Traite d'andrologie a l'usage des cliniciens (French Edition)

W.-B. Schill·F.H. Comhaire·T.B. Hargreave (Eds.) Traité d’andrologie à l’usage des cliniciens

Springer Paris Berlin Heidelberg New York Hong Kong Londres Milan Tokyo

W.-B. Schill · F. H. Comhaire · T. B. Hargreave (Eds.)

Traité d’andrologie à l’usage des cliniciens Avec 225 Figures et 120 Tableaux

Traduction française supervisée par Roger Mieusset

Prof. em. Dr. Dr.Wolf-Bernhard Schill Center of Dermatology and Andrology, Justus Liebig University Giessen Gaffystraße 14 35385 Giessen, Germany Prof. em. Dr. Frank Comhaire Center for Medical and Urological Andrology and Reproductive Endocrinology, University Hospital Ghent 6K12IE De Pintelaan 185 9000 Ghent, Belgium Prof. Dr. Timothy B. Hargreave Department of Oncology, University of Edinburgh Human Genetics Building, Western General Hospital Edinburgh EH4 2XU Scotland UK Traduction française supervisée par Roger Mieusset Hôpital Paule de Viguier Centre de stérilité masculine TSA 7034 31059 Toulouse Cedex 9 Traduit de l’édition anglaise Andrology for the Clinician, 2006 ISBN: 978-3-540-23171-4 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Springer est membre du groupe Springer Science + Businesss Media ISBN : 978-2-287-72079-6 Springer Paris Berlin Heidelberg New York © Springer-Verlag France, 2008 Imprimé en France

Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l’exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d’enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n’autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant le paiement des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc. même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu’ils puissent être utilisés par chacun. La maison d’édition décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de dosage et des modes d’emplois. Dans chaque cas il incombe à l’usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante. Couverture : Jean-François Montmarché Gestion de Projet : IMSw Sarl, 9 rue Jean Goujon, 75008 Paris



Avant-propos

L’andrologie est une discipline encore jeune, mais en pleine expansion. Elle n’est cependant réduite qu’à un enseignement que l’on qualifiera de « pauvre » dans le cursus des études médicales. Pourtant, l’andrologie recouvre un champ important de la vie des hommes puisqu’elle traite de trois domaines fondamentaux : les dysfonctions de la sexualité, de l’éjaculation et de la fertilité, qui débutent par les anomalies du développement pour se terminer par les pathologies andrologiques de l’homme vieillissant. Quand les Éditions Springer France m’ont proposé de superviser la traduction française de ce livre, j’ai été séduit par ce projet qui me semble bien répondre à la nécessité que nous avions de disposer d’un ouvrage de référence dans le domaine. Parce qu’il est aussi complet que possible, écrit pas des auteurs qui ont chacun une longue pratique et réflexion des sujets abordés, et à la porté de tout médecin confronté dans son activité quotidienne à des problèmes andrologiques ou au besoin de parfaire ses connaissances de base au plan de la physiopathologie, du diagnostic ou de la prise en charge des pathologies andrologiques. En ce sens, cet ouvrage est aussi un outil de valeur pour tout étudiant en médecine. Ce livre présente aussi la caractéristique appréciable de ne pas être issu d’une « école » d’andrologie. Les textes provenant d’auteurs de nationalités très diverses, ils sont aussi le reflet d’habitudes socioculturelles différentes, dont certaines éloignées des conditions légales ou en usage de la pratique de la médecine française. Ceci ne peut qu’enrichir notre vision globale des questions soulevées par l’andrologie. Enfin, la version française de cet ouvrage ne serait pas sans le travail de tous ceux qui en ont assurés la traduction. Qu’ils en soient ici remerciés, et tout particulièrement Pierre Plante, Georges Bourrouillou et Olivier Rampin, dont les compétences spécifiques ont enrichi la qualité de la traduction. Roger Mieusset



Préface de l’édition en langue française

Le « Traité d’andrologie à l’usage des cliniciens », par W.-B Schill, F.H Comhaire et T.B. Hargreave, voilà bien l’ouvrage de référence en andrologie que nous attendions et, qui plus est, cette fois, traduit en langue française par notre collègue, Roger Mieusset, rédacteur de la revue Andrologie et membre de la SALF, la Société d’Andrologie de Langue Française ! Réalisé à partir de contributions d’auteurs reconnus et prestigieux, proposant des textes clairs, pratiques, aux faits de l’actualité et sans omettre les pistes de recherche de demain, cet ouvrage de plus de 600 pages constituera certainement le livre de chevet de tout andrologue mais aussi celui de tous les cliniciens, toutes spécialités confondues, qui sont très régulièrement amenés à recevoir, écouter, orienter, prendre en charge . . . les hommes, leur santé et leur sexualité. S’appuyant sur une première partie résolument pratique et une seconde plus physiopathologique où sont insérés des volets « outils diagnostiques » et « options thérapeutiques », ce livre couvre l’ensemble du champ andrologique dans un langage aisé et accessible. Dans un monde de communication de plus en plus dominée par la langue anglaise, il convient aussi de saluer cette excellente initiative d’une traduction française de l’ouvrage, ouvrant ainsi son accès et sa diffusion à l’ensemble de la communauté médicale et scientifique « francophone ». Patrick Thonneau Président de la SALF (Société d’Andrologie de Langue Française)



Préambule de l’édition originale

L’andrologie au sens large est une spécialité médicale en rapide croissance qui traite plus particulièrement des troubles de la reproduction masculine dont les troubles de l’érection et les problèmes de l’homme vieillissant. Il est devenu nécessaire de former les spécialistes qui pratiquent l’andrologie tels que les endocrinologues, les urologues, et les dermatologues, mais aussi les généralistes qui participent souvent à la prise en charge de ces patients. Trois experts internationaux de disciplines différentes (dermatologie, endocrinologie et urologie) ont créé une alternative à un livre classique grâce à un nouveau format qui facilite l’acquisition des informations apportées par un grand nombre d’experts internationaux. Ce manuel comprend deux parties. La Partie I fournit des informations d'accès aisé, orientéesproblèmes concernant l'andrologie moderne dont les facteurs masculins d'infécondité, la contraception masculine, les tumeurs et infections génitales masculines. Ce livre est conçu pour être utilisé par le clinicien très occupé et permettre un accès rapide aux informations didactiques concernant la pratique actuelle. La Partie II est orientée-sujet et fournit les bases scientifiques des recommandations de la Partie I. Les trois rédacteurs sont des experts reconnus de leur domaine ; ils ont invité de grands experts internationaux à rédiger les différentes sections de cet ouvrage, mais grâce à leur réécriture approfondie, ils ont permis d’établir une conceptualisation homogène. Les éléments clés de ce livre sont des recommandations claires concernant la pratique actuelle ainsi qu'un accès aisé aux concepts scientifiques sous-jacents. Je suis persuadé que cet ouvrage est un outil fondamental à la disposition de l'andrologue clinicien en ce qu'il facilite son information concernant les données scientifiques de ce domaine en rapide évolution qu'est l'andrologie. L'objectif de ce livre est d'atteindre tous les médecins qui pratiquent l'andrologie dans le monde entier mais il est d’une utilité toute particulière en Europe. Le livre est utile aux urologues, andrologues, dermatologues, endocrinologues, gynécologues, biologistes de la reproduction, généralistes, gérontologues, psychologues, psychiatres, pédiatres et paramédicaux ainsi qu’aux professions proches de la médecine telles que les pharmaciens qui travaillent dans le domaine de l'andrologie. Je suis certain que le livre aura beaucoup de succès et sera d'un grand intérêt pour ses lecteurs. David de Kretser Monash Institute of Medical Research Monash University, Melbourne



Préface de l’édition originale

L'andrologie est la spécialité médicale qui traite des troubles qui affligent l'homme. Il s'agit des anomalies congénitales et acquises du système reproducteur masculin ainsi que des troubles du système endocrinien masculin. Celles-ci pouvant entrer dans le champs de différentes disciplines dont l'endocrinologie, la dermatologie, la chirurgie urologique, la chirurgie plastique, l'oncologie, la vénéréologie, et la médecine sexuelle, il est difficile pour les médecins de ces différentes spécialités d'avoir une vision holistique de l'andrologie. Nous espérons que ce livre représentera une référence dans le domaine des maladies andrologiques et qu'il permettra d'avoir une vue holistique de l'andrologie et catalysera une coopération interdisciplinaire du traitement des troubles andrologiques. Ce livre comprend deux parties : la Partie I présente la pratique clinique actuelle, alors que la Partie II fournit des détails théoriques. Le lecteur trouvera des chapitres sur le diagnostic et le traitement des troubles de la fécondité masculine, des troubles de la fonction sexuelle, des infections sexuellement transmises, des troubles de l'état androgénique dont les modification liées au vieillissement, et des chapitres concernant les tumeurs bénignes et malignes des organes reproducteurs masculins. En outre, nous avons inclus des chapitres sur la phytothérapie et la dermatologie esthétique et la cosmétique médicale car en pratique de nombreux hommes demandent ces traitements et l'andrologue compétent doit comprendre les approches alternatives et traditionnelles. Nos auteurs proviennent de nombreux pays et chacun d'entre eux est un expert reconnu. Chaque fois que possible, il a été fait référence aux résultats d'essais cliniques randomisés et il a été dans nos intentions que l'information contenue dans ce livre soit basée sur des preuves. Il a été demandé à tous les auteurs de présenter une revue complète de leur domaine ainsi que de leur propre travail. Au cours des années précédentes, les problèmes andrologiques ont été relativement ignorés mais ceci change du fait du développement de traitements efficaces tels que les inhibiteurs de la phosphodiestérase dans la dysfonction érectile et les inhibiteurs de la 5-α-réductase dans l’hypertrophie prostatique, et donc, une plus grande visibilité médiatique des troubles andrologiques. Ainsi, de plus en plus d'homme recherchent un traitement et s'attendent à ce que leur médecin soit bien informé de tous les aspects de l'andrologie. Nous espérons que ce livre permettra de progresser vers cet objectif. Wolf-Bernhard Schill, Frank Comhaire, Timothy Hargreave Giessen – Ghent – Edinbourgh, Février 2006



Traduction et comité scientifique

Direction scientifique, technique et éditoriale de l’édition française Dr Roger Mieusset Assisté du Pr Pierre Plante et des Drs Georges Bourrouillou et Olivier Rampin

Traduction Céline Jouzeau Mary Offenburger Valérie Arrigo Virginie Maillau Stéphanie Pader

Comité scientifique Dr Pierre Bondil (Chambéry) Pr Vincent Delmas (Paris) Dr Arnaud Doerfler (Colmar) Pr Lofti El Bahri (Tunis) Pr Marie-Roberte Guichaoua (Marseille) Dr Eric Huyghe (Toulouse) Dr Stéphane Mallick (Caen) Dr Roger Mieusset (Toulouse) Pr Jacques Tostain (St Etienne) Pr Frédéric Staerman (Reims) Pr Pierre Plante (Toulouse) Dr Georges Bourrouillou (Toulouse) Dr Olivier Rampin (Jouy-en-Josas)

Gestion de projet IMSW sarl 9, rue Jean Goujon 75008 Paris



Liste des auteurs

Wolf-Bernhard Schill, Co-ordinating Editor Centre of Dermatology and Andrology, Justus Liebig University Giessen, Gaffystr. 14, 35385 Giessen, Germany (e-mail : wb@prof_schill.de/www.prof-schill.de)

Jens Peter Bonde Department of Occupational Medicine, Århus University Hospital, NØrrebrogade 44, Building 2 C, 8000 Århus C, Denmark (e-mail : [email protected])

Tevita F. ’Aho Addenbrooke’s NHS Foundation Trust, Department of Urology, Box 43, Hills Rd, Cambridge CB2 2QQ, UK (e-mail : [email protected])

Riana Bornman Department of Urology, Faculty of Health Sciences, University of Pretoria, PO Box 169 Pretoria 0001, South Africa (e-mail : [email protected])

William Derval Aiken Department of Surgery, University of the West Indies Mona, Kingston7, Jamaica (e-mail : [email protected])

Marc E. Bracke Laboratory of Experimental Cancerology, Department of Radiotherapy and Nuclear Medicine, University Hospital, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium, Laboratory Nuytinck, Reibroekstraat 13, 9940 Evergem, Belgium (e-mail : [email protected])

Omer Baldo Pyrah Department of Urology, St. James University Hospital, Beckett Street, Leeds LS9 7TF, UK Arnold M. Belker University of Louisville School of Medicine, Department of Urology, Louisville, Kentucky 40292, USA, 250 E. Liberty St., Suite 602, Louisville, KY 40202 USA (e-mail : [email protected]) Martin Bergmann Institute of Veterinary Anatomy, Histology and Embryology, Justus Liebig University, Frankfurterstr. 98, 35392 Giessen, Germany (e-mail : martin. [email protected]) Manfred Beutel Clinic and Policlinic for Psychosomatic Medicine and Psychotherapy, Johannes Gutenberg University, Untere Zahlbacher Str. 8, 55131 Mainz, Germany (e-mail : [email protected]) M.C. Bishop Department of Urology, Nottingham City Hospital NHS Trust, Nottingham, NG5 1 PB, UK (e-mail : [email protected]) N. Bliesener Institute for Clinical Biochemistry, Endocrinology, University of Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Germany

Burkhard Brosig Centre of Psychosomatic Medicine, Clinic for Psychosomati csandPsychotherapy,Ludwigstr.76, 35392 Giessen, Germany (e-mail : Burkhard.Brosig@ psycho.med.uni-giessen.de) Giovanni M. Colpi Unità di Andrologia, Ospedale San Paolo, Polo Universitario, Milano, Italy (e-mail : [email protected]) Frank Comhaire Centre for Medical and Urological Andrology and Reproductive Endocrinology, University Hospital Ghent 6K12IE, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected]) K. Dawson Monash Immunology and Stem Cell Laboratories, Monash University, Wellington Road, Clayton, Victoria, 3800, Australia Christophe Depuydt Laboratory for Clinical Pathology, Amerikalei 62–64, 2000 Antwerp, Belgium (e-mail : [email protected])

XVI

Liste des auteurs

J. Michael Dixon Edinburgh Breast Unit, Western General Hospital, Crewe Road South, Edinburgh EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected]) Gert R. Dohle Department of Urology, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam, P.O. Box 2040, 3000 CA Rotterdam, The Netherlands (e-mail : [email protected]) Ian Eardley Pyrah Department of Urology, St. James University Hospital, Beckett Street, Leeds LS9 7TF, UK (e-mail : [email protected]) Jakob Eberhard Department of Oncology, Lund University Hospital, Lund,Sweden(e-mail :[email protected]) David J. Elliott Institute of Human Genetics, International Centre for Life, University of Newcastle-upon-Tyne, Central Parkway, Newcastle NE1 3BZ, UK (e-mail : [email protected]) Christine Mary Evans Smithy Cottage, Llanarmon-yn-ial, Mold, CH74QXN, Wales, UK (e-mail : [email protected]) K. Everaert Department of Urology, Ghent University Hospital, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : karel. [email protected], Tel. : + 32-92-402276) Harry Fisch Clinical Urology Department of Urology, Columbia University, Columbia University Medical Center of New York, Presbyterian Hospital, 944 Park Avenue, New York, NY, USA (e-mail : [email protected])

Michael Gornish Department of Radiology and the Interventional and Vascular Unit, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tiqva and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel Alexander von Graevenitz Department of Medical Microbiology, University of Zürich, Gloriastrasse 32, 8028 Zürich, Switzerland (e-mail : [email protected]) Gerhard Haidl Department of Dermatology/Andrology Unit, University of Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Germany (e-mail : [email protected]) David J. Handelsman ANZAC, Research Institute & Department of Andrology, Concord Hospital, University of Sydney, Sydney NSW 2139, Australia (e-mail : [email protected]) Timothy B. Hargreave Department of Oncology, Edinburgh University, Human Genetics Building, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected]) Christiaan Frederik Heyns Department of Urology, Faculty of Health Sciences, University of Stellenbosch and Tygerberg Hospital, PO Box 19063, Tygerberg 7505, South Africa (e-mail : [email protected]) Emmanuele A. Jannini Course of Medical Sexology and Endocrinology, Dept. of Experimental Medicine, University of L’Aquila Coppito, Bldg.2, RoomA2/54.Via Vetoio, 67100 L’Aquila, Italy (e-mail : [email protected]) Andreas Jung Justus Liebig University Giessen, Gaffkystr. 14, 35385 Giessen, Germany (e-mail : [email protected])

Yigal Gat Andrology Unit, Department of Obstetrics and Gynecology, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tiqva and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University,TelAviv,Israel(e-mail :[email protected])

Jean M. Kaufman Department of Endocrinology, Laboratory of Hormonology and Unit for Osteoporosis and Metabolic Bone Diseases, Ghent University Hospital, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected])

Aleksander Giwercman Fertility Centre, Malmö University Hospital, 20502 Malmö, Sweden (e-mail : [email protected])

David Kirk Urology Department, Gartnavel General Hospital, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN, UK (e-mail : [email protected])

Louis J.G. Gooren Department of Endocrinology, Andrology section, Vrije Universiteit Medical Centre, P.O. Box 7057, 1007 MB Amsterdam, The Netherlands (e-mail : [email protected])

Dietrich Klingmüller Institute for Clinical Biochemistry, Endocrinology, University of Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Germany (e-mail : [email protected])

Liste des auteurs

Frank-Michael Köhn Department of Dermatology and Allergology, Technical University, Biedersteiner Str. 29, 80802 Munich, Germany (e-mail : [email protected])

Yvonne Lundberg Giwercman Department of Urology, Wallenberg Laboratory, Malmö University Hospital, 20502 Malmö, Sweden (e-mail : [email protected])

Kenjiro Kohri Department of Nephro-urology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, 1 Kawasumi, Mizuho-cho, Mizuho-ku, Nagoya 467–8601, Japan (e-mail : [email protected])

Ahmed Mahmoud Center for Medical and Urological Andrology and Reproductive Endocrinology, University Hospital Ghent 6K12IE, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected])

Yoshiyuki Kojima Department of Nephro-urology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, 1 Kawasumi, Mizuho-cho, Mizuho-ku, Nagoya 467–8601, Japan (e-mail : [email protected])

Mario Mancini Unità di Andrologia, Ospedale San Paolo, Polo Universitario, Milano, Italy

Gabor Thomas Kovacs Monash University, Department of Obstetrics and Gynaecology,BoxHillHospital,Victoria,Australia (e-mail : [email protected]) Walter Krause Department of Andrology and Venerology, University Hospital,PhilippUniversity,35033Marburg,Germany (e-mail : [email protected]) John N. Krieger Department of Urology, University of Washington School of Medicine, Box 356510, Seattle, WA 98195, USA (e-mail : [email protected]) Pardeep Kumar The St Peter’s Andrology Centre and Institute of Urology, 48 Riding House St, London W1P 7PN, UK (e-mail : [email protected]) Jan Kunnen Department of Radiology and Medical Imaging, ZNA Middelheim Hospital, Lindendreef 1, 2020 Antwerp, Belgium (e-mail : [email protected]) Marc Kunnen Department of Radiology and Medical Imaging, University Hospital Ghent, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium Andrea Lenzi Chair of Clinical Pathology, Department of Medical Physiopathology, University of Rome “La Sapienza” Policlinico Umberto I, 00161 Rome, Italy (e-mail : [email protected]) Steve Ken Wing Leung Prostate Research Group, School of Molecular and Clinical Medicine, The University of Edinburgh, Western General Hospital, Crewe Road South, Edinburgh EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected])

S. Alan McNeill Department of Urology, Western General Hospital, Crewe Road, Edinburgh, EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected]) Andreas Meinhardt Department of Anatomy and Cell Biology, JustusLiebig University Giessen, Aulweg 123, 35385 Giessen, Germany (e-mail : [email protected]) E.J.H. Meuleman Free University of Amsterdam, Medical Centre Department of Urology, de Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, The Netherlands Ian David Cumming Mitchell Department of Urology, Queen Margaret Hospital, Whitefield Road Dunfermline, Fife KY12 0SU, UK (e-mail : [email protected]) Christina Müller Centre of Dermatology and Andrology, Justus Liebig University, Gaffkystr. 14, 35385, Giessen, Germany (e-mail : [email protected] giessen.de) David Edgar Neal Department of Urology, Addenbrooke’s NHS Foundation Trust, Department of Oncology, Oncology Centre, Box 193, Addenbrooke’s Site, Hills Road, Cambridge CB2 2QQ, UK (e-mail : [email protected]) Els L.F. Nijs Department of Radiology, University Hospitals Gasthuisberg, Katholieke Universiteit Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium (e-mail : [email protected]) Agneta Nordenskjöld Department of Molecular Medicine, CMM 02, Karolinska Hospital, 17176 Stockholm, Sweden (e-mail : [email protected])

XVII

XVIII

Liste des auteurs

F.R. Ochsendorf Centre of Dermatology and Venerology, J.W. Goethe University, Theodor-Stern-Kai 7, 60590-Frankfurt/M, Germany (e-mail : [email protected]) Willem Ombelet Genk Institute for Fertility Technology, Schiepse Bos 6, 3600 Genk, Belgium (e-mail : [email protected]) Raymond H. Oyen Department of Radiology, University Hospitals Gasthuisberg, Katholieke Universiteit Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium (e-mail : [email protected]) Guido Piediferro Unità di Andrologia, Ospedale San Paolo, Polo Universitario, Milano, Italy Roberto Ponchietti University of Siena, Cattedra di Urologia, Policlinico S., Maria alle Scotte, Viale Bracci 13, 53110 Siena, Italy (e-mail : [email protected]) David J. Ralph The St Peter’s Andrology Centre and Institute of Urology, 48 Riding House St, London W1P 7PN, UK (e-mail : [email protected]) Shoichi Sasaki Department of Nephro-urology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, 1 Kawasumi, Mizuho-cho, Mizuho-ku, Nagoya 467–8601, Japan (e-mail : [email protected]) Hans Gerd Schiefer Department of Medical Microbiology, Justus Liebig University Giessen, Schubertstr. 1, 35392 Giessen, Germany (e-mail : [email protected]) Frank Schoonjans Centre for Medical and Urological Andrology and Reproductive Endocrinology, University Hospital Ghent, 6K12IE, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected]) Hans-Christian Schuppe Centre of Dermatology and Andrology, Justus Liebig University, Gaffkystr. 14, 35385 Giessen, Germany (e-mail : [email protected]) Fabrizio I. Scroppo Unità di Andrologia, Ospedale San Paolo, Polo Universitario, Milano, Italy Jay B. Shah Squier Urological Clinic, Columbia University Medical Center, 161 Fort Washington Avenue, New York, NY 10032, USA (e-mail : [email protected])

P.S.H. Soon Edinburgh Breast Unit, Western General Hospital, Crewe Road South, Edinburgh EH4 2XU, UK Olof Ståhl Department of Oncology, Lund University Hospital, Lund,Sweden(e-mail :[email protected]) Oleg Tatarov Urology Department, Gartnavel General Hospital, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN, UK (e-mail : [email protected]) Herman J. Tournaye Centre for Reproductive Medicine, Dutch-speaking Brussels Free University Hospital, 101, Laarbeeklaan, 1090 Brussels, Belgium (e-mail : [email protected]) Alan Trounson Monash Immunology and Stem Cell Laboratories, Monash University, Wellington Road, Clayton, Victoria, 3800, Australia (e-mail : [email protected]) Guy G.R. T’Sjoen Department of Endocrinology, University Hospital, Belgium 9K12IE, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected]) Kevin James Turner Department of Urology, Western General Hospital, Edinburgh, EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected]) Lynne Turner-Stokes Regional Rehabilitation Unit, Northwick Park Hospital, Watford Road Harrow, Middlesex HA13UJ, UK Justin Alastair Vale Consultant Urological Surgeon, St Mary’s Hospital, Praed Street, London W2 1NY, UK (e-mail : [email protected]) Dirk Vanderschueren Laboratory for Experimental Medicine and Endocrinology, Katholieke Universiteit Leuven, Campus Gasthuisberg, Onderwijs & Navorsing, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium (e-mail : [email protected]) A.J. Visser Garden City Hospital, Johannesburg, South Africa Gorm Wagner Dept. Medical Physiology, University of Copenhagen, Blegdamsvej 3, 2200 Copenhagen N, Denmark (e-mail : [email protected])

Liste des auteurs

Geoffrey Malcolm Hasting Waites (deceduto) ANZAC, Research Institute & Department of Andrology, Concord Hospital, University of Sydney, Sydney NSW 2139, Australia R.F.A. Weber Department of Andrology Erasmus MC, Dr. Molewaterplein, 40 3015 GD Rotterdam, The Netherlands (e-mail : [email protected])

Peter F. Wieacker Institute for Human Genetics, Otto-von-Guericke University of Magdeburg, Leipziger Strasse 44, 39120 Magdeburg, Germany (e-mail : [email protected]) Stefan A. Wudy Centre of Child and Adolescent Medicine, Justus Liebig University, Feulgenstr. 12, 35392 Giessen, Germany (e-mail : [email protected])

XIX



Sommaire

Liste des auteurs ............................................................................XV Introduction Andrologie : définition, problèmes cliniques et prévalence W.-B. Schill, F. Comhaire, T.B. Hargreave........................ 1 Bibliographie ................................................................................ 3 Organisation et guide d’utilisation de l’ouvrage F. Comhaire ............................................................................... 4 Considérations générales Médecine basée sur les preuves en médecine de la reproduction et en andrologie F. Comhaire, A. Mahmoud .................................................... 5 Bibliographie ................................................................................ 6 Coûts économiques et rapports coût-efficacité F. Comhaire, A. Mahmoud ..................................................... 7 Bibliographie ................................................................................ 9 Éthique des recherches et traitements en reproduction T.B. Hargreave ......................................................................... 9 Introduction ................................................................................ 9 Principes de base sous-jacents aux considérations éthiques .10 Consentement ..............................................................................10 Application des principes à la médecine de la reproduction .11 Conclusion ..................................................................................13 Bibliographie ................................................................................14 Tissus humains destinés à la recherche T.B. Hargreave .........................................................................14

I

Diagnostic et solution des problèmes cliniques

I.1

Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

I.1.1

Dysphorie de genre G.G.R. T’Sjoen ............................................................19 Définition ....................................................................19 Étiologie et pathogenèse ............................................19 Symptomatologie ........................................................19

I.1.1.1 I.1.1.2 I.1.1.3

I.1.1.4 I.1.1.5

Traitement....................................................................20 Pronostic .....................................................................22 Bibliographie ...............................................................22

I.1.2

Anomalies de la différenciation sexuelle G.G.R. T’Sjoen ...........................................................23 Définition ....................................................................23 Étiologie et pathogenèse ............................................23 Classification des ambiguïtés génitales ....................23 Symptomatologie ........................................................24 Prise en charge ............................................................24 Prévention ...................................................................25 Bibliographie ...............................................................25

I.1.2.1 I.1.2.2 I.1.2.3 I.1.2.4 I.1.2.5 I.1.2.6 I.2

Problème : développement pubertaire anormal S.A. Wudy ..................................................................27

I.2.1

Physiologie .......................................................... 27

I.2.2

Puberté précoce .................................................. 27

I.2.3

Puberté retardée ................................................. 28 Bibliographie ...............................................................28

I.3 I.3.1

Facteurs masculins des troubles de la fécondité Approche, basée sur le consensus, du diagnostic et de la prise en charge standardisés de l’homme infécond F. Comhaire, A. Mahmoud.....................................29 Bibliographie ...............................................................30

I.3.2

Algorithme diagnostique recommandé par l’OMS F. Comhaire, A. Mahmoud.....................................31

I.3.3

Implications des étiologies multifactorielles dans le diagnostic et la prise en charge de l’infécondité masculine F. Comhaire, A. Mahmoud.....................................33 Bibliographie ...............................................................35

I.3.4

Dysfonction sexuelle et fécondité masculine T.B. Hargreave .........................................................35 Définition de la maladie ............................................35 Étiologie et pathogenèse ............................................35 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires.........................................36

I.3.4.1 I.3.4.2 I.3.4.3

XXII

Sommaire

I.3.10 Anomalies congénitales et infécondité masculine T.B. Hargreave ...........................................................63 I.3.10.1 Définition de la maladie ...............................................63 I.3.10.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................63 I.3.10.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ...........................................63 I.3.10.4 Diagnostic différentiel ..................................................64 I.3.10.5 Traitement ......................................................................64 I.3.10.6 Résultats du traitement .................................................65 I.3.10.7 Prévention .....................................................................66

I.3.4.4 I.3.4.5 I.3.4.6 I.3.4.7

Diagnostic différentiel ..................................................37 Traitement ......................................................................37 Résultats du traitement .................................................37 Prévention .....................................................................37 Bibliographie ..................................................................39

I.3.5

Valeurs de référence des paramètres du sperme et leur interprétation F. Comhaire, A. Mahmoud .......................................40 Bibliographie ..................................................................43

I.3.6

Paramètres spermatiques normaux et anomalies isolées du plasma séminal F. Comhaire, A. Mahmoud .......................................44 Définition ......................................................................44 Étiologie et pathogenèse ...............................................44 Signes cliniques et examens complémentaires ..........45 Diagnostic différentiel ..................................................45 Traitement ......................................................................45 Résultats du traitement .................................................46 Pronostic ........................................................................46 Prévention .....................................................................46 Remarques ......................................................................46 Bibliographie ..................................................................46

I.3.11 Atteintes testiculaires acquises G. Haidl .......................................................................66 I.3.11.1 Définition ......................................................................66 I.3.11.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................66 I.3.11.3 Signes cliniques et examens complémentaires ..........67 I.3.11.4 Diagnostic différentiel ..................................................67 I.3.11.5 Traitement ......................................................................67 I.3.11.6 Résultats du traitement ................................................ 67 I.3.11.7 Pronostic ........................................................................67 I.3.11.8 Prévention .....................................................................68 I.3.11.9 Remarques ......................................................................68 Bibliographie ..................................................................68

Causes immunologiques A. Mahmoud, F. Comhaire .......................................47 Introduction .................................................................. 47 Mécanismes de l’immunité masculine contre les spermatozoïdes ............................................................. 47 Détection des anticorps anti-spermatozoïdes ...........48 Anticorps anti-spermatozoïdes et infécondité masculine .......................................................................49 Caractéristiques cliniques des hommes porteurs d’anticorps anti-spermatozoïdes..................................50 Perspectives ....................................................................50 Bibliographie ..................................................................51

I.3.12 Cause : varicocèle F. Comhaire, A. Mahmoud .......................................68 I.3.12.1 Définition ......................................................................68 I.3.12.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................68 I.3.12.3 Signes cliniques et examens complémentaires ..........69 I.3.12.4 Diagnostic différentiel ..................................................70 I.3.12.5 Traitement ......................................................................70 I.3.12.6 Résultats du traitement .................................................70 I.3.12.7 Pronostic ........................................................................70 I.3.12.8 Prévention .....................................................................71 I.3.12.9 Remarques ......................................................................71 Bibliographie ..................................................................71

Causes iatrogènes des anomalies des paramètres spermatiques G. Haidl .......................................................................53 Définition ......................................................................53 Étiologie et pathogenèse .............................................. 53 Signes cliniques et examens complémentaires ..........55 Diagnostic différentiel ..................................................55 Traitement ......................................................................55 Résultats du traitement .................................................55 Pronostic ........................................................................55 Prévention .....................................................................56 Remarques ......................................................................56 Bibliographie .................................................................56

I.3.13 Infection/inflammation des glandes sexuelles accessoires F. Comhaire, A. Mahmoud .......................................72 I.3.13.1 Définition ......................................................................72 I.3.13.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................72 I.3.13.3 Signes cliniques et examens complémentaires ..........72 I.3.13.4 Diagnostic et diagnostic différentiel ...........................73 I.3.13.5 Traitement ......................................................................73 I.3.13.6 Résultats du traitement .................................................73 I.3.13.7 Pronostic ........................................................................74 I.3.13.8 Prévention .....................................................................74 Bibliographie ..................................................................74

Causes systémiques d’infécondité masculine A. Mahmoud, F. Comhaire .......................................57 I.3.9.1 Introduction ...................................................................57 I.3.9.2 Causes systémiques .......................................................57 Bibliographie ..................................................................61

I.3.14 Facteurs endocriniens R. Weber .......................................................................75 I.3.14.1 Définition ......................................................................75 I.3.14.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................75 I.3.14.3 Symptomatologie...........................................................76

I.3.6.1 I.3.6.2 I.3.6.3 I.3.6.4 I.3.6.5 I.3.6.6 I.3.6.7 I.3.6.8 I.3.6.9 I.3.7 I.3.7.1 I.3.7.2 I.3.7.3 I.3.7.4 I.3.7.5 I.3.7.6 I.3.8

I.3.8.1 I.3.8.2 I.3.8.3 I.3.8.4 I.3.8.5 I.3.8.6 I.3.8.7 I.3.8.8 I.3.8.9 I.3.9

Sommaire

I.3.14.4 Traitement...................................................................77 Bibliographie...............................................................77 I.3.15 Oligo-asthéno-tératozoospermie sans cause démontrable (O-A-T idiopathique) F. Comhaire, A. Mahmoud ................................... 77 I.3.15.1 Définition de la maladie ............................................77 I.3.15.2 Étiologie et pathogenèse ............................................78 I.3.15.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ........................................78 I.3.15.4 Diagnostic différentiel ...............................................78 I.3.15.5 Traitement...................................................................79 I.3.15.6 Résultats du traitement ..............................................79 I.3.15.7 Pronostic ....................................................................79 I.3.15.8 Prévention ..................................................................79 I.3.15.9 Remarques...................................................................79 Bibliographie ..............................................................80 I.3.16 Azoospermie G.R. Dohle ................................................................ 81 I.3.16.1 Définition .......................................................................81 I.3.16.2 Introduction ...................................................................81 I.3.16.3 Explorations ...................................................................82 Bibliographie...............................................................84 I.4

Problème : dysfonction sexuelle

I.4.1

Dysfonction érectile T.B. Hargreave ....................................................... 85 Définition de la maladie ............................................85 Étiologie et pathogenèse ............................................85 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ........................................87 Traitement...................................................................88 Résultats du traitement ..............................................91 Prévention ..................................................................92 Bibliographie...............................................................92

I.4.1.1 I.4.1.2 I.4.1.3 I.4.1.4 I.4.1.5 I.4.1.6 I.4.2

I.4.2.1 I.4.2.2 I.4.2.3 I.4.2.4 I.4.2.5 I.4.2.6

Déformation érectile, dont la maladie de la Peyronie T.B. Hargreave ....................................................... 93 Définition de la maladie ............................................93 Étiologie et pathogenèse ............................................93 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ........................................94 Traitement...................................................................95 Résultats du traitement ..............................................97 Prévention ..................................................................98 Bibliographie...............................................................98

I.4.3

I.4.3.1 I.4.3.2 I.4.3.3 I.4.3.4 I.4.3.5 I.4.3.6 I.4.4 I.4.4.1 I.4.4.2 I.4.4.3 I.4.4.4 I.4.5 I.4.5.1 I.4.5.2 I.4.5.3 I.4.5.4 I.4.5.5 I.4.5.6 I.4.6 I.4.6.1 I.4.6.2 I.4.6.3 I.4.6.4 I.5 I.5.1

I.5.1.1 I.5.1.2 I.5.1.3 I.5.1.4 I.5.1.5 1.5.1.6

Dysfonction éjaculatoire : éjaculation prématurée, éjaculation retardée, anéjaculation, éjaculation de faible volume, éjaculation rétrograde et éjaculation douloureuse T.B. Hargreave ....................................................... 99 Définition de la maladie ............................................99 Étiologie et pathogenèse .......................................... 100 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ...................................... 101 Traitement................................................................. 102 Pronostic .................................................................. 103 Prévention ................................................................ 103 Bibliographie............................................................. 103 Dysfonction orgasmique T.B. Hargreave ...................................................... 105 Définition de la maladie .......................................... 105 Étiologie et pathogenèse .......................................... 105 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ...................................... 106 Traitement................................................................. 106 Bibliographie............................................................. 107 Libido anormale B. Brosig .................................................................. 107 Définition ................................................................. 107 Épidémiologie ........................................................... 108 Étiologie et pathogenèse .......................................... 108 Symptomatologie...................................................... 109 Traitement................................................................. 109 Pronostic .................................................................. 110 Bibliographie............................................................. 110 Déviances sexuelles et paraphilies M. Beutel ................................................................. 111 Définition ................................................................. 111 Étiologie et pathogenèse .......................................... 111 Pédophilie comme exemple de paraphilie ............. 112 Diagnostic et traitement .......................................... 112 Bibliographie............................................................. 113 Problème : contraception masculine Controverses concernant la prise en charge après vasectomie J. Shah, H. Fisch ..................................................... 114 Introduction .............................................................. 114 Définition ................................................................. 114 Prévalence ................................................................ 114 Traitement................................................................. 115 Résultats du traitement ............................................ 115 Conclusion ................................................................ 117 Bibliographie............................................................. 117

XXIII

XXIV

Sommaire

I.5.2 I.5.2.1 I.5.2.2 I.5.2.3 I.5.2.4 I.5.2.5 I.5.2.6 I.5.2.7

I.5.3 I.5.3.1 I.5.3.2 I.5.3.3 I.5.3.4 I.5.3.5

Réparation de la vasectomie A. Belker ......................................................................119 Indications ....................................................................119 Contre-indications .......................................................119 Techniques de réparation de la vasectomie ..............119 Soins postopératoires...................................................120 Complications ..............................................................120 Résultats.........................................................................120 Conclusions ..................................................................120 Bibliographie.................................................................121 Contraception masculine D. Handelsman, G. Waites .....................................121 Introduction..................................................................121 Méthodes hormonales .................................................121 Méthodes non hormonales .........................................121 Vaccins ..........................................................................121 Conclusions ..................................................................122 Bibliographie.................................................................122

I.5.4

Méthodes traditionnelles D. Handelsman, G. Waites .....................................122 I.5.4.1 Introduction..................................................................122 I.5.4.2 Conclusions ..................................................................124 Bibliographie.................................................................124 I.6

Problème : infections de l’appareil reproducteur

I.6.1

Infection de l’appareil reproducteur/infections sexuellement transmises F.R. Ochsendorf ........................................................125 Définition de la maladie ..............................................125 Étiologie et pathogenèse ..............................................125 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................126 Diagnostic différentiel .................................................129 Traitement.....................................................................129 Résultats du traitement ...............................................129 Pronostic .......................................................................129 Prévention .....................................................................129 Remarques.....................................................................129 Bibliographie.................................................................130

I.6.1.1 I.6.1.2 I.6.1.3 I.6.1.4 I.6.1.5 I.6.1.6 I.6.1.7 I.6.1.8 I.6.1.9

I.6.2 I.6.2.1 I.6.2.2 I.6.2.3 I.6.2.4 I.6.2.5 I.6.2.6 I.6.2.7 I.6.2.8

Infection par le VIH F.R. Ochsendorf ........................................................131 Définition de la maladie ..............................................131 Étiologie et pathogenèse ..............................................131 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................131 Traitement.....................................................................131 Résultats du traitement ...............................................132 Pronostic .......................................................................132 Prévention .....................................................................132 Remarques.....................................................................132 Bibliographie.................................................................132

I.7

Problème : urgences en andrologie

I.7.1

Torsion du testicule C.F. Heyns, A.J. Visser ..............................................134 Définition ......................................................................134 Étiologie et pathogenèse ..............................................136 Symptomatologie .........................................................138 Diagnostic différentiel .................................................145 Traitement.....................................................................146 Résultats du traitement ...............................................150 Pronostic .......................................................................151 Prévention .....................................................................155 Conclusions ..................................................................156 Bibliographie.................................................................156

I.7.1.1 I.7.1.2 I.7.1.3 I.7.1.4 I.7.1.5 I.7.1.6 I.7.1.7 I.7.1.8 I.7.1.9 I.7.2 I.7.2.1 I.7.2.2 I.7.2.3 I.7.2.4 I.7.2.5

Traumatismes testiculaires contondants J. Vale ...........................................................................162 Définition ......................................................................162 Étiologie et pathogenèse ..............................................162 Diagnostic .....................................................................162 Traitement conservateur versus chirurgical .............163 Suivi post-opératoire ...................................................163 Bibliographie.................................................................163

I.7.3

Fractures péniennes W.D. Aiken ..................................................................164 I.7.3.1 Définition de la maladie ..............................................164 I.7.3.2 Étiologie et pathogenèse ..............................................164 I.7.3.3 Symptomatologie .........................................................164 I.7.3.4 Examen clinique ...........................................................165 I.7.3.5 Bilan ...............................................................................165 I.7.3.6 Diagnostic différentiel .................................................165 I.7.3.7 Traitement.....................................................................165 I.7.3.8 Résultats du traitement ...............................................166 I.7.3.9 Pronostic .......................................................................166 I.7.3.10 Prévention .....................................................................166 Bibliographie.................................................................166 I.7.4 I.7.4.1 I.7.4.2 I.7.4.3 I.7.4.4 I.7.4.5 I.7.5

I.7.5.1 I.7.5.2 I.7.5.3 I.7.5.4 I.7.5.5

Priapisme P. Kumar, D.J. Ralph .................................................166 Définition ......................................................................166 Étiologie et pathogenèse ..............................................166 Signes cliniques et examens complémentaires.........167 Traitement.....................................................................168 Conclusion ....................................................................169 Bibliographie.................................................................169 Douleur testiculaire et syndromes douloureux associés T.B. Hargreave, L. Turner-Stokes ......................170 Définition de la maladie ..............................................170 Étiologie et pathogenèse ..............................................170 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................173 Diagnostic différentiel .................................................174 Traitement.....................................................................174

Sommaire

I.7.5.6 Résultats du traitement ................................................176 I.7.5.7 Pronostic........................................................................177 I.7.5.8 Conclusion ....................................................................177 Bibliographie .................................................................177 I.8 I.8.1

I.8.1.1 I.8.1.2 I.8.1.3 I.8.1.4 I.8.1.5

Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle Lésions bénignes scrotales, kystes de l’épididyme, tumeurs de l’épididyme K. Turner .....................................................................179 Hydrocèle ......................................................................179 Kystes épididymaires....................................................181 Tumeurs de l’épididyme ...............................................181 Autres lésions bénignes de l’épididyme : granulome spermatique...................................................................182 Autres lésions bénignes de l’épididyme : tuberculose de l’épididyme ...............................................................182 Bibliographie .................................................................182

I.8.2

Cancer du testicule, CIS, microcalcifications, classification TNM O. Ståhl, J. Eberhard, A. Giwercman ..................183 I.8.2.1 Cancer du testicule .......................................................183 I.8.2.2 Carcinome in situ du testicule ....................................187 Bibliographie .................................................................188 Inflammations péniennes F.-M. Köhn ...................................................................190 I.8.3.1 Introduction ..................................................................190 I.8.3.2 Papules péniennes perlées ...........................................190 I.8.3.3 Lymphangite sclérosante du pénis .............................191 I.8.3.4 Balanite et balanoposthite ...........................................191 I.8.3.5 Lichen scléro-atrophique ............................................193 I.8.3.6 Balanite circonscrite à plasmocytes (Balanite de Zoon) .......................................................193 I.8.3.7 Balanite circinée ...........................................................194 I.8.3.8 Psoriasis vulgaire ..........................................................195 I.8.3.9 Lichen plan ....................................................................196 I.8.3.10 Éruptions médicamenteuses fixées ............................197 I.8.3.11 Autres lésions du pénis d’origine médicamenteuse .198 I.8.3.12 Dermatites de contact allergiques et irritatives du pénis ...............................................................................198 I.8.3.13 Dermatite atopique ......................................................199 I.8.3.14 Eczéma séborrhéique ...................................................199 Bibliographie .................................................................200 I.8.3

I.8.4 I.8.4.1 I.8.4.2 I.8.4.3 I.8.4.4 I.8.4.5 I.8.4.6 I.8.4.7 I.8.4.8 I.8.4.9

Cancer du pénis I.D.C. Mitchell ..........................................................201 Définition ......................................................................201 Étiologie et pathogenèse ..............................................201 Symptomatologie..........................................................201 Diagnostic différentiel .................................................202 Traitement .....................................................................202 Résultats du traitement ................................................203 Pronostic........................................................................203 Prévention .....................................................................203 Remarques .....................................................................203

I.8.5 I.8.5.1 I.8.5.2 I.8.5.3 I.8.5.4 I.8.5.5 I.8.5.6 I.8.5.7 I.8.5.8 I.8.5.9 I.9 I.9.1 I.9.1.1 I.9.1.2 I.9.1.3 I.9.1.4 I.9.2 I.9.2.1 I.9.2.2 I.9.2.3 I.9.2.4

Circoncision C.F. Heyns, J.N. Krieger............................................203 Introduction ..................................................................204 Épidémiologie de la circoncision ...............................204 Embryologie et fonction du prépuce .........................204 Indications de la circoncision .....................................205 Contre-indications à la circoncision ..........................206 Complications de la circoncision ...............................207 Controverses actuelles concernant la circoncision ..208 Alternatives à la circoncision ......................................210 Conclusions...................................................................210 Bibliographie .................................................................211 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer) Hyperplasie bénigne et cancer de la prostate S.A. McNeill, S.K.W. Leung .....................................213 Introduction ..................................................................213 Étiologie et pathogenèse ..............................................213 Cancer de la prostate....................................................214 Signes cliniques, diagnostic et traitement .................214 Bibliographie .................................................................216 Prostatite M.C. Bishop .................................................................217 Introduction ..................................................................217 Diagnostic de prostatite ...............................................218 Étiologie de la prostatite chronique ...........................220 Traitement .....................................................................221 Bibliographie .................................................................223

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes W. Krause .....................................................................225 I.10.1.1 Définition, épidémiologie ...........................................225 I.10.1.2 Étiologie et pathogenèse ..............................................226 I.10.1.3 Caractéristiques cliniques ...........................................227 I.10.1.4 Histopathologie ............................................................227 I.10.1.5 Facteurs de risques génétiques ...................................228 I.10.1.6 Démarches diagnostiques ...........................................228 I.10.1.7 Prévention et traitement ..............................................230 Bibliographie .................................................................231 I.10.2 Affections cutanées du mamelon chez l’homme W. Krause .....................................................................232 I.10.2.1 Maladies cutanées générales .......................................232 I.10.2.2 Maladies inflammatoires localisées............................232 I.10.2.3 Tumeurs .........................................................................233 I.10.2.4 Malformations ..............................................................235 I.10.2.5 Interventions chirurgicales .........................................236 Bibliographie .................................................................236

XXV

XXVI

Sommaire

I.10.3 Cancer du sein de l’homme P.S.H. Soon, J.M. Dixon .............................................237 I.10.3.1 Incidence .......................................................................237 I.10.3.2 Facteurs de risque.........................................................237 I.10.3.3 Histopathologie ............................................................238 I.10.3.4 Présentation ..................................................................238 I.10.3.5 Investigations ................................................................239 I.10.3.6 Prise en charge du cancer du sein au stade précoce.....239 I.10.3.7 Prise en charge du cancer du sein métastatique......... 240 I.10.3.8 Suivi................................................................................240 I.10.3.9 Conclusion ....................................................................240 Bibliographie .................................................................240 I.11 Problème : vieillissement masculin I.11.1 Régulation neuroendocrine de la fonction testiculaire J.M. Kaufman ..............................................................241 I.11.1.1 Définition ......................................................................241 I.11.1.2 Étiologie et pathogenèse ..............................................241 I.11.1.3 Signes cliniques et examens complémentaires .........246 I.11.1.4 Diagnostic différentiel .................................................246 I.11.1.5 Traitement .....................................................................246 I.11.1.6 Résultats du traitement ................................................246 I.11.1.7 Résumé et conclusions.................................................246 Bibliographie .................................................................246 I.11.2 Vieillissement masculin : l’usure liée au temps F. Comhaire, A. Mahmoud. .....................................249 I.11.2.1 Définition et pathogenèse ...........................................249 I.11.2.2 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................249 I.11.2.3 Traitement et prévention .............................................250 I.11.2.4 Remarques .....................................................................250 Bibliographie .................................................................250 I.11.3 Défaillance d’organe et maladies fréquentes de l’homme vieillissant E.J.H. Meuleman, F. Comhaire ...............................251 I.11.3.1 Introduction et définition de la maladie ...................251 I.11.3.2 Étiologie et pathogenèse ..............................................251 I.11.3.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................253 I.11.3.4 Diagnostic différentiel .................................................254 I.11.3.5 Traitement .....................................................................254 I.11.3.6 Prévention .....................................................................255 Bibliographie .................................................................255

II Rationnel II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle A. Meinhardt .............................................................259 II.1.1.1 Testicules et scrotum....................................................259 II.1.1.2 Épididyme .....................................................................260 II.1.1.3 Cordon spermatique et canal déférent ......................261 II.1.1.4 Prostate ..........................................................................262

II.1.1.5 Vésicule séminale, glande bulbo-urétrale .................263 II.1.1.6 Pénis et urètre ...............................................................264 Lectures conseillées ......................................................266 II.1.2 Différenciation et développement sexuels Y.L. Giwercman, A. Nordenskjöld .......................266 II.1.2.1 Introduction ..................................................................266 II.1.2.2 Gènes impliqués dans la différenciation sexuelle chez l’homme .........................................................................268 II.1.2.3 Diagnostic de l’ambiguïté sexuelle .............................271 Bibliographie .................................................................271 II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse M. Bergmann ..............................................................272 II.1.3.1 Spermatogenèse ............................................................272 II.1.3.2 Tubes séminifères .........................................................272 II.1.3.3 Spermatogonies ............................................................274 II.1.3.4 Spermatocytes/méiose .................................................274 II.1.3.5 Spermatides/spermiogenèse .......................................274 II.1.3.6 Spermatozoïde ..............................................................276 II.1.3.7 Cellules de Sertoli .........................................................276 II.1.3.8 Apoptose et spermatogenèse ......................................278 II.1.3.9 Cinétique de la spermatogenèse .................................278 II.1.3.10 Physiopathologie de la spermatogenèse et infécondité .................................................................279 Bibliographie .................................................................280 II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle O. Baldo, I. Eardley..................................................281 II.1.4.1 Érection pénienne ........................................................282 II.1.4.2 Éjaculation et orgasme.................................................285 Bibliographie .................................................................288 II.1.5 Régulation endocrine F. Comhaire, A. Mahmoud ......................................288 II.1.5.1 Axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire ................288 Bibliographie .................................................................290 II.1.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs H.-C. Schuppe, A. Meinhardt.................................292 II.1.6.1 Privilège immunitaire du testicule .............................292 II.1.6.2 Cellules immunitaires du testicule .............................292 II.1.6.3 Barrière hémato-testiculaire .......................................293 II.1.6.4 Mécanismes de tolérance immunitaire dans le testicule ......................................................................294 II.1.6.5 Facteurs locaux de l’immunorégulation testiculaire, le double rôle des cytokines ...................294 II.1.6.6 Inflammation du testicule ...........................................296 II.1.6.7 Immunobiologie et pathologie des canaux excréteurs ..................................................297 Bibliographie .................................................................298

Sommaire

II.1.7 Contributions masculines à la biologie de la conception et de la fécondation H.J. Tournaye ..............................................................300 II.1.7.1 Prélude ...........................................................................300 II.1.7.2 Contributions paternelles à la conception ................301 II.1.7.3 Autres attributs des spermatozoïdes ..........................303 Bibliographie .................................................................303 II.2

Mécanismes des dysfonctions et des pathologies

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal P. Wieacker..................................................................305 II.2.1.1 Introduction ..................................................................305 II.2.1.2 Anomalies primaires du développement gonadique .305 II.2.1.3 Anomalies de la biosynthèse des hormones stéroïdes .309 II.2.1.4 Insensibilité aux androgènes .......................................310 II.2.1.5 Anomalies de l’action de l’AMH .................................311 II.2.1.6 Anomalies de l’axe hypothalamo-hypophysogonadique ......................................................................311 II.2.1.7 Hypospadias et testicule non descendu.....................311 Bibliographie .................................................................311 II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux A. Mahmoud, F. Comhaire ......................................313 II.2.2.1 Introduction ..................................................................313 II.2.2.2 Troubles endocriniens .................................................313 II.2.2.3 Rôle des perturbateurs hormonaux ...........................315 Bibliographie .................................................................319 II.2.3 Infection/inflammation de l’appareil génital mâle responsable d’anomalies des paramètres spermatiques C. Depuydt, A. Mahmoud, K. Everaert ...............322 II.2.3.1 Introduction ..................................................................322 II.2.3.2 Facteurs causaux et rôle des cytokines ......................323 II.2.3.3 Globules blancs et dérivés actifs de l’oxygène ...........325 II.2.3.4 Obstruction au transport des spermatozoïdes et anticorps anti-spermatozoïdes ...................................325 Bibliographie .................................................................326 II.2.4 Urétrite, infections sexuellement transmises (IST), syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) F.R. Ochsendorf ........................................................327 II.2.4.1 Introduction ..................................................................327 II.2.4.2 Urétrite...........................................................................328 II.2.4.3 IST ..................................................................................331 II.2.4.4 VIH ................................................................................331 Bibliographie .................................................................334 II.2.5 Anomalies du flux sanguin : artérielles et veineuses/dysfonction sexuelle et varicocèle G.M. Colpi, M. Mancini, G. Piediferro, F.I. Scroppo ..................................................................338 II.2.5.1 Dysfonction érectile et maladie vasculaire ...............339 II.2.5.2 Varicocèle ......................................................................340

II.2.5.3 Torsion du testicule ......................................................342 II.2.5.4 Testicule non descendu ...............................................343 Bibliographie .................................................................345 II.2.6 Effets du mode de vie et des produits toxiques J. P. Bonde .....................................................................348 II.2.6.1 Introduction ..................................................................348 II.2.6.2 Facteurs liés au mode de vie .......................................349 II.2.6.3 Facteurs de l’environnement professionnel ...............350 II.2.6.4 Exposition environnementale.....................................354 II.2.6.5 Toxicité sur le développement due à l’homme .........354 II.2.6.6 Conclusion ....................................................................354 Bibliographie .................................................................355 II.2.7 Influence des maladies générales et des facteurs iatrogènes sur les fonctions sexuelle et reproductive R. Bornman .................................................................358 II.2.7.1 Introduction ..................................................................358 II.2.7.2 Fonctions sexuelle et reproductive.............................358 II.2.7.3 Maladies générales et fécondité ..................................362 Bibliographie .................................................................362 II.2.8 Mécanismes pathogéniques des cancers urogénitaux T.F. ’Aho, D.E. Neal ....................................................362 II.2.8.1 Pathogenèse du cancer en général .............................362 II.2.8.2 Pathogenèse du cancer de la prostate ........................366 II.2.8.3 Pathogenèse du cancer du testicule ...........................368 II.2.8.4 Pathogenèse du cancer du pénis.................................369 II.2.8.5 Perspectives ...................................................................370 Bibliographie .................................................................370 II.3

Outils diagnostiques

II.3.1 Anamnèse et examen clinique pour problèmes andrologiques T.B. Hargreave ...........................................................371 II.3.1.1 Anamnèse ......................................................................371 II.3.1.2 Plan d’une anamnèse ...................................................371 II.3.1.3 Anamnèse spécifique pour problèmes particuliers .372 II.3.1.4 Examen clinique pour affections andrologiques ......376 Bibliographie .................................................................380 II.3.2 Analyse du sperme et tests fonctionnels des spermatozoïdes F. Comhaire, A. Mahmoud. .....................................381 II.3.2.1 Introduction ..................................................................381 II.3.2.2 Recueil et transport d’un échantillon ........................381 II.3.2.3 Examen macroscopique initial ...................................382 II.3.2.4 Examen microscopique initial ....................................382 II.3.2.5 Évaluation des caractéristiques morphologiques .....385 II.3.2.6 Dépistage des spermatozoïdes recouverts d’anticorps ..................................................386 II.3.2.7 Comptage des spermatozoïdes ...................................387

XXVII

XXVIII

Sommaire

II.3.2.8 Spermoculture ..............................................................388 II.3.2.9 Résumé des examens de base......................................388 II.3.2.10 Évaluation avancée des caractéristiques de base des spermatozoïdes .............................................................388 II.3.2.11 Tests fonctionnels des spermatozoïdes ......................389 II.3.2.12 Tests biologiques et biochimiques du sperme ..........390 Bibliographie .................................................................392 II.3.3 Analyse cytomorphologique du sperme G. Haidl, H.-C. Schuppe...........................................395 II.3.3.1 Introduction ..................................................................395 II.3.3.2 Aspects méthodologiques ...........................................395 II.3.3.3 Valeur prédictive de la morphologie des spermatozoïdes in vivo et in vitro ..............................397 II.3.3.4 Importance clinique de l’analyse cytomorphologique du sperme ..................................398 II.3.3.5 Morphologie des spermatozoïdes et ICSI .................399 Bibliographie .................................................................399 II.3.4 Microbiologie clinique H.G. Schiefer, A. von Graevenitz .......................401 II.3.4.1 Flore normale de l’appareil urogénital masculin ......401 II.3.4.2 Diagnostic des agents pathogènes de l’appareil urogénital masculin .....................................................401 II.3.4.3 Examens microbiologiques dans le diagnostic des infections de l’appareil urogénital masculin .............404 Bibliographie .................................................................407 II.3.5 Bilan hormonal d’une infécondité et d’une dysfonction sexuelle masculines D. Klingmüller, N. Bliesener, G. Haidl .............408 II.3.5.1 Introduction ..................................................................408 II.3.5.2 Testostérone totale........................................................409 II.3.5.3 Testostérone libre .........................................................409 II.3.5.4 Hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculostimulante (FSH) ..........................................................409 II.3.5.5 Inhibine B ......................................................................410 II.3.5.6 Hormone antimüllérienne ..........................................410 II.3.5.7 Estradiol.........................................................................410 II.3.5.8 Globuline liant l’hormone sexuelle (Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) ...........................................411 II.3.5.9 Prolactine ......................................................................411 II.3.5.10 Dihydrotestostérone ....................................................411 II.3.5.11 Bilan hormonale d’une dysfonction sexuelle............411 II.3.5.12 Test de stimulation par la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ......................................412 II.3.5.13 Test de stimulation par l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ...........................................412 II.3.5.14 Tests de stimulation .....................................................413 Bibliographie .................................................................413 II.3.6 Marqueurs tumoraux en andrologie M. E. Bracke ................................................................415 II.3.6.1 Introduction ..................................................................415 II.3.6.2 Marqueurs du cancer de la prostate : antigène prostatique spécifique (PSA) et autres .......................415

II.3.6.3 Marqueurs du cancer du testicule : α-fœtoprotéine, gonadotrophine chorionique humaine et autres ......418 Bibliographie .................................................................421 II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographie pour tumeurs E.L.F. Nijs, R.H. Oyen .................................................425 II.3.7.1 Échographie ..................................................................425 II.3.7.2 Doppler ..........................................................................437 II.3.7.3 IRM (Imagerie par résonance magnétique nucléaire) .......................................................................439 II.3.7.4 TEP (tomographie par émission de positrons [ou PET, positron emission tomography]) ...............441 II.3.7.5 Urgences en andrologie ...............................................442 II.3.7.6 Tumeurs .........................................................................445 Bibliographie .................................................................446 II.3.8 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler couleur et thermographie pour la détection d’un reflux en cas de varicocèle Y. Gat, M. Gornish.....................................................447 II.3.8.1 Introduction sur la bilatéralité de la maladie............447 II.3.8.2 Comment utiliser le thermographe scrotal de contact ...........................................................................448 II.3.8.3 Importance médicale d’un diagnostic complet et précis de la varicocèle ..............................................449 II.3.8.4 Existe-t-il une relation entre varicocèle et infécondité masculine ? ...............................................450 II.3.8.5 La varicocèle infraclinique est-elle liée à l’infécondité masculine et nécessite-t-elle un traitement ? ............450 II.3.8.6 L’échographie est-elle un meilleur outil diagnostique parce que la phlébographie est sujette à des variations techniques ? .................................................451 II.3.8.7 Pourquoi la varicocèle droite ne peut-elle être détectée ? ........................................................................451 II.3.8.8 Technique de Goren-Gat de dépistage et de traitement de la varicocèle droite et gauche ..............451 II.3.8.9 La varicocèle « récurrente » après ligature haute à gauche est en fait une varicocèle « survivante » .......452 Bibliographie .................................................................453 II.3.9 Évaluation des échantillons de biopsie testiculaire dans une perspective clinique M. Bergmann ..............................................................454 II.3.9.1 Indication ......................................................................454 II.3.9.2 Préparation ....................................................................455 II.3.9.3 Évaluation......................................................................455 Bibliographie .................................................................461 II.3.10 Génétique et infertilité masculine T.B. Hargreave, D.J. Elliott...................................462 II.3.10.1 Introduction ..................................................................462

Sommaire

II.3.10.2 Principes fondamentaux du code génétique humain ......................................................462 II.3.10.3 Anomalies chromosomiques et fertilité masculine ....................................................................463 II.3.10.4 Anomalies génétiques et infécondité masculine ...465 II.3.10.5 Méthylation de l’ADN, empreinte génomique et modifications liées au vieillissement .......................473 II.3.10.6 Anomalies mitochondriales .....................................473 II.3.10.7 Maladies cytoplasmiques héréditaires et fécondité masculine ....................................................................473 II.3.10.8 Anomalies des chromosomes et de l’ADN des spermatozoïdes ..........................................................474 II.3.10.9 Anomalies chromosomiques des spermatozoïdes 474 II.3.10.10 Risques de l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde ............................................................475 II.3.10.11 Considérations éthiques, conseil génétique et injection intracytoplasmique de spermatozoïde ...475 II.3.10.12 Conclusion ..................................................................475 Bibliographie ..............................................................476 II.3.11 II.3.11.1 II.3.11.2 II.3.11.3 II.3.11.4

Génétique des tumeurs (prostate/testicule/pénis) O. Tatarov, D. Kirk .................................................481 Aspects génétiques du cancer de la prostate ..........481 Génétique du cancer du testicule ............................481 Génétique du cancer du pénis..................................482 Dépistage génétique ..................................................482 Bibliographie ..............................................................482

II.4 II.4.1

Options thérapeutiques Introduction à la section chirurgicale ............... 484

II.4.2

Interventions chirurgicales en andrologie C. Evans......................................................................484 Chirurgie scrotale ......................................................484 Anesthésie pour chirurgie scrotale, inguinoscrotale et pénienne .....................................485 Gestes chirurgicaux sur le scrotum .........................485 Chirurgie de l’hydrocèle chez l’adulte .....................486 Excision de kyste épididymaire/spermatocèle .......487 Testicules non descendus chez l’adulte ...................488 Circoncision chez l’adulte .........................................489 Pose de prothèse pénienne .......................................491 Lectures conseillées ...................................................494 Bibliographie ..............................................................494

II.4.2.1 II.4.2.2 II.4.2.3 II.4.2.4 II.4.2.5 II.4.2.6 II.4.2.7 II.4.2.8

II.4.3

II.4.4 II.4.4.1 II.4.4.2 II.4.4.3 II.4.4.4 II.4.4.5 II.4.4.6

Technique de vasectomie T.B. Hargreave ........................................................495 Bibliographie ..............................................................500 Vasovasostomie et vaso-épididymostomie A.M. Belker ..............................................................500 Indications ..................................................................501 Contre-indications ....................................................501 Alternatives thérapeutiques......................................501 Facteurs influençant le choix d’une vasovasostomie ou d’une vaso-épididymostomie..............................501 Techniques chirurgicales ..........................................502 Soins post-opératoires...............................................507

II.4.4.7 II.4.4.8 II.4.4.9

Complications ............................................................508 Résultats ......................................................................508 Conclusions ................................................................509 Bibliographie ..............................................................509

II.4.5

Traitement non chirurgical de la varicocèle par embolisation percutanée de la veine spermatique interne par un adhésif tissulaire J. Kunnen, M. Kunnen.............................................510 Introduction ...............................................................510 Phlébographie diagnostique .....................................510 Traitement par embolisation ....................................510 Notions générales ......................................................510 Informations spécifiques au cathétérisme hypersélectif coaxial et à l’embolisation ............................512 Données sur les adhésifs tissulaires et les agents sclérosants ...................................................................514 Résultats chez 3043 patients consécutifs ................514 Effets sur le sperme et les grossesses .......................515 Conclusion..................................................................515 Bibliographie ..............................................................515

II.4.5.1 II.4.5.2 II.4.5.3 II.4.5.4 II.4.5.5 II.4.5.6 II.4.5.7 II.4.5.8 II.4.5.9 II.4.6 II.4.6.1 II.4.6.2 II.4.6.3 II.4.6.4 II.4.6.5 II.4.6.6 II.4.7 II.4.7.1 II.4.7.2 II.4.7.3 II.4.7.4 II.4.7.5 II.4.7.6 II.4.7.7 II.4.7.8 II.4.8 II.4.8.1 II.4.8.2 II.4.8.3 II.4.8.4

Traitement hormonal de l’infécondité F. Comhaire, A. Mahmoud. ...................................516 Introduction ...............................................................516 Androgènes.................................................................516 Gonadotrophines .......................................................517 Hormone libérant l’hormone lutéinisante (LHRH) ................................................... 517 Traitements interférant avec l’estradiol ...................517 Conclusion..................................................................519 Bibliographie ..............................................................519 Contraception hormonale masculine D.J. Handelsman, G.M.H. Waites........................520 Introduction ...............................................................520 Contraception hormonale par les androgènes seuls ........................................................521 Considérations pharmacocinétiques.......................521 Innocuité .....................................................................521 Protocoles combinés en contraception hormonale .........................................521 Efficacité des protocoles combinés ..........................522 Blocage des gonadotrophines : analogues de la GnRH.................................................522 Contraception par immunoneutralisation .............522 Bibliographie ..............................................................522 Traitement de la dysphorie de genre L.J.G. Gooren ............................................................524 «Test de la vie réelle» .................................................524 Réassignation hormonale du sexe ...........................525 Effets secondaires du changement hormonal de sexe .......................................................526 Dysphorie de genre juvénile .....................................527 Bibliographie ..............................................................527

XXIX

XXX

Sommaire

II.4.9 II.4.9.1 II.4.9.2 II.4.9.3 II.4.9.4 II.4.9.5 II.4.9.6 II.4.9.7 II.4.9.8

Traitement de la dysfonction sexuelle L.J.G. Gooren ............................................................528 Dysfonction érectile ..................................................528 Éjaculation retardée ..................................................531 Éjaculation prématurée ............................................531 Traitement par la testostérone .................................531 Développement pubertaire ......................................532 Fonction sexuelle et vieillissement ..........................532 Hyperprolactinémie ..................................................532 Paraphilies et leur traitement pharmacologique ..533 Bibliographie ..............................................................533

Options thérapeutiques dans l’hyperplasie bénigne (HBP) et le cancer de la prostate S.K.W. Leung, S.A. Mc Neill .................................535 II.4.10.1 Diagnostic ...................................................................536 II.4.10.2 Prise en charge de l’HBP ...........................................539 II.4.10.3 Attente vigilante .........................................................539 II.4.10.4 Traitement pharmacologique ..................................539 II.4.10.5 Traitements minimalement invasifs ........................541 II.4.10.6 Traitement chirurgical .............................................542 II.4.10.7 Complications des traitements chirurgicaux ........542 II.4.10.8 Options thérapeutiques dans le cancer de la prostate........................................................ 543 II.4.10.9 Prise en charge du cancer de la prostate localisé ...544 II.4.10.10 Prise en charge du cancer de la prostate localement avancé et de la maladie métastatique ..................... 546 II.4.10.11 Traitement du cancer de la prostate en échappement hormonal ....................................................................547 Bibliographie ..............................................................548 II.4.10

II.4.11

II.4.11.1 II.4.11.2 II.4.11.3 II.4.11.4 II.4.11.5 II.4.11.6 II.4.11.7

Déficit partiel en androgènes de l’homme vieillissant (PADAM) et supplémentation en testostérone : utilisation, mauvais emploi ou abus? D. Vanderschueren ................................................551 Introduction ...............................................................551 Qui doit bénéficier du traitement substitutif par la T? Quelle est la population cible ? ......................551 Quel bénéfice attendre du traitement substitutif par la T chez l’homme âgé? ......................................552 Quels sont les risques/effets secondaires du traitement substitutif par la T? .................................553 Quel type de traitement substitutif par la T doit-on utiliser chez l’homme âgé?..........................554 Pendant combien de temps doit-on administrer de la T chez l’homme âgé? ........................................554 Conclusions et voies de recherche ...........................554 Bibliographie ..............................................................554

II.4.13 II.4.13.1 II.4.13.2 II.4.13.3 II.4.13.4

Nutrition anti-vieillissement et compléments alimentaires F. Comhaire, A. Mahmoud....................................565 II.4.14.1 Introduction ...............................................................565 II.4.14.2 Composants des alicaments .....................................565 Bibliographie ..............................................................569 II.4.14

II.4.15

II.4.15.1 II.4.15.2 II.4.15.3 II.4.15.4 II.4.15.5

II.4.16

II.4.16.1 II.4.16.2 II.4.16.3 II.4.16.4 II.4.16.5 II.4.16.6

II.4.17

II.4.17.1 II.4.17.2 II.4.17.3 II.4.17.4 II.4.17.5 II.4.17.6

II.4.12

Utilisation abusive des androgènes H.-C. Schuppe, A. Jung, W.-B. Schill ..................555 II.4.12.1 Introduction ...............................................................555 II.4.12.2 Stéroïdes androgéniques anabolisants ...................555 II.4.12.3 Modes d’utilisation abusive ......................................557 Bibliographie ..............................................................559

Hormones exotiques F. Comhaire, A. Mahmoud....................................561 Introduction ...............................................................561 Modifications hormonales chez l’homme vieillissant ...................................................561 Options thérapeutiques ............................................562 Conclusion..................................................................563 Bibliographie ..............................................................563

II.4.17.7

II.4.17.8

Nutraceutiques et compléments alimentaires dans le traitement de l’homme infécond F. Comhaire, A. Mahmoud....................................572 Introduction ...............................................................572 Rôle du mode de vie et de la nutrition ....................572 Rôle essentiel de l’inhibine B ....................................573 Supplémentation alimentaire ...................................573 Conclusions ................................................................575 Bibliographie ..............................................................576 Techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) W. Ombelet ...............................................................578 IIU et infécondité masculine ...................................579 Infécondité masculine : IIU versus FIV/ICSI ........579 FIV et ICSI ..................................................................581 Azoospermie : MESA, PESA, TESE et TESA.........581 AMP : prévention des grossesses multiples............583 Conclusion..................................................................583 Bibliographie ..............................................................584 Cryopréservation des spermatozoïdes et du tissu testiculaire y compris l’autogreffe de l’épithélium germinal F.-M. Köhn .................................................................585 Introduction ...............................................................586 Principes fondamentaux de la cryobiologie ...........586 Indications de la cryopréservation des spermatozoïdes humains ..................................586 Techniques de préparation des spermatozoïdes avant cryopréservation ........................................................587 Effets de la congélation sur la qualité des spermatozoïdes....................................................588 Taux de fécondation avec spermatozoïdes cryoconservés .............................................................588 Cryoconservation du sperme pour préservation de la fertilité avant radiothérapie ou traitement cytotoxique ..............................................588 Autogreffe de l’épithélium germinal ........................589 Bibliographie ..............................................................589

Sommaire

II.4.18

II.4.18.1 II.4.18.2 II.4.18.3 II.4.18.4 II.4.18.5 II.4.18.6 II.4.18.7

II.4.19 II.4.19.1 II.4.19.2 II.4.19.3 II.4.19.4 II.4.19.5

Recherches actuelles et perspectives d’avenir de la thérapie génique en andrologie Y. Kojima, S. Sasaki, K. Kohri...............................592 Introduction ...............................................................592 Problèmes éthiques de la thérapie génique ............593 Vecteurs de transfert de gène ...................................593 Thérapie génique du cancer de la prostate .............593 Thérapie génique de l’infécondité masculine .........595 Transfert de gène dans le traitement de la dysfonction érectile ...................................................596 Conclusions ................................................................597 Bibliographie ..............................................................597 Thérapie comportementale et séance de conseil E.A. Jannini, A. Lenzi, G. Wagner .......................598 Séance de conseil pour problème de fécondité ......598 Dysfonction sexuelle .................................................599 Conseil génétique ......................................................602 Séance de conseil en cancérologie ...........................603 Dysphorie de genre....................................................605 Bibliographie ..............................................................605

Insémination par sperme de donneur, dons d’ovocyte et d’embryon G.T. Kovacs, A. Trounson, K. Dawson ...............607 II.4.20.1 Introduction ...............................................................607 II.4.20.2 Insémination par sperme de donneur ....................607 II.4.20.3 Don d’ovocyte .............................................................610 II.4.20

II.4.20.4 Don d’embryon ..........................................................612 II.4.20.5 Informer les enfants de leur origine ........................613 II.4.20.6 Envisager l’avenir .......................................................614 Bibliographie ..............................................................614 II.4.21 II.4.21.1 II.4.21.2 II.4.21.3 II.4.21.4 II.4.21.5 II.4.21.6

Andrologie esthétique : interventions chirurgicales R. Ponchietti ...........................................................617 Mesures de la taille normale du pénis .....................617 Indications et contre-indications à l’élargissement chirurgical du pénis ...................................................618 Techniques de choix de la chirurgie d’élargissement du pénis .......................................................................618 Phalloplastie ...............................................................619 Prothèse testiculaire ..................................................619 Excès de peau scrotale ...............................................620 Bibliographie ..............................................................620

II.4.22

Andrologie esthétique : soins de peau pour homme-cosmétique masculine et techniques cosmétiques en dermatologie C. Müller, W.B. Schill ..........................................621 II.4.22.1 Tendances des soins de peau chez l’homme...........621 II.4.22.2 Concepts fondamentaux de la science de la peau masculine ....................................................................622 II.4.22.3 Techniques cosmétiques en dermatologie ..............624 Bibliographie ..............................................................632 Index...................................................................................635

XXXI



Introduction

Andrologie : définition, problèmes cliniques et prévalence W.-B. Schill, F. Comhaire, T.B. Hargreave L’andrologie est une nouvelle spécialité médicale multidisciplinaire, dont le nom dérive du mot grec “ andros ”, qui traite des problèmes des sujets de sexe masculin, avec un accent particulier mis sur la physiologie et la physiopathologie des fonctions de reproduction masculines. Par conséquent, son centre d’intérêt clinique principal est le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité masculine. L’andrologie est ainsi l’équivalent masculin de la gynécologie et traite des troubles des organes de reproduction masculins. Dans certaines régions du monde, l’andrologie est en relation étroite ou même partie intégrante des centres de fécondation in vitro. Selon la définition de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), l’andrologie traite de tous les aspects de la santé reproductive masculine. En outre, l’andrologie s’occupe des problèmes de dysfonction érectile. Environ 10 à 15 % des patients en andrologie consultent pour des troubles sexuels. Le diagnostic et la prise en charge des problèmes péniens comprennent l’absence de rigidité lors de l’érection ou l’incurvation et la déformation du pénis en érection (maladie de la Peyronie). Récemment, le traitement de l’homme vieillissant est devenu un autre problème important. Du fait des modifications fondamentales du développement démographique de la pyramide des âges, une profonde modification du ratio hommes âgés/jeunes se produira au cours des 20 prochaines années. La demande de consultation des hommes âgés augmentera donc de manière importante, en particulier en termes de prévention médicale et de dysfonctionnement hormonal. Les autres domaines d’activité andrologique sont le diagnostic et la prise en charge des problèmes testiculaires et des troubles prostatiques tels que l’hypertrophie et l’inflammation prostatiques ou la prévention et la rééducation du cancer de la prostate (ce dernier étant plutôt un problème urologique), l’hypogonadisme primaire et secondaire, la puberté retardée, les effets secondaires néfastes des médicaments et des polluants environnementaux sur la fertilité, la cryopréservation du sperme et du tissu testiculaire, les problèmes médicolégaux de paternité, la régulation des naissances, la contraception masculine et la recherche fondamentale en andrologie. Tous ces problèmes sont d’importance croissante pour le développement futur de l’andrologie clinique. Les sujets suivants font donc partie intégrante du domaine de compétence de l’andrologie :

1. La fécondité et l’infécondité masculine 2. La dysfonction érectile et les troubles sexuels 3. L’homme vieillissant et les traitements hormonaux substitutifs 4. L’inflammation et l’infection de l’appareil reproducteur masculin 5. Les problèmes testiculaires (tumeurs testiculaires) 6. Les troubles prostatiques (hypertrophie prostatique bénigne, cancer) 7. L’hypogonadisme primaire et secondaire 8. La puberté retardée 9. La prévention et la rééducation 10. Les effets secondaires néfastes des médicaments 11. Les polluants environnementaux 12. La cryopréservation du sperme et du tissu testiculaire 13. Les problèmes médicolégaux de paternité 14. La régulation des naissances 15. La contraception masculine 16. La recherche fondamentale en andrologie Historiquement, le terme « andrologie » a été introduit en Allemagne en 1951 par le gynécologue Harald Siebke de l’Université de Bonn, qui considérait l’andrologie comme le pendant de la gynécologie (Schirren 1985). Par la suite, l’andrologie s’est développée dans le domaine de la dermato-vénéréologie (comme en Egypte), où elle a été associée à des noms tels que Döpfmer, Heinke, Adam, Meyhöfer, et Schirren (Adam 1986 ; Schirren 1989). L’importance de l’andrologie a été reconnue en 1958 lorsque la nouvellement créée German Society for the Study of Fertility and Sterility a considéré l’andrologie comme une partie fondamentale de ses activités. En 1970, le Comité International d’Andrologie (CIDA) a été fondé à Barcelone, suivi en 1973 par la Nordic Association of Andrology, en 1974 par l’American Association of Andrology et en 1975 par la German Society of Andrology. En 1976, l’American Society of Andrology a été fondée, suivie en 1981 par la formation de l’International Society of Andrology (www.andrology.org), qui était composée en 2005 de 41 sociétés nationales avec plus de 10000 membres. En 1992, l’European Academy of Andrology était fondée

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Introduction

avec la constitution de centres de formation en andrologie au niveau européen (European Academy of Andrology, 2001). Aujourd’hui plus de 16 centres de formation en Europe (Belgique, Danemark, Allemagne, Italie, Pays-Bas, Pologne, et Espagne) ont été accrédités après un rigoureux processus d’audit international par l’European Academy of Andrology. Les activités andrologiques ont également été renforcées par l’ESHRE et d’autres sociétés internationales de médecine de la reproduction. Des modifications très importantes se sont produites avec l’apparition de la fécondation in vitro après les années 1978, suivie de l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde au début des années 90. Il est particulièrement remarquable que, outre le traitement de l’infécondité, le spectre des pathologies traitées ait évolué des troubles de l’érection et de l’éjaculation aux problèmes de l’homme vieillissant ainsi qu’aux problèmes urologiques concernant les pathologies inflammatoires et néoplasiques du testicule, de l’épididyme et de la prostate. Le développement international de l’andrologie montre que, selon l’histoire et les activités scientifiques, le domaine est principalement représenté par des cliniciens issus de l’urologie, de l’endocrinologie, de la dermatologie et de la gynécologie. Ainsi, le développement rapide de l’andrologie au cours des 25 dernières années (Prins et Bremner 2004) est reflété par le fait que, outre les nombreuses revues nationales d’andrologie, il existe actuellement cinq périodiques internationaux en andrologie (Andrologia, la première revue internationale fondée par Carl Schirren en 1969, Journal of Andrology, International Journal of Andrology, Asian Journal of Andrology, Archives of Andrology) et au moins dix revues traitant exclusivement de questions scientifiques de médecine et de biologie de la reproduction. Curieusement, le terme « andrologie » a été initialement utilisé de manière anecdotique dès 1891, quand le JAMA publia un éditorial intitulé « L’andrologie en tant que spécialité » (Niemi 1987). Cet éditorial a été bientôt oublié mais il contenait des passages qui sont encore valables aujourd’hui, plus de 110 ans après, et il peut, par conséquent, être considéré comme une étape fondamentale en médecine de la reproduction. Plus tard, en 1902, le premier chirurgien à traiter le problème de l’azoospermie obstructive avec succès a été Edward Martin (1859-1938) qui, en tant que clinicien, avait déjà mis en évidence la nécessité d’un diagnostic précis dans le traitement de l’infécondité masculine ; c’est pourquoi il a été récemment considéré comme la père fondateur de l’andrologie clinique moderne (Jequier 1991). Il est à noter que, d’un point de vue historique, l’un des premiers livres sur le sperme humain a été écrit par Joel (1953), Thaddeus Mann (1964, 1981) et Rune Eliasson (1971), les deux derniers en particulier sur la biochimie du plasma séminal. En 1960, deux livres allemands ont été publiés en andrologie : Les troubles de la fertilité masculine, avec plus de 880 pages éditées par les dermatologues Schuermann et Döpfmer, et La gonade masculine par l’anatomiste Tonutti en collaboration avec des collègues internistes et dermatologues. C’est pourquoi aujourd’hui

la plupart des cliniques universitaires de dermatologie allemandes disposent de centres de formation et de départements d’andrologie. En outre, au cours des 50 dernières années l’andrologie a été fortement influencée par l’urologie (Macleod 1951 ; Macleod et Gold 1951a–c ; Macleod et al. 1964 ; Tulloch 1953 ; Amelar et al. 1977 ; Kelami 1980 ; Whitfield et al. 1998) l’endocrinologie (Hellinga 1950, 1957, 1976 ; Rosemberg et Paulsen 1970 ; Steinberger 1970, 1971 ; Comhaire 1996 ; Nieschlag et Behre 2000), l’immunologie (Rümke et Hellinga 1959 ; Rümke 1965, 1970), et la gynécologie (Schoysman 1961, 1964, 1968 ; Insler et Lunenfeld 1986). Par exemple, l’andrologie a été fermement intégrée dans les diplômes d’urologie, où d’importantes procédures chirurgicales ont été inventées pour surmonter de graves facteurs masculins d’infécondité. Historiquement, le terme d’« andrologie » comme spécialité médicale a été utilisé officiellement en Italie en 1989, en France en 1993, en Pologne en 1995 et au Pays-Bas en 2003. De plus, l’European Dermatology Forum (EDF) utilise le terme d’« andrologie ». Les activités de l’European Academy of Andrology (EAA) sont donc d’une particulière importance pour faire en sorte que l’andrologie soit mieux connue et reçoive plus d’attention de la part des acteurs de la politique de santé européenne. L’évolution la plus récente est la reconnaissance de l’andrologie comme spécialité médicale par les associations médicales indonésiennes (2002) et allemandes (2003). Dans ce dernier pays, une compétence complémentaire en andrologie peut être acquise par les dermatologues, endocrinologues et urologues, mais non par les gynécologues. Une qualification médicale officiellement certifiée par les associations médicales permet l’identification du spécialiste par le patient, garantit le contrôle de la qualité et l’assurance de l’efficacité, et attire plus de professionnels vers ce domaine. Le diagnostic et le traitement des couples sans enfants nécessitent une coopération particulièrement étroite entre l’andrologie et la gynécologie, ce qui a mené à la formation de centres de médecine de la reproduction partout dans le monde. Les causes de mariage infécond proviennent de manière égale de la femme et de l’homme, mais dans certains cas elles peuvent être compensées par la fécondité élevée de l’un des partenaires. En cas de coïncidence de facteurs d’infécondité chez les deux partenaires, la compensation n’est plus possible, ce qui induit un problème d’infécondité grave. La définition habituellement utilisée de l’infécondité est que plus de 12 mois sont nécessaires pour concevoir. Cependant, l’infécondité présente une variabilité géographique considérable. En général, le facteur masculin contribue pour un tiers à la moitié de tous les facteurs responsables des problèmes de conception du couple (Hull et al. 1985). La prévalence de l’infécondité primaire et secondaire est estimée à 15 % ou plus de tous les couples en âge de procréer (Bruckert 1991). Ainsi, le pourcentage de couples qui consultent pour un avis médical et un traitement de leur infécondité est de 5 à 17 %. Enfin, 3 à 4 % de tous les couples restent involontairement sans enfant au terme de leur vie reproductive (Templeton 1992).

I.1.2 Andrologie : définition, problèmes cliniques et prévalence

En ce qui concerne la prévalence de l’infécondité d’origine masculine, elle est estimée à environ 7 % de tous les hommes, selon l’hypothèse qu’un facteur masculin est responsable de près de la moitié des couples involontairement sans enfant. Cette prévalence est supérieure à celle du diabète sucré (Nieschlag et Behre 2000). Contrairement à des études antérieures rapportant que l’âge de l’homme n’influençait pas la fécondité du couple, de nouvelles données suggèrent que, outre le facteur âge de la femme, l’âge de l’homme ne doit pas être négligé (Dunson et al. 2004). Outre un recueil attentif des antécédents médicaux, un bon examen clinique et au moins deux spermogrammes, le diagnostic andrologique comprend l’analyse approfondie du sperme, incluant les paramètres biochimiques et les tests fonctionnels des spermatozoïdes, le diagnostic hormonal, les examens immunologiques et microbiologiques, l’analyse cytogénétique, et, si nécessaire, la biopsie testiculaire. Des procédures diagnostiques et thérapeutiques complémentaires peuvent être nécessaires en coopération interdisciplinaire avec des spécialistes en urologie, gynécologie, endocrinologie, radiothérapie, sexologie, médecine psychosomatique, neurologie, psychiatrie et cytogénétique. L’interrogatoire et l’examen clinique de l’homme sont tous deux essentiels au bilan andrologique et au diagnostic de facteur masculin en présence d’une infécondité. Souvent, seul l’examen clinique du patient permet l’interprétation correcte des paramètres du sperme, ce qui permet un traitement orienté sur l’étiopathologie. Par conséquent, pour améliorer la prise en charge des problèmes andrologiques, une formation formelle et un apprentissage en andrologie clinique sont impérativement nécessaires (Jequier 2004). Ceci est souligné par le fait qu’il n’existe actuellement dans le domaine de l’andrologie que quelques manuels et des recommandations de l’OMS (Rowe et al. 1993, 2000 ; OMS 1999 ; Nieschlag et Behre 2000), avec quelque compte-rendus de congrès internationaux (Waites et al. 1997 ; Robaire et al. 2001). En conclusion, le développement d’un enseignement et d’une formation dans tous les domaines de l’andrologie clinique est une nécessité urgente.

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Organisation et guide d’utilisation de l’ouvrage F. Comhaire

En pratique quotidienne, le clinicien est confronté à des patients consultant pour différents problèmes liés au vaste domaine de l’andrologie. La première préoccupation sera d’obtenir rapidement des informations immédiatement utiles à la prise en charge du patient. La première partie de cet ouvrage vise à fournir ces informations « express » de manière condensée et en utilisant une séquence systématique. Dans le chapitre « Problème :..., » les items suivants sont successivement abordés : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Définition de la maladie Étiologie et pathogenèse Interrogatoire, examen clinique, examens complémentaires Diagnostic différentiel (lorsque cela est applicable) Traitement Résultats attendus du traitement Pronostic Prévention (lorsque cela est applicable) Considérations complémentaires

La seconde partie du livre est constituée d’informations plus approfondies et détaillées donnant le rationnel, les bases scientifiques et les références bibliographiques ; elle est organisée en quatre sections principales : 1. 2. 3. 4.

Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Mécanismes de dysfonctionnement et physiopathologie Outils diagnostiques Options thérapeutiques

Chaque fois que nécessaire ou désiré, le médecin peut passer de la Partie I à la Partie II de façon à découvrir ou à s’assurer de l’aspect consensuel et actualisé des connaissances sous-tendant les recommandations qui sont résumées dans la Partie I. Bien que ce livre puisse parfaitement être un outil d’enseignement, ce n’est pas son but premier. Les rédacteurs ont préféré créer un outil de travail pour la pratique quotidienne d’un clinicien occupé. Ni le choix des thèmes, ni le contenu de l’ouvrage ne sont centrés sur une plénitude ou des considérations qui sont pour la plupart non pertinentes pour la pratique clinique.



Considérations générales

Médecine basée sur les preuves en médecine de la reproduction et en andrologie F. Comhaire, A. Mahmoud

En ce qui concerne la médecine moderne rationnelle et scientifique, la pression de la société sur les praticiens est en augmentation permanente. La bonne santé est considérée comme un droit plutôt qu'un privilège, et l'attente de la population est que les maladies soient guéries rapidement et efficacement. Ceci s'applique à toutes les maladies, dont l'infécondité. Plus qu'auparavant, il est important que le diagnostic et le traitement soient basés sur les meilleures preuves du moment acquises par une recherche scientifique de haut niveau et appliquées avec circonspection et consciencieusement. Les bons médecins se sont toujours basés sur leur expérience et jugement personnels pour décider pour chaque patient de la stratégie thérapeutique, qui peut parfois différer des traitements en cours basés sur des preuves (Kirk-Smith et Stretch 2001). L'approche basée sur l'expérience personnelle est parfois mise en doute et même rejetée comme étant « de type autoritaire » et, donc, non scientifique. L'apparente différence entre l'expérience et les preuves peut aboutir à des opinions contradictoires sur, par exemple, le traitement de l'homme infécond avec des conséquences éthiques et économiques importantes. Le problème est compliqué par le fait que différentes stratégies thérapeutiques non seulement affectent le couple qui consulte, mais également la santé et le bonheur du futur enfant. Premièrement, il peut être difficile de définir les résultats du traitement, p. ex. de l'infécondité. Chez le couple hétérosexuel, cela va plus loin que la simple dichotomie entre parvenir ou non à un accouchement réussi, mais plusieurs nuances doivent être prises en compte. Le temps nécessaire pour obtenir la grossesse désirée, l’invasivité physique et émotionnelle du traitement et son effet économique sur la société et le couple, les possibles effets secondaires du traitement pour la mère, et la santé des descendants doivent être pris en compte dans le processus décisionnel. Les hommes ne peuvent prouver leur fécondité que par l'intermédiaire de leur partenaire féminine (Steinberger et al. 1981), et la fécondité potentielle de cette dernière est suboptimale chez environ la moitié des couples consultants pour une infécondité masculine (WHO 1987). Par conséquent,

certaines études reposent sur un résultat intermédiaire pour évaluer l'effet du traitement, en l’occurrence la qualité du sperme. Cependant, la relation entre les caractéristiques du sperme et la fécondité des hommes est complexe, et les techniques d'analyse du sperme sont souvent peu reproductibles. À ce jour, il n'existe aucun test unique sur le sperme qui puisse prédire avec certitude le potentiel fécondant. Le traitement par la fécondation in vitro (FIV) avec ou sans ICSI comporte un risque augmenté de malformations congénitales (In’t Veld et al. 1995 ; Sutcliffe et al. 1999 ; Koudstaal et al. 2000 ; Wennerholm et al. 2000 ; Hansen et al. 2002) ou d'anomalies du développement de l'enfant (Strömberg et al. 2002), et il doit être utilisé avec une extrême prudence. De telles techniques doivent être considérées comme une option ultime lorsque les autres solutions auront été éliminées ou se seront révélées inefficaces (Mitchell 2002). D'autre part « les enfants peuvent devenir les victimes sans nom, sans visage, sans voix des techniques de reproduction, car ils ne peuvent s'opposer à l'utilisation de ces nouvelles techniques » (Berry 2002). Deuxièmement, la qualité des meilleures preuves actuelles doit être remise en question et mérite un examen attentif. La médecine basée sur les preuves attache la plus grande valeur aux preuves obtenues par des études prospectives randomisées en double aveugle (Ellis et Adams 1997). La méthode du crossover doit, cependant, être évitée lors d’études en médecine de la reproduction (Khan et al. 1996). Les méta-analyses d'études sélectionnées sont également considérées comme de grande valeur ; alors que les études de cohorte prospectives (dites ouvertes) sont considérées comme étant très inférieures quant à leur fiabilité scientifique. Le niveau le plus faible est celui des études de cohorte rétrospectives et des études de cas. La fiabilité des méta-analyses est cependant très discutable (Éditorial 1997). Il a en effet été démontré que la correspondance entre les conclusions des méta-analyses et celles des études randomisées à grande échelle (qui ont suivi) n'était que de 67 % (Le Lorier et al. 1997), donc à peine meilleure que par l'effet du simple hasard (50 %). Par conséquent, baser le choix du traitement sur les résultats de méta-analyses

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Considérations générales

peut se révéler erroné chez près d’un tiers des patients ! Il ne faut pas faire trop confiance aux conclusions des méta-analyses, en particulier si elles contredisent l’expérience médicale ou les résultats d’études de cohorte soit prospectives soit rétrospectives. Ceci est particulièrement vrai si les études sur lesquelles la méta-analyse est basée donnent des résultats très divergents (Comhaire et Mahmoud 2004 ; Evers et Collins 2004). En outre, des doutes se sont accumulés concernant la fiabilité des études randomisées publiées. Nombre d’entre elles sont coordonnées et financées (« sponsorisée ») par des sociétés (Miller et Shorr 2002) qui ont un intérêt direct à obtenir des résultats favorables de l’étude (Smith 1998 ; Stelfox et al. 1998), alors que les résultats d’études qui ne donnent pas les résultats positifs attendus peuvent ne jamais être publiés, divulgués ou cités (Kjaergard et Gluud 2002). De même, les centres qui disposent de techniques particulières ont un intérêt commercial à revendiquer des taux élevés de succès (Teris 1998 ; Van Steirteghem 1998 ; Wilson 2002), des années ou mêmes des décennies peuvent passer avant que les manipulations statistiques ne soient révélées. Par exemple, de récentes publications ont mis en évidence que les taux « réels » de succès effectifs des techniques d’assistance médicale à la procréation, telles que la FIV et l’ICSI, étaient de plus de 40 % inférieurs à ceux déclarés ou extrapolés à partir de modèles théoriques (Schroder et al. 2004). Il existe de nombreux pièges inhérents à la méthodologie propre des études randomisées (Cleophas 1996 ; Schulz et Grimes 2002). Dans les essais correctement réalisés, l’assignation « à l’aveugle » des patients à un groupe est effectuée par un organisme externe et indépendant (Kiene 1996a, b ; Fergusson et al. 2004), et non par le clinicien ou le centre directement impliqué dans les soins du patient. En outre, inévitablement un biais non intentionnel de sélection se produira dès lors que les patients devront signer un consentement pour participer à un essai randomisé avec placebo, car un type particulier de patient peut refuser de faire cela, ou au contraire accepter de participer en ayant perçu opportunément un intérêt personnel. Il est habituellement considéré comme évident en soi que les résultats obtenus par les études randomisées peuvent être en confiance extrapolées à la population générale. Cependant, les participants à de telles études sont recrutés sur la base de critères d’inclusion et d’exclusion bien définis, et les cas sélectionnés peuvent ne pas être représentatifs de la population de patients vus tous les jours par les cliniciens. Lors du traitement d’une infécondité, de nombreux facteurs différents peuvent coexister chez un couple particulier, et la mise en oeuvre de recommandations obtenues à partir d’une autre population (d’essai) à des couples individuels peut ne pas être légitime (Ellis et Adams 1997). Les exemples de facteurs de confusion qui ne sont habituellement pas pris en compte sont le mode de vie (tabac, alcool, sédentarité, stress), le statut socio-éducatif, l’exposition à des agents de l’environnement ou professionnels, l’origine ethnique, la constitution génétique, etc. Trop souvent, l’absence (statistique) de preuve d’un effet est interprétée comme une preuve de l’absence d’effet. Bien que cette dernière possibilité puisse être vraie, il existe de nombreuses raisons pour qu’elle puisse en fait ne pas être exacte.

Mettre en évidence l’effet d’un traitement particulier dont le résultat est une amélioration relativement mineure (p. ex. de 15 à 25 % de succès) exige un grand nombre de cas chez les groupes traité et témoin afin d’atteindre une puissance de confiance raisonnable. Tout étude n’atteignant pas ce nombre de participants sera entachée d’une erreur de type 2 ou bêta, et les conclusions en seront non valides. Des études à grande échelle nécessitent souvent une implication multicentrique, ce qui introduit des facteurs de confusion supplémentaires tels que la bonne adéquation au diagnostic retenu dans l’étude (Kassirer et Kopelman 1989) et la compétence thérapeutique (chirurgicale) des cliniciens (Nilsson et al. 1979 ; Olive 1996), la qualité du laboratoire (Clements et al. 1995 ; Neuwinger et al. 1990), etc. Enfin, les études randomisées sont sujettes à des préoccupations éthiques lorsque l’application d’un traitement raisonnablement validé entre en conflit avec les nécessités d’un protocole d’étude randomisée (Hope 1995). D’un point de vue philosophique, une preuve suggère que quelque chose est scientifiquement prouvé, et par conséquent les observations sont en accord avec la « vérité » (Kaptchuk 2001). Mais savoir si la vérité correspond toujours à ce qui est « bien » est une autre question (Hope 1995). Les progrès en médecine reposent sur des recherches de haute qualité scientifique et sur les éléments de preuve qu’elles permettent d’obtenir. Mais les résultats d’essais et de méta-analyses doivent être comparés aux connaissances, p. ex. en physiopathologie et en épidémiologie, ainsi qu’à l’expérience issue des cas individuels et des cohortes de patients, ces connaissances et expériences pouvant toutes apporter des preuves indirectes de valeur. En outre, la qualité de la pratique quotidienne doit être en permanence contrôlée par la réalisation d’audits. Le mélange judicieux de preuves directes, dites rigoureuses, avec des preuves indirectes qui le sont moins, validées et bien équilibrées par un groupe d’experts, produira les meilleures preuves possibles par consensus. Ce sont ces preuves basées sur le consensus qui sont présentées dans ce livre.

Bibliographie Berry JJ (2002) Congenital anomalies after IVF/ICSI. Tulane Law Review 72:248 – 256 Clements S, Cooke ID, Barratt CL (1995) Implementing comprehensive quality control in the andrology laboratory. Hum Reprod 10:2096 – 2106 Cleophas TJ (1996) Clinical trials: design flaws associated with use of a placebo. Am J Ther 3:529 – 534 Comhaire FH, Mahmoud AM (2004) Editorial commentary. J Androl 25:771 – 772 Editorial (1997) Meta-analysis under scrutiny. Lancet 350:675 Ellis SJ, Adams RF (1997) The cult of the double-blind placebo controlled trial. Br J Clin Pract 51:36 – 39 Evers J, Collins J (2004) Surgery or embolisation for varicocele in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev 3:CD000479 Fergusson D, Glass KC, Waring D, Shapiro S (2004) Turning a blind eye: the success of blinding reported in a random sample of randomised, placebo controlled trials. BMJ 328:432 Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C, Webb S (2002) The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. N Engl J Med 346:725 – 730

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Coûts économiques et rapports coût-efficacité F. Comhaire, A. Mahmoud

Des soins optimaux sont un droit universel des êtres humains. Hélas, ce droit ne peut être revendiqué que par une fraction de la population du monde et nombreux sont ceux qui dans de vastes régions en sont privés. D’autre part, le coût financier de la mise en œuvre de ce droit, que ce soit dans les régions pauvres ou plus riches du monde, est énorme. En outre, fournir des soins adéquats à la population semble représenter une faible priorité dans certains pays où de plus grands moyens financiers sont investis dans d’autres projets (p. ex. les frais des guerres). Dans les pays dits développés et riches, les soins d’une proportion croissante de la population âgée, la prévalence augmentée de certaines maladies liées à la vie moderne, alimentation inadaptée et contamination par l’environnement par exemple, et l’accessibilité à de nouveaux mais souvent coûteux moyens de traitement rendent le coût des soins médicaux pour l’ensemble de la population difficilement supportable.

Il est par conséquent obligatoire et, en fait cela constitue une partie de l’obligation déontologique de tout médecin, d’utiliser au mieux les moyens financiers, à la fois publics et privés, en choisissant pour le diagnostic et le traitement du patient les moyens ayant le meilleur rapport coût-efficacité. De plus, doit être évalué le rapport coût-efficacité des méthodes de prévention et/ou de dépistage précoce des maladies, ou d’une altération de la santé ou des fonctions. Dans la plupart des problèmes d’andrologie clinique, il existe plusieurs options possibles en ce qui concerne les investigations et la prise en charge. Outre le fait qu’un audit interne et externe est nécessaire pour évaluer la bonne qualité des soins délivrés, les stratégies médicales doivent être continuellement évaluées quant à leur rapport coût-efficacité et à l’optimalité de leur approche. En chirurgie, les méthodes endoscopiques peuvent parfois être aussi efficaces et moins coûteuses que la chirurgie

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Considérations générales

à ciel ouvert, en réduisant la durée d’hospitalisation ainsi que le temps nécessaire à la convalescence et à la reprise d’un travail économiquement efficace, par exemple. Chez les patients vasectomisés, aussi, la vasovasostomie est d’un meilleur rapport coût-efficacité que la FIV avec ICSI (Pavlovich et Schlegel 1997). Un autre exemple concerne la mesure systématique et périodique de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) dans le sang des hommes au-delà d’un certain âge, dans un but de détection précoce et de traitement plus efficace du cancer de la prostate. En ce qui concerne la prise en charge des troubles de la reproduction, l’Organisation Mondiale de la Santé et l’United Nations Population Fund ont posé pour objectif un accès universel à la santé reproductive au plus tard en 2015, incluant la prévention et le traitement approprié de l’infécondité (WHO 2003). En considérant l’énormité de cette tâche et ses conséquences financières massives (Collins et al. 1997), les méthodes de diagnostic et de prise en charge de l’homme infécond en particulier doivent être scrupuleusement étudiées en ce qui concerne leur rapport coût-efficacité (Comhaire 1995). Le coût ne correspond pas uniquement aux dépenses soutenues par les systèmes de santé et d’assurances publics, mais également par les patients (Collins 2002 ; Pratt 2004). Pour cela, c’est le coût par accouchement d’un enfant unique en bonne santé qui doit être considéré comme le résultat, mais le taux cumulatif effectif de grossesses et la période nécessaire pour obtenir la grossesse désirée sont également importants (Comhaire et al. 1996). Le calcul du coût direct par accouchement est assez simple et peut être effectué en divisant le coût du traitement par le taux de succès en termes de probabilité de naissance d’un enfant unique en bonne santé obtenu par ce traitement particulier. Un exemple net de ce calcul est le coût par accouchement après fécondation in vitro en cas d’infécondité du couple due à une oligozoospermie (Neumann et al. 1994). Le coût net par cycle de traitement, incluant les médicaments destinés à l’hyperstimulation ovarienne, la surveillance du cycle, les dépenses de transport et d’examens complémentaires, représente un minimum de 2500 €. Le taux de « bébé ramené à la maison » par cycle de traitement est d’environ 20 %, le coût direct par accouchement est donc au moins de 12 500 €. D’autres estimations donnent un coût par issue positive lors du premier cycle de traitement de 60 000 dollars Américains (Griffin et Panak 1998). Ce coût augmente avec le nombre de cycles de traitement (Trad et al. 1995), atteignant environ 114 000 Dollars américains au sixième cycle (Neumann et al. 1994). Les estimations ne comprennent pas les coûts indirects et les facteurs économiques, tels que la perte de temps de travail, le coût des soins post-nataux de l’enfant qui est environ cinq fois plus élevé qu’après une conception naturelle (Callahan et al. 1994 ; Wolner-Hanssen et Rydhstroem 1998), et les dépenses complémentaires pour le traitement des malformations congénitales ou des problèmes de développement. En utilisant cette approche, il est possible d’estimer le coût par accouchement réussi des différents modes de traitement de l’homme infécond (Fig. 1 ; Comhaire 1995). Le meilleur

x 1000 Euros 20

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VAR

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2 3 FIV ICSI IIU Fig. 1. Coûts par accouchement en euros. [1 Premier cycle, 2 deuxième cycle, 3 troisième cycle, ICSI fécondation in vitro plus injection intracytoplasmique de spermatozoïde (premier cycle), IIU insémination intra-utérine, FIV fécondation in vitro (premier cycle), TAM traitement par le tamoxifène, SC soins chaleureux, ou grossesses indépendantes du traitement, VAR traitement de la varicocèle]

rapport coût-efficacité est, dans l’ordre : le traitement par le tamoxifène, un ou deux cycles d’IIU (Goverde et al. 2000 ; Philips et al. 2000), et le traitement de la varicocèle (Schlegel 1997 ; Penson et al. 2002). Le taux de grossesse spontané par simple accompagnement attentif (également dénommé comme taux de grossesse indépendant du traitement ou soins chaleureux) étant relativement faible, le rapport coût-efficacité de cette approche est mauvais, en particulier chez les couples qui présentent une durée prolongée d’infécondité (Mol et al. 2000). De plus, le coût par accouchement des IIU est élevé au troisième et quatrième cycles d’IIU, par diminution des taux de conception qui diminuent. Il existe des preuves préliminaires que l’ajout d’une supplémentation alimentaire à des modalités thérapeutiques avérées peut diminuer le temps nécessaire à l’obtention d’une grossesse, réduisant ainsi le coût par accouchement. Le coût par accouchement en FIV pour infécondité masculine est le plus élevé, encore plus quand elle est faite chez une partenaire âgée (Legro et al. 1997), alors que l’ICSI peut être légèrement plus favorable de ce point de vue du fait d’un taux de succès immédiat plus élevé. Est encore débattu le fait de savoir si l’insémination avec sperme de donneur doit être aussi comprise dans les comparaisons coût-efficacité (Granberg et al. 1996). Connaissant la fréquence des diagnostics étiologiques particuliers en andrologie dans la population consultant dans les centres d’infertilité, les taux cumulatifs effectifs de grossesses et les coûts par issue réussie des diverses modalités thérapeutiques, on estime que moins de 80 accouchements peuvent être obtenus pour un investissement de 1 million d’Euros lorsque la FIV est utilisée comme traitement de première intention, par rapport à environ 300 accouchements lorsque l’on traite l’homme infécond selon les recommandations de l’OMS (Comhaire 1995).

Éthique des recherches et traitements en reproduction

Par conséquent, cette dernière approche doit être considérée comme faisant partie des bonnes pratiques (Collins 1994 ; Karande et al. 1999).

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Éthique des recherches et traitements en reproduction T. B. Hargreave

Messages clés Les trois principes éthiques sous-tendant toute éthique médicale sont le respect de l’autonomie, la bienfaisance et la justice. La pratique de ces principes doit prendre en compte globalement l’individu, le couple, le futur enfant, la famille et la société. En général, la prise en compte de l’intérêt de l’enfant à naître est prioritaire par rapport à celle des autres parties. Le consentement est un processus qui consiste à donner à un individu toutes les informations nécessaires au libre choix de cet individu. Le consentement ne se réduit pas à la simple signature d’un bout d’un bout de papier. Les développements en médecine de la reproduction, tels que l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI), le choix du sexe, le clonage et la réparation génétique de la lignée germinale posent des problèmes éthiques particuliers.

Introduction Tout clinicien impliqué dans une pratique ou recherches cliniques sera confronté à des problèmes éthiques ; ceci s’applique particulièrement à la pratique clinique de l’infécondité. Tout clinicien, à la fois individuellement et dans le cadre des recommandations délivrées par les comités d’éthique régionaux et nationaux, doit formuler ses propres idées. Personne n’a la compétence permettant de dicter sa loi sur des sujets éthiques car ceux-ci dépendent de la culture, de la religion et des lois nationales et internationales. Les perspectives sont différentes dans les différents pays. L’objectif du texte suivant est d’aider le clinicien à réfléchir aux questions éthiques.

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Considérations générales

Principes de base sous-jacents aux considérations éthiques Trois principes sous-jacents aux considérations éthiques ont été définis : l'autonomie, la bienfaisance et la justice (Beauchamp et Childress 1983).

Le couple (un homme et une femme qui désirent un enfant ; dans certaines circonstances, il peut s’agir d’une femme seule) Toute tierce partie (donneur de gamète, mère de substitution, animal de laboratoire) Les produits de la conception (pré-embryon, embryon, fœtus, enfant et enfin une autre personne).

Respect de l’autonomie

Les individus doivent pouvoir choisir librement ce qu'ils feront, à moins que ou jusqu’à ce que leurs actions provoquent des dommages sérieux à autrui ou limite (sérieusement) la liberté d'autres personnes.

Bienfaisance Il existe deux aspects de la bienfaisance : Promouvoir le bien-être des autres. Ne pas faire de mal aux autres.

Justice

La justice concerne la répartition des libertés, des avantages et des torts. Le sujet est controversé car il n'existe pas de réponse consensuelle à la question « Ce qui est dû à chaque individu et sur quelle base cela est dû ? » Les réponses possibles comprennent : à chacun selon son mérite à chacun selon ses besoins à chacun une part égale à chacun tout ce qu'il a acquis par des moyens convenables. Dignité

Le principe de respect de la dignité humaine est dissocié par certaines autorités du principe d'autonomie, notamment lorsque une définition étroite de l'autonomie est utilisée. Pour certains, la dignité humaine débute au moment de la conception, bien que le degré d'autonomie d'un jeune embryon soit très limité.

Proportionnalité

Le concept de proportionnalité correspond à l'utilisation des moyens appropriés les moins dangereux pour réaliser un objectif donné. Principe de précaution

Lorsque les risques ne sont pas quantifiables, certains types de recherche ou de traitement peuvent ne pas être appropriés jusqu’à plus ample information. Il est également utile de faire la liste des parties concernées : La société dans son ensemble

Consentement Dans presque toutes les circonstances, les personnes doivent avoir la possibilité de donner leur consentement avant toute intervention médicale. Les situations particulières comprennent les très jeunes personnes et celles qui ne sont pas conscientes ou qui présentent une incapacité mentale. Un consentement correct n'a rien à voir avec la signature de documents, mais correspond à donner au patient toutes les informations nécessaires à sa compréhension, y compris toutes les informations sur les risques et bénéfices attendus en présence ou en absence d’une intervention médicale. Les patients font confiance à leur médecin et attendent de lui qu’il leur donne des conseils impartiaux, et si des raisons font que ces conseils puissent être biaisés, le patient devra alors en être averti ; p. ex. si le médecin reçoit de l'argent à titre personnel pour le recrutement de patients dans un essai clinique. Il est habituel de documenter le processus de consentement par un formulaire de consentement. En général, le formulaire de consentement ne devrait être qu'un document simple que le patient est capable de signer pour consentir à un traitement spécifique. Malheureusement de nombreux formulaires de consentement sont utilisés comme un substitut à une information correcte, et les autorités institutionnelles rajoutent souvent des phrases qui n'ont rien à voir avec le consentement mais ne servent qu’à protéger l'institution. Les déclarations telles que « Je comprends » proposées sur les formulaires de consentement sont en général une mauvaise pratique, car c’est au clinicien à communiquer les informations nécessaires sous une forme compréhensible et à s'assurer que le patient les a, autant que possible, comprises. Une recommandation très simple pour le processus de consentement est de donner à votre patient les informations que vous souhaiteriez recevoir vous-même ou que vous donneriez à votre frère, soeur, mère ou père. Il est toujours utile de documenter l'information que vous donner, et une bonne façon de le faire est de fournir les informations sous la forme d'une lettre que vous envoyer à votre patient après la consultation et avant que l'intervention médicale ne débute. D'autres informations au sujet du consentement sont présentées dans les annexes de ce chapitre, y compris le consentement pour don de sang et de tissu destinés à la recherche qui sont traités dans la seconde partie de ce chapitre. Sauf en cas d'urgence, le patient doit avoir suffisamment de temps pour analyser les informations avant de donner son consentement. Ainsi, en andrologie, un jeune homme qui présente une torsion du testicule pourra être appelé à signer un formulaire de consentement au traitement dès qu’il aura été vu par le médecin, mais dans presque toutes les autres situations les patients devront disposer d'un minimum de 24 h avant de donner leur consentement à une procédure invasive.

Éthique des recherches et traitements en reproduction

Application des principes à la médecine de la reproduction Ainsi, dans le cadre de l'éthique de la reproduction et des recherches liées à la reproduction, les principes précédents doivent être mis en oeuvre en liaison avec chacune des parties intéressées. Quand cela est fait, des conflits d'intérêt surviennent souvent. En règle générale, les intérêts d'un futur enfant ont la priorité sur les intérêts des parents. Ce qui suit est un bref aperçu de quelques problèmes éthiques courants liés à la reproduction. Il a été amplement fait référence à trois commissions principales, la Commission Warnock (Warnock 1984), la Commission d’Ethique de l’American Fertility Society (1986) et à l’Adoption of an Opinion on Ethical Aspects of Human Stem Cell Research and Use of the European Commission (Anonyme 2000).

Le droit de procréer Un certain nombre de questions doivent être traitées : Le couple a-t-il le droit de procréer ? Ce droit doit-il être amendé par les besoins de la société, p. ex. la surpopulation ? Est-il éthique de procurer des soins à des couples qui présentent un problème d'infécondité dans les pays qui ont des ressources insuffisantes pour assurer les soins médicaux généraux ?

La Déclaration Universelle des Droits de l'Homme et de la Femme parle du « droit des hommes et des femmes d’âge approprié de se marier et de fonder une famille « (UN 1978). Aux États-Unis, le droit à ne pas procréer a été légalisé, mais le droit à avoir des enfants n'est pas clairement mentionné dans la Constitution Américaine ou légalement attesté. En République Populaire de Chine, il existe une politique d'État d'un seul enfant par couple. Il est important de remarquer que cette contrainte est appliquée à la grande majorité des couples dans l'intérêt de l'État du fait de la surpopulation. Au Royaume-Uni, il a été admis qu'il était très difficile de faire la part entre les besoins de la société et les désirs des individus. D'autre part on admet que le nombre d’enfants issus des traitements de l’infécondité sera toujours insignifiant par rapport à l'augmentation naturelle de la population mondiale. En résumé, il semble qu'il existe un droit à se reproduire mais l'étendue de la reproduction peut être limitée par les besoins accablants de la société, à condition que cette limite soit appliquée de manière égale à tous les couples.

Insémination artificielle avec sperme du conjoint ou insémination artificielle intra-conjugale

L’insémination artificielle intra-conjugale (IAC) est généralement acceptée. Il est admis que les résultats de l’IAC ne sont pas certains lorsqu'elle est utilisée pour des indications telles que l'oligozoospermie, et dans ce contexte elle doit être considérée comme un essai clinique.

Choix du sexe

Le choix du sexe est possible par séparation des spermatozoïdes qui portent un chromosome X ou Y, par biopsie de l'embryon et transfert sélectif en fonction du sexe lors de la fécondation in vitro (FIV), par amniocentèse et détermination du sexe puis interruption sélective de grossesse, et par infanticide. Dans les sociétés asiatiques où il existe une forte préférence culturelle à avoir un enfant et un héritier de sexe masculin, en particulier en République Populaire de Chine et en Inde (Kusum 1993) ces techniques sont largement utilisées, avec pour résultat qu'en 1990 il a été estimé que 100 millions de femmes manquaient en Asie et dans le Sud-Est Asiatique (Benagiano et Bianchi 1999). La biopsie d'embryon avec transfert sélectif a été appelée « Fille Supprimée » par Mme Puri (Times of India 2001). Nombreux sont ceux qui considèrent que le choix du sexe pour des motifs sociaux n'est pas acceptable, mais l'expérience en Europe montre que les familles choisissent plus les filles que les garçons et que la technique ne menace pas le sexe ratio de la population, comme c’est le cas dans certaines régions de Chine et d’Inde. La plupart des personnes acceptent que le choix du sexe soit justifié en cas de prévention de maladies liées au sexe, mais des doutes persistent quant au choix du sexe pour des raisons non médicales. Ces préoccupations concernent la menace portée aux ratios de population, l'accusation de sexisme, le risque de renforcer les comportement stéréotypés de genre chez les enfants nés par sélection du sexe, et la crainte de la pente glissante vers des bébés dont on aura prédéfini les caractéristiques (Dahle 2003). Le choix du sexe pour équilibrer la famille semblerait éviter plusieurs de ces écueils car l'intention est de fournir un enfant du sexe manquant ou sous-représenté dans la famille, et on a la preuve qu'un second, troisième ou énième enfant qui n'est pas du sexe désiré par les parents bénéficiera de moins d'affection et d'attention que lorsque l'enfant est du sexe désiré. Le choix du sexe par séparation des spermatozoïdes sera préféré à toute autre technique car l'intervention a lieu avant la conception et comporte moins de risques. La question est également de savoir si une technique peut être non éthique sur un continent si elle est acceptable ailleurs dans le monde.

Insémination par sperme de donneur

L'insémination par sperme de donneur (IAD) est beaucoup plus controversée. La conception majoritaire des rapports et aux États-Unis et au Royaume-Uni est que l'IAD est acceptable parce qu'il n'existe aucune preuve d’un risque réel pour le couple concerné ou l'enfant qui en naîtra. De plus, l’avantage d’avoir un enfant qui au moins génétiquement issu de la mère est considéré l’emporter sur toute autre préoccupation. Il n'existe pas de preuve que le don de sperme soit nuisible au donneur, que ce soit physiquement ou psychologiquement. Cependant, il n’apparaît aucune uniformité d’opinion au sein des comités d'experts rédigeant les rapports et, bien que certains rapports aient conclu que le procédé était éthique, une note formelle de désaccord a été enregistrée dans le rapport

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12

Considérations générales

américain Ethics of Reproductive Research and Treatment. La principale préoccupation est que l’IAD introduise une tierce personne dans la relation (mariage), et un courant d’opinion considère que ceci n'est jamais acceptable. Cette manière de voir s'applique également à la grossesse de substitution et au don d'ovocyte. L’IAD et, en fait, toutes les « méthodes artificielles » sont considérées comme inacceptables par l'Église Catholique Romaine, mais acceptables bien que dans des circonstances particulières par les religions protestante et juive. La controverse continue autour de l'anonymat des donneurs, en fonction du prétendu droit « universel » de l'enfant à connaître ses parents biologiques. À cet égard, les contraintes légales sont différentes dans les différents pays. Don d’ovocyte

Les principales considérations éthiques du don d'ovocytes sont les mêmes que celles du don de sperme, c'est-à-dire l’intrusion d'un tiers, les considérations légales, en particulier savoir qui est le parent, et les possibles risques génétiques. Cette pratique a été considérée comme acceptable dans certaines indications par les rapports d’experts aux États-Unis et au Royaume-Uni. La dimension supplémentaire par rapport au don de sperme est qu'il peut exister pour la donneuse un risque supplémentaire lié au prélèvement des ovocytes. Dans les situations où les ovocytes seront de toute façon prélevés, par exemple si la donneuse a recours à des tentatives de FIV et qu'il reste des ovocytes surnuméraires, aucun facteur de risque supplémentaire ne sera généré. Dans cette situation, les considérations éthiques seront analogues à celles d'un don de sperme. Dans de nombreux pays, le don d'ovocytes est considéré éthiquement acceptable sous certaines conditions, mais le problème de l'anonymat reste débattu du fait du droit perçu de tout enfant à connaître ses parents biologiques.

Gestation de substitution

Les opinions concernant la gestation de substitution sont divergentes. Aux États-Unis, la gestation de substitution n'a été acceptée qu'à titre expérimental jusqu'à ce que les données soient suffisantes pour en évaluer les risques et les bénéfices. Aux USA, la Commission a reconnu la gestation de substitution comme l'un des domaines les plus problématiques des nouvelles techniques de reproduction. Au Royaume-Uni, la gestation de substitution a été généralement considérée comme inacceptable, mais il a été reconnu qu'il était impossible de légiférer contre des accords privés non commerciaux. Il a été souligné qu'en tout état de cause, l'enfant né d'un tel accord ne devait pas être stigmatisé. Les principales discussions portent sur : 1. Le degré d'implication de la tierce personne. – L'implication de la tierce personne est beaucoup plus importante que dans le cas du don de sperme ou d'ovocytes. – Les effets du lien in utero entre la femme assurant la gestation de substitution et le fœtus. 2. Le fait que la femme assurant la gestation de substitution

donnera bien à l’enfant tous les soins qui lui sont dus pendant la grossesse. 3. Le devenir de l'enfant, si une anomalie ou un handicap non mortels devaient se présenter. 4. La mère de substitution courra les risques associés à la grossesse sans en tirer les bénéfices. 5. Si la femme assurant la gestation de substitution est une proche parente, il peut exister une part de coercition. 6. Les adultes doivent être libres de prendre des décisions, même si celles-ci impliquent des risques. Une situation similaire est observée en cas de don de rein à un parent (transplantation rénale par donneur vivant). 7. La commercialisation de la gestation de substitution. Au Royaume-Uni, la Commission a recommandé que tout accord de gestation de substitution soit considéré comme un contrat illégal, et par conséquent non opposable devant les tribunaux. La seconde recommandation a été que toute assistance apportée par des professionnels ou d’autres dans le cadre d’une gestation de substitution devait être considérée comme un délit criminel. Dans de nombreux autres pays, la gestation de substitution est soit non régulée par la loi, soit considérée comme acceptable sous strictes conditions. La gestation de substitution commerciale est formellement rejetée. FIV et ICSI

La FIV et l’ICSI sont considérées comme des pratiques acceptables aux États-Unis et au Royaume-Uni, et dans presque tous les autres pays du monde. Les objections à la FIV sont pour beaucoup communes à celles faites à toutes les nouvelles techniques de reproduction : La séparation de la procréation et de la sexualité ; certains considèrent que les enfants doivent être conçus pendant un acte sexuel. La procédure peut induire des anomalies fœtales ; il existe actuellement des préoccupations quant au niveau de risque pour les bébés nés par ICSI. La FIV est le début d'une pente glissante vers des formes de manipulation inacceptables. L'infécondité ne met pas en jeu la vie, et il inapproprié de consacrer des soins coûteux à cette forme d'aide. La FIV implique l'utilisation d'expertise et de ressources pour produire des enfants dans un monde déjà surpeuplé. La FIV va produire plus d'embryons que l’on ne peut en transférer, et il est moralement inacceptable de créer des embryons et de les laisser ensuite mourir. Dans les rapports aux États-Unis et au Royaume-Uni, l'accent a beaucoup été mis sur l'importance du contrôle de qualité pour la FIV, et en fait pour toutes les techniques de reproduction. Recherches sur les embryons

C'est l'un des domaines les plus difficiles du fait des craintes que l’autorisation de travailler sur ce matériel humain ne soit qu’un « premier pas » ou ce que certains ont appelé la « pente glissante » vers des formes inacceptables d'expérimentation.

Éthique des recherches et traitements en reproduction Caractéristiques des produits de la conception

Humain

Vivant

Vie cérébrale

Capacité à se développer au-delà d’un seul individu

Viabilité à long terme

Gamètes

oui

oui

non

non

non

Œuf fécondé (zygote)

oui

oui

non

oui

non

Pré-embryon (8 cellules)

oui

oui

non

oui

non

Embryon

oui

oui

non

non

non

Fœtus < 24 semaines

oui

oui

oui

non

Peut-être

Fœtus > 24 semaines

oui

oui

oui

non

oui

Nouveau né

oui

oui

oui

non

oui

Organe à transplanter p. ex. Rein

oui

oui

non

non

non

Semi

oui

non

non

non

oui

oui

non

non

non

Ovocyte de Hamsterspermatozoïde humain Culture d’organe à partir de cellules souches

Le tableau peut être utile pour réfléchir à l’expérimentation sur les produits humains de la conception. Le concept de « vie cérébrale » a été utilisé pour aider à la réflexion sur les stades précoces de la vie humaine. Dans la pratique de la transplantation, il est maintenant accepté dans un certain nombre de pays de prélever des organes pour les transplanter quand il existe des preuves selon lesquelles le tronc cérébral est mort, « la mort cérébrale ». Ce qui a été proposé est l’exact opposé, c’est-à-dire « la vie cérébrale ». En clair, un certain degré d’organisation des tissus est nécessaire avant que toute forme de vie cérébrale puisse exister, et en restreignant la recherche sur les embryons à une période qui précède le développement du système nerveux central, il ne peut exister aucune possibilité de « vie cérébrale », Dans divers rapports (la Waller Commission en Australie 1983, l’Ethics Committee de l’American Fertility Society 1986 et la Warnock Enquiry UK 1984), une limite arbitraire a été établie à 14 jours. Manipulation des embryons Diverses formes de manipulation sont possibles, et il existe deux principaux domaines de préoccupation. Dans les situations où les embryons sont destinés à être utilisés pour des expériences ou comme source de cellules souches, le débat porte sur la valeur et la dignité de la vie humaine chez cet embryon précoce et sur le fait de savoir si de telles techniques pourraient ne jamais être légitimes. Dans les situations où l’on manipule l’embryon avant sa réimplantation, le débat tourne autour des risques pour le futur bébé. Ces domaines de préoccupation doivent être pris en considération dans le cadre des techniques suivantes : biopsie d’embryon pour déterminer des particularités génétiques avant transfert en FIV substitution du noyau (clonage nucléaire) clonage par clivage de l’embryon avant le stade de 8 cellules parthénogenèse (manipulation de l’ovocyte non fécondé pour induire le développement). Par exemple, il peut être possible de fusionner deux ovocytes pour créer une cellule diploïde qui donnera un embryon. Certaines de ces techniques sont de pures spéculations. Il existe deux approches face aux nouvelles techniques de reproduction à venir.

Une approche consiste à établir des recommandations comprenant le moratoires de techniques particulières ; une autre est de constituer un corpus national de textes éthiques ou, comme au Royaume-Uni, un corps réglementaire (Human Fertilization and Embryo Authority, HFEA) pour encadrer les nouvelles techniques. Dans les recommandations éthiques émises par le Conseil de l’Europe, les procédures suivantes ont été interdites : Implantation d’embryons humains dans une autre espèce Fécondation entre espèces différentes Création d’embryons avec des spermatozoïdes d’individus différents Création d’individus chimériques Mener à terme un embryon en dehors d’un utérus de femme Création d’un individu à partir de parents du même sexe Choix du sexe de la progéniture sauf pour raisons thérapeutiques Création de jumeaux identiques Création d’embryons spécifiquement dévolus à être source de tissu ou à la recherche. Les opinions varient en ce qui concerne l’utilisation des embryons surnuméraires après FIV. Cependant, de telles listes de règles reflètent les préjugés de l’opinion publique à un moment donné, et elles sont constamment remises en cause par la technique. Par exemple, est-il réellement mauvais de prélever une cellule d’un embryon précoce et de l’utiliser pour la cultiver en vue de remplacer un tissu tel que les cellules de la moelle osseuse ?

Conclusion Peu de réponses sont apportées dans ce chapitre, il propose plutôt un cadre de réflexion sur les problèmes éthiques. Les andrologues doivent être préparés à participer au débat sur ce qui est bien et mal, ou, plus important, à garder un esprit ouvert et à voir les avantages et les inconvénients des nouveaux développements. Il est particulièrement important, pour ceux qui ont une intelligence de la médecine et de la biologie andrologiques, de contribuer au débat public sur les questions éthiques en pratique andrologique.

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Considérations générales

Bibliographie American Fertility Society (1986) Ethical considerations of the new reproductive technologies. The Ethics Committee of the American Fertility Society. Fertil Steril [Suppl 1]46 Anonymous (2000) Adoption of an Opinion on Ethical Aspects of Human Stem Cell Research and Use, The European Group on Ethics in Science and New Technologies to the European Commission, Paris 14th November 2000, revised edn. January 2001 Beauchamp TL, Childress JF (1983) The principles of biomedical ethics, 2nd edn. Oxford University Press, New York Benagiano G, Bianchi P (1999) Sex preselection: an aid to couples or a threat to humanity? Hum Reprod 14:870 – 872

Dahle E (2003) Procreative liberty: the case for preconception sex selection. Reproductive Biomedicine online: www. rbmonline.com/ article/1105 18 Sept 2003 7:380 – 384 Kusum (1993) The use of prenatal diagnostic techniques for sex selection: the Indian scene. Bioethics 7:149 – 165 Times of India (2001) Interview with Ms Nina Puri, Chairperson of the South Asia IPPF, 15 May 2001 Warnock (1984) Report of the Committee of Enquiry into Human Fertilisation and Embryology – The Warnock Report. Department of Health and Social Security, HMSO, London

Tissus humains destinés à la recherche T. B. Hargreave

Jusqu'à ces dernières années de nombreuses recherches moléculaires sur le cancer ont concerné les anomalies d'un gène unique et l’utilisation d’un nombre limité d'échantillons de tissus. Cependant, le génome humain étant à présent séquencé, il est devenu nécessaire d’utiliser des techniques pour explorer l'interaction de multiples gènes. De nouvelles techniques moléculaires ont été développées qui permettent l'analyse de centaines de gènes, et, dans ce but, de vastes banques de tissus normaux et anormaux destinés aux recherches seront nécessaires. Idéalement, tout tissu anormal qui excède les besoins diagnostiques devrait être rendu disponible pour la recherche. Cependant, obtenir un consentement d’utilisation de tissus pour la recherche est compliqué car la recherche la plus efficace est celle pour laquelle le tissu peut être relié à l'individu, mais si le lien d'identité est préservé, la recherche pourrait alors avoir des conséquences pour l'individu et sa famille. Quand des échantillons doivent être prélevés pour la recherche dans le contexte d'une intervention chirurgicale thérapeutique planifiée, le patient/sujet doit être informé que le refus de consentement à fournir des échantillons pour la recherche sera sans préjudice sur ses soins médicaux ou chirurgicaux. Afin que le sujet à une recherche potentielle puisse prendre une décision en pleine connaissance sur l’acceptation ou non que ses échantillons soient utilisés pour la recherche, le sujet devra recevoir une information détaillée sous forme verbale et d'un document d'information. Ces informations doivent aussi être détaillées dans le protocole de recherche soumis au comité d'éthique pour la recherche. Chaque fois que possible, les chercheurs doivent penser à obtenir un consentement pour l'utilisation des échantillons pour des études futures. Cependant, les individus doivent être libres de consentir à l'utilisation de leurs échantillons uniquement pour la recherche immédiate spécifiée, ou en vue d’une utilisation pour des recherches futures, de nature spécifiée ou non. Les conséquences principales et les bénéfices majeurs en termes de recherche des dons d’échantillons humains pour la recherche dépendent du fait que les résultats de la recherche puissent être ou non reliés au donneur. Tous les sujets à une recherche doivent recevoir des informations sur le fait

que les résultats de la recherche puissent être reliés à eux, et sur les mesures prises pour assurer la protection du secret médical. Le lien d'identification entre le sujet à une recherche et l'échantillon ou les résultats des recherches peut être conservé ou supprimé (Tableau 1). Tous les échantillons étant à l’origine liés à des information cliniques personnelles, les chercheurs doivent s'assurer que des mesures appropriées sont en place

Tableau 1. Catégories d’identification des échantillons de tissus humains destinés à la recherche. Non identifié L'identité est supprimée de sorte que personne ne puisse savoir de qui provient l'échantillon, et qu'il n'y ait aucune possibilité de remonter au donneur. La suppression de l'identité peut être effectuée au moment du prélèvement des échantillons (les échantillons recueillis de cette manière sont dits anonymes) ou bien un chercheur fait disparaître l'identité ou ne relie pas le code des échantillons après la conclusion de la recherche pour laquelle ils ont été obtenus (les échantillons traités ainsi sont dits anonymisés). Les sujets de recherche doivent recevoir l'information selon laquelle il ne sera pas possible de leur fournir un quelconque résultat personnel à partir de cette recherche, puisqu’il ne sera pas possible d'identifier leurs échantillons. Codé L'échantillon est marqué avec un code connu seulement de certains chercheurs, plutôt qu'au moyen d'informations identifiantes personnelles. Le codage des échantillons peut être effectué par la personne qui recueille les échantillons, qui sont ensuite donnés au chercheur, ou le chercheur peut demander à un tiers de coder les échantillons. Il n'est pas possible pour le chercheur utilisant l'échantillon de relier l'information biologique à l'échantillon sans casser le code. Les sujets à une recherche doivent être informés de qui a accès au code et des circonstances dans lesquelles le code pourra être cassé. Identifié L'échantillon est marqué avec le nom du donneur ou d'autres informations identifiantes personnelles. Tout chercheur utilisant ces échantillons serait en mesure de relier l'information biologique de l'échantillon directement à l'individu à l’origine de l'échantillon. Les sujets à une recherche doivent être informés de qui aura accès aux échantillons et de comment l'information personnelle sera protégée contre des violations de la vie privée et du secret médical.

Tissus humains destinés à la recherche

pour fournir une protection du secret médical et de la vie privée. Remerciements. Tim Hargreave a développé ce bref résumé à partir de recommandations plus longues préparées par luimême, le Dr David Griffin et le Pr Ruth Maklin pour le Programme de Recherche en Santé Reproductive, OMS, Genève.

Appendice Résumé des informations concernant les échantillons pour la recherche qui doivent être fournies aux sujets à une recherche Qu'est-ce qu'un échantillon et comment l'échantillon sera prélevé ? Degré d'invasivité En cas d'examens invasifs, tout risque supplémentaire Modalités de traitement des complications qui peuvent survenir pendant ou après une procédure de prélèvements invasive Conséquences de toute modification de l'examen histopathologique normal provoquée par le prélèvement de l’échantillon En cas de toucher vaginal ou d'autres examens intimes, comment la vie privée sera-t-elle protégée.

Quel consentement est-il demandé ? Consentement pour le seul projet de recherche spécifique (restriction complète) Consentement partiellement restreint Consentement non restreint à l’utilisation de l'échantillon pour tout type de recherche

L’identité sera-t-elle conservée ou non ? Non identifiée (anonyme ou anonymisée) Codée (liée ou identifiable) Identifiée

Comment la confidentialité sera-t-elle assurée ? Comment la confidentialité et l'intimité des informations personnelles seront-elles protégées ? Où les échantillons et les informations cliniques seront-elles conservées ? Qui aura accès aux échantillons et aux résultats de la recherche ? Les résultats des recherches seront-ils transmis au sujet à une recherche ? Pendant combien de temps les échantillons seront-ils conservés ? L'élimination finale des échantillons et des informations Informations complémentaires En outre, il peut être approprié de donner au sujet des informations concernant : Les dispositions d'élimination des échantillons à la fin du projet de recherche Le fait que les études proposées impliquent des recherches génétiques La possibilité de révéler une non paternité La détection des maladies infectieuses Le fait que les résultats puissent affecter la possibilité d’être assuré Le fait que les recherches impliquent « une fécondation » Le fait que les recherches impliquent une modification des lignées germinales ou des embryons Le fait que les sujets à une recherche ne recevront aucune rétribution financière provenant des applications commerciales de la recherche Qui finance les recherches Le fait que le chercheur perçoive un payement par sujet recruté Quel traitement sera fourni en cas de lésion liée à la recherche lors du prélèvement de l'échantillon, et le fait qu’une compensation financière sera apportée quelle que soit la lésion

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Partie I

Diagnostic et solution des problèmes cliniques

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle ..................................................... 19 I.2 Problème : développement pubertaire anormal .......................... 27 I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité ........................... 29 I.4 Problème : dysfonction sexuelle ................................................. 85 I.5 Problème : contraception masculine ......................................... 114 I.6 Problème : infection de l’appareil reproducteur ......................... 125 I.7 Problème : urgences en andrologie ........................................... 134 I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l'appareil génital mâle ........................................................ 179 I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate , cancer) ............. 213 I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme ............................ 225 I.11 Problème : vieillissement masculin .......................................... 241

I

Chapitre I.1

Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

I.1

I.1.1 Dysphorie de genre G. G. R. T’Sjoen

Messages clés Le transsexualisme est une condition dans laquelle une personne présentant une différenciation somatique sexuelle apparemment normale est convaincue qu’il ou elle est en réalité un membre du sexe opposé. L’étiologie du transsexualisme reste incertaine. L’examen clinique, comme la mesure des hormones et le caryotype, n’apporte en général rien de plus que la confirmation du sexe biologique. Le changement hormonal de sexe vise à réduire les caractères sexuels secondaires hormonalement induits du sexe d’origine et à induire les caractères sexuels secondaires du nouveau sexe. La qualité de la construction chirurgicale des organes génitaux est cruciale pour tous les transsexuels. Les transsexuels ont besoin d’une assistance à long terme pour optimiser le traitement par des hormones de l’autre sexe. Peu de transsexuels regrettent d’avoir subi ce traitement.

I.1.1.1 Définition Le transsexualisme est une condition dans laquelle une personne présentant une différenciation sexuelle somatique apparemment normale est convaincue qu'il ou elle est en réalité un membre du sexe opposé. Elle est associée à une impulsion irrésistible d'être adapté hormonalement et chirurgicalement à ce sexe. La dysphorie de genre est un auto-diagnostic, sans nécessité de recourir à des tests, autres que la persistance de la dysphorie pendant au moins 2 ans, soulagée par l'identification à l'autre genre sur le plan psychosocial, anatomique et hormonal. L’auto-diagnostic est confirmé par le bilan psychologique, qui comprend une période d’essai, « le test de la vie réelle ». Cette période, qui débute avec le traitement hormonal et consiste à faire vivre socialement aux sujets la vie du sexe désiré, est nécessaire avant d’envisager un irréversible changement chirurgical.

Les troubles de l’identité de genre correspondent à trois critères selon la DSM-IV : 1. Le désir de vivre et d’être accepté comme un membre du sexe opposé, habituellement accompagné du souhait de rendre son corps aussi conforme que possible au sexe préféré par la chirurgie et le traitement hormonal. 2. L'identité transsexuelle a été présente de manière persistante. 3. Le trouble n’est pas un symptôme d’un autre trouble mental ou d’une anomalie génétique.

I.1.1.2 Étiologie et pathogenèse L’étiologie du transsexualisme reste incertaine (Gooren 1990 ; Zhou et al. 1995). Les informations les plus récentes sur sa prévalence, provenant des Pays-Bas, sont de 1 sur 11 900 hommes et 1 sur 30 400 femmes (van Kesteren et al. 1996).

I.1.1.3 Symptomatologie Avant d'envisager toute intervention physique, une exploration approfondie des résultats psychologiques, familiaux et sociaux doit être entreprise. Une explication claire des effets irréversibles du traitement hormonal sur l'organisme est nécessaire. Le médecin doit conseiller le patient sur les attentes réalistes du traitement et discuter des traitements possibles, qu'ils soient hormonaux ou chirurgicaux. Les hommes biologiques, en particulier ceux qui ne se sont pas encore reproduits, doivent être informés de la possibilité de conservation des spermatozoïdes et peuvent envisager un dépôt en banque de sperme avant le traitement hormonal (De Sutter 2001). Outre la cryopréservation des embryons fécondés, les femmes biologiques n'ont pas, actuellement, d'options facilement disponibles pour la conservation des gamètes. Le bilan clinique doit être effectué avec prudence et doit comprendre un examen complet des caractères sexuels secondaires.

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I.1

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

L’examen clinique, de même que le bilan hormonal et le caryotype, le dosage du cholestérol, de l'urée et des électrolytes, du glucose, et les tests fonctionnels hépatiques, n'apporteront probablement rien de plus que la confirmation du sexe biologique, si ce n'est la possibilité de mettre en évidence des signes d'auto–traitement (Levy et al. 2003). La surveillance médicale de base doit comprendre des examens physiques répétés relatifs aux effets du traitement et aux effets secondaires, une détermination des signes vitaux avant et pendant le traitement, des mesures du poids et un bilan paraclinique. Pour les sujets recevant des estrogènes, le bilan paraclinique minimum doit être composé d'un taux de testostérone (libre) avant tout traitement, d'une glycémie à jeun, de tests fonctionnels hépatiques et d'une NFS avec contrôle à 6 et 12 mois et annuellement par la suite. Le taux de prolactine sérique doit être mesuré avant le traitement puis une fois par an. Les hommes biologiques recevant un traitement par les estrogènes doivent être surveillés à la recherche d'un cancer du sein et encouragés à effectuer des auto-examens systématiques. En vieillissant, ils doivent être dépistés pour le cancer de la prostate (van Haarst et al. 1998). En cas de traitement par les androgènes, le bilan paraclinique minimum doit être composé de tests hépatiques et un hématocrite/NFS avant traitement, avec un contrôle à 6 mois, 12 mois et annuellement par la suite.

I.1.1.4 Traitement I.1.1.4.1 Normes de soins

En 2004, l'organisation internationale impliquée dans l’aide professionnelle aux transsexuels, l'Association Internationale de la Dysphorie de Genre Harry Benjamin, a décrit des Normes de Soins. Le principal objectif des normes de soins est de mettre en oeuvre ce consensus professionnel de prise en charge psychologique, médicale et chirurgicale des troubles de l'identité de genre. Ces normes servent de guide aux professionnels de ce domaine. I.1.1.4.2 Interventions physiques

Un processus par stade est recommandé pour garder une possibilité de réversibilité. Le passage d'un état à un autre ne doit survenir qu'après que le sujet et sa famille auront disposé de suffisamment de temps pour assimiler pleinement les effets des interventions précédentes. Les arguments comprennent des motifs psychosociaux et, de plus, une adaptation plus progressive du corps à un changement du milieu hormonal. Nous estimons qu'une phase de transition lente de, généralement, 2 ans, est plus recommandable qu'une transition rapide (T’Sjoen et al. 2004). Interventions réversibles

Ces interventions impliquent l’utilisation d’agonistes de la

LHRH, d’acétate de cyprotérone ou de médroxyprogestérone supprimer la production des estrogènes ou de la testostérone afin de réduire autant que possible les caractères sexuels secondaires hormonalement induits du sexe d’origine. Interventions irréversibles

Elles comprennent les interventions hormonales qui masculinisent ou féminisent le corps, telles que l'administration de testostérone aux femmes biologiques et d’estrogènes aux hommes biologiques, et les interventions chirurgicales. I.1.1.4.3 Changement hormonal de sexe

Le traitement hormonal, quand il est médicalement toléré, doit précéder toute intervention chirurgicale génitale. La satisfaction due aux effets de l'hormone consolide l'identité de la personne en tant que membre du sexe et du genre préférés et renforce la conviction de continuer. Une insatisfaction des effets hormonaux peut être le signe d'une ambivalence à passer aux interventions chirurgicales. Au cours du traitement hormonal certains individus ne désireront pas subir les interventions chirurgicales génitales ou autres (Tableau I.1.1). Tableau I.1.1. Protocoles de traitement hormonal et de suivi recommandés pour les transsexuels

Homme vers femme

Femme vers homme

Traitement Bilan psychologique Traitement hormonal Phase réversible

Anti-androgène

Progestatif

Phase irréversible

Anti-androgène + estrogènes

Testostérone

Suivi Première consultation Caryotype Mesure des taux des hormones sexuelles Poids Profil lipidique Tests fonctionnels hépatiques

Caryotype Mesure des taux des hormones sexuelles Poids Profil lipidique Tests fonctionnels hépatiques

Pré-opératoire : tous les 4 mois

Taux de testostérone Poids Profil lipidique Tests fonctionnels hépatiques

Taux de testostérone Poids Profil lipidique Tests fonctionnels hépatique

Post-opératoire : tous les 6 mois à 1 an

Prolactine sérique Mêmes paramètres, dont Dexa scan. Plus de 50 ans : PSA Encourager les examens du sein

NFS Mêmes paramètres, dont Dexa scan.

I.1.1 Dysphorie de genre

Le changement hormonal de sexe a deux objectifs (Asscheman et Gooren 1992) : 1. Réduire les caractères sexuels secondaires induits hormonalement du sexe d'origine autant que possible, mais l'élimination complète est rare. Par exemple, chez les transsexuels homme vers femme, les effets précédents des androgènes sur le squelette, tels que la plus grande taille des hommes par rapport aux femmes, la taille et la forme des mains, des pieds, de la mâchoire et du pelvis, ne peuvent être annulés. De même, la taille relativement plus petite et les hanches plus larges des transsexuels femme vers homme par rapport aux hommes ne changeront pas sous l'effet du traitement aux androgènes. 2. Pour induire les caractères sexuels secondaires du nouveau sexe. Hommes biologiques Antiandrogènes Plusieurs produits disponibles inhibent la sécrétion ou l'action des androgènes. En Europe, le produit le plus largement utilisé est l'acétate de cyprotérone (habituellement 50 mg/jour), un progestatif à propriétés anti-androgènes. S’il n'est pas disponible, l’acétate de médroxyprogestérone, à la dose de 5–10 mg/jour, est une alternative, toutefois moins efficace. Les antiandrogènes non stéroïdiens, tels que le flutamide et le nilutamide, sont également utilisés, mais augmentent la sécrétion de gonadotrophines, ce qui induit une augmentation de la sécrétion de testostérone et d’estradiol ; cette dernière est un effet souhaitable dans ce contexte. La spironolactone, (100 mg 2 fois/jour), un diurétique à propriétés anti-androgènes, a des effets similaires. Les agonistes retard de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), utilisés sous forme d’injections mensuelles, inhibent aussi la sécrétion de gonadotrophines. Le finastéride, (1–5 mg/jour), un inhibiteur de la 5-α-réductase, peut également être envisagé. Estrogènes Le traitement par les estrogènes peut très probablement induire une croissance du sein, une certaine redistribution des graisses pour s’approcher d'une morphologie de type féminin, une diminution de la force de la partie supérieure du corps, un ramollissement de la peau, une diminution de la pilosité corporelle, un ralentissement ou un arrêt de la perte des cheveux, une diminution de la fécondité et de la taille des testicules et des érections moins fermes. La formation du sein débute presque immédiatement après le début de l'administration des estrogènes. Les androgènes ont un effet inhibiteur sur la formation du sein et, par conséquent, les estrogènes sont plus efficaces dans un milieu dépourvu d'action androgénique. Après 2 ans d'administration des estrogènes, aucun développement supplémentaire ne peut être attendu. Il est estimé quantitativement satisfaisant chez 40 à 50 % des sujets. La taille atteinte est souvent disproportionnée par rapport aux dimensions masculines du thorax et à la taille du sujet, le sujet peut donc désirer une aug-

mentation chirurgicale du sein. La croissance de la barbe de l'homme adulte est très résistante à l'inhibition par intervention hormonale combinée, et, chez les sujets caucasiens, des mesures supplémentaires pour éliminer les poils faciaux sont nécessaires. Les poils sexuels sur d'autres parties du corps répondent plus favorablement (Giltay et Gooren 2000). Les antiandrogènes et les estrogènes n'ont aucun effet sur la voix, donc, s'ils le désirent, les transsexuels homme vers femme peuvent consulter un centre phoniatrique spécialisé pour un traitement orthophonique (Van Borsel et al. 2001). Il existe une grande variété d’estrogènes. L'utilisation de patches d'estrogènes transdermiques doit être envisagée chez les hommes de plus de 40 ans ou chez ceux qui présentent des troubles de la coagulation ou des antécédents de thrombose veineuse (Moore et al. 2003). Les tentatives de simulation des cycles menstruels, en prescrivant un traitement interrompu d'estrogènes ou en remplaçant la progestérone par des estrogènes pendant une partie du mois, ne sont pas nécessaires pour obtenir une féminisation. Les femmes biologiques L'objectif du traitement chez les transsexuels femme-homme est d’induire la virilisation, comprenant un aspect masculin de la pilosité sexuelle et de la silhouette physique, et d’arrêter les règles. Progestatifs, p. ex. acétate de médroxyprogestérone 5–10 mg/jour, pour arrêter les hémorragies menstruelles Testostérone L'administration d'androgènes induit les modifications permanentes suivantes : une raucité de la voix après 6–10 semaines, un agrandissement clitoridien, une atrophie modérée des seins, une augmentation des poils de la face et du corps et une calvitie de type masculin. D'autres modifications comprennent une augmentation de la force de la partie supérieure du corps, une prise de poids, l'augmentation de l'intérêt et de l'excitabilité sociale et sexuelle et une diminution de la graisse des hanches. Des options viables de traitement androgène comprennent les traitements oral, injectable et transdermique. Les principes thérapeutiques sont identiques à ceux du traitement du patient masculin hypogonadique. Effets médicaux potentiels indésirables Dans une revue incluant 816 transsexuels homme-femme et 293 transsexuels femme-homme (exposition totale 10 152 patient années), la mortalité n'était pas plus élevée que dans le groupe témoin (Van Kesteren et al. 1997). Cependant, l'administration d'hormones de l'autre sexe peut être associée à des effets secondaires énumérés plus bas. L'augmentation de la propension à la coagulation sanguine chez les hommes biologiques traités par des estrogènes et des anti-androgènes (thromboses veineuses avec risque d’embolie pulmonaire fatale), le développement de prolactinomes hypophysaires bénins, une infécondité, une prise de poids, une labilité émotionnelle, une maladie hépatique, une somnolence, une hypertension et un diabète sucré.

21

I.1

22

I.1

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

Les effets secondaires chez les femmes biologiques traitées par la testostérone peuvent comprendre une infécondité, une acné, une labilité émotionnelle, une augmentation du désir sexuel, et une modification des lipides vers un profil masculin qui accroît le risque de maladie cardiovasculaire. Les ovaires des transsexuels femme vers homme qui prennent des androgènes présentent des similitudes avec les ovaires polykystiques, qui sont également prédisposés au développement de tumeurs malignes. Par conséquent, il semble raisonnable d'enlever les ovaires des transsexuels femme vers homme traités par des androgènes après une transition réussie vers le rôle masculin. Les contre-indications à l'utilisation de doses élevées de stéroïdes sexuels sont une pathologie cardiovasculaire, une maladie cérébrovasculaire, une maladie thromboembolique, une obésité importante, un diabète mal contrôlé et une maladie hépatique active. Le rapport risque/bénéfice doit être évalué de manière coopérative par le patient et le médecin prescripteur (Michel et al. 2001).

Suivi post-transition

En postopératoire les patients peuvent également parfois s'exclure d'eux-mêmes du suivi par le médecin prescripteur des hormones, en ne reconnaissant pas que ces médecins sont plus capables de prévenir, diagnostiquer et traiter les affections médicales possibles à long terme qui sont propres aux patients traités hormonalement et chirurgicalement. Les patients en postopératoire doivent subir des examens médicaux réguliers selon les recommandation conseillées pour leur âge. La surveillance attentive et le réexamen annuel du traitement sont également importants pour minimiser les effets défavorables et maximiser les bénéfices. Après le changement chirurgical de sexe, y compris l'orchidectomie, le traitement hormonal doit être poursuivi. Un traitement estrogénique continu est nécessaire pour éviter les symptômes de déprivation hormonale et, plus important, pour prévenir l’ostéoporose. Après une ovariectomie bilatérale, le traitement androgène doit être poursuivi pour maintenir la virilisation et prévenir l'ostéoporose (Van Kesteren 1998).

I.1.1.4.4 Réassignation chirurgicale du sexe Les procédures diffèrent selon la direction du changement de sexe (Monstrey et al. 2001). Homme vers femme : un néovagin est construit chirurgicalement, généralement en utilisant la peau du pénis pour le revêtement vaginal et la peau scrotale pour les lèvres. Si le développement des seins est jugé insuffisant, les seins peuvent être chirurgicalement augmentés. L'immobilisation étant également un facteur de risque pour les accidents thrombo-emboliques veineux, l'administration d'estrogènes oraux doit être interrompue 3–4 semaines avant toute intervention chirurgicale élective. Une fois que les sujets sont à nouveau complètement mobilisés, le traitement oral par les estrogènes peut être repris.

Femme vers homme : les seins, l’utérus et les ovaires sont enlevés chirurgicalement. Dans de rares cas, le clitoris hypertrophié peut servir de phallus. Dans d'autres cas, ce qu’on appelle une métaidoioplastie peut être effectuée. Des lambeaux libres enlevés des bras ou des jambes peuvent être utilisés pour construire un néophallus. Ces interventions chirurgicales permettent à la personne d’uriner debout. À partir des grandes lèvres, un scrotum peut être construit, dans lequel des prothèses testiculaires peuvent être implantées. Une prothèse d’érection est une option possible. La qualité de reconstruction chirurgicale des organes génitaux est cruciale à tous les transsexuels pour leur permettre d’endosser le rôle d'un membre du nouveau sexe de façon crédible.

I.1.1.5 Pronostic Bien que des preuves plus solides soient souhaitables, la dysphorie de genre bien traitée est susceptible d'être plus sûre que la situation non traitée, laquelle est associée à une augmentation du risque de dépression et de suicide. Heureusement, peu de transsexuels regrettent le traitement (Pfäfflin 1992). Une équipe de professionnels compétents dans les troubles de l'identité sexuelle pourra fournir des soins optimaux. Des doutes sur l'authenticité du diagnostic de dysphorie de genre, l'absence d'approbation des pairs et peut-être certaines phobies personnelles peuvent entraîner certains membres de la profession à suspendre le traitement. Les transsexuels ont besoin d’une assistance à long terme pour optimiser le traitement par des hormones de l'autre sexe, et ne doivent pas être sujets à une discrimination lorsqu'ils demandent des soins.

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I.1.2 Anomalies de la différenciation sexuelle Standards of care for gender identity disorders. The Harry Benjamin International Gender Dysphoria Association. (http://www.hbigda.org) T’Sjoen G, Rubens R, De Sutter P, Gooren L, (2004) Author’s response: the endocrine care of transsexual people. J Clin Endocrinol Metab 89:1014 – 1015 Van Borsel J, De Cuypere G, Van den Berghe H (2001) Physical appearance and voice in male-to-female transsexuals. J Voice 15:570 – 575 van Haarst EP, Newling DW, Gooren LJ et al (1998) Metastatic prostatic carcinoma in a male-to-female transsexual. Br J Urol 81:776 Van Kesteren PJ, Gooren LJ, Megens JA (1996) An epidemiological and

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I.1.2 Anomalies de la différenciation sexuelle G. G. R. T’Sjoen

Messages clés On dit des individus qui présentent un aspect génital ne permettant pas d’établir un genre qu’ils ont des organes génitaux externes ambigus. L’état intersexué ne se limite pas aux nourrissons à la naissance. La cause la plus fréquente d’état intersexué chez le nouveau-né est l’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) due à un déficit en 21-hydroxylase. La cause la plus fréquente de masculinisation insuffisante chez les hommes est le groupe des syndromes d’insensibilité aux androgènes. L’examen histologique gonadique est nécessaire pour confirmer un diagnostic d’hermaphrodisme. Le problème médical urgent est la possibilité de crise surrénalienne (une urgence vitale) chez les enfants présentant une HCS avec perte de sel. La naissance d’un nourrisson dont les organes génitaux sont ambigus est une urgence socio-psychologique pour la famille.

I.1.2.1 Définition On dit des individus dont l’aspect génital ne permet pas d’établir un genre qu’ils ont une ambiguïté des organes génitaux externes. Ceci inclut les nourrissons qui ont un hypospadias périnéal avec scrotum bifide, une cryptorchidie bilatérale, une clitoromégalie, une fusion labiale postérieure, un phénotype féminin avec des gonades palpables, ainsi que les nourrissons qui présentent des organes génitaux discordants par rapport au sexe chromosomique. Les nourrissons XY qui ont des gonades palpables et un simple hypospadias ou microphallus, bien qu’insuffisamment virilisés, n’ont pas véritablement d’ambiguïté des organes génitaux externes et seront décrits séparément dans d’autres chapitres. Les ambiguïtés génitales ne touchent pas que les nourrissons au moment de la naissance. Un développement non iso-sexuel peut apparaître à la puberté. Les exemples en sont les déficits en 17β-hydroxydéshydrogénase et 5-α-réductase, l’apparition tardive d'une hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) et le syndrome d'insensibilité partielle aux androgènes (SIPA).

I.1.2.2 Étiologie et pathogenèse L'investigation et prise en charge des troubles de la différenciation sexuelle dépendent de la connaissance de l'embryologie, de la génétique et du contrôle hormonal lié au développement normal du sexe fœtal (voir Sect. 2.1.2 et 2.2.2 dans le Chap. II). La connaissance du développement psycho-sexuel postnatal et des influences socioculturelles sur le genre est également très importante. Un interrogatoire doit comprendre les informations suivantes : un arbre généalogique avec les femmes sans enfants ou qui présentent une aménorrhée, des antécédents de consanguinité, une exposition prénatale aux androgènes (p. ex. danazol, testostérone) ou aux tératogènes ou aux perturbateurs endocriniens (phénytoïne, aminoglutéthimide) (Dessens et al. 2001), et des antécédents de mort subite du nourisson.

I.1.2.3 Classification des ambiguïtés génitales Nous ajoutons traditionnellement des préfixes au mot hermaphrodisme pour classer les ambiguïtés génitales : pseudohermaphrodisme féminin (p. ex. HCS) et pseudohermaphrodisme masculin (syndrome d’insensibilité aux androgènes, SIA) (Tableau I.1.2). Ce qualificatif est source de confusion pour le personnel médical et les patients. Un modèle plus simple, comme suggéré par des experts de ce domaine, est : « la femme masculinisée »

Tableau I.1.2. Caractéristiques phénotypiques pouvant refléter une anomalie de la différenciation sexuelle Phénotype féminin

Phénotype ambigu

Phénotype mâle

Clitoromégalie isolée

Organes génitaux ambigus

Homme avec testicules non palpables

Fusion labiale isolée Gonades palpables, hernies inguinales

Micropénis, scrotum bifide Anomalies génitales appartenant à un syndrome

Hypospadias sévère ± testicules non descendus

23

I.1

24

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

et « l’homme insuffisamment masculinisé », et réserver le mot « d'hermaphrodisme » pour décrire son sens précis : la présence à la fois des deux tissus testiculaire et ovarien chez un même individu.

I.1

I.1.2.4 Symptomatologie I.1.2.4.1 Quels nouveau-nés soumettre à un bilan ?

L'examinateur doit noter la taille du pénis, la position de l'orifice urétral, la fusion des lèvres, un scrotum bifide et descente du scrotum, et la taille des gonades (Diamond 2001).

I.1.2.4.2 Investigations techniques

La suite n'est pas une liste exhaustive de toutes les investigations possibles en cas d'ambiguïté génitale du nouveau-né. Le bilan clinique influencera l’approche (Tableau I.1.3). Génétique – Caryotype du sang périphérique – ADN, identification de mutations génétiques – Hybridation in situ fluorescente (Fluorescence in Situ Hybridation, FISH) utilisant des sondes spécifiques de SRY (région du chromosome Y déterminant le sexe) (utile pour clarifier les résultats du caryotype) Endocrine – 17-Hydroxyprogestérone, 11-désoxycortisol, 17-hydroxypregnénolone, déhydroépiandrostérone (DHEA), les électrolytes, la rénine, l'aldostérone, l'hormone adrénocor-

ticotrophique (ACTH), les stéroïdes urinaires. –Testostérone (T), dihydrotestostérone (DHT) – Androstènedione – Lutéostimuline (LH), folliculostimuline (FSH), hormone anti-mullérienne (AMH) – Test à l’hCG (gonadotrophines chorioniques humaines) Imagerie – Échographie pelvienne – IRM – Urétrocystoscopie Chirurgie – Laparoscopie exploratrice – Biopsie des gonades

La cause la plus fréquente d'ambiguïté génitale chez le nouveauné est l'hypertrophie congénitale des surrénales due à un déficit en 21-hydroxylase caractérisée par un caryotype 46,XX, l'augmentation de la 17-hydroxyprogestérone et la présence d'un utérus (Speizer 2001) (Fig. I.1.1). La cause la plus fréquente de masculinisation insuffisamment développée est le groupe des syndromes d'insensibilité aux androgènes (Wisniewski et al. 2000) (Fig. I.1.2). Le processus diagnostique chez les nourrissons XY insuffisamment virilisés est plus difficile du fait de la variabilité phénotypique et du grand nombre des causes potentielles (Ahmed et Hughes 2002). L'ambiguïté génitale XY est un défi diagnostique (Migeon et al. 2002b). Le test de stimulation par l’hCG est un examen clé, bien que des protocoles cohérents et des réponses définies comme normales n'aient pas été établies pour la période néonatale et l'enfance (Forest 1979). L'AMH sérique est un marqueur simple et utile du développement testiculaire et probablement de sa fonction (Lee et al. 1997 ; Rey et al. 1999 ; Misra et al. 2002). L’examen histologique gonadique est nécessaire pour confirmer un diagnostic d’hermaphrodisme (Krob et al. 1994). La cause génétique de la dysgénésie gonadique reste inconnue dans la plupart des cas.

Tableau I.1.3. Classification simple des états intersexués Type/cause

Résultat

Femme masculinisée Androgènes féminins

HCS, déficit en aromatase placentaire, tumeurs surrénaliennes, tumeurs ovariennes

Androgènes maternels Hommes insuffisamment masculinisés Détermination testiculaire anormale

Dysgénésie gonadique, mosaïcisme XO/XY

Anomalies de la biosynthèse et du métabolisme des androgènes

Déficit en 17α-OH-déshydrogénase ou en 5α-réductase

Résistance aux androgènes

Syndrome d'insuffisance partielle en androgènes

Hermaphrodisme vrai Présence de tissus testiculaire XX, XY, XX/XY et ovarien (avec follicules) chez un même individu

I.1.2.5 Prise en charge Le problème médical urgent est la crise surrénalienne (une urgence vitale) chez les enfants présentant une hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) avec perte de sel. La symptomatologie de perte de sel comprend des vomissements, une diarrhée, une hypovolémie, une hyponatrémie avec hyperkaliémie, une hypoglycémie et un collapsus cardiovasculaire (Speiser 2001). Pour prévenir les manifestations potentiellement mortelles de la crise surrénalienne, des doses de stress de glucocorticoïdes doivent être débutées chez tout nourrisson chez lequel une HCS est évoquée (25–50 mg/jour d’hydrocortisone i.v., i.m. ou p.o.), et en particulier si l’enfant est médicalement stressé. Une fois le diagnostic de perte de sel confirmé, le nourrisson doit recevoir un traitement substitutif par glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes (25–30 mg/m2/jour réparties en trois doses administrée trois fois par jour). La naissance d'un nourrisson dont les organes génitaux sont ambigus est une urgence socio-psychologique pour la famille.

I.1.2 Anomalies de la différenciation sexuelle

25

Caryotype

46, XX

utérus et col utérin présents

46,XY ou mosaïque utérus et col utérin absents

utérus et col utérin absents

utérus et col utérin présents

I.1 Biopsie gonadique

testicule et ovaire

Hermaphrodisme

biopsie gonadique

testicule

XX, changement de sexe

biopsie gonadique

testostérone basse

bandelettes gonadiques

-

Dysgénésie gonadique partielle

Testostérone normale ou élevée T/DHT ↑

Déficit de la biosynthèse de la testostérone

Déficit en 5α-réductase

T/DHT normal

Syndrome d'insensibilité partielle aux androgènes

Fig. I.1.1. Ambiguïté sexuelle, gonades palpables

Dépistage de l'hyperplasie congénitale des surrénales

Fig. I.1.2. États intersexués, gonades non palpables

normal

↑ 17-hydroxyprogésterone

↑ 11-déoxycortisol

Caryotype, voir Fig. I.1.1

déficit en 21-hydroxylase

déficit en 11β−hydroxylase

Un bilan soigneux et complet par une équipe expérimentée d'endocrinologues, de généticiens et de chirurgiens, et de psychologues est nécessaire avant qu'un plan thérapeutique approprié puisse être développé. Le traitement des nourrissons qui présentent des organes génitaux ambigus est critique et souvent controversé en l'absence de recommandations bien définies par des études de résultats. Nombre d'experts ont commencé à poser la question de l'adéquation des paradigmes de traitements qui préconisaient une chirurgie génitale précoce et l’attribution du genre basée sur le potentiel reproductif et la fonction sexuelle traditionnelle (Money 1955 ; Gourlay et al. 1994 ; Slijper et al. 1998 ; Migeon et al. 2002a ; Berenbaum et al. 2003). La question du moment et de l'approche de la reconstruction génitale est controversé et en évolution.

I.1.2.6 Prévention Le diagnostic prénatal est possible chez les femmes enceintes présentant une histoire familiale de déficit en 21-hydroxylase. La dexaméthasone (20 μg/kg/jour) est administré en commençant au cours de la 5e semaine de grossesse. Ce traitement est poursuivi tout au long de la grossesse quand l'affection est diagnostiquée chez le fœtus féminin. Si le fœtus est masculin ou féminin mais non atteint, la dexaméthasone est arrêtée (New et al. 2001).

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I.1

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle Faisal Ahmed S, Iqbal A, Hughes IA (2000) The testosterone:androstenedione ratio in male undermasculinization. Clin Endocrinol (Oxf) 53:697 – 702 Forest MG (1979) Pattern of the response of testosterone and its precursors to human chorionic gonadotropin stimulation in relation to age in infants and children. J Clin Endocrinol Metab 49:132 – 137 Gourlay WA, Johnson HW, Pantzar et al (1994) Gonadal tumors in disorders of sexual differentiation. Urology 43:537 – 540 Imperato-McGinley J, Gautier T, Pichardo M, Shackleton C (1986) The diagnosis of 5-alpha-reductase deficiency in infancy. J Clin Endocrinol Metab 63:1313 – 1318 Krob G, Braun A, Kuhnle U (1994) True hermaphroditism: geographical distribution, clinical findings, chromosomes and gonadal histology. Eur J Pediatr 153:2 – 10 Lee M, Donahoe P, Silverman B et al (1997) Measurement of serum mullerian inhibiting substance in the evaluation of children with nonpalpable gonads. N Engl J Med 336:1480 – 1486 Mendonca BB, Inacio M, Arnhold IJ, Costa EM (2000) Male pseudohermaphroditism due to 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Diagnosis, psychological evaluation, and management. Medicine (Baltimore) 79:299 – 309 Migeon CJ, Wisniewski AB, Gearhart JP et al (2002a) Ambiguous genitalia with perineoscrotal hypospadias in 46,XY individuals: long-term medical, surgical, and psychosexual outcome. Pediatrics 110:e31 Migeon CJ, Wisniewski AB, Brown TR et al (2002b) 46,XY intersex individuals: phenotypic and etiologic classification, knowledge of condition, and satisfaction with knowledge in adulthood. Pediatrics 110:e32 Minto CL, Liao LM, Woodhouse CR et al (2003) The effect of clitoral

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Chapitre I.2

Problème : développement pubertaire anormal

I.2

S. A. Wudy

Message clé La puberté est une étape importante du développement. Elle commence par une augmentation de la sécrétion pulsatile et nocturne d’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). Les recommandations principales de la prise en charge de la puberté précoce ainsi que du retard pubertaire sont d’éliminer une affection organique qui exige un traitement en soi.

I.2.1 Physiologie Pendant la puberté, la période de transition entre l'enfance et l'âge adulte, la maturation sexuelle complète, la poussée staturale de l’adolescence et la fertilité (production de gamètes matures) apparaissent. La puberté débute par l’augmentation de la sécrétion pulsatile de l'hormone hypothalamique, de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH, LHRH). Les gonadotrophines hypophysaires (LH, hormone lutéinisante ; FSH, hormone folliculo-stimulante) sont stimulées et leur libération provoque une augmentation des stéroïdes gonadiques (de manière prédominante, la testostérone chez l’homme). Chez le garçon, le premier signe de développement pubertaire est une augmentation du volume testiculaire (4 mL), qui se produit à l’âge moyen de 12 ans (Marshall et Tanner 1970). Tanner a développé des standards d’évaluation la maturation sexuelle (Tableau I.2.1) qui permettent de caractériser les modifications physiques chez les individus et les populations.

I.2.2 Puberté précoce Chez le garçon, la puberté est considérée précoce lorsque les caractères sexuels secondaires typiques apparaissent avant l'âge de 9 ans. Du fait de la fermeture prématurée des épiphyses, les sujets qui ont une puberté précoce sont généralement plus petits que la normale. Il est important de séparer la puberté précoce vraie (c’est-à-dire centrale), qui est due à l'activation prématurée de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, de la puberté pseudoprécoce, qui est généralement due à une tumeur sécrétante (qui n’induit que le développement des caractères sexuels secondaires) (Partsch et al. 2002).

Tableau I.2.1. Stades de Tanner du développement pubertaire chez le garçon A. Développement génital Stade 1 : préadolescent. Testicules, scrotum et pénis sont d'environ même dimension et proportion que dans la petite enfance. Stade 2 : le scrotum et les testicules se sont hypertrophiés ; la texture de la peau scrotale se modifie et une certaine rougeur apparaît. Stade 3 : la croissance du pénis s'est produite, au début principalement en longueur mais avec une certaine augmentation en largeur ; il existe une croissance supplémentaire des testicules et du scrotum. Stade 4 : le pénis a augmenté en longueur et en diamètre avec développement du gland. Les testicules et le scrotum ont encore grandi. La peau scrotale est plus foncée. Stade 5 : les organes génitaux sont adultes en taille et en forme. Pas d'augmentation ultérieure de volume après que le stade 5 soit atteint. B. Développement des poils pubiens Stade 1 : préadolescent. Le duvet sur le pubis n’est pas plus développé que sur la paroi abdominale ; c.-à-d. pas de poils pubiens. Stade 2 : croissance peu dense de poils duveteux, peu pigmentés, droits ou légèrement bouclés, apparaissant principalement à la base du pénis. Stade 3 : poils beaucoup plus foncés, drus et frisés, et s’étendant de manière clairsemée sur la jonction du pubis. Stade 4 : les poils sont de type adulte à présent, mais la région recouverte est encore beaucoup plus petite que chez la plupart des adultes. Il n'existe aucune extension à la surface interne des cuisses. Stade 5 : les poils sont adultes en quantité et type, avec une distribution en triangle inversé. Extension à la surface interne des cuisses, mais pas jusqu'à la ligne blanche ou nulle part ailleurs au-dessus de la base du triangle inversé. La plupart des hommes auront une extension ultérieure de la pilosité pubienne.

En cas de puberté précoce vraie dépendante des gonadotrophines, l'activation prématurée du générateur de pulsation de GnRH hypothalamique induit une augmentation de l'amplitude et de la fréquence de la sécrétion épisodique hypophysaire de LH et de FSH. Cette forme de puberté précoce peut être classée en deux types : l’un qui comporte des lésions neurologiques identifiables (p. ex. tumeurs intracrâniennes, malformations congénitales, causes traumatiques, causes post-infectieuses, etc.) ; en l'absence de telles lésions, la puberté précoce est dite idiopathique (formes familiales sporadiques).

28

I.2

I.2 Problème : développement pubertaire anormal

La puberté précoce vraie doit être différenciée de la forme de précocité sexuelle indépendante des gonadotrophines. Son diagnostic différentiel comprend les tumeurs sécrétant des gonadotrophines (situées dans ou hors du système nerveux central), l'augmentation de la sécrétion d'androgènes par les surrénales (hyperplasie congénitale des surrénales, néoplasie surrénalienne) ou par les testicules (adénome des cellules de Leydig ou testotoxicose). En cas d’identification d’une cause inductrice de la puberté précoce, le traitement doit viser à traiter cette cause si cela est possible. Un tel traitement pourrait consister en une chirurgie, une radiothérapie, ou une chimiothérapie pour les tumeurs cérébrales, gonadiques, surrénaliennes, ou les tumeurs ectopiques sécrétant des gonadotrophines. L'hyperplasie congénitale des surrénales implique une insuffisance des surrénales. Dans la puberté précoce indépendante des gonadotrophines, la testolactone ou le kétoconazole ont été utilisés. Chez les patients qui présentent une puberté centrale, idiopathique ou non, le traitement actuel de choix consiste à arrêter la production de gonadotrophines par des analogues de la GnRH. L'adéquation du traitement doit être surveillée par des indices cliniques et des tests hormonaux.

I.2.3 Puberté retardée Chez le garçon, la puberté est considérée comme retardée lorsque les caractères sexuels secondaires (volume testiculaire < 4 mL) n'apparaissent pas avant l'âge de 14 ans. Il existe une multitude de causes de puberté retardée (Pozo et Argente 2003). Le retard constitutionnel de croissance et de puberté est la cause la plus fréquente de puberté retardée chez le garçon. Généralement, il existe une composante de maturation tardive familiale. En outre, l'hypogonadisme hypogonadotro-

phique fonctionnel peut être dû à des pathologies chroniques telles que des troubles nutritionnels, un déficit isolé en hormone de croissance, d'autres troubles hormonaux ou le stress. Le spectre des affections hypogonadotrophiques permanentes comprend des entités telles que le syndome de Kallmann, le déficit isolé en gonadotrophines, le syndrome de l'eunuque fertile, ou divers déficits hormonaux hypophysaires. Les anomalies chromosomiques, les anomalies de biosynthèse et de réceptivité des hormones, les syndromes malformatifs, l'agénésie des gonades, l'hypoplasie gonadique et l'insuffisance gonadique primitive acquise entraînent un hypogonadisme hypergonadotrophique. Le traitement substitutif par les androgènes pour atteindre et maintenir un état somatique et sexuel masculin adulte exige l'administration parentérale de testostérone. La posologie initiale de traitement dépend de l'âge et de l'état de maturation du patient, et de la rapidité du développement pubertaire désiré. Classiquement, la testostérone est administrée en injection retard. L'application transdermique sous forme de patchs ou de gels peut représenter un substitut à ce mode de traitement ; les données concernant les enfants sont encore rares. Bien que l'observation soit la principale recommandation en cas de retard constitutionnel de croissance et de puberté, l'administration de testostérone à court terme peut être bénéfique dans certaines situations.

Bibliographie Marshall WA, Tanner JM (1970) Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 45:13 – 23 Partsch CJ, Heger S, Sippell WG (2002) Management and outcome of central precocious puberty. Clin Endocrinol 56:129 – 148 Pozo J, Argente J (2003) Ascertainment and treatment of delayed puberty. Horm Res 60 [Suppl 3]:35 – 48

Chapitre I.3

I.3

Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.1 Approche, basée sur le consensus, du diagnostic et de la prise en charge standardisés de l’homme infécond F. Comhaire, A. Mahmoud

Par le passé, plusieurs ateliers et réunions ont été tenus afin de parvenir à un consensus concernant les différents aspects de l'andrologie. Ceux-ci ont abordé, parmi d'autres sujets, les questions suivantes : l'utilité des techniques diagnostiques avancées d'analyse du sperme (ESHRE 1996 ; Comhaire 1997 ; Fraser et al. 1997), la prise en charge des tumeurs germinales testiculaires (Krege et al. 2001), la perception par les couples de la contraception (Neal et Groat 1976), le rôle d’un accompagnement attentionné des couples inféconds (Monach 2003), la reperméabilisation de la vasectomie (Chawla et al. 2004) et les soins adaptés (Hull 1996). Dans le but de limiter la confusion due à la terminologie utilisée dans le domaine non régulé de l'infécondité (Easton 1998), l’OMS a introduit plusieurs définitions opératoires (Rowe et al. 1993). Le terme « infécondité » correspond à une situation dans laquelle un couple ne peut obtenir une grossesse spontanée en dépit d’une exposition au risque de grossesse pendant une période donnée. Une période de 12 mois est communément acceptée comme limite (Rowe et al. 2000). Bien qu'arbitraire, cette période correspond au fait que la majorité (environ 85 %) des couples qui ont obtenu une grossesse spontanée y sont parvenus en 12 mois. Ceci n'implique pas, cependant, que l’exploration de l’infécondité doive être repoussée jusqu'à ce que la période de 12 mois se soit écoulée, en particulier si le couple présente des antécédents permettant de suspecter une infécondité chez l’un des deux partenaires, ou si l'âge de la femme est relativement avancé, approchant les 35 ans ou plus. Le terme « infécondité masculine primaire » est utilisé lorsqu’un homme n'a jamais pu féconder une femme. Féconder signifie que la conception a eu lieu, indépendamment de l’évolution de la grossesse. L’expression « infécondité masculine secondaire » est utilisée quand l’homme a fécondé une femme, indépendamment du fait qu'elle soit la partenaire actuelle et indépendamment de l’évolution de la grossesse. Certains diagnostics sont moins fréquents chez ces hommes, tels que les affections congénitales, ou les altérations sévères de la qualité des spermatozoïdes telles

que l’azoospermie ou l’oligozoospermie extrême, alors que la varicocèle et l’infection des glandes accessoires mâles sont plus fréquentes. La durée d'une infécondité involontaire est définie comme le nombre de mois pendant lesquels le couple a eu des rapports sexuels sans méthode contraceptive. Ceci fournit une information pronostique sur à la future probabilité de conception spontanée de ce couple (Fig. I.3.1). Le bilan d’un couple infécond doit toujours comprendre l’exploration des deux partenaires. En général, un facteur masculin est détecté chez la moitié des couples pour lesquels des anomalies peuvent être démontrées. Chez la moitié de ceuxci, un facteur féminin est également présent (Steinberger et al. 1981 ; WHO 1987). Le traitement doit toujours viser à créer

Probabilité de conception par cycle (%) 5 4 3 2

1

0,5

1

2

3

4

5

6

Durée d'infécondité (années)

Fig. I.3.1. La probabilité de conception par cycle d'exposition (P/C) est montrée en fonction de la durée d’infécondité. Remarquer que les valeurs P/C sont en échelle logarithmique.

30

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

des conditions optimales à une fécondation, y compris la correction de tous les facteurs en cause chez les deux partenaires. Il est clair que l'amélioration du potentiel de fécondité de la femme augmentera la probabilité du couple, dont le partenaire masculin est hypofécond, d’obtenir à une grossesse (RodriguezRigau et al. 1978 ; Silber 1989). Certains éléments suggèrent qu'un facteur masculin puisse également être impliqué dans certains cas de fausses-couches spontanées à répétition inexpliquées (Bernardini et al. 2004). On suppose que, dans de tels cas, la qualité de l'ADN n'est pas optimale, p. ex. en raison d'un taux élevé de lésions oxydatives, alors que la fusion spermatozoïde– ovocyte peut se produire. L'OMS a réalisé une étude exhaustive incluant un très grand nombre de couples consultant pour infécondité qui ont été explorés selon un protocole établi et une méthodologie standardisée, complétés par un contrôle de qualité externe mené par un groupe d'experts indépendants (WHO 1987). Après analyse minutieuse de toutes les données, un système simplifié d’exploration, de diagnostic et de prise en charge standardisés a été défini (Rowe et al. 2000) et et mis en place sous la forme d'un système expert. Tout item inclus dans le système a été validé quant à sa contribution au diagnostic et à la prise en charge. Un groupe de travail de dix experts cliniciens, ayant une longue expérience en andrologie, a soigneusement revu les preuves obtenues à partir de l'étude de l’OMS, à partir d'études de cohortes rétrospectives et prospectives et à partir d'essais randomisés et de méta-analyses publiés. De plus, les résultats d’études prospectives menées par l'OMS ont été pris en compte. En cas de conclusions contradictoires des différents types d'essai, par exemple en ce qui concerne l'effet du traitement de la varicocèle ou par le tamoxifène, le groupe d’experts a également pris en compte les données physiopathologiques, anatomiques et épidémiologiques pour formuler des recommandations. En pratiquant de la sorte, plusieurs niveaux de qualité de preuves ont été pris en compte, et ceci s’est reflété dans le choix des termes utilisés. Dans le présent chapitre qui traite des facteurs masculins dans les problèmes de fécondité, les points de vue établis par consensus exprimés dans le manuel de l'OMS sont mis à jour par des informations récemment publiées, concernant à la fois l’approche clinique et les techniques de reproduction assistée.

Bibliographie Bernardini LM, Costa M, Bottazzi C, Gianaroli L, Magli C, Venturini PL, Francioso R, Conte N, Ragni N (2004) Sperm aneuploidy and recurrent pregnancy loss. Reprod Biomed Online 9:312 – 320 Chawla A, O’Brien J, Lisi M, Zini A, Jarvi K (2004) Should all urologists performing vasectomy reversals be able to perform vasoepididymostomies if required? J Urol 172:1048 – 1050 Comhaire F (1997) Consensus workshop on advanced diagnostic andrology techniques [letter]. Hum Reprod 12:872 – 872 Easton M (1998) Infertility treatment: lack of consensus plagues an unregulated field. CMAJ 158:1345 – 1348 ESHRE (1996) Consensus workshop on advanced diagnostic andrology techniques. ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) Andrology Special Interest Group. Hum Reprod 11:1463 – 1479 Fraser L, Barratt CL, Canale D, Cooper T, DeJonge C, Irvine S, Mortimer D, Oehninger S, Tesarik J (1997) Consensus workshop on advanced diagnostic andrology techniques. ESHRE Andrology Special Interest Group. Hum Reprod 12:873 Hull MG (1996) Managed care of infertility. Curr Opin Obstet Gynecol 8:305 – 313 Krege S, Souchon R, Schmoll HJ (2001) Interdisciplinary consensus on diagnosis and treatment of testicular germ cell tumors: result of an update conference on evidence-based medicine (EBM). Eur Urol 40:372 – 391 Monach J (2003) Counselling – its role in the infertility team. Hum Fertil (Camb) 6:S17–S21 Neal AG, Groat HT (1976) Consensus in the marital dyad: couples’ perceptions of contraception, communication, and family life. Sociol Focus 9:317 – 329 Rodriguez-Rigau LJ, Smith KD, Steinberger E (1978) Relationship of varicocele to sperm output and fertility of male partners in infertile couples. J Urol 120:691 – 694 Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mellows HJ (1993) WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of infertile couple. Cambridge University Press, Cambridge Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA (2000) WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge University Press, Cambridge Silber SJ (1989) The relationship of abnormal semen parameters to male fertility. Hum Reprod 4:947 – 953 Steinberger E, Rodriguez-Rigau LJ, Smith KD (1981) The interaction between the fertility potentials of the two members of an infertile couple. In: Frajese G, Hafez ES, Conti C, Fabbrini A (eds) Oligozoospermia: recent progress in andrology. Raven, New York, pp 9 – 19 WHO (1987) Towards more objectivity in diagnosis and management of male infertility. Int J Androl Suppl 7

31

I.3.2 Algorithme diagnostique recommandé par l'OMS F. Comhaire, A. Mahmoud

C’est encore une pratique fréquente dans de nombreux pays que la femme d’un couple infécond soit explorée, et parfois même traitée, avant que son partenaire ne soit évalué. Dans d'autres cas, le clinicien (habituellement le gynécologue, parfois le médecin généraliste) a demandé la réalisation d’une analyse du sperme dès le début de l’exploration du couple. Pour établir le diagnostic de l'homme infécond, une approche systématique doit mise en oeuvre, et il est recommandé de remplir le questionnaire avec exactitude et de noter les résultats de l’examen clinique. Ceci évitera de laisser passer des détails qui peuvent être d'une importance cruciale et peuvent complètement modifier la prise en charge et le pronostic de certains couples (p. ex. effet des bains chauds ou de l’abus d’alcool). Une fois que toutes les informations auront été rassemblées, elles seront introduites par le clinicien dans l'algorithme (Fig. I.3.2), qui est destiné à faciliter le processus diagnostique et qui aboutira à un ou plusieurs diagnostics appropriés, en accord avec les critères objectifs des différentes catégories diagnostiques. Il est clair que l'homme peut avoir des problèmes d'érection et/ou de pénétration, ou qu’il peut ne pas être en mesure de déposer son sperme dans le vagin à la période appropriée du cycle. Il existe plusieurs raisons à l’insuffisance sexuelle et/ou éjaculatoire, qui doivent être explorées et traitées chaque fois que possible. Dans ces cas, le diagnostic de dysfonction sexuelle et éjaculatoire est approprié, et un traitement doit être mis en oeuvre indépendamment de la qualité des spermatozoïdes. Néanmoins, une analyse de sperme doit être réalisée, si le sperme peut être obtenu, car le résultat de cette analyse influencera la prise en charge de l'infécondité. De plus, une dysfonction sexuelle ou éjaculatoire peut ne pas avoir été détectée à l'interrogatoire, et peut être révélée par un test post-coïtal négatif de façon répétée, avec absence de spermatozoïdes malgré leur présence à l'analyse de sperme. Si les fonctions sexuelle et éjaculatoire sont normales et que les rapports ont lieu à une fréquence adéquate et au moment opportun, l'analyse du sperme prend une importance fondamentale. Indépendamment des caractéristiques des spermatozoïdes (concentration, mobilité et morphologie), la présence d'anticorps anti-spermatozoïdes (AAS) sur des spermatozoïdes mobiles amènera le diagnostic de cause immunologique. Dans ce cas, la prise en charge dépendra de plusieurs facteurs, dont le type d'anticorps et les autres caractéristiques des spermatozoïdes. Si les fonctions sexuelles et éjaculatoires sont normales et qu’aucun anticorps anti-spermatozoïde n'est détecté, le diagnostic et la prise en charge seront totalement dépendantes du résultat de l'analyse de sperme. Si les caractéristiques des

spermatozoïdes sont meilleures que les limites de référence, de possibles anomalies du plasma séminal peuvent être impliquées, telles qu'une viscosité augmentée, une liquéfaction anormale ou un volume anormal de d'éjaculat. Dans ces cas, la catégorie diagnostique d’anomalies isolées du plasma séminal est applicable, et il est recommandé de réaliser un test postcoïtal. Si ce test révèle un nombre normal de spermatozoïdes mobiles, l'anomalie isolée du plasma séminal ne sera pas considérée comme la cause de l'infécondité du couple. Si le test est anormal, on pourra considérer que l’anomalie du plasma séminal contribue bien au problème d'infécondité, ce qui permettra un traitement approprié. La mise en évidence de caractéristiques anormales des spermatozoïdes doit induire une recherche des facteurs étiologiques, systématique et conforme à l'état de l'art. Les informations obtenues par le recueil des antécédents sont souvent d'une importance primordiale pour le diagnostic de facteurs iatrogènes, de causes générales et congénitales, et de lésions testiculaires acquises. Les diagnostics de varicocèle, d'infection des glandes accessoires mâles, et de causes endocrines sont principalement basés sur l’examen clinique et les explorations complémentaires. En cas de fonction sexuelle et éjaculatoire normales et de paramètres spermatiques anormaux, mais sans facteur étiologique démontrable, la classification d’idiopathique est appliquée. Il convient d’insister sur le fait que cette dernière classification exige l'exclusion formelle de toutes les causes possibles ou probables. Si des spermatozoïdes sont présents dans l'éjaculat, la classification diagnostique sera soit d’oligozoospermie idiopathique, d’asthénozoospermie idiopathique, ou de tératozoospermie idiopathique, ou de toute combinaison possible de celles-ci. Cette classification est pertinente pour la prédiction de la probabilité de conception spontanée, et pour le choix du traitement. Le terme « cryptozoospermie » est utilisé pour la situation où l’on n’observe pas de spermatozoïdes dans le sperme frais, alors que quelques spermatozoïdes sont détectés dans le culot de centrifugation. La conduite à tenir dans ce groupe est la même qu’en cas d’oligozoospermie idiopathique. Si aucun spermatozoïde n'est détecté, ni dans le sperme frais, ni après centrifugation, on parle d’azoospermie. En l’absence de toute cause démontrable de l'absence de spermatozoïdes, la classification en idiopathique est acceptée. La distinction entre azoospermie obstructive et azoospermie testiculaire primitive nécessite le recours à des investigations complémentaires. Les diagnostics de qualité anormale du sperme idiopathique (oligospermie et/ou asthénospermie et/ou tératozoospermie ou azoospermie) ne peuvent jamais être associés à un diagnostic étiologique quel qu’il soit, mais de nombreux diagnostics étiologiques peuvent être combinés,

I.3

32

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Fonction sexuelle et/ou éjaculatoire

Inadéquate

Dysfonction sexuelle et éjaculatoire

Adéquate Spermatozoïdes recouverts d'anticorps

Oui

Causes immunologiques Cause non démontrable

Non Caractéristiques des spermatozoïdes Anormales

I.3

Facteur étiologique Aucun facteur étiologique

Normales Plasma séminal

Anomalies isolées du plasma séminal

Anormal Oui

Facteur iatrogène

Facteurs systémiques et/ou environnementaux

Facteur congénital

Facteur testiculaire acquis

Varicocèle

Critères d'infection

Testostérone : basse + FSH : non élevée ou prolactine élevée

Spermatozoïdes

Normal

Présents

Concentration

Oui

Causes iatrogènes

Oui Causes générales

Oui

Oui

Oui

Oui

Causes congénitales

Lésion testiculaire acquise

Varicocèle

Infection des glandes accessoires

Oui Causes endocriniennes

Anormale

Oligozoospermie ou cryptozoospermie idiopathiques

Normale Mobilité

Anormale

Asthénozoospermie idiopathique

Anormale

Tératozoospermie idiopathique

Normale Morphologie

Absents Anormal Volume testiculaire FSH Normal

Fig. I.3.2. Algorithme diagnostique recommandé par l'OMS

Biopsie testiculaire : spermatogenèse

Incomplète Complète

Azoospermie idiopathique Azoospermie obstructive

I.3.3 Implications des étiologies multifactorielles dans le diagnostic et la prise en charge de l’infécondité masculine

chez p. ex. un patient qui a un facteur immunologique et une infection des glandes accessoires mâles (IGAM), ou une varicocèle et des causes générales. Il est recommandé d’utiliser l’algorithme pour aider le cli-

33

nicien à établir le diagnostic de chaque patient particulier. De plus, l'algorithme diagnostique a été implémenté dans un programme d'ordinateur qui générera automatiquement tous les diagnostics appropriés et suggérera le meilleur traitement.

I.3.3 Implications des étiologies multifactorielles dans le diagnostic et la prise en charge de l’infécondité masculine F. Comhaire, A. Mahmoud

Comme pour de nombreuses autres maladies, l'étiologie de l'infécondité masculine est fréquemment multifactorielle, Outre les maladies andrologiques typiques, qui sont énumérées dans les chapitres suivant et résumées dans l'algorithme diagnostique, il existe trois groupes de facteurs complémentaires qui peuvent avoir une influence défavorable sur le potentiel reproducteur masculin (Fig. I.3.3). Les facteurs génétiques comprennent les anomalies bien connues de nombres et de structure des chromosomes telles que les translocations. Ces anomalies, ainsi que l’agénésie congénitale bilatérale des canaux déférents et des vésicules séminales associée à une mutation de la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (ABCC7), et les microdélétions de la région DAZ du chromosome Y, doivent être classées comme des anomalies congénitales. Cependant, d'autres anomalies génétiques mineures peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse des déficits spermatiques, et peuvent parfois s'exprimer si les mécanismes de réparation de l'ADN (McMurray et Kortun 2003 ; Karagiannis et El Osta 2004 ; Rockett et al. 2004) des cellules germinales ne peuvent corriger les anomalies. Cette incapacité pourrait provenir d'une surcharge oxydative, elle-même due à plusieurs facteurs testiculaires (p. ex. varicocèle), liés au tractus génital (p. ex. infection ou inflammation) (Depuydt et al. 1996), ou être d'origine environnementale (Aitken 2003 ; Schrader et Cooke 2003).

Anomalies génétiques - ACCD - Translocations - Délétions du chromosome Y → CAVE ICSI

Les facteurs liés au mode de vie comprennent l'état nutritionnel et l'apport de certains sous-groupes d'acides gras essentiels, l'obésité et le surpoids, l'abus d'alcool (plus de 6 unités par jour) ou de tabac (plus de 10 cigarettes par jour) (Mahmoud et al. 1998), la prise régulière de bains chauds, les vêtements serrés, et un stress élevé. Ces facteurs peuvent supprimer directement la spermatogenèse et/ou être associés à la production de quantités excessives de dérivés actifs de l'oxygène. Un autre groupe de facteurs ayant des effets indésirables est l'exposition professionnelle à des substances toxiques telles que les métaux lourds (Bonde et al. 2002), le bisulfure de carbone (Vanhoorne et al. 1994), ou les benzènes. L'exposition à une température ambiante élevée peut également supprimer la spermatogenèse. En outre, l'exposition interne à des agents environnementaux qui perturbent l'équilibre hormonal, tels que les xéno-estrogènes ou les anti-androgènes, semble jouer un rôle important. Enfin, plusieurs causes peuvent être présentes chez le même patient, qui renforcent leurs effets respectifs par synergie (négative). L'évaluation de la population des hommes consultant pour infécondité, au moyen de l'indice de production de spermatozoïdes, montre une distribution cumulative (Fig. I.3.4).

Féconds

Hypoféconds

Fig. I.3.3. Hypofécondité/infécondité : maladie multifactorielle. ACCD agénésie congénitales des canaux déférents, CAVE ICSI attention à une transmission lors d'une Injection Intracytoplasmique de Spermatozoïde, IGAM infection des glandes accessoires mâles

Style de vie - Nourriture → Obésité, lipides - Tabagisme - Alcool, médicaments - Habillement - Bains chauds - (Stress)

Inféconds

Environnement et travail - Perturbateurs hormonaux, xénoestrogènes, anti-androgènes - Substances toxiques (plomb, CS2 etc.) Maladies - Varicocèle - IGAM (Chlamydia) - Anticorps anti-spermatozoïdes - Lésions acquises - Iatrogènes - Générales

I.3

L’indice de production de spermatozoïdes est calculé en divisant la production de spermatozoïdes par éjaculat (concentration des spermatozoïdes multipliée par volume de l’éjaculat) par le volume testiculaire total. Chez les hommes normaux, l’indice de production de spermatozoïdes est estimé à 4,9 millions de spermatozoïdes, ou plus, par millilitre de volume testiculaire par éjaculat. La distribution observée dans la Fig. I.3.4 suggère une causalité multifactorielle chez une grande partie des hommes inféconds (Everaert et al. 2003). Par exemple, le tabagisme et la varicocèle ont un effet additif sur la diminution de l’indice de production de spermatozoïdes (Fig. I.3.5). Cet indice est diminué chez les hommes ayant plus de 2 millions de globules blancs positifs à la péroxydase et ne présentant aucune autre anomalie des organes génitaux. En revanche, une réduction de l’indice est déjà observée lorsque 0,3 million de globules blancs sont présents dans l’éjaculat d’hommes porteurs d’une varicocèle, ce qui suggère à nouveau une synergie d’action entre ces deux facteurs.

L’indice de masse corporelle des hommes consultant pour une infécondité est plus élevé que celui de la population masculine moyenne de la même région (Fig. I.3.6), avec un plus grand nombre de patients classés comme ayant un surpoids ou étant obèses. En outre, l’apport d’acides gras essentiels du groupe des oméga-3 était moindre chez les hommes inféconds que chez les témoins féconds, avec une corrélation positive entre l’apport nutritionnel en acide alpha linolénique (18:3ω3) et à la fois la concentration de spermatozoïdes et leur mobilité progressive (Christophe et al. 1998). En raison de ces données et de beaucoup d’autres, il est obligatoire de prendre en compte que la fécondité d’un homme donné peut résulter de l’interaction synergique entre plusieurs facteurs, à savoir la constitution génétique, le mode de vie du patient, la quantité d’agents toxiques à laquelle il est exposé dans son environnement professionnel et local,

60 Inféconds (n = 411) Population * (n = 554)

4,0 50 * (n = 46) * P = 0,007, Test T

3,5

40 Pourcentage

Millions de spermatozoïdes/mL de volume testiculaire (Valeurs moyennes)

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

(n = 98)

3,0

(n = 148) 2,5

* (n = 486) (n = 265)

30 20 10

2,0 ALL

NO :

NO :

NO :

0

NO : • VAR • VAR • VAR • VAR • Abn • Abn EPID • Abn EPID EPID • CRYPT • CRYPT • Fumeurs

Fig. I.3.4. Effet cumulatif de différents facteurs sur la production de spermatozoïdes (hommes hypoféconds non-azoospermiques). VAR varicocèle, AbnEPID épididyme anormal, CRYPT cryptorchidie

< 18

18 < 20 20 < 25 25 < 30 30+ Classe d’index de masse corporelle * Source c : Gezonheidsindicatoren, 1997

Fig. I.3.6. Index de masse corporelle chez les hommes hypoféconds par rapport à une population normale appariée

50 Non fumeurs (n = 22) 40 Fumeurs (n = 14) Fréquence %

34

30

20

10

0 <1

1à<2

2à<3

3à<4

4à<5

5à<6

Indice de production de spermatozoïdes (millions/mL)

Fig. I.3.5. Effet du tabagisme sur la production de spermatozoïdes chez les hommes hypoféconds qui présentent une varicocèle (azoospermie, cryptorchidie, épididyme anormal exclus)

I.3.4 Dysfonction sexuelle et fécondité masculine

et la possible présence de maladie(s) de l'appareil urogénital. Par conséquent, la prise en charge ne peut être limitée au traitement de cette dernière, mais doit aussi améliorer les facteurs accessoires dans le cadre d'une approche holistique.

Bibliographie Aitken J (2003) Oxidative stress in the male germinal cell line and its role in the aetiology of male infertility and genetic disease. Reprod Biomed Online 7:65 – 70 Bonde JP, Joffe M, Apostoli P, Dale A, Kiss P, Spano M, Caruso F, Giwercman A, Bisanti L, Porru S, Vanhoorne M, Comhaire F, Zschiesche W (2002) Sperm count and chromatin structure in men exposed to inorganic lead: lowest adverse effect levels. Occup Environ Med 59:234 – 242 Christophe A, Zalata A, Mahmoud A, Comhaire F (1998) Fatty acid composition of sperm phospholipids and its nutritional implications. Middle East Fertil Soc J 3:46 – 53 Depuydt CE, Bosmans E, Zalata A, Schoonjans F, Comhaire FH (1996) The relation between reactive oxygen species and cytokines in andrological patients with or without male accessory gland infection. J Androl 17:699 – 707

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I.3.4 Dysfonction sexuelle et fécondité masculine T. B. Hargreave

Messages clés La dysfonction sexuelle est la cause primaire d’environ 1 % des cas d’infécondité. La dysfonction sexuelle masculine consécutive à une infécondité est fréquente et doit être prise en compte dans la prise en charge globale du couple. Le bilan de l’homme doit comprendre un examen clinique complet, qui inclus l’examen du pénis, et le prépuce doit être rétracté pour permettre le diagnostic d’éventuels problèmes anatomiques mineurs tels qu’un phimosis ou un frein court. L’anxiété de performance est souvent un problème dans les suites d’interventions chirurgicales telles que la circoncision ou la correction d’une difformité pénienne congénitale, et dans ces cas, un traitement postchirurgical par des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) peut prévenir une dysfonction sexuelle ultérieure.

I.3.4.1 Définition de la maladie La dysfonction sexuelle comme cause d'infécondité masculine peut être définie comme les problèmes physiques ou psychologiques qui induisent une perturbation de l’érection et/ou de la fréquence des rapports sexuels, suffisante pour empêcher le dépôt du sperme dans le vagin. Les problèmes éjaculatoires comprennent l'anéjaculation, l'éjaculation rétrograde, ou

des troubles psychologiques ou physiques qui induisent une éjaculation en dehors du vagin, par exemple l'épispadias. Les problèmes érectiles incluent l'insuffisance de développement du pénis, l'insuffisance de la rigidité des érections ou une déformation de l'érection empêchant la pénétration. La dysfonction sexuelle représente environ 1 % des causes primaires d'infécondité masculine (Fertility Problems Clinic, Western General Hospital, Edinburgh, données non publiées). La dysfonction sexuelle comme une conséquence de l'infécondité masculine est plus fréquente.

I.3.4.2 Étiologie et pathogenèse Les problèmes anatomiques suffisants pour interférer avec les érections comprennent les anomalies congénitales telles que micropénis, hypospadias et épispadias, et les anomalies acquises telles que phimosis, cicatrice du frein, et les traumatismes dont la paraplégie. Bien que les problèmes psychologiques primaires expliquent une partie des cas, la défaillance érectile secondaire aux problèmes d'infécondité est beaucoup plus fréquente, sans être en soi la cause de l'infécondité. L'anéjaculation est rare mais peut se trouver associée à une atteinte de la moelle épinière. L'éjaculation prématurée est fréquente chez l’homme jeune qui a une nouvelle partenaire sexuelle, mais plus récemment, on a montré qu’un certain nombre d’hommes avaient une éjaculation prématurée permanente. L'éjaculation rétrograde est un autre problème éjaculatoire fréquent.

35

I.3

36

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

D’origine neurologique

Incompétence du col vésical

I.3

Lésion de la moelle épinière + Blessure lésion de la queue de cheval Tumeur Sténose Moelle épinière attachée (Shibahara et al. 2000) Après fusion des corps lombaires antérieurs (Tiusanen et al. 1995) Neuropathies

Sclérose en plaques Diabète

Lésion chirurgicale des nerfs

Curage lymphatique rétropéritonéal (cancer du testicule) Sympathectomie Résection abdominopérinéale

Malformations congénitales

Exstrophie Hémitrigone

Tableau I.3.1. Causes de l’éjaculation rétrograde

Dysfonction congénital Résection du col vésical

Obstruction

Prostatectomie

Effet plus prononcé après prostatectomie à ciel ouvert par rapport aux RTUP ou TUIP (De Paula et al. 1997)

Congénitale

Urétérocèle ectopique Valvules urétrales

Acquise

Sténose de l’urètre

Celle-ci peut être congénitale ou acquise (voir Tableau I.3.1). Dans les formes acquises, on peut retrouver des antécédents de fracture du bassin ou de chirurgie urologique pendant l'enfance ou en bas âge, comme le traitement de valvules urétrales. I.3.4.2.1 Dysfonction sexuelle comme conséquence de l’infécondité

Un problème typique est celui d'un homme qui a une dysfonction érectile parce que lui et son épouse savent que les rapports sexuels pour procréer doivent avoir lieu le 14e jour du cycle et que le besoin de grossesse de son épouse devient si obsédant que toute érotisation est absente et que le rapport sexuel devient stressant. Ce problème peut être aggravé par l'absence d’une organisation adéquate dans le service d’infertilité et peut souvent être prévenu en s'assurant que les couples reçoivent les informations correctes concernant les examens et le traitement, et qu’ils ne sont pas soumis à de longs essais de traitements d’efficacité non prouvée. On voit parfois des couples dont les problèmes psychosexuels secondaires induisent une mésentente conjugale majeure, et dans ce cas, une prise en charge du couple par un sexologue ou un psychothérapeute doit être effectuée en parallèle à tout traitement de l’infécondité.

I.3.4.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires La dysfonction érectile comme cause d'infécondité masculine peut être difficile à diagnostiquer car l'homme qui a des problèmes psychologiques peut cacher la dysfonction, qui ne devient

apparente au clinicien qu'après avoir parlé aux deux partenaires, et une fois que les deux partenaires sont en confiance avec lui. Ce processus peut prendre parfois plus qu’une consultation, et le temps nécessaire peut être difficile à trouver dans le cadre d’un centre d’infertilité affairé. Les indicateurs d'un possible problème sexuel sont l'incapacité de l'homme à effectuer un recueil de sperme et/ou un test post-coïtal déficient inattendu. Si l'homme dit être incapable de faire un recueil de sperme par masturbation, de nombreux centres encouragent alors le couple à recueillir le sperme en utilisant un préservatif siliconé ; cependant, si l'homme demeure incapable de faire le recueil, le clinicien doit prendre le temps de poser des questions au couple sur les rapports sexuels, y compris de s’assurer que l'homme et sa partenaire ont bien les notions de base sur le rapport sexuel avec pénétration et l'anatomie féminine. Il peut être utile de se renseigner sur la technique sexuelle, lors de l'examen génital et vaginal, en posant la question de savoir s’il y a ou non pénétration. S'il est établi que l'homme est incapable d’essayer d’avoir un rapport sexuel avec pénétration, et après avoir exclu des anomalies anatomiques du pénis, la suite de la prise en charge consistera en un bilan psychosexuel par un professionnel (voir Chap. II.4.8). Les problèmes anatomiques du pénis, tels que le phimosis, peuvent être détectés lors de l'examen clinique en rétractant le prépuce ou en demandant à l’homme de le faire lui-même. Il peut être nécessaire d'examiner le pénis en érection (voir Chap. I.4), en particulier si l'homme se plaint d’une déformation érectile et qu’aucune anomalie n’apparaît à l'examen du pénis flaccide. Le diagnostic d'éjaculation rétrograde peut être suspecté si l'homme rapporte une absence d'éjaculation externe ancienne, ou s'il ne peut pas fournir un éjaculat ou n’en produit un que de très petit volume, et en particulier s'il décrit la présence de matières floconneuses dans ses urines après l'orgasme.

I.3.4 Dysfonction sexuelle et fécondité masculine

Le diagnostic peut être confirmé par la demande faite à l'homme de recueillir ses urines après un orgasme et par la découverte d'un grand nombre de spermatozoïdes au culot de centrifugation.

I.3.4.4 Diagnostic différentiel Lors des problèmes d'érection pénienne et d’infécondité, le principal diagnostic différentiel est entre les causes organiques et psychologiques. En général, chez les jeunes hommes et en l'absence de toute indication claire à l'examen clinique, les problèmes psychologiques sont les plus probables, mais peuvent être difficiles à diagnostiquer. Le principal diagnostic différentiel en cas d'absence d'éjaculation externe est entre éjaculation rétrograde et obstruction des canaux éjaculateurs et absence congénitale des vésicules séminales. Cette dernière étiologie est habituellement associée à une absence bilatérale congénitale du canal déférent, c’est pourquoi la distinction se fait habituellement par l'examen clinique avec la découverte de l'absence de déférents. L’éjaculation rétrograde peut être différenciée des diverses atteintes obstructives par la découverte de spermatozoïdes dans les urines recueillies après orgasme.

I.3.4.5 Traitement Le traitement dépend de la cause du problème. Généralement, les malformations congénitales sévères, telles qu’épispadias, exstrophie et micropénis, sont évidentes dès l'enfance et le traitement du problème de fécondité survient dans le contexte d'une série de traitements subis depuis l'enfance visant à restaurer l’intégrité anatomique et les fonctions urinaire et sexuelle. Dans cette situation, il est souvent préférable d'utiliser des traitements pour restaurer la fécondité, comme l'aspiration microscopique de spermatozoïdes épididymaires et l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (MESA, ICSI) séparément des traitements visant à restaurer la fonction sexuelle tels que la chirurgie réparatrice du pénis. Des troubles anatomiques mineurs peuvent nécessiter une correction chirurgicale, p. ex. la circoncision pour un phimosis serré. Outre le problème anatomique, il existe presque toujours une anxiété de performance considérable et, après tout traitement chirurgical, il est généralement utile de proposer un traitement adjuvant pendant la période postopératoire par des inhibiteurs de PDE comme le sildénafil. Chez les hommes qui ont une psychopathologie primaire, le traitement doit être effectué par un psychiatre ayant l’expérience des troubles sexuels. Dans cette situation, le couple peut être aidé pour son infécondité par les techniques d'insémination artificielle, mais cette possibilité ne doit être proposée que dans le contexte d’une psychothérapie et en accord avec le psychiatre. Le traitement visant à restaurer une éjaculation antégrade est relativement inefficace, alors que le traitement du problème de fécondité peut être fait par le recueil des spermatozoïdes et les techniques d'insémination artificielle ou de FIV. Les différents types de traitement pouvant être utilisés sont présentés dans le Tableau I.3.2.

37

I.3.4.5.1 Obtenir une fécondité chez l'homme paraplégique

L'andrologue peut avoir à aider les hommes paraplégiques à deux égards – premièrement, pour obtenir la fécondité, et secondairement pour rendre possible les rapports sexuels. En général, le traitement visant à améliorer ces deux fonctions est dissocié. Les divers traitements permettant d'obtenir des spermatozoïdes sont indiqués dans le Tableau I.3.3. Les traitements visant à permettre à l’homme d’avoir des rapports sexuels sont décrits dans le Chap. I.4.3. Les hommes paraplégiques ont en moyenne des concentrations et une mobilité des spermatozoïdes inférieures à celles des hommes non paraplégiques. Ceci est dû au manque de drainage, aux infections génito-urinaires et à une température testiculaire augmentée par la position assise sur un fauteuil roulant. La qualité du sperme peut être améliorée par des éjaculations régulières. Celles-ci sont faciles à obtenir si l'homme porte un stimulateur du plexus hypogastrique ou s'il peut provoquer une éjaculation à l’aide d’un vibromasseur. Bien qu’on ait rapporté une amélioration par électro-éjaculations répétées, ceci est beaucoup plus difficile à organiser (Chen et al. 1999). Le risque d’infection de l'appareil génital peut être réduit par une bonne gestion de la vessie et par des éjaculations régulières. En position assise dans le fauteuil roulant, la température testiculaire peut être réduite en écartant les jambes et par le port de vêtements adaptés.

I.3.4.6 Résultats du traitement En cas de problème sexuel, les résultats du traitement peuvent être évalués en termes d’obtention d’une grossesse par le couple, et de rapports sexuels avec pénétration réussie. Idéalement, la conception est la conséquence de rapports naturels mais, dans certains des problèmes précités, il n'en sera pas ainsi. En règle générale, la spermatogenèse est normale et les spermatozoïdes sont de qualité normale ; par conséquent, il est presque toujours possible d'obtenir des spermatozoïdes et les résultats du traitement de l’infécondité sont les mêmes que les résultats de l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes. Une dysfonction sexuelle dans le contexte d'une psychopathologie sévère peut être très résistante au traitement et difficile à prendre en charge. Lorsque le problème est simple, comme un phimosis, les résultats du traitement sont excellents, en particulier si l’on propose un traitement adjuvant par inhibiteurs de la PDE.

I.3.4.7 Prévention Les jeunes hommes qui souffrent de troubles érectiles ou éjaculatoires ont souvent une anxiété de performance secondaire qui peut être une cause d'échec du traitement si elle n’est pas reconnue. Le problème peut être prévenu par une organisation appropriée du centre clinique d’infertilité et par la mise sous traitement complémentaire par IPDE5 après une correction chirurgicale.

I.3

38

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité Tableau I.3.2. Traitement de l’éjaculation rétrograde Traitement

Description du traitement

Commentaires sur le succès et les risques

Médicaments qui stimulent les récepteurs alpha du col vésical (Sandler 1979)

Éphédrine prise 1 h avant les rapports. Désipramine 50 mg un jour sur deux

Ils sont utilisés en première ligne mais ne fonctionnent pas dans la majorité des cas

Pyridazines (nouvel antihypertenseur)

Amézinium 10 mg une fois par jour (Ichiyanagi et al. 2003) Imipramine 25–50 mg pendant 7 jours

Traitement pour restaurer l’éjaculation antégrade

Rapporté après curage ganglionnaire (Ochsenkuhn et al. 1999)

Rapport sexuel avec une vessie pleine

L’homme a des rapports non confortables lorsque la vessie est pleine. Dans cette situation, le col vésical tend à se fermer plus fortement avec parfois une éjaculation antégrade (voir Shibahara et al. 2000)

Traitement simple peu coûteux que la plupart les couples peut essayer mais le plus souvent n’est pas efficace. L’inconfort dû à une vessie pleine n’est pas très sexy

Chirurgie du col vésical (Pryor 1988)

En théorie il est possible de resserrer le col vésical par chirurgie ou l’injection d’agents de lest

Cependant, risque d’obstruction urinaire qui peut être très dommageable ; la plupart des cliniciens ne conseillent pas le traitement chirurgical

Extraction de spermatozoïdes de l'urine et insémination artificielle

Une urine acide est nocive pour les spermatozoïdes (Crich et Jequier 1978). On apprend à l’homme à mesurer son pH urinaire puis à prendre suffisamment de bicarbonate de sodium pour alcaliniser les urines. Après 24–48 h quand le pH urinaire est alcalin, il se masturbe jusqu’à l’orgasme puis urine immédiatement dans un récipient contenant une solution tampon. Cette solution est centrifugée et les spermatozoïdes sont placés dans des milieux de culture tissulaires. Selon leur nombre, les spermatozoïdes sont utilisés pour l’insémination artificielle ou la FIV.

Le processus dans son entier est très laborieux et nécessite que l’homme puisse comprendre ce qui doit être fait et se conformer aux instructions. En cas d’insémination artificielle, cette méthodologie évite toute procédure invasive pour obtenir des spermatozoïdes et évite la FIV

Sondage peu après l’orgasme. Procédure de Hotchkiss (Ranieri et al. 1995 ; Silva et al. 2000). Introduction de solution de Hams F10 modifiée dans la vessie (Saito et al. 1998)

L’homme alcalinise ses urines comme plus haut. Immédiatement avant l’orgasme, il vide sa vessie. Immédiatement après l’orgasme une sonde silicone est introduite et la vessie est lavée avec une solution tampon.

Ce traitement nécessite une coopération importante de la part de l’homme, mais en cas de succès évite la FIV, car parfois un grand nombre de spermatozoïdes peut être obtenu

Électro-éjaculation

Sauf chez les hommes paraplégiques, le procédé est douloureux et une anesthésie générale est nécessaire. La vessie est lavée avec une solution tampon puis l’électro-éjaculation est effectuée et la vessie lavée de nouveau pour récupérer les spermatozoïdes

Ce traitement nécessite une anesthésie générale et est par conséquent plus difficile à organiser et plus coûteux. De plus l’équipement et le savoir-faire nécessaires à l’électro-éjaculation ne sont pas universellement disponibles

ICSI avec spermatozoïdes extraits de l’urine

Les spermatozoïdes sont extraits de l’urine (Nikolettos et al. 1999)

Seul un petit nombre de spermatozoïdes peut être obtenu et la FIV ou la FIV-ICSI est nécessaire

ICSI avec spermatozoïdes obtenus par MESA

Cette technique est largement disponible dans les unités de FIV et la MESA est de plus en plus souvent proposée chez les hommes qui présentent une éjaculation rétrograde du fait de l’absence d’expérience andrologique pour toutes les techniques mentionnées plus haut dans de nombreuses cliniques le FIV (Ranieri 1998)

I.3

Traitement de l'infécondité

Une bonne organisation d’un centre clinique d’infertilité doit permettre de prendre le temps de recueillir la totalité des antécédents médicaux et d’effectuer un examen clinique complet, de donner au couple un pronostic réaliste

et de ne pas proposer de traitements sources de perte de temps et d’efficacité non prouvée. De plus, chaque fois que possible, le couple doit voir le même clinicien à chaque consultation.

I.3.4 Dysfonction sexuelle et fécondité masculine

39

Tableau I.3.3. L’obtention de spermatozoïdes chez des hommes qui présentent une paraplégie Éjaculation réflexe au cours du coït ou par masturbation (avec ou sans médicament, voir plus loin)

Elle est obtenue chez 5 % des hommes qui présentent des lésions cervicales complètes, thoraciques supérieures et médiothoraciques (Brindley 1994)

Vibromasseur 60–100 Hz avec amplitude de 3 mm pic à pic lorsque le vibromasseur est placé sur le gland (Brindley 1994). De nombreux vibromasseurs disponibles dans les sex-shop ne respectent pas ces critères avec une amplitude de seulement 1 mm

N'est pas efficace à moins que les segments T11–S4 soient intacts. Si ces segments sont intacts la flexion de la hanche se produit en réponse au grattage de la plante du pied

Médicament facilitant l’éjaculation réflexe

Vibromasseurs Ling 201 (Ling dynamic systems of Royston Herts. UK) Ferticare (Multicept ApS, 95 Gentofte gade 2820 Gentofte, Danemark Wahl 2 speed massager Wahl clipper corporation, 2902 Locust St, Sterling, IL 61081 Vibrion, 15 Rue Charles de Gaulle, 42000 Saint Etienne, France Whirlimixer Fisons scientific instruments

Physostigmine (Chapelle 1984) Bloqueurs des adrénorécepteurs alpha-2

Effet secondaire : vomissements Idazoxan Yohimbine

Stimulateurs des récepteurs de la dopamine

Bromocriptine Apomorphine

Électro-éjaculation

Sonde à électrode rigide de Seager et stimulation sinusoïdale à 50–60 Hz. Équipement de médecine vétérinaire modifié. Technique la plus largement utilisée

Petit risque de lésion rectale. Les sondes rectales ont un capteur de température et un dispositif d'interruption

Stimulateurs du plexus hypogastrique (Brindley et al. 1989)

Le stimulateur est implanté chirurgicalement et fonctionne jusqu'à 10 ans postimplantation

Permet au couple d’obtenir des spermatozoïdes et de pratiquer l'insémination à domicile. Inconvénient de la nécessité d'une intervention chirurgicale et disponibilité limitée la compétence nécessaire

Réservoirs de spermatozoïdes (Brindley et al. 1986) et cannule pour déférents

Ces réservoirs ne sont plus utilisés du fait d'un succès limité et de la grande disponibilité actuelle de la MESA

MESA

La grande disponibilité de la MESA est telle que la technique a supplanté la plupart des techniques précédemment mentionnées à l’exception peut-être de l’électro-éjaculation

Bibliographie Brindley GS (1994) Neurophysiology of ejaculation and treatment of infertility in men with spinal cord injuries. In: Hargreave TB (ed) Male infertility. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 312 Brindley GS, Scott GI, Hendry WH (1986) Vas cannulation with implanted reservoirs for obstructive azoospermia or ejaculatory failure. Br J Urol 58:721 – 723 Brindley GS, Sauerwein D, Hendry WF (1989) Hypogastric plexus stimulators for obtaining semen from paraplegic men. Br J Urol 64:72 – 77 Chapelle PA (1984) Traitement de l’anéjaculation du paraplégique complet par association métoclopramide-eserine. In: Buvat J (ed) L’éjaculation et ses perturbations. Simep, Lyon Chen D, Hartwig DM, Roth EJ (1999) Comparison of sperm quantity and quality in antegrade V retrograde ejaculates obtained by vibratory penile stimulation in males with spinal cord injury. Am J Phys Med Rehabil 78:46 – 51 Crich JP, Jequier AM (1978) Infertility in men with retrograde ejaculation: the action of urine on sperm motility and a simple method for achieving antegrade ejaculation. Fertil Steril 30:572 – 576 De Paula F, Donadio D, Lauretti S, Brisciani A, Florio A (1997)

L’absence de compétence andrologique dans certaines unités de FIV porte à proposer une MESA en première ligne alors que certains traitements précédemment cités pourraient être plus adaptés

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I.3

40

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité intrauterine insemination with sperm recovered by a modified Hotchkiss procedure from a patient with retrograde ejaculation. Fertil Steril 64:1039 – 1042 Saito K, Kinoshita Y, Yumura Y, Iwasaki A, Hosaka M (1998) Successful pregnancy with sperm retrieved from the bladder after the introduction of a low-electrolyte solution for retrograde ejaculation. Fertil Steril 69:1149 – 1151 Sandler B (1979) Idiopathic retrograde ejaculation. Fertil Steril 32:474 – 475

I.3

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I.3.5 Valeurs de référence des paramètres du sperme et leur interprétation F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés Environ la moitié des couples consultant pour un problème d’infécondité présentent un « facteur masculin ». Le plus souvent, le partenaire masculin est hypofécond plutôt qu’infécond. Le taux de fécondité relative peut être exprimé comme la probabilité indépendante du traitement de conception obtenue naturellement par cycle menstruel (ou mois) d’exposition au risque de grossesse. Le potentiel de fécondité relative dépend du degré d’altération de la qualité du sperme. L’interprétation du résultat de l’analyse de sperme doit prendre en compte la variabilité du potentiel de fécondation.

La majorité des couples qui consultent parce qu’ils n’arrivent pas à mettre en route la grossesse désirée sont hypoféconds plutôt qu'inféconds ou stériles (Comhaire et al. 1988). La fécondité doit être considérée comme un spectre allant d'aussi bien que la normale à complètement stérile. La probabilité relative de chaque couple dépend de plusieurs facteurs et reste plutôt constante (Majumdar et Sheps 1970 ; Leridon 1980). Les modifications de la fécondité relative peuvent être provoquées par de nombreux facteurs, qui soit diminuent la probabilité de conception spontanée (telle qu’une maladie intercurrente), soit l'améliorent grâce au traitement (Wood et al. 1984 ; Comhaire et Kunnen 1985). On a démontré que chez les couples hypoféconds, la probabilité de conception indépendante du traitement diminuait avec la durée de l'infécondité (Schwartz et al. 1981 ; Hargreave et Nillson 1984). Les autres facteurs qui peuvent influer sur le taux de conception indépendant du traitement comprennent le type et la sévérité de la pathologie causale chez l'homme, l'âge et la pathologie éventuelle

de la partenaire, et le fait que le couple ait déjà obtenu ou non une grossesse (Collins et al. 1983 ; Eimers et al. 1994). En se basant sur des observations empiriques, un modèle qui permet d'estimer pour chaque couple le taux de grossesse spontanée ou indépendant du traitement a été développé (Comhaire et al. 1987) (Tableau I.3.4). La fécondité relative d'un couple peut être exprimée comme la probabilité de conception par cycle d'exposition (également appelé fécondabilité), qui peut varier de 0 chez les couples stériles à 30 % ou plus chez les couples ayant une fécondité élevée. Pour des raisons pratiques, la fécondabilité est généralement exprimée comme la probabilité de conception réussie par mois (P/M). L'application de ce concept est imagée dans deux populations modèles hypothétiques ayant une fécondabilité de 15 % et 5 %. La probabilité cumulative de conception a été calculée après différentes durées d'exposition allant jusqu'à 12 mois (Fig. I.3.7). Dans le modèle A, on considère une population théorique de 100 couples ayant tous une fécondabilité identique de 15 % par mois. Si tous ces couples essayent d'obtenir une grossesse en commençant au temps 0, 15 (15 % de 100) obtiendront une grossesse lors du premier cycle. Sur les 85 couples restants, 13 (15 % de 85) obtiendront une grossesse lors du deuxième cycle, 11 (15 % de 72) au troisième cycle, etc. (Fig. I.3.7). Après 12 cycles d'exposition, le taux cumulatif de conception est de 86, alors que les 14 couples restants seront considérés comme « inféconds » en accord avec la définition en cours. Le modèle B est constitué d'une population de 100 couples ayant une fécondité réduite et une fécondabilité de 5 % par mois. Quand les calculs sont effectués comme ci-dessus, 54 % des couples resteront inféconds après 12 cycles. Il est important de comprendre qu'un couple peut être classé comme infécond avec des degrés très variables de fécondité en termes de probabilité de conception par mois. La qualité du sperme est un déterminant majeur de la probabilité de conception spontanée.

I.3.5 Valeurs de référence des paramètres du sperme et leur interprétation

41

Tableau I.3.4. Modèle de calcul de la probabilité attendue de conception spontanée par mois (P/M) chez les couples consultant pour infécondité Formule I Proportion de couples inféconds et féconds (en %) liée au taux de conception par cycle (P/C) et à la durée de l’exposition (n = nombre de mois d’essai pour concevoir). Ia couples inféconds = (1 – P/M)n × 100 Ib couples féconds = [1 – (1 – P/M)n] × 100 Formule II IIa Probabilité de conception par cycle (P/M en %) en relation avec la durée de l’infécondité (n en mois) chez des couples consultant pour une infécondité de 12–48 mois. P/M = 4 × 0,97n IIb Probabilité de conception spontanée par cycle chez les couples consultant pour infécondité de plus de 4 ans (X est le nombre d’années d’exposition sans succès). P/M = 1,3 – 0,1 X Formule III Probabilité de conception par cycle (P/M en %) en relation à la durée de l’infécondité (n en mois), le type d’infécondité (a), la sévérité des facteurs masculins (bm) et féminins (bf). P/M = 4 × 0,97n × (a) × (bm) × (bf) Coefficients estimés exprimant l’influence relative des différents facteurs affectant le taux de conception spontanée de couples inféconds : IIIa Infécondité primaire = 0,9 Infécondité secondaire = 1,35

Outre la sévérité de l'altération de la qualité du sperme, la présence ou l'absence de tout facteur étiologique démontrable affecte également le taux de conception (Comhaire et al. 1992). En général, la probabilité de conception en cas de concentration de spermatozoïdes supérieure à 20 millions/mL dépend, dans une moindre mesure, de la mobilité et de la morphologie des spermatozoïdes (Zaini et al. 1985). La signification pronostique plutôt faible de ces dernières caractéristiques du sperme contraste avec le fait qu’elles ont un pouvoir relativement élevé de discrimination entre le sperme des hommes féconds et celui des hommes hypoféconds (Comhaire et al. 1987). Les hommes ayant une concentration de spermatozoïdes supérieure à 20 millions/mL, mais une mobilité ou une morphologie anormale d'origine inconnue (asthéno- et/ou tératozoospermie idiopathique) ont une probabilité d'avoir une conception spontanée de 40 % plus élevée que les hommes chez lesquels les anomalies spermatiques sont liées à une cause dé-

bm : facteurs masculins Absence d’anticorps anti-spermatozoïdes Concentration des spermatozoïdes > 20 millions/mL = 1,25 Concentration des spermatozoïdes 1,9–19,9 millions/mL = 0,8 Concentration des spermatozoïdes 0,1–1,9 millions/mL = 0,4 Azoospermie idiopathique = 0,08 Présence importante d'anticorps anti-spermatozoïdes sur les spermatozoïdes Concentration des spermatozoïdes > 20 millions/mL = 0,4 Concentration des spermatozoïdes 1,9–19,9 millions/mL = 0,25 Concentration des spermatozoïdes 0,1–1,9 millions/mL = 0,15 bf : facteurs féminins Aucune anomalie démontrable ou endométriose minime (AFS I) âge 20–30 ans = 1,25 âge 30–40 ans = 0,75 âge > 40 ans = 0,50 Pathologie démontrable présente Troubles fonctionnels ovulatoires = 1,2 Facteur cervical ou endométriose modérée (AFS II) = 0,8 Pathologie tubaire mineure ou endométriose modérée (AFS III) = 0,6 Occlusion tubaire bilatérale à la salpingographie ou endométriose sévère (AFS IV) = 0,3

montrable telle qu’une varicocèle, une infection des glandes accessoires, ou des causes congénitales. De même la fécondabilité d’un sperme de concentration en spermatozoïdes supérieure à 20 millions/mL avec présence d'anticorps anti-spermatozoïdes est diminuée (Tableau I.3.4). Une oligozoospermie modérée avec une concentration de spermatozoïdes entre 3 et 19,9 millions/mL induit une réduction de la fécondabilité d'environ 40 %, alors qu'une oligozoospermie sévère entre 0,1 et 2,9 millions/mL réduit la probabilité de conception presque à zéro (Collins et al. 1983). Il est certain que répondre à la question « qu’est-ce qu’un résultat normal d'analyse du sperme ? » est complexe (Rogers et al. 1983) et passionnément débattu. On peut suivre deux approches pour en donner une réponse scientifiquement fondée. La première évalue les caractéristiques spermatiques et les compare avec celles d’hommes normalement féconds (qui ont obtenu une grossesse 100

100 couples avec P/C = 0,15

Fig. I.3.7a, b. La région hachurée indique le taux cumulatif de conception calculé en fonction du nombre de cycles d'exposition dans un modèle de population de 100 couples avec probabilité de conception de 15% par cycle (a) ou 5 % par cycle (b). La ligne brisée montre le nombre de couples à risque

100 couples avec P/C = 0,15

100 Non enceinte

50 Enceinte

Enceinte 0

0 0

a

Non enceinte 50

6 Durée d’exposition (cycles)

12

00

b

6 Durée d’exposition (cycles)

12

I.3

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

au cours des 12 mois d’exposition) et les compare avec celles d’hommes qui ont bien obtenu une grossesse mais après une période de plus de 12 mois d’essai (groupe hypofécond), et celles d’hommes stériles qui ont complètement échoué à obtenir une grossesse spontanée en dépit de l'absence d’anomalies démontrables chez la partenaire (Wang et al. 1988). On utilise des méthodes statistiques comme les courbes ROC (Receiver-Operating Characteristics Curves) (Schoonjans et al. 1996 ; Ombelet et al. 1997) pour déterminer la précision des différentes caractéristiques du sperme à faire une distinction entre les trois groupes (Fig. I.3.8). Le 5e percentile de chaque caractéristique des groupes féconds et hypoféconds est utilisé comme valeur de référence inférieure et le 95e percentile comme valeur de référence supérieure, lorsque cela est possible (Comhaire et al. 1987 ; Menkveld et al. 2001). Une autre approche consiste à faire une analyse de sperme chez des couples qui envisagent une première grossesse, et de mettre en relation le résultat de cette analyse avec la survenue ultérieure d’une grossesse et le délai nécessaire pour concevoir (Bonde et al. 1998) (Fig. I.3.9). La comparaison des résultats de ces approches est possible pour les mesures où des techniques d'analyse du sperme identiques ou comparables ont été utilisées, p. ex. volume de l'éjaculat, concentration de spermatozoïdes, et pourcentage de mobilité progressive. La puissance de discrimination peut aussi être meilleure lorsque des méthodes objectives de mesure sont utilisées, p. ex. de la mobilité des spermatozoïdes (Hinting et al. 1988). Dans le cas des autres paramètres, la comparaison est impossible car des critères différents sont appliqués, p. ex. pour évaluer la morphologie des spermatozoïdes (Panidis et al. 2003). On doit également se rappeler que le pouvoir discriminant entre fécond, hypofécond et stérile est différent selon les différents paramètres. Par conséquent, la découverte d'une concen-

Inféconds (%) 100 2

tration de spermatozoïdes mobiles de type (a) inférieure à la valeur de référence donne un niveau de probabilité plus élevé qu'un échantillon particulier qui appartient, par exemple, à un homme hypofécond plutôt qu'à un homme fécond (précision de la classification correcte 87 %), que si seule la concentration de spermatozoïdes est inférieure à la valeur de référence (précision de la classification correcte 66 %) (Marmar et al. 1979 ; Homonnai et al. 1980). 40

Concentration de spermatozoïdes

30 20 10 0 0 40

50 100 150 200 250 Concentration de spermatozoïdes (x 106/μL)

Volume de sperme

30 20

Proportion obtenant une grossesse (%)

42

10 0 0 40

2

4 6 Volume de sperme (mL)

8

Morphologie

30 20 10

5

80

4 60

1

0 0

3 y=x

40

40

10 20 30 40 50 60 Proportion de spermatozoïdes normaux (%) Mobilité

70

30 20 20 0 0

20

40 60 Féconds (%)

80

100

10 0

Fig. I.3.8. Courbes ROC des caractéristiques des spermatozoïdes chez les hommes féconds par rapport à des hommes hypoféconds (Comhaire et al. 1987). [1 cellules péroxydase négatives par 100 spermatozoïdes, 2 nombre de spermatozoïdes, 3 concentration des spermatozoïdes, 4 concentration de spermatozoïdes mobiles de grade (a) et (b), 5 concentration de spermatozoïdes mobiles de grade (a)]

0

20 40 60 80 Proportion de spermatozoïdes mobiles (%)

100

Fig. I.3.9. Relation entre les caractéristiques des spermatozoïdes et la fécondabilité chez les couples qui désirent une première grossesse (Bonde et al. 1998)

I.3.5 Valeurs de référence des paramètres du sperme et leur interprétation Tableau I.3.5.Valeurs et zones de référence

Stérile

Hypofécond

Fécond

Concentration (millions/mL)

3–4

35–40

Mobilité de grade (a) (%)

3

25–28

Mobilité de grade (a) + (b) (%)

14

48-50

Concentration de spermatozoïdes mobiles de grade (a) (millions/mL)

0,3

8-10

Concentration de spermatozoïdes mobiles de grade (a) + (b) (millions/mL)

0,6

20

Morphologie (% de l’idéal)

4

14-15

Globules blancs

< 1,0 millions/mL

Volume de l'éjaculat

1,5–6 mL

pH

7,2–7,9

MAR Test direct pour les IgG

Suspect 10-40 % Positif > 40 %

Le Tableau I.3.5 liste les valeurs de référence des caractéristiques de base du sperme et des spermatozoïdes. Les valeurs de référence permettent de subdiviser le spectre des données spermatiques en trois groupes. Si toutes les caractéristiques de l’échantillon de sperme sont supérieures aux valeurs de référence les plus élevées, il est probable à 95 % que le sperme provienne d'un homme qui est potentiellement fécond (région verte). Si les résultats sont inférieurs aux plus basses valeurs de référence, le sperme provient d'un homme dont la probabilité de (jamais) obtenir une grossesse par conception naturelle est de moins de 5 % et, par conséquent, il sera considéré comme stérile (zone rouge) (Ducot et al. 1988). Si les résultats sont situés entre ces deux limites, et sont donc inférieurs aux valeurs de référence les plus élevées mais supérieurs aux valeurs de référence les plus basses (région orange), l’homme est hypofécond. Ceci signifie que sa probabilité d’obtenir une conception spontanée avec sa partenaire est diminuée. Il peut cependant obtenir une conception, mais le temps nécessaire peut être supérieur à la « normale » (Bostofte et al. 1990). En clair, plus les paramètres du sperme sont proches des valeurs de référence les plus élevées, moins sévère est le degré d'hypofécondité, et vice versa. En ce qui concerne la concentration de spermatozoïdes, il est devenu habituel d'assigner le terme « oligozoospermie » aux échantillons de sperme ayant moins de 20 millions de spermatozoïdes par millilitre (Small et al. 1987) Les valeurs de référence du Tableau I.3.5 ne peuvent être appliquées que si l'analyse du sperme est effectuée selon les méthodes décrites au Chap. II.3.2. On doit à nouveau insister sur le fait que les valeurs ne sont qu'indicatives, et que leur pouvoir de différenciation est plus élevé entre sperme fécond et hypofécond qu'entre sperme hypofécond et infécond. De plus, les valeurs se réfèrent à la survenue de conception spontanée, et ne peuvent pas être extrapolées à la sélection des cas destinés à l'insémination intra-utérine ou à la fécondation in vitro. Enfin, les caractéristiques du sperme peuvent présenter une variabilité relativement élevée chez le même individu, de sorte que la classification peut différer entre des échantillons de sperme produits à des périodes différentes (Schaefer et al. 1991 ; Cooper et al. 1993).

43

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I.3

44

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité Leridon H (1980) The efficacy of natural insemination: a comparative standard for AID. In: David G, Price WS (eds) Human artificial insemination and semen preservation, Plenum Press, New York, pp 191 – 196 Majumdar H, Sheps M (1970) Estimation of a type I geometric distribution from observations on conception types. Demography 7:349 – 360 Marmar JL, Praiss DE, DeBenedictis TJ (1979) An estimate of the fertility potential of the fractions of the split ejaculate in terms of the motile sperm count. Fertil Steril 32:202 – 205 Menkveld R, Wong WY, Lombard CJ, Wetzels AM, Thomas CM, Merkus HM, Steegers-Theunissen RP (2001) Semen parameters, including WHO and strict criteria morphology, in a fertile and subfertile population: an effort towards standardization of in-vivo thresholds. Hum Reprod 16:1165 – 1171 Ombelet W, Bosmans E, Janssen M, Cox A, Vlasselaer J, Gyselaers W, Vandeput H, Gielen J, Pollet H, Maes M, Steeno O, Kruger T (1997) Semen parameters in a fertile versus subfertile population: a need for change in the interpretation of semen testing. Hum Reprod 12:987 – 993 Panidis DK, Rousso DH, Kourtis AI, Mavromatidis GA, Makedos GA, Kalahanis JA (2003) Prognostic value of evaluation of total number of morphological anomalies in 100 sperm in semen of infertile men. Arch Androl 49:351 – 354 Rogers BJ, Bentwood BJ, Van Campen H, Helmbrecht G, Soderdahl D,

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I.3.6 Paramètres spermatiques normaux et anomalies isolées du plasma séminal F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés Les hommes dont l’éjaculat présente une concentration, une mobilité et une morphologie des spermatozoïdes normales, mais un plasma séminal anormal, peuvent ne pas être féconds de façon optimale. Les anomalies isolées du plasma séminal peuvent résulter de multiples causes, qui sont généralement irréversibles, affectant la fonction des glandes sexuelles accessoires. Si le test post-coïtal est anormal, l’insémination intra-utérine des spermatozoïdes préparés in vitro donne d’excellents taux de succès.

I.3.6.1 Définition La classification diagnostique de spermatozoïdes normaux et d’anomalies isolées du plasma séminal est attribuée quand la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes sont meilleures que les valeurs de référence des hommes féconds, mais qu’il existe des anomalies de la composition physique, biochimique ou bactériologique du plasma séminal, un nombre augmenté de globules blancs, ou une agglutination avec un test de dépistage des anticorps anti-spermatozoïdes négatif.

Ces patients ne remplissent pas les critères du diagnostic d’infection des glandes accessoires mâles ou de toute autre pathologie. La signification des anomalies isolées du plasma séminal pour l'infécondité du couple doit être évaluée au moyen d'examens complémentaires (Rowe et al. 2000).

I.3.6.2 Étiologie et pathogenèse Le plasma séminal est composé des produits de sécrétion des glandes sexuelles accessoires : principalement les épididymes, les vésicules séminales et la prostate (Mann et Lutwak-Mann 1951 ; Eliasson 1968). Lors d’une éjaculation normale, les liquides provenant de la prostate et des épididymes sont expulsés en premier (Bjorndahl et Kvist 2003). Cette première fraction de l'éjaculat a un volume de 0,5–1,0 mL, est liquide et a un pH acide (6,0–6,5). La deuxième fraction contient les sécrétions des vésicules séminales. Elle est coagulée (Robert et Gagnon 1999), a un pH alcalin, et le volume normal varie entre 1,0 et 5,0 mL. In vitro, le coagulum est liquéfié après environ 30 min grâce à l'activité enzymatique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) (Robert et al. 1997). Une sécrétion inadéquate des glandes sexuelles accessoires, en quantité et/ou en qualité, entraîne une anomalie du volume de l’éjaculat

I.3.6 Paramètres spermatiques normaux et anomalies isolées du plasma séminal

(moins de 1,5–2 mL ou plus de 6 mL), et/ou du pH séminal, et/ou une liquéfaction faible ou absente. Le plasma séminal normal est relativement clair. Il peut devenir trouble du fait de la présence de mucus ou d'un nombre augmenté de globules blancs. Une mauvaise liquéfaction survient en cas de diminution de la sécrétion de PSA par la prostate (Elzanaty et al. 2002, 2004). Ces anomalies peuvent altérer le transit des spermatozoïdes, qui sont normaux en termes de nombre, mobilité et morphologie, du sperme au mucus cervical, diminuant ainsi la probabilité de conception. De plus, l'osmolarité du plasma séminal peut être anormale, diminuant ainsi la longévité des spermatozoïdes et induisant un enroulement du flagelle des spermatozoïdes. Quelques éléments suggèrent qu'un plasma séminal anormal peut altérer la fonction des spermatozoïdes (Carpino et al. 1994 ; Lin et al. 2000) et la stabilité de la chromatine (Gonzales et Sanchez 1994 ; Elzanaty et al. 2002) du fait d'une quantité inadéquate de substances telles que le zinc (Malm et al. 2000) ou le calcium. De plus, les sécrétions de l'épididyme et de la prostate sont la principale source d'antioxydants dans le sperme. Une altération de la fonction de l’épididyme peut être associée à une diminution de la capacité anti-oxydante du plasma séminal, ce qui induit un déséquilibre entre le stress oxydatif et la protection anti-oxydante (Gavella et al. 1996 ; Koca et al. 2003). Ceci va ensuite altérer la membrane des spermatozoïdes et la composition de l'ADN. Des anomalies isolées du plasma séminal peuvent être observées après éradication d’une infection des glandes accessoires mâles ou en cas d'inflammation non accompagnée d’une infection. Elles peuvent être associées à une varicocèle ou à une hypoandrogénie, mais dans ce cas, les caractéristiques des spermatozoïdes sont habituellement anormales, ce qui exclut le diagnostic d’anomalies isolées du plasma séminal.

I.3.6.3 Signes cliniques et examens complémentaires L'interrogatoire peut révéler un épisode d'infection de l’appareil urinaire qui a disparu soit spontanément soit après traitement. Certains patients rapportent une diminution des sensations orgasmiques, une diminution du volume ou un aspect anormal de l'éjaculat. Les épididymes peuvent être hypertrophiés ou nodulaires à la palpation, ou douloureux en cas d'inflammation en cours. Le volume et la consistance testiculaires sont habituellement normaux. L'échographie des organes pelviens peut montrer des signes d'infection ancienne de la prostate, ou un aspect anormal des vésicules séminales. L’analyse de sang, dont des tests de dépistage d’une infection et les dosages hormonaux, est normale. Les anticorps anti-spermatozoïdes doivent être absents du sérum. Le dépistage des anticorps contre Chlamydia trachomatis peut être positif. L'analyse d'urine peut montrer des signes d'inflammation

de l’appareil urinaire, et l'urine émise après massage de la prostate peut contenir un nombre augmenté de globules blancs. À l'analyse du sperme, la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes doivent être meilleures que les valeurs de référence. Évidemment et par définition, le plasma séminal doit être anormal du point de vue physique, biochimique ou bactériologique, ou contenir un nombre augmenté de globules blancs, ou bien les spermatozoïdes peuvent constituer des agglutinats. Un test de détection des anticorps fixés aux spermatozoïdes doit être pratiqué, et devrait être négatif. Afin d'évaluer l'importance de l’anomalie isolée du plasma séminal comme cause d'infécondité du couple, un test in vivo d'interaction sperme–mucus cervical est recommandé, à savoir le test post-coïtal (également appelé test de Sims-Huhner) (voir WHO 1999). Si le résultat de ce test est normal, on considère que les anomalies isolées du plasma séminal ne sont pas la cause de l'infécondité. Néanmoins, la capacité fonctionnelle des spermatozoïdes peut être altérée par un stress oxydatif et un traitement par compléments alimentaires est suggéré pour le contrecarrer. Si, par contre, le test post-coïtal est anormal (déficient ou négatif après répétition), l'anomalie isolée du plasma séminal peut être en relation avec l’infécondité, et un traitement par insémination intra-utérine peut être indiqué.

I.3.6.4 Diagnostic différentiel Un plasma séminal anormal peut être associé à des anomalies des spermatozoïdes, p. ex. en cas d’infection des glandes accessoires mâles, de varicocèle ou d’anomalie endocrinienne. Le diagnostic d’anomalies isolées du plasma séminal ne s’applique pas dans ces cas, puisque celui-ci nécessite que les spermatozoïdes soient normaux. De plus, une infécondité immunologique doit être exclue par un test de détection des anticorps anti-spermatozoïdes sur les spermatozoïdes.

I.3.6.5 Traitement Il n’est généralement pas possible de corriger une anomalie du plasma séminal, puisqu’elle est fréquemment liée à une fonction et une sécrétion anormales permanentes des glandes sexuelles accessoires. Ceci implique que les cellules sécrétrices aient été atteintes au-delà de toute réparation. Les spermatozoïdes étant normaux, l'insémination sera recommandée si le test post-coïtal est anormal. Pour obtenir des résultats optimaux, l'insémination artificielle sera effectuée dans les 5–6 h après l'ovulation, ce qui nécessite une surveillance attentive du cycle, si possible associée à une induction de l'ovulation par gonadotrophine chorionique humaine.

45

I.3

46

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Le sperme est éjaculé directement dans un réceptacle contenant le milieu de culture avec 3 % de sérum albumine humaine, en quantité égale au volume de sperme. Sinon, une petite quantité de broméline ou d’alpha-chymotrypsine peut être ajoutée au sperme après l'éjaculation afin de le fluidifier en cas d'hyperviscosité du plasma séminal. Il est conseillé de préparer immédiatement le sperme pour l’insémination en utilisant une colonne de gradient de densité. L'insémination intra-utérine peut être préférable, mais l'insémination intracervicale peut aussi être envisagée. Il n'existe aucun avantage à induire une hyperovulation, puisque ceci augmente le risque de grossesse multiple, sans augmenter le taux de grossesse clinique (Guzick et al. 1999). Donner au patient une association d'anti-oxydants sous forme de complément alimentaire réduira les lésions oxydantes des spermatozoïdes. Ceci améliore leur capacité fonctionnelle, augmente la réaction acrosomique induite, améliore le taux de fusion spermatozoïdes–ovocyte, et augmente la probabilité de grossesse réussie. La fécondation in vitro avec ou sans injection intracytoplasmique de spermatozoïde est rarement indiquée.

l’apparition d’une dysfonction des glandes sexuelles accessoires et les anomalies du plasma séminal.

I.3.6.9 Remarques En résumé, la découverte d’anomalies isolées du plasma séminal chez le partenaire d’un couple infécond impose une évaluation attentive. L’atteinte peut être permanente, mais les effets négatifs sur la fonction du sperme peuvent être réversibles. L'insémination, si elle est pratiquée dans des conditions optimales, donne une probabilité élevée de grossesse réussie, et la fécondation in vitro est rarement indiquée.

Bibliographie I.3.6.6 Résultats du traitement Si aucune anomalie démontrable n’est présente chez la partenaire ou si une éventuelle anomalie a été corrigée, le résultat du traitement décrit plus haut est excellent. En cas de test post-coïtal anormal, plus de 75 % des couples obtiennent une grossesse normale au premier cycle d'insémination. Près de 90 % des couples parviennent à concevoir en trois cycles d’insémination. Dans certains cas où le test post-coïtal est normal, l'insémination peut être efficace, de même que la complémentation alimentaire de l'homme. Si l'insémination pratiquée correctement, reste infructueuse, la fécondation in vitro avec ICSI peut être indiquée et aura le taux de succès typique de ce traitement.

I.3.6.7 Pronostic En général, les anomalies isolées du plasma séminal restent présentes, mais elles peuvent parfois disparaître spontanément après un certain temps. Le nombre de globules blancs peut diminuer spontanément avec le temps, et ce phénomène est accéléré par une complémentation alimentaire en anti-oxydants.

I.3.6.8 Prévention Le diagnostic précoce et le traitement adapté de toute infection ou état inflammatoire de l'appareil urogénital peuvent prévenir

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I.3.7 Causes immunologiques A. Mahmoud, F. Comhaire

Messages clés Les anticorps anti-spermatozoïdes (AAS) chez l’homme sont responsables d’hypofécondité et de faibles taux de grossesse spontanée. La formation d’AAS peut succéder à une infection/inflammation, à une chirurgie, à des traumatismes et à une obstruction de l’appareil urogénital. Dépister chez tout patient hypofécond des AAS par la réaction d’agglutination mixte directe ou le test de fixation des immunobilles (IBT). S’il est positif (> 50 %), évaluer l’importance biologique des AAS (p. ex. interaction spermatozoïde–mucus cervical). Traiter la pathologie concomitante si possible. Si le traitement de la cause est infructueux, recourir à l’insémination intra-utérine (IIU) ou dans les cas plus sévères à la fécondation in vitro/injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (FIV/ICSI). Quand la plupart des spermatozoïdes sont recouverts d’AAS (> 80 %), l’ICSI est habituellement recommandée, bien qu’on ait rapporté certains succès en IIU avec des spermatozoïdes traités par la chymotrypsine. Chez les patients qui ont une azoospermie, un taux d’AAS > 40 % dans le sérum peut indiquer une meilleure chance de récupérationde spermatozoïdes lors d’une extraction de spermatozoïdes testiculaires (TESE).

I.3.7.1 Introduction Rümke (1954) et Wilson (1954) ont démontré, il y a une décennie, que la présence d'anticorps anti-spermatozoïdes (AAS) chez l'homme était associée à une infécondité. Dès lors, de nombreuses études ont montré qu'une infécondité immunitaire pouvait résulter d'une réponse immunologique contre les spermatozoïdes à la fois cellulaire et humorale. Plusieurs publications ont montré que des causes immunologiques pouvaient être présentes chez 3–36 % des couples inféconds (WHO 1987 ; Naz 2004). Bien que considéré comme une cause de diminution relative de la fécondité sans empêcher totalement la conception, il est actuellement clair que la présence d'AAS à la surface des spermatozoïdes peut détériorer leur capacité fécondante à différents niveaux, dont une réduc-

tion de la vitalité, mobilité et pénétration du mucus, et altérer l’interaction spermatozoïde-ovocyte (Mahmoud et al. 1996 ; Lombardo et al. 2001 ; Marin-Briggiler et al. 2003). Les AAS sont associés à une production excessive de dérivés actifs de l’oxygène, qui peuvent affecter défavorablement la qualité des spermatozoïdes par oxydation des membranes plasmiques, des protéines axonémales et de l'ADN des spermatozoïdes (Zalata et al. 1995).

I.3.7.2 Mécanismes de l'immunité masculine contre les spermatozoïdes Au cours du développement de l’embryon, les spermatozoïdes sont absents lors de l’établissement par le système immunitaire de la tolérance aux auto-antigènes (Billingham et al. 1953). En outre, les spermatozoïdes ont une constitution chromosomique différente de celle des cellules somatiques. Les antigènes spécifiques des spermatozoïdes sont donc considérés comme des antigènes étrangers par le système immunitaire. Lors de l’apparition des spermatozoïdes à la puberté, ces cellules étrangères doivent être complètement isolées du système immunitaire. Dans le testicule, cet isolement est obtenu de façon relativement complète par la barrière hémato-testiculaire formée par des jonctions serrées entre les cellules de Sertoli (Dym et Fawcett 1970). Dans d'autres régions de l'appareil génital masculin, la couche épithéliale, probablement complétée par une barrière locale immunosuppressive, est responsable de cet isolement (el Demiry et al. 1985). La théorie de l’immunosuppression (Tung 1980) postule par contre que de faibles quantités d'antigènes spermatiques s’échappent continuellement de l'appareil génital, aboutissant à l'activation de lymphocytes T suppresseurs qui inhibent la sensibilité immunitaire. La pathogenèse de la formation des anticorps anti-spermatozoïdes est toujours discutée. Les réponses immunitaires anti-spermatozoïdes sont probablement le résultat d’une rupture de la barrière épithéliale ou hémato-testiculaire (Mengel et Zimmermann 1982 ; Haas 1987), d’une anomalie de l'immunosupression, (Witkin 1988), ou sont le résultat d'une lésion de l'appareil génital qui fournirait des antigènes spermatiques en quantités excessives qui pourraient outrepasser le mécanisme d’immunosuppression (Haas 1991). La vasectomie est

I.3

48

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

une cause majeure de fuite des antigènes entraînant la formation d'AAS (Hendry 1989 ; Meinertz et al. 1990 ; Wen et al. 1994). D'autres conditions peuvent également stimuler la formation d'AAS comme l'obstruction du canal déférent (Hendry 1989), les traumatismes, la torsion et les tumeurs malignes testiculaires, les infections de l'appareil génital, le dépôt de sperme hors de l'appareil génital, et peut-être, la varicocèle (WHO 1987 ; Knudson et al. 1994 ; Mahmoud et al. 1996) et l’intolérance aux métaux lourds (Podzimek et al. 2003).

I.3.7.3 Détection des anticorps anti-spermatozoïdes

I.3

Quatre types principaux de tests sont utilisés en pratique pour détecter et quantifier les anticorps anti-spermatozoïdes, à savoir les tests d'agglutination, les tests dépendant du complément, le test de fixation des immunoglobulines et les tests ELISA. I.3.7.3.1 Tests d'agglutination Les tests d'agglutination détectent la présence d'anticorps contre les antigènes de surface des spermatozoïdes par leur capacité à provoquer l'agglutination de spermatozoïdes normaux. Cette agglutination peut être observée macroscopiquement (Kibrick et al. 1952) ou microscopiquement (pour les détails, voir Andreou et al. 1995). L'un des inconvénients de ces tests est que l'agglutination peut aussi survenir en l'absence d'anticorps spécifiques mais du fait de la présence de bactéries, champignons ou de matières amorphes dans le plasma séminal, ou sous l'influence des stéroïdes sexuels ou de protéines non immunoglobulines présentes dans le sérum (Beer et Neaves 1978 ; Jones 1980 ; Bronson et al. 1984). Le test de référence habituellement utilisé est le test d'agglutination en plaque (TAT), introduit par Friberg (1974, 1980). Le titre, le type et le degré d'agglutination peuvent être convenablement déterminés par le TAT. Une agglutination non immunologique peut cependant se produire avec le TAT, en particulier lorsque l’on teste des sérums de femme, ainsi qu'aux faibles dilutions sériques (Ingerslev 1981).

I.3.7.3.2 Tests dépendants du complément

Les tests dépendant du complément détectent la présence d'anticorps réagissant avec les antigènes de la membrane des spermatozoïdes par l'induction d'un effet cytotoxique qui survient en présence de complément. La cytotoxicité entraîne une perte de la mobilité des spermatozoïdes, qui est utilisée comme marqueur dans le test d'immobilisation des spermatozoïdes (TIS) (Isojima et al. 1968), ou induit une lésion de la membrane. Cette dernière est révélée soit par le fait que la membrane cellulaire laisse des colorants spécifiques pénétrer dans la tête des spermatozoïdes (Eliasson 1977) soit par la fuite d'adénosine triphosphate (ATP) hors de la cellule. Les résultats du test de cytotoxicité par libération d'ATP (TCLA) montrent une excellente corrélation avec ceux des tests d'immobilisation des sper-

matozoïdes (Linnet et Suominen 1982). Nous avons simplifié la méthode en ne testant qu'une seule dilution de sérum (1/4) et en calculant l’index de toxicité spermatique. Ce dernier est étroitement corrélé avec le titre cytotoxique spermatique. Notre étude confirme que les anticorps spermatiques cytotoxiques appartiennent principalement à la classe des IgG. Le TCLA simplifié semble être utile comme méthode objective et spécifique pour détecter et quantifier les AAS cytotoxiques dans le sérum (Hinting et al. 1988a). En général, les tests dépendant du complément sont considérés comme spécifiques et reproductibles, mais ils ont l’inconvénient de ne pas détecter les anticorps de classe IgA (Clarke et al. 1985b). I.3.7.3.3 Test de fixation des immunoglobulines

La présence d'anticorps sur les spermatozoïdes peut être détectée au moyen d'anticorps dirigés contre les immunoglobulines humaines. Ces antiglobulines peuvent être soit marquées soit liées à des cellules ou particules indicatrices. Les marquages d'antiglobulines couramment utilisés sont une molécule fluorescente dans la technique d'immunofluorescence (Cross et Moore 1990), un isotope radioactif dans le test par antiglobulines radiomarquées (Haas et al. 1980), ou une enzyme dans le test d’immuno-absorption enzymatique (ELISA) (Ackerman et al. 1981). Les indicateurs d’antiglobuline sont soit des globules rouges, comme dans la réaction originale d’agglutination mixte des antiglobulines, ou des particules de latex comme dans le MAR test (Jager et al. 1978), ou des billes de polyacrylamide, comme dans la technique de fixation des immunobilles (Clarke et al. 1985a). Réaction d’agglutination mixte des antiglobulines et test de fixation des immunobilles

En 1978, Jager et al. ont décrit le test de réaction directe d’agglutination mixte (MAR) des antiglobulines pour la détection des AAS liés aux spermatozoïdes dans le sperme frais (Jager et al. 1978). Dans ce test, la présence d'immunoglobulines fixées aux spermatozoïdes est révélée par la survenue d'une agglutination mixte de globules rouges recouverts d'immunoglobulines avec les spermatozoïdes mobiles en présence d'une antiglobuline. En choisissant la classe des immunoglobulines sur les cellules indicatrices et le type d'antiglobuline, il est possible d'identifier la classe d'immunoglobulines fixées sur les spermatozoïdes. Initialement, seuls les anticorps de classe IgG pouvaient être détectés, mais cette technique a été récemment adaptée pour permettre la détection des anticorps de classe IgA. L'analyse peut aussi être réalisée indirectement pour détecter les AAS dans le sérum ou le plasma séminal (Vermeulen et Comhaire 1983). Afin de rendre le test plus pratique et plus sensible, les globules rouges recouverts d’immunoglobulines ont été remplacés par des particules de latex recouvertes d’immunoglobulines (Vermeulen et Comhaire 1983). Le MAR test avec particules de latex est simple à réaliser puisqu’il est effectué sur du sperme non traité. De plus, le test fournit des informations sur la présence, la localisation et la classe d’Ig des AAS.

I.3.7 Causes immunologiques

Dans le test de fixation des immunobilles (Clarke et al. 1985a), des billes de polyacrylamide sont recouvertes d'anticorps monoclonaux dirigés contre les IgG, IgA, ou IgM humaines. Ce test nécessite le lavage des spermatozoïdes par centrifugation re-suspension répétée, afin d'éliminer la plupart des immunoglobulines présentes dans le plasma séminal. La performance diagnostique appropriée du MAR test a été établie par de nombreux laboratoires (Ackerman et al. 1988 ; Kay et Boettcher 1992 ; Eggert-Kruse et al. 1993). Un taux d’au moins 50 % d'adhérence des particules à des spermatozoïdes mobiles est une preuve solide en faveur d’une cause immunologique de l’infécondité. Si le résultat du test est douteux ou si le test ne peut être fait en raison d’une faible mobilité des spermatozoïdes, une détection peut être réalisée sur un échantillon de sérum. La performance du test de fixation des immunobilles est en général inférieure, avec à la fois une moindre sensibilité et spécificité que le MAR test (Khoo et al. 1991 ; Kay et Boettcher 1992 ; Andreou et al. 1995). Aucun des deux tests ne peut être effectué si le nombre de spermatozoïdes mobiles dans l'éjaculat est trop faible, mais le nombre de spermatozoïdes mobiles nécessaires pour le MAR test est plus faible. Nous avons développé un procédé simple de détection des AAS de classe IgG dans le sérum humain par un MAR test indirect. Le test ne nécessite qu'une seule dilution de sérum (1/16) et aucune procédure de lavage (Hinting et al. 1988b). Nos données indiquent que le résultat du MAR test direct pour les IgG est mieux corrélé avec le résultat du MAR test indirect pour les IgG dans le plasma séminal et le sérum que ne l’est le résultat du test direct de fixation des immunobilles pour les IgG (Andreou et al. 1995). Ce résultat pouvait être attendu car la plupart des IgG présentes dans le sperme proviennent probablement du sérum, et pénètrent dans l'éjaculat via la prostate (Rumke 1974 ; Tauber et al. 1975). En outre, les résultats du MAR test indirect pour les IgG sur le sérum sont mieux corrélés aux résultats des tests TAT et TCLA sur le sérum que ne l’est le test de fixation des immunobilles. En utilisant comme limite inférieure d'activité significative la valeur seuil de 40 % de spermatozoïdes mobiles fixés à des particules recouvertes de latex, le MAR test indirect a une sensibilité de 96 % et une spécificité de 87 % (Andreou et al. 1995) par rapport au test TAT pris comme référence. Peu d'études ont évalué la signification clinique des anticorps anti-spermatozoïdes dans le sérum de l’homme. La présence d'IgG dans le sérum en cas d'azoospermie est probablement un marqueur à la fois d’une obstruction des voies séminales et de la présence d'un certain degré de spermatogenèse. La majorité de nos hommes vasectomisés développe des taux élevés d'anticorps de classe IgG au cours du suivi. Une étude récente chez des hommes azoospermiques a aussi montré que la présence d’anticorps de classe IgG dans le sérum est prédictive de la récupération de spermatozoïdes dans le testicule lors de l'extraction testiculaire de spermatozoïdes (TESE). Chez la plupart des patients qui ont un taux d’IgG sériques supérieur à 10 % et chez tous ceux dont ce taux est supérieur à 40 %, au moins un spermatozoïde peut être recueilli lors de la TESE (Kazemeyni 2003).

49

I.3.7.3.4 Tests d’immuno-absorption enzymatique

Les complexes immunoglobuline-anticorps-enzyme sont détectés par l'addition d'un substrat enzymatique spécifique, qui induit habituellement un changement de couleur. L’intérêt de cette méthode est d’être à la fois spécifique et quantitative. L'inconvénient majeur des tests d’immuno-absorption enzymatique (ELISA) est que les échantillons sont généralement soumis à une fixation qui dissocie la membrane plasmique des spermatozoïdes, ce qui peut entraîner la détection d’antigènes internes. La liaison à des antigènes non spécifiques, le temps et le coût induits, la faible sensibilité et l'incapacité à déterminer la localisation et les isotypes des AAS en sont les principaux inconvénients (Mazumdar et Levine 1998). Récemment, un test ELISA basé sur la détection d'anticorps antiprostasome a été capable d’identifier la plupart des sérums positifs au test TAT (Carlsson et al. 2004). I.3.7.3.5 Autres tests

D'autres techniques apparaissent continuellement, telles que la technique d’immuno-adsorption sur plaque pour la détection des AAS sur les spermatozoïdes (Hancock et Faruki 1984), celle du western blot pour l'analyse détaillée des anticorps et antigènes des spermatozoïdes (Snow et Ball 1992 ; Bohring et Krause 2001), et la cytométrie de flux (pour une revue, voir Mazumdar et Levine 1998). À ce propos, la technique du western blot fournit plus d'informations sur la nature moléculaire de l'antigène qui révèle les AAS. Ces techniques sont principalement appliquées en recherche et ne semblent pas, parfois, donner des résultats fiables. Elles offrent aussi peu d’avantages par rapport aux tests de fixation des immunoglobulines moins coûteux et d’utilisation plus facile (Eggert-Kruse et al. 1993 ; Mazumdar et Levine 1998).

I.3.7.4 Anticorps anti-spermatozoïdes et infécondité masculine Le dépistage en routine des anticorps anti-spermatozoïdes est une étape essentielle au diagnostic et à la prise en charge de l’infécondité masculine (Bronson 1999a ; WHO 1999 ; Rowe et al. 2000). Plusieurs techniques sont disponibles pour la détection des AAS dans le sérum ainsi que dans les sécrétions génitales. Les questions importantes sont de savoir si le test mesure réellement les anticorps anti-spermatozoïdes, et si les anticorps qui sont détectés diminuent réellement la fertilité. Il semble qu'aucun test à lui seul ne soit en mesure de détecter les AAS avec une précision de 100 %, pour toutes les classes d'immunoglobulines et contre toutes les activités des anticorps. Par conséquent, le bilan d’une infécondité masculine d’origine immunologique devrait utiliser plusieurs tests, en débutant par le plus sensible au dépistage, et en confirmant par le plus spécifique. La présence d’anticorps recouvrant les spermatozoïdes a pour effet de réduire leur capacité fécondante indépendamment de leurs autres caractéristiques (Mahmoud et al. 1996 ;

I.3

50

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Lombardo et al. 2001 ; Marin-Briggiler et al. 2003). Par conséquent, la détection de spermatozoïdes recouverts d'IgG par le MAR test ou par le test de fixation des immunobilles est la procédure standard recommandée par l'OMS pour l'analyse du sperme en routine (WHO 1999). Bien que l'effet des anticorps anti-spermatozoïdes sur la fécondité représente un continuum (Bronson 1999b), les résultats de nos études par le MAR test indiquent que la présence d’au moins 40 % d'adhésion de particules aux spermatozoïdes mobiles doive être considérée comme une forte présomption de cause immunologique de l'infécondité (Comhaire et al. 1988). La limite de 40 % de réaction est proche de celle recommandée par l'OMS qui propose un taux de 50 % de spermatozoïdes mobiles recouverts d'IgG comme limite critique (WHO 1999). Les tests directs de recherche des IgG semblent être des examens de dépistage idéaux de détection des AAS car ils sont simples et sensibles. Dans les cas positifs, cependant, on doit effectuer des tests plus spécifiques tels que des tests dépendants du complément. En outre, afin de s’assurer que l’évaluation du pronostic de fécondité est correcte, la classe des AAS doit également être déterminée. Les AAS de classe IgA semblent avoir un rôle plus important que ceux de classe IgG dans l'altération de la migration des spermatozoïdes dans l'appareil reproducteur féminin (Steen et al. 1994 ; Yeh et al. 1995). Puisque la plupart, sinon toutes les IgA sont produites localement, elles doivent être détectées sur les spermatozoïdes plutôt que dans le sérum. Il faut insister sur le fait que les AAS de classe IgA apparaissent rarement en l’absence d’AAS de classe IgG (Andreou et al. 1995). Par conséquent, la recherche des IgA n’est pas considérée comme une technique diagnostique de dépistage nécessaire en routine. Plusieurs tests biologiques sont disponibles pour évaluer l’impact fonctionnel des AAS. Ils comprennent le test de contact spermatozoïdes-mucus cervical (Jager et al. 1979) dans lequel des spermatozoïdes frais sont mis en contact avec du mucus cervical. En cas de présence d’AAS sur les spermatozoïdes, on observe un phénomène de « shaking » au niveau des spermatozoïdes mobiles. On peut évaluer d’autres aspects fonctionnels des AAS par le test de fixation à la zone pellucide humaine (Burkman et al. 1988), l’étude de la réaction acrosomique (Talbot et Chacon 1981), et par le test de l’ovocyte dépellucidé de hamster (Yanagimachi et al. 1976). Les anticorps anti-spermatozoïdes sont associés à une production excessive de dérivés actifs de l’oxygène, qui peuvent altérer la qualité du sperme via l’oxydation des membranes plasmiques, des protéines axonémales et de l’ADN des spermatozoïdes (Zalata et al. 1995).

I.3.7.5 Caractéristiques cliniques des hommes porteurs d’anticorps anti-spermatozoïdes L'examen clinique peut donner des informations pertinentes chez les hommes qui présentent des AAS. Les antécédents médicaux d'infection de l'appareil urogénital, d’infections sexuel-

lement transmises, de varicocèle, de maladie auto-immune et de chirurgie de l’appareil urogénital ou de l’aine sont très fréquemment observés (Sinisi et al. 1993 ; Hinting et al. 1996 ; Mahmoud et al. 1996). On trouve également à l'examen clinique une fréquence élevée d'épaississement de l'épididyme (Mahmoud et al. 1996). Il semble que la pathogenèse de l'infécondité masculine immunologique soit liée à une inflammation de l'appareil génital, à une lésion et/ou obstruction partielle du canal déférent (Hinting et al. 1996). Les traitements de l'infécondité immunologique sont à ce jour encore controversés. La pathologie suspectée d’être une étiologie doit d’abord être traitée, telle une antibiothérapie appropriée en cas d'infection avérée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les patients avec signes d'inflammation mais sans infection en cours (Rowe et al.2000). Dans certains centres, un traitement chirurgical de l'obstruction partielle a été réalisé (Hendry 1989) ce qui est rare de nos jours du fait de la disponibilité de l'ICSI. En l’absence de cause infectieuse ou obstructive, un traitement immunosuppresseur empirique a pu être essayé (Shulman et Shulman 1982 ; Hendry 1989). Des travaux récents montrent clairement que la corticothérapie à doses élevées est non seulement inefficace mais qu’elle comporte aussi un risque élevé d'effets secondaires (Bals-Pratsch et al. 1992). Une autre approche est le recours aux techniques d’assistance médicale à la procréation avec traitement spécial des spermatozoïdes. Dans ces techniques, la préparation des spermatozoïdes peut réduire les effets agglutinants et cytotoxiques des anticorps liés aux spermatozoïdes (Hinting et al. 1989). Il a été suggéré que trois à six cycles d'insémination intra-utérine (IIU) de spermatozoïdes mobiles était un protocole raisonnable. Le taux de grossesse résultant est d'environ 9 % par cycle (Grigoriou et al. 1996 ; Mahmoud et al. 1996). Une étude comparative croisée a montré que l’IIU donne des taux de grossesse plus élevés qu’un traitement par corticothérapie périodique à faibles doses chez des hommes ayant un facteur immunologique (Lahteenmaki et al. 1995). Dans les cas sévères avec une faible concentration de spermatozoïdes mobiles ou après échec des IIU, il faut recourir à la FIV ou l’ICSI. Si la plupart des spermatozoïdes (> 80 %) sont recouverts d'anticorps, l'ICSI sera habituellement recommandée, bien qu’une étude rétrospective récente indique que le traitement in vitro des spermatozoïdes par chymotrypsine, avant IIU avec des échantillons de sperme dont tous les spermatozoïdes étaient recouverts d'anticorps, donne des taux de grossesse par cycle de 11 % (Check et al. 2004).

I.3.7.6 Perspectives Plusieurs protéines se liant aux anticorps ont été décrites dans le plasma séminal humain. Ces protéines ont potentiellement la capacité de réduire les actions des anticorps anti-spermatozoïdes (pour une revue, voir Chiu et Chamley 2003). Cependant, la compréhension de leur rôle physiologique est limitée. La caractérisation immunologique des protéines spermatiques

I.3.7 Causes immunologiques

en antigènes apparentés a permis d'identifier de nombreux anticorps qui affectent les fonctions des spermatozoïdes. Cette voie de recherche pourra permettre une meilleure représentation des anticorps qui sont en rapport avec la fécondation et le développement de contraceptifs immunologiques (pour une revue, voir Bohring et Krause 2003).

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I.3

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I.3.8 Causes iatrogènes des anomalies des paramètres spermatiques G. Haidl

Messages clés De nombreux médicaments, en particulier les agents cytostatiques et ceux à action hormonale, peuvent exercer des effets délétères sur la fertilité masculine. Une vasectomie et une reperméabilisation post-vasectomie peuvent entraîner en la formation d’anticorps anti-spermatozoïdes. Les patients doivent donc être informés. Une cure de hernie inguinale peut être compliquée d’une obstruction du canal déférent. Une sympathectomie lombaire peut induire une dysfonction éjaculatoire. La cryopréservation des spermatozoïdes est fortement recommandée chez les patients subissant un traitement pharmacologique ou une irradiation inévitable qui affecte la fertilité masculine.

I.3.8.1 Définition Les causes iatrogènes des troubles de la fertilité masculine sont reconnues lorsque les anomalies des paramètres spermatiques sont considérées comme dues à une étiologie médicale ou chirurgicale. Ce diagnostic nécessite que ce qui suit soit vrai : Un antécédent de traitement médical ayant un possible effet néfaste sur la fertilité Et/ou un antécédent chirurgical ayant un possible effet néfaste sur la fertilité

I.3.8.2 Étiologie et pathogenèse I.3.8.2.1 Traitements médicaux

Certains médicaments peuvent provoquer une perturbation temporaire ou permanente de la fertilité masculine par une altération des fonctions suivantes : la spermatogenèse, la maturation épididymaire des spermatozoïdes, leur transport, métabolisme, mobilité, capacitation, et leur capacité à pénétrer l'ovocyte. I.3.8.2.2 Interventions gonadotoxiques

Le cancer du testicule, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non Hodgkiniens et les leucémies peuvent affecter les sujets jeunes, et la maladie ou son traitement peuvent avoir des effets nocifs sur la fertilité. Une altération de la spermatogenèse par des substances ayant des effets anti-prolifératifs directs sur l'épithélium germinal est provoquée par les alkylants, comme

le cyclophosphamide et le chlorambucil, et après traitement cytostatique par cisplatine et adriamycine ainsi que par méthotrexate et vincristine ou bléomycine.

I.3.8.2.3 Autres médicaments ayant de possibles effets négatifs sur la fertilité

Outre les agents cytostatiques, l'inhibition directe de la prolifération de la spermatogenèse peut être provoquée par des neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques (Neumann 1984), par des anti-émétiques et des anti-épileptiques, ainsi que par des antibiotiques et les chimiothérapies à doses plus élevées et de longue durée (nitrofurantoïne, co-trimoxazole, gentamicine et niridazole). La salazosulfapyridine entraîne une inhibition directe de la spermatogenèse par absorption de métabolites toxiques (sulfapyridine). Les analgésiques et les immunosuppresseurs peuvent aussi bloquer la spermatogenèse. Cependant, aucune étude fiable de la plupart de ces médicaments d’utilisation fréquente n’est disponible.

I.3.8.2.4 Hormones et antagonistes hormonaux

Les médicaments à action hormonale influent indirectement sur la spermatogenèse par inhibition des fonctions gonadotrophiques de l'hypophyse. L'altération de la spermatogenèse est possible par les estrogènes, les progestatifs, les androgènes, les anabolisants, les anti-androgènes, l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH), les agonistes ou antagonistes de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), et les glucocorticoïdes. Les médicaments peuvent perturber la production des androgènes selon différents mécanismes, p. ex. diminution de la production de LH par les opiacés, blocage des enzymes de la stéroïdogenèse par l'aminoglutéthimide et le kétoconazole, augmentation du métabolisme de la testostérone par les barbituriques, les anticonvulsifs et d'autres agents inducteurs des enzymes hépatiques, blocage des effets de la testostérone par des antagonistes des récepteurs des androgènes tels que la cimétidine, la spironolactone, l'acétate de cyprotérone, et aussi antagonisation (telle que celle de la digoxine) des effets des androgènes selon un mode d'action estrogénique, et induction d’une hyperprolactinémie par certains médicaments. La réduction du nombre, de la mobilité et du pourcentage de formes normales des spermatozoïdes est réversible à l’arrêt des androgènes. Chez les culturistes qui ont pris des stéroïdes anabolisants à des doses dépassant jusqu'à 40 fois celles généralement utilisées en pratique clinique, le retour du nombre de spermatozoïdes dans les limites de la normale varie considérablement après l’arrêt des stéroïdes. Des périodes de 4 à 12 mois ont été rapportées (Knuth et al. 1989 ; Gazvani et al. 1997).

I.3

54

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Dans un autre cas, un patient est resté azoospermique même après 12 mois d’interruption des stéroïdes, et un traitement par gonadotrophines a été débuté (Menon 2003).

I.3.8.2.5 Médicaments affectant la fonction des spermatozoïdes

I.3

Malgré les effets cliniques majeurs des médicaments qui peuvent avoir une influence sur les fonctions des gamètes, il n'existe que de rares informations sur ce sujet à cause de l'absence d'études épidémiologiques. Des études portant sur certains médicaments démontrent leur influence sur les fonctions des spermatozoïdes ou sur l'interaction spermatozoïde–ovocyte par des tests in vitro ou chez de petits groupes de patients. On a ainsi montré que le traitement par la nifédipine, un inhibiteur des canaux calciques, empêchait l'interaction spermatozoïde– ovocyte par altération de la composition lipidique des membranes cellulaires (Benoff et al. 1994). Des substances aux effets encore plus significatifs peuvent être le vérapamil (altération des membranes du spermatozoïde, diminution de la motilité des spermatozoïdes), antiépileptiques (lésion des membranes, diminution de la motilité), sulphasalazine (diminution de la numération et motilité des spermatozoïdes), tétracyclines (effet toxique direct in vitro), macrolides à concentrations élevées (diminution de la motilité des spermatozoïdes in vitro), et amantadine et colchicine (altération de l’interaction spermatozoïde–ovocyte). Enfin, la mobilité des spermatozoïdes peut être détériorée par altération des fonctions liées à leur membrane. Les médicaments qui perturbent la mobilité in vitro sont la nitrofurantoïne, la 2,6-diamino-3-phénazopyridine, les tétracyclines, la gentamicine, le métoclopramide, l'imipramine, la chlorpromazine, la nortriptyline, le lithium, la trifluopérazine, le lévamisole, le

Tableau I.3.6. Médicaments qui peuvent influencer la fécondité masculine Suppression de la spermatogenèse Agents cytostatiques Hormones et médicaments hormonalement actifs : androgènes, anti-androgènes, estrogènes, progestatifs, glucocorticoïdes, anabolisants, cimétidine, spironolactone, digoxine, kétoconazole Médicaments psychotropes, anti-épileptiques, antiémétiques, analgésiques, certains antibiotiques et agents chimiothérapiques, antihelminthiques tels que niridazole, salazosulphapyridine Altération de la fonction des spermatozoïdes Anti-calciques (mobilité des spermatozoïdes et liaison spermatozoïde ovocyte) Anti-épileptiques (mobilité des spermatozoïdes) Sulphasalazine (mobilité et numération des spermatozoïdes) Antibiotiques (mobilité des spermatozoïdes) Amantadine et colchicine (interaction spermatozoïde–ovocyte) Psychotropes, alpha-et bêta-bloquants (mobilité des spermatozoïdes) Inhibition du transport des spermatozoïdes Médicaments antihypertenseurs Médicaments psychotropes

propranolol, la phentolamine, la dibénamine, la stropine et le bentropinmésylate (Tableau I.3.6).

I.3.8.2.6 Inhibition du transport des spermatozoïdes Les substances à action α-adrénergique qui agissent sur le transport des spermatozoïdes en inhibant la phase d'émission (sympathectomie chimique) du réflexe éjaculatoire sont : les médicaments antihypertenseurs (guanéthidine, réserpine, méthyldopa), les médicaments psychotropes (thioridazine, chlorprothixène, antidépresseurs tricycliques, chlordiazépoxide), les bloqueurs ganglionnaires (hexaméthonium, mécamylamine) ainsi que les bloqueurs des récepteurs alpha (phentolamine, phénoxybenzamine) (Forman et al. 1996 ; Rowe et al. 2000) (Tableau I.3.6). I.3.8.2.7 Chirurgie

On peut observer une suppression temporaire de la fécondité, qui peut durer de 3 à 6 mois après toute intervention chirurgicale, notamment après une anesthésie générale. La biopsie testiculaire peut entraîner une suppression temporaire de la spermatogenèse. Les opérations non réussies, comme les cures de hernie ou les corrections de testicule mal descendu, peuvent provoquer respectivement des lésions du canal déférent et du testicule, avec perte ultérieure de la fonction testiculaire. Les obstructions iatrogènes peuvent avoir été provoquées par des cures de hernie (en particulier pendant la petite enfance) ou des interventions chirurgicales sur les canaux éjaculateurs ou des déférentographies avec produit de contraste irritant. Des incisions ou biopsies épididymaires pratiquées fortuitement au cours de biopsies testiculaires induisent aussi habituellement des obstructions. La cure de hernie peut en outre induire une réaction immunologique avec production d'anticorps anti-spermatozoïdes. Ceci peut aussi survenir après une cure d’hydrocèle ou toute autre chirurgie génitale ou inguinale. La vasectomie est la plus fréquente cause d'occlusion chirurgicale et induit également la production d'anticorps antispermatozoïdes. L’aspermie peut être provoquée par les troubles fonctionnels du col vésical consécutifs à une résection transurétrale de la prostate, un traitement de valves de l’urètre pendant l'enfance, une incision du col vésical pour obstruction, une sympathectomie lombaire, une lymphadénectomie rétropéritonéale ainsi qu’une chirurgie abdominopérinéale. Le cathétérisme urinaire peut se compliquer d’une infection des voies urinaires ou d’une sténose urétrale. La réparation d'une sténose urétrale peut induire l'accumulation de l'éjaculat dans une poche urétrale et sa contamination par l'urine. Une dysfonction éjaculatoire peut se voir après chirurgie reconstructive pour hypospadias, épispadias et exstrophie vésicale. Les opérations pour varicocèle, torsion du testicule ou mal descente testiculaire sont enregistrées séparément. Les autres opérations doivent être notées si l'investigateur suspecte un lien avec l'infécondité (Rowe et al. 2000).

I.3.8 Causes iatrogènes des anomalies des paramètres spermatiques

I.3.8.2.8 Irradiation Une irradiation de la région génitale provoquera la plupart du temps l'arrêt irréversible de la spermatogenèse avec stérilité ultérieure. Une dose d’organe de 3 Gy, atteinte habituellement par irradiation de la région inguinale ou du testicule controlatéral, est létale pour la spermatogenèse ou entraîne au moins temporairement une importante suppression de celle-ci (Rowley et al. 1974).

I.3.8.3 Signes cliniques et examens complémentaires L’anamnèse doit révéler le traitement médical ou chirurgical ayant une possible influence négative sur la fécondité. Chez les patients qui ont des antécédents de chimiothérapie gonadotoxique pour d’autres raisons que le cancer du testicule, le volume et la consistance testiculaires sont habituellement normaux ; chez les patients qui ont des antécédents de cancer testiculaire, le testicule restant après chirurgie peut soit être normal soit se révéler plus petit en cas d'antécédent de cryptorchidie. Chez les patients traités par des produits à action hormonale, on peut observer une atrophie testiculaire, une gynécomastie ou des altérations de la peau comme une acné. Chez les patients qui ont un antécédent de vasectomie, il est possible de voir une hypertrophie de l'épididyme ; les autres symptômes dépendent de la procédure utilisée. Il peut y avoir une grande variabilité des paramètres du sperme chez les patients, allant de l'azoospermie après chimiothérapie avec des alkylants ou irradiation, à l’oligoasthénotératozoospermie sévère ou à la seule présence d’anomalies mineures, par exemple après un traitement par médicaments n'affectant que la mobilité des spermatozoïdes. En cas de troubles du transport des spermatozoïdes avec éjaculation rétrograde complète, on observera une aspermie avec présence de spermatozoïdes seulement dans l'urine recueillie après éjaculation. Le marqueur biochimique α-glucosidase est nettement diminué après les procédures responsables d’obstruction (vasectomie ou échec de réparation de hernie). Après les interventions pour torsion du testicule et de reperméabilisation après vasectomie, on trouve souvent des anticorps anti-spermatozoïdes, comme l’indique un MAR test positif, et des agglutinats de spermatozoïdes associés à une faible mobilité et vitalité. Des taux élevé de FSH et diminué d'inhibine B peuvent être observés après orchidectomie pour cancer du testicule et après chimiothérapie ou irradiation. Chez les épileptiques, des taux de testostérone bas sont souvent observés, et sont dus aux anti-épileptiques ; ils peuvent aussi induire une altération de la mobilité et de la morphologie des spermatozoïdes (Isojärvi et al. 2004). Des concentrations basses de testostérone peuvent aussi être dues à d'autres médicaments qui perturbent le métabolisme de la testostérone. En cas d’antécédents de vasectomie, des anticorps antispermatozoïdes sont également détectés dans le sérum.

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I.3.8.4 Diagnostic différentiel D'autres facteurs contribuant à la perturbation de la fécondité, tels que varicocèles, inflammations de l'appareil génital, causes génétiques ou aberrations anatomiques, doivent être exclus avant de poser le diagnostic d’infécondité iatrogène.

I.3.8.5 Traitement Il est impératif de remplacer chaque fois que possible les médicaments toxiques par d’autres traitements. Chez les patients vasectomisés, une réparation microchirurgicale est recommandée (Schroeder-Printzen et Weidner 2003). Si celle-ci échoue, un traitement identique à celui de l'oligoasthénozoospermie ou de l'azoospermie idiopathiques est indiqué, mais le bilan génétique peut être omis. Si la médication toxique ne peut être remplacée ou en cas de non restauration de la fécondité, le traitement conseillé est semblable à celui d’une anomalie idiopathique, en fonction de la qualité du sperme.

I.3.8.6 Résultats du traitement La vasovasostomie microchirurgicale est la technique de reperméabilisation la plus fréquemment réalisée. On obtient habituellement des taux de perméabilité d'environ 90 %, les taux de grossesse sont en partie dépendants de l'intervalle entre vasectomie et vasovasostomie, des taux de grossesse de 49 % sont rapportés après un intervalle occlusif de 15–19 ans, et les conjointes des hommes qui ont un intervalle de 20–25 ans ont des taux de grossesse de 33 % (Fuchs et Burt 2002). La reperméabilisation après cure de hernie dans l'enfance permet d'obtenir des taux de perméabilité de 44 % et des taux de grossesse de 36 % (Matsuda 2000). Certains auteurs suggèrent qu'un second essai de reperméabilisation après échec d’une vasovasostomie peut être utile car ils ont montré que son rapport coût/efficacité était meilleur que celui d'une ICSI avec spermatozoïdes épididymaires (Donovan et al. 1998).

I.3.8.7 Pronostic Une altération de la spermatogenèse, aboutissant finalement à une azoospermie, par des substances ayant des effets antiprolifératifs directs sur l'épithélium germinal, est provoquée par les alkylants comme le cyclophosphamide et le chlorambucil, qui induisent une azoospermie le plus souvent irréversible. On a observé une récupération de la spermatogenèse après traitement cytostatique par cisplatine et adriamycine ainsi qu’après traitement par méthotrexate et vincristine ou bléomycine (Forman et al. 1996). La vasectomie est la cause la plus fréquente d’obstruction chirurgicale, et elle provoque également la production d'anticorps anti-spermatozoïdes. Ces anticorps

I.3

56

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

persistent après reperméabilisation et peuvent empêcher une conception naturelle, même si l’obstruction a été correctement levée. Par conséquent, les méthodes de fécondation assistée peuvent être nécessaires pour un pourcentage considérable de couples après une reperméabilisation réussie (Rowe et al. 2000). Une irradiation de la région génitale provoquera la plupart du temps l’arrêt irréversible de la spermatogenèse avec stérilité ultérieure. Des récupérations ont été observées après un intervalle de temps allant jusqu’à 5 ans (Rowley et al. 1974). Le pronostic du traitement médical chez les patients classés in fine comme idiopathiques dépend de la sévérité du trouble provoqué par l'agent causal.

I.3 I.3.8.8 Prévention Avant toute chimiothérapie ou radiothérapie, une cryoconservation du sperme doit être recommandée à tout patient. Tout médicament ayant une possible influence sur la fertilité doit être attentivement discuté chez les hommes jeunes dont le projet parental n’est pas achevé.

I.3.8.9 Remarques Les causes iatrogènes d'infécondité masculine ne peuvent pas être simplement évitées. Une information complète sur les problèmes liés à une éventuelle reperméabilisation est donc nécessaire aux candidats à la vasectomie. La cryopréservation de sperme doit être proposée aux patients souffrant d'un cancer avant chimio- ou radiothérapie, et elle pourrait aussi être envisageable en cas de traitements médicaux ayant de possibles effets secondaires sur la fertilité.

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57

I.3.9 Causes systémiques d'infécondité masculine A. Mahmoud, F. Comhaire

Messages clés De nombreuses maladies systémiques peuvent affecter négativement la fécondité masculine et la qualité du sperme, mais seulement chez un faible pourcentage d’hommes inféconds. Un bon examen clinique général et des examens sélectifs de dépistage sont essentiels. Outre les causes génétiques et endocriniennes, les insuffisances d’organe, les maladies infectieuses, l’obésité, et l’exposition à des toxines, substances et médicaments, peuvent provoquer une infécondité masculine. Si possible, le traitement de la cause sous-jacente de l’infécondité est recommandable avant tout recours aux techniques de procréation assistée.

I.3.9.1 Introduction Bien que la majorité des hommes inféconds soient par ailleurs asymptomatiques et en bonne santé, de nombreuses maladies systémiques peuvent affecter négativement la fécondité masculine et la qualité du sperme. Un bon examen clinique général et des examens sélectifs de dépistage sont donc essentiels (Rowe et al. 2000). Les maladies systémiques peuvent être la cause de la dite « double anomalie », c’est-à-dire la combinaison d’une insuffisance testiculaire à la fois primaire (hypergonadotrophique) et secondaire (hypogonadotrophique). Un hypogonadisme secondaire transitoire est prédominant dans les maladies aiguës, alors que dans les maladies chroniques l’hypogonadisme primaire est prévalent. Les facteurs génétiques sont responsables des réponses diverses observées chez les hommes présentant la même maladie (pour une revue, voir Baker 1998).

I.3.9.2 Causes systémiques I.3.9.2.1 Fièvre

Une fièvre supérieure à 38,5 °C peut altérer la spermatogenèse pendant une période allant jusqu’à 6 mois (WHO 1987). Carlsen et al. (2003) ont trouvé que la concentration, la morphologie et les paramètres de mobilité des spermatozoïdes étaient altérés par un épisode fébrile pendant la période postméiotique de la spermatogenèse humaine (spermiogenèse). Leur étude indique que la concentration des spermatozoïdes était aussi influencée défavorablement par la fièvre pendant la période méiotique, alors que la fièvre, à d’autres moments de la spermatogenèse, ne semblait pas affecter significativement ces paramètres spermatiques. L’effet néfaste ne semble dépendre que du nombre de jours de fièvre. La fièvre peut également être

associée à une altération de l’ADN des spermatozoïdes (Evenson et al. 2000). Les détails de la maladie ou affection qui induit l’hyperthermie doivent être notés ainsi que sa durée et son traitement. On ignore, par exemple, si l’influence délétère d’une grippe peut être moindre que celle qui suit un épisode sévère de paludisme. I.3.9.2.2 Chaleur excessive

Les environnements excessivement chauds peuvent déprimer la spermatogenèse (Thonneau et al. 1996, 1998) et certaines études suggèrent que l’exposition du testicule à une température élevée peut temporairement avoir le même effet. Les exemples en sont les bains chauds, la conduite prolongée d’une voiture et l’utilisation prolongée d’un ordinateur posé sur les cuisses (Mieusset et Bujan 1995 ; Bujan et al. 2000 ; Sheynkin et al. 2005). I.3.9.2.3 Oreillons et autres maladies virales Orchite

L’orchite classique est associée à une parotidite infectieuse (oreillons), mais l’orchite est observée dans d’autres infections virales telles que celles à Coxsackie ou herpès virus. À la suite d’une orchite ourlienne, la récupération de la fécondité est variable ; certains hommes restent stériles alors que pour d’autres, la récupération de la production de spermatozoïdes peut nécessiter jusqu’à 2 ans. Les oreillons qui surviennent avant la puberté et les oreillons sans orchite ne perturbent pas la fécondité. L’orchite associée à la parotidite infectieuse (oreillons) est en fait une cause de lésions testiculaires acquises plutôt qu’une maladie systémique.

Infection par le VIH

En cas d’infection par le VIH, l’altération de la spermatogenèse est liée à la gravité de la maladie (Politch et al. 1994 ; Muller et al. 1998). Les mécanismes de l’infécondité associée au VIH sont l’hypogonadisme primaire et plus tard secondaire, la leucospermie, la libération de cytokines, l’atteinte directe des testicules ou des épididymes par le VIH, les infections opportunistes, les tumeurs malignes (pour une revue, voir Baker 1998 ; Umapathy et al. 2001), et l’utilisation incontrôlée de stéroïdes anabolisants (Pena et al. 2003). Le traitement du sperme associé à une thérapie antirétrovirale permet de proposer des techniques de procréation assistée, dans certains centres, à des couples sérodiscordants pour le VIH dans lesquels l’homme est séropositif, afin d’obtenir une grossesse tout en minimisant les risques de transmission du VIH (Sauer 2005).

I.3

58

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.9.2.4 Insuffisance rénale chronique

Une activité sexuelle et une libido réduites ainsi qu'une fécondité diminuée sont constamment observées chez les dialysés. Ces facteurs réduisent le bien-être et la qualité de vie de ces patients. Les raisons de ces troubles sont complexes. Des développements récents, cependant, ont amélioré les possibilités thérapeutiques.

Mécanisme de l’infécondité masculine

I.3

L'azoospermie, l'oligozoospermie sévère et la diminution de la viabilité des spermatozoïdes sont fréquentes en cas d’insuffisance rénale chronique. Le déficit en spermatozoïdes est généralement sévère, en particulier lorsque la FSH est élevée (Mastrogiacomo et al. 1984 ; Prem et al. 1996). Des études chez le rat suggèrent que l’insuffisance rénale chronique a aussi des effets défavorables sur la capacité fécondante globale des spermatozoïdes (Yamamoto et al. 1997). La spermatogenèse est altérée et l'histologie testiculaire montre souvent une hypospermatogenèse, un arrêt de maturation ou une aplasie des cellules germinales (Mastrogiacomo et al. 1984 ; Prem et al. 1996 ; Schmidt et Holley 1998 ; Kheradm et et Javadneia 2003). De plus, le rete testis peut présenter une transformation kystique (Nistal et al. 1989). De nombreux médecins estiment que ces anomalies représentent une altération primaire des gonades due aux toxines urémiques (Mahajan et al. 1984 ; Lim 1987), probablement par perturbation de l'activité de l'enzyme 17-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase. Un trouble de la conversion périphérique des stéroïdes ne peut toutefois être écarté. Une augmentation de la sécrétion d'estradiol par les patients porteurs d'insuffisance rénale a été décrite, ce qui peut perturber la biosynthèse des stéroïdes. Il a été suggéré la coexistence de troubles neuroendocriniens centraux de la régulation de la sécrétion des gonadotrophines (Lim 1987). Les autres anomalies des hormones de la reproduction incluent une testostérone sérique infra-optimale avec LH, FSH et prolactine élevées (Kheradm et et Javadneia 2003). Traitement de l’insuffisance rénale et infécondité masculine

Des études plus anciennes ont conclu de manière contradictoire que l'hémodialyse chronique soit n'avait pas d'effet soit exerçait une influence délétère sur la concentration de spermatozoïdes (Holdsworth et al. 1978 ; Tourkantonis et al. 1981 ; Mastrogiacomo et al. 1984). Cependant, une étude plus récente a rapporté des améliorations de la mobilité des spermatozoïdes sous hémodialyse (Kheradm et et Javadneia 2003). Après transplantation rénale réussie, la qualité du sperme et l'histologie testiculaire peuvent montrer une amélioration très marquée, parfois jusqu'à la récupération complète de la spermatogenèse (Mastrogiacomo et al. 1984 ; Prem et al. 1996) avec disparition de l'azoospermie (Kheradm et et Javadneia 2003) et restauration de la fécondité (Phadke et al. 1970 ; Holdsworth et al. 1978 ; Prem et al. 1996). Les anomalies des hormones re-

productives se corrigent souvent après transplantation (Kheradm et et Javadneia 2003). Néanmoins, une forte prévalence de pathologies de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire a été démontrée chez les transplantés rénaux porteurs d'allogreffes fonctionnant correctement. Les modifications de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire sont probablement multifactorielles, étant principalement influencées par les traitements immunosuppresseurs et par une influence ultérieure de la fonction de l'allogreffe et du temps écoulé depuis la greffe (Tauchmanova et al. 2004). Les thérapies immunosuppressives par la ciclosporine A ne semblent pas affecter défavorablement la fécondité chez les patients transplantés rénaux (Haberman et al. 1991), bien qu'une autre étude ait rapporté des corrélations négatives entre les taux sanguins de ce médicament et à la fois la concentration de spermatozoïdes et les caractéristiques de leur mobilité (Eid et al. 1996). En dehors de la corticothérapie, on connaît peu l’effet sur la qualité des spermatozoïdes des autres immunosuppresseurs utilisés chez les transplantés rénaux. Chez les patients qui ont une hyperparathyroïdie secondaire symptomatique, on a décrit une amélioration importante de la mobilité des spermatozoïdes après parathyroïdectomie totale associée à une autogreffe partielle de 60–90 mg de tissu parathyroïdien en sous-cutané (Chou et al. 2003). Les études sur la thérapie par le zinc, qui peut (Mahajan et al. 1982) ou non entraîner une amélioration importante des caractéristiques du sperme (Rodger et al. 1989), donnent des résultats contradictoires. La stimulation de la fonction des cellules de Leydig par la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) pendant 4 mois n’a pas amélioré la fécondité (Bundschu et al. 1976) ; l’administration de pergolide n'a pas non plus apporté de modifications significatives de la numération des spermatozoïdes (Rodger et al. 1989). L'effet du citrate de clomifène sur la spermatogenèse des patients dialysés n'est pas concluant, car on peut observer une amélioration ou une détérioration (Lim et Fang 1976). Ceci est semblable aux observations faites chez les hommes qui ont une oligozoospermie idiopathique, et peut être lié à l'activité à la fois anti-estrogénique et légèrement estrogénique de ce médicament. À ce jour, il n'y a aucune donnée sur l'utilisation du tamoxifène, un anti-estrogène pur, dans le traitement de l'infécondité masculine associée à une insuffisance rénale. Les techniques de procréation assistées actuelles, en particulier la fécondation in vitro (FIV) avec injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI), offrent un nouvel espoir aux hommes hypoféconds dont la détérioration marquée de la qualité de leur sperme est par ailleurs non traitable.

I.3.9.2.5 Alcoolisme

La consommation excessive d'alcool provoque une maladie systémique de nombreux organes, dont le foie et, probablement indirectement, le testicule. La consommation excessive chronique d’alcool peut perturber la spermatogenèse mais également

I.3.9 Causes systémiques d’infécondité masculine

réduire la fonction sexuelle par inhibition de la biosynthèse de la testostérone. Ces effets sont importants si l'abus d'alcool est quasi quotidien et dépasse environ 6 unités par jour.

I.3.9.2.6 Cirrhose hépatique

L'hypogonadisme et la féminisation sont fréquents dans la cirrhose hépatique et sont liés à la gravité de la cirrhose. L’estradiol sérique, la globuline liant l'hormone sexuelle, et les gonadotrophines sont élevées, alors que la testostérone est basse (pour une revue, voir Kaymakoglu et al. 1995 ; Baker 1998). Une disparition de la libido, une dysfonction érectile, une infécondité, une réduction de la pilosité sexuelle secondaire, une atrophie testiculaire et une gynécomastie sont fréquentes. La pathogenèse de l'hypogonadisme dans la cirrhose hépatique n'est pas bien comprise. On l’a attribué à un excès d'estrogènes, à une insuffisance testiculaire primaire, ou aux deux à la fois (voir introduction) (pour une revue, voir Baker 1998). Cependant, les modèles animaux montrent que la barrière hémato-testiculaire est altérée dès le stade précoce de la cirrhose et que le déficit en facteur de croissance insulin-like 1 pourrait jouer un rôle pathogène dans l'hypogonadisme de la cirrhose. L'administration sur une courte durée de ce facteur de croissance a inversé l'atrophie testiculaire associée à une cirrhose expérimentale avancée chez le rat (Castilla-Cortazar et al. 2004). Chez la majorité des hommes porteurs d’une insuffisance hépatique chronique, l'axe hormonal hypothalamo-hypophyso-testiculaire et le tissu gonadique reprennent une fonction normale après transplantation hépatique (Madersbacher et al. 1994).

I.3.9.2.7 Cancer

Le cancer du testicule, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non Hodgkiniens et la leucémie peuvent toucher les sujets jeunes, et la maladie ou son traitement peuvent avoir des effets délétères sur la fécondité (Bahadur et al. 2005). Du fait de l'incidence croissante de nombreux cancers et de l’amélioration des traitements anticancéreux, une proportion croissante de garçons et de jeunes hommes qui ont un cancer survivent et désirent être féconds. Malheureusement, le traitement du cancer peut avoir un effet négatif et, dans de nombreux cas, permanent sur le potentiel de fertilité de l’individu (voir Chap. II.2.7). Cet effet est très dépendant du type et de la dose de traitement ainsi que de l'âge auquel il a été administré (Giwercman et Petersen 2000). Une radiothérapie de la région génitale provoquera la plupart du temps un arrêt irréversible de la spermatogenèse suivi d’une stérilité. Parmi les chimiothérapies anticancéreuses, les agents alkylants provoquent habituellement des lésions irréversibles. Les protocoles pour néoplasie testiculaire basés sur le cisplatine induisent une azoospermie temporaire, mais une lésion permanente peut survenir à doses élevées (400–600 mg/m2)

(Colpi et al. 2004). La récupération, si elle se produit, est possible jusqu'à 5 ans environ après le traitement du cancer (Bahadur et al. 2005). Un autre aspect de la relation entre cancer et infécondité est la possibilité qu’une dysfonction testiculaire puisse augmenter le risque de cancer du testicule. Le dépistage des tumeurs malignes testiculaires à un stade précoce est donc recommandé pour certains groupes d'hommes qui ont une mauvaise qualité du sperme (Giwercman et Petersen 2000). Les autres facteurs de risque du cancer du testicule sont la cryptorchidie, les testicules de petit volume, la dysgénésie gonadique, la (micro)lithiase testiculaire et surtout le carcinome in situ du testicule (Otite et al. 2001 ; Dieckmann et Pichlmeier 2004) (Chap. II.2.8). Tous ces facteurs ont une fréquence augmentée chez les hommes hypoféconds.

Prise en charge

Le traitement du cancer pouvant être associé à des lésions de l'ADN des spermatozoïdes (Morris 2002 ; Deane et al. 2004), la cryopréservation du sperme doit être proposée avant le traitement et non pendant le traitement, dans tous les cas où une fécondité est souhaitée (Meistrich 1993). Des recueils multiples doivent être congelés, en particulier lorsque la qualité des spermatozoïdes est altérée. En cas de problèmes d'éjaculation, on peut avoir recours à un vibromasseur ou une érection médicalement assistée. De nombreux enfants et jeunes adolescents, cependant, ne peuvent éjaculer, bien que le testicule contienne des spermatozoïdes ou leurs précurseurs. La congélation du tissu testiculaire peut être envisagée dans ce cas, bien que la capacité fécondante des spermatozoïdes soit inconnue. On espère que les progrès récents de la culture in vitro des spermatozoïdes et des techniques de maturation (Tesarik et Mendoza 2003) ainsi que l'autogreffe de cellules germinales (Mc Laren 1998) permettront des fécondations en utilisant des cellules testiculaires congelées provenant de cette jeune population. Une protection adaptée des testicules est essentielle en cas de radiothérapie à proximité des gonades ; des précautions pour protéger l'intestin et la vessie doivent également être prises lorsqu'une substance radioactive est administrée par voie parentérale, p. ex. de l'iode radioactif pour le cancer de la thyroïde.

I.3.9.2.8 Maladies de l’appareil respiratoire

Les maladies chroniques de l'appareil respiratoire comprennent la sinusite chronique, la bronchite chronique et la bronchectasie. Ces maladies sont parfois associées à des anomalies du flagelle des spermatozoïdes, comme dans le syndrome des cils immobiles, ou à un trouble sécrétoire de l'épididyme avec une azoospermie obstructive. Ce dernier problème peut aussi être observé dans la mucoviscidose ; ces hommes ont une incidence accrue de dysgénésie ou d'absence des canaux déférents qui sont dues à la même anomalie génétique (Chap. I.3.7).

59

I.3

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.9.2.9 Composition corporelle

I.3.9.2.11 Facteurs environnementaux

Plusieurs syndromes sont typiquement associés à l'obésité infantile et l'hypogonadisme (voir Chap. I.3.11). L’obésité est associée à un ratio androgènes/estrogènes relativement faible par augmentation de la conversion périphérique des androgènes en estrogènes par l’enzyme aromatase dans le tissu adipeux. La perturbation de la thermorégulation testiculaire a également été proposée comme un mécanisme d'altération de la fonction testiculaire chez l’homme obèse (pour une revue, voir Baker 1998). En plus de leur rôle possible comme cause d'infécondité masculine, la théorie chimique de la chaleur suggère que les perturbateurs endocriniens (voir Chap. I.3.11) sont, du moins en partie, responsables de la pandémie d'obésité au cours des dernières décennies (Baillie-Hamilton 2002). Nos données indiquent que les hommes hypoféconds ont un indice de masse corporelle (IMC) significativement plus élevé que la population générale (voir Fig. I.3.10). Un IMC anormal de moins de 19 ou de plus de 30 kg/m2 a été associé à une réduction du volume testiculaire (WHO 1987) et de la qualité du sperme, ce qui suggère une altération de la spermatogenèse (Jensen et al. 2004).

L’exposition chronique aux métaux lourds, p. ex. au plomb, cadmium et mercure, ou à d'autres substances, p. ex. aux pesticides, herbicides, et bisulfure de carbone, peuvent également réduire la fécondité (voir Chap. I.3.11).

I.3.9.2.10 Médication

Certains traitements médicaux peuvent provoquer des lésions temporaires ou permanentes à la spermatogenèse (voir Chap. I.3.5).

60

50

Pourcentage

60

Inféconds (n = 411) Population générale (n = 554)

I.3.9.2.12 Tabagisme et toxicomanie

Les récentes méta-analyses de la littérature montrent que le tabagisme est associé à une réduction modérée de la qualité du sperme, à une augmentation des lésions oxydatives de l'ADN des spermatozoïdes et à des anomalies des taux sériques d’hormones. On a rapporté qu’un tabagisme excessif pouvait augmenter les effets délétères sur la spermatogenèse des maladies génitales (p. ex. varicocèle) (Klaiber et al. 1987 ; Mahmoud et al. 1998) ou d'autres facteurs environnementaux. En outre, les hommes qui fument ont un nombre de globules blancs plus élevé dans le sperme (Close et al. 1990), une augmentation du risque d'urétrite (Martin-Boyce et al. 1977) et une altération des fonctions sécrétoires des glandes accessoires mâles (Pakrashi et Chatterjee 1995). Le tabagisme de l’homme est associé à une diminution des taux de grossesse spontanée et des taux de succès après insémination intrautérine (Mahmoud et al. 1998), fécondation in vitro et ICSI (Zitzmann et al. 2003). Il a été rapporté que fumer de la marijuana était associé à une diminution de la fécondité. Les hommes qui ont une dépendance aux substances opiacées sont souvent sujets à de multiples épisodes de septicémie et en mauvais état de santé, et il est difficile de savoir si une altération de la fécondité est la conséquence directe de cette consommation ou celle d’une négligence de soi.

40

I.3.9.2.13 Autres

30

La tuberculose peut provoquer une épididymite et une prostatite associées à une perturbation du transport des spermatozoïdes. Le diabète et les maladies neurologiques peuvent entraîner une impuissance érectile et des troubles de l'éjaculation. De plus, les deux affections peuvent altérer la spermatogenèse et la fonction des glandes sexuelles accessoires (Colpi et al. 1987 ; Padron et al. 1997 ; Sexton et Jarow 1997). D'autres maladies non génitales peuvent être associées à l’infécondité (voir Tableau I.3.7).

20

10

0 < 18

18 < 20

20 < 25

25 < 30

30+

Classe d’IMC * Source : Gezonheidsindicatoren, 1997 Fig. I.3.10. Distribution par fréquence de l'index de masse corporelle chez les hommes inféconds et une population générale appariée sur l’âge

I.3.9 Causes systémiques d'infécondité masculine Tableau I.3.7. Maladies associées à une infécondité masculine (adapté d’après Hargreave 1994)

Maladie

61

Mécanisme

Anomalies congénitales Maladies génétiques Syndrome de Kartagener Mucoviscidose Déficit en récepteurs androgéniques Syndrome de Prune Belly Maladie coeliaque Testicule mal descendu Syndrome de Von-Hippel-Lindau

Spermatozoïdes immobiles Associée à une agénésie des déférents et à des troubles sécrétoires de l’épididyme Absence de développement des organes génitaux Testicule mal descendu Lésions testiculaires Lésions testiculaires Cystadénome de l’épididyme

Maladies acquises Infections Parotidite infectieuse (oreillons) Infection par le VIH Tuberculose Bilharziose Gonorrhée Épididymite à Chlamydia Filariose Typhoïde Grippe Fièvre ondulante (brucellose) Syphilis Pemphigus foliacé en Amérique du Sud

Orchite Voir texte Obstruction et orchite Obstruction Obstruction (et orchite) Obstruction Obstruction Orchite Orchite Orchite Orchite Azoospermie (? obstruction)

Maladie endocriniennes Thyrotoxicose Diabète sucré Insuffisance hépatique Insuffisance rénale

Anomalie hormonale Insuffisance testiculaire et trouble éjaculatoire Anomalie hormonale Insuffisance testiculaire et perte de libido

Insuffisance testiculaire secondaire Adénome chromophobe Astrocytome Dysembryome Tératome Sarcoïdose

Insuffisance hypophysaire ; habituellement avec aussi déficit en androgènes

Pathologie neurologique Paraplégie

Impuissance érectile et anomalies de l'éjaculation ; lésion de la spermatogenèse ; lésion des glandes sexuelles accessoires

Maladie respiratoire chronique Bronchectasie Sinusite chronique Bronchite chronique

Peut être associée à des flagelles anormaux dans le syndrome des cils immobiles, situs inversus ou des troubles sécrétoires de l’épididyme tel que le syndrome de Young

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I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité Dieckmann KP, Pichlmeier U (2004) Clinical epidemiology of testicular germ cell tumors. World J Urol 22:2 – 14 Eid MM, Abdel-Hamid IA, Sobh MA, el-Saied MA (1996) Assessment of sperm motion characteristics in infertile renal transplant recipients using computerized analysis. Int J Androl 19:338 – 344 Evenson DP, Jost LK, Corzett M, Balhorn R (2000) Characteristics of human sperm chromatin structure following an episode of influenza and high fever: a case study. J Androl 21: 739 – 746 Giwercman A, Petersen PM (2000) Cancer and male infertility. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 14: 453 – 471 Haberman J, Karwa G, Greenstein SM, Soberman R, Glicklich D, Tellis V, Melman A (1991) Male fertility in cyclosporinetreated renal transplant patients. J Urol 145:294 – 296 Hargreave TB (1994) History and examination. In: Hargreave TB (ed) Male infertility. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 17 – 36 Holdsworth SR, de Kretser DM, Atkins RC (1978) A comparison of hemodialysis and transplantation in reversing the uremic disturbance of male reproductive function. Clin Nephrol 10:146 – 150 Jensen TK, Andersson AM, Jorgensen N, Andersen AG, Carlsen E, Petersen JO, Skakkebaek NE (2004) Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones among 1,558 Danish men. Fertil Steril 82:863 – 870 Kaymakoglu S, Okten A, Cakaloglu Y, Boztas G, Besisik F, Tascioglu C, Yalcin S (1995) Hypogonadism is not related to the etiology of liver cirrhosis. J Gastroenterol 30:745 – 750 Kheradmand AR, Javadneia AH (2003) Efficacy of hemodialysis and renal transplantation on reproductive function in men with end stage renal disease. Transplant Proc 35:2718 – 2719 Klaiber EL, Broverman DM, Pokoly TB, Albert AJ, Howard PJJ, Sherer JFJ (1987) Interrelationships of cigarette smoking, testicular varicoceles, and seminal fluid indexes. Fertil Steril 47:481 – 486 Lim VS (1987) Reproductive function in patients with renal insufficiency. Am J Kidney Dis 9:363 – 367 Lim VS, Fang VS (1976) Restoration of plasma testosterone levels in uremic men with clomiphene citrate. J Clin Endocrinol Metab 43:1370 – 1377 Madersbacher S, Grunberger T, Maier U (1994) Andrological status before and after liver transplantation. J Urol 151: 1251 – 1254 Mahajan SK, Abbasi AA, Prasad AS, Rabbani P, Briggs WA, McDonald FD (1982) Effect of oral zinc therapy on gonadal function in hemodialysis patients. A double-blind study. Ann Intern Med 97:357 – 361 Mahajan SK, Prasad AS, McDonald FD (1984) Sexual dysfunction in uremic male: improvement following oral zinc supplementation. Contrib Nephrol 38:103 – 111 Mahmoud AM, Schoonjans F, Zalata AA, Comhaire FH (1998) The effect of male smoking on semen quality, reducing capacity, reactive oxygen species, and spontaneous and assisted conception rates. Andrology in the Nineties, Genk, Belgium, 22 – 25 April Martin-Boyce A, David G, Schwartz D (1977) Genitourinary infection, smoking and alcohol in the male. Rev Epidemiol Santé Publique 25:209 – 216 Mastrogiacomo I, De Besi L, Zucchetta P, Serafini E, Gasparotto ML, Marchini P, Pisani E, Dean P, Chini M (1984) Effect of hyperprolactinemia and age on the hypogonadism of uremic men on hemodialysis. Arch Androl 12:235 – 242 McLaren A (1998) Germ cells and germ cell transplantation. Int J Dev Biol 42:855 – 860 Mieusset R, Bujan L (1995) Testicular heating and its possible contributions to male infertility: a review. Int J Androl 18: 169 – 184

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I.3.10 Anomalies congénitales et infécondité masculine Tourkantonis A, Spiliopoulos A, Pharmakiotis A, Settas L (1981) Haemodialysis and hypothalamo-pituitary-testicular axis. Nephron 27:271 – 272 Umapathy E, Simbini T, Chipata T, Mbizvo M (2001) Sperm characteristics and accessory sex gland functions in HIV-infected men. Arch Androl 46:153 – 158 WHO (1987) Towards more objectivity in diagnosis and management of male infertility. Int J Androl Suppl 7

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I.3.10 Anomalies congénitales et infécondité masculine T. B. Hargreave

Messages clés On doit vérifier chez les nouveau-nés de sexe masculin que les deux testicules sont présents dans le scrotum. Si une non descente des testicules est suspectée, le bébé devra être réexaminé à l’âge de 1 an. Des études à long terme sur la fécondité des hommes qui ont des antécédents d’orchidopexie pour testicules non descendus pendant l’enfance, sont nécessaires, mais de telles études sont très difficiles à mener. Le traitement actuellement recommandé est l’orchidopexie car elle est sans risque, idéalement pratiquée avant l’âge de 2–3 ans. Le syndrome de Klinefelter est probablement insuffisamment diagnostiqué et doit être évoqué en cas d’azoospermie ou de concentration de spermatozoïdes très basse avec de petits testicules. Le suivi à long terme de l’état androgénique et, si nécessaire, un traitement substitutif par les androgènes, doivent probablement être proposés à tous les hommes porteurs de syndrome de Klinefelter, et en particulier à ceux qui ont subi de larges biopsies testiculaires pour récupérer des spermatozoïdes.

I.3.10.1 Définition de la maladie On trouve dans cette catégorie les anomalies du caryotype, les anomalies génétiques et les pathologies congénitales phénotypiques dont la base génétique est complexe ou inconnue comme dans le cas de non descente testiculaire. Les anomalies chromosomiques et génétiques sont plus complètement décrites dans le Chap. II.3.10. Les anomalies anatomiques congénitales du pénis dont la gravité empêche tout rapport sexuel sont présentées dans le chapitre sur la dysfonction sexuelle (Chap. I.4). La plupart des atteintes abordées dans ce chapitre sont plus complètement décrites ailleurs dans cet ouvrage et, pour les références bibliographiques correspondantes, le lecteur est renvoyé aux nombreuses références croisées des chapitres correspondants.

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I.3.10.2 Étiologie et pathogenèse Les anomalies caryotypiques et génétiques peuvent être héritées des parents. Des anomalies du caryotype peuvent aussi se produire pendant la méiose. La non descente testiculaire peut être associée à des anomalies chromosomiques définies ou à des facteurs environnementaux et endocriniens présents lors du développement fœtal. La cause des anomalies du pénis, comme l'agénésie unilatérale du corps caverneux, est mal connue mais pourrait être liée à des anomalies de la fusion des deux tubercules génitaux, ce qui peut à son tour, à ce stade du développement fœtal, être lié à des facteurs génétiques inconnus, ou à des facteurs mécaniques ou environnementaux.

I.3.10.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires L'anamnèse et les signes cliniques dépendent de la nature du problème. Il est important d’effectuer un examen clinique et de bien noter toute anomalie qui puisse être congénitale. Les anomalies chromosomiques sont plus fréquentes chez les hommes inféconds que féconds. Une analyse standard du caryotype doit être proposée à tout homme dont la spermatogenèse est altérée et dont l'infécondité nécessite une fécondation in vitro (FIV) ou une injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI). L'analyse des spermatozoïdes par hybridation in situ fluorescente (FISH) est une technique de recherche. L'anomalie chromosomique la plus fréquente est le syndrome de Klinefelter 47,XXY : les signes cliniques peuvent être discrets et facilement méconnus. La longueur des jambes est disproportionnée par rapport à la longueur du tronc, et les testicules sont petits et fermes mais la virilisation est souvent normale. Le diagnostic est confirmé par l'analyse du caryotype sur un prélèvement de sang périphérique. Un Klinefelter en mosaïque est présent dans environ 15 à 20 % des cas. Un niveau bas de

I.3

64

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

mosaïcisme peut ne pas être reconnu par certains laboratoires mais doit, si possible, être identifié, car les chances de récupérer des spermatozoïdes sont bien meilleures que dans le syndrome de Klinefelter homogène. Au moins trois éjaculats doivent être testés au laboratoire avec recherche des spermatozoïdes sur le culot de centrifugation. Si des spermatozoïdes sont retrouvés, il est alors généralement possible de trouver des spermatozoïdes dans le tissu testiculaire, mais une biopsie étendue peut être nécessaire. Une conséquence de la biopsie étendue est le déficit en androgènes en raison des lésions faites au testicule. Un suivi à long terme de l'état androgénique doit être effectué chez les hommes qui présentent un syndrome de Klinefelter, en particulier en cas de recueil de spermatozoïdes par biopsie. De plus, les spermatozoïdes récupérés peuvent être aneuploïdes, 47,XXY. Avant toute FIV ICSI, le couple devra être informé du risque de naissance d’enfants porteurs du syndrome de Klinefelter. Le conseil peut être difficile à apporter, car le père potentiel peut présenter un déficit intellectuel, une manifestation possible du syndrome de Klinefelter. Un conseil génétique complet devra comprendre une discussion sur le diagnostic préimplantatoire et l'amniocentèse. L’absence congénitale des canaux déférents touche environ 2 % des hommes azoospermiques dans les populations européennes, et est associée à des mutations des régions codantes et non codantes du gène de la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (mucoviscidose) (ABCC7). Ces hommes peuvent aussi présenter des stigmates modérés de fibrose kystique, tels qu'une augmentation de la tendance aux infections thoraciques, ou s'ils fument, à une toux prononcée. Un examen clinique rapide manquera souvent le diagnostic qui sera suspecté en premier lieu par l'analyse du sperme qui montre une azoospermie avec un volume d'éjaculat inférieur à 1 mL et un pH acide. La non descente des testicules est classée selon la position du testicule. Les testicules non palpables peuvent être intraabdominaux, ou atrophiques et situés dans le canal inguinal. Les testicules intra-abdominaux sont habituellement situés dans la cavité pelvienne, avec des vaisseaux sanguins provenant de la moitié inférieure de l'aorte abdominale. Les testicules incomplètement descendus peuvent être situés dans le canal inguinal. Il existe souvent un sac herniaire associé, et le testicule peut entrer dans et sortir de la cavité abdominale par l'anneau inguinal interne. Dans ce cas, l'homme peut rapporter des antécédents de tuméfaction inguinale intermittente. Les testicules ectopiques sont définis comme les testicules qui ont quitté la cavité abdominale mais qui ont dévié du trajet normal de descente par le canal inguinal. La localisation la plus commune des testicules ectopiques est la poche inguinale superficielle ; dans cette situation, le testicule descend par le canal inguinal et repose au dessus de l'anneau inguinal externe. Le cordon, avec les vaisseaux sanguins testiculaires, passe ainsi sous le testicule avant d'entrer dans l'anneau inguinal superficiel pour passer au-dessus et atteindre la cavité abdominale. Les chirurgiens doivent connaître cette relation anatomique pour ne pas risquer de léser les vaisseaux sanguins pendant une chirurgie réparatrice. Très rarement, la descente ectopique se fait à travers le canal fémoral. Une

rétraction des testicules jusqu’à l'anneau inguinal externe est normale de l'âge de 1,5 ans jusqu'à l’augmentation pubertaire du volume testiculaire. La meilleure période pour différencier les testicules non descendus des testicules rétractiles est l'examen clinique effectué avant l'âge de 1 an, c'est-à-dire avant le développement du réflexe crémastérien. Une stratégie de dépistage raisonnable est d'examiner tous les enfants de sexe masculin à la naissance et de réexaminer à 1 an ceux qui ont une potentielle mal descente des testicules. Il est plus difficile de distinguer les testicules rétractiles des testicules mal descendus lors de l'examen médical scolaire à l’âge de 8–9 ans, car le réflexe crémastérien est très important à cet âge. Les techniques d’imagerie permettant de localiser des testicules non palpables comprennent l'échographie du canal inguinal et l'imagerie par résonance magnétique de la cavité abdominale et des canaux inguinaux ; de temps en temps, la laparoscopie peut être utilisée pour localiser des testicules que l’on suppose intra-abdominaux. L'anneau inguinal interne est inspecté pour localiser le canal déférent et, lorsque celui-ci est situé dans le canal, ceci indique que le testicule ou le résidu atrophique est présent dans le canal inguinal. Une anomalie pénienne congénitale, telle qu’un micropénis, un épispadias ou une exstrophie, peut être évidente à l'examen clinique. Selon la clinique, les examens pourront comprendre une étude des récepteurs des androgènes. Cependant, la plicature congénitale du pénis en érection nécessite souvent un examen pendant l'érection. Si un jeune homme dit avoir une courbure pénienne à l’érection, une exploration devra être réalisée car le problème sera presque toujours confirmé.

I.3.10.4 Diagnostic différentiel En cas de testicule non palpable unilatéralement, le diagnostic différentiel est entre agénésie testiculaire et testicule intra-abdominal ou testicule inguinal non palpable. La découverte, à la laparoscopie, d’un canal déférent disparaissant dans l'anneau inguinal interne et d’une absence de testicule dans le canal inguinal à l'IRM ou à l'échographie, est suffisante pour porter le diagnostic d'agénésie testiculaire unilatérale. Si on entreprend, dans de tels cas, une exploration chirurgicale du canal inguinal, on trouvera une terminaison en cul-de-sac du canal déférent.

I.3.10.5 Traitement Il n'existe actuellement aucun traitement pour corriger les anomalies chromosomiques ou génétiques, bien que cela puisse devenir possible par transfert génique et correction germinale (voir Chap. II.4.18). Cependant, de telles approches thérapeutiques sont controversées et, dans certains pays, illégales

I.3.10 Anomalies congénitales et infécondité masculine

(voir p. 9). Si des spermatozoïdes peuvent être recueillis, on peut pratiquer une FIV, si nécessaire avec ICSI, pour permettre une fécondité. Le risque principal est la transmission d'anomalies chromosomiques ou génétiques graves, invalidantes ou mortelles, à la prochaine génération, c’est pourquoi tout traitement de l’infécondité doit être entrepris dans le cadre d'un conseil génétique de sorte que le couple en comprenne les risques éventuels pour l’enfant. On peut également envisager un diagnostic préimplantatoire et le transfert d’embryons normaux sur le plan chromosomique et génétique. Dans certaines situations, en particulier lorsque le diagnostic préimplantatoire n'est pas réalisable, d’un coût financier prohibitif ou non disponible, la meilleure décision peut être de ne pas procéder au traitement de l’infécondité. Une autre possibilité est l’amniocentèse ou la biopsie des villosités et l'interruption de la grossesse selon le résultat, ce qui représente toujours un choix très difficile, en particulier dans le cas d'un couple infécond pour lequel la grossesse a été difficile à obtenir. Le couple et les médecins impliqués doivent évaluer les risques pour l'enfant potentiel par rapport au désir du couple d'enfanter. Les difficultés principales surviennent en cas de conflit d'intérêt entre les souhaits du couple et les intérêts du futur enfant. La meilleure prise en charge initiale consiste à donner une information complète au couple, qui devra ensuite décider de poursuivre ou non. Cependant, en cas d’augmentation du risque qu'un futur enfant hérite d'une anomalie génétique avant que la décision ne soit prise de poursuivre la procédure, il est important que le couple apprécie pleinement ce dont pourrait souffrir leur enfant potentiel et l’impact que cela aurait sur leurs propre vie. Il est souvent utile d'organiser une consultation afin que les parents voient quelqu'un porteur de l'affection, p. ex. une visite à un jeune adulte qui souffre de mucoviscidose clinique. Si la décision est prise de transférer un embryon ayant des anomalies chromosomiques ou génétiques connues, le médecin impliqué devra d'abord obtenir l'approbation du comité d'éthique local. Le traitement des hommes qui ont un syndrome de Klinefelter comprend le recueil de spermatozoïdes pour la fécondité, et le traitement substitutif par les androgènes à un âge plus avancé. Le syndrome de Klinefelter est probablement sousdiagnostiqué (De Kretser, communication personnelle) et doit être évoqué chez tout homme qui présente à la fois une concentration basse de spermatozoïdes ou une azoospermie et des testicules petits et fermes. Chez les hommes porteurs d'autres anomalies chromosomiques, outre la récupération de spermatozoïdes et la FIV, le traitement par ICSI est indiqué en fonction des autres manifestations cliniques (si elles existent) de la maladie. Chez les hommes porteurs de microdélétions du chromosome Y, l’anomalie sera transmise aux fils ; la recherche de microdélétions de l’Y est donc souhaitable chez les hommes en cas de spermatogenèse sévèrement altérée qui sont candidats à une FIV/ICSI. Les techniques de diagnostic des microdélétions de l’Y sont en passe d’être partout disponibles, mais elles ne détectent pas toutes les microdélétions connues. Lorsque l’on trouve des microdélétions chez un homme et que le couple

souhaite pratiquer une ICSI, le couple devra être informé que les microdélétions seront transmises aux fils mais pas aux filles, et que leurs fils peuvent avoir un problème de fécondité, mais qu’il n’y a aucune autre conséquence connue en termes de santé. Le traitement des testicules non descendus dépend de l'âge au diagnostic, de la position des testicules et de la bilatéralité ou non de l'affection. Idéalement, l'affection est suspectée lors de l'examen clinique d'un nouveau-né de sexe masculin et confirmée par un nouvel examen à l'âge de 1 an, puis traitée par correction chirurgicale au cours de la deuxième ou troisième année de vie. Cependant, ceci dépend de la capacité des établissements à réaliser cette chirurgie chez les petits enfants et, dans certaines situations, il peut être plus sûr d'ajourner la chirurgie jusqu'à l'âge de 5–6 ans. En général, le but du traitement est de placer le testicule dans le scrotum dès que possible pour donner aux tubes séminifères la meilleure possibilité d’un développement normal.

I.3.10.6 Résultats du traitement Il est difficile d'évaluer les résultats des traitements de l’infécondité entrepris chez les couples dont l'homme a des anomalies chromosomiques ou génétiques, car certaines de ces anomalies sont rares, et les centres réalisant le diagnostic préimplantatoire et l'amniocentèse, ainsi que la légalité de l'interruption de grossesse, varient d'un pays à l'autre. De plus, on manque d'information sur le nombre de couples qui regrettent par la suite leur décision de poursuivre la grossesse malgré une anomalie connue. Idéalement, les établissements devraient collaborer à la collecte des données nationales et internationales, y compris le recueil d'informations sur les résultats à long terme et les regrets tardifs. Il est très difficile aux médecins de dire non à une demande de traitement, et des preuves sont nécessaires pour étayer de telles décisions. Les informations sur la fécondité des hommes qui ont subi une orchidopéxie dans la petite enfance sont rares, principalement du fait de la difficulté des études à long terme après les traitements de l'enfance. D’une manière générale, il semble que l'orchidopexie avant l'âge de 2 ans donne les meilleures chances d’avoir plus tard une spermatogenèse normale, car ce traitement est pratiqué avant le début de la spermatogenèse ; une autre conception est que les altérations de la spermatogenèse et la non descente testiculaire sont provoquées par les mêmes facteurs et que l'orchidopexie n’apporte que peu de différences. Une justification importante de l'orchidopexie est que le testicule placé dans le scrotum sera par la suite plus facile à examiner, et tout nodule qui se développerait sera ainsi précocement détecté. La déformation érectile est traitée au Chap. I.4. ; les rapports sexuels avec pénétration sont en général possibles, mais, dans le cas contraire, la fécondité est possible grâce aux techniques d'insémination artificielle.

65

I.3

66

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.10.7 Prévention La préservation de la fécondité est une bonne justification de l'orchidopexie précoce, mais on manque actuellement de données de qualité de suivi des bébés qui ont subi une orchidopexie avant l'âge de 2 ans par rapport à ceux qui ont subi une orchidopexie à un âge plus tardif.

I.3

La cause de la mal descente testiculaire n'est pas connue, mais elle pourrait dans certains cas être liée à la pollution de l'environnement par des perturbateurs endocriniens et, si c’est le cas, il pourrait être possible de réduire les taux de ces polluants et de préserver la fertilité masculine.

I.3.11 Atteintes testiculaires acquises G. Haidl

Messages clés Les lésions testiculaires permanentes avec volume testiculaire diminué ou atrophie testiculaire sont principalement dues à des agents infectieux. Bien que relativement rares, les autres processus causes de lésions testiculaires sont les traumatismes et la torsion du testicule. Le dépistage précoce et le traitement des facteurs étiologiques peuvent préserver ou rétablir la fécondité.

I.3.11.1 Définition On parle de lésions testiculaires acquises lorsque les anomalies des paramètres spermatiques sont dues à une orchite ourlienne ou à une autre atteinte virale ou bactérienne, ou à une pathologie qui peut provoquer des lésions testiculaires et induire une diminution du volume testiculaire à moins de 15 mL ou rendre un ou deux testicules non palpable. Ce diagnostic nécessite ce qui suit pour être vrai : Des antécédents de pathologie pouvant provoquer des lésions testiculaires Au moins un testicule de volume inférieur à 15 mL ou non palpable

En revanche, l'orchiépididymite se développe toujours par infection ascendante. L’orchite peut être subdivisée en orchites granulomateuses spécifiques dans la tuberculose, la syphilis, le typhus ou la brucellose, en orchites virales comme l'orchite ourlienne, ainsi qu’en orchites granulomateuses non spécifiques de l'adulte et en orchiépididymite provoquée par Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis ou par des entérobactéries. Une orchite peut aussi survenir dans le cadre d'autres infections virales, p. ex. à virus Coxsackie ou herpès. Dans le tissu testiculaire des hommes inféconds, un nombre inhabituellement élevés de virus adénoassociés (VAA) a pu être observé (Schlehofer 2003). Les inflammations des testicules au cours des formes sévères de grippe, d'hépatite ou de mononucléose infectieuse, sont moins connues (Rowe et al. 2000 ; Haidl et Weidner 2002). L'orchite auto-immune est connue comme un modèle expérimental dans lequel une orchite est induite par immunisation active par des homogénats testiculaires ou des bactéries (Tung et Teuscher 1995). Comme précédemment indiqué, les inflammations aiguës du testicule ne sont normalement pas observées dans les services d’infertilité. On admet que les atteintes inflammatoires chroniques des testicules perturbent la spermatogenèse et provoquent des altérations à la fois du nombre et de la qualité des spermatozoïdes (Purvis et Christiansen 1995). Il est généralement admis que les infections chroniques peuvent aussi être une cause importante d'arrêt de la spermatogénèse (Diemer et Desjardins 1999), et d'atrophie testiculaire après orchite ourlienne à paramyxovirus (Weidner et Krause 1999).

I.3.11.2 Étiologie et pathogenèse

I.3.11.2.2 Traumatisme testiculaire

I.3.11.2.1 Infections

Les traumatismes testiculaires sont rarement cause d'infécondité. Les accidents de sport, de la circulation ou du travail peuvent léser le testicule.

Orchite

L’inflammation isolée du testicule (orchite) est un événement rare. Elle est le plus souvent associée à une épididymite, d'où le nom d'orchiépididymite. L’origine de l'infection responsable d’une orchite n'est pas toujours évidente, la contamination par voie hématogène et lymphatique est probablement plus fréquente que via le canal épididymaire (Weidner et Krause 1999).

I.3.11.2.3 Torsion du testicule

La torsion du testicule correspond à une torsion du testicule et du cordon spermatique autour de l'axe longitudinal qui est provoquée par une mobilité anormale ; il s’agit d’une cause relativement rare d'infécondité.

I.3.11 Atteintes testiculaires acquises

I.3.11.3 Signes cliniques et examens complémentaires

I.3.11.4 Diagnostic différentiel

I.3.11.3.1

En cas de tuméfaction douloureuse du testicule, on doit évoquer l'orchite aiguë et l'épididymite. La torsion testiculaire est le diagnostic différentiel le plus important de l'épididymite aiguë, qui ne survient normalement qu'après la puberté. Un processus inflammatoire chronique et en cours du testicule et de l'épididyme ne provoque habituellement qu'une gêne mineure, sinon aucune. Dans les cas où les symptômes sont non caractéristiques, on doit prendre en compte une douleur irradiant depuis le rachis ou l'uretère, ou une tension de la région inguinale. Enfin, les plaintes psychosomatiques et la douleur non spécifique des testicules doivent être différenciées des troubles inflammatoires. Chez les patients qui ont un antécédent de traumatisme ou de torsion testiculaires, on doit exclure des facteurs ultérieurs contribuant à l’anormalité des paramètres du sperme.

Orchite

L’épididymite et l’orchite aiguës sont des affections douloureuses accompagnées d’une fièvre et d’autres symptômes douloureux, qui ne sont habituellement pas vues dans les services d’infertilité. Les patients qui ont un antécédent d’orchite ou d’orchiépididymite peuvent avoir une réduction du volume du testicule atteint ; de plus, des signes cliniques discrets peuvent être présents tels qu’une légère diminution de la consistance des testicules et un épaississement de la tunique vaginale. Dans les différentes formes d’orchite dues à une infection virale ou d’orchiépididymite, les paramètres spermatiques sont caractérisés par une atteinte de la numération, de la mobilité et de la morphologie des spermatozoïdes. En cas de pathologie inflammatoire de l’épididyme et du testicule, l’apparition d’anticorps anti-spermatozoïdes due à une atteinte de la barrière hémato-testiculaire et hémato-épididymaire est concevable, mais n’a–à ce jour–pas été démontrée de manière convaincante (Weidner et al. 1999). La détermination de la sérologie virale dans le sang peut fournir des informations sur le virus responsable en cas d’orchite.

I.3.11.3.2 Lésion

Un traumatisme fermé peut être accompagné d’un hématome et provoqué une douleur intense ainsi que des nausées et des vomissements (voir aussi Chap. I.7.2). En revanche, un antécédent de traumatisme scrotal mineur est fréquent, mais dans la plupart des cas sans rapport avec des problèmes de fécondité. Le traumatisme doit être pris en compte lorsqu’il a été accompagné de signes de lésion tissulaire tels qu’un hématome scrotal, une hémospermie ou une hématurie. Une atrophie testiculaire secondaire est un signe indirect témoignant de l’importance du traumatisme. Un traumatisme sévère, même unilatéral, peut être important car il peut causer une rupture de la barrière hémato-testiculaire et déclencher la production d’anticorps anti-spermatozoïdes (Rowe et al. 2000). Selon le type et la gravité du traumatisme, il peut en résulter des caractéristiques spermatiques très variables.

I.3.11.3.3 Torsion testiculaire

Un patient dont l’antécédent de torsion du testicule est en rapport avec son infécondité peut avoir un testicule de taille réduite. Une altération des paramètres du sperme peut également être présente (voir aussi Chap. I.7.1).

I.3.11.5 Traitement Orchi-épididymite

Les patients qui ont un antécédent d’orchi-épididymite doivent être traités comme ayant une anomalie idiopathique selon la qualité du sperme. De même pour un patient ayant un antécédent de traumatisme ou de torsion testiculaires. En cas de taux significatifs d'anticorps anti-spermatozoïdes, les techniques d’assistance médicale à la procréation sont recommandées (Mortimer 1999). On a proposé de traiter les orchiépididymites chroniques non spécifiques par les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens (Weidner et al. 1999).

I.3.11.6 Résultats du traitement Les résultats du traitement idiopathique dépendront de la gravité du trouble. Il n'existe pas d'études portant sur le traitement idiopathique des patients qui ont un antécédent de lésions acquises. Dans les cas d’inflammations chroniques non spécifiques du testicule et de l'épididyme, l'effet du traitement anti-inflammatoire sur la fécondité n'est pas prouvé.

I.3.11.7 Pronostic Après une crise d'orchite ourlienne, la récupération de la fécondité est variable ; certains hommes restent stériles et, dans d'autres cas, le temps de récupération de la production de spermatozoïdes peut prendre jusqu'à 2 ans. Les oreillons qui surviennent avant la puberté et les oreillons sans orchite ne perturbent pas la fécondité (Rowe et al. 2000).

67

I.3

68

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Les inflammations chroniques en cours peuvent provoquer des conditions connues sous le terme d’atrophie mixte ; d’autres peuvent même provoquer un syndrome des cellules de Sertoli isolées (Schuppe et al. 2001).

I.3.11.8 Prévention

I.3

La prévention de l’orchite ourlienne se fait par la vaccination, un diagnostic et un traitement adéquat de chaque maladie infectieuse ou inflammatoire du testicule et de l’épididyme peuvent empêcher des troubles ultérieurs de la fécondité, ce qui est également vrai du traitement précoce de la torsion du testicule et des traumatismes graves.

I.3.11.9 Remarques En résumé, les traumatismes et la torsion testiculaires sont des causes rares d'infécondité masculine. Les inflammations et les infections aiguës de l'épididyme et du testicule, pouvant aboutir à des altérations testiculaires permanentes, doivent et peuvent être traitées efficacement et prévenir ainsi les troubles ultérieurs de la fécondité, alors que les atteintes inflammatoires chroniques silencieuses ne peuvent être correctement diagnostiquées par l'analyse du sperme. Les recommandations thérapeutiques acceptées par tous concernant ces troubles ne sont pas encore disponibles.

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I.3.12 Cause : varicocèle F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés Le reflux sanguin dans la veine spermatique provoque un dysfonctionnement testiculaire et épididymaire dû à une varicocèle clinique palpable ou infraclinique. La varicocèle est la plus fréquente cause d’infécondité masculine. Une varicocèle doit être recherchée chez tout patient qui présente des anomalies du spermogramme, y compris une azoospermie. La palpation peut ne pas détecter un reflux veineux spermatique, et la thermographie de contact est la technique diagnostique la plus précise, complétée par l’échographie doppler. L’interruption du reflux, par embolisation rétrograde transcathéter ou par chirurgie, se doit d’être complète, et inclure le reflux droit, ce qui induit une amélioration de la qualité du sperme dans 70 à 80 % des cas. Le taux de conception naturelle après traitement d’une varicocèle est trois à quatre fois plus élevé que chez les couples non traités, et est augmenté par une prise en charge holistique simultanée des deux partenaires.

I.3.12.1 Définition La varicocèle, qu'elle soit palpable ou infraclinique, doit être associée à des anomalies spermatiques pour être acceptée comme une cause d'infécondité (Rowe et al. 2000). En cas de varicocèle avec spermogramme normal, la varicocèle n’est pas considérée comme la cause de son infécondité et, bien évidemment, le traitement de cette affection n’améliorera pas le potentiel de fécondité. La varicocèle clinique est définie comme la présence d’une distension des veines intrascrotales du plexus pampiniforme, qui peut se traduire par une voussure visible de la peau scrotale ou être facilement palpable, ou seulement palpable pendant la manœuvre de Valsalva. La varicocèle infraclinique ne peut être palpée, mais est détectée par des examens techniques.

I.3.12.2 Étiologie et pathogenèse La varicocèle se développe suite à une altération du flux veineux du testicule (Tulloch 1952). Le sang veineux reflue dans la veine spermatique du fait de l'absence ou d'un dysfonctionnement des valves. Le sang qui reflue provient habituellement

I.3.12 Cause : varicocèle

de la veine rénale, mais peut provenir du plexus périrénal par des anastomoses réno-spermatiques. Le sang contient de nombreuses substances vasoactives dont les catécholamines (Comhaire et Vermeulen 1974), qui induisent une vasoconstriction des artérioles testiculaires après échange veino-artériel à contre-courant au niveau du plexus pampiniforme. Il se produit en outre une accumulation de substances toxiques et oxydantes. Le fonctionnement inadéquat des valves de la veine spermatique (partie inférieure) provoque une augmentation de la pression hydrostatique dans les veinules testiculaires (Shafik et Bedeir 1980), qui dépasse la pression dans les capillaires artériels et réduit la perfusion testiculaire. Les varicocèles sont plus fréquentes du côté gauche pour des raisons anatomiques (Ahlberg et al. 1965), mais l'augmentation de la pression hydrostatique et le reflux peuvent également être présents du côté droit (Comhaire et al. 1981 ; Gat et al. 2004). La varicocèle devient habituellement évidente pendant la puberté (Steeno et al. 1976). Elle altère la fonction et l'histologie des cellules de Sertoli (Terquem et Dadoune 1981), diminuant ainsi le support de la spermatogenèse. La maturation des cellules de la spermatogenèse est altérée, avec diminution de la production de spermatozoïdes matures et oligozoospermie, et augmentation de la desquamation de cellules de la spermatogenèse qui apparaissent dans l'éjaculat sous forme de cellules rondes péroxydase négatives. La fonction et l’histologie des cellules de Leydig sont également altérées, avec diminution de la production de testostérone (Comhaire et Vermeulen 1975).

I.3.12.3 Signes cliniques et examens complémentaires Les patients porteurs de varicocèle ne rapportent en général que peu ou pas de symptômes. Ils peuvent parfois percevoir une sensation de lourdeur dans le scrotum, en particulier à l'effort physique. La varicocèle peut avoir été détectée lors d’examens médicaux scolaires, mais ne pas avoir été traitée. L’examen clinique doit être pratiqué dans une salle où la température est de 20–22 °C. Le patient doit rester debout et déshabillé pendant environ 5 min avant d'être examiné. À des températures plus basses, le scrotum peut se rétracter, ce qui rend la palpation difficile. Le patient doit rester debout pendant que le scrotum est inspecté et palpé. La palpation doit être douce afin de ne pas provoquer de douleur, et on doit faire attention au risque de syncope. Les varicocèles sont classées en grades : Grade III : lorsque le plexus veineux distendu fait visiblement saillie à travers la peau scrotale et qu'il est facilement palpable Grade II : lorsque la distension veineuse intrascrotale est facilement palpable mais non visible Les grades III et II sont habituellement considérés comme de grosses varicocèles

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Grade I :

lorsqu'il n'y a pas de distension visible ou palpable sauf pendant la manœuvre de Valsalva Infraclinique : en l’absence de toute varicocèle clinique, mais en présence d’une anomalie à la thermographie ou à l'échographie doppler scrotales. Habituellement, le volume du testicule est diminué (WHO 1992) du coté de la varicocèle et/ou sa consistance est plus molle. Parfois, l'épididyme du côté de la varicocèle est plus gros et légèrement plus sensible à la palpation. La thermographie de la peau du scrotum peut être réalisée par équipement télé-thermographique ou caméra infrarouge (Comhaire et al. 1976). L'examen est pratiqué en position debout. La méthode la plus simple est la thermographie de contact qui utilise une bandelette flexible spécifiquement adaptée qui contient des cristaux liquides thermosensibles (WHO 1985). La modification de la couleur des cristaux reflète la température de la peau sous-jacente. Chez les hommes normaux, la température de la peau du scrotum ne dépasse pas 33,5 °C (Zorgniotti et Macleod 1973). Toute augmentation nette de la température asymétrique, en cas de varicocèle unilatérale, ou symétrique doit être notée. En cas de thermographie normale, la probabilité de l'existence d'une varicocèle est faible. Les examens doppler comprennent l'échographie ou, dans les centres ayant accès aux appareils adaptés, le doppler duplex. Le test est réalisé chez l'homme en position allongée. L'artère testiculaire est localisée dans le plexus pampiniforme, puis on demande au patient d'effectuer la manœuvre de Valsalva. Normalement, le flux veineux est augmenté et les pulsations artérielles peuvent diminuer, mais aucun reflux sanguin ne doit survenir. En cas de dysfonction ou d'absence des valves sur la veine spermatique, un reflux est noté. L'échographie n'est pas la meilleure méthode de détection d’une varicocèle, car la distension des veines du plexus pampiniforme peut ne pas se produire en cas de varicocèle de Grade I ou infraclinique qui peuvent donc être méconnues par cette technique. L'analyse du sperme révèle une oligozoospermie, avec généralement une mobilité faible des spermatozoïdes (asthénozoospermie) et une proportion inférieure à la normale de spermatozoïdes de morphologie normale (tératozoospermie). Classiquement, la tête des spermatozoïdes a tendance à être allongée (têtes effilées ou leptoformes) et la pièce intermédiaire peut être élargie en raison de la présence d’une gouttelette cytoplasmique. Le nombre de cellules rondes peut être augmenté, conséquence d'une libération prématurée (desquamation) des cellules germinales (Macleod 1965). Ces cellules rondes sont négatives à la péroxydase, contrairement aux globules blancs sanguins positifs à la péroxydase. Certains patients porteurs de varicocèles de Grade I ou infraclinique ont un volume d'éjaculat élevé (> 6 mL), ce qui constitue un signe évocateur. Si le volume d’éjaculat est inférieur à la normale, ceci peut indiquer une infection concomitante et une sécrétion déficiente des glandes sexuelles accessoires.

I.3

70

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

L'analyse sanguine peut montrer une concentration relativement basse de testostérone correspondant à une sécrétion altérée des cellules de Leydig. Un taux de FSH sérique élevé témoigne d'une déficience marquée de la fonction des cellules de Sertoli.

I.3.12.4 Diagnostic différentiel

I.3

Un examinateur non entraîné peut confondre un épididyme hypertrophié avec une veine intrascrotale dilatée. Alors que l'épididyme hypertrophié ne subira aucune modification lorsque le patient sera mis en décubitus, la veine dilatée va se dégonfler. En cas d'augmentation de température enregistrée à la thermographie, une inflammation de la peau ou de l'épididyme sous-jacent doit être exclue du diagnostic différentiel.

I.3.12.5 Traitement Les hommes porteurs d'une varicocèle dont le sperme est normal ne doivent pas être traités, car le facteur masculin n'est probablement pas en cause dans l'infécondité. Ceci a été confirmé empiriquement par l'absence d'augmentation du taux de grossesse chez ces couples. Des preuves scientifiques nombreuses et fiables montrent qu'un traitement correct de la varicocèle en cas d’examen de sperme anormal, améliore les caractéristiques du sperme et le potentiel de fécondité, ainsi que le taux de grossesse spontanée (Dubin et Amelar 1975 ; Madgar et al. 1995 ; Hargreave et Ghosh 1998). Le traitement doit interrompre le reflux de sang dans la veine spermatique et dans ses collatérales, et doit être pratiqué de façon bilatérale si le reflux est bilatéral. Le traitement chirurgical utilise préférentiellement l'approche inguinale haute (Ivanissevich 1960), mais il peut être effectué par laparoscopie (Kattan 2001 ; Sautter et al. 2002), ou au moyen de techniques microchirurgicales au niveau du col du scrotum (Marmar et al. 1985). La chirurgie doit éviter de léser l'artère testiculaire, mais elle peut se compliquer d’une hydrocèle qui nécessitera une seconde intervention. La méthode préférée est la radiologie interventionnelle par la méthode Seldinger. La phlébographie rétrograde à partir des veines rénales visualise le trajet du reflux et permet de faire le bilan des veines spermatiques de façon bilatérale. Ultérieurement, une embolisation avec des adhésifs tissulaires est effectuée par cathétérisme super-sélectif (Kunnen 1982). Bien que très conseillée par certains auteurs (Tauber et Johnsen 1994 ; Mazzoni et al. 2002), la phlébographie ascendante associée à sclérose de la veine n’est pas la méthode de première intention, car elle ne suit pas le trajet du reflux, elle a un taux relativement élevé de complications (Ficarra et al. 2002) et n’est appliquée que d’un seul côté. Une pathologie concomitante, telle qu'une infection d'une glande accessoire ou un hypoandrogénisme, doit toujours

être traitée en même temps, et la récupération de la capacité fécondante du sperme peut être accélérée par l'administration de compléments alimentaires. L'insémination intra-utérine ou, si nécessaire, la FIV/ICSI, peuvent être utilisées si une conception spontanée n’a pas été obtenue en un temps raisonnable.

I.3.12.6 Résultats du traitement Dans les études de cohorte rétrospectives et prospectives, et pour les cas traités des essais randomisés, entre 35 et 40 % des couples obtiennent une grossesse spontanée dans les 12 mois suivant le traitement, et entre 60 et 75 % dans les deux ans (Madgar et al. 1995). Ce taux de grossesse est environ trois fois plus élevé que celui observé chez les témoins non traités. Une méta-analyse des essais randomisés publiés ne permet pas d'atteindre le seuil de significativité en faveur du traitement (Evers et Collins 2004), mais les cas inclus sont très variables, avec des taux de grossesse extrêmement variables chez les témoins. Dans certaines études, les hommes qui avaient un sperme normal ont été inclus, et la précision technique du traitement chirurgical est sujette à caution dans certains essais, avec des taux de grossesse anormalement bas chez les cas traités (Comhaire et Mahmoud 2004).

I.3.12.7 Pronostic La varicocèle se développe à la puberté (Steeno et al. 1976). Si elle n'est pas traitée, le degré d'altération testiculaire augmente avec le temps, ce qui explique que la varicocèle soit l’anomalie la plus fréquemment retrouvée chez les couples qui présentent une infécondité secondaire. On sait de plus que la production de testostérone diminue plus rapidement chez les hommes vieillissants présentant une varicocèle que chez ceux qui n'en ont pas (Comhaire et Vermeulen 1975). Ceci peut induire une andropause prématurée et une dysfonction sexuelle. Plusieurs facteurs déterminant le taux de succès en termes de probabilité de conception naturelle après le traitement ont été identifiés (Comhaire et Kunnen 1985). Les patients qui présentent des varicocèles infracliniques ou de grade I et un volume testiculaire total petit, de moins de 30 mL, ont un pronostic après traitement relativement mauvais. Chez ces patients, d'autres facteurs peuvent être impliqués dans l'altération testiculaire, y compris une anomalie génétique ou un facteur congénital. En cas d’association d’une varicocèle et d’un volume testiculaire total normal (30 mL ou plus) avec un taux de FSH sérique inférieur à la médiane d’une population normale, la probabilité de récupération complète de la fertilité et d’obtenir une conception naturelle dans l’année suivant le traitement, va jusqu’à 80 %. En cas de grosses varicocèles avec volume testiculaire total inférieur à 30 mL, et en cas de volume testiculaire normal

I.3.12 Cause : varicocèle

avec un taux de FSH sérique supérieur à la médiane, la probabilité de grossesse se situe entre 30 et 40 %. Une pathologie concomitante de l’épididyme ou un facteur immunologique diminuent la probabilité de conception.

I.3.12.8 Prévention En général, la varicocèle devient manifeste pendant la puberté, et il a été suggéré que le traitement devait être effectué à cette période afin d’éviter que la maladie n’induise des lésions testiculaires graves et parfois irréversibles, plus tard au cours de la vie (Sayfan et al. 1997). La décision d'effectuer ou non un traitement préventif de la varicocèle chez les adolescents dépendra largement du rapport risque/bénéfice du traitement. Il est clair que l’efficacité de tout traitement correct est similaire. Le risque, le caractère invasif et le coût de la phlébographie rétrograde et de l'embolisation transcathéter sont les moindres, puisque ce traitement est réalisé sous anesthésie locale et en ambulatoire. Par conséquent, le bénéfice peut être supérieur au risque, et un traitement préventif semble justifié.

I.3.12.9 Remarques Il convient de souligner que la détection et un traitement adapté de la varicocèle sont indiqués chez tout patient infécond qui présente des anomalies du sperme ; ne pas le faire va à l’encontre des règles de bonne pratique médicale. Il est indispensable de rechercher et de traiter des causes complémentaires d'infécondité, ou des facteurs exerçant un effet négatif, dont ceux liés au mode de vie. Ceci est en accord avec le concept d'une approche globale de l'homme infécond.

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71

I.3

72

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.13 Infection/inflammation des glandes sexuelles accessoires F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés

I.3

L’infection des glandes sexuelles accessoires est diagnostiquée dans une proportion variable des cas d’anomalies de la qualité du sperme avec des différences régionales. L’influence de l’infection/inflammation de l’épididyme sur la qualité du sperme et la fécondité est plus importante que celle de l’infection/inflammation de la prostate ou des vésicules séminales. Alors que les bactéries elles-mêmes ont peu d’influence sur la capacité fécondante des spermatozoïdes, les modifications de la fonction des glandes atteintes et les dérivés actifs de l’oxygène générés par les globules blancs du sang altèrent les spermatozoïdes. Le diagnostic d’infection des glandes sexuelles accessoires masculines est fondé sur l’association des antécédents du patient, des signes cliniques et de l’analyse biologique de l’urine et du sperme. Le traitement utilise des antibiotiques et des anti-oxydants, complémentés par l’insémination intra-utérine et/ou la fécondation assistée, selon la sévérité et la réversibilité ou non des lésions des spermatozoïdes.

I.3.13.1 Définition Le diagnostic d'infection des glandes sexuelles accessoires masculines est porté en cas d’azoospermie ou d’anomalies des paramètres spermatiques que l'on suppose dues à une infection actuelle ou ancienne des glandes sexuelles accessoires, ou une affection inflammatoire de l'appareil urogénital (Rowe et al. 2000).

I.3.13.2 Étiologie et pathogenèse L'infection des glandes sexuelles accessoires comprend l'épididymite, la vésiculite et/ou la prostatite, qui sont provoquées par des germes pathogènes transmis par contact sexuel ou par des pathogènes urologiques banals. Parmi les premiers, Chlamydia trachomatis est le pathogène le plus fréquent (Keck et al. 1998), mais le gonocoque peut également être en cause. Les germes pathogènes urologiques fréquemment identifiés sont Escherichia coli, Streptococcus faecalis, Proteus mirabilis et Pseudomonas. Le rôle des staphylocoques coagulase négatifs est incertain, tandis que Staphylococcus aureus est habituellement un contaminant de laboratoire (Rodin et al. 2003). L'infection provoque une inflammation caractérisée par des symptômes classiques tels que la douleur, une tuméfaction et une

fonction altérée. Cette dernière est responsable de la sécrétion déficiente en minéraux, enzymes et liquides qui sont nécessaires à des fonctions optimales et au transport des spermatozoïdes. La composition biochimique anormale du plasma séminal induit une diminution du volume séminal, une viscosité, une liquéfaction et un pH anormaux et l'altération de la capacité fonctionnelle des spermatozoïdes. Ceux-ci sont souvent peu mobiles et peuvent porter des anticorps anti-spermatozoïdes de type IgG et/ou IgA, ce qui induit une infécondité immunologique. En outre, l'infection ou l'inflammation augmentent le nombre de globules blancs péroxydase positifs générant des dérivés actifs de l’oxygène qui modifient la composition des lipides de la membrane des spermatozoïdes, réduisant sa fluidité et sa capacité de fusion avec une réactivité et une capacité altérée de l’acrosome à fusionner avec la membrane ovocytaire (Comhaire et al. 1999). Les dérivés actifs de l'oxygène induisent des lésions oxydatives de l'ADN des spermatozoïdes, avec production excessive de 8-hydroxyzine-2-déoxyguanosine et mutagenèse (Chen et al. 1997). L'inflammation augmente aussi la production de nombre de cytokines telles que l'interleukine 1 (alpha et bêta), l'interleukine 6 et 8, et le facteur de nécrose tumorale (TNF), qui altèrent davantage la fonction des spermatozoïdes et leur capacité fécondante (Depuydt et al. 1996 ; Gruschwitz et al. 1996). L'inflammation chronique de l'épididyme peut induire une obstruction (partielle) au passage des spermatozoïdes avec oligo- ou azoospermie (Dohle et al. 2003). La rupture de la barrière hémato-testiculaire par obstruction provoque la formation d'anticorps anti-spermatozoïdes (Hendry 1986).

I.3.13.3 Signes cliniques et examens complémentaires L'interrogatoire révèle souvent un ou plusieurs épisodes de dysurie et/ou de pollakyurie, qui ont disparu spontanément ou après un court traitement par des antibiotiques ou des anti-septiques urinaires. Cependant, le patient peut ne pas se souvenir de symptômes urinaires aigus ressentis par le passé. Parfois, le patient mentionne des épisodes récidivants de douleur intrascrotale habituellement ressentie comme sourde et aggravée par la pression. Des symptômes éjaculatoires peuvent être observés tels qu'une réduction de la force ou du volume de l'éjaculation, une sensibilité douloureuse pendant ou immédiatement après l'éjaculation, ou une coloration sanglante de l'éjaculat. Enfin, des plaintes sexuelles peuvent être rapportées, dont une baisse de la libido et des sensations orgasmiques, ou même une dysfonction érectile.

I.3.13 Infection/inflammation des glandes sexuelles accessoires

L’examen clinique doit porter sur la palpation douce du contenu scrotal, en particulier de l’épididyme et du déférent. Toute tuméfaction ou nodosité doit être notée, ainsi que la douleur à la pression douce. L’examen rectal peut être pratiqué, mais une échographie endorectale ou transabdominale peut révéler des informations plus pertinentes. Un bilan sanguin peut montrer des signes d'infection, tels qu'un nombre augmenté de globules blancs, une vitesse de sédimentation augmentée ou des proportions anormales des globulines à l'électrophorèse. La recherche des anticorps circulants contre Chlamydia doit faire partie du bilan systématique d'une infécondité masculine. Le laboratoire peut détecter des anticorps anti-spermatozoïdes de classe IgG dans le sérum. L'analyse d'urine peut révéler une infection bactérienne ou une augmentation du nombre total de globules blancs, mais l'analyse d'urine après massage de la prostate fournit plus d'informations. Cependant, l'absence d'anomalies urinaires ne permet pas d'exclure une infection des glandes masculines accessoires, en particulier une épididymite. L'analyse du sperme est d'importance fondamentale pour le diagnostic. Le sperme doit être recueilli selon la technique décrite dans la section sur l'analyse du sperme, afin d'éviter la contamination par des cellules et des bactéries de la peau ou de l'urètre. Lorsque la spermoculture est effectuée pour le comptage et l'identification des bactéries, une dilution préalable de l'échantillon est nécessaire pour réduire la capacité bactériostatique du plasma séminal, du liquide prostatique en particulier. Le nombre de cellules rondes doit être compté et celles-ci doivent être différenciées en cellules péroxydase négatives, principalement des cellules spermatogénétiques, et globules blancs péroxydase positifs (WHO 1999). De plus, il est indispensable d'effectuer l'analyse biochimique du plasma séminal afin de mesurer les marqueurs de la sécrétion des glandes sexuelles, dont, par exemple, l'alpha-glucosidase pour les épididymes, l'acide citrique ou la gamma glutamyl transférase (ou le calcium ou le zinc) pour la prostate, et, si possible, le fructose pour les vésicules séminales. Enfin, la présence d'anticorps anti-spermatozoïdes sur les spermatozoïdes doit être recherchée au moyen, p. ex. du MAR test direct pour les IgG et IgA (WHO 1999).

I.3.13.4 Diagnostic et diagnostic différentiel Le diagnostic est accepté chez les patients qui présentent des anomalies de la qualité du sperme, oligo- et/ou asthéno- et/ou tératozoospermie, ou azoospermie qui combinent les anomalies classées dans les rubriques suivantes (Comhaire et al. 1980 ; Rowe et al. 2000) : A. Un antécédent d'infection urinaire, d'épididymite, de maladie sexuellement transmise, et/ou des signes cliniques : épididyme épaissi ou sensible, canal déférent épaissi, toucher rectal anormal B. Urine anormale après massage prostatique et/ou détection de Chlamydia trachomatis dans l’urine C. Anomalies de l'éjaculat :

73

– Nombre élevé de globules blancs péroxydase positifs – Culture avec une croissance significative de bactéries pathogènes – Viscosité anormale et/ou composition biochimique anormale, et/ou taux élevés de marqueurs inflammatoires ou dérivés actifs de l’oxygène très élevés Le diagnostic nécessite soit deux signes appartenant à des rubriques différentes, ou au moins deux signes de l'éjaculat sur chacun de deux échantillons de sperme successifs. Si des bactéries sont détectées, elles doivent être identiques dans les urines et dans le sperme, ou dans les deux échantillons de sperme. L'infection des glandes sexuelles accessoires de l'homme peut être associée à d'autres maladies telles que la varicocèle, dans ce cas un nombre moindre de globules blancs peut provoquer des lésions (Everaert et al. 2003), ou à un facteur immunologique, ou à une dysfonction sexuelle ou éjaculatoire. Ces maladies nécessitent une prise en charge adaptée et peuvent perturber la fécondité après le traitement de l'infection.

I.3.13.5 Traitement Le traitement de l'infection doit être le même que pour celle des voies urinaires. Cependant, une sécrétion anormale de la prostate induit un environnement alcalin dans cette glande, qui fera que les antibiotiques tels que la doxycycline ne seront pas concentrés et par conséquent inefficaces. Les quinolones de troisième génération (p. ex. ofloxacine et péfloxacine) sont concentrées à la fois dans les milieux alcalin et acide et par conséquent pénètrent bien dans la prostate et les vésicules séminales malades (Comhaire 1987). En cas d'infection par le streptocoque, les quinolones sont peu actives et le traitement par l'amoxicilline ou les céphalosporines peut être indiqué. L'infestation bactérienne sera souvent éradiquée, mais peut récidiver, parfois avec des pathogènes différents. Il peut être nécessaire d'ajouter un second traitement, à plus long terme par un autre antibiotique.

I.3.13.6 Résultats du traitement Alors que les bactéries peuvent être éliminées de la région urogénitale, les globules blancs peuvent persister plusieurs mois et les altérations fonctionnelles des glandes accessoires sont fréquemment irréversibles. Ceci implique que les processus altérant la capacité fécondante des spermatozoïdes restent actifs et que la fécondité n'est pas rétablie. Un traitement par suppléments alimentaires

I.3

74

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

contenant des anti-oxydants peut être nécessaire, et un traitement semblable à celui de l’oligozoospermie idiopathique peut être indiqué. Le taux de succès du traitement antibiotique des infections des glandes masculines accessoires en termes de conception spontanée est en général faible et non significativement meilleur que celui par placebo. Le traitement qui vise à éliminer les germes pathogènes est, cependant, indiqué pour des raisons de bonne pratique médicale et afin de réduire les risque de complications ultérieures, dont le cancer de la prostate (Roberts et al. 2004). Les lésions de la membrane et surtout de l'ADN des spermatozoïdes dues à l’oxygène pouvant persister après le traitement antibiotique, l'insémination intra-utérine et la fécondation in vitro donnent de mauvais résultats, et l'injection intracytoplasmique de spermatozoïde, bien que générant des pré-embryons peut échouer à donner une grossesse évolutive (Zorn et al. 2004). Un traitement attentif complémentaire et une approche holistique sont donc indiqués.

I.3.13.7 Pronostic Selon la localisation de l'infection ou de l'inflammation, le pronostic après traitement est variable. Alors que les effets des prostatites et des vésiculites sont moins graves, et que l'effet du traitement sur la fécondité est plutôt favorable, l’épididymite (chronique) provoque habituellement des lésions importantes et irréversibles de la qualité et de la capacité fécondante des spermatozoïdes (Vicari 2000). De plus, l’infécondité immunologique, qui est le résultat de la rupture de la barrière hématotesticulaire, est irréversible. Du fait du mauvais pronostic de la réparation de la fécondité, la prévention des maladies infectieuses est d’importance primordiale.

I.3.13.8 Prévention La prévention des maladies à transmission sexuelle et leur traitement immédiat, préviendra une infécondité ultérieure. Les infections récidivantes, en particulier à Chlamydia, se sont avérées être responsables d’effets désastreux irréversibles (Gonzales et al. 2004). Le tabagisme multiplie par quatre ou cinq le risque de prostatite et de propagation ultérieure de l'infection aux autres glandes sexuelles accessoires. De plus, la fumée de tabac génère des radicaux libres et des lésions toxiques des spermatozoïdes. L’abstinence du tabac est donc le facteur le plus important de prévention de l’infection des glandes masculines accessoires par les germes pathogènes urologiques courants. En outre, des épisodes d'infection urinaire relativement peu symptomatiques, survenant p. ex. après un épisode de diarrhée, peuvent ne pas être traités et finalement évoluer en in-

fection/inflammation chronique difficile à traiter, ou guérir. Par conséquent, tout épisode évocateur d'infection urinaire chez l’homme doit être traité de manière adaptée, en particulier par des quinolones, afin d'éliminer les germes pathogènes hébergés dans la glande prostatique.

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75

I.3.14 Facteurs endocriniens R. Weber

Messages clés L’hypofécondité masculine est rarement provoquée par des maladies endocrines. Bien que le dosage des hormones soit rarement nécessaire pour la classification de l’infécondité masculine, la FSH et l’inhibine B peuvent être des marqueurs utiles de la spermatogenèse. La concentration plasmatique de la testostérone doit être mesurée chez les hommes qui présentent des signes cliniques d’hypoandrogénie, mais elle peut être inférieure à la normale chez les hommes qui présentent une infécondité masculine sans aucun signe clinique. La mesure de la testostérone est également indiquée chez les hommes qui présentent une qualité du sperme anormale et une dysfonction érectile. Une concentration sérique élevée de FSH (et d’hormone lutéinisante, LH) associée à un taux sérique de testostérone inférieur à la normale sont le signe d’un hypogonadisme primaire (testiculaire). Une concentration sérique de FSH, LH et de testostérone inférieure à la normale est une caractéristique de l’hypogonadisme hypogonadotrophique (hypogonadisme secondaire). L’hypogonadisme hypogonadotrophique associé à l’hypofécondité masculine est traitée par les gonadotrophines ou l’hormone de libération des gonadotrophines pulsatiles (GnRH, trouble hypothalamique). L’hypogonadisme persistant requiert un traitement substitutif par les androgènes tout au long de la vie. L’hyperprolactinémie est une cause possible d’hypogonadisme.

I.3.14.1 Définition L'axe hypothalamo–hypophyso-testiculaire (HHT) est le système endocrinien le plus important chez l'homme. Une activité importante de l'axe HHT a lieu pendant la vie fœtale lorsque le testicule se développe, pendant les 6 premiers mois après la naissance et pendant la puberté. À l'âge adulte, les gonadotrophines, la testostérone et l'inhibine B sériques, sécrétées de façon pulsatile, reflètent la fonction testiculaire, et la FSH et l'inhibine B sont des marqueurs particulièrement utiles de la spermatogenèse (Pierik 1998 ; 2003). Bien qu'une fonction normale de l'axe HHT soit indispensable à une production de testostérone et à une spermatogenèse normales, les maladies endocrines de l’axe HHT responsables d’une fonction testiculaire subnormale sont rares. Les causes endocrines connues d'hypofécondité masculine comprennent l'hypogonadisme hypo- et hypergonadotrophique. L’incidence de ces troubles endocriniens

dépend, toutefois, fortement de la spécialité du centre qui prend en charge le patient. Dans une enquête sur 1549 hommes hypoféconds adressés à notre institut, l'hypogonadisme hypogonadotrophique (HH) a été diagnostiqué dans 3,4 % des cas. D'autres maladies du système endocrine telles que les adénomes hypophysaires sécrétant de la prolactine (PRL), l'hyper- et l’hypothyroïdie et l'hypercorticisme (maladie et syndrome de Cushing) peuvent avoir un effet négatif sur l'axe HHT, mais l'infécondité est rarement le premier symptôme de ces maladies. Le diabète n'a pas ou peu d'effets du diabète sur l'axe HHT. Cependant, les complications vasculaires et neurologiques, qui induisent une dysfonction érectile et/ou éjaculatoire, peuvent altérer de manière très importante la capacité de reproduction de l’homme diabétique. Les médecins doivent savoir penser à la possibilité de l'utilisation abusive des stéroïdes anabolisants, à des doses représentant 10 à 100 fois les doses thérapeutiques normales, afin d’augmenter les performances sportive (Chap. II.4.3f). L'utilisation de stéroïdes anabolisants peut induire une hypotrophie testiculaire, des anomalies des paramètres spermatiques et une infécondité. Dans ces cas, les taux de LH (et FSH) sont souvent faibles du fait de l'inhibition de l'axe HHT. L’effet des perturbateurs endocriniens sur le développement testiculaire au cours de la vie fœtale, et en fin de compte sur les anomalies des paramètres spermatiques, est encore mal connu (Weber 2002) (voir Chap. II.2.3). De plus, l'exposition à des perturbateurs endocriniens à l'âge adulte peut être une cause d'hypofécondité masculine, et les preuves s’accumulent pour dire que les perturbateurs endocriniens peuvent avoir un effet néfaste sur les fonctions reproductives masculines. Le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrophique (HH) est indispensable chez les patients inféconds, puisque ce diagnostic apporte une base rationnelle au traitement.

I.3.14.2 Étiologie et pathogenèse Le syndome de Kallmann (SK) est une affection génétique caractérisée par un HH, du à une perturbation de la sécrétion hypothalamique de la GnRH, et par une anosmie (Seminara 1998 ; Hu 2003). L'anosmie peut être révélée par interrogatoire et confirmée (préférentiellement) par des examens spécifiques. Le SK touche environ 1 homme sur 8000. Bien qu’il soit considéré comme une maladie héréditaire, les cas familiaux de SK sont rares. Cependant, l'identification du gène sous-jacent à la forme de la maladie liée au chromosome X (KAL-1) a ouvert la voie à la physiopathologie moléculaire. Au cours du développement embryonnaire normal, les neurones à GnRH migrent de l'épithélium olfactif nasal à la base de l’hypothalamus. Cette migration est perturbée chez les embryons qui présentent un SK lié à l’X.

I.3

I.3.14.3 Symptomatologie Afin de reconnaître les symptômes souvent discrets de l'hypogonadisme de l'homme infécond, la recherche méticuleuse des antécédents et un examen clinique soigneux fournissent des indices importants de l'origine du(des) problème(s). Les patients rapportent parfois une dysfonction sexuelle ou éjaculatoire. Cependant, en l’absence de symptômes d'hypogonadisme, des examens complémentaires sont nécessaires. Les patients qui ont un SK ou un HH idiopathique ont des taux de LH, FSH et de testostérone inférieurs à la normale. La réponse de la LH et de la FSH à la stimulation par la GnRH peut être diminuée, mais devient normale après « injection » de testostérone au patient. La réponse reste émoussée en cas de maladie de l’hypophyse (p. ex. adénome pituitaire). La plupart des autres maladies de l'hypothalamus et/ou de l'hypophyse, aboutissant à l’HH, ne sont pas diagnostiquées en premier lieu dans les centres d’infertilité. L'incidence des hyperprolactinémies dues à des micro- ou macroadénomes de l’hypophyse est inférieure à 1 % chez les hommes qui ont des problèmes de fécondité. Les microprolactinomes et les concentrations augmentées de PRL sérique qui en résultent ne sont pas toujours associés à un HH. Un macroprolactinome et des concentrations élevées de PRL induisent non seulement un HH mais aussi une altération de l'axe hypophyso-thyroïdien et de l'axe hypophyso-surrénalien. Cellesci pourraient ne pas être dues aux concentrations élevées de PRL, mais plutôt résulter de la perte de tissu hypophysaire du fait de la compression par la tumeur hypophysaire. L'infécondité (ou la dysfonction érectile) étant, dans la

FSH

Pourcentage

L'HH peut également être idiopathique (HHI) et est associé à une altération de la sécrétion de la GnRH. Les craniopharyngiomes, les méningiomes et les métastases d'autres tumeurs dans la région de l'hypothalamus, peuvent provoquer un déficit en GnRH. De même, la sarcoïdose, l'histiocytose, la tuberculose et l'hémochromatose peuvent provoquer un déficit en GnRH. Enfin, les fractures de la base du crâne, les lésions ischémiques et hémorragiques, ainsi que la radiothérapie peuvent provoquer une altération de la fonction hypothalamique ou interrompre la connexion hypothalamo-hypophysaire par section de la tige pituitaire. L’HH peut aussi être dû à des adénomes hypophysaires sécrétants et non sécrétants ; des maladies granulomateuses, des maladies vasculaires, une irradiation et des traumatismes peuvent avoir le même effet. Le principe des anabolisants est basé sur la suppression de la GnRH, de la LH et de la FSH et donc de la production de testostérone testiculaire. La concentration de testostérone circulante est environ 20 à 100 fois inférieure à la teneur en testostérone des tubes séminifères. Une diminution substantielle de la concentration intra-testiculaire de testostérone pendant l'utilisation d'anabolisants peut altérer la spermatogenèse et la fécondité.

80 60

63

40 20 0

25 12

< 2,0 U/L

2,0–7,0 U/L

> 7,0 U/L

LH

Pourcentage

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

79

100 50

16

5

0 < 1,5 U/L

1,5–8,0 U/L

> 8,0 U/L

Testostérone

Pourcentage

76

87

100 50

7

6

0 < 10,0 nmol/L

10,0–30,0 nmol/L

> 30 nmol/L

Fig. I.3.11. Pourcentage de 1379 hommes hypoféconds présentant des concentrations sériques inférieures à la normale (barre gauche), normales (barre centrale) et supérieures à la normale (barre droite) d’hormone folliculo-stimulante (FSH), d’hormone lutéinisante (LH) et de testostérone

plupart des cas, la seule raison qui pousse à consulter, il faut garder à l’esprit le fait qu’un nombre considérable de ces patients présentent, outre des paramètres spermatiques anormaux, des concentrations sériques subnormales inexpliquées de LH, FSH et de testostérone (Fig. I.3.11). Des concentrations de LH et de FSH supérieures à la normale (hypergonadotrophisme) reflètent évidemment une atteinte testiculaire, mais la majorité des hommes inféconds ont des taux sériques de gonadotrophines et de testostérone normaux malgré un spermogramme anormal. Bien que l’importance des dosages hormonaux en cas d’infécondité idiopathique ne soit pas totalement établie, ils peuvent constituer un plus pour une meilleure classification diagnostique. La mesure des concentrations d’inhibine B et de FSH fournit un aperçu raisonnable du niveau de la spermatogenèse. D’autre part, la testostérone et, à un degré moindre, la LH permettent une bonne estimation de la fonction des cellules de Leydig. La mesure en routine de la PRL dans le bilan d’une infécondité masculine en l’absence de tout autre symptôme, ne semble pas indiquée. L’hyperprolactinémie peut être causée par certains adénomes hypophysaires qui compriment la tige pituitaire, et ceci peut être observé chez certains patients en cas d’acromégalie. Une analyse plus approfondie des hyperprolactinémies est toujours indiquée, et le traitement par les agonistes de la dopamine est très efficace.

I.3.15 Oligo-asthéno-tératozoospermie sans cause démontrable (O-A-T idiopathique)

I.3.14.4 Traitement L'approche thérapeutique de l’HH est le traitement par les gonadotrophines [gonadotrophine chorionique humaine/gonadotrophine ménopausique humaine (hCG/hMG), FSH] ou par l’injection pulsatile de GnRH. Cette dernière par pompe d'injection portable. Le traitement par GnRH est inutile en cas de maladie hypophysaire. Le traitement par gonadotrophines débute habituellement par des injections d’hCG, qui stimulent la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig. Après normalisation de la concentration en testostérone dans le sang périphérique, le traitement par FSH urinaire purifiée ou FSH recombinante, ou par hMG, est ajouté au traitement par hCG. Ce traitement doit être administré pendant plusieurs mois, et jusqu'à 1 an peut être nécessaire pour obtenir une spermatogenèse de niveau raisonnable. En général, les patients qui présentent un hypogonadisme hypogonadotrophique « inné » n’obtiennent pas une concentration de spermatozoïdes normale, mais la capacité fécondante de leurs spermatozoïdes semble plutôt bonne. L'insémination intra-utérine, ou parfois la fécondation in vitro, peuvent être nécessaires pour obtenir une grossesse. En

cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique acquis, les résultats du traitement sont bien meilleurs, probablement en raison de la présence d'un plus grand nombre de cellules de Sertoli. Une fois l'objectif de fécondité atteint, le traitement doit être transformé en traitement de substitution par les androgènes. Le bénéfice du traitement permanent par substitution androgénique, en cas de taux sérique de testostérone inférieur à la normale chez les hommes ayant un hypogonadisme hypogonadotrophique, n'a pas encore été démontré, mais semble logique.

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I.3.15 Oligo-asthéno-tératozoospermie sans cause démontrable (O-A-T idiopathique) F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés Chez environ un homme sur quatre ayant une anomalie qualitative des spermatozoïdes et une oligo- et/ou une asthéno- et/ou une tératozoospermie, aucun facteur étiologique ne peut être identifié. Il est probable qu’une association synergique de facteurs internes et principalement externes (mode de vie, nutrition, environnement) soit impliquée. En cas d’oligozoospermie idiopathique avec FSH non élevée, un traitement anti-estrogènes par le tamoxifène augmente la concentration de spermatozoïdes et la probabilité de la conception. Une approche holistique des multiples facteurs associés à l’altération idiopathique de la qualité des spermatozoïdes doit être complétée par un apport d’alicaments. Une fois la qualité des spermatozoïdes optimisée, une insémination intra-utérine, ou, si nécessaire–une fécondation assistée, sont indiquées.

77

I.3.15.1 Définition de la maladie Le diagnostic d'oligozoospermie idiopathique est porté chez les hommes qui ont des fonctions sexuelle et éjaculatoire normales, des spermatozoïdes présents dans l'éjaculat mais à des concentrations inférieures à 20 millions/mL, et chez lesquels aucun autre diagnostic ne peut être porté. Le diagnostic d'asthénozoospermie idiopathique est porté si la concentration de spermatozoïdes est supérieure à 20 millions/mL mais la mobilité des spermatozoïdes est inférieure aux valeurs de référence, et qu'aucun autre diagnostic ne peut être porté. La tératozoospermie idiopathique signifie que la concentration et la mobilité des spermatozoïdes sont plus élevées que les valeurs de référence, mais que la proportion de spermatozoïdes de morphologie normale est inférieure à la valeur de référence (Rowe et al. 2000). Le diagnostic de cryptozoospermie idiopathique est porté chez les patients qui ont une concentration de spermatozoïdes extrêmement faible, pour laquelle aucun spermatozoïde n’est visible à l'examen du sperme mais avec quelques spermatozoïdes retrouvés dans le culot de centrifugation, et qu’aucun autre diagnostic ne peut être porté.

I.3

78

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Le terme idiopathique ne peut être utilisé que si un interrogatoire soigneux, un examen clinique et des examens complémentaires ont failli à détecter tout facteur causal. Il décrit un état diagnostiqué sur la base de critères d'exclusion.

I.3.15.2 Étiologie et pathogenèse

I.3

Par définition, il n’existe aucun facteur étiologique connu qui explique la qualité anormale des spermatozoïdes. Plusieurs hypothèses ont été développées, dont certaines ont été étayées par des preuves indirectes. Il a été postulé que certaines oligozoospermies idiopathiques étaient due à une obstruction partielle inexpliquée du transport des spermatozoïdes au niveau de l'épididyme (Jequier et al. 1983 ; Schoysman 1988, 1992). Cependant, la majorité de ces patients ont des antécédents d'infection des glandes accessoires, de réparation d'une hernie, ou de cryptorchidie (Dohle et al. 2003). De plus, l'obstruction partielle a été associée à des infections sino-pulmonaires chroniques dans le syndrome dit de Young (Handelsman et al. 1984). Ce dernier n'a, toutefois, plus été rapporté au cours de ces dernières décennies et semble avoir disparu spontanément. D'autres ont décrit une obstruction partielle associée à une varicocèle (Gerris et al. 1988 ; Belmonte et Martin 1998), mais ce cas ne doit pas être classé comme idiopathique. En outre, de nombreux patients qui présentent une oligozoospermie liée à une obstruction partielle ont des anticorps anti-spermatozoïdes dans le sérum, et doivent être considérés comme atteints d’une infécondité immunologique. Dans un certain nombre de cas, une subobstruction de l'épididyme a été authentifiée par exploration chirurgicale du contenu scrotal (Gunnarsson et Olsson 1995 ; Hendry 1986 ; Schreiber et al. 1990). Ce type d'intervention n'est pas recommandé dans le bilan d’une oligozoospermie idiopathique, du fait de son effet néfaste potentiel qui peut aboutir à une azoospermie définitive. D'autres cas présentent des anomalies du rete testis qui peuvent être révélées par une échographie soigneuse. De manière caractéristique, les structures du rete testis apparaissent distendues, probablement en raison d'un développement embryonnaire défectueux. Dans les études animales, l’administration de substances estrogènes-like pendant la grossesse peut induire cette affection (Sharpe et Irvine 2004). De même, un développement anormal du rete testis et des canaux efférents, qui provoque une oligo-, une crypto- ou une azoospermie chez l'homme, peut être dû à une malformation prénatale résultant de l’ingestion et de l’accumulation par la mère de substances perturbatrices des hormones. La production et la qualité des spermatozoïdes sont aussi influencées par des facteurs de mode de vie, professionnels et environnementaux, et ceux-ci peuvent même avoir des effets négatifs sur la fécondité de la descendance (Sharpe et Franks 2002). Les facteurs nutritionnels comprennent des apports caloriques inappropriés accompagnés, dans de rares cas, d’une extrême maigreur (IMC [indice de masse corporelle] < 19) ou, plus fréquemment, d’un surpoids (IMC > 25) ou

d’une obésité (IMC > 30). Ces conditions sont associées à une réduction du volume testiculaire. Il a été observé que les hommes inféconds consommaient moins de produits riches en acides gras essentiels du groupe des oméga-3 (Christophe et al. 1998), et des quantités excessives d'acides gras du groupe des oméga-6, avec une corrélation positive directe entre l'absorption de 18:3-oméga-3 (acide alpha-linolénique) et la concentration de spermatozoïdes et le pourcentage de mobilité progressive. De plus, en cas d’oligozoospermie idiopathique, la concentration en acides gras hautement poly-insaturés (acide eicosapentaénoïque, EPA et acide docosahéxaénoïque, DHA) dans la membrane des spermatozoïdes (Zalata et al. 1998) était plus faible, avec un stress oxydatif plus élevé que chez les hommes normaux. La production excessive d'estrogènes endogènes due à une activité accrue de l'aromatase dans le tissu adipeux (Mahmoud et al. 1998), ou à un apport nutritionnel relativement élevé de perturbateurs hormonaux estrogènes-like ou de métaux lourds provenant de l'environnement ou de l'activité professionnelle, est associée à une oligozoospermie idiopathique.

I.3.15.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires L'interrogatoire ne révèle habituellement aucune donnée qui s’y rapporte. À l'examen clinique, une obésité peut être observée et, en règle générale, le volume testiculaire et la palpation du contenu scrotal sont non informatifs. Les examens complémentaires ne révèlent aucune donnée remarquable. Les analyses sanguines et urinaires de routine ne montrent pas d'anomalies, mais la testostérone peut être dans les valeurs basses de la normale, et la LH n'est pas élevée. En dépit d'une faible concentration des spermatozoïdes, la FSH sérique n'est habituellement pas augmentée et l'inhibine B sérique peut être normale (Mahmoud et al.1998).

I.3.15.4 Diagnostic différentiel Il est d'importance capitale d'exclure tout facteur étiologique possible, puisque le diagnostic d’anomalie spermatique idiopathique n’est, par définition, applicable que si aucun autre facteur ne peut être détecté. Une attention spéciale doit être portée à l’exclusion d’une varicocèle petite ou infraclinique et de discrets facteurs congénitaux ainsi que génétiques (Chandley 1989 ; Chandley et al. 1989 ; Simpson et al. 1993).

I.3.15 Oligo-asthéno-tératozoospermie sans cause démontrable (O-A-T idiopathique)

I.3.15.5 Traitement Les interventions chirurgicales, même celles réalisées sous microscopie, pour traiter les prétendues obstructions partielles de l'épididyme, doivent être considérées comme obsolètes, à moins d’être associées à un prélèvement simultané de spermatozoïdes en vue d'ICSI (Hauser et al. 1995). Certains urologues préconisent une orchidectomie unilatérale en cas d'obstruction unilatérale (Hendry 1986) ou d'orchite non spécifique (Weidner et al. 2002). Cette approche ne semble pas acceptable à l'ère de la fécondation assistée, en particulier parce que cette dernière pathologie est mal définie. Le traitement doit viser à corriger des habitudes nutritionnelles inappropriées et d'autres facteurs tels que tabagisme, la prise de bains chauds, l’abus d’alcool et le mode de vie sédentaire. Un accompagnement attentionné peut être envisagé pour atténuer le stress. On a démontré que la consommation régulière d’un supplément nutritionnel contenant de l'huile de lin et des anti-oxydants était utile. Si, en dépit de ces mesures, la morphologie des spermatozoïdes reste très mauvaise (moins de 3–4 % de spermatozoïdes de morphologie normale), une FIV, par la technique de la microgoutte ou par ICSI, constitue la meilleure option pour résoudre le problème de fécondité. Si, en revanche, la morphologie des spermatozoïdes est supérieure à 4 % de formes normales, un traitement par 20 mg/jour de tamoxifène, un anti-estrogène, est indiqué chez les patients dont les taux sériques de LH et FSH ne sont pas élevés (Comhaire 1976). Certains auteurs ajoutent un androgène à la prise de tamoxifène (Adamopoulos et al. 2003), mais cela peut être inutile dans les cas où la concentration de testostérone endogène augmente significativement pendant la prise de tamoxifène. En général, le traitement par tamoxifène fait plus que doubler la concentration de spermatozoïdes, et améliore leur mobilité, mais a peu d'effet sur leur morphologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois pour qu’il exerce son plein effet. Après une période suffisamment longue de traitement par tamoxifène, on peut, une fois que les caractéristiques spermatiques se sont améliorées, utiliser l’insémination intra-utérine pour augmenter la probabilité de conception et raccourcir le délai à concevoir (Depypere et al. 1995). En cas d'échec de ce traitement, la FIV et l'ICSI sont indiquées.

I.3.15.6 Résultats du traitement Les techniques de reproduction assistée par FIV, peut être associée à l’ICSI, donnent un taux de bébé ramené à la maison d'environ 20 % par tentative, et de 35 % après quatre tentatives. Environ 30–35 % des couples ont une grossesse spontanée dans les 6 premiers mois du traitement par tamoxifène, associé ou non à de l'undécanoate de testostérone. Trois cycles d'insémination intra-utérine en cas de caractéristiques spermatiques dépassant les seuils requis, aboutissent à une grossesse normale chez 40 à 50 % des couples.

79

À condition que l'hyperstimulation ovarienne soit évitée, il n'y a pas d'augmentation de la prévalence des grossesses multiples (Claman et al. 2004).

I.3.15.7 Pronostic Les oligo-, asthéno- ou tératozoospermies idiopathiques modérées peuvent régresser spontanément quand des causes négatives externes ont été éliminées. Le taux de grossesse indépendant du traitement chez ces couples est supérieur à celui observé en cas de facteur étiologique démontrable. La durée d’infécondité et l'âge de la femme (Collins et Rowe 1989) sont ensemble les éléments qui influencent le plus le taux de grossesse indépendant du traitement et, par conséquent, le choix de la prise en charge.

I.3.15.8 Prévention L’altération spermatique idiopathique semblant associée à un style de vie non sain et à l'exposition à des facteurs environnementaux, améliorer le premier et éviter les derniers peut prévenir la survenue de l'altération. Éviter l'obésité, équilibrer l’apport en acides gras essentiels, arrêter le tabac et les drogues récréatives, limiter la consommation d'alcool et corriger la consommation inadéquate d'anti-oxydants peut prévenir la détérioration du sperme. Cela prendra des décennies avant que les composés environnementaux à effets perturbateurs hormonaux soient éliminés de l'environnement et des produits alimentaires. Cependant, leur absorption intestinale peut être réduite par des probiotiques apportant un ensemble de bacilles qui absorbent et métabolisent plusieurs xéno-estrogènes dans l'intestin.

I.3.15.9 Remarques L'approche concernant les cas d’altération spermatique idiopathique doit être adaptée à chaque couple. Une stratégie basée sur l'application immédiate des techniques de fécondation assistée va à l'encontre des bonnes pratiques médicales. En effet, les résultats de cette stratégie sont plutôt décevant, avec des taux de grossesse évolutive bien inférieurs aux attentes initiales. Le coût par grossesse est extrêmement élevé, et la santé de la descendance une préoccupation croissante (Comhaire 2000). Sauf en cas de très mauvaise qualité du sperme, il est indispensable d'essayer d'améliorer la fécondité naturelle du patient par l’utilisation d’une médication et d’une supplémentation alimentaire appropriées, ainsi qu'en modifiant le mode de vie. L'efficacité de cette dernière approche a été scientifiquement prouvée au-delà de tout doute raisonnable.

I.3

80

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Bibliographie

I.3

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81

I.3.16 Azoospermie G. R. Dohle

Messages clés Le dysfonctionnement testiculaire est la cause principale de l’azoospermie. La dysgénésie testiculaire est une cause importante de dysfonctionnement testiculaire et peut être expliquée par des facteurs génétiques et environnementaux intervenant précocement au cours du développement fœtal. L’azoospermie obstructive est une cause d’infécondité masculine potentiellement traitable et survient chez 15 à 20 % des hommes azoospermiques. Les investigations hormonales, l’échographie scrotale et le bilan génétique sont des outils essentiels à l’évaluation de l’homme azoospermique.

I.3.16.1 Définition L'azoospermie est l'absence totale de spermatozoïdes dans l'éjaculat. L'azoospermie doit être distinguée de l'absence de sperme provoquée par une dysfonction éjaculatoire, comme l'anéjaculation et l'éjaculation rétrograde (voir Chap. I.3.1). Le diagnostic est établi par analyse du sperme selon les recommandations de l'OMS (WHO 1999) ; l’absence des spermatozoïdes doit être confirmée par centrifugation du sperme à 3000 g pendant 15 min suivie d’un examen microscopique du culot.

I.3.16.2 Introduction L'azoospermie est observée dans 10 % des cas d'infécondité masculine, elle est provoquée par une insuffisance testiculaire chez la majorité des patients. Dans 20 % des cas, une obstruction bilatérale de l'appareil génital masculin est responsable de l'azoospermie (Hendry 1994). L'azoospermie a connu un regain d’intérêt, principalement en raison de nouvelles possibilités thérapeutiques dans l'azoospermie obstructive et dans certains cas d'azoospermie non obstructive. Grâce à l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) (Palermo et al. 1992), associée à l'aspiration microchirurgicale de spermatozoïdes épididymaires et à l'extraction de spermatozoïdes testiculaires, la parentalité biologique devient possible pour des couples pour lesquels la grossesse était auparavant impossible (Devroey et al. 1994). Cependant, ces techniques soulèvent aussi des questions en termes de sécurité d'utilisation de spermatozoïdes immatures pour les techniques de micromanipulation. Plusieurs maladies congénitales et anomalies génétiques, causes d’obstruction canalaire ou d'insuffisance testiculaire, peuvent être transférées à la génération suivante par l'ICSI. Notre connaissance de la génétique et de la physiopathologie de l'azoospermie est encore limitée et

d’avantage de recherches sur ce sujet sont nécessaires. Les progrès techniques actuels sont en avance sur la compréhension fondamentale des mécanismes de l'obstruction canalaire et de l'insuffisance testiculaire. I.3.16.2.1 Classification

Une classification de l'azoospermie peut être basée sur le caractère obstructif ou non. L'azoospermie non obstructive peut être subdivisée en plusieurs catégories étiologiques, selon l'aspect histologique observé sur la biopsie. Le Tableau I.3.8 résume les causes les plus fréquentes d'insuffisance testiculaire. L'azoospermie non obstructive est caractérisée par un hypogonadisme hypergonadotrophique : les deux testicules sont petits et la FSH élevée. Une biopsie testiculaire est nécessaire au diagnostic définitif d'insuffisance testiculaire (Johnsen 1970). Cependant, cette procédure n'est effectuée que pour éliminer une azoospermie obstructive, lorsque l'examen clinique et la FSH sont normaux. Le rétrocontrôle de la FSH dépendant de la fonction des cellules de Sertoli, un arrêt de maturation et même certaines formes d'aplasie germinale (syndrome des cellules de Sertoli seules) peuvent donc être présents avec des taux de FSH normaux. L'azoospermie obstructive est moins fréquente, elle est observée chez 15–20 % des hommes qui ont une azoospermie. Les causes fréquentes d'azoospermie obstructive sont résumées dans le Tableau I.3.9.

Tableau I.3.8. Classification des azoospermies non obstructives, en fonction des résultats d’une biopsie testiculaire 1. Hypospermatogenèse Idiopathique Cryptorchidie Médicaments, traitement cytotoxique Irradiation Maladies systémiques Hypogonadisme hypogonadotrophique 2. Arrêt de maturation Idiopathique (probablement d’origine génétique) 3. Aplasie germinale (syndrome des cellules de Sertoli seules) Idiopathique Traitement cytotoxique Irradiation Microdélétion du chromosome Y Autres anomalies génétiques 4. Sclérose des tubules séminifères Syndrome de Klinefelter Lésion vasculaire/torsion testiculaire Orchite virale (oreillons)

I.3

82

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité Tableau I.3.9. Classification de l'azoospermie obstructive par obstruction canalaire due à des causes congénitales et acquises 1. Obstruction épididymaire Forme congénitale Obstruction épididymaire idiopathique Formes acquises Post-infectieuse (épididymite) Post-chirurgicale (kystes épididymaires) 2. Obstruction du canal déférent Formes congénitales Formes acquises

I.3

3. Obstruction du canal éjaculateur Formes congénitales Formes acquises

Absence congénitale des canaux déférents Post-vasectomie Post-chirurgicale (hernie, chirurgie scrotale)

Kystes prostatiques (kystes müllériens) Post-chirurgicale (chirurgie du col vésical) Post-infectieuse

Les hommes qui présentent une azoospermie obstructive ont des testicules de taille normale et une FSH normale. À l'examen, on peut trouver une augmentation de volume de l'épididyme et parfois les canaux déférents sont absents, du fait de facteurs congénitaux ou d'une précédente chirurgie inguinale ou scrotale. Bien que des obstructions soient fréquemment présentes au niveau de l'épididyme en cas d’infécondité primaire, d’autres sites d’obstruction sont les canaux éjaculateurs et les canaux déférents. Chez 25 % des hommes ayant une suspicion d’obstruction, aucun spermatozoïde n'est retrouvé dans l'épididyme lors de l'exploration scrotale, ce qui indique la présence d'une obstruction intra-testiculaire.

I.3.16.3 Explorations I.3.16.3.1 Analyse du sperme Les analyses complémentaires du plasma séminal sont les dosages de l'alpha-glucosidase pour l'obstruction épididymaire et du fructose pour celle des canaux éjaculateurs. L’alpha-glucosidase, principalement produite par l'épididyme, est significativement diminuée en cas d'obstruction épididymaire. Le fructose, produit par les vésicules séminales, est diminué en cas d'obstruction des canaux éjaculateurs (OCE).

I.3.16.3.2 Examens hormonaux Les dysfonctions endocriniennes sont plus fréquentes chez l'homme infécond que dans la population générale, mais restent relativement peu fréquentes. Le bilan hormonal peut se limiter au dosage des taux de FSH, d'hormone lutéinisante (LH) et de testostérone. En cas d’azoospermie ou d’oligozoospermie extrême, il est important de distinguer les causes obstructives et non obstructives. Un critère prédictif raisonnable d'obstruction est une FSH normale avec deux testicules de volume normal.

Cependant, 29 % des hommes qui ont une FSH normale présentent un déficit de la spermatogenèse. Hypogonadisme hypergonadotrophique (FSH/LH élevés) L'hypogonadisme hypergonadotrophique est un trouble primaire du développement testiculaire avec une production élevée de gonadotrophines. Il s'agit d'une insuffisance isolée de la spermatogenèse qui n'est généralement pas provoquée par une perturbation du système endocrine. Les principales causes sont : Congénitales : syndrome de Klinefelter, anorchidie, anomalies enzymatiques de la synthèse des androgènes, cryptorchidie, Acquises : consécutives à une orchite, à une torsion testiculaire, à une castration, à un traitement cytotoxique Hypogonadisme hypogonadotrophique (déficit en FSH/LH) Les principales causes de taux bas de gonadotrophines dus à un dysfonctionnement de l'hypophyse ou de l'hypothalamus sont : Congénitales : un arrêt isolé de la sécrétion de FSH et de LH (syndrome de Kallmann, accompagné d’une anosmie), un arrêt isolé de la sécrétion de LH (eunuque fécond), un hypopituitarisme idiopathique, une puberté retardée Acquises : en général elles sont l'expression d'un trouble plus complexe de l'hypophyse ou de l'hypothalamus, ou d’une maladie iatrogène [agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et anti-androgènes]. Si un hypogonadisme hypogonadotrophique est suspecté, l'exploration doit comprendre une IRM de l'hypophyse. I.3.16.3.3 Analyses bactériologiques Une analyse bactériologique est indiquée en cas d’examen d’urine anormal, d’infections des voies urinaires, d’infections des glandes accessoires mâles (IGAM) et d’infections sexuellement transmises (IST). L’intérêt clinique de la détection de globules blancs dans un échantillon de sperme est à ce jour non déterminée. Associé à un volume d'éjaculat faible, ils peuvent être le signe d’une obstruction (partielle) des canaux éjaculateurs provoquée par une infection (chronique) de la prostate ou des vésicules séminales. Les infections génitales peuvent stimuler la production de dérivés actifs de l’oxygène toxiques pour les spermatozoïdes. La gonorrhée et l’infection par Chlamydia trachomatis peuvent aussi provoquer une obstruction du tractus génital. I.3.16.3.4 Bilan génétique Un nombre substantiel de troubles de la fécondité masculine, habituellement décrits comme une infécondité masculine idiopathique, ont en fait une origine génétique. Un certain nombre de ces troubles peuvent être détectés par une recherche approfondie des antécédents familiaux et l'analyse du caryotype.

I.3.16 Azoospermie

Ceci permettra non seulement un diagnostic, mais aussi un conseil génétique approprié. Ce dernier peut devenir très important du fait de l'arrivée de l'ICSI, car le trouble de la fécondité et la possible anomalie génétique correspondante peuvent être transmis à la descendance. Les anomalies chromosomiques sont plus fréquentes chez les hommes qui ont une OAT extrême et une azoospermie : l’anomalie des chromosomes sexuels la plus fréquente est le syndrome de Klinefelter (47XXY), qui touche environ 10 % des hommes chez qui une azoospermie a été diagnostiquée. Le syndrome de Klinefelter est caractérisé par une longueur disproportionnée des jambes, une gynécomastie et un hypogonadisme hypergonadotrophique. On observe parfois un phénotype eunuchoïde, et des troubles psychologiques. Les deux testicules sont très petits et présentent une sclérose tubulaire. Environ 60 % des patients ont un taux faible de testostérone qui nécessite un traitement androgénique substitutif au cours du vieillissement. En cas d’azoospermie ou de sperme de très mauvaise qualité, on peut parfois observer des translocations et des délétions chromosomiques qui peuvent être héréditaires et provoquer des avortements à répétition et des malformations congénitales dans la descendance. Il est recommandé que tout homme ayant moins de 1 million de spermatozoïdes par millilitre et candidat à l'ICSI subisse au moins un caryotype. En outre, en cas d'azoospermie ou d'OAT sévère, des délétions des protéines de liaison à l’ARN dans le chromosome Y (DAZ, RBM et SPGY) peuvent se produire et leur recherche est conseillée. La prévalence des délétions du chromosome Y est considérable (environ 5 %) dans ce groupe de patients. Les microdélétions du chromosome Y seront transmises aux fils qui seront donc également inféconds. En cas d’ICSI avec des spermatozoïdes recueillis chirurgicalement du fait d’un diagnostic d'absence congénitale bilatérale des canaux déférents (ABCD), les mutations du gène de la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (ABCC7) doivent être recherchées chez l’homme et la femme. En plus d'induire la fibrose kystique, ce gène est aussi associé à l’ABCD ; 85 % des hommes chez qui l'on a diagnostiqué une ABCD sont également positifs pour 1 ou 2 mutations du gène ABCC7. Si la partenaire est porteuse d'une mutation de ABCC7, selon la mutation en cause, la probabilité de naissance d'un enfant porteur de fibrose kystique ou d’ABCD est de 25 %. Le conseil génétique est recommandé dans ces cas.

83

I.3.16.3.5 Échographie

L'échographie permet la localisation des anomalies intrascrotales. En cas d'obstruction épididymaire, on peut observer une dilatation et des lésions kystiques de l'épididyme et du rete testis. Les canaux déférents peuvent être facilement identifiés par échographie. L'échographie couleur doppler du scrotum peut détecter une varicocèle chez environ 30 % des hommes inféconds. Une tumeur testiculaire peut être trouvée chez 0,5 % des hommes inféconds, et des microcalcifications testiculaires, une condition potentiellement prémaligne, sont détectées chez environ 5 % des hommes inféconds, en particulier chez les patients qui ont des antécédents de cryptorchidie (Dohle et Schröder 2000). Une échographie endorectale (EER) est indiquée chez les hommes ayant un petit volume d'éjaculat (< 1,5 mL) et des antécédents d’IGAM afin d’éliminer une obstruction des canaux éjaculateurs, provoquée par un kyste prostatique médian ou une sténose des canaux éjaculateurs qui peut survenir après une prostatite. L’obstruction des canaux éjaculateurs est caractérisée par une azoospermie ou une oligozoospermie sévère associée à un petit volume de sperme et des taux de fructose séminal diminués (Jarow 1996).

I.3.16.3.6 Biopsie testiculaire

Les indications de la biopsie testiculaire sont l'azoospermie en présence d'un volume normal des testicules et d’un taux normal de FSH. La biopsie est destinée à différencier l’insuffisance testiculaire de l’obstruction de l'appareil génital masculin. Les classifications pathologiques sont : L'absence de tubules séminifères (sclérose tubulaire) La présence de cellules de Sertoli isolées (syndrome des cellules de Sertoli seules) Un arrêt de la maturation : spermatogenèse incomplète, n’allant pas au-delà du stade de spermatocyte Une hypospermatogenèse : tous les types cellulaires sont présents jusqu'aux spermatozoïdes mais il existe une réduction évidente du nombre de spermatogonies qui se multiplient Un carcinome in situ du testicule peut être découvert, surtout en cas de microcalcifications des deux testicules et d’antécédent de tumeur testiculaire. Dans tous les cas, si une biopsie testiculaire est effectuée, la cryoconservation de tissu testiculaire est vivement recommandée afin de conserver des cellules germinales pour de futures ICSI (Fig. I.3.12).

I.3

84

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

AZOOSPERMIE Examen clinique FSH

AZOOSPERMIE OBSTRUCTIVE

AZOOSPERMIE NON OBSTRUCTIVE

Examen clinique normal

Volume testiculaire < 15 mL/testicule

FSH normale

FSH élevée

Options thérapeutiques :

I.3

Envisager l'extraction de spermatozoïdes testiculaires pour ICSI

Obstruction épididyme/déférent

Obstruction du canal éjaculateur ABCD

Volume séminal normal

Faible volume séminal

Faible volume séminal

pH normal

pH normal

pH < 7,0

Biopsie testiculaire

Envisager TURED *

Bilan génétique

ou aspiration de spermatozoïdes/ICSI

MESA (PESA)/ICSI

Normale

Anormale

TESE/ICSI

Exploration scrotale

Fig. I.3.12. Procédure diagnostique en cas d'azoospermie Réparation microchirurgicale (vaso-vasotomie ou vaso-épididymostomie), associée à MESA et cryoconservation des spermatozoïdes, pour être utilisés en ICSI en cas d'échec chirurgical. TESE = testicular sperm extraction (extraction de spermatozoïdes testiculaires) MESA = microsurgical epididymal sperm aspiration (aspiration microchirurgicale de spermatozoïdes épididymaires) PESA = percutaneous epididymal sperm aspiration (aspiration transcutanée de spermatozoïdes épididymaires) ICSI = intracytoplasmic sperm injection (injection intracytoplasmique de spermatozoïde) *TURED = trans-urethral resection of the ejaculatory ducts (résection transurétrale des canaux éjaculateurs)

Bibliographie Devroey P, Liu J, Nagy Z, Tournaye H, Silber SJ, Van Steirteghem AC (1994) Normal fertilization of human oocytes after testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 62:639 – 641 Dohle GR, Schröder FH (2000) Ultrasonographic assessment of the scrotum. Lancet 356:1625 – 1626 Hendry WF (1994) Azoospermia and surgery for testicular obstruction. In: Hargreave TB (ed) Male infertility. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 337 – 363 Jarow JP (1996) Transrectal ultrasonography in the diagnosis and management of ejaculatory duct obstruction. J Androl 17:467 – 472

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Chapitre I.4

Problème : dysfonction sexuelle

I.4

I.4.1 Dysfonction érectile T. B. Hargreave

Messages clés L’angoisse de performance est une cause contributive chez presque tous les hommes qui ont une dysfonction érectile (DE). Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) sont sans risque et peuvent être utilisés en première intention chez presque tous les hommes qui ont une DE. Chez les hommes âgés des pays développés, la maladie vasculaire est le facteur étiologique le plus courant. Tout homme se plaignant d’une DE doit avoir une recherche du diabète. On doit rechercher une atteinte coronarienne chez les hommes âgés ayant une DE, et les modifications appropriées du mode de vie doivent être recommandées en plus de tout autre traitement.

I.4.1.1 Définition de la maladie La dysfonction érectile (DE) est définie comme une rigidité pénienne insuffisante pour permettre des rapports sexuels. L’absence de rigidité pénienne peut être complète, partielle ou l’érection être prématurément perdue. En cas de perte prématurée de l'érection, le problème est classé comme DE si la perte de l'érection survient avant l'éjaculation. On peut attribuer un score à la gravité du problème en utilisant l'Indice International de la Fonction Érectile (IIFE).

existe une période de latence pendant laquelle la stimulation pénienne est inefficace ou moins efficace pour produire un orgasme répété. Des modifications de la fonction sexuelle surviennent avec l'âge. Chez l'homme jeune, l'érection et l'éjaculation peuvent se produire en 20–30 secondes et la période de latence est courte, mais avec l’âge, il faut plus de temps pour stimuler l'érection et la période de latence est plus longue ; les hommes âgés ont parfois des attentes irréalistes dans ce domaine. La période de latence varie selon les hommes, avec un faible pourcentage d'hommes ayant la capacité d'éjaculer de façon répétée sans période de latence significative ; ceci peut être lié aux taux de prolactine post-orgasmiques.

I.4.1.2.2 Fonction sexuelle et drogues

Les drogues telles que l'alcool, les barbituriques, la cocaïne, l'héroïne, la méthadone (Crowley et Simpson 1978) et l'opium peuvent provoquer une stimulation sexuelle initiale, mais l'effet chronique est de provoquer une diminution de presque tous les domaines de la fonction sexuelle, y compris une augmentation de la période de latence. Les effets secondaires sexuels néfastes sont un argument permettant d’inciter certains jeunes drogués à arrêter (Palha et Esteves 2002).

I.4.1.2.3 Problèmes anatomiques

I.4.1.2 Étiologie et pathogenèse I.4.1.2.1

Modification de la fonction sexuelle avec l'âge

La fonction sexuelle masculine normale implique l’érection pénienne, la sensation d'orgasme et l’éjaculation du sperme. Les différents réflexes qui coordonnent ces fonctions surviennent habituellement de manière synchronisée, mais ceux qui correspondent à l'érection pénienne sont indépendants des réflexes relatifs à l'orgasme et à l'éjaculation. L’orgasme et l’éjaculation sont ainsi possibles sans érection pénienne. Après l'orgasme

Les problèmes anatomiques peuvent être congénitaux ou acquis. Il est relativement rare qu’un homme qui présente une anomalie congénitale du pénis, consulte pour absence d'érections péniennes ; le plus souvent, le problème est manifeste pendant la petite enfance ou l'enfance du fait d'une anomalie visuelle évidente telle qu’un hypospadias, un épispadias ou une exstrophie. Cependant, les hommes jeunes qui ont un phimosis étroit peuvent ressentir des douleurs lors de l'érection et être trop gênés pour demander une aide médicale, ils peuvent par la suite présenter une insuffisance érectile. De même, les hommes jeunes dont la croissance des corps caverneux droit et gauche est déséquilibrée, ont une érection

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I.4 Problème : dysfonction sexuelle

fléchie, mais là encore ils peuvent être trop gênés pour demander de l’aide et ne consulter que quelques années plus tard pour une DE. En cas de déformation érectile, la situation est aggravée si le premier médecin consulté ne prend pas le problème au sérieux ou plaisante au sujet de l'affection, ce qui peut se produire, car généralement il n'y a rien ou peu à découvrir lors de l'examen du pénis au repos. Le médecin inexpérimenté peut dans ces circonstances rejeter la plainte du jeune homme comme frivole. La déformation acquise de l’érection associée à la maladie de la Peyronie peut s’accompagner d’une DE, en particulier chez les hommes âgés, en raison d'une maladie artérielle concomitante. De plus, ces patients peuvent être très anxieux car ils peuvent craindre que le trouble soit la manifestation d'une maladie grave, tel qu’un cancer, et cette anxiété peut suffir à provoquer une DE.

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I.4.1.2.4 Dysfonction érectile d’origine endocrinienne

Les causes endocriniennes comprennent l'insuffisance hypophysaire qui induit un déficit de sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) qui peut être primaire, ou secondaire à une tumeur hypophysaire, à une autre maladie hypophysaire ou à un traumatisme crânien avec section de la tige pituitaire. La DE peut aussi être associée à une hyperprolactinémie et à un prolactinome, ou à d'autres lésions de la selle turcique. L’insuffisance testiculaire avec faible production de testostérone peut provoquer une DE. Il existe une croyance selon laquelle le déficit en testostérone de l'homme vieillissant est la cause la plus fréquente de DE, et qu’elle peut être corrigée par un traitement androgénique, alors qu'en réalité la DE secondaire à un déficit androgénique est relativement rare par rapport à la DE d’origine vasculaire. Un certain nombre d'hommes âgés ont un déficit en androgènes, mais, si la constitution de ce déficit a été lente, seule une petite partie d’entre eux consultera pour des troubles de la fonction sexuelle du fait de l’absence de libido concomitante. Les hommes âgés qui présentent un DE de cause endocrine d’évolution rapide sont plus susceptibles de consulter. Ainsi, la majorité des hommes qui souffrent d’un cancer de la prostate nouvellement diagnostiqué traités par suppression des androgènes, rapportent une perte de libido et une DE (Metz et al. 1988). La réponse au traitement par inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) est améliorée si le déficit partiel en androgènes est également corrigé (Aversa et al. 2003), mais au-delà de 50 ans, avant de débuter un traitement androgénique, il convient d’éliminer un cancer de la prostate par un résultat normal du toucher rectal et du dosage de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), et par une surveillance du PSA au cours des 6 mois suivant le début du traitement. I.4.1.2.5 Dysfonction érectile d’origine vasculaire

La DE d’origine vasculaire est la cause la plus fréquente de problèmes d'érection chez l’homme âgé. Les facteurs de risque

Tableau I.4.1. Facteurs de risque de maladie coronarienne. Les mêmes facteurs de risque prédisent le dysfonctionnement érectile (DE) si ce n’est que la dysfonction érectile précède l'occlusion des coronaires d'environ 5 ans Facteurs de risque trois étoiles Angor typique Diabète Maladie vasculaire périphérique Facteurs de risque deux étoiles Hypertension Tabagisme Cholestérol total > 265 mg/dL (6,85 mmol/L) LDL cholestérol élevé (mauvais cholestérol) Facteurs de risque une étoile Âge supérieur à 65 ans Obésité Sédentarité Antécédents familiaux de maladie des artères coronaires Stress

des problèmes d'érection comprennent le surpoids, l’hypertension, le diabète et le tabagisme, ce sont les mêmes facteurs de risque que ceux des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux (Tableau I.4.1). La DE qui apparaît chez un homme de la quarantaine ou de la cinquantaine peut être le signe d'une insuffisance circulatoire et une bonne raison de contrôler l’état circulatoire, dont la tension artérielle, les lipides et cholestérol sanguins. Il existe des preuves selon lesquelles l'apparition d’une DE peut précéder une thrombose coronaire de quelques années, ce qui représenterait une opportunité permettant d’intervenir pour tenter de prévenir la thrombose coronarienne. Une autre cause d’origine vasculaire de la DE est la fuite veineuse. Bien que le diagnostic repose sur la visualisation par les rayons X de grosses veines de sortie pendant l’érection lors de la cavernographie, la physiopathologie réelle est l’insuffisance de la pression dans les corps caverneux permettant de refermer les sorties veineuses à travers la paroi des corps, souvent due à une fibrose partielle du muscle des corps caverneux ; la fuite veineuse est ainsi la manifestation d’une dysfonction des corps caverneux et non un problème veineux primitif. I.4.1.2.6 Dysfonction érectile d’origine nerveuse

Celle-ci est secondaire à toute affection des voies nerveuses reliant le système nerveux central (SNC) au pénis. Ces affections comprennent les lésions cérébrales (rares), les lésions de la moelle épinière dont la spondylose cervicale, la dysraphie d’un disque lombaire et de la moelle épinière (spina bifida et anomalies associées de la fusion spinale), les lésions du plexus pelvien après traumatisme du bassin et interventions chirurgicales pelviennes lourdes telles qu’une exentération pelvienne, la lésion des nerfs adjacents à la prostate après prostatectomie radicale ou irradiation, l’association à une neuropathie végétative (p. ex. dans le diabète), et enfin l’association à des maladies qui affectent les nerfs périphériques, telles que le diabète ; la sclérose en plaques est également en cause.

I.4.1 Dysfonction érectile

I.4.1.2.7 Fibrose des corps caverneux après inutilisation prolongée

Après une longue période de temps sans érection nocturne ou sexuelle, le muscle du corps caverneux est remplacé par du tissu cicatriciel. La fibrose est fonction du temps, et elle est l'une des explications de l'aphorisme « s’en servir ou la perdre ». Malheureusement, un fois le tissu fibreux formé, la pharmacothérapie devient moins efficace et la seule solution peut être la chirurgie d’implant pénien. Il est important d'éviter les longues périodes sans érection, et c’est pourquoi il est souvent utile de prescrire des inhibiteurs de la PDE5 en postopératoire de toute chirurgie pouvant provoquer une dégradation temporaire de la fonction érectile, en particulier après prostatectomie radicale mais aussi après résection transurétrale de la prostate (RTUP) ou d'autres opérations génitales.

I.4.1.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Les DE de l’homme jeune sont plus susceptibles d’être psychogènes, alors que celles de l’homme âgé sont plus souvent d’origine circulatoire. Lorsque la DE est associée à des affections endocriniennes ou neurologiques, le problème est habituellement mis en évidence par un interrogatoire soigneux. Un signe important chez un homme jeune est un début relativement rapide de la DE, dans ce cas il faut interroger le patient sur de possibles symptômes hypophysaires, tels que des troubles du champ visuel, ou des symptômes neurologiques, tels que des modifications de l’écriture, des problèmes de coordination et d’autres symptômes discrets. La DE est plus fréquente en cas de diabète sucré que dans la population générale, et toute DE doit bénéficier d’une recherche de sucre dans les urines. Le bilan initial comprend une anamnèse médicale générale, incluant tous les médicaments utilisés précédemment (prescrits ou non). L’examen clinique doit comprendre un examen général pour évaluer l’état endocrinien (virilisation, consistance testiculaire, gynécomastie) et un examen des organes génitaux. Un antécédent de galactorrhée ou sa découverte lors de l'examen sont fortement évocateurs de prolactinome. L’indication du toucher rectal reste controversée ; un protocole sans risque consiste à effectuer le toucher rectal chez tout homme de 50 ans ou plus, et chez tout homme de moins de 50 ans en présence d’un quelconque signe de dysfonction prostatique ou urinaire. Un examen neurologique complet est indiqué devant tout signe de maladie neurologique, mais n’est pas indispensable dans le cas contraire. La conservation des érections nocturnes et matinales, la préservation de la libido et la présence de testicules de taille et de consistance normales sont en général de bons indicateurs d’une probable normalité des taux hormonaux. En cas de suspicion de maladie hypophysaire, d'autres manifestations de déficit endocrinien, des modifications du champ visuel ou des

antécédents de lésion crânienne peuvent être présents. Les explorations comprennent l'évaluation formelle des champs visuels, la mesure de la LH et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et l’examen de la fosse pituitaire par imagerie par résonance magnétique (IRM). Bien que l’hyperprolactinémie soit peu fréquente, il est recommandé de mesurer la prolactine sérique dans tous les cas. En cas de suspicion d’insuffisance testiculaire, l'anamnèse est difficile du fait de l'absence de symptômes spécifiques ; p. ex. les plaintes de fatigue générale peuvent indiquer un insuffisance en androgènes, mais elles peuvent aussi être liées à des troubles aussi divers que la dépression et l’insuffisance cardiaque. Le bilan doit par conséquent débuter par une recherche des antécédents médicaux et un examen clinique complets. Il faut identifier les hommes qui ont pris des médicaments susceptibles de perturber la production naturelle des androgènes. Certains hommes jeunes prennent des stéroïdes anabolisants pour améliorer leurs performances sportives, et par rétroaction sur l'hypophyse, ceux-ci peuvent bloquer la stimulation des testicules par l’hypophyse. Si aucune maladie spécifique n’est identifiée, il est utile de demander au patient de remplir le Score des Symptômes de l’Homme Vieillissant. La testostérone doit être mesurée sur un échantillon sanguin prélevé le matin. En cas de résultat bas ou appartenant au quartile inférieur de la valeur normale, la mesure doit être répétée avec dosage de la LH, de la protéine de transport des hormones sexuelles et idéalement du taux d’albumine. Ces données permettent de calculer le taux d’androgènes libres qui peut être plus facilement réalisé en utilisant le calculateur de testostérone libre sur le site de l’ISSAM (www.issam.ch/freetesto.htm), mais de nombreux laboratoires fournissent l’indice d’androgènes libres. Dans certains centres, il est également possible de mesurer la testostérone libre, mais la méthodologie de laboratoire est complexe et le dosage n'est pas toujours disponible ou fiable. La coïncidence d’une testostérone inférieure à la normale et de symptômes évocateurs, à savoir un Score des symptômes élevé, suffit à justifier un traitement substitutif par les androgènes. La situation fréquente où des symptômes évocateurs sont associés à une valeur marginalement basse de la testostérone totale ou libre calculée est beaucoup plus problématique. En cas de suspicion de DE vasculaire, il convient de rechercher une douleur thoracique ou une claudication ; l'examen doit comprendre la mesure du poids et de la tension artérielle, ainsi que l’évaluation de la vascularisation des membres inférieurs et des pouls périphériques. Le début de la DE vasculaire précède en général d’environ 5 ans l'apparition d'autres maladies vasculaires, et il n’existe souvent aucun autre stigmate vasculaire particulier. Le plus souvent, les hommes appartenant à cette catégorie tirent profit d’un traitement par inhibiteur des PDE, et aucun examen supplémentaire n’est réalisé. Cependant, ceci peut représenter une occasion perdue d’identifier une maladie vasculaire à un stade plus précoce et d’instituer un traitement préventif. La question reste ouverte de savoir si on doit proposer un électrocardiogramme (ECG) et une épreuve d’effort à tout homme de plus

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de 50 ans chez qui ont suspecte une DE vasculaire. Une recherche plus fine de la composante vasculaire de la DE peut être faite par l’analyse du flux sanguin pénien en doppler couleur avant et après injection intracaverneuse ; cependant, on tend à réserver cet examen aux hommes qui ne répondent pas au traitement par inhibiteurs des PDE. L’anamnèse typique d'un homme présentant une fuite veineuse est la perte prématurée des érections, souvent précédée de plusieurs années d’inactivité sexuelle. Bien qu'il y ait une réponse initiale au traitement par inhibiteur de la PDE5, la perte prématurée de l'érection se poursuit. La cavernographie et les examens doppler montrent un influx artériel adéquat, mais des veines péniennes et des veines dorsales profondes distendues qui continuent à drainer du sang veineux tout au long du processus d'érection. Parfois une grosse veine unique est identifiée. Habituellement, la cavernographie est réalisée avec injection de prostaglandine pour induire l'érection, mais l'anxiété et l’augmentation du tonus sympathique peuvent donner de faux résultats en termes de diagnostic de fuite veineuse ; il a été rapporté que l’administration de 2 mg de phentolamine avec la prostaglandine permetttait d’identifier les vrais cas (Gontero et al. 2004). Une fistule artério-veineuse traumatique doit être suspectée chez les hommes qui développent une DE après une lésion pelvienne ou une chirurgie de l’urètre. Le diagnostic est fait par artériographie sélective avec cathétérisme des artères iliaques internes. La DE d’origine nerveuse n’est habituellement pas observée indépendamment des autres manifestations du trouble neurologique. Il existe presque toujours des antécédents de troubles vésical ou intestinal, ou des dysfonctions des membres inférieurs, etc. En général, le seul traitement de la DE d’origine nerveuse est le temps, mais si le problème persiste plus de 2 ans après la lésion, une amélioration ultérieure est improbable. La DE d’origine nerveuse peut être très sensible aux agents pharmacologiques, et l'injection d’une dose même infime de papavérine peut induire un priapisme. La DE est plus fréquente chez les diabétiques que dans la population générale. Elle est multifactorielle avec des composantes vasculaire et neurogène et des altérations de la fonction des fibres musculaires des corps caverneux. Outre la recherche en routine de sucre dans les urines, certains centres conseillent une mesure de la glycémie à jeun devant toute DE. Si cette procédure est adoptée, elle peut facilement être associée aux prélèvements sanguins matinaux pour la testostérone ou les lipides.

par la publicité et des publications sur la santé masculine, etc., le sujet étant devenu ainsi moins tabou que par le passé dans de nombreux pays. Quelle que soit la cause de la DE, elle est presque toujours associée à une anxiété de performance. Une partie du stimulus nécessaire à l'érection complète du pénis est la perception de l’érection, et l’absence de réponse pénienne à la stimulation sexuelle inquiète et cette inquiétude inhibe à son tour l’érection et aggrave le problème. Le traitement de première intention de la DE est un inhibiteur des PDE tel que le sildénafil (Viagra), le tadalafil (Cialis) ou le vardénafil (Levitra) et dans de nombreux cas, en particulier chez l'homme de plus de 50 ans, la majeure partie de l'efficacité de ces médications est liée au fait qu’ils brisent le cycle d'anxiété de performance en augmentant la réponse pénienne à la stimulation sexuelle. Il est très souvent possible de réduire la dose après quelques utilisations. Le succès du traitement par inhibiteur des PDE est tel qu'il est prescrit dans tous les cas avec un minimum d’examens, ce qui est dommage car il s’agit d’occasions perdues de pratiquer des examens simples tels que la recherche de glycosurie par bandelette urinaire et la mesure de la pression artérielle. Le traitement par inhibiteur des PDE est spécifique et a peu d’effets secondaires (Tableau I.4.2). Contrairement aux pratiques de prescription normales, certains andrologues conseillent de commencer le traitement par des doses maximales lors des toutes premières utilisations et, en cas de succès, de réduire alors la dose. Tableau I.4.2. Certains effets secondaires du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil Céphalées ressenties chez 16 % des hommes ; elles s’améliorent après une heure ou deux (possibles avec les trois médicaments) Des bouffées de chaleur sont ressenties chez 10 % des utilisateurs (possibles avec les trois médicaments) Dyspepsie (indigestion) 7 % (possibles avec les trois médicaments) Congestion nasale 4 % (possible avec les trois médicaments) Trouble de la vision 3 %. Vous pouvez ressentir une coloration bleutée des objets, une augmentation de la luminosité ou une vision floue. Si vous ressentez ces symptômes vous ne devez pas conduire de véhicule à moteur. Ces effets peuvent se produire dans les 2 h suivant la prise de sildénafil ou de vardénafil mais sont moins fréquents avec le tadalafil. Les anomalies de la vision peuvent durer une heure ou deux mais pas plus de 8 h (sildénafil et vardenafil) Douleurs musculaires et dorsales. Plus fréquentes avec le tadalafil

I.4.1.4 Traitement L'avènement des inhibiteurs des PDE tel que le sildénafil (Viagra) a révolutionné le traitement de la dysfonction sexuelle de l’homme. Ces médicaments sont le premier traitement d’utilisation facile efficace dans la plupart des problèmes de DE. Le marché de ces médicaments se chiffre aujourd’hui en milliards dollars par an, ce qui a incité l'industrie pharmaceutiqueà informer le grand public du problème de la DE, de la santé sexuelle,

D'autres effets secondaires sont : diarrhée 3 %, vertige 2 %, exanthème 2 % Cécité par neuropathie optique ischémique antérieure. Il n'est pas certain à ce jour que ceci soit un vrai effet secondaire mais récemment l'US Federal Drug Administration (FDA) a demandé d’inclure cet avertissement dans la documentation du produit. En juillet 2005 la FDA avait reçu des rapports concernant 43 hommes qui avaient développé une cécité. Sur ces hommes 38 prenaient du sildénafil, 4 du tadalafil et 1 du vardénafil, sur des milliards de prescriptions

I.4.1 Dysfonction érectile

Le rationnel en est que l’anxiété de performance est plus importante lors des premières utilisations, et qu’après avoir observé leur succès, des doses élevées d’inhibiteur des PDE ne sont plus nécessaires ; alors qu’en cas d’échec de doses minimales, l’anxiété de performance serait renforcée et inciterait à prendre des doses plus élevées avec moins de probabilité de succès. Il est important pour le succès du traitement que le patient comprenne comment agissent les inhibiteurs des PDE. Certains pensent que la prise du comprimé provoque l’érection ; il faut expliquer que le traitement n’agit que dans le contexte d’une stimulation sexuelle en amplifiant l'effet des impulsions nerveuses provenant du cerveau. On peut expliquer ceci en utilisant l’analogie avec l’augmentation du volume de la radio ou de la télévision : en l’absence de signal de radio ou télé, augmenter le volume ne sert à rien, de même, en l’absence de stimulation sexuelle, la prise du comprimé d’inhibiteur des PDE est inutile. Il faut expliquer que les comprimés n'ont pas un effet immédiat et que leur passage dans le sang prend environ 1 h. Cette absorption est retardée d’une autre 1 h si la prise des comprimés est proche d’un repas copieux. Les inhibiteurs des PDE agissent sur les voies nerveuses qui utilisent le monoxyde d'azote comme neuromédiateur. La principale contre-indication au traitement par inhibiteur des PDE est la prise simultanée de médicaments donneurs de monoxyde d’azote comme le trinitrate de glycéryle sublingual (GTN) ou le nitrospray. Ce sont des vasodilatateurs permettant de soulager l'angor. L'effet de l'inhibiteur des PDE et des médicaments donneurs de monoxyde d'azote étant cumulatif, une importante chute de la tension artérielle par vasodilatation générale peut se produire et provoquer un infarctus du myocarde ; les documents de prescription d'inhibiteurs des PDE doivent indiquer qu'ils ne doivent pas être utilisés en cas d'angor et de prise de médicaments donneurs de monoxyde d’azote. Le danger est identique en cas d'utilisation d'inhibiteurs des PDE et de nitrite d'amyle (poppers), qui est disponible dans certaines boites de nuit. Une autre mise en garde concerne l’hypotension posturale par utilisation simultanée d'inhibiteurs des PDE et d’alpha-bloquants ; ces derniers sont couramment prescrits en cas de troubles urinaires du bas appareil (TUBA) associés à une hypertrophie de la prostate. Les hommes âgés ayant une DE présentent souvent des TUBA ; avec toutes les précautions nécessaires, les inhibiteurs des PDE et les alpha-bloquants peuvent être pris simultanément. En-dehors de ces risques, les inhibiteurs des PDE sont très sûrs. Lors de la rédaction de ce texte, trois de ces composés étaient disponibles sur le marché et faisaient l’objet de revendication d’efficacité concurrente par les fabricants. Il a été montré que le tadalafil avait une durée d'action allant jusqu'à 48 h par rapport aux 12 h environ des deux autres composés. Ceci convient à certains hommes, en particulier en cas d’incertitude quant au moment de l’activité sexuelle. Par contre, et surtout dans le contexte d’une relation établie depuis longtemps, un effet plus court mais peut être plus intense du sildénafil et du vardénafil peut convenir à d’autres patients. Le sildénafil et le vardénafil ont un certain effet bloquant sur la PDE6, qui concerne le traitement de la lumière dans la rétine, et peuvent provoquer une altération tempo-

raire de la perception de la vision colorée pendant la durée de leur effet. Le vardénafil est plus puissant que le sildénafil et peut par conséquent être pris à une dose plus faible. Il est sage de conseiller aux hommes non habitués à ces prescriptions de ne pas conduire avant de bien connaître l’éventuel effet du traitement sur leur vision des couleurs. Chez des hommes jeunes qui présentent une DE et un phimosis serré, le traitement est la circoncision ou les inhibiteurs des PDE. Une explication du médecin traitant est souvent suffisante, mais un suivi ainsi qu’un conseil psychosexuel formel peuvent aussi s’avérer nécessaires. Le diagnostic est établi par l’interrogatoire, un examen clinique soigneux avec rétractation du prépuce, et, si nécessaire, photographies du pénis en érection. Le traitement d’une DE dans le cadre d’un diabète est constitué par les inhibiteurs des PDE et le contrôle du diabète, habituellement effectué par le diabétologue. La plupart des cas de DE partielle et de début récent répondent au traitement par inhibiteur des PDE. En cas d’échec, les traitements alternatifs comprennent les injections intracaverneuses de substances vasoactives, les systèmes érecteurs à dépression et, généralement en dernier recours, l’implantation chirurgicale d’une prothèse pénienne. Avant les inhibiteurs des PDE, les injections intracaverneuses constituaient le traitement de la DE le plus utilisé, en dépit de la nécessité d’apprendre à faire les injections. En réponse à ce besoin, des services de soins pour la DE gérés par des infirmières ont été mis en place dans de nombreux pays d’Europe. Les médicaments utilisés comprennent la papavérine, la prostaglandine et la phentolamine et, en France, le moxysilate ou des associations de ces médicaments. Les voies d’administration comprennent l’injection intracaverneuse et le dépôt intra-urétral. Le composé le plus disponible est la prostaglandine en raison d’un meilleur rapport de sécurité en termes d'efficacité contre le risque de priapisme, comparé à la papavérine. Lors de la prescription d’un traitement par injection, il faut être extrêmement attentif en cas de DE d’origine nerveuse en raison d’une sensibilité extrême à l’agent ; il est par conséquent prudent de débuter par une très faible dose, p. ex. 5 μg plutôt que par la dose initiale plus habituelle de 10 μg. Le principal risque des injections intracaverneuses est le priapisme, dont le traitement est décrit dans la Section I.7.4. La prévention du priapisme consiste à s'assurer que le patient comprend le risque, en particulier s'il fait lui-même ses injections à domicile. Si le patient envisage une activité sexuelle avec une nouvelle partenaire dans une situation particulièrement stimulante, il est souvent prudent de réduire la dose qui s’était avérée efficace en milieu hospitalier. Si l'injection est inefficace, c’est en général qu’elle a été faite à l’extérieur ou dans la tunique plutôt que dans la musculature caverneuse, il faut alors attendre 24 h avant de pratiquer une autre injection. Si l’érection dure plus de 2 h, une solution pour réduire la rigidité est de monter et descendre des escaliers, car l’augmentation du débit sanguin dans les muscles fessiers détourne le flux sanguin du pénis ; cependant, si l’érection dure plus de 5–6 h, le patient a alors besoin d’instructions

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I.4 Problème : dysfonction sexuelle

claires sur la façon de procéder, car cela peut être difficile ; en effet dans ce cas, le priapisme se produit souvent à la fin de la nuit, et le personnel des urgences peut ne pas être familier de ce traitement. La chirurgie vasculaire a été utilisée pour améliorer l’influx artériel, pour diminuer la fuite veineuse et pour corriger les fistules artérioveineuses post-traumatiques. L’artère épigastrique inférieure a été utilisée pour la revascularisation, mais les résultats sont en général peu satisfaisants, en particulier chez l’homme âgé du fait d’une maladie vasculaire généralisée concomitante. À l’exception des centres spécialisés et des hommes jeunes sélectionnés, les opérations de revascularisation ont été abandonnées par la plupart des cliniciens. Il y a plusieurs années, les fuites veineuses étaient fréquemment diagnostiquées et traitées chirurgicalement en liant les veines dorsales profondes. Le résultat initial de ces interventions était la restauration d’une érection chez 50 % des patients, mais les résultats à long terme étaient décevants car le traitement était basé sur une mauvaise interprétation de la physiopathologie sous-jacente et ne corrigeait pas l'anomalie sous-jacente de la fonction du muscle caverneux. La chirurgie de la fuite veineuse est maintenant moins souvent pratiquée mais est encore parfois utilisée en raison d’un taux de réponse de 50 % (Katzenwadel et al. 1993), en particulier si la cavernographie identifie une seule fuite veineuse. Les fistules artérioveineuses traumatiques sont rares et peuvent être difficiles à traiter. Les options thérapeutiques comprennent l'embolisation par cathétérisme sélectif via les artères iliaques internes (Fernandes Arjona et al. 2001) ou par intervention chirurgicale. La chirurgie implique la ligature des veines crurales profondes (Lue 1999), mais cela peut être difficile et il existe un risque de lésion des artères crurales. I.4.1.4.1 Érecteurs à dépression Le principe est simple. Le pénis est placé dans un cylindre qui est pressé contre le pubis pour créer un dispositif étanche, puis le vide est fait dans le cylindre pour que le pénis se remplisse de sang. Un anneau élastique est ensuite glissé du cylindre à la base du fourreau du pénis afin de garder le pénis gorgé de sang. Les érecteurs à dépression peuvent produire une rigidité suffisante pour la pénétration, mais l’anneau doit être suffisamment serré pour prévenir l’écoulement du flux san-

guin hors du pénis ce qui réduit souvent la sensibilité du pénis par compression nerveuse et empêche l’éjaculation externe. Ces problèmes limitent l'acceptabilité par le patient. La prudence est de rigueur lors d’utilisation de ce dispositif en cas de sensibilité réduite du pénis [diabétiques, paraplégiques (Denil et al. 1996), etc.] car l'anneau laissé en place trop longtemps peut provoquer une nécrose de la peau par pression. L’avantage des érecteurs à dépression est le contrôle total du traitement par le patient qui n’a pas besoin d’impliquer la profession médicale, puisque les dispositifs sont en vente libre. La plupart des rapports d’efficacité sont antérieurs à l'arrivée du sildénafil, mais même à l'ère du sildénafil, on trouve des hommes qui préfèrent les dispositifs à vide (Chen et al. 2001). Un article a rapporté un traitement combiné par sildénafil et érecteur à dépression chez les hommes qui présentent une réponse diminuée à une dose complète de sildénafil, et une plus grande proportion des hommes étaient capables d’obtenir la rigidité qu’avec le sildénafil seul (Chen et al. 2004). Il existe aussi un rapport sur l'utilisation d'un érecteur à dépression pour augmenter les résultats après insertion d'une prothèse pénienne (Soderdahl et al. 1997). Les érecteurs à dépression peuvent également être utilisés deux fois par jour pendant 15 min mais sans l’anneau de constriction pénienne afin d’essayer d’améliorer le flux sanguin dans le pénis. Dans certains pays, il existe des cliniques pour les érecteurs à dépression, mais ce type d'utilisation n'a pas été validé par essai clinique.

I.4.1.4.2 Prothèses péniennes Il existe deux types principaux de prothèse pénienne : gonflables et semi-rigides. Les meilleurs résultats sont obtenus avec les prothèses gonflables car l’effet est plus proche de la situation naturelle, le pénis étant semi-flaccide quand la prothèse n'est pas gonflée (Tableau I.4.3). Les dispositifs sont implantés dans les corps caverneux. Une fois cela fait, les corps caverneux sont en réalité détruits. Par conséquent, si le dispositif doit être enlevé, il n'existe aucun autre traitement disponible. Ces dispositifs tendent, par conséquent, à être réservés aux hommes dont le traitement médical a échoué. Il existe une variété de fabricants et de formats de prothèses différents. Les avantages et les inconvénients de la prothèse gonflable versus semi-rigide sont indiqués dans le Tableau I.4.4.

Type de prothèse

Nombre d’hommes

Suivi (mois)

Échec

Mentor Alpha 1 (Garber 1996)

150

Moyenne 19, intervalle 0–65

5 (3,3 %)

Ambicor (Levine et al. 2001)

131

Moyenne 43, intervalle 12–73

10 (7,6 %)

AMS 700cx (Carson et al. 2000)

372 (revue de cas)

Médiane 47,7, jusqu'à 134

14 % à 5 ans

207 (téléphone) Dura 11 malléable (Ferguson et Cespedes 2003)

94

14 % Moyenne 5,7

81 %

Tableau I.4.3. Résultats des prothèses péniennes

I.4.1 Dysfonction érectile

91

Tableau I.4.4. Avantages et inconvénients des prothèses péniennes gonflables versus semi-rigides Semirigide

Gonflable

Rigidité suffisante pour les rapports

Oui

Il existe une expansion en diamètre ainsi qu’en longueur

Flaccidité pénienne

La prothèse est en permanence semi-rigide mais malléable, le pénis peut donc être replié vers le bas

Bien que, dégonflé, le pénis soit relativement flasque, il n’est pas aussi flasque que normalement, en particulier lorsque des prothèses courtes sont utilisées du fait d’un pénis court

Temps opératoire

60–90 min

Dépend de la compétence de l’équipe opératoire ; 90 min ou plus

Coût

Moins coûteuse Environ 1000 €

Plus coûteuse Plutôt proche de 5000 €

Défaillance mécanique Certains types anciens de prothèse Les dispositifs peuvent fuir et il existe un taux de révision d’environ une sur se fracturaient mais c’est aujourd’hui cinq à 10 ans bien que grâce à des améliorations de conception des prothèses le très rare problème soit en diminution Bruit

Aucun

Des bulles d’air présentes dans le cylindre peuvent provoquer un couinement

Parties métalliques

Nombre de ces prothèses ont une armature en acier inoxydable ou en argent torsadé qui déclenche les détecteurs de métaux des aéroports

Dans certains modèles, la pompe de gonflage/dégonflage a un piston métallique mais de taille insuffisante pour déclencher les détecteurs de métaux

Perte prématurée de l’érection

Aucune perte de l’érection après éjaculation

Avec certains types de prothèse gonflable d’une pièce, une perte prématurée de l’érection peut se produire si le pénis est courbé de manière importante pendant les rapports

Érosion dans l’urètre ou à travers le gland ou la peau

Il s’agit d’un risque important chez les diabétiques dont la sensibilité est réduite

Le risque d’érosion est très inférieur à celui d’une prothèse rigide

Infection

Le risque péri-opératoire d’infection est bas parce que la surface de la prothèse est lisse et l’opération peu invasive

Le risque d’infection péri-opératoire est supérieur en cas de prothèse gonflable composée de plusieurs parties du fait d’une incision plus large et d’un temps opératoire plus long

Problèmes si une chirurgie prostatique est ultérieurement nécessaire

Problèmes possibles car la longueur de la prostate peut empêcher le passage d’un urétroscope autrement que par une urétrostomie périnéale

Avec le dispositif dégonflé une résection transurétrale de la prostate est habituellement possible

Utilisation de la prothèse

Il n’y a rien à apprendre

Le patient doit apprendre à utiliser la pompe de gonflage/dégonflage

I.4

I.4.1.5 Résultats du traitement Les taux de réponse aux inhibiteurs des PDE peuvent être prédits par le score de l’IIFE avant traitement. En cas d’érections partielles ou non soutenues, la réponse est bonne, avec plus de 90 % des hommes obtenant une érection suffisante pour la pénétration, et moins de 2 % d’arrêt du traitement pour effets secondaires. Toutefois, en cas de période prolongée sans activité sexuelle ni érection, des modifications irréversibles, telles qu’une fibrose des corps caverneux, sont possibles, et les résultats du traitement par inhibiteur des PDE sont moins bons. Néanmoins, en raison de la rareté des effets secondaires, il convient d’essayer ce traitement dans tous les cas sauf contreindication due à un traitement de l’angor. En Europe et en Amérique du Nord, la plupart des DE de l’hommes âgé sont d’origine vasculaire, et la plupart répondent aux inhibiteurs des PDE en cas d’érection résiduelle, quelle que soit son importance. La non-réponse est habituellement le signe d’une insuffisance circulatoire sévère avec ou sans fibrose caverneuse et bien que les traitements de seconde intention, comme

le traitement par injection ou par érecteurs à dépression puissent être efficaces, le rendement est décroissant en termes de réponse au traitement. Avant les inhibiteurs des PDE, le principal traitement médical était celui par injection, et en cas de résistance à la monothérapie, certains médecins ont composé des mélanges de plusieurs produits à dose maximale, mais cette approche a induit une réduction des marges de sécurité. L’association d'injections et de médicaments oraux ou de combinaisons de produits est anecdotique et, en l'absence de sécurité convenable et de données sur l'efficacité, ce traitement reste la responsabilité du médecin qui préconise ce protocole. La plupart des résultats de séries d’érecteurs à dépression sont antérieurs à l'arrivée du sildénafil. Entre 60 % et 80 % des hommes qui essayent ces dispositifs les trouvent utiles (Baltaci et al. 1995 ; Bodansky 1994). Diverses complications ont été rapportées, dont des nécroses cutanées (Meinhardt et al. 1990), une maladie de la Peyronie (Kim et Carson 1993), une hémorragie urétrale, une rétention de la peau scrotale et un gonflement caverneux (Ganem et al. 1998).

92

I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Une attention particulière doit être apportée aux hommes diabétiques ou paraplégiques qui ont une sensibilité réduite (LeRoy et Pryor 1994). L'utilisation de dispositifs implantables permet des érections suffisantes pour la pénétration, mais souvent les attentes des patients sont irréalistes. Les meilleurs résultats ont été rapportés quand les deux partenaires sont impliqués dans la décision de recourir à une prothèse. Parmi les hommes qui n’impliquent pas leur partenaire dans leur décision, environ 25 % n’utilisent jamais la prothèse, quelle qu’elle soit, dans le contexte de rapports sexuels. Il convient en général que les hommes qui recherchent un traitement de la DE discutent de leur projet thérapeutique avec leur partenaire. Des difficultés peuvent surgir quand un homme désire être traité dans le contexte d’une relation de longue durée, car la restauration de la fonction sexuelle n'est pas toujours bien accueillie par leur partenaire.

I.4.1.6 Prévention En Europe occidentale et en Amérique du Nord, la cause la plus fréquente de DE est la maladie vasculaire lorsque les hommes vieillissent. Les facteurs de risque de DE sont les mêmes que ceux de l’insuffisance coronarienne et d’autres maladies vasculaires : l'hypertension, l'obésité, le tabagisme, la sédentarité ainsi que les excès alimentaires et un régime riche en lipides. Il faut conseiller des habitudes de vie saines pour minimiser ces facteurs de risque. Il existe des preuves selon lesquelles les statines et une diminution du cholestérol préviendraient la maladie coronarienne, mais on ne sait pas s'il y a aussi un effet bénéfique sur la préservation de la fonction érectile. L’angoisse de performance est un facteur majeur après toute intervention chirurgicale impliquant les organes génitaux. Les problèmes post-opératoires peuvent être prévenus en donnant au patient des informations correctes au sujet des effets des interventions chirurgicales sur la fonction sexuelle, mais également en proposant après la chirurgie un traitement complémentaire par inhibiteur de la PDE5.

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93

I.4.2 Déformation érectile, dont la maladie de la Peyronie T. B. Hargreave

Messages clés La pénétration vaginale est généralement possible en cas de déformation angulaire inférieure à 30°. En général, la chirurgie doit être réservée aux déformations plus graves. Les patients qui envisagent la chirurgie doivent être avertis des risques, dont la déformation résiduelle, la rugosité de la paroi corporelle, les troubles du prépuce, la perte de sensibilité du gland et, chez les hommes âgés, l’altération de la rigidité. L’hypospadias et la courbure vers le bas doivent être traités par un chirurgien expert en chirurgie réparatrice urétrale. La correction chirurgicale de la maladie de la Peyronie doit être reportée jusqu’à ce que la phase aiguë douloureuse soit passée, habituellement 6-18 mois après le début de la maladie. Certains hommes âgés souffrant de la maladie de la Peyronie consultent parce qu’ils ressentent une boule et craignent un cancer. Dans ce cas une simple réassurance est suffisante.

I.4.2.1 Définition de la maladie La déformation érectile est définie par une forme, une direction ou une angulation anormales du pénis rigide en érection. L'affection doit être distinguée d'une incurvation ou d’une coudure dues à un manque de rigidité, qui font partie des manifestations du déficit érectile. La déformation peut être classée dans les déformations esthétiques qui ne perturbent pas la pénétration (angulations de moins de 5 à 20°), les déformations qui rendent la pénétration plus difficile mais pas impossible (angulations de 20 à 45°) et les déformations sévères qui rendent la pénétration impossible (angulation de plus de 45°). En général, les rapports sexuels sont possibles avec des degrés d’angulation vers le haut ou vers le bas plus élevés que les degrés d’angulation latérale.

I.4.2.2 Étiologie et pathogenèse La déformation de l'érection peut être congénitale ou acquise. La courbure congénitale (chordée) vers le bas (ventrale) avec ou sans déformation de rotation, est le plus souvent associée à un hypospadias, plus rarement, en l'absence d'hypospadias mais avec un urètre congénital court, ou très rarement à un déficit de peau pénienne ventrale (pénis palmé). La cause de l'incurvation vers le bas est le plus souvent une bande épaissie de tissus profonds par rapport à l'urètre

mais, plus rarement, il n’y a pas de bande tissulaire épaissie et l’urètre ou la tunique sont hypoplasiques. L’incurvation latérale congénitale est associée à une hypotrophie ou, très rarement, à une aplasie de l’un des corps caverneux. La déformation acquise est en général observée en association avec la maladie de la Peyronie, mais peut également être due à des traumatismes accidentels et chirurgicaux (p. ex. blessure par arme à feu et échec de chirurgie cosmétique).

I.4.2.2.1 Physiopathologie de la maladie de la Peyronie (Induratio plastica, maladie de Van Buren)

Il existe probablement plus d'une physiopathologie de maladie de la Peyronie, et le terme « maladie » est trompeur dans ce contexte. Dans certains cas, la maladie est associée à une maladie de Dupuytren et peut être le signe d’une maladie du tissu conjonctif élastique ou d’étiologie inconnue. Cependant, dans la plupart des cas de maladie de la Peyronie, il n'y pas de maladie de Dupuytren associée. On retrouve parfois des antécédents traumatiques, p. ex. manquer l'orifice vaginal avec compression du pénis en érection contre le pelvis suivie de douleur et parfois d’ecchymoses. Dans ce cas, la maladie de la Peyronie représente probablement une réaction à une fracture pénienne mineure. Dans d'autres cas, l'apparition est brutale et spontanée sans facteurs déclenchant évidents, ou être néanmoins provoquée par de petites hémorragies secondaires à des traumatismes mineurs, le vieillissement ayant rendu l’albuginée plus exposée aux traumatismes. Certaines données indiquent que la maladie de la Peyronie est plus fréquente chez l’homme âgé mais sexuellement actif, ce qui serait en faveur d’un facteur étiologique traumatique. Une plaque peut aussi représenter une complication du traitement d'une dysfonction érectile par injection de papavérine intracorporelle (Gingell 1988) et du traitement par prostaglandines (Chen et al. 1994). Quel que soit le processus initiateur, il se poursuit par une réaction inflammatoire douloureuse et le remplacement du tissu élastique par du tissu cicatriciel hyalinisé ou fibreux. À mesure que le tissu cicatriciel se développe, une boule devient apparente. La cicatrice est normalement limitée à la tunique albuginée du corps caverneux, mais elle peut s'étendre dans le septum entre les deux corps caverneux mais sans atteindre le tissu érectile. Une fois la cicatrice formée, il se produit à chaque érection une traction excessive au bord de la cicatrice qui peut provoquer des douleurs et créer des traumatismes de la paroi normale du corps caverneux au bord de la plaque et accroître cette dernière. La taille des plaques varie de quelques millimètres à la totalité de la face dorsale du fourreau. Une calcification peut se développer dans la plaque, stade ultime du processus inflammatoire.

I.4

94

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

I.4.2.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires

I.4

Le recueil des antécédents est important, car il peut être difficile de trouver des signes clinique sur un pénis flasque, en particulier chez les jeunes hommes qui présentent une anomalie congénitale. Il faut demander au patient depuis combien de temps il a cette déformation érectile et s'il existe des antécédents de traumatisme. Si le patient rapporte avoir toujours eu cette déformation, il s’agit d’un problème congénital. Les signes de la maladie de la Peyronie comprennent des antécédents de courbure douloureuse du pénis en érection. La douleur disparaît en général en 6–18 mois, mais la douleur est le signe que le processus inflammatoire est encore actif, que le processus n'est pas terminé et que la courbure pourrait s'aggraver. Le traitement chirurgical doit avoir lieu après la phase active, sinon, une angulation peut survenir après l'opération, et nécessiter une autre intervention. Certains hommes souffrant de la maladie de la Peyronie ont une maladie de Dupuytren associée, ou des antécédents de procédures chirurgicales pour maladie de Dupuytren. Les hommes souffrant de la maladie de la Peyronie ressentent une boule et craignent souvent qu’il s’agisse d’un cancer. Cette crainte, plus que la courbure, est la motivation qui pousse les patients à consulter ; une fois rassurés, un traitement complémentaire peut ne pas être requis malgré des angulations sévères. Il est donc important, lors de l'interrogatoire, d'explorer les motifs de la consultation du patient. D'autres causes d'angulation sont l'échec d'une chirurgie esthétique, p. ex. des procédures d'élargissement du pénis telles que l'injection de lipides, etc. Les hommes qui ont subi de telles procédures sont généralement embarrassés et peu disposés à donner des détails, notamment s'ils ont consulté des praticiens non qualifiés, et il est important d'éviter tout jugement pendant la consultation. À l'examen, des problèmes évidents, tels que l'hypospadias avec prépuce bifide, peuvent être décelés, mais le degré d'incurvation vers le bas provoquée par la chordée est généralement beaucoup plus grave que ce que l'on peut prévoir lors de l'examen du pénis flasque. D'autres signes rares comprennent des boules fibreuses sous-cutanées après implantation de substances étrangères, une inflammation autour de silicone liquide, etc. Cependant, le plus souvent, il n'existe pas de malformation visible. En cas de maladie de la Peyronie, une plaque circonscrite ferme ou dure peut être palpable, le plus souvent sur la face dorsale du pénis, mais les altérations peuvent être plus subtiles et il est souvent utile de demander au patient de désigner l'endroit où il ressent la boule. Le diagnostic différentiel de la maladie de la Peyronie comprend la courbure congénitale (pas de plaque palpable) et la phlébite dorsale (douleur sans déformation érectile). Très rarement, un cancer de la prostate peut métastaser dans les corps spongieux, mais, dans ce cas, la fermeté érectile est altérée, le pénis reste turgescent et il n'existe aucune plaque palpable en surface, mais plutôt une

induration générale, et on ressent une anomalie de la prostate. Il existe un cas de sarcome pénien dans la littérature (Moore et al. 1975). Ainsi, l'homme présentant une plaque sur la surface du corps érectile peut être complètement assuré quant à l’absence de tumeur maligne. Lorsqu’il est difficile de déceler quelque chose et en particulier chez l'homme jeune, le pénis doit être examiné en érection. Cela peut être réalisé en demandant à l'homme de prendre des photos à domicile de son pénis en érection en utilisant un appareil photo numérique ou Polaroïd. On peut aussi examiner le pénis en érection en clinique après injection intracaverneuse de prostaglandine ou d’un autre agent pharmacologique, et prendre des photos. Les photos doivent être prises dans deux plans différents pour montrer l’angulation vers le haut et l’angulation oblique. Si une chirurgie est proposée, il est important d’indiquer au patient qu’un certain degré d’incurvation résiduelle est possible. Le degré d'incurvation résiduelle possible après chirurgie peut facilement être montré au patient au cours de l'examen de son pénis en érection. Les photos peuvent être une aide lors de la chirurgie et constituent également une trace de la situation préopératoire en cas d’incurvation postopératoire résiduelle. De plus, avant d’administrer de la prostaglandine pour l'examen du pénis en érection, il faut obtenir le consentement du patient et bien l’informer que le médicament provoquera une érection qui pourra durer 1 ou 2 h. Il doit se rendre à la clinique avec des vêtements appropriés et être préparé à attendre que l'érection s'atténue. Il doit être averti du faible risque de priapisme et que si l'érection dure plus d'1 h, une marche active, p. ex. monter et descendre des escaliers, peut faciliter la détumescence.

I.4.2.3.1 Imagerie

L'échographie, le doppler couleur et l’IRM sont utiles pour confirmer le diagnostic et déterminer l'étendue des plaques de la Peyronie ou des bandes de tissu de chordée. L’IRM peut détecter l'extension septale des plaques de la Peyronie non visibles à l'échographie (Nicolai et al. 1996) et également des plaques à la base du pénis (Hauck et al. 2003). L’échographie est plus efficace que l'IRM dans la détection des calcifications, ce qui peut être utile à la planification de l'incision ou de l’excision de la plaque une fois la décision d'opérer prise. Une augmentation du contraste de la plaque après injection intraveineuse d’acide diéthylène triamine penta-acétique de gadolinium peut être le signe d'une inflammation locale active (Vosshenrich et al. 1995), ce qui n’a pas été reconnu par tous comme un signe différenciant une inflammation active d’une plaque mature. Actuellement, cette distinction est établie sur les douleurs que l'homme continue d'éprouver ou non. En général, l'IRM n'apporte rien de significatif par rapport à l'examen clinique associé à l’échographie, et l'utilisation d’une quelconque imagerie n'est d’aucune aide à la décision chirurgicale

I.4.2 Déformation érectile, dont la maladie de la Peyronie

(Ahmed et al. 1998), qui se base sur les désirs et l'invalidité du patient ainsi que sur la déformation observée à l'examen du pénis en érection. L'IRM et l'échographie peuvent faciliter la planification d’une chirurgie une fois la décision d'opérer prise, mais l'information supplémentaire apportée par l'IRM par rapport à l'échographie ne justifie pas actuellement le temps et le coût de l'IRM dans cette situation clinique.

I.4.2.4 Traitement I.4.2.4.1 Le traitement dépend de la gravité et de la cause du problème

Des traitements médicaux et physiques ont été utilisés dans la maladie de la Peyronie, en particulier dans la forme aiguë douloureuse lorsque la chirurgie n'est pas indiquée, mais ils n'ont pas de place dans le traitement de la déformation congénitale. Les traitements par voie orale comprennent l’agent anti-inflammatoire para-aminobenzoate de potassium (Potaba), la colchicine, la vitamine E (élimine les dérivés actifs de l’oxygène), la terfénadine (antihistaminique) et le tamoxifène. L’administration par injection locale dans la plaque a été utilisée dans le cas du vérapamil (Levine et al. 2002), de la dexaméthasone (Winter et Khanna 1975), de l'interféron alpha 2a (Polat et al. 1997) et de la collagénase. Les autres traitements qui ont été proposés comprennent l'irradiation (Mira et al. 1980) et la lithotripsie. Cependant, aucun de ces traitements non chirurgicaux n’a été suffisamment reconnu malgré les rapports positifs de séries d’essais unicentriques. Des essais cliniques prospectifs randomisés sont nécessaires pour évaluer certains de ces traitements, mais il est actuellement peu vraisemblable que l’un d'entre eux permette à une lésion de la Peyronie établie de redevenir une tunique albuginée normale et élastique ; par conséquent, le rôle principal de ces traitements se situe probablement au début du processus dans le but d’arrêter le phénomène et d’en prévenir la progression, ce qui rend l'organisation d’essais cliniques appropriés extrêmement difficile. Lorsque le processus douloureux de la Peyronie a duré 12 à 18 mois, la chirurgie est en général la seule option en mesure de modifier de manière significative la déformation angulaire du pénis en érection.

I.4.2.4.2 Déformation mineure

Des degrés mineurs de déviation latérale (< 20°) sont fréquents et ne gênent pas, en général, la pénétration. Il vaut mieux ne pas essayer de les corriger, car une chirurgie réparatrice peut ne pas améliorer le problème originel, et même l'aggraver. Certains jeunes hommes qui présentent des degrés mineurs de déviation latérale sont très préoccupés par ce problème, en particulier s'ils n'ont jamais eu de partenaire sexuelle. Ils peuvent être rassurés par une anamnèse et un examen clinique complets et une explication claire, mais il peut être nécessaire de dispenser des conseils sexuels. Dans cette situation, le pro-

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blème sexuel n'est probablement pas lié à la déviation mineure latérale du pénis en érection, mais plus aux préoccupations du jeune homme concernant sont image corporelle et sa sexualité, et il peut être très peu disposé à accepter une déformation quelle qu'elle soit. Néanmoins, le souhait d'un jeune homme de corriger une déformation mineure doit être comparé au risque d'aggravation de la déformation par l'intervention et au risque de raccourcissement pénien.

I.4.2.4.3 Déformation plus sévère gênant la capacité de pénétration

En cas de déformation plus sévère, le traitement chirurgical doit être envisagé, en particulier chez les jeunes hommes. Dans cette situation, la plupart des patients sont disposés à accepter un degré mineur de déformation résiduelle, car le résultat sera bien meilleur que leur situation pré-opératoire. Cependant, tous les hommes qui présentent une déformation pénienne ne souhaitent pas recourir à un traitement chirurgical correcteur. Certains hommes âgés souffrant de maladie de la Peyronie consultent parce qu’ils ressentent une boule et craignent un cancer. Dans cette situation, expliquer clairement le problème au patient et le rassurer peut être suffisant. Les facteurs à prendre en considération comprennent la complexité et le succès de la procédure chirurgicale, la rigidité de l'érection et l'invalidité due à la déformation. En général, chez les jeunes hommes, il faut tenter de corriger toutes les déformations érectiles, à l'exception des degrés mineurs, alors que, chez les hommes âgés, on doit également prendre en considération la qualité de la rigidité. Lorsqu'un homme âgé a une déformation angulaire secondaire à une plaque de la Peyronie et des signes d'altération de la rigidité érectile, une altération de la circulation pénienne est susceptible d'y être associée. La chirurgie de correction de la déformation angulaire aggrave en général tout déficit érectile et, dans cette situation, le choix est entre (1) une opération correctrice et une éventuelle absence de rigidité en postopératoire, malgré un traitement adjuvant par inhibiteur de la PDE, et, en cas d’échec, le besoin d'une seconde opération pour insérer une prothèse pénienne, et (2) le recours à une opération d'insertion de prothèse pénienne en tant que première intervention chirurgicale. Ces choix et les risques et bénéfices doivent être discutés avec le patient. En cas d’angulation vers le bas associée à un hypospadias, à un urètre court congénital ou à une chordée, le traitement chirurgical sera généralement entrepris pendant l'enfance pour ramener le méat urétral au bout du pénis. Parfois la correction de la chordée est insuffisante et une chirurgie ultérieure est indiquée, mais elle peut être difficile car il est généralement nécessaire de refaire l'urétroplastie pour gagner en longueur urétrale et les tissus sont souvent insuffisants. Ces patients doivent être dirigés vers un centre spécialisé en chirurgie réparatrice de l'urètre. Une fois prise la décision de tenter une correction chirurgicale de la déformation angulaire, il existe deux solutions chirurgicales différentes :

I.4

96

I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

soit enlever une partie de la paroi du corps sur le côté long, soit insérer des tissus ou du matériel de greffe sur le côté court, p. ex. une greffe de veine saphène. En cas de maladie de la Peyronie, cela peut comprendre l'excision de la plaque. En général, les techniques de greffe sont plus complexes du fait de l'incertitude concernant la durabilité de certains matériels de greffe ou de la nécessité de prendre la veine saphène interne au niveau de la partie supérieure de la jambe. Si le pénis est très long, il est souvent préférable de raccourcir le côté long car il y a moins de complications par rapport aux procédures de greffe. Quelle que soit la méthode de correction utilisée, il y a souvent un raccourcissement d'1 à 2 cm par rapport à la longueur de l'érection pré-opératoire et il faut donner une information pré-opératoire claire au patient à propos de ce qu'il peut espérer. L'accès chirurgical se fait par circoncision et écorchement ou par incision de la ligne médiane ventrale. Pour de plus grandes plaques, des plaques dorsales et des déformations plus étendues, l'incision chirurgicale habituelle pour permettre l'accès au corps caverneux est une circoncision et un écorchement du pénis et, dans des cas plus étendus, la réalisation d'un trou de la taille d'un bouton dans le pénis à travers une incision scrotale. Cet abord chirurgical permet l'accès à toute la longueur, ou presque, du corps caverneux et des corps spongieux. Il faut expliquer au patient que l'on effectuera une incision circulaire juste sous la couronne du gland et qu'il est possible que l'on pratique une incision secondaire sur la ligne médiane du scrotum. Le prépuce peut être conservé ou enlevé. Si le patient choisit de conserver le prépuce, il doit être conscient qu'il existe un risque important de problèmes postopératoires au niveau du prépuce et qu'une circoncision secondaire sera nécessaire à cause d'un phimosis, dans un nombre de cas non négligeable. Pour les plaques ventrales et les déformations mineures, l’incision alternative est celle de la ligne médiane ventrale. Elle présente l'avantage de ne pas nécessiter l'élimination du prépuce, mais l'exposition n'est pas aussi complète. Une fois le pénis écorché, le degré de déformation peut être réexaminé grâce à une érection induite par une solution physiologique et, si les photos n'ont pas encore été prises, il est sage de le faire pour les comparer avec des photos post-correction. La correction chirurgicale la plus fréquemment effectuée est l'intervention de Nesbit modifiée pour la maladie de la Peyronie, et une procédure très semblable peut être pratiquée en cas d’angulation congénitale due à un déséquilibre de croissance corporelle. Dans la maladie de la Peyronie, la correction chirurgicale ne doit pas être effectuée avant que la phase aiguë douloureuse ne se soit amendée ; dans le cas contraire, il existe un risque de progression après l'intervention. Il existe de nombreuses variantes techniques, dont la plicature ou le « double-breasting » de la paroi corporéale sans excision de la paroi corporéale ni excision d'une ou plusieurs ellipses de la paroi corporéale. Si une plicature ou une technique de double-breasting est utilisée, des sutures résorbables résistantes doivent être utilisés. Si une ou plusieurs ellipses sont excisées, des sutures non résorbables ou des sutures PDS peuvent être utilisées. Il peut être nécessaire de mobiliser le faisceau neurovascu-

laire. Les nerfs partent vers le gland. Plus la plaque est proche du gland, plus la mobilisation doit être latérale pour éviter d'endommager les branches latérales les plus latérales des nerfs. En cas de plaques ventrales, il peut être nécessaire de mobiliser l'urètre. Le plan entre l'urètre et le trigone du corps caverneux est très mince et il est facile de perforer la lumière urétrale, mais si cela est réparé à temps, il n'y a généralement aucune conséquence.

I.4.2.4.4 Technique de Nesbit

Une fois le corps caverneux exposé, la procédure de Nesbit (Nesbit 1965) implique de prendre un coin de la tunique albuginée du côté normal. Selon l'étendue de la courbure, il est souvent préférable de prendre plusieurs coins. Les variantes techniques comprennent les incisions parallèles sans enlever aucune partie de la tunique, ou simplement le placement de sutures non résorbables. Cette dernière technique provoque parfois une rechute spectaculaire si les sutures s'enlèvent ou craquent, ce qui induit une sensation de « cliquetis » et un retour brutal de la déformation ; il est donc probablement préférable d'employer une technique d’incision de la paroi de la tunique. La technique consiste à prendre un ou plusieurs coins de tissu et à utiliser des sutures PDS 3.0 pour rapprocher les bords ; elle a donné des résultats significatifs (Syed 2003). Une variante est l’amincissement de la plaque avec une fraiseuse en métal dur associé à une procédure de Nesbit (Liu et al. 2003), mais un suivi est nécessaire pour déterminer si cela produit des changements significatifs à long terme dans la plaque.

I.4.2.4.5 Excision de la plaque et technique de greffe

La procédure alternative plus étendue est l'incision ou l'excision de la plaque avec insertion de matériel de greffe. Les matériels de greffe utilisables comprennent les lambeaux de veine saphène interne, les greffes dermiques, la dure-mère, le péricarde de bovin ou les matériaux artificiels tels que le Gore-Tex. En règle générale, les matériaux artificiels n'ont pas d'aussi bonnes caractéristiques élastiques que les greffes veineuses, et les greffes dermiques et la dure-mère tendent à former de nouvelles cicatrices à long terme. Actuellement, les meilleurs résultats à long terme sont observés avec les greffes veineuses. Cependant, il peut être fastidieux de les prélever, car la procédure nécessite une incision séparée de l'aine et qu'il peut être nécessaire de coudre ensemble plusieurs longueurs de veine pour créer une greffe de taille convenable, ce qui rallonge l’intervention. Chez l’homme âgé qui a une quelconque prédisposition à une coronaropathie, l'utilisation de longues veines saphènes pour la correction d'une déformation du pénis peut réduire les possibilités de pontage coronaire. Diverses techniques de greffe peuvent être utilisées. Une longue incision périphérique avec des extrémités fourchues peut être utilisée avec une greffe de péricarde bovin (Egydio et al. 2004) ou une greffe créée avec plusieurs longueurs de veine. Une alternative, en particulier

I.4.2 Déformation érectile, dont la maladie de la Peyronie

si la courbure est située en plusieurs points, est de créer plusieurs incisions périphériques avec des extrémités fourchues et modifiées en forme de H, et d'insérer plusieurs greffes veineuses en différents points. La meilleure technique dans chaque cas dépend de la dureté et de l'étendue des plaques et du ou des sièges de l'angulation. Il peut être très difficile, sinon impossible, d'inciser et de coudre une greffe veineuse dans une plaque calcifiée dure comme de la pierre, ou il peut être très difficile d'exciser une très grande plaque. La solution appropriée doit être adaptée à chaque individu. De meilleurs matériaux de greffe, avec une meilleure élasticité à long terme, sont nécessaires. Le génie tissulaire est prometteur en ce qui concerne le développement de ces matériaux (Schultheiss et al. 2004).

I.4.2.4.6 Insertion d'une prothèse pénienne

En cas de maladie de la Peyronie sévère avec un certain degré de dysfonction érectile chez l’homme âgé, il peut être préférable d'insérer une prothèse pénienne pour redresser le pénis. Dans ce cas, il peut aussi être nécessaire pendant la procédure chirurgicale, de « fracturer » la plaque après l'introduction de la prothèse en la gonflant et en redressant de force le pénis ou d'exciser la plaque et d'insérer un greffon.

I.4.2.5 Résultats du traitement I.4.2.5.1 Traitements non chirurgicaux de la maladie de la Peyronie

Il n'existe pas de preuves selon lesquelles les traitements non chirurgicaux d'une plaque de la Peyronie établie entraîneront la régénération du tissu élastique normal de la paroi de la tunique. Cependant, l'utilisation de l’agent anti-inflammatoire para-aminobenzoate de potassium (Potaba) peut prévenir la progression de la maladie active (Carson 1997), mais les études randomisées contrôlées font défaut. Il est également difficile à absorber du fait du volume de la dose (12 g par jour) et de possibles troubles digestifs. La vitamine E est également souvent utilisée dans la phase aiguë car c’est un anti-oxydant dépourvu d’effet nocif, mais il s’agit essentiellement d’un traitement placebo. L’irradiation a été abandonnée. La lithotripsie permet un certain soulagement de la douleur, mais, après une méta-analyse des résultats de 17 centres, il a été conclu « que la douleur semble s’estomper plus vite après une ESWT (extracorporeal shock wave therapy, lithotripsie) que pendant l'histoire naturelle. L’effet sur la taille de la plaque et la courbure pénienne est moins impressionnant » (Hauck et al. 2004). Il a été rapporté que l’injection de vérapamil dans la plaque améliorait la douleur et la déformation mais les études randomisées contrôlées font défaut et le traitement n'a pas été largement adopté.

I.4.2.4.7 Quelle technique utiliser ?

La meilleure technique dépend de l'étendue et du siège de la plaque, et de l’existence d’un trouble circulatoire et d’une insuffisance érectile concomitants. La solution doit être individualisée et, par conséquent, l'andrologue qui entreprend la chirurgie correctrice pénienne doit être compétent dans un certain nombre d’opérations différentes, dont les opérations de type Nesbit, les procédures de greffe et l’insertion de prothèse pénienne. Il est préférable, après un échec de réparation d’un hypospadias, que la chirurgie correctrice soit effectuée par un chirurgien avec une expérience considérable et expert dans la chirurgie de l’hypospadias, et elle ne doit pas être effectuée par des andrologues n’ayant pas ce savoir-faire.

I.4.2.5.2 Résultats de la chirurgie

Bien qu’une évaluation standard de la courbure du pénis ait été proposée (Kelami 1983), aucun standard n’a été adopté et les divers centres ont des critères d’évaluation différents. Il est par conséquent difficile de comparer les résultats des différents centres. De plus, très peu de centres rapportent des résultats à long terme. La littérature indique que 70–80 % des hommes sont satisfaits des résultats des interventions de type Nesbit à 5 à 10 ans postopératoire. Moins de résultats à long terme après chirurgie de greffe veineuse ont été publiés, mais les résultats sont semblables (Tableau I.4.5).

Tableau I.4.5. Résultats des traitements chirurgicaux Référence

Type de procédure

Nb. d’hommes

Durée du suivi

Résultat

Ralph et al. (1995)

Nesbit

359

Cas depuis 1977–1992

82 à 90 % satisfaits

Savoca et al. (2000)

Nesbit

213

72 mois, moyenne

88 % satisfaits

Syed et al. (2003)

Nesbit

57

84 mois, médiane

76 % satisfaits

Schneider et al. (2003)

Nesbit modifiée

68

25 mois, moyenne

75 % satisfaits

De Stefani et al. (2000)

Greffe veineuse

8

Post-opératoire

87 % droits

Montorsi et al. (2000)

Greffe veineuse

50

32 mois, moyenne

80 % droits 94 % rigide

Porena et al (2002)

Greffe veineuse

12

1 mois

83 % droits

Chang et al. (2002)

Greffe veineuse

Variable

80 à 96 % droits 80 à 95 % rigides

Revue de séries

97

I.4

98

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Pour tous les traitements chirurgicaux, les effets secondaires non désirés comprennent :

I.4

Un phimosis si le prépuce est laissé in situ. Un raccourcissement de 1–4 cm selon la technique utilisée. En général, les techniques de greffe provoquent un raccourcissement moindre. On observe un certain raccourcissement après presque toutes les procédures. Il est important de discuter du raccourcissement dans le contexte d’une longueur pénienne normale car, pour la majorité des hommes, la technique de type Nesbit, qui est la plus simple, donne un bon résultat, et, dans le contexte d’une longueur pénienne normale, la longueur du raccourcissement ne perturbe pas la satisfaction de la partenaire ni la capacité de pénétration. Une angulation résiduelle mineure peut se produire à cause d’une fibrose pendant le processus de guérison ou du fait d'une correction insuffisante ou d’une sur-correction. En général, une angulation de moins de 30° est compatible avec la pénétration vaginale. Une sensibilité du gland réduite ou inégale peut survenir s'il faut mobiliser le faisceau dorsal, comme c'est souvent le cas avec les plaques de la Peyronie dorsales Irrégularité, rétrécissement ou bombement post-opératoire de la paroi corporéale. En cas de déformation pré-opératoire très sévère, la plupart des hommes sont heureux d’avoir une érection droite et toléreront une légère irrégularité de la paroi corporéale, mais il est sage d’avertir les patients du risque de cicatrice résiduelle sur le tissu ou d’une possible perception des matériaux de suture. La détérioration post-opératoire de la rigidité érectile. Les hommes souffrant de la maladie de la Peyronie ont souvent une insuffisance vasculaire associée, et le traumatisme de l'opération ou la modification de l'hémodynamique intracaverneuse (Grein et Schreiter 1996) peuvent l’aggraver, de sorte que bien que la déformation soit corrigée, les érections ne sont pas suffisamment fermes pour les rapports. Ce phénomène peut être évité par une sélection préopératoire minutieuse, et par l'utilisation d'une prothèse pénienne au lieu d’une chirurgie correctrice, dans les cas appropriés. Une anxiété de performance post-opératoire considérable est presque toujours présente, et il est raisonnable de prescrire des inhibiteurs de la PDE adjuvants au cours de la période postopératoire à presque tous les hommes, indépendamment de l'âge. La déception postopératoire peut être réduite par une information pré-opératoire de qualité et l’évitement des attentes non réalistes. Il n'est pas possible d'atteindre ou de retrouver une morphologie corporelle parfaite, mais l'objectif du traitement chirurgical est d’atteindre ou de restaurer un bon résultat fonctionnel.

I.4.2.6 Prévention On peut obtenir de bons résultats chirurgicaux par une sélection appropriée des traitements et en informant le patient, et si nécessaire sa partenaire, de manière complète sur ce qui peut et ne peut être fait, ainsi qu’en utilisant un traitement adjuvant post-opératoire par inhibiteurs de la PDE.

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I.4.3 Dysfonction éjaculatoire stadiazione della malattia di La Peyronie. Arch Ital Urol Androl 68 [5 Suppl]:97 – 100 Polat O, Gul O, Ozbey I, Ozdikici M, Bayraktar Y (1997) Peyronie’s disease: intralesional treatment with interferon alpha-2A and evaluation of the results by magnetic resonance imaging. Int Urol Nephrol 29:465 – 471 Porena M, Mearini L, Mearini E, Costantini E, Salomone U, Zucchi A (2002) Peyronie’s disease: corporoplasty using saphenous vein patch graft. Urol Int 68:91 – 94 Ralph DJ, al-Akraa M, Pryor JP (1995) The Nesbit operation for Peyronie’s disease: 16-year experience. J Urol 154:1362-1363 Savoca G, Trombetta C, Ciampalini S, De Stefani S, Buttazzi L, Belgrano E (2000) Long-term results with Nesbit’s procedure as treatment of Peyronie’s disease. Int J Impot Res 12:289 – 293 Schneider T, Sperling H, Schenck M, Schneider U, Rubben H (2003)

99

Treatment of penile curvature–how to combine the advantages of simple plication and the Nesbit-procedure by superficial excision of the tunica albuginea. World J Urol 20:350 – 355 Schultheiss D, Lorenz RR, Meister R, Westphal M, Gabouev AI, Mertsching H, Biancosino C, Schlote N Wefer J, Winkler M, Stief CG, Jonas U (2004) Functional tissue engineering of autologous tunica albuginea: a possible graft for Peyronie’s disease surgery Eur Urol 45:781 – 786 Syed Altaf H, Abbasi, Z, Hargeave T B (2003) Nesbit procedure for disabling Peyronies curvature: A median follow up of 84 months Urology 61:999 – 1003 Vosshenrich R, Schroeder-Printzen I, Weidner W, Fischer U, Funke M, Ringert RH (1995) Value of magnetic resonance imaging in patients with penile induration (Peyronie’s disease). J Urol 153:1122 – 1125 Winter CC, Khanna R (1975) (Peyronie’s disease: results with dermo-jet injection of dexamethasone. J Urol 114:898 – 900

I.4

I.4.3 Dysfonction éjaculatoire : éjaculation prématurée, éjaculation retardée, anéjaculation, éjaculation de faible volume, éjaculation rétrograde et éjaculation douloureuse T. B. Hargreave

Messages clés L’éjaculation prématurée est la forme la plus fréquente de la dysfonction éjaculatoire. Une partie des hommes souffrant d’éjaculation prématurée présentent une hypersensibilité innée du réflexe éjaculatoire. En cas d’absence d’éjaculation externe (antégrade), l’un des premiers examens à réaliser est celui de l’urine post-coïtale à la recherche de spermatozoïdes, car il permettra de distinguer l’éjaculation rétrograde de l’anéjaculation. Un faible débit urinaire et un écoulement lent et prolongé de l’éjaculat après l’orgasme signent un rétrécissement urétral. Une douleur à l’éjaculation peut être l’une des manifestations d’une lésion spinale incomplète.

I.4.3.1.1 Éjaculation prématurée

L’éjaculation prématurée est l’incapacité à contrôler l’éjaculation pendant un temps suffisamment long lors de la pénétration vaginale. Il n’existe pas de définition des termes temps suffisamment long, et les études menées en laboratoire sur les rapports sexuels humains normaux ont montré que l’éjaculation survenait après moins de 20 poussées coïtales chez la moitié des sujets (Masters et Johnson 1963). Pour des études à visées scientifiques, une définition pratique a été posée comme un temps de latence intravaginal (TLIV) de moins de 60 s. Celui-ci peut être évalué à l’aide d’un chronomètre. Il existe de nombreux autres outils d’évaluation (APA 2000 ; Rowland et al. 2001 ; Yuan et al. 2004).

I.4.3.1.2 Éjaculation retardée

I.4.3.1 Définition de la maladie La dysfonction éjaculatoire comprend l’éjaculation prématurée, l’éjaculation retardée, l’anéjaculation, l’éjaculation de faible volume, l’éjaculation asthénique, l’éjaculation rétrograde et l’éjaculation douloureuse.

L’éjaculation retardée signifie qu’une stimulation excessive est nécessaire à l’obtention d’un orgasme avec éjaculation. Il s’agit d’un diagnostic subjectif et il est difficile de distinguer à partir de quand le délai devient pathologique. Globalement, si un patient se plaint d’éjaculation retardée, sa plainte doit être prise au sérieux.

100

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

I.4.3.1.3 Anéjaculation

L’anéjaculation est l’absence complète d’éjaculation antégrade ou rétrograde mais avec conservation de la sensation d’orgasme.

I.4.3.1.4 Éjaculation asthénique

Il s’agit d’une plainte subjective. Dans les cas manifestes, il existe un antécédent d’absence de toute saccade lors de l’éjaculation au moment de l’orgasme, remplacée par un suintement de sperme pendant plusieurs minutes après l’orgasme.

I.4

I.4.3.1.5 Éjaculat de faible volume

La plainte d’une éjaculation de faible volume est auto-explicative, et bien que la plupart des hommes n’aient aucune idée de ce que devrait être un volume normal d’éjaculat, ils sont néanmoins capables de distinguer une diminution de leur volume d’éjaculat.

I.4.3.1.6 Éjaculation rétrograde

L’éjaculation rétrograde est l’absence totale ou parfois partielle d’éjaculation antégrade, avec la totalité ou parfois une partie du sperme passant dans la vessie. Le sperme est alors évacué plus tard avec l’urine.

I.4.3.1.7 Éjaculation douloureuse

Il s’agit d’une douleur ressentie dans le périnée, l’urètre ou le méat urétral pendant et parfois après l’éjaculation. Celle-ci se produit le plus souvent lors de prostatites et d’urétrites et s’accompagne souvent d’une miction douloureuse. Cette affection peut être ou non distinguable d’une douleur orgasmique, qui est généralement d’étiologie nerveuse et mal localisée.

I.4.3.2 Étiologie et pathogenèse I.4.3.2.1 Éjaculation prématurée

L’éjaculation prématurée peut être physiologique, psychologique, primaire innée ou secondaire à une hyperthyroïdie ou à une pathologie nerveuse ou pelvienne. L’éjaculation prématurée physiologique est courante lorsqu’un homme jeune rencontre une nouvelle partenaire, mais elle se résout habituellement d’elle-même par simple réas-

surance. L’éjaculation prématurée psychologique peut être associée à une pathologie psychosexuelle. Il existe une forte corrélation avec l’anxiété (Corona et al. 2004). On pensait autrefois que pratiquement toutes les éjaculations prématurées étaient psychologiques, mais plus récemment a été reconnue l’entité d’éjaculation prématurée primaire innée. Elle serait due à une diminution de la neurotransmission sérotoninergique, à une altération des récepteurs 5-HT2C ou 5-HT1A et à des taux plus élevés de leptine sérique (Atmaca et al. 2002). La leptine est une hormone produite par les cellules adipeuses qui interagit avec les voies sérotoninergiques du SNC. Un antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), le citalopram, a été utilisé pour traiter l’éjaculation prématurée, et provoque une réduction du taux de leptine dans le SNC, et réciproquement une éjaculation prématurée temporaire a été rapportée pendant 3–4 semaines après l’arrêt d’un traitement par l’antidépresseur citalopram (Adson et Kotlyar 2003). Des études expérimentales supplémentaires sont nécessaires (Atmaca et al. 2003). Une éjaculation prématurée secondaire a été rapportée suite à une lésion cérébrale traumatique (Simpson et al. 2003), en association avec l’hémodialyse (Aslan et al. 2003) et les prostatites (Screponi et al. 2001). I.4.3.2.2 Éjaculation retardée

Plus les hommes avancent en âge, plus le délai d’éjaculation s’allonge, ceci fait partie du vieillissement normal. Une éjaculation retardée pathologique peut être la conséquence de maladies qui provoquent une anéjaculation (voir la section suivante). I.4.3.2.3 Anéjaculation

La cause peut être psychologique, nerveuse, médicamenteuse ou obstructive. L’anéjaculation d’origine nerveuse est observée lors d’un traumatisme de la moelle épinière, de lésions de la queue de cheval, après une chirurgie rétro-péritonéale (p. ex. lymphadenectomie, anévrisme aortique, rein en fer à cheval), après une chirurgie colorectale, et en association avec la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques et la neuropathie végétative diabétique. Elle a été signalée chez un homme ayant un prolactinome (Rigaud et al. 1992). L’anéjaculation médicamenteuse peut être due à la prise d’antihypertenseurs, d’antipsychotiques, d’antidépresseurs et d’alcool. L’anéjaculation obstructive peut être due à une occlusion congénitale ou acquise des canaux éjaculateurs. Elle peut être due à un défaut de développement de la prostate ou des vésicules séminales, ou à une inflammation prolongée de la prostate avec fibrose, ou lorsque la prostate est remplacée par une tumeur. La maladie peut avoir des causes sociales ou religieuses. Certains jeunes hommes apprennent à se masturber sans éjaculation. Cela peut se voir chez les Juifs orthodoxes, dans le but de ne pas transgresser les lois religieuses basées sur l’histoire d’Onan

I.4.3 Dysfonction éjaculatoire

citée dans l’ancien testament, ou cela peut être la conséquence de pratiques sexuelles tantriques qui visent à augmenter le plaisir de la partenaire ou pour d'autres raisons de « santé ». La conséquence de ces pratiques est un déconditionnement du réflexe éjaculatoire, ce qui peut finalement causer une anéjaculation. Ce déconditionnement peut aussi parfois provoquer un orgasme douloureux, une hémospermie et une prostatite congestive.

I.4.3.2.4 Éjaculation asthénique Avec l’âge s’installe une réduction du tonus musculaire de la paroi urétrale dont l’une des manifestations est une propulsion réduite de l’éjaculation. Cela se produit également lorsque la musculature urétrale normale est endommagée, p. ex. en cas de pathologie urétrale telle qu’une sténose et un diverticule, et suite à une urétroplastie de substitution.

I.4.3.2.5 Réduction du volume de l’éjaculat La réduction du volume de l’éjaculat peut être due à un déficit en androgènes. Les sécrétions de la prostate et des vésicules séminales dépendent des androgènes et le volume de l’éjaculat est un bon indicateur d’une quantité suffisante d’androgènes. Le volume de l’éjaculat peut également être réduit en cas d’inflammation sévère de la prostate et des vésicules séminales au stade terminal.

I.4.3.2.6 Éjaculation rétrograde

L'éjaculation rétrograde peut être provoquée par toute situation cause de non fermeture du col vésical ou d’élévation de la résistance à l'apex de la prostate de sorte que la moindre résistance au passage du sperme est en direction de la vessie. L’éjaculation rétrograde d’origine nerveuse est due à des affections neurologiques qui provoquent une absence de fermeture du col vésical ou une spasticité du plancher pelvien ou les deux. Les affections en cause sont les lésions de la moelle épinière, de la queue de cheval, les dysraphies spinales, le syndrome de la moelle épinière bas insérée, et la fusion de la partie antérieure des corps vertébraux lombaires (en particulier lorsqu’une voie transpéritonéale est utilisée ; Sasso et al. 2003). Elle peut être due à l'interruption de la chaîne sympathique au cours de la chirurgie rétropéritonéale, p. ex. suite à une lymphadénectomie, à une sympathectomie ou à une chirurgie d'anévrisme aortique. Elle peut faire suite à l'interruption du plexus pelvien au cours de la chirurgie pelvienne, y compris les chirurgies colorectales et anales. Elle peut survenir au cours de maladies neurologiques généralisées telles que la sclérose en plaques et la neuropathie végétative du diabète (diabète juvénile). Divers médicaments perturbent la fonction du col vésical : les antihypertenseurs, les antagonistes des adrénorécepteurs

101

alpha-1, les antipsychotiques alpha-bloquants, p. ex. la thioridazine et le rispéridone (Shiloh et al. 2001 ; Loh et al. 2004) et les antidépresseurs. Une incompétence anatomique du col de la vessie peut être associée à des anomalies congénitales du trigone, dont l’hémi-trigone, et à des uretères ectopiques (Lee et al. 2000) suite à une chirurgie du col vésical, à une résection du col vésical et à une prostatectomie. Les obstructions à l'apex de la prostate peuvent être provoquées par des anomalies congénitales telles qu’une urétérocèle ectopique, des reliquats du sinus urogénital, une sténose de l’urètre membraneux et une hyperplasie du veru montanum. La maladie a aussi été rapportée chez un homme atteint d’une hypertension résistante aux médicaments et d’un phéochromocytome rétropéritonéal (Widjaja et al. 2000).

I.4 I.4.3.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires I.4.3.3.1 Anamnèse

Il faut demander à chaque patient si le problème est inné ou acquis. L’interrogatoire doit comprendre une anamnèse complète des antécédents médicaux, dont les maladies psychotiques ou dépressives, toutes les blessure ou opérations, dont les lésions spinales, du bassin ou du col, ou les opérations effectuées pendant l'enfance dont celles du tractus urinaire. Tout symptôme urinaire doit être noté, y compris un débit urinaire anormal et la présence d’un jet d'urine en éventail (les éclaboussures sont le signe d’une anomalie de l’anatomie urétrale). Tous les médicaments prescrits, ainsi que tout autre médicament ou autre traitement doivent être notés. Il est également important de se renseigner sur les abus d'alcool et de drogues. En outre et selon la plainte précise, des questions directes doivent être posées sur les sujets décrits ci-après.

Éjaculation prématurée

Dans les formes acquises, il faut poser des questions sur les symptômes suggérant une prostatite, en incluant les antécédents d'infections sexuellement transmises et leurs traitements.

Éjaculation retardée

Il s’agit d’une plainte subjective. Dans certains cas, le patient peut aller jusqu’aux dernières extrémités pour surmonter son problème, p. ex. l’utilisation prolongée d’un vibromasseur et d'autres techniques de stimulation mécanique. Il est important de savoir si le problème empire, car cela peut être le signe d’une lésion évolutive.

102

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Anéjaculation et éjaculation rétrograde

L’antécédent rapporté est celui d'absence d'éjaculation externe. Il faut préciser si l’orgasme est absent, il s’agit alors d’une anorgasmie, ou si l'orgasme est présent mais avec absence d'éjaculation externe. Il faut interroger le patient sur d’éventuelles émissions nocturnes. Si elles existent, et en l’absence d’autres maladies en cours, le problème est alors probablement celui d’une anéjaculation psychogène (Hovav et al. 1999). L’éjaculation rétrograde est le diagnostic le plus probable en cas d’antécédents de présence de matières troubles dans l’urine postorgasmique.

Éjaculation asthénique

I.4

L’antécédent caractéristique est l’absence de toute saccade lors de l’éjaculation remplacée par un suintement de sperme pendant plusieurs minutes après l'orgasme. Lorsqu'il existe aussi un antécédent de débit urinaire faible, une sténose urétrale est très probable. En cas d’antécédents de tuméfaction ou d’humidité du périnée, un diverticule ou une fistule de l’urètre peuvent être présents. Il peut exister des antécédents d'infection sexuellement transmise ou d'instrumentation urétrale.

Réduction du volume de l’éjaculat

La réduction du volume de l’éjaculat peut être interprétée comme une réduction de la force de l’éjaculation. Quand celle-ci est secondaire à un déficit en androgènes, d'autres stigmates tels qu’une libido réduite, des sueurs nocturnes, une asthénie, etc. peuvent être présents.

Éjaculation douloureuse

L'éjaculation douloureuse est habituellement associée à une inflammation de l’urètre ou de la prostate, alors que la douleur liée à l’orgasme est généralement neuropathique et associée à une lésion spinale ou pelvienne. Cependant, ces situations peuvent être difficiles à distinguer. Il faut prendre en compte toute infection sexuellement transmise antérieure ainsi que l’existence ou non d’une douleur urétrale à la miction ou de symptôme de prostatite tels que des douleurs sus-pubiennes et des mictions fréquentes et impérieuses. I.4.3.3.2 Examen clinique

L’examen clinique doit comprendre un bilan endocrinien et un examen des organes génitaux. Le prépuce doit être rétracté et le méat urétral externe inspecté, et toute modification inflammatoire doit être notée. L’examen rectal doit comprendre une évaluation du tonus anal et une palpation de la prostate à la recherche de toute douleur ou sensibilité anormale. L’examen neurologique doit comprendre l’évaluation des réflexes des membres inférieurs, des réponses plantaires et l'identification de toute perte sensorielle, y compris péri-anale et sacrée. Une

pression délicate des testicules doit provoquer une sensation désagréable, une réduction de cette dernière peut indiquer une neuropathie végétative. L’évaluation du tonus anal est faite en même temps que l’examen rectal. L’évaluation peut comprendre l’examen des réflexes crémastérien et bulbo-caverneux. La détection de toute anomalie recommande de pratiquer un examen neurologique. I.4.3.3.3 Examens de laboratoire et autres examens

L'éjaculation rétrograde peut être différenciée de l'anéjaculation par la détection de spermatozoïdes dans l’urine post-orgasmique. Il est parfois difficile de diagnostiquer une anéjaculation, en particulier chez les hommes qui ne se sont jamais masturbés. Dans ce dernier cas, on doit encourager l'homme à recueillir le sperme au cours d’un rapport sexuel normal avec un préservatif. Les autres examens peuvent comprendre une urétroscopie ou une urétrographie lorsqu’une sténose est suspectée. Il est important de noter que la mesure du débit urinaire n'est pas un indicateur fiable de sténose urétrale. L’anatomie pelvienne peut être déterminée par TDM ou IRM. L’anatomie de la prostate peut être établie par échographie endorectale ou par TDM ou IRM du bassin. La neurophysiologie pelvienne peut être étudiée par la mesure du potentiel évoqué du nerf sacré, mais ces tests neurophysiologiques ne sont que très peu utilisés en pratique car ils sont peu fiables (Desai et al. 1988) et ne modifient généralement pas la prise en charge.

I.4.3.4 Traitement Chez tout patient souffrant de problèmes d’éjaculation, la première approche est de traiter toute maladie sous-jacente en cours, p. ex. s'assurer du bon contrôle du diabète chez un diabétique, traiter une prostatite, etc. Toute médication susceptible d’être à l’origine du problème doit être interrompue, si possible, ou substituée. Le traitement dépend aussi de la nature du trouble de l'éjaculation et du souhait de l'homme de retrouver sa fécondité, de normaliser sa fonction sexuelle ou les deux. En termes de fécondité, il est souvent approprié, à un stade précoce du traitement, de discuter avec le patient et sa partenaire des techniques d'insémination à domicile, et des techniques de récupération de spermatozoïdes telles que l’aspiration microchirurgicale de spermatozoïdes épididymaires (MESA), car le traitement de l’anomalie sous-jacente au trouble de l’éjaculation peut échouer ou prendre du temps. En outre, le traitement dépend de la nature du trouble éjaculatoire. I.4.3.4.1 Traitement de l’éjaculation prématurée

Le traitement de l'éjaculation prématurée (EP) dépend de sa nature, innée ou acquise.

I.4.3 Dysfonction éjaculatoire

103

Tableau I.4.6. Traitement de l’éjaculation prématurée non psychogène par ordre d’efficacité Rassurer le patient Technique du squeeze

Les ISRS sont plus efficaces que le squeeze (Abdel-Hamid et al. 2001)

Crème ou aérosol anesthésique local appliqué 15–20 min (mais pas plus longtemps) avant le contact sexuel (Atikeler et al. 2002)

Topique anesthésique plus efficace qu’une crème placebo inerte dans les essais en double aveugle (Busato et Galindo 2004)

Traitement à la demande par ISRS Traitement quotidien par ISRS ou tricycliques

La méta-analyse des études de 1973 à 2003 a montré que l’efficacité globale de l’ISRS paroxétine était supérieure à celle de la sertraline et de la fluoxétine et de la clomipramine, un tricyclique (Anafranil) (De Stefani et al. 2000)

Association d’un anesthésique topique et d’ISRS

L’association d’un anesthésique local et de la fluoxétine s’est révélée plus efficace que la fluoxétine seule (Atan et al. 2000)

Dans les formes acquises ou récentes d’EP, le traitement peut procéder par paliers (Tableau I.4.6), selon la gravité du problème. Dans les EP innées, on opte soit pour un anesthésique topique soit pour des médicaments car la réassurance et la technique du squeeze sont inefficaces. Actuellement, le principal traitement médicamenteux repose sur les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et la clomipramine tricyclique, mais les effets secondaires du traitement médicamenteux peuvent être désagréables : somnolence au moment des rapports sexuels avec les ISRS, et nausées le lendemain de la prise de clomipramine. Le traitement médicamenteux est en évolution, et il a été suggéré que le médicament le plus efficace était probablement l’association d’une stimulation du récepteur 2c de la 5-hydroxytryptamine (5-HT) et d’un inhibiteur du récepteur de la 5-HT1A. Malgré l’absence de publication, des rapports anecdotiques indiquent que les inhibiteurs de la monoamine oxydase sont efficaces dans certains cas d’inefficacité des ISRS (F. Comhaire, communication personnelle).

pulsion lors de l'éjaculation et sur la présence d’un égouttement d’urine post-mictionnel.

I.4.3.4.2 Traitement de l'éjaculation retardée et de l’anéjaculation

Lorsque la dysfonction éjaculatoire est due à une lésion du nerf pelvien, une certaine récupération peut se produire, mais qui évoluera peu après 2 ans. Il n’y a pas de récupération après lésion médullaire. Une fécondité peut presque toujours être restaurée, mais le rétablissement d’une fonction sexuelle normale est beaucoup moins probable.

Il n'est souvent pas possible de corriger toutes les anomalies sous-jacentes, p. ex. celles dues à un curage ganglionnaire rétro-péritonéal, et dans de tels cas les résultats du traitement ne sont pas bons. Si les segments lombo-sacrés de la moelle épinière sont intacts, l’utilisation d’un vibromasseur (Sonksen et Ohl 2002), appliqué au niveau du frein et réglé à 100 Hz et 6000 vibrations par minute (Everaert et Oosterlinck 1997) peut être utile. L’électro-éjaculation permet d’obtenir du sperme chez 90 % des hommes (Lucas et al. 1991), et a remplacé l’ancien traitement par la physostigmine (Blockmans et Steeno 1988). L'électro-éjaculation est décrite dans le Chap. I.3.1. Le massage prostatique permet de recueillir du sperme chez des hommes ayant une anéjaculation psychogène (Hovav et al. 2000) et, lorsque cela est possible, ceci est plus facile à réaliser d’un point de vue logistique que l’électro-éjaculation qui nécessite une anesthésie générale. En cas d’éjaculation asthénique, les anomalies sous-jacentes, telles qu’une sténose urétrale, doivent être corrigées. Les hommes âgés sans anomalie sous-jacente doivent recevoir une explication claire sur le relâchement urétral lié au vieillissement et à l'effet que celui-ci peut avoir sur la réduction de la force d’ex-

I.4.3.4.3 Éjaculation rétrograde

Les traitements de restauration de l’éjaculation antégrade comprennent les substances stimulatrices des récepteurs alpha telles que l'éphédrine et l’amézinium (un agent antihytertenseur) (Ichiyanagi et al. 2003) ou la restauration d’une compétence du col vésical par injection de lest (Nagai et al. 2004) ou par chirurgie du col vésical. Cependant, les chances de succès après injection de lest ou traitement chirurgical doivent être évaluées par rapport au risque d’obstruction du tractus urinaire. Les traitements visant à permettre une fécondité comprennent la récupération de spermatozoïdes dans l'urine, le lavage vésical et l’ICSI avec MESA.

I.4.3.5 Pronostic

I.4.3.6 Prévention En cas d’éjaculation précoce physiologique chez les jeunes hommes, une dysfonction sexuelle ultérieure peut être évitée si le problème est pris au sérieux et si l’on explique clairement au patient la situation et, dans certains cas, si l’on applique un traitement symptomatique par des anesthésique locaux ou par ISRS.

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I.4

104

I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle American Psychiatric Association (2000) American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edn. American Psychiatric Association, Washington DC Aslan G, Arslan D, Cavdar C, Sifil A, Esen AA, Camsari T (2003) Analysis of premature ejaculation in hemodialysis patients using the International Index of Erectile Function. Urol Int 70:59 – 61 Atan A, Basar MM, Aydoganli L (2000) Comparison of the efficacy of fluoxetine alone vs. fluoxetine plus local lidocaine ointment in the treatment of premature ejaculation. Arch Esp Urol 53:856 – 858 Atikeler MK, Gecit I, Senol FA (2002) Optimum usage of prilocainelidocaine cream in premature ejaculation. Andrologia 34:356 – 359 Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Semercioz A, Ustundag B, Ayar A (2002) Serum leptin levels in patients with premature ejaculation. Arch Androl 48:345 – 350 Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Ustundag B, Semercioz A (2003) Serum leptin levels in patients with premature ejaculation before and after citalopram treatment. BJU Int 91: 252 – 254 Blockmans D, Steeno O (1988) Physostigmine as a treatment for anejaculation with paraplegic men. Andrologia 20: 311 – 313 Busato W, Galindo CC (2004) Topical anaesthetic use for treating premature ejaculation: a double- blind, randomized, placebo-controlled study. BJU Int 93:1018 – 1021 Corona G, Petrone L, Mannucci E, Jannini EA, Mansani R, Magini A, Giommi R, Forti G, Maggi M (2004) Psycho-Biological correlates of rapid ejaculation in patients attending an andrologic unit for sexual dysfunctions. Eur Urol 46:615 – 622 Desai KM, Dembny K, Morgan H, Gingell JC, Prothero D (1988) neurophysiological investigation of diabetic impotence. Are sacral response studies of value? Br J Urol 61: 68 – 73 Everaert K, Oosterlinck W (1997) Diagnosis and treatment of psychosocial induced anejaculation or anorgasm by vibratory stimulation. Acta Urol Belg 65:59 – 61 Hovav Y, Dan-Goor M, Yaffe H, Almagor M (1999) Nocturnal sperm emission in men with psychogenic anejaculation. Fertil Steril 72:364 – 365 Hovav Y, Kafka I, Horenstein E, Yaffe H (2000) Prostatic massage as a method for obtaining spermatozoa in men with psychogenic anejaculation (letter). Fertil Steril 74:184 – 185 Ichiyanagi O, Sasagawa I, Suzuki Y, Matsuki S, Itoh K, Miura M, Tomita Y (2003) Successful treatment of retrograde ejaculation with amezinium. Arch Androl 49:215 – 217 Lee SS, Sun GH, Yu DS, Chen HI, Chang SY (2000) Giant hydronephrosis of a duplex system associated with ureteral ectopia: a cause of retrograde ejaculation. Arch Androl 45:19 – 23

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105

I.4.4 Dysfonction orgasmique T. B. Hargreave

Messages clés L’orgasme, comme la douleur, est une sensation, et elle est difficile à catégoriser de manière objective. Il existe une altération de la qualité de la sensation d’orgasme après des interventions chirurgicales courantes telles que la résection transurétrale de la prostate ; les patients doivent en être informés. Après l’orgasme, il existe une augmentation de la prolactine sérique et celle-ci est en rapport avec la durée de la période réfractaire et le comportement sexuel post-orgasmique. La douleur médullaire post-orgasmique « en coup de couteau », consécutive à une section partielle de la moelle épinière, est difficile à traiter et d’amélioration improbable si elle persiste 2 ans après la lésion.

I.4.4.1 Définition de la maladie Dans cette catégorie sont compris l'absence d'orgasme (anorgasmie), l'orgasme amoindri ou diminué, l'orgasme douloureux (odynorgasmie, dysorgasmie) et les orgasmes multiples non désirés.

I.4.4.1.1 Anorgasmie

L'anorgasmie est l'incapacité à atteindre l'orgasme ; si la moelle épinière est intacte, elle est habituellement associée à une anéjaculation. Après une lésion médullaire et dans le cas de section de la moelle épinière, il peut être possible de stimuler l'éjaculation réflexe, mais il n'y a aucune sensation d'orgasme.

I.4.4.1.2 Orgasme d'intensité réduite

Une sensation altérée et une réduction de l’intensité de l'orgasme sont fréquents après chirurgie prostatique radicale. Il existe deux composantes à cela : la sensation est en partie affectée par l'altération anatomique et par l’absence de la sensation du passage de l'éjaculat à travers la prostate et l'urètre, mais l'intensité de la sensation est aussi réduite par les lésions des voies nerveuses locales.

I.4.4.1.3 Orgasme douloureux

Il est défini comme une douleur diffuse (mal localisée) dans la région pelvienne/sacrée/lombaire du rachis au moment de et

immédiatement après l'orgasme, avec ou sans irradiation ou référence aux membres inférieurs et au dos. Cette situation peut être difficile à distinguer de la douleur urétrale ou prostatique associée à l'éjaculation, qui est mieux localisée. Une entité distincte est constituée de céphalées orgasmiques, d’auras épileptiformes ou de migraines déclenchées par l'orgasme.

I.4.4.1.4 Orgasmes multiples non désirés

Un faible pourcentage d'hommes connaît des orgasmes multiples (Dunn et Trost 1989). Très rarement, l'affection est acquise suite à une inflammation de la prostate ou des vésicules séminales (Van der Schoot et Ypma 2002) et elle est suffisamment gênante pour nécessiter un traitement.

I.4.4.2 Étiologie et pathogenèse Il a été montré que l'orgasme induisait une élévation des taux de prolactine pendant plus d’1 h chez les hommes et les femmes en bonne santé, ce qui peut constituer une régulation par rétrocontrôle des systèmes dopaminergiques et réguler la période réfractaire et le comportement d'appétit sexuel après l'orgasme (Kruger et al. 2003a). En outre, la réponse de la prolactine est absente chez un homme ayant des orgasmes multiples (Haake et al. 2002) ; il a aussi été montré que des augmentations ou des diminutions à court terme de la prolactine sérique augmentaient ou diminuaient respectivement la période réfractaire (Kruger et al. 2003b). Il existe des preuves expérimentales selon lesquelles les opiacés endogènes modulent l'intensité de l'orgasme, et il a été montré que la naltrexone, un antagoniste du récepteur des opiacés, améliorait la réponse orgasmique (Sathe et al. 2001), alors que l'abus d'héroïne est associé à des orgasmes diminués ou absents. Des orgasmes diminués ou absents ont été décrits après traitement médicamenteux par un inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine (ISRS) aux propriétés anti-dépressives reconnues par ailleurs (Haberfellner et Rittmannsberger 2004) et par la gabapentine, un antiépileptique (Brannon et Roll 2000) mais ils surviennent probablement avec beaucoup d'autres antipsychotiques, et sont très probablement sous-rapportés (Compton et Miller 2001). Une étude a montré que le sildénafil réduisait la période réfractaire (Mondaini et al. 2003), sans que l’on sache s’il s’agit d’une action centrale ou périphérique. Une meilleure compréhension des événements neuropharmacologiques centraux qui régulent l'orgasme est une nécessité. L'absence d'orgasme peut résulter d'une pathologie de la moelle épinière, survenir après fracture du bassin postérieur avec lésion du plexus pelvien, et après chirurgie pelvienne radicale, ou après prostatectomie radicale (Tableau I.4.7).

I.4

106

I.4 Problème : dysfonction sexuelle Tableau I.4.7. Dysfonction orgasmique après prostatectomie radicale Aucune modification de l'orgasme

22 %

Diminution de l'orgasme

37 %

Anorgasmie complète

37 %

Orgasme douloureux (odynorgasmie, dysorgasmie)

14 %

N = 239. Données de Barnas et al. (2004)

I.4

Une sensation altérée d’orgasme peut survenir après fracture du bassin, interventions chirurgicales pelviennes, prostatique transurétrale ou radicale (Tableau I.4.7) ainsi qu’associée à une maladie inflammatoire de la prostate et des vésicules séminales. L’antidépresseur roboxétine a été associé à un orgasme retardé et à un orgasme douloureux (Haberfellner 2002). L'orgasme douloureux a été rapporté dans certains cas de section incomplète de la moelle épinière, de myélopathie cervicale spondylarthrosique compressive, de syndrome de la moelle épinière bas insérée (Jacome 1998), après fracture du bassin, prostatectomie radicale, et également associé à une prostatite et à une épididymite sévères. Il existe d'autres causes très rares ; p. ex. le présent auteur a observé un orgasme douloureux comme première présentation de la variante humaine de la maladie de Creutzfeldt–Jakob (MCJ). Il peut aussi survenir dans la sclérose en plaques.

I.4.4.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Il est difficile d'obtenir une anamnèse médicale de qualité en ce qui concerne l'orgasme, car les hommes manquent souvent de vocabulaire pour exprimer leur ressenti, et parce qu’il n'a été développé ni questionnaires standardisés ni outils d’évaluation. Il faut permettre au patient de décrire son problème avant de lui poser des questions supplémentaires. En cas d’orgasme absent, diminué ou altéré, l’anamnèse doit rechercher des facteurs évidents tels qu’une lésion ou une maladie de la moelle épinière et du bassin, ou un antécédent de chirurgie pelvienne ou prostatique. L’irradiation dans le dos ou les membres inférieurs suggère fortement une anomalie de la moelle épinière. En l’absence de facteur évident, il faut rechercher tous les abus de médicaments et autres substances. Des antécédents de pollakiurie, de douleur de l'abdomen inférieur et du bassin, ou une douleur testiculaire peuvent orienter vers le diagnostic de prostatite. Si le problème est la douleur, elle peut être ressentie dans le bassin, le rachis lombaire ou plus rarement dans d'autres régions telles que le pied ou les vertèbres cervicales. Elle peut être très intense et a été comparée à un coup de couteau. Un autre type de douleur est la céphalée liée à l'orgasme. Deux variétés de céphalée ont été décrites : la céphalée de contraction musculaire survenant à mesure que l'excitation sexuelle augmente, et la céphalée pulsatile sévère ou de type explosif, apparaissant au moment de l’orgasme et probablement d’origine vasculaire,

mais le plus souvent, aucune pathologie vasculaire sous-jacente ne peut être détectée. L'examen clinique doit comprendre l'inspection des organes génitaux et le toucher rectal avec palpation de la prostate. Un examen neurologique doit aussi être pratiqué. Si une cause neurologique est suspectée, le patient doit être dirigé vers une structure appropriée pour une IRM du rachis. Le bilan endocrinien doit comprendre un examen des seins à la recherche d’une galactorrhée, une évaluation de base des champs visuels et un dosage de la prolactine sérique.

I.4.4.4 Traitement I.4.4.4.1 Traitement pour améliorer l'orgasme

Si possible, la cause sous-jacente du problème doit être traitée, ce qui le plus souvent n'est pas possible. En cas de traitement antidépresseur, celui-ci doit être interrompu, ou substitué, si possible, sinon le patient pourra être rassuré quant au fait que le problème orgasmique sera probablement résolu une fois le traitement antidépresseur devenu inutile. Des médicaments améliorant l'orgasme seront probablement disponibles du fait des progrès de la compréhension des mécanismes centraux ; les options possibles comprennent les antagonistes du récepteur des opiacés.

I.4.4.4.2 Traitement de l'orgasme répété

L'orgasme répété est un problème rare. La cause sous-jacente du problème doit être traitée, et dans les cas extrêmes ceci peut impliquer l’exérèse des vésicules séminales ou de la prostate. Quand aucune cause ne peut être définie, il peut être utile d'essayer un médicament connu pour diminuer la réponse orgasmique tel un ISRS aux propriétés anti-dépressives reconnues par ailleurs.

I.4.4.4.3 Traitement de l’orgasme douloureux

Si possible la cause sous-jacente doit être traitée, p. ex. une opération faite pour soulager un syndrome de la moelle épinière bas insérée, etc., Malheureusement, il n'existe aucun traitement satisfaisant chez les hommes ayant une lésion de la moelle épinière ou du bassin ni chez ceux qui développent une douleur pelvienne post-orgasmique, car les antalgiques, pris avant l'activité sexuelle et en quantité suffisante pour diminuer la douleur, ont aussi tendance à supprimer tout désir d'activité sexuelle, qui habituellement n’est pas inhibée par la peur de la douleur. Si la douleur liée à l'orgasme persiste pendant plus de 2 ans après une lésion médullaire, elle est alors probablement définitive.

I.4.5 Libido anormale

I.4.4.4.4 Traitement des céphalées orgasmiques

Les céphalées vasculaire liées à l'orgasme ont été rapportées comme ayant une évolution bénigne, et, à part la correction de facteurs évidents tels que l'hypertension, le patient peut habituellement être rassuré quant à l’absence de cause funeste sousjacente. Les céphalées dues à un spasme musculaire peuvent être améliorées par des thérapies telles que les massages. Il est souvent utile d’adresser ces patients à des structures spécialisées dans les céphalées ou les migraines.

Bibliographie Barnas JL, Pierpaoli S, Ladd P, Valenzuela R, Aviv N, Parker M, Waters WB, Flanigan RC, Mulhall JP (2004) The prevalence and nature of orgasmic dysfunction after radical prostatectomy. BJU Int 94:603 – 605 Brannon GE, Rolland PD (2000) Anorgasmia in a patient with bipolar disorder type 1 treated with gabapentin. J Clin Psychopharmacol 20:379 – 381 Compton MT, Miller AH (2001) Sexual side effects associated with conventional and atypical antipsychotics. Psychopharmacol Bull 35:89 – 108

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I.4.5 Libido anormale B. Brosig

Messages clés La libido anormale est une dysfonction sexuelle complexe d’origine psychosomatique dans laquelle interagissent des aspects somatiques, psychiques et culturels de la réponse sexuelle humaine. On peut distinguer les troubles d’hyperexcitation sexuelle, souvent les signes de paraphilie, et une absence ou une perte de l’excitation sexuelle, un trouble courant. Outre un bilan soigneux de l’état somatique par des analyses hormonales approfondies, le bilan clinique doit comprendre des entretiens psychodynamiques. Les options thérapeutiques incluent la modulation pharmacologique des pulsions sexuelles par des hormones, une thérapie de l’individu ou du couple, ou une association de ces choix. Les caractéristiques pronostiques des patients sont la durée des symptômes, la psychopathologie individuelle sousjacente, qui induit des restrictions psychothérapeutiques, et la réponse à d’éventuelles alternatives de traitement somatique.

I.4.5.1 Définition « Libido », un mot latin signifiant « désir, plaisir », est un terme basique utilisé dans un contexte psychologique pour qualifier tout type d'énergie psychique qui accompagne les pulsions ou les instincts. Elle est principalement motivée par des pulsions sexuelles ou agressives, et elle est en conséquence le fondement biologique du fonctionnement psychique. Dans ce contexte conceptuel, le terme « trouble de la libido » peut être considéré comme quelque peu imprécis, c'est-à-dire comme un terme global, pour des troubles sexuels quantitatifs qui se manifestent cliniquement par une dysfonction sexuelle ou une absence d'intérêt sexuel ou une hypersexualité. Les troubles de l'identité sexuelle ou les préférences dans le choix d'un objet sexuel étant traités dans des chapitres particuliers de cet ouvrage, la présente section sera centrée sur l’absence ou la perte de désir sexuel, l’aversion sexuelle, l'absence de plaisir sexuel et les pulsions sexuelles excessives. Au niveau international, un ensemble de critères de recherches a été mis en place pour le diagnostic d'un trouble de la libido. Ces critères sont indiqués ci-après.

107

I.4

108

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

I.4.5.1.1 Critères diagnostiques

La CIM10 (classification internationale des maladies, version 10, critères de recherche) donne les définitions suivantes des troubles de la libido.

I.4

Tableau I.4.8. Épidémiologie des dysfonctions sexuelles Populations cliniques Populations générales (%) (%) Femme Anorgasmie

18–76

5–18

Basse libido

51–80

11–48

I.4.5.1.2 Critères généraux

Vaginisme

12–17

1–4

3–5

8–23

F52 Dysfonction sexuelle, non provoquée par un trouble ou une maladie organique G1. Le sujet est incapable de participer à une relation sexuelle, comme il ou elle le souhaiterait G2. La dysfonction survient est fréquente, mais peut être absente en certaines occasions G3. La dysfonction a été présente pendant au moins 6 mois G4. La dysfonction n’est pas entièrement attribuable à l’un des autres troubles mentaux et comportementaux de la CIM10, ni à une maladie physique (telle qu’une maladie endocrinienne) ou à un traitement médicamenteux

Homme Insuffisance érectile

36–50

3–9

Éjaculation prématurée

15–46

26–36

Anorgasmie

3–8

1–10

Basse libido

16–32

NA

I.4.5.1.3 Symptomatologie spécifique F52.0 F52.1

Absence ou perte du désir sexuel Aversion sexuelle et absence de plaisir sexuel, précisés en : F52.1.0 Aversion sexuelle ou F52.1.1 Absence ou perte du désir sexuel F52.2–6 Recouvre différents troubles de la fonction sexuelle (tels qu’échec de la réponse génitale, dysfonction orgasmique, éjaculation prématurée, vaginisme non organique, dyspareunie non organique), qui ne font pas partie du concept de trouble de la libido F52.7 Pulsion sexuelle excessive

I.4.5.2 Épidémiologie Dans une revue générale (Spector et Carey 1990), les données sur la prévalence ont été évaluées à partir de 23 études traitant de la dysfonction sexuelle. On a pu montrer que, dans des populations cliniques, les troubles de la libido sont couramment rencontrés, et que les taux de prévalence sont toujours considérables dans une population générale donnée (voir Tableau I.4.8). Des taux croissants de troubles du désir sexuel hypoactif, allant jusqu'à 50 % chez les femmes et 10 % chez les hommes, ont été rapportés dans une population clinique suisse (Gnirss-Bornet 2004). En Allemagne, dans une enquête portant sur la population générale (Brähler et al. 2004), en automne 2003, environ 2,2 % de tous les hommes entre 14 et 54 ans avaient déjà utilisé des stimulants sexuels tels que le sildénafil, tandis que des pourcentages croissants (jusqu’à 4,8 %) de la population masculine alle-

Dyspareunie

mande de plus de 75 ans étaient des utilisateurs de stimulants sexuels. En tenant compte des limites de cette étude, on peut déduire de ces données que les taux de prévalence de la perte de libido se situent au-delà de 2 à 5 % dans la population générale masculine, selon l'âge, si des médicaments de bien-être comme le sildénafil sont pris dans le but d’être opérationnel.

I.4.5.3 Étiologie et pathogenèse Le désir sexuel comme force de motivation est représenté dans quatre régions du mésencéphale (représentations hypothalamiques, périaqueductales, mésocorticales et thalamiques). Des lésions de ces régions peuvent ainsi être la cause d’altération du comportement sexuel telle qu’une hypersexualité ou une perte de motivation sexuelle. Il existe de fortes présomptions que des localisations spécifiques de genre différentes existent pour les pulsions sexuelles chez les mammifères mâles et femelles. Le Tableau I.4.9 résume les différentes facettes étiologiques des troubles de la libido, en les conceptualisant comme une interaction complexe des différentes couches étiologiques et voies pathogènes (Gnirss-Bornet 2004). En tant qu’influences endocrines capitales sur l'intensité des pulsions sexuelles, les androgènes et la prolactine ont été isolés comme des facteurs de régulation à court terme (période réfractaire ; Krueger et al. 2002) ainsi qu’à long terme (Thibaut et al. 1994 ; Graziottin 2000 ; Demers 2003 ; Castro-Acuna et al. 2004). Tableau I.4.9. Aspects étiologiques des troubles de la libido Biologiques

Psychologiques

Sociaux

Hormones

Stress

Comportement de rôle spécifique de genre

Âge

Image corporelle

Normes sexuelles

Médication

Troubles et conflits psychiques

Stimuli sexuels en public

Maladies somatiques graves

Inclinations sexuelles déviantes

Urgences

I.4.5 Libido anormale

La sexualité humaine étant relationnelle par nature, les problèmes avec la société et les partenaires jouent, en parallèle avec les inhibitions individuelles ou les arrêts de développement de l’ego, un rôle majeur dans le développement d'un trouble du désir sexuel hypoactif (Apt et al. 1993 ; Weeks et Gambescia 2002). Un comportement sexuel normal, en conséquence, dépend des processus internes de développement psychique (maturation psychique) d'une part et des voies de socialisation spécifiques de la culture (rôles sexuels, différences de genre, développement de l’identité sexuelle, comportement d’accouplement) d’autre part (Levine 2003). L'absence de désir sexuel peut, dans ce contexte, faire partie d'une inhibition sexuelle individuelle (Kernberg 1999 ; GnirssBornet 2004) ou, du point de vue du système de couple et de famille, faire partie d'une relation dysfonctionnelle avec une partenaire : collusion sexuelle du couple (Clement 1996, 2002). Dans les relations de longue durée (Brosig 2002) les différentes causes étiologiques produisent souvent un tableau clinique à multiples facettes avec une diminution organique des pulsions sexuelles liée à l’âge, aux conflits conjugaux et aux carences narcissiques chroniques, mais soigneusement masqués et niés chez les deux partenaires et dus à la crise de la quarantaine (Colarusso 1995, 1998, 1999 ; Euler et al. 2003). Les troubles d’hyperexcitation sexuelle ou de comportement sexuel compulsif (CSC) sont rarement diagnostiqués comme des troubles isolés (Meisler et al. 1998 ; Arbior 2004 ; Bancroft et Vukadinovic 2004 ; Schwartz 2004), en termes de dysfonctions sexuelles dans un sens plus limité (Jacobson 2003). Une raison pourrait en être que le comportement sexuel est très variable selon l’individu et le moment. La vigueur sexuelle fait partie, chez l’homme, du rôle social masculin et elle n’est considérée comme un « trouble » que dans le cas où l’addiction sexuelle gêne ou même détruit une carrière et humilie la personnalité (le syndrome de Clinton ; Hirsch et Imhof 1999 ; Jacobson 2003 ; Kafka 2003 ; Arbior 2004 ; Bancroft et Vukadinovic 2004). Les comportements sexuels compulsifs (Travin 1995) peuvent être : 1. Un symptôme des troubles du spectre obsessionnel compulsif 2. Un symptôme de troubles de l’affect (p. ex. manie) 3. Une addiction sexuelle 4. Un trouble de la pulsion sexuelle Pour résumer, l’hypersexualité, si elle n’est pas d’origine organique, est principalement considérée comme faisant partie des troubles de la personnalité avec des difficultés de contrôle des pulsions, tels les dénommés états limites, dans lesquels l’hyperactivité et la promiscuité sexuelles sont des caractéristiques fréquentes (Kernberg 1997, 2001).

I.4.5.4 Symptomatologie La procédure diagnostique doit comprendre : Les examens clinique et biologique dont le dosage de

la testostérone et, si approprié ou nécessaire, un bilan endocrinien approfondi [hormone folliculo-stimulante (FSH), hormone lutéinisante (LH), prolactine, estrogènes], selon les précédents résultats concernant une pathologie somatique associée (Robbins 1996). Des entretiens dynamiques attentifs doivent inclure les caractéristiques individuelles du patient à propos de ses convictions et attitudes en ce qui concerne la sexualité (Mc Dougall 1972), le désir et les valeurs morales, la qualité de sa relation actuelle et sa motivation pour un éventuel traitement. Comme seconde étape de clarification des troubles de la libido, un entretien avec le couple est recommandé, centré sur la capacité ou la crainte de l'intimité du couple, les sujets de conflit ouverts ou cachés, individuels ou de système, tels que la méfiance, un traumatisme sexuel ou lié à une agression, et des difficultés sociales et financières. Comme précédemment mentionné, les troubles de la libido se manifestent rarement comme des troubles isolés d'un seul système, et ils ne peuvent pas non plus être attribués à une seule cause. Le contexte biologique, la psychopathologie individuelle et la dysfonction conjugale de système contribuent, à différents degrés, à une situation clinique complexe.

I.4.5.5 Traitement Une fois exclues ou contrôlées les éventuelles causes organiques du trouble, une approche thérapeutique multimodale doit être discutée avec le patient. Les alternatives thérapeutiques pourraient, en fonction de la motivation du patient à être traité, éventuellement comprendre : La prescription de médicaments (du mode de vie) tels que des stimulants sexuels ou des antidépresseurs, souvent administrés pour améliorer l’estime de soi et la motivation du patient (Brosig et al. 2001). Outre des stimulants sexuels, une association de stratégies de substitution hormonales (Midgley et al. 2000 ; Demers 2003 ; Castro-Acuna et al. 2004) et de mesures psychothérapeutiques peut être suggérée. Des conseils individuels ou en couple par un thérapeute expérimenté, centrés soit sur une thérapie comportementale de la dysfonction sexuelle (Carey 1998) soit sur des stratégies de thérapies psychodynamiques orientées vers le couple (Clement 1996, 2002). Enfin, en cas de graves pathologies du caractère de l’individu, une thérapie psychanalytique sous forme d'une psychanalyse personnelle (Kernberg 1976, 1977, 1989, 1991a, 1991b, 1993).

109

I.4

110

I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Comme exemple important de stratégies comportementales, la thérapie sexuelle structurée (selon Masters et Johnson 1970) peut être divisée en six stades : 1. Toucher la partenaire sans contact génital pour le propre plaisir du patient 2. Toucher la partenaire sans contact génital pour le plaisir des deux partenaires 3. Toucher la partenaire avec contact génital, mais sans rapport sexuel autorisé 4. Toucher la partenaire en étant simultanément touché par la partenaire avec contact génital, mais sans rapport sexuel autorisé 5. Relation sexuelle, mais sans pénétration masculine ; brève retenue initiale, en allongeant les périodes de retenue à chaque fois 6. Retenue vaginale avec mouvement ; rapport interrompu avant l’orgasme. Les stratégies psychodynamiques, en revanche, ne se concentrent généralement pas autant que la thérapie comportementale sur la symptomatologie apparente proprement dite. Ces écoles thérapeutiques tentent de clarifier les rationalisations sous-jacentes aux symptômes sexuels tels que des désirs sexuels (réprimés) pour d’autres objets sexuels ou d'autres formes de sexualité. Très souvent, la symptomatologie apparente peut être considérée comme une défense contre l'impact d’un phénomène psychique plus profond et plus complexe tel que l'amour et l'intimité. Très souvent, les plaintes concernant l'absence de plaisir sexuel sont le négatif de la peur qu’a le patient d’une véritable intimité et d’un désir sexuel vécu pleinement, une constellation de défenses, ce que la psychanalyse appelle défense perverse (Jacobson 2003). Une association de mesures psychothérapeutiques et de modulation médicamenteuse des pulsions sexuelles en cas de paraphilies et autres troubles du contrôle pulsionnel a été revue de façon extensive, et le succès de l'utilisation clinique de ces stratégies coopératives a été prouvé (Briken et al. 2003). Lorsqu’une grave dépression est le facteur sous-jacent principal d'une excitation sexuelle déficiente, l’association d'hormones et de psychotropes a été discutée (Sharan et Saxena 1998).

I.4.5.6 Pronostic Les paramètres pronostiques positifs comprennent une sexualité active des deux partenaires avant le début de la symptomatologie, une ouverture d’esprit à l’égard des choses sexuelles, et des formes souples de défenses personnelles dans le couple. Des structures personnelles narcissiques avec des traits de caractère schizoïdes, une abstinence sexuelle de longue durée et une pauvreté d’expériences sexuelles pendant la jeunesse sont des signes pronostiques négatifs pour une résolution rapide de la symptomatologie. Pour ces derniers cas, une thérapie psychanalytique intensive peut, chez certains individus ayant une bonne motivation à être traité, constituer

l'ultime alternative pour une modification substantielle de la symptomatologie sexuelle « non désirée » décrite plus haut.

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I.4.6 Déviances sexuelles et paraphilies Kernberg OF (1991a) Aggression and love in the relationship of the couple. J Am Psychoanal Assoc 39:45 – 70 Kernberg OF (1991b) Sadomasochism, sexual excitement, and perversion. J Am Psychoanal Assoc 39:333 – 362 Kernberg OF (1993) The couple’s constructive and destructive superego functions. J Am Psychoanal Assoc 41:653 – 677 Kernberg OF (1997) Sexual excitement and rage: building blocks of the drives. Forum der Psychoanalyse 13:97 – 118 Kernberg OF (1999) A severe sexual inhibition in the course of the psychoanalytic treatment of a patient with a narcissistic personality disorder. Int J Psychoanal 80:899 – 908 Kernberg OF (2001) Object relations, affects, and drives: toward a new synthesis. Psychoanal Inq 21:604 – 619 Krueger THC, Haake P, Exton MS, Schedlowski M, Hartmann U (2002) Prolactin secretion after orgasm: feedback mechanism for sexual drive or a reproductive reflex? Sexuologie 9:30 – 38 Levine SB (2003) The nature of sexual desire: a clinician’s perspective. Arch Sex Behav 32:279 – 285 Masters WH, Johnson VE (1970) Human sexual inadequacy. Churchill, London McDougall J (1972) Primal scene and sexual perversion. Int J Psychoanal 53:371 – 384 Meisler JG, Myers W, Watter D (1998) Sexual addiction: a new phenomenon? J Womens Health 7:163 – 165

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I.4.6 Déviances sexuelles et paraphilies M. BEUTEL

Messages clés Pour être diagnostiqués comme des paraphilies, les comportements sexuels déviants doivent être persistants et causer une souffrance ou des troubles sociaux ou autres. Les troubles neuropsychiatriques, les troubles du développement, les antécédents de dysfonction de l’apprentissage et de la personnalité contribuent au développement de la déviance sexuelle. Les abus sexuels sur les enfants sont un problème de santé majeur qui comporte pour les victimes des risques permanents de dépression et de troubles dus au stress post-traumatique. Lors de l’évaluation d’une dysfonction sexuelle, il est important que le médecin n’ignore pas la possibilité de déviance sexuelle et de sa transmission potentielle entre générations.

I.4.6.1 Définition Les paraphilies sont définies comme des fantasmes sexuellement excitants, des comportements ou des urgences sexuelles continus (plus de 6 mois), récidivants, et intenses envers (a) des objets inanimés, (b) une souffrance ou une dégradation de soi-même ou d'un partenaire ou (c) des enfants et mineurs légaux (American Psychiatric Association 1994).

Pour justifier le diagnostic de paraphilie, cet état doit persister plus de 6 mois et provoquer une souffrance cliniquement significative ou des troubles sociaux, professionnels ou autres. Les paraphilies principales comprennent : L'exhibitionnisme qui consiste dans l’exhibition des parties génitales devant un inconnu (302.4 selon la DSM-IV). Le fétichisme (302.81) qui requiert l'utilisation d’objets inanimés (p. ex. chaussures et sous-vêtement féminins) pour parvenir à l'excitation ou la satisfaction sexuelle. La pédophilie (302.2) dans laquelle un individu est attiré sexuellement par les enfants prépubères. Dans le masochisme sexuel, l'excitation sexuelle est associée à des actes réels ou imaginaires de dégradation, au fait de se faire battre ou enchaîner ou de subir d'autres types de souffrance. Le sadisme sexuel (302.84) implique d’affliger des douleurs psychologique ou physiques à la victime. Dans le voyeurisme (302.82), l'excitation sexuelle est associée au fait de regarder un inconnu qui est nu, qui se déshabille ou qui pratique une activité sexuelle.

I.4.6.2 Étiologie et pathogenèse La déviance sexuelle peut résulter d’un dysfonctionnement neuropsychiatrique, de troubles du développement, de l’apprentissage et de troubles de la personnalité ;

111

I.4

112

I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Un comportement sexuel désinhibé peut faire partie d’une désinhibition générale du comportement comme dans le cas de lésions du lobe frontal. Les patients déments peuvent présenter un comportement paraphile (exhibitionnisme) et une hypersexualité non paraphile (p. ex. avances sexuelles inappropriées). Le comportement paraphile est également observé dans une variété de troubles neuropsychiatriques tels que l'épilepsie temporale, les syndromes post-encéphalitiques, etc. (Bradford et al. 2001). Les théories psychanalytiques traditionnelles ont décrit les perversions comme une régression à une organisation comportementale infantile lorsque les pulsions sexuelles n'ont pas été intégrées dans l’effort daccomplissement sexuel génital ; d’autres théories ont décrit la perversion comme une tentative de résolution de conflit ou de restitution narcissique au moyen d'une érotisation d’autres besoins non accomplis (p. ex. de rapprochement, d’affirmation de soi, de contrôle). D’un point de vue comportemental, l'excitation sexuelle par des stimuli déviants a été supposée être le résultat d’un conditionnement, classique ou opérant, reliant l'excitation sexuelle à des stimuli et conditions spécifiques. De récentes théories psychanalytiques ont relié la paraphilie aux troubles de la personnalité. La manipulation de son propre corps ou d’objets sexuels peut être motivée par une haine refoulée ou par une défense contre des envies de dépendance. Les pulsions sexuelles et le désir avide d’activité sexuelle déviante peuvent être séparés du fonctionnement sexuel habituel qui peut sembler normal (Cohen et al. 2002).

I.4.6.3 Pédophilie comme exemple de paraphilie Les abus sexuels sur des enfants ont été identifiés comme un problème de santé majeur avec 12 % des hommes et 17 % des femmes ayant rapporté avoir subi des attouchements sexuels par une personne plus âgée lorsqu'ils étaient enfants (Fagan et al. 2002). Il est bien documenté que ces expériences sont fréquemment traumatiques, et qu’elles comportent un risque permanent de dépression, de troubles dus au stress post-traumatique et d’altération envahissantes du comportement (p. ex. relation confiante, image corporelle, satisfaction sexuelle). On ne connaît pas, cependant, la proportion due à la pédophilie ou à d'autres formes de sévices sexuels (p. ex. déviance psychopathique). Les pédophiles sont hétérogènes du point de vue du caractère, du tempérament et de leur manière d'expression sexuelle. Les pédophiles peuvent avoir eu des relations sexuelles avec des enfants, avoir regardé des images érotiques d’enfants ou avoir contrôlé leurs pulsions sexuelles pendant une durée considérable. Le comportement sexuel à l’égard des mineurs peut aller des caresses génitales et de l’exhibition à différents types de rapports sexuels ou au

viol ou (rarement) au rapt d’enfants. Il peut exister une attirance pour les garçons ou les filles ou les deux genres ; la pédophilie peut ou non être limitée à l’inceste et peut ou non être liée exclusivement à des groupes d’enfants d’âge spécifique. La victimisation sexuelle est le principal facteur de risque du développement des comportements sexuels abusifs, particulièrement chez les hommes (Salter et al. 2003 ; Wiehe 2003). Il existe p. ex. une transmission des comportements de déviance sexuelle entre les générations. D’autres facteurs de risque sont les troubles affectifs, le stress psychosocial (p. ex. perte de relation ou de statut) et l'alcoolisme (Fagan et al. 2002). Dans une récente publication (Bosinsky 2004), un homme âgé de 32 ans avait présenté un dysfonction érectile après 3 ans de mariage. Après un traitement par inhibiteur de la PDE, il avait été poursuivi pour abus sexuel sur un garçon de son voisinage. C’est seulement à ce moment-là qu’ont été mis en évidence des fantasmes de masturbation pédophile depuis la puberté, qu’il avait espéré surmonter par le mariage. La restauration de la capacité érectile par les médicaments a provoqué un retour à une inclination pédophile réprimée.

I.4.6.4 Diagnostic et traitement Comme dans le cas décrit dans la section précédente, la déviance sexuelle peut ne pas être rapportée par le patient, du fait de la crainte que le médecin en informe les autorités. Il est donc très important que le médecin soit conscient de la possibilité qu’une déviance sexuelle soit associée à des plaintes de dysfonction sexuelle. Le traitement d’un comportement sexuel déviant est souvent débuté après sa découverte et des accusations pénales de délinquance sexuelle. Quand une psychothérapie est requise par décision judiciaire, des préoccupations médicales se manifestent (p. ex. problème de la motivation au traitement de l’agresseur, pronostic et responsabilité). Comme démontré dans le cas de la pédophilie, le concept psychanalytique de guérison de la paraphilie par le développement de l'introspection et le concept comportemental de reconditionnement de l’orientation sexuelle ont été abandonnés. La pédophilie est plutôt considérée comme un trouble psychiatrique chronique, et les efforts thérapeutiques visent à améliorer la maîtrise de soi pour les comportements nuisibles, à corriger les troubles sociaux et cognitifs et à traiter l’altération sociale. Dans ce but, la psychothérapie peut être complétée par un traitement médicamenteux tel que les suppresseurs de la libido. Ceux-ci sont constitués des médicaments qui diminuent la testostérone tels que l’acétate de méthoxyprogestérone ou l’acétate de cyprotérone. Globalement, une réduction des taux de récidives (définis comme une nouvelle arrestation ou une inculpation criminelle) a été observée chez les délinquants sexuels après traitement psychothérapique (par rapport à pas de psychothérapie ; Fagan et al. 2002).

I.4.6 Déviances sexuelles et paraphilies

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I.4

Chapitre I.5

I.5 Problème : contraception masculine

I.5.1 Controverses concernant la prise en charge après vasectomie J. Shah, H. Fisch

Messages clés La vasectomie fait partie des méthodes de stérilisation masculine les plus sûres, les plus simples, et les plus fiables, avec un taux d’échec de seulement 0,05 %. Étant donné la finalité de la vasectomie, des conseils préopératoires complets concernant les risques, les avantages et les alternatives de la procédure sont impératifs. Chaque candidat à la vasectomie doit avoir une compréhension claire du délai entre la vasectomie et l’azoospermie, et de la nécessité d’effectuer des analyses de sperme post-opératoires pour confirmer l’azoospermie. Une analyse de sperme doit être obtenue au moins 3 mois après la vasectomie. La présence de spermatozoïdes mobiles 3 à 6 mois après la vasectomie témoigne d’un échec de la vasectomie ; une découverte isolée de spermatozoïdes immobiles peut être normale et ne signe pas nécessairement l’échec de la vasectomie. La centrifugation du sperme en cas d’azoospermie peut permettre de détecter de rares spermatozoïdes immobiles, mais il n’existe aucun consensus sur l’utilité de la centrifugation en routine.

I.5.1.1 Introduction Malgré les progrès d'autres méthodes de régulation des naissances au cours des dernières décennies, la vasectomie est restée l’une des plus populaires formes de contraception. La sécurité, la simplicité et l’effet durable de cette technique en font une option intéressante autant pour les patients que pour les médecins. Cependant, il demeure de nombreuses controverses concernant la prise en charge appropriée d'un patient après vasectomie. Dans cette revue, nous examinons les résultats après vasectomie, en centrant le propos sur le déroulement, les aspects techniques, et sur l'interprétation de l'analyse de sperme après vasectomie.

I.5.1.2 Définition La vasectomie est une forme de stérilisation masculine qui implique une interruption bilatérale des canaux déférents afin d'arrêter le transport des spermatozoïdes pendant l'éjaculation. Il s'agit d'un acte ambulatoire qui peut être pratiqué au cabinet sous anesthésie locale, la plupart des patients ne rapportant qu'une douleur postopératoire minime. Contrairement aux nombreuses autres méthodes de contraception qui nécessitent un usage continu ou des administrations répétées, la vasectomie n’a besoin d’être pratiquée qu’une seule fois pour rendre un homme stérile de façon durable.

I.5.1.3 Prévalence La vasectomie reste l'une des méthodes contraceptives disponibles les plus simples, les plus sûres et les plus efficaces. Il a été estimé que, dans le monde, 5 % des couples en âge de procréer (environ 42–60 millions d’hommes) dépendent de la vasectomie comme seule méthode contraceptive (Liskin et al. 1992 ; Liu et Li 1993). Ce nombre varie largement en fonction du pays, avec le taux de vasectomie le plus élevé (23 %) rapporté en Nouvelle-Zélande (Schlegel et Goldstein 1993). Aux États-Unis, 11 % des femmes en âge de procréer comptent sur la vasectomie pour la régulation des naissances (Piccinino et Mosher 1998). Les plus enclines à choisir la vasectomie comme leur méthode contraceptive de choix sont les femmes entre 30 et 45 ans, les femmes mariées, et celles qui ont été scolarisées au moins jusqu'au lycée (Schwingl 2000). La vasectomie est beaucoup plus fréquente chez les hommes blancs que chez les hommes noirs (14 % vs 2 %).

I.5.1 Controverses concernant la prise en charge après vasectomie

I.5.1.4 Traitement I.5.1.4.1 Séance de conseils préopératoire

La vasectomie peut être effectuée sous anesthésie locale avec une relative facilitée et peut permettre au patient de retrouver son rythme d'activité normal quelques jours après la procédure. Étant donnée la finalité de la vasectomie, une séance préopératoire de conseils complets est impérative en ce qui concerne les risques, bénéfices et alternatives de la procédure. En outre, on doit fournir aux patients des estimations précises concernant la convalescence post-opératoire, et ils doivent être avertis de la nécessité d’un suivi postopératoire. Plus spécifiquement, le patient doit avoir une compréhension claire du délai entre la vasectomie et l'azoospermie, et de la nécessité de faire des analyses de sperme après l’opération pour confirmer l'azoospermie. En plus de comprendre le besoin d'un suivi après vasectomie, tout patient doit également montrer une compréhension claire des éventuelles complications qui peuvent résulter de l’acte. Particulièrement, le risque d’inflammation chronique et de syndrome douloureux post-vasectomie (SDPV) doivent être abordés. En cas de SDPV la douleur est intermittente ou permanente au niveau de l’un ou des deux testicules, et dure depuis au moins 3 mois. Le SDPV est considéré comme relativement rare, bien qu’une étude ait suggéré une incidence atteignant 19 % (Ahmed et al. 1997). Le mécanisme exact du SDPV reste inconnu, mais on a avancé des théories impliquant une congestion de l'épididyme, des granulomes spermatiques douloureux, une stase vasculaire et une atteinte des nerfs. La plupart des SDPV peuvent être pris en charge de façon conservatrice par une réassurance, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, une contention du scrotum, ou un bloc nerveux. Cependant, les patients qui ne répondent pas à ces mesures peuvent nécessiter des interventions chirurgicales secondaires telles qu’une chirurgie réparatrice de la vasectomie (Myers et al. 1997 ; Nangia et al. 2000), une épididymectomie (Chen et Ball 1991), ou une dénervation du cordon spermatique (Ahmed et al. 1997). Avant 35 ans, certains urologues préfèrent informer les patients d’une augmentation potentielle du risque de cancer de la prostate en cas de vasectomie. Plusieurs études du début des années 90 ont rapporté une augmentation du risque de cancer de la prostate après vasectomie, surtout 20 ans ou plus après la vasectomie (Mettlin et al. 1990 ; Rosenberg et al. 1990 ; Giovannucci et al. 1992). Bien que ces études aient été très médiatisées, plusieurs études à grande échelle ont montré, depuis, au plus une relation très faible entre vasectomie et cancer de la prostate (Stone et al. 1994 ; Bernal-Delgado et al. 1998 ; Lesko et al. 1999). La marche à suivre la plus prudente serait d'informer le candidat à la vasectomie des diverses études, et de lui permettre de prendre la décision finale. Enfin, alors qu’il existe bien plusieurs options réalistes pour rétablir la continuité vasoépididymaire chez les hommes vasectomisés, la vasectomie est encore considérée comme une forme définitive de stérilisation masculine. Ainsi, chaque can-

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didat à la vasectomie doit envisager son cas particulier, à la fois actuel et futur, avant de prendre la décision de procéder à une vasectomie. En fait, avant d'entreprendre une vasectomie, tout patient doit être averti de la possibilité « de prendre une assurance pour sa fertilité » au moyen de la cryopréservation du sperme. L'objectif de la séance de conseils préopératoire ne doit pas être de dissuader le patient d'entreprendre une vasectomie ou de l’effrayer. Il doit être de fournir au patient les informations nécessaires pour prendre une décision en toute connaissance de cause. S'ils sont donnés de manière appropriée, les conseils pré-opératoires peuvent amener les patients à être plus satisfaits, plus compliants et moins procéduriers.

I.5.1.4.2 Technique chirurgicale

La procédure de la vasectomie commence par la palpation du canal déférent à travers la peau du scrotum. Le déférent est ensuite maintenu par les doigts du chirurgien et la peau du scrotum est ouverte. L’accès au canal déférent peut utiliser soit la méthode d'incision conventionnelle, soit la méthode sans scalpel popularisée par Li à la fin des années 80 (Li et al. 1991). Dans la méthode conventionnelle, un bistouri est utilisé pour pratiquer une incision d'environ 1 cm, sur la ligne médiane si une seule incision est utilisée, soit sur chacun des hémiscrotums si deux incisions séparées sont pratiquées. Dans la technique sans scalpel, une pince aiguisée spécifique est utilisée pour percer la peau du scrotum. Après identification du canal déférent, celui-ci est extériorisé par l'incision scrotale puis sectionné. Une portion variable du canal est réséquée et les extrémités libres restantes sont occluses en utilisant différentes méthodes. Pour occlure le canal, les extrémités sectionnées peuvent être maintenues par des sutures non résorbables, coagulation et/ou clips métalliques. De nombreux urologues interposent également l'aponévrose entre les extrémités sectionnées pour minimiser le risque de reperméabilisation canalaire. L’étape cruciale pour le succès de la vasectomie est l'occlusion du canal ; la méthode d'occlusion est une question de préférence.

I.5.1.5 Résultats du traitement I.5.1.5.1 Succès de la vasectomie

La vasectomie est la méthode pratique de contraception définitive la plus fiable. Cependant, des échecs de la vasectomie ont été rapportés. La plupart des sources estiment la survenue d'une grossesse non désirée après vasectomie à environ 1 cas sur 2000 (Smith et al. 1994 ; Haldar et al. 2000 ; Weiske 2001). Ce taux d’échec

I.5

116

I.5 Problème : contraception masculine

de survenue d’une grossesse de moins de 0,1 % se compare favorablement au taux d'échec de 1,85 % de la ligature de trompes (Peterson et al. 1996). Il existe deux catégories d’échecs de la vasectomie : les échecs précoces précoces et tardifs. Les échecs précoces surviennent typiquement au cours des premiers mois après la vasectomie et sont attribués à des rapports non protégés avant d'avoir obtenu un spermogramme négatif. Un canal oublié pendant l'opération peut aussi provoquer un échec précoce. Les échecs tardifs peuvent survenir des années ou des décennies après la vasectomie, et sont le plus souvent attribués à une reperméabilisation du canal déférent. La majorité des échecs de vasectomie sont des échecs précoces chez des hommes qui n’ont pas reçu une séance de conseils efficace quant au délai entre la vasectomie et l'azoospermie.

I.5.1.5.2 Quand doit être effectuée l’analyse du sperme après vasectomie ?

I.5

Bien que la plupart des urologues s'accordent sur le besoin d'une analyse du sperme pour vérifier l’obtention de l'azoospermie après la vasectomie, il n'existe aucun consensus sur le moment exact de cette analyse après vasectomie. La plupart des médecins utilisent soit une période déterminée arbitrairement soit un nombre d'éjaculations arbitraire avant de demander l'analyse de sperme. Dans une enquête chez 1800 médecins ayant effectué une vasectomie aux États-Unis en 1995, Haws et al. ont trouvé que l'analyse du sperme après vasectomie était demandée à 6 semaines par 59 % des médecins, à 7–9 semaines par 29 % et après 9 semaines par 12 %. Bien que la plupart des médecins demandent l'analyse de sperme post-vasectomie dans les 6 semaines, une revue de la littérature disponible suggère que c'est peut-être trop tôt. La Fig. I.5.1, regroupant les données de 12 études publiées dans des revues à comité de lecture, représente la vitesse de déve-

loppement de l'azoospermie post-vasectomie en fonction du temps.Trois mois après la vasectomie, seuls 72 % des hommes ont une azoospermie. Six mois après la vasectomie, ce nombre atteint 85 %, et à 1 an, 99 % des hommes sont azoospermiques. Cette vitesse lente et constante de développement de l'azoospermie suggère que le nombre d’éjaculations après vasectomie peut n’avoir qu’un effet mineur sur l’obtention de l'azoospermie. De même, il a été montré qu'il n'y avait aucune association entre la méthode d'occlusion canalaire ou la longueur de canal excisée et l'azoospermie (Esho et al. 1974 ; Esho et Cass 1978 ; Haws et al. 1998 ; Clenney et Higgins 1999 ; Labrecque et al. 2003). Étant donné que la vitesse de développement de l'azoospermie post-vasectomie est relativement faible, notre pratique courante est de ne pas demander d’analyse du sperme avant 3 mois après la vasectomie.

I.5.1.5.3 Quelle est la signification de la présence de spermatozoïdes à l'analyse du sperme après vasectomie ?

L'analyse du sperme post-vasectomie peut montrer l'un des trois résultats suivant : absence complète des spermatozoïdes (azoospermie), présence de spermatozoïdes mobiles, ou présence de spermatozoïdes non mobiles. La présence de spermatozoïdes mobiles 3–6 mois après la vasectomie indique un échec de la vasectomie, dû soit à une erreur technique, soit à une reperméabilisation précoce (Edwards 1993). La signification de spermatozoïdes non mobiles à l'analyse du sperme dépend du moment auquel les spermatozoïdes sont observés. À la phase précoce de la période post-vasectomie, cette découverte est probablement provoquée par l’évacuation de spermatozoïdes résiduels non viables de la partie distale de l'appareil reproducteur (DeKnijff et al. 1997). S’ils sont trouvés suffisamment

Délai nécessaire pour obtenir une azoospermie 99 %

100%

90% 85 % 80% 72 % 70%

60%

50% 3 Mois

6 Mois

12 Mois

Fig. I.5.1. Vitesse de développement de l'azoospermie après vasectomie. Chaque cercle représente des données de série publiées d'azoospermie post-vasectomie à différents moments. Comme indiqué dans le graphique, seuls 72 % des hommes ont un sperme azoospermique 3 mois après la vasectomie. (Compilé d’après Alderman 1988 ; O’Brien 1995 ; Alcaraz 1996 ; Cortes 1997 ; De Knijff 1997 ; Finger1997 ; Smith 1998 ; Badrakumar 2000 ; Hancock 2002 ; Mason 2002 ; Nazerali 2002 et Barone 2003)

I.5.1 Controverses concernant la prise en charge après vasectomie Tableau I.5.1. Taux de réapparition de rares spermatozoïdes chez les patients qui présentent une azoospermie précédemment documentée après vasectomie. Réapparition de rares spermatozoïdes

Suivi (années)

2,2 %

<1

O’Brien et al.1995

0,6 %

1

DeKnijff et al.1997

8,0 %

2

Labrecque et al.1998

a

Goldstein et al.1996

9,7 %

10

Freund et al. 1989a

100 %

2–31

Freund et al. ont utilisé une ultrafiltration hautement sensible et une technique d’ultracentrifugation spécifiquement conçue pour détecter toute trace d’éléments de spermatozoïdes.

longtemps après la vasectomie, les spermatozoïdes non mobiles indiquent généralement une reperméabilisation du canal déférent (Lemack et Goldstein 1996). Cependant, il est important de comprendre qu'une découverte isolée de spermatozoïdes non mobiles ne signifie pas nécessairement un échec de la vasectomie. Comme indiqué dans le Tableau I.5.1, de nombreux auteurs ont rapporté des cas de réapparition de rares spermatozoïdes non mobiles des années voire des décennies après la vasectomie chez des hommes chez qui on avait précédemment constaté une azoospermie (O’Brien et al. 1995 ; Lemack et Goldstein 1996 ; DeKnijff et al. 1997). Il est généralement admis que la présence d'un petit nombre de spermatozoïdes non mobiles chez les hommes vasectomisés est une séquelle normale et habituelle de la vasectomie. En outre, il a été montré que le risque de grossesse du à des spermatozoïdes non mobiles ne s'élève qu’à 0,05 %, ce qui est identique au risque de grossesse après deux analyses de sperme montrant une azoospermie (Benger et al. 1995 ; Haldar et al. 2000). Les recommandations actuelles de la British Andrology Society sont de réaliser une centrifugation systématique de tous les échantillons de sperme post-vasectomie afin d'augmenter la détection de rares spermatozoïdes non mobiles, elle n'est pas actuellement la norme des pratiques cliniques aux États-Unis chez les patients après vasectomie (Hancock et McLaughlin 2002). La centrifugation du sperme est une technique utile de recueil des spermatozoïdes en vue d’une injection intracytoplasmique de spermatozoïde chez les hommes qui ont une azoospermie obstructive ou non obstructive (Jaffe et al. 1998), mais elle n'est pas actuellement la norme des pratiques cliniques aux États-Unis chez les patients après vasectomie. La centrifugation est un moyen performant de détection de rares spermatozoïdes non mobiles, mais, comme mentionné ci-dessus, la présence de rares spermatozoïdes non mobiles après vasectomie n'a qu’une signification banale et ne modifie en rien la prise en charge du patient.

I.5.1.6 Conclusion La vasectomie demeure l'une des méthodes de stérilisation masculine les plus sûres, les plus simples et les plus fiables. Ainsi, il

s'agit d'une des méthodes de contraception définitive les plus populaires au monde. Toutefois, en dépit de la popularité de la technique, le manque de consensus sur la prise en charge optimale des patients après vasectomie est notable. Nous recommandons d'attendre au moins 3 mois après la vasectomie pour évaluer l'azoospermie par une analyse du sperme. Une analyse du sperme indiquant l'absence complète de spermatozoïdes ou la présence de quelques rares spermatozoïdes non mobiles, est considérée comme un témoin du succès de la vasectomie. La centrifugation en routine d’un sperme azoospermique dans le but de détecter de rares spermatozoïdes non mobiles, n'est pas actuellement considérée comme la norme des pratiques cliniques aux États-Unis. Il est clair que de multiples problèmes doivent être abordés après une vasectomie. Dans l'esprit d’un patient, une approche judicieuse de ces problèmes peut faire la différence entre une stérilisation réussie et une expérience désagréable. Il incombe à tous les urologues d'amender notre pratique de sorte que la vasectomie ne soit plus considérée comme une chirurgie mais plutôt comme une démarche. Dans ce cas, les patients peuvent avoir une séance de conseil plus appropriée sur le fait qu'un suivi continu après une vasectomie est essentiel ; que la stérilisation après vasectomie n'est pas assurée ; et que les possibilités de reperméabilisation spontanée ou de syndrome douloureux post-vasectomie, bien que faibles, existent bien.

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.5 I.5

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119

I.5.2 Réparation de la vasectomie A. Belker

Messages clés La raison la plus fréquente d’une demande de réparation de la vasectomie est le remariage d’un homme divorcé. La réparation d’une vasectomie peut nécessiter soit une vasovasostomie soit une vasoépididymostomie. Le choix du chirurgien de pratiquer une vasovasostomie ou une vasoépididymostomie dépend de nombreux facteurs tels que la qualité des spermatozoïdes dans le liquide du déférent en peropératoire, l’aspect macroscopique du liquide du déférent en absence de spermatozoïdes dans ce liquide, et la présence où l’absence d’une induration de l’épididyme. Les techniques microchirurgicales donnent des résultats nettement meilleurs que ceux des procédures sans grossissement. Le taux de succès de la réparation de la vasectomie diminue avec l’augmentation de la durée de la période d’obstruction. Le taux de succès de la réparation de la vasectomie est lié à la qualité peropératoire des spermatozoïdes dans le liquide du déférent. La récupération de spermatozoïdes pour une FIV/ICSI est une alternative à la réparation de la vasectomie qui doit être envisagée dans certaines situations.

I.5.2.1 Indications La motivation la plus fréquente pour la réparation de la vasectomie est le désir d'un homme d'avoir un enfant, ou plusieurs, dans un second ou un autre mariage. Dans de telles situations, le partenaire masculin a, en général, eu des enfants dans une précédente relation, et c'est le désir de la femme, qui n'a habituellement pas encore eu d'enfant, qui incite l’homme à demander une réparation de sa vasectomie. Moins souvent, les deux partenaires ont eu des enfants et désirent simplement avoir dans une nouvelle relation un enfant qui sera, dans cette relation, « le leur » plutôt que « ceux de l’homme » ou « ceux de la femme ». Une raison relativement rare de réparation de la vasectomie est la mort d'un enfant et le désir d'un couple d'avoir un autre enfant du fait de cette perte. Une autre raison rare de réparation de la vasectomie est le développement d'une douleur testiculaire ou épididymaire résultant de la vasectomie. L’obstruction des canaux déférents, désignés ciaprès simplement par le terme déférents, peut s'avérer être la cause d’une azoospermie lors du bilan d'un homme qui se présente pour une évaluation de sa fécondité. L’obstruction des déférents, dans de telles situations, est presque toujours le résultat d’une lésion bilatérale des déférents survenue pendant la réparation d'une hernie inguinale bilatérale effectuée pendant l'enfance.

I.5.2.2 Contre-indications Les contre-indications habituelles à la chirurgie, telles que les syndromes hémorragiques et les graves problèmes de santé générale, s’appliquent à la réparation de la vasectomie. Une procédure de réparation est également déconseillée si une infection des voies urinaires ou une infection de la peau du scrotum est présente. Si la partenaire a une obstruction bilatérale des trompes de Fallope, une réparation à la fois de l’obstruction tubaire bilatérale et de la vasectomie est possible. Cependant, la récupération des spermatozoïdes pour une fécondation in vitro (FIV) avec injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) (Kolettis et Thomas 1997) serait une méthode moins coûteuse pour obtenir une grossesse. Dans la plupart des centres, cette alternative serait autant susceptible, si ce n’est plus, de donner une grossesse qu’une procédure de réparation faite chez les deux partenaires. Si l’examen clinique révèle que le patient a développé une atrophie testiculaire bilatérale, la cause de l’atrophie doit être déterminée (voir Chap. II.2.5). Si la cause est une maladie testiculaire, une maladie hypophysaire ou hypothalamique curable, la réparation de la vasectomie devrait être contre-indiquée.

I.5.2.3 Techniques de réparation de la vasectomie I.5.2.3.1 Vasovasostomie La vasovasostomie est le nom technique donné à l'anastomose des extrémités sectionnées du déférent. La technique peut être pratiquée sans grossissement optique (voir Chap. II.4.1), mais presque tous les experts reconnaissent à présent que les résultats des vasovasostomies effectuées en microchirurgie sont meilleurs que ceux des procédures pratiquées sans grossissement optique. La méthode de vasovasostomie microchirurgicale en deux plans (voir Chap. II.4.1) permet un rapprochement précis des bords de la muqueuse et des bords de la couche musculaire externe du déférent.

I.5.2.3.2 Vasoépididymostomie

Pendant une procédure de réparation de la vasectomie, le liquide de l'extrémité testiculaire du déférent est examiné au microscope de laboratoire. Si des spermatozoïdes sont présents dans le liquide, une vasovasostomie est effectuée. L’absence de spermatozoïdes peut indiquer qu’une obstruction épididymaire s'est développée après la vasectomie (voir Chap. II.4.1). Dans cette situation, l'obstruction de l'épididyme doit être contournée

I.5

120

I.5

I.5 Problème : contraception masculine

en pratiquant une vasoépididymostomie, ou anastomose de l’extrémité abdominale du déférent au canal épididymaire à un niveau, dans l’épididyme, situé au-dessus du point d’obstruction. Les anciennes méthodes non microchirurgicales de vasoépididymostomie reposaient sur la création d'une fistule entre les ouvertures de plusieurs anses du canal épididymaire et la lumière du déférent (voir Chap. II.4.1). Une méthode microchirurgicale de vasoépididymostomie crée une connexion directe entre les bords du canal épididymaire et les bords de la muqueuse du déférent, avec une connexion ultérieure de la couche musculaire du déférent avec les bords de la tunique épididymaire (voir Chap. II.4.1). Avec l’augmentation de la durée de l’intervalle obstructif, c'est-à-dire le temps écoulé depuis la vasectomie, un pourcentage croissant d'hommes développe une rupture du canal épididymaire induite par une contre-pression (Silber 1977). La fuite qui s’ensuit des spermatozoïdes hors du canal épididymaire crée un granulome de spermatozoïdes dans l'épididyme (Silber 1979). Le canal épididymaire n’étant qu'un unique tube continu, le granulome de spermatozoïdes qui fait obstruction empêche le passage des spermatozoïdes au-delà de l'endroit du canal où le granulome est localisé. L'absence de spermatozoïdes dans le liquide du déférent en peropératoire ne signifie pas nécessairement qu'une obstruction de l'épididyme est présente. Lorsque l'on n'observe pas de spermatozoïdes dans le liquide du déférent, le chirurgien doit inspecter l'épididyme. Si un point d'obstruction est nettement identifié par l’observation d’une dilatation du canal épididymaire au-dessus de ce niveau et d’un collapsus du canal endessous de ce niveau, alors une vasoépididymostomie est nécessaire. Si aucun point d'obstruction ne peut être identifié, le chirurgien peut alors être guidé par l'aspect macroscopique du liquide qui émane de l'extrémité testiculaire du déférent (Belker et al. 1991) (voir Chap. II.4.1).

I.5.2.4 Soins postopératoires Après une vasovasostomie ou une vasoépididymostomie, il est recommandé d'utiliser un suspensoir scrotal et d'éviter les activités physiques intenses pendant 4 semaines. Les rapports sexuels doivent être évités pendant au moins 2 semaines après l'opération. Il est conseillé de faire des analyses du sperme à 2 ou 3 mois d'intervalle, jusqu'à ce que les paramètres du sperme soient stables ou jusqu'à ce qu'une grossesse ait été obtenue. L’intervalle moyen avant l'obtention d'une grossesse après une vasovasostomie est d'1 an (Belker et al. 1991), mais, l’information sur l'intervalle moyen avant l'obtention d'une grossesse après une vasoépididymostomie n'est malheureusement pas disponible actuellement.

I.5.2.5 Complications Une infection et un saignement postopératoires, qui peuvent

survenir après toute intervention chirurgicale, sont heureusement rares après réparation de la vasectomie. La douleur qui suit la réparation de la vasectomie, que ce soit par vasovasostomie ou vasoépididymostomie, est de courte durée et nécessite rarement plus que des analgésiques par voie orale. Il n'y a eu aucune publication d’une modification de la performance sexuelle après réparation de la vasectomie.

I.5.2.6 Résultats De nombreux facteurs déterminent le succès de la réparation de la vasectomie. Le facteur préopératoire le plus important de succès est la durée de l’intervalle obstructif (Belker et al. 1991). Les taux de réapparition des spermatozoïdes dans le sperme et de grossesse chez la partenaire sont, respectivement, de 97 et 76 % pour un intervalle obstructif de moins de 3 ans, 88 et 53 % pour 3–8 ans, 79 et 44 % pour 9–14 ans, et 71 et 30 % pour 15 ans ou plus (Belker et al. 1991). Les résultats des techniques microchirurgicales en un plan (Schmidt 1978) et deux plans (Belker 1980) sont comparables (Belker et al. 1991). Un facteur peropératoire déterminant du succès de la vasovasostomie est la qualité des spermatozoïdes dans le liquide obtenu à l'extrémité testiculaire du déférent. Les taux de succès de la vasovasostomie s’abaissent progressivement selon que le liquide peropératoire contient principalement des spermatozoïdes mobiles, principalement des spermatozoïdes non mobiles, principalement des têtes de spermatozoïdes (sans flagelle), uniquement des têtes de spermatozoïdes, ou aucun spermatozoïde (Belker et al. 1991) (voir Chap. II.4.1). Si une vasoépididymostomie microchirurgicale est nécessaire, le taux de réapparition de spermatozoïdes dans le sperme en postopératoire est de 60 à 85 %, et le taux de grossesse de 20 à 44 % (Matthews et al. 1995 ; Kim et al. 1998 ; Kolettis et Thomas 1997). Les taux de succès de la vasovasostomie ou de la vasoépididymostomie sont meilleurs lorsque ces procédures sont réalisées par microchirurgie que lorsqu'elles sont pratiquées sans grossissement optique. Cependant, la réalisation microchirurgicale de ces deux méthodes exige une formation formelle en laboratoire suivie d'une pratique avant de pouvoir attendre des résultats optimaux.

I.5.2.7 Conclusions La réparation de la vasectomie peut nécessiter soit une vasovasostomie soit une vasoépididymostomie. La décision peropératoire de la procédure nécessaire est prise indépendamment pour chaque côté. Certains patients peuvent ainsi nécessiter une vasovasostomie d'un côté et une vasoépididymostomie de l'autre.

I.5.3 Contraception masculine

Les résultats de la réparation de la vasectomie ont été considérablement améliorés depuis l'introduction des méthodes microchirurgicales pour effectuer la vasovasostomie ou la vasoépididymostomie.

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121

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I.5.3 Contraception masculine D. Handelsman, G. Waites

Messages clés Actuellement, les hommes ne disposent que de méthodes traditionnelles (abstinence périodique, retrait, préservatifs) et de la vasectomie, et manquent de méthodes contraceptives réversibles. Les méthodes hormonales à base de progestatifs améliorés développées en contraception féminine, administrés par voie orale ou implants, et associés à la testostérone en injection ou implants, sont en passe d’entrer dans la pratique clinique.

I.5.3.1 Introduction La contraception masculine vise à empêcher la grossesse en diminuant le nombre de spermatozoïdes fécondants dans l'éjaculat. Actuellement, les hommes ne disposent que de méthodes traditionnelles (abstinence périodique, retrait, préservatifs) et de la vasectomie, mais ils manquent de méthodes contraceptives fiables et réversibles comparables aux méthodes féminines modernes. Bien qu'aucun nouveau contraceptif masculin n’ait été introduit au cours du vingtième siècle, un tiers de tous les couples adoptent encore des méthodes de régulation des naissances qui impliquent la participation active des hommes (United Nations 2000) et les résultats d’enquêtes réalisées dans le monde entier indiquent que les hommes accepteraient de nouvelles méthodes (Martin et al. 2000). Les méthodes hormonales analogues à celles développées pour les femmes sont celles qui sont les plus proches d’entrer dans la pratique clinique.

I.5.3.2 Méthodes hormonales Des études cliniques utilisant des médicaments prototypes ont démontré que la méthode hormonale pour arrêter la spermatogenèse est à la fois efficace et réversible avec une sécurité à court terme (Anderson et Baird 2002 ; Kamischke et Nieschlag 2004 ; Handelsman 2005). Malgré les niches disponibles et l’in-

térêt populaire, le développement de contraceptifs hormonaux masculins commercialisables par l'industrie pharmaceutique a été lent à émerger (Handelsman 2003). Aucun protocole hormonal ne permet pour l’instant d'obtenir une azoospermie chez tous les hommes, bien que l'administration de testostérone à des hommes en Chine et en Indonésie permette de s’en rapprocher (WHO 1990 ; Gu et al. 2002). Parmi les hommes non asiatiques, les protocoles combinés, impliquant un second agent de suppression de la gonadotrophine, habituellement un progestatif, combiné à la testostérone, sont proche d’atteindre l'idéal universel de suppression de la spermatogenèse (Bebb et al. 1996 ; Handelsman et al. 1996 ; Meriggiola et al. 1996).

I.5.3.3 Méthodes non hormonales De nombreuses et nouvelles approches contraceptives non hormonales masculines ont été proposées. Celles-ci comprennent des variantes physiques et biochimiques de techniques existantes (chaleur, cibles post-méiotiques et épididymaires), et plus récemment des méthodes de contrôle génomique. Bien que la faisabilité d’interférer de façon réversible avec la maturation épididymaire des spermatozoïdes ait été établie (Ford et Waites 1986 ; Cooper 2002), le développement d'un médicament contraceptif non hormonal chez l’homme en est encore au stade préclinique.

I.5.3.4 Vaccins On s’est depuis longtemps intéressé aux vaccins prenant pour cible les antigènes des spermatozoïdes impliqués dans la fécondation. Contrairement aux vaccins contre l’infection, qui n’ont pas besoin de bloquer complètement la charge corporelle en agents infectieux pour permettre au système immunitaire d’éradiquer une infection, les vaccins contraceptifs anti-spermatozoïdes doivent fonctionnellement bloquer

I.5

122

I.5 Problème : contraception masculine

pratiquement tous les spermatozoïdes. La charge antigénique nécessaire à la neutralisation est plus faible chez les femmes dont les ovocytes sont confrontés à seulement 100–1000 spermatozoïdes une fois par mois, ce qui suggère qu'un vaccin anti-spermatozoïdes devrait logiquement cibler les femmes. Ceci éliminerait aussi le risque d'orchite auto-immune et réduirait probablement l’éventualité d’une maladie par complexes immuns due à une immunisation contre les antigènes chez l’homme (mais non chez la femme). Bien que les modèles animaux soient prometteurs, établir l'efficacité et l’innocuité d'un vaccin contraceptif chez l'homme reste un grand défi.

I.5.3.5 Conclusions

I.5

Les nouvelles méthodes contraceptives masculines s’appliqueraient à des situations particulières, p. ex. pour retarder une vasectomie, ou en cas d’intolérance aux méthodes féminines, ou durant la période du post-partum. Bien que leur développement ait été retardé pour les raisons expliquées ailleurs (Waites 2003), le principe de l’efficacité contraceptive est établi, et de nouveaux médicaments prototypes, p. ex. les progestatifs améliorés développés en contraception féminine, administrés par voie orale ou sous forme d’implants et combinés à des injections ponctuelles de testostérone, et des androgènes par voie orale, sont maintenant sur le point d’être évalués dans le cadre d’essais (voir Chap. II.4.7).

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I.5.4 Méthodes traditionnelles D. Handelsman, G. Waites

Messages clés Les taux d’échec typiques de la 1re année d’utilisation des méthodes traditionnelles masculines (abstinence périodique, retrait, préservatifs) montrent que, hormis la vasectomie, ces méthodes présentent un risque élevé pour la contraception. Ceci souligne le besoin pressant chez les hommes d’avoir accès aux méthodes hormonales alternatives actuellement en cours de développement.

I.5.4.1 Introduction Les hommes ne disposent que des méthodes traditionnelles (abstinence périodique, retrait, préservatifs) et de la vasectomie (Voir Partie I.5.1), et manquent de méthodes contraceptives fiables et réversibles comparables aux méthodes féminines modernes. Néanmoins, un tiers de tous les couples adoptant des méthodes de régulation des naissances le font en utilisant ces méthodes traditionnelles (United Nations 2000).

I.5.4 Méthodes traditionnelles

123

I.5.4.1.1 Abstinence périodique

I.5.4.1.3 Préservatifs

L'abstinence périodique comme contraception est pratiquée par plus de 30 millions de couples dans le monde entier (United Nations 2000). Elle évite la grossesse en évitant les rapports vaginaux à la date prévue de l'ovulation, typiquement entre les jours 9 à 19 d'un cycle menstruel régulier (WHO 1999). L’abstinence périodique a une efficacité contraceptive acceptable quand le moment des rapports sexuels est strictement contrôlé, mais le taux d’échec s'élève de façon abrupte en cas de mauvaise compliance aux règles. La condition exigée, d’éviter les rapports pendant presque la moitié des jours non menstruels, constitue la principale source du taux d’échec relativement élevé par erreur de l’utilisateur. L’acceptabilité de cette méthode peut être améliorée par une détermination plus précise de la phase ovulatoire que celle permise par le calcul calendaire (qui nécessite un cycle régulier). Les méthodes permettant une évaluation des marqueurs indirects de l'ovulation (température corporelle basale ou modifications du mucus cervical) ou celles, plus précises mais coûteuses, de détection des hormones dans les urines (LH, stéroïdes), peuvent réduire la période d'abstinence mais le taux d’échec global de la méthode d'ovulation (Tableau I.5.2) reste élevé (Trussell et Grummer-Strawn 1990).

Les préservatifs, décrits pour la première fois au 16e siècle, sont utilisés par plus de 45 millions de couples dans le monde pour prévenir la grossesse (Liskin et al. 1990) et un plus grand nombre utilise les préservatifs contre les infections sexuellement transmises (IST), notamment le VIH. Classiquement, le préservatif masculin est une gaine cylindrique en latex, en polyuréthane ou en membranes animales, parfois utilisé en association avec un spermicide. Les préservatifs sont une méthode mécanique modérément efficace de contraception (Trussell et al. 1990 ; Trussell et Vaughan, 1999) avec des taux typiques d’échec d’environ 14 % au cours de la 1ère année, qui dépassent les taux d’échec « d’utilisation parfaite » d’environ 3 % (Tableau I.5.2 ; Hatcher et al. 1994), un écart dû principalement à une non utilisation plutôt qu’à une application incorrecte, à un défaut, à une rupture, ou à un glissement. Les préservatifs assurent une double protection contre la grossesse et les IST, ce qui les rend idéaux pour des relations sexuelles non prévues ou des partenaires sexuelles non habituelles. Inversement, les préservatifs ne sont pas un moyen contraceptif populaire chez les couples stables du fait de leur interférence avec la spontanéité des relations sexuelles, de l’émoussement de la sensation pénienne et des connotations culturelles, notamment l’association avec le sexe illicite ou commercial. En cas d'allergie au latex, des préservatifs en copolymères de polystyrène (Rosenberg et al. 1996) sont disponibles mais sont moins efficaces (Gallo et al. 2003). Les préservatifs apportent une protection substantielle mais incomplète contre les IST y compris le VIH (Carey et al. 1999 ; Walsh et al. 2003 ; Holmes et al. 2004). La prévention des IST nécessite l’utilisation d’un préservatif à chaque rencontre sexuelle, alors qu’une contraception fiable ne nécessite son usage qu’en période d’ovulation à mi-cycle. Les taux d’échec du préservatif contre les IST risquent donc toujours d’excéder les taux d’échec du préservatif contraceptif, puisque la raison majeure d’échec dans les deux situations est un usage non fiable, plutôt que des raisons techniques telles qu’une rupture, un glissement ou une porosité à des agents infectieux.

I.5

I.5.4.1.2 Retrait

Parmi les méthodes de prévention de la grossesse sans médicament ni dispositif, le retrait (coït interrompu) avant éjaculation est utilisé par 40 millions de couples dans le monde (Rogow et Horowitz 1995). Comme la méthode d'ovulation, les risques d'échec sont essentiellement dus à l'erreur humaine, du fait de la condition requise pour la méthode. D’où les résultats, avec des taux d’échec du retrait qui sont relativement élevés et semblables à ceux de l'abstinence périodique (Trussell et Kost 1987 ; Trussell et Grummer-Strawn 1990 ; Trussell et Vaughan 1999).

Taux d’échec Tableau I.5.2. Taux d'échec typi(grossesse) annuel ques de 1re année (%), nécessités et inconvénients des options Typiquea Parfait contraceptives masculines traditionnelles et comparaison Retrait 19 4 avec les méthodes féminines Abstinence avec : 20 0 (Hatcher et al. 1994) mét hode du calendrier 9 méthode de repérage de 3 l’ovulation température/mucus 2 cervical

a b

1re année d’utilisation typique Comprend les méthodes hormonales et le DIU

Nécessités

Inconvénients

Compétence et discipline

Pas de protection contre les IST

Vérification régulière des signes de fécondité

Pas de protection contre les IST

Préservatifs

14

3

Liées au rapport sexuel

Mal accepté par les couples stables ; allergie au latex

Vasectomie

0,15

0,10

Praticien compétent

Considérée irréversible

Méthodes féminines réversibles modernesb

0,1–3

0,3–1,5

Praticien compétent

Pas de participation masculine

Ligature des trompes

0,4

0,4

Praticien compétent, anesthésie générale

Considérée irréversible

124

I.5 Problème : contraception masculine

I.5.4.2 Conclusions D’après les taux d’échec typiques de la 1re année des méthodes masculines traditionnelles du Tableau I.5.2, il est évident que, hormis la vasectomie, ces méthodes impliquent un risque élevé à la fois pour une utilisation contraceptive et comme protection contre les infections sexuellement transmises. Ces considérations soulignent davantage le besoin pressant pour les hommes de disposer de méthodes alternatives actuellement en cours de développement (voir Chap. II.4.3b).

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I.5

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Chapitre I.6

Problème : infections de l’appareil reproducteur

I.6

I.6.1 Infection de l’appareil reproducteur/infections sexuellement transmises F. R. Ochsendorf

Messages clés Les données concernant l’importance des infections de l’appareil reproducteur dans l’infécondité masculine sont contradictoires. Selon la prévalence locale des maladies infectieuses et la disponibilité des soins médicaux, l’impact est différent d’une région à l’autre. Les agents infectieux altèrent la fécondité de différentes façons (hommes : lésion des organes, lésion cellulaire par les médiateurs de l’inflammation, obstruction, liaison aux spermatozoïdes ; femmes : maladie inflammatoire pelvienne et obstruction tubaire). Les bactéries sont souvent observées dans le sperme et leur seule présence semble indiquer une contamination. L’importance clinique du rôle des virus n’est pas connue actuellement. Étant donné que les antécédents d’infections semblent être plus responsables des problèmes de fécondité que les infections présentes, il est important de traiter toute infection correctement et de manière appropriée.

I.6.1.1 Définition de la maladie Dans une infection, des micro-organismes s’insèrent dans un macro-organisme, où ils s’attachent, se multiplient et induisent une réponse locale ou systémique. Les séquelles dépendent des propriétés des micro-organismes, de la localisation de ce processus ainsi que du type et de la force de la réaction immunologique. Si des micro-organismes sont détectés dans l’éjaculat, il est difficile de déterminer si ces micro-organismes ont seulement colonisé (se sont attachés à) l’urètre ou s’ils ont envahi les glandes accessoires, l’épididyme ou le testicule (la prostatite est traitée au Chap. I.9). En outre, leur capacité à se multiplier et l’étendue de la réaction de l’organisme, c’est-à-dire la réponse inflammatoire, sont souvent impossibles à évaluer. Ces facteurs,

cependant, sont décisifs dans l’altération des fonctions reproductives. Les lésions résultantes des organes reproducteurs persistent même après une rémission spontanée ou thérapeutique de l’infection. Des données épidémiologiques relient les infections à l’infécondité masculine. On a rapporté une association de l’âge avec les infections ainsi que la diminution de la numération totale de spermatozoïdes (Rolf et al. 2002). Dans certaines études, 45 % des hommes consultant pour l’exploration d’une infécondité suspectée avaient des antécédents d’écoulement urétral (Schulenburg et al. 1993 ; Bayasgalan et al. 2004). D’autres études n’ont pas révélé d’antécédents significatifs d’infection sexuellement transmise (IST) chez leurs patients (Oldereid et al. 1992) ou ne pouvaient pas confirmer les altérations des caractéristiques spermatiques après une urétrite due à une gonorrhée ou un Chlamydia (Ness et al. 1997). Ces auteurs ont conclu leur revue en 1997 : « Bien qu’il y ait des manifestations cliniques et pathologiques prêtant fortement à croire en une association entre les IST et l’infécondité,... la littérature épidémiologique actuelle ne permet aucune conclusion de causalité. » Alors que de nombreux rapports traitent des infections bactériennes et des IST, les informations sur les infections virales de l’appareil reproducteur sont rares (Dejucq et Jégou 2001). Les infections et les IST ont une prévalence différente selon les régions du monde. Par conséquent, on ne peut faire aucun commentaire général sur l’importance des « infections » dans une population donnée.

I.6.1.2 Étiologie et pathogenèse Les agents infectieux peuvent envahir les organes reproducteurs par voie sanguine, p. ex. les virus des oreillons, Mycobacterium tuberculosis ou Mycobacterium leprae, ou par ascension via l’urètre. Ils peuvent altérer les fonctions reproductives par plusieurs mécanismes (Tableau I.6.1). Le Tableau I.6.2 résume les agents bactériens, des protozoaires et fongiques transmis sexuellement, le Tableau I.6.3 les virus. Selon la localisation de l’infection, le tissu est détruit altérant les fonctions de l’organe, tels que la destruction du tissu testiculaire

126

I.6 Problème : infections de l’appareil reproducteur Tableau I.6.1. Conséquences possibles des infections de l'appareil reproducteur masculin (selon Dejucq et Jégou 2001) Mécanisme

Conséquences

Diffusion de la maladie

Maladie de la femme Infécondité féminine Infection de l’ovocyte et de l’embryon, fausse-couche spontanée, anomalies embryonnaires et fœtales

Anomalies des cellules germinales

Infécondité/stérilité masculine

Anomalies des cellules de Sertoli

Infécondité/stérilité masculine

Anomalies des cellules de Leydig

Infécondité/stérilité masculine

Infiltration de leucocytes dans l'appareil reproducteur

Réponse à médiation cellulaire T contre les spermatozoïdes et infécondité auto-immune

Diminution de la production Cachexie, infécondité masculine de testostérone Incorporation du génome viral dans le génome des cellules germinales

I.6

Risque de transmission aux générations suivantes

après une tuberculose ou dans la lèpre lépromateuse. En outre, des mécanismes auto-immuns peuvent être induits (Munoz et Witkin 1995). D’autres auteurs, cependant, n’ont pu confirmer une relation entre les anticorps anti-spermatozoïdes et la présence d’une variété de bactéries ou de signes inflammatoires dans le sperme (Eggert-Kruse et al. 1998). Un dysfonctionnement des spermatozoïdes éjaculés peut être la conséquence d’une lésion par les médiateurs de l’inflammation, tels que les dérivés actifs de l’oxygène (Ochsendorf 1999). Une obstruction partielle ou totale des canaux excréteurs peut en résulter (Dohle 2003). Certaines bactéries peuvent altérer la mobilité en adhérant directement aux spermatozoïdes. Ceci a été mis en évidence par un nombre très élevé d’Escherichia coli et d’Ureaplasma (Bornman et al. 1992 ; Diemer et al. 2003 ; Keck et al. 1998). Un effet inhibiteur important de Candida albicans in vitro n’a été détecté que dans des échantillons avec des concentrations initiales de germes de 2 × 107/mL (Huwe et al. 1998). On a suggéré un effet négatif sur la mobilité des spermatozoïdes et une augmentation de l’agglutination en cas de vaginite due à une mycose (Tuttle et al. 1977). Les bactéries pouvant être observées dans des pourcentages élevés d’éjaculats sans influence détectable sur l’interaction spermatozoïdes-mucus, la formation d’anticorps ou la qualité du sperme, les micro-organismes du liquide séminal semblent être peu contaminants (Eggert-Kruse et al. 1992 ; Cottell et al. 2000). Le rôle des virus est loin d’être élucidé. L’ADN viral a été mis en évidence par PCR en niche dans l’éjaculat de l’homme infécond dans 56 % des cas [Herpes simplex virus (HSV) 49 %, Epstein-Barr virus (EBV) 17 %, cytomégalovirus (CMV) 7 %]. Seul le HSV a été associé à une faible numération de spermatozoïdes et à une faible mobilité (Kapranos et al. 2003). D’autres auteurs ont rapporté une incidence de 24 % (El Borai et al. 1998) et 3 % (Wald et al. 1999) ou n’ont pu confirmer les résultats (Krause et al. 2002). On a rapporté que le traitement par acyclovir des

deux partenaires avec un ADN positif pour HSV a permis des grossesses (El Borai et al. 1998 ; Kotronias et Kapranos 1998). Une infection cervicale à virus herpès simplex n’est pas une cause significative d’altération de la qualité et de la pénétrabilité du mucus cervical (Eggert-Kruse et al. 2000). Le virus adéno-associé (AAV) a été mis en évidence chez 38 % des hommes qui présentaient des anomalies à l’analyse de sperme, dans 26 % des biopsies testiculaires d’hommes inféconds et dans 5 % des échantillons de sperme normaux. Il n’y avait aucune différence entre l’incidence du papillomavirus humain et celle du CMV entre les différents groupes (Erles et al. 2001). Le CMV a été mis en évidence dans 5,6 % des d’échantillons de donneurs de sperme cryoconservés pour une insémination (Mansat et al. 1997). L’excrétion virale de CMV n’a pas affecté la qualité du sperme (Yang et al. 1995) ; dans d’autres études, la présence du CMV a été associée à une diminution de la concentration et de la mobilité (Torino et al. 1987). On a suggéré que le CMV pouvait être une cause d’hémospermie (Komment et Poor 1983). Si le HPV était présent dans le sperme, l’incidence de l’asthénozoospermie était significativement plus élevée (Lai et al. 1997).

I.6.1.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Les patients peuvent être asymptomatiques ou présenter des symptômes d’inflammation. Les symptômes diffèrent selon la localisation de l’infection : dysurie et écoulement (urétrite), douleur, rougeur de la peau et tuméfaction de l’épididyme ou du testicule (épididymite, orchite). La réaction immunologique est responsable du degré de la symptomatologie clinique. Les infections aiguës peuvent être diagnostiquées par leur présentation clinique typique. Cependant, elles sont extrêmement rares dans un contexte andrologique ambulatoire. Dans la pratique quotidienne, les patients peuvent rapporter un épisode antérieur d’infection des voies génito-urinaires. Si un traitement approprié a été administré, cette infection a été probablement traitée convenablement sans conséquences négatives. Dans le cas contraire, une infection chronique a pu en résulter et conduire à des lésions tissulaires soit directes soit indirectes via une inflammation chronique. Parfois, un épaississement de l’épididyme peut en être un signe clinique. Certains auteurs ont suggéré qu’une prostato-vésiculite chronique pourrait être diagnostiquée par échographie endorectale (Purvis et Christiansen 1993), tandis que d’autres ont montré que cette méthode est inutile au diagnostic d’infection des glandes accessoires masculines (Schipper et al. 2001). Afin de prouver l’existence d’une infection active, l’agent responsable doit être trouvé. La vésiculite séminale chronique peut résulter de la guérison incomplète d’un processus inflammatoire aigu. Les symptômes sont souvent absents, ou sont les mêmes que ceux de la prostatite chronique qui peut souvent être associée (douleur spasmodique pendant l’éjaculation, écoulement urétral matinal, hémospermie, fructose bas dans l’éjaculat) (Farid et Hargreave 1995).

Tableau I.6.2. Maladies sexuellement transmises : agents pathogènes, signes cliniques, traitement et importance Maladie

Agent pathogène

Signes cliniques

Examen clinique

Bilan

Résultats de laboratoire

Diagnostic différentiel

Traitement

Importance pour l’infécondité

Gonorrhée

Neisseria gonorrhoeae

Dysurie, écoulement urétral, épididyme augmenté de volume douloureux (principalement unilatéral)

Écoulement urétral

Frottis urétral, coloration de Gram, culture (transport rapide, milieu de transport spécial)

Diplocoques intracellulaires gram négatifs Culture positive

Urétrite à Chlamydia, Ureaplasma, etc.

Urétrite : 1 × quiinolone, céphalosporines, spectinomycine Épididymite : plus longtemps

Homme + Femme +

Infection à chlamydia

Chlamydia trachomatis (D–K)

Dysurie, écoulement urétral, épididyme augmenté de volume douloureux (principalement unilatéral)

Écoulement urétral ou asymptomatique

Urine du premier jet et méthode moléculaire (PCR ; LCR)

Détection d’ADN positive

Urétrite due à une gonorrhée

Urétrite : doxycycline 2 × 100 mg/jour 7 jours, azithromycine 1 g Épididymite : plus longtemps

Homme ? Femme +

Bactéries

Femme +

Urétrite à

Ureaplasma urealyticum

Dysurie, écoulement urétral

Écoulement urétral ou asymptomatique

Culture

Numération des colonies élevée

Urétrite due à une gonorrhée ou à Chlamydia

Doxycycline, 2 × 100 mg/jour 7 jours, azithromycine 1 g

Peut altérer la mobilité ??

Syphilis

Treponema pallidum

Suivant le stade : ulcère, adénopathie indolore, exanthème, infiltration par des gommes et hypertrophie des testicules et de la prostate

Ulcère, augmentation de volume des ganglions, signes cutanés, antécédents, Testicules fermes augmentés de volume ou augmentation de volume de la prostate

Sérologie (VDRL, TPHA, ou TPPA)

Culture positive

Dépend des signes cutanés Testicule : tumeur, tumeur prostatique bénigne ou maligne

Pénicilline

Cofacteur de transmission du VIH Lésions par gommes : + Femme +

Haemophilus ducreyi

Ulcère, adénopathie douloureuse,

Ulcère douloureux, ganglions augmentés de volume rouge et douloureux

Culture, coloration

Culture positive et coloration positive

Syphilis

Azithromycine 1 g (et autres)

–

Lymphogranulome vénérien

Chlamydia trachomatis (L1–L3)

Adénopathie inguinale unilatérale sensible, proctocolite, fistulisation

Adénopathie douloureuse

Diagnostics différentiels cliniques, sérologie

Test de fixation du complément > 1:64

Syphilis

Doxycycline, 2 × 100 mg 21 jours

–

Granulome inguinal

Calymmatobacterium granulomatis

Ulcère évolutif indolore

Ulcération sans adénopathie

Diagnostic différentiel clinique

Corps de Donovan colorés en noir à la biopsie ou à écrasement tissulaire

Syphilis, chancre mou

Doxycycline, 2 × 100 mg > 21 jours Cotrimoxazole 2 ×/jour > 21 jours

–

Trichomonas vaginalis

Écoulement, asymptomatique ou prurit

Écoulement

Diagnostics différentiels cliniques

Lame humide d’écoulement urétral ou de sédiment urinaire

Urétrite d’autres causes

Métronidazole

? Controversé

Candida albicans

Balanite, prurit

Rougeur, blanc

Clinique

Lame humide, culture

Dermatite de contact

Imidazole

–

Protozoaires Urétrite (postatite, épididimyte) à Levures Balanite, urétrite à

I.6.1 Infection de l’appareil reproducteur/infections sexuellement transmises

Chancre mou

127

I.6

128

I.6 Problème : infections de l’appareil reproducteur Tableau I.6.3. Revue générale des virus observés dans le tractus génital masculin/sperme humain et anomalies détectées en présence du virus. (CMV Cytomégalovirus, EBV Epstein–Barr virus, HBV virus de l'hépatite B, HCV virus de l'hépatite C, HERV human endogenous retrovirus [rétrovirus endogène humain], HHV8 human herpes virus 8 [herpès virus humain], VIH virus de l’immunodéficience humaine, HSV herpes simplex virus [virus de l’herpès simplex], HTLV human T lymphotropic virus [virus lymphotrope T humain], LCMV lymphocytic choriomeningitis virus [virus de la chorioméningite lymphocytaire])

I.6

Virus

Détecté dans les cellules

De ces organes/ sécrétions

Anomalies détectées en présence du virus

HIV

Monocytes/macrophages et lymphocytes Cellules germinales Spermatozoïdes (?)

Testicule

Orchite, fibrose interstitielle, infiltration lymphocytaire, modification du nombre de cellules de Leydig, diminution du nombre de cellules germinales, modification de la spermatogenèse ; augmentation de la testostérone au stade précoce de l’infection ; diminution au stade SIDA Azoospermie Oligozoospermie Spermatozoïdes de morphologie anormale Pyospermie

CMV

Monocytes/macrophages et lymphocytes

Prostate Vésicule séminale Sperme

HBV

Monocytes/macrophages et lymphocytes Spermatozoïdes

Sperme

HSV 1, 2

Spermatozoïdes

Testicule Prostate Sperme

Infécondité Azoospermie, oligozoospermie

Papilloma virus humain

Fraction cellulaire (pas de type cellulaire spécifique identifié)

Prostate Sperme

Asthénozoospermie Sous-groupe de cancers de la prostate (?)

Adénovirus

Fraction cellulaire (pas de type cellulaire spécifique identifié)

Testicule Sperme

Infécondité Orchiteb

HHV 8

Fraction cellulaire mononucléaire

Prostate Sperme

Prostate Sperme

Hémospermie Diminution du nombre de cellules CD4

Virus Coxsackie E 4 (?)

Épididyme

Associé à une orchite

EBV

Testicule Sperme (?)

Orchiteb Cancer du testicule (?)

HCV (?)

Résultats contradictoires

Sperme

HTLV1

Lymphocytes contaminés

Sperme

Oreillons

Cellules de Leydig, cellules germinales (?)

Testicule

Orchite, atrophie testiculaire, stérilité, diminution de la sécrétion des androgènes, cancer du testicule (?)

Parvovirus B19

Testicule

Cancer du testicule (?)

Virus Coxsackie A 9

Testicule

Orchite (?)

Présence dans le testicule non définivement prouvée : virus des glandes salivaires de chauve-souris a, virus influenzab, denguea, LCMVb, ECHO virusb, virus de la varioleb, virus de la vaccineb, virus de la rubéoleb, virus de la varicelleb, HERV, hépatite G. a Association avec incidence significative d'orchite clinique b Orchite rarement associée Une atrophie du testicule peut survenir après une orchite virale, mais est le plus souvent unilatérale, ainsi la stérilité est extrêmement rare. Pour références, voir Dejucq et Jégou (2001) ; seules sont listées les anomalies concernant l’infécondité masculine

Souvent, le patient est asymptomatique. Les éjaculats de ces patients avaient une culture bactérienne positive dans 47 (Onemu et Ibeh 2001) à 66 % des cas (Merino et al. 1995). Si des conditions particulières étaient instaurées, des anaérobies étaient détectés chez 99 % des patients. Dans la dernière étude, cependant, il n’y avait aucune relation avec l’altération des paramètres spermatiques, la pénétration du mucus cervical ou la fécondité ultérieure (Eggert-Kruse et al. 1995). Lorsque l’on examinait les deux partenaires, aucun micro-organisme n’était détectable dans seulement 1 % des cas. Aucune altération de

l’interaction avec le mucus cervical n’a été observée. Ainsi, la mise en évidence de micro-organismes sans symptômes d’infection de l’appareil génital semble refléter la colonisation et non l’infection. En accord avec ce point de vue, on observe que le traitement antibiotique de patients asymptomatiques qui ont des micro-organismes potentiellement pathogènes dans les échantillons de sperme et/ou les écouvillonnages cervicaux a bien changé l’aspect microbien mais pas les paramètres de l’éjaculat. Le Tableau I.6.2 résume les examens physiques/techniques

I.6.1 Infection de l’appareil reproducteur/infections sexuellement transmises

129

Tableau I.6.4 Synopsis des signes cliniques des patients Signes bactériologiques

Antécédent

Signe clinique

Interprétation possible

Importance pour la fécondité

Traitement spécifique

Micro-organisme

Remarquable Non remarquable Non remarquable

Remarquable Remarquable Non remarquable

Infection Infection Commensal Contamination Infection (?)

+ + ?+

+ + + Si nombre significatif de bactéries ou de pathogènes

Absence de micro-organisme

Remarquable (p. ex. antécédent d’écoulement)

Remarquable (p. ex. œdème, douleur de l’épididyme)

Infection/inflammation asymptomatique chronique (silencieuse)

+

Voir IGAM

Non remarquable

Remarquable

Infection/inflammation asymptomatique chronique (silencieuse) ? ?

?+

?+

Non remarquable

Non remarquable

Antécédent d’infection Infection/inflammation asymptomatique chronique (silencieuse) ? ?

?+ ?+

Voir IGAM

et les examens complémentaires pour les micro-organismes pathogènes importants. Le Tableau I.6.4 résume les signes cliniques des patients.

I.6.1.7 Pronostic

I.6.1.4 Diagnostic différentiel

Le pronostic est déterminé par le moment de la première consultation du patient, le diagnostic correct et le traitement adéquat. Dans toutes les IST, mais en particulier en cas de gonorrhée et d’infections à chlamydia, le traitement adéquat de la partenaire est important afin de prévenir la salpingite, la maladie inflammatoire pelvienne et l’obstruction.

Les symptômes cliniques et les signes ne permettent pas un diagnostic spécifique. Tous les micro-organismes du Tableau I.6.2 peuvent être la cause des symptômes cliniques. Les différences régionales dans la prévalence des maladies infectieuses mènent à différents diagnostics différentiels. Un épididyme induré, hypertrophié et dur peut être un signe de tuberculose ou de bilharziose. Une hypertrophie de la glande prostatique et des signes cliniques de prostatite peuvent être dus à l’actinomycose, la blastomycose, la coccidioïdomycose, la syphilis, ou la bilharziose dans certaines régions du monde.

I.6.1.5 Traitement Le traitement est résumé dans le Tableau I.6.2. Les détails sont décrits ailleurs. (Centers for Disease Control and Prevention 2002 ; Naber et al. 2001 ; Radcliffe 2001). Le traitement de la partenaire est recommandé.

I.6.1.6 Résultats du traitement Le traitement précoce d’une infection aiguë guérit la maladie sans laisser de séquelles. Le résultat du traitement dans les infections chroniques dépend des lésions déjà présentes au moment du traitement.

I.6.1.8 Prévention Apparemment, la mise en évidence de micro-organismes dans les échantillons de sperme de patients asymptomatiques reflète la colonisation (Eggert-Kruse et al. 1992). Il en a été conclu que les infections passées étaient plus importantes que les infections actuelles (Gonzales et al. 2004). Par conséquent, seul un traitement adéquat et précoce des infections de l’appareil reproducteur peut prévenir les effets nuisibles sur les organes reproducteurs.

I.6.1.9 Remarques En résumant les données disponibles, il semble qu’il existe une grande différence régionale concernant l’importance pratique des infections sexuellement transmises pour l’infécondité masculine. Dans les pays occidentaux, il a été conclu que, dans l’ensemble, les IST ne jouaient qu’un rôle mineur dans l’infécondité masculine (Krause et Weidner 1989) et que, la plupart du temps, les microorganismes du liquide séminal étaient rarement contaminants (Cottell et al. 2000). La situation semble différente dans d’autres parties du monde. L’importance des infections virales n’est pas encore totalement connue à ce jour.

I.6

130

I.6 Problème : infections de l’appareil reproducteur

Bibliographie

I.6

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131

I.6.2 Infection par le VIH F. R. Ochsendorf

Messages clés Dans le sperme humain, le VIH est essentiellement présent dans les leucocytes. Les spermogrammes des patients infectés par le VIH sont souvent dans les limites de la normale. Parallèlement à la progression de l’immunodéficience acquise, la fonction testiculaire est altérée, comme le montrent les paramètres spermatiques pathologiques et l’hypogonadisme. Chez les couples sérodiscordants, il est possible de produire des échantillons de sperme exempts de VIH pouvant être utilisés pour des techniques de reproduction. En cas de manipulation professionnelle des échantillons infectés, le risque d’infection du personnel de laboratoire est très faible.

I.6.2.1 Définition de la maladie L’infection par le VIH a différents aspects en médecine reproductive : les problèmes éthiques, la prévention de la contamination de l’enfant, l’importance pour les fonctions des organes reproducteurs et les problèmes de sécurité du personnel de laboratoire (Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2004).

I.6.2.2 Étiologie et pathogenèse Dans les testicules de sujets séropositifs asymptomatiques, l’ADN proviral du VIH-1 a été détecté dans les noyaux des cellules germinales à tous les stades de la différenciation, par PCR in situ. La présence du provirus n’était pas associée à une lésion des cellules germinales, la spermatogenèse était normale et une légère réponse immunitaire locale a été observée (Muciaccia et al. 1998). Le virus était présent dans le sperme en tant que virus libre dans le plasma séminal et en tant que virus associé dans les leucocytes. Les données concernant l’infection des spermatozoïdes par le virus sont contradictoires (Dejucq et Jégou 2001). La microscopie électronique montre que le VIH peut s’attacher à la surface des spermatozoïdes et entrer dans ces cellules à travers la membrane plasmatique intacte (Bagasra et al. 1994), probablement par un récepteur alternatif (GalAAG) (Piomboni et Baccetti 2000) ou une protéine de 160 kDa du sperme (Bandivdekar et al. 2003). D'autres n’ont pu le confirmer (Pudney et al. 1998). Les plus importants, cependant, sont les lymphocytes, les monocytes et les macrophages infectés (Dulioust et al. 1998), car la vasectomie n’a pas d’influence sur la quantité de cellules dépourvues de virus dans le sperme (Krieger et al. 1998). En outre, il est possible de produire des fractions de spermatozoïdes dépourvus de VIH par lavage, un argument contre la théorie de l’infection des spermatozoïdes mobiles par le virus. Chez

les porteurs du VIH, une diminution des taux de testostérone a été rapportée, ce qui pourrait altérer la fonction testiculaire (Dobs et al. 1988). En outre, des études autopsiques ont décrit une atrophie testiculaire dans le SIDA (Chabon et al. 1987).

I.6.2.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires De nombreux hommes séropositifs pour le VIH ont des analyses de sperme normales selon les normes de l’OMS, mais à mesure que la maladie évolue, on observe une augmentation du nombre d’anomalies, en particulier en termes de stricts critères morphologiques des spermatozoïdes. Une numération plus basse des CD4+ (< 200/mm3) a été associée à une diminution significative du pourcentage de mobilité et de spermatozoïdes de morphologie normale selon les critères stricts, à une augmentation significative du nombre de spermatides dans le sperme et des pourcentages de tératozoospermie, d’oligoasthénotératozoospermie et de leucospermie. Les hommes en meilleure santé, en se basant sur les symptômes cliniques, avaient significativement plus de spermatozoïdes normaux et un nombre moins important avait une azoospermie, une oligoasthénotératozoospermie ou une leucospermie. Des anomalies importantes des paramètres spermatiques et une pyospermie ont été rapportées dans le SIDA (Muller et al. 1998 ; Nicopoullos et al. 2004). D’autres ont rapporté une réduction du volume du sperme, des pourcentages de mobilité à progression rapide, du nombre total de spermatozoïdes et une élévation des concentrations des cellules non spermatiques (Dulioust et al. 2002), les paramètres étant identiques sous médication anti-rétrovirale (Nicopoullos et al. 2004). Chez un donneur, le sperme a pu être analysé avant et après l’infection par le VIH. Le volume du sperme, la mobilité et le pourcentage de spermatozoïdes de morphologie normale étaient réduits après positivité pour le VIH. Une fonction anormale des vésicules séminales et de la prostate pourrait expliquer la diminution du volume ainsi que l’augmentation de la viscosité du sperme chez les sujets infectés par le VIH (Van Leeuwen et al. 2004 ; Dondero et al. 1996). Les altérations des spermatozoïdes observées aujourd’hui sont attribuées aux effets du traitement anti-rétroviral (Dulioust et al. 2002 ; Barboza et al. 2004).

I.6.2.4 Traitement Chez les couples sérodiscordants, la reproduction assistée a été utilisée avec succès. Il est possible d’éliminer le VIH des échantillons de sperme par certaines techniques de lavage. Avant l’utilisation des échantillons, une PCR est effectuée pour confirmer que le VIH n’est plus présent.

I.6

132

I.6 Problème : infections de l’appareil reproducteur

Le traitement anti-rétroviral permet de diminuer la charge sérique en ARN viral du VIH, ce qui améliore significativement les résultats de l’insémination intra-utérine (IIU) indépendamment de la numération des CD4, des paramètres spermatiques et de la procédure de stimulation (Nicopoullos et al. 2004). Les préparations de spermatozoïdes utilisent une technique de gradient et de migration ascendante. Une aliquote de l’échantillon de spermatozoïdes lavés est ultérieurement testée à la recherche d’ARN du VIH détectable. Dans une étude, environ 5 % des tests NASBA étaient positifs après cette procédure (Nicopoullos et al. 2004).

I.6.2.5 Résultats du traitement À ce jour, plus de 300 enfants en bonne santé sont nés et plus de 2300 cycles de lavage de spermatozoïdes et de détection virale suivis d’une IIU ou fécondation in vitro/injection intracytoplasmique de spermatozoïde (FIV/ICSI) ont été effectués dans le monde, sans séroconversion observée chez les partenaires ou les enfants (Nicopoullos et al. 2004 ; Semprini et Fiore 2004).

I.6

I.6.2.6 Pronostic Une charge virale de moins de 1000 copies/mL et l’utilisation d’antiviraux étaient les seuls paramètres qui amélioraient significativement les résultats de l’IIU (Nicopoullos et al. 2004). Un traitement antiviral efficace doit donc être débuté avant les activités de reproduction afin d’en améliorer le pronostic.

I.6.2.7 Prévention Il a été recommandé de tester tous les donneurs de gamètes, les personnes considérées à haut risque d’infection par le VIH, telles que celles qui ont des antécédents d’infections sexuellement transmises répétées, de multiples partenaires sexuels sans protection, des comportements bisexuels ou les consommateurs de drogues i.v.. Il a été également recommandé d’encourager le dépistage du VIH chez tous les couples qui veulent un enfant dans le cadre d’une paternité ou maternité responsable (Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2004). Dans un couple sérodiscordant, la femme a un risque de 0,1 à 0,2 % de contracter le VIH par rapport sexuel non protégé (Mastro et al. 1997). Les tentatives de conception naturelle comportent un risque sérieux pour la femme ou l’enfant non infectés (Mandelbrot et al. 1997). À ce jour, seules quelques transmissions professionnelles du VIH ont été rapportées. Dans la plupart des cas, les infirmières et les techniciens de laboratoire se sont inoculés accidentellement avec le sang d’un patient par piqûre d’aiguille ou ont été contaminés par des liquides sanglants en présence d’une exposition mucocutanée importante. Si les mesures de prévention habituelles de transmission des maladies infectieuses sont pri-

ses, le risque de transmission du virus au personnel de laboratoire est très faible.

I.6.2.8 Remarques Les professionnels de santé ainsi que les personnes infectées par le VIH partagent ensemble la responsabilité de la sécurité des partenaires non infectés et des descendants potentiels. Ils doivent être traités dans des établissements disposant des moyens appropriés. Comme alternative, on peut leur conseiller d’autres options et envisager un don de sperme, ou une adoption ou de ne pas avoir d’enfants (Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2004).

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I.6

Chapitre I.7

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.1 Torsion du testicule C. F. Heyns, A. J. Visser

Messages clés La torsion du testicule est une urgence fréquente. Le diagnostic est clinique et le traitement consiste en une détorsion chirurgicale et une fixation bilatérale en urgence. Dans les cas douteux, il est impératif d’avoir une très forte suspicion, et les erreurs de prise en charge doivent se faire dans un sens plutôt agressif que conservateur. Une orchidopexie homo et controlatérale doit être effectuée avec des sutures non résorbables pour prévenir une récidive de la torsion. Les taux de sauvegarde du testicule sont corrélés à la durée et au degré de la torsion. L’hypofertilité après torsion est bien connue mais n’a probablement pas d’importance clinique. La torsion du testicule reste une urgence chirurgicale en deçà de 48 h de symptomatologie persistante. En présence d’une induration scrotale ligneuse, la torsion du testicule n’est plus une urgence au delà de 24 h de symptomatologie persistante. Les patients présentant un tableau clinique de torsion subaiguë intermittente ou récidivante, et ceux ayant déjà perdu un testicule par torsion, traumatisme ou tumeur, doivent probablement subir une orchidopexie. Les torsions d’annexes testiculaires peuvent être traitées de façon conservatrice et n’ont pas de conséquence clinique en dehors du fait qu’elles doivent être différenciées de la torsion du testicule.

I.7.1.1 Définition La torsion du testicule a été initialement décrite par Delasiauve en 1840 (Delasiauve 1840). Le premier cas de torsion d’un testicule complètement descendu a été rapporté par Langton en 1881 (Williamson 1976). En 1893, Nash a décrit la première détorsion manuelle du testicule (Nash 1893). Curling (1857)

a cité un cas rapporté par Rosenmerkel de Munich, qui a détordu un testicule non descendu et l’a fixé dans le scrotum par une suture au travers du dartos (Noske et al. 1998). Defontaine a décrit le premier cas de réduction opératoire d'une torsion intrascrotale en 1893 (Sparks 1971). Taylor a décrit la première torsion supravaginale en 1897 (Taylor1897). En 1901, Scudder n’a pu relever dans la littérature mondiale que 32 cas (Williamson 1976). Avant 1919, seulement 124 cas avaient été rapportés, mais entre 1923 et 1930 il y en eut 250, probablement grâce à une meilleure connaissance de l'affection (O’Conor 1933). Nous avons revu 276 articles, effectué des méta-analyses sur les données publiées, et rapporté ces résultats dans deux publications récentes qui peuvent être consultées pour les points les plus importants (Visser et Heyns 2003, 2004).

I.7.1.1.1 Torsion intravaginale

La torsion intravaginale (TIV) est de loin la forme la plus fréquente de torsion. Le testicule subit généralement une torsion sur les derniers centimètres du cordon spermatique à l’intérieur de la tunique vaginale. Les facteurs anatomiques favorisants sont : 1. Une disposition en spirale et une insertion basse des fibres du crémaster. 2. Une tunique vaginale qui se prolonge en amont autour du cordon spermatique, la déformation en battant de cloche. 3. Une anomalie de la jonction entre l’épididyme et le testicule, formant un mésorchium (Jones 1962). Notre compréhension actuelle du mécanisme et des anomalies anatomiques sous-jacentes est en grande partie due au travail de Muschat qui a inventé le terme « battant de cloche » en 1932 lorsqu’il a décrit ses constatations dans un cas de torsion intravaginale (Muschat 1932).

I.7.1 Torsion du testicule

Il a émis l’hypothèse que pendant la descente du testicule, la position des organes scrotaux par rapport à la tunique vaginale est différente. Au lieu de descendre en arrière de la tunique vaginale avec un recouvrement partiel des organes descendants, le testicule et l'épididyme font saillie dans le sac vaginal et continuent de descendre dans ce sac jusqu'à ce que le testicule, l’épididyme et une partie du cordon spermatique soient complètement recouverts par la tunique vaginale (Muschat 1932). Le terme « mésotestis » a été utilisé pour décrire deux éléments : 1. Le mésentère inséré à la face postérieure de l'épididyme, et allant verticalement de la tête à la queue de l’épididyme. Cette disposition est celle des testicules normaux, où elle agit comme un facteur de stabilisation. 2. La mince fixation linéaire de l'épididyme au testicule (Fig. I.7.1). Ce type de mésotestis peut être important si la torsion se produit entre le testicule et l'épididyme, ce qui est une cause rare de torsion intravaginale (Jones 1962). La torsion intravaginale est possible à trois niveaux différents : 1. Le cordon spermatique situé dans la vaginale peut se tordre et entraîner un infarctus du testicule et de l'épididyme, ce qui est le type le plus fréquent (déformité en battant de cloche). 2. Le plan de rotation peut être situé à travers le mésotestis entre le testicule et l'épididyme, ce qui entraîne un infarctus du seul testicule, épargnant l'épididyme (torsion mésorchiale). 3. La torsion peut rarement survenir à travers le corps de l’épididyme, une partie de l'épididyme sera alors épargnée (torsion épididymaire) (Parker et Robison 1971).

La déformation en battant de cloche est retrouvée dans 12 % des autopsies et elle est bilatérale dans 66 % de ces cas, ce qui suggère une déformation fréquente chez l'homme et de prévalence plus forte que sa manifestation clinique (Caesar et Kaplan 1994a). Dans la torsion du testicule, la déformation en battant de cloche est retrouvée dans 71 à 75 % des cas (Cass et al. 1980 ; Ransler et Allen 1982). La torsion du mésotestis est retrouvée dans 9 à 25 % des cas, et l'anomalie est présente sur l’autre côté dans 55 à 100 % des cas (Ransler et Allen 1982 ; Anderson et Williamson 1988). Certains puristes préfèrent le terme de « torsion du cordon spermatique » à celui de « torsion du testicule ». Cependant, au vu de ce qui est mentionné plus haut, il est clair que la torsion n’implique pas toujours le cordon spermatique.

I.7.1.1.2 Torsion extravaginale, torsion du cordon spermatique, torsion supravaginale

Sir Astley Cooper a été le premier à remarquer, en 1830, que la totalité du contenu scrotal du nouveau-né pouvait être librement extériorisée du scrotum sans arracher aucun tissu, et l’on pense que ce mécanisme explique les rares torsions extravaginales, observées chez les nouveau-nés, pour lesquelles la totalité du complexe testiculaire se tord en bloc (Williamson 1976). Jerkins et al. (1983) ont émis l’hypothèse que la fixation du testicule à la paroi scrotale survenait entre 7 et 10 jours après la naissance. Cependant, la fixation peut survenir plus tard, puisqu’une torsion extravaginale a été rapportée chez un nourrisson de 5 semaines né à 36 semaines de gestation (Kaufman 1984).

a

c Fig. I.7.1. Anatomie (a) des attaches normales, (b) de la déformation en battant de cloche, (c) du mésorchium anormal et (d) de la torsion intravaginale (Modifié d’après Stillwell et Kramer 1986)

135

b d

I.7

136

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.1.1.3 Détorsion spontanée

I.7.1.2.1 Torsion intravaginale

La détorsion spontanée peut survenir au moment de l'anesthésie ou avant dans 10 à 25 % des cas, probablement en raison de la disparition du spasme du crémaster qui maintient la torsion (Cass et al. 1980 ; Ransler et Allen 1982).

Prédisposition anatomique

Jusqu'à 12 % de la population masculine présente une anomalie des attaches testiculaires (déformité en battant de cloche), bien que la fréquence de la torsion du testicule dans la population générale soit très inférieure (Caesar et Kaplan 1994a).

I.7.1.1.4 Torsion intermittente, torsion subaiguë, subtorsion

I.7

Van der Poel a décrit le premier cas de torsion intermittente en 1895 (Schulsinger et al. 1991). De nombreuses activités sont associées à la torsion intermittente. Parmi celles-ci, l’exercice physique, marcher, s’asseoir, se mettre debout, dormir, tousser, croiser les jambes, pousser pour aller à la selle, enfin le coït (Schulsinger et al. 1991). Anderson et Williamson (1988) ont rapporté que dans 76 % des cas de torsion subaiguë récidivante, le testicule avait une position horizontale du côté atteint et que cette anomalie était bilatérale dans 20 % des cas. Jones (1991) a trouvé un testicule en position horizontale chez 97 % des patients, et une déformation en battant de cloche chez 55 % des patients. Cass (1982) a trouvé une déformation en battant de cloche chez 66 % des patients et un long mésotestis chez 22 % des patients qui présentaient une torsion intermittente. Dans notre méta-analyse portant sur 521 cas de torsion du testicule à partir de 10 études, la torsion subaiguë intermittente représentait 23 % de l’ensemble des cas.

I.7.1.1.5 Torsion des annexes

L’hydatide sessile, résidu du canal de Müller situé au pôle supérieur du testicule, est l’annexe qui se tord le plus fréquemment. L’hydatide pédiculée, localisée sur la tête de l'épididyme, est un résidu du canal de Wolff qui peut également se tordre. Le mécanisme précis de la torsion des annexes est mal compris, mais elle semble principalement survenir lors de la période pubertaire et être habituellement précédée d’une activité vigoureuse ou d’un traumatisme. Un mécanisme possible est que l'augmentation de la stimulation estrogénique avant le début de la puberté pourrait entraîner une hypertrophie et un étranglement de ces appendices vestigiaux (Skoglund et al. 1970b).

I.7.1.2 Étiologie et pathogenèse Les conditions requises pour la torsion intravaginale comprennent une prédisposition anatomique à la torsion (déformité en battant de cloche ou mésorchium long), une force d'initiation (spasme crémastérien) et un mécanisme mal compris qui maintient le testicule dans la position tordue (très probablement également par spasme crémastérien).

Force d’initiation Un spasme du crémaster lors du sommeil, d’un traumatisme, d’un effort physique intense, ou par temps froid pourrait constituer la force d'initiation (Williamson 1985). Saisons froides

Plusieurs rapports suggèrent qu’un temps froid pourrait prédisposer à la torsion du testicule, probablement par stimulation des fibres du crémaster (Sparks 1971 ; Anderson et Williamson 1988 ; Hoshino et al. 1993). Cependant, McCombe et Scobie (1988) n’ont pas trouvé de variation saisonnière dans leur série. Traumatismes

Un antécédent certain de traumatisme précède la torsion dans 4 à 10 % des cas (Anderson et Williamson 1988 ; Jefferson et al. 1997). Un traumatisme testiculaire est une cause classique de méconnaissance de la torsion (Cos et Rabinowitz 1982). Un traumatisme non pénétrant sévère peut provoquer une torsion extravaginale chez les patients âgés (Kursh 1981). Exercice physique

Les activités associées à la torsion comprennent le cyclisme, la nage, le parachutisme, le patinage sur glace, le fait de se tourner durant le sommeil, les rapports sexuels, le football et le rugby. Un antécédent récent d’exercice physique ou d’activité intense est rapporté dans 7 à 60 % des cas (Skoglund et al. 1970a ; Anderson et Williamson 1988). Sommeil

La torsion du testicule survient fréquemment la nuit, réveillant souvent le patient. Elle est probablement le résultat d'un fort réflexe crémastérien associé aux érections nocturnes (Burgher 1998). La survenue de la torsion pendant le sommeil est rapportée dans 11 à 40 % des cas (Skoglund et al. 1970a ; Anderson et Williamson 1988).

Puberté et causes hormonales

À la puberté, l’augmentation de la taille du testicule par rapport au cordon spermatique, qui augmente le moment de toute action de rotation, peut contribuer à la torsion car 65 % des cas concernent des garçons âgés de 12 à 18 ans (Williamson 1976).

I.7.1 Torsion du testicule

137

numéraire ; elle a été rapportée comme pouvant être bilatérale (Kajbafzadeh 1996).

I.7.1.2.2 Torsion extravaginale/néonatale

Fig. I.7.2. Torsion d’un testicule non descendu situé dans le canal inguinal, initialement mal diagnostiquée comme un hernie inguinale étranglée

Plusieurs cas de torsion du testicule ont été rapportés chez des patients traités par gonadotrophines chorioniques humaines (hCG) (Sawchuk et al. 1993 ; Van Glabeke et al. 1999).

Les causes les plus communément admises de torsion néonatale (extravaginale) sont l'extrême mobilité de la tunique vaginale à l’intérieur du scrotum du nouveau-né, et un réflexe crémastérien énergique (Al-Salem 1999). Les autres facteurs sont un poids de naissance élevé et un traumatisme lors d’un accouchement difficile, ou une présentation par le siège. Le poids moyen de naissance rapporté en cas de torsion néonatale est de 3,6 kg (de 2,9 à 4,2) (Guiney et McGlinchey 1981). Brandt et al. (1992) ont trouvé que le poids de naissance était exceptionnellement élevé (3,8 kg) dans leur série, 60 % de leurs cas se situant au dessus du 90e percentile, avec également une forte corrélation avec la multiparité. Des cas de torsion extravaginale survenant chez des garçons plus âgés ont été décrits, dont près de la moitié étaient associés à un traumatisme scrotal sévère (Lyon 1961 ; Jones 1962 ; Kursh 1981 ; Melekos et al. 1988).

I.7.1.2.3 Direction et degré de la rotation Testicules non descendus

Le risque de torsion du testicule est dix fois plus élevé chez les patients présentant des testicules non descendus (Fig. I.7.2) (Williamson 1976). Avant 1952, 60 % des cas de torsion du testicule survenaient sur des testicules non descendus. Cette proportion a décliné avec l'orchidopexie, et actuellement la plupart des torsions sont observées sur testicule intrascrotal (Noske et al. 1998). La torsion sur testicule non descendu peut être extravaginale ou intravaginale (Jones 1962 ; Van Glabeke et al. 1999). La torsion d'un testicule intra-abdominal est extrêmement rare, avec seulement 45 cas rapportés dans la littérature, et 65 % de ces patients avaient une tumeur maligne du testicule (Loostma et Van Der Pol 1987).

Formes familiales La torsion du testicule a été décrite dans plusieurs familles (Cunningham 1960 ; Sparks 1971 ; Castilla et al. 1975 ; Stewart et Maiti 1985 ; Anderson et Williamson 1988 ; Sinisi et al. 1993).

Polyorchidie

Witte et al. (1998) ont trouvé que moins de 100 cas de polyorchidie avaient été décrits, leur cas étant le neuvième rapporté avec une torsion. Le côté gauche est double dans 75 % des cas de triorchidie (Tulchinsky et Eggli 1992). La torsion peut survenir aussi bien sur le testicule normal que sur le testicule sur-

La torsion survient avec une rotation interne (double pouce vers le bas) dans 71 à 100 % des cas (Ransler et Allen 1982 ; Garel et al. 2000). L’importance de la rotation varie de 180 à 1440° (Williamson 1976). Cummings et al. ont trouvé un degré de rotation significativement plus élevé chez les patients âgés de 21 ans ou plus que chez ceux de moins de 21 ans. La rotation moyenne était de 585° dans le groupe le plus âgé contre 431° dans le groupe le plus jeune (Cummings et al. 2002). Dans notre méta-analyse de 91 cas de la littérature où le degré de torsion était spécifié, la rotation médiane était de 360° et la rotation moyenne de 480° (de 180 à 1080°) (Fig. I.7.3). La direction de la rotation était rarement notée, mais dans les 57 cas où elle l’était, la torsion se produisait par rotation interne dans 74 % des cas et par rotation externe dans 26 % des cas.

I.7.1.2.4 Mécanisme de l'infarctus

Quand le cordon spermatique est tordu, les veines du cordon sont rapidement obstruées du fait de la minceur de leurs parois. Grâce à la résistance du tissu conjonctif entourant le cordon spermatique, les veines tuméfiées peuvent produire une pression suffisante pour stopper le flux artériel, même si la torsion elle-même n'a pas réussi à obstruer l'artère. Ceci entraîne initialement un œdème et une congestion du testicule atteint, puis une hémorragie et un infarctus (Chen et al. 1983a). L’occlusion artérielle nécessite probablement plusieurs tours de spire, alors que la stase artériolaire secondaire à l’occlusion veineuse se développe avec moins de tours (Cuckow et Frank 2000).

I.7

138

I.7 Problème : urgences en andrologie

40 35 30

Cas (%)

25 20 15 10 5 0 0-180

181-360

361-540

541-720

721-900

901-1080

Degrés de rotation

I.7

Des études expérimentales ont montré que l'arrêt complet du débit artériel survenait pour une torsion de 300 à 540° (Mevorach et al. 1991 ; Lee et al. 1996). Sonda et Lapides ont montré que trois à quatre tours complets (1080 à 1440°) produisaient des modifications testiculaires irréversibles après 2 h. Une torsion de 90° pendant des périodes allant jusqu’à 7 jours n’entraînait pas de nécrose. Une torsion de 180° entraînait une nécrose irréversible à la 48e heure dans 50 % des cas. Une torsion de 360° entraînait constamment une nécrose dans les 24 h (Sonda et Lapides 1961). Des études expérimentales chez le chien ont montré la disparition de toutes les cellules germinales et de Sertoli après 6 h d'ischémie testiculaire, et celle des cellules de Leydig dès la 10e heure (Smith 1955). Dans les études animales, la pO2 intratesticulaire chute dans les 5 à 7 min. Si la détorsion est effectuée dans l’heure, la pO2 se normalise dans les 15 min (Klotz et al. 1996). Si la torsion n'est pas réduite, il y a habituellement un apaisement progressif de la douleur en 2–5 jours, mais la tuméfaction et la sensibilité locale persistent pendant 10–14 jours (O’Conor 1933). Les lésions du testicule atteint sont provoquées par l’association ischémie et reperfusion. Les lésions induites par la reperfusion ne jouent un rôle important que pendant les 3 premières heures ; par la suite, celles provoquées par l'ischémie sont beaucoup plus importantes (Greenstein et al. 2001). Les lésions de reperfusion sont provoquées par les dérivés actifs de l’oxygène, qui proviennent de l'activation du système xanthine oxydase dans les cellules parenchymateuses, ou des leucocytes qui adhèrent à la paroi des veinules reperfusées avant de subir la diapédèse vers le parenchyme (Yazawa et al. 2001).

Fig. I.7.3. Degré de rotation lors de la torsion du testicule chez 91 cas rapportés dans la littérature

I.7.1.3 Symptomatologie I.7.1.3.1 Épidémiologie Torsion du testicule Incidence

La torsion du testicule est l’urgence génito-urinaire pédiatrique la plus fréquente, et probablement la seconde urgence chirurgicale la plus fréquente chez l'adolescent après l'appendicite aiguë (Rampaul et Hosking 1998). Le ratio est d’environ une torsion de testicule pour huit cas d'appendicite aiguë (Sparks 1971). Un homme sur 158 aura présenté une torsion du testicule avant l'âge de 25 ans. L’incidence annuelle de la torsion chez les hommes de moins de 25 ans est de 25,4/100 000. L’incidence rapportée a augmenté de 10,7/100 000 en 1968 à 27,0/100 000 en 1980, probablement en raison d’une meilleure connaissance (Anderson et Williamson 1988). Le pic d'incidence survient dans le groupe d’âge de 15–19 ans (Tableau I.7.1). L'incidence relative de chacune des étiologies les plus fréquentes de bourse aiguë varie d’une étude à l’autre. Les études anciennes étaient basées sur des séries chirurgicales de patients soit hospitalisés soit opérés, biaisant les données dans le sens d’une surestimation de l'incidence de la torsion du testicule, et en faisant ainsi la cause la plus fréquente de bourse aiguë. Tableau I.7.1. Incidence de la torsion par groupe d'âge (Jones et al. 1986) Âge (années)

Incidence pour 100 000

15–19

10,1

20–24

7,5

25–29

4,5

> 30

2,0

I.7.1 Torsion du testicule

Des études plus récentes basées sur des populations de patients vus dans les services d’urgences ont montré que la torsion du testicule représente probablement moins d’un quart de tous les cas de douleur scrotale aiguë (Burgher 1998). Kass et al. (1993) ont noté que seulement 29 % des cas de bourse aiguë nécessitaient une chirurgie immédiate. Sidler et al. (1997) ont effectué une étude des bourses aiguës chez les garçons de moins de 13 ans et ont trouvé une torsion du testicule dans 31 % des cas, une torsion des annexes testiculaires dans 31 % des cas et une orchiépididymite dans 28 % des cas. La bourse aiguë représentait 6 à 10 % des urgences chirurgicales abdominales dans un hôpital pédiatrique de Paris entre 1986 et 1996 (Van Glabeke et al. 1999). L’incidence de la torsion du testicule en présence d'une bourse aiguë chez l'enfant va de 16 à 39,5 % (Marcozzi et Suner 2001). Corbett et Simpson (2002) ont trouvé que seulement 12 % des patients de moins de 15 ans qui se présentaient au service des urgences avec une bourse aiguë avaient une torsion du testicule et que, parmi ceux qui avaient subi une exploration pour suspicion de torsion, seulement 38 % avaient effectivement une torsion du testicule. Dans notre méta-analyse de 5180 patients issus de 50 séries de bourse aiguë chez l’enfant et l’adolescent, l’orchiépididymite était la cause la plus fréquente avec une incidence relative de 30 %, suivie par la torsion du testicule avec une incidence relative de 28 % et par la torsion d’une annexe testiculaire avec 23 % (Fig. I.7.4). Dans les séries de patients hospitalisés, la torsion prédominait avec une incidence relative de 37 %, et dans les séries chirurgicales, une torsion était observée dans 53 % des cas. Dans les séries des services d’urgences, la torsion des annexes testiculaires était la plus fréquente avec 33 % des cas, et la torsion du testicule représentait 22 % des cas. Dans les séries radiologiques, l’orchiépididymite était le diagnostic le plus fréquent (41 %) (Fig. I.7.4).

Latéralité

Il existe une discrète prédominance du côté gauche, avec un ratio de 1,2:1, probablement due à une longueur légèrement plus importante du cordon spermatique gauche (Skoglund et al. 1970a ; Anderson et Williamson 1988). Jusqu'à 2 % des cas peuvent présenter une torsion asynchrone bilatérale, bien que des études anciennes aient trouvé une incidence de 5 à 7 %, probablement parce que la fixation controlatérale n'était pas pratiquée de façon systématique (Williamson 1976). De nombreux cas de torsion synchrone bilatérale ont été rapportés (O’Conor 1933 ; Wasnick et al. 1981 ; Shefi et Haskel 1998). Dans notre méta-analyse de 1971 cas de torsion intravaginale décrits dans la littérature, 56 % intéressaient le côté gauche et 44 % le côté droit (ratio gauche:droite de 1,3:1) avec 1 % de torsion bilatérale. Âge

La torsion du testicule peut survenir à tout âge, mais le pic d’incidence se situe vers 14 ans, avec un second pic moins important dans la première année de vie (Prater et Overdorf 1991). Une torsion intravaginale a été décrite chez un nouveau-né et chez un homme de 77 ans, mais 62 % des cas surviennent chez des patients âgés de 12 à 18 ans. Chez les patients présentant une torsion du testicule, 89 % sont âgés de moins de 25 ans. La torsion est aussi fréquente dans la première (14 %) que dans la troisième décennie (12 %) (Anderson et Williamson 1988). Dans la première année de vie, la torsion du testicule est la cause la plus fréquente de bourse aiguë (83 %). Entre 3 à 13 ans, le diagnostic le plus fréquent est celui de torsion d’une annexe du testicule. Après 17 ans, l'épididymite est le diagnostic le plus fréquent (75 %) (Lewis et al. 1995). De 26 à 39 % des patients avec torsion du testicule ont plus de 20 ans, et il s’agit dans ce groupe d'âge de la deuxième cause la plus fréquente de bourse aiguë après l’épididymite aiguë

60 Torsion Torsion d’annexe Orchi-épididymite Tous les autres

50 40

53

41

Cas %

37 33

30 20

33

30

28

30

28

23 19

22

21

18

21

20

13 13

10 9 Fig. I.7.4. Incidence relative des causes de bourse aiguë chez 5180 patients de 50 séries dans la littérature

9

0 Toutes les séries

139

Admission

Urgences Type d'étude

Radiologique

Chirurgicale

I.7

140

I.7 Problème : urgences en andrologie 120

100

Cas

80

60

40

20

Fig. I.7.5. Incidence de l'âge sur la torsion du testicule dans 886 cas rapportés dans 40 séries 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30– 39 40– 49 50– 59 60– 69 70– 79

0

Âge

se situait à l'âge de 11 ans avec 80 % des cas entre 6–13 ans (Fig. I.7.6). En comparaison, le pic d'incidence pour la torsion du testicule se situait à 13 ans (Fig. I.7.7). L’hydatide sessile est impliquée dans 92 % des cas, l’hydatide pédiculée dans 7 %, le vas aberrans de Haller dans 0,3 % et le paradidyme dans 0,6 % des cas (Skoglund et al. 1970b). Les deux côtés sont touchés avec la même fréquence. La torsion bilatérale métachrone des annexes est rapportée dans 0–11 % des cas (Jones 1962 ; Skoglund et al. 1970b). Dans notre méta-analyse de 629 cas issus de neuf études, une torsion métachrone bilatérale des annexes est survenue dans 2,5 % des cas et les côtés gauche et droit étaient également touchés.

Incidence de l'âge sur la torsion du testicule par rapport à la torsion des annexes

La torsion des annexes du testicule a été décrite de la première à la cinquième décennie, mais 82 % des cas se manifestent entre 7 et 14 ans (Jones 1962 ; Williamson 1976 ; Holland et al. 1981). Le pic d’incidence est vers 11–12 ans (Mc Combe et Scobie 1988 ; Hastie et Charlton 1990). Dans notre méta-analyse de 454 cas, le pic d'incidence

Torsion néonatale, extravaginale, supravaginale, périnatale La torsion néonatale est beaucoup plus rare que la torsion intravaginale, mais plus de 200 cas ont été décrits. Jusqu’à 10 à 17 % des torsions peuvent survenir durant la période néonatale (Tryfonas et al. 1994 ; Cuckow et Frank 2000).

90 80 70 60 50 40 30 20

Fig. I.7.6. Incidence de l'âge sur la torsion des annexes testiculaires dans 454 cas de la littérature

10

30

28

26

24

22

20

41–50

Âge (ans)

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

0

Nombre de cas

I.7

(Lee et al. 1983 ; Witherington et Jarrell 1990). Entre 5 % et 9 % des patients atteints de torsion ont plus de 30 ans (Lee et al. 1983 ; Watkin et al. 1996). Parmi les patients de moins de 21 ans se présentant en urgence avec une bourse aiguë, seuls 25 % souffrent d’une torsion du testicule (Caldamone et al. 1984). Dans notre méta-analyse de 886 cas de torsion du testicule issus de 40 séries, le pic d'incidence était à 13 ans, avec un pic plus modeste durant la première année (en excluant les séries de torsion néonatale exclusive) (Fig. I.7.5).

I.7.1 Torsion du testicule

141

120 100

Fig. I.7.7. Incidence de l'âge pour la torsion du testicule comparé à la torsion des annexes

Nombre de cas

80

Torsion des annexes 60

Torsion du testicule 40 20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31• 40 41• 50

0 Âge

La torsion néonatale peut être divisée en deux groupes distincts :

1. La torsion anténatale (torsion in utero), qui est presque exclusivement extravaginale 2. La torsion post-natale, qui est généralement intravaginale (Das et Singer 1990 ; Brandt et al. 1992). Dans la revue de 83 cas de torsions néonatales de Das et Singer, 72 % étaient anténatales et 28 % post-natales. La torsion siégeait du côté droit dans 41 % des cas, du côté gauche dans 38 % et était bilatérale dans 21 % des cas ; 92 % des torsions étaient extravaginales et 8 % intravaginales (Das et Singer 1990). L’incidence rapportée de la torsion intravaginale néonatale varie de 4 à 22 % (Hitch et al. 1980 ; Das et Singer 1990 ; Brandt et al. 1992). Dans notre méta-analyse de 211 cas, 85 % des torsions étaient anténatales et 15 % post-natales. La torsion siégeait du côté droit dans 48 % des cas et du côté gauche dans 52 % ; 89 % des torsions étaient extravaginales et 11 % intravaginales. Une torsion extravaginale bilatérale était rapportée dans 18 % des cas. Cependant, ce chiffre est probablement trop élevé, car les cas bilatéraux sont probablement rapportés plus souvent que les unilatéraux et sont généralement opérés, alors que les cas unilatéraux peuvent être traités de façon conservatrice, amenant un moindre nombre de cas unilatéraux bien documentés. Dans les deux plus grandes séries monocentriques de torsions post-natales, l’atteinte était bilatérale dans 9 à 11 % des cas (Brandt et al. 1992 ; Pinto et al. 1997). Dans notre analyse de la littérature, nous avons trouvé 37 cas de torsion néonatale bilatérale, dont 19 % étaient asynchrones.

confirmés chirurgicalement d'absence de testicule et ont trouvé des résidus testiculaires dans le canal inguinal dans 95 % des cas. La fréquence de dépôts d’hémosidérine (30 %) et de calcium (35 %) est en faveur de la théorie de la torsion anténatale par accident vasculaire, indiquant que la torsion anténatale doit survenir tardivement dans la gestation, lorsque le testicule est déjà entré dans le canal inguinal (Turek et al. 1994). Dans les cas de tuméfaction scrotale aiguë, il est essentiel de faire vite. L’anamnèse et l'examen clinique doivent être pratiqués simultanément. Les données de l'anamnèse les plus utiles sont l'âge, l’intensité, la durée, les nausées et les vomissements, l’existence d’épisodes antérieurs et l’activité lors du déclenchement. L'examen physique doit être systématique, comprenant une inspection suivie de la recherche du réflexe crémastérien d’abord du côté non atteint, puis du côté atteint. L'abdomen est ensuite examiné avec une attention particulière pour les canaux inguinaux. Le scrotum est examiné en dernier, en commençant par le côté non atteint. On palpe le scrotum dans sa partie inférieure, en examinant d’abord le pôle inférieur du testicule et ensuite le pôle supérieur. Le scrotum est alors examiné en position debout pour observer la disposition des testicules. Une analyse d'urines est effectuée pour éliminer une infection urinaire. À ce stade le patient peut être placé dans l’une des trois catégories diagnostiques : torsion, pas de torsion, ou équivoque (Rabinowitz et Hulbert 1995).

I.7.1.3.2 Antécédents

Testicule évanescent

Âge

Le terme « testicule évanescent » correspond à des testicules qui sont devenus atrophiques, probablement en raison d’une torsion testiculaire pré- ou périnatale méconnue. Ceci est également connu sous le terme de « syndrome de régression testiculaire » (Belman et Rushton 2001). Turek et al. ont revu 117 cas

La torsion du testicule est très fréquente chez les nouveaux-nés et les garçons postpubères, la torsion d'une annexe testiculaire survient typiquement chez les garçons prépubères, et l'épididymite se développe le plus souvent chez les garçons après la puberté (Galejs et Kass 1999).

I.7

142

I.7 Problème : urgences en andrologie

Début et intensité de la douleur

La douleur se déclenche en général rapidement, 55 à 91 % des patients présentant une douleur initiale aiguë. La sensibilité de ce symptôme est de 91 %, avec une spécificité de 27 % pour la torsion du testicule (Kaplan et King 1970 ; Van Glabeke et al. 1999). La douleur est intense et le patient n’est visiblement pas bien. La douleur peut commencer à diminuer après la 6e heure (Sparks 1971). Une douleur modérée se développant progressivement en quelques jours évoque plutôt une épididymite ou une torsion d’annexe, et dans l’un et l’autre cas, le patient peut sembler ne pas trop souffrir, sauf lorsqu’il est examiné (Galejs et Kass 1999).

Durée

Les patients qui présentent une torsion du testicule ont tendance à consulter plus tôt (médiane, 6 h) qu'en cas de torsion d’annexe testiculaire (médiane, 29–48 h) (Hastie et Charlton 1990 ; Watkin et al. 1996). Cependant, jusqu'à 20 % des cas de torsion du testicule ne consultent qu’au-delà de 24 h (Watkin et al. 1996).

Douleur extrascrotale

I.7

Chez 5–25 % des patients présentant une torsion du testicule, la principale ou unique plainte est une douleur abdominale (Sparks 1971 ; Anderson et Williamson 1988).

avec détorsion spontanée (Skoglund et al.1970a ; Cass et al. 1980 ; Knight et Vassy 1984). I.7.1.3.3 Examen clinique Réflexe crémastérien

Il s’agit d’un réflexe cutané superficiel dépendant des racines nerveuses L1–L2 (ilio-inguinal et génito-fémoral). Il est déclenché en effleurant la partie supéro-interne de la cuisse ; un réflexe positif entraîne l’élévation du testicule homolatéral (Walsh et al. 1998). Le réflexe est normalement présent chez 48 % des nouveaux-nés, 45 % des garçons entre 1 et 30 mois et 100 % des garçons entre 30 mois et 12 ans (Caesar et Kaplan 1994b). Rabinowitz a rapporté une corrélation de 100 % entre la présence d'un réflexe crémastérien homolatéral et l'absence de torsion du testicule dans une série de garçons présentant une tuméfaction scrotale aiguë. Chez ceux dont le réflexe était absent, 47 % avaient une torsion du testicule (Rabinowitz 1984). Cependant, plusieurs cas de torsion confirmée du testicule avec réflexe crémastérien normal ont été publiés (Blaivas et al. 2000). Le réflexe crémastérien est absent chez 40 à 100 % des patients présentant une torsion du testicule, mais il est généralement présent chez les patients qui présentent une torsion d’annexe. Pour la torsion du testicule, la sensibilité d’un réflexe crémastérien absent est de 60 % et sa spécificité de 67 %. Sa valeur prédictive positive est de 43 % et sa valeur prédictive négative de 96 % (Van Glabeke et al. 1999).

Nausées et vomissements

Les patients présentant une torsion du testicule ont plus souvent des nausées ou des vomissements au début de la douleur, alors que cela est inhabituel dans la torsion des annexes (Knight et Vassy 1984). Des nausées et des vomissements sont présents dans 26 à 60 % des cas de torsion du testicule. La valeur prédictive positive est de 96 % pour la nausée et de 98 % pour les vomissements, mais la sensibilité est plus faible (nausées 69 % et vomissement 60 %) (Skoglund et al. 1970a ; Jefferson et al. 1997).

Testicule ascenseur

Ce signe était appelé testis redux dans les articles anciens et il a pu être confondu avec des testicules non descendus. Un testicule ascenseur est présent dans 26 à 80 % des cas de torsion du testicule (Skoglund et al. 1970a ; Van Glabeke et al. 1999).

Position horizontale du testicule controlatéral (signe d’Angell)

Des symptômes urinaires sont présents chez 5 à 7 % des patients présentant une torsion du testicule. Les symptômes sont typiquement une pollakiurie légère et des douleurs mictionnelles. Cependant, des symptômes urinaires sont également présents chez 7 % des cas d'épididymite aiguë (Cass et al. 1980 ; Anderson et Williamson 1988).

Entre 25 et 90 % des patients qui présentent une torsion ont une disposition anormale du testicule controlatéral, mieux visible en position debout (Angell 1963 ; Anderson et Williamson 1988). Ransler et Allen ont observé qu’une torsion du testicule était présente chez 100 % des patients qui avaient à la fois un testicule ascenseur et une disposition horizontale du testicule controlatéral (Ransler et Allen 1982).

Épisodes précédents (douleur prophétique)

Hydrocèle secondaire

Entre 11 et 47 % des patients présentant une torsion décrivent des épisodes antérieurs de douleur identique de courte durée et cédant spontanément, qui évoquent une torsion intermittente

Ce signe est observé en préopératoire dans 52 % des cas, et de façon presque constante lors de l’intervention chirurgicale (Anderson et Williamson 1988).

Symptômes urinaires

I.7.1 Torsion du testicule

Fièvre

La fièvre est présente dans 8 à 41 % des cas de torsion du testicule ; elle constitue un signe défavorable pour la viabilité testiculaire, car 50 à 100 % des patients présentant une torsion du testicule et une fièvre ont un testicule infarci à l'exploration (Kaplan et King 1970 ; Parker et Robison 1971 ; Anderson et Williamson 1988 ; Melekos et al. 1988). Induration scrotale

Un érythème et un œdème sus-jacents sont de mauvais pronostic pour la viabilité testiculaire et sont associés à un allongement de la durée de la torsion (> 12h) (Angell 1963 ; Hemalatha et Rickwood 1981). Ce signe est présent chez 70 % des patients présentant un infarcissement testiculaire, et lorsqu'il est présent, 78 % des testicules sont infarcis (Skoglund et al. 1970a ; Knight et Vassy 1984).

143

tients ont tendance à consulter plus tard qu'en cas de torsion du testicule (Watkin et al. 1996). La transillumination méticuleuse peut montrer un nodule foncé sur le pôle supérieur du testicule (Skoglund et al. 1970b). Presque tous les aspects cliniques de la torsion du testicule peuvent être présents en cas de torsion d’annexe du testicule, incluant les nausées et les vomissements, les traumatismes mineurs, les épisodes douloureux antérieurs, la fièvre, l’absence de réflexe crémastérien et des anomalies de l’analyse urinaire (Kaplan et King 1970). Une torsion d’annexe du testicule est la lésion testiculaire la plus fréquemment méconnue, un diagnostic préopératoire correct n’étant réalisé que dans 11 % des cas (Williamson 1976).

I.7.1.3.5 Torsion néonatale Torsion anténatale

Signe de Prehn

Le soulagement de la douleur par l’élévation du testicule est en faveur d’une épididymite et, dans le cas contraire, d’une torsion. En théorie, cela est analogue à l'élévation d'un membre, pour laquelle la douleur due à l’inflammation est soulagée alors que celle due à l’ischémie ne l’est pas (Prehn 1934). Cependant, la non fiabilité de ce signe est notoire et il ne doit pas être utilisé pour le diagnostic (Melekos et al. 1988).

Les enfants présentent à la naissance une tuméfaction scrotale asymptomatique, qui se traduit par un testicule gonflé, dur et non douloureux, dans un hémiscrotum œdémateux et mat non transilluminable (Das et Singer 1990). Le cas le plus précoce de torsion anténatale est celui d’un garçon prématuré né à 32 semaines de gestation avec une torsion bilatérale, ce qui suggère que la torsion se produit vers la 32e semaine de gestation (Ryken et al. 1990).

Analyse d’urines

Torsion postnatale

L’analyse des urines pour éliminer une infection des voies urinaires est absolument essentielle dans les cas de scrotum aigu (Kass et Lundake 1997). Une anomalie de l’analyse d’urines est présente dans 0 à 10 % des cas de torsion (Skoglund et al. 1970a ; Ransler et Allen 1982). Une pyurie est présente chez environ 50 % des patients présentant une épididymite, mais son absence n'élimine pas l’épididymite, pas plus que sa présence n’élimine la torsion du testicule (Burgher 1998). Cependant, la torsion du testicule avec une pyurie de plus de 20 leucocytes par champ à fort grossissement est particulièrement inhabituelle (Haynes et al. 1983).

Ces patients sont vus dans les 30 premiers jours de vie, avec une tuméfaction scrotale symptomatique alors que le scrotum était normal à la naissance (Das et Singer 1990).

I.7.1.3.4 Torsion d'annexe

Une sensibilité limitée au pôle supérieur suggère une torsion d'annexe testiculaire, notamment lorsqu'un nodule dur et sensible est palpable dans cette région. Une petite décoloration bleuâtre peut être visible à travers la peau au niveau du pôle supérieur. Dressner de Chicago a inventé le terme « signe du point bleu » en 1973 (selon Noske et al. 1998). Il est pratiquement pathognomonique d’une torsion d’annexe lorsqu’une sensibilité est également présente. Cependant, ces symptômes ne sont présents que dans 21 % des cas (McCombe et Scobie 1988). La douleur n'est généralement pas intense (Jones 1962). Les pa-

I.7.1.3.6 Diagnostic clinique La présence de l’un des signes suivants suggère fortement une torsion du testicule. 1. Une élévation anormale du testicule atteint avec un épaississement ou une torsion palpable du cordon spermatique (le testicule ascenseur). 2. Un axe anormal (position horizontale) du testicule atteint lorsque le patient est examiné en position debout. 3. Une position anormale de l'épididyme (antérieure ou latérale, au lieu de postérieure par rapport au testicule). 4. Un axe anormal (position horizontale) du testicule controlatéral. Dans environ deux tiers des cas, l'anamnèse et l'examen physique sont suffisants pour établir un diagnostic précis (Caldamone et al. 1984). La précision globale du diagnostic clinique préopératoire est de 60 à 90 % (Williamson 1976 ; Caldamone et al. 1984). En se basant sur les signes cliniques, les médecins généralistes

I.7

144

I.7 Problème : urgences en andrologie

font un diagnostic préopératoire correct de torsion du testicule dans 74 % des cas et les spécialistes dans 87 % des cas (Watkin et al. 1996). I.7.1.3.7 Méthodes d'imagerie

L’imagerie médicale fournit des renseignements utiles dans les cas où le diagnostic de torsion du testicule est peu probable ou lorsque la durée des symptômes est en faveur d’un testicule infarci. Cependant, le diagnostic de la torsion aiguë doit être clinique, et le traitement une exploration chirurgicale en urgence. Il n’y a pas eu de poursuites judiciaires pour des explorations chirurgicales négatives, ou en cas de complication grave après l'exploration d'un testicule normal (Cuckow et Frank 2000). Échographie

L’échographie seule n'est pas suffisante pour évaluer le scrotum aigu. Plusieurs cas cliniques de diagnostic anténatal de torsion néonatale ont été rapporté (Tripp et Homsy 1990 ; Cartwright et al. 1995). La détection anténatale n’a que peu d’intérêt pratique puisque le testicule est déjà lésé ; l’induction précoce du travail n’a pas d’indication.

I.7

18 séries, la sensibilité en cas de torsion était de 92 % et la spécificité de 99 %. Le résultat ne permettait pas de trancher dans 3 % des cas. Si la sensibilité et la spécificité sont calculées en incluant les résultats non probants, la sensibilité vraie est de 89 % et la spécificité vraie de 98 %. La valeur prédictive positive du doppler en cas de torsion est de 96 % et la valeur prédictive négative de 98 %. Scintigraphie La scintigraphie utilisant le Technetium-99m a été utilisée pour explorer la perfusion testiculaire depuis 1973 (Nadel et al. 1973 ; Nakielny et al. 1984). La diminution de fixation du traceur indique une ischémie (torsion du cordon spermatique) et l’augmentation de la fixation peut être due à une orchiépididymite, une torsion d’annexe testiculaire, une tumeur, un traumatisme léger, ou une torsion qui a régressé (Fischman et al. 1987). Le signe du halo est caractérisé par un nodule « froid » central avec une couronne périphérique « chaude » liée à une hyperfixation marquée de l’isotope ; il correspond généralement à une torsion évoluée, une tumeur, une hydrocèle, un abcès ou un hématome (Fig. I.7.8) (Nakielny et al. 1984). La présence du signe du halo n’implique pas forcément que le testicule ne peut pas être sauvegardé (Chen et al. 1983a). La scintigraphie isotopique est une technique rapide et sûre (Nakielny et al. 1984). Cependant, ses limites sont un manque d’accessibilité en dehors des heures de travail habituelles,

Doppler couleur (angiodynographie)

L’échographie doppler couleur est actuellement la méthode de choix dans les cas douteux. Elle est rapide, d’un bon rapport coût-efficacité, facile à réaliser, largement disponible à toute heure, et elle fournit des informations anatomiques qui peuvent aider à éliminer les affections qui miment la torsion du testicule. Les inconvénients sont que le flux sanguin n’est pas visualisé de façon fiable dans les petits testicules et chez les très jeunes enfants, qu’elle est opérateur-dépendante, et que la détection d’un flux ne permet pas d'éliminer la torsion du testicule (Atkinson et al. 1992 ; Kass et al. 1993 ; Steinhardt et al. 1993). Les données de l’échographie Doppler couleur en faveur de la viabilité du testicule sont tout flux sanguin détectable dans le testicule atteint, et son caractère isoéchogène sans augmentation de volume par rapport au testicule non atteint. Les signes d’un mauvais pronostic de viabilité sont un testicule augmenté de volume, hypoéchogène ou hétérogène (Burks et al. 1990 ; Baud et al. 1998). Baud et al. (1998) ont décrit le signe de la torsion en spirale, qui est un changement brusque du trajet, de la taille et de la forme du cordon spermatique au dessous du point de torsion. Strauss et al. (1997) ont rapporté que dans la torsion de l’hydatide sessile, l’hydatide tuméfiée siégeant près de la tête épididymaire donne un aspect de « Mickey Mouse » en vue transversale. De nombreux faux négatifs ont été rapportés avec l’examen doppler couleur, qui peuvent être dus à des problèmes techniques lors de l’examen, au manque d’expérience du radiologue, aux difficultés liées au terrain prépubertaire et à la possibilité d’une torsion intermittente (Allen et Elder 1995). Dans notre méta-analyse de 1585 examens doppler issus de

Fig. I.7.8. Scintigraphie qui montre le signe du « halo », caractérisé par une tache centrale « froide » avec une périphérie « chaude » par augmentation de fixation de l'isotope

I.7.1 Torsion du testicule

et une fiabilité limitée chez les jeunes enfants, en cas de testicule controlatéral anormal ou non descendu, et dans les rares cas de torsion bilatérale (Nakielny et al. 1984). L’incapacité à distinguer l'épididymite de la torsion d’annexe testiculaire, et l’incapacité à détecter les torsions intermittentes ou spontanément régressives constituent une autre limitation (Burgher 1998). Dans notre méta-analyse de 527 examens scintigraphiques issus de 12 séries, la sensibilité en cas de torsion était de 97 % et la spécificité de 99 %. Les résultats étaient douteux dans 2 % des cas. Lorsqu’on inclue les résultats non probants, la sensibilité vraie en cas de torsion est de 96 % et la spécificité vraie de 99 %. La scintigraphie a une valeur prédictive positive de 99 % et une valeur prédictive négative de 99 % pour la torsion du testicule.

Imagerie par résonance magnétique

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut clairement différencier la pathologie intratesticulaire (torsion, tumeur, infarctus) de la pathologie extratesticulaire (épididymite, torsion des annexes) (Fig. I.7.9) (Watanabe et al. 2000). L'IRM dynamique est plus coûteuse que l’échographie Doppler couleur et probablement moins accessible en dehors des heures ouvrables. Son utilisation chez les garçons prépubères est li-

Fig. I.7.9. IRM montrant une torsion du testicule gauche

145

mitée par la nécessité d’une sédation chez les plus jeunes. Cependant, des techniques d’IRM plus rapides et moins coûteuses pourraient faire pencher la balance en sa faveur (Choyke 2000).

I.7.1.4 Diagnostic différentiel Dans 94 % des cas de bourse aiguë, la cause serait une torsion du testicule ou de ses annexes ou une épididymite aiguë (Knight et Vassy 1984). Bien que la torsion du testicule soit la cause la moins fréquente des trois, elle doit être le diagnostic de présomption jusqu'à preuve du contraire (Burgher 1998). Dans la première année de vie, la torsion du testicule est la cause la plus fréquente de bourse aiguë (83 %). D'autres études chez des sujets de moins d’1 an ont montré une orchiépididymite dans 69 % des cas et une torsion du testicule dans 31 % des cas (Sidler et al. 1997). Pour ceux âgés de 3 à 13 ans, le diagnostic le plus fréquent est la torsion d’hydatide. Après 17 ans, l'épididymite est le diagnostic le plus fréquent (75 %) (Lewis et al. 1995). Chez les garçons prépubères présentant une bourse aiguë, une torsion du testicule est retrouvée dans 7 à 42 % des cas et une torsion d’hydatide dans 52 à 62 % des cas (Al Mufti et al. 1995 ; Watkin et al. 1996). Les autres affections qui doivent être incluses dans le diagnostic différentiel d’une bourse aiguë sont l’orchite, le traumatisme scrotal, les œdèmes scrotaux idiopathiques, l’abcès scrotal, la hernie inguinale, l’hydrocèle, le purpura de HenochSchönlein, la fièvre méditerranéenne familiale, l’infarctus testiculaire sans torsion, la tumeur du testicule et l'appendicite aiguë (Kaplan et King 1970 ; Loh et Jalan 1974 ; Williamson 1976 ; Kaplan 1977 ; Urwin et al. 1986 ; Jordan 1987 ; Baer et al. 1989 ; Eshel et al. 1994 ; Baratelli et al. 1996 ; Davenport et al. 1996 ; Burgher 1998 ; Gofrit et al. 1998 ; Van Glabeke et al. 1999 ; Lee et al. 2001b). L’hémorragie intratumorale d’un cancer du testicule peut se manifester par une bourse aiguë. En outre, la torsion d’un testicule non descendu peut être la première manifestation d’une transformation néoplasique (Burgher 1998). L’infiltration leucémique peut également entraîner une bourse aiguë (Moharib et Krahn 1970). L'orchite ourlienne fait habituellement suite à la parotidite après 4–8 jours. L’orchite est rarement observée chez les sujets non pubères, mais 14 à 35 % des adolescents et des adultes présentant les oreillons développent une orchite. L’orchite touche le plus souvent un seul testicule, mais une orchite bilatérale a été signalée dans 17 à 30 % des cas. L’affection s’atténue habituellement après 7–10 jours. Un certain degré d'atrophie s’ensuivra dans 30 à 50 % des cas. Une altération de la fertilité a été rapportée dans 7 à 13 % des cas (Manson 1990). L'appendicite aiguë peut entraîner des symptômes scrotaux lorsque le processus vaginalis est resté perméable. Cette même voie peut permettre au sang, au pus ainsi qu’au liquide péritonéal d’entrer dans la bourse. Ce phénomène a été rapporté lors de rupture de la rate, après dialyse péritonéale et appendicite (Mendez et al. 1998). Le processus vaginalis est perméable chez presque tous les nouveau-nés, chez 60 %

I.7

146

I.7 Problème : urgences en andrologie

des enfants de 1 an et probablement jusqu’à 20 % des hommes adultes (Chen et al. 1983a). Le diagnostic différentiel de la torsion néonatale du testicule comprend l’hydrocèle, l’hématocèle, la hernie inguinale, la torsion d’hydatide, l’orchiépididymite, l'orchite syphilitique, l’infarctus idiopathique du testicule, les vestiges spléniques ou surrénaliens ectopiques, la péritonite méconiale avec processus vaginalis perméable, les tumeurs du testicule et les traumatismes à la naissance (Kaplan 2000).

I.7.1.5 Traitement

normale ou s’il y a une preuve formelle d’une cause autre que la torsion (Haynes et al. 1983). Dans un commentaire éditorial, Allen a donné quatre recommandations de bon sens (Steinhardt et al. 1993) : 1. Tout enfant présentant une probabilité de torsion doit être opéré immédiatement. 2. Le diagnostic d'épididymite au début de la puberté doit être fortement mis en doute. 3. Quand un garçon présente un tableau clinique suggérant qu’il n’a pas de torsion, il est toujours préférable d’obtenir une étude du flux sanguin avant de rendre un diagnostic final. 4. Aucune étude, qu’elle soit clinique ou technique, n’est meilleure que celui qui la réalise.

I.7.1.5.1 Torsion intravaginale Exploration chirurgicale

I.7

Quand l'anamnèse et l'examen clinique suggèrent fortement la présence d’une torsion du testicule et que la douleur dure depuis moins de 12 h, une intervention chirurgicale d’urgence est indiquée. Aucune imagerie n’est nécessaire car ces examens peuvent retarder le traitement et donc menacer la survie du testicule. Quand la douleur dure depuis plus de 12 h ou que le diagnostic est incertain, l’échographie doppler couleur peut être utile à la décision clinique. Si les examens d’imagerie sont douteux ou montrent une diminution de la vascularisation, une exploration chirurgicale doit être réalisée en urgence (Fig. I.7.10). Il est important de rappeler que la plupart des patients présentant une bourse aiguë n'ont pas de torsion du testicule, que seuls 29 % des cas nécessitent un geste chirurgical immédiat et qu’il est difficile de justifier une exploration chirurgicale systématique dans tous les cas de bourse aiguë (Kass et al. 1993). Une chirurgie immédiate est indiquée dans tous les cas de bourse aiguë sur testicule unique. Tous les garçons non pubères avec une grosse bourse douloureuse doivent être immédiatement opérés sauf si l'examen doppler ou la scintigraphie montrent de façon incontestable une vascularisation testiculaire

Détorsion manuelle Malgré tout ce qui a été écrit, il s’agit d’une manœuvre simple et très utile pour préserver le testicule. Puisque la torsion du testicule se fait habituellement par rotation interne, la détorsion manuelle doit d’abord être tentée par une rotation externe, comme lorsque l’on ouvre un livre. Un soulagement immédiat de la douleur indiquera que la détorsion a été réalisée de façon adéquate. Si la détorsion manuelle par rotation externe échoue, alors une rotation interne doit être tentée (Marcozzi et Suner 2001). La manœuvre peut être effectuée sans analgésie, et le soulagement immédiat de la douleur indiquera une détorsion réussie. Elle peut également être effectuée sous sédation ou avec un bloc anesthésique du cordon spermatique. Cela peut être plus confortable pour le patient, mais la réussite de la détorsion est plus difficile à juger car le soulagement de la douleur ne peut plus servir d’indicateur. Même avec une détorsion réussie, de nombreux patients gardent quand même une torsion partielle avec un certain degré d’hypovascularisation persistante. Il s’agit donc seulement d’une mesure de temporisation qui ne doit pas retarder la chirurgie pour un traitement définitif. La manœuvre réussirait dans plus de 80 % des tentatives, mais il persiste une torsion résiduelle dans près de 28 % des cas.

Anamnèse, examen clinique et analyse des urines

Forte probabilité de torsion : courte durée des symptômes, analyse des urines négative

<12h>

Faible probabilité de torsion : longue durée des symptômes, analyse des urines positive

Échographie Doppler couleur

Exploration chirurgicale

Flux sanguin diminué ou absent ou résultats ambigus

Flux sanguin augmenté ou normal

Exploration chirurgicale

Ne pas opérer

Fig. I.7.10. Protocole de traitement de la bourse aiguë (modifié d’après Galejs et Kass 1999)

I.7.1 Torsion du testicule

Lorsque la manœuvre réussit, plus de 90 % des testicules sont préservés (Jefferson et al. 1997 ; Cornel et Karthaus 1999). Le piège d’une réduction partielle de la torsion peut être évité en surveillant le flux sanguin par échographie doppler (Kiesling et al. 1984 ; Garel et al. 2000). La détorsion manuelle n’est probablement possible que dans les cas encore récupérables vus précocement. Dans presque tous les cas rapportés de détorsion réussie, la durée était inférieure à 12 h.

Refroidissement externe

Une mesure additionnelle, qui devrait être mise en oeuvre dès que la torsion du testicule est fortement suspectée ou confirmée, est le refroidissement thérapeutique du testicule atteint. Ceci est réalisé en plaçant une vessie de glace sur le testicule atteint. Une serviette doit être placée entre le patient et la vessie de glace de façon à protéger le scrotum d’une lésion d’hypothermie. Des études animales expérimentales ont montré que le refroidissement externe préservait la fonction testiculaire de 85 à 90 % jusqu'à 6 h par rapport à 8 % à 25 % pour ceux qui n’étaient pas refroidis (Miller et al. 1990). Dans les pièces d’orchidectomie chez l’homme, le refroidissement du testicule à 15 °C fait passer le temps d’apparition des lésions irréversibles de 2 à 6 h (Kallerhof et al. 1996). Dans certains centres, le refroidissement est utilisé en routine aux urgences avant l'exploration chirurgicale (Lewis et al. 1995). Orchidectomie L'exploration des deux compartiments scrotaux peut généralement être réalisée par une petite incision unique sur le raphé médian. Lorsqu’il est évident que le testicule tordu est nécrotique, il doit être enlevé (Fig. I.7.11). Les testicules de vitalité douteuse doivent être enveloppés dans une compresse imbibée de sérum salé chaud durant 5–10 min pendant que le testicule controlatéral est fixé (Kass et Lundak 1997).

Si le testicule ne retrouve pas une couleur rosée après la détorsion et qu’il n’y a que du sang noir qui suinte d’une incision pratiquée dans l’albuginée testiculaire, et si les symptômes sont présents depuis plus de 24 h, une orchidectomie est indiquée. Si le testicule retrouve une certaine coloration mouchetée, avec un saignement rouge à l’incision de l’albuginée, et si les symptômes sont présents depuis moins de 24 h, le testicule doit probablement être conservé (Knight et Vassy 1984). Dans l’ensemble, une attitude conservatrice est justifiée, car dans les cas douteux, le testicule peut être réintroduit dans le scrotum sans crainte de séquelles à type de douleur ischémique ou de suppuration (Jones 1962). Cependant, il a été rapporté que jusqu'à 45 % des testicules manifestement nécrotiques et conservés pouvaient se liquéfier et s’extérioriser par la plaie ou se fistuliser (Anderson et Williamson 1988). Arda et Özyaylali ont proposé un système de classification par stade du saignement, pour aider à la prise de décision en cas de viabilité douteuse. Après la détorsion, une incision profonde est effectuée dans le parenchyme et le saignement peut être classé en : Grade 1 : saignement suffisant Grade 2 : saignement insuffisant mais débutant dans les 10 min Grade 3 : absence de saignement dans les 10 min Les testicules de grades 1 et 2 peuvent tous être conservés avec un risque attendu d’atrophie de 16 %. Les testicules de grade 3 seront tous infarcis et doivent être enlevés (Arda et Özyaylali 2001). En dépit de l'inspection visuelle et de l'incision de l’albuginée pour prendre la décision, 13 % des pièces d'orchidectomie ont des signes histologiques de viabilité (Sidler et al. 1997). On peut envisager la mise en place simultanée d'une prothèse en Silastic pour des raisons psychologiques et esthétiques. Sa mise en place au moment de l'exploration est sans danger (Knight et Vassy 1984).

Orchidopexie Les techniques recommandées pour la fixation du testicule comprennent : 1. La fixation par trois fils non résorbables, de préférence en nylon. 2. L’éversion de la tunique vaginale avec création d’une poche de dartos, avec ou sans fixation par suture. 3. L’intervention de fenêtrage.

Fig. I.7.11. Torsion avec gangrène du testicule droit nécessitant une orchidectomie

Dans la littérature anglaise, il existe au moins 22 cas rapportés de récidive de torsion après une précédente fixation. Les fils utilisés étaient résorbables dans 19 de ces cas et non résorbables dans les trois autres (Morse et Hollabaugh 1977 ; May et Thomas 1980 ; Thurston et Whitaker 1983). Ont aussi été rapportées des récidives de torsion après une orchidopexie faite avec la technique de la poche de dartos (Thurston et Whitaker 1983). La raison justifiant l’utilisation de fils résorbables est l’induction d’une réaction inflammatoire plus intense

147

I.7

148

I.7

I.7 Problème : urgences en andrologie

et d’une fibrose, mais ils sont aussi responsables d’un taux plus élevé d’abcès (Morse et Hollabaugh 1977). Les fils non résorbables entraînent très peu de fibrose, mais leur permanence maintient la fixation. Cependant, ils peuvent déchirer les tuniques ; il faut donc utiliser au moins trois points de fixation. La soie provoque des abcès et a plus tendance à s’éliminer ; le nylon ou le Prolène sont donc les fils adéquats (Thurston et Whitaker 1983). Plusieurs études sur des animaux de laboratoire ont comparé les différentes techniques de fixation. Morse et Hollabaugh (1977), utilisant la technique de fenêtrage avec des sutures de soie, n’ont trouvé aucun cas de fixation inadéquate. Bellinger et al. (1989) ont comparé la fixation par fils résorbables ou non, avec la fixation par poche de dartos (éversion de la tunique vaginale sans sutures) et ont fortement recommandé d'utiliser la fixation par poche de dartos sans fils. Rodriguez et Kaplan (1988) ont comparé la fixation par suture (absorbable et non absorbable), par éversion de la tunique vaginale (avec et sans suture de fixation) et par sclérosants chimiques (talc et tétracycline) et ont conclu que l’éversion de la tunique vaginale était la méthode de fixation la plus efficace. La fixation par éversion de la tunique vaginale avec création d’une poche de dartos entraîne une adhérence efficace du testicule aux tissus de voisinage (Rodriguez et Kaplan 1988). L’orchidopexie par fenêtrage est une excellente association de la fixation par suture et de l’éversion. Elle est rapide et facile à effectuer, et laisse une large zone d’albuginée découverte pour une future adhérence avec en plus une fixation par des fils non résorbables. Une incision est réalisée sur la ligne médiane du scrotum. La berge de la tunique vaginale est suturée à l’albuginée par six points non résorbables 4/0, créant une fenêtre d'au moins 1,5 × 2,0 cm. Le contenu de l’autre bourse est abordé par la même incision cutanée, et fixé de façon identique. L’incision est ensuite refermée sur ces deux fenêtres, laissant une large

surface des testicules exposée au tissu sous-cutané (Fig. I.7.12) (Morse et Hollabaugh 1977).

Diagnostic tardif L'exploration urgente est obligatoire dans tous les cas de torsion du testicule évoluant depuis moins de 24 h, et dans tous les cas où le chirurgien a un doute (Hastie et Charlton 1990). Si un patient présente une douleur continue depuis plus de 24 h ainsi qu’une rougeur et un œdème de la peau scrotale sus-jacente, le testicule est habituellement infarci, et le but de l'exploration est de prévenir une torsion controlatérale ultérieure (Knight et Vassy 1984). Hastie et Charlton ont rapporté une stratégie destinée à réduire le nombre d’explorations inutiles, en surveillant les patients qui présentaient des symptômes nets depuis plus de 24 h et qui avaient un scrotum rouge et tuméfié. Si la résolution survenait dans les quelques jours suivants, ils étaient considérés comme ayant une torsion d’annexe. En l’absence de résolution, une exploration était faite de façon semi-élective après confirmation radiologique de la torsion, et une fixation controlatérale était réalisée avec orchidectomie homolatérale (Hastie et Charlton 1990). Certains auteurs ont rapporté ne pas avoir observé de testicules viables après 48 h de symptômes (Lewis et al. 1995). Jones et al. ont rapporté un taux de sauvegarde précoce de 46 % chez des patients qui présentaient une douleur depuis plus de 24 h, ce qui est beaucoup plus élevé que ce qui est décrit dans la littérature. Certains patients souffrant depuis plus de 24 h peuvent avoir une torsion intermittente du testicule et peuvent tirer bénéfice d’une exploration en urgence malgré des symptômes aigus prolongés (Jones et al. 1986). Plusieurs cas de testicules sauvés après 3–5 jours de torsion ont été rapportés (Skoglund et al. 1970a ; Chen et al. 1983b ; Watkin et al. 1996). Cependant, malgré ces rapports,

Sutures interrompues non résorbables Tunique albuginée exposée

Bord de la tunique vaginale

Fig. I.7.12. Technique chirurgicale de l'orchidopexie par fenêtrage (modifiée d’après Morse et Hollabaugh 1977)

I.7.1 Torsion du testicule

il est extrêmement improbable que le testicule soit viable si une induration ligneuse est présente dans les cas évoluant depuis plus de 24 h. L'exploration semi-élective de ces patients est justifiée. Dans les cas où les symptômes persistent jusqu'à 48 h sans induration, une exploration immédiate est indiquée. La probabilité de sauvegarde du testicule à long terme dans de tels cas se situe autour de 5 % (Anderson et Williamson 1988).

Biopsie homolatérale

Dans un petit nombre de cas où l'exploration d’une bourse aiguë n’apporte pas de diagnostic définitif, une biopsie testiculaire est indiquée pour éliminer une orchite virale ou une vascularite (Knight et Vassy 1984).

I.7.1.5.2 Torsion extravaginale

Tous les cas de torsion postnatale doivent être immédiatement opérés. Les patients ayant un testicule unique, et ceux qui présentent une torsion bilatérale doivent également être opérés immédiatement afin de tenter de préserver à tout prix la fonction hormonale. L’orchidopexie préventive doit être pratiquée dans tous ces cas. Pour la torsion néonatale, la prise en charge des cas unilatéraux est controversée. Les arguments contre l'intervention chirurgicale sont : 1. Une possibilité de préservation fonctionnelle faible. 2. Un risque de torsion du testicule controlatéral très faible et vraisemblablement de courte durée (2–6 semaines) jusqu'à ce que le testicule se fixe à l'intérieur du scrotum. 3. Un risque anesthésique augmenté chez le nouveau-né.

6. Laisser un testicule infarci en place peut avoir des effets indésirables sur le testicule controlatéral.

En prenant en compte ces arguments, il est difficile de justifier un traitement conservateur si le nouveau-né est capable de supporter une anesthésie. Le moment du traitement chirurgical reste débattu, mais la plupart des auteurs recommandent l'exploration immédiate (Longino et Martin 1955 ; Barca et al. 1997 ; Pinto et al. 1997 ; Sidler et al. 1997 ; Frank et O’Brien 2002). En ce qui concerne la torsion anténatale, Brandt et al. (1992) n’ont trouvé aucun testicule viable et pensent fermement que la torsion in utero est un événement irréversible pour lequel le meilleur traitement est une exploration élective précoce. L’utilisation d’un abord inguinal ou scrotal est une question de préférence personnelle, mais l’abord inguinal laisse plus de latitude, en particulier lorsque le diagnostic est incertain ou lorsqu’une pathologie concomitante est découverte (p. ex. processus vaginalis perméable). L’abord chirurgical dépend également de la situation du testicule. Une approche scrotale antérolatérale ou médiane est indiquée lorsque le testicule tordu est resté dans le scrotum, mais lorsqu’il a migré dans le canal inguinal, un abord inguinal avec orchidopexie conventionnelle peut être préférable. Une fixation du testicule controlatéral doit être effectuée par une voie scrotale. Les testicules de toute évidence nécrotiques doivent être enlevés, mais dans les cas douteux la conservation est conseillée. Longino et Martin (1955) n’ont observé aucune complication après conservation d’un testicule apparemment nécrotique et ont déclaré que l'atrophie secondaire dans de tels cas pouvait être étonnamment faible. Lorsqu’une orchidectomie bilatérale a été faite, un traitement hormonal substitutif doit être commencé au moment de la puberté et des prothèses testiculaires peuvent être implantées à l'âge scolaire (Barca et al. 1997).

Les arguments en faveur du traitement chirurgical sont :

1. Au moins 4 à 8 % des torsions néonatales sont intravaginales et seule l’exploration permet de l’affirmer (Brandt et al. 1992). Dans notre méta-analyse de la littérature, 11 % des torsions néonatales étaient intravaginales. 2. Le testicule peut être sauvé, bien que la probabilité soit faible (Longino et Martin 1955 ; Guiney et McGlinchey 1981 ; LaQuaglia et al. 1987 ; Brandt et al. 1992 ; Pinto et al. 1997 ; Sidler et al. 1997 ; Al-Salem 1999). Lors d’un suivi à long terme, notre analyse de la littérature montre que 5 % des cas néonataux étaient sauvegardés. 3. Une torsion néonatale asynchrone bilatérale peut survenir, mais elle est rare (Kay et al. 1980 ; Feins 1983 ; La Quaglia et al. 1987 ; Mishriki et al. 1992 ; Pinto et al. 1997 ; Barca et al. 1997). 4. Le diagnostic est confirmé et les autres causes possibles sont éliminées (p. ex. tumeur, hernie). 5. Même si le testicule est sévèrement atteint, la fonction hormonale peut être en partie préservée.

149

I.7.1.5.3 Torsion des annexes

Si le diagnostic est certain, le traitement comporte un repos au lit de plusieurs jours et une surélévation scrotale afin de minimiser l'inflammation et l’œdème. Une activité normale peut à la fois aggraver et prolonger les symptômes. Les antiinflammatoires non stéroïdiens et les analgésiques sont généralement peu efficaces et donc d’utilisation non systématique. L’inflammation disparaît habituellement en 2–7 jours, bien que l'examen clinique testiculaire puisse ne pas être complètement normal pendant plusieurs semaines (Galejs et Kass 1999). Malgré les mesures conservatrices, 13 % des cas nécessitent une intervention pour douleur persistante ou récidivante (Holland et al. 1981). Si les symptômes sont encore sévères après 2 jours, il semble raisonnable d’opérer (Jones 1962). Si une torsion d’annexe est trouvée à l'exploration, elle peut généralement être simplement excisée sans ligature.

I.7

150

I.7 Problème : urgences en andrologie

L’utilité d’explorer le côté controlatéral et d’enlever toutes les annexes découvertes fortuitement est controversée. Une torsion asynchrone bilatérale des annexes testiculaires survient dans 1 à 4 % des cas (Williamson 1976 ; Holland et al. 1981). Dans notre méta-analyse de 79 cas de torsion des annexes traités de manière conservatrice, 9 % n’ont pas répondu au traitement conservateur et ont nécessité une chirurgie. Dans une nouvelle analyse de 629 cas issus de neuf études, une torsion bilatérale métachrone a été observée dans 2,5 % des cas. Dans l’ensemble, enlever des annexes découvertes fortuitement n’ajoute que quelques secondes à l'intervention, mais explorer le côté opposé simplement pour exciser les annexes n'est pas justifié compte tenu du risque insignifiant sur ce côté.

I.7.1.5.4 Torsion intermittente, torsion subaiguë et subtorsion

I.7

Dans une étude prospective de patients avec diagnostic clinique de torsion subaiguë récidivante, Jones (1991) a trouvé que la fixation avait guéri 84 % de leurs symptômes. Jusqu'à 50 % des patients avec torsion aiguë du testicule ont présenté des épisodes douloureux antérieurs, pouvant être dus à une torsion intermittente. Si une fixation élective est réalisée après la disparition d’une douleur testiculaire aiguë, le taux de sauvegarde global pourrait s’améliorer en évitant une torsion ultérieure (Cass 1982). La torsion intermittente peut être responsable de douleurs testiculaires récidivantes, et une orchidopexie préventive doit être envisagée chez ces patients.

I.7.1.5.5 Testicule unique

L’exploration de patients présentant un testicule non palpable révèle fréquemment une terminaison borgne du canal déférent conduisant à un résidu testiculaire. Ces testicules absents pourraient être présents chez près de 10 % des patients avec le diagnostic initial de cryptorchidie. L’histologie de ces résidus est compatible avec une torsion périnatale ou silencieuse. Dans de tels cas, le testicule controlatéral doit être fixé. Certains auteurs recommandent même la fixation de tous les testicules uniques, par exemple après une ablation pour traumatisme ou tumeur, afin d’empêcher la perte accidentelle ultérieure du testicule unique par torsion (Mishriki et al. 1992 ; Cuckow et Frank 2000). Chez les patients présentant une cryptorchidie unilatérale qui s’avère à l'exploration être une monorchidie, une déformation controlatérale en battant de cloche peut être observée dans près de 85 % des cas ; pour cette raison, la fixation du testicule unique est recommandée en cas de monorchidie congénitale (Bellinger 1985). I.7.1.5.6 Torsion d'un testicule intra-abdominal

La torsion d'un testicule intra-abdominal est extrêmement

rare, avec moins de 45 cas rapportés. Parmi ces patients, 65 % avaient une tumeur maligne dans ce testicule. Le traitement d’un épisode abdominal aigu chez un patient qui a un testicule non palpable implique une laparotomie immédiate pour établir un diagnostic et si la torsion est confirmée, une détorsion du testicule ; une orchidopexie secondaire sera effectuée plus tard pour amener le testicule en position scrotale après avoir exclu toute malignité (Lootsma et Van Der Pol 1987). Deux cas cliniques récemment rapportés soulignent la valeur de la laparoscopie dans ce contexte (Lee et al. 2001 ; Porpiglia et al. 2001).

I.7.1.6 Résultats du traitement I.7.1.6.1 Complications de la chirurgie

Des complications mineures après exploration scrotale sont rapportées dans 2–27 % des cas, comprenant la fièvre, les complications pariétales mineures, l’infection, l’hémorragie et les hématomes (Fenner et al. 1991 ; Van Glabeke et al. 1999). Aucun cas de mortalité due à une torsion du testicule ou à son traitement n’a été enregistré.

I.7.1.6.2 Récidive après fixation

Si seule la fixation homolatérale est effectuée sans orchidopexie controlatérale, 18 à 43 % des patients présenteront par la suite une torsion du testicule non fixé (Moharib et Krahn 1970 ; Skoglund et al. 1970a). Au moins 22 cas de torsion récidivante après une fixation antérieure ont été rapportés. Des fils résorbables étaient utilisés dans 86 % de ces cas. Lorsque des fils résorbables avaient été utilisés, le testicule était le plus souvent mobile, sans adhérences ; lorsque des adhérences étaient présentes, le testicule s’était généralement tordu sur l’axe de la seule adhérence, comme une pirouette de danseuse. Dans les trois cas où des fils non résorbables avaient été utilisés (deux cas avec de la soie, un cas non spécifié), les sutures s’étaient complètement détachées dans un cas, une suture avait persisté dans un autre cas permettant une « pirouette », et un cas avait été fixé par voie percutanée et la suture enlevée 1 semaine plus tard (Kaplan et King 1970 ; Johenning 1973 ; Morse et Hollabaugh 1977 ; May et Thomas 1980 ; McNellis et Rabinovitch 1980 ; Thurston et Whitaker 1983 ; Knight et Vassy 1984 ; Kuntze et al. 1985 ; Steinhardt et al. 1993 ; Chinegwundoh 1995). Une torsion récidivante après fixation entraîne une nécrose ou une atrophie dans 50 % des cas (Lent et Stephani 1993). Dans notre méta-analyse de 22 cas de torsion récidivante, la médiane du temps de récidive était de 21 mois, et 80 % se sont produites dans le testicule controlatéral.

I.7.1 Torsion du testicule

Plusieurs cas de torsion après chirurgie pour testicule non descendu ont été rapporté, dont certains avec création d’une poche dans le dartos. Lorsque l’on réalise une orchidopexie pour testicule non descendu, la tunique vaginale doit être éversée et il est conseillé de prendre l’albuginée testiculaire dans l'une des sutures de la peau (Johenning 1973 ; Thurston et Whitaker 1983 ; Phipps 1987 ; Van Glabeke et al. 1999).

I.7.1.7 Pronostic I.7.1.7.1 Sauvegarde du testicule Les deux facteurs les plus importants qui vont déterminer une altération du testicule sont le temps écoulé entre le début des symptômes et la réduction de la torsion, et le degré de torsion du cordon.

151

gardés ». La sauvegarde vraie n’a été observée que dans seulement 28 % des cas, tandis que le testicule était totalement absent dans 33 % des cas « sauvegardés » (Tryfonas et al. 1994). Les taux de sauvegarde des testicules non descendus subissant une torsion sont plus mauvais que ceux des testicules complètement descendus, avec 60 à 71 % d’orchidectomies nécessaires (Anderson et Williamson 1988 ; Nour et Mackinnon 1991). Notre méta-analyse de la littérature fait apparaître une augmentation de l’ensemble des taux de sauvegarde chirurgicale (précoce) et des taux de sauvegarde vraie (à long terme), avec un taux de sauvegarde précoce passant de 50 % au dixneuvième siècle à près de 80 % à la fin du vingtième siècle. Il y a une augmentation similaire du taux de sauvegarde vraie de 0 % au dix-neuvième siècle à 65 % dans les années 1990 (Fig. I.7.13).

Taux de sauvegarde selon la durée de torsion Taux de sauvegarde selon les époques Jusqu'en 1966, plus de 500 observations de torsion du testicule ont été rapportées, et 90 % de ces cas avaient abouti à la perte du testicule, 80 % par orchidectomie immédiate et 10 % par atrophie ultérieure (Sparks 1971). De 1960 à 1984, environ 44 % des testicules étaient perdus après torsion, 38 % par orchidectomie et 6 % par atrophie ultérieure. Dans les 5 dernières années de cette période (1980–1984), le taux de sauvegarde était de 67 % (Anderson et Williamson 1988). Dans une étude sur 10 ans, Cass et al. ont trouvé qu’une approche chirurgicale agressive de la bourse aiguë pouvait sauver 90 % des testicules tordus. Cependant, à 6 mois de suivi, seuls 73 % des testicules sauvegardés étaient normaux, tandis que les autres s’étaient atrophiés (Cass et al. 1980). Tryfonas et al. ont sauvegardé chirurgicalement 72 % des cas, mais une atrophie ultérieure est survenue dans 60 % des cas « sauve-

Le degré d’atrophie ultérieure est directement proportionnel à la durée de torsion (Krarup 1978). Quand la durée de torsion dépasse 4 h, un certain degré d’atrophie testiculaire est presque inévitable (Thomas et Williamson 1983). Au-delà de 10 h de torsion, la plupart des patients ont une réduction du volume testiculaire de plus de 50 % lors du suivi (Thomas et al. 1984). Bartsch et al. (1980) ont observé une atrophie allant de 40 à 90 % dans tous les cas ayant duré plus de 8 h. Tryfonas et al. (1994) ont trouvé que tous les cas de torsion de plus de 360° avec des symptômes ayant duré plus de 24 h avaient un testicule absent ou très atrophique lors du suivi. Au-delà de 10 h de torsion, la probabilité de survie du testicule est faible, à moins qu’une réduction spontanée ne se soit produite ou que le degré de torsion n’ait pas dépassé 180–360°. Un infarctus est possible dès la 4e heure si le cordon s’est tordu sur plusieurs tours (Williamson 1976).

90 80

Sauvegarde (%)

70

Fig. I.7.13. Taux de sauvegarde précoce et à long terme du testicule par décennie du 19e au 21e siècles

60 50 40 Sauvegarde précoce 30

Sauvegarde à long terme

20

Droite (sauvegarde précoce)

10

Droite (sauvegarde à long terme)

0 1800

1920-30 1950-60

1960

1960-70

1970

Décennies

1970-80

1980

1980-90

1990 1990-2000

I.7

152

I.7 Problème : urgences en andrologie

À chaque fois que le testicule était viable malgré des symptômes prolongés, la rotation ne dépassait pas 180° ou une réduction spontanée s’était produite (Anderson et Williamson 1988). Les taux de sauvegarde précoce (viable au moment de l’exploration) et tardive (non atrophique lors du suivi) de la plus grande série monocentrique (624 cas) sont indiqués dans le Tableau I.7.2. Dans notre méta-analyse de 22 séries comprenant 1140 cas, les taux de sauvegarde précoce du testicule ont été calculés en fonction de la durée de torsion et sont mentionnés dans le Tableau I.7.3. et Fig. I.7.14. Dans notre méta-analyse de 535 patients issus de 8 séries,

la probabilité de survenue d'une atrophie après sauvegarde du testicule a été calculée par rapport à la durée de la torsion et est montrée dans le Tableau I.7.4 et la Fig. I.7.15. Tableau I.7.3. Taux de sauvegarde précoce du testicule selon la durée de la torsion dans notre méta-analyse de 1140 cas

Tableau I.7.2. Taux de sauvegarde du testicule dans la plus importante série de torsion publiée (Anderson et Williamson 1988) Durée de la torsion (h)

Sauvegarde précoce (%)

0–6

97

7–12

82

13–18

59

19–24

45

> 24

20

> 48

8

Tableau I.7.4. Atrophie ultérieure de testicules apparemment chirurgicalement sauvés par rapport à la durée de la torsion selon notre métaanalyse de 535 cas

Sauvegarde tardive (%)

0–6

98

98

90

89

Taux de sauvegarde selon la durée de torsion (h)

Probabilité d'atrophie (%)

7–12 13–18

70

59

0–6

2

19–24

48

31

7–12

7

25–48

26

5

13–24

43

> 48

8

3

> 24

78

Cas dont on a préservé le testicule (%)

100

97

90

82

80 70 59

60

45

50 40 30

20

20 8

10 0 7 à 12

0à6

13 à 18

19 à 24

Fig. I.7.14. Taux de sauvegarde précoce du testicule par rapport à la durée de la torsion selon notre méta-analyse de 1140 cas

> 48

> 24

Durée de la torsion (heures) 90 Cas sauvés avec une atrophie ultérieure (%)

I.7

Sauvegarde précoce (%)

Durée de la torsion (h)

78

80 70 60 50

43

40 30

Fig. I.7.15. Atrophie ultérieure de testicules apparemment chirurgicalement sauvés par rapport à la durée de la torsion selon notre méta-analyse de 535 cas

20 10

7 2

0 0à6

6 à 12

12 à 24

Durée de la torsion (heures)

> 24

I.7.1 Torsion du testicule

Sauvegarde après torsion néonatale

Dans notre méta-analyse des torsions anténatales rapportées dans la littérature, 60 % ont subi une orchidectomie et dans 34 % des cas le testicule a été laissé en place. Seules 5 % de l’ensemble des torsions néonatales étaient sauvegardées lors du suivi. I.7.1.7.2 Effet sur la fertilité

De nombreux articles étudiant l'effet de la torsion sur la fertilité ont été publiés. La tendance générale est que plus la durée de torsion non traitée est longue, plus les anomalies spermatiques sont graves, qu’une orchidectomie ait été ou non effectuée. Cependant, bien que la torsion du testicule soit un événement fréquent, elle ne contribue pas de manière significative à l’infécondité de l’homme adulte. On estime que moins de 1 % des hommes inféconds ont des antécédents de torsion du testicule (Turner 1987).

153

et une hormone folliculo-stimulante (FSH) normales, mais des taux significativement plus élevés de LH et de FSH sont observés chez les patients ayant eu une torsion de plus de 8 h (Brasso et al. 1993). Des anticorps anti-spermatozoïdes apparaissent dans 0 à 11 % des cas lors de la torsion ou plus tard dans le suivi (Anderson et al. 1992 ; Hagen et al. 1992). Les testicules prépubères pourraient être plus résistants aux effets de la torsion ou avoir un meilleur mécanisme de compensation que les testicules de groupes plus âgés. La fertilité ultérieure des patients ayant présenté une torsion avant la puberté avec conservation d’un testicule non viable est comparable à celle des adultes de la population générale. Après une torsion du testicule avant la puberté, le testicule controlatéral se développe normalement avec une fertilité normale à l’âge adulte (Puri et al. 1985 ; Anderson et al. 1992). Cependant, d'autres études n’ont pas trouvé de différence significative de qualité du sperme entre les patients ayant eu une torsion avant la puberté et ceux qui l’ont présentée après (Brasso et al. 1993).

Effet sur le testicule homolatéral

Effet sur le testicule controlatéral

Les résultats d’études fonctionnelles suggèrent qu'une torsion testiculaire unilatérale interfère de façon sérieuse avec la spermatogenèse ultérieure chez environ 50 % des patients, et entraîne des altération mineures chez 20 % supplémentaires. En revanche, la fonction endocrine est relativement bien préservée, avec simplement une augmentation en rebond des gonadotrophines circulantes chez les patients qui présentent une atrophie testiculaire (Williamson et Thomas 1984). Dans les études de suivi à long terme, un spermogramme normal n’est observé que chez 5 à 14 % des patients après une torsion du testicule (Krarup 1978 ; Thomas et al. 1984). Bartsch et al. ont trouvé un sperme normal chez 50 % des patients étudiés 2,5 ans après une torsion unilatérale et une fixation bilatérale. Même lorsque la détorsion et la fixation étaient effectuées dans les 4 h, la fonction exocrine n’était normale que chez 50 % des patients (Bartsch et al. 1980). L’hypofertilité, définie par une numération des spermatozoïdes inférieure à 20 millions/mL, est retrouvée chez 36 à 39 % des patients après une torsion (Krarup 1978 ; Thomas et al. 1984). La numération de spermatozoïdes mobiles et le degré d’atrophie testiculaire sont tous deux étroitement corrélés avec la durée de la torsion. Dans les suites, les numérations de spermatozoïdes sont plus basses chez les patients qui ont présenté une torsion de plus de 8 h que chez ceux avec une période de torsion plus courte. Les patients qui présentent une atrophie ou qui ont subi une orchidectomie ont une numération de spermatozoïdes significativement plus basse que ceux qui n’ont pas d’atrophie (Krarup 1978 ; Thomas et al. 1984 ; Brasso et al. 1993). Une détorsion et une orchidopexie précoces conduisent à une qualité du sperme comparable à celle de témoins féconds. Chez les patients qui ont présenté une torsion prolongée avant l’intervention chirurgicale, une détérioration importante de la qualité du sperme est habituellement observée malgré l'ablation du testicule tordu et la présence d'un testicule controlatéral cliniquement normal (Anderson et al. 1992). La majorité des patients a une hormone lutéinisante (LH)

Dans les anciennes études, il était suggéré que la conservation d’un testicule non viable ou sévèrement endommagé pouvait être plus nocive pour le testicule controlatéral que l’orchidectomie. Parmi les patients avec des symptômes ayant duré plus de 24 h avant l'exploration, ceux qui avaient subi une orchidectomie avaient un spermogramme normal alors que ceux chez qui le testicule avait été conservé présentaient un spermogramme anormal (Bartsch et al. 1980). Après une torsion unilatérale, les biopsies du testicule controlatéral sont anormales dans 57–88 % des cas. Ces anomalies sont détectables au moment de la torsion, et certaines anomalies pourraient préexister à la torsion (Anderson et Williamson 1986 ; Hagen et al. 1991). Si la biopsie controlatérale est normale, en général le spermogramme aussi serait normal. Si un arrêt de maturation est présent à la biopsie, presque 80 % des cas présenteront une oligozoospermie au spermogramme, et 40 % d’entre eux auront des taux élevés de FSH (Anderson et Williamson 1986). Hadziselimovic et al. (1998) ont rapporté qu’une apoptose étendue de l'épithélium germinal était souvent présente dans le testicule controlatéral. Ils ont émis l’hypothèse qu’un traumatisme de la barrière hémato-testiculaire du à la torsion induisait la libération de facteurs activateurs de l’apoptose (cytokines), qui provoquaient une apoptose étendue de l'épithélium germinal controlatéral, aboutissant à une infertilité. Le testicule controlatéral se détériore également lorsque le testicule homolatéral est lésé par diverses causes, dont une hernie inguinale étranglée, un testicule non descendu, une varicocèle, une torsion, une obstruction du canal déférent ou une tumeur. Toutes ces causes ont probablement un mode d’action commun (Andiran et al. 2000). Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer l’insuffisance exocrine bilatérale après une torsion unilatérale. Elles avancent un mécanisme immunologique, des épisodes antérieurs de torsion silencieuse, une dysplasie congénitale, la libération de cytokines et une vasoconstriction réflexe.

I.7

154

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.1.7.3 Atteinte immunologique (sympathique) du testicule

I.7

Le testicule est un site immunologiquement privilégié, et une lésion ischémique peut entraîner une rupture de la barrière hémato-testiculaire. Le matériel antigénique du testicule altéré pourrait ainsi être exposé au système immunitaire, avec formation d’auto-anticorps qui pourraient alors endommager le testicule non atteint. Bien que de nombreuses données expérimentales viennent à l’appui de cette théorie, il n’y a pas de preuve directe de sa validité chez l'homme (Anderson et al. 1986). Nagler et De Vere White (1982) ont conclu d’une étude menée chez le rat qu’une lésion controlatérale était secondaire à des processus immunologiques, car l'immunosuppression et l'élimination du stimulus antigénique (le testicule nécrotique) protégeaient le testicule controlatéral. Certaines études expérimentales sont en faveur de cette théorie (Harrison et al. 1981 ; Madarikan 1987). Cependant, d'autres ont montré que les mécanismes auto-immuns n’intervenaient pas dans les lésions controlatérales après torsion unilatérale du cordon spermatique (Karagüzel et al. 1994a). Mastrogiacomo a observé des anticorps agglutinants chez 20 % des patients, mais ceux-ci n'étaient pas corrélés avec une infertilité ; de même pour les anticorps immunofluorescents. Cependant, les anticorps immobilisants étaient significativement corrélés avec l’infertilité, en particulier avec les modifications de la mobilité (Mastrogiacomo et al. 1982). Zanchetta et al. (1984) ont mis en évidence des anticorps anti-spermatozoïdes chez 13 % des patients mais n’ont trouvé aucune corrélation avec une dysfonction exocrine ou endocrine. Fraser et al. (1985) ont observé des anomalies de la fonction gonadique endocrine ou exocrine chez 77 % des patients 2–10 ans après une torsion, mais n’ont trouvé aucune preuve d’autoimmunisation testiculaire. Anderson et Williamson (1986) ont observé une formation minime d’anticorps anti-spermatozoïdes et n’ont trouvé aucun anticorps anti-testicule dans une étude prospective de patients de plus de 17 ans avec torsion unilatérale du testicule.

I.7.1.7.4 Affection préexistante : dysplasie congénitale ou torsion silencieuse intermittente

Une oligozoospermie après torsion unilatérale du testicule peut être due à une anomalie sous-jacente des deux testicules (Krarup 1978). Les biopsies prélevées au moment de l'opération pour suspicion de torsion intermittente montraient des signes d'atrophie ou de fibrose péritubulaire dans 42 % des cas (Stillwell et Kramer 1986). Les biopsies du testicule controlatéral, prélevées au moment de l'exploration pour torsion ou peu de temps après, montraient des anomalies dans 57 à 88 % des cas (Anderson et Williamson 1986 ; Hagen et al. 1991). Les anomalies histologiques consistent en un arrêt de maturation, une dégénérescence des cellules germinales, une hyalinisation tubulaire, la présence de tubes immatures et un épaississement focalisé des membranes basales. Ces anomalies sont présen-

tes chez les patients qui présentaient une torsion de moins de 24 h, ce qui montre qu'elles préexistaient à la torsion (Laor et al. 1990). L'anomalie anatomique prédisposant le testicule à la torsion peut être associée à une anomalie de la spermatogenèse telle que celle qui est également observée en cas de cryptorchidie. Les patients présentant une cryptorchidie unilatérale sont souvent infertiles et des anomalies histologiques peuvent être retrouvées dans le testicule normalement descendu. Une descente incomplète décuple également le risque de torsion (Woodhead et al. 1973). Cependant, Thomas et al. (1984) ont clairement démontré une corrélation entre la durée de la torsion et la numération totale des spermatozoïdes mobiles, ce qui va à l’encontre de la théorie d’une dysplasie testiculaire préexistante comme unique cause des anomalies testiculaires.

I.7.1.7.5 Exploration et fixation controlatérale

Certains auteurs ont suggéré que l'exploration et la fixation pourraient léser le testicule controlatéral (Williamson 1976). Cependant, dans les études expérimentales, l'orchidopexie controlatérale isolée n’altère pas la spermatogenèse (Nagler et De Vere White 1982). Des anomalies histologiques sont déjà présentes lors de l'exploration pour torsion, et les anomalies du spermogramme surviennent que les patients aient ou non subi une fixation controlatérale, ce qui rend cette théorie improbable (Krarup 1978).

I.7.1.7.6 Libération de cytokines

Hadziselimovic et al. (1998) ont émis l’hypothèse que des cytokines étaient libérées par la barrière hémato-testiculaire lésée au moment de la torsion ou de la subtorsion, ce qui induirait une apoptose dans le testicule controlatéral.

I.7.1.7.7 Vasoconstriction réflexe

La théorie la plus récente suggère que la souffrance du cordon spermatique induirait une vasoconstriction réflexe sympathique des vaisseaux spermatiques controlatéraux, d’où une ischémie et ses lésions secondaires (Tanyel et al. 1989). L’hypoxie résultant d'une réduction du débit sanguin pourrait être à l’origine des lésions du testicule controlatéral (Akgür et al. 1994 ; Kolettis et al. 1996 ; Çiftçi et al. 1997). Nguyen et al. (1999) ont trouvé une diminution bilatérale du flux sanguin après torsion unilatérale, et une augmentation bilatérale du débit sanguin après détorsion. Ils en ont conclu que les lésions du testicule controlatéral étaient provoquées par l'augmentation de la perfusion après la détorsion et non par la diminution initiale du flux sanguin. Comme la torsion du cordon spermatique et des vaisseaux testiculaires entraîne à elle seule également une hypoxie du testicule controlatéral,

I.7.1 Torsion du testicule

le testicule et l'épididyme ne semblent pas nécessaires à la survenue de l’hypoxie du testicule controlatéral. Lors d’une torsion, la souffrance de l’artère testiculaire semble être l’élément le plus important dans l’apparition de l’hypoxie du testicule controlatéral (Salman et al. 1997). Actuellement, le mécanisme le plus probable des lésions controlatérales est un spasme vasculaire par arc réflexe sympathique, qui entraîne une hypoxie (Altay et al. 2001).

155

le monoxyde d’azote (Karagüzel et al. 1994b ; Oguzkurt et al. 1998 ; Dokucu et al. 2000 ; Sarioglu-Buke et al. 2001). La seule modalité actuellement utilisée en pratique, à l'exception de la détorsion et de la fixation chirurgicales, est le refroidissement du testicule avant de se rendre en salle d’opération.

I.7.1.8.3 Risque de cancer du testicule

I.7.1.8 Prévention I.7.1.8.1 Amélioration des taux de sauvegarde

Pour sauver un testicule lors d’une torsion, trois facteurs sont nécessaires : voir le patient précocement, faire un diagnostic rapide et l’adresser immédiatement à un hôpital de référence, et opérer en urgence. Les deux dernières conditions sont prises en compte durant la formation des étudiants et des médecins, mais si le patient ne se présente pas précocement, tous les effort des médecins seront vains. Nos efforts actuels doivent être dirigés vers l’éducation de la population générale par tous les moyens à notre disposition. Jones et al. ont étudié les causes du retard à consulter et à opérer, et ont observé que la demande d’avis médical était tardive dans 58 % des cas. Le diagnostic initial du médecin généraliste était erroné dans 29 % des cas, et une erreur de prise en charge par l’hôpital de référence était en cause dans 13 % des cas (Jones et al. 1986). Tout effort de l’hôpital de référence pour améliorer le taux de sauvegarde du testicule ne peut reposer que sur l'exploration chirurgicale de nombreux patients qui n'ont pas de torsion, ou sur un diagnostic précoce, précis et non invasif (Haynes et al. 1983).

I.7.1.8.2 Limiter les conséquences sur la fertilité

Plusieurs modalités ont été étudiées dans le but d’empêcher ou de diminuer les lésions testiculaires bilatérales après torsion. De nombreux traitements expérimentaux ont été étudiés avec des succès variables, mais aucun n’a été utilisé en pratique. Le refroidissement externe retarde l'effet de l'ischémie de quelques heures (Sarica et Bakir 1999). Les traitements visant à diminuer les lésions de reperfusion comprennent le vérapamil, les surfactants, l'allopurinol, les inhibiteurs du facteur activateur des plaquettes et l'oxygénothérapie hyperbare (Akgür et al. 1994 ; Palmer et al. 1997 ; Kolski 1998 ; Palmer et al. 1998 ; Sarica et al. 1999). L'immunosuppression a été utilisée sous forme de dexaméthasone, hydrocortisone, cyclosporine A et azathioprine (Madarikan 1987 ; Yazawa et al. 2001). La sympathectomie chimique agit probablement en inhibant les influx afférents du testicule homolatéral atteint, et en prévenant l'hypoxie controlatérale. Les médicaments utilisés comprennent la capsaïcine, la dopamine, la guanéthidine et

Chilvers et al. ont estimé que les hommes ayant des antécédents de torsion du testicule avaient un risque de développer une tumeur testiculaire multiplié par 3,3 par rapport à la population normale. Cependant, parmi les neuf cas avec torsion et tumeur du testicule dans leur série, deux présentaient simultanément une torsion et une tumeur homolatérale, et quatre avaient une tumeur controlatérale à la torsion, indiquant que la torsion ne jouait probablement aucun rôle dans l'étiologie de la tumeur (Chilvers et al. 1987). Kaplan et King (1970) ont décrit deux cas de torsion du testicule où l'histologie montrait la présence d’une tumeur.

I.7.1.8.4 Implication médico-légale

Dès 1933, O'Connor a fait état d’une plainte pour accident du travail résultant d’une torsion du testicule (O’Conor 1933). Matteson et al. ont passé en revue les cas de fautes médicales secondaires à une torsion dans le New Jersey, USA, de 1979 à 1997. Ils ont dénombré 39 cas, dont 26 ont été indemnisés et 13 jugés en faveur des médecins. Cinq cas ont fait l’objet d’un procès, avec un seul verdict en faveur du plaignant. L’indemnisation médiane était de 45 000 US$ (de 5000 à 250 000 $). Les urologues étaient mis en cause le plus souvent, suivis par les médecins urgentistes et les médecins généralistes. Les motifs de demande d’indemnité comprenaient un diagnostic erroné, une orientation inadaptée, l’absence d’examen d’imagerie, l’absence d’exploration chirurgicale, l’erreur chirurgicale et la falsification de dossiers (Matteson et al. 2001). Dans une revue de la Medical Protection Society portant sur 77 plaintes liées à une torsion entre 1980 et 1998, les causes de dépôts de plaintes incluaient un diagnostic erroné du médecin généraliste qui s’était basé sur le seul examen clinique, l’absence d’orientation urgente vers un hôpital de référence, et l’absence d’appréciation du degré exact d’urgence par l’hôpital de référence. Dans les cas de diagnostic erroné, les médecins étaient égarés par des douleurs abdominales, une dysurie et l'âge du patient. L’erreur de diagnostic n’a pas été considérée comme une négligence, à l’inverse de l’absence de réalisation d’investigations complémentaires (Anthony 2002).

I.7

156

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.1.9 Conclusions

I.7

1. La bourse aiguë est une urgence urologique fréquente, et la torsion du testicule en est la troisième cause la plus fréquente. 2. Le diagnostic est clinique et le traitement une exploration chirurgicale en urgence. 3. Une très forte suspicion est nécessaire dans les cas douteux. L’échographie doppler et la scintigraphie peuvent être utiles dans ces circonstances. 4. Les erreurs de prise en charge doivent se faire dans un sens plutôt agressif que conservateur. 5. Une orchidopexie homo et controlatérale doit être effectuée avec des sutures non résorbables pour prévenir une récidive de la torsion. 6. Les deux facteurs les plus importants pour la sauvegarde du testicule sont la durée de torsion et le degré de rotation du testicule. 7. La sauvegarde du testicule tordu nécessite une venue rapide du patient en consultation, un diagnostic rapide et une intervention immédiate. 8. La précocité du diagnostic et du traitement peut être obtenue par l’éducation des étudiants et des médecins, alors que l’amélioration du délai de consultation ne peut relever que de l’éducation de la population générale. 9. Les lésions du testicule controlatéral, bien qu’abondamment documentées, ne sont peut-être pas encore suffisamment prises en compte. 10. Les méthodes expérimentalement testées de prévention des lésions testiculaires provoquées par la torsion n’ont pas encore reçu d’application clinique.

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Yazawa H, Sasagawa I, Suzuki Y, Nakada T (2001) Glucocorticoid hormone can suppress apoptosis of rat testicular germ cells induced by testicular ischemia. Fertil Steril 75:980 – 985 Yazbeck S, Patriquin HB (1994) Accuracy of Doppler sonography in the evaluation of acute conditions of the scrotum in children. J Pediatr Surg 29:1270 – 1272 Youssef BA, Sammak BM, Al Shahed M (2000) Case report. Pre-natally diagnosed testicular torsion ultrasonographic features. Clin Radiol 55:150 – 151 Zanchetta R, Mastrogiacomo I, Graziotti P, Foresta C, Betterle C (1984) Autoantibodies against Leydig cells in patients after spermatic cord torsion. Clin Exp Immunol 55:49 – 57 Zielie PJ, Haveran LA, Fung LC (2002) Diagnosing pediatric testicular torsion with a high degree of accuracy using a clinically based protocol. J Urol 167 (Suppl) 255 Zoeller G, Ringert RH (1991) Colour-coded duplex sonography for the diagnosis of testis torsion. J Urol 146:1288 – 1290

I.7

162

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.2 Traumatismes testiculaires contondants J. Vale

Messages clés

I.7

Le scrotum doit être examiné dans tous les cas de traumatismes importants à la recherche de signes d’hématocèle ou d’une rare éventualité de luxation traumatique. Bien que l’échographie soit devenue d’utilisation courante dans l’évaluation d’un testicule tuméfié douloureux après un traumatisme, sa capacité à diagnostiquer la rupture de l’albuginée est discutable. Une importante tuméfaction scrotale après un traumatisme incite fortement à opérer quels que soient les résultats de l’échographie, car cette attitude semble offrir la plus grande chance de préserver le testicule. Après un traumatisme important induit expérimentalement chez le rat, il existe une réduction significative du nombre de cellules germinales à la fois dans le testicule traumatisé et dans le controlatéral normal, peut-être en raison d’un mécanisme immunitaire. Dans ce modèle animal, l’orchidectomie semble mieux protéger la fertilité que la réparation, mais les preuves à ce jour limitées chez l’homme ne soutiennent pas cette approche. La recommandation actuelle lors de l’exploration est la réparation de toute déchirure de l’albuginée, avec excision de tout parenchyme testiculaire extrudé dévitalisé.

I.7.2.1 Définition Les traumatismes testiculaires contondants sont caractérisés par une tuméfaction, une dislocation ou une luxation d’un testicule après un traumatisme contondant. Dans les grandes lignes, il peut être classé en : Contusion sans hématome intra-testiculaire important (degré mineur de traumatisme). Hématome intra-testiculaire important (degré de traumatisme modéré). Rupture de l’albuginée avec hématocèle conséquente (traumatisme majeur). Luxation traumatique (traumatisme majeur, souvent associé à d’autres traumatismes abdominaux fermés).

I.7.2.2 Étiologie et pathogenèse Les traumatismes testiculaires contondants surviennent le plus souvent à la suite d'une agression ou d’une activité sportive. Une importante minorité (10 %) est le résultat d’accidents de la circulation. Les testicules sont protégés par les cuisses dans une certaine mesure, et par leur relative mobilité. Cependant, s’ils

sont coincés contre la cuisse ou les os du bassin, et qu’une très grande force est appliquée (estimée supérieure à 50 kg), une rupture de l’albuginée peut se produire qui provoque un saignement dans l'espace limité de la tunique vaginale, avec formation d’une hématocèle. Si la force appliquée est encore plus importante, la tunique vaginale peut aussi se rompre, induisant un saignement dans l'aine et le périnée avec une contusion évidente.

I.7.2.3 Diagnostic L’identification doit se faire directement à partir de l'anamnèse et de la découverte d'une tuméfaction scrotale avec ou sans contusion. L’exception à cela est la luxation, pour laquelle la lésion testiculaire peut parfois passer inaperçue en raison d’autres traumatismes plus importants (Ko et al. 2004). Pour éviter de manquer une luxation, les urgentistes doivent toujours y penser et examiner systématiquement le scrotum chez tous les patients traumatisés. La découverte de l’absence d’un testicule mérite une imagerie transversale (habituellement une tomodensitométrie car le patient a souvent d’autres traumatismes) pour confirmer la présence et la localisation du testicule. Les luxations peuvent être réduites manuellement sous anesthésie dans certains cas, mais elles nécessiteront souvent une réduction par incision inguinale et fixation. Il est devenu courant d’utiliser l'échographie pour évaluer un testicule tuméfié douloureux après un traumatisme, en réservant souvent l’exploration chirurgicale et la réparation aux patients ayant des signes de rupture de l’albuginée. Quelle est, cependant, la sensibilité de l’échographie pour effectuer ce diagnostic ? La plupart des articles qui préconisent l'échographie ne peuvent malheureusement pas donner cette information de manière fiable. Les médecins n'ont pas exploré chirurgicalement les patients ayant une albuginée intacte à l'échographie, et peuvent ainsi avoir manqué des cas de rupture (faux négatifs). En effet, les études dans lesquelles l'exploration a été effectuée indépendamment des résultats de l’échographie suggèrent que l'échographie n'est pas fiable pour prédire l'intégrité de l’albuginée (Ugarte et al. 1990 ; Cass et Luxenberg 1991 ; Corrales et al. 1993 ; Mulhall et al. 1995). L’histoire de l’échographie dans cette pathologie reflète celle de nombreux tests diagnostiques émergeant en médecine : enthousiasme initial (1980–1990) suivi par un réalisme sain (1995–2005). Cependant, l'échographie par sonde de 7,5 MHz est encore largement utilisée pour les traumatismes testiculaires contondants, et elle a peut-être deux rôles : Éliminer ou confirmer toute anomalie (au sens large) de la structure testiculaire. L’hétérogénéité du parenchyme est évocatrice d'un hématome intra-testiculaire, et la perte de continuité de l’albuginée est évocatrice d’une rupture. Ces deux résultats

I.7.2 Traumatismes testiculaires contondants

indiquent des degrés importants de traumatisme et, du fait de la non fiabilité de l’échographie pour le diagnostic de rupture, ils doivent être considérés comme une indication d’exploration chirurgicale s’il existe une importante tuméfaction scrotale. Éliminer toute pathologie fortuite telle qu’une tumeur. Un tel résultat aura évidemment de profondes implications quant à l’abord chirurgical.

I.7.2.4 Traitement conservateur versus chirurgical C’est le problème le plus controversé des traumatismes testiculaires contondants. Il existe en gros deux écoles de pensée : exploration chirurgicale soit de tout patient présentant une tuméfaction importante soit sur la base de signes de rupture à l’échographie en dépit des avertissements ci-dessus. Pour déterminer la meilleure stratégie, il est nécessaire de définir l’objectif le plus important. Celui-ci doit être la fertilité, avec de préférence la préservation d’un testicule qui soit fonctionnel ou, pour le moins, esthétique. En mettant la fertilité en tout premier lieu, il existe des preuves selon lesquelles un traumatisme unilatéral peut avoir un impact négatif. Expérimentalement chez le rat, il existe une réduction significative de l’inhibine B sérique après un traumatisme unilatéral, suggérant une réduction de la spermatogenèse (Ozkan et al. 2003). Cela est corroboré par d’autres études chez le rat qui ont montré une réduction du nombre de cellules germinales à la fois dans le testicule traumatisé et dans le controlatéral (Srinivas et al. 2002). Une certaine protection est obtenue si le testicule traumatisé est excisé rapidement ou par administration intraveineuse de ciclosporine au rat (Srinivas et al. 1999). Cette dernière attitude est compatible avec le concept immunitaire de l’altération de la fertilité, le traumatisme rompant la barrière hémato-testiculaire. Si le problème est une réponse immunitaire due à une lésion de la barrière hémato-testiculaire, la réparation pourrait ne pas être suffisante pour la corriger et une orchidectomie immédiate pourrait être une meilleure option. Il existe à ce propos des éléments contradictoires : dans la seule étude humaine publiée, la réparation et la sauvegarde du testicule semblent bien protéger d’une altération de la fertilité (Lin et al. 1998), mais chez le rat l’orchidectomie semblait être plus protectrice (Shaul et al. 1997). Selon les données actuellement disponibles, la réparation et la sauvegarde sembleraient être le traitement de choix de la rupture testiculaire. Le second problème lié à l’exploration chirurgicale immédiate est la conservation du testicule. Toutes les données suggèrent que la probabilité de sauvegarde du testicule est plus grande en cas d’exploration immédiate, de drainage de l’hématocèle et de réparation de l’albuginée. L’une des séries les plus citées est celle de Cass et Luxenberg (1991) : chez 72 patients présentant un traumatisme contondant, le taux de sauvegarde du testicule a été de 94 % en cas d’exploration immédiate contre 79 % pour le traitement conservateur de première intention. Altarac (1994) a également montré

163

une tendance à l’augmentation de la sauvegarde du testicule quand l’exploration est précoce, et, de plus, l’exploration a réduit l’invalidité et accéléré la guérison.

I.7.2.4.1 Chirurgie des traumatismes testiculaires contondants

L’indication de la chirurgie est une importante tuméfaction scrotale, indépendamment des résultats de l’échographie. La procédure est effectuée par incision scrotale, et l’hématocèle est drainée. Le testicule, l’épididyme et la partie inférieure du cordon spermatique sont exposés. Le testicule est examiné à la recherche de lésions de l’albuginée et de toute extrusion de tissu testiculaire. Ce dernier sera dévitalisé et devra être excisé ; toute tentative de réintégration de force de ce tissu dans le testicule est contre-productive car elle augmente la pression intra-testiculaire et peut léser le testicule dans sa totalité. L’albuginée est ensuite fermée en utilisant un surjet résorbable tel que le Vicryl 3/0 ou 4/0. Si l’hématocèle est extensive, il est approprié de laisser un drain : certains auteurs recommandent un système de drainage fermé tel qu’un drain aspiratif, d’autres préconisent un système ouvert tel qu’un drain de Penrose. Un pansement de gaze et un suspensoir scrotal sont mis en place.

I.7 I.7.2.5 Suivi post-opératoire Au bout de 4 semaines, les patients traumatisés doivent être réexaminés en consultation externe pour vérifier que tout s’arrange bien, à moins que l’évolution clinique ne mérite une consultation plus précoce. Un suivi complémentaire et une analyse du sperme ne sont probablement pas appropriés : en général, aucune analyse de sperme n’a été effectuée avant le traumatisme pour comparaison. Une infécondité survenant par la suite doit être explorée comme toute autre infécondité.

Bibliographie Altarac S (1994) Management of 53 cases of testicular trauma. Eur Urol 25:119 – 123 Cass AS, Luxenberg M (1991) Testicular injuries. Urology 37:528 – 530 Corrales JG, Corbel L, Cipolla B et al (1993) Accuracy of ultrasound diagnosis after blunt testicular trauma. J Urol 150: 1834 – 1836 Ko SF, Ng SH, Wan YL et al (2004) Testicular dislocation: an uncommon and easily overlooked complication of blunt abdominal trauma. Ann Emerg Med 43:371 – 375 Lin WW, Kim ED, Quesada ET et al (1998) Unilateral testicular injury from external trauma: evaluation of semen quality and endocrine parameters. J Urol 159:841 – 843 Mulhall JP, Gabram SG, Jacobs LM (1995) Emergency management of blunt testicular trauma. Acad Emerg Med 2: 639 – 643 Ozkan KU, Kucukaydin M, Muhtaroglu S et al (2003) Serum inhibin B levels reflect contralateral testicular damage following unilateral testicular trauma. Urol Int 71:73 – 76 Shaul DB, Xie HW, Diaz JF et al (1997) Surgical treatment of

164

I.7 Problème : urgences en andrologie testicular trauma: effects on fertility and testicular histology. J Paediatr Surg 32:84 – 87 Srinivas M, Chandrasekharam VV, Degaonkar M et al (2002) Effects of unilateral grade 1 testicular injury in the rat. Urology 60:548 – 551

Srinivas M, Hashim S, Mitra DK (1999) Unilateral blunt testicular trauma in pre-pubertal rats. Paediatr Surg Int 15:457 – 460 Ugarte R, Spaedy M, Cass AS (1990) Accuracy of ultrasound in diagnosis of rupture after blunt testicular trauma. Urology 36:253 – 254

I.7.3 Fractures péniennes W. D. Aiken

Messages clés

I.7

Une fracture pénienne est une fissure de la tunique albuginée du corps caverneux due à un traumatisme contondant du pénis en érection. Les fractures péniennes sont principalement associées à des faux pas du coït au cours desquels une force coïtale excessive est utilisée. Une détumescence subite semble être le discriminant clinique le plus utile entre une véritable fracture pénienne et une rupture des veines péniennes, principal diagnostic différentiel. Le diagnostic est généralement établi sur les seuls résultats cliniques. L’échographie et l’IRM peuvent être utiles dans les cas atypiques ou ambigus, ainsi que pour déterminer la localisation et l’étendue de la rupture de la tunique. La réparation chirurgicale précoce donne un meilleur résultat fonctionnel et esthétique, et une moindre fréquence de complications.

I.7.3.1 Définition de la maladie Une fracture pénienne est une blessure catastrophique qui survient lorsqu'il y a rupture de l’albuginée du corps caverneux suite à un traumatisme contondant du pénis en érection.

I.7.3.2 Étiologie et pathogenèse Pendant l’érection, l’albuginée qui entoure les corps caverneux devient résistante, étirée et amincie à 0,25–0,5 mm par rapport à ses 2 mm d’épaisseur à l’état flaccide (Bitsch et al. 1990). Une fracture pénienne survient quand le pénis en érection est soumis à une charge axiale ou tranversale soudaine, comme lors d’un traumatisme contondant, ce qui provoque une augmentation instantanée de la pression intracaverneuse qui dépasse la résistance à la traction de l’albuginée, provoquant ainsi sa rupture (Penson et al. 1992). Dans la société occidentale, cette lésion se produit le plus souvent au cours d’une activité sexuelle avec partenaire ou auto-érotique, mais elle peut aus-

si survenir lorsque l’homme se retourne dans son lit et dans d’autres circonstances inhabituelles (Aiken et al. 2001 ; Mydlo 2001). Au cours de l’activité sexuelle avec une partenaire, un faux pas du coït au cours duquel le pénis en érection glisse hors du vagin et entre en collision avec le périnée, le haut de la cuisse, ou la symphyse pubienne, est le mécanisme le plus fréquent. La fracture pénienne peut survenir dans n’importe quelle position coïtale, et semble être liée à l'utilisation d’une force coïtale excessive (Eke 2002). Une vigoureuse manipulation manuelle du pénis par le ou la partenaire a également été décrite comme cause de fracture pénienne (Aiken et al. 2001). Les tentatives d’obtenir une détumescence par manipulation brutale du pénis en érection représentent la cause la plus fréquente de fracture pénienne des suites de cas rapportées dans certaines cultures, et cette cause est considérée comme due à une fausse information concernant les tissus du pénis (Zargooshi 2000). Dans une fracture pénienne, la rupture soudaine de l’albuginée provoque l'extravasation immédiate de sang du corps caverneux sous-jacent dans les tissus périphériques du pénis, provoquant une hémorragie interstitielle et une détumescence immédiate. Le fascia de Buck qui recouvre le site de rupture de la tunique est généralement déchiré et le sang à ainsi accès à l’espace périnéal superficiel, mais il est limité par un fascia de Colles (dartos) intact. Dans 10 à 20 % des cas, il se produit une lésion urétrale simultanée (Aiken et al. 2001 ; Mydlo 2001). Rarement, il peut y avoir une section complète du corps spongieux/de l’urètre et des deux corps caverneux, avec un pont dorsal d’albuginée préservée, sous les pédicules neurovasculaires péniens.

I.7.3.3 Symptomatologie I.7.3.3.1 Antécédents

La période de temps entre la blessure et la visite chez le médecin est très variable, et le retard est souvent dû à l’embarras et dans certains cas à l'ignorance quant à la nature de la blessure et à la nécessité de soins médicaux urgents. L’anamnèse implique typiquement un faux pas du coït ou un incident sexuel clairement identifiable, résultant en une blessure contondante du pénis en érection. Au moment de la blessure,

I.7.3 Fractures péniennes

une forte douleur pénienne d’apparition brutale est ressentie et un craquement ou un claquement est généralement entendu, associé à une détumescence immédiate accompagnée d’une tuméfaction, contusion et déformation progressives du pénis. Un antécédent de saignement urétral sous forme de sang au méat n’est pas toujours présent en cas de lacération urétrale associée. L’aggravation de la douleur et de la tuméfaction péniennes lors d’une tentative de miction ou l’impossibilité d’uriner sont également observées en cas de lacération urétrale associée.

I.7.3.4 Examen clinique Le patient suspect d'avoir une fracture du pénis doit être examiné de manière professionnelle et compatissante en prenant soin de préserver l'intimité et la dignité du patient. Les organes génitaux externes doivent être complètement exposés et le méat urétral externe examiné pour rechercher la présence de sang. En cas d'importante tuméfaction pénienne d’un pénis non circoncis, il peut être difficile de localiser le méat pour l’examiner. La présence et l'étendue de toute tuméfaction, contusion et déformation du pénis doivent être notées ainsi que toute tuméfaction et coloration inhabituelle du scrotum. Le pénis doit être intégralement palpé de façon systématique, en commençant par la partie distale et en continuant vers la partie proximale. On rencontre une tuméfaction, une ecchymose et une déformation diffuses du pénis dans la plupart des cas. Dans les cas où le fascia de Buck est assez bien préservé et recouvre le site de rupture de la tunique, une tuméfaction ferme, lisse, sensible, discrète et fixe correspondant à un hématome au point de rupture de la tunique peut être palpée et est appelée le signe du rolling (Naraynsingh et al. 1998). Les deux tiers des déchirures de la tunique se produisent sur la partie proximale du pénis ou près de la jonction pénoscrotale.

La cavernosographie est toutefois limitée par un taux important de faux-négatifs (Mydlo 2001) et elle est considérée comme étant potentiellement nuisible au tissu érectile (Mc Aninch 2004). L’échographie a été décrite comme étant utile à la localisation du site de rupture de la tunique (Ciciliato et al. 2002), ce qui est intéressant quand on souhaite faire une approche focale. L’IRM a été décrite comme fournissant des détails anatomiques précis dans la délimitation du site et de l'extension de la rupture de la tunique, dans le diagnostic de lésion associée de l’urètre, et pour différencier des cas équivoques, tels qu’une rupture de la veine pénienne, des cas de véritable rupture de la tunique (Uder et al. 2002). Elle a l'avantage d’être non invasive, mais c’est une modalité d’imagerie coûteuse et non disponible partout.

I.7.3.6 Diagnostic différentiel Le principal diagnostic différentiel est la rupture de la veine dorsale profonde du pénis, qui est également observée lors de traumatisme contondant du pénis en érection, habituellement pendant l'activité sexuelle ; elle se manifeste par une douleur, une tuméfaction et une contusion immédiates du pénis et, fréquemment, un bruit de craquement ou de claquement au moment de la blessure (Nehru-Babu et al. 1999). Une soudaine détumescence est le plus utile discriminant clinique chez les patients avec suspicion de fracture du pénis, car une détumescence pénienne immédiate ne se produit pas en cas de rupture de la veine dorsale (Aiken et al. 2001). À l'examen clinique, on peut observer une tuméfaction, contusion et déformation importantes du pénis, et la cavernosographie, l'échographie ou l'IRM peuvent être nécessaires pour permettre d'exclure une fracture pénienne dans ces cas.

I.7.3.7 Traitement I.7.3.5 Bilan Le diagnostic de la très grande majorité des cas de fracture pénienne est entièrement fondé sur les données cliniques et des explorations de confirmation ne sont pas habituellement nécessaires. Des examens peuvent cependant être utilisés dans le but de confirmer un cas équivoque de fracture pénienne suspectée, de diagnostiquer ou confirmer une suspicion de lacération urétrale associée, et de mettre en évidence le site de rupture de la tunique, permettant ainsi une approche chirurgicale plus limitée ou ciblée. Une analyse urinaire de routine doit être effectuée à la recherche de globules rouges dont la présence suggère une possible lésion urétrale associée et doit inciter à demander une urétrographie rétrograde. L’examen avéré permettant le diagnostic de fracture pénienne est la cavernosographie. Celle-ci implique l'injection de 50 mL d'un produit de contraste hydrosoluble dans les corps caverneux sous contrôle radiographique. La localisation de toute extravasation du produit de contraste est notée et elle indique le site de rupture de la tunique.

165

Le traitement des fractures péniennes est passé d’une approche conservatrice à celle d’une réparation chirurgicale précoce de l’albuginée déchirée. Cela repose sur de nombreux cas rapportés au cours des deux dernières décennies, documentant des résultats uniformément meilleurs avec la chirurgie lorsqu’elle est historiquement comparée à une approche conservatrice (Eke 2002). Une incision circonférencielle balanopréputiale est le plus souvent utilisée et a l'avantage d'exposer pleinement la totalité du corps du pénis jusqu’au niveau du fascia de Colles (dartos). Certains chirurgiens conseillent une incision limitée, sous anesthésie locale, directement sur le site de rupture de la tunique (Naraynsingh et al. 1998). Ceci nécessite la localisation préopératoire du site de fracture, soit par l’examen, qui n'est pas toujours fiable, soit par l’imagerie, qui n’est pas nécessaire en cas d’incision balanopréputiale. Les ruptures de la tunique ont typiquement une orientation transversale et surviennent dans la partie proximale du pénis, à proximité de la jonction pénoscrotale. Quel que soit le type d'incision, l'hématome est évacué, l'hémorragie est contrôlée

I.7

166

I.7 Problème : urgences en andrologie

et les bords de la tunique rompue sont régularisés et rapprochés par des points séparés à résorption lente 3/0, en s’assurant que les nœuds soient inversants. En cas de lésion urétrale simultanée, l'urètre est principalement réparé sur un cathéter en silicone 16 F en utilisant des points séparés résorbables 4/0. Le fascia de Buck est refermé, la peau est retournée et une circoncision peut être faite à ce moment. Les patients quittent l’hôpital le premier jour après l’opération, les rapports sexuels sont interdits pour une période de 6 semaines et les patients doivent être réexaminés à 3 mois.

I.7.3.8 Résultats du traitement Les séquelles potentielles des fractures péniennes sont une dysfonction érectile, une anomalie de courbure pénienne, une douleur lors de l'érection et des rapports, un nodule pénien, et un diverticule pulsatile. Des séries récentes de réparations chirurgicales immédiates ont montré des résultats uniformément meilleurs, avec une fréquence rapportée moins élevée des séquelles mentionnées ci-dessus par comparaison au traitement conservateur, ce qui suggère que la réparation chirurgicale immédiate diminue le risque de complications (Eke 2002).

I.7

I.7.3.9 Pronostic Le pronostic du retour et du maintien d’une fonction sexuelle normale après une fracture pénienne est excellent si une réparation chirurgicale immédiate est effectuée (Zargooshi 2002).

I.7.3.10 Prévention Dans les cultures où l’on observe une auto-manipulation en force du pénis en érection pour obtenir sa détumescence, une éducation à la Santé concernant les tissus du pénis est nécessaire afin de décourager cette pratique (Zargooshi 2000).

Bibliographie Aiken W, Johnson L, Mayhew R, Tulloch T (2001) A ten year review of suspected penile fractures seen at two Jamaican hospitals. WIMJ 50 [Suppl 6]: 25 Bitsch M, Kromann-Andersen B, Schou J, Sjøntoft E (1990) The elasticity and the tensile strength of the tunica albuginea of the corpora cavernosa. J Urol 143:642 Ciciliato S, Bucci S, Liguori G, Marega D, Trombetta C (2002) Ultrasonographic diagnosis of penile fracture. Arch Ital Urol Androl 74:302 Eke N (2002) Fracture of the penis. Br J Surg 89:555 McAninch J (2004) Editorial comment on management of penile fracture. J Trauma 56:1140 Mydlo J (2001) Surgeon experience with penile fracture. J Urol 166:526 Naraynsingh V, Mahaaraj D, Kuruvilia T, Ramsewak R (1998) Simple repair of fractured penis. J R Coll Surg Edinb 43:97 Nehru-Babu M, Hendry D, Ai-Saffar N (1999) Rupture of the dorsal vein mimicking fracture of the penis. BJU Int 84:179 Penson D, Seftel A, Krane R, Frohrib D, Goldstein I (1992) The haemodynamic pathophysiology of impotence following blunt trauma to the erect penis. J Urol 148:1171 Uder M, Gohl D, Takahashi M, Derouet H, Defreyne L, Kramann B et al (2002) MRI of penile fracture: diagnosis and therapeutic follow-up. Eur Radiol 12:113 Zargooshi J (2000) Penile fracture in Kermanshah, Iran: report of 172 cases. J Urol 164:364 Zargooshi J (2002) Penile fracture in Kermanshah, Iran: the long term results of surgical treatment. BJU Int 89:890

I.7.4 Priapisme P. Kumar, D. J. Ralph

Messages clés Une analyse des gaz du sang caverneux et une échographie doppler couleur facilitent le diagnostic de priapisme. Le priapisme ischémique à bas débit est une urgence chirurgicale, car la nécrose du muscle lisse et la fibrose du pénis sont les séquelles à long terme d’un traitement retardé. L’aspiration du sang caverneux stagnant et l’injection d’agents sympathomimétiques constituent le premier stade du traitement du priapisme ischémique. Des mesures chirurgicales plus invasives, dont la création d’une dérivation et l’implantation d’une prothèse pénienne, doivent être considérées en cas d’échec du premier stade du traitement. L’angiographie et l’embolisation sélective de l’artère honteuse constituent le traitement de choix du priapisme artériel.

I.7.4.1 Définition Le priapisme est défini comme un état pathologique dans lequel l'érection pénienne persiste au-delà de ou sans liaison avec une stimulation sexuelle.

I.7.4.2 Étiologie et pathogenèse Malgré les progrès dans la connaissance de la physiopathologie de l’érection, le priapisme reste une énigme diagnostique et thérapeutique. Le priapisme ischémique à bas débit et le priapisme artériel à haut débit sont les deux types principaux. Le priapisme ischémique est le plus souvent idiopathique, bien que sa prévalence soit plus élevée dans certains groupes de patients tels que ceux qui ont une drépanocytose

I.7.4 Priapisme Tableau I.7.5. Causes de priapisme ischémique Catégorie

Sous-types

Idiopathique Maladie générale

Hypertension Diabète Polyarthrite rhumatoïde

Hématologique

Drépanocytose Thrombophilie Autres hémoglobinopathies Leucémie Myélome

Traitement pharmacologique de la dysfonction érectile

Papavérine PGE1 intracaverneuse Inhibiteurs de PDE5 Alprostadil Phentolamine

Pharmacothérapie et autres médicaments

Phénothiazines Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Anticoagulants Antihypertenseurs Alcool Marijuana Cocaïne

Tumeurs solides

Cancer de la vessie Cancer de la prostate Cancer du rein métastatique

Autres

Nutrition parentérale totale, amylose, rage, appendicite

(Adeyoju 2002). Le priapisme artériel est dû à un flux sanguin artériel non régulé dans le pénis, habituellement consécutif à une lacération de l’artère caverneuse après un traumatisme pénien ou périnéal. L’identification du type de priapisme et l'utilisation d'un protocole de prise en charge par paliers sont essentielles. La détumescence pénienne et la préservation de la fonction sexuelle à long terme sont les objectifs du traitement. Bien que la plupart des cas de priapisme ischémique soient idiopathiques, diverses maladies systémiques et pharmacothérapies sont associées à cette affection et peuvent donner des indices quant à l'étiologie (Tableau I.7.5). La cause la plus fréquente du priapisme est l'injection intracaverneuse d’agents vasoactifs (papavérine ou prostaglandine E1).

I.7.4.3 Signes cliniques et examens complémentaires La durée de la tumescence est indicative de la probabilité d’efficacité de l'aspiration et des procédures de dérivation dans le traitement du priapisme ischémique. Des lésions du muscle lisse se sont probablement produites si plus de 12 h se sont

écoulées, et les patients doivent être avertis qu’une dysfonction érectile à long terme est probable chez au moins 50 % d’entre eux, même si le traitement initial est couronné de succès (Winter 1988). Une dysfonction érectile préexistante doit également être recherchée, car elle aura une influence sur tout traitement chirurgical proposé. L'absence de douleur pourrait indiquer que le pénis est perfusé avec du sang oxygéné et qu’un priapisme artériel est le plus probable. Des antécédents de traumatisme pénien ou périnéal, le plus souvent pendant l'activité sexuelle, lors d’activités de jeux ou de sport, pourraient aussi indiquer la présence d'une lésion de l’artère caverneuse ou de la honteuse interne à l’origine d’un haut débit. Le corps spongieux n'est généralement pas atteint dans le priapisme ; un pénis rigide avec gland flaccide est donc la constatation habituelle. Une contusion pénienne ou périnéale peut être observée en cas de priapisme prolongé ou lorsqu’un traumatisme est un facteur étiologique. Une sensibilité marquée du corps caverneux pourrait indiquer que le priapisme est de type ischémique. En cas de priapisme artériel, le pénis peut n’être que partiellement en érection, et une pression ferme appliquée sur la zone périnéale peut produire une détumescence. Un examen abdominal et pelvien complet avec toucher rectal doit être pratiqué, car le priapisme peut résulter de localisations métastatiques péniennes secondaires d’un cancer primitif à distance (Schroeder-Printzen et al. 1994 ; Kvarstein 1996 ; Nezu et al. 1998). L’aspiration du sang du corps caverneux fournit des informations qui aident à distinguer les états de bas et haut débit (Montague et al. 2003). L’analyse doit comprendre le pH, la pO2, la pCO2 et une mesure de la glycémie. Dans le priapisme artériel, les gaz du sang caverneux sont proches de la saturation artérielle normale, tandis que dans le priapisme ischémique on observe une hypoxie et une acidose (Broderick et Harkaway 1986) (Tableau I.7.6). L'échographie permet d’évaluer le flux sanguin pénien sans danger et est non invasive. Dans le priapisme artériel les vitesses du flux sanguin sont élevées dans le corps caverneux. Une turbulence du flux survient au niveau d’un éventuel pseudoanévrisme ou d'une fistule traumatique d’une artère caverneuse. Le périnée, ainsi que le pénis lui-même, doivent être examinés, car les blessures surviennent plus fréquemment dans la partie proximale de la vascularisation artérielle du pénis. En cas de priapisme ischémique le débit sanguin dans le pénis est faible ou inexistant.

Tableau I.7.6. Valeurs typiques des gaz du sang caverneux Pénis flaccide normal

Priapisme ischémique

Priapisme artériel

pH

7,35

< 7,25

7,4

pO2

40 mmHg

< 30 mmHg

50–90 mmHg

pCO2

50 mmHg

> 60 mmHg

40–50 mmHg

Glycémie

4–8

<4

6–10

167

I.7

168

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.4.4 Traitement I.7.4.4.1 Prise en charge du priapisme ischémique Traitement par aspiration et injection

Deux épicrâniennes doivent être insérées dans le corps rigide et l’aspiration du sang coagulé doit être tentée. Cette seule manœuvre peut permettre d’obtenir la détumescence, en particulier si le priapisme est de très courte durée. Lorsque la matière aspirée est fortement coagulée ou sèche, un lavement léger avec une solution saline doit être effectué. Si celui-ci échoue, l'injection d'un agent sympathomimétique peut aider à la détumescence en provoquant la contraction du muscle lisse du corps. La phényléphrine α1-agoniste est recommandée afin de minimiser les effets secondaires cardiovasculaires indésirables (hypertension, tachycardie et arythmie). Les injections peuvent être répétées sur une période de 90 min sous surveillance continue de la pression sanguine et sur une courte période après le traitement. L’aspiration et l'irrigation par des agents sympathomimétiques n’ont aucun rôle thérapeutique dans le priapisme artériel.

Chirurgie de dérivation

I.7

L'objectif de la chirurgie de dérivation est de créer un canal de drainage veineux alternatif pour le sang dans le corps caverneux, si un essai de traitement par aspiration et injection s’avérait inefficace. Plusieurs types de chirurgie de dérivation ont été décrits. Les plus fréquents sont les dérivations corpoglandulaires avec introduction d'une aiguille de biopsie Tru-Cut de large calibre ou d’un bistouri pointu via le gland dans chacun des corps caverneux (Winter 1976 ; Ebbehoj 1974). L’objectif est de créer suffisamment de fenestrations dans la tunique qui s’interpose pour permettre au sang de quitter le corps caverneux turgescent. La dérivation de type Al-Ghorab est une variante plus invasive dans laquelle les extrémités des corps caverneux sont exposées et une fenêtre créée dans la portion distale de chaque côté pour permettre la détumescence avant suture de la peau du gland (Wendel et Grayhack 1981). On peut utiliser la création d’une dérivation entre les corps caverneux et soit le corps spongieux proximal soit la veine saphène, si la partie distale du pénis s’avérait très meurtrie et/ou œdémateuse. Une fistule est créée entre les corps spongieux et caverneux proximaux via une incision périnéale dans la dérivation caverno-spongieuse (Quackels 1964). Une dérivation corps caverneux/veine saphène est le type le plus invasif (Grayhack et al. 1964). Une longueur de veine saphène est mobilisée et tunnellisée jusqu’à la racine des corps caverneux où elle est anastomosée à la base du pénis. Après chirurgie de dérivation, l'incidence de la dysfonction érectile à long terme est élevée. Une étude récente a rapporté une série consécutive de 28 patients traités par chirurgie de dérivation (Nixon et al. 2003). Il a été observé que près de 90 % des patients décrivaient un certain degré de dysfonction érectile au cours du suivi à long terme, et 75 % des patients ne rapportaient aucune érection spontanée quelle qu’elle soit.

Après une chirurgie de dérivation, la probabilité d’une détumescence prolongée diminue avec le temps. La réalisation d'une biopsie du muscle lisse caverneux au moment de toute intervention chirurgicale, pour déterminer si la nécrose est déjà apparue, semblerait être une option raisonnable (Pryor et al. 2004). Ceci permettrait aux patients ayant un priapisme ischémique prolongé qui n'ont pas répondu aux traitements médicaux et ont des tissus non viables, d'être traités par insertion immédiate d'une prothèse pénienne, plutôt que par chirurgie de dérivation, afin de minimiser le raccourcissement pénien et de préserver la fonction sexuelle.

Implant pénien chirurgical

Dans le priapisme ischémique, l’incapacité à obtenir la détumescence au moyen d’agents sympathomimétiques ou de la chirurgie de dérivation peut résulter en une fibrose des corps caverneux avec induration et raccourcissement du pénis (Kulmala et Tamella 1995). Le priapisme disparaît finalement avec le temps, et la dysfonction érectile qui en résulte est susceptible d'être sévère. La mise en place d'une prothèse pénienne dans le pénis fibrosé peut être extrêmement difficile et associée à des taux plus élevés de complications (Douglas et al. 1990 ; Monga et al. 1996). Le résultat de la prise en charge du priapisme à bas débit par insertion immédiate d'une prothèse pénienne a été récemment revu (Rees et al. 2002). Des patients présentant un priapisme ischémique prolongé (> 32 h) n’avaient pas répondu aux mesures conservatrices par aspiration et instillation de phényléphrine. L’insertion d’une prothèse a été proposée à ces patients comme moyen de soulager le priapisme douloureux, de préserver la fonction sexuelle à long terme et de minimiser le raccourcissement pénien dû à la fibrose. Aucun de ces patients n’a développé d’infections postopératoires, les auteurs attribuant cela à l’insertion simple et rapide de l’implant. Tous les patients étaient satisfaits des résultats de la chirurgie, et 7 patients sur 8 avaient des rapports sexuels avec succès pour un suivi moyen de plus d’un an.

I.7.4.4.2 Prise en charge du priapisme artériel

La visualisation de l'artère honteuse et de ses branches est l’examen de choix dans ce groupe de patients (Bastuba et al. 1994 ; Hakim et al. 1996). Le site et la nature exacts de la lésion vasculaire peuvent être vérifiés et un traitement ciblé par embolisation peut être pratiqué pour obtenir la détumescence. La fonction érectile à long terme est préservée chez ces patients (Ciampalini et al. 2002). Si les tentatives répétées d'embolisation sont inefficaces ou si, en cas de priapisme prolongé à haut débit, une capsule s’est formée autour de la fistule artériocaverneuse, il peut être nécessaire de tenter une ligature chirurgicale à ciel ouvert de la fistule ou du canal d'alimentation homolatéral (Riccardi et al. 1993).

I.7.4 Priapisme

Dans ces cas, l'incidence de la dysfonction érectile à long terme est élevée, même avec utilisation peropératoire de l'échographie doppler pour aider à la localisation de la fistule.

I.7.4.5 Conclusion L'examen urgent des patients priapiques est vital afin d’identifier ceux qui présentent un priapisme ischémique. La prise en charge doit être menée de façon logique avec un traitement visant le pénis, tout trouble systémique étant traité simultanément. Le traitement par aspiration et injection précède une intervention chirurgicale plus invasive. Le choix du traitement dépend de la fonction érectile préexistante, de la durée du priapisme et de la nécessité de préserver la fonction sexuelle. L’embolisation sélective du priapisme à haut débit est une technique sans danger et bien tolérée qui préserve la fonction érectile. Il est d'une importance capitale que les patients soient correctement conseillés quant au pronostic du priapisme et à la probabilité d’une dysfonction érectile à long terme.

Bibliographie Adeyoju AB, Olujohungbe ABK, Morris J, Yardumian A, Bareford D, Akenova A, Akinyanju O, Cinkotai K, O’Reilly PH (2002) Priapism in sickle-cell disease; incidence, risk factors and complications-an international multicentre study. BJU Int 90:898 – 902 Bastuba MD, Saenz de Tejada I, Dinlenc CZ, Sarazen A, Krane RJ, Goldstein I (1994) Arterial priapism: diagnosis, treatment and long-term follow up. J Urol 151:1231 – 1237 Broderick GA, Harkaway R (1986) Pharmacological erection: time-dependent changes in the corporal environment. Int J Impot Res 6:9 Ciampalini S, Savoca G, Buttazzi L, Gattuccio I, Mucelli FP, Bertolotto M, De Stefani S, Belgrano E (2002) High-flow priapism: treatment and long-term follow-up. Urology 59:110–113 Douglas L, Fletcher H, Serjeant GR (1990) Penile prostheses in the management of impotence in sickle cell disease. Br J Urol 65:533 – 535

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169

I.7

170

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.5 Douleur testiculaire et syndromes douloureux associés T. B. Hargreave, L. Turner-Stokes

Messages clés

I.7

En cas de douleur aiguë, il est important de diagnostiquer rapidement la torsion du testicule, et si une torsion est suspectée, alors une opération exploratrice est sans conséquence importante, même si le diagnostic se révèle ultérieurement être une orchi-épididymite, alors qu’une torsion non diagnostiquée aboutit à une perte du testicule. Il est de bonne pratique de faire une anesthésie locale en supplément à l’anesthésie générale pour toute chirurgie andrologique dans le but d’assurer une récupération postopératoire indolore, étant donné qu’il existe des preuves selon lesquelles un mauvais contrôle de la douleur peut déclencher une douleur chronique. La première étape dans la prise en charge d’une douleur chronique testiculaire est de recueillir une anamnèse détaillée et de faire un examen clinique soigneux. Si le diagnostic est douleur testiculaire chronique, et à condition qu’une douleur ilio-inguinale et toute autre pathologie aient été exclues, une opération de dénervation du cordon spermatique peut aider dans environ 75 % des cas, mais il existe un risque qu’une chirurgie supplémentaire aggrave la douleur chronique. Les spécialistes de la douleur chronique et les médecins experts en rééducation fonctionnelle sont les plus aptes à assurer la prise en charge à long terme de douleur testiculaire chronique d’origine neurologique, et cette prise en charge est centrée sur l’incitation de l’homme à mener une vie aussi normale que possible malgré la douleur.

I.7.5.1 Définition de la maladie I.7.5.1.1 Douleur testiculaire aiguë

La douleur aiguë dans la région du testicule peut survenir secondairement à une variété de conditions qui touchent le testicule et l'épididyme. La douleur testiculaire aiguë est ainsi définie comme étant la réponse nociceptive à une pathologie testiculaire ou épididymaire locale.

I.7.5.1.2 Douleur testiculaire d'origine neuropathique Celle-ci est définie comme étant la douleur testiculaire provoquée par une lésion impliquant l’innervation du testicule.

I.7.5.1.3 Douleur testiculaire chronique et syndromes douloureux chroniques du testicule La douleur testiculaire chronique (orchialgie ou orchiodynie) est définie comme une douleur du testicule et des zones adjacentes présente depuis plus de 6 mois. Il existe un spectre d'affections, allant de la douleur épididymaire récurrente chronique, comme cela peut arriver après une vasectomie, à un syndrome douloureux chronique complètement invalidant. Ces affections posent un considérable problème de prise en charge, à la fois pour le patient et son médecin.

I.7.5.2 Étiologie et pathogenèse I.7.5.2.1 Douleur testiculaire aiguë, pathogenèse

La douleur testiculaire aiguë peut être provoquée par une variété d’affections touchant le testicule. La cause la plus fréquente de douleur est peut-être l’orchiépididymite. Les autres causes sont la torsion, l’hémorragie dans une tumeur testiculaire ou une hydrocèle, les kystes de l'épididyme, et les spermatocèles. Les tumeurs du testicule sont classiquement décrites comme indolores, mais jusqu'à 40 % des patients se plaignent de douleurs sourdes ou de lourdeurs.

I.7.5.2.2 Douleurs neuropathiques du testicule, pathogenèse

Moins fréquemment, la douleur testiculaire peut être causée par une lésion neurologique (douleur neuropathique). L’innervation du testicule et du scrotum est complexe, et afin de comprendre les bases des syndromes neuropathiques qui s’accompagnent de douleur testiculaire, il est nécessaire de comprendre la neuro-anatomie concernée (Fig. I.7.16 ; Wesselmann et al. 1997). La sensibilité à la douleur du testicule est transmise principalement par les fibres sympathiques à partir de T10–L1. Celles-ci cheminent via le plexus hypogastrique supérieur (PHS) et sont ensuite acheminées dans le plexus spermatique le long des structures du cordon spermatique pour se terminer dans le testicule, l’épididyme et le canal déférent. Un second apport sensoriel provient du nerf génito-fémoral (L1–L2), qui suit une voie rétro-péritonéale. La branche génitale de ce nerf emprunte le canal inguinal pour innerver le crémaster, le cordon et la tunique vaginale. Les nerfs sacrés postérieurs (S2–S3) fournissent un apport auxiliaire via le plexus sacré et le nerf honteux, pour innerver une portion du scrotum.

I.7.5 Douleur testiculaire et syndromes douloureux associés

CEL

T10-L1

CEL

= plexus cœliaque

DRG = ganglion spinal de racines dorsales

PSN

SHP

SS

P

S2-S4

= plexus hypogastrique inférieur = nerf pelvien

PUD = nerf honteux ISP

= nerf spermatique inférieur

SA

= afférences sensitives

Déf éren t

HG P

= nerf spermatique supérieur

SAC = nerf sacré IHP

Aorte

= plexus hypogastrique supérieur

HGP = nerf hypogastrique SSP

SCG

DRG

SCG = ganglion de la chaîne sympathique paravertébrale SHP

171

Vessie

DRG

SA SAC

PSN

SA

IHP

SA SA

Rectum

Pénis

Prostate

PU

D

Epid.

Testicule

Fig. I.7.16. Innervation du testicule. D’après Wesselmann et al. (1997)

La compression du nerf honteux est considérée comme une cause de douleur scrotale (Kim et al. 2003), qui peut céder parfois à la décompression. La douleur testiculaire d'origine neuropathique peut être due à (Wesselmann et al. 1997) : Neuropathies par engainement consécutif à : – Hernies inguinales – (nerf ilio-inguinal ou génitofémoral) – Dilatation anévrismale de l'artère iliaque commune (nerf génito-fémoral) – Fibrose rétropéritonéale – la douleur testiculaire dans ce cas est habituellement associée à une douleur abdominale ou du bas du dos – Pathologie de la moelle épinière ou sacrée p. ex. due à une hernie discale Lésions nerveuses locales qui peuvent faire suite à des interventions chirurgicales locales, dont : – Vasectomie – Cure de hernie

– Néphrectomie laparoscopique du donneur vivant – Kim et al. (2003) ont observé une orchialgie homolatérale chez 14 patients sur 145 (9,6 %) Conditions neuropathiques généralisées telles que diabète, neuropathie alcoolique ou périartérite noueuse Douleurs projetées – parfois la douleur testiculaire peut être ressentie au niveau de la hanche ou de l'uretère

I.7.5.2 Syndrome douloureux chronique du testicule, pathogenèse Les douleurs aiguës sont provoquées par les réponses nociceptives à une pathologie locale, mais d'autres facteurs entrent en jeu lorsque la douleur persiste depuis quelques mois, comme les réponses psychologiques, émotionnelles ou comportementales, et cette association de facteurs peut induire un syndrome douloureux chronique. Dans ce cas, la douleur peut ne plus être soulagée par de simples interventions médicales ou chirurgicales, et une approche plus holistique est nécessaire.

I.7

172

I.7

I.7 Problème : urgences en andrologie

Les syndromes douloureux chroniques impliquant les membres avec participation des nerfs somatiques et végétatifs sont reconnus depuis de nombreuses années. Les différents noms pour décrire les diverses manifestations des syndromes douloureux chroniques comprennent la causalgie, la dystrophie sympathique réflexe, l’algodystrophie et la douleur neuropathique chronique, et ont souvent été utilisés de façon interchangeable. L’expression courante de « syndrome douloureux régional complexe » a été forgée pour souligner l'interaction complexe des facteurs somatiques, psychologiques et comportementaux et la distribution non localisée des symptômes (Harden et al. 1999). La douleur suit rarement une distribution anatomique ou neuro-anatomique reconnue. Ces dernières années, il y a eu une prise de conscience de l’existence d’un certain nombre de ces syndromes qui impliquent les organes internes et de façon prédominante les voies nerveuses végétatives. Les exemples comprennent la douleur chronique cardiaque, les syndromes de douleurs lombaires (Sockeel et al. 2004 ; Chapuis et al. 2004 ; Greenwell et al. 2004), la douleur pelvienne chronique (Janicki et al. 2003), dont certaines manifestations de prostatite chronique. Une caractéristique commune à tous ces syndromes est la douleur chronique qui est disproportionnée en intensité, distribution et durée par rapport à la pathologie sous-jacente (Dunn 2000). Le syndrome douloureux peut ou non suivre un événement déclenchant tel qu'un épisode de douleur très intense ou une blessure, qui est souvent banale. En outre, il peut y avoir des manifestations d'hyperactivité sympathique, tel qu’un œdème de la peau, une transpiration excessive, des changements de couleur et de température de la peau, et ceci conduit à la dénomination de « douleur maintenue par voie sympathique », bien que le rôle physiologique du système nerveux sympathique reste peu clair. La pathologie des syndromes douloureux chroniques n'est pas totalement comprise, mais on pense qu'il existe une facilitation des voies nerveuses douloureuses à différents niveaux dans le cerveau (Janig et Baron 2003), la moelle épinière et les nerfs périphériques. Le processus a comme résultat non heureux que les signaux de la douleur sont ressentis à des seuils qui n’atteindraient pas normalement la conscience. L’appréciation de la douleur est plus extrême (hyperalgésie) et même une stimulation légère est perçue comme douloureuse (allodynie). Dans le cas des douleurs testiculaires chroniques, des stimuli qui normalement passeraient inaperçus, comme la pression de sous-vêtements serrés ou la position assis jambes croisées, peuvent provoquer une gêne ou une douleur perceptibles. Tout inflammation ou blessure ultérieure, y compris les opérations chirurgicales, peuvent avoir l’effet de faciliter encore plus les voies nerveuses de la douleur et d’amplifier la douleur. Ainsi, tout traitement chirurgical supplémentaire, tel que l’épididymectomie pour douleur épididymaire post-vasectomie, ou même les opérations de dénervation, peuvent largement aggraver le problème.

Relation entre douleur testiculaire aiguë et chronique

La relation entre la douleur testiculaire aiguë et chronique n’est pas claire du tout. Dans certains cas, il existe un épisode

déclenchant identifiable.Ceci peut être un épisode de douleur très sévère (p. ex. torsion, ou vasectomie sans anesthésie locale adéquate) ou de douleur prolongée en cas, par exemple, de varicocèle. Ou bien, il peut y avoir une lésion ischémique après une orchite ou une orchidopexie. Il n’est pas rare d’observer un événement majorant tel qu'une seconde opération, par exemple une épididymectomie faite pour essayer de soulager une gêne chronique mineure de l’épididyme. Dans un scénario typique, une intervention chirurgicale supplémentaire est recommandée pour essayer de guérir la source de la douleur, et à chaque épisode de traitement chirurgical il peut y avoir une période de soulagement temporaire, mais finalement la douleur réapparaît et souvent de façon aggravée. Dans cette mesure, il existe toujours un risque que les traitements chirurgicaux puissent majorer la douleur et ce risque, qui est non quantifiable, doit être expliqué à l’homme lorsque l’on lui recommande des opérations chirurgicales pour tenter de guérir sa douleur testiculaire. Il n'existe aucun test qui définisse la douleur testiculaire chronique et le diagnostic est basé sur les critères cliniques. Dans la période de transition, la douleur peut devenir moins bien localisée et il peut exister une paresthésie. Contrairement aux autres conditions de douleur neuropathique, les œdèmes de la peau scrotale et les changements de couleur de la peau ne sont pas fréquents, sans doute parce que l'innervation du testicule est entièrement séparée de celle de la paroi scrotale. Les nerfs autonomes et les fibres de la douleur végétative cheminent vers le testicule en proximité étroite avec l'artère testiculaire, le canal déférent et les vaisseaux sanguins du cordon, alors que l’innervation de la peau du scrotum se fait à partir des branches terminales du nerf ilio-inguinal. Si les œdèmes et les changements de couleur de la peau du scrotum font partie du tableau clinique, alors il est très probable que le syndrome douloureux chronique soit lié à un problème avec le nerf ilio-inguinal plutôt qu’à un élément déclencheur dans le testicule.

Douleur post-vasectomie

La douleur post-vasectomie est typiquement une sensibilité ou une douleur, ou bien une douleur extrême, localisées à la palpation sur l'épididyme, et hormis les cas les plus graves, celle-ci peut souvent être différenciée, par un examen clinique attentif, d’une douleur testiculaire. Dans environ 25 % des cas, aucune cause ne peut être retrouvée à l’orchialgie. Il a été rapporté que jusqu’à un tiers des patients présentaient une douleur, mais une douleur à long terme telle que le patient ait regretté la vasectomie n’a été rapportée que par 3 hommes sur 172 (1,7 %) qui ont répondu à l’enquête (McMahon et al. 1992) et dans une autre enquête, par 3 hommes des 188 (1,6 %) qui ont répondu 10 ans plus tard [3/460 (0,7 %) à qui le questionnaire avait été envoyé ; Manikandan et al. (2004)]. Ces deux enquêtes indiquent qu’une douleur scrotale gênante est plus fréquente que le chiffre de 1 pour 1000 cité dans la littérature ; cependant, dans une revue des récents essais randomisés prospectifs des différentes techniques de vasectomie, la douleur chronique n'a pas été identifiée comme un problème (Aradhya et al. 2005), ce qui indique que cette complication peut dépendre de la technique. Une meilleure connaissance de l'incidence

I.7.5 Douleur testiculaire et syndromes douloureux associés

de la douleur chronique post-vasectomie et des moyens de la prévenir est nécessaire. Certains ont suggéré qu’elle pouvait être prévenue en ne liant pas le bout testiculaire du canal déférent, la vasectomie dite à canal ouvert (Shapiro et Silber 1979).

I.7.5.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Le diagnostic de douleur testiculaire est généralement porté sur une anamnèse et un examen attentifs avec une exploration urologique des causes. Un guide pratique d’évaluation est donné à l’encadré 1. La douleur testiculaire peut être: unilatérale ou bilatérale, intermittente ou continue, focale ou irradiante, p. ex. au niveau de l’aine, de l’abdomen, du bassin, du périnée, des jambes, ou du dos.

173

est habituellement associée à des symptômes urinaires tels que polyrurie ou pollakiurie, ou à ceux des infections sexuellement transmises comme l’écoulement urétral. Le bilan doit comprendre un interrogatoire et un examen clinique soigneux et une analyse des urines. L’échographie du testicule est essentielle dans les cas aigus, et habituellement également utile dans les cas chroniques. Nombre de patients qui ont une douleur chronique craignent un cancer, une échographie négative permettra au clinicien de les rassurer avec autorité. Le scanner peut également être utile en montrant la présence d'un épididyme épaissi avec un granulome de spermatozoïdes. Les microcalcifications testiculaires sont de découverte relativement fréquente à l’échographie, mais bien qu'elles aient pu être associées à la douleur testiculaire (Mac Kinnon et al. 1990), on les observe fréquemment même en l’absence de douleur. Une imagerie plus détaillée (p. ex. IRM) est rarement nécessaire, mais peut parfois avoir un intérêt thérapeutique en rassurant le patient et le médecin.

Il n’y a habituellement pas d’interférence avec la fonction sexuelle, mais la douleur post-vasectomie est souvent plus importante après les rapports. La douleur testiculaire due à une infection

I.7

Encadré 1 : bilan d’un patient qui présente des douleurs testiculaires – un guide pratique Antécédents : Anamnèse de la douleur Durée, caractère, irradiation, facteurs aggravants et de soulagement Symptômes associés Signes du bas appareil urinaire et symptomatologie intestinale Anamnèse sexuelle (un questionnaire d’auto-évaluation peut être utile et faire gagner du temps) (www.urologyedinburgh.co.uk/sexual_function_questionnaire.htm). Examen: Examen du testicule debout et couché 1. Recherche de signes de varicocèle et de hernie 2. Taille et sensibilité des testicules 3. Transillumination Toucher rectal 1. Rechercher une douleur ou une sensibilité ou toute autre anomalie (Chap. II.3.1) Système nerveux périphérique–pour éliminer une neuropathie 1. Rechercher toutes les zones d’hyperesthésie ou d’insensibilitéa 2. Signes moteurs ou de fonte musculaire 3. Examen des réflexes

a

Système vasculaire – pour éliminer une artériopathie ou une dilatation anévrismale 1. Rechercher pouls et souffles périphériques 2. Observer la circulation 3. Souffles Examen des hanches, du bassin et du rachis 1. Mesurer l’amplitude des mouvements, rechercher une douleur de la hanche, de la symphyse pubienne et des sacro-iliaques 2. Lever la jambe en extension Analyses: Analyse d’urine de routine (sucre, sang, protéine), microscopie et culture Examen échographique 1. Testicule 2. Échographie endorectale Les autres procédures peuvent comprendre 1. Scanner ou IRM 2. Exclure une hernie inguinale, injection de contraste intrapéritonéale et herniographie 3. Il a été rapporté que le bloc funiculaire par la bupivacaïne pouvait permettre de sélectionner les indications de la dénervation funiculaire microchirurgicale

La distribution de la douleur et des anomalies sensitives des syndromes douloureux chroniques classiquement ne respecte pas les territoire nerveux. Le diagnostic est compliqué par les variations de l’évolution et des territoires d’innervation cutanée des nerfs ilio-inguinaux et génito-fémoraux.

174

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.5.4 Diagnostic différentiel I.7.5.4.1 Diagnostic différentiel de la douleur testiculaire aiguë

Le plus important des diagnostic différentiels d'une douleur testiculaire aiguë d’apparition brutale est entre la torsion (voir Partie I.7.1) et l’orchi-épididymite. Il est essentiel d’avoir un fort degré de suspicion de torsion chez les hommes les plus jeunes, chez qui se développe soudainement une douleur testiculaire aiguë. Si le diagnostic différentiel entre torsion et orchi-épididymite ne peut pas être fait avec certitude par l'échographie (Dogra et Bhatt 2004), l’examen doppler et l'examen clinique, ou en cas de risque de retard à la mise en route de ces explorations, il est préférable d’entreprendre une chirurgie exploratrice pour éliminer une torsion. Même si une intervention pour suspicion de torsion révèle un diagnostic d'orchi-épididymite, les dommages à long terme sont peu probables, alors que ne pas entreprendre une chirurgie exploratrice, et manquer ainsi le diagnostic de torsion du testicule, entraîne la perte du testicule.

I.7.5.4.2 Diagnostic différentiel de la douleur testiculaire chronique et des syndromes douloureux chroniques du testicule

I.7

Ceci peut être très difficile et dépend de la capacité de l'andrologue à évaluer toutes les possibilités, dont les douleurs neurologiques, et à entreprendre les explorations décrites plus haut pour éliminer toute cause traitable.

I.7.5.5 Traitement I.7.5.5.1 Prise en charge de la douleur testiculaire chronique (orchialgie) Médication pour l’orchialgie

L'analgésie orale n'est en général pas très utile sauf dans la phase aiguë postopératoire après chirurgie testiculaire. Il est intéressant de remarquer qu'il existe des différences selon le sexe quant à la réponse aux analgésiques chez les rongeurs (Terner et al. 2003 ; Mitrovic et al. 2003) et chez les humains (Fillingim 2002 ; Craft 2003) ; les hommes répondent mieux aux analgésiques opiacés que les femmes ; les analgésiques de la pharmacie familiale qui peuvent avoir été prescrits pour la partenaire, ne constituent donc pas nécessairement la meilleure option. Dans la douleur neuropathique avérée, une médication orale par amitriptyline (Pilowsky et Barrow 1990 ; McQuay et al. 1992) et gabapentine (Gustorff et al. 2002) peut être utile. Les GABA récepteurs sont présents dans le testicule, le canal déférent (Geigerseder et al. 2003) et dans le système nerveux central (Naumenko et al. 1996), la gabapentine peut donc avoir un effet à plusieurs niveaux. L’effet de la gabapentine sur la fécondité n'est pas connu.

Blocage local et ablation des nerfs

Le blocage anesthésique local du ganglion sympathique est largement utilisé dans le traitement des douleurs chroniques, mais généralement avec des résultats mitigés (Chaturvedi et Dash 2001 ; Hord et Oaklander 2003). Hamza et Rowlingson (2004) ont rapporté une courte série dans laquelle un blocage du plexus hypogastrique supérieur a soulagé la douleur dans 12 cas sur 14 cas de douleur testiculaire, et Yamamoto et al. (1995) ont décrit le blocage transrectal des nerfs du plexus pelvien comme supérieur au blocage des nerfs du cordon spermatique dans une autre cohorte de taille réduite. La neurotomie par radiofréquence pulsée a été utilisée dans l'arthropathie sacro-iliaque (Ahadian 2004) et Cohen et Foster (2003) ont publié trois cas d’orchialgie qui ne ressentaient plus aucune douleur après 6 mois, mais aucune de ces études ne fournit de solides preuves d’efficacité. Au mieux, le blocage nerveux local peut apporter un soulagement temporaire pendant lequel d’autres traitements peuvent être entrepris. Levine et Matkov (2001) ont recommandé le blocage anesthésique local du cordon spermatique et une étape initiale pour identifier ceux qui seraient susceptibles de tirer bénéfice d’une dénervation microchirurgicale. Les opiacés intrathécaux et d'autres médications ont été utilisés dans d'autres douleurs chroniques rebelles (Kanoff 1994), telles que la stimulation de la moelle épinière (Grabow et al. 2003 ; Kemler et al. 2004 ; Forouzanfar et al. 2004), l'acupuncture, la TENS (neurostimulation électrique transcutanée) et d'autres techniques similaires. À notre connaissance, aucune évaluation n’a à ce jour été rapportée quant à l'application de ces techniques à la douleur testiculaire chronique.

Intervention chirurgicale

La place de la prise en charge chirurgicale dans le contexte de douleur testiculaire chronique reste une source de débat. L’intervention chirurgicale est susceptible d’être plus efficace dans les situations où il existe une preuve tangible de cause chirurgicalement remédiable, comme une pathologie primaire du testicule ou du scrotum, ou une preuve tangible de réelle compression nerveuse qui soit susceptible d'être soulagée par décompression. On a parfois recommandé des traitements comme l’épididymectomie, ou les techniques de dénervation pour enlever une source de douleur, mais comme les voies nerveuses de la douleur deviennent de plus et plus déficitaires, les procédures d’exérèse sont de moins en moins susceptibles de marcher et de plus en plus susceptibles d’augmenter la douleur. Bien que certains succès aient été décrits après des interventions de dénervation du cordon, ce sont typiquement des cas de pratique privée où il peut exister un biais chirurgical envers les solutions chirurgicales. Les séries sont généralement courtes et avec un suivi seulement à court terme. Il n'y a pas d'essais cliniques randomisés correctement contrôlés dans la littérature, quelle que soit la procédure décrite. Les articles publiés sur les procédures interventionnelles en cas de douleur testiculaire sont énumérés au Tableau I.7.7.

I.7.5 Douleur testiculaire et syndromes douloureux associés

175

Tableau I.7.7. Résultats des techniques interventionnelles pour douleurs testiculaires chroniques Ligature de la varicocèle Ribe et al. (2002) Yeniyol (2003) Maghraby (2002) Peterson et al. (1998) Yaman et al. (2000) Réparation de la vasectomie pour douleur post-vasectomie Myers et al. (1997) Nangia et al. (2000) Dénervation microchirurgicale du cordon Levine et Matkov (2001) Heidenreich (2001) ; Heidenreich et al. (2002)

Amélioration ou disparition de la douleur chez 22/25 hommes après ligature subinguinale de varicocèle Douleur guérie chez 72/87 Douleur guérie chez 49/58 hommes après ligature laparoscopique de varicocèle Douleur guérie chez 30/35 hommes après ligature chirurgicale Douleur guérie chez 72/82 hommes après ligature microchirurgicale subinguinale de varicocèle

Série (n = 32) : rapporte 75 % de soulagement après une première procédure de réversion plus 10 % supplémentaire après seconde procédure Série (n = 13) : 69 % sans douleur Disparition complète de la douleur dans 25/33 testicules Choisis sur blocs temporaires du cordon spermatique réussis Séries (n = 35) : 97 % de succès (suivi médian 31,5 mois) Choisis sur blocs temporaires du cordon spermatique réussis

Devine et Schellhammer (1978)

Deux cas

Caddedu et al. (1999)

Série (n = 9). Dénervation laparoscopique – soulagement de la douleur chez 7/9 (suivi moyen 25 mois). Choisis sur blocs temporaires du cordon spermatique réussis

Choa et Swami (1992)

Séries (n =4). Soulagement complet de la douleur immédiatement après chirurgie dans les quatre cas (suivi 2–36 mois)

Décompression nerveuse Shafik (2002) Orchidectomie Yamamoto et al. (1995) Negri et al. (2002)

Série (n = 4). Décompression du nerf honteux dans le canal honteux, douleur soulagée en 1–3 semaines. Suivi de 9–14 mois Trois hommes sur quatre ont bénéficié d'un soulagement de la douleur après orchidectomie Un cas clinique d'extraction et de préservation des spermatozoïdes chez un homme qui a subi une orchidectomie. Il s’agit d’une possibilité qui doit être envisagée chez les jeunes hommes

Il convient de reconnaître que la chirurgie en cas d’orchialgie comporte un risque significatif d’aggravation. Ceci doit être discuté de façon approfondie avec le patient, et accompagnés des documents inclus dans le consentement éclairé. Il convient également de rappeler qu’il a été montré que les patients douloureux chroniques prenaient souvent de mauvaises décisions concernant les risques (Apkarian et al. 2004), notamment lors de l’évaluation des risques et bénéfices d’une chirurgie supplémentaire. Les interventions qui peuvent être envisagées sont : L’épididymectomie en cas de douleur chronique post-vasectomie avec sensibilité marquée de l’épididyme à l’examen clinique La ligature de la varicocèle en cas d’orchialgie gauche La division microchirurgicale des nerfs du cordon allant au testicule en cas de douleur paraissant limitée au testicule L’orchidectomie est assez souvent utilisée lorsque tout a échoué, mais il y a très peu de séries dans la littérature pour en définir l’utilité. La dénervation chirurgicale ne doit probablement être envisagée que si le blocage anesthésique local du cordon spermatique apporte un soulagement à court terme (Levine et Matkov 2001). L’opération de dénervation du cordon n’est pas standardisée ; certains chirurgiens séparent toutes les structures sauf

l’artère testiculaire et les principales veines mais incluent le canal déférent, alors que d'autres préservent le canal déférent et les lymphatiques. Cette procédure est au mieux réalisée sous microscope, en particulier si les lymphatiques doivent être préservés. Il est sage d’utiliser un bloc anesthésique local avec p. ex. la lévobupivacaïne, en plus de l’anesthésie générale, de sorte que dès le réveil post-opératoire, le patient ne ressente aucune douleur. En outre, il peut être utile de prescrire 6 semaines de gabapentine ou d'amitriptyline en post-opératoire ; cependant, ceci est une pratique anecdotique et nécessite confirmation par un essai clinique. À l’examen de contrôle 6 semaines après l’opération, la gabapentine peut être arrêtée si aucune douleur n’a été ressentie pendant au moins 2 semaines; sinon elle doit être poursuivie. Pise en charge interdisciplinaire de la douleur dans les syndromes douloureux testiculaires chroniques Costabile (1991) a revu les dossiers de 48 cas de douleur testiculaire chronique qui avaient au total subi 221 procédures diagnostiques et 74 interventions chirurgicales dont 80 % n’avaient retrouvé que du tissu normal. À 8 ans, 31 ont pu être interrogés, 29 (93 %) avaient des douleurs inchangées. Schover (1990) a évalué 48 cas de douleur génitale, et 56 % répondaient aux critères de somatisation, 27 % aux critères de dépression majeure et 27 % de dépendance médicamenteuse.

I.7

176

I.7 Problème : urgences en andrologie

Il ressort clairement de ces résultats que la chirurgie est la plupart du temps un mauvais choix de traitement. Si le diagnostic de douleur testiculaire chronique semble probable et qu'il n'existe aucune pathologie clairement définie, la prise en charge ne consiste pas à essayer de traiter le problème, mais à aider le patient à s’accommoder de son invalidité et à la gérer du mieux possible. Dans ce cas, la meilleure prise en charge est multidisciplinaire, par l'urologue et les spécialistes de la douleur (Harden et Cole 1998). Les composantes d'une approche interdisciplinaire à la prise en charge sont résumées au Tableau I.7.8. En cas de douleur non rémittente, les individus deviennent souvent physiquement inactifs, un déconditionnement secondaire qui peut induire une baisse des niveaux d’endorphine et augmenter la perception de la douleur. Des membres bien intentionnés de la famille peuvent parfois porter des soins et une attention exagérés, ce qui peut induire des anomalies de comportement du malade qui adopte un rôle inutilement pas-

Tableau I.7.8. Composantes d'une approche interdisciplinaire

I.7

Traitement médical Rassurer sur l’absence de maladie sous-jacente mortelle et de l’innocuité de l'augmentation de l'activité physique Faire un suivi continu pour éviter la consommation de soins et les lésions iatrogènes Aider à toute procédure de litige/indemnisation jusqu'à sa résolution et conclusion Éducation Expliquer comment le stress et le déconditionnement émotionnels peuvent augmenter la symptomatologie Montrer comment son propre comportement peut aggraver les symptômes Aider les patients à comprendre et à accepter une approche de gestion de soi Enseigner les techniques de relaxation, les exercices respiratoires, etc. pour inhiber l'excitation sympathique Psychiatrie et psychologie Identifier tout facteur psychologique contribuant à une symptomatologie excessive et aux comportements maladifs Surveiller l'état mental et évaluer les risques d'auto-lésion Traiter l'anxiété et la dépression (envisager un traitement par médicament psychotrope si nécessaire) Enseigner les réponses adaptatives, les modèles de pensée positive afin d'aider à reprendre le contrôle et à inhiber les pensées négatives, catastrophisme, etc. Identifier et combattre les bénéfices secondaires qui induisent un comportement maladif excessif Identifier les comportements familiaux inadaptés et soutenir la famille à encourager le patient à abandonner son rôle de malade et à faire plus pour eux-mêmes Kinésithérapie et ergothérapie Augmentation progressive de l'activité physique et réentraînement pour remise en forme cardiovasculaire Encourager les efforts physiques récréationnels et fonctionnels Encourager le retour vers des activités sociales, de loisirs et professionnelles si approprié

sif. Des difficultés sexuelles peuvent tendre la relation entre les partenaires et, dans les cas sévères, les absences répétées au travail peuvent conduire à la perte d’emploi avec tous les problèmes associés. De multiples séjours à l’hôpital ou des procédures chirurgicales répétées peuvent alerter le clinicien quant à l’échec de précédentes interventions médicales bien intentionnées, et tout antécédent de litige doit être noté. Une douleur non rémittente peut être une expérience pénible (Hendler 1984), qui touche non seulement le patient (Kemler et de Vet 2000), mais aussi les membres de sa famille (Kemler et Furnee 2002). Il est donc important d’identifier et de gérer tous les facteurs émotionnels et psychosociaux en jeu dans chaque cas (Stanton-Hicks 1998 ; Harden et Cole 1998). Ces facteurs peuvent comprendre : La dépression, l'anxiété et d'autres troubles de l'humeur La colère ou l’amertume vis-à-vis de la cause du problème La crainte de la maladie initiale ou de l’avenir Les difficultés sexuelles et relationnelles Les conséquences sociales du problème telle que l’incapacité à travailler et les problèmes financiers Les litiges ou autres procédures légales

Il faut encourager le patient à mener une vie aussi normale que possible indépendamment de sa douleur, et des analgésiques doivent être prescrits pour l’encourager à sortir et à travailler normalement, afin de le distraire de la focalisation sur la douleur. Les procédures de litige peuvent durer et retarder la disparition de la douleur par la focalisation de l’attention sur le problème et sa cause supposée. Dans certains cas, une action proactive avec le patient et ses conseillers juridiques permet une conclusion précoce du problème juridique et d’avancer.

I.7.5.6 Résultats du traitement Si le diagnostic est celui de douleur testiculaire chronique, les résultats des traitements interventionnels sont en général acceptables, mais en cas de syndrome douloureux testiculaire chronique, les traitements interventionnels peuvent aggraver le problème. Malheureusement, seule la clinique permet de différencier ces états, et cette difficulté fait que la plupart des études de traitement rapportent des taux d’échec situés entre 20 % et 50 % (Gray et al. 2001) (Tableau I.7.7). Des taux de succès plus élevés ont été observés après dénervation microchirurgicale si l’indication est basée sur une bonne réponse au blocage nerveux par anesthésie locale.

I.7.5 Douleur testiculaire et syndromes douloureux associés

I.7.5.7 Pronostic I.7.5.7.1 Prévention Prévention de la douleur testiculaire chronique

La prévention des syndromes douloureux chroniques est un aspect important de toute chirurgie scrotale. Il existe des éléments selon lesquels la douleur chronique a plus de chance d’être déclenchée si une douleur survient dans les suites postopératoires immédiates. Il est donc probable qu’il soit de bonne pratique d’effectuer un blocage anesthésique local en plus de l'anesthésie générale pour toute chirurgie scrotale. Il s’agit habituellement d’une procédure complémentaire simple qui consiste à injecter 2–3 mL de lévobupivacaïne à 0,5 % dans le cordon au niveau du col scrotal pendant les procédures de routine telles que la cure d’hydrocèle, l'ablation d'un kyste épididymaire, la reperméabilisation microchirurgicale post-vasectomie, etc. Comme pour toute injection d'anesthésiques locaux, il faut prendre garde de ne pas injecter dans un vaisseau sanguin.

I.7.5.8 Conclusion La douleur testiculaire couvre un large spectre allant de la douleur causée par des atteintes localisées, qui peuvent être traitées par une chirurgie appropriée, à la douleur neuropathique diffuse majorée par toute intervention chirurgicale. Il est souvent très difficile de décider de la meilleure prise en charge, mais l'urologue ne doit pas ignorer la possibilité d’une aggravation en voulant aider les hommes qui présentent une douleur testiculaire.

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177

I.7

178

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7

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Chapitre I.8

Lésions bénignes et tumeurs malignes de l'appareil génital mâle

I.8

I.8.1 Lésions bénignes scrotales, kystes de l'épididyme, tumeurs de l'épididyme K. Turner

Messages clés L’association de l’examen clinique et de l’échographie permet le diagnostic de la plupart des lésions scrotales. Dans toute intervention chirurgicale portant sur le scrotum, il existe des risques de lésion des déférents ou des vaisseaux testiculaires qui pourraient affecter la fertilité ; les patients doivent donc en être informés. Les hydrocèles de l’enfant et de l’adulte ont des causes différentes. L’excision des kystes de l’épididyme peut ne pas résoudre la gêne attribuée à ces kystes.

échographie du scrotum doit être pratiquée pour confirmer la normalité du testicule.

I.8.1.1.3 Signes cliniques et examens complémentaires

L’association de l’examen clinique et de l’échographie permet le diagnostic de la plupart des lésions scrotales. Voir Fig. I.8.1.

Les hydrocèles de l’adulte sont des poches fluctuantes visibles par transillumination. Elles se limitent au scrotum et entourent le testicule. Si l'hydrocèle est flasque, il est possible de palper le testicule (en général derrière la poche d’hydrocèle), mais si l’hydrocèle est tendue, la palpation spécifique du testicule peut s’avérer impossible. L’échographie fait habituellement le diagnostic.

I.8.1.1 Hydrocèle

I.8.1.1.4 Traitement

I.8.1.1.1 Définition

En descendant dans le scrotum lors du développement, le testicule emporte avec lui une protrusion péritonéale (le processus vaginal). Habituellement, la partie supérieure de ce processus vaginal se ferme entre l’anneau inguinal profond et le scrotum proximal, formant ainsi une poche isolée de péritoine (la tunique vaginale) entourant le testicule. L’hydrocèle correspond à une accumulation anormale de liquide dans cette poche.

I.8.1.1.2 Étiologie et pathogenèse

Les causes et le traitement des hydrocèles diffèrent chez l'enfant et l'adulte. Les hydrocèles de l’enfant résultent d’une fermeture incomplète du processus vaginal (voir plus loin). Les hydrocèles de l’adulte sont en général idiopathiques. Cependant, les hydrocèles pouvant être associées à une néoplasie testiculaire, une

Les hydrocèles symptomatiques de l’adulte sont au mieux corrigées chirurgicalement par abord scrotal. L’anatomie intra scrotale peut être altérée par l’hydrocèle. Les patients doivent être avertis des risques de lésions du canal déférent ou des vaisseaux testiculaires lors de la cure d’hydrocèle, avec risque d’altération secondaire du sperme ou pour la fécondité. Il existe différentes techniques chirurgicales dont l’excision de la poche, l’excision et la réflexion de la poche derrière le testicule et l’épididyme (opération de Jaboulay), et le repli de la poche (procédure de Lord ; Lord 1964). Quelle que soit la technique, le patient doit être averti de la persistance d'une masse résiduelle du côté de l’opération par rapport au scrotum controlatéral, et d’un risque de récidive avec toutes les techniques. La sclérothérapie (avec des agents inflammatoires tels que le phénol ou la tétracycline) est une alternative au traitement des hydrocèles (et des kystes épididymaires). D’après certains chirurgiens, la sclérothérapie est aussi efficace que la chirurgie, avec une morbidité plus faible et le même impact sur la spermatogenèse (Shan et al. 2003).

180

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

Palper la tuméfaction

Est-il possible de définir la limite supérieure de la tuméfaction ?

Oui, l'œdème est limité au scrotum. Demander une échographie si disponible.

Non, la tuméfaction semble s'étendre en amont

Hernie inguinale ou varicocèle. Habituellement cliniquement évident. L'échographie confirmera le diagnostic de varicocèle.

Solide ou kystique ? Tuméfactions kystiques habituellement transilluminables.

Kystique

Solide

I.8

La tuméfaction est-elle séparable des testicules ?

La tuméfaction est-elle séparable des testicules ?

Oui

La tuméfaction estelle douloureuse ?

Oui

Oui

Non

Non

Épididymite Tumeurs adénomateuses/Tuberculose

La tuméfaction estelle douloureuse ?

Oui

Non

Non

Probablement un kyste épididymaire qui habituellement est supérieur ou postérieur par rapport au testicule. Il peut s'agir d'une hydrocèle lâche qui est habituelle ment située en avant du testicule.

Tumeur

Probablement une hydrocèle

Torsion, orchite, hémorragie intratumorale

Fig. I.8.1. Organigramme du bilan des tuméfactions scrotales chez l'adulte. L’échographie scrotale est maintenant presque partout disponible et sera effectuée dans de nombreux centres, avant que le patient ne soit examiné en milieu spécialisé. Elle n'a pas remplacé un examen clinique soigneux et le clinicien expérimenté peut souvent recommander une prise en charge sans recourir à l'échographie. Adapté avec autorisation d'après Mostofi et Sesterhenn (1998)

I.8.1 Lésions bénignes scrotales, kystes de l'épididyme, tumeurs de l'épididyme

Plusieurs injections sclérosantes peuvent s’avérer nécessaires. D’autres chirurgiens ont constaté des taux de récidive et de morbidité plus importants avec la sclérothérapie ; ils proposent de la réserver aux cas où la chirurgie a un risque élevé non acceptable (Thomson et Odell 1979 ; Sigurdsson et al. 1994).

I.8.1.1.5 Hydrocèle communicante et hydrocèle du cordon

La non fermeture du processus vaginal permet au liquide intrapéritonéal de s’accumuler autour du testicule, ce qui induit une hydrocèle communicante. (Si l’ouverture du processus est importante, une hernie inguinale peut en résulter.) Quatrevingt dix pour cent des hydrocèles communicantes se résolvent avant l'âge de 12 mois et sont très rares au-delà de l'âge de 5 ans. Habituellement, elles se présentent sous forme d'une tuméfaction scrotale indolore et visible par transillumination, dont la taille fluctue pendant la journée et en fonction des activités. La chirurgie est rarement nécessaire, mais lorsqu’elle le devient, le processus est abordé par une incision du pli inguinal, puis il est sectionné. L’hydrocèle peut alors être aspirée jusqu’à être asséchée. Si un segment du processus vaginalis demeure ouvert, une hydrocèle du cordon peut alors se former et se présente habituellement sous forme d’une masse mobile, indolore et visible par transillumination, dans l’alignement du cordon spermatique. Les hydrocèles du cordon peuvent communiquer avec la cavité péritonéale (hydrocèle communicante du cordon). L’ablation de la masse par abord inguinal est habituellement curative (avec fermeture du processus ouvert si l’hydrocèle du cordon est communicante).

I.8.1.2 Kystes épididymaires I.8.1.2.1 Définition Kyste de l’épididyme contenant des spermatozoïdes. Synonyme de spermatocèle.

I.8.1.2.2 Étiologie et pathogenèse Les kystes de l'épididyme sont très fréquents et leur incidence augmente avec l'âge. Dans la plupart des cas, il n'y a aucune cause évidente. Ils sont plus fréquents chez les enfants des femmes traitées par le diéthylstilbestrol (Vohra et Morgentaler 1997). Les cystadénomes de l’épididyme sont l'une des caractéristiques de la maladie de von Hippel-Lindau (Gruber et al. 1980).

I.8.1.2.3 Signes cliniques et examens complémentaires Ces kystes sont habituellement sphériques, visibles par transillumination et distincts du testicule. Ils peuvent survenir à n’im-

181

porte quel endroit de l’épididyme mais sont situés la plupart du temps près de la tête. I.8.1.2.4 Traitement

La plupart des kystes sont asymptomatiques et une fois rassurés, nombre de patients refusent l’intervention chirurgicale. On peut explorer le scrotum et extraire le kyste s’il est particulièrement gros ou si l’on pense qu’il est la source de gêne au niveau du scrotum. Une pression intermittente exercée sur le kyste peut parfois reproduire la douleur. Dans tous les cas, les patients doivent être avertis que le fait d’extraire un kyste apparemment douloureux ne signifie pas la disparition des symptômes, et que les kystes de l’épididyme sont susceptibles de récidiver. Des lésions subies par le canal de l’épididyme lors de l’extraction d’un kyste épididymaire peuvent provoquer la formation de granulomes spermatiques qui peuvent être à leur tour cause de gêne chronique. On doit aussi expliquer les risques de lésions du canal déférent et des vaisseaux testiculaires, ainsi que la possibilité d’une réduction conséquente de la qualité du sperme et de la fertilité. La sclérothérapie constitue une alternative au traitement des kystes de l’épididyme (voir plus haut).

I.8.1.3 Tumeurs de l'épididyme I.8.1.3.1 Caractéristiques cliniques

Les masses situées dans l’épididyme qui ne sont pas visibles par transillumination ou qui sont solides à l’échographie sont probablement des néoplasies de l’épididyme. Elles sont habituellement indolores. I.8.1.3.2 Étiologie et pathogenèse

Les tumeurs de l'épididyme sont presque toujours des adénomes bénins (tumeur adénomatoïde de l’épididyme) (Folpe et Weiss 2000). Les néoplasies malignes primitives de l’épididyme sont très rares. Elles comprennent des léiomyosarcomes, des rhabdomyosarcomes et des lymphomes (Kizer et al. 2001 ; Novella et al. 2001 ; Varzaneh et al. 2002 ; Maniyur et al. 2003). Des métastases localisées à l'épididyme ont également été décrites (Ozdal et al. 2002 ; Gaskin et Shah 2003). I.8.1.3.3 Traitement

La chirurgie des masses solides de l’épididyme doit être réalisée par abord inguinal, en contrôlant le cordon avant la libération du testicule. On peut réaliser une biopsie et analyser une coupe congelée pour différencier les tumeurs épididymaires bénignes et malignes, en peropératoire. Les tumeurs bénignes peuvent être enlevées en préservant le testicule, alors que les tumeurs malignes nécessitent une orchidectomie (Goldstein et Waterhouse 1983).

I.8

182

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.1.4 Autres lésions bénignes de l’épididyme : granulome spermatique I.8.1.4.1 Définition

Les granulomes spermatiques sont provoqués par la réaction inflammatoire qui fait suite à une issue de spermatozoïdes hors de l’appareil génital. Ils consistent en des spermatozoïdes et des macrophages au sein de canaux épithélialisés.

Le tableau consiste généralement en une tuméfaction de l’épididyme (qui peut être douloureux ou non) chez un homme qui a des antécédents de tuberculose. On établit en général le diagnostic en isolant M. tuberculosis dans l'urine ou le sperme. Lorsque les cultures d’urine sont stériles, la bactérie peut être isolée à partir d’un échantillon d’épididymectomie provenant d’un sinus épididymaire.

I.8.1.4.2 Étiologie et pathogenèse

I.8.1.5.3 Traitement

Toute procédure ou lésion qui crée une brèche dans l’appareil génital et permet une fuite de spermatozoïdes, peut induire la formation de granulomes spermatiques. La cause la plus fréquente est la vasectomie. Leur incidence après une vasectomie est difficile à quantifier, mais on peut détecter des granulomes spermatiques microscopiques au niveau du site de la vasectomie dans 10–30 % des cas de réparation de vasectomie.

Le traitement consiste en une chimiothérapie antituberculeuse.

I.8.1.4.3 Caractéristiques cliniques

I.8

I.8.1.5.2 Caractéristiques cliniques

Dans la plupart des cas, les granulomes sont petits et asymptomatiques, bien qu’ils puissent atteindre 1–2 cm de diamètre et être sensibles à la palpation. Ils sont probablement plus fréquents après une vasectomie effectuée par occlusion des déférents qu'après une vasectomie effectuée par cautérisation intraluminale (par suture ou clip). En cas d’orchialgie chronique après vasectomie, une pression exercée sur un granulome palpable peut reproduire la gêne du patient.

I.8.1.4.4 Traitement

L’excision du granulome suivie d’une cautérisation intraluminale ou d’une vasovasostomie est en principe curative (Silber 1977 ; Schmidt 1979 ; Belker et al. 1992).

I.8.1.5 Autres lésions bénignes de l’épididyme : tuberculose de l'épididyme I.8.1.5.1 Étiologie et pathogenèse

La tuberculose de l'épididyme résulte habituellement d’une propagation hématogène de Mycobacterium tuberculosis. L’épididyme est particulièrement vulnérable du fait de sa riche vascularisation. Ce phénomène peut être associé à une tuberculose rénale, bien que l’existence d’un foyer rénal soit souvent difficile à démontrer. Le testicule est rarement atteint.

Bibliographie Belker AM, Thomas A Jr et al. (1992) Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group. J Urol Nurs 11:93 – 111 Folpe AL, Weiss SW (2000) Paratesticular soft tissue neoplasms. Semin Diagn Pathol 17:307 – 318 Gaskin DA, Shah D (2003) Bilateral epididymal metastases from primary adenocarcinoma of the prostate. West Indian Med J 52:253 – 254 Goldstein M, Waterhouse K (1983) When to use the Chevassu maneuver during exploration of intrascrotal masses. J Urol 130:1199 – 1200 Gruber MB, Healey GB et al (1980) Papillary cystadenoma of epididymis: component of von Hippel-Lindau syndrome. Urology 16:305 – 306 Kizer WS, Dykes TE et al (2001). Paratesticular spindle cell rhabdomyosarcoma in an adult. J Urol 166: 606 – 607 Lord PH (1964) A bloodless operation for the radical cure of idiopathic hydrocele. Br J Surg 51:914 – 916 Maniyur R, Anant K et al (2003). Posttransplant epididymal lymphoma: an aggressive variant. Transplantation 75:246 – 247 Novella G, Porcaro AB et al (2001) Primary lymphoma of the epididymis: case report and review of the literature. Urol Int 67:97 – 99 Ozdal OL, Yakupoglu YK et al (2002). Epididymal metastasis from gastric signet ring cell adenocarcinoma. Can J Urol 9:1498 – 1499 Schmidt SS (1979) Spermatic granuloma: an often painful lesion. Fertil Steril 31:178 – 181 Shan CJ, Lucon AM et al (2003) Comparative study of sclerotherapy with phenol and surgical treatment for hydrocele. J Urol 169:1056 – 1059 Sigurdsson T, Johansson JE et al (1994) Polidocanol sclerotherapy for hydroceles and epididymal cysts. J Urol 151:898 – 901 Silber SJ (1977) Sperm granuloma and reversibility of vasectomy. Lancet 2:588 – 589 Thomson H, Odell M (1979) Sclerosant treatment for hydroceles and epididymal cysts. BMJ 2:704 – 705 Varzaneh FE, Verghese M et al (2002) Paratesticular leiomyosarcoma in an elderly man. Urology 60:1112 Vohra S, Morgentaler A (1997) Congenital anomalies of the vas deferens, epididymis, and seminal vesicles. Urology 49: 313 – 321

183

I.8.2 Cancer du testicule, CIS, microcalcifications, classification TNM O. Ståhl, J. Eberhard, A. Giwercman

Messages clés Le cancer du testicule à cellules germinales (CCG) est la tumeur maligne la plus fréquente de l’homme jeune. Il doit être suspecté dans tous les cas de douleur et de tumeur testiculaires. Le CCG peut-être prévenu par le dépistage du carcinome in situ du testicule (CIS). Ce dépistage doit être envisagé dans des catégories sélectionnées de patients, comme en cas d’antécédents de cryptorchidie, de réduction du nombre de spermatozoïdes, ou de CCG unilatéral. Grâce aux traitements modernes, environ 95 % des patients atteints de CCG peuvent être guéris. La question de la toxicité à long terme et de la qualité de vie joue donc un rôle important. Le CCG par lui-même ainsi que son traitement peuvent avoir des effets négatifs sur la fécondité potentielle du patient. La cryoconservation du sperme doit d’abord être proposée avant le traitement, de préférence avant l’orchidectomie. Le CCG et son traitement peuvent aussi avoir des effets négatifs sur la fonction des cellules de Leydig. Les patients atteints de CCG doivent recevoir des conseils andrologiques, en ce qui concerne à la fois leur fertilité et la nécessité de traitements androgéniques substitutifs.

I.8.2.1 Cancer du testicule I.8.2.1.1 Définition de la maladie

Chez l’adulte, plus de 90 % des cancers du testicule ont pour origine des cellules germinales, cancer du testicule à cellules germinales (CTCG) (Richie 1997). D’autres néoplasies testiculaires, comme les tumeurs carcinoïdes, les lymphomes, les séminomes spermatocytaires, le mésothéliome et les tumeurs à cellules de Leydig et de Sertoli sont rares et ne seront pas traitées ici. Histologiquement, le CTCG a été subdivisé en deux sousgroupes : les séminomes et les non séminomes, chacun représentant environ 50 % des cas. Il existe plusieurs systèmes de classification des tumeurs à cellules germinales du testicule : la classification de l’OMS (Tableau I.8.1) (Mostofi et Sesterhenn 1998) est recommandée par l'European Germ Cell Cancer Concensus Group (EGCCCG) (Schmoll et al. 2004). Le pic d’incidence des non séminomes se situe entre 25 et 30 ans et il s’agit dans la plupart des cas de tumeurs histologiquement mixtes. Les séminomes apparaissent typiquement vers 35 ans. Dix pour cent des CCG sont initialement localisés en dehors des gonades, la plupart du temps dans le rétropéritoine ou rarement primitivement dans le médiastin.

Tableau I.8.1. Classification OMS des tumeurs à cellules germinales du testicule (Mostofi et Sesterhenn 1998) Tumeurs d'un seul type histologique Séminomes Séminomes spermatocytaires Carcinome embryonnaire Polyembryome Tératome Mature Immature Avec transformation maligne Tumeur du sac vitellin (tumeur sinusale endodermique) Choriocarcinome Tumeurs de plus d'un type histologique Carcinome embryonnaire avec tératome (tératocarcinome) Choriocarcinome et autres types Autres associations

Cytogénétiquement, les CTCG sont en général hyperdiploïdies, des isochromosomes 12p ou d’autres aberrations du chromosome 12 étant pratiquement toujours présents (Chaganti et al. 1993). Épidémiologie Le CTCG est la tumeur maligne la plus fréquente chez les hommes jeunes, mais ne représente qu’1 à 2 % de toutes les maladies malignes chez les hommes. Dans le monde, l’incidence augmente de 100 % tous les 20 ans (Schmoll et al. 2004) et est caractérisé par une grande diversité géographique (Schmoll et al. 2004). Les incidences les plus élevées touchent les pays d’Europe du Nord et de l’Ouest, atteignant le taux de 15/100 000 habitants au Danemark (Richiardi et al. 2004), contre moins de 1/100 000 chez les Afro-Américains. Son impact est encore plus faible en Extrême Orient. I.8.2.1.2 Étiologie et pathogenèse Les preuves s’accumulent pour affirmer que le CTCG se développe à partir de cellules germinales de carcinome in situ (CIS) apparaissant au début de la vie fœtale (pour les détails voir « Carcinome in situ du testicule » plus loin).

I.8.2.1.3 Symptomatologie Il faut rechercher la présence d'un CCG chez les hommes qui se plaignent d’une tuméfaction ou d’une masse scrotale, ou qui souffrent de douleurs testiculaires diffuses mimant celles d’une torsion testiculaire ou épididymaire. Le CCG est parfois accompagné d'une hydrocèle.

I.8

184

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

L'examen clinique révèle habituellement une tumeur testiculaire. La palpation révèle souvent une hypertrophie du testicule et une douleur ; cependant, dans certains cas, on peut palper une petite tumeur dans une gonade de taille normale ou même atrophique. Le premier site des métastases ganglionnaires est constitué par les ganglions lymphatiques rétropéritonéaux homolatéraux (à moins que le patient n’ait subi une intervention chirurgicale dans la région inguinale qui altère le drainage lymphatique des testicules). Le premier signe de la maladie disséminée est souvent une douleur du bas du dos, provoquée par les masses ganglionnaires rétropéritonéales. La dissémination hématogène a principalement lieu au niveau des poumons et rarement au niveau d’autres organes comme le foie, le cerveau ou le squelette. I.8.2.1.4 Examen clinique

I.8

Lorsque l’on suspecte une tumeur testiculaire, il faut pratiquer une échographie scrotale afin de différencier les masses extratesticulaires des masses intra-testiculaires, dont la plupart sont malignes. Si on trouve une tumeur, il faut pratiquer une exploration transinguinale du testicule et si une tumeur maligne ne peut être écartée, il faut réaliser une orchidectomie. Des prélèvements de sang pour mesurer des marqueurs sériques, l’alphafœtoprotéine (AFP), la gonadotrophine chorionique humaine (βhCG) et, si possible, la phosphatase alcaline placenta-like (PLAP), sont effectués avant l’opération. Une biopsie du testicule controlatéral visant à éliminer un CIS est recommandée par certains centres (voir « Carcinome in situ du testicule » plus loin). Après avoir diagnostiqué le CCG, il faut pratiquer des examens pour la classification en stades, dont une TDM du thorax, de l’abdomen et du bassin. Si, avant l’opération, les marqueurs tumoraux sont augmentés, il faut effectuer des mesures répétées lors du suivi afin de surveiller d'éventuelles métastases. Dans les séminomes, les taux de sériques de βhCG et de PLAP sont élevés dans respectivement 15–20 % des cas et 50–60 %. Dans les non séminomes, les taux de βhCG et/ou d’AFP sont élevés dans 60–70 % des cas. L’augmentation prolongée des taux d’AFP et de βhCG après ablation de la tumeur testiculaire indique que la maladie s’est propagée. La LDH (lactate déshydrogénase) est élevée chez 70–80 % des patients dont le CCG s’est propagé et son dosage a un intérêt pronostique, en particulier si l’AFP et la βhCG sont Tableau I.8.2. Utilisation clinique des marqueurs tumoraux AFP et βhCG

normales (Tableau I.8.2). En raison de réactivités croisées chez les fumeurs, la spécificité de la PLAP est faible, mais elle peut être utilisée chez les non fumeurs atteints de séminome avancé. I.8.2.1.5 Système de classification par stades cliniques Il existe plusieurs systèmes de classification ; l'EGCCCG recommande l’utilisation de la classification TNM de l’International Union Against Cancer (UICC) (2002) (Tableau I.8.3), avec, en cas de maladie disséminée, un groupage de risque d’après la classification pronostique de l’International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCG) (1997). Le système de classification du Royal Marsden Hospital, RMH) (Horwich 1995) est aussi largement utilisé, et a été le système le plus utilisé avant l'introduction de la classification pronostique de l’IGCCCG. Tableau I.8.3. Classification TNM selon l'UICC (Union Internationale Contre le Cancer) (2002). (CIS Carcinome in situ) Tumeur primitive (T) L'extension de la tumeur primitive est habituellement classée après orchidectomie radicale, un stade anatomopathologique est donc attribué pTX

La tumeur primitive ne peut être évaluée

pT0

Aucun signe de tumeur primitive (p. ex. cicatrice histologique dans le testicule)

pTis

Néoplasie intratubulaire des cellules germinales (CIS)

pT1

Tumeur limitée au testicule et à l’épididyme sans envahissement vasculaire/lymphatique ; la tumeur peut envahir la tunique albuginée mais pas la tunique vaginale

pT2

Tumeur limitée au testicule et à l'épididyme avec envahissement vasculaire/lymphatique, ou tumeur s'étendant à travers la tunique albuginée avec atteinte de la tunique vaginale

pT3

La tumeur envahit le cordon spermatique avec ou sans envahissement vasculaire/lymphatique

pT4

La tumeur envahit le scrotum avec ou sans envahissement vasculaire/lymphatique

Ganglions lymphatiques régionaux (N) Clinique NX

Les ganglions lymphatiques régionaux ne peuvent être évalués

N0

Pas de métastases ganglionnaires régionales

N1

Métastases avec une masse ganglionnaire de 2 cm ou moins dans sa plus grande dimension ; ou ganglions lymphatiques multiples aucun de plus de 2 cm dans sa plus grande dimension

N2

Métastase avec une masse ganglionnaire de plus de 2 cm mais pas de plus de 5 cm dans sa plus grande dimension ; ou ganglions lymphatiques multiples, toute masse de dimension supérieure à 2 cm mais pas plus de 5 cm dans sa plus grande dimension

N3

Métastase avec masse ganglionnaire de plus de 5 cm dans sa plus grande dimension

Pour reclasser les séminomes histologiques en non séminomes, l'AFP n'est élevée que dans les non séminomateux Pour détecter une maladie métastatique Comme outil pronostique dans les formes évoluées Pour évaluer l'effet clinique du traitement Pour une détection rapide de la récidive L'AFP peut être faussement positive en cas de maladie hépatique La βhCG peut être faussement positive chez les patients qui présentent un hypogonadisme ou qui consomment de la maijuana

Anatomopathologie (pN) pNX

Les ganglions lymphatiques régionaux ne peuvent être évalués

pN0

Pas de métastases ganglionnaires régionales

pN1

Métastase avec masse ganglionnaire de 2 cm ou moins dans sa plus grande dimension ; et au plus 5 ganglions positifs, aucun de plus de 2 cm dans sa plus grande dimension

I.8.2 Cancer du testicule, CIS, microcalcifications, classification TNM Tableau I.8.3. (Suite) pN2

pN3

Métastase avec une masse ganglionnaire de plus de 2 cm mais pas de plus de 5 cm dans sa plus grande dimension ; ou plus de 5 ganglions, aucun de plus de 5 cm ; ou signes d'extension extraganglionnaire de tumeur Métastase avec un masse ganglionnaire de plus de 5 cm sans sa plus grande dimension

185

Dans la classification RMH, le stade III de la maladie touche les ganglions lymphatiques sus-diaphragmatiques,et le stade IV implique une extension extralymphatique (poumon, foie, cerveau et squelette). Pour la répartition des stades selon la classification RMH, voir Tableau I.8.4.

Métastases à distance (M) MX M0 M1 M1a M1b

Les métastases à distance ne peuvent être évaluées Pas de métastases à distance Métastases à distance Pas de métastase ganglionnaire régionale ou pulmonaire Métastases à distance autres que métastases ganglionnaires non régionales ou pulmonaires

Marqueurs tumoraux sériques (S) SX S0 S1 S2 S3

Examen des marqueurs non disponible ou non effectué Taux des marqueurs dans les limites de la normale LDH < 1,5 × na et βhCG (mUI/mL) < 5000 et AFP (ng/mL) < 1000 LDH > 1,5–10 × n ou βhCG (mUI/mL) 5000–50 000 ou AFP (ng/mL) 1000–10 000 LDH > 10 × n ou βhCG (mUI/mL) > 50 000 ou AFP (ng/mL) > 10 000

Groupage des stades Stade 0

pTis

N0

M0

S0

Stade I

pT1–4

N0

M0

SX

Stade IA

pT1

N0

M0

S0

Stade IB

pT2 pT3 pT4

N0 N0 N0

M0 M0 M0

S0 S0 S0

Stade IS

Tout pT/Tx

N0

M0

S 1–3

Stade II

Tout pT/Tx

N 1–3

M0

SX

Stade IIA

Tout pT/Tx

N1

M0

S 0–1

Stade IIB

Tout pT/Tx

N2

M0

S 0–1

Stade IIC

Tout pT/Tx

N3

M0

S 0–1

Stade III

Tout pT/Tx

Tout N

M1

SX

Stade IIIA

Tout pT/Tx

Tout N

M1a

S 0–1

Stade IIIB

Tout pT/Tx Tout pT/Tx

N1–3 Tout N

M0 M1a

S2 S2

Stade IIIC

Tout pT/Tx Tout pT/Tx Tout pT/Tx

N1–3 Tout N Tout N

M0 M1a M1b

S3 S3 Tout S

a n indique la limite supérieure de la normale pour le dosage de la lactate déshydrogénase (LDH)

Tableau I.8.4. Distribution des stades selon les critères RMH (Horwich 1995) : les fréquences sont basées sur le Swedish-Norwegian testicular cancer groups registration Stade

Séminome

Non séminome

I II III IV

88 % 10 % 1% 1%

57 % 24 % 2% 16 %

En bref, le stade I de la maladie se limite au testicule ; le stade II de la maladie se limite aux ganglions lymphatiques sous-diaphragmatiques. Le stade III de la classification TNM correspond à la dissémination aux ganglions lymphatiques susdiaphragmatiques et/ou à la présence de métastases viscérales.

I.8.2.1.7 Traitement

À moins que le patient ne soit atteint d’une maladie métastatique menaçant sa vie, l’orchidectomie sera effectuée avant tout autre traitement. Une cryopréservation du sperme doit être effectuée pour tous les patients atteints de CCG car le traitement anticancéreux menace la fécondité future (voir plus loin). En raison du risque d’azoospermie post-orchidectomie, la cryoconservation des spermatozoïdes devra être effectuée avant l'intervention chirurgicale. L’orchidectomie radicale est effectuée par une incision inguinale, et la totalité du testicule et du cordon spermatique sont enlevés au niveau de l’anneau inguinal interne. Le traitement ultérieur sera fonction du diagnostic histologique, du stade de la maladie et de la classification du risque. Le CTCG est une maladie à taux élevé de guérison du fait de sa sensibilité à la chimiothérapie et au cisplatine en particulier. Maladie de Stade I

Sans traitement adjuvant, la rechute touche 15 à 50 % des patients (Schmoll et al. 2004), selon l’histologie et le risque histopathologique. Le traitement adjuvant fait passer le risque de rechute à 2 à 5 % (Schmoll et al. 2004). Le taux de survie spécifique de la tumeur n’est pas affecté par une rechute, mais il nécessitera un traitement plus intensif. Les séminomes sont extrêmement sensibles à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Les options thérapeutiques sont : la surveillance, avec chimiothérapie ou radiothérapie en cas de rechute, ou un traitement adjuvant par chimiothérapie (un cycle de carboplatine) ou irradiation (ganglions lymphatiques rétropéritoneaux) (Schmoll et al. 2004). Si la tumeur est de dimension supérieure à 4 cm et que le rete testis est envahi par des cellules tumorales, le risque de rechute est d’environ 30 % (Warde et al. 2002) et un traitement adjuvant est recommandé. Dans les autres cas le traitement est facultatif. Les non séminomes sont moins sensibles à la radiothérapie et les traitements que l’on peut appliquer sont la surveillance, le traitement adjuvant, la chimiothérapie (un ou deux cycles de chimiothérapie) ou dans certains centres, la dissection des ganglions lymphatiques rétropéritonéaux épargnant les nerfs (RPLND) (Schmoll et al. 2004). En cas d'envahissement vasculaire de la tumeur testiculaire, le risque de rechute est de 50 % (Klepp et al. 1997), on recommande donc chez ces patients, un traitement adjuvant. Dans les autres cas, le traitement est facultatif. Maladie de stade II

Le traitement ainsi que le pronostic dépendent du degré d’envahissement des ganglions lymphatiques. Chez les patients dont les ganglions lymphatiques sont relativement peu touchés,

I.8

186

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

le taux de guérison est de 97–98 % (Classen et al. 2003 ; Schmoll et al. 2004). Les séminomes sont principalement traités par radiothérapie, et en cas de rechute ou si la radiothérapie est contreindiquée, par chimiothérapie. On traite les non séminomes par trois ou quatre cycles de chimiothérapie, parfois suivis d’une dissection rétropéritonéale des ganglions lymphatiques épargnant les nerfs. Le traitement du stade II de la maladie avec atteinte péritonéale plus importante est décrit ci-dessous.

Maladie avancée Le premier traitement consiste toujours en une chimiothérapie à base de cisplatine, avec pour les non séminomes le protocole BEP (bléomycine, étoposide et cisplatine) et pour les séminomes, habituellement le protocole EP (BEP sans bléomycine). On évalue de manière continue l’efficacité du traitement en suivant le déclin des marqueurs tumoraux sériques et par des examens radiologiques. En fonction de la réponse au traitement, on recommande parfois une chirurgie extensive, principalement chez les patients porteurs d'une tumeurs non séminomateuse. Les non séminomes contiennent souvent des composantes bénignes, les tératomes, qui sur le long terme ont une capacité de croissance et de transformation maligne. Les composantes bénignes ne sont pas affectées par la chimiothérapie et doivent donc être enlevées chirurgicalement. En cas de réponse non satisfaisante au traitement, une possibilité thérapeutique est actuellement à l’étude par traitement à fortes doses avec utilisation de cellules souches autologues (Beyer et al. 1996).

I.8.2.1.8 Pronostic

Aujourd'hui 95 % des patients atteints de CTCG guérissent (Schmoll et al. 2004), et le traitement n’a plus pour seul objectif la guérison mais aussi de minimiser les effets toxiques à long terme. Le taux de guérison de la maladie de stade I, et II avec envahissement limité des ganglions lymphatiques, approche 100 % (Schmoll et al. 2004). Le pronostic des CTCG de stade plus avancé dépend de plusieurs facteurs. Le taux de guérison oscille entre moins de 50 % (en cas de métastases cérébrales extensives) et plus de 90 % (Tableau I.8.5).

I.8.2.1.9 Effets secondaires

Le protocole BEP peut provoquer de nombreux effets secondaires aigus tels qu'une alopécie, une dépression de la moelle osseuse et des nausées. Le cisplatine est néphrotoxique et peut provoquer des lésions rénales chroniques. Le cisplatine est aussi oto- et neurotoxique avec un risque faible de troubles auditifs permanents ou de polynévrite. La bléomycine peut provoquer une pneumonie et une fibrose pulmonaire, toxicités dose dépendantes ; la dose cumulée est cruciale. On ne connaît pas totalement la toxicité à long terme du traitement des CCG. La production de spermatozoïdes est affectée de façon dose dépendante. La chimiothérapie adjuvante ne semble pas avoir d’effets négatifs sur le nombre

I.8 Tableau I.8.5. Classification IGCCCG des groupes pronostiques (1997) Pronostic

Pourcentage Survie à des patients 5 ans (%)

Non séminome

Séminome

Bon

56

Tumeur du testicule ou extragonadique rétropéritonéale primitive et marqueurs bas AFP < 1000 ng/mL Et βhCG < 1000 ng/mL (< 5000 UI/L)

Toute localisation primitive

90

Tout niveau de marqueur Et pas de métastase viscérale non pulmonaire

Et LDH < 1,5 × niveau normal Et aucune métastase viscérale non pulmonaire Intermédiaire

Mauvais

28

16

80

50

Tumeur du testicule ou rétropéritonéale extragonadique primitive et marqueurs intermédiaires AFP 1000–10 000 ng/mL Et/ou βhCG > 1000–10 000 ng/mL (5000–50 000 UI/L) Et/ou LDH 1,5–10 × niveau normal supérieur Et absence de métastases viscérales non pulmonaires Tumeur primitive médiastinale à cellules germinales avec ou sans autres facteurs de risque Tumeur du testicule ou rétropéritonéale primitive Et présence de métastases viscérales non pulmonaires (foie, SNC, os, intestin) Et/ou marqueurs élevés AFP > 10 000 ng/mL Et/ou βhCG > 10 000 ng/mL (50 000 UI/L) Et/ou LDH > 10 × taux normaux

Toute localisation primitive Et présence de métastase viscérale non pulmonaire (foie, SNC, os, intestin) Tout niveau de marqueur

I.8.2 Cancer du testicule, CIS, microcalcifications, classification TNM

de spermatozoïdes, alors qu’une chimiothérapie ou une radiothérapie plus intensives peuvent provoquer une azoospermie définitive (Petersen et al. 1994 ; Eberhard et al. 2004). Cependant, pour la plupart des patients recevant un traitement standard, la capacité de reproduction redeviendra la même qu’avant traitement, dans les 2 à 3 ans suivant la fin du traitement (Eberhard et al. 2004). Nous manquons de moyens permettant d’identifier les patients susceptibles de développer une stérilité permanente. C’est pourquoi, la cryopréservation de sperme est recommandée. Les techniques de reproduction assistées, comme l'ICSI (intracytoplasmic sperm injection, injection intracytoplasmique de spermatozoïde), ont augmenté pour ces patients la possibilité de devenir père. La dissection rétropéritonéale des ganglions lymphatiques peut induire une éjaculation rétrograde, même si les techniques chirurgicales visant à épargner les nerfs réduisent ce risque. Le CTCG est associé à un hypogonadisme, et le traitement peut en outre diminuer les taux de testostérone ; les patients traités pour un CTCG doivent être considérés à risque de développer une insuffisance androgénique. Les effets secondaires à long terme comprennent aussi un risque accru de maladie cardiovasculaire et de deuxième cancer (Huddart et al. 2003 ; Zagars et al. 2004). I.8.2.1.10 Prévention

Voir « Carcinome in situ du testicule » plus loin.

I.8.2.2 Carcinome in situ du testicule

I.8.2.2.2 Étiologie et pathogenèse

On ne connaît pas encore l’étiologie des tumeurs testiculaires malignes. Cependant, de plus en plus d’indications nous permettent d’affirmer que les cellules du CIS existent déjà pendant la vie fœtale, vraisemblablement des cellules primordiales germinales/gonocytes à un moment très précoce au cours du développement intra-utérin (Rajpert-De Meyts et al. 1996). Un risque élevé de maladie testiculaire maligne a été observé chez les patients présentant des étas intersexués en raison d’une insensibilité aux androgènes ou certaines formes de dysgénésie gonadique. Les hommes ayant des antécédents de cryptorchidie ont un risque 5 à 10 fois plus élevé de CIS ou de CTCG (Giwercman et al. 1993). Selon certaines hypothèses, la transformation maligne des gonocytes en cellules de CIS résulterait d’un déséquilibre entre l’effet des estrogènes et des androgènes en faveur des hormones sexuelles féminines. Ce déséquilibre pourrait s’expliquer par des facteurs endogènes. L’hypothèse a aussi été avancée que l’exposition à des substances chimiques présentes dans l'environnement et ayant des effets estrogéniques ou anti-androgéniques pourraient augmenter le risque de CIS (Skakkebæk et al. 2001). D’après les données disponibles, un CIS implique un risque très élevé de développement ultérieur d’une tumeur invasive. Ainsi, chez les hommes inféconds, 70 % des patients chez qui un CIS a été diagnostiqué ont développé un cancer au cours des 7 années du suivi. Aucune régression spontanée du CIS n'a été rapportée, il est donc probable que tous les CIS deviennent tôt ou tard des CTCG (Giwercman et al. 1993). La transformation du CIS en tumeur invasive dépend probablement de l’action des stéroïdes sexuels et/ou des gonadotrophines. Le CIS peut évoluer en séminome ou en non séminome.

I.8.2.2.1 Définition de la maladie

Le terme « carcinome in situ » (CIS) du testicule correspond à un aspect histologique caractéristique qui précède tout type de CTCG, à l'exception des séminomes spermatocytaires. L’association entre le CIS et le développement ultérieur d'un CTCG a été décrite pour la première fois par Skakkebaek en 1972. Dans la plupart des cas, les cellules du CIS sont situées dans les tubes séminifères, avec des cellules de Sertoli d’apparence normale. Dans certains cas, les autres cellules de la spermatogenèse, y compris les spermatides, peuvent être présentes dans les tubes contenant un CIS. Les cellules du CIS possèdent des caractéristiques cellulaires typiques de la malignité avec un noyaux volumineux et irrégulier, des blocs grossiers de chromatine et souvent de multiples noyaux (Skakkebæk 1978). Le cytoplasme est abondant et riche en glycogène. Outre le terme « CIS » d’autres appellations ont été utilisées telles que « gonocytome in situ », « néoplasie des cellules germinales intratubulaires » et « séminome in situ ».

187

I.8.2.2.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, investigations techniques, examens de laboratoire Certains groupes à risque élevé de CIS ont été identifiés, les chiffres entre parenthèses indiquant le pourcentage d’individus ayant un CIS (Giwercman 1992) :

1. CTCG unilatéral (5–6 % dans le testicule controlatéral) 2. Antécédents de cryptorchidie (2–3 %) 3. Infécondité avec trouble de la spermatogenèse (2–3 % des patients qui présentent une azoospermie non obstructive) 4. Tumeur à cellules germinales extragonadique (50 %) 5. État intersexué avec chromosome Y (25–50 %). Le CIS n'est habituellement associée à aucun symptôme spécifique, bien que quelques patients aient observé une légère réduction de la taille voire de la sensibilité du testicule. Aucune tumeur n’est perceptible à la palpation. Cependant, l’échographie des testicules révèle une microlithiase testiculaire (MT), foyers échogènes multiples, uniformes et sans ombre, au sein du testicule (Lenz et al.1987 ; von Eckardstein et al. 2001).

I.8

188

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

Dans les groupes 1 et 2 (ci-dessus), la présence de MT était associée à un risque d’environ 20 % de CIS (Lenz et al. 1996 ; von Eckardstein et al. 2001). Cependant, l’absence de MT n’exclut pas la présence d’un CIS (Lenz et al. 1996). Il n’existe pas de marqueurs sériques spécifiques utilisables pour le diagnostic de CIS. La méthode diagnostique la plus sûre dans le cas du CIS est la biopsie chirurgicale à ciel ouvert. Les lésions de CIS étant souvent disséminées à l’ensemble du testicule, un seul prélèvement tissulaire de 3 mm de diamètre est très sensible (95 %) pour le diagnostic de CIS (Dieckmann et al. 1999). Lorsqu’il est réalisé par un anatomopathologiste entraîné, le diagnostic peut être fait à partir d’une coloration standard des échantillons (hématoxyline-éosine). Cependant, le dépistage du CIS peut être facilité par des marqueurs immunohistochimiques tels que les phosphatases alcalines placenta-like ou d’autres. À ce jour, on ne connaît pas la sensibilité de la biopsie à l’aiguille ou de l’aspiration à l’aiguille fine. Le dépistage du CIS par biopsie doit être proposé aux groupes à risque mentionnés précédemment. En cas de CTCG, on peut biopsier le testicule controlatéral, en fonction des recommandations locales. En cas de tumeur extragonadique à cellules germinales, une biopsie bilatérale est recommandée. En ce qui concerne les hommes inféconds avec ou sans antécédents de cryptorchidie, une échographie de prédépistage peut être pratiquée et restreindre la biopsie aux patients atteints de MT. Les patients présentant un état intersexué nécessitent un traitement individualisé, mais il faut prendre en compte le risque élevé de malignité.

En cas de CTCG unilatéral et de CIS de la gonade controlatérale, ou dans les rares cas de CIS bilatéral, il est recommandé de pratiquer une irradiation locale. L’irradiation est fractionnée en doses de 2 Gy et la dose totale doit être comprise entre 16 et 20 Gy (Petersen et al. 2002 ; Schmoll et al. 2004). L’avantage de l'irradiation par rapport à l'orchidectomie est que le patient produira toujours de la testostérone endogène si le testicule est laissé en place. Dans plus de 50 % de ces cas, le traitement androgénique substitutif ne sera pas nécessaire (Petersen et al. 2002). Cependant, la radiothérapie n’est pas recommandée si l’autre testicule est exempt de lésion maligne, car la spermatogenèse est irréversiblement détruite par ce traitement. Il convient donc d’effectuer une cryoconservation du sperme avant irradiation pour CIS.

I.8.2.2.6 Résultats du traitement

En cas d’orchidectomie, la maladie est guérie et il n'existe aucun risque de développement tumoral ultérieur. Des cas anecdotiques de CTCG ont été décrits suite à une irradiation testiculaire pour CIS (Petersen et al. 2002). Cependant, dans de tels cas, la dose était de 14 Gy et aucun échec du traitement n'a été rapporté suite à une radiothérapie de 16 Gy. On doit garder à l’esprit que les patients sont susceptibles de développer une insuffisance des cellules de Leydig et donc un hypogonadisme, conséquence de l’orchidectomie mais aussi de l’irradiation testiculaire.

I.8 I.8.2.2.4 Diagnostic différentiel

I.8.2.2.7 Pronostic

Pour un anatomopathologiste entraîné, le diagnostic histologique de CIS ne présente habituellement aucune difficulté. Des spermatogonies grandes et anormales, souvent observées dans les testicules d’hommes inféconds ou dans les gonades cryptorchides, peuvent être prises à tort pour des cellules de CIS. Dans de tels cas, les marqueurs immunohistochimiques (voir plus haut) peuvent être utiles.

Voir « Résultats du traitement » plus haut.

I.8.2.2.8 Prévention

La prévention n’est pas possible, mais le dépistage du CIS doit être envisagé en prévention du TGCC.

I.8.2.2.5 Traitement

Bibliographie

L'objectif du traitement du CIS testiculaire est de prévenir le CTCG. Le choix du traitement dépend de l’unilatéralité ou de la bilatéralité de l’atteinte. Si l’atteinte est unilatérale (la biopsie de l’autre testicule doit également être effectuée car 5–6 % des CIS sont bilatéraux), comme c’est le plus souvent le cas chez les hommes inféconds ou en cas de testicules cryptorchides, l'orchidectomie est le traitement de choix. Il faut ensuite effectuer la procédure habituelle de classification par stades et exclure des métastases qui n’ont cependant pas été observées dans le CIS testiculaire isolé.

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I.8.2 Cancer du testicule, CIS, microcalcifications, classification TNM Dieckmann KP, Souchon R, Hahn E, Loy V (1999) False-negative biopsies for testicular intraepithelial neoplasia. J Urol 162:364 – 368 Eberhard J, Stahl O, Giwercman Y, Cwikiel M, Cavallin-Stahl E, Lundin KB, Flodgren P, Giwercman A (2004) Impact of therapy and androgen receptor polymorphism on sperm concentration in men treated for testicular germ cell cancer: a longitudinal study. Hum Reprod 19:1418 – 1425 Giwercman A (1992) Carcinoma-in-situ of the testis: screening and management. Scand J Urol Nephrol 148 [Suppl]:1 – 47 Giwercman A, von der Maase H, Skakkebæk NE (1993) Epidemiological and clinical aspects of carcinoma in situ of the testis. Eur Urol 23:104 – 114 Horwich A (1995) Testicular cancer. In: Horwich A (ed) Oncology – a multidisciplinary textbook. Chapman and Hall, London pp 485 – 498 Huddart RA, Norman A, Shahidi M, Horwich A, Coward D, Nicholls J, Dearnaley DP (2003) Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol 21:1513 – 1523 International Germ Cell Cancer Collaborative Group (1997) International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 15:594 – 603 Klepp O, Dahl O, Flodgren P, Stierner U, Olsson AM, Oldbring J, Nielsson S, Daehlin L, Tornblom M, Smaland R, Starkhammar H, Abramsson L, Wist E, Raabe N, Edekling T, CavallinStahl E (1997) Riskadapted treatment of clinical stage I non-seminoma testis cancer. Eur J Cancer 7:1038 – 1044 Lenz S, Giwercman A, Skakkebæk NE, Bruun E, FrimodtMøller C (1987) Ultrasound in detection of early neoplasia of the testis. Int J Androl 10:187 – 190 Lenz S, Skakkebæk NE, Hertel NT (1996) Abnormal ultrasonic pattern in contralateral testes in patients with unilateral testicular cancer. World J Urol 14:S55–S58 Mostofi FK, Sesterhenn IA (1998) Histological typing of testis tumours. WHO International classification of tumours. Springer, Berlin Heidelberg New York Petersen PM, Hansen SW, Giwercman A, Rørth M, Skakkebæk NE (1994) Dose-dependent impairment of testicular function in patients treated with cisplatin-based chemotherapy for germ cell cancer. Ann Oncol 5:355 – 358 Petersen PM, Giwercman A, Daugaard G, Rorth M, Petersen JH, Skakkeaek NE, Hansen SW, von der Maase H (2002) Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients treated for carcinoma-in-situ in the testis. J Clin Oncol 20:1537 – 1543

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189

I.8

190

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.3 Inflammations péniennes F.-M. Köhn

Messages clés Les andrologues accordent une attention particulière à l’inspection et à la palpation de la région génitale de l’homme, ils doivent donc connaître les lésions dermatologiques significatives du pénis. Les dermatoses inflammatoires du pénis peuvent être les symptômes de maladies générales ou des altérations spécifiques de la région génitale. Les diagnostics différentiels des dermatoses péniennes comprennent les infections, les balanites, les affections néoplasiques, les traumatismes, les maladies papulosquameuses ou systémiques, les réactions médicamenteuses fixées, les dermatites de contact allergiques ou irritatives et diverses autres lésions. Certains hommes peuvent aussi être inquiets de la découverte d’altérations péniennes qui sont des variantes physiologiques telles que des glandes sébacées hétérotopiques ou des papules péniennes perlées.

I.8

mes peuvent être aussi préoccupés par la découverte d’altérations péniennes qui sont des variants physiologiques tels que des glandes sébacées hétérotopiques (Fig. I.8.2) ou des papules péniennes perlées.

I.8.3.2 Papules péniennes perlées I.8.3.2.1 Définition

Structures anatomiques normales situées au niveau du gland du pénis. I.8.3.2.2 Étiologie et pathogenèse

Histologiquement, ces papules sont des angiofibromes des extrémités avec acanthose, tissu conjonctif dense et riche complexe vasculaire (Ackerman et Kronberg 1973).

I.8.3.1 Introduction

I.8.3.2.3 Signes cliniques

Les dermatoses inflammatoires du pénis peuvent être les symptômes de maladies générales ou des altérations spécifiques de la région génitale. Le diagnostic différentiel comprend les maladies infectieuses ou les néoplasies bénignes et malignes. Souvent les patients ne consultent leur médecin que si les troubles péniens provoquent des douleurs ou affectent les rapports sexuels. Les diagnostics différentiels des dermatoses péniennes comprennent les infections, les balanites, les maladies néoplasiques, les traumatismes, les maladies systémiques ou papulosquameuses, les réactions médicamenteuses fixées, les dermatites de contact allergiques ou irritatives et diverses autres lésions (English et al.1997 ; Köhn et al. 1999 ; Buechner 2002 ; Bunker 2001, 2004). Cette section sera uniquement consacrée aux maladies péniennes inflammatoires les plus importantes. À l'inverse, les hom-

Les papules péniennes perlées sont de la même couleur que la peau, asymptomatiques, se présentant parfois sous la forme de papules hyperkératosiques de 1 à 2 mm ayant une distribution circonférencielle autour de la couronne du gland (Fig. I.8.3). Leur incidence est supérieure à 30 % (Rehbein 1977 ; Rufli et al. 1978).

Fig. I.8.2. Glandes sébacées hétérotopiques

Fig. I.8.3. Papules péniennes perlées

I.8.3.2.4 Diagnostic différentiel

Bien que les papules perlées du pénis soient typiques, elles sont fréquemment diagnostiquées par erreur comme des condylomes ou des glandes sébacées ectopiques.

I.8.3 Inflammations péniennes

I.8.3.2.5 Traitement

I.8.3.3.5 Traitement

Aucun traitement n'est recommandé et les patients doivent être rassurés sur l'innocuité des papules perlées du pénis. Toutefois, elles ont aussi été traitées par laser au dioxyde de carbone et cryochirurgie (Magid et Garden 1989 ; Ocampo-Candiani et Cueva-Rodriguez 1996 ; Lane et al. 2002).

Le traitement n'est généralement pas indiqué. Un traitement local par corticostéroïdes est recommandé en cas de chronicité avec douleur.

I.8.3.3 Lymphangite sclérosante du pénis I.8.3.3.1 Définition

La maladie est provoquée par un vaisseau lymphatique thrombosé ou sclérosé. I.8.3.3.2 Étiologie et pathogenèse

Ce trouble survient le plus souvent après une activité sexuelle vigoureuse et se résout spontanément. Cependant, il peut également être associé à des infections sexuellement transmises sous-jacentes (Rosen et Hwong 2003).

I.8.3.3.3 Signes cliniques

Le symptôme typique de la lymphangite sclérosante non vénérienne est un cordon induré, minimalement sensible, qui implique le sillon de la couronne (Fig. I.8.4).

I.8.3.3.6 Pronostic Évolution auto-limitée.

I.8.3.4 Balanite et balanoposthite I.8.3.4.1 Définition

La balonoposthite est une inflammation des muqueuses contiguës et opposées du gland (balanite) et du prépuce (posthite, Fig. I.8.5). I.8.3.4.2 Étiologie et pathogenèse

Le diagnostic différentiel de la balanoposthite comprend de nombreuses maladies infectieuses et non infectieuses (Tableau I.8.6). Certaines balanoposthites ne peuvent être classées. Cependant, il a pu être démontré qu'elles avaient en commun des signes cliniques et histopathologiques. La balanite a été diagnostiquée chez 11 % des 2006 patients qui fréquentaient une clinique de médecine urogénitale (Birley et al. 1993). Dans la population générale, l'incidence de la balanite est fonction de l’existence ou non d’une circoncision.

I.8.3.3.4 Diagnostic différentiel

Une induration à type de cordon, soudaine et presque indolore, à la face dorsale du pénis est due à la maladie de Mondor du pénis qui peut être traitée par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (Sasso et al. 1996).

Fig. I.8.4. Lymphangite sclérosante du pénis

191

Fig. I.8.5. Balanoposthite aiguë après infection à Candida albicans (plusieurs jours après le début du traitement antimycotique)

I.8

192

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle Tableau I.8.6. Infections péniennes dermatologiquement importantes (selon English et al. 1997 ; Köhn et al. 1999)

I.8

Infections mycosiques

Candida spp Malassezia furfur Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes Histoplasma capsulatum Blastomycosis dermatitidis Cryptococcus neoformans Penicillium marneffei

Infections bactériennes

Streptocoques β−hémolytiques du groupe A Streptocoques β−hémolytiques du groupe B Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus milleri, groupe HB5 Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Haemophilus parainfluenza Klebsiella Enterococcus faecalis Proteus mirabilis Morganella Gardnerella vaginalis Bacteroides spp Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium celatum Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis Neisseria gonorrhoeae Treponema pallidum Haemophilus ducreyi Calymmatobacterium granulomatis

Infections virales

Infections parasitaires

Herpes simplex virus Papillomavirus humain Virus varicello-zonateux Molluscum contagiosum Entamoeba histolytica Trichomonas vaginalis Sarcoptes scabiei Leishmania spp

Une étude transversale randomisée de 398 patients dermatologiques a mis en évidence une balanite chez 2,3 % des hommes circoncis et 12,5 % des hommes non circoncis. Chez les diabétiques, la balanite a une prévalence de 34,8 % dans la population non circoncise (Fakjian et al. 1990). Les micro-organismes à l’origine des lésions du pénis forment un groupe hétérogène et comprend des agents mycosiques, bactériens, parasitaires et viraux (Tableau I.8.7). Les infections mycosiques et bactériennes prennent principalement la forme d’une balanite ou d’une balanoposthite et parfois celle d’ulcérations ou de gangrène. Les causes les plus fréquentes de balanite ou balanoposthite infectieuses sont Candida et Streptococcus spp. Cependant, les anaérobies sont aussi souvent retrouvés chez les hommes non circoncis (76 %) ayant une balanoposthite (Masfari et al. 1983). Bacteroides spp sont les micro-organismes prédominant des balanites anaérobies (Cree et al. 1982). Dans les pays tropicaux ou chez les patients infectés par le VIH, même les infections rares du pénis doivent être évoquées (p. ex. leishmaniose, lèpre, mycobactériose). Les

Tableau I.8.7. Diagnostic différentiel des balanites et des balanoposthites (selon Johnson 1993, Köhn et al. 1999) Infections Intertrigo non spécifique Traumatismes Allergies ou dermatite de contact allergique ou irritative Psoriasis vulgaire Balanite circinée du syndrome de Reiter Éruptions médicamenteuses fixées Néoplasies malignes Balanite à plasmocytes Lichen scléreux et atrophique Pemphigus

infections parasitaires dermatologiques significatives du pénis sont celles à Trichomonas et la gale. Des lésions du gland et du prépuce (balanoposthite) ont été observées chez 34 % des 46 hommes présentant une trichomonase ; elles étaient à prédominante érosive (Michalowski 1981). I.8.3.4.3 Signes cliniques

La balanite peut être aiguë ou chronique. Les symptômes typiques de la balanite sont l'érythème (100 %), la tuméfaction (91 %), l’écoulement (73 %), la dysurie (13 %), le saignement (2 %) et parfois une ulcération du gland (1 %) (Escala et Rickwood 1989). Un prurit nocturne et des papules érythémateuses excoriées du pénis sont typiques de la gale.

I.8.3.4.4 Diagnostic différentiel

Les diagnostics différentiels sont résumés dans le Tableau I.8.6. I.8.3.4.5 Traitement

Le traitement de la balanoposthite est fonction des agents ou des maladies étiologiques. Par conséquent, on pratique un traitement antibactérien, anti-inflammatoire ou une circoncision, en particulier en cas de balanoposthite récidivante.

I.8.3.4.6 Pronostic

Le pronostic dépend de l'étiologie de la balanite.

I.8.3 Inflammations péniennes

I.8.3.5 Lichen scléro-atrophique I.8.3.5.1 Définition

Le lichen scléro-atrophique est un processus sclérotique chronique d’étiologie inconnue. I.8.3.5.2 Étiologie et pathogenèse

193

Un lichen scléreux a été retrouvé chez 68 des 207 patients présentant des carcinomes malpighiens et des condylomes géants. La région anatomique de prédilection du lichen scléreux est le prépuce (Velazquez et Cubilla 2003). En revanche, 5 des 86 hommes non circoncis présentant un lichen scléreux génital avaient des caractéristiques histopathologiques malignes ou prémalignes (trois carcinomes malpighiens, une érythroplasie de Queyrat, un carcinome verruqueux). Le temps moyen écoulé depuis l'apparition du lichen scléreux était de 17 ans. Une infection par le HPV 16 a été détectée par PCR chez quatre de ces patients (Nasca et al. 1999).

On a évoqué des facteurs traumatiques, une maladie auto-immune, des facteurs génétiques et hormonaux. I.8.3.5.3 Signes cliniques

La maladie a une localisation prédominante (83 %) dans la région génitale, et elle est principalement observée chez les hommes non circoncis d’âge moyen (Meffert et al. 1995 ; English et al. 1997). Cependant, l’examen clinique de 100 garçons avant circoncision pour phimosis a révélé un lichen scléro-atrophique dans 14 cas (Chalmers et al. 1984). En général, le lichen scléro-atrophique est diagnostiqué dans 3,6–19 % des prépuces enlevés pour diverses raisons (English et al. 1997). La maladie est caractérisée par des macules et des plaques érythémateuses, qui deviennent des papules ou des plaques blanches atrophiques et scléreuses du gland et du prépuce (Fig. I.8.6). Alors que les lésions précoces sont asymptomatiques, les patients signalent plus tard un prurit, des brûlures, une diminution de la sensibilité du gland, des érections douloureuses, une sténose du méat, des adhérences entre le prépuce et le gland, ou un phimosis. Des hémorragies, des érosions et des ulcérations peuvent également être observées dans ces lésions.

I.8.3.5.4 Diagnostic différentiel

Vitiligo, dépigmentation post-inflammatoire, cicatrices chirurgicales ou post-traumatiques, cicatrices pemphigoïdes. I.8.3.5.5 Traitement

Le traitement comprend la circoncision, le traitement local par des corticostéroïdes (clobétasol) ou des immunomodulateurs (tacrolimus), la vaporisation par laser au dioxyde de carbone, et l'application locale d'agents antibactériens en cas de surinfection (Neill et Ridley 2001). Le traitement par le propionate de testostérone est une option généralement non recommandée de nos jours. Les patients qui présentent un lichen scléreux et atrophique doivent être régulièrement surveillés.

I.8 I.8.3.5.6 Pronostic

Dans de rares cas, un carcinome verruqueux ou à cellules squameuses peut se développer sur des lésions de lichen scléreux et atrophique.

I.8.3.6 Balanite circonscrite à plasmocytes (balanite de Zoon) I.8.3.6.1 Définition

La balanite circonscrite à plasmocytes est une maladie chronique présente chez les hommes d’âge moyen non circoncis et chez les hommes âgés. Le trait histologique dominant est la prédominance des plasmocytes.

I.8.3.6.2 Étiologie et pathogenèse

Fig. I.8.6. Lichen scléro-atrophique

L'étiologie de la balanite circonscrite à plasmocytes est inconnue. Une mauvaise hygiène et une infection chronique par Mycobacterium smegmatis, des facteurs physiques tels que la chaleur, le frottement ou un traumatisme, des agents exogènes et des processus immunologiques inconnus impliquant

194

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

des anticorps de classe IgE pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse de la balanite de Zoon (English et al. 1997). I.8.3.6.3 Signes cliniques

La maladie se présente sous la forme d’une plaque lisse, solitaire, brillante, érythémateuse, sur le gland et/ou le prépuce (Kumar et al. 1995). Parfois la couleur est similaire à celle du poivre de Cayenne. Des variantes cliniques de type érosif ou végétatif sont connues (Johnson 1993). La lésion est asymptomatique à l'exception d'un prurit modéré. Le diagnostic de la balanite à plasmocytes doit être confirmé par des biopsies et des examens histopathologiques. Les caractéristiques histologiques sont une atrophie épidermique, la perte des crêtes du rete de Malpighi, une spongiose, et un infiltrat dense du derme par des plasmocytes, et des lymphocytes disséminés. Une extravasation érythrocytaire et un dépôt d'hémosidérine ne sont pas constants (Fig. I.8.7 ; Kumar et al. 1995). I.8.3.6.4 Diagnostic différentiel

I.8

Le diagnostic différentiel de la balanite à plasmocytes comprend l'érythroplasie de Queyrat, la maladie de Paget extramammaire, les éruptions médicamenteuses fixées, les dermatites allergiques de contact, le psoriasis, l’eczéma, le lichen plan, le lichen simple chronique, le lichen scléro-atrophique, l'infection par le HPV, le sarcome de Kaposi, la syphilis secondaire, la balanite à Candida, le syndrome de Reiter et le pemphigus vulgaire. I.8.3.6.5 Traitement

Des effets positifs sur la maladie ont été rapportés après traitement par les corticostéroïdes, la circoncision, des agents antimicrobiens et le laser au dioxyde de carbone.

I.8.3.6.6 Pronostic

C’est une maladie chronique avec une mauvaise réponse au traitement. Aucune association avec le cancer du pénis.

I.8.3.7 Balanite circinée I.8.3.7.1 Définition

Le syndrome de Reiter est défini par la triade arthrite réactionnelle, conjonctivite et urétrite ; en outre, une variété de symptômes mineurs tels qu'une diarrhée, des maladies inflammatoires des yeux et des lésions cutanéomuqueuses peuvent être présents.

I.8.3.7.2 Étiologie et pathogenèse

La pathogenèse de cette maladie est incomplètement comprise. Certaines infections génitales et gastro-intestinales déclenchent le syndrome chez les patients génétiquement prédisposés (positivité du HLA-B27 jusque dans 90 %). Les agents infectieux impliqués comprennent Chlamydia trachomatis, Shigella flexneri, Salmonella spp, Yersinia enterocolitica, Campylobacter spp, Ureaplasma urealyticum et Neisseria gonorrhoeae (Adimora et al. 1994). Les infections génitales à Chlamydia sont celles qui sont les plus souvent associées au syndrome de Reiter (50 % des patients mâles). L'incidence et la prévalence du syndrome de Reiter présentent des variations géographiques. On ne sait pas encore si les hommes sont plus fréquemment atteints que les femmes. I.8.3.7.3 Signes cliniques

La plupart des patients ont entre 30 et 40 ans. L’incidence du syndrome de Reiter chez les hommes de moins de 50 ans est de 3,5 par 100 000 (Michet et al. 1988). La balanite circinée est le signe cutané le plus fréquent chez les patients porteurs de cette maladie ; elle est observée chez 12–70 % des patients qui présentent un syndrome de Reiter (English et al. 1997). Les lésions sont indolores et se présentent sous forme de plaques à bords déchiquetés, serpigineuses, érythémateuses, parfois également érosives (Fig. I.8.8). Elles sont localisées sur le gland chez les hommes non circoncis. Chez les hommes circoncis, les lésions sont sèches et desquamantes, ressemblant à un psoriasis (Johnson 1993). L’aspect histopathologique est celui du psoriasis.

I.8.3.7.4 Diagnostic différentiel Fig. I.8.7. Balanite circonscrite à plasmocytes (balanite de Zoon)

Balanite candidosique.

I.8.3 Inflammations péniennes

195

I.8.3.8.2 Étiologie et pathogenèse

Les lésions du psoriasis sont caractérisées par une prolifération des kératocytes (réduction du cycle cellulaire épidermique de 311 à 36 h) et des mécanismes inflammatoires/immuns (nombre augmenté de cellules T) dans l’épiderme et le derme altérés. Le psoriasis d’apparition précoce est associé aux marqueurs HLA de classe I et II (B13, Bw57, Cw6, DR7). Les facteurs déclenchants sont les traumatismes (phénomène de Koebner), les infections (streptococciques), le stress et les médicaments, les infections, le stress et les médicaments (bloqueurs bêta-adrénergiques). Une infection par le VIH semble également être un déclencheur de psoriasis ano-génital (Weitzul et Duvic 1997). Fig. I.8.8. Balanite circinée

I.8.3.8.3 Signes cliniques

I.8.3.7.5 Traitement

Le meilleur traitement est l'application locale de doses modérées de corticostéroïdes. I.8.3.7.6 Pronostic Maladie subaiguë ou chronique.

I.8.3.8 Psoriasis vulgaire I.8.3.8.1 Définition

Le psoriasis vulgaire est une maladie chronique récidivante de la peau avec lésions érythrosquameuses. En plus du lichen plan, c’est la dermatose systémique la plus fréquente avec manifestation génitale facultative (Tableau I.8.8).

L'incidence du psoriasis dans les pays occidentaux varie entre 1 et 2 %. Le psoriasis a été diagnostiqué histologiquement chez 3 % des 60 patients de sexe masculin qui fréquentaient une institution clinique de médecine urogénitale (Hillman et al. 1992). Les lésions psoriasiques de la région génitale sont observées dans tous les groupes d'âge, de la petite enfance aux personnes âgées. Environ 25–50 % des études épidémiologiques signalent que le psoriasis génital est plus fréquent chez les hommes que chez les femmes (Farber et Nall 1992). Les signes cliniques du psoriasis pénien sont différents chez les hommes circoncis et non circoncis. Alors que les lésions psoriasiques apparaissent comme des plaques érythémateuses bien délimitées sans squames chez les hommes non circonsis (prépuce intact, Fig. I.8.9, I.8.10), les plaques psoriasiques sont érythémateuses, avec des accumulations variables de squames chez les hommes circoncis (Fig. I.8.11 ; Johnson 1993). À l'exception d'éventuels prurit ou augmentation de la sensibilité perçus lors des rapports sexuels, les lésions psoriasiques du pénis sont asymptomatiques.

Tableau I.8.8. Maladies papulosquameuses et générales avec lésions du gland et du prépuce (selon Johnson 1993 ; English et al. 1997 ; Köhn et al. 1999) Psoriasis vulgaire Lichen plan Lichen nitidus Dermatite séborrhéïque Dermatite atopique Pityriasis rosé Maladie de Crohn Rectocolite ulcéro-hémorragique Sarcoïdose Amylose Vitiligo Variantes du pemphigus Pemphigoïde bulleux

Dermatite herpétiforme Purpura de Henoch-Schönlein Granulomatose de Wegener Neurofibromatose Nécrobiose lipoïdique Syndrome hyperéosinophile Syndrome de Behçet Angiokératome corporel diffus Erythème polymorphe Lichen scléreux et atrophique Balanite circinée Mastocytose

Fig. I.8.9. Psoriasis vulgaire du pénis avec plaques non desquamantes à limites nettes

I.8

196

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.3.8.4 Diagnostic différentiel clinique

Balanite de Zoon, lichen plan, érythroplasie de Queyrat et maladie de Paget extramammaire.

I.8.3.8.5 Traitement

Le traitement comprend l'application locale de corticostéroïdes, de peinture de Castellani ou des analogues de la vitamine D.

I.8.3.8.6 Pronostic

Maladie chronique et récurrente. Des complications génitales associées au traitement du psoriasis, telles que le développement d'un épithélioma malpighien ou d’ulcérations génitales, ont été respectivement démontrées après PUVAthérapie et traitement local par le tazarotène (De la Brassinne et Richert 1992 ; Wollina 1998).

I.8.3.9 Lichen plan Fig. I.8.10. Psoriasis vulgaire du pénis

I.8

I.8.3.9.1 Définition

Le lichen plan est une dermatose inflammatoire affectant à la fois les muqueuses et l’épithélium kératinisé. Les organes génitaux sont touchés dans 25 % des cas.

I.8.3.9.2 Étiologie et pathogenèse

L'étiologie du lichen plan est inconnue. Les mécanismes immunologiques semblent jouer un rôle majeur. Une association avec l'hépatite C a été décrite (Tanei et al. 1997).

I.8.3.9.3 Signes cliniques

Fig. I.8.11. Psoriasis vulgaire du pénis avec une plaque desquamante

Le lichen plan du pénis se présente sous l’aspect de papules plates typiques de forme polygonale, à configuration annulaire, ainsi que de stries blanches (Fig. I.8.12, I.8.13). Des variants de type érosif sont également connus. Bien que les lésions génitales soient habituellement associées à un lichen plan dans d'autres régions cutanées, elles peuvent se développer comme une manifestation initiale ou exclusive du lichen plan. Dans les cas typiques le diagnostic est fait cliniquement ; dans les autres cas, l’analyse histologique des biopsies est nécessaire.

I.8.3 Inflammations péniennes

197

Fig. I.8.14. Éruption médicamenteuse fixée avec macule et vésication érythémateuse bien délimitées

ments systémiques ont été réalisés pour des lésions érosives par ciclosporine ou thalidomide (Perez-Alfonzo et al. 1987 ; Jemec et Baadsgaard 1993). Fig. I.8.12. Lichen plan du gland montrant des papules typiques polygonales, plates, abrasées de configuration annulaire et des stries blanches

I.8.3.9.6 Pronostic

Alors qu’une rémission spontanée avec hyperpigmentation post-inflammatoire peut être espérée dans la plupart des cas, les variantes érosives de cette maladie peuvent persister pendant des décennies (Johnson 1993). Il est extrêmement rare qu’un cancer épidermoïde se développe en lichen plan pénien (LealKhouri et Hruza 1994).

I.8.3.10 Éruptions médicamenteuses fixées I.8.3.10.1 Définition

Fig. I.8.13. Lichen plan pénien du fourreau pénien

Après sensibilisation à un médicament, les éruptions fixées apparaissent comme des macules ou des plaques érythémateuses bien démarquées, isolées ou multiples, qui peuvent aussi engendrer des bulles (Fig. I.8.14). Après exposition au même médicament, les lésions récidivent typiquement aux mêmes sites anatomiques.

I.8.3.9.4 Diagnostic différentiel clinique

I.8.3.10.2 Étiologie et pathogenèse

Le psoriasis, la balanite de Zoon, le lichen scléreux, les verrues virales (dont la papulose bowenoïde), l’hyperkératose figurée centrifuge atrophiante.

Les substances à l’origine des éruptions médicamenteuses fixées du pénis sont les tétracyclines, la doxycycline, les pénicillines, la phénolphtaléine, les sulfamides, les barbituriques, les salicylates, la dapsone, la griséofulvine, la carbamazépine, le dimenhydrinate, le métamizole, l'hydroxyzine hydrochloride et la colchicine. Des éruptions médicamenteuses ont aussi été rapportées après des rapports sexuels avec des femmes qui prenaient ce même médicament auquel leurs partenaires étaient hypersensibles (Zawar et al. 2004).

I.8.3.9.5 Traitement Le traitement du lichen plan pénien consiste en l'application locale de corticostéroïdes. Pour des cas individuels, des traite-

I.8

198

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.3.10.3 Signes cliniques

I.8.3.12 Dermatites de contact allergiques et irritatives du pénis

Pandhi et al. (1984) ont étudié les éruptions médicamenteuses fixées touchant exclusivement les organes génitaux de 60 patients de sexe masculin. Les zones atteintes étaient le gland, le sillon balano-prépucial et la peau du prépuce. Les principaux signes cliniques étaient une ulcération superficielle ou des zones pigmentées entourées par un halo érythémateux. On a même décrit des ulcérations.

I.8.3.12.1 Définition

I.8.3.10.4 Diagnostic différentiel

Tous les autres diagnostics différentiels de balanite aiguë ou de balanoposthite doivent être évoqués. I.8.3.10.5 Traitement

Application locale de corticostéroïdes. Identification et interruption du médicament responsable. I.8.3.10.6 Pronostic

Les éruptions médicamenteuses fixées guérissent en 2–3 semaines, laissant une hyperpigmentation post-inflammatoire.

I.8 I.8.3.11 Autres lésions du pénis d’origine médicamenteuse L'application topique prolongée de corticostéroïdes provoque une atrophie épithéliale et dermique de la région génitale (Stankler 1982). Une ulcération locale du pénis a été rapportée après injection sous-cutanée mal effectuée de papavérine (Borgström 1988). Des ulcérations du pénis peuvent aussi apparaître après injection de déqualinium, et chez 5–28 % des patients atteints de SIDA et traités par le foscarnet, un inhibiteur de la transcriptase inverse rétrovirale (Braun-Falco et Lukacs 1970 ; English et al. 1997). Puisque l’excrétion urinaire du foscarnet se fait sous une forme inchangée, il peut être responsable d'une dermatite irritative de contact induisant des ulcérations péri-urétrales. Les coumarines, dont la warfarine, peuvent provoquer une nécrose pénienne (Weinberg et al. 1983). La nécrose du pénis provoquée par les coumariniques est retrouvée chez les patients porteurs d’un déficit relatif en protéine C ; elle débute entre le 3e et le 10e jour de traitement (Barkley et al. 1989).

La dermatite de contact allergique est provoquée par une hypersensibilité retardée à médiation cellulaire de type IV, à certains allergènes. En revanche, la dermatite de contact irritative est une réaction inflammatoire non immunologique observée après exposition à un agent chimique ou physique. I.8.3.12.2 Étiologie et pathogenèse

Selon Johnson (1993), la dermatite de contact du pénis peut apparaître après un contact main-pénis, un rapport sexuel (sprays déodorants et douches d’hygiène féminine intime, lubrifiants contenant du propylène glycol) et comme manifestation locale d'une dermatite de contact généralisée. Les agents responsables de réactions allergiques dépendent de facteurs géographiques. Aux États-Unis, par exemple, une cause fréquente de dermatite de contact du pénis sont les congénères du pentadécylcatéchol (lière toxique ; Fisher 1996). D’autres allergènes souvent présents dans les préservatifs ou les diaphragmes en caoutchouc sont le mercaptobenzothiazole, le tétraméthylthiuram, le dithiocarbamate de zinc et le latex (Johnson 1993 ; English et al. 1997). La source de l'allergène peut être la matière du préservatif, le lubrifiant (conservateurs paraben) ou le spermicide (Johnson 1993). Les patients qui ont une lésion de la moelle épinière et utilisent un système de recueil de l’urine en caoutchouc ont un risque de développer une dermatite pénienne de contact due au caoutchouc ou aux articles en latex (Bransbury 1979). Certains préservatifs contiennent des anesthésiques locaux tels que la benzocaïne, qui est connue pour provoquer une dermatite de contact allergique du pénis (Placucci et al. 1996). Contrairement aux dermatites allergiques péniennes, les lésions irritatives de cette région sont plus fréquentes. La dermatite irritative à été diagnostiquée chez 72 % des patients qui présentaient une balanite récidivante ou non répondeuse au traitement (Birley et al. 1993). La dermatite irritative pénienne la plus fréquente est provoquée par le lavage (utilisation excessive de savons) ou un traitement excessifs (abus de pommades). Les techniques diagnostiques comprennent des tests cutanés par patch, et des examens histologiques et microbiologiques. I.8.3.12.3 Signes cliniques

La vascularisation pénienne étant plus active que dans la plupart des autres régions de la peau, la dermatite de contact allergique du pénis est plus floride et symptomatique, avec érythème, œdème, microvésiculation, érosions et exsudation (Fig. I.8.15). Les lésions les plus anciennes sont recouvertes de croûtes. Les érosions dues à un prurit intense peuvent s’infecter. Dans les cas d'allergie au latex en particulier,

I.8.3 Inflammations péniennes

199

I.8.3.13.2 Étiologie et pathogenèse

La dermatite atopique est une maladie multifactorielle à prédisposition génétique, impliquant des facteurs immunologiques et environnementaux (sensibilisation médiée par les IgE à une variété d’allergènes) et une sébostase.

I.8.3.13.3 Signes cliniques

Fig. I.8.15. Dermatite aiguë de contact du pénis

une tuméfaction et un prurit locaux peuvent être accompagnés de symptômes systémiques (urticaire) ou respiratoires.

I.8.3.12.4 Diagnostic différentiel

Tous les autres diagnostics différentiels de balanite ou de balanoposthite doivent être évoqués. I.8.3.12.5 Traitement

La dermatite allergique ou irritative pénienne est traitée par application locale de corticostéroïdes ou d’agents antimicrobiens. Dans les cas graves, des corticostéroïdes ou des antihistaminiques sont administrés par voie générale. I.8.3.12.6 Pronostic

Les hommes présentant une dermatite irritative du pénis ont une plus grande incidence de maladie atopique au cours de la vie et pratiquent plus fréquemment une toilette génitale quotidienne au savon. Chez la majorité (90 %) de ces patients, l’utilisation de crèmes et la restriction du lavage au savon suffisent à réduire les symptômes.

Les symptômes cutanés fréquents sont l’érythème, un lichen, des excoriations de grattage secondaire au prurit, une surinfection avec un impétigo. Une diathèse atopique a été mise en évidence chez plus de 70 % des hommes présentant une balanite irritative (Birley et al. 1993).

I.8.3.13.4 Diagnostic différentiel

Eczéma séborrhéique, psoriasis, dermatite irritative ou de contact.

I.8.3.13.5 Traitement

L’eczéma atopique du pénis est traité par application locale de corticostéroïdes, d’immunomodulateurs (tacrolimus, pimécrolimus) ou d’agents antimicrobiens. Dans les cas sévères, les corticostéroïdes, la ciclosporine, les antibiotiques ou les antihistaminiques sont administrés par voie générale.

I.8.3.13.6 Pronostic Maladie chronique et récurrente, parfois auto-résolutive.

I.8.3.14 Eczéma séborrhéique I.8.3.14.1 Définition

I.8.3.13 Dermatite atopique

Dermatose érythrosquameuse chronique des zones cutanées riche en follicules sébacés (scalp, face, tronc et région génitale).

I.8.3.13.1 Définition

Les termes de « dermatite » et « d'eczéma » sont souvent utilisés comme synonymes. L’eczéma atopique est une diathèse atopique ; les autres symptômes peuvent être des allergies à médiation IgE, telles que rhinite, conjonctivite ou asthme, une augmentation des taux sériques d’IgE, une peau sèche (sébostase) ou une prédisposition familiale.

I.8.3.14.2 Étiologie et pathogenèse

Pityrosporum ovale, une levure commensale de l'épiderme et des follicules, a un rôle important dans la pathogenèse de l’eczéma séborrhéique. L’eczéma séborrhéique est plus souvent retrouvé chez les hommes ayant une infection par le VIH.

I.8

200

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.3.14.3 Signes cliniques Les localisations typiques de cette maladie sont le cuir chevelu, la glabelle, les sourcils, les sillons nasolabiaux et le conduit auditif externe, mais également la région génitale. Les symptômes cliniques sont des érythèmes couleur saumon avec desquamation. I.8.3.14.4 Diagnostic différentiel Eczéma atopique, psoriasis, dermatite irritative ou de contact. I.8.3.14.5 Traitement Le traitement comprend l'application locale de corticostéroïdes ou d’antimycosiques tels que les imidazoles. I.8.3.14.6 Pronostic Dans la plupart des cas, maladie sans gravité ; le traitement de la maladie n'est pas indispensable.

I.8 Bibliographie Ackerman AB, Kronberg R (1973) Pearly penile papules. Acral angiofibromas. Arch Dermatol 108:673 – 675 Adimora AA, Hamilton H, Holmes KK, Sparling PF (1994) Sexually transmitted diseases. McGraw-Hill, New York Barkley C, Badalament RA, Metz EN, Nesbitt J, Drago JR (1989) Coumarin necrosis of the penis. J Urol 141:946 – 948 Birley HD, Walker MM, Luzzi GA, Bell R, Taylor-Robinson D, Byrne M, Renton AM (1993) Clinical features and management of recurrent balanitis; association with atopy and genital washing. Genitourin Med 69:400 – 403 Borgström E (1988) Penile ulcer as complication in self-induced papaverine erections. Urology 32:416 – 417 Bransbury AJ (1979) Allergy to rubber condom urinals and medical adhesives in male spinal injury patients. Contact Dermatitis 5:317 – 323 Braun-Falco O, Lukacs I (1970) Dequalinium necrosis. Dtsch Med Wochenschr 95:1115 – 1117 Buechner SA (2002) Common skin disorders of the penis. BJU Int 90:498 – 506 Bunker CB (2001) Topics in penile dermatology. Clin Exp Dermatol 26:469 – 479 Bunker CB (2004) Male genital skin disease. Saunders, Edinburgh Chalmers RJ, Burton PA, Bennett RF, Goring CC, Smith PJ (1984) Lichen sclerosus et atrophicus. A common and distinctive cause of phimosis in boys. Arch Dermatol 120: 1025 – 1027 Cree GE, Willis AT, Phillips KD, Brazier JS (1982) Anaerobic balanoposthitis. Br Med J Clin Res Ed 284:859 – 860

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201

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I.8.4 Cancer du pénis I. D. C. Mitchell

Messages clés Les tumeurs masculines rares peuvent avoir une présentation retardée. Le carcinome malpighien représente 95 % des tumeurs malignes. Le traitement de la maladie locale et celui des ganglions loco-régionaux doivent tous deux être évoqués dans le cadre de la prise en charge de la maladie. Un traitement selon plusieurs modalités est à l’étude pour traiter les maladies avancées.

I.8.4.1 Définition Le cancer pénien est rare, on estime son incidence à 1 pour 100 000, ce qui représente 0,4–0,6 % des cancers touchant les hommes dans les pays occidentaux. Cette tumeur touche généralement le gland et/ou le prépuce. Dans plus de 90 % des cas, il s'agit d'un cancer épidermoïde, mais d’autres tumeurs ont été observées, comme p. ex. le mélanome. Il est très rare dans les pays occidentaux mais plus répandu dans d’autres pays comme le Brésil ou l’Inde.

I.8.4.2 Étiologie et pathogenèse On suppose qu'une infection ou une inflammation chroniques est à l’origine des modifications qui conduisent à une transformation maligne. On a donc relié la maladie à l’âge, au phimosis, aux infections virales, aux catégories socio-économiques défavorisées et au tabagisme. On remarque que bien que l’âge avancé du patient soit un facteur, l’âge médian de déclaration de la maladie est de 60 ans, cette maladie n'est donc pas totalement inhabituelle chez des hommes plus jeunes. Le phimosis est très fréquent chez les patients présentant cette maladie. On estime que les conditions observées sous le prépuce mènent au développement de la

tumeur. L’étude des cultures qui préconisent une circoncision précoce comme la religion juive renforcent cette idée, puisque le cancer pénien y est presque inconnu. Cependant, une circoncision tardive ne semble pas offrir de protection, comme le montre l'observation des populations Bantu d’Afrique du Sud. Des données récentes du programme SEER n’ont montré aucune différence « raciale » d’incidence du cancer pénien entre populations blanche et afro-américaine. Cette étude n’a pas non plus montré de différence entre les hommes mariés et ceux qui ne l’ont jamais été. Des recherches postérieures sur la pathogenèse tumorale ont trouvé un lien entre cette tumeur et le papilloma virus humain (HPV). Les HPV de type 16, 18 et 33 en particulier ont été impliqués.

I.8.4.3 Symptomatologie Cette tumeur est souvent dépistée tardivement et ceci a été mis en évidence par les enquêtes. Le dépistage tardif peut être lié à la gêne, mais aussi au fait qu’un prépuce non rétractile peut cacher la lésion primitive. Lorsqu’une lésion est dissimulée par le prépuce, le début peut être marqué par un saignement, des pertes malodorantes, un nodule induré sous le prépuce, voire par la détection de ganglions inguinaux anormaux. Les lésions primaires peuvent être ulcéreuses ou exophytiques. On recommande une biopsie chez tout patient ayant une lésion persistante sur le pénis. Outre une lésion localisée sur le pénis, une proportion significative des patients, pouvant atteindre 50 %, auront une adénopathie inguinale palpable, l'aine doit donc être examinée avec attention lors de la consultation. Lorsque ces ganglions sont examinés histologiquement, 30–60 % sont inflammatoires ; cependant, une étude récente suggère que le pourcentage de ganglions palpables présentant une métastase était beaucoup plus élevé. Il existe deux systèmes de classification par stades de ces tumeurs : celui de Jackson (1966) et la TNM (1997), tous deux présentés dans le Tableau I.8.9.

I.8

202

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle Tableau I.8.9. Classification par stade de Jackson et classification TNM des tumeurs péniennes Classification par stade de Jackson–1966 I

Tumeur limitée au gland, ou au prépuce, ou aux deux

II

La tumeur atteint le fourreau pénien ou les corps caverneux : ganglions négatifs

III

Tumeur limitée au pénis, avec métastases ganglionnaires inguinales opérables

IV

La tumeur s'étend au-delà du fourreau pénien avec métastases ganglionnaires inguinales ou à distance inopérables ou métastases à distance

Classification TNM (1997) T–Tumeur primitive TX

Tumeur non évaluable

T0

Aucun signe de tumeur primitive

Tis

Carcinome in situ

Ta

Cancer verruqueux non invasif

T1

La tumeur envahit le chorion

T2

La tumeur envahit les corps spongieux ou caverneux

T3

La tumeur envahit l'urètre ou la prostate

T4

La tumeur envahit d'autres structures adjacentes

N–Ganglions lymphatiques régionaux

I.8

NX

Non évaluable

N0

Pas de métastases ganglionnaires régionales

N1

La tumeur envahit un seul ganglion lymphatique inguinal superficiel

N2

La tumeur envahit plusieurs ganglions inguinaux superficiels ou de façon bilatérale

N3

La tumeur envahit des ganglions lymphatiques inguinaux profonds ou pelviens, unilatéraux ou bilatéraux

M–Métastases à distance MX

Non évaluables

M0

Pas de métastases à distance

M1

Métastases à distance présentes

I.8.4.4 Diagnostic différentiel De nombreuses lésions peuvent ressembler au cancer du pénis et doivent être éliminées avant de porter le diagnostic définitif et de lancer un traitement. Ce sont les condylomes acuminés, la tumeur de Buschke-Lowenstein, le chancre, le chancre mou, le lymphogranulome vénérien, le granulome inguinal et la tuberculose. Ces différents diagnostics possibles renforcent la nécessité d’une biopsie avant tout traitement.

I.8.4.5 Traitement La décision thérapeutique du cancer pénien doit envisager de concert le traitement de la maladie locale et celui de l’extension métastatique qui lui est lié, car le devenir du patient à long

terme dépend des deux. Nombre d'options thérapeutiques sont disponibles pour le traitement local du cancer du pénis ; le traitement optimal dépend souvent d’un grand nombre de facteurs et devra être adapté à chaque patient. Le carcinome in situ a pu être traité avec succès de diverses manières, dont l’application locale de 5-fluoro-uracile, le laser au CO2, la cryothérapie, la technique microchirurgicale de Mohs (TMM) et l’excision chirurgicale avec greffe de peau si indiquée. Dans le cas du traitement de lésions plus importantes, stades T1 et T2 approprié, le concept de préservation de l'organe est devenu de plus en plus important. Le traitement consiste ainsi généralement en une chirurgie conservatrice avec reconstruction ou en une radiothérapie, bien que la TMM ait ses partisans. Pour la radiothérapie, on a décrit l’utilisation de techniques différentes, à savoir à faisceau externe, curiethérapie, irradiation externe. Il existe des effets secondaires importants avec la radiothérapie qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale de sauvetage, et actuellement la plupart des équipes semblent préférer l’approche chirurgicale. Cependant, lorsque l’on effectue une pénectomie partielle traditionnelle ou une approche reconstructive avec greffe de peau, des précautions doivent être prises de façon à laisser au patient, quand cela est approprié, un moignon suffisant pour lui permettre d’avoir une bonne hygiène ainsi qu’une fonction sexuelle. Des études rétrospectives ont montré que ces deux modalités permettaient un bon contrôle local, mais il existe des effets secondaires bien connus liés à ces traitements. Il est probable qu'à l'avenir, on essaiera des approches combinées de façon à réduire la morbidité de ces traitements. Cependant, en cas de tumeurs plus étendues et de lésions de stades T3 et T4, la chirurgie est souvent pratiquée pour le contrôle local, bien que certains aient préconisé une chimioradiothérapie comme pour le cancer de l’anus. L'incertitude et la controverse la plus importante dans la prise en charge de cette maladie concerne le traitement des ganglions lymphatiques inguinaux et pelviens. Le cancer pénien est l’une des rares tumeurs malignes pour lesquelles la lymphadénectomie peut augmenter la survie. Cette augmentation de la survie semble plus marquée quand l’atteinte est de faible volume (ganglions impalpables) ; cependant, cette procédure induit une morbidité significative et nécessite une amélioration de la sélection des patients éligibles pour une lympadénectomie. Certains doutes persistent aussi quant aux bienfaits de le lymphadénectomie pelvienne chez ces patients, car la survie des patients avec ganglions positifs est extrêmement faible. L’expérience du traitement des autres cancers malpighiens, tels que le cancer de l'anus ou de la vulve, suggérerait qu’un traitement incluant plusieurs modalités serait optimal chez les patients ayant une maladie avancée. La chimiothérapie n’est un traitement reconnu dans le cancer du pénis que dans le cas du traitement local du carcinome in situ par le 5-fluoro-uracile ; cependant, des données probantes ont montré que la polychimiothérapie pourrait jouer un rôle dans le traitement des tumeurs malignes du pénis. Du fait de la rareté de la maladie, des essais multicentriques devront être réalisés pour évaluer la validité de ces traitements médicamenteux, mais il semble exister une base rationnelle à ces traitements.

I.8.5 Circoncision

I.8.4.6 Résultats du traitement Il est habituellement possible d'obtenir un bon contrôle local du cancer du pénis avec tous les traitements proposés pour le stade précoce (Ta–T2), mais pour des maladies plus avancées la chirurgie est habituellement préférée. Les taux de survie du cancer du pénis sont récapitulés dans le Tableau I.8.10. Tableau I.8.10. Taux de survie en cas de cancer du pénis. Les pourcentages sont une moyenne de survie à 5 ans dans diverses études Traitement

Survie (%) au stade tumoral I

II

III

IV

Chirurgie

65

42

27

0

Radiothérapie

68

51

21

5

Adapté d’après Gillenwater J, Howards S, Grayhack J, Mitchell ME (2001) Adult and Pediatric Urology, 4th edn. Lippincott, Wilkins & Williams, Philadelphia, p. 1990

203

l’ablation d’une atteinte de faible volume (lymphadénectomie préventive) donnait un avantage en terme de survie par rapport à un traitement plus tardif des ganglions cliniquement atteints. L’amélioration de la survie de certains patients doit être mise en balance avec la forte morbidité de la lymphadénectomie. Le grade tumoral a effectivement une certaine importance pronostique qui reflète probablement la propension des tumeurs peu différenciées à métastaser, mais il ne faut pas oublier que les tumeurs bien différenciées métastasent aussi.

I.8.4.8 Prévention Comme décrit précédemment, la circoncision précoce peut prévenir le développement du cancer du pénis, mais des études épidémiologiques récentes réalisées en Scandinavie ont montré qu'une bonne hygiène associée à une amélioration du statut socio-économique pouvaient aussi entraîner une diminution de l'incidence de cette maladie.

I.8.4.9 Remarques I.8.4.7 Pronostic Comme on peut le voir dans la section précédente, les patients qui présentent une maladie localisée ont un bon pronostic ; cependant, en cas de signes de dissémination (sauf en cas de d’atteinte minime des ganglions inguinaux) les résultats du traitement sont plutôt décevants. Plusieurs études rétrospectives ont montré qu'une atteinte ganglionnaire avait un impact important sur la survie. D’autres études ont aussi montré que

Une augmentation de l'incidence du cancer du col de l'utérus et de la vulve a été démontrée chez les partenaires de patients présentant des tumeurs malignes du pénis. Cette observation semble assurément confirmer qu'il existe probablement un facteur transmissible commun au développement de ces maladies. On a récemment exprimé l’espoir que la vaccination contre le HPV préviendrait le cancer du col, et on espère qu’une approche similaire pourrait porter ses fruits dans la prévention du développement du cancer du pénis chez certains patients.

I.8.5 Circoncision C.F.Heyns, J.N. Kriegerl

Messages clés La circoncision est l’intervention chirurgicale la plus ancienne que l’on connaisse, et elle a généré plus de controverses qu’aucune autre opération. Les indications médicales de la circoncision comprennent le phimosis pathologique (cicatriciel), le paraphimosis récidivant, la balanite récidivante, le condylome acuminé impliquant le prépuce et le gland, la lésion coïtale récidivante du prépuce, et la mise en place d’une prothèse pénienne. La circoncision néonatale peut réduire le risque d’infection des voies urinaires d’un facteur trois à sept mais le risque d’infection des voies urinaires chez un nourrisson non circoncis est seulement d’environ 1 %. Le risque d’infection sexuellement transmises (IST), dont le VIH, peut être deux à huit fois plus élevé chez les hom-

mes non circoncis, mais il n’y a à ce jour pas de preuves que la circoncision soit une stratégie rentable au plan coûtefficacité pour réduire les taux d’infection. La circoncision néonatale réduit de trois fois le risque de cancer pénien, mais pour chaque cas de cancer pénien prévenu, on peut s’attendre à environ deux complications de circoncision Bien que des preuves scientifiques démontrent certains bienfaits médicaux de la circoncision, ces données ne sont pourtant pas suffisantes pour recommander la circoncision néonatale systématique.

I.8

204

I.8

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.5.1 Introduction

I.8.5.2 Épidémiologie de la circoncision

La circoncision est la procédure chirurgicale la plus ancienne du monde, et reste l'un des domaines les plus controversés en médecine. Elle a été pratiquée depuis des milliers d'années par certains peuples sur tous les continents habités, et en Égypte la procédure remonte à au moins 6000 ans (Fig. I.8.16). La pratique de la circoncision chez les juifs précède son apparition dans la Torah de plus de 1000 ans, et elle ne constitue pas une condition préalable pour être juif. La circoncision était une pratique courante en Arabie pré-islamique, et elle est considérée comme un signe externe du fait d'être musulman, mais pas une condition pour le devenir. Les motifs réels de la circoncision dans les cultures anciennes restent spéculatifs, mais des théories suggèrent qu'elle aurait pour origine :

Il existe des différences importantes des taux de circoncision dans les différentes régions du monde, mais, à l’échelle mondiale, environ 80 % des hommes ne sont pas circoncis. La prévalence de la circoncision néonatale est influencée par les affiliations religieuses, le pays d'origine, l’ethnie, la région de résidence, l'éducation maternelle, le statut socio-économique, le type d'assurance de santé, et les attitudes des parents et des médecins (Kaplan 1983 ; Laumann et al. 1997 ; Lerman et Liao 2001). Aux États-Unis, le taux de circoncision néonatale a diminué d’environ 90 % dans les années 1950 à environ 60–70 % dans les années 1980, alors que des études récentes ont rapporté des taux variant de 65 à 82 %. La circoncision est très peu fréquente dans les pays européens, en Amérique Centrale et du Sud et en Asie. En Grande-Bretagne, les taux de circoncision ont baissé d’environ 30 % en 1940 à 6 % en 1975. La Corée du Sud est le seul pays asiatique où la circoncision a été largement pratiquée depuis la guerre de Corée dans les années 1950, avec un taux de 90 % chez les lycéens (Gairdner 1949 ; Frisch et al. 1995 ; Niku et al. 1995 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Goldman 1999 ; Hammond 1999 ; Rickwood 1999 ; Quayle et al. 2003 ; Alanis et Lucidi 2004).

1. Un rite de passage ou une cérémonie initiatique 2. Une marque de souillure imposée aux esclaves ou prisonniers de guerre 3. Une forme de contrôle social dans les sociétés patriarchales 4. Une méthode d’« imprinting » de la douleur pour augmenter ensuite la capacité de survie de l’enfant au cours de sa vie 5. Une marque d'identité culturelle 6. Un rite de fécondité 7. Une intervention sanitaire hygiénique ou préventive 8. Une mesure pour contrôler la sexualité masculine 9. Un rite d’engagement masculin de relation (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Elchalal et al. 1999 ; Glass 1999 ; Goldman 1999 ; Goodman 1999 ; Hammond 1999 ; Rizvi et al. 1999 ; Lerman et Liao 2001 ; Alanis et Lucidi 2004).

I.8.5.3 Embryologie et fonction du prépuce Le développement du prépuce commence à 8–12 semaines de vie intra-utérine, et il est habituellement achevé à 16–20 semaines. L’épithélium de la face interne du prépuce, et du gland, est un épithélium malpighien, les deux tissus étant initialement fusionnés l'un à l'autre.

Fig. I.8.16. Reproduction moderne sur papyrus d'une décoration de la tombe d'Ankh-Mahor à Saqqara (2400 avant JC), illustrant la circoncision dans l'Égypte ancienne

I.8.5 Circoncision

La séparation entre le prépuce et le gland commence à 24 semaines de gestation, mais elle est habituellement incomplète à la naissance. C’est pourquoi le prépuce normal du nouveau-né n'est pas rétractile. Pendant les 3–4 premières années de vie, le prépuce et le gland se séparent en raison de plusieurs processus, dont la croissance du corps pénien, l’accumulation de débris épithéliaux (smegma), et les érections péniennes intermittentes. Le développement ventral ou dorsal du prépuce est habituellement déficient respectivement en cas d'hypospadias et d'épispadias (Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Cold et Taylor 1999 ; Lerman et Liao 2001). Gairdner (1949) a trouvé que l'incidence d'un prépuce non rétractile diminuait progressivement de 96 % chez les nouveaunés à 6 % chez les garçons âgés de 5–13 ans. De même, Øster (1968) a observé que le prépuce était rétractile chez presque tous les garçons de 17 ans (Fig. I.8.17). Kayaba et al. (1996) a classé l'état du prépuce en cinq types selon la rétractabilité et a observé que l'incidence des type V (exposition facile de tout le gland) augmentait de 0 chez les garçons de moins de 1 an à 63 % chez ceux de 11–15 ans. Un prépuce serré défini comme un anneau sténosant qui empêche la rétraction du prépuce, diminue de 84 % à l’âge de 0-6 mois à 9 % à 11-15 ans. Le smegma est un produit blanc, crémeux constitué de cellules épithéliales qui peuvent se collecter sous le prépuce. Le smegma masculin contient des stéroïdes, des stérols et des acides gras qui peuvent avoir une fonction protectrice. Chez les garçons de 5–13 ans, un smegma épais peut devenir malodorant, ce qui ne se produit pas chez les garçons plus jeunes. La production de smegma augmente en quantité à l'âge de 12–13 ans. Les bactéries uropathogènes adhèrent à la surface de la muqueuse (interne) du prépuce qu’elles colonisent facilement. Chez les nouveau-nés de sexe masculin, la région péri-urétrale est colonisée par des bactéries aérobies, en particulier

% 100 90 80

Gairdner–Prépuce non-rétractile

70

Øster–Phimosis

60

Escherichia coli, les entérocoques et les staphylocoques, mais cette colonisation disparaît pendant la première année de vie. Après l'âge d'environ 5 ans, la colonisation périurétrale par les uropathogènes n'est retrouvée que chez les garçons qui ont des infections récidivantes des voies urinaires (Gairdner 1949 ; Øster 1968 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Cold et Taylor 1999). Le prépuce est souvent considéré comme une structure vestigiale redondante, mais ses fonctions peuvent : 1. empêcher des ulcérations du méat dues à une lésion du gland par contact avec les couches humides 2. favoriser le plaisir sexuel par le biais de son innervation sensitive 3. fournir une lubrification pour des rapports vaginaux atraumatiques 4. constituer un élément du système immunitaire de la muqueuse cutanée, car il contient des cellules de Langerhans 5. être une source de fibroblastes humains vivants pour les cultures cellulaires dévolues à la recherche 6. fournir du tissu pour la chirurgie reconstructive des voies génitales (Gairdner 1949 ; Cold et Taylor 1999 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Hammond 1999).

I.8.5.4 Indications de la circoncision Les indications de la circoncision sont :

1. Phimosis pathologique 2. Paraphimosis récidivant 3. La balanite ou la balanoposthite récurrente 4. Le lichen scléreux du pénis (balanitis xerotica obliterans) 5. Les condylomes acuminés (si extensifs) et des lésions rares telles que les kystes lymphogènes du prépuce, et le lymphœdème pénien chronique 6. Pour préparer à la mise en place d'une prothèse pénienne (pas toujours nécessaire) 7. Comme partie de la chirurgie réparatrice des voies génitales dans l’hypospadias ou la sténose urétrale 8. Indications non médicales : religieuses, culturelles (conseil des parents), sociales (pression des pairs), ou personnelles (sexualité ou image de soi amplifiée par un pénis plus large) (Niku et al. 1995 ; Cold et Taylor 1999 ; Kim et al. 1999 ; Rickwood 1999 ; Fink et al. 2002).

50 40

I.8.5.4.1 Phimosis pathologique

30 20 10 0 0 0,25 0,5 1

2

3

4

5 6–7 8–9 10– 12– 14– 16– 11 13 15 17

Âge (ans)

Fig. I.8.17. Incidence du prépuce non rétractile et du phimosis en fonction de l'âge (d’après Gairdner 1949 ; Øster 1968)

205

Le phimosis physiologique (prépuce non rétractable) du nourrisson ne constitue pas une indication de circoncision. Lorsque l’on attire la peau du fourreau pénien vers la base du pénis, on observe fréquemment une ouverture punctiforme qui donne l'impression d'un phimosis pathologique. Cependant, si on tirait le prépuce distalement, on verrait que l'orifice préputial est plutôt large et ne perturbe pas la miction.

I.8

206

I.8

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

Cela est souvent dénommé à tort méat en chas d'aiguille, mais ce n'est pas une indication de circoncision. Le véritable phimosis pathologique est caractérisé par un orifice méatal blanc cicatriciel, et/ou induré, sans « floraison » lors de la tentative de rétraction du prépuce. Le phimosis vrai est rare avant l'âge de 5 ans et ne touche que 0,6–4 % des garçons à l'âge de 17 ans et 0,9 % des hommes âgés de 19–31 ans. Le phimosis pathologique (cicatriciel) a les aspects histologiques caractéristiques de la balanite sèche oblitérante (balanitis xerotica obliterans, BXO), identiques à celles du lichen scléro-atrophique de la vulve. Certains auteurs pensent que le phimosis secondaire pourrait être dû aux tentatives de rétractation du prépuce, ce qui induirait lésion tissulaire et formation d'une cicatrice, ou bien qu'une inflammation chronique du prépuce pourrait induire une cicatrisation. Le phimosis pathologique vrai résistant aux traitements corticoïdes locaux constitue une indication absolue de circoncision. Cependant, certains patients peuvent préférer éviter le traitement stéroïdien et effectuer directement la circoncision (Gairdner 1949 ; Øster 1968 ; Kaplan 1983 ; Rickwood 1999 ; Kim et al. 1999 ; Larsen et Williams 1990).

balanoposthite sont liés à une dermatite de contact, à des éruptions médicamenteuses fixées, ou à un psoriasis. L'incidence de la balanoposthite est d'environ 3 % chez les garçons non circoncis et seul un tiers d'entre eux récidive. Elles est observée le plus souvent chez les garçons entre 5 et 11 ans, ce qui suggère qu'elle est finalement auto-limitée. Chez l’adulte, la balanite est cinq fois plus fréquente chez les hommes non circoncis, en particulier pour la balanite moniliasique dans le contexte d'un diabète. Cependant, les porteurs circoncis sont plus susceptibles d’être asymptomatiques, faisant potentiellement d'eux un vecteur plus insidieux de dissémination à la femme des infections à levures. L’expérience clinique suggère que les diabétiques qui ont une balanoposthite récidivante tirent un bénéfice considérable de la circoncision, mais il n'existe aucune étude prospective quant à la valeur de la circoncision préventive chez les diabétiques. La balanite de Zoon peut nécessiter une circoncision, mais une crème stéroïde locale ou un traitement par le laser au dioxyde de carbone sont d'autres traitements possibles (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Kayaba et al. 1996 ; Rickwood 1999 ; Van Howe 1999 ; Lerman et Liao 2001).

I.8.5.4.2 Paraphimosis récidivant

I.8.5.4.4 Prothèse pénienne

Le paraphimosis (prépuce phimotique rétracté derrière le gland avec œdème) n’est pas rare, en particulier en service d'urologie où de nombreux cas surviennent après les interventions, mais la plupart peuvent être traités de manière conservatrice, de sorte que la circoncision néonatale n'est pas une garantie de prévention du paraphimosis. Une réduction sous anesthésie locale ou générale est presque toujours possible sans nécessiter une incision dorsale. La circoncision ne doit être envisagée que pour les rares cas souffrant de paraphimosis récidivant, chez les patients dont le paraphimosis ne peut être réduit, ou chez les hommes âgées non circoncis qui ont besoin d'un cathétérisme vésical intermittent ou chronique et qui pourraient avoir un risque plus élevé de paraphimosis (Gairdner 1949 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Rickwood 1999 ; Lerman et Liao 2001).

Certains auteurs conseillent la circoncision avant la pose d’une prothèse pénienne semi-rigide pour éviter une déformation œdèmateuse de la peau sous-glanulaire. Cependant, chez les hommes qui préfèrent ne pas être circoncis, des résultats satisfaisants peuvent être obtenus après la disparition de l'œdème initial du prépuce. En cas de balanoposthite, une circoncision de première intention est conseillée pour réduire le risque d’infection (Lewis et Jordan 2002).

I.8.5.4.3 Balanite/balanoposthite récidivantes

L’infection ou l’inflammation du gland (balanite) et du prépuce (posthite) peuvent survenir isolément, mais l'atteinte simultanée des deux structures (balanoposthite) est beaucoup plus fréquente. La balanoposthite aiguë est caractérisée par un érythème et un œdème du prépuce et/ou écoulement purulent de l'orifice du prépuce. Les micro-organismes communément responsables sont E. coli et Proteus vulgaris bien que dans environ 30 % des cas chez l'enfant l'écoulement du prépuce soit stérile. Chez l'adulte, la plupart des cas sont liés à une infection mixte, comprenant souvent des anaérobies et des champignons, notamment chez les diabétiques. Une posthite peut faire partie d’une dermatite ammoniacale due à des bactéries qui clivent l'urée, libérant l'ammoniac de l'urée urinaire. D'autres cas de

I.8.5.5 Contre-indications à la circoncision Les contre-indications à la circoncision du nouveau-né comprennent : 1. La prématurité, ou toute crainte concernant le bien-être du nouveau-né 2. Toute dyscrasie sanguine, hémophilie, ou antécédent familial de coagulopathie 3. Si la partie ventrale du prépuce est courte ou absente 4. Une déformation à angle dorsal 5. Un hypospadias ou un épispadias 6. Une chordée ventrale ou dorsale, avec ou sans hypospadias 7. Un mégaméat avec un prépuce intact 8. Un mégalo-urètre 9. Un pénis peu apparent, petit ou palmé (Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Glass 1999).

I.8.5 Circoncision

I.8.5.5.1 Prépuce surabondant

La dermatite ammoniacale impliquant le prépuce peut provoquer un épaississement de la peau, et elle est souvent étiquetée « prépuce surabondant », un terme inexact qui peut conduire à une circoncision non nécessaire. Les dimensions du prépuce varient peu entre les individus, par conséquent le vrai « prépuce surabondant » n'existe pas, et cette appellation, comme celle de « méat en chas d'aiguille », devrait être écartée (Gairdner 1949 ; Kim et al. 1999 ; Rickwood 1999).

I.8.5.5.2 Ballonnement du prépuce

Un prépuce non rétractile est souvent associé à une ballonnement du prépuce pendant la miction. Durant l'enfance, la maladie est auto-limitée, il n'existe aucune preuve qu'elle soit le signe d’une obstruction des voies urinaires, et elle ne nécessite pas de circoncision (Gairdner 1949 ; Rickwood 1999 ; Babu et al. 2004). I.8.5.5.2 Adhérences du prépuce

Les adhérences du prépuce sont habituellement inoffensives et auto-limitées ; elles ne sont symptomatiques que lorsque leur rupture induit des épisodes mineurs d'inflammation. La « libération des adhérences du prépuce » est un traitement non nécessaire (Øster J 1968 ; Rickwood 1999).

I.8.5.6 Complications de la circoncision La véritable incidence des complications après circoncision est inconnue, car les taux rapportés varient largement, selon le type d'étude (enquête versus revue ouverte des études versus prospective), le contexte (établissement médical versus en ville), l’opérateur (circonciseur médical versus rituel), le type d'instrument utilisé, les définitions des complications spécifiques et la durée du suivi. Certaines études ont rapporté une taux de complications de 0,2–0,6 % lors de la circoncision néonatale, alors que d'autres ont mentionné des chiffres allant de 1,5 à 10 %. Les complications les plus fréquentes sont l’hémorragie, l'infection, la sténose du méat, l’ulcère du frein, l’enfouissement du pénis, les adhérences du prépuce, et la circoncision incomplète ou insuffisante (Gee et Ansell 1976 ; Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Ahmed et al. 1999 ; Rizvi et al. 1999 ; Amir et al. 2000 ; Christakis et al. 2000 ; Sylla et al. 2003 ; Alanis et Lucidi 2004). I.8.5.6.1 Hémorragie

L’hémorragie représente la complication la plus fréquente, avec une incidence rapportée de 0–35 %. La plupart de ces épisodes

207

sont mineurs et sans conséquence clinique, mais une hémorragie fatale peut être provoquée en cas de troubles de la coagulation (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983).

I.8.5.6.2 Infection

L'infection de la plaie est la deuxième complication la plus fréquente, avec une incidence rapportée de 0,2–10 %. La plupart de ces infections sont mineures et sans conséquence. Jusqu’à 60 % des garçons plus âgés présentent une dysurie, et une infection des voies urinaires peut se produire. La circoncision rituelle dans les régions rurales des pays en voie de développement a souvent lieu dans des conditions hygiéniques non satisfaisantes, ce qui peut faciliter les complications infectieuses (Kaplan 1983 ; Crowley et Kesner 1990 ; Wiswell et al. 1993 ; Niku et al. 1995 ; Senkul et al. 2004).

I.8.5.6.3 Phimosis récidivant

Quand une quantité insuffisante de peau a été enlevée, l'aspect esthétique est tel que le pénis n'apparaît pas comme circoncis. En cas de contraction ou de fibrose de l'anneau du prépuce, un vrai phimosis récidivant peut apparaître, qui se manifeste comme un pénis caché (Kaplan 1983 ; Williams et al. 2000 ; Lerman et Liao 2001 ; Blalock et al. 2003). I.8.5.6.4 Bride cutanée

Un bride cutanée entre le fourreau du pénis et le gland peut entraver le pénis lors de l’érection, ce qui induit une douleur ou une courbure pénienne. Elle peut résulter de lésions du gland, ou de la libération incomplète entre l’épithélium interne du prépuce et le gland au moment de la circoncision (Kaplan 1983).

I.8.5.6.5 Méatite/sténose méatique

La méatite et les ulcères méatiques se produisent probablement parce que le gland n’est plus protégé par le prépuce de l’effet de l'ammoniaque produit par l'action bactérienne sur l'urine, l’incidence rapportée étant de 8–31 %. La méatite ulcéreuse peut provoquer une sténose du méat, avec une incidence rapportée de 5–10 %. La sténose du méat pourrait aussi résulter d'une dévascularisation provoquée par la section de l'artère du frein pendant la circoncision (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Cold et Taylor 1999 ; Rickwood 1999).

I.8

208

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.5.6.6 Douleur

Il existe des preuves selon lesquelles pendant et après la circoncision néonatale, les nouveaux-nés souffrent de douleurs importantes qui peuvent perturber l'alimentation au sein, le lien mère–enfant et le rythme de sommeil (Goodman 1999 ; Van Howe et al. 1999 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Alanis et Lucidi 2004).

I.8.5.6.7 Complications rares

I.8

Des complications rares mais graves peuvent survenir après la circoncision, bien que leur incidence réelle soit inconnue. Les complications infectieuses rares mais graves comprennent la septicémie, la gangrène de Fournier, la méningite, le tétanos néonatal, la glomérulonéphrite post-streptococcique. La tuberculose du pénis et l’infection génitale par HSV-1 ont été décrites après le rituel juif de la circoncision dans lequel un mohel (circonciseur rituel) a effectué une metzitzah orale (sucer le pénis du bébé pour arrêter le saignement). Les hépatites B et C peuvent aussi être transmises pendant le rituel de la circoncision. Une chordée peut être produite par une cicatrice dense sur la face ventrale du pénis. L’hypo- et l'épispadias peuvent être induits tous deux en fendant par mégarde le gland. Des kystes d’inclusion épidermiques peuvent être produits par l'enroulement vers l’intérieur de l'épiderme au moment de la suture, ou par l'implantation de smegma dans la plaie de la circoncision. Un lymphœdème pénien peut survenir, en particulier si la plaie se rouvre ou s’infecte. Une rétention urinaire peut être due à un bandage hémostatique serré, et peut aboutir à une septicémie d’origine urinaire, à une infection systémique, à une insuffisance rénale ou à une rupture vésicale. Des fistules urétro-cutanées peuvent être provoquées par l’écrasement de l'urètre par la pince de circoncision, l'incision de l’uretère par un bistouri ou par une suture hémostatique, ou bien du fait d'une lésion tissulaire due à l'électrocautère. Une amputation du gland ou du pénis par une pince de Mogen, et une dénudation pénienne ou une lésion de dégloving peuvent survenir. La nécrose et l’escarre du gland ou de la totalité du pénis peuvent résulter d'une infection, de l'utilisation de solutions contenant de l'adrénaline, de tentatives d’hémostase par suture ou cautérisation, de l'utilisation prolongée d'un garrot ou d’un bandage serré, ou de l'utilisation d'un laser de contact (Fig. I.8.18). D’autres complications rares comprennent l'insuffisance cardiaque aiguë, le pneumothorax, la rupture gastrique, le granulome pyogène et un rétrécissement sous le gland provoquant une déformation en forme de champignon. Le décès après circoncision peut survenir par hémorragie, septicémie, ou anesthésie (Gairdner 1949 ; King 1982 ; Kaplan 1983 ; Sotolongo et al. 1985 ; Crowley et Kesner 1990 ; Niku et al. 1995 ; Laumann et al. 1997 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Glass 1999 ; Rizvi et al. 1999 ; Van Howe 1999 ; Patel et al. 2001 ; Ncayiyana 2003 ; Gesundheit et al. 2004).

Fig. I.8.18. Gangrène du pénis probablement par utilisation d'un garrot après circoncision rituelle chez un jeune adulte qui est ultérieurement mort de septicémie et d'insuffisance organique multiple malgré l'amputation pénienne d'urgence et un traitement en unité de soins intensifs

I.8.5.7 Controverses actuelles concernant la circoncision I.8.5.7.1 Prévention de cancer génital

La circoncision néonatale offre une certaine protection contre le cancer pénien invasif, mais elle a un effet moins protecteur contre le carcinome in situ. La circoncision après la période néonatale diminue le risque de développement du carcinome pénien, alors que la circoncision à l'âge adulte n’offre que peu ou pas de protection. Il semble exister un risque de cancer du pénis augmenté d’au moins trois fois chez les hommes non circoncis, et le phimosis augmente encore ce risque. Cependant, l'incidence annuelle estimée du cancer du pénis est basse, allant de 0,1/100 000 chez les hommes en Israël à 1/100 000 aux ÉtatsUnis et à 10,5/100 000 en Inde. Bien que le risque soit au moins trois fois supérieur, la probabilité d’un cancer du pénis chez un homme non circoncis reste très faible. De plus, il existe des mesures préventives alternatives telles qu'une bonne hygiène génitale. Une étude a estimé que la circoncision diminuait le nombre d’années de vie ajustées sur la qualité en moyenne de 14 h, tandis qu'une autre a trouvé une augmentation moyenne de 10 jours. Il a été estimé que pour une circoncision néonatale presque deux complications pouvaient être attendues pour chaque cas de cancer pénien prévenu (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Ganiats et al. 1991 ; Lawler et al. 1991 ; Frisch et al. 1995 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Van Howe et al. 1999 ; Christakis et al. 2000 ; Schoen et al. 2000 ; Lerman et Liao 2001 ; Alanis et Lucidi 2004). En dépit des éléments contradictoires, il semble que la circoncision, ainsi que des facteurs tels que la monogamie l’hygiène,

I.8.5 Circoncision

sexuelle et l'utilisation de barrières contraceptives, pouvaient réduire l'incidence du cancer du col chez les partenaires féminines (Niku et al. 1995 ; Shanta et al. 2000 ; Castellsague et al. 2002). I.8.5.7.2 Prévention de l'infection des voies urinaires

L'adhérence bactérienne aux cellules épithéliales du prépuce aboutissant à la colonisation péri-urétrale de la région du sac préputial peut prédisposer aux infections des voies urinaires, qui peuvent être évitées par la circoncision. Des études récentes, de cohortes et cas témoins, montrent une augmentation du risque d'infection des voies urinaires de trois à sept fois chez les garçons non circoncis ; le risque le plus élevé étant observé chez les nourrissons de moins de 1 an. Mais le risque d'infection des voies urinaires chez un nourrisson non circoncis est faible (au plus 1 % environ). La relation entre un jeune âge lors de la première infection symptomatique des voies urinaire, et l’apparition consécutive d’une cicatrice rénale et d’une diminution de la filtration glomérulaire n'est pas bien définie, et les information manquent sur les séquelles des infections des voies urinaires chez les nourrissons qui ont un appareil urogénital normal. Le coût total de la prise en charge des infections des voies urinaires chez les non circoncis peut être dix fois plus élevé que chez les circoncis, mais il n'y a pas de preuve selon lesquelles la circoncision néonatale serait une mesure préventive économiquement rentable des infections des voies urinaires chez l'enfant. Il a été estimé qu'il fallait 80–100 circoncisions néonatales pour éviter une infection des voies urinaires, alors que six infections des voies urinaires pouvaient être évitées pour chaque complication de la circoncision. L'infection des voies urinaires se développe plus souvent chez les patients non circoncis qui présentent un reflux vésico-urétéral, parce que la prophylaxie antibiotique ne permet pas de réduire la colonisation bactérienne du prépuce. La circoncision peut donc être justifiée en cas de reflux vésicourétéral majeur ou d'autres anomalies importantes des voies urinaires. Chez les prématurés hospitalisés, le taux d’infection des voies urinaires peut atteindre 5 %, la circoncision néonatale pourrait donc être bénéfique chez ces enfants, bien que le risque opératoire puisse être plus élevé (Wiswell et al. 1993 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Rickwood 1999 ; Cason et al. 2000 ; Christakis et al. 2000 ; Schoen et al. 2000 ; Cascio et al. 2001 ; Alanis et Lucidi 2004 ; Mingin et al. 2004).

I.8.5.7.3 Prévention des infections sexuellement transmises

La plupart des premières études reliant la non circoncision aux infections sexuellement transmises n'ont pas été convenablement ajustées sur les facteurs de confusion potentiels, tels que la « race », l'âge, le statut socio-économique, le niveau d'éducation, le nombre de partenaires sexuels au cours d'une vie, la fréquence des rapports sexuels ou les antécédents d'infection sexuellement transmises, ou les différences culturelles, ethniques et d'accès au soins. De plus, un pourcentage important de garçons et d'hommes rapportent incorrectement leur état

209

concernant la circoncision, et même les médecins font des erreurs dans la classification du statut, ce qui peut biaiser les études reliant les infections sexuellement transmises à la non circoncision. Cependant, des études récentes montrent une tendance consistante indiquant que les hommes non circoncis seraient deux à sept fois plus sensibles aux maladies génitales ulcéreuses (MGU), c'est-à-dire l'herpès, la syphilis, le chancre mou et le lymphogranulome vénérien (LGV) dans certaines populations, alors que les hommes circoncis seraient plus susceptibles de contracter une urétrite. Les infections sexuellement transmises ulcéreuses (MGU) sont particulièrement importantes car elles sont associées à des ruptures de la peau génitale et au recrutement de cellules inflammatoires, avec une multiplication par deux à quatre des taux d'infection et de transmission du VIH. Il a été suggéré que, dans les populations qui n’ont pas de pratiques sexuelles protégées, la circoncision de routine pouvait aider à prévenir les infections sexuellement transmises (Cook et al. 1994 ; Laumann et al. 1997 ; Goldman 1999 ; Lavreys et al. 1999 ; Van Howe 1999 ; Diseker et al. 2001 ; Alanis et Lucidi 2004 ; Reynolds et al. 2004).

I.8.5.7.4 Prévention de l’infection par le VIH

Des études sur la relation entre le statut de circoncision et le risque d'infection par le VIH ont produit des résultats contradictoires, et il est possible que des facteurs comportementaux puissent être plus importants que la circoncision. Cependant, il semble probable qu’il y ait une augmentation du risque d'infection par le VIH d’un facteur d’au moins deux à huit chez les hommes non circoncis à haut risque d'infection par le VIH. L’âge à la circoncision pourrait constituer un facteur critique, l’effet protecteur le plus important étant observé pour les circoncisions réalisées avant 12 ans, et une circoncision après 20 ans étant sans effet. Préconiser la circoncision comme mesure de santé publique pour éviter l'infection par le VIH devra attendre les résultats des essais cliniques contrôlés actuellement en cours. Cependant, le fait que jusqu'à 30 % des hommes africains circoncis croient que la circoncision les protège complètement contre le VIH et qu’ils peuvent sans danger avoir des relations sexuelles avec de multiple partenaires, pourrait annuler les effets bénéfiques de l'ablation du prépuce. En outre, l'efficacité économique de la circoncision comme mesure de prévention contre la transmission du VIH doit être attentivement évaluée (Laumann et al. 1997 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Lavreys et al. 1999 ; Van Howe 1999 ; Quinn et al. 2000 ; Weiss et al. 2000 ; Lerman et Liao 2001 ; Siegfried et al. 2003 ; Alanis et Lucidi 2004 ; Reynolds et al. 2004). I.8.5.7.5 Conséquences sexuelles et psychologiques de la circoncision

On a suggéré que la douleur importante due à la circoncision et la rupture du lien mère-enfant, pouvaient avoir des conséquences émotionnelles négatives durables telles que des sentiments de mutilation, de baisse de l’estime de soi, de rage, d'amertume, de dépression, et un ressenti de viol ou de trahison parentale.

I.8

210

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

La diminution de la sensibilité du pénis après circoncision à l’âge adulte peut être perçue favorablement, donnant plus de contrôle sur l'orgasme, ou au contraire comme une perte irréversible. Des études de suivi chez les adultes avant et après circoncision n’ont montré aucune différence significative en terme de pulsion sexuelle, d'érection, d'éjaculation ou de satisfaction globale, bien que le temps de latence éjaculatoire moyen soit significativement plus long (Goldman 1999 ; Hammond 1999 ; Kim et al. 1999 ; O’Hara et O’Hara 1999 ; Senkul et al. 2004). I.8.5.7.6 Problèmes éthiques et juridiques

I.8

Des organisations de protection des droits des enfants affirment que la circoncision néonatale n’est pas éthique, parce que l'enfant ne doit pas être soumis à des interventions préventives « dans leur intérêt » ou pour des raisons de santé publique, lorsque des alternatives existent. Il a également été suggéré que proposer aux parents une chirurgie médicalement non nécessaire qui bénéficiera au médecin et à l’hôpital mais pas au patient n'était pas éthique. Certains auteurs ont mis en doute la légalité de la circoncision néonatale et ont avancé qu'elle constituait une violence, une agression et même une torture. Plusieurs pays ont mis en place une législation spécifique interdisant toute forme de mutilation génitale féminine (MGF), alors que d'autres pays considèrent que ces pratiques contreviennent aux lois existantes de protection de l'enfance. Il a été avancé que les tribunaux avaient le devoir d’étendre la protection contre les mutilations génitales féminines à la circoncision néonatale. Il a également été souligné que les tenants de l’argument selon lequel les mutilations génitales féminines et la circoncision étaient radicalement différentes, n'apportaient aucun principe de base et peu d'arguments empiriques positifs pour traiter différemment la modification génitale masculine et féminine (Laumann et al.1997 ; Elchalal et al.1999 ; Freeman 1999 ; Goodman 1999 ; Van Howe et al. 1999 ; Hodges et al. 2002).

I.8.5.8 Alternatives à la circoncision I.8.5.8.1 Corticoïdes locaux

Les stéroïdes topiques tels que les pommades à la bétaméthasone, à la triamcinolone, au clobétasol ou à la mométasone deux fois par jour pendant 1 mois ont des taux de succès de 67–95 % sans effets secondaires. Les indications sont les garçons de plus de 3 ans qui ont un phimosis persistant et sans signe d'infection. Les corticoïdes locaux ont été efficaces chez 87, 88 et 75 % des patients qui présentaient respectivement un phimosis isolé, une balanite coexistante et un antécédent d'infection des voies urinaires. Les sceptiques suggèrent que la plupart de ces garçons avaient un phimosis physiologique (prépuce non rétractable), mais les tenants de ce traitement maintiennent qu’ils n’ont inclus que des garçons chez lesquels une BXO a été diagnostiquée cliniquement par phimosis cicatriciel (Golubovic et al.

1996 ; Monsour et al. 1999 ; Rickwood 1999 ; Webster et Leonard 2002 ; Ashfield et al. 2003). I.8.5.8.2 Rétraction du prépuce

La tentative de libérer par la force le prépuce du gland chez les petits garçons produit habituellement une douleur et un saignement, et fait courir le risque d’excoriations et de blessures du gland, avec pour résultat une cicatrisation et un phimosis, ainsi qu'un traumatisme psychologique. La rétraction forcée du prépuce peut conduire au paraphimosis, et doit être évitée (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Cold et al. 1999 ; Rickwood 1999). I.8.5.8.3 Incision dorsale et plastie du prépuce

L’incision dorsale est rarement recommandée parce que les résultats cosmétiques ne sont pas satisfaisants. Cependant, elle est utile chez les hommes âgés avec problèmes médicaux multiples qui ont une balanoposthite sévère ou un paraphimosis récidivant. La plastie du prépuce peut être effectuée sous la forme d'une incision dorsale limitée, avec suture transversale, ou d'une incision longitudinale de l'« anneau constricteur » à proximité du méat du prépuce, de nouveau avec une suture transversale. Il a cependant été suggéré que la préputioplastie était un traitement adapté aux prépuces non rétractiles et non au phimosis pathologique, pour lequel l'opération est soit dès le début inefficace, soit le devient plus tard, le processus pathologique resténosant l'orifice (Cuckow et al. 1994 ; Rickwood 1999 ; Barber et al. 2003). I.8.5.8.4 Réversion de la circoncision

Les interventions chirurgicales pour restaurer le prépuce ont d’abord été décrites par Celse il y a 2000 ans, et plusieurs modifications ont été décrites au XXe siècle. Plus récemment, certains membres du mouvement pour « l’intégrité génitale » ont sévèrement critiqué la circoncision néonatale et ont vanté les mérites de la réversion de la circoncision. Pour le chirurgien entreprenant une restauration chirurgicale du prépuce, il est essentiel d’informer précisément les patients des complications potentielles, des résultats esthétiques et de la nature non habituelle de la chirurgie (Kaplan 1983 ; Brandes et Mc Aninch 1999).

I.8.5.9 Conclusions La circoncision masculine a été depuis longtemps utilisée pour des raisons religieuses et culturelles pour faire apparaître et renforcer l’identité de groupe. Ces différences et préférences provoquent de grandes variations des taux de circoncision selon les régions géographiques et les différents groupes.

I.8.5 Circoncision

La circoncision pour raisons médicales spécifiques a clairement un intérêt. Les indications bien établies et généralement acceptées de la circoncision masculine comprennent le phimosis pathologique, le paraphimosis récidivant, la balanoposthite récidivante, le condylome acuminé étendu, et la chirurgie génitale reconstructive. Il existe actuellement au moins quatre controverses majeures à propos de la circoncision : 1. Le risque de cancer génital est vraiment diminué par la circoncision néonatale, mais du point de vue du rapport risque-bénéfice, il ne s'agit pas d'une mesure de santé préventive obligatoire. 2. Le risque d'infection des voies urinaires chez les garçons est diminué par la circoncision néonatale, et le rapport risque-bénéfice est meilleur qu'en ce qui concerne le cancer génital, mais encore insuffisant pour recommander de façon systématique la circoncision néonatale. 3. La réduction du risque d’infection par le VIH est une question très importante pour les populations à haut risque et est actuellement activement étudiée, mais les preuves issues d'essais cliniques prospectifs doivent être obtenues avant que la circoncision ne soit prescrite comme une mesure préventive de l'infection par le VIH. 4. Concernant la réduction du plaisir sexuel et les effets psychologiques secondaires, quelques éléments anecdotiques existent, mais ils ne sont généralement pas confortés par des études prospectives bien conçues, et ceci reste un domaine de recherche active.

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I.8

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Chapitre I.9

Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

I.9

I.9.1 Hyperplasie bénigne et cancer de la prostate S. A. McNeill, S. K. W. Leung

Messages clés L’hyperplasie bénigne de la prostate et le cancer de la prostate sont des maladies courantes dont l’incidence augmente chez l’homme vieillissant. Ces deux affections peuvent provoquer des troubles urinaires du bas appareil. Le toucher rectal et le dosage de l’antigène spécifique de la prostate (Prostate Specific Antigen, PSA) sont deux tests utiles pour déterminer la nature de la pathologie. Les maladies bénignes de la prostate peuvent être traitées médicalement dans de nombreux cas. La prostatectomie radicale et la radiothérapie restent le principal support du traitement curatif du cancer localisé de la prostate.

I.9.1.1 Introduction L'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) et le cancer de la prostate sont deux maladies distinctes qui affectent couramment la prostate de l’homme vieillissant. La prostate est une glande sexuelle accessoire, située autour de l'urètre à la base de la vessie, dont la taille s’accroît après la puberté sous l'influence de la testostérone. Les tissus glandulaires de la prostate sont organisés en trois zones, comme décrit dans le travail de McNeal (1981,1988). Ces deux maladies ont tendance à affecter des parties différentes de la glande. L’HBP touche presque exclusivement la zone de transition de la prostate, entourant l'urètre. Bien qu’il puisse aussi survenir dans les zones centrale et de transition, le cancer de la prostate touche le plus souvent la zone périphérique de la glande, raison pour laquelle le toucher rectal (TR) est si utile à l’évaluation de la prostate. Ces maladies touchant préférentiellement des régions distinctes, il n'est pas surprenant que l’HBP tende à provoquer des symptômes liés à l'obstruction urinaire plutôt plus précocement que le cancer de la prostate, alors que les patients présentant des symptômes d’obstruction urinaire par

cancer de la prostate auront souvent un stade avancé de la maladie (Fig. I.9.1).

I.9.1.2 Étiologie et pathogenèse I.9.1.2.1 Hyperplasie bénigne de la prostate

L’HBP est la tumeur bénigne la plus fréquente chez l’homme : sa prévalence histologique augmente avec l’âge : 50 % des hommes entre 50 et 60 ans en sont atteints, ainsi que plus de 90 % des hommes de plus de 80 ans (Berry et al. 1984). L’étiologie de l’HBP n’est pas clairement définie mais semble impliquer plusieurs facteurs, dont une désorganisation des interactions entre le stroma (tissus de soutien) et l’épithélium (tissu glandulaire), et leurs réponses aux facteurs de croissance, aux androgènes et aux estrogènes. Lorsque les testicules ne sont pas fonctionnels, l’HBP ne se développe pas. Cette observation a amené les chirurgiens, comme Louis Mercier dès 1857, à traiter l’HBP par l’orchidectomie. Les cellules épithéliales des glandes produisent l’antigène spécifique de la prostate (Prostate Specific Antigen, PSA), une protéase kallicréine qui est sécrétée dans l’éjaculat, où elle liquéfie le sperme, promouvant ainsi la mobilité des spermatozoïdes. L’augmentation du tissu épithélial associé à l’HBP induit donc souvent une augmnetation du PSA entrant dans le sérum où il peut être dosé. Le PSA est aussi produit par les cellules épithéliales malignes du cancer de la prostate, mais le lecteur doit se rappeler que le PSA est spécifique du tissu prostatique, et n’est donc pas un véritable marqueur du cancer de la prostate. Cependant, plus le PSA est élevé, plus la probabilité qu’une tumeur maligne prostatique en soit responsable est élevée. Le stroma de la prostate est un tissu constitué de cellules musculaires lisses, de fibroblastes, de cellules neuroendocrines, de vaisseaux sanguins, de tissus nerveux et de lymphatiques. Dans le muscle lisse de la prostate et du col vésical, on trouve une riche innervation par des récepteurs alpha-adrénergiques

214

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

Zone de transition

Zone centrale

Stroma fibromusculaire antérieur

Zone périphérique

Baylor College of Medicine 1990

qui contrôle la fermeture du col vésical et l’expulsion du liquide prostatique pendant l’éjaculation. Il semble qu’une augmentation du tonus de ces muscles lisses joue un rôle dans l'obstruction de l’orifice vésical associée à l’HBP.

I.9

I.9.1.3 Cancer de la prostate Comme pour tous les cancers, le développement d'un cancer de la prostate semble multifactoriel, et il est manifeste que des facteurs de risque génétiques et alimentaires jouent un rôle. Ainsi, les parents au premier degré de patients atteints du cancer de la prostate ont eux-mêmes trois fois plus de risque de développer la maladie, en particulier si leurs parents développent la maladie à un jeune âge. En outre, le cancer de la prostate est plus fréquent chez les patients noirs et est rare chez les asiatiques. Il existe également des preuves que l'alimentation occidentale, riche en lipides, augmente le risque de cancer de la prostate (Reiter et de Kernion 2002). L'histoire naturelle du cancer de la prostate est souvent très longue et il est donc possible de détecter la maladie lorsqu’elle est encore confinée à l'organe et curable. Le dépistage du cancer de la prostate par le dosage sérique du PSA est très débattu, mais tant que les résultats de plusieurs études en cours ne sont pas disponibles, un dépistage général de la population ne peut être recommandé.

Fig. I.9.1. Anatomie régionale de la prostate

I.9.1.4 Signes cliniques, diagnostic et traitement Les principaux troubles urinaires du bas appareil qui sont le résultat d'une obstruction de l’orifice vésical en cas d’HBP ou de cancer de la prostate sont l’incertitude (attendre que le flux urinaire débute), un débit urinaire faible, parfois intermittent, un écoulement à la fin de la miction, une pollakiurie diurne et nocturne, et l’urgence mictionnelle lorsque le désir d’uriner est presque incontrôlable. L’importance des symptômes est évaluée par le score international de symptomatologie prostatique (International Prostate Symptom Score IPSS) (voir Partie II), alors que l’évaluation du débit urinaire et du volume du résidu postmictionnel mesuré par échographie transabdominale sont utiles pour déterminer l'importance de l’obstruction vésicale. Une pathologie bénigne est probable si le toucher rectal retrouve une glande lisse, qui n’est ni anfractueuse ni dure, et si le taux de PSA sérique est normal (voir Partie II). Chez les hommes symptomatiques, il est important de doser le PSA sérique, car ceux qui présentent des symptômes peuvent avoir un cancer de la prostate, et le diagnostic de cancer de la prostate peut modifier l'approche thérapeutique des symptômes du patient. Si un cancer de la prostate est suspecté du fait d'un taux de PSA élevé ou d’une prostate anormale au TR, une biopsie guidée par échographie endorectale (EER), réalisée sous anesthésie locale, est recommandée. Si un cancer de la prostate est diagnostiqué sur biopsie guidée par EER, le patient peut alors nécessiter un bilan d’extension comprenant une scintigraphie osseuse et une IRM pelvienne avant

I.9.1 Hyperplasie bénigne et cancer de la prostate

de déterminer la stratégie de traitement optimum, lors d’une réunion multidisciplinaire des cancérologues, urologues, médecins et infirmières. Le cancer de la prostate est classé en stades selon le schéma décrit par Gleason et Mellinger (1974), ce qui permet sa caractérisation par l’un des cinq types qui reflètent le pronostic. Les différents stades du cancer de la prostate sont établis selon la classification TNM de l'UICC (voir Partie II).

215

(implantation d’aiguilles radioactives directement dans la prostate) ou prostatectomie radicale (ablation de toute la prostate et des vésicules séminales). Bon nombre d’hommes âgés chez qui un stade précoce du cancer de la prostate est diagnostiqué ne mourront probablement pas de cette maladie ni ne souffriront de ses symptômes, une politique de surveillance active de leur cancer de la prostate peut donc être raisonnablement adoptée. La surveillance active implique un contrôle régulier des patients avec dosage du PSA, alors que certains recommandent un programme de biopsies prostatiques répétées.

I.9.1.4.1 Traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate Traitement médical de l'hyperplasie bénigne de la prostate

Alors que pendant de nombreuses années la pierre angulaire du traitement de l’HBP était l'ablation chirurgicale des tissus prostatiques, par laparotomie ou par résection transurétrale, le traitement médical est devenu de plus en plus populaire au cours des deux dernières décennies. Les alpha-bloquants adrénergiques, visant particulièrement les récepteurs alpha de la prostate (urosélectifs) entraînent une relaxation musculaire lisse qui s’accompagne d'une amélioration du score des symptômes, du débit urinaire et du résidu post-mictionnel. Ils n'ont aucun effet sur le volume prostatique ou le PSA sérique. L'autre classe thérapeutique couramment utilisée est celle des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (5ARI), qui inhibent dans la prostate la conversion de la testostérone en son métabolite plus actif, la dihydrotestostérone. Ils induisent une réduction du volume glandulaire de la prostate de 18–25 % en 3–6 mois, associée à une réduction du PSA sérique d’environ 50 % (McConnell et al. 1998 ; Roehrborn et al. 2002). Des améliorations des scores des symptômes, des débits urinaires, et une réduction de l’incidence de rétention urinaire aiguë et d’interventions chirurgicales ont été observées. Ces effets sont augmentés si un alpha-bloquant est associé à l’inhibiteur de la 5-alpha réductase (Mc Connell et al. 2003). La phytothérapie est également couramment utilisée dans plusieurs pays européens. Leur action est supposée se faire principalement par l’activité de la 5-alpha-réductase.

Traitement chirurgical de l’hyperplasie bénigne de la prostate

Pour les patients symptomatiques ne répondant pas au traitement médical ou ayant développé des complications de l’HBP comme une rétention urinaire rebelle, l'ablation chirurgicale du tissu prostatique reste le traitement de choix. Les diverses approches de la prostatectomie sont esquissées dans la Partie II.

I.9.1.4.2 Traitement du stade précoce du cancer de la prostate

Le stade précoce du cancer de la prostate, où le cancer est limité à la prostate avec un taux de PSA bas, peut avoir une prise en charge à visée curative par radiothérapie externe, curiethérapie

Radiothérapie

La radiothérapie externe implique un fractionnent de la dose de radiothérapie sur une période de 4 à 5 semaines. Avec l’utilisation de la radiothérapie conformationnelle 3D, une dose allant jusqu’à 74 Grays est administrée, dont les résultats rapportés montrent que la survie à 5 ans sans récidive biochimique (PSA) atteint 79 % pour les patients ayant un cancer T2 quel que soit le grade tumoral (Perez et al. 2002). La cystite et la rectite, effets secondaires fréquents provoqués par la radiothérapie externe, sont moins fréquents avec la radiothérapie tridimensionnelle. La curiethérapie implique la libération d’une dose de radiation à la prostate par l'implantation de grains radioactifs d'iode (125) ou de palladium (103). Il a été montré qu’elle donnait de très bons taux de survie à 10 ans sans progression biochimique, de 87 % chez les patients présentant une maladie de risque faible [PSA bas (< 10)], de grade tumoral peu élevé (Gleason 2–6), et de stade peu avancé (T1–T2b) (Grimm et al. 2001).

Prostatectomie radicale

La prostatectomie radicale implique l'ablation chirurgicale complète de la prostate et des vésicules séminales. La survie sans récidive biologique rapportée après prostatectomie radicale est liée au grade de la maladie retrouvé à la biopsie et au taux de PSA lors du diagnostic. Pour ceux qui présentent une maladie peu développée et à un stade peu avancé, les taux de survie à 10 ans sans récidive biochimique vont jusqu’à 95 % (PSA < 10, Gleason 2–6, Stade T1c) (Han et al. 2001). Le lecteur comprendra qu’il est difficile de comparer les traitements du cancer de la prostate en termes de résultats, étant donné l’impact du grade, du stade et du taux de PSA sur le pronostic. Ceci peut à son tour rendre difficile de recommander un traitement particulier à n’importe quel patient. Pour cette raison, un essai randomisé des divers traitements, incluant la surveillance active, est en cours en Grande-Bretagne (ProTecT Study) pour les patients qui présentent une maladie détectée par PSA (Mills et al. 2003). Les résultats de cet essai sont très attendus.

I.9

216

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

I.9.1.4.3 Traitement du cancer avancé de la prostate

Une fois le cancer de la prostate métastasé, il n'existe aucun traitement curatif ; cependant, il a été montré que la suppression de la production de testostérone provoquait une régression du cancer et améliorait la survie. Alors que la castration chirurgicale a été largement utilisée par le passé, la castration chimique est devenue de plus en plus populaire depuis les observations de Huggins et Hodge en 1941, montrant les effets bénéfiques des estrogènes chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique. Il a été montré qu’un analogue du GnRH en injections retard était équivalent à la castration et pouvait prolonger la survie sur de nombreuses années, en fonction du grade et du stade de la tumeur lors de sa découverte (Albertsen et al. 1998). Il agit en supprimant la production de LH par l’hypophyse, qui à son tour entraîne un arrêt de la production de testostérone par les testicules. Les antiandrogènes sont parfois utilisés en association avec les analogues de la LHRH, car ils bloquent l'action de la testostérone circulante produite par les glandes surrénales (blocage androgénique maximum). La chimiothérapie n’a eu jusqu’à présent qu’un succès limité dans le traitement du cancer avancé de la prostate, mais de nouveaux agents, comme le doclitaxel, sont prometteurs en termes d’amélioration des résultats (Meluch et al. 2004).

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217

I.9.2 Prostatite M. C. Bishop

Messages clés La prostatite aiguë est une maladie infectieuse bien définie provoquée par des uropathogènes standards. Le traitement antibiotique peut devoir être accompagné d’une intervention chirurgicale afin de drainer des abcès et libérer des calculs. Pas plus de 5 % des patients présentant une prostatite chronique souffrent d’une infection certaine des voies urinaires. La majorité des autres patients souffrent de syndrome douloureux pelvien chronique (SDPC ; nouvelle terminologie NIH Catégorie IIIA et B). Il est possible dans une minorité des cas de SDPC d’identifier les cellules inflammatoires exprimées dans la sécrétion prostatique, l’urine post-massage, le liquide séminal ou dans des échantillons biopsiques de la prostate. Il est recommandé de limiter les tests de localisation prostatiques aux recherches cliniques. De nouvelles techniques analytiques moléculaires sont susceptibles de clarifier le lien entre l’infection, probablement par des micro-organismes opportunistes ou inhabituels, l’inflammation et les symptômes de prostatite chronique. Quelle que soit la cause du SDPC, il est probable que des traitements destinés à calmer la douleur de plus en plus sophistiqués soient nécessaires en supplément ou même en remplacement des traitements conventionnels (antibiotiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, alpha-bloquants, etc.).

I.9.2.1 Introduction L’ancienne classification de la prostatite décrivait quatre syndromes dans lesquels les douleurs pelviennes chez l’homme consti-

tuaient le facteur commun (Drach et al. 1978) (Tableau I.9.1). L’association occasionnelle entre des troubles urinaires du bas appareil et le signe fréquent d’une sensibilité prostatique était rassurante, indiquant que l’affection était généralement due à une inflammation de la prostate. Une fois ceci établi, il a pu être constaté que la prostatite chronique était la cause la plus fréquente de consultation urologique des hommes de moins de 50 ans, avec une prévalence dans le même groupe d’âge d’environ 10 % (Schaeffer 2003). De plus, son effet dévastateur sur la qualité de vie a pu être comparé à celui de l’angor instable et de la maladie de Crohn (Wenninger et al. 1996 ; Pewitt et Schaeffer 1997 ; McNaughton-Collins et al. 2000). Le diagnostic de prostatite bactérienne aiguë ne fait jamais aucun doute. Le fait que la prostatite bactérienne chronique provoque des infections urinaires aiguës récidivantes est évident (Anderson 2002). Malheureusement, les catégories les plus fréquentes de prostatite non bactérienne chronique et de prostatodynie ont été définies de façon peu précise en fonction de la présence ou de l’absence de cellules inflammatoires et/ou de bactéries dans la sécrétion prostatique exprimée et/ou l’urine émise immédiatement après le massage ou le liquide séminal. Malheureusement, l’intérêt du nombre de leucocytes et de micro-organismes dans le diagnostic de la prostatite n’a jamais été validé. Les avis étaient nettement différents. D’un côté, il y avait ceux qui se référaient au « bon sens » selon lequel un nombre significatif de cas étaient provoqués par des bactéries. Cependant, celles-ci ne pouvaient être isolées du fait de techniques bactériologiques inadéquates ou de la présence de micro-organismes opportunistes qui rendaient les identifications conventionnelles en laboratoire impossibles. Des sceptiques estimaient que la prostatite chronique ne représentait pas une entité spécifique (Lummus et Thompson 2001 ; Nickel 2000). Une classification établie ultérieurement par le NIH (National Institute of Health) aux États-Unis représentait un compromis et laissait la porte ouverte à de nouvelles recherches susceptibles de résoudre le problème.

Tableau I.9.1. Classification des prostatites. (EPS expressed prostatic secretion [Sécrétion prostatique exprimée], PSA prostate-specific antigen [antigène spécifique de la prostate], IVU infections des voies urinaires, GB numération des globules blancs) Catégorie

Nom

Caractéristiques de définition

Ancienne classification (Drach et al. 1978)

I

Prostatite bactérienne aiguë Infection aiguë de la prostate

Prostatite bactérienne aiguë

II

Prostatite bactérienne chronique

IVU récidivantes, GB et culture +ve dans les EPS, etc., quand asymptomatique

Prostatite bactérienne chronique

IIIA

Syndrome douloureux pelvien chronique (SDPC) inflammatoire

Symptômes de SDPC, GB dans les EPS/urine post-massage/liquide séminal

Prostatite chronique non bactérienne

IIIB

Syndrome douloureux pelvien chronique (SDPC) non inflammatoire

Symptômes de SDPC, GB non significatifs dans les EPS, etc.

Prostatodynie

IV

Prostatite inflammatoire asymptomatique

Pas de symptômes. Découverte fortuite (p. ex. PSA augmenté), GB ± infection dans les échantillons post-massage, inflammation histologique ou cytologique de la prostate

I.9

218

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

Ceci consistait à utiliser le terme non subjectif de « syndrome douloureux pelvien chronique » pour les prostatites non bactériennes inflammatoires et non inflammatoires. Une nouvelle catégorie intéressante a également été définie : la prostatite inflammatoire asymptomatique (Krieger et al. 1999). Il est possible que d’autres états inflammatoires chroniques inhabituels de l’appareil génito-urinaire ayant une phase aiguë bien définie doivent être considérées comme un continuum de la prostatite. Logiquement, on pourrait donc considérer les cystites aiguës et chroniques, l’orchi-épididymite, l’urétrite et la prostatite comme un ensemble.

I.9.2.2 Diagnostic de prostatite I.9.2.2.1 Catégories Prostatite aiguë (Catégorie NIH I)

I.9

Le diagnostic de la prostatite bactérienne aiguë est toujours évident. Le contexte peut être important. Les patients ayant subi un cathéterisme urétral et des procédures instrumentales ou une biopsie prostatique sont à risque, tout particulièrement s’ils sont immunodéprimés. Ils peuvent présenter des douleurs de l’abdomen inférieur, du périnée, des organes génitaux et du bas du dos, une fièvre et des symptômes mictionnels irritatifs ou obstructifs. Au toucher rectal, la prostate est sensible et même fluctuante à cause de la formation d’abcès. Les urines du deuxième jet contiennent un micro-organisme cause de la maladie, qui à quelques exceptions près est toujours un coliforme avec la fréquence des germes reflétant la communauté dans laquelle les micro-organismes ont été contractés. Ceux-ci occupent déjà toujours la flore intestinale. L’infection prostatique peut être associée à une urétrite en cas d’infection sexuellement transmise. Le micro-organisme sera alors un gonocoque ou une Chlamydia. Parfois, tout comme chez les femmes atteintes de cystite non bactérienne, plusieurs types de virus affectent l’urothélium et la peau simultanément, p. ex. l’herpes zoster. Une inflammation des voies urinaires basses peut provoquer une septicémie mais rarement, des symptômes inflammatoires généralisés coexistent avec une irritation des voies urinaires basses dans le cadre d’un syndrome identifié (p. ex. de Reiter, de Behçet). L’inflammation de la prostate peut provoquer son augmentation de volume et une rétention aiguë. Les marqueurs inflammatoires sériques peuvent être fortement augmentés (VS, CRP). Le PSA peut monter à des taux supérieurs à 100 ng/mL et il est important de comprendre que 3 mois peuvent passer après la résolution de la prostatite aiguë avant que les taux ne reprennent leur valeur de départ (Tchetgen et Oesterling 1997). Prostatite bactérienne chronique (Catégorie NIH II)

Le signe distinctif d’une petite minorité des hommes présentant cette affection consiste en des épisodes récurrents d’infection des voies urinaires provoqués par l’un des pathogènes standards (souvent Escherichia coli). On peut observer des

symptômes irritatifs ou moins souvent obstructifs des voies urinaires et les patients se plaignent souvent de douleurs périnéales, abdominales inférieures, génitales, du dos et de la partie inférieur du rectum. Ces hommes présentent également des poussées d’infections urinaires aiguës avec une aggravation des symptômes d’irritation vésicale, parfois associées à une fièvre et à des douleurs abdominales et lombaires. Comme dans la prostatite aiguë, les pathogènes standards peuvent être cultivés à partir des échantillons du deuxième jet recueillis pendant les épisodes d’infection urinaires. Entre ces épisodes, l’origine prostatique de l’infection récidivante est apparemment établie par le test traditionnel à quatre verres de StameyMearest (Meares et Stamey 1968). Les cultures positives sont ainsi obtenues à partir de matériel censé provenir de la prostate (sécrétion prostatique exprimée, urine post-massage ou éjaculat). La validité de ce test a toujours été discutée, tout comme les postulats de Koch définissant les microbes comme pathogènes sont rarement respectés. Ceci est discuté plus en détail ci-dessous.

Syndrome douloureux pelvien chronique (Catégorie NIH III)

Dans la majorité des cas de douleurs pelviennes/périnéales il n’y a pas d’antécédents d’infection urinaire récente. Une grande variété de symptômes supplémentaires sont possibles, souvent similaires à ceux de la prostatite bactérienne chronique. Dans les catégories II–IIIB de la prostatite, la prostate est variablement sensible au toucher rectal. Dans les catégories IIIA et IIIB, les échantillons urinaires révèlent des taux normaux de leucocytes et une numération des colonies bactériennes insignifiante dans la culture. La distinction entre les deux est basée sur la présence de leucocytes dans le liquide prostatique exprimé et l’urine après massage prostatique et/ou dans le liquide séminal. La méthodologie et la signification des résultats positifs du test de Stamey-Mears et son alternative plus simple sont évoquées ci-dessous. Certains chercheurs enthousiastes pratiquent une échographie endorectale. De nombreuses anomalies peuvent être observées, mais leur validité est discutable. La signification de la calcification multifocale n’a pas été définie. Un cancer de la prostate est parfois diagnostiqué chez les patients présentant des douleurs pelviennes, une augmentation minime ou absente du PSA sérique, une prostate sensible et irrégulière et des modifications focales à l’échographie endorectale, qui encouragent l’opérateur à pratiquer des biopsies. Une exploration des symptômes des voies urinaires basses et de l’hématurie amènera évidemment à pratiquer des études de débits, une urodynamique, une cystoscopie et une imagerie du tractus supérieur. Dans de rares cas la douleur prostatique sera considérée comme faisant partie d’une neuropathie sacrée et des explorations spécifiques seront alors motivées par des signes cliniques supplémentaires. Cette catégorie comprend la névralgie honteuse. Le simple fait de porter un diagnostic est important pour certains patients lorsqu’aucune preuve ne peut être avancée.

I.9.2 Prostatite

Prostatite inflammatoire asymptomatique (Catégorie IV) Cette catégorie, de définition relativement récente, comprend des signes d’inflammation, d’infection ou les deux dans les échantillons prostatiques post-massage et/ou cytologiques ou histologiques sur biopsie effectuée du fait d’une élévation du PSA sérique (Potts 2000). I.9.2.2.2 Test de Stamey-Meares Le test de Stamey-Meares a été pendant de très nombreuses années « l’étalon or » de la localisation de l’inflammation et des micro-organismes pathogènes à la prostate. Décrit initialement en 1930 (Nickel 1930), le protocole est défini dans le Tableau I.9.2 et son interprétation dans le Tableau I.9.3. Ce test est difficile à effectuer. Les sécrétions prostatiques exprimées sont rarement obtenues. Les faux négatifs sont fréTableau I.9.2. Protocole de localisation quantitative à la prostate (StameyMeares). (VB2 Urine pré-massage, VB3 Urine post-massage) 1. Pas de miction dans les 3 h précédant le test 2. Vessie pleine 3. Exposer le gland, le nettoyer avec solution savonneuse simple 4. Uriner

5–10 premiers mL milieu de la miction

VB1 VB2

5–10 mL

quents. Pratiquement tous les patients chez qui aura été diagnostiquée une prostatite chronique auront reçu des antibiotiques. Il est très possible que la croissance bactérienne soit inhibée même si le traitement est interrompu un mois avant le test. Des micro-organismes autres que les coliformes et de signification douteuse peuvent être cultivés (p. ex. micro-organismes Gram-positifs). Un inconvénient important est que les résultats ne permettent pas de prévoir la réponse au traitement. Probablement pour l’une ou plusieurs de ces raisons, ce test est rarement pratiqué. Une version simplifiée « dite du pauvre » décrivant l’utilisation de l’urine pré- et post-massage a probablement été pratiquée non officiellement comme alternative pendant un certain temps (Nickel 1998) (Tableau I.9.2). Aucun signe d’urétrite ou de cystite ne doit évidemment être présent, qui pourraient facilement coexister avec une prostatite de catégorie II. Dans ce cas, il n’existe aucune alternative au traitement antibiotique pendant au moins 3 jours. Idéalement, ce traitement n’a pas besoin de pénétrer profondément dans les tissus et la nitrofurantoïne est optimale. En cas de prostatite bactérienne chronique les cellules inflammatoires sont augmentées et la culture des échantillons urinaires post-massages est positive. Malheureusement, la pertinence de la culture de l’éjaculat est incertaine (Weidner et al. 1991). I.9.2.2.3 Quantification des symptômes Il est clair que la majorité des médecins généralistes et probablement même des urologues considèrent la prostatite chronique comme un diagnostic basé sur un complexe symptomatique et prescriront un traitement standard sans pratiquer d’examens de localisation ou, s’ils les effectuent, ne seront pas influencés par des résultats négatifs (McNaught-Collins et al. 2000).

5. Massage prostatique vigoureux pendant 1 min de la périphérie vers la ligne moyenne. Sécrétion au méat – EPS 6. Uriner immédiatement après le massage

219

VB3

7. VB1–3 et EPS : observation immédiate au microscope des GB (N/Champ à fort grossissement) et culture

Tableau I.9.3. Interprétation du test de Stamey-Meares. (CC Comptage des colonies, GB numération des globules blancs) Catégorie NIH

Test

VB1 Urine urétrale

VB2 Urine vésicale

VB3 Urine prostatique

EPS Liquide prostatique

I

CC GB

> 105/mL +

> 105/mL +

Massage prostatique contre-indiqué

Massage prostatique contre-indiqué

II

CC GB

Peu 0

Peu ±

> 104/mL +

> 104/mL +

+ IVU récidivante

IIIA

CC GB

0 0

0 0

0 +

0 +

Parfois bactéries cultivées sur VB3, EPS. Pas d’IVU récidivante

IIIB

CC GB

0 0

0 0

0 0

0 0

IV

CC GB

0 0

0 0

0 +

0 +

Parfois bactéries cultivées sur EPS/VB3

Cystite (infectieuse)

CC GB

> 105/mL

> 105/mL

> 105/mL

± > 105/mL

Décompte de KASS évalué mais < 105/mL VB1→EPS peuvent tous être +fs en présence d’urétrite par contamination ; donc traiter par nitrofurantoïne et répéter

Urétrite

CC GB

± > 105/mL +

0 +

0 +

0 0

Commentaires

I.9

220

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

La situation peut probablement être comparée à la quantification officielle des symptômes des voies urinaires basses dans le score IPSS. Son nom suggère une pathologie prostatique et généralement une HBP. Cependant, ce n’est pas toujours le cas et le score n’établira certainement pas un diagnostic. Néanmoins, il est très utile pour classer la gravité des symptômes et plus particulièrement pour déterminer à quel point la qualité de vie est atteinte, en épidémiologie et dans les essais de traitement. Une multiplicité de questionnaires, d’outils, d’instruments et d’indicateurs ont été mis au point (Brähler et al. 1997 ; Nickel 1998). Leurs facteurs communs sont une auto-évaluation par le patient de la présence et de l’intensité de la douleur des organes génitaux, du périnée, du rectum et de l’abdomen. Dans un second temps, les symptômes obstructifs et irritatifs au cours de la miction sont évalués. La fonction sexuelle est évaluée dans certains cas.

I.9.2.3 Étiologie de la prostatite chronique I.9.2.3.1 Une maladie infectieuse ?

I.9

La plupart des spécialistes de la prostatite pensent que la majorité des patients souffrent d’une maladie infectieuse (Nickel 2000). L’impossibilité pour un urologue de cultiver un microorganisme est donc un problème technique. Les micro-organismes dits cryptiques, difficiles ou non cultivables sont également des responsables possibles (Weidner et Ludwig 2003) (Tableau I.9.4). Un problème débattu concerne la durée de culture des échantillons de liquides spécifiques à la prostate. Un groupe considère que les sécrétions prostatiques exprimées ou le sperme doivent être mis en culture 5 jours plutôt que pendant les 2 jours habituels (Shoskes et al. 2000). On peut ainsi détecter des micro-organismes chez certains patients présentant des leucocytes dans les sécrétions prostatiques exprimées. Ces patients peuvent être classés en catégorie II bien qu’ils n’aient officiellement pas présenté d’épisodes récurrents d’infection urinaire conventionnelle. Tableau I.9.4. Causes de syndrome de douleur pelvienne chronique Uropathogènes conventionnels Réaction auto-immune (? Antécédents d’infection bactérienne) Miction dysfonctionnelle à haute pression (+ reflux canalaire intraprostatique) Micro-organismes difficiles ou non cultivables/bactéries atypiques Fragments bactériens Biofilm Calculs prostatiques Virus Irritation chimique par instrument, cathétérisme, etc. Autres diagnostics Cystite interstitielle Carcinome in situ de la vessie Syndrome somatique fonctionnel

Les spécialistes demeurent très septiques en ce qui concerne une éventuelle cause non microbienne en l’absence de preuve objective d’inflammation, c’est-à-dire de type IIIB. La valeur diagnostique des cellules inflammatoires dans les sécrétions prostatiques exprimées chez les patients présentant un SDPC doit être remise en question lorsque la majorité des patients ne présentent aucun signe d’inflammation (IIIB). Une importante étude histopathologique de 368 biopsies provenant de 97 patients présentant un SDPC n’a montré une inflammation détectable que chez 33 % des patients et celle-ci était modérée ou sévère chez seulement 5 % des 97 patients évalués (True et al. 1999). La présence de leucocytes dans les sécrétions prostatiques exprimées étant une entité chez les patients aymptomatiques, la relation entre la douleur et les leucocytes ou d’autres signes d’inflammation n’est donc peut-être pas causale tant et si bien que la distinction entre les catégories IIIA et IIIB est artificielle. Même les cultures positives peuvent être discutables car une flore normale de la prostate pourrait exister. Cependant, une étude sur des patients ayant subi une prostatectomie radicale ou transvésicale était en faveur de la vue conventionnelle (Hochreiter et al. 2000). En outre, une analyse complète par PCR spécifique de tous les pathogènes impliqués dans la prostatite chronique et par PCR à large spectre des biopsies de la prostate en cas de SDPC associée à des tests conventionnels, a montré une corrélation entre la concentration en leucocytes des sécrétions prostatiques exprimées et la présence d’ADN 16sr (Krieger et al. 2003). La recherche de cellules inflammatoires représente une méthode plutôt imprécise et des signes plus sensibles d’inflammation pourrait être obtenus par identification de cytokines et par diverses mesures de stress oxydatif dans les sécrétions prostatiques exprimées (Shahed et Shoskes 2000). Une telle étude a été réalisée, et on a pu détecter des signes d’activité enzymatique anti-oxydante et d’induction des gènes correspondants chez des patients symptomatiques avec une culture des sécrétions prostatiques exprimées positive. Cependant, les micro-organismes étaient majoritairement Gram-positifs et la pertinence de ces résultats doit donc être remise en question. Dans quelques cas, une réponse aux lésions a pu être détectée avec une réponse clinique favorable aux antibiotiques et une réduction du stress oxydatif. La concentration de divers constituants du liquide prostatique se modifie de manière plutôt habituelle en réponse à une infection bactérienne (Tableau I.9.5) (Weidner et al. 1997). Une augmentation du pH peut être due à une infection par un micro-organisme producteur d’uréase ou à une baisse de la concentration en acide citrique. Théoriquement ceci pourrait provoquer une réduction de la biodisponibilité de certains antibiotiques mais en pratique ceci ne représente pas un véritable problème. Un autre groupe a étudié l’IL1β et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) dans les sécrétions prostatiques (Nadler et al. 2000). Il a remarqué que les taux étaient plus élevés dans la catégorie IIIA que dans la catégorie IIIB et chez les témoins sains. Il existait une corrélation entre la présence d’IL1β et de TNF-α mais aucune entre ces deux facteurs et la présence de leucocytes. Des champignons pourraient être impliqués dans certaines prostatites même si les patients ne sont pas immunodéprimés

I.9.2 Prostatite Tableau I.9.5. Modifications de la sécrétion prostatique dans la prostatite bactérienne chronique (NIH II) Augmentation pH, IgA, IgG, IgM LDH5/LDH1 Baisse Densité Facteur antibactérien prostatique (FAP) Cations (zinc, magnésium, calcium) Acide citrique Enzymes (lysozyme, phosphatase acide) D’après Weidner et al. (1997)

(Elert et al. 2000). Des milieux de culture spécialisés et des analyses d’ADN peuvent être nécessaires afin de mettre à jour ces micro-organismes insaisissables. Les quelques hommes atteints d’une prostatite de catégorie I ou II portent principalement des micro-organismes coliformes de types identiques dans les urines et les sécrétions prostatiques exprimées. Chez ces patients, il existe une variété de voies d’entrée possibles pour les bactéries dans la prostate. Le reflux de l’urine dans les canaux intra-prostatiques est certainement réalisable et a été démontré en utilisant des études d’imagerie appropriées. De même, il est raisonnable de supposer qu’une colonisation importante de l’urètre masculin par des coliformes, telle que lors d’un cathétérisme et de rapports anaux, peut impliquer les glandes para-urétrales et la prostate. La transmission hétérosexuelle a également été évoquée. La présence dans la prostate de calculs composés de substances retrouvées dans l’urine mais pas dans la prostate (p. ex. urate) sont également le signe d’un reflux. De tels calculs contiennent très souvent des bactéries et peuvent être associés à un biofilm, en particulier en cas d’infection secondaire par Proteus. La persistance d’un processus inflammatoire associé initialement à une infection bactérienne démontrée est une autre énigme fascinante et représente parfois le facteur commun d’une famille de maladies inflammatoires chroniques comprenant la prostatite, l’épididymite et la cystite interstitielle.

I.9.2.3.2 Prostatite expérimentale

Des rongeurs et des modèles animaux ont été utilisés afin de prouver l’infection de la prostate par les coliformes (Nickel 1997). Ils peuvent fournir des données importantes concernant l’origine d’une inflammation chronique persistante dans le tissu stérile d’une prostatite infectieuse aiguë apparemment guérie par un traitement antibiotique approprié. La prostatite chronique non bactérienne peut également être induite par une immunisation par des composants tissulaires prostatiques syngénésiques. Une autre constatation intéressante des modèles animaux est que les agrégats bactériens adhérant à l’épithélium canalaire se recouvrent d’une matrice de glycocalyx qui les rend relativement résistants aux défenses de l’hôte et aux antibiotiques à des concentrations tissulaires normales.

221

Les modèles animaux ont également permis d’établir un autre principe, selon lequel l’inflammation prostatique peut être la conséquence d’une dysfonction mictionnelle provoquée par une obstruction associée à un reflux canalaire intra-prostatique qui redirige l’urine vers la glande prostatique. Une prostatite bactérienne aiguë se développe en présence d’une infection urinaire, mais dans le cas où le patient a déjà souffert d’une infection antérieure, il se produit une forme moins sévère à type d’inflammation chronique bactérienne. La prostatite expérimentale par E. coli est bien établie mais il a également été démontré dans une multitude de modèles animaux que Chlamydia peut également être pathogène. Ces modèles, et le chien en particulier, ont été utilisés pour démontrer la sécrétion prostatique de divers antibiotiques et étudier la distribution et la pharmacocinétique des divers agents. Il a été confirmé que plusieurs antibiotiques, p. ex. la triméthoprime et les quinolones, sont préférentiellement concentrés dans les systèmes canalaires. Il a également été démontré qu’il existait une grande différence entre le compartiment intracanalaire d’une glande enflammée et celui d’une glande normale non infectée. Les canaux infectés peuvent être obstrués par des débris, ce qui provoquerait une inégalité de distribution des antibiotiques apparemment présents en concentration adéquate dans la glande normale. Les modèles animaux sont sans aucun doute d’une grande utilité pour les études concernant les processus fondamentaux d’invasion et d’adhérence bactérienne. Il est probable que la signification des fragments d’ADN bactériens détectables par méthodologie moléculaire sera clarifiée.

I.9.2.4 Traitement I.9.2.4.1 Conventionnel Prostatite aiguë

Le traitement de la prostatite aiguë est habituellement simple, mais il existe un risque significatif d’endotoxémie et de septicémie systémique. Initialement une association antibiotique à large spectre est administrée, si nécessaire par intraveineuse, accompagnée de mesures symptomatiques ou de réanimation. Des hémocultures et des urocultures doivent être effectuées et le traitement antibiotique ajusté en fonction des sensibilités dès qu’elles sont disponibles. La présence d’un abcès prostatique doit être suspectée et exclue par TDM si la réponse clinique est non satisfaisante ou non soutenue. Les manipulations rectales doivent être évitées après un examen diagnostic initial très doux, car une pression sur la glande enflammée peut être extrêmement douloureuse et faciliter une dissémination de l’infection. Un abcès prostatique peut se drainer spontanément dans l’urètre ou le rectum, mais il est très probable qu’une incision par résection transurétrale ou de préférence par incision avec un bistouri de Collins soit nécessaire. Bien qu’il n’y ait que très peu de références dans la littérature, il semble raisonnable de continuer l’antibiothérapie orale pendant 3 semaines et de vérifier les cultures urinaires une fois par mois pendant 6 mois.

I.9

222

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

Une fois l’infection aiguë traitée, il est habituel de réaliser une imagerie des voies urinaires. Celles-ci sont presque toujours normales.

tude. La résection transurétrale peut déboucher les poches de calculs mais tend à être utilisée en dernier recours, car bien sûr ce procédé doit être très radical afin que le plus de tissu possible soit retiré, en particulier au niveau de la véritable couche glandulaire adjacente à la capsule.

Prostatite chronique

Il n’existe pas de base de référence de qualité assez élevée sur laquelle planifier le traitement quelle qu’en soit la catégorie.

Antibiotiques

I.9

Il est logique de prescrire un traitement antibiotique de longue durée pour les maladies de catégorie II, en utilisant l’antibiogramme des examens microbiologiques des urines pendant les épisodes d’infection urinaire aiguë récidivante. Si les résultats sont équivoques, une indication plus claire peut être obtenue par culture des sécrétions prostatiques exprimées ou de l’urine post-massage. Chez les quelques patients qui naviguent entre la catégorie II et IIIA, c’est-à-dire les patients n’ayant pas d’antécédents d’infection urinaire récidivante mais chez lesquels une infection bactérienne de la prostate est clairement visible, le traitement sera logiquement basé sur les résultats de l’antibiogramme. Une fluoroquinolone est recommandée avec une cible thérapeutique présumée à Gram-négatif (Naber et al. 2000). Les nouvelles données issues des analyses moléculaires bactériennes suggèrent que la résistance à la tétracycline est très fréquente et il convient de remarquer que l’expérience clinique montre que l’amélioration initiale qui fait suite à un traitement antibiotique à base de tétracycline n’est pas durable (Krieger et al. 2003). La réponse à l’antibiothérapie chez les patients de catégorie III semble prévisible en fonction de la présence de fragments génomiques bactériens mis en évidence par PCR recombinante 16 S en temps réel (RTPCR) (Shoskes et Shahed 2000). En d’autres termes, en cas de cultures et de PCR négatives l’antibiothérapie prolongée pourrait être évitée ainsi que ses coûts et risques d’effets secondaires. De nombreux médecins, ne sachant que faire, prescrivent systématiquement des antibiotiques en cas de SDPC. Il est possible à l’avenir que cette décision soit affinée par l’utilisation de ces techniques moléculaires. De manière générale, il n’existe pas de données montrant une différence de réponse aux antibiotiques avec ou sans ajout d’agents anti-inflammatoires entre les catégories IIIA et IIIB. Il a été clairement établi que tout bénéfice pouvait provenir d’un effet placebo, en particulier si celui-ci est de courte durée (Weidner et al. 1999). Massage prostatique

Le massage prostatique peut être efficace, en particulier s’il est entrepris sous anesthésie régionale ou générale (Nickel et al. 1999). La logique consiste à déboucher les canaux obstrués et à disperser les bactéries séquestrées, permettant ainsi une meilleure pénétration des antibiotiques. Les calculs prostatiques peuvent également inhiber la pénétration tissulaire et la clairance bactérienne, mais ici encore il n’existe pas de certi-

Emploi d’alpha-bloquants/finastéride

L’utilisation d’agents alpha-bloquants est également controversée. Les enthousiastes considèrent qu’il existe des preuves de suractivité du sphincter urétral externe chez les patients présentant une prostatite chronique/SDPC (Barbalias 2003). Cependant, il n’existe pas de corrélation entre la réponse au traitement et la présence ou l’étendue de l’obstruction urodynamiquement prouvée. Il a même été suggéré que celle-ci pouvait être responsable de l’inflammation prostatique, c’est pourquoi le terme « syndrome urétral masculin douloureux » peut être approprié. Les preuves étant de mauvaise qualité, on effectue, comme lors de l’utilisation de tout autre agent ou combinaison, un essai empirique. Les preuves de l’efficacité du finastéride sont plus convaincantes et probablement sous évaluées (Leskinen et al. 1999).

I.9.2.4.2 Autres traitements possibles

Il a été montré que la bioflavonoïde quercétine améliorait les symptômes du SDPC de catégorie IIIA et B dans une étude contrôlée contre placebo (Shoskes et al. 1999). Cette substance d’origine naturelle a un panel d’actions varié, dont l’inhibition du monoxyde d’azote, de la tyrosine kinase et l’inhibition de plusieurs cytokines inflammatoires. Plusieurs études ont montré que les taux d’IL1 et de TNF-α dans les sécrétions prostatiques exprimées et le sperme étaient plus élevés dans la catégorie IIIA que dans la catégorie IIIB. Il est intéressant de relever que la quercétine semble provoquer une réduction des taux d’isoprostane, un marqueur de stress oxydatif du liquide prostatique. De nombreuse incohérences sont constatées lorsque l’on associe les symptômes à la présence de leucocytes et de marqueurs inflammatoires dans les sécrétions prostatiques exprimées, à l’histopathologie prostatique et aux nouvelles preuves moléculaires de la présence de fragments bactériens. Ce qui paraît le plus dérangeant est le nombre très élevé de patients pouvant être considerés comme atteints d’une prostatite chronique de type IV. Un sous-groupe comprenait les patients asymptomatiques s’étant présentés à une clinique urologique à cause d’une élévation du PSA. On a constaté une augmentation des leucocytes dans les sécrétions prostatiques exprimées dans 42 % des cas (Potts 2000). Il est clair que ceci pourrait représenter un très grand nombre de patients dans une population d’hommes d’âge mûr et pourrait être considéré comme un groupe témoin dans l’étude des marqueurs inflammatoires localisés dans la prostate en relation avec une douleur chronique et d’autres symptômes qui constituent le diagnostic clinique de SDPC. Un thème fréquemment traité

I.9.2 Prostatite

dans ce chapitre est le manque de preuve établissant que le SDPC représente une entité distincte. Il a été clairement établi que tout bénéfice faisant suite à l’un de ces traitements conventionnels pourrait être dû à un effet placebo, tout particulièrement s’il est de courte durée.

223

antidépresseurs tricycliques, la prise en charge du stress et les techniques de biofeedback, peut être efficace à condition qu’il fasse partie d’un programme planifié par une unité spécialisée et administrée de préférence par un seul médecin compétent en matière de conseil.

I.9.2.4.3 Aspects psychosomatiques

Il est important que le médecin ne limite pas sa réflexion à la prostate comme source des symptômes. Presque toutes les spécialités médicales ont des affections douloureuses pour lesquelles aucune étiologie ne peut être retrouvée. Une composante psychologique rentre sans nul doute en jeu chez tous les patients dont les tests conventionnels révèlent des résultats négatifs et chez lesquels une grande variété de traitements se révèlent inefficaces au final. Cette réaction peut être amplifiée lorsque le médecin est impatient et non compatissant et qu’il fait entendre à son patient que ses symptômes sont le reflet d’une personnalité faible ou pire encore d’une simulation (Wessely et al. 1999). Dans d’autres spécialités proches, la gynécologie et la coloproctologie, des symptômes très semblables reflétant un spasme musculaire dans le plancher pelvien sont observés. Il peut être utile de considérer tous ces syndromes comme faisant partie d’une famille de maladies survenant dans les deux sexes. En principe, il n’existe que peu de différences entre les syndromes de douleurs épididymaires chroniques ou péniennes et une vulvodynie (Fall et al. 2004). Il peut y avoir des maladies plus spécifiques : le blocage du nerf honteux peut après tout être considéré comme une véritable maladie mais seulement si les symptômes sont limités à une sensation de brûlure unilatérale et une sensibilité latérale lors du toucher rectal. La latence du nerf honteux peut être retardée du côté approprié et un anesthésique local peut s’avérer temporairement efficace. L’IRM peut montrer l’aspect du nerf honteux et d’autres nerfs pelviens ainsi que les racines spinales atteints par une variété de maladies. Une forte proportion des patients répondent, du moins à court terme, à la kinésithérapie et au massage interne destinés à provoquer un relâchement musculaire des points gâchettes des muscles du plancher pelvien. Cette technique physiothérapique a été reconnue comme efficace chez les patients de catégorie NIH III (Potts 2003). Une variété de maladies proches peuvent coexister, dont le syndrome de l’intestin irritable, le syndrome de fatigue chronique, les douleurs prémenstruelles et la dyspepsie non ulcéreuse. Les altérations des voies sérotoninergiques ont été impliquées. Une entité appelée syndrome des douleurs augmentées d’origine limbique implique une association entre le traitement des douleurs réfractaires et les fonctions cérébrales qui peuvent être localisées dans le système limbique à l’extrémité rostrale du tronc cérébral, qui relie l’hypothalamus, le corps pinéal, l’hippocampe et le cortex temporal. Ces zones contrôlent le sommeil et l’excitation, la libido, certains aspects de la mémoire et la tolérance au stress. Le corollaire est que tous ces patients atteints de syndromes somatiques fonctionnels doivent être étudiés ensemble. Un traitement approprié, en particulier des

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I.9

224

I.9 Problème : maladies de la prostate (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer) Potts JM (2000) Prospective identification of national institutes of health Category IV prostatitis in men with elevated prostate specific antigen. J Urol 164:1550 – 1553 Potts JM (2003) Alternative approaches to the management of prostatitis: biofeedback, progressive relaxation, the concept of somatic syndromes. Eur Urol Suppl 2:34 – 37 Schaeffer AJ (2003) Epidemiology and demographics of prostatitis. Eur Urol Suppl 2:5 – 10 Shahed A, Shoskes DA (2000) Oxidative stress in prostatic fluid of men with chronic pelvic pain syndrome: correlation with bacterial growth and treatment response. J Urol 163 Suppl:24 Shoskes DA, Shahed A (2000) Presence of bacterial signal in expressed prostatic secretions predicts response to antibiotic therapy in men with chronic pelvic pain syndrome. J Urol 163 Suppl:23 Shoskes DA, Zeitlin SI, Shahed A, Rajfer J (1999) Quercetin in men with Category III chronic prostatitis: a preliminary prospective, double blind, placebo controlled trial. Urology 54:960 – 963 Shoskes DA, Mazurick C, Landis R et al (2000) Bacterial cultures of urine, prostatic fluid and semen of men with chronic pelvic pain syndrome: role of culture for two vs five days. J Urol 163 (Suppl):24 Tchetgen MB, Oesterling JE (1997) The effect of prostatitis, urinary

I.9

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Chapitre I.10

Problème : pathologie du sein chez l’homme

I.10

I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes W. Krause

Messages clés Définir la gynécomastie en mesurant la taille de la tuméfaction. Rechercher la prise de médicaments, d’hormones et les pathologies testiculaires. Envisager un carcinome du sein chez l’homme et l’éliminer par la mammographie, en particulier chez les hommes issus de familles à risque. Conseiller l’exérèse chirurgicale des tissus hypertrophiés ; le traitement médicamenteux n’est pas efficace.

I.10.1.1 Définition, épidémiologie La gynécomastie est une augmentation de volume du sein de l'homme.Le terme est dérivé du mot grec « γψνε » (femmes) et « μαστοσ » (sein). Littéralement, il désigne à l’origine le sein de la femme et le terme « andromastie » serait plus correct (Leiber 1995). Il n'existe aucun seuil clinique de la gynécomastie qui ait reçu une acceptation générale. Elle ne peut être définie ni par l’imagerie ni par des examens de laboratoire, et les signes histologiques en sont inconnus. Niewöhner et Nuttall (1984) ont utilisé un pli cutané horizontal comme mesure, et ont proposé qu’une gynécomastie existait quand la tuméfaction dépassait 2 cm (Fig. I.10.1). Dans notre département, nous avons suivi cette suggestion avec deux modifications (Krause et Splieth 1996) : quand l'indice de masse corporelle dépassait 25 kg/m2 chez les hommes examinés, la limite du pli cutané était de 3 cm. Indépendamment du pli cutané, une gynécomastie était suspectée si le diamètre de l'aréole mammaire était supérieur à 3 cm. Le substrat pathologique de la gynécomastie ne consiste pas toujours en une augmentation du tissu glandulaire, car une augmentation des dépôts graisseux dans cette région induit aussi un aspect clinique identique. Cette dernière est parfois appel pseudo-gynécomastie ou lipomastie. Bien que la position relative des tissus graisseux et glandulaire puisse être différente, il n'existe aucune méthode fiable de discrimination clinique, radiologique ou histologique (Labhardt et al. 1978). Das et al.

Fig. I.10.1. Mesure du pli cutané horizontal dans la gynécomastie

(1995) ont étudié, par aspiration à l'aiguille fine, 188 hommes présentant une gynécomastie et n'ont décrit un aspect de « pseudo-gynécomastie » histologique chez aucun d’entre eux. Une gynécomastie physiologique est retrouvée à trois périodes de la vie : chez le nouveau-né, où elle dépend des estrogènes maternels, à la puberté chez les garçons où elle guérit spontanément, et chez l'homme vieillissant. La fréquence dans la population générale est élevée. Niewöhner et Nutall (1984)

226

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

ont étudié 214 hommes âgés de 27 à 92 ans, en utilisant un pli cutané horizontal comme mesure. Ils ont trouvé une gynécomastie chez 65 % de ces hommes ; le pourcentage était plus élevé au-delà de 50 ans. Ils ont aussi observé une corrélation avec la masse corporelle : les hommes qui présentaient un indice de masse corporelle (IMC) élevé avaient une incidence de gynécomastie plus élevée que les hommes minces. Lors d’une étude chez 115 patients d'un département de dermatologie, une gynécomastie a été observée chez 32 patients (27,8 %).

I.10.1.2 Étiologie et pathogenèse Le tissu glandulaire du sein masculin est sensible aux estrogènes. La gynécomastie peut survenir en raison d'une augmentation des concentrations d'estrogènes au niveau cellulaire par : Augmentation du taux sérique des estrogènes Augmentation locale du métabolisme des estrogènes Augmentation de la sensibilité des cellules cibles La plupart des auteurs mettent en cause un déséquilibre de l’action des androgènes et des estrogènes comme facteur pathogène. Bien que la présence de récepteurs des androgènes dans le tissu du sein masculin normal et pathologique soit bien établie, le mécanisme d’une inhibition de l’action des androgènes n’a pas été bien étudié à ce jour (Calzada et al. 2001). L’augmentation des estrogènes sériques peut être due à différents mécanismes :

I.10

Tumeurs sécrétant des estrogènes (en général tumeurs testiculaires) Maladies avec altération du métabolisme des estrogènes (p. ex. maladies hépatiques) Médicaments ayant des effets secondaires estrogéniques (p. ex. traitement estrogénique du cancer de la prostate) Résorption accidentelle transcutanée d'estrogènes (p. ex. transmission au partenaire de crème vaginale estrogénique) L’augmentation de la production locale d’estrogènes, du fait d'une activité augmentée de l'aromatase (conversion de l’androstènedione et de la testostérone en estrone et estradiol) et de la sulfatase stéroïdienne (conversion de l’estriol sulphate en estradiol), peut être à l’origine de la plupart des gynécomasties provoquées par des médicaments. Satoh et al. (2002) ont étudié in vitro, par incubation de microsomes placentaires comme source des enzymes, les effets de 29 médicaments rapportés comme étant cause de gynécomastie. Le Tableau I.10.1 rapporte des résultats sélectionnés de leur étude. L'augmentation de l'aromatisation de la testostérone en estrogènes peut également être une conséquence de mutations du gène de l'aromatase. Des mutations isolées ont été décrites par Shozu et al. (2003). Une activation de l'aromatase peut aussi être une cause de la gynécomastie du diabète (Seibel et al. 1998). Une inhibition compétitive du cytochrome P450 CYP3A par les inhibiteurs calciques peut amener une augmentation des taux d’estradiol (Ioulios et al. 2003). On comprend mal le mécanisme amenant à une gynécomastie dans les traitements anti-rétroviraux très actifs (highly active antiretroviral therapy, HAART) contre l'infection par le VIH (Jover et al. 2004).

Tableau I.10.1. Médicaments suspectés dans la littérature de provoquer une gynécomastie (Satoh et al. 2002) Médicament

Indication

Inhibition expérimentale de l’aromatase

Allylestrénol

Nausée

Acétate de chlormadinone

Anti-androgène

Cimétidine

Ulcère gastrique

13 %

Cyclosporine A

Immunomodulateur

5%

Famotidine

Ulcère gastrique

Flutamide

Anti-androgène

Griséofulvine

Teigne

Halopéridol

Schizophrénie

Ipriflavone

Phyto-estrogène

Isoniazide

Tuberculose

Kétoconazole

Teigne

Lansoprazole

Ulcère gastrique

Manidipine

Hypertension

Métoclopramide

Nausée

Nicardipine

Hypertension

Nifédipine

Hypertension

Nisordipine

Hypertension

Nitrendipine

Hypertension

12 %

15 % 0

52 %

18 % 19 %

Oméprazole

Ulcère gastrique

Pilsicainide

Hypertension

19 %

Ranitidine

Ulcère gastrique

Spironolactone

Hyperaldostéronisme 23 %

Sulpiride

Antagoniste de la dopamine

Tacrolimus

Modulateur immunitaire

0

Vérapamil

Hypertension

13 %

Les anti-androgènes induisent un déséquilibre de l’action des androgènes et des estrogènes en bloquant l'action des androgènes. Ces produits sont utilisés dans le cancer de la prostate, et l'incidence de la gynécomastie observée pendant ces traitements varie entre 6 et 79 % (McLeod et Iversen 2000). Au cours d’un traitement par bicalutamide (Casodex) chez 8113 patients, une gynécomastie est survenue dans 47 % des cas (McLeod 2002). Une sensibilité augmentée aux estrogènes peut aussi être la cause de la gynécomastie inexpliquée de l’homme vieillissant. Une autre cause rare de gynécomastie est l'hyperprolactinémie. On ne connaît pas les seuils des taux de prolactine au-dessus desquels une gynécomastie se produit. Le développement d’une gynécomastie semble dépendre de la sensibilité individuelle. Il est indépendant de la cause de l'hyperprolactinémie qui peut être déclenchée par un adénome hypophysaire ou par des médicaments (Coppola et Cuomo 1998). En particulier, les médicaments dopamine-like, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, en sont responsables (Damsa et al. 2004).

I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes

I.10.1.3 Caractéristiques cliniques Le terme « gynécomastie » est utilisé dans tous les types d'augmentation de volume du sein et d'augmentation de volume de la région du sein chez l'homme, indépendamment de la consistance et du degré de tuméfaction (Fig. I.10.2). Khan et Blamey (2003) ont distingué deux formes de gynécomastie : l'une de type nodulaire et l'autre de type graisseux. La première correspond à une tuméfaction nodulaire unique ferme, souvent rétro-aréolaire, la seconde est une lésion graisseuse diffuse de toute la région du sein. Le premier type est plus fréquent chez les adolescents, le second chez les hommes âgés. L’aréole peut être hypertrophiée et plus fortement pigmentée (Fig. I.10.3). Ni l’étiologie ni le substrat pathologique ne peuvent être suspectés sur l'aspect clinique, bien que certains auteurs prétendent pouvoir différencier une « gynécomastie véritable » d’une « pseudo-gynécomastie ». Une augmentation du tissu glandulaire mais aussi une augmentation des dépôts graisseux dans cette région induisent des aspects identiques. Il n’existe pas non plus de méthode histologique fiable de discrimination. Das et al. (1995) ont étudié, par aspiration à l'aiguille fine, 188 hommes qui présentaient une gynécomastie ; chez aucun

Fig. I.10.2. Gynécomastie de l'adolescent : tuméfaction uniforme autour du sein et élévation du mamelon

Fig. I.10.3. Augmentation de volume et de la pigmentation de l'aréole dans la gynécomastie

227

d'entre eux ils n'ont décrit histologiquement de pseudo-gynécomastie. La gynécomastie peut être unilatérale ou bilatérale. La présence de masses dans les deux seins est évocatrice d’une faible probabilité de cancer (Volpe et al. 1999). La douleur est plus fréquente lors de gynécomastie bénigne, mais l'absence de symptômes n'est d’aucune aide au diagnostic différentiel (Giordano et al. 2002). L’hyperprolactinémie est habituellement associée à une tuméfaction bilatérale. Dans la plupart des cas, le côté gauche est plus développé.

I.10.1.4 Histopathologie Un diagnostic correct est impossible sans examen histologique d'un tissu excisé. Le diagnostic différentiel le plus fréquent est le fibromyoblastome (Magro et al. 2002). Le diagnostic le plus grave est celui de cancer du sein de l'homme à l’origine d’une augmentation de volume du sein. Williams (1963) a décrit deux types de gynécomasties. Le type I, la gynécomastie floride, est caractérisé par une augmentation du nombre des canaux à lumière irrégulière, avec dans certains cas la formation de pseudolobule. L’épithélium peut avoir plus de trois couches, parfois avec de petites papilles. Les canaux peuvent être entourés de coiffes de tissu conjonctif qui reste bien séparé du tissu conjonctif interlobulaire normal (Fig. I.10.4). Le type II, la gynécomastie quiescente, présente des canaux avec un épithélium normal fait d’une seule couche, mais à lumière irrégulière et avec une discrète ectasie. Aucune coiffe de tissu conjonctif n'est observée. Le stroma présente souvent une hyalinisation et une prolifération non fibroblastique (Fig. I.10.5). Par immunohistologie, une réactivité immunitaire au PSA est retrouvée dans l'épithélium normal et hyperplasique des canaux en cas de gynécomastie, mais pas en cas de cancer du sein de l'homme (CSH). Cela peut être important pour le diagnostic différentiel (Gatalica et al. 2000 ; Kidwai et al. 2004). Chez les patients diabétiques, une mastopathie peut être retrouvée. On observe une réaction inflammatoire avec des infiltrats péricanalaires et périvasculaires chroniques ainsi que des fibroblastes dits épithélioïdes du stroma dans la matrice fibrosée (Hunfeld et al. 1997).

Fig. I.10.4. Tableau histologique d'une gynécomastie floride. L’épithélium peut avoir plus de trois couches, parfois avec de petites papilles

I.10

228

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme Tableau I.10.2. Médicaments indiqués par les patients qui ont (GM) ou non (C) une gynécomastie (Seibel et al. 1998)

Fig. I.10.5. Aspect histologique d'une gynécomastie quiescente. Canaux avec épithélium normal, d’une seule couche. Aucune coiffe de tissu conjonctif n’est visible.

GM

C

Odds ratio

Valeur de p

Diazépam

0

2

0

1,0

Broncholytiques

0

2

0

1,0

Urologiques

0

2

0

1,0

Sulfonylurée

1

1

2,7

0,3

Insuline

2

0

0

0,07

Agents antihypertenseurs

0

3

0

0,57

Dermatologiques

1

2

1,30

1,0

Inhibiteurs de l’ECA

2

2

2,70

0,30

Agents antiarythmiques

0

4

0

0,55

AINS

1

3

0,86

1,0

Allopurinol

3

2

4,19

0,13

I.10.1.5 Facteurs de risques génétiques

Thyréostatiques

1

4

0,63

1,0

Agents bêta-bloquants

2

3

1,77

0,61

Les causes ou facteurs de risque génétiques de gynécomastie sont inconnus. Cependant, il existe un caractère familial. Des formes génétiques d'hypogonadisme augmentent également le risque de gynécomastie. En particulier, il est important de prendre en compte les gènes de susceptibilité au cancer du sein chez les hommes qui présentent une gynécomastie. Le plus important de ces gènes est le gène BRCA1, et l’association de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 est responsable d'environ 80 % du risque de cancer du sein héréditaire (de Jong et al. 2002). Les protéines associées à BRCA1 et BRCA2 sont produites par l'épithélium mammaire normal chez l’homme et chez la femme (Bernhard-Gallon et al. 2003).

Analgésiques

2

4

1,31

0,67

I.10.1.6 Démarches diagnostiques

I.10

Médicaments

I.10.1.6.1 Diagnostic clinique

Dans les antécédents, les médicaments et les maladies qui induisent une gynécomastie doivent être éliminés par un interrogatoire standardisé. Les estrogènes, anti-androgènes et progestatifs sont des causes rares, mais certaines. De nombreux médicaments sont également suspectés d’induire des gynécomasties (Tableau I.10.1). Cette suspicion repose principalement sur des cas cliniques. Les auteurs qui ont publié ce tableau ont tenté de trouver une preuve de la mise en cause de ces médicaments sur la base d’une stimulation de l'aromatase (Satoh et al. 2002). Le Tableau I.10.2 rapporte les résultats, en terme de fréquence des médicaments, d’une étude limitée à 115 patients souffrant de gynécomastie. Dix-huit médicaments différents ont été cités, mais le nombre de patients qui les prenaient était faible. Aucun patient ne prenait plus de deux médicaments (allopurinol, dilatateurs coronariens). Aucun de ces médicaments n'a été associé à une augmentation ou diminution significative du risque de gynécomastie. La probabilité la plus élevée a été observée pour l'insuline (p = 0,07). Ceci peut être expliqué par la stimulation

Diurétiques

1

5

0,50

1,0

Glycosides digitaliques

1

5

0,50

1,0

Dilatateurs coronariens

3

4

2,64

0,39

Anticalciques

2

6

0.85

1,0

Cimétidine

2

2

2.70

0,30

Les intervalles de confiance ne sont pas indiqués, du fait de la faible fréquence des médicaments indiqués

de l'aromatase par l'insuline dans la glande mammaire, aboutissant ainsi à des niveaux plus élevés d'estradiol dans les tissus (Milazzo et al. 1992). De plus, de nombreuses maladies sous-jacentes peuvent provoquer un déséquilibre des estrogènes et des androgènes (Fig. I.10.6) ; celles-ci doivent être éliminées par des procédures diagnostiques spécifiques (Tableau I.10.3). Le Tableau I.10.4 énumère les maladies dermatologiques et autres chez les patients de notre étude. Là encore, aucune de ces maladies n'a été associée à une augmentation ou à diminution significative du risque de gynécomastie, bien qu'une tendance puisse être observée pour le diabète (OR 8,48) et l’érysipèle (8,48).

Fig. I.10.6. Gynécomastie chez un patient qui présente un syndrome de Klinefelter

I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes Tableau I.10.3. Causes de gynécomastie liée à un déséquilibre estrogènes-androgènes Hypogonadisme

Cirrhose hépatique

Tumeurs testiculaires

Infection par le VIH

Tumeurs surrénaliennes

Malnutrition

Autres tumeurs

Alcoolisme

Insuffisance rénale Tableau I.10.4. Maladies chez les patients qui ont (GM) ou non (C) une gynécomastie (d’après Seibel et al. 1998) Maladie

GM

C

Odds ratio

Intervalle de confiance

P

Diabète sucré

3

1

8,48

[0,84 ; 84,81]

0,065

Hyperthyréose

1

4

0,63

[0,068 ; 5,92]

1,0

Hépatopathies

1

6

0,35

[0,041 ; 2,96]

0,44

Néphropathies

4

10

1,55

[0,42 ; 5,70]

0,49

Lésions cérébrales

1

3

2,75

[0,52 ; 14,44]

0,34

Cancer basocellulaire

4

18

0,48

[0,16 ; 1,66]

0,75

Psoriasis

5

11

1,09

[0,38 ; 3,81]

0,76

Allergies

5

10

1,35

[0,42 ; 4,31]

0,75

Varicosité

2

9

0,54

[0,11 ; 2,68]

0,54

Dermatite

2

7

0,72

[0,14 ; 3,68]

1,0

Urticaire

6

10

1,68

[0,55 ; 5,09]

0,26

Mélanome

1

4

0,63

[0,06 ; 5,92]

1,0

Érysipèle

3

1

8,48

[0,848 ; 84,81]

0,065

Maladie de Darier

1

0

0

0,278

Phimosis

2

1

2,64

[0,16 ; 43,60]

0,48

Gêne psychique

1

2

1,30

[0,11 ; 14,92]

1,0

Aucun patient porteur du VIH n’a été inclus dans notre étude.

229

I.10.1.6.2 Échographie

L’échographie en mode B donne des résultats non spécifiques (Fig. I.10.7). L’apparition d'une masse kystique complexe dans le sein de l'homme à l’échographie doit suggérer la possibilité d'une maladie maligne et par conséquent justifie la biopsie (Yang et al. 2001). Schinina et al. (2002) ont étudié des patients qui présentaient une gynécomastie due aux traitements anti-viraux chez des patients infectés par le VIH. Ils n’ont pas pu faire de différence entre tissu glandulaire et accumulation de graisse. Ils recommandent de faire une imagerie par résonance magnétique, qui a permis cette différenciation. Cependant, ils n'ont pu indiquer les conséquences cliniques de leurs résultats. I.10.1.6.3 Mammographie

En se basant sur 104 mammographies chez 89 hommes, Merkle et al. (1996) ont conclu que la mammographie n'est nécessaire que dans de rares cas, en l’absence de signes cliniques évocateurs de tumeur maligne. Néanmoins, l’exploration d'une augmentation de volume du sein chez l’homme par des examens radiologiques semble être une méthode utile et fiable. Appelbaum et al. (1999) ont décrit que le cancer du sein de l’homme apparaissait habituellement sous l’aréole et excentré par rapport au mamelon. Les bords des lésions étaient plus fréquemment bien définis, et les calcifications moins fréquentes et plus grossières que celles observées dans le cancer du sein de la femme (CSF). En revanche, la gynécomastie bénigne apparaissait habituellement comme une « densité en éventail ayant comme point de départ le mamelon, se fondant graduellement dans les graisses environnantes. » Cependant, il existait une superposition importante de ces différentes caractéristiques, en particulier une inflammation chronique pourrait simuler une gynécomastie.

I.10

Fig. I.10.7. Échographie en mode B : région d’hypoéchogénicité avec processus « dendritique », absence de kyste ou de calcification, aucune formation de masse solide définie

230

I.10

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

I.10.1.6.4 Biopsie à l'aiguille fine

I.10.1.6.5 Différenciation gynécomastie, cancer du sein de l'homme

La cytologie des prélèvements aspirés à l'aiguille fine est une méthode très fiable de diagnostic des lésions mammaires. Vetto et al. (1998) ont comparé les résultats de celle-ci à l’évaluation histologique de la biopsie chez 51 hommes présentant une gynécomastie et six cas de néoplasie. La valeur prédictive négative et la spécificité pour les tumeurs malignes ont été de 100 %, la valeur prédictive positive et la sensibilité ont également été de 100 %. La mammographie n'a pas apporté d'information diagnostique supplémentaire dans leur série. Dans un cas de carcinome sécrétant, la cytologie s'est révélée être semblable aux modifications liées à la lactation ou à un adénome sécrétant (Vesoulis et Kashkari 1998). Joshi et al. (1999) ont décrit les résultats d'aspirations à l'aiguille fine chez 507 hommes d’une population globale de 13175 patients. Chez 393 des 507, les aspirations étaient satisfaisantes, 70 de celles-ci étaient positives pour les tumeurs malignes, 295 étaient négatives (58 %), et 29 non concluantes. Par rapport au résultat l'histologique obtenu après l’intervention chirurgicale, l’aspiration à l’aiguille fine, dans cette série de données, a eu une sensibilité, une spécificité et une précision diagnostique de 100 % pour les lésions du sein chez l'homme. Siddiqui et al. (2002), ont rapporté des chiffres similaires chez 614 patients de sexe masculin sur un total de 14026 aspirations du sein à l'aiguille fine. Le prélèvement obtenu par aspiration était non satisfaisant chez 94 patients, dont 21 ont été opérés. Sur ces 21 patients, 19 avaient une gynécomastie et deux un cancer. Ils ont estimé que 427 cas étaient bénins. Trente deux étaient diagnostiqués comme malins, dont 15 étaient des cancers primaires et 17 correspondaient à des tumeurs métastatiques. Globalement, la sensibilité pour les tumeurs malignes était de 95,3 %, la spécificité de 100 % et la précision diagnostique de 98 %. Des chiffres un peu plus faibles ont été rapportés par Westenend et Jobse (2002) : la sensibilité était de 100 % et la spécificité de 89 %. Cependant, la valeur prédictive positive d'un diagnostic de malignité était également de 100 %. Les pièges du diagnostic sur la cytologie d'une aspiration à l'aiguille fine doivent être pris en compte, en particulier après traitement au finastéride. Des atypies nucléaires en particulier, et une vacuolisation cytoplasmique étaient présentes. Lors de la biopsie-exérèse ultérieure, aucun signe de malignité ne fut retrouvé. En général, en cas de gynécomastie, une extrême prudence doit être appliquée avant d’affirmer le diagnostic histologique de malignité (Zimmerman et al. 2000). Quand la gynécomastie apparaît au cours d'un traitement cytotoxique systémique, il ne faut pas oublier que de sévères atypies cellulaires à l’histologie peuvent être observées dans le tissu bénin (Jun Yang 2002). En outre, les examens histologiques ont révélé un grand nombre d'entités dans le cadre de la gynécomastie. Les métaplasies apocrines et les atypies épithéliales sont fréquentes (Amrikachi et al. 2001).

En général, la probabilité qu'un nodule du sein soit un cancer est faible. La gynécomastie n'est pas un facteur de risque de cancer. Olsson et al. (2002), qui ont suivi pendant 20 ans une cohorte de 446 patients avec gynécomastie et ont rapporté les tumeurs malignes survenues chez ces patients, affirment qu'aucun nouveau cas de cancer du sein n'a été observé. Ambrogetti et al. (1996) ont décrit 748 patients masculins successifs, adressés pour dépistage du cancer du sein, à un âge moyen de 50,5 ans. Une lésion maligne a été détectée chez 20 patients (2,67 %). La sensibilité pour l’absence de malignité était de 85 % pour la palpation, de 88,8 % pour la mammographie, de 93,7 % pour la cytologie et de 100 % pour l'échographie. La spécificité était respectivement de 95,3 %, 94 %, 95,6 % et 97,9 %. La palpation associée à la mammographie avait une sensibilité de 100 %. Des antécédents de prise de médicaments connus pour, ou suspectés de, provoquer une gynécomastie n'augmentent pas la probabilité de cancer (O’Hanlon et al. 1995). Dans la série de Daniels et Layer comportant 175 hommes présentant une gynécomastie (2003), de 44 ans d’âge médian, deux avaient un cancer du testicule, mais aucun cancer du sein ne fut observé. Un pourcentage remarquablement élevé est celui de Gill et al. (2000) qui ont décrit une série de 150 hommes, chez lesquels 58,66 % avaient un cancer du sein. Ce pourcentage élevé est dû au fait que leur institution est un centre de référence.

I.10.1.7 Prévention et traitement I.10.1.7.1 Pharmacologique

Le seul médicament apparaissant être efficace est le tamoxifène, composé anti-estrogénique. Il a principalement été utilisé pour les gynécomasties de l'adolescent. Le tamoxifène s'est avéré efficace chez 83 % des patients (essai non contrôlé ; Khan et Blamey 2003). Aucun résultat d'essai contrôlé n'est disponible. Bien que les effets indésirables soient rares et peu sévères, Doughty et Wilson (2003) rappellent que les preuves en faveur de ce traitement sont faibles. Les données sont insuffisantes pour montrer que le tamoxifène est sans danger dans ce groupe de patients. De nombreuses questions restent sans réponse : quel effet a-t-il sur la croissance osseuse ? La gynécomastie récidive-t-elle à l'arrêt du traitement ? Quelle est la durée optimale de traitement ? Du point de vue de la médecine basée sur les preuves (MBP) ce traitement ne peut être recommandé à ce jour.

I.10.1.7.2 Radiothérapie

En prévention dans le traitement hormonal du cancer de la prostate, la radiothérapie a des effets bien prouvés (McLeod et Iversen 2000). Tyrell et al. (2004) ont traité 106 hommes avant le traitement par bicalutamide soit par une séance unique de radiothérapie

I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes

Fig. I.10.8. Traitement chirurgical de la gynécomastie par incision semicirculaire, intra-aréolaire et résection de tissu

par faisceau d’électrons (10 Gy) soit par simulation de radiothérapie. L’incidence de la gynécomastie fut significativement moins élevée en cas de radiothérapie préalable (52 % vs 85 %). Cependant, un nombre semblable de patients dans les deux groupes a ressenti des douleurs au sein (83 % vs 91 %).

I.10.1.7.3 Chirurgie

Le traitement de choix est la chirurgie du tissu hypertrophié. Il existe une grande variété de procédures (Rohrich et al. 2003) : L’incision semi-circulaire, intra-aréolaire et la résection de tissu (Fig. I.10.8) La transposition du mamelon sur un seul lambeau dermique Un greffon du mamelon libre après excision de la peau et des tissus du sein redondants L’approche transaxillaire La liposuction La liposuction échoguidée

Cette dernière est le traitement le plus efficace d'un point de vue fonctionnel et esthétique.

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231

I.10

232

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I.10.2 Affections cutanées du mamelon chez l'homme W. Krause

I.10 Messages clés Les lésions cutanées du mamelon peuvent faire partie d’une maladie générale de la peau. Les tumeurs peuvent être bénignes ou malignes, et on doit envisager, en particulier, la maladie de Paget. La polythélie n’est pas associée à d’autres maladies générales.

I.10.2.1 Maladies cutanées générales Toutes les maladies cutanées disséminées peuvent toucher le mamelon et l'aréole mammaire. Une énumération de celles-ci peut être consultée dans tout manuel complet de dermatologie.

I.10.2.2 Maladies inflammatoires localisées I.10.2.2.1 Piercing du mamelon

Le piercing du mamelon peut provoquer une mastite. Les risques du piercing du mamelon semblent être sous-estimés : ils peuvent s'élever à 10–20 % dans les mois suivant l'intervention. I.10.2.2.2 Eczéma du mamelon

L'eczéma du mamelon, une lésion prurigineuse et souvent érosive, provoque une tuméfaction du mamelon et de l'aréole (Fig. I.10.9). Il se présente comme une dermatite allergique de contact après sensibilisation transdermique par des antigènes particuliers. Dans cette région, les cosmétiques, les vêtements et colorants, les détergents, et les parfums sont impliqués.

I.10.2 Affections cutanées du mamelon chez l’homme

Fig. I.10.9. Eczéma du mamelon chez un patient qui présente un eczéma atopique

Une autre forme fait partie de l’eczéma atopique, qui est une réaction anormale congénitale de la peau à différentes influences.

Fig. I.10.10. Hyperkératose naevoïde : les crêtes du rete sont remarquablement allongées et le derme de la papille montrent une acanthose filiforme et une hyperkératose avec des espaces largement dilatés remplis de kératine

I.10.2.3 Tumeurs

I.10.2.2.3 Lymphadénose cutanée bénigne

I.10.2.3.1 Hyperplasie sébacée aréolaire

La lymphadénose cutanée bénigne est un lymphome à cellules B de la peau associé à une infection par Borrelia burgdorferi. Les sites spécifiques de cette maladie sont le mamelon, le scrotum et le lobe de l'oreille (Gissler et Heininger 2002). Habituellement, on observe des cellules B polyclonales.

Dans l’aréole, l’hyperplasie aréolaire sébacée est appelée tubercules de Montgomery. Bien qu’anatomiquement identiques aux glandes sébacées, celles-ci en sont physiologiquement différentes. L’hyperplasie aréolaire sébacée est différente de l’hyperplasie de Montgomery. Elle est observée principalement chez les femmes, et il en existe de rares observations chez les hommes (Krisp et Krause 2003). Elle se manifeste par des plaques blanchâtres ou jaunâtres avec une surface papillomateuse (Fig. I.10.11). Histologiquement, on observe des glandes sébacées complètement différenciées. Le traitement n’est pas connu et n’est pas nécessaire.

I.10.2.2.4 Écoulement mamelonnaire

Un écoulement du mamelon peut indiquer une inflammation mais également une tumeur sous-jacente. L’écoulement mamelonnaire étant un événement rare, sa valeur diagnostique est limitée. I.10.2.2.5 Hyperkératose naevoïde

L'hyperkératose naevoïde (Fig. I.10.10) a été décrite pour la première fois par Tauber en 1923 (cité par Kubota et al. 2000). Plus tard, elle a été classée en trois types (Kubota et al. 2000). Le premier type fait partie des naevi épidermiques, le second type est associé à l'ichtyose, le troisième est la forme naevoïde des jeunes femmes. Les crêtes de la couche muqueuse de Malpighi sont nettement allongées, et le derme de la papille présente une acanthose filiforme et une hyperkératose avec des espaces largement dilatés remplis de kératine. L’aspect histologique ressemble à la « croûte de pommade » observée chez les nourrissons et qui provient de soins cutanés excessifs (Gartmann et Steigleder 1975).

233

I.10.2.3.2 Tumeurs cutanées bénignes

Presque tous les types de tumeurs cutanées bénignes ont déjà été décrits au niveau du mamelon, tels que les naevi mélanocytaires (Fig. I.10.12), la kératose séborrhéique (Fig. I.10.13), les tatouages cutanés (fibroma pendulans), et les lacs veineux (angiome sénile).

Fig. I.10.11. Hyperplasie sébacée aréolaire : plaques blanchâtres ou jaunâtres avec surface papillomateuse

I.10

234

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

Fig. I.10.12. Naevus mélanocytaire (mole) : tumeur brune, molle, existant depuis l'enfance

Fig. I.10.13. Kératose séborrhéique : tumeur plate avec surface rugueuse, verruqueuse

I.10.2.3.4 Mélanome malin

Il n'existe aucune entité clinique spécifique du mélanome malin mammaire, il apparaît par hasard au niveau du mamelon ou du sein. Le mélanome superficiel extensif (MSE) peut être pendant longtemps confondu avec un naevus bénin. Le mélanome nodulaire (MN) a une croissance rapide dans les trois dimensions et s'ulcère précocement. Les procédures diagnostiques et thérapeutiques ne sont pas différentes de celles du mélanome des autres régions de la peau. Fig. I.10.14. Un épithélioma basocellulaire peut aussi impliquer le mamelon. Il se présente comme une tumeur rougeâtre, plate avec une desquamation peu importante

I.10

Les caractéristiques cliniques et les procédures sont identiques à celles des autres régions cutanées. Le léïomyome est une tumeur bénigne, solitaire et rare de la peau, provenant des muscles lisses de trois types : les muscles pilo-moteurs, les muscles lisses vasculaires (angioléïomyome) et le dartos ou le mamelon. Les léïomyomes de la peau sont habituellement douloureux, mais ceci ne s'applique pas à ceux de la peau génitale ou aréolaire, bien que les fibres nerveuses y soient facilement observées tout comme dans les autres léïomyomes. I.10.2.3.3 Épithélioma basocellulaire

L’épithélioma basocellulaire (EBC) est le cancer le plus fréquent chez l'homme (Fig. I.10.14). Il se forme habituellement dans les régions cutanées exposées au soleil, principalement au niveau du visage. L’apparition sur le mamelon ou l'aréole mammaire est rare ; Betti et al. (2003) ont revu 20 cas de la littérature. L’aspect clinique est similaire à celui des EBC du visage. Un nodule asymptomatique de couleur chair grandit lentement pendant plusieurs mois ou années. À la biopsie, on observe un aspect histopathologique typique d'un EBC. La tumeur doit être enlevée chirurgicalement.

I.10.2.3.5 Maladie de Paget La maladie de Paget correspond à la diffusion intra-épidermique de cellules cancéreuses autour du mamelon à partir d'un carcinome canalaire. Les cellules de Paget sont de grandes cellules claires avec un immuno-marquage positif pour le récepteur des estrogènes, l'antigène carcino-embryonnaire (ACE), l'antigène de membrane épithéliale, la pan-cytokératine et la protéine lipidique du lait humain, mais négatif pour la S-100 ou l’HMB-45 (Nakamura et al. 2001). L'expression de la cytokératine-7 est caractéristique des cellules de Paget. La maladie de Paget est rarement observée chez les hommes. Elle doit être évoquée en particulier en association avec une excroissance mammaire. Il existe plusieurs observations de cette maladie dans la littérature (Desai et al. 1996 ; Holloway et al. 1996 ; Raton et al. 1998 ; Bodnar et al. 1999 ; Menet et al. 2001 ; Chao et al. 2003). Hayes et al. (2000) ont rapporté, à partir d'une recherche Medline, 43 cas publiés de maladie de Paget sur cancer du sein chez l’homme. Dans leur propre observation, ils ont observé l’infiltration spécifique des annexes de la peau par les cellules malignes. Ottuso (2002) a décrit le premier cas, de la littérature dermatologique, de cancer infiltrant diagnostiqué à partir d’une maladie de Paget. En tant que variante rare de la maladie de Paget, des lésions pigmentées ont également été décrites. La pigmentation résulte de la présence de nombreux mélanocytes avec une mélanine abondante au contact étroit des cellules de Paget, résultant probablement d’un facteur similaire au peptide de la pro-opiomélanocortine (POMC).

I.10.2 Affections cutanées du mamelon chez l'homme

Fig. I.10.15. Carcinome érysipéloïde : diffusion lymphatique d’un cancer du sein avec atteinte du mamelon

Fig. I.10.16. Polythélie : multiples complexes aréole-mamelon chez l’homme adulte normal, aréole hirsute

On a remarqué qu'elles étaient plus fréquentes que chez les femmes (Menet et al. 2001). O’Sullivan et al. (1995) ainsi que Takeuchi et al. (1999) ont décrit des maladies de Paget en l'absence de cancer sous-jacent.

servé qu’à l’âge adulte (Fig. I.10.16). L’examen dermatologique approfondi (microscopie d’épiluminescence), qui est largement utilisé dans le diagnostic des affections cutanées, en particulier en cas de tumeurs pigmentées, est également utile en cas de mamelon accessoire. L’examen dermatologique approfondi révèle une plaque blanche centrale cicatricielle avec un délicat réseau pigmenté en périphérie, qui peut être expliqué par la présence d'une hyperplasie épidermique, également présente dans l'aréole du mamelon original. Cet aspect est presque semblable à celui du dermatofibrome (Blum et Roehm 2003). Il existe aussi le phénomène de polythélie intra-aréolaire, appelé mamelons doubles ou mamelons divisés dysplasiques (Urbani et Betti, 1996b). De nombreuses publications décrivent les relations entre tissu mammaire aberrant (TMA) et malformations de l’appareil néphro–urinaire. Camacho et al. (1998) ont observé 72 cas en 3 ans, dont 30 étaient des hommes. Aucune anomalie néphro-urinaire congénitale/héréditaire, ni aucun trouble des organes des sens n'ont été retrouvés. Dans la littérature, l'association entre tissu mammaire aberrant et malformations de l’appareil urinaire reste controversée. Dans certaines populations (Juifs et Hongrois), jusqu'à 40 % des enfants nés avec des mamelons surnuméraires ont des malformations de l’appareil urinaire. Cependant, il n'existe à ce jour aucune explication à cette association. Urbani et Betti (1996a) ont étudié 146 patients qui présentaient du tissu mammaire aberrant. Des malformations du rein et de l’appareil urinaire étaient présentes chez 11 patients avec mamelon surnuméraire (9 hommes, 2 femmes) et chez un témoin. Ces auteurs sont convaincus que le tissu mammaire accessoire offre une clef importante aux anomalies congénitales et héréditaires des reins et des systèmes collecteurs urinaires. Une polythélie a également été observée dans le syndrome de Char (OMIM 169100), qui se manifeste par un faciès typique, un strabisme, et des malformations des pieds (Zanolli et al. 2000). Il existe des preuves selon lesquelles le syndrome de Char est provoqué par des anomalies faux-sens de TFAP2B (601601) agissant de manière dominante négative.

I.10.2.3.6 Cancer du sein

Inoue et al. (2003) ont présenté le cas d'un homme de 72 ans avec hypertrophie du mamelon accompagné d'un écoulement. L’examen histopathologique de la résection du mamelon a révélé un carcinome papillaire intra-canalaire non invasif du mamelon. Le diagnostic différentiel était celui d’adénome bénin du mamelon (gynécomastie du mamelon ; Liebau et al. 1998). Dans notre département, nous avons observé une atteinte du mamelon dans un carcinome érysipéloïde (Fig. I.10.15). Comme chez la femme, le cancer du sein chez l'homme a une base génétique dans environ 10 % des cas. Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont responsables de la majorité des cas d'origine génétique. La maladie de Paget semble plus fréquente en cas de mutations du gène BRCA2 (Neuhausen et al. 1998 ; Ottini et al. 2003).

I.10.2.4 Malformations I.10.2.4.1 Tissu mammaire aberrant

Il existe une grande variété clinique de tissu mammaire aberrant. Il se manifeste sous la forme (de fréquence décroissante) d’un mamelon isolé (polythélie), d’un mamelon avec une aréole (polythélie aréolaire), d’un mamelon avec un tissu glandulaire adjacent, ou d’un sein complet. Une polythélie est observée chez près de 1 % des nouveaunés, habituellement le long des lignes embryonnaires des crêtes mammaires. Dans la plupart des cas, ce phénomène n'est ob-

235

I.10

236

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

I.10.2.4.2 Absence du mamelon

L'absence du mamelon est observée dans le syndrome de Finlay-Marks (OMIM 181270), décrit en 1978 dans une famille de 10 individus sur cinq générations qui présentaient une anomalie du cuir chevelu, des oreilles et des mamelons. Bien que l'anomalie du cuir chevelu ressemble à l'aplasie cutanée congénitale, ce syndrome semble différent. Les individus atteints ont des excroissances fermes, surélevées, de la face postérieure du cuir chevelu, non recouvertes de cheveux. Histologiquement, on observe un excès de tissu conjonctif collagène. Les mamelons sont rudimentaires ou absents. Les femmes ont une aplasie pratiquement complète des seins et une petite fossette cutanée sans pigmentation à la place du mamelon normal. Les anomalies dentaires comprennent des dents permanentes largement espacées ou manquantes. Les oreilles sont en coupole ou plissées, et écartées de la tête. La sécrétion apocrine axillaire et la croissance des poils axillaires sont réduites. Les ongles sont cassants. Des anomalies des reins et de l’appareil urinaire doivent être recherchées comme faisant partie du syndrome.

I.10.2.5 Interventions chirurgicales I.10.2.5.1 Excision

L'excision chirurgicale d'une hypertrophie du sein (gynécomastie) doit habituellement être réalisée par incision circumaréolaire avec surjet (voir Chap. I.10.1). Ceci donne les meilleurs résultats esthétiques, avec peu de complications et peu de risques de rechute (Persichetti et al. 2000). Une procédure chirurgicale alternative en cas de gynécomastie sévère est la mastectomie totale et la greffe d’un mamelon libre.

I.10 I.10.2.5.2 Reconstruction

Après perte totale bilatérale du mamelon, due au traitement de tumeurs bénignes et malignes ainsi qu'à des inflammations chroniques ou à un traumatisme, une reconstruction à but esthétique est utile. Afin de calculer les données de base d’une telle reconstruction, Beer et al. (2001) ont effectué une étude transversale sur la configuration et localisation du complexe mamelon-aréole chez 100 hommes sains âgés de 20–36 ans ; 91 avaient un complexe mamelon aréole ovale et sept rond. Une asymétrie entre les côtés droit et gauche était rare. Le centre du complexe mamelon-aréole se trouvait dans le quatrième espace intercostal chez 75 % des individus et dans le cinquième espace intercostal chez 23 %. Murphy et al. (1994) ont calculé la localisation appropriée du nouveau mamelon à partir de 20 hommes en bonne santé utilisés comme modèles. La distance moyenne de la fourchette sternale au mamelon était de 21 cm. Le plan du mamelon était localisé à 0,33 fois la

distance de la fourchette sternale au pubis, et la distance inter mamelonnaire était de 0,23 fois la circonférence thoracique. Spence (1992) a revu les détails techniques de la reconstruction. Il a conclu qu'une reconstruction satisfaisante est difficile.

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I.10.3 Cancer du sein de l'homme Lundquist K, Kohler S, Rouse RV (1999) Intraepidermal cytokeratin 7 expression is not restricted to Paget cells but is also seen in Toker cells and Merkel cells. Am J Surg Pathol 23: 212 – 219 Menet E, Vabres P, Brecheteau P, Bonneau-Herve F, Duport G, Levillain P, Larregue M, Babin P (2001) Pigmented Paget’s disease of the male nipple. Ann Dermatol Venereol 128: 649 – 652 Mitxelena J, Raton JA, Bilbao I, Diaz-Perez JL (1999) Nevoid hyperkeratosis of the areola in men: response to cryotherapy. Dermatology ;199:73 – 74 Murphy TP, Ehrlichman RJ, Seckel BR (1994) Nipple placement in simple mastectomy with free nipple grafting for severe gynecomastia. Plast Reconstr Surg 94:818 – 823 Nakamura S, Ishida-Yamamoto A, Takahashi H, Hashimoto Y, Yokoo H, Iizuka H (2001) Pigmented Paget’s disease of the male breast: report of a case. Dermatology 202:134 – 137 Neuhausen SL, Godwin AK, Gershoni-Baruch R, Schubert E, Garber J, Stoppa-Lyonnet D, Olah E, Csokay B, Serova O, Lalloo F, Osorio A, Stratton M, Offit K, Boyd J, Caligo MA, Scott RJ, Schofield A, Teugels E, Schwab M, Cannon-Albright L, Bishop T, Easton D, Benitez J, King MC, Goldgar D et al (1998) Haplotype and phenotype analysis of nine recurrent BRCA2 mutations in 111 families: results of an international study. Am J Hum Genet 62:1381 – 1388 O’Sullivan ST, McGreal GT, Lyons A, Burke L, Geoghegan JG, Brady MP (1994) Paget’s disease of the breast in aman without underlying breast carcinoma. J Clin Pathol 47:851 – 852 Ottini L, Masala G, D’Amico C, Mancini B, Saieva C, Aceto G, Gestri D, Vezzosi V, Falchetti M, De Marco M, Paglierani M, Cama A, Bianchi S, Mariani-Costantini R, Palli D (2003) BRCA1 and BRCA2 mutation status and tumor characteristics in male breast cancer: a population-based study in Italy. Cancer Res 63:342 – 347 Ottuso P (2002) The dermatologist’s role in diagnosing a rare disease – male breast cancer. Cutis 69:99–102

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I.10.3 Cancer du sein de l’homme P. S. H. Soon, J. M. Dixon

Messages clés Le cancer du sein chez l’homme est rare. Les patients se présentent le plus souvent avec une excroissance rétroaréolaire, indolore. Le diagnostic est établi sur un triple bilan – examen clinique, imagerie médicale et biopsie à l’aiguille. La prise en charge est similaire à celle du cancer du sein chez la femme.

I.10.3.1 Incidence Le cancer du sein chez l'homme est rare, représentant moins de 1 % de tous les cancers du sein et environ 1 % de tous les cancers chez l'homme. Il représente également 0,1 % de tous les décès par cancers chez l’homme (Memon et Donohue 1997). En Grande-Bretagne, moins de 0,5 % de tous les cancers du sein apparaissent chez l’homme et le cancer du sein représente 0,7 % de tous les cancers chez l’homme (Dixon et al. 2000).

I.10.3.2 Facteurs de risque Le syndrome de Klinefelter, une anomalie congénitale dans laquelle un homme hérite d'un chromosome X supplémentaire, aboutissant à un caryotype 47,XXY, est le facteur de risque masculin le plus important de cancer du sein. Le syndrome de Klinefelter multiplie le risque de cancer du sein par 20–50 (Johnson et al. 2002). Les antécédents familiaux constituent aussi un facteur de risque important de cancer du sein chez l'homme. Les patients dont un parent de premier degré, femme ou homme, a un cancer du sein, sont à risque accru. Les données du SSER (surveillance, epidemiology and end results [surveillance, épidémiologie et résultats finaux], un programme du National Cancer Institute aux États-Unis qui publie des données concernant l’incidence et la survie des cancers concernant 14 registres généraux du cancer et trois registres supplémentaires concernant environ 26 % de la population américaine) ont montré que les hommes qui ont des antécédents familiaux de cancer du sein ont un Odds Ratio de 3,98 de développer un cancer du sein, et le risque s’élève avec l’augmentation du nombre de

I.10

238

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

parents de premier degré atteints, en particulier chez ceux qui sont jeunes lors du diagnostic (Giordano et al. 2002). Le gène BRCA2, mais pas le BRCA1, a été associé au cancer du sein chez l'homme. Comme chez la femme, le cancer du sein chez l’homme est sous contrôle hormonal, avec des anomalies de l'équilibre estrogènes/androgènes sous-tendant les facteurs de risque. Des affections telles que la cirrhose où existe une élévation des taux sériques d’estrogènes du fait d'une diminution de la dégradation, sont associées à un risque accru de cancer du sein chez l'homme. L'obésité, qui induit une hyperestrogénie relative, est également associée à un risque augmenté de cancer du sein chez l'homme. La gynécomastie, qui résulte d'un excès relatif d’estrogènes, a été associée au cancer du sein chez l'homme, mais toute association peut être due au fait que les deux affections sont associées à un excès d'estrogènes. Les affections qui induisent une hypoandrogénie, dont les traumatismes testiculaires et l'infécondité, sont également associées à une faible augmentation du risque de cancer du sein (Levi et al. 2002). Comme chez la femme, des antécédents d'irradiation de la paroi thoracique augmentent aussi le risque de développer un cancer du sein (Memon et Donohue 1997). Les hommes de classes sociales plus élevées, les célibataires et les hommes d'origine juive sont également plus susceptibles de développer un cancer du sein (Levi et al. 2002).

I.10.3.3 Histopathologie

I.10

Le cancer du sein chez l'homme et la femme diffère par l’âge au diagnostic, la fréquence des types histologiques, et le pourcentage d'expression des récepteurs hormonaux. L'âge moyen des hommes qui présentent un cancer du sein est de 60 ans, 10 ans de plus que les femmes. Quatre-vingt dix pour cent des cancers du sein chez l'homme sont invasifs et les 10 % restants sont des carcinomes canalaires in situ. La plupart des cancers du sein invasifs chez l’homme sont des carcinomes canalaires ; ceux-ci constituent plus de 80 % des cancers du sein invasifs chez l'homme. On a pensé initialement qu'il n'y avait pas de carcinome lobulaire invasif chez l’homme du fait de l'absence de lobule du sein, mais une revue sur 40 ans de 229 cas de cancer du sein chez l'homme vus à l’hôpital Princess Margaret au Canada, a révélé une incidence du carcinome lobulaire invasif de 2,6 % (Goss et al. 1999). Comme chez la femme, il y a une prévalence élevée de positivité des récepteurs hormonaux dans les cancers du sein chez l'homme ; 80–90 % sont positifs pour les récepteurs des estrogènes, 70 % pour les récepteurs de la progestérone et 50 % pour les récepteurs des androgènes (Osborne 1998). Les facteurs pronostiques du cancer du sein chez l'homme sont semblables à ceux de la femme. Ils comprennent le statut des ganglions lymphatiques axillaires, la taille de la tumeur, le grade histologique, et le statut des récepteurs hormonaux. L’atteinte des ganglions lymphatiques axillaires est un facteur de mauvais pronostic. Dans une étude, le taux de survie à 5 ans en cas de maladie avec ganglion positif à l’histologie était de 65 % comparé à 90 % en cas de maladie avec ganglion négatif. Le

nombre de ganglions lymphatiques axillaires atteints est également un important facteur pronostique, avec un taux de survie à 10 ans de 84 % chez les patients sans atteinte ganglionnaire, de 44 % chez ceux ayant un à trois ganglions atteints, et de 14 % en cas d’atteinte de quatre ganglions ou plus (Guinée 1993). La taille de la tumeur primitive est un autre facteur pronostique important : les taux de survie à 5 ans sont de 85 % pour les tumeurs de moins de 2 cm, de 63 % pour les tumeurs de 2–5 cm, et de 51 % pour les tumeurs de plus de 5 cm (Cutuli et al. 1995). Le grade histologique est un autre facteur de risque significatif. On a rapporté des taux de survie à 5 ans respectivement de 76, 66 et 43 % pour les tumeurs de grade 1, 2 et 3 (Ribeiro et al. 1996).

I.10.3.4 Présentation Comme chez la femme, les hommes avec un cancer du sein se présentent en général avec une excroissance (Fig. I.10.17), des modifications de la peau ou du mamelon, et un écoulement séro-hématique du mamelon. La plupart des cancers du sein chez l'homme se manifestent par des excroissances indurées, non douloureuses de la région rétroaréolaire ; le quadrant supérieur externe est le second siège d'élection. Dans une étude rétrospective sur 20 ans à Nottingham, on a retrouvé 43 patients de sexe masculin avec un cancer du sein – deux carcinomes intra-canalaires in situ et 41 cancers invasifs. Quatre-vingt huit pour cent (36/41) présentaient une excroissance, trois un écoulement séro-hématique du mamelon, un avec une douleur et un avec une déformation du mamelon. Trente-neuf des 41 patients avaient une excroissance palpable, les deux autres seulement un écoulement du mamelon (Willsher et al. 1997). Le cancer du sein bilatéral chez l'homme est très rare. Ceci pourrait être dû à l'apparition plus tardive du cancer du sein chez l'homme et à la tendance chez les hommes à mourir d’autres causes avant l’apparition d’un cancer du sein controlatéral.

Fig. I.10.17. Patient de sexe masculin qui présente un cancer du sein gauche. La marque noire dans l'aisselle est située au-dessus d'un ganglion axillaire palpable.

I.10.3 Cancer du sein de l’homme

Le dépistage par mammographie du sein non atteint, à la recherche d'un cancer controlatéral, n'est pas recommandé chez l’homme (Goss et al. 1999).

les patients symptomatiques ou ceux qui présentent un cancer du sein au stade avancé.

I.10.3.5 Investigations

I.10.3.6 Prise en charge du cancer du sein au stade précoce

Le principal diagnostic différentiel du cancer du sein chez l’homme est la gynécomastie ; elle est courante chez l’homme entre la 5e et la 8e décennie. La mammographie est utile pour distinguer les nodules bénins des malins (Fig. I.10.18). Un carcinome est souvent de localisation excentrique dans le sein et présente des bords irréguliers et spiculés. L’échographie est aussi une aide précieuse au diagnostic et pour guider la biopsie. Tout nodule suspect doit faire l’objet d’une biopsie par aspiration à l'aiguille fine ou d’une biopsie au trocart. La biopsie au trocart chez les patients de sexe masculin permet un diagnostic fiable de malignité et facilite la planification de la prise en charge ultérieure, et elle évite les opérations inutiles chez les patients ayant une gynécomastie (Westenend 2003). Vetto et al. (1998) ont évalué le rapport coût efficacité de l'examen clinique, de l'aspiration à l'aiguille fine, de la biopsie et de la mammographie dans l'évaluation des nodules du sein chez l'homme, et ont conclu que la mammographie, en plus de l'examen clinique et de la biopsie par aspiration à l'aiguille fine, n'ajoutait aucune information diagnostique supplémentaire ni ne modifiait la prise en charge. Une fois le diagnostic de cancer du sein établi sur la biopsie, des tests limités de classification par stade sont habituellement effectués. Tout patient doit subir un bilan sanguin complet, un bilan hépatique et une radiographie du thorax. Les patients qui présentent une fonction hépatique anormale et ceux qui présentent un cancer du sein avancé, doivent avoir une échographie hépatique. La scintigraphie osseuse doit être effectuée chez

Du fait de la rareté des cancers du sein chez l'homme, aucun essai clinique randomisé n'a été fait, et le traitement est largement fondé sur l'expérience de prise en charge du cancer du sein chez la femme. La chirurgie est le pivot du traitement, la mastectomie totale modifiée (mastectomie et évidemment axillaire) étant l'opération la plus courante. Alors qu'il n'existe aucune donnée concernant l'efficacité de la chirurgie conservatrice du sein chez l’homme, du fait de la faible quantité de tissu mammaire présente, la tumorectomie n'est une option que chez les patients qui présentent de petites tumeurs. Bien qu'aucune étude randomisée n'ait été menée sur l'utilité de la biopsie du ganglion sentinelle chez les hommes qui ont un cancer du sein, on peut effectuer une mastectomie simple et une biopsie du ganglion sentinelle à la place de la mastectomie totale modifiée. Cimmino et al. ont effectué une biopsie du ganglion sentinelle chez six patients atteints d’un cancer du sein avec une taille moyenne du cancer de 1,6 cm (de 0,7 à 2,8 cm). Une moyenne de 2,2 ganglions sentinelles par individu a été analysée ; ils ont eu recours au marquage par radio-isotope et à la coloration au bleu chez cinq patients, et à la seule coloration au bleu chez un patient. Quatre des six patients avec des ganglions sentinelles positifs ont subi un curage ganglionnaire axillaire complet et un seul de ceux-ci a eu d’autres ganglions lymphatiques axillaires positifs. Les auteurs ont conclu que la biopsie du ganglion sentinelle peut être proposée comme alternative au curage ganglionnaire axillaire complet chez les hommes ayant un cancer du sein au stade précoce (Cimmino et al. 2004). La radiothérapie postopératoire est effectuée en cas de cancers avancés localisés ou de tumeurs avec métastases ganglionnaires axillaires. La radiothérapie post-opératoire diminue les taux de récidive locale mais est sans effet sur la survie (Memon et Donohue 1997). Dans une étude chez 21 patients qui présentaient un cancer du sein opérable, la conclusion a été que la radiothérapie postopératoire jouait un rôle essentiel dans la stratégie globale du traitement. Six de ces 21 patients ont rechuté – deux au niveau de la cicatrice et quatre dans le creux axillaire ; aucun des patients ayant rechuté n'avait reçu de radiothérapie postopératoire adjuvante (Schuchardt et al. 1996). Le traitement adjuvant systémique est bénéfique en termes de survie en cas d’atteinte ganglionnaire. Le tamoxifène est le traitement systémique le plus utilisé. Ribeiro et Swindell ont étudié le tamoxifène comme adjuvant pendant 1 à 2 ans au stade 2 et au stade 3 opérable du cancer du sein chez des hommes comparés à des témoins historiques. La survie actuarielle à 5 ans sans récidive des patients traités par tamoxifène était de 61 et 44 % chez les témoins historiques, avec une survie globale respective de 56 et 25 % (Ribeiro et Swindell 1992). Cependant, Moredo Anelli et al. ont observé avec le tamoxifène comme adjuvant, un taux d’attrition de 20,8 % en moins d’une année chez les hommes par rapport à un taux de 4 % chez les femmes.

Fig. I.10.18. Mammographie bilatérale d'un homme présentant un cancer du sein gauche

239

I.10

240

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

Des 24 hommes traités par tamoxifène, 62,5 % ont développé des effets secondaires : 29,2 % ont eu une diminution de la libido, 25 % une prise de poids, 20,8 % des bouffées de chaleur et des troubles de l'humeur, 16,6 % une dépression, 12,5 % une insomnie et 4,2 % une thrombose veineuse profonde (Moredo Anelli et al. 1994). La chimiothérapie est indiquée en cas de cancers négatifs pour les récepteurs aux estrogènes. Le traitement par la seule chirurgie des patients ayant des ganglions positifs donne des taux de survie à 5 ans de 16–57 %. Patel et al. (1989) ont étudié le 5-fluorouracile, la doxorubicine et le cyclophosphamide en adjuvant chez dix hommes porteurs de stades 2 et 3 de la maladie, et ont rapporté un taux de survie à 5 ans de plus de 85 %. Le MD Anderson Cancer Center recommande 5 ans de traitement par le tamoxifène pour les tumeurs à récepteurs hormonaux positifs, et propose une chimiothérapie adjuvante en cas de ganglions positifs ou de tumeur primitive de plus de 1 cm. Des études menées au National Cancer Institute et au MD Anderson Cancer Center ont montré une amélioration des résultats avec des taux de survie à 5 ans entre 80 % et 85 % pour les patients présentant des ganglions positifs et traités par chimiothérapie adjuvante (Giordano et al. 2002).

I.10.3.7 Prise en charge du cancer du sein métastatique

I.10

Le traitement systémique est le pivot du traitement du cancer du sein métastatique. L’orchidectomie est un traitement très efficace du cancer métastatique du sein à récepteurs hormonaux positifs. Cependant, le tamoxifène est la forme la plus courante de traitement car il est réversible et plus acceptable (Giordano et al. 2002). Néanmoins, un taux élevé de symptômes dus au traitement en limite l’utilisation chez ces patients (Moredo Anelli et al. 1994). Quelques cas ont été traités par des inhibiteurs de l'aromatase en cas de maladie métastatique. Les inhibiteurs de l'aromatase semblent moins efficaces que le tamoxifène ou l'orchidectomie car ils ne bloquent qu’environ 80 % de la production d’estrogènes chez les hommes dont les testicules sont normaux, du fait d'un rétrocontrôle intact (Giordano et al. 2002).

I.10.3.8 Suivi Ces patients doivent être suivis annuellement pendant 5–10 ans.

I.10.3.9 Conclusion Le cancer du sein est rare chez l'homme. Il se manifeste le plus souvent par une excroissance rétroaréolaire indolore. Le diagnostic est clinique, par l'imagerie et la biopsie à l'aiguille.

La prise en charge est similaire à celle du cancer du sein chez la femme. En cas de stade précoce de la maladie, la chirurgie suivie du tamoxifène avec ou sans radiothérapie est le traitement de choix. Dans les cas métastatiques, le tamoxifène ou la chimiothérapie sont indiqués.

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Chapitre I.11

Problème : vieillissement masculin

I.11

I.11.1 Régulation neuroendocrine de la fonction testiculaire J. M. Kaufman

Messages clés Les modifications de nombreux systèmes endocriniens au cours du vieillissement entraînent une diminution de la sécrétion de l’hormone de croissance, de la déhydroépiandrostérone et de la testostérone. La variabilité circadienne de la testostérone, présente chez l’homme jeune, est diminuée chez l’homme vieillissant. La diminution des concentrations sériques de testostérones totale et libre résulte à la fois de la diminution de la capacité sécrétoire des cellules de Leydig testiculaires et de l’altération de la régulation hypothalamo-hypophysaire de la sécrétion d’hormone lutéinisante (LH). Contrairement à la diminution de la fonction endocrine des testicules, la fonction de la cellule de Sertoli et la spermatogenèse sont assez bien conservées chez les sujets âgés.

I.11.1.1 Définition Aucune fonction physiologique n’est préservée du processus de vieillissement, qui entraîne inéluctablement une diminution de la capacité fonctionnelle et de l'efficacité des mécanismes régulateurs homéostatiques. Tous les systèmes hormonaux sont atteints à des degrés divers par le vieillissement, et l'axe gonadique de l’homme n'y fait pas exception, bien que les modifications soient progressives et d'amplitude modeste comparées à la diminution assez brutale et spectaculaire de la production d’hormones ovariennes qui caractérise la ménopause chez la femme. Les principales modifications hormonales liées à l'action androgénique et à la fonction reproductive observées pendant le vieillissement chez l’homme sont résumées dans le Tableau I.11.1. Chez l’homme vieillissant en bonne santé, ces modifications présentent des variations interindividuelles considérables quant à leur déroulement et leur ampleur. De plus, les hommes âgés ont une prévalence plutôt élevée d’états morbides et de traitements médicamenteux qui peuvent affecter défavorablement la production de stéroïdes sexuels et accentuer les modifications liées à l’âge (Tableau I.11.2). En-

fin, les hommes âgés peuvent également souffrir de maladies spécifiques de la fonction gonadique (p. ex. un prolactinome) ou encore présenter les conséquences d’anomalies de l'axe gonadique congénitales ou acquises à un plus jeune âge (p. ex. syndrome de Klinefelter, cryptorchidie, torsion du testicule, hypogonadisme hypogonadotrophique). À l’évidence, l'évaluation andrologique de l’homme âgé exige une approche clinique ordonnée et approfondie.

I.11.1.2 Étiologie et pathogenèse La testostérone sérique a une variation circadienne dont l’amplitude est d’environ 35 %, avec les taux les plus élevés tôt le matin et les taux les plus faibles en fin d'après-midi (Resko et Eik-Nes 1966). Ce rythme circadien est émoussé chez les hommes âgés (Bremner et al. 1983 ; Deslypere et Vermeulen 1984 ; Plymate et al. 1989 ; Diver et al. 2003) ; de ce fait, les différences de taux de testostérone sérique entre hommes jeunes et âgés sont le plus clairement démontrées dans les études où les prélèvements sanguins sont effectués le matin. De telles études ont montré que le taux sérique moyen de testostérone (T) totale à 65 ans représentait environ les deux tiers du taux moyen à 25 ans (Deslypere et Vermeulen 1984 ; Vermeulen et al. 1996). Alors que les modifications du taux sérique de T totale liées à l'âge sont plutôt subtiles, elles s’accompagnent d'une augmentation progressive d'environ 1,2 % par an des taux sériques de la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG) (Vermeulen et al. 1996 ; Feldman et al. 2002), si bien que, par rapport à la diminution du taux sérique de T totale, il existe en fait une décroissance liée à l'âge plus marquée des fractions sériques de la T non liées à la SHBG, à savoir la T libre et la T dite biodisponible (fractions combinées de T libre et de T liée à l’albumine) qui sont facilement disponibles pour l’action biologique. Les moyennes de la population en ce qui concerne les taux sériques de T libre et de T biodisponible sont diminuées, jusqu’à 50 % entre l'âge de 25 et 75 ans (Deslypere et Vermeulen

242

I.11 Problème : vieillissement masculin Tableau I.11.1. Vieillissement chez les hommes : modifications hormonales liées à la reproduction et à l'action androgénique ; représentation schématique des tendances moyennes chez les hommes âgés en bonne santé par rapport aux hommes jeunes Tendance liée à l’âge

Remarques

Testostérone (T) sérique totale

↓

Clairance métabolique (CM) de la T

↓

Sécrétion testiculaire de T SHBG sérique T sérique libre T sérique biodisponible ou non liée à la SHBG Concentrations tissulaires en androgènes

↓

↓↓

≤ 30 % entre l'âge de 25 et 75 ans ; valide pour les niveaux du matin (tôt) ; chez la majorité des sujets dans les limites des jeunes hommes ; émoussement du rythme circadien de la T Taux sériques diminués avec CM diminuée signent la diminution de la production de T Mesurée dans le plasma veineux testiculaire D'environ 1,2 %/an Fraction biologiquement active ; de ≥ 50 % entre 25 et 75 ans Fraction biologiquement active ; de ≥ 50 % entre 25 et 75 ans

↓↓

Dans la plupart des tissus avec des exceptions telles que la peau scrotale

Estradiol (E2) sérique total

→

E2 sérique libre E2 sérique non liée à la SHBG ou biodisponible Androstènedione sérique

↓

La diminution du substrat pour l’aromatisation compensée par l'augmentation de l’activité aromatase Habituellement ≤ 30 % entre 25 et 75 ans Habituellement ≤ 30 % entre 25 et 75 ans

Dihydrotestostérone (DHT) sérique

→ (↑? ↓?)

DHEA sérique (sulfate) Rapport cortisol sérique/DHEA(S) Hormone lutéïnisante (LH) sérique Hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique Inhibine B sérique

↓↓↓

Inhibine B/FSH sérique

↓↓

↑↑ ↓↓

↓ ↓↓

↑↑↑ ↑ ↑↑ ↑ (→)

Non représentative des taux tissulaires ; non modifiée selon la plupart mais pas toutes les études Principalement surrénalienne ; ≥ 80 % entre 25 et 75 ans Cfr. production surrénale de cortisol légèrement augmentée ou inchangée Chez la majorité dans la normale des sujets jeunes Augmentation plus importante que dans le cas de la LH sérique Petite diminution seulement ; modifications précoces plutôt évocatrices de facteurs testiculaires différents du veillisssement ; relativement stable chez les hommes âgés Déclin progressif évident

↑, ↑↑, ↑↑↑ : augmentation respectivement limitée, modérée, importante ; ↓, ↓↓, ↓↓↓ : diminution respectivement limitée, modérée, importante

Tableau I.11.2. Maladies et traitements pouvant temporairement ou de manière plus permanente accentuer le déclin lié à l'âge de la production de testostérone Maladie aiguë Toute maladie aiguë Infarctus du myocarde Maladie aiguë grave

I.11

Maladie chronique Obésité (morbide) ; insulinorésistance Diabète (mal contrôlé) Athérosclérose Bronchopneumopathie obstructive chronique Fibrose pulmonaire Asthme Apnée obstructive du sommeil Maladie chronique du foie (avec ou sans cirrhose) Hémochromatose Insuffisance rénale Syndrome de Cushing Prolactinome Autres tumeurs hypophysaires Mode de vie et traitement Glucocorticoïdes Médicaments neuroleptiques Kétoconazole Spironolactone Agents chimiothérapiques alkylants Opiacés Cannabinoïdes Alcoolisme

1984 ; Simon et al.1992 ; Vermeulen et al. 1996 ; Ferrini et Barrett-Connor 1998). Ces modifications liées à l'âge, observées dans les études transversales ambulatoires chez des hommes en bonne santé, ont également été confirmées dans une approche longitudinale (Morley et al. 1997 ; Zmuda et al. 1997 ; Harman et al.2001 ; Feldman et al. 2002). La clairance métabolique de la T tend à diminuer avec l'âge (Vermeulen et al. 1972), on peut donc considérer que le déclin de la testostérone sérique lié à l’âge reflète une diminution de sa production testiculaire, ce qu’ont en effet démontré des études anciennes qui mesuraient les taux de T dans les veines spermatiques (Hollander et Hollander 1958) et la production sanguine de T (Kent et Acone 1966 ; Vermeulen et al. 1972 ; Giusti et al. 1975 ; Baker et al. 1977). Les données limitées concernant l'influence de l'âge sur les concentrations tissulaires en androgènes montrent que la diminution des taux plasmatiques de T est parallèle à une diminution des concentrations d’androgènes dans la plupart, mais non la totalité, des tissus (p. ex. pas dans la peau scrotale) (Deslypere et Vermeulen 1981, 1985). La testostérone exerce des effets androgéniques directs par sa liaison au récepteur des androgènes (RA). Cependant, la T agit comme une prohormone, dont une part considérable de son action physiologique découle de son activation du métabolisme dans les tissus, c'est-à-dire d’une part de sa 5-réduction en dihydrotestostérone (DHT), un androgène plus puissant et le principal androgène dans les tissus de l'appareil urogénital, et d'autre part, son aromatisation en estradiol qui

I.11.1 Régulation neuroendocrine de la fonction testiculaire

exerce chez l’homme des actions physiologiquement importantes par sa liaison avec les récepteurs alpha et bêta des estrogènes (RE et RE). Des taux sériques de DHT inchangés (Gray et al 1991 ; Vermeulen et al 1996), diminués (Sparrow et al 1980 ; Couillard et al 2000) aussi bien qu’augmentés (Feldman et al 2002) ont été rapportés chez l’homme vieillissant. Cependant, 80 % de la DHT circulante provenant de la 5-réduction de la testostérone dans les tissus, et l'activité de la 5-réductase étant régulée différemment dans les différents tissus (Russell et Wilson 1994), et une partie de la DHT formée étant métabolisée localement, la concentration plasmatique de DHT ne doit pas être considérée comme un reflet fiable des taux tissulaires. L'estradiol plasmatique provient à 80 % de l'aromatisation de la T et de l'androstènedione dans les tissus, en particulier dans la graisse (sous-cutanée) et le muscle strié, bien que l'activité de l'aromatase soit présente dans de nombreux tissus. Les taux plasmatiques d'estradiol total chez l'homme adulte ne varient pas de manière importante avec l'âge, car le déclin lié à l'âge des concentrations sériques de T et d'androstènedione, le substrat de l’aromatase, enzyme de la famille des cytochromes P450, est compensé par une augmentation de la masse grasse et de l'activité aromatase tissulaire avec l'âge (Hemsell et al. 1974 ; Ferrini et al. 1998 ; Vermeulen et al. 2003). La concentration sérique d'androstènedione diminue de manière significative avec l'âge (Vermeulen 1995), l'activité androgénique de l'androstènedione étant dépendante de sa conversion en testostérone. La déhydroépiandrostérone sérique (DHEA) et le sulfate de DHEA (DHEAS) sont sécrétés presque exclusivement par les surrénales, pas plus de 10 % de la DHEA provenant des gonades. Bien que l'hypothèse selon laquelle la DHEA pourrait avoir des actions hormonales spécifiques soit activement testée par plusieurs laboratoires, ses actions hormonales connues chez l'humain dépendent de la conversion de la DHEA soit en testostérone soit en estrogènes, et une telle conversion dans les tissus périphériques pourrait contribuer à l'activité tissulaire androgénique et estrogénique (Labrie et al. 2003), bien que la contribution de la DHEA (S) à l'activité androgénique globale chez l’homme adulte ne soit probablement que marginale. Les concentrations sériques de DHEA et de DHEAS présentent un déclin progressif et spectaculaire lié à l’âge de plus de 80 % entre 20 et 75 ans. Les métabolites terminaux du métabolisme des androgènes endogènes, c'est-à-dire l'androstérone, l'étiocholanolone et les 3,17β-diol sont soit glucuronisés soit sulfatés et excrétés par les reins (Griffin et Wilson 1980). Les taux sériques et l'excrétion urinaire du glucuronide d’androstènediol diminuent avec l'âge, car chez l’homme il provient à 70 % de la T et à 30 % du DHEAS (Deslypere et al. 1982). Les modifications hormonales liées à l'âge décrites cidessus sont des tendances moyennes de la population, mais on observe à tout âge une considérable variabilité interindividuelle, en particulier des taux sériques de T. Au cours du vieillissement, on observe un glissement progressif de la distribution de la T sérique vers des valeurs plus faibles, avec une proportion croissante d’hommes ayant des taux de T sérique plus bas que la limite inférieure de la normale des hommes jeunes, c’est-à-dire environ 3,15 ng/mL (ou 11 nmol/L) pour

243

la T totale, environ 0,065 ng/mL (ou 0,225 nmol/L) pour la T libre, et environ 1,4 ng/mL (ou 5 nmol/L) pour la T biodisponible (Vermeulen 2001 ; Mahmoud et al. 2003). Plus de 20 % des hommes de 65 ans ou plus en bonne santé, ont des taux de T sérique abaissés par rapport aux hommes jeunes, mais la majorité des hommes âgés continuent de présenter des taux sériques dans les valeurs normales des hommes jeunes. Bien qu’on n'ait pas totalement élucidé les mécanismes à la base de la considérable variabilité interindividuelle des taux de T sérique, l’origine de cette variabilité semble multifactorielle avec la contribution de facteurs génétiques, physiologiques et du mode de vie (Kaufman et Vermeulen 1997 ; voir Kaufman et al. 2004 pour une revue). Il faut souligner que de nombreux facteurs interviennent dans la détermination de l'action tissulaire de la testostérone, incluant la production de T, la liaison de la T aux protéines plasmatiques et sa clairance métabolique, les déterminants de la disponibilité de la testostérone pour l'action tissulaire, la régulation locale du métabolisme de la T dans les tissus, l'expression des récepteurs des androgènes et/ou des estrogènes, les variants génétiques de ces récepteurs ainsi que l'expression d'un certain nombre de co-activateurs et de répresseurs de ces récepteurs. Nombre de ces facteurs peuvent être affectés par l'âge, et l’effet du vieillissement peut varier selon le tissu et la fonction physiologique considérés. Ceci peut expliquer pourquoi on n'a pas encore clairement établi si les besoins en T pouvaient changer avec l'âge, une interrogation cliniquement importante à laquelle les données cliniques disponibles n'ont pas encore apporté de réponse claire (Kaufman et Vermeulen 1997 ; Kaufman et al. 2004 pour une revue).

I.11.1.2.1 Mécanismes de la diminution des taux sériques de testostérone

Certaines des caractéristiques importantes de l'axe gonadique chez l’homme âgé sont résumées dans le Tableau I.11.3. Les facteurs testiculaires primaires qui comportent une réduction de la capacité sécrétoire de testostérone, une altération de la régulation neuroendocrine des cellules de Leydig et une augmentation indépendante de la capacité de liaison de la testostérone plasmatique, contribuent tous aux modifications liées à l'âge des taux de testostérone dans la circulation systémique. Modifications testiculaires primaires

Chez l’homme en bonne santé, le vieillissement s’accompagne d'une réduction modeste du volume testiculaire, avec un volume moyen diminué d'environ 30 % à 75 ans par rapport à celui de l’homme jeune (Mahmoud et al. 2003). Des études comportant l'administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG ; Longcope 1973 ; Rubens et al. 1974 ; Harman et Tsitouras 1980 ; Nankin et al. 1981), l’administration périodique d'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) (Mulligan et al. 1999), ou de LH biosynthétique après suppression de la sécrétion de LH endogène

I.11

244

I.11 Problème : vieillissement masculin Tableau I.11.3. Certaines caractéristiques de l'axe gonadique décrites chez des hommes âgés en bonne santé Compartiment testiculaire Volume diminué (d’environ 30 % entre 25 et 75 ans) Réduction du nombre de cellules de Leydig Réduction du nombre de cellules de Sertoli Réduction du nombre et anomalies qualitatives des tubules séminifères Diminution de la réponse de la testostérone à la LH Compartiment hypophysaire Réactivité maintenue de la LH à la stimulation physiologique par GnRH Compartiment hypothalamique Rythmes circadiens de la LH sérique et de la testostérone émoussés Diminution de la régularité des pulses de LH sérique Fréquence inchangée ou légèrement augmentée des pulses de LH sérique Diminution de la fréquence des pulses de LH de grande amplitude Diminution de l'amplitude moyenne des pics de LH Diminution du synchronisme de sécrétion de la LH avec la FSH et la prolactine Diminution du synchronisme avec le sommeil et la tumescence pénienne nocturne Réponse diminuée de la LH au blocage par les opiacés (tonus opioïde diminué) Sensibilité augmentée au rétrocontrôle inhibiteur par les stéroïdes sexuels

(Mulligan et al. 2001) montrent logiquement que la capacité sécrétoire de la testostérone par le testicule est réduite chez les hommes âgés par rapport à l'homme jeune. Cette diminution de la réserve sécrétoire testiculaire peut être attribuée à une réduction du nombre de cellules de Leydig (Harbitz 1973 ; Neaves et al. 1984). Il existe, de plus, des arguments en faveur d’une implication de modifications vasculaires (Suoranta 1971) et de changements de la biosynthèse stéroïdienne testiculaire (Vermeulen et Deslypere 1986 ; Zirkin et Chen 2000). En accord avec l'existence d’anomalies testiculaires primaires, les taux moyens de LH ont tendance à augmenter chez l'homme vieillissant (Vermeulen et Giagulli 1991 ; Tsitouras et Bulat 1995 ; Culty et al. 2002 pour une revue).

I.11

Altération de la régulation de la sécrétion de LH

Bien que les observations combinées d'une diminution de la réserve de sécrétion testiculaire de testostérone et d'une augmentation des taux de base de gonadotrophine semblent bien en accord avec le concept que le déclin lié à l'âge de la fonction de la cellule de Leydig résulte d'une dysfonction testiculaire primaire, l'augmentation liée à l'âge des taux sériques de LH n'est que d’amplitude modeste et inconsistante (Morley et al. 1997), et de nombreux hommes âgés avec des concentrations sériques en testostérone inférieures aux normes des hommes jeunes n'ont pas des taux de LH élevés (Vermeulen et Kaufman 2002). De plus, l'augmentation seulement modérée de la LH sérique basale chez les hommes âgés résulte au moins en partie d'une clairance plasmatique abaissée plutôt que d’une augmentation de la sécrétion hypophysaire (Kaufman et al. 1991 ; Bergendahl et al. 1998). Quoi qu’il en soit, chez de nom-

breux hommes âgés l’augmentation de la LH est moins importante qu’elle ne devrait en présence de taux de testostérone sérique constamment bas, ce qui en retour signe l’altération de la régulation de la sécrétion de la LH chez ces hommes âgés. Ces dernières modifications neuroendocrines sont importantes. Les expériences de stimulation directe de la sécrétion d’androgènes testiculaires montrent une diminution de la capacité sécrétoire du sujet âgé, elles ont également montré que l’homme âgé a généralement encore une réserve sécrétoire qui devrait permettre à nombre d'entre eux d'augmenter de manière substantielle leur testostérone sérique si la commande de la LH hypophysaire est adéquate. Contrairement aux observations initiales de réponse retardée ou diminuée de la LH hypophysaire à la stimulation par GnRH synthétique à fortes doses pharmacologiques, des études plus récentes ont évalué la réponse in vivo de la LH hypophysaire à doses faibles quasi physiologiques de GnRH synthétique et ont montré un maintien (Mulligan et al. 1999) ou, comme attendu en cas d'hypoandrogénie relative, une légère augmentation de la réponse LH, évaluée par dosage immunologique ou biochimique, chez les hommes âgés par rapport aux jeunes (Kaufman et al. 1991). Ces expériences montrant une conservation de la capacité sécrétoire hypophysaire pour la LH indiquent ainsi indirectement que l'incapacité apparente des mécanismes de rétrocontrôle à induire une augmentation adéquate de la LH sérique en présence de taux de testostérone constamment bas doit résulter de modifications de la régulation hypothalamique. Plusieurs modifications du contrôle neuroendocrine de la sécrétion de LH ont été mises en évidence chez l’homme âgé. Premièrement, le rythme circadien de la sécrétion de LH et de testostérone est émoussé chez l’homme âgé (Bremner et al. 1983 ; Deslypere et Vermeulen 1984 ; Tenover et al. 1988 ; Plymate et al.1989 ; Diver et al. 2003). Deuxièmement, la pulsatilité de la sécrétion de la LH est modifiée avec une plus grande irrégularité (Pincus et al. 1997) et une dislocation du synchronisme de sécrétion avec l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la prolactine, ainsi qu'avec la tumescence pénienne nocturne et les phases du sommeil (Veldhuis et al. 1992, 2000 ; Luboshitzky et al. 2003). La fréquence des pulses de LH reste pratiquement inchangée (Winters et al. 1984 ; Deslypere et al. 1987 ; Tenover et al. 1987 ; Urban et al. 1988) ou est légèrement augmentée (Veldhuis et al. 1992) par rapport à l'homme jeune, mais il y a une diminution de la fréquence des pulses de LH de grande amplitude et une réduction de l’amplitude moyenne des pulses de LH, ce dernier élément étant un paramètre important de l'effet stimulant des pulses de LH sur les cellules de Leydig (Deslypere et al. 1987 ; Veldhuis et al. 1992). La sécrétion pulsatile de LH par l’hypophyse résulte de la stimulation intermittente par la GnRH hypothalamique, chaque pulse de LH résultant de la libération d'un bolus de GnRH dans la circulation porte hypophysaire. En conséquence, à côté de l'augmentation de l'irrégularité des pulses de LH, leur fréquence grossièrement inchangée est le signe de modifications hypothalamiques. En effet, la fréquence du générateur hypothalamique de pulses de GnRH est supposée augmenter dans un état d'hypoandrogénie (Plant 1986).

I.11.1 Régulation neuroendocrine de la fonction testiculaire

La capacité sécrétoire de LH par l'hypophyse étant conservée chez les sujets âgés, la diminution de l'amplitude moyenne des pulses de LH peut donc être également attribuée à des modifications hypothalamiques, avec, probablement, une réduction du bolus de GnRH libéré de façon intermittente dans la circulation porte. Bien que la possibilité d'une contribution des altérations vasculaires de la circulation porte ne puisse être exclue, une réduction du bolus de GnRH libéré de façon intermittente peut à son tour être la conséquence d'une diminution du nombre de neurones producteurs de GnRH, d’un recrutement et/ou d’une synchronisation moins efficaces de ces neurones, et/ou de leur régulation fonctionnelle à la baisse par des facteurs locaux et/ou systémiques. Ainsi, une observation importante est l’augmentation évidente de la sensibilité des hommes âgés à l’effet de rétrocontrôle inhibiteur des androgènes (Winters et al. 1984 ; Deslypere et al. 1987 ; Mulligan et al. 1997 ; Winters et Atkinson 1997). Cette augmentation de l’effet inhibiteur sur la sécrétion de LH chez les sujets âgés a été démontrée pour la DHT, androgène pur non aromatisable, ainsi que pour la testostérone (Winters et al. 1984 ; Deslypere et al. 1987). On ignore actuellement comment les estrogènes interviennent dans les modifications liées à l'âge de la régulation de la sécrétion de LH. Cependant, il a été montré récemment que l'administration d'un inhibiteur de l'aromatase pouvait augmenter de façon significative la sécrétion de testostérone et de LH chez les hommes âgés (Leder et al. 2004). L’augmentation de l'effet de rétrocontrôle négatif des stéroïdes sexuels chez les hommes âgés n'est pas la conséquence d'une augmentation du tonus opioïde hypothalamique, car ce dernier est plutôt diminué (Vermeulen et al. 1989 ; Mikuma et al. 1994). Il a également été démontré que les modifications de la régulation neuroendocrine de la fonction des cellules de Leydig ne sont pas la conséquence d'anomalies des taux sériques de leptine (Van den Saffele et al. 1999).

I.11.1.2.2 Augmentation de la capacité de liaison de la SHBG plasmatique

Dans ce contexte d’altération de la sécrétion des androgènes chez les hommes âgés découlant de modifications aux deux niveaux testiculaire et hypothalamique, l'augmentation liée à l'âge des taux de SHBG chez l’homme âgé se traduit par une réduction de la fraction de testostérone sérique non liée à la SHBG, cette fraction étant facilement disponible pour l'action biologique (c’est-à-dire T libre et T biodisponible). Cette augmentation de la SHBG survient malgré une augmentation de la masse grasse et de l'insuline chez l’homme âgé, deux déterminants négatifs des taux sériques de SHBG (Demoor et Goossens 1970 ; Haffner et al. 1993 ; Giagulli et al. 1994 ; Vermeulen et al. 1996, 2003). Les mécanismes responsables de l'augmentation liée à l'âge de la SHBG sérique sont encore inconnus. Il est peu probable que la diminution de la T plasmatique soit en elle-même responsable, car l'augmentation des taux de SHBG semble commencer à un âge plus précoce (Vermeulen et al. 1996). Un rôle possible de la diminution de l’activité de l'axe somatotrope chez l’homme âgé repose sur des preuves indirectes (Erfurth et

245

al.1996 ; Pfeilschifter et al. 1996 ; Vermeulen et al. 1996) et doit faire l’objet de recherches ultérieures. I.11.1.2.3 Altération de la spermatogenèse et de la fonction des cellules de Sertoli

Une diminution du volume testiculaire moyen d'environ 30 % chez les hommes de 75 ans par rapport aux hommes jeunes ainsi qu’une augmentation progressive de la FSH sérique (Mahmoud et al. 2003) traduisent des modifications de la capacité de spermatogenèse de l’homme âgé. Néanmoins, les quelques données disponibles suggèrent que le vieillissement n'a aucune influence majeure sur la qualité des spermatozoïdes, les modifications des paramètres spermatiques se limitant essentiellement à une diminution du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes (Nieschlag et al. 1982 ; Rolf et al. 1996) ; la diminution de la fréquence des éjaculations chez l’homme âgé est un facteur de confusion qui rend plus complexe l'évaluation des modifications liées à l'âge. La fonction testiculaire globale des cellules de Sertoli et l'activité de spermatogenèse, comme évaluées indirectement par les taux sériques d'inhibine B, semblent être correctement maintenues chez les hommes âgés ambulatoires. En effet, on a montré que la médiane des taux sériques d'inhibine B décline à un âge relativement jeune, reste stable entre 35 et 79 ans, puis ne diminue que faiblement par la suite (Mahmoud et al. 2000). Néanmoins, la fonction sertolienne est bien modifiée par l’âge, car les taux sériques d'inhibine B ne sont maintenus qu’au prix d'une augmentation progressive de la stimulation par la FSH hypophysaire (Mahmoud et al. 2000). Chez les hommes âgés, comme chez les jeunes, les taux sériques d'inhibine B ont une forte corrélation négative avec la FSH sérique, et le volume testiculaire des hommes âgés a une forte corrélation positive avec les taux sériques d'inhibine B, et négative avec ceux de FSH. Il y a une nette diminution liée à l'âge du ratio sérique inhibine B/FSH. Ces constatations, jointes à la légère diminution du volume testiculaire, sont compatibles avec le concept d’une réduction de la masse de cellules de Sertoli chez l’homme âgé (Mahmoud et al. 2003) en accord avec la réduction décrite dans les études morphologiques (Johnson et al. 1984). Malgré ces modifications testiculaires, la fonction globale des cellules de Sertoli reste en grande partie conservée, bien qu'incomplètement, au prix d'une stimulation accrue par la FSH hypophysaire. Ainsi, en discordance avec l’altération du contrôle neuroendocrine de la sécrétion de LH, la régulation hypophysaire de la sécrétion de FSH semble pratiquement inchangée chez les hommes âgés.

I.11.1.2.4 Altération de la sécrétion d’androgènes surrénaliens

Le vieillissement chez l’homme, comme chez la femme, s’accompagne d'une diminution élective et radicale des taux plasmatiques d’androgènes surrénaliens, avec stabilité ou même augmentation du cortisol sérique. Ces modifications résultent d’une diminution élective des cellules sécrétantes de la zone réticulée (Endoh et al. 1966). Sous stimulation par l'ACTH,

I.11

246

I.11 Problème : vieillissement masculin

la réponse de la DHEA sérique est considérablement diminuée chez l’homme âgé, alors que la réponse du cortisol reste inchangée par rapport à l'homme jeune (Parker et al. 1981 ; Vermeulen et al. 1982). On a montré que lors de la stimulation par l'ACTH, l'augmentation de la DHEAS chez l’homme âgé est proportionnelle à la diminution du taux de base (Yamaji et Ibayashi 1969), ce qui est compatible avec le concept d'une diminution de la masse de cellules sécrétantes et d'une capacité de réponse maintenue des cellules résiduelles.

I.11.1.3 Signes cliniques et examens complémentaires L'interrogatoire peut révéler des symptômes qui sont habituellement rassemblés sous la dénomination d'andropause ou PADAM (Déficience partielle en androgènes de l’homme âgé). Ces symptômes incluent des plaintes psychologiques, physiques et sexuelles. L’interrogatoire peut également révéler des pathologies, accidents ou interventions au niveau testiculaire ou inguinal ayant entraîné une altération ou une atrophie testiculaire. Cependant, des symptômes identiques à ceux décrits dans l'andropause peuvent aussi être dus à des maladies générales qui doivent être exclues par un examen clinique général et des examens sanguins, et ainsi que par une imagerie sélective. À l'examen clinique, certains signes sont évocateurs d'une altération de la sécrétion des androgènes, tels qu'une rareté des poils pubiens et des testicules de petit volume. Les hommes porteurs de varicocèle ont souvent un déficit en androgènes et une symptomatologie d'andropause prématurés. Le diagnostic de dysfonctionnement neuroendocrine nécessite le dosage d’hormones sanguines, comprenant la testostérone totale et libre, les hormones thyroïdiennes et le sulfate de déhydroépiandrostérone.

I.11.1.4 Diagnostic différentiel

I.11

Les signes et symptômes de dysfonction neuroendocrine peuvent être dus à des maladies systémiques telles que l'obésité, le diabète, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, la dépression et les tumeurs malignes. L’hypoandrogénie peut être secondaire à ces problèmes et à d'autres affections qui nécessitent un traitement préalable avant d’envisager toute substitution hormonale.

I.11.1.5 Traitement Il persiste un débat quant au rapport risque–bénéfice du traitement par substitution hormonale chez l'homme âgé présentant une dysfonction neuroendocrine. La substitution par de l'hormone de croissance ou de la déhydroépiandrostérone ne peut pas être recommandée sur la base des preuves scientifiques disponibles. Le tamoxifène et les gonadotrophines chorioniques humaines ont été utilisés pour améliorer la production

de testostérone endogène, mais les preuves en faveur de ce traitement sont insuffisantes. La substitution par les androgènes, restaurant la variabilité circadienne physiologique, peut être envisagée dans certaines circonstances.

I.11.1.6 Résultats du traitement Le traitement qui vise à rétablir les concentrations d’androgènes observées chez les hommes jeunes peut entraîner une amélioration des motifs de plaintes générales et de la condition physique. L’amélioration de la fatigue, des troubles du sommeil, de l’humeur dépressive et des troubles de la mémoire à court terme a été rapportée, et la libido ainsi que la fonction sexuelle peuvent s’améliorer. Cependant, des essais prospectifs à long terme incluant un grand nombre de patients sont nécessaires pour faire le bilan entre quelques prétendus effets bénéfiques et de potentiels effets indésirables. Le traitement hormonal doit toujours être adapté aux besoins individuels du patient et nécessite une étroite surveillance.

I.11.1.7 Résumé et conclusions Le vieillissement s’accompagne, chez les hommes en bonne santé, d'un déclin progressif et individuellement variable du taux sérique de T totale, avec un déclin plus marqué des taux de T libre et de T biodisponible biologiquement actives. Ces modifications sont marquées (1) par une diminution de la capacité sécrétoire des testicules résultant d'une réduction de la masse de cellules de Leydig, (2) par des troubles de la régulation hypothalamique de la sécrétion de LH hypophysaire, avec une augmentation de la sensibilité au rétrocontrôle négatif exercé par les stéroïdes sexuels, et (3) par une augmentation indépendante de la capacité de liaison sérique de la testostérone due à l’augmentation des taux de SHBG. La conséquence en est que la proportion d’hommes ayant des taux de testostérone sérique abaissés par rapport aux valeurs des hommes jeunes augmente avec l’âge. La prévalence de ces taux de testostérone sérique abaissés dépasse 20 % chez les hommes de 60 ans et plus, et 35 % chez ceux de 80 ans et plus. La fonction globale des cellules de Sertoli est relativement bien conservée chez les hommes âgés, la réduction de la masse de cellules de Sertoli étant compensée par une augmentation progressive de la sécrétion de FSH. D'après les quelques données disponibles, et comme l’indiquent indirectement les taux sériques d'inhibine B, il semble que l’activité globale de spermatogenèse soit généralement assez bien conservée chez les hommes âgés.

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I.11

I.11 Problème : vieillissement masculin Mikuma N, Kumamoto Y, Maruta H, Nitta T (1994) Role of the hypothalamic opioidergic system in the control of gonadotropin secretion in elderly men. Andrologia 26:39 – 45 Morley JE, Kaiser FE, Perry HM, Patrick P, Morley PMK, Stauber PM, Vellas B, Baumgartner RN, Garry PJ (1997) Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metab Clin Exp 46:410 – 413 Mulligan T, Iranmanesh A, Johnson ML, Straume M, Veldhuis JD (1997) Aging alters feed-forward and feedback linkages between LH and testosterone in healthy men. Am J Physiol 42:R – 407– R1413 Mulligan T, Iranmanesh A, Kerzner R, Demers LW, Veldhuis JD (1999) Two-week pulsatile gonadotropin releasing hormone infusion unmasks dual (hypothalamic and Leydig cell) defects in the healthy aging male gonadotropic axis. Eur J Endocrinol 141:257 – 266 Mulligan T, Iranmanesh A, Veldhuis JD (2001) Pulsatile iv infusion of recombinant human LH in leuprolide-suppressed men unmasks impoverished Leydig-cell secretory responsiveness to mid physiological LH drive in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 86:5547 – 5553 Nankin HR, Lin T, Murono EP, Osterman J (1981) The aging Leydig cell. 3. Gonadotropin stimulation in men. J Androl 2:181 – 189 Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker CR, Petty CS (1984) Leydig cell numbers, daily sperm production, and serum gonadotropinlevels in aging men. J Clin Endocrinol Metab 59:756 – 763 Nieschlag E, Lammers U, Freischem CW, Langer K, Wickings EJ (1982) Reproductive functions in young fathers and grandfathers. J Clin Endocrinol Metab 55:676 – 681 Parker L, Gral T, Perrigo V, Skowksy R (1981) Decreased adrenal androgen sensitivity to ACTH during aging. Metabolism 30:601 – 604 Pfeilschifter J, Scheidt-Nave C, Leidig-Bruckner G, Woitge HW, Blum WF, Wuster C, Haack D, Ziegler R (1996) Relationship between circulating insulin-like growth factor components and sex hormones in a population-based sample of 50- to 80-year-old men and women. J Clin Endocrinol Metab 81:2534 – 2540 Pincus SM, Veldhuis JD, Mulligan T, Iranmanesh A, Evans WS (1997) Effects of age on the irregularity of LH and FSH serum concentrations in women and men. Am J Physiol 273:E989–E995 Plant M (1986) Gonadal regulation of hypothalamic gonadotropinreleasing hormone release in primates. Endocr Rev 7:75 – 88 Plymate SR, Tenover JS, Bremner WJ (1989) Circadian variation in testosterone, sex hormone-binding globulin, and calculated nonsex hormone-binding globulin bound testosterone in healthyyoung and elderly men. J Androl 10: 366 – 371 Resko JA, Eik-Nes KA (1966) Diurnal testosterone levels in peripheral plasma of human male subjects. J Clin Endocrinol Metab 26:573 – 576 Rolf C, Behre M, Nieschlag E (1996) Reproductive parameters of older compared to younger men of infertile couples. Int J Androl 19:135 – 142 Rubens R, Dhont M, Vermeulen A (1974) Further studies on Leydig cell function in old age. J Clin Endocrinol Metab 39:40 – 45 Russell DW, Wilson JD (1994) Steroid 5 alpha-reductase: two genes/ two enzymes. Annu Rev Biochem 63:25 – 61 Simon D, Preziosi P, Barrettconnor E, Roger M, Saintpaul M, Nahoul K, Papoz L (1992) The influence of aging on plasma sex-hormones in men – the Telecom study. Am J Epidemiol 135:783 – 791 Sparrow D, Bosse R, Rowe JW (1980) The influence of age, alcohol

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I.11.2 Vieillissement masculin : l’usure liée au temps Winters SJ, Sherins RJ, Troen P (1984) The Gonadotropin-suppressive activity of androgen is increased in elderly men. Metab Clin Exp 33:1052–1059 Yamaji T, Ibayashi H (1969) Plasma dehydroepiandrosterone sulfate in normal and pathological conditions. J Clin Endocrinol Metab 29:273–278 Zirkin BR, Chen HL (2000) Regulation of Leydig cell steroidogenic function during aging. Biol Reprod 63:977–981

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I.11.2 Vieillissement masculin : l’usure liée au temps F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés Le processus de vieillissement touche les systèmes neuroendocriniens et immunologiques, et les radicaux libres oxygénés provoquent des lésions au niveau de la membrane cellulaire, des mitochondries et de l’ADN. L’usure des cellules liée au temps induit des altérations fonctionnelles et augmente le risque de maladies. La détection précoce et le traitement adéquat des maladies, l’adaptation des habitudes alimentaires et l’exercice physique sont les pierres angulaires d’un vieillissement en bonne santé. Les lésions cellulaires peuvent être neutralisées par une supplémentation judicieuse en alicaments (ndt : aliments ayant un effet médicinal sur la santé).

I.11.2.1 Définition et pathogenèse Bien que nous ne vivions pas plus vieux, nous vivons plus longtemps. Ce paradoxe résume le fait que l'espérance de vie maximale de l'espèce humaine semble génétiquement limitée, mais qu'une plus grande proportion de la population peut vivre jusqu'à ce maximum. Il semble que le nombre de divisions cellulaires est limité par la perte de matériel chromosomique à chaque division, ce qui en fin de compte raccourcit les télomères (Morin 1997 ; Dhaene et al. 2000 ; Martens et al. 2000 ; Stewart et al. 2003 ; Baird et Kipling 2004) au point que les chromosomes ne peuvent plus se répliquer et les cellules fonctionner normalement. Pendant le processus de vieillissement, plusieurs changements se produisent dans le système neuroendocrinien et dans les mécanismes de défense immunitaire (Bruunsgaard 2002). En outre, un déclin des fonctions organiques et une défaillance d’organe peuvent survenir. Ce processus, ainsi que les caractéristiques héréditaires, favorise la survenue de maladies liées à l'âge. On ne sait pas très bien quels sont les facteurs qui déterminent l'affaiblissement du fonctionnement des cellules et des organes, mais tous les types de toxines entraînant des altérations semblent impliqués. Ceci comprend les toxines exogènes qui se sont accumulées dans l'organisme par inhalation ou nutrition et les radicaux oxygénés (dérivés actifs de l’oxygène, DAO) produits par le métabolisme endogène.

Généralement, les toxines exogènes ont une demi-vie longue et s'accumulent dans l'organisme, en particulier dans le tissu adipeux qui a un métabolisme lent. La bioconcentration et la dispersion dans l'organisme des réserves du tissu adipeux peuvent léser le métabolisme normal en inhibant les processus enzymatiques. Par exemple, les biphényles polychlorés apolaires (PCBs) inhibent la fonction de l'oxydoréductase Q10 qui est essentielle à une production optimale d'énergie. Le métabolisme lui-même produit « des déchets » et génère des DAO, qui modifient la composition en phospholipides de la membrane cellulaire, diminuant ainsi l'activité des enzymes fixées sur la membrane, et qui affectent la configuration tridimensionnelle des récepteurs qui perdent certaines de leurs capacités de liaison. En outre, la production d'énergie par les lysosomes diminue, et des modifications oxydatives de l'ADN peuvent survenir, induisant une mutagenèse (Knight 2000). De plus, le stress oxydatif, qui induit la formation de guanosine oxydée, accélère le raccourcissement des télomères (Kawanishi et Oikawa 2004).

I.11.2.2 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Toutes les maladies, tous les accidents et interventions significatifs laissent des séquelles qui augmentent la vulnérabilité de l’organe ou du système intéressé. L’interrogatoire doit par conséquent dresser une liste complète des affections et traitements passés et présents. De plus, les antécédents familiaux sont importants car ils peuvent révéler une prédisposition constitutionnelle pour certaines maladies. Une évaluation systématique de l'état psychologique et du niveau d’activités dans la vie quotidienne est recommandée. L’évaluation soigneuse de l’état physique doit faire le bilan, dans la mesure du possible, des fonctions et appareils vitaux. Selon les antécédents et les constatations cliniques, des examens complémentaires peuvent être indiqués, en évitant les techniques peu fiables ou présentant un risque potentiel. Un certain nombre d'analyses sanguines doivent être effectuées à intervalles réguliers afin de dépister des maladies liées à l'âge, mais également pour évaluer l'état nutritionnel, notamment chez les personnes âgées dépendant de soignants soit en institution soit à domicile.

I.11

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I.11 Problème : vieillissement masculin

I.11.2.3 Traitement et prévention Il est évident que toute maladie détectée chez l'homme vieillissant doit être traitée par les moyens les plus modernes. Grâce aux progrès importants des techniques en anesthésiologie et chirurgie, les interventions chez les sujets âgés ne comportent qu'un risque légèrement plus élevé que chez les personnes plus jeunes. L’âge avancé ne peut donc pas constituer une excuse pour ne pas administrer un traitement adéquat ou faire une intervention lorsque cela est indiqué. La détection précoce des maladies liées à l'âge et du cancer (Mulshine 1999 ; Srivastava et al. 2001 ; Baker et al. 2004 ; Kelly et al. 2004 ; Troyer et al. 2004) doit être systématiquement mise en œuvre, et le traitement effectué aussi rapidement que possible. Il n’y a aucun doute que les maladies, y compris le cancer, ont un meilleur pronostic lorsqu'elles sont détectées et traitées à un stade précoce, plutôt que lorsque les complications se sont produites ou que le traitement curatif est devenu impossible. D'autre part, la personne vieillissante doit être encouragée à adapter ses habitudes nutritionnelles et à réduire son apport calorique (Montani et al. 2002 ; Patel et Finch 2002) pour équilibrer sa dépense énergétique plus faible. Une activité physique régulière, adaptée aux capacités fonctionnelles, doit être encouragée (Ji 2001). Le traitement hormonal substitutif par la testostérone doit être envisagé en cas d'hypoandrogénie, puisque celle-ci déplace l'équilibre des cytokines vers un état d'inflammation réduite et abaisse le cholestérol total (Malkin et al. 2004). Enfin, les suppléments nutritionnels utilisant un mélange judicieux de vitamines, de minéraux et d'extraits de plantes peuvent alléger la surcharge toxique et oxydative, et contrebalancer certains de leurs effets sur l'ADN (Ferguson et al. 2004) et les télomères (von Zglinicki 2000), sur la membrane cellulaire, les organes, et les systèmes vitaux (Mc Carty 2004).

I.11.2.4 Remarques

I.11

Outre la correction d’éventuels déficits endocriniens, une stratégie logique de lutte contre les conséquences du vieillissement doit suivre une approche holistique. Celle-ci comprend la détection précoce et le traitement approprié des maladies et des cancers liés à l'âge, l'adaptation de la nutrition, l’incitation à l’activité physique, et l'utilisation judicieuse des compléments alimentaires.

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251

I.11.3 Défaillance d’organe et maladies fréquentes de l'homme vieillissant E. J. H. Meuleman, F. Comhaire

Messages clés Les maladies cardiovasculaires et la dépression sont les deux principales pathologies non liées au cancer qui affectent l’homme vieillissant. Ces deux conditions interagissent avec des affections urologiques fréquentes comme l’hypertrophie bénigne de prostate (HPB), la dysfonction érectile (DE) et l’hypogonadisme de survenue tardive (HST). Un mode de vie sédentaire, des apports nutritionnels excessifs et un manque d’exercice physique sont responsables de maladies telles que le diabète et l’obésité, et du syndrome métabolique qui en résulte ainsi que du risque accru pour tous les types de cancer. Les motifs de plainte habituelle des hommes vieillissants sont souvent considérés comme partie intégrante du vieillissement normal, alors que ces symptômes sont en fait entraînés par des maladies spécifiques, traitables et souvent guérissables. Le premier objectif du traitement est d’éliminer tous les facteurs responsables détectés par une exploration complète. Le second objectif est le soulagement symptomatique.

I.11.3.1 Introduction et définition de la maladie Les hommes vivent en moyenne 5 ans de moins que les femmes. Ce phénomène, appelé disparité entre les sexes, a été attribué à une différence de susceptibilité globale aux maladies. De plus, il a été suggéré que les hommes s'occupaient beaucoup moins d'eux-mêmes que les femmes, et que la réponse des hommes aux événements stressants pourrait être moindre du fait d’une tolérance physiologique, comportementale, et émotionnelle moins souple (Kristenson et al. 1998 ; Weidner et Cain 2003). Des conditions socio-économiques défavorables apparaissent comme des facteurs significatifs contribuant à la disparité entre les sexes. Les hommes des classes aisées, ceux qui ont un bon niveau d'éducation, des métiers bien payés et qui vivent dans un environnement confortable, vivent plus longtemps et en meilleure santé que les hommes des classes sociales moins favorisées dont un grand nombre appartient à des minorités ethniques (Isaacs et Schroeder 2004). En général, l'éducation et les revenus semblent être les meilleurs prédicteurs de mortalité (Winkleby et al. 1992 ; Lantz et al. 1998). Globalement, les maladies cardiovasculaires et la dépression sont les deux principales pathologies non liées au cancer qui affectent les hommes vieillissants. Ces deux pathologies interagissent avec des affections urologiques fréquentes comme l'hypertrophie bénigne de prostate (HPB), la dysfonction érec-

tile (ED) et l'hypogonadisme de survenue tardive (HST), également connu sous la dénomination de déficit androgénique partiel de l'homme vieillissant (PADAM) ou andropause. D'autre part, une vie sédentaire, des apports alimentaires excessifs et le manque d'activité physique sont probablement responsables de maladies telles que le diabète, l'obésité, et le syndrome métabolique qui en découlent, et d’un risque augmenté pour tous les types de cancers.

I.11.3.2 Étiologie et pathogenèse I.11.3.2.1 Syndrome métabolique (syndrome X)

Le syndrome métabolique a été défini par Reaven (1988) et désigne un groupement d’anomalies rattachées à la résistance périphérique à l'insuline. Au moins trois des cinq facteurs de risque suivants doivent être présents pour accepter le diagnostic de syndrome métabolique (NCEP Expert Panel 2001) : 1. Obésité abdominale 2. Augmentation des triglycérides à jeun 3. Abaissement du HDL-cholestérol 4. Hypertension 5. Hyperglycémie à jeun Le syndrome métabolique est observé chez 41 % des hommes européens de plus de 55 ans. Ce syndrome résulte de l'interaction de facteurs génétiques et de style de vie, notamment la suralimentation et l'absence d'exercice physique. Le syndrome X prédispose aux maladies cardiovasculaires et au diabète de type 2 (Bjorntorp 1988 ; Wannamethee et al. 2005).

I.11.3.2.2 Maladies cardiovasculaires

À ce jour, les maladies cardiovasculaires (MCV) constituent la principale cause de mortalité masculine (33 %). Avec l'hypercholestérolémie, l'hypertension et le diabète de type 2, le mode de vie et le tabagisme en particulier sont les facteurs de risque les plus importants (NCEP Expert Panel 2001). En outre, une concentration élevée d'homocystéine (Geisel et al. 2003) et une augmentation de la CRP, marqueur de l'inflammation (Ridker et al. 2001 ; Brandt et al. 2004), ont été identifiées comme des facteurs de risque indépendants. Le rapport sur la Santé dans le Monde de 2002 estime qu'environ 8 % de l’ensemble des maladies affectant les pays développés sont provoqués par l'hypercholestérolémie, et 11 % par l'hypertension artérielle. Enfin, le diabète

I.11

252

I.11 Problème : vieillissement masculin

de type 2, qui multiplie par 2 à 4 le risque annuel de maladie cardiovasculaire (Garcia et al. 1974) est présent chez 5,8 % des hommes entre 55 et 68 ans, et chez 8,7 % des hommes de plus de 75 ans (Heartstats). Le diabète n’augmente pas seulement le risque de maladie cardiovasculaire, mais amplifie également l'effet d'autres facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires tels qu'un cholestérol élevé, une hypertension artérielle et une obésité.

I.11.3.2.3 Insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque chronique est un perturbateur majeur de la qualité de la vie (QdV) de l'homme vieillissant avec une incidence approchant 10 pour 1000 chez les plus de 65 ans. Parmi ces hommes, 75 % ont des antécédents d'hypertension méconnue ou insuffisamment traitée. L’insuffisance cardiaque est un syndrome clinique qui a de nombreuses causes. Les patients atteints ne présentent pas tous une mauvaise contraction ventriculaire, et une fraction d'éjection basse peut être due à une myocardiopathie ischémique. Les patients peuvent présenter une valvulopathie non corrigée, telle qu'un rétrécissement aortique ou une insuffisance mitrale, ou un remplissage anormal, qui entraîne une insuffisance cardiaque diastolique. De nombreux patients ont au moins un état pathologique sérieux, en plus de l'âge avancé (Jessup et Brozena 2003). On peut penser que l'exposition prolongée aux toxines environnementales pourrait également être impliquée. Les dioxines et les polyphényls polychlorés (a-polaires) (PCB) présents dans les petites particules des gaz d'échappement des automobiles (en particulier à moteur diesel) ont été incriminés comme pathogènes.

I.11.3.2.4 Dépression

I.11

La dépression, l'un des troubles mentaux les plus communs, est particulièrement rependue chez les personnes âgées. Aux États-Unis, la prévalence de la dépression chez les adultes âgés ne vivant pas en institution varie de 1 à 3 %, avec des symptômes dépressifs présents chez 8–16 % (Blazer et al. 1987). La prévalence de la dépression dépasse de loin la fréquence de la maladie d'Alzheimer. Bien que la dépression soit plus fréquente chez les femmes, les sans emploi, les handicapés, ou chez les personnes qui n'ont jamais été mariées ou l’étaient auparavant (Alonso et al. 2004), la prévalence augmente en cas de maladie chronique ou si la personne vit en maison de santé. Il semble que le sentiment de vie dénuée de sens soit principalement en cause. Selon les données d'études cliniques basées sur des entretiens structurés, la déclaration de symptômes somatiques – somatisation par les patients déprimés est très répandue (Simon et al. 1999). De ce fait, la dépression reste souvent méconnue (Rapp et al. 1988) et les symptômes dépressifs doivent être recherchés chez les personnes âgées qui se disent être en assez bonne ou mauvaise santé (Ried et Planas 2002).

La dépression qui accompagne souvent la cardiopathie ischémique, la maladie pulmonaire chronique ou l’insuffisance cérébrovasculaire, peut traduire une oxygénation insuffisante de certaines régions du cerveau et la dégénérescence de neurones critiques. De plus, les théories actuelles mettent en cause une diminution de l'activité sérotoninergique du système nerveux central (Bryer et al. 1992) et le déclin de la testostérone lié à l'âge chez les hommes peut être associé à des symptômes de dépression. On a en effet démontré que le traitement hormonal substitutif par la testostérone peut entraîner un remarquable effet antidépresseur chez les hommes dépressifs ayant des taux de testostérone bas (Pope et al. 2003).

I.11.3.2.5 Démence

Outre la maladie d'Alzheimer, la démence sénile est une pathologie fréquente chez les hommes âgés. L’insuffisance cérébrovasculaire, mais également les lésions dues aux dérivés actifs de l’oxygène et un apport alimentaire non équilibré, ont été identifiés comme des facteurs favorisants. En particulier, une absorption insuffisante d'acides gras poly-insaturés du groupe des oméga 3 a été associée à des troubles de la mémoire et à une démence progressive.

I.11.3.2.6 Dysfonction érectile

La prévalence de la dysfonction érectile (DE) augmente avec l'âge et a un impact considérable sur la qualité de vie (Feldman et al. 1994 ; Fugl-Meyer et al. 1997 ; Stolk et Busschbach 2003). Une revue systématique des études de populations montre que la prévalence de la DE va de 2 % chez les hommes de moins de 40 ans à 86 % chez les hommes de 80 ans et plus (Meuleman et al. 2001 ; Prins et al. 2002 ; de Boer et al. 2004). La dépression, les troubles urinaires du bas appareil (TUBA), les maladies cardiovasculaires, l'insuffisance cardiaque chronique et l'hypogonadisme de survenue tardive sont les co-morbidités les plus fréquentes. En outre, on pense que la DE pourrait être un indicateur précoce de morbidité et de mortalité cardiovasculaires (Meuleman 2002 ; Seftel 2003).

I.11.3.2.7 Troubles urinaires du bas appareil

L’hyperplasie bénigne de la prostate (HPB) est la principale cause des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) chez les hommes âgés. L’événement biochimique spécifique qui initie et favorise le développement de l'HBP reste à identifier et caractériser. La dysurie, la réduction de la force du jet et les mictions impérieuses sont les trois symptômes les plus fréquents. La prévalence des TUBA augmente avec l'âge : 10 % des hommes de 40–49 ans rapportent une symptomatologie modérée à sévère par rapport à 44 % des hommes au-delà de 70 ans (Sonke et al. 2000). Bien que

I.11.3 Défaillance d’organe et maladies fréquentes de l'homme vieillissant

les symptômes puissent affecter défavorablement la qualité de vie et perturber les activités de la vie quotidienne, seuls 9 % des hommes consultent un médecin du fait de ces TUBA dans un délai moyen de 10 mois (Stolk et Busschbach 2003). Bien que la sévérité des TUBA soit un facteur de risque indépendant de dysfonction sexuelle (Rosen et al. 2003), l'impact négatif des TUBA sur la qualité de vie n'est pas aussi prononcé que pour la DE. Néanmoins, la détection et le traitement des TUBA peuvent améliorer la qualité de vie (Welch et al. 2002) et éviter la rétention aiguë d’urines, la chirurgie, l'incontinence, l’infection du tractus urinaire, ou l’uropathie obstructive (voir Chap. II.4.3.d). La prévalence du cancer de prostate augmente avec l'âge, et de façon remarquable à la période de la vie où la testostérone sérique diminue. Le cancer de la prostate peut être détecté lorsque le patient consulte pour des TUBA. De plus en plus fréquemment cependant, la maladie est détectée par le dépistage systématique, en particulier lorsque l'Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) est dosé dans le sang et/ou qu'un toucher rectal est effectué (voir Chap. II.3.6). Le cancer de la prostate est très fréquent à l'autopsie des hommes âgés, mais la maladie reste souvent limitée à la prostate. Les raisons pour lesquelles le cancer de la prostate devient invasif ne sont pas complètement comprises (voir Chap. II.2.8).

I.11.3.2.8 Hypogonadisme de survenue tardive

Lors du vieillissement masculin, on observe un déclin progressif de la testostérone et une augmentation de la protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG), ce qui induit une chute relativement plus importante du taux de testostérone libre (Vermeulen et al. 1996) (partial androgen deficiency of the ageing male, PADAM, déficit androgénique partiel de l’homme vieillissant). Les manifestations et éléments cliniques du diagnostic de l’hypogonadisme de survenue tardive comprennent une chute de la libido et de la fonction érectile ; une diminution de la masse maigre et de la masse musculaire ; une réduction de la sensibilité à l'insuline ; une diminution de la densité minérale osseuse induisant une ostéoporose ; la dépression, l’irritabilité et la diminution de l'acuité mentale ; la fatigue ; et des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur). Il persiste un débat sur la réalité du syndrome d’hypogonadisme de survenue tardive, et sur le fait que les troubles somatiques et affectifs soient réellement liés à un déficit androgénique ou bien ne constituent que des manifestations physiologiques du vieillissement (Hargreave et al. 2004). De plus, la plupart des symptômes attribués au déficit androgénique sont aspécifiques et peuvent avoir d'autres causes. Par exemple, une étude hollandaise transversale, chez des hommes âgés vivant en communauté, a mis en évidence l'effet néfaste des TUBA, de la DE et des symptômes cardiaques sur les différents domaines de l'état de santé (Blanker et al. 2002) et des études menées en Allemagne sur les mêmes populations ont souligné ces interactions. De plus, il existe une relation entre la fonction sexuelle défaillante, la dépression et d'autres processus pathologiques.

253

La fatigue, une activité réduite et une augmentation des scores de dépression, ainsi que l’anxiété concernant la fonction sexuelle, sont fréquents chez les hommes âgés (Beute et al. 2002 ; Tan et Philip 1999). À partir de ces données, il est justifié de considérer qu'il manque encore des preuves solides justifiant l'emploi en routine d'un traitement androgène substitutif chez l’homme vieillissant, bien qu'il existe d'énormes avantages potentiels. En premier lieu, il faut développer des marqueurs d'efficacité du traitement par la testostérone, tout en se basant également sur les taux sériques.

I.11.3.2.9 Ostéoporose

L'ostéoporose est la principale cause de fracture chez les hommes âgés. Les fractures de hanche surviennent à un âge plus tardif chez l'homme que chez la femme, mais leur pronostic est plus grave chez l’homme car près de 50 % des cas sont mortels. L’apparition plus tardive des fractures est due à un pic de masse osseuse plus élevé chez l'homme que chez la femme. L’ostéoporose masculine est liée à la diminution de la production de testostérone et à l'hypogonadisme de survenue tardive (Van Pottelbergh et al. 2004). En outre, le risque est significativement plus élevé chez les hommes qui présentent des taux élevés d'homocystéine sérique (Mc Lean et al. 2004 ; van Meurs et al. 2004), et des facteurs génétiques peuvent être impliqués. Le risque de fracture est particulièrement élevé chez les hommes traités par déprivation androgénique pour cancer de la prostate (Shahinian et al. 2005) ou chez les patients recevant un traitement corticoïde au long cours, par exemple, pour une bronchopneumopathie chronique obstructive (Campbell et al. 2004).

I.11.3.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Le message le plus important concernant l'insuffisance d’organe et les maladies fréquentes de l'homme vieillissant est que toute personne consultant pour des plaintes de la sphère urogénitale, cardiovasculaire ou cérébrale doit subir un bilan général complet. L’anamnèse doit comprendre les antécédents pathologiques et thérapeutiques personnels, les plaintes actuelles et leur évolution dans le temps, ainsi que l'anamnèse des différents appareils. L'examen clinique ne peut être efficacement effectué que sur un patient entièrement nu. Le médecin doit toujours effectuer une palpation et une auscultation soigneuse de la totalité du corps, évaluer la circulation sanguine, mesurer la pression artérielle, effectuer un toucher rectal, etc. Les analyses de sang et d’urines doivent être complètes et le dosage du PSA, ainsi qu’un bilan hormonal sont recommandés. Des examens d'imagerie par radiographie, échographie et tomodensitométrie doivent être électivement prescrits en fonction des antécédents et de l'examen clinique. L'homme vieillissant peut présenter un cancer du côlon ou de l'estomac, ou du poumon, qui doivent être détectés à un stade précoce pour permettre une guérison complète.

I.11

254

I.11 Problème : vieillissement masculin

Le diabète, l’hyperlipémie, l’insuffisance rénale, l’anémie, etc. doivent être corrigés. L’état cardiovasculaire peut être évalué par électrocardiographie, échographie cardiaque et épreuve d’effort. La densité osseuse peut nécessiter d’être mesurée. Une enquête détaillée concernant les habitudes diététiques et alimentaires peut révéler une alimentation non équilibrée et éventuellement des apports déficitaires en certaines vitamines, minéraux ou acides gras oméga-3.

I.11.3.4 Diagnostic différentiel Trop souvent les plaintes générales des hommes vieillissants sont considérées comme faisant partie du vieillissement normal, alors que ces symptômes sont en fait causés par des maladies spécifiques traitables et également souvent curables. Cependant, les investigations des médecins peuvent se focaliser sur les motifs de plainte suggérant un trouble ou une maladie particulière d’organe, ce qui peut faire méconnaître d'autres maladies. Dans une série d'hommes se plaignant d'une andropause perçue par eux-mêmes, plus de 80 % avaient une pathologie grave, tandis que l’hypoandrogénisme de survenue tardive n’était le seul facteur détectable que dans 20 % des cas (T’sjoen et al. 2003).

I.11.3.5 Traitement

I.11

Le traitement doit toujours viser à éliminer tous les facteurs en cause mis en évidence par le bilan complet. Il est clair que la simple prescription d’un médicament (voir plus loin) pour compenser la dysfonction érectile est vain lorsque le patient souffre d’une maladie grave (p. ex. maladies vasculaires, métaboliques ou neurologiques), qui ne sera pas détectée si un bilan général n'est pas effectué. Au début des années 80, le seul traitement disponible pour l'homme souffrant de DE était la sexothérapie, la prothèse implantable, le vacuum ou la testostérone, ce qui s’avérait souvent inapproprié. L’apparition du traitement par injections intracaverneuses a permis aux couples concernés de reprendre des relations sexuelles, mais nombreux étaient ceux qui trouvaient ce traitement douloureux et invasif (Hatzichristou et al. 2000). En 1998, le sildénafil, inhibiteur de la PDE5, apparut comme le premier traitement oral efficace de la DE. Le traitement symptomatique préféré des patients présentant une DE est le traitement oral (73,8 %), la PGE1 intra-urétrale (système médicamenteux urétral pour l’érection) (5,1 %), les injections intracaverneuses (IIC) (4,7 %), le dispositif d'érection par vacuum (5,8 %) et l'implantation d'une prothèse pénienne (2,4 %) (Braun et al. 2000). Sur la base de ces données, le traitement symptomatique actuel de la DE consiste en un programme d'essai progressant par paliers en cas d’échec, allant des traitements oraux ou mécaniques non invasifs à un traitement intra-urétral et intracaverneux, jusqu’à l'implantation de prothèses péniennes (voir Chap. I.4).

Le traitement de première ligne de l’HBP symptomatique est pharmacologique, par un antagoniste des récepteurs alpha-adrénergiques (alpha-bloquant), qui réduit le tonus musculaire lisse de la prostate et du col vésical, ou un inhibiteur de la 5a-réductase, qui réduit le volume de la prostate en abaissant le taux de dihydrotestostérone (DHT), principal métabolite actif de la testostérone dans la prostate, induisant ainsi une atrophie épithéliale (Lepor et al. 1996). Les alpha-bloquants ont une action relativement rapide sur la symptomatologie (en quelques jours ou semaines), ils constituent donc souvent le choix initial, en particulier chez les hommes présentant une petite prostate. Le début de l'action des inhibiteurs de la 5α-réductase, qui sont les plus efficaces en cas de grosse prostate (> 40 mL), peut prendre jusqu'à 6 mois. De plus, ils réduisent le risque à long terme de rétention urinaire aiguë et de traitement invasif (Mc Connell et al. 1998, 2003). Ils diminuent également les taux de PSA. Une inquiétude est née de cet abaissement des taux de PSA qui peut masquer la présence d'un cancer de la prostate. Cependant, des données récentes suggèrent que la capacité du PSA à détecter un cancer de la prostate cliniquement significatif n'est pas influencée défavorablement par l'inhibition de la 5a-réductase. L’étude MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) a été menée pour déterminer si le traitement combiné par un alpha-bloquant et un inhibiteur de la 5α-réductase (finastéride) était plus efficace que chacun des médicaments pris isolément. Les résultats de cette étude ont montré une progression clinique de l’HBP plus lente sous traitement combiné qu'avec chaque médicament pris isolément (réduction de risque par rapport au placébo : doxazosine 39 %, finastéride 34 %, traitement associatif 67 %) (Tan et Philip 1999). Le traitement pharmacologique des TUBA dus à une HBP réduit le nombre de traitements chirurgicaux et retarde leur utilisation. Toutefois, un quart des hommes qui ont des symptômes modérés, et un nombre encore plus grand de ceux présentant des symptômes sévères nécessiteront finalement une intervention chirurgicale. La résection transurétrale de la prostate (TURP) est la méthode standard, mais des techniques moins invasives, telles que la thermothérapie transurétrale (TUMT) ont gagné en crédibilité (de la Rosette et al. 2003). L’approche non pharmacologique utilisant des extraits de plantes doit également être envisagée, car son coût est inférieur et les effets secondaires ou indésirables moins fréquents (Comhaire et Mahmoud 2004). L'ostéoporose est fréquemment insuffisamment traitée (Meryn 2005). En fait, le traitement hormonal substitutif par des androgènes aromatisables peut être indiqué. Les compléments alimentaires en calcium et vitamine D3, mais surtout les biphosphonates représentent le traitement de choix (Diamond 2005). Pour le syndrome X, la prévention est d'importance fondamentale. Le traitement de ces patients utilise fréquemment les biguanides tels que la metformine pour augmenter la sensibilité à l'insuline (Knowler et al. 2002).

I.11.3 Défaillance d’organe et maladies fréquentes de l'homme vieillissant

I.11.3.6 Prévention Alors que le vieillissement ne peut être arrêté, les maladies qui lui sont associées doivent être détectées et corrigées à un stade précoce. Un style de vie inadapté doit être corrigé afin d'améliorer la santé, en favorisant l'exercice physique et en adaptant les habitudes nutritionnelles. La consommation régulière de certains alicaments (voir Chap. II.4.15) et les compléments alimentaires peuvent ralentir l'usure cellulaire due au temps et les lésions (oxidatives) de l'ADN et de la membrane cellulaire. De plus, les compléments alimentaires en calcium et en vitamine D3, ainsi qu’en vitamines B6, B9 et B12 peuvent prévenir l'ostéoporose, également en réduisant le taux d'homocystéine dans le sang. Un traitement hormonal substitutif est indiqué en cas de valeurs hormonales basses dans le sang. Il existe de fortes présomptions que la supplémentation en antioxydants comme les vitamines E et C, ainsi que la supplémentation en acides gras polyinsaturés du groupe des oméga 3 peuvent prévenir la venue de la maladie d'Alzheimer (Zamaria 2004 ; Zandi et al. 2004). Ces mesures sont susceptibles de réduire la disparité entre les sexes, car il n'y a pas de raison biologique évidente pour que les hommes ne puissent pas avoir la même espérance de vie (en bonne santé) que les femmes.

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255

I.11

256

I.11 Problème : vieillissement masculin ride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 338:557 – 563 McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL, Jr., Dixon CM, Kusek JW, Lepor H, McVary KT, Nyberg LM, Jr., Clarke HS, Crawford ED, Diokno A, Foley JP, Foster HE, Jacobs SC, Kaplan SA, Kreder KJ, Lieber MM, Lucia MS, Miller GJ, Menon M, Milam DF, Ramsdell JW, Schenkman NS, Slawin KM, Smith JA (2003) The longterm effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 349:2387 – 2398 McLean RR, Jacques PF, Selhub J, Tucker KL, Samelson EJ, Broe KE, Hannan MT, Cupples LA, Kiel DP (2004) Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons. N Engl J Med 350:2042 – 2049 Meryn S (2005) Undertreatment of osteoporosis in men. Arch Intern Med 165:241 Meuleman EJ (2002) Prevalence of erectile dysfunction: need for treatment? Int J Impot Res 14 (Suppl) 1:S22-S28 Meuleman EJ, Donkers LH, Robertson C, Keech M, Boyle P, Kiemeney LA (2001) [Erectile dysfunction: prevalence and effect on the quality of life; Boxmeer study]. Ned Tijdschr Geneeskd 145:576 – 581 NCEP Expert Panel (2001) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285:2486 – 2497 Pope HG Jr, Cohane GH, Kanayama G, Siegel AJ, Hudson JI (2003) Testosterone gel supplementation for men with refractory depression: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 160:105 – 111 Prins J, Blanker MH, Bohnen AM, Thomas S, Bosch JL (2002) Prevalence of erectile dysfunction: a systematic review of population-based studies. Int J Impot Res 14:422 – 432 Rapp SR, Parisi SA, Walsh DA, Wallace CE (1988) Detecting depression in elderly medical inpatients. J Consult Clin Psychol 56:509 – 513 Reaven GM (1988) Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595 – 1607 Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N (2001) Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 285:2481 – 2485 Ried LD, Planas LG (2002) Aging, health, and depressive symptoms: are women and men different? J Womens Health (Larchmt) 11:813 – 824 Rosen R, Altwein J, Boyle P, Kirby RS, Lukacs B, Meuleman E, O’Leary MP, Puppo P, Robertson C, Giuliano F (2003) Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 44:637 – 649

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Partie II

Rationnel

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales........259 II.2 Mécanismes des dysfonctions et des pathologies ...................305 II.3 Outils diagnostiques ............................................................371 II.4 Options thérapeutiques........................................................484

II

Chapitre II.1

Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

II.1

II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle A. Meinhardt

II.1.1.1 Testicules et scrotum

II.1.1.1.2 Compartiment interstitiel

II.1.1.1.1 Testicules

La production des androgènes et des spermatozoïdes a lieu dans deux compartiments différents du testicule. Les spermatozoïdes se développent dans les tubes séminifères en association étroite avec les cellules de Sertoli, alors que les androgènes sont produits dans les cellules de Leydig situées dans l'espace interstitiel entre les tubes (Fig. II.1.1). Outre les cellules de Leydig, l'espace interstitiel comprend principalement des fibrocytes, des vaisseaux sanguins et lymphatiques et un nombre significatif de leucocytes (principalement macrophages et à un moindre degré des lymphocytes T et des mastocytes). Les cellules de Leydig se regroupent souvent en petits amas autour des vaisseaux sanguins et sont riches en réticulum endoplasmique lisse, un signe structurel caractéristique des cellules synthétisant les hormones stéroïdes. Elles ont un cytoplasme rose abondant avec des lipides, un lipochrome pigmentaire, des cristalloïdes de Reinke (prismes hexagonaux en microscopie électronique) ainsi que des noyaux ronds avec des nucléoles distincts, et sont souvent associées aux fibres nerveuses. Des cellules de Leydig éparses sont également trouvées dans le cordon spermatique ainsi que dans la tunique albuginée. Les cellules de Leydig synthétisent la testostérone comme principal androgène et de nombreux facteurs protéinergiques tels que les facteurs de croissance, les neuropeptides et les cytokines. La fonction normale des cellules de Leydig est dépendante de l’hormone lutéinisante (LH).

Le testicule a deux fonctions essentielles : la production des gamètes mâles, les spermatozoïdes, dans un processus appelé la spermatogenèse et la synthèse et la libération contrôlée de testostérone comme principal androgène, dénommée la stéroïdogenèse. Les testicules sont des organes pairs de forme ovale suspendus en dehors de la cavité pelvienne abdominale, dont la température se situe donc a 2–3 °C en dessous de la température corporelle centrale de 37 °C. Le développement des spermatozoïdes ne peut être normal qu’à cette température plus froide. Le plexus veineux pampiniforme contribue également au refroidissement car il s’enroule autour de l’artère testiculaire pour absorber la chaleur du sang artériel, le refroidissant ainsi avant qu'il ne pénètre dans la gonade. Avant la naissance, les testicules descendent de la cavité abdominale où ils se développent, par le canal inguinal dans le scrotum. Pendant leur parcours ils se recouvrent d’un revêtement provenant des couches séreuses, musculaires et fibreuses des parois abdominales et du scrotum. Chaque testicule est entouré d’une capsule fibreuse blanchâtre dure, la tunique albuginée, qui contient des cellules musculaires lisses. Sur la surface dorsale, la tunique albuginée s’épaissit et forme le médiastin testiculaire. Ici, le sang et les vaisseaux lymphatiques, les nerfs et les canaux efférents drainant les spermatozoïdes à l'épididyme entrent ou sortent des gonades. À partir de la tunique albuginée environ 250 travées fibreuses sont émises de façon centripète, subdivisant le parenchyme testiculaire en lobules. Dans chaque lobule, on observe un à quatre tubes séminifères très sinueux, qui produisent les spermatozoïdes (Fig. II.1.1). Les tubes séminifères se poursuivent à chaque extrémité avec d'autres tubes, les canaux efférents, qui transportent les spermatozoïdes du testicule au canal épididymaire.

II.1.1.1.3 Scrotum

Le scrotum est une poche cutanée qui enveloppe les testicules et la partie inférieure des cordons spermatiques. Un raphé est visible sur la surface médiane du scrotum, qui s'étend vers l’avant sous la surface du pénis et vers l’arrière sous forme d’une crête tangible le long de la ligne centrale du périnée jusqu'à l'anus. L'aspect externe du scrotum varie selon les circonstances de court et froncé à allongé et flasque. Le scrotum est constitué des couches suivantes, de l'extérieur vers l’intérieur :

260

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Fig.II.1.1. Histologie du testicule humain. Les cellules de Leydig (flèche) peuvent être observées dans l'espace interstitiel entre les tubes seminifères (ST). Sur la gauche la tunique albuginée est partiellement visible

la peau (pas de graisse sous-cutanée) – le dartos (une fine couche de fibres musculaires lisses) – le fascia spermatique externe – le muscle crémaster – le fascia spermatique interne – la tunique vaginale [une membrane séreuse recouvrant le devant et les côtés du testicule et de l'épididyme, composée d'une couche viscérale (feuillet viscéral) et d’une couche pariétale (feuillet pariétal), provenant du péritoine]. II.1.1.1.4 Vaisseaux et nerfs

II.1

L'artère qui irrigue le testicule et l'épididyme est l'artère testiculaire qui provient directement de l'aorte abdominale sous l'artère rénale. La veine testiculaire se déploie vers le plexus pampiniforme qui suit le cours de l'artère testiculaire. Ces deux vaisseaux sont retrouvés dans le cordon spermatique. Après le passage à travers le canal inguinal les veines se réunissent et se drainent sur le côté gauche dans la veine rénale et sur le côté droit vers la veine cave inférieure. Le scrotum et ses revêtements reçoivent leur apport de sang artériel via l’artère crémastérienne de l’épigastrique inférieure et de branches de l'artère honteuse. Les veines suivent les artères correspondantes. Les lymphatiques du testicule évoluent en ganglions lymphatiques autour de l'origine de l'artère testiculaire (ganglions lymphatiques lombaires), alors que les lymphatiques scrotaux mènent à des ganglions lymphatiques inguinaux. Le muscle crémaster, le dartos et la peau du scrotum sont innervés par le rameau scrotal du nerf petit abdomino-génital et par les branches du nerf honteux.

II.1.1.2 Épididyme L'épididyme est constitué d'un corps central (corps de l’épididyme), d’une extrémité supérieure hypertrophiée (tête de l’épididyme), et d’une partie inférieure pointue, la queue (queue de l’épididyme), prolongée par le canal déférent. L'épididyme est recouvert par une tunique albuginée fibreuse et mince et est reliée au dos du testicule par deux petits ligaments. La tête de l'épididyme est palpable à travers la peau du scrotum et est donc accessible à l’examen clinique. Le rete testis sur la partie dorso-crânienne du testicule relie les tubes séminifères avec les canaux efférents dans la tête de l'épididyme. Environ 6–12 canaux efférents convergent vers un seul canal, le canal épididymaire, qui est très sinueux et augmente de diamètre et d’épaisseur quand il mène au canal déférent. Les sinuosités sont tenues ensemble par un fin tissu conjonctif. La tête de l'épididyme contient les canaux efférents et l'extrémité proximale du canal épididymaire, alors que le corps et la queue ne comprennent que le canal épididymaire. Histologiquement, l'épithélium de la partie terminale des tubes séminifères ne contient que des cellules de Sertoli et fusionne progressivement avec l’épithélium cuboïde ou prismatique du rete testis. Ces cellules épithéliales peuvent en fait représenter une continuation des cellules de Sertoli qui tapissent les tubes séminifères. Les canaux efférents sont caractérisés par un épithélium prismatique de hauteur variable, ce qui donne à la surface interne un aspect similaire à une vague.

II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle

Le canal épididymaire est bordé par un épithélium prismatique stéréocilié pseudostratifié qui est constitué de grandes cellules prismatiques ciliées (principal), de cellules prismatiques étroites d’une couleur plus foncée, de cellules basales, de cellules claires et de lymphocytes intraépithéliaux occasionnels (Fig. II.1.2). Des jonctions serrées entre les cellules épithéliales voisines forment une barrière de diffusion. Le canal épididymaire proximal possède une fine couche musculaire qui s’accroit progressivement au niveau du corps et plus particulièrement à proximité du canal déférent. Les spermatozoïdes sont stockés dans la lumière de l’épididyme tandis qu’ils subissent une série complexe de modifications biochimiques pour devenir des spermatozoïdes matures (Fig. II.1.2). Le développement et le fonctionnement de l’épididyme dépendent de l’apport luminal de testostérone, qui est fixée à une protéine porteuse, la protéine de liaison des androgènes (pour androgen-binding protein, ABP), un produit de la cellule de Sertoli. Le complexe ABP-testostérone est transporté dans le liquide canalaire, capté par les cellules épithéliales de l’épididyme et métabolisé en déhydrotestostérone par l’activité de la 5α-réductase. Les cellules épithéliales de l’épididyme sécrètent divers facteurs et enzymes qui interviennent dans la maturation des spermatozoïdes dont les protéines HE (pour épididyme humain) caractéristiques de l’épididyme. Les spermatozoïdes matures sont stockés dans la partie distale du canal épididymaire jusqu’à l’éjaculation. En cas de faible activité sexuelle, l’excédent de spermatozoïdes est libéré à un rythme lent dans le canal déférent puis les spermatozoïdes sont évacués pendant la miction.

261

II.1.1.3 Cordon spermatique et canal déférent II.1.1.3.1 Cordon spermatique

Le cordon spermatique (funiculus spermaticus) s'étend sur environ 10 cm de la partie abdominale de l’anneau inguinal à la partie supérieure dorsale du testicule. Le cordon gauche est plus long que le droit, par conséquent le testicule gauche est situé un peu plus bas. Implanté dans la graisse et le tissu conjonctif, le cordon spermatique contient des artères, des veines, un système lymphatique, des nerfs et le canal déférent jouant le rôle de canal excréteur de l'épididyme. Ces structures sont revêtues de couches apportées par le testicule au cours de sa descente et comprennent, de l'extérieur vers intérieur : la peau du scrotum – le dartos – le fascia spermatique externe – le muscle crémaster – le fascia spermatique interne. Le muscle crémaster intervient dans la régulation de la température testiculaire car la contraction et la relaxation influencent la distance entre les testicules et le corps. Le muscle crémaster est innervé par la branche génitale du nerf génitofémoral. La branche fémorale à son tour fournit l'innervation sensitive de la peau de la surface médiale de la cuisse. La stimulation de cette zone provoque une contraction réflexe du muscle crémaster.

II.1

Fig.II.1.2. Section transversale montrant l'épithélium prismatique qui borde le conduit épididymaire spiralé. La lumière est remplie de spermatozoïdes. Les tubules ont un revêtement musculaire, qui joue un rôle important dans le déplacement des spermatozoïdes le long de l'épididyme

262

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

II.1.1.3.2 Canal déférent

Le canal déférent est le prolongement du canal épididymaire et son diamètre est d’environ 3 mm. Il fait partie du cordon spermatique, et traverse donc le canal inguinal pour entrer dans la cavité pelvienne. Avant de pénétrer dans la prostate au niveau de sa surface dorsale, le canal déférent s'agrandit en formant une ampoule et rejoint ensuite le canal de la vésicule séminale pour former le canal éjaculateur, qui passe à travers la prostate et s'abouche dans la portion prostatique de l'urètre, à proximité de l'orifice de l'utricule prostatique. Le canal déférent est palpable dans le cordon spermatique grâce à sa paroi dense. Le canal déférent de l’adulte est revêtu d’un épithélium prismatique pseudo-stratifié (constitué de cellules principales, de cellules en pinceau, et de cellules enrichies en mitochondries) reposant sur une couche de cellules basales. Le revêtement musculaire épais se compose de deux à trois couches massives de fibres musculaire lisses. L'adventice externe se compose de tissu conjonctif, de vaisseaux sanguins et de fibres nerveuses.

II.1.1.3.3 Vaisseaux et nerfs

Les artères du cordon spermatique comprennent l’artère testiculaire, qui se divise en plusieurs branches et irriguent le testicule et l’épididyme. Les veines spermatiques sortent de l’arrière du testicule et reçoivent des affluents de l’épididyme, pour former un plexus contourné, le plexus pampiniforme.

En pénétrant l’abdomen les veines se joignent pour former la veine testiculaire, qui se draine sur le côté gauche dans la veine rénale gauche et sur le côté droit directement dans la veine cave inférieure. Les nerfs sont les rameaux génitaux du nerf génitofémoral, la branche scrotale du nerf ilio-inguinal et les fibres du système nerveux végétatif.

II.1.1.4 Prostate La prostate est une glande ferme, de la taille d’une châtaigne située dans la cavité pelvienne autour de la naissance de l’urètre. Enveloppée par une capsule de tissu conjonctif, elle est composée d’un cortège radial d’environ 30 à 50 glandes tubulo-alvéolaires ramifiées entourées d’un dense stroma fibromusculaire. La contraction des muscles lisses libère le contenu de la glande prostatique dans l’urètre au moment de l’éjaculation. L’épithélium a une couche de cellules cubiques simples à prismatiques et une seconde couche de cellules basales (Fig. II.1.3). La principale caractéristique de la glande, cependant, est la présence de concrétions qui se manifestent par des structures en forme d’oignon dans la lumière. Sur des bases embryologiques et histologiques, la structure interne de la prostate humaine est séparée en quatre compartiments : (1) le stroma non glandulaire, (2) le segment préprostatique, (3) la zone périphérique et (4) la zone centrale. La zone centrale entoure les canaux éjaculateurs ; elle est constituée d’acini, a une configuration relativement simple et est insérée à la manière d’une clavette dans la zone périphérique.

II.1

Fig. II.1.3. Section transversale de la prostate. La lumière est entourée d'un épithélium à deux couches et d'un stroma fibromusculaire dense. Parfois des concrétions peuvent être observées dans la lumière (flèche)

II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle

Le fameux segment pré-prostatique est la partie péri-urétrale, qui est considéré comme le siège de prédilection du développement de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HPB). La prostate humaine a une fonction double en ce qu'elle produit un nombre de composés sécrétoires conditionnant la surface urétrale au passage du sperme et agissant sur les spermatozoïdes ainsi que sur les protéines de coagulation vésiculaires (liquéfaction du sperme). La sécrétion est légèrement acide (pH 6,4) et riche en zinc, citrate, phosphatases acides et protéases, dont l’antigène spécifique de la prostate (Prostate Specific Antigen, PSA) utilisé à visée diagnostique.

II.1.1.4.1 Vaisseaux et nerfs

Les artères qui irriguent la prostate proviennent de l’artère honteuse interne et de l’artère vésicale. Ses veines forment le plexus vésicoprostatique autour des côtés et de la base du gland ; elles reçoivent la veine dorsale du pénis et se terminent dans les veines hypogastriques. La prostate reçoit une innervation autonome double : sympathique des dernières racines thoraciques et lombaires via les nerfs hypogastriques, et parasympathique via les nerfs pelviens.

263

II.1.1.5 Vésicule séminale, glande bulbo-urétrale II.1.1.5.1 Vésicule séminale (Glandula vesiculosa)

Les vésicules séminales sont des structures paires, allongées, en forme de sac ou de tubule entourées par un revêtement épais de muscles lisses. Les vésicules sont situées entre le fond de la vessie et le rectum. Les vésicules séminales ont une capacité d’environ 3,4–4,5 mL et produisent environ 60–70 % du liquide séminal. Elles se vident séparément dans l’urètre postérieur après s’être liées au canal déférent. Leurs parties proximale et ampullaire ont une fonction de résorption de liquide et de spermatophagie (ingestion et dégradation par les cellules épithéliales des spermatozoïdes lésés). Chaque vésicule est constituée d’un seul tube, replié sur lui-même et à l’origine de nombreux diverticules irréguliers, donnant à la glande une surface extérieure bosselée. La lumière est revêtue d’une ou deux couches d’un épithélium prismatique qui se plie en formant un aspect très réticulé. L’épithélium est entouré d’un revêtement musculaire (Fig. II.1.4). L’activité sécrétoire des vésicules est une mesure de l’apport de testostérone à l’épithélium. Les produits de sécrétion des vésicules séminales comprennent des ions, le fructose, les

II.1

Fig. II.1.4. Histologie de la vésicule séminale. L'épithélium est constitué d'une ou deux couches de cellules épithéliales cylindriques qui se replient pour donner un aspect réticulé très caractéristique. La muqueuse est entourée d'un revêtement musculaire riche en fibres collagènes et élastiques.

264

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

prostaglandines et des peptides ainsi que des protéines. En plus des formes de protéines liées au plasma telles que la transferrine, la lactoferrine et la fibronectine, sont synthétisées des facteurs immunosuppresseurs et des protéines spécifiques telles que la séménogéline (52 kDa) constitutive du réseau protéique du coagulum du sperme sur lequel s’exerce l’action enzymatique de l’antigène spécifique de la prostate (PSA). Les fonctions des vésicules séminales concernent donc : (1) la formation du coagulum séminal, (2) la modification des fonctions des spermatozoïdes (mobilité, capacitation) et (3) l'immunosuppression. II.1.1.5.2 Vaisseaux et nerfs

Les artères qui irriguent la vésicule séminale proviennent de l’artère vésicale et de l’artère rectale médiane. Les veines accompagnent les artères et contribuent au plexus veineux vésicoprostatique. Les nerfs proviennent des plexus hypogastriques supérieur et inférieur. La régulation nerveuse de la sécrétion est réalisée par les fibres post-ganglionnaires cholinergiques et les fibres sympathiques (et peut-être parasympathiques), provenant du plexus pelvien. La contraction de la paroi musculaire survient sous l’influence des fibres nerveuses excitatrices adréCorps spongieux

Glande bulbo-urétrale

Corps caverneux

Artère profonde du pénis

nergiques et du neuropeptide Y modulateur (NPY-encephalin– peptidergic nerve fibres).

II.1.1.5.3 Glande bulbo-urétrale (glande de Cowper)

Les glandes bulbo-urétrales sont des glandes paires, minuscules, de la taille d’un pois situées sous la prostate. Elles produisent un mucus épais et clair qui draine dans l’urètre et qui est libéré avant l’éjaculation. On estime que la sécrétion neutralise les traces d’urine acide dans l’urètre et qu’elle agit comme un lubrifiant.

II.1.1.6 Pénis et urètre II.1.1.6.1 Pénis

Le pénis et le scrotum constituent les organes génitaux externes masculins. Le pénis est constitué d’une racine fixée et d’un corps ou tige libre qui se termine par une extrémité sensible hypertrophiée, le gland, sur lequel la peau est doublement repliée pour former un repli rétractile lâchement attaché, le prépuce. En interne, le pénis comprend essentiellement l’urètre et trois corps érectiles spongieux. Les deux cylindres supérieurs sont les corps caverneux appariés, et à la partie inférieure le plus petit cylindre non apparié, qui contient l’urètre, est le corps spongieux (corpus cavernosum urethrae). Les trois masses sont enveloppées d’un fascia conjonctif fibreux et de peau lâche (Fig. II.1.5). Les trois quarts antérieurs des corps caverneux sont apposés l’un à l’autre, mais à la partie postérieure ils divergent en deux pédoncules, qui sont fermement attachés au rameau inférieur de l’os pubien par deux branches qui sont entourées par le muscle ischiocaverneux. La contraction

Veine dorsale superficielle du pénis

Corps caverneux Peau

Artère dorsale du pénis

II.1

Nerf dorsal du pénis Tunique albuginée

Artère profonde du pénis Fascia pénien Septum pectiniforme

a

Orifice externe de l'urètre

Urètre Corps spongieux

Artère urétrale

b

Fig. II.1.5a, b. Sections longitudinale et transversale passant par le pénis. a Corps caverneux (violet) et corps spongieux avec gland (vert). b Section transversale passant par le corps du pénis

II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle

de ce muscle induit une augmentation de la tumescence des corps caverneux pendant l’érection. Juste avant la jonction des deux corps caverneux, les deux pédoncules grossissent dans le bulbe du corps caverneux du pénis. Chaque corps caverneux se termine par une extrémité arrondie qui est recouverte par le gland en forme de champignon, qui est une dilatation distale du corps spongieux (Fig. II.1.5). Les corps caverneux du pénis sont entourés d’une forte enveloppe fibreuse, la tunique albuginée, formant le septum du pénis par leur jonction dans le plan médiosagittal. Il est épais et complet en amont, mais partiel en périphérie, où il est constitué d'une série de bandes verticales disposées comme les dents d'un peigne ; il est nommé pour cette raison le septum pectiniforme (Fig. II.1.5). La tunique albuginée est épaisse d’1 mm et riche en fibres élastiques, qui compensent la distension des corps caverneux pendant l'érection maximale. Le corps spongieux augmente de volume à son extrémité proximale pour former le bulbe urétral et est repris dans son évolution distale par le côté inférieur concave des corps caverneux. Les trois cylindres de tissu érectile sont recouverts par un fascia commun, le fascia profond du pénis. L'urètre pénètre dans le bulbe plus près de la surface supérieure que de la surface inférieure. Le muscle bulbo-caverneux géminé enveloppe la partie proximale du corps spongieux et facilite l'émission de l'éjaculat en comprimant l'urètre. L'extrémité antérieure du corps spongieux est dilatée en forme de cône obtu. Cette expansion est appelé le gland du pénis et est moulée sur l’extrémité antérieure des corps caverneux du pénis. L’orifice urétral externe vertical en forme de fente s'ouvre sur le gland (Fig. I.1.5). La couronne du gland est un rebord à la base du gland, surplombant un sillon rétroglandulaire profond. On peut décrire le pénis en le divisant en régions qui sont les suivantes : la racine, qui est connectée au périoste de l'os pubien, le corps et l’extrémité comprenant le gland. Immédiatement derrière la couronne du gland se trouve la base du prépuce qui recouvre complètement le gland lorsque le pénis n’est pas en érection. Le feuillet interne du prépuce est recouvert par un épithélium malpighien qui est légèrement kératinisé. Après la naissance, le feuillet interne de l'épiderme se détache du prépuce et acquiert une flexibilité qui est limitée par le frein attaché à la partie médiane inférieure du gland.

265

licines et des nerfs provenant du nerf honteux. Les artères hélicines proviennent de nombreuses divisions de l’artère honteuse du pénis, qui passe à travers les corps caverneux et se ramifie à leur extrémité distale. Les artères hélicines s’ouvrent directement dans les espaces caverneux sans lit capillaire interposé. Ces espaces sont caractérisés par des cellules musculaires épithélioïdes localisées sous l’endothélium, qui font saillie dans la lumière du vaisseau. Le corps spongieux contient des travées qui sont plus délicates que celles des corps caverneux et contient moins de cellules musculaires lisses avec de plus petites mailles entre elles que les corps caverneux. L’apport sanguin est assuré par l’artère caverneuse du pénis, qui pénètre dans le corps spongieux par le bulbe, et par des petites branches de l’artère dorsale du pénis. La tumescence de l’érection est moins rigide que dans les corps caverneux pour éviter l’obstruction de l’urètre pendant l’éjaculation. Le sang veineux est drainé hors des grandes cavités centrales vers un sinus plus petit à la périphérie. Il est collecté par les veines émissaires qui passent transversalement à travers la tunique albuginée et ramènent le sang vers la ligne dorsale de la veine profonde du pénis. Certaines veines sortent de la face inférieure des corps caverneux du pénis, reçoivent des branches du corps spongieux et contribuent à la veine dorsale profonde après avoir tourné autour des côtés du pénis.

II.1.1.6.3 Vaisseaux et nerfs

La veine dorsale profonde du pénis est bien visible sous la peau et rejoint le plexus veineux prostatique. Le pénis est traversé par de nombreux vaisseaux lymphatiques qui sont présents dans la peau, le gland et l’urètre. Finalement, ils se drainent dans les ganglions lymphatiques inguinaux médians. Les nerfs afférents proviennent du nerf honteux via le nerf dorsal du pénis. Ils se terminent par des extrémités libres ou par des corpuscules tactiles spécialisés. Les fibres parasympathiques (Nn. erigentes) proviennent des segments S2–S4 ; les nerfs sympathiques proviennent de T12–L2.

II.1 II.1.1.6.2 Histologie et fonction Les corps caverneux permettent l’érection du pénis. Ils sont constitués d’un tissu spongieux. Les inter-espaces (espaces caverneux) sont plus gros au centre qu’à la périphérie. Ils sont remplis de sang et sont bordés d’une couche aplatie de cellules ressemblant à la couche endothéliale des veines. Les espaces caverneux sont traversés par de nombreuses travées fibreuses qui sont recouvertes sur leur surface luminale par des cellules endothéliales et contiennent des faisceaux de muscles lisses et de fibres élastiques. Ils contiennent des branches des artères hé-

II.1.1.6.4 Urètre masculin

L’urètre masculin s’étend de l’orifice urétral interne dans la vessie à l’orifice urétral externe à l’extrémité du pénis. Il mesure environ 20 cm de long et est divisé en quatre parties : intramural, prostatique, membraneux et caverneux. La partie intramurale (pars intramuralis) est longue de 0,5–1 cm et s’étend à partir de la partie caudale de la paroi musculaire de la vessie. Elle continue dans la partie prostatique (pars prostatica) qui mesure environ 3 cm de long et traverse verticalement la prostate.

266

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

Au niveau de la paroi postérieure se trouve une élévation, le colliculus seminalis (veru montanum), sur ou dans les bords de laquelle sont localisées les ouvertures des canaux prostatiques excréteurs et des canaux éjaculateurs. La portion membraneuse (pars membranacea) mesure 1–2 cm de long et traverse le diaphragme urogénital. C’est la partie la plus étroite du canal et elle est enveloppée par les fibres du muscle du sphincter urétral. La portion caverneuse (pars cavernosa) est contenue dans le corps spongieux et représente la partie la plus longue de l'urètre (15 cm). Elle se dilate dans le gland et forme la fossette naviculaire avant de s'ouvrir dans l'orifice urétral externe. La muqueuse de l’urètre masculin présente des différences régionales, avec le profil typique de l’urothélium dans la partie proximale développant ensuite un épithélium prismatique pseudostratifié

distalement. Dans la fossette naviculaire l’épithélium prismatique s’aplatit pour devenir cubique. Ici, il contient du glycogène, qui est métabolisé en lactate par les lactobacilles non pathogènes, générant un milieu acide qui évite les infections ascendantes des voies urinaires.

Lectures conseillées Aumüller G, Seitz J (1990) Protein secretion and secretory processes in male accessory sex glands. Int Rev Cytol 121:127–231 Benninghoff A, Drenckhahn D (2002) Anatomie. Makroskopische Anatomie, Histologie, Embryologie, Zellbiologie, Bd.1. Urban and Fischer, Munich

II.1.2 Différenciation et développement sexuels Y. L. Giwercman, A. Nordenskjöld

Résumé Une différenciation sexuelle normale requiert des événements moléculaires complexes qui doivent se produire dans un ordre précis, et bien que beaucoup de connaissances aient été acquises au cours des décennies récentes, la recherche est toujours nécessaire pour comprendre la pathogenèse des différents troubles de la différenciation sexuelle. Pour le clinicien qui est confronté à un enfant avec une ambiguïté sexuelle, il est important non pas de deviner le sexe mais d’initier un processus diagnostique approprié, de préférence effectué par une équipe de spécialistes. Le diagnostic exige généralement un examen clinique complet de l’enfant et un interrogatoire familial soigneux. La suite du processus diagnostique comprend des analyses hormonales cytogénétiques et des analyses mutationelles avant l’attribution d’un sexe. Les progrès de la génétique moléculaire fournissent continuellement des outils pour la détection des anomalies génétiques et le diagnostic primaire des états intersexués. Ces méthodes peuvent également être appliquées au diagnostic prénatal et à l’identification du porteur.

II.1 II.1.2.1 Introduction Une ambiguïté génitale est une affection dévastatrice pour les parents d’un nouveau-né, et un diagnostic précis et une attribution rationnelle du sexe sont d’une importance cruciale. Cependant, le diagnostic clinique est souvent difficile et la connaissance de la différenciation sexuelle normale est nécessaire pour comprendre ces anomalies. Nous décrivons ci-dessous les principes du développement sexuel, les anomalies liées aux différentes étapes de la différenciation sexuelle et certains points clés utiles au diagnostic d’ambiguïté génitale.

Deux processus déterminent le sexe phénotypique, la détermination du sexe est un premier pas suivi de la différenciation sexuelle. Au cours des 6 premières semaines du développement normal d’un fœtus humain, les embryons masculin et féminin ont le même phénotype bien que le sexe chromosomique soit différent, 46,XY et 46,XX, respectivement. À ce stade, l’embryon développe deux gonades bipotentes et deux systèmes canalaires doubles, les canaux wolffiens et les canaux müllériens (Fig. II.1.6). Lors de l’étape de la détermination du sexe la gonade se développera en testicule ou en ovaire selon les différents événements génétiques, donnant ainsi au fœtus un sexe gonadique. Des études classiques menées sur des animaux par Alfred Jost en 1947 ont fondé les recherches sur la détermination du sexe chez les mammifères (Jost 1947). Jost a enlevé chirurgicalement les crêtes gonadiques, desquelles les testicules et les ovaires sont tous deux dérivés, chez des fœtus de lapin in utero et a ensuite permis aux animaux castrés d’arriver à terme. L’expérience a montré que la castration embryonnaire des lapins mâles avant d’arriver à un stade de développement critique provoquait une différenciation femelle des organes génitaux internes et externes, alors que la castration unilatérale produisait des organes génitaux femelles unilatéralement. Jost a suggéré que les facteurs de détermination du testicule, c’est-à-dire les hormones du testicule fœtal agissant localement, étaient essentiels à la différenciation mâle normale. Les hormones testiculaires essentielles au développement mâle sont la testostérone sécrétée par les cellules de Leydig testiculaires et l’hormone anti-müllérienne (AMH) produite par les cellules de Sertoli. La testostérone agit par des récepteurs sur les canaux wolffiens stimulant ainsi le développement des organes génitaux internes masculins, produisant le canal déférent, l’épididyme et la vésicule séminale. L’AMH agit sur les cellules des canaux müllériens, induisant une régression de ces canaux et donc empêchant également la formation d’un utérus et de trompes de Fallope. De même, les organes génitaux externes des hommes et des femmes sont identiques après 6 semaines de gestation (Fig. II.1.6).

II.1.2 Différenciation et développement sexuels

267

46, XX

~ Temps (semaines) 46, XY

Fig. II.1.6. Développement des organes génitaux internes. Le canal de Müller est indiqué en rouge et le canal de Wolff en bleu. L’uretère est en vert. Le sinus urogénital, la vessie, l’urètre et la partie distale du vagin sont en jaune. Modifié d’après l’original de Larsen, Human Embryology.

Sous l’effet des androgènes chez l’homme, le tubercule génital grandit et se différencie en pénis, la plaque urétrale se ferme progressivement en urètre qui s'ouvre à l'extrémité du gland, le scrotum se forme par fusion de la ligne médiane et les testicules migrent de leur position abdominale initiale dans le scrotum. Le développement des organes génitaux internes et externes masculins induit donc normalement le sexe phénotypique masculin, accompagné d’une puberté et d’une fécondité normales. Du fait de cette cascade d’événements de développement, les anomalies du développement sexuel chez l'homme se manifestent par différents degrés de virilisation insuffisante. Dans les formes légères, le garçon a un hypospadias avec un méat urétral siégeant près du gland. Dans les formes les plus sévères, le méat est situé au niveau du périnée. Cette forme grave est également généralement associée à un pénis petit et incurvé et est souvent considérée comme un état intersexué. D'autres malformations associées sont la cryptorchidie et le micropénis. Chez les femmes, la virilisation induit différents degrés d’hypertrophie du clitoris ou une fermeture médiane pour former un sinus urogénital et un scrotum. La cause la plus fréquente d'états intersexués chez les femmes est l'hyperplasie surrénalienne congénitale. Du fait de la présence d'anomalies chromosomiques liées au sexe, le syndrome de Turner (45,XO) et le syndrome de

Klinefelter (47,XXY) ont fait supposer l’existence d’un facteur spécifique au testicule sur le chromosome Y. Dans certains cas d’infécondité masculine, le bras long du chromosome Y était en grande partie absent, alors que le bras court était dédoublé (Jacobs et Ross 1966). La délétion du bras court était associée à un phénotype féminin. Ces observations ont conduit à la conclusion que le ou les gènes nécessaires à la formation du testicule étaient localisés sur le bras court du chromosome Y. En étudiant le génome d’hommes XX avec des quantités variées de matériel transloqué provenant du chromosome Y, le gène de détermination du testicule a été finalement cloné par Sinclair et al. en 1990. Le principal facteur de détermination du sexe masculin a été nommé SRY pour « sex-determining region of the Y chromosome » ; il induit chez l’homme la gonade indifférenciée à se différencier en testicule, et amorce ainsi la cascade des événements de la différenciation génitale masculine. Outre les syndromes de Turner et de Klinefelter, qui ont joué un rôle crucial dans notre compréhension de l'importance des chromosomes sexuels et de la différenciation testiculaire, d'autres anomalies ont également été importantes pour définir le processus de la différenciation sexuelle et donc identifier les gènes clés (Fig. II.1.7). Les mutations de n’importe lequel de ces gènes provoquent différents types d'états intersexués avec des phénotypes prévisibles dans la plupart des cas.

II.1

268

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

SF-1 (Achermann et al. 1999). Ce patient s’est présenté avec une crise surrénalienne et un phénotype féminin malgré un caryotype 46,XY. Comme prévu par le modèle souris, le phénotype était dû à l'absence de gonades et de glandes surrénales.

XY

XX

Gonade primitive SRY

II.1.2.2.2 WT1 (Wilms’ Tumor 1 Gene)

Testicule 5-alpha-réductase

testostérone

AMH

dihydrotestostérone

Ovaire

Récepteurs de l’AMH

Les canaux müllériens disparaissent

Récepteurs des androgènes

Organes Organes génitaux génitaux internes mâles externes mâles

Développement d’un phénotype masculin

Le gène WT1 a initialement été identifié par son rôle de gène suppresseur de tumeur dans la tumeur de Wilms ou néphroblastome, une tumeur pédiatrique du rein (Little et Wells 1997). Le produit normal du gène WT1 existe sous différentes isoformes qui interagissent toutes deux avec SF-1 et provoquent l’expression d'autres gènes en aval, tels qu'AMH (voir plus loin), et agit par transactivation du gène SRY (Hossain et Saunders 2001). Le gène est situé dans la région chromosomique 11p13. La perte de cette région chromosomique est observée chez les enfants qui ont un syndrome WAGR, une anomalie multigènique avec aniridie, malformations génitales, retard mental et tumeur de Wilms (Francke et al. 1979). Du fait du profil d’expression très spécifique, tant spatialement que temporellement dans la crête génitale, les gonades et les reins au stade précoce, ce gène a été identifié comme cause du syndrome de DenysDrash (Pelletier et al. 1991a). Ce syndrome inhabituel se manifeste par une insuffisance rénale précoce par sclérose mésangiale, une dysgénésie gonadique et une tumeur de Wilms. Chez le garçon, le syndrome est plus facilement identifié en raison du pseudo-hermaphrodisme masculin provoqué par le déficit gonadique. Chez la fille, en revanche, seul un degré de suspicion très élevé peut révéler le diagnostic avant l’apparition des signes dus à la tumeur de Wilms. Ce syndrome doit donc toujours être suspecté chez une petite fille présentant une insuffisance rénale afin de diagnostiquer précocement les tumeurs. Les mutations de ce gène provoquent également, rarement, des malformations génitales et une tumeur de Wilms (Pelletier et al. 1991b).

Développement d’un phénotype féminin

II.1

Fig. II.1.7. Modèle schématique de la différenciation du sexe masculin

II.1.2.2.3 SRY (région de détermination du sexe sur le chromosome Y)

II.1.2.2 Gènes impliqués dans la différenciation sexuelle chez l’homme

Le SRY est le déclencheur initial de la cascade d'événements qui différencie la gonade bipotentielle en testicule, aboutissant à une différenciation génitale masculine normale. Le gène est situé sur le bras court du chromosome Y, est constitué d'un exon avec une région de boîte homéotique centrale, et agit comme un facteur de transcription (Sinclair et al. 1990). Des études ultérieures ont révélé que des mutations ou des délétions du gène SRY sont responsables d’au moins 20 % de toutes les femmes XY. Cette affection est associée à un risque substantiel de tumeurs gonadiques. L’absence de fonction normale du SRY entraîne toujours une dysgénésie gonadique complète avec des bandelettes fibreuses. Cependant, on constate l’absence de tous les autres stigmates. En outre, environ 80–90 % des hommes XX ont une translocation du gène SRY, habituellement sur le chromosome X. Il est étonnant de constater que certaines femmes XY héritent de la mutation du SRY de leur père en bonne santé.

II.1.2.2.1 SF-1 (Steroidogenic Factor 1)

SF-1 code pour une protéine réceptrice nucléaire orpheline, qui est exprimée dans la crête urogénitale avant la différenciation de la gonade (Luo et al. 1994). SF-1 joue également un rôle direct dans la stéroïdogenèse en régulant l’expression des enzymes de la stéroïdogenèse impliquées dans la production de la testostérone. L’inactivation du gène homologue de la souris provoque une absence des surrénales et des gonades. Ces souris meurent d'insuffisance surrénalienne peu après la naissance. En 1999, a été observé le premier patient présentant une mutation du gène

II.1.21.2 Différenciation et développement sexuels

Le mécanisme est inconnu mais on pense qu’il s’agit d’une mosaïque gonadique. Pour complexifier le développement génital, quelques cas de phénotype masculin XX mais avec absence de gène SRY ont été rapportés, indiquant que d’autres gènes de réversion sexuelle peuvent stimuler un développement masculin normal même en l'absence du SRY.

II.1.2.2.4 SOX9 (SRY-Related HMG-BOX Gene 9)

SOX9 est un gène autosomique situé sur la bande chromosomique 17q24. Il est probablement directement en aval du gène SRY et est particulièrement important pour la différenciation de la cellule de Sertoli (Morais da Silva et al. 1996). Il est exprimé pendant la différenciation des chondrocytes et est régulé à la hausse dans la crête génitale masculine par rapport à la femme. Le SOX9 exprimé dans les gonades XX d’un modèle murin induit une différenciation en testicule. L’inactivation des mutations hétérozygotes de ce gène provoque un syndrome appelé dysplasie campomélique. Cette dysplasie squelettique, qui comprend des membres courbés caractéristiques, est associée à une dysgénésie gonadique totale chez les femmes XY (dans 75 % des cas) ou à une dysgénésie partielle (Foster et al. 1994). II.1.2.2.5 DSS (Dosage-Sensitive Sex Reversal [ou inversion sexuelle dosage sensible DDS])

Le DSS correspond à une région du chromosome X (p21–22), qui a été dupliquée chez certaines femmes 46,XY. Cette région est normalement supposée être inactivée par le X, car les individus 47,XXY et 48,XXXY sont de phénotype masculin, alors que chez les sujets DSS, qui ont deux copies actives de la région, la fonction du SRY est dépassée et ils ne développent pas de testicules (Bardoni et al. 1994). II.1.2.2.6 DAX-1 (DSS-ACH Critical Region on the X Chromosome Gene 1)

Le nom de DAX-1 provient de son double rôle pathologique chez les humains, c'est-à-dire le syndrome DSS et l'hypoplasie congénitale des surrénales (HCS). L’HCS est une maladie de la corticosurrénale et est mortelle si elle n’est pas traitée, du fait de la déshydratation et du déséquilibre électrolytique provoqué par le déficit en minéralocorticoïdes. DAX-1 est indispensable au développement gonadique masculin mais n’est pas indispensable chez la femme. L’inactivation des mutations du gène DAX-1 induit une HCS liée au chromosome X et un hypogonadisme hypogonadotrophique chez le garçon (Muscatelli et al. 1994). De plus, une déficience testiculaire est présente chez les hommes HCS, car le traitement par gonadotrophines ne normalise pas la spermatogenèse. Dans les échantillons de biopsie, une hyperplasie des cellules de Leydig ainsi qu’une désorganisation des structures des tubes séminifères sont observées (Ozisik et al. 2003). Cependant, chez une femme homozygote pour une mutation de DAX-1, la différentiation ovarienne a été observée (Merke et al. 1999). Une sur-expression du gène, c'est-à-dire

269

due à des duplications de Xp21, induit des organes génitaux ambigus chez les individus 46,XY, peut-être par effet d’antagonisme de DAX-1 sur la production d’AMH et de testostérone. Le mécanisme d’action exact de DAX-1 n'est pas connu et les facteurs impliqués dans la régulation de DAX-1 dans les différents tissus et pendant le développement restent à clarifier.

II.1.2.2.7 MIH (Müllerian Inhibiting Hormone)

La MIH, également appelée hormone anti-müllérienne (AMH) ou substance inhibitrice müllérienne, est produite par les cellules de Sertoli testiculaires à 7–8 semaines de gestation, lorsque le testicule a des tubules reconnaissables. Des concentrations homolatérales élevées de MIH et de testostérone induisent, respectivement, la régression du canal müllérien et la préservation du canal wolffien (Josso et al. 1977). Il semble notamment qu’il existe une fenêtre au cours du développement, pendant laquelle la régression du canal müllérien se produit en réponse à la MIH entre 8 et 12 semaines de gestation. La production ultérieure de MIH ne comprend pas cet événement. En l'absence de MIH, des canaux bilatéraux se développent normalement en structures reproductives internes féminines, et les mutations du gène de l’AMH induisent un syndrome de persistance du canal müllérien chez des hommes par ailleurs normalement virilisés (Imbeaud et al. 1996). Le même syndrome est également observé chez près de la moitié des cas dus à des mutations du récepteur de MIH sur les canaux müllériens (Imbeaud et al. 1995). II.1.2.2.8 17β-HSD Type 3 (17-β-hydroxystéroïde-déshydrogénase)

La 17β-HSD de type 3 est la dernière enzyme de la voie de synthèse de la testostérone à partir de l'androstènedione dans le testicule fœtal. Le déficit de cette enzyme est une anomalie récessive autosomique qui induit un pseudohermaphrodisme masculin, habituellement avec phénotype féminin mais organes génitaux internes masculins, ce qui indique l’existence d’une certaine production initiale de testostérone au cours de la vie fœtale (Geissler et al. 1994). Il existe trois isoformes de l'enzyme qui sont probablement responsables de la virilisation spontanée à la puberté et du développement masculin initial du fœtus. La forme testiculaire est l’isoforme de type 3. Le syndrome peut donc être suspecté en cas de pseudohermaphrodisme masculin avec forte concentration d'androstènedione, qui induit une virilisation à la puberté. II.1.2.2.9 3β-HSD (3β-hydroxystéroïde déshydrogénase) Les isoenzymes de la 3β-HSD sont essentielles à la formation de la progestérone (l’hormone précurseur de l’aldostérone) et de la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP, l’hormone précurseur du cortisol) dans la corticosurrénale.

II.1

270

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

Elles sont également essentielles à la formation de l’androstènedione, de la testostérone et des estrogènes dans les glandes surrénales et les gonades, catalysant ainsi une étape dans la formation de toutes les classes d’hormones stéroïdes actives. Chez les humains, il existe deux isoenzymes 3β-HSD, qui ont été désignées chronologiquement type I et type II et sont codées, respectivement, par les gènes HSD3B1 et HSD3B2. Le gène HSD3B1 code pour l’isoenzyme 3β-HSD exprimée presque exclusivement dans le placenta et les tissus périphériques, alors que le gène HSD3B2 code pour l’isoenzyme 3β-HSD exprimée de manière prédominante dans la glande surrénale, l’ovaire et le testicule. Le déficit en 3β-HSD de type II est responsable d’une forme rare d’hyperplasie congénitale des surrénales, qui induit divers degrés de perte de sel dans les deux sexes et une virilisation incomplète des organes génitaux externes chez les hommes génétiques (Simmard et al. 1995). Une variante moins grave et non classique du déficit en 3β-HSD a également été rapportée comme cause de pilosité sexuelle prématurée chez de nombreux jeunes enfants, et d’hirsutisme et de troubles menstruels chez de nombreuses adolescentes et jeunes femmes (Nayak et al. 1998).

II.1.2.2.10 SRD5A2 (Steroid 5α-réductase 2)

II.1

SRD5A2 transforme la testostérone en dihydrotestostérone (DHT) plus puissante dans les organes cibles, c'est-à-dire les organes génitaux externes (scrotum et pénis) ainsi que la prostate. Le déficit de DHT provoque par conséquent un développement insuffisant des organes externes masculins mais avec organes génitaux internes masculins normaux (Wilson et al. 1993). Un déficit en cette enzyme n'a pas de phénotype chez la femme. Cette affection est une forme héréditaire récessive autosomique de pseudohermaphrodisme masculin et a été observée pour la première fois dans une région isolée de la République Dominicaine (Imperato-McGinley et al. 1974). Ces patients présenteront ultérieurement un rapport testostérone/ DHT élevé, accentué après un test de stimulation à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) qui peut être utilisé pour le diagnostic avec une analyse de mutation. Dans cette forme de pseudohermaphrodisme masculin, est également présente une masculinisation pendant la puberté due à une isoforme alternative de l'enzyme (SRD5A1). L’isoenzyme n'est pas exprimée dans le tissu fœtal et seulement très brièvement dans la peau du nouveau-né ; cependant, plus tard, après la puberté, elle est exprimée dans le foie et la peau. Les stigmates physiques résiduels chez les individus touchés, même après la puberté, comprennent une petite prostate, une pilosité corporelle réduite, l'absence d'acné et une ligne capillaire temporofrontale de type féminin. Du fait de l’hypoplasie de la prostate, cette anomalie induit presque toujours une infécondité masculine avec quelques exceptions (Katz et al. 1997 ; Nordenskjold et Ivarsson 1998). Les études mutationelles des hommes atteints ont montré que les mutations sont dispersées sur les cinq exons du gène. Les différentes mutations causent différents degrés d'altération de l'activité enzymatique dus à dif-

férents troubles fonctionnels concernant la liaison au ligand, aux co-facteurs ou la demi-vie de l’enzyme, ce qui explique la gravité variable des phénotypes des hommes atteints (Wigley et al. 1994).

II.1.2.2.11 RA (Récepteur des Androgènes)

Le syndrome d'insensibilité aux androgènes (SIA), une anomalie de la différenciation sexuelle masculine, est de loin la cause identifiable la plus fréquente de pseudohermaphrodisme masculin (Quigley et al. 1995). Le SIA est une anomalie récessive liée à l’X, affectant ainsi uniquement les individus ayant un caryotype 46,XY. Le SIA est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement du récepteur des androgènes (RA) et le phénotype rassemble un large spectre d’ambiguités génitales du phénotype complètement féminin à celui d’hommes légèrement hypovirilisés. La testostérone et la DHT se lient au RA et toute anomalie du gène du RA induira donc, dans les cas les plus sévères de SIA complet (SIAC), un aspect externe féminin, notamment des organes génitaux externes féminins. En général, des testicules normaux mais immatures sont présents et, puisque la différenciation des canaux wolffiens embryonnaires se produit en réponse aux androgènes, les canaux wolffiens sont absents chez les sujets atteints de SIAC. Les canaux müllériens sont également généralement absents, car l’action de l’AMH chez le fœtus est normale. Généralement, les sujets atteints n’ont ni pilosité pubienne ni axillaire. À la puberté, la résistance aux androgènes induit un taux de LH élevé dans la circulation et, par conséquent, une augmentation du taux de testostérone. La testostérone est à son tour aromatisée périphériquement en estradiol, ce qui, en cas de SIA, se manifeste par un développement mammaire normal et une féminisation des contours corporels. Les patients qui présentent un SIAC entrent dans un circuit médical à différentes étapes de la vie, quelques cas étant diagnostiqués tôt après la naissance et d’autres du fait d'une hernie inguinale contenant un testicule au cours de la petite enfance. Une partie des individus, non diagnostiqués au cours de la petite enfance, se présentent après la puberté avec une aménorrhée primaire. Dans la forme partielle de SIA (SIAP), le phénotype génital est très variable, allant d’un aspect féminin prédominant (avec organes génitaux externes féminins et développement de poils pubiens à la puberté, ou avec légère fusion labiale/ou une clitoromégalie modérée), à des sujets avec des organes génitaux ambigus, ou un phénotype à prédominance masculine. Les structures dérivées du canal wolffien peuvent être complètement développées ou rudimentaires en cas de SIAP, selon l’activité androgène résiduelle. Ainsi, l'épididyme, le canal déférent et la vésicule séminale peuvent se développer à des degrés variables, de rudimentaire à complètement formé. À la puberté, des taux de LH, de testostérone et d’estrogènes élevés sont observés et, de même que dans le SIAC, une féminisation des seins et de la forme du corps se produit suite à une augmentation des taux d’estrogènes, mais le degré de féminisation est généralement moindre qu’en cas de SIAC.

II.1.2 Différenciation et développement sexuels

Le diagnostic de SIA nécessite la mise en évidence d'un caryotype 46,XY, et de testicules fonctionnels, qui sont capables de synthétiser et de métaboliser normalement les androgènes. Une fois le diagnostic de SIAC établi, les gonades sont souvent enlevées, si possible avant la puberté, du fait du risque de malignité. Bien que certaines mutations aient été observées plusieurs fois chez des individus non apparentés, aucun point chaud majeur pour les mutations n’existe dans le gène du RA (base de données des mutations du RA). Dans les situations où il existe une anamnèse familiale limitée de l’anomalie, des informations précises ne peuvent être obtenues que par le séquençage du gène du RA pour la mutation en cause.

II.1.2.3 Diagnostic de l’ambiguïté sexuelle Le diagnostic d’ambiguïté sexuelle est cliniquement facile lorsque le sexe ne peut pas être décidé par un examen standard. Il est crucial, à ce stade, de ne pas essayer de deviner le sexe de l'enfant. Une autre action pratique immédiate est de prendre un échantillon sanguin pendant les 24 premières heures de la vie pour un dosage de la testostérone car ceci peut être utile à la décision finale. La procédure habituelle est d’envoyer ensuite le patient, dès que possible, vers une équipe qualifiée pour une investigation complète avant d’attribuer un sexe à l'enfant avec les parents. L’équipe est constituée de médecins d’Endocrinologie Pédiatrique, de Chirurgie Pédiatrique, de Psychiatrie Pédiatrique, de Gynécologie et de Génétique Clinique. L’équipe procédera en urgence, en collectant des données sur l'hérédité, en établissant une généalogie ainsi qu'en effectuant un examen clinique complet de l'enfant, parfois avec une échographie, une urétrocystoscopie, une laparotomie/laparoscopie et une biopsie de la gonade. L’examen de laboratoire isolé le plus important est le caryotype et/ou l’examen du SRY. Si le caryotype est 46, XX la cause est presque toujours l'hyperplasie surrénalienne congénitale, provoquée par un déficit en hydroxylase 21. La suite de la procédure de diagnostic chez les individus 46,XY est plus complexe mais les syndromes mentionnés précédemment sont les plus étudiés à ce jour. Dans la réalité clinique, il existe des enfants qui ont un pseudohermaphrodisme masculin (caryotype 46,XY et testicules, avec développement insuffisant des caractéristiques phénotypiques sexuelles masculines) qui à la fin n'ont pas de diagnostic moléculaire spécifique avant l’attribution d’un des deux sexes. Il s’agit du défi majeur des chercheurs dans ce domaine à l’avenir.

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271

II.1

272

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales translation initiation site circumvents an amino-terminal DAX1 nonsense mutation leading to a mild form of X-linked adrenal hypoplasia congenita. J Clin Endocrinol Metab 88:417 – 423 Pelletier J, Bruening W, Kashtan CE, Mauer SM, Manivel JC, Striegel JE, Houghton DC, Junien C, Habib R, Fouser L, Fine RN, Silverman BL, Housman D (1991a) Germline mutations in the Wilms’ tumor suppressor gene disrupt urogenital development in humans. Cell 67:437 – 447 Pelletier J, Bruening W, Li FP, Haber DA, Glaser T, Housman DE (1991b) WT1 mutations contribute to abnormal genital system development and hereditary Wilms’ tumour. Nature 353:431 – 434 Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, El-Awady MK, Wilson EM, French FS (1995) Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocr Rev 16:271 – 321

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II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse M. Bergmann

Résumé

II.1

La spermatogenèse comprend la multiplication des spermatogonies, la méiose qui se déroule dans les spermatocytes et la différenciation des spermatides en gamète mâle, qui a les capacités de mobilité et de féconder un ovocyte. La spermatogenèse a lieu dans les tubes séminifères testiculaires, constitués du tissu péritubulaire et de l’épithélium séminifère. Ce dernier est composé des cellules germinales, et des cellules somatiques de Sertoli. Les cellules de Sertoli séparent l’épithélium séminifère en compartiments basal et adluminal par la présence, entre les cellules Sertoli, de complexes jonctionnels qui protègent les spermatocytes et les spermatides du système immunitaire. Les cellules de Sertoli supportent et déclenchent le développement des cellules germinales par la médiation de stimuli hormonaux, car ce sont les seules cellules de l’épithélium à posséder des récepteurs de l’hormone folliculo-stimulante et des androgènes. L’apoptose des cellules germinales est particulièrement importante pendant la formation, au cours de la puberté, du ratio spécifique d’espèce cellules germinales/cellules de Sertoli ; elle est augmentée en cas d’altération de la spermatogenèse. Il y a six différentes associations spécifiques de cellules germinales dans l’épithélium séminifère : « les stades de la spermatogenèse ». Ces stades sont disposés séquentiellement le long d’un tube dans le sens de sa longueur : « onde de la spermatogenèse ». La durée de cette onde représente le « cycle de la spermatogenèse ». Elle dure 16 jours ; le processus complet de la spermatogenèse, de la spermatogonie à la libération du spermatozoïde, dure environ 70–75 jours. L’efficacité de la spermatogenèse se situe dans les limites des autres primates, et montre que le nombre de spermatozoïdes n’est pas limité par la perte de cellules germinales pendant la méiose mais dépend du nombre de spermatogonies entrant en méiose. L’altération de la spermatogenèse est habituellement associée à un déficit de maturation des cellules de Sertoli, et une intégrité ainsi qu’une condensation de l’ADN in-

correctes, dues à un défaut du remplacement des histones par les protamines, pourraient être un important facteur prédictif de l’issue des techniques de procréation assistée par fécondation in vitro ou par extraction testiculaire de spermatozoïdes/injection intracytoplasmique de spermatozoïde.

II.1.3.1 Spermatogenèse La spermatogenèse est le processus complet de développement des cellules germinales dans l’épithélium séminifère du testicule adulte. Elle peut être subdivisée en quatre phases et comprend : (1) la prolifération et la différenciation des spermatogonies, (2) les divisions méiotiques des spermatocytes, (3) la transformation des spermatides rondes haploïdes, provenant de la seconde division méiotique, en spermatozoïdes (spermiogenèse), qui (4) sont libérés dans la lumière des tubes séminifères (spermiation) (Fig. II.1.8a, b).

II.1.3.2 Tubes séminifères Les tubes séminifères ont un diamètre d'environ 180 μm et sont composés de la gaine péritubulaire (lamina propria) et de l'épithélium séminifère. La gaine péritubulaire (8 μm) est constituée de quatre à cinq couches de myofibroblastes contractiles et de tissu conjonctif. L’épithélium séminifère (80 μm) repose sur la membrane basale et est composé de cellules germinales à différents stades de développement et de cellules de Sertoli somatiques de soutien, qui présentent une ramification cytoplasmique très fournie et entourent les cellules germinales adjacentes (Fig. II.1.9a, b).

II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse

273

spermiogenèse

allongée spermatide, 1n1C

spc II,1n2C méiose

spc I,2n4C

mitose

type B

spermatogenèse

ronde

spermatogonie, 2n2C type A a

b

Fig. II.1.8a, b. Épithélium séminifère et processus de spermatogenèse. a Épithélium seminifère normal. [Ap spermatogonie type A (pâle), Ad spermatogonie type A (sombre), sgB spermatogonie type B, P spermatocyte primaire pachytène, rsd spermatide ronde, elsd spermatide allongée.] Coupe d'une inclusion à la paraffine, hématoxyline et éosine, faible grossissement, × 40. b Processus de la spermatogenèse

9

8

7

Lc bv

Lc 7 2 6

II.1 3 4

3

1 5 a

b

Fig. II.1.9a, b. Épithélium séminifère normal. a Tubes séminifères avec épithélium séminifère intact (flèches) et tissu interstitiel contenant des vaisseaux sanguins (bv), et des cellules de Leydig (Lc) ; coupe d'une inclusion à la paraffine, hématoxyline et éosine, faible grossissement, × 20. b Schéma de l'épithélium séminifère. [1 compartiment basal, 2 compartiment adluminal, 3 noyau de la cellule de Sertoli, 4 complexe jonctionnel entre les cellules de Sertoli, 5 spermatogonie type A (pâle), 6 spermatocyte primaire pachytène, 7 spermatide ronde, 8 spermatide allongée, 9 corps résiduel.] D’après Holstein (1994)

274

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

II.1.3.3 Spermatogonies Les spermatogonies sont les cellules souches diploïdes (2n2C) de la spermatogenèse, et peuvent être subdivisées en type A et type B. Elles subissent des divisions mitotiques et permettent ainsi le renouvellement de la population de cellules souches. La classification est principalement basée sur les différences d’aspect de la chromatine nucléaire. Les spermatogonies de type A ont un noyau ovale euchromatique à la différence des spermatogonies de type B, qui ont un noyau rond hétérochromatique. Chez les primates, y compris chez l’homme, les spermatogonies de type A sont de plus subdivisées en A pâle (Ap) et A sombre (Ad) selon leur aspect nucléaire. Contrairement aux Ap, les spermatogonies Ad sont caractérisées par un noyau sombre avec un halo clair. Une possible signification fonctionnelle en rapport avec l'activité mitotique reste controversée. Chez les primates non humains, les spermatogonies Ad n’ont pas ou très peu d’activité proliférative (Schlatt et Weinbauer 1994), alors qu’une immunoréactivité Ki-67 spécifique de la phase S, indiquant une activité mitotique, a été découverte à la fois dans les spermatogonies Ap et Ad par Steger et al. (1998) chez l’homme. Il est en général admis que les spermatogonies de type B sont capables de se différencier et d’entrer dans le processus de la méiose. En raison d’une cytokinèse incomplète, les spermatogonies de type B restent interconnectées, après la dernière division mitotique, par des ponts intercellulaires, formant ainsi des clones cellulaires, qui permettent la synchronisation de la maturation des cellules germinales. Ces ponts intercellulaires persistent jusqu'aux dernières phases de la spermiogenèse. Dans les spermatogonies, l’empreinte génétique permettant la régulation parentale de l’expression des gènes par méthylation de l'ADN, se met en place et est achevée avant la première division méiotique (Kierszenbaum 2002).

II.1.3.4 Spermatocytes/méiose II.1.3.4.1 Spermatocytes primaires

II.1

La méiose commence avec la synthèse de l'ADN dans les spermatogonies de type B qui perdent contact avec la lame basale (préleptotène). Après la fin de la synthèse de l'ADN, chaque chromosome se compose deux chromatides (C). Ces cellules sont nommées spermatocytes primaires et le contenu en ADN est tétraploïde (2n4C). Les spermatocytes primaires subissent la première division méiotique. La prophase de la première division méiotique dure environ 1–3 semaines et est divisée en plusieurs stades : leptotène, zygotène, pachytène et diplotène. Le stade leptotène est caractérisé par la condensation de l'ADN qui résulte en l’apparition de minces filaments dans le noyau. Au cours du stade zygotène, la condensation de chromosomes se poursuit, et l’appariement des chromosomes homologues se produit grâce à la formation des « com-

plexes synaptonémaux » dont la structure fine n’est visible qu'au microscope électronique. Au cours du stade pachytène, il y a échange de matériel génétique d’origine maternelle et paternelle entre chromatides des chromosomes homologues impliquant la rupture et réparation de l'ADN et la réparation des autosomes, mais pas dans les hétérosomes « x » et « y ». L’appariement des chromosomes induit un « recouvrement » des chromatides homologues. Quand les chromosomes commencent à se séparer au stade diplotène, ces sites deviennent visibles et sont appelés « chiasmas ». Au stade diplotène, les chromosomes se séparent à l'exception des sites des chiasmas. La dernière étape de la prophase méiotique est appelée la « diacinèse », lorsque les chromosomes raccourcissent et que les quatre chromatides séparées deviennent visibles. Enfin, la membrane nucléaire disparaît, et les chromosomes se disposent ensuite sur la plaque de métaphase. Après la formation du fuseau, les chromosomes se déplacent vers les pôles opposés, mais, contrairement à la division mitotique, les chromatides restent connectées. Ainsi, le nombre de chromosomes est haploïde dans les spermatocytes secondaires qui en résultent, mais le contenu en ADN est encore diploïde (1n2C).

II.1.3.4.2 Spermatocytes secondaires

Les spermatocytes secondaires subissent la deuxième division méiotique après une courte interphase d'environ 6 h chez l'homme, sans synthèse d'ADN. Au cours de cette division, les chromatides sont définitivement séparées, ce qui aboutit à la formation de spermatides rondes avec un nombre haploïde de chromosomes et de contenu en ADN (1n1C).

II.1.3.5 Spermatides/spermiogenèse Les spermatides rondes initiales sont des cellules post-mitotiques, qui présentent un noyau avec une chromatine homogène, et qui peuvent être identifiées par la présence de la vésicule acrosomique périnucléaire, facilement identifiable par la réaction à l’acide périodique-Schiff (PAS) sur des coupes histologiques fixées au formol, ou au Bouin et incluses dans la paraffine, ou par analyse ultrastructurale. La transformation des spermatides rondes en spermatozoïdes ayant les capacités de mobilité et de féconder un ovocyte, comprend une séquence complexe d'événements : (1) formation de l'acrosome, (2) condensation du noyau, (3) développement du flagelle du spermatozoïde, (4) réorganisation des organites cellulaires tels que les mitochondries et les centrioles et (5) réduction du cytoplasme. La synthèse de nombreux enzymes protéolytiques spécifiques de l’acrosome débute déjà dans les spermatocytes pachytènes. Ces protéines, telles que la proacrosine, sont entassées dans des vésicules électrons-denses : les granules proacrosomiques (GPA) provenant des complexes de Golgi. Ils commencent à fusionner après l’achèvement des divisions méiotiques, dans les spermatides de stade 1.

II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse

L’acrosome en croissance forme une structure qui a l’aspect d’un capuchon qui recouvre environ 30–50 % de la surface nucléaire (Bermudez et al. 1994). La condensation nucléaire chez l'homme est due au remplacement d'environ 85 % des histones riches en lysine, associées à l’ADN, par des protéines de transition et, finalement, par des protamines riches en arginine. Contrairement aux histones, qui forment une association en forme de boucle avec l'ADN (nucléosomes), les protamines sont liées aux sillons de l'hélice d'ADN, ce qui induit une extrême condensation et finalement une réduction d'environ 10 % de la taille du noyau. On pense que les protéines de transition sont impliquées dans les mécanismes de réparation de l'ADN pendant l'échange histone-protamine (Fig. II.1.10). Une diminution puis un arrêt de la transcription des gènes sont associés à l'augmentation de l’échange des protéines nucléaires. Ainsi, dans les spermatides, la transcription des gènes et la traduction en protéines sont temporellement découplées (pour une revue voir Steger 1999, 2001), avec le stockage temporel des ARNm dans les complexes nucléoprotéiques spécifiques des spermatides, qui ont été décrits au niveau ultrastructural par Holstein et Roosen-Runge (1981). La capacité de fécondation des spermatozoïdes nécessite que le contenu en protamines soit adéquat et que le rapport des deux protamines PRM1 et PRM2 soit correct (Steger et al. 2003). La formation du flagelle commence tôt au cours de la spermiogenèse. L’axonème montre la structure typique « 9+2 » des

275

microtubules. C’est le modèle commun de tous les cils d'eucaryotes, et il provient de l'un des deux centrioles. Ces centrioles sont placés dans une fossette nucléaire à l’opposée de l'acrosome. Le centriole distal donne naissance au flagelle. Les autres structures du flagelle, la gaine fibreuse et les fibres denses externes se développent au cours de la spermiogenèse. Les mitochondries de la périphérie de la spermatide s'agrègent de manière hélicoïdale autour de la partie proximale du flagelle et forment la future pièce intermédiaire du flagelle. À la fin, le cytoplasme de la spermatide est éliminé grâce à l'action des cellules de Sertoli adjacentes et ce « corps résiduel » est phagocyté par les cellules de Sertoli. Les événements décrits se produisent simultanément ou avec un certain degré de chevauchement. Pour des raisons pratiques, selon le développement et la formation de l'acrosome, le processus complet de la spermiogenèse peut être subdivisé comme suit : Phase de Golgi : développement de la vésicule acrosomique Phase de la cape : formation de la cape acrosomique concomitante du début de la condensation nucléaire et du développement du flagelle Phase acrosomique : différenciation de l’acrosome et élongation du noyau et du corps cellulaire

bouée

Protamines

protamines

solénoïde

Protéines de transition

II.1 histones

Histones

Fig. II.1.10. Présentation schématique de l'échange histone-protamine

276

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Phase de maturation : différenciation des formes spécifiques d’espèces de l’acrosome et de la tête des spermatozoïdes ; achèvement de la condensation nucléaire, et réduction du cytoplasme. La libération de spermatides complètement différenciées dans la lumière du tube séminifère, qui est déclenchée par la cellule de Sertoli, est appelée « spermiation ». Les cellules germinales haploïdes dans l'épithélium séminifère sont appelées « spermatides » (ronde, en élongation, allongée). Après la spermiation, la cellule germinale haploïde est un « spermatozoïde ».

1

2 II.1.3.6 Spermatozoïde (Fig. II.1.11)

b

La longueur du spermatozoïde humain est d'environ 60 μm. La tête aplatie et ovalaire (diamètre : 3 μm, longueur : 5 μm) comprend l’acrosome et le noyau extrêmement condensé. L’acrosome recouvre la surface de la tête et contient de nombreuses enzymes protéolytiques, à savoir hyaluronidase, collagénases, neuraminidase, phospholipase A, acrosine et d’autres. La libération de ces enzymes, appelée réaction acrosomique, rend le spermatozoïde capable de pénétrer la « corona radiata » des cellules folliculaires et la zone pellucide de l'ovocyte. Quelques vacuoles nucléaires peuvent être observées. Le flagelle mesure environ 55 μm de long. Il possède l’axonème central et il est subdivisé en :

II.1

collet/pièce connective (1 μm). Il contient les colonnes segmentées et il est le point d'articulation entre la tête du spermatozoïde et le flagelle. Pièce intermédiaire (6 μm). Elle contient les mitochondries et les neuf couples de microtubules, qui sont associés aux fibres denses externes, chacune consistant en au moins 14 polypeptides de masse moléculaire allant de 11 à 87 kDa (Henkel et al. 1994). On pense que les fibres denses externes maintiennent la structure élastique passive, nécessaire à la courbure du flagelle, et qu’elles la protègent aussi des forces de cisaillement pendant le transit épididymaire et l'éjaculation (Baltz et al. 1990). Hinsch et al. (2004) ont détecté des canaux VDAC2 et VDAC3 voltage-dépendant sensibles aux anions, dans les fibres denses externes chez les bovins, indiquant leur rôle fonctionnel dans la régulation du mouvement ou de l’intégrité structurale du spermatozoïde. Pièce principale (45 μm). En plus des fibres denses externes, le flagelle contient une gaine fibreuse. Pièce terminale (5 μm), elle ne renferme que des microtubules. Au cours de leur passage dans l’épididyme, les spermatozoïdes acquièrent les capacités de mobilité et de fécondation, qui sont révélées pendant le passage dans le tractus génital féminin (capacitation).

3 c

d 4 e

a

5

f g

Fig. II.1.11. Schéma du spermatozoïde humain selon Holstein et RoosenRunge (1981). a Section longitudinale montrant 1 la tête avec l’acrosome, 2 le collet, 3 la pièce intermédiaire, 4 la pièce principale et 5 la pièce terminale. b–g Sections transversales du flagelle à travers b, c la pièce intermédiaire, d, e la pièce principale et f, g la pièce terminale

II.1.3.7 Cellules de Sertoli Les cellules de Sertoli sont des cellules somatiques post-mitotiques, qui s'étendent de la membrane basale à la lumière du tube séminifère, possèdent une ramification cytoplasmique très fournie, et entourent les cellules germinales adjacentes (Fig. II.1.9b, II.1.12a). Elles sont responsables de la formation de la barrière hémato-testiculaire (BHT), à l’intérieur de l'épithélium séminifère, par la présence de complexes jonctionnels entre les cellules de Sertoli. Ces complexes sont localisés entre la couche des spermatogonies et celle des spermatocytes primaires, et sont constitués de jonctions serrées et de jonctions communicantes, associées à des filaments d’actine et aux citernes du réticulum endoplasmique.

II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse

Ce dernier porte des ribosomes sur son versant cytoplasmique. Les jonctions serrées empêchent toute diffusion à travers l'espace intercellulaire, ce qui peut être démontré par l’utilisation de traceurs comme le lanthane ou la péroxydase du raifort (Bergmann et al. 1989). Ainsi, les cellules de Sertoli séparent l'épithélium séminifère en un compartiment basal (milieu sanguin) et un compartiment adluminal (milieu du liquide intratubulaire créé par les cellules de Sertoli) (Fig. II.1.9a, II.1.12b–d). La signification fonctionnelle est : (1) elles forment une barrière immunologique qui protège les spermatocytes et les spermatides du système immunitaire, empêchant ainsi une orchite auto-immune, et (2) de créer un milieu spécifique au développement des cellules germinales qui diffère du milieu intercellulaire normal provenant du sang. La BHT doit être considérée comme une structure très dynamique, qui subit une désintégration puis une reconstruction lors du passage des cellules germinales du compartiment basal au compartiment adluminal. Dans l'épithélium séminifère, la communication intercellulaire se fait par des jonctions communicantes entre les cel-

277

lules de Sertoli, et entre ces dernières et les cellules germinales (Fig. II.1.12d). La protéine la plus importante des jonctions communicantes est la connexine 43 (Cx43) et à un moindre degré la connexine 26 (Cx26), qui sont exprimées pour la première fois au cours de la puberté, en même temps que la spermatogenèse débute et que la BHT se forme (voir Brehm et al. 2002). Les cellules de Sertoli soutiennent et déclenchent le développement et la différenciation des cellules germinales, en servant de médiateur aux stimuli hormonaux. Elles sont connues pour être le seul type cellulaire dans l'épithélium séminifère à exprimer à la fois le récepteur membranaire de la FSH (FSHR) (Böckers et al. 1994), et le récepteur nucléaire des androgènes (RA) (Van Roijen et al. 1995 ; Suarez Quian et al. 1999). Cependant, des ARNm de FSH et de FSHR furent ensuite trouvés dans les cellules germinales, des spermatogonies aux spermatides rondes, par Baccetti et al. (1998). L’expression de la FSH est régulée par l’inhibine, hormone stéroïdienne produite par les cellules de Sertoli.

sg

b

er a

Fig. II.1.12. Les cellules de Sertoli et le complexe jonctionnel entre les cellules de Sertoli. a Cellules de Sertoli normales dans un épithélium séminifère intact montrant une immunoactivité anti-vimentine (couleur rouge, I) et cellules de Sertoli non différenciées (flèches) associées à un arrêt de maturation au niveau des spermatogonies montrant une immunoactivité supplémentaire anti-cytokératine-18 (couleur brune, II). Pointe des flèches : spermatogonies [d’après Bergmann et Kliesch (1994)]. b Micrographie électronique de spermatogonie (sg) de type A (pâle) entourée par un traceur électron-dense, le nitrate de lanthane (flèche). c Le grossissement du rectangle dans la Fig. II.1.12b montre le complexe jonctionnel entre les cellules de Sertoli, consistant en des jonctions serrées empêchant la pénétration du traceur (flèche), filaments d'actine (af) et citernes du réticulum endoplasmique (er) [b,c d’après Bergmann et al. (1989)]. d Schéma du complexe jonctionnel entre les cellules de Sertoli [d’après Pelletier et Byers (1992)]

c

af

Jonction communicante Jonction adhérente Jonction serrée

d

Spermatogonie

II.1

278

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

Les éléments typiques du cytosquelette sont les microtubules et les filaments intermédiaires de vimentine, qui sont responsables de la forme des cellules de Sertoli (Fig. II.1.12a) (voir Bergmann et Kliesch 1994). Les cellules de Sertoli produisent de nombreux facteurs comme la protéine transporteuse des androgènes (ABP), qui assure des taux élevés de testostérone dans le fluide séminal au niveau du compartiment adluminal, du rete testis, des canaux efférents et du canal épididymaire, la protéine transporteuse du fer, la transferrine, et la protéine transporteuse du cuivre, la céruloplasmine, toutes deux nécessaires à la différenciation des cellules germinales (pour une revue voir De Kretser 2003). Ces facteurs déclenchent la prolifération des spermatogonies via le facteur des cellules souches (SCF) dépendant de la FSH, qui se lie au récepteur c-kit de la tyrosine kinase exprimé par la spermatogonie (Rossi et al. 2000). Leur métabolisme est influencé par les cellules germinales et vice versa.

dépend du système Fas/FasL. FasL est exprimé par les cellules de Sertoli et Fas seulement par les cellules germinales dégénératives (Francavilla et al. 2000). Les protéines de la famille Bcl2 bloquent l'apoptose (pour une revue voir Print et Loveland 2000). Elle semble inhibée par la testostérone (Singh et al. 1995) et la FSH (Tesarik et al. 2000). L’apoptose des cellules de Sertoli n'a pas encore été rapportée dans les conditions physiologiques.

II.1.3.9 Cinétique de la spermatogenèse II.1.3.9.1 Cycle de l'épithélium séminifère

Dans une section transversale donnée du tube séminifère, l'épithélium séminifère montre une association caractéristique de cellules germinales à différents stades de leur développement. Le type de spermatogonie est spécifique du stade de la méiose et du développement de la spermatide. La série des différentes associations de cellules germinales entre deux apparitions du même stade a été initialement décrite chez le rat par Leblond et Clermont (1952) et plus tard par Clermont (1963) chez l'homme, comme le cycle de l'épithélium séminifère. Chez le rat, XIV stades ont été définis sur la base de 19 stades différents de la spermiogenèse identifiés par la réaction du PAS sur l'acrosome. Le nombre de stades de l’épithélium séminifère est différent selon l'espèce : XII stades chez la souris ou chez les primates non humains ; VII stades chez le taureau, l’étalon, ou le chien ; et VI stades comprenant 8 stades de la spermiogenèse chez l'homme et les grands singes (Fig. II.1.13) (voir Wistuba et al. 2003). Dans tous les cas, le stade I est défini par l'apparition des premières spermatides rondes montrant une vésicule acrosomique après la deuxième division méiotique. Le dernier stade (VI, VIII, XII, ou XIV, selon les espèces) est caractérisé par la présence de spermatocytes secondaires. Au stade II de la spermatogenèse chez l’homme, on trouve dans les cellules de Sertoli des corps résiduels provenant du cytoplasme des spermatides. Après le stade II se produit la spermiation. Le stade III est caractérisé par le début de la condensation nucléaire des spermatides et par l'entrée en méiose des spermatogonies de type B.

II.1.3.8 Apoptose et spermatogenèse La mort cellulaire par apoptose est une condition préalable à une spermatogenèse continue, et elle limite la population des cellules germinales dans les conditions physiologiques. Il est très important d'établir un ratio spécifique d’espèces entre les cellules germinales et les cellules de Sertoli pendant la pré-spermatogenèse, et surtout dans la période de la puberté (Heiskanen et al. 1996 ; Rodriguez et al. 1997). Dans l'épithélium séminifère de l’homme adulte, l'apoptose survient comme un événement rare au niveau des spermatogonies, des spermatocytes et des spermatides (Brinkworth et al. 1997), et montre de possibles différences ethniques entre les caucasiens et les chinois. Ces différences peuvent expliquer la plus grande efficacité de l’arrêt de la spermatogenèse induit par la testostérone chez les asiatiques par rapport aux non asiatiques (SinhaHikim et al. 1998). Cependant, l'apoptose est augmentée chez les patients qui ont une spermatogenèse altérée (Lin et al. 1997), surtout au niveau des spermatocytes primaires et des spermatides rondes en cas de défaillance incomplète de la spermiogenèse (Tesarik et al. 1998). La régulation de l'apoptose dans l'épithélium séminifère

II.1 stade 5

stade 4 stade 7

stade 8

CR

stade 3

stade 2

stade 1

stade 6

P

P

S II

Z

Z

P P

P

L

pL Ap

B

Ad

Ap

B

Ad

Ap

Fig. II.1.13.VI Stades de la spermatogenèse [d’après Bergmann (1998)]

Ad

Ap

Ad

Ap

Ad

Ap

Ad

II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse

Les stades IV et V sont reconnaissables par la condensation des noyaux des spermatides et peuvent être distingués par la présence de spermatocytes primaires au stade leptotène dans le stade IV, et de spermatocytes primaires au stade zygotène dans le stade V. Après le stade V, les spermatocytes primaires au stade pachytène réalisent la diacinèse et la première division méiotique a lieu. La deuxième division méiotique des spermatocytes secondaires à la fin du stade VI donne naissance aux spermatides rondes du stade I. Au stade I, les spermatogonies de type A se différencient en spermatogonies de type B. Ces stades sont arrangés de façon séquentielle le long du tube séminifère, ce qui se traduit par une « l'onde de la spermatogenèse » dans l'espace. Contrairement à la plupart mammifères étudiés jusqu’à présent, chez l'homme, comme chez les grands singes, une section transversale donnée du tube séminifère contient plus d'un stade de la spermatogenèse (arrangement multi-stade vs arrangement stade unique, c’est-à-dire chez le rat) (Fig. II.1.14). Ceci a été expliqué par Schulze et Rheder (1984) comme étant le résultat d'une orientation hélicoïdale de plusieurs spirales d’ondes de la spermatogenèse, mais Johnson et al. (1996) ont démontré l’existence d’une distribution au hasard des différents stades dans une section transversale donnée. La différence entre les arrangements à stade unique et ceux à stades multiples repose très probablement sur les différences de la taille des clones de cellules germinales, qui est plus petite chez les espèces ayant un arrangement à stades multiples (pour une revue voir Luetjens et al. 2005). La durée de cette onde dans le temps représente le « cycle de l’épithélium séminifère » Chez l'homme, ce cycle dure environ 16 jours, et la progression de la spermatogonie au spermatozoï-

279

de dure environ 70–75 jours, c'est-à-dire quatre cycles et demi (Heller et Clermont 1964). II.1.3.9.2 Efficacité de la spermatogenèse chez l’homme

L'efficacité de la spermatogenèse dépend de nombreux facteurs, à savoir le nombre absolu de cellules germinales et de cellules de Sertoli, le ratio cellule de Sertoli/cellule germinale, la durée du cycle de l’épithélium séminifère, la perte de cellules germinales pendant la spermatogenèse, ainsi que de paramètres anatomiques tels que la longueur des tubes séminifères ou la taille des testicules, ce qui induit des valeurs spécifiques d’espèce différentes pour la production quotidienne de spermatozoïdes. Chez les primates, le nombre absolu de cellules germinales est bas, de l’ordre de 100–300 mL/g de poids du testicule comparé à environ 530 mL/g de poids du testicule chez le rat. Cependant, chez l'homme, le ratio de conversion de spermatocytes pachytènes en spermatides rondes a été calculé à 3,5 et le ratio des spermatides rondes en spermatides allongés à environ 0,9, atteignant presque les niveaux théoriques respectifs de 4 et 1. Ces valeurs sont dans les limites de celles obtenues pour d’autres primates ainsi que pour le rat (3,85/1,33), indiquant que l'efficacité de la spermatogenèse chez l'homme ne diffère pas de celle des autres mammifères (pour une revue voir Wistuba et al. 2003 ; Luetjens et al. 2005). Ces données montrent aussi que la production de spermatozoïdes n'est pas limitée par la perte des cellules germinales pendant la méiose ou la spermiogenèse, mais qu’elle dépend du nombre de spermatogonies entrant en méiose.

II.1.3.10 Physiopathologie de la spermatogenèse et infécondité

Fig. II.1.14. Arrangement à stades multiples (stades II, IV, V) épithélium seminifère humain normal, coupe d'une inclusion dans la paraffine, HE, faible grossissement, × 40

L’altération de la spermatogenèse aboutissant à une infécondité est associée au plan histologique à une hypo-spermatogenèse, un arrêt partiel ou complet de maturation au niveau des jeunes spermatides rondes, des spermatocytes primaires ou des spermatogonies, à une perte complète des cellules germinales (syndrome des cellules de Sertoli seules = SCO [Sertoli cells only]) ou même de toutes les cellules (tubes fantômes) dans l'épithélium séminifère. Ces dernières sont souvent décrites comme « des tubes hyalinisés ». On trouve souvent des SCO et des tubes hyalinisés dans le syndrome de Klinefelter. En outre, de nombreuses altération de la différenciation des cellules germinales, à savoir un arrêt méiotique (mégalospermatocytes) ou une détérioration de la spermiogenèse (spermatides multinucléaires), sont décrites (pour une revue voir Holstein et al. 1988). Il est intéressant de noter que toute détérioration de la spermatogenèse est associée à une population de cellules de Sertoli qui présente des signes de déficience de la différenciation, dont la persistance de noyaux non différenciés, de la sécrétion d’hormone anti-müllérienne ou l’expression de filaments intermédiaires de la cytokératine 18 fœtale (Bruning et al. 1993 ; Bergmann et Kliesch 1994 ; Steger et al. 1999 ; Maymon et al. 2000, pour une revue voir Sharpe et al. 2003) (Fig. II.1.12a).

II.1

280

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

L’altération de la spermatogenèse influence les paramètres de l'éjaculat, entraînant une réduction de la concentration (oligo-), de la mobilité (oligo-asthéno-), et une augmentation des formes anormales des spermatozoïdes (oligo-asthéno-tératozoospermie = syndrome OAT). Il existe un nombre grandissant de preuves selon lesquelles l’intégrité et la condensation incorrectes de l'ADN dues à une anomalie pendant la spermiogenèse (échange histone en protamine) semblent être un important facteur prédictif du résultat d’une procréation assistée avec des spermatozoïdes de morphologie normale (Blanchard et al. 1990 ; Ankem et al. 2002 ; Steger et al. 2003) ou même en cas de globozoospermie avec des cellules germinales dépourvues d'acrosome (Vicari et al. 2002).

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II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle O. Baldo, I. Eardley

Résumé Le système nerveux parasympathique fournit l’innervation pro-érectile primaire du pénis provenant des racines nerveuses sacrées (S2–S4) ; ces nerfs assurent l’innervation vasodilatatrice du tissu caverneux. Les nerfs parasympathiques libèrent un mélange de neurotransmetteurs pro-érectiles, dont le plus important est le monoxyde d’azote (NO) qui agit sur la cellule musculaire lisse via un système de second messager impliquant le GMP cyclique. L’innervation sympathique agit en médiateur de la détumescence et provient de la moelle thoraco-lombaire (T11–L2) par libération de noradrénaline. La pharmacologie de l’érection nous a récemment fourni un certain nombre d’approches thérapeutiques au traitement de la dysfonction érectile. Le nerf honteux représente l’innervation somatique du pénis portant à la fois des influx afférents des organes génitaux et des fibres motrices aux muscles du plancher pelvien. L’érection en elle-même est un événement vasculaire pendant lequel le degré de l’érection dépend de l’équilibre entre le flux artériel et la fuite veineuse du pénis. La stimulation parasympathique (avec une réduction simultanée de la stimulation sympathique) entraîne la relaxation musculaire lisse des artères péniennes, la relaxation du muscle lisse caverneux (trabéculaire) et la fermeture du flux veineux sortant du pénis. L’éjaculation a deux phases, l’émission et l’éjection, la dernière étant habituellement accompagnée de l’orgasme.

L’émission implique la contraction séquentielle des épididymes, des canaux déférents, des vésicules séminales et de la prostate, avec émission du liquide éjaculatoire dans l’urètre postérieur. L’éjection s’accompagne d’une fermeture serrée du col vésical, avec contraction de la musculature prostatique ainsi qu’une séquence de contractions coordonnées de façon variable des muscles bulbocaverneux, ischiocaverneux et d’autres muscles du plancher pelvien. L’éjaculat est propulsé vers l’urètre antérieur et au-delà. Le prépuce est un tissu jonctionnel cutanéomuqueux spécialisé qui marque la frontière entre la muqueuse et la peau. Il peut avoir de nombreuses fonctions, dont celle de zone érogène sensorielle et peut être d’autres, mais en fait nos connaissances sont pauvres.

La fonction sexuelle de l’homme peut être subdivisée en quatre phases, le désir, l’excitation, l'orgasme et la résolution. Ce chapitre concerne la physiologie des deuxième et troisième phases, c'est-à-dire l'excitation et l'orgasme. Chez les hommes, la manifestation la plus évidente de l'excitation est l'érection pénienne alors que l'éjaculation survient habituellement avec l'orgasme, bien que ces événements soient en général distincts. Ce chapitre commence par traiter la physiologie de l'érection, puis la physiologie de l'éjaculation et de l'orgasme, et se termine par un bref résumé de ce que nous savons de la physiologie du prépuce.

II.1

282

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

II.1.4.1 Érection pénienne II.1.4.1.1 Neuroanatomie de l'érection

Le système nerveux parasympathique fournit l'innervation primaire pro-érectile du pénis. Naissant de la colonne intermédiolatérale de la moelle épinière sacrée, les fibres passent par les racines des nerfs sacrés (S2–S4) et cheminent par les nerfs érecteurs jusqu’au plexus pelvien avant de circuler dans les nerfs caverneux, situés le long la prostate. Ces nerfs assurent l’innervation vasodilatatrice du tissu caverneux. Le nerf caverneux a une importance considérable pour les chirurgiens, surtout dans ses relations à la prostate, puisqu’il est exposé au risque de lésions pendant la prostatectomie à ciel ouvert. Le nerf caverneux court dans l'espace rétropéritonéal sur la face externe du rectum et de la vessie, et passe ensuite en dessous et latéralement vers la prostate avant de transpercer le diaphragme de l'appareil urogénital en position juste latérale à l'urètre membraneux (Walsh et Donker 1982). Les nerfs parasympathiques innervent la musculature lisse des vaisseaux péniens et des sinusoïdes caverneux. L'innervation sympathique est un modérateur de la détumescence et provient de la moelle thoraco-lombaire (T11–L2). Elle passe par les racines ventrales et la chaîne sympathique au plexus hypogastrique avant d'atteindre le plexus pelvien. Les fibres post-synaptiques passent par les nerfs caverneux au pénis, où elles innervent aussi la musculature lisse des artères péniennes et des sinusoïdes caverneux. Le nerf honteux interne représente l'innervation somatique du pénis ; il porte à la fois des influx afférents des organes génitaux via le nerf dorsal du pénis, et des fibres motrices vers les muscles du plancher pelvien dont les muscles bulbocaverneux et ischiocaverneux. Les corps cellulaires de ces fibres motrices résident dans le noyau d’Onuf, qui est lui-même situé dans la moelle sacrée (S2–S4). Le nerf dorsal du pénis est la branche terminale du nerf honteux interne et ne contient que des fibres sensitives. À la face dorsale du fourreau pénien latéralement à l'artère dorsale, de multiples branches sortent en éventail pour fournir des terminaisons nerveuses proprioceptives et sensitives à la face dorsale de la tunique albuginée et à la peau du fourreau pénien et du gland.

II.1 II.1.4.1.2 Neurophysiologie de l'érection

Il semble y avoir au moins trois voies par lesquelles une érection peut être initiée. Premièrement, les érections peuvent être initiées par un stimulus érotique qui peut être visuel, olfactif, auditif ou imaginatif, et le stimulus est probablement accompagné d’une stimulation corticale de l'hypothalamus. Ce sont les érections psychogènes. Les fibres pro-érectiles quittent l'hypothalamus et gagnent les segments sacrés de la moelle épinière vers l’origine de la voie parasympathique sacrée pro-érectile. Le deuxième type d'érection est l'érection

réflexe qui survient en conjonction à des stimuli tactiles aux organes génitaux. Les influx afférents sont amenés à la moelle épinière par les nerfs dorsaux du pénis, et les influx efférents via les fibres parasympathiques pelviennes. Les deux voies (c’est-à-dire centrale et périphérique) peuvent interagir afin de rendre maximale la stimulation parasympathique de la musculature lisse du pénis, et il y aura aussi, inévitablement, une inhibition simultanée de la voie sympathique anti-érectile. Cette intégration se produit probablement dans la moelle épinière. Le troisième mécanisme d’érection se rapporte aux érections nocturnes. Tous les hommes puissants développent plusieurs érections au cours d'une nuit de sommeil. Les mécanismes neuraux centraux impliqués ne sont pas clairement identifiés, mais ils devraient impliquer une inhibition de la voie sympathique et une stimulation de la voie parasympathique.

II.1.4.1.3 Érection pénienne en tant qu’événement vasculaire

Une érection est un événement vasculaire au cours duquel le degré d'érection dépend de l'équilibre entre le flux l'artériel afférent et la fuite veineuse du pénis. La stimulation parasympathique (avec une réduction simultanée de la stimulation sympathique) induit une relaxation de la musculature lisse des artères péniennes et une relaxation du muscle lisse caverneux (trabéculaire). Ceci provoque une augmentation du flux artériel et une accumulation de sang dans le tissu sinusoïdal. La tuméfaction des sinusoïdes caverneux qui en résulte comprime les veines sub-tunicales efférentes contre la tunique albuginée avec diminution consécutive de la fuite veineuse. C'est le mécanisme dit veino-occlusif. La séquence des événements accompagnant une érection a été décrite par (Lue et al. 1983) et est résumée dans le Tableau II.1.1.

II.1.4.1.4 Neuropharmacologie centrale de l’érection

Notre connaissance récente de la neuropharmacologie centrale de l’érection pénienne est en grande partie obtenue à partir d’expériences animales Ces données suggèrent qu’il existe des voies descendantes pro-érectiles qui émanent du noyau para ventriculaire (NPV) et de l’aire préoptique médiane (APOM) de l’hypothalamus. De multiples influences corticales agissent sur le NPV et l’APOM qui modulent les stimuli érotiques décrits plus haut. Les neurotransmetteurs dopamine, monoxyde d’azote (NO), hormone alpha-mélano-stimulante (alpha-MSH), le glutamate et l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) ont tous des effets pro-érectiles, alors que l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et la noradrénaline (NA) ont des effets inhibiteurs. À partir de l’hypothalamus, les voies oxytocinergiques passent dans la moelle épinière d’où provient la voie parasympathique.

II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle

283

Tableau II.1.1. Physiologie vasculaire de l'érection (Lue et al. 1983) Phase

Nom

Neurophysiologie

Modifications vasculaires péniennes

0

Flaccide

Tonus sympathique dominant

Le flux artériel est faible Muscle lisse trabéculaire contracté Sinusoïdes vides Les gaz du sang sont semblables à ceux du sang veineux

1

Remplissage

Stimulation parasympathique avec réduction du tonus sympathique

Dilatation artériolaire Augmentation massive du flux artériel Relaxation trabéculaire Remplissage sinusoïdal sans petite augmentation de la pression intracaverneuse (PIC)

2

Tumescence

Tonus parasympathique dominant

L’élévation de la PIC conduit à une chute relative du flux entrant artériel Quand la PIC s’élève au-dessus de la pression diastolique, le débit ne continue que pendant la phase systolique Les sinusoïdes augmentent de volume sous l’effet de la compression du plexus veineux situé sous la tunique Le pénis augmente de volume jusqu’à sa capacité maximale.

3

Érection complète

Tonus parasympathique dominant

La PIC est égale à pression systolique moyenne. L’augmentation de la quantité de sang passant dans les sinusoïdes provoque la compression du plexus veineux situé sous la tunique ce qui induit une réduction du débit des veines de drainage Les gaz du sang sont égaux à ceux du sang artériel

4

Érection rigide

Tonus parasympathique dominant avec stimulation honteuse concomitante

La contraction des muscles ischiocaverneux induit une augmentation de la PIC au-delà de la pression systolique Absence d’afflux sanguin par l’artère caverneuse Les veines se ferment complètement empêchant tout afflux de sang La phase continue jusqu’à ce que le muscle soit fatigué et le processus s’inverse

5

Détumescence Stimulation sympainitiale thique augmentée

Contraction musculaire lisse contre un système veineux temporairement fermé Petite augmentation transitoire de la PIC

6

Détumescence Tonus sympathique lente dominant

Contraction du muscle lisse trabéculaire Le réseau artériolaire se contracte avec diminution de la PIC Remplissage du lit veineux caverneux

7

Détumescence Tonus sympathique rapide dominant

Chute rapide du débit du sang artériel Chute de la PIC Augmentation de la fuite veineuse Flaccidité pénienne

La dopamine peut également avoir une action pro-érectile à ce niveau. Il existe probablement une seconde voie de la formation réticulée bulbaire vers les noyaux sympathiques spinaux. La stimulation de cette voie provoque une détumescence, et des éléments actuels suggèrent que le neurotransmetteur le plus important dans ce système est la sérotonine. Ces deux voies doivent être coordonnées, pour permettre une activité réciproque, mais jusqu’à présent la base anatomique et physiologique de l'interaction n’est pas claire.

II.1.4.1.5 Pharmacologie périphérique

L'état du muscle lisse est déterminé par l'équilibre entre les systèmes nerveux sympathique (contractile) et parasympathique (relaxant), et le développement d'une érection a besoin non

seulement d’une augmentation de la stimulation parasympathique, mais également d’une réduction de la stimulation sympathique. Fonctionnellement, malgré certaines différences mineures, la musculature lisse des artères péniennes semble se comporter de manière similaire au muscle lisse qui tapisse les sinusoïdes trabéculaires. Il existe de multiples neurotransmetteurs impliqués dans le contrôle périphérique du tonus musculaire lisse (Tableau II.1.2), mais on pense que les « joueurs » dominants sont le NO (relaxation musclaire lisse) et la NA (contraction musclaire lisse) (Saenz de Tejada et al. 2004). Les sources primaires des médiateurs sont les nerfs autonomes, mais, comme on peut le voir, l'endothélium joue également un rôle, comme le font (dans une moindre mesure) les facteurs humoraux circulants. Les nerfs parasympathiques de la musculature lisse du pénis libèrent un cocktail de neurotransmetteurs proérectiles, dont le plus important est le NO. Synthétisé par la monoxyde d’azote synthase neuronale (nNOS), et supplémenté par le NO de

II.1

284

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales Tableau II.1.2. Facteurs influençant l'état du muscle lisse pénien

Facteurs contractiles

Facteurs relaxants

Neurotransmetteur

Source

Neurotransmetteur

Source

Noradrénaline

Nerfs sympathiques

Monoxyde d’azote

Nerfs parasympathiques et endothélium

Endothéline

Endothélium

Vasoactive intestinal polypeptide (Peptide intestinal vasoactif)

Nerfs parasympathiques

Prostaglandines constrictrices

Endothélium

Prostaglandines relaxantes

Endothélium

Angiotensine II

Circulant

Acétylcholine

Nerfs parasympathiques (à médiation endothéliale)

l'endothélium (où il est synthétisé par la monoxyde d’azote synthase endothéliale ou eNOS), le NO entre dans les cellules musculaires lisses du pénis pour stimuler l'enzyme guanylate cyclase à produire un second messager actif, le GMP cyclique (GMPc) (Fig. II.1.15). Une cascade de processus s'ensuit qui induit une chute du calcium intracellulaire qui induit une relaxation musculaire lisse (Fig. II.1.16). L’action du GMPc est interrompue par l’enzyme phosphodiestérase de type 5 (PDE5). Les médicaments qui inhibent cette enzyme, dont le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil, prolongent l'activité du GMPc, et sont de valeur thérapeutique prouvée dans le traitement des dysfonctions érectiles. Nerf parasympathique

Endothélium vasculaire

En plus du NO, les nerfs parasympathiques libèrent du polypeptide intestinal vasoactif et de l'acétylcholine, les deux étant pro-érectiles. L’acétylcholine semble agir (du moins en partie) par la stimulation de l'eNOS dans l'endothélium vasculaire pour produire du NO. Les nerfs sympathiques libèrent également un cocktail de neurotransmetteurs dont la NA, alors que l'endothélium vasculaire libère un certain nombre de substances anti-érectiles dont l'endothéline et diverses prostaglandines. L'action du NA sur le muscle lisse se fait via le récepteur adrénergique alpha-1 qui est lié via une protéine G à une enzyme fixée à la membrane (phospholipase C) qui, à son tour, initie une série de processus intracellulaires, ce qui induit finalement une augmentation du calcium cytoplasmique et une contraction musculaire lisse consécutive (Fig. II.1.17).

II.1.4.1.6 Cibles pharmacologiques du traitement de la dysfonction érectile

Au cours des dernières années, l'utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) a révolutionné le traitement de dysfonctions érectiles. Le rationnel de leur utilisation est décrit plus haut. Bien que la PDE5 soit présente dans d'autres organes (tels que le muscle lisse vasculaire, le muscle lisse gastro-intestinal et la muqueuse nasopharyngée), la stimulation sexuelle entraîne la libération du NO dans le pénis (et pas les autres tissus) d’où une sélectivité fonctionnelle de ces médicaments qui facilite l'érection du pénis. D'autres approches du traitement des dysfonctions érectiles basées sur les cellules musculaires lisses, sont les injections intracaverneuses d'agents relaxant du muscle lisse, tels que la prostaglandine E1 (alprostadil) et la papavérine. D’autres médicaments qui interfèrent avec la contraction noradrénergique du muscle lisse, dont la phentolamine (agent alpha-bloquant), ont aussi été utilisés. Une efficacité modeste a été démontrée avec ce médicament par voie injectable et orale.

eNOS nNOS

II.1

Monoxyde d'azote Monoxyde d'azote

Guanylate cyclase

GTP (inactif)

GMPc (actif)

Cellule musculaire lisse

Fig. II.1.15. Représentation graphique des sources de monoxyde d’azote qui induisent la relaxation des muscles lisses du pénis. Les monoxyde d’azote synthases neuronale (nNOS) et endothéliale (eNOS) produisent du monoxyde d’azote qui pénètre dans la cellule musculaire lisse. Il y induit la conversion du guanylyl triphosphate (GTP) en guanylyl monophosphate cyclique (GMPc), le second messager actif

II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle Fig. II.1.16. Actions intracellulaires du monoxyde d’azote (NO) dans la cellule musculaire lisse. Le NO stimule la guanylate cyclase qui convertit le GTP en GMPc, le second messager actif. Le GMPc est dégradé par la phosphodiestérase type 5 (PDE5). Le GMPc stimule la protéine kinase G qui à son tour ouvre les canaux potassiques et ferme les canaux calciques par une série de phosphorylations séquentielles. Ceci provoque finalement une diminution de la concentration du calcium intra-cytoplasmique qui induit la relaxation musculaire lisse

285

Monoxyde d'azote

Guanylate cyclase

PDE5

GMP

GMPc

GTP

Protéine kinase G

Ouvre les canaux potassiques

Ferme les canaux calciques

Canal potassique Canal calcique de type L Noradrénaline Fig. II.1.17. Actions de la noradrénaline sur la cellule musculaire lisse du pénis. Elle stimule les adrénocepteurs alpha-1 de la surface cellulaire qui induisent la conversion du phosphatidylinositol bisphosphate (PIP) en diacylglycérol (DAG) et inositol trisphosphate (IP3). L’IP3 stimule la libération de calcium par le réticulum sarcoplasmique à destination du cytoplasme et DAG stimule la protéine kinase C, qui à son tour ouvre les canaux calciques et ferme les canaux potassiques via une série de phosphorylations. Il en résulte une élévation de la concentration du calcium intracytoplasmique et une contraction musculaire lisse.

Adrénocepteur alpha-1

PIP

Réticulum sarcoplasmique

DAG IP3

Ferme les canaux potassiques

Libération de calcium

Protéine kinase C

Ouvre les canaux calciques Canal potassique

Canal calcique de type L

Grâce à notre connaissance croissante du contrôle central de l'érection pénienne, les médicaments qui agissent centralement ont également été testés. L’apomorphine, un agent dopaminergique, a été autorisée en Europe dans le traitement de la dysfonction érectile, mais son efficacité est limitée. Actuellement, il existe un intérêt pour les analogues de la mélanocortine, qui semblent stimuler l'érection par les voies centrales qui peuvent (ou non) impliquer le système dopaminergique.

II.1.4.2 Éjaculation et orgasme II.1.4.2.1 Neuroanatomie de l'éjaculation

Comme pour l'érection pénienne, notre connaissance de la neuroanatomie et de la neurophysiologie de l'éjaculation a été largement élucidée par des modèles animaux, et notre connaissance de ces processus chez l'homme est actuellement incomplète. Nous savons cependant que l'éjaculation est un réflexe (Fig. II.1.18). La composante sensitive (afférente) naît des récepteurs sensoriels du pénis, du prépuce et des organes génitaux externes, et les fibres sensitives empruntent le nerf dorsal du pénis.

II.1

286

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Stimuli érotiques

Cortex sensoriel

Hypothalamus Noyau paraventriculaire Zone préoptique interne Formation réticulée Noyau paragigantocellulaire Moelle épinière

Muscles lisses des voies génitales

Efférences sympathiques Nerfs moteurs somatiques

Muscles du plancher pelvien

Gland et OGE

II.1

Les voies sensitives somatiques remontent dans la moelle épinière et sont probablement accompagnées par des influx sensoriels qui ont cheminé par les nerfs sympathiques via le plexus hypogastrique. Le noyau paraventriculaire (NPV) et l’aire préoptique médiane (APOM) sont très probablement les sites principaux de l'hypothalamus antérieur qui intègrent les informations sensitives et qui contrôlent l'éjaculation. Le NPV et l’APOM reçoivent des informations des voies sensitives ascendantes et également de centres supérieurs tels que le cortex sensoriel (McMahon et al. 2004). Les voies descendantes quittent l'hypothalamus, passent par la moelle épinière et en particulier par la voie sympathique (T12–L2). Avec leurs corps cellulaires situés dans les colonnes latérales de la substance grise, les fibres efférentes sortent par la chaîne sympathique, qui, via le plexus hypogastrique et pelvien, innerve la musculature lisse de l'épididyme, du canal déférent, de la prostate, du col vésical et des vésicules séminales. Dans le tronc cérébral, le noyau réticulaire paragiganto-cellulaire peut exercer un effet inhibiteur sur ces voies descendantes. II.1.4.2.2 Physiologie de l'éjaculation

L'éjaculation comprend deux phases, l’émission et l’éjection, la dernière étant habituellement accompagnée de l'orgasme.

Fig. II.1.18. Le mécanisme neurologique impliqué dans l'éjaculation. Les lignes pointillées représentent les voies inhibitrices et les lignes continues les voies excitatrices. OGE = organes génitaux externes

L'émission implique la contraction séquentielle des épididymes, des canaux déférents, des vésicules séminales et de la prostate, avec un liquide éjaculatoire « émis » dans l'urètre postérieur. Le col vésical (ou sphincter pré-prostatique) se ferme habituellement alors, empêchant le reflux dans la vessie. Il existe une sensation progressive d’inévitabilité, sur laquelle habituellement un certain degré de contrôle volontaire est possible, bien que celui-ci soit progressivement perdu avec l’augmentation de la sensation d’inévitabilité. L’éjection s’accompagne d’une fermeture serrée du col vésical, avec contraction de la musculature prostatique ainsi qu’une séquence de contractions coordonnées de façon variable des muscles bulbocaverneux, ischiocaverneux et d’autres muscles du plancher pelvien. L’éjaculat est propulsé vers l'urètre antérieur et au-delà. Ce qui se produit exactement au niveau du sphincter strié de l’urètre est mystérieux ; il doit se relâcher pour que l'éjaculat puisse passer, mais cette relaxation doit être incomplète ou très courte, car les sujets qui ont subi une prostatectomie transurétrale (avec lésion du col vésical) ne deviennent pas incontinents à ce stade. Le contrôle volontaire de l’éjection est extrêmement limité. La meilleure explication de l'orgasme est qu'il représente la sensation associée à ces processus, et en particulier à la formation de l’éjaculat dans l'urètre postérieur et aux contractions des muscles bulbocaverneux, ischiocaverneux et des autres muscles du plancher pelvien.

II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle

Il semble s’agir d’un réflexe médullaire car l’orgasme peut survenir après lésion de la moelle épinière. Il est cependant clair qu’il y a des effets sur les centres supérieurs. Par exemple, il existe des preuves que l'orgasme s’accompagne de modifications du débit sanguin cérébral, avec augmentation de la perfusion de certaines aires (telles que le cortex pré-frontal droit) et une diminution dans d'autres (Tiihonen et al. 1994).

Tableau II.1.3. Caractéristiques des structures du prépuce Caractéristiques structurelles

Couche interne du prépuce

Couche externe du prépuce

Surface muqueuse

Épithélium muqueux malpighien

Épithélium malpighien kératinisé, stratifié

Des cellules de Langerhans sont visibles

Des cellules de Langerhans sont visibles

Les mélanocytes ne sont pas visibles

Les mélanocytes sont visibles

Principalement terminaisons nerveuses libres

Terminaisons nerveuses encapsulées

II.1.4.2.3 Neuropharmacologie centrale de l'éjaculation

Dans l'hypothalamus, une interaction semble se produire entre plusieurs neurotransmetteurs dont la dopamine et la sérotonine sont actuellement considérées comme les « principaux acteurs ». La dopamine semble favoriser l'éjaculation, probablement par les récepteurs D2, alors que la sérotonine semble inhibitrice. On ne sait pas clairement quels récepteurs sont les plus importants, mais il est cliniquement pertinent que les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS) tendent à retarder l'éjaculation, et ils ont en effet été utilisés à cet effet. D'autres neurotransmetteurs comme le GABA, l'acétylcholine, la noradrénaline et le monoxyde d’azote peuvent avoir un rôle, mais comme pour le contrôle central de l'érection, notre connaissance est à ce jour limitée. II.1.4.2.4 Pharmacologie périphérique de l'éjaculation

La musculature lisse de l'appareil génital semble se contracter principalement en réponse à un stimulus noradrénergique sympathique. Cependant, d'autres neurotransmetteurs sont presque certainement impliqués, dont l'acétylcholine, le neuropeptide Y entre autres, et les années à venir nous en apprendrons plus sur les processus neurophysiologiques impliqués ici. II.1.4.2.5 Cibles pharmacologiques du traitement de l'éjaculation prématurée Il a déjà été fait allusion à l'utilisation potentielle des ISRS dans le traitement de l'éjaculation rapide. Au moment de la rédaction de cet article, au moins deux ISRS sont en développement pour un potentiel traitement (à la demande) de l'éjaculation prématurée (ou rapide). D'autres approches de ce problème sont la tentative d’interruption de la composante afférente de l'arc de réflexe, par utilisation d’agents anesthésiques locaux appliqués sur le gland. Le rôle des inhibiteurs de PDE5 dans cette situation est en cours d'investigation, étant donnée la coexistence fréquente d’une dysfonction érectile et d'une éjaculation prématurée. II.1.4.2.6 Structure et fonction du prépuce

Le prépuce est un tissu spécialisé, cutanéomuqueux jonctionnel qui marque la frontière entre la muqueuse et la peau (Cold et Taylor 1999). Il apparaît à la huitième semaine de la vie intrautérine comme un anneau d'épiderme épaissi. La muqueuse fusionnée du gland et du revêtement interne du prépuce se rompt

287

Terminaisons nerveuses sensitives

Quelques terminaisons nerveuse encapsulées près du frein et du sillon coronal Région sousmuqueuse

Pas de follicules pileux

Derme typique

Pas de glandes sébacées ou sudorales

Glandes sébacées éparses

Vasculaire+++

Plus de fibres élastiques que dans la couche interne

au cours des 6 premiers mois de la vie post-natale et se sépare progressivement au cours des années par un processus biologique spontané. La séparation prépuce/muqueuse du gland est habituellement achevée vers 17 ans environ. Structurellement, le prépuce fournit une transition entre l’épithélium du gland et la peau normale du fourreau du pénis. Cette transition est reflétée par les différences structurelles entre les couches internes et externes du prépuce, qui ont une certaine signification fonctionnelle (Tableau II.1.3). Entre les couches interne et externe du prépuce se situe une couche de muscle dartos pourvue d’un riche réseau vasculaire. Le prépuce peut avoir un certain nombre des fonctions. C’est d’abord une zone érogène sensitive. Cependant, l'innervation du gland ne fournit que des sensations grossières, mal localisées, et en effet la seule partie du corps ayant une discrimination moins fine au toucher est la plante des pieds ! Cependant, à la jonction avec la couche externe du prépuce, en particulier autour du frein, il y a une modification des terminaisons sensitives (comme cela peut être constaté sur l’histologie) et celle-ci est corrélée à une augmentation du degré de sensibilité discriminative. La circoncision semble à coup sûr perturber la sensation de cette zone. D'autres fonctions possibles sont une possible fonction immunologique de prévention de l'infection, par les cellules de Langerhans et la présence d'une large et variable communauté commensale, comprenant des Corynebacterium, des anaérobies Gram négatives, des entérocoques et des mycobactéries. Les sécrétions de la prostate, des vésicules séminales et des glandes de Littré permettent une lubrification, dans le sac prépucial, qui peut avoir une importance pour la lubrification pendant les rapports.

II.1

288

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Bibliographie Cold CJ, Taylor JR (1999) The prepuce. BJU Int 83 [Suppl 1]: 34 – 44 Giuliano F, Rampin O (2000) Central control of erection and its pharmacological modification. Curr Opin Urol 10:629 – 633 Lue TF, Takamura T, Schmidt RA, Palubishos AJ, Tanagho EA (1983) Hemodynamics of erection in the monkey. J Urol 128:1237 – 1241 McMahon CG, Abdo C, Hull E, Incrocci L, Levin R, Perelman M, Rowland D, Sipski M, Stuckey B, Waldinger M, Cheng Xin Z (2004) Disorders of orgasm and ejaculation in men. In: Lue TF, Basson R, Rosen

R, Giuliano F, Khoury S, Montorsi F (eds) Sexual medicine: sexual dysfunctions in men and women. Editions 21, Paris, Chap. 13 Saenz de Tejada I, Angulo J, Cellek S, Gonzalez-Cadavid NF, Heaton J, Pickard R, Simonsen U (2004) Physiology of erectile function and pathophysiology of erectile dysfunction. In: Lue TF, Basson R, Rosen R, Giuliano F, Khoury S, Montorsi F (eds) Sexual medicine: sexual dysfunctions in men and women. Editions 21, Paris, Chap. 10 Tiihonen J, Kuikka J, Kupila J, Partanen K, Vainio P et al (1994) Increase in cerebral blood flow of right prefrontal cortex in man during orgasm. Neurosci Lett 170:241 – 243 Walsh PC, Donker PJ (1982) Impotence following radical prostatectomy: insight into aetiology and prevention. J Urol 128:492 – 496

II.1.5 Régulation endocrine F. Comhaire, A. Mahmoud

Résumé

II.1

La sécrétion pulsatile de gonadolibérine (LHRH) par l’hypothalamus stimule la production et la sécrétion des gonadotrophines par l’hypothalamus, de l’hormone lutéinisante (LH) et de la folliculostimuline (FSH) par l’hypophyse. Ces gonadotrophines circulent dans le sang pour atteindre le testicule. La LH stimule la sécrétion de testostérone et d’estradiol par les cellules interstitielles de Leydig. Les tubes séminifères sont entourés de concentrations très élevées de testostérone nécessaires à la spermatogenèse. La testostérone circulante induit la puberté et la virilisation, et elle exerce un rétrocontrôle inhibiteur de la sécrétion de LHRH et de LH, après aromatisation et 5-alpha réduction au niveau hypothalamo-hypophysaire. La FSH se lie aux cellules de Sertoli, stimulant la production et la sécrétion d’enzymes et de substances qui assurent le soutien la spermatogenèse. Selon l’intensité de la spermatogenèse, les cellules de Sertoli sécrètent l’inhibine B dans le sang, qui exerce un rétrocontrôle inhibiteur de la sécrétion de FSH par l’hypophyse. Une spermatogenèse optimale dépend du fonctionnement adéquat de tous les aspects de l’axe hypothalamo–hypophyso–testiculaire, mais elle peut être dérégulée par de nombreux facteurs internes et externes.

II.1.5.1 Axe hypothalamo–hypophyso–testiculaire II.1.5.1.1 Hormone libérant l’hormone lutéinisante (LHRH)

La virilité dépend des effets des androgènes, principalement de la testostérone, qui sont nécessaires au développement pubertaire (Hammond et al. 1979), à la composition corporelle, à la croissance, à la fonction sexuelle et à la spermatogenèse (Dufau 1988). Les neurones hypothalamiques produisent et sécrètent un facteur de libération appelé facteur ou hormone

libérant les gonadotrophines (GnRH), plus communément mentionné comme l'hormone libérant l’hormone lutéinisante ou gonadolibérine (LHRH). La GnRH aboutit à une libération préférentielle de LH, et semble jouer un rôle moins déterminant dans la sécrétion de l’hormone folliculo-stimulante (FSH). Cependant, une hormone spécifique de la libération de FSH n'a pas été détectée (Schally et al. 1971), et la sécrétion déficiente de GnRH entraîne un défaut de libération à la fois de LH et FSH. La sécrétion de GnRH n’est pas continue, mais plutôt pulsatile (Crowley et al. 1991). Le dit générateur de pulses (Kaufman et al. 1985 ; Knobil 1990) initie la pulsatilité, qui est inhérente aux cellules neuroendocrines de l’hypothalamus (Knobil 1980 ; Marshall et Kelch 1986). Il est sous le rétrocontrôle de la testostérone (Matsumoto et Bremner 1984 ; Plant et Dubey 1984) qui est convertie en estradiol par l'aromatase des cellules hypothalamiques. La pulsatilité de la GnRH est aussi influencée par des neurotransmetteurs et des endorphines (Veldhuis et al. 1984). Elle peut être réduite en cas de stress ou d’effort physique extrêmes (Mac Connie et al. 1986 ; Opstad 1992), de maladies graves (Aitken et al. 1985), de dépression, de malnutrition (Warren 1983) et d’abus de « substances récréatives » (Kesner et al. 1986 ; Vescovi et al. 1992). La GnRH est transportée par le système porte de la tige pituitaire vers le lobe antérieur de l'hypophyse où elle se lie aux récepteurs sur les cellules gonadotropes. Dans des circonstances physiologiques, le complexe GnRH-récepteur est intériorisé et le récepteur de la GnRH est activé (Clayton 1989). Des concentrations continues ou élevées de GnRH induisent une désensibilisation gonadotrope importante (Schurmeyer et al. 1984 ; Matsumoto et al. 1991), impliquant une désactivation du récepteur (Belchetz et al. 1978 ; Conn et Crowley 1991). La Fig. II.1.19 représente un résumé simplifié de la régulation hormonale de la fonction testiculaire et de la spermatogenèse.

II.1.5 Régulation endocrine

Cortex Stress Effort Nutrition

Neurotransmetteurs Endorphines (Prolactine)

289

Hypothalamus Générateur de pulses

Aromatase T

E2

LHRH R Hypophyse 5 α réductase-5α DHT E2 LH

Prolactine

FSH

R Cellules de Leydig Cholestérol

P5

T Aromatase

Fig. II.1.19. Résumé de la régulation hormonale de la fonction testiculaire et de la spermatogenèse

E2

II.1.5.1.2 Hormone lutéinisante (LH)

Les hormones gonadotropes hypophysaires sont la LH et la FSH, deux glycoprotéines de structure semblable. Ce sont des molécules dimèriques composées de deux sous-unités différentes et non liées par covalence : les sous-unités alpha et bêta (Nilsson et al. 1986). La sous-unité alpha est commune aux deux gonadotrophines, et partagée avec d'autres hormones, à savoir la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) et l’hormone thyréostimulante ou thyréostimuline (TSH). L’activité spécifique de la LH et de la FSH est déterminée par la sous-unité bêta. La sécrétion de LH suit de près le profil de stimulation par la GnRH et elle est nettement pulsatile (Spratt et al. 1988), alors que ceci est beaucoup moins net pour la sécrétion de FSH. L’intervalle de temps moyen entre les pulses de LH est d’environ 120 min chez les hommes eugonadiques. L'amplitude des pulses de LH est déterminée par une interaction complexe de nombreux facteurs, dont la réactivité intrinsèque et le nombre des cellules gonadotropes, la fréquence des pulses de GnRH, la taille du bolus de GnRH sécrété dans le système porte de la tige pituitaire, et le temps écoulé depuis le précèdent le bolus de GnRH. Chez les hommes eugonadiques, il existe une grande variabilité intra- et inter-individuelle de l’amplitude des pulses de LH. Une remarquable variabilité diurne de la sécrétion de LH est observée chez le garçons au cours de la puberté, dont les pulsations présentent une amplitude nettement plus élevée la nuit (Boyar et al. 1972). Chez l'homme adulte, la variabilité diurne est moins prononcée et diffère selon les individus (Fehm et al. 1991).

R Cellules de Sertoli IInhibine nhibine ABP ABP 5 α réductase-5α DHT (Aromatase) E2 R

Spermatogenèse

Cytokines R

En réponse à la stimulation par la LH, la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig présente également un profil pulsatile, mais la pulsatilité est moins évidente dans le sang périphérique (Veldhuis et al. 1987). La testostérone et l’estradiol sont épisodiquement co-sécrétées (Winters et Troen 1986). La variabilité intra-testiculaire de la concentration de testostérone est très importante (Comhaire et Vermeulen 1976) et suit de près la sécrétion rythmique de LH. L’importance possible de cette dernière est inconnue, mais on suppose qu’elle joue le rôle d’une sorte de « stimulateur » influant sur la chronologie des stades successifs de la spermatogenèse. Un mode pulsatile de la sécrétion de LH n'est pas nécessaire à la sécrétion continue de testostérone puisque les hommes qui ont un hypogonadisme hypogonadotrophinique peuvent être traités par des injections de hCG, qui provoquent une stimulation durable et non interrompue des cellules de Leydig et un développement masculin normal. Cependant, l'absence de pulsatilité peut avoir une influence sur la spermatogenèse, car le traitement des hommes hypogonadotrophiniques par administration pulsatile de GnRH induit une spermatogenèse de meilleure qualité qu’un traitement non pulsatile par gonadotrophines dans certains cas (Hoffman et Crowley 1982 ; Christiansen et al. 2002). La sécrétion de LH est régulée par le rétrocontrôle actif de la testostérone, qui modifie la fréquence des pulses de la sécrétion de GnRH (Bridges et al. 1993). La testostérone est aromatisée en estradiol par les cellules neurosécrétrices hypothalamiques, ce qui a pour effet de réduire l'amplitude des pulses de GnRH (Santen 1975 ; Winters et Troen 1985). Dans certains modèles, la dihydrotestostérone réduite en 5-alpha

II.1

290

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

exerce un rétrocontrôle sur la sécrétion de LH au niveau hypophysaire, influençant plus encore la sécrétion de LH (Santen 1975 ; Canovatchel et al. 1994). II.1.5.1.3 Hormone folliculo-stimulante (FSH)

Le profil de la sécrétion de FSH est nettement moins pulsatile (Veldhuis et al. 1989) et la FSH a une demi-vie relativement longue. La FSH se lie à ses récepteurs sur les cellules de Sertoli et, en synergie avec la testostérone, stimule la production par ces cellules de substances qui sont sécrétées dans les tubes séminifères. Ces substances sont nécessaires à l’initiation et au maintien d’une spermatogenèse (Verhoeven 1992) (voir Chap. I.3.14) normale au plan qualitatif et quantitatif. Une fois la spermatogenèse initiée à la puberté, elle peut être maintenue par des concentrations élevées de la seule testostérone, mais la production de spermatozoïdes n’atteindra pas un niveau normal en quantité. Les cellules de Sertoli sécrètent également l'inhibine B (Anderson et Sharpe 2000), une glycoprotéine qui inhibe spécifiquement la sécrétion de FSH au niveau hypophysaire (Ying 1988 ; Hancock et al. 1992). L’inhibine B est aussi impliquée dans la régulation paracrine de la spermatogenèse et peut réduire la production de spermatozoïdes. La question de savoir si la sécrétion de FSH est gouvernée, au moins en partie (Hayes et al. 2001b), par le rétrocontrôle de la testostérone (Hayes et al. 2001a) ou plutôt de l’estradiol reste ouverte. La concentration d'inhibine B dans le sérum reflète aussi le niveau de la spermatogenèse et sa quantité. Elle est réduite en cas de spermatogenèse incomplète ou absente (Pierik et al. 2003), et est inversement corrélée à la concentration de spermatozoïdes (Mahmoud et al. 1998). II.1.5.1.4 Prolactine et la mélatonine

II.1

Le rôle de la prolactine dans la régulation endocrine est complexe (Bartke 1977). Des concentrations élevées de prolactine inhibent la sécrétion de GnRH et de LH (Winters et Troen 1984) ce qui induit une hypoandrogénie, alors que des concentrations plus faibles peuvent renforcer l'effet de la LH sur les cellules de Leydig par interaction avec le récepteur à la LH et le métabolisme des androgènes (Magrini et al. 1976). L’administration à long terme de mélatonine ne modifie pas la sécrétion d’hormones gonadiques par l’hypophyse chez les hommes normaux. Les paramètres du sommeil sont influencés par la mélatonine, alors que les valeurs moyennes de LH, de FSH, de testostérone et d'inhibine B nocturnes ne changent pas (Luboshitzky et al. 2000).

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II.1

292

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

II.1.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs H.-C. Schuppe, A. Meinhardt

Résumé

II.1

Les cellules immunitaires sont des composantes normales de l’appareil reproducteur des mammifères dont l’homme. Les interactions testicule-système immunitaire ont été source d’interrogations pendant de nombreuses années, mais il existe à présent des preuves selon lesquelles les cellules immunitaires testiculaires ont un rôle clé dans la fonction testiculaire. Localisées dans le compartiment interstitiel du testicule normal, elles sont impliquées dans les mécanismes qui font du testicule un site immunologiquement privilégié où les cellules germinales sont protégées des attaques du système immunitaire et où les greffons de tissus étrangers peuvent survivre pendant des périodes prolongées. Des cytokines pro- et anti-inflammatoires participent aux interactions complexes entre cellules testiculaires et somatiques et cellules immunitaires aussi bien résidentes que circulantes, au cours du développement et du fonctionnement normaux du testicule. Ces cytokines subissent une augmentation considérable en cas d’induction et d’amplification des réponses immunitaires cellulaires, l’environnement testiculaire n’empêche donc pas les réactions inflammatoires et les troubles ultérieurs de la spermatogenèse et de la stéroïdogenèse. En particulier, l’immunisation active par des tissus testiculaires ou le transfert de lymphocytes spécifiques provoque une orchite auto-immune chez les animaux de laboratoire. Chez les hommes, l’infection et l’inflammation de l’appareil reproducteur, dont les testicules, sont considérées être d’importants facteurs étiologiques d’infécondité. L’orchite symptomatique bactérienne ou virale est considérée rare, alors que la prévalence des réactions inflammatoires testiculaires asymptomatiques observée chez les hommes inféconds est importante. Les cellules immunitaires, dont les macrophages, les mastocytes et les lymphocytes, sont également présentes dans le tissu interstitiel et péritubulaire de l’épididyme et dans le système canalaire excréteur. Cependant, contrairement à l’épithélium séminifère, les macrophages et les lymphocytes se trouvent dans l’épithélium, la majorité de lymphocytes étant des cellules T CD8+. La séparation des antigènes des cellules germinales et immunitaires n’est évidemment pas aussi rigoureuse dans les canaux excréteurs que dans le testicule, mais les mécanismes d’immunorégulation locale restent inconnus. Concernant l’activation immunitaire et le recrutement des cellules inflammatoires, l’épididyme semble plus sensible que le testicule. Des lésions telles que la vasectomie sont associées à un risque élevé d’induction d’anticorps anti-spermatozoïdes. En conclusion, il ne faut pas négliger le fait que les réactions immunopathologiques dans le testicule et les canaux excré-

teurs puissent être la cause sous-jacente, ou un cofacteur, de l’infécondité masculine. Une étude ultérieure plus précise des mécanismes régulateurs des fonctions immunitaires testiculaire et épididymaire à l’état normal ou pathologique permettra d’améliorer le diagnostic et les stratégies thérapeutiques dans l’infécondité masculine.

II.1.6.1 Privilège immunitaire du testicule Des études animales indiquent que le testicule est l’un des rares organes du corps pouvant maintenir des greffes de tissu étranger sur de longues périodes de temps sans preuve de rejet (Head et al. 1983b ; Head et Billingham 1985). La survie augmentée des greffes allogéniques a été également observée après cotransplantation de tissu testiculaire dans d'autres sites (Bellgrau et al. 1995 ; Korbutt et al. 1997). Ce « privilège immunitaire » du testicule serait lié au besoin de prévenir les réponses immunitaires contre les cellules germinales méiotiques et haploïdes exprimant des antigènes « non-soi » qui apparaissent à la puberté, longtemps après l'établissement de l’auto-tolérance immunologique de la période périnatale. Paradoxalement, les mêmes antigènes peuvent devenir les cibles d'une forte attaque immunitaire si l'activation des lymphocytes T spécifiques est induite ailleurs dans l'organisme, p. ex. après injection dermique (Tung et Teuscher 1995 ; Hedger 1997). De plus, les mécanismes de défense, dont l’immunité cellulaire et innée, ne sont généralement pas diminués dans le testicule. Ceci est illustré par la capacité évidente du testicule à répondre de manière inflammatoire aux infections locales et systémiques, aux néoplasies ainsi qu’aux agents nocifs chimiques ou physiques (Mikuz et Damjanov 1982 ; Bell et al. 1987 ; Weidner et al. 1999 ; Schuppe 2002).

II.1.6.2 Cellules immunitaires du testicule On retrouve les cellules immunitaires en nombre considérable dans le testicule normal et non affecté des mammifères, dont l'homme (El Demiry et al. 1985,1987 ; Pöllänen et Niemi 1987 ; Hedger 1997) (Tableau II.1.4). Localisées dans le compartiment interstitiel, elles sont impliquées dans les mécanismes qui font du testicule un site immunologiquement privilégié. Associées aux macrophages résidents, qui représentent le deuxième type de cellule le plus abondant à côté des cellules de Leydig, les mastocytes sont des composantes régulières du tissu interstitiel et péritubulaire (Nistal et al. 1984 ; Gaytan et al. 1989).

II.1.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs Tableau II.1.4. Cellules immunitaires du testicule normal de l'homme adulte Macrophages Mastocytes Lymphocytes Cellules natural killer (NK) Cellules dendritiques Granulocytes

++ + (+)a ? ? –

Données d’après Nistal et al. (1984), El Demiry et al. (1987), Pöllänen et Niemi (1987), Schuppe (2002) a Cellules T prédominantes (CD4+, CD8+)

Le nombre de lymphocytes testiculaires est relativement faible, bien que les cellules immunitaires circulantes aient accès à l'organe et que les vaisseaux lymphatiques testiculaires permettent le drainage des ganglions lymphatiques régionaux (Head et al. 1983a ; Hedger et Meinhardt 2000). La présence des cellules natural killer (NK) connues pour être impliquées dans les réponses immunitaires innées a été rapportée chez les rongeurs, alors qu’il n’y a pas de données cohérentes pour le testicule humain. De plus, il reste à identifier dans le testicule normal les cellules dendritiques comme possibles cellules spécialisées dans la présentation des antigènes pendant l'induction des réponses immunitaires spécifiques. Dans des conditions physiologiques, ni les cellules immunitaires circulantes ni les cellules immunes résidentes ne sont observées dans les tubes séminifères et les polynucléaires sont complètement absents.

293

fraîchement isolés à libérer des cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine-1 (IL-1), IL-6 et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) est réduite par rapport à celle des macrophages d'autres origines (Kern et al. 1995 ; Hayes et al. 1996). Les données disponibles suggèrent que les macrophages résidants dans le testicule adulte normal exercent principalement des activités anti-inflammatoires et participent à la régulation de la stéroïdogenèse et de la spermatogenèse (Frungieri et al. 2002 ; Hedger 2002 ; Hedger et Meinhardt 2003). II.1.6.2.2 Mastocytes

Semblables aux macrophages, les mastocytes semblent impliqués dans la régulation locale complexe de la fonction testiculaire (Hedger 1997). Les mastocytes jouent un rôle important dans l'immunité innée et dans les réponses immunitaires acquises spécifiques, et peuvent libérer une grande variété des médiateurs inflammatoires tels que la tryptase et d'autres protéases, l'histamine, les leucotriènes, les prostaglandines et les cytokines (Janeway et al. 2005). Dans le testicule humain adulte, on peut observer des mastocytes dans l'interstitium, dans la gaine péritubulaire des tubes séminifères et dans la tunique albuginée (Nistal et al. 1984 ; Jezek et al. 1999 ; Meineke et al. 2000 ; Schuppe 2002). La localisation et les différentes phénotypes ultrastructuraux des mastocytes testiculaires suggèrent une hétérogénéité fonctionnelle. II.1.6.2.3 Lymphocytes

II.1.6.2.1 Macrophages

Il existe d’importantes preuves selon lesquelles les macrophages testiculaires et leurs fonctions sont largement déterminés par l'environnement local (Hedger 1997, 2002). Dans le testicule du rat, deux sous-populations distinctes de macrophages ont été identifiées par les anticorps monoclonaux ED1 et ED2, avec 85 % des cellules porteuses du phénotype «résident» ED1–ED2+ (Wang et al. 1994). Le nombre des macrophages augmente pendant la puberté et dépend partiellement de l’interaction avec les cellules de Leydig (Hedger 2002). D'autre part, les macrophages résidents ont un effet trophique sur la stéroïdogenèse des cellules de Leydig dans le testicule adulte (Wang et al. 1994). Chez les souris dépourvues de facteur 1 stimulateur des colonies, une réduction du nombre de macrophages testiculaires induit une altération de la spermatogenèse, du fait d'une réduction considérable du taux de testostérone (Cohen et al. 1999). Au-delà de leur effet sur les fonctions testiculaires spécifiques, les macrophages testiculaires doivent être considérés comme les cellules effectrices de la première ligne du système de défense, c'est-àdire qu’ils activent des réponses immunitaires innées et donc l’inflammation. Il a été démontré que les macrophages testiculaires expriment notamment le complexe d’histocompatibilité majeur de classe II (CMH II), molécules essentielles à la présentation de l’antigène aux cellules T CD4+ (Hedger 1997). Cependant, chez le rat, la capacité des macrophages testiculaires

Il a été montré qu’environ 15 % des cellules immunitaires du testicule adulte normal chez le rat étaient des lymphocytes (Hedger 1997). La plupart de ces lymphocytes exprimaient des marqueurs des cellules T avec une prédominance de cellules T CD8+, alors que les cellules B n’étaient pas détectables. Concernant le testicule humain, les études sont rares et seules des données qualitatives sont disponibles. L’immuno-histochimie n’a révélé que peu ou aucun lymphocyte dans le tissu testiculaire périphérique normal, alors qu’un nombre considérable de cellules T était détectable dans le revêtement épithélium (CD8+ > CD4+) et dans le tissu conjonctif intertubulaire (CD4+ > CD8+) du rete testis (El-Demiry et al. 1985, 1987 ; Pöllänen et Niemi 1987). Comme chez le rat, les cellules B sont absentes. Pour ce qui concerne les fonctions du lymphocyte dans le testicule non inflammatoire, des sous-populations de cellules T et leurs profils en termes de cytokines en particulier restent à caractériser.

II.1.6.3 Barrière hémato-testiculaire La prévention des réactions auto-immunes spécifiques aux cellules germinales dans le testicule adulte n’a depuis longtemps été expliquée que par le fait que tous les auto-antigènes des cellules germinales sont isolés dans les tubes séminifères (Voir Tableau II.1.5). Lors du début de la méiose à la puberté,

II.1

294

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Tableau II.1.5. Mécanismes supposés de l'immunorégulation testiculaire Isolement partiel des antigènes spécifiques des cellules germinales par la barrière hémato-testiculaire Anergie locale des lymphocytes T Apoptose des lymphocytes T (p. ex. à médiation Fas/FasL) Suppression des réponses immunitaires à médiation cellulaire T par des médiateurs locaux (p. ex. cytokines) Adapté d’après Pöllänen et al. (1997), Filippini et al. (2001)

la dite barrière hémato-testiculaire sépare le compartiment basal de l’épithélium seminifère qui contient les spermatogonies et les spermatocytes preleptotènes du compartiment adluminal, où la méiose et la spermiogenèse se produisent (Lui et al. 2003 ; voir Chap. II.1.1, II.1.3). Morphologiquement, « les jonctions serrées » entre les cellules de Sertoli rendent les espaces intercellulaires imperméables même aux petites molécules. Ainsi, le micro-environnement du compartiment adluminal est isolé du système vasculaire et des cellules immunitaires circulantes. Cependant, la ségrégation des auto-antigènes spécifiques aux cellules germinales par la barrière hémato-testiculaire n'est pas complète. L’auto-antigenicité du compartiment basal de l'épithélium séminifère a été mise en évidence chez le rat (Yule et al. 1988 ; Saari et al. 1996). De plus, les fonctions de la barrière sont moins étendues le long du rete testis et les canaux excréteurs (Pöllänen et Cooper 1994).

II.1.6.4 Mécanismes de tolérance immunitaire dans le testicule

II.1

Les barrières tissulaires et la séquestration mécanique sont importantes mais insuffisantes à protéger les cellules germinales des attaques immunitaires. Il existe de preuves solides selon lesquelles de multiples mécanismes immunorégulateurs sont impliqués dans le maintien à la fois de la tolérance envers les cellules germinales et du privilège immunitaire du testicule adulte normal (Pöllänen et al. 1997 ; Filippini et al. 2001) (Tableau II.1.5). Alors que la délétion clonale des lymphocytes T autoréactifs, par sélection thymique pendant le période périnatale, ne contrôle pas l’autoréactivité des cellules germinales, on considère que les mécanismes de la tolérance périphérique tels que l'anergie locale des cellules T jouent un rôle clé (Janeway et al. 2005). Les cellules T naïves restent réfractaires à l'activation spécifique par les antigènes quand elles rencontrent les complexes peptide antigénique : CMH en l’absence de signaux co-stimulateurs indépendants de l’antigène délivrés par la même cellule qui présente l’antigène. De même, l'expression constitutive des molécules du CMH existe dans le compartiment interstitiel du testicule, alors que les molécules co-stimulatrices telles que CD80 et CD86 sont absentes (Tung et Teuscher 1995 ; Hedger 1997 ; Pöllänen et al. 1997). Seule une faible expression constitutive de la molécule-1 d'adhésion cellulaire intercellulaire (intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1) et de la molécule-1 d’adhésion cellulaire vasculaire (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) a été rapportée dans les cellules de Leydig et de Sertoli murines, alors que ces

molécules d’adhésion n’existent que dans l’endothélium vasculaire dans le testicule humain normal (Riccioli et al. 1995 ; Braendstrup et al. 1996 ; Pöllänen et al. 1997). Les réponses auto-immunes délétères peuvent également être évitées par suppression active grâce à la médiation de populations de cellules T régulatrices (Treg) (O’ Garra et Vieira 2004 ; Janeway et al. 2005). Parmi les cellules T CD4+ effectrices, le profil des cytokines produit par les cellules TH2 exerce des effets inhibiteurs sur les cellules TH1, qui influencent les réponses immunitaires cellulaires dont l’auto-immunité spécifique d’organe. Des observations préliminaires du testicule murin normal suggèrent une polarisation fonctionnelle des cellules T vers un profil TH2 (Schuppe 2002). Le contrôle de l'inflammation in vivo a également été attribué à des cellules Treg productrices d’IL-10 ou de Facteur de croissance multifonction β (transforming growth factor-β, TGF-β) (O’ Garra et Vieira 2004). De plus, des expériences sur des lymphocytes sanguins périphériques de donneurs sains ont montré que l’expansion des cellules T autoréactives dirigées contre les antigènes testiculaires peut être supprimée par les Treg CD4+ CD25+ (Danke et al. 2004). Cependant, la présence et le rôle possible des Treg CD4+ CD25+ dans le testicule in vivo doivent encore être élucidés. L’apoptose induite par activation des lymphocytes T entrant dans le testicule immunologiquement privilégié représente un niveau supplémentaire de protection (Tableau II.1.5). Des données récentes d’un modèle murin indiquent que les cellules mémoires T CD8+ migrant dans le testicule peuvent former une réponse immune contre les greffons de tissu étranger, mais subissent une forte apoptose par augmentation de Fas (CD95) et de CD30 à leur surface (Dai et al. 2005). En effet, l'expression du ligand de Fas (FasL) par les cellules de Sertoli a été impliquée dans le maintien du privilège immunitaire testiculaire ainsi que dans l’augmentation de la survie des greffons allogéniques co-transplantés avec du tissu testiculaire au niveau d'autres sites (Bellgrau et al. 1995 ; Korbutt et al. 1997). Cependant, cette hypothèse est débattue et des résultats contradictoires ont été rapportés, y compris dans les études de testicule humain (Francavilla et al. 2000 ; Kimmel et al. 2000). Enfin, une activité immunosuppressive dans les liquides testiculaires a été décrite (Filippini et al. 2001 ; Hedger et Meinhardt 2003). Il existe des preuves selon lesquelles les médiateurs produits localement, c'est-à-dire les cytokines, pourraient jouer un rôle clé dans la prévention de l’activation immunitaire et de l’inflammation consécutive du testicule (Tableau II.1.5).

II.1.6.5 Facteurs locaux de l'immunorégulation testiculaire, le double rôle des cytokines Outre le contrôle hormonal global, une régulation précise de la spermatogenèse et de la stéroïdogenèse dans le testicule repose sur de nombreux médiateurs autocrines et paracrines dont les facteurs de croissance et les cytokines (Schlatt et al. 1997). En conditions physiologiques, les macrophages résidants

II.1.61.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs

295

CELLULES IMMUNITAIRES

CELLULES DE LEYDIG

TNFα

TGFβ Fig. II.1.20. Synopsis des cytokines clés impliquées dans la fonction testiculaire : sites de production et cibles régulatrices potentielles. Les interactions mises en évidence ne discriminent pas entre les sites de production dans des conditions normales ou en cas de maladies inflammatoires. (IL-1α interleukine-1α, IL-1β interleukine-1β, IL-6 interleukine-6, IFN interférons, MIF macrophaTGFβ CELLULES ges migration inhibitory factor PÉRITUBULAIRES [facteur inhibiteur de la migration des macrophages], SCF stem cell activine factor [facteur des cellules souches], TGF-β transforming growth factor β SCF [facteur de croissance multifonction], TNF-α tumor necrosis factor α [facteur de nécrose tumorale].) D’après Hedger et Meinhardt (2003) SPERMATOGONIES avec autorisation

ainsi que les cellules testiculaires non immunitaires produisent des cytokines pro- et anti-inflammatoires, telles que TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, interférons et des membres de la famille du TGFβ (Hedger et Meinhardt 2003) (Fig. II.1.20). L’apparent chevauchement entre les fonctions régulatrices testiculaires et immunitaires pourrait permettre de comprendre le phénomène de privilège immunitaire et les processus aboutissant aux lésions par inflammation du testicule (Voir Tableau II.1.5). II.1.6.5.1 Interleukine-1 La cytokine pro-inflammatoire IL-1 (sous deux isoformes : IL-1α, IL-1β) est sécrétée abondamment par les macrophages activés, mais est également inductible dans d’autres types de cellules (Janeway et al. 2005). Dans le testicule du rat, IL-1α est produite et sécrétée sous conditions physiologiques par les cellules de Sertoli (Syed et al. 1988 ; Gérard et al. 1991) (Fig. II.1.20). Quelques études montrent que les spermatocytes et les spermatides peuvent également produire IL-1α de façon constitutive (Haugen et al. 1994). Des sites de liaison d’IL-1 à affinité élevée et de l'ARNm pour le récepteur de signalisation de l’IL-1 ont été observés dans la plupart cellules de l'interstitium et de l’épithélium seminifère (Gomez et al. 1997). De plus, IL-1 stimule la synthèse de l'ADN des spermatogonies et des spermatocytes très précoces (préleptotène) dans les tubes séminifères de rat en culture (Parvinen et al. 1991). Ces actions mettent en évidence le rôle de l’IL-1 testiculaire dans la coordination du développement des cellules germinales et des cellules de Sertoli dans l'épithélium séminifère. Un rôle dans le contrôle de la stéroïdogenèse

IFN

MIF

IL-1β IL-6

CELLULES DE SERTOLI

IL-1α IL-6 TNFα

SPERMATOCYTES

SPERMATIDES

est indiqué par le fait qu'IL-1 inhibe les enzymes P450 de la stéroïdogenèse des cellules de Leydig adultes in vitro (Hales et al. 1999). Des données récentes suggèrent qu'IL-1 inhibe généralement la production de testostérone stimulée par LH, mais peut stimuler la stéroïdogenèse basale dans des conditions appropriées (Svechnikov et al. 2001). Contrairement à IL-1α, IL-1β ne semble pas être produite en grande quantité dans le testicule normal (Hedger et Meinhardt 2003). Cependant, un troisième membre de la famille, l’antagoniste du récepteur d’IL-1 (IL-1 RA) est produit par les cellules de Sertoli de souris (Zeyse et al. 2000). II.1.6.5.2 Facteur de nécrose tumorale α (Tumor Necrosis Factor α) Dans le testicule murin normal, l'expression de la molécule effectrice cytotoxique TNF-α été retrouvée dans les spermatocytes pachytènes et les spermatides rondes (De et al. 1993) (Fig. II.1.20). De plus, TNF-α est produit par les macrophages testiculaires activés in vitro (Xiong et Hales 1993). Semblable à IL-1, TNF-α inhibe la stéroïdogenèse des cellules de Leydig, et sa localisation par rapport aux cellules germinales post-méiotiques indique également une possible implication dans la spermatogenèse (Hales et al. 1999). Des observations du testicule humain suggèrent que TNF-α pourrait jouer un rôle dans le contrôle de l'efficacité de la spermatogenèse, inhibant l'apoptose des cellules germinales par régulation du taux de FasL (Pentikainen et al. 2001). Concernant l'immunopathologie testiculaire, TNF-α est considéré comme l’un des principaux agents responsables du développement de l'orchite auto-immune (Yule et Tung 1993 ; Suescun et al. 2003).

II.1

296

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

II.1.6.5.3 Facteur inhibiteur de la migration des macrophages (Macrophage migration-inhibitory factor, MIF) Le facteur inhibiteur de migration des macrophages (MIF) est une protéine pléiotrope de large distribution tissulaire intervenant dans les réponses inflammatoires et qui agit comme contre-régulateur de la suppression immunitaire induite par les glucocorticoïdes (Hedger et Meinhardt 2003). Dans le testicule de rat, MIF a été localisé sur les cellules de Leydig (Meinhardt et al. 1996) (Fig. II.1.20). Alors que les macrophages testiculaires restent négatifs au MIF, les cellules de Sertoli qui étaient auparavant négatives ont révélé une importante expression compensatrice de MIF après traitement par sulphonate diméthane éthane (SDE) pour ablation des cellules de Leydig (Meinhardt et al. 1999). En outre, MIF réduit la sécrétion d'inhibine par les cellules de Sertoli en culture et provoque une augmentation transitoire du calcium dans les cellules péritubulaires (Meinhardt et al. 1996 ; Wennemuth et al. 2000). Ces données sont en faveur du rôle de MIF dans la régulation paracrine des interactions entre cellules de Leydig et tubule seminifère. Il a été montré que MIF réduisait la sécrétion de TGF-β2 dans les cellules péritubulaires. Par conséquent, l’augmentation de la cytokine proinflammatoire MIF au cours de l'inflammation peut inhiber la réponse immunosuppressive du testicule (Müller et al. 2005).

II.1.6.5.4 Transforming Growth Factor-β (Facteur de croissance multifonction β)

II.1

Les membres de la famille du TGF-β sont des cytokines dimériques à activités immunosuppressives et anti-inflammatoires prédominantes (Janeway et al. 2005). Il existe trois isoformes TGF-β (1–3) très fortement exprimées chez les mammifères par les cellules de Sertoli, péritubulaires et de Leydig dans le testicule fœtal et immature, bien que sa production diminue de manière spectaculaire dans la période post-pubertaire (Mullaney et Skinner 1993) (Fig. II.1.20). Les récepteurs du TGF-β sont présents dans les cellules somatiques et germinales (Caussanel et al. 1997 ; Goddard et al. 2000). Ces cytokines ont donc été impliquées dans le contrôle du développement des cellules de Leydig et des tubes séminifères (Hedger et Meinhardt 2003). Leur rôle précis dans le testicule adulte reste à établir, bien que TGF-β a été impliqué dans l'activité immunoprotectrice des cellules de Sertoli et le privilège immunitaire testiculaire (Filippini et al. 2001). Outre TGF-β, des activines structurellement similaires modulent l’activité des cytokines pro-inflammatoires telles qu’IL-1 et IL-6 dans le testicule (de Kretser et al. 2001).

res infiltrantes surmontent évidemment l’influence immunosuppressive du testicule (Hedger 1997). Ceci est bien illustré dans les modèles animaux, c'est-à-dire l’orchite auto-immune expérimentale (OAE) (Tung et Teuscher 1995). L’immunisation active, par des homogénats testiculaires homologues avec adjuvant de Freund complet ou par des cellules germinales syngéniques viables seules, induit une vigoureuse réponse immunitaire spécifique d’organe avec détérioration caractéristique de la spermatogenèse (« aspermatogenèse »). Les infiltrats inflammatoires de l’OAE comprennent de manière prédominante des lymphocytes T activés, accompagnés de cellules B et de macrophages non résidents (Itoh et al. 1991 ; Lustig et al. 1993). Ainsi, les cellules CD4+ Th1 productrices de TNF-α ont été considérées comme des acteurs majeurs du développement de l'OAE (Yule et Tung 1993 ; Suescun et al. 2003). En cohérence avec ces résultats, l’OAE peut être transférée de manière adoptive à des receveurs syngéniques par des cellules T CD4+ ou des lignées cellulaires spécifiques du testicule, alors que la déplétion des lymphocytes T CD4+ in vivo inhibe la maladie (Tung et Teuscher 1995). Les chimiokines et leurs récepteurs sont des composantes essentielles du recrutement des leucocytes (Guazzone et al. 2003). Chez les hommes, l'infection et l'inflammation de l'appareil reproducteur, dont les testicules, sont considérés comme d’importants facteurs étiologiques d'infécondité (Rowe et al. 2000). Cependant, une orchite symptomatique aiguë, virale ou bactérienne, est considérée comme une éventualité rare (Mikuz et Damjanov 1982 ; Weidner et al. 1999). D’autre part, l’inflammation asymptomatique du testicule, subaiguë ou chronique, y compris infectieuse, peut souvent rester inexpliquée. En particulier, les biopsies testiculaires des hommes inféconds montrent une prévalence élevée de réactions inflammatoires asymptomatiques avec infiltration péritubulaire prépondérante par des lymphocytes selon un schéma focal ou multifocal, et des signes caractéristiques de lésions tubulaires dans 5–15 % des cas (Suominen et Söderström 1982 ; Schuppe 2002). Les réponses immunitaires délétères du testicule ne sont donc probablement pas seulement induites par des agents infectieux, et un large spectre de facteurs étiologiques dont les néoplasies, les agents chimiques et les traumatismes physiques doivent être pris en compte (Tableau II.1.6). Comme dans l’OAE de l’animal, une inflammation sévère du testicule humain induit la destruction complète de la spermatogenèse, reflétée par une atrophie testiculaire et une infécondité permanente. Les cellules de Leydig du compartiment interstitiel montrent peu de signe de lésion dans la plupart des cas, mais une orchite bilatérale peut conduire à une déficience de la production des androgènes testiculaires (Mikuz et Damjanov1982).

II.1.6.6 Inflammation du testicule

Tableau II.1.6. Facteurs étiologiques des réactions inflammatoires dans le testicule de l'homme

L'environnement testiculaire n’empêche pas l'activation immunitaire et les lésions potentielles. En fait, le recrutement de cellules inflammatoires non résidentes dans le testicule indique un trouble profond de l'immunorégulation locale et, ainsi, du privilège immunitaire testiculaire. Les cellules immunitai-

Infection localisée ou générale Néoplasies (séminome, carcinome in situ) Agents chimiques toxiques Facteurs physiques, traumatismes Autres troubles testiculaires (p. ex. congénitaux, précocement acquis) ?

II.1.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs

En accord avec les données des modèles animaux, l’une des caractéristique des réactions inflammatoires chroniques du testicule humain est l'infiltration par des lymphocytes T activés et inflammatoires (CD4+, CD8+), qui sont accompagnés par une augmentation du nombre de macrophages non résidents CD68+ et de mastocytes (El-Demiry et al. 1987 ; Schuppe 2002). Pour ces deux derniers types de cellules, une migration de l'interstitium dans les tubes séminifères a également été rapportée dans d’autres pathologies testiculaires et a été associée au remodelage du tissu et à la fibrose (Meineke et al. 2000 ; Frungieri et al. 2002). Notamment, le degré d'infiltration lymphocytaire est corrélé avec les signes caractéristiques de lésions tubulaires dont la perte partielle ou complète de l'épithélium germinatif, l'épaississement de la lame basale, et la fibrose tubulaire complète (Schuppe 2002). La localisation péritubulaire prédominante des lymphocytes et les modifications morphologiques caractéristiques des tubes séminifères ressemblent à celles de l’OAE et sont en faveur de la thèse selon laquelle l'activation concomitante de cellules T autoréactives est en cause. Il est cependant peu probable que la détérioration de la spermatogenèse résulte d’une cytotoxicité directe par les cellules T mais reflète plutôt le déséquilibre des cytokines produites localement en faveur d’un profil pro-inflammatoire. L’altération du fonctionnement des cellules de Sertoli et la dégradation consécutive de la barrière hémato-testiculaire semblent donc être d’importantes caractéristiques des réactions inflammatoires testiculaires (Filippini et al. 2001).

II.1.6.7 Immunobiologie et pathologie des canaux excréteurs Les cellules immunitaires dont les macrophages, les mastocytes et les lymphocytes, ne sont pas seulement présentes dans le testicule mais ce sont aussi des composantes normales du tissu interstitiel et péritubulaire de l'épididyme et du système canalaire excréteur (Nistal et al. 1984 ; El-Demiry et al. 1985 ; Nashan et al. 1989 ; Pöllänen et Cooper 1994). Toutefois, contrairement à ce qui se produit dans les tubes séminifères, les lymphocytes sont également physiologiquement présents dans l'épithélium du rete testis adulte, de l’épididyme et du déférent, la plupart d'entre eux exprimant des marqueurs des cellules T. Dans l'épididyme humain, les lymphocytes constituent jusqu’à 12 % de cellules épithéliales avec un nombre en augmentation vers les régions distales de l'organe (El-Demiry et al. 1985 ; Yakirevich et al. 2002). La plupart des lymphocytes intraépithéliaux sont des cellules T CD8+ cytotoxiques dont des cellules granzyme B+ activées. Des différences significatives du nombre des lymphocytes intraépithéliaux entre l'épididyme adulte normal et l'épididyme de testicule cryptorchide associé à un syndrome des cellules de Sertoli seules suggèrent que l'exposition des canaux excréteurs aux spermatozoïdes ou aux cellules germinales immatures déclenche le recrutement de cellules T (Yakirevich et al. 2002). En effet, une absorption considéra-

ble du liquide testiculaire et de produits antigéniques issus de la dégradation des spermatozoïdes a lieu dans le système canalaire excréteur. En accord avec ce concept, des macrophages contenant des spermatozoïdes ou des fragments de spermatozoïdes résident dans la lumière canalaire, et des contacts intercellulaires entre lymphocytes intraépithéliaux et macrophages ont été observés dans l’épididyme humain (Holstein 1978 ; Wang et Holstein 1983). De plus, il a été montré que les cellules basales de l'épithélium exprimaient des antigènes macrophagiques et que les spermatozoïdes défectueux pouvaient être phagocytés par les cellules épithéliales (Pöllänen et Cooper 1994). D’autre part, la cytotoxicité lymphocytaire ne se produit généralement pas en conditions physiologiques, car les cellules germinales testiculaires et les spermatozoïdes de l’épididyme ne possèdent pas de molécules CMH de classe I (Pöllänen et Cooper 1994). Il a donc été suggéré que les cellules T CD8+ intraépithéliales exerçaient des fonctions régulatrices qui permettaient de maintenir le statut immunologique privilégié de la région (Yakirevich et al. 2002). Une survie plus courte des allogreffes dans l'épididyme par rapport au testicule indique cependant que le contrôle des cellules immunitaires est moins rigoureux dans le système canalaire excréteur (Kazeem 1988). Concernant les fonctions de barrière (« barrière hémato-testiculaire »), les jonctions serrées inter-cellulaires de l’épithélium du rete testis, de l’épididyme et du déférent sont moins étendues que celles de l'épithélium séminifère (Suzuki et Nagano 1978 ; Pöllänen et Cooper 1994). Dans l'épididyme, la libération locale d'un grand nombre de molécules au rôle immuno-régulateur potentiel, dont les immunoglobulines ainsi que des composants du système complémentaire et leurs inhibiteurs, a été rapportée (Pöllänen et Cooper 1994). De plus, une grande variété de cytokines pro- et anti-inflammatoires a été identifiée dans le plasma séminal humain en conditions physiologiques. L’origine cellulaire et la signification fonctionnelle des cytokines séminales, restent cependant à préciser. Comme dans le testicule, les cytokines pourraient avoir des fonctions de régulation des fonctions du canal excréteur et subir une augmentation considérable pendant l'inflammation. L'augmentation des taux de cytokines pro-inflammatoires telles qu’IL-1, IL-6 ou IL-8 est en effet liée à des maladies inflammatoires de l'appareil génital masculin (Ochsendorf 1999 ; voir Chap. I.3.13, II.2.4). Des données de modèles murins suggèrent qu’une forte expression d’IL-10 par les cellules épithéliales est impliquée dans la protection locale contre les attaques immunitaires (Verankorva et al. 2002). En outre, les cytokines semblent jouer un rôle important pendant la maturation épididymaire des spermatozoïdes. MIF est fortement exprimé dans la tête de l’épididyme du rat et il a été montré qu’il provoquait in vitro la libération d’ions zinc par les spermatozoïdes (Eickhoff et al. 2004). Il a été montré que les isoformes des défensines antimicrobiennes spécifiques de l’épididyme étaient impliquées dans la maturation du spermatozoïde et l'acquisition de sa mobilité (Yenugu et al. 2004 ; Zhou et al. 2004).

297

II.1

298

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Le système canalaire excréteur masculin semble plus sensible que le testicule aux troubles infectieux et inflammatoires. Par exemple, la prévalence de l'épididymite infectieuse aiguë dépasse largement celle des orchites symptomatiques (Weidner et al. 1999 ; Chan et Schlegel 2002). En outre, le risque d'activation immunitaire et de recrutement des leucocytes avec auto-immunité anti-spermatozoïdes consécutive est considérée être significativement plus élevée dans l'épididyme que dans le testicule (Pöllänen et Cooper 1994). La formation d'anticorps anti-spermatozoïdes (AAS) est associé de manière prédominante à des lésions de l'appareil génital telles que la vasectomie ou d'autres pathologies obstructives, alors que peu de patients qui présentent des phénomènes inflammatoires testiculaires, p. ex. les patients atteints d'orchite ourlienne, ont des titres d’anticorps positifs (Mazumdar et Levine 1998 ; Kalaydjiev et al. 2002 ; voir Chap. I.3.4). Cependant, les mécanismes précis sous-jacents à la formation des AAS dans l’épididyme humain et les rôles respectifs des lymphocytes intraépithéliaux et interstitiels sont encore mal définis.

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299

II.1

300

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Wang YF, Holstein A (1983) Intraepithelial lymphocytes and macrophages in the human epididymis. Cell Tissue Res 233:517 – 521 Weidner W, Krause W, Ludwig M (1999) Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 5:421 – 432 Wennemuth G, Aumüller G, Bacher M, Meinhardt A (2000) Macrophage migration inhibitory factor-induced Ca2+ response in rat testicular peritubular cells. Biol Reprod 62: 1632 – 1639 Xiong Y, Hales DB (1993) Expression, regulation, and production of tumor necrosis factor-alpha in mouse testicular interstitial macrophages in vitro. Endocrinology 133:2568 – 2573 Yakirevich E, Yanai O, Sova Y, Sabo E, Stein A, Hiss J, Resnick MB (2002) Cytotoxic phenotype of intra-epithelial lymphocytes in normal and cryptorchid human testicular excurrent ducts. Hum Reprod 17:275 – 283 Yenugu S, Hamil KG, Radhakrishnan Y, French FS, Hall SH (2004) The androgen-regulated epididymal sperm-binding protein, human beta-

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II.1.7 Contributions masculines à la biologie de la conception et de la fécondation H. J. Tournaye

Résumé Par un processus appelé spermatogenèse, des cellules haploïdes sont formées, les spermatozoïdes. Le développement d’un organisme débute lorsque cette cellule haploïde, le spermatozoïde, féconde un ovocyte, rétablissant ainsi la diploïdie somatique. Le spermatozoïde ne contient pas seulement le génome masculin, mais également une série de signaux et d’organites nécessaires à l’initiation du développement. La fécondation comporte quatre étapes : interaction des gamètes, pénétration de l’ovocyte, fusion du matériel génétique et activation du métabolisme et du développement de l’ovocyte. Cependant, le spermatozoïde doit également apporter son centrosome, qui sert de modèle permettant les divisions ultérieures de l’ovocyte fécondé. Outre son génome haploïde, le spermatozoïde fournit aussi des transcrits d’ARN à l’ovocyte. À ce jour, leur rôle reste cependant spéculatif.

II.1 II.1.7.1 Prélude II.1.7.1.1 Migration des spermatozoïdes

Chez l’homme, comme chez la plupart des mammifères, plusieurs millions de spermatozoïdes nageant librement sont déposés après le rapport sexuel, dans le bas appareil génital de la femme, à savoir la partie supérieure du vagin, près de l'orifice cervical. L’épithélium cervical sécrète des mucines impénétrables pendant le cycle menstruel. Cependant, les jours précédant l'ovulation, par l'action sur les cellules épithéliales cervicales

de taux croissants d’estradiol provenant du follicule en développement, ces mucines modifient leurs propriétés physicochimiques au point que les spermatozoïdes mobiles puissent finalement pénétrer dans le mucus cervical. La pénétration des spermatozoïdes peut être évaluée par des tests d’interaction sperme-mucus cervical. Le mucus cervical agit ainsi comme un premier réservoir à spermatozoïdes et a une action de filtration. Les spermatozoïdes ayant une mobilité et une morphologie adéquates quittent finalement le mucus cervical et continuent leur parcours dans les voies génitales supérieures de la femme. Il a été démontré que les spermatozoïdes peuvent être observés dans les trompes de Fallope dans les 30 min qui suivent leur dépôt dans la partie supérieure du vagin. La vitesse de nage d’un spermatozoïde fonctionnel étant d’environ 25 μm/s, les contractions de l'appareil génital féminin ont un effet bénéfique sur la migration des spermatozoïdes. II.1.7.1.2 Capacitation

Une fois éjaculés et en contact avec les voies génitales féminines, les spermatozoïdes subissent une série de modifications physiologiques au cours de la migration vers leur cible, l'ovocyte. L’une de ces modifications est la capacitation, une reprogrammation fonctionnelle du spermatozoïde. Par l’interaction avec les cellules épithéliales féminines et l’exposition aux lipoprotéines du liquide folliculaire, la surface des spermatozoïdes modifie progressivement ses propriétés fonctionnelles, principalement par échange lipidique (Therien et al. 2001). La perte de cholestérol induit une augmentation de la fluidité de la membrane plasmique (Go et Wolf 1985).

II.1.7 Contributions masculines à la biologie de la conception et de la fécondation

Par exposition au bicarbonate, les protéines de signalisation sont activées par phosphorylation (Visconti et al. 2002) et la mobilité flagellaire devient hyperactive (Ho et Suarez 2001). Il a de plus été démontré que, chez l'homme aussi, le liquide folliculaire exerçait une action chimio-attractive sur les spermatozoïdes nageant librement dans l'appareil génital féminin (Fabri et al. 1998 ; Yao et al. 2000).

II.1.7.1.3 Réaction acrosomique

Une fois le spermatozoïde capacité, il est en mesure d’effectuer une exocytose contrôlée qui, dans ce cas, est appelée réaction acrosomique, puisque les enzymes contenues dans l'acrosome sont libérées au cours de cet événement. Cette exocytose est induite par contact à la fois avec des récepteurs spécifiques de la zone pellucide de l'ovocyte (Wassarman 1999) et avec la progestérone sécrétée par les cellules de la granulosa (Patrat et al. 2000).

II.1.7.1.4 Pénétration Seuls les spermatozoïdes qui ont effectué la réaction acrosomique peuvent pénétrer l'ovocyte et finalement fusionner avec la zone pellucide, c'est-à-dire la membrane plasmique de l’ovocyte. La pénétration de la zone pellucide résulte non seulement d’une lyse localisée par les enzymes de l’acrosome mais également de la motilité du spermatozoïde (Bedford 1998). La fusion de la zone pellucide avec la membrane du spermatozoïde est produite par liaison de protéines de surface spécifiques des spermatozoïdes, dont certaines appartiennent à la famille appelée ADAM (a disintegrin and metalloprotease), au récepteur de l’intégrine sur la membrane cellulaire de l'ovocyte (Bigler et al. 1997).

II.1.7.2 Contributions paternelles à la conception II.1.7.2.1 Activation des ovocytes

Pendant la fécondation, le spermatozoïde fournit à l’ovocyte un signal de reprise de la méïose et d’initiation du programme de développement de l'ovocyte. Ce signal est appelé activation de l’ovocyte, une contribution importante du spermatozoïde à l'initiation du développement embryonnaire (Runft et al. 2002). Pendant des années, il a été postulé que la fixation d'un ligand du spermatozoïde à un récepteur de l’ovocyte, peut-être la fixation susmentionnée ADAM-intégrine, initiait une cascade de signaux dans l'ovocyte aboutissant à une libération de calcium intracellulaire qui activait le métabolisme de l'ovocyte fécondé. Ce modèle supposait un contact et une fusion des membranes des deux gamètes (Williams 2002). Le succès de l’introduction de l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI)

301

(Palermo et al. 1992 ; Van Steirteghem et al. 1993) a montré que des mécanismes alternatifs existaient, puisque cette technique n’établit aucun contact extracellulaire spermatozoïde–ovocyte sans activation déficiente de l’ovocyte. Un second modèle suppose donc l'existence de facteurs intracellulaires et solubles du spermatozoïde pouvant activer l'ovocyte sans contact entre les membranes (Swann 1993). II.1.7.2.2 Centre organisateur des microtubules

Le centrosome est indispensable à la division d’une cellule ; il agit comme une matrice dans la production des microtubules, et est donc également appelé centre organisateur des microtubules (COMT). Après décondensation, le centrosome rassemble les deux pronucléi du spermatozoïde et de l’ovocyte. Après la syngamie, le centrosome se dédouble et assemble un fuseau qui guide les chromatides au cours de la division cellulaire (Santhanantan 1997). Chez l'homme, l’hérédité du centrosome est paternelle (Schatten 1994). C’est le spermatozoïde qui apporte le centriole qui sera ensuite transformé en centrosome après la fusion spermatozoïde-ovocyte (Stearns et Kirschner 1994) (Fig. II.1.21). Une fois dans le cytoplasme de l'ovocyte, les microtubules naissent du centrosome et s’allongent dans le cytoplasme. Cette structure microtubulaire est appelée « l’aster du spermatozoïde » en raison de sa morphologie. Il rencontre le pronucléus féminin contenant un jeu haploïde de chromosomes après achèvement de la méïose. Les microtubules transportent alors le pronucléus féminin vers le pronucléus masculin. Après apposition des pronucléi, les chromosomes paternels et maternels se condensent et s'attachent en ligne aux microtubules du fuseau de division. Des déficiences de la fonction du centriole se révèlent être des causes potentielles d’infécondité masculine (Asch et al. 1995 ; Nagy 2000 ; Terada et al. 2004) et d’échec de fécondation, même après ICSI (Nijs et al. 1996 ; Tournaye 2000 ; Westlander et al. 2003). Ces déficiences peuvent aussi expliquer le fort taux de mosaïques chromosomiques observé chez les embryons obtenus par ICSI avec des spermatozoïdes immatures récupérés chez des hommes qui ont une spermatogenèse déficiente (Silber et al. 2003 ; Platteau et al. 2004).

II.1.7.2.3 Génome

Un jeu haploïde de chromosomes est la première contribution mâle à la fécondation et à la conception chez les mammifères. Ce jeu comprend 23 chromosomes obtenus de manière aléatoire, un homme peut donc produire 223 spermatozoïdes chromosomiquement différents, c'est-à-dire 8 388 608. Cependant, du fait de la recombinaison génétique par échange entre chromosomes homologues au cours de la méïose, il n'y a qu'une infime probabilité que deux spermatozoïdes soient génétiquement identiques.

II.1

302

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Fig. II.1.21a–i. Héritage du centrosome et organisation des microtubules pendant la fécondation chez les humains. L'ovocyte mature non fécondé n'a des microtubules que lors de la deuxième fusion méiotique (a), qui est arrêtée en métaphase, orientée radialement, et, chez les humains, asymétrique. Le spermatozoïde introduit le centrosome (dessiné comme une roue dentée a). Après incorporation du spermatozoïde, a b c tous les microtubules sont disposés en faisceaux radiaux autour du spermatozoïde. (b). La position et la forme du centrosome se déduisent de l'aspect observé des microtubules, et la taille du corps cellulaire est montrée par l'éclaircissement du cytoplasme. Les microtubules sont également retrouvés dans le corps médian du second fuseau méiotique (b, c). À mesure que les pronuclei masculin et féminin se décondensent (c), les microtubules astraux du e f d spermatozoïde augmentent de volume et le pronucléus masculin est déplacé hors du cortex et dans le cytoplasme. Le pronucléus féminin se déplace vers le pronucleus masculin (d) comme l’aster du spermatozoïde devient asymétrique. L’apparition de deux touffes de microtubules émanant de la région juxtaposée entre les pronuclei étroitement apposés (e) indique que le centrosome se scinde pendant l'interphase tardive. Les g h i chromosomes maternels et paternels se condensent au moment de la prophase, pendant la prométaphase (f) ils s'alignent, de sorte qu'à la métaphase les génomes parentaux se sont réunis autour de l'équateur du fuseau (g). Un ou deux petits asters se forment à la métaphase à partir du pôle du fuseau associé au flagelle du spermatozoïde. Les pronucléi restent positionnés excentriquement tout au long de la première interphase et jusqu'à la première anaphase mitotique (h). Lors de l'anaphase, les asters mitotiques se forment, grossissent et interagissent préférentiellement avec la région corticale adjacente : ceci déplace le fuseau mitotique vers le centre du zygote. Le repli de clivage se forme initialement en ce point, suggérant que la position de l'aster du spermatozoïde joue un rôle dans la spécification de l'axe du premier clivage (i). Les événements survenant après la métaphase sont extrapolés à partir des zygotes de singe rhésus. Les anomalies observées dans les ovocytes de patientes infécondes comprennent l'impossibilité de porter à terme les processus suivants : (1) incorporation du spermatozoïde (a) ; (2) activation de l'ovocyte (a, b) ; (3) nucléation de l'aster du spermatozoïde (b) ; (4) augmentation de volume de l'aster du spermatozoïde et décondensation pronucléaire (c) ; (5) migration du pronucléus féminin (d, e) ; et (6) progression du cycle cellulaire [de la méiose à l'interphase (a, b) ou de l'interphase à la mitose (e, i)] (Reproduit d’après Dev Biol 165:299–335, 1994. Schatten G : The centrosome and its mode of inheritance : the reduction of the centrosome during gametogenesis and its restoration during fertilization in humans. Copyright 2006, avec l’autorisation d’Elsevier.)

II.1

En plus de cette sélection aléatoire suivie d’une recombinaison, un troisième phénomène induit une expression différente du génome du spermatozoïde, à savoir l’empreinte génomique. (Reik et Walter 2001). Alors que la sélection aléatoire des chromatides et la recombinaison façonnent le génotype, l’empreinte est un modelage supplémentaire du génome. Le phénomène est appelé empreinte car une certaine empreinte est mise sur l'ADN de l'ovocyte ou sur le génome du spermatozoïde qui marque que l'ADN est d’origine maternelle ou paternelle, et qui influence ce que fera le gène à la génération suivante chez les descendants à la fois masculins et féminins. La marque est le résultat de la méthylation allèle-spécifique de l'ADN. Les gènes à empreinte paternelle sont « éteints » lorsqu’ils sont transmis du père à l'enfant, tandis que les gènes à empreinte maternelle sont « éteints » lorsqu’ils sont transmis de la mère à l'enfant. L’em-

preinte a donc pour résultat un marquage réversible mais gamète-spécifique du génome, qui crée une différence fonctionnelle entre les informations génétiques données par chaque parent. Habituellement, les informations des gènes à la fois paternels et maternels sont activement utilisées. Cependant, certains gènes doivent avoir une empreinte maternelle ou paternelle pour fonctionner. Le syndrome de Prader-Willi comme le syndrome de Angelman sont des exemples du concept d’empreinte. Ces deux syndromes résultent d’une délétion de la même région du chromosome 15, mais si la région délétée est héritée du père, l'enfant développera le syndrome Prader-Willi car le gène est « éteint » sur le chromosome 15 hérité de la mère. Si la région délétée est héritée de la mère, l'enfant développera le syndrome d'Angelman car ce gène est « éteint » sur le chromosome 15 hérité du père.

II.1.7 Contributions masculines à la biologie de la conception et de la fécondation

Un autre exemple de l'importance de l’empreinte est la môle hydatiforme complète. Du fait de la perte du génome maternel, compensée par une duplication du génome paternel ou une fécondation polyzoospermique, l'embryon ne développera que des tissus extra-embryonnaires. À l’inverse, en l’absence de contribution paternelle au génome, appelée gynogenèse, les tissus extra-embryonnaires se développent difficilement, mais la masse cellulaire interne devient hypertrophique. Les deux affections montrent clairement que bien que les autosomes hérités contiennent les mêmes séquences d'ADN, ils sont différents en termes d'expression du gène du fait des différences d’empreinte spécifiques d’allèle. La faible performance reproductive des expériences de clonage est un autre exemple de l'importance de l’empreinte spécifique des parents. L’empreinte génomique se modifie au cours du cycle de la vie d'un individu. Quand des cellules germinales primordiales se développent dans les crêtes gonadiques pendant la vie fœtale, toutes les empreintes sont effacées (Ueda et al. 2000). Mais avant la naissance, une méthylation de novo débute et l’empreinte est rétablie (Davis et al. 2000). Bien que les cellules germinales masculines possèdent une empreinte avant même que ne débute la méïose, on peut craindre que l’empreinte ne soit qu’incomplète ou déficiente quand des gamètes immatures ou des gamètes d’hommes présentant une insuffisance testiculaire primaire sont utilisées en procréation assistée (Gosden et al. 2003 ; Lucifero et al. 2004). Bien que des recherches complémentaires dans ce domaine soient urgentes, il n'existe à ce jour aucune preuve solide que la procréation assistée puisse augmenter le risque d’anomalies d’empreinte.

II.1.7.3 Autres attributs des spermatozoïdes II.1.7.3.1 Mitochondries des spermatozoïdes

Les spermatozoïdes ont besoin des mitochondries pour produire l’énergie nécessaire au maintien de la mobilité flagellaire. La plupart des structures du spermatozoïde qui pénètrent dans l’ovocyte lors de la fécondation, à savoir la gaine fibreuse, les doublets de microtubule, les fibres denses externes et les colonnes striées de la pièce connective, sont éliminées du cytoplasme de l’ovocyte. Les mitochondries sont également rejetées après la fécondation et sont noyées dans le cytoplasme de l’ovocyte qui en extrait par dilution l’ADN mitochondrial paternel (ADNmt). Les quelques copies d’ADNmt paternel sont inactivées pendant le développement embryonnaire pré-implantatoire par un mécanisme dépendant de l’ubiquitine (Sutovsky et al. 1996). Cependant, on peut craindre qu’à chaque utilisation de spermatozoïdes déficients en procréation assistée, cette élimination soit incomplète et puisse induire une hétéroplasmie de l’ADNmt (St. John et al. 2004). II.1.7.3.2 ARN des spermatozoïdes

Pendant des années, il a été admis que les spermatozoïdes ne contenaient pas d’ARNm, contrairement aux ovocytes.

303

Cependant, au cours des dernières années, des ARNm, semblables à ceux observés au cours de la spermatogenèse dans le testicule, ont été retrouvés dans les spermatozoïdes matures (Miller et al. 2000). On a même découvert que les spermatozoïdes matures maintenaient une faible activité transcriptionnelle jusqu'à la réaction acrosomique (Naz 1998). Le rôle de ces transcrits reste énigmatique, mais de l’ARNm du spermatozoïde a été détecté dans des ovocytes fécondés (Ostermeier et al. 2004) d’où l’hypothèse que ces ARNm conservés pourraient être utiles aux premières étapes de la fécondation et pourraient contribuer à l'empreinte paternelle.

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II.1

304

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC (1992) Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 340(8810):17 – 18 Patrat C, Serres C, Jouannet P (2000) Induction of a sodium ion influx by progesterone in human spermatozoa. Biol Reprod 62:1380 – 1386 Platteau P, Staessen C, Michiels A, Tournaye H, Van Steirteghem A, Liebaers I, Devroey P (2004) Comparison of the aneuploidy frequency in embryos derived from testicular sperm extraction in obstructive and non-obstructive azoospermic men. Hum Reprod 19:1570 – 1574 Reik W, Walter J (2001) Genomic imprinting: parental influence on the genome. Nat Rev Genet 2:21 – 32 Runft LL, Jaffe LA, Mehlmann LM (2002) Egg activation at fertilization: where it all begins. Dev Biol 245:237 – 254 Santhanantan AH (1997) Mitosis in the human embryo: the vital role of the sperm centrosome (centriole). Histol Histopathol 12:827 – 856 Schatten G (1994) The centrosome and its mode of inheritance: the reduction of the centrosome during gametogenesis and its restoration during fertilization. Dev Biol 165:299 – 335 Silber S, Escudero T, Lenahan K, Abdelhadi I, Kilani Z, Munne S (2003) Chromosomal abnormalities in embryos derived from testicular sperm extraction. Fertil Steril 79:30 – 38 St. John JC, Lloyd R, El Shourbagy S (2004) The potential risks of abnormal transmission of mtDNA through assisted reproductive technologies. Reprod Biomed Online 8:34 – 44 Stearns T, Kirschner M (1994) In vitro reconstitution of centrosome assembly and function: the central role of gammatubulin. Cell 76:623 – 637 Sutovsky P, Navara CS, Schatten G (1996) Fate of the sperm mitochondria, and the incorporation, conversion, and disassembly of the sperm tail structures during bovine fertilization. Biol Reprod 55:1195 – 1205 Swann K (1993) The soluble sperm oscillogen hypothesis. Zygote 1:273 – 276

II.1

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Chapitre II.2

Mécanismes des dysfonctions et pathologies

II.2

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal P. Wieacker

Résumé La différenciation sexuelle et la fécondité masculines sont le résultat d’une cascade de signaux qui inclut des facteurs cellulaires, génétiques et endocriniens. Les manifestations cliniques des anomalies du développement sexuel masculin sont l’hypogonadisme, l’inversion sexuelle et l’état intersexué. Elles peuvent être dues à des anomalies de la détermination et de la différenciation des gonades, à des troubles de la régulation hypothalamo-hypophyso-gonadique et de la biosynthèse des hormones stéroïdes, à des syndromes d’insensibilité aux hormones et à des anomalies des voies d’excrétion. Après l'examen clinique, un bilan endocrinologique est nécessaire pour distinguer l’hypogonadisme hypergonadotrophique de l’insuffisance gonadique primaire, de l'hypogonadisme hypogonadotrophique des troubles pituitaires et hypothalamiques. Le bilan génétique comprend l’analyse des chromosomes, et pour un nombre croissant d’anomalies un dépistage est aujourd’hui possible, par génétique moléculaire. Dans de nombreux cas, notamment ceux d’inversion sexuelle et d’état intersexué, une approche interdisciplinaire du diagnostic et du traitement est nécessaire.

canaux déférents, vésicules séminales et épididymes. En périphérie, la testostérone est convertie en déhydrotestostérone, qui favorise la différenciation de la prostate et des organes génitaux externes. Les anomalies du développement sexuel peuvent intervenir à des niveaux moléculaire, chromosomique, gonadique et somatique, donnant lieu à des dissociations entre ces différents niveaux.

II.2.1.2 Anomalies primaires du développement gonadique Les anomalies primaires du développement gonadique se caractérisent par un hypogonadisme hypergonadotrophique. Elles peuvent résulter d’aberrations chromosomiques et de mutations des gènes. Cependant, dans de nombreux cas, l’anomalie sous-jacente reste inconnue et on suppose l’existence de réorganisations cachées, de mutations inconnues de gènes et de facteurs exogènes.

II.2.1.2.1 Syndrome de Klinefelter

II.2.1.1 Introduction Le développement sexuel est constitué d’une séquence comprenant la détermination gonadique, la différenciation génitale et la production des cellules germinales. Les principes de ce développement sont indiqués dans Fig. II.2.1. Le sexe chromosomique est établi au moment de la fécondation. En présence d’un chromosome Y, les gonades bipotentes se différencient en testicules. La différenciation génitale est un processus endocrinologique principalement sous l’influence de l’hormone anti-müllérienne (AMH) et des androgènes. L’AMH est sécrétée par les cellules de Sertoli et les androgènes par les cellules de Leydig et les surrénales. L’AMH contrôle la régression des canaux müllériens, faute de quoi ces derniers se transforment en trompes utérines, utérus et partie supérieure du vagin. La testostérone favorise le développement des canaux wolffiens en

Le syndrome de Klinefelter est l’anomalie la plus fréquente observée en cas d’azoospermie. Dans environ 85 % des cas un caryotype 47,XXY peut être détecté qui est dû à une non-disjonction méiotique. Le chromosome X supplémentaire est d’origine maternelle dans un peu plus de 50 % des cas (Harvey et al. 1990). Dans environ 15 % des cas, on peut observer une forme mosaïque faite de cellules 46,XY et 47,XXY, ou de cellules avec des chromosomes X supplémentaires. Les nouveaux-nés porteurs d’une formule 47,XXY n’ont pas de dysmorphie particulière. La taille augmente vers l’âge de 5 ans. Chez les adultes, les caractéristiques cliniques comprennent une grande taille, notamment due à la longueur des jambes, une gynécomastie dans 15–30 % des cas et une pilosité axillaire et corporelle réduite. Les testicules sont petits et subissent une hyalinisation progressive avec fibrose des tubes séminifères. Les cellules de Leydig diminuent en nombre, ce qui provoque une baisse de la capacité de synthèse de la testostérone. Sans la procréation médicalement

306

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

Crête génitale WT1 SF1 Gonades bipotentes

SRY

DAX1

WNT4

DMRT1,2 SOX9 ATRX

Testicules Cellules de Leydig

Cellules de Sertoli

Androgènes

Virilisation des organes génitaux externes

Différenciation des canaux wolffiens

AMH

Régression des canaux müllériens

Fig. II.2.1. Cascade de la différenciation sexuelle masculine. AMH hormone anti-mullérienne, ATRX thalassémie alpha-retard mental, lié à l’X (alphathalassemia-mental-retardation-X-linked gene), DAX1 région critique DSS ACH sur le chromosome X, gène 1, DMRT double-sex- and mab-3-related transcription factor, SF1 facteur stéroïdogène 1, SOX9 SRY-related HMG-BOX gene 9, SRY région du chromosome Y déterminant le sexe, WT1 Wilms’ tumor 1gene. L’action génique stimulatrice (vert) et action génique inhibitrice (rouge) sont montrées

assistée, l'infécondité est de mise. Les quelques cas de paternité confirmée peuvent être attribués à une forme en mosaïque cachée avec présence de cellules 46,XY dans les gonades. En général, le taux de succès par injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) après extraction de spermatozoïdes testiculaires (TESE) chez les patients porteurs d’un syndrome de Klinefelter semble être faible. Chez 20 patients 47,XXY, Levron et al. (2000) n’ont pu obtenir des spermatozoïdes testiculaires que chez huit d’entre eux, et une grossesse n’est survenue que chez quatre couples. Le risque d’anomalie des gonosomes dans la descendance est d’environ 3%. Le risque d’anomalie des autosomes doit aussi être pris en considération.

II.2 II.2.1.2.2 Syndrome mâle XX

Les hommes XX ont un phénotype masculin, en dépit d’un caryotype 46,XX. La fréquence est de 1 sur 20 000 garçons nouveau-nés. Les caractéristiques cliniques sont semblables à celles du syndrome de Klinefelter avec une gynécomastie, une pilosité de type féminin et une azoospermie, mais la taille est normale. Environ 80 % des cas sont dus à une translocation de la par-

tie terminale de Yp incluant le SRY (région du chromosome Y déterminant le sexe) sur le chromosome X lors de la méiose paternelle (Weil et al. 1994). Par conséquent, les gonades sont des testicules, mais les spermatozoïdes sont absents en raison de l’absence de la région AZF sur Yq. Dans environ 20 % des cas, le SRY n’est pas détectable. Contrairement aux hommes XX positifs pour le SRY, les hommes XX négatifs pour le SRY présentent souvent des malformations génitales telles qu’un hypospadias ou un scrotum bifide. La cause de la masculinité chez les hommes XX négatifs pour le SRY peut être une activation inappropriée de la cascade d’aval du SRY lors de la différenciation testiculaire. Jarrah et al. (2000) ont décrit une parenté consanguine comprenant des hommes XX négatifs pour le SRY et des hermaphrodismes vrais XX, ce qui suggère une hérédité monogénétique.

II.2.1.2.3 Hermaphrodisme vrai

En cas d’hermaphrodisme vrai, les gonades comprennent à la fois des structures testiculaires et ovariennes. Quelques centaines de cas ont été rapportées. Des ovaires et des testicules

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal

séparés, ou plus souvent un ou plusieurs ovotestes sont observés. En général, l’hermaphrodisme vrai se présente comme une ambiguïté des organes génitaux. Les gonades peuvent être situées dans l’abdomen, la région inguinale ou la région labio-scrotale. Les spermatozoïdes sont rares, mais on détecte souvent des follicules. Un utérus bicorne ou unicorne est en général présent, le dernier indiquant la présence d’un testicule ou d’un ovotestis controlatéral. À la puberté les menstruations et le développement des seins surviennent souvent. Dans environ 60 % des cas, un caryotype 46,XX est observé et dans environ un tiers des cas une mosaïque avec une lignée cellulaire contenant un chromosome Y (46,XX/46,XY ou 46,XX/47,XXY) ou des parties de ce même chromosome. Dans une minorité de cas, le caryotype est 46,XY (Queipo et al.2002). L’association XX/XY pourra être une chimère provenant de la fusion d’embryons jumeaux XX et XY, alors que l’on pourrait expliquer l’association XXY/XY par une mosaïque faisant suite à la perte d’un chromosome X dans une lignée de cellules XXY. La plupart des cas de 46,XX sont SRY négatifs et l’induction de la cascade de développement testiculaire d’aval de SRY peut en être la cause. Une mosaïque cachée peut être à l’origine d’un hermaphrodisme XY vrai avec une lignée cellulaire sans chromosome Y dans une partie des gonades. Dans un cas de XY, une mutation post-zygotique de SRY a été observée (Braun et al. 1993).

II.2.1.2.4 Dysgénésie gonadique

La dysgénésie gonadique est une anomalie de la différenciation gonadique hétérogène au plan clinique et génétique. D’un point de vue pathologique, on peut différencier la dysgénésie partielle et complète. Dans la dysgénésie complète, les gonades dégénèrent en bandelettes de tissu conjonctif dépourvu de cellules germinales et de cellules endocrines actives. Le phénotype est féminin, indépendamment du caryotype. En revanche, les gonades de la dysgénésie partielle laissent apparaître des résidus de tissus endocrines. Dans un caryotype masculin, la virilisation peut donc survenir et être plus marquée à la puberté. Dans ce contexte, il faut différencier la dysgénésie gonadique du syndrome de dysgénésie testiculaire (SDT) suggéré par Skakkebaek et al (2001). Sont inclus dans le SDT la spermatogenèse anormale, les testicules non descendus, le cancer du testicule et l’hypospadias. Les autres anomalies testiculaires, comme le syndrome de Sertoli seules dû à des délétions d’AZF, ne sont pas comprises dans le terme dysgénésie gonadique. D’un point de vue génétique, la dysgénésie gonadique provoquée par des aberrations chromosomiques peut être différenciée de la dysgénésie gonadique XX ou XY. Les aberrations numériques sont, dans la plupart des cas, des mosaïques avec lignée cellulaire 45,X et une lignée 46,XY par perte postzygotique du chromosome Y. Les patients ont un phénotype qui peut aller du phénotype féminin du syndrome de Turner classique, en passant par un état intersexué jusqu’au phénotype masculin. Dans de rares cas, la lignée cellulaire primaire est 47,XXY et la perte post-zygotique du chromosome Y induit une mosaïque 46,XX/47,XXY. Les aberrations de structure du chromosome Y ont permi

la localisation du facteur de détermination testiculaire (TDF) sur le bras court du chromosome Y, car la délétion du bras court du Y ou celle de l’isochromosome du bras long du Y entraîne une dysgénésie gonadique. Dans chacune des dysgénésies gonadiques XX et XY, on peut différencier des formes syndromiques ou non syndromiques. Dans les formes syndromiques, la dysgénésie gonadique n’est que l’une des caractéristiques d’une maladie complexe, alors que dans les formes non syndromiques, la dysgénésie gonadique est la seule manifestation de l’anomalie. Il est donc important de se rappeler qu’une mosaïque XY/X extrême peut simuler une dysgénésie gonadique XY si les cellules présentant une monosomie gonosomique sont confinées aux gonades (Röpke et al. 2004). La fréquence de la dysgénésie gonadique XY est d’environ 1 pour 20 000 individus. Le terme syndrome de Swyer doit être réservé à la forme complète ou pure de dysgénésie gonadique XY non syndromique. En raison de l’absence des cellules de Leydig, la production de testostérone est altérée, les canaux de Wolff sont absents, et les organes génitaux externes sont féminins. L’absence de cellules de Sertoli signifie que la production d’AMH est perturbée, ce qui provoque le développement d’un utérus, de trompes utérines et de la partie supérieure du vagin. Le risque de maladie gonadique maligne est d’environ 30 %. Dans environ 15 % des dysgénésies gonadiques XY, on peut détecter une délétion du SRY (Cameron et Sinclair 1997). Ces délétions résultent principalement d’une translocation de matériel du chromosome Y, dont le SRY, sur le chromosome X au cours de la méiose paternelle. Dans un autre groupe de 15 % des cas de dysgénésie gonadique XY, on peut détecter sur le gène du SRY des mutations ponctuelles ou des insertions ainsi que des délétions de quelques nucléotides. La plupart des mutations sont localisées dans le domaine HMG (high mobility group, groupe à mobilité élevée) du SRY. Dans ce contexte, des mutations à pénétrance réduite ont été décrites. En outre, une mosaïque paternelle des mutations du SRY a été démontrée dans quelques cas, avec atteinte de plus d’un membre de la famille. L’étude des formes syndromiques de dysgénésie gonadique XY a permi l’identification d’autres gènes impliqués dans la différenciation gonadique. On peut différencier les gènes du développement précoce de la gonade de ceux de la différenciation testiculaire. Les mutations des gènes du développement précoce de la gonade peuvent conduire à une dysgénésie gonadique XY ou XX, selon le caryotype sous-jacent. Le gène de la tumeur 1 de Wilms (WT1, pour Wilms’s tumor 1) en 11p13 est impliqué dans le développement précoce de la gonade et la différenciation rénale. Des souris transgéniques homozygotes pour des mutations inactivant WT1 sont caractérisées par une agénésie gonadique et rénale (Kreidberg et al. 1993). Chez les humains, les mutations de WT1 sont associées à une dysgénésie gonadique et à une glomérulopathie. Les mutations faux sens ou du codon stop provoquent souvent un syndrome de Denys-Drash, caractérisé par une dysgénésie gonadique mixte et une ambiguïté des organes génitaux chez les patients de caryotype masculin ainsi que l’apparition précoce d’une insuffisance rénale. En revanche, le syndrome de Frasier, plutôt dû à des mutations d’épissage de l’intron 9, est caractérisé

307

II.2

308

II.2

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

par une dysgénésie gonadique complète avec des organes génitaux externes féminins et une insuffisance rénale d’apparition tardive. En outre, le syndrome de Denys-Drash comporte un risque élevé de tumeur de Wilms et un moindre risque de gonadoblastome, à l’inverse du syndrome de Frasier (Konig et al. 1993). Cependant, il faut remarquer que les deux maladies se chevauchent du point de vue de la biologie moléculaire. Les délétions de TW1 peuvent faire partie du syndrome du gène contigu (WAGR) caractérisé par une tumeur de Wilms, une aniridie, des anomalies génitales et un retard mental. Dans ce syndrome, la perturbation de la virilisation peut être expliquée par l’haplo-insuffisance de WT1. Un autre gène impliqué dans le développement précoce de la gonade est le gène du facteur 1 de la stéroïdogenèse (SF-1) en 9q33, qui joue un rôle important dans le développement surrénalien. SF-1 interagit avec WT1 pour promouvoir la production d’AMH, et régule l’expression de certaines enzymes de la biosynthèse des stéroïdes. À ce jour, seules quelques mutations ont été rapportées : une mutation hétérozygote chez un patient atteint d’insuffisance surrénalienne et d’une inversion sexuelle homme-femme, une mutation hétérozygote chez une femme atteinte d’insuffisance surrénalienne, et une mutation faux sens homozygote associée à une inversion sexuelle et une insuffisance surrénalienne (Achermann et al. 1999). La dysgénésie gonadique XY peut aussi être due à des mutations du gène SOX9 en 17q24.3-q25.1 (Wagner et al. 1994). Comme le SRY, SOX9 est un membre des protéines du HMG et promeut à la fois le développement testiculaire et osseux. Les porteurs de mutations de SOX9 sont atteints de dysplasie campomélique, qui se caractérise par un nanisme, une courbure des membres (en particulier des membres inférieurs) et d’autres anomalies. Environ les deux tiers des patients ayant un caryotype XY sont atteints d’une inversion sexuelle homme-femme. Les gonades sont constituées de stroma ovarien ou de tissu testiculaire dysgénésique. Les mutations de SOX9 sont réparties sur toute la longueur du gène, mais la plupart des mutations faux sens sont situées dans le domaine HMG. En outre, un nombre conséquent de patients ont des translocations chromosomiques avec un point de cassure proche du SOX9, ce qui suggère un effet de position. On a supposé que SRY était un désinhibiteur d’un inhibiteur encore non identifié de SOX9. Les rares cas de dysgénésie gonadique XY sont transmis sur un mode récessif lié à l’X et peuvent résulter d’une duplication de la région dénommée : inversion sexuelle dosage sensible (DDS) liée au gène DAX1 localisé en Xp21. Les délétions ou les mutations de DAX1 entraînent une hypoplasie congénitale des surrénales, un hypogonadisme hypogonadotrophique, une azoospermie ou une oligospermie sévère. En revanche, la duplication de DAX1 est associée à une inversion sexuelle homme-femme ou à une ambiguïté des organes génitaux chez les patients dont le caryotype est masculin (Muscatelli et al. 1994). Les gonades sont constituées de stroma ovarien avec ou sans tissu testiculaire. En accord avec l’histologie des gonades, il existe plusieurs types de dérivés de Wolff et de Müller. Il a été suggéré que DAX1 était un antagoniste dose dépendant de SRY. Cependant, une analyse récente de souris KO (knock-out) pour Dax1 indique que DAX1 est en soi également important pour la détermination testiculaire (Meeks et al. 2003).

L’étude de patients ayant des délétions de la région terminale de 9p a permis l’identification de DMRT1 et DMRT2 (doublesex- and mab-3-related transcription factors 1 et 2) localisés en 9p24.3 (Raymond et al. 1998). Les délétions de ces gènes sont associées à une inversion sexuelle ou à une ambiguïté des organes génitaux. Les gonades deviennent des bandelettes ou des testicules hypoplasiques (Stumm et al. 2000). Il est à noter que l’homologue du DMRT sur le chromosome Z des oiseaux est un gène de détermination testiculaire qui agit selon un mécanisme dose dépendant. Les oiseaux femelles qui ont une association gonosomique WZ n’ont qu’une copie du DMRT alors que les oiseaux mâles pourvus de deux chromosomes Z ont deux copies du DMRT. Un autre gène impliqué dans la différenciation testiculaire est ATRX (alpha-thalassaemia-mental-retardation-X-linked). Ce gène localisé en Xq13-q21 est responsable du remodelage de la chromatine et possède des effets pléïotropiques. Il est impliqué dans les processus cognitifs ainsi que dans la différenciation sexuelle. On a récemment identifié de nombreux syndromes causés par les mutations d’ATRX. Dans le syndrome de Sutherland–Haan, le syndrome de Smith–Fineman et le syndrome de Juberg–Marsidi, on peut observer une inversion sexuelle ou une ambiguïté des organes génitaux. Les gonades sont constituées de tissus testiculaires immatures. Dans un contexte évolutionniste, il est intéressant de constater que, chez les marsupiaux, l’homologue ATRY du chromosome Y est le facteur de détermination testiculaire. La « voie de signalisation Hedgehog », qui joue un rôle clé dans la construction embryonnaire, est aussi impliquée dans la différenciation sexuelle. On a découvert une mutation du gène « Desert Hedgehog » (DHH) localisée en 12q13 qui est associée à une dysgénésie gonadique partielle et à une neuropathie minifasciculaire (Umehara et al. 2000). Dans les testicules, DHH semble contrôler le développement des cellules péritubulaires, les interactions cellulaires Sertoli–Leydig et le développement de la lignée germinale mâle. Récemment, des mutations du gène de la protéine spécifique like-1 du testicule (testis-specific protein-like 1, TSPYL1) en 6q2-q23 ont été identifiées comme cause de dysgénésie testiculaire et d’ambiguïté génitale chez des enfants atteints de dysfonction du sympathique viscéral et de mort subite infantile (Puffenberger et al. 2004). Les aberrations autosomiques ont contribué de façon substantielle à l’identification de gènes impliqués dans la différenciation gonadique, comme cela est le cas pour SRY, WT1, SOX9 et DMRT1/DMRT2. D’autres aberrations compatibles observées en cas d’inversion sexuelle homme-femme sont les délétions 10q25-q26 (Wilkie et al. 1993) et 2q31.1-q31.3 (Slavotinek et al. 1999) ou les duplications partielles du chromosome 1p (Wieacker et al. 1995). Certains cas de duplication du 1p associés à une inversion sexuelle peuvent être expliqués par la duplication de WNT4 car il a été suggéré que WNT4 était un antagoniste de DAX1 (Jordan et al. 2001). Actuellement, la cause de la dysgénésie gonadique XY reste inconnue dans environ 70 % des cas incluant les formes syndromiques de dysgénésie gonadique. L’étude de souris KO constitue une stratégie importante d’identification des gènes responsables.

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal

309

la synthèse des androgènes entraînent un pseudohermaphrodisme féminin en cas de caryotype féminin (Fig. II.2.2). Le transport du cholestérol de la membrane externe à la membrane interne des mitochondries se fait par l’intermédiaire de STAR (steroidogenic acute regulatory protein). Les mutations de STAR sont donc associées à une importante réduction des stéroïdes gonadiques et surrénaliens. Les nouveaux-nés atteints présentent une insuffisance surrénalienne sévère avec perte de sel. Les enfants de caryotype masculin ont des organes génitaux externes féminins ou n’ont que de légers signes de virilisation (Lin et al. 1995). La 3β-hydroxystéroïde-déshydrogénase (3βHSD) convertit la prégnénolone en progestérone, la 17-hydroxyprégnénolone en 17-hydroxyprogestérone, la déhydroépiandrostérone en androstènedione. 3βHSD2 localisé en 1p13.1 code pour l’isoenzyme exprimée dans les surrénales et les gonades. En cas de caryotype masculin, les mutations de 3βHSD2 provoquent une insuffisance surrénalienne et des troubles de la virilisation. En revanche, les patients ayant un caryotype féminin présentent souvent une virilisation des organes génitaux externes ou un hirsutisme peut-être provoqué par une production accrue de déhydroépiandrostérone (Pang et al. 1985). Le cytochrome P450C17 codé par CYP17 possède une 17αhydroxylase ainsi qu’une activité 17,20-lyase. Les mutations qui inactivent les deux domaines entraînent une réduction des taux de glucocorticoïdes et de stéroïdes sexuels, et une augmentation des minéralocorticoïdes associée à une hypertonie. Les mutations qui n’inactivent que le domaine 17α-hydroxylase induisent, en cas de caryotype masculin, un hypogonadisme isolé avec des organes génitaux féminins ou une ambiguïté des organes génitaux. La 17β–hydroxystéroïde-déshydrogénase catalyse la conversion de l’androstènedione en testostérone et de l’estrone en estradiol. Les mutations HSD17B3 en 9q22 sont associées à une virilisation perturbée des organes génitaux

II.2.1.2.5 Syndrome des testicules disparaissants

Le syndrome des testicules qui disparaissent est une anomalie hétérogène constituée d’un large spectre clinique allant de l’agonadie à l’anorchidie. On décrit des formes syndromiques et non syndromiques. Le phénotype génital dépend du moment de la régression testiculaire. Un début précoce de la régression testiculaire chez un embryon 46,XY a pour résultat des organes génitaux internes et externes féminins en raison du déficit de production d’androgènes et d’AMH. Ces cas sont cliniquement très semblables à la dysgénésie gonadique XY. En cas de régression testiculaire tardive, on peut observer des structures wolffiennes et müllériennes hypoplasiques ainsi que des ambiguïtés des organes génitaux externes pouvant aller jusqu’à des organes génitaux externes masculins avec anorchidie. L'occurence familiale suggère une transmission autosomique récessive. Il est à noter que les membres affectés d’une même famille peuvent présenter un phénotype variable incluant des inversions sexuelles et des ambiguïtés des organes génitaux (Wieacke et al. 2003). En outre, Mendonca et al. (1994) ont décrit une agonadie chez deux enfants d’une fratrie porteurs respectivement d’un caryotype 46,XY et 46,XX, ce qui suggère aussi une transmission autosomique récessive de cette anomalie.

II.2.1.3 Anomalies de la biosynthèse des hormones stéroïdes La transmission des anomalies de production des hormones stéroïdiennes est autosomique récessive. Les anomalies à l'origine d'une diminution de la production d'androgènes entraînent un pseudohermaphrodisme en cas de caryotype masculin. La différenciation gonadique n’étant pas altérée, il existe une production normale d’AMH dont le résultat est l’absence de structures müllériennes. Les anomalies à l’origine d’une augmentation de Cholestérol

CYP11A1

CYP17

CYP17

17-Hydroxypregnénolone

Pregnénolone

Déhydroépiandrostérone

3ȕHSD

3ȕHSD

3ȕHSD

CYP17 Progestérone

17-Hydroxyprogestérone

CYP17

Androstènedione

CYP19 Estrone

CYP21 CYP21

17HSD

Déoxycorticostérone

Testostérone CYP11B2 Corticostérone

17HSD

11-Désoxycortisol

5Į-réductase

CYP11B2 Cortisol

CYP11B2 Aldostérone

Fig. II.2.2. Voies importantes de biosynthèse surrénaliennes et gonadiques

Dihydrotestostérone

CYP19

Estradiol

II.2

310

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

externes, mais à un hirsutisme, une clitoromégalie et une mue de la voix à la puberté en cas de caryotype masculin. Après stimulation par les gonadotrophines chorioniques humaines (hCG) le rapport androstènedione/testostérone est augmenté (Geisller et al. 1994). La 5α-réductase est responsable de la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone. Les mutations du gène correspondant, SRD5A2 localisé en 2p23, induisent un hypospadias périnéo-scrotal pseudo vaginal (Thipgen et al. 1992). À la puberté, les effets anabolisants de la testostérone sont évidents et une mue de la voix survient. La stimulation par hCG induit une augmentation des taux de testostérone alors que ceux de dihydrotestostérone restent faibles. Les anomalies de la 21-hydroxylase ou du P450C21 codé par CYP21 localisé en 6p21.3 sont les causes les plus fréquentes d’hyperplasie congénitale des surrénales. Environ 90 % des mutations de CYP21 sont des délétions ou résultent d’une conversion génique. On distingue trois tableaux cliniques. En cas d’hyperplasie congénitale des surrénales avec seulement une virilisation, la conversion de la 17-hydroxyprogestérone en désoxycortisol est bloquée, ce qui induit des taux élevés d’hydroxyprogestérone et faibles de cortisol. La conséquence d’une synthèse défectueuse du cortisol est une hypersécrétion de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH, corticotrophine) dont le résultat est une hyperpigmentation et une surproduction d’androgènes cause d’une virilisation des filles atteintes. En cas d’hyperplasie congénitale des surrénales avec perte de sel, la conversion de la progestérone en désoxycorticostérone est également bloquée. En plus d’une synthèse défectueuse du cortisol (avec virilisation chez les filles), la sécrétion d’aldostérone est altérée, et en l’absence de traitement, ceci induit une hyperkaliémie et une déshydratation. Dans le syndrome génito-surrénal d’apparition tardive, il existe un large spectre clinique qui va de la dysfonction ovarienne à la virilisation et à la pseudopuberté précoce. Dans cette dernière forme, une homozygotie des mutations modérées ou une hétérozygotie composée ou une hétérozygotie des mutations de CYP21 a été détectée. Environ 5 % des cas de syndrome génito-surrénal sont dus à des mutations de CYP11B1 codant la 11β-hydroxylase (P450C11). L’altération de la synthèse du cortisol provoque une hypersécrétion d’ACTH et une virilisation chez les filles. Chez les garçons et les filles, une production excessive de désoxycorticostérone provoque une rétention d’eau et de sel accompagnée d’une hypertension.

II.2

II.2.1.4 Insensibilité aux androgènes L’action des androgènes est due à une fixation au récepteur des androgènes, dont le gène a été localisé en Xq12 (Wieacker et al. 1987) et cloné à la fin des années 80 (Lubahn et al. 1988). Les mutations du gène du récepteur des androgènes (RA) sont associées à un large spectre de syndromes d’insensibilité aux androgènes (SIA) qui va de femmes ayant des organes génitaux externes féminins en cas d’insensibilité complète aux androgè-

nes, aux patients avec des ambiguïtés des organes génitaux en cas d’insensibilité partielle aux androgènes, et aux hommes ayant des organes génitaux masculins mais une infécondité en cas d’insensibilité minimale aux androgènes. Quigley et al. (1995) ont proposé une classification plus détaillée, en prenant en compte 7 niveaux. Le niveau 1 est caractérisé par des organes génitaux masculins normaux, et les niveaux 6 et 7 par un phénotype féminin avec (niveau 6) ou sans (niveau 7) effets dépendants des androgènes après la puberté. Les niveaux 2–5 décrivent différentes manifestations génitales de l’insensibilité aux androgènes. Le syndrome d’insensibilité complète aux androgènes (SICA), a une fréquence d’environ 1 sur 20 000, et est caractérisé par des organes génitaux externes féminins. La différenciation normale du testicule permet une production d’AMH normale, dont le résultat est l’absence de trompes utérines et d’utérus et la présence d’un vagin aveugle. Cependant, des ébauches de structures müllériennes peuvent être détectées dans environ un tiers des cas. La défaillance de l’action des androgènes provoque la régression des canaux de Wolff et une non descente testiculaire. Les testicules peuvent être situés dans l’abdomen, le canal inguinal ou les grandes lèvres. De nombreux de patients sont dépistés pendant l’enfance en raison de hernies inguinales. Après la puberté, une aménorrhée primaire, une pilosité axillaire et pubienne rares ou absentes, et un développement normal des seins sont des caractéristiques typiques du SICA. Le développement des seins s’explique par des taux élevés d’estrogènes en raison d’une aromatisation périphérique de la testostérone et d’une inefficacité des androgènes. Le syndrome d’insensibilité partielle aux androgènes (SIPA) comprend un large spectre d’anomalies cliniques. La féminisation testiculaire incomplète, le syndrome de Lubs, le syndrome de Gilbert–Dreyfus et le syndrome de Rosewater décrivent des manifestations de la résistance partielle aux androgènes. Selon la classification de Quigley et al. (1995), le niveau 5 est caractérisé par un phénotype féminin avec une clitoromégalie modérée et un faible degré de fusion labiale postérieure. Dans le niveau 4, on peut voir une structure phallique intermédiaire entre clitoris et phallus, un sinus urogénital et des replis labio-scrotaux. Le niveau 3 est caractérisé par un phénotype masculin prédominant, comportant un hypospadias périnéal, un petit pénis, une cryptorchidie et un scrotum bifide. Les individus appartenant au niveau 2 présentent sans équivoque un phénotype masculin avec seulement des effets modérés d’insensibilité aux androgènes comme un hypospadias isolé. Le risque de tumeur testiculaire augmente dans le SIA, mais on ignore si ce risque est est plus grand que celui lié à la cryptorchidie. Dewhurst et al. (1971) ont estimé le risque de tumeurs malignes entre 5 et 10 %. Rutgers et Scully (1991) ont trouvé des tumeurs malignes dans 9 % des cas de SICA ou de SIPA. À ce jour, plus de 350 mutations du gène du RA ont été détectées chez les patients présentant un SIA (Gottlieb et al. 1998). Les mutations faux sens sont les plus fréquentes, et la majorité d’entre elles ont une spécificité familiale (Wieacker et al. 1998). Une insensibilité minimale aux androgènes (IMA) correspond au niveau 1 et est caractérisée par des organes génitaux masculins normaux, une gynécomastie et une infécondité due à une azoospermie ou à une oligozoospermie sévère.

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal

De précédentes études de liaison des androgènes menées sur les fibroblastes de la peau génitale d’hommes inféconds ont suggéré qu’une insensibilité minimale aux androgènes pouvait être à l’origine d’une infécondité masculine. Cependant, seules quelques mutations ont été à ce jour détectées chez les hommes inféconds (Knoke et al. 1999). Yong et al. (1994) ont détecté la mutation faux sens Asn727Lys chez un patient ayant une oligozoospermie sévère. Il est à noter qu’un traitement par les androgènes a amené la normalisation du spermogramme et a restauré la fécondité chez ce patient.

II.2.1.5 Anomalies de l'action de l’AMH Le gène de l’AMH en 19p13.3 est un membre de la famille du facteur de croissance multifonction (TGFβ). La régression des canaux de Müller induite par l’AMH débute juste après l’établissement du sexe testiculaire. L’action de l’AMH nécessite la fonction du récepteur II AMH en 12q13. Les mutations de l’AMH ou de son récepteur (AMHR) provoquent le syndrome de persistance des canaux de Müller (SPCM). Les mutations du récepteur de l’AMH et de l’AMHR2 sont de transmission autosomique récessive. Les patients affectés ont un génotype et un phénotype masculins, mais ils présentent souvent une cryptorchidie, parfois accompagnée d’une hernie inguinale. Les testicules sont très mobiles et prédisposent à une torsion testiculaire. La différenciation des testicules est habituellement normale et les cellules germinales sont présentes si la cryptorchidie n’a pas duré trop longtemps. Toutefois, une aplasie de l’épididyme et de la partie supérieure du canal déférent est souvent associée (Imbeaud et al. 1996). Les mutations du gène de l’AMH, détectées dans 47 % des cas de SPCM isolés, ont le plus souvent une spécificité familiale, et donnent des niveaux très faibles ou non détectables d’AMH. Cependant, l’interprétation des niveaux d’AMH n’est fiable que chez les enfants, car la production d’AMH est normalement inhibée après la puberté. Chez les patients porteurs de mutations de AMHR2, les taux sériques d’AMH sont normaux. Des mutations de AMHR2 ont été détectées chez environ 38 % des patients atteints d’un SPCM isolé. On ignore la cause chez les 15 % de patients restants (Picard 2004).

II.2.1.6 Anomalies de l’axe hypothalamo–hypophyso–gonadique Les anomalies de sécrétion de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou des gonadotrophines sont associées à un hypogonadisme, mais n’ont aucun effet sur le développement sexuel prénatal masculin car la production de testostérone fœtale est stimulée par la gonadotrophine chorionique humaine (hCG). Parmi les anomalies de l’axe hypothalamo-hypophysogonadique, seules les anomalies du récepteur de LH/hCG seront donc discutées puisque l’action de hCG est bloquée par les mutations inactivatrices du gène du récepteur de la LH. En cas de caryotype masculin, les mutations inactivatrices du gène du récepteur de la LH/hCG sont responsables d’organes génitaux externes féminins ou d’ambiguïté des organes génitaux en raison de l’aplasie ou de l’hypoplasie des cellules de Leydig (Kre-

311

mer et al. 1995). Les structures müllériennes sont absentes car la production d’AMH n’est pas affectée. Ceci diffère de la dysgénésie gonadique XY dans laquelle l’utérus, les trompes utérines et le vagin sont présents. Les mutations inactivatrices du gène du récepteur de la LH/hCG ont une transmission autosomique récessive, alors que les mutations activatrices sont de caractère dominant et provoquent une puberté précoce chez les individus de sexe masculin.

II.2.1.7 Hypospadias et testicule non descendu L’hypospadias et le testicule non descendu peuvent être des symptômes de différents syndromes, mais dans la plupart des cas il s’agit d’anomalies isolées. La fréquence de l’hypospadias est de 1 cas pour 1000 nouveaux-nés. Les malformations associées, en particulier celles de l’appareil urogénital, peuvent être observées dans environ 15 % des cas. Dans la plupart des cas, une hérédité polygénique multifactorielle est suspectée, et le risque de récurrence chez les frères ou les fils est d’environ 6–17 %. Cependant, All´era et al. (1995) ont détecté des mutations du gène du récepteur des androgènes dans 7 % des cas d’hypospadias sévère. En cas d’anomalie complexe, il faut prendre en considération les aberrations chromosomiques et les anomalies mendéliennes. La fréquence des testicules non descendus est d’environ 3–6 % chez les nouveaux-nés. La descente du testicule nécessite l’action des androgènes, et les anomalies de la production d’androgènes ainsi que l’insensibilité aux androgènes sont typiquement associées aux testicules non descendus. Dans de rares situations, une cryptorchidie peut être liée à des mutations du gène de l’insulin-like-3 (INSL) (Tomboc et al. 2000) ou du gène, riche en leucine répétées, du récepteur 8 de la protéine G (L6R8) (Gorlov et al. 2002). La cryptorchidie peut aussi faire partie d’anomalies complexes. Des aberrations chromosomiques ont été détectées dans 2 % des cas de cryptorchidie. Dans la plupart des cas, la cryptorchidie semble toutefois avoir une étiologie polygénique multifactorielle. Le risque de récurrence dans la fratrie est de 10 % en cas d’anomalie isolée.

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II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux are hot spots for ectopic recombination leading to XX maleness. Nat Genet 7:414–419 Wieacker P, Griffin JE, Wienker T, Lopez JM, Breckwoldt M (1987) Linkage analysis with RFLPs in families with androgen resistance syndromes: evidence for close linkage between the androgen receptor locus and the DXS1 segment. Hum Genet 76:248–252 Wieacker P, Missbach D, Jakubiczka S, Albers N (1995) Sex reversal in a child with the karyotype 46,XY, dup(1) (p22.3 p32.3). Clin Genet 49:271–273 Wieacker P, Knoke I, Jakubiczka S (1998) Clinical and molecular aspects of androgen receptor defects. Exp Clin Endocrinol Diabetes

313

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II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux A. Mahmoud, F. Comhaire

Résumé Hormis l’insuffisance testiculaire primaire et le diabète sucré, les affections endocriniennes sont des causes rares mais traitables d’infécondité masculine et de dysfonction érectile. Après traitement de la cause si cela est possible, le traitement par la testostérone induit une puberté et normalise la fonction érectile en cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique (HH). L’infécondité de l’HH est traitée par gonadotrophines, et par assistance médicale à la procréation si nécessaire. Le choix entre agonistes de la dopamine et chirurgie en cas de prolactinome repose sur les caractéristiques tumorales. Les quelques études disponibles indiquent que le dysfonctionnement thyroïdien est associé à une altération de la qualité des spermatozoïdes. Des données récentes suggèrent que l’altération de la spermatogenèse est associée à un « dysfonctionnement infraclinique » des cellules de Leydig. Dans ce cas, un suivi à long terme de la testostérone sérique est recommandé. L’augmentation progressive de l’incidence des anomalies de l’appareil génital masculin, de l’infécondité masculine et du cancer du testicule, suggère un effet délétère de facteurs environnementaux. L’association de ces pathologies est appelée « syndrome de dysgénésie testiculaire, SDT ». Plusieurs études suggèrent que le SDT est causé par des perturbateurs endocriniens synthétiques, principalement des produits chimiques qui ont des effets (anti-)estrogènes-like (xéno-estrogènes).

bant l’axe HHT peut donc induire un dysfonctionnement gonadique masculin. Pour compliquer encore les choses, plusieurs substances exogènes, naturelles ou synthétiques hormonalement actives, les perturbateurs hormonaux ou endocriniens, ont de manière certaine ou supposée une influence sur la fonction gonadique masculine (voir plus loin).

II.2.2.2 Troubles endocriniens Hormis une insuffisance testiculaire primaire (et le diabète sucré chez les patients qui présentent une dysfonction érectile), l’incidence des troubles endocriniens est faible chez les patients qui présentent une infécondité (0,6 à 1,5 %) (WHO 1987 ; Sigman et Jarow 1997) et une dysfonction érectile (Buvat et Lemaire 1997 ; Earle et Stuckey 2003 ; Maatman et Montague 1986). Néanmoins, un traitement, p. ex. de l’hyperprolactinémie, peut entraîner la restauration de la fécondité et de la fonction érectile.

II.2.2.2.1 Hypogonadisme hypogonadotrophique (HH)

II.2.2.1 Introduction La différenciation sexuelle et le développement masculins (Chap. II.1.2) ainsi que la fécondité et la sexualité masculines sont soumis à une stricte régulation endocrinienne par l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire (HHT) (Chap. II.1.5). De plus, des inter-relations existent entre l’axe HHT et d’autres organes endocriniens et non endocriniens. Tout facteur pertur-

La liste des causes de HH est longue (Tableau II.2.1). Une description détaillée de ces affections (p. ex. Melmed 2002) dépasse le cadre de cet ouvrage. Seul un bref résumé destiné à l’andrologue clinicien et les récents progrès avec les références/revues représentatives sont soulignés. Les progrès en génétique moléculaire ont clarifié la cause de certains cas de HH « idiopathique » (Silveira et al 2002 ; de Roux et al 2003 ; Seminara et al 2003). Chez les jeunes patients la présentation la plus fréquente du déficit en gonadotrophines est un retard pubertaire. Une cryptorchidie, un micropénis et/ou un hypospadias peuvent être

II.2

314

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies Tableau II.2.1. Causes d'hypogonadisme hypogonadotrophique Déficit en GnRH Congénital et syndromique Idiopathique Syndrome de Kallmann (avec anosmie/hyposmie) (mutations géniques Kal1, Kal2) Prader-Willi (15q11-q13 anormal) Laurence-Moon Bardet-Biedl Dysplasie septo-optique Hypoplasie congénitale des surrénales (mutation génique du récepteur orphelin de DAX-1) Autres mutations géniques de récepteur orphelin : GPR54 (récepteur couplé à la protéine G) Déficit isolé en LH (syndrome de l’eunuque fécond) Déficit acquis en GnRH Idiopathique post-pubertaire Lésion de la tige pituitaire : Tumeurs Crâniopharyngiome Tumeurs à cellules germinales Hamartome Gliome Métastase Vasculaire, inflammatoire : post-infectieux, irradiation, vascularite, infarctus Traumatisme et hémorragie céphaliques Infiltrant : tuberculose, sarcoïdose, histiocytose Déficit gonadotrope Tumeur/masse pituitaires : adénomes dont les prolactinomes, anévrisme, méningiome Hypophysectomie Selle turcique vide de nature primitive Post-infarctus (apoplexie hypophysaire) Infiltration/abcès hypophysaire : tuberculose, hémochromatose Mutations des gènes des facteurs de transcription hypophysaires (HESX1, LHX3, et PROP-1) Mutations des gènes de l'obésité : leptine, récepteur de la leptine, convertase 1 de la prohormone Mutations des récepteurs de la GnRH Mutations des gènes de la sous-unité β de la LH, FSH Immunoglobulines bloquant l'interaction FSH/récepteur ? (rapporté chez la femme)

II.2

Anomalies fonctionnelles Puberté retardée constitutionnelle Obésité extrême, perte de poids, inanition, malnutrition Stress, effort extrême Médicaments (stéroïdes anabolisants, glucocorticoïdes, androgènes, analogues de la GnRH) Drogues, alcool Hyperprolactinémie Hypothyroïdie Maladies générales (p. ex. insuffisance rénale, diabète mal contrôlé, brûlures graves)

présents à la naissance du fait d’une production insuffisante de testostérone pendant la vie fœtale dans les formes congénitales. La dysfonction sexuelle ou l’infécondité peuvent être le

symptôme initial de HH chez l’adulte. Le diagnostic de HH est établi par la découverte de niveaux bas (ou normaux) de gonadotrophines et de testostérone dans le sang des patients qui présentent une infécondité ou une dysfonction érectile. D’autres examens peuvent être nécessaires pour mettre en évidence de possibles insuffisances hypophysaires simultanées, et des techniques d’imagerie appropriées (p. ex. radiographies pour âge/qualité osseux, tomodensitométrie ou mieux IRM pour les tumeurs et la vacuité de la selle) et des examens génétiques compléteront le bilan diagnostique. En plus de traiter la cause si cela est possible, le traitement par la testostérone permet de déclencher la puberté et d’initier la substitution androgénique (voir Sect. II.4.6.2, Androgènes). Le déclenchement de la spermatogenèse est obtenu au moment où la fécondité est nécessaire, par la gonadotrophine humaine ménopausique (hMG) par voie parentérale associée à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) qui remplace la testostérone pour éviter la suppression de la spermatogenèse (Schaison et al. 1993). L’hormone de stimulation folliculaire pure (FSH, plus coûteuse) peut représenter une alternative à la hMG mais sa supériorité reste à démontrer. Le traitement pulsatile par l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) en cas de déficit en GnRH n’est pas supérieur au traitement par gonadotrophines (Liu et al. 1988). Ces traitements peuvent être associés à des techniques d’assistance médicale à la procréation telles que la fécondation in vitro avec injection intracytoplasmique de spermatozoïde, qui peut permettre une grossesse avec un très petit nombre de spermatozoïdes (AACE 2002).

Syndrome de Kallmann (environ 1 enfant sur 10 000 nés vivants) Le syndrome de Kallmann est caractérisé par l’association d’un hypogonadisme hypogonadotrophique et d’une anosmie/hyposmie (en particulier pour les odeurs aromatiques). Les cas sporadiques sont plus fréquents que les formes héréditaires (Voorhoeve et Delemarre-van de Waal 2004). L’hérédité autosomique, à la fois récessive et dominante (à pénétrance incomplète), est plus fréquente que la forme « classique » liée au chromosome X (Oliveira et al. 2001). Le gène responsable de la forme de la maladie liée au chromosome X est KAL-1 (chromosome Xp22.3). Il code pour une glycoprotéine, l’anosmine-1, qui est impliquée dans la migration embryonnaire des neurones synthétisant la GnRH et dans la différenciation des bulbes olfactifs (Kottler et al. 2004). Une mutation liée à une perte de fonction du gène du récepteur du facteur de croissance fibroblastique (fibroblast growth factor 1) (KAL-2, chromosome 8p11-p12) a été démontrée comme étant la cause de la forme autosomique dominante (Dode et al. 2003).

Syndrome de Prader–Willi (1 sur 10 000–16 000 enfants nés vivants) Le syndrome de Prader–Willi est caractérisé par une petite taille, une hypotonie musculaire, un appétit excessif avec obésité évolutive, un hypogonadisme, un retard mental, des troubles comportementaux, des troubles du sommeil et des dysmorphies (Holm et al. 1993 ; Burman et al. 2001).

II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux

II.2.2.2.2 Hyperprolactinémie

L’hyperprolactinémie peut être asymptomatique ou se présenter par une perte de libido/dysfonction érectile accompagnée de symptômes de compression provoqués par une tumeur, p. ex. des anomalies du champ visuel. Le diagnostic repose sur la détection répétée d’un niveau élevé de prolactine sérique. Il faut exclure les médications, p. ex. les neuroleptiques, les antidépresseurs, les antihypertenseurs, et les maladies systémiques (p. ex. hypothyroïdie) comme causes de l’hyperprolactinémie. L’identification des macroprolactinémies (grands complexes protéiques biologiquement inactifs) est cliniquement importante pour éviter des examens et des traitements inutiles en cas d’hyperprolactinémie idiopathique (Hattori 2003). L’IRM est préférable à la tomodensitométrie du fait de sa meilleure définition des très petites lésions de la selle turcique et de sa meilleure définition anatomique avant la chirurgie (Di Sarno et al. 2003). Le choix entre le traitement par agonistes de la dopamine (p. ex. bromocriptine, cabergoline) et la chirurgie dépend de la taille de la tumeur, de son évolution, de sa réponse au traitement médical et de la présence ou non de troubles compressifs sur les structures avoisinantes (Webster 1999 ; Colao et al. 2004 ; Liu et Couldwell 2004).

II.2.2.2.3 Troubles thyroïdiens L’hyperthyroïdie comme l’hypothyroïdie peuvent avoir un effet néfaste sur la fonction gonadique masculine, mais relativement peu d’études sont disponibles sur leurs effets sur la reproduction masculine (revues : Krassas et Pontikides 2004 ; Meikle 2004). Chez les hyperthyroïdiens, les niveaux de testostérone totale, d’estradiol, de protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG), d’hormone lutéinisante (LH) et de FSH ainsi que les réponses des gonadotrophines à la GnRH sont significativement plus élevés que chez les témoins appariés sur l’âge, alors que les taux de testostérone libre sont plus bas (Hudson et Edwards 1992). Le rapport testostérone/estradiol libres chez les hommes hyperthyroïdiens est donc inférieur à la normale (Hudson et Edwards 1992). Les paramètres spermatiques sont fréquemment altérés (Hudson et Edwards 1992 ; Abalovich et al. 1999). Ces anomalies peuvent s’annuler après la correction de l’hyperthyroïdie (Hudson et Edwards 1992 ; Abalovich et al 1999). L’hypothyroidie a été décrite comme étant associée à la fois à l’hypogonadisme hypergonadotrophique (Jaya et al. 1990) et hypogonadotrophique (Meikle 2004). Les paramètres spermatiques, en particulier la mobilité, peuvent être altérés (Corrales Hernandez et al. 1990). Un traitement substitutif par hormone thyroïdienne corrige les anomalies hormonales et améliore les paramètres spermatiques (Jaya et al. 1990). Des lésions gonadiques peuvent être consécutives à un traitement par l’iode radioactif (131I) pour cancer thyroïdien. Hyer et al. (2002) conseillent donc d’envisager la conservation du sperme chez les hommes susceptibles de recevoir des doses cu-

315

mulatives supérieures à 17 GBq. Ceci suppose que la fonction testiculaire de départ soit normale, par conséquent le seuil pour conseiller une conservation du sperme en banque pourrait être encore plus bas, en particulier si un traitement complémentaire par l’131I est probable (Mazzaferri 2002). II.2.2.2.4 Altération de la spermatogenèse et « dysfonction infraclinique » des cellules de Leydig

Une vaste étude bien conçue de Andersson et al. (2004) a montré que le dysfonctionnement de la spermatogenèse est souvent associé à l’altération de la fonction des cellules de Leydig, et que dans 12 à 15 % des cas de diminution de la spermatogenèse, les taux de testostérone étaient inférieurs ou les concentrations de LH plus élevées que chez 97,5 % des hommes féconds. Il s’agit d’un élément important en faveur du concept développé à partir de plusieurs études plus modestes effectuées au cours des 30 dernières années (Andersson et al. 2004 ; revue : de Kretser 2004). Ainsi, un rapport LH/testostérone bas qui diminue lorsque les niveaux de FSH augmentent a été rapporté dans les cas d’infécondité idiopathique (Giagulli et Vermeulen 1988). Ceci suggère une insuffisance des cellules de Leydig compensées chez les hommes hypoféconds (Giagulli et Vermeulen 1988). On ne sait pas actuellement si la production perturbée d’androgènes est la manifestation du syndrome de dysgénésie testiculaire (voir Sect. II.2.2.3) ou le résultat de l’interruption des mécanismes de contrôle local entre les tubes séminifères et les cellules de Leydig (de Kretser 2004). De Kretser (2004) recommande que les taux de testostérone sérique des patients qui présentent une LH élevée mais une testostérone basse à normale soient suivis afin de pouvoir commencer une substitution androgénique appropriée si les patients deviennent franchement hypogonadiques. Andersson et al. (2004) ont également observé que l’estradiol sérique et le rapport estradiol/testostérone étaient élevés chez les hommes inféconds par rapport aux témoins féconds. Chez les patients qui présentent à la fois des taux sériques d’inhibine B et de FSH normaux, il a été montré que l’oligozoospermie était associée à des taux d’estradiol sérique plus élevés que dans le cas de normozoospermie (Mahmoud et al. 1998). Une étude ouverte a montré que le traitement de ces patients par un inhibiteur de l’aromatase améliorait significativement à la fois le déséquilibre hormonal du rapport estradiol/testostérone et l’altération des paramètres du sperme (Raman et Schlegel 2002). Ces constatations peuvent aussi expliquer l’amélioration des paramètres du sperme consécutive au traitement des hommes hypoféconds par tamoxifène (voir Sect. II.4.6.5.2).

II.2.2.3 Rôle des perturbateurs hormonaux Une diminution temporelle de la fécondité du mâle dans l’espèce humaine et la faune sauvage a été documentée dans de nombreuses études. Ces modifications de la fécondité masculine vont de pair avec une incidence accrue

II.2

316

II.2

II.2 Mécanismes des dysfontions et pathologies

de pathologies « endocrino-dépendantes » chez l’homme, y compris l’hypospadias, la cryptorchidie et le cancer du testicule, dénommés collectivement « syndrome de dysgénésie testiculaire » (Skakkebaek et al. 2001, 2003). Une étude récente suggère que le dysfonctionnement des cellules de Leydig pourrait également être une composante de ce syndrome (Andersson et al. 2004). L’incidence d’autres maladies « endocrino-dépendantes » est également en augmentation, p. ex. le cancer de la prostate chez l’homme et le cancer du sein chez la femme. « L’hypothèse estrogène » a été évoquée pour tenter d’expliquer ces tendances. L’hypothèse est que l’exposition croissante à des produits chimiques naturels ou synthétiques, principalement un groupe de substances synthétiques ayant une action semblable aux estrogènes (xéno-estrogènes), est responsable de l’augmentation de ces pathologies. Des études in vitro suggèrent que certains métaux lourds ont également une action semblable à celle des estrogènes (Choe et al. 2003 ; Johnson et al. 2003). L’action sur le récepteur des estrogènes n’est pas le seul mécanisme par lequel les perturbateurs endocriniens exercent leur effet. Certains perturbateurs endocriniens sont (anti-)androgéniques, p. ex. les phthalates (Fisher 2004), et/ou pro-oxydants. De plus, certains hydrocarbures polyaromatiques peuvent inhiber leur propre dégradation et également augmentent la biodisponibilité des estrogènes intrinsèques dans les tissus cibles par inhibition des enzymes impliquées dans l’inactivation des estrogènes (Kester et al. 2002). Une surproduction inappropriée d’inhibine B par les cellules de Sertoli exposées à des agressions environnementales peut également supprimer la spermatogenèse à la fois localement (Bame et al. 1999) et par inhibition de la production de FSH par l’hypophyse (Voglmayr et al. 1990 ; Martin et al. 1991 ; Lovell et al. 2000). Ces expressions comprennent le stress oxydatif (Comhaire et Mahmoud 2003 ; Richthoff et al. 2003), le plomb (Mahmoud et al. 2005) et certains (xéno-)estrogènes (Depuydt et al. 1999 ; Monsees et al. 2000). Il a été démontré que les spermatozoïdes humains exprimaient des récepteurs aux hydrocarbures d’aryl (dioxine), un mécanisme par lequel les dioxines environnementales, les hydrocarbures aromatiques polycycliques et les biphényles polyhalogénés pourraient influencer directement la fonction des spermatozoïdes (Khorram et al. 2004). Pour de plus amples détails concernant les mécanismes d’action et les méthodes de détection des perturbateurs endocriniens voir la revue de Eertmans et al. (2003). De nombreuses expérimentations animales et in vitro sont en faveur de l’hypothèse de la perturbation endocrinienne. Les données émanant d’études chez l’homme sont plus rares. Celles-ci sont résumées plus loin.

in utero [ratio de prévalence 21,3 (intervalle de confiance à 95 % (IC) 6,5–70,1)] (Klip et al. 2002). Une tendance semblable a été rapportée par Roelofs et al. (2004) [odds ratio (OR) 2,6, IC 95 % 0,8–9,1]. Les deux études indiquent que l’hypospadias est fortement associé à un faible poids de naissance, à une grossesse gémellaire ou trigémellaire, à un accouchement avant terme et à l’utilisation des techniques d’assistance à la reproduction. Le risque d’hypospadias est doublé quand la mère avait été exposée à des risques chimiques (pesticides) pendant la gestation (Morera et al. 2004). Une augmentation significative du risque de cryptorchidie mais pas de l’hypospadias a été démontrée chez les fils de femmes danoises travaillant dans le jardinage (OR ajusté 1,67 ; IC 95 % 1,14–2,47). Les risques n’étaient pas augmentés chez les fils d’hommes travaillant dans une ferme ou dans le jardinage (Weidner et al. 1998). L’exposition paternelle à des pesticides a également été rapportée augmenter le risque de cryptorchidie (OR 12,79 ; IC 95 % 2,90–56,43) (Wang et Wang 2002). Des niveaux significativement plus élevés d’heptachloroépoxide (HCE) et d’hexachlorobenzène (HCB) ont été détectés dans le tissu adipeux d’enfants cryptorchides en comparaison avec ceux d’enfants subissant d’autres interventions chirurgicales (Hosie et al. 2000). Les résultats d’une étude cas-témoin de niche sur le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) et sa relation avec hypospadias/cryptorchidie n’ont pas été concluants (Longnekker et al. 2002). Les garçons dont le taux sérique maternel de dichlorodiphényldichloroéthylène (DDE) était supérieur ou égal à 85,6 μg/L avaient des valeurs d’OR ajustés de 1,3 (IC 95 %, 0,7-2,4) pour la cryptorchidie, 1,2 (IC 95 % 0,6-2,4) pour l’hypospadias et 1,9 (IC 95 %, 0,9-4,0) pour la polythélie. Pour la cryptorchidie et la polythélie, les résultats étaient compatibles avec une association de modeste à moyenne (Longnecker et al. 2002). Dans une étude portant sur 7928 garçons nés de mères participant à l’étude Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood, les femmes végétariennes pendant la grossesse avaient un OR ajusté de 4,99 (IC 95 %, 2,10–11,88) de donner naissance à un garçon porteur d’hypospadias, par rapport aux omnivores (North et Golding 2000). Les végétariennes ont une plus grande exposition aux phyto-estrogènes que les omnivores, ces résultats sont donc en faveur du fait que les phyto-estrogènes (probablement aussi les xéno-estrogènes ou certains déficits nutritionnels non reconnus) pourraient avoir un effet délétère sur le développement de l’appareil reproducteur masculin.

II.2.2.3.2 Puberté II.2.2.3.1 Cryptorchidie et hypospadias

Une augmentation du risque d’hypospadias a été rapportée chez les fils de femmes exposées au diéthylstilbestrol (DES)

Dans la plupart des pays européens, l’âge du début de la puberté et des premières règles a baissé au cours des dernières décennies (Muinich Keizer et Mul 2001). Ceci a été attribué à des facteurs environnementaux, peut-être des xéno-estrogènes.

II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux

De plus, la puberté précoce est plus fréquente chez les enfants immigrants ou les enfants étrangers adoptés vivant en Europe de l’Ouest que chez les enfants autochtones (Parent et al. 2003). Ce diagnostic est encore souvent non reconnu. Il est important de ne retarder ni le diagnostic, ni le traitement de façon à ne pas compromettre la taille finale du patient (De Monleon 2001). Des taux plus élevés de p,p´-DDE ont été rapportés chez ces enfants en Belgique (Krstevska-Konstantinova et al. 2001). Il a été supposé que le retrait de xéno-estrogènes, du fait de la diminution des taux d’exposition en Europe de l’Ouest par rapport au pays d’origine, pourrait être une cause de puberté précoce chez les enfants immigrants ou les enfants étrangers adoptés (Krstevska-Konstantinova et al. 2001). Bien qu’une autre étude belge ait montré que l’exposition aux hydrocarbures aromatiques polychlorés (PCAH) était associée au retard pubertaire (Staessen et al. 2001 ; Den Hond et al. 2002), la méthodologie et les conclusions de cette étude ont été critiquées (Dhooge et al. 2001 ; Molenberghs et al. 2003). Le développement pubertaire des adolescents vivant dans une banlieue proche de deux incinérateurs de déchets a été comparé à un groupe témoin. Un nombre significativement moindre de garçons de la région polluée a atteint les stades adultes de développement génital et de croissance des poils pubiens. Chez certains garçons, un doublement de la concentration sérique de certains congénères des biphényles polychlorés (PCB) (congénères 138 et 153) a multiplié par 3,5 la probabilité de ne pas avoir atteint le stade adulte de développement génital et de croissance des poils pubiens masculins (p = 0,04). Le volume testiculaire total gauche plus droit était inférieur dans les deux régions polluées à celui observé dans la région témoin (42,4 mL vs 47,3 mL, p = 0,005) mais n’était pas lié à l’exposition actuelle des adolescents aux PCAH.

317

II.2.2.3.3 Infécondité masculine Des inquiétudes sont apparues concernant le taux de naissances faible et décroissant de nombreux pays industrialisés, où jusqu’à 5–6 % des enfants naissent aujourd’hui par assistance médicale à la procréation (Jensen et al. 2002). Savoir si cette diminution est due à des modifications sociales ou à des facteurs environnementaux requiert de plus amples recherches, bien que des tendances similaires aient été observées dans la faune sauvage. Une méta-analyse de Carlsen et al. (1992) des publications principalement d’Europe et d’Amérique du Nord, a montré que la concentration globale des spermatozoïdes a diminué de moitié sur une période de 50 ans. L’analyse de Carlsen a provoqué de nombreux débats. Dans une nouvelle analyse de cette étude, Swan et al. (1997) ont trouvé que le déclin pourrait être en fait encore plus important chez les hommes européens. Une autre interprétation des données de Carlsen indique que la concentration des spermatozoïdes était en fait en augmentation et qu’elle n’avait commencé à décliner qu’après 1980 (Becker et Berhane 1998). En accord avec cette dernière interprétation, des données d’autopsie chez plus de 20 000 hommes japonais entre 1948 et 1998 ont montré que le poids testiculaire a augmenté de manière générale jusqu’à ce qu’il commence à diminuer chez les garçons nés après 1960. Les mêmes auteurs ont découvert que le déclin du poids testiculaire lié à l’âge s’était notablement accéléré au cours de cette période et que le début de l’augmentation du poids testiculaire des garçons survenait à un âge progressivement plus jeune (Fig. II.2.3, Mori et al. 2002). Ceci est en accord avec l’observation d’une diminution de l’âge de la puberté rapportée dans de nombreuses études. Une baisse de la qualité du sperme a également été constatée par diverses études au cours des dernières années dans différents pays d’Europe, baisse qui n’est pas uniforme géographiquement (Auger et al. 1995 ; Irvine et al. 1996 ; Paulsen et al. 1996 ; Van Waeleghem et al. 1996). Par rapport à des hommes jeunes d’une grande ville en Belgique, une concentration

22 21

Poids testiculaire (g)

20

Fig. II.2.3. Évolution du poids testiculaire chez les hommes japonais (reproduit d’après Mori et al. 2002 avec l’autorisation de Blackwell)

19 18

II.2

17 16 15 14 10

20

30

40 Âge

50

60

70

318

II.2

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

plus faible des spermatozoïdes et un taux de testostérone sérique plus bas ont été observés chez des hommes jeunes d’une zone agricole, accompagnés de taux plus élevés de DDT chez les femmes de la même région (Dhooge et al. non publié). Les hommes intoxiqués par les PCB et les dibenzofuranes polychlorés à Taiwan (exposition de Yucheng) avaient une augmentation des formes anormales des spermatozoïdes, une incidence plus élevée d’oligozoospermie, et leurs spermatozoïdes avaient une capacité plus réduite que les témoins à pénétrer les ovocytes d’hamster (Hsu et al. 2003). Les données provenant d’hommes hypoféconds indiquaient une relation dose-réponse inverse entre le PCB-138 et la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes. Des preuves limitées de relation inverse entre à la fois les PCB totaux et les PCB du groupe 3 (inducteurs enzymatiques du cytochrome P450) et la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes ont été observées, ainsi que des preuves limitées d’une association inverse entre p,p´-DDE et mobilité des spermatozoïdes (Hauser et al. 2003). Une étude de population d’une zone agricole (Missouri, USA) a identifié plusieurs herbicides couramment utilisés tels que l’alachlor (30,0 ; IC 95 % 4,3–210), l’atrazine (OR 11,3 ; IC 95 % 1,3–98,9) et l’insecticide diazinon (OR 16,7 ; IC 95 % 2,8–98,0) comme étant associés à la diminution de la qualité du sperme (Swan et al. 2003). Des PCB ont été détectés dans le plasma séminal d’un groupe d’hommes indiens inféconds mais pas chez les témoins, et la concentration des esters de phthalates était significativement plus élevée chez les hommes inféconds (Rozati et al. 2002). La même étude a montré que les numérations totales de spermatozoïdes mobiles chez les hommes inféconds étaient inversement proportionnelles à leurs concentrations en xénoestrogènes dans le plasma séminal, et étaient significativement inférieures à celles des témoins respectifs (Rozati et al. 2002). Des relations dose-réponse négatives avec un ou plusieurs paramètres spermatiques ont été rapportées chez les hommes hypoféconds pour le monobutyl phthalate et le monobenzyl phthalate urinaires (Duty et al. 2003a). Des taux urinaires de monoéthyl phthalate aux niveaux de ceux de l’environnement ont été associés à une augmentation des lésions de l’ADN des spermatozoïdes (Duty et al. 2003b). D’autres substances rapportées comme étant liées à la réduction de la qualité ou de la capacité fécondante des spermatozoïdes sont le chlordécone (képone), le méthamidophos, le captan, le 2,4-D, dibromochloropropane, le dibromure d’éthylène et le glyphosate (Cocco 2002). L’exposition professionnelle à l’éthylparathion et au méthamidophos semble avoir un effet néfaste modéré sur la concentration et la mobilité des spermatozoïdes (Padungtod et al. 2000). Des données des Pays-Bas indiquent que l’exposition paternelle aux pesticides est associée à une diminution des taux de fécondation et d’implantation en cas de fécondation in vitro pour infécondité (Tielemans et al. 1999, 2000). Le délai nécessaire pour concevoir n’était pas augmenté chez les couples présentant une exposition paternelle au di(2-éthylhéxyl)phthalate à un taux moyen d’exposition < 0,5 mg/m3 (Modigh et al. 2002).

II.2.2.3.4 Sexe Ratio

Certaines données indiquent une diminution de la proportion d’enfants de sexe masculin à la naissance en Europe (Martuzzi et al. 2001). La diminution des naissances masculines par rapport aux féminines a été rapportée après exposition à des taux élevés d’hexachlorobenzène (Jarrell et al. 2002). L’exposition des hommes au 2,3,7,8-tétrachlorodibenzoparadioxine (TCDD) au cours de l’accident de Seveso en Italie (Pesatori et al. 2003) et lors d’expositions professionnelles (Ryan et al. 2002) a été reliée à une baisse du nombre de garçons comparés aux filles chez leurs descendants. Aucune association significative n’a été trouvée entre la pollution environnementale et la proportion des naissances masculines en Italie pendant la période 1989–1993 (Figa-Talamanca et al. 2003). Une analyse du sexe ratio sur 250 années en Finlande n’est pas en faveur de l’hypothèse selon laquelle les estrogènes environnementaux agricoles ou industriels joueraient un rôle significatif dans les modifications du rapport nombre de garçons/filles (Vartiainen et al. 1999). II.2.2.3.5 Cancer de la prostate

Des études indiquent que l’exposition périnatale à des composés estrogéniques peut induire des anomalies de la taille de la prostate adulte et augmenter l’incidence des prostatites (Stoker et al. 1999). L’inflammation chronique de la prostate est considérée un facteur prédisposant au cancer de la prostate (De Marzo et al. 2003). Une méta-analyse a montré que l’exposition professionnelle aux pesticides est associée à un risque accru de cancer de la prostate chez les agriculteurs (Keller-Byrne et al. 1997). La plupart des études les plus récentes confirment cette association. Bien que les hommes chargés de répandre des pesticides en Floride aient constamment et significativement été en meilleure santé que la population générale, la mortalité par cancer de la prostate [rapport de mortalité standardisé (RMS) 2,38 ; IC 95 % 1,83– 3,04] était significativement augmentée (Fleming et al. 1999). Des risques accrus ont été observés chez les agriculteurs exposés à des insecticides et acaricides organochlorés (OR 2,5 ; IC 95 % 0,4–4,2), plus spécifiquement le DDT (OR 2,1 ; IC 95 % 1,2–3,8), et le dicofol (OR 2,8 ; IC 95 % 1,5–5,0), dont les effets n’ont pu être complètement individualisés (Settimi et al. 2003). Une étude pilote à montré que l’oxychlordane et le PCB 180 étaient associés à un risque accru de cancer de la prostate (Ritchie et al. 2003). Il n’a pas été trouvé de lien entre la mortalité par cancer de la prostate et du testicule et une exposition environnementale supposée au p,p´-DDE aux États-Unis (Cocco et Benichou 1998). Des corrélations allant de modérées à élevées ont été observées au Brésil entre les ventes de pesticides et la mortalité par cancer de la prostate (Koifman et al. 2002). Les quantités d’atrazine et de captan utilisées en Californie centrale étaient positivement corrélées à l’incidence du cancer de la prostate chez les hommes noirs mais pas chez les hommes blancs (Mills 1998).

II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux

La contamination par le TCCD après l’accident de Seveso en Italie n’a pas eu d’effet sur la mortalité par cancer de la prostate (Bertazzi et al. 2001). Les ouvriers agricoles hispano-américains présentant des niveaux relativement élevés d’exposition aux pesticides organochlorés (lindane et heptachlor), aux pesticides organophosphorés (dichlorvos), aux herbicides fumigants (méthyl bromide), ou contenant de la triazine (simazine) avaient un risque élevé de cancer de la prostate par rapport aux travailleurs présentant des taux d’exposition plus faibles (Mills et Yang 2003). Une étude a rapporté une incidence de cancer de la prostate plus faible que prévue chez les hommes environnementalement exposés aux PCB (Rapport d’incidence standardisé = 0,83 ; IC 95 % 0,69–0,97) (Pavuk et al. 2004).

II.2.2.3.6 Cancer du testicule

Des taux élevés de cis-nonachlordane ont été rapportés chez des patients qui présentaient un cancer du testicule (Hardell et al. 2003). Les mères de ces patients avaient des concentrations significativement augmentées de la somme des PCB, hexachlorobenzène (HCB), trans- et cis-nonachlordane et de la somme des chlordanes. Chez les mères des cas, la somme des PCB donnait un OR de 3,8 (IC 95 % 1,4–10). Les odds ratios étaient également augmentés pour l’HCB (OR 4,4 ; IC 95 % 1,7–12), le trans-nonachlordane (OR 4,1 ; IC 95 % 1,5–11) et le cis-nonachlordane (OR 3,1 ; IC 95 % 1,2–7,8) (Hardell et al 2003). Au Brésil, des corrélations modérées à élevées ont été observées entre les ventes de pesticides et l’infécondité, ainsi qu’avec la mortalité par cancer du testicule et de l’ovaire (Koifman et al. 2002).

II.2.2.3.7 Testostérone sérique et dysfonction érectile L’exposition à des agents environnementaux a été rapportée comme facteur de risque de dysfonction érectile chez les hommes argentins (OR 7,1 ; IC 95 % 1,5–33,0 pour les pesticides ; OR 12,2 ; IC 95 % 1,2–124,8 pour les solvants) (Oliva et al. 2002). Une étude belge indique que l’andropause, également dénommée déficit androgénique partiel de l’homme vieillissant (PADAM), pourrait être en partie due à une accumulation excessive de pesticides organochlorés (Legros et al 2003). Les hommes ayant des concentrations de p,p´DDE > 5 μg/L avaient un taux calculé de testostérone libre (43,3 ± 14,1 μg/L) inférieur à celui des hommes qui avaient des p,p´DDE < 5 μg/L (59,6 ± 23,2) (Legros et al. 2003).

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II.2

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II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

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