Opioide in der Medizin

Enno Freye Opioide in der Medizin 7. aktualisierte und erweiterte Auflage

Enno Freye Opioide in der Medizin 7. aktualisierte und erweiterte Auflage

Enno Freye

Opioide in der Medizin 7. aktualisierte und erweiterte Auflage Mit 311 Abbildungen

Professor Dr. med. Enno Freye Deichstraûe 3a 41468 Neuss-Uedesheim

ISBN-13 978-3-540-46570-6, 7. Auflage Springer Medizin Verlag Heidelberg ISBN 3-540-40812-6, 6. Auflage Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York

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Vorwort zur 7. Auflage

Vorwort zur 7. Auflage In den letzten Jahren hat es zahlreiche Neuerungen auf dem Gebiet der Opioide in der Medizin gegeben, die nun eine Neuauflage erforderlich machen. So wurde Kap. 17 »Opioide in der Langzeittherapie chronischer Schmerzen« auf den neuesten Stand gebracht, und die am Horizont sich abzeichnenden galenischen Neuformulierungen zur Therapie chronischer Schmerzen sind detailliert in Kap. 18 besprochen. Zwei Vertreter haben es schon bis zur Marktreife gebracht: das osmotische Tablettensystem mit einer kontinuierlichen Freisetzung von Hydromorphon uÈber 24 h und die Kombination von Oxycodon/Naloxon, wodurch eine opioidbedingte Obstipation besser beherrscht werden soll. Indem der Antagonist waÈhrend des Firstpass-Effektes durch die Leber inaktiviert wird, gelangt zur Wirkungsvermittlung nur der Agonist an die zentralen Bindestellen. Es werden beide transdermalen Matrixsysteme, das DurogesicSMAT mit einer Wirkdauer von 72 h und das TranstecPro mit einer Wirkdauer von 92 h mit ihren jeweiligen Vor- und Nachteilen gegenuÈbergestellt. Die Unterschiede in den zahlreichen Generika werden erlaÈutert. Des Weiteren wird das Matrixpflaster mit 7 Tagen Wirkungsdauer, die missbrauchsresistente Retardtablette und das Titanimplantat mit einer bis zu 12 Monate anhaltenden Opioidfreisetzung besprochen. Auch das Sufentanilpflaster hat gute Aussichten auf eine Marktzulassung. Der Bereich »Gender und Schmerz« (Kap. 22) wurde wegen der Bedeutung einer zwischen den Geschlechtern differenzierenden Therapie erweitert und die Besonderheiten der Schmerzchronifizierung und der Schmerztherapie mit Opioiden bei Frauen hervorgehoben. Es ist zu hoffen, dass in Zukunft eine Therapieoptimierung bei den weiblichen Patienten erreicht wird. Des Weiteren ist das Thema »Opioide und das Immunsystem« (Kap. 32) erweitert worden, um auf die immunsuppressive Wirkung der Opioide hinzuweisen. Der Toleranzentwicklung wurde ein eigenes Kapitel gewidmet (Kap. 29). Last but not least musste aufgrund der AktualitaÈt ein weiteres neues Kapitel hinzugefuÈgt werden: »Morphin, gleichwertiger Ersatz fuÈr andere hochwirksame Opioide der Stufe III?« (Kap. 36). Dies wurde notwendig, weil die Schmerztherapeuten durch Schreiben ihrer KV »aufgefordert« wurden, die Patienten auf das preisguÈnstigere Morphin umzustellen bzw. von Anfang an nur mit Morphin zu therapieren. Hier wird die angebliche Position von Morphin als Goldstandard richtiggestellt, und den praktisch taÈtigen Kollegen werden sowohl juristische als auch pharmakologische Argumente in die Hand gegeben, das nach neuestem Stand der Erkenntnisse optimale Opioid fuÈr den individuellen Patienten zu verordnen. DuÈsseldorf im FruÈhjahr 2008

Prof. Dr. med. Enno Freye

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Hinweis fuÈr den Leser

Hinweis fuÈr den Leser Die Literatur ist kapitelweise geordnet (Anhang C) und wird im Text mit Zahlen in eckigen Klammern zitiert. GegenuÈber der Literatur der 5. Aufl. erscheinen die seinerzeit in der 6. Aufl. neu hinzugekommenen Literaturstellen im Text mit Autoren und Jahreszahl.

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Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Der Schmerz, Teil des protektiven Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurophysiologische Grundlagen des Schmerzes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurophysiologische Grundlagen chronischer Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . Supraspinale Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung . . . . . . . . . . . . . Rationale zur Opioidtherapie bei Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie . . . . Rezeptorinteraktion von Agonisten, Antagonisten und partiellen Agonisten . . Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antitussive Wirkung der Opioide . . . . . . . Sucht- und AbhaÈngigkeitspotenzial der Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioide und Nausea ± Emesis . . . . . . . . . . Opioide und Muskelstarre (RigiditaÈt) . . . . Opioide und gastrointestinale Hemmung (Obstipation) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioide und kardiovaskulaÈre Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperativer Einsatz von Opioiden . . . . Opioide in der Langzeittherapie chronischer Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . Transdermale Opioide und andere spezielle Applikationsformen von Opioiden bei chronischen Schmerzen . . . Opioide im Rahmen der AllgemeinanaÈsthesie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pharmakokinetik der Opioide: Bedeutung fuÈr den praktischen Einsatz . . Interaktionen der Opioide mit anderen Pharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioide, Gender, Sex und Schmerz ± geschlechtsspezifische Unterschiede . . . . . Schmerz und Opioide bei Kindern und Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einsatz der Opioide bei alten Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Analgesie mit Opioiden bei Unfallverletzten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioide in der Intensivmedizin . . . . . . . . . Neuroaxialer, ruÈckenmarknaher Einsatz von Opioiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioidantagonisten, gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten und partielle Agonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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29 Toleranzentwicklung und Hyperalgesie unter chronischer Opioideinnahme . . . . . 30 Opioide mit peripherem Angriffsort ± klinische Bedeutung . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Endogene Opioide (Endorphine, Enkephaline) sowie Exorphine (exogene Opioidpeptide) und b-Caseomorphine . . 32 Opioide und das Immunsystem . . . . . . . . 33 Der opiatabhaÈngige Patient . . . . . . . . . . . 34 Opioidnachweis durch Bedsidetests oder Sticks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Opiatentzug in Narkose . . . . . . . . . . . . . . 36 Morphin ± gleichwertiger Ersatz fuÈr andere hochwirksame Opioide der Stufe III? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 »Poor metabolizers« und »Ultra-rapid metabolizers« im Rahmen einer Opioidtherapie ± klinische Bedeutung . .

. 55 . 79 . 81 . 87 . 91

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. 169 . 193 . 229 . 237 . 243 . 255 . 271 . 281 . 285 . 295

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. . 345 . . 357 . . 363 . . 397 . . 411

. . 419

. . 431

Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437 A

BetaÈubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437

B

Alphabetische Reihenfolge der in Deutschland gebraÈuchlichsten Agonisten und Antagonisten sowie einiger Opioide im Ausland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445

C

Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449

D

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511

. 95 . 99 . 105

. . 319

1 Der Schmerz, Teil des protektiven Systems 1.1

Auswirkungen akuter Schmerzen auf den Organismus ± 1

1.2

Ursachen fuÈr eine ungenuÈgende Schmerztherapie. Die 11 Mythen ± 3

Der Schmerz ist eine unangenehme und emotional stark gefaÈrbte sensorische Empfindung, die mit einer realen oder potenziell gefaÈhrlichen GewebszerstoÈrung einhergeht. Er ist dabei jedoch ein integrierter Teil unseres Lebens, der uns vor moÈglicherweise gefaÈhrlichen thermischen, mechanischen oder chemischen Noxen schuÈtzt, indem er unsere Aufmerksamkeit auf den Insult richtet, damit eine weitere SchaÈdigung der IntegritaÈt des Organismus vermieden wird. Dabei ist Schmerz, akut oder chronisch, der Hauptgrund dafuÈr, dass Patienten einen Arzt aufsuchen, dessen wichtige Aufgabe es ist, eine Chronifizierung zu verhindern, damit der Schmerz nicht uÈber den Zeitpunkt einer zellulaÈren LaÈsion hinaus aktiv wird und zu einer Erkrankung »sui generis« wird. Der Mechanismus der Schmerzentstehung ist recht komplex, denn das Schmerzempfinden wird vom jeweiligen emotionalen Zustand des Patienten, dem Erkrankungsstadium, den individuellen Schmerzerfahrungen, den soziokulterellen Unterschieden und von dem jeweiligen hormonellen Status beeinflusst, sodass eine sofortige klinisch exakte Diagnose nicht immer moÈglich ist. WaÈhrend 1/3 der WeltbevoÈlkerung unter akuten, wiederkehrenden oder chronischen Schmerzen leidet und das jeweilige nationale Gesundheits- und Sozialsystem durch Krankenhausaufenthalte, Arbeitsausfall und ErwerbsunfaÈhigkeit extrem belastet wird, kann nur 50 % der Patienten,

die wegen unertraÈglicher Schmerzen den Arzt aufsuchen, ausreichend geholfen werden. 1.1

Auswirkungen akuter Schmerzen auf den Organismus

Der Schmerz als Warnsymptom, das die Aufmerksamkeit des Individuums auf die verletzte Stelle richtet, damit eine weitere SchaÈdigung vermieden wird und schuÈtzende Maûnahmen ergriffen werden, kann ein derartiges Ausmaû annehmen, dass die als Schutzmaûnahmen gedachten koÈrperlichen Reaktionen uÈberhand nehmen und das Individuum zusaÈtzlich belasten. So fuÈhren Schmerz und Angst uÈber eine AktivitaÈtssteigerung des adrenergen Systems zu einer AusschuÈttung von Adrenalin und Noradrenalin. Gleichzeitig werden uÈber die Achse Kortex-Hypothalamus-Adenohypophyse-ACTH die Gluko- und Mineralokortikoide aus der Nebenniere ausgeschuÈttet. Vom Hypophysenhinterlappen werden unter der den Schmerz begleitenden Stressreaktion die Hormone ADH (antidiuretisches Hormon) und STH (somatotropes Hormon) freigesetzt. Alle diese Abwehrreaktionen fuÈhren im kardiovaskulaÈren System zu folgenden VeraÈnderungen: 4 Hypertonie, 4 Tachykardie, 4 Vasokonstriktion (peripher und im Splanchnikusgebiet), 4 vermehrte Herzarbeit, 4 gesteigerte kardiale Erregbarkeit,

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Kapitel 1
Der Schmerz, Teil des protektiven Systems

4 Zunahme des myokardialen O2-Bedarfs (MVO2). Zu diesen durch die Hormone der Nebenniere ausgeloÈsten Herz-Kreislauf-Wirkungen treten humorale VeraÈnderungen hinzu: 4 Vermehrung des Blutvolumens, 4 Zunahme der BlutviskositaÈt, 4 HyperglykaÈmie (Glukokortikoid- und Adrenalinwirkung), 4 MilchsaÈureuÈberschuss (HyperlaktataÈmie), 4 Anstieg der freien FettsaÈuren im Blut (Noradrenalinwirkung), 4 verminderte Na‡-Auscheidung und 4 vermehrter K‡-Verlust (Aldosteronwirkung). Neben diesen hormonellen VeraÈnderungen, die dem akuten Schmerz dicht folgen, sind es besonders die in der postoperativen Phase auftretenden Schmerzen, die schaÈdliche Folgen haben, weil sie FunktionsstoÈrungen von Organen und Organsystemen bewirken:

4 Immunosuppression, die auf einer Freisetzung von Glukokortikoiden uÈber einen langen Zeitraum basiert und in eine erhoÈhte AnfaÈlligkeit fuÈr bakterielle und virale Erkrankungen muÈndet (. Abb. 1-1). 4 Gesteigerte VulnerabilitaÈt des myokardialen Erregungs- und Leitungssystems bis hin zum Ventrikelflimmern. 4 Pulmonale Dysfunktionen sind eine der hauptsaÈchlichen postoperativen Komplikationen, insbesondere nach thorakalen und intraabdominellen Eingriffen [1, 2]. Hierbei kommt es neben einer unzureichenden Ventilation und einer daraus resultierenden Ventilations-Perfusions-StoÈrung mit Hypoxie auch zu einem ungenuÈgenden Abhusten, wodurch Atelektasen auftreten und sich eine Pneumonie aufpfropfen kann. 4 Zirkulatorische und metabolische Dysfunktionen fuÈhren zu einem erhoÈhten Herzschlag-

. Abb. 1-1. Ineinandergreifen von ungenuÈgender

Analgesie und die FolgezustaÈnde im Immunsystem

1.2
Ursachen fuÈr eine ungenuÈgende Schmerztherapie. Die 11 Mythen

volumen, Blutdruck und Metabolismus sowie zu einem gesteigerten O2-Verbrauch. 4 Gastrointestinale und urologische Komplikationen entstehen durch reflektorische MotilitaÈtshemmung, sodass sich Ûbelkeit und Emesis bis hin zum Ileus entwickeln, waÈhrend eine durch Schmerzen ausgeloÈste reflektorische HypomotilitaÈt der harnableitenden Wege und der Blase zu Harnretention fuÈhrt. 4 Reflektorische Vasokonstriktionen fuÈhren nach Eingriffen im Bereich der groûen Gelenke zu InaktivitaÈtsatrophie und Gelenkversteifung [3]. 4 Thrombosen entstehen nach operativen Eingriffen an den unteren ExtremitaÈten bei ungenuÈgender postoperativer Analgesie [4]. Erschwerend hinzu kommen die hormonell induzierte BlutviskositaÈtszunahme und eine gesteigerte Fibrinolyse sowie Thrombozytenaggregation [3]. 4 Chronifizierung von Schmerzen aufgrund elektrophysiologischer und morphologischer VeraÈnderungen im nozizeptiven System, die das eigentliche Schmerzereignis uÈberdauern (Katz 1992). Letztere sind spaÈter sehr schwer mit dem eigentlichen Entstehungsmechanismus in Verbindung zu bringen (Wall 1988), und das Schmerzgeschehen, welches die gesamte Aufmerksamkeit des Individuums beansprucht, verselbststaÈndigt sich und muÈndet schlieûlich, trotz Behebung des ausloÈsenden Faktors, in ein chronisches Schmerzverhalten. Der chronifizierte Schmerz schlieûlich

3

hat seinen eigentlichen Sinn als Schadensmelder verloren, er begleitet den Patienten uÈber Jahre und Jahrzehnte [5±7]. Der Schmerz hat als Krankheit sui generis zu gelten und muss entsprechend behandelt werden. 1.2

Ursachen fuÈr eine ungenuÈgende Schmerztherapie. Die 11 Mythen

Weil der Schmerz in vielen FaÈllen nicht verhindert werden kann, ist es eine der vordringlichsten Aufgaben der Medizin, sich des Schmerzes in seinen vielfaÈltigsten Erscheinungsformen sowie der moÈglichen Therapiekonzepte anzunehmen. FuÈr die Behandlung von Schmerzen stehen Analgetika zur VerfuÈgung, wobei insbesondere »zentrale« Analgetika ± die Opioide ± eine Gruppe darstellen (. Abb. 1-2), die im therapeutischen Schmerzkonzept nicht nur eine »zentrale« Stellung einnimmt, sondern auch die wirkungsvollsten Pharmaka in der Therapie des Schmerzes sind. Dieser Hinweis erscheint umso dringlicher, als die Verschreibung von Analgetika, insbesondere die von Opioiden, aufgrund gesetzlicher Bestimmungen in den vergangenen Jahren nicht unbedingt erleichtert, sondern erschwert wurde [8]. Deutschland nimmt, im Vergleich zum umliegenden Ausland in Westeueropa, aufgrund der AufklaÈrung uÈber den chronifizierten Schmerz und seine Therapie mittlerweile zwar eine Mittelstellung ein, was die Verschreibung des BetaÈubungsmittels Morphin betrifft ein. Im internationalen Vergleich

. Abb. 1-2. Ûbersicht der zur Schmerzbehandlung eingesetzten Analgetika

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Moprhin in kg pro Mio. Einwohner

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Kapitel 1
Der Schmerz, Teil des protektiven Systems

Jahre . Abb. 1-3. Zunehmender Morphineinsatz in Deutschland im Zeitraum 1991±2004.

(Quelle: International Narcotics Control Board)

landet Deutschland jedoch immer noch auf einem der hinteren PlaÈtze, was ursaÈchlich nicht nur an der BetaÈubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) liegt (. Abb. 1-3 und . 1-4). Immerhin hat diese Verordnung in den vergangenen Jahren dazu gefuÈhrt dass: 4 eine Verfestigung von Vorurteilen eintrat, 4 eine Stigmatisierung der Patienten, die Opioide erhielten, die Folge war, 4 Schmerzpatienten den DrogenabhaÈngigen gleichgesetzt wurden, 4 immer noch ein enormer Aufwand noÈtig ist, was das AusfuÈllen, Aufbewahren und Anfordern (»die 3 As«) der Rezepte betrifft. Dies sind alles GruÈnde, die eine ausreichende Schmerztherapie eher verhindern, statt sie zu foÈrdern. Andererseits besteht bei niedergelassenen Allgemein- und auch FachaÈrzten immer noch Unkenntnis daruÈber, wie mit der Gruppe der Opioide ausreichend therapiert werden kann. Als ErklaÈrung wird v. a. die oft zitierte AbhaÈngigkeitsentwicklung als Vorwand fuÈr eine mangelnde Versorgung mit Schmerzmitteln herangezogen, die darin gipfelt, dass der erwartete Nutzen gegenuÈber dem Risiko einer Suchtentwicklung in Frage gestellt wird [9]. Die Gefahr der AbhaÈngigkeit besteht bei einer Opioiodtherapie nicht, wenn einfache Richtlinien wie feste Einnahmezeiten eingehalten werden,

d. h. wenn vorbeugend nach der Uhr ± bevor der Schmerz durchbricht ± die retardierte Form des Opioids verabreicht wird, die eine konstante Konzentration im Plasma garantiert, und wenn der Patient dahingehend aufgeklaÈrt wird, dass ohne groûe Nebenwirkungen oder gar BewusstseinseinschraÈnkungen auch uÈber jahrelange BehandlungszeitraÈume hinweg keine Sucht ausgeloÈst wird. Dem Patienten ist auch zu erklaÈren, dass seinem individuellen Schmerzniveau angepasste, entsprechend stark wirkende Opioide eingesetzt werden koÈnnen. Dieser AufklaÈrungsbedarf besteht nach wie vor, weil bei einer repraÈsentativen Umfrage der EMNID immer noch zahlreiche Vorurteile und Mythen gegenuÈber starken Schmerzmitteln vorherrschen, die eine angemessene Behandlung verhindern. So halten etwa 13 % der Befragten chronische Schmerzen fuÈr eine Alterserscheinung, die man ertragen muÈsse, 3 % glauben sogar, Dauerschmerzen seien Einbildung und psychisch bedingt, und nur 30 % schaÈtzen chronische Schmerzen als eine eigenstaÈndige Erkrankung ein, die behandelt werden muss. Die Mehrzahl der Befragten (60 %) ist jedoch der Meinung, bei chronischen Schmerzen muÈsse man die Grunderkrankung behandeln, und fast 1/3 glaubt faÈlschlicherweise, dass Opioide Drogen sind, die die Sinne betaÈuben und suÈchtig machen. Es sind jedoch 59 % der BuÈrger davon uÈberzeugt, dass Opioide bei Patienten mit starken Schmerzen ein-

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Ursachen fuÈr eine ungenuÈgende Schmerztherapie. Die 11 Mythen

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Dänemark

Morphin in kg pro Mio. Einwohner . Abb. 1-4. Morphinverbrauch in kg/Mio. Einwohner in Westeuropa aus dem Jahr 2004. (Quelle: International Narcotics Control Board)

gesetzt werden sollten, obgleich hiervon 34 % solche Substanzen nur fuÈr Krebspatienten im Endstadium anwenden wuÈrden. Weil 70 % der Tumorpatienten im fortgeschrittenen Stadium Schmerzen als Hauptsymptom angeben, koÈnnten hiervon 90 % schmerzfrei oder schmerzaÈrmer sein, wenn sie adaÈquat behandelt wuÈrden. In Deutschland leiden die Tumorpatienten mitunter an schweren Schmerzen, weil ihnen die noÈtigen Schmerzmittel versagt werden. Hingegen sind in England, wo die Opioide auf normalen Rezepten verschrieben werden, 90 % der Tumorpatienten schmerzfrei. Nach Zimmermann [10] geht bei Ørzten, Pflegern und Patienten das »Schreckgespenst von Sucht und LebensverkuÈrzung durch Opioide« um. Aus diesem Grund werden von den schaÈtzungsweise 100.000 Krebspatienten mit Schmerzsymptomatik in Deutschland weniger als 10 % ausreichend mit Opioiden versorgt. Von den Mythen uÈber Opioide kursieren die unterschiedlichsten Varianten, die der Arzt bei der Beratung des Patienten auszuraÈumen hat: Mythos 1: Opioide deprimieren die Atmung und sind deshalb zu gefaÈhrlich, um sicher eingesetzt zu werden.

Fakt ist, dass die Atmedepression zwar eine gefaÈhrliche Nebenwirkung darstellt, diese jedoch klinisch bei Patienten nicht auftritt, wenn die Opioiddosis der SchmerzintensitaÈt entsprechend verordnet, eingenommen und nach der Wirkung titriert wird. Mythos 2: Opioide fuÈhren zur Sucht (zur psychischen AbhaÈngigkeit) und stellen ein Problem bei der Therapie des Patinten mit einem Opioid dar. Fakt ist, dass eine echte Suchtentwicklung, bei entsprechender Indikation und bei Einnahme sog. retardierter Formen des Opioids, ein sehr seltenes Ereignis ist und uÈberbewertet wird. Mythos 3: Unter Opioideinnahme kommt es sehr schnell zur Toleranzentwicklung, sodass die Dosis stetig erhoÈht werden muss. Fakt ist, dass eine Toleranzentwicklung nur langsam einsetzt, in den meisten FaÈllen nicht zu verzeichen und ein hoÈherer Bedarf zum groÈûten Teil auf ein Fortschreiten der Grunderkrankung zuruÈckzufuÈhren ist. Mythos 4: Opioide fuÈhren zu einer unkontrollierbaren Obstipation.

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Kapitel 1
Der Schmerz, Teil des protektiven Systems

Fakt ist, dass die Obstipation zwar ein universelles Problem jeglicher Opioidtherapie darstellt, diese jedoch beherrschbar ist. Die opioidbedingte Obstipation darf kein Grund sein, dem Patienten ein Opioid vorzuenthalten. Mythos 5: Der groÈûte Teil der Patienten unter einer Opioidtherapie benoÈtigt prophylaktisch ein Antiemetikum. Fakt ist, dass Nausea und Emesis gewoÈhnlich nur voruÈbergehende Nebenwirkungen darstellen, die innerhalb der ersten Tage einer Therapie sistieren. Mythos 6: Eine starke Sedierung und VerwirrtheitszustaÈnde sind wiederholt auftretende Nebenwirkungen. Fakt ist, dass bei korrekter Verabreichung der Opioide bei mittleren und starken Schmerzen in den seltensten FaÈllen Sedierung und VerwirrtheitszutaÈnde zu verzeichnen sind. Mythos 7: Nur kurzwirkende Opioide von 3±6 h Wirkungsdauer stellen das ideale Analgetikum zur Beherrschung mittlerer und starker Schmerzen dar.

Fakt ist, dass kurzwirkende Opioide eher zur Toleranzentwicklung fuÈhren, der Patient die notwendige wiederholte Einnahme vergisst und deshalb Schmerzen durchbrechen. Mit der kontrollierten Freisetzung eines Opioids uÈber 12 oder 24 h bestehen solche Nebenwirkungen nicht. Mythos 8: Die kontrolliert freisetzende Form eines Opioids ist nur fuÈr den Tumorpatienten angebracht. Fakt ist, dass die kontrolliert freisetzende Form eines Opioids bei allen Formen mittlerer und schwerer Schmerzen angebracht ist, sodass hiervon auch Patienten mit starken Schmerzen, wie sie bei der Osteoarthritis, der rheumatoiden Arthritis oder bei neuropathischen Schmerzen bestehen, profitieren koÈnnen. Mythos 9: Dosisanpassung und praÈzise Titration nach Wirkung sind bei der kontrolliert freisetzenden Form der Opioide sehr schwierig. Fakt ist, dass bei opioidnaiven Patienten mit der niedrigsten Dosis begonnen und innerhalb von 1±2 Tagen schnell bis zur effektiven Dosis in festen

. Abb. 1-5. Schematische Darstellung der peripheren Nozizeptoren und die Wirkungsweise antipyretischer Analgetika (AA ArachidonsaÈure, PG Prostaglandine)

1.2
Ursachen fuÈr eine ungenuÈgende Schmerztherapie. Die 11 Mythen

ZeitabstaÈnden hochtitriert werden kann, wobei eine DosiserhoÈhung um 25±50 % sich an der vorangegangenen Dosis orientiert. So genannten Durchbruchschmerzen ist mit einer schnell freisetzenden Galenik zu begegnen. Mythos 10: Schwere Schmerzen bei einer Krebserkrankung koÈnnen nur mit der parenteralen Verbreichung eines Opioids erfolgreich bekaÈmpft werden. Fakt ist, dass die orale Einnahme eines Opioids nach Angaben der WHO, unabhaÈngig von der Schwere der Erkrankung, allen anderen Applikationsformen vorzuziehen ist. Sollte eine orale Aufnahme nicht moÈglich sein, wird die rektale oder transdermale Applikationsform gewaÈhlt. Mythos 11: Die Konzentration eines Opioids im Plasma korreliert eng mit dem analgetischen Niveau. Fakt ist, dass eine exakte Korrelation zwischen der Konzentration im Plasma und der Analgesie nicht besteht. Je besser verstanden wird, wie und auf welchem Wege Schmerzen entstehen und wie Schmerzen optimal zu behandeln sind, desto eher laÈsst sich auch ein wirkungsvoller therapeutischer Ansatzpunkt finden. So dient die HaÈlfte aller Haut-

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nervenfasern der Schmerzleitung, wobei die Reizaufnehmer (periphere Nozizeptoren) thermisch (WaÈrme oder KaÈlte), mechanisch (Stoû, Druck) oder chemisch (SaÈuren, Laugen) aktiviert werden koÈnnen. Dies wird beispielsweise bei einem der haÈufigsten Schmerzen im Bereich des Bewegungsapparates, dem Rezeptorschmerz mit seiner Warnfunktion, am besten verstaÈndlich: Infolge von Noxen wie Quetschung, Zerrung, EntzuÈndung sowie thermischer oder elektrischer SchaÈdigung treten am Ort der Verletzung sog. algetische Substanzen auf, die die peripheren Nozizeptoren (freie Nervenendigungen) erregen (. Abb. 1-5). Die Nozizeptoren werden direkt durch Traumata (z. B. Stich, Schlag) oder indirekt durch verschiedene Kinine wie z. B. Bradykinin, Kallidin und T-Kinin oder Prostaglandin E (koÈrpereigene Stoffe, die durch EntzuÈndung oder SchaÈdigung von Gewebe vermehrt freigesetzt werden) erregt. Durch Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX), das die Synthese von Prostaglandin aus ArachidonsaÈure steuert, ist eine periphere analgetische Wirkung zu erreichen. Es ist aber auch hinreichend nachgewiesen worden, dass diese Analgetika auûerdem eine zentrale Wirkung ausuÈben [11].

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2 Neurophysiologische Grundlagen des Schmerzes 2.1

Unterschiedliche SchmerzqualitaÈten

± 10

Bei der ZerstoÈrung, EntzuÈndung oder SchaÈdigung von Zellen werden sog. algetische Stoffe ausgeschuÈttet wie freie Radikale (NO), Prostanoide (Prostaglandin D, E, F, I, Leukotriene), Thromboxan, Purine (Adenosin, Adenosintriphosphat), Serotonin, Tachikinine (Substanz P, Neurokinin A, B), Histamin, Kinine (Bradykinin, Kallidin und T-Kinin) sowie Kationen (H‡- und K‡-Ionen) (. Abb. 2-1). Alle diese Substanzen werden als »Suppe von EntzuÈndungsmediatoren«

bezeichnet, die alle zusammen mehr oder weniger nicht nur die EntzuÈndung weiter unterhalten, sondern auch zur AusloÈsung von Schmerzen fuÈhren. Prostaglandin E2 (PGE2) nimmt hierbei eine SchluÈsselstellung ein, denn dieser Stoff muss vor einer Erregung vorhanden sein, weil er die peripheren Schmerzrezeptoren fuÈr weitere Neurotransmitter, die dann erst am Nozizeptor des afferenten Neurons eine Schmerzempfindung ausloÈsen, sensibilisiert. Zu den Substanzen, die dann

. Abb. 2-1. Unspezifische Blockade durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und/oder Glukokortikoide auf die bei einer EntzuÈndung aktivierte Synthese der Prostanoide

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Kapitel 2
Neurophysiologische Grundlagen des Schmerzes

ein Schmerzempfinden auszuloÈsen imstande sind, zaÈhlen u. a.: 4 Histamin, 4 Acetylcholin, 4 Serotonin, 4 die Kinine wie Bradykinin, Kallidin und T-Kinin. Histamin loÈst erst in relativ hohen Konzentrationen eine Schmerzempfindung aus, waÈhrend Acetylcholin bereits in niedrigen Konzentrationen die Schmerzrezeptoren fuÈr andere Mediatoren sensibilisiert. In Verbindung mit anderen Mediatoren, insbesondere PGE2, das allein unwirksam ist, werden Schmerzen ausgeloÈst. Auch Serotonin nimmt in der Gruppe der schmerzerzeugenden Mediatoren eine zentrale Stellung ein. Lokale, an den Nozizeptoren nachzuweisende Bradykinin-B1- und -B2-Rezeptoren sind maûgeblich an einem lokalen EntzuÈndungsschmerz und an einer spaÈter sich entwickelnden neuropathischen Hyperalgesie beteiligt. Der B1-Rezeptor liegt normalerweise im gesunden Gewebe nicht vor, und erst nach einer Gewebeverletzung oder uÈber entzuÈndungsbedingte Cytokine, insbesondere den Tumornekrosefaktor a (TNF-a) und Interleukin 1b (IL-1b), kommt es zu seiner Exprimierung. Der B2-Bradykininrezeptor kann dagegen an den peripheren Nozizeptoren und sowohl in den peripheren als auch zentralen Ganglien nachgewiesen werden. Er ist besonders an der chronifizierten Phase von EntzuÈndungsschmerzen und bei der Schmerzreaktion beteiligt. Im Anschluss an die B2-Rezeptoraktivierung kommt es uÈber eine intrazellulaÈre Aktivierung des Enzyms Proteinkinase C (PKC) zur AktivitaÈtzunahme der Cyclooxygenase 2 (COX-2) und zur Produktion sowie zur Freisetzung von Prostaglandin E2 (PGE2). Da die Prostanoide sowohl bei der GewebeschaÈdigung als auch bei einer EntzuÈndung vermehrt gebildet werden, wobei besondere dem Prostaglandin E2 eine zentrale Rolle bei der Schmerzvermittlung zuteil wird, sind sie auch maûgeblich am Dauerschmerz beteiligt. Sie erregen jedoch die Nozizeptoren nicht direkt, sondern sensibilisieren sie, wodurch andere Mediatoren verstaÈrkt einwirken. Andererseits werden bei einer PGE2-Aktivierung auch vermehrt Na-KanaÈle gebildet, die nach Depolarisierung eine zentrale Rolle bei der Generierung und der Weiterleitung von nozizeptiven Afferenzen spielen. WaÈhrend LokalanaÈsthetika wie Lidocain und Procain solche vermehrt aktivierten Na-KanaÈle blockieren koÈnnen, stellt die Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Cyclooxygenasehemmer (COX-1/2-

Hemmer) ein wichtiges analgetisches Wirkprinzip dar, das insbesondere bei peripher bedingten SchmerzzustaÈnden einen zentrale Stellung einnimmt. Die bei der Prostglandinsynthese notwendigen Isoenzyme, das COX-1 und das COX-2, katalysieren die Prostaglandinsynthese. Sie stellen deshalb den Hauptangriffspunkt der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) dar. COX-1 ist ein konstitutives Enzym, was bedeutet, dass es fuÈr die physiolgischen Funktionen notwendig ist, waÈhrend das Enzym COX-2 ein induziertes Enzym darstellt, welches durch EntzuÈndungen uÈberexprimiert wird. Viele der bekannten NSAID wie z. B. Aspirin oder Diclofenac inhibieren nichtselektiv sowohl COX-1 als auch COX-2, waÈhrend die SelektivitaÈt anderer NSAID recht unterschiedlich ist. Dagegen stellen PraÈparate wie Refecoxib (Vioxx), Celecoxib (Celebrex) und die Prodrug Parecoxib (Dynastat), die intermediaÈr zu dem aktiven Valdecoxib umgewandelt wird, Substanzen mit sehr hoher COX-2-SelektivitaÈt dar. Dies ist insofern von Bedeutung, als aufgrund der SelektivitaÈt das konstitutiv taÈtige COX-1 nicht inhibiert wird, sodass die sonst bekannten Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Ulzerationen, Blutbildungs- und NierenfunktionsstoÈrungen, insbesondere bei langfristiger Einnahme, nicht zu erwarten sind. Die fuÈr Prostaglandine und andere Mediatoren empfindlichen Endorgane, die Nozizeptoren, sind keine besonders ausgebildeten Rezeptororgane, sondern einfache Nervenendigungen, sodass auch durch Druck auf die sensible Nervenfaser eine Erregung ausgeloÈst wird. Bei chronischer Irritation nehmen die Nervenendigungen jedoch die Eigenschaft von Rezeptoren an, die intrazellulaÈr uÈber das zyklische Aminomonophosphat (cAMP) maûgeblich an einer peripheren Sensitivierung und einer in diesem Areal entstehenden Hyperalgesie beteiligt sind. 2.1

Unterschiedliche SchmerzqualitaÈten

Bereits in der Peripherie, also am Beginn der Schmerzbahn, koÈnnen hemmende, aber auch stimulierende RuÈckkopplungsreize entstehen. So werden Schmerzrezeptoren im Muskelgewebe besonders dann erregt, wenn Serotonin und Prostaglandin vorhanden sind. Bradykinin selber foÈrdert hierbei die Prostaglandinsynthese. Dies erklaÈrt die erniedrigte Schmerzschwelle in EntzuÈndungsgebieten. Die sich daran anschlieûende Schmerzafferenz kann in unterschiedliche qualitative Merkmale untergliedert werden:

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2.1
Unterschiedliche SchmerzqualitaÈten

1. OberflaÈchenerstschmerz. Er ist stechend, hell, kurz und kann gut lokalisiert werden. 2. OberflaÈchenzweitschmerz. Er ist zeitlich etwas verzoÈgert, dauert laÈnger an, ist dumpf und kann schlecht lokalisiert werden. 3. Eingeweide- oder Viszeralschmerz. Er ist dumpf bis kolikartig, kann schlecht lokalisiert werden und ist von vegetativen Sensationen begleitet. 4. Tiefenschmerz in subkutanen Regionen wie Muskeln, Gelenken und Knochen. Er ist dumpf und strahlt in die Umgebung aus. Diese verschiedenen SchmerzqualitaÈten werden uÈber 2 Fasertypen zum RuÈckenmark geleitet: 4 die Ad-Fasern, die relativ schnell (15±20 m/s) den OberflaÈchenschmerzreiz leiten, und

4 die C-Fasern, die die uÈbrigen SchmerzqualitaÈten leiten und durch eine langsame Leitung (1 m/s) charakterisiert sind (. Abb. 2-2). Die Umschaltung der peripheren, sensiblen Afferenzen (Ad-und C-Fasern) des 1. Neurons auf das 2. Neuron (Tractus spinothalamicus und Tractus spinoreticuaris) erfolgt im Hinterhorn des RuÈckenmarks, der Substantia gelatinosa. Hier enden die schnellen Ad-Fasern in den Laminae II, III und IV, waÈhrend die langsameren C-Fasern in den Laminae I und II enden [12]. Transmitter an den Synapsen dieser Dendriten ist das Neuropeptid Substanz P. Substanz P ist ein Undekapeptid und besteht aus 11 AminosaÈurensequenzen, das bei Reizung auch retrograd zu den freien peripheren Nervenenden wandert, an denen es freigesetzt wird und zu einer RoÈtung der Haut fuÈhrt. Diese

absteigende Fasern (5HT, NA)

–––– Interneurone

. Abb. 2-2. Segmentale Ûbertragung der Schmerzafferenz uÈber C- und Ad-Fasern im Hinterhorn des RuÈckenmarks, wo eine Schmerzmodulation durch deszendierende Fasern und Interneuronen mit endogenen Peptiden (Enkephalinen) stattfindet 5HT Serotonin; NA Noradrenalin

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12

2

Kapitel 2
Neurophysiologische Grundlagen des Schmerzes

Transmission vom 1. auf das 2. Neuron stellt ein Regulations-, Modulations- und Entscheidungszentrum dar. Denn die aus den verschiedenen Segmenten einlaufenden ReizintensitaÈten werden hier gesammelt, integriert und modelliert. ZusaÈtzlich erfolgt uÈber die von hoÈheren Hirnarealen deszendierenden Bahnen (Tractus corticospinalis, Tractus reticulospinalis), die als ÛbertraÈgersubstanz Serotonin oder Noradrenallin verwenden (serotoninerge Bahnen) und uÈber lokale endorphinerge Neuronen (Endorphine, Enkephaline) einwirken, eine Hemmung der einschieûenden Afferenzen; die Schmerzschwelle wird erhoÈht (. Abb. 2-2). Die Enkephaline hemmen hierbei die Freisetzung von Substanz P sowie die anderer exzitatorischer Transmitter (z. B. Glutamat, »calcitonin-gene-related pepetide«; CGRP) und damit die ErregungsuÈbertragung. Hierin ist auch der Wirkmechanismus eines analgetischen Effekts spinal oder peridural applizierter Opioide begruÈndet, die an den gleichen Rezeptoren angreifen. Der Tractus spinoreticularis, der an beiden Seiten des RuÈckenmarks uÈber die Formatio reticularis bis zu den intralaminaÈren Kernen des rechten und linken Thalamus projeziert, uÈbernimmt die Aufgabe einer Weckreaktion auf einen Schmerz (»arousal«) sowie die Verarbeitung der Schmerzen durch Verbindungen zum anterioren Kortex, zum Gyrus cynguli und Strukturen des limbischen Systems (Nucleus amygdalea und Hypothalamus). WaÈhrend vom limbischen System emotionale Reaktionen wie Angst und autonome Reaktionen auf den Schmerz ausgeloÈst werden, werden vom anterioren Kortex Erfahrungen auf den Schmerz abgerufen, und der Gyrus cynguli dient dazu, die negativen Empfindungen auf den Schmerz durch die Freisetzung endogener Opioide zu verringern. Der Tractus spinothalamicus sendet seine Fasern zum Hirnstamm (Medulla und Mittelhirn), wo er mit den Synapsen des venteroposterioren und den intrathalamischen Kernen des Thalamus Verbindung aufnimmt. Vom Thalamus schlieûlich ziehen Fasern zu der primaÈren somatosensorischen Region (S1 und S2) des Kortex. Von dieser Region ziehen Fasern zu den hinteren, parietalen Anteilen des Kortex und enden schieûlich im Nucleus amygdalea, dem perirhinalen Kortex und dem Hippocampus. Es ist wichtig festzuhalten, dass die Fasern des Tractus spinothalamicus hauptsaÈchlich aus sog. »wide dynamic range« Neuronen und spezifischen Schmerzneuronen zusammengesetzt sind. Hierdurch koÈnnen unterschiedliche Dimensionen und SchmerzintensitaÈten vermittelt werden, sodass

das System, bei langanhaltender Reizung, zur Weiterleitung mehr Afferenzen als urspruÈnglich akquirieren kann. Ob die von den spezifischen schmerzleitenden Fasern ausgeloÈsten Afferenzen der maûgebliche Faktor fuÈr das Empfinden von Schmerzen sind, wird von enigen Forschungsgruppen in Frage gestellt. Nach einer Theorie von Melzack (Melzack u. Wall 1995) ist Schmerz das Endergebnis eines uÈber den ganzen Organismus verteilten neuronalen Netzwerkes, sodass Schmerz von der individuellen koÈrpereigenen Neuromatrix bestimmt ist und weniger das Ergebnis eines direkten Inputs von geschaÈdigten sensorischen Nervenfasen ist. Immerhin konnte diese Theorie beim sog. Phantomschmerz, der nach Amputationen in bis zu zu 70 % der FaÈlle auftritt, bestaÈtigt werden, indem kortikale Reorganisationen zu einer deutlichen Schmerzverringerung fuÈhrten. GrundsaÈtzlich ist jedoch festzuhalten, dass bei einer ungenuÈgenden Schmerzunterbrechung und Schmerzlinderung, wie sie insbesondere bei Operationen aufteten koÈnnen, die postoperative MorbiditaÈt und MortalitaÈt ansteigt [699, 700, 701]. Hierbei spielen hormonelle und nozizeptivadaptive Prozesse mit beginnender Schmerzchronifizierung eine bedeutsame Rolle. Es ist deshalb schon vor dem Eintreffen nozizeptiver Afferenzen eine ausreichende Blockade in den schmerzleitenden und schmerzverarbeitenden Systemen des RuÈckenmarks, des Hirnstamms und der subkortikalen Zentren anzustreben, weil ein Bambardement von afferenten Schmerzinformationen zu neuronalen VeraÈnderungen in den verschiedensten Regionen des ZNS fuÈhrt.

3 Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen 3.1

VerstaÈrkung und Chronifizierung von Schmerzen ± 13

3.2

Glutamatrezeptoren, pronozizeptives Rezeptorsystem ± 14

3.3

Stickstoffmonoxid, Mediator fuÈr chronische Schmerzen ± 19

3.4

Deszendierendes antinozizeptives System ± 21

3.5

Reflektorische Schmerzsyndrome ± 22

3.1

VerstaÈrkung und Chronifizierung von Schmerzen

Das Hinterhorn des RuÈckenmarks kann als das Tor angesehen werden, durch das nozizeptive Reize durchtreten muÈssen, um zu den hoÈheren supraspinalen schmerzverarbeitenden Zentren im ZNS zu gelangen. Es ist aber auch das Tor, an dem eine Modulation ankommender Schmerzimpulse im Sinne einer Verminderung bzw. VerstaÈrkung stattfindet. WaÈhrend allgemein akzeptiert wird, dass Opioidrezeptoren und die hierzu gehoÈrigen endogenen Liganden, die Endorphine oder Enkephaline, eine entscheidende Bedeutung bei der Verminderung eintreffender Schmerzimpulse haben [14±17], sind besonders die pronozizeptiven Transmitter von Bedeutung, die eine VerstaÈrkung eintreffender nozizeptiver Afferenzen bewirken [18]. Zu den pronozizeptiven Mediatoren gehoÈren die Gruppe der exzitatorischen AminosaÈuren wie Glutamat, Aspartat und die Gruppe der Tachykinine, zu denen Substanz P sowie Neurokinin A, B und C zaÈhlen. So wird neben anfaÈnglichen elektrophysiologischen und hormonellen VeraÈnderungen, ein nozizeptiver Reiz auch die Empfindlichkeit peripherer und zentraler Nozizeptoren erhoÈhen [702, 703] was der Entstehung chronischer Schmerzen Vorschub leistet. Denn durch langandauernde nozizeptive Reize kommt es zu einer gesteigerten Bahnung afferenter Schmerzleitungen [704] und zu einer langandauernden, morphologi-

schen VeraÈnderung im Sinne eines Schmerzengramms im RuÈckenmark [697, 698, 705, 706] (. Abb. 3-1). Zuerst werden alle uÈber die C-Fasern eintreffenden nozizeptiven Afferenzen nach Bindung an exzitatorischen Tachykinin-Rezeptoren intrazellulaÈr das G-Protein aktivieren, das als der hauptsaÈchlichste sekundaÈre intrazellulaÈre Mittler (»second messenger«) einer Rezeptorbindung angesehen werden kann. Es ist dann auch das G-Protein, welches anschlieûend die Adenylatcyclase (AC) umwandelt, die dann wiederum Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Aminomonophosphat (c-AMP) aktiviert. Hierdurch werden mehrere c-AMP-abhaÈngige Kinasen, insbesondere Proteinkinase A (PKA) und Proteinkinase C (PKC) dahingehend angestoûen, uÈber Phosphoproteine eigene spannungsabhaÈngige Ca2‡-IonenkanaÈle zu oÈffnen, sodass jetzt vermehrt Ca2‡-Ionen von extra- nach intrazellulaÈr wandern, ein physiologischer Ca2‡-Einstrom, der in eine Erregungssteigerung der neuronalen Zelle muÈndet (. Abb. 3-2). Bei repetetiver, langfristiger Reizung afferenter C-Fasern werden jedoch besonders die erregenden, glutaminergen Synapsen der spinalen Neurone (. Abb. 3-1) an einer uÈber den NMDA(N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor ausgeloÈsten Potenzierung (»wind-up«) der ErregungsuÈbertragung teilhaben [13, 708].

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Kapitel 3
Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen

3.2

Glutamatrezeptoren, pronozizeptives Rezeptorsystem

Bei jedem nozizeptiven Reizen werden schon im Hinterhorn des RuÈckenmarks neben den Tachykininen (Substanz P, Neurokinin A und B) zusaÈtzlich exzitatorische AminosaÈuren wie Glutamat und Glycin freigesetzt. Letztere interagieren mit spezifischen Bindestellen, die grob gesehen in ionotrope und metabotrope Glutamatrezeptoren unterteilt werden koÈnnen. WaÈhrend der ionotrope Rezeptor nach Ligandenbindung direkt einen Ionenkanal beeinflusst, ist beim metabotropen Rezeptor als Mittler das G-Protein zwischengeschaltet, das nach Rezeptorbesetzung anschlieûend sekundaÈre intrazellulaÈre VeraÈnderungen bewirkt. Letztlich schlaÈgt sich diese Zwischenstufe auch in der Geschwindigkeit nieder, mit der eine Reaktion ausgeloÈst wird. So ist der ionotrope Glutamatrezeptor durch einen schnelle synaptische Transmission charakterisiert, waÈhrend der metabotrope Glutamatrezeptor als Modulator synaptischer VorgaÈnge anzusehen ist und um ein Vielfaches traÈger reagiert (. Abb. 3-3). Beide, sowohl der ionotrope als auch der metabotrope Glutamatrezeptor, koÈnnen in mehrere Subtypen unterteilt werden. So existieren beim ionotropen Glutamatrezeptor der NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)Rezeptorsubtypen vom Glutamintyp und NichtNMDA-Rezeptoren, die mit Kainat (Kainatrezeptor) oder »a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-PropionsaÈure« (AMPA-Rezeptor) interagieren (. Abb. 3-2). Der NMDA-Rezeptor ist insofern von Bedeutung, weil uÈber ihn schnelle IonenkanaÈle geoÈffnet werden, die den Einstrom von Na‡- und Ca2‡-Ionen in die Zelle und den Ausstrom von K‡-Ionen aus der Zelle regulieren. Er hat eine verstaÈrkende Wirkung der exzitatorischen AminosaÈuren Glyzin und Glutamat zur Folge, sodass schon eine nur geringe Besetzung des Rezeptors zu einer groûen Folgereaktion fuÈhrt [24]. So soll der NMDARezeptor am sog. Wind-up-PhaÈnomen maûgeblich beteiligt sein, indem die wiederholte AusloÈsung gleichbleibender nozizeptiver Stimuli zu immer staÈrkeren Reaktionen fuÈhrt. Weil die NMDA-Rezeptorstimulation auch einen vermehrten Einstrom von Ca2‡-Ionen uÈber spannungsabhaÈngige IonenkanaÈle zur Folge hat, bzw. eine Verringerung der Mg-abhaÈngigen NMDA-Rezeptorblockade bewirkt (. Abb. 3-2), ist dieser »second-messenger« von entscheidender Bedeutung bei den genetischen VeraÈnderungen innerhalb der Zelle des Hinterhorns, die mit chronischen SchmerzzustaÈnden

vergesellschaftet sind. Am NMDA-Rezeptor wirkt die PCP (Phenylcyclidin)-Bindestelle als sog. Modulationseinheit, indem der rezeptorabhaÈngige Ionenkanal blockiert wird. Ûber diesen Mechanismus wird die Wirkung sog. dissoziativer AnaÈsthetika, wie z. B. PCP (Phencyclidin) u. Ketamin erklaÈrt [25, 26], waÈhrend Magnesium und Dizocilpin (MK-801) den Calciumeinstrom uÈber eine gesonderte Bindestelle hemmen (. Abb. 3-4). Ebenso wie beim spannungsabhaÈngigen Ca2‡-Ionenkanal wird nach Bindung des exzitatorischen ÛbertraÈgerstoffs Glutamat am inotropen Neurokinin- (NMDA-) und am metabotropen Glutamat- (AMPA) Rezeptor ein Anstieg der intrazellulaÈren Ca2‡-Ionen erreicht, die direkt uÈber die NMDA-RezeptorkanaÈle in die Nervenzellen gelangen. Dieser Vorgang wird durch Substanz P, das am benachbarten Neurokinin-Rezeptor bindet, angestoûen (. Abb. 3-2). Durch die folgende Koaktivierung von Glutamat- und Tachykinin- (Substanz-P) Rezeptoren werden uÈber den Ca2‡-Einstrom in der Nervenzelle neuroplastische VeraÈnderungen ausgeloÈst, indem postsynaptische StroÈme verstaÈrkt uÈber das c-AMP den Transkriptionsfaktor CREB (»c-AMP-response elment-binding protein«) die Zielgene c-fos und c-jun aktivieren, die eine gesteigerte Synthese von Rezeptoren einleiten. Es stehen dann mehr Bindestellen fuÈr die Weiterleitung nozizeptiver Erregungen zur VerfuÈgung, was sich in einem »wind-up« und einer HyperaÈsthesie von Schmerzen niederschlaÈgt. Eine Verhinderung dieser Genexpression mit Opioiden ist deswegen eines der wichtigsten Ziele der Schmerztherapie, wobei die Genexpression dann am besten verhindert werden kann, wenn die Opioide vor dem Einttreffen der Schmerzreize verabreicht werden [19], bevor neuroplastische Ønderungen uÈberhaupt eingeleitet werden konnten. Denn ein akuter Schmerz kann deshalb nur chronisch werden, wenn er nicht ausreichend von Anfang an therapiert worden ist. Ist dagegen schon eine Chronifizierung mit der Entwicklung sog. neuroptahischer Schmerzen eingetreten, so ist es von klinischer Bedeutung, dass der bekannte unspezifische NMDA-Antagonist, das Ketamin, in subanaÈsthetischen Dosen, Analgesie erzeugen kann, wenn aufgrund einer Toleranzentwicklung auf Opioide zur ausreichenden Schmerzunterbrechung hoÈhere Dosen notwendig werden. Ein starker nozizeptiver Reiz fuÈhrt deshalb immer zu einer Freisetzung von exzitatorisch wirkenden Neurotransmittern und Peptiden im Bereich des Hinterhorns, die nicht nur die Inter-

3.2
Glutamatrezeptoren, pronozizeptives Rezeptorsystem

15

. Abb. 3-1. Langanhaltende GewebelaÈsionen induzieren uÈber C-Fasern im RuÈckenmark die Freisetzung von Substanz P (SP), die direkt am Neurokininrezeptor (NK-1) oder, nach Zwischenschaltung uÈber ein glyzinerges Interneuron zu sog. »Wide-dynamicrange-« und nozizeptiv spezifischen Neuronen, eine ReizverstaÈrkung aszendierender Axone bewirkt. Ûber das 2. Neuron werden die Reize anschlieûend supraspinal zum Thalamus weitergeleitet, wo sie dann die Empfindung Schmerz ausloÈsen

. Abb. 3-2. Schematische Darstellung des NMDA-Rezeptorkomplexes. Erst nach vorausgegangener kurzfristiger Depolarisierung

der neuronalen Membran uÈber die Substanz P (SP) wird das den Rezeptor blockierende Mg2‡-Ion entfernt, und es koÈnnen die exzitatorischen Neurotransmitter Glyzin (Gly) und Glutamat (Glu) am NMDA-Rezeptor binden. Letzteres loÈst einen Kationenfluss aus, der in eine VerstaÈrkung nozizeptiver Afferenzen bzw. in eine pronozizeptive, antiopioidartige Wirkung muÈndet. Durch Ca2‡-Ionen kommt es zur Aktivierung intrazellulaÈrer Mechanismen mit Schmerzchronifizierung [Phospholipase C (PLC), Adenylatcyclase (AC), Proteinkinase C (PKC), Phospholipase A (PLA2), Nitritmonoxidsynthetase (NOS) und Zielgene (cFOS)]. Ein Pharmakon, das an der phencyclidinsensiblen (PCP) NMDA-Bindungsstelle angreift, ist Ketamin, wodurch ein funktioneller Antagonismus der Opioidwirkung verhindert wird. (Mod. nach Leslie 1987; Hudspith 1997)

3

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Kapitel 3
Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen

neurone aktivieren. Vielmehr stimulieren sie auch die Zellen des Tractus spinothalamicus, wodurch es zu einer langanhaltenden Empfindlichkeitssteigerung auf spaÈtere eintreffende nozizeptive Reize kommt. Dieser Effekt kann sogar den eigentlichen

Reiz uÈberdauern [20], ein PhaÈnomen, das als zentrale Hypersensibilisierung oder »wind-up« [21] in die Literatur eingegangen ist. Klinisch ist bei diesem PhaÈnomen eine Hyperalgesie im Gebiet der SchaÈdigung und eine DysaÈsthesie in den umge-

3

. Abb. 3-3. Schematische Darstellung der schnellen ionotropen (NMDA-, AMPA- und Kainat-) und der langsamen metabotropen

Glutamatrezeptoren

. Abb. 3-4. Schematische Darstellung des bei langanhaltenden Schmerzen aktivierten NMDA- (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptors und die am Rezeptor angreifenden Substanzgruppen

3.2
Glutamatrezeptoren, pronozizeptives Rezeptorsystem

17

. Abb. 3-5a. Der Opioidrezeptor mit seinen 7 transmembranoÈsen aus Peptiden bestehenden Schleifen

benden nicht beschaÈdigten Hautarealen mit anhaltenden Schmerzen nachweisbar [22]. Aufgrund dieser Erkenntnisse wird nicht nur die Forderung nach ausreichender Schmerzblockade verstaÈndlich, vielmehr laÈsst sich hieraus auch die Forderung nach einer vorangehenden (»preemptiven«) oder verhindernden (»preventiven«) Analgesie mit Analgetika ableiten. Opioide verhindern hierbei den Einstrom von Ca2‡-Ionen uÈber den spannungsabhaÈngige Ca2‡-Ionenkanal. Nach Bindung und anschlieûender KonformationsaÈnderung am Opioidrezeptors, wird uÈber das G-Protein eine SignaluÈbertragung in das Zellinnere stattfinden, indem die Adenylatcyclase deaktiviert wird. Es resultiert eine Dissoziation von Guanisindiphosphat (GDP) mit anschlieûender ÛberfuÈhrung in Guanisintriphosphat (GTP) (. Abb. 3-5b). Dieser Vorgang hat zur Folge, dass zum einen das G-Protein vom Rezeptor dissoziiert und zum anderen die AffinitaÈt des Liganden zum Rezeptor nachlaÈsst (Entwicklung einer Tachyphylaxie). Andererseits trennt sich die a-GTP Untereinheit des G-Proteins vom b/g-Restkomplex, um direkt mit dem Effektor (E) zu interagieren, wobei intrazellulaÈre VeraÈnderungen wie z. B. die DurchlaÈssigkeit der abhaÈngigen IonenkanaÈle, insbesondere eine gesteigerte Zunahme der K‡- und ein verminderter Transfer der Ca2‡-Ionen veranlasst werden, sodass die Zelle eine verminderte Ansprechrate auf nozizeptive Reize aufweist. Es resultiert eine Hyperpolari-

sation bei einer gleichzeitigen verminderten DurchlaÈssigkeit bis hin zur Blockade von Ca2‡KanaÈlen, sodass die Zelle durch einen eintreffenden afferenten Impuls nicht mehr depolarisiert werden kann und eine Weiterleitung unterbrochen wird (. Abb. 3-5c). Das Wirkungsende des Opioids wird dadurch eingeleitet, dass das GTP sein Phosphat abgibt, sich von der a-Einheit trennt und nach Vereinigung der a-Einheit mit dem b/g-Restkomplex die Zelle wieder in den Ruhezustand zuruÈckkehrt. Solche opioidinduzierte analgetische Wirkung tritt zuerst im RuÈckenmark auf; es ist somit der Ort, an dem durch Bindung eines Opioids an die dort ebenfalls vorhandenen Opioidrezeptoren, uÈber Interneurone eine verminderte Ansprechbarkeit zellulaÈrer Reaktionen auf eintreffende nozizeptive Afferenzen stattfindet (. Abb. È r Reize 2-2). Die Nervenzelle ist anschlieûend fu nicht mehr ansprechbar und es werden alle eintreffenden afferenten Impulse nicht weitergeleitet; ein Transmitter wird im synaptischen Spalt nicht mehr freigesetzt, und die nozizeptive Erregungsleitung ist unterbrochen. Dieser neuromolekulare Wirkungsmechanismus stuÈtzt die Forderung nach ausreichender Schmerzblockade vor dem Eintreffen des eigentlichen nozizeptiven Reizes. Auf die Klinik uÈbertragen bedeutet dies, dass z. B. im Rahmen einer Narkose, schon vor dem operativen Eingriff eine genuÈgende nozizeptive Blockade mit Opioiden eingelei-

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Kapitel 3
Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen

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. Abb. 3-5b. Die Eigenschaft der Opioide, eine durch einen afferenten Schmerzimpuls induzierte Freisetzung von

Neurotransmitter an der Synapse zu hemmen. Schematische Bedeutung der sekundaÈren Messengersysteme nach erfolgter Rezeptorbesetzung. Das G-Protein, wichtigster Mittler einer transmembranoÈsen Signalleitung, die sekundaÈre intrazellulaÈre Ønderungen induziert

. Abb. 3-5c. Die nach Aufspaltung des G-Proteins eingeleitete Aktivierung von Proteinkinasen, die letztlich uÈber eine Phosporilierung der DurchgaÈngigkeit spannungsabhaÈngiger Ca2+- und K+-KanaÈle veraÈndern

3.3
Stickstoffmonoxid, Mediator fuÈr chronische Schmerzen

tet wird, bzw. bei anhaltenden postoperativen oder posttraumatischen Schmerzen fruÈhzeitig mit einer Opioidtherapie begonnen werden sollte. Hieraus erhaÈlt auch die Forderung nach einer ausreichenden SaÈttigungsdosierung des Opioids bei Schmerzen ihre Berechtigung. Denn der nozizeptive Impuls laÈsst sich effektiver und mit weniger Opioiden vor seinem Eintreffen blockieren, anstatt wenn erst nach der Schmerzexposition mit einer Opioidtherapie begonnen wird [23]. In solchen FaÈllen koÈnnen hoÈhere Dosen notwendig werden, die dann die schon einsetzenden Chronifzierungsprozesse und die damit einhergehenden neuroplastischen VeraÈnderungen wieder ruÈckgaÈngig machen. 3.3

Stickstoffmonoxid, Mediator fuÈr chronische Schmerzen

Dem Stickstoffmonoxid (NO), einem erst in den vergangenen Jahren entdeckten gasfoÈrmigen Transmitter im ZNS, kommt ebenfalls eine entscheidende Bedeutung in der Chronifizierung nozizeptiver Afferenzen zu [27]. So entsteht NO

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als intrazellulaÈrer Mittler einer nachgeschalteten NMDA-Rezeptoraktivierung im RuÈckenmark, indem die Nitritoxydsynthetase (NOS) aktiviert wird und das dabei entstehende NO langfristig an der Entstehung eines Wind-ups und einer Hyperalgesie sowie einer sich anschlieûenden neuronalen StrukturveraÈnderungen mit Genmodifikationen und Chronifizierung von Schmerzen beteiligt ist (. Abb. 3-6). Die Bedeutung von NO im Chronifizierungsprozess von Schmerzen spielt hauptsaÈchlich dann eine Rolle, wenn eine bei der Verletzung von Gewebe begleitende EntzuÈndung vorliegt [27]. Hinweise hierfuÈr bieten Ergebnisse am Tier, an dem durch den Einsatz des NO-Synthesehemmers L-NAME (L-NitroargininMethylesther) intrathekal eine VerstaÈrkung der morphinbedingten Analgesie erreicht werden konnte [28] und eine im Rahmen einer Schmerzbehandlung auftretende Toleranzentwicklung auf Morphin, experimentell mit Hilfe des NO-Synthesehemmers verhindert werden konnte [29]. WaÈhrend beim akuten oder neuropathischen Schmerz. NO keine oder nur eine untergeordnete Rolle spielt, kann hingegen es als gesichert gelten, dass

. Abb. 3-6. Nach NMDA-Rezeptoraktivierung durch Glutamat kommt es zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO). Denn NMDA-Rezeptoraktivierung fuÈhrt zu einem Ca2‡-Einstrom, der an einer calmodolin(CaM-)sensiblen Stelle die Synthese von Stickstoffmonoxid aus L-Arginin und molekularem Sauerstoff in Gegenwart des Kofaktors NADPH bewirkt

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Kapitel 3
Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen

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. Abb. 3-7. Das nozizeptive System im Hinterhorn des RuÈckenmarks. Die ErregungsuÈbertragung wird indirekt durch enkephalinerge Interneurone blockiert. Gleichzeitig findet uÈber deszendierende serotinerge und noradrenerge Bahnen aus dem periaquaÈduktalen Grau und den Raphe-Kernen eine direkte Aktivierung der Interneurone statt (supraspinale Schmerzhemmung)

3.4
Deszendierendes antinozizeptives System

NO an der Entstehung und an der Chronifizierung von EntzuÈndungsschmerz maûgeblich beteiligt ist. Inwieweit Pharmaka, die die Freisetzung von NO regulieren, in der Schmerztherapie der Zukunft und somit fuÈr die Praxis eine Bedeutung bekommen werden, wird zurzeit geklaÈrt. 3.4

Deszendierendes antinozizeptives System

Ein weiteres, klar definiertes System, das den nozizeptiven Input im Bereich des RuÈckenmarks moduliert, bilden die deszendierenden Bahnen aus dem periaquaÈduktalen Grau des Mittelhirns und dem Nucleus raphe magnus [30]. Denn es ist bewiesen, dass die analgetische Wirkung der Opioide bei systemischer Gabe z. T. auf einer Aktivierung dieser Bahnen beruht, die direkt vom periaquaÈduktalen zentralen HoÈhlengrau oder auf Umweg uÈber Nucleus raphe magnus und dem Locus caeruleus zum Hinterhorn ziehen. Die Neuronen dieser Areale projizieren ihre serotinergen und noradrenergen Bahnen in das Hinterhorn des RuÈckenmarks (. Abb. 3-7), wo sie selektiv die AktivitaÈt der nozizeptiven Hinterhornneurone uÈber hemmmende, enkephalinerge Interneurone und Relayneurone mit a2-Adrenorezeptoren modulieren und desensibilisieren [31]. An diesen deszendierenden, hemmenden Bahnen des Tractus reticulospinalis sind unterschiedliche Neurotransmitter wie z. B. Glutamat, Aspartat, Serotonin und Neurotensin beteiligt, die alle in Nervenleitungen aus dem periaquaÈduktalen HoÈhlengrau nachgewiesen werden konnten [32, 33]. Schlieûlich ist die Schaltstelle in der Substantia gelatinosa des Hinterhorn im RuÈckenmark auch der Ort eines weiteren Hemmmechanismus der als »gate-control« von Melzack und Wall propagiert, in die Literatur eingegangen ist. Hierbei werden hemmende Interneurone im Hinterhorn durch schnell leitende Ab-Fasern aus den Mechanorezeptoren der Haut erregt. Trifft auf diese Zellen ein nozizeptiver Reiz aus den langsameren Adund C-Fasern, wird die Ûbertragung gehemmt [34]. Dieser Mechanismus erklaÈrt die Erfahrung, dass Schmerzempfindungen durch gleichzeitige taktile (TENS) oder thermische Erregung verringert werden koÈnnen (. Abb. 3-8). Hierzu gehoÈren auch die RuÈckenmark- oder Hinterstrangstimulation (SCS ˆ spinal cord stimulation), die Thalamusstimulation und die Elektroakupunktur, bei denen mit Hilfe elektrischer StroÈme (sog. Gegenirritationsverfahren) nozizeptive Afferenzen gehemmt werden. Nach der Gate-

21

control-Theorie begegnet ein aus den Ad- und C-Fasern aufsteigender nozizeptiver Impuls an der Pforte (»gate«) in der Substantia gelatinosa des RuÈckenmarks, einen absteigenden inhibitorischen Impuls aus den Ab-Fasern. Es werden die Schmerzimpulse unterdruÈckt und das eigentliche Schmerzempfinden erhaÈlt eine DaÈmpfung, ein Wirkungsmechanismus der letztlich auch im Experiment nachgewiesen werden konnte [35]. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass bei der nozizeptiven Ûbertragung vom 1. Neuron auf das 2. Neuron im Hinterhorn 3 Hemmmechanismen maûgeblich beteiligt sind: 1. Absteigende Fasern aus dem Locus caeruleus, der Formatio reticularis (Tractus reticulospinalis), den Raphe-Kernen und dem periaquaÈduktalen Grau. Sie verringern uÈber eine Serotonin- und Noradrenalinfreisetzung (serotinerge und noradrenerge Leitungsbahnen) in der Substantia gelatinosa die Empfindlichkeit der kleinen Relayzellen auf nozizeptive Reize (. Abb. 3-7). 2. Hemmende endorphinerge Interneurone im Bereich des Hinterhorns, die uÈber die AusschuÈttung, besonders von Enkephalinen, die nozizeptive Ûberleitung hemmen (. Abb. 2-2). 3. Einige uÈber das Hinterhorn des RuÈckenmarks einstrahlende Schmerzfasern erregen nicht nur das 2. aszendierende Neuron der Schmerzbahn, sondern sie stimulieren auch hemmende Zellen. Es findet eine Selbstregulation statt.

. Abb. 3-8. Das Prinzip der »Gate-control-Theorie«, theo-

retische Basis fuÈr den Einsatz der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS), die das nozizeptive System im RuÈckenmark uÈber Ab-Fasern hemmt

3

22

3

Kapitel 3
Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen

Alle in der Substantia gelatinosa im Hinterhorn des RuÈckenmarks ankommenden ReizintensitaÈten werden hier gesammelt, integriert, moduliert und in Wechselbeziehung mit den einstrahlenden Hemmmechanismen wird entschieden, ob und in welcher StaÈrke eine Schmerzmeldung weitergeben werden soll (. Abb. 3-8). Eine der wichtigsten Aufgaben sinnvoller Schmerzbehandlung ist das Vermeiden dieser Chronfizierungs- und Lernprozesse. Deswegen ist auch die fruÈhzeitige und ausreichend lange Schmerzhemmung mit einem Opioid wichtigster Bestandteil solcher Strategien. Denn es blockiert hierbei nicht nur die Transmission an der Ûbertragungsstelle im RuÈckenmark; es kann auch uÈber absteigende hemmende Impulse direkt auf die spinale Schmerzleitung einwirken, wobei koÈrpereigenen Mechanismen der Schmerzkontrolle benutzt und verstaÈrkt werden. 3.5

Eine Umschaltung von viszerosensiblen Reizen auf viszeromotorische Neuronen, die zu einer Erregung der glatten Muskulatur fuÈhrt, kann einen Circulus vitiosus bedingen. Denn die freien Nervenendigungen der glatten Muskulatur sind gegenuÈber Kontraktionen sehr empfindlich, sodass bei einer Schmerzmeldung mit reflektorischer Kontraktion der Muskulatur die Nozizeption und Schmerzempfindung verstaÈrkt werden (. Abb. 3-9b).

Reflektorische Schmerzsyndrome

Erst wenn im RuÈckenmark die Erregungsschwelle oberhalb der Schmerzschwelle liegt, wird die Meldung vom 1. Neuron auf das 2. Neuron, den Tractus spinothalamicus und weiter zu den hoÈheren schmerzverarbeitenden Zentren geleitet. Die Substantia gelatinosa im Hinterhorn des RuÈckenmarks ist aber auch die Stelle, an der einstrahlende Schmerzafferenzen direkt oder uÈber zwischengeschaltete Interneurone zum Seitenhorn des RuÈckenmarks laufen und zu den motorischen Kernen des Vorderhorns weitergeleitet werden. Hier erfolgt uÈber das gleiche Segment oder uÈber Kollateralen die Umschaltung in mehrere benachbarte Segmente sowohl auf vegetative als auch motorische Neurone (konvergierende Afferenz; . Abb. 3-9a). Dies erklaÈrt sowohl Muskelverspannungen bei Schmerzempfindungen (Verspannungen der Bauchdecken bei viszerosensiblen Schmerzen; . Abb. 3-9b) als auch vegetative Sto È rungen (ZirkulationsstoÈrungen, Beeinflussung der SchweiûdruÈsen) und die Projektion von Schmerzen auf Hautareale des KoÈrper (. Abb. 3-9c), die von demselben RuÈckenmarksegment wie das betroffenen innere Organ nervoÈs versorgt werden (Head-Zonen).

. Abb. 3-9a±c. Theorien zur AusloÈsung und Entstehung des uÈbertragenen Schmerzes (»referred pain«) durch sympathische EinfluÈsse und Reflexe sowie deren motorische Fehlsteuerung (positive RuÈckkoppelung) sowie der daraus resultierenden Chronifizierung. (Nach [10])

4 Neurophysiologische Grundlagen chronischer Schmerzen 4.1

Ausbildung eines SchmerzgedaÈchtnisses ± 23

4.2

Supraspinale Engramme chronischer Schmerzen ± 26

4.3

Psychisch bedingter Schmerz

4.1

± 27

Ausbildung eines SchmerzgedaÈchtnisses

Damit eine Schadensmeldung chronischen Charakter annimmt, muss nach anfaÈnglicher Reizung peripherer Nozizeptoren der Haut, wo etwa 90 % der uÈber 3 Mio. Nozizeptoren sitzen, die Erregung eine bestimmte IntensitaÈt erreichten. Erst dann werden uÈber unspezifische sog. multimodale Nervenfasern (Wide-dynamic-range-Rezeptoren), die taktile Empfindungen wie Druck, Dehnung und Hitze aufnehmen, jetzt auch Schmerzimpulse zum RuÈckenmark weitergeleitet. Hier an der ersten Schaltstelle werden neben hemmenden Stoffen, den Endorphinen, auch sog. pronozizeptive Transmitter wie Substanz P, Glycin, Glutamat, Neurokinin A und B freigesetzt. Wie in anderen Hirnregionen werden auch hier die synaptischen Potenziale uÈber verschiedenen Subtypen des Glutamatrezeptors (NMDARezeptor, AMPA-Rezeptor) vermittelt, wobei, als Folge wiederholter synaptischer Reizungen, sich ein Lernvorgang an der Nervenzelle manifestiert. Weil in der Folge immer wieder Schmerzreize an der Nervenzelle ankommen, wird diese die Zahl ihrer spontanen Entladungen erhoÈhen und anschlieûend, auch ohne erhoÈhten Reiz, eine gesteigerte Entladungsrate hochfrequenter Aktionspotenziale aufweisen (Wind-up-PhaÈnomen oder Phase der Bahnung). Solche durch langanhaltende Reize ausgeloÈste Reaktionsbereitschaft bleibt der Nervenzelle auch

in der Zukunft erhalten. Es wirken jetzt die freigesetzten nozizeptiven Transmitter vermehrt auf die ihr nachgeschalteten Nervenzellen was eine verhaÈngnisvollen Kaskade zur Folge hat: In der Zellmembran oÈffnen sich Ca2‡-IonenkanaÈle, die im Inneren der Nervenzelle Botenstoffe, sog. »second messenger«, aktivieren. So ist Kalzium ein wichtiger Botenstoff, der eine Reihe von Zellfunktionen steuert und fuÈr eine zentrale Sensitivierung verantwortlich gemacht wird. Indem Phosphorilisierungsprozesse angestoûen werden, kommt es auch zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie CREB (c-AMP »responsive element binding protein«), das die Ablesung von Genen und somit den PhaÈnotyp nozizeptiver Hinterhornzellen steuert, sodass als Folge eine zentrale Sensibilisierung eingeleitet wird. Auch werden diese Transkriptionsfaktoren spezifische Eiweiûstoffe, »immediate-early-genes«, nach Bindung an Ziel-Gene zur Umsetzung der genetischen Information in eine Strukturinformation veranlassen. Die Zelle wird zur Synthese von spezifischen Proteinen angeregt, wobei mit Steigerung der Transkriptionsrate eine Neubildung und Synthese von zusaÈtzlichen Rezeptoren und IonenkanaÈlen ausgeloÈst wird. Die Zelle wird in eine permanente »Hab-Acht-Stellung« versetzt (Phase der Sensibilisierung und der HyperreaktivitaÈt), in der auch spontan Neurotransmitter und Neurohormone verstaÈrkt ausgeschuÈttet werden koÈnnen. Vorher inaktive Synapsen werden aktiviert, sodass trotz gleichbleibendem Impulsstrom aus

24

4

Kapitel 4
Neurophysiologische Grundlagen chronischer Schmerzen

der Peripherie jetzt der Signalstrom im RuÈckenmark hoÈher geschaltet wird. Dabei werden nicht nur weitere Nozizeptoren funktionell mit der EmpfaÈngerzelle verbunden. Es werden jetzt auch niederschwellige Mechano- und Thermorezeptoren mit in die Schmerzleitung einbezogen, sodass eine Ausdehnung der schmerzempfindlichen Zonen in gesunde Bereiche erfolgt und der Patient selbst leichteste BeruÈhrungsreize, von der verletzten und entzuÈndeten Stelle entfernt, als schmerzhaft empfindet (Phase der Allodynie). Im Endstadium hat die Nervenzelle die Schmerzinformation nicht mehr vergessen, eine chronische Ûbererregbarkeit ist die Folge, es ist ein SchmerzgedaÈchtnis entstanden, das, auch wenn der urspruÈngliche AusloÈser fuÈr die Schmerzafferenz nicht mehr existent, dauerhaft an den schmerzhaften Eingriff erinnert und fortan auch solche Reize an das Bewusstsein weiterleitet, die normalerweise als harmlose KaÈlte- oder Druckreize empfunden worden waÈren (Phase der chronischen Ûbererregbarkeit, . Abb. 4-1). Morphin [36], aber auch 5-HT2- (Ketanserin-) und 5-HT3-Rezeptorantagonisten [37] und Peptidaseinhibitoren, die die tonische AktivitaÈt der endorphinergen Zellen dadurch verstaÈrken, dass sie den enzymatischen Abbau verhindern [38], sind in der Lage, die Bildung der spezifischen Eiweiûstoffe (»immediate early genes«) und deren Unterfamilien wie c-fos, c-jun zu verhindern. Diese unter chronischer nozizeptiver Reizung nachweisbare gesteigerte c-fos-Expression konnte experimentell neben Morphin auch durch

aÈquianalgetische Dosen des k-Liganden U50,488H unterdruÈckt werden, ein Effekt, der sich auf spinaler Ebene nachweisen lieû [39]. Hieraus ist abzuleiten, dass unterschiedliche viszerale, nozizeptive Afferenzen erfolgreicher durch Opioide mit unterschiedlicher RezeptorpraÈferenz unterbrochen werden koÈnnen, experimentelle Hinweise, die es gilt am Menschen nachzuvollziehen. Andererseits koÈnnen mit Antidepressiva und mit Antikonvulsiva antinozizeptive Wirkungen am Menschen nachgewiesen werden. WaÈhrend fuÈr die Wirkung der Antidepressiva eine Aktivierung hemmender, deszendierender Bahnen diskutiert wird, geht von den Antikonvulsiva wie z. B. Carbamazepin, Valproat, aber auch den neueren Lamotrigin und Gabapentin GABAerge Effekte aus. Letzteres ist dadurch zu erklaÈren, dass durch die exzessive ErhoÈhung der Kalziumionenkonzentration ein programmierter Zelltod (Apoptose) hemmender, antinozizeptiver Neurone, die als Neurotransmitter die g-AminobuttersaÈure (GABA) verwenden, offenbar wird, sodass der Verlust der GABAergen Hemmung im RuÈckenmark zu schweren Formen von Hyperalgesie und Allodynie sowie spontanen Schmerzen fuÈhrt. Dieser Verlust laÈsst sich jedoch durch eine kompensatorische Zunahme der RezeptoraktivitaÈt, wie er mit Hilfe von Antikonvulsiva aber auch von Benzodiazepinen erreicht wird, wieder wett machen, sodass von solchen Substanzgruppen auch analgetische Wirkungen zu erwarten sind. Denn sowohl spinale als auch supraspinale Zellareale weisen nach Antikonvulsiva eine Zunahme

. Abb. 4-1. Theoretischer Unterbau fuÈr die NeuroplastizitaÈt im RuÈckenmark, eine wesentliche Komponente der Ausbildung eines SchmerzgedaÈchtnisses und der Entwicklung chronischer SchmerzzustaÈnde

4.1
Ausbildung eines SchmerzgedaÈchtnisses

an g-AminobuttersaÈure (GABA) auf [40, 41], wodurch eine »LoÈschung des SchmerzgedaÈchtnisses« erreicht wird, ein Effekt der klinisch mit einem Verblassen der Schmerzempfindungen einhergeht. Solche sowohl klinischen als auch praÈklinischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass

25

neben dem Opioidsystem auch das GABAerge System eine bedeutende Stellung bei der Verarbeitung von Schmerzafferenzen, schon in der ersten Schaltstelle im Bereich des RuÈckenmarks, einnimmt [42±44]. Dies erklaÈrt auch warum antinozizeptive Wirkungen von Baclofen, dem Prototyp fuÈr den GABAB-Rezeptor, und von Muscinol, dem Pro-

. Abb. 4-2. Die Bedeutung von sowohl deszendierenden serotinergen und noradrenergen Bahnen als auch der im Hinterhorn

des RuÈckenmarks lokalisierten enkephalinergen und GABAergen Interneurone bei der Hemmung nozizeptiver Afferenzen

4

26

4

Kapitel 4
Neurophysiologische Grundlagen chronischer Schmerzen

totyp fuÈr den GABAA-Rezeptor, ausgehen, wobei beide GABA-Agonisten die auf somatische oder viszerale nozizeptive Reize im Hinterhorn des RuÈckenmarks folgende biochemische Kaskade mit Sensibilisierung vermindern koÈnnen [45]. UrsaÈchlich wird neben einer direkten Aktivierung des GABA-Rezeptors auch eine verstaÈrkte Synthese des fuÈr die Bildung von GABA zustaÈndigen Enzyms Glutamatdecarboxylase (GAD) diskutiert [40]. Hieran knuÈpft auch die erfolgreiche analgetische Wirkung des Benzodiazepins Midazolam an, das seine antinozizeptive Wirkung uÈber eine Bindung an den GABAA-Rezeptoren vermittelt [46]. Aus diesen Ergebnissen ist zu schlieûen, dass v. a. bei chronifizierten Schmerzen der zusaÈtzlichen Syntheseleistung GABAerger hemmender Interneurone als Mittler einer Schmerztherapie eine entscheidende Rolle zuteil wird (. Abb. 4-2). 4.2

Supraspinale Engramme chronischer Schmerzen

WaÈhrend die von einer peripheren GewebeschaÈdigung ausgehenden nozizeptiven Afferenzen schon in der ersten Schaltstelle im Hinterhorn der RuÈckenmark ihre erste Modulation erfahren, uÈbernimmt bei GewebelaÈsionen im Bereich von Kopf und Gesicht der N. trigeminus diese Funktion. Indem er die nozizeptive Afferenzen zum Nucleus nervi trigemini im Hirnstamm weiterleitet, findet auch dort die erste Modulation statt. Von dort ziehen Fasern, nach Kreuzung zur entgegengesetzten Seite, zum Thalamus, um dann weiter zu den rostralwaÈrts gelegenen lemniskalen, thalamischen Strukturen umzuschalten, bevor sie den somatosensorischen Kortex erreichen. Jegliche gesteigerte oder auch nur paroxysmale AktivitaÈtszunahme von Afferenzen zum Hinterhorn des RuÈckenmark oder zum Nucl. nervi trigemini muÈndet schlieûlich auch in eine aktivitaÈtsabhaÈngige Anpassung der weiter rostral gelegenen thalamischen und neokortikalen Strukturen [47], sodass an der Chronifizierung von Schmerzen, neben peripheren VeraÈnderungen, auch eine Adaptation auf kortikaler Ebene stattfindet (. Abb. 4-3). So konnte bei Patienten mit chronischen Schmerzen eine Ûbererregbarkeit kortikaler Neuronen dokumentiert werden, indem nach experimentell gesetzten Schmerzreizen, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, sich schon nach 80±129 ms im primaÈren kortikalen Projektionsareal des evozierten Potenzials eine verstaÈrkte Antwort ableiten lieû.

Diese starke Erregbarkeit bestimmter kortikaler Areale bei Schmerzpatienten kann sogar durch sprachliche Reize ausgeloÈst werden. Denn aÈhnlich wie nichtnozizeptive Reize in der Peripherie beim chronifizierten Schmerz als schmerzhaft empfunden werden, so sind es Worte oder Gedanken, die eine Schmerzempfindung ausloÈsen koÈnnen. Es bildet sich im Verlauf der Chronifizierung im Kortex ein lokalisiertes SchmerzgedaÈchtnis aus, das auch ohne periphere Nozizeptoren aktiviert werden kann. Hierbei scheinen insbesondere exzitatorische AminosaÈuren (Glutamat, Tachykinine) eine besondere Rolle zu spielen, weil sich nach Mikroinjektion in unterschiedliche, an der Schmerzleitung beteiligte mesenzephale und dienzephale Gebiete eindeutig schmerzhafte Reaktionen ausloÈsen lassen [48]. Somit ist der Schmerz zweifelsfrei auch eine subjektive Erscheinung, wobei die erste bewusstseinsfaÈhige Ebene fuÈr den Schmerz die Verbindung zwischen den intralaminaÈren unspezifischen Kernen zum Pallidum und der zweiten Ebene, der Groûhirnrinde, darstellt, denn hier werden die Erlebnisse der Sinnesorgane auf einen Schmerz, aber auch die individuelle Verarbeitung des Schmerzes insgesamt, repraÈsentiert. Bei chronischen SchmerzzustaÈnden spielt deshalb neben VeraÈnderungen in der ersten Schaltstelle nozizeptiver Afferenzen im RuÈckenmark auch ein Lerneffekt uÈber den vorderen Hippocampus, wie er von McKenzie u. Beechy nachgewiesen worden ist, eine bedeutsame Rolle [49], denn der Hippocampus ist ein Ort der Verfestigung von Wahrnehmungen in Erinnerungsspuren, sog. Engrammen, die in einer Erwartungshaltung bei chronischen Schmerzpatienten gipfeln. Im Pallidum wird dagegen die affektive Komponente der Schmerzafferenz empfunden. Nicht ohne Grund ist das Pallidum neben dem Striatum und dem Nucleus caeruleus (Mandelkern) reich an Opioidbindestellen und endogenen Opioiden [50, 51], sodass die zur UnterdruÈckung gegebenen Opioide ihren primaÈren Wirkungsort im Pallidum dadurch offenbaren, dass sie den negativen und quaÈlenden Charakter des Schmerzes blockieren und beim Verlernen der Schmerzinformation von Bedeutung sind. Andererseits wird hieraus auch verstaÈndlich warum fuÈr die empfundenen Schmerzen verstaÈrkend unausgetragene Konflikte, Aggressionen, Angst, Resignation und PassivitaÈt wirken, waÈhrend Zufriedenheit, Ausgeglichenheit und Durchsetzungskraft eine vermindernde Wirkung auf die SchmerzintensitaÈt haben. Somit ist kein

4.3
Psychisch bedingter Schmerz

27

. Abb. 4-3. Beim chronifizierten Schmerzsyndrom mit Allodynie kommt es nach einfacher BeruÈhrung eines Hautareals zur Aktivierung korrespondierender Areale im sensorischen Kortex, die sich durch einen erhoÈhte GrundaktivitaÈt auszeichnen und »Schmerz« vermitteln. 1 Ad- und C-Fasern; 2 Tractus spinothalamicus; 3 intrathalamische, schmerzverarbeitende Zentren; 4 sensorischer Kortex

Schmerz dem anderen vergleichbar. Als hoÈchst individuelles Geschehen, das subjektiv gepraÈgt, emotional eingefaÈrbt und je nach persoÈnlicher Erfahrung auch unterschiedlich gewertet und verarbeitet wird, laÈsst er sich schwer messen und einstufen. Letztlich untersteichen solche Ûberlegungen auch die von Melzack aufgestellte Theorie, dass der Schmerz ein ganz individuelles sensorisches Empfinden ist, das das Ergebnis aller uÈber den gesamten KoÈrper verstreuten neuronalen Netzwerke darstellt, wobei durch kulturelle, genetische, soziooÈkonomische sowie durch individuelle Erfahrungen in der Vergangenheit, er eine eigene PraÈgung erfahren hat. 4.3

Psychisch bedingter Schmerz

Die groÈûten VerstaÈndigungsprobleme fuÈr den Therapeuten, beim Nichtanschlagen einer medikamentoÈsen Therapie, sind die funktionell hervorgerufenen psychosomatischen Schmerzen, die als »somatoforme SchmerzstoÈrung« in der internationalen Klassifikation psychischer StoÈrungen wie folgt definiert wurde: »Eine vorherrschende Beschwerdesymptomatik mit andauernden, schweren quaÈlenden Schmerzen, die durch einen physio-

logischen Prozess oder eine koÈrperliche StoÈrung nicht vollstaÈndig erklaÈrt werden koÈnnen. Der Schmerz tritt dann in Verbindung mit psychosozialen Problemen und emotionalen Konflikten auf, die schwerwiegend genug sind, um als ein entscheidender und ursaÈchlicher Einfluss geltend gemacht zu werden«. Die groûe Zahl solcher somatoformen, nur scheinbar koÈrperlichen Schmerzen im Kopf-, Herz-, Magen-Darm- und Genitalbereich, aber auch immer haÈufiger im Nacken und RuÈcken sowie in allen Bewegungsorganen, ist als chronisch psychosomatische, kaum zu behandelnde Schmerzkrankheit gefuÈrchtet. Solche psychischen oder psychosozialen ZusammenhaÈnge funktioneller Schmerzbeschwerden werden von den Patienten entweder verdraÈngt oder gar nicht wahrgenommen. Der Patient weigert sich, diese als Ursache anzuerkennen und wuÈnscht immer neuere medizinische Untersuchungen. Obgleich eine vorzeitige psychosomatische Etikettierung gefaÈhrlich ist, weil sie den diagnostischen Blick beeintraÈchtigt und daruÈber hinaus den Patienten verunsichert und veraÈrgert, kann bei anhaltender Therapieresistenz ein funktionelles Krankheitsgeschehen vermutet werden.

4

28

4

Kapitel 4
Neurophysiologische Grundlagen chronischer Schmerzen

Auf der Suche nach einer adaÈquaten organischen Schmerzursache geht der Leidende von Arzt zu Arzt (»doctor hopping«). Mit immer neueren und kostspieligeren Untersuchungen ambulanter, klinischer und poliklinischer Natur in immer kuÈrzeren ZeitabstaÈnden wird der Patient auch zum »KoryphaÈenkiller«, weil mit steigenden Stufen der medizinischen Hierarchie ein Agieren auf koÈrperlicher Ebene zum Scheitern verurteilt ist. Aufgrund von Scheindiagnosen werden symptomorientierte, selbst chirurgische, Behandlungen angeordnet, denen sich der Betroffene widerstandslos unterzieht. Ein Signal, welches auf ein funktionelles Schmerzsyndrom hinweist, ist die lavierte Depression, bei der die depressiven Symptome im Hintergrund, die koÈrperlichen dagegen im Vordergrund stehen. Ein weiterer Grundgedanke der funktionellen, psychosomatischen Schmerzkrankheit ist die Konversion, eine psychisch schwer zu beeinflussende StoÈrung, bei der der konversionsneurotische Schmerz in speziellen Konfliktsituationen auftritt, und dadurch verpoÈnte WuÈnsche, Affekte sowie Aggressionen vom Bewusstsein fern haÈlt. Das Symptom Schmerz hat dann einen Symbolcharakter, indem er nicht nur eine verpoÈnte Regung an das Licht bringt, sondern das Individuum auch gleichzeitig dafuÈr bestraft. Hieraus leitet sich schon die sprachliche Verwandtschaft mit dem lateinischen Wort »poena« (Strafe) und dem englischen Wort »pain« (Schmerz) ab. Der Schmerz ist dann als ein Versuch des Patienten zu verstehen, einen seelischen Zusammenbruch zu verhindern (Krankheit als Selbstheilung). Schlieûlich spielt bei der Aufrechterhaltung psychosomatischer Schmerzen und FunktionsstoÈrungen auch der Krankheitsgewinn eine wichtige Rolle, indem der Patient bewusst oder unbewusst aus dem Kranksein Gewinn zieht. So koÈnnen auch die von Psychologen als »partnerschaftliche Probleme« beschriebenen Symptome, die nicht besprochen und nicht bewaÈltigt werden, in eine KoÈrpersprache ausweichen. Solche Symptome werden nach Ansicht einiger Analytiker (Dr. Freye-ZuÈrich) dem momentanen psychologischen »mainstream« folgend, faÈlschlicherweise dem »alltaÈglichen Geschlechterkampf« zugeschrieben. Auch hier wird das eigentliche Problem verkannt, das in koÈrperliche und/oder sexuellen Misshandlungen in der Kindheit, chronischen Schmerzen bei Familienmitgliedern, psychosozialen Belastungen wie einer Scheidung oder in vorangegangene, fruÈhkindliche persoÈnliche Schmerzerlebnisse liegen kann. Die somato-

forme Schmerz wird auf den Partner uÈbertragen und eine symptomatische Therapie fuÈhrt letztendlich nicht zur Schmerzbefreiung. Der Konflikt wird weiter somatisiert, d. h. er wird auf der KoÈrperebene ausgetragen, entschaÈrft sich scheinbar auf diese Weise, indem der kranke Partner geschont wird und psychische Belastungen von ihm ferngehalten werden. Letztendlich jedoch zieht der Kranke hieraus als Machtinstrument einen Krankheitsgewinn, und das Leiden manifestiert sich weiter, wenn nicht analytisch vorgegangen wird. Bei solchen Patienten findet sich grundsaÈtzlich keine koÈrperliche Ursache fuÈr den Schmerz, es wird uÈber Dauerschmerzen geklagt, und die Beschwerden werden gefuÈhlsbetont beschrieben, dabei aber gleichzeitig so, als ob uÈber jemand anderen geredet wird. Auch steht der Schmerzbeginn typischerweise zeitlich mit der Belastungssituation im Zusammenhang.

5 Supraspinale Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung 5.1

Faktoren, die eine Schmerzempfindung beeinflussen ± 31

Die aus den verschiedenen Schichten des Hinterhorns (. Abb. 2-2) entspringenden Axonen des 2. Neurons erreichen schlieûlich uÈber eine entwicklungsgeschichtlich junge Nervenbahn, dem Tractus neospinothalamicus, sowie uÈber eine entwicklungsgeschichtlich aÈltere Nervenbahn, den Tractus paleospinothalamicus, den Thalamus und die Groûhirnrinde. Die markscheidenhaltigen Fasern des Tractus neospinothalamicus endigen vorwiegend im Nucleus ventrocaudalis-parvocellularis. Von hier ziehen Fasern direkt zur hinteren Zentralwindung Gyrus postcentralis, die

die eigentliche KoÈrperfuÈhlsphaÈre repraÈsentiert (Schmerzlokalisation). Im Gyrus postcentralis erfolgt auch eine exakte somatotrope Gliederung, ein umgekehrter »Homunculus« ist nachweisbar. FuÈr eine medikamentoÈse Schmerztherapie sind die Endigungen der duÈnnen marklosen Fasern des Tractus paleospinothalamicus dagegen wichtiger, die neben intrathalamischen Kernen besonders in einem Grenzkern, dem Nucleus limitans der zwischen Mittelhirn und Haube liegt, endigen (. Abb. 5-1). Der Nucleus limitans und die intrathalamischen Kerne gehoÈren zum nichtspezi-

. Abb. 5-1. Topographie des Nucleus limitans, der eine zentrale Stelle in der Therapie mit Opioiden einnimmt (Nucl. vc. pc. Nucleus ventrocaudalis parvocellularis)

30

5

Kapitel 5
Supraspinale Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung

fischen Projektionssystem des Thalamus, d. h. sie projizieren uÈber Umwege durch die Stammganglien zu fast allen Rindenfeldern. Der Nucleus limitans vermittelt das zeitlose, alarmierende, dumpfe und schlecht lokalisierbare GefuÈhl des Schmerzes (»es tut weh«, Schmerzerkennung), wodurch die ankommende Afferenz uÈberhaupt erst als Schmerz erkannt wird. Vom Nucleus limitans sowie von den intrathalamischen Kernen projiziert die subkortikale Schmerzleitung zum aÈuûeren Pallidumglied, das als Teil des limbischen Systems, bestehend aus Nucleus amygdalae und Hippocampus, dem Schmerz seinen negativen, bohrenden und quaÈlenden Charakter verleiht (Schmerzemotion). Von hier aus ziehen Fasern zu saÈmtlichen Feldern der Groûhirnrinde. Das Pallidum nimmt hierbei nicht allein die Funktion

eines motorischen Zentrums ein; es ist vielmehr als psychomotorisches Zentrum fuÈr alle BewusstseinsvorgaÈnge anzusehen [52, 53]. Zwischen der nozizeptiven Afferenz zur schnellen Schmerzlokalisation und der nozizeptiven Afferenz zum langsamen SchmerzgefuÈhl besteht eine antagonistische Beeinflussung, wobei das schnellleitende Schmerzsystem im Bereich der Substantia gelatinosa und im Thalamus das langsamer leitende System hemmen kann. Beide Systeme stehen in einem Gleichgewicht zueinander [52]. Im Verlauf des 2. Neurons, dem Tractus spinothalamicus, gehen Kollateralen an spinale Bereiche und den Hirnstamm ab. Dies erklaÈrt komplexe motorische (Fluchtreflex, Abwehrbewegungen) und vegetative Reaktionen (Blutdruck- und Herz-

. Abb. 5-2. Der Tractus spinothalamicus, das 2. Neuron der Schmerzafferenz und seine Umschaltung in den verschiedenen Hirnbereichen

31

5.1
Faktoren, die eine Schmerzempfindung beeinflussen

frequenzanstieg, Schweiûproduktion, Pupillenerweiterung). Kollateralen zur Formatio reticularis regeln den Wachzustand (»der Schmerz als WaÈchter auch waÈhrend des Schlafes«). In der naÈchsten Schaltstelle der Schmerzafferenz, dem Thalamus, entsteht das erste dumpfe, schlecht lokalisierbare SchmerzgefuÈhl, das uÈber Afferenzen zum limbischen System, insbesondere dem Pallidum, die emotionale, affektive Komponente erhaÈlt. Der Schmerzimpuls bekommt hier seinen ihm eigenen negativen Grundcharakter, der von Angst und Dysphorie begleitet ist. Die Weiterleitung der Schmerzafferenz uÈber das 3. Neuron zu den assoziativen Arealen im Frontalbereich fuÈhrt zur »Ich-Besetzung« des Schmerzerlebnisses, waÈhrend die somatotopische Gliederung im Gyrus postcentralis schlieûlich eine Lokalisierung des Schmerzortes ermoÈglicht (. Abb. 5-2). Die Empfindung Schmerz ist deshalb immer eine individuelle Erfahrung, die auch individuell behandelt werden soll, je nachdem, welche SchmerzintensitaÈten der Patient angibt. 5.1

Faktoren, die eine Schmerzempfindung beeinflussen

Es muss somit zwischen Schmerzwahrnehmung, Schmerzlokalisation einerseits und dem Schmerzerlebnis sowie der Schmerzbewertung andererseits differenziert werden. Hierbei beeinflussen folgende Faktoren das Schmerzerlebnis: 4 die aktuelle Situation waÈhrend der SchmerzausloÈsung, 4 die individuellen Erbanlagen, 4 die Erziehung, 4 das soziokulturelle Umfeld, 4 das religioÈse Umfeld, 4 die ethnische Herkunft, 4 die Zivilisationsstufe. Die Schmerzschwelle wiederum kann durch folgende Faktoren erniedrigt werden: 4 Angst und/oder Trauer, 4 Depression, 4 Isolation, 4 Schlaflosigkeit, 4 GruÈbeln, 4 Sorgen. Andererseits kann jedoch die Schwelle, wann der Schmerz empfunden wird, durch folgende Faktoren erhoÈht werden: 4 Zuwendung, 4 Hoffnung, 4 Schlaf,

4 4 4 4 4 4

Ablenkung, Entspannung, aktive BeschaÈftigung mit anderen Dingen, Anxiolytika, Antidepressiva Opioide. Aufgrund dieser Beeinflussbarkeit des Schmerzes durch einen Reihe von Faktoren ist der Schmerz immer ein hoÈchst subjektives Erlebnis. Seine individuelle FaÈrbung erhaÈlt er im limbische System, ein entwicklungsgeschichtlich sehr altes Zentrum, das eine dichte Anreicherung von Opioidrezeptoren aufweist [709]. Mit nichts kommuniziert das Groûhirn so intensiv wie mit dem limbischen System. Denn dort wird die einlaufende Afferenz ausgewertet, bewertet und erhaÈlt ihre individuelle FaÈrbung. Der akute Schmerz erfuÈllt im Rahmen einer GewebeschaÈdigung eine sinnvolle Funktion, indem er als Warnsignal fungiert. FuÈr den behandelnden Arzt ist er gleichzeitig ein wichtiges diagnostisches Hilfsmittel. Der chronische Schmerz dagegen ist Folge einer kontinuierlichen GewebeschaÈdigung wie er z. B. bei einem Tumor oder einer degenerativen Gelenkerkrankung auftritt. Oft lassen sich jedoch keine Ursachen mehr nachweisen, die die Schmerzsymptomatik ausreichend erklaÈren. Der chronische Schmerz hat seine Funktion als Warnsignal verloren, er ist zu einer Krankheit selbst geworden (Schmerzkrankheit).

5

6 Rationale zur Opioidtherapie bei Schmerzen 6.1

Vermittlung der Opioidwirkung uÈber spezifische Rezeptoren ± 33

6.1.1

Opioidrezeptoren im schmerzleitenden und schmerzverarbeitenden System ± 34 Opioidrezeptoren und extrapyramidal-motorisches System ± 36 Opioidrezeptoren und Vigilanz ± 36 Intrathalamische Opioidrezeptoren ± 36

6.1.2 6.1.3 6.1.4

Bei Ûberschreitung einer gewissen Schmerzschwelle setzt der Organismus Endorphine (koÈrpereigene, morphinaÈhnliche Substanzen) frei, die uÈberall dort entstehen, wo Schmerzmediatoren zur Ûbertragung der Schmerzimpulse beteiligt sind. Reicht nach Bindung an spezifische Rezeptoren die Hemmung der Impulsweiterleitung und Herabsetzung der Schmerzempfindung nicht aus, weil der Einstrom von afferenten Schmerzimpulsen zu groû ist, koÈnnen nur von auûen zugefuÈhrte Opioide zu einer ausreichenden UnterdruÈckung der Schmerzleitung und -wahrnehmung fuÈhren. FuÈr die BewaÈltigung von Schmerzen sind somit OpioidabkoÈmmlinge die wirkungsvollsten Medikamente, da sie selektiv an der Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung eingreifen. Sie stehen im Mittelpunkt einer jeglichen Schmerztherapie und leiten sich zum groÈûten Teil von Alkaloiden ab, die fuÈr medizinische Zwecke aus dem Schlafmohn (Papaver somniferum; somnus ˆ Schlaf, ferre ˆ bringen) extrahiert werden. Aus der Staude, die vorzugsweise in Kleinasien, China, Japan, Persien und Vorderindien waÈchst, wird durch Ritzen der unreifen Fruchtkapseln einen Milchsaft gewonnen, der nach dem Trocknen das Opium bildet und folgende Hauptalkaloide enthaÈlt: 4 Morphin (10±17 %), das wichtigste Alkaloid, wurde 1803 von dem Apotheker SertuÈrner in Einbeck aus dem Opium isoliert. Er waÈhlte den Namen Morphium nach dem griechischen Gott Morpheus, was schon damals auf die

sedativ-hypnotische und schlafanstoûende Wirkung des Morphins hinwies. 4 Codein (0,7±4 %), chemisch ein Methylmorphin; es wird heutzutage durch Methylierung aus Morphin gewonnen. 4 Thebain (0,5±2 %), ein VorlaÈufer fuÈr viele halbsynthetische Agonisten und Antagonisten wie z. B. Etorphin, Oxymorphon, Naloxon, Naltrexon, Nalbuphin, Buprenorphin, Cyprenorphin und Diprenorphin. 4 Benzylisoquinoline, eine Gruppe ohne Wirkung auf Opioidrezeptoren. Die wichtigsten Vertreter sind Papaverin (0,5±1 %) ein Phosphordiesterasehemmer, der die glatte Muskulatur relaxiert, und Noscapin (2±9 %), das als Antitussivum verwendet wird. Als Opiate werden die natuÈrlichen, aus dem Opium extrahierten Alkaloide mit morphinartiger Wirkung oder dessen Derivate bezeichnet. Als Opioide dagegen werde alle exogen zufuÈhrbaren, halbsynthetischen oder vollsynthetischen Substanzen beschrieben. 6.1

Vermittlung der Opioidwirkung uÈber spezifische Rezeptoren

Die SchmerzunterdruÈckung durch Opioide laÈsst sich dahingehend erklaÈren, dass diese Pharmaka im Bereich der Schmerzleitung uÈber spezielle Bindestellen, die Opioidrezeptoren, ihre Wirkung vermitteln. Øhnlich wie die Hormone und die Katecholamine ist die Gruppe der Opioide in der

34

6

Kapitel 6
Rationale zur Opioidtherapie bei Schmerzen

Lage, nach Bindung nur an den ihnen eigenen Rezeptoren, eine Wirkung auszuloÈsen. Solche Bindungsstellen finden sich schon in der ersten Schaltstelle der Schmerzleitung, der Substantia gelatinosa des RuÈckenmarks [54, 55]. Dort im Hinterhorn, wo die Erregung vom 1. Neutron auf das 2. Neuron umgeschaltet wird, finden sich dicht angereichert Opioidbindungsstellen, die im eigentlichen Sinn fuÈr die koÈrpereigene Modulation des Schmerzreizes uÈber dort frei gesetzte endogene Opioide (Enkephaline, Endorphine) vorgesehen sind [50]. Im weiteren Verlauf der Schmerzleitung finden sich Opioidrezeptoren in den verschiedensten hoÈheren Schaltstellen und Hirnnervenkernen, wodurch die charakteristische Wirkung der Opioide verstaÈndlich wird [14, 50, 54±60].

6.1.1 Opioidrezeptoren

im schmerzleitenden und schmerzverarbeitenden System

Spezifische Opioidbindestellen finden sich, neben der Substantia gelatinosa des RuÈckenmarks, besonders dicht angereichert auch in folgenden Arealen des Organismus (. Abb. 6-1): 4 Im zentralen HoÈhlengrau einschlieûlich des Ductus mesencephali Sylvii uÈber die der Tractus spinothalamicus zieht. 4 In den Thalamuskernen, der Schaltstelle die fuÈr die spezifische und unspezifische (subkortikale) Schmerzleitung verantwortlich sind. 4 Im Pallidum und Teilen des limbischen Systems, wodurch die euphorisierende Komponente der Opioide zu erklaÈren ist. Von allen Teilen des limbischen Systems hat das Pallidum den groÈûten Gehalt an Metenkephalin, einem endogenen Opioid [51]. Dass das Pallidum mit BewusstseinsvorgaÈngen in Beziehung steht, lehren FaÈlle von doppelseitiger PallidumlaÈsion. Die Patienten sind komatoÈs, haben aber nach einiger Zeit einen Schlaf-Wach-Rhythmus. Das Pallidum ist das entscheidende Zentrum fuÈr die lang-

. Abb. 6-1. Zusammenfassung der im Verlauf von Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung nachgewiesenen hohen Rezeptordichte fuÈr Opioide

6.1
Vermittlung der Opioidwirkung uÈber spezifische Rezeptoren

samere Schmerzleitung, die das GefuÈhl des anhaltenden Schmerzes vermittelt und steht wiederum uÈber direkte Neuronenverbindungen unter einer foÈrdernden und hemmenden Kontrolle des Striatums. Die Transmitter der hemmenden Neurone sind g-AminobuttersaÈure (GABA) und Substanz P [50]. 4 Im Nucleus amygdalae, dem Mandelkern, der neben dem Pallidum einen wesentlichen Einfluss auf die emotionalen Verhaltensweisen hat. Er ist das an Opioidbindestellen reichste Zentrum [50].

35

4 In der Area postrema im Hirnstamm, von dem Opioide die ihnen eigene Atemdepression sowie Nausea und Erbrechen hervorrufen [710] (. Abb. 6-2).

. Abb. 6-2. Die in der Area postrema lokalisierten Chemorezeptoren, die fuÈr eine durch Opioide ausgeloÈste Emesis und Nausea verantwortlich sind

6

36

Kapitel 6
Rationale zur Opioidtherapie bei Schmerzen

6.1.2 Opioidrezeptoren und

extrapyramidal-motorisches System

6

Des Weiteren befinden sich Opioidrezeptoren im Corpus striatum (Caudatum, Putamen und Fundus striati), das als Teil des extrapyramidal-motorischen Systems eine opioidinduzierte RigiditaÈt (Muskelsteife) vermittelt (. Abb. 6-3). Es ist jedoch auch das Zentrum fuÈr Lokomotion und der Ausgangspunkt fuÈr die Regulierung von Zuwendung, Aufmerksamkeit und Perzeption. Dieses Zentrum hat nach dem Pallidum die hoÈchste Konzentration an Methioninenkephalin [51], wodurch die besondere Bedeutung dieser Areale in der Schmerzverarbeitung unterstrichen wird. 6.1.3 Opioidrezeptoren und Vigilanz Die Opioidrezeptoren im Nucleus Tractus solitarii, der Ausgangsstelle fuÈr das noradrenerge dorsale LeitungsbuÈndel, haben eine Bedeutung fuÈr die Vigilanz. Gleichzeitig daÈmpfen sie, bei entsprechender Besetzung mit einem Opioid, den Hustenreflex, was die antitussive (hustendaÈmpfende) Komponente vieler Opioide verstaÈndlich macht. Des Weiteren werden von hier auch eine orthostatische Hypotonie und eine Hemmung der gastralen Sekretion ausgeloÈst. Er ist aber auch das Kerngebiet, das die sensorischen Afferenzen vom

Nervus vagus und Nervus glossopharyngicus aufnimmt [710]. Weitere Opioidbindestellen finden sich 4 im Locus caeruleus, der als Ausgangspunkt des lateralen Sympathikus im Hirnstamm die Weitstellung der GefaÈûe in der Peripherie reguliert, sodass nach Opioidgabe sich eine Hypotension bemerkbar machen kann, 4 im Nucleus dorsalis nervi vagi im Hirnstamm, der als Ausgangspunkt fuÈr die Vagusstimulierung nach Opioidgabe angesehen wird, wodurch die oÈfters zu beobachtende Bradykardie ihre ErklaÈrung findet, 4 im kaudalen Anteil des N. trigeminus, der fuÈr die Umschaltung sensorischer Afferenzen aus dem Gesichtsbereich verantwortlich ist. 6.1.4 Intrathalamische Opioidrezeptoren Aufgrund der engen Nachbarschaft von Opioidbindestellen zu den Schaltneuronen im lateralen Mesenzephalon, die den Schmerzimpuls zum Nucleus limitans und zum aktivierenden retikulaÈren System (ARS) leiten, wird verstaÈndlich, warum Opioide neben einer analgetischen auch eine hypnosedative Komponente haben, die aufgrund einer Abnahme der ErregungsuÈbertragung zum ARS ihre ErklaÈrung findet.

. Abb. 6-3. Die wichtigsten Kerngebiete des extrapyramidal-motorischen Systems, von denen sich das Striatum durch eine dichte Opioidrezeptorbindung auszeichnet

6.1
Vermittlung der Opioidwirkung uÈber spezifische Rezeptoren

Die vorherrschende Eigenschaft der Opioide, im Wesentlichen den Ûbertritt der Schmerzmeldung in den Nucleus limitans und auf Interneurone zum limbischen System zu blockieren (. Abb. 5-1) resultiert in 4 Schmerzlosigkeit (Analgesie) und 4 fehlender negativer Grundstimmung (Euphorie). Der Schmerz wird nicht mehr als solcher empfunden, die Schmerzafferenz jedoch noch uÈber den Nucleus ventrocaudalis parvocellularis (. Abb. 5-1) zum postzentralen Kortex geleitet, wodurch eine Lokalisation moÈglich ist. Hierdurch wird verstaÈndlich, warum unter Schmerzfreiheit durch Opioide der Reiz noch lokalisiert werden kann. Der Schmerz hat jedoch seinen ihm sonst eigenen negativen Charakter verloren; er wird nicht mehr als solcher erkannt und empfunden.

37

6

7 Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie

Die hohe Dichte der Opioidrezeptoren besonders im limbischen System, dem Hypothalamus, der Ponsregion, dem Ductus mesencephali Sylvii, dem Nucleus amaygdalae, dem zentralen HoÈhlengrau und der Substantia gelatinosa des RuÈckenmarks (. Abb. 6-1) weist auf die Bedeutung aller dieser Regionen in Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung hin. Obgleich eine einfache Zuordnung der Rezeptordichte in den verschiedenen Hirnarealen zu bestimmten WirkungsqualitaÈten der Opioide nur annaÈherungsweise moÈglich ist, laÈsst sich jedoch festhalten, welche Voraussetzungen ein Ligand mitbringen muss, um an den Opioidrezeptoren im ZNS binden zu koÈnnen, damit eine Wirkung vermittelt werden kann: 1. Die fuÈr eine pharmakologische Wirkung noÈtige Dosis eines Opioids haÈngt von der AffinitaÈt (Bindungsbereitschaft) zum Opioidrezeptor ab. Hieraus laÈsst sich die therapeutische WirkungsstaÈrke eines Liganden ableiten. Die StaÈrke der AffinitaÈt eines Opioids zum Rezeptor wiederum steht mit der GroÈûe und der Form des MolekuÈls (der sterischen Konfiguration) und mit der Anpassung von Atomen und Atomgruppen zur OberflaÈche des Rezeptors in Beziehung (. Abb. 7-1). So ist die AffinitaÈt eines Liganden umso groÈûer, je besser er in die Bindungsstelle des Rezeptors passt. Der Ligand muss den »Strukturvorschriften«, die ihm der Rezeptor vorgibt, genuÈgen (. Abb. 7-2). Vereinfacht dargestellt, muss ein Ineinanderpassen von Ligand und

Rezeptor, aÈhnlich dem SchluÈssel-Schloss-Prinzip, vorliegen, bevor eine Wirkung ausgeloÈst werden kann. Eine bessere Passform bedingt eine groÈûere AffinitaÈt des Opioids und schlaÈgt sich klinisch in einer groÈûeren WirkungsstaÈrke nieder (. Abb. 7-2). 2. DaruÈber hinaus vermitteln Opioide jedoch eine weitere wichtige Eigenschaft, nach Bindung am Rezeptor eine KonformationsaÈnderung der transmembranoÈsen Helix des Opioidrezeptors auszuloÈsen. Diese interhelikale Kraft die den Rezeptor zusammenhaÈlt, wird durch den Liganden durchbrochen und es kommt zur Umwandlung des RezeptormolekuÈls in einen funktionellen Zustand, der uÈber Zwischenstufen, in die Úffnung eines Ionenkanals muÈndet. Diese Eigenschaft eines Liganden wird als »intrinsische AktivitaÈt« bezeichnet und kann fuÈr die verschiedenen Opioide recht unterschiedlich sein (. Abb. 7-3). Erst wenn AffinitaÈt und intrinsische AktivitaÈt (Grad der KonformationsaÈnderung) ausreichend hoch sind, wird am Rezeptor ein analgetischer Effekt ausgeloÈst. Aufgrund ihrer unterschiedlichen AffinitaÈt (BindungsstaÈrke) am Rezeptor, als auch ihrer unterschiedlichen intrinsischen AktivitaÈt (KonformationsaÈnderung), weisen die verschiedenen Opioide am Rezeptor auch eine unterschiedliche WirkungsstaÈrke (Analgesie) auf. Von eher untergeordneter Bedeutung ist die IntensitaÈt der Bindung eines Liganden zu sei-

40

Kapitel 7
Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie

nem Rezeptor. Das heiût, je staÈrker das Opioid am Rezeptor gebunden wird, umso langsamer loÈst es sich auch wieder von seiner Bindung. Dies ist ein Effekt, der sich letztendlich in der Wirkungsdauer niederschlaÈgt. So weist z. B. Alfentanil eine geringe BindungsintensitaÈt auf, waÈhrend einen anderes Opioid aus der gleichen Stoffklasse, das Lofentanil, eine bis zu 24 h anhaltende Wirkung offenbart. GrundsaÈtzlich kann festgehalten werden, dass mit hoÈherer Passform des Liganden zum Rezeptor, d. h. je stabiler der PharmakonRezeptor-Komplex, desto effektiver und »sau-

berer« ist auch seine Wirkung. Hohe AffinitaÈt innerhalb einer Stoffklasse bedeutet niedrige Bindung an andere unerwuÈnschte Bindungsstellen mit einer sich daraus ergebenden geringeren ToxizitaÈt. So hat in der Klinik das Opioid Sufentanil ± aufgrund seiner hohen AffinitaÈt zum Rezeptor ± eine im Vergleich zu anderen Opioiden uÈberdurchschnittlich geringere ToxizitaÈt und eine daraus sich ableitende groûe therapeutische Breite (z. B. Morphin 71, Fentanyl 277; Buprenorphin 7933; Sufentanil 26.716). 3. Die sog. Partialagonisten (z. B. Buprenorphin, Meptazinol) weisen ebenfalls eine hohe Affi-

7

. Abb. 7-1. Die Strukturformel einiger Opioide und die von ihnen ausgehende strukturelle Grundvoraussetzung, damit das Pharmakon mit dem spezifischen Opioidrezeptor (rechter oberer Bildteil) interagiert

7
Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie

41

. Abb. 7-2. Unterschiedliche VerdraÈngungspotenziale verschiedener Opioide am m-Rezeptor, wobei niedrige Werte auf eine hohe AffinitaÈt und hohe Werte auf eine niedrige AffinitaÈt zum Rezeptor hinweisen. (Mod. nach [61])

. Abb. 7-3. Schematische Darstellung zur »intrinsischen AktivitaÈt« und AffinitaÈt verschiedener Opioide untereinander. Bei aÈhnlicher intrinsischer AktivitaÈt von z. B. Sufentanil und Morphin besteht jedoch eine hoÈhere analgetische Potenz (1000fach), was sich aus der hoÈheren AffinitaÈt ableiten laÈsst

nitaÈt zu dem spezifischen Opioidrezeptor auf. Wegen ihrer speziellen sterischen und physikochemischen Eigenschaften aktivieren die Partialagonisten jedoch nur einen Teil der von ihnen besetzten Rezeptoren (geringere »intrinsische AktivitaÈt«). Ein voller Agonist wird dagegen alle von ihm besetzten Rezeptoren

aktivieren (. Abb. 7-4). Eine partialagonistische Wirkung laÈsst sich dadurch errechnen, dass die maximal erreichbare WirkungsintensitaÈt unter verschiedenen Dosierungen in Prozent gegen die Anzahl der im Gehirn besetzten Rezeptoren (In-vivo-Rezeptorbindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden) bestimmt wird [62]. Vollagonisten wie z. B. das Sufentanil (Typ A in . Abb. 7-4) erreichen ihre maximale Wirkung bei der Besetzung von nur 2±10 % aller Rezeptoren. Steigert man die Dosis, so werden zwar mehr Rezeptoren besetzt, die WirkungsintensitaÈt nimmt aber nicht zu. Hieraus ist zwangslaÈufig zu schlieûen, dass nur ein Teil der vorhandenen Rezeptoren besetzt sein muss, um eine volle Wirkung zu erzielen [63]. Es besteht dann immer noch eine Rezeptorreserve. Beim Partialagonisten wird dagegen eine volle Wirkung erst bei der Besetzung von deutlich mehr Rezeptoren offenbar (Ligand Typ B in . Abb. 7-4), sodass im Vergleich zum Vollagonisten, hoÈhere Wirkstoffkonzentrationen verabreicht werden muÈssen, um eine gleiche Wirkung auszuloÈsen. Eine Ausnahme bei den Partialagonisten macht der Wirkstoff Buprenorphin, der aufgrund seiner hohen AffinitaÈt und intrinsischen AktivitaÈt zum m-Rezeptor bereits bei geringen Dosen eine ausreichend tiefe Analgesie bewirkt. In allen anderen FaÈllen kann die partialagonis-

7

42

Kapitel 7
Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie

. Abb. 7-4. Beziehung zwischen maximaler Wirkung und prozentualer Besetzung der Rezeptoren durch verschiedene Liganden (A, B und C) mit unterschiedlicher »intrinsischer AktivitaÈt«. (Mod. nach [63, 64])

7

tische Wirkung nur so weit gehen, dass selbst bei Besetzung aller Rezeptoren eine maximale Wirkung nicht zustande kommt (Ceilingeffekt bei Liganden vom Typ C; . Abb. 7-4). 4. Andererseits koÈnnen am Opioidrezeptor auch Liganden binden, die in der Lage sind, die Wirkung eines Agonisten umzukehren (. Abb. 7-5). Solche Antagonisten (z. B. Naloxon, Naltrexon, Nalmefen) unterscheiden sich pharmakologisch nur durch geringe VeraÈnderungen an einer Seitenkette. Allein verabreicht induzieren die Antagonisten keine Wirkung. UrsaÈchlich fuÈr diese antagonistische Wirkung ist ihre hohe AffinitaÈt zum Rezeptor, die in eine kompetitive VerdraÈngung evtl. dort sitzender Agonisten muÈndet, sowie der fehlenden »intrinsische AktivitaÈt« am Rezeptor. 5. Die unterschiedliche Lipophilie der Opioide, d. h. die Tendenz der Liganden, in fettreiche Strukturen einzudringen, schlaÈgt sich in der

Anzahl der MolekuÈle nieder, die innerhalb eines bestimmten Zeitabschnitts in der Lage sind, die physiologische Barriere zum ZNS, die Blut-Hirn-Schranke, zu durchringen. Denn erst nach Durchdringung der Blut-HirnSchranke ist das Opioid in der Lage, am Rezeptor zu binden. So zeichnen sich Opioide mit einer hohen Lipophilie (z. B. Fentanyl, Sufentanil) durch einen gute Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke aus, ein Effekt, der sich in einer hohen Anflutung am Rezeptor und schneller Wirkung niederschlaÈgt. Opioide mit einer geringen Lipophilie (z. B. Morphin) haben eine lange Anschlagzeit bis zum Erreichen einer maximalen Wirkung. Buprenorphin macht auch hierbei eine Ausnahme, weil es trotz seiner hoher Lipophilie mindestens 45 min bis zum Erreichen einer maximalen Wirkung benoÈtigt. Ursache hierfuÈr ist die traÈge Rezeptorkinetik, bis das Opioid

. Abb. 7-5. Schematische Darstellung zur Bindung eines Agonisten und eines Antagonisten am Opioidrezeptor, einem 7fach gefalteten transmembranoÈsen Peptid. Aufgrund des unterschiedlichen Bindungsortes am Rezeptor induzieren Agonist und Antagonist auch unterschiedliche Effekte

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Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie

voll an den Rezeptor angekoppelt hat und dann erst seine volle intrinsische AktivitaÈt vermittelt. 6. Die Wirkungsdauer eines Liganden ist von der Zeit der Bindung am Rezeptor und von der Anzahl der Bindungen abhaÈngig. Je nach BindungsintensitaÈt loÈst sich der Ligand unterschiedlich schnell vom Rezeptor und spielt die individuelle Konzentration am Rezeptor, die wiederum von der Geschwindigkeit der Umverteilung, der Metabolisierungsrate in der Leber und der Elimination abhaÈngt, eine Rolle. Opioide mit extrem kurzer Wirkungsdauer sind Alfentanil und Remifentanil. Dagegen weist ein Opioid wie das Buprenorphin aufgrund der langen Haftung am Rezeptor (8±10 h) auch eine sehr lange Wirkungsdauer auf. Bei allen diesen Mechanismen zur Rezeptorinteraktion der Opioide, die letztlich in eine unterschiedliche Wirkung der Opioide muÈnden, ist jedoch zusaÈtzlich zu beruÈcksichtigen, dass ein Wirkungsunterschied auch durch unterschiedliche Bindungen an verschiedene Opioidrezeptorsubtypen sowie durch unterschiedliche Rezeptordichten in verschieden Hirnarealen ausgeloÈst wird (NaÈheres s. 7 Kap. 8.2.1 und 7 Kap. 8.3).

43

7

8 Rezeptorinteraktion von Agonisten, Antagonisten und partiellen Agonisten 8.1

WirkungsstaÈrke der Opioidagonisten

8.2

Wirkungsmechanismus der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten ± 45

8.2.1

Unterschiedliche Rezeptorpopulationen fuÈr die Wirkungsvermittlung der Opioide ± 47 Opioidsubpopulationen ± 50

8.2.2

Opioide koÈnnen generell in reine Agonisten, Antagonisten, gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten und partielle Antagonisten unterteilt werden. Die unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften der verschiedenen Klassen sind durch ihre Wechselwirkung mit spezifischen Bindungsstellen, den Opioidrezeptoren im Bereich des ZNS zu erklaÈren. Diese Rezeptoren befinden sich besonders in den Strukturen, welche an der Leitung, Verarbeitung sowie der Modulation von schmerzhaften Afferenzen beteiligt sind. 8.1

8.3

Topographische Verteilung der Opioidrezeptoren ± 52

8.4

Klinische Bedeutung der k-Liganden ± 53

± 45

WirkungsstaÈrke der Opioidagonisten

WaÈhrend die analgetische WirkungsintensitaÈt der verschiedenen Agonisten durch ihre unterschiedliche AffinitaÈt zum Rezeptor und ihre FaÈhigkeit, die Konformation des Rezeptor zu veraÈndern (»intrinsische AktivitaÈt«), bestimmt wird, weisen reine Antagonisten (z. B. Naloxon) eine ebenso hohe AffinitaÈt bei jedoch fehlender »intrinsischer AktivitaÈt« am Rezeptor auf (. Abb. 8-1), d. h. sie binden zwar am Rezeptor, sind aber selbst zu schwach, um den Rezeptor in seiner Konformation zu aÈndern. Nimmt man den Vergleich mit SchluÈssel und Schloss, bedeutet dies, dass der Antagonist zwar in das Schloss passt, das Schloss selbst aber nicht gedreht werden kann. Ein Antagonist ist jedoch in der Lage, wegen seiner guten AffinitaÈt zum Rezeptor einen dort sitzenden Agonisten zu verdraÈngen (kompetitive VerdraÈngung); allein

gegeben bewirkt er keine Analgesie und hat auch keine sonstigen opioidtypischen Wirkungen (. Abb. 8-2). ! Generell kann festgehalten werden:

Opioide induzieren mit zunehmender AffinitaÈt und »intrinsischer AktivitaÈt« eine zunehmende analgetische Wirkung. Es kann deshalb folgende Beziehung bezuÈglich der analgetischen WirkungsstaÈrke aufgestellt werden: Pethidin I Piritramid I Morphin I Buprenorphin I Alfentanil I Fentanyl I Sufentanil.

8.2

Wirkungsmechanismus der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten

Im Gegensatz zu den Agonisten wie z. B. Morphin, den Antagonisten wie z. B. Naloxon gibt es noch die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten. Zum einen wirken sie bei vorangegangener Rezeptorbesetzung durch einen Agonisten wie ein Antagonist, d. h. sie verdraÈngen die Substanz von ihrer Bindungsstelle. Zum anderen koÈnnen sie aber auch, allein verabreicht, wie ein reiner Agonist wirken, indem sie Analgesie vermitteln (. Tabelle 8-1). Diese analgetische Wirkung wird jedoch von einer anderen Rezeptorgruppe, den k-Bindestellen, vermittelt. Daneben gibt es noch die partiellen Agonisten, die am m-Rezeptor zuerst eine verdraÈngende Wirkung vermitteln, um anschlieûend, uÈber die glei-

46

Kapitel 8
Rezeptorinteraktion von Agonisten, Antagonisten und partiellen Agonisten

8

. Abb. 8-1. Schematische Darstellung unterschiedlicher AffinitaÈten und »intrinsischen AktivitaÈten« verschiedener Opioide untereinander. Bei aÈhnlicher intrinsischer AktivitaÈt von z. B. Sufentanil besteht jedoch eine 100fach hoÈhere analgetische Potenz im Vergleich zu Morphin, was sich aus der groÈûeren AffinitaÈt des Liganden zum Rezeptor ableiten laÈsst

. Abb. 8-2. Unterschiedliche relative WirkungsstaÈrke verschiedener Opioide, abgleitet aus ihren unterschiedlichen VerdraÈngungspotenzialen am Rezeptor. Liganden mit * sind klinisch durch eine antagonistische Wirkung charakterisiert

8.2
Wirkungsmechanismus der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten

. Tabelle 8-1. Die unterschiedliche agonistische

(im Vergleich mit Morphin ˆ 1) und antagonistische Potenz (im Vergleich mit Naloxon ˆ 1) verschiedener Opioide aus der Gruppe der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten. (Nach [65]) Produktname

Warenname

Antagonismus

Agonismus

Butorphanol Buprenorphin

Stadol Temgesic, Transtec Lorfan Narcanti Morphin Nubain Fortral Meptid

0,025 0,5

11 30

Levallorphan Naloxon Morphium Nalbuphin Pentazocin Meptazinol

0,2 1 0 0,4 0,04 0,02

1 0 1 0,8 0,4 0,15

che Bindungsstelle, eine agonistisch-analgetische Wirkung auszuloÈsen. Zu den partiellen Agonisten zaÈhlen Buprenorphin (Temgesic, Transtec) und Meptazinol (Meptid). Buprenorphin hat eine 30fach hoÈhere agonistische Wirkung als Morphin waÈhrend Meptazinol eine nur etwa 0,15fache analgetische Potenz im Vergleich zu Morphin inne hat (. Tabelle 8-1). Neben ihrer initialen m-antagonistischen Wirkung geht von ihm auch ein m-agonistischer Effekt aus. Aufgrund der am m-Rezeptor hohen AffinitaÈt und intrinsischen AktivitaÈt verhaÈlt sich der partielle Agonist Buprenorphin im therapeutischen Dosisbereich (bis 10 mg/Tag) wie ein reiner Agonist. Bei Meptazinol entspricht die antagonistische Wirkung nur 0,02fach der von Naloxon bzw. 0,3fach der von Nalorphin. Diese geringe antago-

47

nistische Wirkung ist klinisch nicht von Bedeutung. Meptazinol soll zusaÈtzlich noch uÈber eine Zunahme zentralcholinerger AktivitaÈten deszendiernder Bahnen eine Analgesie vermitteln. Tramadol, das als Razemat vorliegt, nimmt hierbei insofern eine besondere Stellung ein, als seine agonistische (analgetische) Wirkung sowohl uÈber Opioidrezeptoren (m), insbesondere vom (‡)-Enantiomer vermittelt wird, waÈhrend das (±)-Enantiomer dagegen eine Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin am synaptischen Spalt bewirken [66]. Letztlich werden hierdurch die deszendiernden-hemmenden Bahnen aktiviert. Somit gehen von beiden Enantiomeren antinozizeptive Eigenschaften aus, die uÈber unterschiedliche Wirkungsmechanismen vermittelt werden. Wegen der engen Beziehung der monaminergen Neurotransmitter in der Schmerzverarbeitung kommt es hierbei in Bezug auf die analgetische Wirkung zu einer synergistischen Wirkung. Die antagonistische Wirkung, die sich im Tierexperiment nachweisen lieû [67] ist klinisch jedoch nicht von Bedeutung. 8.2.1 Unterschiedliche Rezeptor-

populationen fuÈr die Wirkungsvermittlung der Opioide

Die duale Wirkung der klinisch relevanten Agonisten/Antagonisten kann durch die Wechselwirkung mit verschiedenen Untergruppen von Opioidrezeptoren erklaÈrt werden (. Abb. 8-3). Dieses Konzept multipler Bindestellen einer Rezeptorgruppe ist aÈhnlich dem der Katecholamine (b1 bzw. b2), bei denen der jeweilige Subrezeptor fuÈr die Ver-

. Abb. 8-3. Die Prototypen der mit den verschiedenen Opioidsubpopulationen interagierenden Substanzen und die hierdurch

ausgeloÈsten Wirkungseffekte. (Nach [68])

8

48

8

Kapitel 8
Rezeptorinteraktion von Agonisten, Antagonisten und partiellen Agonisten

mittlung ganz bestimmter Effekte verantwortlich gemacht werden kann. So interagieren Morphin und andere wirkungsstarke Opioide wie Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil und Piritramid mit dem sog. m-Rezeptor, der sich fuÈr die Vermittlung folgender Opioideffekte verantwortlich zeichnet: 4 tiefe Analgesie, 4 Atemdepression, 4 AbhaÈngigkeitsentwicklung, 4 Bradykardie, 4 Hypothermie sowie 4 Miosis. Sowohl Pentazocin als auch Nalbuphin und Butorphanol vermitteln ihre antagonistische (verdraÈngende) Eigenschaft uÈber den m-Rezeptor. Ihre analgetische (agonistische) Wirkung wird dagegen uÈber den sog. k-Rezeptor ausgeloÈst, fuÈr den das Ketocyclazocin als typischer Ligand angesehen wird (. Abb. 8-3). Im Gegensatz zu den vorzugsweise am m-Rezeptor angreifenden Liganden sind die k-Agonisten durch eine deutlich geringere AbhaÈngigkeitsentwicklung charakterisiert. Dies lies sich durch fehlende Selbstinjektionen beim Affen, einer fehlenden UnterdruÈckung von Abstinenzsymptomen bei morphinabhaÈngiger Hunde oder Affen sowie einer fehlenden Kreuztoleranz zu Morphin nachweisen [711]. Solche Daten werden insofern verstaÈndlicher, wenn der Antagonismus von k-Liganden am m- und d-Rezeptor beruÈcksichtigt wird ist [712]. Weil im Grunde jedes Opioid in unterschiedlichem Masse mit allen bekannten Rezeptorpopulationen (m, d, k) interagiert, klinische jedoch unterschiedliche Wirkungen nachzuweisen sind, kann folgender Leitsatz aufgestellt werden: ! Die AffinitaÈt der verschiedenen Opioide zu den

Rezeptorpopulationen ist unterschiedlich ausgepraÈgt. Erst die PraÈferenz der Bindung manifestiert sich in die jeweiligen klinischen Wirkungen, die einmal einen agonistischen und ein anderes Mal einen antagonistischen Charakter aufweisen.

Neben dem m- und k-Rezeptor ist der sog. d-Rezeptor die Bindestelle, mit der hauptsaÈchlich die endogenen Opioide (Enkephaline) interagieren. Diese spielen eine uÈbergeordnete Rolle bei der Schmerzmodulation (Freisetzung bei Stress p Anheben der Schmerzschwelle), sie sind an der AusloÈsung verschiedener Verhaltensweisen eines Individuums beteiligt und sie regulieren die Freisetzung der Hormone aus der Hypophyse (Prolactin, STH, ACTH, TSH).

Schlieûlich ist noch der s-Rezeptor aufzufuÈhren, fuÈr den das N-Allynormetazocin (SKF 10,047) ein typischer Ligand darstellt (. Abb. 8-3). Diese Rezeptorgruppe ist fuÈr die Vermittlung exzitatorischer Effekte wie Hypertonie, Tachykardie und Dysphorie verantwortlich. Da die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten, besonders wenn sie im hohen Dosisbereich verabreicht werden, auch partiell mit dieser Rezeptorgruppe interagieren, ist hierin die ErklaÈrung fuÈr die oft zu beobachtenden exzitatorischen Nebenwirkungen bei Dosen uÈber den therapeutischen Wirkungsbereich hinaus, zu suchen. Die s-Rezeptorgruppe ist jedoch streng genommen nicht den Opioidrezeptoren zuzuordnen, da mit ihnen auch Pharmaka wie Phencyclidin (PCP, »angel dust«) [69] und Ketamin [70, 71] interagieren und die Wirkungen sehr schlecht durch Naloxon aufzuheben sind. Insbesondere ist die AffinitaÈt verschiedener BenzomorphanabkoÈmmlinge (z. B. Pentazocin) zum s-Rezeptor in verschiedenen Hirnarealen und in der Peripherie, einzig den (‡)-Isomeren zuzuordnen [713]. Diese StereoselektivitaÈt verhaÈlt sich kontraÈr zur SelektivitaÈt von Liganden, die vornehmlich am Opioidrezeptor binden. Denn mit ihm interagiert vorzugsweise das Levo (±)-Isomer, von dem auch die eigentliche pharmakologische Wirkung ausgeht [714]. Die unterschiedlichen AffinitaÈten der einzelnen Opioide zu den verschiedenen Subpopulationen kann in Bindungs- und VerdraÈngungsstudien an Hirnhomogenaten verdeutlicht werden. Denn je nachdem, ob niedrige oder hohe Konzentrationen einer fraglichen Substanz in der Lage sind, den Prototypen vom jeweiligen Rezeptor zu verdraÈngen, kann auf eine hohe oder niedrige AffinitaÈt der getesteten Substanz geschlossen werden (. Tabelle 8-2). Hierbei wurden folgende radioaktiv markierte Liganden als Prototypen einer selektiven Bindung verwendet: FuÈr den m-Rezeptor das Morphin, fuÈr den d-Rezeptor das D-Ala-D-Leu-Enkephalin, fuÈr den k-Rezeptor das (±)-Ethylketocyclazocin und fuÈr den s-Rezeptor das (‡)-SKF 10,047 (N-AllylNormetazocin). Je geringer die zur VerdraÈngung notwendige Konzentration (nmol/l), desto groÈûer ist die RezeptorselektivitaÈt und vice versa. So interagiert Morphin ausgesprochen stark mit dem m-Rezeptor, weniger stark mit dem d-Rezeptor, sehr schwach mit dem k-Rezeptor und fast gar nicht mit dem s-Rezeptor. Im Gegensatz hierzu bindet das endogene Opioid D-Ala-D-LeuEnkephalin sehr gut mit dem d-Rezeptor, fuÈr den es vermutlich der eigentliche Ligand ist; es bindet

8.2
Wirkungsmechanismus der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten

. Tabelle 8-2. BindungsaffinitaÈten [nmol/l] verschiedener Opioide zu den 4 hauptsaÈchlichen Rezeptorsubpopulationen, gemessen an Hirnhomogenaten von Meerschweinchen und an klonierten Opioidrezeptoren des Menschen (k. D. ˆ keine Daten). (Nach Magnan 1996; Magnan, Paterson et al. 1982)

Opioid

Morphin (m) Normorphin Levorphanol Codein Methadon Fentanyl Pethidin Pentazocin Butorphanol Nalbuphin Buprenorphin Naloxon Naltrexon

d

90 310 5,6 i1000 15,1 151 4345 106 13 163 1,3 27 9,4

k

317 149 9,6 k. D. 1628 470 5140 22,2 7,4 66 2,0 17,2 6,5

m

1,8 4,0 0,6 2700 4,2 7,0 385 7,0 1,7 6,3 0,6 1,8 0,46

Klonierte menschliche Opioidrezeptoren 2,0 k. D. 1,9 65 4,2 1,9 k. D. k. D. k. D. k. D. 0,5 1,4 k. D.

schwach mit dem m-Rezeptor und gar nicht mit dem k- und s-Rezeptor. Der Prototyp fuÈr k-Bindung, das Ethylketocyclazocin, bindet sehr stark sowohl mit dem k-Rezeptor, als auch mit dem m-Rezeptor, wobei diese BindungsaffinitaÈt verdraÈngende WirkungsqualitaÈten offenbart. Ethylketocyclazocin, bindet jedoch weniger mit dem d-Rezeptor und fast gar nicht mit dem s-Rezeptor. Der klassische s-Ligand, das (‡)-SKF 10,047 (N-AllylNormetazocin), bindet naturgemaÈû stark mit dem s-Rezeptor und sehr schwach mit allen anderen Subpopulationen. Unter den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten zeigt Nalbuphin eine besonders starke Bindung an den m-Rezeptor, wo es jedoch antagonistisch wirkt. Es bindet aber auch gut an den k-Rezeptor, wodurch die Analgesie ausgeloÈst wird, maÈûig an den d-Rezeptor und fast gar nicht an den s-Rezeptor. Letzteres weist auf ein geringes psychotomimetisches Potenzial hin. Im Gegensatz hierzu bindet Pentazocin maÈûig stark an den k-Rezeptor, schwach an den d-Rezeptor und stark an den s-Rezeptor, wodurch die gelegentlich zu beobachtenden psychotomimetischen Effekte zu erklaÈren sind. Der Agonist/Antagonist Butorphanol zeigt aÈhnliche AffinitaÈten an den sund den k-Rezeptoren, was auf ein Potenzial fuÈr dysphorische Nebenwirkungen schlieûen laÈsst.

8

49

. Tabelle 8-3. Naloxonbedingte Umkehr der durch

ED50-Dosen bei der Maus ausgeloÈsten Antinozizeption, gemessen mit Hilfe des PhenylchinonKruÈmmungstests (PQW »phenylquinone-writhing«). (Nach [72]) Opioid

m-Agonist: Oxymorphon Morphin Etonitazen Sufentanil Fentanyl

PQW-ED50 nach 20 min (mg
kg 1 subkutan)

Naloxonantagonismus (mg
kg 1 subkutan)

0,032 0,69 0,0014 0,0023 0,032

0,013 0,019 0,027 0,041 0,046

Agonist/Antagonist: Pentazocin 1,9 Butorphanol 0,067 Nalbuphin 1,1 Nalorphin 1,1 k-Agonist: Ethylketocyclazocin Bremazocin U50, 488H Tifluadom

0,039 0,054 0,062 0,063

0,13

0,069

0,0094 1,1 0,27

0,091 0,16 0,36

Von den partiellen Agonisten macht das Buprenorphin insofern eine Ausnahme weil es sowohl zu dem m- und dem k-Rezeptoren, als auch zu den d-Rezeptoren eine hohe BindungsaffinitaÈt aufweist, waÈhrend eine Bindung zum s-Rezeptor nicht nachweisbar ist. Die hohe BindungsaffinitaÈt zum k-Rezeptoren ist jedoch antagonistischer Natur. Die reinen Antagonisten Naloxon, Nalmefen und Naltrexon wirken mit unterschiedlicher AffinitaÈt auf alle 3 Rezeptorpopulationen m, k, und d, bei einer gemeinsamen PraÈferenz fuÈr die m-Gruppe. Hieraus wird verstaÈndlich, dass Naloxon, hinsichtlich seiner antagonistischen WirkungsstaÈrke, bei allen 3 Opioidpopulationen unterschiedliche Dosis-Wirkungs-Bereiche aufweist. Die niedrige Dosis, mit der die analgetische Wirkung von Oxymorphon aufgehoben werden kann (Phenylchinon-KruÈmmungstest bei der Maus) weist auf eine hohe Selektion zu dem m-Rezeptor hin (. Tabelle 8-3). Øhnlich niedrig liegen die Dosen fuÈr Morphin und geringfuÈgig hoÈher fuÈr Fentanyl und Sufentanil. Bei den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten, insbesondere bei Butorphanol, Nalbuphin und Nalorphin, sind viel hoÈhere Dosen von

50

Kapitel 8
Rezeptorinteraktion von Agonisten, Antagonisten und partiellen Agonisten

. Tabelle 8-4. Der vergleichende analgetische Ceilingeffekt verschiedener gemischtwirkender Agonisten/Antagonisten

und partiellen Agonisten (Mod. nach [74, 75])

8

Produkt

Wirkpotenz im Vergleich zu Morphin ˆ 1

Analgetischer Ceilingeffekt [mg/70 kg]

Øquianalgetische Dosis bezogen auf mg/70 kg

Buprenorphin Nalbuphin Pentazocin Butorphanol Meptazinol

30±40 0,8 0,4 5±8 0,09

i 1,2 240 90 10 600

0,3 20±40 30±60 2±4 100

Naloxon notwendig, um eine uÈber den k-Rezeptor vermittelte Analgesie umzukehren. Dies beruht auf der geringeren AffinitaÈt von Naloxon zum k-Rezeptor. Noch hoÈhere Dosen von Naloxon sind bei der 3. Gruppe von Opioiden, den sog. reinen k-Agonisten (Bremazocin, U50,488H, Tifluadom) notwendig, um eine durch sie ausgeloÈste Antinozizeption aufzuheben. Neben Bremazocin ist besonders Tifluadom, aufgrund seiner intensiven k-Bindung, schlecht durch Naloxon vom Rezeptor zu verdraÈngen. Bei den reinen k-Liganden sind deshalb nur spezifische k-Antagonisten in der Lage, die Effekte aufzuheben [73]. Klinisch ist aus all diesen Daten abzuleiten, dass eine uÈber den k-Rezeptor vermittelte Analgesie der Substanzen Nalbuphin oder Pentazocin in ihrer WirkungsstaÈrke einer uÈber den m-Rezeptor ausgeloÈsten Analgesie der Agonisten Piritramid, Alfentanil, Fentanyl, oder Sufentanil, deutlich geringer ist. Insbesondere kommt es bei Dosissteigerung oberhalb des therapeutischen Bereichs, bei den Agonisten/Antagonisten zu einem »Ceilingeffekt«. Das heisst, die Analgesie nimmt nicht zu, und es wird ein Plateau erreicht (. Tabelle 8-4). Stattdessen nehmen die Nebenwirkungen wie Ûbelkeit, Erbrechen und Dysphorie zu. Eine weitere spezielle Eigenschaft der Agonisten/Antagonisten ist auch ihr Ceilingeffekt hinsichtlich einer Atemdepression sowie die, im Vergleich zu den reinen Agonisten, geringere Inzidenz, eine AbhaÈngigkeit zu induzieren. Dieser Effekt ist von untergeordneter Bedeutung, da beim klinisch indizierten Einsatz von Opioiden eine AbhaÈngigkeitsentwicklung praktisch nicht zu befuÈrchten ist. 8.2.2 Opioidsubpopulationen Nach erfolgreicher Klonierung der 3 Rezeptorsubtypen m, d und k, die laut Nomenklatur der IUPHAR (International Union of Pharmacology) die Bezeichnung OP3 (m), OP2 (k) und OP1 (d) erhalten haben [77], sind im ZNS selektiv am

m-Rezeptor bindende Endomorphine (Endomorphin-1 und Endomorphin-2) nachgewiesen worden (. Tabelle 8-5). Des Weiteren konnte mit Hilfe unterschiedlicher Agonisten und Antagonisten zwischen einem d1- und einem d2-Rezeptor diskriminiert werden [78]; dies, obgleich bis jetzt jedoch nur ein d-Rezeptor kloniert werden konnte. Weiterhin wird postuliert, dass Heroin und der aktive Morphinmetabolit, das Morphin-6-Glucuronid, uÈber unterschiedliche m-Rezeptorsubpopulationen binden, die sich deutlich von der Bindegruppe unterscheiden, mit denen die Muttersubstanz Morphin interagiert [79]. Immunhistochemische Darstellungen von genmodifizierten Varianten des geklonten m-Rezeptors (MOR) haben weitere Hinweise ergeben, dass mindestens 6 verschiedene m-Subpopulationen (genetischer Polymorphismus) existieren [80]. Hieraus ist abzuleiten, dass individuelle Unterschiede in der mRezeptorpopulation existieren, was wiederum die bei gleichen Dosen hoÈchst interindividuellen Reaktionen auf ein und dasselbe Opioid erklaÈren wuÈrden. WaÈhrend der reine k-Ligand, das U50,488H am k1-Subtyp bindet, sind die k2- und k3-Subtypen sowohl pharmakologisch als auch molekulargenetisch noch nicht ausreichend charakterisiert worden [81]. Neu hinzugekommen ist jedoch eine klonierte opioidaÈhnliche Bindestelle mit der Bezeichnung Orphanrezeptor (opiate receptor like = ORL) (. Tabelle 8-5). Da keine der bekannten exogenen oder endogenen Liganden mit diesem Rezeptor eine signifikante AffinitaÈt aufweist, wurde er als opioidaÈhnlich und als Orphanrezeptor bezeichnet. Er weist in der AminosaÈurensequenz eine Ûbereinstimmung bis 65 % in der Homologie mit den anderen klonierten Opioidrezeptoren m, d und k auf. FuÈr diesen Rezeptortypus wurde ein endogener Ligand, das Nociceptin oder Orphanin FQ im Gehirn nachgewiesen, das eine Antiopioidwirkung aufweist. Der Ligand bewirkt, aÈhnlich wie die anderen Opioidrezeptoren, eine Hemmung

8

51

8.2
Wirkungsmechanismus der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten

. Tabelle 8-5. Zusammenfassung der wichtigsten Opioidrezeptoren, ihren endogenen Liganden, den selektiv

bindenden exogenen Antagonisten und ihren Funktionen an der Nervenzelle Internationale Nomenklatur

muÈ/m

delta 1/d1

delta 2/d2

kappa/k

Pharmakologische Nomenklatur Klonierter Rezeptor Subtyp Agonisten Subtyp Antagonisten Endogene Liganden

OP3

OP1A

OP1B

OP2

DOR

KOR

ORL1

DSLET Deltorphin Naltriben Naltrindol ICI-17,4864 b-Endorphin Leu-Enkephalin Met-Enkephalin b-CNA Naloxon Naltrexon Cyprodime cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

U-50,488H U-69,593 CI-977 nor-BNI

Nociceptin/ Orphanin FQ

Dynorphin A

Nociceptin/ Orphanin FQ

Selektive Antagonisten Effektor

MOR DAMGO Sufentanil Morphin b-FNA CTAP CTOP b-Endorphin Endomorphin-1 Endomorphin-2 b-CNA Naloxon Naltrexon Cyprodime cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

DPDPE DADLE SNC 80 ICI-17,4864 Naltrindol BNTX DALCE b-Endorphin Leu-Enkephalin Met-Enkephalin b-CNA Naloxon Naltrexon Cyprodime cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

Orphane/ORL1

b-CNA Naloxon Naltrexon Cyprodime cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

b-FNA: b-Funaltrexamine; b-CNA: b-Chlornaltrexamine; CTOP: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2; CTAP: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Om-Thr-Phe-Thr-NH2; BNTX: (E)-7-Benzylidenennaltrexone; DALCE: [D-Ala2, Leu5,Cys6]-Enkephalin; DAMGO: [D-Ala2, N-Me-Phe4,Gly-ol5]-Enkephalin; DESLET: [D-Ser2, Leu5, Thr6]-Enkephalin; nor-BNI: nor-Binaltorphimine; Endomorphin-1: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2; Endomorphin-2: Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2

des Ca2‡-Einstroms in die Nervenzelle und Aktivierung des K‡-Kanals [82, 83], wobei jedoch sein Wirkungsprofil nicht durch Naloxon umkehrbar ist [84]. Im Gegensatz zu den anderen Opioidrezeptoren besteht eine unterschiedliche Verteilung in neuronale Strukturen. Denn er vermittelt im Bereich des RuÈckenmarks eine antinozizeptive, supraspinal dagegen eine hyperalgetische Wirkung [84, 85]. Ûber die physiologische Bedeutung dieses Orphanrezeptors und seiner endogenen Liganden besteht zum jetzigen Zeitpunkt kein Konsens. Der Nachweis eines genetischen Polymorphismus, d. h. die bei jedem Individuum vorliegenden unterschiedlichen Reptoranteile, gelang mit Hilfe genetischer Modifikationen am Opioidrezeptor. Durch sog. genetische spliced Varianten, konnten uÈber die EinfuÈhrung unterschiedlicherer AminosaÈuren in intra- bzw. extrazellulaÈren Anteilen der Rezeptorschleife, genetisch verschiedene IsoRezeptorgruppe hergestellt werden. Die hieraus resultierenden Bindestellen wiesen fuÈr verschiedene Liganden auch unterschiedliche AffinitaÈtskonstanten auf (. Tabelle 8-6). Das heiût, aufgrund der unterschiedlicher Rezeptorstruktur weist ein Ligand auch eine

unterschiedliche Passform auf, woraus sich auch unterschiedliche intensive Wirkungen wie Analgesie oder Atemdepression ableiten lassen. Aufgrund dieser experimentellen Ergebnisse entwickelten Pasternak und Mitarbeiter das Konzept multipler Isorezeptoren. Extrapoliert man solche Daten in die Klinik bedeutet dies, dass bei jedem Patienten eine interindividuell unterschiedliche Verteilungsdichte eines Rezeptortyps vorliegt. Hieraus erklaÈ. Tabelle 8-6. Kompetitionsdaten (Ki-Werte in nM)

verschiedener Liganden an unterschiedlichen genetisch hergestellten m-Isorezeptoren (MOR1-MOR1E). (Mod. nach Pan, Xu et al. 1999) Ligand

MOR-1

MOR-1C

MOR-1D

MOR-1E

Morphin Endomorphin 1 (m) Endomorphin 2 (m) Naloxon (m) DAMGO (m) DADLE (d) DPDPE (d) U50,488H (k)

4,5 1,3

2,5 1,2

1,6 1,6

1,5 2,4

2,7

1,8

1,8

4,4

2,7 0,6 2,8 i 500 i 500

3,6 1,4 6,0 i 500 i 500

8,2 0,7 1,9 i 500 i 500

12,0 0,7 0,6 i 500 i 500

52

Kapitel 8
Rezeptorinteraktion von Agonisten, Antagonisten und partiellen Agonisten

. Tabelle 8-7. Inkomplette Kreuztoleranz bei Opi-

oidgabe bedingt durch den bei Patienten vorliegenden genetischen Polymorphismus mit die daraus resultierenden unterschiedlichen m-Isorezeptoren

8

Rezeptorbesetzung

Toleranz fuÈr Rezeptor 1

Toleranz fuÈr Rezeptor 2

Toleranz fuÈr Rezeptor 3

1, 3 2, 3 1 1, 2, 3

VollstaÈndig Gering VollstaÈndig VollstaÈndig

Keine VollstaÈndig Keine VollstaÈndig

VollstaÈndig VollstaÈndig Gering VollstaÈndig

ren sich auch viele der unterschiedlichen WirkungsintensitaÈten bei Patienten und die bei sowohl akuten als auch chronischen Schmerzen individuell stark divergierende Opioiddosen zur Schmerzlinderung. Auch laÈsst sich hiermit das PhaÈnomen der inkompletten Kreuztoleranz erklaÈren, indem bei einem Wechsel von einem m-Liganden auf das andere, deutlich geringere Dosen zur Schmerzbefreiung notwendig werden (. Tabelle 8-7). 8.3

Topographische Verteilung der Opioidrezeptoren

Es liegt eine topographisch unterschiedliche Verteilung der verschiedenen Rezeptorsubpopulationen im ZNS vor, was auf unterschiedliche Wirkungsmechanismen in der Vermittlung von Analgesie hinweist. So haben die m-selektiven Opioide wie Morphin, Fentanyl, Alfentanil und auch Sufentanil wegen der hohen m-Rezeptordichte ihren primaÈren Wirkungsort im Mittelhirn und Hirnstamm (. Abb. 8-4). Aus der engen Nachbarschaft zu den atem- und kreislaufregulatorischen Zentren ergibt sich eine entsprechende Beeinflussung dieser Vitalfunktionen durch m-Liganden. Anders verhaÈlt sich das Verteilungsmuster fuÈr die k-Liganden. Die dichteste Konzentration von k-Rezeptoren ist im Kortexbereich nachweisbar (Lamina V, VI) [86], sodass weniger eine Atem- und Kreislaufbeeinflussung, als vielmehr ein ausgepraÈgte Sedierung im Vordergrund steht,. Auch die geringere Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung der k-Liganden ist dadurch zu erklaÈren, dass ein hierfuÈr in Frage kommendes Areal wie das limbische System nur eine sehr geringe k-Dichte aufweist. Die geringere analgetische Wirkung der im Vergleich uÈber die m-Rezeptoren vermittelten k-Liganden, ist durch die tief im Kortex lokalisierten Rezeptoren zu erklaÈren. In der Lamina VI des Kortex befinden sich die k-spezifischen Zellen, wobei

. Abb. 8-4. Dichteverteilung von m-, k- und d-Rezeptoren im ZNS der Ratte nach VerdraÈngungsstudien mit Morphin (m-selektiv), Ketocyclazocin (k-selektiv) und SKF 10,047 (s-selektiv). (Nach [56])

ihre Dendriten hauptsaÈchlich zum Thalamus ziehen wodurch der sensorische Input vom Thalamus zum Kortex gedaÈmpft wird und als Folge der nozizeptive Input und die Weckfunktion abnehmen. Einige Dendriten der Pyramidenzellen dieser Schicht ziehen auch zum Hirnstamm, wodurch das aktivierende retikulaÈre System (ARS) beeinflusst wird was eine DaÈmpfung der Vigilanz zur Folge hat [14]. Neben den 3 hauptsaÈchlich fuÈr Opioidliganden in Frage kommenden Rezeptorsubpopulationen ist aufgrund der unterschiedlichen Verteilung auch eine funktioneller Unterschied nachweisbar, ein Effekt, der sich in den unterschiedlichen BindungsaffinitaÈten im Gehirn niederschlaÈgt, denn es verteilen sich 22 % auf den m-, 36 % auf den kund 42 % auf den d-Rezeptor [14, 715].

8.4
Klinische Bedeutung der k-Liganden

8.4

53

Klinische Bedeutung der k-Liganden

Ein Nachteil der »reinen« k-Liganden (z. B. U50, 488H, Bremazocin und Tifluadom) ist die von ihnen ausgeloÈste Dysphorie. Erste VertraÈglichkeitsstudien mit dem k-Liganden Bremazocin am Menschen wiesen auf ausgepraÈgte halluzinatorische Wirkungen hin, sodass von einem breiten klinischen Einsatz dieser Substanzgruppe Abstand genommen wurde. Somit sind nur die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten wie Nalorphin, Pentazocin, Butorphanol und Nalbuphin derzeit klinisch nutzbar, weil sie uÈber den k-Rezeptor Analgesie vermitteln. Aufgrund unterschiedlicher Seitenketten sind hierbei auch unterschiedliche agonistische bzw. antagonistische Wirkungen nachweisbar (. Abb. 8-5).

. Abb. 8-5. Zunehmende agonistische (obere Reihe) und zunehmende antagonistische (untere Reihe) WirkungsstaÈrke verschiedener Agonisten/Antagonisten mit Darstellung der jeweiligen chemischen Struktur. (Nach [87])

8

9 Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide 9.1

Analgetische (antinozizeptive) Wirkung ± 55

9.1.1 9.1.2 9.1.3 9.1.4

OpioidrefraktaÈre Schmerzen ± 56 OpioidnichtrefraktaÈre Schmerzen ± 60 Opioide bei viszeralen Schmerzen ± 60 Schmerzen, die auf Opioide sehr gut ansprechen ± 61

9.2

Opioidbedingte Nebenwirkungen ± 61

9.2.1 9.2.2

Atemdepression ± 61 Bedeutung unterschiedlicher Rezeptoren fuÈr die opioidspezifische Atemdepression ± 63 Vigilanz als FuÈhrungsgroÈûe einer opioidbedingten Atemdepression ± 65

9.2.3

9.2.4

Faktoren, die eine opioidbedingte Atemdepression im Rahmen der AnaÈsthesie beeinflussen ± 66

9.3

Hypnosedative Wirkung der Opioide ± 67

9.3.1

Hypnotischer Anteil der Narkose, obligater Bestandteil eines Narkoseregimes ± 68 k-Opioide und hypnosedative Wirkung ± 69 m-Opioide; Differenzierung zwischen hypnosedativer und analgetischer Wirkung ± 70

9.3.2 9.3.3

9.4

RezeptoraffinitaÈt und RezeptorselektivitaÈt

9.5

9.1

Analgetische (antinozizeptive) Wirkung

Eine medikamentoÈse Schmerzunterbrechung, die schon am Beginn der Schmerzbahn wirkt, beruht auf der ReizunterdruÈckung peripherer Nozizeptoren. Klassisches Beispiel ist die Schmerzunterbrechung mit AcetylsalicylsaÈure, die das zur Synthese von Prostaglandin notwendige Enzym Cyclooxygenase 1 und 2 (COX-1/2) hemmt, sodass die Schmerzrezeptoren geringer auf algetische Stoffe reagieren. LokalanaÈsthetika wiederum hemmen die Weiterleitung der Schmerzafferenz im peripheren Nerv durch unspezifische Blockade der IonenkanaÈle im Nerven (Infiltrations-, Leitungs-, Spinalund PeriduralanaÈsthesie). Letztendlich sind es jedoch die Opioide, die spezifisch in die Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung eingreifen, indem sie an den Stellen binden, an denen Rezeptoren im schmerzverarbeitenden System lokalisiert sind. Deshalb besteht die vorrangige Wirkung dieser Substanzgruppe in der Vermittlung einer Analgesie. Hierbei wird je nach AffinitaÈt (Passform zum Rezeptor) und intrinsischer AktivitaÈt (KonformationsaÈnderung des Rezeptors) eine unterschiedliche analgetische WirkungsstaÈrke erreicht (. Tabelle 9-1). Bei Vermittlung der analgetischen Wirkung der verschiedenen Opioide gilt folgender Leitsatz:

± 74

Epileptogene Effekte der Opioide ± 77

. Tabelle 9-1. Die unterschiedliche analgetische

WirkungsstaÈrke verschiedener Opioide, bezogen auf Morphin ˆ1 Analgesie

Opioid

WirkungsstaÈrke

Sehr stark

Sufentanil Fentanyl Remifentanil Alfentanil Buprenorphin Oxymorphon Butorphanol Hydromorphon Diamorphin Dextromoramid Racemorphan Levomethadon Methadon Oxycodon Isomethadon Piminodin Properidin Morphin Piritramid Nalbuphin Dihydrocodein Pentazocin Codein Meptazinol Pethidin Levallorphan Tilidin Tramadol

1000 100±300 100±300 40±50 10±50 12±15 8±11 7±10 1±5 2±4 2,5 4 1,5 1,5±1,8 1,0±1,3 1 1 1 0,7 0,5±0,8 0,2±0,35 0,3 0,2 0,15 0,1 0,07±0,1 0,05±0,07 0,05±0,07

Stark

Schwach

Sehr Schwach

56

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

! Bei starken bis staÈrksten Schmerzen sind Opioide

die einzigen Pharmaka, die eine ausreichende Analgesie vermitteln.

9

Obgleich viele Opioide in der Lage sind, einen identischen maximalen analgetischen Effekt herbeizufuÈhren, differieren jedoch die hierzu notwendigen Dosen erheblich. Das heisst, ein wirkungsstarkes Opioid wie z. B. Sufentanil braucht zur AusloÈsung analgetischer Effekte weniger Rezeptoren zu besetzen als z. B. ein schwaÈcheres Opioid wie Morphin. Die hoÈhere WirkungsstaÈrke eines Opioids haÈngt letztlich von der groÈûeren AffinitaÈt zum Rezeptor und/oder der intrinsischen AktivitaÈt am Rezeptor ab. Von einer hoÈheren WirkungsstaÈrke kann nicht unbedingt auf eine bessere analgetische EffektivitaÈt geschlossen werden da, in AbhaÈngigkeit von der Schmerzform, einige Opioide besser wirken als andere und z. B. Agonisten/Antagonisten schon fruÈh einen analgetischen »Ceilingeffekt« aufweisen. Anderseits ist zu beruÈcksichtigen, dass nicht alle Schmerzen, die der Patient angibt, erfolgreich mit Opioiden therapiert werden koÈnnen. Deswegen sollte man sich daruÈber klar werden, bei welchen SchmerzzustaÈnden Opioide indiziert sind und die Bereiche ausklammern, bei denen die Gabe von Opioiden keine oder nur eine bedingte Besserung erwarten laÈsst. 9.1.1 OpioidrefraktaÈre Schmerzen Es handelt sich um Schmerzen, die auf Opioide nicht ansprechen. Dazu zaÈhlen Patienten mit: 1. Muskelschmerzen myofaszialer Natur, die durch Verspannungen und KraÈmpfe entstehen. Therapeutisch stehen die physikalische Therapie, die Gabe von Benzodiazepinen sowie die lokale Injektion eines Kortikosteroids und 0,5 % Bupivacain in die sog. Triggerpunkte im Vordergrund (. Abb. 9-1). Die Triggerpunkte befinden sich in typischen Lokalisationspunkten mit denn davon ausgehenden Reflexzonen und Zonen fortgeleiteten Schmerzes. Sie koÈnnen unter dem palpierenden Finger als Knoten oder fester Strang gefuÈhlt werden, der auf dem Muskel hin- und hergleitet. Durch die Injektion eines LokalanaÈsthetikums wird der Circulus vitiosus aus Muskelspannung und myofaszialem Schmerz unterbrochen, die lokale IschaÈmie wird aufgehoben und angehaÈufte Schmerzmediatoren werden ausgeschwemmt. So ist auch der Spannungs-

kopfschmerz, der heutzutage die haÈufigste Form des chronischen Kopfschmerzes darstellt, als Folge einer Dauerspannung bestimmter Muskelgruppen zu verstehen. Er hat seine Ursache im Alltagstress mit emotionalen Faktoren und Øngsten und kann dem psychsomatischen Krankheitsbild zugeordnet werden. 2. Der neurogene oder Deafferenzierungsschmerz nach NervenschaÈdigung (komplexes regionales Schmerzsyndrom, postherpetiforme Neuralgie, Trigeminusneuralgie, Phantomschmerz, diabetische Neuropathie, neuropathischer Schmerz) entsteht proximal der Nozizeptoren und ist ein Ausdruck der Dysfunktion oder LaÈsion im peripheren oder ZNS. Er ist charakteristischerweise mit einem sensiblen Defizit verbunden und weist oft eine brennende, schneidende, zerreiûende oder elektrisierende Symptomatik auf. Der Schmerz setzt nach der LaÈsion ein, ist gegenuÈber alleinigen Opioiden ausgesprochen therapieresistent und hat eine StoÈrung der SensibilitaÈt mit HypaÈsthesie, DysaÈsthesie, Hyperalgesie oder HyperaÈsthesie zur Folge. UrsaÈchlich werden verschiedene Mechanismen diskutiert: ± Ektopische paroxysmale Spontanentladungen im Bereich eines laÈdierten Nerven fuÈhren zu Dauerschmerz und schlieûlich zur zentralen Sensibilisierung mit »wind-up« sowie Spontanentladungen im RuÈckenmark (. Abb. 9-2). ± Partielle Denervierung mit SpontanaktivitaÈten und folgender induzierter Freisetzung eines Nervenwachstumsfaktors (NGF, »nerve growth factor«). Die Einsprossungen in benachbarte afferente Nervenfasern fuÈhren zu einer Weiterleitung von Schmerzen (. Abb. 9-3). ± Normalerweise stehen nozizeptive, exzitatorische Afferenzen im Gleichgewicht mit dem inhibitorischen Anteil lokal deszendierender Neuronen. NervenlaÈsion fuÈhrt zu Verlust inhibitorischer Neurone, sodass jetzt primaÈr afferente nozizeptive Impulse ungehindert eine Reaktion in den Hinterhirnneuronen ausloÈsen koÈnnen, die kortikal als Nozizeption weitergeleitet wird (. Abb. 9-4). ± Beteiligung des sympathischen Nervensystems durch Kurzschluss zwischen afferenten, nozizeptiven und efferenten sympathischen Nervenfasern. Dies fuÈhrt zur Ausbildung verschiedener Formen des sym-

57

9.1
Analgetische (antinozizeptive) Wirkung

±

pathisch unterhaltenen komplexen regionalen Schmerzsyndroms (CRPS). WaÈhrend im Normalzustand die C-Fasern in den oberflaÈchlichen Schichten im Hinterhorn des RuÈckenmarks endigen, kommt es nach Denervierung zur Atrophie und zur Einsprossung der von den Ab-Fasern ausgehenden terminalen Endigungen im Hinterhorn des RuÈckenmarks, die dann Schmmerzleitfunktion uÈbernehmen (. Abb. 9-5). Therapeutisch werden zusaÈtzlich zu den Opioiden Antidepressiva, Neuroleptika

und Antikonvulsiva empfohlen. Gelegentlich kann die Elektrostimulation in Form der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS) oder die RuÈckenmarkstimulation (SCS) sichtbare Erleichterung bringen. Hierbei soll es neben einer Freisetzung sog. endogener Opioide (Enkephaline, Dynorphin) im Bereich des Hinterhorns des RuÈckenmarks und im Hypothalamus uÈber deszendierende serotinerge und noradrenerge Bahnen zur Hemmung des nozizeptiven Inputs im RuÈckenmark kommen. Weiterhin kommen

. Abb. 9-1. Die von Triggerpunkten (links) fortgeleiteten Schmerzzonen (rechts)

9

58

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

als Zusatztherapie Entspannungstechniken in Betracht. 3. Ein weiterer, durch Opioide schlecht therapierbarer Schmerz ist der viszerale Schmerz. Er wird durch die von Eingeweiden ausgehenden viszeralen Afferenzen vermittelt und enthaÈlt zum groÈûten Teil sympathische Nervenfasern (. Abb. 9-6). Der therapeutische Ansatz liegt in der ganglionaÈren Blockade, der chirurgischen Sympathektomie oder der intravenoÈsen LeitungsanaÈsthesie mit Guanethidin. 4. Des Weiteren koÈnnen auch Schmerzen als psychosomatische Schmerzen waÈhrend einer Depression und Schmerzen als Vorboten einer Schizophrenie auftreten, die alle durch Opioide schlecht zu therapieren sind. Insbesondere

kann der Schmerz dann als Symptom eines konversionsneurotischen Syndroms auftreten [716]. Hierbei lassen sich, gleichzeitig neben Angst, phobische, hypochondrische und auch zwangsneurotische Symptome nachweisen [717, 718]. Patienten mit diesen schwer behandelbaren SchmerzzustaÈnden sind von einer somatischen Ursache ihrer Schmerzen fest uÈberzeugt (Organneurose), die Schmerzproblematik ist zum zentralen Inhalt ihres Lebens geworden. Therapeutisch muss im Einzelfall abgewogen werden, ob eine medikamentoÈse Behandlung mit Neuroleptika, Tranquilizern oder eine psychoanalytische Behandlung in Kombination mit einer Verhaltenstherapie angezeigt ist.

9

. Abb. 9-2. Die Entstehung ektopischer Impulse im peripheren Nerv nach einer LaÈsion. (Nach [88])

. Abb. 9-3. Ûbergreifende Spontanentladungen in den peripheren Bereichen eines laÈdierten Nervs auf benachbarte Afferenzen mit daraus resultierender Hyperalgesie. (Nach [88])

9.1
Analgetische (antinozizeptive) Wirkung

59

. Abb. 9-4. Der Untergang hemmender Strukturen im Bereich des RuÈckenmarks fuÈhrt zur ungehinderten Weiterleitung nozizeptiver Afferenzen mit Schmerz. (Nach [88])

. Abb. 9-5. Nach Untergang peripherer C-Fasern kommt es zum Einsprossungen der von den Ab-Fasern ausgehenden terminalen Endigungen im Hinterhorn des RuÈckenmarks

. Abb. 9-6. Verlauf der vom Darm und von der Haut ausgehenden Schmerzafferenzen. Am gemeinsamen Bindeglied Spinalganglion kommt es uÈber die Wirkung von Neurotransmittern (IL-6 und NGF) zur koÈrbchenfoÈrmigen Aussprossung von sympathischen Nervensystem die dort u. a. uÈber Noradrenalin eine pathologische RuheaktivitaÈt erzeugen. Dieser Zustand wird dann als sympathisch unterhaltenes Schmerzsyndrom (»sympathetically maintained pain«) bezeichnet. Ûber das Spinalganglion kann der Schmerz auch auf entsprechende Hautareale (Head-Zonen) ruÈckprojiziert werden

9

60

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

9.1.2 OpioidnichtrefraktaÈre Schmerzen

9

Diese Gruppe umfasst den Schmerzkomplex, der durch Knochenmetastasen hervorgerufen wird. In solchen FaÈllen sind die besten Ergebnisse mit AcetylsalicylsaÈure (oder einem entsprechenden nichtsteroidalen EntzuÈndungshemmer) und Morphin (bzw. einem entsprechenden Opioid) zu erreichen. Da die meisten osseaÈren Metastasen die Produktion von Prostaglandin induzieren bzw. verstaÈrken, wird die Schmerzschwelle erniedrigt [89]. AcetylsalicylsaÈure und andere nichtsteroidale EntzuÈndungshemmer (NSAR) blockieren die Prostaglandinsynthese, sodass es zur Schmerzverminderung kommt (. Abb. 9-7). Dosen bis zu 3 g und 4 g/Tag mit oder ohne Zusatz eines Opioids koÈnnen bei solchen Schmerzen angezeigt sein. Des Weiteren sind Schmerzen auf der Grundlage einer Nervenkompression in aller Regel nicht allein mit einem Opioid zu beherrschen. In solchen FaÈllen ist die zusaÈtzliche Gabe von Dexamethason in ErwaÈgung zu ziehen (4 mg/Tag), oder es kann bei gleichzeitiger Knochenbeteiligung eine Radiotherapie indiziert sein. Sollten die Schmerzen auf die Kombinationstherapie Opioid plus Dexamethason nicht im erhofften Maûe ansprechen, ist eine Neurolyse angezeigt [90].

Der primaÈre Wirkmechanismus der Kortikoide in der Schmerztherapie ist in deren antioÈdematoÈser und entzuÈndungshemmender Wirkung zu suchen. Speziell bei tumorbedingten Schmerzen, bei denen oft ein Údem und eine EntzuÈndung als SchmerzausloÈser anzusehen sind, erklaÈrt sich die schmerzsenkende Wirkung der Kortikoide aus deren voÈllig anders gearteten Wirkmechanismus, benachbarte Nerven, Venen und Lymphbahnen vor einer Stauung und Kompression zu bewahren. Obgleich Kortikoide die Synthese von Prostaglandin nicht in dem Maû wie AcetylsalicylsaÈure hemmen, wird ihr Wirkeffekt uÈber eine »Stabilisierung« der Zellmembran erklaÈrt. 9.1.3 Opioide bei viszeralen Schmerzen Prinzipiell koÈnnen alle funktionellen Schmerzen, die vom Darm (Reizdarmsyndrom) oder anderen Hohlorganen wie der Gallenblase der Harnblase ausgehen und postoperativ nach Appendektomie, Cholezystektomie oder Hysterektomie auftreten, auch mit einem Opioid behandelt werden. Hierzu zaÈhlen insbesondere kolikartige abdominelle Schmerzen, die mit BlaÈhung und Konstipation sowie Ønderungen der Darmpassage und DefaÈkation einhergehen und als Reizdarmsyndrom (»irri-

. Abb. 9-7. Hemmmechanismus von AcetylsalicylsaÈure auf die Prostaglandinsynthese, die durch lokale Gewebsmediatoren nach SchaÈdigung angeregt wird

61

9.2
Opioidbedingte Nebenwirkungen

table bowl syndrome«, IBS) bzw. als chronisches Urogenitalsyndrom, Rektalschmerz, Orchialgie, chronische Prostatitis, Kokzygodynie und perianaler Schmerz Eingang in die Literatur gefunden haben [91]. UrsaÈchlich wird bei solchen Schmerzen und den sie begleitenden dysfunktionellen StoÈrungen eine Mastzellendegranulation mit EntzuÈndungsbeteiligung sowie Einsprieûen sympathischer Nervenzellen in das Spinalganglion diskutiert (. Abb. 9-6). Der Schmerz wird in solchen FaÈllen durch aÈuûere und/oder intraabdominelle Reize in den sensibilisierten Organen ausgeloÈst. Opioide sind hierbei der zweitbeste therapeutische Ansatz zur Behandlung. Im Falle eines Reizdarmsyndroms ist grundsaÈtzlich primaÈr die Konstipation zu korrigieren. Da intestinale Koliken und Gallengangskoliken in Verbindung mit einer Obstruktion stehen, sind eher Spasmolytika wie Butylscopolamin (Buscopan) indiziert bzw. kann mit Octeotride, einem Somatostatinanalogon, ein therapeutischer Erfolg durch Hemmung der uÈberschieûenden Sezernierung erreicht werden. Flankierende Maûnahmen, die die DarmtaÈtigkeit betreffen, sind die Gabe von Metoclopramid (Paspertin 4-mal 10 mg), Antiflatulanzien und Lactulose (Bifiteral) zur Verbesserung der GleitfaÈhigkeit. Bei kolikartigen Schmerzen des Darms mit Hyperperistaltik sind lokal wirkende Opioide wie Loperamid (Imodium) indiziert, weil keine zentralen Wirkungen mit Sedierung und AbhaÈngigkeitsentwicklung zu erwarten sind. Weil die beschriebenen medikamentoÈsen TherapiemoÈglichkeiten oÈfters jedoch nur begrenzt und nur unspezifisch auf gastrointestinale und urogenitale Einzelsymptome gerichtet sind, wurde aufgrund der unbefriedigenden TherapiemoÈglichkeiten nach neueren Ansatzpunkten gesucht. So haben Forschungsarbeiten gezeigt, dass beim Reizdarmsyndrom StoÈrungen im enterischen Nervensystem (ENS) und dessen Zusammenspiel mit dem ZNS vorliegen und Serotonin dabei eine zentrale Rolle spielt. Dies wird zusaÈtzlich dadurch unterstrichen, dass 95 % des Serotoninvorrats im Gastrointestinaltrakt und nur 5 % im ZNS praÈsent sind. Da im Plexus myentericus Auerbachii das ENS vorliegt, wird dort uÈber eine Stimulation der 5-HT4-Rezeptoren (Tegesarid) eine Modulation der Serotoninrezeptoren erreicht, sodass die viszerale SensibilitaÈt und die MotilitaÈt der MagenDarm-Muskulatur wieder normalisiert wird. Zukunftsweisend sind auch Ergebnisse mit weiteren Somatostatinanaloga, die sich, nach ersten

tierexperimentellen Ergebnissen, beim viszeralen Schmerz als Erfolg versprechend herausgestellt haben. 9.1.4 Schmerzen, die auf Opioide

sehr gut ansprechen

Hierzu zaÈhlen alle Arten von Schmerzen, die auf 4 traumatischer, 4 postoperativer, 4 ischaÈmischer oder 4 tumoroÈser Grundlage beruhen. Rationale fuÈr eine Therapie mit Opioiden ist die Tatsache, dass die Schmerzafferenzen, die uÈber spezifische Leitungsbahnen zu den supraspinalen Schmerzzentren geleitet werden, durch das Pharmakon eine DaÈmpfung bzw. vollstaÈndige Blockade erfahren. Der durch den Reiz ausgeloÈste afferente Impuls wird vor der eigentlichen Bewusstwerdung auf seinem Weg zu den schmerzverarbeitenden Zentren gedaÈmpft bis blockiert. Das Indikationsgebiet stark wirkender Opioide besteht in der Beseitigung mittlerer, schwerer und schwerster SchmerzzustaÈnde. 9.2

Opioidbedingte Nebenwirkungen

9.2.1 Atemdepression Bei der Anwendung von Opioiden ist zu beruÈcksichtigen, dass auch Nebenwirkungen zu erwarten sind. Eine der hauptsaÈchlichsten Nebenwirkung ist die durch Opioide ausgeloÈste zentrale Atemdepression. Diese ist direkt proportional der analgetischen StaÈrke des jeweiligen Opioids. So koÈnnen schon geringe Mengen des potenten Analgetikums Fentanyl oder Sufentanil eine Atemdepression ausloÈsen, waÈhrend wirkungsaÈrmere Opioide, wie Codein oder Tramadol, selbst in Dosen uÈber den therapeutischen Wirkungsbereich hinaus, zu keiner nennenswerten Beeinflussung der Atmung fuÈhren (. Abb. 9-8). Diese Pharmaka zeichnen sich allerdings auch dadurch aus, dass sie eine vergleichsweise geringere analgetische Potenz haben. FuÈr den partiellen m-Agonisten Buprenorphin ist bei hohen Dosen, im Gegensatz zu den reinen m-Liganden wie Morphin, Fentanyl, Sufentanil, die Gefahr einer Atemdepression, wegen des einsetzenden Ceilingeffektes, deutlich geringer. Nach der Injektion eines wirkungsstarken Opioids kann zeitlich nacheinander beobachtet werden:

9

62

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

. Abb. 9-8. Der durch Opioide ausgeloÈste

unterschiedliche Grad einer Atemdepression nach Verabreichung aÈquianalgetischer Dosen

9

1. Verlangsamung der Atmung (Bradypnoe) mit partieller Kompensation durch VergroÈûerung des Atemzugvolumens, 2. eine Atmung, die nur durch Stimuli wie Hypoxie, Hyperkapnie und periphere Reize (LaÈrm, Schmerz) initiiert werden kann, 3. eine Zeitspanne, in der das Atmen vergessen wird (»oublie respiratoire«), sodass der Patient nur auf Kommando atmet, 4. komplette Apnoe, wo trotz Anruf der Patient nicht mehr spontan atmet und beatmet werden muss. Die zentral ausgeloÈste Atemdepression beruht auf einer Hemmung der atemregulatorischen Zentren in Pons und Medulla oblongata [99] mit verminderter Ansprechbarkeit auf den KohlensaÈurepartialdruck (paCO2) des Blutes [100]. Hierbei erfaÈhrt das aktivierende retikulaÈre System (ARS), als uÈbergeordneter Taktgeber fuÈr das Inspirationszentrum, durch das Opioid eine zusaÈtzlich DaÈmpfung (. Abb. 9-9). Die Atemdepression kann sofort und erfolgreich durch Gabe eines spezifischen Opioidantagonisten (Naloxon) aufgehoben werden. Hierbei verdraÈngt der Antagonist wegen seiner hoÈheren AffinitaÈt zum Rezeptor den Agonisten (kompetitive VerdraÈngung), setzt sich an seine Stelle und der atemdepressive Effekt wird umgekehrt. In der Klinik wird empfohlen, eine opioidinduzierte Atemdepression durch die titrierte Gabe kleiner Dosen von Naloxon zu antagonisieren (. Abb. 9-10), damit:

4 eine wuÈnschenswerte Analgesie erhalten bleibt und 4 ein akutes Entzugssyndrom mit Tachykardie und Hypertonie nicht ausgeloÈst wird. Bei einer Antagonisierung ist daran zu denken, dass die Halbwertszeit von Naloxon zwischen 20±30 min zu veranschlagen ist [102]. Somit ist davon auszugehen, dass nach Beendigung der Wirkung des Antagonisten eine »Remorphinisierung« uÈber die im Organismus noch verbliebenen Restmengen des Opioids moÈglich ist [103]. Deswegen ist nach erfolgreicher Antagonisierung die hierfuÈr benoÈtigte Naloxonmenge intramuskulaÈr zu verabreichen, weil hierdurch ein Depot aufgebaut wird, bzw. ist uÈber eine verduÈnnte Naloxoninfusion der Antagonist kontinuierlich zu verabreichen. Alle diese Massnahmen entbinden jedoch nicht von der Notwendigkeit einer weiteren Ûberwachung in den folgenden Stunden, damit eine sich entwickelnde schleichende Atemdepression rechtzeitig erkannt wird. Die Atemdepression nach Opioidgabe kann auch mit einem Agonisten/Antagonisten therapiert werden. Hierzu eignen sich solche Pharmaka, die ein ausreichendes antagonistisches Wirkungsprofil besitzen. Einer dieser Vertreter ist Nalbuphin (Nubain), das wegen der geringeren antagonistischen WirkungsstaÈrke im Vergleich zu Naloxon (. Tabelle 8-1) einen nicht so bruÈsken Umkehreffekt ausuÈbt und auch eine laÈngere Wirkungsdauer (2- bis 3-mal laÈnger als Naloxon) haben soll [104, 105].

9.2
Opioidbedingte Nebenwirkungen

63

. Abb. 9-9. DaÈmpfung des ARS mit sekundaÈrer Beeinflussung des Inspirationszentrums. (Mod. nach [101])

. Abb. 9-10. Schema zur titrierten Gabe von Naloxon bei

Umkehr einer opioidbedingten Atemdepression in der Klinik

9.2.2 Bedeutung unterschiedlicher

Rezeptoren fuÈr die opioidspezifische Atemdepression

Schon lange wurde vermutet, dass sowohl Opioidanalgesie und Atemdepression durch unterschiedliche Populationen von Rezeptoren vermittelt werden [719]. Dieser Befund erhielt in Bezug auf FentanylabkoÈmmlinge insofern eine BestaÈtigung, als unterschiedliche Subrezeptoren fuÈr die

Vermittlung einer Atemdepression nachgewiesen wurden [720]. ZusaÈtzliche Beweise fuÈr diese Annahme lieferten experimentelle Ergebnisse, bei denen mit einem selektiven Antagonisten (Naloxonazin) die morphinbedingte Analgesie, nicht jedoch die Atemdepression antagonisiert werden konnte [721]. Dies fuÈhrte zu der Annahme, dass Analgesie und Atemdepression durch m-Rezeptorsubpopulationen (m1 bzw. m2) vermittelt werden [722, 723]. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde postuliert, dass unter niedrigen Dosen von Sufentanil eine im Vergleich zu Fentanyl groÈûere Analgesie bei geringerer Atemdepression vorliegt [106, 107], ein Effekt, der auf einer vorzugsweisen Bindung am m1- bei niedriger AffinitaÈt zum m2-Rezeptor beruhen soll (. Tabelle 9-2). Andererseits weisen aber auch Ergebnisse mit unterschiedlichen d-spezifischen endogenen Peptidliganden darauf hin, dass dem d-Rezeptor eine die Analgesie und die Atemdepression modulierende Funktion zukommt. So verstaÈrkten subanalgetische Dosen des d-selektiven Peptids D-Ala2-D-Leu-Enkephalin die morphininduzierte Analgesie, waÈhrend D-Ala2-Met-Enkephalinamid die Analgesie verringerte [109]. Diese vom d-Rezeptor ausgehende modulierende Einfluss auf ein uÈber den m-Liganden ausgeloÈste Wirkung (. Abb. 9-11) konnte experimentell auch im Rahmen einer opioidinduzierten Atemdepression nachgewiesen werden [110, 111]. So konnte mit Hilfe eines hochselektiven d-Antagonisten (Naltriben) eine durch Fentanyl und Sufentanil induzierte Atemdepression selektiv umgekehrt werden, ohne dass der analgetische Anteil eine Einbuûe erlitt. Diese Ergebnisse gewinnen dann eine praktische Bedeutung, wenn sich die Atemdepression der scheinbar so selektiven m-Liganden Fentanyl bzw. Sufentanil antagonisie-

9

64

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

. Abb. 9-11. Schema zur modulierenden Eigenschaft des

d-Rezeptors auf die vom m-Rezeptor ausgehendem Effekte wie Analgesie und Atemdepression. (Nach [109])

9

ren laÈsst, waÈhrend die Analgesie weiter bestehen bleibt. Eine solche Hypothese scheint sich insofern zu bestaÈtigen, weil sowohl Fentanyl als auch Sufentanil in Rezeptorbindungsstudien auch eine geringe AffinitaÈt (sog. niedrigaffine Bindungsstelle) mit dem d-Rezeptor aufweisen [724] (. Tabelle 9-3). Eine gleichzeitige Besetzung von m- und d-Rezeptor scheint darin zu muÈnden, dass von diesem Kopplungsmechanismus nicht nur eine VerstaÈr-

kung der analgetischen Wirkung ausgeht., sondern dass von der d-Interaktion, neben AnalgesieverstaÈrkung, auch eine Zunahme der Atemdepression offenbar wird. Ob im Falle von Fentanyl und Sufentanil der m- und der d-Rezeptor unabhaÈngig voneinander operieren oder ob der d-Rezeptor einen modulierenden bis verstaÈrkenden Effekt auf die vom m-Rezeptor ausgehende Analgesie und Atemdepression ausuÈbt, bleibt noch offen. Immerhin konnte experimentell mit den hochselektiven d-Antagonisten Naltrindol und Naltriben [113, 114, 725] die Bedeutung des d-Rezeptors dadurch dokumentiert werden, dass dosisabhaÈngig eine Umkehr der Sufentanilbedingten Hypoxie und Hyperkapnie erreicht wurde, waÈhrend die analgetische Wirkung voll erhalten blieb (. Abb. 9-12 und 9-13). Solche Wechselwirkungen zwischen m- und d-Rezeptoren erhalten durch die intrathekale Verabreichung selektiver am m- und am d-Rezeptor bindenden Liganden eine BestaÈtigung, weil im Vergleich zur alleinigen Applikation durch beide Substanzgruppen eine synergistische analgetischer Wirkung nachgewiesen werden konnte [115].

. Tabelle 9-2. Die uÈber verschiedene Opioidbindungsstellen vermutete Vermittlung pharmakologischer Wirkungen.

(Nach [108]) m1

m2

k

d

supraspinale/spinale Analgesie

spinale Analgesie

supraspinale/spinale Analgesie

supraspinale/spinale Analgesie Atemdepression

Dysphorie niedriges AbhaÈngigkeitspotential Mitosis

hohes AbhaÈngigkeitspotential

Hyperthermie Diurese

Harnretention

Atemdepression Euphorie niedriges AbhaÈngigkeitspotential

hohes AbhaÈngigkeitspotential ausgepraÈgte Obstipation

Bradykardie Hypothermie Harnretention

geringgradige Obstipation

. Tabelle 9-3. AffinitaÈten verschiedener Opioide zu den 3 Opioidrezeptoren m, k und d, dargestellt an den VerdraÈn-

gungskonstanten Ki (nmol
l 1), die notwendig sind, um 50 % eines radioaktiv markierten Liganden vom Rezeptor zu verdraÈngen. Zu beachten sind die niedrigen Ki-Werte von Sufentanil, die auf eine hohe AffinitaÈt zum m-Rezeptor hinweisen. (Nach [112]) Pharmakon

3 H-d-Ala2-Me-Phe4, Gly-ol2-enkephalin (m)

3 H-d-Ala2, D-Leu5enkephalin (d)

3

Morphin Pethidin Pentazocin Fentanyl Sufentanyl

1,80 385 7,0 7,0 1,58

90 4345 106 151 23,4

317 5140 22,2 470 124

e e e e e

0,26 51 1,8 0,83 0,38

e e e e e

16 1183 10 21 7,2

H-Ethyl-keto-cyclazocin (k) e e e e e

68 789 4,1 68 11

9.2
Opioidbedingte Nebenwirkungen

65

9.2.3 Vigilanz als FuÈhrungsgroÈûe einer

opioidbedingten Atemdepression

. Abb. 9-12. Umkehr einer durch Sufentanil ausgeloÈsten Atemdepression am Tier durch einen selektiven d-Antagonisten bei erhaltener antinozizeptiver Wirkung. Aufgrund der bessere Blut-Hirn-GaÈngigkeit weist der d-Antagonist Naltriben (NTB) eine bessere Umkehr der Atemdepression als der d-Antagonist Naltrindol (NTI) auf. (Nach [765])

. Abb. 9-13. Die relativen Ønderungen im somatosensorisch

evozierten Potenzial unter Fentanyl gefolgt von steigenden Dosen des d-spezifischen Antagonisten Naltriben (NTB). Demaskierung einer weiterhin bestehenden m-Bindung durch den hochspezifischen m-Antagonisten Cyprodime, der die m-bedingte sensorische Impulshemmung des Opioids umkehrt und eine RuÈckkehr der nozizeptiven Leitung ausloÈst

Zur Beurteilung einer opioidbedingten Atemdepression sind neben direkten Wirkungen auf das Atemzentrum jedoch auch zentral-induzierte sedative Wirkanteile mit zu beruÈcksichtigen. Bei der Beantwortung der Frage zu solchen moÈglichen Interaktionen kann die pharmakoelektroenzephalographische Registrierung, die grundsaÈtzlich die Wirkung zentral angreifender Substanzen wie die der Opioide nachweisen kann, beitragen. Weil die Opioide uÈber Rezeptoren und folgende Transmitterfreisetzung wirken, ist davon auszugehen, dass klinisch unterschiedlich wirksame Opioide auch qualitativ unterschiedliche VeraÈnderungen der elektroenzephalographischen Parameter ausloÈsen. Solche durch Eingriffe an zentrale Neurotransmittersysteme zu beobachtende EEG-Effekte sind dosisabhaÈngig und erlauben deshalb auch, eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zu erstellen. Und letztlich spiegeln die pharmakogen induzierten EEG-VeraÈnderungen die eigentliche Wirkung der zentral angreifenden Substanz wider, aus denen schlieûlich die sog. zentrale BioverfuÈgbarkeit [116] oder die effektive Wirkstoffkonzentration (»effect concentration site«) [117] abgeleitet werden kann. So ist bei intravenoÈsen Pharmaka wie den Opioiden nicht die Blutkonzentration fuÈr den zentralen Effekt verantwortlich zu machen; vielmehr ist es die am Rezeptor befindliche Konzentration, die durch Faktoren wie Umverteilung, Lipophilie, Hirndurchblutung u. a. maûgeblich beeinflusst wird. So ist die Vigilanz und ihre durch Opioide induzierte BeeintraÈchtigung, doppelt von Bedeutung, da sie aus folgenden GruÈnden die Basis fuÈr eine Hemmung der Atmung darstellt: 1. Wachheit ist per se schon ein Faktor fuÈr eine ausreichende Atmung. So konnte an Freiwilligen nachgewiesen werden, dass trotz Hyperventilation und der damit einhergehenden Hypokarbie, im Wachzustand trotzdem eine rhythmische Atmung resultierte. Befanden sich die Probanden jedoch im Schlaf oder in Narkose, folgte der Hyperventilation eine Phase der Apnoe [118]. 2. Am Tier konnte demonstriert werden, dass laryngeale Reizung in Narkose eine Apnoe, jedoch keinen Hustenreflex ausloÈste. Im Wachzustand konnte dagegen ein Hustenstoû, jedoch keine Apnoe induziert werden [119].

9

66

9

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

Andererseits laÈsst sich eine enge exponentielle Korrelation, wie sie fuÈr physiologische Regulationssysteme charakteristisch ist, bei Antagonisierung einer vorangegangenen Opioidgabe mit steigenden Dosen eines hochselektiven Antagonisten nachweisen. So konnte demonstriert werden, dass nach Sufentanil und einer sich direkt daran anschlieûenden Antagonisierung, die zunehmende Leistungssteigerung im schnellen b-Band (Vigilanz-Steigerung) mit einer Umkehr der vorangegangenen Hypoxie einherging (. Abb. 9-14). Hieraus ist abzuleiten, dass erstens die Vigilanz von sich aus ein wirkstarkes Stimulans fuÈr die Atmung darstellt. Und zweitens gestattet eine ausreichend hohe Vigilanz erst eine ausreichende ventilatorische Reaktion auf einen Reiz wie dem erhoÈhten Kohlendioxydpartialdruck. Auch laÈsst sich aus den oben dargelegten Beobachtungen ableiten, dass das Ausmaû des jeweiligen Vigilanzzustands mit der FaÈhigkeit gekoppelt ist, auf einen physiologischen Reiz adaÈquat zu reagieren. Hieraus wird aber auch verstaÈndlich, warum z. B. nach einer Besetzung der Rezeptoren im retikulaÈren System mit einem Opioid, eine aufgrund der verminderten Vigilanz geringere Reaktion auf einen CO2-Anstieg resultiert, mit einer verminderten Atmung einhergeht. Der mesenzephale retikulaÈre Kontrollmechanismus ist dann nicht mehr in der Lage, adaÈquat auf einen Reiz zu reagieren. Eine ErhoÈhung der AktivitaÈt in diesem Systems und die damit einhergehende Vigilanz-

zunahme, geht auch mit einer gesteigerten Reaktionsbereitschaft einher, auf einen erhoÈhten paCO2 zu reagieren. Und weil bei einer AktivitaÈtszunahme retikulaÈrer Mechanismen auch umliegende Systeme, wie z. B. retikulokortikale RuÈckkopplungsmechanismen aktiviert werden, lassen sich diese Ønderungen im EEG ableiten. Letztlich kann dann im EEG die Vigilanz abgleitet werden, wobei ein inadaÈquates Verhalten der Atmung auf einen erhoÈhten Kohlendioxydpartialdruck als eine inadaÈquate Vigilanzsteuerung mit einem »Vergessen« der Reaktion auf einen physiologischen Reiz interpretiert werden kann [119]. GestuÈtzt wird solche Ûberlegung durch eine in der Klinik oÈfter zu beobachtende Tatsache, dass die zusaÈtzliche Gabe eines Benzodiazepins zu einem Opioid zu einer weiteren Verschlechterung der Atmung fuÈhrt. Die zusaÈtzliche Benzodiazepingabe hat dagegen eine weitere Abnahme in der Reaktion aktivierender, bzw. eine Zunahme daÈmpfender EinfluÈsse auf die Vigilanz zur Folge. Die Bedeutung der individuellen Wachheit im Prozess einer opioidinduzierten Atemdepression wird dadurch noch unterstrichen, dass unter steigenden Dosen von Opioiden nach anfaÈnglicher sedierender Wirkung mit Abflachung der Atmung eine Phase des »Vergessens der Atmung« (»oublie respiratoire« [121]) folgt, in der der Patient nur durch aÈuûere akustische, optische oder nozizeptive Reize, die die Vigilanz wieder anheben, zur Spontanatmung angeregt werden kann, bevor er schlieûlich in die Phase der totalen Apnoe abgleitet. 9.2.4 Faktoren, die eine opioidbedingte

Atemdepression im Rahmen der AnaÈsthesie beeinflussen

. Abb. 9-14. Die enge Korrelation zwischen Desynchroni-

sierung im EEG, dargestellt in den relativen Anteilen im schnellen b-Band, und Ønderungen im arteriellen O2Partialdruck (paO2) waÈhrend der Umkehr einer Sufentanilinduzierten Atemdepression mit steigenden Dosen eines Antagonisten. (Nach [120])

Nach Opioidgabe ist grundsaÈtzlich mit einer verlaÈngerten Atemdepression bei den Patienten zu rechnen, bei denen gleichzeitig folgende Medikamente verabreicht werden: 4 Alle Medikamente, die die Biotransformation der Leber hemmen, wie z. B. Kontrazeptiva, Zytostatika, Antiarrhythmika, Psychopharmaka, systemisch applizierte Antimykotika, Neuroleptika und volatile AnaÈsthetika [122±126]. UrsaÈchlich liegt eine WirkungsverlaÈngerung durch die Hemmung der Konjugation an Glucuronide und der oxydativen Dealkylierung vor, metabolisch Wege, die fuÈr den eigentlichen Abbau und der damit einhergehenden Beendigung einer Wirkung verantwortlich sind.

67

9.3
Hypnosedative Wirkung der Opioide

4 Alle Medikamente die das Opioid aus seiner Proteinbindung verdraÈngen, wie z. B. Phenylbutazon und alle Cumarinderivate, sodass mehr freie Wirksubstanz zur VerfuÈgung steht [127±130]. Auch fuÈhren eine HypoproteinaÈmie und eine Azidose, die eine geringere Bindung des Opioids an Plasmaproteine zur Folge hat, zu einer hoÈheren Konzentration freier Wirksubstanz und einer intensiveren und verlaÈngerten Wirkung. Bei der Azidose wird eine gesteigerte renale RuÈckresorption zusaÈtzlich als Ursache diskutiert, die jedoch von eher untergeordneter Bedeutung ist [123]. Die gastroenterale Rezirkulation als Ursache einer »Remorphinisierung« [103] ist nur bedingt in ErwaÈgung zu ziehen, da selbst nach oraler Gabe hoher Dosen des Opioids Fentanyl (0,3 mg) ein nur sehr geringer Anstieg der Konzentration im Plasma nachzuweisen war [131]. Folgende Faktoren fuÈhren nach einer Narkose mit Opioiden oÈfter dazu, dass ein OpioiduÈberhang oder eine »Remorphinisierung« mit einer daraus resultierenden Atemdepression auftreten kann: 1. exzessive PraÈmedikation mit Opioiden, 2. PraÈmedikation mit einem langwirkenden Benzodiazepin, da hierdurch eine Vigilanzminderung, sowie eine Wirkungspotenzierung und einen WirkungsverlaÈngerung induziert wird, 3. intraoperative Verabreichung hoher Volumenkonzentrationen eines volatilen AnaÈsthetikums, weil hierdurch einen Hemmung der Biotransformation in der Leber ausgeloÈst wird, 4. fraktionierte intraoperative Gabe kleiner Opioiddosen, sodass eine Akkumulation des Opioids in den peripheren Speichern (Fett, Musku-

. Abb. 9-15. Fentanylplasmakonzentration bei Hunden nach wiederholter Verabreichung von je 10mg/kgKG alle 90 min. Es resultiert eine Kumulation in den Gewebekompartimenten mit einer daraus resultierenden WirkungsverlaÈngerung. (Nach [121])

5.

6.

7.

8.

9.

10.

9.3

latur, Haut, innere Organe) mit verlaÈngerten Rezirkulation, hohen Restkonzentationen im Blut und eine VerlaÈngerung der Wirkung induziert wird (. Abb. 9-15), fehlende ausreichend hohe SaÈttigungsdosis des Opioids schon zu Beginn der Narkose, sodass im Verlauf der Operation die Analgesie mit kleinen Opioiddosen aufrecht erhalten werden muss und mit jeder Injektion eine Anreicherung von Opioid in den peripheren Speichern provoziert wird, langfristige kontinuierliche Infusion mit Opioiden, weil hierdurch die tiefen peripheren Speicher mit Gefahr der spaÈten Rezirkulation aufgefuÈllt werden, Kombination von Opioiden mit unterschiedlichen Halbwertszeiten, die sich in unvorhersehbarer Weise in ihrer Wirkung potenzieren, unkritische Gabe von Bicarbonat und/oder THAM, weil eine Alkalose zur Rezirkulation von Opioiden aus den peripheren Speichern fuÈhrt, nichtkorrigierter Blutverlust, weil hierdurch eine Abnahme der Proteinbindung resultiert in deren Folge mehr freie Wirksubstanz zur VerfuÈgung steht, unzureichende BeruÈcksichtigung der Tatsache, dass die Gabe des Antidots Naloxon nicht langfristig einen Ûberhang verhindern kann.

Hypnosedative Wirkung der Opioide

Die sedierende Wirkung der Opioide geht mit der Eigenschaft einher, den Schlaf (hypnos) auszuloÈsen. Diese Wirkung ist besonders bei den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten ausgepraÈgt, waÈhrend Morphin als reiner Agonist eine Mittelstellung einnimmt (. Abb. 9-16). Die hypnotische Wirkung der Opioide macht man sich in der PraÈmedikation und in der postoperativen Schmerztherapie zu Nutze, weil ein sedierter Zustand des Patienten wuÈnschenswert erscheint. Das stark wirksame Opioid Fentanyl zeichnet sich dagegen durch einen sehr geringen hypnotischen Effekt aus. Ein solches Opioid muss waÈhrend der Narkose, zur Komplettierung des Schlafes, mit einem volatilen AnaÈsthetikum (Halothan, Enfluran, Isofluran, Desfluran, Sevofluran) in Form der balancierten Narkosetechnik, mit einem Benzodiazepin (Diazepam, Midazolam), einem Neuroleptikum (Dehydrobenzperidol oder Haloperidol in Form der klassischen Neuroleptnarkose) oder mit einem reinen Hypnotikum

9

68

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

WaÈhrend im ersten Fall der Patient jederzeit weckbar ist, bewirken speziell Barbiturate eine dosisabhaÈngige kortikale DaÈmpfung, die uÈber eine verlangsamte Reaktion zu Somnolenz und bei HoÈchstdosen bis hin zum Koma reichen kann. Dies gilt auch fuÈr hohe Dosen von Benzodiazepinen. Aus diesem Zustand ist der Patient selbst mit staÈrksten Reizen nicht zu wecken. 9.3.1 Hypnotischer Anteil der Narkose,

obligater Bestandteil eines Narkoseregimes

. Abb. 9-16. Die hypnotische, schlafanstoûende Wirkung

verschiedener Opioide im Vergleich untereinander. (Mod. nach [132, 133])

9

(Etomidate, Propofol) kombiniert werden, damit es intraoperativ nicht zu Wachphasen kommt. Die hypnotische Wirkung der Opioide ist jedoch nicht zu verwechseln mit dem durch Barbiturate eingeleiteten schlafaÈhnlichen Zustand.

Die hypnosedative Wirkung der Opioide gilt als eine geschaÈtzte Eigenschaft, derer man sich innerhalb der AnaÈsthesie auch gerne bedient. Dies umso mehr, als im Rahmen einer totalen intravenoÈsen AnaÈsthesie (TIVA) die hypnotische Komponente, neben dem analgetischen Anteil, ein integrierter Bestandteil der Narkose ist. FuÈr die AusloÈsung des Schlafverhaltens scheint das unspezifische Aktivierungssystem in der Formatio reticularis mesencephali, das ARS, ein wichtiger Bestandteil zu sein (. Abb. 9-17), denn diese Strukturen im Bereich des Hirnstamms werden in ihrer AktivitaÈt nicht nur durch Afferenzen aus dem akustischen und optischen System angestoûen. Vielmehr werden uÈber den Hirnstamm

. Abb. 9-17. Die topographische Lage des aktivierenden retikulaÈren System (ARS) im Bereich der Formatio reticularis des

Hirnstamms. Externe Reize (z. B. GeraÈusche) werden uÈber Verbindungen zum Kortex in Vigilanz und Bewusstsein umgesetzt. Gleichzeitig werden auch kortikale AktivitaÈten angesteuert, die den Antrieb und die Umsetzung in Motorik modulieren

9.3
Hypnosedative Wirkung der Opioide

auch alle Afferenzen aus der Haut, die auf Druck, TemperaturaÈnderung und Nozizeption ansprechen, geleitet. Eine Zunahme dieser Afferenzen fuÈhrt zu einer Anhebung des AktivitaÈtsniveaus in der Formatio reticularis, es kommt anschlieûend zu einer Vigilanzsteigerung mit einer daraus resultierenden erhoÈhten Wachsamkeit und gesteigerten KonzentrationsfaÈhigkeit. Diese gesteigerte Vigilanz ruÈhrt daher, dass das aktivierende retikulaÈre System (ARS) mit uÈbergeordneten Strukturen im kortikalen frontalen Kortex verbunden ist, die zur AusloÈsung von WillkuÈrhandlungen fuÈr bewusste Empfindungen und zur Nutzung gespeicherter Informationsinhalte eingesetzt werden. Des Weiteren ist das ARS auch auch mit dem limbische System sowie seinen direkten Verbindungen zum LangzeitgedaÈchtnis im Hippocampus angeschlossen, sodass dem Informationsinhalt eine empfindungsmaÈûige FaÈrbung verliehen wird und Erinnerungsinhalte leichter aus dem LangzeitgedaÈchtnis abgerufen werden koÈnnen. 9.3.2 k-Opioide

und hypnosedative Wirkung

Eine opioidbedingte hypnosedative Komponente ist zwar bekannt, ihr Ausmaû, insbesondere wenn sie sinnvoll in das Narkoseregime miteinbezogen werden soll, wird jedoch im Allgemeinen unterschaÈtzt. NaÈhere Einblicke in den Wirkungsmechanismus der von den subkortikalen Arealen ausgehenden und die Hirnrinde steuernden Systemen gelang mit den klassischen Untersuchungen von Moruzzi u. Magoun [134]. Sie konnten einerseits durch selektive Reizung mesenzephaler Areale der Formatio reticularis im Elektroenzephalogramm nicht nur ein Arousalmuster mit b-Aktivierung am Kortex ableiten. Andererseits konnten sie aber auch am Ganztier die gesamte vegetative Reaktion des Erwachens beobachten. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass je nach Ort der elektrischen Reizung, sowohl vom Thalamus und Fornix als auch von der Medulla oblongata, ein die Vigilanz minderndes aszendierendes System angeregt wurde, das uÈber SchlaÈfrigkeit bis hin zum echten Schlaf fuÈhrte [135]. Vorbedingung fuÈr den hypnotischen Anteil einer Narkose ist somit eine AktivitaÈtsminderung einstroÈmender Afferenzen in die Formatio retikularis; eine DaÈmpfung die waÈhrend der Narkose mit unterschiedlichen Pharmaka erreicht werden kann. Im Falle der Opioide ist diese DaÈmpfung und damit auch die Abschirmung des ARS gegen aÈuûerliche Reize jedoch nie so groû, dass langfris-

69

tig auf ein zusaÈtzliches Hypnotikum, sei es intravenoÈser (Propofol, Etomidate) oder volatiler Natur (Halothan, Enfluran, Isofluran Desfluran, Sevofluran) verzichtet werden kann. Das Lachgas macht hierbei eine insofern ruÈhmliche Ausnahme, als von ihm eine sowohl entscheidende analgetische als auch hypnotische Wirkung ausgeht. Hierbei soll der analgetische Anteil etwa dem von 10 mg Morphin entsprechen, wobei als Mittler eine uÈber den k-Opioidrezeptor ausgeloÈste Antinozizeption diskutiert wird [136]. Dass volatile AnaÈsthetika ihre hypnosedativen Effekte ebenfalls uÈber den Opioidrezeptor vermitteln, erscheint insofern moÈglich, als eine LachgasanaÈsthesie beim Menschen [137], bzw. eine Halothannarkose beim Tier [138] sich durch den spezifischen Opioidantagonisten Naloxon umkehren lieûen. Dass Opioide uÈber die ihnen eigenen Bindestellen, den Opioidrezeptoren, ihre hypnotische Wirkung vermitteln, erscheint insofern wahrscheinlich, weil hochselektive k-Liganden wie Bremazocin und Tifluadom [139], im EEG einen ausgepraÈgten dosisabhaÈngigen hypnosedativen Effekt mit d-Aktivierung im EEG vermitteln [73, 139, 140, 141]. Die k-SelektivitaÈt konnte insofern nachgewiesen werden, als der hypnosedative Effekt sich weniger gut mit Naloxon, dagegen sich aber sehr gut dem spezifischen k-Antagonisten Mr 2266 umkehren lieû (. Abb. 9-18). Steigende Dosen der k-selektiven Liganden induzierten eine Leistungszunahme im EEGPowerspektrum, insbesondere in dem langsamen Frequenzbereich d (0,5±3 Hz), der auch im physiologischen Tiefschlaf eine Dominanz aufweist. WaÈhrend der m-spezifische Antagonist Naloxon diese ausgepraÈgte hypnosedative Wirkung nicht umzukehren imstande war, gelang dies mit dem selektiven k-Antagonisten Mr 2266. Auch war die Umkehr der Sedation nur mit dem Levoisomer des Antagonisten, dem Mr 2266 und nicht mit dem Dextroisomer Mr 2267 moÈglich. Hieraus kann konkludent geschlossen werden, dass erst nach ErfuÈllung der Vorbedingung fuÈr StereoselektivitaÈt zu der speziellen Bindestelle, eine spezifische antagonistische Wirkung ermoÈglicht wird. Obgleich der typische k-Ligand Bremazocin am Tier eine doppelt so starke analgetische Wirkung wie Morphin ausloÈst [139], wird durch das Opioid keine Atemdepression induziert [140]. Die fehlende Atemdepression scheint damit zusammenzuhaÈngen, dass reine k-Liganden wie Bremazocin, Tifluadom und auch U50,488H [142] vor-

9

70

9

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

. Abb. 9-18. Die durch den spezifischen k-Liganden Bremazocin am Hund ausgeloÈste dosisproportionale Zunahme der

Leistungsanteile im langsamen d-Band (0,5±3 Hz) des EEG, die nicht mit Naloxon, jedoch mit dem spezifischen k-Antagonisten Mr 2266 umkehrbar war. (Nach [140])

nehmlich mit Opioidrezeptoren in den tiefen Schichten des Kortex binden [14, 86, 143, 144], waÈhrend sie am m-Rezeptor, der als verantwortlicher Mittler einer Atemdepression angesehen wird [68], ein antagonistisches Profil aufweisen [145, 146]. Ein aÈhnliches Wirkprofil haben auch die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten, wie Pentazocin und Nalbuphin, die uÈber die k-Bindestelle Analgesie vermitteln und am m-Rezeptor eine antagonistische Wirkung offenbaren [72, 104, 147]. Im Gegensatz zu dem klassischen m-Liganden Morphin, aber auch zu Fentanyl und Sufentanil, wird die analgetische QualitaÈt der k-Liganden dadurch initiiert, dass zentripetal vom Kortex zum Thalamus ziehende Fasern den nozizeptiven Input daÈmpfen [14]. Weil im Kortex eine bis zu 50 % hoÈhere Anreicherung von k-Bindungsstellen als im Hirnstamm nachweisbar ist [56, 148], kann dies als Hinweis fuÈr die nach k-Liganden fehlende Atemdepression, aber auch fuÈr die nach den Agonisten/Antagonisten charakteristische analgetische Wirkung angesehen werden. In der Klinik ist der Einsatz sog. reiner k-Liganden trotz ihrer wuÈnschenswerten ausgepraÈgten hypnosedativen Komponente und der fehlenden Atemdepression nicht moÈglich, da als Nebenwir-

kung starke dysphorische Effekte auftreten. Aufgrund des besonderen Wirkungsmechanismus wird auch verstaÈndlich, warum die am k-Rezeptor bindenden Liganden, im Gegensatz zu den reinen m-Liganden (Morphin, Fentanyl, Sufentanil oder Alfentanil), allein gegeben nicht in der Lage sind, eine tiefe chirurgische Analgesie zu induzieren [72, 149]. Dagegen haben die, ebenfalls uÈber den k-Rezeptor bindenden, gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten Eingang in die Klinik gefunden, weil sie unter anderem bei DurchfuÈhrung einer balancierten Narkosetechnik eine bis zu 70 %ige Verringerung der minimalen alveolaÈren Konzentration (MAC) volatiler AnaÈsthetika bewirken koÈnnen [150±152]. 9.3.3 m-Opioide; Differenzierung zwischen

hypnosedativer und analgetischer Wirkung

Opioide induzieren generell eine dosisabhaÈngige Dominanz langsamer Frequenzen im u- und d-Bereich des EEGs. Eine Dominanz von d-Wellen mit hohen Amplituden ist insbesondere initial bei Gabe hoher Dosen von stark wirksamen Opioiden wie Fentanyl (0,7 mg/kgKG), Alfentanil (50 mg/kgKG), Morphin (3±10 mg/kgKG) oder

9.3
Hypnosedative Wirkung der Opioide

Sufentanil (20±30 mg/kgKG) nachweisbar [153±158]. Andererseits wird jedoch innerhalb der Produktreihe der Fentanyle ein unterschiedlich ausgepraÈgter hypnotischer Effekte ausgeloÈst. So sind bei Gabe aÈquianalgetischer Dosen von Fentanyl (5 mg/kgKG) im Vergleich durch Sufentanil (1 mg/kgKG) staÈrkere hypnosedative Effekte ausloÈsbar, die sich auch in einer zum Ausgangswert vermehrten Leistungszunahme im langsamen d-Band des EEG widerspiegeln (. Abb. 9-19). Die ebenfalls im periaquaÈduktalen HoÈhlengrau nachweisbare hohe Konzentration von k-Bindestellen [159] laÈsst vermuten, dass k-Liganden ihre ausgepraÈgt hypnosedative Wirkung uÈber den Hirnstamm vermitteln. Diese Effekte sind bei aÈquianalgetischen Dosen von m-Liganden wie Morphin, Fentanyl, Sufentanil oder Alfentanil deutlich geringer. Zwar sind dies reine Agonisten, die ihren primaÈren Bindeort im Mesenzephalon haben [160]; sie binden dort jedoch selektiv am m-Rezeptor [161±164], wodurch ihnen auch eine selektive Eigenschaft in der Vermittlung analgetischer WirkungsqualitaÈten zuteil wird. Erst mit EinfuÈhrung stark wirksamer Opioide zu Beginn der NeuroleptaÈra haben nicht nur De Castro, sondern auch Nilsson u. Ingvar [165, 166] feststellen koÈnnen, dass das Opioid Fentanyl anfaÈnglich eine ausgepraÈgte narkotische Komponente beim Patienten ausloÈst. Diese klinischen Beobachtungen sind spaÈter durch Kubicki in direkten elektroenzephalographische Ableitungen bestaÈtigt worden [167]. Er konnte demonstrieren, dass nach alleiniger Gabe des Opioids, ohne Zusatz des Neuroleptikums Dehydrobenzperidol (DHBP), ein narkotischer Zustand herbeizufuÈhren war, der sich im Elektroenzephalogramm in einer typischen Frequenzverlangsamung, bis hin zur d-Dominanz mit Spindelbildung manifestierte. Ein solcher Effekt war jedoch nur kurzfristig, d. h. nach der Bolusapplikation hoher Dosen des Opioids Fentanyl zu erreichen und hielt nur ca. 10 min an. Auf diese d-Dominanz im EEG folgte anschlieûend eine a-Akzentuierung in dem Frequenzbereich 8±13 Hz, ein Effekt, der sich klinisch einem sedierten und nur oberflaÈchlich hypnotischen Zustand zuordnen laÈsst. Dieser dominante a-Rhythmus, der fuÈr die Opioide Phenoperidin [166] und Fentanyl [167] beschrieben wurde, war sehr frequenzstabil und war weder durch nozizeptive noch durch akustische oder optische Reize zu durchbrechen, sodass er als eigentlicher analgetischer Anteil einer Opioidnarkose interpretiert werden konnte. Patienten sind in diesem Zustand

71

. Abb. 9-19. Die durch Fentanyl bzw. Sufentanil bei Patien-

ten zur Einleitung einer Narkose ausgeloÈsten hypnosedativen Effekte, vor und nach Intubation und Laryngoskopie (L&I), die sich in einer relativen Leistungszunahme ( %) im langsamen (0,5±3 Hz) d-Band im Vergleich zum Ausgangswert (100 %) niederschlagen. (Nach [133])

voll analgetisch, aber ansprechbar, d. h. ihr Vigilanzniveau ist nicht so stark gedaÈmpft, dass ein schlafaÈhnlicher Zustand vorherrscht. So sind nach der Gabe hoher Wirkstoffkonzentrationen, nach anfaÈnglich ausgedehnten hemmenden Effekten im Hirnstammbereich (. Abb. 9-20) jetzt nur noch spezielle Funktionen, insbesondere die

. Abb. 9-20. Die im Rahmen der Narkoseeinleitung mit

einem stark wirksamen m-Opioids kurzfristig nachweisbare »narkotische« Phase, die auf eine Blockade der Afferenzen zum ARS beruht. (Mod. nach [168])

9

72

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

Leitung nozizeptiver Afferenzen gedaÈmpft (. Abb. 9-21). Solche Patienten sind, wenn sie nicht zusaÈtzlich Lachgas erhalten, wach und in der Lage, adaÈquat auf Fragen zu reagieren [166]. Der frequenzstabile a-Rhythmus wird nicht durch nozizeptive Reize, die normalerweise zu einem hochfrequen-

9 . Abb. 9-21. Die durch m-Opioide ausgeloÈste analgetische Komponente, die auf eine Blockade der nozizeptiven Afferenzen zum Nucl. limitans, dem Grenzkern zum limbischen System, beruht. (Mod. nach [168])

. Abb. 9-22. Die Bedeutung von ARS und Nucl. limitans, dem

Grenzkern zwischen Mesenzephalon und Thalamus, zur Vigilanzsteigerung und Schmerzerkennung. Beide neuroanatomisch zu differenzierenden Areale nehmen auch eine zentrale Stellung bei der analgetischen Wirkungsvermittlung der Opioide ein. (Nach [87])

ten Rhythmus im b-Bereich fuÈhren wuÈrden, gesteigert. In dieser Phase uÈbt das autochthone ARS wieder eine, wenn auch durch Schmerzreize nicht weiter modulierbare, aktivierende Funktion auf den Kortex aus. Nozizeptive Reize, die uÈber den Tractus spinothalamicus zur Rinde laufen, koÈnnen jetzt wieder ausgewertet werden, wobei der Patient in der Lage ist, den Ort der LaÈsion anzugeben, ohne jedoch, dass diese als stoÈrend empfunden wird. Der Patient kann den Schmerzreiz lokalisieren, aber nicht qualifizieren, er wird nur noch wie eine BeruÈhrung empfunden. Vorraussetzung fuÈr eine solche selektiv-analgetische Wirkung ist eine opioidbedingte Blockade des Inputs zum limbischen System (. Abb. 9-22), das System, welches fuÈr die Schmerzidentifikation Voraussetzung ist und wo der Schmerzimpuls gleichzeitig ein negatives GefuÈhl ausloÈst [52]. Hinweise fuÈr eine unzureichende hypnosedative Wirkung waÈhrend der Neuroleptanalgesie sind die nicht nur zu Beginn der NeuroleptaÈra beobachteten FaÈlle von Wachwerden, bei weiterhin bestehenden Analgesie waÈhrend der Narkose, in deren Verlauf die autochthonen Funktionen des ARS wieder ihre FunktionsfaÈhigkeit erlangen. Die ungenuÈgende hypnosedative Tiefe offenbart sich in einer Vigilanzsteigerung. Diese bekannte Eigenschaft einer NeuroleptanaÈsthesie mit Fentanyl ist ebenfalls bei der Ausleitung einer Narkose nachweisbar, d. h. nach Abstellen des Lachgases wird der Patient wach und ansprechbar. Es dominieren jedoch jetzt nur noch der analgetische und der antitussive Effekt, was dazu fuÈhrt, dass der Patient weiterhin schmerzfrei ist, den Tubus toleriert, er jedoch adaÈquat auf Fragen reagieren kann. Weil die pharmakologische Beeinflussung der Vigilanz hauptsaÈchlich von den Interaktionen im neuronalen Synzitium des aktivierenden retikulaÈren Systems (ARS) im Mesenzephalons ausgeht, kann dieses System als uÈbergeordneter Taktgeber fuÈr das Wachverhalten des Kortex angesehen werden [134]. Zugleich ist das aktivierende retikulaÈre System auch der Bereich, in dem uÈber Kerngebiete afferente nozizeptive Reize auf das ARS umgeschaltet werden. Des Weiteren erfolgt dort auch eine Umschaltung auf die schmerzverarbeitenden Zentren im limbischen System, was als Voraussetzung fuÈr die Perzeption der Empfindung »Schmerz« angesehen werden kann (. Abb. 9-21). Generell kann somit festgehalten werden, dass bei einer Opioidanalgesie das limbische System der spezifische Wirkort fuÈr die Antinozizeption darstellt. Letztlich konnte dies Annahme durch

9.3
Hypnosedative Wirkung der Opioide

Untersuchungen von McKenzie und Mitarbeitern. [49] am Tier nachgewiesen werde, indem Morphin und Pethidin nicht in der Lage waren, die Schmerzleitung vom Mesenzephalon zum Kortex, die Leitung, die fuÈr die Schmerzlokalisation verantwortlich gemacht werden kann, zu unterbrechen. Dagegen blockieren die Opioide jedoch die Ûberleitung nozizeptiver Afferenzen vom Mesenzephalon zu den hippokampalen Abschnitten des limbischen Systems, der Teil des ZNS, der fuÈr die Schmerzerkennung und die negative FaÈrbung dieser SinnesqualitaÈt verantwortlich gemacht werden kann (. Abb. 9-22). Die BestaÈtigung dieser praÈklinischen Ergebnisse erfolgte am Patienten unter stereotaktischen, schmerzchirurgischen Eingriffen [52]. Weil die Fasern des Tractus spinothalamicus im Nucl. ventrocaudalis parvocellularis thalami umgeschaltet werden und anschlieûend zu den rostralwaÈrts gelegenen kortikalen Anteilen ziehen (. Abb. 9-22), war bei entsprechender Reizung dieses Kerngebiets eine Schmerzlokalisation moÈglich. Der Nucleus ventrocaudalis parvocellularis weist hierbei schon eine strenge somatotopische Gliederung auf, d. h. je nach Lage der Reizelektrode konnten unspezifische Empfindungen in unterschiedlichen Arealen des KoÈrpers empfunden werden. Die eigentliche Dekodierung nozizeptiver Afferenzen erfolgt im benachbarten Ort der Schmerzerkennung und des Schmerzerlebnisses, dem

73

Nucleus limitans. In diesem Grenzkern zwischen Mesenzephalon und Thalamus werden die Fasern des Tractus spinothalamicus umgeschaltet; von wo sie anschlieûend zum limbischen System ziehen weiter (. Abb. 9-22). Bei elektrischer Reizung dieses Kerns konnten unbestimmte und schlecht lokalisierbare, aber sehr intensive Schmerzempfindungen ausgeloÈst werden, die von einer ausgepraÈgten negativen Stimmungslage begleitet waren [169]. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass der mesenzephale Bereich unterhalb des IV. Hirnventrikels, der dem ARS zuzuordnen ist, maûgeblich an der Vermittlung hypnosedativer Effekte von Opioiden beteiligt ist. Letztlich konnte dies auch mit Hilfe isolierter Perfusionsstudien am wachen Tier bestaÈtigt werden. So induzierte die Perfusion steigender Dosen des Opioids Fentanyl durch den IV. und nicht durch den III. Hirnventrikel einen dosisabhaÈngigen Schlafzustand beim wachen Hund, der durch eine Dominanz langsamer und hochamplitudiger d-Wellen im Elektroenzephalogramm (. Abb. 9-23) charakterisiert war [170]. Dieser Effekt war durch das linksdrehende Isomer (Levoisomer) von Naloxon, nicht jedoch durch das rechtsdrehende Isomer (Dextroisomer) des Antagonisten umkehrbar [171], wodurch der Nachweis der RezeptorspezifitaÈt gegeben war. Diese Beteiligung von Opioidbindungsstellen, die insbesondere im Bereich des IV. Hirnventrikels

. Abb. 9-23. Die selektive Perfusion des IV. Hirnventrikels beim wachen Hund mit Fentanyl induziert eine dosisabhaÈngige Zunahme langsamer Frequenzen im EEG und einen Schlafzustand. Dieser ist durch auditorische und nozizeptive Stimuli umkehrbar, was auf die vornehmlich analgetische Komponente des Fentanyls hinweist. (Nach [171])

9

74

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

stark angereichert sind [55], scheint eine maûgebliche Voraussetzung fuÈr die Vermittlung hypnosedativer Wirkungen zu sein. Somit blockieren stark wirkende Opioide, wie Fentanyl oder Sufentanil, neben den Schaltstellen der Schmerzleitung und Schmerzidentifikation, anfaÈnglich auch das benachbarte retikulaÈre Wachsystem (ARS). Diese Blockade kann so ausgepraÈgt sein, dass unmittelbar nach Anflutung hoher Opioidkonzentrationen, wie die Klinik auch zeigt, die Narkoseeinleitung einschlieûlich Laryngoskopie und Intubation, ohne ein zusaÈtzliches Hypnotikum vorgenommen werden kann.

RezeptoraffinitaÈt und RezeptorselektivitaÈt

9.4

9

Ausgehend von der urspruÈnglich von Martin und Mitarbeitern postulierten Arbeitshypothese, dass verschiedene Untergruppen von Opioidrezeptoren auch unterschiedliche Wirkungen vermitteln [68], wurde das Konzept der MultiplizitaÈt von Bindungsstellen fuÈr Opioide abgeleitet (. Tabelle 9-4). WaÈhrend am Tier das Opioid Morphin primaÈr eine Antinozizeption, Miosis, Atemdepression, Bradykardie und Hypotonie ausloÈste, induzierte ein Opioid der Benzomorphanreihe wie z. B. Ketocyclazocin, primaÈr eine Sedierung, bei geringfuÈgiger Atemdepression und einer Analgesie, die entgegen der von Morphin, nicht alle ReizqualitaÈten blockieren konnte. Diesem unterschiedlichen Wirkungsspektrum wurde deshalb eine unterschiedliche Rezeptorinteraktion zugrunde gelegt. So wurde die Bindegruppe der m-Rezeptoren, mit denen hauptsaÈchlich Morphin interagiert, einer k-Population, uÈber die das Ketocyclazocin seine Wirkung vermittelt, gegenuÈbergestellt. Nachdem der Nachweis spezifischer Bindestellen fuÈr Opioide im ZNS gelungen war [54, 55] und auch die natuÈrlichen Liganden solcher Rezeptoren, die

Endorphine und Enkephaline, nachgewiesen wurden, konnte eine weitere Gruppe, die d-Rezeptoren, charakterisiert werden [172, 173]. Aus den zahlreichen Ergebnissen laÈsst sich ableiten, dass die Liganden dieser d-Rezeptoren neben der Vermittlung von Analgesie auch uÈbergeordnete Funktionen, insbesondere regulativ die Sekretion der Hypophysenhormone steuern [174, 175] und bei der Vermittlung des septischen Schockgeschehens bedeutungsvoll sind [176, 177]. Sowohl Rezeptorbindungsstudien [178], als auch Klonierungsergebnisse [179] haben schlieûlich die Existenz dieser 3 unterschiedlichen Rezeptorpopulationen m, d und k voll bestaÈtigen koÈnnen. Andererseits kann aus Rezeptorbindungs- und VerdraÈngungsstudien an Hirnhomogenaten aber auch abgeleitet werden, dass jedes Opioid in einem recht unterschiedlichen Maû mit allen 3 Rezeptorgruppen interagiert. Die PraÈferenz der AffinitaÈt fuÈhrt schlieûlich zu einer klinisch dominanten Wirkung. Bei dieser Wirkungsvermittlung uÈben mehrere Faktoren einen Einfluss aus: 1. die AffinitaÈt (Passform) zum Rezeptor und 2. eine nach der Bindung sich einstellende KonformationsaÈnderung des Rezeptors; 3. die Dauer der Bindung am Rezeptor, die sich unter anderem in der Wirkungsdauer niederschlaÈgt; 4. die PraÈferenz der Bindung innerhalb der 3 Rezeptorgruppen, und schlieûlich 5. die am Rezeptor herrschende Wirkstoffkonzentration. Allgemein kann festgehalten werden, dass die Dominanz von AffinitaÈt und Bindung zu einem Rezeptortyp sich im klinischen Spektrum des jeweiligen PraÈparates niederschlagen wird [180]. Diese Feststellung wird durch die RezeptorverdraÈngungsstudien mit den verschiedensten Opioiden unterstrichen (. Tabelle 9-5). Deshalb sind,

. Tabelle 9-4. Konzept der durch verschiedene Opioidrezeptoren vermittelten klinischen Effekte. (Mod. nach [68])

Opioidrezeptor

Wirkungsmechanismus

Wirkungen

m

Liganden, die an diesen Rezeptor binden, wirken hauptsaÈchlich inhibitorisch (ˆ morphinaÈhnlich) Liganden, die an diesen Rezeptor binden, wirken hauptsaÈchlich hypnosedativ (ˆ ketocyclazocinaÈhnlich) Liganden, die an diesen Rezeptor binden, wirken hauptsaÈchlich regulativ, uÈbergeordnet auf eine Schmerzreaktion (ˆ enkephalinaÈhnlich)

Supraspinale Analgesie, Atemdepression, Bradykardie, Euphorie, Hypothermie, Miosis, hohes AbhaÈngigkeitspotenzial Sedierung, spinale Analgesie, Miosis, fehlende bis geringe Atemdepression, geringes AbhaÈngigkeitspozential Ûbergeordnet-regulativ fuÈr Analgesie, Stressreaktion und Sezernierung der Hypophysenhormone

k

d

75

9.4
RezeptoraffinitaÈt und RezeptorselektivitaÈt

nach vorangegangener AbsaÈttigung von Hirnhomogenaten mit radioaktiv markierten Liganden, auch die zur VerdraÈngung notwendige Konzentration recht unterschiedlich was von der jeweiligen AffinitaÈt des jeweiligen Opioids zum Rezeptor abhaÈngt. So weisen die VerdraÈngungswerte (in nmol/l) die notwendig sind, um 50 % des Liganden vom Rezeptor zu verdraÈngen (»inhibitory concentration« ˆ IC50-Werte) die zu den 3 Rezeptorgruppen unterschiedliche PraÈferenz der AffinitaÈt einer Opioids nach. Hohe VerdraÈngungswerte (in nmol/l) weisen darauf hin, dass hohe Anteil eines Opioids, notwendig sind, um 50 % des radioaktiv markierten Liganden vom Rezeptor zu verdraÈngen (IC50-Wert). Hieraus kann auf eine niedrige AffinitaÈt zur jeweiligen Rezeptorpopulation geschlossen werden. Niedrige Kompetitionswerte dagegen weisen auf eine gute AffinitaÈt zu der jeweiligen Rezeptorgruppe hin. Aus solchen Kompetitionsdaten ist zu entnehmen, dass ein klassisches Opioid aus der AnaÈsthesie, wie z. B. das Sufentanil, eine sehr gute AffinitaÈt zum m-Rezeptor bei vergleichsweise geringerer AffinitaÈt zum d- und k-Rezeptor aufweist. Ein reiner k-Ligand wie Bremazocin hat eine sehr gute AffinitaÈt zum k-Rezeptor, an dem es agonistische

Wirkung vermittelt. Die gleichfalls gute AffinitaÈt zum m-Rezeptor reflektiert jedoch ein antagonistisches Wirkungspotenzial, das dem des Naloxon nicht unaÈhnlich ist (. Tabelle 9-5). Solche gemischten WirkungsqualitaÈten kommen auch bei den Substanzen Pentazocin, Butorphanol und Nalbuphin zum Ausdruck. Der Wert am m-Rezeptor reflektiert ein antagonistisches Potenzial, waÈhrend der Wert am k-Rezeptor die agonistische Wirkpotenz widerspiegelt. Die reinen Antagonisten wie Naloxon und Naltrexon dagegen demonstrieren ihr antagonistisches (verdraÈngendes) Potenzial an allen 3 Rezeptorpopulationen mit einer deutlichen PraÈferenz fuÈr den m-Rezeptor. Aus der . Tabelle 9-5 wird aber auch ersichtlich, dass vornehmlich die sog. reinen k-Liganden Tifluadom, Bremazocin und U-50,488H, die in der Klinik aufgrund ihrer dysphorischen Wirkung nicht zum Einsatz gekommen sind, eine hohe SpezifitaÈt und AffinitaÈt zum k-Rezeptor und nicht zum m-Rezeptor bei einer gleichzeitig ausgepraÈgten hypnotischen Wirkung aufweisen [14, 140±142]. Eine solche hohe k-AffinitaÈt ist auch bei den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten Nalbuphin, Pentazocin und Butorphanol nachweisbar, deren AffinitaÈt zum m-Rezeptor ein antagonistisches, d. h. verdraÈngendes Potenzial reflek-

. Tabelle 9-5. Die AffinitaÈtskonstanten (Ki-Werte in nmol/l) verschiedener Liganden zu den Opioidrezeptoren, dargestellt an Hirnhomogenaten von Meerschweinchen. Die relative AffinitaÈt eines Pharmakons zum m-, d- bzw. k-Rezeptor spiegelt sich in den verschiedenen InhibitaÈtskonstanten wider. (Nach [72, 181])

Opioide

[3H]-Naloxon m

[3H]-DADL d

[3H]-EKC k

Morphin Fentanyl Sufentanil (±)-Bremazocin (e)-Tifluadom (e)-Pentazocine (e)-U-50,488H Nalbuphin Naloxon Naltrexon (±)-Ethylketazocine DADL-Enkephalin Oxymorphone Butorphanol Alfentanil Lofentanil Buprenorphin Carfentanil Mr 2266 b-Funaltrexamine Cyprodime

1,8 7 1,6 0,62 22 39 435 6,3 1,2 0,37 2,3 150 0,78 1,7 39 0,023 0,77 0,024 1,3 0,40 9,4

90 180 23 0,78 290 467 9200 163 19 9,4 5,2 1,8 50 13 21.200 0,24 2,2 3,3 2,7 18 356

317 63 124 0,075 4,1 87 0,69 61 12 4,8 2,2 i10.000 137 7,4 i10.000 0,60 1,1 43 0,28 2,8 176

9

76

9

Kapitel 9
Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

tiert. Andererseits ist die AffinitaÈt zum m-Rezeptor der klassischen m-Opioide Morphin, Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil ebenfalls recht unterschiedlich. Hierbei scheint eine enge Korrelation zwischen relativer m-AffinitaÈt und einer in der Klinik zu beobachtenden analgetischen WirkungsstaÈrke vorzuliegen (. Abb. 9-24). Es wird deutlich, dass sich aus dem relativen AffinitaÈtspotenzial eines typischen m-Liganden Hinweise auf das innerhalb dieser Gruppe ebenfalls vorliegende Sedations- und insbesondere Analgesiepotenzial ableiten lassen. So weist aufgrund der AffinitaÈtskonstanten das Carfentanil, ein Opioid, das bisher vornehmlich in der VeterinaÈrmedizin zum Einsatz gekommen ist [182], eine im Vergleich mit Morphin und Fentanyl relativ hoÈhere m-AffinitaÈt auf, was auf einen hoÈhere analgetische Potenz hinweist. Das Opioid Ohmefentanyl [183], eine experimentelle Substanz, weist dagegen die hoÈchste AffinitaÈt zum Rezeptor auf, waÈhrend das Lofentanil, ebenfalls eine noch experimentelle Substanz mit einer am Rezeptor bis zu 24 h anhaltenden Haftung (extrem lange Wirkungsdauer), die von allen Fentanylen hoÈchste AffinitaÈt aufweist. Aus diesen Ergebnisse ist abzuleiten, dass Sufentanil eine im Vergleich mit Fentanyl um

den Faktor 4,4 hoÈhere m-AffinitaÈt inne hat, ein Ergebniss, welches auch in der Klinik seinen BestaÈtigung findet. Denn Sufentanil hat in der Klinik eine nicht nur staÈrkere Analgesie, sondern, im Vergleich zum Fentanyl, auch tiefere Sedation, was in klinischen Untersuchungen durch eine hoÈhere Leistungszunahme im langsamen d-Band des EEG gestuÈtzt werden konnte, zur Folge [154, 184, 185]. Solch ausgepraÈgte hypnosedative und analgetische Wirkung kann bei herzchirurgischen Patienten, wo das Opioid aufgrund seiner fast fehlenden kardiodepressiven Wirkung gerne eingesetzt wird, im Rahmen der Einleitung einer Narkose genutzt werden [133]. Indem Sufentanil im Vergleich mit Fentanyl eine um 800 % hoÈhere Leistungszunahme im langsamen d-Band induzierte, war eine anschlieûende Laryngoskopie und Intubation, ganz im Vergleich mit Fentanyl, durch einen fehlende nozizeptiv-bedingte b-Aktivierung im EEG charakterisiert [133]. Zusammenfassend laÈsst sich feststellen, dass Rezeptorbindungs- und VerdraÈngungsstudien an isolierten Hirnhomogenaten schon in vitro Hinweise auf die in der Klinik zu erwartenden Wirkungen geben koÈnnen. Es ist nicht vornehmlich die fuÈr das einzelne Pharmakon im Plasma nachgewiesene Konzentration fuÈr eine Wirkung von

. Abb. 9-24. Logarithmische Darstellung

der relativen AffinitaÈt verschiedener Opioide zum m-Rezeptor, abgeleitet aus den Rezeptorbindungs- und VerdraÈngungsstudien. Opioide mit * weisen auf ein antagonistisches Wirkprofil am m-Rezeptor hin

9.5
Epileptogene Effekte der Opioide

Bedeutung. Vielmehr sind es die am Rezeptor herrschenden Konzentrationen und die nach Wechselwirkung mit dem Opioidrezeptor sich einstellenden analgetischen (antinozizeptiven) als auch hypnosedativen Wirkungen. Die AffinitaÈt zum Rezeptor und eine nach Bindung sich entwickelnde KonformationsaÈnderung des Rezeptors bestimmen letztlich die klinisch notwendige Dosis, um eine gewuÈnschte Wirkung zu erreichen. Es wird hieraus aber auch deutlich, dass neben Antinozizeption, die vornehmlich durch die Interaktion mit dem m-Rezeptor vermittelt wird [63], auch hypnosedative Wirkungen uÈber eine gleichzeitige Interaktion mit anderen Opioidrezeptoren zu erwarten sind. 9.5

Epileptogene Effekte der Opioide

Nach Gabe der Opioide Pethidin, Morphin, Alfentanil, Fentanyl bzw. Sufentanil in Konzentrationen uÈber 20, 180, 5, 4 und 4 mg/kgKG sind beim Hund epileptogene AktivitaÈten im EEG, verbunden mit tonisch-klonischen KraÈmpfen nachweisbar [186]. Weil solche hohen Dosen beim Menschen auûerhalb jeglicher therapeutischen Dosierungen liegen, sind epileptogene Wirkungen in der klinischen AnaÈsthesie und in der Therapie von akuten oder chronischen Schmerzen auszuschlieûen. Zwar wurde in der Literatur vereinzelt uÈber FaÈlle mit tonisch-klonischen KraÈmpfen nicht nur nach einer Fentanyl- [187, 188], sondern auch nach einer Sufentanil-gestuÈtzten Narkose berichtet [189]. Es ist jedoch auffaÈllig, dass bei den klinisch objektivierbaren tonisch-klonischen AktivitaÈten im EEG keine Krampfpotenziale nachweisbar waren [190].

77

Die hohen Fentanyldosen, die bei der Ratte und beim Hund KrampfaktivitaÈten ausloÈsen [186, 191], liegen auûerhalb jeglicher therapeutischen Bereiche. Deshalb kann generell eine epileptogene Wirkung der Opioide vernachlaÈssigt werden. Eine Ausnahme machen hohen Dosen von Pethidin, bei dem das Stoffwechselprodukt Norpethidin ein epileptogenes Muster im EEG mit KraÈmpfen, besonders bei Neugeborenen, initiieren kann [192]. UrsaÈchlich muss in den wenigen FaÈllen, in denen »tonisch-klonische KraÈmpfe« unter therapeutischen Dosen von Opioiden beobachtet wurden, von einer Enthemmung der motorischen Groûhirnzellen ausgegangen werden, ein Effekt, der auch schon fuÈr das Hypnotikum Etomidate diskutiert wurde [193].

9

10 Antitussive Wirkung der Opioide

Opioide fuÈhren auch zu einer Blockade des Hustenzentrums mit einhergehender UnterdruÈckung der Atemwegsreflexe, sodass ein Endotrachealtubus besser toleriert wird. Diesen Teilaspekt macht man sich besonders bei Intensivpatienten und im Rahmen einer chronischen Tracheobronchitis zu Nutze. Die antitussive Wirkung der Opioide entspricht der Eigenschaft, eine hustendaÈmpfende Wirkung zu entfalten. Sie ist nicht auf eine spezielle Rezeptorpopulation beschraÈnkt, weil StereoselektivitaÈt fuÈr diese Wirkung nicht nachgewiesen werden konnte. Auch ist die Umkehrbarkeit mit Naloxon weniger spezifisch [194]. Die Ursache ist eine Blockade des Hustenzentrums in der Medulla oblongata. Von den bekanntesten Opioiden mit hervorstechenden hustendaÈmpfenden Eigenschaften sind Hydrocodon (Dicodid) und Hydromorphon (Dilaudid) zu nennen. Eine aÈhnliche ausgepraÈgte antitussive Wirkung haben auch Opioide wie das Diamorphin (Heroin), Methylmorphin (Codein), Dihydrocodein (Paracodein) sowie Fentanyl und Sufentanil. Fentanyl und Sufentanil werden zur NeuroleptanaÈsthesie und -analgesie im Rahmen der balancierten Narkose sowie bei der Beatmung auf der Intensivstation verwendet, weil der Patient den Endotrachealtubus besser toleriert und eine Anpassung an den Atemrhythmus des Respirators die Beatmung deutlich erleichtert. Morphin ist hinsichtlich seiner antitussiven Wirkung schlechter einzustufen, waÈhrend Pethidin (Dolantin) und alle gemischtwirkenden

Agonisten/Antagonisten eine zu vernachlaÈssigende antitussive Wirkung aufweisen. Generell ist festzuhalten, dass alle stark wirksamen Opioide auch eine ausgesprochen gute antitussive Wirkung haben, waÈhrend die schwaÈcher wirkenden zentralen Analgetika eine geringe HustendaÈmpfung bewirken (. Abb. 10-1). Bei rascher Anflutung stark wirksamer Opioide ist nach i. v.-Gabe, im Rahmen der AnaÈsthesie oÈfters ein Hustenreiz zu beobachten. Dieser Effekt durch eine Stimulierung der Rezeptoren im Hustenzentrum zu erklaÈren, indem zu Beginn der Injektion die Trefferrate des Opioids am Rezeptor hoch ist. Erst nach dessen Besetzung kommt es zu einer KonformationsaÈnderung der Bindungsstelle und einer damit einhergehenden eigentlichen antitussiven Wirkung.

80

Kapitel 10
Antitussive Wirkung der Opioide

10 . Abb. 10-1. Vergleich der antitussiven (hustendaÈmpfenden) Wirkung verschiedener Opioide nach Verabreichung aÈquianal-

getischer Dosen. (Mod. nach [132])

11 Sucht- und AbhaÈngigkeitspotenzial der Opioide 11.1

Neuronal-molekularbiologische VeraÈnderungen bei Suchtund AbhaÈngigkeitsentwicklung

11.2

Sucht und AbhaÈngigkeit bei Schmerzpatienten unter Opioidtherapie ± 83

11.3

Modelle zur Suchtund Toleranzentwicklung

± 82

± 85

Die Eigenschaft der Opioide, Sucht- und AbhaÈngigkeit zu erzeugen, ist zum einen direkt proportional der analgetischen StaÈrke des jeweiligen Pharmakons, zum anderen haÈngt es von der mit dem jeweiligen Liganden interagierenden Rezeptorpopulation und der Kinetik am Rezeptor ab. Buprenorphin z. B. hat wegen der langsamen Dissoziation vom Rezeptor ein geringeres Sucht- und AbhaÈngigkeitspotenzial als andere wirkstarke Opioide [195]. Des Weiteren weisen die reinen k-Liganden als auch die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten wegen einer uÈber den k-Rezeptor vermittelnden Analgesie ein geringes Suchtpotenzial auf [72, 139, 196]. Weil der im uÈblichen Sprachgebrauch gelaÈufige Begriff »Sucht« unscharf ist, wurde er durch »AbhaÈngigkeit« ersetzt. Unterschieden werden muss jedoch zwischen einer psychischen und einer physischen AbhaÈngigkeit. Unter psychischer AbhaÈngigkeit ist ein seelischer Zustand zu verstehen, der sich aus der Wechselwirkung zwischen Droge und Organismus entwickelt. Es besteht das BeduÈrfnis, einen durch die Droge ausgeloÈsten Zustand von Zufriedenheit und GluÈcksgefuÈhl wiederzuerlangen. Auch besteht die Tendenz, die Droge periodisch oder dauerhaft einzunehmen, um ein GluÈcksgefuÈhl (Lust) zu erzeugen oder Unbehagen (Unlust) zu vermeiden. Eine physische oder koÈrperliche AbhaÈngigkeit liegt dann vor, wenn beim Absetzen der Droge Entzugserscheinungen auftreten [197]. Sie beruhen auf einer Enthemmung im vegetativen Grund-

tonus, wobei Dysphorie, Schwitzen, Tremor, krampfartige Schmerzen in Muskulatur und Intestinuum, anfallsweise Tachykardien und Blutdruckanstieg, eine innere und motorische Unruhe mit Getriebenheit bis hin zu Zwangsvorstellungen auftreten. Dabei stehen eine Mydriasis sowie Ûbelkeit und Erbrechen im Vordergrund. Das Ausmaû haÈngt nicht von der Dosis, sondern von der Dauer der Einnahme des Opioids ab. So koÈnnen selbst bei jahrelanger Einnahme kleiner Dosen beim Absetzen starke Entzugserscheinungen auftreten. Diese Abstinenzsymptome werden in unterschiedliche Grade unterteilt (. Tabelle 11-1), wobei sich nach Absetzen des Opioids unter-

. Tabelle 11-1. Gradeinteilung der Abstinenz-

symptome Grad

Klinische Symptome

0 1

Opiathunger, Øngstlichkeit GaÈhnzwang, Schwitzen, TraÈnenfluss, RhinorrhoÈ, Unruhe, Insomnie ZusaÈtzlich Mydriasis, GaÈnsehaut, Tremor, Glieder-Muskel-Schmerzen, Muskelspasmen, Hitzewallungen, Anorexie ZusaÈtzlich Tachykardie, Blutdrucksanstieg, TraÈnenfluss, Fieber, Nausea, Schlaflosigkeit, Tachypnoe ZusaÈtzlich exzessives Schwitzen, Gliederschmerzen, DiarrhoÈ, Erbrechen, Rubeose

2

3

4

82

Kapitel 11
Sucht- und AbhaÈngigkeitspotenzial der Opioide

. Tabelle 11-2. Unterschiedliche IntensitaÈt von Entzugserscheinungen verschiedener Opioide waÈhrend der ersten 10 Tage nach Absetzen, abgeleitet aus einer Abstinenzskalierung. (Nach [198, 199, 200])

Opioid

Analgetische StaÈrke

Tagesdosis [mg]

GesamtintensitaÈt

Morphin Cyclazocin Nalorphine Butorphanol Nalbuphin Propiram Nalorphin Pentazocin Buprenorphin Placebo

1 20 1 5 0,8 0,13 1 0,25 40 ±

240 13,2 240 48 203 1786 240 580 8 ±

198 e16,3 103 e13,2 129 e10,6 164 e15,2 136 e6,4 130 e32 130 e10,6 106 e9,3 61e4,2 35e3,8

schiedliche IntensitaÈten feststellen lassen (. Tabelle

11-2).

11.1

11

Neuronal-molekularbiologische VeraÈnderungen bei Suchtund AbhaÈngigkeitsentwicklung

Nach der heutigen Vorstellung ist das dopaminerge Belohnungssystem maûgeblich an der Ausbildung einer OpiatabhaÈngigkeit beteiligt. Denn dieses Belohnungssystem dient im eigentlichen Sinne der Arterhaltung, es veranlasst den Menschen, zu essen, zu trinken, zur SexualitaÈt und veranlasst die Mutter zum Pflegeverhalten gegenuÈber dem Neugeborenen. Das Belohnungssystem foÈrdert alle die TaÈtigkeiten, die das Wohlbefinden steigern (. Abb. 11-1). Das dopaminerge Belohnungssystem soll maûgeblich, neben der Entwicklung einer OpiatdabhaÈngigkeit, auch an der VerstaÈrkung der durch Opioide ausgeloÈsten euphorisierenden Wirkung,

an der Ausbildung einer Schizophrenie, an manisch-depressiven StoÈrungen und dem Tourette-Syndrom beteiligt sein. Ein aÈhnlicher Wirkungsmechanismus konnte auch fuÈr den Cocain-, den Alkohol- und Nikotinabusus nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu vermitteln k-Opioide eine dysphorische Wirkung durch direkten Angriff an den dopaminergen Bahnen, wodurch vermindert Dopamin freigesetzt wird [201, 202, 203]. Opioide, aber auch Cocain und Alkohol missbrauchen dieses dopaminerge Belohnungssystem, indem sie darauf einwirken und uÈber das Wohlbefinden verstaÈrkend wirken. Dies geht so lange, bis sich eine AbhaÈngigkeit auf molekularer Ebene mit deutlich erhoÈhter AffinitaÈt zu den Dopaminrezeptoren ausgebildet hat. Hieraus wird auch verstaÈndlich, warum nach langfristiger Abstinenz immer noch VeraÈnderungen im Belohnungssystem nachweisbar sind und langfristig die Suche nach der »belohnenden Droge« erhalten bleibt. Denn nach dem Absetzen der Droge rea-

. Abb. 11-1. Das konditionierende, dopaminerge Belohnungssystem im mesolimbisch-mesokortikalen Bereich, das durch

D4-Rezeptoren reguliert wird

11.2
Sucht und AbhaÈngigkeit bei Schmerzpatienten unter Opioidtherapie

giert das dopaminerge System jetzt um ein Vielfaches sensibler auf Stimuli und Substanzen und bei erneuter Drogenaufnahme kommt es sofort zu einem RuÈckfall [201]. Beim ehemaligen OpiatabhaÈngigen kann jedoch eine psychische AbhaÈngigkeit die physische AbhaÈngigkeit uÈberdauern, sodass selbst nach erfolgreicher Entgiftung noch lange Zeit die Gier nach dem Stoff bestehen bleibt. 11.2

Sucht und AbhaÈngigkeit bei Schmerzpatienten unter Opioidtherapie

Einer Suchtentwicklung beim illegalen Konsum von Drogen steht die medizinisch indizierte Dauereinnahme von Opioiden bei chronischen Schmerzen, insbesondere beim Karzinomschmerz, gegenuÈber. So weisen Patienten, die Opioide wegen Karzinomschmerzen langfristig einnehmen, keine AbhaÈngigkeitsentwicklung oder GewoÈhnung auf [204]. Allerdings ist eine ausreichende und zeitkonstante Dosierung Bedingung dafuÈr, dass sich eine psychische AbhaÈngigkeit, mit dem starken Verlangen nach erneuter Dosis, bei Schmerzpatienten nicht entwickeln kann. Wenn der schmerzausloÈsende Tumor entfernt worden ist, kann vielmehr die Dosis reduziert werden, und gelegentlich wird eine Daueropioidgabe in solchen FaÈllen gar nicht mehr notwendig sein. Die Tatsache, dass Patienten, denen intraoperativ stark wirksame Opioide zur UnterdruÈckung der Schmerzafferenz wiederholt verabreicht worden sind, keine Sucht und AbhaÈngigkeit entwickeln, ist durch die fehlende Perzeption zu erklaÈren, denn die Patienten spuÈren die euphorisierende Wirkung des Medikaments nicht, weil sie waÈhrend der Narkose schlafen. Voraussetzung fuÈr eine Suchtentwicklung ist ein wacher Organismus, dem ohne vorhandene Schmerzen, allein aus GruÈnden des LustgefuÈhls, Drogen zugefuÈhrt werden [205]. Deshalb ist auch bei Patienten mit Schmerzen die Tendenz zur Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung, im Vergleich zu Individuen ohne Schmerzen, als sehr gering einzustufen [206]. So kann sich eine psychische AbhaÈngigkeit auch als Folge der physischen AbhaÈngigkeit dadurch entwickeln, indem die immer wiederkehrenden Entzugs- oder Abstinenzsymptome durch erneute Einnahme beseitigt werden. Ein aÈhnlicher Mechanismus kann sich auch bei Schmerzpatienten entwickeln dann, wenn Patienten mit Schmerzen unterdosiert oder nach Bedarf (»pro re nata«) dosiert werden. Werden die Schmerzen nicht ausreichend oder nur zu bestimmten Zeiten gelindert,

83

11

tritt das Verlangen und die Gier nach der naÈchsten Einnahme ein, die so vorprogrammiert sein kann, dass sich eine psychische Bindung an das Analgetikum entwickelt [726]. Erst die ausreichende und zeitkonstante Dosierung fuÈhrt bei Schmerzpatienten dazu, dass sich eine psychische AbhaÈngigkeit mit dem starken Verlangen nach erneuter Dosis nicht entwickelt [727]. Auch scheint bei Schmerzpatienten in den Zeiten, in denen das schmerzhemmende endorphinerge System langfristig nicht in der Lage ist, nozizeptive Afferenzen ausreichend zu unterdruÈcken, ein BeduÈrfnis nach exogen zugefuÈhrten Opioiden zu bestehen. Der Organismus wird dann nicht suÈchtig. Des Weiteren gelten Opioide mit hoher FettloÈslichkeit und kurzer Anschlagzeit als abhaÈngigkeitsfoÈrdernd, ganz im Gegensatz zu den verzoÈgert und lang wirkenden Opioiden, die in der Schmerztherapie Verwendung finden. So stimmen die Ergebnisse, die sich in . Abb. 11-2 niederschlagen und aus Beobachtungen bei opioidnaiven Individuen ohne Schmerzen stammen, nicht mit der Klinik uÈberein. Es hat sich beispielsweise das sehr lipophile Opioid Diamorphin (Heroin) in Groûbritannien in der Schmerztherapie bewaÈhrt, ohne dass die Patienten eine psychische AbhaÈngigkeit entwickelten [728]. Ebenso belegen verschiedene VeroÈffentlichungen, dass es bei Krebspatienten mit langfristiger Opioidgabe extrem selten zu einer AbhaÈngigkeit kommt. Selbst eine Toleranzentwicklung ist bei diesen Patienten nur in seltenen FaÈllen festzustellen [95]. Dosissteigerungen sind eher auf eine SchmerzverstaÈrkung im Rahmen der Erkrankung zuruÈckzufuÈhren. Unterstrichen werden solche SchluÈsse durch die kontinuierliche Gabe von stark wirkenden Opioiden im Rahmen der Intensivmedizin, wo bisher kein Fall einer psychischen AbhaÈngigkeitsentwicklung aufgetreten ist [207]. Obgleich bei Patienten mit chronischen Schmerzen eine potenzielle Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung kaum zu erwarten ist, so kann jedoch in einigen FaÈllen diese MoÈglichkeit nicht voÈllig auûer acht gelassen werden. Hierbei muss jedoch klar differenziert werden zwischen den verschiedenen Formen einer AbhaÈngigkeit: 4 Unter einer psychischen AbhaÈngigkeit wird ein Zustand beschrieben, in dem versucht wird, ein durch das Medikament ausgeloÈste Zufriedenheit und GluÈckseligkeit wiederzuerlangen. Hieraus resultiert die Tendenz, das Pharmakon periodisch oder dauerhaft einzunehmen, um ein GluÈcksgefuÈhl (Lust) zu erzeugen oder ein Unbehagen (Unlust) zu vermeiden,

84

Kapitel 11
Sucht- und AbhaÈngigkeitspotenzial der Opioide

. Abb. 11-2. Die Tendenz der Opioide, eine Sucht auszuloÈsen; vergleichende GegenuÈberstellung unterschiedlicher Substanzen mit der Grad ihrer AbhaÈngigkeitsentwicklung. (Nach [198, 208±212])

11

4 Eine physische oder koÈrperliche AbhaÈngigkeit liegt dagegen dann vor, wenn beim Absetzen der Droge Entzugserscheinungen auftreten. Solche Symptome beruhen auf einer Enthemmung des vegetativen Grundtonus, wobei Dysphorie, Schwitzen, Tremor, krampfartige Schmerzen in Intestinuum und Muskulatur, anfallsweisem Blutdruckanstieg und Tachykardie, einer inneren und motorischen Unruhe mit Getriebenheit bis hin zu Zwangsvorstellungen auftreten koÈnnen. Dabei stehen eine Mydriasis mit Ûbelkeit und Erbrechen im Vordergrund. Solche Abstinenzsymptome werden in unterschiedliche Grade unterteilt, die in zeitlicher Reihenfolge nach dem Absetzen an IntensitaÈt auch zunehmen. Das Ausmaû dieser Symptomatik haÈngt nicht von der vorangegangenen Dosis, sondern von der Dauer der Einnahme des Opioids ab. 4 Bei der Pseudosucht dagegen, wie sie urspruÈnglich von Cherny definiert wurde, bietet der unter einer Opioidtherapie stehende Patient dem Therapeuten ein auffaÈlliges Verhalten, mit ± lautstarken, verbalen Forderungen nach dem Opioid,

±

Sistieren der Forderungen nach Opioideinnahme. UrsaÈchlich liegt einer solchen Verhaltensweise eine Unterdosierung des Opioids bei Schmerzen zugrunde, wobei nur aufgrund der auffaÈlligen Verhaltensweise, der Therapeut denn Patienten faÈlschlicherweise als »suÈchtig« einstuft. Es ist deswegen von Bedeutung, eine Pseudosucht von einer echten Sucht zu unterscheiden, um den Patienten nicht ungerechterweise mit einem Adjektiv zu belegen, dass eigentlich nicht vorliegt. Da ein Missbrauch von nichtopioidartigen Analgetika oder eine Kombination eins schwachen Analgetikums mit einem peripher wirkenden Schmerzmittel haÈufiger anzutreffen ist, und insbesondere eine potenzielle Entwicklung zur psychischen AbhaÈngigkeit bei Patienten mit nichtmalignen Schmerzen besteht, sollten bei der Entscheidung zur Opioidtherapie folgende Beobachtungen mit in eine Verschreibungsentscheidung eingehen, um einen moÈglichen spaÈteren Missbrauch von Opioiden auszuschlieûen. Die Verordnung eines Opioids bei starken nicht malignen Scherzen sollte dann nicht erfolgen wenn:

11.3
Modelle zur Sucht- und Toleranzentwicklung

4 Psychisch bedingte, somatoforme Schmerzformen vorliegen. 4 Vorangegangene alternative AnsaÈtze zur Schmerztherapie nicht versucht wurden. 4 Keine Bereitschaft bei der Abfassung eines auf Gegenseitigkeit bestehenden Vertrags besteht. 4 Hinweise auf einen Abusus mit anderen Pharmaka (Benzodiazepine, Alkohol, Nikotin etc.) vorliegen. 4 Medizinische Hinweise auf eine Kontraindikation mit Opioiden bestehen. 4 Hinweise fuÈr eine aufgrund der PersoÈnlichkeitsstruktur, den allgemeinen Verhaltensweisen, der Motivierung und den Lebenszielen abzuleitende AbhaÈngigkeitstendenz vorliegen. 11.3

Modelle zur Suchtund Toleranzentwicklung

Eine Toleranzentwicklung gegenuÈber Opioiden, aber auch die Entwicklung von AbhaÈngigkeit und Sucht, kann in dem von Sadee und Mitarbeitern entwickelte Modell eine weitere ErklaÈrung finden [213]. Hierbei wird auf molekularer Ebene ein fuÈr Opioide typischer Entstehungsmechanismus durch unterschiedliche RezeptorzustaÈnde erklaÈrt. Im opioidnaiven Zustand befinden sich normalerweise die Bindungsstellen fuÈr Opioide in einem ruhenden Zustand. Es besteht in der Beziehung ruhenden zu aktivierten Rezeptoren, eine Relation zu Gunsten des »ruhenden« Rezeptorzustands. Hierbei nehmen die »aktivierten« Rezeptoranteile nur einen geringen Anteil ein (. Abb. 11-3). Eine Opioidgabe, und insbesondere die langfristige Einnahme der Opioide, fuÈhrt im abhaÈngigen Zustand zu einer vermehrten ÛberfuÈhrung in die »aktivierte« Rezeptorform. HierfuÈr ist ein energieuÈbertragendes Enzym, die Proteinkinase C (PKC), die den endstaÈndigen Phosphatrest von Nucleosidtriphosphat auf das Substrat uÈbertraÈgt, notwendig. Die Anzahl »ruhender« Rezeptoranteile ist jetzt in Relation zu den »aktivierten« Anteilen deutlich geringer (. Abb. 11-4). Es muÈssen nun hoÈhere Opioiddosen gegeben werden, um eine wuÈnschenswerte Wirkung zu erreichen, weil weniger »ruhende« Rezeptoren vorhanden sind (Toleranzentwicklung). Andererseits wirkt Naloxon am »aktivierten« Rezeptor jetzt als inverser Agonist, indem es stimulierend wirkt und Abstinenzsymptome induziert. Die aktivierte Rezeptorform ist auch Ursache fuÈr eine verspaÈtet auftretende Abstinenzsymptomatik die, wie aus der Praxis bekannt, selbst

85

11

dann auftritt, wenn keine Opioide im Blut mehr nachweisbar sind und eine Naloxongabe zu starken Entzugserscheinungen fuÈhrt. Wird jetzt verhindert, dass der »ruhende« Rezeptorzustand nicht in eine »aktivierte« Form uÈberfuÈhrt wird, sind Entzugs-, Toleranz- und AbhaÈngigkeitssymptome nicht zu erwarten. So konnten durch Hemmung der zyklischen, nukleoidabhaÈngigen Proteinkinase und der Proteinkinase C mit Hilfe des spezifischen Inhibitors H7 (ˆ 1-[5-Isoquinolinylsulfonyl]-2-Methylpiperazin), nicht nur eine Toleranz, sondern auch die durch Naloxon ausgeloÈsten Abstinenzsymptomatik bei der opioidabhaÈngigen Maus verhindert werden. Prinzipiell kann von allen Opioiden mit groûer WirkstaÈrke eine AbhaÈngigkeit ausgehen. Sie ist

. Abb. 11-3. Die Rezeptorformen beim opioidnaiven Orga-

nismus. Es uÈberwiegt der ruhende Rezeptorzustand, der nach Besetzung u. a. zur Analgesie fuÈhrt

. Abb. 11-4. Der Rezeptorzustand beim opioidtoleranten

Organismus. Die Relation ist zugunsten des aktiven Rezeptorzustands verschoben. Um gleiche Wirkungen zu erhalten, muÈssen hoÈhere Opioiddosen gegeben werden (Toleranzentwicklung)

86

Kapitel 11
Sucht- und AbhaÈngigkeitspotenzial der Opioide

. Abb. 11-5. Schematische Darstellung zur Opioidrezeptorinteraktion beim OpiatabhaÈngigen; beim akuten Entzug kommt es zu einem »Noradrenalinsturm«, der fuÈr die Entzugssymptomatik verantwortlich ist. Naltrexon kann als NuÈchternheitshilfe nach dem akuten Entzug eingesetzt werden

11

nur bei den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten und bei den partiellen Agonisten (Buprenorphin, Meptazinol) in vermindertem Maûe anzutreffen. Weil jede DrogenabhaÈngigkeit bestimmten psychischen und psychopathologischen sowie koÈrperlichen Merkmalen zuzuordnen ist, muss eine DrogenabhaÈngigkeit vom Morphintyp streng von einer anderen DrogenabhaÈngigkeit, z. B. vom Barbiturat- oder Alkoholtyp, getrennt werden. Langfristig fuÈhrt eine Opioidsucht im Dauerzustand letztlich immer dazu, dass der AbhaÈngige so von der Abstinenzsymptomatik geplagt wird, dass er bestrebt ist, sich nur zur UnterdruÈckung der Symptome ein Opioid zuzufuÈhren. Ein akutes Abstinenzsyndrom kann aber auch durch die kompetitive VerdraÈngung eines Agonis-

ten mit einem Opioidantagonisten vom Typ Naloxon (Narcanti) oder Naltrexon (Nemexin) ausgeloÈst werden. Hierbei stehen die gesteigerte SympathikusaktivitaÈt und die daraus resultierenden kardiovaskulaÈren Effekte im Vordergrund [214]. Der Grad dieser sympathischen HyperaktivitaÈt (. Abb. 11-5) ist von der WirkungsstaÈrke des vorangegangenen Opioids abhaÈngig [215], wobei ursaÈchlich eine durch das Opioid anfaÈnglich ausgeloÈste Enzymhemmung und mit einer folgenden »postinhibitorisch, uÈberschieûenden Enthemmung« diskutiert wird [216, 217]. ! Opioide, allein zum Zwecke einer Schmerzthera-

pie gegeben, fuÈhren im allgemeinen weder zur Toleranz- noch zur AbhaÈngigkeitsentwicklung.

12 Opioide und Nausea ± Emesis

Die wichtigste Aufgabe von Nausea und Emesis ist die Entfernung von Toxinen, wie sie beispielsweise bei einer Lebensmittelvergiftung auftreten. Ûbelkeit und auch Erbrechen sind somit Teil des protektiven Systems des Organismus, wie sie auch nach einer Radiotherapie sowie nach Gabe von Opioiden im Rahmen der AnaÈsthesie und als Folge der Therapie chronischer Schmerzen zu beobachten sind (. Abb. 12-1). So weisen bis zu

. Abb. 12-1. Inzidenz von Nausea und Emesis nach

verschiedenen operativen Eingriffen

20 % aller Opioidpatienten Nausea und/oder Emesis auf. UrsaÈchlich handelt es sich hier um eine durch das Opioid ausgeloÈste Reizung der sensiblen Chemorezeptortriggerzone (CTZ), das mit dem Brechzentrum in engster Verbindung steht. Die Triggerzone liegt am Boden des IV. Hirnventrikels, oberhalb der Area postrema, ist reichlich mit dopaminergen, histaminergen, serotinergen (5-Hydroxytryptamin) und auch cholinergen Endneuronen ausgestattet und ist der Ausgangspunkt fuÈr den medikamentenbedingten und metabolisch induzierten Brechakt [729] (. Abb. 12-2). Im Gegensatz zu den uÈbrigen Bereichen des Gehirns findet man in der Chemorezeptortriggerzone »gefensterte« Kapillaren (. Abb. 12-3). Das heiût, die Chemorezeptortriggerzone besitzt nicht die uÈbliche Blut-Hirn-Schranke. Da das Brechzentrum, welches mehr im dorsalen Anteil der Formatio reticularis lokalisiert ist, sowohl visuellen, kortikalen und limbischen EinfluÈssen unterworfen ist und auch Efferenzen zu den Kernarealen des nahe gelegenen Vasomotorenzentrums sowie dem Zentrum fuÈr Salivation und Atemregulation abgibt, erklaÈren sich hieraus die mit dem Brechakt einhergehenden ReflexablaÈufe. Wird das Brechzentrum uÈber einen der aufgefuÈhrten Wege stimuliert, koordiniert es die verschiedenen, bei Emesis und Nausea ablaufenden VorgaÈnge: 4 Beendigung der rhythmischen Magenkontraktionen mit

88

Kapitel 12
Opioide und Nausea ± Emesis

4 Stau der Nahrung im Magen und einer 4 anschlieûenden ruÈckwaÈrts gerichteten Peristaltik. 4 Durch die koordinierte Kontraktion von Zwerchfell, Interkostalmuskulatur und M. rectus abdominis wird der Magen zusammengepresst und die Nahrung uÈber den erweiterten Úsophagus und die jetzt geoÈffnete Glottis kraftvoll ausgestoûen. Weil die Chemorezeptortriggerzone der Area postrema im Hirnstamm eine hohe Dichte von 5-HT3- (Serotonin-)Rezeptoren aufweist, wird die antiemetische Wirkung des 5-HT3-Antagonisten von z. B. Ondansetron (Zofran) verstaÈndlich [218, 219]. Therapeutisch kann jedoch schon mit Metoclopramid (Paspertin), einem Neuroleptikum

wie z. B. Haloperidol (Haldol), Triflupromazin (Psyquil) oder Alizapridhydrochlorid (Vergentan), eine uÈber die Blockade der dopaminergen D2-Rezeptoren vermittelte Wirkung erreicht werden. Andererseits ist auch mit Hilfe von Dimenhydrinat (Vomex), das uÈber eine Blockade cholinerger und histaminerger Rezeptoren wirkt, eine vorbeugende antiemetische Wirkung zu erreichen. Postoperative Ûbelkeit und Erbrechen (PONV) sind jedoch nicht spezifisch fuÈr eine AnaÈsthesie mit Opioiden. So konnten in einer groûen Ûbersichtsarbeit mit Hilfe der Multivarianzanalyse bei uÈber 2000 Patienten nach einer InhalationsanaÈsthesie folgende Risikofaktoren fuÈr Ûbelkeit und Erbrechen nachgewiesen werden [220]:

12

. Abb. 12-2. Schematische Darstellung der verschiedenen bei Nausea und Emesis beteiligten Rezeptorgruppen, die daran

relevanten anatomischen Areale und die verschiedenen AusloÈser

12
Opioide und Nausea ± Emesis

89

12

4 4 4 4 4

weibliches Geschlecht, junges Alter, Reisekrankheit in der Anamnese, Nichtraucherstatus, lange Narkosedauer. Die Operation an sich, der Zusatz von N2O, das Alter der Patienten bzw. der Zusatz von Opioiden, und die Wahl des Opioids haben gegenuÈber den anderen Risikofaktoren keinen signifikanten Einfluss auf die HaÈufigkeit von Nausea und Emesis [221].

. Abb. 12-3. Die in der Area postrema lokalisierten Chemorezeptoren, die fuÈr eine durch Opioide ausgeloÈste Emesis und/oder Nausea verantwortlich zu machen sind.

13 Opioide und Muskelstarre (RigiditaÈt) 13.1

Biochemische VeraÈnderungen bei opioidinduzierter MuskelrigiditaÈt ± 94

Die durch Opioide ausgeloÈste RigiditaÈt der quergestreiften Muskeln ist durch einen erhoÈhten Tonus charakterisiert, der sich bis hin zu einer Muskelstarre entwickeln kann. Besonders werden davon die quergestreifte Muskulatur von Thorax und Abdomen befallen, ein PhaÈnomen, das nach der schnellen Injektion aller stark wirkenden Opioide zu beobachten ist und letztlich dann in eine ungenuÈgende Ventilation des Patienten muÈn-

det (. Abb. 13-1). Diese StammrigiditaÈt ist durch folgende Eigenschaften charakterisiert: 4 Sie tritt nach der Bolusinjektion eines stark wirksamen Opioids auf. 4 Sie ist besonders bei aÈlteren Patienten (i60 Jahre) nachweisbar. 4 Sie wird durch Stickoxydul verstaÈrkt [222, 223]. Das anatomische Korrelat, uÈber das Opioide eine muskulaÈre RigiditaÈt ausloÈsen, ist zentral im

. Abb. 13-1. Die Tendenz verschiedener Opioide,

eine muskulaÈre RigiditaÈt auszuloÈsen

92

13

Kapitel 13
Opioide und Muskelstarre (RigiditaÈt)

Striatum zu suchen, das reich an Opioidbindungsstellen ist. Hieran sind insbesondere dopaminerge D2- Rezeptoren mit ihren Leitungsbahnen, die eine spezielle Aufgabe in der Lokomotion haben und bei M. Parkinson ein anatomisches Defizit aufweisen, beteiligt. Eine Opioidapplikation fuÈhrt jedoch, zu einem verstaÈrkten Abbau von Dopamin, sodass entgegen dem Morbus Parkinson, letztlich ein funktioneller Mangel in den Synapsen des Striatums vorliegt. Es wird dadurch der vorherige Gleichgewichtszustand zwischen cholinergen und dopaminergen NeuronenverbaÈnden zu Gunsten der cholinergen AktivitaÈten im nigrostriatalen System verschoben [216, 224, 225]. Weil das Striatum als uÈbergeordnetes Zentrum den Muskeltonus reguliert, ist verstaÈndlich, dass eine gesteigerte cholinerge AktivitaÈt auch zu einer Tonuszunahme bis hin zur Muskelsteife fuÈhrt. ZusaÈtzlich kommt dem Nucleus raphe pontis eine Bedeutung bei der Vermittlung der durch Opioide indizierten Muskelstarre zu, da beim Tier nur die Mikroinjektionen von Methylnaloxon (einem quarternaÈren AbkoÈmmling, der sehr schlecht die Blut-Hirn-Schranke passiert) in dieses Kerngebiet, nicht jedoch die systemische Gabe, zu einer Umkehr der durch Alfentanil induzierten RigiditaÈt fuÈhrte [226]. Obgleich die Opioide nicht direkt den Tonus der Muskulatur beeinflussen, kann die RigiditaÈt mit Muskelrelaxanzien vom Typ der depolarisierenden (Succinylcholin) bzw. der nichtdepolarisierenden Blocker (z. B. Curare, Pancuronium, Rocuronium, usw.) aufgehoben werden [227] (. Abb. 13-2). Zwar wird durch das Muskelrelaxans der gesteigerte neuronale Freisetzung an der neuromuskulaÈren Endplatte nicht unterbrochen, jedoch wird durch das jeweilige Muskelrelaxans ein Andocken von Acetylcholin verhindert.

Zentral angreifende Pharmaka, die die hohe cholinerge AktivitaÈt im Striatum reduzieren, koÈnnen zur Umkehr der Wirkung nicht eingesetzt werden, weil wegen der langsamen Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke ihre Wirkung viel zu spaÈt einsetzt. Ob die bei einer Narkose mit stark wirksamen Opioiden vorangehende PraÈmedikation mit Atropin einen gewissen Schutz bietet, ist nicht eindeutig bewiesen. Die durch Opioide ausgeloÈste muskulaÈre RigiditaÈt scheint direkt mit der jeweiligen analgetischen Potenz des Pharmakons zu korrelieren. So verursachen schwach wirkende Opioide und gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten keine Tonuszunahme der Muskulatur, waÈhrend die Antagonisten diese Wirkung umkehren koÈnnen. Letzteres ist als Hinweis zu deuten, dass die TonuserhoÈhung nach Opioidgabe uÈber Opioidrezeptoren vermittelt wird, die vornehmlich der m-Subpopulation angehoÈren (. Abb. 13-2). Diese zentrale Bedeutung der m-Rezeptorgruppe wurde auch in experimentellen Studien bestaÈtigt, bei denen der hochselektive Antagonist fuÈr den m-Rezeptor, (CTAP), weniger ein Antagonist fuÈr den k-Rezeptor (Nor-binlatorphimine) oder fuÈr den d-Rezeptor (Nalrindole) in der Lage waren, eine Alfentanil-induzierte Muskelsteife umzukehren. Letztlich deuten solche Ergebnisse aber auch auf eine funktionelle Interaktion der drei hauptsaÈchlichsten Rezeptorgruppen bei der AusloÈsung der verschiedenen Opioidwirkungen hin. Der genaue Wirkungsmechanismus, mit dem Opioide die Dopaminkonzentration im Striatum herabsetzen, ist wahrscheinlich aus einer Hemmung des synthesefoÈrdernden Enzyms Tyrosinhydroxylase abzuleiten [216], wobei auch Opioidrezeptoren in der Substantia nigra bei der Wir-

. Abb. 13-2. Wirkung von Alfentanil, als Bolus und

uÈber 30 s verabreicht, auf den Tonus der quergestreiften Muskulatur des Rumpfes, gemessen an der Compliance (Dehnbarkeit) des Thorax unter Beatmung. Sowohl eine langsame Injektionsgeschwindigkeit als auch die anschlieûende Gabe niedriger Dosen von Succinylcholin sind in der Lage, die muskulaÈre RigiditaÈt zu verhindern bzw. aufzuheben. (Nach [228])

13
Opioide und Muskelstarre (RigiditaÈt)

kungsvermittlung eine bedeutende Rolle spielen, zumal sich die RigiditaÈt durch eine lokale Injektion von Naloxon aufheben lies [730, 731]. Weil nach Opioidgabe auch eine uÈber das Putamen ausgeloÈste AktivitaÈtsminderung im Pallidum zu einer verminderten Freisetzung von GABA fuÈhrt, koÈnnen GABAerge Leitungsbahnen auch keine inhibitorische Funktion mehr auf den Thalamus ausuÈben. Die vom Thalamus entspringenden Afferenzen zum praÈmotorischen Kortex werden nicht mehr gehemmt und eine RigiditaÈt wird klinisch manifest. Dieser Wirkungsmechanismus erklaÈrt die nachgewiesene Verringerung einer muskulaÈren TonuserhoÈhung bei gleichzeitiger Benzodiazepingabe, ein Pharmakon, das am GABA-Rezeptor angreift und die GABAergen AktivitaÈten wieder normalisiert. Hierauf verweisen Daten mit einen

93

13

am GABA-Rezeptor angreifenden Benzodiazepin und dessen Wirkumkehr mit dem Benzodiazepinantagonisten Flumazenil [230]. Ein zusaÈtzlicher Wirkmechanismus erfolgt uÈber efferente Neurone vom Pallidums die cholinerger Natur sind. Denn es wird unter einem verminderten dopaminergen Input aus dem Striatum eine Erregbarkeitssteigerung cholinergen Afferenzen im Pallidum resultieren. Von dort ziehen dann Efferenzen zum Vorderhorn des RuÈckenmarks und weiter zur quergestreiften Muskulatur, wo ein erhoÈhter Tonus nachweisbar ist (. Abb. 13-3). Eine zusaÈtzliche enge Nachbarschaft der Substantia nigra zu den a2-Rezeptoren, wird durch die Hemmung einer opioidinduzierten RigiditaÈt durch den selektiven a2-Agonisten Dexmedetomidin unterstrichen [229].

. Abb. 13-3. Bedeutung des Neurotransmitters Dopamin in den Hirnstammganglien fuÈr die Tonusregulierung der quer-

gestreiften Muskulatur. Als Ergebnis einer verminderten Dopaminsynthese in der Substantia nigra entsteht eine AktivitaÈtssteigerung cholinerger Neuronen im Thalamus und Striatum (1 Pallidum externum; 2 Putamen; 3 Nucl. caudatus; 4 Thalamus; 5 Hypothalamus; 6 Lobus parietalis; 7 zentrales HoÈhlengrau; 8 Tractus corticospinalis; 9 hemmendes dopaminerges System; 10 thalamocorticale Neurone; 11 Substantia nigra)

94

Kapitel 13
Opioide und Muskelstarre (RigiditaÈt)

13.1

Biochemische VeraÈnderungen bei opioidinduzierter MuskelrigiditaÈt

Die Pyramidenbahn und das extrapyramidal-motorische System sind nach heutigem Kenntnisstand nicht voneinander zu trennen, da beide Erregungsimpulse vom motorischen Zentrum der Hirnrinde zum RuÈckenmark laufen. WaÈhrend die Pyramidenbahn die efferenten Impulse ohne synaptische Unterbrechung uÈber Neurite an die Segmente des RuÈckenmarks leitet, durchlaufen die Erregungen im extrapyramidal-motorischen System mehrere Synapsen in den Basalganglien. Hierzu gehoÈren das Striatum, das Pallidum, der Nucl. niger, der Nucl. ruber, der Olivenkern, Teile der Formatio reticularis, die Vestibulariskerne und das Kleinhirn. In die vielfaÈltigen Funktionskreise zwischen den einzelnen Basalganglien des extrapyramidalen Systems ist besonders das dopaminerge und das cholinerge System, das vom Striatum und Pallidum ausgeht, eingebunden. Im Sinne des Antriebs verstaÈrkt dieses System die einlaufenden Erregungen, bevor sie zum RuÈckenmark weitergeleitet werden, wobei als Transmitter das Acetylcholin fungiert. Zur Vermeidung einer uÈberschieûenden Bahnung der uÈber das cholinerge System ablaufenden Erregungen greift das dopaminerge System, dessen Ursprung in der Substantia nigra liegt,

13

. Abb. 13-4. Eine Imbalance im dopaminergen-cholinergen

Transmittersystem fuÈhrt zur StoÈrung nigrostriataler AktivitaÈten, gefolgt von Muskelstarre

mit der ÛbertraÈgersubstanz Dopamin hemmend ein. Weil das Enzym Tyrosinhydroxylase der entscheidende Katalysator fuÈr die Umwandlung von Tyrosin in Dopa ist und dessen AktivitaÈt nach Opioidapplikation signifikant abnimmt, kann die EnzymaktivitaÈtsminderung ursaÈchlich fuÈr die opioidbedinge MuskelrigiditaÈt angesehen werden [216]. Die mit dem Opioid korrelierende verminderte TyrosinhydroxylaseaktivitaÈt, insbesondere im Corpus striatum und in der Substantia nigra, geht mit einem daraus resultierenden Dopaminmangel im nigrostriatalen System einher. Es ist somit das Dopamindefizit als das pathogenetische Grundprinzip einer opioidbedingten MuskelrigiditaÈt zu verstehen. Das Dopamindefizit im nigrostriatalen System fuÈhrt in der Folge zu einer Imbalance in den dopaminergen-cholinergen Transmittern und zu einer Enthemmung cholinerger NeuronenaktivitaÈt (. Abb. 13-4). Klinisch imponiert dieses cholinerge Ûbergewicht in einer Plussymptomatik mit Rigor und Tremor. Die Akinese, wie sie gehaÈuft beim Morbus Parkinson zu beobachten ist, kann dagegen als ein Minussymptom durch Ausfall der dopaminerg inhibierenden Funktionen erklaÈrt werden.

14 Opioide und gastrointestinale Hemmung (Obstipation) 14.1

Aufgaben des Intestinums und des enteralen Nervensystems (ENS) ± 95

14.2

Periphere Wirkung der Opioide, die Obstipation ± 96

14.1

Aufgaben des Intestinums und des enteralen Nervensystems (ENS)

Bei der oralen Aufnahme von Opioiden und anderen Medikamenten erfolgt die Resorption vorzugsweise uÈber den Darm. Obgleich dieses Organ bei der Aufnahme auch fuÈr die Nahrungsmittel eine entscheidende Funktion inne hat, ist ihm in der Vergangenheit nur wenig Aufmerksamkeit zuteil geworden. Seine eigentliche Bedeutung ist erst in letzter Zeit zunehmend erkannt worden, zumal dieses nicht nur fuÈr die Resorption von Medikamenten so wichtige System auch andere Aufgaben uÈbernimmt. Denn mit seinen fast 400 m2 OberflaÈche sind die SchleimhaÈute des Darmes auch gleichzeitig der Ort fuÈr die Synthese vieler Transmitter und wichtiger Mittler im immunologischen Geschehen. Des Weiteren steuern uÈber mehr als 100 Mio. Nervenzellen die propulsive Motorik des Darmes, und wegen der hohen Anzahl an Neuronen wird dieser Ort auch als zweites Gehirn, das enterale Nervensystem (ENS) bezeichnet, von dem Empfindungen und Impulse zum zentralen Nervensystem (ZNS) und zuruÈck uÈber den N. vagus laufen. Anatomisch wird der Darm von zwei synzitialen Nervennetzen umgeben. Ein Netz, der Plexus myentericus Auerbachii, liegt zwischen der longitudinalen und der zirkulaÈren Muskelgruppe und ein weiteres Netz, der Plexus Meissneri, liegt zwischen der zirkulaÈren Muskelgruppe und der Sub-

mukosa und verlaÈuft ohne Unterbrechung vom Úsophagus bis hin zum Anus. Ausgestattet mit einer komplexen Anordnung sensorischer Nervenzellen, Interneuronen und motorischen Nervenzellen, bilden alle zusammen ein unabhaÈngiges Nervensystem, dessen primaÈre Aufgabe darin besteht, die Regulation der Verdauung durchzufuÈhren. Die enterischen Neurone stellen jedoch nicht allein nur eine Relaystation des Parasympathicus dar, obgleich einige Effekte uÈber den N. vagus vermittelt werden. Denn neben der Freisetzung von Verdauungsenzymen aus den glandulaÈren Zellen, wird im Gewebe des Darmes eine Reihe von Substanzen mit parakriner und neuroendokriner Transmitterwirkung freigesetzt. Hierzu zaÈhlen u. a. das Gastrin aus der antralen Mukosa, das Sekretin, Cholecystokinin (CCK) und Motilin aus der Duodenalmukosa und das VIP (vasoaktives intestinales Peptid) aus der gastralen und der intestinalen Mukosa. Sie alle dienen dazu, die gastrale und die intestinale MotilitaÈt zu regulieren. Die maûgeblicher Abstimmung der propulsiven Motorik, insbesondere im DuÈnndarm erfolgt uÈber einen Balance zwischen cholinergen und enkephalinergen Neuronen, wobei eine Bindung von extern aufgenommenen Stoffen an der einen oder der anderen Neuronenpopulation zu einer, im Falle von Opioiden, MotilitaÈtshemmung fuÈhrt. Im anderen Fall, z. B. durch die Einnahme von Cholinesterasehemmer, kommt es zu einer ErhoÈhung der Acetylcholinkonzentration, die eine MotilititaÈtssteigerung einleitet. Hieraus wird

96

14

Kapitel 14
Opioide und gastrointestinale Hemmung (Obstipation)

ersichtlich, wie durch aÈuûere Eingriffe, die an sich autonom agierende und fein abgestimmte MotilitaÈt beeinflusst wird, wenn z. B. Analgetika zur Schmerzreduktion eingenommen werden. Andererseits werden mit jeder Medikamentengabe aber auch die im DuÈnn- und Dickdarm an die Billionen lebenden Bakterien beeinflusst. Sie sind fuÈr die Verdauung von entscheidender Bedeutung, indem sie am Ort intensivster biochemischer WechselvorgaÈnge maûgeblich daran beteiligt sind, unverdauliche Nahrung zu spalten. Daneben sorgen diese Bakterien aber auch gleichzeitig fuÈr die Gesundheit, indem sie sekundaÈre Pflanzenstoffe herausloÈsen und bei der Synthese von Vitamin K und den B-Vitaminen einen wichtigen Platz innehaben. Es ist deswegen auch nachvollziehbar, dass der Darm ein Organ darstellt, das auf Stimmungsschwankungen der Psyche empfindlich mitreagiert, indem Hormone freigesetzt werden. Und da der Darm mit bis ca. 80 % an der immunologischen Abwehr beteiligt ist, koÈnnen durch psychische EinfluÈsse maûgebliche Ønderungen ausgeloÈst werden, die als Folge eine StaÈrkung bzw. eine SchwaÈchung der koÈrpereigenen Abwehr zur Folge haben. KoÈrperfremde Keime koÈnnen sich dann, ansonsten in Symbiose und im Gleichgewicht mit den probiotischen Bakterien, uÈbermaÈûig vermehren und eine fuÈr das Wohlbefinden nachtraÈgliche Auswirkung haben. Da die Schleimhaut des Darmes aber auch erkennen kann, was dem Organismus schadet, ist sie in der Lage neben koÈrperfremden Eiweiûstoffen und bakteriellen Giften auch Chemikalien zu erkennen und zu verhindern, dass unerwuÈnschte Stoffe in den KoÈrper gelangen. So werden oral eingenommene Opioide generell als fuÈr den Organismus potenziell schaÈdlich erkannt, indem z. B. schon ein Teil des oral eingenommenen Morphins in der Darmschleimhaut durch Enzyme, aÈhnlich wie in der Leber, uÈber eine Glucuronidierung metabolisiert wird. Wird jedoch diese Immunbarriere und das metabolisch aktive System langfristig durch falsche ErnaÈhrung oder Medikamente geschaÈdigt, koÈnnen unerwuÈnschte Substanzen in die Blutbahn gelangen, die vom koÈrpereigenen Immunsystem erkannt und als Immunkomplex im KoÈrper abgelagert werden. So ist zwar bekannt, dass Antibiotika diese Symbiose von Bakterien empfindlich stoÈren koÈnnen und dass nach einer Antibiose StoÈrungen im Gesamtorganismus auftreten koÈnnen. Es ist jedoch wenig daruÈber bekannt, ob eine langfristige Opioideinnahme allein nur eine primaÈr obstipierende Wirkung uÈber eine Blockade

der im Plexus Myentericus Auerbachii liegenden Opioidrezeptoren ausloÈst oder ob hierdurch auch noch weitere Nebenwirkungen vermittelt werden. So besteht die primaÈre Aufgabe der Opioidrezeptoren im Darm zwar in einer Regulation der propulsiven Motorik und der Sezernierung von Verdauungsenzymen. Weil jedoch kein anderes Organ derart stark auch auf alle psychischen Belastungen mitreagiert, ist es nachvollziehbar, dass jegliches Ungleichgewicht im enkephalinergen System, insbesondere in der Synthese des Hormons Serotonin, einen groûen Einfluss auf die individuelle Stimmung hat. So kommt es auch nicht von ungefaÈhr, dass das Hormon Serotonin maûgeblich an dem schmerzhaften Reizdarmsyndrom beteiligt ist, bei dem ein bis zu vielmal hoÈherer Konzentration des Hormons im Blut nachgewiesen werden kann. Weil bisher nicht bekannt ist, in welchem Ausmaû langfristig oral eingenommenen Opioide EinfluÈsse auf das Immunsystem oder auf andere Teilbereiche des enterischen Nervensystems (ENS) und auf die Psyche und/oder auf die parakrinen und neuroendokrinen Funktionen des Darmes haben, ist zumindest an eine uÈber den Darm vermittelte Nebenwirkung bei Patienten unter langfristiger Opioideinnahme zu denken. Um jegliche nachteilige Wirkungen von Opioiden auf den Darm zu vermeiden, stellt der Einsatz transdermaltherapeutischer Analgetika eine MoÈglichkeit dar, einen direkten Einfluss auf die Darmschleimhaut mit all ihren vitalen Funktionen, wenn nicht zu verhindern, so doch deutlich zu vermindern. Letztlich zeigt sich diese vorteilhaftere Wirkung in der Umgehung des first-pass-Effektes der Leber wodurch geringere Wirkstoffkonzentrationen notwendig werden und in einer, im Vergleich zur oralen Opioideinnahme, geringeren Obstipationsrate. 14.2

Periphere Wirkung der Opioide, die Obstipation

WaÈhrend Analgesie, Atemdepression, Bradykardie, HustendaÈmpfung und Miosis, zentrale Opioidwirkungen darstellen, koÈnnen Opioide auch uÈber periphere Bindestellen Effekte ausloÈsen. Hierzu gehoÈrt insbesondere die durch Opioide induzierte Obstipation [192, 231, 232]. So ist aus der klinischen Anwendung bekannt, dass die chronische Einnahme von Opioiden bei Schmerzpatienten in fast 95 % aller FaÈlle zur Obstipation fuÈhrt [204], die so ausgepraÈgt sein kann, dass routinemaÈûig mit dem Opioid Laxanzien verordnet werden muÈs-

14.2
Periphere Wirkung der Opioide, die Obstipation

sen [180]. Die Ursache dieser obstipierenden Wirkung ist eine Pyloruskonstriktion mit verzoÈgerter Magenentleerung [233]. Besonders jedoch ist unter langfristiger Opioideinnahme eine Hemmung der propulsiven Motorik und eine spastische EinschnuÈrung des DuÈnndarms nachweisbar [232]. Dieser periphere Wirkungsmechanismus wird dann verstaÈndlich, wenn man beruÈcksichtigt, dass Opioide auch an spezifischen Rezeptoren im Plexus myentericus Auerbachii binden, wodurch die Freisetzung von Acetylcholin verhindert wird [232, 234]. Weil Acetylcholin jedoch maûgeblich die Motorik der glatten Muskulatur anregt, sistiert nach Bindung des Opioids am peripheren Rezeptor die propulsive Fortbewegung des Darminhalts. Im Gegensatz zur DuÈnndarmmotorik weist die DickdarmmotilitaÈt keine koordinierten AktivitaÈten auf und sind fuÈr die propulsive Dickdarmpassage spontane (2±4/Tag) oder induzierte Massenbewegungen von Darmabschnitten charakteristisch. Die im DuÈnndarm zu beobachtende Koordination von Erschlaffung und Kontraktion benachbarter Darmabschnitte dagegen sorgt fuÈr eine dauernde propulsive Darmmotorik, die den Darminhalt kontinuierlich weiter befoÈrdert. Dieser physiologische Unterschied zwischen den beiden Darmanteilen zeigt sich auch in anderer Weise. So sind sowohl im Antrum, Duodenum als auch im Ileum hohe Anteile natuÈrlicher Liganden fuÈr Opioidbindungsstellen, die Enkephaline, nachweisbar [235]. Im Kolon sind dagegen nur ca. 10 % der im gesamten Intestinaltrakt nachweisbaren endogenen Opioide vorhanden [236], was auf einen deutlich hoÈheren Anteil von Rezeptoren im Ileum hinweist [237]. Deshalb binden exogen zugefuÈhrte Opioide vornehmlich an diesen Opioidrezeptoren im Antrum, Duodenum und DuÈnndarm, wodurch es nicht nur zu einer Verringerung der Entladungen im neuronalen Synzitium des Plexus myentericus [234, 238, 239], sondern auch zu einer Hemmung der propulsiven Motorik kommt [240, 241±243, 244±247]. Auch ist die Bedeutung der Opioide auf die gastrale Entleerung eindeutig belegt worden [240, 248, 249, 250, 251]. Die Kolontransitzeit dagegen, der ein Anteil von uÈber 90 % der gesamten oroanalen Transits bei ungestoÈrter, durch Pharmaka nicht beeinflussten MotilitaÈt zukommt, mag eine spezielle Bedeutung bei Obstipationen anderer Genese, beispielsweise beim Diabetes mellitus haben [252]. Bei der Vermittlung einer opioidbedingten Hemmung der Propulsion ist sie von eher untergeordneter Bedeutung [253], was auch durch die erfolgreiche

97

14

Hemmung einer morphinbedingten orozoÈkalen TransitzeitverlaÈngerung mit spezifischen, nur peripher wirkenden Opioidantagonisten (Methylnaltrexon) unterstrichen wird. Und schlieûlich wurde die Bedeutung einer opioidbedingten VerlaÈngerung des orozoÈkalen Transits auch durch Untersuchungen an unterschiedlichen Darmabschnitten unterstrichen, bei denen ein Enkephalinderivat die myoelektrische AktivitaÈt im DuÈnndarm daÈmpfte, waÈhrend es im Dickdarm eine Steigerung bewirkte [254]. Diese obstipierende Wirkung der Opioide ist besonders fuÈr Morphin [233, 255±257] nachgewiesen worden und stellt ein obligates BegleitphaÈnomen bei der chronischen Therapie von Schmerzpatienten dar [206, 258]. Weil ursaÈchlich eine Abnahme der Acetylcholinfreisetzung im Plexus myentericus angenommen wird [232], kann die obstipierende Wirkung durch die Gabe spezifischer Antagonisten, wie beispielsweise Naloxon, aufgehoben werden. Erste Ergebnisse von Untersuchungen am Tier [259] und am Menschen [260±262] bestaÈtigen jedenfalls diese Annahme. Denn waÈhrend der gastrozoÈkale Transit durch die Gabe von Naloxon normalisiert werden konnte, blieb die zentral induzierte Analgesie erhalten. Jedoch scheint die individuelle Dosisfindung des Antagonisten Naloxon (bis zu 12 g) bei Morphintherapie problematisch zu sein. Denn es wurde uÈber DarmkraÈmpfe berichtet und wurde die analgetische Wirkung des Opioids reduziert [260, 262, 263]. Erfolgversprechender sind die Ergebnisse mit selektiv peripher wirkenden Opioidantagonisten die eine fehlende zentrale Wirkung haben. Da eine solche selektive Rezeptorwirkung nur von der Gruppe quarternaÈrer Ammoniumantagonisten ausgeht [265], wurde uÈber eine Zusatztherapie mit Methylnaltrexon erfolgreich die Hemmung des gastrointestinalen Transits bei Schmerzpatienten antagonisiert. Dagegen wiesen die N-Methylanaloga von Nalorphin und Naloxon gleichzeitig eine Umkehr der zentral induzierten Analgesie auf, ein Nachteil der mit dem N-Methyllevallorphan [266] und N-Methylnaltrexon [261] nicht beobachtet werden konnte. Dieser Vorteil konnte auch in einem groÈûeren Patientenkollektiv belegt werden, indem eine durch Morphin induzierte verlaÈngerte orozoÈkale Transitzeit mit Methylnaltrexon signifikant verringert werden konnte, ohne dass die Analgesie eine Einbuûe erfuhr [267, 268]. Inwieweit oral verabreichtes Papaverin eine Aufhebung der Obstipation unter Morphinthera-

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Kapitel 14
Opioide und gastrointestinale Hemmung (Obstipation)

pie eine Alternative zum Naloxon darstellt [264], muss weiteren Untersuchungen am Menschen vorbehalten bleiben. FuÈr das Ausmaû der Obstipation scheint insbesondere die lokale AffinitaÈt eines Opioids zu den Rezeptoren im Plexus myentericus Auerbachii eine entscheidende Rolle zu spielen. So konnte an Probanden fuÈr die Opioide Codein und Tilidin eine dosisabhaÈngige Zunahme der Obstipation nachgewiesen werden, nicht jedoch fuÈr Tramadol [269]. Diese auch von anderen Arbeitsgruppen nachgewiesene geringere Hemmung der gastrointestinalen Propulsion [270] durch Tramadol ist auf eine niedrigere AffinitaÈt zu den Opioidrezeptoren zuruÈckzufuÈhren. So hat Tramadol zum Opioidrezeptor eine um den Faktor 10 geringere AffinitaÈt [271] als die Liganden Codein und der Metabolit Nortilidin. Denn waÈhrend der Ki-Wert fuÈr Tramadol 2,1 nmol/l und der fuÈr Codein 0,2 nmol/l betraÈgt [66], ist fuÈr Tilidin/Naloxon ein Ki-Wert von 0,003 nmol/l nachgewiesen worden [271]. Des Weiteren ist hervorzuheben, dass die analgetische Wirkung von Tramadol nur teilweise durch die Gabe von Naloxon aufgehoben werden kann [66], was auf eine uÈber andere, zusaÈtzliche Wirkung als die von den Opioidrezeptoren vermittelte Analgesie hinweist. Trotz der geringeren AffinitaÈt zum Opioidrezeptor entspricht jedoch die analgetische StaÈrke von Tramadol etwa der von Codein und Tilidin/ Naloxon [272]. Dies beruht darauf, dass Tramadol neben einer Bindung am Opioidrezeptor zusaÈtzlich, insbesondere uÈber sein (±)-Enantiomer, eine Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin in den deszendierenden

schmerzmodulierenden Bahnen bewirkt [66]. Aufgrund der zusaÈtzlichen serotinergen und noradrenergen Wirkungsmechanismen laÈsst sich eine fehlende dosisabhaÈngige Zunahme der gastrointestinalen Hemmung erklaÈren. Codein und Tilidin/ Naloxon dagegen vermitteln ihre Wirkung allein uÈber den Opioidrezeptor. Aus dieser Tatsache laÈsst sich die Zunahme des gastrointestinalen Transits nicht nur nach den Opioiden Tilidin/Naloxon und Codein, sondern auch nach allen Opioiden erklaÈren [273]. Bei der AusloÈsung einer opioidbedingten, gastrointestinalen MotilitaÈtshemmung kommt neben den supraspinalen m-Rezeptoren [274], die die eigentliche Analgesie vermitteln, hauptsaÈchlich den im Darm befindlichen m-Bindungsstellen eine zentrale Bedeutung zu [241, 275]. Die k-Rezeptoren sollen hierbei eine eher untergeordnete Rolle spielen [276, 277], waÈhrend die d-Rezeptoren dagegen uÈberhaupt keine motilitaÈtshemmenden Eigenschaften besitzen [274]. ! Opioide vermitteln ihre obstipierende Wirkung

sowohl uÈber eine MagenentleerungsstoÈrung als auch uÈber eine intestinale MotilitaÈtshemmung.

Die obstipierende Wirkung der Opioide wird auch nach einer opioidgestuÈtzten Narkose offenbar. Im Vergleich zu einer Inhalationsnarkose oder einer ketamingestuÈtzten Narkose wird der gastrocoekale Transit nach einer Narkose mit einem Opioid signifikant verlaÈngert (. Abb. 14-1). Die obstipierende Wirkung haÈlt jedoch nicht uÈber 48 h nach Narkoseende an und ist deswegen klinisch von untergeordneter Bedeutung.

14

. Abb. 14-1. Der gastrozoÈkale Transit nach

unterschiedlichen Narkoseformen, in dem die gastrocoekale Transitzeit mit der H2-Exhalationsmethode bestimmt wurde. (Nach [278])

15 Opioide und kardiovaskulaÈre Wirkungen

GrundsaÈtzlich beeintraÈchtigen Opioide, im Vergleich mit anderen Pharmaka, das kardiovaskulaÈre System nicht. Dies spiegelt sich auch in der groûen therapeutischen Breite (LD50/ED50) wider. Diese tierexperimentell abgeleiteten Daten koÈnnen insofern auf den Menschen uÈbertragen werden, als eine groûe therapeutische Breite mit einer geringen bis fehlenden BeeintraÈchtigung des kardiovaskulaÈren Systems einhergeht (. Tabelle 15-1). Carfentanil (2-mal so stark wie Sufentanil) ist bis jetzt nur zur Immobilisierung von Tieren wegen seiner geringen atemdepressorischen Wirkung eingesetzt worden [732]; Lofentanil (20-mal staÈrker wirksam als Fentanyl) hat wegen seiner intensiven Rezeptorbindung uÈber 24 h eine sehr lange Wirkungsdauer. Beide Pharmaka sind fuÈr den praktisch-klinischen Gebrauch nicht vorgesehen. Mit groÈûerer RezeptorspezifitaÈt und intrinsischer AktivitaÈt ist auch eine groÈûere therapeutische Breite zu erwarten, sodass weniger Nebenwirkungen, insbesondere von Seiten des kardiovaskulaÈren Systems, zu erwarten sind [74, 162±164, 182, 186, 196, 279±284]. Die Bradykardie ist primaÈr eine uÈber den Nucleus dorsalis nervi vagi ausgeloÈste zentrale Wirkung, die fuÈr die m-Liganden charakteristisch ist. Erst an zweiter Stelle ist ursaÈchlich eine Verminderung des Sympathikotonus heranzuziehen, waÈhrend zusaÈtzlich noch eine direkte negativ ionotrope Wirkung und/oder eine Potenzierung der Acetylcholinwirkung am Sinusknoten dis-

kutiert wird. Da hierbei ein erhoÈhter vagaler Tonus am Herzen ausgeuÈbt wird, kann es auch zu einem Abfall des arteriellen Mitteldrucks mit Hypotonie kommen. Der erhoÈhte Vagustonus kann sehr gut mit Atropin (0,25±0,5±1,0 mg/ 70 kgKG) aufgehoben werden, sodass sich die . Tabelle 15-1. Therapeutische Breite (LD50/ED50)

verschiedener Opioide untereinander Pharmakon

Therapeutische Breite

Tramadol Tilidin Pentazocin Thiopental Pethidin Piritramid Methohexita Ketamin Methadon Meptazinol Etomidate Butorphanol Morphin Dextromoramid Lofentanil Fentanyl Nalbuphin Alfentanil Buprenorphin Carfentanil Sufentanil Remifentnail

3 3 4 8 6 11 l11 11 12 18 32 45 71 105 112 277 1034 1080 7933 10.000 26.716 33.000

100

Kapitel 15
Opioide und kardiovaskulaÈre Wirkungen

. Tabelle 15-2. Die inhibitorische (vagale) und exzitatorische (sympathikotone) AuspraÈgungen nach unterschiedlichen Opioiddosen. (Nach [132, 186, 285])

Sympathikusdominanz

Parasympathikusdominanz

Hypertonie Tachykardie HyperglykaÈmie HyperlaktaÈmie Akrozyanose Sklereninjektion RoÈtung des Gesichts Antidiurese

Bradykardie Hypotonie Erbrechen Schwitzen Salivation Bronchospasmus Sphinkterenspasmus Miosis

Herzfrequenz und auch der arterielle Mitteldruck wieder normalisieren. Grad und HaÈufigkeit dieser kardialen Nebenwirkung sind nicht vorhersehbar; sie sind jedoch von dem jeweiligen vegetativen Grundtonus des Individuums und der verabreichten Dosis abhaÈngig (. Tabelle 15-2). Die in AbhaÈngigkeit vom Produkt und vegetativen Grundtonus des Patienten ausgeloÈsten exzitatorischen (sympathischen) oder inhibitorischen (vagalen) Wirkungen koÈnnen entweder durch Gabe von Atropin bzw. von a-Blockern (z. B. Phenoxybenzamin), b-Blockern (z. B. Propranolol) oder Ganglienblockern (z. B. Hexamethoniumverbindungen) vermindert werden [186]. Eine Reduktion ist jedoch auch durch eine Dosisangleichung zu erreichen, die fuÈr jedes Produkt charakteristisch ist (. Tabelle 15-3). In der AnaÈsthesie werden vagale bzw. sympathikotone Nebenwirkungen durch folgende Maûnahmen vermindert bzw. eliminiert:

15

1. Die vorangehende Applikation von Atropin (bis zu 1 mg/70 kgKG). 2. Die gleichzeitige Anwendung von InhalationsanaÈsthetika (N2O, Halothan, Enfluran, Isofluran, Desfluran, Sevofluran) in Form der balancierten AnaÈsthesie. 3. Der gleichzeitige Einsatz eines Neuroleptikums (Haloperidol bzw. Dehydrobenzperidol). 4. Die gleichzeitige Gabe eines Benzodiazepins (z. B. Diazepam, Lorazepam, Midazolam). 5. Die gleichzeitige Gabe eines Hypnotikums (Barbiturat, Clomethiazol, Etomidat, Propofol). Alle diese Pharmaka bewirken in unterschiedlichen Bereichen des ZNS (. Abb. 15-1) eine DaÈmpfung, was letztlich in eine neurovegetatives Øquilibrium der Opioidwirkung muÈndet und uÈberschieûende vagale bzw. sympathikotone Wirkungen verhindert. Eine durch das Opioid gleichzeitig zentral ausgeloÈste Verminderung des Sympathikustonus [286] fuÈhrt zu einer Verringerung des peripheren Widerstands, ein Mechanismus der als Poolingeffekt von Bedeutung ist [287, 288]. Die kardiovaskulaÈren Wirkungen (Bradykardie, Senkung des peripheren Widerstands, venoÈses Pooling mit vermindertem RuÈckstrom zum Herzen) sind von Vorteil, wenn: 4 die Vorlast, d. h. der FuÈllungsdruck des Herzens abnehmen soll 4 die Nachlast des Herzens gesenkt werden soll und 4 die Frequenz des Herzens vermindert werden soll. Alle 3 Faktoren haben eine Abnahme des myokardialen O2-Verbrauchs (MVO2) des Herzens zur Folge [214, 289], sodass Opioide gern beim Herz-

. Tabelle 15-3. Dosisbereiche verschiedener Opioide fuÈr die intraoperative Analgesie, in denen es bei alleiniger Applikation zu einer Dominanz vagaler bzw. sympathikotoner Wirkungen kommt. Anzustreben ist ein Zustand, bei dem das Vegetativum im Øquilibrium steht und weder vagale (auûer Bradykardie und Miosis) noch sympathikotone Wirkungen auftreten. (Nach [75, 121])

Opioid

Pethidin Piritramid Morphin Phenoperidin Alfentanil Fentanyl Sufentanil

Vorherrschender Parasympathikus mg/kg i. v.]

Øquilibrium [mg/kg i. v.]

Vorherrschender Sympathikus [mg/kg i. v.]

0,45±32 0,22±1,6 0,15±3,0 0,015±0,3 0,005±0,04 0,001±0,01 0,00025±0,001

± 1,6±3,2 3,0±6,0 0,3±6,0 0,04±1,2 0,01±2,0 0,001±1,0

± ± 6,0±10 6,0±18 1,2±5 2,0±10 1,0±2,0

15
Opioide und kardiovaskulaÈre Wirkungen

101

15

. Abb. 15-1. Angriffspunkte der verschiedenen Pharmaka im ZNS zur Potenzierung der Opioidwirkung. Neuroleptika schuÈtzen

die den Schlaf organisierenden Zentren vor aufsteigenden Afferenzen. Tranquilizer schirmen vor inneren ErregungsstroÈmen ab. Barbiturate, Hypnotika und volatile AnaÈsthetika bewirken eine Blockade der Groûhirnrinde; erst sekundaÈr kommt es zu einer DaÈmpfung subkortikaler Zentren

infarkt und auf der Intensivstation eingesetzt werden. Zu beruÈcksichtigen ist aber auch, dass der Poolingeffekt sich in einem Abfall des arteriellen Blutdrucks besonders dann bemerkbar macht, wenn eine larvierte HypovolaÈmie oder ein Schock vorliegt und der venoÈse RuÈckstrom zum Herzen weiter verringert wird. Aufgrund der Abnahme im Sympathikustonus, kommt es auch auch zu einer peripheren GefaÈûdilatation die an eine Abnahme im peripheren Gesamtwiderstand gekoppelt ist. Dies ist besonders beim Herzinfarkt von Vorteil, weil dann das Herz gegen einen geringeren Widerstand arbeiten muss, ein Effekt der sich, insbesondere in Verbindung mit der Bradykardie, in einer Abnahme des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (MVO2) niederschlaÈgt. Die analgetische WirkungsstaÈrke des jeweiligen Opioids ist besonders dann von Bedeutung, wenn es gilt, die Kreislaufreaktionen und eine zusaÈtzliche kardiale Belastung auf einen schmerzhaften Reiz wirksam zu unterdruÈcken. So fuÈhrt die haÈmodynamische Stressantwort mit zusaÈtzlicher Freisetzung von Stresshormonen, insbesondere dem Angiotensin II, dazu, dass die Empfindlichkeit der BlutgefaÈûe fuÈr die Katecholamine aufrechterhalten bleibt. Deshalb ist die hoÈhere analge-

tische WirkungsstaÈrke von Sufentanil, die sich aus einer im Vergleich mit Fentanyl 12- bis 27fach hoÈheren AffinitaÈt zum Opioidrezeptor ableiten laÈsst [290] von Bedeutung, wenn es gilt den schmerzhaften operativen Reiz vollstaÈndig zu unterdruÈcken. In diesem Zusammenhang hat sich besonders das Sufentanil in der Kardiochirurgie als geeignet erwiesen, schmerzhafte Stressreaktionen mit Hochdruckkrisen nach Sternotomie und Sternumspreizung signifikant zu unterdruÈcken [184, 291, 292]. Die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten fuÈhren bei der Gabe von Dosen oberhalb des therapeutischen Bereichs zu einer wahrscheinlich uÈber den s-Rezeptor induzierten Zunahme des Sympathikustonus. Dies macht sich in einer Tachykardie, einer Zunahme des peripheren Widerstands, einer WiderstandserhoÈhung im kleinen Kreislauf und einer ErhoÈhung des myokardialen O2-Bedarfs bemerkbar (. Tabelle 15-4). Eine Dysregulation der atrioventrikulaÈren ErregungsuÈberleitung mit VerlaÈngerung des PQIntervalls ist ein PhaÈnomen, das besonders bei Patienten mit ErregungsuÈberleitungsstoÈrungen und bei Verwendung stark wirksamer Opioide (z. B. Fentanyl, Sufentanil) zu beobachten ist. Aus-

102

Kapitel 15
Opioide und kardiovaskulaÈre Wirkungen

. Tabelle 15-4. Stimulierende, kardiovaskulaÈre Wirkungen verschiedener Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten, besonders im hohen Dosisbereich, im Vergleich mit den reinen Agonisten. (Nach [293±295])

15

Pharmakon

Blutdruck

Herzfrequenz

Pulmonalarterieller Druck

Morphin Buprenorphin Butorphanol Pentazocin Meptazinol Nalbuphin Pethidin Piritramid Fentanyl Sufentanil

Abfall Abfall Anstieg±0 Anstieg Anstieg 0 (Abfall) (Abfall) Abfall Abfall

Abfall±0 Abfall±0 0 Anstieg Anstieg Abfall±0 (Anstieg) 0 Abfall Abfall

Abfall±0 0 Anstieg Anstieg Anstieg 0 0 0 0 0

loÈser ist hierbei die Vagusstimulierung, die am Sinusknoten eine vermehrte Acetylcholinfreisetzung bewirkt. Somit sind Patienten mit QT-ÛberleitungsstoÈrungen, sog. Sick-sinus Syndrom (Syndrom des kranken Sinusknotens) gefaÈhrdet, eine extreme Bradykardie bis hin zum Herzstillstand zu entwickeln. Zur Vermeidung extremer Bradykardien sollte deshalb beim vorbelasteten Patienten das Opioid verduÈnnt langsam injiziert werden. Tritt eine extreme Bradykardie doch einmal auf, so kann diese in den meisten FaÈllen durch Atropin (0,5±1,0 mg/70 kgKG) antagonisiert werden. Nur in ExtremfaÈllen ist das Antiarrhythmikum Orciprenalin (Alupent) notwendig, das die atrioventrikulaÈre Ûberleitung verbessert. Eine Ventrikeltachykardie mit »torsades de points« ist unter hohen Dosen von Methadon und fuÈr das SubstitutionspraÈparat Levoacetylmethadol (LAAM) beschrieben worden, sodass bei diesen beiden PraÈparaten eine engmaschige EKG-Ûberwachung indiziert ist. PraÈsdisponierende Faktoren sind eine AV-ÛberleitungsstoÈrung, eine HypokaliaÈmie sowie Medikamente, die die Metabolisierung von Methadon hemmen (trizyklische Antidepressiva, Imidazolderivate, Antimalariamittel, Antihistaminika). Wegen dieser Nebenwirkung ist das Substitutionsmittel Levoacetylmethadol von der Zulassung zuruÈckgenommen worden. Eine direkte, dosisabhaÈngige BeeintraÈchtigung der KontraktilitaÈt des Myokards konnte nur am isolierten Papillarmuskel und am LangendorffHerzen fuÈr unterschiedliche Opioide nachgewiesen werden [296, 297]. Dies ist jedoch von untergeordneter klinischer Bedeutung, weil die Wirkungen erst bei Dosen uÈber den therapeutischen Bereich hinaus auftreten, bzw. im hohen Dosisbereich

Kompensationsmaûnahmen von Seiten des Kreislaufs und des Vegetativums einsetzen. Nach Pethidin koÈnnen bei intravenoÈser Applikation Blutdruckabfall und Synkopen auftreten, wobei sowohl eine Tachykardie (atropinaÈhnliche Grundstruktur) als auch eine Bradykardie beobachtet werden [298]. Dieses Opioid ist somit bei Patienten mit Herzinfarkt zu meiden [192]. Auch wird die MoÈglichkeit diskutiert, dass im Schockzustand, der mit einer Zunahme endogener Opioide einhergeht, die zusaÈtzliche Besetzung myokardialer Opioidrezeptoren mit exogenen Opioiden eine weitere haÈmodynamische BeeintraÈchtigung zur Folge hat [297] (NaÈheres s. 7 Kap. Endorphine im Schockzustand). Die in einigen Arbeiten propagierte direkte negativ-inotrope Wirkung von N2O bei einer Opioidnarkose ist dahingehend zu erklaÈren, dass in hohen Konzentrationen (N2O i50 %) der FIO2 abfaÈllt und es zu einer geringeren myokardialen

. Abb. 15-2. Dosisproportionale Abnahme der durch Adre-

nalin induzierten Extrasystolen mit den Opioiden Morphin und Fentanyl im Vergleich mit dem klassischen b-Blocker Pindolol (Visken). (Nach [304])

15
Opioide und kardiovaskulaÈre Wirkungen

O2-Versorgung kommt. Des Weiteren hat ein hoher Lachgasanteil auch eine direkte vasodilatative Wirkung, die einen verminderten venoÈsen RuÈckstrom zum Herzen zur Folge hat [299, 300]. Somit ist speziell bei kardial vorgeschaÈdigten Patienten darauf zu achten, dass bei einer opioidgestuÈtzten Narkose der FIO2 nicht zu niedrig, am optimalsten in einem Bereich von FIO2 0,5 gewaÈhlt wird. Hohe Opioiddosen haben auch eine antiarrhythmische Wirkung zur Folge. Hierauf verweisen mehrere experimentelle Ergebnisse unter Koronarokklusion [301±304] fuÈr die Opioide Fentanyl, Sufentanil und Carfentanil (. Abb. 15±2). UrsaÈchlich fuÈr diese antiarrhythmische Wirkung wird eine Zunahme des Vagotonus diskutiert [305].

103

15

16 Postoperativer Einsatz von Opioiden 16.8

Unterschiedliche Opioidrezeptorinteraktion von Agonisten und gemischtwirkenden Agonisten/ Antagonisten ± 115

16.9

Patientenkontrollierte Analgesie (PCA) mit Opioiden ± 116

16.10

Opioide »on demand« ohne PCA

16.11

Auswahl des Opioids bei postoperativen Schmerzen ± 110

WuÈrzburger Schmerztropf bei postoperativen Schmerzen ± 119

16.12

Gemischtwirkende Agonisten/ Antagonisten und Partialagonisten bei postoperativen Schmerzen ± 112

Postoperative Schmerztherapie mit dem iontophoretischen Fentanylpflaster (Ionsys)-120

16.13

Patientenkontrollierte intranasale Analgesie (PCINA) ± 123

16.1

GrundsaÈtzliches zum Vorgehen bei postoperativen Schmerzen und deren Therapie mit Analgetika ± 105

16.2

Suchtentwicklung bei Schmerztherapie mit Opioiden ± 109

16.3

Opioiddosierung nach Bedarf ± 109

16.4

Zeitlich konstante Opioidapplikation ± 110

16.5 16.6

16.7

16.1

Nausea und Emesis bei postoperativer Schmerztherapie ± 114

GrundsaÈtzliches zum Vorgehen bei postoperativen Schmerzen und deren Therapie mit Analgetika

Im Konzept der heutigen postoperativen Schmerztherapie bilden Opioide eine zentrale SaÈule, flankiert von den antipyretisch-antiphlogisti-

± 118

schen Analgetika (z. B. Metamizol, Paracetamol), wodurch sich in vielen FaÈllen auch eine Opioideinsparung bis zu 20 % erreichen laÈsst (. Abb. 16-1; . Tabelle 16-1).

Beispiel

Analgetika Spezielle Analgesie mit Opioid In Form epidurale Analgesle + Lokalanästhetikum (Iumbal, thorakal)

Fentanyl, Morphin Clonidin, Sufentanil

Persistierender/verstärkter Schmerz Spezielle Analgesie mit Opioid + Nichtoploldanaigetlkum + PCA

Tramadol, Morphin, Piritramid, Meptazinol, Buprenorphin

Persistierender/verstärkter Schmerz Basisanalgesie mit Nichtopioidanalgetikum, Regionalanalgesie Peripherer Nerven

Metamizol, Paracetamol, Acetylsalicylsäure, lbuprofen, lnfiltration, lnstallation

. Abb. 16-1. Stufenkonzept

in der postoperativen Schmerztherapie

106

Kapitel 16
Postoperativer Einsatz von Opioiden

. Tabelle 16-1. Wissenschaftliche Nachweise zur EffektivitaÈt verschiedener Verfahren und die Besonderheiten unterschiedlicher Pharmaka in der Behandlung postoperativer Schmerzen beim Erwachsenen

Pharmakon

Darreichungsform

EffektivitaÈtsnachweisa

Besonderheiten

NSAID

Oral (allein)

Ib, IV

Ausreichende Wirkung bei schwachen bis mittelstarken Schmerzen. PraÈoperativ beginnen. Relative Kontraindikation bei Patienten mit Nierenerkrankungen und/oder einer Koagulopathie. Kann Fieber maskieren.

Oral als Zusatz zum Opioid

Ia, IV

Potenzierender Effekt mit Opioideinsparung. Verabreichung und praÈoperative Warnhiweise wie bei alleiniger oraler Gabe (s. oben).

Parenteral (z. B. Metamizol, Paracetanol)

Ib, IV

Effektiv bei mitteren bis starken Schmerzen. NuÈtzlich dort, wo Opioide kontraindiziert sind, insbesondere dann, wenn Atemdepression und Sedierung zu vermeiden sind.

Oral

IV

Genauso effektiv wie i.v. bei entsprechenden Dosen. Dann einsetzen, wenn eine orale Gabe moÈglich ist. Verfahren der 1. Wahl!

IntramuskulaÈr

Ib, IV

Ist Standard bei parenteraler Gabe, jedoch sind die Injektionen schmerzhaft und die Absorption ist unsicher. Dieser Weg sollte vermieden werden.

Subkutan

Ib, IV

Vorzug vor i.m. Gabe, weil niedrigere Dosen bei kontinuierlicher Infusion. Die Injektion ist schmerzhaft und die Absorption unzuverlaÈssig. Dieser Weg ist bei (wiederholten) Langzeitgaben zu vermeiden.

IntravenoÈs

Ib, IV

Verfahren der Wahl nach groûen chirurgischen Eingriffen. Anwendung bei Bolusgaben oder kontinuierlicher Verabreichung (inkl. PCA), bedarf jedoch der Ûberwachung. Potenzielles Risiko von Atemdepression bei zu hoher Dosierung.

PCA (systemisch)

Ia, IV

Wird intravenoÈs oder subkutan empfohlen. Gutes, gleichbleibendes Analgesieniveau. Bei Patienten beliebt, bedarf jedoch einer speziellen Infusionspumpe und Ausbildung des Personals. Vorsichtsmaûnahmen wie bei allen Opioiden.

Epidural, intrathekal

Ia, IV

Wenn angebracht, gute Analgesie. Signifikantes Risiko einer verspaÈteten Atmedepression. Bedarf des sorgfaÈltigen Minitorings. Bei Infusionspumpen zusaÈtzliche GeraÈte und Ausbildung des Personals.

Epidural intrathekal

Ia, IV

Limitierte Indikation. Teuer bei zusaÈtzlichem Einsatz von Pumpen. Effektive Regionalanalgesie. Opioideinsparung. Die Zugabe eines Opioids zum LokalanaÈsthetikum verbessert die Analgesie. Risko von Hypotension, MuskelschwaÈche, Infektion. Infusionspumpen beduÈrfen zusaÈtzlicher GeraÈte und Personal.

Periphere Nervenblockaden

Ia, IV

Limitierte Indikation und Dauer von Nervenblockaden. Effektive Regionalanalgesie. Opioideinsparung moÈglich.

Opioide

LokalanaÈsthetika

16

a

SchluÈssel zum EffektivitaÈtsnachweis: Ia ˆ Nachweis durch Metaanalysen randomiserter, kontrollierter Studien. Ib ˆ Nachweis durch wenigstens eine randomisierte, kontrollierte Studie. IV ˆ Nachweis durch Konsensusempfehlungen von Expertenkommmissionen, Meinungen und/oder klinischen Erfahrungen anerkannter Experten.

16.1
GrundsaÈtzliches zum Vorgehen bei postoperativen Schmerzen

Grundregeln der postoperativen Schmerztherapie 4 Das geeignete PraÈparat waÈhlen 4 Die Analgesie intravenoÈs titrieren 4 Die Erhaltungsdosis finden 4 Engmaschige Kontrolle von ± Atmung ± Blutdruck/Herzfrequenz ± Vigilanz ± Blutverlust 4 SchmerzintensitaÈt (VAS) regelmaÈûig dokumentieren 4 Nebenwirkung rechtzeitig behandeln 4 Ein multimodales Therapiekonzept anwenden

Zusammenfassung geeigneter Opioide bei postoperativen Schmerzen 4 Das Opioid Piritramid weist im Vergleich mit Pethidin und Pentazocin eine ausgesprochene KreislaufstabilitaÈt auf. 4 Im Vergleich mit Pethidin ziehen Piritramid und Nalbuphin keine kardiovaskulaÈren Effekte, insbesondere keine Myokarddepression bzw. Zunahme des myokardialen O2-Bedarfs (MVO2) nach sich. 4 Im Vergleich mit Morphin, Pethidin und Pentazocin haben Nalbuphin und besonders Piritramid eine geringere Inzidenz von Nausea und Erbrechen. 4 Piritramid hat eine mittlere Wirkungsdauer von bis zu 6 h; es wirkt somit deutlich laÈnger als Pentazocin (3 h), Pethidin (2±3 h) und Morphin (4±5 h). 4 Piritramid und Nalbuphin loÈsen im Gegensatz zu Pentazocin keine dysphorischen Nebenwirkungen aus. 4 Bei Piritramid ist, selbst uÈber Tage gegeben, eine Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung bei Schmerzpatienten nicht zu erwarten [41]. 4 Seltene bis fehlende allergische Reaktionen sind fuÈr Piritramid [298] und Nalbuphin [72] kennzeichnend. 4 Piritramid stammt aus der gleichen Produktreihe wie Fentanyl bzw. Alfentanil und Sufentanil, sodass nach einer NeuroleptanaÈsthesie die unterschwellig noch vorliegende Analgesie eine sofortige VerstaÈrkung erhaÈlt und die Ûbernahme der Analgesie durch ein Pharmakon gleicher Wirkstruktur erfolgt.

107

16

4 Piritramid und Morphin sind, im Gegensatz zu Agonisten/Antagonisten wie Pentazocin und Nalbuphin, reine Agonisten. Nach einer NeuroleptanaÈsthesie ist bei einem Opioid mit antagonistischen WirkqualitaÈten eine unerwuÈnschte Kreislaufstimulierung (Blutdruckund Herzfrequenzzunahme) moÈglich. 4 Ein Teil der schwachwirkenden reinen Agonisten (Codein, Tramadol, Tilidin-N, Dextropropoxyphen) und der groÈûte Teil der gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten und Partialagonisten (Nalbuphin, Pentazocin sowie Meptazinol) unterliegt nicht der BetaÈubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV). 4 Nur eine intravenoÈse Bolusinjektion erlaubt es, die Dosis gegen die Wirkung zu titrieren. Auf diese Weise wird der individuelle Bedarf des Patienten erkannt. Die Erhaltungsdosierung wird je nach Reaktion empfohlen. 4 Die Kombination eines Agonisten (z. B. Piritramid) mit einem Agonisten/Antagonisten (z. B. Nalbuphin, Pentazocin) ist zu vermeiden. 4 Die Verabreichung von Opioiden unterschiedlicher Wirkungsdauer und WirkungsstaÈrke (z. B. Buprenorphin und Piritramid) ist zu vermeiden. 4 Nach der Akutschmerztherapie mit Piritramid in der Aufwachstation, d. h. ausgehend von einer befriedigenden Schmerztherapie (VAS I 3,0), kann auf Station mit dem WuÈrzburger Schmerztropf (s. 7 Kap. 16.11) erfolgreich weiterhin die Schmerzbefreiung aufrechterhalten werden.

Obschon eine groûe Anzahl an PraÈparaten fuÈr eine erfolgreiche Schmerztherapie in der postoperativen Phase zur VerfuÈgung stehen, stellten im Jahr 1980 Cohen et al. [1] in einer Ûbersichtsarbeit fest, dass 75,2 % aller Patienten postoperativ Schmerzen erdulden mussten. Trotz der Erkenntnisse uÈber neuere und wirkungsvolle Schmerzmittel klagten 1983 immer noch 41 % aller Patienten postoperativ uÈber Schmerzsensationen [2]. Unterstrichen wird diese Entwicklung durch die Tatsache, dass selbst in den vergangenen Jahren eine Verbesserung der Schmerzbefreiung nach Operationen nicht gegeben war (. Tabelle 16-2).

108

Kapitel 16
Postoperativer Einsatz von Opioiden

. Tabelle 16-2. HaÈufigkeit postoperativer Schmer-

zen in der Vergangenheit

16

Untersuchungen zum postoperativen Schmerz

Jahr

Postoperative Schmerzen [%]

Papper et al. Lasagna u. Beecher Keats Keeri-Szanzto u. Heaman Cronin et al. Banister Tammisto Cohen Tamsen et al. Donovan Weis et al. Donovan Seers Owen et al. Brasseur

1952 1954 1965 1972 1973 1974 1978 1978 1982 1983 1983 1987 1989 1990 1994

33 33 25±33 20 42 12±26 24 75 38 31 41 58 43 37 46,4

So verlangen nach einer Thorakotomie 74 % der Patienten ein Analgetikum, nach Oberbaucheingriffen sind es 63 %, nach Unterbaucheingriffen 51 % und nach Operationen an den ExtremitaÈten 27 % (. Tabelle 16-3). Allgemeinchirurgische und urologische Operationen dagegen erfordern bei 36 % bzw. bei 49 % der Patienten uÈberhaupt kein postoperatives Analgetikum [5]. Nach Ferrari et al. spielt neben dem Ausmaû und der Lokalisation des operativen Eingriffs auch das AnaÈsthesieverfahren eine entscheidende Rolle. Nach Narkosen mit Methoxyfluran hatten 90 %, mit Halothan 85 %, jedoch nach einer Neuroleptnarkose mit Fentanyl nur 50 % der Patienten in den ersten 8 postoperativen Stunden ein Schmerzmittel benoÈtigt [6]. Besonders ist nach Narkosen mit dem Opioid Sufentanil, im Vergleich mit Fentanyl, nicht nur die postoperative Schmerzfreiheit laÈnger, vielmehr wird auch eine Optimierung der postoperativen Schmerzfreiheit beim Patienten erreicht [7]. Trotz aller dieser Erkenntnisse steht es um die postoperative Schmerztherapie i. allg. nicht gut. Die GruÈnde hierfuÈr sind vielgestaltig. Der AnaÈsthesist, der aufgrund seiner Kenntnisse uÈber die Pharmakologie mit den waÈhrend der Operation sowie der postoperativen Phase eingesetzten Analgetika und den individuellen Reaktionen des Patienten auf das Schmerzmittel am besten vertraut ist, ist fuÈr die Therapie auf der Station nicht mehr verantwortlich. In der »postoperativen Verordnung« ist deswegen oft zu lesen, dass »bei Bedarf« (pro re nata) ein bestimmtes Analgetikum empfohlen wird. Die letztliche Entscheidung uÈber den Einsatz des Schmerzmittels trifft jedoch meist die auf der Station Dienst tuende Schwester, die, auf sich allein gestellt, mit den Anordnungen des AnaÈsthesisten oft nichts anfangen kann und eine Dosierung »pro re nata« (bei Bedarf) nach ihren eigenen Erfahrungen und Kenntnissen durchfuÈhrt.

Solche Ergebnisse lassen keine RuÈckschluÈsse auf ein unzureichendes Angebot von Analgetika in der Schmerztherapie zu. Vielmehr weist diese Entwicklung auf andere Faktoren hin, die zu einer Unterversorgung der Patienten in der postoperativen Phase fuÈhren. Der postoperative Schmerz ist ein Beispiel fuÈr den akuten Schmerz, der eine sofortige Therapie verlangt. Weil waÈhrend der Operation nicht nur Haut- und Muskelnozizeptoren aktiviert werden, sondern auch durch Zug am Peritoneum und an Muskeln viszerale und spastische Schmerzen auftreten, sollten Therapiemaûnahmen zum Einsatz kommen, die alle diese AusloÈser beruÈcksichtigen. Deswegen ist die einfachste und effektivste Methode zur postoperativen Schmerztherapie