Amphetamin-Saft, da das tatsächliche Schlucken hier einfacher zu prüfen ist

495

15.5 Einzelne Substanzgruppen

 grundsätzlich keine Mitgabe von Btm-Rezepten an Minderjährige, sondern immer an berechtigte Bezugspersonen  ggf. Behandlung mit Atomoxetin  ggf. Behandlung mit Retard-Präparaten. Prinzipiell ist es anzustreben, Patienten mit Substanzmissbrauch und komorbidem ADHS bezüglich des ADHS zu behandeln, da Drogengebrauch oft durch ein unbehandeltes ADHS i. S. des Sensation-Seeking getriggert wird. Studien konnten zeigen, dass nicht behandelte ADHSPatienten ein zweifach erhöhtes Risiko aufweisen, später einen Substanzmissbrauch zu betreiben, und dass behandelte ADHS-Patienten kein höheres Suchtrisiko aufweisen als nicht an ADHS Erkrankte (Wilens et al. 2003). Ticstörungen sind keine Kontraindikation für Stimulanzien; möglicherweise kann es bei hohen Dosen in 5–10 % der Fälle zu Verschlechterung der Ticsymptome kommen, jedoch wurden auch gegenteilige, positive Effekte auf Tics gezeigt (vgl. Lehmkuhl et al. 2007). Bei bestehendem Anfallsleiden können Stimulanzien eine leichte Erhöhung der Anfallsfrequenz bewirken, während bei Anfallsfreiheit kein negativer Einfluss der Medikation zu erwarten ist und kindliche Absencen-Epilepsie sowie juvenile Myoklonien sich unter Methylphenidat sogar zu bessern scheinen (ibid.).

15.5.2 Antidepressiva Trizyklika werden vor allem in der ambulanten Behandlung in Deutschland wegen ihres Zulassungsstatus noch relativ häufig an Kinder verschrieben, sollten aber wegen der nicht nachgewiesenen Wirksamkeit im Kindesalter und aufgrund der zahlreichen unerwünschten Wirkungen (vor allem kardiale Risiken) und der geringen therapeutischen Breite bei der Indikation Depression, insbesondere mit Suizidalität, nicht mehr zur Anwendung kommen. Wegen der größeren Arzneimittelsicherheit sollten vor allem Serotoninwiederaufnahmehemmer, SSRI, bevorzugt werden. Fluoxetin ist derzeit die einzige von der Europäischen Zulassungsbehörde für die Indikation Depression im Kindes- und Jugendalter zugelassene Substanz.

Indikationsbereiche und Datenlage Wie im Erwachsenenalter werden Antidepressiva auch bei Kindern und Jugendlichen vorrangig bei depressiven Erkrankungen eingesetzt. Bei jungen Menschen sind diese jedoch nicht selten ein komorbides Phänomen zu anderen psychiatrischen Grunderkrankungen, z. B. Essstörungen oder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom. Im Vordergrund steht dann zunächst die Behandlung der Grunderkrankung, was aufgrund des ganzheitlichen Ansatzes der Therapie nicht selten auch zur affektiven Stabilisierung führt. Bei jungen Patienten indizieren auch altersspezifische gemischte Störungen (z. B. Störung des Sozialverhaltens und der Emotionen, ICD10 F92, Anpassungsstörungen mit depressiver Reaktion, ICD-10 F43.2) mitunter eine unterstützende antidepressive Behandlung, abhängig vom Schweregrad der affektiven Symptomatik und der Effektivität der primären psychotherapeutischen und sozialpsychiatrischen Maßnahmen. Bei schweren Zwangsstörungen kommen Antidepressiva auch im Kindes- und Jugendalter zum Einsatz, um die psychotherapeutische Behandlung zu bahnen bzw. zu unterstützen. Angststörungen werden nur in verhaltenstherapeutisch schwierig zugänglichen Ausnahmefällen (z. B. die in dieser Altersgruppe sehr seltene generalisierte Angststörung) medikamentös behandelt. Mögliche weitere, seltenere symptomatische Einsatzbereiche sind z. B. emotionale Instabilität (z. B. Borderline-Persönlichkeitsstörungen) und in Einzelfällen Mutismus und posttraumatische Belastungsstörungen. Für die modernen Antidepressiva stellt sich die kinder- und jugendpsychiatrische Datenlage am umfangreichsten für SSRI dar; hier wurden auch einige wenige Placebo-kontrollierte Studien durchgeführt (vgl. Usala et al. 2007). Bei depressiven Erkrankungen zeigten demnach Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin eine PlaceboÜberlegenheit bezüglich der Clinical Global Impression Scale um 16–24 % bzw. 16 % bzw. 10 % (Emslie et al. 1997 und 2002, Hjalmarsson et al. 2005, Keller et al. 2001, Treatment of Adolescent Depression Study TADS 2004, Wagner et al. 2003 und 2004a). Die Studienlage zu Depressio-

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15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

nen in der Kinder- und Jugendpsychiatrie bietet somit insgesamt die erfolgreichsten Wirksamkeitsnachweise für Fluoxetin, welches als einziges der SSRI über eine Zulassung für die Behandlung der Depression bei Minderjährigen (ab dem 8. Lebensjahr) verfügt und deshalb durch die deutschen Leitlinien (2007) hier als erste Wahl empfohlen wird. Trotz der günstigen Datenlage für Fluoxetin müssen durch die starke Cytochrom(CYP) P450-Inhibition potentielle Wechselwirkungen sowie die lange Halbwertszeit ins Kalkül gezogen werden. Bei Notwendigkeit eines komplexen Komedikationsschemas (z. B. bei schweren pädiatrischen Erkrankungen) wird deshalb oft Citalopram der Vorzug gegeben, da es durch mehrere CYP-Enzyme metabolisiert wird (v.a. CYP2C19 und CYP3A4) und daher i. d. R. unbehelligt bleibt durch andere Substanzen, umgekehrt aber nur schwach CYP2D6 und andere Isoenzyme inhibiert (vgl. DeJong und Fombonne 2006). Wagner et al. (2004b) zeigten bei 174 Minderjährigen in einer 8-wöchigen, randomisierten, Placebokontrollierten Studie die Überlegenheit von Citalopram mit einer Response-Rate von 36 % versus 24 % bezüglich depressiver Symptome bei ebenso guter Verträglichkeit wie Placebo. Kinder und Jugendliche mit leichter oder „mittelschwerer“ Depression können bei guter Verträglichkeit auch von Johanniskraut profitieren (Evidenzgrad IV; Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie 2007). Johanniskraut erhielt als Phytopharmakon in Deutschland seine Zulassung für den Einsatz bei Minderjährigen älter als elf Jahre, ohne einen Wirknachweis in Zulassungsstudien erbringen zu müssen. Es gibt eine offene Studie an 33 Minderjährigen, die eine Wirksamkeit in 75 % der Fälle beschrieb, sowie eine Anwendungsbeobachtung an 101 Minderjährigen, die zwar ebenfalls eine hohe Responderrate fand, aber methodisch deutliche Mängel aufweist (Übersicht s. Kölch et al. 2006). Der selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin konnte in einer Vergleichsstudie Psychotherapie plus Venlafaxin versus Psychotherapie plus Placebo keine Placebo-Überlegenheit bei 40 Kindern und Jugendlichen erweisen (Mandoki und Tapia 1997), wird

aber klinisch v. a. bei älteren Jugendlichen mit z.T. guten Erfolgen eingesetzt (Weller et al. 2000). Mirtazapin zeigte in einer prospektiven Untersuchung bei Kindern und Jugendlichen gute antidepressive Effekte (Schlamp 1999). Es gibt keine kontrollierte Studie zum Einsatz von MAOHemmern bei Kindern oder Jugendlichen; von diesen ist aufgrund des kritischen Nebenwirkungsprofils bei Minderjährigen abzuraten. Bei Angststörungen ist die Datenlage noch geringer, es gibt erste kontrollierte randomisierte Studien zu Fluoxetin (20 mg/Tag, Überlegenheit gegenüber Placebo; Birmaher et al. 2003; Clark et al. 2005), Sertralin (50 mg/Tag, Überlegenheit gegenüber Placebo, Rynn et al. 2001) und Fluvoxamin (max. 300 mg/Tag, Überlegenheit gegenüber nichtmedikamentöser Behandlung; Walkup et al. 2001), die auf eine Wirksamkeit v. a. bei Phobien, generalisierter Angststörung und ggf. Trennungsangst mit Panikattacken hinweisen. Eine Zulassung für SSRI in diesem Indikationsbereich bei Minderjährigen gibt es nicht. Für Zwangsstörungen wiesen Placebo-kontrollierte Studien v. a. für Fluoxetin (20–80 mg/ Tag, Riddle et al. 1992, Geller et al. 2001 und Liebowitz et al. 2002) und Sertralin (170 mg/Tag, March et al. 1998, Pediatric OCD Treatment Study 2004) sowie Fluvoxamin (165 mg/Tag, Riddle et al. 2001) eine Überlegenheit gegenüber Placebo bei Minderjährigen nach. Über eine Zulassung ab dem 8. Lebensjahr verfügt als einziges der modernen Antidepressiva Fluvoxamin. Grundlegend ist bei Angst- und Zwangsstörungen die Kombination mit kognitiver Verhaltenstherapie.

Anwendung Vor dem 8. Lebensjahr wird nur in Ausnahmefällen medikamentös antidepressiv behandelt. Insgesamt empfiehlt sich bei besonders jungen Patienten die Wahl eines zugelassenen Wirkstoffs, d. h. Fluoxetin (zugelassen für depressive Erkrankungen ab dem 8. Lebensjahr) oder Fluvoxamin (zugelassen für Zwangsstörungen ab dem 8. Lebensjahr). Zu beachten ist ein altersabhängiges Nebenwirkungsspektrum mit einem bei Kindern 2–3 mal häufigerem Auftreten des sog. Aktivierungs-

497

15.5 Einzelne Substanzgruppen

syndroms, das wegen des potentiell erhöhten Suizidrisikos gefürchtet wird (Safer und Zito 2006). Hinsichtlich dieser besonders diskutierten Nebenwirkung ist aber zwischen dem relativen Risiko für Suizidalität und zwischen parasuizidalen Handlungen und Suizidgedanken zu unterscheiden (Hammad et al. 2006). Das Risiko von Suizidgedanken, nicht das für Suizide, ist bei Jugendlichen unter SSRI-Therapie tatsächlich erhöht (ibid.). Diese Thematik ist in die Patientenaufklärung unbedingt aufzunehmen. Bei suizidalen Syndromen empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie (2007) die Anwendung von Fluoxetin, da hier Studien die größte Arzneimittelsicherheit nachweisen konnten, wohingegen für andere Substanzen die Datenlage entweder ungünstiger oder unzulänglich ist. Selbstbehandlungsversuche mit pflanzlichen Präparaten sind häufig, dies sollte deshalb explizit erfragt werden. Johanniskraut ist erst in höheren Dosierungen ab 600 mg/d wirksam; die freiverkäuflichen Präparate sind i. d. R. deutlich niedriger dosiert und somit oft wirkungslos. Von medikamentösen Kombinationstherapien ist abzuraten, da das Interaktionsspektrum von Johanniskraut hoch ist (v. a. Induktion von Cytochrom (CYP)3A4 und Glykoprotein P; Kölch et al. 2006). Die Eindosierung aller modernen Antidepressiva erfolgt mit der niedrigst möglichen Initialdosis und wird dann in 4- bis 7-tägigen Abständen auf einen mittleren Dosisbereich erhöht; Hochdosistherapien sind bei Minderjährigen eher unüblich. Für Zwangsstörungen werden bis zu 50 % höhere Dosierungen als bei den anderen Indikationen eingesetzt; die Leitlinien (2007) empfehlen für Fluoxetin 20–60 mg/Tag, für Fluvoxamin und Sertralin bis 200 mg/Tag. Bei Zwängen kann auch aufgrund der guten Datenlage das trizyklische Antidepressivum Clomipramin (3 mg/kg bis max 200 mg/Tag) erwogen werden, allerdings sind hier vegetative, kardiale und ictugene Wirkungen zu berücksichtigen. Mit einer Wirksamkeit der SSRI ist ab ca. drei Wochen zu rechnen, bei Zwangsstörungen ab vier bis sechs Wochen. Ein Präparatewechsel sollte bei Zwangsstörungen nicht vor 10–12 Wochen unternommen werden

Die Behandlungsdauer sollte auch nach Abklingen der Symptomatik für mindestens sechs Monate, bei Zwangsstörungen 12 bis 18 Monate betragen (Wewetzer et al. 2004). Kontrolluntersuchungen vor und im Verlauf der Therapie (nach einem Monat, im Verlauf halbjährlich) mit modernen Antidepressiva sollten Blutbild, Leberund Nierenwerte, Blutdruck/Puls, EKG und EEG umfassen (ibid.).

15.5.3 Neuroleptika Indikationsbereiche und Datenlage Zur Vermeidung v. a. extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen werden in der Kinderund Jugendpsychiatrie nahezu ausschließlich atypische Neuroleptika angewandt. Sie sind vorrangig indiziert bei Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sowie bei bipolaren Störungen. Lediglich Clozapin verfügt über eine Zulassung zur Psychose-Behandlung ab dem 16. Lebensjahr, alle anderen Atypika sind für diese Indikationen nicht zugelassen. Bislang wurden nur drei doppelblinde, randomisierte Studien zur Anwendung von Atypika bei schizophrenen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter durchgeführt (Tab. 15.4). Hierbei wurde eine Überlegenheit (bezogen auf Negativsymptome) bzw. mindestens gleiche Wirksamkeit (Positivsymptome) der Atypika Clozapin, Olanzapin und Risperidon gegenüber dem klassischen Neuroleptikum Haloperidol gezeigt, jedoch bei deutlich besserer Verträglichkeit (v. a. bzgl. extrapyramidal-motorischer Symptome). Weitere offene Vergleichsstudien (Gothelf et al. 2003: Vergleich Olanzapin, Risperidon, Haloperidol; Mozes et al. 2006: Vergleich Olanzapin, Risperidon) ergaben vergleichbar hohe Response-Raten für Atypika und günstigere Nebenwirkungsprofile als bei Typika. Für die Indikation bipolarer bzw. manischer Störungen bietet die Datenlage bei Kindern und Jugendlichen ebenfalls einige doppelblinde, kontrollierte Studien, für Olanzapin und Quetiapin sogar jeweils eine Studie mit Placebo-Kontrolle (Tohen et al. 2007 bzw. DelBello et al. 2002; s. Tab. 15.4). Für beide Substanzen wurde eine

498

15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

Tabelle 15.4: Wichtige Vergleichsstudien zu Wirksamkeit und Verträglichkeit atypischer Neuroleptika im Kindes- und Jugendalter Autor

Art der Studie

Substanz, mittl. Dosis (mg/Tag)

N

Alter

Dauer (Wo.)

Ergebnisse

schizophrene Erkrankungen Kumra et al. 1998

doppelbl., rand.

HAL 5 CLO 176

21

6–18

6

klare Überlegenheit von CLO (Positiv- u. Negativsymptome), CLO: 5 Patienten mussten wg. Leukopenien bzw. epileptischen Anfällen umgestellt werden

Shaw et al. 2006

doppelbl., rand.

CLO 327 ± 113; OLA 18,1 ± 4,3

12 13

7–16

8

Nonresponder 67 % (CLO) vs. 77 % (OLA), SANS sign. besser mit CLO ab Woche 6, schnellere CGI-Besserung unter CLO, unter CLO sign. höhere NW-Rate (RR ↑, Tachykardie, Enuresis)

Sikich et al. 2004

doppelbl., rand.

RIS 4,0 ± 1,2 OLA 12,3 ± 3,5 HAL 5,0 ± 2,0

50

8–19

8

Response 74/88/53 % (RIS/ OLA/HAL), BPRS-Reduktion 50/44/67 %, Wirklatenz 2,3/1,6/2,4 Wochen, Gewichtszunahme 4,9/7,1/3,5 kg, EPS HAL > RIS > OLA,

Plac.kontr, doppelbl., rand.

QUET 450 + DVP 20 mg/kg

15

QUET 450 + Placebo

15

Plac.kontr., doppelbl., rand.

OLA 2,5–20 Placebo

Plac.kontr., doppelbl., rand.

RIS 2,5 (1–6)

Plac.kontr., doppelbl.

ZIP 28,2 ± 9

Manie DelBello et al. 2002

Tohen et al. 2007

12–18

6

YMRS response 87 % vs. 53 % (QUET-Arm), Childrens´ Depression Scale und PANSS in beiden Armen sign. besser

54

13–17

3

Response 44/18 % (OLA/Plac.), Remission 35/11 %, Gewichtszunahme 3,7/0,3 kg, Zunahme > 7 % : 41/1,9 %, OLA sign. mehr NW (Prolactin, Leberenzyme, Harnsäure, Nüchternglucose, Cholesterin)

48

14–18

8

Response (Tourette´s Syndrome Severity Scale): 60,8 % (ZIP) vs. 26,1 %, NW bei RIS v.a. Müdigkeit, nur Hypokinesie und Tremor sign. häufiger bei RIS

28

7–17

8

Yale Global Tic Severity sign. besser unter ZIP (39 % vs. 16 %), NW: passagere Somnolenz

Tic-Störungen Dion et al. 2002

Sallée et al. 2000

Placebo

Placebo

499

15.5 Einzelne Substanzgruppen

Fortsetzung Tabelle 15.4: Wichtige Vergleichsstudien zu Wirksamkeit und Verträglichkeit atypischer Neuroleptika im Kindes- und Jugendalter) Autor

Art der Studie

Substanz, mittl. Dosis (mg/Tag)

N

Alter

Dauer (Wo.)

Ergebnisse

11

6–14

8

Response (CGI): OLA 50 % vs. 20 %, Gewichtszunahme OLA 7,5 ± 4,8lbs vs. 1,5 ± 1,5lbs

40

2–9

24

20 % Besserung Childhood Autism Rating Scale: RIS 63 % vs. 0 %!, 20 % Besserung der Children´s Global Assessment Scale: 89 % vs. 10 %, NW: 33 % EPS bei RIS (mild, passager; 1 Fall: orolinguale Dystonien nach 12 Wochen → Drop-out), passagere Müdigkeit

55

5–12

8

Aberrant Behavior ChecklistIrritability (ABC-I): s ign. Besserung unter RIS (– 13,4 vs. – 7,2 change from Baseline), NW: 74 % Somnolenz bei RIS

Frühkindliche Entwicklungsstörungen (v.a. Autismus) Hollander et al. 2006

Plac.kontr., doppelbl., rand.

OLA 10 (7,5–12,5) Placebo

Ravishankar et al. 2006

Pandina et al. 2007

Plac.kontr., doppelbl., rand.

RIS 1

Plac.kontr., doppelbl., rand.

RIS 1,37 ± 0,7 Placebo

Placebo

Aggressives Verhalten Armenteros et al. 2007

Plac.kontr., doppelbl., rand.

Stimulanzien + RIS 1,08 Stimulanzien + Placebo

25

5–12

4

Mäßige Überlegenheit von RIS: Children´s Aggression Scale (Eltern + Lehrer): 30 %-Besserung bei 100 % der RIS-Gruppe (vs. 77 %), Keine NW-Unterschiede

55

5–12

6

Drop-out 7,3 % (RIS) vs 23,8 %, Nisonger Child Behavior Rating Form: sign. besser unter RIS (– 15,2 vs. – 6,2), Response (CGI) 76 % (RIS) vs. 33,4 %, NW: Sedierung, Gewichtszunahme 2,2 kg (vs. 0,9 kg)

Verhaltensauffälligkeiten bei Intelligenzminderung Aman et al. 2002

Plac.kontr, doppelbl., rand.

RIS 1,16 ± 0,5 Placebo

DVP Divalproex, CLO Clozapin, OLA Olanzapin, RIS Risperidon, QUET Quetiapin, ZIP Ziprasidon, Plac Placebo, NW Nebenwirkung, RR Blutdruck, EPS extrapyramidale Symptome, YMRS Young Mania Rating Scale, BPRS Brief Psychiatric Rating Scale, CGI Clinical Global Impression Scale

deutlich signifikante Überlegenheit gegen Placebo gezeigt. Eine weitere randomisierte, kontrollierte Vergleichsstudie belegte eine gleichwertige antimanische Wirksamkeit von Quetiapin gegenüber Divalproex (DelBello et al. 2006) bei Jugendlichen mit manischer Erkrankung. Für

Risperidon besteht in den USA neuerdings eine Zulassung durch die FDA für Schizophrenie im Jugendalter. Für die anderen atypischen Neuroleptika wurden bislang keine größeren Studien in diesem Indikationsbereich publiziert; eine Zulassung besteht nicht.

500

15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

Bei Ticstörungen wird das sonst nicht zur Anwendung kommende Tiaprid eingesetzt; die Studienlage hierfür ist fundiert, es bestand bis vor zwei Jahren auch eine Zulassung für Kinder und Jugendliche; nachdem dieser Indikationsbereich von Seiten des Herstellers aufgegeben wurde, entfiel die Zulassung. Zu den Atypika gibt es eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie für Risperidon (s. Tab. 15.4), welches deshalb auch als Medikation der zweiten Wahl empfohlen wird (es besteht jedoch keine Zulassung). Weiterhin wurde eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Pilotstudie für Ziprasidon mit signifikant positivem Effekt durchgeführt (Tab. 15.4). Multiple Studien finden sich im symptomgeleiteten Indikationsbereich von aggressiven und impulsiven Verhaltensstörungen, z. B. frühkindlicher Autismus, Impulskontrollstörungen bei Störungen des Sozialverhaltens sowie Verhaltensauffälligkeiten bei intelligenzgeminderten Minderjährigen. Die Datenlage durch randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien ist am umfangreichsten für Risperidon, welches ab dem 5. Lebensjahr für (auto-)aggressive und impulsive Verhaltensstörungen bei Intelligenzgeminderten zugelassen ist. Im Bereich Autismus konnte auch Olanzapin in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie eine gute Wirksamkeit belegen, wobei deutliche Gewichtseffekte als Nebenwirkung zu beobachten waren (s. Tab. 15.4). Die meisten offenen, wenngleich kleineren Studien finden sich zu Quetiapin, z. B. von Findling et al. (2006 und 2007), welches bei 17 bzw. 9 Kindern mit Störung des Sozialverhaltens über 8- bzw. 26-wöchiger Behandlungsdauer mit jeweils 150 mg/Tag (75–300 mg/Tag) nach vier Wochen signifikante Verbesserungen von Aggressivität und Impulsivität, nach acht Wochen auch von Autoaggressivität zeigte bei guter Verträglichkeit (Rating of Aggression Against People and /or Property Scale, Nisonger Child Behavior Rating Form). Weitere, seltenere Einsatzbereiche atypischer Neuroleptika im Kindes- und Jugendalter sind Entzugserscheinungen (Drogen, Medikamente), Alkoholdelir, wahnhafte Depressionen und manche Symptome (z. B. Impulsivität, Ruhelosigkeit, Anspannung, Auto-/Aggressivität, paranoid-schi-

zoide Phänomene) im Rahmen von Persönlichkeitsstörungen. Mittel und niedrig potente Neuroleptika werden häufig als passagere Adjuvanzien bei symptomatischen Indikationen eingesetzt, z. B. bei Anspannung, Unruhe, Agitation, Impulsivität, Aggressivität, Reizbarkeit oder aber vorübergehend bei Einschlafstörungen, die sich nicht durch Maßnahmen zur Schlafhygiene beheben lassen.

Anwendung Atypische Neuroleptika sind aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils den klassischen Neuroleptika im Kindes- und Jugendalter vorzuziehen. Eine Ausnahme kann eine schwer psychotische, agitierte Akutphase mit Selbstoder Fremdgefährdung und mangelnder Therapieeinsicht sein, so dass auf eine parenterale Medikation zurückgegriffen werden muss. In diesen Fällen hat sich das klassische Neuroleptikum Haloperidol bewährt, da es sofort hochdosiert gegeben und auch gut mit einem Benzodiazepin kombiniert werden kann. Bei Kindern und Jugendlichen, die meist vulnerabler bzgl. extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen sind, sollte bei Hochdosis-Therapie mit Haloperidol prophylaktisch ein Anticholinergikum, z. B. Biperiden, verabreicht werden. Nach Abklingen der Akutsymptomatik sollte baldmöglichst überlappend auf ein Atypikum gewechselt werden. Eine andere Möglichkeit ist die i.m.-Gabe von Olanzapin oder Ziprasidon, welche ebenfalls beide zügig hochdosiert gegeben werden können. Aripiprazol kann oral innerhalb von ein bis zwei Tagen aufdosiert werden, Quetiapin, Risperidon, Amisulprid und besonders Clozapin erfordern ein langsameres Aufdosieren über mehrere Tage bis Wochen. Bei Schizophrenie und bipolaren oder manischen Erkrankungen wird im Kindes- und Jugendalter mit ähnlichen Dosierungen wie im Erwachsenenbereich gearbeitet, wenngleich die Eindosierung langsamer sein sollte. Bei mangelnder Response sollte man die Compliance überprüfen und ggf. mittels Serumspiegelbestimmungen, unter Beachtung der Verträglichkeit, eine maximale Aufdosierung vornehmen. Mit einer antipsy-

501

15.6 Zusammenfassung

chotischen Wirklatenz von 10 bis 14 Tagen ist zu rechnen; ergibt sich nach fünf bis sechs Wochen keine ausreichende Wirkung, sollte überlappend auf ein anderes Atypikum gewechselt werden. Obwohl bei Kindern und Jugendlichen die meisten Erfahrungen mit Clozapin vorliegen (erwiesene antipsychotische Effizienz; Remschmidt et al. 2001), darf diese Substanz wegen des Risikos einer Agranulaozytose (in 1 % der Fälle) erst als Medikation der zweiten Wahl unter wöchentlichen Blutbildkontrollen während der ersten 18 Behandlungswochen zum Einsatz kommen. Grundsätzlich ist im Kindes- und Jugendalter eine Monotherapie anzustreben. Die Behandlungsdauer beträgt mindestens ein bis zwei Jahre, bei Rezidiven fünf Jahre; das Absetzen sollte unter kinder- und jugendpsychiatrischer Betreuung sehr langsam über mehrere Monate hinweg geschehen (zur Therapie schizophrener Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter s. MehlerWex et al. 2004 a und b). Bei Ticstörungen wird gemäß der Deutschen Leitlinien (2007) primär mit Tiaprid behandelt, (wöchentliche Steigerung um 2, 5–10 mg/kg Körpergewicht bis maximal 1200 mg/Tag, bei Kindern 300 mg/Tag, verteilt auf drei Gaben). Zweite Wahl ist Risperidon (0,5–4 mg/Tag als Zieldosis, langsames Aufdosieren in 0,5 mg-Schritten), dritte Wahl Haloperidol oder Pimozid (0,25–4 mg/Tag, in 0,25–0,5 mg-Schritten wochenweise aufzudosieren; zur Behandlung von Ticstörungen vgl. Mehler-Wex und Warnke 2004b). Für Verhaltensstörungen wie Impulsivität und Auto-/Aggressivität wird bevorzugt das Atypikum Risperidon aufgrund seiner Zulassung ab dem 5. Lebensjahr (für Intelligenzgeminderte) auch bei normalbegabten Kindern und Jugendlichen eingesetzt. Hier sind niedrige Dosierungen üblich (0,25–1 mg; bei Älteren mit explosiblem Verhalten können bis zu 3 mg notwendig sein). Ab 4 mg Tagesdosis steigt das Risiko für extramopyramidal-motorische Symptome, weshalb dann bei Nichtwirksamkeit eher ein Wechsel des Wirkstoffs vorgenommen werden sollte. Da auch im Niedrigdosisbereich in den meisten Fällen eine Erhöhung des Prolactinspiegels zu beobachten ist, sollten entspre-

chende Laborkontrollen und gezielte Untersuchung sowie Nachfrage nach den oft schambesetzten Nebenwirkungen (Gynäkomastie, Libidoverlust, Galaktorrhoe) zur Routine gehören. Andere Atypika werden in diesem Indikationsbereich auch niedriger dosiert als bei schizophrenen Erkrankungen, an die individuell notwendige Dosis sollte man sich durch sehr langsame, kleinschrittige Eindosierung herantasten. Bei allen Atypika ist stets eine Kosten-Nutzen-Abwägung zu treffen, d. h. potentielle unerwünschte Wirkungen (z. B. Prolactinspiegelerhöhungen, v. a. unter Amisulprid und Risperidon; deutliche Gewichtszunahme und Veränderungen des Lipid- und Glucosestoffwechsels, v.a. unter Olanzapin, Clozapin und in geringerem Ausmaß bei Risperidon) sind individuell abzuwägen bei der Wahl der Medikation, da es sich sowohl z. B. bei Schizophrenie als auch bei Autismus und/oder Intelligenzminderung oft um Langzeitbehandlungen handelt (zur Behandlung von Autismus sowie auto-/aggressivem Verhalten im Kindes- und Jugendalter vgl. MehlerWex und Seifert 2004; Mehler-Wex und Warnke 2004a). Es empfiehlt sich dringend eine regelmäßige Überprüfung von Körpergewicht bzw. Body Mass Index, Nüchtern-Glucose- und -Lipidwerten (ggf. oraler Glucosetoleranztest). Kinder und Jugendliche sind auch bei Gabe atypischer sowie niedrig und mittel potenter Neuroleptika besonders genau bezüglich der Entwicklung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen zu untersuchen. Bei ersten Anzeichen sollte entweder eine Dosisreduktion, ein Präparatewechsel oder die Kotherapie mit einem Anticholinergikum eingeleitet werden (vgl. Mehler-Wex et al. 2004b).

15.6 Zusammenfassung In den letzten Jahren hat sich das Feld der Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen deutlich verändert. Die Stimulanzientherapie, welche mit Bradleys Entdeckung (Bradley et al. 1937) begann, der feststellte, dass Benzedrin hilfreich für hyperaktive Kinder ist, hat sich weltweit als Goldstandard durchgesetzt.

502

15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

Insgesamt kann festgestellt werden, dass zu Methylphenidat eine große Zahl kontrollierter, auch öffentlich geförderter Studien, ja sogar Kombinationsstudien mit psychosozialen Interventionen vorliegen, so dass die Datenlage mit der sonstigen Situation in der Psychopharmakotherapie im Erwachsenenalter vergleichbar ist. Nur für diese Substanzgruppe gilt einmal die Umkehrung der Regel, dass hier die Kinder- und Jugendpsychiatrie zuerst kam und über weitaus längere Erfahrung und eine bessere Datenlage verfügt, während die Anwendung im Erwachsenenalter derzeit noch als off-label use erfolgt. Für alle anderen Substanzen gilt, dass die Einführung im Kindes- und Jugendalter in der Regel als Replikation von erwachsenenpsychiatrischen Fortschritten mit zeitlicher Verspätung erfolgte und häufig keine hinreichenden Daten für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vorliegen. Seit Mitte der 90er Jahre ist durch gesetzgeberische Initiativen und auch durch eine veränderte Haltung der Bevölkerung ein deutlicher Anstieg der psychopharmakologischen Forschung zum Wohle von Kindern und Jugendlichen festzustellen (Riddle et al. 2001; Vitiello et al. 2004). Die Qualitätssicherungsdebatte führte zu einer konkreteren Forderung von evidenzbasierten Behandlungsformen, zur Einführung von Leitlinien und damit mittlerweile auch zu einer stärkeren Beachtung der Studienlage. Mittlerweile ist es unbestritten, dass es spezifische Forschung zum Wohle von Kindern und Jugendlichen braucht, weil psychische Erkrankungen in der Kindheit oft qualitativ und quantitativ anders als im Erwachsenenalter erscheinen (z. B. Depression). Die Wirksamkeit bei Kindern kann nicht automatisch aus Wirksamkeitsdaten im Erwachsenenalter geschlossen werden. (Beispiel: Trizyklika). Bei Kindern können Pharmakokinetik, -dynamik und Drug Metabolism völlig anders ausgeprägt sein. Die Medikamenteneinnahme in der Entwicklungsphase kann zu anderen Störungen und Folgen oder auch positiven Wirkungen führen, so dass diese Faktoren auch in einer Langzeitbeobachtung erfasst werden müssen. Häufig gibt es immer noch Dosierungsprobleme wegen mangelnder adäquater Darreichungsform (Saft für Kinder) und Mangel pharmakokinetischer Da-

ten. Die neuere US-amerikanische und europäische Gesetzgebung hat aber dazu geführt dass z. B. in den USA und weltweit Untersuchungen an Neuropsychopharmaka für Kinder und Jugendliche deutlich angestiegen sind. 11 % aller Substanzen, die eine erweiterte Patentexklusivität von der FDA zugeteilt bekommen haben, betreffen neuropharmakologische Indikationen bei Kindern und Jugendlichen (2003). Insofern kann derzeit davon gesprochen werden, dass das Feld der Psychopharmakotherapie von Kindern und Jugendlichen sich glücklicherweise zum Wohle der Patienten den in der Allgemeinpsychiatrie üblichen Standards annähert, ohne dass in den Medien bisweilen vermutete Formen der Überverschreibung oder Medikalisierung von sozialen Problemen eintreten. Das neue Feld der Entwicklungspsychopharmakologie (developmental psychopharmacology) leistet auch einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis der Hirnentwicklung und damit zu einer differenziellen Wahrnehmung von altersspezifischen Risiken und Chancen einer fachlich fundierten Psychopharmakotherapie.

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15 Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen

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16

Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit

E. M. Meisenzahl

16.1 Einleitung Schwangerschaft und Geburt sind intensive Erlebnisse im Leben einer Frau. Psychische Veränderungen, Befindlichkeitsstörungen und psychische Krisen bis hin zur Manifestierung von psychiatrischen Krankheiten sind multifaktoriell durch spezifische hormonelle, physische sowie soziale und psychologische Aspekte einer Frau zu diesem Zeitpunkt ihres Lebens bedingt. Psychische Störungen im Wochenbett sind ein häufiges Phänomen. Klassifikatorisch werden sie in der psychiatrischen Klassifikation nach ICD-10 unter F53. subsummiert. Die Prävalenzzahlen sind insbesondere für die Wochenbettdepression (Geburt–6. Woche post partum) sowie für die Reexazerbationen vorbekannter Störungen (Cohen 1998) hoch: Wochenbettdepression: 3–27 % Post partum-Psychose: 0,01 % Exazerbation einer vorher bestehenden psychischen Störung: 70 % Bezüglich der Störungen, die sich bereits in der Schwangerschaft manifestieren, werden die Krankheitsbilder unabhängig von Erst- oder

Remanifestation unter den klassischen F-Diagnosen des ICD-10 subsummiert. Heute wird davon ausgegangen, dass die Schwangerschaft an sich kein „protektiver Faktor“ für das Auftreten psychiatrischer Störungsbilder ist. Untersuchungen zeigen, das bereits im ersten Trimenon 7,4 %, im 2. Trimenon 12,8 % und im 3. Trimenon der Schwangerschaft 12,0 % der werdenden Mütter deutliche depressive Syndrome aufweisen, die wenig beachtet sind (Bennett et al. 2004). Untersuchungen zu Suizidraten in der Schwangerschaft liegen kaum vor (Oates 2003). Das deutsche Bundesamt für Statistik führt keine diesbezügliche Statistik. Der laufende Bericht des National Health Service aus England von 2002 zeigt Zahlen, die sehr nachdenklich stimmen: Es kam in den Jahren 2000–2002 zu 242 mütterlichen Todesfällen in der Schwangerschaft. Spitzenreiter der Todesursachen waren 68 Suizide der werdenden Mütter. 86 % davon hatten sogenannte „harte“ Suizidmethoden angewendet. Eine übersehene psychiatrische Störung bringt zumeist mittel- bis langfristig erhebliche Komplikationen mit sich, angefangen von der eigentlichen depressiven Symptomatik bis zu Beziehungsstörungen zwischen Mutter und Kind.

508

Im Extremfall langwierige stationäre psychiatrische Aufenthalte der Mutter – bei häufig fehlenden ortsnahen Mutter-Kind-Einheiten bedeutet dies dann längere Trennung vom Säugling.

16.2. Voraussetzungen zur Planung psychopharmakologischer Therapiestrategien Der Facharzt ist mit verschiedenen Gruppen von Patientinnen konfrontiert: 1. Die psychiatrisch vorbekannte Patientin mit Kinderwunschplanung, die sich in einer Krankheitsphase oder im Status der Remission befinden kann. 2. Die Patientinnen mit einer Erstmanifestation einer psychiatrischen Störung in der Schwangerschaft. 3. Die Patientin mit einer Krankheitsmanifestation (Ersterkrankung oder rezidivierende Erkrankung) im Wochenbett in der Phase der Stillzeit. Besonders bedeutsam ist eine professionelle therapeutische Beziehung. Häufig empfinden die Patientinnen, insbesondere wenn sie bisher keine psychischen Krisen erlebt haben, große Scham und Kränkung über die empfundene oder tatsächliche Unmöglichkeit, die mütterliche Rolle oder ihre Vorstellung davon auszufüllen. Viele konkrete Gedanken und Grübeleien können dafür ursächlich sein, wie „Ich freue mich nicht mehr auf das Kind“, „Ich möchte eine Abtreibung durchführen“, „Ich fühle mich so schlecht, obwohl ich meinen Traum nach einem Kind realisiert habe“, „Ich bin undankbar und unfähig“, „Ich werde meinem Kind nie gerecht werden“, „Warum habe ich so wenig Energie und kann mein Kind ganz schwer aushalten?“ „Ich könnte mein Kind schütteln und an die Wand werfen“. Die psychiatrischen Therapieoptionen in der Schwangerschaft sind vielfältig. Die Herstellung einer vertrauensvollen, freundlichen und stützenden Beziehung ist ein erster zentraler Bestandteil der Therapie. Die Möglichkeit,

16 Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit

auch negative Gedanken und Grübeleien aussprechen zu können, ist von elementarer Bedeutung. Diese Beziehung unterstützt letztlich auch die Wirkung von Psychopharmaka bereits im Niedrigdosierungsbereich. Auf der Grundlage dieser Beziehung lässt sich vielerlei klären und die Patientinnen sind erfahrungsgemäß für therapeutische Strategien gewinnbar.

16.2.1. Diagnostik Bei Erstmanifestation einer Störung sollte die somatische Diagnostik sich entsprechend an den Leitlinien der Fachgesellschaft orientieren (spezifische Laboruntersuchung, EEG, ggf. cMRT, ggf. Liquorpunktion). Der Ausschluss von Störungen wie Schilddrüsendysfunktionen (TSH und T3, T4 Kontrolle), anderer Hormonstörungen sowie Vitaminmangel (B1, B6, B9, B12), die eine psychiatrische Symptomatik verursachen können, ist unentbehrlich. Insbesondere bei Patientinnen mit zusätzlicher Hyperemesis gravidarum sollten Mangelerscheinungen i. S. von Hypovitaminosen genau im Auge behalten werden. Übersehene Hypovitaminosen in der Schwangerschaft können zu irreversiblen Schäden wie der Wernicke-Enzephalopathie führen. Vor jedem psychopharmakologischen Vorgehen sollten in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptomatik weitere Optionen mit der Patientin erörtert werden: 1. allgemeinen Stressreduktion (z. B.notwendige Krankschreibung) 2. verhaltenstherapeutische Psychotherapie (Einzel- oder Gruppentherapie) 3. Einsatz von Lichttherapie oder Schlafentzug (auch im ambulanten Rahmen möglich oder teilstationär)

16.2.2. Präventive Maßnahmen Eine psychopharmakologische Therapie hat grundsätzlich keine Zulassung in der Schwangerschaft. Die Patientin muss über diesen Tatbestand informiert sein. Die prinzipiellen Risiken für den Fetus unterteilen sich wie folgt:

509

16.2. Voraussetzungen zur Planung psychopharmakologischer Therapiestrategien Tabelle 16.1: Ursachen angeborener Entwicklungsstörungen Prävalenz für kongenitale Anomalien in der Bevölkerung Monogenetische Erkrankungen Chromosome Anomalien

3–5 % 20 % 5%

Anatomische Faktoren Uterusanomalien Mehrlingsschwangerschaft Oligohydramion

2%

Chemische/physikalische Ursachen Medikamente Drogen Strahlung Schadstoffe

4%

Mütterliche Erkrankungen

4%

Unbekannte Ursachen Spontane Entwicklungsstörungen

1. Teratogenität 2. Perinatale Syndrome (Zeitraum unmittelbar vor und nach Geburt ) 3. Langzeitauffälligkeiten des Kindes (sogenannte „Verhaltensteratogenität“) Wichtig ist auch die ärztliche Kenntnis darüber, welche Ursachen angeborener Entwicklungsstörungen vorliegen und welchen Beitrag potentiell hier Psychopharmaka leisten (Tab. 16.1).

Prävention von Teratogenität Nach der Definition der WHO umfasst der Begriff der Teratogenität alle exogenen Einflüsse auf die intrauterine Entwicklung, die zu morphologischen oder biochemischen Anomalien sowie zu Verhaltensstörungen führen (Paulus und Lauritzen 2003). Teratogenität ist somit in der gesamten Schwangerschaft möglich, jedoch besonders im ersten Trimenon, der Phase der Organausbildung, relevant. Die Teratogenität misst sich in der Regel an den aktuell gültigen Prävalenzzahlen für kongenitale Anomalien in der gesamten Bevölkerung, die auf 3–5 % beziffert wird (Nelson und Holmes 1989). Im Kontext der Schwangerschaftsplanung bei psychiatrisch belasteten Patientinnen (mit

65 %

und ohne Psychopharmaka) sowie im Rahmen einer Schwangerschaft, in der Psychopharmaka gegeben werden müssen, ist die rechtzeitige Einstellung auf das Vitamin Folsäure zur Prävention von neuronaler Teratogenität sehr sinnvoll. Folsäure wird schon von Beginn der Schwangerschaft an vermehrt gebraucht. Der Bedarf steigt um das Doppelte des Normalbedarfs an und liegt in der gesunden Schwangerschaft bei 800 μg oder 0,8 mg pro Tag. Die übliche Substitutionsmenge bei Schwangeren liegt jedoch unter der möglicherweise notwendigen Menge an Folsäure, die zur Prävention von medikamentös verursachten Schäden liegt. Deswegen wird entsprechend internationaler Leitlinien der neurologisch-pharmakologischen Epilepsietherapie in der Schwangerschaft die Einnahme von 5 mg Folsäure täglich empfohlen (Tettenborn 2004), um potentiellen Missbildungen durch Psychopharmakaeinnahme insbesondere im 1. Trimenon vorzubeugen. Die Studienlage zur Dosierung der Folsäure hierzu ist noch nicht einheitlich, jedoch zeigt sich, dass in einer Gruppe von Patientinnen mit Kindern mit Neuralrohrdefekten, die bei der zweiten Schwangerschaft 4 mg Folsäure einnahmen, eine signifikante Abnahme des Auftretens von diesen Defekten zu verzeichnen ist (Schmitt und Bauer 2004). Diese Leitlinie scheint somit,

510

trotz nicht ausreichend vorliegender Studien aus dem psychiatrischen Anwendungsbereich, eine sehr sinnvolle Option zur Prävention möglicher Teratogenitäten unter einer notwendig gewordenen Psychopharmakaeinnahme in der Schwangerschaft zu beinhalten. Diese präventive Folsäure-Therapie kann idealerweise einige Monate vor der Schwangerschaft beginnen und bis über das Ende des 1. Trimenons durchgeführt werden. Da es sich um ein wasserlösliches Vitamin handelt, liegt bei Vitamin B1 eine große therapeutische Breite vor. So ist bei ärztlicher Überwachung der Einnahme über lange Zeiträume unter physiologischen Bedingungen nicht mit Intoxikationen zu rechnen. Es kann konstatiert werden, dass die aktuell vorliegenden Zahlen zu Missbildungsraten unter Psychopharmaka für diese einfache präventive Maßnahme der erhöhten und rechtzeitigen Folsäureeinnahme bereits vor der Schwangerschaft sprechen. Für die Pharmakotherapie in der Schwangerschaft gibt es Anhaltspunkte dafür, in welcher Phase Medikamente für einen Fetus schädlicher sein können im Vergleich zu Phasen, in denen das fetale Risiko, eine pharmakogene Fehlbildung zu erleiden, geringer ist (Wilson 1977): In der Präimplantationsphase (0–2. SSW) ist das Fehlbildungsrisiko sehr gering, die Organogenese (1. Trimenon) ist das sensibelste Stadium, in der Fetalphase (2./3. Trimenon) besteht ein abfallendes Risiko.

Ein interdisziplinäres Kompetenznetz für jede Patientin Bei der Planung psychopharmakologischer Therapien steht die Einbeziehung und Überzeugung von Angehörigen wie Ehemännern an erster Stelle. Wenn die medikamentöse Behandlung von der Familie aufgrund von Ängsten und Befürchtungen nicht mitgetragen wird, besteht das Risiko des Scheiterns. Die Zusammenarbeit mit Gynäkologen und Hebammen ist während einer psychopharmakologisch begleiteten Schwangerschaft unabdingbar. Die grundsätzliche Information über Psychopharmakaeinnahme als auch das Ge-

16 Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit

fahrenpotential durch mögliche Interaktionen zwischen Psychopharmaka und Internistika oder anderen Präparaten (Homöopathika) sollte allen beteiligten Behandlern bekannt sein. Neben den üblichen Schwangerschaft-Ultraschallscreenings (1., 2., und 3. Trimenon) sollten große Missbildungen zusätzlich durch den großen Organ-Ultraschall in der 22. Schwangerschaftswoche bei Spezialisten eines Perinatalzentrums ausgeschlossen werden. Zusätzliche Echokardiographien des Fetus können durch die gynäkologischen Kollegen bei Gabe bestimmter Psychopharmaka (Lithium, Benzodiazepine, SSRI) gemeinsam geplant werden. Die Geburt eines Kindes, welches psychopharmakologischer Behandlung ausgesetzt war, sollte in einem Haus der Maximalversorgung mit Kinderintensiv-Einheit stattfinden, damit mögliche Komplikationen des Neugeborenen routinemäßig bewältigt werden können. Auch sollten die dortigen Kollegen über die Notwendigkeit der Psychopharmakotherapie informiert sein. Grundsätzlich stellt die Einnahme von Psychopharmaka keine medizinische Indikation für eine Schwangerschaftsunterbrechung dar. Erst das Auftreten von schwerwiegenden Fehlbildungen führt zur Erwägung einer solchen Indikation, welche von den gynäkologischen Kollegen getroffen wird. Die rechtzeitige Prüfung von Maßnahmen, wie einer bereits absehbaren Einleitung einer Mutter-Kind-Therapie oder Jugendamtkontakten, sollte rechtzeitig und behutsam geplant werden.

16.3. Psychopharmakologische Risikoprofile Die amerikanische Zulassungsbehörde für Medikamente FDA hat für die unterschiedlichen psychopharmakologischen Gruppen 5 theoretische Kategorien erstellt, die definitorisch – auf der Grundlage vorliegender tierexperimenteller und Humandaten – unterschiedliche Gefährdungspotentiale für Psychopharmaka in der Schwangerschaft beschreiben (s. Tab. 16.2).

511

16.3. Psychopharmakologische Risikoprofile Tabelle 16.2: Klassifikation des Risikos von Medikamenten in der Schwangerschaft U.S. Food and Drug Administration FDA Kategorie

Einstufung fetales Risiko

A

Kontrollierte Humanstudien zeigen kein Risiko für den Fetus

B

Clozapin

Tierstudien ohne Evidenz oder positive Evidenz für Fetalrisiko, keine kontrollierten Humanstudien

C

Alle Psychopharmaka

Positive und negative Evidenz in Tierstudien, keine Humanstudien

D

Mood Stabilizer

Positive Evidenz in Humanstudien bzw. klinische Beobachtungen aber Nutzen kann Risiko überwiegen

X

Kontraindiziert, eindeutige Schädigung Nutzen überwiegt Risiko nicht

Zusammengefasst stellen sich die potentiellen praktisch-klinischen Komplikationen von Psychopharmaka wie folgt dar (Tab. 16.3): Die Einnahme eines Psychopharmakons erfolgt grundsätzlich auf der Grundlage von Risikoabwägungen. Abgewogen werden muss einerseits ein offensichtliches maternales „teratogenes“ Risiko, das besteht, wenn eine psychiatrische Störung nicht behandelt wird und damit auch ein indirekt fetales Risiko für einen Säugling darstellt, der eine akut psychisch kranke Mutter hat (ggf. Spontanabort, Frühgeburt). Andererseits besteht das bekannte potentielle fetale Risiko, das durch die direkte Wirkung der psychopharmakologischen Therapien hervorgerufen werden kann (s. Tab. 16.4).

Zu berücksichtigen ist, dass eine Reihe von geburtshilflichen Komplikationen, wie Spontanaborte, Unterernährung, Präeklampsie und gestörte intrauterine Kindsentwicklung sowohl bei unbehandelten psychiatrischen Störungen als auch als primäre Nebenwirkungen von Psychopharmaka beobachtet wurden. Die fetalen Risiken der Teratogenität sind aktuell am meisten gefürchtet, weil sie irreversibel oder nur mit erheblichen medizinisch-chirurgischen Interventionen behebbar sind. Die vulnerabelste Phase für teratogene Wirkungen sind die ersten 8–12 Wochen, abzüglich der Präimplantationsphase, welche als Periode der ersten 2 Wochen nach der letzten Menstruation berechnet wird. Im ersten Trimenon (Wo-

Tabelle 16.3: Psychopharmaka und ihre Komplikationen in der Schwangerschaft Welche Risiken in Schwangerschaft?

Symptomatik

Teratogenität (1., 2. und 3. Trimenon)

Spontanabort/Fehlgeburt Intrauteriner Tod Schwere Fehlbildungen Wachstumsretardierung

Perinatale Symptome

Sedierung Hypoglykämie Bradykardie Entzugserscheinungen Extrapyramidalsymptomatik

Verhaltensteratogenität

Störung in Intelligenz, Kognition, Motorik, Sprachentwicklung, Verhalten, Reproduktion, Immunsystem

512

16 Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit

Tabelle 16.4: Welche Risiken müssen bei der Gabe von Psychopharmaka in der Schwangerschaft abgewogen werden? Maternales Risiko Exazerbation psychiatrische Störung

Fetales Risiko

a) Gynäkologische Folgewirkungen: – Spontanabort – Unterernährung – Präeklampsie – Verkleinertes Kindsgewicht – Frühgeburt

a) Gynäkologische Folgewirkungen der maternalen Exazerbation: – Spontanabort – Unterernährung – Präeklampsie – Verkleinertes Kindsgewicht – Frühgeburt

b) Psychiatrische Folgewirkung: – Suizidalität – Chronizität bei fehlender Behandlung – Mutter-Kind Bindung deutlich eingeschränkt

b) Psychopharmakawirkungen: – Nebenwirkungen – Teratogenität – Perinatale Syndrome – Spätfolgen

che 3.–12) werden alle entscheidenden Organe angelegt und potentiell teratogene Substanzen haben hier die massivsten negativen Auswirkungen. Sie beinhalten beispielsweise die neuronalen Defektentwicklungen mit Neuralrohrdefekten, Fehlbildungen der hinteren Schädelgrube, Hydrocephalus, Myelocelen sowie Hirnnervenfehlbildungen. Weitere Fehlbildungen beziehen sich auf Gesichtsfehlbildung, Extremitätenfehlbildung, kardiale Fehlbildungen sowie urogenitale Fehlbildungen (Schaefer et al. 2006) Nichtsdestotrotz ist die Gefährdung der weiteren Organentwicklung während der gesamten Schwangerschaft gegeben (Abb. 16.1). Die vorübergehenden perinatalen Syndrome entstehen durch die Medikamentenexposition des Fetus. Sie beinhalten Intoxikationserscheinungen (z. B. Herzfrequenzvariabilität, Schreckhaftigkeit, Zittern, REM-Schlafstörungen, motorische Über-/Unteraktivität) sowie die unmittelbar nach Entbindung einsetzenden Absetzphänomene. So sehr diese perinatalen Syndrome das Kind im Einzelfall beeinträchtigen können, sind sie unter Einsatz heutiger moderner pädiatrisch-intensivmedizinischer Maßnahmen reversibel und beherrschbar. Voraussetzung ist hier die rationale Psychopharmakologie ohne exzessive Polipharmazie. Wenn eine psychopharmakologische Medikation in der Schwangerschaft bereits notwendig war, ist das Absetzen zur Verhinderung von perinatalen Syndromen im Regelfall nicht automatisch sinn-

voll, da das Risiko der maternalen Aggravation in der Postnatalphase hoch ist und dagegen abgewogen werden muss. Die Spätfolgen, die unter dem Begriff der sogenannten Verhaltensteratogenität subsummiert werden, definieren Störungen in der postnatalen kindlichen Entwicklung bis zur Pubertät in Motorik und Kognition (IQ, Sprachentwicklung, Verhalten). Hier besteht der methodische Fallstrick, dass Störungen der motorischen und kognitiven Entwicklung sowohl auf die Medikation als auch mittelbar oder unmittelbar auf die psychiatrischen Erkrankungen der Mutter zurückgeführt werden können. Auch aus diesem Grunde liegen zu dem komplexen Begriff der Verhaltensteratogenität kaum aussagekräftige Aussagen, zumal zu dem Spezifikum der Exposition einzelner Psychopharmaka zum Expositionszeitpunkt im Uterus, vor. Grundsätzlich kann nach heutigem Wissensstand von dem Prinzip ausgegangen werden, dass insbesondere das Risiko der Teratogenität und das der perinatalen Syndrome mit zunehmender Dosierung des Psychopharmakons sowie mit der Anwendung von Psychopharmaka-Kombinationen steigen. Als praktische Handlungsrichtlinie gelten, äquivalent zu den Leitlinien der Epilepsietherapie in der Schwangerschaft (Delgado-Escueta und Janz 1992), die Anwendung der möglichst geringst wirksamen Dosierung als auch die Vermeidung von Kombinationstherapien. Die

16.4. Psychopharmaka-Gruppen

513

Abbildung 16.1: Intrauterine Kindsentwicklung. (Modifizert nach: Schaefer C, Spielmann H (2001) Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. Unter Mitarbeit von K. Vetter, 6. Auflage, Urban & Fischer, Elsevier, page 5)

Interaktionen mit Medikationen aus anderen Bereichen müssen zusätzlich im Einzelfall geprüft werden, denn die Patientinnen sind u. U. auch zusätzlich mit Antihypertensiva oder Antidiabetika behandelt. Weitere Empfehlungen beinhalten die Anwendung eines Präparates der ersten Wahl für die jeweilige Störung und die Vermeidung von Serumspiegelspitzen, ggf. durch Verteilung der Dosierungen auf mehrere Tagesdosen. Zusätzlich sollte eine Anamnese mit Fehlmissbildungen in der Familienanamnese durchgeführt werden.

16.4. Psychopharmaka-Gruppen 16.4.1. Antidepressiva Nach den Kriterien der amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) ist kein Antidepressivum für den Zeitraum der Schwangerschaft und Stillzeit zugelassen. Bezüglich ihres terato-

genen Risikos für den Fetus werden Antidepressiva wie alle anderen Psychopharmaka in die Gruppe C eingeordnet. Diese definiert sich als Gruppe, in der positive (Vorliegen von Teratogenität) oder keine tierexperimentellen Daten zur Teratogenität und keine Humanstudien vorliegen. Die aktuellen Einschätzungen basieren auf unterschiedlichen Beobachtungsstudien mit Einzelfallbeschreibungen, Anwendungsbeobachtungen, retrospektiven Fall-Kontrollstudien sowie seltener prospektiven Kohortenstudien. Experimentelle randomisierte Studien liegen nicht vor. Des Weiteren liegen Daten aus freiwilligen internationalen Melderegistern für Fehlbildungen in der Schwangerschaft vor, die versuchen, Aussagen über Teratogenitäten von verschiedenen Psychopharmaka zu treffen. Beste präventive Maßnahme scheint die frühzeitige Gabe von Folsäure im Hochdosisbereich (5 mg/die) vor Schwangerschaftsbeginn zu sein, bzw. die gezielte Kinderwunschplanung bei Patientinnen, die bereits Antidepressiva einnehmen.

514

Trizyklische Antidepressiva (TZA) Bezüglich Teratogenität inklusive Spontanaborten zeigt die überwiegende Mehrheit der Studienbeobachtungen, dass die Substanzklasse der trizyklischen Antidepressiva kein erhöhtes Risiko aufweist (Altshuler et al. 1996; Ericson et al. 1999; McElhatton et al. 1996; Brunel et al. 1994). Perinatale Syndrome unter dieser Substanzklasse spiegeln meist die Nebenwirkungsprofile der Trizyklika. Insbesondere anticholinerge Syndrome wie Harnverhalt, Lethargie, Obstipation sind möglich und können intensivpädiatrisch vorbereitet werden. Zur Langzeitteratogenität liegen keine aussagekräftigen Untersuchungen vor. Bei entsprechender Indikation erscheint die Gabe dieser Substanzgruppe aufgrund der langen Erfahrungsreihen relativ risikoarm.

MAO-Hemmer Die gesamte Gruppe, wiewohl sie in der FDA nicht kritischer eingestuft wird als die anderen Antidepressiva, ist durch das bekannte Risiko der Blutdruckkrisen prinzipiell sehr risikoreich. Bei Planung einer Schwangerschaft oder neu bestehender Schwangerschaft ist daher eine Umstellung dringend zu empfehlen.

Serotonin-selektive RückaufnahmeInhibitoren (SSRIs) Bezüglich auftretender Spontanaborte gibt es aktuell keine Hinweise für eine erhöhte Rate unter SSRIs. Obwohl die Datenlage bezüglich weiterer Teratogenität längere Zeit relativ stabil dahingehend war, dass für SSRIs (Paroxetin, Fluoxetin, Citalopram, Sertralin) keine signifikant erhöhten Malformationsraten vorhanden sind (z. B. Hallberg und Sjoblom 2005; Addis und Koren 2000; Chambers et al. 1999), weisen neuere prospektive Einzelstudien für die Substanzen Fluoxetin und Paroxetin auf signifikant erhöhte spezifische kardiale Malformationen (Kardiomyopathie) hin (Diav-Citrin et al. 2005). Bekannt ist, dass Sertralin den geringsten transplazentaren Übergang aufweist, gefolgt von Paroxetin, Fluoxetin und Citalopram (Hendrick

16 Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit

et al. 2003). Inwieweit sich damit praktische Konsequenzen für die Therapiewahl bezüglich der Teratogenität ableiten lassen, ist bislang unklar. Andere SSRIs, wie aktive Isomere von bekannten Präparaten (Escitalopram), zeigen eine unzureichende Datenlage und können daher trotz gegebener Indikation bisher nicht Mittel der ersten Wahl sein. Übersichten finden sich bei Gentile (2005) und Zeskind und Stephens (2004). Die perinatalen Syndrome unter allen SSRIs sind hinreichend bekannt. Die perinatale Symptomatik umfasst Tachypnoe, pulmonaler Distress sowie Serotonin- und Entzugssyndrome (Laine et al. 2003; Zeskind und Stephens 2004). Aus eigener klinischer Erfahrung und dem Austausch mit pädiatrischen Intensivmedizinern sind diese Symptomatiken zwar belastend, jedoch intensivmedizinisch gut beherrschbar. Eine Reduktion oder gar ein Absetzen der psychopharmakologischen Medikation scheint – zumal auf der Grundlage einer gut geprüften psychiatrischen Indikation bereits in der Schwangerschaft – als kaum sinnvoll, auch da bekanntermaßen die Wochenbettsituation das Risiko der Krankheitsverschlechterung erhöht. Zur Langzeitteratogenität liegen keine aussagekräftigen Untersuchungen vor.

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Zu Venlafaxin gibt es bisher keine Hinweise für eine erhöhte Teratogenität (150 untersuchte exponierte Schwangere: Einarson et al. 2001; Paulus und Lauritzen 2005). Zu beachten ist jedoch, dass die publizierte Datenlage für dieses Präparat noch deutlich geringer ist als für TZA und SSRIs. Zu perinatalen Syndromen sowie Langzeitteratogenität können keine Aussagen getroffen werden.

Andere Antidepressiva Zu den Präparaten Mirtazapin, Reboxetin, Duloxetin und Johanniskraut ist die Datenlage unzureichend, so dass sie nicht die Mittel der ers-

515

16.4. Psychopharmaka-Gruppen

ten Wahl in der Schwangerschaft darstellen oder nur im Falle einer klaren Non-Response auf die besser bekannten Präparate zum Einsatz kommen dürfen. Für Bupropion scheint bei eingeschränkter Studienlage bis dato keine signifikant erhöhte Teratogenität in den wenigen naturalistischen Studien vorzuliegen. Kasuistisch wurde ein intrauteriner Fruchttod beschrieben. In Tabelle 16.5 sind die verschiedenen Informationen hinsichtlich der Einnahme von Antidepressiva zusammengefasst. Fazit: Die aktuelle Datenlage zeigt, dass vor dem Einsatz von Antidepressiva eine klare Indikationsprüfung durchgeführt werden muss und andere Therapieoptionen zu erwägen sind. Die Aufklärung und das (ggf. schriftliche) Einverständnis sollten vor Verschreibung erfolgen. Erste Wahl sind bis dato TZAs oder SSRIs unter der ggf. zusätzlichen Gabe von 5,0 mg Folsäure täglich.

Problematische Präparate wie Lithium oder MAO-Hemmer sollten möglichst vor einer Schwangerschaft umgestellt werden. Bei einer stabil eingestellten schwangeren Patientin sollte die psychopharmakologische Vorbehandlung nach individueller Rezidivrisikoabwägung evtl. ausgeschlichen werden. Bedeutsam ist immer die Einhaltung der geringst notwendigen psychopharmakologischen Dosis und das monotherapeutische Regime, da Polypharmazie die Teratogenität erhöht. Es sollten Substanzen mit gleichmäßigen Blutspiegeln gewählt werden, um Expositionspeaks beim Fetus zu vermeiden. Spiegelkontrollen sind in Anbetracht des veränderten Schwangerenmetabolismus und möglicher Interaktionen mit Nicht-Psychopharmaka anzuraten. Eine Kontaktaufnahme zu einem Pränatalzentrum sollte eine Serviceleistung des psychiatrischen Fachkollegen sein, um die Anzahl und Frequenz der geplanten fetalen Ultraschalle zu

Tabelle 16.5: Psychopharmaka und ihre Komplikationen in der Schwangerschaft Antidepressiva Teratogenität

MAO Hemmer: KI wegen RR-Krisen Spontanaborte: – TZA (Altshuler 1996, N = 400): unauffällig – SSRI (11 Studien): unauffällig – Venlafaxin bis 300 mg (N = 150): kein Hinweis – Andere AD: keine Daten Störvariable: zunehmendes Alter Fehlbildungen: – TZA (Altshuler 1996, N = 400): unauffällig – SSRI: Fluoxetin (8 Studien) : kein Hinweis Neuere prospektive Studien: Fluoxetin/Paroxetin: spezifische kardiale Malformation (Kardiomyopathie) Andere SSRI: geringe Datenlage, jedoch bis dato kein Hinweis in Einzelfallberichten

Perinatale Symptome

– TZA:

anticholinerge Syndrome (Einzelberichte): Harnverhalt, Obstipation, Lethargie – SSRI: 11 Studien positiv Tachypnoe, pulmonaler Distress, Frühgeburt, Serotoninsyndrome u. a. – Für alle anderen AD: keine systematischen Untersuchungen

Verhaltensteratogenität

Keine langfristigen Untersuchungen Keine konkreten Aussagen zu: Escitalopram, Mirtazapin, Reboxetin, Bupropion, Johanniskraut

516

evaluieren und ggf. zu erhöhen (reguläre Ultraschalle: 3 U-Schalle plus großer U-Schall 22. Woche) Die Geburtsplanung sowie die Geburt selbst müssen aus psychopharmakologischer Sicht in einem Haus der Maximalversorgung (Kinderintensiveinheit) stattfinden, da nur dort mit möglichen Komplikationen umgegangen werden kann.

16.4.2 Stimmungsstabilisierer (Mood stabilizer)/Phasenprophylaktika Klar kontraindiziert ist bekanntermaßen Lithium im ersten Trimenon aufgrund der bekannten, aber sehr seltenen kardialen EpsteinAnomalie (Cohen et al. 1994; Zalzstein et al. 1990). Lithium sollte – wenn klinisch vertretbar – erst wieder im 2./3. Trimenon angesetzt werden. Zu bedenken ist, dass die Lithiumausscheidung über die Niere bei Schwangeren um bis zu 100 % gesteigert ist. Unter der Geburt sinkt die Clearance erneut, so dass eine genaue Dosisanpassung und Spiegelkontrolle insbesondere bei der Gabe in der Schwangerschaft notwendig ist. Im letzten Trimenon wurde empfohlen, Lithium wieder in seiner Dosierung zu halbieren, da es zu häufigeren Frühgeburten kommen kann (Troyer et al. 1993) Diese Dosierungshalbierung scheint notwendig, da das Absinken der renalen Clearance der Mutter und damit die toxische Akkumulationsgefahr für das Präparat bei Mutter und Fetus erhöht ist. Engmaschige Spiegelkontrollen sind daher über die gesamte Einnahmezeit in der Schwangerschaft erforderlich. Die Perinatalsyndrome sind vielfältig und reichen von den klassischen Zeichen der Lithiumintoxikation bis zu kardialen Störung, Diabetes insipidus sowie eine Hypothyreose mit Struma des Neugeborenen (Malzacher et al. 2003; Zegers und Andriessen 2003). Das sogenannte Floppy infant-Syndrom mit Lethargie und Trinkschwäche, Tachypnoe, Tachykardie und Temperaturregulationsstörungen wird bei Lithiumgaben häufig als perinatales Syndrom beobachtet. Zu Langzeitteratogenität liegen keine aussagekräftigen Daten vor.

16 Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit

Weitere Stimmungsstabilisierer/ Phasenprophylaktika Vorab sollte erneut beachtet werden, welche der hier eingesetzten Präparate für das Störungsbild tatsächlich eine Zulassung besitzen und somit erste medikamentöse Wahl sind. Bedeutsam ist insbesondere bei den Bipolarstörungen die Schwere des Krankheitsverlaufes, die in direkter Abwägung zum fetalen Risiko steht. Geprüft werden sollte auch, inwieweit die Symptomatik mit anderen Präparaten, wie Neuroleptika, vorübergehend behandelt werden kann. Die Datenlage zu Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin zeigt, dass alle eine signifikant erhöhte Teratogenität aufweisen (Tettenborn 2002; Arpino et al. 2000). Einige internationale Register deuten daraufhin, dass möglicherweise Lamotrigin, in Dosierungen unter 200 Mikrogramm täglich, ein signifikant geringeres Risiko aufweisen könnte als die anderen Mood stabilizer. Jedoch ist der Einsatzbereich von Lamotrigin für akute psychische Störungen minimal. Verschiedene Untersuchungsergebnisse weisen darauf hin, dass das Fehlbildungsrisiko unter der Einnahme mehrerer Antiepileptika höher ist als unter Monotherapie, weshalb in der Epilepsiebehandlung die Monotherapie erste Leitlinienempfehlung ist. Zu Gabapentin liegen keine aussagekräftigen Daten auf psychiatrischem Sektor vor.

16.4.3. Tranquilizer und Hypnotika Benzodiazepine Die Behandlung mit Benzodiazepinen ist über die gesamte Schwangerschaft entgegen weitverbreiteter Meinung als kritisch zu bewerten. Benzodiazepine haben hohe Akkumulationsraten im Fetus, sie können – Zeitspannen sind hier nicht bekannt, und es liegt sicher auch eine individuell unterschiedliche Empfindlichkeit vor – über alle drei Trimena der Schwangerschaft zu Herzfehlbildungen, Lippen-Gaumenspalten, Atresien und Mikrozephalie führen (Dolovich et al. 1998). Benzodiazepine finden ihren Gebrauch ausschließlich zur kurzfristigen Akutbehandlung von psychiatrischen Notfällen. Ihre Verschrei-

16.4. Psychopharmaka-Gruppen

bung sollte im ersten Trimenon besonders restriktiv gehandhabt werden. Die perinatalen Syndrome entsprechen den Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Stoffgruppe mit vermehrter Schläfrigkeit, Atemdepression sowie dem wochenlang anhaltenden „Floppy infant-Syndrom“ mit Lethargie, Trinkschwäche, Tachypnoe und Temperaturregulationsschwächen.

Andere Hypnotika Für die Schlafmittel Zolpidem und Zopiclon liegen keine verwertbaren Daten vor. Schließlich sollte noch die Schlafmedikation mit Chloralhydrat erwähnt werden. Hier sind chromosomale Veränderungen beschrieben, deshalb ist Chloralhydrat absolut kontraindiziert. Bei Schlafstörungen und Spannungszuständen kann zusätzlich und versuchsweise Magnesium im Hochdosisbereich angewendet werden. Es wirkt schlafanstoßend und muskelrelaxierend. Wenn trotz bereits erfolgter antidepressiver Therapie erheblich störende Schlafstörungen persitieren, ist die zusätzliche Gabe von Doxepin im Niedrigdosisbereich (z. B. 2,5–10 mg) eher vertretbar als die Gabe von Benzodiazepinen.

16.4.4. Neuroleptika/Antipsychotika Für „klassische“ Neuroleptika aus der Gruppe der Butyrophenone ergaben retrospektive Studien keine Hinweise auf Spontanaborte. Eine umfangreiche prospektive Fall-Kontrollstudie zu Haloperidol ergab keine erhöhte Fehlbildungsrate (Diav-Citrin et al. 2005). Bei den Phenothiazinen und Thioxanthenen ist die Datenlage widersprüchlich und lässt keine Aussagen zu. Perinatalsyndrome sind für alle klassischen Neuroleptika klar beschrieben: Hyperreflexie, Bewegungsunruhe, vasomotorische Instabilität sowie Verläufe mit extrapyramidaler Symptomatik, in Einzelbeobachtungen bis zu 10 Monaten. Zu Langzeitteratogenität gibt es keine Aussagen.

517

Bei den atypischen Neuroleptika ist Clozapin generell bezüglich des Risikos der Agranulozytose nicht das Mittel der ersten Wahl in der Schwangerschaft und sollte nur Verwendung finden bei therapierefraktären schizophrenen Störungen. Die umfangreichsten Untersuchungen hinsichtlich der Teratogenität liegen aktuell für Olanzapin vor. Der jetzige Datenstand verweist auf keine erhöhte Teratogenität, und auch im Tierversuch hat sich Olanzapin bisher als nicht teratogen erwiesen (z. B. Gentile 2004; McKenna et al. 2004, 2005). Bezüglich perinataler Syndrome wurden in Einzelfallberichten Hyperreflexie, Bewegungsunruhe, vasomotorische Instabilität oder Sedierung beschrieben. Zu anderen atypischen Neuroleptika (Risperidon, Quetiapin und Aripiprazol) liegen keine ausreichenden Daten vor, sodass eine vorsichtige Anwendung sehr angebracht scheint. Lediglich Ziprasidon sollte mit einer nachgewiesen tierexperimentellen Teratogenität (Herzfehlbildung) erwähnt werden, wiewohl die tierexperimentellen Ergebnisse keine direkten Schlüsse auf die Humansituation zulassen Fazit: Bei schizophrenen Störungen ist eine Psychopharmakotherapie oft unvermeidlich. Erste Wahl sind bis dato Haloperidol sowie Olanzapin. Die Umstellung von medizinisch risikoreicheren Präparaten wie Clozapin sollte erwogen werden. Bei einer stabilen Patientin sollte die psychopharmakologische Vorbehandlung nicht abgesetzt werden, sondern im Niedrigdosisbereich fortgeführt werden, weil das Rezidivrisiko hoch ist. Dies hängt jedoch letztlich vom Einzelfall ab. Bedeutsam sind erneut die geringst notwendige psychopharmakologische Dosis und das monotherapeutische Regime, da Polypharmazie die Teratogenität erhöht. Auch hier sollte durch fraktionierte Dosierung auf gleichmäßige Blutspiegel geachtet und sollten Plasmakonzentrationsbestimmungen (TDM) durchgeführt werden. Aus Compliance-Gründen sowie wegen konstanten Plasmaspiegeln nehmen Depotpräparate möglicherweise, wiewohl nicht geprüft, einen sinnvollen Platz in der praktischen Routine ein.

518

Auch für die neuroleptische Therapie gilt die klare Indikationsprüfung und der Ausschluss anderer Therapieoptionen.

16.5. Stillen unter Psychopharmaka Stillen ist für die Mutter-Kind-Bindung wichtig, jedoch nicht unabdingbar. Zu berücksichtigen ist, dass Mütter bereits ohne psychiatrische Symptomatik gesellschaftlich unter einem scheinbar besonderen „Still-Druck“ stehen. Stillen gehört zur erwarteten Mutterrolle, die Frauen und Patientinnen für sich formulieren. Problematisch ist genau dieser Erwartungsanteil, da er für die kranke Mutter häufig zu einer immensen Belastung wird. Alle Imperative wie „du musst“ oder „du sollst“ können für Mütter besonders während depressiver Phasen eine erhebliche psychische (depressiogene) Belastung sein. Stillen ist bereits für gesunde Mütter eine körperlich anstrengende Tätigkeit und führt zu erheblichem Schlafmangel. Der oft gestörte TagNacht-Rhythmus ist z. B. für depressive Mütter ein erheblicher Stressor. Entscheidend ist daher die rechtzeitige Planung des Stillwunsches und die Evaluation von Krankheitszustand, individuellen Wünschen und Sorgen, Einstellungen und praktischen Lebensumständen. Die Entscheidung über diese Frage sollte nicht erst zum Entbindungszeitpunkt erstmalig besprochen werden. Zentral ist bei der Frage des Stillens oder Abstillens die Einbeziehung des Vaters des Kindes, der nachts wichtige Hilfe leisten kann, um den Stressor des geringen Schlafes zu überwinden. Es gibt viele Patientinnen, die sich intuitiv aufgrund der Fakten gegen das Stillen entscheiden, und dem kann aus psychopharmakologischer Sicht nicht wirklich widersprochen werden. Bei Patientinnen, für die dieser Aspekt trotz Aufklärung der potentiellen Risiken und Nebenwirkungen besonders wichtig ist, kann ein Stillversuch mit Beobachtung des Neugeborenen vertreten werden. Hier sollten jedoch der Kinderarzt und die Hebamme einbezogen werden, da die Nebenwirkungen des Psychophar-

16 Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit

makas möglicherweise auch bei dem Neugeborenen zu beobachten sind. Der Stillwunsch sollte jedoch in keinem Fall zu einer Reduktion oder zu einem Absetzen der psychopharmakologischen Medikation führen. Bei einer eindeutigen depressiven Episode im Rahmen einer Wochenbettdepression sollte die antidepressive Medikation bei guter Response mindestens 6 Monate, besser 1 Jahr, unter fachärztlicher Betreuung eingenommen werden. Im Sinne der Patientin sollte die Frage des Stillens oder Abstillens mit den Hebammen und Geburtshelfern besprochen werden, sonst führen Missverständnisse und fachlich gelegentlich unterschiedliche Auffassungen bei allen Beteiligten zu Irritationen. Jede psychopharmakologische Medikation geht in die Muttermilch über. Über das Ausmaß des Überganges bestehen diskrepante Ansichten, jedoch zeigen Untersuchungen eindeutig den Übergang zum Säugling. Prinzipiell besteht für das Neugeborene eine Akkumulationsgefahr wegen noch fehlender ausreichender hepatischer Metabolisierung. Zu berücksichtigen ist auch, dass das ZNS des Neugeborenen wegen der fehlenden Blut-Hirn-Schranke gegenüber psychoptropen Substanzen deutlich sensitiver ist. Prinzipiell ist somit beim Stillen unter Einnahme von Psychopharmaka mit der Manifestation von spezifischen Effekten und Nebenwirkungen zu rechnen. Übersichten finden sich bei Burt et al. (2001) sowie Chaudron und Jefferson (2001). Verlässliche Daten zur Langzeit-Teratogenität von Psychopharmaka-Exposition unter Stillen liegen nicht vor.

16.6. Prävention durch Planung Die Betreuung psychischer Störungen bei Frauen in Schwangerschaft und Stillzeit ist für den psychiatrischen Facharzt eine besondere fachliche Herausforderung, denn sie erfordert Zeit, Geduld und ein hohes Maß an Verantwortung. Psychopharmaka in Schwangerschaft und Wochenbett können insbesondere dann eingespart werden, wenn in der täglichen psychiatrischen Praxis das Thema Schwangerschafts-

16.6. Prävention durch Planung

wunsch und Verhütung zwischen Patientin und Therapeut ihren Platz findet. Die geplante Schwangerschaft lässt mit der zusätzlichen Planung von Stressreduktion, verhaltenstherapeutischer Psychotherapie, Maßnahmen wie ggf. Folsäuregabe vor dem Schwangerschaftsbeginn oder einer geordneten Medikamentenumstellung deutlich mehr Optionen im Vorfeld zu. Dies gilt auch für das Erkennen von Hochrisiko-Müttern mit erstmalig beginnender psychiatrischer Symptomatik, die von Gynäkologen und Hebammen betreut werden. Das Investieren in ein enges interdisziplinäres Netzwerk ermöglicht den schnellen und frühzeitigen Austausch über Fachgrenzen hinaus. Nur so gelingt es frühzeitig auf Krisen in der Schwangerschaft und Stillzeit zu reagieren und Psychopharmaka sinnvoll und sparsam einzusetzen.

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17

Psychopharmaka in Geriatrie und Gerontopsychiatrie

H. Förstl, M. M. Lautenschlager, N. T. Lautenschlager und G. Laux

17.1. Einführung Ein erheblicher Anteil der gesamten modernen Medizin ist heute bereits mit der Versorgung alter Menschen beschäftigt. Durch die Veränderungen der Altersstruktur in den kommenden Jahrzehnten ist damit zu rechnen, dass diese Aufgabe besonders im Bereich der Nervenheilkunde zunehmend anwachsen wird. Ältere Patienten sind dabei nicht notwendigerweise besser compliant als Jüngere, sondern zählen wegen einer oftmals skeptischen oder etwas eigensinnigen Grundhaltung gegenüber modernen Interventionen, wegen ihrer Unkenntnis, oder einer beeinträchtigten Fähigkeit, notwendige Grundregeln der Medikamenteneinnahme zu beherzigen, nicht selten zu dem schwierigeren Klientel. Aufgrund somatischer und psychischer Besonderheiten alter Menschen kann die psychopharmakologische Behandlung daher eine besondere Herausforderung darstellen.

17.1.1 Pharmakologische Besonderheiten im Alter Stark verändert werden die Verteilung der Substanzen in einem weniger Muskel- und mehr fetthaltigen Körper, der hepatische Metabolis-

mus und damit die Eliminationshalbwertszeit, die Nierenleistung und die Pharmakodynamik. Weiter kompliziert wird die Situation durch Multimorbidität, damit verbunden die Zahl der eingenommenen Medikamente und deren komplexe Interaktionen. Wenig beeinträchtigt werden dagegen Resorption und Bioverfügbarkeit von Medikamenten (Ausnahme bei deutlich vermindertem Serum-Albumin). Insgesamt empfiehlt sich die Devise „start low and go slow“, also ein Therapiebeginn mit niedriger Dosis, sehr langsamer Dosissteigerungen und einer Rationalisierung der Medikamentenbehandlung zur Verringerung etwaiger Interaktionen. Tabelle 17.1 enthält Empfehlungen zur Medikamentenauswahl bei unterschiedlichen somatischen Komorbiditäten (Lautenschlager et al. 2008).

17.1.2 Kardiovaskuläre Probleme Viele Psychopharmaka können eine QTc-ZeitVerlängerung bedingen und zu potentiell letalen Erregungsleitungsstörungen führen. Bei kardialer Vorschädigung müssen regelmäßige Plasmaspiegel- und EKG-Kontrollen erfolgen um eine etwaige QTc-Zeit-Verlängerung frühestmöglich zu diagnostizieren. In der

522

17 Psychopharmaka in Geriatrie und Gerontopsychiatrie

Tabelle 17.1: Auswahl geeigneter Psychopharmaka bei somatischer Komorbidität (MAO = Monoaminoxidase-Hemmer; SSRI = selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer; TZA = tri- oder tetrazyklische Antidepressiva; nach Lautenschlager et al. 2008) Somatische Komorbidität

Ungünstiges Wirkprofil

Günstiges Wirkprofil

Diabetes, Adipositas

S: Olanzapin, Clozapin B: Valproat

S: Ziprasidon, Aripiprazol, Amisulprid B: Carbamazepin

Hepatische und metabolische Veränderungen

D: TZAs, SSRIs, MAO-Inhibitoren, Nefazodon

D: Amisulprid niedrige Dosis (Spiegelkontrolle bei Mirtazapin, Venlafaxin, Reboxetin)

S: Clozapin, Quetiapin, Melperon Toxische Akkumulation von: Lang wirksamen Benzodiazepinen

S: Haloperidol, Amisulprid, Dipiperon (Spiegelkontrolle bei Risperidon) Weniger hepatische Elimination: Lorazepam, Oxazepam

Kardiale Erkrankungen

Erregungsleitungsstörungen bei: D: Mirtazapin (ggf. Citalopram oder Escitalopram)

D: Tricyclika, viele SSRIs S: Thioridazin, Sertindol, Ziprasidon, Pimozid, Chlorpromazin Niereninsuffizienz

Kognitive Defizite

S: in niedriger Dosierung: Olanzapin, Quetiapin, Amisulprid, Haloperidol

D: Mirtazapin, Venlafaxin, Reboxetin

D: Tricyclika, Sertralin, Citalopram, Moclobemid

S: Amisulprid, Clozapin

S: Haloperidol, Olanzapin, (Spiegel-kontrolle bei Risperidon)

B: Lithium

B: Olanzapin

Toxische Akkumulation von: Lang wirksamen Benzodiazepinen

Weniger renale Elimination: Lorazepam, Oxazepam, Zolpidem, Zopiclon

Anticholinerge Wirkungen von:

Ohne anticholinerge Wirkungen:

D: Tricyclika, Reboxetin

D: Mirtazapin, Moclobemid, einige SSRIs

S: Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Zotepin, Thioridazin, Promazin, Levomepromazin, Chlorprotixen,Prothipendyl, Promethazin, Perazin, Chlorpromazin, Zuclopenthixol

S: Risperidon, Ziprasidon, Amisulprid, Pipamperon, Melperon, Aripirazol, Haloperidol, Benperidol

B = bipolare affektive Erkrankung D = depressive Störung S = Psychose aus dem schizophrenen Formenkreis

Gruppe der Antidepressiva ist dies vor allem relevant für einige SSRIs und insbesondere die Trizyklika, die in höherer Dosierung kardiotoxisch wirken können. Hinsichtlich der QTc-Zeit Verlängerung sind in absteigender Reihenfolge zu nennen: Thioridazin, Sertindol, Ziprasidon, Pimozid, Chlorpromazin, Quetiapin, Risperidon, Haloperidol und Olanzapin. (Czekalla et al. 2001). Tabelle 17.2 gibt einen Überblick über

häufig verordnete Substanzen mit potentiell QTc-Zeit-verlängernder Wirkung (Taylor 2003). Sedierende Psychopharmaka können über Alpharezeptoren zu einer orthostatischen Dysregulation und Synkopen mit gravierender Sturzgefahr führen. Bei den Antidepressiva sind hier insbesondere die trizyklischen Substanzen zu erwähnen, die gleichzeitig eine Verlangsamung der Reaktionsfähigkeit bedingen. Nied-

523

17.1 Einführung

rigpotente Neuroleptika verursachen häufig orthostatische Dysregulation und anticholinerge Nebenwirkungen. Bei den atypischen Neuroleptika zeigen Risperidon, Quetiapin und Sertindol orthostatische aber weniger sedierende Nebenwirkungen, während Olanzapin und Clozapin mehr sedierend, aber weniger orthostatisch dysregulierend wirken. Amisulprid, Ziprasidon oder Aripiprazol zeigen nur selten orthostatische oder stark sedierende Nebenwirkungen.

teraler Aufnahme und flüssige orale Verabreichungen oder sublinguale Schmelztabletten bei Schluckstörungen). Unter veränderten metabolischen Bedingungen können gewohnte Medikamentendosierungen zu Intoxikationen führen. Medikamenteninduzierte Stoffwechselentgleisungen umfassen das SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion), den Diabetes Typ II und arterielle Hyper- oder Hypotonien.

17.1.4 Kognitive Probleme 17.1.3 Metabolische und hepatische Probleme Aufgrund von Antriebsarmut und sozialem Rückzug, veränderten Ernährungsgewohnheiten, oder internistischen Erkrankungen mit Malabsorptionsstörungen können Mangelerscheinungen auftreten wie Dehydrierung, Eisenmangelanämien, Thiamin-defizitäre Wernicke-Enzephalopathien sowie Enzephalopathien aufgrund von Vit-B12-Mangel. Bei gestörter Resorption sollten auch für psychotrope Medikamente alternative Applikationsformen gewählt werden (z. B. i. m. -Injektionen bei gestörter en-

Bei einer raschen Abnahme der kognitiven Leistung ist immer auch an eine MedikamentenNebenwirkung zu denken. Ein langsamer Leistungsabfall kann durch Substanz-induzierte Enzephalopathien bedingt sein, bei älteren Patienten vor allem durch Digoxin, Valproat, Lithium, und Antibiotika. Viele Medikamente haben anticholinerge Nebenwirkungen, die sich besonders bei Polypharmazie addieren und damit ein anticholinerges Delir auslösen können (Diuretika, Spasmolytika, Antibiotika, trizyklische Antidepressiva, auch nieder- und mittelpotente Neuroleptika!). Die Mehrzahl der älte-

Tabelle 17.2: Substanzen, die zu einer Verlängerung der QTc-Zeit führen können (modif. nach Lautenschlager et al. 2008). Substanzgruppe

z. B.

Antiarrhythmika

Procain, Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Isradipin, Flecainid

Antibiotika

Levofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin, Cotrimoxazol, Pentamidin, Moxifloxacin

Antidepressiva

Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilin, Nortriptylin

Antiemetika

Dolasetron, Hydroxyzin

Antihistaminika

Terfenadin, Hydroxyzin, Diphenhydramin

Antimalaria-Therapeutika

Chloroquin, Chinin, Mefloquin

Antimykotika

Ketoconazol u.a.

Diuretika

Indapamid

Hormonregulativa

Tamoxifen, Octreotid

Immunregulativa

Cyclosporin, Tacrolimus

Migränetherapeutika

Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan

Atypische Neuroleptika

Sertindol, Ziprasidon, Quetiapin, Risperidon

Typische Neuroleptika

Chlorpromazin, Droperidol, Fluphenazin, Haloperidol, Pimozid, Sulpirid, Thioridazin

Sonstige

Chloralhydrat, Lithium, Amantadin

Virustatika

Foscarnet

524

17 Psychopharmaka in Geriatrie und Gerontopsychiatrie

ren Patienten weist eine polypharmazeutisch erzeugte gesteigerte anticholinerge Aktivität auf, die leichte oder schwere kognitive Störungen verursachen kann (Ancelin et al. 2006). Die verantwortlichen Pharmaka sind dem behandelten Arzt nicht immer für ihre anticholinergen Nebenwirkungen bekannt. Treten zusätzlich fieberhafte Erkrankungen oder Dehydrierung auf können ausgeprägte akute Verwirrtheitszustände entstehen, obwohl keine Veränderung der Medikation vorausgegangen war. Pharmakologische Grundlage dieser Vulnerabilität ist bei den meisten Patienten der neurodegenerativ bedingte Mangel an Azetylcholin.

17.2. Demenzen 17.2.1 Fragliche Vorstadien Patienten mit leichter kognitiver Störung (LKS; englisch: MCI, mild cognitive impairment) sind häufig motiviert, sich aktiv in einer „Sekundärprophylaxe“ einzusetzen (Förstl et al. 2008a). Nur etwa 10 bis 20 % dieser Patienten entwickeln innerhalb eines Jahres eine Demenz. Dennoch sind die folgenden Maßnahmen per se vorteilhaft:  Vermeidung von Noxen (Rauchen, Alkohol, …)  Gesunde Ernährung (diese Forderung ist bei älteren Personen keineswegs trivial)  Adäquate Therapie somatischer Erkrankungen (Hypertonus, Diabetes, …)  Körperliches Training und kognitives Training  Bei einer depressiv gefärbten leichten kognitiven Störung empfiehlt sich die Behandlung mit den nicht-anticholinergen selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder selektiven Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSNRIs).

17.2.2 Gemischte Demenz Jeder Patient leidet unter einem Mosaik an Symptomen und zum Teil auch noch beeinflussbaren Ursachen, die individuell behandelt

werden müssen. Bei Beginn der Behandlung und in der Folge muss immer geklärt werden, ob der Patient unter somatischen Grund- oder Begleiterkrankungen leidet, die ausreichend behandelt werden (auch Hypoglykämien, Entzündungen, Schmerzen etc. Förstl et al. 2008a). Dies ist vor allem bei einer Symptomverschlechterung zu bedenken. Bei älteren Patienten mit einer Demenz sind in weit über 90 % signifikante Alzheimer Veränderungen nachzuweisen; bei ¾ liegt eine Mikroangiopathie, bei ½ eine Makroangiopathie mit zugrunde. Daneben finden sich die folgenden prototypischen Demenzformen:

17.2.3 Alzheimer Demenz Zur Behandlung der leichten und mittelschweren Alzheimer Demenz stehen die Cholinesterase-Hemmer Donepezil, Galantamin und Rivastigmin zur Verfügung (Egert et al. 2007; Förstl 2008b: Tab. 17.3). Wichtigste Kontraindikationen sind Sick-Sinus-Syndrom, höhergradige kardiale Reizleitungsstörungen, obstruktive Atemwegserkrankungen, Magenulzera, Blasenentleerungsstörungen und zerebrale Anfälle. Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Kopfschmerzen, v. a. bei rascher Aufdosierung. Der Glutamat-Modulator (NMDA-Antagonist) Memantine (Kornhuber et al. 1989, 1991) verhindert einen exzessiven postsynaptischen Kalzium-Einstrom bei glutamaterger Überstimulation (Calabrese et al. 2007). Die Substanz ist für die mittelschwere und schwere AD zugelassen. Kontraindikationen sind zerebrale Anfälle, Hypertonus, Myokardinfarkte und dekompensierte Herzinsuffizienz. Bei Halluzinationen wird die Anwendung von Memantine nicht empfohlen; sie können sogar als Nebenwirkung auftreten Riederer et al. 1991). Eine Kombination von Cholinesterase-Hemmern und Memantine ist pharmakologisch sinnvoll und führte in der bisher einzigen RDC-Studie zu einer signifikanten Besserung gegenüber einer Monotherapie (Tariot et al. 2004). Diese Substanzen erzielen eine Parallelverschiebung von Symptomen um 8 bis 12 Monate. Bei keiner dieser Substanzen lässt sich ein eindeutig neuroprotektiver, krankheitsmodifi-

525

17.2. Demenzen

zierender Effekt nachweisen, der zu einem flacheren Neigungswinkel im weiteren Verlauf führen würde. Die zugrunde liegenden Hirnveränderungen schreiten fort und diese Progredienz darf nicht mit einer Unwirksamkeit der Medikamente verwechselt werden. Die Nebenwirkungen müssen genau beachtet werden. Absetzversuche werden oft von einer deutlichen Verschlechterung begleitet. Gründe für einen Wechsel oder ein Absetzen des Antidementivums können sein (Förstl 2008b):  Nebenwirkungen  Rasche Verschlechterung von Kognition, Alltagsbewältigung und Gesamteindruck  Steigerung der Erlebnisfähigkeit mit verstärkter Wahrnehmung der eigenen Defizite, Schmerzen etc.

17.2.4 Demenzen mit Lewy-Körperchen Hierzu zählen die Demenz bei Morbus Parkinson (Auftreten kognitiver Störungen frühestens ein Jahr nach Beginn der extrapyramidalmotorischen Parkinson-Symptomatik) und die Demenz mit Lewy-Körperchen im engeren Sinn (Auftreten der kognitiven Störungen vor oder innerhalb eines Jahres nach Beginn der motorischen Symptome). Klinisch darf man bei jedem Demenzsyndrom mit wiederholter Überlagerung eines Verwirrtheitszustands davon ausgehen, dass ein ausgeprägter Azetylcholin-Mangel zugrunde liegt, der – sofern keine anderen Ursachen bekannt sind (z. B. Alkoholismus, Subduralhämatom) – auf eine Kombination von Alzheimer und Lewy-Körperchen-Pathologie

Tabelle 17.3: Antidementiva (nach Förstl 2008 a) Memantine

Donepezil

Galantamin

Rivastigmin

Chemie

Amino-Adamantin

Piperidin

PhenanthrenAlkaloloid

Phenyl-Carbamat

Prinzip

Nicht-kompetitiver NMDA-Antagonismus Antioxidativ, steigert BDNF Produktion

Reversibler, selektiver AchE-I mit regional unterschiedlicher G1bis G4 Affinität

Präsynaptisch nikotinerger Agonist, steigert ACh-Freisetzung; Spezifischer AchE-I

Pseudo-irreversible BuChE-I > AchE-I mit höherer Affinität zur G1-Form der ChE

c NA & DopaminVerfügbarkeit

Allosterische NikotinR. Stimulation

Bioverfügbarkeit

100 %

99 %

85–100 %

40 %

Tmax (h)

4 bis 8

3 bis 4

1 bis 2

1

Plasma-ProteinBindung

42–45 %

> 90 %

18–34 %

40 %

Metabolismus

Kein hepatischer Metabolismus

CYP2D6, CYP3A4

CYP2D6, CYP3A4

Kein hepatischer Metabolismus

Metaboliten

Inaktiv

Aktiv

Aktiv

Inaktiv

Renale Exkretion

> 99 %

17 %

50 %

> 99 %

Elimination T1/2

60–100 h

70–80 h

5,5 h

0,6–2 h

Anfangsdosis (mg/d)

10

5

8

3

Zieldosis (mg/d)

20

10

24

12

526

17 Psychopharmaka in Geriatrie und Gerontopsychiatrie

zurückzuführen ist. Pharmakologisch sind folgende Interventionen sinnvoll (Förstl 2008b):  Rationalisierung einer etwaigen ParkinsonBehandlung: Absetzen von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten, falls notwendig Gabe der geringst notwendigen Menge L-Dopa (und ggf. COMT-Hemmer)  Absetzen einer etwaigen Memantine-Behandlung (die gelegentlich selbst Halluzinationen auslösen kann)  Gabe von Cholinesterase-Hemmern, z. B. Rivastigmin. Prädiktoren eines vergleichsweise guten Ansprechens auf Cholinesterase-Hemmer sind fluktuierender Verlauf, Verwirrtheitszustände und visuelle Halluzinationen – also die typischen Merkmale der Demenz mit Lewy-Körperchen.  Bei belastender Restless-Legs-Symptomatik – Clonazepam  Bei ausgeprägter autonomer Dysfunktion: Stützstrümpfe, Midodrin, Tolterodin, Trospiumchlorid,  Bei akuter Gefahr oder anhaltenden Halluzinationen, Wahnideen, Agitation, Aggressivität, Gabe von atypischen Neuroleptika (z. B. Quetiapin 25 mg), nicht als Dauerverordnung, sondern mit kurzfristiger Überprüfung der Indikation. (Förstl 2008a; s. Abschn. 17.3.1)

17.2.5 Frontotemporale Degenerationen (FTD) Patienten mit einer bilateralen Läsion von Präfrontalkortex und den frontalen Polen der Temporallappen zeigen frühzeitig Veränderungen der Persönlichkeit und des Verhaltens (Diehl et al. 2006). Zu folgenden Substanzen wurden kleine offene Studien an Patienten mit FTD durchgeführt: Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin; Trazodon; Moclobemid; Donepezil, Rivastigmin; Methylphenidat; Idoxazin. Die Ergebnisse waren – vermutlich aufgrund der unklaren Zielsymptome – uneindeutig. Pharmakologisch empfiehlt sich daher ein pragmatisches, Symptom-geleitetes Vorgehen. So können versucht werden:

 selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (z. B. Sertralin) bei apathischem oder anhedonem Zustandsbild.  atypische Neuroleptika (Cave hypokinetischrigides Syndrom bei kortiko-basaler Degeneration) bei bizarren Verhaltensweisen und Stereotypien  Mirtazapin, atypische Neuroleptika, Carbamazepin oder Valproat bei Enthemmung und Aggressivität  Duloxetin bei Inkontinenz

17.2.6 Vaskuläre Demenzen Auch beim Nachweis vaskulärer Hirnveränderungen ist bei einem alten dementen Menschen das gleichzeitige Vorliegen von Alzheimer Veränderungen nahezu sicher (Agüero-Torres et al. 2006). Folgende Faktoren sprechen bei vaskulären Hirnveränderungen dafür, dass eine Alzheimer-Pathologie wesentlich für die Demenz mitverantwortlich ist (Förstl 2008b):  Hohes Lebensalter (> 70 Jahre)  Geringe Ausprägung der vaskulären Veränderungen angesichts der Schwere der Demenz  langsame Progredienz  Alzheimer-typisches neuropsychologisches Profil (ausgeprägte Amnesie)  Mediotemporale Hirnatrophie  Temporo-parietale Hypoperfusion bzw. Hypometabolismus  hohes Phospho-tau, niedriges ßA1-42 im Liquor  Positives Plaque-Imaging Sind einige dieser Kriterien erfüllt, so ist zu erwarten, dass der Patient auch von einer „Alzheimer-Therapie“ profitieren kann. Aktuelle Cochrane-Analysen bestätigen bei leichter und mittelschwerer „vaskulärer Demenz“ auf der Basis von drei Zulassungsstudien die Wirksamkeit von Donepezil und von Galantamin hinsichtlich der kognitiven Leistung. Die kognitive Wirksamkeit von Galantamin ist kürzlich bestätigt worden, jedoch waren die Effekte auf Kognition, Alltagsbewältigung und klinischen Gesamteindruck nicht signifikant. Hinsichtlich

527

17.3. Wahn und Halluzinationen – Psychosen im Alter

Rivastigmin liegen derzeit nur offene Studien vor. Memantine wurde an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz mit vaskulären Hirnveränderungen untersucht und zeigte dabei signifikante Effekte auf Kognition und Verhalten, nicht jedoch auf den klinischen Gesamteindruck. Die Datenlage zu Ginkgo biloba ist uneinheitlich. Die Chance dieser Präparate könnte in einer Kombination von symptomatisch und pathophysiologisch relevanten Effekten bestehen. Möglicherweise ist die Behandlung vaskulärer Risikofaktoren auch im Stadium der Demenz noch vorteilhaft, so etwa die Behandlung von Hypertonus, Hypercholesterinämie, oder die Gabe von Perinopril und Indapamid nach TIAs und Hirninfarkten. Allerdings weist eine ausgeprägte Mikroangiopathie auf ein gesteigertes Blutungsrisiko bei oraler Antikoagulation hin. Aufgrund der aktuellen Cochrane-Analyse wird die generelle Gabe von ASS bei „vaskulärer Demenz“ ohne erkennbare Risikofaktoren nicht empfohlen.

17.2.7 Störungen des Erlebens und Verhaltens Hierzu zählen Depressivität, Apathie, visuelle Halluzinationen, Wahnideen, wahnhafte Missidentifikationen (z. B. Capgras-Phänomen), Stereotypien wie Sammeln, Wandern, Schreien, Schaukeln, sowie Agitation und Aggressivität. Die Anhebung der kognitiven Leistungen verhindert oder bessert diese sogenannten „nichtkognitiven“ Störungen oder „BPSD“ (behavioral and psychological symptoms of dementia; Sink et al. 2005). Diese Störungen bedeuten für Patienten und Pflegende eine größere Belastung und Gefährdung als die kognitiven Defizite alleine. Für die Behandlung empfiehlt sich folgendes Vorgehen: Lässt sich ein äußerer Stressor oder innerer Auslöser (Schmerz, Hunger, Dehydratation, …) identifizieren und beeinflussen? Ist die kognitive Leistungsfähigkeit optimal unterstützt (kardiovaskuläre und metabolische Situation; anticholinerge Medikation; Antidementiva)? Wenn diese beiden Fragen geklärt sind und die Störungen des Erlebens und Verhaltens fort-

dauern, beziehungsweise wenn aufgrund der Gefährdung sofortiges Eingreifen erforderlich ist, kommen die folgenden Substanzgruppen in Frage (Förstl 2008a):  Benzodiazepine dürfen wegen der Gefahr von Stürzen und Abhängigkeit nur im akuten Notfall oder bei bereits Benzodiazepinabhängigen Patienten zur akuten Behandlung von Angst, Agitation und Aggressivität eingesetzt werden.  Antidepressiva eignen sich zur Behandlung von Angst, Depression, gestörter Impulskontrolle wie auch Affektinkontinenz sowie zur Sedierung oder leichten Antriebssteigerung. Selektive Serotonin-WiederaufnahmeHemmer (SSRI; z. B. Escitalopram, Sertralin), oder selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (Venlafaxin, Duloxetin, Mirtazapin) können zur Behandlung eingesetzt werden.  Auf die Behandlung von wahnhaften Störungen und Halluzinationen wird im nächsten Abschnitt eingegangen.

17.3. Wahn und Halluzinationen – Psychosen im Alter Neben den Erkrankungen alt gewordener Patienten mit einer Schizophrenie sind im Senium differentialdiagnostisch spät beginnende Schizophrenien, isolierte Wahnkrankheiten (z. B. Paranoia) und vor allem durch andere Hirnerkrankungen bedingte Psychosen zu erwägen, die ggf. eine ganz andere und kausale Behandlung erfordern.

17.3.1 „Psychotische Störungen“ bei Demenz und NeuroleptikaBehandlung Im Jahr 2005 war bekannt geworden, dass Zulassungsstudien zu den atypischen Neuroleptika bei alten, dementen Patienten Hinweise auf eine erhöhte Schlaganfall- und Sterberate enthielten (Tab. 17.4). Dieser Effekt wurde bei ReAnalysen der Daten bestätigt und traf auf alle untersuchten Atypika zu. Die Hersteller warn-

528

17 Psychopharmaka in Geriatrie und Gerontopsychiatrie

Tabelle 17.4: Atypische Neuroleptika – die Zahl der Todesfälle in den Verum- und Placebo-Gruppen aus insgesamt 16 zulassungs-relevanten Studien. („n“ = Zahl der Studien zu den Einzelsubstanzen; „/“ = Zahl der Todesfälle/Zahl der Patienten in den Gruppen; „OR“ = Odds Ratio; „KI“ = Konfidenzintervall). Studien (n)

Verum

Placebo

OR (KI)

Aripiprazol

3

21/ 603

6/348

1,7 (0,7–4,3)

Olanzapin

5

31/1184

6/478

1,9 (0,8–4,6)

Quetiapin

3

21/ 391

7/246

1,7 (0,7–4,0)

Risperidon

5

45/1175

22/779

1,3 (0,8–2,2)

ten in der Bundesrepublik daraufhin mit „Rote Hand Briefen“ grundsätzlich vor der Verwendung von Aripiprazol und Olanzapin bei dementen Patienten. Bezüglich Risperidon wurde eine vorsichtige Empfehlung ausgesprochen Nutzen und Risiken umso sorgfältiger abzuwägen. Bald danach ergab sich der Verdacht, dass konventionelle Neuroleptika im Vergleich zu Atypika deutlich häufiger Diabetes mellitus (Ollendorf et al. 2004), kardiovaskuläre Komplikationen (Liperoti et al. 2005), und Schlaganfälle (Finkel 2005) verursachen. Zwei Populations-bezogene kanadische Studien ergaben anhand retrospektiver Analysen sehr grosser Patientenstichproben bei etwas unterschiedlicher Methodik übereinstimmend ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei der Gabe konventioneller im Vergleich zu atypischen Neuroleptika (Tab. 17.5). Besonders deutlich erhöht war das Risiko bei Haloperidol, bei hohen Neuroleptika-Dosen und während des ersten Behandlungsmonats. In einer weiteren Analyse an über 40.000 älteren Erwachsenen konnte die Arbeitsgruppe von Gill, Rochon und anderen nochmals herausarbeiten, dass innerhalb der ersten 30 Behandlungstage sowohl bei Atypika, aber auch und vor allem bei konventionellen Antipsychotika Komplikationen 3–4 mal häufiger auftreten (Rochon et al. 2008). Insgesamt ist offensichtlich, dass ältere, demente Patienten nicht selten einen guten Grund aufweisen – Halluzinationen, Angst, Agitation, Aggressivität – um antipsychotisch behandelt zu werden und dass dieser Grund ganz wesentlich zu den beobachteten Komplikationen beitragen kann.

Neuroleptika müssen bei dementen älteren Patienten für jene Situationen reserviert bleiben, in denen alle anderen Interventionen versagen und bei denen aufgrund einer Selbst- und Fremdgefährdung die Randomisierung in einen Placebo-Arm gar nicht zu vertreten wäre. Die Gabe von Neuroleptika kann damit nur Teil eines Gesamtbehandlungsplanes sein:  Milieu- und verhaltenstherapeutische Interventionen, Vermeiden von kritischen Auslösesituationen  Erkennen und Behandeln relevanter somatischer Grunderkrankungen (Hypoglykämie, Dehydrierung, Schmerzen, ...)  Revision einer etwaigen Polypharmazie mit Übermedikation und unübersichtlichen Interaktionen  Weitestgehender Verzicht auf anticholinerge und damit Delir-begünstigende Substanzen  Falls der Patient unter einem Morbus Parkinson leidet und entsprechend behandelt wird, kann gerade diese Medikation psychotische Symptome hervorrufen und muss neu angepasst werden  Gabe von Antidementiva (Cave Kontraindikationen und Nebenwirkungen)  Gabe von Antidepressiva wie z. B. nicht anticholinerge selektive Serotonin-ReuptakeInhibitoren (SSRI) zur Stimmungsaufhellung Nur falls alle anderen Interventionen versagen oder Gefahr im Verzug ist, muss auf Neuroleptika zurückgegriffen werden. Dabei sind nach aktuellem Kenntnisstand niedrige Dosen von Atypika gegenüber konventionellen Neu-

529

17.3. Wahn und Halluzinationen – Psychosen im Alter

Tabelle 17.5: „Mortalität als Quotienten“ während der ersten 180 Behandlungstage mit Neuroleptika (NL; in Klammern Konfidenzintervalle). Stichproben, n

Mortalitätsquotient konventionelle/ atypische NL

Gill et al. 2007

6888 Ambulant

1,26 (1,06–1,15)

Gill et al. 2007

7235 Pflegeeinrichtungen

1,30 (1,13–1,49)

Schneeweiss et al. 2007

37241

1,47 (1,39–1,56)

roleptika zu bevorzugen. Auch die Gabe von atypischen Neuroleptika muss zunächst zeitlich begrenzt werden. Erst wenn wiederholte Absetzversuche zu einem Wiederauftreten der belastenden und gefährlichen Symptomatik führen, darf eine längerfristige Neuroleptika-Medikation erwogen werden. Zur Behandlung dementer Patienten mit „psychotischen Störungen“ zugelassen ist derzeit allein Risperidon. Falls keine orale Medikamentengabe möglich ist, kann auf konventionelle Neuroleptika zurückgegriffen werden (z. B. Haloperidol). Entschließt man sich zur Gabe von Neuroleptika, so sollten sich die Beteiligten zum Schutz vor etwaigen juristischen Konsequenzen schriftlich kurz zur Abwägung von Nutzen und Risiko äußern. Die folgenden zwei Fakten müssen dabei explizit angesprochen werden: Weist der Patient kardio-zerebro-vaskuläre Risikofaktoren auf, so ist die Gefahr eines Schlaganfalls und anderer schwerwiegender Komplikationen besonders groß. Dennoch repräsentieren diese Risikofaktoren keine absoluten Kontraindikationen für die Gabe von Neuroleptika, man muss aber zu erkennen geben, dass die entsprechenden Risiken bekannt sind und in die Therapie-Entscheidung eingingen. Ältere demente Patienten mit visuellen Halluzinationen und fluktuierendem Verlauf erfüllen häufig Diagnose-Kriterien einer „Demenz mit Lewy-Körperchen“ bei der meist eine Doppel-Pathologie von Alzheimer und Parkinson zugrunde liegt. Sie können aufgrund eines dopaminergen Defizits besonders empfindlich auf die Gabe der anti-dopaminergen Neuroleptika reagieren bis hin zu einem malignen Neuroleptika-induzierten Syndrom mit Todesfolge. Auch hier ist es notwendig dieses Krankheitsbild und die prinzipielle Gefahr zu kennen, und in thera-

peutische Entscheidungen mit explizit einzubeziehen.

17.3.2 Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis Die Auswahl eines geeigneten Neuroleptikums orientiert sich am Nebenwirkungsprofil. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Risperidon ist in mehreren Studien bei alten Patienten bestätigt. Die gute Wirksamkeit ist nur in niedrigen Dosen frei von extrapyramidalen und auf orthostatischer Dysregulation beruhenden Symptomen. Eine Depotformulierung steht zur Verfügung. Das Rezeptorprofil von Quetiapin ähnelt dem von Clozapin. Es ist etwas weniger potent, hat aber ein deutlich verträglicheres Nebenwirkungsspektrum (Tariot et al. 2000). Olanzapin hat anticholinerge Nebenwirkungen, ist aber nur ein schwacher Alpha-1-Adrenorezeptorenblocker und führt daher zu weniger orthostatischen Nebenwirkungen. Es führt aber häufiger zu Gewichtszunahme und induziertem Diabetes mellitus. Amisulprid hat als reiner D2-D3-Antagonist mit hoher Affinität zum limbischen System weniger anticholinerge oder antihistaminerge Nebenwirkungen. Im Vordergrund stehen hier das Risiko einer Prolaktinerhöhung und von extrapyramidalmotorischen Störungen bei höherer Dosierung. In niedriger Dosierung wird Amisulprid eine gute antidepressive und die Minussymptomatik bessernde Wirkung zugeschrieben. Zu Ziprasidon gibt es noch wenige Erfahrungen mit älteren Patienten. Günstig kann im Nebenwirkungsprofil die Neutralität bezüglich Prolaktin, Diabetes und Gewichtszunahme sein. Während des Aufdosierens und im Verlauf sind EKG-Kontrollen zu empfehlen, da Ziprasidon zu den Medikamen-

530

17 Psychopharmaka in Geriatrie und Gerontopsychiatrie

ten gehört, die in seltenen Fällen eine QTc-ZeitVerlängerung induzieren können. Sertindol, eine Substanz, die bei guter Wirkung aufgrund von in Einzelfällen erheblichen QTc-Zeit-Verlängerungen einige Jahre vom Markt genommen worden war, ist seit 2006 wieder in Deutschland zugelassen, jedoch für den Einsatz im Alter nicht empfohlen. Aripiprazol, eine Substanz, die mit einer partiell antagonistischen Wirkung am D2-Receptor eine spezifischere und nebenwirkungsärmere Modulation des D2-Rezeptors verspricht, hat ebenfalls ein gutes Nebenwirkungsprofil (bezüglich Gewicht, Prolaktin, QTc-Zeit, EPS und anticholinergen Nebenwirkungen) wird jedoch explizit nicht zum Einsatz bei dementen Patienten mit psychotischen Symptomen empfohlen aufgrund von in Studien belegten zerebrovaskulären Ereignissen. Die Typika sind in der Behandlung von schizophrenen und wahnhaften Störungen im Alter mit Einschränkungen weiterhin von Bedeutung. Bei organisch bedingten Störungen der Elimination sind vorwiegende D2-Antagonisten (in erster Linie Haloperidol) mit den geringsten toxischen Risiken verbunden. Als Depotmedikamente stehen mit den auch niedrig dosierbaren Depotformulierungen von Haloperidol, Flupenthixol, Zuclopenthixol und Fluspirilen Medikamente zur Verfügung mit guter Wirksamkeit bei in niedriger Dosierung vertretbarem Verträglichkeitsprofil und Sicherung der Medikamentengabe bei geringer Compliance. Niedrig- bis mittelpotente klassische Neuroleptika (z. B. die nicht anticholinergen Substanzen Pipamperon und Melperon, daneben auch die teilweise anticholinergen Substanzen Promethazin und Perazin, und eingeschränkt – wegen höherer orthostatischer Dysregulation – auch Chlorprothixen) haben in der Sedierung bei Überempfindlichkeit gegen oder Abhängigkeit von Benzodiazepinen ihren Stellenwert. Extrapyramidale Nebenwirkungen und dabei insbesondere Spätdyskinesien sollten dabei nach Möglichkeit durch niedrige Dosierung von Typika und Umstellung auf Atypika bei Auftreten von EPS vermieden werden.

17.4. Affektive Störungen 17.4.1 Altersdepressionen Depressionen im Alter stellen eine klinisch-diagnostisch heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, basierend auf unterschiedlicher Ätiologie (hirnorganisch, endokrin, metabolisch, psychoreaktiv), häufig kompliziert durch somatische Co-Morbidität (Lasser et al. 1998). Die in letzter Zeit verstärkt beachtete Post-Stroke-Depression sowie Depressionen im Rahmen von (Alzheimer-)Demenzen und M. Parkinson sind häufige, diagnostisch oft schwer zu evaluierende neuropsychiatrische Erkrankungen. Bei der Pharmakotherapie sind grundsätzlich altersassoziierte Veränderungen der Pharmakokinetik zu berücksichtigen sowie mögliche Interaktionen mit anderen Pharmaka (beachte: pharmakogene Depressionen zum Beispiel durch ACE-Hemmer, Antibiotika, Corticosteroide u. a. (Roose et al. 2004). Im Rahmen des therapeutischen Drug Monitorings (TDM) weisen neuere Forschungsergebnisse auch auf die Relevanz pharmakogenetischer Aspekte für Verträglichkeit und Wirkung hin. Klinisch bedeutsam sind hier z. B. genetische Polymorphismen (vor allem des Cytochrom P450-Systems) wie Langsam-Metabolisierer (Poor metabolizer, PM) oder Ultraschnell-Metabolisierer (Ultra rapid metabolizer, UM); de Leon et al. 2006; Jaquenoud Sirot et al. 2006; Seeringer und Kirchheiner 2008). Bekannt ist die erhöhte Nebenwirkungsempfindlichkeit älterer Patienten vor allem hinsichtlich (peripherer und zentraler) anticholinerger Nebenwirkungen (orthostatische Hypotonie, Obstipation, Delir, Dyskinesien), auch das erhöhte Sturz- und Frakturrisiko wurde in jüngster Zeit vermehrt beachtet (Richards et al. 2007). Klinisch-therapeutisch hat auch das erhöhte Suizidrisiko vor allem älterer Männer stärkere Beachtung gefunden, auch eine suizidinduzierende Wirkung von Antidepressiva wurde vermutet. Daten konnten aber eine Reduktion des Suizidrisikos bei älteren Depressiven durch Antidepressiva belegen (Barak et al. 2006). Die empirische Datenlage zur antidepressiven Pharmakotherapie bei Altersdepressionen

531

17.4. Affektive Störungen Tabelle 17.6: Auswahl kontrollierter Studien mit Antidepressiva bei Altersdepressionen Substanz(en) Autor(en)

StudienTyp

Fallzahl (N) x Alter

Dosierung (mg/Tag)

Nortriptylin Flint & Rifat 1996 Nortriptylin vs. Paroxetin Mulsant et al. 2001

Offen, mit TDM RCT

101

75–150, (50–150 ng/ml)

116 72 J.

57 % N 55 % P

Nortriptylin vs. Sertralin Bondareff et al. 2000

RCT

210 68 J.

41 % 52 % (Responserate)

Fluoxetin vs. Sertralin Newhouse et al. 2000

RCT

225 68 J.

20–40 50–100

46–60 % 45–59 %

Sertralin vs. Placebo Schneider et al. 2003

db

716 70 J.

50–100

29 % 23 %

Citalopram vs. Nortriptylin Navarro et al. 2001

RCT

58 71 J.

30–40 TDM

69 % 93 %

Mirtazapin vs. Paroxetin Schatzberg et al. 2002

RCT

246 72 J.

30–45 (x 26) 30–40 (x 27)

31 % 19 %

Citalopram vs. Placebo Roose et al. 2002, 2004

db

174 80 J.

20–40

34–36 % 19–41 %

Venlafaxin vs. Fluoxetin vs. Placebo Schatzberg & Roose 2006

RCT

204 71 J.

75–225 20–60

42 % 29 % 38 %

19 % 9 % Pl

Bupropion vs. Paroxetin Weihs et al. 2000

RCT

100 70 J.

100–300 10–40

71 % 77 %

17 % 15 %

Venlafaxin vs. Nortriptylin Kok et al. 2007

RCT

81

Venlafaxin vs. Sertralin Oslin et al. 2003

RCT

52

Duloxetin vs. Placebo Wise et al. 2007

311 RCT + Demenz 72 J.

60

27 % 15 %

22 % 23 %

Reboxetin vs. Imipramin Katona et al. 1999

db

347 74 J.

4 75

41 % 49 %

28 % 26 %

Reboxetin vs. Citalopram vs. Placebo Rampello et al. 2004, 2005

db PostStroke

74 74 J.

4 20

109

400 nach TDM

R > C retardierte D. C > R ängstl. D. Placebo: NonResponse 23 % 33 % 11 %

Moclobemid vs. Nortriptylin db vs. Placebo Nair et al 1995

Remissionsrate (andere Wirksamkeitsmaße)*

Abbruchraten

60–75 % 33 % 16 %

33 % 32 %

23 % 31 %

27,5 % 36,5 % –150 –100

36,5 % V>S

9% 9%

db = doppelblind, RCT = Randomisierte kontrollierte Studie, TDM = Therapeutisches Drug Monitoring, * = wenn Remissionsrate nicht angegeben ggf. anderes Wirksamkeitsmaß

ist begrenzt (Katona und Livingston 2002; Roose et al. 2004; Jacobson et al. 2007). Tabelle 17.6 gibt eine Übersicht wichtiger kontrollierter Studien. Prinzipiell sollte eine antidepressive Monotherapie durchgeführt werden, empfohlen wird

ein „start low, go slow“, d. h. eine vorsichtigniedrige Initialdosierung (ca. 1/3 bis die Hälfte der üblichen Erwachsenendosis). Diese Strategie ist aber empirisch nicht eindeutig zu belegen, es finden sich widersprüchliche Studienergebnisse auch hinsichtlich der klinischen

532

17 Psychopharmaka in Geriatrie und Gerontopsychiatrie

Erfahrung, dass Response- oder Remissionsraten bei Altersdepressionen geringer sind oder eine längere Wirklatenz besteht (Roose et al. 2004). Nach wie vor ist zu konstatieren, dass eine inadäquate Medikation und Dosierung von Altersdepressionen häufig ist (Wang et al. 2005). Geringere Therapieerwartungen sowie Zweifel und Ängste bezüglich einer Pharmakotherapie tragen zu der Unterversorgung bei (Heeren et al. 1997).

Substanzwahl Beers und Mitarbeiter haben basierend auf Befragungen von Klinikern die Medikationen von Alterspatienten katalogisiert und Listen und Arzneimitteln erstellt, die bei Alterspatienten nicht zum Einsatz kommen sollten. In den sogenannten Beers-Kriterien sind von den Antidepressiva Amitriptylin, Doxepin und Fluoxetin verzeichnet (Beers 1997). Trizyklische Antidepressiva sind aufgrund des Nebenwirkungsspektrums (vor allem anticholinerge und kardiotoxische Effekte) im Alter heute nicht mehr Mittel der ersten Wahl trotz ihrer gut belegten Wirksamkeit (Übersicht: Hegerl und Henkel 2002). Eine Sonderstellung nimmt Nortriptylin ein: Dank seines relativ günstigen Nebenwirkungsprofils (vor allem kardiovaskulär) und nachgewiesener therapeutischer Plasmaspiegelbereiche gilt Nortriptylin als gut wirksame und verträgliche Substanz (Übersicht: Hegerl und Möller 1996). Als erste Wahl gelten heute selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Venlafaxin (Expertenkonsensusguideline, Alexopoulos et al. 2001). Auch bei Post-StrokeDepressionen wiesen SSRIs gute Ergebnisse bei tolerablem Nebenwirkungsspektrum auf (Bak et al. 2002; Robinson 2003). Innerhalb der SSRIs werden Citalopram und Sertralin präferiert, da Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin ein höheres Interaktionspotential (vgl. Interaktionen Cytochrom P450-System) aufweisen (Solai et al. 2001; Menting und Honig 1996; Newhouse 1996). Wegen vor allem zu Beginn der Behandlung auftretenden gastrointestinalen Nebenwirkungen sollten SSRIs langsam aufdosiert werden, aufgrund der möglichen psychomoto-

rischen Aktivierung ist bei suizidgefährdeten Patienten erhöhte Überwachung anzuraten. Für Mirtazapin liegen einige wenige positive Studienergebnisse vor, seine schlafanstoßende Wirkung (vor allem in niedriger Dosierung) kann klinisch von Vorteil sein. Der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Reboxetin zeigte bei retardierten Post-Stroke-Depressionen günstige Ergebnisse (Rampello et al. 2004, 2005). Monoaminoxidasehemmer ( MAOH) gelten als „Reservesubstanz“ vor allem bei atypischen Depressionen und bei Therapieresistenz (Volz und Gleiter 1998; Laux und Dietmaier 2006). Der reversible selektive MAO-A-Hemmer Moclobemid wies in einer Poolanalyse Responseraten von 50–55 % auf und zeigte den Trizyklika und den SSRIs vergleichbare Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit (Amrein et al. 1997). Wie etliche andere neuere Antidepressiva war es aber in einer kontrollierten Studie weniger wirksam als Nortriptylin (Nair et al. 1995), war allerdings mit 400 mg pro Tag unterdosiert. Zu den Prädiktoren für verzögerte oder verminderte Response werden chronische Körperkrankheiten, frühere Non-Response, gravierende Life Events, Wahnsymptome sowie Persönlichkeitsstörungen gezählt (Jacobson et al. 2007). Comorbide leichte kognitive Beeinträchtigungen (MCI) zeigten unter Sertralin nur eine geringe Verbesserung (Devanand et al. 2003), die depressive Symptomatik besserte sich aber auch im Rahmen von Demenzen signifikant. Die Akutbehandlung sollte im Minimum 6 Wochen betragen, die Erhaltungstherapie bei Ersterkrankung ein Jahr. Das Monitoring sollte Kontrolluntersuchungen von Blutdruck, EKG, Elektrolyten, Leberwerten sowie das Auftreten von Blutungen und Suizidalität beinhalten (Alexopoulos et al. 2001). Gut belegt ist die rezidivprophylaktische Wirkung von Antidepressiva auch bei Alterspatienten. So war z. B. das Rückfallrisiko unter Placebo viermal höher als unter Escitalopram – binnen sechs Monaten rezidivierten 9 % unter Escitalopram, 33 % unter Placebo (Gorwood et al. 2007).

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17.4. Affektive Störungen

Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist aber mit einer nicht unbeträchtlichen Abbruchrate zu rechnen. Binnen sechs Monaten lag sie bei über 60 % (Wu et al. 2008). Bei sogenannten therapieresistenten Depressionen werden Augmentationsstrategien u. a. mit Lithium und Thyroxin empfohlen, hierbei wurden z. B. Responseraten von 64 % gegenüber 42 % unter Venlafaxin beschrieben, das besser verträglich war (Whyte et al. 2004). In einer neuen Studie war Venlafaxin (Durchschnittsdosis 165 mg/Tag) Paroxetin (26 mg/Tag) signifikant überlegen (Remissionsraten 60 % versus 33 % nach achtwöchiger Behandlung; Mazeh et al. 2007).

17.4.2 Bipolare Störungen Angesichts minimaler empirischer Befundlage liegen bislang keine Leitlinien für die Behandlung bipolarer affektiver Störungen vor (Aziz et al. 2006). Bei einer im Alter neu auftretenden Manie ergeben sich differentialdiagnostisch andere Optionen als im jüngeren Erwachsenenalter. Die bipolare Störung steht eher im Hintergrund, obwohl auch im Alter Erstmanifestationen beschrieben sind (Sajatovic 2000). Eine beginnende Frontalhirndemenz oder eine medikamenteninduzierte Manie sind häufiger und entsprechend diagnostisch aufzuarbeiten. In der Behandlung langjähriger bipolarer Störungen treten im Alter aufgrund der veränderten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter neue Fragestellungen auf. Unter den atypischen Neuroleptika sind mittlerweile Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon für bipolare Störungen zugelassen und im Alter einsetzbar, wenn auch bezüglich kardiovaskulärer Risiken oder anticholinerger Eigenschaften bei kognitiven Vorschädigungen nur bedingt empfehlenswert. Lithium ist sehr wirksam, insbesondere bei Manien, jedoch mit Vorsicht zu dosieren, da bei reduzierter renaler Ausscheidung aufgrund der niedrigen therapeutischen Breite Intoxikationen rasch auftreten können (Eastham et al. 1998). Carbamazepin führt häufig zu Medikamenteninteraktionen, die besonders im kardiovaskulären Bereich

zum Teil erhebliche Risiken mit sich bringen (z. B. Interaktionen mit Antikoagulanzien). Oxcarbazepin kann bei besserem Verträglichkeitsprofil eine Alternative sein. Valproat kann insbesondere bei hepatischen Vorschädigungen erhebliche Störungen verursachen (sowohl hepatotoxisch als auch enzephalopathisch), daneben ist die häufige Gewichtszunahme (insbesondere in Kombination mit Gewichtszunahme fördernden Neuroleptika wie Olanzapin und Clozapin oder Antidepressiva wie Mirtazapin) ein diabetogener Faktor. Für neuere Antikonvulsiva wie Lamotrigin, Gabapentin oder Pregabalin fehlen noch Erfahrungen, vom geringeren Nebenwirkungsspektrum her sind sie jedoch für den Einsatz im Alter vielversprechend (Lautenschlager et al. 2008).

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Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten (Tabak, Alkohol und illegale Drogen)

O.-M. Lesch, W. Platz, M. Soyka und H. Walter

18.1 Einleitung

18.2 Die Diagnose Abhängigkeit

Der Gebrauch von psychotropen Substanzen spielt bei vielen Erkrankungen in der Medizin eine bedeutende Rolle (z. B. Lungenerkrankungen und Rauchen, Lebererkrankungen und Alkohol, Infektionen und illegale Drogen). Wenn Suchtmittel für die vorliegenden psychischen und/oder somatischen Beschwerden wesentlich sind, ist für die medikamentöse Therapie die Trennung in die Diagnosen Missbrauch und Abhängigkeit durchzuführen. Wenn sich nur ein Missbrauch findet, ist die Ätiologie und die Therapie so unterschiedlich, dass heute aufgrund des Einnahmeverhaltens keine Therapieempfehlungen ausgesprochen werden können (Van den Brink et al. 2006). Die Therapie richtet sich bei Missbrauch viel mehr nach dem Geschlecht, dem Alter und nach den Charakteristika der Persönlichkeit und nach den Umgangsstilen mit Stresssituationen als nach dem Einnahmeverhalten. Wenn eine Abhängigkeit nach ICD 10 diagnostiziert werden kann, sollte die Entscheidung getroffen werden, ob eine medikamentöse Entzugsbehandlung notwendig ist und diese Behandlung ist klar von der medikamentösen Rückfallprophylaxe und der Behandlung des Rückfalls zu trennen.

Die Definition von Abhängigkeit ist in den Klassifikationssystemen ICD 10 oder DSM-IV-TR suchtmittelunspezifisch. Entzugssymptome und Folgekrankheiten werden jedoch vom Suchtmittel selbst verursacht, wobei die Wirkungen von Tabak und/oder Alkohol zu verschiedensten Folgekrankheiten von unterschiedlichster Qualität führen. Die heute gebräuchlichen Klassifikationssysteme wie das ICD 10 und das DSMIV-TR wurden aus sehr unterschiedlichen Gründen konzipiert (WHO – ICD 10- Häufigkeiten von Krankheiten im internationalen Vergleich, Dilling et al. 2005; DSM IV – Leitung der Forschung, s. a. Widiger et al. 1994). Diese breiten Diagnosen nach ICD 10 und nach DSM-IV-TR haben auch dazu geführt, dass sehr allgemeine Therapieansätze empfohlen werden und praktisch alle Substanzklassen in der Therapie von Abhängigkeitserkrankungen verwendet werden (Antidepressiva, Neuroleptika, Anticonvulsiva, Anticravingsubstanzen). Diese medikamentösen Therapien sind jedoch immer nur für Untergruppen von Abhängigkeitserkrankungen hilfreich, während sie in anderen Untergruppen Rückfallraten sogar erhöhen können (Hester und Miller 2003). Die

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18 Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten

Definitionen dieser Untergruppen sind in der Tabak- und Alkoholabhängigkeit heute bereits gut ausformuliert, während man bei illegalen Drogen zurzeit zwar ähnliche Untergruppen annimmt, aber es liegen dazu noch keine internationalen Daten vor. Diese Ergebnisse bewirken, dass heute an einer Erneuerung des ICD 10 und DSM-IV-TR gearbeitet wird.

Diagnose von Abhängigkeit und Entzugssyndrom nach ICD 10-F1 Das Abhängigkeitssyndrom nach ICD 10: F10.2 oder F17.2 Drei der angegebenen Kriterien wie z. B. starker Wunsch, verminderte Kontrollfähigkeit, körperliches Entzugssyndrom, Nachweis einer Toleranz, Vernachlässigung oder Einnahme trotz eindeutiger Schäden, müssen im letzten Jahr vorhanden gewesen sein.

Die Definition des Entzugssyndroms nach ICD 10: F10.3 In der Akutsituation machen schwere Entzugssymptome (psychisch wie auch körperlich mit oder ohne Entzugsanfälle) eine Intervention notwendig.

18.3 Führende Substanzen der Abhängigkeit In Mitteleuropa sind Tabak und Alkohol die weitaus führenden Suchtmittel, wobei sie auch häufig gemeinsam vorkommen, wobei sich die Schädigungsmuster von Alkohol und Tabak gegenseitig verstärken (Übersicht in Alcohol & Alcoholism Mai/Juni 2007; Lesch 2007). Beide Substanzen sind gewebetoxisch. Azetaldehyd z. B. entsteht sowohl als Abbauprodukt des Alkohols als auch durch Rauchen und scheint das schädliche Agens für schwere Erkrankungen im Mund-Rachen-Magen-Darmtrakt zu sein. Nitrosamine, die durch Tabakrauch freigesetzt werden, werden zu Formaldehyd abgebaut und erhöhen die toxischen Wirkungen

der Aldehyde aus dem Alkohol. Das deutlich höhere Risiko für Krebsarten im oropharyngealen Bereich ist damit zu erklären (Salaspuro und Salaspuro 2004). Untergruppen von Alkoholabhängigen rauchen signifikant unterschiedlich auch Fagerström positiv (Typ II Alkoholabhängige nach Lesch rauchen Fagerström negativ, während alle anderen Typen häufig Fagerström positiv rauchen) (Lesch 2008). Kommt es zu einer Mischung von Tabak mit Alkohol und/oder mit Benzodiazepinen und/ oder mit illegalen Drogen sollte die führende Droge definiert werden, und danach sollte sich die Therapie richten (Rommelspacher und Schuckit 1996).

18.4 Allgemeine Leitlinien der medikamentösen Therapie von Abhängigkeitserkrankungen 18.4.1. Die Entzugsbehandlung Die regelmäßige Einnahme von Suchtmittel führt zur Veränderung fast aller Funktionskreise des Gehirns. Es wird vor allem das Gleichgewicht des Belohnungssystems verändert. Bankole Johnson hat dies bereits 2003 vereinfacht dargestellt und er meint, dass neben dem dopaminergen System vor allem das Opiatsystem, die Cannabinoide und auch das NMDA – Gaba Gleichgewicht betroffen ist. Alkohol beeinflusst alle Regelkreise, während Tabak vor allem über den Nikotinrezeptor, Opiate über den Opiatrezeptor und sekundär beide über das dopaminerge System wirken. Da nicht nur die Intoxikation zu Schäden dieses Systems führen, sondern auch Entzugssyndrome von diesem System gemerkt werden, ist es wichtig die Entzugssymptomatik so mild als möglich zu gestalten. Es gibt auch klare Hinweise, dass das biologisch bedingte Verlangen mit dem Schweregrad der Entzugssymptomatik korreliert (Spanagel und Hölter 1999). Aus diesen Überlegungen ergeben sich die allgemeinen Leitlinien für die medikamentöse Therapie der Entzugssymptome bei Abhängigkeitserkrankungen:

18.4 Allgemeine Leitlinien der medikamentösen Therapie von Abhängigkeitserkrankungen

Abbildung 18.1: Regelkreise des Entzuges und des Verlangens nach Johnson et al. 2003

1. Vermeidung der Entzugssymptome (früher Beginn der Therapie, am Anfang hoch genug dosieren). 2. Vermeidung sekundärer Schäden durch die Medikation (Verstärkung der Leberstörung, cave: Herzrhythmusstörungen, cave: Anfälle) 3. Medikation soll die Motivation zur Entwöhnungstherapie nicht beeinträchtigen 4. Reduktion der Suchtmitteleinnahme bei fehlender Motivation zur Abstinenz (z. B. bei Alkoholabhängigen 50 mg Naltrexon mit Trinktagebuch, Extinction Methode nach David Sinclair) 5. Keine Polypragmasie 6. Die Dauer der Medikation ist der Dauer der Entzugssymptomatik anzupassen. 7. Behandlung von Folgeschäden, insbesondere Verbesserung der kognitiven Leistungen. 8. Schützen und Stützen, um das Einnahmeverhalten verbessern zu können. 9. Definition von erreichbaren und realistischen vom Patienten und Therapeuten akzeptierten Therapiezielens.

18.4.2. Die Rückfallprophylaxe Abhängigkeitserkrankungen sind Erkrankungen, die durch cerebrale Funktionsstörungen verursacht werden. Der Verlauf ist durch Rückfälle unterschiedlicher Schweregrade und Qualitäten geprägt. Die Verbesserung des Schweregra-

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des und die Reduktion der Frequenz von Rückfällen sind auch ein wichtiges therapeutisches Ziel. Wir unterscheiden heute zwischen Medikamenten, die das Verlangen nach Suchtmittel reduzieren, von solchen, die eine Unverträglichkeit auf ein Suchtmittel bewirken (z. B. Anticravingsubstanzen vs. Aversionsmedikation). Die Behandlung der Komorbidität führt meist zu keiner Reduktion der Rückfälle. Die Substitution mit Suchtmittel in der Rückfallprophylaxe muss einem klaren, medizinisch kontrolliertem Setting folgen. Eine Aversionsbehandlung ist nur bei den Patienten gestattet, die hoch motiviert sind, auch weiterhin absolut abstinent zu leben und die kognitiv so wenig beeinträchtigt sind, dass sie den Nutzen und die Gefahren einer Aversionsbehandlung verstehen können. Anticravingsubstanzen benötigen oft eine längere Gabe um eine Wirkung zu erzielen und sie sind je nach dem zugrunde liegenden Mechanismus des Verlangens zu wählen. Wir unterscheiden heute 4 wesentliche Untergruppen von Verlangen, welche auch unterschiedliche biologische Mechanismen haben. Mechanismen des Verlangens: 1. Verlangen, weil Entzugserscheinungen auftreten und der Patient weiß, dass ihm seine Suchtmittel helfen. Geringe Mengen des Suchtmittels führen zu sehr starkem Craving. Je nach Suchtmittel werden hier ganz unterschiedliche Mechanismen diskutiert, z. B. Tabak – Alpha 4 – Beta 2 Nikotinrezeptor, Alkohol NMDA Gaba Mechanismen und dopaminerge Funktionen, Benzodiazepine – Benzodiazepinrezeptor, Opiate – Opiatrezeptor, usw. 2. Verlangen, weil Angstzustände auftreten oder Gefühle nicht bewältigt werden können (Schlüsselreize lösen unangenehme Gefühle aus) und der Patient weiß, dass seine Suchtmittel diese Angstgefühle reduzieren. Bei diesen Patienten scheinen suchtmittelunabhängig serotoninerge Funktionsstörungen für die Therapie am wichtigsten zu sein. 3. Verlangen um den Bewusstseinszustand zu verändern, Gefühle zuzulassen, depressive Zustände zu verbessern, Verlangen als Schlaf-

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18 Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten

mittel. Das Monoaminoxidasesystem und alle anderen biologischen Überlegungen, wie dies bei bipolaren affektiven Erkrankungen diskutiert wird, müssen berücksichtigt werden. 4. Impulskontrollschwäche machen Patienten für ihre Umgebung sehr suggestibel und angebotenene Suchtmittel werden kritiklos eingenommen. Modulationsfähigkeiten und Funktionen, die dem Temporallappen zugeordnet werden, werden diskutiert und Antiepileptika auch bereits eingesetzt. Psychopathologische Folgeerscheinungen und unterschiedliche psychische Ursachen werden heute getrennt vom Einnahmeverhalten behandelt und häufig sind Kombinationen zwischen Anti-Craving Substanzen und Psychopharmaka notwendig.

Die medikamentöse Therapie des Rückfalls Rückfälle sind ein Teil der Abhängigkeitserkrankungen und werden heute nicht nur negativ gesehen. Rückfälle werden heute als Entwicklungschance und als Gestaltungsversuch verstanden. Die alte, negative Definition von Rückfall wurde verlassen (Rückfall = Versagen, Rückfall zeigt den fehlenden Abstinenzwillen uvm.). Je nach Art des Rückfalles benötigen Patienten eine medikamentöse Therapie. Ist der Rückfall durch keinen Kontrollverlust gekennzeichnet, ist eine Medikation oft nicht notwendig. Wenn jedoch geringe Mengen bereits ein starkes Verlangen auslösen und manchmal bereits nach einem Tag wieder schwere Entzugserscheinungen auftreten, sollten diese Rückfälle sowohl wie ein Entzug als auch mit Substanzen behandelt werden, die das Verlangen deutlich reduzieren. Manche Patienten benötigen mehrere Rückfälle, um einen positiven Verlauf entwickeln zu können.

18.5 Die medikamentöse Therapie spezifischer Abhängigkeiten 18.5.1 Die Nikotinabhängigkeit Die Behandlung der Entzugssymptomatik der Nikotinabhängigkeit Klinisches Erscheinungsbild Die Entzugssymptome treten schon einige Stunden nach der letzten Zigarette auf und sind durch folgende Symptome definiert (Widiger et al. 1994): 1. Dysphorische und depressive Stimmungsveränderungen und Schlafstörungen, die oft auch zu nächtlichem Rauchen führen, sind typische Nikotinentzugssymptome. 2. Ungeduld ist oft stärker ausgeprägt und wichtiger als die Unruhe. 3. Verlangen nach neuerlicher Nikotinzufuhr sollte nicht als Entzugskriterium herangezogen werden. Für die Therapie wird der Schweregrad mittels Fagerström-Fragebogen herangezogen. Fagerström von 5 oder mehr Punkten benötigen Nikotinersatztherapien oder Vareniclin, während die Entzugssyndrome von Patienten mit Fagerströmwerten von 4 oder weniger mit Antidepressiva behandelt werden können. Biologisches Korrelat Etwa 4800 Substanzen im Tabakrauch kommen in Frage, das mesolimbisch dopaminerge System zu stimulieren. Nikotinische Acetylcholinrezeptoren und hier vor allem die Alpha 4-Beta 2 oder die Alpha 7 Untereinheiten werden als wesentlichstes System diskutiert. Die Erinnerung an Situationen, die zum Rauchen geführt haben, wird vor allem in diesen Systemen gespeichert. Beta-Carboline und Aldehyde spielen eine wesentliche Rolle. Nikotinersatzpräparate Diese Produkte ersetzen die Nikotinwirkung am nikotinischen Acetylcholinrezeptor und wahrscheinlich auch die Wirkungen im MAO-System. Der normale Raucher, der 20 Zigaretten

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18.5 Die medikamentöse Therapie spezifischer Abhängigkeiten Tabelle 18.1: Fagerström-Test (Fagerström und Schneider 1989): Fagerströmtest Wann nach dem Aufstehen rauchen Sie die erste Zigarette?

innerhalb 5 Min (3 Pkt.) 31–60 Min (1 Pkt.)

6–30 Min (2 Pkt) nach 60 Min (0 Pkt)

Finden Sie es schwierig an Orten wo das Rauchen verboten ist (z. B. Kirche, Bücherei, Kino …) das Rauchen zu unterlassen?

ja (1 Pkt.)

nein (0 Pkt)

Auf welche Zigarette würden Sie nicht verzichten wollen?

die erste am Morgen (1Pkt)

andere (0 Pkt)

Wieviele Zigaretten rauchen Sie im allgemeinen pro Tag?

bis 10 (0 Pkt.) 21–30 (2 Pkt.)

11–20 Min (1 Pkt) 31 und mehr (3 Pkt)

Rauchen Sie am Morgen im allgemeinen mehr als am Rest des Tages?

ja (1Pkt)

nein (0 Pkt)

ja (1 Pkt.)

nein (0 Pkt)

Kommt es vor, dass Sie rauchen, wenn Sie krank sind und tagsüber im Bett bleiben müssen?

täglich raucht resorbiert 20–40 mg Nikotin täglich und erreicht Plasmakonzentrationen von 23–35 ng/ml (Benowitz et al. 1988). Die Nikotinersatzpräparate erreichen oft nicht diese Konzentrationen und deshalb wurden verschiedene Darreichungsformen von Nikotinersatzpräparaten entwickelt. Das Nikotinpflaster, welches in verschiedenen Dosierungen vorliegt, ist für eine Basisdosierung geeignet, für Craving Situationen, in denen starkes Nikotinverlangen getriggert wird, sind rasche Anflutungen mit wesentlich höheren Konzentrationen notwendig. Die Sublingualtablette, der Nikotinnasalspray wie auch der Nikotininhalor scheinen in diesem Bereich ein gutes Angebot zu sein. Die Compliance ist beim Nikotinpflaster meist sehr gut, bei den akuten Darreichungsformen jedoch oft nicht gegeben (Shiffman et al. 1996). Der Nikotinkaugummi bietet sowohl eine Basismedikation und kann auch für akute Situationen gebraucht werden. Man muss ihn jedoch langsam kauen, wobei dies Rauchern, die unter starkem Craving leiden oft nicht gelingt. Allen diesen Produkten ist gemeinsam, dass sie häufig unterdosiert werden. Die wesentlichsten Nebenwirkungen aller Nikotinersatzpräparate sind Übelkeit, Kopfschmerzen und auch manchmal Schwankschwindelzustände. Vom Schweregrad sind sie meist

leicht und bilden sich häufig schon nach einigen Tagen, auch bei weiterer Einnahme der Nikotinersatzpräparate zurück. Vareniclin Vareniclin ist ein partieller Nikotinrezeptoragonist (Alpha4Beta 2). Diese Selektivität lässt erwarten, dass für manche Raucher die Effektivität als Nikotinersatz deutlich besser ist, aber es ist auch zu erwarten, dass Raucher, bei denen andere Subunits des Rezeptors eine Rolle spielen davon weniger profitieren. Buproprion Für die Entzugsbehandlung für Tabakabhängige mit einem Fagerström-Wert bis 4 Punkte wird Buproprion empfohlen. Aus klinischer Sicht hat sich vor allem Buproprion in einer Tagesdosis von 2 mal 150 mg in der Gruppe der Tabakabhängigen bewährt, die Tabak zur Verbesserung ihrer Stimmung verwenden, wobei die Wirkungs- und Nebenwirkungskorrelation besonders berücksichtigt werden muss (Lesch et al. 2004; Lesch 2007). Rückfallprophylaxe Bei Fagerström von 5 oder auch mehr werden Nikotinersatzpräparate und Vareniclin eingesetzt, bei Fagerström unter 5 kommen Antide-

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18 Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten

pressiva und andere Medikationen zum Einsatz (Le Foll et al. 2005, J Clin Psychiatry Monograph 2003). Nikotinersatzpräparate Diese Präparate sind sowohl für die Entzugsbehandlung wie auch für das Verlangen in rauchfreien Episoden wie auch zur Reduktion der Zigarettenmenge geeignet (Henningfield et al. 2005; Sweeney et al. 2001; Tonnesen et al. 1999; National Institute for Clinical Excellence 2004). Vareniclin Klinische Studien zeigten eine Verdoppelung der Abstinenzraten und deshalb kann heute Vareniclin 1 mg täglich zum Nikotinentzug und für das Verlangen nach Nikotin (Fagerström 5 oder mehr Punkte) empfohlen werden (Tonstad et al. 2006; Zierler-Brown und Kyle 2007; Oncken et al. 2006; Williams et al. 2007; Coe et al. 2005; Gonzales et al. 2006; Cochrane Review Cahill et al. 2007). In einer Studie, die gegen Bupropion 150 mg und Placebo durchgeführt wurde, hat sich Vareniclin deutlich besser als Bupropion und Placebo gezeigt. Diese Wirkung war auch noch nach 52 Wochen nachweisbar. Cahill et al. publizierten 2007 einen Review zu Vareniclin und fassten die Daten für die tägliche Praxis folgendermaßen zusammen: 1. Vareniclin verbessert auch im Langzeitverlauf das Rauchverhalten 3 x besser als Placebo. 2. Bei Rauchern ist Vareniclin dem Bupropion überlegen. Die Studien, die Vareniclin und andere therapeutische Methoden kombinieren, fehlen noch, aber auch diese Autoren sehen noch einen großen Forschungsbedarf um die Position von Vareniclin in der Raucherentwöhnung besser zu dokumentieren. Es fehlen noch Studien, die sich mit Symptomen beschäftigen, die nach langfristiger Gabe von Vareniclin auftreten können (Entzugssymptome). Nikotinersatzpräparate und Vareniclin werden als Substitutionstherapie verwendet. Die Reduktion nach einem Jahr sollte langsam schrittweise über 3 Monate erfolgen. Die Ne-

benwirkungen scheinen insgesamt gering zu sein. Nausea ist noch die häufigste beschriebene Nebenwirkung. Neben diesen Substitutionen werden noch folgende Pharmaka in der Rückfallprophylaxe verwendet: Antidepressiva In der Indikation der Nikotinabhängigkeit werden vor allem dopaminagonistisch und noradrenerg wirkende Antidepressiva diskutiert. Klinische Daten liegen von Bupropion, Nortriptylin und von Doxepin vor. Einige der neuen dualen Antidepressiva könnten jedoch auch eine positive Wirkung haben. Bupropion Bupropion verdoppelt die Abstinenzraten, wobei sowohl bei Frauen wie bei Männern ein positiver Effekt zu beobachten war. In den Studien wurden 300 mg Bupropion verwendet, wobei dies meist in 2 Tagesdosen zu je 150 mg erfolgte. Eine Studie konnte auch nachweisen, dass eine Kombination mit Nikotinersatzpräparaten den Verlauf verbessert. In einer weiteren Studie konnte festgestellt werden, dass die depressive Symptomatik und das Rauchverhalten verbessert wird (Lerman et al. 2004; Fiore et al. 2000; Scharf und Shiffman 2004; Shiffman et al. 2000; Jorenby et al. 1999). Nortriptylin und Doxepin Beide Antidepressiva zeigten einen positiven Einfluss auf die Rückfallrate. (Henningfield et al. 1998; Hughes et al. 2004; Ferry 1999; Prochazka et al. 1998; Hall et al. 1998, Edwards et al. 1988; Murphy et al. 1990). Alle diese Antidepressiva haben natürlich Nebenwirkungen wie dies bei Antidepressiva zu erwarten ist. Herzfrequenzerhöhungen, trockener Mund, Blutdruckveränderungen und bei Männern die Gefahr der Harnretention (cave: „Engwinkelglaukom“). Clonidin, Rimonabant und Topiramat Diese Substanzen zeigten eine Verbesserung der Rückfälle, werden aber klinisch zurzeit noch sehr wenig eingesetzt. Vor allem Rimonabant könnte in der Gruppe der rauchabhängigen

18.5 Die medikamentöse Therapie spezifischer Abhängigkeiten

Frauen, die zur Gewichtskontrolle rauchen, einen wichtigen Stellenwert haben (Soyka et al. 2007; Després et al. 2005; Pi-Sunyer et al. 2006; Cohen et al. 2002; Anthenelli 2004; Klesges et al. 1997; Klesges et al. 1989; Soyka et al. 2007; Johnson et al. 2003; Johnson et al. 2005). Neben der Medikation sind verhaltenstherapeutisch orientierte psycho-therapeutische Verfahren oft hilfreich. Die wichtigsten Grundpfeiler für die Betreuung von Rauchern ist die Motivationsarbeit und die geduldige, auch mit Rückfällen rechnende Einstellung des Therapeuten (Prochaska und DiClemente 1992). Die empfohlenen Medikamente haben sehr unterschiedliche Wirkmechanismen und alle klinischen Daten sprechen dafür, dass sie nur für eine Untergruppe von Rauchabhängigen wirksam sind (z. B. Verbesserung der Abstinenzraten von 20 % auf 40 % aber damit bleiben 60 % über, die von dieser Methode nicht profitieren (Lesch et al. 2004; Schoberberger und Kunze 1999). Behandlung des Rückfalls Rückfälle gehören zum Verlauf der meisten Rauchertherapien und benötigen keine spezifische Therapie. Medikamentös kommen die vorher genannten Substanzen zum Einsatz, wobei man anhand des Rückfalls oft besser die pharmakologische Wirkung von Tabak (Stressreduktion, Impulskontrolle, depressive Stimmung) erkennen kann und die Medikation entsprechend adaptieren kann.

18.5.2 Die medikamentöse Therapie der Alkoholabhängigkeit In der Therapie der Alkoholabhängigkeit liegen heute wissenschaftlich fundierte Studien vor, die bereits eine spezifische Empfehlung zur Medikation der Alkoholentzugssyndrome und zur Rückfallprophylaxe erlauben. Es wurden in den letzten 100 Jahren etwa 100 Typologien entwickelt, wobei es gute Übereinstimmungen zwischen verschiedenen Typologien gibt. Hesselbrock und Hesselbrock haben 2006 die Typologien auf ihre klinische, empirisch belegte Nützlichkeit hin untersucht. Sie schlagen eine 4 Cluster – Lösung vor und betonen, dass mul-

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tidimensionale Modelle zielführend sind, wie sie z. B. aus der Babor Typologie entwickelt wurden, wie sie Windle und Scheidt empfiehlt oder wie sie in der Typologie nach Lesch validiert und nach der Therapie und dem Verlauf untersucht wurden (Hesselbrock und Hesselbrock 2006). Da die Typologie nach Lesch ausreichend therapeutische Daten, die auch international reproduziert werden konnten, besitzt, wird in diesem Kapitel die medikamentöse Therapie nach der Typologie nach Lesch dargestellt (Rommelspacher und Schuckit 1996; Peter 2002; Möller 1993; Lesch und Soyka 2005; Dvorak und Lesch 2007; Lesch et al. 1997; Lesch und Nimmerrichter 1993). Diese therapeutische Strategie hat sich im deutschsprachigen Raum bereits soweit durchgesetzt, dass sie im deutschen Strafrecht für die Begutachtung, die Prognose und die Therapie von straffälligen Alkoholabhängigen herangezogen wird (Platz 2007). Die Diagnose der Untergruppen nach Lesch richtet sich nach einem Entscheidungsbaum (Lesch et al. 1990). Dieser Entscheidungsbaum liegt einem computerisierten Diagnosesystem zugrunde, sodass jeder Patient und jeder Therapeut auf die Typologie bezogene Therapieempfehlungen erhält (Bestellungen über www. ausam.at möglich). Symptome und Therapie des Typ I nach Lesch Entzugssymptomatik: PatientInnen dieses Verlaufstyps kommen oft hoch alkoholisiert (> 2,5 Promille). Entzugserscheinungen treten oft bereits bei Verringerung des Alkoholspiegels auf. Entzugssymptome sind: grobschlägiger 3-dimensionaler Tremor, starkes Schwitzen, besonders auch nächtliches starkes Schwitzen und vegetative Instabilität (Blutdruck- und Pulsschwankungen, instabiles Herz-Kreislauf-System). Die bestehenden schweren Ein- und Durchschlafstörungen führen zu Angst und Unruhe (in der CIWA Skala sind die Items 4, 5 und 11 sehr hoch). Aus ihrer Vorgeschichte wissen sie bereits, dass vor allem in den ersten 3–5 Tagen die schwersten Symptome auftreten. Am ersten und/oder zweiten Tag nach Reduktion der Trinkmenge können Grand Mal Anfälle auftreten. In dieser Gruppe kann

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18 Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten

Abbildung 18.2: Entscheidungsbaum nach der Typologie nach Lesch

sich ein Delirium tremens (starkes Schwitzen, hohe Suggestibilität, Orientierungsstörung und optische Halluzinationen kleiner Objekte Microopsien) entwickeln. Ätiologie: Es wird eine biologische Vulnerabilität (Aldehydspiegelerhöhungen auch in der Abstinenz) angenommen. Der Entzug ist als Reboundphänomen (GABA-Überempfindlichkeit, GLUTAMAT-GABAUngleichgewicht) zu sehen. Es besteht eine Depletion des dopaminergen Systems. Entzugsbehandlung: Benzodiazepine bereits von Beginn an in hoher Dosierung z. B.: Oxazepam, Diazepam oder Chlordiazepoxyd. Man soll nicht warten bis schwere Entzugssymptome auftreten, sondern so früh wie möglich behandeln (Schweregrad der Leberschädigung berücksichtigen). Bei einer Vorgeschichte mit Entzugsanfällen und/oder

Delirium tremens rasch und hoch genug Benzodiazepine verabreichen. Für die Festlegung der Dosierung hilft die Frage „Wie viel Alkohol benötigen Sie um Ihre Entzugserscheinungen nicht mehr zu spüren?“ Wenn eine sehr hohe Dosierung von Benzodiazepinen notwendig ist, sollen diese langsam über 14 Tage reduziert werden. Bei Schnittstellen (stationär zu ambulant, Intensivstation zu Normalstation) ist die exakte Einhaltung des Reduktionsplans zu beachten. Abruptes Absetzen der Medikation führt oft zu „Grand Mal Anfällen“. Bei starkem Alkoholverlangen trotz ausreichender Benzodiazepinbehandlung empfehlen wir heute Caroverin (Spasmium® 60-120 mg/tgl.) als antiglutamaterge Substanz. Im stationären Setting parenteral Vitamin B1 in einer Dosierung zwischen 150 und 300 mg zur Verbesserung der kognitiven Leistungen. Mit Acamprosat (Campral®) (Rückfallprophylaxe) kann bereits im Entzug begonnen werden.

18.5 Die medikamentöse Therapie spezifischer Abhängigkeiten

Interne Kontrollen sind notwendig, keine parenteralen Betablocker. Medikamentöse Rückfallprophylaxe: Aversivtherapie Disulfiram oder Cyanamid: Bei hoch motivierten Typ I-PatientInnen, die unter großem Trinkdruck von außen stehen (z. B. alkoholassoziierte Berufe) Dosis: 20 mg Disulfiram täglich oder 30 Tropfen Cyanamid tgl. Disulfiram und Cyanamid können gut mit Acamprosat kombiniert werden. Anticravingsubstanzen Acamprosat Therapiebeginn schon im Entzug, Therapiedauer: mindestens 18 Monate, Dosierung: 6 Tabletten täglich bei PatientInnen über 60 kg, 4 Tabletten bei PatientInnen unter 60 kg, da die volle Wirkung oft erst nach 3 Monaten erreicht wird, kann in dieser Zeit Caroverin zusätzlich verabreicht werden (Lesch und Walter 1996, Kiefer et al. 2005). GHB Gammahydroxybuttersäure: In Rückfällen, die nur einige Tage dauern, zur Verkürzung des Rückfalles, Dosis: 3 mal 10 ml tgl. durch 3 Tage. GHB ist in dieser Indikation nur in Österreich zugelassen und unterliegt seit etwa 2001 den Kontrollen des Betäubungsmittelgesetzes. Seit 1963 wird in Deutschland GHB als Somsanit in der Anästhesie verwendet. Die Warnungen beruhen vor allem auf den Missbrauch von GHB bei Polytoxikomanen. Naltrexon Bei Typ I PatientInnen, die nicht motiviert werden können, den Trinkstil zu verändern, täglich über 1 Monat 50 mg Naltrexon und genaue Beobachtung (Protokoll des Trinkverhaltens), ob daraufhin der/

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die PatientIn die Trinkmengen reduziert (biochemische Kontrollen, GammaGT, CDT, Wurst et al. 2001). Diese Methode wird „Extinction” Methode nach David Sinclair genannt und sollte nur von SpezialistInnen in der Alkoholtherapie angewandt werden. Diese Methode wird an der Medizinischen Universität Wien angewandt. Naltrexon erleichtert und verkürzt bei manchen PatientInnen die Rückfälle. Bei Rückfall nach längerer Abstinenz soll Naltrexon sofort verabreicht werden. Einige Tage nach Erreichen der Abstinenz wird Naltrexon abgesetzt. Die PatientInnen sollten deshalb das Medikament stets mit sich führen. Um einen Rückfall zu beenden ist manchmal eine Kombination von Naltrexon und GHB (für wenige Tage) sinnvoll. Obwohl in der Abstinenz fallweise Unruhezustände und/oder Einschlafstörungen auftreten können, sind diese Symptome von kurzer Dauer, folglich ist meist keine Medikation erforderlich. Bei längerem Andauern der Symptome, haben sich sedierende Antidepressiva wie z. B. Trazodon und ähnliche Medikamente bewährt. Neuroleptika mit einer D1 und D2 Wirkung sind zu vermeiden, da sie die Rückfallrate erhöhen (Walter et al. 2001). Symptome und Therapie des Typ II Alkoholabhängigen nach Lesch Entzugssymptomatik: Die PatientInnen zeigen im Entzug häufig subjektive Ängstlichkeit, Affektlabilität, Einschlafstörungen, und fühlen sich klagsam und angespannt. Weinen wechselt im alkoholisierten Zustand oft mit aggressiven Durchbrüchen. Blutdruck und Herzfrequenz sind oft erhöht. Es besteht starkes Schwitzen der Handflächen und leichtes Schwitzen auch am Stamm. Ein feinschlägiger zweidimensionaler Anspannungstremor zeigt sich nur im Vorhalteversuch. In der Vorgeschichte finden sich keine schweren Ent-

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18 Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten

zugssyndrome, insbesondere auch keine Entzugsanfälle und keine schwere Polyneuropathie. Die Entzugssymptomatik ist eine Mischung aus leichtem Alkoholentzug und ängstlicher Basisstörung. Diese Symptome bestehen bis zu 14 Tage. Ätiologie: Alkohol wird wegen seiner angstlösenden Wirkung wie ein „Medikament“ in Konfliktsituationen eingesetzt (zweckgebunden zur Beruhigung missbraucht). Die biologischen Mechanismen von Angststörungen werden diskutiert, wobei vor allem die Monoaminoxidasen wichtig sein dürften. Entzugsbehandlung: Am besten ist der Entzug mit anxiolytisch wirkenden Substanzen, die nicht aus der Benzodiazepingruppe kommen zu behandeln. Wir empfehlen Substanzen wie z. B. Tiaprid und/oder Trazodon. Die Dosis richtet sich nach dem Schweregrad ängstlicher Symptomatik und der Einschlafstörung. Eine antiepileptische Therapie ist nicht notwendig. Benzodiazepine und GHB sind kontraindiziert, da es zur Suchtverschiebung kommen kann. Medikamentöse Rückfallprophylaxe: Acamprosat Therapiebeginn nach Motivation zur Psychotherapie, Therapiedauer: mindestens 15 Monate Dosierung: 6 Tabletten/tgl. bei PatientInnen über 60 kg, bzw. 4 Tabletten/ tgl., bei PatientInnen unter 60 kg (Lesch et al. 1996). Moclobemid seit etwa 10 Jahren verwenden wir 300 bis 600 mg Moclobemid (Verbesserung der Angstzustände und Förderung des psychotherapeutischen Prozesses), wissenschaftliche Daten liegen dazu aber nicht vor (Geerlings und Lesch 1999). Trazodon 100 bis 250 mg vor allem als Abendmedikation haben sich klinisch bewährt; wissenschaftlich

kontrollierte Studien fehlen noch. Keine Benzodiazepine, kein GHB, Suchtverschiebung wahrscheinlich. Symptome und Therapie des Typ III Alkoholabhängigen nach Lesch Entzugssymptomatik (ähnliche somatische Symptomatik wie Typ II): Diese Gruppe kommt oft abstinent zum Erstgespräch. Entzugssymptome (14 Tage): Blutdruck und Herzfrequenz sind oft erhöht; starkes Schwitzen in den Händen; ein feinschlägiger zweidimensionaler Anspannungstremor ist nur im Arm Vorhalteversuch zu beobachten. Die PatientInnen sind meist äußerst angespannt. Eine suizidale Einengung ist oft fassbar. Die PatientInnen leiden häufig unter Schuldgefühlen, erleben sich als versagend, sind affektlabil, manchmal affektinkontinent (was sich z. B. durch „Weinkrämpfe“ vor allem im alkoholisierten Zustand manifestiert). Weiters leiden die PatientInnen unter Ein- und Durchschlafstörungen. Entzugsanfälle können in der Vorgeschichte beschrieben werden, aber es finden sich keine schweren Polyneuropathien. Ätiologie: Alkohol wird wegen seiner stimmungsaufhellenden und schlafanstoßenden Wirkung missbraucht. Alkohol wirkt zwar Schlaf induzierend, stört jedoch in weiterer Folge die Schlafarchitektur und die meisten chronobiologisch ausgerichteten Funktionen (Antrieb, Stimmungslage und Schlaf). Als biologische Vulnerabilität werden Störungen im limbischen System und in der Hypophysen Schilddrüsenachse angenommen. Die Symptomatik ist eine Mischung aus Alkoholentzug, einem depressiv-ängstlichen Zustand als Alkoholfolgeerscheinung (Durchgangssyndrome) und der depressiven Basisstörung. Entzugsbehandlung: Anxiolytisch wirkende Substanzen, die nicht aus der Benzodiazepingruppe kommen werden in der Entzugsbehandlung eingesetzt. Hier ist in erster Linie an z. B. GHB (=Gammahydroxy-

18.5 Die medikamentöse Therapie spezifischer Abhängigkeiten

buttersäure) (Alcover®) oder Trazodon (Trittico®) zu denken. Dosierungsvorschlag für Alcover: 4 × 7,5– 10 ml (1 ml enthält 175 mg GHB) pro Tag. Keinesfalls darf diese Dosis gesteigert werden. Wenn diese Dosierung bei PatientInnen keine ausreichende Wirkung hat, ist neben Alkohol auch ein Benzodiazepinmissbrauch anzunehmen. Die Entzugsbehandlung richtet sich dann nach den Kriterien des Benzodiazepinentzugs (Aufsättigen mit Benzodiazepinen bis zur Beschwerdefreiheit und dann langsame Reduktion über viele Monate und schrittweise Umstellung auf Antidepressiva). Medikamentöse Rückfallprophylaxe: Zur Rückfallprophylaxe wird die Anti-Craving Substanz Naltrexon 50 mg täglich empfohlen. Durch Naltrexon werden vor allem Trinkdauer und -menge verringert. Im schweren Rückfall, auch ohne Entzugsbeschwerden, empfiehlt sich GHB über 3 Tage 3 × 7,5 ml. Werden in der Anamnese depressive Vorphasen erhoben, selbst wenn diese ohne massiven Alkoholmissbrauch einhergingen, ist eine Phasenprophylaxe anzuraten (z. B. Lithium, Valproinsäure oder Carbamazepin). Dopamin-antagonistisch wirkenden Substanzen wie z. B.: klassische Neuroleptika sollen nicht eingesetzt werden, weil sie die Rückfallrate erhöhen (Walter et al. 2001). Je nach Symptomschwerpunkt im Rahmen der depressiven Episode werden unterschiedliche Antidepressiva eingesetzt (z. B. trizyklische Antidepressiva, Mirtazapin, duale Antidepressiva, Lichttherapie). Symptome und Therapie des Typ IV Alkoholabhängigen nach Lesch Entzugssymptomatik: Diese PatientInnen kommen mit sehr unterschiedlichen Alkoholisierungsgraden zur Behandlung. Entzugssymptome: feinschlägiger Tremor. Manchmal ist der Entzug gänzlich ohne Schwitzen = „Trockener Entzug“. Das Herz-Kreislauf System ist stabil (RR normal). Im Vordergrund steht eine deutliche kognitive Leistungsreduktion, manchmal Orientierungsstörungen, bis hin zur Verwirrtheit.

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Unter einer Aktivierung durch Licht und/ oder professionelle persönliche Zuwendung gelingt es oft die PatientInnen zu reorientieren. Hingegen im Dämmerlicht oder in der Nacht und ohne pflegerische Zuwendung kann die Orientierungsstörung bis hin zur Verwirrtheit beobachtet werden. Es können Erinnerungsfälschungen und sogar Halluzinationen auftreten. Die PatientInnen sind stark suggestibel und bieten häufig amentielle Bilder, die klinisch durch eine „Ratlosigkeit“ imponieren und mit affektiven und/oder paranoiden Durchgangssyndromen einhergehen können. Da sie oft unter deutlichen kognitiven Störungen leiden, ist eine langfristige Therapieplanung anfangs nicht möglich. Besser ist es in dieser Zeit mit einfachen, kurzen Sätzen mit klaren Aufgabenstellungen zu kommunizieren. Ängstliche oder unruhige Zustände sind durch Orientierungsstörungen und Fehlinterpretation von interaktiven Prozessen bedingt. In der Anamnese werden oft epileptische Anfälle erhoben, die auch alkohol- und entzugsunabhängig auftraten. Wenn die Anamnese solche Anfälle aufweist gilt es darauf zu achten, dass auch noch nach dem zehnten Entzugstag oder auch nach viel längerer Abstinenz GM-Anfälle auftreten können. Die PatientInnen haben oft deutliche Gangstörungen, die sowohl cerebellär, wie auch durch schwere Polyneuropathien bedingt sein können. Ätiologie: Die PatientInnen konsumieren Alkohol, da sie auf Grund ihrer cerebralen Schädigung während der Hirnentwicklung oder bis zum 14. Lebensjahr und deren Folgen, dem sozialen Trinkdruck unserer Gesellschaft nicht standhalten können. Alkohol ist nur ein komplizierender Faktor im Gesamtgeschehen der kognitiven Beeinträchtigung. Der Schweregrad der Leistungsreduktion und der psychopathologischen Veränderungen korreliert primär mit der cerebralen Vorschädigung und nur sekundär oder gar nicht mit den konsumierten Alkoholmengen. Die deutliche Leistungsreduktion ist durch primäre Unterbegabung und/oder cerebrale Schädigungen vor dem 14. Lebensjahr be-

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dingt. Die PatientInnen können ihren Alltag nur schwer gestalten wobei ihnen eine Sinngebung mitunter nur schwer möglich ist. Entzugsbehandlung: Die Aktivierung und die persönliche Betreuung dieser PatientInnen sind wichtiger als jede Medikation (am besten 1 zu 1 Betreuung). Biologisch aktives Licht und wenn dies nicht möglich ist, hell erleuchtetes Zimmer mit unterschiedlichen sensorischen Angeboten. Aktivierung ist schon zu Beginn möglich. Nootropika zur Verbesserung der kognitiven Leistungen sowie Antikonvulsiva wie z. B.: Carbamazepin sind zu empfehlen. Die Anflutungszeit ist wegen des hohen Anfallsrisikos besonders zu beachten. Die Dosierung von Carbamazepin sollte durchschnittlich 900 mg/tgl. nicht überschreiten. GHB (Alcover®) wirkt anxiolytisch, besitzt in der Dosierung von 4 × 10 ml kaum sedierende Eigenschaften, reduziert die kognitiven Leistungen unwesentlich, ist nicht lebertoxisch und reduziert das Alkoholverlangen. Die kurze Halbwertszeit von GHB macht dieses Medikament gut steuerbar. PatientInnen aus dieser Gruppe können unserer Erfahrung nach mit GHB besser zur Entwöhnungstherapie motiviert werden. Alle Medikamente, die kognitive Leistungen negativ beeinflussen, verstärken die Entzugssymptomatik. Daher sind sedierende Substanzen, wie z. B. Benzodiazepine kontraindiziert. Benzodiazepine verstärken die Verwirrtheit, die noopsychischen Beeinträchtigungen und die Durchgangssyndrome (cave: „Delir in Rückenlage“). Bei produktiven Symptomen, nächtlicher Unruhe ohne vegetative Symptome können auch kurzfristig atypische Neuroleptika verabreicht werden, z. B. Quetiapin (Seroquel®), Olanzapin (Zyprexa®). Medikamentöse Rückfallprophylaxe: Die Anti-Craving Substanz Naltrexon (50 mg/ tgl.) wird als Rückfallprophylaxe eingesetzt, wobei sie vor allem hilft den Schweregrad der Rückfälle (Trinkmenge, Trinkdauer) zu reduzieren. GHB wird in Österreich zur Substitution in dieser Untergruppe verwendet, die Behandlung

muss aber streng kontrolliert werden (cave: Suchtmittelmissbrauch, Warnungen vor allem in Deutschland und in der Schweiz), in Österreich hat sich diese Therapie mit GHB beim Typ IV in der Praxis bewährt (Korninger et al. 2003). Eine Verbesserung der Leistung kann durch Nootropikaeinnahme über längere Zeit erzielt werden. Antiepileptika werden bei klar vom Trinkverhalten unabhängigem, epileptischem Geschehen (z. B. Carbamazepin) eingesetzt. Die Polyneuropathie, wie auch ein allfälliges Korsakow Syndrom wird mit hohen Dosen von Vitamin B1 parenteral behandelt. Nur bei auch in der Abstinenz auftretenden produktiven Durchgangssyndromen werden kurzfristig Neuroleptika verabreicht, wobei berücksichtigt werden muss, dass vorgeschädigte Alkoholabhängige durch klassische Neuroleptika häufig schwere Spätschäden entwickeln (Dyskinesien). Atypische Neuroleptika, wie z. B. Quetiapin sind eher zu empfehlen. Zusammenfassend findet sich nach der Typologie nach Lesch je nach Typ eine unterschiedliche Entzugsbehandlung, wobei neben der Typologie der Schweregrad der Alkoholisierung noch berücksichtigt werden muss. Bei Alkoholisierungen unter 2,5 Promille richtet sich die Therapie nach der Typologie. Bei höheren Alkoholspiegeln (2,5–7 Promille), bei denen bereits eine Entzugssymptomatik auftritt, sind oft zu Beginn Benzodiazepine in jeder Gruppe notwendig. Bei diesen hohen Spiegeln setzen wir vor allem die Methode nach Sinclair ein, wo wir unter Naltrexon mit Trinktagebuch „cut-down drinking“ durchführen und dies mit biologischen Markern kontrollieren (Soyka 1995; Wurst 2001). Trotzdem sollte dann versucht werden so rasch wie möglich auf die typenspezifische Medikation umzustellen. Die Planung der Rückfallprophylaxe beginnt am ersten Tag der Behandlung und die meisten PatientInnen sollten auch eine medikamentöse Rückfallprophylaxe erhalten (Abb. 18.3). Vor allem Typ II und Typ III PatientInnen nach Lesch sollten einer suffizienten Psychotherapie zugeführt werden. Bei Typ I und Typ IV PatientInnen genügen häufig medizinische Kontrollen, die vor allem lerntheoretische Aspekte berücksichtigen.

18.5 Die medikamentöse Therapie spezifischer Abhängigkeiten

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Entzugsanfälle bei Opiatabhängigen korrelieren dosisabhängig mit dem Benzodiazepinmissbrauch aber es zeigt sich kein Zusammenhang zur Opiateinnahme (Hermann et al. Untersuchung an 694 Opiatabhängigen, Publikation in Vorbereitung).

Abbildung 18.3: Zusammenfassung Medikation

Begleiten und Unterstützen ist in den Gruppen Typ I und Typ IV oft ausreichend.

18.5.3 Illegale Drogen Aus meiner Sicht liegen nur für die Opiatabhängigkeit genügend wissenschaftliche Daten zur Entzugsbehandlung und zur Rückfallprophylaxe vor. In der Kokainabhängigkeit wurden zwar verschiedene Substanzen wie z. B. Gammahydroxybuttersäure oder auch Antidepressiva untersucht, aber das Wirkungs-Nebenwirkungsspektrum erlaubt zurzeit noch keine Empfehlungen. Unter „Ecstasy“ werden bis zu 200 unterschiedliche Substanzen verstanden und die medikamentöse Therapie dieser Abhängigkeiten ist kaum untersucht. Cannabisabhängigkeit führt selten zu schweren Entzugssyndromen und die Craving-Mechanismen erlauben zurzeit noch keine therapeutischen Empfehlungen. Soziale Indikationen (Anzahl der Gefängnisaufenthalte, Straffälligkeit, Obdachlosigkeit, Arbeitslosigkeit, usw.) werden zwar immer wieder für eine medikamentöse Therapie illegaler Substanzabhängigkeiten angeführt, sind aus unserer Sicht jedoch nicht geeignet eine Indikation für eine Medikation zu definieren. Da Abhängige von illegalen Drogen häufigst verschiedene Drogen konsumieren und diese außerdem noch mit Tabak, Alkohol und Benzodiazepinen kombiniert werden, ist im Einzelfall genau zu definieren, mit welcher Substanz man primär für die Entzugsbehandlung beginnen möchte.

Therapie der Opiatabhängigkeit Opiate gehören zu den Substanzen mit hohem Suchtpotential. Dies gilt insbesondere für Heroin, aber auch für so genannte Drogenersatzstoffe wie Methadon und andere Opioide. In den meisten Fällen kommt es bei längerem Konsum von Opiaten zum Auftreten einer physischen und auch körperlichen Abhängigkeit. Beim Absetzen oder der Reduktion des Opiats tritt ein Entzugssyndrom ein. Typische Symptome des Opiatentzugs sind:  Verlangen nach einem Opiat (Suchtdruck)  Rhinorrhoe oder Niesen, Tränenfluss, Übelkeit oder Erbrechen, Diarrhöe, Gähnen  Muskelschmerzen oder -krämpfe, abdominelle Spasmen  Pupillenerweiterung, Schlafstörungen  Pillorektion oder wiederholte Schauer, Tachykardie oder Hypertonie Typischerweise beginnt die Symptomatik 8 Stunden nach dem letzten Heroinkonsum, bei Methadon etwa 24 Stunden. Das Maximum des Entzugssyndroms wird bei Heroin nach 36 bis 48 Stunden, bei Methadon nach mehr als drei Tagen erreicht. Cerebrale Krampfanfälle (bei reinem Opiatkonsum sind sehr selten), Suizidalität, schwere somatische oder psychische Komorbiditäten in der Vorgeschichte sollten eher zu stationären Entzugsbehandlungen führen (s. AWMF-Behandlungsleitlinien, Fischer 2002). Pharmakotherapie: Es besteht breiter Konsens und Evidenzbasierung, dass Opiatagonisten für die Entzugsbehandlung bei Opiatabhängigkeit besonders geeignet sind. Besonders bewährt hat sich hier die orale Gabe von Methadon, das schrittweise reduziert werden kann. Methadon ist in Deutschland als Fertigarznei (L-Polamidon) im Handel,

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18 Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten

in anderen Ländern häufig nur als Razemat mit halber Wirkungsstärke verfügbar. Eine Alternative ist Buprenorphin, ein partieller My-Agonist zur Behandlung des Opiatentzugssyndroms. Buprenorphin hat einen sogenannten „Ceiling“-Effekt und dissoziiert langsam vom Rezeptor, deswegen verlaufen Entzugssymptome häufig milder als unter Methadon. Einige Befunde deuten darauf hin, dass Buprenorphin auch in der Substitutionsbehandlung Schwangerer Vorteile aufweist, Neugeborene also auch weniger Entzugssyndrome aufweisen. Neben Methadon und Buprenorphin kommen auch zentrale Alpha-Sympathomimetika zur Anwendung. Clonidin und Lofexidin werden vor allem in den USA für die ambulante oder stationäre Entzugsbehandlung empfohlen. Clonidin ist in Deutschland zur Entzugsbehandlung nur unter stationären Bedingungen zugelassen und vermindert vor allem die vegetativen Entzugssymptome, Craving, Schlafstörungen, Muskelschmerzen oder psychomotorische Unruhe werden weniger beeinflusst. Die Kombination von Clonidin mit Methadon ist prinzipiell möglich, wahrscheinlich aber nicht wirksamer als die Monogabe von Methadon. Gelegentlich wird auch das tetrazyklische Antidepressivum Doxepin eingesetzt, das im Vergleich zu Clonidin stärker gegen Craving, Depressionen und Schlafstörungen wirkt, aber weniger gegen die autonome Entzugssymptomatik. Risiken sind vor allem eine orthostatische Dysregulation, Krampfanfälle und Kollapsneigung. Nicht durchgesetzt hat sich in Deutschland die einige Zeit propagierte Opiatentzugsbehandlung in Narkose. Dosierungen: Bei leichteren Entzügen sind häufig 10 bis 20 mg Methadon ausreichend, bei schweren Entzügen durchaus auch 30 bis 40 mg. Höhere Dosen sind selten erforderlich. Für Buprenorphin gibt es zum Teil unterschiedliche Dosierungsempfehlungen, üblicherweise soll am ersten Tag nicht mehr als 8 mg gegeben werden. Aufgrund des nur partiellen

Agonismus am My-Rezeptor ist bei höheren Dosen von Buprenorphin keine stärkere Wirkung zu erwarten, so dass die Gefahr der respiratorischen Insuffizienz geringer ist. Die Applikation erfolgt sublingual. Entscheidet man sich für die Gabe von Clonidin so ist eine Initialdosis von 0,15 μg oral angezeigt, nach zwei Stunden kann nach Kontrolle von Puls und Blutdruck die nächste Gabe erfolgen. Sehr sorgfältig ist auf Hypotonie und Bradykardie, Sedierung und Schwindel zu achten. Sonderfall: Neonatales Entzugssyndrom Dieses zeichnet sich durch Übererregbarkeit, gastrointestinale und vegetative Symptome sowie durch Tremor, Myopenien und Krämpfe aus. Die Behandlung in Deutschland erfolgte bislang meist durch Tinctua Opii oder Phenobarbital. Letzteres bietet sich nur bei schwerer Übererregbarkeit an. Postakutbehandlung und Rückfallprophylaxe bei Opiatabhängigkeit Die klinische Erfahrung zeigt, dass abstinenzorientierte Therapien bei Opiatabhängigkeit oder Polytoxikomanie prinzipiell wirksam sind, die Abstinenzraten liegen aber häufig nicht deutlich über 20 %. Deswegen hat sich die Substitutionsbehandlung als vielfach eingesetzte Behandlungsform durchgesetzt. Methadonsubstitution: In der Bundesrepublik ist Levo-Methadon (L-Polamidon) zugelassen für die Behandlung akuter Schmerzen sowie zur Opioiddetoxifikation sowie im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen zur Substitutionstherapie bei Opiatabhängigkeit. Für die Substitutionstherapie ist auch das Razemat aus dem Links (L-) und Rechts (D-) drehenden Methadon-Hydrochlorit als Lösung zur Substitution verschreibungsfähig. Schließlich ist seit 1999 auch Methadon in Tablettenform (Methaddict) zugelassen. Methadon ist ein Derivat des Morphins mit starker agonistischer Wirkung am My-OpioidRezeptor. Methadon ist stark schmerzstillend und hat sicher eine eigene erhebliche Suchtpo-

18.5 Die medikamentöse Therapie spezifischer Abhängigkeiten

tenz. Eine bessere subjektive Verträglichkeit von L-Methadon im Vergleich zu D-, L-Methadon ist immer wieder zu hören, letztlich durch Studien gut belegt. Die Anfangsdosis in der Substitutionsbehandlung sollte bei opioidabhängigen Patienten etwa 30 bis 40 mg Methadon-Razemat (15 bis 20 mg Levo-Methadon) beinhalten. Dadurch kann man meistens die Entzugssymptomatik ausreichend auffangen. Danach schließt sich eine vorsichtige Dosisfindung über mehrere Tage an. Die Enthaltungsdosis liegt häufig bei 50 bis 100 (80 bis 120) mg Razemat pro Tag, in Einzelfällen auch höher. Für die Dosisfindung entscheidend ist die klinische Wirkung. Methadon blockiert den Opioidrezeptor für 24 Stunden, deswegen ist eine einmal tägliche orale Gabe ausreichend. Gefahren und Nebenwirkungen: Diese resultieren im Wesentlichen aus einem möglichen Beikonsum. Bei gleichzeitigem Substanzmissbrauch oder auch Alkoholkonsum ist die Gefahr einer respiratorischen Insuffizienz besonders häufig. Das Risiko einer Atemdepression und kognitiver Einschränkung gibt es insbesondere auch beim Konsum von Benzodiazepinen. Die zahlreichen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (Rifampizin, Phenytoin, etc.) sind zu beachten. Nicht im Detail eingegangen werden kann an dieser Stelle auf die detaillierten rechtlichen Rahmenbedingungen zur Substitutionsbehandlung (s. dazu Soyka et al. 2006). Generell kann nach der aktuellen Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BTMVV) insbesondere Substitutionsmittel verordnet werden  Für die Behandlung der Opiatabhängigkeit mit dem Ziel der schrittweisen Wiederherstellung der Betäubungsmittelabstinenz einschließlich der Besserung und Stabilisierung des Gesundheitszustandes  Für die Unterstützung der Behandlung einer neben der Opiatabhängigkeit bestehenden schweren Erkrankung  Für die Verringerung der Risiken einer Opiatabhängigkeit während einer Schwangerschaft und nach der Geburt.

551

Zu berücksichtigen sind im Übrigen die BUB-Richtlinien (Bewertung ärztlicher Untersuchungs- und Behandlungsmethoden). Eine sogenannte Take-Home-Verordnung (Mitgabe des Substitutionsmittels) ist nach § 5 (8) BTMVV bis zu 7 Tage prinzipiell möglich, sobald und so lange der Verlauf der Behandlung dies zulässt und dadurch die Sicherheit und Kontrolle des Betäubungsmittelverkehrs nicht beeinträchtigt wird. Bei Mitgabe des Substitutionsmittels soll dann eine Selbst- oder Fremdgefährdung durch die Mitgabe ausgeschlossen sein. Buprenorphin Buprenorphin ist stark lipophil und ist als Substitutionsmittel für opiatabhängige Patienten in Frankreich seit 1996, seit 2000 in Deutschland zugelassen. Zahlreiche Vergleichsuntersuchungen haben gezeigt, dass Buprenorphin im Wesentlichen gleich wirksam ist wie Methadon. Möglicherweise profitieren schwer abhängige Patienten eher von einer Behandlung durch Methadon, obwohl die diesbezügliche Literatur nicht klar ist. Wegen seines pharmakologischen Profils ist prinzipiell auch eine zwei oder sogar dreitägige Gabe von Buprenorphin möglich (Schottenfeld et al. 2000). Buprenorphin ist als Substitutionsmittel in Dosen von 0,4; 2 und 8 mg verfügbar. Ebenso wie für Methadon besteht eine Kreuztoleranz zu anderen Opioiden. Die Dosierung erfolgt individuell, typische Anfangsdosen sind 2 bis 4 mg (1 bis 2 Sublingual-Tabletten à 2 mg). Die maximale tägliche Dosis ist 24 mg Buprenorphin. Alternate-Day-Dosis Aufgrund seines pharmakokinetischen Profils kann auch eine Dosis alle 48 bis 72 Stunden ausreichend sein. In Deutschland gibt es hierfür allerdings keine Studien und keine rechtliche Basis. Kombination Buprenorphin/Naloxon Seit kurzem verfügbar ist eine Kombinationstablette von Buprenorphin und Naloxon. Der theoretische Hintergrund ist ein möglicherweise noch besseres Sicherheitsprofil. Naloxon ist bei orale Einnahme wirkungslos, bei i.V. In-

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18 Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten

jektion vermindert es allerdings die Wirkung des Opioids. Die klinische Wirksamkeit gegenüber eines Drogenrückfalls dürfte aber nicht unterschiedlich sein. Im Übrigen gelten vergleichbare Dosierungs- und Sicherheitsregeln. Codein/Dihydrocodein (DHC) Codein/Dihydrocodein (DHC) ist nach der BTMVV als Substitutionsmittel nur noch für nachweislich nicht anders behandelbare Ausnahmefälle zugelassen. Wegen seiner pharmakologischen Eigenschaften (kurze Halbwertzeit) ist Codein/Dihydrocodein für die Substitutionsbehandlung relativ ungeeignet. Etwaige Sonderfälle sind besonders gut zu dokumentieren. Naltrexon Als sogenannte Nüchternheitshilfe kann auch Naltrexon eingesetzt werden, das die Indikation „Medikamentöse Unterstützung bei der psychotherapeutisch/psychologisch geführten Entwöhnungsbehandlung“ ehemals Opiatabhängiger nach erfolgter Opiatentgiftung besitzt. In aller Regel wird die Behandlung mit Naltrexon ambulant durchgeführt. 50 mg Naltrexon (1 Tbl.) antagonisieren den Rezeptor für 24 Stunden. Heroin oder andere Opioide können dann keine Wirkung entfalten. Vor Durchführung einer Therapie mit Naltrexon sollte das Vorhandensein einer hohen Abstinenzbereitschaft und Compliance geprüft werden, der Patient sollte auch mindestens 7 Tage opioidfrei sein. Die klinische Erfahrung zeigt, dass die Therapie mit Naltrexon nur für wenige Patienten geeignet ist, die Abbruchquoten sind sehr hoch (Soyka 1995). Eventuell sind vor allem Frühfälle von Opiatabhängigkeit besonders geeignet. Kontraindikation sind schwere Leberstörungen sowie eine akute Hepatitis, Gebrauch und Indikation von Opioiden oder positiver Nachweis von Opioiden sowie das Vorliegen von Opioidentzugssymptomen. Die Gabe von Naltrexon bietet sich vor allem für Patienten mit hoher Motivation an.

Zusammenfassung: Tabak- und Alkoholabhängigkeit sollten heute bereits nach Untergruppen sowohl im Entzug als auch in der Rückfallprophylaxe behandelt werden. Bei illegalen Drogen benötigen wir noch wissenschaftliche Ergebnisse, die die Indikationen von Medikamenten sowohl im Entzug als auch in der Rückfallprophylaxe plausibler machen.

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18 Die medikamentöse Therapie von Missbrauch und Abhängigkeiten

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19

Gesundheitsökonomische Bewertungen

R. Dodel, U. Siebert und J. Wasem

19.1. Einleitung Hohe Ausgaben im Gesundheitswesen einerseits und das politisch gesetzte Ziel der Beitragsstabilität und stagnierende Einnahmen der Krankenkassen andererseits sind seit Jahren ein zentraler Punkt politischer und gesellschaftlicher Diskussionen. Auch die bislang eingeführten Reformen konnten zu keiner langfristigen Optimierung des deutschen Gesundheitswesens beitragen und weiterhin wird nach dauerhaften, nicht ausschließlich symptomatisch wirkenden Lösungen, ohne Qualitätseinbußen in der medizinischen Versorgung hinnehmen zu müssen, gesucht. Bereits 1996 hatte der Sachverständigenrat für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen in seinem Sondergutachten darauf hingewiesen, dass zur Gewährleistung der Aufdeckung von Wirtschaftlichkeitsreserven und der Vermeidung drohender Rationierungen eine systematische Evaluation und Beurteilung von gesundheitsbezogenen Programmen, medizinischen Verfahren und Strukturen (Health Technology Assessment) unverzichtbar seien. Zur Beurteilung der Wirtschaftlichkeit medizinischer Maßnahmen werden seit einigen Jahren zunehmend die Instrumente der ökonomischen Evaluationsforschung (z. B. Kosten-Nutzen-Ana-

lyse, Kosten-Effektivitäts-Analyse, Kosten-Nutzwert-Analyse) herangezogen. Mit Hilfe dieser Forschungsansätze werden Nutzen, Risiken und Kosten im relevanten Zeitraum erfasst und verrechnet. Ziel einer vollständigen ökonomischen Evaluation ist es nicht, die reinen Kosten eines Verfahrens zu bestimmen, sondern mit rationalen Methoden zu untersuchen, welche Gesundheitseffekte (z. B. Verbesserung der Lebensqualität, Reduktion des Blutdruckes, etc.) erreicht werden können, wenn eine bestimmte Ressourceneinheit (z. B. Kosten, Personal, etc.) im Rahmen einer Technologieanwendung gegenüber einer anderen Technologie eingesetzt wird. Die Evaluationsergebnisse (z. B. Kosten pro gewonnenes Lebensjahr oder Kosten pro gewonnenes qualitätsadjustiertes Lebensjahr) verschiedenster Ver wendungsmöglichkeiten können abschließend miteinander verglichen und im Rahmen von Entscheidungen bzgl. des makro- und/oder mikroökonomischen Ressourceneinsatzes beurteilt werden. Die ökonomische Evaluierung medizinischer Alternativen soll Entscheidungsträgern (z. B. Krankenkassen und Ärzten) eine Orientierung bzw. Entscheidungshilfe über eine wirtschaftliche Verwendung bieten. Der Einsatz ökonomischer Instrumentarien stellt keinen Widerspruch zur Therapiequalität und so-

558

mit zur medizinischen Ver sorgung dar, sondern bedeutet eine zusätzliche Informationsquelle bei der gesundheitspolitischen Entscheidungsfindung. Die Methoden, welche die gesundheitsökonomische Evaluationsforschung zur Verfügung stellt, bilden einen rationalen Ansatz zur strukturierten Ressourcenallokation im Gesundheitswesen und erleichtern die relative Bewertung der verschiedenen Behandlungsmethoden. Obwohl der Fokus häufig auf Arzneimitteln liegt, sind die Methoden der ökonomischen Evaluation für alle medizinischen Leistungen, Verfahren und Programme geeignet. Was unter welcher Perspektive, mit welchen Instrumenten und mit welcher Zielsetzung bewertet wird, hängt von dem Entscheidungsträger ab, für den die Evaluation als Entscheidungshilfe durchgeführt wird, und den von ihm gesetzten normativen Vorgaben. Ziel dieser Studien ist es nicht, Entscheidungen über für die eine oder andere Option zu fällen, sondern Werturteile und Bewertungsgesichtspunkte des Entscheidungsträgers transparent zu machen und ihm die Entscheidung zu erleichtern.

19.2. Formen der gesundheitsökonomischen Evaluation Gesundheitsökonomische Evaluationsstudien werden grundsätzlich in zwei Kategorien einge-

19 Gesundheitsökonomische Bewertungen

teilt: vergleichende und nicht vergleichende Studientypen (Abb. 19.1). Die Wahl des Studientyps ist abhängig von der Fragestellung und dem Zweck (z. B. soll der Einsatz einer neuen medikamentösen Therapie im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie bewertet werden oder gilt es die Entscheidung darüber zu fällen, finanzielle Mittel der ein oder anderen Patientengruppe zukommen zu lassen) (Hessel et al. 1999). Die Kostenanalyse stellt die einfachste Form einer ökonomischen Evaluation dar und befasst sich ausschließlich mit den Kosten einer bestimmten Maßnahme (z. B. Kosten eines cCT, Durchführung eines Gentests). Bei der Krankheitskostenstudie werden sämtliche Kosten, die mit der Erkrankung in Verbindung stehen, ermittelt. Krankheitskostenstudien werden primär eingesetzt, um die gesamtgesellschaftliche Bedeutung von Krankheiten zu ermitteln. Diese Studien dienen als Referenzmaßstäbe für ökonomische Analysen und liefern wichtige Informationen zur Ressourcenallokation für Entscheidungsträger im Gesundheitswesen (Neumann et al. 2000). So genannte vollständige gesundheitsökonomische Evaluationen sind Studien, die eine vergleichende Bewertung zwischen verschiedenen Verfahren durchführen und den entstehenden Resourcenverbrauch (z. B. Kosten) in Relation zu einem Outcome setzen. Der Outcome wird als Verbesserungen des Gesundheitszustandes ausgedrückt:

Abbildung 19.1: Arten der gesundheitsökonomischen Evaluation

559

19.2 Formen der gesundheitsökonomischen Evaluation Tabelle 19.1: Gesundheitsökonomische Analysearten Methode

Maßeinheit

Einheit des Gesundheitseffekts

Ziel

KostenMinimierungs-Studie (cost-minimisation-study)

€

Keine. Die Ergebnisse der Behandlungen sind äquivalent

Ermittlung derjenigen Alternative, die die geringsten Kosten verursacht

Kosten-Nutzen-Studie (cost-benefit study)

€

Monetär

Ermittlung derjenigen Alternative, die den größten Nettonutzen hat

Kosten-Effektivitäts-Studie (cost-effectiveness study)

€

Gesundheitsergebnisse in natürlichen Einheiten (mmHg Blutdruck, Verlängerung der Lebenserwartung in Jahren)

Ermittlung des inkrementellen Kosteneffektivitäsverhältnisses

Kosten-Nutzwert-Studie (cost-utility-study)

€

Präferenz des Patienten (z. B. QALYs oder andere Nutzwerte)

Ermittlung des inkrementellen Kostennutzwertverhältnisses

 in natürlichen Einheiten (Gesundheitseffekte)  in Nutzwerten (z. B. QALY) Es werden entsprechend dem Outcome der Studien Kosten-Minimierungs-Studien, Kosten-Nutzen-Studien, Kosten-Wirksamkeits-Studien und Kosten-Nutzwert-Studien unterschieden (Tab. 19.1). Im Rahmen von Kosten-MinimierungsAnalysen wird davon ausgegangen, dass das klinische Ergebnis der zu evaluierenden Maßnahme vergleichbar mit der zu vergleichenden medizinischen Intervention ist. Die Beurteilung der Maßnahmen beruht ausschließlich auf einem Kostenvergleich. Bei der Kosten-Nutzen-Analyse werden sämtliche Kosten und der gesamte Nutzen der zu evaluierenden Interventionen in monetären Einheiten bewertet. In Deutschland wird unter anderem aus ethischen Gründen (Zuweisung von bestimmten Geldbeträgen für ein menschliches Lebensjahr oder ein menschliches Leben insgesamt) von der Durchführung von Kosten-Nutzen-Analysen abgeraten (Schöffski und v. Schulenburg 2007a). Die Kosten-Wirksamkeits-Analyse (KostenEffektivitäts-Analyse) bietet die Möglichkeit medizinische Effekte zu berücksichtigen. Die Ergebnisse medizinischer Maßnahmen werden nicht in monetären Einheiten sondern in natürlichen Einheiten gemessen (z. B. Senkung des Blutdruckes, Lebensverlängerung in Jahren, Re-

duzierung des Tumorgröße, etc.). Dieser messbare Erfolg wird abschließend in Relation zu den Kosten gesetzt. Dadurch wird die Vergleichbarkeit zweier unterschiedlich wirksamer Maßnahmen im Gesundheitssystem möglich. Bei der Kosten-Nutzwert-Analyse kann die Bewertung des Behandlungserfolgs einer medizinischen Maßnahme unter Einbeziehung der Lebensverlängerung und der Lebensqualität bzw. der Präferenz des Patienten bzgl. bestimmter Gesundheitszustände erfolgen. Die Präferenz des Befragten kann durch unterschiedliche Rating Scale-Verfahren, dem „Standard Gamble“Verfahren, dem „Time (Person) Trade-off “-Verfahren erhoben werden. Diese Verfahren messen den Nutzwert für verschiedene Gesundheitszustände. Für eine detaillierte Darstellung der verschiedenen Verfahren dürfen wir auf die Literatur verweisen (Neumann et al. 2000). Das international am häufigsten verwendete Verfahren zur Ermittlung von Nutzwerten ist das QALY-Konzept (quality-adjusted life-years). Dabei wird davon ausgegangen, dass sich das menschliche Leben anhand der beiden Dimensionen Restlebenserwartung und Lebensqualität darstellen lässt. Die Restlebenserwartung reicht vom Beobachtungszeitpunkt bis zum Tod des Individuums, die Lebensqualität wird durch die beiden Werte 1 (vollständige Gesundheit) und 0 (Tod) definiert. Die beiden Dimensionen Lebensqualität und Lebenserwartung werden zu

560

19 Gesundheitsökonomische Bewertungen

Tabelle 19.2: League tables der Kosten pro QALY verschiedener neurologischer Erkrankungen im Vergleich mit internistischen Erkrankungen. Intervention

Kosten pro QALY (US-$)

Blutdruckbehandlung zur Prävention des Schlaganfalls

490

Neurochirurgie zur Behandlung der Subarochnoidalblutung

760

Herzschrittmacher

1600

Pramipexol vs. L-Dopa im Frühstadium im Spätstadium der Parkinson-Erkrankung

9140 12.714

Sumatriptan vs. Caffeine/Ergotamin

29.366

Hämodialyse

32.000

Lamotrigin für therapieresistente Epilepsie

41.000

Thalamotomie vs. Pallidotomie

52.000

Interferon für Multiple Sklerose

1.600.000

einem neuen Aggregat zusammengefasst (eindimensionales Outcome-Maß). Zusätzlich erfolgt eine Normierung des Behandlungsergebnisses für alle Indikationen, d. h. jede medizinische Maßnahme ist nach dem gleichen Muster bewertbar. Damit werden sehr weitreichende Vergleiche innerhalb des Gesundheitswesens, auch über Indikationen hinweg, möglich. Die Ergebnisse von Kosten-Nutzwert-Analysen, die auf dem QALY-Konzept beruhen, können demzufolge in sog. Ligatabellen (league tables) geordnet und miteinander verglichen werden. Als Kosten von Behandlungsalternativen werden Geldwerteinheiten pro QALY angegeben (Tab. 19.2). Obgleich das QALY-Konzept vielen Stu-

Abbildung 19.2: Kosten-Effektivitätsdiagramm

dien zugrunde gelegt wird, ist es dennoch nicht unumstritten (Schöffski und v. Schulenburg 2007b).

In welchen Fällen ist eine gesundheitsökonomische Evaluation empfehlenswert? Eine ökonomische Bewertung ist nicht in jedem Fall angezeigt. Für Interventionen, die im Quadranten II und IV des in Abbildung 19.2 dargestellten Vierfelderquadrates liegen, bedarf es keiner ökonomischen Evaluierung. Die im Quadranten IV liegenden Interventionen sind medizinisch überlegen und kostengünstiger und

561

19.2 Formen der gesundheitsökonomischen Evaluation

in jedem Fall als kosteneffektiv einzustufen. Maßnahmen des II Quadranten liefern für einen höheren Preis ein schlechteres Ergebnis und sind somit als nicht kosteneffektiv einzustufen. Hingegen sollten medizinische Maßnahmen, die in den I und III Quadranten fallen in jedem Fall einer gesundheitsökonomischen Evaluation unterzogen werden. Insbesondere Innovationen die in Quadrant I zu finden sind sollten ihre Kosten-Effektivitäts-Relation unter Beweis stellen. Interventionen, die im Quadranten III angesiedelt sind, werden wegen des geringer einzuschätzenden klinischen Nutzens häufig ungerechtfertigt schnell abgelehnt. Man könnte aber durchaus argumentieren, dass deutlich kostengünstigere Technologien (z.B. Screening-Untersuchungen an grossen Populationen), die mit einen nur minimalen Verlust an klinischem Nutzen einhergehen, für die Gesamtgesellschaft eine mögliche Option darstellen können, um die freigewordenen Ressourcen an anderer Stelle zu nutzen, wo damit mehr Gesundheitseffekt erzielt werden kann.

Parameter gesundheitsökonomischer Studien Die Ergebnisse ökonomischer Studien werden maßgeblich beeinflusst durch die Art und Weise wie die zugrunde liegenden Daten/Informationen erfasst und ausgewertet werden. Im Folgenden werden kurz die unterschiedlichen Kostenarten, die möglichen Analyseperspektiven sowie die Problematik der zeitlich unterschiedlich anfallenden Kosten- und Nutzenströme angesprochen.

Kosten Direkte medizinische und nicht-medizinische Kosten setzen sich aus direkt der Behandlung und Versorgung der Patienten ergebenden Kosten zusammen (Tab. 19.3). Beispielhaft kann man die medikamentösen Kosten oder Krankenhauskosten benennen. Die indirekten Kosten beschreiben vorwiegend Produktivitätsausfallskosten, also den Verlust an Arbeitspotential, der einer Volkswirtschaft durch krankheitsbedingtes Fernbleiben oder nur eingeschränkte Leistung am Arbeitsplatz entsteht. Indirekte Kosten können mit Hilfe des Humankapitalansatzes berechnet werden (Gold et al. 1996). Alternative Ansätze sind z. B. der Friktionskostenansatz (Koopmanschap und Rutten 1996; Koopmanschap et al. 1995), die jedoch noch nicht in allen Empfehlungen zur Durchführung von gesundheitsökonomischen Analysen (Schöffski und v. Schulenburg 2007a) Eingang gefunden haben oder wie in den Empfehlungen der AG Reha-Ökonomie vorgeschlagen wird, den Friktionskostenansatz in Form einer Sensitivitätsanalyse „mitlaufen“ zu lassen (Hessel et al. 1999). Der Friktionskostenansatz geht davon aus, dass ein Produktivitätsverlust maximal für die Dauer der durchschnittlichen Vakanz unbesetzter Stellen angenommen wird (sog. Friktionsperiode). Damit soll eine Überschätzung der Kosten, wie im Humankapitalansatz denkbar, durch den Arbeitsausfall vermieden werden. Für eine detaillierte Diskussion sei auf die Spezialliteratur verwiesen (Liljas 1998; Sach und Whynes 2003). Mit intangiblen Kosten werden schwer messbare und monetär kaum bezifferbare Effekte wie Schmerz, Freude, Leid, Behinderung

Tabelle 19.3: Kostenkategorien und ihre Leistungen und Ressourcen Direkte medizinische Kosten

Direkte nichtmedizinische Kosten

Indirekte Kosten

Intangible Kosten

Ambulant ärztliche Leistungen

Patientenzeit

Arbeitsunfähigkeit

Schmerzen

Krankenhausleistungen

Angehörigenzeit

Erwerbsunfähigkeit

Physische Beeinträchtigung

Rehabilitationsleistungen

Haushaltshilfen

Vorzeitiger Tod

Verlust der Lebensqualität

Medikamente

Fahrtkosten

Heilmittel (z. B. Physiotherapie) Hilfsmittel

562

oder eine Veränderung der Lebensqualität bezeichnet (Gold et al. 1996). Insbesondere bei chronischen Erkrankungen ist es für die Beurteilung einer Leistung wichtig, die Befindlichkeitsveränderungen wie sie im Rahmen der intangiblen Kosten beschrieben werden transparent zu machen, um den Nutzen einer Maßnahme umfassend anzugeben. Die intangiblen Kosten stellen eine Herausforderung in der Erhebung dar, da diese Kosten schwer zu messen und zumeist nicht zu bewerten sind. In Kosten-NutzwertAnalysen werden die intangiblen Kosten in Form von Lebensqualitätsminderung bewertet und fließen in den Nenner des Kosten-Nutzwert-Verhältnisses ein.

Perspektive Als Perspektive wird der Standpunkt bezeichnet, aus dessen Sicht Kosten und Nutzen erfasst und bewertet werden. Gesundheitsökonomische Analysen können aus unterschiedlichen Perspektiven – z. B. derjenigen der Gesellschaft, Finanzierungsträger, Leistungserbringer und/ oder Patienten – durchgeführt werden. Internationale und nationale Leitlinien der gesundheitsökonomischen Evaluation empfehlen, in gesundheitsökonomischen Evaluationsstudien immer auch die umfassende gesellschaftliche Perspektive einzunehmen (Hessel et al. 1999; Russell et al. 1996; Schöffski und v. Schulenburg 2007a; Schulenburg et al. 2007). Dies bedeutet, dass sämtliche Kosten und Nutzen – unabhängig davon, bei wem sie entstehen – in die gesundheitsökonomische Analyse eingehen. Denn Entscheidungen über die Allokation von Gesundheitsleistungen sollen grundsätzlich ein gesellschaftliches Optimum realisieren. Die Guidelines empfehlen zudem, die gesellschaftliche Perspektive transparent in die anderen einbezogenen Perspektiven zu disaggregieren. Folgende Perspektiven sind grundsätzlich von Bedeutung:  Patienten  Leistungserbringer (z. B. Krankenhaus, niedergelassener Arzt)  Leistungserstatter (z. B. Krankenkassen)  Gesellschaft

19 Gesundheitsökonomische Bewertungen

Beispielsweise sind aus dem Blickwinkel des Patienten direkte nicht-medizinische Kosten und intangible Kosten, Aufwendungen die zu seinen Lasten fallen, während die „Kosten“ für Krankenhausaufenthalt und Medikamente (Ausnahme: Zuzahlung) aus der Sicht des Patienten „irrelevant“ sind, da er diese nicht bezahlen muss. Dies trifft nicht zu, wenn die Kosten aus der Sicht der Krankenkassen bestimmt werden sollen; hier sind die direkten Kosten durch Krankenhausaufenthalt, Reha-Klinik, Diagnostik, etc. die bestimmenden Kosten.

Zeithorizont Mit dem Zeithorizont wird die Dauer des Bewertungszeitraumes einer Studie beschrieben. Dieser kann in Tagen, Monaten, Jahren, aber auch in Zyklen gemessen werden. Dies ist insbesondere zu berücksichtigen, wenn Kosten und Nutzen verschiedener medizinischer Maßnahmen nicht innerhalb eines kurzen Zeitraumes entstehen, so ist die direkte Vergleichbarkeit eingeschränkt. Um eine Vergleichbarkeit der Kosten und Konsequenzen/Nutzen zum aktuellen Zeitpunkt zu ermöglichen, werden die künftigen Kosten und Erträge diskontiert, d. h. „abgezinst“.

Die Datenbasis ökonomischer Evaluationsstudien Die Datenbasis auf welcher gesundheitsökonomische Evaluationen durchgeführt werden, können unterschiedlicher Art sein und hängen von Faktoren wie Zeit und dem vorhandenen Budget für die Durchführung der Analyse ab. Grundsätzlich besteht die Möglichkeit Informationen prospektiv oder retrospektiv im Rahmen von Feldstudien (z. B. im Rahmen von Klinischen Studien) zu erheben oder auf bereits publizierte Studien, wie Tabelle 19.4 zu entnehmen ist, zurückzugreifen.

563

19.3 Entscheidungsanalytische Modelle und Verfahren

Tabelle 19.4: Ansätze zur Erhebung von gesundheitsökonomischen Daten (nach Schöffski – Schöffski und v. Schulenburg 2007b). Field Research Klinische Studie mit ökonomischem Appendix Naturalistische Studiendesigns Delphi-Methode

19.3 Entscheidungsanalytische Modelle und Verfahren Wenn die zur Verfügung stehenden Kosten- und Effektivitätsdaten keine hinreichende externe Validität aufweisen, weil diese die Versorgungspraxis nur unvollständig abbilden, können gesundheitsökonomische Modellierungen mittels entscheidungsanalytischer Verfahren durchgeführt werden (Siebert 2003b; Siebert et al. 2007). Die Entscheidungsanalyse ist definiert als ein systematischer, expliziter und quantitativer Ansatz zur Entscheidungsfindung unter Unsicherheit (Siebert 2003a; Weinstein et al. 1980). Das Ziel der Entscheidungsanalyse ist die Identifikation der Handlungsstrategie mit dem maximalen Erwartungswert nach Gewichtung des medizinischen Nutzens, der Risiken und gegebenenfalls der Kosten der verschiedenen Handlungsalternativen. Die Entscheidungsanalyse verfolgt dabei das Prinzip der Nutzenmaximierung. Die Struktur des Ablaufs aller möglichen Ereignisse wird in Form von Ereignisbäumen dargestellt, welche die Wahrscheinlichkeiten dieser Ereignisse mit ihren verschiedenen medizinischen und/oder ökonomischen Konsequenzen beinhalten. Zur Analyse dieser Daten werden probabilistische Modelle und Verfahren herangezogen, insbesondere das Entscheidungsbaumverfahren und Markov-Modelle (Weinstein 2006). Die Art des zu maximierenden Nutzens ist dabei vor der Analyse festzulegen bzw. zu operationalisieren. Dies kann ein einzelner Parameter, wie z. B. höhere Überlebenswahrscheinlichkeit, bessere Lebensqualität oder geringere Kosten sein, oder eine gewichtete Kombination bzw. ein Verhältnis verschiedener Parameter. Der Prozess der Entscheidungsanalyse legt Struktur, Elemente und Parameter des Entscheidungs-

Desk Research Meta-Analyse Entscheidungsanalyse

problems offen und macht sie damit einer Diskussion zugänglich. Die Ergebnisse einer solchen Entscheidungsanalyse können als Basis für eine Entscheidung für einen singulären Patienten dienen, können aber auch für Entscheidungen über Gesundheitsprogramme herangezogen werden (Eddy 1990; Richardson und Detsky 1995). Dabei muss betont werden, dass der Entscheidungsanalyse lediglich die Funktion zukommt, den Entscheidungsprozess zu unterstützen, nicht ihn zu determinieren. Die endgültige Entscheidung für die eine oder andere Therapieoption hängt dabei von komplexeren Determinanten (gesellschaftliche, politische, ethische Präferenzen) ab. Eine vollständige gesundheitsökonomische Entscheidungsanalyse vergleicht mindestens zwei medizinisch effektive Handlungsstrategien miteinander und berücksichtigt dabei Kosten und Effekte. Dabei wird meist der inkrementelle Ansatz (Differenz der Kosten bezogen auf die Differenz der Wirkungen der verglichenen Alternativen) gewählt (Siebert et al. 2007). Bevor ein Entscheidungsproblem quantitativ analysiert werden kann, ist ein Entscheidungsmodell aufzustellen. Mit einem solchen Modell wird versucht, die relevanten Aspekte der Wirklichkeit möglichst gut abzubilden und die weniger relevanten Aspekte zu vereinfachen (Tab. 19.5). Bei der Modellierung bzw. Analyse des Entscheidungsproblems werden mehrere Verfahren unterschieden, u. a. das Entscheidungsbaumverfahren und Markov-Modelle (Hunink et al. 2001; Weinstein 2006). Das Entscheidungsbaumverfahren ist bei einfachen Entscheidungssituationen anzuwenden, die einen meist kurzen Zeithorizont besitzen, in dem alle handlungsstrategiebedingten Ereignisse eintreten. Demgegenüber werden Markov-Modelle vorwiegend

564

19 Gesundheitsökonomische Bewertungen

Tabelle 19.5: Schritte der Entscheidungsanalyse nach Siebert (Siebert 2003a) 1. Hintergrund und präzise Formulierung des Entscheidungsproblems

7. Bestimmung der Ereigniswahrscheinlichkeiten

2. Wahl der Perspektive

8. Quantitative Bewertung der Konsequenzen

3. Festlegung des Zeithorizonts

9. Explizite Formulierung der Annahmen

4. Identifikation der medizinischen Handlungsalternativen

10. Berechnung der Erwartungswerte

5. Spezifizierung der möglichen klinischen Konsequenzen

11. Sensitivitätsanalysen

6. Darstellung des Ereignisablaufs

12. Interpretation der Ergebnisse

bei komplexeren Problemen mit längerem Zeithorizont eingesetzt. Bei Studien mit „Warteschlagen-Problematik“ (z. B. Organtransplantationsliste) können Discrete Event Simulationen hilfreich sein. Für weitere und komplexere Modellmethoden sei auf die Taxonomien von Brennan et al. (Brennan et al. 2006) und Stahl (Stahl 2008) verwiesen. Beim Entscheidungsbaumverfahren werden die möglichen Entscheidungen, Ereignisse und Outcomes in Form eines Baums strukturiert (Abb. 19.3). Der Entscheidungsbaum enthält die zeitliche und logische Struktur des Entscheidungsproblems und alle relevanten alternativen Strategien, unsicheren Ereignisse, deren Eintrittswahrscheinlichkeit sowie die zu erwartenden Konsequenzen. Der „Baum“ beginnt an seinem Stamm links in der Darstellung, wo die Zielpopulation des Entscheidungsproblems genannt wird. Es folgt ein sogenannter Entscheidungsknoten, welcher die Wahl zwischen verschiedenen Handlungsalternativen repräsentiert. Für jede Handlungsalternative ergeben sich Stellen im Baum, die durch sogenannte Zufallsknoten gekennzeichnet sind. An einem Zufallsknoten können verschiedene Ereignisse eintreten oder Merkmale offen gelegt werden, die nicht vorhersehbar sind und damit die Unsicherheit des Entscheidungsproblems verkörpern. Es gibt verschiedene Ereignispfade, die vom Stamm zur rechten Seite des Entscheidungsbaums führen und dort an den Blättern des Baumes, Ergebnisknoten enden. An einem Ergebnisknoten stehen die interessierenden Konsequenzen der Entscheidung, Beispiele sind epidemiologische Maßzahlen, Gesundheitszustände, Laborwerte,

Kosten. Ein Ereignis mit allen nachfolgenden Ereignispfaden nennt man einen Ast des Ereignisbaums. Für jede alternative Strategie kann der Erwartungswert des klinischen Outcomes als gewichtetes Mittel aller möglichen Outcomes berechnet werden, indem die Eintrittswahrscheinlichkeiten als Gewichte verwendet werden. Entscheidungsbaumanalysen kommen zum Einsatz, insbesondere bei Situationen, in denen alle relevanten Ereignisse innerhalb eines kurzen Zeithorizonts eintreten. Dieses Muster stellt das Grundschema jeglicher (auch nicht-medizinischer) Entscheidungsanalysen dar. Viele Entscheidungsprobleme unter Unsicherheit lassen sich so strukturieren oder in Teilprobleme zerlegen, dass sich die Frage stellt, ob eine bestimmte Aktion durchgeführt werden soll, ob sie unterlassen werden soll oder zunächst weitere Informationen eingeholt werden sollen, um die Unsicherheit zu reduzieren. Markov-Modelle werden hingegen herangezogen, wenn 1. das Entscheidungsproblem zeitveränderliche Parameter wie Übergangswahrscheinlichkeiten, Nutzwerte oder Kosten enthält, 2. der Zeitpunkt des Eintretens eines Ereignisses eine Rolle spielt und 3. relevante Ereignisse mehrmals auftreten. Insbesondere für chronische Krankheiten, wo Progressionsraten, Nutzwerte oder Kosten sich zeitabhängig verändern, spielen die Markov-Modelle eine wesentliche Rolle (Beck und Pauker 1983; Sonnenberg und Beck 1993). Bei diesem Verfahren durchläuft eine hypothetische Kohorte von Patienten definierte Gesundheitszustände, wo die Zeit in vorgegebenen Zyklen repräsentiert wird. In diesen Zyklen kann

565

19.3 Entscheidungsanalytische Modelle und Verfahren

Abbildung 19.3: Hypothetisches Fallbeispiel: Entscheidungsbaumanalyse für eine Screeninguntersuchung nach Siebert (Siebert 2003a). Eine Krankheit K tritt in einer Risikopopulation gehäuft auf und führt ohne Behandlung zu einer Verminderung der Lebenserwartung und Lebensqualität. Die Krankheit kann erfolgreich behandelt werden und die Therapie führt zu einer deutlichen Erhöhung der Lebenserwartung und Lebensqualität. Bei Gesunden führt sie zu einer Reduktion dieser. Es existiert ein Screeningtest, der mit einer gewissen Fehlerrate und einem Komplikationsrisiko behaftet ist. Therapie (€ 50.000) als auch der Screeningtest ( 4.000) führen zu erhöhten Kosten. Es sollen folgende Alternativen evaluiert werden: 1. Man beginnt sofort bei allen Personen einer Riskogruppe mit der Therapie; 2. Man unterlässt bei allen Personen der Risikogruppe die Therapie; 3. Man führt einmalig einen Screeningtest durch und therapiert die testpositiven Personen. Dabei nimmt man ein Komplikations- und Letalitätsrisiko und falsche Testergebnisse in Kauf. Beispielhaft werden die Berechnung der Kosten in Pfad 2 dargestellt: pKompl* (1-pLetal)* € 4.000 = 0,2* 0,9* € 4.000 = € 720. Ähnlich werden die anderen Pfade nach Kosten, Lebenserwartung, etc. berechnet. Entsprechend ergeben sich folgende Resultate für die unterschiedlichen Strategien:

Strategie

Kosten in €

Inkrementelle Kosten

QALY

Inkrementelle QALY

Inkrementelles KostenEffektivitätsverhältnis

Keine Therapie 0 Screening 10.800

– 10.800

33.100 33.509

– 0,409

– 26.429

Therapie

39.200

31.948

-1,561

dominiert

50.000

cTest: Kosten des Tests; cTherapie: Kosten der Therapie; LeGesund therapiert: Lebenserwartung eines Gesunden bei Therapie; LeGesund untherapiert: Lebenserwartung eines Gesunden, der nicht therapiert wird; LeKrank therapiert: Lebenserwartung eines Kranken unter Therapie; LeKrank_untherapiert: Lebenserwartung eines Kranken, der nicht therapiert wird. pKomplikationen: Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Komplikationen; pKrank: Prävalenz der Krankheit K in der Risikopopulation; pLetal: Anteil der letalen Komplikationen; Sens: Sensitivität; Spez: Spezifität; uBehinderung: Nutzwert Behinderung; uKrank: relativer Nutzwert krank vs. Gesund; uTherapie: relativer Nutzwert Therapie vs. keine Therapie.

566

der Patient (1) in seinem gegenwärtigen Gesundheitszustand verbleiben, (2) in einen anderen Gesundheitszustand überwechseln oder (3) versterben. Dieser Übergang in die verschiedenen Gesundheitszustände geschieht nach bestimmten Übergangswahrscheinlichkeiten. Daraus lassen sich dann für jede Handlungsalternative Zielgrößen wie die kumulative Inzidenz klinischer Ereignisse, Lebenserwartung, qualitätskorrigierte Lebenser wartung (QALYs) und Gesamtkosten im zeitlichen Verlauf ermitteln und entsprechend vergleichen. Die Ergebnisse werden dann durch Sensitivitätsanalysen auf ihre Robustheit überprüft, indem die Auswirkungen verschiedener Modellannahmen auf die zu treffende Entscheidung systematisch evaluiert werden. Ein großer Wert der Sensitivitätsanalysen liegt darin, diejenigen unsicheren Parameter zu identifizieren, deren Ausprägung einen Einfluss auf das Ergebnis haben, d. h. für die Entscheidung sensitiv sind. Die Identifikation dieser einflussreichen Parameter kann erheblich zur Festlegung weiterer Forschungsvorhaben und der sinnvollen Allokation von Forschungsressourcen beitragen.

19.4 Limitationen Die Entscheidungsanalyse birgt bei unsachgemäßer Anwendung Gefahren in sich. So ist darauf zu achten, dass komplexe Zusammenhänge nicht aufgrund unrealistischer Annahmen zu sehr vereinfacht werden und zu einer pseudowissenschaftlichen Darstellung des Sachverhaltes führen. Hierbei wirkt sich insbesondere die komplexe Methodik negativ aus, da diese bei unzureichender Dokumentation nicht mehr transparent sind. Für Anwender kann sich ein Modell als Black Box darstellen, deren Inhalt nicht nachvollzogen werden kann. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Desk Research in Situationen, in denen herkömmliche Studienansätze an ihre Grenzen stoßen, die einzige Möglichkeit zur strukturierten und systematischen Entscheidungsfindung ist. Wichtig ist jedoch eine verantwortungsvolle Ergebniskommunikation: die Ergebnisse basieren auf dem aktuellen Wissensstand und ihre Validität hängt von der Richtigkeit der Modellstruk-

19 Gesundheitsökonomische Bewertungen

tur, der zugrundeliegenden Annahmen und der gewählten Parameter ab. Zuletzt sei nochmals darauf hingewiesen, dass der Entscheidungsanalyse bezüglich des Entscheidungsprozesses nur eine unterstützende Funktion zukommt.

19.5 Institutionen zur Bewertung der Kosteneffektivität im Gesundheitswesen Der Grund der Diskussion um eine Einführung einer Kosteneffektivitätsbeurteilung zur Bewertung von medizinischen Technologien (z. B. Medikamente) ergibt sich einerseits durch die im Gesundheitswesen ständig steigenden Ausgaben und die stetige Erweiterung des medizinischen Fortschritts andererseits. Deutlich wird diese Entwicklung an dem Bedeutungszuwachs von HTA (Health Technology Assessment) als Bewertungsmethode medizinischer Technologien (Greiner 2007) und der „Vierten Hürde“1 als Instrument der Regulierung auf dem Arzneimittelsektor, der häufig eine Kosten-Effektivitätsanalyse zugrunde liegt. Als erstes Land machte Australien bereits im Jahre 1993 die Erstattungsfähigkeit von Arzneimitteln von der Kosteneffektivität abhängig; im darauffolgenden Jahr führte die kanadische Provinz Ontario dies ein (Kulp und Graf v. d. Schulenburg 2007). Seit Ende der 90er Jahre lassen sich auch in Europa zahlreiche Beispiele für die Einbeziehung der Kosteneffektivität in die Regulierung auf dem Arzneimittelsektor nachweisen. In den Niederlanden sind seit 2005 nur solche Arzneimittel von der Bildung von Festbeträgen ausgenommen, deren Zusatznutzen und inkrementelle Kosteneffektivität im Rahmen pharmakoökonomischer Studien herstellerseitig belegt werden kann. Die umfassendste Berücksichtigung findet die Kosteneffektivität als Instrument der Regulierung im Sinn einer „Vierten Hürde“ jedoch in Australien (PBAC; Pharmaceutical Benefit 1

Der Begriff einer „Vierten Hürde“ erklärt sich entsprechend den Kriterien („Hürden“) für die Zulassung von Arzneimitteln „Wirksamkeit“, „Sicherheit“ und „pharmazeutische Qualität“. Sie bezeichnet die Bewertung der Kosteneffektivität oder Wirtschaftlichkeit.

19.6 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG)

Scheme). Während das NICE bereits erstattungsfähige Arzneimittel untersucht (NICE; National Institute for Health and Clinical Excelence) (National Institute for Health and Clinical Excellence 2006; Rawlins 2004), sind gesundheitsökonomische Bewertungen zum Nachweis der Kosteneffektivität von Arzneimitteln, die vom Hersteller erbracht werden müssen, eine notwendige Voraussetzung für ihre Erstattungsfähigkeit in Australien. Seit Januar 2008 findet die Berücksichtigung der Kosteneffektivität auch in Deutschland im Rahmen der Regulierung auf dem Arzneimittelsektor Anwendung (IQWIG 2008 b). Im Folgenden soll die Entwicklung in Deutschland kurz beschrieben werden. Für einen Überblick zu den Entwicklungen in Australien, England und anderen europäischen Gesundheitssystemen sei auf die einschlägige Literatur verwiesen (Kulp und Graf v. d. Schulenburg 2007).

19.6 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Die Bewertung von medizinischen Technologien und Arzneimitteln wurde erstmalig im Jahre 2000 durch das GKV-Gesundheitsreformgesetz mit der Einrichtung eines datenbankgestützten Informationssystems beim Deutschen Institut für medizinische Information und Dokumentation (DIMDI) institutionalisiert. Ziel war es die Wirksamkeit sowie die Kosten medizinischer Verfahren und Technologien anhand von Analysen der vorhandenen Evidenz mittels Health Technology Assessments (HTA) zu evaluieren. „HTA ist die umfassende Bewertung und Evaluation neuer oder auf dem Markt befindlicher Technologien (Arzneimittel, Medizinprodukte, Dienstleistungen, Verfahren so wie Organisationssysteme) gesundheitlicher Versorgung hinsichtlich ihrer medizinischen, physikalischen, biologischen, sozialen und finanziellen Wirkungen im Rahmen einer strukturierten Analyse. Seine Aufgabe ist die Bereitstellung und Verteilung von wissenschaftlich fundierten Informationen für Kommunikations- und Ent-

567

scheidungsprozesse auf verschiedenen Ebenen und bei verschiedenen Institutionen des Medizin- und Gesundheitssystems“ (Francke und Hart 2006). Eine Reihe von HTA (Anzahl der HTAs; Stand 2005: 53)(Kulp und Greiner 2006) aus den verschiedensten medizinischen Gebieten wurden vom DIMDI entweder unter eigener Ausarbeitung durchgeführt oder in Auftrag gegeben (Francke und Hart 2006). Zusätzlich zu dem HTA-Verfahren beim DIMDI wurden mit der Gesundheitsreform von 2003 zusätzliche Institutionen und Verfahren für eine Nutzen- und Kosten-Nutzenbewertung im SGB V (§§ 35 b und 139 a, b) geschaffen. Im Juni 2004 wurde der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) und das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG; § 139 a Abs. 1 SGB V) errichtet (Abb. 19.4). In dieser Neuordnung kommt dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) eine besondere Bedeutung zu. Der G-BA hat insgesamt 13 Mitglieder und entscheidet in unterschiedlichen Besetzungen für die einzelnen Versorgungsbereiche. Neben einem unparteiischen Vorsitzenden und zwei weiteren unparteiischen Mitgliedern stellen die gesetzlichen Krankenkassen und die Leistungserbringer – Vertragsärzte, Vertragszahnärzte, Vertragspsychotherapeuten und Krankenhäuser – jeweils fünf Mitglieder. An den monatlichen Sitzungen des G-BA nehmen auch jeweils fünf Patientenvertreter verschiedener durch das BMG ausgewählter Organisationen beratend teil. Die Patientenvertreter haben ein eigenes Antragsrecht, aber kein Stimmrecht. Das dem G-BA als Empfehlungsinstanz vorgelagerte IQWiG ist eine Einrichtung der „Stiftung für Qualität und Wirtschaft lichkeit im Gesundheitswesen“, die der G-BA als Stiftung des Privatrechts gegründet hat (Dierks et al. 2008). Der Sitz der Stiftung ist Berlin, allerdings hat das Institut bis zum 31. 12. 2008 seine Geschäftsstelle in Köln (WWW.iqwig.de). Die normativen Grundlagen zu Errichtung, Aufgaben, Wirkungsweise und Finanzierung des IQWiG finden sich in den §§ 139 a ff. SGB V (Dierks et al. 2008); das Verfahren der Bewertung von Arzneimitteln ist in § 35 b SGB V geregelt. Die Finanzierung des Instituts erfolgt durch die Erhebung eines besonderen Zuschlags für jeden abzurechnenden

568

19 Gesundheitsökonomische Bewertungen

Abbildung 19.4: Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit (IQWiG; nach Kulp und Schulenburg 2007)

Krankenhausfall und durch die Anhebung der Vergütungen der ambulanten vertragsärztlichen und vertragszahnärztlichen Versorgung. Diese Zuschläge werden „Systemzuschlag“ genannt und stammen jeweils zur Hälfte aus dem stationären und dem ambulanten Bereich. Der G-BA legt jährlich die Höhe dieses Systemzuschlags fest. Die Gelder aus der Erhebung dieses Systemzuschlages fließen neben dem Institut auch dem G-BA zu. Das IQWiG wird erst tätig, nachdem es durch den Gemeinsamen Bundesausschuss oder das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) konkret beauftragt wurde (§ 139 a Abs. 3 SGB V). Die zunächst durch das IQWiG durchgeführten Bewertungen werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss gem. § 35 b Abs. 2 SGB V als Empfehlungen zur Beschlussfassung nach § 92 Abs. 1 S. 2 Nr. 6 SGB V zugeleitet. Der Gemeinsame Bundesausschuss beschließt dann die Richtlinien über die Gewähr für eine ausreichende, zweckmäßige und wirtschaftliche Versorgung zur Sicherung der ärztlichen Versorgung. Durch Richtlinien konkretisiert der Gemeinsame Bundesausschuss den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung und legt insbesondere den Umfang der Arzneimittelleistungen

innerhalb der vertragsärztlichen Versorgung fest. Insbesondere kann der Gemeinsame Bundesausschuss die Verordnungsfähigkeit unwirtschaftlicher Arzneimittel ausschließen oder einschränken. Die Bewertungen durch das IQWiG haben daher erhebliche Auswirkungen auf eine spätere Änderung der Arzneimittel-Richtlinien. Die spezifischen Aufgaben des IQWiG sind (§ 139 a Abs. 3 SGB V):  Recherche, Darstellung und Bewertung des aktuellen medizinischen Wissensstandes zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren bei ausgewählten Krankheiten  Erstellung von wissenschaftlichen Ausarbeitungen, Gutachten und Stellungnahmen zu Fragen der Qualität und Wirtschaftlichkeit der im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung erbrachten Leistungen. Dabei sind alters-, geschlechts- und lebenslagenspezifische Besonderheiten zu berücksichtigen.  Bewertung evidenzbasierter Leitlinien für die epidemiologisch wichtigsten Krankheiten  Abgabe von Empfehlungen zu Disease-Management-Programmen

19.6 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG)

Im Rahmen der Gesundheitsreform 2007 wurden die beiden nachstehenden Aufgaben in wie folgt neu gefasst (§ 139 Abs. 3 SGB V):  Bewertung des Nutzens und der Kosten von Arzneimitteln  Bereitstellung von für alle Bürgerinnen und Bürger verständlichen allgemeinen Informationen zur Qualität und Effizienz in der Gesundheitsversorgung sowie zur Diagnostik und Therapie von Krankheiten mit erheblicher epidemiologischer Bedeutung Gemäß seinem Auftrage erstellt das IQWiG verschiedene „Produkte“ in Form von wissenschaftlichen Berichten und allgemein verständlichen Informationen für Bürger und Patienten. Es werden unterschieden (IQWiG 2008a):  ausführliche Berichte, insbesondere zur Nutzenbewertung oder zur Bewertung des Kosten-Nutzen-Verhältnisses  Schnellberichte („Rapid Reports“)

569

 Gesundheitsinformationen (allgemein verständliche Informationen für Bürger und Patienten)  Arbeitspapiere zu versorgungsrelevanten Entwicklungen im Gesundheitswesen sowie zur methodischen Arbeit des Instituts. Hierzu zählen auch die Methodenpapiere. Zunächst waren als Aufgabe des IQWiG nur Nutzenbewertungen vorgesehen. Die medizinische Bewertung erfolgt anhand von Kriterien der evidenzbasierten Medizin, wobei vorzugsweise randomisierte Placebo-kontrollierte Studien herangezogen werden. Diese vielkritisierte Einschränkung der Bewertung ist u. a. auch in der mangelnden Methodik zur Analyse von nicht randomisierten und Placebo-kontrollierten Studien und Fallstudien begründet. Als Endpunkte dieser Studien sind „Patienten-relevante“ Endpunkte in den Mittelpunkt der Bewertung durch das IQWiG gerückt worden. Die Methodik der Nutzenbewertung ist in einem eigenen Methodenpapier des IQWiG nie-

Abbildung 19.5: Interne Struktur des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (nach Dierks et al. 2008)

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dergelegt (IQWiG 2008b). „Als „patientenrelevant“ soll in diesem Zusammenhang verstanden werden, wie ein Patient fühlt, seine Funktionen und Aktivitäten wahrnehmen kann oder überlebt. Dabei werden sowohl die beabsichtigten als auch die unbeabsichtigten Effekte der Interventionen berücksichtigt, die eine Bewertung der Beeinflussung insbesondere folgender pa-

19 Gesundheitsökonomische Bewertungen

tientenrelevanter Zielgrößen zur Feststellung krankheits- und behandlungsbedingter Veränderungen erlauben: 1. Mortalität, 2. Morbidität (Beschwerden und Komplikationen), 3. gesundheitsbezogene Lebensqualität.

Abbildung 19.6: Ablauf der Berichterstellung beim IQWiG (nach Dierks et al. 2008).

19.6 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG)

Ergänzend können der interventions- und erkrankungsbezogene Aufwand und die Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung berücksichtigt werden. Solche Aspekte kommen allerdings in der Regel nur als sekundäre Zielgrößen in Betracht. Gemäß § 35 b des SGB V sollen beim Patientennutzen insbesondere die Verbesserung des Gesundheitszustandes, eine Verkürzung der Krankheitsdauer, eine Verlängerung der Lebensdauer, eine Verringerung der Nebenwirkungen sowie eine Verbesserung der Lebensqualität angemessen berücksichtigt werden. Diese Nutzendimensionen sind durch die oben aufgeführten Zielgrößen abgebildet. So sind die Verbesserung des Gesundheitszustandes und die Verkürzung der Krankheitsdauer Aspekte der unmittelbaren krankheitsbedingten Morbidität, die Verringerung von Nebenwirkungen ist ein Aspekt der therapiebedingten Morbidität. Es werden in erster Linie Endpunkte berücksichtigt, die zuverlässig und direkt konkrete Änderungen des Gesundheitszustandes abbilden. Dabei werden insbesondere einzelne Betroffene, Patientenvertretungs- und/oder Verbraucherorganisationen in die themenbezogene Definition patientenrelevanter Endpunkte einbezogen. Zur Erfassung der Lebensqualität und der Patientenzufriedenheit sollen nur Instrumente eingesetzt werden, die für den Einsatz in klinischen Studien geeignet und entsprechend evaluiert sind. Darüber hinaus können für die Nutzenbewertung valide Surrogatendpunkte berücksichtigt werden“ (IQWiG 2008 b). Neben der reinen Nutzenbewertung hat das IQWiG seit 2007 nun auch die Bewertung der Relation zwischen Kosten und Nutzen aufgenommen und einen ersten Entwurf für ein entsprechendes Methodenpapier vorgelegt (IQWiG 2008 a; IQWiG 2008 b). Zur Methodenerstellung hat das IQWiG eine aus internationalen Experten bestehende Kommission (USA, Italien, Frankreich, Kanada, Österreich) bestellt, die aber keinen ausgewiesenen Vertreter aus Deutschland beinhaltete (Jönsson 2008). Zur detaillierten Darstellung und Diskussion sei auf den Entwurf des Methodenbericht und die im Internet publizierten Anmerkungen verwiesen (www.iqwig.de). Die Eckpunkte werden in Kürze

571

dargestellt: Als Basis der ökonomischen Bewertung wird die Bestimmung einer Effizienzgrenze vorgegeben. Dieses Verfahren vergleicht den Wert des erzielten Nutzens mit den hierfür entstandenen Kosten für verschiedene Technologien innerhalb einer medizinischen Indikation. Ineffektive Technologien liegen unterhalb der definierten Effizienzgrenze. Die Effizienzgrenze ist flexibel entsprechend der derzeit verfügbaren Technologien und gilt immer nur für ein Indikationsgebiet. Drei Hauptschritte sind nach dem Entwurf des Methodenpapiers des IQWiG erforderlich, um die Effizienzgrenzen zu konstruieren:  Festlegen der vertikalen Achse und Quantifizierung des Nutzens für die ausgewählten Therapien sowie Sicherstellung der Verwendung einer Skala, die den Wert eines Nutzens im betreffenden Indikationsgebiet abbilden kann.  Festlegen der horizontalen Achse und Quantifizierung der gesamten Nettokosten pro Patient für jede der ausgewählten Therapien.  Verortung der Interventionen und Auftragen der Effizienzgrenzen. Für eine detaillierte Darstellung der Durchführung sei auf das Methodenpapier und die einschlägige Literatur verwiesen (Drummond und McGuire 2001; IQWiG 2008 b). Als Perspektive aus deren Sicht der Ressourcenverbrauch bewertet werden, soll die GKVVersichertengemeinschaft dienen. Dies beinhaltet neben erstattungsfähige Kosten auch Kosten, die der Patient zu tragen hat. Der Zeithorizont bestimmt, wie oben dargestellt, auch den Umfang der Kosten. Entsprechend sollte der „Zeithorizont dem Krankheitsbild angemessen und ausreichend langfristig gewählt sein, damit alle mit der Gesundheitstechnologie oder dem Gesundheitsprogramm in Zusammenhang stehenden relevanten Kostenbetrachtungen erfasst werden können“. Der Ressourcenverbrauch kann entweder mittels eines Microcosting- (Bottom-down-) oder Top-down-Ansatz identifiziert werden. Die Quantifizierung des Ressourcenverbrauchs muss sich auf aktuelle Daten stützen, die zuver-

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lässig und relevant sind. Bei dieser Aufgabenstellung sollte keine Expertenmeinung eingeholt werden. Anpassungen, wie z. B. Inflation vorangegangener Jahre, Modifikationen, um die relevante Perspektive darzustellen sowie eine Diskontierung, müssen entsprechend berücksichtigt werden. Für die Berechnung der Gesamt-Nettokosten jeder Gesundheitstechnologie sollte ein Modell der Krankheit und seiner Behandlung verwendet werden. Dabei ist die Wahl der entscheidungsanalytischen Modelliermethode an der Fragestellung auszurichten. Das IQWiG gibt keine Methode als allgemeine Präferenzmethode vor. Neben der reinen gesundheitsökonomischen Evaluation als erstem Schritt zur Bewertung einer medizinischen Technologie wird noch die Durchführung einer Budget-Impact-Analyse gefordert (Truemann et al. 2001). Dabei handelt es sich um eine „Bewertung der direkten finanziellen Konsequenzen, die mit der Erstattung einer Gesundheitstechnologie in einem speziellen Gesundheitssystem in Zusammenhang stehen“ (IQWiG 2008 b). „Diese bewertet die Bezahlbarkeit und die finanzielle Auswirkung entsprechend dem potenziellen Anteil der Patienten, die die neue Therapie erhalten werden, sowie der Verbreitung der Therapie im Gesundheitssystem, einschließlich ihrer Anwendung bei zuvor unbehandelten Patienten“. Die durchzuführende Methodik ist in dem Methodenpapier niedergelegt (IQWiG 2008 b). Die erste Version wird vom IQWiG als ein erster Schritt verstanden, der der Fachwelt als Diskussionsgrundlage dienen soll. Das Papier hat bei Gesundheitsökonomen sowie Klinikern bereits heftige Diskussion ausgelöst. Insbesondere das Konzept der Effizienzgrenze ist unter deutschen Gesundheitsökonomen kontrovers diskutiert worden. Einerseits präferieren sie einen indikationsübergreifenden Vergleich (über den Outcome-Parameter der qualitätsadjustierten Lebensjahr, QALYs); andererseits stehen sie der durch die Effizienzgrenze bedingten Anknüpfung am gegenwärtig in einer Indikation herrschenden Preisniveau kritisch gegenüber (Krauth et al. 2008). Derzeit werden die Kommentare der Sachverständigen geprüft und eine neue

19 Gesundheitsökonomische Bewertungen

Version erarbeitet, die in Kürze über das Internet verfügbar sein wird.

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20

Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie

G. Sachs und H. Katschnig

20.1. Einleitung1 Für eine Kombination von Psychopharmaka und Psychotherapie/psychosozialen Maßnahmen in der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen sprechen mehrere Gründe:  Therapieresistenz: additive Behandlung, da Psychopharmaka oft nicht ausreichend wirken  Mangelnde Compliance: Durch Psychotherapie kann die Motivation zur Behandlung gefördert werden, verbessert Krankheitsbewältigung, Krankheitseinstellung  Wegen Nebenwirkungen kann oft keine therapeutisch suffiziente Medikamentendosis verabreicht werden  Psychotherapeutische Bearbeitung der psychosozialen Konsequenzen der psychiatrischen Erkrankung wie Defizite in Alltagsfertigkeiten, Behinderungen im familiären und beruflichen Bereich sowie Freizeitbereich 1

 Stabilisierung des mit Psychopharmaka erreichten Therapieerfolges nach Absetzen der Medikation In der Folge werden vor allem kontrollierte Studien zur Kombinationstherapie bei psychiatrischen Erkrankungen, systematische Reviews und Metaanalysen berücksichtigt, anhand derer die Wirksamkeit von kombinierter Pharmakotherapie und Psychotherapie dargestellt wird. Weiters werden vor allem die publizierten evidenzbasierten Behandlungsrichtlinien der amerikanischen psychiatrischen Fachgesellschaft (American Psychiatric Association APA 2004), des britischen National Institute of Clinical Excellence (NICE 2003), der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN 2006) und der Österreichischen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie (ÖGPP 2002) berücksichtigt. Trotz Unterschieden in speziellen Bereichen sind die Empfehlungen für psychotherapeutisches Vorgehen der einzelnen Fachgesellschaften sehr ähnlich.

Dieser Artikel basiert auf zwei früheren Artikeln zum Thema „Psychosoziale Maßnahmen und Neuroleptika-Langzeitmedikation“ in den vorausgegangenen Auflagen dieses Handbuches (Katschnig et al. 1992; Windhaber 1998). Es handelt sich dabei nicht um einen systematischen Review oder eine Metaanalyse, sondern um eine Diskussion der Problemlage und die Darstellung einer Auswahl von Forschungsergebnissen.

576

Nach dem aktuellen Stand der Wirksamkeitsforschung, die in den evidenzbasierten Therapieempfehlungen zum Ausdruck kommt, gibt es für bestimmte Therapieziele wirksame Psychotherapien. Trotz einer zunehmenden Zahl von Kombinationsstudien von Pharmakotherapie und Psychotherapie ist aber ein eindeutiger Wirkungsnachweis noch ausständig. Dafür sind vor allem die methodischen Probleme verantwortlich, die sich in häufig unterschiedlichen Designs, in unterschiedlichen „Dosierungen“ der Psychotherapie (die Frage der richtigen Dosierung von Psychotherapie ist ungelöst) in verschiedenem Schweregrad der Erkrankungen, in verschiedenen Messinstrumenten, unterschiedlichen Definitionen von Erfolgsraten und in unterschiedlicher Dauer der Studien äußern. Da die Studien häufig mehrere Jahre dauern, ist es schwierig, die Interventionen zu standardisieren. Auch sind die psychotherapeutischen Methoden im Vergleich zur Pharmakotherapie komplexer und schwerer vergleichbar. Weiters erschwert die Nichtverfügbarkeit einer psychotherapeutischen „Placebotherapie“ die Generalisierbarkeit von Studienergebnissen. Problematisch sind bei Langzeitstudien generell die geringen Fallzahlen und relativ hohe Drop-out Raten. Bei Kombinationstudien stellt sich die Frage des Effizienzkriteriums in besonderer Weise. Häufig werden nur Rückfallshäufigkeiten verwendet, wobei wiederum die Definition eines Rückfalles von Studie zu Studie verschieden sein kann (z. B. Wiederauftreten von Symptomen, Wiederaufnahme in das Krankenhaus). Andere zunehmend als relevant erkannte Effizienzkriterien wie Lebensqualität, Arbeitsfähigkeit oder soziale Fertigkeiten wurden bisher – offensichtlich auch wegen der Schwierigkeit der Messung – seltener als Erfolgskriterium untersucht. Falloon und Liberman (1983) haben für die Kombinationsbehandlung von Neuroleptikabehandlung und psychosozialen Maßnahmen sechs mögliche Effekte vorgeschlagen – diese Effekte sind keineswegs immer nur positiv, wie man sieht:  Psychopharmakatherapie an sich ist wirksam, die Kombination mit Psychopharmaka hat keinen zusätzlichen Effekt

20 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie

 Psychotherapie an sich ist wirksam, die Kombination mit Psychopharmaka hat keinen zusätzlichen Effekt  Die Kombination von Psychopharmakotherapie und Psychotherapie hat einen additiven Effekt  Die Kombination von Psychopharmakotherapie und Psychotherapie hat einen multiplikatorischen Effekt (die Kombination der beiden Maßnahmen ergibt einen Effekt, der über die Summierung der beiden Einzeleffekte hinausgeht)  Psychopharmakotherapie allein ist wirksam, der Zusatz einer Psychotherapie verringert aber den Effekt der Psychopharmaka (etwa weil die Psychotherapie zu belastend ist)  Psychotherapie allein ist wirksam, der Zusatz einer Psychopharmakotherapie verringert aber diesen Effekt (etwa durch die Beeinträchtigung der Lernfähigkeit, durch Nebenwirkungen der Medikation). Die Beantwortung der Frage, welcher der genannten Effekte tatsächlich zu erwarten ist, ist heute aufgrund der Datenlage nur unvollständig möglich, es existieren jedoch einige gut kontrollierte Therapiestudien, die die Wirksamkeit von Kombinationstherapien bei einzelnen psychiatrischen Erkrankungen nachweisen. In der Folge werden ausgewählte Kombinationstherapiestudien (Psychopharmaka plus Psychotherapie) dargestellt, bei denen entweder Psychotherapie als auch Psychopharmakotherapie, oder nur Psychotherapie kontrolliert wurden.

20.2 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie bei Schizophrenie In der Behandlung der Schizophrenie gibt es derzeit neben den wirkungsvollen psychopharmakologischen Behandlungsmethoden psychotherapeutische Verfahren und psychosoziale Maßnahmen, die sich als wirksam erwiesen haben. State-of-the-art-Behandlungskonzepte in Bezug auf Psychotherapie bei Schizophrenie beziehen sich auf eine phasenspezifische Kombination von Pharmakotherapie und störungsspezifischen psychotherapeutischen Hilfen.

20.2 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie bei Schizophrenie

Nach den Kriterien der Evidence Based Medicine (EBM) sind wirkungsvolle psychotherapeutische Verfahren bei PatientInnen mit Schizophrenie: Psychoedukation, kognitive Verhaltenstherapie (Cognitive Behavioral Therapy CBT), Verhaltenstherapie und Familientherapie. Die Behandlungsleitlinien der Amerikanischen Psychiatervereinigung (APA 2004) empfehlen: „Für die meisten Personen mit Schizophrenie in der stabilen Phase werden psychosoziale Interventionen als ein nützlicher, zusätzlich zur medikamentösen Behandlung eingesetzter Therapiebaustein empfohlen und können die Behandlungsergebnisse verbessern. Sie beinhalten Familienintervention, unterstützte Beschäftigung, aufsuchende Behandlung in Gemeinden, Fertigkeitstraining und kognitiv-behavioral orientierte Psychotherapie“. Das britische National Institute for Clinical Excellence (NICE 2003) empfiehlt ähnlich: „CBT sollte Patienten mit Schizophrenie angeboten werden, die unter persistierenden psychotischen Symptomen leiden. Familieninterventionen sollten den Familien von Personen mit Schizophrenie angeboten werden, die vor kurzem einen Rückfall erlitten haben oder die als rückfallgefährdet eingeschätzt werden. Das Training sozialer Fertigkeiten und die kognitive Remediation werden kritisch beurteilt“ (Voderholzer und Hohagen 2007). Die Empfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie (ÖGPP 2002) und die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Neurologie (DGPPN 2006) geben uneingeschränkte Empfehlungen für Psychoedukation, kognitive Verhaltentherapie und Familienintervention. Trotz Unterschieden im Detail sind die Empfehlungen weiterer Leitlinien (z. B. kanadische, schottische, australische Fachgesellschaften) ähnlich (Gaebel et al. 2005). Das Training sozialer Fertigkeiten und kognitive Remediation (Bark et al. 2003; McGurk et al. 2007) können zur Bearbeitung definierter Defizite, z. B. innerhalb einer Rehabilitationsmaßnahme eingesetzt werden. Der Einsatz einer kombinierten Behandlung von CBT mit Antipsychotika scheint auch bei Personen in der präpsychotischen Prodromalphase, die ein hohes Übergangsrisiko in eine

577

Ersterkrankung einer Schizophrenie haben, indiziert (Morrison et al. 2004). Erste Hinweise dafür stammen aus einer randomisierten, kontrollierten Studie (Mc Gorry et al. 2002), in der CBT in Kombination mit Risperidon mit einer bedarfsorientierten Intervention verglichen wurde. Es fand sich in der Behandlungsgruppe CBT und Risperidon ein signifikant geringerer Übergang in eine Erstepisode einer Psychose als unter bedarfsorientierter Intervention alleine. Im Follow-Up zeigte sich der signifikante Unterschied jedoch weiterhin nur in der Gruppe der Patienten mit Medikamentencompliance. In einer Langzeitstudie (Drury et al. 2000) wurde bei akut psychotischen Patienten ergänzend zur Psychopharmakotherapie CBT mit unspezifischen unterstützenden Freizeitprogrammen verglichen. Im Follow-Up nach 5 Jahren fand sich kein Unterschied im Hinblick auf die Rückfallsrate. In der CBT Gruppe mit maximal einem Rückfall fand sich jedoch eine signifikant geringere Positivsymptomatik und eine bessere Krankheitskontrolle. Ein signifikanter Vorteil von CBT im Vergleich zur Standardbehandlung zeigte sich auch bei akut erkrankten Patienten mit Schizophrenie (Tarrier et al. 2004). Nach 18 Monaten fand sich im Follow-Up eine signifikante Reduktion der psychotischen Symptomatik. Der frühe Einsatz von CBT in der akuten Krankheitsphase scheint einen andauernden Effekt auf die Symptomreduktion im Krankheitsverlauf zu haben. Ein Review von Cormak et al. (2004) berichtet über die positive Auswirkung von CBT bei therapierefraktärer Positivsymptomatik. Bei persistierender Positivsymptomatik und beeinträchtigender Negativsymptomatik ist CBT ergänzend zur gängigen Therapie effektiv (Lewis et al. 2002). In einer manualisierten, randomisiert kontrollierten Studie (Sensky et al. 2000) zeigte sich, dass kognitive Verhaltenstherapie bei therapieresistenter Symptomatik über 9 Monate (19 Sitzungen) in Bezug auf die Positiv- und Negativsymptomatik und depressiver Symptomatik einer unspezifischen Routinebehandlung (befriending) signifikant überlegen ist. In einer 5-Jahres- Follow-Up Studie konnte Turkington et al. (2008) einen signifikant größeren Effekt unter CBT im Vergleich zur unspezi-

578

20 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie

Tabelle 20.1: Kombinationstherapien bei Schizophrenie

a

Autor

Patienten

N (Studienart) Dauer Therapieart

Ergebnis

Drury et al. 2000

akute Episode nicht-affektive Psychose ambulant

34 (randomisiert, blind CBT a vs „recreational gegenüber Rückfall, activity and support“ Re-Hospitalisierung, (ATY) nicht blind gegenüber Behandlung) 5 Jahre

signifikant erhöhte „Kontrolle über Erkrankung”, selbstberichtete Wahninhalte und objektiv beurteilte Halluzinationen und Wahninhalte signifikant geringer in CBT Gruppe mit maximal 1 Rückfall

Sensky et al. 2000

Schizophrenie therapie-resistent

90 (randomisiert, kontrolliert) 9 Mo, 9 Mo follow up

CBT vs „non-specific befriending” (BF)

Signifikante Abnahme der Positiv- und Negativsymptome und der Depression unter CBT und BF, im follow up nach 9 Monaten weitere Besserung nur unter CBT

Tarrier et al. 2004

Schizophrenie schizophreniforme, schizo-affektive Störungen, Wahnstörung

309 (multizentrisch, randomisiert, kontrolliert) Phase 1: 70 Tage Phase 2: 18 Mo follow up

CBT und TAU b vs supportive counselling und TAU vs TAU

Signifikante Abnahme der Positiv- und Negativsymptomatik unter CBT und supportivem Counselling nach 18 Monaten, signifikante Interaktionen (ZentrenBehandlung), keine signifikante Reduktion der Rückfallshäufigkeit

Hogarty et al. 2004

Schizophrenie schizo-affektive Störung chronisch

121 (randomisiert, kontrolliert) 2 Jahre 12 und 24 Mo follow up

„Cognitive enhancement therapy” vs supportive Therapie

Signifikante Verbesserung der Neurokognition und Informationsverarbeitung nach 12 Monaten unter „Cognitive enhancement therapy”, zusätzliche signifikante Verbesserungen nach 24 Monaten in soziale Kognitionen und soziale Anpassung

Turkington et al. 2007

Schizophrenie (andauernde Halluzinationen, Wahnideen)

90 (randomisiert, kontrolliert), 5 Jahre

CBT vs non – specific befriending (BF)

Signifikante Besserung des Schweregrades der Gesamtsymptome und Negativsymptome unter CBT nach 5 Jahren, kein signifikanter Unterschied in den Gesamtsymptomen und der Depression

CBT cognitive behavioral therapy; b TAU treatment as usual

20.3 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie bei unipolarer Depression

fischen Behandlung im Gesamtschweregrad der Symptomatik und dem Ausmaß der Negativsymptomatik nachweisen. Eine Reihe von Studien sprechen auch für die Wirksamkeit der kognitiv-verhaltens-therapeutischen Methode zur weiteren Reduktion des Rückfallrisikos (Buchkremer et al. 1997; Hogarty et al. 1997, 2004). Von den psychotherapeutischen Methoden, welche die Familie einbeziehen, ist die problemorientierte Familientherapie in ihrer Wirksamkeit zur Rückfallprävention bei der Schizophrenie ausreichend untersucht und belegt. Zur Senkung der Rückfallwahrscheinlichkeit sollten Angehörige in allen Phasen der Erkrankung mit einbezogen werden. Die Metaanalyse von Pitschel-Walz et al. (2001) ergab, dass bei Einbeziehung der Angehörigen die Rückfallrate um 20 % gesenkt werden kann. Auch im Chochrane Review von Pharoah et al. (2003) wird deutlich, dass die Rückfallfrequenz durch Familienintervention reduziert werden kann.

20.3 Kombinierte Pharmakound Psychotherapie bei unipolarer Depression Von den psychotherapeutischen Verfahren sind störungsspezifische Verfahren wie kognitive Verhaltenstherapie (CBT) und Interpersonelle Psychotherapie (IPT) in der Behandlung der Depression am besten belegt, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Psychopharmakotherapie. Eine Metaanalyse von Thase et al. (1997) zeigt, dass vor allem bei schweren Major-Depressionen eine Kombinationsbehandlung aus Psycho- und Pharmakotherapie sich günstiger sowohl auf die akute Ansprechrate als auch auf die Langzeitprognose auswirkt als eine Psychotherapie alleine (s. a. de Maat et al. 2007). In dem Review von Pampallona et al. (2004) heißt es, dass bei Langzeittherapien durch eine additive Psychotherapie ergänzend zu einer antidepressiven Therapie die Compliance verbessert werden kann (odds ratio OR 1.86, 95 % confidence interval CI, 1.38-2.52). Im akuten Krankheitsstadium ist jedoch eine Kombinationstherapie einer Monotherapie nur geringfü-

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gig überlegen. Vorteile der Kombinationsbehandlung zeigten sich in mehreren Studien erst im Langzeitverlauf der Therapie, vor allem im Hinblick auf einen besseren Rückfallschutz. In einer spezifischen Kombinationsstudie mit Nefazodon und Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP) bei Patienten mit chronischer Depression war die Kombination nach 12-wöchiger Behandlung den Einzeltherapien überlegen (Keller et al. 2000). Die Responseraten lagen in der Kombinationsbehandlung bei 85 %, in der Nefazodon Gruppe bei 55 % und in der CBASP bei 52 %. Ein spezifischer Effekt konnte auch im Hinblick auf eine Besserung der psychosozialen Funktionen gefunden werden (Hirschfeld et al. 2002). Nemeroff et al. (2003) konnte zeigen, dass besonders Patienten mit Kindheitstrauma von der Kombinationstherapie profitierten. Thompson et al. (2001) fanden, dass eine Kombinationstherapie von Desipramin und CBT im Vergleich zu Desipramin alleine und CBT alleine bei älteren Patienten mit schwerer Depression nach 16–20 Wochen Therapiedauer einen Vorteil hatte. Neben CBT ist auch die Wirksamkeit von IPT in der Behandlung der depressiven Störung belegt. So fanden Schramm et al. (2007) in einer randomisierten, kontrollierten Studie bei 124 schwer depressiven, hospitalisierten Patienten, dass die Kombinationsbehandlung aus Interpersoneller Psychotherapie (IPT) und Psychopharmakotherapie einer rein medikamentösen Behandlung signifikant überlegen ist. In der Gruppe mit Kombinationstherapie kam es im Follow-Up nach 3 und 12 Monaten zu einer signifikanten Abnahme der Depressionswerte im Vergleich zur Standardtherapie. Auch kam es nach einem einjährigen Follow-Up unter der Kombinationsbehandlung zu einer signifikant besseren sozialen Leistungsfähigkeit. Dass auch monatliche IPT-Erhaltungssitzungen als Phasenprophylaxe hilfreich sind, zeigten Frank et al. (2007) an Frauen mit rezidivierender Depression, die in der Akuttherapie mit alleiniger IPT zur Remission gelangt waren. Auch bei älteren Patienten mit rezidivierender Depression konnte nachgewiesen werden, dass die Kombination von IPT mit einem Antidepressivum den Einzeltherapien überlegen ist (Reynolds et al. 1999). Im Follow-Up fand sich

580

bei den kombiniert behandelten Patienten eine bessere soziale Anpassung (Lenze et al. 2002). Bei einem Vergleich von CBT alleine mit Psychopharmakotherapie als Augmentation bei NichtAnsprechen auf Citalopram fanden Thase et al. (2007) keine unterschiedlichen Effekte. Teasdale et al. (2000) konnten durch ein 8-wöchiges Gruppenbehandlungsprogramm (Mindfulness-based Cognitive Therapy MBCT) bei Patienten mit 3 oder mehr Rückfällen einer depressiven Episode nach 60 Wochen im Vergleich zur Routinebehandlung einen rezidivprophylaktischen Effekt nachweisen. Auch in der Behandlung der Dysthymie zeigte sich ein Vorteil der Kombinationstherapie. Die Studie von Browne et al. (2002) wies nach, dass eine Kombinationsbehandlung mit Sertralin und IPT sowie eine Behandlung mit Sertralin alleine hinsichtlich der Reduktion depressiver Symptomatik effektiver ist als eine Behandlung mit IPT alleine. Die Kombinationstherapie zeigte sich auch in Bezug auf die geringeren Kosten im Hinblick auf die Inanspruchnahme des Gesundheitssystems einer Monotherapie überlegen. Eine spezifische Kombinationsbehandlung mit IPT wirkte sich auch auf eine geringere Intensität von depressiven Restsymptomen aus (Karp et al. 2004), die wesentlichen Einfluss auf die Rückfallshäufigkeit haben. Aufgrund der Aussagen in nationalen und internationalen Leitlinien wird die Kombinationsbehandlung von Pharmakotherapie und Psychotherapie bei folgenden spezifischen Indikationen empfohlen (nach Voderholzer und Hohagen 2008).  Bei schweren, chronischen und Altersdepressionen zeigt sich eine Kombinationsbehandlung einer Monotherapie mit Psychotherapie oder Psychopharmakotherapie überlegen  Bei leichten bis mittelschweren Depressionen ist die Kombinationstherapie vor allem in der Langzeitbehandlung der Monotherapie überlegen  Der Vorteil einer Kombinationsbehandlung besteht in erhöhten Responderraten und höherer Medikamentencompliance.

20 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie

20.4 Kombinierte Pharmakound Psychotherapie bei bipolaren Störungen Bei der Behandlung der bipolaren Störungen sollte im Hinblick auf eine Langzeitperspektive eine Kombinationstherapie einen wesentlichen Stellenwert einnehmen. Es wird zunehmend CBT additiv zu Pharmakotherapie bei Patienten mit einer bipolaren Erkrankung angewandt (Colom und Vieta 2004). So konnte von Lam et al. (2005) gezeigt werden, dass additiv CBT einer alleinigen medikamentösen Behandlung mit Phasenprophylaktika in Bezug auf die Rückfallprophylaxe überlegen ist. Zusätzlich zeigte sich die Kombinationstherapie auch kostengünstiger im Vergleich zur Standardbehandlung. Zur Rückfallprophylaxe kann auch Interpersonal and Social Rhythm Therapy (IPSRT) eingesetzt werden (Frank et al. 2005). Nach der Akutbehandlung zeigte sich eine Überlegenheit der IPSRT gegenüber der Routinebehandlung in Bezug auf Wiederauftreten von Krankheitsepisoden, sodass eine additive Behandlung mit IPSRT zur medikamentösen Therapie in der Behandlung von Bipolaren Störungen I Rückfälle verhindern kann. In einem neueren Review von Scott (2007) wird beschrieben, dass additive Psychotherapie bei Patienten mit bipolaren Störungen insgesamt die Rückfallrate senken kann, eine größere Effektivität jedoch eher für depressive Episoden als für manische Episoden gefunden wurde. Eine Kombination von Pharmakotherapie und psychosoziale Therapie (CBT, Familientherapie oder IPSRT) konnte auch nach 9 Monaten Therapie signifikant psychosoziale Funktionen (Beziehungen) im Vergleich zur alleinigen Pharmakotherapie und Psychoedukation verbessern (Miklowitz et al. 2007). Insgesamt gibt es nach Hautzinger und Meyer (2007) Evidenzen dafür, dass verhaltensorientierte Psychotherapie und kognitive Interventionen die Häufigkeit, die Schwere und die Dauer symptomatischer Phasen reduzieren, die erkrankungsfreie Zeit verlängert und die soziale Anpassung verbessern.

581

20.5 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie bei Angststörungen Tabelle 20.2: Kombinationstherapien bei unipolarer Depression und bipolarer Störung Autor

Patienten

N (Studienart) Dauer Therapieart

Ergebnis

Keller et al. 2000

Depressive Störung chronisch ambulant

681 (randomisiert) 12 Wochen

Nefazodon 300– 600 mg/d, CBASP a

Responseraten 85 % Kombination vs. 55 % Nefazdon vs. 52 % CBASP

Teasdale et al. 2000

Depressive Störung rezidivierend remittiert

145 (randomisiert) 8 Wochen 52-Wochen follow-up

TAU b, TAU + MBCT c

Rezidivprophylaxe unter TAU + MBCT bei mehr als 2 Episoden

Perlis et al. 2002

Depressive Störung ambulant

132 (randomisiert) 8 Wochen 28 Wochen follow up

Fluoxetin + ManageKein Unterschied in ment der Medikamente Abbruchraten und Fluoxetin + CBT d Symptomrate

Karp et al. 2004

Depressive Störung Residualsymptome

114 (randomisiert) 12 Wochen 3 Jahre follow up

Imipramin, IPT e, Imipramin + IPT Placebo

Kombinationstherapie signifikante Abnahme in „symptom peak“

Thase et al. 2007

Depressive Störung Residualsymptome, Nonresponse Citalopram

182 (randomisiert) 8 Wochen

Citalopram + CBT Citalopram + Antidepressiva Augmentation

Citalopram + CBT gleich wirksam wie Citalopram + Antidepressiva

Schramm et al. 2007

Depressive Störung hospitalisiert

124 (randomisiert) 5 Wochen 3 und 12 Wochen follow up

Antidepressiva + IPT, Kombination mit IPT Anidepressiva + Clinical Responseraten signifiManagement kant besser und signifikant größere Abnahme der Depression

Frank et al. 2005

Bipolare Störung I

175 (randomisiert) 2 Jahre

IPSRT f vs. intensives Clinical Management Akut- und Erhaltungstherapie

Kombination mit IPSRT Responseraten signifikant besser, geringere Rückfallraten

a

CBASP cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy; b TAU treatment as usual; MBCT mindfulness-based cognitive therapy; d CBT cognitive behavioral therapy; e IPT interpersonelle Therapie; f IPSRT Interpersonal and social rhythm therapy c

20.5 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie bei Angststörungen Antidepressiva (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer bzw. Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) werden bei Angststörungen als Mittel der ersten Wahl in der medikamentösen Behandlung eingesetzt. Von den nicht-pharmakologischen Behandlungen wurde die Wirksamkeit der kognitiven Verhaltenstherapie und exposure in vivo bei den Angststörungen in kontrollierten Studien nachgewiesen, zu den psy-

chodynamischen Verfahren existieren keine ausreichenden randomisierten kontrollierten Studien. Da für die unterschiedlichen Angsterkrankungen sehr spezifische therapeutische Verfahren notwendig sind, wird eine Kombination psychotherapeutischer und psychopharmakologischer Verfahren empfohlen, um alle möglichen „Behandlungspotentiale“ zu nutzen (Bandelow et al. 2007). In einer Metaanalyse von Furukawa et al. (2006) zur Akutbehandlung bei Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie zeigte sich ein Vorteil der Kombinationsbehandlung von Antidepressiva und Verhaltenstherapie bzw. CBT

582

gegenüber den einzelnen Monotherapien. Im naturalistischen Follow-Up nach 6–24 Monaten fand sich die Kombinationstherapie weiterhin der Pharmakotherapie mit Antidepressiva überlegen, war jedoch im Vergleich zur Psychotherapie gleich wirksam. In einer Studie von Barlow et al. (2000) wurden 312 Patienten mit Panikstörung für 3 Monate entweder mit Imipramin alleine, CBT alleine, Placebo, CBT und Imipramin oder CBT und Placebo behandelt. In Bezug auf die Schwere der Paniksymptomatik zeigte sich nach 6 Monaten Erhaltungstherapie eine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie von CBT und Imipramin, dieser Effekt war jedoch im Langzeitverlauf 6 Monate nach Abschluss der Therapie nicht mehr nachzuweisen. Kampman et al. (2002) untersuchten bei Patienten mit Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, die einen geringen Therapieerfolg mit CBT zeigten, ob der Therapieerfolg durch eine Kombinationsbehandlung mit CBT und Paroxetin verbessert werden kann. In dieser Studie fanden sich größere Effektstärken durch eine additive Therapie mit Paroxetin nach der Vorbehandlung mit CBT. Stein et al. (2000) konnten nachweisen, dass die Häufigkeit von Panikattacken durch eine Kombination von Paroxetin und kognitiver Kurztherapie im Vergleich zu Placebo und kognitiver Kurztherapie signifikant gesenkt werden kann. Eine Kombinationstherapie von Imipramin mit kognitiver Verhaltenstherapie war auch bei Panikstörung im Hinblick auf Nebenwirkung und Compliance den Einzeltherapien überlegen (Marcus et al. 2007). Insgesamt zeigte auch die Metaanalyse von Bandelow et al. (2007), dass in der Behandlung der Panikstörung die Kombinationstherapie den Monotherapien überlegen ist. In einer Studie zur Behandlung der Sozialen Phobie fand sich eine signifikant bessere Wirksamkeit der Kombination Expositionstherapie mit Sertralin gegenüber einer Placebobehandlung, jedoch keine signifikante Überlegenheit gegenüber einer Monotherapie mit Sertralin (Blomhoff et al. 2001). Insgesamt scheint die Kombinationstherapie in der Behandlung der sozialen Phobie nur mäßig besser zu wirken als die Monotherapie (s. a. Davidson et al. 2004).

20 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie

Für die generalisierten Angststörungen kann derzeit aufgrund der geringen Anzahl an Studien über die Wirkung einer Kombinationsbehandlung keine Aussage gemacht werden.

20.6 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie bei Zwangsstörungen Heute stehen für die Behandlung der Zwangsstörung sowohl effektive Pharmakotherapien als auch Psychotherapiemethoden zur Verfügung, die zu einer anhaltenden Symptomreduktion führen. Eine Reihe von Studien haben die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und CBT und Reizkonfrontation untersucht (van Balkom et al. 1998). Hohagen et al. (1998) konnten zeigen, dass die Kombinationstherapie von SSRI und CBT vor allem bei Zwangsgedanken hilfreich war, es fand sich hingegen keine Überlegenheit in der Reduktion von Zwangshandlungen. Aufgrund dieser Ergebnisse wird empfohlen, dass eher bei im Vordergrund stehenden Zwangsgedanken von vornherein eine Kombinationstherapie angewandt werden sollte. In der Studie von Foa et al. (2005) wurde Exposition und Reaktionsverhinderung (ERP) in Kombination mit Clomipramin, Clomipramin alleine, ERP alleine und Placebo verglichen. Die Kombinationstherapie und ERP alleine war der alleinigen Clomipramintherapie überlegen, es fand sich kein Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie mit ERP. Simpson et al. (2006) fanden nach 12 Wochen Behandlung in einer vierarmigen Studie – Exposition und Reaktionsverhinderung (ERP), Clomipramin (CMI), Kombination (ERP + CMI), Placebo – eine signifikante Überlegenheit aller aktiven Therapieformen gegenüber Placebo, eine Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie mit CMI fand sich nur bei den Patienten, die die Therapie abschlossen. Weiters zeigte sich in einer Studie von O`Connor et al. (2006), dass durch CBT eher ein spezifischer Effekt auf die Zwangssymp-

583

20.6 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie bei Zwangsstörungen Tabelle 20.3: Kombinationstherapien bei Angst- und Zwangsstörungen

a

Autor

Patienten

N (Studienart) Dauer Therapieart

Ergebnis

Barlow et al. 2000

Panikstörung

312 (randomisiert, doppelblind, placebo- kontrolliert) 3 Monate Akuttherapie 6, 12 Mo

Imipramin bis 300 mg/d, CBTa, CBT + Placebo, Imipramin + Placebo

Akuttherapie Kombination signifikant besser Schweregrad der Panikstörung Langzeit 6 Monate Keine Überlegenheit im follow up

Stein et al. 2000

Panikstörung

33 (randomisiert) 10 Wochen

Paroxetin 10–50 mg, Placebo, vbCBTa* + Paroxetin, vbCBTa + Placebo

Kombination signifikant besser als Placebo Panikattacken

Marcus et al. 2007

Panikstörung

172 (randomisiert) 12 Wochen Akuttherapie 6, 12 Mo

Imipramin, CBT, Placebo, Imipramin + CBT CBT + Placebo

Kombination signifikant besser als Imipramin Nebenwirkungen, Abbruchrate

Blomhoff et al. 2001

Soziale Phobie

387 (randomisiert, doppelblind) 24 Wochen

Sertralin 50–150 mg, Placebo, Sertralin + Exposition, Sertralin + TAUb

Kombination und Sertralin signifikant besser als Placebo

Davidson et al. 2004

Soziale Phobie

295 (randomisiert, doppelblind, placebo-kontrolliert) 14 Wochen

Fluoxetin, Fluoxetin + CBT vs CBT + Placebo

Kombination kein signifikanter Unterschied

Hohagen et al. 1998

Zwangsstörung

60 (randomisiert, doppelblind) 9 Wochen

CBT CBT + Placebo

Kombination Reduktion der Zwangsgedanken

Foa et al. 2005

Zwangsstörung

122 (randomisiert, doppelblind, placebo-kontrolliert) 12 Woche

Clomipramin max. 250mg, ERP c, Placebo Clomipramin + ERP

Kombination kein signifikanter Unterschied

Simpson et al. 2006

Zwangsstörung

122 (randomisiert) 12 Wochen

Clomipramin, ERP, Clomipramin + ERP, Placebo

Kombination signifikant besser als Clomipramin Completer

CBT cognitive behavioral therapy; b TAU treatment as usual; c ERP Exposition, Reaktionsverhinderung vbCBT very brief CBT

a*

584

tome zu erwarten ist, durch eine Kombinationsbehandlung jedoch ein zusätzlicher Effekt in Bezug auf eine Stimmungsverbesserung auftrat.

20.7 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen Im klinischen Alltag wird eine kombinierte Pharmako- und Psychotherapie häufig angewandt. Herpertz und Mundt (2008) betonen, dass eine Kombinationsbehandlung nicht unreflektiert zur Standardtherapie erhoben werden sollte, sondern eine sorgfältige Indikationsstellung unter Berücksichtigung nosologischer Aspekte, aber auch des Schweregrades, des Krankheitsverlaufs und der Patientenerwartungen erfolgen sollte. Allgemein kann von einer Kombinationstherapie häufig eine „leichte wechselseitige Verstärkung unterhalb additiver Effekte“ erwartet werden (Herpertz und Mundt 2008). Bei spezifischen Krankheitsgruppen gibt es gute Belege für eine Überlegenheit einer Kombinationstherapie – wobei natürlich darauf zu achten ist, dass es bei den Psychopharmaka, mehr aber noch bei den „Psychotherapiemethoden“ ein große Bandbreite an Möglichkeiten gibt (bei den letzteren von „soziale Unterstützung“ bis zu hochtechnischen Verfahren), und auch darauf, dass bei den Wirksamkeitskriterien eine ebenso große Bandbreite besteht – zunehmend werden ja in der Wirksamkeitsfoschung neben Krankheitskriterien („Schweregrad der Symptomatik“, „Rückfall“, „Wiederaufnahme“,etc.) auch „funktionelle“ Kriterien („soziale Fertigkeiten“, „Lebensqualität“, etc.) verwendet. Für die Schizophrenie und die bipolare Erkrankung sind die Belege für eine bessere Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung im Vergleich zu einer alleinigen Pharmakotherapie recht gut. Bei den schizophrenen Störungen kann eine zusätzliche psychotherapeutische Intervention soziale Fertigkeiten verbessern und das Rückfallrisiko verringern. Auch bei bipolaren Störungen kann eine Psychotherapie als Ergänzung zu Phasenprophylaktika effektiv sein. Bei Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie zeigte sich die Kombinationsbehandlung von Pharmako- und Psychotherapie den Monotherapien überlegen. Weniger

20 Kombinierte Pharmako- und Psychotherapie

belegt ist die Überlegenheit einer Kombinationsbehandlung bei sozialer Phobie (Bandelow et al. 2006), für andere Angststörungen kann derzeit aufgrund der geringen Datenlage keine Aussage zur Wirksamkeit einer Kombinationstherapie gemacht werden. Bei leichten bis mittelschweren Depressionen ist die Kombinationstherapie vor allem in der Langzeitbehandlung der Monotherapie mit Antidepressiva überlegen. Kognitive Verhaltenstherapie alleine ist bei unipolaren depressiven Störungen einer Kombinationstherapie vergleichbar, sodass eine Kombinationstherapie vor allem bei ungenügender Effizienz einer Monotherapie mit Antidepressiva zu empfehlen ist. Generalisierbare Aussagen sind auf diesem Gebiet ohnehin schwierig. Mehr noch als in anderen Gebieten der Medizin sind Therapeutenvariablen sowie Einstellungen und Erwartungen der Patienten zur Psychotherapie zu berücksichtigen. Eine Präferenz für eine Therapieform hat Einfluss auf die Compliance und kann das Ansprechen und den Therapieverlauf mitbestimmen. Wenn man demnach einige generelle Aussagen treffen möchte, dann kann man sagen: Eine kombinierte Pharmako- und Psychotherapie scheint vor allem bei chronischen Krankheitsbildern von Vorteil zu sein. In der Akuttherapie fand sich häufig keine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber alleiniger Pharmako- oder Psychotherapie. Im Langzeitverlauf kann eine Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Monotherapie mit Pharmakotherapie zu einer Besserung in Bezug auf die klinische Symptomatik und Rezidivhäufigkeit beitragen. Eine Kombinationsbehandlung hat auch bei unzureichendem Ansprechen einer Monotherapie („Therapieresistenz“) eine Indikation, und auch bei rezidivierenden Krankheitsverläufen. Patienten unter einer Kombinationstherapie brechen die Therapie weniger häufig ab und die Medikamentencompliance ist höher. Einige Fragestellungen für die Forschung in den nächsten Jahre seien noch genannt: Kann die neurobiologische Forschung zu Psychotherapieeffekten dazu beitragen, Erkenntnisse über Gemeinsamkeiten und Unterschiede in den Wirkmechanismen von Pharmako- und Psychotherapie zu gewinnen? Können Prädiktoren für das

Literatur

Ansprechen auf Pharmako-und Psychotherapie gewonnen werden? Können einzelnen Behandlungsmethoden auf bestimmte Krankheitsphasen und Verlaufsformen abgestimmt werden? Können additive Psychotherapieformen in der Akutbehandlung den Langzeitverlauf im Hinblick auf Responseraten und Rückfallhäufigkeit optimieren, oder ist eher eine sequentielle Therapie von Vorteil, bei der eine Kombinationstherapie nur im Fall von mangelnder Remission oder hoher Rückfallgefährdung angewandt wird? Als wesentliche Erfolgskriterien werden auf jeden Fall vermehrt psychosoziale Funktionsfähigkeit und verbesserte Integration in Alltagsaktivitäten zu berücksichtigen sein. Ein Therapieerfolg sollte in Zukunft nicht nur als Ausbleiben von Rückfällen definiert werden, sondern auch als ein Mehr an Lebensqualität der betroffenen Patienten.

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21

Rechtliche Grundlagen der Behandlung (Einwilligung und Ersatzeinwilligung)

N. Nedopil

21.1 Einwilligung in ärztliche Behandlung und Einwilligungsunfähigkeit Ärztliche Eingriffe, d. h. Untersuchungen und Behandlungen, psychopharmakologische, aber auch psychotherapeutische Eingriffe, sind Rechtsverletzungen und somit prinzipiell strafbare Handlungen. Sie sind Körperverletzungen oder auch Eingriffe in das Persönlichkeitsrecht der Selbstbestimmung eines Menschen, bei der Behandlung in einer geschlossenen Abteilung auch Freiheitsberaubung. Sie sind nur gerechtfertigt durch die Einwilligung des Betroffenen, nachdem dieser aufgeklärt ist. Diese Grundsätze gelten auch für psychisch Kranke und haben in der internationalen arztethischen Diskussion und auch in den zuständigen politischen Gremien zunehmend an Gewicht gewonnen, wie an verschiedenen Beschlüssen der Vereinten Nationen (Gendreau 1997) oder der Organe der Europäischen Konvention für Menschenrechte (Dougin 1998) abzulesen ist. Diese Grundsätze sind auch, und insbesondere bei der psychopharmakologischen Behandlung zu berücksichtigen.

Ein Patient muss über folgende Punkte aufgeklärt werden, um eine rechtswirksame Einwilligung abgeben zu können: 1. Vorgehen bei Diagnostik und Therapie. 2. Folgen einer Behandlung samt den Folgen von Behandlungsalternativen. 3. Risiken einer Behandlung. 4. Risiken und Folgen einer Nichtbehandlung. Eine ganz oder teilweise fehlerhafte Aufklärung macht die Einwilligung unwirksam und den Eingriff rechtswidrig (BGH 1989, Versmed. 49, 1997, S. 1–2). Ein Patient kann darüber hinaus einer Behandlung nur rechtswirksam zustimmen, wenn er einwilligungsfähig ist. Auch die Frage der Einwilligungsfähigkeit hat in den letzten Jahren international zunehmend an Bedeutung gewonnen (Amelung 1995; American Psychiatric Association 1997; Appelbaum und Grisso 1996; Bauer und Vollmann 2002; Kitamura et al. 1998; Kröber 1998; Verrel 2003; Vollmann et al. 2004). Einwilligungsfähigkeit wird in verschiedenen Gesetzen (z. B. Arzneimittelgesetz, Unterbringungsgesetze, bzw. PsychKGs, Kastrationsgesetz, Transsexuellengesetz) unterschiedlich auf-

590

gefasst und in der Rechtsprechung uneinheitlich ausgelegt. Dabei ist jedoch eine gewisse einheitliche Tendenz erkennbar: 1. Je komplexer der Eingriff ist, in den eingewilligt werden soll, desto höher sind die juristischen Anforderungen, die an die Einwilligungsfähigkeit gestellt werden. Dies ist sehr leicht daran erkennbar, dass Minderjährige für gewisse Handlungen durchaus einwilligungsfähig sind, z. B. können 14-jährige Jungen und 16-jährige Mädchen in heterosexuelle Handlungen einwilligen, 18-Jährige können in Arzneimittelversuche einwilligen und auch in eine Sterilisation. In eine Kastration zur Dämpfung des Geschlechtstriebes können aber erst 25-Jährige einwilligen. In ärztliche Behandlungen, die keine gravierenden Eingriffe bedeuten und keine schwerwiegenden Folgen nach sich ziehen, können auch schon 14-Jährige einwilligen. 2. Auch bei Erwachsenen gilt: Je schwerwiegender ein Eingriff und je nachhaltiger die Folgen, desto höher sind die Anforderungen, die an die Einwilligungsfähigkeit des Patienten gestellt werden müssen. Hier findet sich ein deutlicher Unterschied zur Geschäftsfähigkeit. 3. Die Einwilligung ist widerrufbar. Während Rechtsgeschäfte in aller Regel allenfalls innerhalb bestimmter Fristen rückgängig gemacht werden können, kann eine Einwilligung jederzeit zurückgezogen werden. Einwilligungsfähigkeit setzt somit auch Widerspruchsfähigkeit voraus. 4. Es gibt ein „Vetorecht“, das bestimmte Eingriffe auch bei Einwilligungsunfähigen verbietet, wenn diese sich dagegen aussprechen. Dieses Vetorecht ist im Kastrationsgesetz festgeschrieben und gilt für die Sterilisation, für die Durchführung medizinischer Experimente, für Organspenden und für Schwangerschaftsabbrüche. Entscheidend ist hier nicht die Einwilligungsfähigkeit, sondern der natürliche Wille eines Menschen, der jedem Menschen ab seiner Geburt zugebilligt wird, da es hier auf Urteilsvermögen und Verstandesreife nicht ankommt

21 Rechtliche Grundlagen der Behandlung

(Amelung, 1992a, b). Auch Eltern oder ein Betreuer können sich in den genannten Fällen nicht über den natürlichen Willen der ihnen anvertrauten Kinder oder Betreuten hinwegsetzen. In Anlehnung an Amelung (1992) können für die Voraussetzungen der Einwilligungsfähigkeit folgende Überlegungen angestellt werden: 1. Einwilligung bedeutet die Zustimmung zu einem persönlichen Opfer: Der Einwilligende opfert aus juristischer Sicht ein Rechtsgut und stimmt einer möglichen Beschädigung seines Körpers zu. Dieses Opfer wird erbracht, um einem Nachteil zu entgehen oder einen Vorteil zu erhalten. Der Einwilligende muss also ein subjektives Wertesystem besitzen, anhand dessen er solche Entscheidungen vornimmt. Er muss somit die Fähigkeit zur autonomen Wertung besitzen. 2. Einwilligung bedeutet auch eine prognostische Entscheidung: Der Einwilligende muss die Frage beantworten, welcher Eingriff in der Zukunft Vorteile bringen oder Nachteile verhindern wird. Er muss somit entweder über Informationen verfügen, die derartige prognostische Entscheidungen ermöglichen, oder er muss der Aufklärung über Tatsachen, die für seine Entscheidung erforderlich sind, folgen können. Darüber hinaus muss er eine Vorstellung über Kausalzusammenhänge entwickeln können. 3. Letztendlich muss der Einwilligende nicht nur Alternativen erkennen können und einen subjektiven Wertmaßstab für die darin enthaltene Konfliktlösungsstrategie besitzen, sondern auch jene Alternative wählen können, von der er sich den meisten Nutzen verspricht. Die genannten Voraussetzungen sind nicht nur die Grundbedingungen für eine vernünftige, autonome Einwilligung eines Patienten in eine Behandlung, sie sind auch von großer Bedeutung für jeden Arzt, der im Notfall handeln muss, ohne den Patienten fragen zu können. Er beruft sich dann auf die mutmaßliche Einwilligung

21.1 Einwilligung in ärztliche Behandlung

des Patienten und muss dabei die subjektiven Wertmaßstäbe des Betroffenen – soweit sie ihm bekannt sind – berücksichtigen, nicht etwa nur seine eigenen. Bei psychischen Störungen kann nun jede der o. g. drei Voraussetzungen gestört sein: 1. Die Fähigkeit zur autonomen Wertung kann gestört sein – bei einem Wahnkranken, wenn die Einwilligung mit den Wahninhalten kollidiert; – bei Depressiven, wenn beispielsweise eine nihilistische Gedankeneinengung oder ein Todeswunsch die Wertung verzerrt; – bei Jugendlichen, die sich aus Liebeskummer suizidieren wollen; – bei Kranken mit einer Manie, wenn etwa Euphorie und Selbstüberschätzung zu einer Veränderung des persönlichen Wertgefüges führen; – bei Süchtigen, wenn der Suchtmittelerwerb und die Suchtmittelzufuhr Vorrang vor allen anderen Werten erhalten. 2. Die Fähigkeit zum Erkennen von Tatsachen und Kausalverläufen kann beeinträchtigt sein – bei Debilität und Demenz, wenn die intellektuellen Fähigkeiten nicht ausreichen, sinnvolle Schlüsse aus objektiven Vorgaben zu ziehen; – bei Wahnkranken, wenn es zu einer Beeinträchtigung der Schlussfolgerungen durch überwertige Ideen oder Wahninhalte kommt; – bei Depressiven, wenn nihilistische Ideen das Schlussfolgern beeinträchtigen. 3. Die Fähigkeit zur Konfliktlösung aufgrund einer persönlichen Wertung kann gestört sein – bei psychotischer Ambivalenz; – bei einem Stupor; – bei Erregungszuständen; – bei Demenz oder beim Wahn. In einer Untersuchung in Israel waren ca. 40 % der Patienten einer psychiatrischen Notaufnahme, bei denen man die Einwilligungsfähigkeit

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systematisch und standardisiert untersuchte, nicht einwilligungsfähig (Mester et al. 1994). Aber nicht nur psychisch Kranke und alte Menschen mit demenziellen Erkrankungen, sondern auch Kinder, Patienten in Grenzsituationen und Menschen, die unter massiven Belastungen stehen, können in ihrer Einwilligungsfähigkeit beschränkt sein. In der Psychiatrie stellt sich die Frage nach der Einwilligungsunfähigkeit besonders bei der Unterbringung und der psychopharmakologischen Behandlung. Es ist daher nicht verwunderlich, dass sich eine interdisziplinär zusammengesetzte Arbeitsgruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) sehr ausführlich mit der Prüfung der Einwilligungsfähigkeit bei psychisch Kranken befasste (Nedopil et al. 1999). Sie hielt es für sinnvoll, die in Gesetz und Rechtsprechung gängigen Prinzipien (z. B. Geschäftsfähigkeit, Testierfähigkeit, Schuldfähigkeit) auch bei der Definition der Einwilligungsfähigkeit zu übernehmen, nämlich 1. dem erwachsenen Menschen ist zunächst Einwilligungsfähigkeit zu unterstellen. 2. Einwilligungsunfähigkeit ist zu definieren und Einwilligungsfähigkeit anzunehmen, falls Einwilligungsunfähigkeit nicht besteht. 3. Die Zweistufigkeit, die dem Gesetz nach beinahe bei jeder vergleichbaren Beurteilung erforderlich wird, ist auch in die Definition der Einwilligungsunfähigkeit aufzunehmen. Damit wird verhindert, dass jede nach außen unsinnig erscheinende Willensäußerung als Indikator für Einwilligungsunfähigkeit angesehen wird. Dadurch unterscheidet sich die Definition der AGNP geringfügig von jener der Arbeitsgruppe um Helmchen u. Lauter (Helmchen und Lauter 1995). Sie lautet: „Einwilligungsunfähig ist derjenige, der wegen Minderjährigkeit, psychischer Krankheit oder geistiger Behinderung (1. Stufe) unfähig ist, – den für die Entscheidung relevanten Sachverhalten zu verstehen (Verständnis), – ihn im Hinblick auf seine gegenwärtige Situation und die sich daraus ergeben-

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21 Rechtliche Grundlagen der Behandlung

den Folgen und Risiken zu verarbeiten (Verarbeitung), – zu erfassen, welchen Wert die betroffenen Interessen für ihn haben und zwischen welchen Möglichkeiten er wählen kann (wichtig ist die Bezugnahme auf die – nicht durch Krankheit verzerrte – Werthaltung des Betroffenen) (Bewertung). – die Fähigkeit, den eigenen Willen auf der Grundlage von Verständnis, Verarbeitung und Bewertung der Situation zu bestimmen (Bestimmbarkeit des Willens) (2. Stufe)“. In der Praxis kann man in der Regel davon ausgehen, dass die Zustimmung eines aufgeklärten Patienten, bei dem psychotische oder demenzielle Symptome nicht erkennbar sind, einer rechtskräftigen Einwilligung entspricht. Hier stimmen die subjektiven Wertentscheidungen des Patienten mit den sachlich vernünftigen überein, so dass Zweifel an der Einwilligungsfähigkeit nicht aufkommen. Andererseits ist die Ablehnung einer Behandlung allein noch kein Hinweis für Einwilligungsunfähigkeit, kann aber ein erstes Indiz sein, die Einwilligungsfähigkeit zu prüfen. Auch Psychosen, Oligophrenien oder Demenzen schließen die Einwilligungsfähigkeit nicht prinzipiell aus. Ein Patient kann unter Umständen rechtswirksam in eine bestimmte Behandlung einwilligen, selbst wenn das Gericht bezüglich der Gesundheitsfürsorge einen Einwilligungsvorbehalt ausgesprochen hat (Dodegge 1993; Klüsener und Rausch 1993). Die Fähigkeit zur Einwilligung ist in jedem Einzelfall zu prüfen und zu dokumentieren. Bei einwilligungsunfähigen Patienten bedürfen ärztliche Behandlungen der Ersatzeinwilligung des Bevollmächtigten oder Betreuers. Rechtsverbindlich kann auch eine Patientenverfügung sein, in welcher der Patient seine Behandlungswünsche schriftlich niederlegt, oder eine Behandlungsvereinbarung, die zwischen Arzt und Patienten zu einem Zeitpunkt abgeschlossen wird, in welcher der Patient mit Sicherheit einwilligungsfähig ist. Derartige Festlegungen finden jedoch dort ihre Grenzen, wo

sie mit Zwang durchgesetzt werden müssten (Marschner 1997). Darüber hinaus ist eine vormundschaftsrichterliche Zustimmung erforderlich, wenn bei einem einwilligungsunfähigen Patienten durch die Untersuchung, die Heilbehandlung oder den ärztlichen Eingriff die Gefahr besteht, daran zu sterben oder einen schweren oder länger dauernden Schaden zu erleiden (§1904 BGB). Über die Frage, welche ärztliche Handlungen eine vormundschaftsrichterliche Zustimmung erfordern, ist bei der Einführung des Betreuungsrechts eine lebhafte Diskussion entbrannt (Nedopil 1993; Schreiber 1991). Mittlerweile konnte weitgehende Übereinstimmung erzielt werden. In der Psychiatrie ist eine vormundschaftsrichterliche Genehmigung wohl dann einzuholen, wenn bei Einwilligungsunfähigen Langzeitbehandlungen über die Dauer der ursprünglichen Erkrankung hinaus fortgeführt werden sollen. Dies dürfte sowohl für eine Lithiumtherapie wie auch für eine Langzeitbehandlung mit Antipsychotika oder Antikonvulsiva der Fall sein, wenn ein Patient auf Dauer einwilligungsunfähig bleibt. Andererseits kann ein Patient, auch wenn er einen Betreuer hat und auch wenn er geschäftsunfähig ist, nur selbst die Einwilligung erteilen, sofern er einwilligungsfähig ist. Aus diesem Grund muss sich der Betreuer, auch wenn sein Aufgabenkreis die betreffenden ärztlichen Maßnahmen umfasst, vergewissern, ob der Betreute in der konkreten Situation einwilligungsfähig ist. Für den Behandler ist es aber insoweit erforderlich, die Grundsätze des Betreuungsrechts zu kennen und auch die Möglichkeiten, durch welche die Einwilligung des einwilligungsunfähigen Patienten ersetzt werden kann.

21.2 Betreuungsrecht Am 1. 1. 1992 löste das Betreuungsrecht das seit 1896 bestehende Vormundschafts- und Pflegschaftsrecht ab. Die damaligen Ziele bestanden in einer Abschaffung einer diskriminierenden gesetzlichen Terminologie, in einer abgestuften Reihe von Betreuungsmaßnahmen, in einer Beschränkung der vom Betreuer zu besorgenden Aufgaben und in einer Abkopplung der Frage

21.2 Betreuungsrecht

nach der Betreuungsnotwendigkeit von der Frage nach der Geschäftsunfähigkeit. Im Vordergrund des Betreuungsrechts steht die Personensorge. Wünsche, die vor Eintritt der Betreuungsbedürftigkeit in Bezug auf die Person des Betreuers oder die Lebensführung zum Ausdruck gebracht worden sind, müssen vom Vormundschaftsgericht und vom Betreuer beachtet werden. Lassen sich die Wünsche des betreuten Menschen nicht feststellen, so sollte versucht werden, den mutmaßlichen Willen des Betroffenen herauszufinden. Hierfür sind Auskünfte nahe stehender Personen nützlich. Anhaltspunkte können sich auch aus der bisherigen Lebensführung ergeben. Das Gesetz legt eine Hierarchie von Befugnissen und Entscheidungswegen fest, die ein abgestuftes und den jeweiligen Bedürfnissen angepasstes Reagieren ermöglichen sollen. Im Prinzip wurde versucht, dem Ausmaß der jeweiligen Behinderung des Betroffenen Rechnung zu tragen und die Rechte des Betroffenen bei jeder Entscheidung weitmöglichst zu berücksichtigen. Die Hierarchie, die sich auf das Ausmaß der Behinderung bezieht, sieht als geringsten Eingriff die Einrichtung einer Vollmacht vor (§1896 BGB). Einen weitergehenden Schritt stellt die Einrichtung einer Betreuung auf Antrag des Betroffenen dar. Liegt lediglich eine körperliche Behinderung vor, so ist ausschließlich diese Art der Betreuung möglich, es sei denn, der Betreffende kann seinen Willen nicht kundtun (§1896 Abs. 1 BGB). Bei psychisch Kranken und bei geistig oder seelisch Behinderten kann auch von Amts wegen, d. h. vom Vormundschaftsgericht, eine Betreuung eingerichtet werden, selbst dann, wenn der zu Betreuende dieser Maßnahme nicht zustimmt.

Vollmacht Entsprechend der Absicht des Gesetzgebers sollten die rechtlichen Einschränkungen möglichst gering gehalten werden. So wird einer Vollmacht, die der Patient für bestimmte Bereiche aus eigenem Interesse gibt, der Vorrang vor einer Betreuung eingeräumt (§ 1896 Abs. 2 BGB). Diese Absicht wird in dem 1999 in das Gesetz aufgenommenen § 1901 a verdeutlichet. Dort

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heißt es: „Wer ein Schriftstück besitzt, in dem jemand für den Fall seiner Betreuung Vorschläge zur Auswahl des Betreuers oder Wünsche zur Wahrnehmung der Betreuung geäußert hat, hat es unverzüglich an das Vormundschaftsgericht abzuliefern, nach dem er von der Einleitung eines Verfahrens über die Bestellung eines Betreuers Kenntnis erlangt hat. Ebenso hat der Besitzer das Vormundschaftsgericht über Schriftstücke, in denen der Betroffene eine andere Person mit der Wahrnehmung seiner Angelegenheiten bevollmächtigt hat, zu unterrichten. Über die Formulierung umfassender Vollmachten bestehen unterschiedliche Auffassungen. Demgegenüber sind Vorsorgevollmachten für medizinische Angelegenheiten weniger problematisch (Marschner 2000; Uhlenbruck 1996; Zinkler 2000). Keine Meinungsverschiedenheiten gibt es mehr über die Wirksamkeit einer Vorsorgevollmacht, nachdem der BGH am 17. 3. 03 festgestellt hat (52/03), dass eine frühere Willensbekundung auch dann gilt, wenn der Patient später einwilligungsunfähig geworden ist und wenn er seine Willensbekundung nicht widerrufen hat (Fritze und Saß 2003). Die Vorsorgevollmacht kann verbunden werden mit einer Patientenverfügung, und der Bevollmächtigte kann verpflichtet werden, auf die Einhaltung der in der Patientenverfügung geäußerten Willensbekundungen zu achten. Vollmacht und Patientenverfügung sollten ausgestellt werden, solange noch keine mentalen Beeinträchtigungen die Geschäftsfähigkeit und die Einwilligungsfähigkeit in Frage stellen. Ärztlich fürsorgerische Aufgabe im Umgang mit psychisch kranken Menschen ist es, sie auf den Nutzen von Vollmacht und Patientenverfügung hinzuweisen, solange sie noch nach eigenem Gutdünken einen Bevollmächtigten wählen können. Nach dem Betreuungsrechtsänderungsgesetz vom 1. 1. 1999 hat die Vollmacht besonders in der Stellvertretung für Gesundheitsangelegenheiten erheblich an Gewicht gewonnen. Gleichzeitig wurden Schutzvorschriften erlassen, um ihren Missbrauch zu verhindern. Demzufolge können Bevollmächtigte nur dann wirksam in riskante ärztliche Eingriffe oder in eine Unterbringung einwilligen, wenn die Vollmacht

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21 Rechtliche Grundlagen der Behandlung

Formulierungsbeispiel einer Vorsorgevollmacht für Gesundheitsangelegenheiten Vorsorgevollmacht Sollte ich aufgrund einer psychischen Krankheit oder einer körperlichen, geistigen oder seelischen Behinderung meine Angelegenheiten ganz oder teilweise nicht besorgen können, oder sollte ich deswegen nicht mehr in der Lage sein, mein Selbstbestimmungsrecht in Gesundheitsangelegenheiten wirksam auszuüben, bevollmächtige ich gem. § 1896 Abs. 2 Satz 2 BGB Herr /Frau

, geb. am

, wohnhaft in

,

mich in allen Angelegenheiten der gesundheitlichen Fürsorge und der Selbstbestimmung zu vertreten. Meinem/meiner Bevollmächtigten gegenüber entbinde ich alle behandelnden Ärzte von der Schweigepflicht, soweit dies für die Aufklärung des/der Bevollmächtigten erforderlich ist. Mein Bevollmächtigter/meine Bevollmächtigte hat von den Ärzten umfassende Auskunft über meinen Gesundheitszustand zu erhalten, er/sie darf die Einwilligung in Heilbehandlungen erteilen oder versagen, er/sie darf meinen Aufenthaltsort bestimmen und an meiner Stelle in eine freiheitsentziehende Unterbringung oder in eine unterbringungsähnliche Maßnahme einwilligen. Er/Sie kann darüber entscheiden, ob nach meinem Tod zu Transplantationszwecken Organe entnommen werden dürfen. Die Vollmacht und der zugrunde liegende Auftrag bleiben auch wirksam, wenn ich geschäftsunfähig werden sollte. Als Ersatzbevollmächtigte/n bestimme ich Ort, Datum Unterschrift

diese Maßnahmen ausdrücklich umfasst. Bevollmächtigte sind ebenso wie Betreuer den vormundschaftsrichterlichen Genehmigungspflichten nach § 1904 BGB und § 1906 BGB unterworfen. Ebenso wie bei einer Betreuung ist bei einer Vollmacht ein ärztliches Gutachten und eine vormundschaftsrichterliche Genehmigung einzuholen, wenn gefährliche ärztliche Eingriffe oder eine Unterbringung erforderlich werden (§ 69 d II FGG). Vom Bundesministerium der Justiz ist ebenfalls ein Vorschlag für die Errichtung einer Vollmacht verfügbar (www.bmj.bund.de), die zunächst folgenden Einleitungssatz enthält: „Diese Vertrauensperson wird hiermit bevollmächtigt, mich in allen Angelegenheiten zu vertreten, die

ich im Folgenden angekreuzt oder angegeben habe. Durch diese Vollmachtserteilung soll eine vom Gericht angeordnete Betreuung vermieden werden. Die Vollmacht bleibt daher in Kraft, wenn ich nach ihrer Errichtung geschäftsunfähig geworden sein sollte. Die Vollmacht ist nur wirksam, solange die bevollmächtigte Person die Vollmachtsurkunde besitzt und bei Vornahme eines Rechtsgeschäfts die Urkunde im Original vorlegen kann.“ Anschließend werden sechs Bereiche aufgeführt, in denen Vollmachten von besonderer Bedeutung sind: Gesundheitssorge und Pflegebedürftigkeit, Aufenthaltsbestimmung und Wohnungsangelegenheiten, Vertretung gegenüber Behörden und Versicherungen, finanzielle Angelegenheiten, Entschei-

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21.2 Betreuungsrecht

dungen über den Post und Fernmeldeverkehr und Vertretung vor Gericht. In Vollmachten sollten die Aufgaben, Rechte und Verpflichtungen des Bevollmächtigten zu diesen Bereichen aufgeführt sein. Eine Vollmacht kann – wie obiges Beispiel – auch Einschränkungen enthalten und dadurch die Wünsche des Betroffenen deutlich werden lassen; z. B. den Wunsch nach oder die Ablehnung von lebensverlängernden Maßnahmen oder den Wunsch, dass die Schmerzbekämpfung vorrangig vor einer Lebensverlängerung sein müsse oder auch den Wunsch, mit bestimmten Psychopharmaka behandelt zu werden und andere abzulehnen. Sie kann auch enthalten, dass sich der Betroffene unter (zu benennenden) Bedingungen für die Forschung zur Verfügung stellt.

Patientenverfügung Derartige schriftlich festgelegte Wünsche werden als Patientenverfügung bezeichnet. Ärzte dürfen sich nicht ohne Folgen über derartige Verfügungen hinwegsetzen, da es bei der Behandlung von entscheidungsunfähigen Patienten vornehmlich auf deren mutmaßlichen Willen und weniger auf deren wohlverstandenes Interesse ankommt (Nedopil 1998). Es gibt eine Vielzahl verschiedener Muster für Patientenverfügungen. Auch hier kann beim Bundesministerium der Justiz (www.bmj.bund. de) eine Broschüre mit Informationen und Musterverfügungen angefordert werden. Die Broschüre befasst sich vornehmlich mit Willensäußerungen bezüglich ärztlicher Eingriffe am Ende des Lebens, die Verfügungen können aber im Grundsatz auf andere Situationen, in denen Menschen zu eigenständigen Entscheidungen nicht fähig (einwilligungsunfähig) sind, übertragen werden. Eine solche für psychisch Kranke, bei denen die Gefahr besteht, dass sie auf Grund ihrer Krankheit einwilligungsunfähig werden, anwendbare Patientenverfügung könnte etwa lauten: „Ich ... (Name, Vorname, geboren am, wohnhaft in) bestimme hiermit für den Fall, dass ich wegen einer psychischen Krankheit meinen

Willen nicht mehr bilden kann oder aus anderen Gründen einwilligungsunfähig bin, dass ich folgendermaßen behandelt werden will: (Dabei sollte genannt werden, welcher ambulant behandelnde Arzt, welche Klinik und welche Medikation ggf. gewünscht werden und es sollten Alternativen benannt werden.)“ Derartige Patientenverfügungen sollten mit einem Arzt des Vertrauens in einem Zustand erstellt werden, in denen der Betroffene einwilligungsfähig ist, z.B. im Zustand der Remission nach einer Krankheitsepisode. Obwohl ursprüngliche große Hoffnungen in die Patientenverfügung bei psychisch Kranken gesetzt wurden, haben empirische Untersuchungen ergeben, dass diese wegen der mangelnden Selbstständigkeit der Patienten kaum angenommen werden (Swanson et al. 2001). Wenn eine Patientenfügung nicht vorliegt und eine Vollmacht nicht ausgestellt wurde, ist bei einwilligungsunfähigen Patienten, die ärztlich behandelt werden müssen, eine Betreuung erforderlich, damit der Betreuer für den Patienten in die Untersuchung und Behandlung einwilligen kann.

Betreuung Rechtliche Grundlagen Das Betreuungsrecht regelt den Umgang mit jenen Personen, die zwar volljährig, aber „aufgrund einer psychischen Krankheit oder einer körperlichen, geistigen oder seelischen Behinderung (ihre) Angelegenheiten nicht ganz oder teilweise zu besorgen“ vermögen (§1896 BGB). Die rechtlichen Bestimmungen für diese Personen sind weitgehend im Bürgerlichen Gesetzbuch (BGB), die Verfahrensvorschriften im Gesetz über die Freiwillige Gerichtsbarkeit (FGG) zusammengefasst; die Zuständigkeit für die rechtliche Behandlung derartiger Fälle liegt bei den Vormundschaftsgerichten. Nach § 1896 BGB müssen drei Voraussetzungen erfüllt sein, um die gerichtliche Anordnung einer Betreuung zu rechtfertigen: 1. Der Betreffende muss volljährig sein. 2. Er muss an einer Störung leiden, die

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– eine psychische Krankheit (darunter versteht man affektive und schizophrene Psychosen, körperlich begründbare Psychosen, Abhängigkeitserkrankungen, Neurosen und Persönlichkeitsstörungen, sofern ihre akuten psychosozialen Auswirkungen vergleichbar mit denen schwerer psychischer Erkrankungen sind) oder – eine körperliche Behinderung oder – eine geistige Behinderung (darunter versteht man angeborene oder frühzeitig erworbene Intelligenzdefizite) oder – eine seelische Behinderung (darunter versteht man die langfristigen psychischen Beeinträchtigungen, die als Folgen psychischer Krankheit auftreten, wie z. B. ein schizophrenes Residuum oder eine organisch bedingte Wesensänderung) sein kann. 3. Er darf aufgrund der unter (2) genannten Störung nicht in der Lage sein, einzelne, mehrere oder alle persönlichen Angelegenheiten zu besorgen (Erforderlichkeitsgrundsatz). Allerdings darf gegen den „freien Willen“ eines Volljährigen ein Betreuer nicht bestellt werden § 1896 (I a) BGB). Eine Betreuung kann auf Antrag des Betroffenen oder von Amts wegen erfolgen. Dabei darf der Betreuer nur für die Aufgabenkreise bestellt werden, in denen eine Betreuung erforderlich ist. Eine Betreuung von Amts wegen setzt voraus, dass der Betroffene aufgrund seiner Krankheit oder Behinderung seinen Willen nicht frei bestimmen kann (BayObLGZ 1995, 146–148). Dem Betreuten wird das über ihn im Betreuungsverfahren gefertigte Gutachten in aller Regel bekannt gemacht, in vielen Fällen muss es ihm sogar vollständig zugesandt werden (OLG Düsseldorf, R&P 1997, S. 40–42). Lediglich wenn ein ernsthafter gesundheitlicher Schaden bei der Kenntnisnahme des Gutachteninhalts zu befürchten ist, kann auf eine Unterrichtung des Betreuten verzichtet werden. Sollte noch kein Betreuer bestellt sein, kann das Gericht die Funktionen des Betreuers übernehmen, bis dieser bestellt wird (§ 1846 BGB).

21 Rechtliche Grundlagen der Behandlung

Einwilligungsvorbehalt Weder eine Betreuung noch eine Vollmacht allein hindern den Betroffenen, eigenständig seine Angelegenheiten zu regeln. Erst wenn vom Gericht zusätzlich ein Einwilligungsvorbehalt ausgesprochen wird (§1903 BGB), ist der Betreute für Handlungen, die unter den Einwilligungsvorbehalt fallen, auf die Zustimmung des Betreuers angewiesen. Ein Einwilligungsvorbehalt ist für jene Menschen vorgesehen, die aufgrund einer psychischen Störung unter Betreuung stehen und bestimmte rechtliche Angelegenheiten wegen ihrer Störung nicht oder nur mit einem erheblichen Risiko eines Schadens regeln können. Er darf nur eingerichtet werden, wenn durch die zu erwartenden rechtlichen Handlungen eine erhebliche Gefahr für die betreute Person selbst oder für ihr Vermögen zu befürchten ist. Es war die Absicht des Gesetzgebers, die Bereiche, in denen ein Einwilligungsvorbehalt ausgesprochen wird, so eng wie möglich zu halten. Allerdings wird sowohl von gerichtlicher Seite als auch von Sachverständigen vorgeschlagen, die unter Betreuung oder unter Einwilligungsvorbehalt fallenden Aufgabenbereiche globaler zu benennen und Ausnahmen aufzuzählen, die von der Zustimmung des Betreuers ausgenommen werden sollen (Röchling 1993). Globale Bereiche sind z. B. die Gesundheitsfürsorge, die Fürsorge in rechtlichen Auseinandersetzungen, die Aufenthaltsbestimmung oder die Vermögenssorge. Eine differenzierte Regelung könnte z. B. so aussehen, dass ein Einwilligungsvorbehalt für die Vermögenssorge ausgesprochen wird, dass jedoch Geldausgaben bis 100 € von diesem Einwilligungsvorbehalt ausgenommen werden. Gerichtsentscheidungen haben die Betreuerbestellung gegen den Willen des Betroffenen und die Anordnung eines Einwilligungsvorbehalts davon abhängig gemacht, dass der Betreute seinen Willen aufgrund seiner Krankheit nicht frei äußern könne (BayObLG GZ 1993, 774; Dodegge 1997). Der Einwilligungsvorbehalt unterliegt somit ähnlichen Voraussetzungen wie die Geschäftsunfähigkeit. Die Frage, ob ein Einwilligungsvorbehalt für den Aufgabenkreis „ärztliche Behandlungen“ mit der Rechtspre-

21.2 Betreuungsrecht

chung vereinbar ist, erscheint unklar, da es sich dabei nicht um ein Rechtsgeschäft, sondern um Vereinbarungen handelt, bei denen es nicht auf die Geschäftsfähigkeit ankommt und eingreifendere Maßnahmen, wie riskante ärztliche Eingriffe oder eine Unterbringung, ohnehin einer vormundschaftsrichterlichen Genehmigung bedürfen (OLG Düsseldorf 1995, FamRZ, S. 118–119).

Geschäftsunfähigkeit und Betreuung Bei ausgeprägter Behinderung stellt sich die Frage nach der Geschäftsfähigkeit des Patienten. Ist ein Patient geschäftsunfähig im Sinne des §104 BGB, ersetzt die Erklärung des Betreuers jene des Patienten. Ein Einwilligungsvorbehalt ist nicht erforderlich, weil der Betreuer nicht in Entscheidungen des Patienten einwilligen kann, sondern für ihn entscheiden muss. Die Geschäftsunfähigkeit ist jedoch unabhängig von der Betreuungsnotwendigkeit zu klären (s. Kap. 5.1).

Zustimmung des Vormundschaftsgerichts In Ergänzung zur Hierarchie, die sich auf das Ausmaß der Störung bezieht, orientiert sich eine weitere, im Betreuungsrecht zur Geltung kommende Hierarchie an den notwendigen Rechtseingriffen. Ist eine Betreuung für einen Patienten eingerichtet oder besteht eine Vollmacht, so kann der Betreuer/Bevollmächtigte im Interesse des Patienten und für ihn Willenserklärungen abgeben. Von dieser allgemeinen Regelung gibt es jedoch Ausnahmen, wenn die Rechte des Patienten erheblich beeinträchtigt werden. Entscheidungen über den Fernmeldeverkehr oder über die Entgegennahme, das Öffnen und Anhalten der Post dürfen vom Betreuer nur dann getroffen werden, wenn dies vom Gericht ausdrücklich angeordnet wurde (§ 1896 BGB). Die Kündigung eines Mietverhältnisses, eine Wohnungsauflösung oder das Eingehen eines Vertrages, der zu wiederkehrenden Leistungen verpflichtet, bedarf in jedem Einzelfall der Genehmigung des Vormundschaftsgerichts

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(§ 1907 BGB). Weiter ist eine vormundschaftsrichterliche Zustimmung auch erforderlich, wenn freiheitsentziehende Maßnahmen durchgeführt werden (§ 1906 BGB). Darunter ist nicht nur die Unterbringung in einer geschlossenen Abteilung, sondern auch ein Freiheitsentzug durch mechanische Vorrichtungen oder Medikamente, die lediglich zur Dämpfung eingesetzt werden, zu verstehen. Die gesetzlichen Vorschriften, die es dem Richter ermöglichen, einer freiheitsentziehenden Maßnahme zuzustimmen, sind relativ begrenzt. Freiheitsentzug (geschlossene Unterbringung) und Freiheitsbeschränkung (z. B. Bauchgurt oder Sedierung) dürfen nach dem Betreuungsrecht nur erfolgen, wenn die Gefahr besteht, dass sich der Patient selbst tötet oder sich erheblichen gesundheitlichen Schaden zufügt, oder wenn eine Untersuchung erfolgen muss, die ohne Beschränkungen des Betreuten nicht durchgeführt werden kann, der Betreute aber nicht in der Lage ist, die Notwendigkeit dieser Untersuchung zu erkennen. Das Bayerische Oberste Landesgericht hat die unfreiwillige geschlossene Unterbringung auf jene Personen begrenzt, die aufgrund ihrer Erkrankung zur freien Willensbildung unfähig sind (AZ 32 BR 7/93) (Dodegge 1993). Umstritten ist in der Rechtsprechung noch, ob freiheitsbeschränkende Maßnahmen einer zusätzlichen richterlichen Genehmigung bedürfen, wenn sie bei Patienten erfolgen, die gegen ihren Willen geschlossen untergebracht sind (Dodegge 1993; Klüsener und Rausch 1993). Im Eilfall kann die Unterbringung – ebenso wie eine notfallmäßige ärztliche Behandlung – auch vor der Bestellung eines Betreuers erfolgen (§ 1846 BGB). In diesen Fällen übernimmt das Gericht die Aufgaben des Betreuers, bis dieser zumindest vorläufig bestellt ist. Sterilisation: Eine Sterilisation ist nur dann möglich, wenn sowohl der Betreuer als auch der Vormundschaftsrichter und der Betroffene selbst dieser Operation zustimmen (§ 1905 BGB). Bei Minderjährigen ist die Einwilligung in eine Sterilisation nicht ausreichend, um einen solchen Eingriff zu ermöglichen. In jedem Fall ist eine Begutachtung erforderlich, wobei der behandelnde Arzt nicht als Gutachter tätig werden darf. Nach der Justizstatistik wurden in

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den Jahren 1992–1994 342 Anträge auf Sterilisation von Betreuten gestellt, 239 davon wurden genehmigt. Die meisten Anträge werden wegen geistiger Behinderung der Betroffenen gestellt. Ablehnungen der Sterilisation erfolgten am häufigsten, weil die Betreuten nicht für dauerhaft einwilligungsunfähig erachtet wurden (Gaidzik und Hiersche 1999).

Begutachtung Das Betreuungsrecht hat eine Reihe von Begutachtungsproblemen aufgeworfen, da bei den verschiedenen Maßnahmen jeweils getrennte Gutachten erforderlich sind, die vom Sachverständigen unterschiedliche Qualifikationen fordern. Die §§ 68 b Abs. 1 und 70 e FGG regeln die Aufgaben des Sachverständigen. Eine Begutachtung ist erforderlich bei der Einrichtung einer Betreuung. Der Gutachter sollte neben der Frage nach der Notwendigkeit einer Betreuung auch die Frage nach der Anordnung eines Einwilligungsvorbehalts beantworten. Eine besondere fachliche Qualifikation wird im Gesetz von diesem Gutachter nicht verlangt (§ 68 b FGG). Demgegenüber wird von dem Gutachter, der den Patienten wegen der Anordnung einer Unterbringungsmaßnahme untersucht, eine fachliche Qualifikation als Arzt für Psychiatrie oder zumindest als Arzt mit Erfahrungen in der Psychiatrie verlangt (§ 70 e FGG). Auch die Verlängerung einer Unterbringungsmaßnahme erfordert die Begutachtung durch einen fachlich qualifizierten Arzt. Eine weitere gutachterliche Äußerung ist erforderlich, wenn eine Untersuchung, Heilbehandlung oder ein ärztlicher Eingriff bei einem einwilligungsunfähigen, betreuten Patienten vorgenommen werden soll. Dieses Gutachten darf nicht von jenem Arzt erstellt werden, welcher die Untersuchung oder Behandlung durchführt. Nach heutigem Stand hat das Gutachten zumindest folgende Punkte verständlich und nachvollziehbar darzulegen: 1. Art, Umfang und Zeitpunkt der eigenen Untersuchungen sowie Angaben der Quellen, auf welche sich das Gutachten stützt. 2. Darstellung des Sachverhaltes.

21 Rechtliche Grundlagen der Behandlung

3. Klinische Diagnose und Subsumption unter einen Begriff des § 1896 Abs. 1 BGB. 4. Auswirkungen der Krankheit auf die Fähigkeit, bestimmte Angelegenheiten zu regeln. 5. Angaben über den zu regelnden Aufgabenkreis – Ausnahmen vom Regelungsbedarf. 6. Gegebenenfalls Notwendigkeit eines Einwilligungsvorbehaltes für bestimmte Aufgabenkreise – voraussichtliche Dauer des Einwilligungsvorbehaltes. 7. Gegebenenfalls Notwendigkeit einer geschlossenen Unterbringung zum Zwecke einer Untersuchung des Gesundheitszustandes (§ 1906 Abs. 1 Nr. 2 BGB), oder um eine Gefahr vom Betroffenen abzuwenden (§ 1906 Abs. 1 Nr. 1 BGB). 8. Gegebenenfalls Vorliegen der Voraussetzungen für Geschäftsunfähigkeit. 9. Grundsätzlich muss in jedem Betreuungsgutachten auch dazu Stellung genommen werden, ob durch die Anhörung des Betroffenen vor Gericht und durch die Mitteilung des Gutachteninhaltes und des Betreuungsbeschlusses gesundheitliche Schäden für den Probanden zu befürchten sind. Das Gericht ist nämlich verpflichtet, dem zu Betreuenden den Gerichtsbeschluss und die Gründe, die zu dem Gerichtsbeschluss führten, mitzuteilen, falls durch diese Mitteilung kein Schaden für ihn zu erwarten ist (§ 70 g FGG). Die Gutachten sollten einerseits verständlich die einzelnen Schritte der fachlichen Schlussfolgerungen erläutern, andererseits sich auf die Beantwortung der jeweiligen Gutachtensfragen beschränken. Sie sollen eine nachvollziehbare Begründung, warum bei einer bestimmten Störung eine Betreuung überhaupt erforderlich ist und warum bestimmte Bereiche von dieser Notwendigkeit betroffen sind, enthalten. Der Zwischenschritt, der von der klinischen Diagnose und ihrer Subsumption unter einen juristischen Begriff des § 1896 BGB zu ihrer konkreten Auswirkung im rechtlichen Bereich führt, sollte aufgrund allgemeiner klinischer Erfahrungssätze und ihrer Anwendung auf den spezifischen Einzelfall dem Richter und dem Betroffenen verständlich machen, warum ein

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21.3 Behandlung unter geschlossenen Bedingungen

Rechtseingriff eine Hilfe darstellt und der Abwendung eines Schadens dienen kann. Erst durch die Darstellung dieser Zwischenschritte wird die gutachterliche Schlussfolgerung nachvollziehbar, und eine sachgerechte individuelle Beschlussfassung des Gerichts möglich.

21.3 Behandlung unter geschlossenen Bedingungen Die Behandlung in geschlossenen Einrichtungen gegen den Willen des Betroffenen oder ohne die Notwendigkeit seiner Zustimmung wird rechtlich als Unterbringung bezeichnet. Unterbringungen dienen der Abwendung von Schaden vom Kranken selbst, der Sicherung der Allgemeinheit, aber auch der Ermöglichung von Untersuchungen, um die Notwendigkeit rechtlicher Maßnahmen gegen den Willen eines Kranken, der sich selbst oder anderen schaden könnte, zu ergründen. Gesetzliche Grundlagen für eine Unterbringung sind im Strafrecht die §§ 63 und 64 StGB und die §§ 81a und 126a StPO, im Zivilrecht sind es der § 1906 BGB Betreuungsrecht oder die landesrechtlichen Unterbringungsgesetze oder Gesetze über Hilfen und Schutzmaßnahmen bei psychisch Kranken (PsychKG). Muss eine Unterbringung erfolgen, weil der Patient andere oder die öffentliche Sicherheit und Ordnung gefährdet, müssen die landesrechtlichen Unterbringungsgesetze oder PsychKG angewendet werden. Die Unterbringung kann sofort und vorübergehend, aber auch längerfristig (Höchstdauer 2 Jahre) erfolgen. Um auch bei langwierigen Rechtsverfahren eine möglichst rasche Hilfe oder Sicherung zu ermöglichen, sind in den jeweiligen Gesetzen einstweilige oder vorläufige Maßnahmen vorgesehen. Die sofortige vorläufige Unterbringung nach den PsychKG oder Unterbringungsgesetzen sind auf 3 Monate begrenzt. Die einstweiligen Anordnungen nach dem Betreuungsrecht dürfen 6 Monate nicht überschreiten, können aber maximal auf ein Jahr verlängert werden (§ 69f, 2 FGG). Auch in diesen Fällen kann der Vormundschaftsrichter die Funktionen des Betreuers übernehmen, bis ein solcher bestellt ist.

Bei der Behandlung von geschlossen untergebrachten Patienten muss zwischen der Anlasskrankheit, nämlich jener Krankheit, die zur Einweisung in eine geschlossene Unterbringung geführt hat, und sonstigen Erkrankungen unterschieden werden. Bezüglich der Anlasserkrankung ist eine Behandlung gegen den Willen des Patienten möglich, wenn sie ärztlich erforderlich und unaufschiebbar ist, und ohne Behandlung eine erhebliche Gefahr für die Gesundheit des Patienten oder für andere bestünde. In diesen Fällen kann sich aus der Gesundheitsfürsorgepflicht der Einrichtungen sogar eine Behandlungspflicht ableiten lassen (Schöch 2004). Auf die Einwilligungsfähigkeit des Patienten kommt es dabei letztendlich nicht an. Wenn die Gefährlichkeit für andere der Grund für die geschlossene Unterbringung ist, ergibt sich letztendlich aus diesen Überlegungen auch eine Duldungspflicht der Patienten für die Behandlung der Anlasskrankheit, wenn dadurch eine akute Gefährlichkeit verringert werden kann. In Nordrhein-Westfalen und in Bremen sind allerdings die ärztlichen Maßnahmen – mit Ausnahme von Untersuchungen aus hygienischen Gründen – analog der Grundsätze für zivilrechtliche Behandlung geregelt. Diese Grundsätze gelten nicht, wenn schon allein durch die Unterbringung die Gefährlichkeit beseitigt ist. Dann ist bei einwilligungsfähigen Patienten die Zustimmung des Patienten und bei einwilligungsunfähigen Patienten eine Ersatzeinwilligung durch einen gesetzlichen Vertreter erforderlich. Die Schwelle für eine Behandlung gegen den Willen des Patienten ist bei sonstigen Erkrankungen wesentlich höher. Hier gelten im Wesentlichen die Voraussetzungen, die auch ansonsten das Arzt-Patient-Verhältnis regeln.

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22

Qualitätsmanagement, Leitlinien: Entwicklung und Implementierung von Leitlinien

B. Janssen, R. Menke und W. Gaebel

22.1 Qualitätsmanagement in der Psychiatrie Die gegenwärtige gesundheitspolitische Diskussion wird nachhaltig durch Forderungen nach mehr Qualität und Effizienz im Gesundheitswesen bestimmt. Auch die psychiatrische Versorgung stellt sich mit zunehmender Aufmerksamkeit Fragen nach Behandlungsvariationen, Leitlinienkonformität in der Behandlung und der Erschliessung möglicher Optimierungsspielräume. Verglichen mit anderen medizinischen Teildisziplinen haben systematische Bemühungen um Qualitätsmanagement in der Psychiatrie in Deutschland eine relativ junge Geschichte. Seit gut 10 Jahren sind jedoch auch in der psychiatrischen Versorgung zunehmend Bestrebungen zu erkennen, den Anschluss an den diesbezüglich erreichten Stand in anderen medizinischen Disziplinen zu sichern. Qualitätssicherung und Qualitätsmanagement in der Psychiatrie können dabei prinzipiell auf alle Aspekte therapeutischen Entscheidens und Handelns in den Bereichen Diagnostik, Therapie, Rehabilitation und Nachsorge ausgedehnt werden, unter Berücksichtigung der jeweiligen institutionellen und versorgungspolitischen Rahmenbedingungen. „Quality of care is the degree to which health services for individuals and populations increa-

se the likelihood of desired outcomes and are consistent with current professional knowledge“ lautet eine bekannte Definition des amerikanischen Institute of Medicine aus dem Jahre 1990 (IOM 1990). Diese Beschreibung findet ihre Entsprechung in den Regelungen des Sozialgesetzbuch V, wonach eine bedarfsgerechte, dem Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechende Versorgung der Versicherten gefordert ist. Von Leistungserbringern und Krankenkassen wird jedoch weiterhin erwartet, hierbei den Rahmen des Notwendigen nicht zu überschreiten und eine wirtschaftliche Erbringung der Behandlungsleistungen zu sichern (vgl. § 70 SGBV). Die Gesundheitsversorgung soll idealerweise einen Ausgleich zwischen Qualität, Humanität und Wirtschaftlichkeit erreichen. Der Gesetzgeber hat zudem eine Verpflichtung zur Sicherung und Weiterentwicklung der Versorgungsqualität festgeschrieben (vgl. 135a SGBV). Krankenhäuser der Regelversorgung sind nach dem Sozialgesetzbuch aufgefordert, ein klinikinternes Qualitätsmanagement einzurichten und sich an einrichtungsübergreifenden Massnahmen der Qualitätssicherung – beispielsweise in Form von Qualitätsvergleichen – zu beteiligen, womit insbesondere eine Optimierung der Ergebnisqualität angezielt wird. Niedergelassene Ärzte,

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22 Qualitätsmanagement, Leitlinien: Entwicklung und Implementierung von Leitlinien

Zahnärzte und Psychotherapeuten sind ebenfalls zu praxisübergreifender Qualitätssicherung und – seit dem Gesundheitsmodernisierungsgesetz (GMG) – zur Einrichtung eines internen Qualitätsmanagements verpflichtet. Unabhängig von der aktuellen Diskussion haben Maßnahmen zur Sicherung der diagnostischen und therapeutischen Qualität innerhalb der ärztlichen Profession selbstverständlich bereits eine lange Tradition. Hierzu zählen bspw. die Krankenakte als Behandlungsdokumentation, Visite, Konsil oder Supervision, die Teilnahme an Fortbildungen oder Ring-Tests. Diese vielfach gut eingeführten Maßnahmen dienen zunächst der Sicherung der erreichten Behandlungsqualität, die einzelnen Ansätze blieben jedoch unverbunden und – gemessen an der Forderung nach einem umfassenden Qualitätsmanagement – relativ unstrukturiert. Bisherige Versuche, im Bereich der Psychiatrie Instrumente und Methoden des Qualitätsmanagements zu entwickeln oder anzuwenden griffen vielfach auf entsprechende Erfahrungen aus den somatischen Fächern oder gar direkt aus dem Industrie- bzw. Dienstleistungssektor zurück. Die medizinische Versorgung neuro-psychiatrischer Erkrankungen weist jedoch – auch verglichen mit anderen Krankheitsbildern – Besonderheiten auf, denen Rechnung getragen werden sollte. Dazu gehören bspw. in der Regel stark individualisierte Krankheitsverläufe, therapeutisch eine Kombination von Medikation und „sprechender“ Medizin, erhebliche Belastungen für Patient und Angehörige sowie eine schwierige Operationalisierung der Erfolgsmessung. Als verdienstvoll muss daher zunächst die Entwicklung einer Psychiatrischen Basisdokumentation durch Cording und Kollegen angesehen werden, um erstmalig eine standardisierte Qualitätserfassung und -darlegung in der Psychiatrie zu ermöglichen. Wenn sich die „BADO“ dennoch bislang nicht im erhofften Maße hat durchsetzen können, werden als Ursachen u. a. abnehmende Datenqualität unter Routinebedingungen geltend gemacht sowie die Beschränkung auf krankheitsübergreifende Skalen zur Ergebnisdokumentation mit ungenügendem spezifischem Aussagewert (Richter 2004). Ein Ausweichen auf routinemässig generierte adminis-

trative Daten verbietet sich weitgehend, da erhebliche technische und methodische Probleme zu erwarten sind (Richter 2004). Das Problem einer aussagefähigen, auch unter Alltagsbedingungen einsetzbaren, EDV-fähigen psychiatriespezifischen Qualitätsdokumentation kann demnach bislang noch als nicht abschließend gelöst angesehen werden. Eine für die Bundesrepublik relativ neue Entwicklung stellt die Diskussion um die Entwicklung und Implementierung von Behandlungsleitlinien im Interesse einer stärkeren Evidenzbasierung des ärztlichen Handelns dar. Im angloamerikanischen Raum hat sich die Entwicklung von Leitlinien zu Diagnostik und Therapie bereits seit längerem etablieren können, in Europa kommt vor allem Großbritannien und den Niederlanden eine führende Rolle in der Leitliniendiskussion zu. In der Bundesrepublik erhielt der Themenbereich Leitlinien jedoch breiten Auftrieb durch die im GKV-Gesundheitsreformgesetz 2000 angestrebte Verankerung des Prinzips der evidence based medicine (EBM) im Bereich ambulanter und stationärer Leistungen (§ 136 – § 137e SGBV). Entsprechend einer verbreiteten gemeinsamen Formulierung von KBV und Bundesärztekammer können Leitlinien verstanden werden als „systematisch entwickelte Entscheidungshilfen über die angemessene ärztliche Vorgehensweise bei speziellen gesundheitlichen Problemen, ... Leitlinien sind wissenschaftlich begründete und praxisorientierte Handlungsempfehlungen.“ (Gemeinsame Definition von KBV und Bundesärztekammer, DÄ 1997 (A) 2154). Eine weitere, weithin anerkannte Definition des US-amerikanischen Institute of Medicine verweist zudem auf die Notwendigkeit, auch der Patientenseite vermehrt Orientierungshilfen an die Hand zu geben, und beschreibt Leitlinien als „systematically developed statements to assist practitioner and patient decisions about appropriate health care for specific clinical circumstances“ (Field und Lohr 1990). In Abgrenzung von Empfehlungen und Richtlinien bilden Leitlinien somit „Orientierungshilfen im Sinne von Handlungs- und Entscheidungskorridoren, von denen in begründeten Fällen abgewichen werden kann oder muss ...“

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22.2 Qualität von Leitlinien?

(Gemeinsame Definition von KBV und Bundesärztekammer, DÄ 1997 (A) 2154). Bereits in den 80er Jahren wurden Leitlinien zur Therapie von Schizophrenie, Angststörungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen durch das Royal College of Australian Psychiatrists publiziert, deren Validität jedoch aus methodischen Erwägungen vielfach in Frage gestellt wurde. Weiterhin legte die American Psychiatric Association (APA) eine Reihe von Leitlinien zu unterschiedlichen Krankheitsbildern vor, darunter beispielsweise solche zu affektiven Störungen und Essstörungen. Ebenfalls in den USA konnten unter Beteiligung der Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) Leitlinien zur Depression entwickelt werden (Gaebel und Falkai 1996). Auch in der Bundesrepublik blickt die Entwicklung medizinischer Leitlinien bereits auf mehrere Jahrzehnte zurück. Ausgehend von Bundesärztekammer und Kassenärztlicher Bundesvereinigung als Institutionen der ärztlichen Selbstverwaltung wurden seit etwa Mitte der sechziger Jahre vornehmlich interdisziplinär orientierte Leitlinien und Richtlinien erarbeitet; auf Anregung des Sachverständigenrates im Gesundheitswesen koordiniert zudem seit Mitte der neunziger Jahre die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) die Verabschiedung von Leitlinien durch ihre Mitgliedsverbände, sodass zusammen mit weiteren national und international, auf Einzelinitiative oder durch wechselnde Institutionen herausgegebenen Leitlinien dem Arzt mittlerweile eine Vielzahl derartiger Orientierungshilfen vorliegt (Kirchner et al. 2001; eine umfassendere historische Bestandsaufaufnahme findet sich auch in Ollenschläger et al. 2005). Mit dem Einsetzen der Leitlinien-Diskussion in Deutschland bestand relativ schnell Konsens darüber, dass die Nutzung dieses Instruments auch für den Bereich der psychiatrischen Erkrankungen dringend erforderlich sei, da auch hier die vorhandenen therapeutischen Möglichkeiten nicht immer durchgängig genutzt werden mit entsprechend negativen gesundheitsökonomischen Konsequenzen (DGPPN 1997; Gaebel und Falkai 2003).

Mit einer stärkeren Orientierung des therapeutischen Handelns an Leitlinienempfehlungen verbindet sich in der Regel eine ganze Reihe hochgesteckter Erwartungen. Als vorrangiges Ziel von Leitlinien wird übergreifend die „Bereitstellung von Empfehlungen zur Erreichung einer optimalen Qualität der Gesundheitsversorgung“ genannt (Leitlinienmanual 2001, p. 5). Der behandelnde Arzt kann im Idealfall evidenzbasierte, wissenschaftlich fundierte Entscheidungsunterstützung in Diagnostik und Therapie erwarten. Zudem sehen die Befürworter von Leitlinien die bereits angesprochene „Stärkung der Stellung des Patienten“ (Empfehlung des Europarates 2002), durch Berücksichtigung seiner Bedürfnisse und Einstellungen im Rahmen der Leitlinienentwicklung und durch „Information der Öffentlichkeit über notwendige und angemessene Massnahmen“ in der Behandlung (Ollenschläger et al. 2005). Versorgungspolitisch führt eine im Zuge der angestrebten Qualitätsoptimierung implizite „Vermeidung überflüssiger und überholter medizinischer Massnahmen und unnötiger Kosten“ (Ollenschläger et al. 2005) zur Realisierung von Effizienzsteigerungen und leistet so einen Beitrag zur Kostendämpfung im Gesundheitswesen (Empfehlung des Europarates 2002). Der Sachverständigenrat im Gesundheitswesen erwartet ebenfalls einen Beitrag zum Abbau bestehender Elemente der Über-, Unter- bzw. Fehlversorgung sowie zur Mobilisierung von Qualitäts- und Wirtschaftlichkeitsreserven (SVR 2001).

22.2 Qualität von Leitlinien? Nachdem die bundesrepublikanische LeitlinienDebatte anfänglich vor allem durch die Frage nach Sinn und Grenzen von Leitlinien geprägt war, gefolgt von einer Phase der „aktionsorientierten Produktion“ beispielhafter Leitlinien, ist sie aktuell durch eine Vielzahl von Bestrebungen zur Qualitätsförderung von Leitlinien in der Medizin bestimmt. Leitlinien müssen demnach selbst eine Reihe von Qualitätsanforderungen erfüllen. Dazu gehört zum einen ihre regelmäßige Revision im Sinne einer Anpassung an den Fortschritt des

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22 Qualitätsmanagement, Leitlinien: Entwicklung und Implementierung von Leitlinien

Wissens. Zum anderen sind aber bereits bei ihrer Entstehung bestimmte Spielregeln zu beachten. Die methodische Qualität der Leitlinienentwicklung kann mit Hilfe von Leitlinien-BewertungsInstrumenten wie AGREE (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Europe) oder dem deutschen Leitlinien-Bewertungsinstrument DELBI eingeschätzt werden. AGREE wurde von einer internationalen Wissenschaftlergruppe in Europa entwickelt, um sowohl die Qualität der Berichterstattung einer Leitlinie als auch die Qualität von Teilen der Leitlinien-Empfehlungen zu beurteilen (AGREE collaboration 2003). Das Instrument ermöglicht eine Beurteilung der prospektiven Validität einer Leitlinie, d. h. der Wahrscheinlichkeit, mit der sie ihr beabsichtigtes Ziel erreicht. Unberücksichtigt bleibt jedoch der voraussichtliche Einfluss einer Leitlinie auf den Gesundheitszustand der Patienten. Auf der Basis des AGREE-Instrumentes wurde von einer deutschen multidiszplinären Expertengruppe eine Leitlinien-Checkliste erarbeitet, die im Juli 2005 verabschiedet wurde und Empfehlungen sowohl zur Entwicklung als auch zur Bewertung von Leitlinien enthält (AWMF und ÄZQ 2005/2006). Dieses Deutsche Leitlinien-Bewertungsinstrument (DELBI; http://www.delbi.de/) stellt im Wesentlichen eine deutsche Version des AGREE-Instrumentes dar, ergänzt jedoch durch Kriterien für die Akzeptanz und Umsetzung von Leitlinien im deutschen Gesundheitssystem. Entsprechend einer weiteren, in Zusammenarbeit von Wissenschaftlichen Fachgesellschaften und ärztlicher Selbstverwaltung entwickelte Systematik zur Beurteilung der Leitlinienentwicklung (AWMF/ÄZQ 2000) (s. a. Abb. 22.1), sind die anfänglich in der Bundesrepublik insbesondere auf Initiative einzelner Fachgesellschaften vorgelegten Leitlinien überwiegend noch der Stufe I (Erarbeitung und informelle Autorisierung durch Expertengruppe) bzw. Stufe II (Formale Konsensusfindung einschließlich Evidenzbewertung) zuzuordnen, während aktuelle und künftige Leitlinien sich im Interesse höchstmöglicher Evidenzbasierung an der Stufe III (Leitlinie mit allen Elementen systematischer Erstellung) orientieren. Für den Bereich der neuro-psychiatrischen Erkrankungen sei hier stellvertretend auf die durch die Deutsche Ge-

sellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) herausgegebene Reihe von Praxisleitlinien hingewiesen, deren erste sich mit der Schizophrenie befasste (DGPPN 1998); eine überarbeitete Neufassung steht jetzt als erste DGPPN-Leitlinie auf dem Niveau einer evidenzbasierte Stufe-III-Leitlinie zur Verfügung (DGPPN 2006).

22.3 Implementierung und Evaluation von Leitlinien Die Praxis hat zudem gezeigt, dass es nicht nur auf die Herausgabe von Leitlinien ankommt, sondern dass diese auch disseminiert, implementiert und evaluiert werden müssen (ÄZQ 2002). Diese Schritte sind entscheidend, da Leitlinien andernfalls Gefahr laufen, den Adressaten entweder nicht zu erreichen oder keine Anwendung in der Routineversorgung zu finden (Cabana et al. 1999; Grimshaw et al. 1995). Versuche zur Implementierung von Leitlinien in die Versorgungslandschaft sind in der Vergangenheit wiederholt auf Widerstände innerhalb der ärztlichen Profession gestoßen, die unter anderem durch prinzipielle methodische Vorbehalte gegenüber der evidenzbasierten Medizin, das Gefühl einer Überflutung mit Leitlinien oder Angst vor einem Verlust ärztlicher Autonomie begründet waren (Schmacke 2004).

22.4 Literaturübersicht: Effektivität von Leitlinien Wenn auch die methodische Qualität einzelner gegenwärtig national und international vorliegender Behandlungsleitlinien offenbar grundsätzlich noch in Richtung durchgängiger Evidenzbasierung verbessert werden kann (vgl. bspw. den Leitlinien-Clearingbericht Depression der ÄZQ; ÄZQ 2003), so liegen doch bereits positive Erfahrungen mit der Implementierung vor. Panzarino stellte zum Beispiel in einer Übersichtsarbeit Belege für die kostenbezogene Überlegenheit rechtzeitiger und angemessener Behandlung depressiv Erkrankter zusammen, insbesondere verursacht durch die Linderung

605

22.4 Literaturübersicht: Effektivität von Leitlinien

Abbildung 22.1: Einteilung von Leitlinien (LL) nach Evidenzgraden

somatischer Begleiterkrankungen (Panzarino 1998). Verbosky und Mitarbeiter wiesen in einem Allgemeinkrankenhaus Verweildauersenkungen bei gezielter medikamentöser Behandlung von Patienten mit diagnostizierten sekundären Depressionen gegenüber nicht antidepressiv behandelten Patienten nach, verbunden mit Kostenreduzierungen von etwa US $ 25.000 je Fall (Verbosky et al. 1993). Revicki und Mitarbeiter konnten eine Steigerung der Patientenzufriedenheit sowie Kostenoptimierungen bei leitliniengerechter antidepressiver Medikation nachweisen (Revicki et al. 1998). In der ambulanten allgemeinärztlichen Versorgung belegten Simon et al. (Simon et al. 2001) nach einer multidimensionalen Intervention (Video-gestützte Weiterbildung, routinemäßige Konsile bei stationären Fachärzten, Algorithmen-gestützte Medikation, psychosoziale Betreuung nach Bedarf, beständiges Monitoring der medikamentösen

Compliance) innerhalb eines 6-Monats-Zeitraums einen signifikanten Zuwachs an depressionsfreien Tagen sowie eine Steigerung der Lebensqualität für die Patienten bei lediglich geringfügigen Mehrkosten. Bruce et al. zeigten einen signifikanten Rückgang von Suizidgedanken bei älteren depressiven Hausarztpatienten nach Einführung eines leitlinien-gestützten Suizidmanagements, der positive Effekt zeigte sich unabhängig vom Grad der Depressivität (Bruce et al. 2004). Leitlinien-gestützte Informationen für eine Laien-Öffentlichkeit konnten das eigene Erkennen depressiver Symptome und die Akzeptanz der Diagnosestellung durch Betroffene signifikant verbessern (Patel et al. 2004). Zahlreiche Übersichtsarbeiten bestätigen eine grundsätzlich positive Wirkung von Leitlinien auf die Qualität von Behandlungsprozess und -ergebnis (zusammenfassend Gold et al. 1995; Margolis und Cretin 1999; Hall und Wise 1995;

606

22 Qualitätsmanagement, Leitlinien: Entwicklung und Implementierung von Leitlinien

Gilbody et al. 2003; eher kritisch für den Bereich der schizophrenen Störungen Weinmann 2007). Im Ergebnis versprechen offenbar insbesondere folgende Strategien Erfolge bei der Überwindung von Implementationsbarrieren (Grimshaw et al. 2001; Grol 2001):  Gezieltes Aufsuchen von Leistungserbringern durch Peers oder andere akzeptierte Experten, qualitätsbezogenes Feedback  Verwendung fallbezogener, leitlinienbasierter Erinnerungssysteme (insbesondere bei Nutzung EDV-unterstützter Lösungen)  Interaktive Elemente im Rahmen von Fortbildungsveranstaltungen bzw. eLearning Den nachhaltigsten Interventionserfolg konnten aufwändige integrierte Vorgehensweisen unter Bündelung der genannten Einzelelemente zeigen. Insbesondere zur Implementierung müssen daher künftig vermehrt – möglichst in Verbindung mit Maßnahmen zur CME – verbindliche Strategien entwickelt werden (vgl. Selbmann und Kopp 2005). Innovative Methoden, wie leitlinienbasierte und computerassistierte Entscheidungshilfen (Janssen et al. 2005a) befinden sich derzeit – ebenso wie Untersuchungen zur Leitlinienkonformität ärztlichen Handelns (Janssen et al. 2005b) sowie zur Outcomeverbesserung durch Leitlinienanwendung – im Entwicklungsbzw. Erprobungsstadium. Im Interesse der bereits angesprochenen gewünschten Übertragbarkeit der Ergebnisse in Modelle der Integrierten Versorgung werden sowohl unterschiedliche Behandlungssettings fokussiert – ambulant/stationär – als auch mit den Haus- bzw. Nervenärzten kooperierende Behandlergruppen eingeschlossen (Janssen et al. 2004).

22.5 Exkurs: Effizienz oder Effektivität von Leitlinien? Vielschichtige Erwartungen an Leitlinien als Instrument auf der einen Seite, die skizzierten bereits vorliegenden Erfahrungen mit ihrer Implementierung auf der anderen Seite werfen die Frage auf, in welcher Weise sich messbare Belege für po-

sitive Effekte leitlinien-orientierter Therapie finden lassen. Mit dem Begriff der Effektivität wird in der Qualitätsdiskussion im Allgemeinen das Verhältnis von erreichtem Ziel zu definiertem Ziel bezeichnet. Ein Verhalten kann somit dann als effektiv bezeichnet werden, wenn es ein vorgegebenes Ziel erreicht – hingegen ist es wenig effektiv, wenn das Ziel nicht oder nur teilweise erreicht wird. Der Grad an Effektivität ist jedoch unabhängig vom zur Zielerreichung erforderlichen Aufwand, der anhand des Kriteriums der Effizienz beurteilt werden kann. Effektivität wird daher auch als Indikator in der Gesundheitssystemforschung herangezogen, um bspw. die Wirksamkeit von Versorgungsstrukturen oder Therapieverfahren beurteilen zu können. Hierzu werden unter anderem auch die Kosten, die Häufigkeit der Leistungsinanspruchnahme oder Faktoren wie die Lebensqualität des Patienten einbezogen. Für eine Beurteilung der grundsätzlichen Wirksamkeit stärker leitlinien-orientierter Behandlung erscheint daher zunächst der Rückgriff auf den Begriff der Effektivität sinnvoll. Der Wunsch nach Überprüfung der Wirksamkeit leitlinien-orientierter Therapie führt zwangsläufig zur Notwendigkeit, aussagefähige Marker für die Effektivitätsmessung zu definieren (vgl. Tab. 22.1). Hierbei können etwa Messungen des erreichten Behandlungs-Outcome bzw. der Prozessqualität ergänzt werden durch eine Beurteilung der erreichten Leitlinienkonformität in der ärztlichen Entscheidungsfindung (Weinmann et al. 2005), im Sinne einer Beurteilung des Implementationsgrades der Leitlinie.

22.6 Forschungsprojekte zu Qualitätsmanagement in der Psychiatrie – Beispiele Stellvertretend für eine ganze Reihe in den letzten Jahren durchgeführter Projekte zur Entwicklung und Erprobung von Qualitätsmanagement-Instrumenten in der psychiatrischen Versorgung werden im Folgenden aktuelle Projekte unter Federführung der Rheinischen Kliniken Düsseldorf vorgestellt.

22.6 Forschungsprojekte zu Qualitätsmanagement in der Psychiatrie – Beispiele

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Tabelle 22.1: Ausgewählte Effektivitäts-Marker leitlinien-orientierter Therapie (am Beispiel der Depressionsbehandlung) Outcome-Parameter

Psychopathologie (Hamilton Depression Scale, HAMD; Beck-Depressions-Inventar, BDI) Global Assessment of Functioning, GA Clinical Global Impression Scale, CGI F Client Satisfaction Questionnaire CSQ-8, Deutsche Fassung Lancashire Quality of Life Questionnaire, LQLP

Prozessqualität

Häufigkeit von Nebenwirkungen Unerwünschte Ereignisse Patienten-Compliance

Leitlinienkonformität

Diagnosestellung nach ICD-10-Kriterien Leitliniengerechte Medikamenten-Dosierung Regelmässiges Überwachen der Response Überweisung zu Psychiater/Nervenarzt bei Non-Response Monitoring von Suizidalität Unterstützende Langzeitprophylaxe

vgl. Menke und Gaebel 2006

Benchmarking in der psychiatrischen Akutbehandlung – Ein Modellprojekt im Klinikverbund

Schnittstellen-übergreifende poststationäre Nachbetreuung schizophrener Patienten

Aufbauend auf den Ergebnissen eines Vorläuferprojekts zur Untersuchung von Behandlungsergebnissen und Leitlinienkonformität in sieben psychiatrischen Fachkliniken in Nordrhein-Westfalen und Baden-Württemberg (Janssen et al. 2004a, 2004b, 2005b; Weinmann et al. 2004) beteiligten sich die neun psychiatrischen Fachkliniken des Landschaftsverbandes Rheinland an einem BMGS-geförderten Projekt zur Erprobung von Qualitätsmanagementstrukturen in der akutstationären Routineversorgung. Am Beispiel dreier fokussierter Problemgruppen von Patienten (Alkoholabhängige mit häufigen Therapieabbrüchen, Depressive im höheren Alter sowie Schizophrene mit hochfrequenten stationären Wiederaufnahmen) konnten erfolgreich Instrumente wie klinikübergreifendes Benchmarking, klinikübergreifende Arbeitskreise sowie Leitlinien-orientierte Qualitätszirkelarbeit unter Alltagsbedingungen eingesetzt werden.

Gegenstand dieses ebenfalls kürzlich abgeschlossenen Projekts unter Förderung einer Gruppe von Krankenkassen war die Verbesserung der nachstationären Versorgung schizophrener Patienten durch eine Schnittstellen-übergreifende Nachbetreuung. Hierzu wurden durch ein klinikassoziiertes multidisziplinäres Team komplextherapeutische Leistungen (Verhaltenstherapie, Soziotherapie, Sozialarbeit etc.) angeboten, die durch ein kooperierendes Netz niedergelassener Psychiater und Nervenärzte abgerufen werden konnten. Zudem wurde ein selbst entwickeltes EDV-gestütztes leitlinienbasiertes Decision-Support-System eingesetzt, das neben einer qualitätsorientierten Dokumentation eine interaktive, fallbezogene Leitlinienvermittlung für den behandelnden Arzt umfasst, einschließlich Entscheidungsunterstützung in Algorithmenform (Janssen et al. 2005a). Im Rahmen der Intervention konnte ein positiver Effekt hinsichtlich Senkung von Wiederaufnahmeraten und Leitlinientreue der Behandlungsprozesse gezeigt werden.

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22 Qualitätsmanagement, Leitlinien: Entwicklung und Implementierung von Leitlinien

Ausblick: Implikationen für künftige Leitlinien-Prozesse? Die beobachtbare Heterogenität der bislang international veröffentlichten Studien zur Effektivivtät leitlinien-orientierter Therapie führt zunächst zu der Frage notwendiger methodischer Weiterentwicklungen in der Messung von Leitlinien-Wirksamkeit. Als methodisches Problem erweist sich bspw. die Betrachtung der Wirksamkeit von Leitlinien hinsichtlich Behandlungsoutcome und Prozessqualität in Abhängigkeit vom Grad ihrer Implementierung in das ärztliche Handeln. Dies führt dazu, dass vielfach nicht zwischen Leitlinien-Effektivität und Qualität bzw. Erfolg der Leitlinien-Implementierung unterschieden werden kann. Zukünftig sollte auch einer Beurteilung der Effizienz leitlinien-orientierter Therapie – also einer Prüfung des Mitteleinsatzes im Verhältnis zum erreichtem Nutzen (Gandjour und Lauterbach 2003; Kashner et al. 1999) – mehr Aufmerksamkeit zukommen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Wirksamkeit von Leitlinien nicht unabhängig von ihrer methodischen Qualität (vgl. ÄZQ 2003) beurteilt werden kann. Ein weiterer wesentlicher kritischer Faktor der Effektivität von Leitlinien ist jedoch die bereits angesprochene Tiefe und Nachhaltigkeit der Leitlinien-Implementierung, die über eine reine Disseminierung von Informationen hinausgeht (Ollenschläger et al. 2005); hier besteht noch weiterer Optimierungsbedarf. Übersichtsarbeiten (vgl. bspw. Gilbody et al. 2003) belegen die Überlegenheit integrierter Implementationsstrategien, die die Leitlinienvermittlung bspw. in übergreifende Qualitätsmanagement-Prozesse einbeziehen (Gaebel et al. 2002) oder durch die Entwicklung qualitätsorientierter Anreizsysteme unterstützen (Schneider et al. 2005b). Weiterhin hat sich eine Verbindung EDV-gestützter, fallbezogener Leitlinienvermittlung mit Massnahmen der externen Qualitätssicherung als erfolgreich erwiesen (Trivedi 2004; Janssen et al. 2005a). Die Verabschiedung eines „Rahmenkonzepts zur Integrierten Versorgung Depression“ (DGPPN 2005) bzw. eines „Rahmenkonzepts zur Integrierten Versorgung Demenz“ (DGPPN 2006) durch die DGPPN bietet zudem bereits weitere konkrete Anknüp-

fungspunkte für eine nachhaltige Verankerung leitlinien-orientierter Entscheidungsfindung in der Routineversorgung.

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22 Qualitätsmanagement, Leitlinien: Entwicklung und Implementierung von Leitlinien

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Autorenverzeichnis Univ.-Doz. DI Dr. Peter Anderer Bereich für Schlafforschung und Pharmakopsychiatrie Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich Prof. Dr. Pierre Baumann Unité de Biochemie et Psychopharmacologie Clinique Centre de Neurosciences Psychiatriques Départment de Psychiatrie, CHUV (DP-CHUV) Site de Cery 1008 Prilly-Lausanne Switzerland PD Dr. med. Josef Bäuml Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Str. 22 81675 München Deutschland Prof. Dr. med. Karl Broich Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte/ Zulassung 4 Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 53175 Bonn Deutschland

Dr. rer.nat. Dipl.-Psych. Alexander Brunnauer Inn-Salzach-Klinikum gGmbH Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische Medizin und Neurologie Akademisches Lehrkrankenhaus der Ludwig-MaximiliansUniversität München Gabersee 7 83512 Wasserburg am Inn Deutschland Prof. Dr. Monika Bullinger Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Martinistr. 52 20246 Hamburg Deutschland Prof. Dr. med. Jürgen Deckert Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Universität Würzburg Füchsleinstraße 15 97080 Würzburg Deutschland Dr. med. Detlef Degner Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Georg August-Universität Von Siebold-Straße 5 37075 Göttingen Deutschland

612 OA Dr. Eberhard Deisenhammer Department für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Medizinische Universität Innsbruck Christoph-Probst-Platz/Innrain 52 6020 Innsbruck Österreich Prof. Dr. med. Richard Dodel MPH Klinik für Neurologie Philipps-Universität Marburg Rudolf-Bultmannstr. 8 35039 Marburg Deutschland Prof. Dr. rer. nat. Anne Eckert Neurobiologisches Labor Psychiatrische Universitätsklinik Basel Wilhelm Klein-Strasse 27 4025 Basel Schweiz Dr. Christoph Egger Univ.-Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie l Christian-Doppler-Klinik Ignaz-Harrer-Straße 79 5020 Salzburg Österreich Prof. Dr. med. Jörg M. Fegert Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie/Psychotherapie Universitätsklinikum Ulm Steinhövelstraße 5 89075 Ulm Deutschland Prof. Dr. med. Hans Förstl Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Straße 22 81675 München Deutschland Prof. Dr. med. Jürgen Fritze Asternweg 65 50259 Pulheim Deutschland Prof. Dr. med. Wolfgang Gaebel Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Heinrich Heine-Universität Bergische Landstraße 2 40629 Düsseldorf Deutschland

Autorenverzeichnis Prim. Univ.-Doz. Dr. Christian Geretsegger Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie I Christian Doppler Klinik Ignaz-Harrer-Straße 79 5020 Salzburg Österreich Dr. med. Renate Grohmann Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität München Nussbaumstr. 7 80336 München Deutschland Dr. med. Johannes Hamann Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Technische Universität München Möhlstraße 26 81675 München Deutschland Prof. Dr. rer. nat. Christoph Hiemke Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Untere Zahlbacher Str. 8 55101 Mainz Deutschland Univ.-Prof. Dr. med. Hartmann Hinterhuber Universitätsklinik für Psychiatrie Medizinische Universität Innsbruck Anichstr. 35 6020 Innsbruck Österreich Dr.med. Birgit Janssen Klinik u. Poliklinik für Psychiatrie u. Psychotherapie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Bergische Landstrasse 2 40629 Düsseldorf Deutschland Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Hans-Peter Kapfhammer Universitätsklinik für Psychiatrie Auenbruggerplatz 31 8036 Graz Österreich Dr. Anne Karow Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Martinistr. 52 20246 Hamburg Deutschland

613

Autorenverzeichnis Univ.-Prof. Dr. med. Heinz Katschnig Ludwig Boltzmann Institut für Sozialpsychiatrie Lazarettgasse 14A 1090 Wien Österreich Dr. med. Werner Kissling Centrum für Disease Management Psychiatrische Klinik der Technischen Universität München Möhlstrasse 26 81675 München Deutschland Dr. med. Marion M. Lautenschlager Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charite Universitätsmedizin Berlin Charite-Platz 1 10117 Berlin Deutschland Prof. Nicola T. Lautenschlager, MD, FRANZCP Academic Unit for Psychiatry of Old Age Department of Psychiatry, The University of Melbourne Normanby Unit, St. Vincent's Aged Psychiatry Service St. George's Campus, 283 Cotham Road Kew, VIC, 3101 Australia Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Gerd Laux Inn-Salzach-Klinikum gGmbH Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische Medizin und Neurologie Akademisches Lehrkrankenhaus der Ludwig-MaximiliansUniversität München Gabersee 7 83512 Wasserburg am Inn Deutschland Univ.-Prof. med. Dr. Otto-Michael Lesch Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich PD Dr. med. Stefan Leucht Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaningerstr. 22 81675 München Deutschland Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Michael Linden Rehabilitationszentrum Seehof Lichterfelder Allee 55 14513 Teltow/Berlin Deutschland

Prof. Dr. med. Claudia Mehler-Wex Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie/Psychotherapie Universitätsklinikum Ulm Steinhövelstraße 5 89075 Ulm Deutschland PD Dr. med. Eva Meisenzahl Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ludwig-Maximilians-Universität Nußbaumstr. 7 80336 München Deutschland MA Soz. Ralph Menke Klinik u. Poliklinik für Psychiatrie u. Psychotherapie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Bergische Landstrasse 2 40629 Düsseldorf Deutschland PD Dr. med. Thomas Messer Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Bezirkskrankenhaus Augsburg Dr. Mack-Strasse 1 86156 Augsburg Deutschland Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Möller Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ludwig-Maximilians-Universität Nussbaumstraße 7 80336 München Deutschland Prof. Dr. Walter E. Müller Institut für Pharmakologie/Campus Riedberg Biozentrum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Max-von-Laue-Str. 9 60438 Frankfurt am Main Deutschland Prof. Dr. med. Dieter Naber Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg Deutschland Prof. Dr. med. Norbert Nedopil Abteilung für Forensische Psychiatrie Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität Nußbaumstraße 7 80336 München Deutschland

614 PD Dr. med. Werner E. Platz Vivantes Humboldt-Klinikum Oranienburgerstr. 285/Haus 20 13437 Berlin Deutschland PD Dr. med. Bruno Pfuhlmann Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Universität Würzburg Füchsleinstraße 15 97080 Würzburg Deutschland Dr. med. Torsten Reum Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Therapeutic Area CNS/General Medicine 88398 Biberach an der Riss Deutschland Prof. Dr. Dr.h.c. Peter Franz Riederer Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Klinische Neurochemie Universität Würzburg Füchsleinstraße 15 97080 Würzburg Deutschland Prof. Dr. med. Eckart Rüther Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität München Nussbaumstraße 7 80336 München Deutschland Univ.-Prof. DDr. Gabriele Sachs Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Wien Abteilung für Sozialpsychiatrie Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich Univ.-Prof. Dr. med. Bernd Saletu Bereich für Schlafforschung und Pharmakopsychiatrie Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich Univ.-Prof. Dr. Gerda Maria Saletu-Zyhlarz Bereich für Schlafforschung und Pharmakopsychiatrie Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich

Autorenverzeichnis Prof. Dr. med. Max Schmauß Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Bezirkskrankenhaus Augsburg Dr. Mack-Straße 1 86156 Augsburg Deutschland Prof. Dr. Dr. med. Heinz Schott Medizinhistorisches Institut Universität Bonn Sigmund Freud-Str. 25 53105 Bonn Deutschland Univ.-Prof. Dr. Uwe Siebert, MPH, MSc UMIT – University for Health Sciences Medical Informatics and Technology Eduard Wallnoefer Center I 6060 Hall i.T. Austria und Department of Health Policy and Management Harvard School of Public Health 718 Huntington Avenue Boston, Massachusetts 02115 USA Prof. Dr. med. Michael Soyka Privatklinik Meiringen Postfach 612 3860 Meiringen Schweiz Dr. Judith Stanek Bereich für Schlafforschung und Pharmakopsychiatrie Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich Prof. Dr. rer. nat. Rolf Dieter Stieglitz Abteilung für Klinische Psychologie und Psychotherapie Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031 Basel Schweiz Univ.-Prof. Dr. Christoph Stuppäck Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie I Christian-Doppler-Klinik Ignaz-Harrer-Straße 79 5020 Salzburg Österreich

615

Autorenverzeichnis Prof. DDr. Johannes Thome Department of Psychiatry School of Medicine University of Wales at Swansea Grove Building (113) Singleton Park Swansea, SA2 8PP United Kingdom Dr. med. Cordula Tiltscher Tagesklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Bezirkskrankenhaus Augsburg Dr.-Mack-Straße 1 86156 Augsburg Deutschland Prof. Dr. med. Rainer Tölle Eimermacherweg 130 48159 Münster Deutschland

Prof. Dr. med. Hans-Peter Volz Krankenhaus für Psychiatrie und Psychotherapie Schloss Werneck Balthasar-Neumann-Platz 1 97440 Werneck Deutschland Univ.-Prof. Dr. Henriette Walter Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich Prof. Dr. Jürgen Wasem Lehrstuhl für Medizinmanagement Universität Duisburg-Essen Schützenbahn 70 45127 Essen Deutschland

Sachverzeichnis Abhängigkeit 537–538 Acamprosat 388 acceptance 279 Acetylcholin 41, 42 adherence 279 ADHS-Therapie 93, 94 aktuelle Diagnostik 154 Alkohol 14 Alkoholabhängigkeit 543–548 Altersdepressionen 530 Alzheimer Demenz 524 AMSP 395, 398–401 Angst- und Suchterkrankungen 471 Antidementiva 146, 147, 385, 377, 378, 384–387, 525 Antidementiva, Wirkmechanismen 91–93 Antidepressiva 142, 341, 354, 369, 370, 377–379, 395, 398, 425–427, 429, 434, 436, 438–441, 452, 470, 479 Antidepressiva, Wirkmechanismen 66–79 Antiepileptika 375, 377, 454 Antiparkinsonmittel 462 Antipsychotika 84–88, 143, 381, 383, 395, 427–431, 433–436, 438–441, 458, 468, 479 Anxiolytika 461 Arzneimittelbudgets 211 Atomoxetin 461 attrition 279 Augmentation 425, 427, 428, 430–439, 442–449 Barbiturate 18 Begutachtung 598 Behandlung gegen den Willen 489 Behandlungsfehler 196 Behandlungsvertrag 190

Benzodiazepine 141 Betreuungsrecht 592, 593, 595 Beweislast-Umkehr 196 Bioäquipotenz 112 bipolare Störungen 533 Borderline 159, 160 Charakter 156 Chloralhydrat 17 Chlorpromazin 20 Cluster A 157–159 Cluster B 159–166 Cluster C 167–171 Cochrane 245 Compliance 185, 209, 279, 284–286 Compliance-Nebenwirkungen 285 concordance 279 CYP450-Isoenzyme 315 Cytochrom P-450 338–340, 411–416 Demenzen 524 Depotarzneiformen 307–309 Depression 209 Dopamin 43–45 Dosis-Wirkungs-Beziehung 111 Duldungspflicht 193 EEG-Mapping 110–118 Effektstärke 247–250 Eingriffsaufklärung 187 Einteilung Psychopharmaka 353–366 Einwilligung 188, 589–592 Enhancement 490, 491

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Sachverzeichnis

Entscheidungsanalyse 563–566 Entwicklungspsychopharmakologie 484, 485 Entwöhnungsmittel 366 Entzug 366 Entzugsbehandlung 538, 541, 542, 544, 546, 548, 549 Entzugs- und Entwöhnungsmittel 354 Ethische Aspekte 487 Evidence-based Medicine 5–7

Medikationseinnahme 283 Metaanalysen 245 Metabolisches Syndrom 396, 458 Metabolisierer 339 Metabolisierung 315 Methodik 255 MRT 126, 130 Münchner Modell 209

Fagerström-Test 541 Fahrtüchtigkeit 475–481 fMRT 126, 130, 131 Fremdbeurteilung 467 Fremdbeurteilungsverfahren 227 Frontotemporale Degenerationen (FTD) 526

Nebenwirkungen 391 Neurobiologie 156, 157, 159, 167 Neuroleptika 354 Neuroleptika, Wirkmechanismen 80–88 Neuropsychologie 137–148 Neuropsychologische Diagnostik 138 Neurotransmission 32–34 Neurotransmitter 34–37, 41–49, 63–65 Nikotinabhängigkeit 540–543 Noncompliance 185, 280–283 Noradrenalin 45, 46 Number-needed-to-treat 249

GABA 48, 49 Gemischte Demenz 524 genetischer Polymorphismus 337 Genotypisierungen 340 Geschichte der Psychopharmaka 11–26 Gesundheitsökonomie 557–572 Gesundheitssystem 154 Glutamat 47, 48 G-Proteine 51, 52 Heilmittel, religiöse 12, 13 HPLC (High Performance Liquid Chromatography) 320 Hypnotika 353, 354, 377, 378, 383, 384 Indolamine 46, 47 Informed Consent 188, 189 Integrierte Versorgung 205–211 Integrierte Versorgungsverträge 183 Interaktionen 309, 310, 405–420 Interview 227 IQWiG 567–572 Klassifikation psychiatrischer Erkrankungen 114 Klassifikation von Psychopharmaka 110, 354–366 klinische Evaluation 255 klinische Prüfung 215–223, 257 klinische Signifikanz 237 Kombination 425–434, 436–441, 575–584 Konsiliarpsychiatrie 439, 440 Kontrolluntersuchungen 451–462 Konzentrations-Effekt-Zusammenhang 323 kooperatives Behandlungsbündnis 190 Körperverletzung 188 Kostenkategorien 561 Krankenkassen 208 Krankheitsbewältigung 283 Krankheitskonzepte 282 Lebensqualität 465–472 Leitlinien 604–606 Lithium 79–80, 377, 378, 380, 381, 388, 389, 454 LORETA (Low-Resolution Electromagnetic Tomography) 109

Odds Ratio 247 Off-label 487 Off-label Gebrauch 484 Opiatabhängigkeit 549–552 Opium 15 Parkinsonmittel 373–375 Patientenaufklärung 187–193 Patientenverfügung 595 Persönlichkeit 153 Persönlichkeitsstörung 153–156 PET 132, 133 Phänotypisierungen 340 Pharmakodynamische Pharmakogenetik 347 Pharmako-EEG 109 Pharmakoepidemiologie Antidementiva 384–386 Antidepressiva 378–380 Antiepileptika 375–377 Antipsychotika 381–383 Parkinsonmittel 373–375 Psychopharmaka 377, 378 Psychostimulanzien 386, 387 Tranquillanzien 383, 384 Pharmakogenetik 328, 337–339, 341, 343, 345–349 des Transportes von Psychopharmaka 347 von Antidementiva 347 von Antidepressiva 341–344 von Antikonvulsiva 346 von Antipsychotika 345 von Anxiolytika und Hypnotika 346 von Methadon 346 Pharmakokinetik 289–302, 305–316 Pharmakovigilanz 223–225, 330, 392 Placeboproblematik 260–266 Plasmakonzentration 315 Polypharmazie 430, 438, 439, 441

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Sachverzeichnis Psychoedukation 181–185 Psychopharmaka 157, 255, 466 Psychopharmakaeffekte 159 , 167 Psychopharmakoepidemiologie 369–388, 491 psychopharmakologische Strategien 158, 160 Psychostimulanzien 365, 378, 386, 387, 461 Psychotherapie-Studien 575–583 Publikationsbias 246, 250, 251 QALY 559, 560 Qualitätsmanagement 601–604 QTc-Zeit 523 Ratgeberbücher 195 Ratingskalen 227–242 rationale Begründung 157 Rauchen 537, 538, 540, 541, 543 Regelkreise 59–61 Rehospitalisierungsrate 185 Remission 240 Response 239 Rezeptoren 38–40, 65, 66 Rezeptortyrosinkinasen 54–56 Risikoquantifizierung 194, 247 Routineuntersuchungen 451 Rückfallprophylaxe 537, 539, 541, 543, 544, 546–548, 550, 552 Schizophrenie 209 schizotypisch 158 Schlafkur 18 Schlüssel-Schloss-Prinzip 119 Schwangerschaft 507–517 Selbstbestimmungsaufklärung 187 Selbstbeurteilung 467 Selbstbeurteilungsverfahren 227 Selbsthilfegruppen 283 Serotonin 46, 47 Shared Decision Making 185, 201–204

Signaltransduktion 50–56 Sprachbias 247 Stichproben 269–271 Stimmungsstabilisierer 354, 358, 479 Suchttherapeutika 461 Systematische Reviews 245, 246 Temperament 156 Teratogenität 509, 511 Therapeutische Aufklärung 187 Therapeutisches Drug Monitoring 313–331, 485, 487 therapeutisches Fenster 316 therapeutisches Privileg 195 Therapieresistenz 425, 436, 440 Tiermodelle 101–106 Tranquilizer 362, 461 Tranquilizer und Hypnotika 478 Tranquilizer, Wirkmechanismen 88–91 Tranquillanzien 377, 378, 383 Transkriptionskopplung 56–59 Typologie nach Lesch 543, 544, 548 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) 70, 391, 451 Unfallrisiko 476 Untergruppen 537 Vaskuläre Demenzen 526 Veränderungen 237 Verkehrssicherheit 475 Vollmacht 593–594 Vulnerabilitäts-Stress Modell 182 Wirksamkeitsnachweis 255–268 Zeit-Wirkungs-Beziehung 111 zerebrale Bioverfügbarkeit 111 Zulassungsstatus 484, 495