Choroby wewnętrzne: podręcznik multimedialny oparty na zasadach EBM., Tom 2

W!ł!,, ,

w

:.

.'NY

ilr

a.afb

' . t '.,

+ ar

.łt

,/

choroby

WeWnętrZIle

Podręcznik multimedialny a

oparty rta zasadach EBM WYDANIE I dodruk

pod redakcj4prof. dr. hab.

An&zeja Szczeklika

rnłrÓw

200ó

O Medycyna PraĘana, Kraków2006 Na oktadce i stronach tytutowych wykorzystano miniaturę braciLimbourg z TrćsRiches Heuresdu Ducde Berry,MusećCondć, Chantilly, Francja, @ RMN/BE&W Zespólredakcyjny kierownikzespolu dr med.PiotrGajewski redakcjamerytoryczna dr hab.med.AnettaUndas,dr med.MitoszJankowski, Leśniak, dr med.RobertDrabczyk. dr med.Wiktoria dr med.Tomasz Sacha, dr med.JanBrożek, dr med.JacekMrukowicz, |ek.ŁukaszStrzeszyński, dr med.MarekBodzioch, dr med.Matgorzata Ba|a, drmed.Bogdan So|nica, drmed.PiotrGrzanka, mgrfarm, Bartlomiej Rogoż, drmed.EwaPtaczkiewiczJankowska, dr hab.med.MarekSanak,dr med.Magdalena Twardowska, dr med.MariuszKorkosz, dr med.Arkadiusz Pogrzebielski, prof.RomanJaeschke dr med.Grzegorz Goncerz, MD MSc,|ek.Wiesław Latuszek-Łukasiewicz indeks lek.DanielPotaczek, lek.MarcinJezierski, lwonaZurek redaktorprowadzący AldonaMikulska-Pyrczak redakcjajęzykowa Krystyna Moćko koreka LucynaNiespodziewany, RenataZaręba, Barbara Grażyna Stuczyńska, JoannaHerniczek, Wójcik DTP kierownikWĄciechKubiena Wojciech Borowski, MaciejDora,Katarzyna Jagiela, ZofiaŁucka,EdwardNiespodziewany, Tomasz śmig|a, Pawe|ie|ezniakowicz _=_ilustracje JacekZieIiński opracowaniezdjęć Dominik Pabis projek typograficzny ŁukaszŁukasiewicz projek okładkii strontytulowych 0lgierdChmielewski mediaelekroniczne lek.Bernard Wirkijowski sekretariat redakcji lwonaDuraj, MonikaFilipek druk Drukarnia,,LCL' w Łodzi rsBN83-7430-069-8 Medycyna PraĘczna ul. Krakowska 41 31.066Kraków tel.(012)2934020, fax(0'12) 2934030 http//www.mp.pl [email protected] e-mail:

AutorzyIItomu dr med. Malgorzata Bala ||KatedraChoróbWewnętrznych Co||egium MedicumUniwersytetu JagieIlońskiego, Kaków

I

I

prof. dr hab. med. Maria Barcikowska ZaHadBadawczo-Leczniczy ChoróbZwylodnieniowych Centra|nego Nerwowego Układu |nstytutMedycynyDoświadcza|nej i K|inianejPANim. Mirosława Mossakowskiego, Warszawa dr med. Bogdan Biedunkiewicz K|inika Nefrologii, Transp|anto|ogii i CholóbWewnętrznych AkademiaMedyczna, Gdańsk dr med. Maria Bieniaszewska KlinikaHematologii Akademia Medyana,Gdańsk dr med. Barbara Bieńkiewicz Ośrodek Diagnostyki i Leczenia AstmyiAlergii Centralny SzpitalKliniczny Uniwersytet Medyczny, Łódź dr med. Ewa Bogacka Katedra i KlinikaCholóbWewnętrznych iA|ergologii AkademiaMedycznaim. Piastówś|ąskich, Wroc|aw dr med. Jan Brcżek ||KatedraChoróbWewnętrznych Co||egium MedicumUniwersytetu Jagie|lońskiego. Kraków dr med. Andrzei Chamienia K|inika Nefro|ogii, Transp|antologii i ChoróbWewnętrznych Akademia Medyana,Gdańsk dr hab. med. Jerzy Chudek Katedrai K|inika Nefro|ogii, Endokryno|ogii i ChoróbPnemiany Materii ŚlqskaAkademiaMedyczna.Katowice prof. dr hab. med. Hanna chwa|ińska.Sadowska K|inika ChoróbTkankiĘanej InstytutReumatologii im. prof.dr hab.med.EleonoryReicher, Warszawa dr med. Anna Ciechomska K|inikaChoróbWewnętrznych i Reumato|ogii WojskowyInstytutMedyczny, Warszawa

a

lek. Piotr czapiński CentrumLeczeniaPadaakii Migreny,Kraków prof. dr hab. med. Stanislaw Czekalski Katedrai K|inika Nefro|ogi i Transp|anto|ogii i ChoróbWewnętnnych Akademia Medyczna im.KarolaMarcinkowskiego, Poznań prof. dr hab. med. Zbigniew Maria Czernicki K|inika Neurochiru rgii |nstytutu MedycynyDoświadczalnej i Klinianejim' Mirosława PAN Mossakowskiego Klinika Neurochirurg ii II Wydziaf u Lekankiego AkademiaMedyczna, Warszawa prof. dr hab. med. Anna Czlonkowska ll KlinikaNeurologiczna Instytut fuychiatrii i Neurologii, Warszawa dr med. Joanna A. Didkowska Zak|adEpidemio|ogii i PrewencjiNowotworów CentrumOnkologii- Instytutim. MariiSklodowskiej-Curie, Warszawa prof. dr hab. med. Anna Dmosryńska KlinikaHematoonkologii i Transplantacji Szpiku AkademiaMedycznaim. prof.FelilsaSkubiszewskiego, Lublin dr med. Robeń Drabcryk 0ddzialNefrologiii StacjaDializ SzpitaIWojewódzki,Bie|sko-Biała dr med. Maciei Drożdż Katedrai KlinikaNefrologii Co|legium MedicumUniwersytetu Jagie||ońskiego. Kraków prof. dr hab. med. Jan Dulawa Katedrai K|inikaChoróbWewnętrznych i Metabolianych AkademiaMedyczna,Katowice ś|ąska prof. dr hab. med. Magdalena Durlik Klinika MedycynyTransplantacyjnej i Nefrologii InstytutTransplantologi i AkademiaMedyczna, Warszawa dr hab. med. Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek Katedrai KlinikaHematologii, Onko|ogii i ChoróbWewnętrznych AkademiaMedyczna. Warszawa dr med. llona Dziemianko Katedrai KlinikaNefrologiii MedycynyTransplantacyjnej AkademiaMedycznaim. Piastówś|ąskich, Wrodaw

I

Spisautorów dr hab. med. Krzysztof J. Filipiak I Katedrai KlinikaKardiologii AkademiaMedyczna, Wanzawa prof. dr hab. med. Anna Filipowicz-Sosnowska l(inikaReumatologii InstytutReumatologii im. prof.dr hab.med.EleonoryReicher, Warszawa dr hab. med. Urszula Fiszer KlinikaNeurologii i Epileptologii CentrumMedyczneKsztalcenia Podyplomowego PublicznySzpitalKliniczny Samodzielny im. prof'Wito|daOrłowskiego, Warszawa prcf. dr hab. med. Robeń F|isiak K|inikaObserwacyino.Zakaźna AkademiaMedyczna,Białystok dr hab. med. Edward Franek ZaHadBadawczo-Lecniczy Endokynologii |nstytutMedycynyDoświadea|nej i K|inianejPAN im. MirosfawaMossakowskiego, Warszawa XlinikaChoróbWewnętnnych, Endokrynologii i Diabetologii CentralnySzpitalXlinicznyMSW|A,Warszawa prof. dr hab. med.lrcna Frydecka Katedrai K|inikaHemato|ogii, NowotworóWKrwi i Transplantacji Szpiku AkademiaMedycznaim. Piastówśląskich, Wrodaw |nstytutlmmunologii i TerapiiDoświadczalne| PAN,Wroc|aw dr med. Piotr Gaiewski ll KatedraChoróbWewnętznych CollegiumMedicumUniwersytetu Kraków Jagie||ońskiego,

dr hab. med. Olga Haus Katedra i Zakfad Genetyki Medicum Klinicznej Collegium im.Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Mikołaja Uniwenytetu Kopemika w Toruniu Katedra i KlinikaHematologii, Nowotworów KrwiiTransp|antacji Szpiku Akademia Medyczna im.Piastówś|qskich, Wrodaw prcf. dr hab. med. Andrzei Hellmann KlinikaHematologii Akademia Medyana,Gdańsk prof. dr hab. med. Krzysztof Herman Klinika Chirurgii 0nkologkznej Knków Onko|ogii_ |nstytut im'Mańi5k|odowskiej-Cuńe' Centrum prof. dr hab. med. Jerzy Holowiecki i KlinikaHematologii i Tnnsphntacji Katedra Szpiku Akademia Medyczna, Katowice śląska prof. dr hab. med. Zbigniew Hruby Nefrologii Wojewódzkiego 0ddział Szpita|a SpecjaIistyanego im.Piastówś|ąskich, Wrocław Akademia Medyczna prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz ZaHadEpidemiologii i Mikrobiologii Klinicznej Narodowy Instytut Zdrowia Publianego, Warszawa dr hab. med. Juliusz Huber Patofizjologii NanąduRuchu Zak|ad Akademia Medycnaim.Karo|a Marcinkowskiego, Poznań dr med.lacek lmiela l oddział Wewnętnny i Nefro|ogii Między|eski SzpitaI SpecjaIisĘczny, Warszawa-Między|esie

dr med. Jacek Gąsiorowski KatedraiK|inikaChoób Zakaźnych, ChoróbWątrobyi Nabfich NiedoborówOdpomościowych AkademiaMedycznaim. PiastówŚląskich,Wroc|aw

prof. Roman laeschke MD MSc Department McMaster of Medicine, Univenity Hamihon, Kanada Ontańo,

prof. dr hab. med. Wieslaw Gliński Katedrai KlinikaDermatologiczna AkademiaMedyczna, Warszawa

dr med. Milosz Jankowski ||Katedra ChoróbWewnętnnych Co||egium Medicum Uniwenytetu Jagie||ońskiego, Kraków

prof. dr hab. med. Andrzei Gladysz Katedrai K|inikaChoróbZakaźnych, ChoróbWątrobyi Nabytych NiedoborówOdpomościowych AkademiaMedycznaim. Piastówś|ąskich, Wrodaw

prcf. dr hab. med. Wieslaw Wiktor Jędrzeiczak iCholóbWewnętnnych Katedra i KlinikaHemato|ogii, Onko|ogii Akademia Medyczna, Warszawa

pie|ęg. dypl. Arrna Glowacka HospiciumPalium Samodzie|ny fub|icznySzpita|Klinicznynr 1 Pnemienienia hńskiego AkademiaMedycznaim' KarolaMarcinkowskiego, Foznań dr med. Ewa Gorczyca.Wiśniewska ZaldadDiagnostyki Radiologicznej CentrumMedyczneKsztafcenia Fodyplomowego CentralnySzpitalKlinicznyMSWiA,Warszawa dr med. Lidia Goreelińska Katedni KlinikaMedycynyPaliatywnej-Hospicjum Palium AkademiaMedycznaim. Karo|aMarcinkowskiego, Poznań V1

prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk Katedra i K|inika ChoróbZakaźnych Poznań Akademia Medyczna im.Karo|a Marcinkowskiego. dr hab. med. Marek Jutel i A|ergo|ogii K|inika ChoróbWewnętnnych im.PiastówŚlqskich, Wrodaw Akademia Medyczna dr med. lanusz Kabata FolskaLaboratoria Synevo Medicover, Gdańsk dr med. Kr4ysztof Kazimierrczak Katedni KlinikaNefrologii i Medyryny Transplantacyjnej im.Piastówś|ąskich, Wrodaw Akademia Medyczna

Autorry lltotu ! prof. dr hab. med. Marian l(inger

I

s I I

I

Katedrai KlinikaAnestezjologii i lntensywnejTerapii AkademiaMedycznaim. Piastówślqskich, Wroc|aw

lek. Maciei Kluziak Hospicjum Palium Samodzielny Szpita| K|inieny fub|iczny nr1 Pnemienienia Pańskiego Akademia Medyczna im'KalolaMarcinkowskiego, Poznań

dr med. Brygida Kwiatkowska KinikaReumatologii |nstytut Reumato|ogii im.profdr hab.med.Eleonory Reicher, Warszawa

dr med. Wanda Knopińska-Posluszny Samodzielna PracowniaDiagnostyki Hematologicznej KatedraAnalĘki K|inicznej AkademiaMedyczna,Gdańsk

dr med. Wojciech Leppeń Katedrai KlinikaMedycyny Palium Paliatywnej-Hospicjum Akademia Medyczna im'Karo|a Marcinkowskiego' Foznań

prof. dr hab. med. Franciszek Kokot

Katedrai Kinika Nefrologii,Endokrynologii i ChoróbPnemianyMaterii Ś|ąskaAkademiaMedyena,Katowice Mańusz Korkosz ZakfadReumatologii i Balneologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagie||ońskiego' Kraków

dr med. A|eksandra Kot|ińska.Lemieszek

Katedra i KlinikaMedycyny PaliatywnejHospicjum Palium Akademia Medyczna im.Karo|a Marcinkowskiego, Poznań 1 i

J

prof. dr hab. med. Andrzei K0bler

Katedrai KlinikaNefrologiii MedyrynyTransplantacyjnej AkademiaMedycznaim. Piastówś|qskich. Wroclaw

prof. dr hab. med. Marek L. Kowalski Katedra lmmunologii Klinika lmmunologii, Reumatologii iAlergii Uniwersytet Medyczny, Łódź dr med. Malgozata Krajnik Katedra i ZakladopiekiPaliatywnej

dr med. Wilrtońa Leśniak |lKatedra ChoróbWewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków dr med. Krrysztof Lewandowski KlinikaHematologii Akademia Medyena, Gdańsk dr hab. med. Magdalena Łętowska Za|dad Transfuzjo|ogii i oryanizacji Krwi S|użby Instytut Hematologii i Trans{uzjologii, Wanzawa prof. dr hab. med. Jacek Luczak _ Hospicjum Katedra i K|inika Pa|ium Medycyny Pa|iatywnej Akademia Medyczna im.Karo|a Marcinkowskiego, Foznań prof. dr hab. med. Boguslaw A. Macirciewski Zakfad Radioterapii Centrum onko|ogii-|nstytut im.MariiSk|odowskiej-Cuńe, Oddział w Gliwicach prof. dr hab. med. Madyslaw Michal Manitorrdd

Co||egium Medicumim' LudwikaRydygiera w Bydgoszczy

Katedrai KlinikaTraumato|ogii, Ońopediii ChirurgiiRęki AkademiaMedyana im' KarolaMarcinkowskiego. Foznań

I

prof. dr hab. med. Jerry Kruszewski K|inika ChoróbInfekcyjnych.i Alergo|ogii InstputMedyczny, Wanzawa Wojskowy

1

prof. dr hab. med. Maciei Kzakowski K|inika Nowotworów P|uca i K|atki Piersiowej

dr med. Janusz Meder KlinikaNowotworówUk|aduCh|onnego - lnstytutim' MariiSkłodowskiej.Cude, CentrumOnko|ogii Warszawa

Uniwenytet Kopernika, Mikołaja Toruń

CentrumOnkologii-|nstytlJt im.MariiSklodowskiej-cuńe, Warzawa

t

}

dr med. l{łzysńot Krzemieniecki Klinika Chemioterapii Centrum Onko|ogii|nstytut im'MariiSk|odowskiej-Cuńe, Oddzia| w Krakowie mgr Bańara Kr:yśko

KlinikaReumatologicznoRehabi|itacyjna i ChoróbWewnEznych AkademiaMedycznaim. Karo|aMarcinkowskiego, Poznań

ł I

prof. dr hab. med. Arrdnej lGiążek i KlinikaNefrologii Katedra

AkademiaMedycznaim. prof Felika Skubiszewskiego, Lublin prof. dr hab. med. Eugeniusz J. Kucharz Katedrai K|inikaChoróbWewnętnnych i Reumato|ogii ś|qska AkademiaMedyena,Katowice

+

lek. Pawel Mielnik K|inikaChoróbTkankiĘcznej InstytutReumatologii im. prof.dr hab.med.EleonoryReicher, Waszawa

lek. Piotr Miezewski RadaEuropy, Departament PolĘkiZdrowotnej Dyrektoriat Genera|ny |||,,Spójność Społeczna", Strasbutg, tnncja dr med. Dagmara Mircwska.Guze| ||K|inikaNeuro|ogiczna

Instytut Bychiatrii Warszawa i Neurologii. Kated i K|inicznej rai Za|dad Farmakologii Doświadcza|nej Akademia Medyczna, Warszawa dr med. Andrzei Mital xlinikaHematologii

AkademiaMedyczna,Gdańsk

vtl

dr med. Jacek Mrukowicz Po|ski|nstytutEvidenceBasedMedicine,Kraków prof. dr hab. med. Jacek Musial ||KatedraChoróbWewnętrznych Co||egium MedicumUniwersytetu Ktaków Jagie||ońskiego, prof. dr hab. med. Michal Myśliwiec KlinikaNefrologii i Transplanto|ogii Dia|iz z Ośrodkiem AkademiaMedyczna,Białystok dr med. Krystyna Niedzielska ZaktadNeurofi zjologiiKlinicznej Instputhychiatriii Neurologii, Warszawa dr med. Maciei l{iewada Katedrai ZaktadFarmako|ogii Doświadcza|nej i K|inicznej AkademiaMedyczna, Warszawa ll KlinikaNeurologiczna InstytutBychiatriii Neurologii, Warszawa prof. dr hab. med. Michal l{owicki KlinikaNefro|ogii, Nerek Hipeńensjologii i Transp|anto|ogii Uniwersytet Medyany,Łódź prof. dr hab. med. Roman Nowicki Katedrai KlinikaDermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademia Medyczna, Gdańsk dr med. Marzena olesińska K|inika ChoróbTkankiĘanej InstytutReumatologii im.prof.dr hab.med.EleonoryReicher, Wanzawa prof. dr hab. med' Wlodzimiełz T. olszewski ZakładPatologii CentrumOnkologii- lnstytutim. MariiSklodowskiej-Curie, Warszawa

dr med. Witold Preizner KlinikaHematologii AkademiaMedyczna,Gdańsk prof. dr hab. med. Anna Przondo-Mordaruka Katedrai ZakfadMikrobiologii AkademiaMedycznaim' Piastówś|ąskich, Wrocław dr med. Witold Prryialkowski K|inikaChoróbZakaźnych d|aDoroslych lnstputChorÓbZakaźnych i Pasożyniaych AkademiaMedyczna, Wanzawa dr hab. med. Mariusz Puszczewicz litacyjna i Chorób Katedrai K|inika Reumatologiczno-Rehabi WeWnętnnych Poznań AkademiaMedycznaim. Karo|aMarcinkowskiego, prof. dr hab. med. Tadeusz Robak Katedrai KlinikaHematologii Uniwersytet Medyany,ŁódŹ prof. dr hab. med. Barbara Rogala A|ergo|ogii Katedrai KlinikaChoróbWewnętznych, i lmmunologii Klinicznej ś|qska AkademiaMedyena,Katowice prof. dr hab. med. Jacek Roliński Zakfadlmmunologii Klinicnej Lublin AkademiaMedycznaim. prof.Felika Skubiszewskiego, dr hab. med. Leszek Romanowski i Chirurgii Ręki Katedrai KlinikaTraumato|ogii' Ortopedii Medycnaim.Karo|aMarcinkowskiego, Poznań Akademia dr med. Aleksandra Rosiek Transfuzjo|ogii i OlganizacjiS|użby Krwi Zakład ii i Transfuzjolog ii, Warszawa InstytutHematolog

dr med. Tomasz Ozorowski Zak|adProfi|aktyki Zakażeń i Zakażeń Szpita|nych NarodowyInstytut ZdrowiaPublionego,Warszawa

dr hab. med. Jacek J. Rożniecki Katedrai KlinikaNeurologii Medyany,tódź Uniwersytet

ks. mgr filozofii Zbigniew Pawlak Hospicjum Palium Akademia Medyczna im.Karo|aMarcinkowskiego. Poznań

prof. dr hab. med. Bolesfaw Rutkowski Transp|anto|o9ii i ChoróbWewnętrznych KlinikaNefro|ogii. Akademia Medyana,Gdańsk

dr hab. med. Jacek A. Pietrryk Zak|adDiaIizKatedryPediatriiPo|sko.Amerykańskiego lnstytutuPediatrii Co|legium MedicumUniwersytetu .lagiel|ońskiego, Kraków

dr med. Tomasz Sacha Katedrai XlinikaHematologii MedicumUniwersytetu Jagiel|ońskiego, Kraków Co||egium

lek. Malgorzata Piwońska - Hospicjum Katedrai KlinikaMedycynyPaliatywnej Palium AkademiaMedyczna Poznań im.Karo|aMarcinkowskiego, prof. dr hab. med. Maria Podolak-Dawidziak Katedrai K|inika Hemato|ogii, NoWotWoróW KrwiiTransp|antacii Szpiku AkademiaMedycznaim. Piastówś|qskich, Wrocław

dr hab. med. Wlodzimierz Samboruki i Rehabilitacji KlinikaFizjoterapii, Reumatologii Poznań Akademia Medyczna im' Karo|aMarcinkowskiego, dr med. Malgorzata Serafin.Kó| 0brazowej ZakładDiagnostyki llWydzialLekarski AkademiaMedyczna, Warszawa

Autorzy lltoru ! prof. dr hab. med. Januśz A. Siedlecki ZaHadBiologiiMolekulanej - |nstytut Centrum Onko|ogii im.MariiSkłodowskiej.Curie, Wanzawa dr med. Matylda Sierakowska ZaHadPie|ęgniarstwa 0gó|nego AkademiaMedyczna,Białystok prof. dr hab. med. Stanisław Sierakowski K|inika Reumato|ogii i ChoróbWewnętznych AkademiaMedyczna.Biatystok prof. dr hab. med. Jana Skrzypczak K|inikaRozrodczości KatedryGineko|ogii i Po|ożnictwa Akademia Medyczna im.Karo|aMarcinkowskiego. Poznań |ek. Patryk Smoliński Katedrai K|inikaChoróbZakaźnych, ChoróbWqtrobyi Nabfich NiedobolówOdpornościowych AkademiaMedycznaim' Piastówś|ąskich, Wrodaw dr med. Bogdan Solnica ZakladDiagnostyki KatedryBiochemiiKlinicznej Co||egium MedicumUniwersytetu Jagie||ońskiego, Kraków dr med. Maciei Sopata Katedrai KlinikaMedycyny Pa|iaĘwnejHospicjum Pa|ium Akademia Medyczna im.Karo|aMarcinkowskiego, Poznań dr med. Jadwiga Staniszewska-Varga ZaktadRadiologii WojskowylnstytutMedyczny,Warszawa dr hab. med. Tomasz Stompór Katedrai KlinikaNefrologii Co||egium MedicumUniwersytetu Jagie||ońskiego, Kraków mgr psychologii Marzena Studniarck Katedrai KjinikaopiekiPaliatywnejHospicjum Palium Akademia Medyczna im.Karo|aMarcinkowskiego. Poznań prof. dr hab. med. W|adyslaw Sułowicz Katedrai KlinikaNefrologii Co||egium MedicumUniwersytetu Jagiel|ońskiego, Kraków dr med. Janusz Szajewski Stoteczny 0środek OstrychZatruć SzpitalPraski,Warszawa prof. dr hab. med. Andrzej Szczeklik ||KatedraChoróbWewnętrznych Co||egium MedicumUniwersytetu Jagiel|ońskiego, Kraków prof. dr hab. med. Leszek Szczepański Lublin prof. dr hab. med. Jacek Szechiński ZaHadReumatologii AkademiaMedycznaim. Piastówś|ąskich, Wroclaw

dr med. Monika świerczyńska ||KatedraChoróbWewnętznych Co||egium MedicumUniwersytetu Jagie|lońskiego, Kraków prof. dr hab. med. Witold Tlustochowicz K|inika ChorÓbWewnętrznych i Reumato|ogii WojskowyInstputMedyany.Warszawa pie!ęg. dyp|. E!żbieta Tomaszewska Hospicjum hlium SamodzieIny Pub|iczny SzpitaI nr 1 Pnemienienia K|iniczny hńskiego AkademiaMedycznaim. Karo|aMarcinkowskiego, Poznań dr hab. med. Anetta Undas InstytutKardiologii Co||egium MedicumUniwersytetu Jagie|lońskiego, Kraków ||KatedraChoróbWewnętrznych Co|legium MedicumUniwersytetu Jagie||ońskiego, Kraków prof. dr hab. med. Krystyna de Walden-Galuszko ZaktadMedycynyPaliatywnej AkademiaMedyczna,Gdańsk prof. dr hab. med. Jerry Walecki ZakładDiagnosĘkiRadio|ogicznej CentrumMedyczneKztafceniaPodyplomowego CentralnySzpitalKlinicznyMSW|A,Warszawa prof. dr hab. med. Zofia Wańkowicz KlinikaNefro|ogii ze StacjqDia|iz WojskowyInstytutMedyczny, Warszawa prof. dr hab. med. Krzysńof Warzocha KlinikaHematologii lnstytutHematologii i Transfuzjolog ii, Warszawa prof. dr hab. med. Malgorzata Wągrowska.Danilewicz ZakładNefropato|ogii Uniwersytet Medyany,Łódź mgr socjologii lwona Wesolowska SekcjaBychologiiKlinicznej i PomocySocjalnej Samodzie|ny Pub|iczny Szpita| K|iniczny nr l Pnemienienia Pańskiego Akademia Medyczna im.Karo|aMarcinkowskiego, Poznań prof. dr hab. med. Andrzej Więcek Katedrai KlinikaNefrologii, Endokrynologii i ChoróbPrzemiany Materii ś|qshAkademiaMedyczna,Katowice dr med. Jer4y Windyga Samodzie|na PracowniaKnepnięciaKrwii Hemostazy InstytutHematologi i i Transfuzjolog ii, Warszawa prof. dr hab. med. Jacek Wysocki KatedraProfi|aĘki Zdrowotnej AkademiaMedycznaim. KarolaMarcinkowskiego, Poznań prof. dr hab. med. Piotr Zaborowski K]inikaChoróbOdzwierzęcych i Tropika|nych Instytutu Chorób ZakaŹnych i Pasożytniczych AkademiaMedyczna, Warszawa

L

Spisautorów prof. dr hab. med. Wojciech Zaluska Katedra i Klinika Nefrologii Akademia Medyczna im.prof.Feliksa Lublin Skubiszewskiego, prof. dr hab. med. Wito|d A. Zatoński ZaHadEpidemiologii Nowotworów i Prewencji - Instytut Centrum im.MariiSklodowskiej-Curie, Onkologii Warszawa dr hab. med. Jan Maciei Zaucha Klinika Hematologii Akademia Medyczna, Gdańsk dr hab. med. Jan Zawadzki K|inika Nefro|ogii, Transp|antacji Nereki Nadciśnienia Tętniczego Instytut,,Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka", Warszawa prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska KlinikaHemato|ogii i CholóbRozrostowych Uk|adu KrwiotwÓrczego Akademia Medyczna im.Karo|a Marcinkowskiego, Poznań prof. dr hab. med. lrena Zimmermann.Górska Katedra i KlinikaReumatologiczno-Rehabilitacyjna i ChoróbWewnętnnych Akademia Medyczna Poznań im.Karo|a Marcinkowskiego, dr med. Slawomir C. Zmonarcki Katedra i KlinikaNefrologii i Medycyny Transplantacyjnej Akademia Medyczna im.PiastówŚ|ąskich, Wloctaw dr med. Graż1maZwolińska KlinikaNeurologii lnstytutu Neurologii Col|egium Medicum Jagie||ońskiego, Uniwersytetu Kraków

Spistreści !

cnorouy nerek i dróg moczowych

A. Fiziologia

red'Franciszek Kokot

Franciszek Kokot, Edward Franek Małgonata WągrowskaŁanilewią ..'''..''.''''.

.,,..''.,1229 '.''...'......1233

1. Objawy podmiotowe Franciszek Kokot,

2. Objawy przedmiotowe Franciszek Kokot,

3. Badania laboratoryjne Franciszek Kokot,

poszczegó|nych 3.1.Ocena aynności odcinków nefronu

..'.1238

3.2.2. Cechy 3.2.3.Cechy

4. Badania obrazowe lerzywalecki, 4.1. Radiogra

5.1. Biopsjanerki FnnciszekKokot, 5.2. Ocenahisto|ogiana Malgozata Wągrowska.Danitewią .,,..,''...''.' 6. Badania mikrobiologiczne Franciszek Kokot,

...'......'.1251

hSpistreści 1. OstraniewydoIność nerek 2. Przewlek|a niewydolność nerek 3.1.Hemodializoterapia 3.2. Dializaotrzewnowa 3.3. Przeszczepianie nerki D. choroby k|ębuszków nerkowych ''''.''.''...'. 1. K|asyfikacja Klinge1 Dnbeyk i ogó|nacharakerystyka k|ębuszkowych zapa|eńnerek Marian Robeft

''''''..'....|281 1281 ....''.'.'

2.l. 0stre|dębuszkowe rozplemowe śródw|ośniekowe) Marian Kinge1tlona Dziemianko ..,,.''...1282 zapalenie nerek(poinfekcyjne, postępujqce 2'2. Gwattownie nerek k|ębuszkowe zapa|enie (rozp|emowe zewnqtrzwlośniczkowe klębuszkowe zapa|enie nerek) Mańan Klingetr tlona Dziemianko ...'........'''''.'...''.| 284 2.3. Mezangia|ne Kingetr, Dziemianko ............'..''.1286 kłębuszkowe zapalenie nerek Maian llona

zapalenie nerek....'...'... ........'...1288 2.3.3.|nnepostaci mezangialnego k|ębuszkowego 2.4.B|oniastorozp|emowe k|ębuszkowe zapalenie nerek (mezangia|no-włośniczkowe .................1288 kłębuszkowe zapa|enie nerek) Maian Kinger tlona Dziemianko Krzysztof 1289 2.5.Submikroskopowe k|ębuszkowe zapa|enie nerek Maian Kinget Kazimiereak ..,'.'''''.',. ......'...' 2.5' 0gniskowesegmentalne nerkowych MaianKinge1 .''''''.'''.''''...'..'..1291 stwardnienie klębuszków Krzysztof Kazimierąak 2.7.Bloniastekłębuszkowezapalenienerek MarianKinger,Krzysztof kzimiereak...,,,,''''.'' '.'''.,,......'''..'''..1292 2.8.Wlókienkowe immunotahoida|ne Klinget; .'''.','.,'''.....'' 1293 i kłębuszkowe zapa|enie nerek Marian Krzysxof Kaziniereak

................1294 Hruby 3.1.'l. Nefropatia toczniowazbigniew (wtórne postępujqce zapalenienerek 3.1.2.Wtórnegwattownie kłębuszkowe rozplemowe kłębuszkowe zapa|enie Hruby. ..'....'.'.. 1295 zewnqtrzwlośniczkowe nerek) Zbigniew Marian Klinger klębuszków '...''..1296 3'l '3. Wtórneogniskowe stwardnienie nerkowychZbigniew Hruby segmenta|ne zapa|enie nerek Zbigniew ......'...........''....1297 3.1.4.Wtórneb|oniastorozp|emowe klębuszkowe Hruby k|ębuszkowe zapalenie nerek Zbigniew .'......''....'.''....1298 3.1.5.Wtórneb|oniaste Hruby zapa|enie nerek Zbigniew Hruby ,'.......,...,.1298 3.l.6. Wtórnemezangialne klębuszkowe kłębuszkowe Hruby ...'...1299 3.1.7.Wtórnesubmikroskopowe zapa|enie nerek Zbigniew . Nefropatia Kokot 3.2.1 Franek Franciszek ................ cukrzycowdEdward 3.2.2.Skrobiawica nerek zbigniew Hruby immunog|obu|in monoklona|nych Zbigniew Hruby 3.2.3.Choroba złogów kzysztof lipoproteinowd Marian Kingel kzinierczak..... 3.2.4.Glomerulopatia 4.1.ZespótAlporta MarianKinge1KrzysztofKazimie 4.2. Nefropatia Robert cienkich bfonpodstawnychMarian Kingetr, Drabeyk 4.3. ChorobaFabry'ego MarianKlinget; 4.4.Wrodzone zespotynerczycoweMarian Klinget Krzysztof kziniereak.............. Kinget; 5. Zespó|neraycowy Marian iławonir C. E. śródmiąższowe zapalenie nerek łtanislawCzeklsk' .'..,.........'... (cewkowo-śródmiąższowe)zapalenie 1. Ostreśródmiqższowe nerek..''''''''. (cewkowo-śródmiqższowe)zapa|enie 2' Przewlek|e nerek.........'.. śródmiqższowe

xil

.....................1299 .....................1301 .'''''''.....''1302 .....,.......1302

...1304 ...............1305

...'1309 ..'''......'''......'''1309 .........''...1312

Spistreści I

G. Kamica

nerkowa

H. Nefropatia

Tomasz Władyslaw Sulowie, ńtonpótRobert Drabeyk

zaporowa

W|adyslaw iutowie,MaciejDroźdż

..........1325 ......................'' 1333

l. Zakażeniaukladu moczowego J. Nowotwory

ukladu moczowego

AndnejkiążekWojciechZaluska

.'..1349

1.2.Rakmiedniakinerkowej i moczowodu

i.

ią I

t, I I iI i

Ii ' 1 I

L. Wady wrodzone ukladu moczowego

pietrzyk hcekA.

.................1361

I

t. l{

r

I t,t I

t

2.4.Odptyw

I

F

Ir i

t' I

t ii

r

Ftf f

Ł. Uklad krążenia w chorobach nerek .| . Chorobysercau osóbz upoś|edzoną czynnością nerek Jacek tniela, |,rzysztof t.Filipiak .''''.'''.'' 2. Nadciśnienie tętniaew chorobach nerek AndnejWięeĘ lerryChudek

..........'...........1367 '.''''.''......''. 1367 ....'..'.1369

xllr

5pistreści

N. Zasady stosowania leków u osób z chorobami nerek Boleslaw Rutkows

o. l|erki

a Ciąża

WładysławSulowie,

2' Zakażenia 3. Ostraniewydo|nośĆ nerekzwiqzanaz ciążqi porodem

''......1379

4' Ciąża u chorej

cnorocy ukladu krwiotwórczego

!

red. AndrzejHellmann

........1385

1' Hematopoeza Wiesław krwii fibryno|iza 2' Krzepnięcie B. Objawy podmiotowe

i przedmiotowe

AndnejHetlmann

2.3.Objawyprzedmiotowe ............. skazkrwotocznych

C. Badania |aboratoryjnei mońo|ogiczne 1. Badanie morfologii krwi tanusz kbata,

1.1.2. Liabaerytrocytów ihematokryt

Bogdan 2. Badaniaw niedokrwistościachMariahdolak.Dawidziak .,,,..'''.'.'. Solnica

XIV

............1401

.....1403

......'....1405

......'........'''''..'1406

...'....''..''.'..141 1

Spistreści I i hemopekyna 2.1.1.Haptoglobina i w moczu 2.1.2. Wolna hemoglobina w surowicy

2'2.1.Oporność osmotyczna erytrocytów glicerolu hemolizy w zakwaszonym 2.2.2.Badanie f,2.3,Enzymy Wewnqtrzkrwinkowe 2,2'4'Czasprzeżycia

2,3.2. Wysyce 2'3.3.Całkowita zdo|ność wiqzania żelaza ''......... 2.3.4.Rozpuszea|nyreceptord|atransferyny'''..''..''..'....

że|azem 2.3.7.Próbadoustnego obciqżenia moczem 2'3'8.Badanie wyda|ania że|azaz 2.4.Inneczynniki

granulocytowego Tomaszsacha,Bogdansolnica 3. Badania ukladu _ testhydrokortyzonowy granu|ocytów 3.1.Badanie rezerwy szpikowej

1 .......141

...'..'..'.'.'....'..1412 .....1412 .,,'',1412

........1414

.....'..........1415 ..'..'.........'.14'|5

...................1416 ...1416

granulocytów fosfatazy zasadowej 3.5.AĘwność perokydazy granu|ocytóW ..'...'....'..... 3.6.AĘwność

............ t 4l8 ....'..1419

B w granu|ocytach .....'...'...''. 3.8.Zawartość cia|t|uszaowych barwionych Sudanem czarnym

........''..1420

Sotnica, Ane|ta llndas 5' Badaniakrzepnięcia krwii fibryno|izyBogdan

.'............1423

fibryny 5.7' ProduĘ degradacji

XV

Spistreści

6. BadanieszpikuAndrzejHellnann,WandaKnopińska

7' Badania immunofenotypu komórek KEysztof krwi Andzej Hellnann, Lewandowski ....''''......'

8.5' Zastosowanie badańgenetyanych w chorobach uHadukrwiotwórczego D. Niedokłwistości

'..''..'.....'''....'.'.1432

'...'..........1438

Maiahdolakła

5.1.Niedokrw 5.2.NiedokrwistośĆ z niedoboru kwasufo|iowego ..........'..'.'

.'...'...''..'.....1449

6.1.Niedokrw 6.1.2.Niedobórdehydrogenazyg|ukozo-6-fosforanowej pirogronianowej kinazy '......'...'...'' 6.1.3.Niedobór

.'........'...''..1453 ..'.1454

(niedokrwistości 6'1.5.Ta|asemie tarczowatokrwinkowe) 6.1.6' NiedokrwistośĆ sierpowatokrwinkowa

............'...'.1455 ..'........''' 1456

hemolityczna ...'....... 6.2'1.Niedokrwistość autoimmuno|ogiczna 5.2.2'Niedokrwistość hemo|ityczna z a|oimmunizacji .''.....'...'''. hemo|ityczna 6'2.3.Niedokrwistość mikroangiopatyczna .''....... ................. 6.2.4.Nocnanapadowa hemoglobinuria

'.....1458 ...'...1460 ........1460 ...1460

F. Zespoły mie|odysp|as$lczne

1. Przewfekla Prelzner bialaakaszpikowa Andrzej Hellnann, Witotd .. 3. Nadplytkowość samoistna 4' Samoistne wlóknienieszpiku 5. Zespólhipereozynofi|owy i pnew|ek|abialaakaeozynofi|owaAndnej Hellnann, Prejzner Witold XVI

..................1489

..''''''''.....1500

Spistreści I 6. Mastocytoz 7. Przewlekfa biafaakaneutroflowa AndzeiMital.... 8. Przewlekfa bialaczkamielomonocytowaAndzejHeltnann, Hellnann białaczki szpikowej Andnej 9. Atypowapostaćprzew|ek|ej H. Zespoły 1. Przewlekle limfatyane biafaczki 1.1.Przew|ek|a |imfocytowa B.komórkowa bia|aczka

....1508 1510 ''...''......

..'.'....1513

l'4. Bia|aakazdużychziarnistych

4. Gammapatie monoklonalne

|. Niedobory odporności

lacekłoliński,TomaszSacha

.......'1545

plytkowe 1. Skazykrwotoczne p|ytekkrwi wytwarzaniem 1'1.l . Ma|op|ytkowości uwarunkowane zmniejszonym (ma|op|ytkowości .'...'...'..... ,,centra|ne'') .'..''...'....... 1.1.2.Małoptytkowości immuno|ogiane ,,obwodowe,' ...'....''.' nieimmunologiczne 1.1'3.Matopłytkowości ,,obwodowe,, '| płytek krwi(hipersp|enizmem) ''..''..'..... .1'4. Ma|optytkowości zwiqzane z sekwestracjq 1.1'5. Ma|opłytkowości

plytkowej .......'..'''.... 1.3.l. Wrodzone zaburzenia błony płytkowych 1'3'2'Zaburzenia wydzie|ania ziarnistości plytekkrwi 1.3.3.Nabyte zabuzeniaczynności 2. Skazykrwotoczne naczyniowe 3. Skazykrwotoczne osoczowe 3.1.Skazykrwotoczne osocuowe

niedobory innychaynnikówkrzepnięcia 3.1.4.Wrodzone wywo|ane witaminy K ''..'...'....'..'' 3'2.1'Zabwzenia krzepnięcia niedoborem krzepnięcia w chorobach wątroby 3'2,2'Zaburzenia Wewnqtrznaczyniowe 3.2.3.Rozsiane krzepnięcie 3.2.4.lnnenabyteskazykrwotoczne osofŹowe

...........1556 ....1557 ....1562 ..........'..l 565

......'...'.'...'..1565 '....''..'............1567 ....'.....1567

..'............'1575 ........' 1575 '..1575 '.,,,.1577 ...''..'..1578

1. Transfuzjo|ogia kliniczna MagdalenaŁętowska,Aleksandra - zasadyogó|ne 1.1. Stosowanie krwii jej sk|adników _ zasadyszczegó|owe 1.2.Stosowanie krwii jejsk|adników 1.2.2.Koncentrat krwinek czerwonych 1.2.3.Ubogoleukocytarny koncentrat krwinek czerwonych 1.2.4.Przemywany koncentrat krwinekczerwonych ptytkowych 1.2.5.Koncentrat krwinek 1.2.7.Napromieniowane skfadniki krwi.............

2. Hemafereza lecznicza Andnej Hellnann, 3. Przeszczepianie komórekkrwiotwórczychJanZaucha, Hellnann Andzej

ZimmermannGórsk '...,,...,.. @ ctrorouy reumatylczne red.trena

.''....1583 .........''..'.....' 1586 ........................1587 ...............1587 ...1588 ........................1 588 .........1 590

.''..'..1 593

....1603

A. Podzial chorób reumatycznych B. objawy podmiotowe i przedmiotowe

henaZinnermannaórska

2'6. Badanie ścięgien i tkanekokołostawowych ........'...''

1. Badania|aboratoryjnehena Zimmermann&órska, Mariusz Puszeewicz przeciwko 1.2.Przeciwciala peptydowi cyklicznemu cytrulinowanemu ...................

przeciwko 1.5'Przeciwcia|a neutrofi|ów cytop|azmie

XVIII

'...'...'...'...........1611

'..1616

......'.....'..1617 ........1618

........'.1620

Spistreści I 2. Badania obrazowe )adwigaStaniuewskaĄ/arga, Malgonata SenfinKńl,AnnaCiechonska

3. Ańroskopia

'...'........1523

Wladyslaw Maniko

4. BadaniepĘnu stawowego kenazimmemannsórska,Małiuszhlszeewią

.........|636

5. Badania

6' Densytometria kości 6.1'Dwuwiązkowa rentgenowska absorpcjometria komputerowa 6.2'|lościowa tomografia imetoda ultradźwiękowa ''''.............. D. choroby ukladowe tkanki lącznei l ' Reumatoida|ne stawów Anna Filipowie-Sosnowska .,'','.',,. zapalenie 2. Choroba Stillau dorostychtrenazimmerman 3. Toczeń rumieniowaĘ układowy 5. Zespó|antyfosfolipidowylrena ZimmermannGónka, Jacek Musial, lanaSkrzypeak 6. Twardzina ukladowa Stanislaw Matylda Sie Sierakowski, powięzizeozynofi|iqStanislawlierakowski,MaĘldaSienkowska 7' Roz|ane zapa|enie '.''..''... i skórno.mięśniowe Hanna 8. Zapa|enie wielomięśniowe Chwalińska.hdowsk, alwel Mielnik ..,. 9. Mieszanachorobatkankilqczneji zespolynak|adania Hanna Chwalińska-Sadowsk, Marzena olesińsb j....'...''...'. 10' UHadowe zapa|enia naczyń Andnej Szaeklik Musia!...... lacek

10.8.Zapa|enie naczyńzwiqzane z samoistnq kriog|obulinemiq mieszanq

............1642 ..............t644

......''..............1645 '...'.'.....1645

...........'.........l666 ....t676 ......................l678 ..........1683 ......1687

........'...........1697

10.12. Wtórne 'f 1. Pofimialgia reumatyczna 12. Zespó|Sjógrena E. Zapalenia stawów z zaięciem stawów kręgoslupa 1' Zesztywniające zapa|enie stawóWkręgoslupa kena ZimnermannĘÓrska 2' Łuszczycowe zapa|enie stawóW 3. ReaĘwnezapa|enie stawów Brygida Kwiatkowsta .'........'...... je|it lacekSzechiński przebiegu 4. Zapa|enia stawóWw nieswoistych zapa|eń

.........'.'1707 .'.','1707 '.........'........1715 ..'''.'....'.........'l720

5pistreści F. Choroba zwyrodnieniowa stawów G. lnfekcyine zapa|enia stawów H. Choroby związane z obecnością kryształów

lrenaZimmernannGórska

3. ZapaIenia stawówwywoływane 4. Odczyny zapa|ne wstrzyknięciach w stawachpo dostawowych GKS podczas 5. Odaynyzapalne w stawach leczenia hemodializami ...................

J. Reumatyzm tkanek miękkich

...,''.,'''.' WodzimierzSanborski

K. Zaburzenia nerwowo.naczyniowe

......,.,1741 ......................'1741

...........1753

Eugeniusz!ózef Kucharz '...,'..'.....

.....................1757

1.l ' Zespó| 1.2.Neuropatie nerwupośrodkowego uciskowe 1.2.1. nawrotnego Zespół mięśnia obłego

....'........'..1758 .....'............1758

przedramienia przedniego l'3. Zespólnerwumiędzykostnego

...''''''''..''.'1759

nadgarstka 1.4.2.Zespótkana|u nerwu|okciowego

....1760

(zespó| 1.9.Zespó|nerwuku|szowego ....'...... otworupodgruszkowatego)

L. choroby tkanki lącznej uwarunkowane

XX

............1735

genetycznie

''..'................l761

Puszczewie hena zimmermannGórska, Maiusz ...'.'.....1765

Spistreści I 1. Zmiany w uk|adzie ruchuzwiqzane z zaburzeniami hormona|nymi Eugeniusz !ózef Kucharz ,,,'.,''.''''. ........1769 1..|' Zmiany w układzie ruchuzwiqzane z cukrzycq ...''...'...' 1769 1.2'Zmiany w ukladzie ruchuzwiqzane z chorobami tarczycy ,,,,,,,,..,.......1771 'l .2.1. Zmiany w przebiegu tyreotokykozy ................... .....................1771 1'2'f' Zmianyw przebiegu niedoczynności taraycy ''.,1771 1.3'Zmiany w uk|adzie ruchutowarzyszqce g|ikokortykosteroidów zaburzeniom wydzielania '''''''''''.''1772 1.3.'1. Zmiany w przebiegu zespofu Cushinga .............1772 1.3.2.Zmiany w przebiegu niedoczynności korynadnerczy .........'...'...' .''...,.,,,,,',,'..1772 2. Zaburzenia uk|adukrwiotwórczego w chorobach reumatycznychMaria Podotak-Dawidziak '............''.... .',1772 przerostowa kenaZimmerman 3. Osteoartropatia guzowaty 5. Rumień i zapa|enie tkankitłuszoowejhena Zimmermannaórska

'..'..'....'........'....|779

i.m:n:l:#iii#tr':;i:::ffi;;::: ::::: ::::::::::: :::: ::::::::''.::. :::::: :::::::: 8.1. Nowotwory stawówi tkanek ..............'.. okołostawowych niez|oś|iwe 8.1.1.Nowotwory stawów Nowotwory 8.1.2. z|oś|iwe stawów 8.2'.|.Nowotwory Wytwarzajqce kość Wytwarzajqce 8.2.2.Nowotwory chrzqstkę

'.............'.'.'......................| .........'...'...'...'.1786 ......1787 .,.178l ...''..'..''...'' 1788

Mięśniakiprqżkowanokomórkowe 8'3..|. ..'....'...'...'''..t789 (mięśniakomięsak poprzeanie prqżkowanych 8.3.2.Mięsakmięśni prqżkowanokomÓrkowy) .'.....1789 M. Kinezyterapia w chorobach ukladu ruchu

@ CnoroUy alergiczne

red.MarekL.Kowalski

A. Alergia i jei patofizjologia

Marek L.Kowatski

Krzyśko Barbara

''.'''.1791

. . . . . . . . .I.7. .9.5.

..............1799

B. Badania diagnostyczne

XXI

Spistreści

l.4. SĘenielnhibitora skladowej Cl układu dope|niacza

3.2.1.Próbaprowokacyjna acety|osa|icylowym ............ z kwasem

C. Klasyrfikacjachorób alergicznych

MarekL.Kowalski

...1804

......18t0

......'..............t813

D. Wstrząs anaf|akQlczny E. Nadwraż|iwość

na leki

brbanBieńkewią,MarekL.lbwalski

.''..............1823

F. Chorcba posurowicza G. A|etgiczny nież1rtnosa

brbanRogah,MonibŚwiereyńska

H. Afergiczne choroby oczu

EwaBogack

l. A|elgiczne choroby skóry

WiestawGliński

J. obr:ęk naczynioruchovuy

RonanNowi&i

K. A|ergia na jady owadów

Mareklutel

L. Zasady immunoterapii

xxil

swoistei

brbnRosata

'''.'''.''............1831 ....1837

......................1841

...................1857 .......1861 ..........1865

Spistreści I Ę wyo..''e choroby uk|adu nerwowego A. objawy podmiotowe i przedmiotowe

red.AnnaCzłonkowsk GnźynaZwotińsk

...........'......1871 ...........1875

1.3.Zawroty

g|ębokiego 2.1.Zaburzenia auciapowierzchniowego, iwibracji

.'''.''.....'1879

2.7.Zaburzen 3' Zespólzwiękzonego ciśnienia

3. Niemigrenowe bó|eg|owy

jednostronny przekrwieniem 3'3' Krótkotrwały neura|gię bó|g|owyprzypominający z towarzyszącym spojówek

(neuralgia 3.6'K|asyczna neura|gia nerwutrójdzielnego trojdzie|na) C. Udar mózgu

''......1901

AnnaCżonkowska, MaciejNiewada

D. Padaczka

F. choroby układu pozapiramidowego

lJrszulaFiszer

'''..'''.'''''''..'..1931

xxill

G. Stwardnienie

rOzsiane

AnnaCzlonkowsb, Dagmara MirowskaGuzel

H. Choroby ukladu nerwowo.mięśniowego

GrażynaZwolińska

(zespó| 2.1.ostrazapalnapo|iradiku|oneuropatia demie|inizacyjna Guillaina i Barrćgo) po|iradiku|oneuropatia 2.2.Przew|ekła zapa|na ....''..'...'..' demie|inizacyjna

i

ł. 'l

....'t949

'..'''.'''''''..'....''l952 .....'.'........'.'1953

2.4.Dziedzianeneuropatie

ł'

ir 3.2.Zespó|

l. Urary czaszkowo.mózgowe

ZbigniewCzemicki

podpajęczynówkowe 8'1. Pourazowe krwawienie

Piśmiennictwo

XXIV

...........1961

'''...........1968

Spistreści I !

WyUrane zagadnienia onkotogii klinicznei

A. Biologia moIekularna nowotwońw

red.Maciej kzakowski

''''.'1977

]anuszA, Siedlecki .'''.''..'

B. Epidemio|ogia nowotworów i badania przesiewowe

.....1983

1. Epidemio|ogia nowotworów ztoś|iwych w Polsce WtoldA.ZatońsŁj.]oannaDidkowska ''''''.'''.''' przesiewowe 2. Badania w onko|ogiiWlodzimienotęewski ''.'''.''',.'' c. Patomońologia

i klasyfikacja zaawansowania

nowotworów

nowotworów

..................1983 .....''.......1984

..'''''''..'''..'...'...'1989 Wlodzinierzolszewski

2. Patomorfo|ogiczne aynnikiprognostyane i predykcyjne w ocenienowotworów

D. ogó|ne zasady diagnostyki

...........1973

Krzysaof Knenieniecki ,''..'''..'..

'...........1990

.......1993

pierwotnym 2. Diagnostyka nowotworów o nieznanym umiejscowieniu

.......1996

l. Ogó|nezasady|eczenia skojarzonegoMaciejKrzakowski

.......1997

2' Zasady|eczenia operacyjnego nowotworów Krzysztof Herman 4. Metodyfeczenia Krzakowski, kzemieniecki systemowegoMaciej Krzysztof ............. podstawy 4.1.1.Biologiczne chemioterapii ..................

..........'...'.....1998 .................2004 ....,........,.......2004

4.3.lmmunoterapia i metody terapiibiologi 4.3.2.Biologiane modyfikatory odpowiedzi ...,........,... 5. LeaeniewspomagajqclMaciej Knakowski,Krzysztof Knenieniecki,TomaszSacha

F. Wybrane nowotwor

Krzysztof Krzenieniecki .............

.....................2010 .''...''..''...'...'..201 1

.....201 5

XXV

Spistreści Ę wyu'".'e zagadnienia chorób zakaźnych red'PiotrZaborowsl(t A. Podstawy diagnostyki

mikrobiologicznej

AnnaPrzondo-Mordanła ...............

2' Diagnostyka mikrobio|ogiana zakażeń baheryjnych

B. Zasady leczenia przeciwdrobnoustrojowego

Hryniewie wateia

1.3.Monitorowanie leczenia i przyczyny niepowodzenia .................. mikrobiologiczne |eku........'''.'. 1.4'Badanie a skuteczność k|iniczna

XXVI

AndnejKiibler

...2031 .''..''...2031

przeciwdrobnoustrojowego 1.1.Metodyleczenia

C. Sepsa i wstnąs septyczny

',..,'''..,'..'..2o2t

...................2041 ...............2041 ........2045 '.''...'2046

''..''...'....''...2063

Spistreści I I l

ł

D. lmmunoprofilaktyka

chorób infekcyinych u dorosĘch

lacekVĘsocki,]acekMrukowie

''..2069

i

t

ł

I

I I ! I

*

I s t

porażenie 2'6' Nagminne dziecięce (WzW)typu 2.7.Wirusowe zapa|enie A i B ............. wqtroby (wczesno|etnie)zapa|enie 2.8.0dk|eszaowe mózgu

...,...............,2a7z .,,,',,,.,,2073

3. Szaepienia

E. Choroby tropikalne - pasożytów pierwotniaków pozaje|itowych 2. |nwazje ...''..'.'........

F. Zakażenia szpitalne

Tomaszozorowski, Waleńa Hryniewie

związane 3. Zakażenia z cewnikiem donaczyniowym ....'''..''......

G. Gorączka o nieznanei pr:yczynie

PiotrZabomwski

H. Zakażenia ośrodkowego ukladu nerwowego

WitoldPrryjalkowski

,'..''..,....'2077

'..'....................2087

..''..'.......'.'...2091

.''2093 ..'..............2t03

Spistreści

3. 05treropnezapa|enie oponmózgowo-rdzeniowych

.'.......'.2109

4.1.Gruź|icze zapa|enie i mózgu oponmózgowo-rdzeniowych nerwowego 5' Wirusowe zapa|enia ośrodkowego uk|adu .,.........

!. Zespól nabytego niedoboru odporności (AlDs)

.........'...''.'21 16 .|8 '..'....'...'...'21

AndrzejGładysz,lacekGąsiorowski,Patryksnoliński '.''''.'...,,,,'212l

przedkleszczamiRobertFlisiak 2. Nieswoiste metody ochrony 3. Klasyfikacja choróbodkleszczowych 4. Borelioza z Lyme 5. 0dk|eszczowe zapaIenie mózgu

................,......2'141

i

t

ti

K. Postępowanie w przypadku ekspozycji na zakażenie wirusowe pJfenoszone drogą krwi

I

@ z"u.,oenia gospodarki wodno.elektrotitowei i równowagi kwasowo.zasadowej

A. Fiziofogia B. Zabur:enia gospodarki wodnej

FranciszekKokot,EdwardFranek

(zatrucie 2.3.Przewodnienie wodne) hipotoniczne C. Zabutzenia gospodarki

XXVIII

sodowej

Franciszek Fnnek.. Kokot, Edward

........2161

.............2170 .....2173

Spistreści I i

I

D. Zaburzenia gospodarki potasowej

E. Zaburzenia gospodarki magnezowej

FranciszekKokot,EdwardFnnek

FranciszekKokot,EdwardFranek

F. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowei

G. Zabuzenia

równowagi

kwasowo.zasadowej

Franciszek Kokot, Edward Franek

.......................2179

...................2183

................2187

FranciszekKokot,EdwardFranek ....'...''.''..'.......'2189

2. Wptywzaburzeńrównowagikwasowo-zasadowej na metabo|izm 3. Podzia| zabuzeńrównowagi kwasowo.zasadowej

..'.....'..2191 '',,..'''.',''.2192

@ zatrucia A. Podstawowe pojęcia w toksyko|ogii )anuszSzajewski

.........'.'.....2201

B. Epidemiologia i ogó|ne zasady postępowania w ost}ych zatruciach lanuszSzajewski.................. 1.Epidemiolo postępowania 2.09ó|ne zasady zatruciach Wostrych '''.........'2203

podstawowych 3.3.Podtrzymywanie czynności narządów poopanowaniu 3.5.Postępowanie ostrego zatrucia

'...........'...''.....2006 ..'........2009

XXIX

Spistreści C. Zespoły kliniczne w ostrych zatruciach

lanuszSajewski

7''|.Stanynag|qce z nadciśnieniem tętniczym zwiqzane

.............'.. uk|adu nerwowego 8. Zespoły objawówze stronyośrodkowego '...'.......'' 8'1' Zespó| zwiększonego ciśnienia śródaaszkowego

10' |nneobjawyi zespoły objawówtowarzyszqce ostrymzatruciom D. Zatrucia substancjami chemicznymi

hnuszszajewski

(amy|owy, a|koho|e fuz|owe) 1'3. A|koho|e wyższe buty|owy, etyloheksa|owy,

XXX

''.'''.'''.'2211

'..''2217

'.',.''2219 ''''.''.'''',''.2219

''''',''.''''.'2220 .................2221

'''.'''''''.'''2223

Spistreści I

E. Zatrucia substancjami pochodzenia biotogicznego

lanuszszajewski

(Amanita phalloides) 1.1.Muchomor sromotnikowy 1.2.Zasfonak (Gyronitraesculenta) 1.3.Piestrzenica kasztanowata

........2239 ...........2239 .........2240

2'3' Roś|iny

F. Zatrucia lekami i narkotykami

lanuszszajewski

|ekiprzeciwbó|owe |ekiprzeciwzapa|ne 6. Nieopioidowe i niesteroidowe .'.'''..........''

........2243

.,,'.,''2249

7. Lekistosowane w chorob

l !

I I

XXXI

Spistreści

'.'...'..''...'... Ę opieka paliat1rvna red'JacekŁuęak A. Zagadnienia ogólne opieki paliatywnei 1. Organizacja opiekipaliatywno-hospicyjnej tacektueak PiotrMierzewski . 2. Etyanepodstawypodejmowania decyzjiw opiecepa|iatywnejJacekŁueak w opiecepa|iatywnejJacek 3. Sedacja Łueak, Małgorzata Piwońska 4. AspeĘ społeczne opiekipa|iatywnejfuona Wesołowsk B. Postępowanie w wybranych objawach

''..'.f259 ..........2263 ......2263 '.,''..,'...''..,.2263 ''.''...,'...,..,,,.2264 ,,,.,2265 ,',,,.','',.,''2f67

4. Czkawka i wymioty WojtińĘpett,]a 5' Nudności i biegunka 6. Zaparcie

8. od|eżyny Mateibpau,EŻbieaTonpszewska, 9' Utratalaknienia,wyniszczenie nowotworowe i zmęaenie Ljdia Gonetińska, lacekŁuąak .|0. psychiczne Zaburzenia życia kystynadeWaldenaafuszko chorychu schytku

.''''2291 ...........'''.....'...'2292

l1. Stanynag|qce w opiecepa|iatywnejAlekandra Kotlińskalemieszek MacĘKuziaĘ JacekŁuąak

..............''........2296

C. Zasady komunikacji w opiece paliatywnei

XXXII

Krystyna dewaldenoaluszko

...........2303

Spistreści I

D. Aspekty duchowe opieki paliatyurnej

k.zbisniewhwtat ..................

...............2307

E. Prrygotowanie do umierania i śmierci lacekŁuąak,MazenaStudniarek..............,. ..'...''.......'....2309 1. Przygotowanie ciężko chorego do umierania i śmierci '...'...'2309

Roman Jaeschke @ Rod"t"wy EBM red.PiotrGajewski,

........................2313

A. Filozofia EBM

B. Pytania

kliniczne

WifuoiaLeśniak JanBrożek Roman laeschke

...'.......'.........2321

C. ocena informacji o metodzie leczniczei, rokowaniu |ub szkodliwości tanBrożekRoman]aeschke,

3. |stotność statystyczna i precyzjaoszacowania 3.1.Poziomistotności 4. Interpretacj D. Ocena informacji

o metodzie diagnostylcznei

lanBrożek Ronan PiotrGajewski, laeschke, Wikoria Leśniak..........2333

xxxllr

Spistreści E. Przegląd F. Analizy

systemaĘlczny ekonomiczne

G. WyĄlczne

praktyki

H. źtódła wiarygodnych

i metaanaliza

'''.,''.'''''2341

Roman .'''.'''','''. Malgorzata Bała, laeschke klinicznej

Roman]aeschke,PiotrGajewski, lanBrożek]acekMrukowie

odpowiedzi

|.C. Nagle zatrrymanie krążenia

! Inaerc

Bała, Mrukowicz ..'...''''.''..'...'.'......'...''.2337 WikoiaLeśniak Malgonata Jacek

na pytania

kliniczne

MiłoszJankowski

Roman hn Brożek laeschke

......''...........''2345 '.''..'''2349

..''...''.2355

2357

Poza autorami rozdziałów zdjęcia udostępni|i; (ryc.Xl.H.4.1 |wonaA. AuerMD Kró|icki ryc'X|.H.7-1), dr med.Renata Andrysiak i prof.dr hab.med.Leszek , ryc.X|.H.5-t, ryc.X|.H.6-1, -7A-C), -6,ryc.Vl.H.2-'l-17), Basiak(ryc.Xl.J.4-6, lek.lwonaBestry(ryc.Xl.H.3-4, i AylinSarMD (ryc.V|.H.1.1-5, dr med.Wojciech -3,ryc.Vl|.D.8-1, -3,ryc'X|'J.4-5.A (ryc.X|.J.4-2, (ryc.V||.D.6.2' ryc.X|.H.7-2), i B)'dr med.JanBrożek dr med.PiotrK. Borkowski -2), (ryc. ryc.V|||.B.2-1, ryc'V|||'|.2.1 Chodynicka X|.J.4-l ), |ek.MarianChrobot(ryc.V||. , ryc.Vl||.|.3.1, prof.dr hab.med.Bożena -3), (Vlll.K.1-1E), (ryc. (ryc. dr med.Ewa F-8{O),dr biol.DanutaCielecka X|.E.2.1-2 i BanyCrabtree ArturCzekaj Vlll.K.1-1A-D), -6Ło)' dr med.PiotrGrzanka(ryc.V|.H.3.1, .2),prof.dr hab.med.Andnej (ryc.X|.J'4.4), Duszczyk dr med.SoniaDyczek(ryc.X.F..|-5, (ryc.V|.E.1-2-5, ryc.V|.E.2.3, ryc.V|'J.'|.2), dr med.MonikaKapińska-Mrowiecka He|lmann i dr med'Krzysztof Lewandowski (ryc. (ryc.Vlll.l.l-1, -2{O),dr med.BrygidaKnysz(ryc.Xl.l-11),dr med.Ryszard Konior(ryc.Xl.H.3-1i -2),dr med.MariuszKorkosz -5, (ryc. (ryc. Siuda Vll.D.6-4, ryc.Vll.F-7{D), Nowaki dr hab.med.Krzysztof dr med.AnnaKotulska Vll.M.1-!),mgrMagdalena -2),|ek.Weronika (ryc.X|.H.2.3, Rymer(ryc.Xl.|.8), X|.J.1.l.-2{o, .3.{!),dr hab.med.Bożena Romanowska-Dixon ryc.X'F.3-1, (ryc.Vl.C.6-1, prof.dr hab.med.AlekanderSkotnicki ryc.Vll.E.2-1, ryc.Vlll.l.2-1), dr med.Maigorzata Setkowicz kyc.Vll.D.3-5, -1 i -2,ryc.Vl.E.2-1 (ryc.Xl.lryc.Vl.D.4-2, ryc.Vl.D.5-1 i -2,ryc.Vl.D.6-1i -2,tyc.Vl.E.1 dr med.ViolettaSokolska , -2,ryc.Vl.J.1-4), '10), -8,ryc.Vll.D.8-7, (ryc.Vll.D.1-4, ryc.Vll.K.2-l), ryc.Vll.E.1-4, ryc.Vll.F-3-6, ryc.Vll.l.1-'1, dr med.Jadwiga Staniszewska-Varga -3),dr biol.MartaSzostek -2),prof.drhab.med.JacekSzechiński (ryc.Vl.A.1..|, (ryc.V||.Ł'3-2' |ek.Wojciech Sydor(ryc.V||.L.l-.|, Wagner(ryc.Vll.D.7-3{O, ryc.Vl.C.1-6. ryc.Vl.C.3-1-4i -6,ryc.Vl.F-2,ryc.Vl.G.4-1, ryc.Vl.H.4-2i -3),prof.dr hab.med.Teresa (ryc.V.J.l-.ltD,ryc.V.J.2.1), prof.dr hab.med.JerzyWa|ecki V||.D.8.6{o), dr med'A|ekanderWrońskii dr med.AdamWroński -2),dr med.Wojciech (ryc.Vll.D.7-1, Wysocki(ryc. X.F,]-1-4{g)

XXXIV

nerek i drógmoczowych Choroby E

Skroty 1,25(OH)2D3- 1,25-dihydroksycholekalcyferol 25(OH)D3- 25-hydroksycholekalcyferol ACE - konwertaza angiotensyny ADAS _ zespótA|porta autosomaInie dominujqco dziedziczony (wazopresyna) ADH - hormonantydiuretyczny ADO - automatyczna dializaotrzewnowa wieIotorbieIowatego ADPKD _ postać autosomaIna dominujqca zwyrodnienia nerek produkty gIikacji AGE - zaawansowane białek AlDS _ zespół nabytego niedoboru odporności przeciwko neutrofi|ÓW ANcA - przeciwciała cytoplazmie ARAS _ zespó|Alportadziedziczony autosomaInie recesywnie ARB - blokerreceptora angiotensynowego recesywna wieIotorbieIowatego ARPKD _ postać autosomaIna zwyrodnienia nerek A5 _ zespółA|porta AST - aminotransferaza asparaginianowa ATG - globulina antytymocytarna Aza - azatiopryna przeciwgruź|icza BCG _ szczepionka BKZN - btoniaste ktębuszkowe zapa|enie nerek BNP - peptydnatriuretyczny typuB cADo _ ciqgtaambu|atoryjna diaIizaotrzewnowa cAN _ przew|ekła nefropatia a|oprzeszczepu hemofi|tracja tętniczo.ży|na cAvH _ ciqgła ccDo - ciqg|acyk|iczna dia|izaotrzewnowa cDo _ ciqgła diaIiza otrzewnowa CFU _ jednostki tworzqce ko|onie półksiężyców zapa|enie nerekz tworzeniem cGN _ kłębuszkowe niedokrwienna serca ChNS - choroba Cl - inhibitor kalcyneuryny kreatyniny Ckr."t- klirens - klirens Cmocznik mocznika CMV - wiruscytomegalii I cTnl - sercowa trooonina C"o" - klirens kwasuparaaminohipurowego CRP _ białko C-reaktywne A CsA - cyklosporyna zapaIenie nerek cśzN - cewkowo-śrÓdmiqższowe cWH _ ciqgtahemofi|tracja ży|no.ży|na zapotrzebowanie energetyczne CZE _ całkowite d - doba Da - dalton DO - dializaotrzewnowa (natywny) dsDNA - dwuniciowy kwasdezoksyrubonukleinowy EBV - wirusEbsteina i Ban EKG - elektrokardiogram naskórę ESl _ zakażenie wyjścia cewnikaotrzewnowego pozaustrojowa ESWL - litotrypsja przesqczonego wodorowęg|anu FElcoł _ wydaIanie frakcyjne (frakcja li|tracyjna wodorowęgIanu)

przesączonego sodu(frakcja FElv. - wyda|anie frakcyjne filtracyjna sodu) FGF _ czynnik Wzrostu fibrob|astów ktębuszkÓw FsGs _ ogniskowe segmentaIne stwardnienie nerkowych ktębuszka nerkowego GBM - blonapodstawna kłębuszkowe GFR _ przesqczanie GKS - glikokortykosteroidy wqtroby HBV _ wiruszapa|enia typuB Wqtroby HCV - wiruszapa|enia typuc HD - hemodializa HDF - hemodiafiltracja gęstości HDL _ |ipoproteiny o dużej HDL.c _ cho|estero| frakcjiIipoprotein o dużejgęstości (barwienie) i eozyna HE - hematoksylina wzrostaktywności enzymÓw HELLP _ zespÓł: hemo|iza, wątrobowych w surowicy i matoptytkowość HF - hemofiltracja (Herpes) HHV - ludzkiwirusopryszczki HIV _ wirusIudzkiego niedoboru odporności pospolitej HSV - wirusopryszczki Ht - hematokryt HU5 _ zespóthemoIityczno-mocznicowy r-.m.- domięśniowo r-.v._ doży|nie lg - immunoglobulina lL - interleukina IZW - infekcylne zapalenie wsierdzia j.H. - jednostka Hounsfielda j.m. _ jednostka międzynarodowa IVDOQI- Kidney Disease Initiative Outcomes Quality KTx - przeszczepienie nerki nerek KZN _ klębuszkowe zapa|enie LDH - dehydrogenaza mleczanowa LDL _ |ipoproteiny o ma|ejgęstości gęstości frakcjiIipoprotein o małej LDL.C _ cho|estero| mc. - masaciala MCKD _torbie|owatość rdzenia nerek nerek MGN _ mezangiaIne kłębuszkowe zapa|enie (zespót) MlA - niedożywienie z zapa|eniem i miażdżycq mofetylu MMF - mykofenolan nerek kłębuszkowe zapa|enie MPGN - błoniastorozpIemowe MPGN-cRlo - MPGNz krioglobu|inemiq MR - rezonans magnetyczny rdzenia nerek MsK _ gqbczastość NKC - nerkowakwasicacewkowa Kidney Foundation NKF - National NN _ niewydo|ność nerek NPH - nefronoftyza NSLPZ - niesteroidowe lekiprzeciwzapalne

1231

OB - odczynBiernackiego przeciwko CD3 monoklonalne OIC-3 - przeciwcialo zapa|enie nerek oKzN - ostrektębuszkowe OMKN - ostramartwicakorynerek nerek oNN - ostraniewydo|ność zapalenie nerek OOZN - ostreodmiedniakowe oPM - odptywpęcherzowo.moczowodowy układnerwowy oUN - ośrodkowy ozw - ostryzespółwieńcowy p.o. - doustnie PAH - kwasparaaminohipurowy PChN - przewlekta chorobanerek wieńcowa interwencja Pcl _ przezskórna przezskórna PCNL - |itotrypsja parcjalne dwutlenku węg|a PCoz - ciśnienie czynnikwzrostu PDGF _ płytkowopochodny pH - ujemny|ogarytm dziesiętny ze Ężeniajonów wodorowych nieorganiczne Pi - fosforany zwyrodnienie nerek PKD - wielotorbielowate w surowicy Pkreat- stężenie kreatyniny mocznikaw surowicy Pmocznik_ stężenie niewydo|nośĆ nerek PNN - przewlekła PTDM - cukrzycapotransplantacyjna PTH - parathormon PTHrP - peptydpodobnydo parathormonu (uHad) RAA - renina-angiotensyna-aldosteron Rapa - rapamycyna RBF - pneptywkrwiprzeznerki RCC _ raknerkowo-komórkowy RPF - przepĘwosoczaprzeznerki zapalenienerek klębuszkowe RPGN _ gwattowniepostępujqce RTG - radiogram s.c. - podskórnie kłębuszkowe zapa|enienerek SKZN _ submikroskopowe układowy SLE - toęeń rumieniowaty nerek zapa|enie śzn - srodmiqższowe Tak -takrolimus TG - triglicerydy TGF.p - transformujqcy czynnikwzrostuB Tl - zakażenie tune|ucewnikaotrzewnowego TK - tomografiakomputerowa Tn - troponina TTGK - pnezcewkowygradientpotasowy TTP - plamicazakrzepowamatoptytkowa W moczu kreatyniny U*'.". - stężenie mocznikaW moczu Umocznik- stężenie USG - ultrasonografia czynnikwzrostu VEGF _ śródb|onkowy VLDL _ |ipoproteiny o bardzoma|ejgęstości Zdrowia Organizacja WHo - światowa z ptciq XIAS - zespótA|portasprzężony ZCM - zapaleniecewkimoczowej ZN _ zespó|nerczycowy ZUM _ zakażenie układumoczowego

1232

nerek i drógmoczowych Choroby E

Fi{ologia Wqgrowska-Dani|ewicz Franciszek Kokot,EdwardFranek,Małgorzata

BUDOWA Nerki Nerki są parzystym narządem położonym zaottzewno. wo, zbudowanym z częściwewnętrznej z:wanejrdzeniem i częścizewnętrznej zwanej korą' Rdzeń nerki składa się ze stożkowatych struktur, zwanych piramidami. Szczyt piramidy, zwrócony ku miedniczce nerkowej, tworzy bro. dawkę nerkową, będącą miejscem ujścia cewek zbiorczych. Pomiędzy piramidami biegną tzw. kolumny Bertina (słupynerkowe). Każda nerka zawiera okołomiliona nefronów. 1. Nefron Każdy nefron (ryc' V.A.1) składa się z: 1) ktębuszka nerkowego 2) cewki bliższej a) cewki krętej I" b) odcinka grubego ramienia zstępującego pętli Henlego c) odcinka cienkiego pętli Henlego 3) cewki dalszej a) odcinka grubego ramienia wstępującego pętli Henlego b) cewki krętej II. c) cewki zbiorczej _ częścikorowej _ częścirdzeniowej Nefrony przyrdzeniowe ńżLnią się od korowych długościąpętli Henlego, które w przypadku nefronów przyrdzeniowych sięgają do szczytów brodawek nerkowych. 2. Kłębuszek nerkowy Jest utworzony z sieci naczyń włosowatych (ryc. V.A-2). Wyróżnia się w nim biegun naczyniowy _ miejsce wniknięcia tętniczki doprowadzającej i odejściatętniczki odprowadzającej - oraz biegun moczowy' w którym kłębuszekł.ączysię z cewką b|iższą.Do elementów strukturalnych kłębuszka należą: 1) komórki śródbtonka - wyściełająod wewnątrz naczynia włosowate, mają szczelinowate otwory (fenestracje) o średnicy70-100 nm 2) komórki nabłonka trzewnego (podocyty) - pokrywają od' zevtnątrz wtośniczki kłębuszka, zawierają liczne, oddalone od siebie o 20-30 nm wypustki, zwane wypustkami stopowatymi, które spoczywają na btonie

podstawnej (ryc' V.A-3); w przestrzeniach między wypustkami stopowatymi znajdują się przepony szcze|in filtracyjnych zawierające liczne białka, m.in. nefrynę, którałączy się z białkami wypustek stopowatych 3) kłębuszkowa błona podstawna - znajduje się między komórkami śródbłonkai podocytami; jest utworzona z kolagenu IV, lamininy, polianionowych proteoglikanów (głównie siarczanu heparanu), fibronektyny i entaktyny; składa się z 3 warstw - centralnej, elektronowogęstej (lamina densa) i 2 elektronowojasnych warstw brzeźnych (lam'ina rara externa i lamina rara interna) 4) mezangium - stanowi podporowy element kłębuszka, składa się z komórek mezangialnych i macierzy mezangium zawierającej białka macierzy pozakomórkowej; komórki mezangialne mają zdolności proliferacyjne i fagocytarne, zawierają elementy kurczliwe, produkują kolagen i białka macierzy pozakomórkowej otaz sąźródŁem cytokin; kontaktują się bezpośrednio z komórkami śródbłonka

Ryc. V.A-i. Schematbudowy nefronu

1233

Ryc.V.A-2.Prawidłowy kłębuszek nerkowy(PAs+ błękit a|cjanu) 5) komórki nabłonka ściennego_ ograniczająprzestTzeń filtracyjną kłębuszka i stanowią wyściółkę torebki kłębuszka (torebki Bowmana). 3. Unaczynienie nerek Nerka jest unaczyniona ptzez tętnicę nerkową, rozgał'ęziającą się zwykle na 3 tętnice segmentowe: górną, środkową i dolną. od nich odchodzą tętnice międzypłatowe, przechodząee w tętnice łukowate, biegnące między tdzeniem a korą. Mniej więcej prostopadle (w kierunku kory) biegną odchodzące od nich tętnice międzypłacikowe, a od nich - tętniczki doprowadzające krew do kłębuszka (uas afferens), które w kłębuszku rczgałęziają się i tworząsiećnaczyń włosowatych;te zbiegająsię i tworzą tętniczkę odprowadzającą (uas efferens). Drogi moczowe Mocz z cewek zbiorczych przepĘ.wado zewnątrznerkowych dróg moczowych. Błona śluzowaotaczająca brodawki nerkowe formuje kielicĘ nerkowe, łączącesię w grupy: górną, środkowąi dolną' uchodzące do miedniczki. Miedniczka przechodzi w moczowód, który biegnie zaotrzewnowo w kierunku miednicy mniejszej, gdziełączysię z pęcherzemmoczowJrrn. Ujście moczowodu do pęcherza pokrywa fałd błony śluzowej,który działa jak zastawka, zapobiegając cofaniu się moczu do moczowodu. ostatnim odcinkiem dróg moczowych jest cewka moczowa. Początkowy odcinek cewki jest otoczony stale napiętym mięśniem zwietaczem pęcherza, który utrzymuje mocz w pęchetzu. Cewka moczowa żeńskajest krótka (5_7cm) ikończy się w okolicy przedsionka pochwy, natomiast męska ma długoŚć 17_20 cm lkończy się na wierzchotku prącia.

czYNNOSC Nerki są ważnym narządem: 1) wyda]niczym - usuwają końcowe produkty przemiany materii i nadmiar elektrolitów oraz wody ze spożLytych pokarmów 2) homeostatycznym _ zapewniają izowolemię i prawidłowe ciśnienie tętnicze (rozdz. I.A), a także izojonię, izohydrię i izoosmię (rozdz. XII)

1234

prawidłowego kłębuszka nerRyc.V.A-3.obrazu|trastrukturaIny (strzałka podocytów(P) kowego_ wypustkistopowate czerwona) spoczywajqna błoniepodstawnej(BP)'pomiędzywypustkami (strzałka przestrzenie widoczne niebieska), komórkiśród-. fi|tracyjne (S)majqwyraźne (x3000). (strzałka błonka czarna) fenestracje 3) wewnątrzwydzie|niczym - wytwarzają rn'in. eTytropoetynę (rozdz. VI.A.1), 1,25(oH)2D3 (tozdz. IV.C.1)' substancje o działaniu wazopresyjnym (adrenalinę, noradrenalinę, endotelinę, leukotrieny) i wazodylatacyjnym (PGI', bradykininę, tlenek azotu, adrenomedulinę, urodylatynę) 4) metabolicznym _ uczestniczą w przemianie białek, węglowodanów (są ważnym źródłemsyntezy glukozy w procesie glukoneogenezy), lipidów i puryn, a takż,e gospodarce wodno-elektrolitowej i równowadze kwasowo-zasadowej(rozdz. XII). Upośledzenie ww. czynności stanowi ważne ogniwo w patogenezie mocznicy, zarówno ostrej (rozdz. V.C.l), jak i przewlekłej(rozdz' V.C.2).

Przesqczanie kłębuszkowe i przepływ krwiprzeznerki Przesączanie ktębuszkowe w ciągu minuty (glomerular filtration rate - GFR) wynosi 80-120 mllL,73 mz powierzchni ciała. oznacza to, ze w ciągu doby powstaje -150 litrów pTzesączLl kłębuszkowego. 99vo ptzesącz1t ulega wchłanianiu zwrotnemu w cewkach nerkowych, a lvo zostaje wydalone jako mocz ostatec zny. P tzesączanie kłębuszkowe odznacza się wielką autonomią _ uttzymuje się na względnie stałym poziomie przy ciśnieniu tętniczym (średnim)80_180 mm Hg. GFR za|ezy nie tylko od liczby czynnych nefronów, ale również od wielu czynników humoralnych (m.in. tlenku azotu, adenozyny i ATĘ niektórych leków i toksyn), hormonalnych (układu RAA, endoteliny, prostaglandyn, kinin, peptydów natriurety czny ch, katecholamin) i nerwowych. Pomiar GFR w celach naukowych przeprowadza się z uilyciem substancji, które po przesączeniu w ktębuszkach nerkowych nie ulegają ani wchłanianiu zwrotnemu nerkowemu, ani wydzielaniu ptzez cewki nerkowe; taką substancją jest inulina. Wielkość klirensu nerkowego

nerek i drógmoczowych Choroby E inuliny wynosi 80-120 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała. Do celów praktycznych GFR ocenia się na podstawie klirensu kreatyniny endogennej (Cę""u)_ tozdz. V.B.3.1. w celach naukoUkrwienie nerek ocenia się najczęściej wych, określając klirens kwasu paraaminohipurowego (CpeH) i hematokryt. Cp,q.rrjest wskaźnikiem przepływu osoczaptzez nerki (RPĘ norma 400-800 ml/min/1,73m2): Cpłu=(U"o"/P"o')xV gdzie: UPAH _ stężeniePAH w moczu' PPAH - stężenie PAH w surowicy, V - ilośćmoczu (diureza) w ml/min. Znając RPF i hematokryt, łatwo obliczyć ptzepływ krwi przez nerki (RBF), który prawidłowo wynosi 8001400 ml/min 1I,73m2 RBF : (RPF x 100)/ (100-Ht) gdzie Ht to hematokryt wyrażony w procentach. W praktyce klinicznej ukrwienie nerek można ocenić za pomocą ultrasonografii doplerowskiej (rozdz.I. B.4.8.1.5). Cewki nerkowe 1. Cewka b|iższa W cewkach bliższych zachodzi wchłanianie zwrotne glu. kozy, aminokwasów, fosforanów i wodorowęglanów oraz znacznej ilości elektrolitów przesączonych w kłębuszkach nerkowych. 2.Pęt|a Henlego Główną funkcją jest zagęszczanie i rozcieficzanie moczu. odbywa się to dzięki tzw. układowi zwielokrotniaczy przeciwprądowych. Aktywny transport sodu i chloru z ramienia wstępującego pętli Henlego do ptynu śródmiąższowegopowoduje wzrost molalności tego ostatniego. Powoduje to przesunięcie wody z ramienia zstępującego do płynu śródmiąższowegoi zagęszczanietwo. rzącegl się moczu - tym większe, im bliżej rdzenia. W odcinku wstępującym może dojśćdo ponownego roz. cieńczenia moczu. Układ ten jest bardzo skomplikowa. ny, wjego regulacji uczestniczą przebiegającew rdzeniu nerki naczynia krwionośnei cewki zbiotcze, podlega on także ilIoż,onejregulacji hormonalnej. 3. Cewka dalsza W cewkach dalszych zachodzi wydzielanie H+ i K+ oraz wchłanianie zwrotne Na+.

1235

:]].. .::.iĄ,\'ril rc

Badaniadiagnostyczne F r a n c i s z Ke o k k o (t 8 . 1 8, . 2 , 8 . 3B, . 5 . 1B, . 6 ) , E d w a r dF r a n e(kB . 1 , 8 . 2 , 8 . 3 B ,. 5 . 1B, . 6 )J,e r z yW a l e c k(iB . 4 ) , -Dani|ewicz(B.5.2) EwaGorczyca-Wiśn iewska(B.4),Matgo rzataWq9rowska

1.Objawypodmiotowe 1 . 1 .B ó ! Ból brzucha _ rozdz,III.A.1. Ból o charakterze kolkowym (łac,colica renalis) najczęściejjest pierwszym objawem kamicy nerkowej. Typowo umiejscowionyw okolicy lędźwiowej,często promieniuje do pachwiny, jądra albo wargi sromowej. BóIe w okolicy lędźwiowejzwiązane z guzami nerek występują rzadko (gdy guz jest duży),częściejnatomiast towa. rzyszą stanom zapalnym miedniczek nerkowych. Choro. by miąższu nerkowegoprzebiegajązteguty bezbólowo. Ból w okolicy spojenia łonowego towarzyszy zapaleniu pęcherza moczowego'ale bywa też objawemcho. rób odbytu, odbytnicy, narządów rodnych i gruczołu krokowego. Ból w cewce moczowej podczas oddawania moczu jest najczęściej objawemjej zapalenia.

1.2. Zaburzenaaw oddawaniu moczu Trudności w oddawaniu moczu (łac.dysuria) _ odda. wanie moczu (bolesnealbo bezbolesne)kroplami lub sła. bym bądźprzerywanym strumieniem. Możejej towarzyszyć uczucie palenia w cewce moczowej (łac'stranguria) Iub częste bądźciągłeparcie na mocz (łac.pollakisuria)' Przyczyną dyzurii mogą być choroby: cewki moczowej, gruczołu krokowego, pęcherza moczowego' moczowodów, miedniczek nerkowych i nerek otaz narządów płciowych u kobiet, atakże zaburzenia psychiczne. Skąpomocz (łac.oliguria) _ wydalanie <500 mI (wg niektórych źródet <400 ml) moczu na dobę. Ptzyczyną mogąbyć:ostra niewydolność nerek (przednerkowa,ner. kowa lub zanerkowa) lub przewlekłe choroby miąższu nerkowego w fazie schyłkowej. Bezrnocz (łac,anurid - wydalanie <100 ml moczu na dobę; przyczyny jw. Wielomocz (łac.polyuria) - wydalanie >2000 mI (wg niektórych źródeł>3000 ml) moczu na dobę. Może być objawem:

1) przewlekłej niewydolnościnerek (rozdz. V.C.2) albo fazy wielomoczu ostrej niewydolnościnerek (rozdz'

v.c.1)

2) moczówki prostej (rozdz. IV.A. 3'3.1) pochodzenia a) podwzgórzowo.przysadkowego(niedobór wazopresYnY) b) nerkowego(niewrażliwość cewek nerkowych na wa. zopresynę' łac. diabetes insipidus renalis; rozdz. v.F.7) 3) cukrzycy (diureza osmotycznaspowodowanaglukozurlą; tozdz.IV.L.3) 4) hiperkalcemii (tab. IV.C.2-1) 5) pol idypsji psychogennej. Częstomocz - oddawanie moczu >7 tazy na dobę. Nietrzymanie moczu (łac. incontinentia urinąe) możemieć charakter przejściowyalbo trwały. P tzy czy ny przejściowegonietrzymania moczu: 1) zaburzenia psychiczne - depresja,majaczenie 2) choroby układu nerwowego _ napadypadaczkowe 3) zapalenia cewki moczoweji btony śluzowejpochwy 4) wielomocz wskutek a) polidypsji b) hiperkalcemii c) moczówki prostej 5) leki _ moczopędne, przeciwdepresyjne, stosowane w chorobie Parkinsona i in. Przyczyny trwałegonietrzymania moczu: 1) długo utrzymuj4ce się przejściowe nietrzymanie moczu 2) zmiany chorobowe w mięśniuwypierającym pęcherza 3) częściowaniedrożność cewki moczowej- tzw. przelewowe nietrzymanie moczu 4) porażenie zwieracza cewki moczowej. Nykturia (łac.nycturia) _ oddawanie moczu w nocy (>l taz), częsty objaw przerostu gruczołu krokowego, zapalenia dróg moczowych i niewydolnościserca, występuje też u chorych z niettzymaniem moczu, cukrzycą, po lekach (np. diuretyki), czasem bywa wynikiem nadmiernego spożyciapłynów (np. kawy) przed snem. Mimowolne moczenie nocne (łac'enuresis nocturna) - po 3. rz. moze towatzyszyć wadom rozwojowym dróg moczowych, rozszczepowi rdzenia kręgowego,niekiedy przewlekłej niewydolności nerek bądź może mieć tło psychogenne.

1237

[nl f

Badania diagnostyczne

przedmiotowe 2. Objawy

laboratoryjne 3. Badania

2'1. obrzęki

3.1.ocena czynnościposzczególnych odcinków nefronu

P. rozdz. I.B.1.4. obrzęki pochodzenia nerkowego mogą mieć charakter nefrytyczny (sq wówczas mniej nasilone, ale mają charakter uogólniony) albo nerczycowy _ tozdz. X I I . B . 2 . 1i V . D . 5 .

2.2. Krwiomocz Krwiomocz (makrohematuria) to obecnośćw moczu erytrocytów w ilości zmieniaj4cej jego zabarwienie' a krwinkomocz (krwiomocz mikroskopowy, mikrohematuria) - w ilościniewidocznej gotym okiem. Przyczyny krwiomoczu (i krwinkomoczu): 1) przednerkowe - skazy krwotoczne 2) nerkowe a) zmiany zapalne lub zwyrodnieniowe kłębuszków nerkowych, tkanki śródmiąższowejlub naczyń b) zmiany nowotworowe c) urazy nerek 3) zanerkowe a) nowotwory b) kamica c) stan zapalny wwyniku - zakaż,enia - reakcji immunologicznej - uszkodzenia toksycznego (leki) d) urazy e) domieszka krwi miesiączkowej.

2.3. Nadciśnienie tętnicze P. rozdz. V.Ł.2. Podwyższone ciŚnienie tętnicze bardzo często występuje w przewlekłych chorobach nerek. Przyczyny nadciśnienia tętniczego nerkowopochodnego: 1) choroby rnląższu nerkowego - nadciśnienie miąższowonerkowe 2) choroby naczyit nerkowych _ nadciśnienie naczyniowonerkowe (rozdz. I.M.3) 3) nowotwory nerek - reninoma, guz Wilmsa. U chorych z prawidłową czynnością wydalniczą nadciśnienie tętnicze rnoż,ebyć jedynym objawem przewlekłej choroby nerek.

1. Kłębuszki nerkowe W diagnostyce istotne znaczenie ma ocena: 1) klirensu kreatyniny endogennej 2) integralności strukturalnej i czynnościowej błony podstawnej oraz integralności morfologicznej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. Klirens nerkowy endogennej kreatyniny (Ck."ut, wyrażona w ml objętośćosocza zawierająca kreatyninę w ilości wydalonej z rr'oczem w ciągu minuty) odzwierciedla GFR; jego wartośćjest zbliżona do idealnego wskaźnika GFR - klirensu inuliny. W miarę zmniejszania się GFR kreatynina jest wydzielana przez cewki nerkowe' co powoduje zawyzenie wartości GFR o okołollvo. Cy,"u,)estrównież zawyżonyu osób dobrze umięśnionychi spożywającychduże ilościmięsa. Co."u, ob|icza się wzorem Cockcrofta i Gaulta, według którego umeżczyzn

rr "kreat

-

Pk eatx 72

g(lzte: Pk"eut- stężenie kreatyniny w surowicy w mgidl (stężeniewpmol/l:88,4) wiek - w latach. U kobiet ottzyrr'aną wartoŚć nalezy pl:zemnożyć ptzez 0,85. Cn."u, można też (prościej)wytazić jako odsetek wartościprawidłowej,posługuj4csię wzorem: (70) c,_-^^,

100 Pk..rt

Np. przy stężeniu kreatyniny 5 .g/dl (440 pmolil) 100 C ę , " u , ( v o=\ . rkreat

=20?a

co oznacza, że GFR wynosi 20vo wartościprawidłowej. określanie GFR na podstawie dobowej zbiórki moczu nie ma przewagi nad jego oceną na podstawie kreatyninemii. Wyjątek mogą stanowić osoby na diecie wegetariańskiej, przyjmujące suplementy kreatyny, a takze osoby ze zmniejszoną masą mięśniową _ wówczas dokładniejszy będzie wynik uzyskany ze wzoTu C,.-^-,=

1238

(140 _ wiek) x masa ciała (kg)

u,,_^^. x V Pk..rt

i drógmoczowych nerek Choroby E gdzie:Uo""u,- stężeniekreatyniny w moczu' Pu."u,_ stężenie kreatyniny w surowicy, V _ ilośćmoczu (diureza) w mlimin (czyli diureza dobowa/1440,ponieważdoba ma 24 x 60 = 1440 min). Metodatajest jednakbardziej kłopotliwa, a jej główną wadą jest trudnośćw uzyskaniu pełnej dobowej zbiórki moczu. Mimo że Ctr."u,nie jest idealnym wskaźnikiem GFR, niewydolnościąnerek, zwŁaszczau osób z zaa^wansowaną wychudzonych lub spożywających dużo produktów mięsnych, za.wietającychdużo kreatyniny, to spełnia on w praktyce ro1ęcennego wskaźnika stopnia niewydolno. ścinerek i na nim opiera się podziałprzewlekłychchorób nerek (rozdz.V.C.2). Klirens mocznika oblicza się wedtug wzoru

C "mocznik gdzie: IJ.o",'1o

U-o"rnik p ' mocznik

, y

_ stężenie mocznika

w moczu'

P-o"".ik

_

stężeniemocznika w surowicy, V _ diureza w mlimin. Jest znacznie gorszym wskaźnikiem GFR niż Cp."u1'Ponieważ znaczna ilość mocznika jest wydzielana przez cewki nerkowe do chwili, gdy GFR zmntejszy się <15 ml/ min/1,73 m2. Tak więc klirens mocznika wykorzystuje się u osób z GFR <15 ml/min. W praktyce klirens mocznika ocenia się zwykle u chorych dializowanych (najczęściejotrzewnowo).Do oceny czynnościnerek takich chorych wylicza się tygodniowy klirens mocznika (Kt/Y uwzględniaj4c zarówno resztkowy klirens natywnych nerek, jak i oczyszczanie ustroju z mocznika w trakcie dializy) wedługwzoru: całkowity KtlV = nerkowy Kt/V + dializacyjny KtlV nerkowy Kt/V =

C-o"".ikx1440x7 masa ciała (kg) x 0,58 x 1000 m]

gdzie 1440 to liczba min w ciągu doby, 7 _ltczba dni w ty. godniu' a mianownik wzoru odpowiada ogólnej zastartoŚci wody w ustroju. Umocznik

dializacyjny Kt/V =

P

w dializacie

X Vdiuli"uto

X 7

0,58

gdzie U-o""'ik w dializacie to stężeniemocznika w płynie dializacyjnym, Pmoc"nik- stężeniemocznika w surowicy, a Vdiu]i"utoto objętoŚć dializatu. Przy nerkowym Kt/V <2'0 z achodzi p otrzeba r ozpoczęcia dializoterapii. Ostatnio do oceny GFR wprowadzono oznaczafiie drobnocząsteczkowegobiałka - cystatyny C. Jest to antyproteaza wydzielana ptzez wszystkie komórki ustroju, ptzesączana w kłębuszkach nerkowych, a następnie wchłaniana zwrotnie i metabo]izowana w komórkach cewek bliższych. Stężenie cystatyny wykazuje silną korelację dodatnią z kreatyninemią i ujemną z klirensem kreatyniny, wzrastając ptzy zmniejszeniu GFR do 80-60 ml/min.

Integralnośó błony podstawnej kłębuszków nerkowych ocenia się, oznaczając białkomocz oraz jego selektywnośćna podstawie elektroforezy białek moczu. SzczegóIne znaczeniema albuminu ria (tozdz. v,B.3.2.2). Do tego celu stużą też badania morfologiczne (tozdz.

v.B.5).

2. Cewki bliż'sze U chorych z tubulopatiami proksymalnymi ważne jest oznaczante glukozurii, fosfaturii, aminoacydurii, wydalania HCo,_ z moczem,pCo, oraz stężeniaH+. Wskaźnikami uszkodzenia cewek proksymalnych są: 1) zawartość w moczu dobowym B2.mikroglobuliny, cr'-mikroglobuliny i białka wiążącegoretinol (RBP) 2) aktywność w moczu transferazy y-glutamylowej, i N-acetylo-B-D-glukoS-transferazy-cr-glutationowej zaminidazy (NAG). 3. Cewki dalsze W tubulopatiach dystalnych, szczegóInie w kwasicach dystalnych wrodzonych lub nabytych, istotne znaczenie ma oznaczarrie w moczu H+, pCO2, K+ i Na+ w warunkach podstawowych oraz po obciążeniupotasem (oznaczanie tzw. przezcewkowego gradientu potasowego TTKG; rczdz. Y.F.2,3). Wskaźnikami czynnościcewek dystalnych, używanymi najczęściejdo celów naukowych, są również: 1) wielkoŚć wydalania z Tltoczembiałka Tamma i Horsfal]a 2) aktywnośćw moczu ru(pi) transferazy glutationowej.

3.2. Badanie ogólne moczu Badanie ogólne moczu obejmuje ocenę cech fizycznych, biochemicznych i morfologicznych (osadu moczu po odwirowaniu). Zwyk|e jest wykonywane w próbce pierwszej lub drugiej porannej porcji moczu. Powinno być wykonane nie późniejniż 2h po pobraniu próbki. W moczu ozna. cza się takze róż,nesubstancje, takie jak hormony i leki.

3.2.1.Cechyfizycznemocz u 1.pH Mimo że pH określastężeniejonów wodorowych (ujemny logarytm stężeniaH+),jest za|iczane do cech fizycz]ub zasadonych moczu' wyraża bowiem jego kwasowość wość.Zwykle wynosi 5,0-6,0, arr'ożesię wahać od 4,5 dp 8,0 tstężenieH+ w tym przedziale pH możesię zmienić 3000 razy - od 30 000 nmol/l do 10 nmol/l).Zak:waszanie moczu należy określaćw warunkach kontro]owanej podaży donatorów H+ (np. NH.CI, CaCI,) lub zasad (NaHCOr). W celu ustalenia rodzaju defektu cewkowego w zakresie wydzielania H+ pomocnejest też równoczes. ne oznaczanie pCO, moczu i krwi. 2. Barwa Prawidłowo mocz jest przejtzysty o zabarwieniu jasnożółtym. W obecnościdomieszek mocz może przybietać kolor: 1)ciemnoczerwonobrunatny - krew, hemoglobina i methemoglobina, mioglobina, porfiryny (mocz ciem-

1239

il

f

Badania diagnostyczne nieje po dłuższymodstaniu), barwniki żółciowe,melanina lub kwas homogentyzynowy (mocz ciemnieje po dłuższym odstaniu), fenol lub krezol, leki (salicyla. ny, fenacetyna, metronidazol, nitrofurantoina, chlorochina, metylodopa, Iewodopa,fenotiazyny) 2) czerwonoróż,owy- erytrocyty, hemoglobina lub mioglobina (w mniejszej ilości),porfiryny fieżeli mocz nie stoi długo), bromosulfoftaleina i fenolosulfoftaleina (w moczu zasadowym), leki (ryfampicyna, fenytoina, azatiopryna, deferoksamina), bakterie (Serratia), bar wnik zawarty w czerwonych burakach 3) mlecznobiaty, mętny - tŁuszcze (chyluria), bakterie i leukocyty (ropomocz),wytrącone fosforany 4) zielononiebieski - bilirubina, leki (witamina Br, amitryptylina), bakterie (Pseud.ornonasaeruginosa). 3. Zmętnienie Może być spowodowane: 1) najczęściej- wytrącającymi się kryształami fosforanowymi lub moczanami 2) ruadziej _ wydzieliną gruczołu krokowego lub ropomoczem. 4.Zapach P r zyczy ny odmiennego zapachu : 1) spożytepokarmy - np. szparagi 2) zaburzenia przemiany aminokwasowej - np. zapach mysiego moczu u chorych na fenyloketonurię 3) zaburzenia przemiany węglowodanowej - zapach acetonu świadczącyo ketonurii 4) rozpadający się nowotwór układu moczowego 5) obecnośćlopy w moczu. 5. Gęstośó względna Za|eży od liczby i rodzaju osmolitów (kwas moczowy, mocznik, elektroliĘ radiologiczne środkicienĘące, glu. koza, duży białkomocz).Należy ją określiću osób, które przez 8_to h wstrzymywały się od przyjmowania płynów (czyli w warunkach hydropenii), bez obrzęków, spożywających dietę o normalnej zawartości sodu i białka. Prawidłowa gęstośćwzględna oznaczona w standardowych warunkach wynosi zwykle >l,023 g/ml u osób <60. rż. Upośledzone zagęszczanie moczu może być spowodowane: 1) upośledzeniem czynności miąższu nerkowego (mało miązsza) 2) zaburzeniami elektrolitowymi - hiperkalcemia, hipokaliemia 3) niedoborem wazopresyny lub defektem receptora dla tego hormonu 4) niedoczynnościąlub nadczynn ościątar czy cy 5) nadczynnościąkory nadnerczy (hipokaliemią). o upośledzeniuzagęszczania moczu świadczyizostenuria, czyli utrzymywanie się gęstościwzględnej okoto 1,010g/ml. Gęstośćwzględna moczu >1,035 glm| zawsze sugeruje obecnośćw moczu niefizjologicznego składnika (glukozy, mannitolu, cieniującego środka radiologicznego, etanolu). Prawidłowo przeprowadzony test zagęszczania moczu (test odwodnieniowy - rozdz. IV.A.3.3.1)jest prostym i bardzo cennym wskaźnikiem integralnościmorfologicz. nej i czynnościowejposzczegóInych struktur nerek.

1240

3.2.2.Cechybiochemiczne mocz u 1. Białko Standardową metodą wykrywania biatka w moczu jest półilościowametoda paskowa, wykrywająca głównie albuminę. Do oceny ilościowejbiałkomoczu wykorzystuje się najczęściejmetody kolorymetryczne, a do oceny albuminurii - metody immunologiczne z użyciem swoistych przeciwciat. Dobowe wydalanie białka z moczem ptzez zdrowe nerki nie ptzektacza2lD mg, obecnie za|eca się rutynowe oznaczanie albuminy w moczu. Wartości prawidłowe albuminurii - tab' IV.L.3-3. Białkomocz dobowy >3,5 g określasię jako nerczycowy' P t zy czyny białkomoczu: 1) przednerkowe - mioglobina, hemoglobina, łańcuchy lekkie lub ciężkie immunoglobulin 2) nerkowe _ uszkodzenie strukturalne lub czynnościowe ktębuszków lub cewek nerkowych 3) zanerkowe - stany zapalne drógmoczowych, wydzielanie białka Tamma i Horsfalla przez cewki dystalne. Testy paskowe wykrywające białko w moczu mogą dać wyniki fałszywie dodatnie, jeżeli występuje krwiomocz' po przetoczeniu preparatu krwiozastępczego zawieraj ącego poliwinylopirolidon, Iub po zaniec zy szczeniu próbki chlorheksydyną bądź innym środkiem dezynfekującym. Elektroforeza biatek moczu i immunofiksacja wykonywane po wykryciu białkomoczu w badaniu ogólnym, mają największą wartośćdiagnostyczną we wczesnym rozpoznaniu gammapatii (szpiczak, makroglobulinemia). określenie selektywnościbiałkomoczu ma dru. gorzędne znaczenie diagnostyczne i niewielkie implikacje lecznicze. 2. Barwniki źzółciowe Znaczenie diagnostyczne ma tylko oznaczanie urobilinogenu i bilirubiny w moczu u chorych na choroby wątroby lub dróg żółciowych(rozdz.III.A.7 i III.J). 3. Glukoza Prawidłowy mocz za.wieta tylko śladoweilości glukozy niewykrywalne rutynowymi metodami paskowymi lub chemicznymi (rozdz.Iv.L.z.4). Glukozuria możebyć pochodzenia: 1) cewkowego - wówczas glikemia jest prawidłowa 2) cukrzycowego - wtedy glukozuria współwystępuje z hiperglikemią. Testy paskowe wykrywające glukozę są wysoce swoiste (nie wykrywają |aktozy, ga|aktozy lub fruktozy, które w niektórych chorobach mogą się również znajdować w moczu), |ecz batdzo podatne na interferencje łatwo utleniających się substancji, np. kwasu askorbino. wego. 4. Ciała ketonowe P. rozdz. Iv.L'2.5. Wyniki fałszywie dodatnie mogą powodować obecne w moczu leki z wolnymi grupami sulf. hydrylowymi (np. kaptopryl), a fałszywie ujemne - kwas askorbinowy w dużym stężeniu. 5. Hemoglobina Wykrywana testami paskowymi zwykle wykorzystują. cymi peroksydazopodobną aktywnośćhemoglobiny. Badanie pozwala na szybkie, przesiewowe wykrywanie krwinkomoczu lub krwiomoczu ftozdz. V.B. 3.2.3).

Choroby nerek i drógmoczowych E 6. Esteraza leukocytowa i azotyny oznaczanie aktywności estetazy leukocytowej i azotynów pochodzenia bakteryjnego w moczu za pomocą testów paskowych umożliwia szybkie, przesiewowe wykrywanie leukocyturii i bakteriomoczu (rozdz. V.B.3.2.3 irozdz. V.B.6),ma jednak pewne ograniczenia(rozdz.Y.D. 7. Lipidy Chyluria, czyli obecnośćchłonki w moczu' występuje bardzo rzadko u chorych z ptzeszkodą w drogach limfatycznych spowodowaną ptzez nowotwory lub pasożyty.

3 . 2 . 3 .C e c h ym o rfo lo gic znem o c zu oceny dokonuje się najczęściejw preparacie osadu moczu uzyskanego przez odwirowanie (2000 x g, przez 10_15min) 10 ml świeżooddanegomoczu. 1. Krwinkomocz i krwiomocz Prawidtowe dobowe wydalanie erytrocytów z moczem nie przekracza 3 mln. Stwierdzenie obecnoŚci erytrocytów w moczu w teściepaskowym wymaga powtórzenia badania metodą mikroskopową. W tym celu ogląda się osad pod mikroskopem przy powiększeniu 400x (prawidłowe3_4 erytrocyty w polu widzenia). Celowe jest oglądanie osadu w mikroskopie fazowo-kontrastowym, co ułatwia identyfikację dysmorficznych erytrocytów. Ich przemawia za glomerulopatią. obecność Przyczyny Wwiomoczu i krwinkomoczu - rozdz.V.B.2.2. 2. Leukocyturia Prawidłowe dobowe wydalanie leukocytów z moczem nie przektacza 3 mln. Wynik testów paskowych (wykrywają esterazy granulocytów) jest dodatni przy obecności4_5 leukocytów w polu widzenia w badaniu mikroskopowym. Niektóre antybiotyki (imipenem, meropenem' kwas klawulanowy) mog4 być pr:zyczynąwyniku fałszywie dodat. niego, inne zaŚ (cefaleksyna, gentamycyna), a także biatkomocz >0,5 g/d i glukozuria >2 gldmog4zmniejszać intensywnośćreakcji barwnej (wynik fatszywie ujemny). Leukocyturia najczęściejświadczyo zapaleniu dróg moczowych wywołanym ptzez bakterie, wirusy, grzyby lub pasożyty.obecnośćeozynofilów w moczu bywa obja. wem alergicznegośródmi4zszowegozapalenia nerek. Mocz zavłietającyleukocyty otaz drobnoustroje w takiej ilości,żepowodują zmianę barwy, zmętnienie i spe. cyficzny zapach, nazywa się ropomoczem' Jatowy ropomocz- rozdz.Y.B.6. 3. Wałeczkomocz Głównym składnikiem wałeczków jest białko Tamma i Horsfalla, wydzielane do moczu przez cewki dalsze nefronów. Białko tojest rozpuszczalne w środowiskuzasadowym, co sprawia, ze w moczu o takim odczynie nie stwierdza się wałeczków. W wałeczki mogą być wtopione różne komórki (erytrocyty, leukocyty i komórki nabłonka cewek nerkowych, nadające wateczkom charakterystyczny wygl4d i znaczenie diagnostyczne). Typy wałeczków: 1) szkliste _ nie mają znaczenia diagnostycznego 2) ziarniste _ zawietają drobno. lub gruboziarniste elementy komórkowe; ich obecnośćwskazuje na uszkodzenie miąitszu nerkowego 3) leukocytowe - zawierają leukocyty, występują często u chorych z odmiedniczkowym zapaleniem nerek

4) erytrocytowe _ zawierają niezmienione erytrocyty lub ich fragmenty; wałeczki takie mogą wskazywać na zapalenie ktębuszków nerkowych 5) nabłonkowe _ zawierają w macierzy wałeczkowej komórki cewek nerkowych, co może wskazywać na ich uszkodzenie 6) inne, ruadziej spotykane a) hemoglobinowe _ u chorych z hemoliząi hemoglo. binurią b) mioglobinowe - u chorych z rabdomiolizą c) podbarwione bilirubin4 _ u chorych ze zwiększeniem stężeniabilirubiny sprzężonejw surowicy ijej obecnościąw moczu; podbarwieniu mogą ulec wszystkie ww. wałeczki d) tłuszczowe- zawierająkuleczki tłuszczowe,podwójnie zatamuj4ce światło;mogą występować u chorych z zespołemnerczycowym e) woskowe _ sązaY,łszedowodem ciężkiegouszkodzenia nerek f) mieszane - zawierają erytrocyty, leukocyty, komórki nabłonka cewek nerkowych lub fragmenty tych komórek g) bakteryjne lub drożdżakowe- powstają pozamiązszem nerkowym u chorych z zakazeniem dróg mo. czowych. Wartośćdiagnostyczna wałeczkomoczujest ograniczona, ponieważ wałeczki mogą się pojawić w moczu u osób gorączkujących lub po większym wysitku fizycznym. 4. Krystaluria Diagnostyczne znaczenie ma występowanie w moczu kryształów: 1) cystyny _ świadczyo cystynurii (rozdz. V.F.S) 2) twozyny - świadczy o tyrozynurii, która występuje razem z leucynurią w przebiegu ostrego zaniku miąższu wątroby 3) ksantyny _ świadczy o ksantynurii, spowodowanej wrodzonym lub nabytym niedoborem oksydazy ksantynowej, przebiega z hipourykemią 4) niektórych leków (po zatruciu u osób wcześniejzdrowych), takich jak kotrimoksazol, sulfonamidy, oraz radiologicznych środków cieniujqcych. Za|eż,na od pH moczu obecność kryształów kwasu mo. czowego' moczanów, szczawianu wapnia, fosforanów lub węglanu wapnia oraz fosforanu magnezowo-amonowego ma ograniczone znaczenie, ponieważ mog4 one występować również u osób zupełnie zdrowych. Ustalenie todzaju kryształów obecnych w moczu jest natomiast pomoc. ne w rozpoznaniu kamicy nerkowej.

3.3. Badania kr w i W każdym przypadku choroby nerek należy wykonać: 1) badanie morfologicznekrwi 2) odczyn Biernackiego (oB) lub oznaczenie białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy 3) oznaczenie stężeńNa, K, CI, wapnia całkowitego i zjonizowanego (tozdz. Iv.C.2.2.2), fosforanów nieorga. nicznych (tozdz. IV.C.2.2.3)i magnezu 4) oznaczeniestężeniakreatyniny (tozdz. V.B.3.3.1)

1241

I

5) oznaczenie

v.B.3.3.3)

stężenia

kwasu

moczowego

(tozd'z.

6) Iipidogram (tozdz. I.B.3.1 i tozdz. I.B'3.2) - ważny u chorych z zespołem nerczycowym i przewlekłą niewydolnościąnerek. W zespole nerczycowym wykonuje się elektroforezę białek surowicy i moczu. W uzasadnionych przypadkach oznacza się także: 1) stężeniemocznika (tozdz, V.B.3.3.2) 2) stężenie PTH (rozdz. IV.C.Z.Z.I) - pierwotna lub wtórna nadczynnośćpr zy tar czyc (rozdz. IV.C' 3) 3) aktywnośćfrakcji kostnej fosfatazy zasadowej- w nadczynnościptzytatczyc 4) stężenie 25(oH)Ds' rzadko 1,25(oH)2D3 @ozdz, lV.C.2.2.5) 5) składowe dopetniacza, przeciwciała przeciwjądrowe, antyfosfolipidowe, przeciwko cytoplazmie neutrofilów (tozdz. VII'C.1)' przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych.

3.3.1.Kreatynina Metodyoznaczania oznaczenia wykonuje się rutynowo w zautomatyzowanych analizatorach, w których wykorzystuje się reakcję barwną kreatyniny z kwasem pikrynowym (metoda Jaffógo) lub różne swoiste reakcje enzymatyczne'

53-115 pmol/l (0,6-1,3mg/dl) Ptzydatność kliniczna Wzrost kreatyninemii jest zawsze dowodem pogorszenia się czynnościwydalniczej nerek (niewydolnościostrej lub przewlekłej),jednak następuje dopiero wtedy, kiedy nieczynnajest okołopotowa miąższu nerkowego.Dlatego konieczne jest oznaczanie lub obliczanie klirensu kreatyniny (tozdz. v.B.3.1), zwŁaszczau osób starszych, z małą masą mięśniowąlub wyniszczonych, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest zwykle małe,natomiast czynnośćwydalnicza nerek moż,ejuz być znacznie upośledzona. U osób z dużLą masą mięśniowąkreatyninemia może być dośćduża, jednak rzadko przektacza górną granicę normy. Wyniki fatszywie dodatnie uzyskuje się w próbkach zhemolizowanych otaz ptzy dużym stężeniu hemoglobiny płodowej(np. u noworodków)' Hiperbilirubinemia >90 pmol/l (5 mg/dl) możebyć przyczyną istotnego zaniżenia kreatyninemii oznaczanej metodą Jaffógo; w takich przypadkach do oznaczenia kreatyninemii można użyć metod enzymatycznych.

3 . 3 . 2M . ocznik Oznaczenia tutynowo wykonuje się w zautomatyzowanych analizatorach, w których wykorzystuje się reakcję enzymatyczną (teaza i dehydrogenaza glutaminianowa).

1242

prawidlowe Wartości 2,0-6,7 mmol/l (15-40 mg/dl) Przydatność kIiniczna oznaczanie stężenia mocznika w surowicy jako parame. tru określającegoczynnośćnerek (przesączanie kłębuszkowe) jest bardziej zawodne niz oznaczanie kreatyninemii, ponieważ stęż'eniemocznika w surowicy bardziej za|ezy od diety niż kreatyninemia, a ponadto mocznik nie tylko przesącza się w kłębuszku, aIe również jest wydzielany przez cewki nerkowe. Znajomośćstężenia mocznika w surowicy jest natomiast przydatna u chorych ze znacznie upośledzonączynnościąnerek (rozdz. V.B.3.1).

3.3.3.Kwas moczowy Metody oznaczania oznaczenia rutynowo wykonuje się w zautomat,yzowanych analizatorach, w których wykorzystuje się reakcję enzymatyczną (m.in. utykazy katalizującej utlenienie kwasu moczowego do alantoiny). Wartościpra*idłowe 180-420 pmol/l (3-7 mg/dl) Przydatność kIiniczna Przyczyny zwiększonego stężenia kwasu moczowego w surowicy (hiperurykemii): 1) nadmierne wytwarzanie w ustroju, np. w dnie pierwotnej 2) zwiększone spożycie pokarmów bogatopurynowych kozdz. VILH.1) 3) upośledzeniewydalani a ptzez nerki a) ostra i przewlekła niewydolnośćnerek b) leczenie diuretykami c) niedoczynnośćtarczycy d) zatrucie tlenkiem węgla lub związkami ołowiu 4) uwalnianie dużych ilościkwasu moczowego w wyniku rozpadu tkanek (np. zespół lizy nowotworu po cheP t zy czy ny zmniej szonego stężenia kwasu moczowego w surowicy (hipourykemii): 1) leczenie inhibitorem oksydazy ksantynowej (allopurynolem) t) wrodzony niedobór oksydazy ksantynowej 3) ciąż'a 4) SIADH (rozdz. IV.A.3.3.2) 5) akromegalia (rozdz. IV.A.5.2) 6) wzmożone wydzielanie kwasu moczowego przez nerki a) tubulopatie b) przyjmowanie leków urykozurycznych - salicylany, fenylbutazon, probenecyd, glikokortykosteroidy.

4. Badania obrazowe 4.1. Radiogram przeg|qdowy iamy brzusznej Zmiany w układzie moczowym' które może uwidocznić radiogram (RTG) przeglądowy jamy brzusznej: i położenie) t) zarysy nerek (wielkość 2) złogi cieniujące (znacznie pochłaniające promieniowanie rentgenowskie) w drogach moczowych (ryc. V'B.4-1) - wstępne badanie u osób z kolką nerkow4 w wywiadach 3) zwapnienia w miąższu nerek.

4.2. Ultrasonografia Ultrasonografia (USG) umożliwia: ł 1) ocenępołożeniai morfologii nerek 2) wykrycie i zróżnicowanie charaktetu zmian toz|anych i ogniskowych w nerkach 3) ocenę morfologii i przepływów w naczyniach nerkowych różnego kalibru, od tętnic nerkowych po tętnice łukowate (USG w połączeniuz badaniem doplerowskim - rozdz. I.B.4.8.1.5) 4) ocenę morfologii dróg moczowych i obecnościw nich złogówoTaz ocenęinnych pTzyczyn ograniczonej drożności(np. powiększenie gruczołu krokovłego).

Ęy'!L^!Ą'LL^ --.

.-.--

1) objawy nasuwające podejrzenie choroby układu moczowego, m'in' bóI okolicy lędźwiowej,wyczuwalny guz w okolicy nerki, zmiany w moczu 2) choroby, w których przebiegu dochodzi do zajęcia układu moczowego 3) uraz brzucha 4) podejrzenienadciśnienianerkowopochodnego 5) tętniak aortybrzusznej (ocena tętnic nerkowych) 6) ocena skutecznościleczenia zwęzenia tętnicy nerkowej otaz embolizacji wewnątrznaczyniowej 7) kontrola obrazowa podczas zabiegów a) biopsji nerki b) drenażu ropnia lub torbieli c) pielografii zstępującej d) ablacji alkoholowej i termoablacji nieoperacyjnych zmian nowotworowych 8) ocena nerki przeszczepionej

WvŃT.i 1. Nerki ocenia się kształt, wielkość, zatys zewnęttzny, zatokę nerki oraz grubość i echogenicznośćmi4ższu. Cechy obrazu prawidłowego(ryc. V.B.4-2): 1) wymiar podłużny9-13 cm

jamybrzusznej ukazujekamicę Ryc. V.B.4.1.RTGprzeg|qdowy |ewejnerki(strzałka). od|ewowq 2) grubośćmiąż,szuu osób młodych _ 15_25 mm, >60 Iat -10 mm B) echogenicznośćmniejsza niiL wątroby i śledziony. Zatokę nerki, leżącąw częściśrodkowejnerki, tworzq tkanka tłuszczowa, naczynia krwionośne, kielichy oraz jest wyraźnie więkmiedniczka, stąd jej echogeniczność niż, warstwy iąższowej. sza m Naj częstsz e pr zy czy ny rozlanej hipoechogeniczności miąższu nerki: l-) ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek (rzadziej ostre kłębuszkowe zapalenie nerek) 2) zakrzepica żyły nerkowej 3) ostre odrzucanie przeszczepu Przyczyny rozlanej hiperechogeniczności miąższu nerki: 1) ostre i przewlekłe KZN 2) nefropatia toczniowa 3) nefropatia cukrzycowa 4) nefropatia skrobiawicza 5) AIDS 6) białaczki i chłoniaki 7) stwardnienie naczyniowe nerek 8) PChN w stadium schyłkowejniewydolnościnerek. Przyczyny ogniskowych zmian hipoechogenicznych w nerkach: 1) torbiel prosta 2) liczne torbiele nerek (ryc. V.B.4-3) 3) nowotwory a) rak nerkowokomórkowy b) rak miedniczki nerkowej c) przerzuty nowotworowe (prawie zawsze są hipo. echogeniczne) d) chłoniak e) reninoma 4) ropień 5) krwiak 6) zawałnerki.

1243

rA

f,fiE

r.o.n'. o,rnnour.'n.

Ryc. V.B,4-2. Obraz USG nerki prawidlowej

Ryc. v.B.4-5. obraz USG z użyciemkolorowegodop|eraukazuje prawidłowe nerki. unaczynienie

Ryc, V.8.4-3. Obraz USG nerki niewydolnejz torbielamiw warstwie miqższoweji częścicentra|nej

układu kie|ichowo-miedRyc. V.B.4.8.obrazUSGpodwójnego niczkowynerkiprawej

Ryc. V.8.4-4. USG ukazuje hiperechogeniczne ognisko (13,6 mm) w miqższu |ewej nerki (angiomyolipoma).

Przyczyny ogniskowych zmian hiperechogenicznych w nerkach: 1) naczyniakomięśniakotłuszczak (angiomyolipon.La _ ryc. V.B.4-4) 2) oncocytorna 3) gruczolak 4) rak jasnokomórkowy (rzadko) 5) przerzuty nowotworowe (rzadko). Niektóre przerzuty nowotworowe i -80vo raków ner. kowokomórkowych (z:właszczao średnicy <5 cm) są izoechogeniczne (o takiej samej echogenicznościco pozostały miąższ nerki). obtazy tętnic nerkowych i parametry nerkowego przeptywu krwi - tozdz. I'B.4.8.1.5.obraz prawidłowego ukrwienia nerki w badaniu kolorowym doplerem ryc. V.B.4-5. 1244

.r _ Prawidłowy obraz nerki ptzeszczepionej - ryc. V'B.+6S i -7{9. Zmiany w układzie kielichowo-miedniczkow5rm: 1) podwójny uktad (ryc.V.B.4.8) 2) złogi (ryc' V.B.4-9) 3) poszerzenie (ryc. V.B.4-9) 4) torbiele okołomiedniczkowe 5) gazy. Zmiany okotonerkowe: 1) ropień okołonerkowy 2) krwiak okotonerkowy 3) zwłóknienie zaotrzewnowe. 2. Dolny odcinek układu moczowego USG przy wypełnionym pęcherzu moczowym i po mikcji służydo oceny kształtu i podatnościścianypęcherza moczowego' uchyłków, a także uwidocznienia rozrostów nowotworowych w ścianie (najczęściejbrodawczaków i raków), obecnościzłogów (ryc. V.B.4-10) i ciat obcych oTaz oceny gruczołu krokowego (ryc. V.B.4-11).

4.3. Urografia klasyczna (rentgenowska) Urografia klasyczna (rentgenowska) umożliwia ocenę morfologii i czynnościnerek oraz dróg moczowych, ale ze względu na małą dokładnośćjestcoraz częściejzastępo-

nerek i drógmoczowych Choroby E i kręgów). Następnie po podaniu j.u. środkacienĘącego wydzielanego ptzez nerki wykonuje się zdjęcia w tóiLpo 5-7' 10,20,30 nych odstępachczasowych,najczęściej i 60 min, a w razie potrzeby także zdjęcia opóźnione po 6, 12 i 24 h. Warunkiem uzyskania czytelnego obrazu dróg moczowych w urografii jest prawidłowa czynnośćnerek. Przygotowanie pacjenta i przeciwwskazania do urografii klasycznej - jak do angiografii (rozdz.I.B.4.2.2.l). WSKAZANIA Ryc. v.B.4.9. USG ukazujeduzy zIóg (strza|ki)w ujściumiedniczpowodujqcyposzerzenieukładukie|icho. kowo.moczowodowym wo-miedniczkowego.

1) wady wrodzone i nabyte układu moczowego 2) ocena kształtu i czynnościwydalniczej nerek 3) nierozstrzygający obraz USG (np. przy podejrzeniu kamicy nerkowej),jeśli TK nie jest dostępna 4) urazy układu moczowego' jeśli TK nie jest dostępna

WYNIKI

Ryc. V.B.4.10. USG ukazujeduzy z|óg w świet|e pęcherzamoczoweqo.

R y c . V . B . 4 - 1 1 . U S G p ę c h e r z am o c z o w e g o ( A - p ł a s z c z y z n as t r z a ł k o w a . B _ p ł a s z c z y z n ap o p r z e c z n a )u j a w n i a p o m i k c j i z a | e g a n i em o c z u (151 m|) spowodowane rozrostem gruczołu krokowego (strzałka).

wana metodami bezpośrednio obrazującymi narządy IUSG, TK i MR). Badanie poprzedza się wykonaniem RTG przeg|ądowegojamy brzusznej, pozwalającegona ocenę zwap. nień, ztogów cieniującychoraz struktur kostnych (żeber

Prawidłowo nerki znajdują się na poziomie kręgów Th12-L3 (ich długośćnie powinna ptzekraczać 4 kręgów lędźwiowych; bardzo często neTka lewa jest nieco dłuilsza od prawej, a|e tóiLnica długościnerek powinna wynosić <15 mm), bieguny dolne są skierowane bocznie, a górne przyśrodkowo(ryc.V.B.4-12).Ruchomośćodde. chowa nerek wynosi 2-3 cm i zanika np. w stanach zapalnych obejmujących okolicę okołonerkową. Warstwę miąższową ocenia się, mierząc odcinek od sklepienia kielichów do zarysu zewnętrznego nerki. Sklepienia kielichów są łukowato wygięte przez wpuklające się brodawki nerkowe. Kielichy górny, środkowy i dolny są utworzone ptzez Łączące się ze sobą kielichy mniejsze (do 15). Kielichy większe łącząc się, tworzą miedniczkę. Często miedniczka jest położonawewnątrznerkowo i wtedy ma kształt trójkątny lub linijny. Miedniczka zewnątrznerkowa leży poza nerką, ma kształt kulisty i jest większa. Moczowody są widoczne na przedniej powierzchni mięśnibiodrowo-lędźwiowychi bocznie od wyrostków poprzecznych kręgów lędźwiowych, zbli ż'ająesię niżej do linii pośrodkowej,i rzutują się na wyrostki poprzeczne dolnych kręgów lędźwiowych' W dolnym odcinku łukowato się odchylają, uchodząc do pęcherzamoczowego. Istnieją 3 naturalne przewężenia moczowodu - przejściemiedniczki w moczowód, skrzyżowanie z naczyniami biodrowymi oraz połączenie moczowodowo-pęcherzowe.W celu lepszej oceny układu kielichowomiedniczkowego wykonuje się zdjęcia warstwowe. Urografia klasyczna możeujawnić: 1) nieprawidłowe położenienerki 2) nieprawidłowy kształt, zarysy i wielkośó nerki (ryc. v.B.4-13) 3) upośledzenie lub brak wytwarzania zagęszczonego moczu (ryc. V.8.4-14) 4) zŁogi w drogach moczowych (ryc. V.B.4-15ł9 i -16) 5) poszerzenie dróg moczowych (ryc. v.B'4-I7, -18 i -19..9) 6) zniekształcenie i przemieszczenie układu kielichowo-miedniczkowego z powodu nowotworu, torbieli, krwiaków, ropni

1245

illf

Badania diasnostyczne

Ryc. V.8.4-14. Urografiaklasyczna- prawidlowozacieniowany układzbiorczynerkiprawej;nerka|ewanie wytwarzazagąszczon e g om o c z u( m a r s k a ) .

Ryc. v.B.4-12. Urografiak|asyczna_ prawidłowyobraz uk|adu moczowegopo up|ywie15 minutod podaniaśrodka cieniujqcego

_ niecieniujqcy Ryc. V.B.4.16.Urografiak|asyczna złóg (strzałka) w miedniczceprawejnerki

,'* trł '**F

t.F

R y c . V . 8 . 4 - ' 1 3 . U r o g r a fi a k l a s y c z n a- n e r k a p o d k o w i a s t a

7 ) ubytki w wypełnieniu uktadu kielichowo.miedniczkowegoz powodu rozrostu nowotworowegolub krwiaka 8) nieprawidłowąliczbę i przebieg moczowodów'poszerzenie lub zvtęzenie ich światła q) zacieki moczu poza układ kielichowo-miedniczkowy po urazie nerki 10) modelowaniepęcherza moczowegoprzez powiększony gruczot krokowy' macicę lub procesy ekspansyw. ne okołopecherzowe

1246

R y c . V . B . 4 . 1 7 . U r o g r a f i a k | a s y c z n a_ k a m i c a m o c z o w o d o w a ( s t r z a ł ka) z wodonerczem lewostronnvm

11) ubytki wypełnienia światłapęcherza moczowego z powodu zmian rozrostowych, złogów 12) uchyłki ścianypęcherza moczowego.

idrógmoczowych nerek Choroby E

Ryc. V.B.4-18. Urografia klasyczna - obustronne wodonercze I poszerzenie moczowodów (spowodowane rakiem pęcherza moczowego)

ia Ryc. V.8.4-20. Cystouretrograf (strzałka)

zwężenie cewki moczowej

4.4. Uretrografia i cystografia ma na celu uwidocznienie wrodzonych Uretrografia lub nabytych zwęzeń i zastawek cewki moczowej oraz przetok pourazowych. Do ujścia zewnętrznego cewki moczowej wprowadza się kaniulę, przez którą podaje się jodowy środek cieniujący (uretrografia wsteczna) i obserwuje wypełnianie się światłacewki. Po podaniu większej objętościśrodkacieniującego można ocenić pęcherz moczowy (cystouretrografia;ryc. V.B.4-20).Badanie zwykle kończy się zdjęciami w czasie mikcji (cystouretrografią.mikcyjna), co uzupełnia badania urodynamiczne w przypadku zabutzeń mikcji. Cystografia to badanie radiologiczne po podaniu jodowego środkacieniującego do światłapęcherza moczowego ptzez cewnik wprowadzony przez cewkę moczową lub nadłonowo. Uwidacznia wewnętrzne zatysy ścian pęcherza moczowego i rozległośćnacieków nowotworo. wych oraz ich umiejscowienie względem ujśćpęcherzowych moczowodów (cystoureterografia) mikcyjna Cystografia służydo oceny wydolnościmechanizmów zastawkowych w ujściachmoczowodów do pęcherza moczowego.Po wypełnieniu świattapęcherza moczowegośrodkiemcieniuj ącym wykonuj e się zdjęciaradiologiczne przedmikcj ąipod. czas mikcji.

4.5. Pielografia 1. Pielografia wstępująca (ureteropielografia) Ze wzg|ędu na niebezpieczeństwo zakażenla uktadu moczowego jest obecnie wykonywana tzadko, najczęściej przedzabiegiem operacyjnym. W czasie cystoskopii wprowadza się cewnik do ujściamoczowodu i podaje jodowy środekcienĘący. Pod kontrolą fluoroskopii wypełnia się moczowód, miedniczkę i kielichy nerkowe. 2. Pielografia zstępująca Przy poszetzeniu układu kielichowo.miedniczkowego można także wypełnić środkiemcieniującym miednicz-

R y c . V , 8 . 4 - 2 ' t . O b r a z T K u k a z u j e g u z l e w e j n e r k i ( s t r z a l k a )n a c i e k a j q c y k i e | i c h yi m i e d n i c z k ę ,w y c h o d z q c y p o z a z a t o k ę n e r k i i n a c i e k a j q c y o k o | i c z n et k a n k i .

kę nerkową po przezskórnym jej nakłuciu pod kontrolą USG lub fluoroskopii.

4.6. Tomografia komputerowa W tomografii komputerowej (TK) doktadne określenie zarysów nerek jest możliwe dzięki różnicy gęstościmiąższu nerki iotaczającej tkanki tłuszczowej'Bez wzmocnieć miąilszu nerki wynosi 30_50 nia kontrastowego gęstoś j.H., a odróżnieniemiąższui rdzenia nerki jest praktycznie niemożIiwe.Po wstrzyknięciu j.u.środkacieniującego szybko wzrasta wzmocnienie kory' a później rdzenia, co pozwala na ich ztóznicowanie w 1. minucie po podaniu kontrastu. Rekonstrukcj e w płaszczyznach wieńcowych pozwalająuzyskać obrazy podobne do klasycznej urografiioraz dodatkowo na ocenę kolumn i piramid. Zastosowanie: 1) wykrywanie i ocena zaawansowania raka nerki i innych guzów (tyc, Y.B.4-27 i -22.:9) - TK jest badaniem obrazowym z wyboru 2) diagnostykautazów nerek (rozerwanie nerki, krwiaki) oraz ropni nerki i okołonerkowych

1f47

r

Ryc. V.8.4.24.Fazawydzie|nicza TK ukazujeposzerzenie układu kielichowo miedniczkowego nerkilewej(strzalka). 1) podejrzenie malformacji naczyniowej 2) diagnostyka tętniaka lub naczyniaka 3) podejrzenie zwężenia tętnicy nerkowej 4) gaz nerki - w celu oceny naczyń tętniczych i żylnych 5) uraz 6) badanie poprzedzające embolizację.

4.7. Badania radioizotopowe

Ryc. V.B.4-23. obraz TK (rekonstrukcja w płaszczyŹnie wieńcowej nerek)ukazujezłogiw prawejnerce(strzałka cienkana A i B) i marską nerkę|ewqze zwapniałqtorbie|q(strza|kagruba na A i B).

3) diagnostyka kamicy nerkowej (ryc. V.B.4-23 i w porównaniu z urografią klasyczną ma wysoką wartość diagnostyczną, nie wJrmaga w tym przypadku podania środkacienĘącego' wykrJrwa złogi niecieniujące i pozwala jednocześnieocenić otoczenie dróg moczowych. CzułośćTK w wykrywaniu złogów w drogach moczowych sięga 100vo.Dzięki możliwościdokładnej oceny umiejscowienia ztogu, jego wielkości, a także (przy zastosowaniu rekonstrukcji trójwymiarowych) kształtu, TK utatwia wybór metody leczenia. 4) ocena narządów miednicy mniejszej, szczególnie pę. cherza moczowego i gruczołu krokowego. Urografia TK - wskazania takie same jak do urografii klasycznej. Badanie rozpoczyna się serią skanów poprzecznych (grubości 2,5-5 mm), bez kontrastu, od górnych biegunów nerek do spojenia łonowego.Następnie, po podaniu j.u. środka cienĘącego, wykonuje się 2-4 serii: pierwszą w fazie nefrograficznej, następne w fazie wydzielniczej. Możliwośćwielopłaszczyznowej rekonstrukcji umożliwia uzyskanie obrazów w płasz. czyznach wieńcowych, identycznych jak w klasycznej urografii. Angiografia TK (ryc. Y.8.4-25; opis metody i przeciwwskazania - rozdz. I.8.4.2.2.9 - wskazania: 1248

Badania radioizotopowe pozwalają oceniać: wytwarzanie zagęszczonego moczu przez nerki i jego wydalanie przez drogi moczowe' unaczynienie nerek, przepływ krwi przez nerki oraz przesączanie kłębuszkowe. Najczęściejstosowanym radiofarmaceutykiem jest 99 mTcDTPA, ulegający przesączaniu ktębuszkowemu. 99 mTcMAG3 i jodohipuran są wydzielane ptzef cewki moczo. we i wydalane z moczem. Służąrównież do oceny czynnościi perfuzji nerki przeszczepionej. Przeciwwska zania: ciąila i karmienie piersią. 1. Scyntygrafia statyczna Umożliwia ocenę wielkości nerek, ich położenia otaz czynności cewek nerkowych poptzez uwidocznienie rozkładu aktywności promieniotwórczej w miąższu nerek. Badanie to obecnie wykonuje się rzadko (z powodu coraz szerszego dostępu do TK i MR), w przypadku podejrzenia braku nerki lub ektopii, wady rozwojowej, guza nerki, jak również w rozpoznawaniu zmian pozapalnych. 2. Scyntygrafia d5rnamiczna Umożliwia ocenę czynnościnerek po podaniu i,u. znacznika radioizotopowego: 99'Tc-DTPA ulegającego w 9ovo przesączaniu kłębuszkowemu lub 99mTc-Ec, eliminowanego drogą transportu cewkowego. Zastosowanie: podejrzenia zwężenia tętnicy nerkowej jako ptzyczyny nadciśnienia naczyniowonerkowego, ocena morfologii i czynności nerek po ostrych chorobach i operacjach (także w przypadku nerki przeszczepionej), podejrzenie hipoplazji, aplazji lub zaniku nerki, podejrzenie bloku odpływu moczu lub odpływu pęcherzowo-moczowodowego. Badanie polega na pomiarze zależnościilościznacznika (jego aktywności) znajdującej się w nerkach od czasu,

Chorobv nerek i drógmoczowych E

Ryc. v.8.4-25. Angio-TK.A _ 2 tętnicenerkoweunaczyniajqce nerkęprawq(strzałki). B _ rekonstrukcja trójwymiarowaukazuje3 tętnice (strzałki) prawqnerkę. i ich odga|ęzienia unaczyniajqce

który upłynąt od jego podania. Gammakamera umożliwia jednoczasowe wykonanie scyntygrafii obu nerek i ocenę ilościowąkrzywych renograficznych, które odzwierciedlają kinetykę znacznika w obu nerkach. Fazy krzywej renograficznej: I) faza I (naczyniowa) - strome narastanie radioaktywności, wywołane szybkim napływem znacznika do nerek. trwa 40 s 2) faza II (miąższowa, wydzielnicza) _ odzwierciedla przechodzen ie znaczn7ka przez warstwę miąż'szową, narasta mniej stromo niz faza I, trwa 3-5 min 3) faza III (wydalnicza) - spadek radioaktywności od chwili rozpoczęcia wydalania znacznlka z moczem i odptywu moczu z nerek. Ptzy podejrzeniu nadciśnienia naczyniowonerkowego niekiedy wykonuje się scyntygrafię DTPA po podaniu kaptoprylu w celu oceny ukrwienia nerek - rozdz. I.M.3. 4. Tomografia emisyjna (SPECT) Wskazania podobne jak do scyntygrafii dynamicznej. 5. Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) opis badania _ rozdz.I.B.4.5. Wykorzystywana głównie w diagnostyce nowotworów: do odróżnienia zmiany ogniskowej łagodnej od złośliwej,oceny miejscowego za. awansowania nowotworu i obecnościprzerzutów, uwi. docznienia wznowy miejscowej, poszukiwania ogniska pierwotnego u chorych z rozsiewem nowotworowym -7lvo); (czułość PET w połączeniuzTK -87%o,swoistość ponadto do poszukiwania ognisk zapalnych.

4.8. Rezonans magnetyczny W badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MR) w sekwencjach spinowych w obrazach T1- i T,-za|eżnych wykonanych w 3 płaszczyznach ze wzmocnieniem po dożylnym podaniu gadolinowego środkakontrastowego albo bez można ocenić górne i dolne drogi moczowe. Dla oceny naczyfl nerkowych i perfuzji miąższu niezbędne jest wykonanie angiografii MR.

Wskazania: 1) wątpliwościdiagnostyczne w ocenie obtazów TK, np. w odniesieniu do a) różnicowania torbieli prostych z powikłanymi, z ropniami, słabounaczynionymi lub torbielowatymi nowotworami b) podejrzenia nowotworu - w celu potwierdzenia rozpoznania naczyniakomięśniakotłuszczaka (angiom.yoliporno) albo, w przypadku raka nerki, oceny rozległościnacieku nowotworow ego, zwłaszcza w III i IV stopniu zaawansowania z zajęciem żyły nerkowej i żyły głównej dolnej c) zmian pourazowych i pooperacyjnych d) guzów nadnetczy - w celu różnicowania etiologii niezłośliweji złośliwej 2) u osób z ptzebytą reakcją nadwrażliwościna jodowe środkicieniujące_ zamiast TK. Przeciwwska zania - rozdz. I.8.4.4. Standardowe badanie MR ma zlaaczr'e ograniczenia w wykrywaniu zwapnień i złogów.Intensywnośćsygnału w sekwencjach spin-echowych bez podania kontrastu w zmianach nowotworowych bywa identyczna w obrazach T,- i T,-za|eznych, jak w prawidłowym miąższu nerki. Dlatego przy podejrzeniu choroby nowotworowej koniecznejest wykonanie badania MR ze wzmocnieniem środkiemkontrastowym. obrazy T,-za|eżne (ryc. V.B.426) pozwalają rczróznić korę (hiperintensywna) i tdzeń (hipointensywny). W obrazach T,-za|eżnych zarówno kora, jak i tdzeń są hiperintensywne' Angiografia MR (angio-MR) - rozd,z.L8.4.2.2.4. Urografia MR: I) z wykorzystaniem obrazów T,-za|einych,bez użycia środkakontrastowego (statyczna urografia MR, ang. static fluid-magnetic resonance urography - sMRU; tyc.Y,B.4-27kt9) - pozwala uzyskać bardzo czyte|ne obrazy dróg moczowych u chorych z poszerzonym układem kielichowo-miedniczkowym 2) z wykorzystaniem obrazów T'-zależnych, z podaniem ź.u.środka kontrastowego (urografia MR ze wzmocnieniem kontrastowym, syn. dynamiczna urografia MR; ryc. v.B,4-27B,,9) - uwidacznia prawidłowei po-

1249

szetzone drogi moczowe, pozwa|a na ocenę Źmatomicznąi czJmnościowąnerek, jest szczególnie wartoś. ciowa w ocenie dalszych odcinków moczowodów i ich ujść. Torbiel w obrazie T,-za|eżnym (ryc. V.B.4-28) iT,-zaIeżnym (ryc. V.B.4-29).

5. Badania morfologiczne 5.1. Biopsja nerki OPIS BADANIA RyC. v.B.4-26. MR, obraz T,.za|eżnyprawidłowychnerek

Miążlsz nerkowy do badań mikroskopowych pobiera się przezskórnie igłą biopsyjną pod kontrolą USG. Podczas zabiegu chory leży na brzuchu, na podtożonym pod brzuch wałku, co ma na celu unieruchomienie nerki i zb|iircnie jej do tylnej ścianyjamy brzusznej. Nakłucie wykonuje się w znieczuleniu miejscowym. Stosuje się również analgosedację. Rutynowo nakfuwa sĘ dobry biegun nerki. Najczęścrejaizywa sĘ icteł tnąrych (np. Trucut), z utządzeniem pobierającym wycinek automatycznie. Przygotowaniepacientai monitorowaniepo zabiegu

Ryc. V.B'4-28. MR, obraz T,.za|eznypo podaniul.v.środkacieniu. jącego- widoczna torbie|(strza|ka)lewej nerki'

Przed wykonaniem biopsji nerki należy: 1) wykonać USG układu moczowego 2) wstrzymać |eczenie ptzeciwzaktzepowe (acenoliufoarol aż do uzyskania prawidtowego INR, a leki przeciwptytkowe, jeślito możliwe, na2_7 dni przed zabie. giem), ocenić morfologię krwi obwodowej z uwzględnieniem liczby ptytek ktwi, oznaczyć stężenie fibrynogenu otaz czasprotrombinowy (INR) i czas tromboplastyny częściowejpo aktywacji (APTT) 3) określićgrupę krwi 4) wprowadzić kaniulę do żryŁyobwodowej. Po zabiegu pacjent powinien przynajmniej przez kilka godzin pozostawać w pozycji |eżącej,najlepiej do rana dnia następnego. Z l:wag1 na dużą częstośćkrwawień i krwiaków nadtorebkowych i podtorebkowych wskazane jest wykonanie badania morfologicznego krwi obwodowej i USG nerki rano następnego dnia po zabiegu. Jeżeli występują jakiekolwiek objawy krwawienia (np. ból, krwiomocz, bladość,ostabienie, obniżenie ciśnienia tętniczego), badania te na|eży wykonać w trybie pilnym.

WSKAZANIA

- stan po |ewostronnej RyC. v.B'4.29. MR, obraz T,-za|eż:'ny nefrektomii,hiperintensywnazmiana ogniskowa (torbiel)prawej nerki (strzafka)

12 5 0

1) przewlekająca się ostra niewydolnośćnerek 2) izolowany białkomocz o niejasnej ptzyczynie 3) zespół nerczycowy (wyjątki - p. rozdz, v.D.s) 4) krwiomocztrwały lub epizodyczny o niejasnej etiologii (pomimo wykonania badań obrazowych i cystoskopii) 5) podejrzenie nefropatii w przebiegu chorób układo. wych - toczeń rumieniowaty układowy, zespót Goodpasture, a, ziatniniakowatość Wegenera, plami-

Chorcby nerek i clrógmoczowych lG ca Henocha i Schónleina, reumatoidalne zapalenie stawów 6) upośIedzenieczynności nerki ptzeszczepionej _ ostre odrzucanie, ostra niedokrwienna niewydolnośćnerek, polekowa nefropatia spowodowana przez cyklosporynę lub takrolimus, ostre śródmiąższowezapalenie nerek, ostra glomerulopatia lub waskulopatia

EpnzEcrwwsKAzANrA 1) brakjednej nerki 2) ciężkie nadciśnienie tętnicze 3) wielotorbielowatośćnerek 4) zmiany ropne nerek lub otaczającychje tkanek powstania prze5) wodonercze (zewzględu na możliwość toki moczowej lub rozwoju roponercza) 6) roponercze 7) nowotwory nerek (ze względu na ryzyko rozsiewu i możliwość krwawienia) 8) liczne tętniaki tętniczek nerkowych 9) niedokrwistość znacznego stopnia (przeciwwskazanie względne - można wyrównać niedokrwistość przed zabiegiem) 10) skaza krwotoczna

5

RyC. v.B.5-1. K|ębuszeknerkowyz półksiężycem komórkowym _ W przestrzenimoczowejk|ębuszkawidocznyrozrost (strza|ka) komórek nab|onkaściennego, kłębuszkowe włośniczki uclśnlęte (PAs + btękita|cjanu).

poWIKŁANIA

Często: 1) krwinkomocz 2) krwiaki nadtorebkowe i podtorebkowe (najczęściej niewielkie). Rzadzie}. 1) krwiomocz 2) masywne krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej 3) przetoka tętniczo -ży|na. Rzadko powikłania te wymagają interwencji chirurgicznej, która w 0,l_0,2vo przypadków polega na nefrektomii. Ryzyko zgonu po biopsji nerki wynosi 0,02-0,057o.

Ryc, V.B.5-2. Ogniskowy zanik cewek nerkowych- cewki o pogrub i a t e j ,n i e r ó w n e j b | o n i e p o d s t a w n e j o r a z n a c i e k z a p a | n yz k o m ó r e k IimfoidaInych i makrofagów niszczqcy cewki (PAS + błękit a|cjanu)

WYNIKI

5.2. Ocena histologiczna Eoprs

BADANTA

Techniki badaniai zabezpieczenie materialu 1. Mikroskopia świetlna Bioptat utrwalony w 4Eoroztworze formaliny, preparaty barwione hematoksylinq i eozyną (HE), badania histochemiczne - odczyn PAS (periodic acid Schiffl i srebrzenie ujawniające btony podstawne i naczynia, metoda trójbarwna według Massona różnicująca tkankę tączną, barwienie czerwienią Kongo na amyloid. 2. Mikroskopia fluorescencyjna Materiał nieutrwalony, odczyny z przeciwciałami prze. ciwko IgG, IgA i IgM, łańcuchom }"i r
Budowa prawidłowegokłębuszka nerkowego _ rozdz.Y.A. Stownikpojęćużywanyc h w opisachhistoloqicznych 1. Glomerulopatie 1) zapalenie toz|ane - obejmuje >507o kłębuszków nerkowych 2) zapalenie ogniskowe - obejmuje <507o ktębuszków nerkowych 3) zmiany segmentalne _ ograniczone do segmentów włośniczek 4) zmiany globalne - obejmującewszystkie pętle w obrębie kłębuszka 5) rozplem mezangialny - >3 komórki mezangium w obszarach mezangialnych. - światło 6) rozplem śródwłośniczkowy włośniczekwąskie, rozplem i obrzęk komórek śródbłonka,rozplem komórek mezangialnych, neutrofile w świetlewłośniczek 7) rozplem zewnątrzwŁośniczkowy _ w przestrzeniach moczowych kłębuszków >3 warstwy komórek formu. jqce,,półksięzyce,, (ryc.V.B.5-1)

1251

l

ilr

Badania diagnostyczne T a b e l a V . B . 5 - 1 .O b r a z h i s t o l o g i c z n y g l o m e r u l o p a t i i Choroba

0braz mikroskopiaświet|na

mikroskopiaf luorescencyjna

mikroskopiaelektronowa

glomerulopatiezapalne (poinf powiększone, ostrepopaciorkowcowe ekcyjne) kłębuszki wtośniczki o wqskim ziarnisteświecenie IgGi C3 wzdluż rozpIemowe śródwłośniczkowe świet|e, zawierajqneutrofi|e i monocyty, ścian wlośniczek i w mezangium z a p a l e n inee r e k obrzęki rozp|emkomórekśródbłonka, rozp|em (ryc.VB.5.4]tr)) komÓrekmezangiaInych

podnabtonkowe złogi(garbiki) odpowiadajqce kompIeksom immunologicznym

m e z a n g i a l nr o e z p l e m o wMeN

rozp|emkomórekmezangiaInych i przyrost (ryc.VB.5-5rJt)) macierzymezangium

z i a r n i s tś e W i e c e ni m i em u n o g | o b u I i n z t o g w i mezangium i składowych dopełniacza (ryc,VB.s-6 :O) w mezangium kompleksom odpowiadajqce immunologicznym

nefropatla lgA

z m i a n yr ó ż n o r o d noeg: n i s k o wlyu b r o z | a n y rozp|emkomórekmezangia|nych i przyrost m a c i e r zm y e z a n g i u (mr y cV. B . 5 - 7r 1 9 ) ;

w m e z a n g i u smi l n ez i a r n i s t e ś w i e c e n|igeA( r y cV' B . 5 - 8 . 9 ) , slabszeświecenie C3 |ublgG

w mezangium zfogi kompIeksom odpowiadajqce immunologicznym

rozpIemśrÓdwłośniczkowy, ogniskowa martwicaw|ośniczek, rozpIem zewnątrzwłośniczkowy, ogniskowe i segmentaIne stwardnienie k|ębuszków bloniastorozplemowe KZN(syn. mezangiaIno-wlośniczkowe MN)

rozplemkomóreki przyrostmacierfy i ec i a n mezangium od , c i n k o wpeo g r u b i e nś (interpozycja w|ośniczek okrężna podkreślenle mezangium), zrazikowej (ryc'VB'5-9.'), budowyklębuszka W śWietIe wtośniczek Ieukocyty

I typ _ złogipodśródbtonkowe i w mezangium odpowiadajqce kompleksom immunologicznym, ziarnisteIublinijnezłogiC3 wzdłuż interpozyc.ia mezangialna wlośniczek i w mezangium, nie ma ll typ - homogenne elehronowogęstez|o9iW blaszcegęstej zlogów C'1qi C4 błonypodstawnej

fiarnistezlogiC3 i |gGwzdłuź ścian w|ośniczek i w mezangium; wI typie(chorobazlogów gęstych)

rozpIemowe zewnqtrzwłośniczkowe MN pó|księżyce z komóreknabłonka torebki, (crescentic g IomeruIonephritis) (ryc,VB.5-10,1)), monocytóW i |eukocytów pólkiężycekomórkowo-włÓkniste i w|ókniste,martwicaWlośniczek, uszkodzenie blonypodstawnej i torebki kłębuszka, z|ogifibryny

podtypz przeciwciałami przeciwko antygenombtonpodstawnych Iinijneświecenie |gGi C3 wzdłuż

ogniskowei segmentalne rozplemowe KZN

ogniskowyi segmentaIny rozp|emkomórek mezangialnych, komórekśródbłonka, przyrostmacierzy martwicaWiośniczek, pó|księżyce mezangium, komórkowe

z i a r n i s tzeł o giim m u n o g I o b u l i n i skladowych dopełniacza

z ł o gw i mezangium lub podśródbtonkowe

submikroskopowe MN ( z m i a nm a inimalna)

kłębuszki bez zmianmorfologicznych ( r y cV. B . 5 - 1 2 , J ) )n, i e k i e dny i e z n a c z n a

nie ma świecenia Iubs|abeziarniste ś w i e c e n|igeMW m e z a n g i u m

stopieniewypustekstopowatych podocytóWwakuoIizacja, i transformacja obrzmienie podocytów mikrokosmkowa

w chorobiekompleksów i m m u n o l o g i c z n yz lcohg i kompIeksom odpowiadajqce

(ryc.VB.5-1119) ścian włośniczek c h o r o b ak o m p I e k s óiw mmunoIogicz. nych_ ziarnisteśWiecenie |gGi c3 (paucl podtypubogoimmunologiczny immune) zwiqzanynajczęściej z obecnością ANCA _ nie ma świecenia

proIiferacja komórekmezangiaInych

( r y cV. B . 5 1 3 l P ) powiększone, o g n i s k o wies e g m e n t a l ns tew a r d n i e n i e klębuszki stwardnienie klębuszków początkowo i szk|iwienie kłębuszków o charakterze segmentalnym (ryc.VB.5-14]!9),później obejmujqce cale kłębuszki; zmianydotycząpoczątkowo kłębuvkówprzy1d1eni9wych

nfoniuti.fZf,l (glomerulopatia bloniasta)

wlośniczek uogÓ|nionepogrubienie ścian ( r y cV . B . 5 - 1 5 1 5 )w ) , s r e b r z e nw i ui d o c z n e fragmentybłonypodstawnej w postaci złogi oddzieIajqcych ,,koIców',

w|ókienkowe tct.l (gIomeruIopatia w|ókienkowa)

1252

stwardnienie klębuszków, rozpIem zewnqtrzw|ośniczkowy, obraz glomerulopatii bloniastorozplemowej, mezangiaInej Iubbłoniastej

nie ma śWiecenia Iubgruboziarniste przyrostmacierzymezangium, złogiIgM i C3 w ogniskach stopieniewypustek stwardnienia stopowatychpodocytów, odrywaniesię podocytów od błonypodstawnej drobnoziarniś stw e i e c e nl igeG ,C 3 , C1q, C4 wzdlużwłośniczek

podnab|onkowe lub wewnątrz. blonowezlogi,stopienie wypusteKstopowatych podocytów(ryc.VB.5-16.3D)

w mezangium i ścianach włośn|czek w kłębuszkach włókienkowy świecenie |gG,C3, tańcuchów materiał o średnicy 10-30 nm lekkich ), i x immunoglobulin

nerekidróg moczowych Choroby Ę| jw immunotaktoidalne(mikrotubularne)MN (glomerulopatia immunotaktoidalna) nefropatiatoczniowa

mikrotubu|e w mezangium i ścianach wlośniczek w k|ębuszkach -40 nm |gGi C3,|ańcuchów o średnicy świecenie lekkichrcimmunoglobulin

ziarniste zlogi niewielkie mezangialne, klasimmunoglobulinpodśródb|onkowe zmiany ogniskowy zfogiwszystkich |ubroz|any rozp|em komóreki przyrost i skfadowych dopelniacza (ryc.VB.5-1 zlogi 8,1:O), włośniczek, w mezangium, w ścianach macierzy mezangium, martwica i pod w mezangium pó|księżyce włośniaek, w cewkach i naczyniach nabfonkiem komórkowe, stwardnienie k|ębuszków znacnezwężenie światla zrębu - obraz wlośniczek i pogrubienie ścian (ryc.VB.5-17{o) drutu,, ,,pęt|i

glorerulopdie niezapalne nefropatia cukrzycowa

nefropatiaskrobiawicza

pogrubienie bfonypodstawnej, wlośniczek, rzekomoIinijne świecenie |9Gwzd|uż pogrubienie b|onpodstawnych przyrost rozlany lub ogniskowy ścian włośniczek (ryc. v.B.5-19{O) lub ogniskowe rozlane mezangialnel macierzy stwardnienie międzywłośniakowe (ryc.VB.5-2oijo), szk|iwienie tętniczek i odprowadzajqcych doprowadzających materia| o średnicy w kłębuszkach i Wtętniakach zrębu w skrobiawicy AL- |ańcuchy |ekkie}' włókienkowy immunoglobulin, r 8-12 nmw kłębuszkach bezpostaciowa substancja, barwiqca się rzadziej w skrobiawicy AA - amyloidA Kongo(ryc'VB.5-21{o) czerwieniq i wykazujqca dwu|omność w świet|e sp0raryzowanym

glomeruloptie wrcdzonei dziedziczne zespó|A|porta

przyrost komórek macienyi rozp|em i segmentalne mezangium, ogniskowe sNvardnienie, komórkipiankowate Hębuszki w kłębuszkach i w śródmiąższu, pfodowej o struktune

rozwarstwienie laminadensa, niemadodatniej reakcji pogrubienie pneciwko z przeciwcialami ogniskowe b|onypodstawnej łańcuchom |V i ścieńaenie o3, a4 i cr5ko|agenu w b|oniepodstawnej Hębuszków i cewek

nefropatia cienkich struhuze b|onpodstawnych k|ębuszki o prawidłowej

nie ma z|ogów

roz|ane ścieńczenie bton (do180nm podstawnych u dziecii do 250nm u dorosłych)

choroba Fabry'ego

niemaświecenia |ubwystępuje świecenie niespecyficzne

Wtręty osmofiIne (ryc.V.B.s-22{9) komórek w Iizosomach kłębuszka, nabłonku cewek i w tętniczkach da|szych

obzęki wakuo|izacja komóreknab|onka k|ębuszków |ipidów obecność w śródbłonku w k|ębuszkach, tętniczek, w nabfonku cewekdalszych komórkach i w piankowatych śródmiąźszowych

|CN- k|ębuszkowe zapa|enie nerek

8) pogrubienie ścian włośniczek- spowodowane zwięk. szenie grubościbłon podstawnych, obecnościązłogów lub interpozycją okrężną mezangium (wnikaniem macierzy i komórek mezangium między śródbłonek a błonę podstawną). 2. Zm;ialy cewkowo-śró.| - iąższowe określenie to stosqje się, stwierdzając: nacieki zapalne' zanik cewek (ryc. V.B.5-2), martwicę lub zwyrodnienie komórek nabłonka (ryc. V.B.5-3{o), wtóknienie śród. miąższowe oraz zmiany naczyniowe (pogrubienie ścian tętniczek, zapalenie, martwica wtóknikowata). Zmiany cewkowo-śródmiąższowemogą towarzyszyć glomerulopatiom. Obraz histologicznyglomerulopatii Opis zmian - tab. V.B.5-1.

6. Badania mikrobiologiczne Pobieraniematerialudo badania Mocz do badania mikrobiologicznego pobiera się po umyciu krocza (kobiety) lub żołędziprącia ciepłą wodą z mydłem i odczekaniu, aż wyschnie (nie wycierać). Pierwsza porcja moczu jest oddawana do sedesu lub pisuaru, druga (tzw. strumień środkowy)do jałowego pojemnika transportowego, a ostatnia znowu do sedesu. Nie wolno dotykać palcami wewnętTznej powierzchni pojemnika arri zakrętki. Ważnejest szcze|ne zamknięcie pojemnika. Jeżeli mocz pobiera się na podłożewzrostowo-transportowe' technika pobierania jest podobna. Należy odkręcić zakrętkę z płytką z podłożamii odłoiryćją, nie dotykając niczego płytką. Mocz oddaje się do pojemnika w opisywany powyżej sposób, po czym zanutza się w nim płytkę z podłożami, wyjmuje, wylewa mocz z pojemnika i zamyka go, zaktęcając wieczko z płytką. Dopuszczalne jest także bezpośredniezwilżenie płytki moczem ze środkowego strumienia.

1253

-r-

U pacjenta z cewnikiem wpTowadzonym do pęcherza moczowego najlepiej pobrać mocz po wymianie cewnika. Należy odłączyć worek i zatkać końcówkę cewnika na jakiś czas, aby pewna ilośćmoczu zgromadziła się w pęcherzu. Następnie odkaża się końcówkę cewnika, wypuszcza pierwszą porcję moczu' a następną pobiera do przygotowanego pojemnika. Pobieranie do badania mikrobiologicznego porcji moczu z worka (lub z kaczki, basenu, słoja)jest niedopuszczalne. Przechowywaniei transportmateriafu Mocz pobrany do pojemników transportowych lub tore. bek powinien być natychmiast wysłany do pracowni. Próbkę można przechowywać w temperaturze 4"C, a|e nie dłużej niż 2 h. Jedynie mocz pobrany na podtoże wzrostowo-transportowe może być przechowywany przez kilka godzin w temperaturze pokojowej lub do 24 h w cieplarce w temperaturze 37"C. |dentyfikacjadrobnoustrojówi ocena |ekowraż|iwości Mocz posiewa się na podłożeColumbia (agar wzbogacony krwią) lub MacConkeya i odczytuje wynik po 24 h' Wynikjest ujemny' gdy nie stwierdzi się wzrostu drobnoustrojów. Jeżeli istnieją wątpliwości,płytkę pozostawia się w cieplarce na następne 24 h i ocenia ponownie. W razie wzrostu bakterii najpierw przeprowadza się identyfikację drobnoustroju (m'in. badanie mikroskopowe, szeregi biochemiczne, odczyn na koagulazę). Jeżeli wyhodowano więcej niż 2rodzaje bakterii, wynik uznaje się za niediagnostyczny i za|eca powtórzenie badania; najczęstszą przyczynątakiego wyniku są bowiem zanieczyszczenia bakteriami niepochodzącymi z moczu. Po zidentyfikowaniu drobnoustroju wykonuje się badanie jego lekowrażIiwości. W warunkach fizjologicznych drogi moczowe są jatowe powyżej z:wietacza pęcherza moczowego. Końcowy odcinek cewki moczowej jest zwykle zasiedlony przez różne drobnoustrojowe saprofityczne. Technika pobiera. nia moczu ze środkowegostrumienia do jałowego naczynia zwykle pozwalauniknąćzanieczyszczeń.U osób zdrowych liczba drobnoustrojów zwykle wynosi <103w 1 ml świeżooddanegomoczu. Bakteriomocz ztranłnierrny - rozdz. V.I. Bakteriomocz 103-10alml moile świadczyćo zakazeniu dróg moczowych lub nerek. Nie ma ścistejkorelacji między bakteriomoczem a leukocyturią, która występuje tylko u 50vo chotych ze znamiennym bakteriomoczem. Występowanie znamiennego bakteriomoczu bez klinicznych objawów zakazenia dróg moczowych określa się jako bakteriomocz bezobjawowy (rozpoznanie i wskazania do leczenia- rczdz.Y.I). Ropomocz - rozdz. V.8.3.2.3. Ropomocz jałowy - nie ma wzrostu bakterii na zwy. czajnych pożywkach u chorego z leukocyturią - może wskazywać na: 1) zakażenie prątkami gruź|icy,bakteriami beztlenowymi, grzybami, wirusami lub infestację pasożytniczą (rzęsistek pochwowy) 1254

2) przyjmowanie ptzez chorego niesteroidowych leków przeciwzapalnych - fenacetyny lub innego leku powodującego śródmiąższowezapalenie nerek.

nerekidróg moczowych Choroby Ę

Niewydo!nośĆ nerek (C.,|,C.2),Bolestaw (C.3.1), MichałMyś|iwiec Rutkowski Zofia Wańkowicz (C.3.2), Magdalena D ur l i k(C.3 .3 )

1.OstraniewydoIność nerek łac. insufficientia renum acuta ang. acute renal failure DEFINICJA ostra niewydolnośćnerek (oNN) to nagłeupośledzenie ich czynności, przede wszystkim ptzesączania kłębuszkowego, ze wzrostem stężenia kreatyniny we krwi o >25_507o wartości wyjściowej lub o >44 pmol/l (0,5 mg/dl), któremu możetowarzyszyć zmniejszenie objętościwydalanego moczu.

ErprDEMroLoGrA Zapadalnośćtoczna wynosi >200/mln. oNN występuje u -ivo chorych na oddziałach internistycznych i 30vo chorych na oddziałach intensywnej opieki medycznej.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Przyczyny - tab. V.C.1-1. oNN przednerkowa jest spowodowana upośledzeniem perfuzji nerek, najczęściejz powodu zmniejszenia efektywnej objętościkrwi krążącej lub rzutu serca, bądź spadku ciśnieniatętniczego. odruchowe pobudzenie uktadu współczulnego powoduje skurcz tętniczki doprowadzającej,czego skutkiem jest zmniejszenie dopływu krwi do kłębuszka i przesączania kłębuszkowego.Nawet niewielkie zmniejszenie rzutu serca (np. o l5_20vo) możespowodowaćspadek przepływu krwi przez nerki o \Ovo,z powodu skurczu naczyń wewnątrznerkowych. Nieuszkodzone cewki nerkowe (istota oNN przednerkowej!) reagują zwiększeniem wchłaniania zwrotnego sodu i wody. objętośćmoczlrjest mała,gęstośózwiększona,stężeniakreatyniny i ńoczńika w moczu są duże, a sodu - małe. Do przednerkowej oNN mozeteż dochodzić w wyniku stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lub blokerów receptora angiotensynowego (ARB), z:właszcza u chorych odwodnionych i z obustronnym zwężeniemtętnicy nerkowej (lub tętnicy jedynej nerki). Leki te, wywołując rozszerzenie tętniczki odprowadzającej, obniżają znacznie ciśnienie filtraryjne w kłębuszku.

(miąższowa) jest następstwem ONN nerkowa uszkodzenia struktur netek przez przyczyny zapalne lub niezapalne. Niezapalna oNN najczęściejjest wynikiem uszkodzenia cewek nerkowych w przedłużającej się przednerkowej oNN, przez substancje nefrotoksycz. ne lub z innych przyczyn (tab. V.C.1-1).Efektem uszkodzenia cewek nerkowych jest upośledzenie wchłaniania zwrotnego sodu. Zwiększony tadunek wewnątrzcewkowego sodu jest wykrywany w cewce d.alszej przez plamkę gęstą,jako sygnat do miejscowegouwalniania reniny i następnie angiotensyny II. Powoduje ona obkurczanie naczyń kłńuszka i zmniejszenie filtracji kłębuszkowej. W oNN nie za,wszedochodzi do martwicy komórek cewek. Często występuje zaburzenie czynności cewek lub oddzielanie żywych komórek od błony podstawnej. Nie ma zależności ścisłej między zmianami histologicznymi a ciężkościąoNN. MiążLszowaoNN spowodowana zapaleniem jest następstwem ostrego lub gwałtownie postępującego pierwotnego lub wtórnego zapalenia kłębuszków nerkowych lub ostrego cewkowo-śródmiąższowegozapalenia nerek. Inną grupę ptzyczyn stanowią zaburzenia dotyczące gtównie matych naczyń nerkowych (tab. V.C.1-1). ONN zanerkowa jest wynikiem niedrożnościdróg odprowadzających mocz (nefropatia zaporowa' spowodowana przeszkodą w odpływiemoczu - rozdz. V.H). Mechanizmy patogenetyczne ONN - ryc. V.C.1-1. Czynniki nefrotoksyczne egzogenne lub endogenne (np. produkty hemolizy i rozpadu mięśni)powodują pierwotne uszkodzenie i złuszczanie komórek cewek i zatykanie nimi światła cewek. Podatność cewek nerkowych na uszkodzenie wynika z batdzo dpżego zapotrzebowania na tlen 2 częścinefronu: rdzeńiowego odcinka cewki bliższej i grubego ramienia wstępującego pętli Henlego, które wykonują ogromną pracę czynnego wchłaniania zwrotnego przy zaledwie granicznym dopływie tlenu. Nawet niewielkie zmniejszenie dopływu krwi prowadzi więc do upośledzeniaoddychania komórkowego i uszkodzenia komórek. Inne mechanizmy oNN to obkurczenie komórek mezangium, co zmniejsza powierzchnię filtraryjną kłębuszków nerkowych, naciekanie struktur nerek przez komórki zapalne, rozlane wykrzepianie w małych naczyniach nerek oraz zatkanie cewek nerkowych, np. ptzez kryształy kwasu moczowego' mioglobiny lub hemoglobiny.

1255

t:n

Niewydo|nośćnerek Tabe|a V.C.1-1. Przyczyny ostrej niewydolności nerek przednerkowa zmniejszenieefektywnejobiętości (hipowo|emia) krwi krążqcej l(rwotok - wymioty,biegunka, utratapłynóWprzezprzewódpokarmowy drenaż chirurgiczny utratapłynóWprzeznerki- diuretyki, diurezaosmotyczna w cukrzycy, niedoczynność nadnerczy _ ostrezapaIenie utrataplynóWdo trzeciejprzestrzeni trzustki,zapaIenie otrzewne!. rozIegte u1azy. oparzenia, ciężkahipoalbuminemia maly rzut serca chorobymięśnia sercowego, zastaweki osierdzia zaburzenia rytmuserca plucna masywnazatorowość Wenty|acja mechankznapłucdodatnimciśnieniem zaburzenianapięcianaczyńnerkowychi innych uogó|nione rozszerzenie nacfyń_ sepsa,hipotoniawywołanaprzez|eki hipotensyjne, w tym Iekizmniejszajqce obciqżenie następcze, znieczuIenie ogólne - hiperka|cemia, wybiórczyskurcznaczyńnerkowych noradrenaIine adrenalina, cyklosporyna, takrolimus, amfoterycyna B (zespół marskość wqtrobyz wodobrzuszem wqtrobowo-nerkowy) hipoperfuzjanerekz upoś|edzeniem autoregulacji (niesteroidowe inhibitorycyklooksygenazy lekiprzeciwzapalne) inhibitorykonwertazy angiotensyny antagoniści receptora angiotensynowego zespó|wzmożonejIepkości krwi szpiczakplazmocytowy makrogIobulinemia WaIdenstróma czerwienica

(obustronna niedrożność naczyńnerkowych Iubjedynejnerki) _ wskutek niedrożność tętnicy nerkowej miazdżycy, zakrzepu, zatoru, tętniaka rozwarstwiającego, ukladowego zapaIenia naczyń - wskutek niedrożność żylynerkowej zakrzepu |ubucisku zzewnĄtrz mlązsmwa choroby kłębuszkówi matych naczyń nerkowych kłębuszkowe zapaIenia nerek uk|adowe zapalenianaczyń(tab.V||.D.10.3) zespółhemoIityczno.mocznicowy pIamicamałoplytkowa zakrzepowa zatorowość krysztalami choIesteroIu rozsianewykrzepianie wewnqtrznaczyniowe stanprzedrzucawkowy i rzucawka nadciśnienie tętniczezłoś|iwe toczeńrumieniowaĘ układowy (twardzinowy twardzinaukładowa prze|omnerkowy) ostre uszkodzeniecewek nerkowvch perfuzjanerki upoś|edzona przed|użajqca się przednerkowa 0NN _ radio|ogiczne tokyny egzogenne środki cieniujące, antybiotyki ryklosporyna, (np.aminoglikozydowe), (cisplatyna), chemioterapia glikoletylenowy, metanol,niesteroidowe lekiprzeciwzapalne - miogIobina, toksynyendogenne hemog|obina, białkomonok|onaIne (np.lańcuchyIekkiew szpiczaku p|azmocytowym) cewkowo.śródmiąższowe zapaIenienerek alergiczne- antybiotykip-laktamowe, sulfonamidy, trimetoprym, ryfampicyna, niesteroidowe leki przeciwzapalne, diuretyki,kaptopryl _ baheryjne(np.ostreodmiedniczkowe zakażenia zapa|enienerek), wirusowe(np.w cytomegalii) lub grzybicze(kandydoza) (chtoniak, naciekiz komóreknowotworowych białaczka) (sarkoidoza) ziarniniakowe

1256

_ kwasmoczowy,kwasszczawiowy krystaIizacja wewnątrzcewkowaa (metaboIit gIikoIuetyIenowego), podawanyi.u), acyklowir(zwłaszcza metotreksat, sulfonamidy, indinawir inne rzadkieprzyczyny ostramartwicakory nerek

postosowaniu nefropatia ziółchińskich jedynej usunięcie czynnej nerki ostreodrzucanie przeszczepionej nerki zanerkowa niedrożność moczowodów Iub moczowodujedynejczynnejnerki zatkanie- przezzlogiw kamicymoczowej, skrzepykrwi,oddzielone brodawkinerkowe uciskz zewnqtrz_ przeznowotwór,zw|óknienie faotrzewnowe przerwanie ciqg|ości podwiqzanie moczowodów_ omyłkowe Iubprzecięcie w trakcieinterwencji chirurgicznej choroby pęcherza moczowego pęcherzneurogenny zatkanieujścia pęcherzaprzeztkankęnowotworowQ (rakapęcherza), złóg, skrzepykrwi chorobygruczołukrokowego- łagodnyrozrost|ubrak chorobycewki moczowej_ zatkaniecewkiprzezciałoobceIubzłóg,uraz cewki moczowej a przyczyny rzadkie

Toksyny

mocznicowe

- rozdz.Y.C.2. OBRAZ

i patogeneza

powikłań

mocznicy

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe 1) objawy ogólne niewydolnościnerek a) ostabienie b) utrata łaknienia c) nudnościi wymioty 2) zmniejszenie objętościwydalanego moczu. W -5Ovo przypadków oNN dochodzi do skąpomoczu' zwykle poprzedzonego wzrostem stęileń kreatyniny i mocznika w osoczu. Bezmocz występuje często w zanerkowej oNN, ale także we wstrząsie, w martwicy kory nerek, obustronnym zatorze tętnicy nerkowej lub zatorze tętnicy jedynej nerki oraz mikroangiopatli zaktzepowej. objętośćmoczu za|eżyw niewielkim stopniu od GFR, a najbardziej od objętości wchłanianegoprzesączu. Nawet jeżeli objętość pierwotnegoprzesączu wynosi tylko L0 I (-7Eo prawidłowej objętości),to przy wchłanianiu zwrotnym 8 l objętośómoczu może wynosić 2 l. Nerkowa oNN może przebiegać z prawidłową albo nawet zwiększoną objętości4 wydalanego moczu. 3) objawy zwi4zane z przyczyną oNN (p. odpowiednie rczdziały) P. także Powikłania. Nieprawidłowości w badaniachpomocnilzych 1. Badania moczu 1) gęstość względna moczu a) zwiększona >I,025 g/ml w przednerkowejoNN, jeżeIi przed jej wystąpieniem zdolność zagęszczania moczu była prawidłowa (wówczas osmolalnośćzwy-

.-leta< i drl! rilotzoi,vvch .l.:!iC:]jii reĘ! R y c . V . c . 1 - 1 . s c h e m a t m e c h a ni z m ó W p a t o g e n e t y c z n y c h o s t r e ' j n i e w y d o I n o ś c in e r e k : 1 _ r o z s z e r z e n i et ę t n i c z k i o d p r o w a d z a j q c e j i s p a d e k c i ś n i e n i af i | t r a c y 1 n e g ow k | ę b u s z k u n e r k o w y m , 2 - z m n i e j s z e n i ep o w i e r z c h n i f i I t r u ' j q c ekjl ę b u s z k a ,3 _ c a ł k o w i t ew c h ł a nianie zwrotne przesqczu i obrzęk tkanki ś r ó d m i q ż s z o w e nj e r k i , 4 _ u s z k o d z e n i e n a b ł o n k ac e w e k n e r k o w y c h , 5 _ z a t y k a n i e ś w i a t ł ac e w e k p r z e z z l u s z c z o n e k o m ó r k i n a b l o nk a

T0 _ tętniczka odprowadzająca TD_ tętnicfka doprowadzajqca stanprawidlowy

kle >500 mOsm/kg HrO); nie dotyczy to chorych w podeszłym wieku i z przewlektym uszkodzeniem nelek b) izostenuria w nerkowej ONN 2) białkomocz _ w kłębuszkowym zapaleniu nerek (KZN) 3) osad moczu a) komórki cewek i złożonez nich wałeczki ziarniste oraz brunatno zabarwione wałeczki- w nerkowej oNN b) erytrocyty wyługowane i wałeczki erytrocytarne _ mog4 przemawiać zaKZN c) eozynofilia w moczu i krwi (wymaga specjalnego barwienia) - wskazuje na ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek' najczęściej polekowe, szczegóInie gdy występuje osutka i bóI stawów d) leukocyturia ptzy dodatnim posiewie moczu _ może wskazywać na ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek e) świeżeerytrocyty i leukocyty - mog4 występować w zanerkowej ONN .1) stężenie sodu w moczu (najlepiej zmietzyć przed podaniem furosemidu) a) <20 mmol/l - w przednerkowej ONN (co wynika z prawidtowej reakcji cewek nerkowych na niedobór ptynów) otaz tzadko w ostrej niedrożności dróg moczowych b) >40 mmol/l _ w nerkowej oNN; wyjątkami (małe wydalanie sodu z moczem) mog4 być ostre i pod. ostre KZN, układowe zapalenie naczyn i nerkowa oNN wspótwystępująca z chorobą charakteryzując4 się zwiększoną reabsorpcją sodu (np' marskością wątroby). Stężenie Sodu w moczu zalezy od objętościwydalanej '.vody.Zmniejszenie reabsorpcji wody w nerkowej ONN :lloże powodować duże rozcieńczenie sodu w moczu; :llałe stężenie może być przyczynąbłędnego rozpoznania :rzednerkowej oNN. Dlatego najiepiej oceniać zdolność ''ervek do oszczędzatia Sodu na podstawie tzw. wydala:..ia frakcyjne go przesączonego sodu (frakcja filtracyjna .odu - FEN.), która nie zależy od objętoŚci wydalanej .i.ody.Wylicza się ją ze wzoru:

nerek ostraniewydoIność

FEN' = [(dobowewydalanie Na z moczem)/(dobowe przes4czanie kłębuszkoweNa)] x 1007c= [(diurezadobowa x stężenieNa w moczu)/(GFR x L440 x stężenieNa w surowicy)1x l00vo = [(stężenieNa w moczu x Stężenie Na w surowicy x stężekreatyniny w surowicy)/(stężenie nie kreatyniny w moczu)l x I00Vo U chorych odwodnionych z prawidłową czynnością cewek nerkowych (przednerkowaONN) FE*u jest bardzo mała klvc). FE11u>27a wskazuje na miąższow4 oNN. Wartościpośredniespotyka się w obu postaciach oNN. FE*u może wynosić 20 otaz zwiększenie ilorazu stęilen mocznika w moczu i surowicy >20 (tab. V. C.1-2). Wytwalzanie mocznika może być zmniejszone z powodu ograniczenia spożyciabiatka lub wcześniejistniejącegouszkodzenia wątroby, natomiast zwiększa się w krwawieniach z przewodu pokarmowego, martwicy

1251

E

Niewydo|nośĆ nerek Tabe|aV'C.1-2.Wybrane cechy różnicująceprzednerkowq i nerkowq ostrą niewydo|nośćnerek (oNN) NerkowaONN

PrzednerkowaONN

(m|) objętość dobowamoczu

<400

(m0sm/kg osmo|aIność moczu H'0)

>500

<400

gęstość Wzg|ędna moau(g/ml)

> t,023

< 1,010

(mg/d|) (mg/d|) przezstężenie i|oraz stężenia mocznika krearyniny w surowicy

>20

<20

przezstężenie i|oraz stężenia kreatyniny W moczu kreatyniny w surowicy

>40

<20

i|orazstężenia mocznika W moczuprzezstężenie mocznika w surowicy

>20

<20

stężenie Naw moau(mmo|/|)

<20

>40

pzesączonego wydaIanie frakcyjne Na

<1o/o

>2o/o

osa0moczu

beznieprawidłowości aIbo wałeczki szk|iste

komórki nabłonkowe, wałeaki brunatno podbarwione nabłonkowych Iubz komórek

tkanek lub po podaniu działających katabolicznie glikokortykosteroidów lub tetracyklin. Wytwarzanie kreatyniny może się zmniejszać u chorych wyniszczonych lub w podeszłymwieku, z rnałąmasą mięśniową.ocena GFR zapomocąwzorów Cockcrofta i Gaulta lub MDRD nie jest przydatna' Do oceny dynamiki oNN najważniejszejest śledzeniecodziennych zmian kreatyninemii i diurezy. 3) hiperurykemia - możewskazywać na dnę moczanową lub zespół rozpadu nowotworu 4) hiperkaliemia _ zazwyczaj występuje, może zagtai,ać życiu (>6,5 mmol/l). Stężenie potasu należy oceniać w kontekście równowagi kwasowo-zasadowej, gdyż kwasica powoduje wypływ K+ z komórek. 5) stężenie sodu - duże w stanach odwodnienia, a mate w przewodnieniu 6) stężenia wapnia i fosforanów a) hipokalcemia i hiperfosfatemia - mogą być zr'aczr:e w zespole zmiażdżLenia b) hiperka]cemia - w oNN towarzyszącej nowotworom (np. szpiczak) 7) zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej i stężenia mioglobiny - w zespole zmiażdżenia lub rozpadu mięśni (np. wywołanego ptzez statyny) 8) zwiększenie stężenia cystatyny C - może być wczesnym markerem ONN u chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej 9) gazometria krwi tętniczej - kwasica nieoddechowa 3. Inne badania pomocnicze 1) EKG - mogą wystąpić cechy zaburzeń elektrolitowych (rozdz.I.B.5.1) 2) badania obrazowe _ rutynowo wykonuje się tylko USG nerek (w oNN nerki są zwykle powiększone) i RTG klatki piersiowej (możeujawnić cechy zastoju w krążeniu małym, ptyn w jamach opłucnej),a inne tylko w tazie szczególnych wskazań 3) badanie morfologiczne nerek - btopsję nerki wykonuje się wy.ątkowo, tylko w przypadku niejasnego tozpoznania albo podejrzenia KZN, układowego zapalenia nazapalenia nerek, gdy czyń lub ostrego śródmiąższowego wynik badaniamoże wpłynąćna dalsze postępowanie' Wskazaniem do biopsji jest duży biatkomocz albo krwinkomocz z obecnością dysmorficznych er1ńrocytów i wateczków erytrocytowych lub gruboziarnistych, któremu towarzyszy zwyk|e niewielki białkomocz (ostry

1258

zespót nefrytyczny), a także brak poprawy czynności nerek po upływie 4-6 tygodni leczenia dializami. PRZEBIEG

NATURALNY

Wyróżnia się 4 okresy oNN: 1) wstępny _ od zadziaŁania czynnika szkodliwego do uszkodzenia nerek, czas trwania zaIeży odptzyczyny oNN, możewynosić tylko kilka minut 2) skąpomoczu (bezmoczu) - występuje a -50vo ehorych (u pozostałych tzw nieoligutyczna oNN) i ttwazwy. kle 10-14 dni. Postępujący wzrost kreatyninemii jest charakterystyczny dla wszystkich postaci ONN. W uszkodzeniu miąższu nerki (nerkowa oNN) dzienny przyrost wynosi 44-88 pmol/l (0,5-1,0 mgldl). Mniejsze przyrosty, a zwł'aszczawahania kreatyninemii, wskazują na przednerkową oNN, w której wyda. lanie kreatyniny ulega zmianom, w zależności od zmian w ukrwieniu nerek. Dobowe zwiększenie kreatyninemii >176pmol/l (2 mg/dl) wskazuje nawzrnożony katabolizm i występuje w zespole zmiaźzdżenia oraz w sepsie. Zwykle występują wtedy znaczna kwasica i znaczna hiperkaliemia. 3) wielomoczu _ po okresie skąpomoczu (bezmoczu) w ciągu ki]ku dni objętośćoddawanego moczu szybko się zwiększa. Czas trwania okresu wielomoczu. jest proporcjonalny do czasu trwania skąpomoczu (bezmoczu) i możewynosić do kilku tygodni. W tym okresie łatwomożedojśćdo odwodnienia i niebezpiecznej utraty elektrolitów, zwŁaszcza potasu i wapnia. 4) zdrowienia, czy|i pełnegopowrotu czynnościnerek do normy - trwa kilka miesięcy. ROZPOZNAN!E oNN rozpoznaje się, stwierdzając szybki wzrost kreatyninemii. oNN zanerkową potwierdza zastój moczu w układzie kielichowo-miedniczkowym lub w pęcherzu moczowym uwidoczniony za pomocą USG. Różnicowanie oNN przednerkowej i nerkowej - tab.

v.c.1-2.

Rozpoznanie przyczyny oNN opiera się na dokładnych wywiadach, badaniu przedmiotowym oraz wyni-

Choroby nerek idrógmoczowych E Tabe|aV.€ . .|.3. Wybrane cechy różnicująceostrą (oNN) i przew|ekłą(PNN) niewydo|ność nerek ONN

PNN

wywiadwskazujqcy na przewIeklq chorobę nerek wieIkość nerek

male

dynamika wzrostu kreatyninemii

mała

morfologia krwi

prawidfowa

gospodarka wapniowo-fosforanowa

zaburzenia o małym|ubśrednim dużestężenie fosforanów i zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej oraz nasileniua radioIogiczne cechyosteodystrofii nerkowej, m.in.zwapnienia tkanek miękkich

dno oka

najczęściej bezzmian

niedokrwistość

często zmiany typowe d|acukrzycy Iubd|ugotrwa|ego nadciśnienia tętniczego

a za|eżne od etio|ogii0NN

kach badań pomocniczych' Niekiedy trudno jest odróżnić oNN od PNN (tab.V.C.1-3).U chorego z PNN może wystąpić nagłe pogorszenie czynnościnerek (oNN ,,nałozona,,na PNN), najczęściejspowodowane zmniejszeniem objętościkrwi ktąitącej z powodu odwodnienia, wzrostem ciśnienia tętniczego, nefrotoksycznym działaniem leków lub zaburzeniami elektrolitowymi. Chorzy z PNN są szczególnie podatni na działanie wszystkich czynników upośledzającychczynnośćnerek. LECZENIE ZaIecenia oqó|ne 1) usunięcie przyczyny oNN 2) usunięcie czynników pogarszających czynnośćnerek' w tym zaptzestanie (unikanie) stosowania leków ne. frotoksycznych 3) kontrola bilansu płynów poptzez monitorowanie diure. zy ipodaży ptynów oraz codziennie ważenie chorego 4) odpowiednie dostosowanie dawkowania leków, które chory musi otrzymywać,,do stopnia niewydolnościnerek (tozdz, V.N; uwaga: ocena GFR jest obciążonabłędemp.!vyżej). Otlruprzednerkowa 1) leczenie ptzyczynowe a) korekcja hipowolemii - przetaczanie 0,97o NaCl, a w masywnym krwotoku - preparatów krwi lub krwiopochodnych. Wczesne przywrócenie prawidło. wej objętościkrwi krążącej może zapobiegaćptzejściuprzednerkowej oNN w nerkową i prowadzi do normalizacji czynności nerek w ciągu 1-3 dni. Szybkie uzupełnienie płynów. U chorych odwodnionych nie wo]no stosować diuretyków, NSLPZ, inhi bitorów ACE i ARB. b) leczenie niewydolnościserca (rozdz' I.Ł) i wstrząsu. 2) leczenie hiperkaliemii, kwasicy, hiperfosfatemii i niedokrwistości,dieta, zapobieganie krwawieniom z ptzewodu pokarmowego - p. leczenie nerkowej ONN. ONN nerkowa 1 ) leczenie przyczynowe - p. odpowiednie rozdziały u chorych przewodnionych ograniczenie podaży soli i wody oraz diuretyk pętlowy - furosemid i.u. 40 rr'g,

9\

w razie braku efektu diuretycznego - we wlewie i.u. 200-300 mg (maks. 500 mg) w ciągu 30-60 min. Jeżeli nie udaje się uzyskać diurezy, nie należy podawać kolejnych dawek diuretyków (diuretyki pętlowe w dużych dawkach mogą spowodować uszkodzenie słuchu), lecz zastosować w celu usunięcia nadmiaru wody hemofiltrację lub dializę. Usunięcie nadmiaru wody jest szczególnie ważne w leczeniu hiponatremii. Jeżeli nie występuje hipotensja oporna na uzupełnianie ptynów, nie należy stosować dopaminy, która moż,ebyć ptzyczyną arytmii zagraż'ających życiu. 3) ścisłakontrola ciśnienia tętniczego (nadciśnienie tętnicze pogłębiauszkodzenie nerek) 4) leczenie hiperkaliemii - tozdz. XILD.3. 5) wyrównanie kwasicy nieoddechowej (tozdz' XII.G.4) - wodorowęglan sodu (NaHCo'), zwŁaszczau chorego z hiperkaliemią lub stężeniem HCo'_ we krwi <15 mmol/l lub pH krwi tętniczej <7,2.Po podaniu NaHCo' możewystąpić hipokalcemia. 6) leczenie hiperfosfatemli - rozdz. XII.F.3; ograniczenie dowozu fosforanów w diecie i podawanie w czasie posiłków węglanu wapnia lub przez krótki czas wodorotlenku glinu, które hamują wchłanianie fosforanów w przewodzie pokarmowym 7) leczenie żywieniowe - rozdz. V.M 8) przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych w przypadku znacznej niedokrwistości. W zasadzie nie stosuje się w oNN erytropoetyny, gdyż zwyk|e występuje oporność na jej działanie, a poprawy wskaźników erytrocytowych można się spodziewać najwcześniejpo upływie 2-4 tygodnl Powrót czynnościnerek po oNN wiąże się z odzyskaniem zdolnoścido wytwarzania erytropoetyny. 9) zapobieganie krwawieniom z przewodu pokarmowego - inhibitory pompy protonowej, ruadziej Hr-blokery i leki zobojętniające kwaśnątreśćżołądkową l0) leczenie skazy krwotocznej - w przypadku krwawień stosuje się desmopresynę (0,3 pglkg we wlewie i.u' w ciągu 15-30 minut lub s.c, bądź 3 p'slks donosowo,dawkę moznapowtórzyć po 6 h; działanie krótkotrwałe [godziny]) lub krioprecypitat 10 j. j.u. co 12-24 h, ewentualnie naturalne zestryfikowane estrogeny (0,6 mg/kg przez 5 dni, działanie utrzymuje się do 2 tygodni). Skaza krwotoczna możestanowić wskazanie do leczenia dializami lub intensvfikacii

1259

dializ. Wyrównanie niedokrwistości także poprawia hemostazę. 0NN zanerkowa Podstawowe znaczenie ma usunięcie przeszkody w odpływie moczu. W okresie wielomoczu, występującego zwykle w ciągu kilku dni od udrożnienia dróg Tnoczowych, ważnejest uzupetnianie wody i elektrolitów. Leczenienerkozastępcze Celem jest zastąpienie czynnościnerek w okresie niewydolnościi samoistnej regeneracji rniąil'szu nerki. Leczenie nerkozastępcze na|eiLytozpoczynać wcześnie,zanim wystąpią powikłania niewydolnościnerek. Wskazania: 1) kliniczne a) przewodnienie (obrzęk płuc) b) encefalopatia mocznicowa (zaburzenia świadomości,drgawki) d) mocznicowe zapalenie osierdzia e) skaza krwotoczna 2) biochemiczne a) stężenie mocznika w surowicy >33,2 mmol/l (200 mg/dl) b) stężenie kreatyniny w surowicy >884 gmol/l (10 mg/dl) c) stężeniepotasu w surowicy >6,5 mmol/l d) HCo3_ we krwi tętniczej <13 mmol/I e) pH krwi tętniczej <7,2 f) stężeniesodu >155 mmol/I albo <120 mmolil. 1. Przerywane hemodializy (rozdz.V.C.S.1) Zwyk|e przeprowadza się 4-godzinne zabiegi hemodiali. zy co drugi dzień albo codziennie u chorych zbardzona. silonym katabolizmem. Usunięcie nadmiaru wody u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie lub otrzymujących dużeobjętościpłynów w trakcie żywienia pozajelitowego wymaga wydłużeniazabiegu hemodializy. Leczenie dializami stosuje się w okresie bezmoczu lub skąpomoczu i w początkowej fazie wielomoczu, do czasu powrotu czynnościnerek w stopniu zapobiegającym zattzymywa. niu w ustroju wody, potasu, mocznika i kreatyniny. 2.Dializy otrzewnowe Wykonywane u niektórych chorych, np. u dzieci lub chorych niestabilnych hemodynamicznie (rozdz.V.C.3.2).Są jednak mniej skuteczneniż hemodializy i nie powinno się ich przeprowadzaću chorych z duzq masą ciała, bardzo przewodnionych i z batdzo wzmożonym katabolizmem. 3. Techniki ciągłego oczyszczania krwi Preferowane u chorych w stanie krytycznym, znacznie przewodnionych, niestabilnych hemodynamicznie i z zaburzeniami rytmu serca, zwłaszcza|eczonychna oddziale intensywnej terapii. Wymagają jednak dtugotrwałego unieruchomienia chorego (co sprzyja powikłaniom, głównie zakrzepowym), przedłużonej antykoagulacji (podawania heparyny) zwiększającej ryzyko krwawień oraz stałegobilansowania i uzupełniania ptynów o określonym składzie elektrolitowym. Techniki: _ najczęściej stosowana, polega na 1) hemofiltracja usuwaniu wody i rozp'trszczonychw niej toksyn mocz-

1260

nicowych drobno. i średniocząsteczkowychdrogą transportu konwekryjnego w następstwie przesączania ptzez błonę filtracyjną a) ciągła hemofiltracj a tętniczo-ży|na (continuous arterio-uenous hernofiltration - CAYH) - wymaga cewnikowania tętnicy i żyły(zazwyczaj udowych) b) ciągła hemofiltracja ży|no-żylna (continuous ueno-uenous hernofiltration - CWH) - wymaga pompy tłoczącej krew do filtra; wysoko wydajna CWH możeusuwać >2 l płynu na godzinę (HDF) _ połączenie hemofiltracji 2) hemodiafiltracja i dial.izy; stosuje się płyn dializacyjny o określonym składzie elektrolitowym, płynący przez hemofiltr w przeciwnym kierunku niż kreq co pozwala dodatkowo wykorzystać zjawisko dyfuzji toksyn mocznicowych z krwi do ptynu dializacyjnego

PoWIKŁANIA Występują,gdy leczenie oNN rozpoczętopóźno,w okresie zaawansowanej niewydolnościnerek: 1) sercowo-naczyniowe a) nadciśnienie tętnicze i niewydolnośćserca w następstwie przewodnienia b) zaburzenia rytmu serca spowodowane dyselektrolitemią i niewydolnościąserca c) mocznicowe zapalenie osierdzia 2) neurologiczne _ sennośćlub pobudzenie, splątanie, drżenie mięśniowegrubofaliste, drgawki uogólnione; są wynikiem narastającego stężeniatoksyn mocznicowych oraz obrzęku mózgu 3) ze strony przewodu pokarmowego a) ostre nadżerkowe zapalenie błony śluzowejżołądka i dwunastnicy lub owrzodzenie stresowe, które bywaj ą pr zy czy ną krwawienia jelit w następstwie zabub) porażenna niedrożność rzeń elektrolitowych 4) hematologiczne a) niedokrwistośćnormobarwliwa w następstwie upośledzenia er;ńropoezy, skrócenia czasu ptzezycia erytrocytów i krwawienia z przewodu pokarmowego b) niewielkiego stopnia matopłytkowośćz upośledzeniem czynności ptytek krwi będące przyczyną skazy krwotocznej 5) ptucne - obrzęk płuc spowodowany niewydolnością serca i zwiększon4 ptzeplszcza|nością naczyń włosowatych płuc 6) zakaż,enia- najczęściejukładu oddechowego' ran pooperacyjnych' układu moczowego; Sepsa 7) PNN - u częściosób czynnośćnerek nie ulega pełnej normalizacji i następstwemoNN jest róznego stopnia PNN (p. Rokowanie). ROKOWANIE Smiertelnośćw oNN wynosi średnio50vo,jest większa u chorych w podeszłymwieku, z niewydolnościąoddechową lub niewydolnościąserca' a niewydolności wielonarządowej ptzekracza 80vo, Większość zgonów występuje w fazie skąpomoczu (bezmoczu).Najczęstsze przy-

Tabe|a.V'C'.|-4.K|asyfikacjaR|FLEostrej niewydo|nościnerek Kryterium GFR

Kryteriumdiurezy

wzrostkreatyninemii 1,5raza

<0,5 ml/kg/hprzez6 h

uszkodzenie

wzrostkreatyninemii 2-krotny

< 0 , 5 m l / k g /phr z e z1 2 h

niewydoIność

>355prmo|/|, gdynastqpil Iubkreatyninemia Wzrost kreatyninemii 3-krotny gwałtowny wzrosto >44pmol/|

< 0 , 3m l / k g /phr z e z 2 4 hl u b b e z m o cpz r z e zl 2 h

Kategoria kategorie ciężkości

kategorierokownicze |'+r.+. u t | o t oL.'ll^ń^;.i .y||l|U)L|

^.Zetrwała _ calkowita nerek nerek utrata czynności ' ' u , , ' y ' u ; qostra . u niewydolność się>4 tygodnie

schy|kowa chorobanerek

się >3 miesiqce niewydoIność nerekutrzymujqca schy|kowa

na podstawie: BellomoR. i wsp.,Crit.Care,2004;8: R204-R212,zmodyfikowane GFR- przesqczanie kłębuszkowe

czyny zgorlu: choroba podstawowa (odpowiedzialna za ONN), hiperkaliemia, przewodnienie,kwasica, powiktania infekcyjne, klwotoczne i przedawkowanie leków. U blisko połowy chorych, którzy przeżyli oNN, do. chodzi do trwałegoupośledzeniaczynnościnetek, a -5c/c wymaga stałegoleczenia dializami. Klasyfikacja RiFLE (risk, injury, failure, Ioss, endoNN stagerenal disease)wyróżnia 3 kategorie ciężkości i 2 kategorie rokownicze (tab.V.C.1-4). .ZAPOBIEGANIE 1) skuteczne leczenie chorób powoduj4cychoNN przy stosowaniu leków nefro2) zachowanie ostrożności toksycznych' zwŁaszcza u chorych z upoś]edzoną czynnoŚcią nerek 3) monitorowanie diurezy i okresowa ocena czynności nerek u osób obciążonychzwiększonym ryzykiem oNN a) w podeszłymwieku b) z PChN lub ONN w wywiadzie c) z chorobami lub stanami zwiększającymi ryzyko niewydolnościnerek - cukrzyca, szpiczak plazmocytowy, toczeń rumieniowaty układowy, białkomocz bez wz ględu na pr zy czy r'ę, stany przebie gaj4. ce z rabdomiolizą,marskośćwątroby,niewydolność serca, odwodnienie, kwasica nieoddechowa,hipokaliemia, hiperkalcemia, hiperurykemia 4) wczesne i intensywne leczenie stanów prowadzących do zmniejszenia efektywnej objętościkrwi krążącej 5) dobre nawodnienie, stosowanie allopurynolu i alkalizacja rloczu w celu zapobieżenia krystalizacji kwasu moczowegow cewkach nerkowych w czasie intensywnej chemioterapii nowotworów. Forsowana diureza alkaliczna zapobiega też uszkodzeniu cewek nerko. wych przez mioglobinę i kryształy metotreksatu. 6) zapobieganie nefropatii kontrastowej - rozdz. 1.8.4.2.2.r 7) odpowiedniepostępowaniew zatruciach, np. w zatru. ciu glikolem etylenowym stosuje się etanol, który hamuje przemianę glikolu w kwas szczawlowy i inne nefrotoksycznemetabolity (rozdz. XIII. D.1.5 )

SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Mioglobinuria Może być ptzyczyfią oNN. Jest następstwem uszkodzeniem mięśni przez: l) uraz - najgroźniejszy jest tzw. zespół zmtazdzenia, najczęściej spowodowany wypadkami komunikacyjnymi lub dtugotrwałym uciskiem mięśni, zwykle u leżących w następstwie zatrucia alkoholem 2) zakaizenie bakteryjne (legioneloza, sepsa spowodowana bakteriami Gram-ujemnymi), wirusowe (Coxackie, adenowirusy, wirus grypy, HIV, CMV, wirus

Ebsteina i Barr)

Ó ) toksyny - np. alkohol, kokaina, heroina, kofeina,

tlenek węgla,jad węży(rozdz. XIII) leki - statyny, fibraty, kolchicyna drgawki (stan padaczkowy) o / zamknięcie (zator lub zaktzep) tętnicy obwodowej 7 ) skrajnie ciężki wysiłek fizyczny 8) złoŚliwy zespót neuroleptyczny - fenotiazyny, haloperydol, trójpierścienioweleki przeciwdeplesyjne q) złośliwąhipertermię _ wziewne środkiznieczu]enia ogó1nego 10) zabrr zenia metaboliczne - hipofo sfatemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hipernatremia, hipokalcemia, kwasice cukrzycowe 1 1 ) wrodzone choroby mięśni- choroba McArdla, niedo. bór karnityny' niedobór fosfofruktokinazy W większościprzypadków martwica mięśniprzebiega subklinicznie i możnajq rozpoznać na podstawie zwiększonych stężeńwe krwi mioglobiny i enzymów uwalnianychz mięśni(AST, CK, LDH). w ciężkichprzypadkach możedojśćdo znacznej hipowolemii (sekwestracjawody w uszkodzonych mięśniach),kwasicy nieoddechowej, ciężkiejhiperkaliemii, hiperfosfatemii,hipokalcemii i dużegowzrostu stężeniakwasu moczowego. Leczenie polega początkowo na ptzetaczaniu 0,9vo NaCl -1500 ml/h, a po ustabilizowaniu parametrów hemodynamicznych i uzyskaniu odpowiedniej diurezy (300 ml/h) - 0,45akNaCl z dodatkiem 10 g mannitolu (50 ml 20qc rozt:wotu mannitolu) i 40 mmol NaHCOt w 500 mI, z szybkościązapewniaj4cą pH moczu >6,5 4T

1261

Fl

Niewydo|ność nerek i diurezę -300 ml/h. Chory z oNN w zespole zmiażdżenia może wymagać ptzetoczenia -10 l płynu na dobę. Nefropatiakontrastowa Jest to oNN ujawniająca się w ciągu 1-3 dni po podaniu radiologicznego środkacieniującego. Rozpoznanie opiera się na wczesnym wzrościestężenia kreatyniny w osoczu i wykluczeniu przednerkowej oNN, ostrego śródmiąż. Szowegozapalenia nerek, zatorów cholesterolowych (występują po kilku tygodniach od arteriografii) lub zaktze. powo-zatorowej choroby tętnic nerkowych. Występowaniu nefropatii kontrastowej sprzyjają: starszy wiek, cuk. rzyca, odwodnienie, niewydolnośćserca, choroby nerek z GFR <60 ml/min, uszkodzenie wątroby i szpiczak plazmocytowy. Zapobieganie- rozdz. I.8.4.2.2.1. Zespółciasnotywewnqtrzbrzusznei Bywa trudną do rozpoznaniaptzyczyną oNN. Polega na zaburzeniu ukrwienia tóznych narządów, w tym nerek, z powodu podwyższonegociśnieniaw jamie brzusznej. Występuje u chorych z marskościąwątroby, nowotworami jamy brzusznej, sepsą' a także po zabiegach chirurgicznych, również laparoskopowych, mnogich urazach i rozległych oparzeniach. Zespół ten należy podejrzewać,jeśliskąpomocz występujeu chorego z niedrożnością jelit i niewydolnościqoddechową.Rozpoznanie potwierdza ciśnienie>25 mm Hg w pęcherzu moczowym (po wprowadzeniu cewnika Foleya), odzwierciedlające ciśnienie panujące w jamie brzusznej. Przede wszystkim należy unikać jatrogennego wzrostu ciśnienia wewnątrzbrzusznego u chorych operowanych. W leczeniu należy tozważyćobniżenie ciśnieniaw jamie brzusznej ptzez otwatcie powłok lub odbarczające nakłucie w przypadku napiętego wodobrzusza. Zespó|wątrobowo-nerkowy Jedna z postaci niewydolności nerek występujących u chorych z marskości4wątroby i wodobrzuszem (tozdz. III.J.14). ONN ma wszystkie cechy charakterystyczne dla postaci przednerkowej,alejest oporna na uzupetnianie płynów i często kończy się śmiercią. Mikroangiopatia zakrzepowa Gtówne ptzyczynyi 1) zespół hemolityczno.mocznicowy (hemolytic-uremic synd,rorne- HUS; rozdz. YI.J.L.L.3.2) 2) zakrzepowa plamica małopłytkowa(źŁ rombotic thrombocytopenicpurpura - TTP; rozdz. VI.J.1.1.3.1). Rozpoznawana na podstawie 2 cech: małopłytkowości i obecnościwe krwi zniekształconycherytrocytów (schi. stocytów). HUS charakteryzują objawy hemolizy i niewydolnośćnerek. W TTP przeważają zatorowe zmiany skórne i objawy mózgowe. Leczenie polega na plazmaferezach, które należy rozpocząć niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania i wykonywaó codziennie aż do ustąpienia objawów choroby (nieobecne ptzez 2 dni). Usunięte osocze wymienia się na

1262

świeżo mrożone, lub na kriosupernatant (uzyskany w trakcie wytwarzania krioprecypitatu - osocze pozbawione frakcji krioprecypitatu). Jednocześnie wykonuje się dializy.

2. Przewlekła niewydolność nerek ł'ac.in sufficientia renwn chronica ang. chronic renal insufficiency DEFINICJE Przewlekła niewydolnośó nerek (PNN) to zespół chorobowy rozwljający się w następstwie postępującego i nieodwracalnego upośledzenia czynności nerek, głównie ptzesączania kłębuszkowego' Kryterium lozpoznania niewydolnościnerek jest GFR <90 ml/min/I,I3 m2. Przewlekła choroba nerek (PChN, ang. chronic hidney disease) według wytycznych Kidney Diseases outcome QualĘ Initiative (K/DOQI) to stan, w którym spetnionejest >1 z poniższychkryteriów: 1) uszkodzenie nerek utrzymujące się >3 miesiące, definiowane jako obecnośćstrukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowościnerek, z prawidłowym lub zmniejszonym GFR, co objawia się a) nieprawidłowościamimorfologicznymi lub b) markerami uszkodzenia nerek, w tym nieprawidłowościami w składzie krwi lub moczu' Iub nieprawidłowymi wynikami badań obrazowych 2) GFR <60 ml/min/7,73mz przez >3 miesiące,z uszkodzeniem nerek albo bez uszkodzenia nerek. Stadia 2-5 PChN (GFR <90 ml/min/1,73 m2) odpowiadają określeniuPNN (tab.V.C.2-1). EPIDEMIOLOGIA Zachorowalność roczna na PNN wynosi -150/mln. W USA PChN występuje u -Llvo osób dorostych (-30vo >65. til,). a PNN _ u -8vo. Ekstrapolowana chorobowość w Polsce - tab. V.C.2-1. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

PNN jest wynikiem znacznego zmniejszenia liczby czynnych nefronów w następstwie stwardnienia kłębuszków (glomerulosclerosis), zaniku cewek nerkowych i włóknienia tkanki śródmiąższowejnerek. Naj częstsze pl zy czyny : 1) nefropatia cukrzycowa 2) nefropatia nadciśnieniowa 3) KZN 4) cewkowo-śródmiąższowe choroby nerek, np. odmiedniczkowe zapalenie nerek

Choroby nerek i drógmoczowych E Tabela V.C.2-1.Stadia przewlekłejchoroby nerek (PChN)ai częstośćich Występowaniaw popu|acji dorosłychw USA z ekstrapolacjąna |iczbęchorych w Po|sce Stadium PChN

GFR(ml/min)

Charaherystyka wg I(DOQI

Nazwaopisowa

uszkodzenie nerek z prawidlowym lub zwiękzonym GFR

choroba nerek z prawidfowym>90 GFR(zwykle obecna albuminuria)

(utajona) uszkodzenie nerekz niewielkim PNNwczesna zmniejszeniem GFR

CzęstośćwystępowaniaOczekiwana |iczbachorych w UsAb(o/o) w polsce(mln) 3,3f

1,21

3,0

1,16

u.ńo*i*,,*qo.ni. cen

PNN umiarkowana (wyrównana)

30-s9

4,32

1,66

4

duże zmniejszenie GFR

PNN ciężka(niewyrównana)

15-29

Ę

0,f

0,077

niewydoIność nerekC

(mocznica) PNNschylkowa

< 15lubleaenie 0,15 dializami l1

0.058 4,2Ą

a wg KidneyDiseaseoutcomes (l(D0Ql) QualityInitiative b wg NHANESlll c ang.kidneyfailure- schyłkowaniewydoIność nerek

5) wielotorbielowate zwyrodnienie nerek Rzadsze przyczynyi 1) nefropatia niedokrwienna 2) nefropatia zaporowa 3) układowe choroby tkanki Łącznej, m.in. toczeń rumieniowaty uktadowy, reumatoidalne zapalenie stawów, układowe zapalenia naczyń 4) sarkoidoza 5) skrobiawica 6) szpiczak plazmocytowy 7) zespół hemolityczno-mocznicowy 8) zespółAlporta 9) martwica kory nerek 10) nefropatia HIV Większośćchorób nerek może powodować stopniową utratę nefronów, co prowadzi do przeciążenia pozostatych, przede wszystkim z powodu hiperfiltracji. Począt. kowo kłębuszki ulegają przerostowi' ale następnie docho. dzi do ich stwardnienia i włóknienia tkanki śródmiązszo. wej, co powoduje upośledzenieczynnościnerek. W miarę postępu PNN gromadzą się we krwi tzw toksyny mocznicowe, głównie drobno- i średniocząsteczkowe produkty przemiany biatek, czego odzwierciedleniem jest zwiększenie stężenia w surowicy kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego. Zmniejsza się natomiast wytwarzanie erytropoetyny przez nerki, co prowadzi do niedokrwistości, oraz l.cr.hydroksylacja witaminy D, konieczna do powstania jej aktywnej postaci, czyli 1,25 (oH)2D3 (kalcytriolu), co jest jedną zprzyczynhipo. kalcemii i wtórnej nadczynności przytarczyc (tozdz. IY. C.3.2). Nerki ttacą też zdolnośćutrzymywania homeostazy środowiska wewnętrznego: prawidłowej wolemii, składu elektrolitowego i pH krwi (stopniowo nalasta kwasica nieoddechowa - rozdz. XII.G.4).

OBRAZ KLINICZNY obraz kliniczny za|eżlyod zaawansowania PNN oraz choroby podstawowej. W początkowych stadiach PchN mogą nie występować żadne objawy kliniczne lub są one niecharakterystyczne (np. nadciśnienie tętnicze). W miarę zmniejszania się GFR pojawiają się objawy i powiktania ze strony ńźznychnarządów i układów, których częstość występowania za|eiLyod zaawansowania PNN: 1) objawy ogólne a) osłabienie b) męczliwość c) hipotermia 2) objawy skórne a) bladość- spowodowana niedokrwistością b) suchość- spowodowana zanikiem gruczołów potowych c) ziemisto-brunatny odcień - w wyniku gromadzenia się w skórze związkówbarwnikowych, m.in. urochromów; występuje w zaawansowanejPNN i mocznĘ d) wybroczyny - objaw mocznicowej skazy krwotocznej (p' niżej) e) świąd- występuje w zaawansowanej PNN, często u chorych leczonych dializami; etiologia złoźlona, m.in' odkładanie się fosforanu wapnia w skórze, neuropatia obwodowa, zabutzerria czynności mastocytów; jest przyczyn ą zadrapań i przeczosów f) ,,szron mocznicowy'' - u chorych z dużym stężeniem mocznika w osoczu dochodzi dojego wytrącania na powierzchni skóry 2) zabutzenia w układzie krążenia a) nadciśnienie tętnicze albo hipotensja (w następstwie odwodnienia w przebiegu długotrwałych wymiotów, nadmiernego stosowania diuretyków lub neuropatii wegetatywnej) b) przerost lewej komory - spowodowany nadciśnieniem tętniczym, niedokrwistością, zwężeniem zastawki aortalnej (wskutek jej wapnienia) c) zaburzenia rytmu

1263

}|

Niewydo|nośĆ nerek d) niewydolnośćserca e) zapalenie osierdzia - u osób ze schyłkową PNN otaz |eczonych niedostateczną dawką dializy; jest następstwem zatrucia mocznicowego; może być przyczyną tamponady serca; stanowi kliniczne wskazanie do leczenia dializami f) przyśpieszonamiażdżyca g) zwapnienianaczyn 3) zaburzenia w układzie oddechowym a) oddech kwasiczy (Kussmaula; rozdz. II.8.2.5) b) mocznicowe zapalenie optucnej c) przekrwienie i obrzęk płuc (płuco mocznicowe) występuje w zaawansowanej PNN w następstwie przewodnienia i niewydolności lewej komory oraz zwiększonej przepuszczalnościwłośniczekpłucnych 4) zaburzenia w uktadzie pokarmowym a) utrata łaknienia - możewystępować we wczesnych okresach PNN; główne przyczyny to zaburzenia smaku, dolegliwościżołądkowo-jelitowe,dziatania niepożądane leków, kwasica nieoddechowa' zaburzenia hormonalne b) nudnościi wymioty - występują w zaawansowanej PNN, są wynikiem zapalenia błony śluzowejżołądka i dwunastnicy, encefalopatii mocznicowej oraz niepożądanegodziałania leków c) mocznicowy zapaeh z ust _ u osób z dużym stężeniem mocznika w osoczu; jest wynikiem rozpadu mocznika do amoniaku w śIinie;jedna z przyczyn zabutzeń smaku d) zapalenie błony śluzowejżołądkai jelit - etiologia zŁoż,ona, m.in. zwiększone stężeniegastryny i zwiększone wytwarzanie kwasu solnego, wtórna nadczynnośćptzytatczyc, niedokrwistość;częste u chotych z zaawansowaną PNN i leczonych dializami e) wrzód trawienny żołądkalub dwunastnicy - przyczyny i występowanie jak w przypadku zapalenia błony śluzowejżołądka f) krwawienie z przewodu pokarmowego - częste powikłanie u chorych z ciężkim zatruciem mocznicowym; może być następstwem wrzodu żołądkalub dwunastnicy, krwotocznego zapalenia błony śluzo. wej żołądkalub owrzodzeń błony śluzowejkażdego odcinka przewodu pokarmowego; czynnikiem sprzyjającymjest skaza krwotoczna (p. niżej) g) hemochromatoza * może się rozwinąć w następstwie wielokrotnych przetoczeń krwi h) ostre zapalenie trzustki - rzadkie powikłanie zaawansowanej PNN, niekiedy przebiega bez objawów klinicznych i) wodobrzusze idiopatyczrle _ rzadkie powikłanie u chorych leczonych dializami, ptzyczyna niejasna j) niedrożnośćporażenna przewodu pokarmowego rzadkie powikłanie schyłkowejPNN 5) zaburzenia czynnościukładu nerwowego i mięśni a) zabutzenia ze stlony ośrodkowegoukładu nerwowego - upośledzeniekoncentracji i pamięci, ból głowy, nadmierna sennośćlub bezsenność,zaburzenia zachowania, takie jak apatia lub podrażnienie; mogą występować w umiarkowanej PNN i nasilają się w zaawansowanej PNN oraz u leczonych dializami

b) drgawki i śpiączka- objawy ciężkiej encefalopatii lub obrzęku rnózgu w schytkowej PNN, stanowią kliniczne wskazanie do leczenia dializami c) neuropatia obwodowa _ dotyczy głównie dalszych częścikończyn, bardziej nasilona w obrębie kończyn dolnych _ czuciowa _ poprzedza ruchową; charakterystycznym powiktaniem jest zespół niespokojnych nóg (ang. restless legs syndrome) polegający na uczuciu dyskomfortu w stopach zmuszającego do stałego wykonywania ruchów kończynami dolnymi _ ruchowa - zanik głębokich odruchów ścięgnistych, osłabienie mięśni, drżenie grubofaliste, kurcze pęczków mięśniowych i grup mięśni, przewlekła czkawka, porażenie nerwu strzałkowego, wiotkie porażenie cztetokończynowe w najcięższejpostaci neuropatii ruchowej 6) zaburzenia hormonalne i metaboliczne a) niedobór witaminy D i wtórna nadczynnośćprzytarczyc (p. Powikłania) b) upośledzonatolerancja glukozy - główne ptzyczyny to insulinoopornośći zwiększona glukoneogeneza c) dyslipidemia - hipertriglicerydemia, zwiększenie stężenia lipoproteiny (a),zmniejszone stężeniecholesterolu HDL (p. niżej) d) niedożywienie białkowo-energetyczne (p. Powikłania) e) upośledzeniewzrastania dzieci i młodzieży f) zaburzenia miesiączkowania, nieptodnośći zaburzenia czynnościseksualnych 7) zaburzenia gospodarki wodnej-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej a) hiper- lub hipowolemia b) hiper- lub hiponatremia c) hiperkaliemia, w razie towarzyszącej tubulopatii prowadzącej do utraty potasu może wystąpić hipod) kwasica nieoddechowa e) hiperfosfatemia f) hipo- lub hiperkalcemia 8) zaburzenia morfologii krwi i odporności a) niedokrwistość (p. Powiktania) b) limfopenia _ spowodowana częściowym zanikiem utkania limfatycznego c) skaza krwotoczna - objawia się przedłużonymi krwawieniami z tan otaz skłonnościądo powstawania podbiegnięć krwawych; ptzyczynąjest upośledzenie czynnościpłytek krwi; leczenie - rozdz. V'C.l; stanowi wskazanie do leczenia dializami d) obniżona odpornośó_ ptzyczyny zwiększonego ry. zyka zakaż,eńto: limfopenia, upośledzenieczynności wszystkich rodzajów leukocytów w wyniku kwasicy, hiperglikemii, niedożywienia białkowo-kalorycznego, hiperosmolarnościśrodowiska,upośledzenie mechanizmów odpolności miejscowej bton śluzowych; w przypadku zakażenia słabiej wyrażona jest reakcja zapa|La i mniejszy wzlost temperatury ciata e) Ieukopenia i zmniejszona aktywność dopełniacza u chorych dializowanych 9) osteodystrofia nerkowa (p. Powikłania)

Choroby nerek i drógmoczowych E PRZEBIEG

i

NATURALNY

Postęp PNN jest zwykle stały u indywidualnego chorego. GFR zmniejsza się na ogół o 1-4 ml/min/I,73 m2 rocznie, natomiast u chorych na cukrzycę niekiedy znacznie szybciej (do 12 ml/min/1,73 mzirok). Postęp PNN jest proporcjonalny do wielkości białkomoczu dobowego. Czynniki zułiązane z szybszym' postępem PNN: 1) niepoddające się modyfikacji a) rodzaj choroby podstawowej b) małe wyjścioweGFR c) płećmęska d) starszy wiek 2) poddającesię modyfikacji, niezależnieod rodzaju PChN a) wielkośćbiałkomoczu b) małe stężeniealbuminy w osoczu (zwtaszczaw ne. fropatii cukrzycowej) c) nadciśnienie tętnicze d) hiperglikemia e) palenie tytoniu f) hiperlipidemia g) niedokrwistość. Głóv.'ne ptzyczJ y nagłego zaostrzenia PNN: 1) odwodnienie 2) radiologiczne środkicieniujące zawierającejod 3) nefrotoksycznośćleków - NSLPZ' aminoglikozydy; inhibitory ACE i ARB u chorych z nadciśnieniem naczyniowonerkowym 4) przeszkoda w odpływiemoczu 5) nakładającasię oNN, spowodowananp. śródmiąż. szowym zapaleniem nerek lub gwałtownie postępującym KZN

6) hipotensja,

np. spowodowana przedawkowaniem leków przeciwnadciśnieniowych 7 ) zaostr zenie choroby podstawowej 8) odmiedniczkowe zapalenie nerek z powiktaniami, np. z martwicą brodawek nerkowych, ropniem nerki

kozdz.Y.I) 9) nadciśnienietętnicze złośliwe 10) zaostrzenie niewydolnośćserca II) zatot lub zakrzep tętnicy nerkowej, zakrzepica żfI nerkowych. Stadia PchN wedługK/DOQI (tab.V.C.2-1): 1) stadium I (GFR >90 ml/min) objawy kliniczne za|eż,ąodchoroby podstawowej (ob. jawy cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, KZN itd.). Bardzo często występuje mikroalbuminuria. Ciśnienie tętnicze może być podwyższone. Przes4czanie kłębuszkowe jest prawidłowe ]ub zwiększone (hiperfiltracja charakteryzuje wczesny okres uszkodzenia nerek w cukrzycy). W tym stadium na|eży przede wszystkim ustalić przyczynę i usuwać czynniki ryzyka postępu choroby nerek. 2) stadium 2 (GFR 60-89 ml/min) Charakteryzuje się zmniejszoną tezetwąnerkową, czyli zdolnościązwiększania GFR w odpowiedzi na obciążenie, np. dietą bogatobiałkową. Zmniejszona jest też zdolnośćcewek nerkowych do zagęszczania i zak.waszania moczu. Zwiększa to podatnośćna odwodnienie i za-

każenie układu moczowego' w czasie których stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy możeulegać niewielkiemu zwiększeniu. W stadium tym zaczyna się retencja fosforanów, co ptzy często współistniejącym niedoborze witaminy D pobudza przytarczyce do wydzielania parathormonu (PTH). U niektórych chorych występuje niedokrwistość,spowodowana gtównie zmniejszonym wytwarzaniem erytropoetyny w nerkach. Dotyczy to szczegóIniechorych z nefropatią cukrzycową i cewkowo-śródmiąższowymichorobami nerek. 3) stadium 3 (GFR 30-59 ml/min) Pogłębiającesię upośledzeniezdolności zagęszcza. nia moczu powoduje izostenurię, wielomocz, nykturię i zwiększone pragnienie. U ponad połowy chorych występuje nadciśnienietętnicze. Zwiększają się stężenia fosforanów i produktów przemiany białek (mocznik, kreatynina, kwas moczowy) we krwi. Stężeniekreatyniny w surowicy wynosi 130-350 pmol/l (1,5-4 mC/dl). U wielu chorych występuje niedokrwistość, która może powodowaćosłabienie, zmniejszenie wydolności fizycznej i łatwe męczenie się. Mogą występować też objawy ze strony przewodu pokarmowego: niesmak w ustach, utrata łaknienia i nudności. 4) stadium 4 (GFR 15-29 ml/min) Wszystkie już wcześniejwystępujące objawy ulegają wyraźnemu nasileniu. Stężenie kreatyniny w surowicy zwykle wynosi >442 prr'o|ll (5 mg/dl). Nadciśnienie tętnicze występuje u >80vo chorych. U wielu z nich stwierdza się przerost lewej komory serca' a u niektórych kardiomiopatię. U większościchorych występuje zr'aczr'a niedokrwistość, powodująca osłabienie i zmniejszenie tolerancji wysiłku fizycznego. WystępująteżLkwasica nieoddechowa i osteodystrofia nerkowa, spowodowanam.in. wtórną nadczynnościąprzytarczyc (rozdz.IV.c.3.2).Nasilają się objawy ze strony przewodu pokarmowego: upośledzonełaknienie, nudnościi wymioty. U chorych na cukrzycę powinno się w tym stadium tozpoczynać leczenie nerkozastępcze. 5) stadium 5 (GFR <15 ml/min) Stadium schytkowej niewydolnościnerek (ang' hidn,ey failure), nazywane też mocznicą; objawy dotycząptawie wszystki ch narządów i układów. Chorzy wymagają Ieczenia nerkozastępczego (dializoterapii lub przeszczepienia nerki), co powoduje cofanie się większości objawów mocznicy. Chorych po przeszczepieniu nerki, niezależnie od jego wyniku, za|icza się do stadium 5. ROZPOZNANIE Postępowanie diagnostyczne Obejmuje: 1) rozpoznanie PChN i ocenęzaawansowania-kryteria p. Definicje 2) ustalenie a) przyczyny PChN b) obecności czynników przyśpieszających posĘp PChN, zwłaszczapodlegających modyfikaiji . c) obecnościpowikłań PII{N ; d) obecnościchorób wsilotistniejących ; : e) obecnościczynników ryzyka sercowo-nacz}nioweqó.

,!

'1

.1f65

t"

\....*, -...,.-. D

fE

r\rrat^trtnntnn(r norP(

L'.#-

Or c'

-6 -J . o

a O.

' N f

1

GFR(ml/min)

(GFR) przesqczania Ryc.V.C.2-1.Krzywaza|eżności kłębuszkowego Zmniejszenie GFRo polowęmoże i stężenia kreatyniny w surowicy. nie spowodować Wzrostukreatyninemii, natomiast da|szyspadek GFR wiedziedo gwałtownego zwiększenia stężeniakreatyniny w surowrcy. 1. Badania przesiewowe wykr5rwające PChN Mają duże znaczenie, ponieważ PChN może przez wiele lat przebiegać bez objawów podmiotowych i przedmioto. wych' okresowe wykonywanie badania ogólnego moczu i mikroalbuminurii oraz oznaczanie stężeniakreatyniny w surowicyjest niezbędneu osób obciążonychzwiększo. nym ryzykiem wystąpienia PChN (p. Etiologia i patogeneza), zwłaszcza u cholych na cukrzycę lub nadciśnienie tętnicze. Ponieważ kreatyninemia wzrasta batdzo późno _ dopiero gdy zniszczona jest około połowa nefronów (ryc. V.C.2-1),a u chorych w podeszłymwieku i z mdĘ masą mięśniow4jeszcze później, konieczna jest ocena czynnościnerek na podstawie oszacowania GFR (rozdz. V.B.3.1). Przesiewowe badania obrazowe, zwykle USG, na|eżLy wykonywać u osób obciążonychdodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku chorób nerek, np. z obecnoś. cią torbieli (rozdz. Y,K) 2. Ustalenie przyczyny PChN Na przyczynę PChN mogą wskazywać: objawy podmiotowe i przedmiotowe, choroby przewlekłe, nieprawidłowe wyniki badań wykonywanych w przeszłościoraz wywiad rodzinny w kierunku choroby nerek: 1) dolegliwościw trakcie mikcji _ nieprawidłowościdróg moczowych, takie jak zakażenie, niedrożnośćlub kamica 2) niedawno przebyte zakażenie - poinfekcyjne KZN 3) osutka skórna lub zapalenie stawów _ uktadowa choroba tkanki łącznej,np. toczeń.rumieniowaty układo. wy, układowe zapalenie naczyń 4) obecne czynniki tyzyka chorób przenoszonych drogą krwi - choroba netek związana z zakażeniem HIV, HBV lub HCV 5) niewydolnośćserca, marskośćwątroby _ upośledzenie nerkowego przepływu krwi 6) cukrzyca - nefropatia cukrzycowa 7) wieloletnie lub ciężkie nadciśnienie tętnicze - jako plzyczyna nefropatii nadciśnieniowejlub następstwo zw ęzenia tętnicy nerkowej (nefropatia niedokrwienna) 1266

8) nieprawidłowe wyniki badań wykonywanych w przeszłości- np. białkomocz, krwinkomocz wskazują na KZN lub nefropatię wrodzoną 9) wywiad rodzinny w kierunku choroby nerek a) obecnośćchoroby nerek w każdym pokoleniu, równie często u kobiet i mężczyzn, wskazuje na chorobę dziedziczoną autosomalnie' np. postać autosomalnie dominującą wielotorbielowatego zwyrodnienia nerek b) obecnośćchoroby nerek w każdym pokoleniu, głównie u mężczyzn,wskazuje na chorobę związaną z płcią, np. zespół Alporta c) obecnośćchoroby nerek rzadziej niż w każdym po. koleniu wskazuje na chorobę dziedziczoną autosomalnie recesywnie, np. autosomalnie recesywne wielotorbielowate zwyrodnienie nerek lub torbielowatośćrdzenia nerek. Badania pomocnicze: 1) badania wstępne, wykonywane nieza|ei,nie od etiologii PChN a) badanie ogólne moczu _ zwłaszcza ocena albuminurii i zdolnościzagęszczania moczu' ocena osadu moczu b) stężenie kreatyniny w surowicy i oszacowanie GFR c) stężenie w surowicy sodu, potasu, chlorków, wodorowęglanów i glukozy d) morfologia krwi e) USG nerek _ w celu oceny wielkościnerek i zrózntcowania korowo-rdzeniowego oraz wykluczenia przeszkody w odpływie moczLt, powodującej jego zastój. w PNN nerki są zmniejszone(często<10 cm w osi długiej);wyjątki (dużenerki pomimo PNN) to: nefropatia skrobiawic z a, c'rkr zy cowa, wielotorbielowate zwyrodnienie nerek i nefropatia HIV 2) badania wykonywane w celu ustalenia rodzaju PChN, oceny nasilenia zaburzeń metabolicznych, obecności czynników tyzyka postępu PChN oraz obecnościpowikłań PNN a) ocena białkomoczu dobowego b) lipidogram c) oB, stężeniebiałka C-reaktywnego (CRP) w surowicy - służądo oceny nasilenia stanu zapalnego d) stężenie w surowicy wapnia i fosforanów nieorganicznych - diagnostyka wtórnej nadczynności przytarczyc i osteodystrofii nerkowej e) ferrytyna, wysycenie transferyny, odsetek niedobarwliwych erytrocytów - w celu oceny gospodarki że|azowejw diagnostyce i leczeniu niedokrwistości f) gazometria krwi tętniczej lub arterializowanej krwi włośniczkowej g) stężenie albuminy _ ocena stanu odżywienia h) EKG i) RTG klatki piersiowej j) badania obrazowe układu moczowego inne niż USG k) stężenia w surowicy mocznika, kwasu moczowego l) glikemia, hemoglobina glikowana - cukrzyca ł) autoprzeciwciała _ układowe choroby tkanki ł'ącznej m) składowedopełniacza(C3' C4) - KZN

nerek idrÓgmoczowych Choroby Il! n) badania wirusologiczne w kierunku zakażeńwrrusami hepatotropowymi - wtórne KZN o) immunoelektroforez a (a najlepiej immunofiksacj a) biatek moczu i surowicy - w celu wykrycia łańcuchów }' Iub r immunoglobulin - gammapatia monoklonalna p) biopsja nerki - tylko kiedy badania nieinwazyjne nie pozwalają na ustalenie tozpoznania r) badania genetyczne w nefropatiach wrodzonych głównie do celów poradnictwa genetycznego

ĘttrcZENIE Leczenie obejmuje: 1) leczenie przyczynowe PChN 2) hamowanie postępu PChN 3) zapobieganiepowikłaniom PNN i ich leczenie 4) leczenie chorób współistniejących 5) zapobieganie chorobom układu krązenia 6) przygotowanie do leczenia nerkozastępczego 7) Ieczenienerkozastępcze. Każdy chory z PNN powinien zostać jak najwcześniej zaszcz epiony przeciwko wirusowemu z apaleniu wątroby typu B (rozdz.III.J.3.2).Wszyscy chorzy z GFR <60 ml/ min/1,73m2 powinni być skierowani do nefrologa. Postępowanie mające na celu hamowanie postępu PChN oraz zapobieganiepowiktaniom PNN' bez wzgIędu na typ PChN. obejmuje: 1) normalizację ciŚnienia tętniczego_ rozdz.Y.Ł.2 2) zmniejszenie białkomoczu(p. niżej) 3) wyrównanie metaboliczne cukrzycy _ rczdz,IY.L.S 1) zaprzestanie palenia tytoniu 5) leczenie hiperlipidemii (p. niżej) 6) unikanie leków nefrotoksycznych(należyteżpamiętać o dostosowaniu dawkowania innych leków usuwanych przez nerki do GFR - rozdz. V.N) i l ograniczenie ilościbiałka w diecie (leczenie zywieniowe - rozdz. V.M) :, zapobieganie niedożywieniu biatkowo-kalorycznemu i jego leczenie (p. Powikłania) :|' leczenie niedokrwistości(p. Powikłania) ..l. zapewnienie drożnościdróg moczowych _ np' skuŁeczne leczenie kamicy moczowej lub łagodnego rozrostu gruczotu krokowego u męzczyzn (rozdz. V.G iV.H) . - zapewnienie odpowiedniegobilansu wodno-elektrolitowego i zwalczanie kwasicy nieoddechowej (p. niżej) - zapobieganiezaburzeniom gospodarki wapniowo-fosforanoweji ich leczenie (p' Powikłania) I. Zrnniejszenie białkomoczu ''.':mjest zmniejszeniebiałkomoczudo <1 g/d (optymal- .' <0,3 g/d).Zasadnicze znaczeniema leczenieukierun.. ;\'anena przyczynę białkomoczu (glomerulopatia pier. :na lub wtórna). W każdym przypadku, jeżelitylko nie . 1przeciwwskazań, należy stosowaćinhibitory ACE lub ' i:B. a niekiedy jedne i drugie, gdyż obniż,ającciśnienie . .:]lczyniachkłębuszka'powodujązmniejszenie białko- ..'zu(bez względu na jego przyczyt|ę)o -50vo (skutecz. ..' mniejsza w przypadku utraty białka z moczemprze-

kraczającej kilka gramów na dobę). Działanie to występuje również u osób z prawidtowym ciśnieniem tętniczym' Leki te należy stosowaćw dawkach umiarkowanych i dużych,jeżeli są dobrze tolerowane.Zasady stosowania inhibitorów ACE i ARB u chorych z PChN _ rozdz.Y.Ł,Z. P. takż,erozdz. V.D.5. 2.Leczenie hiperlipidemii w PChN Zabutzenia metabolizmu lipidów występują u wielu chorych z PNN, w tym u leczonych dializami oraz po przejest hiszczepieniu nerki. Najczęstszą nieprawidłowością _50Eo pertriglicerydemia' występuj4ca u 40 chorych, natomiast hipercholesterolemięstwierdza się u 20_30va.Główn4 ptzyczyną zwiększonego stężenia triglicerydów (TG) jest zmniejszenie ich rozkładu w następstwie zmniejszenia aktywności lipazy lipoproteinowej i \ipazy wątrobowej, częściowoz powodu obecnościktąż4cych inhibitorów lipazy. Innymi istotnymi przyczynami hiperlipidemii są: duży białkomocz,wchłanianie dużychilościglukozy z płynu dializacyjnego u leczonych dializami otrzewnowymi oraz leki immunosupresyjne u chorych z ptzeszczepioną nerk4. Hiperlipidemia przyśpiesza postęp PChN' ocenę zaburzeń lipidowych nalezy przeprowadzić po rozpoznaniu PChN, następnie raz w roku otazkażdotazowo, gdy wystąpi zmiana w sposobie]eczenialub stanie chorego.Głównym celem leczenia dyslipidemii u chorych z PChN jest zmniejszenie stężeniacholesterolu LDL (LDL-C). W rzadkich przypadkach znacznie zwiększonego stężeniaTG jest ono głównym celem leczenia, aby zapobiec ostremu zapa|eniu trzustki. U chorych z duzym stężeniemTG i prawidłowym stężeniemLDL-C należy ob|iczyćstężeniecholesterolu nie-HDL, gdyż częstowystępuje u nich duże stężenie lipoprotein resztkowych (rozdz.I.D.2). Chorych z PChN naIezy traktować jako obciążonych dlżym ryzykiem Sercowo.naczyniowym, tzn. tak jak chorych z Tozpoznaną chorobą wieńcow4. Docelowe stężenia cholesterolu w osoczu u chorych z PChN są takie same jak u innych osób z grupy dużego ryzyka (tozdz. I.D.1).W PChN strategia leczenia hipercholesterolemii jest taka sama jak u innych osób, z wyjątkiem następujących zaleceń dotycz4cych chorych w 5 stadium PChN: 1) w przypadku stężeniaLDL-C >3,4mmol/l (130mg/dl)' albo stężeniaTG >2,3mmolil (200 mg/dl)i cholesteroIu nie-HDL >3,4 mmol/l (130 mgidl) _ od pocz4tku stosuje się statynę w matej dawce, tównocześniezlecz. niczymi zmianami stylu życia 2) w przypadku stężenia TG >5,6 mmol/l (500 mg/dl), którego nie można zmniejszyć poprzez usunięcie przyczyny dyslipidemii i\ecznicze zmiany stylu życia, nalezy tozwazyć leczenie fibratem 3) w przypadku stężeniaLDL-C <2,6 mmo]/I(100mg/dl), TG >2,3 mmolil (200 mg/dl) i cholesterolu nie-HDL >3,4mmol/l (130 mg/dl),pomimo wprowadzenialeczniczych zmian stylu zycia, należy rozważyć ]eczenie farmakologiczne w celu zmniejszenia stężeniacholesterolu nie-HDL <3,4 mmol/l (130 mg/dl). U chorych z GFR <30 m1/min/1,73m2 orazleczonych dializami należy zmniejszyć o połowędawki fluwastaty. ny, lowastatyny, prawastatyny i simwastatyny, natomiast atorwastatyna nie wymaga zmiany dawkowania u chorych nieleczonych cyklosporyną. Należy unikać

1267

nE

Niewydo|nośćnerek leków, o których wiadomo' że zwiększają stężeniestatyn we krwi, a gdy ich stosowaniejest niezbędne' to dawkę statyny trzeba zmniejszyć lub ją odstawić. Fibraty stosuje się tylko przy znacznej hipertriglicery. demii. Dawkę fibratu nalezy dostosować do aktualnego GFR, a większościz tych leków należyunikać u pacjentów z GFR <15 mlimin/l,I3 m2. Gemfibrozyl nie wymaga zmiany dawkowania i z tego względu wydaje się fibratem z wyboru u chorych z PNN. Należy unikać skojarzonego leczenia statyną i fibratem' leki te powinno się stosować w możliwie małych dawkach, pod kontrolą aktywnościkinazy kreatynowej, w obawie przed miolizą. Leczenie prowadzące do zmniejszenia białkomoczu w większościprzypadków jest jednocześnieskutecznym sposobem zmniej szenia zabur zeń lipidowych. i zwalczanie kwa3. Bilans wodno-elektrolitowy sicy Niezbędne jest utrzymywanie właściwegostanu nawodnienia. Należy intensywnie leczyć wszystkie stany chorobowe prowadzące do odwodnienia i spadku efektywnej objętościkrwi krążącej,a w następstwie do hipoperfuzji nerek. odnosi się to również do nadmiernego stosowania diuretyków. Zattzymywanie wody w ustroju może tez prowadzić do wystąpienia lub zaostrzenia niewydolności serca' co również powoduje upośIedzenieprzepływu krwi przez nerki i spadek przesączania kłębuszkowego' Chory powinien oddawać -2 ltfuy moczu na dobę. U chorych dializowanych bardzo ważnejest utrzymanie tzw, diurezy resztkowej, zmniejszającej ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Należy wyk|uczyć zespót utraty sodu i potasu, zwłaszzapaleniach nerek. cza w cewkowo-śródmiąższowych Zmniejszeniekwasicyuzyskuje się przez ograniczeniepodażybiałkaw diecie i podawaniemiędzyposiłkami węglanu wapniap.o. 3-6 g/d,pod warunkiem żenie ma hiperkalce. mii' Rzadziej stosujesię wodorowęglansodu (0,5-1,0mmoV kg/d), który możepowodować zattzymanie sodu i wody. Na. leży utrzymać stężenieHCo5 we krwi >22 mmol/l. Nadmierna alkalizacja może powodowaćpowstawanie złogów fosforanu wapnia w drogach moczowych. 4. P tzy gotowanie do leczenia nerkozastępcze go Kwalifikacja do leczenia nerkozastępczego powinna być przeprowadzona możIiwie wcześnie,a w 5. stadium PChN wymagają go wszyscy chorzy bez przeciwwskazań. Przeciwwskazania do leczenia nerkozastępczego. rozdz.Y.C.3.I. Przygotowania do leczenia nerkozastępczego naIeży tozpocząć, gdy GFR wynosi 15-20 mliminll,I3 m2. obejmują one kolejno: 1) wybór pomiędzy hemodializą a dia|izą otrzewnową, po uwzględnieniu przeciwwskazań do każdej z nich oraz ewentualnej przewagi jednej z technik u danego chorego 2) wytworzenie odpowiedniegodostępu - naczyniowego w przypadku hemodializy lub otrzewnowego w przypadku dializy otrzewnowej 3) jednoczesną edukację pacjenta i rodziny w zakresie wybranej techniki dializy 4) w każdym przypadku na|ezy rozwazyć możliwoŚć ptzeszczepienia nerki od żywego dawcy (osoby spo1268

krewnionej), jako pierwszej metody leczenia nerkozaleczenia dia]izami (tzw. stępczegobez wcześniejszego transplantacj a wyprzedzająca), Przewlekłą dializoterapię na|ezy rozpocząć,, zanirr' się rozwiną objawy mocznicy i powikłania narządowe. Aktualne wytyczne NKF K/DOQI zalecają tozpoczynanie leczenia dializami, gdy tygodniowy klirens mocznika wyrażony jako KtlV (rozdz. II.B.3.1) wynosi <2,0, co odpowiada GFR w przedziale 9_14 (śr.10'5) ml'lminll,73 m2. Choruy na cukrzycę otaz w podeszłym wieku powinni być dializowani wcześniej,gdy GFR obni ily się <2O ml/mini1,73 m2, co odpowiada stężeniukreatyniny w surowicy >442 prrrolll (5 mg/dl). Istotne znaczenie dla przyśpieszeniadecyzji o rozpoczęciuleczenia nerkozastępczego u chorych z GFR w przedziale 15_20 mll minl7,73 m2 ma rczwLjającesię niedożywienie białkowokaloryczne (p. Powikłania). Bezwzględnymi wskazaniami do tozpoczęcia leczenia dializami sq na ogót stany potencjalnie zagtażające życiu, występującew bardzo zaawansowanej PNN; nie na|eżyopóźniaćleczenia nerkozastępczegodo czasu ich pojawienia się. obejmują one wskazania: 1) kliniczne a) mocznicowe zapalenie osierdzia b) przewodnienie oporne na leczenie c) faza złośliwanadciśnieniatętniczego opornego na Ieczeniehipotensyjne d) postępująca encefalopatia lub neuropatia mocznicowa e) istotna klinicznie mocznicowa skaza krwotoczna f) przewlekłe nudnościi wymioty 2) biochemiczne a) stężenie kreatyniny w surowicy >1060 gmol/I (12 mg/dl) lub b) stężeniemocznikaw surowicy >50 mmolil (300 mg/dl). 5. Leczenie nerkozastępcze 1) hemodializa (rozdz.V.C.3.1) 2) dializa otrzewnowa (rozdz. V.C.3.2) 3) przeszczepienie nerki (tozdz. V.C.3.3)

PoWIKŁANIA 1. Choroby układu krążenia (rozdz.Y.Ł) 2. Niedokrwistość U osób z PChN, w zaleiności od przyczyny i stopnia upośledzeniaczynności nerek, typowo rozwija się niedokrwistośćnormocytowa normobarwliwa. Rozpoznaje się ją, gdy stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi: 1) <11,5 g/dl u kobiet 2) 70.rż. Częstośćlrystępowania niedokrwistości wyraźnie się zwiększa, gdy GFR <60 mliminil,T3 m2, a stężenie Hb zmniejsza się zwykle <11,0 gidl, gdy GFR <30 ml/min/ I,73 m2, U niektórych chorych, zw)laszczaznefropatią cukrzycową,niedokrwistośćrozwija się wcześniejijest bardziej nasilona. Główne pTzyczyny niedokrwistościw PChN: 1) względny niedobór erytropoetyny 2) czynnościowylub bezwzględny niedobór żelaza 3) utrata krwi (utajona lub jawna)

C h o r o bn ye r eikd r Ó gm o c z o w y! c! h 4) hamowanie czynnościszpiku przez toksyny mocznicowe (np. PTH, spermina) 5) skrócony okres przeżyciaerytrocytów 6) niedobór kwasu foliowego i witaminy B''. Poza niedoborem erytropoetyny zwykle występuje jedna lub więcej z powyższych ptzyczyn. Niedokrwistość na|ezy wcześnier ozpoznawać i |eczyć, gdyżj est czynni. kiem ryzyka przerostu lewej komory serca oraz pogarsza jakość życia. Diagnostyka niedokrwistości _ tozdz. VI.D. Celem leczeniajest utrzymywanie stężeniaHb w prze. dzia|e II-I2 g/dl (hematokryt [HtJ 33-367o). Zwiększanie stężeniahemoglobiny >L2,5 gldl (Ht >37vo)na ogół nie jest celowe,aczkolwiek możebyć wskazane u niektórych chorych, zwłaszcza z ulktzyc4. Leki: I) iLelazo Przede wszystkim trzeba uzupełnić istniejący niedo. bót że|aza,co u niektórych chorych prowadzi do uzyskania docelowych wartości stężenia Hb. Wszyscy chotzy otrzymujący lek pobudzający erytropoezę powinni otrzymywać żeIazo,tak aby wskaŹniki gospodarki żelazowejutrzymywały się w przedziale docelowYm (stężenie ferrytyny w surowicy 200_400 pgll, wysycenie transferyny 25 -35Vo).Doustne podawanie (zwykle 200 mg żelazaelementarnegona dobę ź:,e|aza w postaci siarczanu zelaza w 3 dawkach podzielonych) może być niewystatczające z powodu upośIedzonegowchłaniania jelitowego i wiązać się z częstymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. U takich chorych najlepiej podawać ż,e|azo i.u. W ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania leku pobudzającego erytropoezę przeciętna dawka ze|azai.u.wynosi 25_150 mgltydz., a następnie dobiera się ją na podstawie okresowo (co 1_3 miesięcy) oznaczanych wskaźników gospodarki że|azowej' 2' leki pobudzające erytropoezę a) ludzka rekombinowana erytropoetyna cri B - dawka początkowa zwykle 50 j./kg i.u. (B także s.c,) 3 tazy w tygodniu b) darbepoetynao - dawka początkowa0,45 vglkgi.u. lub s.c. I raz w tygodniu. U chorych nieleczonych dializami oraz dializowanych otrzewnowo preferuje się podawanie leku s.c., a u hemodializowanych - i.u. Pierwszy okres to leczenie wyrównujące niedokrwistość, które ma doprowadzić do uzyskania docelowegostężenia Hb. Dawkę dobiera się tak, aby uzyskać przyrost stężenia Hb o 1_2 gld|na miesiąc. Po uzyskaniu docelowego stężeniaHb dawkę leku i częstośćjegopodawania modyfikuje się, tak aby stężenie Hb utrzymywało się w przedziale docelowym (leczenie podtrzymujące). Działania niepożądane erytropoetyny: al nadciśnienietętnicze (u 20_30voleczonych) bl nadkrzepliwośćz zaktzepicą dostępu naczyniowego (u 5-107o) .- drgawki (u -3vo, najczęściejtowarzyszące encefalopatii nadciśnieniowej) d, wybiórcza ap|azja erytrocytowa (ang. pure red cell aplasia - PRCA) - spowodowanaobecnościąptze-

ciwciał przeciwko erytropoetynie, rozwija się sporadycznie po podawaniu s.c. Przeciwwskazania do leczenia erytropoetyną: a) ciężkienadciśnienietętnicze oporne na leczenie b) PRCA na lek. c) nadwrażliwość 3. Niedożywienie białkowo-kaloryczne U częściosób z PChN w miarę utraty czynnościnerek rozwija się niedożywienie białkowo-kaloryczne. U chorych w stadium 5 PChN tozpoczynajqcych leczenie nerkozastępcze niedożywienie niewielkie lub umiarkowane stwierdza się u -307o, a ciężkie u 5vo (w większości przypadków zmniejsza się w ciągu kilku tygodni po rozpoczęciudializoterapii). Główne ptzyczyny niedożywienia białkowo.ka|orycznego w PNN to: 1) nadmierne ograniczenia zawartościbiałka w diecie ijej kalorycznościstosowanew celu ograniczenia postępu PNN (rozdz. V.M) 2) zmniejszenie spożycia białka i energii przez samego chorego (zwłaszczaz GFR <25 mllminll,T3 m2),często z powodu nudnościi wymiotów 3) choroby współistniejące (cukrzyca, niewydolność serca) 4) czynniki kataboliczne a) kwasica nieoddechowa b) insulinooporność 5) psychogenne(depresja) 6) społeczno.ekonomiczne(ubóstwo, samotność,inwaIidztwo) 7) przewlekle zapalenie, będące przyczyną utraty łaknienia i wzmożeniakatabolizmu 8) utrata białka i aminokwasów w trakcie dia|izy. Przyczyny te mogą mieć różny udział w rozwoju niedożywienia. U chorych z PNN ograniczających spożyciebiałka, u których nie stwierdza się zapalenia (prawidłoweCRP w surowicy) i nie ma istotnych chorób współistniej4cych, stężenie albuminy moze być prawidłowe. Niedożywienie białkowo-kaloryczne ustępuje zwykle po rozpoczęciu dial.iz oraz leczenia żywieniowego.U częścichorych niedożywienie jest związane z hipoalbuminemią, obecnością wskaźników zapalenia oraz przyśpieszonąmiaildżycą (zespółMIA - rczdz,Y.Ł.I). W takich przypadkach dializy i|eczenie żywieniowe w niewielkim stopniu poprawiają stan odżywienia, natomiast zasadnicze znaczenie ma leczenie ukierunkowane na ograniczenie zapalenia otaz choroby współistniejące. Zespół MIA występuje najczęściej u chorych w stadium 5. PChN, zwykle u leczonych dializami, jest czynnikiem szczegóInie złego rokowania _ wiąze się z dużą śmiertelnością z ptzyczyn sercowo-na. czyniowych. ocena stanu odżywienia u chorych z PChN oraz zasady żywienia w chorobach nerek - rozdz. V.M. Rozwijające się niedożywienie białkowo-kaloryczne jest istotnym czynnikiem, który należy brać pod uwagę podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia dializami u osób z GFR 15-20 ml/minll,73 m2. W przypadku nieskuteczności leczenia żywieniowego na|ezy podjąćdecyzję o wcześniejszymtozpoczęciu leczenia nerkozastępczego.

1269

4. Zabrłrzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej i nadczynność przytarczye Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej pojawiaj4 się wcześnie w przebiegu PchN (GFR <60 mI/ mini1,73 m2) i nasilają w miarę dalszego upoŚledzenia jest hipoczynnościnerek. Główną nieprawidłowością kalcemia, będąca następstwem hiperfosfatemii, oporno. ścikościna działanie PTH oraz zaburzonego metabolizmu witaminy D. Hipokalcemia jest ptzyczyną rozwoju wtórnej nadczynności pr zytar czyc (rozdz. IV.C.3.2).Inne czynniki biorące udział w rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc w PChN to: 1) niedobór 1,25 (oH)2D3, która wykazuje bezpośrednie działanie hamujące na wydzielanie PTH przez ptzytarczyce otaz uwtaz|iwia je na hamujące działanie wapnia 2) hiperfosfatemia,którahamuje wytwarzanie 1,25(oH)2D3 oraz pobudza ptzytarczyce do wydzielania PTH. Następstwem dtugo utrzymującej się oraz nieskutecznie leczonej wtórnej nadczynnościprzytarczyc możebyć trzeciorzędowa nadczynność ptzytarczyc (tozdz, IY,

c.3.3).

Stężenie fosforanów nieorganicznych (Pi) w surowicy w 3. i 4. stadium PChN powinno wynosić 0,9-1,5 mmol/l (2,7-4,6 mg/dl),a w 5. stadium PChN i u leczonych dializami - 1,13-1,8mmol/l (3,5-5,5 mg/dl). Za\eca się posługiwanie skorygowanym stężeniem wapnia, obliczanym wedługwzoru: skorygowane stężeniewapnia w surowicy (w mg/dl) = ozr'aczorrestężeniewapnia w surowicy (w mg/dl) _ stęże. nie albuminy (w g/dl) + 4 które powinno się mieścićw przedziale wartościprawid. łowych u wszystkich chorych z PChN. W stadium 5 PChN należyutrzymywać wartościbliżejdolnej granicy normy i zmniejszyć dawki leków zwiększających kalcemię lub je odstawić, jezeli stężenie to przekroczy 2,5 mmol/l (10,2mg/dl). Iloczyn stęż,eńwapnia całkowitego i Pi w surowicy nie powinien ptzekraczać 4,4 mrrro|zl|z (55 mgzldlz). Jego zwiększenie powoduje tworzenie zwapnień w tkankach miękkich, w tym w naczyniach i zastawkach serca. Stężenie PTH powinno się mieścićw ptzedziałach w y znaczonych dla poszczególnych stadiów PChN: 1) stadium 3 - 3,85-7,7pmol/l (35-70 pg/ml) 2) stadium 4 - 7,7-12,1pmol/l (70-110 pg/ml) 3) stadium 5 - 16,5-33,0 pmol/l (150-300 pg/mD. Zewzg|ędu na ryzyko wystąpienia adynamicznej cho. roby kości nie wolno zmniejszać stężenia PTH poniżej podanych wartości. Podaż fosforanów w diecie należy ograniczyć, gdy zaczyna się zwiększać,stężenie PTH (zwykle jest to stadium 3 PChN) lub Pi w surowicy (stadia 4 i 5 PChN). Hiperfosfatemia pomimo ograniczenia spożycia fosforanów jest wskazaniem do stosowania leków wiążących fosforany w przewodziepokarmowym (rozdz.XII.F.3), które powinno się przyjmować w czasie positku (węglan wapnia lub niezawierający wapnia sewelamer). Nie powinno się stosować przewlekle preparatów glinu ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia osteopatii i encefalopatii glinowej; w ciężkiej hiperfosfatemii dopuszczalne jest ich stosowanie maks. przez 4 tygodnie.

1270

Oprócz związków wiązących fosforany w leczeniu wtórnej nadczynności ptzytarczyc stosuje się czynne analogi witaminy D - kalcytriol albo alfakalcydol. Nie stosuje się ich, jeżeli skorygowanestężeniewapnia w surowicy wynosi >2,5 mmol/I (10 mg/dl) lub stężenie P' >1,5mmol/l (4,6mgidl). Wtedy leczenie powinno się roz. poczynać od diety z ograniczoną zawartościąfosforanów i zastosowania leków wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym. Dawka początkowa kalcytriolu lub alfa -kalcydolu wynosi 0,25 p9ld. Leczenie czynnąpostaciąwitaminy D w stadium 3 i 4 PChN - ryc.Y.C.2-2. U chorych leczonych dializami ze stężeniem PTH w surowicy >300 pg/ml czyr'r'ą postać witaminy D stosuje się zgodnie z powyżLszymizasadami, lecz zwykle w większych dawkach (0,5_1,0 łg),p.o' 2-3 tazy w tygodniu. Podczas stosowania tych leków w dużych dawkach naleiLy częściejkontrolować stężenie wapnia i Pi ze względu na duże tyzyko hiperkalcemii oraz wytrącania się fosforanu wapnia w tkankach. U częścichorych w stadium 5 PChN tozwija się ciężka nadczynnośćptzytarczyc z dużym stężeniemPTH i tow atzyszącą hiperkalcemią (trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc), i w takich przypadkach na|eży rozważyć paratyroidektomię (rozdz. IV.C'3.3). 5. Osteodystrofia nerkowa Nie jest jednostką chorobow4; określenieto obejmuje zabltzenia w obrębie kości o różnej patogenezie, które występują w osób z PChN. Różnicowanie pomiędzy po. staciami osteodystrofii oraz rozpoznanie danej postaci w zdecydowanej większościprzypadków jest możliwe bez wykonywania biopsji kości. obraz kliniczny: ból kości i stawów, samoistne złarr'antakościi zerwania ścięgien, osłabienie mięśni, głównie bliższych, zwapnienia tkanek miękkich. Postaci: 1) osteodystrofia z ptzyśpieszoną przemianą kości (ang. high-turnouer bone disease)- cechuje się wzmozoną osteolizą oraz, w mniejszym stopniu, osteogenezą, a w cięż,szychpostaciach postępującym włóknieniem obejmującym jamę szpikową bsteitis fibro sa cysti ca); jest wynikiem wtórnej nadczynności ptzytatczyc i dziatania na kościPTH w dużym stężeniu 2) osteodystrofia ze zwolnioną przemianą kości (ang. low-turnouer bone disease) - cechuje się zmniejszoną miner a|izacją osteoidu (osteomalacja, osteopatia glinowa) Iub zarówno upośledzeniem produkcji osteoidu,jak i jego mineralizacji (adynamiczna choroba koŚci) a) adynamiczna choroba kości _ rozwija się w wyniku nadmiernej supresji ptzytatczyc (względny niedobór PTH) u chorych z przewlekle dodatnim bilansem wapniowym, intensywnie leczonych aktywną witaminą D otaz w następstwie paratyreoidektomii, szczególnie często u chorych na cukrzycę, w podesztym wieku otaz |eczonych dializą otrzewnow4 b) osteomalacja (tozdz. VII.I.2) - rzadka postać osteodystofii nerkowej; rozwija się w następstwie

nerek i drógmoczowych Choroby E

PTH<70ng/l O

PTH>70ng/l @

l P T H< 1 1 0 n d @

PTH>'110 nS/ @ - Ca <2,4mmol/l(9,5mg/dl)b - Pi>1,5mmol/l (4,6mg/dl)

monitoruj stanchorego i utrrymuj': - Ca2,2-f,4mmol/l(8,8-9,6mg/dl) - Pi 0,97-1,5 (3,0-4,6 mmol/l mg/dl)

zmniejsz spożycie Pi Iubzwiększdawkę wiqżqcego fosforany środka

kontro|uj Ca i Pi co miesiąc

Ca >2,4mmol/l(9,6mg/dl)

(a,6mg/dl) Pi>1,5mmol/l

zmniejsz dawkęwapniowego środka wiqżącego fosforany lubanalogu czynnej wit.D (kalcytriolu lubalfakalcydolu)

zmniejsz spożycie Pi Iubzwiększ dawkę fosforany środka wiqżqcego

po 3 miesiqcach: ieś|i - PTHnadal>70ng/ Q) albo>110 ng/l (1) - Ca
zastosuj analogczynnej wit.D (kalcyrriol lubalfakalcydol) w dawce0,f5 ytgld

(4,6mg/dl) Pi nadal>1,5mmol/l

kontrolujPTHco 3 miesiące

zmniejsz dawkę|ubodstaw wit.D analogczynnej

PTH<3sng/lO

3s
PTH<70ng/l @

70
rrH >8sng/l@

..Uwaga: w surowicy zastosuj 25(0H)D3 wynosi<30 ng/m|, sup|ementację Witaminy D, |ubD,. $ężenie ieś|i stadium 3 PChN(GFR30-59'ml/min) @ - dotyczy (, - dotyczy stadium 4 PChN(GFR15-29ml/min) aza pomocqdiety,środków wiążqcych fosforany i ana|ogu witaminyD czynnej bpomimo sup|eńentacji ! Jeś|i |ubwapniaa|boma|ego ana|ogczynnej witaminyD uprzednio odstawiono z powodudużego stężenia w surowicyfosforu stężenia zastosować mniejszą |PTH, to nó|eży dawkę. Ca_ wapń,iPTH- lntacfPTH,Pi_ fosforany nieorganiczne, PTH_ parathormon przytarczycw przebieguprzew|ektej Ryc. V.c.2-2. A|gorytm stosowaniaana|ogów czynnej postaciwitaminy D we wtórnej nadczynności niewydo|ności nerekw stadium3 i 4 (z:Med. Prakt'2004; 7-8: 116,na podstawieCoburn]'W', Maung H.M', Kidneylnt.,2003; 63 (supl.85): 549-553,zmodyfikowane)

niedoboru witaminy D lub opornościtkanki kostnej na jej działanie c) osteopatia glinowa _ rozwija się u chorych przewlekle przyjmujących związki glinu w celu wiąza.

nia fosforanów w przewodzie pokarmowym lub narażonych na duże stężenieglinu w płynie dializacyjnym; podejrzenie tej postaci nasuwa przyjmowanie preparatów glinu i stężenieglinu w surowicy

1211

tEl

NiewydolnośĆ nerek >50 pgl\, potwierdzenie rozpoznania uzyskuje się zapomocą testu z deferoksaminq 3) osteodystrofia mieszana - cechuje się obecnością zmian typowych dla nadczynnościprzytarczyc otaz upośledzonej mineralizacji kości 4) osteodystrofia spowodowana odkładaniem się p2-mikroglobuliny _ w niewydolnościnerek B,-mi. kroglobulina gromadzi się we krwi (stężenie20-50.krotnie większe niż u osób zdrowych). U chorych długotrwale dializowanych odkłada się ona głównie w kościach i okolicach stawów, będ'ąc ptzyczyną tzw. skrobiawicy dializacyjnej. Najczęstszym jej następstwemjest zespół cieśninadgarstka (rozdz. VII. K.1.2.2). Leczenie za|eży od postaci: 1) leczenie nadczynności przytarczyc w przypadku osteodystrofii z przyśpieszonąprzemianą kościi osteodystrofii mieszanej (CaCOr, witamina D, kalcymimetyki) 2) przerwanie narażenia na glin i leczenie deferoksami. nąw przypadku osteopatii glinowej 3) doprowadzeniu do wzrostu stężenia PTH poprzez zmniejszenie dawki lub odstawienie preparatów wap. nia i witaminy D w przypadku adynamicznej choroby kości 4) stosowanie witaminy D w przypadku osteomalacji 5) przeszczepienie nerki w przypadku skrobiawicy dializacyjnej.

Zakres i częstośćbadań kontrolnych, jak również miejsce ich wykonywania (opieka podstawowa albo specjalistyczna) zależą od stadium zaawansowania PChN i od choroby podstawowej. Wszyscy chorzy z GFR <60 ml/ mini1,73 m2 powinni zostać skierowani do nefrologa. Wcześniejszeskierowanie jest konieczne w przypadku: 1) krwiomoczu 2) dużegobiałkomoczu 3) nadciśnieniaopornegona leczenie 4) hiperkaliemii 5) szybkiego zmniejszania się GFR. orientacyj na z alecana częstotliwośćoznacz ania stę. żenia kreatyniny w surowicy za|ezyod stadium PChN: 1) raz w roku - stadium I-2 oraz stadium 3. stabilne (ubytek GFR <2 ml/min/1,73m2lrok) 2) co 6 miesięcy - stadium 3. postępujące (ubytek GFR >2 mllminlt TS mzlrok) oraz stadium 4. stabilne 3) co 3 miesiące - stadium 4. postępujące 4) co 1-3 miesięcy _ stadium 5. Gdy GFR zmniejszy się <60 ml/min/1,73 m2, nale. zy oznaczyć stężenieHb, wapnia, Pi, wodorowęglanów i PTH. Jeżeli wyniki są prawidłowe,to następne ozna. czenia wykonuje się raz w roku. Wynik nieprawidłowy wskazuje na obecnośćpowikłania (niedokrwistość,zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, nadczynnośćprzytarczyc) i częstotliwośćkolejnych oznaczeń za. leży od wdrożonegoleczenia. Zasady monitorowania w trakcie leczenia inhibitorami ACE lub ARB _ rozdz.Y.Ł.2.

1272

ROKOWANIE Za|ezy od postępu choroby podstawowej (przyczyny uszkodzenia nerek), występowania czynników przyśpieszających postęp lub powoduj4cych zaostrzenie PNN oraz od wdrożeniapostępowaniamającegona celu zwol. nienia postępu pChN (p. wyż,ej). Choruy z PNN umieraj4 głównie z powodu powikłań selcowo-naczyniowych i zakażeń. Spośród chorych leczonych przewlekle dializami rocznie umiera IU-l1Vo.

3. Leczenie nerkozastępcze 3.1. Hemodializoterapia Ryshistoryczny pomyślne próby 1944_ pierwsze zastosowania hemodia|iz w ostrej (KolfD niewydolności nerek (Bqczyk) 1958_ pierwsza w Po|sce hemodia|iza W Polsce hemodializa jest dominując4 metodą leczenia nerkozastępczego.W 2003 roku objętych niąbyło 90vo chorych wymagających leczenia dializami. Co roku rozpoczyna się leczenie nerkozastępczeu >100 osób na milion mieszkańców Wśród leczonych dializami rośnie liczba chorych z nefropatią cukrzycową i nefropatią nadciśnieniową (odpowiednio 24vo i l3,57o chorych wł'ączonych do leczenia hemodializami w 2003 r.),jak również Iiczbaosób >65'rż. (357o;tyc,V.C.3-1I3o). Względnaczęstośćstosowania róznych metod leczenia nerkozastęp. czego - ryc. V.C.3-2 -O.

Eoprs

zABTEGU

_ HD) jako techKlasyczna hemodializa (hem'odią,lysis n7ka oczyszczania zewn4trzustrojowego wykorzystuje 2 prawa fizykochemiczrre(ryc. V.C.3-3): 1) prawo tóznicy stęzeń - dzięki róiLnicy stężeń między krwią a płynem dializacyjnym zachodzi oczy szczanie krwi i płynów wewnątrzustrojowych ze zbędnych substancji będących toksynami mocznicowymi. Substancje te dyfundują do płynu dializacyjnego poprzez błonępółprzepuszczalnądializatora' 2) prawo ńż,nicy ciśnień_ dzięki różnicy ciśnieńusuwany jest nadmiar wody przy wykorzystaniu zjawiska ultrafiltracji przez błonę dializatora. Zjawisko to odgrywa znacznie większą rolę w przypadku technik pokrewnych, takich jak hemofiltracja i hemodiafiltracja. 0dmianyhemodializyi technikipokrewne 1) hemodializa a) klasyczna niskoprzepływowa (low-efficiency low-flux hemod,ialysis)

Dostępnaczyniowy

A

b) wysokowydajna wysokoplzepływowa (hish-efficierucyhigh-flux hemodialysis) c) jednoigłowa(single needle hemodialysis) d) sekwencyjna (sequentionalhemodialysis') e) ze zmiennym Stężeniemsodu w płynie dializacyjnym (hetnodialysis with sodium profiling) f) codzienna (daily hełnodialysis) g) powolna nocna (slow nocturnal hemodialysis) : wysokowydajnetechniki pokrewne a) hemofiltracja (hemofiltration- HF) b) hemodiafiltracja hemodiafiltration - HDF) c) hemodializapołączona z hemofiltracją @aired hemodialysis - PDF)

Leczenie HD wymaga wytworzenia wydajnego dostępu naczyniowego, pozwalającego uzyskać przepływ krwi przez dializator wynoszący 250-300 ml/min. 1. Przetoka tętniczo.ży|na z ttaczyń własnych chorego (najczęściejwykonywana techniką Cimino i Brescii). Najlepszy dostęp naczyniowy do powtarzanych HD. Łączy się naczynie tętnicze z żylnym na przedramieniu lub ramieniu, rzadziej w innym miejscu, np. na udzie. Po wytworzeniu przetoki musi uptynąć pewien czas, zwykle kilka tygodni, kiedy pt:zetoka,,dojrzewa"i jest czynnie wykształcana poprzez wykonywanie wielogodzinnych odpowiednichćwiczeń.Wykształconenaczynie żylnejest nakłuwane 2 igłami (rzadziejjedną)na początku każdego zabiegu. 2. Ptzetoka tętniczo-ży|na z n.aczyil sztrł.cznych Wytwarzana z protezy naczyniowej, skonstruowanej tak' aby możliwebyto wielokrotnejej nakłuwanie.Wyko. nywana w sytuacjach, gdy naczynia własnechorego nie pozwalaj4 na wytworzenie wydajnejprzetoki naturalnej, najczęściejz powodu miaildżycy 1ubzmian po przebytych pro cesach z apalno -z akrzepowych. 3. Stały cewnik do hemodializ Specjalnie zaprojektowanydwukanałowy cewnik z mufką dakronową' przeprowadzanyna pewnym odcinku pod skórą przed wprowadzeniem zazwyczaj do iryłygtównej górnej, najczęściej poptzez iryłęszyjn4wewnętrzną. Jest to cotaz powszechniej stosowany dostęp naczyniowy wykonania przeu chorych, u których nie ma możIiwości toki tętniczo - iLylnej. 4. Czasowy cewnik do hemodializ Dwukanałowy cewnik wprowadzany przez zyłę szyjną wewnętrzną, podobojczykowąlub udow4 u chorych z oNN lub zatruciem, jak również u chorych z PNN, jeżeli konieczne jest nl'ezwłoczne rozpoczęcie Ieczenta nerkozastępczego.

-echnika zabiegu

PłyndiaIizacyjny

rÓznicastęZeń

0 przezblonoWe ciśnienie

0 !

k,.*

!

pln dializacyjny

dyfuzja; sitq Ryc. V.C.3-3. Fizyczne podstawy hemodiaIizy.A s p r a w c z Qj e s t r ó ż n i c a s t ę z e ń s u b s t a n c j i p o o b u s t r o n a c h b ł o n y d i a I i z a c y 1 n e j .B _ u I t r a f i l t r a c j a ;s i ł q s p r a w c z q j e s t r ó z n i c a c i ś n i e n i a h y d r o s t a t y c z n e g op o o b u s t r o n a c h b t o n y d i a l i z a c y j n e j

lład do HD składa się z aparatu do HD (tzw. sztucznej .,t.ki), drenów, dializatora oIaZ ptynu dializacyjnego. ..'rarat do HD jest urządzeniem stużącym do wytwarza..r ostatecznego płynu dializacyjnego, przetaczania '.-.il.ii płynu dializacyjnego pTzez dializator oraz nadzo. '.vania przebiegu HD poprzez pomiar szeregu parameiv. Niezbędnym sktadnikiem płynu dializacyjnego .: lvoda o bardzo dużym stopniu czystoŚci (tzw. ultra. ' sta), uzyskiwana dzięki systemowi filtrów i zjawisku ,'.'r'otnejosmozy. lilasyczna HD trwa 4-5 h ijest przeprowadzana 3 ra..vtygodniu, co drugi dzień' W trakcie HD konieczne - : stosowanie antykoagulacji, zapobiegającej wykrze.:riu krwi w układzie pozaustrojowym. NajczęŚciej sto.' się w tym celu heparynę (niefrakcjonowaną lub bnocząsteczkową), a w razie przeciwwskazań - meto. lntykoagulacji tylko w kr4żeniu pozaustrojowym (np' -:liejszanie stężenia wapnia zjonizowanego poprzez .'vcytrynianów przed apalatem).

jest wytwarzany przez apaPłyn dializacyjny najczęściej rat do HD z koncentratu płynu dializacyjnego i odpo. wiednio przygotowanejwody. Pozwala to na indywidualny dobórjego składudo potrzeb pacjenta,zwŁaszczaw zakresie stężeniepotasu, wapnia oraz glukozy' Stosowanym obecnie powszechnie czynnikiem alkalizującym jest wodorowęglan sodu (dializa wodorowęglanowa),co pozwala m.in. skuteczniej wyrównywać kwasicę metaboIiczn4oraz korzystnie wpływa na stabilnośćuktadu krążenia w trakcie HD. Płyn dializacyjny pt:zepŁywaprzez dializator w kierunku przeciwnym do przeptywu krwi, procesu dyfuzji (zjawiskowzmocco zwiększa wydajność nienia przeciwprądowego).Współczesneaparaty do HD są wyposażonew odpowiednie programy zapewniające zmienność(profilowanie) składu ptynu dializacyjnego w trakcie zabiegu. Ocenaadekwatności leczeniaHD 1) kryteria kliniczne a) niewystępowanieobjawów zespołumocznicowego b) prawidłowe ciŚnienie tętnicze

1273

ft|

Niewydo|nośĆ nerek c) stabilnośćhemodynamiczna d) prawidtowy bilans płynów 2) kryteria biochemiczne a) stężenie albuminy w surowicy >_40gll b) stężenie hemoglobiny >11 g/dl c) prawidłowe stężenia wapnia i fosforanów w surowicy d) niewystępowanie kwasicy nieoddechowej 3) adekwatna dawka dializy wyrażonajako a) wskaźnik dializy KtlY (rozdz. V.B.3.1) dla mocznika dla pojedynczejhemodializy >1,2 b) wskaźnik eliminacji mocznika (urea reduction ratio - URR) >657o

EwsKAzANTA 1) ostra niewydolnośćnerek 2) zatrucia 3) przewlekła niewydolnośćnerek

PRZECIWWSKAZANIA Wiek, choroba podstawowa oraz choroby współistniejące nie stanowiq przeciwwskazań do HD, jeżelitylko cierpienia z nią związane nie będą przeważ,ałynad korzyściami. obecnie istnieją 2 sytuacje kliniczne powszechnie uważane za bezwzg|ędne przeciwwskazania do rozpoczynania leczenia nerkozastępczego: przerzutów) 1) rozsiana choroba nowotworowa (obecność 2) ciężki zespół otępienny,zwykle na podłożumiaż'dzycy. Jako przeciwwskazania traktuje się również charakteropatię lub socjopatię o nasileniu uniemożIiwiającym przestrzeganie ptzez chorego wymogów związanych z Ieczeniem nerkozastępczym lub funkcjonowanie w grupie oraz obecnośćzaawansowanych chorób współistniejących będących przyczyn4 pełnego uzależnienia od innych osób.

POWIKTAN IA 1) hipotensja (częstość20_30vo)_ występuje w trakcie HD lub tuż po zabiegu' Istnieje wiele jej ptzyczyni najczęstszeto nadmierne lub zbyt szybkie zmniejszanie się objętościwewnątrznaczyniowej oraz niewystąpienie skurczu naczyń lub zwiększenia pojemności minutowej serca w odpowiedzi na hipowolemię. W większości przypadków występuje jednocześnie kilka czynników. 2) kurcze mięśni (20vo)- spowodowane szybkim zmniejszaniem objętościwewnątrz- i zewnąttznaczyniowej i mogące towarzyszyć hipotensji 3) bóI głowy(często)_przyczyna niejasna, w niektórych przypadkach moiLe być objawem łagodnego zespołu niewyrównania (p. niżej) 4) świąd skfuy (75vo)_ może się pojawiać lub nasilać w trakcie HD. Etiologia jest prawdopodobniewieloczynnikowa, ajedn4 z głównych ptzyczyn sązaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej. 5) rzadkie a) zespół niewyrównania (disequilibrium syndrorne) _ zespół objawów (nudności,wymioty, ból głowy, 1274

w ciężkich przypadkach drgawki i śpiączka)występujących w trakcie HD lub po jej zakończeniu. Spowodowany gwałtownymi zmianami środowiska mocznicowego zachodzącymi w trakcie pierwszych dializ u chorych z cięż,kim zatruciem mocznicowym, prowadzącymi do obrzęku mózgu. b) zespót pierwszego użyeia dia|izatora (ang. first-use syndrome) - zespół objawów występujących w trakcie HD z użyciem nowego (nieużywanego) dializatora. Zespół typu A (anafilaktyczny) jest ciężką, mogącą prowadzić do zgonu, reakcją anafilaktyczną rozwijającą się w ciągu pierwszych minut dializy z użyciem nowego dializatora fabrycznie sterylizowanego tlenkiem etylenu. U większościchorych, u których zespół ten wyst4pił, wykryto przeciwciata klasy IgE przeciw. ko białkom modyfikowan1łn tlenkiem etylenu. c) hemoliza _ możebyć spowodowana nieprawidłowymi parametr arr'i fizy cznymi (zbyt wysoka temperazanietura) Iub chemicznymi (hipoosmolalność), czy szcz eniem (tóżnymi zw i ązkami chemicz nymi) ptynu dializacyjnego, jak również mechanicznym uszkodzeniem erytrocytów d) zator powietrzny - spowodowanynieprzestrzeganiem procedur podczas rozpoczynania, prowadzenia i zakończenia HD lub przez niesprawny aparat do HD

WYNIKI HD poprawia jakośćzycia i wydtuża ptzeżycie' Rośnie Iiczba chorych pozostających w programie przewlektych HD ptzez kilkanaście,a nawet kilkadziesiąt lat. W 2003 roku w Polsce w programie dializ przez 10-15 lat pozostawato4,8vo,L6_20 |at _ 2,l%o,a >20 lat - 0,7vocałejpopulacji chorych hemodializowanych. Trzeba pamiętać,że HD jako metoda leczenia nerkozastępczego pomaga wyrównać tylko podstawowe zabutzenia homeostazy, nie likwidując w pełni następstw PNN. Dlatego każdąosobęleczonąHD należytraktować jako potencjalnegobiorcę przeszczepu nerki.

3.2. Dializa otrzewnowa Eoprs

zABTEGU

Dializa otrzewnowa (DO) polega na przenikaniu drobnoi średniocząsteczkowych toksyn mocznicowych ptzez kilka warstw surowiczej błony otrzewnej, będącej odpowiednikiem błony dializacyjnej sztucznej nerki i oddzielającej środowisko bogatej sieci naczyń krwionośnych otrzewnej od roztworu elektrolitowego płynu dializaryjnego o odpowiednim tadunku osmotycznym, wprowadzanego oraz usuwanego cyklicznie z jamy otrzewnej. Podstawykinetykidializy otrzewnowej Transport ptzezotrzeutnowy substancji odbywa się głównie dzięki procesowi dyfuzji i za|eiLyod gradientu stęzeń po obu stronach błony otrzewnej, masy cząsteczko.

Choroby nerek i drógmoczowych r wej usuwanej substancji oraz oporu stawianego przez naczynia otrzewnej. Efektywność dia|izy koreluje dodatnio z gradientem stęzeń po obu stronach otrzewnej i ujemnie z grubościąbłonyotrzewnej oraz masą dyfundujących cząsteczek, Usuwanie wody odbywa się na zasadzie ultrafiltracji osmotycznej, wywołanej obecnością glukozy w standardowym płynie dializacyjnym lub innych czynników osmotycznych w ptynach alternatywnych. Regulacja bilansu elektrolitowego ustroju odbywa się na drodze dyfuzji główniepotasu, magnezu i wapnia, natomiast ultrafiltracja ma istotne znaczenie dla bilansu wodnego. Regulacja równowagi kwasowo-zasadowej polega na zastosowaniu mleczanów, metabolizowanych do wodorowęglanów. Technikidializyotrzewnowej Dostęp do Do stanowi cewnik otrzewnowy (p. niżej)słuzący do wprowadzania i usuwania płynu dializacyjnego. Zestaw do Do składa się z cewnika otrzewnowego, drenów łączących, pojemnika z płynem dializacyjnym i urządzenia do automatycznej Do (ADo), tzw. cyklera (nie jest konieczny do przeprowadzenia DO, lecz bardzo ją ułatwia i zwiększa jej skuteczność). Taki układ umożliwia przeprowadzanie DO podstawowymi technikami: 1) przerywaną (PDo) 2) ciągŁą (CDo) - łączny czas bez płynu dializacyjnego w jamie otrzewnej nieprzekracza2_ h w ciągu doby a) ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa (cADo) wykonywana bez użycia cyklera b) ciągła cykliczna dializa otrzewnowa (CCDo) wymagającacyklera (ryc. V.C.3-4 l!D). Do są przeprowadzane w domu chorego po uprzednim opracowaniu programu leczenia, który uwzględnia m.in. skład płynu dializacyjnego, Iiczbę, objętość i czas trwania wymian, jak również diurezę resztkową i parametry transportu otrzewnowego.Chory pozostajew stałym kontakcie z ośrodkiemnadzorującym leczenie Do. ADo w postaci wielogodzinnych zabiegów, wykonyrvanychkilka razy w tygodniu w szpitalu, stosuje się wy|ącznie ze wskazań nagłych lub gdy nie ma innej możlilvościleczenia nerkozastępczego, Wszczepienie cewnikaotrzewnowego \ajczęściejstosujesię 2-mufkowy, silikonowy cewnik pros:1. Tenckhoffa z ptostą, perforowaną częściqwewn4trzotrzewnową. W przypadku dializy zewskazań' życiowych czasowy dostęp do jamy otrzewnej uzyskuje się, nakłulr'ającpowłoki i otrzewną techniką Seldingera - wprorr-adzeniecewnika po prowadniku, wcześniejumieszczo1}.mw jamie otrzewnej przez grub4 igłę.W przypadku crzewlekłego leczenia Do cewnik otrzewnowy najczęśiiej wprowadza się techniką chirurgicznq (otwartą lub .aparoskopową),która pozwala na precyzyjne umiesz.'zeniecewnika otaz uzyskanie odpowiedniejszczelności *- miejscu wszczepienia. Długotrwałeutrzymanie pra.i.idłowejczynnościcewnika otrzewnowego zapewniają: lvłaściwe wszczepienie i użytkowanie, staranna pielęg:acja otaz prawidłowerozpoznanie i leczenie powikłań 'kołocewnikowych(p. niżej).

PłynydiaIizacyjne Podstawowym sposobemoddziaływania na proces dializy jest właściwydobór stężeń poszczegó|nych składni. ków płynu dializacyjnego (tab. V.C.3-1l9) oraz modyfikacja czasu pozostawania płynu w jamie otrzewnej. 0cena adekwatności diaIizyotrzewnowej 1) kryteria kliniczne - jak podczas leczenia HD (rozdz.

v.c.3.1)

2) kryteria biochemiczne a) stężenie albuminy w surowicy ,40 gll b) stężeniehemoglobiny >11g/dl c) prawidłowe stężeniejonów we krwi (w tym wapnia i fosforanów) d) niewystępowanie kwasicy nieoddechowej 3) adekwatna dawka dializy wyrażona jako a) tygodniowy klirens kreatyniny 50-70 lll,73 m2 b) tygodniowy klirens mocznika wyrażony jako Kt/V >2,0

EwsKAzANTA 1. ONN Występują wskazania do dializoterapii (tozdz. V.C.1), a hemodializa jest niedostępna lub przeciwwskazana ze względu na: 1) niestabilność hemodynamiczną u chorego z cięzką niewydolnoŚcią serca 2) czy nne krwawienie uniemożliwiaj qce antykoagulacj ę - skaza krwotoczna, krwawienie śródczaszkowe 3) niemożność uzyskania dostępu naczyniowego. Do jest metod4 z wyboru u dzieci z oNN. 2. PNN Przewlekty program Do jest alternatywną dla przewle. kłego programu HD metodą leczenia nerkozastępczego nieodwracalnej niewydolności nerek, a zgodnie z koncepcją zintegrowanej opieki nefrologicznej - pierwszoplanową opcją dializacyjn4 u chorych z zachowanqresztkową czynnościąnerek, zmotywowanych do samodzielnych dializ (ryc. V.C.3-5). Za ptzept owadzaniem Do przemawiają: 1) wiek <5 i >65 lat 2) brak dostępu naczyniowego do hemodializy 3) niestabilnośćhemodynamiczna podczas hemodializy 4) w zgIędypsychospołeczne a) potrzeba bardziej liberalnego programu dnia, np. ze względu na dużą aktywnośćzawodową i życiową b) obawa przeduzaleiLnieniem od aparatu c) duża odległość od ośrodkahemodializy i dobre wa. runki mieszkaniowe d) obawa przed zakaż,eniem drogą krwi (HBV HIY HCV) 5) cukrzyca (jeślipacjent jest zdolny do samodzie}nych dializ) 6) zachowana resztkowa czynnośćnerek 7) choroba sercowo-naczyniowa wyprzedzająca koniecz. nośćleczenia nerkozastępczego' W każdym przypadku warunkiem leczenia przewlekłego Do jest zdolnośćchorego do samodzielnegoprze-

1275

choryz PNN _ nefropatia _ gdystężenie cukrzycowa kreatyniny>44f pno|||

(sms/dl)

- niecukrzycowa chorobanerek- stankliniczny J + KW-^__ m.en'H "" <2,0(G'FR 9-14ml/min/1,73 m,)

informacja szczegółowa o wszystkich metodach |eczenia nerkozastępczego ze szczegó|nym uwzg|ędnieniem wskazań do przeszczepu rodzinnego nerkilub D0 jakopierwszych opcji Ieczenia nerkozastępczego

wybórD0 jakopierwszej opcjiIeczenia nerkozastępczego

wybóroptyma|nej opcjiD0 (CADO|ubADO)w za|eżności od: _ stanupacjenta |ubwarunkówpacjenta - warunkówk|inicznvch

pacjenta szkolenie i pomocnika rodzinnego

wszczepienie cewnikaotrzewnowego niepóźniej przedrozpoczęciem niŹna 2 miesiqce D0

rozpoczęcie Ieczenia nerkozastępcze9o metodqD0 AD0 - automatyczna diaIizaotrzewnowa, CAD0_ ciqg|a ambulatoryjna dializaotrzewnowa, D0 - dializaotrzewnowa, PNN- przewlek|a niewydo|ność nerek Ryc. v.c.3.5. Planowerozpoczęcie diaIizotrzewnowych(Do) prowadzania dialtzy lub zapewniona pomoc przeszkolonej osoby w domu, jak również silna motywacja chorego i osób pomagających.

1. Przeciwwskazania w ONN 1) okres bezpośredniopo zabiegachchirurgicznych w obrębie jamy brzusznej 2) ciężka niewydolnośćoddechowa 3) hiperkaliemia zagtaż'ającażyciu 4) bardzo wzmożony katabolizm 5) ciężkie przewodnienie, gdy nie ma zastosowania wentylacji mechanicznej 6) objawowy refluks żołądkowo-przełykowy 7) kałowe lub grzybicze zapalenie otrzewnej 8) zmiany ropne powłok brzucha 9) oNN u ciężarnej 1276

2. Przeciwwskazania w PNN Przeciwwskazaniem bezwzględnym jest niewydolność otrzewnej jako btony dializacyjnej w następstwie: 1) rozległegozwtóknienia otrzewnej 2) zr ostów wewnątrzotrzewnowych 3) nowotworu otrzewnej 4) ciężkiegoniedokrwienia jelit. Przeciwwskazania względne: 1) wczesny okres (<4 miesięcy) po zabiegu związanym z umieszczeniem w jamie brzusznej ciała obcego (np. pt otezy naczy ń brzusznych, wytworzenie zespolenia komorowo-otrz ewnowego) 2) przecieki dializatu 3) nietolerancja wymaganych objętościpłynu dializaryjnego 4) zakazenia skóry przedniej ścianybrzucha 5) częste epizody zapalenia uchyłków jelitowych 6) ciężkieniedożywienie(opornena intensywne leczenie żywieniowe) 7) zapalna lub niedokrwienna choroba jelit 8) nadmierna masa ciała. P0WIKŁANIA 1. Powikłania Do wykonywanej ze wskazań życiowych I) zaburzenia wolemii - hipo- lub hiperwolemia 2) hipokaliemia - gdy stężeniepotasu w płynie dializacyjnymjest zamaŁe 2. Powikłania Do w przewlekłym programie dializacyjnym 1) zapalne a) zakaiLeniewyjściacewnika otrzewnowego na skórę (exit site infection - ESI) lub tunelu cewnika otrzewnowego (tunnel infection - TI) - odpowiedzialne za <40va utrat dostępu otrzewnowego. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym jest Staphylococcus aureus. Za|eca się jego eradykację z nosa poptzez podawanie donosowo mupirocyny (2 x dziennie przez 5 dni co 4 tygodnie ptzez 3 miesi4ce) oraz stosowanie mupirocyny bądź gentamycyny w maścilub kremie w okolicy wyjścia cewnika otrzewnowego na skórę w zależności od doświadczeń ośrodka.Rozpoznanie ESI opiera się na skali klinicznej Twar. dowskiego (tab. V.C.3-2 !). TI występuje rzadko i zwykle nie daje objawów klinicznych lub stwierdza się bolesnośćw miejscu przebiegu tunelu cewnika. Leczenie ESI i TI - ryc. V.C.3-6tD. b) dializacyjne zapalenie otrzewnej (DZo) _ występuje u 50voneutłofilów w rozmazie osadu dializatu jest podstawą tozpoznania

nerek i drógmoczowych Choroby E DZo, nawet jeśli cytoza dializatu wynosi <100 komórek/mms. Antybiotykoterapię modyfikuje się po 48 h, w za|eżności od wyniku posiewu dializatu, a po 4_5 dniach celowanegoleczenia dokonuje się kolejnej oceny klinicznej i laboratoryjnej. Czas TeczeniaDZO zależy od czynnika etiologicznego:bakterie Gram-dodatnie lub ujemny posiew wfrściowy - 14 dni; Pseudomonas aeruginosa, inne bakterie Gram-ujemne, Enterococcus sp.,S. aureus - 21 dni, grzybicze usunięcie cewnika + antybiotykiptzez 4-6 tygodni. DZo uznaje się za w petni wyleczone,jeśIisię uzyska 3 ujemne wyniki posiewu dializatu. 2) niezapalne a) nieadekwatna ultrafiltracja (ultrafiltracja dobowa <400 mI). Algorytm postępowania diagnostyczne. go - ryc. V.C.3-8 |!. Należy wykluczyć mechanicz ne pr zy czy ny spadku ultrafiltracji, wykonuj 4c RTG lub TK jamy brzusznej bądź scyntygrafię otrzewnej. Równocześnie należy przeprowadzić test równowagi otrzewnej (ang.peritoneal equillibrium test _ PET), służ,4cydo oceny transportu ptzez otrzewną drobnych cząsteczek (kreatynina, glukoza). W przypadku r ozpoznanej na podstawie testu PET dużejprzepuszcza|nościotrzewnej (typ 1 nieadekwatnej ultrafiltracji) należy zmodyfikować schemat dializy' a w tazie niepowodzenia wprowadzićjedną długąwymianę z ikodekstryną' która w niewielkim stopniu ulega absorpcji, co zapewnia długotrwały efekt ultrafiltracyjny. W przypadku zachowanej resztkowej czynności nerek za. stosowanie furosemidu (z diuretykiem tiazydowym a]bo bez) może prowadzić do zwiększenia usuwania wody w wyniku zwiększenia diurezy. W typie 2 nieadekwatnej ultrafiltracji (rozległe zrosty we. wnqttzottzewnowe' przebycie bardzo ciężkiego DZo) batdzo szybko rozwija się zespół niedodiali. zowania wymagający zastosowania HD. b) zwiqzane z podwyż'szonym ciśnieniem wewnątrzbrzusznym - przepukliny brzuszne (u 10-I\Vo chorych leczonych >b lat) _ zacieki płynu dializacyjnego do powłok brzucha, jamy opłucnej i narządów ptciowych (.a'5_I07o) - mechaniczne zabltzenia wentylacji płuc

c)

opóźnione opróżnianie iLołądka refluks żołądkowo-przełykowy ból ktzyźla i w okolicy lędźwiowej niezależne od wzmożonego ciśnienia wewn4trzbrzusznego krwawienie do jamy otrzewnej wysięk chtonny w jamie otrzewnej

Ę!złPRzEsTANIE DIALIz OTRZEWNOWYCH \Y niektórych sytuacjach zwi4zanych DZo występują lvskazania do usunięcia cewnika otrzewnowegoi czasorrego lub stałego leczenia hemodializami (tab. V.C.Sł 9). Pozostałewskazania do przesunięcia chorego do programu leczenia HD to:

1) stała niezdolnośćdo uzyskania docelowych wartości tygodniowego klirensu mocznika wyrażonego jako KtlV >2,0i klirensu kreatyniny >70lltydz.ll,73 mz 2) nieadekwatna ultrafiltracja (p. Powikłania) 3) ciężkahipertriglicerydemia niepoddającasię leczeniu 4) wystąpienie problemów technicznych związanych z drenażem otrzewnej 5) ciężkie niedożywienie pomimo intensywnego leczenia.

3.3. Przeszczepaanienerki Rys historyczny jednojajowego 1954 _ pierwszeudaneprzeszczepienie nerkiod b|iźniaka (Munayi Menill) przeszczepianie 1962 _ wprowadzenie umoż|iwiajqce 6-merkaptopuryny, nerekod zmańychdawców (Hume) 't 966 - pierwszeudaneprzeszczepienie nerkiw Polsce(Nielubowicz i 0rfowski)

Przeszczepienie nerki (KTx) przywraca prawidłową ho. meostazę wewnątrzustrojową i czynnośćwewnątrzwydzielnicząotaz zapewT|ialepszą jakośćilycia w porównaniu z dializoterapią, dlatego jest metodą z wyboru w le. czeniu schyłkowej niewydolności nerek. W Polsce do końca 2004 roku wykonano 10 897 KTx; obecnie przeprowadza się rocznie -1000 KTx.

KWALIFIKACJA D0 KTx Każdy chory z nieodwracalną niewydolnościąnerek powinien by ć r ozw ażL any j ako potencjalny biorca pt zeszczepu nerkowego, Ptzeszczepienia nerki wykonuje się u pacjenta leczonegodializami (HD lub DO) albo przed tozpoczęciem dializoterapii (przeszczepienie wyprzedzające). Transplantację należy planować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wyniesie >528 pmol/l (6 mg/d), a u chorych na cukrzycę >352 pmol/l (4 mgidl). U chorych na cukrzycę typu 1 na|eży rozwazyćjednoczasowe przeszczepienie nerki i trzustki. Przeciwwskazania 1) bezwzględne a) choroba nowotworowa b) niedające się opanować zakazenia: zapalenie kości i szpiku kostnego,HIV, agresywne wirusowe zapalenie wątroby itp. c) znaczne uszkodzenie innych narządów i uktadów obciążające rokowanie - w wybranych przypadkach możnarozważyćptzeszczep wielonarządowy: nerka*wątroba, nerka+serce,nerka*płucałserce d) brak współpracy pacjenta _ choroby psychiczne, narkomania, alkoholizm e) bardzo podeszływiek, spodziewany czasptzezycia <2lat f) miazdiLyca uogólniona z zaawansowanymi zmianami

1277

2) względne a) zakażenie wymagaj4ce leczenia b) uszkodzenie wątroby c) zmiany w dalszym odcinku układu moczowego skurcz szyi pęcherza, zastawka cewki moczowej' rozrost stetcza, duże odpływy pęcherzowo-moczowodowe d) przebyta choroba nowotworowa OPIS METODY

Dobórimmuno|ogiczny dawcyi biorcy Nerka ptzeszczepiana może pochodzić od zmarłego dawcy lub żywego dawcy spokrewnionego. Warunkiem podstawowym jest zgodnośćgłównych grup krwi dawcy i biorcy (czynnik Rh nie ma znaczenia) oraz ujemny wynik ptóby ktzyzowej pomiędzy limfocytami dawcy i surowicą biorcy, która wyklucza obecność u biorcy krążących przeciwciał limfocytotoksycznych skierowanych przeciwko antygenom dawcy. Technikaoperacji Nerkę wszczepia się zaotrzewnowo na talerzu biodrowym, tętnicę i żytę nerkową zespala się z naczyniami biodrowymi biorcy, a moczowód wszczepia się do pęcherza moczowego. Leczenieimmunosupresyjne Stosuje się leczenie skojarzone 2 lub 3 lekami o różnym mechanizmie dziatania, co daje efekt addycyjny lub synergistyczny i pozwala zmniejszyć toksycznośćpoprzez redukcję dawek. W pierwszych dniach po KTx stosujesię tzw. indukcję (przeciwciałamonoklonalne, poliklonalne, duże dawki podstawowych leków immunosupresyjnych), a po trwającym 3*6 miesięcy okresie adaptacyjnym mate, podtrzymujące dawki leków immunosupresyjnych (możnateż,zmniejszyć ich liczbę). Najczęściejzaptzesta. je się stosowania lub zmniejsza dawki inhibitorów kalcyneuryny (calcineurin inhibitor - CI) i GKS, ze względu na liczne działania niepożądane.Dostępność wielu leków immunosupresyjnych pozwala na indywidualizację Ieczenia chorego w zależnościod czynnoŚci przeszczepu, współistniejącychchorób i występującychdziałań niepożądanych. Leki immunosupresyjne stosowanew indukcji: 1) globuliny antytymocytarne poliklonalne A) ATG b) tymoglobulina 2) przeciwciało monoklonalne przeciwko CD3 (OKTS) lub przeciwko receptorowi dla IL-2 (basiliksymab, daklizumab). Leki stosowanew immunosupresji podtrzymującej: L ) GKS 2) CI - cyklosporyna A (CsA), takrolimus (Tak) 3) leki antyproliferacyjne - azatiopryna (Aza), mykofenolan mofetylu (MMF), mykofenolan sodu 4 l inhibitory mTOR - sirolimus (rapamycyna - Rapa), ewerolimus Siłę leków immunosupresyjnych mierzy się ryzykiem wystąpienia ostrego odrzucania: Tak jest silniejszy od 1278

CsA, a MMF od Aza, natomiast siła dziatania CsA, MMF i rapamycyny jest podobna. Najczęstsze schematy leczenia immunosupresyjnego: 1) CsA lub Tak * Aza lub MMF -r GKS 2) CsA lub Tak + Rapa + GKS 3) Rapa + MMF t GKS 4) mała dawka CsA lub Tak + Rapa -r MMF Preferuje się stosowanie CI. SkutecznośćCsA i Tak mierzona częstości4,ciężkościąi czasem wystąpienia ostrego odrzucania przemawia na korzyśćTak' odległe wyniki przezycia przeszczepów podczas stosowania obu CI są porównywalne, więc wybór uzależnia się gtównie od objawów ubocznych (tab. V.C.3-5..9) i chorób wspótistniej4cych' MONITOROWANIE Kompleksowa opieka nad biorcą nerki polega na: 1) optymalizacji i indywidualizacji leczenia immunosupresyjnego 2) monitorowaniu czynnościprzeszczepu 3) wczesnym wykrywaniu i leczeniu powiktań 4) zapobieganiu powikłaniom 5) edukacji chorych. Nerka możepodjąć czynnośćbezpośredniopo transplantacji lub z opóźnieniem,spowodowanymnajczęściej ostr4 martwicą cewek nerkowych. Po udanym KTx czynnośćnerki ulega stabilizacji, stężeniekreatyniny w surowicy powinno wynosić <176 pmol/l (2,0 mg/dl), aprzy dobrej czynnościnerki <132 pmol/l (1,5 mg/dl). Każldy wzrost stężenia kreatyniny o >26,4 prmol/l(0,3 mg/dl) w stosunku do stabilnej wartości wyjściowej nalezy traktować jako pogorszenie czynności pTzeszczepu. P r zyczyny pogorszenia czynnościnerki przeszczepionej (p. także Powikłania): 1) przednerkowe a) hipowolemia b) niewydolnośćserca 2) nerkowe a) proces ostrego odrzucania b) przewlekła nefropatia a|oprzeszczepu c) nawrót choroby podstawowej d) glomerulopatia de nouo w nerce przeszczepionej e) zakaiLenie uktadu moczowego f) toksycznośćleków immunosupresyjnych (CsA lub Tak) g) nefrotoksycznośćinnych leków, np. NSLPZ, inhibitorów ACE, ARB, aminoglikozydów h) nefropatia BK (zakażenie wirusem Polyolna BK) 3) pozanerkowe a) utrudnienie odpływu moczu _ zwężeniemoczowodu, kamica b) zaburzenia unaczynienia tętniczego lub żylnego (zwężenie, zakr zepica)

P0WIKŁANIA Powikłania wczesne (w pierwszym roku po KTx): 1) proces ostrego odrzucania 2) działania niepożądane leków immunosupresyjnych, w tym zakażenia oportunistyczne.

i drógmoczowych Choroby nerek f} Powikłania późne (po upływie roku od KTx): 1) przewlekła nefropatia aloprzeszczepu 2) nawracające zakazenia 3) choroby układu Sercowo-naczyniowego 4) zabur zenia metaboliczne 5) nawrót choroby podstawowej 6) tozvtój nowotworów. 1. Ostre odrzucanie przeszczepu nerki Duże ryzyko do 3. miesiąca, później (do roku) umiarkowane. objawy: wzrost kreatyninemli o >I0_257ow ciągu 1_2 dni, któremu moze towarzyszyć zmniejszenie diurezy, bó| w okolicy ptzeszczep't, stan podgorączkowy, wzrost ciśnienia tętniczego. USG uwidacznia obrzęk piramid oraz zwiększenie pulsacyjności naczyń (PI) i oporu przepływu (RI) w badaniu doplerowskim (rozdz, I.B.4.8.1.5).W rozpoznaniu różnicowym należy wykluczyć zabltzenie przeptywu krwi, utrudnienie odpływu moczu' nefrotoksyczne działanie leków, śródmiązszowe bakteryjne i niebakteryjne zapalenie nerki przeszczepionej' nefropatię BK (n. niżej),mikroangiopatię zaktzepową. Rozstrzyga wynik badania histologicznegowycinka nerki. Leczenie ostrego odrzucania polega na podaniu 3-5 pulsów 250_1000 mg metyloprednizolonu l.u. Brak poprawy czynnościprzeszczeplr uznaje się zatzw. odrzucanie steroidooporne'które można leczyć ATG. Po opa. nowaniu procesu odrzucania należy zwiększyć podstawową dawkę leków immunosupresyjnych,atakze tozwazyć zamianę CsA na Tak i Aza na MMF. 2. Dział'ania niepoźądane leków immunosupre. syjnych (tab.V.C.3-5 !) W każdej sytuacji wystąpienia działan niepożądanychnaIezy zmniejszyć dawkę leku, a jeśIiokaże się to nieskuteczne _ zmienić schemat leczenia immunosupresyjnego' I) zakaiLenia Zakaż'enia po KTx cechują się zmniejszoną odpowiedziq zapaIną, skqpoobjawowym przebiegiem klinicznym, szybkim rozprzestrzenianiem, częstym przejściem w stan przewlekły, występowaniem nadka. zeń a|bo nawrotów. Taki przebieg nakazuje szybką diagnostykę i agresywne leczenie. W pierwszym miesiącu po KTx występujągłówniezakażeniabakte. ryjne (85vc)zwi4zane z operacją. W ciągu następnych 4 miesięcy tozwijają się zakażenia oportunistyczne, najbardziej charakterystyczne dla biorców ptzeszczepów: wirusami - cytomegalii (CMV)' herpes typu 6 (HHV 6), Epsteina i Barr (EBv), zapalenia w4troby typu B i C (HBV i HCV), ludzkiego niedoboru odporności(HIV) oraz Pneumocystis jiroueci (P. carinii), Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Nocardia, Listeria, Legionella i Toxoplasma gondii, Po 6 miesiącach od KTx większośćchorych otrzymuje leki immuno. supresyjne w dawkach podtrzymujących i występują u nich takie zakażenia jak w populacji ogólnej. W tym czasie rozwijają się przewlekłe zakazenia wirusowe, które powodują zmiany narzqdowe, ale także mają działanie onkogenne (p. niżej). Reaktywacja i namnażanie CMV występujeu 60-907c biorców 1_4 miesięcy po KTx. U -Ilvo biorców nerki rozwija się zespół objawów klinicznych z gorączką i objawami ze strony wielu układów i narządów - cho. roba CMV (tab. V.C.3-6"9). Zalecanymi metodami

diagnostyki i monitorowania wiremii CMV są ozna. czenia antygenemii pp 65 lub DNA CMV metodą PCR. Lekiem z wyboru jest gancyklowir. U seronegatywnych biorców seropozytywnego narządu i u chorych leczonych ATG wskazana jest profilaktyka choroby CMV walgancyklowirem. Istotne znaczenie ma zakażenie wirusem BK (BKV). Pod wpływem leków immunosupresyjnych dochodzi do reaktywacji i replikacji BKV w komórkach nabłonka, co się przejawia wirurią (u 60vobiorców). U 5_8vobio. rców BKV wywołuje Śródmiąższowe zapalenie nerki przeszczepionej(nefropatia BK - BKN), prowadzące do pogorszenia funkcji przeszczepu, a w razie nieleczenia - do jego niewydolności.BKN rozpoznaje się na podstawie badania histologicznego wycinka nerki. 2) nowotwory Częstośćwystępowania nowotworów u biorców nerki wynosi 20_607o' Najczęściejrozwijają się de nouo, rzadziej jako nawrót choroby przebytej przed KTx. Wiąż,ąsię z zakażeniami: EBV - potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna (ll I%o),chłoniaki; HBV i HCV - rak wątrobowokomórkowy; HTLV 1 - białaczka z komórek T; wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) - rak szyjki macicy, odbytu, sromu' pęcherza moczowego;wirus herpes typu 8 (HHV 8) - mięsak Kaposiego. Inne częściejwystępującepo KTx to rak skóry i rak nerki własnej. 3) zespót hemolityczno-mocznicowy(HUS) P. rozdz. VI. J,l,L,3,2, P tzy czynąmogqbyć CI. W takich przypadkach leczenie polega na zmniejszeniu (o 50Vo) lub odstawieniu CI, podaniu GKS i wł4czeniu MMF jako bezpiecznego w HUS leku immunosupresyjnego; w ciężkich przypadkach zaleca się plazmaferezy lub przetoczenia osocza. HUS możerozwinąć się także po oKT3, ATG oraz w przebiegu zakaż'eń'CMv HHV 6 i parwowirusem B19. 3. Przewlekła nefropatia aloprzeszczepru (ang. chronic allograft nephropathy - CAN) odpowiada za >40vo przypadków późnej utraty przeszczeplJ, Rozwój CAN jest wynikiem skojarzonego dzia. łania czynników immunologicznych, takich jak przewlekłe odrzucanie, uszkodzenie zstiązane z niedokrwieniem i reperfuzją nerkiprzeszczepionej i zakażeniem CMV oraz czynników nieimmunologicznych, takich jak ostra martwica cewek nerkowych i nefrotoksyczne działanie CI. objawy: powoli postępująca,nieodwracalna niewydolność nerki przeszczepionej,której towarzyszy biatkom ocz (zwy. kle nienerczycowy) oraz wystąpienie lub pogorszenie kontroli nadciśnieniatętniczego. U biorców z cechami przewlekłegoodrzucania w obrazie histologicznym konieczna jest intensyfikacja leczenia immunosupresyjnego. 4. Nawrót choroby podstawowej Ryzyko wynosi 2,8Vopo 2latach i l8,5Vo po 8 latach od KTx. Częstośći przebieg za|eż,ąod rodzaju choroby i czasu przezycia ptzeszczepu7.W ptzeszczepie może się tozwinąć każda glomerulopatia nerek własnych (tab. V. C.3-7.o). Szczególnie często nawraca ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) i w tym przypadku zespół nelczycowy rozwija się już w pierwszych dniach po KTx. Leczenie obejmuje wczesną plazmaferezę i immunoadsorpcjęz białkiem A.

1219

5. Glomerulopatie de notso w nerce przeszczepionej Występują: nefropatia błoniasta (I, vo biorców), KZN związane z zakazeniem HBV lub HCV, choroba anty.GBM u biorców z zespołemAlporta, nefropatia cuktzycowa u biorców z cukrzycą, w tym c1Jktzycą potransplantacyjną. 6. Niewydolnośó nerki przeszczepionej Jest wskazaniem do ponownej dializoterapii. Po rozpoczęciu leczenia dializami na|eży odstawić leki immunosupresyjne. W przypadku wystąpienia gorączki, bólu w okolicy ptzeszczepLl,krwiomoczu usuwa sięprzeszczepioną nerkę. Jeśli nie ma przeciwwskazań, należy chore. go zgłosićdo kolejnego KTx. 7. Powikłania sercowo-naczyniowe P. rozdz,Y.Ł, Choroba niedokrwienna serca (ChNS) rozwija się u 1540Vo chorych po KTx. Czynniki ryzyka: typowe (rozdz. I.D) i czynniki charakterystyczne dla biorców nerki PChN i leczenie dializami w przesztości,choroba sercowo-naczyniowa przed KTx, nadczynnośćprzytarczyc, leki immunosupresyjne (GKS, CsA, Tak, Rapa), niewydolnośćnerki przeszczepionej,niedokrwistość,białkomocz, wapnienie tętnic wieńcowych. Nadciśnienie tętnicze występuje u 60_85vo biorców nerki. Czynnik ryzyka: niewydolność ptzeszczepu, |eczenie immunosupresyjne (CI, GKS), zwęźLenietętnicy nerki przeszczepionej (<7vo), opóźnione podjęcie czynnościptzez nerkę przeszczepion4, przeszczepienie nerki od dawcy zmarłego,szczególnie z obciążeniem genetycz. nym w kierunku NT, przewlekte kłębuszkowe zapalenie nerki pt zeszczepionej, nadkrwisto ść,hiperkalcemia, choroba własnych nerek, otfość, nadciśnienie tętnicze przed KTx. Leczenie nadciśnienia tętniczego u biorcy nerki według ogólnych zasad. Poprawę kontroli ciśnienia tętniczego rrrożr:auzyskać, modyfikując leczenie immunosupresyjne, np. zamiana CsA na Tak. 8. Zabut zenia metaboliczne 1) cukrzyca potransplantacyjna (ang. posttransplant diabetes mellitus - PTDM; łac.diabetes mellitus posttransplanticus) - rozwija się u osoby, u której nie stwierdzono cuktzycy przed KTx. Częstośćwystępowania: 6_24vo,Lekami diabetogennymi są GKS, Tak i CsA. Leczenie według ogólnych zasad. 2) dyslipidemia - zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego u 63vo biorców nerki, zwiększone stężenie cholesterolu LDL u 60Vo,hipertriglicerydemia u 36Vo. Przyczyny: przede wszystkim leki immunosupresyjne i niewydolno śćprzeszczepu. Leczenie _ rczdz. I'D.2. 9. Inne powikłania 1) potransplantacyjna choroba kości- osteoporoza, przetrwała wtórna nadczynnośćptzytarczyc,jałowa martwica kości 2) powikłania ze strony przewodu pokarmowego - uszkodzenie wątroby, choroba wrzodowa, zapalenie trzustki, biegunki 3) niedokrwistość (u 40-67vo) - może być spowodowana upośledzonym wytwarzaniem erytropoetyny, opornościąna erytropoetynę lub hemolizą

't280

4) nadkrwistość('.:t' I0-25vo)- w leczeniu stosujesię inhibitory ACE, ARB, teofilinę, profilaktykę ptzeciwza. krzepową, w niektórych przypadkach upusty krwi 5) leukopenia - zwykle spowodowana ptzez leki immunosupresyjne, bywa objawem powikłań infekcyjnych (CMV).

WYNIKI W Polsce roczna przeżywalnośćchorych po KTx wynosi95vo, aprzeszczepów _ 90vo.Wyniki KTx wyprzedza. jącego (przed rozpoczęciem dializoterapii) są lepsze niż KTx wykonanego w okresie dializoterapii; również wy. niki przeszczepiania nerek od irywego dawcy są lepsze niż od dawcy zmarłego. Główne przyczyny zgonów po KTx: choroby uktadu sercowo-naczyniowego (40Vo),zakażenia (L7vo)i nowotwory (I2vd.Przyczyny utraty przeszczepu (CAN, nawrót choroby podstawowej, glomeluropatie de nouo) _ p. Powikłania.

idrÓgmoczowych Choroby nerek r

nerkowych chorobyktębuszków , . 2 ,D . 3 . 1 . 2D, . 3 . 2 . 4D, . 4 ,D . 5 ) , M a r i a nK l i n g e(rD . 1 D (D .1 (D .2.1 -D .2 ..4 ), R o bertDr abcz yk , D .4.2,D .4.3), llonaD z iemianko Krzysztof Kazimiercza k (D.2.5-D.2.8,D.3.2.4,D.4.1,D.4.4), ( D . 3 . 1 Zbigniew Hruby , D . 3 . 2 . 2D, . 3 . 2 . 3E) ,d w a r dF r a n e(kD . 3 . 2 . 1 ) , (D .5 ) Fr ancisz ek Kokot(D .3.2.1), Staw omir C. Z mona r ski

Choroby ktębuszków nerkowych (glomerulopatie) to niejednorodna grupa chorób nerek, które dotyczą wyłącznie lub głównie kłębuszków nerkowych, prowadząc do zabu. rzeń strukturalnych i czynnościowych. PodziaŁ (ryc. V.D-1): 1) ze względu na rolę zapalenia w patomechanizmie a) kłębuszkowe zapalenia nerek (KZN) - rozdz. V.D.1 b) glomerulopatie niezapalne - tdziat zapalenia jest znikomy lub jest ono nieobecne 2) ze wzg|ędu na etiologię a) glomerulopatie nabyte - pierwotne - wyjściowo choroba dotyczy wyłącznie kłębuszków nerkowych, a objawy są następstwem zaburzeń ich struktury i czynności;mają charakter zapalny (pierwotne kłębuszkowe zapalenia nerek) - wtórne - uszkodzenie ktębuszków nerkowych jest spowodowane procesem chorobowym, który wyjścio. wo lub jednocześnie dotyczy innych (często wielu) narządów; mogą mieć charakter zapalny (wtórne kłębuszkowe zapalenie nerek) a]bo niezapalny (najczęściejprzyczynąjest gromadzenie się w kłębuszkach nieprawidłowych substancji, np. amyloidu). b) glomeruĘatie wrodzone (dziedziczne albo sporadyczne) - mają pierwotnie charakter niezapalny, a przyczyną jest nieprawidłowa struktura kłębuszka nerkowego 3) ze wzg|ędu na obraz histopatologiczny _ rozdz. V'D.1 i tab. V.B.5-1.

palny wyłącznie lub głównie kłębuszków nerkowych. Zmiany dotyczące innych struktur nerek (cewki, utkanie śródmiąższowe,naczynia) mają charakter wtórny i są następstwem zaburzeń (głównie białkomoczu) spowodowanych nieprawidłową czynnością ktębuszków. Podłozem zapalenia są nieprawidłowe procesy immunologiczr;le,a ptzyczyny i patogeneza są w wielu przypadkach nieznane. Podobnie jak inne choroby rozwijające się na podtożuimmunologicznym KZN możeprzebiegaćw postaci zaostrzeń, nawrotów i remisji. Pierwotne KzN - choroba dotyczy wytącznie kłębuszków nerkowych, a objawy kliniczne i nieprawidłowościw badaniach laboratoryjnych są następstwem zaburzeń struktury i czynnościkłębuszków. W niektórych przypadkach pierwotnego KZN przyczyna jest znana (np. poinfekcyjne KZN), jednak większość z nich ma charakter idiopatyczny. Wtórne KzN - uszkodzenie kłębuszkówjest następstwem toczącego się innego procesu chorobowego,często o charakterze wielonarządowym lub wieloukładowym.

KLASYFIKACJA W większościprzypadków nie możnana podstawie obrazu klinicznego rozpoznać charakteru otaz nasilenia zmian morfologicznych w obrębie kłębuszków, jak również stopnia ich uszkodzenia, gdyil na podtożu bardzo zbliżonych zmian histopatologicznych mogą występować różne postaci kliniczne. Sytuację dodatkowo komplikuje fakt, ze w różnych okresach określonegotypu KZN może występować tóżny obraz kliniczny (np. początkowo zespół nerczycowy, następnie przewlekłe KZN lub początkowo krwinkomocz bezobjawowy' a następnie gwałtownie postępujące KZN - p. niżej),co jest wynikiem różnej aktywności choroby, a niekiedy przechodzenia lub naktadania się jednego typu KZN na inny. Z powyżtszychpowodów podział KZN opiera się na obrazie histopatologicznym (rozdz. V.8.5.2, tab. V.B. 5 -1), gdyż wskazuje na patomechanizm KZN oraz na charakter uszkodzenia struktur nerki, co ma decydująceznaczenie dla wyboru sposobu |eczenia i określeniarokowania.

1.Klasyfikacja i ogó!na charakterystyka kłębuszkowych

zapa!eń nerek DEFINICJE

Kłębuszkowe zapalenie nerek (KzN) to heterogenna grupa chorób cechująca się zajęciem pTzez ptoces za-

1281

a>

ROZPOZNANIE

glomerulopatie

wro0

nal)Fe

wtórne

glomerulopatie niezapalne

pierMrotne

KZN

MN - k|ębuszkowe zapa|enie nerek Ryc. V.D.l. Podział choróbk|ębuszków nerkowych Większośćtypów KZN możeprzebiegaćjako glomerulopatie pierwotne (tozdz. V.D.Z) albo wtórne (rozdz. V.D.S) i pod różnymi postaciami klinicznymi (tab.V.D.1-1). OBRAZ

KLINICZNY

Heterogenny charakter KZ N jest pl zy czy ną zt óżnicowanego obrazu klinicznego. W większościprzypadków występuje jedna z następujących postaci klinicznych: l. Zespół nerczycowy (tozdz. V.D.5) 2. Zespół' nefrytyczny Cechuje się wystąpieniem nadciśnienia tętniczego, zmniejszeniem objętościwydalanego moczn otaz o|tzękami, zwykle umiarkowanymi. Badanie ogólne moczu wykazuje białkomocz <3,5 g/d i tzw. aktywny osad moczu (erytrocyty wytugowane i dysmorficzne, wałeczki erytrocytowe i ziarniste). 3. Krwinkomocz bezobjawowy z białkomoczem albo bez białkomoczu Występuje staty lub okresowy krwinkomocz, a w okresach zaostrzeń również krwiomocz, z róinego stopnia białkomoczem nieprzekraczającym wartościnerczycowych. Początkowo nie ma innych objawów klinicznych KZN. Z cza. sem mogą się rozwijać objawy PChN (rozdz. V'C.2). 4. Ostre KZN (tozdz. V.D.2.1) 5. Przewlekłe KZN Jest to postępującaPChN spowodowanawieloletnim KZN o skrytym przebiegu. W wielu przypadkach po latach nie stwierdza się aktywności procesu zapalnego w kłębusz. kach nerkowych, a dalszy postęp PChN jest wynikiem dokonanego uszkodzenia znacz\ej liczby kłębuszków otaz postępującegowtórnego włóknienia tkanki śródmiąższowej z zanikiem cewek nerkowych. Obraz kliniczny jest typowy dla PChN i za|eżyod jej stadium (rozdz. V.C.2). Ba. danie moczu wykazuje zwykle białkomocz nienerczycowy' w częściprzypadków z niewielkim krwinkomoczem. 6. Gwałtownie postępujące KZN Zespołowi nefrytycznemu towatzyszy bardzo szybko po. stępującąniewydolnośćnerek (rozdz. v'D.2.2 i V.D.3.1.2).

1282

Rozpoznanie KZN i jego typ można w sposób pewny ustalić wył'ączniena podstawie badania histologicznego wycinka nerki (rozdz. V.B.5.1).Zawsze jest to konieczne w przypadku podejrzenia pierwotnego KZN (wyjątkiem jest zespół nerczycowy u dzieci, w -80vo przypadków spowodowany submikroskopowym KZN) u chorego z zespołem nerczycowym, szybko postępującą niewydolnoś. cią nerek lub krwiomoczem (po wykluczeniu przyczyny w obrębie dróg moczowych)' gdyż wybór sposobu leczenia, w tym leczenia immunosupresyjnego, i rokowanie za|eż,ąodtypu histopatologicznegoKZN, stopnia uszkodzenia kłębuszków nerkowych, jak również nasilenia wtórnych zmian cewkowo-śródmiąższowych. Dokładne rozpoznanie histopatologiczne jest również niezbędne w wielu przypadkach podejrzenia glomerulopatii wtórnej, np. w celu potwierdzeniarozpoznania choroby układowej lub typu glomerulopatii w już tozpozna. nej chorobie układowej (toczefl rumieniowaty układowy) bądź gdy istnieją wątpliwości dotyczące charakteru i stopnia uszkodzenia kłębuszków nerkowych. TECZENIE Przyczyny pierwotnych KzN pozostają nieznane, dlatego obecnie stosowane leczenie polega na: 1) hamowaniu reakcji immunologicznych (leczenie immunosupresyjne) 2) hamowaniu postępu PChN i zwa\czaniu czynników przyśpieszających ten postęp (tozdz. v.C.z). ogólne zasady leczenia zespołu nerczycowego _ tozdz' V.D.5. Swoiste sposoby leczenia w poszczególnych ty. pach pierwotnegoKZN przedstawiono niżej. W przypadku wtórnego KZN leczenie obejmuje: 1) leczenie choroby podstawowej _ możedoprowadzić do całkowitego ustąpienia nefropatii 2) hamowanie postępu PChN.

2.Glomerulopatie pierwotne 2.1.ostre k|ębuszkowezapalenie nerek (poinfekcyine, rozplemowe śródwlośniczkowe) łac.glomerulonephritis acuta ang. ac ute g Iornerulonephr iti s DEFINICJA Pierwotne ostre kłębuszkowe zapa|enie nerek (OKZN) jest nagle występującą chorobą kłębuszków nerkowych związaną z obecności4kompleksów immunologic znych, która zwykle tozpoczyna się po upływie 1-3 tygodni od przebycia zakażenia, najczęściejpaciorkowcem B-hemo-

Choroby nerek idrógmoczowych !! Tabe|aV.D.1.1.Klasyfikacja, przyczyny i obraz k|inicznykłębuszkowychzapa|eń nerek (KZN) Pierwotne KZN

PrzyczynyMórnych KzN o tym samym obrazie histopatologicznym

(poinfekcyjne) rozplemowe śródwlośniczkowe MN

(ostreMN) infekcyjne zapaleniewsierdziaa zespółnefrytyczny (shuntnephritis\a polqczenia zakażenie komorowo-przedsionkowegob

0brazkliniczny

(z obecnościq ukladowezapa|enia ,o,p|.'o*. zewnqtrzwlośniczkowe naczyń(rozdz.V||.D'1 0) rhnrnhe Rohrote pó|księżyców) MN a) pierwotne toczeńrumieniowaty ukladowy b) nak|ada.jqce się na innepierwotneKZN(nefropatia nowotwórzloś|iWy lgA, bloniastorozplemowe MN, bloniasteICN) wirusowezapa|enie Wqtrobytypu B |ubc ropnienarzqdówWeWnętrznych leki(allopurynol, rfampicyna,penicylamina, hydralazyna)

zespó|nefrytyczny z bardzoszybko postępującq niewydoInościq nerek (gwattownie postępu.iące MN)

rozplemowe mezangialne KZN

toczeńrumieniowaty ukladowy

nawraca.jqcy Iubstałykrwiomoa z bialkomoczem albo bez

p | a m i cH a e n o c hiaS c h ó n I e i n a zakażenie H|V

nawracajqcy krwiomocz postępujqca z biatkomoczem, PChN

nefropatia l9A

błoniastorozpIemowe KZN typ I

toczeńrumieniowaty uktadowy wirusowezapa|enie wqtrobytypu B |ubC samoistnakrioglobulinemia mieszana infekcyjne zapaleniewsierdzia ropnienarzqdówWeWnętrznych

typll

nie ma postaciWtórnych

typlll

j a kw t y p i eI

we wszystkich typach: zespółnerczycowy, krwinkomocz postępujqca z białkomoczem, PChN

btoniasteKZN

wirusowezapa|enie wqtrobytypu B |ubC nowotwórz|oś|iwy toczeńrumieniowaty ukladowy leki(penicylamina, solezlota)

postępujqca zespó|nerczycowy, PChN

submikroskopowe MN

ziarnicaz|oś|iwa chloniakinieziarnicze niesteroidowe lekiprzeciwzapalne

zespółnerczycowy

ogniskowesegmentaIne stwardnienie kłębuszkÓw nerkowych

nefropatia refluksowa dużaotylość agenezjanerki zakażenie H|V nefropatia heroinowa

postępujqca zespó|nerczycowy, PChN

włókienkowe i immunotahoidaIne KZN

zespolylimfoproliferacyjne

zespół nerczycowy, szybko postępujqca PChN

a W odróżnieniu od postacipierwotnejMN rozwijasięw trakciezakażenia, a nie po nim' b połqczenie komorybocznejmózguz przedsionkiem sercawykonanew ce|u|eczenia wodogłowia PChN- przew|ekła chorobanerek

lizującym grupy A, i wykazuje skłonność do samoistne. go ustępowania. EPIDEMIOLOGIA OKZN występujegłówniewiosn4 i jesienią. Częściejchorują dzieci (najczęstszeKZN u dzieci w wieku szkolnym) z ptzewagą chłopców; OKZN u dorosłych stanowi 107o przypadków (mężczy źni choruj ą 2.krotnie częściej). Może występowaćSporadycznielub epidemicznie.Przypadki bezobjawowesą 4_5 razy częstszeniż objawowe.

ErrroLocrA

I PAToGENEzA

OKZN na|eżydo ostrych poinfekcyjnych KZN, wtórnych do zakazeńbakteryjnych (najczęściej paciorkowcem B-hemolizującym grupy A, bardzo rzadko - pneumokokami, gronkowcami, E. coli, Pseudomonas, Proteus, Serratia, Klebsiella), grzybiczych (Histoplasma capsulatum), wirusowych (wirusem ospy wietrznej, świnki,odry, mono. nukleozy zakaźnej, cytomegalii, wirusowego zapalenia wątroby) lub pierwotniakowych. Ze względu na częstośćwystępowania i etiologię wyróżnia się: 1) ostre popaciorkowcowe KZN 2) inne poinfekcyjne KZN (rzadsze). OKZN jest chorob4 kompleksów immunologicznydn. W przypadku zakazer'ia paciorkowcowego rolę antygenu

1283

wyzwalającegoOKZN pełni4 wewnątrzkomórkowe białka cytoplazm atyczne (np. streptol izyna). Zakotwiczone w btonie podstawnej kłębuszków nerkowych (GBM) białka paciorkowca wyzwalają miejscowe tworzenie kompleksów immunologicznych. Innym mechanizmem Tozwoju OKZN jest stymulacja wytwarzania autoprzeciwciał w wyniku zmiany antygenów glikoproteinowych kłębuszka lub własnych IgG pod wpływem paciorkowcowej neuraminidazy. odktadajqce się kompleksy immunologiczne aktywują układ dopełniacza, co prowadzi do uszkodzenia błonypodstawnej ktębuszka' OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

Choroba rozwija się nagle, najczęściej w czasie I_2 tygodni po przebyciu paciorkowcowego zapalenia gardła lub 2_3 tygodni po pojawieniu się zmian skórnych o etiologii paciorkowcowej. Podstawowe objawy kliniczne OKZN składająsię na tzw. triadę Addisa: 7) obrzęki (85va) 2) nadciśnienietętnicze (60_80vo) 3) zmiany w moczu (krwinkomocz iwałeczki erytrocytowe). Białkomocz u 80vo dorosłych chorych ma charakter subnerczycowy,dlatego obrzęki są niewielkie, z|okallzowane głównie pod oczami, rzadko uogólnione. Do objawów ogóInych należą:złe samopoczucie, utra. ta łaknienia, czasem nudnościi wymioty. W przebiegu choroby może wystąpić skąpomocz lub bezmocz z cechami ostrej niewydolności nerek (oNN), wymagającej dializoterapii (u -5vo chorych). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1) badanie ogólne moczu - białkomocz i aktywny osad moczu 2) badanie moczu pod mikroskopem fazowo-kontrastowym - 807o etyttocytów dysmorficznychi >\vo akantocytów 3) badania serologiczne- zwiększone miano antystrep. tolizyny O (ASO) u 90%ochorych po paciorkowcowym zakazeniu górnych dróg oddechowych i u50vo po zakażeniu skóry, hipergammaglobulinemia, zmniejszenie aktywnoŚci hemoliĘcznej dopełniacza i st,ęizenia składowej C3 4) biopsja nerki - wskazana dopiero wówczas, gdy w ciągu 6 tygodni nie następuje zdrowienie lub postę. puje niewydolnośćnerek (obraz histopatologiczny tab. V.B.5-1) Rozpoznanie różnicowe 1) nefropatia IgA 2) nefropatia toczniowa 3) gwałtowniepostępująceKZN 4) błoniastorozplemoweKZN

EpnzEBrEG

NATURALNy

W większości przypadków faza ostra choroby ustępuje samoistnie po kilku lub kilkunastu dniach' Całkowite 1284

ustępowanie zmian w moczu rr'oże ttwać ponad rok. Zwyk|e najdłużejutrzymuje się krwinkomocz. LECZENIE 1) w razie czynnego zakazenia paciorkowcowego - tab. I.I.2-I 2) w przypadku oKZN o etiologii bakteryjnej innej niż Streptococcus - antybiotykoterapia celowana 3) leczenie objawowe(rozdz. V.D.5) a) ograniczenie podażysodu do 50-100 mmol/d b) ograniczenie podaży płynów w przypadku skąpomoczu c) stosowanie diuretyków _ ptzy prawidłowym GFR i umiarkowanych obrzękach - diuretyk tiazydowy, np. hydrochlorotiazyd 25-50 mg 7-2 x dz. _ przy stężeniu kreatyniny w surowicy >176 pmol/l (2 mg/dl) i dużych obrzękach - diuretyk pętlowy, np. furosemid 20-40 mg 2-3 x dz. d) leczenie nadciśnieniatętniczego - inhibitor konwettazy angiotensyny (ACE) w typowych dawkach lub dihydropirynowy bloker kanału wapniowego (np. amlodypina 5-10 mg 1x dz.) 4) w ostrej niewydolnościnerek - dializoterapia (tozdz,

v.c.3).

ROKOWANIE U 70_80voosób dorosłych dochodzi do całkowitego ustąpienia objawów.U pozostałychmożesię utrzymywaćptzez kilka lat niewielki białkomocz. Czynnikami obciążający. mi rokowanie są GFR <40 ml/min/l,73 m2 i utrzymy. wanie się białkomoczu >2 gld, zwŁaszczau osób w wieku podeszłym. Do pełnegowyleczenia dochodzi wówczas rzadko. Nawroty OKZN zdarzają się sporadycznie.

2.2. Gwałtownie postępuiąGe kłębuszkowezapalenie nerek (rozplemowe zewnątrzwłośn iczkowe kłębuszkowezapa|enie nerek) łac.glomeluronephritis rapide progressiua ang. rapidly progressiue glornerulonepłrjrjs (RPGN) ; extracapillary glom,erulonephritis; crescentic glornerulonepńrlźls(CGN) DEFINICJA Gwałtownie postępująceKZN (RPGN) to zespół objawów klinicznych związanych z szybkim pogorszeniem czynnościnerek (ze spadkiem GFR o >-50vowciągu kilku tygodni do 3 miesięcy), z obtazem histopatologicznym go KZN (obecność rozplemowego zew nątt zwł'ośniczkowe półksiężycóww ż50vokłębuszków).

nerek i drógmoczowych Choroby E ErprDEMtoLoGlA Występuje w każdym wieku, ale częścieju osób star. szych i u męzczyzn (1,5-2-krotnie częściejniż u kobiet).

ETIOLOGIA I PATOGENEZA RPGN jest rozpoznaniem klinicznym, którego odpowiednik morfologiczny stanowi rozplemowe ze:wnątrzwłośniczkoweKZN z obecnymi półksiężycami w >50vo kłębuszków nerkowych (ang. extracapillary glomerulonephritis lub crescentic glom.erulonephritis - CGN; tab. V.B.5-1,ryc. V.B.5-9,9). Pierwotne CGN rozpoznaje się, gdy chorobajest ograniczona wyłącznie do nerek. Może od początku przebiegaćjako RPGN lub nakładać się na inne pierwotne KZN w jakimś okresie jego rozwoju (tab.V.D.2.1). Wtórne CGN spotyka się w wielu jednostkach chorobowych otóż,nejetiologii (tozdz. V.D.3.1.2).CGN traktowane jako ,,pierwotne''moż,ebyćw istocie pierwszym ob. jawem choroby układowej. Wyodrębnia się 3 różne obtazy pod mikroskopem immunofluorescencyjnym odzwierciedl ające tóżne mecha. nizmy patogenetyczne: 1) występowanie linijnych złogów przeciwciat klasy IgG w podśródbłonkowej strefie błony podstawnej kłęprzeciwciałanty-GBM (rozdz.YII. buszka - obecność D.10.4) 2) obecnośćziarnistych złogów IgG otaz C3 (choroba kompleksów immunologicznych) 3) bez złogów immunologicznych (tzw. ubogoimmunologiczne KZN; ang. pauci-imnune glomerulonephritis) w 80voprzypadków obecnośćkrążących przeciwciał reagujących z cytoplazmą neutrofilów (ang. antineutrophil cytoplasmic antibodies - ANCA; rozdz. VII.C.1.5). Podział pierwotnych postaci CGN w zależnościod patogenezy- tab. V.D.2-1. We wczesnym okresie rozwoju RPGN obserwuje się segmentalną martwicę ścianwłośniczekotaz zakrzepy fibrynowe w ich świetle.Do przestrzeni Bowmana dostajq się czynniki mitogenne pochodzące z krązenia, m.in. fibryna i płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), który powoduje rozplem komórek nabtonka ściennego torebki Bowmana. W efekciedochodzi do powstania półksiężycowatych zrostów. W ich obrębie znajdują się, poza komórkami nabłonka ściennegotorebki Bowmana, także makrofagi, monocyty i czasami neutrofile. Następnie w obszatze tym pojawiają się wtókna kolagenowe, powstają zrosty komórkowo-wtókniste, które mogą stopniowo ule. gać stwardnieniu. Gwałtownemu przebiegowi choroby towarzyszqnasilone nacieki zapalne w tkance śródmiąższowej i martwica włóknikowa ścian naczyń śródmiąż. szowych. obraz pod mikroskopem świetlnym,elektronowym i immunofluorescencyjnym - tab. V.B.5-1.

ffi Choroba objawia się zespołem nefrytycznym z bardzo szybko postępującą niewydolnościąnerek. W niektórych przypadkach do zmniejszenia GFR dochodzi tak szybko,

Tabela V.D.2-1.Podzial pierwotnych postaci rozplemowego zewnątrzwłośniczkowego KZN z półksiężycami(cGN) w za|eżności od patogenezy typI

przeciwcial z obecnościq anty-GBM choroba zwiqzana

typll

choroba z obecnościq z|ogówz kompIeksÓw immunologicznych

typlll

czny(pauci.inmune) z obecnością krqżqcych ubogoimmunoIogi ANCA

typlV

kombinacja choroba anty-GBM i ANCA) typóWI i |||(mieszana

typv

ubogoimmunologi czny(pauci-immune) bezautoprzeciwcial

nałożone na bloniastorozolemowe MN pierwotnebfoniaste KZN choroby nefropatia lgA Iubimmunotaktoida|ne nerek wlókienkowe KZN ANCA _ przeciwcia|aprzeciwkocytop|azmieneutrofi|ów anty-GBM_ przeciwkob|oniepodstawnejklębuszkównerkowych KZN _ kłębuszkowe zapa|enie nerek

że klinicznie objawia się jako oNN. U częścichorych z typem III i V (ubogoimmunologiczne KZN) początek choroby może być podstępny, a pierwszymi objawami są uczucie zmęczenia, gotączka, nocne poty i bóI stawów. W przypadku wtórnego RPGN występują objawy choroby podstawowej(rozdz. V.D.3.1.2). Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badanie moczu 1) aktywny osad moczr2) białkomocz subnerczycowy 2. Badania krwi 1) badania immunologiczne (zależnie od patomechanizmu) a) przeciwciała anty-GBM b) kompleksy immunologiczne c) ANCA 2) cechy niewydolnościnerek _ rczdz, Y.C.I 3. Badanie morfologiczne Zapalenie rozplemowe zewnąttzwłośniczkowe,cechujące się obecnościąpótksiężyców w większościkłębuszków bez zmian w obrębie pętli wtośniczkowychlub z niewielką proliferacją komórek mezangialnych (tab.V.B.5-1).

EnozPozNANrE Podejrzenie pierwotnego RPGN nasuwa obraz kliniczny, wyniki badania ogóInegomoczu i badań immunologicznych (p. wyżej),jednak do potwierdzenia rozpoznania niezbędnajest biopsja nerki. Ę9!P9!!9nĘq41|€o*e 1) wtórne RPGN 2) inne choroby o ostrym początku z szybko postępują. cym upośledzeniemczynnościnerek zapalenie nerek a) ostre śródmiąższowe b) zespót hemolityczno-mocznicowy c) ostre poinfekcyjne KZN

1285

>-

fĘ

Choroby kłębuszków nerkowych PRZEBIEG

NATURALNY

W przypadkach nieleczonych zwykle szybko rozwija się schyłkowa niewydolność nerek (u większości chorych w ciągu 1-2 tygodni do kilku miesięcy). Nie występuj4 samoistne remisje. Rzadko choroba przebiega podstępnie, skąpoobjawowo. LECZENIE Leczenie RPGN nalezy rozpocząć możIiwie wcześnie' gdyż po 3-5 tygodni trwania choroby zmiany w nerkach stają się nieodwracalne. Zwiększenie kreatyninemii >528 pmol/I (6 mg/dl), zmniejszenie wymiarów nerek, włóknienie półksiężyców i tozlane zwłóknienie śród. miąższowezwiastują nieodwracalnośćuszkodzeń i znikomą korzyśćz agresywnego leczenia immunosupresyjnego. Jedyną opcją terapeutyczn4 pozostaje wówczas r ozpoczęciediaIizoterapii. 1. ogólne zasady leczenia Leczenie obejmujenastępującefazy: 1) indukcja remisji 2) podtrzymanie remisji 3) monitorowanie w okresie remisji 4) leczenie nawrotów 2. Indukcja i podtrzymanie remisji RPGN z obecnością przeciwciał anty.GBM (z ANCA albo bez) 1) metyloprednizolon 7-I5 rr.glkgld (maks. 1 g/d) we wlewach i.u. przez 3 dni, następnie prednizon p.o. 1 mgikgid (maks. 60 mgid) przez 7 dni i zmniejszanie dawki stopniowo co tydzień o 5 mg/d, do 5 mg/d; jednocześnie 2) cyklofosfamid p.o. 3 mg/kg/d u chorych w wieku <55 lat, a >55 lat 2 rr'glkgld (i.u. gdy podawanie p.o. nie jest możliwe),oraz 3) codzienne zabiegi plazmafetezy z wymianą 4 litrów osocza podczas 1 zabiegu, do czasu zniknięcia przeciwciat anty-GBM (zwykle 14 dni) 4) po zniknięciu przeciwciał anty-GBM stopniowe zmniejszenie dawki cyklofosfamidu o 25 mg co 14 dni do 50 mg/d i zakończenie jego stosowania po 12 tygodniach 5) zapobieganieskutkom niepożądanymleczenia immunosupresyjnego- rozdz. X.E.5 RPGN z obecnością złog6w z kompleksów im- metyloprednizolon 0,5-1 g/d we munologicznych wlewach i'u' ptzez 3_5 dni, następnie prednizon p.o. I mslksld ptzez rr'iesiąc, później co drugi dzień i stopniowe zmniejszenie dawki do 15_20 mg co drugi dzień przez 6_9 miesięcy. (z ANCA albo bez) RPGN ubogoimmunologiczne 1) metyloprednizolon 7-I5 mglk9ld (maks. 1 g/d) we wlewach i.u, ptzez 3 dni, następnie prednizon p.o. 1 mg/kg/d przez miesiąc i stopniowe zmniejszanie dawki przez 6_12 miesięcy;jednocześnie 2) cyklofosfamid p.o. 2 mglkgld lub l.u. 0,5 glmz I raz w miesiącu (w razie potrzeby zwiększenie dawki do 1 g/mzlmies.),a po uzyskaniu remisji, od 4. miesiąca, leczenie podtrzymująceptzez 6-12 miesięcy.W lecze1286

niu podtrzymującym zamiast cyklofosfamidu można stosować azatioprynę (2 mglkgld), a w przypadku choroby o łagodniejszym przebiegu (kreatyninemia <176 pmol/l t2 mg/dil) - metotreksat 20-25 mg p.o. I raz w tygodniu. 3) w ciężkiejpostaci choroby,wymagającejdializoterapii - jednocześnieplazmaferezy z wymianą 4 litrów osocza,3 tazy w tygodniu przez pierwsze 74 dni 3. Leczenie nawrotu 7) jeżle|inawrót choroby wystąpił w okresie po zaptze. staniu leczenia podtrzymuj4cego remisję - ponowne tozpoczęcie leczenia od indukcji remisji, następnie ]eczeniepodtrzymuj4ce 2) jeż,eli nawrót choroby wyst4pił w okresie leczenia podtrzymującego remisję _ może wystarczyć zwiększenie dawek prednizonu i cyklofosfamidu albo zastqpienie cyklofosfamidu azatiopryną bądź mykofenola. nem mofetylu (1,0 g 2 x dz.) MONITOROWANIE W okresie remisji, poza badaniem lekarskim, należy okresowo: 1) oceniać czynnośćnerek _ badanie moczu i ocena GFR 2) oznaczaćprzeciwciałaANCA (w typie III i w) ROKOWANIE Rokowanie co do powrotu czynnoŚci nerek jest niepewne, zwykle niekorzystne u chorych z wyjściowym zwiększeniem kreatyninemii >528 pmol/l (6 mg/dl), wymagających dializoterapii (poprawaczynnościnerek u
2.3. Mezangia!ne klębuszkowe zapalenie nerek łac.glomerulorłephritis rnesa,ngialis ang. mesangial glomerulonephritis (MGN) DEFINICJA Mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (MGN) to rozplemowe KZN, które charakteryzuje się uogólnionym i rozlanym rozplemem komórek mezangium ze zwiększeniem iloŚci macierzy (tab. V.B.5-1)' a w obrazie klinicznym dominuj4cym krwinkomoczem i zwykle umiarkowanym białkomoczem.

KLASYFIKACJA Postaci MGN - tab.Y.D.2-2.

Choroby nerek i drógmoczowych EE EPIDEMIOLOGIA Najczęstszesą nefropatia IgA i nefropatia IgM. W Polsce nefropatia IgA stanowi l0_25vo przypadków KZN i występuje 3 tazy częściejl męzczyzn niż u kobiet.

2.3.1N . e f r o pa t ialgA ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Rozwojowi nefropatii IgA sprzyja predyspozycja genetyczna. U chorych z nefropatią IgA opisano częstsze występowanieantygenów HLA Bw35' Bw12 i DR4. W skład złogóww mezangium kłębuszków nerkowych wchodzą polimery i dimery IgA. Antygeny bakteryjne i wirusowe obecne na błonie śluzowejuktadu oddechowego (gtównie paciorkowce p.hemolizuj4ce i wirusy grypy), bakterie przewodu pokarmowego (głównie Escherichia coli) otaz gluten mogą inicjować wzmożone wytwarzanie podklasy IgA' w szpiku kostnym. U części chorych zaburzeniem odpowiedzialnym za agregacjęimmunoglobuliny A i jej upośledzonąeliminację zkrązenia przez teceptory w wątrobie jest niedobór 1,3-B-galaktozotransferazy. Defekt glikozylacji nadaje IgA bardziej anionowy (ujemny) ładunek i sprzyja osadzaniu się jej agregatów w mezangium poprzez ich wiązanie z fibronektyną, lamininą i kolagenem typu IV. Może on rów. nież nadawać IgA właściwości autoantygenu. Gromadzące się w mezangium złogi IgA wchodzą w interakcje z komórkami jednojądrzastymi krwi obwodowej, co wyzwala reakcję zapa|ną, Mediatory zapalenia wptywaj4 na za|ezny od PDGF rozplem komórek mezangium oraz odkładanie się macierzy pozakomórkowej.

OBRAZ KLINICZNY 1) nawracający krwiomocz (u 40_50vo chorych; krwinkomocz występuje u 40_707o),towatzyszący zwł'asz. cza wirusowemu i bakteryjnemu zakaileniu górnych dróg oddechowych lub przewodu pokarmowego; może trwać od kilku godzin do kilku dni, przechodzącnastępniew krwinkomocz; niekiedy towarzyszyból w okoIicy lędźwiowej 2) białkomocz - najczęściejniewielki; zespół nerczycowy stwierdza się u 107ochorych na nefropatię IgA 3) nadciśnienietętnicze (u 20_40vo) 4) upośledzenieczynnościnerek _ u 40vo chorych podczas masywnego krwiomoczu 5) obraz przypominający ostre KZN (ostry zespót nefrytyczny, u
Tabela V.D'2-2.Postaci mezangiaInegokłębuszkowego zapaIenia nerek wyróżnione na podstawie badania immunofluorescencyjnego Rodza|złogówa

Postać

lqA(lgc,Cr)

nefropatia lgAb

lsM(ct

nefropatia lglV

lgc (lgM,Cy'

częstow toczniurumieniowatym ukladowym

c1q(lgG,l9M,Cr)

nefropatia C1q

izolowane ziogiC,

postać często- zejściowa paciorkowcowegoMJ,,l

niemazlogów|gi sk|adowych ,,idiopatyczne" rozplemowe mezangialne dopelniacza MN a W nawiasach podano hóre niekiedy również białka, tworzqz|ogi. b postać _ - choroba postać Bergera; ogó|noustrojowa ograniczona do nerek p|amica (rozdz. Henocha i SchÓn|eina V|l.D.10.6) MN _ k|ębuszkowe nerek zapa|enie

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie badania immunofluorescencyjnego lub immunohistochemicznego wycinka nerki (tab.V.B.5-1 i tab. V.D.2-2). LECZENIE Postępowanie za|eżyod nasilenia białkomoczu i wartościGFR: 1) białkomocz <.0,5g/d i GFR >60 ml/min - obserwacja oraz usunięcie czynników przyśpieszających postęp PChN (rozdz. V.C.2) 2) białkomocz0,5-3,0 g/d i GFR >60 ml/min - inhibitor ACE, sam lub w skojarzeniu z blokerem receptora agiotensynowego (ARB), również u chorych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, ograniczenie podaży soli, eliminacja czynników przyspieszających postęp PChN (rozdz. V.C.2) 3) zespót nerczycowy' zaawansowane zmiany histopatologiczne (znaczny rozplem mezangium, stwardnienie kłębuszków nerkowych lub obraz w dużej mierze przypominający submikroskopowe KZN), postępujący spadek GFR pomimo intensywnego leczenia inhibitorem ACE i ARB - GKS (np. metyloprednizolon 0,5-1 g/d we wlewach i.u. ptzez 3 dni, następnie pred. nizonp.o.0,5 mglkg/d co drugi dzieńprzez 6 miesięcy, powtórzenie wlewów metyloprednizolonu w 3. i 5. miesiącu leczenia) w skojarzeniu z cytostatykiem (np. cyklofosfamid p.o. 2 rr'slksld przez pierwsze 2 miesią. ce, zmniejszanie dawki do 1,5 mg/kg/d w 3. miesiącu, następnie azatiopryna 1,5 mg/kg ld w 4._6' miesiqca i 1 mg/kg/d przez kolejne 6 miesięcy) 4) tonsylektomia - wskazana u chorych z zaostrzeniami przebiegającymi z krwinkomoczem lub krwiomoczem i białkomoczem <1 g/d, które towatzyszą zapaleniu migdałków podniebiennych 5) wariant nefropatii IgA z półksiężLycamiobejmującymi >50% kłębuszków otaz szybkim spadkiem GFR - leczenie takie jak w gwałtowniepostępującymKZN'

1287

a)>

E

Choroby ktębuszków nerkowych ROKOWANIE Przebieg nefropatii IgA bywa różny. Po 20 latach schyt. kowa niewydolność nerek rozwija się u 20vo chorych, a u kolejnych 20vo dochodzi do upośledzenia czynności nerek, jednak u większościchorych (60_70vo)postęp ne. fropatii jest powolny i w ciągu 20 ]at nie występuje nie. wydolnośćnerek. W przypadkach utrzymywania się ner. czycowego białkomoczu schyłkowa niewydolnośćnerek może się tozwinąć juiLpo upływie 5_10 lat.

2.3.2.Nefropatia lgM Nefropatia IgM objawia się zwykle krwinkomoczem lub okresowym krwiomoczem oraz białkomoczem (.w 50vo przypadków zespót nerczycowy). Ciśnienietętnicze w początkowym okresie choroby jest u większości chorych prawidłowe. U chorych z łagodnąpostacią (białkomocz subnerczycowy z krwinkomoczem i okresowym krwiomoczem) leczenie jest takie, jak w nefropatii IgA o tym samym obrazie klinicznym. W leczeniu zespołu nerczycowego stosuje się predni. zon 60 mg/d lub 120 mg co drugi dzieńptzez 2-3 miesiące, a ptzez kolejne 3 miesiące stopniowo zmniejsza dawkę do 15 mg/d, stosowanej przez 6 miesięcy. U -50vo tak leczonych chorych białkomocz zmniejsza się do wartości subnerczycowych, a niekiedy całkowicie ustępuje. Nefropatia IgM odznacza się, podobniejak submikroskopowe KZN, tendencją do nawrotów nerczycowego białkomoczu podczas zmniejszania dawki prednizonu i po zaprzestaniu jego stosowania. Podaje się wówczas cyklofosfamid, chlorambucyl lub cyklosporynę, jak w submikro. skopowym KZN (rozdz. V.D.2.5). U części chorych z ufuzymującym się nerczycowym biatkomoczem nefropatia IgM możesię przeksztatcić w ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (rozdz. v.D.2.6) i doprowadzić w okresie kilku lat do schyłkowejniewydolnościnerek.

2 . 3 . 3 .I n n epo s t ac im eza ngialnego kłębuszkowego zapaIenianerek W innych postaciach mezangialnego kłębuszkowego za. palenie nerek (tab. v'D,2-2) najczęściejwystępuje nie. wielki staty lub nawracający krwinkomocz lub krwiomocz z niewielkim biatkomoczem, co nie wymaga postępowania innego niż usunięcie czynników ryzyka postępu PChN otaz obserwacja. Wystąpienie zespołu nerczycowego może świadczyćo nakładaniu się zmian typowych dla ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków; wskazane jest wówczas leczenie glikokortykosteroidami (GKS), samymi albo w skojarzeniu z cytostatykiem. W tych przypadkach często dochodzi do szybko postępującej niewydolnościnerek.

1288

2.4. Bloniastorozplemowe k|ębuszkowe zapalenie nerek (mezang ia l no.wlośniczkowe k|ębuszkowe zapalenie nerek) łac.glomerulonephritis membranoproliferatiua, glomerulonephriti s mesangiocapillaris ang. membranoproliferatiue glornerul onephriti s (MPGN) DEFINICJA Błoniastorozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (syn. mezangialno-włośniczkoweKZN) to glomerulopatia chatakteryzująca się rozlaną proliferacją mezangium i pogrubieniem ścianywtośniczek. EPIDEMIOLOGIA W Europie MPGN stanowi 4-6vo przlpadków KZN' w Ameryce Północnej _ 5_20vo. Pierwotne MPGN stwierdza się głównie u osób w wieku 5-30 lat. ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyny - tab. V.D.2-3,9. obecnośó czynników nefrytycznych (które są przeciwciałami wiążącymi i stabilizującymi konwertazę C3 alternatywnej lub klasycznej drogi aktywacji dopełniacza) prowadzi do ciągłej aktywacji układu dopełniacza i zmniejszenia stężeniajego składowychw surowicy (hipokomplementemii) oraz powstawania czynników chemotaktycznych (C5a),opsonin (CSb),a także kompleksu atakującego błony (rnernbraneattach complex,MAC, C5b-9). Czynniki chemotaktyczne powodują gromadzenie się leukocytów, makrofagów i płytek krwi. Leukocyty uwalniają proteazy i wolne rodniki, uszkadzające błonę filtracyjną kłębuszka, co prowadzi do białkomoczu i zmniejszenia przesączania kłębuszkowego. Uwal. niane cytokiny i czynniki wzrostu pobudzają prolifera. cje komórek mezangium i wytwarzanie macietzy poza. komórkowej. OBRAZ

KLIN!CZNY

1) nadciśnienietętnicze (u 50_80vochorych) 2) krwinkomocz i biatkomocz subnerczycowy' wałeczki ziarniste w osadzie moczu (357oprzypadków) 3) zespót nerczycowy z prawidłową lub nieznacznie upośledzonączynnościąnerek (35voprzypadków) 4) postępująca PChN z nadciśnieniemtętniczym, krwin. komoczem i niewielkim białkomoczem (20vo przypadków) 5) gwałtownie postępująca niewydolnośćnerek z towa. tzyszącym białkomoczem, krwinkomoczem i wałeczkami erytrocytowymi _ ze:wnąttzwtośniczkoweKZN nakładające się na MPGN (I07o ptzypadków).

i drógmoczowych Choroby nerek E 6) objawy pozanerkowe - występują w typie II choroby (z aktywacją alternatywnej drogi dopełniacza) a) lipodystrofia tkanki podskórnej twarzy i klatki piersiowej u 20-25Vo chorych b) sporadycznie zaburzenia pola widzenia i widzenia barwnego, spowodowane pigmentacją siatkówki i proliferacją naczyniówki 7) nieprawidłowościw badaniach krwi a) zmniejszenie stężenia poszczegóInych składowych dopetniacza (C3 w 60_70voprzypadków) i całkowi. tej aktywności hemolitycznej dopełniacza b) nieco zwiększone stężenie krążących kompleksów immunologicznych zawierających składową C1q tu30-50Vo) c) cechy postępującej niewydolnościnerek 8) obraz histopatologiczny wycinka nerki - tab. V.B.5-1

EpnzEBrEG

NATURALNY

MPGN ma zwykle charakter postępujący.Po 5latach od wykonania biopsji nerki 50-607o dorosłych chorych wy. maga dializoterapii. U 25-40vo czynnośćnerek pozostaje niezmieniona' a do samoistnej remisji częściowejlub całkowitej dochodzi u llvo. Wykazano niekorzystny przebieg MPGN typu II u młodych dorosłych, w porównaniu z MPGN typu I. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie badania histologicznego wycinka nerki i po wykluczeniu wtórnej postaci MPGN. TECZENIE Nie ma jednego ogólnie przyjętego schematu leczenia pierwotnego MPGN. W każdym przypadku należy usu. wać czynniki przyśpieszającepostęp PChN (rozdz. V. C.2). Próbę leczenia GKS można podjąć,gdy białkomocz przekracza3,5 gld, stwierdza się duże zmiany śródmiąż. szowe w badaniu histologicznym nerki lub upośledzoną czynnośćnerek, ale korzyści z takiego postępowania u dorosłych nie są potwierdzone. W zespole nercuycowym stosuje się prednizon '2 mglkg (maks. 80 mg) co drugi dzień. Inny schemat leczenia poIega na podaniu metyloprednizolonu 0,5-1,0 g we wlewie j.u.,a następnie prednizonu 0,5 mg/kg/d.GKS stosujesię przez>6_12 miesięcy, powoli zmniejszając dawkę do pod. trzymującej, podawanej przez kilka lat. Nieskutecznośćleczenia prednizonem ptzez 4 miesiące może być wskazaniem do tozpoczęcia leczenia skoja. tzor:ego GKS i lekiem immunosupresyjnym (najczęściej cyklofosfamidem lub mykofenolanem mofetylu). ROKOWANIE

rowicy, zespół nerczycowy' ciężkie nadciśnienie tętnicze oraz obecnośćpółksiężyców i włóknienia miąższu nerki w badaniu histologicznym wycinka nerki.

2.5. Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek łac.glomerulonephritis subrnicroscopica ang. minim.al change nephropathy (MC) DEFINICJA Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek (SKZN) to glomerulopatia z prawidtowym obrazem histopatologiczrrym wycinka nerki w mikroskopie świetlnym, przebiegająca pod postacią zespołu nerczycowego. EPIDEMIOLOGIA SKZN jest najczęstszą ptzyczyną zespołu nerczycowego u dzieci do 16. roku życia (75_807optzlpadków). Szczyt zachorowań występuje między 2. a 8. rokiem życia, 2-krotnie częściejchoruj4 chtopcy. U dorosłych możewystąpić w każdym wieku, stanowiąc 20_25voprzypadków idiopatycznego zespołu nerczycowego. Zapadalnośćroczną szacuje się na 1-511mln.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Ptzyczynajest nieznana, a patogeneza niejest do końca wyjaśniona. Przyjmuje się, że w wyniku oddziaływania czynnika krążlącegowe krwi dochodzi do zmniejszenia ujemnego ładunku elektrycznego kłębuszkowej ściany naczyniowej, co zwiększa jej przepuszcza|nośćszczegó|nie dla albuminy. Wiele danych przemawia za udziałem w tym procesie limfocytów T, które mają wytwarzać|imfokinę neutralizującą ładunek elektryczny, co pTowadzi do utraty selektywnościptzez błonępodstawną kłębuszka nerkowego, Iub zaburzającą czynnośćkomórek nabłonka trzewnego, czego wynikiem jest stapianie się wypustek stopowatych podocytów.

OBRAZ KTINICZNY Typowo występuje zespółnetczycowy (rozdz. V.D's). Ciśnienie tętnicze na ogół jest prawidłowe albo tylko nieco podwyższone.GFR jest zazwyczaj prawidłowe, a ewentu. alne zmniejszenie jest związane z oligowolemią. W skrajnie ciężkich, oligowolemicznych postaciach SKZN może wystąpić oNN - ma charakter odwracalny i częściej występuje u chorych dorosłych. Powikłania zakrzepowe występuj ą ruadziej u dzieci (do 57o)niż u dorosłych (8,5-l0Vo).

Rokowanie jest niepomyślne.Ryzyko rozwoju niewydol. nościnerekjest większe, gdy w chwili rozpoznania cho. roby stwierdza się zwiększone stężeniekreatyniny w su-

1289

Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badania moczlr 1) białkomocz dobowy często >10 g, zwykle wybiórczy 2) krwinkomocz (u 207ochorych), krwiomocz (u IVo) 2. Badania krwi 1) zmniejszone stężenieIgG, zwiększone stężenia IgM i IgE 2) nieprawidłowościbędące następstwem białkomoczu nerczycowego- rozdz. V.D.5. 3) stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy zwykle są prawidłowe; ich szybki wzrost towarzyszy zazwyczaj odwracalnej ONN w przebiegu oligowolemii, natomiast powolne, ale state narastanie budzi podejrzenie ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS _ tozdz, V'D'2.6) i jest zawsze wskazaniem do biopsji nerki 3. Badania morfogiczne Obraz histopatologiczny wycinka nerki - tab. V.B.5-1. PRZEBIEG

NATURALNY

SKZN może mieć róimy przebieg; zazwyczaj okresy re. misji występują naprzemiennie z nawrotami zespołu nerczycowego' U nieleczonych dzieci i dorosłych częstość samoistnych remisji sięga 40_50vo.Częstotliwośćnawrotów zmniejsza się z czasem trwania choroby. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu histopatologicznego wycinka nerki w mikroskopie świetlnym, elektronowym i immunofluorescencyjnym, co pozwala wykluczyć inne postacie KZN (tab.v.B.5-1).W rozpoznaniu różnicowym la|eży uwzględnić wtórne postacie SKZN kozdz. V.D.3.1.7).

LECZENIE Celem leczenia jest szybkie uzyskanie remisji i uniknię. cie powikłań ciężkiego zespołu nerczycowego. Kryterium skuteczności |eczenia stanowi zmniejsze. nie biatkomoczu: 1) do <300 mg/d _ remisja całkowita 2) do 300-3500 mg/d - remisja częściowa. 1. Glikokortykosteroidy Lekiem pierwszego wyboru jest prednizon p.o., u dorosłych w dawce początkowej 1 mg/kg codziennie (maks. 80 mg/d), a od 5. tygodnia - co drugi dzieńprzez -20 tygodni. Po wystąpieniu remisji (u -60vo dorosłych po 8 tygodniach leczenia) prednizon w niezmienionej dawce co drugi dzień podaje sięjeszcze ptzez 4 tygodnie, a następnie stopniowo zmniejsza dawkę aż do całkowitego odstawienia leku w okresie 4-6 tygodni. Po pierwszym leczeniu trwałą remisję uzyskuje się u 25vo dorosłych, u pozostałych dochodzi do nawrotów. Jeśli po 20 tygodniach leczenia plednizonem u dorosłych nie wystąpita remisja, rozpoznaje się steroidooporność(u L0_1'5%o). W niektórych przypadkach jest ona związana z występowaniem innej postaci KZN (FSGS

1290

lub mezangialnego rozplemowego KZN), którego cechy nie były widoczne w obrazie histopatologicznym badanego wycinka nerki. U -60vo dorosłychz SKZN, u których wystąpiła remisja samoistna albo po leczeniu, dochodzi do nawrotu. Pierwsze 2 nawroty można leczyć podobnie jak pierwszy rzut zespołunerczycowego.W przypadku wystąpienia zespołunerczycowegow ciągu 3 miesięcy od poprzedniej remisji, stosowanie prednizonu należy wydŁuiryćdo 6 miesięcy po uzyskaniu remisji' Występowanie nawrotu przy próbie zmniejszenia dawki prednizonu lub bezpośrednio po jego odstawieniu świadczyo steroidozależności. 2. Cytostatyki alkiĘące Wskazania do zastosowania cyklofosfamidu lub rzadziej chlorambucylu: 1) częste nawroty zespotu nerczycowego 2) steroidooporność 3) steroidozależność 4) skutki uboczne GKS. U chorego z częstymi nawrotami do prednizonu podawanego co drugi dzień na|eżrydołączyćcyklofosfamid 2 mslksld p.o. albo chlorambucyl 0,1-0,2 mglkgld p.o. ptzez 8 tygodni. Leczenie takie pozwala uzyskaó trwałą remisję u60_70vo chorych. Zuwagi na działania uboczne łączna dawka cyklofosfamidu nie powinna ptzekraczać I20 rnglkg, a chlorambucylu 10 mg/kg podczas jednego cyklu; nie zaleca się stosowania więcej niż 2 cykli. Comiesięczne wlewy l.u. cyklofosfamidu 500 mg/m2 przez 6miesięcy zmniejszają częstośćnawrotów, a dział'aniauboczne są mniej nasilone dzięki mniejs zej niiL przy podawaniu p.o. ł'ącznejdawce leku. W przypadku steroidozależnościlub steroidoopornościleczenie cyklofosfamidem w tej samej dawce przedłlża się do 12 tygodni. B. Cyklosporyna Stosowana w przypadku nawrotów zespotu nerczycowego pomimo leczenia cytostatykami, po osiągnięcilłącznej dopuszczalnej dawki cytostatyków alkiĘących' atakże u chorych niewyrażających zgody na ]eczenie cytostatykiem. Dawka początkowa wynosi 5-6 mg/kg/d p.o' 2 x dz., następnie zmniejsza się ją tak, aby stężenie leku w pełnejkrwi wynosiło 120_200 nglml. Jednocześnie stosuje się prednizon 0,5 mglkg co drugi dzień. Niewystąpienie remisji w ciągu 5 miesięcy stosowania cyklosporynyjest wskazaniem dojej odstawienia. W przypadku ustąpienia biatkomoczu leczenie kontynuuje się zazwyczaj przez kilkanaście miesięcy. odsetek całkowitych remisji wynosi 70_857opo 4-5 miesiącach leczenia, jednak częstośćnawrotów po odstawieniu cyklosporyny wynosi 60-90Vo. 4. Inne leki 1) lewamizol 2,5 mg|kg co drugi dzień ptzez 6-12 miesięcy - stosowany w przypadku steroidoza]eżności i porównywa|ny z cyklofosfamidem pod względem skutecznościw zmniejszaniu częstościnawrotów zespołu nerczycowego. W większości przypadków po odstawieniu leku dochodzijednak do nawrotu. 2) azatiopryna (2 rnglkgld p.o.) stosowana niekiedy do 2 lat, w celu utrzymania remisji u chorych z częstymi nawrotami i nasilonymi działaniami niepożądanymi GKS

Choroby nerek l drógmoczowych r 3) mykofenolan mofetylu (I,0 g 2 x dz.), stosowany sam albo z cyklosporyn4 u chorych ze steroidozależnością pozwala na odstawienie prednizonu i utrzymanie remisji

PoWIKŁANIA 1) powikłania leczenia (dziatania niepożądaneleków) 2) powikłania zespołunerczycowego(rozdz. v.D'5) ROKOWANIE Rokowanie jest pomyślne,ponieważ PNN rozwija się wyjątkowo rzadko. Nawet przy wieloletniej remisji zespołu nerczycowego na podłożuSKZN istnieje możliwośćnawrotu, który niekiedy pojawia się u chorych dorosłych po upływie 8-10 lat. Upośledzenie przes4czania kłębuszkowegojest wskazaniem do powtórnej biopsji nerki, ze względu na możIiwość rozwoju FSGS.

prowadzi do odsłaniania błony podstawnej kłębuszka nerkowego, co sprzyja powstawaniu zrostów w obrębie pętli naczyniowych. TGF-B uważa się za silny czynnik pobudzający włóknienie kłębuszków nerkowych i tkanki śródmiąższowej.

OBRAZ KLINICZNY 1) białkomocz _ najczęstsza manifestacja kliniczna FSGS, l 75vo chorych prowadzi do rozwoju zespołu nerczycowego (tozdz. V.D.5). Wystąpienie obrzęków może być pierwszym objawem postępującej choroby. W pozostatych przypadkach biatkomocz pozostaje w zakresie subnerczycowym. 2) nadciśnienie tętnicze - występuje u 30vo chorych w chwili rozpoznania FSGS, a w miarę rozwoju cho. jego występowania się zwiększa roby częstość 3) cechy upośledzeniaGFR - pojawiająsię wraz z postę. pem choroby 4) krwiomocz (t 5-I0Vc),niekiedy pierwszy objaw choroby Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych

2.6. Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszkóW nerkowych łac.glomerulo sclerosi s focalis et segmentalis ang. focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)

EorFrNrcJA Pierwotne ogniskowe segmentalne stwardnienie kłę. buszków nerkowych (FSGS) jest nefropatią przebiegają. cąnajczęściejpod postacią zespołu netczycowego, która nie ulega samoistnej remisji i postępuje,prowadz4c do pogtębiającegosię upośIedzenia przes4czania kłębuszko. wego.

1. Badania moczu 1) dobowewydalanie bi ałka z moczem >3,5 gld,a'70_80vo chorych 2) krwinkomocz u 30-50Vo, a krwiomocz u 5-I0Vo chorych 3) często (częściej niż w innych postaciach KZN) zwiększone wydalanie aminokwasów, glukozy i fosforanów z moczerr' wskutek uszkodzenia cewek nerkowych 2. Badania krwi 1) nieprawidłowościbędące konsekwencją nerczycowego biatkomoczu - rozdz. V.D.5 2) cechy postępuj4cej niewydolności nerek _ tozdz.

v.c.2

3. Badania morfogiczne Obraz histopatologiczny wycinka nerki - tab. V.B.5-1 i v.D.2-4ł9.

EPIDEMIOLOGIA FSGS jest przyczyną 20_25voprzypadków zespołu nerczycowego u dorosłych rasy białej. Częściejchorują mężczyźniw młodym wieku.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA P r zy czy ny pierwotnego FS GS są nieznane, a p atogeneza nie jest całkowicie wyjaŚniona. Przypuszcza się, ż,eza rozwój FSGS odpowiada czynnik humoralny wydzielany ptzez pobudzone limfocyty T, który zwiększa przepuszczalność kłębuszkowej ściany naczyniowej (T cetl deriued uascular perrneability factor - VPF). W wyniku jego działania dochodzi do uszkodzenia podocytów o charakterze ogniskowym, z zatarciem ich struktury i odwarstwieniem od błony podstawnej otaz jednoczesnymi zmianami typu stwardnienia w s4siadującym mezangium. Przyp.uszcza się, że w rozwoju zmian wstecznych odgrywa także rolę transformujący czynnlk wzrostu B (TGF.p). Poptzez indukcję procesu apoptozy podocytów

PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg byw a t óż'ny,w za|eznościod obrazu histologicz. nego wycinka nerki, wielkościbiałkomoczu w chwili rozpoznania oraz wyst4pienia częściowejbądŹ całkowitej remisji po zastosowaniu leczenia. obecnośćzmian typu FSGS z towatzyszącym rozplemem komórek mezangium lub włóknieniem śródmiąższowym zapowiada szybką progresję niewydolnościnerek. Białkomocz sub. nerczycowy łączy się z łagodniejszym przebiegiem choroby, a 85_90vochorych nie wymaga leczenia nerkozastępczegow ciqgu 10 lat. U chorych z zespołemnerczycowym do schyłkowej niewydolności nerek dochodzi u L0_40vo po 5 latach oraz ! 50_70vopo 10 latach. U większości chorych zbatdzo dużym białkomoczem (>10 g/d) schył. kowa niewydolnośćnerek rozwija się w okresie 3 lat od tozpoznania.

1291

|E

Choroby ktębuszków nerkowych EnozPozNANtE Podstawowym kryterium diagnostycznym jest obraz hi stopatologiczny wycinka nerki badany w mikroskopie świetlnym, elektronowym i immunofluorescencyjnym (tab. V.B.5-1). Odmiany histopatologiczne FSGS - tab. v.D,2-4!9' W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględ. nić wtórne postaci chorobv ftozdz. V.D.3.1.3). LECZENIE Po stępowanie Iecznicze za}'eży od zaawansowania choro. by i nasilenia objawów klinicznych, a zwłaszczawie]ko. ścidobowej utraty białka z rrroczem, 1. Białkomocz subnerczycowy (<3,5g/d) 1) inhibitor ACE lub ARB; ciśnienietętnicze powinno wynosić 3,5 g/d) 1) GKS _ w celu uzyskania remisji. Podaje się mety. loprednizolon 0,5 gld we wlewach i.u. przez 3 kolejne dni, następnie prednizon p'o. 1.,0mglkgld ptzez 3 miesiące, po czym zmniejsza się jego dawkę do 0,5 mg/kg/d. Za kryterium steroidoopornościFSGS przyjmuje się niewystąpienie remisji po 6-miesięcznym leczeniu prednizonem w niezmienionej dawce, ale objawy uboczne ograniczająmożliwośćstosowania takiego leczenia' Całkowitąremisję uzyskuje się w ten sposób u 25-40vo chorych. Uzyskanie częściowejlub całkowitej remisji uzasadnia podawanie prednizonu co drugi dzień w dawce 0,8 mg/kg jeszcze przez kolejne 6 miesięcy w celu zapobieżen|a ewentualnym nawrotom zespołunerczycowego. 2) leczenie skojarzone prednizonem 0,5 mg/kg co drugi dzień' i cyklosporyną 3,5-6,0 mslksld (stężenieleku w pełnej krwi powinno wynosić |25_200 ng/ml) wskazane, jeśli po 4 miesi4cach kortykoterapii nie wystąpiła przynajmniej częściowaremisja. Pozwala uzyskać całkowitq remisję u 13_2lvo chorych' a u dalszych 20_307oremisję częściową. Jednak w większościprzypadków krótkotrwałego (do 6 miesięcy)stosowania cyklosporyny jej odstawienie powodujenawrót choroby. Wydłużenieleczenia >12 miesięcy istotnie zmniej sza ry zyko nawrotu. 3) cyklofosfamid 2 mg/kgld p.o., a od 3. miesiąca 1_1,5 mg/kg/d _ mniej skuteczny niż cyklosporyna w ptzypadku opornościna prednizon. Po osi4gnięciu dawki łącznej 120 mg/kg zastępuje się cyklofosfamid azatiopryną, którq w dawce 1 mg/kg/d rnozna podawać navłetprzez 2 lata. 4) takrolimus w dawce pocz4tkowej 0,15 mg/kg/d' następnie przez 6 miesięcy w dawce zapewniającejstężenie leku w pełnejkrwi 5-10 ng/ml _ stosowany w steroidoopornym FSGS, powoduje całkowitą remisję u 40vo chorych, jednak u większości(76vo)po odstawieniu ]eku nawrócił zespót nerczycowy 5) mykofenolan mofetylu 1,0 g 2 x dz. - stosowany w razie opornoŚci na cyklosporynę i takrolimus.

1292

m 1) powikłania przewlekłej niewydolności nerek (rozdz,

v.c.2)

2) powiktania zespołunerczycowego(rozdz. V.D.5) 3) powikłania leczenia (działanianiepożądaneleków) ROKOWANIE Rokowanie jest złe, gdyż nie występują samoistne remisje. U 50% chorych schyłkowa niewydolnośćnerek rozwija się w ciągu 10 lat od rozpoznania. Uzyskanie całkowitej lub częściowejremisji zmniejsza zagrożenierozwo. jem schyłkowej niewydolności nerek, która po 5 latach występuje l l5vo chorych. Brak odpowiedzi na leczenie zapowiadajej wystąpienie u75vo chotych.

2.7. Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek łac. glomerulonephritis melnbranosa ang. m emb r anou s nep hr op athy

DEFINICJA Błoniastekłębuszkowezapalenie nerek (BKZN) jest g1omerulopatią tozwljaj4cą się wskutek uszkodzenia btony podstawnej ktębuszków przez kompleksy immunologiczne, co jest przyczyną białkomoczu' EPIDEMIOLOGIA Pierwotne BKZN jest najczęstszą (25_50vo)ptzyczyną zespołunerczycowegou osób dorosłych(u dzieci występuje sporadycznie)' Zachorowania występujq w każdym wieku, najczęściej40_60 lat. Mężczyźni chorują 2_3. -krotnie częściejniż kobiety. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Pierwotne BKZN stanowi 70-75Vcwszystkich przypadków BKZN. Przyczyna pozostaje nieznana. Rozwija się w następstwie tworzenia się kompleksów immunologicznych w nerce w wyniku reakcji autoprzeciwciaŁ z antygenami podocytów. Powstate w strefie podnabłonkowej kłębuszka kompleksy immunologic zne zostają oddzielone ptzez substancje składowebłony podstawnej produkowane ptzez komórki nabłonka trzewnego i w miarę postępu choroby zostają całkowicie wbudowane w błonę podstawną. Kompleksy immunologiczne prowadzą do aktywacji układu dopełniacza.Powstały zespół C5b.C9 (tzw. zespół ataku błonowego)wykazuje właściwości li. tyczne, co ptzyczynia się w dużym stopniu do wystąpie. nia białkomoczu.

Choroby nerek i drógmoczowych f| ptosRAZ KLlNtczNy W większości(70_807o)przypadków BKZN przebiega pod.postacią zespotu neTczycowego(rozdz.V.D.5).W pozostatych przypadkach występuje białkomocz subnerczycowy, który w części przypadków może po latach przejśćw zespół nerczycowy. U 40_60vochorych jedno. cześniestwierdza się krwinkomocz, rzadko krwiomocz. Nadciśnienie tętnicze występuje późno i towarzyszy postępującemu zmniejszaniu się GFR. Ciśnienie tętnicze w chwili tozpoznania BKZN jest u większości(807o)chorych prawidtowe. mocniczych

llepra*iAtwoSci*

1. Badania moczu 1) białkomocz >3,5 g/d (u 70_807o chorych), niekiedy >20 gld 2) krwinkomocz (u 40-607o),krwiomocz (u <4Va) 2. Badania krwi 1) nieprawidłowości będące następstwem nerczycowego białkomoczu_ rozdz. Y.D.5 2) cechy niewydolności nerek (u -20%ochorych w okre. sie rozpoznania choroby)- rczdz.Y.C.2 3. Badania morfologiczne Obraz histopatologicznywycinka nerki - tab. V.B.5-1.

tpnzEBrEG

NATURALNY

BKZN charakteryzuje się duż4 częstościąsamoistnych remisji, zarówno całkowitych 61 5_25vo chorych), jak i częściowych(u 25_40vo).Nawroty występujątak po re. misjach samoistnych,jak i uzyskanych w wyniku leczenia' a ich obecność nie pogarsza rokowania co do rozwoju niewydolnościnerek. Do schyłkowejPNN dochodzi u -tLVo chorych po 5 latach, u 35Vopo 10 latach i u 4I%o po 15 latach trwania choroby. U niewielkiego odsetka chorych w jakimś okresie choroby dochodzi do bardzo szybkiego pogarszania się czynnościnerek, co jest wynikiem nakładającegosię zewnątrzwłośniczkowego rozplemowego KZN.

TnozPoz:NĘ Rozpoznanie ustala się na podstawie badaniu r,i.toto gicznego wycinka nerki' W za|eznościod stopnia przebudowy błony podstawnej kłębuszków nerkowych wyróż,. nia stadia zaawansowania BKZN - tab. V.D.2-5 9. W różnicowaniu należy wziąć pod uwagę ptzyczyny wtórnego BKZN (rozdz,V'D.3'1.5).

$teczENrE Początkowo stosuje się leczenie takie jak w FSGS. Kilkutygodniowe stosowanie inhibitorów ACE lub ARB (także w skojarzeniu) zmniejsza białkomocz u 40_50?a chorych' Należy usuwać czynniki przyśpieszające postęp PChN i leczyć hiperlipidemię. Leczenie immunosupresyjne rozważa się tylko u cho. rych z obecności4czynników ryzykapostępującejchoro.

by (p. Rokowanie).Stosuje się GKS i cytostatyki wedtug jednego z ponizszych schematów: 1) metyloprednizolon 0,5-1,0 g/d we wlewach i.u. przez 3 dni' od 4. dnia do końca 1. miesiąca prednizon p.o. 0,5 mg/kg/d, przez kolejne 30 dni chlorambucyl p.o. 0,2 mglkgld; cykl (prednizon przez 30 dni i chlorambucyl ptzez kolejne 30 dni) powtarza się 3 razy w ciągu 6 miesięcy 2) GKS jw., a zamiast chlorambucylu cyklofosfamidp.o. 2 mglksld ptzez I. miesiąc, 1,5 mgikgld w miesiącu 2. i 3. oraz 1,0 rrrglkgldod 4. miesiącaleczenla (łącz. nie 6_12 miesięcy). W przypadkach oporności na cytostatyk alkilujący i GKS stosuje się ptzez 6_12 miesięcy cyklosporynę 5-6 mg/kg/d w 2 dawkach podzielonych zwykle w skojarzeniu z prednizonem 0,15-1,0mg/kg/d.Minimalne stę. żenie cyklosporyny w pełnej krwi powinno wynosić t20_200 ng/ml. Leczenie prowadzi się przez >6 miesięcy i stopniowo zmniejsza dawki obu leków w ciągu I_2 miesiecv.

PoWIKŁANIA 1) powikłania przewlekłej niewydolnoŚci

v.c.2)

nerek (tozdz,

2) powikłania zespołunerczycowego(rozdz. V'D.5) 3) powikłania leczenia (działanianiepożądaneleków) ROKOWANIE Czynniki zwi4zane ze złym rokowaniem: 1) płećmęska 2) starszy wiek 3) nadciśnienie tętnicze 4) białkomocz >5,0 gld przez >6 miesięcy 5) zmniejszone GFR (kreatyninemia >136 pmol/l [1,5 mg/dU lub klirens kreatyniny <60 ml/min/1,73 mz) w chwili rozpoznania 6) cechy zaawansowanej przebudowy błony podstawnej kłębuszków oraz zrrriany wsteczne (wtóknienie kłębuszków nerkowych i tkanki Śródmiąższowej)w ba. daniu histolo gicznym wycinka nerki.

2.8. Włókienkowe i immunotaktoidalne klębuszkowe zapalenie nerek Wtókienkowe (ang.fibrillary glomerulonephritis) i immunotaktoidalne (ang. immunotactoid glomerulonephritis) KZN to rzadko występującepostacie KZN, charakteryzujące się gromadzeniem w obrębie struktur kłębuszka nerkowego nieamyloidowych ztogów w postaci włókienek (włókienkowe KZN) Iub mikrotubuli (immunotaktoidal. ne KZN), które nie barwią się czerwienią Kongo. Występują rzadko, w każdym wieku, zwykle 40-60 lat. Włókienkowe KZN występuje kilkakrotnie częściej niż immunotaktoidalne KZN.

1293

;r

Choroby kłębuszków nerkowych Etiologia chorobyniejest wyjaśniona.Przypuszcza się, ile w sprzyjających warunkach dochodzi do krystalizacji immunoglobulin podczas ultrafiltracji kłębuszkowej,które osadzają się w macierzy mezangium i btonie podstawnej pętli naczyniowych w postaci włókienek lub mikrotubuli. U większościchorych występuje zespół nerczycowy. W pozostałychprzypadkach białkomocz pozostajew zakresie wartości subnerczycowych. Często jednocześnie występuje krwinkomocz. Nadciśnienietętnicze zazwyczaj towarzyszy postępującemu ubytkowi filtracji kłębuszkowej,prowadz4cemu do schytkowejniewydolności nerek' Po upływie 2_4 lat od rozpoznania połowachorych wymaga leczenia nerkozastępczego' Podstawowym kryterium diagnostycznymjest obraz histopatologiczny wycinka nerki badany pod mikroskopem świetlnym, elektronowym i immunofluorescencyjnym (tab.V.B.5-1).W różnicowaniu należy uwzględnić inne postaci KZN oraz skrobiawicę i chorobę łańcuchów lekkich. Nie ma ustalonych schematów leczenia. W postaci z półksiężycami za uzasadnione przyjmuje się skojarzone stosowanieprednizonu i cyklofosfamidu.Warunkiem powodzenia leczenia jest jego szybkie tozpoczęcie. Rokowanie jest złe,ponieważ nie występują remisje. Częstośćnawrotu tej postaci KZN w nerce przeszczepionej sięga 50vo.

3.Glomerulopatie wtórne 3.1.G|omerulopatie wtórne zapalne 3.1.1. Nefropatia toczniowa łac, nephritis (nephropathia) luposa ang. lupus nephritis DEFINICJA Nefropatia toczniowa to choroba nerek rozwljajqca się w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego (ang' systemic lupus erythemathosus_ SLE; Łac.lupus erythematosus systemicus; rozdz. VII.D.S)' oprócz typowego obrazu klinicznego i histopatologicznegoKZN, nefropatia toczniowa możesię manifestowaćjako śródmiązszowe zapalenie nerek lub (rzadziej) jako kwasica cewkowa dalsza, częstoz hiperkaliemi4. KLASYFIKACJA Klasyfikacja histopatologiczna glomerulopatii toczniowej - tab. V.D.3-1. EPIDEMIOLOGIA NieprawidłowoŚci w badaniu moczu z prawidłowym lub zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy stwier1294

Tabela V.D.3-1.Klasyfikacja histopatologiczna glomerulopatii toczniowej Klasa

Charakterystyka

I

m i n i m a l nzem i a n ym e z a n g i a l n( zet o gwi m e z a n g i u w mi d o c z n e pod mikroskopem immunofluorescencyjnym, bez rozplemu pod mikroskopem i eIekronowym) świet|nym

ll

z m i a n ym e z a n g i a l nr oe z p l e m o wzee z l o g a mwi m e z a n g i u m

|||

y < 5 0 %k ł ę b u s z k ó w ) a i a nw o g n i s k o wga| o m e r u I o p a(tzim (ogniskowe rozplemowe MN)

lllA

a k t y w n yr o z p l e m ogniskowy

IlIB

nieaktywnezmianywłókniejqce (>50%kłębuszków) roz|anezmianyrozplemowe (rozlanerozplemowe lub bloniastorozplemowe MN)

|V IVs

>50%k|ębuszków z rozp|emem segmentaInym

|VG

>50%k|ębuszków z rozp|emem obejmujqcym calekłębuszki

IVA

aktywnyrozplemsegmentalny lub globalny

IVc

nieahywnezmianywłókniejqce segmentaIne IubgIobalne

V

glomerulopatia bloniasta(btoniaste MN)

V|

zaawansowane stwardnienie k|ebuszków

KZN_ ktębuszkowe zapa|enie nerek dza się u -50vo osób w chwili rozpoznania SLE i ostatecz. nie cechy uszkodzenia nerek wystąpiąu -80vo chorych. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Rozdz. VII.D.3. OBRAZ

KLINICZNY

1) białkomocz (u 95vo),często (u 50_607o)nerczycowy (objawyzespołunerczycowego_ rozdz. V.D.5) 2) krwinkomocz (u 70Vo,u L-2Vo - krwiomocz) Iub aktywny osad moczu (rozdz. V.D.1) 3) nadciśnienietętnicze (u 20_50vo),nasilenie proporcjonalne do zaawansowania nefropatii 4) zmniejszenie GFR (u 50-85%),rzadko (u"J,-27o) ostra niewydolnośćnerek 5) gwattownie postępującaniewydolnośćnerek (u 20_507o) - spowodowanawtórnym RPGN (rozdz'V.D'3'1'2) 6) tubulopatie (u 70_80vo)_ Łowarzyszą objawom zajęcia tkanki #ódmiązszowej kory nerek; częśćz nich przebiega pod postacią kwasicy cewkowej dalszej, często z hiperkaliemiq (rozdz. V.F) 7) nieprawidłowości w badaniach krwi a) autoprzeciwciała - z nasileniem nefropatii tocz. niowej koreluje miano przeciwciał anty-dsDNA i anty-Sm (rozdz. VII.D.S) b) zmniejszenie stężeńskładowychdopetniacza (u 75vo) c) nieprawidłowoŚci związane z zespołem netczycowym (rozdz. V.D.5) Iub niewydolności4 nerek kozdz.Y.C.2) 8) obraz histopatologicznywycinka nerki a) glomerulopatia toczniowa - p' Klasyfikacja. Najczęściej spotykane są klasy III i IV (razem -50vo przypadków), ruadziej klasa V (75vo przypadków). Badanie

Choroby nerek i c1róg mcczowych f! immunofluorescencyjne często wykazuje obecność złogów wszystkich klas immunoglobulin (zwłaszcza IgG), a także składników dopełniaczai fibryny. b) zmiany cewkowo-Śródmiqższowe (ang.t ubulointer. stitial lupus nephritis) _ przebiegają z upośledzeniem czynnościnerek, towarzyszq glomerulopatii toczniowej klasy II i IV albo występująbez uszkodzenia kłębuszków c) uszkodzenie małych naczyń nerkowych z ogniska. mi martwicy i tworzeniem zaktzepów fibrynowych we wtośniczkachkłębuszków 9) objawy pozanerkowe SLE - rozdz. VII.D.S.

ROZPOZNANIE Kryterium klinicznym rozpoznania nefropatii toczniowej jest obecność cech uszkodzenia nerek u osoby z rozpoznanym SLE (kryteria i rozpoznanie różnicowe rozdz. VILD.3) po wykluczeniu innych przyczyn nefropatii. Wskazania do biopsji nerki: wątpliwościdiagnostyczne, białkomocz >2,0 8/d lub postępuj4ca niewydolność nerek. Badanie histologiczne wycinka nerki pozwala również określićtyp glomerulopatii oraz cechy aktywnoprocesu chorobowegow nerce' co ma ścii przewlekłości znaczenie w wyborze leczenia i ocenie rokowania. LECZENIE Etapy leczenia: 1) indukcja remisji ostrej fazy choroby 2) podLrzymanie uzyskanej remisji. Aktywnego leczenia od początku wymagają postacie rozplemoweglomerulopatii (klasy III i IV) oraz toczniowa glomerulopatia błoniasta (klasa V) przebiegającaz ze. społem nerczycowym. W pozostałych postaciach otaz w nefropatii klasy V bez nerczycowego białkomoczu stosuje się inhibitory ACE i ARB' W każdym przypadku należy usuwać czynniki przyspieszaj4ce postęp PChN (rozdz.V.C.2). 1. Indukcja remisji 1) GKS - początkowo metyloprednizolon 0,5-1 g/d we wlewach i.u. (tzw.pulsy) przez 3 kolejne dni, powtarza się po 4 tygodniach (w szczególnie ciężkich przypadkach już po 1 tygodniu); między pulsami podaje się codziennie prednizon p.o. 75-25 mgld 2) cyklofosfamid 0,5-1 g we wlewie i.u. co 4 tygodnie W przypadkach z ostrą niewydolnościąnerek wyma. gaj4cą dializoterapii lub z wytaźnymt objawami zapaIenia naczyn skutecznym uzupełnieniem leczenia GKS z cyklofosfamidem mogą być plazmaferezy (codziennie ptzez 7 dni z wymianą 4l osocza w trakcie każdego zabiegu). Wywotanie remisji w ostrej fazie choroby trwa zwykle nie dłużejniż 8-12 tygodni i może wymagać kilku cykli wlewów metyloprednizolonu i cyklofosfamidu. 2. P odtr zyrnywanie remisj i Leczenie podtrzymuj4ce ma na celu uniknięcie nawro. tów lub utrzymywanie tylko niewielkiej aktywności choroby. Podstawowe znaczenie ma stosowanie GKS - prednizonup.o. 10_20mg codziennie albo co drugi dzień. Cy. tostatykami stosowanymi do podtrzymania remisji są

azatiopryna 2-2,5 mglkgld albo mykofenolan mofetylu I , 0g 2 x d z . Zaprzestanie leczenia nefropatii toczniowej (klasy III, IV V) w większościprzypadków jest możliwe po -5 latach. Decyzję o znaczącym zmniejszeniu dawek stosowanych leków podejmuje się na podstawie wyników kontrolnej biopsji nerki i oznaczeń przeciwciał anty.dsDNA' Utrzymywanie się przeciwciał antyfosfoIipidowych (APLA, zwŁaszczaIgG) jest wskazaniem do przewlekłej antykoagulacji, jeśIiwyst4pił choćjeden epizod zaktzepowy (rozdz.VII.D.5). Zaosttzenia lub nawroty nefropatii wymagają weryfikacji histologicznej i zastosowania odpowiedniegoleczenia indukującego remisję. W szczególnie opornych przypad. kach stosuje się wlewy l'u. gammaglobulin0,4 glkgldptzez 4_7 dn1 powtarzając cykl co miesiqc przez 6_12 miesięcy. 3. Leczenie nerkozastępcze Wyniki przeszczepiania nerek u chorych ze schytkowąniewydolnościąnerek z powodu nefropatii toczniowej nie odbiegają od uzyskiwanych u innych biorców. Nawroty SLE w nerce przeszczepionej zdarzają się wyjątkowo rzadko (u 2vo), obecnoŚć APLA zwiększa ryzyko niewydolności przeszczepu, jak również zakrzepicy przetoki u chorych hemodializowanych. U niektórych chorych SLE wygasa w trak. cie dializoterapii; niekiedy obserwujesię zaskakującąpoplawę czynnościnerek, w stopniu umożliwiaj4cymnawet zaprzestanie dializ, Ptzeszczepienienerki należyrozważyćpo roku od tozpoczęcia Ieezenia nerkozastępczego. P0WIKŁANIA 1) powikłania zespołunerczycowego(rozdz. V.D.5) 2) niewydolność nerek (tozdz,Y.C) 3) powikłania SLE i powikłanialeczenia (rozdz'VII.D.3) ROKOWANIE Dzięki wczesnemurozpoznaniu oraz zastosowaniu lecze. nia immunosupresyjnego i przeciwzapalnego 5 lat od chwili rozpoznania nefropatii toczniowej klasy IV przezywa 857ochorych. Nadal jednak u 20Vochorych rozwija się schyłkowa niewydolnośćnerek' Jednym z czynników usposabiającychsą powtarzaj4cesię nawroty glomerulopatii pomimo prawidtowegorozpoznania i leczenia.

postępujące 3'l.2' Wtórnegwałtownie ktębuszkowe zapa|enie nerek(wtórne rozpIemowe zewnqtrzwltośniczkowe ktębuszkowe zapa|enie nerek) łac.glorneluronephritis rapide progressiua secundaria ang. secondary rapid,lyprogressiue glomerulonephritis (RPGN); extracapillary glomerulonephritis; crescenticglomerulonepńrlijs (CGN) Wtórne gwałtownie postępujące KZN to heterogenna grupa glomerulopatii rozwljających się w przebiegu innego, zwykle układowego procesu chorobowego, których

1295

morfologicznym podłożemjest rozplemowe zewnątrzwłośpółksiężycóww >!0vokłębusz. niczkowe KZN z obecnością ków, a klinicznie objawiają się zespołem nefrytycznym zbardzo szybko rczwijającą się niewydolnościąnerek. Glomerulopatie te występują w każdym wieku, ale głównie u dorostych (częściej mężczyzn), najczęściej w wieku 65_74|at. Zapadalnośćtoczna w Anglii i Szwecji wynosi 10-20/1mln. Ptzyczyny - tab. V.D.3-2, najczęściejukładowe zapaIenia małych naczyn obejmujące nerki, odpowiedzialne łącznie za blisko 807owszystkich przypadków RPGN. Patogeneza - rozdz. V.D.2.2 i VII.D.10. W rozplemowym zewnątrzwłośniczkowymKZN w przebiegu mikroskopowego zapalenia naczyń', ziarniniakowatości Wegenera lub zespołuChurga i Strauss nie stwierdza się w obrębie kłębuszków zł'ogówimmunologicznych lub są one znikome, stąd inna nazwa,,ubogoimmunologiczne KZN z obecnościąpółksiężyców,, (ang.pauci-imrnune crescentic glomerulonephritis). W przypadku pierwotnego RPGN odpowiednikiem są typy III i Y (rozdz' V.D.2.2), które przez niektórych są uważane za postać ograniczonego do nerek mikroskopowego zapalenia naczyń. Obraz kliniczny, tozpoznanie, leczenie - rozdz. Y. D . 2 . 2i V I I . D . 1 0 . Leczenie przyczynowe RPGN związanego z zakażeniem polega na zwa|czaniu' zakażenia. W RPGN pole. kowym naleźtyzaptzestać stosowania leku wywołującego zapalenie naczyń i postępować jak w RPGN z obecnościąANCA. W zapaleniu matych naczyilprzeszczepienie nerki jest uznaną metodą leczenia nerkozastępczego, a nawroty prowadzące do utraty funkcji ptzeszczep! szacuje się na 57o.Utrzymywanie się przeciwciałANCA u kandydata na biorcę nie stanowi przeciwwskazania do pt zeszczepienia nerki. Stosowaneobecnieleczenie immunosupresyjnewybitnie poprawiło rocz^ą przeżywalnośćchorych z zapaleniem małych naczyń, która obecnie wynosi -807o. Najczęstsząptzyczyną zgonu jest krwotok płucny spowodowany uszkodzeniem naczyń wtosowatych. Zwiększenie kreatyninemii, podeszły wiek, histopatologiczne cechy przewlekłości i wysokie miano ANCA w chwili rozpoznania to czynniki dużego tyzyka trwałego upośledzenia czynnościnerek we wszystkich postaciach zapalenia ma. łych naczyń. Nawroty RPGN występują u 50vo chorych w ciągu 5 lat, a zwiastuje je wzrost miana ANCA; zapowiadają one rozwój schytkowej niewydolności nerek, do której dochodzi u 20_25vo chorych pomimo leczenia.

3' 1.3 .Wtó r n e o gnis k o wes egm ent a|ne stwardnieniekłębuszkównerkowych łac'glomerulosclerosisfocalis et segmentalissecundaria ang. secondary focal and segrnentalglomerulosclerosis (FSGS)

EorFrNrcJA Wtórne FSGS to grupa glomerulopatii rozwijających się w odpowiedzina czynniki uszkadzającekłębuszkinerko1296

Tabe|a V.D'3-2 ' Przyczyny wtórnego gwałtownie postępującego k|ębuszkowego zapa|enia nerek (RPGN) zakażenia kompleksy immuno|ogiczne

infekcyjne zapaleniewsierdzia po|qczenia zakażenie komorowo. -przedsionkowego (shuntnephritis) sepsao punkciewyjścia z jamybrzusznej wirusowezapa|enie Wqtrobytypu B i c mykoplazmoza, histoplazmoza zakażenie H|V innezakażenia: kiła'trad

choroby ukladowe przeciwcialaanty-GBM chorobaGoodpasture'a (10_20%przypadków) komp|eky tocfeńrumieniowaĘ układowy p | a m i cH a e n o c h iaS c h ó n | e i n a immuno|ogiczne ( 3 0 _ 4 0 % p r z y p a d k ó w )s a m o i s t n a k r i o g | o b u l i n e m i a m i e s z a n a chorobaBehEeta je|itagrubegoi płuc) nowotwory(głównie ANCA mikroskopowe zapa|enie naczyń (50_600/o przypadków) ziarniniakowatość Wegenera zespó|Churgai Strauss

leki ANCA

propylotiouracyl, tiamazol, allopurynol, penicylamina, minocyklina, hydralazyna

przeciwkocytopIazmie ANCA _ przeciwcia|a neutrofilów

we, takiejak hiperfiltracja, toksyny egzogenne lub zakażenie.

E rrroLoGrA I PAToGENEzA Przyczyny: 1) prowadzące do hiperfiltracji a) nefropatia refluksowa b) ztośliwenadciśnienie tętnicze c) zmniejszona ilośćczynnego miąższu nerek d) znaczna otyłość e) niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa 2) czynniki toksyczne a) nefropatia heroinowa b) pamidronian 3) zakażenieHIV FSGS z powodu hiperfiltracji rozwija się u osób ze zmniejszeniem masy tkanki nerkowej, np. w wyniku leczenia operacyjnego, z jednostronną agenezją nerki, atakiLe w nefropatii refluksowej. Ryzyko rozwoju FSGS istotnie rośniew przypadku utraty 75voneftonów. Hiperfiltracja w przerosłych wyrównawczo pozostałych nefronach prowadzi do uszkodzenia komórek nabłonkowych i stopniowego włóknienia ktębuszków. Podobna sekwencja zdarzeń (hiperfiltacja, przerost' wtóknienie) ma miejsce w patomechanizmie uszkodzenia kłębuszków u osób z ciężką otyłością.W niedokrwistości sierpowatokrwinkowej hiperfiltracja jest następstwem rozszerzenia naczyń śródnerkowych.

i drógnłorzowych Choroby nerek EI, Nefropatia heroinowa dotyczy niemal wyłącznie Afroamerykanów (czynnik genetyczny),a istotną rolę w jej rozwoju odgrywa uszkodzenie komórek nabłonka kłę. buszków przez heroinę lub jej rozpuszczalniki. FSGS obserwowanou osób z zespołemlimfoproliferacyjnym leczonych pamidronianem. Rozwój nefropatii zwi4zanej z infekcją HIV zależy od odpowiedzi komórek ktębuszka na białka wirusa. Cząstki wirusa wnikają głównie do komórek śródbłonka,wywołują apoptozę i produkcję patogennych cytokin oraz czynników wzrostu, atakze odkładaniesię białekmacierzy pozakomórkowej.

HlosRAz KLrNrczNY I PRzEBTEG NATURALNY FSGS spowodowane hiperfiltracją objawia się białkomoczem, począŁkowoniewielkim i stopniowo narastającym, który może ptzekraczać 3,5 gld, ale zwykle nie rozwija się zespół nerczycowy' Z czasem dochodzi do wolno postępującej niewydolnościnerek. Nefropatiajest pierwszym objawemw -30Vo przypadków zakaż,eniaHIV i występuje niezależnieod drogi zakażenia. objawia się ciężkim zespołem nerczycowym z krwinkomoczem i szybko postępującąniewydolnością nerek. Nasilenie nefropatii nie koreluje z poziomem wiremii. Nadciśnienietętnicze występuje rzadko. Obraz kliniczny nefropatii heroinowejjest podobnyjak w przypadku zakazenia HIV, jednak objawy są zwykle mniej nasilone i częściejwystępuje nadciśnienietętnicze.

'.lLEczErurE W FS GS spowodowanym hiperfiltra cją zas adnicze le czenie polega na stosowaniu inhibitorów ACE oraz usunięciu czynników przyśpieszającychpostęp PChN (rozdz.

v.c.2).

W przypadku nefropatii HIV wczesne leczenie antyretrowirusowe kozdz. XI.I) może zahamować postęp niewydolnościnerek.

3.1'4'Wtórne błoniastorozp|emowe k|ębuszkowezapa|enienerek łac.glomerulonephriti s rnernbranoproliferatiua secundaria, glomerulonephritis rnesarugiocapillaris secundaria ang. secondary membranoproliferatiu e glomerulo nephritis (MPGN) DEFINICJA Wtórne błoniastorozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (MPGN) to grupa glomerulopatii rozwijaj4cychsię rv przebiegu chorób dotyczącychjednocześnienarządów innych niż nerki i powodującychodkładaniekompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych.

r PAToGENEzA

ErrroLoGrA

Przyczyny: I) zakazenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) 2) zakazenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) 3) SLE 4) krioglobulinemia mieszana niezvtiązana z HCV 5) zakazenia bakteryjne - zapalenie wsierdzia, zakazenie połączeniakomorowo.przedsionkowego 6) zespoty limfoproliferacyjne _ przewlekłe białaczki limfatyczne, chłoniaki nieziarnicze. Zakazenie HCV jest najczęstszqprzyczyną wtórnego MPGN' Może przebiegać z mieszaną krioglobulinemią i zespotem zmian układowych lub też dotyczyćwyłącznie nerek, jako MPGN z krioglobulinemią (MPGN-CRIO) albo bez krioglobulinemii. MPGN-CRIO jest klasyfikowana jako typ I MPGN (tab. V'D.2-3..0) - przewlekła choroba kompleksów immunologicznych. Krioglobulinemia ma charakter mieszany i rozwija się kilka lat po zakażeniu HCV. Krioglobuliny odznaczaj4 się powinowactwem do fibronektyny i odkładają się w kłębuszkach. U większościchorych z glomerulopatią zwtązaną z HBY wykrywa się krąż,ącekompleksy immunologiczne zawietające antygeny wirusa. Uszkodzenie kłębuszków jest wywołaneprzez zdeponowanepod śródbłonkiemwłośniczek kompleksy krążącew krwiobiegu lub utworzone in situ,

EosRAz

KLrNrczNY I PRzEBTEG

NAT U RA L NY

MPGN-CRIO jako powiktanie zakazenia HCV występuje najczęścieju osób po 40. ti. Glomerulopatia manifestuje się często ciężkim zespołemnerczycowym z postępującym upośledzeniemczynnościnerek. Pozanerkowe objawy krioglobulinemii - rozdz. VII.D.10.8. ostremu wirusowemu zapaleniu wątroby typu B moze towarzyszyć glomerulopatia z nieznacznym białkomoczem i krwinkomoczem, a także (rzadko) przejściowym upośledzeniemczynnościnerek. MPGN w przebie. gu zakazenia HBV (glomerulopatia HBV) wykazuje do samoistnych remisji. skłonność W pozostałych przypadkach wtórnego MPGN objawem glomerulopatii zwykle jest różnego stopnia białkomocz z krwinkomoczem, Jeże|i nie nakłada się ze. wnątrzwłośniczkoweKZN (z półksiężycaml),to czynnośćnerek nie ulega pogorszeniu.

Ertczrl,re

-

w MPGN-CRIO z zakażeniem HCV u chorych z gwałtownie postępującąglomerulopatią lub objawami pozanerkowymi krioglobulinemii leczenie przeciwwirusowe na|eży poprzedzić wlewami l.u. metyloprednizolonu i cyklofosfamidu. Można również tozważyćstosowanie pla. zmaferezy lub kriofiltracji (plazmafereza z podwójną filtracją i chłodzeniemosoczaw celu wytrącenia krioglobulin). Po opanowaniu ostrej fazy choroby (-2 mies.) rozpoczyna się leczenie przeciwwirusowe interferonem c[ (3 mln j. s.c. 1 taz na tydzień ptzez 6_12 miesięcy) i rybawiryną (p.o.0,6_1,0g/d).

1297

r

Choroby ktębuszków nerkowych W przypadkach glomerulopatii HBV leczeniu poddaje się chorych z zespołemnerczycowym i postępującąniewydolnościąnerek. Stosuje się interferon a (dawkowanie - rozdz,III.J.4; GKS i cytostatyki mog4 nasilać wiremię i uszkodzenie wątroby), a spodziewanym efektem jest konwersja do przeciwciałanty-HBe lub do anty-HBs i remisja glomerulopatii. W zakazeniach i zespołach limfoproliferacyjnych le. czenie przyczynowe prowadzi zwykle do przynajmniej częściowejremisji glomerulopatii'

KZN, jednak niekiedy wywołują również BKZN (najezęściej diklofenak). W dawkach stosowanych obecnie kaptopryl bardzo rzadko jest przyczyną wtórnego BKZN.

ĘosRAZ

KLINIcZNY

1) zespółnerczycowy (tozdz. V.D.5) 2) objawy choroby podstawowej LECZENIE

ROKOWANIE

I ROKOWANIE

MPGN związane z zakaż'eniem HCV może nawrócić (20vo) Iub wystąpić u biorców przeszczep! nerki (5vo), jednak nie stanowi to bezwzględnegoprzeciwwskazania do transplantacji. Przebieg glomerulopatii HBV jest zmienny - w części przypadków jest stabilny lub choroba samoistnie ustępuje, w innych natomiast postępuje do schyłkowej niewydolnościnerek.

W większościprzypadków usunięcie ptzyczyny ptowadzi do ustąpienia objawów glomerulopatii. Leczenie jest ukierunkowane na chorobę podstawową (np. usunięcie guza nowotworowego,leczenie przeciwwirusowe, leczenie SLE). W polekowym BKZN po odstawieniu penicylaminy lub złota białkomocz ustępuje niemal za.wsze(śr' po upływie 9-12 miesięcy' niekiedy dopiero 2_3 lat); po zaprzestaniu stosowania NSLPZ białkomocz ustępuje w ciągu 1-36 tygodni.

3.1.5.Wtórnebtoniaste kłebuszkowe zapalenie nerek

3.1.6.Wtó r ne mezangiaIne kłę busz kowe zapaleniener ek

łac. glomerulonephritis łnembrano sa s ecundaria ang. secondary membranous nephropathy

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyny: 1) nowotwory, głównie guzy lite (rak płuca, żołądkalub jelita grubeg o); pr zyczyna 5-70Vowszystkich pr zypadków BKZN u dorosłych_ w większościprzypadków wtórne BKZN występuje u osób z już rozpoznanym nowotworem, ale moze też towarzyszyć nowotworom utajonym 2) SLE 3) zakażenie HBV i HCV 4) leki - penicylamina, złoto,tiopronina' niesteroidowe Ieki przeciwzapalne (NSLPZ), kaptopryl 5) ruadsze - kiła wrodzona i wtórna, schistosomiaza, sarkoidoza. Dochodzi do podnabłonkowegoodktadania się złogów kompleksów immunologic znych i z czasem do charakterystycznego pogrubienia błony podstawnej (tab. V.B,5.1). BKZN częściejrozwija się w przypadku przewlekłego zakazenia HBV niż HCV i zwykle u chorego stwierdza się cechy zapalenia wątroby lub jej marskoŚci. Badania dodatkowe ujawniają obecność antygenu HBs i przeciwciał anty-HBc. Antygen Hbe koreluje z aktywnością glomerulopatii i występuje w złogachw kłębuszkach. BKZN rozwlja się u <77ochorych leczonych penicylaminą i v' -2vo leczonych preparatem złotaw iniekcjach (znacznie ruadziej podczas leczenia doustnego). Białkomocz zwykle pojawia się w ciqgu 6-12 miesięcy, ale może wystąpić nawet po 3 latach. NSLPZ zwykle są ptzyczyną ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek oraz wtórnego submikroskopowego 1298

łac.glomerulonephritis mesangialis secundaria (MGN) ang. secondary łnesangial glomerulonephriti s Najczęstszajest wtórna nefropatia IgA' która możewyst4pić w przebiegu: 1) plamicy Henocha i SchÓnleina 2) marskości lub innej ciężkiej choroby wątroby 3) celiakii 4) zakazenial{lY. Złogi IgA w kłębuszkach stwierdza się u większości chorych na plamicę Henocha i SchÓnleina, co jest przyczynq glomerulopatii przebiegającejz krwinkomoczem i niewielkim białkomoczem(rozdz.VII.D.10.6).W części przypadków rozwija się RPGN z obecnościąpółksiężyców w większościktębuszków. Ztogi IgA w nerkach stwierdza się u -1la chorych z marskościąwątroby,u -1ls chorych na celiakię iu -8vo zakazonych HIV. w większości przypadków nefropatia IgA w trakcie tych chorób przebiega bez objawów kli. nicznych, a w badaniu moczu stwierdza się krwinko. mocz i niewielki białkomocz.Niekiedy występujq epizody krwiomoczll, zwykle w trakcie zakail'eń dróg odde. chowych. Leczenie jest ukierunkowarre na pTzyczynę'a rokowanie za|eżyod choroby podstawowej.

moczowych i clr,óq nerek thoroby I!]'

3.1.7. Wtórnesubmikroskopowe zapa|enie nerek kłębuszkowe łac.glomerulonephritis submicroscopica secundaria ang. secondary minirnal change nephropathy (MC) Wtórne submikroskopowe kłębuszkowezapalenie nerek (SKZN) jest rzadką glomerulopatią objawiającąsię zespołemnerczycowym. Przyczyny: 1) leki - głównie NSLPZ (zwłaszczafenoprofen),także Iit, tiopronina 2) zespoły limfoproliferacyjne _ ziarnica złośliwa,chłoniaki nieziarnicze, biataczki. Patogeneza nie została w pełni wyjaśniona.Udział Iimfocytów T wydaje się najbardziej prawdopodobny w chorobach rozrostowych układu chtonnego' We wszyst. kich przypadkach podtożemzespołu nerczycowegojest stapianie się wypustek stopowatych podocytów (tab' v.8.5-1). Występująobjawy zespołunerczycowego(V.D.5)i choroby podstawowej. Gdy przyczyną są NSLPZ, zespołowi nerczycowemu często towarzyszą objawy ostrego śródmiąższowegozapalenia nerek (rozdz. V.E.1). W przypadkach polekowego SKZN odstawienie leku prowadzi do samoistnegoustąpienia białkomoczu(w ciągtt I-4 tygodni u leczonych litem, a u leczonych NSLPZ niekiedy dopiero po kilku miesiącach)'W chorobachlimfoproliferacyjnych białkomocz ustępuje po uzyskaniu ich remisji. Rokowanie jest dobre w przypadkach polekowego SKZN, a w pozostałychzaIeiryod choroby podstawowej.

3 . 2 . G l o m e rulo pa t ie wt órne niezapalne 3.2.1N . e fr opa t iac uk rzy c o wa łac' nephropathia diabetica ang. diabetic nephropathy

TorFrNrcJA Nefropatia cukrzycowa to czynnościowei strukturalne uszkodzenienerek, rozwijającesię w wyniku przewlekłej hiperglikemii. Nie jest to jedyna choroba nerek powodowana przez cukrzycę. Szerszym pojęciemjest ,,cukrzycowa choroba nerek'' (tozdz, Iv.L.3)' obejmujeono również rozwijające sie w następstwie cukrzycy zakażeniaukładu moczoweinfekcyjne zapalenie nerek i martwiro, śródmiąższowe .'e brodawek nerkowvch. KLASYFIKACJA PodziaŁ nefropatii L.3-4.

cukrzycowej

wg Mogensena _ tab. IV.

ffił Nefropatia cukrzycowa występuje u 9_407o chorych na cukrzycę typu 1 i 3-50va osób z cukrzycątypu 2. W Wielkiej Brytanii ryzyko występowania mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę typu? po 10 latach ob. serwacji wynosiło prawie 25vo, jawnego białkomoczu -\vo, niewydo]ności nerek _ 0,8vo(badanie UKPDS). W Polsce jawny białkomocz stwierdzono u Zvo osób ze świezorozpozr'anącukrzycątypu2, a nefropatia cuk. rzycowa jest najczęstszą ptzyczyną tozpoczynania przewlekłej dializoterapii (24vo dializowanych; 25 chorych rozpoczynających leczenie nerkozastępcze na milion mieszkańców rocznie)' ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Gtównym czynnikiem powodującym tozwój nefropatii cukrzycowej jest hiperglikemia. Wywołuje ona Szereg zmian: 1) hemodynamicznych _ zwiększenie przesączania kłębuszkowego, aktywności układu RAA, biosyntezy endoteliny i NO 2) metabolicznych - nadprodukcja zaawansowanych produktów glikacji białek (AGE), aktywacja redukta. zy aldozoweji szlaku poliolowego,z nagromadzeniem sorbitolu i niedoborem mioinozytolu. Wzmożone w ich następstwie wytwarzanie cytokin i innych mediatorów zapalenia (m.in. TGF-B, vEGĘ PDGF) prowadzi do zmian w błoniepodstawnejktębuszka, uszkodzenia podocytów, proliferacji komórek mezan. gium i powiększeniaobszaru macierzy mezangium' Konsekwencjami są początkowo zwiększenie przepuszczalnościbłonypodstawneji białkomocz,a w końcu szkliwie. nie kłębuszków, włóknienie tkanki śródmiąższowej i rozwój niewydolnościnerek. Do zmian takich dochodzi jednak tylko u częścicho. rych na cuktzycę, co wskazuje na udział czynników genetycznych w patogenezie nefropatii cukrzycowej. Opisano wiele genów, których polimorfizmy mogą predysponować do rozwoju nefropatii. Pojawienie się mikroalbuminurii (tab' IV.L.3-3) jest pierwszym przejawem klinicznym nefropatii cukrzycowej, która rozwija się od chwili wystąpienia hiperglikemii, i będącejjej konsekwencjąhiperfiltracji kłębuszkowej. Mikroalbuminuria pojawia się wtedy, kiedy uszkodzenie czynnościowei strukturalne kłębuszków jest już zaawansowane (III stadium nefropatii cukrzycowej wg Mogensena _ tab. IV.L.3-4). Nefropatia jest więc stosunkowo wczesnym powikłaniem cukl:zycy, choć rozpo. znaje się ją zwykle po kilku, kilkunastu, a nawet kilkudziesięciu latach trwania choroby' Dlatego nalezy wcześnie tozpoczynać leczenie nefroprotekcyjne, które hamuje postępująceuszkodzenie nerek. Czynniki przyśpieszajqce postęp nefropatii cukrzycowej: 1l podlegającemodyfikacji a) hiperglikemia tętnicze bl nadciśnienie c) palenie tytoniu

1299

r

Choroby ktębuszków nerkowych

bialkomocz + dfugotrwafa cukrzyca

powikfania + neuropatia retinopatia + ew.inneprzewlekte cukrzycy

nefropatiacukrzycowa bardzoprawdopodobna jeś|i nerkiniepotrzebna, niemakrwinkomoczu dysmorficznego, 1 biopsja erytrocytowych, naglego spadkuGFR,szybkiego narastania . waleczków bialkomoczu, nagłego wystqpienia nerczycowego zespołu I

krwinkomocz dysmorficzny, waleczki erytrocytowel

o0ecne

nieobecne

nefropatianiecukrzycowa gammapatii, bardzoprawdopodobna I biopsja nerkipo wyk|uczeniu: zakażenia ukladumoczowego, z,loś|iwego nerkiw za|eżności gorqczki od wskazańi przeciwwskazań nadciśnienia tętniczego, niewydoIności serca, wysokiej i znacznej hipergIikemii I biopsja l i :

LI

R y c . V . D . 3 - 1 . A | g o r y t m r o z p o z n a w a n i a n e f r o p a t i i u c h o r y c h z d | u g o t r w a ł qc u k r z y c q i b i a ł k o m o c z e m

d) czynniki nefrotoksyczne e) zastój w drogach moczowych f\ zakażeniaukładu moczowegoi in' g) hipowolemia h) hiperkalcemia i) wzmożonykatabolizm j) dieta bogatosodowai bogatobiatkowa k) białkomocz l) aktywacja układu RAA 2) niepodlegaj4ce modyfikacji a) starszy wiek b) płećmęska c) czynniki genetyczne.

ĘnozPozNANIE Nefropatię cukrzycowq rozpoznaje się u chorego na cukrzycę typu 1 lub 2 po wykluczeniu innych (niecukrzycowych) chorób nerek, jeśIistwierdzi się stałe (potwierdzone w >2 z Sbadań wykonanych w ciqgu 6 miesięcy) wydalanie albuminy z moczem >30 mg/d, czyli mikroalbuminurię (tab. IV.L.3-3) Iub jawny biatkomocz (oznaczanie wydalania albuminy z moczem nie jest wówczas konieczne). Rozpoznanie na etapie mikroalbuminurii może być zawodne,szczegóIniejeślisię opiera na tylkojednym pomiarze wydalania albuminy z moczem. Algorytm diagnostyczny - ryc. V.D.3-1. Rozpoznanie różnicowe Nefropatie niecukrzycowe, przede wszystkim: 1) glomerulopatieniecukr zy cowe_ t óżnepostaci kłębusz. kowego zapalenia nerek (w tym glomerulopatia toczniowa i w przebiegu innych chorób autoimmunologicznych)' glomerulopatia zvti ąz ana z otyłości4 2) choroby naczyń nerkowych 3) inne przyczyny mikroalbuminurii - rc2d2.Y.8.3.2.2 4) nefropatie cewkowo-śródmi4ższowe.

1300

Czynniki ułatwiające różnicowanie glomerulopatii cukrzycowej i niecukrzycowej _ tab. V.D.3-3. W wątpliwych przypadkach rozstrzyga biopsja nerki.

ffirrczENrE Głównym celemjest zahamowanie lub zwolnienie postępu nefropatii cukrzycowej. Szansa na osiągnięcie tego celu jest tym większa, im wcześniejrozpocznie się właściweleczenie nefroprotekryjne. Powinno sięjewdrożyćjużz chwi. Ią tozpoznania cukrzycy, co odpowiada zwykle stadium I lub II (choćczasem również III' IV a nawet V) wg Mogensena (tab. IV.L.3-4). Dobre wyrównanie cukrzycy i zmniejszanie hiperfiltracji kłębuszkowejna tak wczesnym etapie nefropatii (najpóźniejdo okresu wczesnej ne. fropatii, manifestującej się mikroalbuminurią) może doprowadzić do zahamowania jej postępu. U chorego z jaw. nym białkomoczem lub niewydolnościąnerek można się spodziewaćtylko spowolnienia progresji choroby. Zasady leczenia nefroprotekcyjnego: 1) zapewnieniejak najlepszegowyrównania metabolicznego cukrzycy poprzez zwalczanie a) hiperglikemii - rozdz.IV.L.3. b) dyslipidemTi* rozdz.I.D.2 iV.C.2 _ rczdz.IY.Ł,3 c) otyłości 2) wczesne wdrożenie swoistych leków nefroprotekcyj. nych _ inhibitorów ACE lub ARB (w dawkach średnich lub dużych; działania niepożądane i przeciwwskazania _tozdz.I.Ł,I),takż,eu chorychz prawidło. wym ciśnieniemtętniczym a) chorzy na cukrzycę typu 1 Iub 2, z mikroalbuminurią _ inhibitor ACE lub ARB b) chorzy na cukrzycę typu 1, z makroalbuminurią _ preferowaneinhibitory ACE c) chorzy na cukrzycę typu 2, z makroalbuminurią preferowane ARB 3) utrzymywanie ciśnieniatętniczego <130/80mm Hg, a u chorych z białkomoczem>1 cld_
nerek i drógmoczowych Choroby f] Tabe|aV.D.3-3.Różnicowanieg|omeruIopatiicukrzycowej i niecukrzycowej Czynnikróżnicujący

Glomerulopatia cukrzycowa

niecukrzycowa

czastrwania cukrzycy

>10 lat

< 1 0l a t

postęp nefropatii

wolny

szybki

n a r a s t a n i e b i a l k o m o c zw u o l n e , b i a ł k o m o c z bialkomocz>1 g/d > 1 g / dP o > 1 0 u choregona cukrzycę latachtrwania trwajqcqkrócejniż10 |at,nagłewystqpienie cuKrzycy zespolunerczycowego

dysmorficzneerytrocyty obecnetylko i wałeczki erytrocytowe u r/:chorych w osadzie moczu

u prawie obecne wszystkich chorych

przew|ekłepowiktania Występujq przeoe cuKrzycy, wszystkim retinopatia cuKrzycowa

nie Występujq

w wyniku stosowania inhibitorów ACE, zablokowanie receptorów dla angiotensyny II przez ARB g) opornośćcewek nerkowych na działanie aldosteronu - antagoniścialdosteronu

SYTUACJE

szczEG

LNE

Ciqża Ciąitę u chorej z nefropatią cukrzycową (klasa F wg White) należy traktować jako ciąilę dużegotyzyka.MoiLe ona ujawnić' a prawdopodobnie także przyśpieszyćpostęp nefropatii cukrzycowej. Warunkiem powodzenia ciąiry jest ścisłakontrola glikemii i ciśnienia tętniczego. Ciąża jest przeciwwskazaniem do stosowania inhibito. rów ACE i ARB. W większościprzypadków, a zwłaszcza w tazie współwystępowania retinopatii proliferacyjnej, ciążapowinn a być rozwiązana cięciem cesarskim. ROKOWANIE

- stosuje się metody niefarmakologiczne i leki hipotensyjne (tozdz.I.M i V.Ł.2), w pierwszej kolejnościte wykazujące działanie nefroprotekcyjne (p. wyżrcj); zwykle konieczne jest stosowanie więcej niż 1 leku 4) zmniejszanie hiperfiltracji i ciśnienia tętniczego poprzez eliminację nadmiaru biatka i sodu w diecie (rozdz.v.M) - zalecane dobowespożyciebiatka wynosi 0,8 g/kg mc. + ilośćutracona z rr'oczem, a spożycie sodu - 50-100 mmol/d 5) unikanie nefrotoksyn, palenia tytoniu, nadmiernego spożycia kofeiny 6) Ieczenie niedokrwistościu chorych z niewydolnością nerek (rozdz. V.C.2) 7) zapobieganie zastojowi moczu w drogach moczowych (ale bez zbędnego cewnikowania pęcherza moczowego, które zwiększa tyzyko zakaż,eń). MONITOROWANIE Rozdz.IV.L.3.

5 poWIKŁANlA 1)PNN -rczdz.Y.C.Z 2) hiperkaliemia _ ptzyczyny inne niż PNN a) niedobór insuliny, powodującyupośledzenieprzechodzenia potasu do komórek b) kwasica, powodująca zwiększone uwalnianie pota. su z komórek c) hipermolalnośćpłynu pozakomórkowego (hipergli. kemia), powodującazwiększone uwalnianie potasu z komórek d) uszkodzenie cewek nerkowych powodujące upośle. dzone wydalanie potasu z rr;'oczerr. e) niedobór reniny (m.in. wskutek neuropatii autonomicznej) - hipoaldosteronizm hiporeninowy f) zmniejszenie reaktywności nadnetczy na angiotensynę II lub ACTH, niedobór angiotensyny II

Rokowanie u chorych wymagających leczenia nerkozastępczego_ tozdz. Iv.L.s. Główną pTzyczynę zgonów u chorych z nefropatią cukrzycową stanowią choroby układu sercowo-naczyniowego i zakazenia.

WPŁYW NA AKTYWNosc zYc|oWA Duży wysiłek fizyczny jest przeciwwskazany, ponieważ zwiększa białkomocz,natomiast zaleca się wysiłek umiarkowany.

3.2.2.Skr obiaw icaner ek łac.amryloidosis renum' ang. renal amyloidosis Glomerulopatia skrobiawicza jest wynikiem odkładania się w kłębuszkach nierozpuszczalnych białek o budowie włókienkowej, zwanych amyloidem. Definicja, klasyfikacja, epidemiologia,obraz kliniczny, rozpoznanie i leczenie skrobiawicy _ rozdz. VII.Ł.4. W skrobiawicy AL glomerulopatia objawia się zespołem nerczycowym, niewydolnościąnerek przy stosunkowo dużych ich rozmiarach, natomiast zwykle nie występuje nadciśnienietętnicze. Krwinkomocz zdatza się wyjątkowo, a białkomocz jest selektywny (a1buminuria). W skrobiawicy AA pierwszym objawem uszkodzenia kłębuszków jest białkomocz i niewydolność nerek (70_90Eoprzypadków). Pozanerkowe objawy skrobiawicy _ rozdz. vII.Ł.4. Rozpoznanie potwierdza się badaniem histologicznym wycinka podskórnej tkanki tłuszczowej(ryc' VII.Ł.4-1) lub warstwy podśluzówkowejodbytnicy bądźkory nerki (największa czułość;ryc. V.B'5-21ł:p). Złogi amyloidu mają właściwość metachromazji _ barwią się na zielono czerwienią Kongo i na czerwono fioletem krystalicznym. W nerce złogi pojawiają się najwcześniejw mezangium,

't30'l

r

Choroby kłębuszków nerkowych wzdłuz błony podstawnej i w ścianachnaczyft krwionośnych. Stopniowo złogi amyloidu i tkanka wtóknista zaburzają prawidłow4 architektonikę kory nerek, zacierając strukturę tkanek. Monoklonalne immunoglobuliny wykrywa się w moczu i surowicy technikami immunochemicznymi. W skrobiawicy AL korzystne jest autologiczne przeszczepieniekrwiotwórczych komórek macierzystych poprzedzonechemioterapią'stosowanezgodnie ze wskazaniami hematologicznymi (rozdz. VLH.4); zmniejszenie białkomoczuo >507ouzyskuje się nawet w 70voprzypadków. Leczenie cytostatykiem i GKS u chorych z zespołem nerczycowym w przebiegu skrobiawicy AL może przynieść znaczrre zmniejszenie biatkomoczu (do 40vo przypadków). W przypadku skrobiawicy AA leczenie ukierunkowane na chorobę podstawową możeprowadzić do zmniejszenia białkomoczlJ'ustabilizowania się czynnościnerek' a nawet' w niektórych przypadkach, do zmniejszenia ilościamyloidu w nerkach. W leczeniu rodzinnej got4czki śródziemnomorskiej, postaci skrobiawicy AA, stosuje się kolchicynę (0,5_1 mg/d), która zastosowana odpowiednio wcześniemoże zapobiecwystąpieniu niewydolnościnerek.

3 ' 2 ' 3 'C h o r o b az ł o g ó wi m m u n o g l o b u | i n mon o k l o n a l n yc h ang. monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD) Glomerulopatia w chorobie złogów monoklonalnych im. munoglobulin (MIDD) rozwija się w wyniku odktadania się w kłębuszkachnerkowych podjednostekmonoklona]nej immunoglobuliny w postaci ziarnistych zŁogów,co w miarę postępu choroby daje obraz guzkowego stwardnienia kłębuszków.Złogiw MIDD ńżni4 się od złogów skrobiawiczych brakiem barwienia metachromatycznego i nieuporządkowanymukładem przestrzennym'

ErrroLoGrA

I PAToGENEzA

Przyczyną są gammapatie monoklonalne (rozdz. VI. H.4)' Glomerulopatia w wyniku odkładania się złogów monoklonalnej immunoglobuliny występuje u \vo cho. rych na szpiczaka plazmocytowego (dla porównania skrobiawica AL w 7lva przypadków; u tego samego choTegomogq współistniećobie postaci glomerulopatii). Złogi w MIDD powstają z łańcuchów lekkich albo ciężkich bądź jednocześnieobu rodzajów tańcuchów immunoglobulin. SzczegóIną cech4 tej glomerulopatii jest obfite gromadzenie się w kłębuszkach białek macierzy, takich jak fibronektyna, laminina i kolagen IV, prawdopodobnie w wyniku stymulacji komórek mezangialnych ptzez łartcrlchyimmunoglobulin. W efekcie dochodzi do pogrubienia błon podstawnych i ogniskowego stwardnienia kłębuszków. W niektórych przypadkach ztogi od. kładają się głównie wzdŁużbtony podstawnej cewek nerkowych.

1302

OBRAZ

KLINICZNY

U chorych z glomerulopatią występuje białkomocz nerczycowy, rzadziej krwinkomocz (zwłaszczaw chorobie ciężkich łańcuchów) i nadciśnienietętnicze. U -25% chorych utrata białka z moczem wynosi <1'0 g/d, co jest wynikiem zajęcia głównie cewek nerkowych. Upośledzenie czynnościnerek (stężeniekreatyniny w surowicy >140 pmol/l) stwierdza się u >807ochorych. objawy pozanerkowe są różnie nasilone. Należ4 do nich: upośledzenie czynnościwątroby aż do jej niewydolnoŚci, kardiomiopatia' neuropatia, a takze zajęcie innych narządów miąższowych' Monoklonalne immunoglobuliny w surowicy lub moczu wykrywa się u 75vochorych. Badanie histologicz. ne wycinka nerki wykazuje nieprawidtowości zatówno w kłębuszkach, jak i w cewkach nerkowych (złogiamorficznej, kwasochłonnej substancji). W kłębuszkach naj. częŚciejstwierdza się ogniskowe (guzkowe' tak jak w ne. fropatii cukrzycowej) włóknienie i szk]iwienie, a takze w postaciach tagodniejszych- niewielki rozplem i nagromadzenie macierzy mezangium. Badanie immunofluorescencyjnewykazuje złogiłańcuchów ciężkichlub lekkich w kłebuszkach nerkowvch.

EpnzEBrEG

NATURALNY

Przebieg choroby za|ezy od lokalizacji narz4dowej zŁogów' Chorzy ptzezywają od kilku miesięcy do kilku lat, za\eż,nieod choroby podstawowej. LECZENIE Chorych po 60. rż. z MIDD w przebiegu szpiczaka pIazmocytowego poddaje się konwencjonalnej chemioterapii, a u młodszychnależy rozważyćintensywną chemioterapię z autologicznym przeszczepieniem krwiotwótczych komórek macierzystych. Takie postępowanie pozwala uniknąć dializoterapii w ciągu 5 lat u -40vo chorych.

3.2.4.Glomer ulopatialipopr otei now a łac.glomerulopathia lipoproteinica ang. lipoprotein glomerulopathy (LG) Glomerulopatia lipoproteinowa (LG) charakteryzuje się gromadzeniem lipoprotein w obrębie struktur kłębusz. ka, co jest ptzyczyn4 zespotu nerczycowegoz postępują. przesączaniakłębuszkowego,av częcym upośledzeniem Ści chorych _ również okresowegokrwinkomoczu. Przyjmuje się, że podłożemrozwoju GL jest uwarunkowane genetycznie występowanie apolipoproteiny E (apoE) o nieprawidłowejbudowie. Do ujawnienia choroby dochodzi w przypadku zaburzenia czynnościkłębuszków nerkowych pod wpływem różnych czynników' Uszkodzenie komórek mezangium otaz ich proliferacja ma prowadzić do zwiększenia ilościreceptorów wychwytujących lipoproteiny, a tym samym do gromadzenia się w nich dużych ilości nieprawidłowych apolipoprotein,

Choroby nerek i drógmoczowych ll. które są przemieszczane do światławłośniczeki powodują ich rozdęcie' Badanie surowicy wykazuje zwiększonestężenieapoE i cechy hiperlipoproteinemii typu III (tab. I.D.2-1'9). Rozpoznanie ustala się na podstawieobrazu histopatologicznego wycinka nerki w mikroskopie świetlnym i elek. tronowym _ obecnośćblado barwiących się mas, niekiedy o ziarnistym charakterze,które wypełniająposzerzone pętle naczyniowe i powodują powiększenie ktębusz. ków nerkowych. W różnicowaniu należy uwzględnić inne KZN. Nie jest znane leczenie przyczynowe. Postępowanie polega na objawowym leczeniu zespołu nerczycowego oraz usuwaniu czynników przyśpieszających postęp PChN, a po wystąpieniu schyłkowejniewydolnościnerek _ stosowaniu leczenia nerkozastępczego' GL nawraca w plzeszczepionej nerce i prowadzi do niewydolności ptzeszczep!.

4. Glomerulopatie wrodzone 4.1. Zespół Alporta łac,syndrona Alporti ang. Alport syndrorne (AS) DEFINICJA Zespó,t Alporta (AS) jest dziedziczną nefropatią, spowodowaną zabutzeniami syntezy łańcuchów a kolagenu typu IV, co prowadzi do uszkodzenia struktury bton podstawnych kłębuszków nerkowych oraz zabutzeń ze strony narządu stuchu i wzroku.

EPIDEMIOLOGIA Najczęstsza nefropatia wrodzona (U10 000 żywych urodzeń). W Europie Zachodniej i USA odpowiada za 3vo przypadków schyłkowej niewydolności nerek u dzieci i 0,2vou dorosłych.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA W wyniku mutacji genów kodujących syntezę jednego z 6 łańcuchów cr kolagenu typu IVjego cząsteczka staje się niestabilna' co prowadzi do zabutzeil czynnościowych i strukturalnych błony podstawnej kłębuszków nerkowych, śIimakaw natządzie słuchu oraz torebki soczewki w narzadzie wzroku.

OBRAZ KLINICZNY W zależnościod rodzaju mutacji wytóźLniasię 3 postacie AS, różniące się sposobem dziedziczenia i obrazem klinicznym.

I.Zesp6ł Alporta z dziedziczeniem sprzężonym zpłcią(X-linked Alport syndrome - XLAS)' Najczęstsza postać AS (857o przypadków). odpowiedzialny gen COL4AS jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu X. Mutacja powoduje zaburzenia syntezy łańcucha o5 kolagenu typu IV. Postać pełnoobjawowa występuje u męż,czyzn(hemizygoty)' Jest ona przekazywana tylko córkom. Kobiety (heterozygoty) są zdrowymi nosicielkami genu lub choroba ma u nich łagodny przebieg. Dominującym objawem jest krwinkomocz, który występuje u chłopców od urodzenia lub jest wykrywany w 1. roku życia.Białkomocz stwierdzany u wszystkich chłopców osiąga poziom nerczycowy u 30_40vo chorych w 10.-15. ń. U dziewczynek zatów. no krwinkomocz, jak i białkomocz są objawami niestałymi. Nadciśnienietętnicze nasila się wraz z postępującym spadkiem GFR. Do schyłkowej niewydolności nerek do. chodzi u wszystkich mężczyzn otaz Ll t1vo kobiet - przed 30. rż. w tzw. typie młodzieńczym oraz w 40._50. tżl. w tzw. typie dorosłych. U większościchorych występuje czucioweupośledzeniesłuchu,które przed 40. rż. prowadzi do głuchoty u85_907o hemizygot il0_1.5vo heterozy. got. U połowy chorych w okresie dojrzewania rczwijają się objawy oczne, najczęściejpod postacią obustronnego stożkasoczewki.U 0,Ivochorych z AS występujelejomiomatoza, najczęściejw obrębie przełyku, drzewa oskrzelo. wego i żeńskich narządów płciowych' Zazwyczaj oprócz zabutzeń rozwoju komórek mięśni gładkich stwierdza się wrodzoną obustronną zaćmę. 2. Zespół. Alporta z dziedziczeniem autosomal. nym recesywnym (autosomal recessiueAlport synd.rone - ARAS) Stanowi 74vo przypadków AS. odpowiedzialny gen COL4A? |ub CoL4A4 jest zlokalizowany na długim ra. mieniu chromosomu 2. Mutacja prowadzi do zaburzenia syntezy łańcucha cr3 lub cr4 kolagenu typu IV' Występuje u obu płci i przebiegapodobniejak XLAS. Heterozygoty najczęściej są bezobjawowyminosicielami lub okresowo występuje u nich krwinkomocz lub krwiomocz. U homozygot ARAS przebiega w postaci pełnoobjawowej i prowadzi do schyłkowejniewydolnościnerek zazwyczaj przed ukończeniem 30. rż. 3. Zespół Alporta z dziedziczeniem autosomalnym dominqiącyrn (autosornal dorn,inąnt Alport syndrome - ADAS) Stanowi lvo ptzypadków AS. Lokalizacja odpowiedzialnego genu taka jak w ARAS lub na chromosomie 13. Mutacja powoduje zabvlzenia syntezy łańcucha cr,Slub cr4 kolagenu typu IV. Przebieg choroby różni się w poszczególnych rodzinach, ale zazwyczaj jest łagodniejszy niz w postaciach XLAS i ARAS. Glomerulopatii mogą towat zy szyĆ zablt zenia słuchu. Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1) zmiany w moczu - krwinkomocz, białkomocz (narastający z wiekiem, osiągającypoziom nerczycowy u -30vo chorych) 2) UsG nerek - początkowo obraz prawidłowy, wraz z postępem choroby zmniejszenie wymiarów nerek i wzmożenieechogeniczności

1303

r

Choroby k|ębuszków nerkowych 3) obraz histopatologicznywycinka nerki - tab. V.B.5-1 4) badanie immunohistochemiczne z uzyciem przeciwciat monokolonalnych - zmiany ekspresji łańcuchów a kolagenu typu IV w btonie podstawnej nabtonka skóry, kłębuszka nerkowego i cewki dalszej 5) badanie słuchu - obustronne czuciowe upośledzenie słuchu, wykrywane pocz4tkowo w badaniu audiome. trycznym 6) badanie okulistyczne - zwichnięcie soczewki lub krótkowzroczność 7) badania genetyczne- ujawniają mutacje genów PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek. Szybkośćpostępu choroby jest różna w zależnościod typu dziedziczenia, płci oraz rodzaju mutacji występującej u chorego. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego i potwierdza badaniem histologicznym wycinka nerki, niekiedy skóry (brak łańcuchów cr5 w kolagenie typu IV w skórze potwierdza XLSA). W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić: nefropatię cienkich błon podstawnych jako przyczynę krwinkomoczu typu rodzinnego, nefropatię IgA i inne postaci KZN, a także kamicę nerkową.

Leczenie jest wyłącznie objawowe i ma na celu łagodzenie objawów zespołunerczycowegooraz hamowanie pro. gresji przewlekłej niewydolności nerek. W celu zmniejszenia białkomoczu stosuje się inhibitor ACE. Istnieją pojedyncze doniesienia o skutecznościcyklosporyny A w hamowaniu postępu choroby.

E poWIKŁANIA 1) powikłania

ciężkiego zespołu nerczycowego (rozdz.

2) powikłania

przewlekłej

v.c.2)

niewydolności

nerek (rozdz.

ROKOWANIE Szybkość postępu choroby do stadium schyłkowej niewydolności nerek zależy przede wszystkim od rodzaju mutacji genetycznej. Czynniki pogarszaj4ce rokowanie: krwiomocz, białkomocz, zaawansowane zmiany w obrazie błony podstawnej kłębuszków nerkowych w mikroskopie elektronowym oraz objawy ze strony narządu wzroku i słuchu.

1304

ang. thin basement membrane nephropathy, benign familial hematurta Nefropatia cienkich bton podstawnych (syn. łagodny krwiomocz rodzinny) jest wrodzoną glomerulopatią charakteryzującą się mniejszą niż prawidłowa (<250 nm) grubościąbłonypodstawnejwłośniczek kłębuszków nerkowych, bez innych jej zaburzeń strukturalnych lub w obrębie pozostałychstruktur kłębuszka. W przypadkach występuj 4cych ro dz in nie dziedztczenie jest autosomalne dominujące. Występuje krwinkomocz' stwierdzany często już w dzieciństwie. Typowo nie ma białkomoczu' nadciśnienia tętntczego i nie dochodzi do upośledzeniaczynnościnerek. Nie obserwuje się nasilenia krwiomoczu w przebiegu innych stanów chorobowych' Nie występująobjawy pozanerkowe' Podstawą tozpoznania jest badanie wycinka nerki w mikroskopie elektronowYm (tab. V.B.5-1)' W różnicowaniu należy uwzględnić inne nefropatie wrodzone (zespół Alporta) oraz nabyte, zwŁaszezanefropatię IgA. Nie ma swoistego \eczenia i nie jest ono konieczne. Choroba przebiega łagodnie,nie daje powikłań i nie postępujedo niewydolnościnerek.

4.3. Choroba Fabry'ego

ErrczENtE

v.D.5)

4.2. Nefropatia cienkich błon podstawnych

m Choroba Fabry'ego jest dziedzicznym, zwi4zanym z chtomosomem X, zespołem chorobowym spowodowanym niedoborem cr-galaktozydazy A (enzymu lizosomalnego), co prowadzi do gromadzenia się glikosfingolipidów w tkankach i płynach ustrojowych'

EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania -Il40 000 żywych urodzeń.

Hl rrroLoGtA I pAToGENEZA Etiologia - p. Definicja. Gromadzenie się glikosfingoli pidów zaburza czynnośćnarządów, w tym nerek, serca i mózgu. OBRAZ

KLINICZNY

Główne objawy pojawiają się w wieku młodzieńczym: l) zabutzenianeurologiczne- upośIedzenie tolerancji wysokiej temperatury i wydzielania potu, hipertermia, parestezje dalszych częścikończyn (w dzieciństwie silny ból, zwykle w trakcie gorączeklub wysiłku),bóI brzucha 2) charakterystyczne rozsiane zmtany skórne _ naczy. niaki ro gowaciejące (angi okeratomat a) pr zede wszystkim na udach, pośIadkachi podbrzuszu

nerek i drógmoczowych Choroby Ei 3) objawy oczne - zaćma podtorebkowa,zmętnienie rogówki. 4) postępująceupośledzeniesłuchu. W wieku dorosłymdoł4czająsię: 1) objawy ze strony serca - przerost lewej komory, niedomykalnośćmitralna, zaburzenia rytmu i przewodzenia 2) objawy uszkodzenia nerek - początkowopod postacią białkomoczu,z czasem prowadzącegodo zespołunerczycowego' oraz postępująca niewydolnośćnerek. objawy są bardziej nasilone u mężczyznniż u heterozygotycznychkobiet. Za\eżąrównieżod stopnia niedoboru enzymu. Spotyka się również przypadki choroby z objawami uszkodzenia jednego tylko narządu, np. nerki albo serca (wymagające różnicowania z kardiomiopatia. mi o innej etiologii- rozdz.I.J.2). obecnie najczęstszymi ptzyczynami zgonu są udar mózgu i zawał serca. ROZPOZNANIE Podejrzenie nasuwa rodzinne występowanie otaz charakterystyczny obraz kliniczny. Rozpoznanie potwierdza typowy obraz histopatologiczny wycinka nerki lub wykazanie niedoboru enzymu w osoczu lub leukocytach.

ElrrczENrE Postępowani e pt zy czy nowe polega na podawaniu rekombinowanej cr-galaktozydazy A (we wlewie i.u. co 2 tygodnie), co zwalnia postęp choroby, a w częściprzypadków prowadzi do ustępowania niektórych objawów.

4.4. Wrodzone zespoły nerczycowe Wrodzony zespół nerczycowy to choroba, której objawy _ uwarunkowane wrodzonymi zaburzeniami budowy błony filtracyjnej kłębuszka nerkowego - występują u noworodka bezpośredniopo porodzie lub pojawiająsię przed ukończeniem 3. miesi4ca życia. JeiLeIiobjawy wystąpiąw okresie 4.-12. miesiąca, rozpoznajesię niemowlecy zespółnerczycowy' Postacie WZN - tab. V.D.4-11O, charakterystyka tab. V.D.4-2'lD. Wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego występu. ie w Finlandii z częstością1/8200 oraz sporadycznie rv innych populacjach na całym świecie.Wśród objawów nasilonego zespotu nerczycowego stopniowo postępuje :rpośledzenie pt zesączania kłębuszkowego, prowadzące Jo schyłkowej niewydolności nerek zazwyczaj po 2. rz. Ąlgorytm postępowania_ ryc, V.D.4-l4jo.

nerczycowy 5.Zespół łac. syndrorna nephroticum ang. nephrotic syndrome Rys historyczny nerek z uszkodzeniem 1722 _ powiqzanie obrzękównerczycowych (Zwinger) po|egajqcq nautracie 1827 _ uznanie zespolu nerczycowego za chorobę przeznerki(Bostock) albuminy

DEFINICJA Zespół nerczycowy (ZN) jest stanem klinicznym charakteryzującym się dobową utratą białka z moczem >3,5 gl I,73 lnrrz,oraz hipoalbuminemi4, lipidurią, hiperlipidemia i obrzekami. EPIDEMIOLOGIA Zachorowalność roczną szacuje się na -U100 000 osób. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

t.Ptzyezyny ZN u dorosłych (tab.v'D.5.1l:o) 1) pierwotne glomerulopatie (70vo przypadków; z wiekiem rośnieczęstość błoniastegoKZN) 2) wtórne glomerulopatie (30vo) a) nefropatia cukrzycowa (najczęściej) b) inne - u kobiet w wieku 30-50 lat - głównie nefropatia toczniowa - >50' rż. _ częściejskrobiawica i układowe zapa|enianaczyń' 2. P atofizjologia bariery filtracyjnej Makrocząsteczki przechodzą ptzez barierę (błonę)filtraryjną kłębuszka wybiórczo, za|eżnieod swojegokształtu, rozmiaru i ładunku. Przepuszcza7ność cząsteczek o promieniu >1,8 nm maleje wtaz ze wzrostem ich wielkości (cząsteczki o ładunku obojętnym i promieniu do 1,8 nm przechodzą swobodnie). Budowa przestrzenna kanałów w błoniepodstawnej umożliwia przenikanie biatek o masie cząsteczkowej do 150 kDa, ale w warunkach prawidłobłony filwych możliwość tę ograniczają inne właściwości traryjnej, np. qjemny tadunek elektryczny, stanowiący barierę elektrostatyczną. W efekcie błona filtracyjna jest całkowicie nieprzepuszcza|na d|a cząsteczek o promieniu >4,0 nm, co odpowiada masie cząsteczkowej -60 kDa. Cząsteczka albuminy ma promień -3,6 nm. Gdyby nie istniało elektrostatyczne odpychanie, to przepuszczaIność błony filtraryjnej kłębuszka dla albuminy wzrosłaby -10 tazy. Zobojętnienie ładunków ujemnych na błonie podstawnej możebyć powodowaneprzez tóżne krążącekatio. ny, które w poszczególnych rodzajach KZN umiejscawiają się na błonie podstawnej. Najczęściejsą to lizozym i mie. loperoksydaza, a w toczniu rumieniowatym układowym _ nukleosomy. Składniki btony podstawnej mog4 tez zostać, zniszczone ptzez enzymy proteolityczne, np. elastazę.

1305

E

ktębuszków nerkowych Choroby Wcześniejszenarażenie błony podstawnej na działanie aktywnych rodników tlenowych zwiększa jej wrażliwość na degradację proteolityczną. Białkomocz jest także związany z zabutzeniem tesorpcji przesączanych białek. W warunkach fizjologicznych -1,5 g albuminy i innych drobnocząsteczkowych białek pojawia się w ptzesqczu pierwotnym i zostaje pra. wie w całościwchłaniane ptzez komórki cewek bliższych. Białka docierające z ptzesączem do komórek cewek bliższychulegająaktywnej resorpcji na drodze endocytozy.W przypadku albuminy następuje to po połączeniu z kompleksem białek receptorowych kubilina. -megalina. Dlatego utrata z moczem jest mniejsza niż rzeczywista ilośćbiałka przenikaj4cego przez uszkodzo. ną barierę filtracyjną. Przesączanie dużychiloŚci białka (zwykle przy białkomoczu >5 s/d) odbija się niekorzystnie na sprawnościcewki bliższej.osteopontyna i aktywna sktadowa C3 dopełniacza(ptzesączającesię do moczu pierwotnego)uruchamiają procesy zapalenia śródmi4ższowego.Wydzielane przez makrofagi: angiotensyna II, TGF.B (nasila syntezę kolagenu IV), endotelina i inhibi. tory metaloproteinaz pobudzająprzemianę komórek na. błonkowych cewki w fibroblasty i włóknienie tkanki śródmiąższowej. 3. Białkomocz Zdrowy człowiektraci na dobę z moczem <250 mg (średnio 50 mg) białka (białkomoczfizjologiczny): 1) białka osocza (60Eo)_ albumina (20-30 mgld), enzymy, hormony i inne białka drobnocząsteczkowe 2) białka dróg moczowych (40vo) - białko Tamma i Horsfalla, immunoglobuliny, głównie IgA. W ZN dobowa utrata białka z moczem wynosi >3,5 glL,73 m2 (50 mg/kg); taki białkomocz nazywa się nerczycowym. 4. obrzęki Występuj4zwykle, gdy utrata białkawynosi >5 g/d,a stężenie albuminy w surowicy <25 glI. Przy albuminemii 20_30 sll podstawowąptzyczyną obrzęków jest upośledzenie wydalania sodu i wody, za co w dużejmierze od. powiada zwiększona aktywnośćukładu współczulnego; ma ona udział w osłabieniu reakcji na przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP). Staba reakcja natriuretyczna na inhibitory ACE u chorych z ZN wskazuje, ze mechanizm zatrzymywania sodu jest wieloczynnikowy i w niewielkim stopniu zalezy od aldosteronu. Zaburzenia te często wyprzedzają zmniejszenie stężenia albumin w osoczu. Po uzyskaniu remisji ZN chorzy zaczy\ają wydalać nadmiar wody i sodu, zanim wystąpi zavważalny wzrost albuminemii. U blisko 30%ochotych z hipoalbuminemi4 <20 gl| objętość osocza jest zmniejszona; przy dopiero tak dużej utracie albuminy spadek ciśnienia onkotycznego jest wystarczaj4cy do wywołania ucieczki wody z krążenia do przestrzeni pozanaczyniowej. Towarzyszy temu aktywacja układu RAA, wzmożenie wydzielania wazopresyny i zmniejszenie wytwarzania ANĘ co powodujezwiększenie resorpcji sodu i wody w cewkach zbiorczych i nefronach przyrdzeniowych, słuz ące uzupełnieniu z mniej sz onej objętościosocza. D renaż limfatyczny powoduje stopniowe wypłukiwanie białek z płynu śródmiąższowego' co prowadzi do zmniejszenia tkankowego ciśnienieonkotycznegoi w niewielkim stop-

1306

niu przeciwdziała narastaniu obrzęków. W przypadku nagtej utraty dużej ilości albuminy proces ten jest zbyt wolny, aby zapobiec wystąpieniu przejściowejhipowole. mii i obrzęków. 5. Dyslipidemia W wyniku wzrostu ilościLDL i VLDL w osoczu występuje hipercholesterolemiai hipertriglicerydemia. Przyczyny: 1) spowolniony katabolizm lipoprotein _ ma dominujące znaczenie,W łagodniejszychpostaciach ZN zwiększa się głównie stężenie cholesterolu, z powodu zmniejszonej aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL; r ozdz. I.D.2) prawdopodobnie wskutek utraty HDL -2 z rlloczerll.

2) zmniejszenie wychwytu LDL ptzez teceptory w4trobowe i obwodowe 3) nasilenie syntezy VLDL (podobniejak innych białek, w odpowiedzi na małe ciśnienieonkotyczne wskutek hipoproteinemii)- w ciężkimZN przekraczamożIivtoŚci przemiany w LDL, i wtedy pojawia się hipertrigli. cerydemia 4) utrata z lr'oczerr' acylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej (LCAT), uczestniczącej w przemianach HDL _ powodujezmniejszenie stężeniaHDL' 5) zwiększenie aktywnościtransferazy estrów cholesterolowych (CETP) przenoszącej estry cholesterolu z HDL do IDL (rozdz' I'D'2) _ efektem jest zwiększenie ilorazu stężeń cholesterolu LDL i cholesterolu HDL. Zwiększonejest również stężeniew osoczu aterogennej lipoproteiny (a). Hiperlipidemia przyśpieszaspadek GFR. Zwiększone stężeniecholestero]ucałkowitegow surowicy jest objawem nawrotu ZN lub niepełnejremisji' OBRAZ

KLINICZNY

0biawvpodmiotowe i przedmiotowe 1) pienienie się moczu - wskutek duzej zawartościbiałka 2) obrzęk tkanki podskórnej - nalasta z tózną szybko. ścią.Jeżeli ZN rozwlja się powoli, wystąpienie obrzę. ku poprzedzają osłabienie, uczucie zmęczenia, bóI głowyi brzucha, utrata łaknienia, nudności(spowodowane obrzękiem błony śIuzowejprzewodu pokarmowego)' zabttrzenia miesi4czkowania. Początkowo miękki obrzęk występuje symetrycznie i w lokalizacji za|eż,nejod pozycji ciała, później, zwykle na stałe, obejmuje głównie podudzia. Zatrzymanie do 4 litrów wody w ustroju osoby dorosłejmożenie być widoczne, ale można je wykryć dzięki codziennym pomiarom masy ciała. Przy masywnym obrzęku skóra jest napięta, sucha, łuszcząca się. Jej rozciągnięcie wywołuje rozstępy i mikropęknięcia' Taki obrzęk upośledza odpływ iry|nyi sprzyja zakrzepicy żryInej. 3) przesięk w jamach ciała- w jamie brzusznej,a następnie w jamach opłucnej, odpowiedzialny za uczucie duszności;pojawia się w miarę postępu ZN 4) nadciśnienietętnicze _ stwierdzane od początku cho. roby sugeruje wtórną postać ZN lub ZN na podłożu glomerulopatii rozplemowych. W ciężkiej hipoalbumi-

nerekidróg moczowych Choroby Ę nemii, zwłaszcza! dzieci i osób w podeszłymwieku, mogą wystąpić ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego i niedociśnienie. 5) niedożywieniei wyniszczenie - możewystąpić w długotrwałym ZN, ź|ereagującym na leczenie 6) żółtaki powiek - w przypadku ciężkiej hiperlipidemii 7) ptzełomy brzuszne - krótkotrwały, nagły ból brzucha z wymiotami, obroną mięśniowąi gotączką, najprawdopodobniej wskutek obrzęku błony śluzowejjelit; występują u niektórych chorych z ciężkim ZN

3. Badanie histologiczne Histologiczna ocena wycinka nerki pobranego drogą biopsji przezskórnej ma podstawowe znaczenie w ustala. niu etiologii ZN i leczenia. Zbadaniamozna ezasowozrezygnowaću dzieci <10.tż., atakże u osób starszych, u których na podstawie innych danych podejrzewa się chorobę układową(np' cukrzycę, skrobiawicę) lub infekryjną &akteryjne zapalenie wsierdzia) mogącąbyć ptzyczyną ZN.

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych

Kryteria - p. Definicja.

1. Badania moczu 1) badania biochemiczne - białkomocz. Utratę białka z moczerr'można ocenić na podstawie zbiórki dobowej moczu albo (z dużym prawdopodobieństwem) na podstawie ilorazu stężeńbiatka i kreatyniny, oznaczonych w próbce porannego moczu i wyrażonych w mg/dl. otrzymana niemianowana wartośćodpowiada dobowej utracie białka w gramach. W razie ciężkiej hipoalbuminemii zmierzona lub wyliczona dobowa utrata białka może nie przektaczać plogu nerczycowego. 2) osad moczu - zmiany zależąod przyczyny ZN a) osad skąpy, niecharakterystyczny, okresowo może występować krwinkomocz i wolne kropelki lub wałeczki tłuszczowe - zwykle towarzyszy submikroskopowemu KZN b) osad aktywny, czyli obfitujący w erytrocyty, wałeczki ziarniste, woskowe i tłuszczowe _ występuje w błoniastorozplemowym lub gwattownie postępującym KZN c) leukocyty i wateczki leukocytowe - występują w cewkowo -śródmiążLszowym zapaleniu nerek i toczniu rumieniowatym układowym d) akantocyty (erytrocyty z nieregularnymi, dość długimi wypustkami cytoplazmy) i echinocyty (erytrocyty z regularnymi krótkimi wypustkami cytoplazmy) widoczne pod mikroskopem kontrastowo-fazowym_ wskazują na KZN 2. Badania krwi . białka osocza - hipoalbuminemia, zwiększenie odsetka frakcji cr'- i B-globulin, stężenieIgG zmniejszone lv pierwotnych KZN, a zwiększone w niektórych wtórnych KZN, np. nefropatii toczniowej . niedokrwistość- spowodowana m.in. ptzez utratę transferyny z rr'oczern hipokalcemia - zmniejszenie głównie stężeniawapnia niezjonizowanego (związanego z białkami) wskutek biatkomoczu;w mniejszym stopniu też stężeniawap. nia zjonizowanego, wskutek zmniejszenia syntezy taz utraty z moczem 1,25(OH)2D3 ' :ipercholesterolemia i hipertriglicerydemia :mniejszone stężenia globuliny wiążącejjod i globuli :lr. wiążącej tyroksynę, często przy prawidłowych .teżeniachwolnej T3 i T4; stężenierT3 jest prawidło.r.e;klinicznie chotzy są w stanie eutyreozy .:mniejszone stężenie 17-hydroksykortykosteroidów, .le zwiększone stężenie wolnego kortyzolu powoduje, ..e nie obserwuje się objawów niedoczynności kory :'.adnerczy

ROZPOZNANIE

LECZENIE Obejmuje: 1) leczenie ukierunkowane na przyczynę ZN i spowolnienie postępu PChN 2) leczenie objawowe - podstawowym celem jest zmniejszenie białkomoczu i obrzęków. Nie należy dążlyćdo całkowitego ustąpienia obrzęków, ale do ich stopniowego zmniejszenia do rozmiarów nieutrudniających normalnego funkcjonowania. 1. Leczenie niefarmakologiczne 1) dieta z ograniczeniem a) sodu do 50-100 mmol/d (2,9-5,8 g NaCl/d) b) białka do 0,8-1 g/kg + 1007oilościtraconej z moczem; zaleca się spożywanie wysokowartościowego białka (białko jaja kurzego, soja, mleko, mięso, ryby lub białko roś]inne) c) cholesterolu i tłuszczów nasyconych (<30vo zaPotrzebowania kalorycznego) 2) wypoczynek w pozycji Ieżącejz uniesionymi kończynami dolnymi, co powoduje przemieszczenie części płynu z tkanki śródmiąższowejdo naczyń - zwiększa skutecznośćleczenia moczopędnego 2.Leczenie moczopędne Leczenie chorych z wydolnymi nerkami i umiarkowanymi obrzękami rozpoczyna się diuretykiem tiazydowym (np. hydrochlorotiazyd 25_50 mgld) w połączeniu z diuretykiem oszczędzającym potas (np. amilorydem 2,5-5 mgid) albo samym amilorydem (5-10 ms/d). Jeśli nie ma oczekiwanego efektu moczopędnego, stosuje się diuretyk pętlowy (np. furosemid, torasemid). Dawka furosemidu wynosi 80_200 mgld, początkowo l.u., ponieważ obrzęk kosmków jelitowych ogr anicza dostępnośćbiologiczną. Intensywność |eczenia moczopędnego u chorego z obrzękami na|eiry dobrać tak, aby uzyskać zmniejszenie masy ciała o -0,5 kg/d ptzy diurezie 2_2,5 I/d. Na względną oligowolemię wskazuje pojawienie się hipotensji ortostatycznej i spadek GFR. oligowolemię z hiperal. dosteronemią można podejrzewać również wtedy, gdy wydalanie frakcyjne plzesączonego sodu (FE*u - rozdz. V.C.1) wynosi <0,5vo.Uzasadnione jest wówczas poplzedzenie podania furosemidu wlewem 100 ml 20Voroztworu albuminy (ubogosodowego)w celu uzyskania niezbędnego dla skutecznościdiuretyku zwiększenia ptzestrzeni śródnaczyniowej.Drugim (i ostatnim) wskazaniem do podania albuminy w ZN jest nieskutecznośćfurosemidu spowodowana niedoborem biatka nośnikowego(przy

1307

m

Choroby kłębuszków nerkowych stężeniualbuminy w osoczu <20 gll)' Rozwiązaniem jest stosowanie furosemidu związanego z białkami w postaci mieszaniny 60 mg furosemidu z 10 g albuminy w roztwotze ubogosodowym.W razie opornościna furosemid wskazane jest podanie na godzinę przed furosemidem diuretyku hamującegoreabsorpcjęsodu w cewce dalszej - 25 mg hydrochlorottazydu lub 5 mg amilorydu. Trzeba pamiętać,że oligowolemia moze być też powikłaniem przedawkowania diuretyków. Uzupetnianie potasu jest wskazane, gdy kaliemia wynosi <3,5 mmol/I. 3. Hamowanie układu RAA Inhibitory ACE obniżająciśnieniewewnątrzkłębuszkowe (zmniejsz ają hiperfiltracj ę)' poprawiaj ą efektywno ść bariery filtracyjnej oraz hamuj4 inne niekorzystne działania angiotensyny. Zmniejszają białkomocz o -50vo, jest mniejsza w przypadku białkoIecz ich skuteczność mocz1t przektaczającego kilka gramów biatka na dobę. Najskuteczniejsze jest skojarzone stosowanie inhibitorów ACE i ARB. Leczenie tozpoczyna się od małych dawek, a następnie dostosowujeje do aktualnej czynnościnerek (rozdz.v,Ł,2). Przez pierwszy miesiąc |eczenia zaleca się cotygodniow4kontrolę kreatyninemii. 4. Hemofiltracja W ciężkimZN z dużymi obrzękami opornymi na leczenie farmakologiczne istnieje możliwośćusuwania wody w trakcie hemofiltracji lub wykorzystania aparatu do hemodializy w celu wykonania wybiórczej ultrafiltracji bez wtaściwej dializy (tzn, bez płynu dializacyjnego, tzw. sucha ultrafiltracja; rozdz. Y.C.3.I). 5. Zahamowanie czynności (ablacja) nerek Podejmuje się wyjątkowo, w wyniszczającym ZN, gdy inne metody Są nieskuteczne, po uzyskaniu Świadomej zgody chorego i zapewnieniu mu leczenia nerkozastępczego.Najczęściejwykonuje się przezskórną embolizację tętnic nerkowych. P0WIKŁANIA !. Zaktzepica Występuje u l0_407o chorych. Wskutek utraty z moczem zmniejszająsię stężeniaw osoczu czynników krzepnięcia IX, X' XI i XII, antytrombiny, białka S i plazminogenu, natomiast ]M następstwie nasilenia syntezy zwięk. szająsię stężeniaczynnika V, czynnika von Willebranda, czynnika tkankowego, antyplazminy i crr-makroglobuliny. Skutkiem tych zmian jest zwiększona krzepliwość krwi i upośIedzenie fibrynolizy. Zakrzepica żyłnerkowych może przebiegać bez objawów ze strony nerek; pierwszym objawem możebyĆzatorowośćpłucna. ostra zakrzepica przebiega z objawarnizawału nerki, takimi jak bóI w okolicy lędźwiowej,szybkie pogarszaniesię czynnościnerek,nagłewystąpieniekrwiomoczu i narastanie białkomoczu. Najczęściejwystępuje w ZN w przebiegu błoniastegoKZN (do 507o chorych). Zapobieganie zakrzepicy w ZN polega przede wszystkim na unikaniu unieruchomienia i odwodnienia. Nie zaleca się rutynowego stosowania farmakologicznejpro. filaktyki przeciwzaktzepowej, z wyjątkiem chorych obciążonychdużym ryzykiem (błoniasteKZN i stężenieal.

'1308

buminy <20 gll). Leki przeciwkrzepliwe (heparyna, acenokumarol) stosuje się w sposób standardowy (rozdz. I.R), zwykle tak długojak utrzymuje się ZN. 2. Zakażenia Upośledzenie odpornościjest spowodowane gtównie utratą IgG z moczem. Występuje w ciężkim ZN, zwŁaszcza u dziec1 i usposabia m.in. do zapalenia płuc lub otrzewnej. Leczenie zakaż,eńwedług ogóInie ptzyjętych zasad, z dostosowaniem dawek ]eków do aktualnej czynnościnerek (rozdz. V.N). w ciężkim ZN antybiotyki powinno się stosować pozajelitowo. oB jako parametr oceny skuteczności leczenia jest nieprzydatny, gdyż w ZN zwykle znacznie wzrasta. IJzyteczne jest oznaczenie stężeniabiałka C reaktywnego w surowicy. 3. Hiperlipidemia Decyzję o leczeniu farmakologicznym hiperlipidemii podejmujesię zwykle w ciężkim ZN, biorąc pod uwagę spodziewaną ewolucję choroby podstawowej i reakcję na Ieczenie przyczynowe. Zmniejszeniu białkomoczu towal:zyszy zwykle spadek stęzeń lipidów w osoczu. W leczeniu farmakologicznym hipercholesterolemii zaleca Się stosowanie statyny (tozdz. I'D)' początkowo w małej dawce, ze względu na zwiększone zagrozer'ierabdomioIizą. W ciężkiejhipercholesterolemiiz hipertriglicerydemią doł4cza się fibrat (dodatkowo zwiększa ryzyko rabdomiolizy) Iub wykonuje aferezę LDL' 4. Niewydolnośó nerek (rozdz. V.C) P r zy czy n4 szybkie go spadku pt z esącz ania kłębuszkowego może być oligowolemia, spowodowana lub nasilona zbyt intensywnym leczeniem moczopędnym.

zapalenie nerek Srodmiązszowe Stanistaw Czekalski

łac,nephritis interstitialis ang. interstitial nephritis

Ponadto SZN jest procesem lczestniczącym we wspóInej drodze progresji upośledzenia czynności nerek w prawie wszystkich przewlekłych chorobach nerek (PChN).

Rys historyczny nerek 1 852 _ anatomiczne okreś|enie tkankiśródmiqższowej nerek w tkanceśródmiqższowej 1 860 _ wykazanienaciekÓwkomórkowych (Biermer) bezzakażenia 1 898 _ pierwszyopis przyczyny i przebieguostregośrÓdmiąższowego z a p a l e n inae r e k( C o u n c i l m a n ) nerekdo klaslikacji 1914 _ wprowadzenie śródmiqższowego zapaIenia i Fahr) choróbnerek(Vo||hard

- DEFINICJA Sródmi4ższowe zapalenie nerek (SZN) jest procesem za. palnym' toczącym się w tkance śródmi4ższowej nerek, o etiologii niezakaźnej (proces immunologiczny wywołany przez działanie czynników toksycznych egzo- lub endogennych) albo spowodowanym przez drobnoustroje (wtedy bywa zaliczane do zakazeń układu moczowego). Może być procesem wtórnym do uszkodzenia kłębuszków lub naczyń nerkowych. Z rcguŁy współistnieje z uszkodzeniem cewek nerkowych, dlatego często jest określane jako cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek TCSZN, ang. tubulointerstitial nephritis, syn. cewkowo-śródmiąższowa choroba nerek)'

KLASYFIKACJA 1 ) na podstawie etiologii - tab. V.E-1 2) na podstawie przebiegu ^ń-'a) ostre CSZN _ pojawiającesię nagle b) przewlekłeCSNZ - utrzymuj4ce się >3 miesiące

E P I p E_Mlqr 0_q!.L \ie ma szczegóŁowychdanych. Zachorowania występuj4 u'każdym wieku, najczęściej u osób w wieku podeszłym. Pierwotne ostre ŚZN jest ptzyczyną -I5vc przypadków .lstrej niewydolnościnerek (oNN), a pierwotne przewlekłe SZN _ 5_l0vo przypadków schyłkowej przewlekłej r.riewvdolności nerek (PNN)'

5l rrroLoGrA I PAToGENEzA Przyczyn4 SZN są tózne antygeny, które wywołują reakcję immunologiczną w tkance śródmiąższowejnerek u osób z predyspozycjągenetyczn4 lub nadwrażliwoŚcią na dany antygen. Częściejs4 to antygeny pozanerkowe, zazwyczaj leki, które uruchamiają reakcję immunologiczną przez związanie się z elementami strukturalny. mi nerki. Leki działająjako hapteny, które modyfikują immunogennośćnatywnych biatek nerkowych i wywołu. jąkrzyir.owąreakcjęimmunologiczną, lub na drodze precypitacji kompleksów immunologicznych w tkance śródmiąższowej'Rzadziej są to antygeny nerkowe (np. skład. niki błony podstawnej cewek nerkowych) Iub wydzielane białka cewkowe (np. biatko Tamma i Horsfalla). W rozwoju reakcji immunologicznej uczestniczą głównie procesy komórkowe, zwi4zane szczególnie z obecności4limi wydzielaniem profocytów T w tkance śródmiąższowej zapalnych cytokin, ruadziej procesy humoralne, z aktywacją układu dopełniacza ptzez przeciwciała,

1.0streśrodmiąZszowe (cewkowo.środ miązszowe) zapalenie nerek łac.nephritis interstitiali s acuta ang. acute interstitial nephritis ETIOLOGIA Przyczyny 1) leki (>307oprzypadków, głównie NSLPZ i antybiotyki) 2\ zakazenie ogóInoustrojowe 3 l n i e z n a n e( i d i o p a t y c z noes t r eC S Z N ) 4) sarkoidoza

i 309

ft|

Śródmiqższowe zapa|enie nerek Tabe|a V. E-1. K|asyf ikacja cewkowo-śród miąższowych zapa|eń nereka |. pierwotnecewkowo-śródmiqższowe zapaIenienerek A' ostrecewkowo-śródmiqższowe zapaIenie nerek '1) o s t r ei n f e k c y j ncee w k o w o - ś r ó d m i q ż s zzoaw p ae I e n inee r e k I u bc e w k o w o - ś r ó d m i q ż s zzoaw p ae I e n ine e r e kt o w a r z y s z 4 c e u o g ó l n i o n e mzua k a ż e n i u a) bakteryjne- Legionella sp.,Brucellasp., Salmonella sp., Streptococcussp. b ) w i r u s o w e- w i r u sE p s t e i n iaB a r r ,c y t o m e g a l o w i r uwsi,r u sH a n t a c ) i n n e- m y k o p l a z m a t y c z np ei e, r w o t n i a k o w e 2 ) o s t r ec e w k o w o . ś r ó d m i q ż s zzoaw pa e I e n ine e r e kw y w o t a n ep r z e zI e k i a ) a n t y b i o t y k- i n p ' a m p i c y | i n ę m,e t y c y | i n p ę e, n i c y I i n ę r y, f a m p i c y n ę , s u I f o n a m i dw y ,a n k o m y c y n cęy, p r oIfo k s a c y n ęe ,r y t r o m y c y n ę , t e t r a c y k l i ni yi n . b ) N S L P Z_ n a j c z ę ś cfieenj o p r o f e nf e, n y l o b u t a z oinb,u p r o f e n , i n d o m e t a c y nna a, p r o k s e np,i r o k s y k a m c ) i n n eI e k i_ n p .I e k im o c z o p ę d n ec y, m e t y d y n a ,l I o p u r y n o | , o m e p r a z o il n , t e r f e r o nl e, k ip r z e c i w w i r u s o w e p ae I e n inee r e k( m . i n . 3 ) o s t r ei d i o p a t y c z ncee w k o w o - ś r ó d m i q ż s zzoaw IINU) B. przewIekie cewkowo.śródmiąższowe zapaIenie nerek '1) p r z e w l e k loed m i e d n i c z k o wz e apalenie n e r e k( p r z e w l e k tcee w k o w o - ś r ó d m i q ż s z ozw e a I e n inee r e kp o c h o d z e n ibaa k t e r y j n e g o ) ap 2 ) g r u ź l i cnae r e k 3) przewIekte cewkowo-śródmiqższowe zapaIenienerekwywolane p r z e zI e k i_ m . i n .I e k ip r z e c i w b ó | o w(ez a w i e r a . | qf ec e n a c e t y n|ęu b paracetamo z lk w a s e ma c e t y l o s a l i c y l o w y m l i t),,N S L P Zc, y k l o s p o r y n a e k s y c z n cee w k o w o . ś r ó d m i q ż s zzoaw 4 ) p r z e w | e k |t o p ea I e n inee r e k_ z a t r u c i ao l o w i e ml u b k a d m e m 5 ) p r z e w I e k lcee w k o w o - ś r ó d m i q ż s zzoaw p ae I e n ine e r e ks p o w o d o w a n e p r z e zc h o r o b ym e t a b o l i c z n- ed n a m o c z a n o w ah,i p e r k a l c e m i a , h i p o k a l i e m i saz, c z a w i a n i cpai e r w o t n ac,y s t y n o z a 6) przewIeklecewkowo.śródmiqższowe zapalenienerekspowodowane p r z e zc h o r o b yi m m u n o I o g i c z_n eu c z u l e n i az,e s p ó ls j ó g r e n a , p r z e w l e k loed r z u c a n inee r k ip r z e s z c z e p i o n e j 7 ) p r z e w I e k |cee w k o w o - ś r ó d m i q ż s zzoaw p ae I e n ine e r e ks p o w o d o w a n e p r z e zc h o r o b yk r w i- n i e d o k r w i s t o sśi ećr p o W a t o k r W i n k ocwhao,r o b a I e k k i c |ha ń c u c h Ó w Il. Wtórne cewkowo-śródmiąższowe zapaIenienerek A. cewkowo.śródmiąższowe zapaIenie nerekw przebiegugIomeruIopatii B. cewkowo-śródmiqższowe zapaIenie nerekw przebieguchoróbnaczyń_ nefropatia niedokrwienna wskutekmiażdżycy tętnicnerkowych C. cewkowo.śródmiqższowe zapaIenie nerekspowodowane zaburzeniami budowynerek 1 )t o r b i e I o w a t onśećr e k 2) nefropatiazaporowa 3 ) n e f r o o a t irae fl u k s o w a a wg WHO

CŚZN- cewkowo.śródmiqższowe zapalenienerek,NSLPZ_ niesteroidowe |ekiprzeciwzapa|ne, T|NU_ zespólostregocśZNz zapa|eniem b|ony naczvniowei oka

OBRAZ

KLINICZNY

Obiawvpodmiotowei przedmiotowe 1) tępy ból w okolicach lędźwiowych(u 46vachorych) 2) skąpomocz <500 ml/d (u 25_4L7o) 3) nadciśnienietętnicze (u207a) 4) obrzęki (.l' L57d 5) krwiomocz (u t7-70Vo) 6) gotączka,częstojako nawrót (u46-85vo)

1310

7) osutka plamisto.grudkowa o róznej lokalizacji (u 25_ 46Vo) 8) ból stawów (u l}_I2vo) 9) bolesnośćokolic lędźwiowychna wstrząsanie lub bolesnośćnelek przy badaniu obulęcznym (u 50_707o) Zaden pojedynczy objaw podmiotowy lub podmiotowy nie jest charakterystyczny dla ostlego CSZN. Współistnienie ww. objawów oNN i objawów alergicznych, poja. wiaj4cych się przeciętnie w okresie 3 tygodni (od 1 dnia do >2 miesięcy) po rozpoczęciu przyjmowania leku Sprawczego' stwatza podstawy wstępnego tozpoznania polekowego ostrego cŚzN. Za najbardziej typowe, ale występuj4ce u <40vo chorych, uznaje się skojarzenie bólu w okolicy lędźwiowej,skqpomoczu, gorączki i osutki. Może też wystąpić dusznośći ortopnoć związane z przewodnieniem. W ostrym CŚZN towarzyszącym uogólnionemu zaka. żeniu dominują objawy choroby podstawowej i oNN, natomiast objawy alergiczne nie występują, podobnie jak w idiopatycznym ostrym CSZN. Rzadkie postacieostregocŚzN: 1) idiopatyczne ostre CSZN manifestuje się klinicznie jako ONN o nieznanej przyczynie, co uzasadnia wczesne wykonanie biopsji nerki' w której stwierdza się typowe zmiany morfologiczne 2) zespół'ostrego cŚzN z zapaleniem błony naczyniowej oka (ang.tubulo-interstitial nephritis and uueitis syndrome _ TINU) - zapalenie błony naczyniowej oka poprzed'zaostre CŚZN lub występuje w kilka tygodni po nim. Kobiety chorują 3 tazy częściejniz rr'ęż,czyźni. objawami poprzedzającymi lub towarzyszącymi są w 50vo przypadków utrata masy ciała, niedokrwi. stośći wysokie oB. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania moczu 1) białkomocz _ najczęściejniewielki (<1 g/d) lub umiarkowany (-2 gld),rzadko nerczycowy (>3,5 gld), zwykle po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych (NSLPZ) 2) krwinkomocz (u 53-90Vo chotych) 3) Ieukocyturia (u 49_957o),z eozynofilurią (eozynofile stanowią >lvo leukocytów w osadzie moczu barwionym eozyną z błękitem metylenowym [barwienie Hanselal) 2. Badania krwi 1) zwiększone stężeniaw surowicy kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego 2) inne wskaźniki biochemiczne oNN _ hiperkaliemia, kwasica nieoddechowa 3) eozynofilia w rozmazie krwi obwodowej (w 39-80Vo chorych z polekowym ostrym cŚzNl 3. Badania obrazowe 1) USG _ nerki powiększone lub prawidłowejwielkości, o zwiększonej echogeniczności warstwy korowej 2) scyntygrafia (rzadko wykonywana) - zwiększony wychwyt galu (67Ga) w tkance śródmiąższowejnerki (czułość 58_69vo;swoistość<55vo),co pozwala różnicować z ostrą martwicą cewek nerkowych, w której nie stwierdza się wychwytu

Choroby nereki dróg1 moczowych 4. Badanie morfologiczne W obrazie histologicznym wycinka nerki (ryc. V.B.5-2) obrzęk i nacieki komórkowe, ogniskowe Iub rozlane, składającesię głównie z limfocytów T (z przevtagąlimfo. cytów pomocniczych CD4+)' monocytów i makrofagów, z obecnościąplazmocytów i neutrofilów' poszerzone światłocewek nerkowych i ich rozsunięcie ptzez zmiany prawidłowyobraz kłębuszków w tkance śródmiąższowej, i naczyń nerkowvch.

tpnzEBrEG

NATURALNY

Jeśliptzyczyna ostrego CSZN nie zostanie usunięta, na. ciekające tkankę śródmiąższowqlimfocyty i makrofagi, a takze komórki cewek nerkowych aktywowane ptzez cytokiny stymulujq proliferację fibroblastów i wytwarzanie macietzy pozakomórkowej i prowadzą do włóknienia tkanki śródmiąższowej, zaniku cewek nerkowych oraz PNN. Po usunięciu ptzyczyny ostrego CŚZN czynnośćnerek najczęściej się poprawia w ciągu kilku do kilkunastu tygodni, jednak u -40vo chorych nie następujenormalizacja ptzesączania kłębuszkowego (GFR) oraz stężeń mocznika i kreatyniny w surowicy, a u niewielkiego odsetka chorych w krótkim czasie dochodzi do schyłkowej niewydolnościnerek wymagającejleczenia nerkozastępczego.

- GKS(p.tekst) _ diaIizoterapia (wgwskazań)

poprawawciqgu2tyg.?

ROZPOZNANIE Kryteria Pewne rozpoznanie ostrego CŚZN ustala się na podsta. wie typowego obrazu histologicznego wycinka nerki (p. wyżej). Biopsję nerki należy wykonać, jeżeli badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz nieinwazyjne badania pomocnicze nie pozwalają ustalić rozpoznania, a takze gdy czynnośćnerek nie poprawia się po usunięciu przypuszczalnego czynnika etiologicznego. W większości przypadków ustala się prawdopodobne rozpoznanie na podstawie obrazu klinicznego (nagłe wyst4pienie objawów oNN u osoby z uogóInionym zakazeniem, u której można wykluczyć inne przyczyny oNN, albo u osoby przyjmującej lek mogący wywołać ostre CŚZN, zwłaszcza z równoczesnym wystąpieniem alergicznych objawów pozanerkowych) i nieinwazyjnych badań pomocniczych. Za potwierdzenie rozpoznania uznaje się poprawę czynności nerek i ustąpienie objawów pozanerkowych po usunię ciu przy czy ny. Rozpoznanie różnicowe 1) ONN wywotana innymi przyczynarnt (rozdz. V.C.1) 2) zatorowość kryształami cholesterolu _ niekiedy może powodować takie objawy,jak CŚzN (gotączka, eozynofilia, zmiany skórne)

LECZENIE Al gorytm postępowania Ieczniczego _ ryc. V' E. 1-1.

- zmniejszenie dawkiGKS po 4-6 tyg. do odstawienia - zaprzestanie dializoterapii GKS - glikokortykosteroidy R y c . V . E . 1 - 1 ' A | g o r y t m p o s t ę p o w a n i a | e c z n i c z e g oW o s t r y m c e w k o w o - ś r ó d m i q ż s z o w y mz a p a I e n i u n e r e k ( C S Z N )

Leczeniew ostrej fazie choroby 1) niezwłoczne usunięcie przyczyny _ intensywne leczenie ogólnoustrojowego zakazenia (unikać leków, które mogą powodować CSZNl, zaprzestanie stosowania leków, które mogą wywołać ostre CŚZN 2) Ieczenie oNN, w tym hemodializa, jeślijest wskazana (rozdz. V.C.l i V.C.3.1). U -507o chorych z ostrym CŚZN wywołanym ptzez zakażenie lub leki oraz u większości chorych z idiopatycznym ostrym CŚZN uzyskuje się poprawę czynności nerek (stopniowe zwiększenie objętościwydalanego moczu' stabilizacja stężeń kreatyniny' mocznika, potasu i wodorowęglanów w surowicy' ustępowanie objawów pozanerkowych ostrego CŚZN). U pozostałych 3O_5O7ochorych szybka poplawa nie następuje, co stanowi wskazanie do biopsji nerki. Badanie histologiczne jest podstaw4 ostatecznego rozpoznania i umożliwia ocenę nasilenia zmian morfologicznych. 3) glikokortykosteroidy (GKS) a) zmiany morfologiczne umiarkowane - prednizon p.o. w dawce początkowej l rrrglkgld

1311

r

śródmiqższowe zapa|enie nerek b) zmiany bardzo nasilone - metyloprednizolon i.u. 0,5 g/d przez 3 dni, następnie prednizon 1 mg/kg/d U częścichorych z oNN występują wskazania do leczenia dializami pomimo tozpoczęcia leczenia GKS. Zwyk|e od 1. lub 2. tygodnia leczenia obserwuje się poprawę czynnościnerek. Gdy stężeniekreatyniny w surowicy zmniejszy się do wartościbliskich prawidłowym lub wyjściowym,dawkę GKS stopniowosię zmniejszaw ciągu 6_12 tygodni. Jeże|i nie wystąpi poprawa w ctągu 2_3 tygodni leczenia GKS, a rozpoznanie ostrego CSZN zostało potwierdzone badaniem histologicznym wycinka nerki, to można podjąć próbę leczenia cyklofosfamidem (2 mg/kg/d) lub mykofenolanem mofetylu. LeczenieprzewIekłe Upośledzona czynność nerek, wyrażająca się różnego stopnia zmniejszeniem GFR po leczeniu stosowanym w ostrej fazie choroby' wymaga postępowania hamującego progresję zmian jak w innych PChN (rozdz. V.C.2). MONITOROWANIE W ostrej fazie choroby konieczne jest monitorowanie kliniczne i laboratoryjne, tak jak w ONN (rozdz.V.C.1). Kontrolnej biopsji nerki z reguły się nie wykonuje. Po uzyskaniu stabilnej czynnościnerek zakres i częstość badań kontro|nych zależy od stopnia upośledzeniaGFR, tak jak w PChN (rozdz.V.C.z).

PoWlKŁANIA 1) w ostrej fazie choroby - powiktania ONN (rozdz.

v.c.1)

2) w fazie przewlekłej _ powiktania PChN (rozdz. v.C.2)

ROKOWANIE W przypadku wczesnego rozpoznania ostrego CSZN i skutecznego usunięcia pIzyczyny wyleczenie uzyskuje się w okresie 6 tygodni do 3 miesięcy. U 407o chorych utrzymuje się różnego stopnia upośledzenieczynności nerek, au 5_707odochodzi do schyłkowej niewydolności nerek.

ZAPOBIEGANIE Skuteczne leczenie zakazeń ogólnoustrojowych i ograniczenie do bezwzględnychwskazań stosowania leków mogących wywołać ostre CŚZN, zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami o takim działaniu niepożądanym.

2. Przewlekłe śród miąZszowe (cew kowo.ś ródmiązszowe) zapalenie nerek łac.nephriti s interstitiąlis chronica ang. chronic interstitial nephritis

EIETroioGrA I PAToGEr,rEzA Przyczyny - tab. V.E-l. Przewlekte odmiedniczkowe zapalenie nerek (przewlekłe CŚZN pochodzenia bakteryjnego) - rozdz. V.I. Gruźlica nerek - rozdz. II.F.1 i V.I. Uszkodzenie nerek spowodowane innymi chorobami, pomimo różnej etiologii i patogenezy, wykazuje wspólne objawy kliniczne i cechy w obrazie morfologicznym nerek. Charakteryzuje się pierwotnym uszkodzeniem tkanki cewkowo-śródmiąższowej nerek wskutek niedokrwienia lub naglomadzenia substancji toksycznych, co wywotuje przewlekły proces zapalny. Manifestuje się on włóknieniem tkanki śródmiąższowej z ogniskowymi naciekami złoiLonymi głównie z limfocytów, r zadziej neutrofilów, cz asem ściśle powiązanymi z nabłonkiem cewek (tubulitis), zanikiem cewek ze spłaszczeniem komórek nabłonka i poszetze. niem światłaoraz często pogrubiałą błoną podstawną. Zmiany w kłębuszkach nerkowych początkowo nie występują, ale w miarę postępu zmian śródmiąższowych dochodzi do ogniskowego włóknienia okołokłębuszkowego' a w końcu do uogólnionego stwardnienia kłębuszków. W małych naczyniach nerkowych występuje włóknienie i pogrubienie ścian,bez cech zapalenia. Czynnikami ryzyka są: wiek podeszły, nadużywanie leków, przebycie ostrego CŚZN oraz stany i choroby wymienione w tab. V.E-1 (punkt IB). We wtórnych CŚZN (przyczyny _ tab. V.E-1 i odpowiednie rozdziały) nasilenie zmian morfologicznych w tkance śródmiąższowejnerki wykazuje korelację ze stopniem upośledzeniaGFR.

ĘlosRAz

KLlNIczNY

i przedmiotowe 0bjawypodmiotowe Przebieg przewlekłego cŚzN atugo jest bezobjawowy, a słabo nasilone, wczesne objawy kliniczne, świadczące o uszkodzeniu nerek, są często lekceważoneptzez cho. rychiprzez lekarzy. Objawy podmiotowe i przedmiotowe PNN (rozdz.V.C.2) pojawiająsię stopniowowraz z postępującym upośledzeniemczynnościnerek. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badanie moczu 1) obniżona gęstośćwzględna <7.,020, często bliska 1,010 2) białkomocz(<1-2 gld) 3) leukocyturia o różnym nasileniu, czasem wałeczki leukocvtowe . rzadziei krwinkomocz

1312

i drógmoczowych nerek Choroby r 4) niewielka glukozuria (u 25%ochorych; wymaga wykluczenia cukrzycy) 2. Badania krwi 1) stężenie kreatyniny w surowicy _ zwiększone u 7\vo chorych w chwili rozpoznania, (wtedy klirens kreatyniny <50 ml/min/1,73m2), czemu towatzyszy zwiększenie stężeniamocznika w surowicy, natomiast stężenie kwasu moczowegojest nieproporcjonalnie małe w odniesieniu do stężeńmocznika i kreatyniny (z powodu upośledzenia reabsorpcji cewkowej), z wyjątkiem chorych na dnę i w zatruciu ołowiem 2) kwasica nieoddechowa w badaniu gazometrycznym, związana z upośledzeniemzakwaszania moczn' czasami z kwasicą cewkową dalszą 3) niedokrwistośćniewspółmierna do stopnia obniżenia GFR (wskutek zniszczenia komórek wytwarzających erytropoetynę) 4) zaburzenia elektrolitowe - może występować hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, rzadko hiponatremia 5) badania toksykologiczne i oznaczanie leków w surowi. cy - wykonywane w razie podejrzenia zatrucia lub reakcji polekowej 3. Badania obrazowe 1) USG uwidacznia zwykle nerki o zmniejszonych wyniekiedy niemiarach i zwiększonej echogeniczności, równym, pozaciąganym obrysie, z bliznami w przypadku odmiedniczkowego zapalenia nerek towarzyszącego wstecznemu odpływowi pęcherzowo-moczowodowemu. 2) TK ujawnia zwapnienia brodawek nerkowych w nefropatii analgetycznej. 3. Badanie morfologiczne Biopsję nerki wykonuje się rzadko, wył4cznie w razie wątpliwościco do rozpoznania, gdy kreatyninemia wynosi <265 pmol/l (3 mg/dl), a wymiar podłużny nerek >9,5 cm, po wykluczeniu zakażenia układu moczowego. Typowy obraz histologiczny - p. Etiologia i patoget\eza. PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg początkowo bezobjawowy lub skąpoobjawowy' skryty, wieloletni, modyfikowany przez chorobę podstawową i leczenie, prowadzący do niewydolnościnerek.

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego i wyników nieinwazyjnych badań pomocniczych; wyjątkowo rozstrzyga biopsja nerki. W ustaleniu przyczyny przewlektego CŚZN wykorzystuje się cechy wyróżniające- tab. V.E.2-1. Rozpoznanie różnicowe

Tabela V.E.2.1.Postaci etioIogiczne przew|ekłegocewkowo.śródmiqższowegozapaIenia nerek i ich cechy wyróżniające Postać|ub pEyczyna

Cechywyróżniajqce

nefropatia analgetyczna

przeciwbó|owych przez>3 lataIekóW nadużywanie potqczeniach, również z NSLPZ w różnych u kobietniżu mężczyzn 5_7razyczęście! Ieukocyturia nadciśnienie tętnicze, nyhuria,'ia|owa niedokrWistość hemoIityczna obrysach, zwapnienia małe nerkio nierównych lubmartwica nerkowych brodawek w brodawkach nowotworów uk|adu zwiękzonaczęstość moczowego stosowanie orzez-15 lat >1 g/d(u40%chorych), wielomocz, bialkomocz (u33%) nadciśnienie tętnicze

leczenielitem

nefropatiaolowiowa

dlugotrwalykontah z olowiem (huryfabrykifarb, akumuIatorów. rafinerie) dużestężenie ołowiuw surowicyi wyda|anie po w|ewiel'u w moczu>0,6 mg/d(zwłaszcza wersenianu sodowego) duźestężeniekwasumoczowegow surowicy ostrenapadydny (u 5090)

narażenie na kadm

pracaw hucie,nawetW przesz|ości stężenie kadmuw moczu>10 pg/| wskutekhiperkaIciurii kamicadróg moczowych

tu2040%) Dunaju nefropatia w dorzeczu bałkańskaendemiczna predyspozycja g€ netyczna+ mykotoksyny nao|ówi kadm w pożywieniu + narażenie + niedobórmikroeIementów nefropatia dnawa

Ieczonadna niekonsekwentnie d|ugotrwała, częstokamicamoczanowa

hiperkalcemia lub hiperkalciuria

(tab.lVc.2-1) hiperka|cemię chorobypowodujące wielomocz,nyhuria, nerkowautratasodu i potasu czasemkwasicacewkowa dalsza(rozdz.Y.F-2.2\ moż|iwa waonicanereki kamicamoczowa

hipokaliemia ( r o z d zX. l l . D . 2 )

utrataK+ niedostateczna oodażK+ |ubnadmierna pragnienie nykturia, wielomocz,nadmierne oslabieniesiłymięśniowej

nadmierne wydalaniekwasu szczawtowe9o (hiperokaluria)

wrodzonewady metaboliczne jelitacienkiegolub zabiegach po rozleglejresekcii jeIit zapaIeniach w przewIekłych omijajqcych

zespól Sjógrena, skrobiawica

objawychorobypodstawowej dośćczlsto kwasicacewkotvada|sza(rozŁ VE2.2)

nefropatia popromrenna

kilka |atpo ekspozycjina |qczn4dawkę promieniowania >23 Gy (2300radów) poprzedzajqce tętnicfe,izolowany nadciśnienie GFR bialkomocz, wolnezmnie.lszanie

z zio|ami nefropatia stosowaniepreparatÓWodchudzajqcych postosowaniu kwasarystochoIowy ziÓ| chińskimizawierajqcymi (nefrotokycznyalkaloid) chińskich glukozuria, bez zmianw osadzie miernybialkomocz, moczu czynności nerek,który szybkipostępupośledzenia hamujqGK5 częściowo

1) przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek (rozdz. V.I) - nawracające, przewlekłe zakazenia układu moczowego,dodatnie wyniki badania bakteriologicznego moczu' często asymetria zmian w USG nerek, nie.

't313

obecnośćcz5mników etiologicznych przewlekłego niebakteryjnego cŚztv; różnicowanie może być trudne, gdyż ptzeuilekte niebakteryjne CŚZN sprzyja wtórnym zakażeniom układu moczowego (p. Powikłania) 2) wszystkie pierwotne i wtórne PChN (rozdz.v.C.2) 3) pierwotne defekĘ cewkowe - kwasica cewkowa dalsza (tozdz.Y.F'2.2) i moczón'ka nerkowa (tozdz. v.F.7), któr5m nie tawatzysząinne objawy uszkodzenia nerek

I-ECZENIE W większości przypadków nie ma swoistego leczenia. 1) usunięcie przyczyny przewlekłego cŚzt.t (ma podstawowe znaczenie) a) zaptzestanie przyjmowania leków wywołujących zmiany w tkance śródmiąższowej b) przerwanie narażenia na toksyny środowiskowe (w zatruciu ołow"iemstozuje się leczenie chelatujące - rozdz. XIII) c) skuteczne leczenie dny, hipokaliemii, hiperkalcemii, zabutzeń metabolicznych i innych chorób 2) hamowanie progresji upośledzenia czynności nerek, jak w innych PChN (rozdz. V.C.2).

MONITOROWANIE Zasady monitorowania PChN i kwalifikacji nerkozastępc zego _ rczdz, Y.C,2.

do leczenia

PoWlKŁAN lA L) zakażenia układu moczowego 2) schyłkowa PNN wymagająca |eczenia nerkozastępczego _ dośćrzadko rozpoznawanajako skutek prze(w Polsce <37o, wlekłego niebakteryjnego cŚzN a w Europie 5-10vo ogółu chorych dializowanych) 3) powikłania PNN 4) nowotwory układu moczowych - ryzyko zwiększone w nefropatii ana|get,ycznej, nefropatii bałkańskiej i nefropatii wywołanej ziołami chińskimi

ROKOWANIE Przewlekłego cŚzN nie da się wyleczyć,|eczmożnauzy. skać zwolnienie postępu upośledzenia czynności nerek lub stabilizację ich czynności- tym skuteczniej, im większe GFB w chwili rozpoznania choroby. W przypadku GFR <30 m|lminll,78 m2 w chwili rozpoznania w ciągu kilku do kilkunastu lat dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek.

13't4

C h o r o bnye r e ikd r Ć il;l o c z o w y cEh

Tubulopatie lan Zawadzki

SorFrNrcJA Tubulopatie to rzadkie zaburzenta czynnościcewek nerkowych z prawidłowym lub nieznacznie zmniejszonym pr zesącz aniem kłębuszkowym.

SrrroLoGrA

I PAToGENEzA

Podział tubulopatii ze względu rraprzyczynę: 1) wrodzone a) pierwotne b) wtórne _ w przebiegu ogóInoustrojowych chorób uwarunkowanych genetycznie (galaktozemia, tyrozynemia, fruktozemia, choroba Wilsona, glikogenoza typu I, cystynoza, zespół Lowego) 2) nabyte - w przebiegu chorób nerek, chorób ogólnoustrojowych najczęściejna podłożu immunologicznym' zatruć związkami chemicznymi lub w wyniku nefrotoksycznościleków W patogenezte zabutzeń, transportu cewkowego mog4 odgrywać rolę: 1) wrodzone zaburzenie syntezy swoistegobiałka struktur transportowych lub zmniejszenie aktywnoŚci en. zymów odpowiedzialnychza transport albo uzyskiwa. nie energii w obrębie komórki cewki 2) defekt receptorów dla hormonów regulujących czynnośćcewki 3) hamuj4cy wpływ gromadz4cych się patologicznych metabo]itów lub toksyn egzogennychna procesy metaboliczne komórek cewki warunkujące właściwą ptzepuszczalnośćbłon komórkowych 4) zaburzenia syntezy hormonów regulujących cewkowy transport składników ptzes4czlt kłębuszkowego. Konsekwencją dysfunkcji cewkowych jest charakterystyczny zespół objawów klinicznych i zaburzeń biochemicznych spowodowany: 1) niedoborem w osoczu składnika ptzes4czu kłębuszkowego traconego przez nerki (kwasica cewkowa bliższa, rodzinna krzywica hipofosfatemtczna, zespół.Barttera) 2) retencją (zwiększeniemstężenia)w osoczu składnika ptzesączu kłębuszkowego wskutek zmniejszonego wydzielania lub zwiększonego wchłaniania zwrotnego (reabsorpcjl)ptzez cewki nerkowe (rzekoma niedoczy nno śćpr zy tar czy c, kwasica cewkowa dalsz a).

Wfr4tkowo defekt cewkowy prowadz4cy do nerkowej utraty składnika ptzes4czu kłębuszkowegonie powoduje następstw klinicznych (glukozuria nerkowa).

1.Glukozuria nerkowa łac.glycosuria renalts ang. glucosuria renalis Glukozuria nerkowa jest tubulopatią spowodowaną wTodzonym izolowanym zaburzeniem reabsorpcji glukozy w cewce bliższej, co jest ptzyczyn4 wydalania glukozy z moczefil przy prawidłowej,a nawet zmniejszonej glike. mii' Dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywna Iub dominująca' Glukozuria nerkowa wtórna jest najczęściejnastępstwem toksycznego uszkodzenia cewek nerkowych' jako jeden z objawów zespofu Fanconiego (rozdz.V.F.8). W pierwotnej glukozurii nerkowej nie ma innych objawów poza glukozurią, najczęściejwykrytą przypadkowo. Dobowe straty glukozy mogą wynosić od kilku do kilkunastu gramów' czemu nie towarzyszy wielomocz ani polidypsja. Jelitowe wchłanianie glukozy jest prawidłowe. W diagnostyce różnicowej na|eżywyk|uczyć cukrzycę (rozdz. iV.L.3). U chorych z glukozurią nerkową glike. mia na czczo i po obciążeniuglukozą jest prawidłowa' W każdym przypadku należy wykazać, czy glukozurii nie towarzyszy inny defekt cewki bliższej, np. zespół Fanconiego. Pierwotna glukozuria nerkowa nie wymaga leczenia. Rokowanie jest dobre; nie dochodzi do pogorszeniaczynnościnerek ani do rozwoju cukrzycy.

1315

f

Tubutopatie

2. Nerkowa kwasica cewkowa łac.acidosis renalis tubularis ang. renal tubular acidosis Ryshistoryczny 1936 - pierwszeopisychoroby(Lightwood i wsp.,Butleri wsp.) (Pinesi Mutge) 1951 _ wprowadzenie okreś|enia kwasicacewkowa,, ,,nerkowa

mórkowego. Następstwem jest pobudzenie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i zwiększone wydalanie potasu z ftIoczem.Postaci wtórne s4 częstsze i zwykle występują łącznie z innymi zaburzeniami czynności cewki bliższej (glukozuria, hiperaminoacyduria, hiperfosfaturia, hiperurykozuria) w zespole Fanconiego (rozdz. V.F.s). W postaciach rodzinnych dziedziczy się jako cecha autosomalna dominuj4ca albo recesywna. Defekt genowy nie jest zrrarly.

EosRAz DEFINICJA

I KLASYFIKACJA

Nerkowe kwasice cewkowe (NKC) to grupa zabutzeń czynnościcewek nerkowych, które prowadzą do wystqpienia hiperchloremicznej kwasicy nieoddechowej (metabolicznej), przy zachowanej czynnościktębuszków nerkowych. Mogą być zabutzeniem wrodzonym albo nabytym, przejściowymalbo trwałym, występowaćjako defekt izolowany albo współistnieć z innymi w złożonychwadach cewkowych.

KLtNtczNY

obraz kliniczny za|eżyod nasilenia przewlekłej kwasicy metabolicznej.W postaci ciężkiejwystępują:zmniejszenie łaknienia' wymioty, wielomocz ze skłonnością do odwodnienia, zmniejszenie napięcia mięśni,a u dzieci również,zablrzenia rozwoju fizycznego ze znacznymniedoborem wzrostu. Hiperchloremicznej kwasicy metabolicznej towarzy szy często hipokaliemia nasilająca się zwykle w czasie leczenia alkalizującego. Wtórnie dochodzi do upośIedzenia zdolnościzagęszczania moczu' aptzy znacznym niedoborze potasu - do wiotkich porażeń,mięśni.

EPIDEMIOTOGIA Postaci wrodzone są rzadkie, wtórne występują znacznie częściej,anajczęstszau dorosłychjest NKC typu 4.

2.1. Kwasica cewkowa bliższa EorFrNrcJA Kwasica cewkowa blizsza (syn. kwasica cewkowa typu 2) to zespół zaburzeń spowodowanych upośledzeniemreabsorpcji HCo; w bliższych cewkach nerkowych. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

NKC bliższapierwotna możemieć postaćrodzinną (dzie. dziczną) Iub sporadyczną. Ptzyczyny NKC bliższej wtórnej: 1) wrodzone choroby metaboliczne _ cystynoza, zespół Lowego, fruktozemia, tyrozynemia, choroba Wilsona 2) choroby ogólnoustrojowe - szpiczak mnogi, skrobiawica netek, zespół SjÓgrena 3) zatrucie metalami ciężkimi - ołów,kadm, rtęć 4) po przeszczepieniu nerki. Zmniejszenie zdolności do reabsorpcji wodorowęglanów (HCo_) w cewce bliższejjest przyczyną utraty HCo; z rr'oczem i zmniejszenia ich stężeniaw osoczu do wartoŚci progu nerkowego, który w tym przypadku wynosi najczęściej15_16 mmol/l Gdy stężenie HCo; w osoczu osiągnieten próg, wówczas zmniejsza się ich utrata przez nerki i pH moczu obniżasię do <5,5.Z tego powodu kwasica jest umiarkowana i ma charakter Samoograniczający się. Towarzyszące upośIedzeniereabsorpcji sodu w cewce bliższej powoduje zmniejszenie objętościpłynu pozako1316

NATURALNY

EpnzEBrEG

Choroba może mieć charakter trwaty lub przemijający, jednak ptzy znacznym upośIedzeniureabsorpcji HCo' u niemowląt niewłaściwieleczonych możewystąpić zgon z powodu ciężkiej kwasicy lub odwodnienia. W odróżnieniu od NKC dalszej nie występuje hiperkalciuria, kamica nerkowa i wapnica nerek. Zaburzenia uwapnienia kościpojawiają się jedynie przy równoczesnym upośledzeniu reabsorpcji fosforanów przez cewki nerkowe. ROZPOZNANIE Pierwotna NKC bliższa występuje rzadko i jest rozpo. znawana zwykle w wieku niemowlęcym. Stwierdzenie u dziecka z niedoboremwzrostu i słabymłaknieniem hi. perchloremicznej kwasicy metabolicznej z hipokaliemią i prawidłową luką anionową surowicy nasuwa podejrze. nie NKC. U dorosłychnajczęściejwystępuje postać wtórna; nale. ży ją podejtzewać w przypadku kwasicy metabolicznej z prawidłową luk4 anionową, stężeniem HCo; zwykle >15 mmol/l i pH moczu <5,5. Rozpoznanie potwierdza ocena frakcfrnego wydalania HCo;, które oblicza się wedfug wzoru: FE-.^- -

TT

wD

"HCoi "' kreat x rooTo PHco"- X Ukr"ut

gdzie U'.o_ _ stężenieHCo; w moczu' Pgco"_ _ stężenie HCo' w osbczu, Uk"eat- stężenie kreatynin} w moczu' Pk."u._ stężeniekreatyniny w osoczu.

rni,rzorivych Chorobv nerek ! cirr,,' El, Wynosi ono <3vo,gdy stężenieHCo; w surowicy jest małe,natomiast >l57o, gdy jest bliskie stężeniuprawid. towemu. Rozpoznanie różnicowe 1) NKC dalsza i typu 4 (tab.V.F.2-1 !) 2) kwasica mocznicowa _ znaczne upośledzenieprzes4. czania kłębuszkowegoze zwiększeniem stężeń kreatyniny i mocznika w surowicy (rozdz. V.C) 3) niemocznicowe kwasice metaboliczne (najczęściej mleczanowa) _ występuje hipochloremia lub normochloremia ze zwiększoną luką anionową w surowicy kozdz. XII.G.4) LECZENIE Leczenie alkalizujące polega na regularnym podawaniu znacznych ilościwodorowęglanu sodu lub mieszanki cytrynianów (toztwór Shohla) w dawkach odpowiadają. cych 5_30 mEq HCo;/kg/d' Zwykle niezbędnejest uzupełnianieutraty potasu. Wyrównanie kwasicy ma zasadnicze znaczenie u dzieci, natomiast u dorosłych agre. sywne dążeniedo wartościprawidłowychmoże nie być konieczne. Roztwór Shohla zawieta w 1000 ml 140 g kwasu cytrynowego i 90 g cytrynianu sodu (J,g NaHCO, : 12 mEq zasad, 10 ml roztworu Shohla : 10 mEq zasad).

2.2. Kwasice cewkowe dalsze torFrNrcJA Kwasice cewkowe dalsze to zespoły zabutzeń spowodowane upośIedzeniem wydzielania H+ ptzez cewki dalsze. Jeżeli reabsorpcjaHCo' przez cewki bliższejest prawid. łowe,rozpoznaje się NKC typu 1, a gdy jest zmniejszona - NKC typu 3 (która w istocie jest mieszaną postacią NKC - nieprawidłowością równocześniecewek bliższych i dalszvch).

Hl rrroLoGrA I PAToGENEZA NKC dalsza pierwotna możemieć postać rodzinnq (dziedziczną) lub sporadyczn4. Przyczyny NKC dalszej wtórnej: 1) choroby powodującewapnicę nerek a) nadczynnośćgruczotów ptzytar czycznych b) hiperkalciuria 2)choroby autoimmunologiczne, najczęściejzespół Sjógrena, toczeń rumieniowaty układowy 3) nefropatia zaporowa 4) torbielowatość rdzenia nerki 5) odmiedniczkowe zapalenie nerek 6) choroba Wilsona 7) niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa 8) toksyczne uszkodzenie nerek - amfoterycyna B, węglan litu, amiloryd, cyklosporyna A, toluen

Cechą stałąNKC dalszych jest niezdolnośćdo obniżenia pH moczu <5,5 pomimo obecnościkwasicy metaboIicznej.Dochodzi do przewlekłejretencji H+ buforowanej ptzez kości,co prowadzi do wtórnej demineralizacji' Następstwem upośledzonegowydzielania H+ jest utrata sodu przez nerki, co powoduje zmniejszenie objętości pŁynu pozakomórkowego z wtórną aktywacją układu RAA i zwiększeniem nerkowej utraty potasu. Zasadowy odczyn moczu,częstowystępującahiperkalciuria i zmniejszone stężenie cybrynianów w moczu (hipocytraturia) sprzyjaj4 wapnicy nerek i kamicy układu moczowego. Hipocytraturia jest następstwem zwiększonej reabsorpcji cytrynianów przez cewki dalsze w wyniku wewnqtrzko. mórkowej kwasicy metabolicznej i niedoborów tkanko. wych potasu. Pierwotna NKC dalsza jest dziedziczona jako cecha autosoma]nadominującalub recesyłvna.Postać dominu. j4cajest następstwem mutacji genu SLC4AI koduj4cego wymiennik transportowy Cl-lHCO, (AEl), zlokalizowanego w chromosomie I7q2I-22. Pierwotna NKC dalsza możeponadto występowaćz wrodzoną gfuchotą czuciow4 jako postać sporadyczna lub dziedziczona autosomalnie recesywnie.

EoaRAz

KLrNrczNY

obraz kliniczny zależy od nasilenia defektu cewkowego i obecnościpowikłań' Najczęściejwystępują:wielomocz, nadmierne pragnienie, wymioty, zaparcie, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie napięcia mięśni,niedobór wzrostu oraz objawy kamicy nerkowej i nawracające zakazenia układu moczowego.U dziecijedynym uchwytnym ob. jawem bywa opóźnienietempa wzrastania. Spóźnionezastosowanie leków alkalizujących prowadzi do rozległych zwapnień w rdzeniu nerek. Kamica nerkowa występuje u -507o dorosłych chorych. Złoginajczęściejsą zbudowane z fosforanów wapnia, ruadztej ze szcza.wianów wapnia' Wielomocz spowodowany upośledzeniemzagęszczania moczu jest prawie statym i wczesnym objawem rozwijającej się wapnicy nerek. Utrata potasu z moczem, niekiedy nasilająca się w czasie leczenia alkalizującego,możeprowadzićdo ciężkiejhipokaliemii (rozdz.XII.D.2) ze zmniejszeniem napięcia mięśniaż do wiotkich porażeń oraz do zabltzen rytmu serca' U niektórych cztonków rodzin chorego może występować choroba niepełnoobjawowa (defekt zakwaszania moczu, hipocytraturia i niekiedy hiperkalciuria, bez kwasicy nieoddechowej_ tzw, częściowa NKC dalsza). W postaci całkowitej NKC dalszej występuje hiperchloremiczna kwasica nieoddechowa (metaboliczna) z prawidłow4 luką anionową surowicy (8-16 mmol/I; rozdz. XII.G.1). StężenieHCo; w surowicy jest zmniejSzonew różnym stopniu' zwykle <16 mmolA, a w niektó. rych przypadkach nawet <10 mmol/I. Wydalanie H+ z moczem w postaci kwaśnościmiareczkowej (H'Po;) i jonu amonowego(NH/ ) jest zmniejszone,a pH świeżo oddanego moczu wynosi >5,5. Pomimo kwasicy utrzymuje się utrata HCo' _ niewielka w typie 1, większa zaś w typie 3 (tab. V.F.2-1r:O).Przed wprowadzeniem leczenia wydalanie cytrynianów w moczu jest zmniejszone.

1317

fi|

Tubulopatie W przypadkach z nasiloną osteomalacją lub krzy'wic4 akt1.wnośćfosfatazy zasadowej w surowicy bywa zwiększona.

EpnzEBrEG

NATURALNY

Przesączanie kłębuszkowe początkowo jest prawidłowe lub nieznacznie zmniejszone,Iecz z czasemmożesię rozwinąć przewlekła niewydolnośćnerek (PNN) jako następstwowapnicy nerek i kamicy moczowej. U niemowląt może występować NKC da|sza z utratą HCo; (t1p 3) - upośledzeniuwydzielania H+ w cewkach dalszych towarzyszy charakterystyczne dla wieku niemowlęcego zmniejszenie reabsorpcji HCo; w cewkach bliższych. Utrata HCo; ma tendencję do ustępowania z wiekiem dziecka.

EnozPozNANrE NKC dalszą nalezy podejrzewać u każdego chorego z kwasicą metaboliczną i prawidłow4luką anionową surowicy oraz pH moczu >5,5. Potwierdzenie stanowią charakterystyczne nieprawidłowościw badaniach po. mocniczych (p. wyżej).W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić NKC b|iższqi typu 4, kwasicę mocznicowq i niemocznicowekwasice metaboliczne. LECZENIE Stosuje się wodorowęglansodu lub roztwór cytrynianów w celu zapewnienia prawidłowegostężeniaHCo; w osoczu oTaz normalizacji wydalania wapnia i cytrynianów w moczu: 1) NKC typu 1- 0,5-1,0(maks. 3,0)mEqikg/d 2) NKC typu 3 - 5-10 mEq/kg/d, w 4-6 porcjach. RównoczeŚnie uzupełniasię niedobory potasu. P0WIKŁANIA 1) 2) 3) 4)

nawrotowa, wapniowa kamica nerkowa wapnica nerek upośledzenie mineralizacji kości PNN

ROKOWANIE W przypadkach pierwotnych bez wapnicy nerek jest dobre, jeśli wcześniewdroży się leczenie alkalizuj4ce. U chorych nieleczonych wapnica nerek i nawracające zakazenia układu moczowego mogą sprzyjać rozwojowi PNN.

1318

2.3. Nerkowa kwasica cewkowa typu 4 EorFrNrcJA Nerkowa kwasica cewkowa typu 4 (syn. hiperkaliemiczna kwasica cewkowa)jest zespołem zaburzeń metaboIicznych rozwijajqcych w wyniku niedoboru aldosteronu lub opornościcewki dalszej na jego działanie. Jest naj. częstsz4postacią NKC u osób dorosłych.

EETroffin Przyczyny: 1) postać wrodzona a) hipoaldosteronizm rzekomy typu I b) hipoaldosteronizm rzekomy typu II (zespółGordona) c) hipoaldosteronizm pierwotny 2) postać nabyta a) hipoaldosteronizm hiporeninowy - nefropatia cuktzy cowa, przewlekłe cewkowo-śródmiązszowe zapalenie nerek, nefropatia zaporowa, Ieki hamuj4ce uwalnianie reniny (B-blokery, niesteroidowe leki przeciwzapalne) b) hipoaldosteronizm z duzym stężeniem reniny pierwotna niedoczynnośćnadnerczy, stan po obu. stronnej adrenalektomii, leki hamuj4ce wytwatzanie aldosteronu (inhibitory ACE, ARB, heparyna, cyklosporyna) c) opornośćna aldostelon - spironolakton, eplerenon, amiloryd, triamteren, trimetoprim, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus Punktem wfrŚciowym w patogenezie jest niedobór aldosteronu lub opornośćcewki dalszej na jego dziatanie' co prowadzi do hiperkaliemii i kwasicy metabolicznej. W warunkach prawidłowych pod wptywem aldosteronu w cewce dalszej zachodzi reabsorbcja Na+ oraz wydzielanie K+ i H+. Hiperka]iemia upośledzaproces amoniogenezy, będący istotną drogą usuwania z ustroju kwasów, co prowadzi do nasilenia kwasicy. Prawdziwy hipoaldosteronizmhiporeninowy występuje u osób z ptzewlekĘmi nefropatiami (najczęściejcukrzycową), w których dochodzi do zniszczenia aparatu przykłębuszkowegowytwaruającegoreninę. OBRAZ

KLINICZNY

Hipoaldosteronizm rzekomy typu I możeprzebiegaćniema] subklinicznie albo powodować cięzkie zaburzenia u niemowląt, prowadzące do utraty sodu, odwodnienia i ciężkiej kwasicy metabolicznej. W niektórych postaciach zaburzenia transportu elektrolitów występują również, w innych narzqdach (jelito, płuca) i prowadzą do szczególnie ciężkiegoprzebiegu klinicznego. U osób dorosĘch najczęściejwystępują postaci naby'te, w przebiegu przewlekłych nefropatii lub stosowania leków. Zwykle przebieg NKC typu 4 jest bezobjawowy,jeżeli nie występuje ciężkahiperkaliemia. Stwierdza się objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby podstawowej i hiperkaliemli (rozdz. XIII.D.3).

nerekj ci.i riroczowych choroby E Występuje łagodna lub umiarkowana hiperkaliemia oraz tagodna kwasica metaboliczna (stężenieHCo; 1822 mmo|ll) z prawidłową luką anionową. Często się czynnościnerek stwierdza róż,negostopnia upośIedzenie oraz nieprawidłowe wyniki badania moczu' będące następstwem nefropatii. Zdolnośćdo wytwarzania moczu o pH <5,5 jest zachowana. ROZPOZNANIE NKC typu 4 nalezy podejrzewać u wszystkich chorych z łagodn4 kwasicą metaboliczną, prawidłową luką anionową i hiperkaliemią. StężenieHCo; w surowicy zwykle wynosi >15mmol/l' a pH moczu <5,5.U dorosłychbada. nie podmiotowe i przedmiotowe ujawnia przyczynę po. staci nabytej. U zytecznym testem w diagnostyce przy czyny hiperkaIiemii jest oznaczenie przezcewkowego gradientu potasowego (transtubularpotassium gradient - TTKG). Oblicza się go ze wzoru:

TTKG =

stężenie K+ w moczu x osmola]ność surowicy stężenie K+ w surowicy x osmolalnośó moczu

WartośćTTKG >8 wskazuje na obecnośća]dosteronu i odpowiedzi cewki dalszej na ten hormon. TTKG <5 przy obecnej hiperkaliemii wskazuje na niedobór a]dosteronu Iub oporność na niego.Wskaz nik ten jest wiarygodny,jeżeli stężenieNa+ w moczu wynosi >25 mmol/I i osmolalność moczu jest większa lub równa osmola]nościsurowicy. Zwykle nie ma potrzeby oznaczania aktywności reniny i stężeniaaldosteronu. LECZENIE Celem leczenia jest wyrównanie hiperkaliemii, co prowadzi do wyrównania kwasicy metabolicznej' W pierwszej kolejnościnależy odstawić leki zwiększaj4ce stężenie potasu w surowicy oraz ograniczyć zavtartośćpotasu w diecie, co często prowadzi do ustąpienia zaburzeń', W każdym przypadku należy leczyć chorobę podstawo. w4, nP' niewydolność kory nadnerczy lub zaostrzenie nefropatii zaporowej.Jeżeli takie postępowanienie prowadzi do normalizacji kaliemii, wówczas stosuje się diuretyki o działaniu kaliuretycznym (pętlowe lub tiazydowe, np. furosemid 20-80 mg 1 x dz., hydrochlorotiazyd 25-50 mg 1 x dz.).W dalszej kolejnościstosuje się wodorowęglan sodu (1,0g 3-4 x dz.),który wyrównuje kwasicę i zwiększa wydalanie potasu, oraz fludrokortyzon (0'1_0'3 mgid)' Stosowanie fludrokortyzonu wiąże się z ryzykiem zatrzymania wody w ustroju i nasilenia nadciśnieniatętniczego,co należy uważnie monitorować.

P0WlKŁANIA Istotnym powikłaniemjest ciężkahiperkaliemia, zwykle spowodowana stosowaniem leków zmniejszających działanie aldosteronu lub preparatów potasu u osoby z istniejącą NKC typu 4 na podłożuprzewlekłej nefropatii.

ROKOWANIE ZaIezy od postępu choroby podstawowej,którą zwykle jest nefropatia cukrzycowa lub przewlekta nefropatia cewkowo-środmiąż szowa.

3. Cystynurla łac.cystinuria ang. cystinuria Ryshistoryczny defekt nerkowego 1951_ stwierdzenie, żew cystynurii występuje (Dent i Rose) cystyny i dwuzasadowych aminokwasów transportu Cystynuria jest wrodzonq chorobą spowodowan4 defek. tem swoistego uktadu transportowego w cewkach nerkowych i w przewodzie pokarmowym, dotyczącym cystyny i dwuzasadowych aminokwasów: lizyny, ornityny i argininy. Występuje z częstością1/7000-15 000 osób. Dzie. dziczy sięjako cecha autosomalna recesywna. Nadmierne wydalanie stabo rozpuszczalnej w moczu cystyny jest powodem kamicy cystynowej. Dolegliwości związane z kamicą układu moczowego i jej powikłaniami (rozdz. V.G) u chorych wydalających cystynę z rr'oczem w ilości>250 mglg kreatyniny mogą się pojawiać w kaz. dym wieku, najczęściejpo 20. tz., ale powikłana kamica może wystąpić juit u niemowląt. Cystynurię należy wykluczyć u wszystkich chorych z kamicą nerkową' Wykrycie jej jest możIiwe na podsta. wie badania chemicznego złogu wydalonego z dróg moczowych lub stwierdzenia typowej krystalurii w osadzie oziębionego i zakwaszonego moczu. Zwiększone wydalanie cystyny z moczem w przedziale 75-125 mgig kreatyniny powoduje dodatni wynik testu z nitroprusydkiem sodu (próba Branda)' oznaczenie ilościowegoskładu ami. nokwasów wydalanych w moczu dobowym możepotwierdzić tozpoznanie. Celem leczenia jest zwiększenie rozpuszczalnościcystyny w moczu' aby zapobiec krystalurii i rozpuścićjuż powstałekamienie cystynowe. Polega na zwiększeniu podaży płynów, również w nocy' u doros}ychdo -4 |ld. Zasadowy odczyn moczu (pH 7,5-8,0)zapewnia się' podając wodorowęglan sodu lub, korzystniej, toztwót cytrynianu potasu (dawki - tab. V.G-6). D-penicylamina (u dorosĘch I-2 gld w 4 dawkach podzielonych) poprzez tworzenie połączeńkompleksowych zmniejsza stężeniewolnej cystyny w moczu do <200 mgil (100-150 mg/g kreatyniny), jednak działania niepoż4dane ograniczają przewlekłe stosowanie tego leku. Równocześnie podaje się witaminę Bu' Tiopronina (o-metyloproprionyloglicyna; lek niezarejestrowany w Polsce) i kaptopryl 75-100 mg/d działająpodobnie jak D-penicylamina i są od niej mniej toksyczne oraz lepiej tolerowane. Leczenie zachowawcze na ogół jest skuteczne.

1 3 19

Tubulopatie Powikłania kamicy cystynowej rr'ogą zagrażaćwystąpieniem niewydolnościnerek.

4. Rodzinna krzywica

nrpoTosTatemrczna I.

t

r

łac' rachitis familiaris hypophosphataemica ang. X-linhed hypophosphatemic rickets Ryshistoryczny 1937_ piemlszy opiskrzywicy u dziecka opornej nawitaminę D (Albright i wsp.) Rodzinna krzywica hipofosfatemiczna jest dzied,ziczną tubulopatią, w której izolowany pierwotny defekt cewkowej reabsorpcji fosforanów otaz upośledzeniesyntezy 1,25(oH)2D3powodują znaczne deformacjekośćcai niedobór wzrostu; zmiany kostne są opolne na działaniewitaminy D w dawkach skutecznych w krzywicy niedoborowej' Występuje z często ściąIl20 000 urodzeń , Dziedziczy się jako cechazwiązana z chromosomem X, w sposób dominujący. Chłopcy wykazują znacznie cięzsze zaburzenia niz heterozygotyczne dziewczęta, z tózn4 penetracją nieprawidłowegogenu' Mutacja genu zlokalizowa. nego w chromosomie X (PHEX) jest przyczyną hiperfosfaturii spowodowanej upośledzonymrozkładem fosfatoniny FGF23 (rozdz.IV.C.1i tab.IY.C'2.Ą. Równocześnie pomimo hipofosfatemii nie zwiększa się synteza 1'25(oH)2D3. Ponadto upośledzonejest jelitowe wchłanianie fosforanów. Deformacje kości mogą się ujawnić w różnytn wieku i mieć rozmaite nasilenie - od postaci poronnych do bardzo ciężkich. Charakterystyczna jest szpotawośćkolan z tukowatym wygięciem kończyn dolnych, wytaźniej zaznaczająca się po 1. rz., gdy dziecko zaczyna chodzić' Chód dziecka jest niestabilny' kaczkowaty. U dorosłych >4o. rz, mogą występowaćból kościoraz patologiczne złarrrania.W obrazie radiologicznJ,'rn występują objawy krzywicy lub osteomalacji(rozdz. VILI.2), bardziej nasilone w kończynach dolnych. Stalym i charakterystycznym objawem biochemicznym jest hipofosfatemia z hiperfosfaturią' o zwiększonym nerkowym klirensie fosforanów świadczyzmniejsze. nie reabsorpcji fosforanów ptzez cewki nerkowe (zwykle w przedziale 40_70vo;tozdz. TY.C.2.2.4)otaz obniżenie progu maks;rmalnego wchłaniania fosforanów T.p/GFR (u dorosĘch <0,8 mmolil). Stężeniewapnia w surowicy jest prawidłowe. Stężenie parathormonu w surowicy jest zwykle prawidłowe lub nieznacznie zwiększone, z większ4 akty'rvnościąfosfatazy zasadowej. Nie stwierdza się innych zaburzeń czynności cewki bliższej. Wydalanie wapnia z moczem jest zwykle zmniejszone. W diagnostyce różnicowej na|ezy uwzględnić inne cho. roby przebiegające z niedoborem wzrostu, deformacjami

't320

kości i nadprodukcją fosfatonin lub upośledzeniem ich rozkładu: zespół Fanconiego, NKC dalsz4, krzywicę z nie. doboru witaminy D, krzytvicę zaleznąod witaminy D i rodzinną krzywicę hipofosfatemiczną z hiperkalciurią. obecnośćinnych defektów cewkowych oraz właściwaodpowiedźna|ecznicządawkę witaminy D' lub 1,25(oH)2D3 umożliwiaj4odróżnienieich od rodzinnej krzywicy hipofosfatemicznej. U chorych z todzinną ktzywicą hipofosfa. temiczną z hiperkalciurią stwierdza się zwiększone stężenie 1,25(oH),D, w surowicy oraz wtórną hiperkalciurię absorpcyjną (zwiększone wydalanie wapnia z moczem spowodowane nadmiernym wchłanianiem wapnia przez przewód pokarmowy). Rodzinne występowanie podob. nych objawów choroby ułatwia ustalenie rozpoznania. Leczenie polega na podawaniu fosforanów nieorga. nicznych, w dawce 1-3 g elementarnego fosforu/d w 4-6 porcjach, oraz biologicznile czynnych metabolitów a]bo analogów witaminy D. Skojarzone leczenie zwiększa wchtanianie fosforanów i wapnia w przewodzie pokarmowJ.rn oraz zapobiega rozwojowi wtórnej nadczynności przytarczyc, W czasie leczenia nalezy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i w moczu, by zapobiec hiperkalcemii, hiperkalciurii, kamicy nerkowej i wapnicy nerek. Deformacje kościkończyn mogą wymagać leczenia operacfrnego. Ważne znaczenie wspomagające ma właściwie prowadzona rehabilitacja ruchowa. Rokowanie co do życia chorego jest dobre. Wczesne wdrożenie właściwegoleczenia ogranicza rozwój deformacji kościi stopień kalectwa.

5.Zespót Gitelmana łac' syndroma Gitelrnani ang. Gitelman's synd.rome; familial hypohalemia-hypomagnesemia Ryshistoryczny 1966 - pierwszyopischoroby(Gitelman i wsp.)

Zespół Gitelmana jest spowodowanydefektem wrażliwego na tiazydy współtransportera Na-Cl w cewce krętej dalszej, wywołanym mutacjami genu na chromosomie 16q. Dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywna. P r zy pllsz czalnie j est pr zy czy ną - 507opr zl p adków prz e. wlekłejhipokaliemii u dorosłych. Zabltzenia biochemiczne są podobne jak w przypadku nadmiernego stosowania diuretyków tiazydowych' Utrata NaCI prowadzi do hipowolemii, której następstwem jest pobudzenieukładu RAA. Pod wpływem aldo. steronu dochodzi do wzmożonej wymiany Na+ na K+ i H+, co prowadzi do hipokaliemii i zasadowicy nieoddechowej' Małe stężenie Na+ w komórkach cewki dalszej prowadzi do zwiększonejreabsorpcji Caz+,co objawia się hipokalciurią. Dochodzi również do utraty Mg2+ w następstwie wzmożonejwymiany na Na+'

nereki drógmoczowych Choroby Często przebiega bezobjawowo lub objawy występują okresowo i są przemijające. Typowe objawy to: osłabienie mięśni,ból brzucha, zaparcie, zaburzenia rytmu serca, napady tężyczki. Zdolnośćzagęszczania moczu jest za. chowana i zwykle nie obserwuje się wielomoczu. około 1/s chorych cechuje się niskim wzrostem, a u części stwierdza się chondrokalcynozę. ZespttłGitelmana na|eiLypodejrzewaću osób z hipokaliemią, zasadowicą nieoddechową, zwiększoną aktywnością reninową osocza i prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Cechami charakterystycznymi i odróżniającymi od zespotu Barttera są hipomagnezemia, hipermagnezuria oraz hipokalciuria. Rozpoznanie różnicowe obejmuje inne przyczyny przewlekłej hipokaliemii, takie jak nadużywanie diuretyków (zw|aszczatiazydowych) Iub środkówprzeczyszczających, pierwotny hiperaldosteronizm, NKC, zespó,łBarttera. Leczenie polega na wyrównywaniu zaburzeń elektroli. towych, przede wszystkim hipomagnezemii. Stosowanie mag'nezu tagodzi objawy niedoboru magnezu i potasu. Większość chorych wymaga suplementacji magnezu ptzez całe życie. W tym celu stosuje się różne związki magnezu' ale najczęściej za|eca się chlorek mag'nezu' gdyżwyr'ównuje on również utratę Cl- z rfloczem.Dawkę dobową (zwykle 3-6 mgMgz+/kg/d) dobiera się indywidualnie i dzieli na porcje przyjmowane co 6-8 h. Uzyskanie prawidłowego stężenia magnezu w surowicy może być trudne, gdyiL zwiększanie dawki często prowadzi do wystąpienia biegunki. Tylko częśćchorych wymaga stoso. wania potasu lub diuretyków oszczędzających potas w celu wyrównania kaliemii, a następnie jej utrzymania w zakresie prawidłowym. Rokowanie odległe dotyczące zachowania czynności nerek oraz oczekiwanej dfugościżyciajest bardzo dobre.

6.Zespół Barttera łac.syndrorna Bartteri ang. Bartter's syndrorne Ryshistoryczny (Bartter 1962 - pierwszy opischoroby i wsp.)

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyną jest wrodzony defekt reabsorpcji NaCl i K w grubym odcinku wstępującego ramienia pętli nefronu tHenlego). Nadmierny ładunek niewchłoniętegozwrotnie sodu dociera do cewki dalszej, gdzie dochodzi do zwiększonejjego wymiany na jony K+ i H+, co prowadzi do hiperkaliurii i hipokaliemii otaz zasadowicy nieoddechowej.Upośledzonareabsorpcja sodujest przyczynąwzględ. nej hipowolemii, prowadzącej z kolei do hiperreninemii i hiperaldosteronizmu. Ten ostatni przyczynia się do rozrvojuhipokaliemii. Przewlekły niedobór potasu prowadzi

do upośledzeniazagęszczania moczu oraz przerostu aparatu przykłębuszkowego.Najczęstszesą 3 postaci zespołu Barttera uwarunkowane defektami: wspóttransportera sodowo-potasowo.chlorkowego (NKCC2), kanału potasowego (ROMK) i kanału chlorkowego (CIC-Kb). OBRAZ

KLINICZNY

Na podstawie obrazu klinicznego otazbadań z wykorzystaniem metod biologii molekularnej wyróżnia się postacie noworodkową i klasyczną zespołu Barttera. Postać noworodkowa ujawnia się bezpośredniopo porodzie bardzo znacznym wielomoczem ze skłonnościami do odwodnienia, znaczną hiperkalciurią, prowadzącą do wcześnierozwijającej się wapnicy nerek, oraz z racji niedojtzałościcewek nerkowych nerkowąutratą sodu i chloru. Klasyczna postać zespofu Bańtera może się ujawnić w kazdym wieku. U niemowląt występuje upośledzenie rozwoju ftzycznego ze zrraczrrym niedoborem wzrostu. U dzieci objawami są słabełaknienie, wielomocz, polidypsja, wymioty, ostabienie mięśni,aw llzptz:ypadków - upośledzenieumysłowe.Z powodu hipokaliemii lub odwodnienia może nastąpić zgon. U dorosłychjedyn1mi objawami by*ają osłabieniemięśniz wielomoczem i polidypsją.Niekiedy choroba przebiega sĘlcie, a hipokaliemię wykrywa się przypadkowo. Ciśnienie tętnicze iptzesączanie kłębuszkowe są plawidłowe. Może występować hiperkalciuria oraz znacznie ruadziej hipomagnezemia z hipermagnezurią. Hiponatremia i hipochloremia występują rzadko, gtównie u niemowląt. Wielomocz jest następstwem upośledzenia zagęszczania moczu wskutek opornościna wazopresJmę w stanie hipokaliemii i niedostatecznego gradientu osmotycznego w wyniku zmniejszonego wchłaniania NaCl. ROZPOZNANIE Zespół Barttera naIeżypodejrzewać u chorych z hipoka. liemią, zasadowicą nieoddechową i zwiększonq aktywnościąreninową osocza przy prawidłowym lub obniżonym ciśnieniu tętniczym. Rozpoznanie różnicowe Należy uwzględnićinne przyczyny utraty potasu z moczem (tab. XII.D.2-!) oraz hiperreninemii i hiperaldosteronizmu: zespół Gitelmana (tozdz. V.F.5)' NKC (rozdz.Y.F'Z), zespółFanconiego (tozdz' V.F.S),pierwotny hiperaldosteronizr::'(rozdz. Iv.D. 5.1.1).objawy imitujące zespół Barttera mogą wystąpić podczas przewlekłegostosowania diuretyków (zwłaszcza dział'ających na pętlę nefronu), uporczywych wymiotów, przy nadużywaniu leków przeczyszczających oraz u dzieci z todzinnąbiegunką chlorkową. LECZENIE Podaje się chlorek potasup.o. w dawce 100_300 mmol/d w 6 porcjach. Często jest również konieczne uzupełnia-

1321

f

Tubulopatie nie magnezu. Zmniejszenie utraty potasu przez nerki możnaosi4gnąć,stosującinhibitory syntezy prostaglandyn (indometacyna) i leki zmniejszające wydzielanie potasu przez cewki dalsze (triamteren, spironolakton).Ponadto w niektórych przypadkach można podawać leki hamujące wytwarzanie reniny (propranolol)lub inhibitory ACE. ROKOWANIE Wczesne rozpoznanie i leczenie zapobiega stanom zagrozeniazycia z powodu ciężkiej hipokaliemii i odwodnienia chorego.

prostanerkowa 7.Moczówka łac.diabetes insipidus nephrogenes ang. nephrogenic diabetes insipidus Ryshistoryczny (Forsseman, 1945- pierwsze Waringa i wsp.) opisy choroby Moczówka prosta nerkowa (syn' nerkowopochodnamoczówka prosta) jest spowodowana zaburzeniem odpowiedzi cewek nerkowych na działanie wazopresyny (rozdz. IV.A.3.3.1).W zależnościod stopnia defektu zagęszczania moczu wyróżnia się postać całkowit4i częściową. Postaci pierwotne (wrodzone) są skutkiem mutacji genu receptora V, wazopresyny w cewce zbiorczej G90Vo prz1padków; cecha recesywna związana z chromosomem -11250 000) X, występuje wśtódmęzczyzn z częstością genu Iub kodującego system kanałów wodnych _ akwapo(znacznie rzadsza; cecha autosomalna recesywna ryny 2 Iub dominująca). Postaci wtórne (naby'te), zwykle częściowe,są wynikiem zaburzeń wytwarzania odpowiednio wysokiego ciśnienia osmotycznego w rdzeniu nerki (odmiedniczkowe zapalenie nerek, nefropatia zaporowa, torbielowatość rdzenia nerki, szpiczak mnogi, skrobiawica nerek, niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa, odrzucanie pTzeszczepionej nerki), co zmniejsza ptzepŁyw wody ze światła cewek nerkowych, nawet przy ich prawidłowej przepusz. czalnościpod wpł;.wemwazopresyny, albo następstwem zmniejszonej wrażliwościreceptora wazopresyny w cew. kach nerkowych (hipokaliemia, hiperkalcemia). objawy _ wielomocz, polidypsja, skłonnośćdo odwodnienia, wymioty, zaparcie, nawracająca gor4czka o niejasnej przyczynie i drgawki, mogą się pojawić się w okresie noworodkowym lub wczesnoniemowlęcym. Znaczne zmniejszenie wo]emii prowadzi do skqpomoczu.U starszych dzieci ezęstym objawem bywa nykturia i moczenie nocne. W następstwiewielomoczu częstodochodzi do poszerzenia miedniczek nerkowych i pęcherza moczowego' bez objawów utrudnienia odpĘ'wu moczu. U dorosłych 1322

dominują wielomocz i polidypsja, a w postaciach wtórnych (nabytych) - również objawy choroby podstawowej. Ciężkie odwodnienie hipermolarne moze być ptzyczy. ną śpiączki, a nawet zgonu dziecka, Powtarzające się stany odwodnienia hipertonicznego, przebiegające z wy. sokq hipernatremią, oraz niedobór przyjmowanych po. karmów mogą prowadzić do upośledzeniarozwoju psy. chicznego i flzycznego' Przesączanie kłębuszkowe jest najczęściejprawidłowe i nie stwierdza się innych defek. tów cewkowych. Nerkopochodnq moczówkę prostą należy podejrzewać u noworodka lub niemowlęcia z wielomoczemi nawracającymi stanami odwodnienia, przebiegającymi z hipernatremi4 i hiperchloremi4. Należy jąróżnicować z moczówk4 prostą pochodzenia przysadkowo.podwzgórzowego' U dzieci starszych i dorosłych w różnicowaniu wielomo. cnl nalezy uwzględnić moczówkę nerkopochodną nabytą oraz polidypsję pierwotną (psychogenną). W pierwszym etapie diagnostyki wykonuje się test odwodnieniowy, a następnie test z desmopresyną @ozdz. IV'A.3.3'1; ryc. V.F'7-1 9)' W moczówce nerkowej catko. witej, w odróżnieniu od postaci centralnej (neurohormoi osmolalnalnej), nie następuj4istotne zmiany objętości ności wydalanego moczu po podaniu desmopresyny. Natomiast u chorych z postaciami niecatkowitymi tylko moczu w moczówce pochodzeniacentralnegoosmolalność istotnie się zwiększa, w porównaniu z wartościamiuzyskanymi po wstrzymaniu doustnej podażyp}ynów. W po. lidypsji pierwotnej odpowiedźnerek na wazopresynę jest zachowana. nawodnieniechorego.Le. Celem leczeniajest właściwe czenie odwodnienia hipertonicznego - tozdz. XII.B.1.2. ograniczenie w diecie NaCl i nadmiaru białka zmniejsza diurezę i ułatwia utrzymanie prawidłowegonawodnienia. U większości chorych z wrodzoną moczówką nerkową diurezę zmniejsza leczenie hydrochlorotiazydem (1-3 mgi kg mc./d w 2 dawkach podzielonych). U niektórych chorych skojarzone stosowanie hydrochlorotiazydu i amilorydu jest skuteczniejsze oraz zapobiega utracie potasu. Podobny efekt można uzyskać, stosując indometacynę 1_2 mgkgld, ale jej przydatnośćw leczeniu przewlekĘm jest ograniczona przez objawy uboczne. Hydrochlorotiazyd stosowany przewlekle w większych dawkach może powodować hipokaliemię, hiperkalcemię, hiperurykemię i hiperglikemię. W przypadkach wrodzonej nerkopochodnej moczówki prostej, któt4 tozpoznano wcześnie, rokowanie co do życiajest dobre. Następstwem spóźnionegorozpoznania lub nieskutecznego leczenia są trwałe uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Defekt cewkowy utrzymuje się przez całeżycie.W postaciach wtórnych przebieg kli niczny i rokowanie za|eząod choroby podstawowej.

nerek i drógmoczowych Choroby rtl

Fanconiego 8.Zespół łac.synd,romaFancont ang. Fanconi synd,rome Ryshistoryczny glikozuriq 1931-1934-pierwsze krzywicq, opisy dzieci z nerkową (Fanconi, i hipofosfatemiq Debre deToni, i wsp.)

i

Zespół Fanconiego jest spowodowany złozonym defek. tem cewki bliższej dotyczącym reabsorpcji aminokwasów, glukozy i fosforanów, niekiedy też HCo; kwasu moczowego, cytrynianów, białek drobnocząsteczkowych, magnezu, wapnia, potasu i wody. Postać pierwotna (wrodzona) dziedziczy się jako cecha autosoma]na recesywna albo dominująca. U członków rodziny chorego mogą występować tylko niektóre objawy, np. glukozuria i aminoacyduria albo wyłącznieaminoacyduria. Postać wtórna (nabyta) _ w przebiegu cystynozy, zespofu Lowego, tyrozynemii, galaktozemii, fruktozemii i choroby Wilsona, po zatruciu metalami ciężkimi (ołowiem, kadmem, rtęcią), spowodowana lekami (przedatowanytni tetracyklinami, gentamycyną) otaz w przebiegu szpiezaka mnogiego, torbie]owatościnerek, zespofu nerczycowego' cewkowo-śródmiąższowegozapalenia nerek i po przeszczepieniu nerki. objawy są następstwem nerkowej utraty fosforanów, HCo;, potasu i wody. Hipofosfatemia i NKC bliższa otaz wspóhstniejące z abut zenie syntezy ]-,25(oH) 2D3 upośledzają wzrost dziecka oraz prowadzq do krzywicy lub osteomalacji, opornych na dawki witaminy D skuteczne w krzywicy niedoborowej. Uszkodzenie kościmoże nasilać ponadto wtórna NKC dalsza. Utrata potasu z moczem jest następstwem zwiększonego wydzielania aldosteronu wskutek zmniejszenia reabsorpcji sodu w cewce bliższej. Wtórny defekt zagęszczania moczu oporny na wazopresynę jest ptzyczynąwielomoczu i polidypsji. Aminoacyduria i glikozuria nie dają żadnych konsekwencji' objawy postaci pierwotnej za|ez4od wieku chorego otaz od charakteru, stopnia i czasu utrzymywania się defektu cewkowego' W postaci wtórnej obraz kliniczny zależy od choroby podstawowej. U dorosĘch pierwszymi objawami zespofu Fanconiego mogą być: ogólne osłabienie, wielomocz, ból i znieksztatcenia kości,niekiedy patologiczne zł'amania, zmniejszenie napięcia mięśni,aż do wiotkich porazeń ptzy dużym niedoborze potasu. Podstawą tozpoznania jest równoczesne stwierdzenie aminoacydurii, hiperfosfaturii, glikozurii i często NKC bliższej. Radiogramy wykazują objawy ktzywicy lub osteomalacji (rozdz, VII.I.2), niekiedy z pato|og1cznymizła. maniami. Konieczne jest przeprowadzenie badań odróżniających postać pierwotną od wtórnej z ustaleniem rozpoznania choroby podstawowej. W postaciach wtórnych skuteczne leczenie choroby podstawowej może spowodowaćustąpienie zespofu Fan. coniego' Leczenie objawowepolega na wyrównywaniu za-

burzeń homeostazy. Hipofosfatemię wyrównuje się, podając doustnie fosforany 0,5-3,0 g fosforu elementarnegold (lub więcej) w porcjach 4-6. Równocześnie stosuje się biologicznie cz;mne metabolity lub analogi witaminy D' W czasie leczenia należy kontrolować stężeniewapnia w surowicy i w moczu (skutkami niepożądanymi bywają hiperkalcemia i hiperkalciuria). Leczenie kwasicy metabolicznej wymaga stosowania wodorowęglanu sodu w dawkach typowych dla NKC bliższej (tozdz. V.F.2.1) z uzupełnieniem niedoboru potasu. Hydrochlorotiazyd może w tych prz1padkach zmniejszać nerkową utratę HCo;, lecz nasilać wydalanie potasu. Pierwotny zespót Fanconiego może prowadzić do schyłkowejniewydolnościnerek po upływie 10-20 lat od wystąpienia pierwszych objawów. W postaciach wtórnych rokowanie zalezy od przebiegu choroby podstawowej. Niemowlęca postać cystyłrozyjest najczęstszą ptzyczyną zespofu Fanconiego u dzieci (zespół Lignaca i Fanconie. go) i prowadzi do schyłkowejniewydolnościnerek zwykle przed uplywem 70. rz.

1323

i drógmoczowych Choroby nerek !!

Kamicanerkowa Władystaw Sutowicz, TomaszStompor,RobertDrabczyk

ł'ac'nephrolithiasis ang. nephrolithiasis DEFINICJA Kamica nerkowa to obecnośćw drogach moczowych nie. rozpuszczalnych złogów, które powstają w wyniku wytrącania się substancji chemicznych zawartych w moczu' gdy ich stężenie przektacza próg rozpuszczalności. EPIDEMIOLOGIA Roczna zachorowalnośćna objawową kamicę nerkow4 wynosi l-3vo; szczyt zachorowalnościu męzczyzn _ 30-40 lat, u kobiet - 30-40 lat i 50-65 lat. Kamica nerkowa w ciągu całego życia występuje u L}_I2vo mężczyzn i -57o kobiet. W -507o przypadków ma przebieg nawrotowy. W krajach rozwiniętych dominuje kamica górnego odcinka układu moczowego. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Powstawaniu ztogów w układzie moczowym sprzyjają: 1) duże stężeniew moczu substancji kamicorodnych (p. niżej) 2) zastój moczu i zakazenla układu moczowego (ZUM) 3) mate stężeniew moczu koloidów ochronnych i magnez't) 4) obecnośćorganicznych jąder krystaIizacji. Złogi mogq powstawać w różnych odcinkach dróg moczowych, najczęściejw kielichach lub miedniczce nerkowej,a następnieprzemieszczająsiędo moczowodulub pęchetzamoczowego, gdzie mog4 się powiększać albo zostają wydalone z moczem. Niekiedy złogi osiągają zrIaczne rozmiary, wypełniają całąmiedniczkę nerkową i kielichy (kamienie odlewowe)i prowadzą do uszkodzenia nerki. Najczęściejzłogi są zbudowane ze szczavtianu wapnia, rzadziej z fosforanów wapnia' moczanów, struwitu i cy. styny (tab. V.G-l). W szczególnych sytuacjach powstają zł'ogi: 1) ksantynowe - we wrodzonym niedoborze oksydazy ksantynowej 2) z kwaśnegomoczanu amonowego - w przewlekłych biegunkach i hipokaliemii

3) z oksypurynolu i ksantyny-wprzewlekłym leczeniu allopurynolem lub triamterenem. Mechanizmy powstawania ilIogów: 1) formowanie jądra krystalizacji spowodowane przesy. ceniem moczu danym składnikiem _ ponieważ prawidłowymocz jest częstoprzesyconyróżnymi składnikami, zdlaszcza szczawianem wapnia, jest to w stanie zdrowia warunek niewystarczający do powstawania złogu;musz4 zaistnieć dodatkoweczynniki 2) zabutzenie równowagi pomiędzy czynnikami hamującymi i spr zyjającymi krystalizacji a) czynniki hamujące - drobnocząsteczkowe - pirofosforany, magnez, cytryniany _ wielkocząsteczkowe _ glikozaminoglikany, białko Tamma i Horsfalla, nefrokalcyna, uropontyna - zasadowy odczyn moczu b) czynniki sprzyjające - hiperurykozuria - hiperkalciuria - hiperoksaluria _ niskie pH - złogi cystynowe i moczanowe _ wysokie pH - ztogi zawierające fosforan magnezowo-amonowy _ ZUM. Złogi lrrogąsię powiększać poprzez: 1) wzrost wokół pojedynczegojądra krystalizacji 2) agregacjęwielu jąder krystalizacji. Często jeden rodzaj kryształów formujejądro krysta. Iizacji, a wokół niego nawarstwia się kamień z innego minerału (np. złóg szczawianowy ,,rośnie''na apatytowym jądrze). Przyleganie do ścianydróg moczowych decyduje o możIiwościformowania się złogu. Zjawisku temu może sprzyjać uprzednie uszkodzenie nabłonka dróg moczowych. Dodatkowo w poszczegóInych postaciach kamicy mogą występować swoiste mechanizmy patogenetycznei czynniki ryzyka (tab.V.G-2). Czynniki ryzyka kamicy nerkowej: 1) rodzinne występowanie kamicy 2) nowotwory (zwłaszcza z przerzutami) - powodujące hiperkalcemię i hiperurykemię 3) choroby układu kostno-stawowego _ dna moczanowa, osteoporoza 4) choroby przewodu pokarmowego _ choroba Leśniowskiego i Crohna, zespołyzłegowchtaniania, stan po re-

1325

f

Kamica nerkowa Tabe|aV.G.l' Częstośćwystępowania poszczegó|nychpostaci kamicy nerkowej Nazwa chemiczna

Wzórchemiczny

Synonim

Częstość Występowania

szczawianwapnia jednowodny

Ca(C00H)r'Hr0

wewelit

czyste zfogiszczawianowe 40%

0wuw00ny

Ca(C00H)r'2Hr0

wedelit

zasadowyfosforanwapnia

(0H), Ca,o(POo)u

hydroksyapatyt

Ca,o(POo)u C0,

karboksyapatyt

apatyty

dwuwodny kwaśny fosforan wapnia

70lo czystezfogihydroksyapatytu hydroksyapatyt + szczawian 30%

CaHP0,2Hr0

Druszyr

1o/o

fosforan magnezowo*amonowy

NHolVgPOo 6Hr0

SITUWII

5-1 0%

kwasmoczowy

csH4N403

cystyna

20/o

sekcji jelita cienkiego, zespolenia omljającew przewodzie pokarmowym - prowadzą do hiperoksalurii 5 ) nawracająceZUM 6) mata objętoŚć przyjmowanych ptynów 7) diety - bogatopurynowa, bogatoszczawianowa,bogatowapniowa, bogatosodowa, bogatobiałkowa 8) przebywanie w klimacie gorącym' tropikalnym e)placa w suchym i gorącym środowisku 10) długotrwałeunieruchomienie 11)leki - najczęściejsuplementy wapnia, witamina D, witamina C w bardzo dużych dawkach, sulfonamidy' triamteren, acetazolamid, indynawir. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe 1. Objawy podmiotowe 1) kolka nerkowa (tozdz. V.B.1.1) - najbardziej typowy objaw. Bó1 powstaje, gdy złógptzemieszcza się do mo. czowodu, gdzie z trudem przeciska się przez wąskie światło.Klasycznie ból jest zlokalizowany w okolicy Iędźwioweji promienĘe w kierunku Spojenia tonowego, zewnęttznych narządów płciowych i wewnętrznej powierzchni ud, a przy zablokowaniu cewki moczowej - w okolicy nadłonowej.Napady kolki mogą się powtatzać co kilka miesięcy lub lat' okres międzynapadowy przebiega zazwyczaj bezobjawowo. 2) objawy towarzyszące a) nudnościi wymioty b) bladośćpowłok i poty c) niepokój ruchowy d) parcie na mocz i częsteoddawaniemoczu w małych iIościach e) krwiomocz (niekiedy) f) spadek ciśnieniatętniczego i omd]enie (przy bardzo silnym bólu) g) dreszcze i gorączka (jeżeliwspółwystępujeZUM) 2. Objawy przedmiotowe 1) bo]esność okolicy nerki po stronie kolki (silnie dodatni objaw Goldflama) 2) wzmoiLonenapięcie mięśnipo stronie kolki. Znaczny odsetek chorych na kamicę nerkow4 wydala złóg po jednym lub kilku napadach kolki. W wieloletniej kamicy mog4 występować objawy powikłań choroby (p. dalej).

1326

5_10%(30_40o/o u osóbz ukrzycq)

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania moczu 1) podczas kolki nerkowej _ w 85vo przypadków występuje krwinkomocz lub krwiomocz, w -37o leukocyturia i bakteriomocz wskutek świeżego ZUM 2) w okresie międzynapadowym - badania wykonuje się w celu ustalenia przyczyny kamicy nerkowej (tab. V. G.2). U osób z nawrotem kamicy, mnogimi złogami, powiększaniem się złogów'jedyną czynn4 nerką, niewydolnościąnerek, dodatnim wywiadem rodzinnym oraz u osób <25. rz, naleiLyoznaczyćwydalanie z mo. czem wapnia, szczawianów,kwasu moczowego,cytrynianów, sodu i kreatyniny (tab.v.G.3). Badania wyko. nuje się po upływie 2-3 miesięcy od ostatniego napadu kolki nerkowej lub interwencji urologicznej z powodu kamicy' u pacjentów pozostających na zwykłej diecie. Ze względu na zmiennośćdobową wydalania substancji z moczem na|eży przeprowadzić 2 lub 3 Z4.godzinne zbiórki moczu. Istotne znaczenie ma prawidłowe przechowywanie zebranego moczu' aby nie dochodziłodo wytrącania się soli wapnia (należypostępować według instrukcji laboratorium, w którym będąwykonywane oznaczenia).Najczęściej mocz przechowuje się i transportuje w naczyniu zawierającym 30 mI kwasu solnegoo stężeniu6 mol/l. Pomiar wydalania sodu służydo oceny zawartościsodu w diecie, a wydalania kreatyniny - do oceny, czy zbiórka moczu jest pełna.Inne istotne informacje to objętość dobowa i pH moczu. Wśródosób z kamicą nerkową hiperkalciuria występujeu 30-607o,hiperurykozutiau -30vo, hiperoksaluria t 20-30Vo, hipocytraturia u -30Vo. U wielu z nich występuje więcej niż jedna nieprarridtowość.Istotnych informacji na temat rodzaju złogów dostarcza obecnośćw moczu składników mineralnych, takich jak krysztat;ł kwasu moczowego, cysty. ny, szczawianu wapnia lub fosforany. I[ przypadku podejrzenia kamicy cystynowej oznacza się wydalanie cystyny zmoczem. W każdym przypadku na|ei.y ptzeprowadzić analizę składu chemicznego złogu (wydalonego lub usuniętego w trakcie interwencji urologicznej) za pomocą krystalografii rentgenowskiej lub spektroskopii. 2. Badania krwi 1) w trakcie kolki nerkowej - nie ma swoistych nieprawidłowości.Często występuje umiarkowana leukocy.

i drógmocZoWVCn nerek Choroby r Tabela V.G-2. Patofizjologia i objawy postaci etiologicznych Czynnikiryzyka lub przyczyny

Postaćkamicy kamienieze szczawianu wapnia i apatytowe

pierwotnanadczynność hiperkalciuria z hiperkalcemiqa przytarczycb

kamicy nerkowej

Wybraneaspektypatofizjo|ogiczne

Objawy

wzmożonq resorpcjq hiperka|ciuria spowodowana zwiększeniem kostnq,nierównoważona wapniaw cewkach zwrotnegowchtaniania

objawychorobypodstawowej hipofos{atemia hiperka|cemia, wapnia krysztaly szczawianu kopenowatym w osadzie o ksztatcie moczu wapnia zwiększone wyda|anie z moczem .. o.il:il;#*ffi'. "o

nerkowych

hiperkaIciuria bez hiperkalcemii

hipocytraturia

c h o r o b zyi a r n i n i a k o w e (np'gruź|ica, sarkoidoza, n t e K o r ec n l o n l a K l ,

n a d m i e r nsay n t e z a1 , 2 5 ( O H ) 2 D '

nowotworyc

przerzuty resorpcji kości do kości |ubpobudzenie przezwydzielanecytokiny syntezaPTHi PTHrPprzezniektórenowotwory (np.guzachromochlonnego lub raka jasnokomórkowego nerki)

kwasicacewkowada|sza typu 1d

zmniejsza wydalanie kwasicametaboIiczna (zwiększa reabsorpcję cytrynianÓwi zmniejsza wydalanie) wapnia

chlorkówi małe dużestężenie HCO' w surowicy stężenie pH moczu>5,5,pH krwi <7,34 hiPocYtraturia moczuW teście brakzakwaszania z chlorkiem amonu

hiperka|ciuria idiopatyczna

_ wzmożone o t50% w porównaniu absorpcyjna wapnia z popu|acjq ogó|nqwchłanianie z przewodupokarmowego _ wzmożona resorpcja kości bez resorpcyjna tempo istotnejich choroby;wzmożone k|inicznie kości metaboIizmu nerkowa- p. tekst

hiperka|ciuria gęstość kości częstozmniejszona

kwasicacewkowadalsza typu 1d

wydalanie zmniejsza kwasicametaboliczna (nasila cytrynianówi zmniejszareabsorpcję w y d a l a n i ew)a p n i a

hipocytraturia objawychorobypodstawowej

kamicaw przebiegu pzew|eklejbiegunki

przew|ekla biegunkaz utratqzasadprowadzido hipokaIiemię kwaslcy,możerównieżspowodować

w badaniudensytometrycznym dokladnyopis_ p' tekst(Rozpoznanie) _ tab'VG.5'5) różnicowe rozpoznanie

prowadzido kwasicy hipokaIiemia kwasicawewnqtrzkomórkowa przew|ekla którajestbezpośrednią wewnqtrzkomórkowej, Wtórnado przew|eklej p|zyczynq hipocytraturii hipoka|iemii hiperoksaIuria

ze defektyenzymatyczne wzmożonq syntezqkwasu szczawiowego

nabyta

kwasugIioksaIowego: hiperoksaIuria typ l _ niedobórkarbo|igazy objawychorobypodstawowej o-ketog|utaran typ ||_ mutacjainahywującagenów kodujqcych gIioksalanowq i reduktazę reduktazę ronianowq hydroksypirog dietabogatoszczawianowa witaminyC nawykoweprzyjmowanie (brakwiqzaniaszczawianów dietaubogowapniowa przezwapń w świet|e przewodupokarmowego)

genetyczne ffiff:;T:ffi:'i::::::,.|na wchłaniania zwrotnego kamienie defekty ornityna, arginina, coAL(cystyna, cystynowe aminokwasów

heksagona|nym o kształcie cystyna kryształy moczu w osadzie

lizyna)

ureazę zakażenia baheriamiWytwarzajqcymi kamienie (m,in.Proteus,Haemophilus, Yersinia, struwitowe (,,infekcyjne") Providencia,Klebsiella,Pseudomonas, Serratia, IJreaplasmaurealyticum\ Corynebacterium,

rozpadmocznikapowodujeznacznqaIkalizai1ę kamieni moczu,co prowadzido wytrqcania struwitowych

sodu dodatnitestz nitroprusydkiem (próbaBranda) kamieniewidocznena RTG ksztattu kryształy -'J#il:l wiekaod trumny wysokiepH moczu ropomoczi bakteriomocz(niemal zawsze) najczęściej w badaniachobrazowych kamienieodlewowe ea RTG k a m i e n iw e idocznn prze9|q0owym

1327

l

l!il

Kamica nerkowa kamienie z hiperurykemiqdna pierwotnae z kwasu niedobórHGPRT(zespół moczowego Leshai Nyhana)

krysztafy o ksztatcie romboidalnym i o f u t b o I au m e r y k a ń s k i e g o I u bp i t k d w osadziemoczu hiperurykozuria objawychorobypodstawowej

chorobymieloproliferacyjne i innenowotworowe (zwiększony rozpad kwasównukleinowych)

kamieniemoczanowe ,,czyste" niewidoczne na RTGprzeg|qdowym

bezhiperurykemii n a d m i apr u r y nw d i e c i e tekiurykozuretycznei w p r z e b i e gbui e g u n e k i choróbgorączkowych w gorqcymk|imacie idiopatyczne a przyczyny - tab. IVC.2-1. hiperkalcemii b Rozdz.|VC.Niedoczynność przytarczyc takżesprzyjarozwojowikamicy,wskutekzmniejszonej resorpcji zwrotnejwapniaw nerkach. c Z powodudynamicznego przebieguk|inicznego powstawania nowotworówi długotrwa|ego z|ogównowotworysq rzadkqprzyczyną kamicynerkowej. d rozdz.V.F.2.2 e r o z d zV. l l . H . 1 f Iekizwiększajqce probenecyd wydaIanie kwasumoczowego, najczęściej HGPRT- fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, PTH- parathormon, PTHrP- peptydpodobnydo parathormonu

Tabela V.G-3.Normy dobowego wydalania z moczem substancjiodpowiedziaInychza kamicę nerkowa Wapń mązczyźni kobiety

ivlvl!9lv

<7,smmo] mg) !300 <6,25mmol(250mg) 1,6-7mmol(300-1300 mg)

szczawrany

0,18-0,45 mmol(16-40 mg)

cysryna

<70 mg (20mg/gkreatyniny)

KWaS mOCZOWy

mężczyźni

.4,8llgr999lsl

kobiety

< 4 , 5 m m o l( 7 5 0m g )

toza (
13 2 8

z kolką nerkową w wywiadzie i badaniem pierwszego wyboruukobietwciąży' 3) Spiralna TK bez podania środkacieniującegouwidacznia złogi we wszystkich odcinkach dróg moczowych (ryc. V.B.4-23)i cechy nefropatii zaporowej(ryc. Y.B.4-24). Wykonywana w Tazie w4tpliwości diagnostycznych (niektórzy uw azają TK za badanie obtazowe pierwszego wyboru u chorych bez kolki nerkowej lub z nietypowymi objawami, a tnni za ,,złoty standard'' - badanie, które należy wykonywać u wszystkich chorych). 4) Urografia uwidacznia drogi moczowe na całym ich przebiegu, umożliwia tozpoznanie wodonercza, a w przypadku kamieni zlokalizowanych w rnoczowodzie _ na dokładnąlokalizację przeszkody w drodze odpływu (ryc' v.B.4-77).Kamienie bezcieniowe są widoczne jako ubytki zacieniowania (ryc. V.B.4.16).Urografię wykonuje się po TK, jeśliTK nie dostarczyła niezbędnych informacji diagnostycznych albo niejest dostępna, bądźjeśliplanuje się interwencję urologiczną.

ElpnzEBrEG

NATURALNY

Prawdopodobieństwo nawrotu kolki nerkowej po pierwszymjej epizodzie u chorych bez postępowaniaprofilaktycznego wynosi -l\vo w ciągu roku, do 40vo w ciągu 5 lat i 50vow ciągu 10 lat. Prawdopodobieństwo wyst4pienia objawów kamicy nerkowej u osoby z przypadkowo wykrytym złogiem (lub złogaml) w drogach moczowych wynosi -30vo w ciągu 2,5 roku i -50vo w ciągu 5 lat' ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów k]inicznych (zwykle napadu kolki nerkowej) otaz wyników badań obrazowych i badania ogóInego moczu. Pomocne bywa stwierdzenie nieprawidłowościbiochemicznych charakterystycznych dla etiologicznych postaci kamicy (tab.V.G-2).

Choroby nereki drógmocz" Rozpoznanie różnicowe 1. Kolka nerkowa 1) kamica ż,ółciowa 2) ,,ostry brzuch" 3) ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek 4) obturacja dróg moczowych przez skrzepy krwi tub martwicze fragmenty tkanki nerkowej w ostrej martwicy brodawek nerkowychbądź w gruźlicy 2. Okres międzynapadowy 1) inne ptzyczyny wodonercza,jeśliwystępuje- powiększenie stercza, nowotwory narz4du rodnego naciekajqce układ moczowŁ nowotwory wywodzące się z na. błonka dróg moczowych 2) inne pr zy czy ny nawracaj ącego ZIJ M, krwinkomoczu, krwiomoczu i leukocyturii, m.in. a) gruźIicaukładu moczowego b) nefropatia analgetyczna c) skazy krwotoczne d) przewlekłe kłębuszkowe zapalenia nerek e) wielotorbielowate zwyrodnienie nerek Postępowanie diagnostyczne po pierwszymnapadzieko|ki nerkowej Opcje: 1) ograniczone postępowanie diagnostyczne _ badanie ogóIne moczu' oznaczenie w surowicy stężeń kreatyniny, sodu, potasu, wapnia (kilkakrotnie w przypadku dużej, lecz jeszcze prawidłowej kalcemii), fosforu i kwasu moczowego oraz gazometria. W przypadku prawidłowych wyników tych badań zaleca się postępowanie |ecznicze jak w okresie międzynapadowym (p. Leczenie) i okresowe wykonywanie USG (po roku, następnie co 2lata), 2) pełnepostępowaniediagnostyczne,takie jak w kami. cy nawrotowej (p. niżej)- niezależnieod oceny ryzyka nawrotu 3) pełnepostępowaniediagnostyczne,takie jak w kami. cy nawrotowej (p. niżej) _ u chorych obciążonych umiarkowanym lub dużym ryzykiem nawrotu a) męzczyzn w średnimwieku z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku kamicy nerkowej b) osób z predysponującymi chorobami przewodu pokarmowego (p. wyżej)'ZUM' dną moczanową' osteoporozą c) osób ze złogiem zbudowanym z cystyny, kwasu moczowego' fosforanu wapnia, struwitu (jeż,elizłóg poddanobadaniu). Postępowanie diagnostyczne w kamicynawrotowej W każdym przypadku nawrotowej kamicy nerkowej należy określićobecnośćczynników tyzyka (p. Etiologia i patogeneza) na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowegooraz przeprowadzićpełnepostępowa. nie diagnostyczne (badania moczu i krwi w okresie międzynapadowym - p. Nieprawidłowościw badaniach po. mocniczych). Najczęściejstwierdza się hiperkalciurię. W częściprzypadków ma ona charakter wtórny do in. nych zaburzeń, takich jak pierwotna nadczynnośćpr zy tatczyc lub inne stany prowadzące do hiperkalcemii (tab.

IV.C.2.1). Najczęściejwystępuje hiperkalciuria idiopatyczna, pod jedną z 3 postaci (różnicowanie- tab. V.G. -51!): 1) hiperkalciuria absorpcyjna- najczęstsza,spowodowana zwiększonym wchłanianiem wapnia w jelitach a) typu I _ stosunkowo rzadka, o największym nasileniu, nie reaguje na ograniczenie zawartościwapnia w diecie b) typu II - najczęstsza, zwykle dobrze reaguje na umiarkowane ograniczenie spożycia wapnia c) typu III - stosunkowo rzadka, jest wynikiem utraty fosforanów ptzez nerki (tab. IY.C.2-4), czego skutkami są: hipofosfatemia, zwiększone wytwat zanie 1'25 (oH)2D3 ot az zwiększone wchłanianie wapnia i fosforu w jelitach 2) hiperkalciuria nerkowa - spowodowana zmniejszeniem zwrotnego wchłaniania wapnia w nerkach w następstwie tubulopatii (np. nerkowa kwasica cewkowa dalsza) 3) hiperkalciuria resorpcyjna - nadmiar wapnia pochodzi z kości.Zwyk|e pt zy czy ną jest nadczynno śćptzytarczyc i wtedy ta postać nie jest prawdziwą hiperkalciurią idiopatyczną. Próba obciążenia wapniem (tab. V.G-4!D), wykonywana w razie nieskuteczności \eczenia dietą i diuretykiem tiazydowym (p. Leczenie), zwykle pozwala rozpoznaćjedną z ww. 3 postaci hiperkalciurii, a nawet typ hiperkalciurii absorpcyjnej. Niekiedy występuje więcej niż jedna nieprawidłowość' PostępowaniediagnostyczneW przypadkowowykrytej kamicybezobjawowej 1) pojedynczy, drobny złóg i małe ryzyko kamicy nawrotowej _ ograniczone postępowanie diagnostyczne, tak jak po pierwszym napadzie kolki z małym ryzykiem nawrotu 2) duży złóg, mnogie złogi lub umiarkowanebądź duize ryzyko kamicy nawrotowej - pełne postępowanie diagnostyczne, jak w kamicy nawrotowej LECZENIE Leczeniezachowawcze 1. Leczenie kolki nerkowej Cele: 1) uśmierzeniebólu 2) usunięcie przeszkody w odpływie moczu _ ztogu zaklinowanego w świetlemoczowodu. W przypadku silnego bólu stosuje się opioidy, np. 1) petydynę 50-100 mgi.m. lub j.u. 2) tramadol 100 mg i.u.lub i.m. 3) siarczan morfiny 2_5 mg l.u. (dawkę powtarza się w razie potrzeby) albo 10 mg i.m.,lub s.c. co 4 h Leki te znosząbó|, natomiast nie zmniejszajq napięcia mięśniówki moczowodu i dlatego nie ułatwiają plzesuwania złogu do pęcherza moczowego.W przypadku słabszego bólu skuteczna bywa kodeina, często w postaci prepatatu złozonegozawierającegoparacetamol lub kwas ace. tylosalicylowy.

1329

(NSLPZ) leki przeciwzapalne Niesteroidowe są równie skutecznejak opioidy w znoszeniu silnego bólu kolkowego' azmnlejszaj4c obrzęk i odczyn zapalny wokół zaklinowanego illogu, mog4 ułatwiać jego przesuwanie do pęcherza moczowego.Jeśli bóI jest silny, stosuje się je pozajelitowo (1.u.Iub i.m.), np. ketoprofen 100 mg lub diklofenak 75 mg. Wbólu o mniejszym natężeniuNSLPZ stosuje się p.o. lub p.r., np. ketoprofen 50_]'00 mg, ibuprofen 600-800 mg, diklofenak 50-100 mg, naproksen 500_750 mg, indometacynę 25_50 mg. Nie można stoso. wać NSLPZ u osób z istniejącą wcześniejchorobą nerek, gdyz mogą prowadzić do upośledzeniaich czynności' W celu zniesienia bólu w napadzie kolki nerkowej stosuje się także (zwykle jako dodatek do opioidu lub NSLPZ) leki rozkurczające mięśnie gładkie moczowodu, np. 1) hioscynę 20 mg i.u.,i.m,, p,o, |ub p.r,, takż,ew postaci preparatów złozonych z patacetamolem lub metamizolem 2) drotawerynę 40-80 mg i,rn., i,u. Iub p,o, 3) oksyfenonium 5 mgp.o. Typowo dolegliwościbólowe ustępują w ciągu kilku lub kilkunastu dni po odblokowaniu przepływu moczu dzięki przemieszczeniu się złogu do pęcherza moczowego. Wskazania do pilnej konsultacji urologicznej lub hospitalizacji to: I) towarzysz4ca got4czka i objawy ZUM 2) skąpomocz |ub bezmocz. Planowa konsultacja urologiczna jest niezbędna, gdy leczenie skojarzone nie prowadzi do ustąpienia bólu, zwłaszcza gdy stwierdzono obecnośćzłogu o średnicy >5 mm, lub występują nudnościi wymioty. 2. Postępowanie w okresie międzynapadowym Polega na: 1) wypr.janiu dużej ilości płynów, aby dobowa objętość moczu wynosiła >2 |Itry 2)ograniczeniu spożycia pokarmów zawietających składniki kamieni moczowych (wapń, kwas szczawio. wy, puryny) 3) zakwaszaniu lub alkalizacji moczu' w zależności od rodzaju złogów, Ze wzg|ędu na kalciuretyczne dziilIanie sodu w większościpostaci kamicy nerkowejjest wskazane ograniczenie spożyciasoli kuchennej (podażsodu powinna wynosić <100 mmol/d). Swoiste leczenie etiologicznych postaci kamicy - tab. v.G-6. U większościosób z hiperkalciurią idiopatyczną skutecznejest uproszczone postępowanie,polegającena zastosowaniu przezkl|ka dni diety z umiarkowanązavłattościąwapnia (600-800 mgld) oraz z ograniczeniem soli kuchennej i białka zwierzęcego. Po tym okresie ponownie ocenia się dobowe wydalanie wapnia z moczem. JezeIi ulegto normalizacji, to taka dieta jest skuteczną metodą leczenia hiperkalciurii, co wskazuje na postaćabsorpcyjną. W razie utrzymywania się nadmiernego wydalania wapnia na|eży dodatkowo zastosować diuretyk tiazydowy. Jeżeli kontrolna ocena kalciurii dobowej wykaże wartościprawidtowe,to nalezy kontynuowaćtakie

13 3 0

postępowanie i regularnie kontrolować wydalanie wapnia z moczem (co 6-12 miesięcy). Utrzymywanie się hiperkalciurii przy prawidłowym ptzesttzeganiu zaleceń stanowi wskazanie do poszerzenia diagnostyki, w tym do próby obci4żeniawapniem (tab.V.G.4l.o). Leczenieinwazyjne 1. Usuwanie złogów 1) litotrypsja pozaustrojowa (extracorporeal shoch waue lithotripsy - ESWL) - kruszenie kamieni nerkowych i moczowodowych falami uderzeniowymi generowanymi pozaustrojowo (elektrohydraulicznie, elektromagnetycznie lub piezoelektrycznie). Zabieg przeprowadza się w krótkotrwałym znieczuleniu ogólnym (sedoanalgezja), zazwy czaj ambulatoryjnie. Optymalna do ESWL lokalizacja złogówto miedniczka i kieli chy (zwłaszcza gótne i środkowe)'a w moczowodzie _ odcinek bliższy (powyilejlinii stawu krzyżowo-biodrowego);w dalszym odcinku moczowodulepiej wykonać ureteroskopię. W przypadku złogów o średnicy<22,5 cm jest to leczenie pierwszegowyboru, a jeślizłogi s4 większe lepiej wykonać litotomię (usunięciekamie. nia w całości)przezskótn4 lub ureteroskopową. Wpływ rodzaju złoguna skutecznośćESWL: a) kamienie szczawianowe dwuwodne - są stosunkowo miękkie i lepiej poddająsię ESWL b) kamienie szczawianowejednowodne - są twardsze i wymagają większej energii, rozpadająsię na większe kawałki i częściejnawracają c) kamienie z kwasu moczowego _ dobrze poddają się ESWL, ale są trudniejsze do uwidocznienia jako,,ptzezr oczy ste" dla promieni rentgenowskich; problem ten można rozwiązać, podając środek cieniujący dożylnie lub bezpośrednio(wstępująco) do dróg moczowych d) kamienie struwitowe - są miękkie i dobrze poddają się ESWL e) kamienie cystynowe _ są najtwardsze i ź|epoddają się ESWL; lepsza jest litotomia z litotrypsją wyko. nywane przezskórnie lub drogą ureteroskopowq. Powikłania to: krwiak wewnątrz- i okołonerkowy, klinicznie istotne krwawienia (<17o),zaklinowanie się dużego kawałka złogu w dalszych odcinkach przejdróg moczowych,zwłóknienieśródmiąższowe' ściowe uszkodzenie czynności cewek nerkowych, przejściowybiałkomocz, rzadko drobne krwawienia w wątrobie,jajnikach, płucu i podskórne. Przeciwwska zania i środkiostrożności: bezwzględne _ ciąza, skaza krwotoczna (u chorych przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe konieczne jest ich czasowe odstawienie);względne - źle kontrolowane nadciśnienietętnicze. Dużej ostrożnościwymaga wykonywanie ESWL u chotych ze stymulatorem serca i tętniakami aorty brzusznej. 2) metody endoskopowe a) nefrolitotrypsja przezskótna (percutaneous nephrolithotripsy - PCNL) - polega na usunięciu złogu, w całościlub po rozkruszeniu, z nerki lub górnego odcinka moczowoduza pomocĄendoskopu

nereK | 0ro0moczowvcn Cnoroov rĘ Tabe|a V.G-6. Leczenie przyczynowe poszczegó|nych postaci kamicy Postaćkamicy

Podstawa patofizjologiczna

Leczenie

Uwagi

towarzyszqca kwasicy cewkowej da|szejtypu 1a

a|ka|izacja

cytryniansodu cytrynianpotasu wodorowęg|an sodub

Wszystkie wymienione|ekiwykazujqdziałanie a|ka|izujące preparaty sodunasi|ajq ka|ciurię potastraconyz moczem cytrynianpotasuuzupe|nia podczas|eczenia wskazanemonitorowanie Wodorowęg|anów stężenia (zalecane 26-28 mmol/l)

hiperka|ciuria idiopatyczna

hamowanie hiperka|ciurii

dieta: _ z ograniczeniem sodudo 100 mmo|/d _ z umiarkowanym ograniczeniem bialka

sód, bialkoi g|ukozadzialająka|ciuretycznie, natomiast fosforany, zmniejszajqc wchłanianie wapniaz przewodupokarmowego, zmniejsza.jq ka|ciurię - nadmierne ograniczenie wapnia dietaubogowapniowa niezalecana w diecieskutkujewzmożonym wch|anianiem szczawianówz przewodu (wapńobecnyw przewodzie pokarmowego i hiperoksaluriq pokarmowym uIegaczęściowo zwiqzaniuze szczawianami i nierozpuszczalny szczawianwapniajestwydalanyze stolcem _ jestto istotnymechanizm nadmiarowi wchlaniania zapobiegajqcy szoawianówi w konsekwencji hiperoksaIurii)

leczenia

(0,8-1,0g/kgmc./d) _ bogatofosforanowa _ posiłkii płynymałosłodzone

supIementacja fosforanów

fosforance|u|ozy obojętnyfosforanpotasowy, tńzq wapriw świet|e jelita;nie przezwszystkich zalecane)

tiazydy,np. hydroch|orotiazyd '1 2,5-50 mg/d

hamowaniewyda|ania wapniaz moczem(zawszez suplementacją potasu, potasuw postacidietybogatopotasowej lub preparatu

hamowanie dieta 'J:rTl:i:illT:'J:il:Tr- '.,,, ubososzczawianowa, hioeroksalurii

alkalizacja moczu

cytrynianpotasub

hipocytraturia

a|ka|izacja moczu, suplementacja cytrynianów

cytrynianpotasub wodorowęg|an sodu potasu wodorowęg|an

przyczymsolesodowe, a|ka|izacja zwiększawydalaniecytrynianÓw; zwiększajqc cytrynianóWnie zmniejszajq ka|ciurii wyda|anie (ka|ciuryczny efektsodu),natomiast cytrynianpotasu|ubwodorowęg|an potasuzwiększajq kaIciurię wydaIanie cytrynianówi zmniejszajq

hiperoksa|uria pokarmowa

podaży zmniejszenie szczawianów

dietaubogotłuszczowa i ubogoszczawianowac

obecność t|uszczóww diecienasi|awchlanianie szczawianóWponieważ tłuszcze nie wiqże wiqżqwapń,a wapń zwiqzanyz tłuszczami szczawianów

wiązanieszczawianów sup|ementacja wapniai magnezud przewodu w świet|e cho|estyramina pokarmowego pirydoksyna250-1000mg/d

hiperoksa|uria

kamienie cystynowe

wiqżeszczawiany w jelicie zwiększaprzemianę zatemmniejsza kwasug|ioksa|owego do g|icyny, jego i|ość w kwasszczawiowy u|egaprzemianie

korehabłędu metabo|icznego

jednoczesne przeszoepienie nerki i wqtroby

poprawa rozpuszcza|ności cystyny

wypijaniep|ynóww i|ościpozwa|ajqcej uzyskać>3 |/dmoczu

piciedużychob.jętości płynówtakżena noc,aby spowodować nykturię; przyWstaniuW nocyW ce|uoddaniamoczuwskazanewypicie 300_500m| i przyjęcie dodatkowej dawkileków a|kalizujqcych mocz

potasu a|ka|izacja moczucytrynianem |ubmieszankq cytrynianu, węg|anu I octanupotasu

poprzezczęstekontro|e pH koniecznemonitorowanie |eczenia (samokontro|a pH >7,5 za|ecane za pomocqtestóWpaskowych);

penicy|amina 0,25_2gld tiopronina250_2000mg/d kaptopryl75-l 00 mg/d

tworzqzwiqzanemostkamidwusiarczkowymi komp|eksy z cysteinq, kóre s4 znacznie|epiejrozpuszcza|ne

ograniczenie bia|kaw diecie (0,8-1,0g/kg/d)

cystynajestmetabo|item zawartejw białkumetioniny

podaży zmniejszenie cystyny kamienie wyjafowienie moczu struwitowe (,,infekcyjne,,) calkowiteusunięcie z|ogów

lek przeciwdrobnoustrojowy zgodnie z antybiogramem EsWL technikiprzezskórne

zmniejszenieryzyka korehaanatomionychIubczynnościowych zastojumoczu czynnikówryzyka i zakażeń hamowanie aktywności ureazy

kwasacetohydroksamowy 12 mg/kg/d w 3 |ub4 dawkachpodzie|onych

(niedokrwistość, rzadkostosowanyz uwagina dzialanianiepoŹqdane zakrzepica żylna,drgawki)

1331

E._

f

Kamica nerkowa kamienie z Kwasu m0czoweg0

podaży dietaubogopurynowae Zmniejszenie puryn alkalizacja

cytrynianpotasu,wodorowęg|an sodu

uwagijak przyhipocytraturii Uwaga:przydużymstężeniu moczanówo wysokimpH gwałtownie wzrastaich rozpuszczalność i możedojść do ,,wypchnięcia,' z roztworuszczawianóWnawetgdy sq obecnew stosunkowo niewie|kim stężeniu. W ten sposóbnadmiarmoczanówo niskimpH sprzyjapowstawaniu kamieniz kwasumoczowego, natomiast o wysokimpH kamicyszczawianowej

zmniejszanie stężenia allopurynol100-300 mg/d kwasumoczowego w surowrcy a rozdz.V.F.2.2 b zazwyczaj (np'Citrolyt_ granu|at preparaty złożone potasu,39,1g cytrynianu zawierajqcy w 100 g 46,4g cytrynianu sodu,14,5g kwasucytrynowego; _ na podstawiepomiarówpH moczu,którepowinno5ięutrzymywać dawkowanie W przedzia|e 6,4_ 6,8;przeciętnie 4 x 2,5 g/dgranulatu; Litocid_ tab|etki0,68 g zawierajqce cytrynianpotasui wodorowęg|an sodu;dawkowanie_ na podstawiepomiarÓwpH moczu,przeciętnie 2 tab|'3 x dz.) Cunikaniem.in.szpinaku,rabarbaru, nadmiarumięsa,produktÓwsojowych,orzechów,migdałów, czeko|ady, mocnejkawyi herbaty, burakówćwiklowych d Powstawaniu (a|eniet|enkumagnezu) ztogówszczawianu wapniazapobiegastosowanie potasowo.magnezowego cytrynianu w dawkachdobowych odpowiadajqcych 42-49 mEq Mg+2. e r o z d zV. l l , H . l ESWL- litotrypsja pozaustrojowa

(nefroskopu)wplowadzonegobezpośredniodo układu kielichowo-miedniczkowego b) Iitotrypsja ureterorenoskopowa (uretherorenoscopic lithotripsy - URSL) _ polega na usunięciu złogu za pomocą ureteroTenoskopu (endoskopu wprowadzonegoprzez cewkę moczow4 i pęcherz do moczowodu) 3) klasyczne metody operacyjne a) pielolitotomia - usunięcie kamienia z miedniczki nerkowej b) nefrolitotomia - usunięcie kamienia po nacięciu miąższu nerki c) ureterolitotomia - usunięcie kamienia po nacięciu moczowodu d) nefrektomia _ usunięcie nerki. 2. Doraźne przywrócenie odpływu moczu 1) wprowadzenie cewnika do moczowodu z ominięciem złogru 2) nefrostomia przezskórna W każdym przypadku zablokowania odpływu moczu, zwŁaszcza gdy występuj ą dreszcze, goTączkai leukocytoza (objawy tzw. urosepsy), niezbędna jest konsultacja urologiczna (zazwyczajw trybie pilnym). P0WIKŁANIA 1) ostre a) ostre ZUM (ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek) b) nefropatia zaporowa _ wodonercze, które może spowodowaćostrą zanerkową niewydolnośćnerek c) roponercze _ rozwija się wskutek nadkażenia moczu przy zablokowaniu jego odpływu, moircbyć pTzy czy ną Sepsy' najczęściejspowodowanej bakteriami Gram-ujemnymi 2) przewlekłe a) nawracające ZIJM i przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek

1332

b) nadciśnienietętnicze c) przewlekła niewydolnośćnerek - obecnie kamica jest rzadką pTzyczyną niewydolnościschyłkowej stanowi4cej wskazanie do leczenia dia|izami (2_4vo chorych wymagających dializoterapii; w -40vo przypadków kamica struwitowa, związana z powstawaniem kamieni odlewowvch) ROKOWANIE Na ogół jest bardzo dobre; za|eily przede wszystkim od etiologii. W niektórych przypadkach (genetycznedefekty enzym atyczne, z aawansowana nadczynn ośćpr zy. tatczyc, choroby ziarniniakowe, ostre powikłania kamicy - urosepsa, wodonercze i roponeTcze)może być powazne. Niektóre postacie hiperoksalurii mogą wymagać jednoczesnego ptzeszczepienia nerki i wątroby w ce]u definitywnego skorygowania błędu metabolicznego i zahamowania powstawania złogów. Kamica struwitowa Stwarza istotne zagtozenie uszkodzeniem miąższu nerek i rozwojem ich przewlekłej niewydolności. Wczesne rozpoznanie przyczyny i swoiste leczenie poprawia rokowanie, zwłaszcza w kamicy nawrotowej lub występującej w młodym wieku.

nereki drógmoczowych Choroby Ę

zaporowa Nefropatia WiadystawSu,lowicz,MaciejDroŻdŻ

Łac. nephropathia obstructiua ang. ob st ructiu e nep hr op at hy

SorFrNrcJA Nefropatia zaporowa to zespół zmian morfologicznych i czynnościowychuktadu moczowego związany z utrudnieniem odptywu moczu wskutek częściowejlub całkowitej niedrożnościdróg moczowych. Typowym objawem jest poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego, czyli wodonercze. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania za\ezy od wieku i płci.Do 15' rż. wynosi -Zvo (z czego 807oprzypada na 1. rż.).W wieku 20-60 lat występujeczęściej u kobiet, co się wiążez ciązą i nowotworami dróg rodnych' natomiast po 60. rz. częściej u mężczyzn,u których przyczyną jest zwykle tagodny rozrost stercza.

A,rl1q L O G I A

I PATOGENEZA

Przyczyny dzieli się na wrodzone i nabyte oraz na me. chaniczne i czynnościowe. P rzy czyny mechaniczne: 1) zewnętrzne (poza światłem dróg moczowych) a) rozrost i rak stercza b) zwężenie szyi pęcherza c) gruźl'ica (powoduje marskość pęcherza moczowego i niedrożność moczowodów) d) nowotwory _ macicy, jajnika, okrężnicy, guzy pozaotrzewnowe e) wypadanie macicy il ciąża g) choroba Leśniowskiego i Crohna h) zapalenie wyrostka robaczkowego i) zwłóknienie zaotrzewnowe j) krwiaki _ zaottzewnowe, dna miednicy, zewnętrznych narządów ptciowych k) powiększone węzty chłonne l) tętniaki aorty i tętnic biodrowych ł) marskość pęcherza moczowego 2) wewnętrzne (w świetle dróg moczowych)

a) kamica moczowa b) białka patologiczne (monoklonalne _ szpiczak, makroglobulinemia) c) martwica brodawek nerkowych d) skrzepy krwi wskutek krwawienia do dróg moczowych e) zwęż,enie ujścia miedniczkowo.moczowodowego (nabyte lub wrodzone zwęzenie podmiedniczkowe moczowodu) (na. f) zwęzenie ujścia moczowodowo-pęcherzowego byte lub wrodzone zwęzenie przypęcherzowe moczowodu) g) zastawka cewki tylnej h) torbiel ujścia moczowodowo-pęcherzowego i) nowotwory dróg moczowych j) grzybica układu moczowego (z tworzeniem się be. zoarów na różnych poziomach dróg moczowych). P rzy czyny czynnoŚciowe (neurologiczne) : I) urazy rdzenia kręgowego 2) zaburzenia rozwojowe rdzenia kręgowego 3) pęcherz neurogenny (skurcz szyi pęcherza) 4) obrzęk mózgu 5) neuropatia wegetatywna (np.w cukrzycy) 6) stwardnienie rozsiane 7) choroba Parkinsona 8) neuropatia polekowa (leki przeciwcholinergiczne, Iewodopa). SzczegóIną odmianą nefropatii zaporowej jest nefropatia odpływowa (ang. ref.lux nephropathy) - rozdz.Y.L.2.4. Częściowa lub całkowita niedrożność dróg moczowych będąca przyczyną nefropatii zaporowej może się rozwljać w sposób ostry lub przewlekły i dotyczyć róznych odcinków układu moczowego. Prowadzi do wzrostu ciśnienia w drogach moczowych i w zależ,nościod lokalizacji ptzeszkody - do poszerzenia kielichów lub miedniczki w zablokowanej nerce, moczowodu, a przy niskiej niedrożności _ do rozdęcia pęcherza moczowego oraz zmian obustronnych. W warunkach prawidłowych ciśnienie hydrostatyczne w miedniczce nerkowej jest bliskie zera, natomiast wzrasta, gdy się pojawia przeszkoda w odpływie moczu. Początkowo błona mięśniowa miedniczki przerasta, póź. niej staje się coraz cieńsza. Wtaz ze wzrostem ciśnienia hydrostatycznego w miedniczce i kielichach przenosi się ono na cewki nerkowe i torebkę Bowmana, co prowadzi

1333

f

Nefropatia zaporowa do zmniejszenia przesączania ktębuszkowegoi ilościwy. twarzanego moczu. Gwałtownemu spadkowi ptzesączania kłębuszkowegoprzeciwdziała wzrost ciśnieniahy. drostatycznego w naczyniach włosowatych kłębuszka nerkowegooraz zmniejszenieoporu w tętniczkach doprowadzających,będący wynikiem działania wytwarzanych w zwiększonych ilościachprostacykliny i prostaglandyny E'. Ciśnieniew cewkach nerkowych rośniejednak bar. dziej niż ciśnienie filtracyjne, a przesączanie kłębuszkowe maleje. Po upływie 4-5 h od zablokowania odpły. wu moczu ciśnieniewewnątrzcewkowezaczyna spadać w wyniku tozszetzenia cewek zbiorczych i układu od. prowadzającegooraz nasilenia wchłaniania zwrotnego w cewkach nerkowych i przemieszczania się wody oraz elektrolitów do naczyń chłonnych. Dodatkowym czynnikiem odpowiedzial ny m za zmniej szenie pt zesqczania kłębuszkowegojest skurcz naczyn w wyniku działania angiotensyny II, tromboksanu,ADH oraz zmniejszonego wytwarzania tlenku azotu. Wytwarzanie angiotensyny II zwiększa się szybko po wystąpieniu niedrożności i od. powiada zazabuTzenia krążenia,włóknienie i apoptozę' Morfologiczne zmiany w nerce w przebiegu nefropatii zaporowejzalezą od upośledzonego odptywu moczu i zaburzeń krążenia oraz od nacieków z makrofagów i limfo. cytów T. Napływ makrofagów ma miejsce już po 4 godzinach od zaistnienia obturacji ze szczytem po 12 godzinach. Makrofagi wydzielają szeteg cytokin prozapalnych i czynników wzrostowych (TGF-Ą' PDGF i FGF), które ptzyczyniają się do rozwoju zapalenia i włóknienia tkanki śródmiąższowej. Główn4 rolę w progresji włóknienia w przebiegu nefropatii zaporowejodgrywa TGF-B'. Makrofagi uszkadzają cewki nerkowe, uwalniając enzymy proteolityczne i wolne rodniki. Przewlekła niedrożnoŚć prowadzi do tozszerzenia układu zbtorczego,włóknienia cewkowo-Śródmiąższowego i utraty miąższu nerki, gtównie w mechanizmie apoptozy. Apoptoza komórek cewek nerkowych rozpoczyna się od 4. dnia i osi4ga szczyt w 15. dniu po wystąpieniu obturacji, natomiast apoptoza komórek tkanki śród. mi4ższowejnasila się do 45. dnia. U chorych ze współistniejącym zakażeniem układu moczowego (ZUM) obecnoŚć bakterii i ich endotoksyn w miąższu nerkowym nasila już istniejące uszkodzenie poprzez aktywację układu dopełniacza i uwalnianie czynników chemotaktyczny ch, W przebiegu niedrożnościdróg moczowych dochodzi do zaburzeń aktywnościATP-az i upośledzeniatranspor. tu jonów wodorowych i potasowych oraz zdolnościzagęszczania moczu' do dalszego obkurczenia naczyń, zmniejszenia przepływu krwi i przesączania kłębuszkowego.w końcowejfazie ustaje wytwarzanie moczu' a powstałe wodonercze zawiera płyn wodno.elektrolitowy. Szereg zabutzert hormonalnych moduluje reakcję naczynioworuchowąw różnych okresach rozwoju wodonercza.

EosRAz

KLtNtczNY

objawy są mało charakterystyczne i bardzo zróżnicowane; za|eząod lokalizacji przeszkody oraz szybkości i stopnia narastania wodonercza.

1334

0bjawy podmiotowei przedmiotowe 1. Objawy podmiotowe 1) bóI Wolno narastające wodonercze moze ptzebiegać bez dolegliwoŚcibólowych. BóI jest spowodowanyprzyczy. ną wodonerczalub zakaż,eniem.Przy szybko rozwijającej się niedrożnoŚci możewystępowaćkolka nerko. wa(rozdz. V.G). w przypadku zwęzenia podmiedniczkowego odcinka moczowoduból możesię nasilać bezpośredniopo wypiciu dużejilościpłynów lub przyjęciu diuretyku. 2) zaburzenia oddawania moczu _ skąpomocz, wielomocz, dyzuria Diureza może być prawidłowa, zwiększona albo zmniejszona,ażdo bezmoczu.Przy niedrożnoŚciczęściowej może występować na przemian wielomocz i skąpomocz. Jeże]i przeszkoda w odpływie moczu znajduje się na poziomie pęcherza moczowego lub cewki moczowej,pojawiająsię: parcie namocz, częste oddawanie moczu, oddawanie moczu kroplowe lub matym strumieniem. Po usunięciu przeszkody występuje wielomocz, który jest wynikiem zwiększonej woIemii, diurezy osmotycznej, wzrostu stężenia ANĘ zmniejszonego cewkowego wchłaniania zwrotnego wody z powodu obniżonej reakcji na wazopresynę (nabyta moczówka prosta nerkowa _ rczdz,Y.F.I). 2. Objawy przedmiotowe W przypadku wodonercza można stwierdzić guz (jednoIub obustronny) zlokalizowany w podżebrzu. okolica wodonercza bywa wrażIiwa na wstrząsanie (objaw Goldflama). W przypadku rozdęcia pęcherza moczowego możebyć wyczuwalny guz w okolicy nadłonowej,bolesny przy palpacji. Wodonerczu niekiedy towarzyszy nadciśwskutek zabutzen krążenia krwi Ti:l""".,u,"icze Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badanie moczu Zmiany w moczu zaIeż,ą od ptzyczyny niedrożnościdróg moczowych. Może wystąpić niewielki białkomocz (<1,5 g/d), krwinkomocz lub krwiomocz, Ieukocyturia, obecnoŚć w osadzie kryształów kwasu moczowego' sulfonamidu itp. 2. Badania krwi W częściprzypadków: 1) zwiększone stężeniamocznika i kreatyniny w surowicy - w razie niewydolnościnerek 2) kwasica i hipokaliemia - wskutek upośledzonegotransportu jonów wodorowych i potasowych (kwasica cewkowa dalsza - rozdz.V.F.2.2). 3) poliglobulia - rzadko' wskutek zwiększonegowydzielania erytropoetyny 3. Badania obrazowe Podstawowe znaczenie ma USG, która uwidacznia wodo. netcze i niekiedy miejsce przeszkody.Zdarua się jednak, że nawet przy całkowitejniedrożnościdróg moczowych możenie wystąpić wodonercze.Inne badania - TK, urografia, cystografia mikcyjna i pielografia wstępującapozwalają ustalić lokalizację i charakter przeszkody w od. ptywie moczu. Renografia izotopowa z rzyeiem furose-

Choroby nereki drógmoczowych midu bywa pomocna w różnicowaniu czynnościowego poszerzenia układu kielichowo.miedniczkowego od wodonercza spowodowanegoprzeszko dą anatomiczną. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawiebadań obrazowych, wykazujących poszerzenie dróg moczowych i umiejscowienie przeszkody.

LECZENIE Leczenie zalezy od lokalizacji przeszkody oraz przyczyny i stopnia upośledzenia czynności nerek. Catkowita niedrożnośćdróg moczowych z następczą ostrą niewydolności4 nerek wymaga pilnej interwencji. Podstawowe znaczenie ma usunięcie przeszkody utrudniającej odpływ moczu. 1. Leczenie zabiegowe 1) operacje urologiczne 2) drenaż przezskórny ]ub cewnikowanie pęcherza mo. czowegojako przygotowanie do operacji 3) usuwanie złogów (rozdz. V.G) 2. Wspomagąjące leczenie zachowawcze 1) leczenie objawowe - przeciwbólowe i rozkurczowe (rozdz.V.G) 2) profilaktyka i leczenie zakażeń układu moczowego kozdz.Y.I) 3) uzupełnianie niedoboru płynów i elektrolitów w okre. sie wielomoczu po usunięciu przeszkody w odpływie moczu

P0WIKŁANIA 1) zakażenie układu moczowego niekiedy prowadzące do rozwoju roponercza' ropnia okołonerkowego lub posocznicy 2) kamica moczowa wskutek zabutzeń zakwaszania (kwasicy cewkowej dalszej) 3) nadciśnienie tętnicze z powodu zattzymywania wody i niedotlenienia nerek 4) niewydolnośćnerek 5) zaburzenia czynności cewek nerkowych - upośledzenie zagęszczania, kwasica cewkowa dalsza, inne tubu. lopatie

1335

€ 1 ,--.

nereki dró9moczowych Choroby

Zakażenia uktadumoczowego Jan Duława,RobertDrabczyk

łac.infectio tractus urinarii ang. urinary tract irufection DEFINICJE Zakaż:,enie układu moczowego (ZUM) to obecność drobnoustrojów w drogach moczowych powyżej zwieraczapęcherza moczowego' które w warunkach prawidłowych są jałowe.Definicja ta nie określa'czy wymienione drobnoustroje są uropatogenne' tzn' czy powoduj4 od. czyn zapalny ze strony dróg moczowych i stosowne objawy kliniczne. Bakteriomocz znamienny to: 1) obecność>105żywych bakterii (tzw. jednostek tworzących kolonie - CFU)/mI moczu (ze środkowego strumienia - rozdz. V.8.6) 2) obecność>103CFU/ml moczu u kobiety z objawami zapalenia pęcherza moczowego 3) obecność>10aCFU/ml moczu u kobiety z objawami ostrego odmiedniczkowegozapalenia nerek (OOZN) 4) obecność >103CFU/ml moczu u mężczyznyz objawa. mi ZUM 5) każ,dailośćCFU w moczu pobranym poprzez nadło. nowe nakłucie pęcherza moczowego. Bakteriomo cz bezobjawowy to bakteriomocz znamienny u osobybez podmiotowych i przedmiotowych objawów ZUM. obecnośćleukocyturii nie ma wpływu na to, czy tozpoznaje się bakteriomocz bezobjawowy' czy objawowe ZUM. Powikłane ZUMto: 1) każde ZUM u męzczyzny 2) ZUM u kobiety z anatomicznym lub czynnościowym zaburzeniem utrudniającym odpływ mocztt, bądź z upośledzeniemogólnoustrojowychlub miejscowych mechanizmów obronnych 3) ZUM wywołanenietypowymi drobnoustrojami. Niepowikłane ZUI'I występuje u kobiety z prawidłowym układem moczowo-płciowym ot az bez zaburzeń miejscowych i ogólnoustrojowych mechanizmów obronnych (czyli bez czynników ryzyka ZUM _ p. niżej)i jest wywotane przez drobnoustrojetypowe dla ZUM. Nawrót ZUI'I to kolejne ZUM występujące po leczeniu przeciwdrobnoustrojowym,spowodowaneprzetrwaniem w drogach moczowych drobnoustroju będącego

pTzyczyn4 poprzedniego ZUM. w praktyce rozpoznaje się nawrót ZUM' jeślijego objawy wystąpiłydo 2 tygodni od zakończenia leczenia poprzedniego ZUM i czynnikiem etiologicznymjest ten sam drobnoustrój. Ponowne ZUM (reinfekcja) to ZUM spowodowane drobnoustrojempochodzącym spoza układu moczowego' który jest nowym czynnikiem etiologicznym albo drobnoustrojem uropatogennym wyizolowanym podczas poprzedniego ZUM, który dokonałkolonizacji jelita lub pochwy. W praktyce rozpoznaje się ponowne ZUM, jeśIi jego objawy wystąpiły po upływie 2 tygodni od zakonczenia leczenia poprzedniego ZUM, nawet gdy czynnikiem etiologicznymjest ten sam drobnoustrój.

ETTAsYFTKAcJA 1) w za|eż,ności od występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych a) bakteriomocz bezobjawowy b) objawowe ZUM 2) w zaleznościod umiejscowienia a) dolnego odcinka dróg moczowych _ zapalenie pę. cherza moczowego (łac, cystitis) Iub pęcherza mo. czowego i cewki moczowej. U męż,czyzn z ZUM może wspótwystępować ostre zapalenie gruczołu krokowego (tac' prostati,ls) Iub najądrza (łac. epididyrnitis). Zapa|enie cewki moczowej (łac.urethritis) bez zakaż,eniadróg moczowych powyżejzwieracza pęcherzamoczowegonie zalicza się do ZUM, |ecz w zdecydowanejwiększoŚci przypadków jest zakazeniem prz enoszonym drogą płciową,wywołarlym ptzez inne drobnoustrojeniż w ZUM b) górnego odcinka dróg moczowych _ odmiedniczkowe zapalenie nerek (łac.pyelonephritis)i jego powiktania (p. niżej) (ana3) w zależności od występowania nieprawidłowości tomicznych lub czynnościowych) w drogach moczowych lub w mechanizmach obronnych (p. Czynniki ryzyka powikłanego ZUM) a) niepowikłane (p. Definicje). Przyjmuje się w prak. tyce, że ZUM jest niepowikłane, jeżeli u kobiety z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami zapalenia pęcherza moczowego lub ooZN nie stwierdza się na podstawie wywiadu oraz badania

1337

r

Zakażenia układu moczowego przedmiotowego czynników ryzyka powikłanego ZUM (p. niżej). b) powikłane (p. Definicje) 4) w zależ'ności od przebiegu naturalnego i koniecznego postępowania diagno styc zrregoot az leczniczego a) niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego Qznacza zajęcie przez proces zapaIny btony śIuzo. wej pęcherza moczowego u kobiety b) nawracające zapalenie pęcherza moczowegou ko. biety c) niepowikłane ooZN _ zajęcie przez zakażenie i proces zapa|ny układu kielichowo.miedniczkowego oraz przy|egającegomiąższu rdzenia nerki (syn. ostre śródmiązszoweogniskowe lub wieloognisko. we bakteryjne zapalenie nerki) u kobiet d) powikłaneZUM (p.wyżej) e) bakteriomocz bezobjawowy (bezobjawowe ZUM; p. wyżej).

ErprDEMroLoGrA Nie ma dokładnych danych dla populacji polskiej' Częstośćwystępowania zależy m.in' od wieku i ptci. 1. ObjawoweZUD'[ W wieku niemowlęcym ZUM występujeczęścieju chłopców, prawdopodobniez powodu częstszego występowa. nia wad rozwojowych układu moczowego.Po I. rz. zdecydowanie częściejchoruj4 dziewczynki (l_37o dziewcząt w wieku szkolnym). Chorobowośćznacznie się zwiększa po tozpoczęciu aktywności seksualnej. U kobiet aktywnych seksualnie ZUM występuje nawet 50 tazy częściej niż,u męż,czyzn,CzęstośćZUM u młodychkobiet wynosi 0,5-0,7 osobolat.Po 60. rż'.zwiększa się częstość ZUM u mężczyzn,głównie wskutek łagodnegorozrostu gruczołu krokowego i zastoju moczL7,ale i tak kobiety cho. rują2 razy częściej. 2. Bakteriomocz bezobjawowy Częstośćwystępowania zwiększa się z wiekiem: bardzo rzadko u młodych,zdrowych mężczyzn,a u l5vo po 75, rż'.;od -l7o dziewczynek w wieku szkolnym do >20vokobiet po 80. rż' Występuje niemal u wszystkich chorych z cewnikiem utrzymywanym ptzez dŁuższy czas w pęcherzu moczowym. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

W warunkach prawidłowych drogi moczowe są jałowe, z wyjątkiem dalszego odcinka cewki moczowej, w której bytują głównie saprofityczne gronkowce koagulazoujemne (np. Staphylococcusepidermidls), pateczki pochwowe (Haemophilus uaginalis), paciorkowce niehemolizujące, maczugowce i pałeczki kwasu mlekowego' Pełnią one (,wtaz z florą bakteryjną pochwy) ważną rolę w zapobieganiu kolonizacjiprzez bakterie uropatogennei rozwojowi ZUM. Mocz jest bardzo dobrą pożywkądla większościdrob. noustrojów, a bakterie słabo rosnące w moczu (np. Pa. ciorkowce B-hemolizującegrupy A, dwoinki tzeżączki, dwoinki zapalenia płuc)rzadko wywołujqZUM.

13 3 8

Etiologia 1. Bakterie 1) niepowikłane i nawracaj4ce zapalenie pęcherza moczowego a) Escherichia coli (70_95voprzypadków) _ zaledwie kilka spośród>160 typów antygenu somatycznego 0 (04, 06 i 075, ruadziej01, 02 i 07) powodujewiększość zachotowań. E. coli Łak często powoduje ZUM, poniewaz jest główn4 bakterią prawidłowej flory jelita grubego. b) Staphylococcus saprophyticus (5-107,) - głównie u kobiet aktywnych seksualnie c) Proteus rnirabilis, Klebsiella sp., Enterococcus sp. i tn. G57o) 2) niepowikłane ooZN - większy udział E' coli i brak S, saprophytlcuswśródczynników etiologicznych 3) powikłane ZUM a) E. coli (<50Vc) b) większy niż w niepowikłanych ZUM udział bakter1l,z rodzajów m.in. Enterococcus (do 20vo),Klebsiella (Ij-L\Vo), Pseudornonas (-IjVo), P. rnirabilis otaz zakaż,eńwięcej niż jednym drobnoustrojem 4) bakteriomocz bezobjawowy - u kobiet najczęściej E. coli; u chorych z długotrwale utrzymywanym cewnikiem w pęcherzu moczowym zwykle obecnychkilka drobnoustrojów, wśród nich często Pseudomonas sp, i bakterie ureazododatnie (np. Proteus sp.) 2. Drobnoustroje niewykrywane standardowymi metodami Chlamydia trachornatis, dwoinka rzeil'ączki (Neisseria gonorrhoeae) oraz wirusy, głównie Herpes sirnplex, są przenoszoneniemal wyłączniedrogą płciowąi powodujq nawet -30vo zakazeń dolnego odcinka układu moczowego u kobiet aktywnych seksualnie (p. Sytuacje szczególne, Niebakteryjne zapalenia pęcherzamoczowegoi cewki moczowej). 3. Grzyby St anowią prz y czy nę - I5vo p ow ikł anych ZU M, Gr zybicz e ZUM występują najczęścieju chorych na cukrzycę, le. czonych antybiotykami, z cewnikiem w pęcherzu moczowym' u osób po instrumentacji dróg moczowych, przede wszystkim u chorych leczonych immunosupresyjnie. NajczęŚciej izoĘe się Candida albicą,nsi inne gatunki rodzaju Candida (p. Sytuacje szczególne),Cryptococcus neofortnans i gatunki z rodzaju Aspergillus. Grzyby drożdżopodobnemogą występowaćw moczu' nie będąc przyczyną ZUM. Grzybicze ZUM o ciężkim przebiegu występują wyłącznie u chorych hospitalizowanych. Patogeneza Najważniejszym czynnikiem predysponującym do rozwoju ZUM jest utrudniony odpływmoczu. Drobnoustro. je chorobotwórcze kolonizują układ moczowy głównie drogą wstępującą,Zakażenia krwiopochodne lub limfo. pochodne stanowią -2vo wszystkichZUM, ale są to przypadki najcięższe,występująceu chorych w ciężkim stanie klinicznym, z upośledzonąodporności4. Pierwszym etapem rozwoju ZUM drogą wstępującą jest kolonizacja ujściacewki moczowej przez bakterie

Choroby nereki c]rÓgmoczowych Ę uropatogenne. Dochodzi do niej łatwiej u kobiet, u których rezerwuarem drobnoustrojów uropatogennych jest przedsionek pochwy; mniejsza jest też odległość ujścia cewki moczowej od odbytu (<4,5 cm stanowi niezależny czynnik ryzyka rozwoju ZUM). Kolejnym etapem jest przedostanie się drobnoustrojów do pęcherza moczowego, u kobiet często podczas Stosunku płciowego.U osób ze sprawnymi mechanizmami obronnymi kolonizacja kończy się na wysokościpęcherza moczowego. Prawdopodobieństwo zakażenia nerek wzrasta wraz z czasem pozostawania bakterii w pęcherzu. Prued zakazeniami wstępujqcymi chronią przede wszystkim mechanizmy zapobiegającekolonizacji dróg moczowych przez drobnoustroje i ułatwiaj4ce ich eliminację. Najważ,niejszez nich to: 1) długość cewki moczowej- krótsza cewkajest pTzyczynączęstszego występowania ZUM u kobiet 2) perystaltyka moczowodów - zapewnia prawidłowy przepływ moczu z miedniczek do pęcherza _ za. 3) czynnośćzastawek pęcherzowo-moczowodowych pobiega wstecznemu odptywowi moczu do moczowodów w razie podwyzszenia ciśnienia w pęcherzu (np. w trakcie mikcji) 4) zakwaszanie i zagęszczanie moczu - zmniejszenie pH moczu <5, zwiększenie jego molalności >600 mosm/kg H,o oraz duże stężeniemocznika hamują wzrost bakterii 5) przeciwbakteryjne właściwości wydzieliny gruczotu krokowego 6)mechanizmy zapobiegające przyleganiu bakterii do nabłonka błony śluzowejdróg moczowych a) mechaniczne działanie strumienia moczu - objętość moczu - im większa, tym mniejsze stęilenie bakterii _ Splawne opróżnianie p ęcherzamoczowego - zalega. nie moczu po mikcji jest jednym z najistotniejszych czynników ułatwiających wzrost bakterii w pęcherzu moczowym b) fizjologiczna flora bakteryjna okolicy ujściacewki moczowej i pochwy (p' wyżej) c) białko Tamma i Horsfalla (uromodulina) _ wiąż4c się z antygenami E. coli, uniemozliwia trwałe przy. leganie tej bakterii do nabłonka dróg moczowych d) warstwa mukopolisacharydów na powierzchni błony śluzowejpęcherza moczowego e) przeciwciała i oligosacharydy obecne w moczu IgG, IgA, i oligosacharydy (np. antygeny wydzielnicze gtL7p krwi) zapobiegają przyleganiu bakterii poplzezłączenie się z ich adhezynami; kobiety nie. wydzielające antygenów grupy krwi Lewis wykazują znacznie większą skłonnośćdo nawracających ZUM. Czynnikiryzykapowikłanego ZUM 1) fizjologiczne a) starszy wiek - czynniki sprzyjająceto: zmniejszenie aktywności przeciwbakteryjnej wydzieliny gruczołu krokowego, zmiana fizjologicznej flory po. chwy w wyniku ustania hormonalnej czynności jajnikóq częstsze występowanie niektórych cho-

rób, takich jak cukrzyca, rozrost gruczołu krokowego, obniżenienarządu rodnego b) cląiLai połóg 2) stany chorobowe a) zakaiLenie nabyte w szpitalu b) zastój moczu (nefropatia zaporowa) c) refluks pęcherzowo-moczowodowy- u dzieci zwykle wskutek wady wrodzonej, u dorosłychnastępstwo zmian chorobowych pęcherza moczowego lub gruczołu krokowego d) kamica moczowa - ztogi mogą upośIedzaćodpływ moczu otaz draiLnlć błonę śluzową dróg moczo. wych, przez co ułatwiają przyleganie bakterii. Drobnoustroje mogą przetrwać na powierzchni lub wewnątrz złogówi stać się przyczynąprzewlekłego lub nawrotowego ZUM. Kamica struwitowa jest następstwem przewlekłego zakaiLenia bakteriami rozkładającymimocznik. e) cewnik w pęcherzu moczowym (p. Sytuacje szczególne) f) leczenie immunosupresyjne - upośIedzao.dporność i odnowę zŁuszczającegosię nabłonka błony śIuzowej dróg moczowych g) cukrzyca, z:właszczaniewyrównana - częstsze występowanie ZUM jest spowodowane glukozurią i neuropatią cukrzycową, powodującąupośIedzenie opróżniania pęcherza moczowego h) niedawna instrumentacja w drogach moczowych (np. cystoskopia, przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego). OBRAZ

KLINICZNY

obraz klinicznyjest bardzo ztóżnicowany_ od bezobjawowegoZUM po ciężkąposocznicę (urosepsę). Objawy podmiotowei przedmiotowe 1. Objawy podmiotowe 1) miejscowe a) dyzuria b) częstomocz c) nykturia d) ból - okolicy nadłonowejw zapaleniu pęcherza moczowego - okolicy lędźwiowej,szczególnie podczas wstrząsania tej okolicy (objaw Goldflama), w OOZN e) mimowolne oddawanie moczu - u chorych nazapalenie pęcherza moczowego, częściej u starszych kobiet z obniżeniem narządu rodnego; może mieć charakter wysiłkowy lub niezależny od wysiłku 2) ogólne - występują w zakażeniach górnego odcinka układu moczowego a) gotączka, dreszcze b) nudności'wymioty, ból brzucha c) ból głowy 2. Objawy przedmiotowe 1) wyciek z cewki moczowej - głównie u chorych na zapalenie cewki moczowej 2) cuchnący zapach moczu _ występuje głównie u chorych na niebakteryjne zapalenie pęchetza moczowego

1339

F..*

lE

Zakażenia układu moczowego (p. Sytuacje szczególne)Iub zapalenie pochwy 3) objaw Goldflama Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Mikroskopowe badanie moczu 1) leukocyturia - w ZUM występuje z bakteriomoczem; leukocyturię bez bakteriomoczu nazywa się ,,Ieukocyturią jałową''fiałowyropomocz - rozdz. V.B.6) 2) wałeczki leukocytowe _ przemawiają za zakazeniem mi4zszll nerki (odmiedniczkowe zapalenie nerek). 3) krwinkomocz - mniej swoisty objaw ZUM niż leukocyturia. Krwinkomocz lub krwiomocz często wystę. pują w zapaleniu pęchetza moczowego u kobiet. Utrzymywanie się krwinkomoczu po wyleczeniu zapalenia pęcherza nakazuje poszukiwanie innej przyczyny (rozdz.V.B.2.2). Na podstawie leukocyturii i krwinkomoczu nie można określićumiejscowienia procesu zapalnego. 2. Badania krwi 1) cechy stanu zapalnego- wzrost oB, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, leukocytoza 2) niekiedy cechy upośledzenia czynności nerek (tozdz.

v.c)

3. Badania mikrobiolo giczne 1) badanie moczu (rozdz, V.B.6) _ posiew umożliwia identyfikację czynnika etiologicznego'ale podejmując decyzję o jego wykonaniu, naIeży wziąć pod uwagę następująceokoliczności: a) można załoiLyć,żeniepowikłane zapalenie pęcherza moczowego u kobiet nieprzebywających w szpitalu jest spowodowane przez E. coli lub S. saprophyticus i rozpocząć |eczenie bez wykonywania posiewu moczu;jednak ze względu na narastającąoporność tych drobnoustrojów na leki stosowane empirycznie coraz częściejzwtaca się uwagę na korzyści z wykonywania badań mikrobiologi cznych tówniez w tych przypadkach b) badanie bakteriologiczrre mocz1t nalezy wykonać we wszystkich pozostałychprzypadkach ZUM, jak również u kobiet z objawami zapalenia pęcherza moczowego'jeżeli standardowe leczenie empiryczne jest nieskuteczne, podejrzewa się powikłane ZUM lub aktualne ZUM wyst4piło w czasie krótszym niż miesiąc od poprzedniegoepizodu c) dodatni wynik wtaściwieprzeprowadzonegobada. nia (tozdz. V.B.6) oznacza obecność bakterii w pęcherzu moczowym d) w -30vo przypadków dyzurii Spowodowanejptzez zakazenie wynik standardowego badania bakteriologicznego (posiewu)moczu jest ujemny (tzw. niebakteryjne zapalenie pęcherza moczowego lub cewki moczowej _ p. Sytuacje szczególne) e) testy paskowe (rozdz,v.B.3.2.2)mogą służyćdo badania wstępnegow kierunku ZUM. Wykrywaj4 one w moczu obecność azotynów wytwarzanych z azotanów pl:zez pałeczkijelitowe (Enterobacteriaceae).Ich ezułość pozwala wykryć bakterie w ilości >105CFU/mI, Z tego względu' a takze dlatego' że nie wykrywają bakterii niewytwarzaj ących azoty nów, testy paskowe nie mogą zastępowaćposiewu moczu' jeśliistnieją wskazania do jego wykonania.

1340

2) badanie wydzieliny lub wymazu z cewki moczowej wskazane gdy a) podejrzewa się, że objawy dyzuryczne są spowodowane zakazeniem przenoszonym droga płciową b) obecna jest nieprawidłowawydzielina z cewki moczowej c) utrzymują się objawy dyzutyczne (z leukocyturią lub bez)' a standardowe posiewy moczu są ujemne 3) posiew krwi - wskazania a) niepowikłaneooZN ]eczonew Szpitalu b) średniociężkiei ciężkiepowikłane ZUM wymagające hospitalizacji 4. Badania obrazowe Wskazane w powikłanych ZUM, a także w niepowikła. nym ooZN u kobiet' jeśIiobjawy zakai'enia się utrzymujq lub nasilają pomimo standardowegoleczenia. 1) USG (rozdz. Y.B,4,2) - pozwala wykryć nieprawidłowościukładu moczowego (np. kamica, zastój moczu, torbiele' wady rozwojowe) i powikŁania ZUM (ropień nerki lub okołonerkowy) 2) urografia (rozdz. V.8.4.3) - wskazana przede wszystkim w razie podejrzenia nieprawidłowościgórnego odcinka dróg moczowych (układu kielichowo-miedniczkowego lub moczowodów) 3) TK z podaniem środkacieniującego(rozdz.V.B.4.6) _ ma największ4 czliośćw wykrywaniu ropni okołonerkowych, pozwala uwidocznić ogniskowe bakteryjne zapalenie nerki (p. niżej) 4) scyntygrafia nerek z uzyciem DMSA (rozdz. V.B.4.7) _ badanie o bardzo dużej czułościw wykrywaniu OOZN

NATURALNy HpnzEBtEG I ROZPOZNANIE Zaktes niezbędnych badań pomocniczych okreśIasię indywidualnie w każdym przypadku. Podstawowym badaniem potwietdzającym rozpoznanie ZUM jest posiew moczu. Ze względu na istotne róinice w przebiegu i leczeniu nalezy dąiryćdo zaliczenia ZUM do jednej z niż,ejwymie. nionych kategorii. 1. Niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego Najczęściejobjawia się dyzurią, częstomoczem i bólem w okolicy nadłonowej,niekiedy występuje nietrzymanie moczu i krwiomocz (w -40vo przypadków) oraz tkliwość uciskowa okolicy nadłonowej'Stwierdza się leukocyturię i bakteriomocz >I05 CFU/mI (u częścichorych 102-104 CFU/ml). Nieleczone trwa od kilku do kilkunastu dni. Na ogół dobrze reaguje na antybiotykoterapię. Zwykle nie wykonuje się badań obrazowych ani posiewu moczu; badania te są konieczne' gdy objawy nie ustępująw trakcie ]eczenia lub nawracają w ciągu 1-4 tygodni' U pacjentek bez objawów klinicznych po leczeniu nie zaleca się wykonywania badań innych niż ogólne badanie moczl),.

2. Nawracające zapalenie pęcherza moczowego u kobiety Występuje u lo_2lvo kobiet po pierwszym w życiu epizodzie ZUMbez czynn1ków ryzyka powikłanego ZUM (p.

nereki ;, Choroby wyżej). Czynniki etiologiczne są te same co w niepowi kłanym sporadycznym ostrym zapaleniu pęcherza. Po. nowne zakazenie występuje zdecydowanie częściejniż nawrót (p' Definicje). U częścikobiet istnieje wyraźny zwtązek pomiędzy stosunkami ptciowymi a kolejnymi epizodami ZUM. Na ogół nie zaleca się wykonywania badań obrazowych i innych, jeśli się nie podejrzewa obecnościczynników ryzyka powikłanego ZUM, a posiew moczu ujawnia drobnoustrój typowy dla niepowikłanego ZUM (E. coli, S. saprophyticus). Wykrycie rzadkiego uropatogenu (np. Proteus sp.) nasuwa podejrzenie powikłanegoZUM. zapale3. Niepowikłane ostre odmiedniczkowe nie nerek Jest następstwem zakazenia wstępującego z dolnego odcinka układu moczowego.obraz kliniczny bywa różny: od objawów zapalenia pęcherza moczowego(subkliniczne ooZN, występujew 30-507oprzypadków niepowikła. nego zapalenia pęcherza moczowego) do urosepsy. W ty. powych przypadkach w ciągu <24 h pojawiają się: ból w okolicy lędźwiowejo różnym nasileniu, złesamopoczu. cie, dreszcze i gorączka. Mogą występowaćdolegliwości dyzuryczne oraz nudności i wymioty. Badaniem przedmiotowym stwierdza się objaw Goldflama (zwyklejednostronny), a niekiedy także tkliwośćw podbrzuszu z po. wodu zapalenia pęcherza moczowego'które poprzedziło ooZN i nadal trwa. W każdym przypadku należywykonać badanie ogólne i posiew moczu przed rozpoczęciem leczenia, a u chorych przyjmowanych do szpitala również posiew krwi. Leukocyturia występuje prawie zawsze, posiew moczu jest dodatni w 90vo przypadków, a bakteriomocz zwykle wynosi >105CFU/ml. Wykonanie badań obrazowych jest wskazane w tazie w4tpliwości co do rozpoznania, gorączki utrzymuj4cej się >48 h, pogorszenia stanu klinicznego w trakcie leczenia, koniecznościhospita|izacji, powtórnego epizodu ooZN. Posiew moczu na|eży powtórzyć po upływie 1-2 tygodni od zakończenia leczenia. 4. PowikłaneZUI0łI Spośród czynników powodujących, że ZUM należy traktować jako powikłane, najczęstszeto: płećmęska' cuk. rzyca, ciąza, kamica moczowa lub przeszkoda w odpływie moczu. obraz kliniczny bywa różny: od łagodnego zapalenia pęcherza moczowegodo urosepsy. W każdym przypadku rozpoznania lub podejrzenia powikłanego ZUM należy wykonać badanie ogólne i posiew moczu oraz badania biochemiczne krwi w celu oceny czynności nerek. W przypadkach o średniociężkim i ciężkim przebiegu u chorych hospitalizowanych należy wykonać posiew krwi. Zawsze na|eżywykonać USG, a w niektórych przypadkach również RTG przeglądowyjamy brzusznej w celu wykluczenia kamicy moczowej i przeszkody w drogach moczowych z utrudnieniem odptywu moczu. Wskazania do wykonania innych badań obrazowych: podejrzenie nerkowych i okołonerkowych powikłań ZUM (p. Powikłania),współistniejącejinnej nieprawidłowości w obrębie jamy brzusznej lub miednicy otaz tozpoznanie nieprawidłowości dróg moczowych będącej pTzyczyną powikłanego ZUM. Posiew moczu na|eży powtórzyć po uptywie 1_2 tygodni od zakończenia leczenia.

lczowychĘ

5. Bakteriomocz bezobjawowy Bakteriomocz bezobjawowytozpoznaje się na podstawie posiewów prawidtowo pobranej próbki moczu' stwierdzając: 1) u kobiety w 2 kolejnych próbkach moczu ten sam drobnoustrój chorobotwórczy w mianie >105CFU/mI 2) u męż'czyznyw 1 próbce moczu 1 drobnoustrój chorobotwórczy w mianie >105CFU/ml 3) u kobiety |ub mężczyzny w próbce moczu uzyskanej z jednorazowego cewnikowania pęcherza moczowego 1 drobnoustrój chorobotwórczy w mianie >102CFU/ml. Poza okreśIonymi wyjątkami (p. Leczenie), zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn bakteriomocz bezobjawowy nie ma odległychniekorzystnych następstw, a leczenie przeciwdrobnoustrojowenie zmniejsza częstościobjawowego ZUM ani bezobjawowego bakteriomoczu w przyszłości. LECZENIE Leczenie klinicznie jawnego ZUM polega na: 1) postępowaniu nieswoistym a) odpoczynek w łóżkuw przypadku zakaż,eńgórnego odcinka dróg moczowych o średnio ciężkim lub ciężkim przebiegu b) podaż płynów p.o. lub i.u,, w celu zapewnienia właściwegonawodnienia c) leki przeciwgorączkowe i przeciwbóIowe - np. paracetamol d) leki przeciwwymiotne - np. metoklopramid l.u. 10 mg co 6-12 h e) w razie nasilonych dolegliwościdyzurycznych - fenazopirydyna 200 mg 3 x dz. przez <3 dni 2) leczeniu przeciwdrobnoustrojowym_ p. niżej. 1. Niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego Za|eca się leczenie przez 3 dnijednym z leków pierwszego wyboru podawanymp.o.: 1) trimetoprim 100 mg 2 x dz. 2) kotrimoksazol960 mg2 x dz. 3) fluorochinolon - cyprofloksacyna 250 mg 2 x dz. (cyprofloksacyna w postaci o przedłużonymuwalnianiu 500 mg I x dz.), norfloksacyna 400 mg 2 x dz., ofloksacyna 200 mg 2 x dz. E. coli na kotrimoJeżeli na danym terenie oporność ksazol wynosi Ś20vo, to może być stosowany jako lek pierwszego wyboru, natomiast w pozostałychprzypadkach leczenie na|eży rozpoczynać od fluorochino]onu. opornośćna fluorochinolony wynosi <57o. Leki drugiego wyboru: 1) amoksycylina z klawulanianem 375 mg 3 x dz. przez / onl

2) nitrofurantoina 100 mg 4 x dz. przez 7 dni 3) amoksycylina 500 mg 3 x dz. przez 7-10 dni (gdy przyczyną jest Enterococcus) 4) fosfomycyna3,0 g jednorazowo. Leki drugiego wyboru stosuje się dłużeji są mniej skuteczne ze wzg|ędu na większy odsetek opornych drobnoustrojów i mniejszą zdolnośćich eliminacji z krocza i pochwy. Wyjątkiem jest fosfomycyna stosowana wjednorazowej dawce, która w niektórych badaniach dorównywała skutecznoŚcią lekom pierwszego wyboru.

1341

E.

r

Zakażenia uktadu moczowego 2. Nawracające zapalenie pęcherza moczowego Najczęściejspowodorvaneponownym, zewnątrzpochodnym zakazeniem. dlatego stosuje się te same leki co w ostrym zapalenia pęcherza,ale dłużej_pTzez 7-14 dni. \\' cześciprzy'padków ponowne ZUM jest spowodowa. ne na\\-rotemzakazenia (p. Definicje).Dzieje się tak naj. gdy poprzedniemu zapaleniu pęcherza towatzycześciej. sz1.ło bezobjawoweodmiedniczkowezapalenie nerek' któ. re nie zostałowyleczone po zastosowaniu krótkotrwałej antybiotykoterapii.W przypadkach nawrotu ZUM należy wykonać posiew moczu i prowadzić leczenie przeciwdrobnoustrojowe ptzez 4-6 tygodni. 3. Niepowikłane ostre odmiedniczkowe zapale. nie nerek Leczenie powinno być oparte na wyniku posiewu moczu i trwać 10*14dni. Do czasu uzyskania tego wyniku obo. wiązuje leczenie empiryczne. Chorych z łagodnymi objawami, w dobrym stanie ogólnym i przestrzegaj4cych zaleceń lekarskich można Ieczyć ambulatoryjnie. Lekami pierwszego wyboru są fluorochinolony p.o' cyprofloksacyna 500 mg2x dz., ew. ofloksacyna 200 mg 2 x dz.lub norfloksacyna 400 mg 2 x dz. Leki drugiego wyboru: 1) kotrimoksazol p.o. 960 mg 2 x dz. 2) amoksycylinazz klawulanianem 1,0 92xdz. Wskazania do leczenia szpitalnego: 1) uporczywe wymioty 2) nasilenie objawów pomimo leczenia 3) wątpliwościco do tozpoznania 4) ci4iza. w ooZN wymagającym leczenia szpitalnego leki zwykle podaje się j.u., początkowo empiryczne jeden z następujących antybiotyków: 1) fluorochinolon - zwykle cyprofloksacyna 200-400 mg i.u. co 12 h (nie stosuje się w ciąży- p. Sytuacje szczegóIne) 2) aminoglikozyd (gentamycyna lub tobramycyna 5-7 mgikg i.u. I x dz. Iub 1 mg/kg i.u. co 8 h) w monoterapii albo z ampicylin4 (1,0g i.u. co 6 h) 3) cefalosporyna III generacji,np. ceftriakson l-2 g i.u. 1xdz. Leczenie modyfikuje się po uzyskaniu wyników posie. wów moczu i krwi. Ustąpienie gorączki i poprawa kliniczna (zwykle w ciągu 72h) to warunki przejściana Ieczenie doustne antybiotykiem dobranym na podstawie wyników badań mikrobiologicznych (niekoniecznie tym samym' który podawano pozajelitowo). 4. PowikłaneZUl['[ W zależności od nasilenia objawów i chorób współistniej4cych leczenie prowadzi się ambulatoryjnie albo w szpi. talu. Wskazania do hospitalizacji: 1) nieprawidłowości dróg moczowych 2) upośledzenieodporności 3) niewydolnośćnerek 4) współistniejąceinne ciężkiechoroby 5) inne _ jak w niepowikłanym ooZN (p. wyżej). W wielu przypadkach podstawowe znaczenie ma interwencja urologiczna' której celem jest usunięcie nie.

1342

prawidłowościw drogach moczowych, natomiast leczenie przeciwdrobnoustrojowejest postępowaniem wspomagającym.W leczeniu empirycznym powikłanegoZUM obowiązują takie same zasady, jak w niepowiktanym ooZN. Jeże|i|eczenieempiryczne okaże się nieskuteczne i nie są dostępne wyniki badań mikrobiologicznych, na|eżyzastosować antybiotyk o Szerszym spektrum i aktywności wobec Pseudoftl,ona'ssp. (np. ceftazydym, cefe. pim, piperacylina z tazobaktamem, karbapenem) i rozw ażyć doł'ączenieaminoglikozydu (najlepiej amikacyny)' jeżeli do tej pory nie był stosowany. Leczenie doustne i czas trwania leczenia - jak w niepowikłanym ooZN. W przypadku leczenia ambulatoryjnego lekami pierwszego wyboru są fluorochinolony. Leczenie u młodych męzczyzn bez dodatkowych czynników tyzyka powikłanego ZUM powinno ttwać 7 dni w przypadku objawów zapalenia pęcherza moczowego' a 14 dni w przypadku objawów ooZN' 5. Bakteriomocz bezobjawowy Wedługwytycznych Infectious Diseases Society of Ame. rica wymaga rozpoznania i leczenia u: 1) kobiet w ciązy - p. Sytuacje szczegóInei rozdz.Y'o.2 2) mężczyzn przed planowaną ptzezcewkową resekcją gruczołu krokowego - Ieczenie przeciwbakteryjne należy rozpocząć wieczorem w przeddzień zabiegu, antybiotykiem zgodnym z wynikiem posiewu, zwykle fluorochinolonem, i kontynuować tylko w tazie pozostawienia cewnika w pęcherzu moczowym 3) u osób przed zabiegami urologicznymi, w trakcie których możedojśćdo krwawienia z błonyśluzowej- postępowanie jak u męzczyzn przed przezcewkową resekcją gruczołu krokowego.

PoWlKŁANlA 1. Ropień korowo-rdzeniowy nerki (łac.abscessus corticomedullaris renis) Może być pojedynczy lub mnogi, zwykle wikła odmied. niczkowe zapalenie nerek w obecnościrefluksu pęcherzowo-moczowodowego lub przeszkody w odpływie moczu z nerki' We wczesnym okresie występuje ogniskowe Iub wieloogniskowe bakteryjne zapalenie nerek, a następnie tworzą się ropnie. Przebiega tak jak ciężkie ZUM. Badaniem obrazowym z wyboru jest TK, ujawniająca zapalenie nerki we wczesnym okresie. Wcześniezastosowana antybiotykoterapia może prowadzió do wyleczenia. Powstanie ropnia wymaga interwencji chirurgicznej, najczęściejdrenażu ropnia, rzadko częściowej lub całkowitejnefrektomii. 2. Mnogie ropnie kory nerek (łac.nephritis apostematosa) Są wynikiem zakażenia krwiopochodnego z odległego źródła, najczęŚciej zakażenia skóry, kości, wsierdzia, którego nie można wykryć u - 1/schorych w chwili rozpoznania zakazenia nerek. W 90vo przypadków czynnikiem etiologicznymjest S. aureus. W korze nerki powstają mikroropnie, zlewającesię w większe ropnie, niekiedy przebijające się do uktadu zbiotczego nerki. Najczęściej występująu osób przyjmującychnarkotyki dożylne,cho-

Choroby nerek idróqmoczowych r rych na cukrzycę oraz chorych leczonych dializami. Posiewy krwi i moczu zwykle sq ujemne.Badaniem obrazowym z wyboru jest TK. W leczeniu stosuje się antybioty. ki oraz zabiegi chirurgiczne tak jak w ropniu korowo-rdzeniowym nerki. 3. Ropień okołonerkowy (Łac,abscessusperirenalis) Ropny wysięk między torebką nerki a powięzi4 nerkową. Przyczyny: roponercze (zwłaszczaw przebiegu kamicy), odmiedniczkowe zapalenie nerki i jego powikłanie w postaci ropnia korowo-rdzeniowegonerki, ropnie korowe nerki, rzadko krwiopochodny. W -257o przlpadków występuje u chorych na cukrzycę. objawia się zwykle gotączką, dteszczami i bólem w okolicy lędźwiowej;niekiedy można wyczuć palpacyjnie guz w okolicy lędźwiowej. Posiew krwi jest dodatni w l0_40vo przypadków. Badaniem obrazowym o największej czutościw wykrywaniu ropnia okołonerkowegojest TK. Wynik USG jest fałszy. wie ujemny w -30vo ptzlpadków. Leczenie polega na drenażu chirurgicznym albo przezskórnym i stosowaniu antybiotyków dobranych na podstawie wyniku posiewów moczu, krwi i treściropnia. 4. Zgorzelinowe odmiedniczkowe zapalenie nerki (tac.pyelonephritis emphysematosa) Ciężkie wieloogniskowebakteryjne zapalenie nerki pro. wadzące do martwicy oraz obecnośclgazu w mi4ższu nerki lub przestrzeni okołonerkowej.W -957o przypad. ków występuje u chorych na cukrzycę z utrudnieniem odpływu moczu' częścieju kobiet. Klinicznie przebiega jako bardzo ciężkie ZUM z objawami wstrząsu septycznego. Niekiedy można stwierdzić trzeszczenia podczas obmacywania okolicy zajętej nerki. Badania obrazowe wykazują obecnośćgazu. Wymaga drenażu chirurgicznego i antybiotykoterapii. Pomimo takiego leczenia śmiertelnośćsięga 607o, a usunięcie zakażonej nerki zmniejsza ją do 207o' Lżejsz4 postacią jest zgorze|inowe zapalenie mied. niczki nerkowej (ł'ac'pyelitis ernphysematosa),z obecnością gazu tylko w układzie kielichowo.miedniczkowym. 5. Martwica brodawek nerkowych (łac. necrosis papillarum renalium) W wyniku wstępującego zakażenia dochodzi do martwicy brodawki nerkowej i jej oddzielenia do układu kielichowo-miedniczkowego. P t z emieszczając się wzdłuż mo czowodu, może wywołać kolkę nerkową. W większości przypadków występuje u chorych na cukrzycę. obraz kliniczny przypomina ciężkie ooZN. Intensywna antybiotykoterapia jest zwykle skuteczna. Leczenie inwazyjne jest konieczne w przypadku zablokowania odpływu z nerki przez tkanki martwicze. 6. Roponer cze (łac,pyonephros, pyonephrosis) Zwyk|e powstaje wskutek wstępującego zakażenia istniej4cego wodonercza, często jako powikłanie kamicy. ostre roponercze przebiegajako ciężkieZUM. Wymaga interwencji chirurgicz nej. 7. Przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek (łac.pyelonephritis chronica, ar'g' chronic pyelonephritis) Jest to przewlekłe cewkowo-środmiąższowe zapalenie nerek (rozdz. V.E.2) spowodowaneprzewlekłym lub na. wracającym zakażeniem nerek. Rozwija się prawie wyłącznie u osób z istotnymi nieprawidłowościamianato-

micznymi uktadu moczowego,takimijak przeszkodaw odpływie moczu' kamica odlewowa, odptyw pęcherzowomoczowodowy (najczęstsza ptzyczyna u dzieci). Cechą charakterystyczną jest ogniskowe bliznowacenie miąz. szu nerki, czego odzwierciedleniemjest nierówna, poza. ciągana powierzchnia nerki. Proces bliznowacenia jest charakterystyczny dla odpływu pęcherzowo-moczowodowego z dużym ciśnieniem moczu w układzie kielichowo-miedniczkowym i często zZUM.Może dotyczyćtylko jednej nerki. Z czasem dochodzi do postępującego włóknienia, zaniku cewek oraz stwardnienia i zaniku kłębuszków nerkowych.W obrazie klinicznym dominujq objawy nawracających ZUM (p. wyżej) oraz PNN (tozdz, v.C.z), gdy dojdzie do istotnego upośledzeniaczynności nerek. W badaniu moczu zwykle stwierdza się leukocyturię, niekiedy wałeczkileukocytowe.Ujemny wynik po. siewu moczu nie wyklucza rozpoznania. Biatkomocz zwykle nie przekracza 2,0 gld i zwiastuje postępujące upośledzenieczynnościnerek. W USG zwykle stwierdza się nerki o zmniejszonych wymiarach, niekiedy o nierównych obrysach oraz cechy choroby podstawowej (złogimoczowe,przeszkoda w odpływiemoczu).Urogra. fia ujawnia zniekształ'cenie niektórych lub wszystkich kielichów (poszerzenie,spłaszczeniesklepień)' Scynty. grafia nerek jest techniką o największej czułościw wy. krywaniu bliznowacenia miązszu nerek. Cystografia mikcyjna moż,ewykazać obecnośćrefluksu pęcherzowo-moczowodowego. Leczenie jest ukierunkowane na ptzy czynę i hamowanie postępu PChN (rozdz 'v.C,z). 8. iółtakoziarniniakowe odmiedniczkowe zapalenie nerek (łac, pyelonephritis łcantogranulomatosa) Ciężkie przewlekłe zakażenie miąższu nerki prowadzące do jej zniszczenia oraz zwłóknienia okołonerkowego' Prawie zawsze przyczyn4 jest przewlekła przeszkoda w odpływiemoczu' aw 3ląprzypadków występuje kamica odlewowa z ptzew|ekłyrn zakażeniem. obraz kliniczny przewlekłego stanu zapalnego z okresową gorączką i bó]em w okolicy lędźwiowejoraz utratąmasy ciała' Za. ostrzenie przebiegajako ciężkieZUM, a nie]eczonemoże doprowadzićdo powstania przetok skórnych lub do światła jelita. Zwykle rozpoznawane dopiero po usunięciu nerki, często z powodu błędnego tozpoznania nowotworu złośIiwego. Badaniem obrazowym z wyboru jest TK. W USG rozpoznanie możesugerowaćdużanerka z obecności4kamieni odlewowych. Leczeniem z wyboru jest nefrektomia. 9. Niewydolnośó nerek (rozdz.Y.C) 10. Urosepsa (rozdz. XI.C) SYTUACJE

SZCZEGOLNE

1. Cewnik w pęcherzu moczowym Jednorazowe cewnikowanie pęcherza moczowegowi4że się z tyzykiem bakteriomoczu wynoszącyrr' 7_3vo.Częstośćwystępowania bakteriomoczu rośnieo 3_I07o na każdy dzień utrzymywania cewnika w pęcherzu i po 30 dniach sięgablisko 1007o.Drobnoustrojemogą się dostać do pęcherza w trakcie wprowadzania albo usuwania

1343

Ę-

lE

Zakazenia moczowego uktadu cewnika, jak również migrować wzdłllz cewnika po jego powierzchni zewnętrznej lub wewnętrznej. Czynności zwi4zane z obstugą cewnika i drenu z workiem na mocz mogą prowadzić do ich zanieczyszczenia bakteriami. Z moczu najczęściej izoluje się pałeczkijelitowe, ale częste są też zakazenia gatunkami z rodzajów Pseudornonas, Eruterococcusi Staphylococcus oraz zakazenia grzybicze. objawowe ZUM rozwija się u niewielu chorych z cewnikiem w pęcherzu moczowym i bakteriomoczem, nie zaleca się więc wykrywania bakteriomoczu bezobjawowego i jego leczenia, gdyil prowadzi ono do przejściowego ustąpienia bakteriomoczu i szybkiej selekcji drobnoustrojów lekoopornych. Po usunięciu cewnika bakteriomocz zwyk|e ustępuje samoistnie i tylko u <7vo rozwija się objawowe ZUM. pojawia się gorączka,pogorszeniestanu ogóINajczęściej nego; stwierdza się leukocytozęi leukocyturię oraz bakteriomocz >103CFU/mI i nierzadko więcej niż 1 patogen. Należy zastosować antybiotyk o możliwie najwęższym spektrum, kierując się wynikiem posiewu rrroczll,ptzez 7-10 dni u chorych bez bakteriemii, a w przypadku bakteriemii - ptzez 10-14 dni. Zasady zapobiegania ZUM związanego z cewnikowaniem pęcherza moczowego: 1) cewnikowanie tylko w razie bezwzględnejkonieczności i utrzymywanie cewnika w pęcherzu możliwie najkrócej. Lepszym tozwiązaniem jest wielokrotne cewnikowanie jednorazowe, cewnikiem o najmniejszej średnicyzapewniającejskuteczny drenaż,wprowadzanym jałowym sprzętem z zachowaniem zasad aseptyki. 2) utrzymanie jałowościzamkniętego układu cewnikdren-zbiornik' Pozwala zmniejszyć częstość bakteriomoczu do <25Vow przypadku cewnika utrzymywanego do 30 dni. Dren od cewnika można odłączać,tylko jeśIizajdzie konieczność przepłukania cewnika' W ra. zie podejrzenia lub stwierdzenia zanieczyszczenia układu należy wymienić dren i zbiornik po wcześniejszym zdezynfekowaniu końcówki cewnika. Próbki moczu o małej objętościna|eży pobierać, nakłuwajqc po uprzedniej dezynfekcji końcową częŚć cewnika ja. łową strzykawką i igłą (jeżeli nie ma specjalnego portu służącegodo tego celu). Próbki o większej objętościpobiera się ze zbiornika, dezynfekujqcwcześniej miej sca r ozł4czeniaukładu. 3) Nie zaleca się wymiany cewnika w arbitralnie ustalonych odstępachczasu. 2. Ciąż'a Bakteriomocz bezobjawowy nie występuje częściej u ciężarnych w porównaniu z kobietami niebęd4cymi w ciąży,ale w okresie ciąży zwiększa tyzyko., 1) ostrego zapalenia pęcherza moczowego 2) OOZN 3) przedwczesnegoporodu 4) małejmasy urodzeniowej. Posiew moczu u kobiety ctęilatnej na|eżywykonać przynajmniej 1 raz we wczesnym okresie ciązy (przy pierwszej wizycie lub między 12, a 16. tygodniem ci4ily) i zastosować leczenie w przypadku stwierdzenia znamiennego bakteriomoczu. Leczenie zgodne z wynikiem posie1344

wu (jak w zapaleniu pęcherza moczowego _ p. niżej) powinno ttwać 3_7 dni, a po jego zakończeniu należy okresowo powtarzać posiew moczu w celu wykrycia nawrotu bakteriomoczu (występujew l/a przypadków). W l_1vo przypadków bezobjawowego bakteriomoczu wykrywa się paciorkowca grupy B (Streptococcus agal act i ae)' 20_257ociężarnych j est b ezobjawowymi nosicie Iami tej bakterii, będącej najczęstsząprzyczyną zagrażającychżyciu zakazeń noworodków. obecnośćS' agalactiae w pochwie i odbytnicy moze być takze przyczyną zapalenia pęcherza moczowegolub zapalenia bton płodowych i endometrium. Do zakazenia noworodka dochodzi w trakcie porodu. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych (posiewy wymazów z pochwy i odbytnicy) na obecnośćpaciolkowców typu B u kobiet między 35. i 37' tygodniem ciązy. Dodatnie wyniki tych badań, jak również stwierdzenie w trakcie ciążybakteriomoczu wywotanegoprzez paciorkowcetypu B, atakże brak wyniku w przypadku porodu przedwczesnego _ stanowi4 wskazania do profilaktyki okołoporodowej.Zwykle stosuje się penicylinę benzylową 5 mln j. l.u. w trakcie porodu, a następnie 12-24 mln j./d w 4 dawkach podzielonych, albo ampicylinę 2,0 gi.u', a następnie 1.,0gi.u. co 4 h do zakończenia porodu. Zapa|enie pęcherza moczowego nie występuje częścieju kobiet w ciązy, ale jego objawy mogąbyćpóź. niej zauważone'gdyż podobne dolegliwości(częstomocz, naglące parcie, dyskomfort w nadbrzuszu) często występuj4 w prawidłowejciąży.Stosuje sięjeden z następują. cych lekówp.o.: 1) amoksycylinę 500 mg 3 x dz. 2) amoksycylinę z klawulanianem 625 mg 2 x dz. 3) cefaleksynę250-500 mg 4 x dz. 4) fosfomycynę3,0 g jednorazowo 5) nitrofurantoinę 100 mg 4 x dz. (nie stosowaćw I try. mestrze) 6) kotrimoksazol 960 mg2x dz. (nie Stosowaćw I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem ciążly). Leczenie trwa 3_7 dni (z wyjątkiem stosowania nitrofurantoiny - 10 dni). Zawsze na|ezy wykonać posiew moczu i dostosowaćleczenie do jego wyniku. oozN występuje częścieju ciężarnych (I_Zvo;więk. szośćprzypadków w II i III trymestrze) w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciązy, co w głównej mierze jest następstwemutrudnionego odpływu moczu w wyniku zmian zachodzących w drogach moczowych (rozdz, V.o.1). Typowymi objawami są wysoka gorqczka, ból w okolicy lędźwiowej oraz często objawy dyzutyczne i wymioty (prowadzącedo odwodnienia).Leczenie rozpo. czyna się w szpitalu. Fluorochinolony są przeciwwskazane ze względu na ryzyko działania teratogennego,Poza tym zasady leczenia s4 takie same jak w ooZN nietowarzyszącym ciąiy. 3. Uszkodzenie rdzenia kręgowego osoby z uszkodzeniem rdzenia kręgowego wymagają wielokrotnego jednorazowego cewnikowania pęcherza moczowego lub utrzymania w nim cewnika na stałe. U większościchorych po jakimś czasie występujebakteriomocz bezobjawowy,który możeustępowaćbez Ieczenia i nawracać' Nie należy go czynnie wykrywać ani Ie-

Choroby nerek l drógmoczowych r czyć.objawowe ZUM występujebardzo często (-2,5 epi. zodu ZUM na choregorocznie. Typow4 cechąuropatogenów u tych chorych jest wytwarzanie gęstego biofilmu na ścianach pęcherza moczowego' co uniemożliwia w większościprzypadków trwatą eradykację, i bakteriomocz stwierdza się u >90vochorych w ciągu 30 dni od zakończenia |eczenia. Często wykrywa się bakterie z ro. dzajów Proteus, Pseudomonas,Klebsiella, Serratia, Prouidencia, a w -70vo przypadków występuje więcej niż jeden drobnoustrój. Leczenie przeciwbakteryjne stosuje się, gdy wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ZUM, postępującjak w powikłanym ZUM i stosujączasady dotyczące ZUM związanego z obecności4cewnika w pęcherzu. 4. Kandyduria Kandydurię tozpoznaje się na podstawie wykazania w 2 posiewach moczu obecnościgtzybów drożdżopodob. nych z rodzaju Candida w ilości>103CFU/ml. Czynniki ryzyka to cukrzyca, cewnik w pęcherzu moczowym olaz antybiotykoterapia. obecnośćgtzybów z rodzaju Cand'ida w moczu zwykle świadczyo kolonizacji, a nie o zakażeniu.Na podstawie ilościowego wyniku posiewu moczu i leukocyturii nie możnaodróżnićtych 2 sytuacji klinicznych. Bezobjawowa kandyduria nie wymaga leczenia, z wyjątkiem chorych z upośledzonąodpornościąlub poddawanych zabiegom inwazyjnym w obrębie dróg moczowych. Zwykle ustępuje po usunięciu cewnika z pęcherza lub zakończeniu antybiotykoterapii. Jeżeli istniej4 wskazania do dalszego utrzymywania cewnika w pęcherzu moczowym' to należy go wymienić lub rozważyćjednorazowe wielokrotne cewnikowanie pęcherza. objawową kandydurię leczy się, stosując flukonazol p.o. 200 mgld przez 7_L4 dni lub amfoterycynę B i.u. 0,3-0,7 mg/kg ptzez 3_7 dni. Kandyduria może być objawem zakażenia nerek, które prawie zawsze ma chalakter krwiopo. chodny i przebiega pod postacią mnogich mikroropni nerek widocznych w TK. Zwykle występuje wtedy kandydemia. 5. Niebakteryjne zapalenie pęcher za tno czow e go (ang. noninfectious cystitis, abacterial cystitis, acute urethral syndrome) Jest to zespół objawów typowych dla infekcyjnego zapalenia pęchetza moczowego, występujących u kobiet w wieku prokrearyjnym. W standardowych badaniach mikrobiologicznych nie stwierdza się obecnościuropatogenów. Częśćptzypadków to zapalenie pęchelza wywołane ptzez wirusy (HSv 1 i HSV 2), chlamydie (!C.tra. cholnatis) lub mykobakterie. U częścichorych wystąpienie objawówjest poprzedzonenapromienianiem miednicy lub chemioterapią z powodu nowotworu. Wpozostałych przypadkach przyczyna pozostaje nieznana i zwykle wówczas' po wykonaniu cystoskopii i badań urodynamicznych, tozpoznaje się śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowe go (łac,cystiti s interstitiali s). objawy częstoustępująsamoistniepo pewnym czasie.W przypadku zakazeń stosujesię odpowiednieleczenie przeciwdrobnoustrojowe (p. Zapalenie cewki moczowej), a w pozostałych leczenie objawowe- leki przeciwcholinergiczne (np. oksybutynina 5 mg 2-3 x dz.), leki przeciwhistaminowe (hydroksyzyna 10_50 mg/d), trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne (amitryptylina 25 mg2-B x dz.) i trening behawioralny. 6. Zapalenie cewki moczowej Najczęściej spowodowane zakazeniem, sporadycznie urazem (np. wielokrotnym cewnikowaniem pęcherza). W praktyce określenie ,,zapalenie cewki moczowej'' (ZCM) odnosi się do zespołu chorób przenoszonych drogą płciową,który dzieli się na: I) rzezączkowe ZCM - wywołane ptzez Neisseria gonothoeae 2) nierueiLączkowe ZCM _ częstsze, wywołane ptzez Chlarnydia trachomatis, Ureaplasrna urea.lyticum, Mycoplasm.a hominis, Trichomonas uaginalis, rzadziej ptzez inne drobnoustroje. Zakażenie możeprzebiegać bezobjawowonawet u 507a kobiet, z czasem prowadząc do zapalenia narządów miednicy mniejszej i jego następstw. U męilczyzn moż'ebyć pr zy czyną zw ęż,eniacewki moczowej, z apalenia gruczołu krokowego, zap alenia najądrz a i niepłodności. objawy ZCM występują zwykle po upływie 4-14 dni od kontaktu z zakażonym partnerem: 1) ból podczas oddawania moczu zlokalizowany w dalszym odcinku cewki moczowej,najsilniejszy rano 2) niekiedy swędzenie zewnęttznego ujściacewki moczo. wej między mikcjami 3) częstomocz i naglące parcie na mocz, jeśIiwspółist. nieje zapalenie pęcherza moczowego lub gruczołu krokowego 4) ropny wyciek z cewki, niekiedy podbarwiony krwią, często stwierdzany dopiero po masowaniu cewki mo. czowej 5) u kobiet zwiększenie ilościwydzieliny z pochwy lub upławy. Nie występują ogólne objawy zakazenia. Szybką metodą potwier dzenia t ozpoznania j est badanie mikrosko powe wymazu z cewki lub próbki pocz4tkowego strumienia moczu po zabarwieniu metodą Grama. Wykrycie neutrofilów świadczyo ZCM, a obecnośćGram-ujemnych dwoinek wewnątrz tych komórek - o etiologii rze. zączkowej,U wszystkich chorych należy wykonać posiew wydzieliny lub wymazu z cewki moczowejw kierunkuN. gonorrhoeae, jak również poszukiwać zakażenia C' tra. chomatis oraz innych chorób przenoszonych drogą płciową. Z powodu ograniczonej dostępnościbadań wykrywających drobnoustroje wywołujące nietzeżączkowe ZCM (diagnostyka zakażeniaC. trachomatis _ rozdz. VII.E.3) często podejmujesię leczenie empiryczne. Niezwłocznie po ustaleniu tozpoznania stosuje się jeden z następujących leków: 1) ruezączkoweZCM a) cyprofloksacynap.o. 500 mg jednorazowo b) ofloksacynap'o. 400 mgjednorazowo,a jeślinie wykluczono jednoczesnego zakażenia C. trachomatis - 200 mg 2 x dz. przez 7 dni c) ceftriakson i.m. 250 mg jednorazowo 2) nierueźLączkowe ZCM a) doksycyklinap.o. 100 mg 2 x dz. przez 7 dni b) azytromycynap.o. 1,0 g jednorazowo c) erytromycynap.o. S00 mg 2 x dz. przez t4 dni d) ofloksacynap.o.200mg2x dz. (lub 400 mg 1 x dz.) przez 7 dni

1345

|E

Zakażenia uk|adu moczowego 3) ZCM o nieustalonej etiologii (leczenieempiryczne) a) azytromycyna p.o. 2,0 g jednorazowo b) ofloksacynap.o.200mg?x dz. (lub 400 mg 1 x dz.) ptzez 7 dni. Wszyscy pattnetzy seksualni zagrozeni zakażeniem powinni zostaćprzebadani i poddani leczeniu. 7. Ostre zapalenie gruczołu krokowego Prawie zawsze jest następstwem zakażenia spowodowanego przeniknięciem drobnoustroju chorobotwórczego z cewki moczoweji możewspółwystępowaćz zapaleniem cewki moczowej lub ZUM. Najczęstsząprzyczyną są pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae i drobnoustroje wywołuj4ce zapalenie cewki moczowej. objawia się szybko narastającą gorączką z dteszczami, bólem z|oka|izowanym w miednicy lub kroczu, dyzurią i zmętnieniem moczu. obrzęk gruczołu krokowego może by ć pTzy czy ną zatrzymania moczu. W badaniu palpacyjnym (delikatlnym ze względu natyzyko wywołania bakteriemii) gruczołkrokowy jest obrzęknięty,miękki, o zwiększonejcieptocie i bardzo bolesny. Zawsze na|eży wykonać posiew moczu' a u męzczyzn hospitalizowanych również posiew krwi (dodatniw 207oprzypadków). W leczeniu empirycz. nym stosuje się fluorochinolon w monoterapii albo z aminoglikozydem bądźkotrimoksazol w dawkachjak w powikłanym ZUM. Po uzyskaniu wyników posiewów leczenie należyodpowiedniozmodyfikować,jeślijest to wskazane, i kontynuować przez 4_6 tygodni. Brak poprawy po tygodniu |eczeniamożewskazywać na ropień gTuczołu krokowego. 8. ostre zapalenie najądrza Jest spowodowane zakażeniem najądrza i stanowi najczęstsząprzyczynę tzw. ostrej moszny u dorosłychmężczyzn. Zakaż,eniejest wynikiem wstecznegoodpływu zakażonegomoczu z sterczowegoodcinka cewki moczowej, poprzez nasieniowód, do najądrza. U młodychmężczyzn czynnikami etiologicznymi s4 zwykle C. trachomatis i N. gonorrhoeae (zakażenie przenoszone drogą płciową), a u starszych zwiększa się częstośćzakażenia wywołaraegoprzez Enterobacteriaceae. Typowym objawem jest jednostronny ból moszny. Może występować gorączka z dteszczami, objawy dyzuryczne lub objawy ostrego zapalenia gruczołu krokowego. W badaniu stwierdza się nacieczone,obrzęknięte i bardzo tkliwe najądrze.W późniejszym okresie dołączasię zapaleniejądra (łac.orchoepididymitis) i może powstać wodniak jądra. Leczenie empiryczne należy tozpocz4ć przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych, Stosuje się ofloksacynę p.o. 300 mg2xdz.przez 10 dni albo ceftriaksoni.m.250 mg jednorazowo w połączeniu z doksycykliną p.o. 100 mg 2 x dz. przez 10 dni. 9. Gruźlica układu moczowego Gruź|ieanerek jest zakaż,eniemkrwiopochodnym i ujaw. nia się dopiero po uptywie 5_15 lat od pierwotnego zakażenia. objawy ogóIne występujq rzadko i w większości przypadków pierwsze zau-ważaneprzez pacjenta dolegli wościsą związane z zajęciem pęcherza moczowego. Badanie moczu wykazuje leukocyturię przy ujemnych wy. nikach posiewów moczu7(jałowy ropomocz); w późniejszym okresie pojawia się białkomocz i, czasami, krwiomocz. Badania obrazowe mogą ujawnić zniekształcenie IJ 4 0

układu kielichowo-miedniczkowego, zwężenie lub niedrożnośćmoczowodu otazpęcherz moczowy o pogrubiatych ścianachi małejpojemności.Rozpoznanie zwykle wymaga wykonania wielokrotnych posiewów moczu w kierunku prątków gruź|icy,ruadziej ustala się na podstawie badania histologicznego i posiewu tkanek uzyskanych w trakcie endoskopii dróg moczowych. Leczenie polega na stosowaniu tuberkulostatyków przez 6 miesięcy (jak w gruźlicy płuc),z uwzględnieniem stopnia wydolności nerek - rozdz. II.F.l.

EznPoBTEGANtE Nawracające ZUM to przede wszystkim niepowiktane zapalenie pęcherza moczowego' znacznie rzadziej niepowikłane ooZN. Nawroty powikłanegoZUM są odmiennym problemem klinicznym, związanym z nieprawidłowościamidróg moczowych, zabutzeniami odpornościlub Iekoopornościądrobnoustrojów uropatogennych. Zapobieganie nawracającemu niepowiktanemu ZUM: 1) postępowanie niefarmakologiczne a) zwiększenie objętościwypijanych płynów (w tym dodatkowa szklanka płynu przed stosunkiem płciowym) b) oddawanie moczu niezwłocznie po wystąpieniu parcia lub regularnie co 2-3 h, tttz przed snem oraz tuz po stosunku płciowym c) unikanie stosowania podpasek higienicznych, dezodorantów intymnych, kapturków naszyjkowych oraz dopochwowych środków plemnikobójczych d) unikanie kąpieli bąbelkowych oraz dodawania do kąpieli środków chemicznych e) codzienne picie soku z żurawin _ przypuszczalnie hamowanie przylegania E. coli do nabłonka dróg moczowych 3) metody farmakologiczne a) dopochwowe stosowanie preparatów zawierających laseczki z rodzaju Lactobacillus b) dopochwowe stosowanie kremu z estrogenem skuteczne u kobiet po menopauzie c) profilaktyczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe opcje - leczenie ZUM (wg zasad przedstawionych w części dotycz ącej le czenia niepowikłanego z apalenia p ęchetza moczowego) podejmowane samodzielnie przez kobietę, gdy wyst4pią objawy kliniczne - profilaktyka ciągła - stosowanie leku przeciwbakteryjnego w jednej małej dawce przed snem codziennie lub 3 razy w tygodniu. Początkowo zaleca się przyjmowanie leku przez 6 miesięcy. Jeżeli po tym okresie nadal się obserwuje nawracające ZUM, to zaleca się profilaktykę ptzez >2lata. Stosuje się: kotrimoksazo| 240 mg, trimetoprym 100 mg, nitrofurantoinę 50-100 mg lub norfloksacynę 200 mg. - profilaktyka po stosunku płciowym- przyjęcie po. jedynczej dawki leku po stosunku płciowym. Stosu. je się leki i dawki, takjak w przypadku profilaktyki ciągtej albo cyprofloksacynę 250 mg bądź cefaleksynę 250 mg.

!:lrógmoczowych nei:i< Choroby Ę U wszystkich kobiet z częstymi ZUM zaIeca się niefarmakologiczne metody profilaktyki. Wybór jednego ze schematów profilaktyki farmakologicznej zalezy od częstościepizodów ZUM, ich związku ze stosunkami płciowymi oraz preferencji kobiety. Gdy liczba epizodów ZUM w ciągu roku wynosi <3, to dobrym wyborem może byó strategia samodzielnego podejmowania leczenia przez kobietę, po uprzednim przeszkoleniu w zakresie rozpoznawania objawów ZUM i zasad postępowania. Metodajest skuteczna ibezpieczna w przypadku kobiet dobrze współpracujących i o dużej motywacji. Należy je poinstruować o koniecznościkontaktu z |ekatzem, jeż,eli objawy nie ustąpią w ciągu 48 h ]ub są nietypowe. Jezeli liczba epizodów ZUM w ciągu roku wynosi >3, to naIezy rozwazyć bardziej agresywne postępowanie. U kobiet, u których istnieje wyraźny związek czasowy między stosunkiem płciowym a wystąpieniem ZUM, wystarczająca i wygodniej sza rrroże być profilaktyka po stosunku. W pozostałych przypadkach zaleca się profilaktykę ciągŁą,która okazała się skutecznaibezpieczna podczas stosowania przez >5 Lat. W każdym przypadku podejrzenia nieprawidłowości mogących być ptzyczyną nawracającego ZUM należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne - posiewy moczu' badania obrazowe układu moczowego' badania w kierunku chorób predysponujących do ZUM.

1341

i drógmoczowych nerek Choroby E

Nowotwory moczowego układu WojciechZatuska Andrzejlśiqzek,

1.Guzynerki KTASYFIKACJA 1) guzy łagodne a) pochodzenia nabłonkowego - gruczolak (z nabłonka cewki bliższej) _ oncocytom'o(z nabłonka cewki bliższej) - brodawczak z nabłonka przejściowego(urotelialny) b) pochodzenia nienabłonkowego _ naczy niakomię śniakott usz cz ak (ang i om'yolip om a) - inne mezenchymalne (mięśniakgładkokomórkowy Ileiołnyoma],naczyniak[angioma],tŁuszczak|lipomo], potworn iak |hałrtar tołna)) - gLtzynienowotworowe (torbiele proste, guzy zapalne, malformacje naczyniowe) 2) guzy złośliwe a) pochodzenia nabłonkowego - rak nerkowokomórkowy (tozdz. v.J.1.1) - rak z nabłonka przejściowegodróg moczowych (rak urotelialny; rozdz. Y.J.I.2) - rak ptaskonabtonkowy(rozdz. V.J.1.2) - przerzutowe (rak piersi, rak ptuca, rzadziej inne) b) pochodzenia nienabtonkowego - mezenchymalne (tłuszczakomięsak |Iiposarcotnaf, włókniakomięsak |fibrosarcolna], naczyniakomięsak Langiosarcoma], mięśniakomięsak |myosarcomal i in.) - chłoniak - przerzutowe (czerniak i in.) 3) guzy wieku dziecięcego a) nerczak zarodkowy (nephroblastom.a, syn. guz Wilmsa) b) nerwiak zarodkowy (neuroblastoma) c) guzy mezenchymalne (mięśniakomięsak, potworniak i in.)

1.1.Rak nerkowokomórkowy łac. carcinoma renis ang. renal cell carcinom.o (RCC)

DEFINICJA Rak nerkowokomórkowy (RCC) jest nowotworem złośliwym wywodzącym się w większości przypadków z nabłonka cewek krętych bliższych, a bardzo ruadko z innych struktur nerki.

KLASYFIKACJA Podział RCC w za|einościod morfologii, uwarunkowań genetycznych i rodzaju komórek, z których się wywodzi - tab. V.J.1-1. EPIDEM!OLOGIA Standaryzowany współczynnik zapadalności (na 100 000 osób na rok) na nowotwory złośliwenerki (głównie zachorowania na RCC, nie obejmuje raka miedniczki nerkowej) w 2003 r. w Polsce wynióst 9,3 dla mężczyzn i 4,9 dla kobiet. Nowotwory złośliwenerki stanowią w Polsce 3,6vo wszystkich nowotworów złośliwych u męzczyzn i 2,6vou kobiet. RCC występuje 2 razy częściejl męż,czyznniż u kobiet, najczęściejpo 40. tz., a średniwiek chorych w chwili rozpoznania wynosi -60 lat. ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana. Rolę odgrywają: 1) zaburzenia genetyczne, np. związane z inaktywacją genów supresorowych w rodzinnie występującym zespole von Hippla i Lindaua (rozdz. LT.4 i rozdz. IV. K.2.3 oraz tab. IV.K.2-3) 2) czynniki nabyte a) palenie papierosów _jeden z głównych czynników ryzyka b) otyłośćz nadciśnieniem tętniczym, szczególnie u kobiet

1349

[r

Nowotwory układu moczowego Tabe|a V.J.1-'|' Podział raka nerkowokomórkowego

Typu

(RCC)

przypadków genetyczne Charakter Odsetek Typowemutacje guza w grupienabtonkowych nowotworów nerki

rakjasnokomórkowywywodzqcy 65_15 sięz komórek cewekb|iższych

rakbrodawkowaty, wywodzqcy się .l0_.l 5 (ang z komórek cewekb|iższych chrom ophilic carci noma\ (ang. rakchromofobny chromophobic carcinoma)

5

oncocwoma

Obraz histopatologiczny

zespółVHL

spora0yczny, komórkiokrqgłe z dużqiIością jednostronny, cytoplazmy bogatejw cholesterol, ograniczony, bogato g l i k o g e ni l i p i d y unaczynrony

dotyczqc-metioniny (podtyp1) lub hydratazy fumaranu(podtyp2)

obustronny, wieloogniskowy

komórkizawierajqce ziarnistości zasadochtonne Iubkwasochłonne, tworzqcestru|Cury brodaWkowe Iub cewkowe,ubogounaczynione

(BHD) zespó|Bift-Hogg.Dubó

rak naj|epiej rokujqcy

komórkiz przezroczystq cytoplazmq zawierającq struktury siateczkowate, mikronaczynia

(BHD) zespótBirt-Hogg-Dubć

rakdobrzerokujqcy

komÓrkikwasochlonne

na podstawie:KovacsG. i wsp.: TheHeidelbergclassificationof renal cell tumours.J. Pathol.,1997; 183: 131-133,zmodyfikowane a Innetypy RcC,stanowiqce< 1% przypadków, (Be|liniego) to charakteryzujqce się ztymrokowaniem: rakwywodzqcysięz cewkizbiorczej i rak rdzeniasty

c) narażenia zawodowe - wielopierścieniowewęg]owodory aromatyczne, trichloroetylen i perchloroetylen, kadm, azbest d) nabyta torbielowatośćnerek u chorych leczonych dializami z powodu schyłkowejniewydolnościnerek e) napromieniowanie miednicy. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe Klasyczne objawy guza nerki (triada Virchowa): I) guz wyczuwa|ny pr:zezpowłoki 2) bóI w oko|icy lędźwiowej 3) krwiomocz współwystępują tylko u <5vachorych' zwykle w stadium zaawansowanego raka z obecnościąprzerzutów. 1. Objawy podmiotowe 1) krwiomocz _ zwyk|e występuje okresowo i nie towarzyszy mu ból, mog4 być obecnecylindryczne skrzepy (odlewy światłamoczowodu) o \ objawy ogólne zmniejszenie masy ciała i osłabienie, okresowa gorączka z nocnymi potami 2. Objawy przedmiotowe 1) guz w jamie brzusznej t ) powiększenie węzłów chłonnych szyjnych i nadoboj. czykowych spowodowane przez przer:.rrty obrzęki kończyn dolnych i żylaki powlózka nasiennego (zwykle po stronie lewej) wskutek naciekania naczyń zylnych 4) wyniszczenie (w zaawansowanej chorobie) 5) nadciśnienietętnicze (związane z wydzielaniem reniny przez komórki rakowe) Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania krwi 1) niedokrwistość (u 30_807ochorych) 2) zwiększona aktywnośćenzymów wątrobowychi fosfatazy zasadowej (u 5_20vo),bez związku z obecnością przerzutów w wątrobie (tzw. .zespółStauffera)

13 5 0

3) hiperkalcemia (u 5-I5Vo) - jest wynikiem produkcji ptzez komórki nowotworowe substancji pobudzających osteoklasty lub obecnościprzerzutów do kości 4) czerwienica (u 1'_5vo)_ Spowodowana Stałą nadmier. ną produkcj ą erytropoetyny pr zez komótki rakowe 5) zwiększenie stężeniamocznika i kreatyniny w Surowicy - gdy zniszczeniu ulegnie duża ilość mi4ższu nerkowego lub guz utrudnia odpływ mocz1l, co ma miejsce zwykle w przypadku choroby jedynej nerki 2. Badanie moczu Krwinkomocz lub krwiomocz. 3. Badania obrazowe 1) USG - do 607oguzÓw nerki wykrywa się przypadkowo, w trakcie badania wykonywanego z innych wskazań 2) TK jamy brzusznej i miednicy z uzyciem środkacie. niującego (tyc. Y.B.4-2I i .22ł9) - podstawowametoda oceny stopnia zaawansowania guza nerki, pozwala określićczynnośćnerek, wielkośćguza oraz obecność nacieku nowotworowego w żyle głównej dolnej lub żyle nerkowej, jak również powiększenie węzłów chłonnych i obecnośćprzetzutów do wątroby 3) arteriografia nerkowa - uwidacznia unaczynienie guza, co jest potrzebne w przygotowaniu do resekcji dużego guza lub embolizacji tętnicy nerkowej w celu zmniejszenia masy guza (ryc. V.J.1-1.3) 4) urografia klasyczna (rentgenowska)- ujawnia zniekształcenie układu kielichowo-miedniczkowego, z ubytkami wypełnienia oraz guzowatymi cieniami w nerkach; aktualnie nie powinna służyćdo oceny guza nerki 5) MR _ badanie wykonywane najczęściejw razie przeciwwskazań do podania jodowego środkacieniuj4cego; ma szczegóIne znaczenie w wykrywaniu ptzetzutów do nadnercza 6) scyntygrafia - wykonywana głównie w przypadku podejrzenia przetzlltów RRC do koŚci 7) RTG i TK klatki piersiowejoraz TK mózgowia - stużą do oceny zaawansowania choroby (poszukiwanieprzerzltów)

i drógmoczowych Choroby nerek E 4. Badania morfologiczne ocena histologiczna usuniętego guza ma duż,eznaczenie dla określeniarokowania i dalszego leczenia (tab. V.J'12,0).

Enozpozl'lłl'llr W 40-60va przypadków RCC rozpoznaje się przypadko. wo na podstawie badań obrazowych wykonywanych z innych przyczyn. obecnośćogniskowej litej zmiany w obrębie nerki, której nie można jednoznacznie tozpoznać jako procesu łagodnego,jest wskazaniem do chirurgicznego jej usunięcia (nefrektomia częściowalub całkowita). W przypadku obrazu klinicznego wskazującego na obecnośćguza nerki zprzetnltami do innych natządów można pobrać materiał tkankowy do badania histologicznego z ogniska przerzutowego, co pozwoli jednoznacznie rozpoznać raka nerki jako punkt wyjścia rozsiewu nowotworowego. W 60-70Vorozpoznawanych RCC zmianajest ograniczona do nerki, w 10_I5voprzypadków występuj4 miejscowe przerzuty (tzn. do węzłów chłonnych i narządów przylegających), a w 20-25vo _ przerzuty odległe (najczęściejdo ptuc, kości,mózgu, wątroby i nadnerczy). Klasyfikacja TNM raka nerkowokomórkowego - tab. v.J.1-39 i -4;9. Ropoznanieróżnicowe 1) torbiele łagodne(rozdz. V.K) 2) iLół.takoziarniniakowe odmiedniczkowe zapaIenie nerek (rozdz. V.I) 3) nowotwory niezłośIiwe- przede wszystkim naczyniakomięśniakotłuszczak(angiom'yolipoma; Tyc, V.B.4.4). Zavłiera tkankę tłuszczową, mięśniegładkie i grubościenne naczynia krwionośne, często tętniakowato poszeTzone.Występuje l 0,3_3vo populacji ogóInej. W 807oprzypadków s4 to guzy małe,pojedyncze'występujące sporadycznie, 4-krotnie częścieju kobiet. W pozostałychprzypadkach są występującymi dziedzicznie zmianami mnogimi, towatzy szącymi stwardnieniu guzowatemu (zespółBourneville'a). w -60Eo są bezobjawowe i wykrywane przypadkowo w trakcie badań obrazowych. objawy kliniczne najczęściejsą wynikiem krwawienia do guza (bó] brzucha lub w okolicy lędźwiowej,krwiomocz, wstrząs krwotoczny). Ponadto mogą występować objawy stwardnienia guzowatego. Charakterystyczne cechy w badaniach obrazowych są wynikiem obecnościtkanki ttttszczowej, a badaniem z wyboru jest spiralna TK. Małe guzy bezobjawowe(<3 cm średnicy)zwykle wymagają jedynie okresowej kontroli radiologicznej.W pozostałych przypadkach oraz gdy nie ma pewności co do charakteru guza' zwyk|e wskazane jest usunięcie guza (nefrektomia częściowa)lub nerki (np. w razie krwawienia zagraż,ającegożyciu). 4) nowotwory przerzutowe (najczęściejrak sutka, rak płuca i chłoniaki)

ErrczENrE 1. Nefrektomia radykalna Standardowo wykonuje się radykalne usunięcie nerki ze zmianą nowotworową (guzem), torebką tłlszczową, blaszkami powięzi nerkowej,nadnerczem oraz regiona]. nymi węzłami chłonnymi (nefrektomia totalna). operację przeprowadza się z dostępu ptzezottzewnowego lub lędźwiowego,w zależnościgłównie od wielkości guza oraz możliwościszybkiego dotarcia do szypuły naczyniowej nerki. Dostęp przezottzewnowy wybiera się zawsze, gdy naciek nowotworowy dochodzi do żryłygłównej dolnej Iub nawet do prawego przedsionka serca. Wtedy dodatkowo wykonuje się trombektomię (tj. usunięcie czopu nowotworowego ze światła żyły),a w razie konieczności również rekonstrukcję żyły.Nefrektomię laparoskopową z dostępulędźwiowegowykonuje się w przypadku mniejszych guzów nerki (<10 cm). W każdym przypadku usuwa się węzły chłonne regionalne, w celu określenia stopnia zaawansowania wedługklasyfikacji TNM' 2. Nefrektomia oszczęd zająca Polega na usunięciu guza i pozostawieniu niezmienionej częścinerki. operację takąmożnarozważyć tylko u wy. branych chorych, u których niewielki guz (największy wymiar <4 cm) znajduje się w obrębie górnego lub dolnego bieguna nerki bądź obwodowo w środkowej części nerki, albo jeżeli s4 istotne wskazania do zachowania je. nerki zajętejprocesem nowotworowym,tzn. obecność dynej nerki, guz obustronny lub istotne upośledzenie czynnościdrugiej nerki. 3. Embolizacja tętnicy nerkowej Wykonywana w RCC jako zabieg przygotowujący do nefrektomii lub jako zabieg paliatywny. Celem embolizacji jest ustąpienie krwiomoczu, zmniejszenie masy guza oraz ograniczenie krąż,enia obocznego. Embolizacja powoduje także wytworzenie nacieku z limfocytów i powstanie przewlekłego stanu zapalnego. W większości przypadków po embolizacji występują:bóI w okolicy lędźwiowej,nudności,wymioty, wzrost temperatury ciata i ciśnienia tętniczego; objawy te utrzymują się przez kilka dni. 4. Paliatywne leczenie operacyjne Rozważa się, gdy doszczętne usunięcie tkanek nowotworowych jest niemożIiwe,a duży guz lub masywne pIzerzuty do węzłów chłonnych są przyczyną powikłań ze strony innych narządów 5. Chemioterapia i immunoterapia Sama chemioterapia (winblastyna, 5-fluorouracyl, floksurydyna) jest nieskuteczna. Czasową poprawę i wydłuż,enieprzezycia u chorych na RCC w IV stopniu zaavlan. sowania możnauzyskać, stosującchemioterapięoraz interferon cr (chemioimmunoterapia). U wybranych chorych z przerzutami stosuje się także interleukinę 2 w dużych dawkach. 6. Leczenie adiuwantowe Polega na stosowaniu interferonu cr po nefrektomii u tych chorych' u których istnieje duże ryzyko nawrotu po leczeniu chirurgicznym.

1351

ilr

Nowotwory uktadu moczowego ROKOWANIE 5 lat przezywa -60Vo chorych, ale tylko <2OVoz przernrtami.

1.2. Rak miedniczki nerkowej i moczowodu ElpEFtNtcJA Pierwotne raki miedniczki nerkowej i moczowoduto nowotwory ztośliwewywodzącesię z nabłonkaprzejściowego dróg moczowych (urotelium). EPIDEMIOLOGIA Nowotwory górnego odcinka dróg moczowych stanowią -57o wszystkich guzów nerki. Standaryzowany współczynnik zachorowalności(na 100 000 osób na rok) w 2003 r. w Polsce wyniósł 0,4 dla męzczyzn i 0,1 dla kobiet. Rak miedniczki występuje S.krotnie częściejniz tak moczowodu.Szczyt zapadalnościmiędzy 50. a 60. rz. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana. Rozwijają się częścieju osób z nefropatią bałkańską (guzy mnogie ]ub obustronne), nefropati4 ana|getyczn4. Ryzyko zwiększa również palenie tytoniu oraz zawodowy kontakt z barwnikami anilinowymi. W rzadkich przypadkach, głównie u osób z ptzewle. kłym odmiedniczkowym zapaleniem nerek lub wielolet. nią kamic4 nerkową, rozwlja się rak ptaskonabłonkowy. OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

Objawy podmiotowe i przedmiotowe: 1) krwiomocz (u >757ochorych) - objaw dominujący 2) bóI o charakterze kolki nerkowej fu <407oi)- świadczy o utrudnieniu odpływu moczu związanym z obecnością skrzepów krwi lub nacieku nowotworowego w moczowodach 3) guz w badaniu przedmiotowym (stwierdzany u 1020Vo chorych) - masy nowotworowe lub wodonercze. TKzużyciem środkacieniującegojest pomocnaw identyfikacji nawet niewielkich guzów miedniczki nerkowej oraz przetzutów. W urografii lub pielografii wstępującej widoczny jest ubytek zacieniowania w miedniczce nerkowej lub moczowodzie, niekiedy wodonercze. Ureteroskopia pozwala uwidocznić guz otaz pobrać materiał tkankowy do badania histologicznego. W niektórych przypadkach rozpoznanie umożIiwia badanie cytologiczne moczu. W każdym przypadku nalezy wykIuczyć obecnośćmnogich glzów w obrębie dróg mo. czowych.

1352

Ocena zaawansowania: 1) stopień I - rak o charakterze brodawczaka|lez nacie. kania tkanek otaczających (lo2) stopień II - rak ograniczony do blaszki właściwej miłla propria) 3) stopień III _ rak obejmującymięśniówkęmiedniczki lub moczowodu 4) stopień IV - rak naciekający sąsiednie tkanki lub z pr zerzutami od ległymi. W chorobie zaawansowanej najczęściejwystępują przeralty do płuc, wątroby, kości i okolicznych węzłów chtonnych (okołoaortalnych oraz w okolicy żyły glównej dolnej). Rozpoznanie różnicowe 1) kamica nerkowa 2) guzy łagodne drógmoczowych a) brodawczak b) polipy (fibroepithelioma) c) mięśniak gładkokomórkowy

(leiomyotna)

LECZENIE Leczeniem z wyboru jest radykalna nefrektomia z usunięciem moczowodu oraz częścipęcherza moczowego przy ujściu moczowodu, wtaz z okolicznymi węzłami chtonnymi. W wybranych przypadkach (guz w jedynej nerce' guz obustronny, nefropatia bałkańska, szczegóIne predyspozycje do nawrotu choroby) wykonuje się operację oszczędzając4(nefrektomia częściowa). W przypadku niewielkich guzów istnieje możliwość |eczenia endoskopowego lub przezskórnego. W przypadku choroby zaawansowanej lub wznowy stosuje się chemioterapię (metotreksat, winblastyna, adriamycyna' cisplatyna _ schemat MVAC) lub radioterapię.

EnoKowANtE odsetek 5-letnich przeiryćw stopniu I-II wynosi 40_87Ea, w stopniu III-IV _ <337o,a w przypadku przerzutów do węzŁów chłonnych iprzerzutów odległych_
2. Rakpęcherza moczowego DEFINICJA Rak pęcherza moczowegojest nowotworem złośIiwym rozwijajqcym się z nabłonka przejściowego dróg moczowych (urotelium).

ErptDEMtoLoGtA Standaryzowany współczynnik zachorowalności (na 100 000 osób na rok) w 2003 r' w Polsce wyniósł 16 dla mężczyzn i 2,9 dla kobiet. Zajmuje drugie miejsce po

Choi'u : nerek

..ĄCZ0W!Cll u

raku gruczołu krokowego pod względem częstościwy. stępowania spośródnowotworów układu moczowo.płcio. wego u męzczyzn. Blisko 807, przypadków występuje u osób >60. rz.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Etiologia nie jest w pełni poznana. Istotną rolę odgrywa. ją zaburzenia genetyczne (m.in. mutacje w obrębie genu p53). Głównym czynnikiem ryzyka jest palenie papierosów. Bierze się również pod uwagę narażeniena karcyno. geny przemystowe (chlorowane węglowodany alifatyczne, akroleina), nadmierne spożycie kawy, sztucznych środków słodzących oraz zarazenie Schistosorna haematobiunł, Istotną ro1ęmoże odgrywać stosowanie leków (fenacetyny, cyklofosfamidu) oraz napromieniowanie miednicy. OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

Objawy podmiotowe i przedmiotowe: J') masywny krwiomocz, często z obecnościąskrzepów. Krwiomocz ma często charakter przerywany' Skrzepy krwi blokujące odpływ moczu są pTzyczyną silnego bólu w okolicy lędźwioweji nad spojeniem łonowym' 2) częstomocz 3) bolesne parcie na mocz 4) guz w okolicy nadłonowej - w zaawansowanym stadium nowotworu. Rak naciekającyujściemoczowodumożespowodować jednostronne wodonercze (ryc. V.J.2-1). Cystoskopia z pobraniem wycinków do oceny histologicznej j est najważniejszym badaniem potwierdzaj ącym rozpoznanie raka pęcherza moczowego.Badanie cytologiczne moczu, wykonywane u wszystkich osób z podejrzeniem guza dróg moczowych,możepozwolićna rozpo. znanie w przypadkach nieuwidocznienia makroskopowych zmian btony śluzowej. TK jamy brzusznej i miednicy oraz inne badania obrazowe służądo identyfikacji guzów górnego odcinka układu moczowego towarzyszących rakowi pęcherza moczo. wego, zmian w węzłach chłonnych miednicy i okołoaortalnych oraz przerzvtów odległych. Ocena zaawansowania wedtug klasyfikacji TNM tab. V.J.3-1'9.

ĘtrczENIE Jedyną skuteczną metodą jest leczenie chirurgiczne. W przypadku zmian powierzchownych (rak śródnabłonkowy [Tis], brodawczak ograniczony do błony śIuzo. wej [TaJ, guz naciekający błonę podśluzową,dochodzący, |ecz nieprzekraczającyblaszki właściwej[T1]) wykonuje się przezcewkową radykalną elektroresekcję guza (TURT). U chorych obciążonychdużym ryzykiem na. wrotu choroby stosuje się następnie leczenie adiuwanto. we polegającena dopęcherzowympodawaniu szczepionki BCG lub cytostatyku (np. gemcytabina, antracyklina. taksan).

Ryc. V.J.2-1. Obraz TK w rekonstrukcji3D ukazuje wodonercze Iewostronne spowodowane przez raka pęcherza moczowego n a c i e k a j q c e g ou j ś c i eI e w e g o m o c z o w o d u ( s t r z a | k a ) .

W przypadku chorych z gvzem w stadium T2, T3 lub T4a (tab. V.J.3-1ft) leczenie polega na radykalnej cystektomii, czyli usunięciu pęcherza moczowego z oko|icz. nymi narządami (gruczotkrokowy, pęcherzyki nasienne, częśćcewki moczowej umężczyzny, macica, jajowody,jajniki, cewka moczowa u kobiety) otazwęzłami chtonnymi miednicy mniejszej.odprowadzenie moczu uzyskuje się, wszczepiając moczowody do izolowanej pętli jelita cienkiego, połączonejz powłokami skórnymi albo odtwarzając pęcherz moczowy z wyizolowanego odcinka jelita i łącząc go z pozostawionym odcinkiem cewki moczowej. U chorych z rozsianym rakiem pęcherza moczowego wydłużenieprzezycia można uzyskać, stosując radioterapię lub chemioterapię (np. MVAC lub gemcytabinę z cisplatyną).

ROKOWA odsetek 5-letnich przezyć wynosi <50vo.Rak powierzchowny po wstępnym leczeniu nawraca u 50-807o chorych, a następnie ulega progresji do raka inwazyjnego w I0_257oprzypadków.

1353

>

lf

Nowotwory ukfadu moczowego

3. Rakcewkimoczowej Rak cewki moczowej jest bardzo rzadkim nowotworem. W 75voprzypadkówjest to rak płaskonabłonkowy,w pozostatych - rak wywodzący się z nabłonka przejściowego dróg moczowych. Zwyk|e jest rozpoznawany >70, rż., częścieju kobiet. Rozwój nowotworu zwykle poprzedza przewlekły stan zapalny. W obrazie klinicznym występują dolegliwościdysuryczne oraz objawy zwęż,eniapodpęcherzowego lub nietrzymanie moczu, ruadziej krwiomocz. Rozpoznanie ustala się w trakcie badania endoskopowego cewki moczowej oraz na podstawie badania histologicznego pobranego materiału tkankowego. W leczeniu zmian powierzchownych dalszego odcinka cewki stosuje się radioterapięjakojedyną metodę leczenia albo po wcześniejszym chirurgicznym usunięciu guza. W przypadkach bardziej zaawansowanych stosuje się Ieczenie operacyjne.Częstość wznowy miejscowejpo leczeniu wvnosi -50Vo.

1354

nerek idrógmoczowych Choroby Et

nerek Torbiele Michal Nowicki

DEFINICJA Torbiele nerek to przestrzenie płynowe o róiLnej wielkościw obrębie miąższu nerek, powstające wskutek poszetzeniaróżnych częścicewek nerkowych. Mogą być zlokalizowane w warstwie korowej lub rdzennej nerki, pojedyncze albo mnogie (jedno- bądźobustronne). Większość to torbiele prawdziwe (wyściełanenabtonkiem), a tylko w nielicznych przypadkach, np. po urazie nerki, występują torbiele rzekome. KLASYFIKACJA 1) nabyte a) torbiele proste b) nabyta torbielowatośćnerek 2) uwarunkowane genetycznie a) autosomalne dominujące zwyrodnienie wielotorbielowate nerek b) autosomalne recesywne zwyrodnienie wielotorbielowate nerek c) nefronoftyza d) torbielowatośćrdzenia nerek 3) wrodzone a) gąbczastośćrdzenia nerek b) wielotorbielowata dysplazja nerek ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

W powstawaniu i stopniowym powiększaniu się torbieli w nerkach biorą udział 3 mechanizmy: 1) rozrost komórek nabłonka cewek, głównie w dalszych odcinkach 2) ptzewaga czynnościwydzielniczej komórek nabłonka cewek nad czynnością absorpcyjną, co prowadzi do gromadzenia się płynu w świetlecewek 3) czynniki wzrostu (np. EGF) pobudzają proliferację nabłonka wyścietającegownętrze torbie]i i ich czynnośćwydzielniczą, co prowadzi do rozwoju nowych torbieli oraz powiększania się już istniejących. Torbiele nerek częściejpowstają u osób starszych, u mężczyzrL,u chorych na nadciśnienietętnicze (nie wiadolno, czy jest ono następstwem czy ptzyczynątworzenia się torbieli) i u osób zjuż upośledzonączynnością

nerek, zwłaszcza dłagotrwale dializowanych (nabyta torbie]owatośćnerek - rozdz. V.K.2). Torbiele nerek mogą być składowymi rzadkich zes. połów genetycznych, takich jak np. choroba von Hippla i Lindaua (rozdz.I.T.4i rozdz.IV.K.3, tab. IV.K.3-1)

proste 1.Torbiele nerek łac. cystes renuITL simplices ang. sim.ple renal cysts

DEFINICJA Torbiele proste nerek to zwykle pojedyncze torbiele nabyte występujące u osób bez zaa,wansowanejPNN i niespełniające kryteriów tozpoznania wielotorbielowatego zwyrodnienia nerek. EPIDEMIOTOGIA Najczęstsze zmiany torbielowate nerek. Częstośćwystępowania u osób dorosłych wynosi -30vo i wzrasta z wiekiem. OBRAZ

KLINICZNY

Najczęściejnie powodują żadnych objawów. Jeśli są duże (>50 mm), może występować ból w boku lub okolicy lędźwiowej,uczucie petnościi ucisku w brzuchu otaz nieswoiste objawy żołądkowo-jelitowe. PRZEBIEG

NATURALNY

Torbiele proste nerek mogą się powiększaó z wiekiem. Nie udowodniono, aby u osób z pojedynczymi czy nawet licznymi torbielami prostymi tyzyko wystąpienia przewlekłej niewydolnościnerek (PNN) byto zwiększone.

1355

---'=

ilf,l

nerek Torbiete EnozPozNANrE Podstawową metodą tozpoznania jest USG (rozdz. Y. 8.4.2).Innebadania obrazowe(TK - ryc. V.B.4-23,MR ryc.Y,B,4-28 1-29)wykorzystuje się główniew rozpoznaniu różnicowym. Najważniejszejest wykluczenie nowotworu.

OBRAZ

KLINICZNY

W większościprzypadków torbiele pozostająbezobjawowe, ale mogą być ptzyczyną epizodów krwiomoczu, przewlekłego bólu w okolicy lędźwiowej lub kolki nerkowej' W wyjątkowych przypadkach torbielowata nerka może być wyczuwalna palpacyjniejako guz. PRZEBIEG

P0WlKŁANIA 1) krwiomocz - wymaga wykonania TK w celu wykluczenia nowotworu 2) zakazenie zawartości torbieli _ objawy mogą być burzliwe albo występują tylko przemijaj4ce epizody gorączki lub słabo zlokalizowany ból brzucha bądź w okolicy lędźwioweji stały lub przemijający ropomocz. Najczęściejdo zakażenia torbieli dochodzi po zabiegach urologicznych, ruadziej innymi drogami (krwiopochodną,wstępuj4cą).

NATURALNY

Liczbai wielkośćtorbieli rosną z upływem czasl.Począt. kowo torbiele występuj4 w korze nerek, późniejrozwijają się również w rdzeniu. U chorych z PNN i nabytą torbielowatościąnerek istotnie częściejwystępuje nowotwór złośliwynerki (zapadalnośćtoczr'a -0,2vo), który w połowieprzypadków jest wieloogniskowy i obustronny. Czynnikiem ryzyka jest obecnośćdużych torbieli orazpłećmęska (7 razy częściejniż u kobiet).Po udanym ptzeszczepieniu nerki torbiele ulegają stabilizacji lub regresji. częściowej

LECZENIE Bezobjawowetorbiele proste nerek wymagająjedynie obserwacji (USG raz w roku). Jeśli występujq objawy (zwłaszczabóI okolicy lędźwiowejlub brzucha) albo gdy torbiel uciska naruądy sąsiednie, co powoduje zaburzenie ich czynności,bądźgdy osiąga olbrzymie tozmiaty _ dokonuje się jej opróżnienia i sklerotyzacji (przez wprowadzenie do torbieli 95Vo etanolu) albo usuwa chirurgicznie.

nerek 2. Nabyta torbielowatość łac. cystes reflum aquisitae ang. acquired cystic kidney disease

DEFINICJA Nabyta torbielowatość nerek to obecnoŚć >4 torbieli w każdej nerce u osoby z PChN' inn4 niż zwyrodnienie wielotorbielowate nerek, w okresie zaawansowanej PNN. EPIDEMIOLOGIA Występuje u chorych z PNN bez względu na jej przyczynę: u -107o chorych niewymagających leczenia nerkoza. stępczego, u -4o7o leczonych dializami krócej niż 3 lata i u -907o dializowanych ponad 10 lat.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia nie jest w pełni poznana. Uważa się, żeutrata częścinefronów prowadzi do wyrównawczego przerostu pozostałych,w trakcie którego dochodzi do aktywacji protoonkogenów i wytwarzania czynników wzrostu. Torbiele powstają głównie w wyniku proliferacji komórek nabłonka cewek bliższych. 1356

EnozPozNANrE Rozpoznanie ustala się na podstawie USG (rozdz. V. >4 torbieli B.4.2; ryc. V.B.4-3).Kryterium jest obecność w każdej nerce. Stwierdzenie nabytej torbielowatości nerekjest wskazaniem do wykonania obrazowych badań przesiewowychw kierunku raka nerki, zwykle TK z podaniem środkacienĘ4cego. Konieczne jest wykonywanie regularnych badań przesiewowych w odstępach 1-3 lat.w za|eżności od rvzvkarozwoiu raka.

PoWIKŁANIA 1) krwawienie do torbieli - objawia się bólem o charak. terze kolkowym 2) krwawienie do dróg moczowych - objawia się krwiomoczem 3) zakazenie torbieli 4) rak nerki LECZENIE Nie wymaga leczenia, jeśli nie ma objawów ani powikłań. W okresie epizodów krwiomoczu zaleca się odpo. czynek w łóżku i leki przeciwbó]owe. Leczenie operacyjne jest konieczne w przypadku utrzymującego się lub ciężkiego krwiomoczu, zakażenl'atorbieli niepoddające. go się leczeniu zachowawczernuoraz podejrzenia]ub rozpoznania raka nerki.

nerekidróg moczowych Choroby Ę

3. Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek łac. degeneratio polycystica renut.rL ang. polycystic kidney disease (PKD) Rys historyczny (Hipokrate$ 45O p.n.e. - pierwszy opischoroby (Steiner) podtoża dziedzicznego choroby 1899 _ odkrycie genuPKD\(|nternationa| Po|ycystic Kidney 1995 _ okreś|enie struktury Disease Consortium)

DEFINICJA Wielotorbielowatezwyrodnienie nerek (PKD) to występowanie licznych torbieli w korze i rdzeniu nerki, uwarunkowane genetycznie. EPIDEMIOLOGIA Postać autosomalna dominujqca PKD (autosornal dominant polycystic kidney disease - ADPKD), ujawniająca się u osób dorosłych, jest najpowszechniejsz4 genetycznie uwarunkowaną chorobą nerek (1/400_1000 uromiędzy 10. a 30. rż. i odpodzeń),wykrywaną najczęściej wiada za 8_75vo przypadków schyłkowej niewydolnoŚci nerek wymagajqcejleczenia nerkozastępczego. Postać autosomalna recesywna PKD (autosomal recessiuepolycystic kidney disease - ARPKD) występuje z częstością-U20 000 urodzeń i ujawnia się już u niemowląt (bywa wykrywana prenatalnie)' ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

ADPKD typu 1jest spowodowanemutacj4 genu PKD1 kodującego policystynę ]. _ białko błonowe, które pełni funkcję mechanoreceptora i kanału jonowego (zaleznego od stężeniaCaz+)odpowiedzialnegoza interakcje komórek nabłonka, morfogenezę i proliferację komórek. ADPKD typu 2 jest spowodowanemutacjq genuPKD2 koduj4cego policystynę 2 - białko stanowiące kanałjonowy zalezny od Caz+, które wchodzi w interakcję z policystyną 1 i reguluje jej transport wewnątrzkomórkowy. ARPKD jest spowodowanemutacjągenu PKHDL,której skutkiem jest utrata czynnościfibrocystyny _ białka błonowegoo strukturze receptora reguĘącego interak. cje komórek z macietzą pozakomórkową. OBRAZ

KLINICZNY

W częściprzypadków bez objawów podmiotowych i przedmiotowych. 1. Objawy zmian w nerkach 1) nocne oddawanie moczu, wielomocz - objawy zaburzeniazagęszczania moczu,występujqcewcześniew przebiegu choroby

2) objawy postępującejniewydolnościnerek _ osłabienie' zmniejszona wydolnośćfizyczn4 tachykardia, niedokrwistośćmniejsza niż w innych postaciach PNN' ponieważ wydzielanie erytropoetyny jest Iepiej zachowane (rozdz. Y.C.2) 3) nadciśnienie tętnicze (często), nierzadko oporne na leczenie 4) powiększanie się obwodu brzucha 5) wyczuwalne palpacyjnie guzy w jamie brzusznej, łatwo wykrywalne' zwłaszcza gdy współistnieje torbielowatośćwątroby 6) bóI w okolicy lędźwiowejlub ból brzucha _ czasem uporczywy 7) objawy kamicy moczowej(ll20vo chorych, najczęściej złogi szczawianowe lub kwasu moczowego) lub j awny białkomocz 8) mikroalbuminuria (u 30_ 40%o) tu -207o) 9) krwiomocz, rzadziej stały lub okresowy krwinkomocz 10) objawy zakazenia torbieli 2.Zm'iany pozanerkowe 1) torbiele wątroby (u -60vo) _ najczęstsza manifestacja pozanerkowa, częścieju kobiet, często pojawiają się później niż torbiele nerek' nie powodują niewydolnościwątroby, objawy wynikaj4 głównie z powiększenia wątroby (utrudnienie oddychania, ból w podżebrzu, rzadko objawy uciśnięcia żyły głównej dolnej) 2) tętniaki wewnątrzczaszkowe (u 4_8vo osób z bezobjawową PKD) _ głównie naczyń kota Willisa, często występują rodzinnie, stanowią przyczynę -707a z$onów, do pęknięcia dochodzi najczęściejbez zadnych wcześniejszych objawów, niekiedy występuje wcześniej uporczywy ból głowy 3) torbiele trzustki - prawie zawsze bezobjawowe 4) zastawkowe wady serca - wypadanie ptatka zastawki mitralnej, niedomykalnośćzastawek mitralnej i trój. dzielnej 5) tętniaki aorty jelita grubego 6) uchyłkowatość 7) przepukliny brzuszne (u -40Vo chorych z ADPKD). ARPDK zazwyczaj ujawnia się już we wczesnym dzieciństwie, a objawom niewydolnościnerek często towatzyszy niewydolnośćoddechowaspowodowananiedorozwojem płuc. W przypadkach ujawnienia się w wieku dorosłym oprócz objawów niewydolnościnerek (nadciśnie. nie tętnicze, niedokrwistośći jej następstwa) dominują objawy ze strony wątroby (w obrazie histologicznym stwierdza się typowo zwłóknienie), a zwłaszczakrwawie. nia z ży1'akówprzełyku i inne objawy nadciśnienia wrot. nego (w tym hipersplenizm prowadzący do matoptytkowoŚci), a późniejcechy niewydolnościw4troby. PRZEBIEG

NATURALNY

ADPKD wiąże się z dużym zagtożeniem PNN, która ujawnia się wcześniejw ADPKD typu 1. IJ -50vo chorych dochodzi do schyłkowejniewydolnościnerek wyma. gającej leczenia nerkozastępczego.Zgon może nastąpić z powodu niewydolnościnerek lub wskutek pęknięcia tętniaka naczyń mózgowych.

1357

ARPKD charakteryzuje się zmiennym przebiegiem, ale przeciętne rokowaniejest dużogorsze. 50_80vodzieci, które ptzezyŁy 1 rok, dożywa15 ]at' Ptzyczynązgonu jest niewydolnośćnerek i wątroby.

Ii, masywnego krwawienia lub jej zakażenia. W innych przypadkach interwencje chirurgiczne stwarzająjedynie ryzyko wystąpienia niewydolnościnerek lub przyśpieszenia jej postępu, atakzetyzyko zakaż'eniatorbieli.

ROZPOZNANIE PKD tozpoznaje się na podstawie badań obrazowych (rozdz.V.B.4),przede wszystkim USG, stwierdzającliczne torbiele w obu nerkach i znaczne powiększenieich wymiarów; można także wykryć torbiele wątroby i trzustki. W rodzinach, w których występowałyincydenty mózgowe' badania obrazowe naczyń mózgowych mog4 uwidocznić tętniaki' Nie wykonuje Się rutynowo badań genetycznych. Kryteria tozpoznania ADPKD wg Ravina - mnogie torbiele w obu nerkach: 1) u chorych z dodatnim wywiadem rodzinnym ->2torbiele przed 30. rż',>4 w 30._60.rż. i >8 po 60. rż. 2) u chorych z ujemnym wywiadem rodzinnym - odpowiednio >5,>5 i >8. Rozpoznanie różnicowe Najczęściejkonieczne różnicowanie z mnogimi torbielami prostymi, Za PKD przemawiają:dodatni wywiad rodzinny i obecnośćzrnian pozanerkowych. ostatecznie PKD potwierdza wykrycie mutacji genu odpowiedzialnego za chorobę. Nabyta torbielowatośćnerek występuje u osób z PNN (tozdz.V'K.2). ADPKD odróżnia od ARPKD późniejszy wiek ujawnienia i nieobecnośćobjawów ze strony wątroby i płuc (wrodzony niedorozwój). W przypadku torbielowatości tdzenia (rozdz.V.K.4) i nefronoftyzy (rozdz.V.K.5) nerki maj4 zmniejszone wymiary, a torbiele są małe. U kobiet w wieku prokreacyjnym z silnym bóIem brzucha nalezy uwzględnić w różnicowaniu ciqżępozamacicz ną ; PKD zwiększ a ty zyko z agnieżdżenia z arodka poza jamą macicy.

ErtczENrE Nie ma swoistych metod leczenia PKD mogących opóźnić wystąpienie niewydolnościnerek. Stosuje się jedynie Ieczenie objawowei wspomagające,jak w PNN (rozdz. V.C.2). Bardzo waż,najest normalizacja ciśnieniatętniczego. Choruy na PKD ze schyłkową niewydolnoŚcią nerek są doskonałymi kandydatami do ptzeszczepienia nerki ze względu na nieimmunologiczny charakter choroby. Przeciętne ptzeiLycie chorych po ptzeszczepieniu nerki (Iub poddawanych diaiizoterapii) jest dłuższeniż chorych z innymi chorobami nerek. Niekiedy jednak w ramach przygotowania do przeszczepienianerki należyusunąć nerki z powodu ich wielkich rozmiarów, nawracającegozakai.enia lub krwawie. nia z torbieli. Podobna sytuacja ma miejsceprzy kwalifikacji do dializ otrzewnowych. Leczenie chirurgiczne (inne niż ptzeszczepienie nerki) moż,ebyćwskazane tylko w przypadku pęknięcia torbie13 5 8

4. Torbielowatość rdzenia nerek ł.ac.degeneratio cystica medullae renalis ang. medullary cystic kidney disease (MCKD) TorbielowatoŚć rdzenia nerek to uwarunkowana genetycznie choroba nerek, dziedziczona autosomalnie dominująco, zaliczanawTaz z nefronoftyzą dojednego zespołu kliniczno-patologicznego.Wykrywa się ją zwykle u osób dorosłych,nawet w starszym wieku' W MCKD typl 2 (MCKD2) defekt dotyczy genu dla uromoduliny (białko Tamma i Horsfalla), a w MCKD typu 1 (MCKD1) nie został poznany. W wyniku zaburzenia składu błonypodstawnej cewek nerkowych dochodzi do powstawania torbieli i włóknienia cewkowo-środmiąższowego. obie nerki są małe,tor. biele sq niewielkich rozmiarów i ograniczone do warstwy rdzeniowej nerki. U chorych na MCKD2 występuje dna moczanowa' która pojawia się częstojuż u nastolatków (stądinna nazwa tej choroby - rodzinna młodzieńczanefropatia hiperurykemiczna [ang. farnilial j uuenile hyperuricemic nephropathy)). Do schytkowej niewydolności nerek wymagającej leczenia nerkozastępczegodochodzi w wieku 30-70 lat.

5. Nefronoftyza łac.nephronophtysis ang. nephronophtysi s (NPH ) Nefronoftyza jest genetycznie uwarunkowaną chorobą nerek, będącą najczęstsząprzyczyną schytkowej niewydolnościnerek (15-25%wszystkich przypadków) u dzieci. Dziedziczy się jako cecha autosoma]na recesywna i występujew 3 odmianach: 1) młodzieńcza typu 1 (NPH1) - najczęstsza' spowodowana mutacją genu NPHI, której skutkiem jest utrata czynnościnefrocystyny - białka regulującegoczynnośćrzęski centralnej w komórkach nabłonka cewek zbiorczych 2) niemowlęca typu 2 (NPH2)- mutacja genu NPH2 3) młodzieńczatypu 3 (NPH3) - mutacja genu NPI13. objawy nefronoftyzy są takie same jak torbielowatościrdzenia nerek, jednak występuj4 wcześniej(w za. leżnościod typu) i wcześniejrozwija się schyłkowaniewydolnośćnerek. Do PNN wymagajqcejleczenia nerkozastępczego dochodzi w NPH1 średniow wieku 13 lat, w NPH2 _ 1_3 lat, w NPH3 - 19 lat. U niektórych cho.

nerek i drógmoczowych Choroby E rych z NPH1 występują zabutzenia pozanerkowe, tworząc z neftonoftyzą wyodrębnione zespoły chorobowe.

rdzenia nerek 6.GąbczastośĆ łac.ren spongiosus ang. medullary sponge kidney (MSK) Gąbczastośćrdzenia nerek (syn. nerka gqbczasta)jest zaburzeniem rozwojowym nerek o nieznanej przyczynie. Rodzinne występowanie stwierdza się w <\vo przypadków, a zapadalnośćwynosi Il500_20 000 osób. MSK zwykle rozpoznaje się u osób w wieku 20-50 lat. Mnogie torbiele o średnicy 1-7 mm w wewnętrznej częścitdzenia nerki daj4 dośćtypowy obraz USG _ asy. metrycznym zmianom w piramidach towarzyszą zwap. nienia przypominające grona winogron. MSK zwykle przebiega bezobjawowo. W badaniu moczu możnastwierdzićkrwinkomocz, jatowy ropomocz, niewielki białkomocz,zasadowy odczyn oraz zmniejszoną gęstośćwzględną moczu. U 30_50% chorych występuje hiperkalciuria, będąca przyczyn4 kamicy moczowej, obecneju I5_207oosób z MSK. MSK bywa wykrywana przypadkowo na podstawie ujawnienia licznych drobnych zwapnień rdzenia nerek (nefrokalcynoza) na RTG przeglądowym brzucha lub w trakcie diagnostyki kamicy nerkowej, krwiomoczu lub zakazenia układu moczowego. Urografia jest badaniem obrazowym o największej czułości.U chorych bez objawów klinicznych zaIeca się jedynie okresowe badanie moczu i RTG przeglądowybrzucha. W częściprzypadków MSK kojarzy się z wrodzonymi zaburzeniami pozanerkowymi' tworząc wyodrębnione zespołychorobowe (zespółBeckwitha i Wiedemanna, zespół Ehlersa i Danlosa, zespółMarfana, zespółCarolego)'lub z innymi nerkowymi (ADPKD, kwasica cewkowa dalsza). Gtówne powikłania to kamica nerkowa i zakaż,enia układu moczowego.Sama MSK nie jest przyczyną niewydolnościnerek, która jednak moze być następstwem powikłań _ nawrotowej kamicy moczowej i nawracającego lub przewlekłego zakazenia układu moczowego.

czajjest zaburzeniem sporadycznym;opisano pojedyncze przypadki występowania rodzinnego. Gdy dotyczy obu nerek'jest wadą letalnq. Częstośćwystępowania postaci jednostronnej szacuje się na 1/4300 zywych urodzeń' obecnie najczęściej lozpoznawanajest prenatalnie za pomocą USG. W większościprzypadków dochodzi do inwo. lucji torbieli, a resztkowe utkanie nerki bywa zbyt małe do wykrycia standardowymi badaniami obrazowymi. Druga, prawidłowanerka zwykle ma większe wymiary, co jest wynikiem wyrównawczego przerostu. Choroba nierozpoznana wcześniejmoze zostać wykryta u osoby dorosłejpodczas badań diagnostycznych wykonywanych z powodu zakazenia układu moczowego, nadciśnieniatętniczego lub obrazowania narządów jamy brzusznej z innych powodów' W w4tpliwych przypadkach wymaga różnicowania z wodonetczem dużego stopnia w przebiegu zwęż,eniaujŚcia miedniczkowo-moczowodowegooraz z dysplazją nerki wtórną do innego zaburzenia, będącego pTzyczyną niedrożnościdróg moczowych. O rozpoznaniu decyduje brak uktadu kielichowo-miedniczkowego. Powikłania: zakażenie dróg moczowych, nadciśnienie tętnicze, nowotwór złośliwy(guz Wilmsa' rak jasnokomórkowy nerki).

7.Wielotorbielowata dysplazja nerek łac.dysplasia renum multicystica ang. rnulticystic dysplasia of the kidney Wie]otorbielowatadysplazja nerek jest odmianą rozwojo. wego zaburzenia (dysplazji) nerek cechującq się obecnoŚcią mnogich torbieli o róznej wielkościoraz brakiem prawidłowegoukładu kielichowo.miedniczkowego.Zazwy.

I3 5 9

Ea.'#-

nerek i dró9moczowych Choroby E

WadyWrodzone układu

m0cz0we9o JacekA. Pietrzvk

1.Wadywrodzone nerek Rys historyczny 1936 _ pierwszyopisWie|otorbie|owatej nerkiusuniętej u 7-miesięcznego (Schwartz) niemow|ęcia podloźa 2002 _ teoriagenetycznego zaburzeńróźnicowania i migracji pęczkamoczowodowego, któreprowadzqdo powstaniazespolu wrodzonychwad nereki układumoczowego(congenitalabnormalities of kidneyand urinarytract CAKUT;lchikawai wsp.)

EorFrNrcJA Wady wrodzone nerek to choroby spowodowane nieprawidłowoŚciami rozwoju (dysgenezją) miąższu nerki w okresie organogenezy płodowej,które mogą mieć cha. rakter jakościowy(dysplazja)lub ilościowy(hipoplazja), albo zaburzeniem w życiu płodowymmechanizmów doprowadzającychdo ostatecznejlokalizacji nerek w prze. strzeni zaotrzewnowej(tzn.wstępowaniai rotacji ze skierowaniem wnęk dośrodkowo;wtedy wadom nerek towarzyszą wady moczowodów).

Etrtłs!rIKAcJA 1) nieprawidłowa liczba nerek a) agenezja _ całkowity brak nerek b) nerka pojedyncza c) nerki dodatkowe d) podwojenie nerki - nerka o zwiększonej masie, z pod. wojeniem układów kielichowo-miedniczkowych, które uchodzą dojednego wspólnego albo do odręb. nego, dodatkowego moczowodu 2) zmniejszona masa nerki a) nerka aplastyczna _ nie doszło do przekształcania tkanki nerkotwórczej w struktury nerki właściwej (co można wykryć jedynie badaniem histologicz. nym lub izotopowym) b) nerka hipoplastyczna - zmniejszone rozmiary bez zmian w budowie mi4zszu c) nerka dysplastyczna - zmniejszona masa i nieprawidłowy kształt oraz budowa miąższu wskutek za-

burzeń różnicowania nefronów' z obecnościąprzetrwałych płodowych struktur, takich jak kłębuszki płodowe,cewki otoczone tkanką ch r zęstn4lrubłącznąb4dź torbielowato rozdęte cewki zbiorcze, o nielicznych rozgat'ęzieniach;jeżeli dotyczy jednej nerki, to druga nerka, najczęściejprawidłowa,ulega kompensacyjnemuprzerostowi Ó , zwiększona masa nerki - dysplazja wielotorbielowata a) wtórna fetopatia rozwojowa nerek w następstwie zastawki częścitylnej cewki moczowej,innych nieprawidłowości cewki, zaroŚnięcia moczowodu b) izolowana wada o niedziedzicznym podłożu'charak. tetyzująca się znacznym powiększeniem nerek lub nerki z obecnością licznych torbieli (rozdz.Y,K.I) 4) nieprawidłowościkształtu nerek a) nerka podkowiasta - powstaławskutek potączenia dolnych biegunów nerek cieśni4zbudowaną ztkanki łącznejlub miąższowej;ma nietypowe i często skomplikowane unaczynienie; wadzie tej towarzyszy nietypowy przebieg moczowodów b) nerka esowata - utworzona w wyniku przemieszczenja ze skrzyzowaniem górnego i dolnego bieguna nerek położonychpo przeciwnych stronach linii środkowejciała c) nerka L.kształtna _ powstaławskutek zrośnięcia obu dolnych biegunów nerek - górnej, prawidtowej' położonejw osi długiej i dolnej _poprzecznej d) nerka plackowata _ powstała wskutek zrośnięcia nerek krawędziami przyśrodkowymi 5 ) nieprawidłowościpołożenianerek - następstwa za. ttzymania wstępowania i rotacji nerek w okresie ptodowym; nieprawidtowo położonanerka może być nadmiernie ruchoma, czerrru najczęściejtowatzyszy skręcenie i poszerzeniemoczowodu a) nerka ektopowa _ miedniczna, biodrowa, Iędźwiowa albo zlokalizowana po przeciwnej stronie linii środkowej ciała; współwystępują nieprawidłowościmoczowodów, tj. dodatkowy moczowód (Iub moczowody) o nietypowym przebiegu i ektopowych ujściach b) nerki nieprawidłowo zrotowane

't361

f

wadywrodzone uktadu moczowego ErptDEMtoLoGtA Wrodzone wady nerek występują z częstości4-11650 ży. wych urodzeń: 1) dysgenezjanerek - 1:1500-3000 2) jednostronna, wrodzona agenezja- 1:1000(z ptzewagą płci męskiej) 3) jednostronna dysplazja wielotorbielowata- 1:4300 4) obustronna dysplazja wielotorbielowata- 1:20 000 5) hipoplazja- 1:500-800.

EosRAZ

KLtNtczNY

objawami wrodzonych wad nerek u dzieci są najczęściej nawracające zakazenia układu moczowego (ZUM), biał. komocz, krwinkomoc z ot az nadciśnienietętnicze. U star. szych dzieci mogą się pojawiać objawy dyzutyczne, zaburzenia mikcji, w tym nietrzymanie moczu lub moczenie nocne i dzienne. Wielomocz towatzyszy z reguŁy niewydolnościnerek. Agenezjajednej nerki często współistniejez zespołem Turnera (rozdz' IV.F.3.1.1),zespołemPolanda (zrośnięcie i skrócenie palców i niedorozwój mięśnipiersiowych) lub zespołemPatera (wady kościprzedramienia i kręgosłupa,zarośnięcieodbytu i przetoki przełykowo-tchawicze). Jednostronnej agenezji rr'ożetowarzyszyć przerost i szkliwienie ktębuszków drugiej nerki, niedaj ące żadnych objawów. objawy dysplazji nerek są nieswoiste: 1) u dzieci _ zaburzenia łaknienia, mały ptzyl:ost masy ciała i nawracające ZUM 2) u dorosłych _ nadciśnienie tętnicze i (w przypadku dysplazji obu nerek) postępujqca przewlekła niewydolnośćnerek (PNN). Dysplazji mogą towarzy szyć wady utrudniające odpływ moczu: odpływ pęcherzowo.moczowodowy'niedrożność moczowodu lub zastawka częścitylnej cewki moczowej (rozdz.V.L.2). Hipoplazja może przebiegać bezobjawowo albo z nadciśnieniem tętniczym. Z czasem rozw7ja się niedokrwi. sŁość otaz pozostałeobjawy PNN. W przypadkn zr'aczrrego powiększenia nerek można stwierdzić powiększenie obwodu brzucha' palpacyjnie powiększoną nerkę' a u osób szczupłych lub wyniszczo. nych - nierównościpowierzchni nerek. Skutkami nadmiernej ruchomości nerki mogą być: n".o. nerkowa, leukocyturia, hematuria i białko1.Y}. PRZEBIEG

NATURALNY

Agenezja obu nerekjest wadq letalną. obustronna dysplazjai hipoplazja nerek prowadz4 do PNN.

EnozPozNANtE Większośćwad nerek rozpoznaje się na podstawie USG i innych badań obrazowych, takichjak scyntygrafia statyczna i dynamiczna, cystouretrografia mikcyjna i TK. Nierzadko pomocne są urografia dożylna' arteriogra-

1362

fia nerkowa lub MR. W niektórych przypadkach ostateczne rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu histologicznego,pozwalającegoodróżnić dysplazję i hipoplazję. W wielu przypadkach o bezobjawowym przebiegu Iub z zaavtansowaną PNN trudno odróilnić hipolazję lub dysplazję od marskościnerki; z ptaktycznego punktu widzenia nie ma to znaczenia. LECZENIE Usunięcie patologicznie zmienionej nerki należy tozwazyć w kazdym przypadku nadciśnieniatętniczego, którego nie udaje się skutecznieleczyć farmakologicznie, lub znacznego powiększenia nerki uciskającej s4siednie naru4dy' Decyzja o nefrektomii powinna być poptzedzona badaniami obrazowymi otaz oceną czynności drugiej nerki. Przewlekłegoleczenia wymagaj4 ZUM i nadciśnienie tętnicze, towarzysz4ce wielu wadom. Udrożnienie drogi odpływu moczu z teguły nie prowadzi do poprawy czynnościnerek w dysplazji nerek wtórnej do zaburzeń prowadzących do niedrożnościdróg moczowych. W przypadku ZUMnależLy stosować przewlekte leczenie przeciwdrobnoustrojowe lub leczenie profilaktyczne kozdz.Y.I). Postępowanie w PNN _ rozdz' Y.C,2. ROKOWANIE Za|ezy od rodzaju wady, współistnienia innych wad ukła. du moczowego,skutecznościkontroli nadciśnieniatętniczego, powikłań narządowych i momentu pojawienia się objawów PNN. W zaawansowanej PNN leczenie nerkozastępczeumożliwia przeżycie,

2.Wadywrodzone drog moczowych DEFINICJA Do wrodzonych wad dróg moczowych zalicza się nieprawidłowości anatomiczne moczowodów, pęchetza moczowego i cewki moczowej, które mogą mieć charakter ilościowy (dodatkowe moczowody) i jakościowy (nieprawidłowości budowy moczowodów, pęcherza moczowego i cewki moczowei).

PRZEBIEG

NATURALNY

Największym zagrożeniem związanym z wadami dróg moczowych jest utrudnienie odpływu mocz1J prowadz4ce do jego zastoju. objawia się wodonerczem, powiększeniem moczowodów i nerek lub zaleganiem moczu w poszetzonych drogach moczowych. Częstym następstwem sq wtórne odpływy pęcherzowo-moczowodowe i we-

i drógmoczowych Choroby nerek r wnątrznerkowe. Zastój moczu jest bardzo często powikŁany ZUM, co prowadzi do martwicy brodawek, stopniowego ubytku miąźLszllnerek i w konsekwencji - ich włóknienia, bliznowacenia i marskości' Dlatego obustronna nefropatia zaporowa (rozdz. V.H) niepoddana korekcji może w każdym wieku prowadzić do rozwoju PNN, której wystąpienie mogą przyśpieszyćnawracająceZUM. Zastój moczu spowodowany wrodzonymi wadami dróg moczowych możetakże prowadzić do dysplazji wielotorbielowatej nerki (rozdz' V.K.7). Jeżeli dotyczy ona obu nerek' nieuchronną konsekwencją jest PNN (tozdz.

v.c.2).

ROZPOZNANIE Wadę układu moczowego powinno się zawsze podejrzewać w przypadkach często nawracającego ZUM. Zastój w drogach moczowych i wady anatomiczne układu moczowego można rozpoznać za pomocą USG. Badanie to jest jednak niewystarczające w przypadku zaburzeń czynnościowych, np. w odptywach pęcherzowo-moczowodowych' Na każdym etapie leczenia powinno się mo. nitorować czynnośćnerek, by dostatecznie wcześniewykryć pierwsze objawy PNN i we wtaściwym momencie zdecydować o Tozpoczęciu leczenia nerkozastępczego (dializy lub przeszczepienie nerki). LECZENIE Należy dąż:yć,do jak najszybszego zniesienia zastoju moczu poprzez przywrócenie drożnościdróg moczowych i prawidłowego przepływu moczu' aby zminimalizować uszkodzenie nerek. Konieczne bywa stałeleczenie ptzeciwdrobnoustrojowe. W celu zapewnienia odpływu moczu z nerki wykonu. je się takie zabiegi,jak: nefrostomia przezskórna, cysto. stomia, wytanianie moczowodów (przetoki moczowodowo-skórne), cewnikowanie moczowodów, cewnikowanie pęcherza moczowego' wycięcie płatków zastawki cewki moczowejlub przeszczepianieujśćmoczowodów.Zabiegi te są obciążone ryzykiem wtórnych ZUM, a w przypadku zastawek cewki możedojŚć do jej zwęzenia. U każdego chorego z wtodzoną wadą układu moczo. wego powinno się (z częstościąza|eżnąod rodzaju wady i obecności przewlekłego ZUM) wykonywać okresowo badanie ogólne moczu i kontrolować ciśnienietętnicze.

2.1. Wady moczowodów L.Zwężenie moczowodu Zw ęzenie ujściamiedniczkowo-moczowodowego (ureteropeluic junction stricture - UPJS; syn. podmiedniczkowe zwężeniemoczowodu) moiLebyć spowodowane zmianami mięśni gładkich ściany moczowodu, nieprawidłowym unaczynieniem lub obecnościąpierścieniawtóknistego' Dominującym objawem jest wodonercze (najczęściejjed. nostronne), rozpoznawane już w wieku noworodkowym.

Zwęż,enieprzypęcherzowe moczowodu (uretero-uesical junction stricture - UVJS) prowadzi do zastoju moczu powyżej zwężenia, poszetzenia moczowodu i wodonercza. 2. Inne wady Zmiany czynnościowepod postacią zaburzenia fali perystaltycznej na granicy mięśniówki miedniczki i moczowodu mogą prowadzić do zastoju moczu i wodonercza. Nieprawidłowa lokalizacja ujściamoczowodów do pęchetza może być pTzyczyną odpływów pęcherzowo-moczowodowych, ujście śtódzwietaczowe - moczowodu o1brzymiego, apozazwieraczowe - statego, kroplowego wypływania moczu. Embrionalne zabut zenia rozwoju końcowego odcinka moczowodu, polegajqce na niecałkowiĘm zaniku pasma łącznotkankowego oddzielającego pęczek moczowodowy od przewodu Wolffa, prowadzi do zwężeniai balonowatego rozdęcia podśluzówkowegoodcinka moczowodu,tworząc uchyłek (torbiel ujściamoczowodowo-pęchet zowe go, łac. ureterocoele).Rzadsze wady moczowodów to: moczowody olbrzymie, uchyłkowatośći zastawki moczowodu. Ektopowe ujściamoczowodów do pochwy, cewki moczowe: i na skórę krocza mogą być przyczyrLą statego, kroplowego wycieku moczu (wspótistniej ącegoz prawid. łowymi mikcjami, jeżeli wada dotyczy jednego moczowodu) i ZUM. Prostym wadom moczowodu - jednostronnemu lub obustronnemu zdwojeniu, całkowitemu podwojeniu z podwójnym ujściem moczowodu do pęcherza moczowego' ektopowemu ujściu moczowodu do pęcherza _ nie musi towarzyszyćposzerzeniedróg moczowychi zastój moczu' jeśIinie występuje bierny (tzn. nieza|eżnyod podwyższonego ciśnieniawewnątrzpęcherzowego w trakcie mikcji) odpływpęcherzowo-moczowodowy. Częściowezdwojenie moczowodu, któremu nie towarzyszy zastój lub zmiany w moczu' można uznać za wariant anatomiczny.

2.2. Wady pęcherza moczowego Wady pęcherzamoczowego powstają w wyniku zabutzeń rozwojowych kloaki i zatoki moczowo-płciowej,prowadzących do całkowitego albo częściowegozdwojenia pęchetza, obecnościniepetnej przegrody czołowej pęche. rza, pęchetza wielokomorowego lub klepsydrowatego. Niewykształceniu się pęcherza towarzyszą z reguły wady cewki moczowej' zewrrętrznychnarządów moczowo-płciowych, odbytu, odbytnicy i krocza; taka wada jest na ogół letalna. Uchyłki pęcherza moczowego są spowodowane uwypuklaniem się błony śIuzowejpęcherza na zewnątrz przez mięśniową ścianę,najczęściejniedorozwiniętą. Wyróżnia się uchyłki wewnątrzpęcherzowe i ektopowe _ zlokalizowane w okolicach szyi pęcherua lub cewki mo. czowej. Wewnątrzpęcherzowy uchyłek pęcherza moczowego sąsiaduje często z ujściemmoczowodu drenującego górny, zdwojony układ kielichowo-miedniczkowy, stając się przyczynąutrudnienia odpływu moczu i wodonercza gór. nego bieguna. Uchyłki o innym umiejscowieniu mogą

1363

r

Wadywrodzone układu moczowego prowadzić do zalegania moczu i niecałkowitegoopróżniania się pęcherza, co jest często przyczyną nawracającego ZUM lub mimowolnego oddawania moczu. Uchyłki wtórne (tzn. będ4ce wynikiem podwyższonego ciśnienia w pęcherzu, a nie zaburzeń rozwojowych) mogą powstawać w miejscach zagJębteń beleczkowato przerośniętejmięśniówki,gdy ciśnieniemoczu w pęche. rzu jest wysokie. Jeśli wrota uchyłku dziaŁaj4 jak zastawka, to wypełniający się moczem worek uchyłku lraożebyć miejscem stałego lub czasowego zalegania moczlJ, co jest pTzyczyną ZUM lub nieprawidłowości w oddawaniu moczu. Wynicowanie pęcherua moczowego(1:30 000_50 000 urodzeń) jest wynikiem braku powłok przedniej ściany podbrzusza i przedniej ścianypęcherza _ nad spojeniem łonowym widać błonę śluzowąpęcherza z uwypukloną tyln4 ścianąi ujściami moczowodów. Wada ta z reguły występuje ł4cznie z zaburzeniami rozwojowymi krocza, odbytu, mięśniprzepony miednicznej i koŚci miednicy.

2.3. Wady cewki moczowej Do wad wrodzonych cewki moczowej należą: agenezja, zarośnięcie, przetoki i uchyłki, zwężenia, zastawki i nieprawidłowości ujścia (wierzchniactwo, spodziectwo). Zastawka części tylnej cewki moczowej jest u mężczyzn jedną z najczęstszych wad układu moczowego. Powoduje poszerzenie części opuszkowej cewki i pęcherza moczowego, z następczym pTzetostem jego ścian i beleczkowaniem błony śIuzowej. Zaburzenle odpływu moczu w tej wadzie występuje już we wczesnym okresie życia płodowego i może prowadzić do powstania zmian dysplastycznych w nerkach, w tym dysplazji wielotorbielowatej (tozdz. V.K.7). Objawy zabtrzenia oddawania moczu obserwuje się już w okresie noworodkowym. W każdym wieku obecność zastawki prowadzi do powstania wtórnych odpływów pęcherzowo-moczowodowych, moczowodów olbrzymich i obustronnego (rzadziej jednostronnego) wodonercza. Nierozpoznana zastawka w okresie młodzieńczym i dorosłym objawia się zaburzeniami mikcji, moczeniem dziennym i nocnym oraz narastającą PNN. moczli, Wierzchniactwu towarzyszy nietrzymanie innym wadom cewki - trudności w oddawaniu moczu

iZUM.

136Ą

2.4. odpływ pęcherzowo. -moczowodowy łac. reflux uesico-ureteralis ang. uesicoureteral reflux (VUR) Ryshistoryczny 1893 _ pierwszyopis cofaniasię moczuz pęcherzamoczowego do moczowodu(Pozzi) 1972 _ opis patomechanizmu działania zastawkipęcherzowo-moczowodowej (Hutch) .| (Roberts) patomechanizm nefropatii ref|uksowej 995 _ szczegółowy

DEFINICJA odpływ pęcherzowo-moczowodowy(oPM) to cofanie się moczu z pęcherza moczowego do moczowodów i układu kielichowo-miedniczkowego nerki. Może mu towarzyszyć odpływ wewnątrznerkowy (z kielichów miedniczki nerkowej do cewek nerkowych), który jest bezpośrednio odpowiedzialny za bliznowacenie, zwŁaszczaprzy współistnieniu zakazenia moczu. KLASYFIKACJA 1) ze względu na Zaawansowanie,na podstawie wyniku cystoureterografii mikcyjnej a) stopień I _ odpływ do moczowodu b) stopień II _ odpływ do niezmienionego anatomicznie układu kielichowo-miedniczkowego c) stopień III - odpływ do moczowodu i układu kieli chowo-miedniczkowego,w którym stwierdza się nieznaczne poszerzenie miedniczki i wygładzenie załamków kielichów towatzysząceposzerzeniu moczowodu d) stopień IV - umiarkowanie poszetzony, kręty moczowód z równoczesnym poszerzeniem miedniczki i wygładzeniem zarysów sklepień kielichów, z zachowaniem uwypuklenia brodawek nerkowych w częścikielichów e) stopień V _ znacznie poszerzony moczowód o krętym przebiegu i poszerzenie miedniczki nerkowej z destrukcją kolbowato poszerzonych kielichów i znacznym zniekształceniemzarysu brodawek 2) ze względu na etiologię a) pierwotne - proste - spowodowane niedojrzałością(Iub niewydolności4)mechanizmu zastawkowego ujściapęcherzolvo-moczowodowego(p. Etiologia i patogeneza) _ towatzysz4ce wadom ujśćmoczowodów - następstwa ektopii moczowodu' jego podwojenia lub są. siedztwa uchyłka pęcherza moczowego i ujścia moczowodu b) wtórne _ wskutek podwyższenia ciśnieniamoczu zaIegającego w pęcherzu, co zdarza się w przypadku zastawek w cewce lub pęcherzu neurogennym - wskutek zapalenia ściany pęcherza, które prowadzi do odczynu zapalnego w podśluzówkowym od-

nerek idrógmoczowych Choroby r cinku moczowodu,zmniejszającegojego podatność na ucisk - wskutek zabiegów inwazyjnych w okolicy ujśćmoczowodów do pęcherza moczowego

EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania wynosi 5 na 1000 żywo urodzo. nych dzieci rasy białej (-2tazy częścieju dziewczynek). Od okresu noworodkowego do okresu przedpokwitaniowego obserwuje się naturalny, samoistny proces zan7ka. nia wstecznego cofania się moczu z pęcherza do moczo. wodów i nerek. około 90vo odptywów stopnia I i II samoistnie ustępuje do 5. rż. Liczne dane wskazują na rodzinne występowanie oPM i autosomalny, dominujący sposób dziedziczenia. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ptzyczynami prostego oPM są zaburzenia czynności tzw. zastawki moczowodowo-pęcherzowej,m.in. wskutek niewtaściwejdługościodcinka podśluzówkowegomoczowodu i nieprawidtowego stosunku długościczęściśródściennejdo średnicymoczowodu lub zaburzenia uner. wienia tego odcinka. oPM może wystąpić także w przypadku niewłaściwegopodparcia śródściennejczęścimoczowodu lub tzadziej - przy zaburzeniach jego perystaltyki lub innego niż skośnykąta wejściamoczo. wodu do pęcherza. Inne ptzyczyny oPM _ p. klasyfikacja ze względu na etiologię. Przyjmuje się, że w procesie bliznowacenia istotną rolę odgrywają zakażenie i wysokie ciśnienie moczu w cewkach nerkowych. Antygeny bakteryjne i autologiczne (białko Tamma i Horsfalla) w późniejszych stadiach nefropatii mogą prowadzić do zmian w kłębuszkach, co się przejawia obecnościąkompleksów immunologicznych oraz odkładaniem się IgM i składowej C3 dopełniaczaw mezangium. PRZEBIEG

NATURALNY

odpływy nizszych stopni (I-III) mogą samoistnie ustępować. Poprawę obserwuje się u blisko 80vo dzieci. Brak poprawy lub pogorszenie (zwiększenie stopnia oPM) dotyczy 20vo dzieci, gtównie z oPM wyzszych stopni. odpływy V stopnia nie ustępująwcale. obecnośćoPM i nawroty ZUM, z następczym białkomoczem, nadciśnie. niem tętniczymotaz wystąpienie objawów PNN ozrLaczają, że doszto do nefropatii refluksowej (p. Powikłania). OBRAZ

KLINICZNY

obecnośćoPM jest jednym z czynników tyzyka występowania nawracającegoZUM u dzieci lub przyczyną moczenia i objawów dyzurycznych. Typowym objawem oPM, zwłaszczawyższychstopni, jest u dzieci moczenie się po mikcji w następstwie szybkiego wypełnienia pęchetza moczem spływającym z moczowodu.

P0WIKŁANIA Najpoważniejszym powikłaniem jest nefropatia refluksowa z następczą marskością nerki i objawami PNN w przypadku wady obustronnej. Często rozwija się nadciśnienie tętnicze. ZUM u chorych z oPM czynnym lub biernym mogą znacznie przyspiesz ać po stęp PNN. ROZPOZNANIE

I MONITOROWANIE

Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów podmiotowych oraz badań obrazowych układu moczowego. Rozsfuzy gającajest cystouretrografia mikcyjna. Do monitorowania naturalnej ewolucji oPM może słuzyć sonocystografia (czynnościoweUSG po podaniu do pęcherza ultrasonograficznego Środka kontrastowego) Iub cystografia izotopowa' co pozwala zmniejszyć dawkę promieni rentgenowskich na gonady (istotne zwłaszcza u dziewczynek i młodych kobiet). Rozpoznawanie oPM wyłącznie na podstawie USG lub urografii dożylnejmożebyć obciązone znacznymbt'ędem. W przypadku stwierdzenia odptywów wyższych stopni nierzadko zaleca się wykonanie badań urodynamicznych, dzięki którym można wyklu. czyć nieprawidłowościczynnościzwieraczy i opróżniania pęcherza. USG - a przede wszystkim scyntygrafia z DMSA _ pozwa1'ająwykryć blizny w nerkach, które są morfologicznym wykładnikiem nefropatii refluksowej.

LECZENIE Podstawowe znaczenie ma utrzymywanie jałowości moczu' gdyż cofający się jałowy rnocz znacznie słabiej uszkadza nerki niż mocz zakaźlony'Dlatego należy prowadzić przewlekłe leczenie przeciwdrobnoustrojowe do czasu ustąpienia odpływu. Stosuje się małe dawki nitrofurantoiny, kotrimoksazolu i innych leków odkażających drogi moczowe (rozdz, V.I). W razie nawrotu zakażenia na|eży zastosować antybiotykoterapię celowaną' a następnie kontynuować leczenie uroseptykiem (np. nitrofurantoiną). Długotrwałe leczenie przeciwdrobnoustrojowe jest konieczne w tazie współistnienia pęcherza neu. rogennego, kamicy moczowej i po zabiegach operacyjnych na drogach moczowych, w tym po próbach korekcji chirurgicznej OPM. Wskazania do leczenia inwazyjnego (reimplantacja chirurgiczna metodą otwartą lub techniki endoskopowego wstrzykiwania pewnych substancji w okolice nieprawidłowego ujścia moczowodu, co poprawia jego czynność):oPM IV i V stopnia, współistniejące z oPM blizny w nerkach, nawroty ZUM towarzyszące każdej postaci oPM, zwiększenie stopnia odpływu mimo leczenia zachowawczego, obecnośćzwęż,eńw drogach moczowych, nieskuteczność 3-5Jetniego leczenia zachowawczego, wejściedziecka z istniejącym oPM w okres przedpo. kwitaniowy (-ll. rż,). Właściwakontrola nadciśnieniatętniczegooraz leczenie nefroprotekcyjne po wystąpieniu białkomoczu mogą przez wiel'e lat skutecznie opóźniaćprogresję nefropatii i wystąpienie PNN.

'1365

nerekidróg moczowych Choroby Ę

krążenia Uktad

nerek w chorobach (Ł .1), Andr z ejWię ce k(Ł .2 ), lac ekImiela(Ł .1), Kr z ysz tof ). FiIipiak Jer z yChud e k(Ł .2 )

Przew]ekła choroba nerek (PChN) zwiększa zapadalnośćna choroby uktadu krążenia, a rokowanie w tych chorobachjest tym gorsze' im bardziej upośledzonajest czynnośćnerek.

1.Choroby sercau osób z upoś|edzonq nerek czynnościq EPIDEMIOLOGIA objawowa choroba wieńcowa występuje ,l30_50vo chorych z zaawansowanąprzewlekłąniewydolnościąnerek (PNN). Przerost lewej komory serca stwierdza się u -307o chorych z GFR 25-50 ml/minll,73 m2, u -45Vo z GFR <25 mlllminf.,T3 m2 iu 50-70Vo chorych dializowanych. Niewydolnośćserca występuje u 30_40vo osób rozpoczy nających leczenie dializami. Z ptzyczyn sercowo-naczyniowych rocznie umiera blisko 107ochorych ze schyłkową PNN. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

PChN predysponuje do rozwoju: 1) miażdżycy 2) stwardnienia tętnic (arteriosclerosis) 3) kardiomiopatii. Miażdirycę u osób z PChN różni od występującej w po. pulacji ogólnej większa częstośćzwapnień błony wewnętrznej oraz zgrubienie i zwapnienia błony środkowej tętnic dużych i średniegokalibru. Postępujące stward. nienie i przebudowa dużych tętnic są przyczyną upośledzenia ich podatności,co jest jedną z glównych przyczyn szybko postępującego przerostu lewej komory i zmniejszenia Tezelwy wieńcowej. 1. Cz5mniki ryzyka sercowo-nacz5rniowego u osób z upośledzoną cz5rnnością nerek 1) typowe - takie jak u osób z prawidłową czynnością nerek (rozdz. I.D.l)

2) nietypowe _ charakterystyczne dla osób z PChN a) albuminuria b) niedokrwistość c) hiperhomocysteinemia (u 80-85Vo leczonych dializami) d) zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej e) zwiększenie zewnątrzkomórkowej przestrzeni płynowej f) zaburzeniaelektrolitowe c) wzrost napięcia uktadu współczulnego h) zwiększony stres oksydacyjny i) zwiększenie stężenia endogennych inhibitorów syntazy tlenku azotu (zwłaszcza asymet,rycznej dimetyloargininy) j) niedożywienie k) zapalenie (zwiększonestężenieCRP w surowicy) l) stan prozakrzepowy z upośledzeniemfibrynolizy ł) zaawansowane produkty glikacji białek w cukrzycy m) zespółbezdechu sennego n) toksyny mocznicowe o) niedobór karnityny p) kwasica nieoddechowa. Typowa dyslipidemia w PNN obejmuje: 1) zmniejszone stężeniecholesterolu HDL 2) hipertriglicerydemię 3) zwiększone stężenieutlenionych cząsteczek cholesterolu LDL 4) zwiększone stężenie lipoproteiny (a). Często występuje niedożywienie kaloryczno-białkowe, któremu towarzyszy nasilenie procesu zapalnego otaz przyśpieszonyrozwój miażdżycy - tzw. zespót niedożywienia z zapa|eniem i miażdżycą albo zespół MIA (tnalnutrition-infl atnmation-atherosclerosi s). Stanowi on szczególny czynnik ryzyka zwiększonej zapadalnościna choroby selcowo-naczyniowe i śmiertelnościw tej populacji. Wpływ niedożywienia w zaawansowanej PNN może prowadzić do efektu tzw. odwróconej epidemiologii czynników tyzyka - mała masa ciata, niskie ciśnienie tętnicze i małe stężenie cholesterolu w osoczu wiążą się ze zwiększeniem śmiertelności. W PNN występuje przyśpieszone wapnienie naczyń, obejmujące zarówno blaszki miażdżycowe, jak

1367

|r

Układ krqżenia w chorobach nerek i całąbłonęśrodkowątętnic średniejwielkości(stwardnienie Moeckenberga), co odpowiada za znaczny spadek podatnościnaczyń i podwyższoneciśnienietętna (różnica ciśnienia skurczowego i rozkurczowego). Wapnienie naczyń zachodzi częścieju chorych z adynamiczną chorobą kościwywołaną nadmierną podażąwitaminy D i wapnia, u których iloczyn stężenia wapnia całkowitego i fosforanów w surowicy wynosi >4,4 mmo|zlz (55 mgzldlz). Wtaz z przerostem lewej komory serca - wskutek współistnienia m.in. nadciśnieniatętniczego, aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), niedokrwistości,zespotu krążenia hiperkinetycznego_ zmniejszo. na podatnośćnaczyiprzyśpiesza rozwój chorób Sefcowo-naczyniowych. 2. Niedokrwienie mięśnia sercowego Czynniki sprzyjającezwiązane z PNN: 1) przeciążenieobjętościowe i ciśnieniowe 2) przerost lewej komory serca 3) tachykardia 4) niedokrwistość 5) czynniki związane z dializami a) przetoka tętniczo - iLy|na b) hipoksemia - w trakcie hemodializy dochodzi do spadku PaO, o 5-30 mm Hg, ale zwykle nie ma to znaczenia klinicznego c) zaburzenia elektrolitowe d) zwiększenie stężeniakatecholamin we krwi e) hipotensja. 3. Niewydolność serca Upośledzenie czynności nerek prowadzi do niewydolnościserca i niedokrwistości, która pogłębianiewydolność obu narz4dów. Niewydolnośćserca zaś przyśpieszapo. stęp niewydolnościnerek i nasila niedokrwistość.Połączenie uszkodzenia nerek i serca nazywa się zespotem niewydolnościsercowo-nerkowej,połączenie niewydolnościserca i nerek otaz towatzyszącejtym stanom niedokrwistoŚci _ zespołemniedokrwistościsercowo.nerkowej, a zaawansowaną niewydolnośćobu narządów ptzy współistnieniu zespołu MIA - wyniszczeniem sercowo-nerkowym. Niewydolnośćserca wiąże się z najgorszym rokowaniem ze wszystkich zaburzeń sercowo-naczyniowychuosóbzPChN. Ptzyczyny niewydolności serca (poza typowymi tozdz. I.Ł) występująceczęścieju chorych z PNN to: 1) przewodnienie 2) sepsa 3) niedożywienie 4) niedokrwistość(zmniejszenie stężenia Hb o 0,5 gidl zwiększa ryzyko niewydolnościserca o -30vo) 5) obecnośćprzetok tętniczo-zyInych 6) zaburzenia gospodarki fosforanowo-wapniowej 7) toksyny mocznicowe 8) choroby układowe tkanki łącznej. 4. Zabarzenia rytmu serca Czynniki sprzyjające związane z PNN: 1) uszkodzenie mięśniasercowego(strukturalne podtoże arytmii) a) przerost mięśnialewej komory i jego niestabilność elektryczna b) włóknienie i zwapnienia w mięśniu Sercowym 13 6 8

c) zaburzenia czynności skurczowej i rozkurczowej lewej komory d) niedokrwienie mięśniasercowego 2) odczyn zapalny w osierdziu 3) zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej 4) przewlekłe pobudzenie układów neurohormonalnych _ uktadu współczulnegoi RAA 5) czynniki związane z dializami a) nagłe zmiany stężeń elektrolitów i pH krwi b) hipoksemia.

EogRAz

KLrNrczNY I RozPozNANrE

Wszystkie objawy podmiotowe i przedmiotowe chorób układu ktązenta charakteryzują się znacznie mniejszą swoistościąu osób z upośledzonączynnościąnerek. 1. Stabilna choroba wieńcowa odrębnoŚci u chorych z PNN: 1) mała swoistość(50-607d bóIu dławicowegow wykry. waniu istotnych zwężeń tętnic wieńcowych; ból w klatce piersiowej jest często spowodowany przyczy. nami pozawieńcowymi,m.in. zmianami kostnymi lub zapaleniem osierdzia, a u -257o osób ból dławicowy nie jest wynikiem miaż,dżycowegozwężenia tętnicy wieńcowej, Iecz choroby małych naczyń i przerostu lewej komory serca 2) znaczne nasilenie dławicy piersiowej przy niedokrwistości 3) u chorych z zaawansowaną dławicąpiersiową hemodiaIizamoże się wiązać z większą niestabi]nościąhemody. namiczną, a tachykardia w następstwie obniżenia ciś. nienia tętniczego możewywoływaćból dławicowy 4)przydatność EKG (także elektrokardiograficznej próby wysiłkowej i badania holterowskiego) w wykrywaniu niedokrwienia mięśniasercowegojest mniejsza ze względu na ograniczoną swoistość 5) nieinwazyjnym badaniem z wyboru jest echokardiograftcznapróba dobutaminowa (czuł'ość i swoistośćdo 707o);podobną wartośćma scyntygrafia perfuzyjna 6) ptzy wykonywaniu koronarografli, ze względu na zwiększone tyzyko wyst4pienia nefropatii kontrastowej, należy szczegó|nieprzesttzegaćzasad zapobiegania temu powikłaniu (tozdz' I.B.4.2.7) 7) koronarografia ujawnia istotne zwęzenie tętnicy wieńcowej u -40vo chorych z zaawansowan4 PNN bez dławicy piersiowej, a u chorych na cukrzycę odsetek ten wynosi -80Vo. 2. Ostre zespoły wieńcowe (ozw) Częstość zwęzenia pnia lewej tętnicy wieńcowej oraz choroby trójnaczyniowej jest większa u osób z PChN, w porównaniu z osobami bez PChN. Trudności diagnostyczne u chorych z PNN: 1) częste występowanie niemego zawaŁu serca, zwłasz. cza wśród chorych ze współistniejącącukrzycą 2) częste występowanie silnego bólu w klatce piersiowej o innej ptzyczynie niż oZW 3) występowanie w EKG zmian sugerujących oZW (obniżenie odcinka ST i odwrócenie załamków T) przy nieobecnościistotnych zmian miażdżycowychw tęt. nicach wieńcowych, zwłaszcza u chorych w trakcie

nerekidróg moczowych Choroby Ę dializ lub bezpośredniopo nich; zmiany związane zhiperkaliemią (poszerzone zespoły QRS w EKG, spiczaste zatamki T w odprowadzeniach przedsercowych rozdz. I,B,5.1) mogą być,ptzyczyną błędnegoTozpoznania wczesnej fazy zawału serca z uniesieniem odcinków ST 4) zwiększone stężenie markerów martwicy mięśnia sercowego bez zavłału serca - może byó skutkiem przewodnienia, mocznicy lub miopatii. Największe znaczenie dla rozpoznania zawału serca mają seryjne oznaczenia sercowej troponiny I (cTnI; rozdz. I.B.3.3), która jest najbardziej swoistym markerem uszkodzenia mięśnia sercowego w PNN. Jeżeli stężenie cTnI jest zwiększone z powodu PNN, to o martwicy mięśniasercowego świadczydalszy, szybki i znaczący przyrost stężenia,a niejego bezwzględnawartość(pojedynczy wynik nie upoważnia do tozpoznania zawału serca). Stężenie troponiny w surowicy jest ważnym czynnikiem rokowniczym u osób z PNN bez klinicznie jawnego niedokrwienia mięśnia sercowego' gdyż jego zwiększenie wykazuje silny związek z ryzykiem zgonu (ogólnym i z przyczyn sercowo.naczyniowych). 3. Niewydolnośó serca U chorych z PNN częściejwystępują: 1) pozasercowe plzyczyny typowych objawów niewydolnościserca, takichjak dusznośó,obrzęki, tachykardia 2) rozkurczowa niewydolnośćserca 3) niewydolnośćserca z dużym rzutemjako powiktanie wytworzenia przetoki do hemodializ o duiLym przepływie (leczeniepolega na zamknięciu takiej przetoki i wytworzeniu nowego dostępu naczyniowego). Czynnośćnerek ma wpływ na stężeniewe krwi pepty. du natriuretycznego typu B (BNP) i N-końcowego frag. mentu prohormonu BNP (NT-proBNP; rozdz. I.B.3.10), które jest pomocne w rozpoznawaniu niewydolności serca' U osób z GFR <60 ml/min/I,13 m2 i bez niewydol. nościserca stężenieBNP zwykle wynosi 100-500 Pg/ml. U osób tych wartości<50 pg/ml wskazują, żenie ma niewyrównanej niewydolności serca, natomiast wynosz4ce >500 pg/ml zwykle świadcząo jej obecności. 4. Infekcyjne zapalenie wsierdzia (IZW) Duze ryzyko zachorowania u chorych poddawanych hemodializom. Przebieg IZW rnoże być nietypowy. Stan podgorączkowy lub gorączka u chorego z PNN powinny stanowić wskazanie do echokardiografii. Znacznie gor. sze jest rokowanie.

odrębności w leczeniu chorób seTca u chorych z PNN są nieliczne. 1) W ozw należy stosować heparynę niefrakcjonowaną, a nie drobnocząsteczkową (przy przesączaniu kłębuszkowym [GFR] <30 ml/min/1,73m2 stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej wymaga monitorowania aktywnościczynnika Xa). Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa można stosowaću chorych z PNN, ale z zachowaniem preferuje się abciksymab. szczegó|nejostrożności; 2) W przypadku zawału serca z uniesieniem odcinków ST u chorych z PNN leczeniem pierwszego wyboru jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI)

z wszczepieniem stentu. Ze wzg|ędu na większe ryzyko restenozy wskazane jest użycie stentów uwal. niających leki. Pierwotna angioplastyka z powodu zawdlu serca u chorych z PNN wiąże się z istotnie większą śmiertelnościąi większym ryzykiem poważ. nego krwawienia, w porównaniu z chorymi bez PNN. U chorych z zaawansowaną PNN i chorobą wieńcową pomostowanie aortalno-wieńcowe ma przewagę nad PCI i leczeniem zachowawczym pod względem wpływu na przeżycie. 3) W niewydolności serca częścieji wcześniejstosuje się diuretyki pętlowe,konieczne jest zmniejszenie dawek inhibitorów ACE, znacznie większe jest ryzyko dzia. łań niepożądanych glikozydów naparstnicy i spironolaktonu (zwykle nie przekracza się dawki 25 mgld). 4) Ze wzg|ędu na zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii i interakcji lekowych chorzy z niewydolnościąnerek powinni być częściejkwalifikowani do ablacji, azlwagi na duże ryzyko nagłych zgonów sercowych - do wszczepienia kardiowertera-defibrylatora. 5) Dostosowanie dawek leków w za|eżnościod GFR tab. V.N-1t9. ROKOWANIE Istnieje liniowa zaleźność między GFR a ryzykiem sercowo-naczyniowym. Szacuje się, że spadek GFR o każde 10 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciata zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych o 57o,Ryzyko determinują głównie: obecnośći nasilenie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych i innych łożyskachnaczyniowych, obecnośćprzerostu lewej komory serca i kardiomiopatii zwapnień naczyń i zastawek serca. oraz roz|egłość Szacuje się, że u dorostej osoby z PNN ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, w porównaniu z populacją ogóIną, rośnie L,2 razy przy GFR 45-59 m]/minll,13 lrr2, I,8 razy przy GFR 30-44 ml/minll,73 m2, 3,2 tazy przy GFR 15-29 ml/minll,73 m2 i 5,9 razy przy GFR <15 ml/min/7,73m2 oraz jest 20_30 tazy większe u leczonych dializami. Zgony z ptzyczyn sercowo-naczyniowych wśród chorych z zaawansowaną PNN to głównie nagłe zgony sercowe.

2. Nadciśnlenie tętnicze w chorobach nerek EPIDEMIOLOGIA Nadciśnienie nerkowopochodne, czyli spowodowane cho. robą nerek (miąższowonerkowe) lub zwężeniem tętnic nerkowych (naczyniowonerkowe), występuje u -5vo cho. rych na nadciśnienietętnicze. Dotyczy >90vo chotych ze znacznie upośledzoną czynnością wydalniczą nerek, a odsetek ten maleje do 50vopo rozpoczęciu leczenia nerkozastępczegohemodializami.

1369

r

Uktad krqżenia w chorobach nerek ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ptzyczyny nadciśnienia naczyniowonerkowego _ tozdz, I.M.3. P rzyczyny nadciśnieniamiąższowonerkowego: J.) choroby kłębuszków nerkowych a) ktębuszkowe zapalenie nerek (KZN) b) nefropatia cukrzycowa c) uszkodzenie nerek w układowych chorobach tkanki łącznej _ toczeit rumieniowaty układowy, twardzina układowa,układowezapalenia n aczyń (rozdz. VII.D) 2) cewkowo-śródmi4ższowe zapalenie nerek 3) nefropatia zaporowa 4) wielotorbielowatość nerek - wielotorbielowate zwyrodnienie albo wielotorbielowata dysplazja nerek 5) inne - nefropatia po napromienieniu nerek 6) jednostronne choroby nerek a) nerka hipoplastyczna b) jednostronna nefropatia zaporowa' zwłaszczaz wodonerczem (np. wskutek kamicy moczowej albo nefropatii refluksowej spowodowanej odpływem pęcherzowo-moczowodowym po jednej stronie) c) stan po urazie nerki d) gruźlica nerki (rzadko) e) pojedynczaduiLa torbiel nerki (rzadko) f) guzy wydzielające reninę (hemangiopericytoma) g) nowotwór złośliwy(nadnerczak lub guz Wilmsa) Mechanizmy prowadzące do nadciśnienia tętniczego u osób z ptzevt|ekłymi chorobami nerek: 1) upośledzeniewydalania sodu i wody przez nerki (upośledzenienatriurezy ciśnieniowej) 2) nadmierne uwalnianie przez nerki substancji obkurczającychnaczynia angiotensyny II i endoteliny 1 3) niedobór czynników tozszerzających naczynia - tlenku azotu, prostaglandyn, adrenomeduliny, urodylatyny, medullipiny 4) wzmożona aktywnośćukładu współczulnego. W etĘatogenezie nadciśnienia tętniczego odgrywają rolę zaburzenia hormonalne i metaboliczne: insulinooporność,wtórna nadczynnośćptz5ńatczyc, zwiększone stężenie leptyny, hiperlipidemia, hiperhomocysteinemia, endotoksyny mocznicowe (np. asymetryczna dimetylarginina). W następstwie przyśpieszonego rozwojl miaidżycy i wapnienia ścianynaczyniowej zwiększa się sztywność ścian dużych tętnic. Przyczyniają się też do tego przewlekły stan zapalny i zaburzenia gospodarki wapniowo.fosforanowej towar zy szące PChN' Zattzymanie sodu i wody w ustroju oraz będąca tego następstwem hiperwolemia nasilają się w miarę postępu PChN. Wtaz ze wzrostem powrotu żylnegooraz pojemnościminutowej serca' na drodze odruchowej w wyniku zwiększonej aktywacji współczulnego uktadu nerwowego' nasila się skurcz naczyń oporowych i wzrasta opór obwodowy. U 20-30Vo chorych leczonych czynnikami stymulującymi erytropoezę dochodzi do wzrostu ciśnienia krwi lub nasilenia istniej4cego nadciśnienia tętniczego. W patogenezie nadciśnienia tętniczego u tych chorych istotną rolę odgrywa wzmożona synteza endoteliny 1 i upo-

1370

śledzonageneracja No, jak również wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia w miocytach ścianynaczyniowej. OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

Nadciśnienie tętnicze występuje często już w początkowym okresie chorób nerek, nawet gdy GFR jest tylko nieznacznie zmniejszone (może być pierwszym objawem). Najczęściejdominują objawy podstawowej choroby nerek. Tylko u częścichorych retencja wody i sodu manifestuje się obrzękami obwodowymi. Nadciśnienie tętnicze charakteryzuje się często znacznie podwyższonymi wartościami ciśnienia rozkurczowego, zniesieniem nocnego spadku ciśnienia otaz za|eznościąod podaży sodu. Nieleczone nadciśnienieprzyśpieszapostęp choroby nerek i samo możepowodowaćnefropatię (nadciśnieniow4). Choroby nerek stanowią obecnie najczęstsząptzyczynę nadciśnieniazłośliwego. U chorych z PChN nadciśnienie tętnicze nie zawsze jest zvtiązane z chorobą nerek. Należy uwzględnić możliwośćwspółistnienia nadciśnienia naczyniowonerkowego, hormonalnie czynnych guzów nadnerczy, nadczynnościtarczycy, nadciśnienia wywołanego lekami. Wykonuje się badania pomocnicze za|ecane w każdym przypadku nadciśnieniatętniczego (tozdz. I'M.2) oraz badania słuzącerozpoznaniu choroby nerek będącejjego pTzyczyną (p. odpowiednie rozdziały)' LECZENIE Leczenie nadciśnienia nerkowopochodnego ma na celu obniżenie ciśnieniatętniczego do <130/80 mm }Jg. Za docelowe ciśnienieu chorych zbiałkomoczem >1 g/d lub z neftopatią cukrzycową przyjmuje się
nerek idrógmoczowych Choroby r 2) nefropatii niecukrzycowej z białkomoczem (>200 mglg kreatyniny w przygodnej próbce moczu lub >300mg/d)' Nie określono jednak dotychczas tyzyka istotnego (częstonieodwracalnego)pogorszenia czynnościwydalniczej nerek po rozpoczęciu stosowania tych leków u chorych z GFR <30 ml/min/I,73 m2, Ryzyko wystąpienia ostrej niewydolnościnerek jest zwiększone u osób z uogólnioną miazdzycą lub niewydolnościąserca. W obu przypadkach diuretyki zwiększają korzyści ze stosowania inhibitora ACE lub ARB' Niezależnie od przyczyny nefropatii diuretyki tiazydowe stosuje się u osób z GFR >30 ml/min/I,73 rrr2,natomiast diuretyki pętlowe- przy GFR <30 ml/min/I,73 m2. Diuretyki pętlowe są skuteczne nawet u chorych z GFR 5 mlimin' ale w dużych dawkach są ototoksycznei nefrotoksyczne. Zasady stosowania inhibitora ACE lub ARB: 1) ocenićwyjściowąwartośćGFR i stężeniapotasu w surowicy 2) u osób dotychczas nieleczonych farmakologicznie z powodu nadciśnieniatętniczego tozpocząć leczenie średniqdawką inhibitora ACE albo ARB i stopniowo jązwiększać w odstępach 4_8 tygodni 3) u osób już leczonych farmakologicznie z powodu nadciśnieniatętniczego doŁączyćinhibitor ACE albo ARB w małej dawce i stopniowo ją zwiększać, zmniejszając jednocześniedawkę wcześniejstosowanegoleku hipotensyjnego (lub leków) albo odstawiajqc ten lek (Ieki) 4) po rozpoczęchl leczenia inhibitorem ACE lub ARB bądź zwiększeniu dawki leku z tych grup u osób ze zmniejszeniem GFR należy monitorować GFR (na podstawie kreatyninemii) w odstępach czasu zalez. nych od wartości wyjściowej a) >60 ml/min/1,73m2 - co 4-12 tygodni b) 30-59 ml/min/1.73m2 - co 2-4 tygodni c) <30 ml/min/1,73m2 - co <2 tygodni 5) jeżeli GFR się zmniejszy o >30vo lub wystqpi4 inne poważne działania niepoż4danie (znaczna hipotensja' reakcja alergiczna), naIezy zaprzestać stosowa. nia inhibitora ACE lub ARB i zastosowaćlek hipo. tensyjny z innej grupy 6) jeżeli GFR się zmniejszy o Ś30va wartościwyjścio. wej, nie nalezy zmieniać dawki inhibitora ACE lub ARB 7) stężenie potasu w surowicy nalezy monitorować w odstępach czasuzaleznych od wartościwyjściowej: a) <4,5mmol/l - co 4-12 tygodni zalecić b) 4,6-5,0 mmoVl- co Z_ tygodni;jednocześnie dietę z ograniczeniem produktów bogatych w potas c) 5,1-5,5 mmol/l _ co <2tygodni, jednocześniezalecić dietę z ograniczeniem produktów bogatych w potas i zmniejszyćdawkę lub zaprzestaćstosowanialeków, które mogą z,łłiększać stężeniepotasu w surowicy 8) jeżeliwystąpi tagodna hiperkaliemia (5,5-6,0 mmol/l), to dawkę inhibitora ACE lub ARB na|eży zmniejszyć, o 50voi oznaczaćstężeniepotasu w surowicy co 5_7 dni do czasu powrotu do wartościwyjściowej'Jeżeli nie dojdzie do tego w ciągu 4 tygodni, zaptzestać stosowaniainhibitora ACE lub ARB i zastosowaćlek hipotensyjny z innej grupy. 9) po ustaleniu dawki leku (leków) i ustabilizowaniu się ciŚnienia tętniczego, GFR i kaliemii, kontrolne

oznaczenia kreatyninemii i stężenia potasu w Surowicy należy wykonywać: a) gdy GFR <30 ml/min/1,73 m2 lub spadek GFR w wyniku Ieczeniawynosi >l\vo,Iub stężeniepotasu >5,0 mmol/I _ co I-2 miesięcy b) Sdy GFR 30-59 ml/min/1,73 m2 i spadek GFR w wyniku leczenia wynosi <75vo,a stężeniepotasu 4,6_5,0mmol/I_ co 3-6 miesięcy c) gdy GFR >60 ml/min/1,73m2 i spadek GFR w wyniku leczenia wynosi <75vo i stężenie potasu <4,5mmol/I _ co 6_12 miesięcy 10) w razie biatkomoczu, zwłaszczadużego,można stosowaćłącznieinhibitor ACE i ARB. W wytycznych NKF K/DOQI zaleca się tozpoczyna. nie leczenia nadciŚnienia tętniczego u chorych z PChN 2 lekami (zwykle jest to inhibitor ACE lub ARB i diuretyk), jeżeli wyjścioweciśnienie tętnicze ptzektacza war tościdocelowedla ciśnieniaskurczowegolub rozkurczo. wego odpowiednio o 15/10mm Hg. Często skojarzenie 2 leków hipotensyjnychnie pozwaIa osiągnąć docelowego ciśnienia tętntczego. Jeśli najpierw zastosowanymi lekami hipotensyjnymi są diuretyk w skojarzeniu z inhibitorem ACE lub ARB, w dalszej kolejności na|eży dodać bloker kanału wapniowego lub B-bloker kardioselektywny lub cr-bloker. W przypadku opornościna stosowane leczenie mozna tozwazyć dołączenie leku o działaniu ośrodkowym. Wskazania do wykonania obustronnej nefrektomii u chorych dializowanych występuj4 niezmiernie rzadko, jedynie gdy stwierdza się nadciśnienietętnicze oporne na Ieczenie farmakologiczne pomimo udanego przeszczepienia nerki. ROKOWANIE Wystąpienie nadciśnieniatętniczego w przebiegu choroniekorzystne' ponieważ by miąższowejnerek jest zav,łsze przyczynta się do szybszej progresji istniejącej nefropatii, a nieleczone lub leczone nieskutecznie prowadzi do rozwoju powikłań ze strony układu krążenia. Normali. zacja ciśnienia tętniczego jest najskuteczniejszq pojedyncz4 interwencją zwalniającą postęp PChN, a efekt jest największy u osób z białkomoczem.

1311

iclrógmoczowych Chorcby nerek m

Leczente zywrenrowe nerek w chorobach l!

MichatN ow i cki Edw ar dFr anek,

IloŚciowe i jakościowezmiany żywienia stanowią inte. gralną część\eczenta chorób nerek. Jednym z głównych celów jest uzyskanie i utrzymanie prawidłowej masy wiąże się ciała,ponieważze zwiększoną śmiertelnością jak i niedożywienie.otytośćjest uznazarówno otyłość, nym czynnikiem ryzyka selcowo.naczyniowego i często współwystępujez nadciśnieniemtętniczym i dyslipidemią, a Łakze przyśpieszapostęp przewlekłych chorób nerek i może powodowaćglomerulopatię (wtórne ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych _ rczdz'Y'D.3.1.3). Ciężkie niedożywieniespotyka się u osób ze schyłkową niewydolnościąnerek (dializowanych przewlekle),ale możeteżwystąpić we wcześniejszych stadiach chorób nerek. Zarówno samo niedożywienie kaloryczno-białkowe,jak i stanowiące składow4zespołuMIA (rozdz,v,C,2 i V.Ł.1) pogarsza rokowanie. OCENA

ZYWIENIOWA

1) subiektywna globalna ocena stanu odżywienia za pomocą kwestionariusza SGA (tab.V'M-1 !) 2) wskaźniki obiektywne - rozdz. III.L ZA P OT R Z E B O WA N IE E N E RG E TYC Z N E U dorostych z PNN i prawidłow4masą ciata _ zarówno dializowanych jak i w okresie przed leczeniem nerkozastępczym _ za|eca się dietę dostarczającą dziennie 35 kcal/kgmc' u osób <60,til,oraz 30_35kcalikgmc. u osób >60. rz. odpowiednia kaloryczność pożywienia jest szczegóIniew ażna,jeślisię stosuje dietę ubogobiałkową. Wielu chorych nie jest w stanie osiągnąćtakiego spożycia kalorii. W tych przypadkach niezbędne jest inten. sywne poradnictwo w zakresie diety i nadzór doŚwiadczonegodietetyka, a jeślinadal nie możnauzyskać właściwego spożycia kalorii, zaleca się stosowanie bogato. energetycznych dodatków żywieniowych, a w wybranych przypadkach rozw ażenieuzupetniającego żywienia dojelitowego, a nawet pozajelitowego.Zapewnienie dostatecznej podaży energii powinno być głównym celem Ie. czenia żywieniowego. _ tozdz.IV.Ł.3. Ustalenie zapottzebowaniaw otyłości

sKŁAD DIETY 1. Węglowodany Powinny pokrywać 50_60vocałkowitegozapotrzebowa. nia energetycznego(CZE).Zaleca się ograniczenie podaży prostych, szybko wchtaniających się węglowodanów i zast4pienie ich wolno wchłaniającąsię skrobią (pieczywo razowe' kasza, ryz, ziemniaki itp')' Spożywanie takich produktów (w iloŚciach uzależnionych od stopnia wydolnościnerek i ograniczeń w zakresie zawartościpo. tasu, sodu i fosforanów) zaleca się także chorym z nefi:opatią cukrzycową. 2.Tłu.szcze Powinny pokrywać <307oCZE (w tym maks. 1/s - im mniej, tym lepiej - tŁuszcze zwierzęce), Głównym źródłem tłuszczów w diecie powinny być oleje roś]inne(np. oliwa z oliwek' olej słonecznikowy i sojowy), margaryny miękkie i ryby' 3. Białko Spożyciebiałka: 1) u chorych z prawidłowączynnościąnerek, bez białkomoczu - 0'8-1,0 glkg mc.ld, nie należy go ogtaniczać 2) GFR <60 ml/min - 0,8 g/kg mc.id 3) GFR <25 ml/min - 0,6 g/kg mc./d. Jeżeli spożyciebiałka ogranicza się do <0'6 g/kg mc./d (dieta o batdzo maŁej zawattościbiałka), nalezy choremu podawać dodatkowo niezbędne aminokwasy, najlepiej w postaci ich ketoanalogów. Uważa się, ze zmniejszenie spożycia białka łagodzi objawy mocznicy i możespowalniać postęp niewydolno. ścinerek dzięki ograniczeniu zjawiska hiperfiltracji i hiperperfuzji w jeszcze nieuszkodzonych nefronach. Niemniej jednak nie wykazano jednoznacznie, ze umiarkowane ograniczenie spożyciabiałka spowalnia postęp niewydolnościnerek, natomiast korzystniejsze mog4 być diety z dużym ograniczeniem białka i dodatkową suplementacj4 niezbędnych aminokwasów. U chorych ze schyłkowq niewydolnością nerek leczonych przewlekle dializami, z uwagi na duże ryzyko niedożywienia otaz tóżnego stopnia utratę białka i aminokwasów w trakcie dializy, podażbiałka powinna być większa niż u osób bez choroby nerek. U chorych wyniszczonych nie powinno się ograniczać białka
1373

||Eil

Leczenie żywieniowe w chorobach nerek U chorych z zespołemnerczycowym zaleca się dietę o zawartoŚci białka 0,8 g/kg mc. z dodatkowąilościąbiałka równą dobowejutracie z moczonr. 4. Sód' potas i fosfor U chorych z nefropatią, u których z reguły współistnie. je nadciśnienietętnicze, powinno się ograniczać podaiz sodu w diecie do I,75-2,3 g/d (50-100 mmol/d). Dalsze zmniejszenie spożyciasodujest trudne ze względu na powszechne stosowanie soli w przemyśIespożywczym. ograniczenie spożycia soli jest szczegó|nie wskazane u chorych, ktfuzy otrzymują inhibitor konwertazy angiotensyny lub bloker receptora angiotensynowego,ponieważ dziaŁanie nefroprotekcyjne tych \eków zaleiry m.in. od małej zavtartościsodu w diecie. Chorym z niewydolności4 nerek nie mozna zalecać dostępnych na rynku soli ,,ubogosodowych'', ponieważ sód jest w nich zastąpiony przez potas i spożywanietakich preparatów wiązałoby się z tyzykilem wyst4pienia groźnej dla irycia hiperkaliemii. Zwykle nie ma koniecznościograniczania zawartości potasu w diecie u osób z GFR >30 ml/min/1,73 m2, jeżeli nie występuje u nich hipoaldosteronizm hiporeninowy lub nie przyjmujq leków zwiększających ryzyko hiperkaliemii. Do zattzymania fosforanów w ustroju dochodzi wcześnie w przebiegu PChN i w stadium 3 występuje prawie u wszystkich chorych. Pierwszym biochemicznym tego objawemjest rosnące stężeniePTH w surowicy, co stanowi sygnał do ograniczenia spożycia fosforu. Hiperfosfatemia pojawia się zwykle dopiero wtedy, gdy GFR wynosi <30 ml/minil,73 m2, a jej częstość występowania i nasilenie rosną wraz z da|szym zmniejszaniem się GFR. Zawartośćfosforu w diecie należy ograniczyć do 800_1000mg/d,jeżeli stężeniefosforanów nieorganicznych w surowicy wynosi >1,5 mmol/l (4,6 mg/dl) w stadium 3. i 4. lub >1,8mmol/l (5,5mg/dl)w stadium 5. PChN bądź gdy stężeniePTH w surowicy ptzekroczy górną granicę zakresu poż4danegodla danego stadium PChN (rozdz.V.C.2). Istotne ograniczenie zawartoŚci fosforu w diecie nieodłącznieprowadzi do zmniejszenia spożyciabiałka, co jest niekorzystne. Z tego względu w wielu przypadkach w celu wyrównania hiperfosfatemii koniecznejest stosowanile z,łłiązkówwiążących fosfor w przewodzie pokarmowym (rozdz.V.C.2 i XII.F.3). Pokarmy bogate w sód, potas i fosforany - tab. V.M.2. 5. Witaminy i pierwiastki śladowe Chor zy z z achowaną czy nno ści q wydal nicz ą nerek p owi nni otrzymywać w diecie takie same ilościwitamin i pierwiastków śladowychjak osoby zdrowe. U osób z PNN leczonych dializami mogą' przy braku suplementacji, wy. stępować niedobory niektórych witamin rozpuszczal. nych w wodzie. Za\eca się więc podawanie witaminy C (<100mgid), kwasu foliowego(1 mg/d),tiaminy (4mgld), pirydoksyny (10 mg/d). Stężenie witaminy A u chorych Ieczonychdializami jest zwiększone i z tego względu naIeży unikać wszelkich preparatów wielowitaminowych zawierających tę witaminę. U większościchorych wystę. puje niedobór aktywnej postaci witaminy D (zasady su. plementacji _ rozdz. V.C.2). U chorych z PNN możewystępowaćniedobór cynku, a u leczonych dializami rów1374

Tabe|aV.M-2. Pokarmy bogate w sód, potas i fosfor pokarmy bogatew sód konserwy i przetwory mięsne i rybne(produkty wędzone, mrożone, wyroby garmażeryjne) (większość) wędIiny koncentraty spożywcze konserwy warzywne i kiszonki, zupyw proszku sery(pozaserami twarogowymi) jajakurze nabiaf (np.maggi) przyprawy płatki kukurydziane pokarmy bogatew potas konserwy i przetwory mięsne i rybne(produhy wędzone) mięso, pstrqg, ryby(dorsz, haIibut, makre|a, szprot) koncentraty spożywcze warzywa i owocewymienione w tab.VM-3 p|atki kasze, zbożowe, otręby pokarmy bogatew fosfor rybyi konserwy rybne mleKo, sery wędliny (móżdżek, podroby wqtroba, nerki) owocesusz0ne jajakurze p|atki kasze, zbożowe, otręby

nież niedobór selenu, ale stosowanie suplementów tych pierwiastków śIadowych jest uzasadnione tylko w przypadku stwierdzenia ich niedoboru. 6. Błonnik Dzienne spożycie powinno wynosić -15 gi1000 kcal. Przyśptesza perystaltykę jelit oraz zwalnia trawienie i wchłanianie węglowodanów. Gtównymi produktami spożywczymi zawierającymi btonnik są warzywa' owoce' otręby i razowy chleb. T,Warzywa i owoce Stanowią polecane źródło błonnika i trudno wchłanialnych węglowodanów, ale zawierają także potas, sód i fosforany. Warzywa i owoce zalecane i niezalecane u chorych z niewydolnością nerek - tab' V.M.3. 8. Alkohol Dozwolony tylko w niewielkich ilościach - maks. 15 g czystego alkoholu dziennie.

sYTUAcJEszczEcÓlrur Nefropatiacukrzycowa Nie wykazano jednoznacznie, ż.ezmniejszenie spożycia białka zapobiegarozwojowi nefropatii cukrzycowej. Niemniej jednak nadmierna zawartośćbiałka w diecie jest przyczyną hiperfiltracji kłębuszkowej, która stanowi jedno z pierwszych ogniw łańcucha patogenetycznego nefropatii. Z tego względu ograniczenie zawartościbiałka w diecie jest szczególnie ważne w nefropatii cukrzycowej. Pruyczyną hiperkaliemii u chorych na cukrzycę jest nie tylko PNN (rozdz.V.C.2 i rozdz' Y'D,3.2.1).Często występuje hipoaldosteronizm hiporeninowy (rozdz. IY.

idrógmoczowych nerek Choroby r Tabela V'M-3. Za|eceniadotyczące spożyciawarzyw. owoców i grzybów u chorych z niewydo|nościąnerek ze wzg|ędu na zawartość so|i niewymagają ograniczenia spożycia mineraInych i węgIowodanów Warzywa: cebu|a, kabaczek, ka|afior, ogÓrki,papryka, brokuĘcykoria, zielona, rabarbaI safata szparagi owoce: arbuzy grzyby: maś|aki, rydze ze wzg|ędu na zaWartość soIi wymagają ograniczenia spożycia węgIowodanów mineraInych, choćzawierają niewieIką iIość rzodkiewka, szczaq Warzywa: botwina. kiszona kapusta i ogórki,pomidory, szczypiorek, szpinak 0w0ce: metony (oprócz grzyby świeże maś|aków i rydzów) podwzg|ędem zawartości soIimineraInych, aIewymagają korzystne ze względuna dużą w nefropatii cukrzycowej ograniczenia spożycia zaWartość Wę9|owodanów warzywa: dynia,pory jabłka, pomarańcze, gruszki, czarne.|agody, czereśnie, owoce: ananas, .jeżyny, truskawki Doziomki, na zawartość so|i zarównoze wzg|ędu wymagają ograniczenia spożycia jak i węgIowodanów mineraInych, kapusta i czerwona, buraki, chrzan, czosnek, biała Warzywa: bób,brukse|ka, (korzeń pietruszka wszystkie suche marchew, i nać), rzepa, se|er, kukurydza, groszek zieIony zieIona fasoIka strqczkowa, nasiona roś|in strqczkowych, grejpfruty, maliny, wszystkie suszone, agrest, banany, brzoskwinie, owoce: porzeczki, moreIe, winogrona, wiśnie nefropatię cukrzycowq. W odniesieniu do zawartości soIi Uwzg|ędniono potasu,a w da|szej minera|nych kierowanosię przedeWszystkim zawartościq ko|ejności sodui fosforanów.

D.5.3, V.F.z.3) i wówczas wskazane jest ograniczenie potasu w diecie oraz zaprzestanie stosowania leków zwiększających kaliemię, nawet jeśli czyr'r.ośćnerek jest prawidłowa. Za|ecenia odnośniedo żywienia w cukrzycy _ tozdz. IV.L.3. diaIizoterapii Chorzypoddawaniprzew|ekłej Wymagają ograniczenia ilości przyjmowanych płynóq aby przyrost masy ciała między dializami nie przekraczał 2,5 kg, oraz ograniczenia spożyciasodu (p. wyżlej). Celem jest unikanie przewodnienia, które jest gtównym czynnikiem patogenetycznym nadciśnienia tętniczego u chorych dializowanych oraz powoduje nadmierne obciążenieserca i możewywołaćjego ostrą niewydolność (obrzękpłuc). ograniczenie spożyciapotasu jest szczegóInie ważne u chorych zbezmoczem lub niewielkądiutez4 resztkową. Jedyną drogą usuwania potasu pozostaje diaIiza, Temu celowi służąpłyny dializacyjne o małym stężeniu potasu lub bezpotasowe'wahania stężeniapotasu podczas dializy i w okresie międzydializacyjnym powinny byćjednakjak najmniejsze z uwagi na ryzyko groŹnych dla życia zabvrzeń rytmu serca. Modyfikacje płynu diaIizacyjnegopozwalają również wylównywać inne zabutzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej.

Za|ecana podaż białka u chorych leczonych hemodializami, będących w stabilnym stanie klinicznym' wynosi 1,2 g/kg mc. (u leczonych dializami otrzewnowymi 7,2_7,3g/kg mc.);ograniczenie biatka w dieciejest jedną z przyczyn ujemnego bilansu azotowego i niedożywienia (zespół MIA _ p. wyżej).Co najmniej połowępowinno stanowić białko o składzie aminokwasowym podobnym jest to białko zwieruęce). do białka ludzkiego (najczęściej Jeżeli stężeniefosforanów w surowicy jest zwiększone, zaleca się modyfikacje diety, tak aby przy odpowiedniej ilościbiatka i energii zawierałamożliwienajmniejszeilo. ścifosforu, a gdy to się okażeniewystarczające- farmakologiczne opanowanie hiperfosfatemli (rozdz. XII.F.8 i v.c.2). nerek ostra niewydoIność Zaburzenia metaboliczne w ostrej niewydolności nerek (oNN) dotyczą wszystkich głównych składników żywieniowych: 1) białka - katabolizm białka i ujemny bilans azotowy to główne zaburzeniametaboliczne w oNN; w trakcie hemodializy lub hemofiltracji dochodzi do utraty 5-10 g aminokwasów 2) węglowodanów _ częsta hiperglikemia spowodowana insulinoopornościąi zwiększoną glukoneogenezą 3) tłuszczów - upośledzonalipoliza prowadząca do zwiększenia stężeniatriglicerydów oraz zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL. Za.wartośćw diecie białka lub aminokwasów powinna wynosić 0,6_1,0g/kg mc'/d u chorych bez istotnego stanu hiperkatabolicznego oraz I,2 glkg mc.ld (maks. 1,5 glkg mc./d) w przypadku chorych ze wzmozonym kataboli zmem. Dietę o zawartościbiałka
1375

Choroby nerek i drógmoczowych E

Zasadystosowa nia lekow nerek u osobz chorobami B olestaw Rutkow ski, Andr zeiChamienia, BoodanBied u n ki e w i cz

Eliminacja większościleków z ustroju zaIeżyod ich wydalania przez nerki. Leczenie farmakologiczne chorych z niewydolnościąnerek (NN) wymaga starannego dawkowania leków, tak aby uniknąć dział'ańniepożądanych i tyzyka przedawkowania leku. SzczegóIną ostrożność na|eizy zachować u osób w podeszłym wieku, u których fizjologiczne zmniejszenie przesączania kłębuszkowego byw a przyczyną częstszego występowania działań niepożądanychleków. Chorzy z NN, także ci leczeni dializami, otrzymują często wiele leków, co dodatkowo zwiększa możIiwość wystąpienia działań niepożądanych lub inter. akcji lekowych. Nie ma dokładnych danych na temat farmakokinetyki wielu leków u chorych z różnego stopnia upośIedzeniem czynnościnerek i leczonych różnymi metodami nerkozastępczymi. Zmusza to do monitorowania stężeń leków w surowicy i wnikliwej obserwacji klinicznej pod kątem występowania dziaŁań niepożądanych. Mechanizmy zmieniające farmakokinetykę leków w NN: 1) upośledzenienerkowej eliminacji leku zachodzącej na drodze przesączania ktębuszkowego lub wydzielania przez cewki nerkowe. Dotyczy to tylko leków wydala. nych przez nerki. Wątrobowy metabolizm leków prowadzi do zmiany substancji hydrofobowych w hydrofilne poprzez procesy demetylacji, hydroksylacji, acetylacji lub sprzęgania. Powstate, tozpuszczalne w wodzie metabolity są usuwane przez nerki. W NN gromadzące się związki pośredniemogą hamować procesy metaboliczne w wątrobie. Metabolity leków mogą również dział.aćtoksycznie. 2) zmiana dostępności biologicznej. Zmiana motoryki przewodu pokarmowego i zmiana pH soku żołądkowego występujące w NN czy stosowanie węglanu wapnia w jej leczeniu mogą zmieniać wchłanianie leków. 3) zmniejszenie objętościdystrybucji leku (co powoduje zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku i jego efektu biologicznego) wskutek hipoproteinemii i utraty masy mięśnioweju chorych niedożywionych z przewlekłą NN lub w zespole nerczycowym. Poniżej przedstawiono zagadnienia, które należy uwzględnić, aby prawidłowo ustalić dawkowanie leków u chorych z upośledzeniemczynnościnerek. 1. Ocena czynności nerek Prawidłowa ocena przesączania kłębuszkowego (GFR rozdz. V.A i V.B'3.1) stanowi podstawę dawkowania leków

w stanach upośIedzenia czynnościnerek. Należy pamiętać, iLew ostrej NN wartośćklirensu kreatyniny, mierzona na podstawie zbiórki moczu lub oceniana na podstawie stężenia kreatyniny, przecenia aktualną wartość GFR. 2. ocena konieczności zmiany dawkowania Decyzję o tym, czy dawka leku powinna być odmienna od stosowanej u osób bez NN, podejmuje się na podstawie oceny czynnościnerek i znajomościfarmakokinetyki leku. Należy: 1) określićdawkę początkową. Podanie wstępnej dawki nasycającej ma na celu szybkie osiągnięcie stężenia terapeutycznego leku. 2) określićdawkę podtrzymującą' która ma utrzymywaó stężenie leku w przedzia|e terapeutycznym. W praktyce często zmniejsza się dawki leku i jednocześnie wydłużaodstęp między nimi. 3) ocenić, czy na|eirymonitorować stężenieleku. W przypadku wielu leków, szczegóInie o małym indeksie terapeutycznym (tj. stosunkowo niewielkiej tóinicy między dawką leczniczą a toksyczną, np. glikozydy naparstnicy, cyklosporyna, niektóre antybiotyki, leki przeciwdrgawkowe) konieczna jest kontrola stężenia leku w surowicy lub pełnej krwi. Dotyczy to wszyst. kich pacjentów, ale szczególnego znaczenia nabiera u chorych z NN. Najczęściej oznacza się stężeniamak. symalne (1-2 h po przyjęciu leku p.o. lub 30-60 min po pozajelitowym podaniu leku) lub minimalne (bezpośrednioprzed podaniem kolejnej dawki leku). na eliminację 3. Ocena wpływu dializoterapii leku Precyzyjna ocena eliminacji leku podczas dializoterapii jest bardzo trudna; za|eżyod właściwości leku i zastosowanej techniki dializoterapii. Podczas dializy w największym stopniu są usuwane leki o niewielkiej masie czqsteczkowej (<500 Da), tozpttszczalne w wodzie, niezwiązane zbiałkami osocza i krwinkami, o niewielkiej objętościdystrybucji. Efektywnośćhemodializy (HD) okreśIona przez powierzchnię i przepuszczalnośćbłony dializatora oraz ptzepŁyw płynu dializacyjnego mają mniejsze znaczenie. Podczas dializy otrzewnowej (DO) usuwanie leków jest zwykle mniejsze niż w trakcie HD; u niektórych chorych ze znacznąresztkową czynnościąnerek należy starannie ocenić eliminację leku tą drogą. W cią-

1377

r

Zasady stosowania |ekówu osóbz chorobami nerek gtych technikach dializaryjnych, takich jak ciągła hemo(dia)filtracj a ży|no-ży|nalub tętniczo.żylna transpott cząsteczekzachodzi na drodze konwekcji. Użycie hemofiltrów o dużej ptzepuszczalności błony stwarza warunki skutecznej eliminacji leków o większej cząsteczce w porównaniu z HD, co ma znaczenie w przypadku zatruć' Wielkość klirensu leku zależy od efektywności hemofiltracji mierzonej ilością uzyskiwanego ultrafiltratu. Dawki najczęściejstosowanych leków w poszczególnych okresach NN leczonej zachowawczo i u chorych poddawanych przewlekłym heinodializom - tab. V.N-1{D. W zestawieniu nie uwzględniono dawkowania u chorych leczonych Do, gdyż dla większości leków nie ma odpo. wiednich, wiarygodnych danych.

1378

i drógmoczowych nerek Choroby r

Nerkia ciąza TomaszStompor Sutowicz, Władysław

1.Fizjologia Podczas ciąży nerki powiększają się o -1 cm, a ich objętość wzrasta o -SOv,. Przesączanie kłębuszkowe(GFR) i przepływ osocza ptzez nerki (RPF) zwiększają się o 40_50vo, a efektywny RPF - o 50-807a;do wartościwyjściowychpo. wracają w ciągu 3 miesĘcy po zakończeniu ciąży.Ptzyczy. ną zwiększenia RPF jest najprawdopodobniej wzrost synte. zy i wydzielania prostaglandyn rozszerzających naczynia (PGI2, PGE2), zmniejszających opór naczyniowy w nerkach, jak również wzrost objętościminutowej serca. Zwiększone GFR prowadzi do glukozurii, aminoacydurTi oraz białka i witamin rozzwiększenia wydalania z r;,;roczem puszczalnych w wodzie' Wydalanie białka sięgać może 300_500 mg/d, dlatego stwierdzenie takiego białkomoczu nie zawsze świadczyo chorobie nerek. Klirens kwasu moczowegow czasie ciąży wztasta, a jego stężeniew surowicy maleje o -25vo.W l|<ładzieodprowad zającym mocz, zwł'aszcza po stronie prawej, dochodzi do poszerzenia kielichóq miedniczek i moczowodów, co jest związane ze zmniejszeniem napięciabłony mięśnioweji rozrostem tkanki łącznej (tzw. fizjologiczne wodonercze cięzatnych). Wszystkie te zmiany sprzyj ają wystąpieniu bakteriomoczu i objawowych zakazeń. W okresie ciąży występuje fizjologiczna hiperwolemia dochodzido zatrzymaniai-9 litrów płynu,zarówno w przeco się przystrzeni śródnaczyniowej,jak i śródmiąższowej, liczby ery(poptzez zmniejszenia rozcieńczenie) do czynia i albuhemoglobiny pl krwi stęż,eńm.in. 1 otaz trocytów w miny. W przebiegu prawidłowej ciąży stwierdza się wzrost aktywności zarówno kr ążącegoukładu renina_angiotensy. na-aldosteron, jak i tkankowej konwertazy angiotensyny oraz zwiększenie syntezy i wydzielania prostacykliny (PGIz).

układu 2.7akaŻenia podczas ciqży moczowego Najczęstszymi powikłaniami nerkowymi podczas ciąży są bakteriomocz bezobjawowy (20-35vo przypadków przechodzi w zakażenie objawowe) i objawowe zakażenia układu moczowego. Wymagają one leczenia (rozdz. V.I), ponieważ mogą mieć związek z występowaniem szeregu powikłań: 1) u matki a) niedokrwistość b) stan przedrzucawkowy 2) u płodu a) poronienie b) wcześniactwo c) mała masa urodzeniowa okołoporodowa. d) zwiększona śmiertelność Postępowanie_ tozdz. V.I, Sytuacje szczególne.

nerek 3. OstraniewydolnośĆ i porodem z ciąŻq zw.qzana ostra niewydolność nerek (oNN) występuje u kobiet z uprzednio zdrowymi nerkami lub możesię nakładać na istniejącą ptzed ciążą nefropatię. Zawsze gdy podczas ciąży pojawi się skąpomocz lub bezmocz, należy najpierw wykonać USG w celu wykluczenia przeszkody lub ucisku na drogi moczowe. Powikłaniami położniczymi, które mogą spowodować wystąpienie oNN, są m.in.: 1) oddzielenie łożyska 2) ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek 3) stan przedrzucawkowy (-20vo przypadków), zwłaszcza z towarzyszącyrn zespołemHELLP 4) krwotokpoporodowy 5) inne stany przebiegające z odwodnieniem lub hipotensją, np. sepsa 6) rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe.

1379

rNerkiaciqża

3.1.Ostra martwica kory nerek łac.necrosis corticalis renuln a,cuta ang. acute cortical necrosis Ostra martwica kory nerek (OMKN), z oddzieleniem się jej częściod rdzenia, stanowi bardzo rzadki mechanizm ostrej niewydolnościnerek w populacji ogólnej, natomiast częściejzdarza się podczas ciąży.OMKN występuje najczęŚciej pod koniec ciąży,wskutek przypadkowego krwotoku lub przedwczesnegooddzieleniałożyska, t zadziej j ako powikłanie wewnątr zmacicznego obumarcia płodu, sepsy, stanu przedrzucawkowego lub zatoru płynem owodniowym . Zdarzeniem zapoczątkowującym jest prawdopodobnie krzepnięcie wewnątrznaczyniowe Iub ciężkieniedokrwienie nerek. OMKN objawia się nagłym zmniejszeniem diurezy ]ub bezmoczem,często występuje krwiomocz, ból w okolicach lędŹwiowychi hipotensja. obecnośćtriady objawów _ bezmocz, krwiomocz i ból w okolicy lędźwiowej _ wytóinia OMKN spośród innych postaci oNN w ciązy.W ostrym okresie badania obrazowe ujawniają hipoechogeniczne (USG) lub hipo. densyjne (TK) obszary w obrębiekory nerek. Po upływie 1-2 miesięcy na RTG przeglądowym s4 widoczne zwapnienia w obrębie kory nerek. U <40vokobiet dochodzi do powrotu czynnościnerek, natomiast pozoczęściowego stałewymagają leczenia nerkozastępczego.

4. CiąŻa u chorejz przewlekłą niewydoInością nerek 4.1. CiqżaW okresie przeddializacyjnym Na ogół rokowanie d|a ciąży u kobiety z chorobą nerek jest dobre, o ile czynnośćnerek przed ci4iląjest prawidłowa lub upośledzonatylko w niewielkim stopniu, białkomocz nie osiąga poziomu nerczycowego,a nadciśnienie tętnicze jest niezbyt nasilone lub nie występuje. U kobiet z ptzew7ekł.ąniewydolnościq nerek (PNN) kreatyninemia rośniepodczas ciąży o -30%. Wzrost ten dotyczy szczegóInie kobiet z ciężkim, źle kontrolowanym nadciśnieniemtętniczym i dużym białkomoczemw chwili zajściawci4ż'ęi w wielu przypadkach możebyćczęściowo odwracalny. Znaczny i nieodwracalny postęp niewydolnoŚci nerek podczas ciąży dotyczy -30vo ciężarnychze średnio zaawansowaną niewydolnościąnerek w chwili zajś. cia w ciążę.Ryzyko niepomyślnegozakoitczeniaciąży znacznie wzrasta po zwiększeniu kreatyninemii >250 ptmolil (w cukrzycy już >130-150 pmol/I).Znaczny postęp niewydolnościnerek obserwuje się u 45vokobiet z nefropati4 cukrzycową, które zaszły w ctqżęprzy stężeniu kreatyni. ny w surowicy >I24 pmolll (1,4mg/dl). W zaawansowanejniewydolnościnerek <107okobiet miesiączkujeregularnie, ale zajściew ciążęjest możliwe.

13 8 0

Ryzyko powikłań dla matki znacznieptzewyż,sza jednak szansę pomyślnego jej zakoń'czenia. Ryzyko progresji do schytkowej niewydolności nerek w przypadku zajścia w ci4zę na tym etapie, zwłaszcza u kobiet z cięż,kim nadciŚnieniem tętniczym, jest bardzo duże, dlatego takim chorym na|eży odtadzać zajście w ciąilę, a najważniejszym celem postępowania powinno być podtrzymanie istniejącej jeszcze czynności nerek. Później, po włącze. niu do programu dializ przewlekłych, a przede wszystkim po przeszczepieniu nerki, mozna ponownie rozwazyć zajście w ciązę, Badania kontrolne u ciężarnych z niewydolności4 nerek należy wykonywać co 2 tygodnie do 32. tygodniaciąży, apóźniej cotydzień. Standardowa ocena położnicza powinna być uzupełniona o: 1) ocenę czynności nerek i stopnia zaawansowania choroby 2) ścisłemonitorowanie i leczenie nadciŚnienia tętniczego (p. 3) wczesne wykrywanie stanu przedrzucawkowego niżej). 4) wczesne wykrywanie i leczenie bakteriomoczubezobj awowego oraz obj awowy ch z akazeń układu mocz owe go (rozdz. V.I).

a.2. Ci4żapodczas leczenia dia|izami W cląż,ęzachodzi l_3vo kobiet w wieku prokrearyjnym Ieczonych przewlekle dializami, a urodzeniem żywego dziecka kończy się -50vo ciąż' Ciąża trwa u nich średnio -32 tygodnie, zatem wcześniactwodotyczy większości dzieci, a przeciętna masa urodzeniowa wynosi <2000 g. Śmierte]ność okołoporodowa kobiet dializowanych jest bardzo mała. Najczęstszym sposobem rozwtązania (-507o ciąż) jest cięcie cesarskie, często poprzedzone przedwczesnym pęknięciem błon płodowych. Zdecydowanie najczęstszym (u 40_807o) problemem podczas ciązy ll kobiet dializowanych jest nadciśnienietętnicze. Hemodializa i dia]iza otrzewnowa pozwalają na bezpiecznie przejścteptzezokres ciąży,porodu i potogu,ale kobiety leczone dializą otrzewnową zachodzą w cląilę -2_3 tazy ruadziej niż leczone hemodializą. Wydaje się' że płyn hipertoniczny obecny w jamie otrzewnej lub drobne nawet zwłóknienia i zrosty po przebytych zapaleniach otrzewnej stanowią przeszkodę w prawidłowym zagnieżdżeniujaja płodowego.Niektórzy uw azająnatorniast dializę otrzewno. wą za optymalną dla pomyślnegoprzebiegu ciązy, dzięki stabilności środowiska wewnętrznego rozwljającego się płodu,Z uwagi na wzrastające zapottzebowanie metaboliczne dawka dializy oraz częstotliwośćzabiegów wymaga. ją stopniowegozwiększania wtaz z czasem ftwania ciązy, Częste hemodializy (do 6 w tygodniu; łącznie >20 h) pozwalają na utrzymanie małych stężeń toksyn mocznicowych i kontrolę wolemii, co jest dośćskuteczną metodą zapobiegania wielowodziu lub minimalizowania jego rozmiarów i kontroli ciśnieniatętniczego oraz zapewnia optymal. ny, niepodlegający nadmiernym wahaniom przepływ maciczno-łożyskowy. Podczas ciąży moinabezpiecznie stosować ludzką rekombinowaną erytropoetynę, a stężenie hemoglobiny powinno wynosić II_l2 gldl.

i drógmoczowych nerek Choroby E

4.3. Ciqża po przeszczepieniu nerki Wciążę zachodziL2_20vamłodychkobiet z przeszczepioną nerką, aczkolwiek wiele z tych ciąil kończy się poronieniem samoistnym lub zabiegowym. Powodzeniem kończy się >90vociąz, które się utrzymująptzez I trymestr (optymalne warunki - tab. V.o.4-l-to)' Azatioprynę, cyklosporynę i glikokortykosteroidy (GKS) uważa się za stosunkowo bezpieczne w leczeniu immunosupresyjnym podczas ciąży. Mykofenolan mofetylu jest przeciwwskazany ze względu na działanie teratogenne. U większościkobiet z czynnym przeszczepemnerki zaleca się poród drogą pochwowąi minimalizację inwazyjnościporodu; wskazania do rozvtiązapołożnicze.Kobiety nia drogą cięcia cesarskiego są ściśIe z ptzeszczepioną nerką są szczegóInie wrażliwe na antydiuretyczny efekt oksytocyny i zagrożoneprzewodnieniem przy stosowaniu tego leku. W trakcie porodu konieczne jest dodatkowe zastosowanie hydrokortyzonu 100 mg l.u. co 6 h. Nie zaleca się karmienia piersią, niezależnie od rodzaju immunosupresji.

5. Nadciśnienie tętnicze a ciqża Klasyfikacja, rozpoznarrie, leczenie i monitorowanie nadciśnienia tętniczego podczas ciąży - rczdz. I.M.Z.

5.1.Stan przedrzucawkowy łac.preeclarnpsia, status preeclampticus ang. pre-eclam,psia DEFINICJA Stan przedrzucawkowy to zaburzenia polegającena współistnieniu zwiększonegosystemowegooporu naczyniowego, ptytek krwi do agregacji i aktywacji wzmożonejskłonności układu krzepnięcia otaz zabutzeń czynnościśródbłonka. Stan przedrzucawkowy jest chorobą zarówno matki, jak i płodu.

SrprDEMroLoGrA Stan przedrzucawkowy występuje podczas 2_87o ci4iL. Częstość ta jest znamiennie większa w krajach małotoz. winiętych. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyną stanu przedrzucawkowego jest nieprawidtowa czynnośćlub zaburzenia zagnieżdżania łożyska, co potwierdza szybkie ustępowanie tego stanu po porodzie. Utrzymywanie się nadciśnieniatętniczego lub biatkomoczu dłlzszy czas po porodzie stanowi pośrednidowód er post, iLeich przyczyną nie był stan przedrzucawkowy.

Wzajemnie uzupełniające się teorie powstawania stanu przedrzucawkowego: 1) teoria naczyniowa _ kładzie nacisk na dysfunkcję śródbłonka,nadkrzepliwośćkrwi i stres oksydacyjny w mechanizmie niedokrwienia i reperfuzji 2) teoria immunologiczna _ zakłada zaburzenie adaptacji immunologicznej matki do ciązy, czy|i niekontrolo. waną i nadmierną odpowiedźzapalnąze strony matki na tkanki płodowe(łożyskowe). Czynniki tyzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego: 1) pierwsza ciąża 2) bardzo wczesny lub bardzo póŹny wiek zajścia w ciązę (<20i >40 lat) 3) choroba trofoblastyczna 4) ciążawielopłodowa i wielowodzie 5) stan przedrzucawkowy w poprzedniej ciąży 6) nadciśnienietętnicze przedciążą lub choroba nerek 7) zakażenia i inne choroby zapa|ne matki (np. reumatoidalne zapalenie stawów) 8) stan przedrzucawkowy u matki (2-krotny wzrost ryzyka) i insulinooporność 9) otyłość 10) cukrzyca przed ciązą 11) trombofilia. Nerkiw stanieprzedrzucawkowym W nerkach dochodzi do zmian czynnościowychi morfologicznych. Zmiany morfologiczn e (glornerular endotheliosls) polegają na powiększeniu kłębuszków wskutek przerostu komórek śródbłonkai mezangium. Pod śródbłonkiem i pod nabłonkiem stwierdza się ztogi, natomiast w komórkach śródbłonkai mezangialnych gromadzi się fibryna. Dochodzi też do zgrubienia btony podstawnej. Zmniejsza się przesączaniektębuszkowe,a zwiększa stężenie kwasu moczowego w surowicy. Niekiedy występują objawy niewydolnościnerek. OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

Przebieg choroby u wyjściowo zdrowych pierworódek jest zazwyczaj łagodny, a objawy występują późno, niejak kiedy w okresie okołoporodowym.Zarówno częstość, i ciężkośćchoroby rosną w obecnościdodatkowych czynników ryzyka (p. wyżej). Stan przedrzucawkowy tozpoznaje się, gdy współwystępują: 1) nadciśnienietętnicze ciążowe- skurczowe ciśnienietętnicze >140mm Hglub rozkurczowe >90mm Hgpodczas >2 pomiarów w okresie 7 dni, po 20. tygodniu ciąży 2) białkomocz >300 mg/l lub >500 mg/d' lub >2+ w teściepaskowym. Ponieważ obrzęki są obecne nawet w 60vo ciąil,fizjolo. gicznych, nie traktuje się ich jako kryterium diagnostycznego (dawniejszytermin EPH-gestoza uwzględniał współistnienie obrzękóq białkomoczu i nadciśnienia_ ang. edema, proteinuria, hypertension). Stan przedrzucawkowy określa się jako cięiIki, jeźLeli spełnionejest >1 z poniższychkryteriów:

1381

r

Ne rk icai q ż a 1) ciśnienietętnicze skurczowe >160 mm Hg lub rozkurczowe >110mm Hg oraz białkomocz >300 mg/d 2) nadciśnienietętnicze i masywny białkomocz (>5 g/d lub 3+ w teściepaskowym w odstępach >4 h) 3) objawy narządowe a) obrzęk płuc b) skąpomocz (<100000/mm3l c) małopłytkowość d) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy i ból w plawym górnym kwadrancie jamy brzusznej e) objawy neurologiczne _ zaburzenia widzenia, ból głowy,zaburzenia świadomości 4) ogr aniczenie wewnątr zmacicznego wzro stu płodu. Podstawowebadania pomocnicze u kobiet ciężarnych z nadciśnieniemtętniczym lub stanem przedrzucawkowym - tab. I.M.2-8. Urodzenie łożyskajest zazwyczaj równoważne zwyleczeniem stanu przedrzucawkowego, ale niekiedy objawy mogą się utrzymywać' a nawet nasilać w ciągu kolejnych 48 h. Wyst4pić mog4 wówczas objawy zespotu HELLŁ jak również obrzęk płuc, niewydolnośćnerek czy tz:ucawka (7L_44vawszystkich przypadków rzucawki).

Jeżeli choroba ma przebieg ciężki,aciąza trwa 33-34 tygodni, na|eżypodawać GKS przez 48 h i po ich upły. wie tozwiązać ci4iLę, Wlewy j.u. siarczanu magnezu zapobiegajądrgawkom (rzucawce _ tozdz. V'o.5.2) i zmniejszaj4 śmiertelność matek.

EpoWIKŁANIA 1) u matki a) przedwczesne oddzielenie tożyska l_47o) b) zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC) lub zespół HELLP (l0_207o) c) obrzęk płuc lub aspiracyjne zapalenie pŁuc (2-5vo) d) ONN (I-5Vo) e) ruucawka (<7Vo) f) niewydolnośćwqtroby (<17o) g) inne (rzadkie) - udar mózgu, zgon 2) u płodu a) wcześniactwo(I5-7 jvo) b) ograniczenie wewnątrzmacicznego wzrostu płodu (I0-257o) c) niedotlenienie i uszkodzenia neurologiczne (
LECZENIE Sposób postępowania powinien uwzględniać zagrożenia dla matki i płodu,wiek ciążowyi zaawansowanierozwo. ju ptodu' Jedyną definitywnq metodą leczenia stanu prz edrzucawkowego j est zako(tczenie ciąży.Ponadto sto. suje się leki hipotensyjne (rozdz. I.M.z), GKS (od 28, tygodnia ci4ży w celu przyśpieszeniawytwarzania surfaktantu przez płuca płodu)i siarczan magnezu (p. niżej). Ciązę rozwiązuje się' jeżeli: 1) trwa >38 tygodni 2) fuwa >34 tygodnie i jest spełniony>I z następuj4cych warunków a) ciężki stan przedrzucawkowy (p. wyżej) b) rozpoczynajqcysię poród c) pęknięcie błon płodowych d) objawy zagrożeniaptodu e) znacznego stopnia małowodzie f ) ogranicz enie wewnątr zmacicznego wz rostu płodu 3) trwa <23 tygodnie i stan przedrzucawkowy ma ciężki przebieg. Jeżeli choroba ma przebieg łagodny,a ciąż'atrwa <34 tygodnie, możliwejest leczenie ambulatoryjne albo szpitalne, ale niezbędnejest wnikliwe monitorowanie stanu matki i płodu. Rozwiązanie ciąży powinno nastąpić w każdym przypadku pogorszenia się stanu matki lub ptodu bądźpo osiągnięciu 38. tygodnia ciązy, Jeżeli choroba ma przebie g ciężkt,a ciąża trwa 23_32 tygodni, należy wdrożyć lub zintensyfikować leczenie hipotensyjne,zastosowaćGKS (betametazon 12 mg i.m. 2-krotnie co 24h albo deksametazon i.m. 6 mg 4 razy co 12 h) i siarczan magnezu (wlew j.u. 6 g w ciągu 20 min' a następnie maks. 1 g/h),intensywnie monitorowaćstan matki i płodu (zawsze w warunkach szpitalnych) i rozwiązać ciązę po osiągnięciu 34. tygodnia.

1382

5.2. Rzucawka łac.eclampsia ang. eclampsia Rzucawka (syn. stan rzucawkowy) to wyst4pienie drga. wek lub Śpi4czki, których nie możnawytłumaczyć innymi ptzyczynami, u kobiety cięzatnej lub położnicyz wcześ. niej rozpoznanym stanem przedrzucawkowym lub nadciśnieniem tętniczym. IJ l6vo kobiet z rzucawką nie stwierdza się nadciśnieniatętniczego. Leczenie: 1) ułożeniematki w pozycji bocznej ustalonej, odessanie wydzieliny z jamy ustnej, podawanie tlenu 8-10 limin, monitorowanie utlenowania krwi (pulsoksymetria, ew. gazometria) 2) Ieczenie drgawek i zapobieganie ich nawrotom. Lekiem z wyboru jest siarczan magnezu' np. 6 g w ciągu 15_20 min, następnie 2 glh w ciągłym wlewie j.u. przez >24 h po porodzie lub ostatnim napadzie drgawek. W razie nieskutecznościsiarczanu magnezu diazepam (10 mg l.u.)Iub tiopental (50 mg l.u.). 3) utrzymywanie ciśnienia tętniezego skurczowego między I40 a 160 mm Hg' a ciśnieniarozkurczowegomiędzy 90 a 110mm Hg - .'p. wstrzyknięcia j.u.Iabetalolu 20_40 mg i.u. co 15 minut w miarę potrzeb. Leki moczopędnestosuje się wyłączniew razie obrzęku płuc. 4) w przypadku objawów zagrozenia ptodu ukończenie ci4zy w trybie pilnym przez ctęcie cesarskie po ustabilizowaniu stanu matki. W innym przypadku rzucawka nie stanowi wskazania do cięcia cesarskiego i poród możesię odbyćdrogą pochwową,po ewentualnej indukcji.

nerek i drógmoczowych Choroby E

Piśmiennictw Wybrane podręczniki obcojęzycznechorób nerek i dróg moczowych Brenner B.M.,red.:Brenner & Rector's thekidney. Wyd.7.Philadelphia, Saunders, 2003 Johnson R.j.,Feehally J.:Comprehensive Clinical Nephrology. Wyd,2, London, Mosby,2003 Brady H.R., Wilcox C.S.,red.: Therapy in nephrology andhypertension. London, )aunoers. luuj Schrier R.W.,red.:Atlasof diseases of the kidney. Philadelphia, Blackwell Science, I999. RoseB.D.,red.:UpToDate. Waltham, MA, UpToDate, 2006

Wytyczne oraz Wybrane podręcznik. szczegółowe i ańykuly przeglqdowe A. Anatomiai fizjologia GanongW.F.:Reviewof medicalphysiology. Wyd. 22. New York,l\tlcGraw-Hill, 2005 Kokot F.: Gosoodarkawodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologiii patologii.Wyd. 6. Warszawa,PZWL,2005

Henrich W.1.,red.:Principles and practice of dialysis. Wyd.3. Philadelphia, Williams Lippincot & Wilkins, 2004 Daugirdas BlakeP.G., Wyd.3. Philadelphia, J.T., IngT.S.: Handbook of dialysis. Lippincot Williams & Wilkins, 2001 Lameire N.,MehtaR.1., red:Complications ofdialysis. NewYork,Marcel Dekker Inc,,2000 guidelines Kessler M.,Canaud for B.,Pedrini L.A.i wsp.:European bestpractice 17(supl.7): hemodialysis. Cz.1.Nephrol. Dial.Transplant.,2002; 1-110 FlaniganM., GokalR.: Peritoneal and exit-sitepractices toward catheters peritoneal Perit. Dial. optimum access: a review of current developments, lnt..2005;25:13f-157 Piraino infections: 8.,Bailie G.R.,Bernardini J.i wsp.:Peritoneal dialysis-related 2005update. Perit. Dial.Int., 2005;25:107-131 _thero|eintheintegrated Wańkowicz Z.:PeritoneaI renalcare,pitfa||s dia|ysis andbenefits oftherapy. Adv.Clin.Exp.Med.,2003;12:243-249 guidelines European Produced by The bestpractice for renaltransplantation. EBPGExpert Group onRenal Transplantation. Cz.1.Nephrol. Dial.Transplant. 2 0 0 0 ; 1(5s u p l . 7C)2.. 2N . e p h r oDl i.a lT. r a n s p l a n t . 21070G2u;p l . 4 ) Weir lvl.R,: l\4edical Philadelphia, management of kidneytransplantation. Lippincott Williams & Wilkins, 2004 D. Choroby

kłębuszków

nerkowych

Chadban S.J., AtkinsR.C.: Lancet, 2005; 365:1797-1806 Glomerulonephritis.

B. Badania diagnostyczne

CattranD.:Management of membranous nephropathy: whenand whatfor t r e a t m eJn.A t .m . s o cN. e p h r o l . , 2 01065:1; 1 8 8 - 1 1 9 4

European Confederation ofLaboratory Medicine. European Urinalysis Guidelines. Scand. J.Clin.Lab.Invest. 1-86 Suppl.,2000;231:

glomerulosclerosis ChunM.,Norbert S.,Schwarz M.,LewisE.:Focalsegmental presentation, prognosis in nephrotic adults: andresponse totherapy ofthe histologic variants. 2004;15:2169-2177 J.Am.Soc.Nephrol.,

KokotF., Kokot5.: Badanialaboratoryjne. Zakresnorm i interpretacja. Warszawa. PZWL.2002 FogoA.8.,Kashgarian M.:Diagnostic atlasof renalpathology. Philadelphia, Elsevier 2005 Saunders. C. Niewydo|ność nerek R.W.,WangW.,PooleB.,MitraA.: Acuterenalfailure: Schrier definitions, pathogenesis diagnosis, andtherapy. J. Clin.Invest., 2004:114:5-14

Glomerulonephritis: Kidney Int.,1999;55 evidence-based recommendations. (supl. (oprac. 70):51-562 Med,Prakt., 2000;12:125-134\ LavilleM.,Alamartine E.:Treatment for lgA nephropathy in adults: options forevidence-based a proposal strategy. Nephrol. Dial.Transplant., 2004; 19:1947-1951 glomerulonephritis. Nakopoulou L.: Membranoproliferative Nephrol. Dial. T r a n s p l a n t . , 21060G1u;p l6. ) :7 1 - 7 3

glomerulonephritis. Jannette J.C.:Rapidlyprogressive KidneyInt., crescentic 2003;63:1164-1171 practice guidelines, nes.cfm? American Diabetes Diabetes Association. Standards of medical careindiabetes. Czeka|ski S.,Rutkowski B.,Chrzanowski W.i wsp.:Za|ecenia Zespołu Krajowego (supl.l): Med.Prakt.,2005; 1-2:99-108) Care,2005;28 54-536(oprac. postępowania Konsu|tanta Medycznego w Dziedzinie NefroIogii dotyczqce zachowawczego u chorychz przew|ektq nerek.Nefro|' niewydolnościq E' śródmiqższowe zapa|enia nerek Nadciśn' Tętn., 2003;.l:41-51 guidelines K/D0Qlclinicalpractice for chronic kidneydisease: evaluation, classification, Kidney Initiative. andstratification Disease 0utcomes Quality (tfum.Med.Prakt.wyd. Am.J. KidneyDis.,2002;39 Gupl.l):511-SZZZ specj.T/2004) guidelines Revised European bestpractice forthe management of anemiain patients withchronic renalfailure. Nephrol. Dial.Transplant., 2004;19 (supl. 2):iil-ii47

profileofacutetubulointerstitial BakerR.J.,PuseyC.D.:Thechanging nephritis. Nephrol. Dial.Transplant., 2004;19:8-11 BradenG.1.0'SheaM,H.,Mulhern diseases. Am.J, J.G.:Tubulointerstitial Kidney Dis.,2005; 46:560-572

1383

E

Piśmiennictwo F. Tubulopatie wrodzone i nabyte

D'AmicM o . ,L o c a t e lFl i. :H y p e r t e n s i oi nnd i a l y s i sp:a t h o p h y s i o l oagnydt r e a t m e n t , L N e p h r o l .2,0 0 2 ;1 5 :4 3 8 - 4 4 5

S m u l d e rYs . M . ,F r i s s e nP . H . S, l a a t sE . H , ,S i l b e r b u s cJh. : R e n a lt u b u l a ra c i d o s i s . A r c h .I n t e r nM . e d . .1 9 9 6 :5 6 : 1 6 2 9 - 1 6 3 6

P r e s t o nR . A . , E p s t e i nM . : R e n a lp a r e n c h y m ahly p e r t e n s i o nW. : M a n c i aG . , C h a l m e rJs, ,J u l i u sS . ,S a r u t aT . ,W e b e rl V . , F e n a r iM . , W i l k i n s o n1 . ,r e d . : M a n u a ol f h y p e r t e n s i oLno. n d y nC, h u r c h i Ll li v i n g s t o n2e 0, 0 2

S a y e r J . A , P e a r c eS , H . r D i a g n o s i sa n d c l i n i c a lb i o c h e m i s t r oy f i n h e r i t e d t u b u l o p a t h i eAsn. n ,C l i n .B i o c h e m 2. ,0 0 1 ;3 8 : 4 5 9 - 4 1 0

G. Kamica nerkowa W a s s e r s t eA i n, G . :N e p h r o l i t h i a sAi sm. . J , K i d n e yD i s . ,2 0 0 5 ;4 5 : 4 2 2 - 4 2 8 M o e 0 . W , :K i d n e ys t o n e s p: a t h o p h y s i o l oagnyd m e d i c am l a n a g e m e nLt a, n c e t , 2006;367:333-344 D a v e n p o rKt. ,T i m o n e A y , G . ,K e e l e yF , X . C : o n v e n t i o naanl da l t e r n a t i vm e ethods f o r p r o v i d i n agn a l g e s i ian r e n a cl o l i c ,B J Ul n t , ,2 0 0 5 ;9 5 :2 9 7 - 3 0 0 E u r o p e a nA s s o c i a t i o no f U r o l o g y .G u i d e l i n e o s n u r o l i t h i a s i s<. h t t p : / / w w w . u r o w e b . o r g / f i l e s / u p l o a d e d _ f i l e V u r o l i t h>i a s i s . p d f R e y n o l d sT . M . : A C P B e s t P r a c t i c eN o 1 8 1 : C h e m i c a lp a t h o l o g yc l i n i c a l i n v e s t i g a t i oann d m a n a g e m e notf n e p h r o l i t h i a sJi s. .C l i n , P a t h o l .2, 0 0 5 ; 5 8 :1 3 4 - 1 4 0

K / D O Q IC l i n i c a lP r a c t i c eG u i d e l i n e so n H y p e r t e n s i oann d A n t i h y p e r t e n s i v e A g e n t si n C h r o n i cK i d n e yD i s e a s e<. h t t p : / / w w w . k i d n e y . o r g / p r o f e s s i o n a l s / kdoqi/guidelines_bp/index.htm>

M. Za|eceniażywieniowe w chorobach nerek C o m b eC . , M c C u l l o u g K h . P ,A s a n o Y .i w s p . :K i d n e yD i s e a s eO u t c o m eQ s uality Initiative(K/DOQI) and the Dialysis0utcomesand PracticePatternsStudy ( D 0 P P S )n:u t r i t i o g n u i d e l i n e si n, d i c a t o r as ,n d p r a c t i c e sA.m . J . K i d n e yD i s . , 2 0 0 4 ; 4 4( s u p l2. ) :3 9 - 4 6 N 4 i t c hW . E . ,K l a h rS . , r e d . :H a n d b o o ko f n u t r i t i o na n d t h e k i d n e v W . vd.5. P h i l a d e l p h i Lai,p p i n c o tW t , i l i a m s& W i l k i n s2, 0 0 5 B o z f a k i o g lSu. : N u t r i t i o ni n p a t i e n t sw i t h a c u t er e n a lf a i l u r e .N e p h r o l D . ial. T r a n s p l a n t2.0, 0 1 ;1 6 G u p l .6 ) : 2 1 - 2 2

|. Zakażeniaukładu moczowego

N' Dawkowanie |eków W chorobach nerek

I n f e c t i o uD s i s e a s e sS o c i e t yo f A m e r i c aG u i d e l i n e sf o r t h e D i a g n o s i sa n d T r e a t m e notf A s y m p t o m a t B i ca c t e r i u r i an A d u l t s ,C l i n ,I n f e c tD . i s . ,2 0 0 5 ; 40:643-654

C h e r t o wG . M . , L e e J . , K u p e r m a nG . J . i w s p , :G u i d e dm e d i c a t i o n d o s i n gf o r inpatientswith renalinsufficiency. IAMA, 2001;286:2839-2844

W o n gE . S ,H o o t o nT . l \ 4G . :u i d e l i nfeo r p r e v e n t i oonf c a t h e t e r - a s s o c i aut reidn a r y t r a c ti n f e c t i o n sC.e n t e fro r D i s e a s eC o n t r oal n d P r e v e n t i o n<.h t t p : / / w w w . cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_catheteh r _t m a sl s>o c ,

o. Nerki a ciqża

E u r o p e a nA s s o c i a t i o no f U r o l o g y G . u i d e l i n e so n u r i n a r ym a l e g e n i t a lt r a c t infections.< http://www.uroweb.org/f iles/uploaded_f ileVuti_mgti.pdf>

J. Nowotwory układu moczowego A t k i n sM . B , :M a n a g e m e not f a d v a n c e dr e n a lc a n c e r .K i d n e yI n t , 2 0 0 5 ;6 7 : 2069-2082 K o v a c sG . ,A h t a rl \ 4 .B, e c k w i t hB . J .i w s p .T h eH e i d e l b e rcgl a s s i f i c a t i oonf r e n a l c e l lt u m o u r sJ . P a t h o l .1,9 9 7 1 ; 8 3 :1 3 1 - 1 3 3 E u r o p e aAns s o c i a t i oonf U r o l o g yG. u i d e l i n eosn r e n a cl e l lc a n c e r< . http://www. u r o w e bn.l / f i l e s / u p l o a d e d _ f i l ei dVeglnu i e s /p u d a t e R e nl .ap d f > E u r o p e aAn s s o c i a t i oonf U r o l o g yG. u i d e l i n eosn b l a d d e cr a n c e r< . http://www. u r o w e b , o r gi l/efs / u p l o a d e di l_efs / b l a d d e r c a n c e r>. p d f

K. Torbiele nerek W i l s o nP , D .P: o l y c y s t ikci d n e yd i s e a s eN, . E n g l .J , M e d . ,2 0 0 4 ;3 5 0 : l 5 l - 1 6 4 P a r f r e yP . S .A: u t o s o m a l - r e c e s spi voel y c y s t ikci d n e yd i s e a s eK, i d n e yI n t . ,2 0 0 5 ; 67:1638-]648 R i z kD . ,C h a p m a n A . B . :C y s t i ca n d i n h e r i t ekdi d n e yd i s e a s e sA,m .J . K i d n e yD i s . , 2003:42:1305-i317

L. Wady układu moczowego B a r r aT t .M.A , v n e rE . D . ,H a r m o nW . E . :P e d i a t r inc e p h r o l o g W y . y d .4 . B a l t i m o r e , L i p p i n c o tWt i l l i a m s& W i l k i n s 1 , 999 B e c k e rN . ,A v n e rE . D . :C o n g e n i t anl e p h r o p a t h i ae n s d u r o p a t h i e sP.e d i a t rC, l i n . NorthAm., 1995:42: 1319-41

Ł. Uktad krqżeniaw chorobach nerek l \ 4 c C u l l o u gPhA . : I n t e r f a cbee t w e e nr e n a ld i s e a s ea n d c a r d i o v a s c u lial lrn e s s . W : Z i p e sD . P , L i b b yP . , B o n o wR , 0 . ,B r a u n w a l dE . , r e d . :H e a r td i s e a s e - a t e x t b o o ko f c a r d i o v a s c u l m a re d i c i n eW . y d . 7 . P h i l a d e l p h i aE,l s e v i e r Saunders,2005 K / D 0 QCl l i n i c aPl r a c t i cGe u i d e l i n ef os rC a r d i o v a s c u D l airs e a sien D i a l y s iPsa t i e n t s . < http://www. kidney,org/professiona lVkdoqi/gu idelines_cvd/i ndex.htm>

1384

H o l l e yJ . 1 . ,R e d d yS , S . :P r e g n a n ciyn d i a l y s i sp a t i e n t sa: r e v i e wo f o u t c o m e s , c o m p l i c a t i o nasn, d m a n a g e m e nSt .e m i n D . i a l . 2, 0 0 3 ;1 6 :3 8 4 - 3 8 8 R e p o r to f t h e N a t i o n aHl i g hB l o o dP r e s s u r Ee d u c a t i o Pn r o g r a mW o k i n gG r o u p o n H i g h B l o o d P r e s s u r ei n P r e g n a n c yN. a t i o n a lI n s t i t u t e os f H e a l t h . N a t i o n aH l e a r t ,L u n g ,a n d B l o o dI n s t i t u t eN. I H P u b l i c a t i o N n o.00-3029 ( r e v i s eJdu | y2 0 0 0 ;t ł u m |. V e d 'P r a k t .2, 0 0 1 ;4 : 3 9 _ 6 7 ) Sibai8., DekkerG., Kupferminc M.: Pre-eclampsia. Lancet,2005;365:785-799

I

Choroby krwiotwórczego układu red. Andrzej Hellmann

A. Fi2j0109ia................. B. Objawypodmiotowe i przedmiotowe .............

. .1 3 9 1 '1401 ..

C. Badania laboratoryjne i morfologiczne ...............

.....,............. 1405

D. Niedokrwistości .......'.

..''.......'..'..... 1441

E. Białaczki ostre'........'

,1465

F. Zespoły mie|odysp|astyczne

..'........ 1483

mie|opro|iferacyjne .'...'.... G. Zespoły

.1489

H. ZespoĘ |imfopro|iferacyjne ..'.......

.. 1513

I. Niedobory odporności

................... 1545

J . Z a b u r z e nhieam o s t a z y

. . . . . . , . . . . . .1.5. .5. 5. .

K. Techniki lecznicze

......1583

krwiotwórczego układu Choroby t

Skroty 6-MP _ 6.merkaptopuryna AA_ niedokrwistość ap|astyczna ACP _ aktywowane biatkoc ADA _ deaminaza adenozyny ADP - adenozynodifosforan glicerolu AGLT - testhemolizy w zakwaszonym AlDs _ zespół nabytego niedoboru odporności ch|oniak T-komórkowy AIL _ angioimmunob|astyczny ALGL _ anap|astyczny wie|kokomÓrkowy ch|oniak ALG - globulina antylimfocytowa ALL - ostrabiałaczka |imfob|astyczna przeszczepienie komórek krwiotwórczych alo-HCT _ aIogeniczne ALT - aminotransferaza alaninowa AML _ ostrabiałaczka szpikowa ANLL - ostrabiataczka nielimfoblastyczna c APC _ aktywowane białko APLA - przeciwciata antyfosfolipidowe po aktywacji APTT _ czasczęściowej trombop|astyny Ara.C _ arabinozyd cytozyny ASA _ kwasacety|osa|icy|owy AscT _ przeszczepienie auto|ogicznych komórekmacierzystych AST _ aminotransferaza asparaginianowa AT - antytrombina ATG _ g|obu|ina antytymocytowa ATLL - biataczka/chłoniak T-komórkowy doros|ych ATP _ adenozynotrÓjfosforan ATRA- pochodna a/ltrans kwasuretinowego przeszczepienie auto-HCT _ auto|ogiczne komórek krwiotwórczych BALT _ tkanka|imfatyczna drÓgoddechowych kwasusolnego BAO - podstawowe wydzielanie B-CLL - przew|ekta |imfocytowa B-komórkowa białaczka BL - chtoniak Burkitta BMT _ przeszczepienie szpikukostnego cAMP - cykliczny adenozynomonofosforan krwi CBC - badanie morfologiczne cytogenetyczna CCyR - catkowita odpowiedź komórkowego CD _ antygeny różnicowania CEL _ przew|ekta białaczka eozynofi|owa choroba ziarniniakowa cGD _ przew|ekła genomowa hybrydyzacja cGH - porÓwnawcza hemato|ogiczna CHR - całkowita odpowiedŹ biataczka |imfatyczna CLL _ przew|ekła kandydoza skórno-ś|uzówkowa cMcc _ przew|ekła szpikowa cML _ przewlekła białaczka mie|omonocytowa CMML - przew|ekta białaczka mo|eku|arna cMR _ całkowita odpowiedŹ CMV _ wiruscytomega|ii neutrofi|owa CNL _ przew|ek|a białaczka 1 cox-l - cyk|ooksygenaza

całkowita CR _ remisja |iczbaretiku|ocytów CRC _ skorygowana cRP - białko C-reahywne niepotwierdzona całkowita CRu _ remisja zaawansowania k|inicznego choroby c5 _ stopień Ctx - cyklofosfamid niedobór zmienny odporności cvlD - pospo|ity d _ doba Da _ da|ton DDAVP - desmopresyna wewnątrznaczyniowe D|c _ rozsiane krzepnięcie rozIany DLcL _ chtoniak wieIkokomórkowy DNR - daunorubicyna i Ban EBV _ wirusEpsteina EDTA - kwaswersenowy receptor d|abia|kaC EPCR _ śródbłonkowy EPO - erytropoetyna chłoniak T-komórkowy ETL _ enteropatyczny morfo|ogiczna k|asyfikacja FAB _ francusko-amerykańsko-brytyjska granu|ocytów FAG _ fosfataza zasadowa degradacji fibrynyi fibrynogenu FDP - produkty FFP - osocze świeżo mrożone Wzrostu fibrob|astów FGF _ czynnik in situ F|SH _ f|uorescencyjna hybrydyzaĄa grudkowy FL _ ch|oniak FPA _ tibrynopeptyd A granulocytarnych wzrostu kolonii G-CSF - czynnik g|ukozo-6.fosforanowa G-6-PD _ dehydrogenaza GKS _ g|ikokortykosteroidy g|icerolu w zakwaszonym GLT _ czashemo|izy wzrostu koloniigranulocytarnoGM-CSF - czynnik makrofagowych GP - glikoproteina metodqprqżkowq GTG _ badaniecytogenetyczne przeszczep przeciwko gospodarzowi GvH - reakcja przeciwko przeszczep z reakcjq GvHD _ chorobazwiqzana gospodarzowi przeciwko białaczce GvL _ przeszczep Hb - hemoglobina wqtroby typuB HBV _ wiruszapa|enia włochatokomórkowa HCL _ biataczka komórekkrwiotwórczych HcT _ przeszczepienie wątroby typuC HCV - wiruszapa|enia wysokodawkowana HDcT _ chemioterapia HDCz _ heparyna drobnoczqsteczkowa i eozyną HE _ barwienie hematoksy|inq hiper-|gE HlEs _ zespół wirusniedoboru odporności HlV _ |udzki (ziarnica ztośliwa) HL _ chłoniak Hodgkina zgodności tkankowej HLA _ antygeny układu

1387

ffisnoty wieIkoczqsteczkowy HMWK _ kininogen HNF - heparyna niefrakcjonowana płytek HPA _ antygeny krwi H5cT _ przeszczepIanie macierzystych komórekkrwiotwórczych Ht - hematokryt HTLV - ludzkiwiruslimfocytotropowy HUS _ zespół hemoIityczno.mocznicowy przeszczepowi HvG - reakcja biorcyprzeciwko lcD4L _ samoistny niedobÓr |imfocytów CD4 lF _ czynnik Wewnętrzny Cast|e,a IFN-o- interferon cr lg - immunoglobulina granu|ocyty lG _ niedojrzałe podk|as lGGsD _ niedobór |gG lL - interleukina ILBGL _ wieIkokomórkowy chłoniak śródnaczyniowy l-.rn'_ domięśniowo lNR _ międzynarodowy wspótczynnik znormalizowany lPl _ międzynarodowy wskaŹnik rokowniczy lPss _ Międzynarodowa K|asyfikacja Rokownicza proteins IRE-BP - ang.iron-responsiveclement-binding i.t. - dokanaiowo plamica ITP - immunologiczna matopfytkowa i.v' _ doży|n|e preparat lVlG _ doży|ny immunog|obuIin granulocytarny KG - koncentrat KKCz - koncentrat krwinekczerwonych KKP _ koncentrat krwinekpłytkowych KL - KitLigand; czynnik Steel KPK _ krewpełnakonserwowana LAD _ niedobórczqsteczek adhezyjnych LBL _ chłoniak Iimfob|astyczny LDH - dehydrogenaza mleczanowa LDHL _ postać Hodgkina z zanikiem limfocytów ch|oniaka LFS _ odsetekprzeżyć wo|nych od białaczki LGL _ białaczka z dużych ziarnistych IimfocytÓw LlC _ dużeniedojrzałe komÓrki LPL _ chłoniak IimfopIazmocytowy postać w Iimforyty LRCHL _ k|asyczna chłoniaka Hodgkina bogatego LUC _ dużeniebarwiące siękomórki M _ białko monok|onaIne MAHA _ niedokrwistość hemoIityczna mikroangiopatyczna MALT _ tkankaIimfatyczna błonś|uzowych MAO - maksymalne wydzielanie kwasusolnego McH _ średnia masahemog|obiny w erytrocycie McHc _ średnie hemog|obiny w erytrocytach stężenie McHL _ postać mieszana chłoniaka Hodgkina płaszcza ' McL _ chtoniak z komórek koloniimakrofagowych M-CSF - czynnik wzrostu McV _ średnia objętość erytrocytu McyR _ większaodpowiedŹ cytogenetyczna MD5 _ zespÓł mieIodyspIastyczny metHb - methemoglobina grzybiasty MF - ziarniniak MGG _ barwienie Maya,Grtjnwa|da i Giemsy metodq MGus _ gammapatia monok|onaIna o nieokreś|onym znaczeniu mHA _ mniejsze zgodności tkankowej antygeny MLBcL _ wielkokomórkowy chłoniak śródpiersia plazmocytowy MM - szpiczak mo|eku|arna MMR _ większa odpowiedź MPO - mieloperoksydaza ptytki MPv _ średnia objętość 13 8 8

magnetyczny MR - rezonans MRD - minimalna choroba resztkowa MTX - metotreksat strefybrzeżnej MzL - ch|oniak NBT _ btękitnitrotetrazo|owy nieziarniczy NHL - chtoniak NK _ naturaIne komórkicytotoksyczne z komórek NK NK.LGL _ biataczka guzkowa Z przewagq NLPHL _ postać chłoniaka Hodgkina Iimfocytów chłoniak NMzL _ węzłowy strefybrzeżnej na leczenie NR _ oporność guzkowe, postać Hodgkina chtoniaka NsHL _ stwardnienie OB - odczynBiernackiego układnerwowy oUN _ ośrodkowy płytki PAF _ czynnikaktywujqcy plazminogenu aktywatora typu1 PAI-1- inhibitor plazminogenu typu2 PAI-2- inhibitor aktywatora z krwiobwodowej PBscT _ przeszczepienie komÓrekmacierzystych białka PCl _ inhibitor C po|imerazy PCR _ |ańcuchowa reakcja odpowiedŹ PCyR _ częściowa cytogenetyczna komÓrek czynnikWzrostowy PDEcGF _ płytkowopochodny śródb|onka czynnikWzrostu PDGF _ płytkowopochodny płytek rozpiętości objętości PDW - wskaŹnik rozkładu PEL _ pierwotny ch|oniak wysiękowy PET - pozytronowa tomografia emisyjna 4 PF4 - czynnikpłytkowy Philadelohia Ph - chromosom PIG - glikanfosfatydyloinozytolu PK - kinazapirogronianowa koncentrat krwinekczerwonych PKKCz - przemywany A, PLA, - fosfolipaza prolimfocytowa PLL - biataczka PNH - nocnanapadowa hemoglobinuria purynowych PNP _ fosforylaza nukleozydów p.o. - doustnie organomegaly, PoEMs _ zespółobjawów:polineuropathy, M protein,skinchanges endocrinopathy, PR - remisja częściowa aplazjaliniierytropoetycznej PRCA - izolowana PT - czasprotrombinowy z obwodowvch T PTL - chłoniak komórek RBC - erytrocyty RC - |iczbaretiku|ocytów RDW _ rozpiętość rozktadu objętości erytrocytóW płytek krwipodwptywemrystocetyny R!PA- agregacja RTG - radiogram zapa|enie RZS _ reumatoidalne stawów z prawidłowym stężeniem swoistych SAD _ niedobÓrprzeciwcial immunoglobulin SALT - tkanka|imfatyczna skóry t|enem hemog|obiny krwitętniczej Sao' _ wysycenie s,c. - podskórnie złożony niedobÓr odporności sprzężony sclD _ ciężki z chromosomem X |gA SIGAD - niedobór SLE - toczeńrumieniowaty uk|adowy z małych Iimfocytów SLL _ chłoniak strefybrzeżnej ś|edziony sMzt _ ch|oniak pojedynczych nuk|eotydÓw 5NP _ po|imorfizm

krwiotwórczego Choroby uktadu ![ wqtroby SoS - zespótniedrożności zatokowej SS - zespÓ|Sózary'ego sTfR - rozpuszczalny receptor dlatransferyny STR - krÓtkiepowtórzenia wie|okrotne przeztrombinę TAF| - inhibitor fibrynolizy aktywowany przeciwko TA-GvHD - poprzetoczeniowa choroba,,przeszczep biorcy" T.ALULBL _ prekursorowa T-|imfob|astyana białaaka|ubchłoniak TAT - komp|ektrombiny z antytrombinq TB! - napromienianie calegociata TdT - transferaza deoksynukleotydowa TF - czynnik tkankowy Tf - transferyna TFPl - inhibitor zewnqtrzpochodnego szlakukrzepnięcia TfR - receptor dlatransferyny TfS - wysycenie transferyny TGF.p - transformujqcy czynnikwzrostuB THl - przejściowa hipogammagIobuIinemia niemow|qt TlBc - całkowita zdo|nośĆ wiqzaniaże|aza plazminogenu t-PA - tkankowy aktywator TK - tomografia komputerowa T.LGL - białaczka z dużych ziarnistych |imfocytów T TNF.a - czynnikmartwicy nowotworów cx pro|imfocytowa T.PLL _ biataczka T-komórkowa TPO - trombopoetyna pluc TRALI - ostrepoprzetoczeniowe uszkodzenie TRM - śmierte|ność zwiqzana z przeszczepieniem plamicamatoptytkowa TTP - zakrzepowa TXA, - tromboksan A, UcBT - przeszczepienie krwipępowinowej UlBc - utajona zdo|ność wiqzaniażelaza UKKCz - ubogoleukocytarny koncentrat krwinekczerwonych UIvWF -,,niezwykle wielkie"multimery czynnika vonWillebranda u.PA _ aĘwator p|azminogenu typuurokinazy USG - ultrasonografia VNTR - zmiennaIiczbapowtórzeń wie|okrotnych vWF - czynnik vonWillebranda WBc - |iczba|eukocytów WHO - SwiatowaOrganizacja Zdrowia WM - makrogIobuIinemia Wa|denstróma WzW - wirusowe zapa|enie wqtroby XLP - zespót|imfopro|iferaryjny sprzężony z chromosomem X ZPP - protoporfiryna cynkowa żzcnzz- ży| na chorobazakrzepowo-zatorowa

1389

Choroby uktadu krwiotwórczego E

Fizjologia (A.1),K rystyna Wiesł aw WiktorJę dr z ejczak Zawilska(A.2)

1.Hematopoeza Nazwa ,,krew'' jest używana w znaczerLiuszerokim wtedy obejmujetkankę krwiotwórczą i krew obwodową, otaz w znaczeniu wąskim _ dotyczy jedynie krwi obwodowej. Krew obwodowajest zawiesiną komórek w oso. czu, znajduj4c4 się w naczyniach krwionośnychi sercu. Wszystkie komórki krwi _ krwinki czerwone (erytrocyty), białe (leukocyty) i płytkowe (płytki) - s4 wytwarza. ne przez tkankę krwiotwórczą w procesie nazywanym hematopoe zą lub krwiotworzeniem. U dorosłegoczłowiekajedyną prawidłowowystępuj4c4 tkanką krwiotwórczą jest szpik, który znajduje się w kościach.W kościachdorosłegoczłowiekajest nadmiar miejsca dla szpiku krwiotwórczego, zwanego czerwonym' dlatego większ4 częśćjamy szpikowej wypełnia tkanka tłuszczowa,stanowi4cat zw. szpikil6łty. W okresie życia ptodowegoczynnościkrwiotwórcze podejmuje wątroba, a pod koniec tego okresu _ szpik' Szpik czerwony w rozwoju płodowymi w okresie dorastania znajduje się we wszystkich kościach,a u człowiekadorosłegopo. zostaje głównie w kościach biodrowych, kręgach, żebrach oraz mostku i wszędzie ma taki sam skład.Szpik zółty możeulec przemianie w szpik czerwony w sytuacji przedłuzającego się zapotrzebowania na nowe krwinki. S]edziona i wqtroba mogą częściowoprzejąć funkcje krwiotwórcze szpiku jedynie w czasie choroby, kiedy w kościachupośledzeniuulega krwiotworzenie lub zanika miejsce dla szpiku. Nie zdarza się podejmowanie czynnościkrwiotwórczej w innych narządach. Mechanizmy, dzięki którym krwiotworzenie możeulec nasileniu, to zwiększenie objętościszpiku czerwonego i skrócenie czasu dojrzewania komórek progenitorowych do komórek dojrzałych' Oprócz narządów krwiotwórczych w organizmie znaj. dują się również narządy limfopoetyczlae, w których z komórek przybyłych ze szpiku wytwarzane są wyspecjalizowane komórki układu odpornościowego, będącego częściąukładu krwiotwórczego. Głównym narz4dem Iimfopoetycznymjest sam szpik. Drugim, nadrzędnym w stosunku do pozostałychnarządów limfopoetycznych, jest grasica. Pozostate narządy limfopoetyczne,w tym śledziona,węzły chłonne' kępki Peyera, migdatki itp', są narządami wtórnie zasiedlanymi przez komórki na. pływającedo nich z krwiq ze szpiku i grasicy.

Wędrówka w trakcie rozwoju ontogenetycznego z jednego miejsca organizmu w inne, całkowicie odmienne, jest wyjątkową cechą układu krwiotwórczego' Ptzestrzenie w narządach krwiotwórczych są wypełnione siatką włókien i wytwarzających je fibroblastów, które tworzą zrąb (podścielisko)tych narządów, Częśćfibroblastów ulega dalszemu różnicowaniu do adipocytów. Grasica ma dodatkowo zrąb nabłonkowy. Komórki krwiotwórcze, przylegaj4c do fibroblastów, adipocytów i włókien, a takze częściowowzajemnie do siebie, wypełniają te przestrzenie' Wporównaniu z innymi narz4dami to przy. leganie jest jednak stosunkowo słabe,co umożliwia pobieranie komórek ze szpiku metodą aspiracji. Erytrocyty i płytki wytworzone w narządach krwio. twórczych są uwalniane do krwi, gdzie przebywaj4, wy. konujqc swoje funkcje pTzez cały okres swojego życia. Proces uwalniania komórek ze szpiku do krwi jest regu. Iowany przez komórki Śródbłonka naczyń szpiku, które twotząc barierę szpik.krew, uwalniaj4 tylko dojrzałe komórki. Bariera ta nie działa w wątrobie i śledzionie, do których hematopoezajest przeniesiona w warunkach chorobowych;wówczas we krwi pojawiaj4 się także komórki niedojrzałe. Leukocyty w większościpełnią swoje funkcje poza krwiq; z krwią docierajq one do tkanek obwodowych' Niektóre z tych komórek (np. komórki tuczne [mastocy. tyJ, Iimfocyty T z receptorem y6) prawie w ogóIe nie występująwe krwi' tylko w tkankach. Jest to możliwedzięki temu' że z ktwią docierajądo tkanek prekursory tych komórek' które dojrzewająmiejscowo.Częśćlimfocytów po przejściuz krwi do tkanek, a z tkanek naczyniami chłonnymi do węzłówchłonnych,powraca do krwi. Wszystkie rodzaje komórek krwi wywodzą się z ko. mórek macierzystych krwiotworzenia. Podstawową cechą odróżniaj4cą komórki macierzyste od innych jest zdolnośćdo samoodnawiania się, czyli do wytwarzania w następstwie podziału komórek identycznych do komórki dzielącejsię. Podziały innych komórek wi4żą się z powstawaniem komórek coraz batdziej dojrzałych, aż do osiągnięcia stadium komórek końcowych (np. neutrofile), które nie są już zdolne do podziału. Samoodnawianie się komórek macierzystychjest niezbędnedo podtrzymania istnienia układu krwiotwórczego co najmniej ptzez całe iLycie człowieka w sytuacji stałego zużywania komórek końcowych. Drug4 oprócz samoodnawiania

1391

f

Fizjotogia WielopotencjaIna komórkamacierzysta

J ukierunkowana komórkama(ierzysta

I

komórka macierZy5ta mieIopoezy

Il'i;lliiii.iJłJlł

ffi ffi BE B3 Lt3 ffi ffi ffi rum m m ru ffi ffi ffi ffi ffi t THffi Etl W re ffi ffi ffi t{d ksf, F*fi ffi

liniierytropoetyanej

t

proerytroblast

I

liniimegakariopoetycznej

b-tr5t

J

megakarioblast

monoblast

mieoblast

J

erytroblast bazo{ilny

liniieozynofilopoetyanej

FtrsI Fósl '"*'*,

promrelocyt

J

+

I

mielocyteozynofilny

mielocytbazofilny

J

megakariocyt

mielocytneutrofilny

I

erytroblast ońochromato|ilny

o,o,nl'0,*

promlet0cyt

I

metamrelocyt neutrofilny

t

metamieloclt eozynofilny

I

metamreloclt bazofilny

I-.Ę]

Ł.'I-5

J

J

retikulocyt

paleakaneutrofilna

at#1 II w*l e)

[r*tr1 bs* |

I

pałeakaeozynofiIna

ITIJ [.3{

I

plytkikrwi

monocyt

I

segmentowany neutrofil segmentowany eozynofil

Ett

lj-..'r;ł

ffit

J

paleckabazofilna

ffi

E

I

erFrocyr

1392

t

mieloblast

J

promonocyt

J

erytroblast polichromatofilny

llniineutrof ilo-i makrofagopoety(znej

+

segmentowany bazofil

liniimastocytowej

J

Choroby ukladu krwiotwórczego r

i;

wieIopotencjaIna komórkamacierzysta

II +

ukierunkowana komórkamacierzysta

J

komórkamacierzysta Iimfopoezy I limfocrrt oro-B YYY komÓrka komórka preKurs0rowa preKu rsor0wa limfocyta B limfocyta T

komórka preKurs0r0wa komórkiNK

vvt pro-B limfocyt

.l limfocyt pre-B

ł limfocyt B

ilmrocytI

komórkaNK

rf: U":

Ryc. Vl.A'1.1.Różnicowanie krwiotwórczych komórekmacierzystych.A _ komórkamacierzysta (na stronieobok). mie|opoezy B _ komórkamacierzysta Iimfopoezy cechą komórek macierzystychjest ich zdolność do różni. cowania się. Krwiotwórcze komórki macierzyste musz4 wytwotzyć 11 gtównych linii komórkowych (ryc. VI.A.1-1)' To różnicowanie sięjest procesem stopniowym.W pierwszym etapie powstająkomórki macierzyste mielopoezy i limfopoezy. Następnie z mielopoetycznych komórek macierzystych powstają linie komórkowe: 1) erytropoetyczna 2) megakariopoetyczna 3) neutrofilopoetyczna 4) makrofagopoetyczna 5) eozynofilopoetyczna 6) bazofilopoetyczna 7) mastocytowa. Z limfopoety cznych komórek macierzystych powstaj4 linie limfocytów T, limfocytów B i limfocytów NK (natural hillers _ naturalne komórki cytotoksyczne). Jeden rodzaj komórek, tj. komórki dendrytyczne, wyłamuje się z podziału na mielo. i limfopoezę; komórki te są wytwarzane zarówno w obrębie mielopoezy (komór. ki dendrytycz||e typu I, wytwarzane w obrębie ma. krofagopoezy),jak i limfopoezy (komórki dendrytyczne typu rI, wytwarzane w obrębie limfopoezy T). oprócz tego ztóżnicowania niektóre linie komórkowe są dodatkowo wewnętrznie zróznicowane. Dotyczy to przede wszystkim linii makrofagów, która oprócz komórek dendrytycznych typu I wytwarza jeszcze lnarzą-

dowe makrofagi, takie jak makrofagi błon śluzowych, makrofagi jam ciała,komórki Browicza i Kupffera w wątrobie oraz komórki niebęd4ce makrofagami, takie jak osteoklasty. Spośródlinii limfopo etycznych najbardziej wewnętrznie zróznicowana jest linia limfocytów T, która obejmuje 2 główne subpopulacje: linię limfocytów T z receptorem y6 i linię limfocytów T z receptorem o,B.D odatkowy m zr ó żnicowaniem linii limfopoetycz nych B i T jest zróznicowanie klonalne związane z ich swoistości4antygenową. Wśród samych limfocytów B znajduje się -100 000 klonów z inaczej przemieszczonymi genami immunoglobulin, co umożliwia każdemu z tych klonów reakcję na inny antygen. Celem produkcji krwinek jest zapewnienie organizmowi nowych komórek za. stępującychkomórki, które uległy zuzyciu. Codziennie zuzywa się -200 mld erytrocytów i -100 mld neutrofiIów, które muszą zostać zast4pione ptzez nowe komórki. Proces tej produkcji jest hierarchiczny' W trakcie różnicowania komórek macierzystych dochodzi do ich końcowego zróznicowania i powstania tzw' komórek (:ang.committed cells), nazywanych ukierunkowanych progenitorowymi (ang' progenitor cells). Komórki ukierunkowane są ciągle jeszcze komórkami niedojrzałymi; poprzez kolejne podziały dojrzewająi osiągająstadium komórek prekursorowych, mających już pewne cechy charakterystyczne komórek końcowych. Ani tózne rodzaje komórek macierzystych' ani różne rodzaje komórek ukierunkowanych nie mają charakterystycznego wyglądu' dlatego się uważa,żeprzypominają one limfocyty' Proces dojrzewania początkowo ptzebiega z dalszym namnażaniem komórek; tzw. końcowe dojrzewanie dotyczy komórek' które utraciły zdolnośćdo podziału. Komórki macierzyste u osób dorosłych stale krążą we krwi między poszczególnymi miejscami czynnej hematopoezy.Stale więc jedne komórki macierzyste opuszczaj4 swoje dotychczasowe miejsce rezydowania i przechodządo krwi' a inne opuszczaj4krew i zasiedlająinne niż poprzednio zajmowanemiejsce hematopoezy. Podobnie do samegokrwiotworzenia również podścielisko krwiotwórcze ma własne komórki macierzyste, nazwane fiIezenchymalnymi komórkami macierzy. stymi. Wytwarzanie komórek krwi jest z jednej strony określoneprzez wewnętrzny program genetyczny krwiotwórczych komórek macierzystych, z drugiej zaśptzez wzajemne oddziaływania między komórkami. Dwa główne rodzaje cząsteczek, za pomocq których komórki na siebie oddziałują,to cząsteczki adhezyjne i cytokiny. Czq. steczki adhezyjne pr zekazujq informacj ę, gdzie komórka ma być' a cytokiny _ jak komórka ma się zachowywać. Przekaz informacji zaczyna się od cząste czki zewnątrz. komórkowej, zwanej ligandem. Cytokiny same są ligan. dami, a d|a cząsteczek adhezyjnych ligandami są białka podścieliska krwiotwórczego lub cząsteczki adhezyjne innych komórek. Następnym etapem s4 receptory powierzchniowe komórek. Cząsteczki adhezyjnesame sątakimi receptorami, natomiast cytokiny mają przypisane im receptory. Receptory na ogół mają charakter ptzezbtonowy, a ich częśćwewnątrzkomórkowa przekazuje informację dalej. Następnym ogniwem są cytoplazmatyczne białka ptzekanl sygnału, najczęściejkinazy ty-

1393

f

Fizjotogia rozynowe i kinazy serynowo-treoninowe. One z kolei aktywują czynniki transkrypcyjne w jądrze ko. mórkowym. Czynniki transkrypcyjne mają 2 główne części:jedna pozwala im się ptzyŁączyćdo określonego miejsca DNA w jądrze komórki, a druga umożliwia im inicjację transkrypcji określonego genu (lub genów). ostatecznie proces ten prowadzi do pojawienia się w ko. mórce nowych białek i do zmiany jej zachowania, w tym np. do podziału,wykonywania okreśIonej funkcji itp. Większośćcytokin krwiotwórczych, tzw. hematopoetyn, jest często nazywana czynnikami wzrostu, ponieważpowodująwzrost kolonii krwiotwórczych z komórek szpiku w warunkach hodowli poza organizmem. o ile ta ich funkcja jest niezbędna do powstania układu i do podtrzymania statego wytwarzania komórek odpowiedniego rodzaju, to u dorostego człowiekajest ona uzupełniona o funkcję sterowania trwaniem irycia już,istniejących komórek. Normalne komórki dla dalszego życia wymagają stałej podaży cytokiny wtaściwejdla danego rodzaju komórki' Bez takiego sygnału zostają skierowane na tor zaprogramowanej śmierci,czyli apoptozy. Cytokiny są dla komórek przede wszystkim czynnikamt ptzezycia, a dopiero w większych stężeniach stają się czynnikami wzrostu. To uza|eżnienie dalszego i'ycia normalnych komórek od stałej podairy właściwejdla nich cytokiny jest podstawowym mechanizmem utrzymującym homeostazękomórkową wewnątrz organizmu i jego wieloletnie trwanie w formie niemal niezmienionej zewnętrznie. DziaŁa on w taki sposób, żew danym miejscu uwalniana jest ilośćcytokiny umożIiwiaj4ca przeilycie np. 100 komórkom. JeśIisię pojawi komórka 101.,to albo ona musi zginąć, albo zostanie zm1Jszonado Śmierci jedna z wcześnlejpowstałych komórek. organizm wytwarza niewielką liczbę ,,cytokin śmier. ci'', których główn4 funkcją jest czynne zmuszanie komórek do apoptozy. Do takich cytokin na|eiry np. czynnik martwicy nowotworów typu cr (TNF-o, zwany tez kachektyną). Cytokiny krwiotwórcze można podzielić na dziaŁaj4ce główniena komórki wielopotencjalnei na okreśIonelinie komórkowe. Niektóre cytokiny działaj4ce na komórki wielopotencjalnewywierają też'dodatkowo dziatanie na bardziej dojrzałekomórki określonychlinii. Najważniejsze zr'ar'e czynniki dziataj4ce na komórki wielopotencjalne to: Kit Ligand (KL), czyli czynnik Steel, zwany też nieprawidłowo czynnikiem komórek macierzystych (SCF), oraz FLT-3 (STK-1) Ligand i interleukina 3 (IL-3). Najważniejsze cytokiny działające na komórki ukierunkowane, prekursorowe i dojrzałe to: erytropoetyna, trombopoetyna, czynnik wzrostu kolonii granulocytarnych (G-CSF), czynnik wzrostu kolonii granulocytarno-makrofagowych (GM-CSF), czynnik wzrostu kolonii makrofagowych (M-CSF), IL-5, IL-2 i IL-4. Przykłady cz4steczek adhezyjnych o największym znaczeniu w układzie krwiotwórczym to: CD34 i VLA.4. CD34 to cząsteczka adhezyjna o ci4gle niejasnym znaczeniufizjo. logicznym, obecna na komórkach krwiotwórczych i bardzo przydatnajako ich znaczn7k, służ4cydo okreśIania ich liczby oraz do ich izolacji. VLA-4 (ang. uery late antigen) to ligand cz4steczki adhezyjnejVCAM-1 (ang, ua1394

scular cell adhesion ną.olecule), która się znajduje na komórkach podścieliskakrwiotwórczego. odgrywa ona zasadnicz4 rolę w przyleganiu komórek krwiotwórczych do podścieliska.Przeciwciała przeciwko VLA.4 powodują uwalnianie komórek krwiotwórczych na obwód.

2. Krzepnięcie krwii fibrynoliza Hemostaza zapewnia zatrzymanie krwawienia w miejscu uszkodzenia ścianynaczyniowej, szczelność, tożyska naczyniowego i płynnośćkrwi. Hemostaza pierwotna to tworzenie się tzw. czopu płytkowego,który powstaje w miejscu uszkodzenia ścianynaczynia w wyniku adhezjti agtegacji płytek krwi oraz skurczu naczynia. Hemostaza wtótna to aktywacja krzepnięcia pod wptywem czynnika tkankowego, doprowadzającado umocnienia czopu płytkowego pr:zezsieć fibryny. Endogenne inhibitory krzepnięcia zapobiegająnarastaniu czopu płytkowego i tworzeniu się zakrzepów. Układ fibrynolityczny zapewnia Tozpu7szczaniefibryny, a pozostałe składowe czopu hemostatycznego są usuwane przez komórki zerne. Płytkikrwi 1. Budowa Płytki krwi powstają przez fragmentację cytoplazmy megakariocytów szpiku kostnego. Są bezjądrowymi ko. mórkami w kształcie płaskiego dysku (ryc. VI.A.2-1) o średnicy3-4 pm i objętości5-10 prm3.Liczba płytek krwi u osób zdrowych wynosi 740_440 G/l. okoto 30% płytek znajduje się w śledzionie.Żyją one 8_12 dni i są usuwane z ktwi przez układ siateczkowo.śródbłonkowy. Płytka krwi ma trójwarstwową błonękomórkową, z licz. nymi otwartymi kanalikam| ptzez które wydostają się substancje uwalniane z ziarnistości wewnątrzpłytkowych. warstwą zewnętrzną btony jest otoczka (glikokaliks) bogata w glikoproteiny o właściwoŚciachreceptorów dla czynników aktywujących i hamujących czynność płytek; zawieta teżbiałka osocza.Główny zrąb błonykomórkowej tworzy podwójna warstwa fosfolipidów, zawierająca białka błonowe' Podbłonowy układ mikrowłókie. nek i mikrokanalików stanowi cytoszkielet płytki, warunkujący utrzymanie dyskoidalnego kształtu i jego zmiany w następstwie aktywacji. Zasadniczym składni. kiem cytoszkieletu są białka kurczliwe _ aktyna i miozyna. Cytoplazma płytkowa zawiera czynnik krzepnięcia XIII i ptytkowopochodny czynnik wzrostowy komórek śródbłonka(PDECGF)' jony wapniowe oraz enzymy kierujące przemianami kwasu arachidonowegozgromadzone w układzie kanalików gęstych. Wewnątrz ptytek, poza lizosomami i nielicznymi mitochondriami, znajdujq się: 1) ziarnistościu _ zawierające a) białka adhezyjne _ fibrynogen, fibronektynę, czynnik von Willebranda (vWF), trombospondynęi witronektvne

krwiotwórczego uktadu Choroby r

R y c . V l . A . 2 - 1 . P ł y t k a k r w i ( m i k r o s k o p i ae I e k t r o n o w a ) .C S _ u k t a d k a n a I i k ó w o t w a r t y c h , D B _ z i a r n i s t o ś cgi ę s t e 6 , D T S _ u k t a d k a n a I i . k ó w g ę s t y c h ,G _ z i a r n i s t o ś ccir ,G | y _ g l i k o g e n , M _ m i t o c h o n d r l u m , MT - mikrotubule

b) czynniki wzrostu - płytkowopochodny czynnik wzrostu (PDGF), transformuj4cy czynnik wzrostu 9 (TGr.B,1,czynnik płytkowy 4 (PF4) i trombospondy.'ę c) czynniki krzepnięcia i fibrynolizy - czynnik V, kininogen wielkocząsteczkowy (HMWK), inhibitor C1, fibrynogen, czynnik XI, biatko S, inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-l) 2) ziarnistościgęste 6 _ zawierająceADĘ ATP, serotoni. nę i jony wapnia' W procesie aktywacji płytek za'wattośćtych ziarnistoŚci zostajeuwolniona. 2. Czynnośó Płytki krwi pełnią dwie zasadnicze funkcje w hemostazie:. 1) tworzą czop hemostatyczny w miejscu uszkodzenia śródbtonka naczyniowego 2) uczestnj'cz4w reakcjach krzepnięcia krwi' Kolejne fazy tworzenia i narastania czopu płytkowego, to przyleganie płytek do składników podśródbłonkowej tkanki ł.ącznej,aktywacja płytek, ich agregacja, stabilizacja przez wŁókna fibryny i retrakcja. Udział płytek krwi w hemostazie pierwotnej obejmuje: 1) adhezjępłytek _ w warunkach przepływu krwi typo. wych dla dużych naczyń' krwionoŚnych (małe siły ptytki wi4żą się ptzez swoje receptory pościnające), wierzchniowe (glikoproteiny _ GP) bezpośrednio z białkami tkanki Łącznej:kolagenem, fibronektyną, lamininą i witronektyną. W matych naczyniach, przy dużych siłach ścinaj4cych,do takiego wiązania niezbędny jest osoczowy vWF, który po ptzyłqczeniu do ściany naczyniowej ulega zmianom konformacyjnym umożliwiającym jego wiązanie z receptorem na powierzchni płytek. 2) aktywację płytek (ryc. VI'A.2-2,9) _ następujew wyniku adhezji do macierzy pozakomórkowej oraz dzia-

łania agonistów, takich jak ADĘ trombina' tromboksan A, (TxA2), adrenalina, czynnik aktywujący płytki - PAF (fosfolipid uwalniany z pobudzonych leukocytów i komórek Śródbłonka)' serotonina i ka. tepsyna G. Substancjeteł'ącz4sięze swoistymi receptorami błony płytkowej i wywołuj ąfizjologiczną odpowiedźpłytki. Sama adhezja płytek do kolagenu i in. nych białek macietzy pozakomórkowej także urucha. mia aktywację płytek, objawiającą się zmianą ich kształtu z dyskoidalnego na nieregularny, z licz. nymi wypustkami (pseudopodiami).Jednoczesna fosforylacja białek wewn 4tr zpłytkowych, pl:zemieszczenie jonów wapniowych z kanalików gęstych do cytoplazmy, zmniejszenie stężenia cAMĘ pobudzenie przemiany kwasu arachidonowego otaz uwolnienie substancji zawattych w ziarnistościachpowodujądalszą aktywację płytek, w której kluczow4 rolę odgrywaj4 szlaki metaboliczne inicjowane ptzez hydrolizę fosfolipidów błonowych. W pierwszym z nich pod wpływem trombiny i innych agonistów zachodzi szereg reakcji prowadzących do fosforylacji miozyny i aktywacji fosfolipazy A2 (PLA'), która z kolei uruchamia drugi szlak metaboliczny _ kaskadę kwasu arachidonowego.PLA, uwalnia ten kwas z fosfolipidów błonowych.Następnie ulega on przekształceniu w cykliczne endonadtlenki prostaglandynowe PGGt i PGH, ; przemiana ta zachodzi z udział'emcyklooksygenazy (syntaza PGH) - enzymu hamowanego przez kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne' Płytki krwi zawieraj4 konstytutywną cyklooksygenazę 1 (CoX-l). Z cyklicznych nadtlenków prostaglandynowychw płytkach krwi powstajeTXA2, a w śródbłonku naczyń - głównie prostacyklina (PGI'); oba związki sq niestabilne i szybko ulegają przekształceniu w nieczynne metabolity. TXA' oraz PGG2 i PGH, powodują agregację ptytek i skurcz naczyń krwionośnych, prostacyklina jest natomiast inhibitorem agregacji płytek i rozkutcza naczynia. 3) agregację płytek _ wazną rolę odgrywa kompleks in. będ4cy receptorem dla fi. tegryn GP IIb/IIIa (ct16p3), brynogenu. Zdolność wiązania fibrynogenu ptytka uzyskuje po zmianie konformacji GP IIb/IIIa wywotanej pt:zez czynniki aktywuj4ce. Aktywacji płytek towatzyszy tez ekspozycja większej lilczby cząsteczek GP Iib/IIIa na powierzchni ptytki, przemieszczanych z puli wewnątrzpłytkowej.Dzięki dimerycznej strukturze jedna cząsteczka fibrynogenu moze się łączyć z dwiema sąsiadującymi ze sobą płytkami. Utworzenie mostków fibrynogenowych między płytkami jest warunkiem agregacji płytek' nieza|eżnie od rodzaju agonisty. Udział płytek krwi w aktywacji krzepnięcia krwi polega na udostępnieniu płytkowych fosfolipidów prokoaguladla reakcji krzepnięcia krwi. Właściwości cyjne mają 2 ujemnie naładowane fosfolipidy _ fosfatydyIoseryna i fosfatydyloetanolamina. W fazie spoczynku fosfolipidy znajdująsię głównie w warstwie wewnętrznej btony płytkowej. Pod wptywem czynników aktywują. cych ulegają one ekspozycji na powierzchni błony, co umożIiwia,po utworzeniu kompleksu (zwanegotenaz4_ p. niżej) z czynnlkami VIIIa, IXa i X, aktywację czynnt-

13 9 5

!!

Fizjotogia ka X. Podobnie na powierzchni płytek powstaje kompleks protrombinazy w wyniku interakcji czynników Xa i Ya oraz fosfolipoprotein płytkowych. obie te reakcje jonów wapniowych. wymagają obecności

TabeIa V|'A.2-1. Charakterystyka osoczowych czynników krzepnięcia Czynnik

Masa cząsteczkowa (kDa)

stężenie W osoczu (ug/ml)

Czynność

(czynnik fibrynogen l)

340

3000

prekursor fibryny, agregacja płytek krwi

12

100

330

10

Mechanizmykrzepnięciakrwi Istotą krzepnięcia krwi jest zamiana rozpuszczalnego białka osocza - fibrynogenu w białko fazy stałej* fibrynę' niezbędnądo stabilizacji czopu płytkowegopowstającego w miejscu uszkodzenia ścianynaczyniowej.W procesie tym bierze udział kilkanaście różnych czynników, w tym białka osocza' czynnik tkankowy (tissuefactor TF) zawarty w błonach komórkowych, fosfolipidy błon komórkowych i jony wapniowe.Mechanizmy krzepnięcia powi4zane zhemostaząpłytkow4 (p. wyżej). s4 ściśle 1. Czynniki krzepnięcia Dziesięć czynników krzepnięcia oznaczor'o liczbami rzymskimi (tab. Vi.A.2-1). Nieobjęte tą numeracją są: prekalikreina, HMWK (oba białka, poza udziałemw krzepnięciu krwi, są składnikami układu kininotwórczego osocza i układu renina-angiotensyna) oraz TF. TF to glikoproteina stanowiąca integralny składnik błon wielu komórek, zwłaszcza fibroblastów, monocytów i makrofagów. Prawidłowe komórki śródbłonkanie mają na powierzchni TF, i dopiero ich pobudzenie (np. przez endotoksyny lub cytokiny prozapalne) powoduje syntezę i ekspresjęTF. Czynniki

krzepnięcia

będące białkami osocza dzieli

srę na 3 grupy: 1 ) czynniki zespołuprotrombiny _ II, VII, IX i x t ) czynniki wrażliwe na trombinę _ I, V, VIII i XIII a\ czynniki kontaktu - XI, XII, prekalikreina i HMWK. Czynniki zespotu protrombiny są wytwarzane w komórkach wątroby z udziałem witaminy K, która jest nie. zbędna w ostatnim etapie ich biosyntezy jako kofaktor potranslacyjnej karboksylacji kwasu glutaminowego w cząsteczce białek prekursorowych. Zmiana ki]kunastu reszt kwasu glutaminowego w reszty kwasu y-karboksyglutaminowego w N-końcowym fragmencie cz4steczki białka warunkuje zdolnośćczynników zespołu protrombiny do wiązania jonów wapniowych, niezbędnych do utworzenia kompleksów tych czynników z fosfo. lipidami, aktywatorem i kofaktorem. Fosfolipidy błon komórkowych i płytek krwi odgrywa. j4waiLną rolę w krzepnięciu krwi, ale nie sq nazywane czynnikami krzepnięcia. 2. Ptzebieg procesu krzepnięcia krwi Protrombina, czynniki VII, IX, X, XI, XII i prekalikreina występująw osoczu w postaci nieaktywnych zymogenów proteaz serynowych, aktywowanych na drodze ogranicz onej, wieloenzym atycznej proteolizy. Kaitdy zy mogen jest substratem dla uprzednio zaktywowanego enzymu' akaż,dyenzym jest produktem tej reakcji. Doprowadza to do zwielokrotnienia liczby aktywnych cząsteczek Substratu _ krzepnięcie krwi ma charakter reakcji kaskadowej. Istnieją 2 szlaki aktywacji krzepnięcia: układ wewnątrzpochodny i zewnqtrzpochodny (ryc. VI.A.2.3). Dla układu wewnątrzpochodnego mechanizmem zapłonowym jest aktywacja czynnika XII w kontakcie z ujem13 9 6

(czynnikll) protrombina czynnikV (proakceleryna)

proenzym kofaktor

czynnikVll (prokonwertyna) 50

0,5

proenzym

c z y n n iVk l l l ( g l o b u l i n a antyhemofilowa A)

330

0,1

kofahor

czynniklX (czynnik C h r i s t m a sgal,o b u l i n a antyhemofilowa B)

56

5

proenzym

czynnikX (czynnik Stuarta)

56

10

pr0enzym

160

5

pr0enzym

80

30

proenzym

320

60

stabilizacja fibryny

czynnikXl c z y n n iX kll (czynnik H a g e mnaa ) c z y n n iXk l l l czynniktkankowy(TF) c z y n n i vk o n W i l l e b r a n d a (VWF)

45 f25xn

0,1 10

kofaktor pfytek adhezja krwi

n - liczbapodjednostek o m.cz 225 kDa u|egajqcych mu|timeryzacji

nie naładowanąpowierzchnią, np. ze szkłem,a in uiuo z kolagenem odsłoniętymw uszkodzonej ścianienaczynia, kwaśnymi mukopolisacharydami lub sulfonowany. mi glikolipidami. W celu szybkiej i wydajnej aktywacji tego czynnikarazerr' z nim muszą być absorbowaneprekalikreina i HMWK' Na ujemnie naładowanych powierzchniach odbywa się także aktywacja czynnika XI przez czynnik XIIa. Kluczową rolę w inicjowaniu krzepnięcia przypisuje się jednak szlakowi zewnątrzpochodnemu' w którym po uszkodzeniu ścianynaczynia i uwolnieniu TF z komórek śródbtonka powstaje kompleks TF-VIIa (przy udziale fosfolipidów błony komórkowej i jonów wapniowych).TF kr4ży także we krwi w tzw. mikrocząstkach, będących fragmentami błon komórkowych, które odł'ączająsię od aktywowanych lub ulegających apoptoziepłytek krwi, komórek śródbtonka'monocytów i granulocytów. Ich ilośćjest większa w naczyniach tętniczych (krążenieo dużych siłach ścinających), a tworzenie zwtększa się w stanach zapa|nych, niedotlenieniu, pod wptywem stresu oksydacyjnego i TNF-cr. Anionowe fosfolipidy mikrocząstek stanowiq powierzch. nię, na której dochodzi do aktywacji protrombiny, mogq one także się wiązać za pośrednictwemPSGL-1 (ligandu selektyny P) z selektyną na aktywowanych komórkach śródbłonka,co powoduje lokalny wzrost stężenia TĘ umożIiwiającyaktywację krzepnięcia i tworzenie się zakrzepu, nawet bez uszkodzenia ścianynaczyniowej. In. korporacja mikrocząstek do zakrzepu ma sprzyjać jego narastaniu.

krwiotwórczego ukladu Choroby ![ Ryc. Vl.A'2'3. Kaskadowy schemat KrzepnĘcia krwi w ukladzie wewnqtrzpochodnvm i w uktadziezewnqtrzpochodnym

szlakzewnqtzpochodny

komplek tenazy WeWnątrupochodnej

u1emnle naladowane PL- fośo|ipidy

z po. Gtówną funkcją kompleksu TF.VIIa, zvtiązanego X w czynwierzchnią komórek, jest konwersja czynnika Xa' Czynnik IXa' czynnik w IX nik Xa oraz czynrrlka - czynnikiem Va' kofaktorem swoim ze tworzy kompleks po ."y* powoduje zamianę protrombiny w trombinę. itośćpowstającejna tym etapie aktywacji krzepnięcia sta. trombiny jest za mata, aby spowodowaćutworzenie płytek bilnej fibryny, ale wystarczająca do aktywacji czynkrwi, oddzielenia czynnika VIII od vWĘ aktywacji utworze. Po XI. czynnika aktywacji oraz ników V i VIII jest niu matej ilości trombiny kompleks Xa-VIIa.TF zewnątrz. szybko inaktywowany przez swoisty inhibitor - TFPI (tissue factor krzepnięcia szlaku p*hod,,"go pathway inhibitor). płytek Czynnik IXa na powierzchni aktywowanych oraz czyntworzy kompleks (tzw' tenazę) z fosfolipidami jest aktywanikami VIIIa i X; zadaniem tego kompleksu płytkowych cja czynnika X. Czynnik Xa na powierzchni (tzw. protrombinazę) fosfolipidów tworzy kompleks Va i protrombiną, w którym powstają duże , ",y,,.,iki"* stabilnej fi ilości trombiny, pozwalające na utworzenie aktywatobryny. Uważa się obecnie, ż,efizjologicznym trombina ."L cryrrnlka XI nie jest czynnik XIIa' lecz utwo,zona na szlaku krzepnięcia zewnątrzpochodnego. obPozwala to wytłumaczyć do niedawna niezrozumiałe prekalikXII, serwacje, że głębokie niedobory czynnika reiny i HMWK nie powodują upośledzeniahemostazy. po. W warunkach fizjologicznych istnieją powiązania jego aktywację a między dwoma szlakami krzepnięcia, kom*o),,u przedstawićjako proces tworzenia czterech (ryc. VI.A.2-3): pleksów enzymatycznych I) tenazy zewnątrzpochodnej (TF.VIIa-X) (TF-VIIa-IX) 2) kompleksu aktywacyjnego czynnika IX (VIIIa-IXa-X) 3) tenazy wewnątrzpochodnej 4) protrombinazY (Xa-Va-II)'

TabelaV|'A.2.2'Endogenneinhibitorykrzepnięcia lnhibitor

Masa cząsteczkowa (kDa)

Stężenie w osoczu

Głównemiejsce syntezy

antytrombina

58

150

WqtroDa

kofaktor ll heparynowY

66

70

Wątroba

białkoC

6f

4

wqtroba (zaIeżne

26

Wqtroba (zaIeżne

1rs/D

od witaminYK) bialkoS

t5

od witaminYK) TFPI

o,1

śródb|onek

krzepnięcia sz|aku - inhibitor zewnqtrzpochodnego TFP| fibrynoostatnią fazę krzepnięcia stanowi ptzejście 2 symez się składa genu w sieć fibryny. Fibrynogen dwuaniami wiąz połączonych stek podjedno i,y 2 pa. "h ",ny fibrynogenu od odszczepia ;;;"'k"*ńi.-Trombina Pozosta. (ryc. I.B.3-2). ,y -uty.n ritrynopeptydów A i B w fizjologicznych fibryny, monomer tzw. ły f.ragment, polimeryzuje i tworzy sieć fibrynową. Koń*u"l,ń""n fibryny, którą cowym etapem jest stabilizacja polimeru trom. wpływem pod nabierający katalizuje czynnik XIII, transwtaściwości wapniowych) (w obecności1onów biny katalizuje powstawanie ko*i"i"*i""tt. Czynnik XIIIa wiązańkrzyżowych między sąsiadującymi i"."ń.v:"y.r'

ze sobą monomerami fibryny. a. Endogenne inhibitory krzepnięcia rolę odW utrzymaniu płynnościkrąiLącejkrwi istotną (tab. vI.A.2-2). krzepnięcia inhibitory g'y*uió ""aogenne Ńajwiększe znaczenie przypisuj e się: 1) antytrombinie (AT)

1397

f

Fizjotogia

crr-AP ---+ ahywacja/trawienie -- l inakywacja

Ryc.V|.A.2.4.Schemat aktywacji C (Pc).APc _ aktywowabiałka _ inaknebiałko C, PC- białko C,Vi - inaktywowany czynnik V,V|||i t y w o w a ncyz y n n iVkl l l 2) układowi białka C 3) TFPI. (AT) naIeżydo rodziny serpin _ biaAntytrombina łek inaktywujących proteazy Serynowe.AT wiąże w ste. chiometryczny kompleks i unieczynnia trombinę, aktywowane czynniki X, XI i XII oraz czynnik YIIa zwi4zany z TF. Heparyna zwiększa -1000 razy szybkośćinaktywacji trombiny przez N|, gdyż zmienia konformację przestrzenną AT i w ten sposób poprawia dostępność miejsca wiążqcego trombinę. Heparyna wraz z siatczanem dermatanu przyśpieszatakze neutralizację trombiny przez jej swoisty inhibitor - kofaktor heparyny II. Inhibitorami trombiny i niektórych innych proteaz krzepnięcia są także cr'-makroglobulina,cr,-antytrypsynai inhibitor Cl-esterazy. Układ antykoagulacyjny białka C (ryc. vI'A.2-4) twotzą: biatko C, trombomodulina (białko receptorowe śródbtonka naczyniowego dla trombiny), śródbtonkowy receptor dla białka C (endothelial cell protein' C receptor_ EPCR) i białko S. Biatko C i biatko S wymagają witaminy K dla swej ostatecznej aktywności.Trombina, wiążąc się na powierzchni śródbtonkaz trombomoduliną, traci zdolnośćwykrzepiania fibrynogenu, aktywacji innych czynników krzepnięcia i płytek, natomiast szybko aktywu. je białko C w proteazę Serynową.Aktywacja tajest dużo szybsza, jeśIibiałko C jest związane w kompleks z EPCR' występuj4cym głównie w śródbłonkudużych naczyń. Aktywowane białko C w obecnościswojego kofaktora (białka S), fosfolipidów i jonów wapniowych inaktywuje czynniki Va i VIIIa poptzez ich ograniczonąproteolizęi w ten sposób hamuje powstawanie trombiny. Czynnik Y, oprócz roli prokoagulacyjnej w aktywacji krzepnięcia, wywiera jednocześniedziałanie antykoagularyjne, stymulując inaktywację czynnika VIIIa przez aktywowane białko C. TFPI jest białkiem występującym w osoczu głównie postaci w związanej z lipoproteinami. Heparyna uwalnia TFPI z puli związanej z glikozaminoglikanami na powierzchni śródbłonka,zwiększając kilkakrotnie jego stężeniew osoczu.W obecnościczynnika Xa inhibi tor ten wi4że się i inaktywuje kompleks TF-VIIa. Niedawno wykryto inhibitor proteaz za\eżny od białka Z, ktfuy inaktywuje czynnik Xa związany z fosfolipi 13 9 8

Ryc' Vl.A.2-5. Schemat aktywacji układu fibryno|izy' a,-AP _ c r r - a n t y p l a z m i n a ,P A I - 1 - i n h i b i t o r a k t y w a t o r a p l a z m i n o g e n u t y p u 1 , P A I - 2 - i n h i b i t o r a k t y w a t o r a p l a z m i n o g e n ut y p u 2 , t - P A tkankowy aktywator plazminogenu, u-PA - aktywator plazminogenu typu urokinazy,u-PAR - receptor dla u-PA

dami. Białko Z jest wytwaTzarle w hepatocytach przy udziale witaminy K. Skutki aktywacji krzepnięcia są ograniczane także pt zez t ozcieńczanie aktywowanych czynników krzepnię. cia i aktywowanych płytek w przepływającej krwi oraz pTzez oczyszczanie krwi z tych produktów przez układ siateczkowo-śródbłonkowv. Fibrynoliza Fibrynoliza, czyli rozpuszczanie zakrzeplJ, zachodzi pod wpływem enzymów proteolitycznych osocza i komórek (składowe układu fibrynolitycznego _ tab. VI.A.2-3). Enzym fibrynolityczny osocza - plazmina, powstaje z nieczynnego ploenzymu (plazminogenu) pod wpływem tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) i aktywatora plazminogenu typu urokinazy (u-PA) (ryc. VI.A.2-5). Aktywacja przez kontakt, zachodząca z udziałem preka. likreiny i czynnika XII, ma w patofizjologii mniejsze znaczenie. oba aktywatory są wytwatzane w postaci jednołańcuchowych prekursorów: t-PA głównie w ko. mórkach naczyń, u-PA - w wielu różnych komórkach i na. rzqdach, w tym w nerkach. Są one przekształcane w aktywne formy dwułańcuchowe drogą ograniczonej proteolizy przez kalikreinę lub plazminę. Szybkośćaktywacji plazminogenu zwiększa się 200_400-krotnie, gdy białko to i t-PA sąprzyłączone do fibryny lub do powierzchni Śródbłonka naczyniowego. u-PA wiąże się ze swoistym receptorem na powierzchni komórek (u.PAR) i aktywuje zwiqzany z komórkami plazminogen. Wyróżnia się 2 główne inhibitory aktywatorów plazminogenu: PAI-1 i PAI.2' PAI-1 to białko wytwaTzane w komórkach wątroby, śródbłonkai magakariocytach, które wiąże i inaktywuje t-PA lub u.PA, nie twotzy natomiast kompleksu z jednołańcuchowym u-PA (pro. urokinazą). PAI-2 występuje w łożysku, monocytach, makrofagach i prawdopodobnie innych typach komórek, inaktywuje szybciej u-PA niż t-PA. Głównym osoczowym inhibitorem plazminy jest wytwarzana w wątrobie a,-antyplazmina, twotzqca z plazminą kompleks ste-

krwiotwórczego uk|adu Choroby ![ Tabe|aV|.A.2-3.Charakterystykaskładowychukładu fibrYnolitYcznego

jkldnik plazminogen

(kDa) stężenie w osoau (pg/m|) Masacząsteczkowa 92

plazmina

!.PA U.PAR

54 55

crr-antyplazmina7 0 PAI-l

52 47

- inhibitor - inhibitor plazminogenu typu1,PAI-2 ahywatora PAI-1 plazminogenu, aktywator plazminogenu typu2,t-PA tkankowy aktywatora - receptor dlau-PA u-PAR plazminogenu typuurokinazy, u-PA- ahywator

chiometryczny. Po wyczerpaniu się a,-antyplazminy pojawiająca się we krwi plazmina jest zobojętniana ptzez cr,.makroglobulinę. Prokarboksypeptydaza B jest inhibitorem fibrynolizy aktywowanym ptzez trombinę (thrombin actiuable fibrinolysis inhibitor - TAFI). Jej aktywację przyśpiesza trombomodulina. TAFI hamuje fibrynolizę poprzez odszczepienie od fibryny C-końcowych reszt lizyny, które ułatwiają wiązanie się plazminogenu i t-PA z fibryną. Aktywacja plazminogenu pod wpływem t-PA ma znaczenie przede wszystkim w rozp'tJszczaniu fibryny' a ptzez to w utrzymaniu drożnościnaczyń krwionośnych. Plazmina tworząca się przy udziale u-PA powoduje uczynnienie prometaloproteinaz macierzy pozakomórkowej, które degradują składniki rnacierzy. odgry. wają w związkll z tymważnąrolę w przebudowie tkanek i migracji komórek - w angiogenezie, gojeniu ran' wzrościenowotworów i tworzeniu przerzutów. W czasie trawienia fibryny i fibrynogenu powstają produkty degradacji (fibrinogenlfibrin degradation produ'cts _ FDP). Wielocząsteczkowe produkty degradacji oznaczoraesą jako fragmenty X, Y, D i E' Podczas trawienia przez plazminę usieciowanej fibryny zamiast fragmentu D powstaje dimer D, w którym dwie cząsteczki połączonesą wiązaniem krzyżowym (tozdz. I'B.3.9).

1399

Choroby uktadu krwiotwórczego r

Objawypodmiotowe i przedmiotowe Andr zejH e l l man n

podmiotowe 1.Objawy objawy ogólne, często występuj4cew chorobach układu krwiotwórczego, to m.in.: 1) osłabienie,męczliwoŚć_ moze towarzyszyć wielu chojest wynikiem niedokrwistości robom, ale najczęściej 2) gorączka _ w chorobach układu krwiotwórczego jest najczęściej wynikiem zakazenia bakteryjnego lub gr zybtczego wskutek neutrop enii lub agranulo cy tozy, bądź zakazenia wirusowego wskutek limfocytopenii lub hipogammaglobulinemii. Pierwotna gorączka, wynikaj4ca z samej choroby' występuje najczęściej w chłoniaku Hodgkina' chłoniakach nieziarniczych, ostrej białaczce limfoblastycznej lub przełomie blastycznym przewlekłej białaczki szpikowej. Może jej towatzyszyć wzmożona potliwość, która stanowi dośćcharakterystyczny objaw wymienionych chorób, zwłaszczajeśliwystępuje w nocy. W przełomiehemolitycznym gorączce towat zy szą dteszcze. 3) ból głowy _ ptzyczyny hematologiczne to najczęściej niedokrwistoŚć lub poliglobulia. U chorych na białaczkę może być objawem leukostazy lub nacieków w ośrodkowymukładzie nerwowym. 4) utrata masy ciała - występuje w chorobach rozrostowych układu krwiotwórczego, jednak znaczna utrata masy ciała sugeruje uogólnienie nowotworu narządowego lub gruŹlicę. 5) świqdskóry _ występuje często w przebiegu chtoniaków nieziarniczych zwl,4zanychz proliferacj4 limfocytów T, szczegóInte w zespole Sózary'ego oraz w chłoniaku Hodgkina. Swiąd skóry występującylub nasilający się po ciepłejkąpieli jest charakterystyczny dla czerwienicyprawdziwej. 6) erytromelalgia (bolesny rumień kończyn _ rozdz. I.S.4) _ napadowe zaczerwienienie i ocieplenie kończyn, zwłaszczapalców, częściejstóp niż tąk, z towarzysz4cyrn silnym piekqcym bólem; występuje w zespołachmieloproliferacyjnych, zwłaszczaw nadpłyt. kowościsamoistnej i czerwienicy prawdziwej.

przedmiotowe 2. Objawy 2.1. Powiększenie WęzłóW chłonnych W badaniu przedmiotowym węztów chtonnych na\eży zwtócić uwagę na następującecechy: 1) Iokalizacja(ryc.VI.B.2-1) a) powiększenie ograniczone (zlokalizowane)_ Sugetuje przyczynę miejscową (wyjątek:schorzenia sychłoniaki stemowe:tularemia, jersinioza, złośIiwe nieziarnicze) b) zajęcie uogólnione _ sugeruje chorobę układową, w tym nowotwory uktadu limfopoetycznego 2) wielkość. u dorosłychza istotnie powiększoneu:waż'a się węzły o średnicy>1 cm 3) konsystencja _ twarde węzły chłonne stwierdza się w chorobach nowotworowych,w zrnoż,onakonsystencja występujew przebiegu chłoniaków i przewlekłych białaczek, węzły chłonne w przebiegu ostrych biała-

/ PolYliczne (zlokalizowane ztylu)

/ przyuszne --________3, _.,,/6 j,8--------....--..-.t,,y;n. oo . . , t l h t Y i t t t -----Ź\ srooprersrowe wnękowe

\nadobojczykowe

. o

podżuchwowe

"'

o-Pachowe

^

^---:-ś|edzionowe

---------o łokciowe

okoroaoftatne biodrowe-.

0

"oj-...' -....-

.-----------='" ? oo. oo-\ \..

podkoranowe.------o

--

-\

lj:ilnee krezkowe

'Pachwinowe

o

R y c ' V l . B . 2 - 1 . L o k a I i z a c j ag l ó w n y c h g r u p w ę z ł ó w c h ł o n n y c h

1401

il

i przedmiotowe podmiotowe Obiawy Tabe|a Vl.B.2-1. Główne przyczyny powiększenia węzłów chlonnYch zakażenia paciorkowcowe, _ gruźlica, kita,zakażenia 9ronkowcowe, bakteryjne trqd b|onica, tularemia, bruceloza, H|V HSV wirusospy zakażna, mononukleoza wirusowe_ cytomega|ia, Wqtroby odra,wirusowezapa|enie różyczka, i pólpaśćca, Wietrznej

Tabela V|'B.2.2. Główne przyczyny powiększenia ś|edziony zakażenia zapalenia infekcyjne - gruźlica, dur i duryrzekome,bruce|oza, bakteryjne wsierdzia wątroby wirusowezapaIenia wirusowe_ cytomegaIia, (kala-azar)a - malaria,toksoplazmoza, leiszmanioza pierwotniakowe

- toksoPlazmoza pierwotniakowe

wrodzonei nabyte hemo|ityczne niedokrwistości (w tym autoimmunologiczne)

sporotrichoza' - histoplazmoza, blastomykoza' kokcydiomykoza, grzybicze toruloza

w|óknienieszpikua samoistne szczególnie zespołymieIoproIiferacy|ne, i przewleklabialaczkaszPikowaa

- chorobakociegopazura riketsjozy

chorobylimfoProliferacYine

immuno|ogicznym chorobyo podłożu

wiochatokomórkowaa biataczka

ukladowy toczeńrumieniowaty

chtoniakś|edzionowy

stawów zapaIenie reumatoidaIne

przewlekta bialaczkalimfatyczna

mieszanachorobatkankiłqcznej

stopnia) nieznacznego ostre białaczki(zwyklepowiększenie

z a p a I e n isek ó r n o . m i ę ś n i o w e

chorobyspichrzeniowe

zespółSjógrena

chorobaGaucheraa

chorobaposurowlcza

chorobaNiemannai Picka

prymidon,so|ezlota, hydra|azynę, na |eki- hydantoinę, nadwrażliwość

mukopolisacharYdozY

karbamazepinę

pierwotnai WtÓrna skrobiawica

żólciowaWątroby pierwotnamarskość

wrotne nadciśnienie

przeciwgospodarzowl chorobaprzeszczep

wątroby marskość

nowotwory

zespółBuddai Chiariego

n o w o t w o rpy i e r w o t nuek i a d ul i m f o p o e t y c z n e 9coh ł o n i aHk o d 9 k i n a , I i m f a t y c z noas, t r ab i a i a c z k a p r z e w l e k ł b a i a l a c z k a c h t o n i a kni i e z i a r n i c z e , limfoblastYczna

jamistość wrodzonai uciskżytywrotnejprzezWęzly zakrzep,zwężenie, chlonnei guzY

guzów litych nowotworowe przerzuty

przezguzytrzustkiIub tętniaklub uciskżylyś|edzionowej zakrzep,zwężenie, Innenowolwory

chorobysPichrzeniowe

i układowe chorobyautoimmunoIogiczne

chorobaGauchera

ZespółFe|ty,ego staWóW, zapaIenie reumatoidalne

c h o r o b aN i e m a n niaP i c k a

ukladowy toczeńrumieniowaty

chorobaFabrY'ego

iczne a utoimmunoIog maloplytkowości

chorobyendokrYnologiczne

reakcjepolekowe

tarczycy nadczynność

sarkoidoza

inne

inne (rzadkie)

sarkoidoza

torbieIbqblowca

chorobaCastlemana

torbielewrodzone,pourazowei pozawafowe

chorobaKawasakiego

ropień

histiocytozaX

nowotworowe przerzuty nowotworyśledziony lagodnei złoś|iwe

czek są dośćmiękkie. Miękkie, niekiedy chełbocące węzły stwierdza się w gruźlicy,ostrym zapaleniu wę. złów i błonicy. W tych stanach mogą tez się tworzyć przetoki - przewlekłeSą charakterystyczne dla gruźIicy i promienicY. palpacyjna węzłówsugerujeich nie. 4) tkiiw;ść_ bolesność dawne, szybko postępujące powiększenie, typowe dla zapalenia; ruadziej może być wynikiem krwawienia, stymulacji immunologicznej i procesu nowotworowego' _ 5) przesuwalnośćwzględem skóry i podłoża niezmiewzględem przesuwalne łatwo .,io,,e *ę'ły chłonne są zapalny proces Przewlekły podskórnej. skóry i ttanki węzłów łączenie powodują nowotworowy proces lub w pakiety i utratę ich przesuwalności.

1402

a szczególnie śledziony dużepowiększenie

Do oceny stanu węzłów chłonnych niedostępnych ba. daniu przedmiotowemu (np. węzły chłonne śródpiersia lub przestrz eni zaottzewnowej) konieczne są badania ob.ażowe (RTG, TK, MR, USG, scyntygrafia). _ tab. Przyczyny powiększenia węzłów chłonnych 2/s jest zakaż'enie). przyczyną przypadków VI.B.2.1 (w

krwiotwórczego układu Choroby r

krwawe Ryc.Vl.B.2.3.Podbiegnięcia

Ryc. Vl.B,2-2, Plamica

2.2. Powiększenie ś|edziony Śledziona w badaniu przedmiotowym u dorosłych nie po. winna być wyczuwalna. Jeżeli mozna ją wyczuć palpacyjnie, ozTraczato, że jest powiększona >1,5-krotnie, przy czym ujemny wynik badania palpacyjnego nie wyklucza powiększenia śledziony(ani hipersplenizmu - p. niżej).Stopień powiększenia śledzionyokreślasię w cen. jej wyczuwalnego brzegu od lewego tymetrach odległości łuku żebrowego.Jeśli odlegtośćta wynosi >10 cm (zwykle jest to równoznaczne z ptzekroczeniem linii pośrodkowej ciata), to przyczynąjest najczęściejchoroba układu krwiotwó r cz ego (przyczyny _ t ab. Y I.B.2.2). to sekwestracja i nadmierne niszHipersplenizm ptzez makrofagi śledzionowe. Zwyk|e krwinek czenie dotyczy to wszystkich krwinek - erytrocytów, neutrofilów i płytek krwi, ale moż'ebyć ograniczona do 1 lub 2 linii komórkowych. Badaniami potwierdzającymi hipersplenizm jest ocena morfologii krwi obwodowej (cytopenia) i biopsja aspiracyjna szpiku (wzmożona hema. topoeza). Najlepiej stan hipersplenizmu określa scyntygrafia z użyciem radioaktywnego izotopu technetu, wykazuj ąca w zmożoną aktywno śćmakrofagów śledzionowych. Hipersplenizm zwykle wiąże się z powiększemiędzy jego zależności niem śledziony,ale nie ma ścisłej nasileniem a stopniem powiększenia śledziony.Jeślipowiększenie jest spowodowane np. skrobiawicą lub prze. rzutem nowotworowym, to hipersplenizm nie występuje. W przypadku powiększenia śIedzionyw przebiegu chorób limfoproliferacyjnych cechy hipersplenizmu nawet ptzy ilillej śledzionienie są tak wytaźne,jak w przebiegu nadciśnienia wrotnego czy choroby Gauchera.

3) przebarwienia skóry, najpierw żółte, potem wskutek przemiany hemoglobiny w hemosyderynę ciemnobrązowe - typowe dla skaz naczyniowych.

2.3. Objawy przedmiotowe skaz krwotocznych Na skórze i błonach śluzowychchorych ze skazą krwotoczną można stwierdzić: ].) drobne wybroczyny (plamica, ryc.YI.B.2-2) - głównie w skazach płytkowych, aleŁeż'naczyniowych 2) podbiegnięcia krwawe (sińce, ryc. vI.B.2-3) _ najczęściej w skazach osoczowych

1403

ilil'ł.

".u

Krwrolworczego cnorooy uKraou f

Badanialaboratoryjne i morfologiczne JanusK z a b a t a( C . 1 )A, n d r z eHj e l l m a n(nC . 1 , C . 6 ,C . 7 ) , , . 3 ,C . 5 ) , M a r i aP o d o l a k - D a w i d (z C i a. k2 )B, o g d a nS o l n i c (aC . 2 C (C'4),AnettaUn d as(C.5 ), T o masz Sacha(C'3),AnnaD mosz yńska (C.7 ), (C.6), Lew andow ski W andaKnopińska- P ostusz ny Kr z ysz tof O l g aH a u s( C . 8 )

1.Badanie morfologii krwi Badanie morfologiczne krwi ,ang. complete blood count CBC) obejmuje oznaczenie liczby elementów morfotycznych krwi oraz ocenę pewnych cech ich budowy. Wykonuje się je w próbkach pełnej krwi żylnej pobranej na EDTA jako antykoagula nt. P rzy pobieraniu krwi należy unikać długotrwałej stazy i do badania morfologicznego ptzeznaczyć pierwszą uzyskaną porcję krwi. Bezpośrednio po pobraniu próbka krwi musi zostać dokładnie wy. mieszana z antykoagulantem. Metody badania: 1) badanie za pomocą automatycznych analizatorów hematologicznych 2) badanie mikroskopowe. 1. Automatycztte hematologiczne antalizatory Analizatory hematologiczne stanowią podstawowe wyposażenie laboratorium. W zależności od stosowanej technologii pomiaru cech różnicujqcych komórki krwi wynik badania morfologii krwi może zawietaĆ do kilkudziesięciu parametrów opisujących populacje erytrocytów, leukocytów i płytek krwi. W analizatorach tych wykorzystuje się różne fizykochemiczne techniki pomiarowe do zliczania krwinek, pomiaru ich wielkości i oceny struktury wewnqtrzkomórkowej. Współczesne analizatoty hematologiczne zwykle wykorzystują kombinację kilku różnych metod, które mierzą cechy krwinek przepływaj4cych ptzez szczelinę pomiarową' Istotnym elementem tego układu jest uporządkowanie przepływających ptzez szczelinę krwinek. przepływają ptzez szczelinę pomiarową poje. Krwinki dynczo w ,,kanale'' płynowym (ogniskowanie hydrodynamiczne). Ta technika badawcza pojedynczych komórek z zastosowaniem róznych metod pomiarowych jest nazyw ar'a cytometrią przepływową. Metody impedancyjne (oparte na zasadzie Coultera) wykorzystują zmianę impedancji prądu wywoływaną przechodzeniem krwinek ptzez szczeIinę układu pomia-

Iowego.Zmiana impedancjijest proporcjonalna do ilości i objętościprzepływających przez szcze|inę komórek. Metoda ta jest stosowanagłówniedo pomiaru liczby i objętościkrwinek (ryc. VI.C.1-1]o). W metodach optycznych analizuje się rozproszenie światłalaserowego,mierząc jego intensywnoŚć w kierunku zgodnym z padaniem światłai pod kątem 90" (ryc. VI'C.1-2 o)' Stosuje się również technikę opartą na pomiarze fluorescencji emitowanej przez krwinki (rozdz.VI.C.7). Wydruk wyniku z automatycznego analizatora (ryc. VI.C.1-3 8) sktada się z 2 części'Pierwsza zawieta|icz. bowe wartości wyników badań' zwykle z zaznaczonymi wartościami nieprawidłowymi. W drugiej, graficznej, znajdują się histogramy i skatergramy przedstawiające charakterystykę mierzonych populacji krwinek. Histogramy przedstawiająrozkład objętoŚci erytrocytów, leukocytów i płytek krwi. Skatergramy przedstawiają rozktad 2 mierzonych jednocześniecech krwinek, na podstawie których analizator dokonał tozdziału badanej po. pulacji krwinek. W zależnościod rodzaju analizatora skatergramy służądo różnicowania leukocytów (zwykle na 5 lub 6 rodzajów) ot:azeryttocytów (tozdzieIającje na erytroblasty, retikulocyty i dojrzałeerytrocyty). Graftczne elementy wyniku są przydatnym uzupetnieniem war. tościliczbowych, szczegóInie w przypadku analizy dys. trybucji objętościerytrocytów i płytek krwi. Interpretuj4c wynik automatycznegobadania morfoIogii krwi, należy pamiętać' że rnietzone są inne cechy komórek niz w badaniu mikroskopowym. Cechy te, określanejako parametry pierwotne, stużą do wyliczania wie]u parametrów wtórnych' mających swe odpo. wiedniki w badaniach mikroskopowych. 2. Metody mikroskopowe Mimo że metody mikroskopowe pozostaj4metodami referencyjnymi, to obecnie praktycznie zaprzestano rutynowego mikroskopowego zliczania krwinek z uzyciem komór. Ilościowemetody mikroskopowe są stosowanedo kalibracji metod autom atyczny ch. Za p omocą mikrosko pu Świetlnego lub kontrastowo-fazowegoocenia się nato-

1405

L-*

t#

laboratoryjne i morfologiczne Badania miast preparaty tozmazu krwi, barwione różnymi technikami, w celu oceny budowy krwinek oraz wykrycia form nieprawidłowych. Prawidłowo wykonana ocena mikroskopowa Tozmazu krwi powinna obejmowaćmorfologię erytrocytów, leukocytów i płytek krwi, różnicowanie leukocytów oraz obserwacjęzjawisk, które nie występują w prawidtowym obrazie krwi (rulonizacja erytrocytów, obecnośćagregatów płytkowych, ziarnistości toksycznych, schistocytów itp.). Metoda ta niejednokrotnie jest niezbędna do uzupetnienia i weryfikacji wyników badania wykonanego przez automatyczny analizator hematologiczny.

1.1.Erytrocyty Analiza erytrocytów odbywa się poprzez pomiar stężenia hemoglobiny oraz liczby i objętościerytrocytów. Trzy pierwotne parametry pomiarowe erytrocytów służą do wyliczania wartościhematokrytu, wskaźników erytrocytowych oraz wyznaczania krzywej anizocytozy z towarzyszącymi jej parametrami liczbowymi. W większościanalizatorów w tym samym torze pomiarowym odby. wa się analiza płytek krwi, co jest ptzyczynąlicznych interferencji.

1 . 1 . 1H. e m o g l o b i n a Stężeniehemoglobiny (Hb), zarówno w metodach automatycznych,jak i ręcznych, oznacza się metodami spektrofotometrycznymi, opartymi na przekształceniu jej w cyjanomethemoglobinę, lub tzw. metodami bezcyjankowymi. Wartości prawidłowe: L) męiLczyźni14-18 e/dl (8,7_17,2mmol/l) 2) kobiety a) niebędącew ciąży12_16 sld| (7,5_9,9mmol/l) b) ciężarne 11-14 g/dl (6,9-8,8 mmol/I)- stężenieHb maleje podczas prawidłowejciąży,jest najmniejsze około32. tygodnia, średniozmniejsza się o 1,5-2,0 g/dl (0,9-1,2 mmol/ll w porównaniu ze stężeniem wyjściowym. Zmniejszone stężenieHb we krwi jest podstawowym kryterium diagnostycznym niedokrwistości.Przyczyn4 może być zaburzenie syntezy Hb lub erytropoezy bądź zwiększona degradacja Hb. Prawidłowe stężenie Hb nie wyklucza jednak nieznacznego skrócenia czasu ptzeży. cia erytrocytów, które wyrównuje szplk, czy utajonego niedoboru zelaza. StężenieHb jest zwiększone w czerwienicy prawdziwej, poliglobulii i w stanach odwodnienia.

1.1'2.Liczbaerytrocytówi hematokryt (ang. red blood cells - RBC) jest Liczba erytrocytów parametrem mierzonym pierwotnie. Przeptywające ptzez szcze|inę krwinki, po uprzednim rozcieńczeniu 1406

krwi roztworem izotonicznym i uporz4dkowaniu ich przepływu (poptzez stosowanie tzw. odczynników opłaszczających)powodują zmianę impedancji, która jest zalezna od objętości krwinki. Taki pomiar pozwala jednocześ. nie uzyskać informacje o liczbie przepływającychkomórek w określonejobjętościkrwi oraz o objętościposzczególnych krwinek. Srednia wartośóobjętościerytrocytów przepływających przez szczellnę jest wyliczana jako średniaobjętość erytrocytu (MCV). Liczba erytrocytów prawidłowo wynosi: 1) kobiety - 3 500 000-5 200 000isl 2) męzczyźni_4200 000-5 400 o00/pl Hematokryt (Ht) jest frakcją objętościową erytrocytów w pełnej krwi. W metodach automatycznych Ht jest parametrem wtórnym, najczęściejdo pierwotnego pomiaru liczby i objętościerytrocytów. Metodami tęcznymi wartośćHt ocenia się poprzez wirowanie pełnejkrwi' Dlatego też wartośćHt mierzonego metodą wirówkową może róźLnićsię od pomiaru automatycznego. Wartościprawidłowe: 1) kobiety - 37-47Vo(0,37-0,47lll) 2) męzczyźni_ 40_54vo(0,41-0,54VI) Pruyczyny zmniejszonego Ht i zmniejszonej liczby erytrocytów: 1) niedokrwistości 2) stany przewodnienia 3) ciąża. Ptzyczyny zwiększonego Ht i zwiększonej liczby erytrocytów: 1) czerwienica prawdziwa 2) poliglobulia 3) stany odwodnienia.

1.1'3.WskaŹnikier ytr ocytow e Automatycznemu pomiarowi stężenia hemoglobiny oraz liczby i objętościposzczegóInych erytrocytów zwykle towalzyszą wyliczane wtórne wskaźniki erytrocytowe: MCV (wyliczane jako średniawartośćbadanej popula. CJil,MCH i MCHC. Średnia objętościerytrocytu (MCV) jest bardzo istot. nym palametrem diagnostycznym w niedokrwistościach (niedokrwistośćmikro., normo- i makrocytowa). Pozostałe wskaźniki (MCH i MCHC) mająznaczenie w diagnostyce zabutzeń produkcji hemoglobiny. Posługującsię metodami ręcznymi, wskaźniki erytrocytowe wylicza się na podstawie wyników oznaczeń hematokrytu, Iiczby erytrocytów i stężeniaHb. Przy automatycznym badaniu morfologii inny sposób pomiaru zmienia interpretację wskaźników erytrocyto. wych wyliczanych na podstawie oznaczeń ręcznych. Np. nie można stwierdzić przy pomiarze automatycznym hiperchromii. Zaburzenia wielkościerytrocytów są wykrywane nie na podstawie pomiaru średnicy,lecz objętości erytrocytu. 1. Średnia objętośó erytrocytu (ang' meart corpuscular uolurne- MCV) Prawidłowo wynosi 82_92 f| (femtolitr = 10-15 I). Przyczyny zwiększonej MCV (makrocytoza) (>100fl):

krwiotwórczego Choroby ukiadu Er 1) niedokrwistościz niedoboru witaminy B'' i kwasu foliowego,w tym w marskościwątroby i alkoholizmie 2) zespołymielodysplastyczne 3) hipotyreoza (rzadko >100 fl) 4) ciąża 5) wiek noworodkowy. Przyczyny zmniejszonejMCV (mikrocytoza) (<82 fl): 1) niedokrwistośćz niedoboru ż,eIaza 2) talasemia 3) niektóre cięższe przypadki niedokrwistości chorób przewlekłych. Jeśli odsetek mikrocytów lub makrocytów jest niewielki, to MCV możebyć prawidłowa' 2. Srednia masa Hb w erytrocycie (ang. mean corpuscular haemoglobin- MCH) Prawidłowowynosi 27_3I pg. Ptzyczyny zmniejszonej MCH: niedokrwistościhipo. chromiczne, najczęściej z niedoboru zelaza, talasemia. 3. Średnie stężenie Hb w erytrocytach (ang. medn corpuscular haernoglobinconcentration- MCHC) Prawidłowo wynosi 32_36 sldI krwinek (20_22 mmol/l krwinek). Zmiany MCHC są zwykle równolegte do zmian MCH. P r zyczyny zmniejszonegoMCHC: 1) niedokrwistośćz niedoboru ze|aza. 2) talasemia 3) zaburzenia utylizacji zelaza. Ptzyczyna zwiększenia MCHC - sferocytozawrodzona. 4. Rozpiętość rozkładu objętości erytrocytów (ang.red blood cell uolurnedistribution wid,th -RDW) Automatyczny pomiar erytrocytów umożliwia dodatkowo ocenę ich populacji przedstawian4 graficznie i jako wskaŹniki anizocytozy. RDW okreśIastopień anizocyto. zy, czyli rozrzutu zmierzonej objętościposzczegóInych erytrocytów wokół wartości średniej (MCV). Istotne znaczeniemożemieć współczynnik zmiennościrozkładu objętościerytrocytów (RDW.CV' odchylenie standardoweiśredniax l00vc) lub rzadziej odchylenie standardowe tego rozkładu (RDW-SD; ryc. VI.C'1-4). PrawidłowoRDW-CV wynosi Ll,5_I4,57o. RDW jest mtatą zróznicowania wielkości erytrocytów (anizocytozy). Stanowi kryterium podziału niedokrwistościnajednorodne i niejednorodne,stużąctazem z MCV do klasyfikacji niedokrwistości (tab' VI.C.1.1). RDW może być także zwiększona po przetoczeniu erytrocytów, gdy występują 2 populacje erytrocytów róż'niących się wielkoŚcią (ryc' VI.C.1-5 o). RDW jest szczególnie przydatna ptzy tozpoznawaniu wczesnej fazy niedokrwistości,np. u osób z niedoborem ż'e|aza stwierdza się zwiększenie RDĘ gdy MCV jest wciąż prawidłowa.

1 . 1 . 4Re . tik ulo c y t y Retikulocyty to młode,pozbawionejądra komórki linii erytropoetycznej, posiadają siateczkę lub nakrapianie rybonukleoprotein zasadochłonnebędące pozostałością (ryc. VI.D.6-1). Sq większe od erytrocytów i mają większą od nich opornośćosmotyczną.Dojrzewajądo erytro-

4

2 'l

0,5 0

R y c . V | . C . . t - 4 . H i s t o g r a m d y s t r y b u c j io b j ę t o ś cei r y t r o c y t ó w ( R D W ) : histogram niebieski (prawidłowy kszta|t krzywej) _ jednorodna popuIacja erytrocytów; histogram czerwony _ niejednorodna p o p u I a c j ae r y t r o c y t ó W ( a n i z o c y t o z a )

cytu w ciągu2_4 dni. Liczba retikulocytówjest wskaźnikiem aktywnościerytropoetycznejszpiku. Mikroskopowe metody z|iczania retikulocytów' oparte naptzyityciowym barwieniu rybonukleoprotein w ich cytoplazmie, są zastępowane ptzez cytometrię ptzepływową w automatycznych analizatorach hematologicznych. Metody automatyczne pozwalają uzyskać bez. względną liczbę retikulocytów, która obiektywnie odzwierciedla aktywnośćerytropoetyczną szpiku. (ang. reticulocyte count _ Liczbę retikulocytów RC) ocenianą tradycyjnie metodami miroskopowymi wyraza się w promilach lub procentach całkowitejlicz. by erytrocytów. U dorostych wynosi prawidłowo 5_I5voo (0,5_l,5vo).Z odsetka retikulocytów i liczby erytrocytów można wyliczyć bezw zg|ędnąliczbę retikulocytów, która prawidłowowynosi 20 000_100 o00/pl. (ang. correctSkorygowana liczba retikulocytów ed reticulocytecount _ CRC). W celu zmniejszenia błędu za|eznegood poŚredniego wyliczania wprowadzono korektę, która uwzględnia Ht aktualny i Ht prawidłowy dla ptci: 1) dla kobiet - CRC = RC xHtl42 2) dlamężczyzn _ CRC = RC x Hti45. Wyliczanie skorygowanej liczby retikulocytów straci. ło naznaczeniu w badaniach automatycznych, w których oznacza się bezwzględną Liczbę retikulocytów. Pomiar zawartościrybonukleoprotein metodami cytometrii przepływowej, oprócz oznaczania liczby retikulocytów, pozwala na ocenęich dojrzatości' (ang' irnFrakcja niedojrzałych retikulocytów mature reticulocytes fraction IRF) to frakcja retikulocytów o największej i średniejfluorescencji w pomiarze techniką cytometrii przepływowej' Prawidłowowynosi 70_30vo. Przyczyny zwiększonej liczby retikulocytów (retikuIocytozy >100 000/p1): 1) niedokrwistościzwiązane ze wzmożonąerytropoez4 - hemolityczne,ostre pokrwotoczne,po leczeniu (żelazem, kwasem foliowym, witaminą B'') 2) po splenektomii 3) przerzuty nowotworowe do kości 4) Ieczenie erytropoetyną 5) po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych

1407

t-r-

f

Badania laboratoryjne i morfologiczne Tabe|aV|.c.1.1'Podziałniedokrwistościna podstawie Iiczby retiku|ocytów (RC),średniejobjętościerytrocytów (MCV) i rozpiętościrozkladu objętościerytrocytóW (RDW) MCV

RDW

RC <'l 00 000/pl

R C > 1 0 00 0 0 / p l

mikrocytowa MCVJ

N

talasemiap

niedokrwistość choróbprzewIek|ych

t

talasemiaB

niedokrwistość z niedoborużelaza

n0rmocFowa MCV(N)

N

niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

wczesnafaza niedokrwistości żeIaza z niedoboru niedokrwistość z niedoboruWitaminyB'' |ubkwasufo|iowego niedokrwistość niedoborowa mieszana MDS

przewIekle wqtroby choroby

chemioterapia alkoholizm niedokrWistość apIastyczna

niedokrwistość choróbprzewIekłych

,|

makrocytowa MCV T

niedokrwistość immunohemoIityczna niedokrwistość z niedoboru witaminyB'' Iubkwasufoliowego przewIekłe wqtroby t\4DS choroby N _ prawidlowe, t zwiększone, J zmniejszone MDS_ zespÓłmielodyspIastyczny

Pruyczyny zmniejszonej liczby retikulocytów (retikulocytopenii <20 000/pl): 1) niedokrwistościhipoplastyczne i aplastyczne 2) ptzełomy aplastyczne w niedokrwistościach hemolitycznych 3) nie]eczona niedokrwistość z niedoboru witaminy Btr'

1.1. 5E. r y tr o g r a m Erytrogram to opis cech morfotycznych erytrocytów do. konywany na podstawie mikroskopowej oceny rozmazLl. krwi wybarwionego metodą Maya, Gri.inwalda i Giemzy (MGG). Niektóre nieprawidłowościbudowy erytrocytów opisywane w erytrogramie nie są wykrywane ptzez ana. lizatory hematologiczne. Wskazaniem do wykonania erytrogramu są nieprawidłowościw objętościerytrocytów i ilości Hb, stwierdzane na podstawie wartości wskaźników erytrocytowych. Może też być przydatny w diagnostyce zattu'ć metalami ciężkimi. Prawidłowy erytrocyt widoczny w tozmazie krwi zabarwionym metodą MGG nie zawierajądra ani ziarnistościw cytoplazmie, ma kształt dwuwklęsłegoktążka, jest różowoczerwonyz przejaśnieniemw środku.Erytro. gram obejmuje opis wielkości krwinek, ich ksztattu, za. barwienia oraz nieprawidłowościw budowie (jądra, wtręty wewnątrzkrwinkowe i in.).

T

q

/s'$ lr,

ss

B

{

1. \Yielkośó erytrocytu W badaniu mikroskopowym można pod względem wiel. kości podzielić erytrocyty na mikrocyty, normocyty, makrocyty i megalocyty. Jednoczesne występowanie erytrocytów różnej wielkości,np. mikrocytów i makrocytów, moze być spowodowanejednoczesnym niedoborem ze]'aza i kwasu foliowego. Różnicowanie niedokrwistości na mikrocytowe' normocytowe i makrocytowe wymaga automatycznego pomiaru objętościerytro. cytów. 2. Kształt erytrocytu (ryc. VI.C.1-6) 1) sferocyty - mniejsze i bardziej okrągłe, bez przejaśnienia w środku 2) leptocyty (anulocyty) - cieńsze, o zbyt dużym środkowym przejaśnieniu 3) krwinki tarczowate _ cieńsze, o mocniej zabarwio. nych brzegach i częściśrodkowej,przybierają ksztatt tarczy strzelniczej 4) owalocyty (eliptocyty) - o zwiększonej długości 5) akantocyty - erytrocyty z wypustkami nieregularnie rozmieszczonymi na powierzchni 6) echinocyty- erytrocyty z regularnie rozmieszczonymi wypustkami 7) krwinki sierpowate (drepanocyty) 8) fragmenty erytrocytów różnej wielkości i kształtu (tzw. schizocyty, schistocyty) 9) krwinki nieokrągte i znieksztatcone' przypominające np. gruszkę' maczugę

rc@

Pdffi

L

[$

RyC.vl.c.1-6'Nieprawidłowekształtyerytrocytów.A_schistocyt.B_erytrocytysierpowate.C_echinocyt.D_sferocyty.E-akantocyt

1408

ffi

KrwroTWorczego cnorooyuKraou f

10) poikilocytoza - występowanie erytrocytów tóżnego kształtu 3. Zabarwienie erytrocytu 1) hipochromia (niedobarwliwość)- słabe zabarwienie, z powiększeniem środkowegoprzejaśnienia,tzw. cienkie krwinki lub pierścieniowate(leptocyty, anulocyty); oznacza to zmniejszenie zawartościHb w krwince 2) hiperchromia (nadbarwliwość)- silniejsze zabarwienie bez środkowego przejaśnienia, m.in. sferocyty, megalocyty 3) anizochromia - występowanie krwinek barwiących się prawidłowo i nadbarwliwych lub niedobarwliwych, np. w sferocytozie i w niedokrwistościach megaloblastycznych 4) polichromatofilia (polichromazja) - niejednorodne zabarwienie krwinek o różnych odcieniach fioletu nieukończona hemoglobinizacja krwinek przedwcześnie uwolnionych do krwi obwodowej 4. Inne nieprawidłowości erytrocytów w mi. kroskopowym obrazie krwi obwodowej 1) erytrocyty zawieraj4ce jądro komórkowe (erytroblasty) _ nie powinny występować we krwi obwodowej u dorosłych; pojawiają się w stanach erytropoezy wzmożonej (np. odnowa po krwawieniu) lub nieprawidłowej (m.in. w stanach wzmożonego rozpadu erytrocytów - ciężka niedokrwistośó,czerwienica praw. dziwa, histiocytoza, erytroleukemia); im większe zaburzenie, tym młodsze erytroblasty, tózni4ce się zabarwieniem cytoplazmy, pojawiają się we krwi obwo. dowej 2) rulonizacja krwinek - spowodowana optaszczeniem erytrocytów przez immunoglobuliny, np. w niedokrwistości z immunizacji lub w wyniku oddziaływania patologicznego biatka w gammapatiach monoklonalnych (ryc. VI.H.4-2) 3) nakrapiania zasadochłonne erytrocytów _ są to agregaty rybosomów odpowiadające prawdopodobnie ziarnistościomretikulocytów; w zatruciu ołowiem występują duże, ciemnogranatowe ziarnistości pojedynczo lub po kilka w erytrocytach, nakrapiania te uwidacznia się w barwieniu MGG, ale czulsze jest barwienie zasadowym roztworem błękitu metylenowego 4) ciałka Howella i Jolly'ego - fragmenty rozpadłego jądra normoblastu; w mikroskopie świetlnym zabarwione różowoniebiesko, widoczne też w mikroskopie kontrastowo-fazowym, występują w wielu niedokrwistościach, u chorych po splenektomii (ich brak po splenektomii przemawia za obecnością dodatkowej śledziony),czasem także w zespole upośledzonego wchłaniania (ryc. VI.C.1.7A) 5) ciałka Heinza - wtręty powstałe ze zdenaturowanej Hb i białek zrębu erytrocytu, w mikroskopie świetlnym niewidoczne, ponieważ barwią się tak samo jak Hb; uwidaczniają się po ptzyżtyciowym zabarwieniu lub w barwieniu btękitem Nilu oraz w mikroskopie kontrastowo-fazowym;występują u osób z niedoborem enzymów cyklu pentozowegoerytrocytów, zwłaszcz a dehydrogenazy glukozo- 6 -fosforanowej, w talase mii, methemoglobinemii, po zatruciu niektórymi środkami chemicznymi i lekami (np. fenacetyną)

stĘ fi*

ff$. ,st Y

b

Ryc. Vl.C.1.7. Nieprawidłowe wtręty W erytrocytach. A - ciałka H o w e | l a i J o | | y , e g o( s t r z a ł k ci i e n k i e ) i c i a ł k aP a p p e n h e i m e r a ( s t r z a | . k i g r u b e ) . B _ p i e r ś c i e ńC a b o t a

6) pierścienie Cabota - wtręty w kształcie pętli lub ósemki, prawdopodobnie będące pozostatościąwlzeciona podziałowego,powstające w następstwie nieprawidtowego przebiegu erytropoezy (ryc. VI.C.1-7B) 7) ciałka Pappenheimera - ciemne, pojedyncze lub potąezone ziarnistości występujące zwykle obwodowo w cytoplazmie erytrocytu; uważa się, że odpowiadają ziarnistościomsyderocytów (ryc. VI.C.1-7A)

1.2. Leukocyty Leukocyty (krwinki białe,ang. white blood cells .WBC) są niejednorodną populacją komórek. We krwi obwodowej stwierdza się 5 subpopulacji: granulocyty obojętnochłonne (neutrofile), granulocyty kwasochłonne (eozynofile), granulocyty zasadochłonne (bazofile), limfocyty i monocyty. Wśród neutrofilów można ponadto wyróżnić formy młodsze (z jądrem pałeczkowatym)i starsze (z jqdrem segmentowanym). Mikroskopowe badanie odsetkowego udziału poszczegóInych subpopulacji nazywa się obrazem odsetkowym leukocytów (obraz Schillinga, ang. WBC differential). Badanie to polega na identyfikacji i zliczaniu poszczególnych form leukocytów w preparacie tozrr.aztl krwi, barwionym najczęściejmetodą MGG. Liczbę leukocytów oziacza się w automatycznychanalizatorach metodami impedancyjnymi lub optycznymi. Automatyczne różnicowanie leukocytów (ang. automated WBC differential count) Wożliwia, w zależności od technologii,rozdziaŁ|eukocytów na 3, 5 lub więcej populacji. Na podstawie pomiaru objętości leukocytów można je rozdzielić na 3 populacje (ang. 3 part d,ffi.Wy. tóinia się wtedy frakcje neutrocytów, Iimfocytów oraz krwinek o pośredniej wielkości, obejmującą pozostałe leukocyty. Różnicowanie leukocytów na 5 populacji (ang. 5 part dffi moit,|iwejest poprzez poł'ączeniecytometrii przepływowej z metodami oceniającymi fizyko-

't409

f-

ilt tiltti

f

Badania laboratoryjne i morfologiczne chemiczne i biochemiczne właściwości leukocytów (ryc. vI.c.1-8 !). Analizatory automatyczne nie identyfikują dokładnie młodych form leukocytów, ale wykrywają ich obecność i klasyfikują je jako np. duże niedojrzałe komórki (ang. large immature cells _ LIC), dużeniebarwiące się komórki (ang. large unstained cells - LUC), niedojrzate granuIocyty (ang. immature granulocytes - IG) itd. Wykrycie nieprawidłowościw autom atycznym pomia. rze krwi zazrraczonena wyniku badania jako ,,morphology flag" jest wskazaniem do mikroskopowego badania wybarwionego rozmazlr krwi. Wbudowane w analizatory systemy ekspertowe podpowiadają około 30 różnych nieprawidłowości ilościowych i jakościowych (ang. morphology flags), które mogą być pochodną parametrów mierzonych pierwotnie (primary flags) hb wtórnie (second ary f l ag s), W ery fikacj i mikroskopowej wymagaj ą przede wszystkim nieprawidłowościdotyczące parametrów mierzonych pierwotnie. Wydane w \992 r. przez NCCLS (National Commmittee for Clinical Laboratory Standards) zalecenia dotyczące stosowania do oceny układu białokrwinkowego wartościbezwzględnychkrwinek zmieniło sposób inter. pretacji wyników. Nie zaleca się stosowania wzoru od. setkowego do zaburzeń ilościowychposzczególnych rodzajów leukocytów. Stosowanie wzoru odsetkowegojest natomiast pomocne w stwierdzaniu niektórych zaburzeń jakościowych. Całkowita liczba leukocytów we krwi wynosi prawidłowo4000-10 000ipl. P oszczególne subpopulacje leukocytów wyrażone jako odsetek całkowitej liczby leukocytów oraz ich liczby bez. względne przedstawionow tabeli vLC.I-2. Zmiany całkowitej liczby leukocytów należy zawsze tozpatrywaćłącznie ze zrr'ianami liczebnościich subpo. pulacji. Leukocytoza, czyli zwiększona całkowita liczba leu. kocytów, zwykle wskazuje nazakaż,enie lub chorobę rozrostową układu białokrwinkowego' a leukopenia _ na upośIedzoną leukopoezę. Znaczniejsze zmiany całkowitej liczby leukocytów s4 zwykle następstwem zmian ich największych subpopula. cji - neutrofilów i limfocytów. P ruyczyny zwiększenia liczby neutrofilów (neutrofilia >800O/pl): 1) ostre zakażenia bakteryjne 2) biał'aczki szpikowe 3) nadmiar kortykosteroidów - kortykoterapia, nadczynnośćnadnerczy 4) reumatoidalne zapalenie stawów 5) dna moczanowa 6) urazy (stres) 7) stan po masywnej utracie krwi 8) niektóre zatrucia, np. metalami ciężkimi, tlenkiem węgla 9) cukrzycowa kwasica ketonowa 10) mocznica 11) śpiqczkawątrobowa. Ptzyczyny zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia <1500/pl,agranulocytoza <500/pl): 1410

Tabela V|.C.1.2.Prawidłowyobraz odsetkowy |eukocytów we krwi obwodowej Subpopulacja Bezwzg|ędna |iczbakomórek(/p|) neutrofile

1800-8000

paleczkowate

odsetek 60-70 3-5

segmenr0wane

57-65

eozynofile

59-400

24

bazofile

10-300

0-1

limfocyty

1000-5000

20-45

monocyty

30-800

4-8

1) niedokrwistośćaplastyczna 2) zakaż,eniawirusowe 3) chemioterapia i radioterapia 4) choroby autoimmunologiczne 5) leki. P rzyczy ny zwiększenia |iczby eozynofilów (eozynofilia >400/pl)- tab. VI.G.5-1. Ptzyczyny zwiększenia |iczby bazofllów (bazofilia >300/ul): 1) przewlekła białaczka szpikowa 2) przewlekła białaczka mielomonocytowa 3) ostra białaezka bazofilowa 4) czerwienica prawdziwa. Przyczyny zwiększenia liczby limfocytów (limfocyto. za >5000iprl): 1) przewlekłe zakaż,eniabakteryjne 2) wirusowe zapalenie wątroby 3) szpiczak mnogi 4) białaczki limfatyczne 5) zakazenia wirusowe (mononuk]eoza zakaźna, świnka, odra i in.). P t zy czy ny zmniej szenia liczby limfocytów (Iimfocyto penia <1000/pl): 1) chemioterapia i radioterapia 2) zakaż,enieHlY 3) białaczki 4) posocznica. Przyczyny zwiększenia liczby monocytów (monocytoza >800/pl)_tozdz. VI.G.8, Rozpoznanieróżnicowe.

1.3. Pfytki krwi Płytki krwi (trombocyty) są najmniejszymi, pozbawiony. mi jądra elementami morfotycznymi krwi, uczestniczącymi głównie w procesach hemostazy. Zapomocą automatycznych analizatorów hematologicznych (technikami impedanryjnymi i optycznymi) oznacza się całkowitą liczbę płytek krwi oraz liczbę ptytek dużych i średniąobjętośćpłytki (MPV). Wyliczany ponadto wskaźnik rozpiętościrozkładu objętościptytek (PDw) oraz hematokryt płytkowy nie znajdują zastosowania diagnostycznego. Wartości prawidłowe: 1) liczba płytek 150 000_400 000/pl

układu krwiotwórczego Choroby r 2) płytki duże (>12fl) <30vo płytki (MPV) 7,5-10,5fl. 3) średniaobjętość Główne pTzyczyny zmniejszonej (małopłytkowość, trombocytopenia) i zwiększonej (nadpłytkowość, trombocytoza) liczby płytek _ rozdz. VI.J'1. Istotnym problemem w rozpoznawaniu małopłytkowościjest rzekome zmniejszenie liczby płytek (małopłytkowość rzekoma, pseudotrombocytopenia) _ zjawisko występujące in uitro, wywołane agregacją płytek indukowanąptzez EDTA, obecności4płytek olbrzymich niezliczonych ptzez anaIizatoą wiązaniem się płytek z neutrofilami lub obecnościązimnych aglutynin. Podejrzenie małopłytkowości rzekomejjest wskazaniem do wykonania oznaczenia liczby płytek z użLycieminnego antykoagulantu oraz mikroskopowej oceny wybarwionego rozmazu krwi (p.takżerozdz.YI.J.I)' Zmniejszenie zarówno MPV' jak iltczby płytek, wskazuje na upośledzon4trombopoezę,natomiast zwiększona MPV przy małopłytkowościprzemawia za utratą lub destrukcją płytek.

2. Badania w niedokrwistośclach Badania morfolosii krwi - rczdz.YLC.I

2.1.Badania przemian hemoglobiny Codziennie dorosły człowiek wytwatza -6 g Hb i tyle samo ulega degradacji w uktadzie siateczkowo-śródbłonkowym. Metabolizm hemu i bilirubiny - rozdz.III.J.1.

2 . 1 . 1H . a p to glo binai hem o pek s y n a Haptoglobina jest cr'-globuliną,tworzącą duży kompleks z Hb pozakrwinkową. odpowiada za jej transport i chroni przed wydaleniem z rrloczerr'. Kompleks Hb-haptoglobina przechodzi do komórek układu siateczkowo-śródbłonkowego, gdzie haptoglobina po uwolnieniu Hb zostaje tozłoż,ona,natomiast żelazo z Hb pozostaje w ustroju, a hem podlega dalszym przemianom. Hemopeksyna jest białkiem wiążącym z dużym powinowactwem produkty rozpadu Hb pozakrwinkowej i transportującym je do komórek uktadu siateczkowo. śródbłonkowego.Hemopeksyna pełni funkcję transpor. tową po wyczerpaniu zasobów dostępnej haptoglobiny' oba biatka oznacza się metodami immunochemicznylni, za pomocą zautomatyzowanych analizatorów. Pra. widłowestężeniaw surowicy: 1) haptoglobina 70-150 mg/dl 2) hemopeksyna 5-15 mg/dl. Oznaczanie haptoglobiny wykorzystuje się w diagnostyce zespołów hemolityc zny ch. Zmniejszenie stężenia

haptoglobiny w surowicy świadczyo jej zuzyciu w transporcie pozakrwinkowej Hb. Pojemnośćtransportowa puli haptoglobiny w ustroju wynosi -3 g Hb. Gdy haptoglobina zostanie częściowonlżyta, jej stężenie maleje, a po całkowitym zużyciu spada do zeta (ptzełom hemolityczny); wówczas znacznie zwiększa się stężenie wolnej Hb w surowicy. Haptoglobina jest białkiem ostrej fazy i jej stężeniewzrasta w zapaleniach i zakażeniachw tych stanach nie odzwierciedla nasilenia hemolizy. Hemopeksyna nie jest białkiem ostrej fazy, a zmniej. szenie jej stężenia, towatzyszące zwykle nieoznaczalnej haptoglobinie,wskazuje na ciężki zespółhemolityczny.

2.1.2.Wolna hemoglobinaw sur owi cy iw moczu Wolna Hb pojawia się we krwi i w moczu, gdy jest uwalniana z erytrocytów w ilości ptzekraczającej pojemność transportow4 haptoglobiny. Prawidłowo stężenie wolnej Hb w surowicy wynosi 2-7 mgldl, a w moczu nie powinno się jej stwierdzać. oznaczenia, wykonywane metodą immunonefelomettyczną, wykorzystuje się w diagnostyce zespołów hemolitycznych' W nasilonej niedokrwistości hemolitycznej stężeniewolnej Hb w surowicy wzrasta (w przełomach hemolitycznychnawet do 1 g/dl),zostajeonaprzesączona w kłębuszkach nerkowych i pojawia się w moczu (hemoglobinuria). Wolna Hb we krwi utrzymuje się przez kilka do kilkunastu godzin, a w moczu do 24h. Hemoglobinemia i hemoglobinuria są charakterystyczne dla wewnąttznaczyniowej hemolizy, nie występują w hemolizie zewn4trznaczyniowej.

2.1.3.Methemoglobina Methemoglobina (metHb) powstajena skutek utlenienia atomu żelazahemu z Fez+ do Fe3+.MetHb nie jest zdolna do prawidłowego wiązania tlenu. Powstająca metHb jest redukowana do Hbprzez swoistąreduktazęi NADH. Prawidłowo MetHb, ozr'aczalla metodami fotometrycznymi, stanowi 0,2-L,0vocałkowitejHb. Oznaczanie metHb służy do rozpoznawania wrodzonych i nabytych methemoglobinemii(rozdz. VI.D.6.1.4).

2.1.4.H emosyder yna Częśćprzesączonej wolnej Hb zostaje wchłonięta przez komórki kanalików nerkowych i w ciągu 3-5 dni od epizodu wewn4trznaczyniowej hemolizy przekształcona w hemosyderynę, która ze złuszczonymi komórkami jest wydalana z moczem (hemosyderynuria). Prawidłowo he. mosyderyna w moczu nie występuje.Hemosyderynęuwidacznia się w postaci niebieskich ziarnistości,barwi4c na obecność że|azapteparatosadu moczu zawierającego komórki kanalików nerkowych (nabłonki okrągłe). Hemosyderynuria jest późniejszym od hemoglobinurii wskaźnikiem przebytego epizodu hemolizy wewnątrznaczyniowej.

1411

f

laboratoryjne i morfologiczne Badania

2 . 1 . 5B. i l i r u b i n a Bilirubina pochodzi główńe ztozHadu hemu Hb (70-80vo) oraz innych hemoprotein (m.in. katalaza, cytochromy, mioglobina). Z I g Hb powstaje -35 mg bilirubiny. Bilirubina związana we krwi z transportującą ją albu. miną jest wychwytywana przez hepatocyty, w których jest sprzęgana z kwasem glukuronowym i w tej postaci wydzielanado itółci.We krwi występują 2 frakcje bili rubiny: niesprzężona (wolna, przedwątrobowa, pośredSzczegónia) i sprzężona(zestryfikowana,bezpośrednia). towe omówienie przemian bilirubiny w ustroju _ rozdz. III.J.1. Oznaczanie bilirubiny w surowicy (rozdz. III.B.1.3.2) znajduje zastosowanie w diagnostyce chorób wątroby i dróg żółciowych otaz zespotów hemolitycznych. Hiperbilirubinamia w niedokrwistości hemolitycznej za|eży głównie od zwiększenia stężenia bilirubiny niesprzężonej i zwykle jest umiarkowana (<5 mg/dl [85 pmol/l]), natomiast w przełomach hemolitycznych może być bardzo duża, obserwuje się wtedy też zwiększone wydalanie barwników żółciowych w kale (sterkobilinogen) i w moczu (urobilinogen).

2.1.6.Elektroforezahemoglobiny Fizjologicznie w erytrocytach ludzi dorosłych dominuje HbA, o cząsteczce złożonejz Złańcachów globinowych cr i I (ooFP), przy niewielkich frakcjach HbAr (ocr66)i Hb płodowej_ HbF (crcrry). Prawidłowo rozdziat elektroforenastępujący udział odsetkowy poHb wykazuje tyczny szcze góLnych frakcj i Hb : 1) HbA 97-98.57o 2) HbA27,5-3Vo 3) HbF 0-0,5Vo. Elektroforeza Hb służydo wykrywania hemoglobino. patii, czyli wrodzonych nieprawidłowościstruktury łań. cuchów globinowych Hb, odpowiedzialnych za skrócenie czasu przeżycia erytrocytów doprowadzające do niedokrwistości hemolitycznej. Umożliwia stwierdzenie nieprawidłowych proporcji frakcji Hb oraz wykrycie jej wariantów, takich jak HbC lub HbS (niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa),i talasemii.

2.2. ocena jakościerytrocytóW erytrocytóW osmotyczna 2.2'1.oporność oporność osmotyczną erytrocytów warunkuje głównie stosunek objętoścido powierzchni krwinki. W środowisku hipotonicznym wskutek przenikania wody do krwinki następuje zwiększenie jej objętości.Powoduje to lizę osmotyczną erytrocytu. Dotyczy to w szczegóInościerytrocytów sferycznych, o mniejszym stosunku objętości do powierzchni. Badanie przeprowadza się w szelegu hipotonicznych roztworów NaCl. W warunkach prawidłowych częściowa

1412

hemoliza erytrocytów następuje przy stęzertiu NaCl 78 mmol/l (0,45v"), a całkowita ptzy stężeniu 60_50 mmol/l (0,35_0,37o). opornośćerytrocytów jest zmniejszona, gdy ich całkowita hemoliza następuje przy większym stężeniuNaCl, a zwiększona - gdy zachodzi przy stężeniu NaCl mniejszym od powyższego. P t zy czyny zmniej szonej opornościosmotycznej: 1) sferocytozawrodzona 2) niektóre nabyte niedokrwistości hemolityczne ztowarzyszącą sferocytozą a) związana z przecivtciałami typu zimnego b) związana z ptzeciwciałami typu ciepłego (w okre. sie nasilonej hemolizy) c) niedokrwistość hemolityczna noworodków w konflikcie serologicznym, gtównie w układzie grupowym AB0 lub układzie Rh. P r zy czy ny zwiększonej opornościosmotycznej: 1) talasemia 2) niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa 3) po splenektomii.

w zakwaszonym 2.2.2.Badaniehemolizy glicerolu ang. glycerol lysis time (GLT), acidified glycerol lysis test (AGLT) określa czas'w którym następuje hemoliza 50vo eryttocytów inkubowanych w zbuforowanym i zakwaszonym roztworze glicerolu (0,97oNaCl o pH 6,85 +0,05).Prawidłowoczas ten wynosi >30 min, a jest znacznie skrócony w sferocytozie wrodzonej (25_150 s) i możebyćteżktótszy w niedokrwistościach autoimmunohemolitycznych.

2'2.3'EnzymyWewnqtrzkrwinkowe Wrodzony niedobór lub brak aktywności moż,edotyczyć licznych enzymów glikolizy i szlaku pentozomonofosforanowego w erytrocytach, powodując zmiany metabolizmu i skrócenie okresu przeźlyciakrwinek. Za najistotniejsze klinicznie uznaje się niedobory aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu (G-6-PD) i kinazy pirogronianowej, powodujące przewlektą niedokrwistość hemolityczną. oznacza się je w hemolizacie metodami fotometrycz. nymi za pomocą automatycznych analizatorów. Prawidłowe aktywności: 1) G-6-PD 11,0+1,6pmol przekształconegosubstra-tuig Hb/min 2) kinaza pirogronianowa 20,2 !2,2 pmol ptzeksztaŁconego substratu/g Hb/min.

erytrocytóW 2'2,4'Czasprzeżycia oznacza się metodą izotopową. Krew żylną pacjenta inkubuje się z chromianem sodowym zawierającym radio. aktywny chrom (Na,5lCron). Chrom dostaje się do ery-

Choroby układu krwiotwórczego t trocytów po przekształceniuw 51CrCl, i wi4żesię z Hb' Przez -2 tygodnie gromadzi się próbki krwi chorego i mierzy ich radioaktywność.Prawidłowy czas półtrwania krwinek (Tuo)wynosi 25-35 dni. Średni czas ptzeiLyciawyliczasię, mnoż4cTuoxI,44' Zmniejszanie radioaktywnościjest obrazowanelinią prostą. Możnają przedłużyći wyliczyć całkowity czas przeżycia, wynoszący prawidłowo-115 dni. Czas ptzezycia krwinek jest skrócony w niedokrwistościachhemolitycznych. Pomiar radioaktywności nad wątrobą i śledzionąpozwala ustalić, gdzie głównie odbywa się niszczenie erytrocytów. Wyliczony wskaźnik śledzionowo.wątrobowyu osób zdrowych wynosi 1-1,5.Wysoki wskaźnik niszczenia erytrocytów w śIedzionie także występuje w niedokrwistościachhemolitycznych, u niektórych chorych opornych na ]eczenie farmakolo. giczne może stanowić wskazanie do splenektomii.

2.3. ocena gospodarki żelazowei Codziennie -25 mg żelaza powinno zostać wbudowane do Hb: 807opochodzi z Hb niszczonych krwinek, a pozostate - z magazynów ustrojowych i z pożywienia. Dzienna dieta dostarcza 10-15 mg żelaza, lecz tylko 5_10vo (1mg) się wchłania.W pokarrnachze|azowystępujew postaci jonu że|azowegoFe3+, w żołqdku pod wpływem kwaśnegośrodowiskaoraz reduktazy Fe (DCYTB) na. stępuje redukcja do znacznie lepiej przyswajalnegojonu zd.aza'wegoFe2+. Wchłanianie ze|aza odbywa się w bliższym odcinku jelita cienkiego i ściśle zaIeżyod aktualnego zapotrzebowania ustroju. Przy niedoborze żelaza zwiększa się ekspresja białka DMT1 (ang. diualent metal transporter 7), co wzmaga wchłanianie że|aza. Zwiększa się wtedy jego uwalnianie do krwi (jest to kontrolowane przez ferroportynę). Natomiast przy nadmiarze ż'elaza w ustroju jego wchłanianie maleje, więcej zostaje wbudowane do enterocytu i wiąże się z białkiem zapasowym - ferrytyną, a hepcydyna hamuje uwalnianie żelaza z komótek jelita oraz monocytódmakrofagów. Że\azo uwolnione do krążenia przy udziale hefastyny (HFE) zostajeutlenione do Fe3+i wbudowane do białek pośrednicz4cych w transporcie, tj' transferyny lub laktoferryny (jedna cząsteczka każdej z nich wiąże 2 atomy ż,e|aza). Z laktoferryny że|azojest trudno i wolno udostęp. niane. Transferyna jest dużą cząsteczką, nie ulega filtracji w kłębuszkach nerkowych, co zabezpiecza ustrój przed utrat4 ze|aza, Kompleks transferyna_ że|azołączy się z receptorem transferynowym na powierzchni komó. rek prekursorowych linii erytropoetycznej(głównieproerytroblastów), a powstały kompleks receptor transferynowy_transfe ty na_żelazo na drodz e endocytozy wnika do komórki, żLelazozostaje uwolnione i z.tlirytedo synte. zy Hb, a częściowozmagazynowane (z ferrytyną). Następnie receptor transferynowy oTaz apotransferyna (transferyna niewysycona że|azem) przemieszcza się na powierzchnię komórki, transferyna zostaje odszczepiona od receptora i wraca do krwiobiegu, gdzie wielo-

krotnie służydo wiązaniaże|azaiptzekazywania go komórkom. Regulacja przyswajania i magazynowania ze|aza w komórkach ustroju jest kontrolowan a przez odpowiednie białka (iron-responsiue-elelnent-bindingproteins _ IRE-BP). Niedobór że|azawywotujezwiększenie syntezy receptora dla transferyny i nasila wchtanianie zelaza, a zmniejsza syntezę ferrytyny. Zawartośćzelazaw ustroju wynosi 3-4 g. Hb w kt4żą. cych erytrocytach zawiera -2,5 S zelaza, mioglobina, cytochromy, kata|aza -400 mg, transferyna wiąże3_7 mg, jest magazynowana w postaci ferrytya pozostałaczęść ny i hemosyderyny' Ferrytyna stanowi aktywną pulę zapasową ze|aza, występuje głównie w wątrobie (hepatocyty i makrofagi), śledzionie,szpiku i w mięśniach.Hemosyderynajest nieaktywną pulą zapasową,zktórej że|azo jest uwalniane bardzo wolno. U osób zdrowych istnieje równowaga między ze|azem przyswajanym a traconym z krwawieniem miesięcznym, włosami, naskórkiem, moczem' żół'ci4.Męż,czyznatraci dziennie -1 mg że|aza,miesiączkującakobieta -1,5 mg, a kobieta w ciąiLy -2 rr.g. P r zyczy ny niedoboru ż,elaza_ tozdz. Y I.D.2.

2.3.1.Zelazow surowicy Stężenie ze\aza oznacza się zwykIe metodami fotometrycznymi, opartymi na tworzeniu barwnych kompleksów z chromogenami. Zakresy referencyjne za|eż,ąod wieku i ptci: u doro. stych 11-33 pmol/I (60-180 pgidl), u kobiet średniestę. ż,enieze|aza w surowicy jest mniejsze niż u męż,czyzn o -3,5 prmol/l (20 pg761;.Stężenie żelaza zmienia się w ciągu doby i wynik pomiaru w godzinach porannych jest o -20va większy niż wieczotem. Ponadto cechuje się znaczną wewnqtrzosobniczą zmiennością biologiczną, co utrudniajego wykorzystanie do oceny gospodarki żelazowej. Zmniejszenie stężenia ż,elaza występuje przy jego ustroj owym niedoborze oraz w zabur zeniach udostępniania zelaza, jak w niedokrwisto ściachchorób prz ewlekłych (np. przewlekłe zakażenia i zapalenia, nowotwory).

2.3.2.Wysycenietransferynyzelazem Stężenie transferyny (Tf) w surowicy wynosi prawidto. wo 25-50 pmol/l (200-400 mC/dl).Wysycenie Tf (TfS) określa się ptzez stosunek stężenia żelaza do stężenia transferyny w surowicy i możnaje wyIiczyć,ze wzoTu. TfS (7o)= Iub znając wzoru: .

iLelazo(umolll) x 100 transferyna (pmol/ll

całkowitą

zdolność wiązania

żeIaza ze

stężenie ze|aza TIBC x 1OO

1413

illf

Badania laboratoryjne i morfologiczne Cząsteczkatransferyny moze związać 2 atomy ze|aza, co odpowiada maksymalnej zawartoŚci 1,41 mg zelaza w 1 g transferyny. Przy TfS 107o1 g transferyny zawiera 0,141mg zelaza. TfS wynosi prawidłowo 75_457o, jest zmniejszone (<15Vo)w stanach niedoboru zelaza i przy nieprawidłowej jego dystrybucji (np. w niedokrwistości chorób przewlekłych i syderoblastycznej), a zwiększone (>45vo) w stanach nadmiaru iLelaza(np. w hemochromatozie).

Zwiększone stężenie sTfR w surowicy występuje w stanach: 1) niedoboru żeIaza_ zarówno w utajonym niedoborze że|aza, gdy stężenie Hb jest jeszcze prawidłowe, ale stężenieżeIazaw surowicy zmniejszone i stężenie transferyny zwiększone,takjak i wjawnym niedobotze że|azaz niedokrwistością 2) znacznie wzmoż'onejerytropoezy (np. w kompensacji niedokrwistości pokrwoto cznej).

2'3'3' Ca|kowitazdo|ność wiązaniaze|aza

2.3.5.Protoporfirynacynkowa

Całkowita zdolnośćwiązania że|aza(ang. total iron-binding capacity - TIBC) to całkowita 1|ość zelaza, któta może być związana z transferyną. Badanie to określa więc całkowitą dostępn4 liczbę miejsc wiqzących ż,elazo w transferynie. TIBC oznacza się jako stężenie że|azaw surowicy po wcześniejszymwysyceniu miejsc wiązących transfeTylayprzez dodanie do próbki chlorku że|aza, Wartości prawidłowe: 1) kobiety 40-80 pmolil (223-446 p,Sldl) 2) męż,czyźni 45-70 pmol/l (251_391pg/dl). Ponieważ transferyna jest głównym biatkiem nośnikowym d|aże|azawe krwi, TIBC odzwierciedlajej stęże. nie w surowicy. Całkowita zdolnoŚć wiązania że|aza przez I g transferyny wynosi 1,41 mg że|aza.Zwiększenie TIBC występujew utajonym ijawnym niedoborzeżelaza. Utajona zdolność wiązania że|aza (ang' unsaturated iron-binding capaclly - UIBC) odzwierciedla pojemnośćdla ż,elazawolnych miejsc wiążących transferyny. Wylicza się jako ńznicę pomiędzy TIBC i aktualnym stężeniemze|azaw surowicy; prawidłowowynosi 27-60 pmol/l. UIBC wzrasta przy niedobotze że|aza,natomiast w chorobachprzewlekłychprzebiegaj4cychze zmniejszonym stężeniem żelaza w surowicy wartośćUIBC jest zmniejszona.

Protoporfiryna cynkowa (ang. zinc-protoporphyrin ZPP) powstaje w warunkach niedoboru żelaza, kiedy w trakcie hemopoezy do cząsteczki protoporfiryny IX ZPP gtowbudowywanyjest atom cynku zamiast ż'eLaza. madzi się w erytrocytach' StężenieZPP oznacza się w pełnejkrwi wersenianowej (EDTA) hematofluorymetrem na podstawie bezpośredniego pomiaru fluorescencji ptukanych erytrocytów. Jednocześniedokonuje się pomiaru stężeniahemu. Prawidłowo zawartośćZPP w erytrocytach wynosi 19-38 umol/mmol hemu. ZawartośćZPP w erytrocytach pośrednioodzwierciedla pulę zelaza dostępnegodla erytropoezy, nie jest natomiast wskaźnikiem ustrojowych zasobów zelaza. Wzrost zawartościZPP w erytrocytach świadczyo nieprawidłowym przebiegu syntezy hemu spowodowanym niedoboremtzw, zelaza funkcjonalnego.ZPP jest wskaźnikiem klinicznie istotnego niedoboru żeIaza.

2. 3 . 4 .Ro z p u s zc zalny rec ept o rdla transferyny Receptor dla transferyny (ang. transfetin receptor TfR) jest glikoproteiną przezbłonowąo dużym powinowactwie do wysyconej ze|azem transferyny, co umożliwia endocytozę ż,elaza do komórek. Ekspresja TfR i transferyny zalezy od zapottzebowania komórek na żelazo i od aktywności erytropoezy. We krwi występuje proteolitycznie odszczepiona zew nątt zkomórkowa (tzw. tozpuszcza|na) częśćTfR (ang. soluble transferrin recepźor- sTfR). Stężenie sTfR w surowicy odzwierciedla całkowitą ilośćreceptorów dla transferyny. oznacza się je metodami immunochemicznymi za pomocą automatycznych analizatorów. Wartości prawidłowe: 1) kobiety przed menop auzą L,9_4,4 rr.gll 2) męzczyźni2,2_5,0mgll. 1414

2.3.6.Ferrytyna Ferrytyna jest głównym białkiem magazynującym iLe|a. zo i zarazem biatkiem ostrej fazy. organizm dorosłego człowiekaposiada 1_1,5 g ferrytyny we wszystkich komórkach i płynach ustrojowych, także w niewielkiej ilo. ściwe krwi. Gdy nie ma zapalenia, zakazenia i innych stanów wywołujqcych reakcję ostrej fazy, stężenie ferrytyny w surowicy jest dobrym miernikiem zapasów ż'e. laza. Stężenieferrytyny ozuacza się w surowicy metodami immunochemicznymi za pomocą automatycznych analizatorów. Warto ściprawidłowe: 1) kobiety 10-200 pgll (śr.35pgll) 2) męzczyźni15-400 pgll (śr.90 pgll)' Zmniejszenie stężeniaferrytyny świadczyo niedobo. rze zelaza w ustroju (przy stężeniu
układu krwiotwÓrczego Choroby r uniemożIiwiaocenę zasobów ż'elazana podstawie stężenia ferrytyny.

2 '3 '7 'P r ó b a do us t negoo bc iązeniaze|azem Próbę doustnego obciqżenia żelazem(tzw' ktzyw4 zelazową) wykonuje się na czczo, Po pobraniu próbki krwi na oznaczenie wyjściowegostężenia ż,elazapacjent ptzyjmujep.o. 1 g siarczanu żelazawego,Stężenieżelazaw surowicy oznacza się po uptywie 30, 60' 120' 180 i 360 min od obciążenia. U osób zdrowych wzrost stężeniaze|aza nie przekracza 35 pmol/l (190 pgldl) i następuje po 180 min. Przebieg krzywej u osób z wyjściowozmniejszonym stężeniem żelazajestróżny: 1) bardzo stromy, ze zwiększonym stężeniemżelazanawet o 50 pmol/l - w stanach znacznego niedoboru żelaza (niespowodowanegoupośIedzeniemwchłaniania) 2) płaski _ ptzy niedostatecznym wchłanianiu zelaza z przewodu pokarmowego. Badanie znajduje zastosowaniew różnicowaniu przy. czyn niedobotu żeIazaÓraz ocenie możliwościdoustnej suplementacji.Płaski przebieg krzywej zelazoweju osób z wyjściowozmniejszonym stężeniem żelaza wskazuje na upośledzonewchłanianie ż,elazaz przewodu pokar. mowego' występuje również w niedokrwistościw przebiegu niewydolnościnerek (małe stężenieerytropoetyny) i w zaburzeniach reutylizacji żelaza (niedokrwistość chorób przewlekłych,hipotyreoza).Bardzo płaska krzy. wa żelazowaprzemawia za wyborem pozajelitowejdrogi suplementacjizelaza.

2 . 3 . 8 .B a d aniewy dala niazela zaz mocz em Badanie wydalania zelaza z moczem (próbę deferoksaminową) wykorzystuje się w rozpoznawaniu i ocenie nadmiaru ż,e|azaw ustroju (np. hemochromatoza).Mierzy się zawartośćzelaza w moczu z dwóch kolejnych zbiórek dobowych. Na początku drugiej zbiórki wstrzy. kuje się l.ln' deferoksaminę 10 mg/kg' która wi4że Fe+3 (głównie z hemosyderyny i ferrytyny), tworząc feroksaminę, która tatwo się rozpuszcza w wodzie i jest wydala. na przez nerki. W warunkach fizjologicznych wydalanie zelaza z moczem wynosi 2-4 pmollZ4h (0 l-0,2 mgl24 h), apo wstrzyknięciu deferoksaminy wzrasta do 18-36 pmo|lZLh (0,9-1,8 mcl24 h), W stanach zwiększonych ustrojowych zaso. bów iLeIaza (np' w hemochromatozie lub marskości w4troby) zawartośćze|aza w dobowym moczu po podaniu deferoksaminy wynosi nawet 180-360 pmoll24 h (9-18 mcl24h).

2.4. lnne Gzynniki WplywaiQce na erytropoezę 2.4.1.Er ytr opoetyna Erytropoetyna (EPo) jest glikoproteiną wydzielaną głównie (85vo) w nerkach (komórki okołocewkowe typu I w tkance śródmiąższowejwewnętrznej kory nerki) oraz w wątrobie. Receptory dla EPo znajdujq się na komórkach prekursorowych dla linii erytropoetycznej (najwięcejna proerytroblastach). W odpowiedzi na niedotlenienie tkanek pobudza ona i reguluje czynnośćtej linii. StężenieEPo w surowicy lub osoczu heparynowym ozT|aczasię metodami immunochemicznymi za pomocą automatycznych analizatorów; prawidłowowynosi 6_25 j.ll, StężenieEPo w niedokrwistościachjest różne: 1) zwiększone w niedoborze ze|aza, czasem w przebiegu hemolizy, ptzy zahamowanej(niedokrwistośćaplastyczna) Iub nieefektywnej erytropoezie (mielodysplazja) 2) prawidłowe,lecz nieadekwatne do stopnia niedokrwi. stości (tzw. ,,względny,, niedobór) w niedokrwistości chorób przewlektych otaz w szpiczaku mnogim 3) obniżonew niedokrwistościw przebiegu niewydolnościnerek. W warunkach znacznego niedotlenienia tkanek, np. w chorobach serca i ptuc, u pa|aczy tytoniu lub u osób przebywających dłużejw wysokich górach, włącza się mechanizm wyrównawczy zwiększający stężenie EPo we krwi.

2.4.2.Kwas foliowy Kwas foliowyjest substancj4wyjściowądo syntezy tetrahydrofolianu, który jako koenzym wielu enzymów otaz donor lub akceptor reszt jednowęglowych uczestniczy w przemianach aminokwasów oraz w syntezie zasad purynowych i pirymidynowych. Kwas foliowy oznacza się w osoczu wersenianowym lub w erytrocytachz próbki krwi pobranej na EDTA metodami immunochem iczy mi za p omocą automatycz nych analizatorów' Wartościprawidłowe: 1) stężeniew osoczu 7_26 nmo|ll (3,I_l2 pglI) 2) zawartośćw erytrocytach 520-1600 nmol/I (235-72I psll). oznaczanie kwasu foliowego służydo oceny jego niedoboru w ustroju. Przyczyny niedoboru - rozdz. VLD.5.2.

2.4.3.WitaminaB,,, 1. Stężenie witaminy B,, w surowicy Pochodne witaminy Br, (kobalaminy) jako kofaktory w licznych reakcjach enzymatycznych uczestniczą m.in. w przemianach kwasów tłuszczowych, aminokwasów i nukleotydów. Stężeniewitaminy B,, oznacza się w surowicy lub osoczu heparynowym metodami immunoche-

1415

ilf

Badania laboratoryjne i morfologiczne Tabe|aV|'C.2-1'Wchłanianiewitaminy B'' (testSchil|inga) w różnychstanachchorobowych Sytuacjakliniczna

Wchłanianie witaminy B',, bezIF

z lF

chorobaAddisonai Biermera (niedokrwistość złośliWa)

małe(< 5%)

poprawa

stanpo gastrehomi;

zmniejszone

p0prawa

zanikowezapalenieblony ś|uzowej żołądka

zmniejszone

p0prawa

pęt|ijeIitowej zespóiś|epej

zmniejszone

bez poprawy,a|emoże po |eczeniu nastqpić antybiotykami

IF_ czynnikWewnętrzny

micznymi za pomocą automatycznych analizatorów; prawidłowowynosi 748_740pmol/I (200-1000 ng/I). o niedoborzeświadczystężenie<89 pmol/l (120 ng/I). Przyczyny niedoboru - rozdz. VI.D.5.1. P rzy czy ny zwiększonegostężenia:zespołymieloproliferacyjne, ziat nica złośIiwa, marskośćwątroby, niekiedy przewlekłaniewydolnośćserca i mocznica. 2. Test wchłaniania witaminy B,, znakowanej 57Co (test Schillinga) ocenia pośredniowchłanianie witaminy B,, z przewodu pokarmowegona podstawiepomiaru jej wydalania z moczem. Pacjent powinien być na czczo. Po opróżnieniu pęcherza moczowegoprzyjmujep.o. 1 pg witaminy Brrznakowanej 57Co;po 2 h otrzymuje i.m. 1000 pg witaminy B''. Pomiaru radioaktywnościbędącejmiarą wydalania znakowanej witaminy B'' dokonuje się w moczu zebranym w ciągu 24 h po jej podaniu. Prawidłowo w ciągu doby zostaje wydalone z moczem >LlVo podanej dawki. Wydalanie <7vo wskazuje na upośledzonewchłanianie witaminy Brr. Test rozszerzony, wykonany z użyciem znakowanej witaminy B,,bez czynnika wewnętrznego(IF) i z IĘ po. zwala ptecyzyjniej okreśIić,czy zaburzenie wchłaniania jest spowodowane zmniejszonym lub całkowitym zaha. mowaniem wydzielania IF przez komórki okładzinowe żołądka,czy tez za|eżyod upośledzeniawchłaniania witaminy B,, z jelita krętego (tab.VI.C.2-1).

uitro testowe erytrocyty; identyfikacja przeciwciał jest możliwa ptzy użyciu swoistych surowic antyglobulinowych. Testy te są wykorzystywane w diagnostyce niedokrwistości hemolitycznej z przeciwcidlami typu ciepłego lub zimnego oraz niedokrwistościhemolitycznejz aloimmunizacii.

3. Badania uktadu granulocytowego 3.1.Badanie rezerwy szpikowei granulocytów. test hydrokortyzonowy Test hydrokortyzonowy jest najszerzej stosowanąmetodą oceny lezerwy szpikowej i tzw. marginalizacji granulocytów. Pod wptywem glikokortykosteroidów i katecho. Iamin dochodzi do przemieszczeniagranulocytów zpTzyściennejpuli w naczyniach oraz ze szpiku do krwi obwodowej. Po pobraniu wyjściowejpróbki krwi w ce|u oznaczenia liczby granulocytów pacjent otrzymuje i.u. 200 mg hydrokortyzonu i po 4 h pobiera się kolejną próbkę krwi. Zwiększenie wyjściowozmniejszonej liczby granulocytów świadczyo ich nieprawidłowej dystrybucji (margina. Iizacji),a nie o bezwzględnym niedoborze jako ptzyczynie granulocytopenii.

3.2. Badania chemotaksji Chemotaksja - zdolnośćgranulocytów do czynnego ruchu w kierunku bodźcachemotaktycznego (tzw, chemoatraktantu) - jest jednym z mechanizmów warunkujących granulocytów do niszczenia drobnoustrojów. zdolność Metodybadania

2.5. Przeciwciała przec.Wko erytrocytom Przeciwciała skierowane przeciwko antygenom erytrocytów wykrywa się za pomocą testów antyglobulinowych (Coombsa): 1) bezpośrednitest antyglobulinowy - surowica anty. globulinowa aglutynuje erytrocyty, które zostaŁy in uiuo opłaszczoneprzeciwciałami lub składnikami dopełniacza; za|eżnieod swoistościstosowanej surowicy możnawykryć na powierzchni erytrocytów IgG, IgA, IgM, CSd, C4d 2) pośrednitest antyglobulinowy - wykrywa przeciwciała obecne w badanej surowicy, które optaszczają in 1416

Często stosowaną metod4 oceny chemotaksji ln uitro jest badanie w komorze Boydena. Komora jest podzielona na ptzedział dolny i górny filtrem (np. nitrocelulozowym), o średnicy porów 3 mm. Substancja, która ma wywoływać chemotaksję,jest umieszczona w dolnym przedziale komory w taki sposób' by powstał gradient jej stężenia poprzez fllfu. Oczyszczone granulocyty zawieszone w roztwotze NaCI zawieraj 4cym 2vo albuminy są umieszczone w górnym ptzedziale komory. Zamknięta komora jest inkubowana w temperaturze 37"C, po czym filtr jest wyjmowany i barwiony. Pod mikroskopem określasię liczbę komórek migrujących ptzez filtr oraz dystans pokonywa. ny przez migrujące komórki. Alternatywą dla komory Boydena jest badanie chemotaksji w agatozie, We wzbogaconej albuminą ludzką aga-

Choroby uktadu krwiotwÓrczego E rozie wycina się dołki w odległości3 mm, do których wprowadza się badane neutrofile, chemoatraktant i bufor kontrolny, tak ze neutrofile znajduj4 się w środkowym dołku. Po inkubacji w temperaturze 37"C agaroza jest utrwalana i barwiona' Używając małego powiększenia mikroskopu i kalibrowanego okularu, ocenia się odle. głość, na jaką przemieścitysię komórki w kierunku che. moatraktantu i buforu. W zautomatyzowanych metodach badania chemotaksji wykorzystuje się standardowe 96.dołkowemikroptyt. ki z filtrami o średnicyporów odpowiedniej dla badanych komórek oraz sondy molekularne. Sondy te są zwykle substratami dla esterazy, rozszczepianymi do barwnych produktów. W innej metodzie migrujące ptzez filtt komórki są poddawanelizie, po czym dodaje się odczyn. nik emitujący fluorescencję po zvtiązaniu ze składnikami jąder komórkowych. W obu przypadkach pomiar spektrofotom etryczny lub fluorymetry czny odzwierciedIa liczbę komórek migrujących w filtrze. Przydatność kIiniczna ocena zdolnościgranulocytów do chemotaksji znajduje zastosowaniew diagnostyce stanów niedoboru odpornoŚci. Nieprawidłowewyniki wskazuj4 na zespół upośledzonej adhezji leukocytów lub nieprawidłową funkcję aktyny.

3.3. Badania fagocytozy Fagocytoza, czyIi czynne wchłanianie dużych cząsteczek i komórek, razem z wewnątrzkomórkowymi mechani. zmami ich niszczenia decyduje o bakteriobójczych właściwościachgranulocytów.

1) badanie fagocytozybakterii - bakterie, wcześniejho. dowane na podłożachzawierajqcych aminokwasy z 3H i 1aC, są inkubowane z zawiesiną granulocytów w 37"C. Po oddzieleniu niesfagocytowanychbakterii mierzy się radioaktywność' 2) badanie fa gocy tozy gt zybów drożdżopodobnych_ mie szaninę zawiesiny badanych granulocytów, zawiesiny zabitych Candida albicans i surowicy inkubuje się przez 30 min w temperaturze 30.C i następnie wykonuje się rozrrraz barwiony metodą Pappenheima. ocenia się liczbę komórekC, albicans wchłoniętychprzez 200 neutrofilów _ najedną krwinkę przypadają śred. nio 4 wchłonięte komórki C, albicans. Użycie drobnoustroju zawierającegoznakowaną 3H tymidynę umoż. liwia dokładniejsząocenę ptzez pomiar radioaktywności. 3) badanie fagocytozy cz4stek Iateksu - polega na mi. kroskopowej ocenie preparatu wykonanego po inkubacji mieszaniny zawiesiny cząstek lateksu, badanych granulocytów i surowicy, albo na zastosowaniu cyto. metrii przepływowej (z lszyciem fluoryzujących cząstek lateksu).

Przydatność k|iniczna Diagnostyka stanów niedoboru odporności.Wyniki na. Iezy rozpattywać łącznie z wynikami badań mechanizmów bakteriobójczych, głównie generacji w neutrofiIach wolnych rodników (p. niżej), P r zy czyny upośIedzeniafagocytozy : 1) wrodzone _ zabutzenie czynnościaktyny neutrofilóq niedobór ATP-azy w neutrofilach 2) nabyte a) marskośćwątroby b) reumatoidalne zapalenie stawów i toczeil, rumieniowaty układowy c) gammapatie monoklonalne, ze szpiczakiem plazmocytowym włącznie d) zespoły mieloproliferacyjne e) oparzenia f) ciężkie zakazenia g) mocznica h) kwasica cukrzycowa i) niedożvwienie.

3.4. Test redukcji NBT Błękit nitrotetrazolowy (NBT) jest barwnikiem, który po wniknięciu do neutrofilów lub monocytów jest redukowany do tworz4cego nierozpuszczalne kryształy formazanu. ZdolnoŚć do redukcji barwnika za|ezy od aktywności przemian oksydoredukcyjnych w tych komórkach. Metodybadania Krew pobraną do heparynizowanej probówki wylewa się na szkietka zegarkowe i miesza z roztworem fosfo. ranowym NBT. Po inkubacji w temperaturze 37"C, anastępnie w temperaturze pokojowej, i ponownym zmieszaniu z NBT, wykonuje się rozmazy, które po utrwale. niu w formalinie i zabarwieniu czerwieniq jądrową lub hematoksyliną ogląda się pod dużym powiększeniem mikroskopu z immersją. Należy obejtzeć przynajmniej 200 neutrofiIów lub monocytów. oblicza się odsetek neutrofilów zawierających zŁogi formazanu. W modyfikacji metody jakościowejz dodaniem endotoksyny porównuje się według powyższych zasad odsetek komórek ze złogami formazanu poddanymi dodatkowej stymulacji endotoksyną i bez niej. W metodzie ilościowejdo krwi pobranej do heparynizowanej probówki dodaje się roztwór NBT i dodatkowo endotoksyny, po czym inkubuje się mieszaninę w pipecie z włóknami nylonowymi. Po hemolizie erytrocytów i zattzymaniu redukcji NBT przez dodanie HCI włókna wyjmuje się i doprowadza do ekstrakcji NBT z nici do roztworu dioksanu. Po odwirowaniu i oddzieleniu fragmentów nici odczytuje się absorbancję płynu (długoŚć fali 520 nm). Wynik to ilośćformazanu przypadająca na 1 fagocyt (neutrofil lub monocyt) przy znanej liczbie leukocytów.

1411

rc

Badania laboratoryjne i morfologiczne diolu i fosforanu naftolu AS-Bi - substratem enzymu. Po inkubacji, barwieniu hematoksyliną i odbarwieniu pre. paraty ogląda się pod mikroskopem, zIiczającneutrofile pałeczkowatei segmentowane zawierające bladoniebieskawe lub brunatne ziarnistościw cytoplazmie (ryc. VI.

c.3-1).

**u*

Aktywność wytazana jest półilościowymwskaźnikiem obliczanym w 4-punktowej skali nasilenia barwnej reakcji cytochemicznej,odzwierciedlającejobecnośćen. zymu w cytoplazmie neutrofilów. Wynik badania (,,total score,,)jest sum4 wskaźników w 100 komórkach. prawidłowe Wartości 10-100pkt

R y c . V l . C . 3 - 1 . B a d a n i e a k t y w n o ś c if o s f a t a z y z a s a d o w e j g r a n u | o c y t ó w d o d a t n i a r e a k c j aw n e u t r o f i I u s e g m e n t o w a n y m ( s t r z a t k a )

prawidtowe Wartości _ odsetekkomórekzawierających 1) metodajakościowa złogi fotmazanu 8 t2va 2) metoda i]ościowa a) bez pobudzania endotoksyną_ 0,92-3,62 fmol formazanu na 1 fagocyt b) po pobudzeniu endotoksyną _ 2,52-4,9 fmol na 1 fagocyt Przydatność k|iniczna Test redukcji NBT służydo wykrywania redukcji cząsteczkowego tlenu przez kompleks oksydazy NADPH neutrofilów i monocytów z wytwatzaniem anionorodni. ka ponadtlenkowego(O;), jednego z podstawowychmechanizmów bakteriobój czego dziaŁania tych komórek. Znaczne upośledzeniezdolnościredukcji NBT występuje w przewlekłej chorobie ziarniniakowej i u chorych podatnych na zakazenia bakteryjne z powodu upośIedzenia zdolnościneutrofilów i monocytów do fagocytozy'

3.5. Aktywnośćfosfatazy zasadowei granu!ocytów Fosfataza zasadowa granulocytów (FAG) jest cytoplazmatycznym enzymem hydrolitycznym. Pełni rolę w degradacji sfagocytowanych przez neutrofile drobnoustrojów, materiału tkankowego i komórkowego. Aktywność FAG pojawia się w mielocytach, zwiększa się wraz z doj. rzewaniem komórek w metamielocytach, neutrofilach pałeczkowatych i dojrzałych neutrofilach z j4drem segmentowanym. Nie ma żadnejkorelacji między aktywnościq FAG w komórkach krwi i szpiku otaz w surowicy. Metodybadania Zastosowanie praktyczne ma półilościowametoda cytochemiczna Kaplowa' Rozmaz krwi utrwala się w alkoholu etylowym, a następnie zalewa roztworem propano1418

Przydatność k|iniczna oznaczanie aktywności FAG stuży gtównie do różnicowania leukocytozy neutrofilnej pochodzenia zapalnego i leukocytozy występującejw przebiegu przewlekłejbiałaczki szpikowej (CML). Wykorzystywane jest także do różnicowaniainnych chorób układu krwiotwórczego i wy. krywania powikłań (zakażeń), P tzy czyny zmniejszonej aktywnościFAG: I) faza przewlekła CML - typowy wynik zawiera się w przedziale 0_10 pkt, jednak w okresie współistniejącego zakazenia, progresji choroby do fazy akcelera. cji lub kryzy blastycznej aktywnoŚć FAG znacznie się zwiększa 2) wirusowe zapalenie wątroby 3) mononukleoza zakaźna 4) kandydoza skóry i błon śIuzowych 5) nocna napadowa hemoglobinuria 6) niektóre przypadki pancytopenii 7) narażeniena promieniowaniejonizujące' Wedtug niektórych doniesień niedobór FAG łączy się ze zwiększoną zapadalnością na zakaż,enia i cięższym ich przebiegiem. P r zy czyny zwiększonej aktywnościFAG: 1) odczyn białaczkowy 2) samoistne włóknienie szpiku 3) erytroleukemia i czerwienica prawdziwa _ cecha róznicująca z nadkrwistoŚciami objawowymi,w których aktywnośćFAG jest prawidłowa 4) ziatnica złośliwa 5) zakazenia 6) cukrzyca 7) nadczynnośćtarczycy 8) kortykoterapia 9) ciąża' AktywnośćFAG zachowujesię niecharakterystycznie (wzrasta lub maleje) w ostrej białaczce szpikowej, w cho. robach limfoproliferacyjnychi w różnych postaciach niedokrwistości.

krwiotwórczego Choroby ukladu E

3.6. Aktywność peroksydazy granuIocytów Mieloperoksydaza (MPo) jest enzymem zawierającym hem, katalizującym utlenianie wielu substratów w obec. nościnadtlenku wodoru. Znajduje się w ziarnistościach pierwotnych i wtórnych neutrofilów i eozynofilów oraz ich prekursorów i w ziarnistościach kwasochłonnych i azurochłonnych monocytów. W bazofilach otaz pozostałych komórkach krwi obwodowej i szpiku nie stwier. dza się aktywnościMPo. Metodybadania Metoda benzydynowa jest najpewniejsza; wprowadzone ograniczenia w jej stosowaniu wynikają z faktu, ż,e benzydyna jest karcinogenem. Rozmazy szpiku lub krwi po utrwaleniu umieszcza się w mieszaninie inkubacyjnej zawierającej zbuforowany roztwór aldehydu glutarowego w acetonie, diaminobenzydynę, wodę utlenioną i bufor fosforanowy. Preparaty ogl4da się pod mikroskopem po dobarwieniu hematoksyliną. MPo uwalnia tlen z nadtlenku wodoru, który utlenia diaminobenzydy. nę, odkładającą się następnie w postaci zł'otobtązowych ziarnistych złogów (ryc. VI.C.3-2). W erytrocytach i ich prekursorach obserwuje się rozproszone brązowe ztogi w cytoplazmie. W najmniej dojrzałych komórkach linii neutrofilopoetycznej (np. komórkach macierzystych) reakcja nie zachodzi. W miarę dojrzewania komórek tej linii do stadium promielocyta reakcja staje się bardziej ziarnista i jest najsilniejsza w promielocytach i mielocytach (ziarnistości pierwotne). Pałeczki Auera wybarwiają się intensywnie. Metamielocyty i neutrofile majq mniej ziarnistości (ziarnistościwtórne). Silna reakcja z wystąpieniem dużych (specyficznych kwasochłonnych) ziarnistościwystępujew eozynofilach. Reakcja możenie zachodzić w monoblastach i monocytach. W rzadkich przypadkach wrodzonego niedoboru MPO reakcja zachodzi tylko w eozynofilach. kIiniczna Przydatność Badanie aktywności peroksydazowej znajduje zastoso. wanie w diagnostyce i klasyfikacji ostrych białaczek (tab.VI.E.1-1i -2).

3.7.Aktywność esteraz granu!ocytów Esterazy leukocytów to grupa 9 izoenzymów hydrolizujących chloroakrylowe estry cr-naftylu lub naftylu AS. Izoelnzylny twotzą 2 grupy: esterazy swoistej i nieswoistej. Esteraza swoista (chlorooctanuAS-D) jest niewrażliwa na hamowanie fluorkiem sodowym.Przy użyciu chlo. rooctanu AS-D jako substratu aktywnośćtej esterazy wykazują promielocyty i neutrofile. Inne komórki - eozynofile, bazofile, monocyty, limfocyty, plazmocyty, erytroblasty i megakariocyty jej nie mają lub jest ona bardzo słaba. Reakcję dodatnią obserwuje się w tych sa-

Ryc. Vl.C.3-2. Dodatnia reakcja peroksydazowa w mieloblastach szpikowych

mych komórkach, które barwią się Sudanem czarnym B i na MPO. Esteraza nieswoista (o.naftylu) jest wrażIiwa na ha. mowanie fluorkiem sodowym. Jej aktywność wykazują wszystkie komórki hematopoezy, ale największa jest w monocytach. W obrębie linii neutrofilopoetycznej jej aktywność narasta wtaz z dojrzewaniem komórek od stadium promielocyta. Pojedyncze ziarna świadczące o niewielkiej aktywności występują w mieloblastach. Limfocyty barwią się słabo.AktywnoŚć tego enzymu występuje w blastach ostrej białaczki monoblastycznej i limfoblastycznej T.komórkowej oraz w erytroblastach w prze. biegu niedokrwistości megaloblastycznej. Metodabadania Rozmazy szpiku lub krwi po utrwaleniu w mieszaninie formaliny i alkoholu metylowego inkubuje się w mieszaninie inkubacyjnej i dodaje chlorooctanu AS-D naftylu. Po filtrowaniu mieszaniny, inkubacji i wysuszeniu preparaty dobarwia się hematoksyliną i ogląda pod mikroskopem. J4dra komórek maj4 barwę niebiesk4, aktyw. nośćesterazy wytaza się barwą czerwoną. W badaniu aktywnościesterazy nieswoistej do mieszaniny inkubacyjnej dodaje się roztworu octanu o.naftylu. Jądra komórkowe są niebieskie, aktywnośćesterazy wytaza się barwą ciemnobrązową lub niebieską (ryc.

vr.c.3-3).

Hamowanie aktywnościtej esterazy odbywa się za pomocą dodania fluorku sodowego(ryc. VI.C.3-4). Przydatność kIiniczna 1) klasyfikacja ostrych białaczek (tab.VI.E.1-1 i -2) 2) tóznicowanie ostrej białaczki mielomonocytowej (reakcja silnie dodatnia) z innymi ostrymi białaczkami mieloblastycznymi (brak reakcji lub bardzo słaba reakcja)

1419

il

Badania laboratoryjne i morfologiczne

:;

. 'al-rl

&f*"

*r..

-#

8-

tu R y c ' V l . C ' 3 - 3 . B a d a n i ea k t y w n o ś cei s t e r a z yn i e s w o i s t e j Ryc. Vl.C.3-5' Dodatnia reakcjaz Sudanem czarnym B w komórkach układuneutrofiIopoetycznego

ą# Przydatnoś k Ići n i c z n a

"{

* *"'.t,

'ffi, ":g

f

ir:;t

,," 1&

...* i;'' &o ff' 1 ą '' '.ii' r'

1) klasyfikacja ostrych białaczek(tab.Vi.E.1-1 i -2) 2) róznicowanie ostrych białaczek a) szpikowych _ w AML M1 i M2 dodatni4 reakcję wykazuje >3%komórek, a w AML-M3 757okomórek b) mie]omonocytowych_ niewieiki odsetek komórek wykazuje drobnoziarnistq reakcję c) Iimfoblastycznych - reakcja jest zwykle ujemna (w I_27o przypadków obserwuje się nieziarnistą, smugowat4reakcję)

R y c . V l . C . 3 - 4 ' H a m o w a n i ea k t y w n o ś cei s t e r a z yn i e s w o i s t e fj I u o r kiem sodu

3.9. Zawartośćsubstancii PAs. dodatnich

3.8. Zawartośćciałtłuszczowych barwionych Sudanem czarnym B w granulocytach

Barwieniu PLS (periodic acid-Schiff) ulegają niektóre węglowodany. Prawidłowo w komórkach znajduje się prawie wyłącznieglikogen' natomiast w warunkach patologicznych pojawiająsię inne sacharydy ztozone,takl,e jak glikopolisacharydy i mukoproteiny.

Sudan czarny B barwi fosfolipidy, cerebrozydy oraz tłlszcze obojętne. Wyniki barwienia są identyczne jak w barwieniu w kierunku MPo (p. wyzej): komórki uktadu neutrofilopoetycznego MPo-dodatnie barwią się Sudanem czarnym B, a MPO-ujemne - nie. Monocyty nie barwi4 się Sudanem czarrlym B lub reakcja jest słaba i drobnoziarnista. Różnica z barwieniem na MPo polega na skupieniu ziarnistości sudanofilnych na obwodzie, z pozostawieniem niezabarwionego środka komórki. Metoda badania Rozmazy szpiku lub krwi po utrwaleniu w formalinie barwi się roztworem Sudanu czatrlego B, dobarwia roztworem zieleni metylowej, safraniną, roztworem Giemsy lub hematoksyliną, a następnie ogiąda pod mikroskopem' Produktem reakcji Są czarne ziarnistości (ryc. VI.

c.3-5). 1420

M e t o d ab a d a n i a Rozmazy szpiku lub krwi po utrwaleniu w formalinie zaiewa się kwasem nadjodowym, następnie odczynnikiem Schiffa, po czym barwi hematoksyliną i ogląda pod mi. kroskopem' Produktem ut]eniania węglowodanówprzez kwas nadjodowy są dialdehydy' które po ekspozycji na odczynnik Schiffa barwią się na ko]or czerwony (ryc. VI.C.3-6).W miarę dojrzewania komórek zawartośćgiikogenu w nich rośnie,a wr:azz nią intensywnośćreakcji. Limfocyty i komórki siateczki ludzi zdrowych zawieraj4 niewielk4 ilośćglikogenu, prawidłoweerytroblasty są go pozbawione. Przydatnoś k lći n i c z n a Barwienie PAS znajduje zastosowanie w diagnostyce i kiasyfikacji ostrych białaczek(tab' VI.E.1-1 i -2).

krwiotwórczego układu Choroby

v - obszar zmienny c _ obszarstały

Ńg.

R y c . V l . C . 4 . 1 ' S c h e m a t c z q s t e c z k i m m u n o g l o b u I i n yI g G

Ryc. V!.c.3-6' Dodatnia ziarnista reakcjaPAS w Iimfoblaście

W przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej zawartośćglikogenu w cytoplazmie komórek limfoidalnych lraożebyćznacznie zwiększona _ reakcja jest intensywna (w limfoblastach blokowa), podobnie jak w cytoplazmie erytroblastów w przebiegu erytroleukemii i talasemii'

4. lmmunoglobuliny Immunoglobuliny są białkami osocza produkowanymi ptzez dojrzaŁelimocyty B, czyli plazmocyty. Cząsteczka immunoglobuliny zbudowana jest z 4łańcuchów polipeptydowych _ 2 łańcuchów lekkich (m.cz. -20 kDa) i 2 łańcuchów ciężkich (m.cz. -50 kDa), potączonych mostkami dwusiarczkowymi (ryc.VI. C.4-1).Zat ów no łańcuchy lekkie jak i ciężkie posiadają obszary zmienne (V) i obszary stałe (C). Występują2 rodzaje obszarów stałych łańcucha lekkiego - kappa (rc)i lambda ()')'Istnieje 5 typów łańcuchów ciężkich, różni4cych się budową; na tej podstawie wyróżnia się immunoglobuliny klas: IgG (łańcuch r), IgA (łańcuch c'), IgM (łańcuch p), IgD (łańcuch o), IgE (łańcuch e). Poszczególne linie plazmocytów wytwarzaj4 immunoglobuliny tylko o jednym todzajułańcucha lekkiego i z jednego typu łańcuchemciężkim.obszar zmienny cząsteczki immunoglobuliny łączy się z an. tygenem, a obszar stały odpowiadazaprocesy efektorowe odpowiedzi immunologicznej, takie jak fagocytoza, reakcje cytotoksyczne i aktywacja układu dopeŁniacza. Cząsteczki IgG' IgD i IgE występują w postaci monomerów, IgA _ w postaci monomerów (907c)lub dimerów (IgA wydzielnicza),a IgM _ pentamerów (ryc.YI.C,4-2). IgG są wytwarzane w swoistej humoralnej odpowiedzi immuno]ogicznej i stanowią -75vo immunoglobulin krążącychwe krwi. IgA w osoczu stanowią 157o immunoglobulin' Wydzielnicza IgA, występująca w postaci dimeru, jest produkowana przez plazrnocyty błon śluzowych i chroni przed penetracją drobnoustrojów.Jest to główna immunoglobulina wydzielin przewodu pokarmowego, układu

R y c ' v l . c . 4 - 2 . S c h e m a t yc z q s t e c z e ki m m u n g | o b u I i n

oddechowego,dróg rodnych, śliny,łezi mleka. Produkcja IgA znacznie pt:zekr acza wytwarz anie immuno globulin innych klas. StężenieIgA w surowicy nie odzwiercied]a jej produkcji w błonach śluzowych. IgM stanowią 5_10vaimmunoglobulin osocza i są wytwarzane w pierwotnej odpowiedzi immunologicznej przez limfocyŁy B, zanim te przekształc4 się w plazmocyty wytwarzające IgG. Większośćkrążących we krwi IgM występujew postaci pentameru, posiadającego10 miejsc wi4zących antygen. Podobnie jak IgA występują w wy. dzielinach' Główna funkcja IgM to aglutynacja komórek z eksponowanym antygenem otaz aktywacja układu dopetniacza. IgD są immunoglobulinami o podobnej dystrybucji jak IgM. Występująjako przeciwciała receptorowe (kowalencyjnie związane z błoną komórkową) Iimfocytów B. Ich funkcja jest dotychczas małopoznana. IgE są najmniejszą frakcją immunoglobulin we krwi, o dystrybucji w ustroju takiej jak IgA. IgE związane na powierzchni mastocytów i bazofilów, po ptzyłączeniu alergenu, inicjuj4 reakcję a1etgiczną. Białko monoklonalne (M) jest zŁozonetylko z jed. nego typu łańcuchaciężkiegoijednego rodzaju tańcucha lekkiego, np. IgGr. Struktura biatka monoklonalnego w różnych gammapatiach jest różnorodna. Najczęściej jest to cał.acz4steczka immunoglobuliny, ale możeto być cząsteczkabez jakiejśczęści,jejfragment lub same łańcuchy ciężkielub iekkie' obecnoŚć białka M możnapodejrzewać,jeśliwystępuje rulonizacja erytrocytów (ryc. VI.H'4-2), duża (niekie-

1421

laboratoryjne i morfologiczne [,''l',a.:l' Badania

GG

.@ Ak 4M #,9

.W: fl|

18

il

s :r::s;*

W ra!r*

#G

ffi *"-

*

W

*s#

r&e

3'ńn

S.t

S

M.{ffi exc 4y;'yl. łxl ffi r

6

T

B

ux ;ł''

B*U{B

R y c . V | ' C . 4 - 4 . E | e k t r o f o r e t y c z n yr o z d z i a ł b i a ł e k w ż e | u a g a r o z o wym: ko|umna 4 _ obraz prawidłowy;ko|umny 2 i 3 _ widoczny m o c n o W y s y c o n y p r q ż e kb i a l k a M

-o

Ryc. Vl.C.4-3. Densytometryczny zapis elektroforezybiatek w i d o c z n yw q s k i ,w y s o k ip i k b i a ł k aM

kach moczu zagęszczonego 100_200-krotnie, zaleznie od wyjŚciowego tozcieńczenia moczu i stężenia oznacza. nego białka. Jest badaniem przesiewowym w kierunku białka Bence-Jonesa, czyli lekkich łańcuchów immu. noglobulin w moczu. Możliwe jest też badanie ilościowe w próbce moczu dobowego. Powszechnie używane testy paskowe do wykrywania białka w moczu oznaczająjedynie albuminę i nie nadają się do wykrywania fragmentów immunoglobulin (białka Bence-Jonesa). PrzydatnośćkIiniczna

dy trzycyfrowa) wartość oB, znacznte zwiększone stężenie białka całkowitego we krwi Iub znaczny białkomocz. Występuje w gammapatiach monoklonalnych i chłoniakach.

4.1. Elektroforeza białek Elektroforeza jest najczęŚciej wykonywanym badaniem przesiewowym wykrywającym ilościowezmiany frakcji białkowychsurowicy oraz charakteryzującym białkomocz. Polega na rozdziale białek zawartych w surowicy, moczu, płynie mózgowo-rdzeniowymlub innych płynach biologicznych, z wykorzystaniem pola elektrycznego, w którym cząsteczki biatek przemieszczają się z szybkoŚcią zalezną od ładunku tch cząsteczek w odpowiednio dobranym pH. W rozdziaŁach elektroforetycznych na powszechnie stosowanych podłożachusieciowanych (agaroza, poliakrylamid) o przemieszczaniu się cząsteczek decydujerównież ich wielkość.Wynik badania jest przedstawiany w postaci densytogramu, czyli wykresu obrazuj4cego zmietzonągęstoŚć optycznąwybarwionych ptązków rozdziału otaz wyll'czonej odsetkowej zawartościposzczegóInychfrakcji. Elektroforeza białek surowicy jest zwykle wyko. nywana na żelu agarozowym, w którym rozdzielają się one na 5 frakcji: albumina, o.r-globuliny,crr-globuliny B-globuliny i y-globuliny (ryc. Vi.C'4-3). Prawidłowoimmunoglobuliny (y-globuliny) stanowiq 12_I8vobiatek surowicy. Elektroforeza białek moczu jest wykonywana na żelu poliakrylamidowym lub octanie celulozy w prób-

Ptzyczyny zmniejszonego stężenia immunoglobulin w osoczu (hipogammaglobulinemia) - rozdz. YIJ. Przyczyny zwiększonego stężenia immunoglobulin w osoczu: 1) hipergammaglobulinemia poliklonalna a) ostre i przewlekłe stany zapalne b) choroby pasożytnicze c) marskość wątroby d) choroby autoimmunologiczne e) sarkoidoza

fl AIDS 2) hipergammaglobulinemia monoklonalna. Białko M jest widoczne w postaci wąskiego,wysokiego piku (nieraz przewyzszającego pik albuminy) w obszarze y-globulin (ryc. VI.C.4-3 i 4-4) lub B-globulin.

4.2. lmmunofiksacja Immunofiksacja to technika immunoelektroforetyczna, wykorzystująca swoiste przeciwciała do uwidaczniania i identyfikacji frakcji białkowychrozdzielonych za pomocą elektroforezy. Jej podstawowym zastosowaniemjest diagnostyka gammapatii monoklonalnych, ale jest też używana do badania innych zabutzeń' białkowych. Zastosowanie przeciwciat przeciwko poszczególnym łańcu. chom immunoglobulin (anty-y, anty-p, anty-cr, anty-r) pozwala wykryć niewielkie ilościbiatka M niewidoczne w elektroforezie i róznicować typy łańcuchów lekkich immunoglobulin (ryc. VI.C'4-5). Umożiiwia też identyfikację innych białek, mylonych z białkiem M, np. fibrynogenu lub B2-mikroglobuliny.

1422

-

krwiotwórczego Choroby układu !Ę

D

A

sb

HYDBAGEL IF 2'4 ELPG

A

M

t ?C

-tl

HYORAGET1 IF

r(L

K

-. l

o

HYoRAGEL łF2y4

a

ELPG

A

M

K

t)

I

I

3l

Sb

Ul

ELeG

A

M x

L

R y c . V l . C . 4 . 5 ' R ó ż n e t y p y g a m m a p a t i i m o n o k l o n a | n e ji d e n t y f i k o w a n em e t o d q i m m u n o f i k s a c j i A: _ g a m m a p a t i a | g G r . B _ g a m m a p a t i a i s k a z u j q p r q ż e km o n o k | o n a l n y c h ł a ń c u c h ó w I e k k i c h ) I g G 7 "C ' _ g a m m a p a t i a I g A r c .D _ g a m m a p a t i a I g A i ( s t r z a ł k w

Immunofiksacja białek moczu z uzyciem przeciwciał selektywnie reagujących z łańcuchami lekkimi umoż. Iiwia dokładniejszą charakterystykę biatka Bence. -Jonesa.

4.3. Stężenieimmunoglobulin o znacz enia stężenia immunoglobin p oszczególnych klas wykonuje się w surowicy, stężenia wydzielniczej IgA w ślinie,łzachlub treścijelitowej, a łańcuchów ]ekkich r< i ), - w surowicy i w moczu.

Ęęlgqry4ellg!troznaczenia wykonuje się za pomocą zautomatyzowanych analizatorów. 1) IgG, IgM i IgA - metoda immunonefelometryczna lub immunoturbidymetryczna 2) IgE całkowite i alergenowo swoiste - metody immuno. imenzymatyczne, immunochemiluminescencyjne, munonefelomett:yczne i fluoroenzymoimmunologiczn e ( r o z d z .V I I L B . 1 . 1 ) 3) wolne łańcuchy lekkie - metoda immunonefelometryczrra Wartościprawidtowe Stężenia immunoglobulin poszczegóInych klas w surowi. cy zależą od wieku. Prawidłowe stężenia u dorosłych: 1) IgG 7-16 g/l 2) IgM 0,4-2,8 gll

3) IgA 0,7-5,0 e/l 4) IgD 0,04-0,4 gil, 5) IgE -3 x 10 5 g/l 6) wolne łańcuchyw surowicy

a) r 3,3-19,4mg/l b) )"5,7-26,3 mgll c) stosunek rlX 0,26-I,65 7) wolne łańcuchyw moczu a) r I,35-24,19 mg/l b) ),0,24-6,66mg/l c) stosunek rlL 2,0-10,37 Przydatność kIiniczna P. rozdz. VI.C.4.1. Izolowany wzrost stężenia IgM występuje we wczesnej fazie zakazeń, głównie bakteryjnych (pierwotna odpowiedźimmunologiczna), a IgG _ w późntejszymokresie zakażenia ostrego oraz w zakażeniach przewlekłych, będąc wykładnikiem wtórnej odpowiedzi immunologicznej. Izolowany wzrost stężeniaIgA występujew uszkodzeniach wątroby, głównie toksycznych (a]kohol, leki). Duże stężeniewolnych łańcuchówrclub l oraz zmniej. szenie lub zwiększenie stosunku ich stężeńw surowicy i w moczu wskazuje na gammapatię monoklonalną prze. biegającąz nadmiernym wytwarzaniem jednego z tych łańcuchów'

krwi krzepnięcia 5. Badania ifibrynolizy po akt5rwacji (actiCzas częściowej tromboplastyny uatedpartial thromboplastintime - APTT) - rozdz.I.B.3.7. Czas protrombinowy (prothrombintime -PT) - rozdz. I.B.3.8. Dimer D - rozdz.I.B.3.9.

1423

ffi

Badania laboratoryjne i morfologiczne (antiphospholipid Przeciwciała antyfosfolipidowe arutibodies APLA) rozdz. VII.C.1.4.

5.2. lnne czynniki krzepnięcia Metodyoznaczania

5.1.Fibrynogen Fibrynogen jest białkiem o m,cz. 340 kDa, wytwarzanym w wątrobie. Stanowi substrat dla trombiny; po odszczepieniu fibrynopeptydów A i B cząsteczki fibrynoge. nu polimeryzują i twotzą fibrynę, która pod wptywem aktywnego czynnTka XIII ulega usieciowaniu. Fibrynogenjest również białkiem ostrej fazy. Metodyoznaczania oznaczenia wykonuje się w ubogopłytkowym osoczu cytrynianowym, najczęściejmetodą koagulometrycz. ną Claussa' polegającąna pomiarze czasu krzepnięcia próbki osocza po dodaniu do niej trombiny i jonów wapnia. Badanie wykonuje się za pomoc4 zautomatyzowanych analizatorów. Dostępne są również metody oparte na turbidymetrii lub nefelometrii (bardziej wiarygodne w diagnostyce zespołu DIC) oraz immunochemiczne, stosowane głównie w diagnostyce dysfibrynogenemii lub w celach badawczych.

Badania czynników krzepnięcia II, V, VII' VIII, Ix, X, XI, XII i XIII przeprowadza się w ubogopłytkowymoso. czu cytrynianowym. Aktywność poszczegó|nych czynników krzepnięcia oznacza się metodami: 1) koagulometrycznymi - stanowią modyfikację czasu protrombinowego (cz. V VII, X) lub APTT (cz. VIII, IX, XI). Odczynniki stosowane w tych metodach zawierają nadmiar wszystkich czynników i kofaktorów krzepnięcia oprócz oznaczanego czynnika zawartego w badanej próbce i ogtaniczającego szybkoŚć powsta. wania skrzepu. 2) spektrofotometrycznymi z użyciem substratów chromogennych - uważane są za czulsze, ponieważ pozwalają na duże rozcieńczenie próbki, co ogranicza ewentualny wpływ innych czynników, FDP lub antykoagulantu toczniowego. 3) aktywność cz, XIII oznaeza się w reakcji przyłączania swoistego peptydu do pochodnej glicyny z wytworzeniem amoniaku oznaczanego spektrofotometrycznie w równoległejreakcji. Stężeniaczynników krzepnięcia oznacza się metoda. mi immunochemicznymi.

prawidłowe Wartości 1'8-3'5 g/I (większewartoŚci u osób w podeszłymwieku, otyłych lub palących tytoń) Przydatność kIiniczna Przyczyny zmniejszonego stężeniafibrynogenu' wi4zącego się z krwawieniami: 1) zmniejszenie syntezy a) ciężkieuszkodzenie w4troby b) afibrynogenemia, hipofibrynogenemia (<0,5 g/l) nieprawidłowości wrodzone, bardzo rzadko nabyte 2) zwiększenie nlzycia - zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego(DIC). Zmniej szone stężenie fibrynogenu oznaczane metodą koagulometrycznq występuje w niektórych dysfibrynogenemiach, czyli wrodzonych nieprawidłowościachstruktury cząsteczki i funkcji tego biatka. W takich przypadkach stężenie fibrynogenu ozr'aczone metodami immunoche. micznymi często jest prawidłowe. Przyczyną fałszywie zanizonego wyniku oznaczenia moż'ebyć też obecność w osoczu produktów degradacjifibryny (FDP). Przyczyny zwiększonegostężeniafibrynogenu: 1) reakcja ostrej fazy (zapalenie, zakazente,uraz) 2) kompensacyjne wzmożenie syntezy białek wątroby w stanach znacznej utraty białka' np. w zespole ner. czycowym 3) ciąiza 4) ostre zespoływieńcowe.

1424

I) Cz.Y, VII, IX, X, XI, XII - 70-1307onormy 2) Cz.YIil - 50-150Vonormy 3) Cz. XIII _ zakres referencyjny za|eżyod metody ozna. czenia. Metody oznaezania aktywnoŚci nie mają standardów umożliwiającychwiarygodne stwierdzenie jej zwiększe. nia, co ma szczegóIne znaczenie w przypadku cz' VIII; wynik jest tylko orientacyjny. Przydatność kIiniczna oznaczenia służ4 do wykrywania niedoborów wrodzonych, np. hemofilii A (niedobór cz. VIII), i nabytych (tab. VI.C.5-1).Najczęściejwykonuje się je w celu wyjaśnienia ptzyczyt|y nieprawidłowegowyniku APTT lub PT. W hemofiliach służ4również do monitorowania leczenia koncentratami czynników krzepnięcia (rozdz. VI. J. 3.1).

5.3. opornośćna aktywowane białko c Aktywowane białko C (actiuatedprotein C _ APC) jest ptoteazą serynową hamującą powstawanie trombiny poprzez wybiórcze trawienie aktywowanych czynników V (cz. Ya) i VIII (cz' VIIIa)' Zmiany w budowie bądźczyn. noŚci tych czynników lub zmniejszenie ich stężenia mogą prowadzić do opornościna APC.

krwiotwórczego Choroby układu E Metodaoznaczania 1) zmodyfikowarLeoznaczanie APTT w obecnościAPC i bez APC Dodanie APC do osocza powodujeco najmniej 2-krotne przedłużenieAPTT; wynik wytaza się jako współczynnik wrażIiwościna APC (APC:SR), czyli stosunek APTT po dodaniu APC do APTT bez APC. Jeśli nie tozcieńcza się próbki badanej osoczem pozbawiolrym cz. V (na tym polega modyfikacja oznaczenia APTT), to fałszywie dodatnie wyniki uzyskuje się u chorych leczonych doustnymi antykoagulantami lub heparyną i z niedoborem czynników krzepnięcia II, VIII i białka S. 2) oznaczanie PT, czasu krzepnięcia po dodaniu jadu żmii Russella lub cz. Xa w obecnościAPC z uzyciem osocza pozbawionegocz. Y (tzw. metody niezwi4zane z APTT) Czdtość, ww. metod zależy od stosowanego urządzenia i rodzaju odczynników' ale obecnie sięga 100%w wykrywaniu cz. V Leiden.

Tabe|a V|.C.5-1. Przyczyny zmniejszonej i zwiększonej aktywności czynników krzepnięcia Czynnik

Aktywnośćzmniejszonaa

Zwiększonaahywność

cz. ll

doustneantykoagulanty uszkodzenie wątroby niedobórwitaminyK zespółantyfosfoIipidowy

Dtc w okresiepooperacyjnym p o p o d a n i uw i t a m i n K y mutacja20210A genu prorromDrny

cz.Y

stanyWzmożonej fibryno|izy uszkodzenie wqtroby

lIl trymestrciąży cholestaza w okresiepooperacyjnym w okresiezdrowieniapo DIC

Dtc

choroban0wotw0r0wa cz.Vll

doustneantykoagulanty uszkodzenie wqtroby n i e d o b ów r itaminK y

c z .V l l l

DIC wqtroby uszkodzenie stanyWzmoźonej fibrynoIizy Dtc n i e d o b ócr z y n n i kvao n chorobanowotworowa (typ3) Willebranda nawracajqca zakrzepica źyIna leczeniekwasemwalproinowym reakcjeostrejfazy(zapalenie, zakażenie, uraz) ciqża zespótnerczycowy

cz. lX

doustneantykoagulanty cuKrzyca uszkodzenie wątroby kortykosteroidoterapia skrobiawica leczeniekwasemwalproinowym niedobórwitaminyK

cz.X

doustneantykoagulanty uszkodzenie wqtroby skrobiawica leczenieL-asparaginazq n i e d o b ów r itaminK y

c z .X l

DIC uszkodzenie wqtroby stanyWzmożonej fibrynoIizy

c z .X l l

DIC zakrzepica zespofnerczycowy stanywzmożonej fibrynoIizy

prawidtowe Wartości Nie stwierdza się oporności(zwykle APC:SR >2). Przydatność kIiniczna opornośćna APC stwierdza się u osób z: 1) czynnikiem V Leiden (95vo przypadków) - pozwala wiarygodnie odróżnićhomozygotęod heterozygoty 2) czynnikiem V Cambridge (Arg306Thr) Iub czynnikiem V Hong Kong (Arg306GIy) 3) homozygotyczną postacią haplotypu HR2 czynnika V 4) zespołemantyfosfolipidowym 5) zwiększon4 aktywnościącz. YIII 6) kobiet w ciąży lub stosujących doustne środki anty. koncepcyjne. opornośćna APC, bez względu na ptzyczynę, zwiększa ryzyko wystąpienia Żcnzz.

c z ,X l l l

5.4. Antytrombina Antytrombina (AT, dawniej nazywana AT III) to glikoproteina należ'4cado rodziny inhibitorów proteaz serynowych. Jest naturalnym inhibitorem osoczowychczynników krzepnięcia, głównie trombiny, cz.Xai IXa, Iecz hamuje takze cz, XIa, XIIa i kalikreinę. Hamujące dzia. łanieAT wobec cz. Xajest znacznie nasilone w obecności heparyny (ryc. VI.C.5-1). Metodyoznaczania Aktywnośći stężenieAT oznacza się w ubogopłytkowym osoczu cytrynianowym. Metody oznaczania aktywnościAT są oparte na hamowaniu trombiny i cz, Xa przez AT w próbce po do. daniu heparyny. Resztkową aktywnośćtrombiny oznacza się:

ży|nej ostrafazazakrzepicy zawalserca hipertriglicerydemia p o d a w a n iw e i t a m i nK y

p o p o d a n i uw i t a m i n K y

cukrzyca .i ^ł^ ||ąLo

DIC Uszkodzenie Wqtroby stanyWzmożonej fibrynoIizy jeIit przewIekłe zapaIenia

a pozaprzyczynaml wrodzonymi

DIC_ zespólrozsianego krzepnięcia WeWnqtrznaczyniowego

1) w metodzie amidolitycznej _ wykonuj4c spektrofotometryczny pomiar szybkościtozszczepl,aniasubstratu chromogennego do barwnego produktu 2) w metodzie koagulometrycznej _ mierząc szybkość tworzenia skrzepu po dodaniu fibrynogenu. Stężenie XI oznacza się metodami immunochemicznymi. Wartościprawid|owe 1) aktywność80_720Eonormy 2) stężenie0'19_0'31gA

1425

f

Badania laboratoryjne i morfologiczne Metodyoznaczania

E

ł}'Jfr";l

R y c . V l . c . 5 - 1 . I n a k t y w a c j ac z y n n i k ó w k r z e p n i ę c i ap r z e z a n t y t r o m b i n ę ( A T ) i h e p a r y n ę .A _ A T b e z h e p a r y n y j e s t i n h i b i t o r e m w o | n o działajqcymB . _ h e p a r y n a w i q ż e s i ę z A T z a p o ś r e d n i c t w e mp e n t a sacharyduo duzym powinowactwie i powoduje zmianę konformac j i c z q s t e c z k iA T , d z i ę k i c z e m u A T s t a j e s i ę i n h i b i t o r e m b a r d z o s z y b k o d z i a ł a j q c y m .c _ A T ł q c z y s i ę k o w a | e n c y j n i ez a k t y w o w a n y m c z y n n i k i e m k r z e p n i ę c i a ,a h e p a r y n a o d ł q c z as i ę o d t e g o k o m p | e k s u ' (na podstawie: Hirsh J., Raschke R., Chest, 2004; 126: 1885 2035, zmodyfikowane)

Przydatność kIiniczna Przyczyny zmniejszonej aktywnościlub zmniejszonego stężeniaAT: 1) wrodzony niedobórAT 2) cięż,kieuszkodzenie wątroby 3) utrata białek (zespół netczycowy, enteropatie wysiękowe, oparzenia) 4) DIC 5) sepsa 6) rozległezabiegi operacyjne 7) ur azy wielonarządowe 8) przyjmowanie estrogenów 9) leczenie heparyną niefrakcjonowaną I0) ciąża. Przyczyny zwiększonej aktywności lub zwiększonego stężeniaAT: 1) Ieczeniedoustnymi antykoagulantami 2) cholestaza.

5.5. Białkoc i białko S Układ białekC i S stanowi naturalny inhibitor krzepnięcia. Białko C i jego kofaktor, białko S _ to wytwarzane w wątTobie ptzy udziale witaminy K proteazy' które proteolitycznie inaktywują czynniki krzepnięcia Va i VIIIa. Białko S jest w 60vc związane z białkiem wiąż4cymsktadową C4b dopełniacza, pozostate 407o stanowi frakcję wolną, aktywną biologiczniejako kofaktor białka C.

Aktywnośćbiałka C oznacza się metodą: 1) koagulomettyczną _ na podstawie APTT. Badana próbka osocza jest wcześniejtozcieńczana i mieszana z osoczerlr'z niedoborem białka C. Po dodaniu jadu węża Aghistrodon contortrix, będącego silnym aktywatorem białka C, następuje przedtużenieczasu wy. trącania skrzepu proporcjonalnedo zawartościbiałka C w próbce. Wynik możebyć fałszywie zanizony przy stężeniuheparyny w osoczu osiąganym podczas|eczniczego stosowania heparyny, w obecnościantykoagulantu toczniowegolub czynnika V Leiden. 2) amidolĘczną - polega na spektrofotometrycznym pomiarze szybkościr ozszczepianiasubstratu chromogennego przez aktywowane wcześniejbiatko C. Stężenie białka C oznacza się metodami immunochemicznymi (turbidometryczny pomiar aglutynacji lub ELISA). Aktywnośćbiałka S okreśIasię na podstawie przedłużeniaPT lub APTT w próbce osocza rozcieńczoneji mieszanej z osoczem z niedoborem białka S, po dodaniu aktywowanego białka C. Stężenie wolnej frakcji białka S oznacza się metodami immunochemicznymi po wcześniejszym wytrąceniu frakcji związanej lub używając przeciwciał wiązących się z epitopami dostępnymi tylko w wolnych cząsteczkach białka S. Może wystąpić krzyżowareaktywnośćz nieaktywnymi postaciami biatka S znajdującymi się w osoczu' stqd duże problemy ze standaryzacją tego oznaczenia. Wartościprawidłowe 1. Białko C 1) aktywność70_I40vonormy 2) stęzenie 3_6 mgil 2. Białko S 1) aktywność70-l40vo normy 2) stęzenie 20_25 mgl| @07oto białko wolne) Przydatność k|iniczna Niedobór białek C i S jest ptzyczyn4 trombofilii (tozdz. vI.J.4). Przyczyny nabyte zmniejszonej aktywności białka C i biatka S: 1) niedobór witaminy K 2) Ieczenie doustnymi antykoagulantami 3) choroby wątroby 4) DIC 5) sepsa 6) dousLnaantykoncepcja. Obecnie w diagnostyce trombofilii wynik aktywnoŚci białka S uważa się za mało wiarygodny, a podstawowe znaczenie ma oznaczenie jego stężenia całkowitego i frakcji wolnej.

5.5. Czynnik von Willebranda Czynnik von Willebranda (vWF) jest wielkocząsteczkowym białkiem w ytw at z anym pt z ez komórki śródbłonka,

1426

krwiotwórczego Choroby uktadu Ei megakariocyty i płytki krwi' Bierze udział w adhezji płytek krwi w miejscach uszkodzenia ścianynaczynio. wej oraz chroni ktązące we krwi cząsteczki cz' YIII przed proteo|ityczną degradacją przez białko C. Metodyoznaczania Badania vWF wykonuje się w ubogopłytkowym albo bo. gatopłytkowym osoczu cytrynianowym. Badanie efektu stabilizuj4cegocz. VIII obejmujemo. dyfikację APTT wykonywanego w próbce osocza zmieszanego z osoczem z niedoborem cz. VIII oraz badanie wiqzania vWF z cz. VIII (vWF:F8Bc). ocena udziatu vWF w adhezji płytek obejmuje: badanie agregacji ptytek krwi pod wpływem rystocetyny w jednym lub kilku stężeniach (kofaktor rystocetynowy, vWF:RC; indukowana rystocetyną agregacja płytek, vWF:RIPA) orazwiązanie vWF z kolagenem (vWF:CBc). StężenievWF (vWF:Ag) oznacza się metodami immu. nochemicznymi. Multimeryczne formy vWF są wykry. wane za pomocą elektroforezy i swoistych metod detek. cji (np. autoradiografia). prawid|owe Wartości 1) stężeniei aktywność_70_I50vo normy 2) indukowana rystocetyn4 agregacja płytek <20%o (przy stężeniurystocetyny 0,5 g/l) Przydatność kIiniczna Badania vWF wykonuje się w diagnostyce choroby von Willebranda, której różne postacie są powodowanezmianami stężenia lub właściwości vWF. Interpretując wyniki oznaczeń, naIeży pamiętać, że vWF jest białkiem ostrej fazy i jego stężenie znacznj'e się zwiększa w zapa. leniach i zakazeniach, chorobie reumatycznej i nowotworach złośliwych.Stężenie vWF jest też zwiększone w ci4zy i w okresie noworodkowym.

5.7. Produkty degradacji fibryny i fibrynogenu Produkty degradacji fibryny i fibrynogenu (fibrin Ifibrinogen degradation produc's - FDP) powstajq pod wpływem działania plazminy na fibrynę i fibrynogen. Ich występowanie we krwi odzwierciedla zwiększon4 aktywnośćukładu fibrynolizy. Metodyoznaczania oznaczenia wykonuje się w surowicy metodą półilościo. wą (aglutynacjacząstek lateksu) i ilościowymimetodami immunochemicznymi. Niektóre metody nie pozwalają zróżnicować FDP pochodzących z fibryny i z fibryno. genu. prawidtowe Wartości stężeniew surowicy <1 mg/I

Przydatność k|iniczna Jednoczesny wzrost stężeniaFDP i dimeru D występuje w hiperfibrynolizie wtórnej, poprzedzonej tworzeniem zakrzepów, np. w zakrzepicy żylnej i DIC. Wzrost stężenia produktów degradacji fibrynogenu przy prawidłowym stężeniu dimeru D wskazuje natomiast na hiperfibrynogenolizę pierwotną. Występuje ona w trakcie zabiegów chirurgicznych, przy krążeniu pozaustrojowym oraz w przypadku uwalniania aktywatorów plazminogenu z niedokrwionych lub uszkodzonych narządóvt, najczęściejz trzustki, płuc, gruczołu krokowego i macicy.

5.8. Badania czynnościplytek krwi Czynności płytek krwi odgrywające podstawową rolę w hemostazie i podlegająceocenie analitycznej to: agregacja, adhezja i degranulacja. Materiałem do badania czynnościpłytek krwi jest pełna krew żylna pobrana na 3,8voroztwór cytrynianu sodu w stosunku objętościowym9:1, osocze bogatopłyt. kowe albo płytki płukane i filtrowane. Agregację ptytek ocenia się różnymi technikami, po dodaniu do badanej próbki substancji aktywujących płytki, najczęściejADĘ kolagenu' adrenaliny, trombiny lub kwasu arachidonowego' w różnych stężeniach. Pomiaru ilościpowstającychw ten sposób konglomeratów płytek dokonuje się za pomocą technik turbidymetrycznych w osoczu bogatopłytkowym (metoda uważana za najIepszą)lub metod impedancyjnych we krwi petnej. Inną metodą oceny agregacji jest pomiar liczby ptytek krwi przed stymulacją i po stymulacji' Receptory adhezyjne (GP IIb/IIIa, GP Ib/IX) na powierzchni płytek można oznaczać metodą cytometrii przeptywowej, uźLywającznakowanych fluorochromem przeciwciat przeciwko tym receptorom. Substancje zavtatŁe w ziarnistościach cr i 6 płytek można oznaczać w nadsączu uzyskanym po ich lizie: czynnik płytkowy 4 i B-tromboglobulinę _ metodami im. munochemicznymi (możliwajest także ocena ich stężenia w osoczu lub surowicy krwi obwodowej),a serotoninę - metodami chromatograficznymi. Badania czynnościpłytek krwi wykonuje się w celu wykrycia wrodzonych lub nabytych zaburzeń, któte mogą być pt zy czy ną ptytkowych skaz krwotoc zny ch.

5.9. Markery generacji trombiny Trombina ma bardzo krótki okres półtrwania. Dlatego pomiar stężenia trombiny możliwy jest metodami pośrednimi, poptzez oznaczenie tzw. markerów generacji trombiny: 1) fragmentów I+2 protrombiny (F1+2 lub F1.2) 274-aminokwasowy fragment protrombiny odszczepiany przez cz. Xa; pozostaty fragment tworzy cz4. steczkę trombiny; F1+2 to peptyd aktywacyjny pro-

1427

f

Badania laboratoryjne i morfologiczne trombiny i bezpośrednimarker aktywności cz. Xa oraz pośrednimarker iloŚci powstałejtrombiny. okres półtrwania F1*2 wynosi 90 min. 2) kompleksów trombiny z antytrombiną (TAT) - marker krótkotrwałej generacji trombiny. okres półtrwania'IAT wynosi 3-5 min. 3) fibrynopeptyduA (FPA) _ l6-aminokwasowy NH'.końcowy fragment łańcucha cr fibrynogenu odszczepiany ptzez ttombinę; jest markerem aktywności proteolitycznej trombiny in uiuo wobec jej podstawowego substratu. okres półtrwania FPA wynosi 3_5 min.

czyń skóty, takie jak metoda Duke'a (naktucie igłą opuszki palca lub płatka małżowinyusznej) i metoda Ivy (nacięcieprzedramienia skalpelem). Badanie jest mało powtarzalne i wymaga dużegodo. Świadczenia' Na wynik wpływa m.in. temperatura otoczenia, stan nawodnienia.

Metodaoznaczania

P rzy czyny przedłużonegoczasu krwawienia: 1) choroba von Willebranda 2) przyjmowanie leków przeciwpłytkowych- kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (przedłużeniedo 507o),pochodnych tienopirydyny (zwykle do 30 min), blokerów GPIIb/IIta (podobnie jak pochodne tienopirydyny) 3) małopłytkowości 4) choroby z upośIedzeniemagregacji płytek, np. trom. bastenia Glanzmanna 5) skazy naczyniowe (niekiedy) 6) afibrynogenemia; w innych skazach osoczowych (np. hemofilii) czas krwawienia zwykle jest prawidłowy (w ciężkiej hemofilii może być nieznacznie przedłużony). Skrócony czas krwawienia nie ma znaczenia diagnostycznego.

oznaczenia wykonuje się w osoczu ubogopłytkowym, zwykle cytrynianowym, najczęściejmetodą immunoenzymatycznq. Sposób pobrania krwi ma duży wpływ na wynik oznaczenia, zillaszczaEPA, w mniejszym stopniu TAT (do aktywacji krzepnięcia może dojśćw przypadku trudności z wkłuciem dożylnym, przedłużonej stazy żylnejitp.). prawidłowe Wartości 1) F1+2 0,4-I,7 nmol/l 2) TAT 1,2-4,2 pgll 3) FPA <4 p.gll Przvdatność kIiniczna Markery generacji trombiny oznacza się gtównie w celach badawczych.Wzrost ich stężeniastwierdza się w zakrzepicy żylnej,ostrych incydentach sercowo-naczyniowych (nawet do 6 miesięcy od epizodu niedokrwienia), DIC, chorobach nowotworowych, po dużych urazach i operacjach.Nieznaczny wzrost markerów obserwujesię także w przewlekłychstanach zapalnych. F1+2 wykazuje silną ujemną korelację z INR do wartości4, i jak wykazano, moze być przydatny w monitorowaniu leczenia doustnymi antykoagulantami (podobnazaleznośćw ptzy padku leczenia heparynami istnieje, ale przydatnośćkli niczna tej obserwacji nie została potwierdzona); zwięk. szone stężeniaświadcząo utrzymywaniu się wzmożonej trombinogenezy i nie w petni skutecznej antykoagulacji.

5.10.Czas krwawienia Po przerwaniu ciągłościskóry mechanizmy pierwotnej hemostazy chronią przed utratą krwi. Czas krwawienia odzwierciedla zdolnośćmałych naczyn skóry (głównie włośniczeki żyłek)i płytek krwi do szybkiego utworzenia zakrzepu w miejscu uszkodzenia. Metodaoznaczania oznacza się czas krwawienia w sekundach po wykonaniu standaryzowanych nacięć na skórze przedramienia za pomocą nożyków zwykle w czasie stazy żylnej' Krew usuwa się za pomocą bibuły filtracyjnej' Historyczne znaczenie mają inne metody przerywania ciągłościna1428

prawidłowe Wartości Za|eż'qod metody i wieku, zwykle 4_8 min. k|iniczna Przvdatność

5.11. Próby naczyniowe Próby naczyniowe służ4do oceny odpornościwłośniczek na uszkodzenie (zwykle na zmianę ciśnieniadziałajqce. go na naczynia) i ich przepuszczalności. 1) próba Rumpela i Leedego (opaskowa) - uciśnięcie opaską sfigmomanometru do wysokości średniego ciśnieniatętniczego ptzez 5 min nie powinno zwiększyćIiczby wybroczyn o >10 w polu o średnicy6 cm 2) próba Hessa - uciśnięcieopaską sfigmomanometru do 50 mm Hg przez 15 min nie powinno zwiększyć liczby wybroczyn o >8 w polu o średnicy6 cm 3) próba bańkowa - załozenie bańki o średnicy -2 cm wytwarzającej zwykle ujemne ciśnienie-180 mm Hg przez 5 min nie powinno spowodowaćpowstania wybroczyn na kończynie górnej' Próby te są obecnie bardzo rzadko wykonywane, ponieważ nie są niewystandaryzowane. Dodatnie wyniki stwierdza się w niektórych skazach naczyniowych, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, w chorobie von Willebranda (niekiedy) i małopłytkowości (zwykle <50 000/ul).

układu krwiotwórczego Choroby E

6. Badanie szoiku Ryshistoryczny (Pianese) 1905- pierwsza trepanobiopsja szpiku (Arinkin) 1927- pierwsza biopsja aspiracyjna szpiku Szpik kostny w życiu pozaptodowym stanowi główne miejsce tworzenia komórek krwi' U dorosłychszpik stanowi 3,4-5,9Eo7Ąasyciał'a,czyIi 1600_3700gramów. Tworzenie komórek krwi jest procesem bardzo złoż,onym (rozdz. VI.A.1) i obejmujeco najmniej 3 etapy; podziały komórkowe, różnicowanie i dojrzewanie komórek oraz uwalnianie krwinek do krążenia ogólnego. Komórki krwiotwórcze występuj4cew szpiku kostnym możemy podzielić na 4 grupy: 1) komórki macieizyste 2) komórki wielopotencjalne 3) komórki prekursorowe ukierunkowane liniowo 4) komórki końcowe. Trzy pierwsze grupy są nierozpoznawalne w mikro. skopie świetlnym.

6.1.Biopsja szpiku Biopsja szpiku jest nieodzownym badaniem w wielu chorobach układu krwiotwórczego. Szpik do badania można uzyskać 2 sposobami: 1) biopsja aspiraryjna - do badania cytologicznego i in. 2) trepanobiopsjaprzezskórna - do badania histologicznego. OPIS ZABIEGU Biopsję szpiku powinno się wykonywać w warunkach ja. łowych. 1. \Yyposażenie Igły biopsyjne, igły do iniekcji, Iek znieczulający miejscowo (najczęściej7votoztwór lidokainy), środkiodkażające, jałowe rękawiczki, gaziki, przylepce, strzykawki 10 lub 20 ml, probówki z EDTA, płytki Petriego, szkiełka do wykonania tozmazów. Do biopsji szpiku używa się specjalnych igieł z nierdzewnej stali, wyposażonych w dobrze dopasowany mandryn itarczę ochronną, chroniącą przed nadmierną penetracją. Istnieją 3 rodzaje igieł: do biopsji aspiracyjnej z mostka, do biopsji aspiracyjnej ztalerza biodrowego otaz do trepanobiopsji (ryc. VI.C.6-1). 2. Miejsce biopsji U dorostych szpik pobiera się z kościpłaskich - mostka lub talerza kościbiodrowej. Grzebień kościbiodrowej jest coraz częśclejpreferowanym miejscem biopsji szpiku, ze względu na znikome ryzyko powikłań związanych z zabiegiem. Jednocześnie,w związku z coraz częstszymi wskazaniami do wykonania badania histologicznego szpiku, miejsce to pozwala na wykonanie podczas jednego zabiegu zarówno biopsji aspiraryjnej, jak i trepanobiopsji.

A _ do biopsjiaspiracyjnej Ryc. V!.C.6.1.|9łydo biopsjiszpiku: C - do B - do biopsjiaspiracyjnej z talerzabiodrowego, z mostka, trepanobiopsji 3. Technika Do naktucia kolca biodrowego górnego tylnego pacjent Ieży na brzuchu (lub na boku w przypadku trudnoŚci technicznych w utożeniu pacjenta na brzuchu), z odsłoniętą okolicą lędźwiową. Jedną ręką podtrzymuje się kolec biodrowy górny tylny po stronie planowanego na. ktucia. Nakłucie wykonuje się w miejscu, gdzie grzebień biodrowy znajduje się najbliżej skóry pleców, zwykle 10-15 cm od linii środkowejciała. Miejsce nakłucia przemywa się jodopowidonem i aIkoholem' Następnie skórę, tkankę podskórną i okostną w miejscu nakłucia znieczv'Ia się nasiękowo, zwykle 2_4 m| lEo toztwotlJ lidokainy (po wstrzyknięciu pod okostną wyczuwa się opór). Gdy znieczulenie zacznie działać,(po 2_5 min), przystępuje się do właściwegonakłucia. Igłę biopsyjną należy kierować prostopadle do brzegu ta|erza biodrowego, równolegle do jego pł'aszczyzny. Kośćprzebija się, stosując stały nacisk i ruchy obro. towe w osi igty, co zapewnia najmniejszą bolesność.Zwykle w celu osiągnięcia jamy szpikowej trzeba wprowadzić igłęna głębokość I,5_2 cm w talerz koŚci biodrowej.Dotarcie do jamy szpikowej wyczuwa się jako zmniejszenie oporu. Po usunięciu mandrynu i odłożeniugo na jatowy gazik wykonuje się aspirację jałową strzykawką. Pacjenta należy uptzedzić o możliwościwystqpienia kłującego bólu podczas aspiracji. Uważ,asię, że taki ból świadczy o poprawnościnakłucia i obecnościigły w jamie szpikowej. Jeżeli planuje się wykonanie tylko badania cytologicznego, należy pobrać 1-2 mI szpiku, gdyżpobranie większej ilościmateriału zwiększa stopień rozcieńczenia go ptzez krew obwodową,co uniemożliwia dokładnąocenę jego komórkowości' Po pobraniu aspiratu igłę biopsyjną z podłączoną strzykawką wyciąga się z kości ruchami obrotowymi. Zbyt energiczne wyciąganie igły może doprowadzić do jej ztamania lub oddzielenia igły od jej uchwytu. W miejscu punkcji zakłada się jałowy opatrunek na 6-12h. Jeśli jednocześnie ma zostać wykonana trepanobiopsja, należy naciąć skórę skalpelem na dtugości-5 mm t przez to nacięcie wprowadzić igłębiopsyjn4,tak jak do biopsji aspiracyjnej. Autorzy niniej szego rozdziału preferują wykonanie w pierwszej kolejnościbiopsji aspiraryj. nej, a następnie trepanobiopsji. Do badania histologicznego zaleca się pobranie materiatu o długościl,5_2 cm,

1429

rcX

Badania laboratoryjne i morfologiczne zawierającego przynajmniej 0'5 cm reprezentatywnej tkanki szpikowej. Zewzg|ędll na możliwość powiktań mostek jest obecnie coraz rzadziej wybieranym miejscem pobrania szpiku. Chory lezy na plecach, a igłę wkłuwa się w trzon mostka w linii środkowejciaŁa, na wysokościII prze. strzeni międzyżebrowej,tuż poniżejkąta mostka. 4. Postępowanie z pobranym materiałem ocena szpiku możeobejmowaćbadania: 1) cytomorfologiczne 2) cytochemiczne 3) immunofenotypowe 4) klonogenności 5) cytogenetyczne 6) molekularne 7) bakteriologiczne 8) histologiczne i immunohistochemiczne (trepanobioptat). Jeżeli planuje się wykonanie samego tozmazu, to naIeiy pol:.raćI_2 ml szpiku, natomiast do oceny immu. nofenotypowejlub technikami biologii molekularnej konieczne jest pobranie -5 mI szpiku do probówki z antykoagulantem (EDTA). Do badania cytogenetycznego nalezy pobrać szpik na heparynę. U chorych bez rozpo. znania lub z podejrzeniem chorób rozrostowych układu krwiotwórczego należy uzyskać materiał biologiczny do wszystkich badań, które pozwolą na ustalenie ostatecznego rozpoznania klinicznego. Decyzja co do potrzeby wykonania badań specjalistycznych powinna być podjęta po wstępnej analizie cytomorfologicznej szptku. Zaaspirowany szpik należy bezpoŚrednio wykorzystać do wykonania tozmazów. Materiał wstrzykuje się na płytkę Petriego lub skośnie|ezące szkiełko, umożIiwiając spłynięcie nadmiaru krwi. obecnośćgrudek szpiku potwierdza udaną punkcję. Następnie drugim szkiełkiem podstawowym, najlepiej o wyszlifowanym brzegu, wykonuje się tozmazy szpiku. Konieczny jest pewien pośpiechprzy wykonywaniu tych czynności,ze względu na możliwość skrzepnięcia materiału. Pozostałąilośćmateriału na]eży umieścićw probówce z EDTA w proporcji objętoŚciowej 1: 9 i pozostawićna -30 min przed wykonaniem pozostatych badań (immunofenotypizacja,badania molekularne). Istnieją 2 podstawowe Sposobywykonywania r ozrnazów szpiku do oceny cytomorfologicznej: l) rozmazy grudek szpikowych rozgniecionychna szkieł. ku lub grudek zaaspirowanych pipetą, wykonane za pomocą 2 szkiełek podstawowych, tak aby podczas przesuwania ich równolegle do siebie doszłodo toztarcia grudek bez zntszczenia komórek 2) rozmazy grudek szpikowych polegajqce na rozciągnięciu kropli treści szpikowej drugim szkiełkiem przesuwanym pod kątem 45", analogicznie do techniki wykonywania tozmazów krwi obwodowej. Wydaje sl.ę,ż,erzeczywisty skład szpiku bardziej odzwierciedlają preparaty uzyskane z rozgniecionych grudek szpikowych i one powinny być wykorzystywane w celu oceny np. choroby resztkowej czy rzadziej wystę. pujących komórek. Takie preparaty nie mogą być jednak wykorzystywane jako jedyne do oceny obrazu odsetkowego szpiku, ponieważ wszystkie przyjęte normy odnoszą się do liczenia komórek zawartych w obsza-

1430

rach tozmazów pomiędzy grudkami, sporządzonychmetodą kątowego rozprowadzania aspirowanego materiału na szkiełku. Metoda ta jest natomiast kwestionowana ze względu na duzy udział krwi obwodowej w rozrnazie i mało powtarzalne wyniki oceny komórkowości. Zdaniem autorów najlepszym tozwiązaniem jest ocena pleparatów sporuądzanych Za pomocą obu przedstawionych technik. W przypadku próbek aplastycznychmożebyć wskaza. ne sporządzeniepreparatów z ,,kożuszka''leukocytowego zaaspirowanego szpiku. W niektórych przypadkach wskazane moze być również wykonanie preparatów odciskowych z fragmentu szpiku uzyskanego do oceny trepanobiopsji. Kolejną czynności4jest oznakowanie szkiełek. Roz. mazy szpiku, podobniejak krwi obwodowej'należy doŚć szybko wysuszyć, co zapobieganadmiernemu obkurczaniu komórek. Wysuszone preparaty szpiku utrwala się w metanolu i barwi się metodą z uzyciem roztworu Maya' Griinwalda i Giemsy (MGG) lub standaryzowan4 metodą Romanowskiego,CzęśĆniewybarwionych preparatów przechowuje się w celu wykonania dodatkowych badań. Kryteria diagnostyczne wielu chorób uwzględniają nie tylko wynik badania cytomorfologicznegoszpiku, ale również wyniki badań immunofenotypu,kariotyp1Jczy badań molekularnych. Dlatego należy pamiętać o pobraniu i zabezpieczeniu materiału biologicznego na wszystkie konieczne badania, tak aby nie narazać pacjenla na ponownąbiopsję. WSKAZANIA Biopsja aspiracyjna i trepanobiopsjasą metodami oceny komórkowości szpiku oraz jego składu komórkowego. W większościwskazań koniecznejest wykonanie obu rodzajów biopsji. Dotyczy to szczegóInie diagnostyki cytopenii, zajęcia szpiku przez proces nowotworowyi chorób spichrzeniowych.W niektórych przypadkach, takich jak diagnostyka małopłytkowości samoistnej, diagnostyka ostrych białaczek, ocena uzyskania remisji po leczeniu ostrych białaczek czy badanie kariotypu, wystarczy wykonać biopsjęaspiracyjną. Wskazania do biopsji aspiracyjnej szpiku: 1) pancytopenia 2) cytopeniajedno- Iub dwuukładowao niejasnejetiolocii 3) niedokrwistośćmakrocytowa 4) obecnośćniedojrzałych komórek we krwi obwodo. wej, szczegóInieblastów 5) leukocytoza o niejasnej etiologii 6) gammapatie monoklonalne 7) rozpoznanie różnicowe gorączki, powiększenia śledziony lub węzłówchtonnych, o niejasnej etiologii 8) rozpoznanie różnicowe chorób spichrzeniowych i metabolicznych 9) zespołymielodysplastyczne 10) zespoty mieloproliferacyjnei limfoproliferacyjne 11) monitorowanie efektów leczenia chorób układu krwiotwórczego 12) ocena powrotu hematopoezy po przeszczepieniu szpiku

krwiotwórczego Choroby układu ![ 13) ocena kariotypu konstytutywnego w przypadkach, gdy nie jest możIiwa ocena na podstawie ana|izy komórek krwi obwodowej. Wskazania bezwzględnedo trepanobiopsji: pobrania szpiku za pomocąbiopsji aspira. 1) niemożność cyjnej (tzw. sucha punkcja) 2) podejrzeniewtóknienia szpiku 3) podejrzenie zespołu mielodysplastycznego 4) podejrzenie choroby spichrzeniowej 5) podejrzenie przerzutów nowotworowych do szpiku 6) podejrzeniezajęcia szpiku przez chłoniaki złośliwe 7) ocena stopnia aplazji lub hipoplazji szpiku 8) monitorowanie efektów leczenia lub ewolucji choroby, wykrywanie choroby resztkowej. PRZECIWWSKAZANIA W zasadzie nie ma przeciwwskazań do biopsji aspiracyj. nej szpiku. Skaza małopłytkowanie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do jej wykonania. W przypadku przedłuzającegosię krwawienia z miejsca wkłuctazakŁa. da się opatrunek uciskowy. W ciężkiejpostaci hemofilii należy uzyskać poziom brakującego czynnika do 50vo normy (dotyczy to szczegó|nie trepanobiopsji). W przypadku stwierdzenia lub podejrzeniamiejscowegozapalenia skóry lub koŚci na|eżywybrać inne miejsce nakłucia. Należy też unikać miejsc uprzednio napromienianych'

PoWIKŁANIA Powiktania punkcji szpiku są stosunkowo rzadkie i więk. szośćz nich (punkty 6-11) jest związana z nakłuciem mostka: 1) złamanie igły lub oddzielenie igły od uchwytu 2l przedłuzające się krwawienie 3) miejscowy stan zapalny 4) krwotok zagtaż,ającyzyclu 5) zakazente HCV lub HBV 6) odma osierdziowa 7) przebicie prawej komory serca lub prawego przedsionka i tamponada serca 8) uszkodzenie aorty płucna (tłuszczowa) 9) zatorowość 10) zapalenieśródpiersia 11) odma śródpiersia.

6.2. Ocena mikroskopowa szpiku Rozmazy wybrane do oceny powinny zawietać co najmniej kilka grudek hematopoetycznych. Przed interpretacją wyniku badania szpiku naIezy ustalić, czy pobrany materiał jest reprezentatywny dla szpiku. W ocenie tej pomocnejest oglądanie preparatów szpiku jednocześnie z Tozrr'azemkrwi obwodowej.Jeżeli preparat nie zawiera grudek hematopoetycznych lub odsetek limfocytów i monocytów ptzektacza30vo (dotyczydorosłychbez po. dejrzenia nacieczenia szpiku w przebiegu chorób z proliferacją układu limfopoetycznego)' to na|eiLypodejrzewać

domieszkę krwi obwodowej.W tej sytuacji konieczne jest ponowne pobranie materiału, zarówno na badanie cyto. logiczne, jak i histopatologiczne. Nieprawidłowa interpretacja badania cytologicznego szpiku moze tówniez wynikać z nieprawidłowego przygotowania rozmazów lub barwienia. ocenę rozmazów nalezy rozpocząć od małegopowiększenia (x100) w celu uwidocznienia grudek, ogólnego wrażenia wyglądu tozmanJ i oceny rozkładu komórek. Następnie na\eżyużyć powiększenia x400 lub x500 w celu oceny technicznej jakościpreparatu i wykluczenia skupisk (np. komórek przerzutowych' aglutynatów erytrocytów lub agregatów płytek krwi)' określenia liczby megakariocytów, przybliżonej reprezentacji poszczególnych linii komórkowych oraz występowani a tzadko spotykanych komórek, takichjak komórki tuczne, os. teoblasty, osteoklasty, komórki spoza uktadu krwiotwórczego' Szczegółowa ocena szpiku powinna obejmować ocenę więcej niż jednego preparatu z uzyciem powiększenia x1000. obraz odsetkowy komórek szpiku naIeiLy interpretowaćpo ocenie co najmniej 200 komórek. Do li czenia należy wybrać miejsca w rozmazie o równomiernym rozkładzie komórek, gdzieIeżąone swobodnie,bez naktadania się i bez skupisk z pustymi polami wokół. W pierwszym etapie ocenia się rozmazy szpiku barwione standardowo i decyduje o ewentualnej konieczności wykonania badań dodatkowych. ostateczna interpretacja wyniku badania szpiku jest oparta na wynikach badań cytomorfologicznych krwi obwodowej i szpiku oraz badań specjalistycznych. Sktadowe oceny szpiku: 1) komórkowość 2) stosunek odsetków komórek linii mielopoetycznej do erytropoetycznej(M:E) 3) megakariopoeza 4) obecność komórek Świadcz4cych o nacieczeniu szpiku w przebiegu procesu patologicznego 5) włóknienie 6) aktywnośćukładu makrofagów, wytazająca się fagocytozq erytrocytów _ obecnych w cytoplazmie makro. fagów 7) tóznicowanie i dojrzewanie w poszczegóInych liniach komórkowych 8) zawartośćże|azaw układzie siateczkowo-śródbłonko. wym i w erytroblastach (syderoblasty) - barwienie błękitem pruskim (metoda Perlsa) 9) badania cytochemiczne. 1. Komórkowość szpiku Najlepiej oddaje ją badanie histologiczne; prawidłowo wynosi 907o u dzieci i -507o u dorosłych.Prawidłowy szpik w opisie cytologicznyrn to szpik grudkowy, średnio- lub bogatokomórkowy. ocena komórkowościna pod. stawie badania cytologicznego jest utrudniona przez destrukcję architektoniki szpiku i domieszkę krwi obwodowej. W badaniu tym najlepszym i szybkim sposobem oceny komórkowości szpiku jest określenieliczby komórek zawartych w grudkach hematopoetycznych. ocenę można zobiektywizow ać, używając metody kamerowej lub analizatora hematologicznego - tak oceniona komórkowośćwynosi 40 000_100 oO0ipl.Przyczyny zmniejszonej komórkowości to hipoplazja, apIazja lub włóknienie

1431

fPffi

Badania laboratoryjne i morfologiczne T a b e | a V | . C . 6 - 1 .P r a w i d ł o w y m i e | o g r a m komórkowość szpiku linia erytropoetyczna proerytroblasty erytroblasty bazofilne polichromatof erytroblasty ilne (ortochromatof erytroblasty eozynofilne rIne) linia mielopoetyczna

50-900/o (40 000-100 000/ul) 10-40yo 0-1,5% 0,2 8% 5-150k 5-1 5% 40 l0o/o

mieloblasty

0-30k

promielocyty

0-5%

mieIocyty obojętnochłonne

5 200/o

mielocyty eozynofilne

0,2-30/0

mielocytybazofilne

0-1,0%

metamieIocyty obojętnochłonne

8-200k

metamielocyty eozynofllne

0-fo/o

metamielocyty bazofilne

0-1%

pałeczkowate

10-200k

g ranuIocyty segmentowane obojętnochlonne (neutrofile)

I0-300/o

granulocyty segmentowane eozynofilne (eozynofile)

0,5-3%

granulocyty segmentowane bazofilne(bazofile)

0-0,50/o

linia limfopoetyczna

8 20Vo

limfocyty plazmocyty komórkiIimfoidaIne

3-18% 0,5-40/0 0-3%

monocyty

0,5-3%

makrofagi

0,1,20/o

(megakariocyty) linia megakariopoetyczna

0,1-0,5%

s t o s u n eM k :E

2,5-4:1

Szpiku, a zwiększonej _ większośćprzewlekłych zespołów mieloproliferacyj nych. W celu stwierdzenia obecnościmegakariocytów pre. parat ogląda się pod małym powiększeniem (trzeba pamiętaĆ, że megakariocyty umiejscawiają się zazwyczaj na brzegu preparatu). Zwyk|e najedną grudkę hematopoetyczną powinno przypadać 1_3 megakariocytów. Na adekwatną ocenę wtóknienia szpiku, aktywności uktadu siateczkowo-śródbłonkowego w chorobach spich. rzeniowych i niektórych chorobach zakaźnych,nacieczenia komórkami patologicznymi (w chorobach limfoproliferacyjnych) lub komórkami pozahematopoetycznymi pozwala jedynie badanie histologiczne szpiku. 2. ocena morfologii komórek poszczególnych linii hematopoezy W linii erytropoetycznejocenia się morfologiękomórek, ich wzajemny stosunek ilościowy i tor odnowy (normoblastyczny, megaloblastyczny).W opisie linii mielopoetycznejuwzględnia się zmiany morfologiczne'wzrost odsetka komórek mtodych, w tym komórek blastycznych, Zahamowanie dojrzewania granulocytów itp. Za-

1432

burzenia dojrzewania poszczegóInych linii mielopoezy stwierdza się w niedokrwistościachniedoborowychotaz zespołachmieIodysp1asty czny ch. Prawidłowa blastoza szpiku wynosi 0_3,5vo, a jest zwiększona w ostrych białaczkach,Zespołachmielodysplastycznych i mieloproliferacyjnych. Prawidłowy mielogram - tab. Vi.C.6-1. 3. ocena złog6w że|aza zapasowego Moze być dokonywana we wszystkich rodzajach tozmazów z biopsji szpiku kostnego.Ma charakter półilościowy i jest pomocnaw diagnostyceróżnicowejm'in. niedokrwi. stości' zespołów mielodysplastycznych, hemosyderozy. Istotna dla rozpoznania jest ocena liczby syderoblastów i obecnościsyderoblastówpatologicznych(pierścieniowatych _ ryc. VI.F-2), patognomonicznychdla częścizespołów mielodysplastycznych(tab.VI.F-2)' 4. Badania cytochemiczne (tozdz. VI.C.3) Badania te wykorzystuje się w diagnostyce lóżnicowej chorób rozrostowych układu krwiotwórcz ego,a szczegóInie ostrych białaczek, gdyz pozwalaj4 okreśIićptzynależność liniową komórek blastycznych.Międzynarodowy Komitet do Standaryzacji w Hematologii (ICSH) zaleca następującebadania cytochemiczne rozmazów krwi obwodowej i szpiku, suszonych w powietrzu, ocenianych w mikroskopie świetlnym: 1) aktywnośćperoksydazy granulocytów 2) zavłartośćciał tłuszczowych barwionych Sudanem B w granulocytach 3) aktywno ść fosfatazy zasadowej granulocytów 4) aktywność fosfatazy kwaśnej 5) aktywność esteraz granulocytów'

7.Badania immunofenotypu komorekkrwi Immunofenotyp to skład antygenowy komórki, odpowiedni do linii rozwojoweji stopnia dojrzałości. Badania immunofenotypu (immunofenotypizacja) komórek krwi lub szpiku sq niezbędnewe współczesnejdiagnostycehematologicznej' Wykonuje się je za pomocą cytometru przepływowego, działającego za tej samej zasadzie, eo analizatory hematologiczne.poszerzonejo pomiar emisji Światta fluorescencyjnego. OPIS BADANIA 1. Przygotowanie materiału Materiałem do badania możebyć: 1) krew obwodowa 2) szpik kostny 3) płyn mózgowo-rdzeniowy 4) płyny zjam ciała 5) węzłychłonnei inne tkanki lite (po uprzednim przygotowaniu zawiesiny pojedynczychkomórek). Z powodu największej dostępnościi prostoty opracowania najlepszym materiałem jest krew obwodowa i szpik pobrane na antykoagulant (EDTA, heparyna)

krwiotwórczego Choroby układu E w ilości3_5 ml (krew) Iub 1-2 ml (szpik).Wprawdzie badanie można przeprowadzić nawet po 24 h (w przypadku zastosowania heparyny - nawet do 72h) od pobrania materiału, ale wskazane jest jego wykonanie możIiwie jak najszybciej, gdyż przechowywane komórki podlegają pewnym przemianom (szczególnieistotne są: wzrost autofluorescencji i autoliza niektórych komórek nowotworowych)' Zjawiska te mogą wpłynąó nato, żewynik jest niedokładny(np.w ocenie choroby resztkowej),ajego interpretacja może się okazać szczególne trudna. Aby możliwy był pomiar cytometryczny, zawiesinę ba. danych komórek poddaje się procedurze znakowania, czyli łączenia z odpowiednimi przeciwciałami. Zestav,t użytych przeciwciał ustala się indywidualnie, w za|eżno. ściod rozpatrywanego problemu klinicznego. Inne antygeny wykrywa się w diagnostyce ostrej białaczki szpiko. wej, inne w ostrej białaczee limfoblastycznej, a jeszcze inne przy podejrzeniu chłoniaka złośliwegolub nocnej napadowej hemoglobinurii. Z tego powodu zakres wykrywanych antygenów powinno się ustalać dopiero po dokonaniu morfologicznej oceny badanego materiału i uwzględnieniu dostępnych danych klinicznych. Wykrywane antygeny komórkowe mogą być z|oka|izowane: 1) na powierzchni (najliczniejsze) 2) w cytoplazmie 3) wjądrze' Procedura wykrywania antygenów powierzchniowych jest najmniej złożona.Zawiesinę komórek inkubuje się z przeciwciałami i po odpłukaniu komórki mogą jużl,byćanalizowane w cytometrze. Nieco bardziej skomplikowane jest wykrywanie antygenów cytop|azmatycznych (np. mieloperoksydazy, CD79o.) lub jądrowych (TdT, cyklina D1) - badane komórki na|ezy wcześniej ,,rozszcze|nić,, , czyli utworzyć w nich "PorY'', ptzez które przeciwciaładodane w dalszej kolejnościprzedostająsię do wnętrza komórek. W zależności od posiadanych przeciwciałdo znakowania można wykorzystać metodę: 1) bezpośrednią (najczęściejstosowana) - gdy przeciwciało wykrywające badany antygen jest połączone z barwnikiem fluorescencyjnym (fluorochromem), lub 2) pośrednią- do badanego antygenu przyłącza się komRyc. Vl.C.7.2. Cytogramyprzedstawiajqce rozkładf|uorescencji komórek bramki po inkubaR1.A - natężenie f|uorescencji cji komórek z |gG.'znakowanqf|uoresce. (PE)(tzw.kontro|a inq (F|Tc)i fikoerytrynq po izotypowa). B - natężenie f|uorescencji inkubacjikomórekz przeciwcia|ami antyCD3-FITC i anty-CD8-PE

! I

*

R y c . V l . c . 7 - 1 . C y t o g r a m p r z e d s t a w i a ' j q c yr o z k ł a d k o m ó r e k k r w i struktury WeWnętrzobwodowej na podstawie wieIkościi z.lożoności nej: bramka Rl zawiera limfocyty, R2 - monocyty, R3 - granulocyty.

plementarne przeciwciało bez fluorochromu; w dal. szym etapie znakowania dołączanejestdo niego przeciwciało drugiego ruędu, poł'ączonez fluorochromem. Wykorzystywane przeciwciała są monoklonalnymi cząsteczkami immunoglobuliny klasy IgG', IgG', IgG' lub IgM. 2. Ana|iza w cytometrze przepływowym Wyznakowane komórki są analizowane ptzez promień lasera, co pozwala na ocenę ich wielkościotaz złożonośct struktury wewnętrznej. Uzyskane dane są przedstawiane na cytogramie, na którym każdy punkt oznaczajedną komórkę (ryc. VI'C.7-1). Diagnostyczne badania immunofenotypowe zwykle wymagają oceny 10 000-20 000 komórek. Do oznaczeń populacji resztkowej komórek nowotworowych musi zostać zana|izowanych nawet 200 000_500 000 komórek. Ptecyzja metody pozwala wykryć 1 komórkę wśród 10310akomórek. Z wykresu (ryc. VI.C.7-1) po wybraniu dowolnej popuIacji można oceniać ekspresję poszczególnych antygenów na podstawie natężenia fluorescencji o okreśIonejdługości fali (ryc. VI.C.7-2). Cytometry gromadzą dane

B =oFt i I I

E E o

-l 9t i

o

l'I

o o

u

H I ; I

-o

d

6F

-r#

0 =

,"r ,i

o

y

i',i{il ...ffi#i1

o

l*'

ol.

iit

..;.*tłi

ti

-too

oo

to1 to2 1o3 ilouse lgca Control - FITC

ro4

too

.tOl

lO2 cD3 - F|TC

rO3

to4

1433

E

i morfologiczne Badania laboratoryjne cD34 cD38 cD10

cDfz TdT slgM CFU-S

pro-B

pre-pre-B

pre-B

wczesnyB

B dojrzaly

tmmun0blast

limfoplazmocyr

prazmocyr

R y c . V l . C . 7 - 3 . E k s p r e s j aa n t y g e n ó w n a k o m ó r k a c h k r w i o t w ó r c z y c h - | i n i a k o m ó r e k B ( i m c i e m n i e j s z a b a r w a n a r y s u n k u , t y m w i ę k s z a e k s presja antygenu, po|e białe oznacza brak ekspresji antygenu na danej komórce). CFU.S (colony forming unit in the sp/een) _ krwiotwórcze k o m ó r k i p r e k u r s o r o w e t w o r z q c e k o | o n i e ś | e d z i o n o w ec, y _ a n t y g e n c y t o p | a z m a t y c z n y ,s _ a n t y g e n n a p o w i e r z c h n i k o m ó r k i Ryc. Vl.C.7.4. Ekspresja antygenów na komórkach krwiotwórczych _ |inia komór e k T i N K ( i m c i e m n i e j s z ab a r w a n a r y s u n k u , t y m w i ę k s z a e k s p r e s j aa n t y g e n u , p o | e białeoznacza brak ekspresjiantygenu na danej komórce). cFU-s (colony forming unit in the spleen) _ krwiotwórcze komórk i p r e k u r s o r o w et w o r z q c e k o I o n i eś | e d z i o nowe, NK - limfocyt naturalnie cytotoksyczny, f4 - limfocyt pomocniczy, T8 -

cD34 CDla cyCD3

cD3 cD4

limfocyt cytotoksyczny

cD5 cD8 TdT

cD16 cD56 CFU-S

pre-T

tymocyt korowy

limfocytT4

o fluorescencji emitowanej w kilku długościachfa|, dzięki czemu jest możliwe wykrycie kilku różnych antygenów na jednej komórce (tzw. koekspresje antygenowe) po inkubacji z kilkoma róźLnyrniprzeciwciałami' z których każde jest związane z innym fluorochromem. obecnie w rutynowych badaniach immunofenotypowych wykrywane Są 3 lub 4 antygenyjednocześnie'w zależnościod liczby zainstalowanych detektorów fluorescencyjnych.

WYNIKI Istnieje kilka rodz ajów zabut zeń immunofenotypu : 1) hiperekspresja_ zwiększona zavtattośćbadanego antygenu na komórce 2) hipoekspresja - zmniejszorra zawattośćantygenu, aż do całkowitego braku 3) nieprawidłowa koekspresja _ obecnośćantygenu, który nie występuje w warunkach fizjologicznych na danej komórce lub w określonymjej stadium rozwojowym lub czynnościowym. 1434

limfocytTB

limfocytNK

Komórki hematopoezy za.wierają wiele różnych antygenów w błonie komórkowej, cytoplazmie, a nawet w j ądrze. Analiza zawarto ściposzcze gólnych antygenów umożliwia przyporządkowanie danej komórki do określonej linii rozwojowej hematopoezy i określenie,na jakim etapie dojrzewania lub aktywacji się znajduje. W toku dojrzewania komórkowego jedne antygeny stopniowo się pojawiają, a inne zantkają' określony ,yzót,, antygenowy jest właściwydla konkretnego stopnia dojrzałościkomórki i stanowi podstawę współcześnieobowiązujących klasyfikacji immunologicznych chorób nowotworowych uktadu krwiotwórczego. Prawie wszystkie antygeny są sklasyfikowane w systemie CD (cluster determinant). Przeciwko jednemu antygenowi często dostępnychjest wiele przeciwciaŁ rozpoznaj4cych rózne epitopy. Krwiotwórcza komórka macierzysta jest jednąz najbardziej,,ubogich'' spośródwszystkich komórek hematopoezy pod względem zawartościantygenów. Zavłiera m.in. najwcześniejrozpoznawalny antygen _ CD34' obecny wył'ącznie na młodych,dzielących się komórkach blastycznych. Komórka pnia może różnicować się w:

krwiotwórczego Choroby uktadu E cD34 cD38 cDl 3 cDl 4 cDl 5 cD33 cD4t cD61 glikoforyna A

cD36 CFU-S

CFU-GM

mieloblast monoblast

BFU-E

CFU-E

proeryrroblast

CFU-Meg

me9aKarioblast

R y c . V l . C . 7 . 5 . E k s p r e s j aa n t y g e n ó w n a k o m ó r k a c h k r w i o t w ó r c z y c h - | i n i a m i e | o p o e z y ( i m c i e m n i e j s z a b a r w a n a r y s u n k u , t y m w i ę k s z a e k s . p r e s j a a n t y g e n u , p o | e b i a ł eo z n a c z a b r a k e k s p r e s j ia n t y g e n u n a d a n e j k o m ó r c e ) . B F U - E ( b u r s t f o r m i n g u n i t - e r y t h r o i d ) - k o m ó r k i p r e k u r s o r o w e I i n i i e r y t r o p o e t y c z n e j ,c F U - E ( c o l o n y f o r m i n g u n i t - e r y t h r o i d )- k o m ó r k i p r e k u r s o r o w e l i n i i e r y t r o p o e t y c z n e j ,C F U - G M ( c o l o n y f o r m i n g unit-granulocyte, macrophage) - komórki prekursorowe granu|ocytów i makrofagów, cFU-Meg (burst forming unit-megakaryocyte) _ komórki prekursorowe Iinii megakariopoetycznej, CFU-S (colony forming unit in the sp/een) _ krwiotwórcze komórki prekursorowe tworzqc e k o | o n i eś l e d z i o n o w e

1) linię limfopoetyczn4 - komórki B lub T 2) linię mielopoetyczn4 - monocyty, mielocyty, erytroblasty, megakariocyty. Kazd,a linia hematopoezy posiada charakterystyczne układy antygenów, różniące się w zależnościod stopnia komórki (ryc. VI.C.7-3-5). dojrzałości WSKAZANIA 1. ostre białaczki 1) rozpoznawanie a) ostrych białaczek szpikowych - szczególnie duże znaczenie w białaczkach nisko zróżnicowanych, w których stosowane uprzednio badania cytochemiczne miały niewielką przydatność (np. diagnostyka AML M0 lub M7 wg FAB) b) ostrych białaczek limfoblastycznych (podstawa ich klasyfikacji) c) białaczek hybrydowych (dwufenotypowych i dwuklonalnych) d) aberantnych koekspresji antygenowych (obecność antygenów szpikowych na komórkach limfobla. stycznych lub antygenów limfatycznych na komórkach szpikowych) 2) ocena rokowania _ znaczenie rokownicze może mieć np. wykrycie aberantnych koekspresji lub cząsteczki oporności wielolekowej na blastach białaczkowych, antygenu CD38 lub ZAP-70 na limfocytach 3) monitorowanie wielkości nowotworowej populacji resztkowej (dzięki ustaleniu unikatowego immunofenotypu komórek blastycznych), pozostająceju chorego po poszczególnychetapach leczenia. Informacja ta ma bezpośredniwpływ na podejmowane decyzje terapeutyczne. Poszukiwanie charakterystycznej koekspresji antygenowej po zakończeniu leczenia, zwłaszcza po ptzeszczepieniu komórek macierzystych szpiku, ma na celu jak najszybsze wykrycie ewentualnego nawrotu choroby nowotworowej.

2. Przewlekłe białaczki limfatyczne i chłoniaki nieziarnicze 1) rozpoznawanie (podstawa rozpoznania) przewlekłej białaczki limfatycznej, zarówno postaci klasycznej, jak i jej odmian (np. białaczki włochatokomórkowej) 2) szybkie potwierdzenie klonalnego charakteru obserwowanej limfocytozy B (różnicowanie z limfocytozą poliklonalną pochodzenia odczynowego) 3) wykrycie obecnościantygenu ZAP.70 - wskazuje grupę chorych na przewlekłąbiałaczkęlimfatyczną B-komór. kową, zagroż,onychszybkim postępem choroby 4) diagnostyka chłoniaków nieziarniczych _ obecnie obowiązująca klasyfikacja chorób limfoproliferacyj. nych WHo w bardzo dużym stopniu uwzględnia dane immunofenotypowe. Szczególnie istotna może się okazać możliwośćbadania tkanki węzła chłonnego. 5) badanie zajęcia szpiku przezkomótki chłoniaka w ra. mach oceny rozległościchoroby i mie3. Przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne lodysplastyczne Zastosowanie badania immunofenotypowegojest ograniczone do przypadków transformacji blastycznej. Umożli. wia ono wtedy potwierdzenie przynależnościkomórek blastycznych do linii mielopoetycznejlub limfopoetycznej. 4. Nocna napadowa hemoglobinuria Prosty test cytomettyczny wykrywający niedobory białek kotwicy fosfatydyloinozytolowej na granulocytach i erytrocytach (CD55, CD59) jest wiarygodnym badaniem potwierdzającym rozpoznanie. 5. Przeszczepianie komórek macierzystych hematopoezy 1) okreśIenie właściwegomomentu dokonania aferez komórkowych u dawcy, czyli chwili pojawienia się we krwi obwodowej maksymalnej liczby komórek CD34+, wśródktórych zawałte są komórki macierzy. ste (zawierające na swojej powierzchni m.in. antygen CD34 można łatwo zidentyfikować po zastosowaniu

1435

m

i morfologiczne Badania laboratoryjne odpowiedniego przeciwciała) _ żadna inna technika diagnostyczna nie jest w stanie dostatecznie dokładnie i szybko dostarczyĆ takiej informacji 2) ocena liczby komórek progenitorowych, ktfuq otrzymuje biorca - podstawowa informacja gwarantująca bezpieczeństwo wykonania procedury przeszczepowej 6. Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi W leczeniu chorób rozrostowych uktadu krwiotwórczego stosuje się m.in. przeciwciałamonoklonalne _ najczęściej anty-CD2O (rytuksymab), anty-CD52 (alemtuzumab), anty-CD33 (gemtuzumab z ozogamycyną)' które powo. dują wybiórcze niszczenie komórek nowotworowych, za. wieraj4cych docelowy antygen. Warunkiem zastosowania tych leków jest cytometryczne wykazanie obecności danego antygenu na komórkach białaczki lub chłoniaka.

genetyczne 8. Badania 8.1.Cytogenetyka klasyczna Badanie cytogenetyczne metodą prążkową (GTG tGbanding by trypsin with Giemsa] - prążki G uzyskuje się w wyniku trawienia trypsyną i barwienia buforowanym roztworem Giemzy chromosomów metafazowych) jest podstawowym genetycznym badaniem diagnostycznym, pozwalającym uzyskać całościowyobraz aberracji chromosomowych w komórkach (ryc. VI.C.8-1).Za pomocą tego badania można wykryć zarówno aberracje oczekiwane, zgodne z wstępnym rozpoznaniem klinicznym i hematologicznym, jak i nieoczekiwane, mogące zmienić rozpoznanie. Badanie obejmuje tylko komórki proliferujące, w stadium metafazy i ujawnia aberracje liczbowe chromosomówotaz aberracjestrukturalne obejmujące ponad 1 mln par zasad; pozwala też określićodsetek komórek z tymi aberracjami w ogólnej puli komórek proliferujących. W nowotworach układu krwiotwórczego znaczenie mają aberracje klonalne, reprezentujące nowotworowy klon komórkowy. Minimalne kryteria dodatkowegotego sameklonalnej aberracji to: obecność go chromosomu lub aberracji strukturalnej w >2 analizowanych komórkach albo brak jakiegoś chromosomu w >3 w komórkach. Wykrywane aberracje mogą być pierwotne albo wtórne. Aberracje pierwotne to zmiany !eiące u podtożachoroby,decydująceo jej biologii i przebiegu klinicznym. Są one specyficzne lub charakterystyczne dla poszczególnych nowotworów, w związkll z czyrn stwierdzenie ich obecnościczęsto decyduje o rozpoznaniu konkretnego nowotworu (tab.VI.C.8-1 :g). Aberracje wtórne powstają w wyniku klonalnej ewolucji kariotypu w przebiegu choroby.Mogą być obecnejuż w chwili rozpoznania i świadczyćo Zaawansowaniuchoroby.Bywają też wywołaneptzez leczenie cytostatyczne.Z reguły nie tmają znaczenia diagnostyc znego, a ich znaczente rokownicze jest mniejsze niż aberracji pierwotnych. Aberracje chromosomowemogą być niezrównoważone a]bo zrów. noważone,tzn. mogąpowodowaćalbo nie zmiany ilościo1436

we materiału genetycznego.Aberracj e niezrównoważone są to naddatki albo ubytki róinydn regionów chromosomowych. Regiony, które występują w komórkach nowotworowych w większej niż prawidłowa liczbie kopii, zawierają protoonkogeny albo inne geny stymuĘące rozrost nowotworowy. Regiony, które występują w mniejszej liczbie kopii, zawieraj4 geny supresorowe, których utratajest korzystna dla rozwoju nowotworu. Znaczenie biologiczne aberracji zrównoważonychzależyod powstających w ich wyniku fuzji genowych lub innych rearanżacji genowych. Fuzje genovr'epowstają w wyniku wzajemnej wymiany fragmentów między genami zlokalizowanymi w różnych regionach chromosomowych. Jednym z genów jest z reguły protoonkogen albo inny gen istot. ny w procesie karcinogenezy (rozdz, X.A), którego funkcja w wyniku takiej fuzji zostaje zabutzona, Przykładem jest gen fuzyjny BCR|ABL w przewlekłej białaczce szpikowej (CML), będący efektem translokacji t(9;22), powodującej powstanie chromosomu Philadelphia (Ph, ryc. \Ą. C.C.8'1). Równocześniepowstający gen fuzyjny AB L l BCR ma prawdopodobnie znacznie mniejsze znaczenie. Do zwiększenia aktywnościprotoonkogenów moze tez dojśćw wyniku ich przemieszczenta, np. wskutek transIokacji chromosomowej,w pobliże stale bardzo aktywnych genów, np. genów tańcuchów ciężkich immunoglobulin (1GI1).Przykładem jest aktywacja protoonkogenl c-MYC w chłoniaku Burkitta w wyniku translokacji t8;I4), przemieszczającej ten gen w pobliże IGH. Kariotyp komórek nowotworowych może być prawidłowy albo nieprawidłowy, prosty (z 1 lub 2 aberracjami klonalnymi) albo złoilony (z >3 niezależnymi aberracjami klonalnymi). Warunkiem powodzenia analizy cytogenetycznej j est szybkie dostarczenie do laboratorium odpowiedniego materiału (szpik' w chłoniakach węzełchłonny),pobranego jatowo, w wystarczającej ilości (>1 cm3). Analiz4 obejmuje się rutynowo -25 komórek, co pozwala na określenieodsetka komórek z aberracją. Aby wynik ba. dania byt miarodajny diagnostycznie i aby można było do niego odnosićwyniki badań wykonanych w trakcie leczenia, materiał musi być pobrany od chorego ptzedtozpoczęciem leczenia, gdyż każ,deleczenie cytostatyczne, nawet krótkotrwałe, oraz leczenie hormonalne (glikokortykosteroidami) może całkowicie zmienić obtaz cyto. genetyczny tkanki (np. szpiku).

8.2. Cytogenetyka molekularna Molekularne badanie cytogenetyczne - fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (fluorescencein situ hybridisation FISH) uzupetnia badanie cytogenetycznemetodą prążkową przy rozpoznaniu choroby, a podczas jej przebiegu moż'esłużyć monitorowaniu stwierdzonych wcześniej,metodą prqżkową lub FISH' zmian genetycznych, W wersji podstawowejFISH jest badaniem ukierunkowanym, tzn. pozwala ocenićobecność tylko jednej,poszukiwanejzmia. ny. W onkohematologii służygłównie do identyfikacji reazmian kariotypu lub ukryranil,acjigenowych, złoźlonych

krwiotwórczego układu Choroby E

miejscezlamania

/l^,, n.nOtt

l*,'[ffffi]

Ph

ł

9q34

ch.9

mRNA lTir-T[rilT--l bn

ch.f2

I

V p 190

abl

region\ CML

\ ot

\

abt I

p210

R y c . V l . C . 8 - 1 . T r a n s | o k a c j at ( g ; 2 2 ) ( q 3 4 ; q 1 1p) o w o d u j q c a p o w s t a n i e c h r o m o s o m u P h i I a d e | p h i a( P h ) o r a z g e n ó w B C R | A B L n a c h r o m o s o m i e P ń i A B L 1 B c Rn a p o c h o d n y m c h r o m o s o m i e 9 ( 9 q + ) .A _ s c h e m a t p o w s t a w a n i a c h r o m o s o m u P h w s k u t e k t r a n s | o k a c j im i ę d z y d | u g i m i r a m i o ' n a m i ( q ) c h r o m o s o m ó w g i 2 2 . B - m i e j s c a z ł a m a ń c h r o m o s o m ó w z n a j d u , 1 qs i ę m i ę d z y 1 ' a 2 . e k s o n e m g e n u c - A B l n a c h r o m o s o m i e 9 i w d w ó c h r ó ż n y c h r e g i o n a c h g e n u B C R n a c h r o m o s o m i e 2 2 ' D | a p r z e w | e k t e jb i a ł a c z k is z p i k o w e j ( C M L ) c h a r a k t e r y s t y c z n yj e s t p r o d u k t b i a ł _ cytogenetyka k o w y f u z j i g e n ó w o m a s i e 2 1 0 k D a , a d | a n i e k t ó r y c h o s t r y c h b i a ł a c z e k| i m f o b | a s t y c z n y c h( A L L ) _ b i a t k o o m a s i e 1 9 0 k D a . c k | a s y c z n a ,p r q ż k iG T G , u j a w n i a c h r o m o s o m y p r a w i d ł o w e i z t r a n s | o k a c j q .D _ F | s H d o j q d e r i n t e r f a z o w y c h z s o n d q D - B C R / A B L :p o I e w e j s t r o n i e , n i ż e j ,k o m ó r k a z f u z j a m i g e n o w y m i B 3 R / A B L i A B L I B C R ( ż ó ł t e s t r z a ł k i )p;o p r a w e j s t r o n i e , w y ż e j , k o m ó r k a b e z ł u z j i , z p r a w i d t o w y m i s y g . n a ł a m iA B t ( c z e r w o n y )i B C R ( z i e | o n y ) .

tych aberracji, niedostępnych badaniu metodą prązkow4, a także w przypadkach gdy hodowla komórkowa (konieczna do badania metodą prążkową)się nie powiedzie. FISH obejmuje cały cykl komórkowy _ zarówno komórki w stadium rnetafazy (FISH do chromosomów metafazowych),jak i intetfazy (FISH dojąder interfazowych), dzięki czemu można ją stosować do analizy tozmazów szpiku, preparatów cytologicznych (np. z biopsji cienkoigłowej) oraz skrawków tkanek (np' węzta chłonnego).Analizą obejmuje się rutynowo 200-500 komórek, możliwejest więc dokładneustalenie odsetka komórek z dan4zmianą genetyczn4,cojest istotne do oceny skutecznościleczenia lub chimeryzmu (wspótistnienia komórek dawcy i biorcy) po alogenicznym pczeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (alo-HCT). odmianą FISH są metody nieukierunkowane' pozwalające na różnicowe wybarwianie wszystkich par chromosomów, np. multi-FISH oraz SKY (spectral karyoty' ping); ze względu na duży koszt nie są jednak rutynowo stosowane.

8.3. Łańcuchowa reakcja polimerazy Łańcuchowa reakcja polimerazy (polymerasechain reaction _ PCR) jest jakościow4,ściśleukierunkowaną metodą oceny mutacji genów' Polega ona na wybiórczym powieleniu (amplifikacji) in uitro fragmentu DNA, wybranego przez wykorzystane w reakcji oligonukleotydowe startery. Startery te są komplementarne do przeciwstawnych nici tej samej cząsteczki DNA, a odległość między nimi wyznacza wielkośćamplifikowanego fragmentu. Zazwyczaj nie przekracza or.a kilku tysięcy par nukleotydów. Analiza będącego indywidualną cechą osobnicz4 polimorfizmu locl minisatelitarnych lub mikrosatelitarnych (VNTR Luariable number tandern repeats) _ zmienna liczba powtórzeń wielokrotnych, STR |short tandem repeats7_ krótkie powtórzenia wielokrotne; są to sekwencje DNA składającesię z powtórzonych od kilku do kilkudziesięciu razy motywów składających sięz 2_4 ISTRJ lub większej liczby nukleotydów IVNTR]' które charakteryzuje zmiennośćmiędzyosobnicza polegająca na występowaniu aIIeIi o ńznej liczbie powtóruefl), bądź polimorfizmu pojedynczych nukleotydów

1437

Badania laboratoryjne i morfologiczne (SNP [slngle nucleotide polymorphisms] - występuj4ce w populacji warianty genetyczne sekwencji charakteryzujące się róznicą tylko jednego nukleotydu) pozwala na ocenę chimetyzmu poptzeszczepowego (po a]o-HCT)' W nowotworachwywodzących się z linii limfopoetycznej PCR (czasami wspomagana ptzez sekwencjonowanie DNA) jest wykorzystywana również do identyfikacji indywidualnych, swoistych dla każdego chorego fearanżacji genów immunoglobulin i TCR (T-cell receptor) obecnych w ulegaj4cych ekspansji klonalnej komórkach nowotworowych. RT.PCR (reuerse transcription-PCR) jest odmianą PCR służqcądo badania ekspresji genów poprzez oce:nę ich specyficznego informacyjnego RNA (mRNA, transkrypt)' W onkohematologiijest wykorzystywana głównie do wykrywania obecnościfuzji i innych rearanżacji genowych (ryc. VI.C.8-2ł9)' Jest metodą jakościową, czuł'ą,dająeąwynik dodatni już przy obecności1 nieprawidtowej komórki wśród miliona prawidtowych. RQ-PCR (real-time-quantitatiuePCR) jest metodą ilościow4,służąc4do pomiaru ilościspecyficznego transkryptu przy tozpoznaniu choroby i do śledzenia jej zmian w przebieguleczenia.

8.4. lnne metody badań genetycznych 1. Porównawcza hybrydyzacja genomowa (comparatiue genome hybridisation - CGH) PozwaIa _ poprzez równoczesnq hybrydyzację badanego DNA, wyizolowanego r.;p.z glrza nowotworowego,i prawidłowego DNA do kontrolnych preparatów cytogeneŁyczny ch (rozproszonych chromo somów metafazowych) pochodzących od zdrowej osoby - na precyzyjną ocenę ubytków i naddatków materiatu genetycznego nowotworu różnych regionów chromosomowych,Ze względu na to, że CGH opiera się na ilościowymwspółzawodnictwie w hybrydyzacji badanego i kontrolnego DNA - w tej metodzie nie ma możIiwościoceny aberracji zrównowazonych. 2. Mikromacierze DNA (DNA microarrays) Metoda pozwalająca_ poprzez hybrydyzacjędo sond molekularnych ulokowanych na mikrochipach - na jednoczesną ocenęmutacji lub zmian ekspresji tysięcy genów. Może być połączonaz CGH _ mikromacierze CGH (CGH rnicroarrays).

8.5. Zastosowanie badań genetycznych w chorobach układu krwiotwórczego 1. Rozpoznanie Stwierdzenie obecności okreśIonej pierwotnej zmiany chromosomowej lub genowej jest często równoważne z rozpoznantem choroby lub zdefiniowaniem jej typu; np.

1438

translokacja t(15;17)(fuzja PMLIRA,Ro) jest swoista dla ostrej białaczki promielocytowej (AML M3 wg FAB)' obecnie dostępnym,optymalnym zestawembadań diagnostycznychjest: klasyczne badanie cytogenetyczne(metoda prążkowa)+ FISH + RT.PCR. Wykorzystanie całe. go zestawu eliminuje fałszywie dodatnie i fałszywie ujemne wyniki pojedynczych metod. Diagnostyczne badania genetycznesą niezbędne m.in. przy podejrzeniu: 1) ostrej białaczki (ustalenie tozpoznania i typu) 2) zespołu mieloproliferacyjnego (różnicowanie Ph-dodatniej CML z innymi zespołami, np. czerwienic4 prawdziwą lub nadpłytkowościąsamoistną, w któ. rych Ph nie występuje) 3) zespotu mielodysplas ty cznego 4) innych nowotworów układu krwiotwórczego. 2. Ocena rokowania Z określonymizmianami genetycznymi wiąże się określonerokowanie co do przebiegu choroby, osiągania re. misji oraz czasrs,przezycia. Kariotyp jest we wszystkich nowotworach układu krwiotwórczego silnym niezaleznym czynnikiem rokowniczym. ltTiektóreaberracjewiqżą się z lepszym, a inne z gotszym rokowaniem niż prawid. towy kariotyp. Na przykład w AML do korzystnie rokujqcych aberracji należ,ąt(8;2I), t(15;17),inv(16),do aberracji niekorzystnych _ delecjedługich ramion lub monosomie chromosomów 5 i 7 (rozdz. V1.E.1). Kariotyp złożonyjest zawsze czynnikiem złegorokowania. optócz aberracji chromosomowych, stwierdzanych metod4 prqżkową lub za pomocą FISH bqdź RT-PCR' znaczenie rokownicz e maj4 r ozp oznawane j edynie meto dami molekularnymi mutacje i rearanżacjegenowe (np. niekorzystnie rokujqce: delecja ABL|BCR w CML, rearanzacje FLT?ITD hń MLL w AML _ rozdz. VI.E.1). Znaczenie rokownicze mają nie tylko zmiany genetyczne obecne na początku choroby,ale również zmiany liczby zawierających je komórek, oceniane w przebiegu choroby (jako odsetek komórek z danąaberracją w badaniach cytogenetycznychlub poziom transkryptu w RQPCR) i klonalna ewolucjakariotypu. 3. Wybór metody leczenia Przy obecności kariotypu o korzystnym lub pośrednimrokowaniu leczenie moze by ć standardowe, pr zy niekot zy st nym kariotypie ,rrp.t(9;22), czyli chromosom Ph w ALL) _ bardziej intensywne. MożIiwejest też zastosowanieleczenia swoistego dla niektórych zmian genetycznych, np. kwasu all-transretinowego (ATRA) w AML MB z transIokacj4t(15;17)i fuzją PML|RARa, albo inhibitorów kodowanej przez ger' fuzyjny BCRIABL kinazy tyrozynowej (np. imatinib) _ w białaczkach z chromosomem Ph. 4. Monitorowanie skuteczności leczenia i ptzebiegu choroby Kryterium skuteczności Ieczenia stanowi remisja genetyczna (cytogenetycznalub molekularna), czyli zniknięcie (remisja całkowita)albo zmniejszenie odsetka (remisja częściowa) komórek z markerami genetycznymi obecnymi na początku choroby. obecnośćtakiego markera przy rozpoznaniu stanowi warunek wiarygodnościoceny remisji genetycznej.Za wiarygodną metodę oceny sku. tecznoŚci ]eczeniaimatinibem lub interferonem crw CML uznaje się badanie cytogenetyczne metodą pr4żkową, wspomaganeprzez FISH, podobniejest w innych choro-

krwiotwórczego układu Choroby !L.i bach. Niezależnym doskon ałym nat zędziem oceny remisji, również częściowej,oraz choroby resztkowej jest RQPCR. Natomiast RT-PCR pozwala tylko na ocenę obecnościalbo braku całkowitej remisji molekularnej. Znakomitąmetodą oceny choroby resztkowej w nowotworach wywodzących się z linii limfopoetycznej jest ana|iza obecnościzidentyfikowanych przy rozpoznaniu teatanzacji genów immunoglobulin i TCR. Metodą genetycznej oceny chimety zmu popTzeszczepowego jest najczęściejPCR wykrywająca sekwencje polimorficzne (STR, VNTR lub SNP), rzadziej FISH z sondami dla markerów genetycznych albo _ w przypadku dawcy innej płci niż biorca _ dla centromerów chromosomów XiY. Monitorowanie genetyczne, oprócz oceny skutecznościleczenia, pozwala również wcześniewykryć lub przewidzieć nawrót choroby albo jej progresję, będącą następstwem ewolucji kariotypu. Np. pojawienie się niektórych wtórnych aberracji' np. izochromosomu i(17q), w przebiegu CML świadczyo zb|iżającymsię przełomie blastvcznvm.

1439

b-**

krwiotwórczego Choroby uktadu r

Niedokrwistoś M a r i aP o d o l a k - D a w i d z i a k

EoeRAz

DEFINICJA Niedokrwistośćto zmniejszenie stężenia hemoglobiny (Hb), hematokrytu (Ht) i liczby erytrocytów we krwi o >2 odchylenia standardowe od wartościprawidłowyeh ftozdz.VI.C.1). Ze wzg|ędu na nasilenie wytóznia się niedokrwistość: 1) łagodną_Hb 10_12,0(Iub 13,5 umęzczyzn) gldI 2) umiarkowaną _ Hb 8_9,9 g/dl 3) ciężką_ Hb 6,5_7,9g/dl 4) zagtazającązyciu _ Hb <6'5 g/dl. ETIOLOGIA

KLrNrczNY

obraz kliniczny zalezy od rodzaju niedokrwistości. Wspólne objawy podmiotowe i przedmiotowe: 1) osłabieniei łatwa męczliwość 2) upośledzeniekoncentracji i uwagi 3) ból i zawroty głowy 4) tachykardia (w ciężkiejpostaci) w niedo5) bladośćskóry i błon śluzowych(zażr,ółcenie krwistościhemolitycznej). W zależnoŚci od rodzaju niedokrwistościróżna jest charakterystyka erytrocytów (tab.VI.D.1).

I PATOGENEZA

P rzy czyny zmniejszenia liczby erytrocytów: 1) utrata erytrocytów w wyniku a) krwawienia ostrego lub przewlekłego b) hemolizy 2) zmniejszenie lub zaburzenie erytropoezy w szpiku. Szczegółoweomówienie patogenezy przy poszczegó\nych rodzajach niedokrwistości.

pokrwotoczna 1.Niedokrwistość łac. anaemia posthaernorrhagica ang. anaemia due to blood loss

DEFINICJA TabelaV|.D-1. Charakterystyka erytrocytóww różnych n ied o k rwistościach Wskaźnikierytrocytowe

Rodzajniedokrwistości

mikrocytoza MCV<82fl M C H< 2 7 p g M C H C< 2 0 m m o l / l

niedokrwistość z niedoborużeIaza i niektórehemogIobinopatie ta|asemie (niehÓre niedokrWistość choróbprzewIeklych przypadki) wrodzonaniedokrwistość syderobIastyczna (niekóreprzypadki)

makrocytoza MCV>92fl MCH>31 pg M C H C> 2 4 m m o l / l

(z niedoboru niedokrwistości megaIobIastyczne witaminyB,r lub kwasufoliowego) innemegaloblastozy

normocytoza MCV 82-92 fl M C H2 7 - 3 1 p g

większość niedokrwistości hemoIitycznych większość niedokrwistości choróbprzewIeklych i in. niedokrwistości wtórne przypadkimieszane

MCHC20-22 mmol/l

MCH- średnia masaHb W erytrocycie, MCHC_ średnie stężenie Hb W erytrocycie, MCV _ średnia objętość erytrocytu

Niedokrwistośćpokrwotoczna powstaje wskutek ostrej lub przewlekłejutraty krwi. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

ostte przyczyny niedokrwistościto najczęściejkrwotoki związane z :utazerr..osoba dorosła moż,eutracić do 20vo objętościkrwi bez objawów niedokrwistości i zmian w układzie krążenia. Po krwawieniu przystosowanie ustroju do niedokrwistości następuje poptzez zmiany w uktadzie krążenia i przesunięcie w prawo krzywej dysocjacjitlenowej Hb. Przewlekta utrata krwi prowadząca do niedokrwistowynikiem krwawienia ścipokrwotocznejjest najczęściej z przewodu pokarmowego (przyczyny - rozdz. III.4.6). W takich przypadkach niedokrwistośćujawnia się, gdy dojdzie do niedoboru że|aza.

1441

lEl

Niedokrwistości OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe objawy zalezą od szybkościutraty i objętościutraconej krwi oraz od wieku chorego. Stopnie niedokrwistościpokrwotocznej_ rczdz' III.4.6. 1. Krwawienie ostre Szybka (ki]ka minut) utrata -500 mI krwi wywołuje nieznaczne obniżenie ośrodkowego ciśnienia żylnego, bez istotnego wptywu na ciśnienietętnicze i tętno. Utra. ta 750 ml krwi prowadzi do znacznego obniżenia ośrodkowego ciśnieniaży|nego,zmniejszenia objętości wyrzutowej serca, obniżenia ciśnienia tętniczego i spadku oporu obwodowego. Nagta utrata 7,5_2,0l krwi wywołujespadek ciepłoty ciała, wystąpienie zimnego potu, niepokoju, bezmoczu, wstrz4su hipowoIemicznegoi utraty przytomności. 2. Krwawienie przewlekłe Rozwijają się objawy niedokrwistoŚci z niedoboru ze|aza ftozdz.VLD.2). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) stężenieHb _ bezpośredniopo krwotoku możebyć prawidtowe; wyrównujący wzrost objętościosocza w ciągu 36_72h prowadzi do zmniejszenia stężenia Hb i ujawnienia się niedokrwistoŚci normocytowej (MCV 82-92 fl), normochromicznej (MCH 27-31

pc)

b) retikulocytoza - w razie ostrego krwawienia szczyt między 7. a10. dniem po krwawieniu c) erytroblasty d) Ieukocytoza (10000_30 00O/pI)z neutrocyto z4obojętnochłonną (metamielocyty i mielocyty po maSywnym krwotoku z hipoksj4 tkankową i wstrzą. sem) e) zwiększenie liczby płytek krwi _ nawet do 1 mln/pl przez wiele dni 2) szpik - zwiększony odsetekerytroblastów polichromatofilnych i ortochromatofilnych 2. Inne badania laboratoryjne 1) cechy niedoboru żelazaw badaniach krwi - przy przewlektej utracie krwi (rozdz. VI.D.2) 2) zwiększone stężenieerytropoetyny we krwi _w za\eznościod nasilenia niedokrwistości 3) obecność krwi utajonejw stolcu - w przypadku krwawienia z przewodu pokarmowego 3. Badania obrazowe W zależnościod przyczyny. Np. endoskopia może ujawnić miejsce krwawienia w przewodzie pokarmowym. LECZENIE 1) zahamowanie krwawienia 2) wypełnienie łożyskanaczyniowego płynem krwioza. stępczym (|0,97o roztwór NaCI, roztwór Ringera' hy. droksyetylowana skrobia) o objętościS_4-krotnie większej od objętościutraconej krwi' Uzupełnienie 1442

krwi lub jej sktadników komórkowych za|ezy od wiel. kościi skutków krwawienia ftozdz. VI.K.1). 3)przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) 4) ptzy utracie >257oobjętościkrwi krążącejprzetoczyć KKCz i koncentrat krwinek płytkowych (KKP), przy bardzo znacznejutracie - krew petna (VI.K.1.2.1)

2. Niedokrwistość z niedoboru zetaza .l

łac. anaemia sideropenlca ang. iron deficiency anaemia

DEFINICJA Niedokrwistośćz niedoboru ż'eIazato niedokrwistość, w której wskutek zbyt małej i|ościze|aza w ustroju doszło do upośledzenia syntezy hemu i powstawania erytrocytów mniejszych niż prawidłowe i zawierających mniej Hb.

EPIDEMIOLOGIA Najczęstsza (807owszystkich przypadków) postać niedokrwistości; szacuje się, że wystę puje u I_27oludz| W Europie niedobór żelazawystępuje u -70vokobiet i 4vomęzczyzn, a w krajach rozwijających się u 30-707o społeczeństwa' Częstsze występowanie u kobiet ma związek z większym zapotrzebowaniem: u miesiączkującychkobiet _2mgld, wokresie ciążyilaktacji- 3 mg/d. U kobiet po menopauzie i u mężczyzn utrata ilelaza wynosi -1 mg/d.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Niedobór zelaza powodujezahamowanie syntezy Hb. Główne przyczyny niedoboru żelaza: 1) utrata krwi (główna ptzyczyna) a) przez drogi rodne _ obfite miesiączki' krwawienia pomenopauzalne b) ptzez przewód pokarmowy _ rozdz. III.A.6 c) przez nerki (rzadko) d) ptzez drogi oddechowe_ rozlane krwawienia pęcherzykowe (rozdz. ILE.4) e) urazowa f) wielokrotni dawcy krwi 2) zwiększone zapotrzełlowanie (przy niedostatecznej podaży lub upośledzonymwchłanianiu) a) wcześniaki,noworodki niekarmione mlekiem matki b) okres dojrzewania c) okres ciążyi laktacji 3) upośledzonewchłanianie z przewodu pokarmowego a) stan po gastrektomii b) enteropatia glutenowa i stan po resekcjijelita

krwiotwórczego ukladu Choroby E Tabe|aV|.D.2..| Stężeniehemog|obinyi parametrygospodarkiże|azowej w za|eżności od stopnia niedoboruże|azaw ustroju Niedoból żeIaza

!1!19nY

jawly

w szpiku że|azo

Hb

MCV

fenfina

źeIazo

transferyna

sTfR

N

N

NlubJ

N

N

N

J

N

J.t JJJ

J

t 11f

1

J

(s/dD N

jawnyzniedokrwistościq J

(fD

J

stężenie W surowicy

rtt

J lubbrak

l zmniejszone, t zwiękzone, Hb- hemog|obina, N prawidlowe, sTfR_ rozpuszcza|ny receptor d|atransferyny

c) zmniejszona kwaśność soku żołądkowego d) dieta ubogobiałkowa, bogata w fosforany (jaja), szczavtiany, fityniany i herbatę (utrudnia wchła. nianie) e) choroba Leśniowskiego i Crohna 4) niedobór w diecie. OBRAZ

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1. ogólne objawy niedokrwistości (p. wyż'ej) 2. objawy niedoboru (długotrwałego) żel.aza nie. związan:ie z niedokrwistością 1) spaczony, wybiórczy apetyt (np. na glinę, krochmal, kredę), niekiedy wyptzedza niedokrwistość 2) bó|, pieczenie i wygładzenie powierzchni języka, suchośćw ustach (rzadko) 3) suchośćskóry, bolesne pęknięcia kącików ust 4) paznokcie blade, kruche, z podłuznym prążkowaniem i rowkami 5) włosycienkie, łamliwe, o rozdwojonych końcach, łatwo wypadające. Wielu chorych nie ma uchwytnych objawów niedoboru ż,e|aza. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistość hipochromiczna' mikrocytowa (MCV zwykle -75 fl) - zmniejszenie stężenia Hb jest większe niż |iczby erytrocytów b) leukopenia(u -Ilvo chorych, zwykle z dużym niedoborem zelaza) c) liczba płytek krwi prawidłowa lub zwiększona d) hipochromiczne i mikrocytowe erytrocyty, anizocytoza i poikilocytoza, zazrraczona eliptocytoza, krwinki w kształciecygara 2) szpik - bogatokomórkowy, brak hemosyderyny i syderoblastów w szpiku (badanie nie jest niezbędne do ustalenia rozpoznania) 2. Inne badania laboratoryjne Parametry gospodarki ż,elazowej(tab. VI.D.2.1 i rozdz.

vr.c.2.3)

1) zmniejszone stężenie ferrytyny w surowicy (<12 ng/ml wskazuje na niedobór żelaza z czułością59vo i swoistością997o). 2) zmniejszone stężenie że|azaw surowicy (przy dużym jego niedoborze)

3) zwiększone stężenietransferyny (mierzonetakżejako całkowita zdolnośćwiązania zeIaza _ TIBC) 4) zmniejszone wysycenie transferyny - często do wartości<707o 3. Inne badania pomocnicze Służądo ustalania pTzyczyny niedoboru żelaza. Np. en. doskopia górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego pozwala wykryć albo wykluczyć inne pTzyczyny niedokrwistości, zwłaszcza raka żołądkaijelita grubego oraz chorobe wrzodowa. ROZPOZNANIE Rozpoznanie obejmuje wykrycie niedoboru zelaza na podstawie parametrów gospodarki ze|azowej (p. wyżej) oraz ustalenie jego przyczyny. Różnicowanie niedokrwistości z niedoboru ż,e|aza i innych niedokrwistościhipochromicznych - tab. VI. D.2-2. LECZENIE Leczenie obejmuje usunięcie przyczyny i uzupetnienie niedoboru źle|aza w ustroju' Celem jest osiągnięcie prawidłowego stężenia Hb i ferrytyny we krwi za pomocą preparatów zelaza. 1. Doustne preparaty żel.aza Wchłaniaj4 się głównie w dwunastnicy i początkowym odcinku jelita cienkiego. Nie powinny być przyjmowane Tazem z posiłkami, gdyż fosforany, fityniany (np. kasza, orzechy, groch) izwiązkitaniny (herbata, kakao) zawar te w pokarmach zmniejszają wchłanianie żelaza. Że|azo najlepiej się wchłania w postaci soli dysocjujących do ka. tionu żelazawego(Fe+2)w lekko kwaśnymśrodowisku, dlatego zaleca się przyjmowanie razem z preparatem ż,elaza kwasu askorbinowego (wchodzi też w skład niektórych preparatów złoilonych\.Że|azo należy przyjmować na2h przed lekami alkalizującymi i tetracyklinami lub 4 h po ich zażyciu. Wodorotlenekzelazanie wchodzi w interakcje z lekami ani nie tworzy nierozpuszczalnych związków ze sktadnikami pokarmu i dlatego można go przyjmować podczas posiłku lub po positku. Zalecana dawka dobowa u dorostych wynosi 150200 mg żelazae|ementarnego.Już po 7 dniach Skutecz. nego leczenia wzrasta liczba retikulocytów, a po -3 tygodniach - stężenieHb (o 2 g/dl). Leczenie należy kontynuowaćjeszcze przez 4-6 miesięcy po uzyskaniu normalizacji stężenia Hb, w celu uzupełnienia ustrojowych

1443

l[!

Niedokrwistości Tabela V|.D.2.2' Różnicowanie niedokrwistości hipochromicznych Parametr

Niedobór żeIaza

Niedokrwistość chorób przewIekłych

Talasemiaa lub B

Niedokrwistość syderoblastyczna

stopieńniedokrwistości

każdy

rzadko Hb<9 g/dl

łagodna

każdy

MCV

J

NlubJ

JJ

fenytynaw surowicy

J

Nlubl

N

TIBC

t

N,Jlubt 1

żelazow surowicy że|azo w szpiku

brak

N

N

.f

N

t

obecne

obecne

obecne

J zmniejszony, 1 zwiększony, Hb - stężenie hemogIobiny, MCV średnia objętość erytrocytu, N _ prawid|owy, T|BC_ ca|kowita zdo|ność wiązaniażelaza

zapasów i:rc|aza'Ż elazo przyjmowane p. o. powoduje ciemne zabarwienie stolca. Maty efekt doustnego przyjmowania ze|aza może wynikać z utrzymywania się krwawienia, błędnego rozpozrtania, zabnrzeń wchłaniania lub diety ubogożelazowej' Najwięcej zelaza zawieTająiwqtroba, ostrygi i rośIiny strączkowe;mniej - mięso Wołowe'jagnięcina, drób i ryby; w większościwatzyw i owoców znajduje się niewiele że|aza.Dieta wegetaliańska' oparta w większościna produktach roślinnych, dostarcza gtównie gorzej przyswajalne go że|azaniehemowego. D zj'ałania niepożądane ze|aza pr zyjmowanego p.o.: bóI brzucha, nudnościi biegunka (u -Io7o; zwykle przy większych dawkach), rzadko bóI głowy. Przeciwwskazania: 1) hemochromatoza 2) hemoliza 3) niedokrwistośćsyderoblastyczna 4) talasemia 5) niedokrwistośćchorób przewlekłych. 2. Preparaty ż,e|azado stosowania pozajelitowego Żelazo (Fe3+)stosuje się pozajelitowo (najczęścieji.u., rzadko i.m.) w przypadku: 1) nietolerancji preparatów doustnych 2) duż,ejutraty żelaza wskutek krwawienia z przewodu pokarmowego pr zekraczającej możIiwość wchłaniania 3) koniecznościszybkiego zgromadzeni a zapasów żd'aza w ustroju - np. u chorych hemodializowanych leczonych erytropoetyną 4) zespołu upośledzonegowchłaniania, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Wodorotlenek ze|azowy w kompleksie z sacharozą lub polimaltozą (100 mg żelazaw 1 amp.) podaje się zwykle w powolnym wlewie i.u. w 100 rnl 0,9Voroztworu NaCl. Najpierw podaje się rl+_Ilzampułki, i jeśli nie wystąpi4 objawy niepożądane - pozostałą częśćzwyk|e w ci4gu 30_60 min. Przy dobrej tolerancji dawkę można zwiększyć do 300-500 mg. Dawkę ]eku ustala się indywidualnie na podstawie stopnia niedoboru ż,elazaw ustroju: niedobór = masa ciała (kg) x 0,24 x [docelowestężenie Hb (g/I)- aktualne stężenie Hb (gA)] + zapasy tkankowe (zwykle 500 mg). Działania niepożądane że|aza p o dawanegoi.u.: 1) ból i obrzęk w miejscu wkłucia (rzadko zapalenie zyły) 2) ból stawów 3) bóI głowy 1444

4) metahczny smak w ustach 5) uczucie gor4ca lub gorączka 6) nudności 7) zasłabnięcielub wstrzqs anafilaktyczny. Szybki wlew grozi obniżeniemciśnieniatętniczego' Przy podawantu i.m. mog4 wystąpić: przebarwienia skóry, długotrwałyból w miejscu wstrzyknięcia, a nawet martwica mięśni. Przeciwwskazania - jak do stosowaniap.o. SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Ciqżai karmieniepiersiq W ci4ity kobiety ttacą że|azow związku z rozwojem dziecka w ilościrównoważnej utracie 1200_1500 ml krwi, dlatego od początku ciąży powinny przyjmować zapobiegawczo zelazo w dawce 30 r;-;'gld, a w tazie stwierdzenia niedoboru _ 150-200 mg/d. Podczas karmienia piersią niezbędnejest przyjmowanie 100 rng ze|azadziennie'

3. NiedokrwistośĆ syderoblastyczna łac. anaemia sid,eroblastica ang. sid,eroblastic anaemta Rys historyczny 1945 _ pierwszy opisrodzinnej niedokrwistości hipochromiczne.| mikrocytowej związanej z chromosomem X (CooIey) 1 959 - opispierścieniowatych syderob|astów w niedokrwistości opornej (Dacie) naleczenie

DEFINICJA Niedokrwistośćsyderoblastycznato niedokrwistośćwywołana zaburzeniem syntezy hemu, która charakteryzuje się hipochromicznymi erytrocytami i zwiększoną iloś. cią źLelaza w szpiku, zawartego w mitochondriach twotzących pierścieńwokółjąder erytroblastów _ tzw. syderoblastów pierścieniowatych.

krwiotwÓrczego Choroby ukladu r EPIDEMIOLOGIA Występujerzadko. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Postaci: 1) wrodzone - spowodowane a) mutacją genu syntazy kwasu 6-aminolewulinowego (ALAS2) na chromosomie X; choroba ujawnia się u męiLczyzn,ale jest przenoszona przez kobiety b) innym zaburzeniem syntezy hemu c) zaburzeniami za|eżnymiod tiaminy - mutacja genu kodującegobiałko transportowe tiaminy; przebiega z cukrzycą, niedosłuchem,małopłytkowością i neu. tropeniq (zespół Rogersa), odpowiada na leczenie tiaminą d) innymi defektami autosomalnymi - np. mutacją genu transportera ABC7, niedoborem ferrochelatazy 2) nabyte a) oporna na leczenia niedokrwistośćz syderoblastami pierścieniowatymi_ zaliczana do zespołówmie. lodysplastycznych (rozdz. VI. F ); syderoblastypierścieniowatepojawiają się także u niektórych chorych na przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne (samoistne włóknienie szpiku, przewlekła białaczka szpikowa) b) polekowa - działanie niepożądane izoniazydu, cykloseryny, chloramfenikolu c) w niedoborze miedzi d) u alkoholików e) w zatruciu cynkiem lub ołowiem f) w hipotermii. OBRAZ

KLINICZNY

2) szp1k - wzmożenie normoblastycznej erytropoezy, prekursory erytrocytów o małej zawartościHb, obec. ne syderoblasty pierścieniowate (ryc. VI.F-2), zwiększenie zawańości ze\aza w makrofagach szpiku (wskutek nieefektywnej erytropoezy i wewnątrzszpikowej hemolizy) 3) badania cytogenetyczne - stwierdza się monosomię 7 lub częściowąutratę długiego ramienia 7, czasami mnogie aberracj e (wówczas dużery zyko transformacji w ostrą białaczkę) 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmniejszone stężenietransferyny w surowicy i zwięk. szone jej wysycenie że|azem 2) zwiększone stężenie ferrytyny w surowicy 3) zmniejszonestężeniewolnej protoporfiryny (mniejsza synteza wskutek mutacji genuALAS2) w postaci wrodzonej związanej z chromosomem X LECZENIE U chorych z postacią wrodzoną możnauzyskać poprawę' stosując witaminę Bu. Jeśliwystępuje niedobór kwasu foliowego, celowe jest jego uzupełnianie. W ciężkich przypadkach niedokrwistości nabytej regularnie przetacza się KKCz, a w celu zwalczania przeładowania ustroju żelazem konieczne bywa stosowanie leków chelatujących, najczęściejdeferoksaminy (p. leczenie talasemii); u wybranych mtodszych chorych możliwe alo-HCT. ROKOWANIE Rokowanie za|ezy od ciężkości niedokrwistości oraz współistnienia leukopenii, matoptytkowości i zaburzeil cytogenetycznych. W zespole mielodysplastycznym śred. ni czas przezycia wynosi 42_76 miesięcy, a częstość przejściaw białaczkę_ 3_l2 vo.

Objawypodmiotowe i przedmiotowe ogólne objawy niedokrwistości(p. wyżej). We wszystkich postaciach, z wyjątkiem tych z:wiąza. nych z chromosomem X, stwierdza się objawy przeładowania ustroju ze|azem wskutek jego zwiększonego wchłaniania,tj. upośledzenietolerancji glukozy lub cukrzycę, niewydolnośćserca, arytmie. W postaciach nabytych (u 30_50vo chorych) występuje nieznaczne powiększenie wątroby i śledziony. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) zmniejszonestężenieHb, rzadko ciężkaniedokrwi. stość b) zmniejszona liczba płytek krwi i leukocytów (głównie w zespole mielodysplastycznym i powiększeniu śledzionyz hipersplenizmem) c) erytrocyty hipochromiczne (w prawie \00Vo przypadków) d) mikrocytoza eryttocytów w postaciach wrodzonych, makrocytoza w postaciach nabytych

4. Niedokrwistość chorób przewIekłych łac. anaem'ia e rnorbo chronico, anaemia ex inflarnmatione ang. anaemia of chronic disease (ACD) Rys historyczny 1950 _ opisniedokrwistości w przew|eklym zakażeniu

DEFINICJA Niedokrwistością chorób przewlekłych nazywa się niedokrwistośćwystępującą u chorych z pobudzeniem układu immunologicznego związanym z procesem zapalnym, która charakteryzuje się zmniejszoną produkcją erytrocytów, małą liczbą retikulocytów, małym stężeniemżelaza i transferyny, ale zwiększonym stężeniem ferrytyny.

1445

lE!

Niedokrwistości EPIDEMIOLOGIA Prawdopodobniedruga co do częstościwystępowania po niedokrwistościz niedobotu ze|aza, Jej czestośćrośnie z wiekiem.

chorób Tabe|aV|.D'4-1'Różnicowanieniedokrwistości przewIekłych z niedokrwistościq z niedoboruże|aza Cecha

Niedokrwistość chorób przew|ekłych z niedoboruźe|aza

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Naj częstsz e pt zy czy ny i 1) zakażenia bakteryjne, pasożytniczei grzybicze (w l8_95vo przypadków) 2) nowotwory złośliwe(30_77vo) 3) choroby autoimmunologiczne, najczęściejRZS, SLE' układowe zapalenia naczyń (8_7lvo) 4) przewlekte zakaż,eniadróg moczowych (23_50vo)' Cytokiny wytwarzane przezlimfocyty T (interferon y), monocyty (TNF-a, IL-1, IL.6) i komórki układu siateczkowo-śródbłonkowegosą odpowiedzialne za: 1) zmniejszenie produkcji erytrocytów w szpiku - wskutek a) zmniejszenia dostępnościzelaza dla erytropoezy _ spowodowanegom.in. przez: - uwalnianie lub produkcję biatek wl'ązących ż,elazo np. laktoferyny (uwalnianej przez granulocyty w procesach zapalnych) i apoferrytyny (białko ostrej fazy), co prowadzi do zatrzymania zelaza w makrofagach - zwiększoną ekspresję hepcydyny hamującej wchła. nianie ż'eIazaw dwunastnicy i uwalnianie ze|aza z makrofagów - zwiększenie wychwytu Fez+ przez makrofagi b) upośledzeniaodpowiedzi linii erytropoetycznej na erytropoetynę, m.in. poprzez zmniejszoną ekspresjęjej receptorów c) zmniejszenia wytwarzania erytropoetyny w nerkach d) bezpośredniegoupośledzeniaróżnicowania i proli. feracji progenitorowych komórek linii erytropoetycznej 2) skrócenie czasuprzezycia erytrocytów - m. in. wskutek przedwczesnegoniszczenia erytrocytów przez pobudzone monocyty/makrofagi i wzmożonej ich fagocytozy. OBRAZ

KLINICZNY

Niedokrwistośćczęsto pojawia się w kilka miesięcy po ujawnieniu choroby podstawowej. Występuje za|ezność miedzy stopniem nasilenia niedokrwistościa ciężkości4 choroby podstawowej. 0bjawy podmiotowei przedmiotowe 1) ogóIne objawy niedokrwistości(p. wyżej) 2) objawy związane z chorobą podstawową Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistość normocytowa (mogą występować mikrocyty), normochromiczna (stężenieHb zwykle >9 gidl) 1446

nasilenie

Hb zwykle>9 g/dl

r0zna

objawypodmiotowe

niewielkie

mogąbyćciężkie

wspótistnienie choroby przewleklej

tak

moż|iwe

erytrocyty

h i p o crho m i c z n e , zwyKle normochromiczne, mikrocytowe n0rmocytowe; przyznaonej niedokrwistości mnna hvl +pj'

hipochromiczne i mikrocytowe obrazkrwi obwodowej

prawidlowy, czasem najczęściej nadpIytkowość a|emożeWystąpić leukocytoza i nadptytkowość

że|azo w surowicy

J

TIBC

J

ferrytyna w surowicy

Nl u b ' l

sTfRw surowicy

Nlubt

t

zapasyżelazaw szpiku

N |ub1

J lubbrak

,tJ T

receptor N - prawidlowe, sTfR- rozpuszczalny dla transferyny, ^ J zmniejszone T|BC_ catkowita zdo|ność wiqzaniażelaza, zwiększone,

b) mała liczba retikulocytów (bezwzględna <20 000/pl) 2) szpik - prawidłowalub zwiększona ilośćzłogówż'e\aza (zwłaszczaw makrofagach), zmniejszona liczba syderoblastów 2. Inne badania laboratoryjne 1) przyśpieszenieoB 2) zwiększone stężeniecytokin (IL-6) i białekostrej fazy (fibrynogen, CRP) 3) małestężenieze|aza 4) zmniejszone lub prawidtowe stężenie transferyny (zmniejszonaTIBC) w surowicy 5) prawidłowe lub zwiększone stężenieferrytyny w Surowicy 6) prawidłowe stężenie rozpuszczalnego receptora dla transferyny w surowicy 7) zmniejszone stężenieerytropoetyny w surowicy (przy Hb <10 g/dl;możebyć prawidłoweprzy Hb >10 gidl) Rozpoznanie różnicowe Niedokrwistość chorób przewlekłych wymaga najczęściej różnicowania z niedokrwistościąz niedoboru zelaza (tab.VI.D.4-1).

krwiotwórczego Choroby uktadu ri LECZENIE Najważniejszejest leczeniechorobypodstawowej.W ciężkiej niedokrwistości,a takżeu chorych z objawami niewydolno. ści serca, dławicą piersiow4 lub zaburzeniami czynności ośrodkowegoukładu nerwowego przetacza się KKCz. W przypadku małego stężenia endogennej erytropoetyny w surowicy (<500j.m./ml) często korzystne jest leczenie erytropoetyną: 1) ludzka rekombinowana erytropoetyna cri B - 150j./kg s.c. 3 razy w tygodniu lub 30 000-40 000 j. s.c. 1 raz w tygodniu 2) darbepoetyna2,25 pglkg s.c. t raz w ty godniu,4,5 pglkg s.c. co 2 tygodnie lub 6,75 pg/kg s.c. co 3 tygodnie. Leczenie trwa zwykle 2-3 miesięcy' Przedjego rozpoczę. ciem należy ocenić stan gospodarki zelazoweji w razie potwierdzenia niedoboru żelaza lzupełnić je, najlepiej drogą pozajelitową(tozdz.VI.D.2).U chorych odpowiadającychna leczenie erytropoetyną stężenieHb wzrasta o 0,5-1 g/dl w ciągu 2-4 tygodni. Jeśliw ciągu 6 tygodni nie ma odpowiedzi' można zwlększyćdawkę o połowę.Nie ma wskazań do kontynuowania leczenia przy braku odpowiedzipo 12 tygodniach. Docelowe stężenieHb wynosi 12 e'dt, Przeciwwskazania do stosowania erytropoetyny i jej działania niepożadane_ rczdz. Y,C,2.

5. Niedokrwistość megaloblastyczna łac.anaemia rnegaloblastica ang' rnegaloblastic ąnaeml,a Niedokrwistość megaloblastyczna charakteryzuje się obecnościąerytrocytów makrocytowych (MCV zwykle >100 fl), a w ciężkich przypadkach często anizocytozą i poikilocytozą wskutek zaburzenia syntezy DNA w komórkach układu krwiotwórczego z powodu niedoboru witaminy Br, (kobalaminy) lub kwasu foliowego, uczestniczących w syntezie zasad purynowych i pirymidynowych. Niedokrwistośćjest skutkiem upośledzonego wytwarzania erytroblastów, ich przedwczesnegoniszczenia w szpiku (nieefektywna erytropoeza) oraz skrócenia czasu ptzeżycia nieprawidtowych erytrocytów we krwi.

5.1.Niedokrwistośćz niedoboru witaminy B' Rys historyczny '1849- pierwszy (Addison) opiskliniczny 1 860 _ pierwszy opisniedokrwistości zwiqzanej z niedokwasotą soku (FIint) żolądkowego (Biermer) 1872 . opisseriiprzypadków (|Vinot, patogenezy 1929 _ wyjaśnienie choroby Cast|e)

EPIDEMIOLOGIA Zapadalnośćroczną na chorobę Addisona i Biermera szacuje się na 9-17100 000 (największaw Europie Północnej).Występuje częścieju kobiet (1,6:1)oraz u osób mających grupę krwi A i niebieskie oczy, Szczyt zachorowań -60. riL.;mozewystępowaćrodzinnie. Inneprzyczyny niedoboru witaminy B'' są rzadkie. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Dzienne minimalne zapotrzebowanie nawitaminę B12vlrYnosi 1 pg. Zapasy w ustroju wystarczająjednak na 4 lata' Przyczyny niedoboru: 1) nieprawidtowa dieta - ścisływegetarianizm, alkoholizm 2) zaburzenia wchłaniania a) niedokrwistośćAddisona i Biermera b) wrodzony niedobór lub nieprawidłowośćczynnika wewnętrznegoCastle'a c) stan po gastrektomii d) stan po resekcjijelita krętego e) choroba Leśniowskiegoi Crohna f) wrodzone wybiórcze zabutzenie wchłaniania 3) niedobór transkobalaminy II. Najczęstsząpostaciąjest choroba Addisona i Biermera (syn. niedokrwistość złośliwa),w której przyczyną niedoboru witaminy Btz s4 zabutzeniajej wchłaniania spowodowane obecnościąautoprzeciwciat przeciwko czynnikowi wewnętrznemu Castle'a (intrinsic factor - IF) oraz zanikowym zapaleniem błony śluzowejżoł'ądka z autoimmunizacji, przebiegającym z achlorhydrią i zmniejszeniem wydzielania IF. Autoprzeciwciał.a przeciwko IF mog4 blokować wiązanie witaminy B'' z IF lub blokują ptzył'ączeniekompleksu lF.witamina B'' do re. ceptora w jelicie. Zanikowe zapalenie błony śluzowejżotądka wywołane jest autoprzeciwciałami skierowanymi przeciwko ATP-azie H-K komórek okładzinowych żołądka, które niszczą komórki okładzinowe, zmniejszają wy. dzielanie IF i zwiększają pH soku żołądkowego(achlorhydria), co upośIedzauwalnianie witaminy B,, z kompleksów biatkowych. Niewielki odsetek przypadków to postaci wrodzone, najczęściejzespót Imerslund i Grósbecka, w którym zmniejszony jest wychwyt w jelicie krętym plzez receptor kompleksu lF-witamina B12; zwykle występuje też białkomocz' OBRAZ

KLINICZNY

1. ogólne objawy niedokrwistości (p. wyż,ej) 2. objawy niedoboru witaminy B,,niezwiązane z niedokrwistością 1) objawy ze strony przewodu pokarmowego a) utrata uczucia smaku b) pieczenie języka, cechy zapalenia (język gładki' ciemnoczerwony,,,bawoli,,), z utratą łaknienia i chudnięciem c) nudności,zapatcie lub biegunka

1447

nĘm

Niedokrwistości 2) objawy neurologiczne a) parestezje rąk i stóp jako objaw postępującejneuropatii obwodowych nerwów czuciowych; zwykle najwcześniejszy objaw neurologicznyw postaci kłucia opuszek palców stóp b) objaw Lhermitte'a (u niektórych chorych) _ uczucie przechodzenia prądu wzdłuż,kręgosłupaprzy pochyleniu głowy do przodu, ptzypllszczalnie związany z demielinizacjąw częściszyjnej rdzenia kręgowego c) drętwienie kończyn d) utrata czucia wibracji i czucia głębokiegojako wyraz uszkodzenia sznurów bocznych i tylnych, zwykle w ciężkim niedoborze e) niestabilnośćchodu, częściowowskutek zaburzeń czucia głębokiego f) zablrzenia mikcji - wskutek zmian nabłonka pęchetza moczowego g) osłabieniewzroku wskutek zaniku nerwu wzrokowego (bardzo rzadko) h) wzmożone odruchy ścięgnistei pozapiramidowe (w ciężkichprzypadkach) i) osłabienieodruchów i hipotonia mięśni(w bardzo ciężkichprzypadkach) 3) objawy psychiatryczne a) osłabieniepamięci i otępienie b) stany depresyjne c) halucynacje 4) inne d przedwczesnesiwienie b) nieznaczne zażółceniepowłok skóry (barwa cytrynowa), czasem nabyte bielactwo (często współistnieje z chorob4 Addisona i Biermera)' tzadziej plamica matopłytkowa c) powiększeniewątroby i śIedziony(rzadko)

R y c . V l . D . 5 . 1 . N i e d o k r w i s t o śm ć e g a | o b | a s t y c z n _a r o z m a z k r w i o b w o d o w e j , w i ę k s z o ś će r y t r o c y t ó w s t a n o w i q m a k r o c y t y ( m e g a I o cyty). (MGG)

Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych

R y c . V l . D . 5 . 2 . N i e d o k r w i s t o ś ćm e g a | o b | a s t y c z n a_ r o z m a z s z p i k u (MGG). 1 - makrocyt, 2 - megaloblastycznyerytroblast ortochromatofilny,3 - proerytroblast

1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) makrocytoza erytrocytów (MCV zwykle >100 fl) i normochromia (MCH 27-BL pglD, wyprzedza pojawienie się niedokrwistości,zrLacznaan|zocytoza i poikilocytoza, często megalocyty (duże owalne krwinki - ryc. VI.D.5-1) b) retikulocytopenia c) leukopenia z neutropenią, liczne granulocyty z nadmiernie segmentowanymjqdrem (>6płatów) d) małopłytkowośćumiarkowana, niekiedy obecne dużepłytki 2) szpik - wybitnie bogatokomórkowy, odnowa megaloblastyczna z cechami nieprawidłowejerytropoezy (dyserytropoezy- ryc. VI.D.5-2),liczne olbrzymie metamielocyty i olbrzymie granulocyty o jądrze paŁecz. kowatym, hipersegmentacja granulocytów, obecne megakariocyty o wielopłatowymjądrze 2. Inne badania laboratoryjne |) znacznie zmniejszone stężeniewitaminy B,, w osoczu, u -57c chorych prawidłowe 2) zwiększone stężeniekwasu metylomalonowegow Surowicy 676 nglml,270 nmol/l) i w moczu (wydalanie >3,4 mg/d) 1448

'i:

f

t a

3) zwiększone stężenie homocysteiny w surowicy (>15 umol/l) 4) objawy umiarkowanej hemolizy - zwiększona aktywnośćdehydrogenazykwasu mlekowego(LDH) w surowicy, zmniejszone stężenie haptoglobiny, niewielki wzrost stężeniabilirubiny niesprzężonej 5) nieznacznie zwiększone stężenieze\azaw surowicy 6) autoprzeciwciała a) przeciwko komórkom okładzinowym ilołądka (u -907,, ale mniej swoiste i czułeniz przeciw ciała przeciwko IF w chorobieAddisona i Biermera - występujątakże u -|57o osób starszych i u chorych na zanikowe zapalenie błony śluzowejżotądka niezwi4zane z niedoborem witaminy B'') b) przeciwko IF (czułość-707o, swoistość >957c w chorobieAddisona i Biermera) 7) badanie czynnościwydzielniczej żołądka_ zmniejSzone wydzielanie podstawowe (BAO) i maksymalne (MAO) 8) zmniejszonewchłanianiewitaminy B'' (testSchillinga - rozdz.VI.C.2.4.3)

Choroby uk|adu krwiotwórczego !| 3. Inne badania pomocnicze Badanie endoskopowe i histologiczne wycinków błony potwierdza zapalenie z anikowe. śluzowej żt,oł4dka ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego i zmniejszonego stężenia witaminy B', w osoczu. Należy wyjaśnićpTzyczynę niedoboru witaminy B',. Jako pierwsze za|eca się badanie w kierunku przeciwciał przeciwko IF. U osób z wynikiem ujemnym powinno się wykonać test Schillinga. W razie wydalania z rnoczerr' <87opodanej dawki witaminy B', naIeiry podawać kwas foliowy i witaminę B,,ptzez 4 tygodnie, a następnie wy. konać drugą częśćtestu Schillinga (z podaniem IF). Korekcja zaburzeń wskazuje na niedokrwistośćz niedoboru witaminy B''. U chorych bez korekcji wykonuje się dalsze badania w kierunku zespołu upośledzonego wchłaniania (rozdz. III.E. 2). LECZENIE Podaje się witaminę B12 1000 pg i.m. L x dz. ptzez I0_ 14 dni, a po ustąpieniu niedokrwistości 100-200 pg 1 x w miesiącu do końca życia lub 1000 pg i.m. 7 x dziennie (w 1. tygodniu),następnie 2 x w tygodniu (w 2. tygodniu), potem 1000 pg raz w tygodniuprzez 4 tygodnie i co miesiąc zależnieod stanu chorego od 100 do 1000 pg i.m. Największy wzrost liczby retikulocytów obserwuje się w 7. dniu ]eczenia.Przyrost stężeniaHb, liczby erytrocytów i Ht następuje już po 7 dniach' a normalizacja tych parametrów po około 2 miesiącach. Neuropatia obwodowa może się częściowocofn4ć (zwykle w ciągu 6 miesięcy)' |ecz uszkodzenia rdzenia kręgowego są nieodwracalne. Chorym po całkowitej gastrektomii lub resekcji jelita krętego należy podawać witaminę B,, profilaktycznie 100 prgi.m. I taz w miesiącu. W niektórych krajach jest dostępna witamina B', do stosowania doustnego. ROKOWANIE Niedokrwistośćjest w pełni odwracalna. Często nieodwracalne jest zwyrodnienie sznurów tylnych i bocznych rdzenia kręgowego, zwłaszcza gdy utrzymuj4 się ponad rok. U chorych na chorobę Addisona i Biermera zwiększonejest Z-3-krotnie ryzyko zachorowania na raka żołądka. Niedobór witaminy B'' (lub kwasu foliowego) może doprowadzić do hiperhomocysteinemii, spt zyjającej rozwojowi miażdiLycy.

5.2. Niedokrwistośćz niedoboru kwasu foliowego łac. anaernia ex acido folico deficientiae ang. folic acid deficiency anaemia Rys historyczny 1931 wykazanie i wqtroby skuteczności wyciqgu z drożdży w |eczeniu (Wi||$ niedokrwistości megalobIastycznej ciężarnych 1945 - wprowadzenie narynekkrystalicznego kwasufoliowego 1946 _ opisniedokrwistości megaIobIastycznej z niedoboru kwasu foliowego u dzieci(Zuelzer)

EPIDEMIOLOGIA Występuje u 57o w wieku 65_75 lat i lUvo w wieku >75 lat; możewspółistniećz niedoborem witaminy B',. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Minimalne dzienne zapotrzebowanie u osoby dorosłej wynosi 100-150 pg, u kobiety cięzatnej 600 prg,a u kobiety karmiącej 500 pg. Przyczyny niedoboru: 1) niewłaściwadieta - brak świeżych(ew. krótko gotowanych - gotowanie przez >L5 min niszczy foliany) pokarmów, zvłłaszcza zielonych watzyw' całkowite żywienie pozajelitowe bez suplementacji kwasu foliowego 2) zmniejszone wchłanianie - p. niedobór witaminy B', 3) przewlekłe choroby wątroby, zwŁaszcza marskośćw4troby 4) Ieki a) fenytoina (inhibitor wchtaniania) b) antagoniścikwasu foliowego _ metotreksat (inhibi tor reduktazy dihydrofolianowej odpowiedzialnej za regenet ację tetrahydrofolianu) c) trimetoprim - słaby inhibitor reduktazy dihydrofolianowej 5) alkoholizm _ alkohol upośledza wchłanianie kwasu foliowego i jego cykl jelitowo-wątrobowy (już 8-10 tygodni regularnego picia alkoholu doprowadza do megaloblastozy) 6) zwiększone zapotrzebowanie- ciąża,laktacja, choro. by zapalne i nowotworowe 7) zwiększona utrata - dializa otrzewnowa i hemodializa, niedokrwistościhemolityczne. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe 1. ogólne objawy niedokrwistości (p. wyżej) 2. objawy niedoboru kwasu foliowego niezwią. zanaiez niedokrwistością Takie jak w przypadku niedoboru witaminy Br, (p. wyżej),ale bez objawów neurologicznych. Może wystąpić bezpłodnośću obu płci. Niedobór kwasu foliowego u ko.

1449

llil

Niedokrwistości biet podczas pierwszych 12 tygodni ctązy wiąż,esię ze zwiększonym ryzykiem wad cewy nerwowej u ich dzieci, wskutek zabutzenia procesu jej zamykania się, prowa. dz4cego do powstania bezmózgowia, przepuklin mózgowych lub rdzeniowych. Nieprawidłowości w badaniachpomoc!iczych 1. Badania morfologiczne Takie jak w niedoborze witaminy Brr. 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmniejszone stężenie kwasu foliowego w osoczu (wskaźnik krótkoterminowv metabolizmu kwasu foIiowego)i w erytrocytach 2) prawidtowe stężeniekwasu metylomalonowegow Surowicy (19-76 ng/ml) 3) zwiększone stężeniehomocysteiny w surowicy (>15 umol/l) 4) cechy umiarkowanej hemolizy - zwiększona aktywnośćLDH w surowicy, zmniejszonestężeniehaptoglo. biny, niewielki wzrost stężeniabilirubiny niesprzężonej 5) zwiększone stężenieże]'azaw surowicy (jak w niedokrwistościz niedoboru B',) 3. Inne badania pomocnicze Badanie endoskopowew celu wykluczenia celiaki i chorób zapalnychjelit. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu kliniczne. go, morfologii krwi i wyniku oznaczenia kwasu foliowego. Najbardziej wiarygodne jest oznaczenie stężenia kwasu foliowego w erytrocytach, gdyż,nawet jeden posiłek bogaty w kwas foliowy może znorma|izować przejściowostężeniew osoczu.Należy wykluczyć współistnienie niedoboru witaminy B,,, EdYżw takim przypadku podawanie kwasu foliowego5 *g/d możezmniejszyćnie. dokrwistość,ale nasili zabutzenia neurologiczne. LECZENIE Istotne jest leczenie choroby podstawowej, najczęściejzespołu upośIedzonego wchtaniania (tozdz. III.E.2). Kwas foliowy podaje się p.o. w dawce 1_5 mg/d przez 1_4 miesięcy lub do czasu normalizacji wskaźników hematologicznych' JeśIiprzyczyna niedoboru się utrzymuje (wrodzone niedokrwistościhemolityczne,przewlekłeleczenie dializami, zwłóknienie szpiku) - konieczne jest leczenie podtrzymujące,zwykle 1 mg/d. We wczesnym okresie leczenia możewystąpić hipoka. liemia. Należy takile wzł:ogacićdietę o produkty bogate w kwas foliowy (w4troba,szpinak, kapusta, chleb z peł. nego ziarna).

1450

6. Niedokrwistości hemo|ityczne łac. anaetnia haemolytica ang. haemolytic anaemta

DEFINICJA Niedokrwistościhemolityczne to choroby o różnej etiologii, w których dochodzi do nieprawidłowegorozpadu erytrocytów i skrócenia czasu ich połowicznegoTozpadu (<25dni). ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

P rzyczyna hemolizy rnoż'eby ć: 1) wrodzona _ pierwotny defekt wewnqtrzkrwinkowy 2) nabyta - pierwotne zabltzenie zewn4ttzkrwinkowe (z wyjątkiem nocnej napadowej hemoglobinurii). Hemoliza może zachodzić wewn4trznaczyniowo lub pozanaczyniowo (w śledzionielub wątrobie). Postaci wrodzone: 1) defekty błony komórkowej a) wrodzona sferocytoza b) wrodzona owalocytoza (eliptocytoza) - niejednorodna grupa zaburzeń' struktury erytrocytów prowadząca do typowej znriany ich kształtu, zwykle bezobjawowalub manifestująca się niewielką żółtaczką i niedokrwistości4 2) enzymopatie a) niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) b) niedobór kinazy pirogronianowej c) inne rzadkie niedobory enzymów 3) hemoglobinopatie a) niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa b) niektóre hemoglobinopatie,np. HbS, HbC, methemoglobinemia 4) talasemie Postaci nabyte: 1) immunologiczne a) z autoimmunizacji _ przeciwciała przeciwkrwinkowe typu ciepłego _ idiopatyczne, w przebiegu innych chorób (m.in. tocznia rumieniowatego układowego[SLE], przewlekłej białaczki limfatycznej), polekowe (m'in. metylodopa, fludarabina) _ przeciwciała przeciwkrwinkowe typu zimnego idiopatyczne, w przebiegu zakaileń (m.in. mykopla. zmy, CMV) lub chłoniaków złośliwych b) z aloimmunizacji - hemolityc zna reakcja poprzetoczeniowa _ hemolityczna choroba noworodków 2) nieimmunologiczne lub urazowe a) zespołyfragmentacji erytrocytów - wady serca (sztuczne zastawki), _ hemoglobinuria ,,marszowa''(długimarsz lub bieg po twardym podłożu)_ ptzypuszczalnie wskutek mechanicznegouszkodzenia erytrocytów w naczyniach kończyn dolnych

uktadu krwiotwórczego Choroby r _ zaktzepowa plamica matopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy (rozdz. VI. J. 1.1.3) _ rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (zespół DIC) b) z akaż'enia_ m.in' malaria, toksoplazmo za, Iejszmanioza, Clostridium p erfrin gens c) czynniki chemiczne ifizyczne, m.in. (p. takzeprzyczyny methemoglobinemii - r ozdz. VI. D.6.1.4.) - leki - m.in. sulfonamidy, sulfasalazyna, salazopiryna, dapson, pochodneplatyny - substancje stosowane w przemyślelub gospodarstwie domowym _ ołów' miedź - jady owadów (niektóre pająki |Loxosceles),pszczoły, osy) twęily (kobra) d) ciężkieoparzenia e) wtórne _ np. w przebiegu chorób wątroby lub nerek, zakazenia wirusowe, kiła f) nocna napadowa hemoglobinuria g) hipersplenizm. OBRAZ

KLINICZNY

0biawv podmiotowei przedmiotowe 1) ogóIne objawy niedokrwistości(p' wyżej) 2) zółtaczka o różnym nasileniu (patomechanizm t ńznicowanie- rozdz. III.A.7) 3) powiększenie śledzionyi wątroby' róznego stopnia wskutek zwiększonego rozpadu erytrocytów i ptzeŁadowania żelazem Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistość normocytowa i normochromiczna (a w talasemii mikrocytowa i hipochromiczna), erytrocyty o zmienionym kształcie (mikrosferocyty, eliptocyty), fragmenty erytrocytów b) erytroblasty (w ciężkiejniedokrwistości) c) retikulocytoza (ryc. VI.D.6-1) 2) szpik _ wzmożenieerytropoezy,przejawiajqcesię roz. rostem linii erytropoetycznej z odnową megaloblastyczną 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmiany wspóIne dla wszystkich przypadków hemolizy haptoglobiny a) zmniejszeniestężenialub nieobecność w osoczu b) zwiększone stężeniebilirubiny niesprzężonejw surowicy c) zwiększona aktywnośćLDH (pochodzi z tozpad}ych erytrocytów) w surowicy d) zwiększone wydalanie urobilinogen! z rrroczem e) zwiększone wydalanie sterkobilinogenu z kałem f) zmniejszona opornośćosmotyczna erytrocytów g) skrócony czas przeżycia erytrocytów (znakowa. nych 51Cr) 2) w hemolizie wewnątrznaczyniowej dodatkowo a) zwiększone stężeniewolnej Hb w surowicy Hb w moczu b) obecność c) wydalanie hemosyderyny z moczem (w przewlekłej hemolizie wewnątrznaczyniowej)

.ż,.' 1śit.

g,::, '@j

c

_i#! 711t "

ffit

.-.w

R y c . V | ' D . 6 . 1 . N i e d o k r w i s t o ś ćh e m o l i t y c z n a _ r o z m a z k r w i o b w o . d o w e j u k a z u j e r e t i k u | o c y t y z f i o | e t o w y m i z i a r n i s t o ś c i a mW i cytop | a z m i e ( b a r w i e n i e p r z y z y c i o w e , m e t o d a z b ł ę k i t e mb r y | a n t o w y m k r e z y lu ) .

P0WIKŁANIA 1) przełomy a) hemolityczne b) aplastyczne - gwałtowna hemoliza z zahamowaniem wytwarzania erytrocytów w szpiku (nie ma retikulocytów we krwi); najczęściej wywołana ptzez zakazenie parwowirusem B19 (uszkadza komórki macierzyste linii erytropoetycznej) u cho. tych ze sferocytozą (p. niżej) 2) zaktzeptcażył 3) kamica zółciowa - skutek zwiększonego stężenia bilirubiny 4) niedobór kwasu foliowego _ skutek zwiększonego zapotrzebowania szpiku, związanego z kompensacyjnym wzmożeniem wytwarzania erytrocytów 5) owrzodzenia skóry _ głównie w przypadku zaktzepowo-zatorowych zmian w mikrokrążeniu, np, w sferocytozte 6) hemosydetoza - odkładanie zŁogów uwolnionego z hemu żelaza, ze zwłóknieniem wątroby i marskością kozdz.III.J.11)

1451

[!

Niedokrwistości

6.1. Niedokrwistości hemolityczne wrodzone 6.1.1.Sferocytozawrodzona łac,anaernia haemolytica spherocytica, sphaerocytosis ang. hereditary spherocytosis Ryshistoryczny 1871 - pierwszyopischoroby(Vanlairi Masius) 1891 _ odkrycienadwraż|iwości osmotycznej w sferocytozie erytrocytÓW (Wi|son, i korzyści ze sp|enektomii Minkowski,Chauffard)

DEFINICJA Sferocytoza wrodzona (syn. wrodzona niedokrwistość sferocytowa, wrodzona zóŁtaczka hemolityczna' choroba Minkowskiego i Chauffarda) to wrodzona niedokrwistość hemolityczna spowodowana niedoborem niektórych białek szkieletowych erytrocytów.

EPIDEMIOLOGIA Najczęstsza wrodzona niedokrwistość hemolityczna. Występuje z częstością1/5000 urodzeń' a w Europie Północnej 1/1000urodzeń. Dziedziczy sięjako cecha autosomalna dominująca w -75 vo przypadków' a w pozostałych zwykle jako cecha autosomalna recesywna. Istnieje tyzyko przekazania potomstwu nabytej mutacji jako cechy autosomalnej dominującej. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ptzyczyną sferocytozy erytrocytów jest mutacja jednego z 5 genów kodujących białka szkieletowe' m.in. spektrynę i ankyrynę, Zabltzona stabilność dwuwarstwowej błony lipidowej erytrocytu powoduje zmianę kształtu na kulisty, zmniejszenie podatnościna odkształcenia,trudności w przechodzeniu ptzez naczynia włosowate' co sprzyja ich lizie osmotyczneji przedwczesnemuniszczeniu w śledzionie. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe 1) objawy typowe dla niedokrwistości hemolitycznej (p. wyizej) 2) objawy charakterystyczne dla sferocytozy wrodzonej - w ciężkiej postaci (p. niżej) zabutzenia rozwojowe kośćca, najbardziej typowe to czaszka wieżowata i podniebienie gotyckie Pod względem ciężkości wyróżnia się: 1) postać łagodną Q0_30vo przypadków) - bez niedo. krwistości, nieznaczne powiększenie śledziony;często wykrywana przypadkowo w badaniu morfologii krwi 2) postać umiarkowan4 (60-70vo)- niedokrwistośó, żółtaczka, powiększenie śledziony;objawy w dzieciństwie 1452

- rozmazkrwiobwodowej Ryc. V!.D.6-2.Sferocytoza wrodzona (MGG) (jedenwskazuje ukazuje mikrosferocyty strzałka). 3) postać cięż,ką(\vo)_ znaczna źLółtaczka, częste ptzeŁomy; w większościpostać dziedziczona recesywnie. W najcięższychprzypadkach może wystąpić obrzęk płodu (hydrops foetalis) i wewnątrzmaciczne obumarcie płodu. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) sferocyty (ryc. VI.D.6-2) - w łagodnejpostaci zwykle 1_3 wpw' a w umiarkowanej i ciężkiej 20-30 wpw; obraz nieco zróżnicowany w zależnościod rodzaju mutacji b) zmniejszenie opornościosmotycznej erytrocytów c) skrócenie czasu pt:zeżyciaerytrocytów d) zwiększenie liczby retikulocytów (zwykle 5_20vo) e) zwiększenie MCHC (24 mmoll|) 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmiany wspólne dla wszystkich przypadków hemolizy (p. wyżej) 2) dodatni test z zakwaszonym roztworem glicerolu kozdz. VLC.2.2.2\ 3) ujemny bezpośrednitest antyglobulinowy Coombsa 4) hiperkaliemia rzekoma - w wyniku szybkiego uwalniania potasu z etyttocytów po pobraniu krwi, przed wykonaniem oznaczenia 3. Inne badania pomocnicze USG jamy brzusznej może ujawnić kamicę pęcherzyka żółciowego(u -50vo dorosłych chorych). PRZEBIEG

NATURALNY

okresowo mogq występować przełomy hemolityczne i aplastyczne.Do rzadkich powikłań sferocytozywrodzonej zalicza się owrzodzenia kończyn dolnych, kardiomiopatię przerostowąoraz miopatię.

Choroby uktadu krwiotwórczego r ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie obecnościcech hemolizy i sferocytów we krwi obwodowej otaz obciąż,ającego wywiadu rodzinnego, po wykluczeniu innej niedokrwistości hemolitycznej, zwłaszcza autoimmunoIogicznej. Rozpoznanie różnicowe Istnieje sferocytoza nabyta, najczęściej w niedokrwisto. ścihemolitycznejautoimmunologicznej,a rzadziej w niedoborze G.6.PD (p. niżej).Cechy różnicujące: 1) bezpośrednitest antyglobulinowy Coombsa _ wynik dodatni w niedokrwistości hemolitycznej autoimmunologicznej 2) zmniejszona opornośćosmotyczna i dodatni test z zakwaszonym glicerolem - w sferocytozie wrodzonej LECZENIE I) przetoczeniaKKCz - w okresach nasilenia niedokrwistości 2) splenektomia - w cięilszych przypadkach, nie wcześniej niż po 7. rz,, chyba żekonieczne są częste przetoczenia KKC z. Usunięcie śledzionyznacznie zmniej sz a ry zyko kamicy żółciowej. Ze w z ględu na zwiększ oną podatnośćna z akazenia p o usunięciu śledzionykonieczne jest podanie na -3 tygodnie przed planowanym zabiegiem szczepionki przeciwko pneumokokom, meningokokom i Haemophilus influeruz,a'e oraz podawanie antybiotyków, zwykle penicyliny p.o. Ryzyko gwałtownej sepsy po splenektomii wynosi <2vo. JeśIiwspółistnieje kamica pęcherzyka żółciowego, nalezy go jednoczasowousunąć. U częścichorych po splenektomii występuje nasilenie erytropoezy, co może prowadzić do niedoboru kwasu foliowego i konieczności jego uzupełnienia (1-5 mgld p,o.).

6 '1 '2 ,N i e d o bórdehy dro genazy glu kozo-6-fosfora nowej łac' deficientia G- 6 -PD ang. glucose-6 -phosphate dehydrogenase deficiency EPIDEMIOLOGIA Najczęstszydefekt metaboliczny erytrocytów. Na świecie choruje 200-400 mln osób. W Polsce występuje z częstoŚcią 1/100 000. Dziedziczenie sprzężonez pł'ci4. ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Dehydrogenaza glukozo-l-fosforanowa (G-6-PD) jest pierwszym enzymem cyklu pentozowego'będ4cego je. dynym fuódłem NADPH w erytrocycie. NADPH bezpo. średniolub za pośrednictwemzredukowanego glutationu ochrania erytrocyt przed utlenieniem jego składników. W stanie niedoboru G-6-PD dochodzi do utlenienia grup sulfhydrylowych Hb i błony erytrocytu, co prowa-

dzi do precypitacji Hb w cytoplazmie (tworzącej tzw. ciałka Heinza) i wewnątrznaczyniowej hemolizy, nasilającej się w warunkach stresu oksydacyjnego (zakażenie, kwasica, działanie niektórych toksyn i leków). U kobiet będących heterozygotycznymi nosicielkami defektu aktywnośćenzymu wynosi -50vo normy (waha. nia od 0 do l00vo normy' w zależności od stopnia inaktywacji chromosomu X pochodzenia matczynego i stopnia ekspresji mutacji genu), a erytrocyty są odporne na zarażeniezarodźcemmalarii. U męzczyzn prawdopodobieństwo wyst4pienia hemolizy i jej nasilenie za\eżyod stopnia niedoboru enzymu. Cięika hemo]iza mozebyć związana z nagłyrrrtozpadem starych erytrocytóq bardziej ubogich w G-6-PD, którą mogą wywołać: 1) leki mające duży potencjał oksydacyjno-redukcyjny - m.in. leki przeciwmalaryczne (chlorochina), sulfonamidy, dapson, nitrofurantoina, witamina C w dużych dawkach, doksorubicyna 2) niektóre związki chemiczne _ np. błękit metylenowy, trinitrotoluen 3) wdychanie pyłku kwitnącego bobu lub spożycie na. sion rośIinstrączkowych (fawizm); objawy występują po upływie 5-24 h, spotykany najczęściejw Grecji i we Wtoszech 4) zakaż,eniabakteryjne i wirusowe (Enterobacteriaceae, WZWBiC) 5) stres. OBRAZ

KLINICZNY

Najczęściejprzebiega bezobjawowo. Kliniczne znaczenie mają 3 warianty niedoboru G-6-PD (wgWHO): klasa I _ chorzy ze znacznie zmniejszoną aktywnością G-6-PD (100000iul) d) sferocyty i fragmentacja erytrocytów (w przypadku masywnej hemolizy) 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmiany wspólne dla wszystkich przypadków hemolizy (p. wyżej)

1453

l3I

Niedokrwistości 2) Niedobór G.6-PD wykrywa się m.in. testami mierz4. cymi w Świetle UV fluorescencję syntetyzowanego NADPH. Erytrocyty z za'wattością G-6-PD <207onie powodująfluorescencji. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie bezpośredniego oznaczenia aktywnoŚci G-6-PD' ale nie podczas ostrej hemolizy, gdyż stężenie G-6-PD w retikulocytach jest większe niź'w dojtzatych erytrocytach, a wynik badania moze być fałszvwiedodatni. LECZENIE 1) unikanie ww. czynników wywołujqcychhemolizę 2) suplementacjakwasu foliowego- w razie niedoboru 3) przetoczenie KKCz _ w razie ciężkiejniedokrwistości 4) splenektomia - wskazana u chorych z częstymi i cięilkimi epizodami hemolizy Kobiety heterozygotyczne pod względem niedoboru G.6.PD powinny w okresie ciązy i karmienia piersią unikać przyjmowania leków o potencjale oksydacyjno-redukcyjnym przenikających przez łożyskoi dostają. cych się do mleka matki.

OBRAZ

KLINICZNY

Niedobór PK może być przyczyną wewnątrzmacicznego obumarcia płodu lub zgonu noworodka tuż po porodzie. Niedokrwistość hemolityczna ujawnia się we wczesnym dzieciństwie; u dorostych ujawnia się u heterozygot, obtaz kliniczny bywa różny _ od łagodneji w pełni skompenso. wanej hemolizy (objawy- p' wyżej)do obecnej od urodzenia ciężkiej niedokrwistości hemolityc znej zagr azającej życiu, wymagającej przeŁoczen KKCz. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistość(stężenieHb 4-10 g/dl) b) anizocytoza erytrocytów' akantocyty (obkurczone krwinki z wypustkami) c) zwiększenie liczby retikulocytów (zwykle 5_20vo, >100000/ul) 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmiany wspóIne dla wszystkich przypadków hemolizy (p. wyżej) 2) niedobór PK erytrocytów 3) prawidłowaopornośćosmotyczna erytrocytów ROZPOZNANIE

6' 1 . 3 .N i e d o b ó rk inazypiro gro niano wej ang. pyruuate hinase deficiency EPIDEMIOLOGIA Niedobór PK jest najczęstsz4w Europie PóŁnocnej (40vo przypadków) przyczyną wrodzonych przewlekłych niesferocytowych niedokrwistości hemolitycznych spowodowanych defektem enzymatycznym erytrocytu. Dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywna. U homozygot występuje prawie zupełnybrak enzymu, a u heterozygotjego aktywnośćwynosi -50vo normy. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Kinaza pirogronianowa (PK) katalizuje ostatni etap glikolizy beztlenowej, dostarczającej erytrocytom energii niezbędnej do utrzymania integralnościbłony i jej prawidtowej czynności.Niedobór PK sprawia, il,eeryfuocyty stają się ''sztywne'' i ulegaj4 rozpadowi, którego mechanizm nie jest catkowiciejasny. Prawdopodobniedochodzi do przedwczesnegoniszczenia retikulocytów i młodych erytrocytów w Śledzionie. Zabutzenie metabolizmu glukozy skraca czasptzeżycia erytrocytów, upośledzatakże dojrzewanie śIedzionowychprekursorów erytropoezy i nasila ich apoptozę.Zab]okowanieostatniego stadium glikolizy prowadzi do gromadzenia się metabolitu 2' 3-difosfoglicerynianiu, co przesuwa kt zy w ą dysocjacji Hb w prawo i zwieksza dostarczanie tlenu do tkanek.

1454

Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu kiinicznego i wyników badań pomocniczych, zwŁaszcza oznaczenia aktywnościPK. Rozpoznanie różnicowe obejmujeinne wrodzone niedokrwistościhemolityczne. Nabyty niedobór PK może wystąpić w ostrych białaczkachszpikowych i po chemio. terapii. Leczenie 1) suplemetacjakwasu foliowego (I-5 mgld p.o.) - w nasilonej hemolizie 2) przetoczeniaKKCz - w okresach nasilenia niedokrwistości 3) splenektomia - u chorych z cięzk4 niedokrwistością' wymagaj4cych przetoczeń KKCz, ze zwiększonym wychwytem erytrocytów w śledzioniei powiększeniem Śledziony. U chorych z hemolizą pomimo usunięcia śIedzionymożna rozwazyć alogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HCT)'

6.1.4, Methemoglobinemia łac. meth a ernog l obirt,a emn ang. m ethae moglobi naem i a

DEFINICJA Methemoglobinemia to rodzaj hemoglobinopatii,polegający na obecnościw hemie żelaza fuójwartościowego, które nie ptzył4cza tlenu,

krwiotwórczego układu Choroby !Ę ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Postacie: 1) wrodzona _ zwiqzana z a) niedoborem reduktaz methemoglobiny'najczęŚciej reduktazy cytochromu b5 b) nieprawidłową budową Hb (hemoglobina M _ efekt mutacji w łańcuchu globiny) 2) nabyta (najczęstsza) _ związana z narażeniem na związki utleniające żelazo hemu a) leki - nitroprusydek sodu, fenacetyna, sulfonamidy, leki znieczu)'ającemiejscowo (lidokaina, benzokaina lnajcięższeopisane przypadki]), dapson b) inne zwiqzki - np. azotany, azotyny, anilina i jej pochodne, chloryny. Skłonnośćdo powstawania methemoglobinemii wykazują osoby z niedoborem G-6-PD, które nie wytwarzają odpowiednich ilościNADPH' uczestniczącego w alternatywnej drodze przemian methemoglobinyw Hb. OBRAZ

KLINICZNY

i przedmiotowe 0bjawypodmiotowe W postaci wrodzonej chorzy często nie skarżą się na lub ból żadnedolegliwości'rzadko występujemęczliwość głowy,nawet gdy MetHb stanowi 40vo caŁkowitej ilości Hb' NajczęściejzgJaszają się z powodu sinego zabatwienia powłok. W postaci nabytej objawy za|eżąod stężeniamethemoglobiny: I) <407o_ zwykle nie ma objawów 2) 40_507o- łatwa męczliwość,dusznośćwysiłkowa,tachykardia, bóI i zawroty głowy (przy współistnieniu chorób układu ktązenl'a jlż, od 307a) możewystąpić śpiączka 3) 60_707a_ nasilona senność, 4) >7o7o_ mogą wystąpić zabgl:zenia oddychania' utrazawroty głowy,wstrząS' zgon. ta świadomości, Sinica występuje, gdy stężenie methemoglobiny wy. nosi >1,5 cldl (8_l2Eaprzy prawidłowym stężeniuHb). w badaniachpomocniczych Nieprawidłowości 1. Badania morfologiczne 1) niedokrwistośćhemolityczna 2) ciałkaHeinza w erytrocytach krwi obwodowej 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmiany wspóIne dla wszystkich przypadków hemolizy (p. wyżej) 2) barwa krwi ciemno czerwona, brązowa, ciemnoniebieska lub czekoladowa, niezmieniająca się pod wpływem tlenu 3) zwiększone stężeniemethemoglobiny 4) inkubacja krwi z błękitem metylenowym odróżnia niedobór reduktazy cytochromu b5 (zachodzi szybka redukcja methemoglobiny) od hemoglobinopatii M

LECZENIE Leczeniepostaciwrodzonej 1) kwas askorbinowy 300-1000 mgld p.o. w dawkach podzielonych 2) witamina Bz 20-30 rrrgldp.o. 3) błękit metylenowy 100-300 mgld p'o' - w cięższych postaciach Nie ma skutecznegoleczenia hemoglobinopatiiM. Chorzy powinni unikać leków mogących nasilać methemoglobinemię lub wywołać ją nawet u zdrowych osób (p. wyżej). Leczeniepostacinabytej Należy odstawić leki mogące wywołać methemoglobinemię. Przy stężeniu methemoglobiny <20_30voobjawy ustę pujq samoistnie. W cięższychprzypadkach: 1) btękit metylenowy I_2 mglkg l.u. w ciągu 5 min (wiążeelektrony i dzięki temu umożliwia szybką redukcję methemoglobiny za pośrednictwemNADPH) 2) oksygenacjahiperbaryczna 3) wymienne przetaczanie krwi - w przypadku zagrazającej iryciu methemoglobinemii (>50vocałkowitej Hb). W leczeniu methemoglobinemii wywołanej przez dapson stosuje się cymetydynę (400 mg 2 x dz, p'o.).

(niedokr w istości 6.1.5.Ta|asemie tarczowatokrwinkowe) łac. thalassaemia ang. thalassaemia Rys historyczny (Cooley) 1 925 - pierwszy opischoroby

DEFINICJA Talasemia to wrodzona niedokrwistośćhemolityczna wywołana nieprawidłową synteząłańcuchów o i B globi nv w czasteczceHb. EPIDEMIOLOGIA Talasemie nalezą do najczęstszych chorób wrodzonych na świecie.Występują zwłaszcza w krajach śródziemnomorskich, na Środkowym Wschodzie i w potudniowo-wschodniej Azji' W Polsce występują bardzo rzadko.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyną choroby są genetycznie uwarunkowane ilościowe zaburzenia syntezy łańcuchów globiny, częściej łańcucha p (talasemia p, zawsze synteza HbF), rzadziej łańcucha o (talasemia cr)' W następstwie zachwianej

1455

l:il

Niedokrwistości równowagi liczby tańcuchów cr i pozostałych (u osób zdrowych wynosi 1 +0,05): 1) erytrocyty są mikrocytowe i hipochromiczne (brak połączeniałańcuchów cr i B zmniejsza iloŚć Hb) i transportują mało tlenu 2) toksyczne wtręty łańcuchów cr powodują rozpad ery. troblastów (nieefektywna erytropoeza) 3) agregacja niedobranych łańcuchów globiny prowadzi do rozpadu erytrocytów w szpiku lub śledzionie. Nasi]enie objawów zależy od stopnia nierównowagi syn. tezy łańcuchów globiny ct i p. objawy kliniczne pojawiają się' w miarę jak maleje stężenieHbF (a2ly2)i narasta deficyt Hb dorosłych (a2lB2)' 6 . 1 . 5 . 1 .T a l a s e m i a p Zmniejszenie liczby łańcuchów p z wyrównawczym zwiększeniem łańcuchów y lub 6 powoduje nieefektywn4 ery. tropoezę oraz hemolizę wewnątrzszpikowąi pozaszpikową. Dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywna. - łagodniejsza (tha1. Postać heterozygotyczna lassaemia p minor) Zwykle przebiega bezobjawowo. Powiększenie śledziony pojawia się zwykle pod koniec 1. rż. Występuje niedokrwistośćmikrocytowa i hipochromiczna (Iiczba mikrocytów możewynosić >5,5 mlnipl), erytrocyty mają tarczowaty kształt i zasadowe nakrapianie oraz zwiększoną opornośćosmotyczną. Stężenie ze|aza w surowicy jest prawidłowe lub zwiększone. W elektroforezie Hb wykrywa się zwiększone stężenieHbA' (u wszystkich chorych >3,5vo)i nieco zwiększone stężenieHbF (u >50vo). Postać ta nie wymaga leczenia. - cięilka, tzw. niedo2. Postać homozygotyczna krwistość Cooley'a (thalassaemia B major) objawy pojawiająsię między 3. a 6. miesiącem życia.' 7) zółtaczka, czasem brązowa pigmentacja skóry 2) powiększenie wątroby i Śledziony (już od 3. miesiąca zycia) 3) owrzodzenia skóry w okolicy kostek 4) kamica żółciowa 5) upośledzeniewzrostu dziecka 6) czaszka,,szczotkowata" (RTG) i twarz mongoidalna (powiększenie częściszczękowej). Występujeciężkaniedokrwistośćhemolityczna.Cechy erytrocytów _ takie jak w postaci heterozygotycznej. W elektroforezie Hb stwierdza się brak HbA, małą, prawidłową lub zwiększoną(u >47o)ilośćHbA' oraz zwięk. szone stężenieHbF (u wszystkich). U dziecka dochodzi do opóźnieniarozwoju' nawracających zakażeń, złamait kości,owrzodzeń skóry kończyn dolnych. Rozwija się hemochromatoza (tozdz, III.J.11.2) i w związku z licznymi ptzetoczeniami krwi mogą wystąpić zakazenia wirusowe (HCV HIV). Leczenie obejmuje: 1) ]eczenieniedokrwistości a) ptzetoczenia KKCz - zwykle 1-3 j. co 3-5 tygodni (w okresie wzrostu i dojrzewania StężenieHb powinno wynosić >9_10 s/dl) b) splenektomia- zalecana w przypadku >50%o wzrostu zapotrzebowania na pr zeto czer'ia KKCz w ciągu roku 1456

c) suplementacja kwasu foliowego, witaminy C i cynku d) alo-BMT - w postaci o ciężkim przebiegu;wyleczente 50_90vochorych, w za|eżności od zaawansowa. nia choroby i obecnościpowikłań 2) zapobieganie hemosyderozie _ przy stężeniu ferryty. ny >1000 ng/ml, za pomocą deferoksaminy (2 gw ciqgłym 1O-12-godzinnym wlewie s.c. usuwa na dobę >115 mg ż,e|aza), Jednoczesne podawanie witaminy C ptzyśpieszauwalnianie zelaza z tkanek do osocza i umożliwia jego wydalenie w ilości do 300 mg/d. U chorych nietolerujących podawania s.c. stosuje się 24.godzinne wlewy l.u. Długotrwałe leczenie deferoksaminą zmniejsza częstośćhemosyderozy serca 3) ]eczenie następstw narządowych hemochromatozy w tazie ich wystąpienia. 6.1.5.2. Talasemia cr, Występuje rzadko, głównie w południowo-wschodniej Azji. Charaktetyzuje się zmniejszonym wytwarzaniem łańcuchów cr Hb. objawy pojawiająsię już podczas zycia płodowego(możewystąpić obrzęk płodu).Występuje żółtaczka nowolodków i inne objawy niedokrwistości hemolitycznej (p' wyżej). We krwi obwodowejstwierdza się cechy niedokrwistościhemolitycznej, tarczowate erytrocyty hipochromicz. ne i mikrocytowe, z charakterystycznym zasadowym nakrapianiem. U heterozygot obraz elektroforetyczny Hb jest prawidłowy' a u homozygot mog4 być nieobecne łańcuchy cr,niezbędne do syntezy HbF u dzieci i HbA u dorosłych.W rezultacie powstaje tetramer y (Hb Bartsa).

6'1'6'Niedokr w istość sierpowatokrwinkowa łae. an aemi a drep ano cy ti c a ang. sickle cell anaemia

Rys historyczny 1 91 0 _ opis chorobyprzebiegajqcej z nawracajqcym bó|emi krwinkami (Herrick) ksztaltusierpowatego (Huck) 1 923 _ odkrycie,że.iestto chorobadziedzlczna (Nee|) 1 949 - okreś|enie sposobudziedziczenia 1 949 - poznaniestrukuryHbSorazopisaniezmianu chorychi nosicieli (Pauling)

DEFINICJA Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa jest niedokrwistościąhemolitycznq spowodowaną obecnościąnieprawidłoweiHb - HbS' EPIDEMIOLOGIA Nosicielami mutacji jest 20-40vo czarnych mieszkańców Afryki tropikalnej i 5_70vo zamieszkałych w Ameryce Północneji Południowej.W Europie występujerzadko.

krwiotwórczego Choroby ukladu r Heterozygotyczni nosiciele mają zwiększon4 odpornośćna zatodźcamalarii (podobniejak chorzy z niedoborem G-6-PD). ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Substytucja kwasu glutaminowego waliną w pozycji 6 łańcucha B globiny, będąca wynikiem mutacji jego genu na 11 chromosomie, doprowadza do powstania tetrameru a2lpS2, słaborozpuszcza|negow stanie zredukowanym. U homozygotycznych nosicieli tej mutacji 807oHb stanowi HbS, a20Vo - HbF. Polimeryzacja zredukowanejHbS wywołuje zmianę kształtu erytrocytów, upośledzenieich zdolności odkształcania, zwiększenie przylegania do śródbłonka,co sprzyja powstawaniu zakrzepów i zatorów w naczyniach tętniczych i żylnych oraz prowadzi do nawracających dolegliwościbólowych, za'wałówi upośIedzenia czynnościwielu narządów. Nieprawidłowe erytrocyty s4 intensywnie niszczone przez monoeyty/makrofagi, co wywołujeniedokrwistośćhemolityczną. Dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca. OBRAZ

KLINICZNY

Najcięższyjest przebieg u homozygot (u nich ujawnia się już w okresie niemowlęcym), IiLejszy - u heterozygot względem HbS (bywa bezobjawowy). Mogą występować przełomyaplastyczne (wywołanezakażeniemparwowirusem lub niedoborem kwasu foliowego)lub hemolityczne. Objawy podmiotowei przedmiotowe 1) nawracający silny ból rąk i stóp _ objaw najczęstszy (u 40_50vo)i najwcześniejszy (u dzieci <2, tz.), spowodowany przez zawały w drobnych kościach, bolesny obrzęk śródręcza i śródstopia (ang, hand-foot syndrome); zawały mogą tez występować w innych kościach (biodro, bark i kręgi) 2) żółtaczka 3) powiększenie wątroby i śledziony 4) owrzodzenia skóry w okolicy kostek 5) kamica zółciowa 6) objawy zatotów w narządach wewnętrznych _ m.in' w płucach, Śledzionie' mózgu (>77ochotych) Iub rdzeniu kręgowym; mogą doprowadzić do niewydolności wielonarz4dowej Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistośóhemolityczna o średnimnasileniu (Hb -8 c/dl)' MCV zwiększona lub na górnej granicy normy b) sierpowaty ksztatt erytrocytów, normochromia c) obecne ciałka Howella i Jolly'ego w erytrocytach (ryc. VI.C.1-7A) 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmiany wspólne dla wszystkich przypadków hemolizy (p. wyżej) 2) nieco zwiększone steżenieHbF (5_I5vo)'brak HbA

3) dodatni wynik testu na obecnośćkrwinek sierpowatych (powstajqgdy krew jest odtleniona' np. w obecnościwersenianu sodu po 24h inkubacji)

PoWlKŁANIA 1) nerkowe - martwica brodawek nerkowych, utrata zdolnościzagęsz czania mocz1t,zespót nelczycowy 2) priapizm 3) owrzodzenia skóry w okolicy kostek 4) retinopatia, jaskra 5) kamica ż,ółciowa Aloimmunizacja po ptzetoczeniach KKCz występuje znacznie częściej niż w innych niedokrwistościach (u -30vo chorych). Związana jest z niezgodności4w ma. łych antygenach grup krwi i z przeciwciałami przeciwko antygenom:Rh (8, C), Kell(K), Duffy (Fya, Fyb) i Kidd (Jk). LECZENIE Obejmuje: 1) zapobieganie ostrym objawom choroby i ich leczenie a) profilaktyka i leczenie zakażeń _ szczepieniaprzeciwko Streptococcus pneumoniae, Haernophilus influenzae typu B, HBV i grypie b) kwas foliowy I mgld p.o. c) prewencja i leczenie bólu - należy wykIuczyĆ zatorowośćj ako j ego pr zy czy r'ę, odpowiednio nawodnić chorego i zastosować _ leki przeciwbólowe, np. niesteroidowe leki przeciw. zapalne, opioidy, ew. znieczulenie nadoponowe - leki przeciwkrzepliwe - doustne antykoagulanty w małejdawce (INR 1,5)albo heparyna niefrakcjo. nowana 5000-7500j. co 12 h s.c. e) przetoczenia KKCz - zmniejszają stężenie HbS poprzez hemodylucję, supresję wytwarzania ery. tropoetyny i syntezy HbS, dłuższyczas ptzezycia przetoczonych erytrocytów niż własnych f) częściowetransfuzje wymienne (erytrocytofereza) usuwają nieprawidłowe krwinki i zmniejszaj4c nadlepkośćogtaniczaj4 zakrzepicę g) w razie przeładowania ustroju ż'e|azem- leczenie zmniejszające stężenie iLe|aza (jak w talasemii) i utrzymywanie stężeniaferrytyny <2000 nglml 2) Ieczenie swoiste, hamujące polimeryzację HbS i zwiększającesyntezę HbF a) hydroksykarbamid - pobudza proliferację i dojrzewanie,,uśpionych'' prekursorów układu erytro. poetycznego zawierających łańcuch y. Stosowany w dawce 15_20 mglkgldprzez L6 tygodni zwiększył średniestężenieHbF o 4_75vo, b) alogeniczne lub autologiczne HCT _ może wy|eczyć chorobę;wskazania - wiek <16 lat, cięzka postać i przebieg choroby, dobrany pod względem antygenów HLA dawca rodzinny.

1451

D

Fl

Niedokrwistości 5.2. Niedokrwistości hemolityczne nabyte

dojśćdo zgonu wskutek obrzęku płuc, zawału serca lub ciężkich zaburzeń rytmu serca. Ponadto występują objawy choroby podstawowej.

6,2' 1 'N i e d o k r w is t o ść hem o Iit y c zna a ut o i mm u n o l o gic zna

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych

łac, anaernia haemolytica ex autoirnlnunis atrcne ang. autoimmune haemolytic anaemia Rys historyczny (Donath 1904 _ opis3 przypadków zimnej napadowej hemog|obinurii i Landsteiner) (Coombs) 1945 _ opracowanie bezpośredniego testuantygIobuIinowego

DEFINICJA Niedokrwistośćhemolityczną autoimmunologiczną wywołująautoprzeciwciała typu ciepłegolub zimnego' skieIowane przeciwko własnym erytrocytom. Może ona mieć charakter idiopatyczny lub wtórny (w przebiegu innych chorób) i jest najczęstsząnabytą niedokrwistościąhemoIityczną. 6.2.1.1.Niedokrwistość hemolityczna z przeciwciałami typu ciepłego ang. autoirnmunehaernolyticanaemia: warm agglutinins ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przeciwcl'ała typu cieptego s4przyczyną -70vo ptzypadków niedokrwistości hemolitycznej autoimmunoIogicznej. Skierowane przeciwko antygenom powierzchniowym przeciwciałaklasy IgG (najczęściej), IgG wtaz z dopetniaczem albo sam dopełniacz _ opłaszczająerytrocyty. Największą aktywność wykazujq w temperaturze 37"C.w -\ovo przlpadków s4 to przeciwciata pierwotne, a pozostałe powstają w przebiegu chorób układowych tkanki )tącznej(np. SLE)' zakaż,eńlub stosowania leków (m.in' metylodopy, f ludarabiny). Krwink l z pr zeciw ciałami na swej powierzchni są rozpoznawane ptzez monocyty i makrofagi jako obce. Przedwczesne niszczenie erytrocytów przez monocyty i makrofagi śledzionyprowadzi do hemolizy zewnąttznaczyniowej o różnym nasileniu. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe objawy (typowe dla niedokrwistości hemolitycznej - p' wyżej)zalezą od miana przeciwciał;jeślijest małe,cho. ruy zwyk|e nie mają objawów podmiotowych, nawet gdy występuje niewielka niedokrwistość.W ciężkiej niedo. krwistości występują objawy niedotlenienia tkanek. JeŚli leczenie nie zostanie natychmiast podjęte, może 14 5 8

1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistość(stężenieHb zwykle 7-10 gidD b) mikrosferocyty, polichromazja, anizocytoza erytrocytów c) zwiększone średnie stężenie Hb w erytrocycie (MCHC) d) zwiększona liczba retikulocytów (u 60-80% chorych; zwykle >4-5Vo,>100 000/prl) e) erytroblasty (rzadko) f) rzadko współistnienie małopłytkowośćz autoim. munizacji (zespół Evansa, częścieju dzieci) 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmiany wspóIne dla wszystkich przypadków hemolizy (p. wyżej) 2) dodatni bezpośrednitest antyglobulinowy u 99% osób z ptzecivtciałami anty.IgG lub anty-C3d. Czasem obecne przeciwciała anty-IgA lub skierowane przeciwko układowi Rh na erytrocytach otaz ptzeciwciał'a krązące w surowicy. Swoistośćzwiększenia aktywnościLDH i zmniejsze. nia stężeniahaptoglobiny w surowicy wynosi dla hemoIizy 90vo,natomiast prawidłowaaktywnośćLDH i stęże. nie haptoglobiny >25 mg/dl wykluczaj4 hemolizę z czułością927o. LECZENIE Należy leczyć chorobę podstawową,jeśliniedokrwistoŚć ma charakter wtórny. Zmniejszenie wytwatzania przeciwciałmożnauzyskać, stosując: 1) glikokortykosteroidy (GKS), np. prednizon 1mg/kg/d p.o. pTzez kilka tygodni (wzrost Hb obserwuje się po upływie 1_3 tygodni) ze stopniowym zmniejszaniem dawki, zwykle do 20 mg/d w ci4gu 2 tygodni, a następnie do najmniejszej dawki, przy której utrzymuje się remisja i ujemny odczyn Coombsa. Najlepsze wyniki uzyskuje się, gdy erytrocyty są opłaszczone tylko ptzez IgG. GKS s4 skuteczne u 70vo choryeh. 2) inne leki immunosupresyjne- wskazane w razie oporności na GKS, nietolerancji GKS lub konieczności stosowania GKS w dawce >15-20 -g/d po kilku miesi4cach leczenia. Poprawa następuje zwykle po miesi4cu leczenia. Jeśli nie wystąpi w ciągu 4 miesięcy, uzyskanie remisji jest małoprawdopodobne. a) azatiopryna 100-150 mg/d b) cyklofosfamid 100 mgld,p.o. Iub 500-700 mgld i.u. coSlub4tygodnie c) winkrystyna 2 mgld - może spowodować szybką poprawę; stosowana w okresie oczekiwania na efekt działania az atiopty ny lub cyklofosfamidu d) cyklosporyna A - 5-10 mg/kg/d p.o. w 2 dawkach podzielonych, następnie w dawce dostosowanej do odpowiedzi, ciśnieniatętniczego,stężeniamoczni. ka, kreatyniny i elektrolitów

krwiotwórczego układu Choroby r e) mykofenolan mofetylu - początkowo 500-1000 rr.gldp.o,w 2 dawkach podzielonych,dawkę zwięk. sza się do 1000-2000 .g/d 3) przeciwciała monoklonalne - rytuksymab, alemtuzumab 4) danazol600-800 mgldp.o. - stosowany razerr' z prednizonem w celu zmniejszenia jego dawki i uniknięcia splenektomii. Po uzyskaniu remisji, zmniejszeniu do minimalnej dawki lub odstawieniu GKS, dawka podttzymująca wynosi 20_400 rr'eld. 5) splenektomia _ skuteczność60_70vo,efekt do 2 tygodni od zabiegu. Utrzymanie remisji po splenektomii u 507o chorych wymaga stosowania GKS w dawce mniejszej niż przed zabiegiem. 6) immunoglobuliny Lu. - skuteczne r& pojedynczych przypadkach u chorych opornych na GKS lub bez poprawy po splenektomii 7) przetoczenia KKCz _ gdy są niezbędne w ciężkiej niedokrwistoŚci. W przypadku opornościna GKS: 1) najskuteczniejsząmetodą leczenia drugiego rzutu jest splenektomia 2) jezeli nie możnajej wykonać, stqsuje się leki immunosupresyjne 3) u chorych bez poprawy po leczeniu immunosupresyjnym lub splenektomii możnazastosowaćprzeciwciała monoklonalne. P0WIKŁANIA 1) rozwój choroby limfoproliferacyjnej (u I87o średniopo 2 latach) 2) powikłania zaktzepowo-zatorowe _ wiązą się ze współwystępowaniem przeciwciał antykardiolipinowych i antykoagulantu toczniowego (rozdz.VII.D.5) 6 . 2 , 1 . 2 .N i e d o k r w i s t o ś ć h e m o I i t y c z n a z przeciwciałami typu zimnego ang. autoimmune haernolyticanaemia: cold agglutinins ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przeciwciała typu zimnego skierowane przeciwko erytrocytom na|eż,4 do klasy IgM (rzadko IgA) i mają duże powinowactwo do dopełniacza. Mogą być monoklonalne (np. w przewlekłej białaczce limfocytowej' chłoniakach ztośliwych' makroglobulinemii Waldenstróma) Iub poliklonalne (m.in. w mononukleozie zakaźnej lub zapaleniu płuc wywołanymptzez M. pneumonioe; w obu chorobach powstają prawie zaytsze). Przeciwciała aktywują dopełniacz, co prowadzi do rozpadu erytrocytów w mechanizmie bezpośredniego uszkodzenia ich błon (przeważ'a hemoliza wewnątrzna. czyniowa) lub wychwytu przez układ siateczkowo-śródbłonkowy (hemoliza pozanaczyniowa). Przeciwciała wykazują największą aktywnoŚć w temperaturue 4"C, dlatego hemolizę nasila ekspozycja na zimno.

OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe 1) objawy typowe dla niedokrwistoŚci hemolitycznej (p. wyżej) 2) objawy charakterystyczne dla niedokrwistościz ptzeciwciałami typu zimnego a) objawy towat:zyszącezakazeniom _ mononukleozie zakaźnej lub zapaleniu płuc wywołanemu plzez M. p neumoniae, r zadziej objawy innych zakazeń' wirusowych (cytomegalia' ospa lub półpasiec)i bak. teryjnych (Li steria monocytogenes) b) objawy aglutynacji erytrocytów _ aktocyjanoza (purpurowe zabarwienie) koniuszka nosa i uszu, dalszych częścipalców i palucha (nasilenie aż do owrzodzeń skóry), bóI i dyskomfort przy połykaniu zimnych pokarmów i napojów. objawy ustępują po ogrzaniu. Podstawowe objawy przedmiotowe to niewielkiego stopnia ż,ółtaczkai powiększenie śIedziony. w badaniachpomocniczych Nieprawidłowości 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistoŚć (stężenieHb zwykle 7-I0 gldl) b) aglutynacja krwinek w rozmazie c) rzekoma makrocytoza stwierdzana za pomoc4 analizatorów hematologicznych d) zwiększon a liczb a retikulocytów 2) szpik - pobudzenie linii erytropoetycznei, obecne agregaty z komórek pIazmatycznych i limfocytów 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmiany wspóIne dla wszystkich przypadków hemolizy (p. wyżej) 2) dodatni bezpośrednitest antyglobulinowy z C3d na erytrocytach 3) zimne aglutyniny są skierowane przeciwko antygeno. wi I (w zakazenit mykoplazmatycznym; reakcja z dojruałymi erytrocytami) lub antygenowi i na erytrocy. tach (szczegóInie w mononukleozie zakaźnej;reakcja z krwinkami płodowymi), miano może wynosić 1:50 000 i więcej. Do hemolizy dochodzi rzadko, gdy ich miano wynosi <1:1000.U zdrowych miano wynosi zawsze <1:40(zwykle <1:10). LECZENIE 1) leczenie choroby podstawowej 2) unikanie ekspozycji na zimno, ciepłeubieranie się 3) leki immunosupresyjne i cytostatyczne (skuteczne są u niektórych chorych w połączeniu z GKS) a) cyklofosfamid 100 rrlgldp.o. b) chlorambucyl _ w ciężkich przypadkach 4) rytuksymab 375 rr'glmzi.u. w dniach 1.,8., I5.i22.; skuteczny w wielu opornych przypadkach 5) plazmafereza - stosowana w ciężkich przypadkach w celu zmniejszenia miana przeciwciał klasy IgM, efekt krótkotrwały (-5 dni)

1459

D*-

til

Niedokrwistości GKS i splenektomia są nieskuteczne (z wyjqtkiem leczenia hemolizy spowodowanej współistnieniem przeciwciat IgG - zimnych lub cieptych), gdyż śledzionanie jest miejscem destrukcji erytrocytóq a GKS nie zmniejszają sy ntezy prz eciwciał.

6.2.4.Nocna napadow ahemoglobinur i a łac. haemoglobinuria paroxysmalis nocturna ang. parox,ysmal nocturnal haemoglobin łrlo (PNH) Rys historyczny

6' 2'2 . N i e d o k r wis t o ść hem o Iit y c zna z a l o i mm u n i z ac ji łac.anaemia haemolytica ex alloimrnunisatione ang. alloimmune haemolytic anaemia W niedokrwistości hemolitycznej z aloimmunizacji hemolizę powodująprzeciwciałaskierowane przeciwko antygenom erytrocytów: 1) po przetoczeniu niezgodnejgrupowo krwi lub u wielokrotnego biorcy KKCz nie w petni zgodnego - reakcja poprzetoczeniowa(rozdz. VI. K. 1) 2) w wyniku ptzejściaprzeciwciał przezŁożysko _ hemoIity czna choroba noworodków 3) po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub narządu _ produkcja przeciwciałprzeclwko erytrocytom biorcy przez przeszczepione limfocyty dawcy. Wynik bezpośredniegotestu Coombsa jest dodatni. U takich chorych zwykle występują dodatkowo przeciwciaŁakrązące, stąd dodatnijest także wynik pośredniego testu Coombsa.

6.2' 3 ' Ni e d o k r w is t o ść hem o Iit y c zna mikroangiopatyczna łac,anaemia haemolytica microangiopathica ang. microangiopathic haemolytic anaernia (MAHA) Niedokrwistośćhemolityczna mikroangiopatyczna jest spowodowana wewnątrznaczyniowym uszkodzeniem erytrocytów w nieprawidłowym mikrokrążeniu. Stano. wi jedną z najczęstszych przyczyn hemolizy. Może wy. stąpić w przebiegu: 1) zespotu hemolityczno-mocznicowego 2) zaktzepowej plamicy małopłytkowej 3) uktadowych zapaleń naczyń 4) ciężkiego zakażenja 5) stanu przedrzucawkowego i rzucawki 6) kłębuszkowego zapalenia nerek 7) złośliwego nadciśnieniatętniczego 8) nowotworów złoŚliwych. Do głównych czynników wywołujących należą: 1) rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (zespót DIC) 2) wzmozona agregacja płytek krwi 3) zapalenie naczyń'

1460

(Strubing) 1882 - pierwszy opischoroby (Ham) 1937 _ wykazanie hemo|izy erytrocytóW w środowisku kwaśnym

DEFINICJA Nocna napadowa hemoglobinuria (PNH) jest nabytym klonalnym zaburzeniem krwiotwórczej komórki macierzystej, dotyczącym wszystkich linii krwiotwotzenia, polegającym na zwiększonej wrażliwościkrwinek na działanie dopełniacza zwłaszcza w obniżonym pH krwi. EPIDEMIOLOGIA ZapadalnośćToczna wynosi -1lmln. Występuje w każ'dym wieku, najczęściej między 25. a 45. rż, ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

w PNH, jedynej nabytej niedokrwistości hemolitycznej wywołanej czynnikami wewnątrzkrwinkowymi, mutacja somatyczna prowadzi do niedoboru glikanu fosfatydyloinozytolu (PIG) w błonach komórkowych, co wywołuje niedobór białek regulujących czynnośćdopełniacza do PIG, m.in. CD55 (DAF), CD59 (MIRL), a także fosfatazę zasadową leukocytów i acetyloestetazę eryŁrocy. tów. Defekt dotyczy genu PIG-A, odpowiadającego za przeniesienie częścicukrowcowej do inozytolu. Skutkiem jest nadmierna wrażIiwośćerytrocytów, leukocytów i ptytek krwi pochodzących z klonu PNH na działanie dopełniacza,szczegó|niew nocy, kiedy obniża się pH osocza. Występują 3 populacje komórek: I - o prawidłowym wiązaniu białek ptzez PIG,II _ z częściowymniedoborem i III - z niedoborem catkowitym. W efekcie występuj4 napady nasilonej hemolizy, aktywacji płytek krwi i tworzenie się zakrzepów wskutek nadmiernej agregacji ptytek i generacji trombiny. OBRAZ

KLINICZNY

objawy zaleząod stopnia niedokrwistościi nasilenia hipoplazji szpiku. Napad choroby może być wywotany ptzez zakażenie, stres, wysiłek fizyczny. 0bjawy podmiotowei przedmiotowe 1) objawy typowe dla niedokrwistościhemolitycznej (p. wyżej),najczęściejnieznaczne zaż,ółceniepowłok 2) objawy charakterystyczne dla PNH a) ciemny mocz oddawany w nocy lub rano (u 25Vo chorych; najbardziej charakterystyczny objaw) b) ból głowy, ból brzucha i okolicy lędźwiowej,ucisk w klatce piersiowej

krwiotwórczego układu Choroby t c) objawy wywotane zaktzepicą lub zatorami w zyłach jamy brzusznej, kończyn, worka mosznowego' zatok jamistych (priapizm), mózgll d) dysfagia głównie wskutek skurczu przełyku (prawdopodobne z powodu nadmiernego wychwytu NO przez uwolnioną Hb) w badaniachpomocniczych Nieprawidłowości 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistość b) zmniejszone MCV (przy niedoborze zelaza) c) zwiększona retikulocytoza d) neutropenia, małopłytkowość(rzadko) 2) szpik _ obraz niecharakterystyczny, zazwyczaj zwięk. szenie liczby komórek linii erytropoetycznej 2. Inne badania laboratoryjne 1) zmiany wspólne dla wszystkich przypadków hemolizy (p. wyżej) 2) małe stężenie zelaza wskutek utraty krwi (rzadko) ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie: 1) wykazania hemolizy w środowiskukwaśnym- dodat. nie wyniki testów aktywujących uktad dopetniacza a) test Hama _ inkubacja erytrocytów w zakwaszonej surowicy b) test sacharozowy (test przesiewowy) - inkubacja erytrocytów w roztworze sacharozy 2) wykazania mutacji genu kodującegoPIG ijego skut. ków molekularnych a) niedoboru PIG w leukocytach w cytometrze prze' pływowym b) braku niektórych białek erytrocytów związanych zPIG, tj. CD55 (DAF) i CD59 (MIRL), w cytometrze przepływowym LECZENIE Podstawowe znaczenie ma unikanie sytuacji powodujących obniżenie pH _ spożywania kwaśnychpotraw i mocnej herbaty, przyjmowania leków o odczynie kwaśnym, dużego wysitku fizycznego. Większośćchorych wymaga leczenia dopiero wtedy, gdy rozwinie się niedokrwistośó: I) przetaczanie KKCz, a w okresie nasilonej hemolizy 6Voroztworu dekstranu 500-1000 ml/d 2) uzupełnianie niedoborów że|aza(p. wyżej) 3) uzupełnianie niedoboru kwasu foliowego (1-5 mg/d) 4) prednizon (zmniejsza aktywację komplementu) 15_30 mgld p.o. co drugi dzień; w okresie nasilonej hemolizy 60 mg/dp.o. 5) androgeny (np. danazol) - u niektórych chorych mogą zmniejszać aktywację komplementu i wzmagać hematopoezę 6) erytropopetyna 40 000 j./tydz. _ u chorych z upośledzoną erytropoezą 7) G-CSF _ u chorych z granulocytopenią 8) leczenie powikłań zaktzepowych (rozdz. I.R.1)

9) profilaktyk a pr zeciw zakrzepowa (rozdz. I.R. 3) a) doustny antykoagulant - u chorych z dużym odset. kiem granulocytów z aberracją PNH (>507o)'u pozostałych nie stosuje się profilaktyki b) heparyna (niefrakcjonowana lub drobnocząstecz. kowa) w okresach zwiększonego zagtożenia zakrzepowego 10)alo-HCT - u młodych chorych z cięitką postacią choroby, możnauzyskać wyleczenie

PoWIKŁANlA 1) pancytopenia (u -157o) 2) zakrzepica, najczęściejizylna (-28vo chorych), często nawracająca ; znacznie częstsze występowanie nawracających epizodów zakr zepicy żyływrotnej, żytw ątrobowych (zespółBudda i Chiariego),żyłśledzionowych, żyłobwodowych i żyłmózgowych (szczególnie w okresie znacznego nasilenia hemolizy lub po zabiegach operacyjnych) 3) zespół mielodysplastyczny (u -1vo) lub niedokrwistośćaplastyczna, mogące przejśćw ostrą białaczkę (u l-1V,) 4) nerkowe a) ostra niewydolnośćnerek wskutek masywnej he. molizy i hemoglobinurii b) zaburzenie czynnościcewek bliższych przez złogi żelazaw nerkach c) przewlekła niewydolnośćnerek u chorych z długotrwałą PNH, wskutek hemosyderozy ROKOWANIE Sredni czasprzezycia wynosi -15 lat. 5 lat od rozpoznania przeitywa 78Vo,LO lat - 65Vo, 15 lat - 48Vo chotych. Najczęstszą przyczyną zgonu jest zakrzepica.

aplastyczna 7.Niedokrwistość ł.ac.anaemia aplastica ang. aplastic anaemia (AA) Rys historyczny (Ehrlich) opischoroby 1888 - pierwszy (Vaquez z żóttym szpikiem,, złoś|iwe'i 19o4 opis,,niedokrwistości i Aubertin) (Fanconi) somatycznymi z zaburzeniami 1 927 - opispancytopenii

DEFINICJA Niedokrwistość aplastyczna (AA) to niewydolnośćszpiku powstała w następstwie jego hipoplazji lub aplazji, prowadz4ca do pancytopenii.

1461

f

rlreuuKrwrsr.us.-l EPIDEMIOLOGIA Zapadalnośćtoczr'ą szacuje się na 2-6/1 mln. Może wyst4pić w każdym wieku (szczyt zachorowań -30 rż.),nie. znaczna przewaga płci męskiej. Najczęstsza postać wrodzona to niedokrwistośćFanconiego (U100 000 urodzeń) dziedziczona autosomalnie recesywnie. Postacie nabyte występujqnajczęściej między 15' i25. rż. i u osób >60rz. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Zaburzenie komórki macierzystej powoduje zmniejszenie liczby krwiotwórczych komórek macierzystych, wady pozostałych lub reakcje immunologiczne skierowane przeciwko nim. Skutkiem jest zahamowanie dzielenia się i różnicowania komórek' Postaci: 1) pierwotne a) wrodzona b) niedokrwistośćFanconiego c) inne dziedziczne niedokrwistości np. zespół Diamonda i Blackfana dziedziczony autosomalnie recesywnie (dysfunkcja gruczołów wydzielania wewnętrznego i zaburzenia rozwoju kości- p. niżej) d) idiopatyczna nabyta 2) wtórne (nabyte)_przyczyny a) promieniowanie jonizuj ące _ plzypadkowa ekspozycja, radioterapia b) substancje chemiczne - benzen i inne rozpuszczalniki organiczne,trinitrotoluen, środkiowadobójcze i chwastobójcze c) leki o działaniu mielosupresyjnym silnym - np. busulfan, cyklofosfamid, antracykliny, pochodne nitrozomocznika odwracalnym lub rzadko występującym - np. fenyIobutazon, metotreksat, chloramfenikol, sulfonamidy, sole złota,chlorochina, chlorpropamid, fenytoina d) zakazenia wirusowe - retrowirusy, HAV, HBV, HCY HIV wirusy Herpes, parwowirus B19, wirus dengue układowe choroby tkanki ł4cznej f) grasiczak o) w przebiegu chorób krwi PNH przełomyaplastyczne w przebiegu niedokrwistoŚci hemolitycznej - zespoty mielodysplastyczne h) ciąita. jako cecha Postać wrodzona dziedziczy się najczęściej autosomalna recesywna (niedokrwistośćFanconiego). Ta postać wiąże się z predyspozycją do rozwoju zespołów mielodysplastycznych, biataczki i innych nowotworów w dzieciństwie. Nabyta niedokrwitość aplastyczna jest skutkiem reakcji autoimmunologicznej przeciwko krwiotwótczym komórkom macierzystym (wzrost aktywnościcytotoksycznej limfocytów T i zwiększenie produkcji cytokin hamujących hematopoezęprzez limfocyty Th1) i pobudzenia apoptozy przez system FasiFas-ligand. Po146f

średnim dowodem na autoimmunologiczne podłożecho. przywrócenia u częścichorych praroby jest możliwość widłowejhemopoezy pt zez leczenie immunosupresyj ne. Typowe dla tej choroby jest upośIedzeniewszystkich linii hematopoetycznych,co powodujew większości przypadków współistnienie z niedokrwistościąleukopenii i małopłvtkowości. OBRAZ

KLINICZNY

Rozwój choroby mozebyć szybki (w ciągu kilku dni) lub wolny (kilka tygodni lub miesięcy). Objawypodmiotowei przedmiotowe objawy zaleząod stopnia cytopenii krwi obwodowej: 1) objawy niedokrwistościi niedotlenienia narządów zwykle dusznośćprzy wysitku fizycznym, osłabienie 2) objawy neutropenii _ gotączka, zwiększona skłonność do zakazeń' (rozdz. VI.J.1'1) 3) objawy małopłytkowości Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistoŚć normocytowa, normochromiczna b) bardzo mała liczba retikulocytów (<10 000/pl) c) leukopenia z neutropenią (zazwyczaj <1500ĄLI) d) małopłytkowość (w ciężkich przypadkach <10 000/ul) 2) szpik a) biopsja aspiracyjna - znacznie zmniejszona liczba komórek krwiotwórczy ch (<307o),zwiększone prze. strzenie zawierające tkankę tŁuszczową (stosunek liczby komórek tłuszczowych do krwiotwórczych >3),bez zmian nowotworowych;pozostałekomórki krwiotwórcze (głównie limfocyty i plazmocyty) o prawidłowym wyglądzie, znaczne zmniejszenie liczby megakariocytów b) trepanobiopsja- obraz pstry, tj. nieliczne pola komórkowe na ubogokomórkowym tle. ROZPOZNANIE Rozpoznanie AA opiera się na obecnościco najmniej 2 z 3 następującychzmian: neutropenia,matopłytkowość i retikulocytopenia. Obraz kliniczny, rokowanie oraz sposób leczenia bezpośredniozaIeż4 od stopnia nasilenia zmian (tab.VI.D.7-1). Postać cięzka i bardzo ciężka AA wymagają natychmiastowego specjalistycznego leczenia hematologicznego. Rozpoznanie różnicowe 1) choroby o podobnym obrazie bez powiększenia śledziony a) ostre białaczki, z:właszczaALl z ubogokomórkowym szpikiem (większa neutropenia niż matopłytkowość), białaczka włochatokomórkowa(typowa monocytopenia!; w 30vobez powiększeniaśledziony)

krwiotwórczego ukiadu Choroby r T a b e I a V | . D . 7 - 1 .S t o p n i e c i ę ż k o ś c n i iedokrwistości aplastycznej Cytopeniakrwi obwodowej (|iczbakrwineUp|)

stopień

neutrofile

płytki

retikulocyty

nieciężka

<.|500

<50000

<60 000

ciężka

<500

<20000

<20000

bardzo ciężka

<200

< 2 00 0 0

< 1 00 0 0

b) z espoły mielodysplas ty czne, zwł'aszcza postaci ubo gokomórkowe c) nowotwory z zajęclem szpiku d) ciężka niedokrwistość megaloblastyczna e) nacieczenie szpiku przez nieprawidłową tkankę zwłóknienie, rzadko choroba Gauchera, skrobiawica fl niektóre chłoniaki 2) choroby związane z powiększeniem Śledziony, pTowadzące do hipersplenizmu (rozdz. vI.B.2.2)

PRZEBIEG NATURALNY Choroba może się rozwljać szybko, ale u wielu chorych przebiegjest stabilny przez wiele lat, a nawet może nastqpić samoistna poprawa. Chorzy z AA w postaci nie. ciężkiejzwykle nie wymagają leczenia, a choroba nie sta. nowi zagrożeniadla ich życia.W ciężkich przypadkach duża śmiertelnoŚćw ciągu pierwszych 6-12 miesięcy (bez leczenia).Ryzyko powikłań i zgonu koreluje ze stopniem cytopenli otaz słaboz komórkowościąszpiku. Bez swoistegoleczenia możnasię spodziewaćzgonu 80vo chorych z cięiką lub bardzo cięiLkąAA w ciągu 2 lat. Najczęstsze ptzyczyny zgonu to ciężkie zakazenia grzybicze lub sepsa bakteryjna. AA może ptzejśćw zespół mielodysplastyczny, osttą biataczkę lub PNH. LECZENIE 1. Leczenie wspomagąiące I) przetaczanie KKCz i KKP; na|eży unikać przetoczen od członków rodziny, aby zapobiec aloimmunizacji' która mogłabywikłać późniejszeHCT. 2) profilaktyka zakażeńbakteryjnych i grzybiczych w wybranych przypadkach (nie jest konieczna u wszystkich chorych) - przy neutropenii
Przed transplantacją należy ograr.iczyćdo niezbędnego minimum przetaczanie preparatów krwiopochodnych. Najważniejszeczynniki rokownicze to: wiek chorego (śmiertelność związanazHTC wynosi 50vopo 40. rż,) i rodzaj aloprzeszczepu (od dawcy niespokrewnionego wi4że się z większym ryzykiem zgonu i GvHD). Najważniejsze korzyści z BMT to małe ryzyko nawrotu i rozwoju późnych zabutzeń związanych z klonalnym rozrostem, zwłaszcza PNH i zespołu mielodysplastycznego. 2) Ieczenie immunosupresyjne z zastosowaniem globuliny antylimfocytowej (ALG) lub antytymocytowej (ATG)' końskiej lub króliczej, i.u. co najmniej przez kilkanaściedni, zwykle razem z cyklosporyną - metoda stosowana u chorych, którzy nie są kandydatami do BMT' w tym chorych z nieciężk4 AA, którzy wymagają przetoczeń KKCz lub płytek. Korzystny efekt uzyskuje się u 60-807o chorych z nabyi'ąAA (odsetek 5-letnich przeżyćpodobnyjak po BMT), ale większość chorych nie uzyskuje prawidłowej morfologii krwi. Istnieje ryzyko rozwoju PNH i zespotu mielodysplastycznego. Zazwyczaj stosuje się równocześnieGKS w celu zmniejszenia niepożądanegodziałania ALG. GKS i cyklosporyna (same lub z ALG) poprawiają czynnośćszpiku w 50_707oprzypadków ciężkiej AA. 3) cyklofosfamid w dużych dawkach (często razem z ATG) _ najczęstszeleczenie u chorych zakwalifiko. wanych do BMT, ale stosowane także u chorych w starszym wieku lub z niecięzkąpostacią AA (często razem z cyklosporyną, bez następczegoBMT) 4) androgeny (np. oksymetolon 2'5 mg/kg/d) - bywają skuteczne w niedokrwistości Fanconiego i nabytej AA. JeśIinie ma poprawy po upływie 4-6 miesięcy, na|eżyzakończyć leczenie. W razie korzystnego efektu androgeny powoli się odstawia.

s Y T U A c J Es z c z E c ó l r u r Niedokrwistość czystoerytrocytoWa Izolowana aplazja linii erytropoetycznej (ang. pure red cell aplasia - PRCA) to znaczne zmniejszenie wytwarzania erytrocytów w szpiku (erytroblasty <0,5vo) i liczby retikulocytów we krwi obwodowej, bez zmian w innych liniach komórkowych. Ciężka niedokrwistość jest normocytowa i normochromiczna (czasemmakrocytowa) przy prawidtowym stężeniu erytropoetyny. PRCA może występować jako wrodzona lub naby. ta. Postać wrodzona (niedokrwistośćDiamonda i Blackfana), tozpoznawana w 90vo przypadków w 1. rż., jest zwykle wywołana przez spontaniczn4 mutację. Występują wady t:watzoczaszki, kciuka, ruadziej układu moczowo-płciowegoi niski wzrost. W -25vo przypadków występujesamoistna remisja. Postać nabyta PRCA występuje >40 rż. Wywołująją: zakazenia wirusowe (ludzki wirus B19, mononukleoza zakaźna, wirusy hepatotropowe), zabutzenia immuno. Iogiczne, tj. grasiczak, choroby z autoimmunizacji (np. SLE' RZS)' przewlekła białaczka limfocytowa, limfadenopatia angioimmunoblastyczna lub może wyprzedzać

1463

!|

Niedokrwistości ujawnienie się mielodysplazji. Nabyte PRCA stwierdzono także u nielicznych chorych leczonych erytropoetyną z powodu niedokrwistości gtównie w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek. Ptzeciwciała klasy IgG unieczynniają zarówno podaną erytropoetynę jak i endogenną erytropoetynę i wybiórczo hamują erytropoezę. Do kryteriów diagnostycznych naIeżą:leczenie erytropoetyną co najmniej 3 tygodnie, stałe i szybkie zmniejszanie się stężeniaHb (0,1 g/dl na dobę),znaczne zmniejszenie liczby retikulocytów oraz skórna bądźuogólniona reakcja aIetgiczna. Należy natychmiast przerwać podawanie erytropoetyny. W leczeniu wrodzonej i nabytej PRCA stosuje się GKS i ptzetoczenia KKCz, a pTzy opornościna GKS - inne leki immunosupresyjne (m.in. cyklosporyna, ALG, cyklofosfamid), duże dawki IgG dożylnie lub przeciwciała monoklonalne (anty-CD20 i anty-CD-52);przy braku odpowiedzi na immunosupresję wykonuje się plazmaferezy a w niektórych przypadkach usuwa śledzionę.W chorobie Diamonda i Blackfana korzystnie działa przeszczepienie krwiotwór czy ch komórek macierzystych.

1464

krwiotwÓrczego Choroby układu Ę

Biataczki ostre .JerzyHotowiecki

Rys historyczny jako ,,choroby 1845 _,pierwszyopis bia|aczki białejkrwi,,|weissesBlul Nirchow) 1878 _ wyróżnienie bialaczekwywodzqcych sięz Iiniimie|opoetycznej (Neumann) i liniilimfopoetycznej 1 889 _ wyróżnienie bialaczekostrych(Ebstein) 1 976 - klasyfikacja FABostrychbialaczek

1.Ostrebiałaczki szpikowe łac. myelosis leucaemica acuta, leucaemia mryeloblasticaacuta ang.acute myeloid leukemia (AML), acute non-lymphoblasticleukernia (ANLL) DEFINICJA ostre białaczki szpikowe są nowotworami złośliwymi uktadu białokrwinkowego. Charakteryzują się obecności4klonu stransformowanych komórek' wywodzących się z wczesnych stadiów mielopoezy. Komórki te dominują w szpiku i we krwi oraz twotz4 nacieki w tóiL. nych narządach. KLASYFIKACJA Współczesnaklasyfikacja ostrych białaczekopiera się na schemacie rozwoju ontogenetycznego układu krwiotwór. czego (ryc. VI.A.1-1). Wyróżnia się 2 główne grupy ostrych białaczek:limfoblastyczne (tozdz. VI.E.2) i szpikowe (nazywane też'nielimfoblastycznymi)' a w każdej z nich wiele podtypów, zaleznie od cech fenotypowych klonu białaczkowego.W ostatnich latach dąży się do zastąpienia tej klasyfikacji podziałem opartym na powtatzających się cechach cytogenetycznych i molekular. nych. Transformacja białaczkowa charakteryzuje się bra. kiem synchronizacji występowania poszczególnych cech, dlatego w poszczegóInych przypadkach choroby mogą występować indywidualne cechy fenotypowe. Utrudnia-

ją one klasyfikację, ale mogą stanowić znaczn7k pozwalający na śledzenieklonu nowotworowegow trakcie leczenia. 1. Klasyfikacja morfolo giczna Klasyfikacja morfologiczna FAB ulegała stopniowym modyfikacj om. Cechy poszezegóInych podtypów AML wg FAB - tab. VI.E.1-1. Badania cytochemiczne (rozdz. VI.C.3) uzupetniają kryteria morfologicznei umożliwiająpełniejszeokreśIenie typu białaczki (tab.VI.E.1.2). Stosuje się: 1) badanie aktywnościmieloperoksydazy (MPo), obec. nej głównie w komórkach linii mielopoetycznej (ryc. VI.C.3.2); podobne wyniki umożIiwia barwienie na obecnośćciał tłuszczowych Sudanem czaTrrymB (ryc'

vI.c.3-5)

2) barwienie na obecnośćwęglowodanów PAS-dodat. nich, widocznych w postaci grubych ziarnistościw cytoplazmie proliferujących komórek (ryc. VI.C. 3-6) 3) badanie aktywnościnieswoistych estetaz, które wy. kazują najsilniejszą reakcję w monocytach. 2. Klasyfikacja immunofenotypowa oparta na badaniu tzw. antygenów różnicowania komórkowego (cluster deterrninant - CD). Klasyfikacja FAB uzupetniona o charakterystykę immunofenotypu - tab. VI.E.1-1. Zasady przeprowadzania i wykorzystanie analizy immunofenotypowej- rozdz. VI.C.7. Badania immunofenotypowe białaczek nielimfoblastycznych pomagają tozpoznać postacie uznane za ,,niezróznicowane'' na podstawiewyników badań morfocytochemicznych.W niektórych przypadkach na komórkach równocześnie wy. stępują antygeny swoiste dla linii mielopoetycznej i antygeny charakterystyczne dla limfocytów. Rozpoznaje się wówczas tzw'białaczki hybrydowe, tj. szpikowe z koekspresją cech linii limfopoetycznej (np. CD7). Badanie immunofenotypu pomaga też: 1) ustalić potencjał proliferacyjny komórek biataczkowych - np. antygeny CD38 i CD71 występująna intensywnie proliferujących komórkach 2) określićpodatnośćna działanie cytokin poprzez wykrycie ich receptorów - np. dla G-CSF (CD114) czy GM-CSF (CD116) 3) wykryć cząsteczki adhezyjne _ rrp. z rodziny VLA, PECAM (CD31),H-CAM (CD44).

1465

-l

Białaczki ostre Tabe|aVl.E.'|-1.Charakterystykapodtypów ostrej bia|aczki szpikowej (nie|imfob|astycznej) wg k|asyfikacjiFAB Podtyp

Badaniacytochemiczne

Cechymorfologicznec

nieswoista pałeczki esteraza Auera -,t * postaci +ldominują mieIoblastyczne w >30/o b|astów dojrzewanie do granu|ocytów w <10% komórek MPOi Sudan czarnyB

Ml - ostrabiataczka mieloblastyczna bezcech dojrzewania M2 - ostrabiafaczka mieloblastyczna z cechami dojrzewania

M3 - ostrabialaczka promielocytowa

Ekspresja antygenóW różnicowania komórkowego, istotnych dla rozpoznania C D 3 4 +C,D 6 5 +C,D 3 3 + , CD1 3+,CDl5+/-,HLADr+, cDl4-

przeważają mielobIasty zwyk|e CD34+l-, CD65+,CD33+, z azurochlonnymi ziarnistościami i pałeczkami C D 1 3 +C,D l 5 + H , LADr+, Auera, stanowiqce 30_90% komórek CD14+/jądrzastych widoczne dojrzewanie do granulocytów w > 10o/o komórek *

-,t

TT

w większości bIastóW

promieIocyty z większymi ziarnistościami jqdrzastych >50o/o stanowią komórek Iiczne uszkodzone komórki z zewnątrzkomórkowymi ziarnistościami pęczki i pateczkami Auera(występujq paleczek)

CD34-, CD65+, CD33+, CDl3+, CDl5+/-,HLADr-, cDl4-

M4 - ostrabialaczka mielomonocytowa

jakw M2 stanowiq CD34+l-, mieIob|asty i promie|ocyty CD65+,cD33+, >20%komórek c D l 3 + ,c D 1 5 +H, L A D r + , .jądrzastych promonocyty monob|asty, i monocyty stanowiq C D 4 l + jqdrzastych >200/o komórek >1000/pl obecna obwodowa monocytoza

M5a - ostrabialaczka monocytowa niezróżnicowana (monoblastyczna)

monob|asty z dużqilością cytop|azmy i |uŹnq jądrową >80o/o chromatynq stanowiq jqdrzastych komórek promonocytóW malyodsetek

M5b - ostrabialaczka monocytowa zróżnicowana

promonocyty jqdrami z dużymi, wg|obionymi i monocyty jądrzastych >800/o stanowiq komórek jestWiększy monocytóW odsetek we krwiniż w szpiku

M6 - ostraerytroleukemia

(często >50% glikoforyna erytrobIasty atypowe) stanowiq A+, jqdrzastych komórek HLADr+, CD33+/*, CDl5+/>30%komórek nieerytrobIastycznych stanowiq blasty

CD34+l-, CD65+, CD33+/-, CDI3+,CD15+/-, HLADr+ cDl4+

M7 - ostrabialaczka niecharakterystyczne komórkiblastyczne, często CD41+, CD42+,HLADr+/-, megakariocytowa przyaspiracji braktreści szpiku CD34+/-, CD33+/a w barwieniu zmniejszenie albozahamowanie reakcji fluorkiem sodu b w barwieniu zahamowanie reakcji fluorkiem sodu CW bialaczkach M1_M5odsetki b|astów ob|icza sięWstosunku do komórek nieerytrob|astycznych. B|astyczne >20%wszystkich komórki biataczkowe stanowiq jqdrzastych (przypadki <20o/o komórek jqdrzastych. z b|astozq za|icza mie|odysp|astycznych), siędozespolów a erytrob|asty <50%wszystkich stanowiq komórek + pojedyncze ziarna(niewieIka aktywność)

3. Klasyfikacja cytogenetyczna Zmlany cytogenetyczne mog4 mieć charakter ilościowy lub strukturalny. Zespół ekspertów WHo zaproponował podział białaczek wytóżniający grupę ze zdefiniowanymi zmianami cytogenetycznymi otaz pozostałe,klasyfikowane według FAB. Zaproponował również, aby ostrą biaŁaczkę tozpoznawać przy blastozie w szpiku >20vo, a nie >30vo(przyjętejprzez FAB). A. ostre białaczki z okreśIonymizmianami cytogenetycznymi - wyosobnione z klasyfikacji FAB 1) ostra białaczka szpikowa z translokacją t(8;21) (q22;q22),RUNXUMTG- 8 (dawniej: AMLI/ETO) 2) ostra białaczka szpikowa z translokacją t(15;17) (q22;qII_IZ), PM L/RAR ą 1466

3) ostra biał'aczkaszpikowa z inwersją inv(16)(p13;q11), CBFB/MYH11 - AML z atypowymi eozynofilami w szpiku 4) ostra białaczka szpikowa ze zmianami 11q23,MLL 5) ostra białaczka szpikowa z wieloliniową dysplazj4 B. ostre białaczki szpikowe nieokreślonecytogenetycznie - klasyfikowane nadal na podstawie kryteriów FAB (tab.VI.E.1-1) 1) ostra białaczka szpikowa mało ztóżnicowana (M0 wg FAB) 2) ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania (Ml wg FAB) 3) ostra białaczka szpikowa z cechami dojrzewania (M2 wg FAB) 4) ostra biataczka mielomonocytowa (M4 wg FAB)

uktadukrwiotwórczego Choroby Ę TabelaVl.E.1-2.Cytochemicznaklasyfikacjaostrych białaczek Typostrejbiałaczki

MPOlub SudanczarnyB

s z p i k o wM e l-3 (typperoksydazowy)

+-

mielomonocytowe I monocytowe (typesterazowy)

+

PAS

Esteraza TdT nieswoista -l+

lim{oblastyczne L1-3 ntezr0zntc0wane u wynlkdodatniw -50% przypadkówreakcjagruboziarnista |ubb|okowa b zwyklehamowanafluorkiemsodu

MP0 _ mieIoperoksydaza, TdT_ końcowatransferaza deoksynuk|eotydowa

5) ostra białaczka monocytowa (M5 wg FAB) 6) ostra białaczka erytroblastyczna (M6 wg FAB) 7) ostra białaczka megakariocytowa (M7 wg FAB) 8) ostra białaczkabazofilowa 9) ostra panmieloza z włóknieniem 10) ostre białaczki szpikowe wtórne 11) ostre białaczki dwufenotypowe EPIDEMIOLOGIA AML u dzieci stanowitylko ISVoostrych biataczek, natomiast w wieku 30-35 lat zapadalnośćtoczna wynosi -11100 000, a po 65. roku zyciawzrasta do 10i100000. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana. Istnieją 3 środowiskoweczynniki ryzyka o udowodnionym związku z rozwojem AML: 1) narażeniena promieniowaniejonizujące 2) narażeniezawodowena benzen 3) wcześniejszachemioterapia (Ieki alkilujące, inhibitory topoizomerazy). P rzypuszczalne czynniki ry zyka: 1) narażenie na inne czynniki środowiskowe- rozpuszczalniki organiczne, radon, produkty przerobu ropy naftowej, herbicydy, pestycydy, palenie tytoniu 2) chorobywrodzone - zespółFanconiego,zespót Downa, zespółShwachmana i Diamonda 3) inne klonalne choroby układu krwiotwórczego - plze. wlekła biataczka szpikowa, czerwienica prawdziwa, samoistne włóknienie szpiku, nadpłytkowośćsamoistna, zespół mielodysplastyczny (MDS)' niedokrwistośćaplastyczna, rrocr'a napadowa hemoglobinuria, szpiczak mnogi. Klon białaczkowy powstaje w wyniku transformacji komórki macierzystej lub wczesnych komórek progenitorowych, co łączy się z wystąpieniem trwałych zmian rv budowie i funkcji komórki. W związku z zablokowaniem procesu różnicowania i dojrzewania klon komórek białaczkowych może wykazywać dużą różnorodnośćpod lvzględem cech morfocytochemicznych, immunofenotypo. rvych, cytogenetycznych i molekularnych.

U podstaw transformacji prowadzącej do powstania samoodtwarzającego się klonu komórek białaczkowych Ieży kilka wspótdziałających ze sob4 mechanizmów etiopatogenetycznych: 1) zasadnicze znaczenie mają zmiany (mutacje, fuzje, amplifikacje, teatanzacje) w genach kodujących wytwarzanie receptorów, przenośników sygnałów, czynników re guluj ących prolifer ację, r óż,nicowanie, apop tozę i samoodtwarzanie się komórek, jak również aberracje czynników kontroĘących cykl komórkowy i kontakty ze środowiskiem (tozdz. X.A.), odgrywaj4cych decydującą rolę w zapewnieniu ciągłoŚci hemato. poezy i równowagi pomiędzy proliferacją otaz czynnościowym zużywaniem się i apoptozą. Chodzi tu np. często o geny kodujące receptory błonowe dla cytokin i chemokin' kinazy tyrozynowe receptorów (c.KiT' FLT-3) i ważnych szlaków sygnałowych (np. Ras, Jak2) oraz czynniki wchodzące w skład kompleksu transykrypcyjnego. Te zmienione geny nazywa się onkogenami, gdyż kodowane ptzez nie białka wchodzące w skład receptorów, szlaków sygnałowych czy regulatorów hematopoezy, różnią się od fizjologicznych odpowiedników i mogą powodować zabutzenia prowadzące do rozwoju białaczki. Zaobserwowano, że miejsca zmian w chromosomach wykrywanych w białaczkach, pokrywają się z lokalizacj4 genów ważnych dla regulacji cyklu komórkowego i hematopoezy, czy\i protoonkogenów (wyjaśnienie w rozdziale X'A). Równocześnie wiadomo, że niektóre onkogenne retrowirusy zawierają w swoim genomie geny homolo giczne z protoonkogenami występuj ącymi w komórkach zwierząt i ludzi. Nazywa się je onkogenami wirusowymi . U zwieruqt eksperymentalnych, zakażenie podatnych komórek wirusem mającym on. kogen prowadzi dosyć szybko do transformacji białaczkowej. Z badań eksperymentalnych wiadomo tez, ze do po. wstania transformacji białaczkowej potrzebne jest jednoczasowe zaistnienie >2 zmian genetycznych. Występujące często w AML zmiany genów kodujących kinazy tyrozynowe lub cząsteczki sygnałowe tóż,nych mogą prowadzić do szlaków wewnątrzkomórkowych pobudzenia proliferacji. Natomiast tózne zmiany genów kodujących czynniki transkrypcyjne mogą powodować blokowanie procesów różnicowania i dojrzewania. Mutagenna aktywacja samych tylko kinaz tyrozynowych, bez równoczesnego zablokowania dojrzewania może powodować rozwój zespołu mieloproliferacyjnego, natomiast sama blokada genów kontrolujących dojrzewanie (np. reatanżacje genów CBF _ core binding factor) może dawać obraz mielodysplazji. Jednoczasowe zaistnienie zmian pobudzających niekontrolowaną proliferację oraz zablokowanie dojrzewania doprowadza zaś do rozwoju ostrej białaczki, W procesie tym mogq współuczestniczyć też inne różnoczasowe zaburzenia genetyczne dotyczące mechanizmów apoptozy, procesów samoodtwarzania, kontroli cyklu komórkowego, adhezji i angiogenezy' jak również zmiany epigenetyczne, takie jak zaburzenia metylacji DNA i deacetylacji histonów.

1461

rI

Biataczki ostre 2) czynnlki wewnętrzne (ich rola nie jest dokładnie poznana) _ osobnicze osłabieniekomórkowych mechanizmów kontroIi proliferacji oraz układów kontroli im. munologicznej. Komórki wytwarzają czynniki o dziataniu supresyjnym wobec komórek zmieniających fenotyp na ,,nowotworowy" (tzw. antyonkogeny), np. białko p53 i czynnik reguluj4cy interferony 1 (ge.' IRFI). Czynniki te mog4 eliminować komórki uległe transformacji, zapobiegającrozwinięciu się klonu nowotworowego.U częścichorych na białaczki i MDS wykryto mutacje genu kodującego białko p53 lub też delecje genu IRFI. 3) zewnętrzne czynniki wywołujące,zwane kofaktorami (promieniowanie jonizuj4ce, związki chemiczne, zakaż,enl.a,szczególnie wirusowe), ułatwiające transformację biataczkową,osłabiającekontrolę przeciwnowotworową lub kontrolę immunologiczną 4) kinetyka komórek białaczkowych _ zwiększenie liczby komórek biataczkowych tłumaczoneptzez kilka mechanizmów: a) upośIedzonazdolnośćdo różnicowania i dojrzewania, a takż,e niewrażIiwośćna zwrotne czynniki hamujące namnażanie komórek macierzystych. Defekt r:rroże dotyczyć całejpopulacji albo współist. nieje populacja białaczkowa i prawidłowa. b) ztóznicowana zdolnośćdo podziałów komórek białaczkowych _ większośćz nich mimo ''niedojrzałoptzez wiele dni może ści''przestajesię dzielić,część pozostawaćw fazie spoczynkowej Go, a tylko niektóre wykazujq zwiększoną aktywnoŚć proliferacyjną c) czas przezycia komórek białaczkowychjest zwykle znacznie dłuzszy niż np. granulocytów, co jest związane z zaburzeniem mechanizmów apoptozy. W wielu przypadkach wykryto wzrrrożon4ekspresję genów białek hamuj4cych apoptozę' rrp' z rodziny BCL-2, lub osłabienie układu regulatorów i czynników przyśpieszających apoptozę,np. zaleilnych od genu FAS. d) komórki białaczkowe'w odróżnieniu od prawidłowych komórek blastycznych, przechod zą ze szp7ku do krwi, co możebyćzwiązane m.in. z brakiem w ich błonie cząsteczek adhezyjnych odgrywaj ących rolę receptorów dla struktur zrębu szpiku - fibronektyny, hemonektyny itp. Nie wiadomo, czy możIiwa jest ich recyrkulacja do szpiku. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe 1. objawy ogólne PtzyczynązgJoszenia się do lekarza jest najczęściejzespół objawów.' gorączka, ostabienie, ból kości i stawów, cechyzakaż,enia(jamy ustnej' płuc),objawYskazy krwotocznej. 2. objawy związane z niedokrwistością Rozdz. VI.D. 3. objawy zvtiązanrLez upośledzeniem odporności 1) zmiany w jamie ustnej a) bolesne afty lub owrzodzenia b) uaktywnienie opryszczki 1468

c) ciężka angina d) zmiany okołozębowe 2) zwiększona podatność nazakażenia (np' płuc, okolicy odbytu), głównie bakteryjne, a także gtzyblcze, któ. rych przebieg w okresie rozwiniętej białaczki i jej Ieczenia moze by ć bardzo ciężki 4. Objawy skazy krwotocznej 1) objawy skazy małopłytkowej _ głównie krwawienia z dziąseł i nosa, plamica na skórze i błonach śluzowych 2) krwawienia z dróg rodnych i przewodu pokarmowego Silne krwawienia mogą występować w przypadkach złoż'onej skazy krwotocznej, mog4 być następstwem krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC) wywołanego ptzez tozpadajqce się komórki białaczkowe. Ten ostatni mechanizm jest typowy dla białaczki promielocytowej z t(75;I7). 5. Inne objawy 1) objawy leukostazy (u -5vo), czyli zabutzenia przepływu krwi w mikrokr4żenlu, zwi4zane z dużą leukocy-

tozą(>100000/rrl)

a) zaburzenia czynności ośrodkowegoukładu nerwowego (oUN) (zabutzenia świadomości) b) ból głowy c) zaburzenia widzenia d) objawy hipoksemii związane z zaburzeniem przepływu krwi w naczyniach płucnych e) priapizm' czyli bolesny wzwód prącia (u niektórych chorych) 2) objawy nacieczenia natz4dów pr zez komórki białaczkowe a) w skórze, o charakterze ptaskich wykwitów lub guzków, i w dziąsłach, wyglądającejak przerost dziąseł,które mog4 przystaniać zęby _ typowe dla ostrej biataczki monocytowej i mielomonocytowej b) powiększenie Śledziony lub wątroby (u 307o cho. rych) c) powiększenie węztów chłonnych(rzadkie, z wyjątkiem ostrej białaczki monocytowej) d) nacieki białaczkowew narz4dach zmysłów_ nacieki w siatkówce, błonienaczyniowej,nerwie wzrokowYm (pogorszenieostrościwzroku), nacieki w uchu dające objawy zapalenta ucha Zewnętrznego i wewnętrznego e) układ oddechowy _ rózne objawy z ciężką niewy. dolnościq oddechową wł4cznie, spowodowane na. ciekami śródmiqższowymii przegród pęcherzykowych, wysiękiem w jamie opłucnejlub naciekami zwęzaj4cymi drogi oddechowe(krtań, oskrzela) f) serce - nacieki u większościchorych, aje rzadko objawowe (niewydolnośćserca' zabutzenia rytmu serca mogące ptowadzić do zgonu) g) układ moczowy - nacieki obecne u większościchorych, objawy występuj4 rzadko (najczęściej krwiomocz) h) układ kostno-stawowy- nacieki występująstosunkowo rzadko, objawiają się bóIem kościi stawów, martwicą kości i) układ nerwowy _ nacieczenie opon mózgowo-rdzeniowych występuje dośćczęsto w ostrej białaczce monocytowej' w pozostałychpodtypach AML na.

ukiadukrwiotwórczego Choroby cieczenie ośrodkowegoi obwodowego uktadu nerwowegojest bardzo rzadkie. 3) bóI brzucha i objawy otrzewnowewskutek: a) powikłań infekcyjnych b) wybroczyn w ścianiejelita jelit spowodowanejprzez zmiany na. c) niedrożności (częste w ostrej białaczce monojelitach ciekowe w zwykle z towarzysząi mielomonocytowej), cytowej cą hipokaliemią, której ptzyczyna nie jest jasna (podejrzewane mechanizmy to utrata potasu z moczem wskutek zabrrzenia czynności cewek bliższych w nerkach i utrata do świattajelita)

)

w badaniachpomocniczych Nieprawidtowości 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa - we wczesnym okresie choroby wykrycie dużej leukocytozy, leukopenii, blastów w rozmazie, niedokrwistości lub małopłytkowości a) zwykle umiarkowana leukoc}-toza,duża >100 000/pl l -1vo chorych, rzadziej leukopenia (możebyć wczesnym objawem choroby) b) w rozmazie obecne komórki blastyczne. Maj4 duże jądro o luźnejstruktlttze, z wyraźnymi jąderkami otaz szarobłękitną cytoplazm4, w której czasami stwierdza się ziarnistości azurochłonne lub powstające z ich zlania się fioletowoczerwone pałeczki Auera (ryc. VI.E.1-1), wykrywane w l-BVo hl,astów u 30vo chorych. Są one odpowiednikiem ziarnistoŚci obojętnochłonnychzmienionych w wyniku zaburzen w dojrzewaniu. Komórki białaczkowe wykazują różne inne cechy atypowe. odsetek blastów jest róiny (5_95vow chwili rozpoznania), zaleznie od fazy choroby i jej charakteru. Znamienny jest brak postaci pośrednich,spotykanych w leukocytozach odczynowych, tzn. oprócz dominujących komórek blastycznych występują zazwyczaj tylko nieliczne dojrzałe granulocyty (tzw.hiatus leucą,emicus_ ryc. VI.E.1.2). c) liczba neutrofilów
R y c . V l . E . 1 - 1 . R o z m a z s z p i k u - w p r o m i e l o c y t a c hw i d o c z n e p a f e c z k i A u e r a ( s t r z a ł k i )(. P a p p e n h e i m )

{F

W'.::;N Sr'"

.N

1

,i

:g; ti\

-N

s'

\t

s'

[s.

1

,ji\j

.""'-:ltus

*b

$

:1# .*ś.:$*Ń

Ryc. Vl.E.1-2, Hiatus leucaemicusw rozmaziekrwi obwodowej o s t r a b i a l a c z k as z p i k o w a( M G G ) . 1 - m i e l o b l a s tb i a l a c z k o w y , 2 _ neutrofiIpałeczkowaty

R y c . v l . E . 1 - 3 . R o z m a z s z p i k u _ p r o m i e | o c y t y b i a ł a c z k o w e( M G G ) . 1 - promielocyt, 2 - erytroblast

1469

E

ururuL4Nr v)rrE

Tabe|aV|.E.1-3. Antygeny |iniikomórkowych mające znaczenie w diagnostyce ostrych białaczek Linia komórkowa

Antygeny restrykcyine

Antygeny dodatkowe

linialimfocytuB (ALL-B)

CD19+ cyCD22 lubcyCDT9a

HLA-DR, cyTdlCD2O, CD34, CDl0,cyp,slg

linialimfocytu T (ALL-T)

cyCD3+ CD7 lubCD2

cyTdlCD5,CDla,CD34, TCR-CD3, CD4.CD8

linianeutrofilopoetycznacyMPo + CD33 (AIVL) l u bC D 1 3

CDw65,HLA-DR,CDl 17, C D 1 4 ,C D 3 4 ,C D l s

liniaerytropoetyczna (AtvL_tv6)

glikoforyna A

antygenH, CD71

liniamegakariopoetycznaCD41,CD61 (AML-M7)

R y C . V l . E . 1 - 4 . R o z m a z s z p i k u _ m o n o b | a s t y b i a ł a c z k o w e( M G G ) 'l monoblast, 2 - monocyt

CD 42

antygenydodatkowe- pozwa|ają okreś|ić dojrzalość i zróżnicować komórki d a n e jl i n i i _ determinujq antygenyrestrykcyjne |iniękomórkowq, sq d|aniejswoiste cy - wykrywanyw barwieniucytoplazmatycznym, s - ekspresja na powierzchni komórek

M2, t(15;17), t(11;17)i t(5;17)dla M3, t(4;11), t(9;11) i del(l1q) w M5, inv/del(16)w M4eo. Wiele aberracji genetycznych ma charakter wewnątrzgenowy i możnaje wykryć tylko technikami biologii moIekularnej (rozdz. VI.C.8). Pozwalają one na coraz dokładniejszeTozpoznawanie,klasyfikowanie i prognozowanie przebiegu ostrych białaczek. 3. Inne badania laboratoryjne 1) niedobór czynników krzepnięcia 2) zwiększenie aktywności LDH w surowicy 3) hiperurykemia spowodowana uwalnianiem kwasu moczowego z tozpadłych proliferujących komórek 4) hipokaliemia _ zwłaszcza w ostrej białaczce monocytowej i mielomonocytowej, a w przypadku dużejleuko: cytozy hiperkaliemia zwtązana z rozpadem komórek RyC'vl.E.1.5.Rozmaz szpiku_ komórkiostrejbiałaczki erytrob|abiałaczkowych (Pappenheim). stycznej 1 - proerytroblast, 2 - erytroblast bazofilny, 5) rzekoma hipoksemia i hipoglikemia _ ptzy dużej leu3 - erytroblast polichromatofilny ortochromatofilny, 4 - erytroblast kocytozie, spowodowane zużyciem tlenu i glukozy ptzezkomótki białapzkowew próbce krwi pobranej do badania 1) zmiany ilościowe

a) najczęściejstwierdza się prawidłow4 liczbę chromosomów (diploidię), a|e u 25_55votakich chorych występują zmiany strukturalne b) hipodiploidia (<46 chromosomów) występuje w 10-157oAML c) hiperdiploidia występuje rzadziej w AML (2_3vo) niż w ALL (5_I0vo) 2) zmiany strukturalne Dotychczas oBisano -30 charakterystycznych klonalnych zmian chromosomalnych,które możnapodzielić następująco: a) występujące w różnych postaciach białaczek, w MDS oraz w białaczkach wtórnych - bez uchwytnego związku z określonym typem morfologicznym, np. trisomia chromosomu 8 (+8),delecje -7, 7q- Iub 5qb) wykazujące zwi4zek z określonym typem białaczki, np. translokacje t(8;21)znamienne dla podtypu 1470

PRZ

BIEG NATURATNY

Przebieg kliniczny jest ciężki.W razie niezastosowania właściwegoleczenia ostre biataczki prowadzą w ciągu kilku tygodni do śmierciz powodu powiktań choroby. ROZPOZNANIE

Kryteria P. Klasyfikacja W -30vo przypadków istnieją trudności w morfocytochemicznym rozpoznaniu białaczki lub jej podtypu; wtedy rozstrzygające są wyniki badań immunofenotypowych, cytogenetycznych i molekularnych.

krwiotwórczego Choroby uk|adu E

etapyleczenia

liczbakomÓrek bialaczkowych (masa)

indukcja remisji

konsol idacja intensyfikacja

-----T- --10r,b|astów

(1ks)

bialaczka petnoobjawowa

10, b|astÓw

(1s)

remrsJa laboratoryj na i kliniczna

poremisyjne leczenie !

< 106b|astów (1ms)

le0 I

Pw.

7oprawdolobieństwo 'vleczenia

przejęcie kontroli nadk|onem komórek białaokowych przezuktad immunologiczny

monitorowanie choroby resztkowej

R y c . v l . E ' 1 - 6 . P o d s t a w y p a t o fi z j o | o g i c z n e| e c z e n i ao s t r y c h b i a ł a c z e k

Rozpoznanie różnicowe obejmuje głównie: 1) mononukleozęzakaźną D ALL 3) przełomblastyczny w przewlekłejbiałaczceszpikowej 4) przyczyny pancytopenii, z niedokrwistością aplastycznq wł4cznie. Wyjściowa ocenarokowania Do wybrania metody terapii dającej największą Szansę na wyleczenie przy najmniejszym ryzyku niekorzystnych następstw niezbędnajest wyjściowaocena rokowa. nia. określasięje na podstawie: 1) charakterystyki cytogenetycznej(tab.VI.E.1-4) - wyróznia się grupy o ryzyku małym, pośrednimi dużym 2) zmian molekularnych _ zmiany ekspresji genów (np. EvI1, BAALClubWT1), które współuczestnicząw procesie transformacji, mutacje (.np.FLT3, MLLPTD) a takze zrrriany epigenetyczne 3) cech klinicznych i laboratoryjnych - czynnikami niekorzystnymi do uzyskania remisji są:starszy wiek, zespół MDS poprzedzaj4cy białaczkę' wczeŚniej stosowana chemioterapia]ub radioterapia' duży odsetekblastów. LECZENIE Fazyleczenia Podstawy patofizjologiczne - ryc. VI.E.1-6; fazy Ieczenia - ryc. VI.E.1-7. 1. Przygotowanie Po ustaleniu tozpoznania, czynników ryzyka i określeniu stanu ogólnego chorego należy go umieścić w Separatce zapewniającej ochronę przed zakazeniem (p. Le. czenie wspomagaj4ce), opanować na ile to możliwe zakażenia, skazę krwotoczną i inne ewentualne powikłania choroby oraz poprawić stan ogólny. 2. Indukcja remisji Polega na zredukowaniu masy komórek białaczkowych do ilości poddającej się kontroli przez układ immunolo-

giczny, niewykrywalnej standardowymi metodami hematologicznymi, czyli osiągnięciu całkowitej remisji (complete remission - CR). Zwykle dochodzi do zmniejszenia liczby komórek białaczkowych z wartości rzędu 1012 do <109. Regeneracja szpiku i ewentualna remisja po leczeniu indukującym występuje po upływie 3_6 tygodni' Współczesne metody leczenia zapewniają u ludzi dorosłych do 60. rż. uzyskanie CRw >707o przypadków. Kryteria remisji - tab. VI.E.1-5. 3. Konsolidacja remisji Faza Ieczenla po uzyskaniu CR' Mimo spełnienia warunków CR liczba komórek białaczkowych może nadal wynosić 109. Tak duzaIiczba komórek może spowodować szybki nawrót choroby, dlatego stosuje się leczenie kon. solidujące, którego celem jest usunięcie minimalnej choroby resztkowej (minirnal residual disease - MRD). MRD to obecnośćkomórek biataczkowych w liczbie nie. wywołującej objawów klinicznych, nieujawnianej podstawowymi badaniami, a wykrywanej za pomocą czułych metod diagnostycznych (cytometria przepływowa, bada. nia genetyczne)' Wobec tego że ]eczenie indukujące mogły przetrwać tylko komórki bardziej oporne albo zlokalizowane w strefach mało dostępnych dla leków, terapia konsoliduj4ca polega na stosowaniu cytostatyków w dużych dawkach. W tej fazie leczenia również koniecz. ne jest dobre zabezpieczenie chorego przed powikłaniami' W AML stosuje się zwykle 2 lub 3 cykle konsolidacji. Jednak niektórzy chotzy podatni na leczenie mogąotrzymać niepotrzebnie silne leczenie, natomiast u innych' z batdziej opoln4 odmianą choroby, traci się czas na tok. Syczne leczenie, które nie zmniejsza liczby komórek do poziomu zapewniaj4cego ustabilizowanie remisji. Nowoczesną alternatywą dla takiego postępowania jest leczenie oparte na monitorowaniu jego efektu metodami wykrywającymi MRD _ za pomocą cytometrii przepływo. wej (wykrywa MRD z czułością 1 komórka białaczkowa na 1000 komórek zdrowych) Iub metod molekularnych (czułośćdo 1:1 000 000). Warunkiem takiego monitorowania jest szczegółowe okreś]enie cech komórekbiaŁacz. kowvch w chwili rozooznania.

1411

H

Biataczki ostre Tabela V|.E.1.4 Grupy ryzyka w ostrych białaczkach szpikowych oparte na zmianach cytogenetycznych Zmianacytogenetyczna

W AML częstość Występowania

Geny fuzji

doroś|i

dzieci

Czynnikidodatkoweobciqźaiące rokowanie(częstość Występowania)

rokowaniekorzystne(małeryzyko) t(8;2 l Xq22;q22)a

AMLl(RUNXlY ET0(CBFA2T1)

5_8%(zwyk|e<55. rż.)

12o/o

FLT3ITD(u 9%),mutacjeKITekson8 (u 2%)i KITAspSl5 (u 11olo), zmianykompleksowe

lnv(1 6)(p1 3;q22) i t(l0;16)(p l 3;q22)b

.BF\/MYHl I

(glównie<45' rz'\ 10o/o

12o/o

FLT3ITD(u 7%),mutacjeKITekson8 (u 24ok)i KITAsp815 (u 8o/o)

t(15;11)(q22 ;ql 2-21\'

PMURARa

'150/o (najczęściej <45. rz.)

7ok

FLT3ITD(u 37%)

wananry:

rzadkie

JW.

t ( l 1 ; 1 7 X q 2 3 ; q 1 2 - 2PLZF/RARU 1) t(5;1 7Xq32;q l 2-21)

NMP/RARct

t(11;17Xq1 3;q1 1)

NuMAl/RARa

Dup(1 7Xq2 1;3q23) (pośrednie pośrednie rokowanie ryzyko) prawidłowyd kariotyp

15-f0o/o

15o/o

BALCna8q22,3 FLT3ITD(u34%),IVILL PTD(u10%), nadekpresja

trisomia +8

100k

rzadko

FLT3ITD(u28%)

+ 6 ,+ 2 1 ,+ 2 2 ,Y FLT3ITD(u20-30%)

innezmiany numerycznee (dużeryzyko) rokowanieniekorzystne zmiany w 11q23f

MLL

<Jo/o

>500/o niemow|ęcych

FLT3ITD

czlstewarianty: t ( 11 ; 1 9 X q 2 3 ; p 1 3 . 1 MLUELL )f t(6;1 1) t(9;1 1Xq22;q23)f

MLUAFg

t(4;1 1)(q2l;q23)f

MLUAF4

FLT3ITD

t(11;l9Xq23;p13.3)rMLUENL del(9q)r -7ldel(7q) -sldel(sq)

'l00/o (częściej >45. rż.)

100/o

FLT3|TD(u 7%),oporność wie|o|ekowa MDR

>45 |at) 10%(częściej

rzadko

oporność WieIoIekowa MDR

t(3;3Xq21;q26) inv(3Xq21;q26)

MDS|/EVlllub aberantny EYl7

<5o/o

3o/o

FLT3ITD(u 17olo)

t(6;9Xp23;q34)

DEC/CAN

<1o/o

rzadko

inv(3Xq2 1;q26)

(>3) zmiany z|ożone inne:20q,21q,t(9;22), z m i a nwy 1 7 p na podstawiewytycznych grupybrytyjskiej MRC,amerykańskich SWOGorazinnychgrupw USA a w 70%dodatkowezmianycytogenetyczne: _y/x,de|(9q), +8' którenie obciqżajq Wyraźnie rokowania b w 30%dodatkowezmiany:+22 (poprawiarokowanie),+8, del(7q),+21 c u 30%dodatkowo+8. +80 d w 15% mutacjagenuCEBPAna 19q 13.1 - korzystna e niewymienione w grupiemałegoi dużegoryzykaorazniektórespośród zaliczonych wedługkryteriówamerykańskich do grupydużegoryzyka;za|iczone do ryzyka pośredniego na podstawiekryteriÓwMRC f za|iczone Wg kryterióWbrytyjskich MRC do grupyryzykapośredniego

4. Leczenie pokonsolidacyjne Ma na celu utrwalenie stanu remisji i zapobieganie nawrotowi choroby.U chorych obciążonychdużym ryzykiem nawlotu (z grupy dużego tyzyka wg charakterystyki genetycznej), w dobrym stanie ogóInym i mających dawcę, uzasadnione jest alogeniczne ptzeszczepienie komórek 147f

krwiotwórczych (allogeneichematopoietic cells transplantation _ aIo-HCT). Metoda ta łączyw sobie dużąsiłęleczenia cytoredukryjnego w fazie kondycjonowania przed przeszczepieniem z oddziaływaniem immunologicznym alogenicznych komórek, co się nazywa GvL (graft uersus leukemia). W mechanizmie GvL, skierowanym głównie

Choroby ukiadu krwiotwórczego !fi indukcja- 4-5 tygodni ce|:usunięcie masyguza _ Ara-C200mg/m2 wlewciqg|y 1 7 dni - DNR45-60mg/m'Ż l.u 1-3 dnr (zamiast DNRidarubicyna 12 mg/m'Iub < 10 mg/m'Ż) mitoksantron - ew.+ wepesid lub6-tioguanina lub kladrybina - profilaktyka zmianw OUN:MTXlubAra-Ci.t.

TabelaVl.E.'l-5.Orientacyjnekryteriaremisjiostrych białaczek Parametr

Remisja całkowita(CR)

Remisja (PR)a częściowa

s t a no g ó | n y

pelnasprawność znacznap0prawa 0raKpoprawy

zmiany pozaszpikowe

n i em a

zmniejszenie

DraKpoprawy

blasty

0

0

mogąbyć obecne

granulocyty

> to o o / p l b

> 1000/plb

brakistotnej p0prawy

plytki

> 100 000Ąr|

> 100 000/prl

brakistotnej p0prawy

or\ńrn.Vtv(

niezaIeżność od przetoczeń KKCz 5-20%lub zmnie.jszenie o 5 0 %a l b o < 5 % ,a | es q paleczkiAuera

>20%

krewobwodowa

efekt:>70%calkowitych remisji

_ 3_6 miesięcy konso|idacja ce|:usunięcle choroby resztkowej opcJel 1' Ara-Cw dużej dawce(2_6gim,/dx 3) (HAM)" 2. Ara.Cw dużej dawce+mitoksantron 3. Ara-Cw dużej |ubśredniej dawce+amsakryna"

blastyw szpiku

< 5% (czule metodymogq wyl(rywac I\4RD)

profilaktyka zmianw 0UN:MTXlubAra-CLt.

zapobieganie naWrotombiałaczki 0pcje: 1, alo-HCT lubauto-HCT efekt:przeżycie wo|neod choroby45_60% 2,obserwacja + kontrola 0UNz podaniem MTXIubAra-Cl.t'co 6 miesięcy efekt:przeżycie wo|neod choroby10_15% 3, podtrzymywanie co 4-6 tygodnipowtarzane cyklicznie; - Ara-Cs.c.+ DNR -Ara-Cs.c.+ 6-tioguanina efekt:przeżycie wolneod choroby10_15% Ara-C- arabinozyd cytozyny, DNR- daunorubicyna, HCI- przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, l.f'_ dokanałowo, MTX_ metotreksat, OUN_ ośrodkowy uk|adnerwowy z ryk|em Ara.Cw dużej 1.) dawce(akw punkcie " w kombinacji Ryc. Vl.E'1-7'Zasadyleczeniaostrychbiałaczek szpikowych (mHLA) odprzeciwko słabym antygenom tkankowym grywają rolę limfocyty T dawcy. Jeśli nie ma dawcy, to u takich chorych zaleca Się autologiczne przeszczepienie (autologous hematopoietic cells komórek krwiotwórczych transplantatioz - auto-HCT), pobranych ze szpiku (auto- auto-BMT) lub logous bone marrow transplantatioz z krwi obwodowej (autologous peripheral blood stem cells t ran sp lant at ioz _ auto.PB SCT ). U chorych z mały m ry zy kiem nawrotu, chorych w starszym wieku i w złym stanie ogólnym właściwym rozwiązaniem jest leczenie podtrzymujące remisję, prowadzone przez -2lata. Leczenie indukujące I. Zasady doboru leków i schematów leczenia 1) stosowanie polichemioterapii (>2 leki' dziatające na tózne fazy cyklu komórkowego i róznie na metabo-

Brakremisji (NR)U

a Dotyczyty|kobadańk|inicznych fazyI i ||.D|abadańfazy||lbrakCR jest równoznaczny z NR. b ostatniodopuszcza d|agranulocytozy, się mniejszeWartości co ma na ceIu przystąpienia umoż|iwienie wcześniejszego do następnych etapów|eczenia. CJestwskazane, > 11 9/d|. |eczenia stężenie Hbwynosiło aby przedkontynuacjq KKCZ- koncentrat krwinekczerwonych MRD- minimalnachorobaresztkowa

Iizm

komórek),

i zmniejsza

ryzyko

co

zwiększa

uodpornienia

skuteczność się komórek

leczenia biał'acz-

kowych na leki 2) Ieczeniew postaci 5-7-dniowych cykli chemioterapii, powtarzanych z przerwami, co pozwala na stopniowe zniszczenie komórek białaczkowych' które w czasie poprzedniej kuracji były w fazie Gg, a więc niewrażliwe na większośćleków. Zmniejsza to ponadto działanie uboczne cytostatyków poprzez możliwość odnowy prawidłowychskładników szpiku i układu immunologicznego w czasie przerw. 3)wykorzystanie Synergizmu leków, dawkowanie uwzględniaj4ce biorytmy, taka kolejnośćpodawania Ieków, aby Synchronizować podziały komórek bidlaczkowych i ,,trafić,, kolejnym lekiem w fazę największej ich wrażliwości 4) za standardowyuznajesię schemat,,3+7,,(ryc,VI.E.17, tab. VI.E.1-6 o), który polega na podawaniu antracykliny (doksorubicyna,daunorubicyna, idarubicyna) przez 3 dni i arabino zydu cytozyny (Ara-C) pr zez 7 dni. Modyfikacje schematu (tab.VI.E.1-6 9): a) dodanie etopozydu_ w białaczkachM5 i M4 (w nie. których schematach) b) wydłużanieleczenia Ara.C (,,3+10'')_ u chorych w mtodym wieku (<30 ]at),w celu poprawy wyników c) dodanie G-tioguaniny do daunorubicyny i Ara-C (tzw. DAT lub TAD) d) tzvt. podwójna indukcja (drugie leczenie podawane 21. dnia niezaleznie od efektów pierwszego)

1473

}|

Białaczki ostre e) dodanie do antracykliny i Ara-C kladrybiny (tzw. DAC) lub fludarabiny (tzw. DAF), co zwiększa aktywność przeciwbiałaczkową i zapewnia większy odsetek CRjuż pojednym cyklu oraz lepsze wyniki odległeniż standardowy schemat 3*7 5) zwiększenie dawkowania Ara-C w razie nieuzyskania w pierwszych dniach indukcji wyraźnego zmniejszenia odsetka blastów w szpiku (od 7. do 10. dnia Ara-C I glmz co 12 h), czyli stosowanie intensywnego leczenia tylko w razie konieczności 2. Postępowanie w razie częściowej remisji lub oporności na lecżenie pierwszej linii W -30vo po chemioterapii indukcyjnej zostaje osiągnięta jedynie częściowaremisja (partial rernission _ PR) lub występuje opornośćna leczenie (no response- NR). opornośćna leczenie: 1) typu pierwszego (rzadko)- brak efektu cytoredukcyjnego 2) typu drugiego (najczęściej)_ ponowna proliferacja populacji białaczkowej, mimo ze |eczerie powoduje przejściowosilną aplazję szpiku 3) typu trzeciego _ polega na zaniku nacieku białaczkowego pod wpływem leczenia, ale z całkowitym brakiem regeneracji (występuje aplazja szpiku). Zasady postępowania: 1) w przypadku PR _ powtórzenie takiego samego cyklu indukuj4cego remisję 2) w przypadku NR - Ieczeniedrugiej linii' zależnie od typu oporności,stanu ogóInegochorego oraz charakterystyki białaczki; oparte na lekach niewykazującyehkrzyzowej opornościz lekami podstawowymi, na zmianie kombinacji leków lub zastosowaniu nowych leków w ramach badań klinicznych. NR oraz opóźnioneuzyskanie CR stanowiq dodatkowy czynnik tyzyka i ewentualna remisja będzie nietrwała,dlatego równocześniez leczeniem drugiej linii należy rozpocząćstarania o HCT, a jeżeli to jest niemożliwe_ o inną formę leczenia w ramach badań klinicznych, 3. Powikłania leczenia Powikłaniem szybkiego zmniejszenia liczby komórek białaczkowych po intensywnej chemioterapii jest zespół rozpadu guza występujący częścieju chorych na ostrq białaczkę limfoblastyczną. Może wystąpić hiperfosfatemia, hipokalcemia, hiperkaliemia i cechy niewydolnoŚci nerek. Po intensywnej chemioterapii liczby leukocytów i płytek we krwi obwodowejzmniejszają się zwykle do 14. dnia, osiągającwtedy wartościminimalne. W tym okresie ryzyko wyst4pienia powikłańjest największe;są to: !) zakazenta 2) skaza krwotoczna spowodowana małopłytkowością, ruadziej niedoborami czynników krzepnięcia, krzepnięciem wewnątrznaczyniowym lub wzmożoną fibrynoIizą. Zakazenia i skaza krwotoczna są najczęstsząbezpośredniąptzyczyną zgonów. LeczeniekonsoIidujące Polega na zastosowaniu u chorego z CR kilku cykli polichemioterapii z użyciem dużych dawek niektórych leków 1414

(Ara-C, metotreksat), zmienionych zestawów leków oraz skoncentrowaniu leczenia w maksymalnie krótkim czasie (ryc. VI.E.1-7). W okresie konsolidacji stosuje się leczenie zapobiegające zajęciu oUN, szczegóInie ważne w białaczkach niskozróżnicowanych (M0' M1) otaz M4 i M5. Leczeniepokonsolidacyjne Wybór postępowani a po zakończeniu leczenia indukuj ącego i konsolidującegozalezy od podtypu białaczki, stopniatyzyka i ogólnej sprawnościchorego: 1) u chorych obciążonych dużym ryzykiem i w dobrym stanie biologicznym (młodszywiek, bez dodatkowych chorób) _ wskazana alo-HCT (tozdz. VI.K.3) 2) gdy alo-HCT nie jest możliwa z powodu braku dawcy lub obecnościprzeciwwskazań biologicznych - autoHCT 3) u chorych z przeciwwskazaniami do transplantacji otaz ! chorych obciążonych małym ryzykiem wznowy, np. białaczka promielocytowa z t(L5;l7) - leczenie podtrzymujqce wg specjalnego programu. Alternatywą dla chorych obci4żonych małym ryzykiem wznowy,któtzy ottzymali silne leczenie konsolidujące, jest zaprzestanie|eczenia i ścisłaobserwacja chorego, polegającana comiesięcznychwizytach i monitorowaniu MRD. Przeszczepianie komórekkrwiotwórczych ogólne zasady ptzeszczepiania komórek krwiotwórczych (HCT) -rozdz. VI.K.3. ZastosowanieHCT (autoIogicznego lub alogenicznego) w AML ma podstawowe znaczenie dla uzyskania dobrych wyników odległych i wyleczenia. 1. Auto-HCT Wykonuje się wyłączniepo osiągnięciu CR. Główn4 me. todą jest auto-PBSCT; komórki krwiotwórcze z krwi obwodowej uzyskuje się najczęściejw trakcie pierwszej CR (CR1) po zakończeniu ]eczenia konsolidującego. Za|etą jest mała śmiertelnośćzalezna od HCT (TRM Itransplantation-related rnortality] <5vo), a wad4 zrLaczne prawdopodobieństwo nawrotu białaczki _ odsetek prze. żyćwolnych od białaczki (leuhemia free suruiual - LFS) wynosi 45-55Ea.Wskazana przede wszystkim u chorych w CR1, z grup pośredniegolub dużego ryzyka (wg charakterystyki cytogenetycznej),u których nie jest możIiwa alo.HCT z powodu braku dawcy lub obecnościprzeciwwskazań biologicznych. U chorych z grLlpydużegotyzyka wyniki są jednak niezadowalające(LFS -207o). w CR2 lub kolejnych remisjach auto-HCT jest uzasadnione, gdyż'dajewyniki lepsze niż leczenie podtrzymujące;stosowana' gdy nie ma możliwościalo.HCT. Po auto-HCT konieczne jest monitorowanie MRD i ewentualne szybkie postępowanie przeciwdział'ającenawrotowi choroby. 2. Alo-HCT Za|etą jest mała częstość nawrotów i duży odsetek LFS (50_65vo),a wadą duża śmiertelność (TRM -20vo) związanaz ostrą i przewlekłąreakcj4 przeszczepu przeciwko gospodarzowi (GvH) i powikłaniami infekcyjnymi immunosupresji.

krwiotwórczego Choroby uktadu !| Wskazana u chorych: 1) w CR]., z gTlJpy dużego i pośredniegotyzyka i w dobrym stanie biologicznym (młodszy wiek, bez chorób współistniejących) 2) w CR2 i kolejnych remisjach, we wszystkich grupach ryzyka. U chorych w PR lub we wczesnym okresie wznowy aIo-HCT daje lepsze wyniki niż sama chemioterapia dzię. ki mechanizmowi GvL. Nie jest natomiast wskazana u chorych z rozwiniętą chorobą lub w stanie terminalnym. Dla każdegochorego należy wybrać dostępną i naj. bezpieczniejszą opcję, rozw ażajqckolejno : ptzeszczep od rodzeństwa, dawcy niespokrewnionego, po kondycjonowaniu mieloablacfrnym lub niemieloablacfrnym (tzw. miniptzeszczepy), z Tldeplecj4 (zmniejszeniem liczby lub usunięciem z materia}u przeszczepianego limfocytów T) lub z rutynowl'rn leczeniem immunosupresll'ny'rn. Postępowanie w nawrociebiałaczki Nawroty występujące po dłuższym czasie (>6 miesięcy) od zakończenia chemioterapii należy próbować leczyć tym samym zestawem leków, który dat pierwszą remisję, a następnie dążyć do leczenia z użyciem HCT lub nowych metod w ramach badań klinicznych, gdyż kolejne remisje są mniej trwałe. Nawroty wczesne rokujq bardzo źle. Wskazuj4 na opornośćna podstawoweleczenie,dlatego powinno się je |eczyćtakjak przypadki oporne. Konieczne jest równoczesne przygotowanie HCT lub wdrożenieleczenia leka. mi eksperymentalnymi. Leczeniewspomagające Leczenie wspomagaj4cema podstawowe znaczenie dla skutecznego przeprowadzenia leczenia indukcyjnego i dla przeżyciawczesnegookresu leczenia (śmiertelność możeosiągać30vo),a także w trakcie leczenia konsolidującego i reindukcji u chorych ze wznową białaczki. Obejmuje: 1) zapobieganiezakażeniom poptzez a) umieszczenie chorego w ośrodkuintensywnego leczenia hematologicznego, najlepiej w separatce lub namiocie zapewniającym wyjałowione otoczenie i powietrze (separatki ze śhvą ,'reuerseprotection isolation,,, system jałowegonadciśnienia,nawiew laminarny) b) wybiórcza dekontaminacja przewodu pokarmowego _ za pomocą niewchłaniających się leków prze. ciwbakteryjnych i przeciwgtzybiczy ch - nystatyna, neomycyna, polimyksyna 2) Ieczenie zakazeń - wczesne' empiryczne' w miarę możIiwościcelowane, uwzględniające drobnoustroje oportunistyczne 3) leczenie skazy krwotocznej a) w małopłytkowości- glikokortykosteroidy i etamsylat; gdy liczba ptytek wynosi
4) Ieczenie niedokrwistości_ przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych 5) leczenie hiperurykemii, występującej w razie dużej leukocytozy a) nawodnienie (tak, aby uzyskać diurezę >2,5 litrów dziennie) b) allopurynol- rozdz. VII.H.1 6) stosowanie rekombinowanych czynników pobudzających hematopoezę a) G-CSF _ głównie w celu przyśpieszeniarekonstytu. cji prawidłowej neutrofilopoezy b) erytropoetyna - w biataczkach wywodzących się z MDS (rozdz.VI.F) 6) właściweodżywianie, w razie potrzeby dojelitowe lub pozajelitowe 7) pomoc psychologiczna. Nowe metodyeksperymentalne 1) ulepszone systemy leczenia a) dostosowywanie sposobu leczenia do rozpoznania cytogenetycznego i związanego z tym stopnia ryzyka wznowy (np.leczeniebiałaczki z t[15;17]).Trwa. ją intensywne badania nad wykorzystaniem tech. niki mikromacietzy do tzw. profilowania genetycznego, dostarczaj4cego więcej informacji niż klasyczne badania genetyczno-molekularne. b) przystosowywanie leczenia po uzyskaniu remisji do odpowiedzina leczenie indukuj4ce i konsoliduj4ce (np. HCT w CRL lub w CR2) c) małotoksyczne programy przygotowania do HCT 2) nowe leki lub metody leczenia: a) przeciwciało monoklonalne anty-CD33 sprzężone z cytotoksyn4 (gemtuzumab z ozogamycyną)- może byĆ użyteczne w przypadkach' w których komórki białaczkowe wykazują ekspresję CD33; powoduje głębokącytopenię, gdyżCD33 występuje naróżnych prekursorach; próby u chorych >60.rż,. b) antymetabolity - kladrybina w połączeniu z cytarabiną i daunorubicyną (schemat DAC) jako lepszy zestaw indukujący remisję niż standardowy DA; inne - fludarabina, klofarabina, troksacytabina, Iiposomalnapostać arabinozydu cytozyny do podawania dokanałowegow leczeniu zmian w oUN c) inhibitory kinaz tyrozynowych (np. PKC412, CEP701) d) inhibitory transferazy farnezylowej (tipifarnib i lonofarnib), próby szczegóInie u chorych >60. rż. e) inhibitory proteasomu (bortezomib) i leki hamujące metylację (np. azacytydyna, decytabina) MONITOROWANIE Swoiste markery komórek białaczkowych mogą się zmienić w trakcie leczenia. Dlze znaczenie w przewidywaniu nawrotu choroby mają wieloparametryczne badania immunofenotypowe identyfikujące komórki białaczkowe na podstawie wykrywania aberrantnej ekspresji antygenów (np. jednoczesnej ekspresji CD7 i markerów typowych dla komórek układu mielopoetycznego lub innych zesta-

1475

r

D|o|oLZN U |) t | ę

wień antygenów powierzchniowych). Badanie metodą klasycznej cytogenetyki powinno zostać wykonane w chwili nawrotu choroby w celu określeniaewentual. nych zaburzeń. Inne metody służąceśledzeniuMRD to jakościowai ilościowaPCR wykrywające z dużączułości4 resztkową populację komórek zawierających zmutowane geny i znacznie mniej czuła metoda FISH. Wykrycie metodą PCR obecnoŚci swoistych dla danych AML aberracji molekularnych po auto-HCT lub alo-HCT (rozpoznanie nawrotu molekularnego)wyprzedza zwykle o kilka miesięcy pełnoobjawowynawrót kliniczny choroby, co umożliwia odpowiednio wczesną modyfikację leczenia. W sytuacji braku markera molekuIarnego metody biologii molekularnej umożIiwiają śledzenie tzw. mieszanegochimeryzmu poprzeszczepowego (np. STR-PCR badający charakterystyczne dla pacjenta, unikatowe krótkie powtórzenia tandemowe).Utrata catkowitego mieszanego chimeryzmu dawcy może świad. czyć o zblizającym się nawrocie choroby. Konieczne jest także monitorowanie skutków niepożądanychstosowanegoleczenia.

ROKOWANIE Największą szansę wyleczenia majq osoby mtode, z korzystnymi zmianami cytogenetycznymi, bez obciążLają. cych zmian molekularnych, u których leczenie indukujące szybko SpowodowałoCR i u których nie ma zmian pozaszpikowych. Rokowanie jest najlepszeu chorych na AML ze stwierdzonymi zmianami cytogenetycznymi zvtiązanylmi z tearanzacjąCBF _ t(8;2I), inv(16), t(16;16) i del(16)],gorsze - u chorych z prawidłowymkariotypem, a najgorsze - u chorych z innymi zaburzeniami cytogenetycznymi i molekularnymi (tab VI.E.1-4). W tych 3 grupach odsetki chorych ze stabilną 5-letnią CR wynoszą odpowiednio:507o,32voi l\vo, a jeślipo uzyskaniu CR zastosowanoAra-C w dużejdawce' to wyniosły one 78Vo,407oi 2IVo. Nawroty są najczęstsze w pierwszym roku leczenia, z upływem czasu ich prawdopodobieństwomaleje. W przypadku polichemioterapii wyleczalnośćwynosi zaledwie II-I1qo. U osób młodych zastosowanie bardzo intensywnej chemioterapii pozwala zwiększyć odsetek 5-letnich ptzezyć nawet do -40vo, a przeszczepianie szpiku >60Vo.

SYTUACJE SZCZEGOLNE Chorzyw starszym wieku Wyniki leczenia s4wyraźnie gorsze niż u chorych <60. ru. (przeżycie5-Ietnie
Podstawowe znaczenie ma dostosowanie radykalności Ieczeniado ogóInegostanu chorego otaz zwtócenie maksymalnej uwagi na leczenie wspomagające.Celowe jest stosowanie G-CSF lub GM-CSF. Schematy leczenia chorych w starszym wieku uwzględniają te same leki, co dla innych grup wiekowych' Ze względu na kardiotoksycznośćzmniejsza się dawki daunorubicyny albo zastępuje ją idarubicyn4 lub mitoksantronem. HCT można stosowaćz indywidualnych wskazań, na ogół możliwejest auto-HCT, natomiast alo.HCT z pełną mieloablacjąjest u osób >50.-60. rż. trudne do przeprowadzenia. Trwajq badania nad HCT ze zredukowanym (niemieloablacyjnym) kondycjonowaniem. PodtypyAML o wyróżniajqcych się cechachk|inicznych 1. Ostra białaczka promielocytowa (M3) z t(l5;l7) Stanowi -87o ptzlpadków AML u dorosłych w Europie. Dobrze zdefiniowana cytogenetycznie i molekularnie. Istotnq cechąjest wytwarzanie wadliwego receptora dla retinoidów, co powodujezahamowanie dojrzewania na etapie promielocyta.W 90voprzypadków występujetranslokacja t (15;17)(q22;ql2-21) i onkogen PM L I IR AR a. Klinicznie charakteryzuje Się częstymi zaburzeniami krzepnięcia o cechach krzepnięcia wewnątrznaczynio. wego. Zialnistości z rozpadających się promielocytów mają aktywnośćtromboplastycznqi indukują zespót DIC z wtótną fibrynolizą. W szpiku >507ostanowią promielocyty (ryc. VI.E.1.3), w których występują pałeczki Auera (ryc. VI.E.1-1)' często układające się w pęczki (tzw. fagoty).Rozpoznanie zwykle jest tatwe na podstawie kryteriów morfologicznych (tab. VI'E.1-1). Konieczne jest potwierdzenie rozpoznania na podstawiewykazania ww. translokacji metod4 FISH lub RT-PCR. Białaczka promielocytowa jest pierwszym nowotwo. rem, którego rozwój można opanowaćprzez pobudzenie zahamowanegodojrzewania i indukcję apoptozy _ stosuje się w tym celu pochodną all-ttans kwasu retinowego (ATRA)' co powodujedojrzewaniepromielocytów do wielopłatowychgranulocytów. Takie postępowanie zwykle umożIiwia szybkie opanowanie zagrazającego życiu zespołu DIC i w 857oprowadzi do uzyskania CR. Leczenie tozpoczyna się od podawaniap.o. ATRA 30-45 mg/mzld z równoczesnym leczeniem wspomagającym zaburzeń krzepnięcia. Ze wzglę&l na nietrwałość remisji po ATRA po uzyskaniu normalizacji obrazu krwi stosuje się chemioterapię, podobnie jak w innych białaczkach szpikowych. Dobre wyniki daje leczenie indukcyjne według schematu AIDA (ATRA 45 mglmzld p.o. do uzyskania CR + idarubicynal?mglmz w 2.,4.,6. i 8. dniu).Po uzyskaniu CR stosuje się po kolei 3różne cykle konsolidujące zawietające antracykliny: idarubicynę lub daunorubicynę, następnie mitoksantron i ponownie idarubicynę Iub daunorubicynę. Stan remisji podtrzymuje się, stosując do 21at 6-merkaptopurynę w skojarzeniu z metotreksatem i powtarzanymi co 3 miesi4ce 2.tygodniowymi kuracjami ATRA. W przypadkach niereagujących na ATRA oraz w nawrotach po leczeniu ATRA stosuje się trójtlenek arsenu. HCT uważa się za konieczne w ptzy. padkach dużego ryzyka wznowy (dodatkowe zmiany cytogenetycznei molekularne) i w CR2.

krwiotwórczego Choroby układu ][ 2. AML z t(8:21) Stanowi -6vo przlpadków AML u dorosłych.W wyniku translokacji t(8;2L)powstaje gen fuzji (RUNXIIMTGS), którego produkt hamuje prawidłową hematopoezę. obraz morfologiczny odpowiada postaci M2 według FAB. Podstawą rozpoznania jest wykazanie t(8;21)lub molekularne zidentyfikowanie ww. onkogenu. Stosuje się typowe leczenie indukująco-konsolidujące, a następnie podtrzymująceremisję, połączonez monito. rowaniem MRD. w razie pogarszającychrokowanie towaTzysz4cych zmian cytogenetycznych wskazane jest rozważenieHCT w CR1. Wpozostałychprzypadkacho dobrym rokowaniu wskazaniem do HCT jest pojawieniesię cech progresji choroby w badaniach molekularnych lub nawrót choroby; w tym drugim przypadku konieczne jest uprzednie uzyskanie kolejnejremisji. 3. AML z inv(16) lub t(16;16) Stanowi -7vc przypadków AML u dorosłych.W postaci tej powstaje gen CBFF|MYHLI. w 307c występują dodatkowe zmiany cytogenetyczne,takie jak +22, +8, del(7q) t +21..Obraz morfologiczny odpowiada postaci M4eo według FAB (tab.VI.E.1-1).Podstawą tozpoznaniajest wykazanie inv(16), t(16,16)lub genu CBFPIMYHII. Produkt tego genu znosi funkcję genu RUNXL i hamuje transkrypcję za|eż,nąod CBF, ptzez co blokuje procesy różnicowania i dojrzewania komórek progenitorowych. Leczenie podobne jak w AML z t(8;2I); skuteczność zaleiLy od niewystępowania dodatkowych niekorzystnych czynników i od stosowania dużych dawek Ara-C. (M4) i mo4. ostra białaczka mielomonocytowa nocytowa (M5) Cechy wyróżniające to: skłonność do występowania na. cieków pozaszpikowych w dziąsłach (przypominających przerost), w przewodzie pokarmowym, skórze, oUN i narządach wewnętrznych otaz hipokaliemia (tłumaczona utratą potasu do światłajelita). Klinicznie znacznie gorzej przebiega podtyp M5, szczegóInieM5a. Nacieki w przewodzie pokarmowym mogą powodować objawy niedrożności. Rozpoznanie ułatwia badanie cytochemiczne (dodatnia reakcja na nieswoiste esŁetazy) otaz obecność antygenów CD14 i CD64. W postaci M5 często stwierdza się translokację t(9;74),inne translokacje lub delecjędel(11)(q23). Leczenie jak w innych podtypach AML; ważna jest profilaktyka zmian w OUN. 5. Białaczka megakariocytowa (M7) Występujerzadko' Cechy morfocytochemicznes4 niewystarczaj4ce do jej odróżnienia od innych podtypów. Roz. poznanie różnicoweopiera się na stwierdzeniu obecności antygenu CD4I, CD42 lub CD61 w blastach. Pomocne bywa badanie w mikroskopie elektronowym. Rozrost Iinii megakariopoetycznejspotyka się częściejw przebiegu samoistnego włóknienia szpiku i przewlekłej białaczki szpikowej.Leczenie jak w innych podtypach AML. 6. Białaczki ostre niezróżnicowane Zalicza się do nich postaci charakteryzujące się występowaniem komórek trudnych do zróżnicowania metodami morfocytochemicznymi. Diagnostyka immunofenotypowa zmniejszyła odsetek niedających się sklasyfikować białaczekdo -3vo, a dalsze zwiększenie precyzji roz-

poznania dają metody cytogenetyczne i biomolekularne. Białaczki niezróżnicowane morfocytochemicznie' a mające immunologiczne cechy zarówno linii neutrofilopoetycznej (z cechami komórek monoblastycznych), erytropoetycznej, jak i megakariopoetycznej nazywa się M0. W przypadku wykazania cech linii limfoblastycznych zaIicza się je do ALL. Leczenie jak w innych odpowiednich podtypach ostrych białaczek.

2.Ostrebiataczki !imfoblastyczne ł'ac.leucaem,ialyrnphoblasticaacuta ang. acute lymphoblastic leukernia (ALL) DEFINICJA ostre białaczki limfoblastyczne (ALL) stanowi4 _ tazem _ grupę noz chłoniakami o dużym stopniu złośliwości wotworów układu limfopoetycznego, wywodzących się z wczesnych stadiów rozwojowych linii B lub T.

ETTAsYFTKAcJA Poszczególne podtypy ALL trudno oddzielić od chtoniaków o dużym stopniu złoŚliwości(p, rozdz.YI,H,Z), gdyż, wywodzą się z komórek, których różnicowanie i dojrzewanie zostało zabutzone na wczesnych etapach rozwoju linii limfopoetycznej(ryc. VI.A. 1-1). Klasyfikacja morfologi czlna wg FAB (tab. VI.E.21) ma obecnie mał4 wartość praktyczną, z wyjątkiem postaci L3, która jest zwykle łatwa do odróżnienia (ryc. VI.E.2-3). W badaniach cytochemicznych limfoblasty białaczkowewykazują w 50vogruboziarnistą lub blokow4 reakcjęPAS (tab.VI.E.1-2,ryc. VI.C.3.6). Podstawowe znaczenie ma stale doskonalona klasvfikacja immunofenotypowa (tab.VI.E.2-2). EPIDEMIOLOGIA Występują często u dzieci, stanowiąc -25vo wszystkich nowotworów w wieku do 15 lat i -75vo wszystkich białaczek, natomiast u dorosłych występują przeważnie przed 30. rż. i stanowią -20vo wszystkich ostrych białaczek, OBRAZ

KLINICZNY

obraz kliniczny zaIeżyod immunofenotypu. 0biawy podmiotowei przedmiotowe Główne objawy są podobnejak w AML (rozdz. VI.E.1). W odróżnieniu od AML w 757owystępuje powiększenie węilIów chłonnych lub śIedzionyoraz mniej nasilone są objawy zabutzeń linii erytropoetycznej i megakariopoe.

1477

lf

Drdrcr..zKr usre Tabe|aV|.E.2.1.K|asyfikacjamorfo|ogiczna ostrej białaczki|imfoblastycznejwg FAB cechycytologiczne

Typ limfocytowy(Ll)

Typ limfoblastyczny(12)

Typ Burkitta (13)

wie|kość komórek

mafe .

dużei ma|e

duże

jqdra chromatyna

hom09enna

heterogenna

h o m o g e n ndar o b n o p u n k t o w a

jqdra kszraft

regu|arny, wyjqtkowowg|obiony

nieregu|arny, częstowglobiony

regu|arny, owa|nyi okrqgły

|ąderka cytoplazma

niewidoczne lub małeniepozorne

jednolub więcej,częstoduże

jednoIubwięcej wyraŹnepęcherzykowate

skqpa,umiarkowanie zasadoch|onna

o zrożnicowanej obfitości, zasadochlonnościdość obfita,siIniezasadochłonna z l i c z n y mwi o d n i c z k a m i

TabelaVl.E.2-2.Podtypy immunofenotypoweostrych białaczekIimfobIastycznych Podtyp

lmmunofenotyp

ALLz liniiB

Wzg|ędna częstość WystępoWania I 4o/o

pre,pre-B ALL (pro-B ALL)

CDl9+,CD79a+, CDlO-, CD22+,HLA-Dr+, TdT+

1 1o/o

c o m m oAnL L

C D l 0 +C , D l 9 +C , D79a+, CD22+, HLA-Dr+, TdT+

500/o

pre-B ALL

CylgM+,CDl0+,CDl9+, CD79a+, CD22+, HLA-Dr+, TdT+

9o/o

ALLz dojrzalych SlgM+,CD3+/-,CD]9+, komÓrek B cD79a+, cD22+,HLA-Dr+, TdT+

40k

nl-l , liniif

260/0

pre-T ALL

CD'la-,cyCD3+,CD7+,CD2-

6%o

tymocytowa ALL (korowa)

CDla+,sCD3+,CD7+, CDz+,CD5+

13o/o

ALLz dojrzalych CDla-,sCD3+,CD7+,CD2+, komórek T cD5+

70k

napodstawie: Ludwig W.D. i wsp.Blood, 1998;92: 1898-1909 cy- ekspresja w cytoplazmie, s - ekspresja napowierzchni Wytf uszczono markery typowe.

tycznej. W podtypach wywodzących się z linii T u -87o chorych dochodzi do wczesnegozajęcia oUN. W podtypie B-komórkowym, odpowiadaj4cym chłoniakowi Burkitta, znamienny jest bardzo szybki wzrost guza,któty twotzy nacieki zlokalizowane głównie w węzłach chłonnych jamy brzusznej i śledzionie. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) dla podtypów wywodzącychsię z linii T znamienna jest bardzo duża i szybko narastająca leukocytoza b) w podtypie pro-B t -25Vo chorych leukocytoza >100000/pl,chociażwe wczesnejfaziemożewystępować głównie naciek w szpiku z silnym bólem kościi leukopenią we krwi obwodowej c) zwykle niedokrwistość,neutropenia i małopłytkowoŚć

1418

d) w rozmazie krwi obwodowej obecne są limfoblasty (ryc. VI.E.2-1). Dodatnia gruboziarnista lub blokowa reakcja PAS (ryc. VI.C.3-6) pozwala u -507o chorych na odróżnienieich od mieloblastów,a ujemne wyniki barwienia na MPo i ciała tłuszczowe potwierdzaj4 pochodzenietych komórek. Limfobla. sty charaktetyzują się jądrem bogatym w chromatynę o zwartej strukturze zawierającej 1_2jąderka, cytoplazmą niezbyt obfitą, zasadochłonną,o piankowatej strukturze, bez ziarnistości. e) eozynofiIia _ możewyptzedzać tozpoznanl'e lub towarzyszyć rozpoznaniu ALL z linii T 2) szplk a) biopsja aspiracyjna - badanie morfologiczne stanowi podstawę t ozp oznania; występuje przewaga jednego typu komórek blastycznych (minimum 20%) przy równoczesnej regresji linii erytropoetycznej i megakariopoetycznej (ryc. VI.E 2-2 i -3). Badanie immunofenotypu ma podstawowe znaczenie, gdyż limfoblasty biataczkowe nie mają charakterystycznych cech morfologicznych ani cytochemicznych; pozwala potwierdzićrozpoznanie i ustalić podtyp immunofeno. typowy, któryjest potrzebny do okreśIeniarokowania i wy. boru leczenia. Oznaczane antygeny - tab. VI.E.1-3 i tab.

vr.E.2-2.

2. Badania cytogenetyczne i molekularne 1) badania cytogenetyczne_ u większościchorych występują zabutzenia kariotypu w postaci zmian ilości chromosomów i zmian strukturalnych (translokacje, inwersje i delecje). Zabrrzenia cytogenetyczne stanowiące niekorzystne czynniki rokownicze to t(9;22), t(4;11),t(8;14),l(1 ;19),t(11;14), monosomia7, 7q-, zmiany złoż,onew liczbie >3' warianty translokacji t(2;8) lub t(8;22).Translokacja t(9;22),czyli chromosom Ph (ryc. VI.C.8-1),występuje u 20_307ochorych na ALL i u 507ochorych z postacią ,,cornmon,,ALL' 2) badania molekularne - u chorych z chromosomem Ph obecny jest gen BCR IABL. obecnośćgenu MLL 1lAF4 powstałego w wyniku t(4;11) i geml HOX11L2 powstałego wskutek t(5;74),także się wiąże z niekorzystnym rokowaniem. Wykrywanie innych genów fuzyjnych (TEL-AMLI, E2A-BPXL, CALM-AFI], 9IL-TAL) służydo monitorowania MRD. 3. Badania obrazowe RTG klatki piersiowej w podtypach ALL wywodzących się z linii T wykazuje w -507o przypadków poszerzenie górnego śródpiersiaspowodowanepowiększeniem grasicy i węzłów chłonnych.

układu krwiotwórczego Choroby E P R Z E B I E G N AT U R A L N Y Znaczna częśćchotych jest w ciężkim stanie z powodu dużego zaawansowania choroby i jej powikłań - krwotocznych i septycznych. ROZPOZNANIE

Kryteria P. klasyfikacja immunofenotypowa (tab. VI.E.2-2) Rozpoznanie różnicowe

Ryc. Vl.E.2-1. Ostra bialaczka limfoblastyczna - rozmaz krwi o b w o d o w e j u w i d a c z n i a 4 l i m f o b l a s t y .( P a p p e n h e i m )

obejmuje głównie: 1) AML 2) mononukleozę zakaźną i inne infekcje wirusowe, zwŁaszcza pt zebiegające z małopłytkowościąi niedokrwistościąhemolityczną 3) przyczyny pancytopenii, z niedokrwistością aplastyczną wŁącznie 4) małopłytkowość samoistną Wyjściowa ocena rokowania Czynniki tyzyka, mające znaczenie w wyborze metody Ieczenia, szczegllnie przy kwalifikowaniu do HCT, oznaczającedużeryzyko: 1) wiek >35lat 2) leukocytoza >30 000/p1w ALL z linii B, >100 000/pl w ALL z linii T 3) kariotyp t(9;22),t(4;11),zmiany złozone>3 4) immunofenotyp _ z dojrzałychkomórek B, pro-B, preT, z dojrzałych komórek T 5) długi czas do uzyskania CR (>4 tyg.) lub uzyskanie tylko PR.

Ryc. Vl.E.2.2. ostra białaczkalimfobIastyczna_ rozmaz szpiku u w i d a c z n i a I i m f o b | a s t y( j e d e n w s k a z a n y s t r z a ł k q ) .( P a p p e n h e i m )

LECZENIE Podstawy patofizj ologic zne - ry c. VI. E. 1-6 ; fazy Ieczenia -ryc.YI.E.2-4. Przygotowanie - takie jak w AML. LeczenieindukujQce

Iimfob|astyczna typu L3 (typBurkitt) Ryc. V|.E.2-3.ostra białaczka _ rozmazszpikuuwidaczniaIimfobIasty (jedenwskazanystrzałkq). (MGG)

t. Zasady doboru leków i schematów leczenia 1) można rozpocząćprednizolonem t1 mgikg) przez tydzień, co pozwala: a) uniknąć powikłań związanych z zespołemrozpadu guza' szczegóInie przy bardzo dużej leukocytozie b) równocześnie leczyć powikłania infekcyjne i krwotoczne stwierdzone w chwili rozpoznanie' c) uzyskać informację o wrażliwościklonu białaczkowego na leczenie samymi glikokortykosteroidami d) uniknąć gwałtownej cytopenii, która może wystąpić jużlw pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia cytotoksycznego 2) zasadnicze leczenie indukujące remisję trwa zwykle 4 tygodnie; najczęściejstosowane leki - ryc. vI.E.2-4, stosuje się także inne schematy (np. PALG - ryc. vI.E.2-5r9)

1479

}|

Białaczki ostre 3) podczas indukcji remisji nasilają się objawy immuno. supresji, będącejskutkiem choroby i działania leków, dlatego konieczne jest leczenie wspomagające(tozdz. VI.E.1) 4) tnaczej leczy się postać z dojrzałych komórek B i postać typu Burkitta - stosuje się cykle chemioterapii w dużych dawkach, z uźlyciemcyklofosfamidu i dużych dawek metotreksatu, atakże przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rituksymab). 2. Postępowanie w razie nieskuteczności |eczenia pierwszej linii Najczęściejwystępuje opornośćdrugiego typu (rozdz. VI.E.l). Stosuje się leczenie drugiej linii - leki niedające krzyzowej opornościz pierwszoliniowymi, np. nowe antracykliny (idarubicyna), mitoksantron, inne kombinacje leków (z Ara-C w dużych dawkach' z analogami puryn) oraz nowe leki w ramach badań klinicznych. oporność ipóźne uzyskanie remisji same stanowią wskaźnik większego ryzyka; remisję trudno jest uzyskać i jest ona zwykle nietrwała, co uzasadnia HCT. Dlatego równocześnie z Ieczeniem reindukcyjnym należy prow adzić ptzygotow ania w porozumieniu z ośrodkiemtransplantologicznym. 3. Powikłania leczenia _ tozdz. VI.E.1 4. Modff'ikowanie intens;rwnej polichemioterapii U osób w zŁym stanie ogólnym ]ub z chorobami współistniejącymi' uniemożIiwiaj4cymiintensywną chemioterapię, stosuje się mniejsze dawki cytostatyków lub skraca czas |eczenia, co jednak zmniejsza Szansę na dobry wynik leczenia' Dlatego ttzeba dążyćdo radykalnej terapii, z zapewnieniem optymalnego ]eczenia wspomagajq. cego,m.in. z zastosowaniemG-CSF. LeczeniekonsoIidujące Standardowo stosuje się Ara-C w dużych dawkach (-3 gi m2) i metotreksat w średnichdawkach (-500 mg/mz), a w ramach badań klinicznych takż,einne kombinacje wielolekowe.U chorych do 35. rż. leczenie powinno być możliwie jak najbardziej intensywne. W tej fazie |eczenia ważne jest zapobieganie zmianom w oUN; większość schematów przewiduje 6-krotne dokanałowe podanie metotreksatu 12 mglmz) połączonez napromienieniem oUN (łączna dawka 18 Gy). Leczeniepokonsolidacyjne Istnieją 3 opcje: 1) leczenie podtrzymujące - wskazane u chorych z korzystnym profilem ryzyka lub niekwalifikuj4cych się do HCT ze względu na zły stan biologiczny, choroby wspótistniejącebądźstarszy wiek. Wolno je rozpocząć dopiero po uzyskaniu CR leczeniem indukcyjnym i konsolidującym. Zwyk|e trwa 2lata i polega na stosowaniu p.o. 6-merkaptopuryny (codziennie)i metotreksatu (1 x na tydz.),dodatkowo,co 6 tyg. podawane są cykle reindukujqce. 2) alo-HCT, rzadziej auto-HCT - wskazane w CRl u chotych z niekorzystnym ryzykiem. optymalną metodę wybiera się, uwzględniajqc zagtożenie nawrotem białaczki, stan biologiczny chorego' choroby współistnie-

't480

indukcja- 4-6 tygodni ce|:usunięcie masyguza - chemioterapia winkrystyna 1 x natydzieńx 4 .l antracyk|inax natydzieńx 4 prednizolon p.o.28 dni .l4. L-asparaginaza co 2' dzieńod do 28.dni (opcje: +Ctx,tAra-C) _ |eczenie wspomagajqce tG-CSFlubGM-CSF - profilaktyka 0UN- MTXLf. efekt:75_90%całkowitych remisji

- 6-12 tygodni konsolidacja ce|:usunięcie,,choroby resztkowej,, - sekwencyjnie: HD-Ara-c + MTXw średniej dawce Ctx+ Ara-C wepesid + Ara-C - profilaktyka oUN- MTXi.t x 6, RTGczaszki <2400r

6-MP+ MTXp.o. - profilaktyka zmianw 0UN- MTXl.t co 6 miesięcy dodatkowo co 6 tygodnireindukcja: winkrystyna + antracyklina + prednizon przeżycie efeh:5-letnie wo|neod choroby 20-30o/o Ara-C- arabinozyd Ctx- cyklofosfamid, rytozyny, Lt - dokanafowo, MTX- metotreksat, OUN_ ośrodkowy uk|adnerwowy, 6-MP- 6-merkaptopuryna Ryc. V!'E.2.4.ZasadyIeczenia ostrychbiałaczek Iimfoblastycznych jące, dostępność dawcy (rodzinnego lub niespokrewnionego). 3) nowe metody eksperymentalne - p. niżej.

Przeszczepianie komórekkrwiotwórczych ogóIne zasady HCT - tozdz,YI.K.3. W ALL o standardowym ryzyku dobre wyniki odległe nrrozna uzyskać, stosując polichemioterapię. Alo-HCT uważa się jednak nada| za najskuteczniejszy sposób Ieczenia, który jako uzupełnienie polichemioterapii stwarza obecnie szansę wyleczenia ponad połowy dorosłych chorych. 1. Alo-HCT w ALL z gtupy dużego tyzyka aIo-HCT jest wskazane w CRl. Dotyczy to w szczegóInościchorych z ryzykiem potwierdzonym badaniami genetycznymi i molekularnymi, wśród których usprawiedliwione jest kwalifikowa. nie do zabiegu nawet osób starszych. W przypadku ko-

krwiotwÓrczego Choroby układu E rzystnych czynników ryzyka rutynowo zaleca się zabieg w CR2. U większościchorych nie uzyskuje sięjednak koIejnejremisji; jeśIido niej dojdzie,jest zwykle przejścio. wa, co uniemożliwia wykonanie alo.HCT. Dlatego na|ezy indywidualnie rozważaćwskazania do zabiegu w CR1. Nawet w przypadku leczenia podtrzymującego powinno się obecnie monitorować MRD i na tej podstawie pod. jąć ponownie decyzję o aIo-HCT. optymalny wariant to alo.HCT od zgodnego w zakresie antygenów HLA rodzeństwa, u młodegobiorcy w CR1. Wyniki pogarszają się wraz z wiekiem, są wyraźnie gorsze w kolejnych re. misjach, a u chorych bez CR nie ma korzyściz alo-HCT. Siła reakcji GvL jest w ALL mniejsza niż w AML, stąd częstszesą nawroty choroby.optymalne a]o.HCT od rodzeństwa zgodnego w uktadzie HLA możebyć zastosowane obecnie tylko u -20Vo chorych; u pozostatych należy rozwazyć nieoptymalne aIo-HCT od osób niespokrewnionych zgodnych w zakresie HLA lub od krewnych niecałkowiciezgodnych w układzie HLA. Najlepsze wyniki uzyskuje się u młodych chorych, a górną granicę wieku określa się na 50_55 lat' Główną przyczyną niepowodzeń są powikłania we wczesnej fazie aplazji szpiku, reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvH) oraz nawrót białaczki. U osób starszych i w gorszym stanie biologicznym stosuje się HCT z kondycjonowaniemniemieloablacyjnym (tzw.miniprzeszczepy). 2. Auto-HCT Stosowane głównie u chorych niemających dawców lub obciążonych dużym ryzykiem związanym z alo-HCT (wiek, stan biologiczny,choroby współistniejące).Wymaga bardzo dobrego przygotowania. Chory musi być w chwili pobierania komórek ze szpiku lub z krwi obwodowej w dobrze potwierdzonej CR. Zaletą jest mała śmiertelnoŚćzależnaod HCT (TRM <2vo),a wadą częstszy nawrót białaczki niż po alo-HCT. Długotrwałeptzeżycieuzyskuje się u -307o chorych.Auto-HCT możnasto. sowaćrównież u chorych w starszym wieku (do 70. tz.), zwłaszczaw ALL bez Ph. Postępowanie w nawrociebialaczki Postępowanie w przypadku nawrotów wczesnych i po dłuższymczasie _ jak w AML. W przypadku zmian białaczkowych w ptynie mózgowo-rdzeniowym stosuje się co drugi dzień leczenie dokanałowe metotreksatem z Ata-C i prednizolonem, az do ich ustąpienia; dodatkowo trzeba rozwazyć napromienienie oUN i rdzenia kręgowego. LeczeniewspomagajQce Postępowanie jak w AML. Korzyści ze stosowania G-CSF są większe, szczególnie gdy jego podawanie jest odpowiednio zsynchronizowane z chemioterapią. Nowe metodyeksperymentalne 1) schematy leczenia oparte na: a) dostosowywaniu leczenia do wyjściowoustalanego stopnia ryzyka b) korygowaniu leczenia w zależnościod odpowiedzi na leczenie ocenianej poptzez monitorowanie MRD

c) wspomaganiu leczenia przez podawanie cytokin (G-CSF) w różnych sekwencjach 2) nowe leki lub metody leczenia: a) przeciwciała monoklonalne - anty-CD20 (rituksymab) - stosowany w ALL B-komórkowej (z typem Burkitta włącznie) ze względu na ekspresję CD20 na >20vo komórek białacz. kowych u >30vo chorych na ALL wywodzące się z wczesnych prekursorów linii B iu >807ochorych na ALL z dojtzałych komórek B - anty.CD52 (alemtuzumab) _ działa na wszystkie Iimfocyty ze wzg|ędu na dosyć powszechną ekspresję CD52 na limfocytach, jednak bardziej użyteezne w ]eczeniu postaci T-komórkowej ALL, w której ekspresja CD52 jest szczególnie silna - anty-CD33 sprzężonez cytotoksyną (gemtuzumab z ozogamycyn4) _ ttżytecznew >!57oALL, gtównie z wczesnych prekursorów linii B i T' w których występuje ekspresja CD33 b) analogi puryn - nelarabina (skuteczna w >40Vo ALL z ]inii T), klofarabina (wydaje się skuteczna u dzieci) c) nowe postaci już stosowanychleków - Iiposomalne postacie winkrystyny, doksorubicyny, Ara-C do podawania dokanałowego w przypadku zajęcia oUN oraz pegylowana postać L.asparaginazy i G.CSF o dłusim działaniu MONITOROWANIE Do monitorowania MRD metodą PCR nadają się geny będące markerami klonu białaczkowego (p. wyżej), a takze produkty rearanż,acji genu immunoglobuliny (Is) Iub receptora komórek T (TCR). Na monitorowanie MRD w czasie leczenia pozwala także badanie immunofenotypu. Podczas |eczenia kontroluje się morfologię krwi i szpiku, stan odpornoŚci (główniestężenieimmunoglobulin) oraz stan uktadu krqż,enia, wątroby, nerek i płuc (m.in. w celu wykrycia powikłań leczenia).U mężczyzn nalezy badać jądra ze względu na możliwośćtakiej lokalizacji wznowy. Zajęcieopon mózgowo-rdzeniowychi mózgu występuje w ALL znacznie częściejniż w AML; dotyczy to szcze. gólnie postaci wywodzących się z linii T (w lUvo występują nawroty w oUN w fazie CR). Dlatego w ALL bardzo ważnejest regularne badanie neurologiczne i kontrola płynu mózgowo-rdzeniowegojuż w okresie indukcji remisji i w fazie konsolidacji. Od tego rzaleznione jest uzyskanie długiego przezycia chorych. Przy pobieraniu płynu mózgowo.rdzeniowegopodaje się dokanałowometotreksat (w razie potrzeby z dodatkiem Ara-C i prednizolonu). U chorych w CR po zako(tczeniu leczenia podtrzymuj4cego zalecane są biopsje szpiku w odstępach 3-6 miesięcy ptzez kolejne 2 lata.

148'l

@'

r

Białaczki ostre ROKOWANIE U dorosłych remisje uzyskuje się w ALL w >70Eoptzypadków. Zalezy od podtypu ALL: 1) wywodzącesię z linii T - częstość remisji jest duża,ale obserwuje się dużąskłonnośćdo wczesnych nawrotów, jeżeli leczenie nie jest dostatecznie intensywne. Konsekwentne leczenie z użyciem cyklofosfamidu i Ara-C przyczyniło się do poprawienia rokowania w postaciach z linii T, jednak podtypy pre-T i z dojrzałych komórek T są nadal zaliczane do źIerokujących i stanowią wskazanie do HCT. 2) wywodzące się z linii B - częstośćCR jest duża, ale mimo dobrej odpowiedzi na ]eczenie mogą występowaćpóźne nawroty choroby (nawet po >2 latach) 3) ,,comłnon,'ALL - 50vo chotyc}nma chromosom Ph, którego obecnośćwiąże się ze szczegó|nie złym rokowaniem co do trwania CR i izasu ptzeżycia, i stanowi wskazanie do wczesnegoalo-HCT lub do leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (np. imatinibem) 4) pro-B _ przy standardowym leczeniu rokowanie złe; kwalifikuje się do wczesnego HCT.

SYTUACJE SZCZEGOLNE Chorzyw starszymwieku Podobniejak w AML wyniki ]eczeniasą wyraźniegorsze niż u chorych do 60. rż. Ptzyczyny - rozdz. VI.E.1; dodatkowo w ALL u >50vochorych w wieku >60 lat występuje chromosom Ph. W tych postaciach stosuje się obecnie imatinib ju'żw fazie indukcji remisji. Podstawowe znaczenie ma optymalne leczenie wspomagające, w tym stosowanie G-CSF. Stosuje się nowe leczenie ekspery. mentalne - przeciwciała monoklonalne (rituksymab, gemtuzumab z ozogamycyną),leki ukierunkowane moleku]arnie (np. imatinib) oraz rózne formy alo-HCT z kondycjonowaniem niemieloablacyjnym.

1482

Choroby uktadu krwiotwórczego E

Zespoły mie|odysplastycz Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek

łac. syndroma m'yelody splasticuln ang. rnyeloĄtsplastic syndrome (MDS) Rys historyczny przebiegu 1949 _ pierwszy opisformybiałaoki o podostrym (Hamilton-Paterson) jednej|inii 1953 _ opis12chorych z niewydo|nością co najmniej (B|ock hematopoezy, z rozwojem AMLpofazieprzedbiałaczkowej i wsp.) (grupa 1982 _ k|asyfikac|a zespołów mie|odysp|astycznych FAB)

DEFINICJA ZespoŁy mielodysplastyczne (MDS) są chorobami klonalnymi układu krwiotwórczego, które charakteryzuje nieefektywna hematopoeza i częsta transformacja w ostre białaczki. Klasyfikacja W użyciu są 2 klasyfikacje: FAB z 1982 r. (tab. VI.F-1) i WHO z 1999 r. (tab.VI.F-2). EPIDEMIOLOGIA Zapadalnośćtoczna w Europie wynosi 2,7_I2,6lL00000, a w grupie wiekowej >70 lat - 15-50/100 000. Mediana wieku zachorowań wynosi 60-75 lat. Mężczyźni chorują częściejniż kobiety.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA W większościprzypadków czynnik etiologicznyjest nie. znany. Zwiększone tyzyko zachorowania moż,esię wiązać,z naraż,eniemna: 1) związki chemiczne - benzen, toluen, ksylen, chloramfenikol, herbicydy, pestycydy, na'wozy sztuczne, farby do włosów 2) metale ciężkie 3) dym tytoniowy 4) promieniowanie jonizujące 5) cytostatyki (I-MDS, therapy related) MDS może się też tozvtinąć w przebiegu niedokrwistościaplastycznej.

Rozwój MDS jest związany z nieprawidłowościami proliferacji, dojrzewania i przeżycia komórek hematopoezy. Szpik kostny jest zwykle normokomórkowy lub bogatokomórkowy' a mimo to we krwi obwodowej stwierdza się cytopenie. Jest to wynikiem nasilonej apoptozy (związanej z działaniem TNF-cr) i występuje przede wszystkim we ,,wczesnych MDS", tj. RA, RARS, RCMD, RCMD-RS. W postaciach zaawansowanych nasiIa się proliferacja i wydłuża czas ptzeżycia komórek (RAEB-I i -2). W rozwoju nieefektywnej hematopoezy podejrzewa się rolę autoreaktywnego klonu limfocytów T otaz niekotzystnego wpływu nasilonej angiogenezy. Progresja MDS do postaci bardziej zaawansowanych wiąże się ze skróceniem długościtelomerów, nasiloną metylacją i inaktyw acją genup 1F NKab,który odgrywa zasadnicząro|ę w regulacji cyklu komórkowego. OBRAZ

KLINICZNY

Obiawv podmiotowei przedmiotowe objawy są niecharakterystyczne i związane z.. 1) niedokrwistością (u większości chorych) _ tozdz. VI.D 2) neutropenią _ która jest ptzyczyną rozwoju trudnych do wyleczenia zakazeń' bakteryjnych i grzybiczych u lUVo chotych 3) małopłytkowością- wybroczyny na skórze i błonach śluzowych,krwawienia (w tym mózgowe). Powiększenie wątroby, śledziony lub węzłów chtonnych występuje rzadko. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badanie morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistośćnormocytowa lub (częściej)makrocytowa (prawie u wszystkich chorych), o różnym nasileniu aż dobatdzo ciężkiego b) leukopenia z neutropeniąfu >50%o) c) liczba neutrofilów <1500/pl (u 30*35vo),odsetek blastów 0-20vo d) zmniejszona liczba segmentów jądra neutrofilów (rzekoma anomalia Pelgera i Huóta), często ze zmniejszonąilościąziarnistościw cytoplazmie

1483

E

Zespoły mie|odysp|astyczne - k|asyfikacjaFAB Tabe|aVl.F.1.Zespołymie|odysp|astyczne

Tvp

odsetekbIastóW krew obwodowa

szpikkostny

RA

<1

<5

RARS

<1

< 5 + > l 5 o /RoS

RAEB

<5

5-20

RAEB-t

>5

>f0

CMML

< 5 + m o n o c y t> y 1000/pl

<20

(grupa) FAB- French-American-British _ syderobIasty pierścieniowate RS (ringsideroblasts) - obecnie RAEB-|(refractoryanemia with excessof blastsin transformation\ przeniesiona do ostrychbialaczekszpikowych CMML (chronicnyelomonocyticleukemia)- przewleklabiataczka mieIomonocytowa, obecnieuznanaza zespó|mielodyspIastyczno-mieloproliferacyjny (rozdz.Vl.G.8)

(u 25_50vo) e) małopłytkowość f) pancytopenia (u -507o) g) retikulocytopenia h) zwiększona wrażliwość(cytoliza) erytrocytów na dopetniacz, defekt błonyerytrocytu podobny do spotykanego w nocnej napadowej hemoglobinurii kozdz. VI.D.6.2.4) 2) szpik a) biopsja aspiraryjna _ szpik bogatokomórkowy lub normokomórkowy (u 80vo),cechy zablrzeń hematopoezy I-,2- lub SJiniowej (ryc.VI.F-1; asynchroniczne dojrzewanie jądra i cytop|azmy, nieprawidłowo tozmieszczone ziarnistości w cytoplazmie, paraery. troblasty, mikromegakariocyty, duże jednojądrowe megakariocyty, megakariocyty ze zmniejszoną ilością ziarnistości,zwiększonyodsetekblastów) b) trepanobiopsja - cechy nieprawidłowej hematopoezy, nieprawidtowe rozmieszczenie komórek prekursorowych (abnormal localized immature precursors _ ALIP), w częściprzypadków włóknienie c) badanie cytochemiczne _ w barwieniu błękitem pruskim na obecność zeIaza występująpatologicz. ne syderoblasty (erytroblasty zawierające >5 ziaren że\aza w cytoplazmie i tzw. syderoblasty pierścieniowate'w których ziatna zd,aza otaczają więcej niz 1/, obwodujądra erytroblasta _ ryc. vI.F-2). 2. Badania cytogenetyczne Klonalne nieprawidłowości cytogenetyczne występują u 40_70vochorych. Najczęściejsą to: del(Sq),monosomia 7, del(7q).Poza del(5q) zmiany cytogenetyczne nie korelują z okreśIonympodtypem klinicznym lub morfologicznym MDS. 3. Inne badania laboratoryjne 1) zwiększone stężenieże|azaw surowicy 2) zwiększone stężenie hemoglobiny płodowej HbF tu 40-70Vo) PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg MDS zależy od typu. Tzw. wczesne postaci (RA, RARS, RCMD, RCMD-RS) mog4 pocz4tkowoprze. biegać bezobjawowo.U większościchorych występują ob1484

R y c . V | . F { . Z e s p ó łm i e l o d y s p | a s t y c z nRy E A B - r o z m a z s z p i k u u k a z u j e cechy dysp|azji 3-|iniowej (MGG). 1 - dwujqdrzasty erytrob|ast ortochromatofi|ny (dyserytropoeza),2 _ nieprawidłowy erytrob|ast po|ic h r o m a t o f i I n y3, _ a n o m a I i a P e | g e r ai H u ó t a W n e u t r o | i f u ,4 _ m i k r o megakariocyt

ls

"// *

"Śś

-"t

.//

C,

." / *

l*

.

ii.tii '*s

t"#l

RARS_ rozmazszpikuuka. Ryc'V|'F-2.Zespół mie|odysp|astyczny (błękit (strzałki) pruski). pierścieniowate zujesyderobIasty jawy niedokrwistości;nasilona prowadzi do niewydolno. Ści serca oraz niedotlenienia oUN i innych narządów. U częścichorych pojawia się skaza krwotoczna mało. płytkowa i zakazenia będące następstwem neutropenii. Chorzy na wczesne postacie MDS umierają często z powodu ciężkich zakazeń lub krwawień. W zaawansowanych postaciach MDS niedokrwistość występuje bardzo często, jest zwykle bardziej nasilona, z objawami skazy częściejwspółistnieje małopłytkowość krwotocznej i neutropenia. Częścieji w krótszym czasie (kilka miesięcy)dochodzi do transformacji w ostrą biataczkę (tab. VI.F-2 i -3). ostra białaczka rozwijająca się wtórnie do MDS leczy się trudniej niż AML powstałade nouo, Szczególną postacią MDS jest zespół 5q-. Częściej (-7 razy) chorują na tę postać kobiety w młodszym wieku. Choroba ma przebieg powolny i rzadko przechodzi w ostr4 białaczkę.Rzadko występująteż neutropenia i krwawienia. Konieczi zakaż,eniaoraz małoptytkowość ne częste przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) prowadz4 do przeładowaniaustroju ze|azem.

krwiotwórczego Choroby uk|adu ![ - klasyfikacjaWHO TabelaVl.F-2.Zespoly mielodysplastyczne

Tvp

Krew obwodowa

Szpik

Medianaczasu przeżycia (miesiące)a

Częstośćtransformacji wAMLwokresie 5 |at obserwacji (o/o)a

RA (refractoryanemia\

niedokrwistość blasty< 1% monocyty< 1000/pl

izolowanadysplazjaliniierytropoetycznej blasty < 5olo n i em a R S

ot

I

RARS (refractoryanenia with ringed sideroblasts)

niedokrwistość blasty < l o/o

izolowanadysplazjaliniierytropoetycznej blasty<5%

10

monocyty< 1000/pl

R S> 15 %

RCMD (refractorycytopenia with multilineage dysplasia)

dysplaz.ja ż10o/o komórekw >2 |iniach cytopenie (bicytopenia lub panrytopenia) blasty <50/o nie ma paleczekAuera blasty< 1o/o R S< 1 5 % m o n o c y t< y 1 0 0 0Ą L |

RCMD.RS (refractorycytopeniawith multilineagedysplasiaand ringed sideroblasts\

dysp|azż j a1 0 %k o m ó r e w k >2|iniach cytopenie (birytopenia lub pancytopenia)blasty <50/o nie ma paleczekAuera blasty < 1o/o RS >15% monocyty< 1000 /pl

RAEB-I (refractoryanemiawith excess of blasts-l)

cytopenre b l a s t y< 5 % m o n o c y t< y 1000/pl

d y s p l a z .>l a1 l i n i i blasry5-9% nie ma paleczekAuera

tl

RAEB-2 (refractoryanemia with excess of blasts-2)

cytopenie blasry5-19% paleczkiAuera t

d y s p l a z j>a 1 l i n i i blasry10-1 9% pałeczki AueraAueramogqbyćobecne

10

MDS-U (ny eIodyspIa stic syndrome, unclassified

cytopenie b l a s t y< 1 %

jedne.iliniihematopoezy dysplazja (granu|ocyówIubmegakariocytów) blasty < 5olo nie ma paleczekAuera

MDS z izo|owanąde|ecją5q(MDSassociatedwith isolated del[5qI

niedokrWistość liczbaplytekkrwi prawidłowa Iub zwiększona

prawidtowaIubzwiększona liczba megakariocytów z jqdramio zmniejszonej liczbieplatów blasty< 5olo nie ma paleczekAuera

30

i z o l o w a ndae l ( 5 q ) a na podstawie: 2002; 81:485497 Aul C. iwsp., Ann. Hematol., pierścieniowate RS_ syderobIasty

ROZPOZNANIE Kryteria Tozpoznania_ tab' VI.F-2. obejmują: 1) cytopenię obwodową1-, 2- lub 3.liniow4 2) nieprawidtową hematopoezę (cechy dysplazji) w zakresie >1 linii. Wymagane badania diagnostyczneto: morfologiakrwi obwodowej z ocen4 tozrr'azu w mikroskopie świetlnym, Iiczba retikulocytów oraz biopsja szpiku z badaniem cytochemicznym (mieloperoksydaza,esteraza, błękit pruski), immunofenotyp komórek blastycznych (cytometria przepływowa),badanie cytogenetyczne.U 90_957o choIych tozpoznanie można ustalić na podstawie badania cytologicznego i histologicznego szpiku, lecz badanie cytogenetyczne ma zasadnicze znaczenie w ocenie rokowania i wyborze leczenia. Badania molekularne mają ograniczonąwartośćrokowniczą. Do oceny rokowania wykorzystuje się Międzynarodową Klasyfikację Rokowniczą (International Prognostic Scoring System - IPSS), uwzględniającą odsetek bla. stów w szpiku, Iiczbę cytopenii i zmiany cytogenetyczne (tab.VI.F-3).

Rozpoznanie różnicowe 1) niedokrwistości(rozdz.VI.D) 2) leukopenia z neutropenią 3) małopłytkowość 4) niedokrwistoŚć Addisona i Biermera 5) samoistne włóknienie szpiku (w przypadku MDS z włóknieniem szpiku) Nie należy rozpozrrawać MDS w przypadku niedo. krwistości o nieznanej ptzyczynie, nieodpowiadającej na stosowane leczenie. Nie jest to równoznacz|le z rozpo. znaniem typu RA (niedokrwistościopornej na leczenie), gdyż MD S.RA charaktery z'|lją zab1lTzenia erytropoezy.

ErrczENrE

rRoKowANrE

Cele leczenia:wyleczenie lub poprawajakościżycia,kontrola objawów związanych z cytopenią krwi obwodowej i zmniejszenie odsetka chorych z progresjądo ostrej biał.aczki.Chorzy na MDS są najczęŚciejW starszym wieku ztowarzyszącymi chorobami innych narządów, co utrud. nia intensywną chemioterapię.Algorytm wyboru meto. dy leczenia w zależnościod ogólnej wydolnościi wieku chorego oraz kategorlityzyka IPSS - ryc. VI.F-3.

I485

Tabe|aV|.F.3.ocena rokowaniau chorychz zespołamimie|odysp|astycznymi co do czasu przeżyciai częstości transformacji w AML, na podstawieklasyfikacjitpSS Czynnikrokowniczy

Liczbapunktów |PSS

0

o's

blasty w szpiku(%)

<5

5-10

hnogpu

korzysĘ

pośredni

cytopeniab

0-'l

2-3

!:9

l,s

2,0

11-20

! t-5u

niekorzystny kategoriaryzykaIPSS

IiczbapunktówIPSS

małe

pośrednie 1

pośrednie 2

duże

0

0,5-1,0

1,5-2,0

>7Ę

1,2 19

30

65

0,4 '100

(|ata) medianaczasuprzeżycia częstość transformacji w A|\i|L(%)

na podstawie: Blood,1997;89:2079-2088iArch.Pathol.Lab.Med., 2005;129:1299-1310 a cechykorzystne: _Y de|(sq); prawidlowy, cechyniekorzystne: defektyzlożone(>3),anoma|iechromosomu 7 b liczbacytopenii(neutrofile <1800/pl,Hb <10 g/dl,ptytki<100 000/pl) _ ostrabiałaczka A|V|L szpikowa,IPSS_ lnternationaI Prognostic scoringsystem

ogó|na wydo|ność chorego na MDS _ tab.X.E'4-3) (oceniana wg skalisprawności WHO.ECOG

standobrylubbardzo dobry

kategoria ryzykawg lPSS(tab.Vl.F-3)

pośrednie 2 |ubduże

kategoria ryzykawg IPSS(tab.Vl.F-3)

pośrednie 1 |ubmale

pośrednie 2 |ubduże

. Wymagajqce hospitaIizacji, zwiqzane Z istotnym ryzykiem zgonu_ chemioterapia skojarzona, aIo-HCT b Ieczenie ambu|atoryjne z użyciem czynnikóW Wzrostu, IekówstymuIujqcych dojrzewanie, modyfikujqcych odpowiedź bio|ogicznq, chemioterapia W małych dawkach, Ieczenie wspomagajqce . Niektórzy chorzymogqsiękwa|ifikowaĆ do |eczenia intensywnego' Ryc. Vl.F-3. Algorytmwyboru metodyleczeniazespolumielodysplastycznego

Kryteria oceny odpowiedzi na leczenie - tabela VI.F-4. I. Ptzeszczepianie komórek hematopoetycznych 1) alogeniczn e przeszczepienie komórek hematopoetycznych (alo-HCT) - jedyna metoda zapewniającawyleczenie. U chorych do 45 tż. naleiry dążyćdo jej wyko. nania. Przezycie wolne od choroby uzyskuje 30-5OVo chorych w ciągu 3-5 lat obserwacji. Śmiertelność związana z transplantacjq jest nieco większa rriz 1486

w AML, a prawdopodobieństwo nawrotu 14%.Wyniki alotransplantacji od dawców spokrewnionych i nieSpokrewnionych są obecnie zbliiLone,przy odpowiednim doborze pod względem antygenów HLA. 2) auto-HCT _ może mieć ograniczone zastosowanie u chorych na MDS, u których rozwinęła się AML; nawroty są częste (55_72vo)

krwiotwórczego uk|adu Choroby E TabeIaV|.F.4' Kryteria odpowiedzi zespołów mielodyspIastycznychna Ieczenie remisjacaikowita(CR)

(PR) remisjaczęściowa

<5olo prawidłowo |iniikrwiotwórczych bez do|rzewające komórki wszystkich w ko|ejnych biops.|ach aspiracyjnych szpiku: b|astów, cechdysplazji parametry erytropoetyny), utrzymujqce się>2miesiące. Hb>11 g/d|(bezprzetoczeń KKCz,bezstosowania krwiobwodowej (bezprzetoczeń (bezstosowania płytki KKP), bezb|astów, bezcech IubGM-csF), krwi>100000/p| neutrofiIe >1500/p| G-CSF dysplazji _ zmniejszenie powinny o >50% się>2miesiqce. spe|nione kryteria CR,z wyjqtkiem liczbyb|astów w szpiku sięutrzymywać

chorobastabilna

niespełnione kryteriaPR,|eczbez progresji chorobyprzez>2 miesiące

niepowodzenie Ieoenia

jako nasi|enie progresjq cytopenii, wzrost|iczbyb|astóww szpiku,postępchoroby zgonspowodowany choroby,definiowanq do postacibardziejzaawansowanej

nawrÓtchorobypo osiqgnięciu C R l u bP R

jedenz poniższych warunków: spe|niony _ wzrost|iczbyb|astóww szpikudo Wartości sprzed|eczenia - zmniejszenie |iczbyneutrofi|óW a|bopłytekkrwi uzyskanych w fazieCR |ubPR o ż50%maksyma|nej - zmniejszenie stężenia Hb o >2 g/d||ubnawrótza|eźności od przetoczeń KKcz

progresja choroby

w za|eżności od wyjściowego odsetkab|astóww szpiku: <5olo- WZIoSt Iiczbyb|astówo >50%|ubWzrostodsetkado >5% 5_10%_ wzrostliczbyb|astówo >50%lub wzrostodsetkado >10% - wzrostIiczbyblastówo >50%|ubwzrostodsetkado >20olo 10-20o/o 20_30%_ wzrost|iaby blastówo >50%|ubwzrostodsetkado >30o/o jedenz poniższych przynajmnie| warunków: spe|niony _ zmniejszenie |iaby neutrofi|ów a|bop|ytekkrwi uzyskanych w fazieCR |ubPR o >50%maksyma|nej _ zmniejszenie Hb o >2 gld||ubnawrótzależności od przetoczeń KKCz stężenia

poprawa hematologicznaa

odpowiedź duża

ma|a odpowiedź

erytrocyty

wyjściowe stężenie Hb <11 g/d|_ wzrosto >2 g/dl wyjściowo zaIeżność od przetoczeń KKCz- niezaIeżność od przetoczeń

'l_2 g/d| wyjściowo Hb <11 g/d|_ wzrosto stężenie wyjściowo zaIeżność od przetooeńKKCz_ zmniejszenie

płytki krwi

<'l00 000/p|_ Wzrosto >30000/pI wyjściowo wy'jściowo zaIeżność od przetoczeń KKP- niezaIeżność od przetoczeń

< 100 000/p|- Wzrosto >50% wy.jściowo lub o 10 000-30 000/pl

neutrofile

wyjściowo< 1500/pl_ wzrosto >100% |ubo > 500/p|

'l < 500/p|. Wzrosto >100%,a|e < 500/p| wyjściowo

o 50% zapotrzebowania na przetoczenia

na podstawie:ChesonB.D. i wsp.,Blood,2000; 96: 3671-3674 a Powinnatrwać>2 miesiqce' krwinekczerwonych, krwinekplytkowych KKCZ- koncentrat KKP- koncentrat

2. Chemioterapia 1) chemioterapia intensywna skojarzona - zalecana u chorych z >lUvo mieloblastów w Tozmazie szpiku' w wieku <60 lat, w dobrym stanie ogólnym' z prawid. łowym kariotypem i dużym ryzykiem wg IPSS. Stosuje się schematy chemioterapii indukcyjnej podawanej w ostrej białaczce szpikowej: arabinozyd cytozyny 100_200 rnglrnz w ciągłym wlewie i.u. ptzez 7 dni z daunorubiciną 45_60 mglmz przez 3 dni. Do catkowitej remisji dochodzi u 45-50Vo chorych. Czas trwania remisji jest stosunkowo krótki (mediana 10_12mies.), ty|ko 70_I5vo moż'e zostać wyleczonych catkowicie. Chemioterapia skojarzona jest leczeniem bardzo toksycznym dla układu krwiotwórczego chorych na MDS. Śmiertelnośćw trakcie indukcji wynosi -157o. 2) chemioterapia matymi dawkami Ara-C 3. Leczenie wspomagąiące Stanowi podstawowąmetodę leczenia MDS. 1) leczenie niedokrwistości a) ptzetoczenia KKCz _ za|eca się ptzetaczanie preparatów ubogoleukocytarnych w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z obecnościąleukocytów w preparatach krwiopochodnych (rozdz. VI.K.l) b) erytropoetyna (rekombinowana erytropoetyna o, lub B, darbepoetyna; dawkowanie - rozdz. VI.

D.4, działania niepożądane- tozdz, V.C.2) - zwiększa stężenieHb :u20_40vochorych na MDS. Dodanie G-CSF 0,3-3,0 pglkg zwiększa odpowiedźna erytropoetynę. Dobrej odpowiedzi na leczenie można się spodziewać u chorych niewymagających przetoczeń KKCz lub wymagających miesięcznie <2 j. KKCz, ze stężeniem endogennej erytropoetyny <100 j. Częstośćodpowiedzi na leczenie jest największa w RARS (75vo),a w RCMD-RS w}nosi 97o. 2) ]eczenie neutropenii i zakażenia - G-CSF powoduje wzrost liczby neutrofilów u >71vochotych. odpowiedź jest gorsza, gdy wyjściowabezwzględnaliczba neutlofilów wynosi
1481

r

Zespoty mielodysplastyczne PoWlKŁANlA 1) powikłaniazwiązane z samą chorobą a\ zakażenia b) krwawienia c) niewydolność narządów wskutek niedotlenienia w przypadku ciężkiej niedokrwistości d) transformacja w ostrą białaczkę 2) powikłania stosowanego leczenia, w tym przetoczeń preparatów krwiopochodnych (rozdz. vI.K.l)

't488

krwiotwórczego Choroby uk|adu E

Zespoty mieloprol iferacyj ne (G.1,G.5- G.9), (G.1 ,G .5 ), Andr z ejH ellmann WitoldP r ejzner (G.2-G.4), lrenaFrydecka AndrzejMital(G.6,G.8)

1.Przewlekła biataczka szpikowa ł'ac' rnyelosis granulocytica chronica ang. chronic myeloid leukełnia (CML) Rys historyczny (Donne) 1844 - pierwszy opischoroby (Virchow) jakobialaczka po razpierwszy 1845 - choroba opisana (Nowell 1960 - odkrycie chromosomu Philadelphia i Hungerford) (Groffen) genuBCRIABL 1 984 - odkrycie 1998 - pierwsze k|iniczne w |eczeniu badanie z użyciem imatinibu CML (Drucker)

DEFIN!CJA Przewlekła białaczka szpikowa (CML) to zespół mielo. proliferaryjny, którego istotą jest klonalny rozrost nowotworowo zmienionej wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku. EPIDEMIOLOGIA CML stanowi -257o białaczek u dorosłych. Zapadalność toczna wynosi 1-1'51100 000. Występuje nieco częściej ullnężczyzn niż u kobiet (1,3:1).Szczyt zachorowań przypada na 4. i 5. dekadę zycia, ale może wystąpić w każdym okresie irycia; dzieci chorują rzadko.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Nie stwierdzono jednoczesnegowystępowania CML u bliźniąt monozygotycznych, co sugeruje, że jest to choroba nabyta. Jedynym poznanym czynnikiem etiologicznym jest ekspozycja na promieniowanie jonizujące (znaczący wzrost zachorowań u Japończyków, którzy przeży|i wybuch bomby atomowej). W wyniku wzajemnej translokacji ramion długich chromosomów 9 i 22 powstaje chromosom Philadelphia (Ph) - dochodzi do połączenia genów BCR i ABL i po. wstania zmutowanego genu BCRIABL (ryc. VI.C.8-1). Jego produktem jest białko bcr-abl wykazujące stałą aktywnośćkinazy tyrozynowej, co wiąże się ze wzmożoną

proliferacją klonu macierzystych komórek szpikowych, zahamowaniem apoptozy oraz upośledzeniemprzylegania komórek białaczkowych do podścieliska szpiku. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowe i przedmiotowe 1) objawy związane z duiląleukocytozą, tzn. >200 000300 000/pl (uIUVo chorych): a) utrata masy ciała zvłiązana z ptzyśpieszonym metabolizmem b) leukostaza, czyIi zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu związane z duzą liczbą leukocytów: _ zaburzenia czynnościośrodkowegoukładu nerwowego (zaburzenia świadomości) - zabrrzenia widzenia - ból gtowy - objawy hipoksemii związane z zaburzeniami przepływu krwi w naczyniach płucnych - priapizm (bolesny wzwód prącia) - możebyć pierwszym objawem CML 2) powiększenie śledzionyi wątroby (.o30_40vo chorych w chwili rozpoznania) 3) ból w lewym podżebrzu, uczucie pełnościw jamie brzusznej (spowodowane powiększeniem śledziony) jako późny objaw. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) zawsze leukocytoza, nawet 500 000-700 000/pl (średniaw chwili tozpoznania _ 100 000/trl) b) w rozmazie obecne blasty (ich odsetek jest tym większy, im większa jest leukocytoza, ale zazwyczaj do 107o),promielocyty, mielocyty, metamielocyty, ruadziej erytroblasty (ryc. VI.G. 1-1).Występowanie we krwi obwodowejkomórek linii neutrofilopoetycznej na wszystkich etapach rozwoju oraz bazofilia to bardzo charakterystyczne cechy CML. Bazofilia może na kilka lat wyptzedzać leukocytozę, podobnie jak nadpłytkowość,która występuje u -307o chorych w chwili tozpoznania.Przy rozpoznaniu u większościchorych stężenie hemoglobiny jest prawidłowe.

1489

Zespoły mieloproIiferacyjne

R y c . V l . G . 1 - 1 . P r z e w | e k f ab i a ł a c z k as z p i k o w a - r o z m a z k r w i o b w o dowej ukazuje znacznĄ |eukocytozę z cechami odmłodzenia aż do mieloblastu (1 - neutrofil segmentowany, 2 - neutrofil pateczkowaty, 3 - metamielocyt, 4 - mielocyt, 5 - promielocyt, 6 - miel o b l a s t ) .( P a p p e n h e i m )

netyczne występują z natastającą częstościąw bardziej zaawansowanych fazach choroby (ewolucja klonalna) jako marker progresji.Badanie cytogenetyczne szpiku (ocena kariotypu klasyczną analiz4 prążkową - ryc. VI.C.8-1)jest konieczne w celu wykazania obecnościchromosomu Ph; alternatywnie, w przypadku braku metafaz w hodowli, wykonuje się badanie meto. d4 FISH' Badanie cytogenetycznesłużyteż do monitorowania odpowiedzi na leczenie. 2) badania molekularne _ obecny gen BCR-ABŁ w bada. niu RT-PCR lub RQ-PCR. Badanie krwi obwodowej lub szpiku metod4 RT-PCR służy do identyfikacji typu transkryptu bcr/abl,natomiast badanie metod4 RQ-PCR pozwala określićz czlłościąsięgaj4cą 10_5 jego ilość.oba badania wykonuje się w celu śIedzenia choroby resztkowej i oceny odpowiedzi na leczenie. 3. Inne badania laboratoryjne 1) zmniejszona aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów (FAG), często bliska 0 2) zwyk|e zwiększone stężenia witaminy B', i kwasu moczowegow surowicy PRZEBIEG

R y c . V t . G . 1 - 2 ' P r z e w | e k ł ab i a ł a c z k a s z p i k o w a _ r o z m a z s z p i k u k o s t n e g o u k a z u j e z n a c z n y w z r o s t k o m ó r k o w o ś c iw z a k r e s i e g r a n u Iopoezy; erytropoeza jest siInie stłumiona (Pappenheim). 1 _ 9 r a n u | o c y t s e g m e n t o w a n y n e u t r o f i | o w y ,2 _ 9 r a n u | o c y t p a ł e c z k o w a t y , 3 - m e t a m i e l o c y t n e u t r o fi l o w y , 4 m i e l o c y t n e u t r o f i l o w y , 5 - p r o m i e l o c y t ,6 - m i e l o b l a s t

2) szpik a) biopsja aspiracyjna - ocena cytologiczna nie jest bezwzględnie konieczna do rozpoznania CML, natomiast punkcja jest niezbędna ze względu na koniecznośćoceny kariotypu komórek Szpiku (badanie cy to genetyczne).Szpik j est najcz ęściejbo gatokomórkowy, ze zwl'ększonym odsetkiem komórek linii neutrofilopoetycznej (obraz podobny jak we krwi obwodowej)i megakariopoetycznej;Iinia erytropoetycznajest przytłumiona (ryc. VI.G.1-2). b) trepanobiopsja _ zmiany jw., ponadto zwiększone włóknienie retikulinowe i tworzenie nowych naczyń, 2. Badania cytogenetyczne i molekularne 1) badanie cytogenetyczne - translokacja t(9;22) (q34;q11), czyli chromosom Ph; inne aberracje cytoge1490

NATURALNY

U -40vo chorych CML rozpoznaje się przypadkowo pod. czas badania morfologii krwi. Faza przewlekłachoroby determinujqca długoŚć ptzeżycia chorego - przechodzi nagle w fazę przełomu blastycznego (przebieg 2-fazowy) lub częściejstopniowo poprzez fazę akceIeracji (przebieg 3.fazowy). W fazie przełomu blastycznego dochodzi do wzrostu liczby komórek blastycznych, co przypomina ostrą białaczkę.W -507o przypadków komórki blastyczne maj4 fenotyp mieloblastów, w 307o _ Iimfoblastów. Niekiedy (u -I}Vo chorych) dochodzi do ekspresji markerów charakterystycznych dla megakarioblastów. W pozostałych przypadkach transformacja rrrożemieć cha. rakter włóknienia szpiku. Akceleracja i przełom bla. Styczny CML charakteryzują się nagromadzeniem aber. racji cytogenetycznych,opoTnościqna leczenie i złym rokowaniem. ROZPOZNANIE

Kryteria Jedynym kryterium rozpoznania jest stwierdzenie obecności chromosomu Ph badaniem cytogenetycznym lub genl BCR|ABL metodą FISH lub PCR. Kryteria rozpoznania fazy akceleracji i przełomubla. stycznego- tab. VI.G.1-1. Rozpoznanie różnicowe 1) stany przebiegająceze wzrostem liczby neutrofilów a) inne przewlekłezespołyrozrostowe _ atypowa przewlekła białaczka szpikowa _ przewlekła biał'aczkaneutrofilowa _ samoistne włóknienie szpiku (mielofibroza) _ przewlekła białaczka mielomonocytowa _ przewlekłabiataczka eozynofilowa

krwiotwórczego Choroby uktadu !Ę T a b e l a V l . G . 1 - ' 1 .K r y t e r i a r o z p o z n a n i a f a z y a k c e l e r a c j i przełomu bIastycznego przew|ekłej białaczki szpikoweja kryteria fazy a kce|ęracji

begno1> bjawu| !o ] 9 1) odsetekblastówwe krwi obwodowejIubszpiku10_19% 2) bazofilia>20% <100 000/p1(niezwiqzana z leczeniem) 3) małopłytkowość

>1000 000/p1 4) nadpłytkowość (dodatkowe 5) klonalnaewolucjacytogenetyczna aberracje chromosomowe) 6) powiększenie Iubzwiększenie |eukocytozy opornena |eczenie ś|edziony (obecnośćż1 kryteriaprzełomub|astycznego obiawu) 1) odsetekb|astów>20% 2) pozaszpikowe naciekibiałaczkowe

awg WHO,zmodyfikowane

b) odczyn białaczkowy (zwykle duża aktywność FAG) _ zakażenia (leukocytoza może sięgać 100 000/pl, zwykle do 70 000/pI - bakteryjne zapalenie płuc, opon móz gowo.rdzeniowych, błonica, gruźIica) _ inne nowotwory (mogące wydzielać czynniki wzrostu granulocytów) _ płuc (rak drobnokomórkowy), jajnika (rak jajnika), czerniak, choroba Hodgkina - inne stany zapalne (leukocytoza zwykle nie przektacza 30 000-40 000/pl) - martwica tkanek, za,wał serca, zapalenie mięśni, ostry krwotok - Ieczenie glikokortykosteroidami (GKS) 2) stany ptzebiegające z nadpłytkowości4 (rozdz.

VI.G.3) a) nadpłytkowoŚcipierwotne wtórne b) nadpłytkowości LECZENIE

Kryteriaodpowiedzi Doprowadzenie do całkowitegowyleczenia lub wydtużenia czasu przezycia jest możIiwepoprzez zmniejszenie liczby komórek Ph(+) aż douzyskania remisji w badaniu cytogenetycznym (remisja cytogenetyczna) Iub w badaniu molekularnym (remisja molekularna). 1. Kryteria odpowiedzi hematologicznej 1) catkowita odpowiedźhematologiczna (CHR) a) Iiczba leukocytów <10 000/pI b) liczba płytek <450 000/pl c) obecność<5vomie|ocytów ł metamielocytów w roz mazie krwi obwodowej d) obecność<1vobazofl|ów w rozmazie krwi obwodowej e) niewystępowanie blastów i promielocytów w rozmazie krwi obwodowej f) niewystępowaniepozaszpikowejhematopoezy 2. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej - odsetek komórek Ph(+) w szpiku kostnym 1) odpowiedźwiększa (MCyR) a) całkowita (CCyR) - 0 b) częściowa(PCyR) _ I_34vo 2) odpowiedźmniejsza (MiCyR) _ 35_95vo 3) brak odpowiedzi - >95%o

3. Kryteria odpowiedzi molekularnej _ iloŚć transkryptu BCRIABL 1) odpowiedźcałkowita (CMR) _ brak transkryptu BCR/ ABL w badaniu RT-PCR 2) odpowiedźwiększa (MMR) - >3.Iog(1000-krotna)redukcja ilości transkryptu BCR|ABL (w stosunku do uśrednionejwartościu chorych w chwili tozpoznania) w badaniu RQ-PCR Postępowanie Nie ma standardowego algorytmu postępowania terapeutycznego.U chorych <45, rz' mającychdawcęrodzin. nego powinno się tozważyć wykonanie alogenicznego przeszczepienia szpiku (alo-BMT), gdyż jest to jedyna metoda umożIiwiającacałkowitewyleczenie. U pozostałych chorych na|ezy rozpocz4ć _ po cytoredukcji hydroksymocznikiem (rzadko busulfanem) - Ieczenieimatinibem (p. niżej).Wobec zr'aczrrego ryzyka związanego z przeprowadzeniem aIo-BMT większośćchorych decyduje się najpierw na próbę |eczenia farmakologicznego. Pierwotna opornośćna imatinib (brak CHR po 3 miesi4cach leczenia, brak jakiejkolwiek odpowiedzi cytogenetycznej po 6 miesiącach i brak MCyR po 12 miesiącach) lub opornośćwtórna jest wskazaniem do zmiany lecze. nia _ tozważenia BMT, zastosowania innych inhibitorów kinaz tyrozynowych (dasatinib, AMN-107 leki w fazie badań klinicznych]), dołączenia interferonu o (IFN-ct) lub cytostatyków (hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, daunorubicyna)' Ze względu na zwykle bardzo nasiIone objawy niepożądane' oraz wprowadzenie imatinibu, obecnie stosowanie IFN-o w monoterapii nie jest uzasadnione. Imatinib hamuje kinazę bcr-abl' przyłączając się do niej w miejscu przeznaczonym dla cząsteczki ATP. UniemożIiwia przenoszenie grupy fosforanowej z ATP na tyrozynę białka substratowego i tym samym blokuje zdolnośćkinaz do aktywacji białek przekazuj4cych sygnał proliferacyjny do jądra komórkowego,atakże wywołuje apoptozę komórek białaczkowych. Dawka standardowa w fazie przew|ekłej wynosi 400 mg I x dz. p,o, W fazie akceleracji i przełomu blastycznego stosuje się 600 mg 1 x dz.lub 400 mg 2 x dz.; skutecznoŚćimatinibu w tych fazach choroby jest jednak mniejsza. Hydroksymocznik stosuje się w leczeniu cytoreduk. cyjnym. Nie usuwa on jednak klonu komórek Ph(+) i d]atego nie wpływa w sposób istotny na przebieg choroby ani nie wydtuża ptzeżycia. Przeciwwska zania t działanla niepożądane imatinibu i hvdroksvmocznika- rozdz.X.E.4. MONITOROWANIE 1. Monitorowanie skuteczności leczenia imatinibem Celem leczenia imatinibem jest uzyskanie całkowitejremisji hematologicznej, cytogenetycznej i najlepiej molekularnej. Do monitorowania skuteczności]eczenia konieczne jest wykonywanie badań: 1) morfologii krwi

1491

mieloproliferacyjne 2) cytogenetycznych (klasyczne badanie metodą prążkową lub badanie FISH) 3) molekularnych (RQ-PCR), Przez 1. miesi4c leczenia imatinibem na|ezy co tydzień wykonywać badania morfologii krwi, aktywności aminotransferaz otaz stęzeń bilirubiny i kreatyniny w surowicy (p. niżej). Następnie badania kontrolne wykonuje się co 2 tygodnie w 2' miesiącu leczenia, a po uzyskaniu remisji hematologicznej- co 4-8 tygodni. Uzyskanie remisji hematologicznej powinno nastąpić najpóźniej do 3. miesi4ca leczenia' Kontrolne badanie cytogenetyczne wykonuje się w 1. roku leczenia po 6 i 12 miesiącach leczenia. Uzyskanie MCyR powinno nastąpić najpóźniejpo 12 miesi4cach leczenia. Po uzyskaniu CCyR, od 2. roku terapii imatinibem badania cytogenetyczne zaleca się co 6 miesięcy. Badania molekularne (ocena ilościowatranskryptu) powinno się wykonywać co 3 miesiące. WartoŚć badań molekularnych w ocenie odpowiedzina leczenie (a nie rokowania) ujawnia się w przypadku uzyskania CCyR. Na ogół wykonuje się te badania (używającjako materiatu krwi obwodowej)co 3 miesiące przez pierwsze 18 miesięcy leczenia, następnie co 6 miesięcy. 2. Monitorowania działań niepożądanych ima. tinibu okresowo (nie ma ścisłychzaleceń',jak często) kontroluje się czynnośćwątroby i nerek oraz stęzenia elektrolitów i masę ciała. Ptzy wzroście stężenia bilirubiny i aminotransferaz odpowiednio >3-krotnie i >5-krotnie ptzektaczającym normę lek należy odstawić do czasu, aż wartościte będą mniejsze niż odpowiednio 1,5-krot. nośći 2,5-krotnośćnormy. Leczenie można kontynuowaó, stosując zmniejszone dawki (z 600 mg/d do 400 mg/d lub z 400 mgld do 300 mg/d). W razie granulocytopenii (liczba neutrofi]ów <1000i pl) lub małopłytkowości <50 000/pl' Iek należy odstawić do uzyskania liczby neutrofilów >1500/pl i liczby płytek >75 000/pl, po czym leczenie kontynuuje się poprzednią dawką. Jeśligranulocytopenia l500/pl i liczby płytek >75 000iprlkontynuuje się leczenie, stosujączmniejszone dawki. SYTUACJE

szczEGÓLNE

Ciqża W leczeniu CML u kobiet w ciqży dopuszczasię stosowanie IFN-cr. Celem szybkiej cytoredukcji wykonuje się zabiegi leukaferezy. Nie wolno stosować hydroksymocznika i busulfanu (teratogenne) ani imatinibu. ROKOWANIE Sredni czas ptzeżycia chorych leczonych hydroksymocznikiem wynosił 3-4lat' Wśródchorych leczonychIFN-o,, którzy osiągnęIiMCyR, odsetek 10-letnich przezyć wo|. nych od choroby wynosi 60-80Vo. Wśród chorych leczonych imatinibem przez 54 miesiące (nie ma dłuższychobserwacji)odsetek ptzeżyćwol1492

nych od progresji choroby i od wyst4pienia fazy akceleracji lub kryzy blastycznej wynosi odpowiednio 84Vo i 937o.odsetek chorych, u których dochodzi do progresji CML wskutek wystąpienia opornościna imatinib (najczęściej z powodu mutacji ger;'l ABL), zmniejsza się z roku na rok (średniowynosi -4vo rocznid i w 4. roku Ieczenia wynosi 1,57o. odsetek wyleczeń chorych poddanych alo-BMT (od dawcy rodzinnego) wynosi 60-80Vo.

prawdziwa 2. Czerwienica łac, polycythaemia ang. polycythernia

uera uera

Rys historyczny (Vaquez) prawdziwq 1892 - pierwszy opischorego naczerwienicę jakonowejjednostki prawdziwej 1903 opisanie czerwienicy chorobowej (0sled

DEFINICJA Czerwienica prawdziwa jest zespołemmieloproliferacyj. nym cechującym się znacznym zwiększeniem liczby erytrocytów' któremu towatzyszy zwiększone wytwarzanie leukocytów i płytek krwi' EPIDEMIOLOGIA Zapadalność roczna wyno si2,3_2,8ll00 000. Kobiety chorują nieco częściejod męzczyzn (7,2:l), Zachorowania występująnajczęściej między 40' a 80. rż.,średnio-60. tż. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana' Uwaza się, że choroba rozwija się w wyniku nowotworowej proliferacji zmutowanego klonu wywodzącego się z wielopotencjalnej krwiotwórczej komórki macierzystej szpiku. OBRAZ

KLINICZNY

0biawypodmiotowe i przedmiotowe objawy za|eząod zaawansowania choroby,|iczby poszcze. gólnych krwinek' zwiększonej objętościkrwi krążącej oraz powikłań, zakr zep owo-zatorowych i krwotocz nych. 1. Objawy podmiotowe 1) objawy związane z zespołemnadmiernej lepkości a) bóI i zawroty głowy b) szum w uszach c) zaburzenia widzenia d) erytromelalgia (rozdz. I.S.4) 2) świ4dskóry (u -43vo) nasilaj4cy się po gorącejkąpieli (objaw patognomoniczny) przypuszcza|nie wywołany degranulacją mastocytów skóry i uwolnieniem histaminy, serotoniny i prostaglandyn

krwiotwórczego układu Choroby re 3) objawychorobywrzodowej(często)_ powstanie owlzodzeń wiąże się z upośledzeniem krąilenia w błonie śIuzoweji z zaburzoną funkcją płytek krwi 4) zakrzepica tętnicza lub żylna związana z nadmierną 1epkościąkrwi oraz zwiększoną liczbą płytek krwi i ich zaburzonq funkcją. Zaktzeptca (udar mózgu, zawał setca, zakrzepica zył powierzchownych lub głębokich, zator tętnicy płucnej)występowałaprzed ustaleniem tozpoznania u -I\Vo chorych w badaniu Polycythemia Vera Study Group (PVSG). 5) nadciśnienietętnicze 6) objawy dny moczanowej(u 5-20%) 7) objawy nieswoiste (w zaawansowanej fazie choroby) a) osłabienie b) utrata masy ciała c) uczucie petnościw jamie brzusznej 2. Objawy przedmiotowe 1) powiększenie śledziony(u -70vo) 2) ciemnoczerwone zabarwienie skóry twarzy (plethora), rąk, stóp, małżowinusznych, zasinienie warg (u -67vo) 3) powiększenie wątroby (u -40vo) 4) błony śluzowejamy ustnej i spojówki są przekrwione, zaczerwienione (u - 59Vo) 5) w badaniu dna oka widać siatkę zastoinowych naczyń żylnych (czerwieniczedno oka; u -457o).

3. Inne badania laboratoryjne 1) zwolnienie OB 2) zazwyczaj zwiększona aktywnośćFAG 3) hiperurykemia 4) zmniejszone stężenieze|azaw surowicy 5) niekiedy zmniejszone stężenieerytropoetyny w Surowicy 6) zwiększone stężeniewitaminy B', w surowicy 7) samoistny, nieza|eżnyod erytropoetyny (EPo) wzrost kolonii erytroidalnych 4. Inne badania pomocnicze Często nadżerki w górnym odcinku przewodu pokarmowego w badaniu endoskopowym. PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba moze przez wiele lat ptzebiegać bezobjawowo. Następnie pojawiają się objawy związane z natastającą eryttocytozą, ze zwiększeniem objętościkrwi ktązqcej, nadpłytkowością,powiększeniem śledziony i wątroby. W kolejnejfazie dochodzi do zwłóknienia szpiku, ciężkiej niedokrwistości, małopłytkowości'pojawiania się ognisk metaplazji szpikowej (hematopoezypozaszpikowej) w śledzionie i wątrobie. IJ -70va chorych dochodzi do transformacji w ostrą białaczkę mieloblastyczną lub zespółmielodysplastyczny (MDS).

w badaniachpomocniczych Nieprawidłowości 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) zwiększone: liczba erytrocytów (>5 500 000/pI u kobiet i >6 000 o00/pl u męzczyzn), stężeniehe. moglobiny i hematokryt (Ht) b) nadpłytkowość(>400 000/p1 u -607o chorych), często nieprawidłowewielkośći ksztatt oraz upoŚledzona funkcja ptytek krwi c) leukocytoza (>Io 000iprlu -40vo), głównie zwiększona liczba neutrofilóq często z towarzyszącą bazofiIią 2) szpik a) biopsja aspiracyjna _ szpik bogatokomórkowy (-827o)z rozrostem linii erytropoetycznej,neutrofilopoetycznej i megakariop oetycznej, z ptzewagą Iinii erytropoetycznej,zwiększona liczba megakariocytów często o nieprawidłowym kształcie i różnej wielkoŚci (ryc. VI'G.3.2). b) trepanobiopsja - zrr'iany jw., ponadto nieznaczne cechy wtóknienia szpiku, nasilaj4ce się w późniejszym okresie choroby. 2. Badania cytogenetycztte i molekularne 1) badanie cytogenetyczne- u l0-20Vo chorych stwierdza się w chwili rozpoznania aberracje chromosomowe, najczęściej: trisomie chromosomu 8lub 9, delecje 20q' 13q i 1p, utratę heterozygotycznościramienia krótkiego chromosomu 9 2) badania mo]ekularne_ zwiększona ekspresjagenupolycythemia rubra uera gene I (PRV-7) prawie u wszystkich chorych (w stanach wtórnej nadpłytkowoŚci i erytrocytozy ekspresja PRV-I jest mała)' mutacja V716F genu JAK-Z (aktywująca kinazę tyrozynową) u 74-97Vochorych

ROZPOZNANIE

Kryteria Tab. VI.G.2-1. różnicowe Rozpoznanie 1) czerwienice (nadkrwistości)rodzinne - są wywołane mutacją genu kodującegoreceptor EPo prowadzącą do nadmiernej wrażliwościkomórek progenitorowych linii erytropoetycznejna EPo; stężenieEPo w surowicy jest u tych chorych prawidłowe 2) czerwienicewtórne wywołaneniedotlenieniemi zwiększonym wydzielaniem EPO w przebiegu: a) chorób płuc i serca (szczegóInie sinicze wady serca) b) zespotu obturacyjnegobezdechu sennego c) przebywania na dużych wysokościach d) u palaczy tytoniu w wyniku obecnościhemoglobiny tlenkowęglowej e) obecnośćpatologicznej hemoglobiny o zwiększonym powinowactwie do O, 3) czerwienice wtórne spowodowane zwiększonym wytwarzaniem EPo niezależnymod niedotlenienia tkanek a) wielotorbielowatoŚć nerek b) zespół Cushinga c) hiperaldosteronizm pierwotny d) przyjmowanie steroidów anabolicznych e) długotrwałakortykoterapia f) nowotwory wydzielająceEPo _ m.in. rak wątrobo. wokomórkowy, rak nerki, naczyniak płodowy,mięś. niaki macicy, guz chromochłonny 4) czerwienice wtórne o nieznanej etiologii _ po przeszczepieniu nerki

1493

f

Zespofy mieloproliferacyjne 5) nadkrwistościrzekome (względne)w następstwie a) utraty płynów - wymioty, biegunka, zwiększona diureza (leki moczopędne) b) zmniejszonego poboru płynów c) nadmiernej otyłości d) zwiększonego spożycia alkoholu e) zwiększonej utraty biatka _ enteropatie' masywne oparzenia Cechy różnicujące czerwienicę prawdziwą, wtórną i rzekomą_ tab.YI.G.2-2. LECZENIE 1. Upusty krwi Wykonuje się najczęściej co 2-3 dni, jednorazowo upuszcza się 200-500 mI krwi, do uzyskania Ht <45vou męż. czyzn' a <42vou kobiet. U osób starszych z chorobami układu krążenia upusty wykonuje się rzadziej i mniejsze (100_150ml)' Po upuścienaIeżypodać równoważ,nąobjętośćpłynu wie]oe]ektrolitowegolub 0,9% roztworu NaCl. Leczenie samymi krwioupustami wiąże stęz ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (zwłaszcza w naczyniach mózgowych). Upust 500 ml krwi wi4że się z utratą 200 mg iLe|aza.Substytucję preparatami żelaza należy stosować po wyczerpaniu ustrojowych zapasów ż,eIaza(ocenianych na podstawie pomiaru stężeniaferrytyny w surowicy _ tozdz. VI.B) z zachowaniem ostrożnoŚci, aby nie spowodowaćwzrostu liczby erytrocytów. 2. Leki cytoredukcyjne Należyje tozwazyć,gdy chory nie toleruje upustów krwi, dochodzi do zakrzepicy lub pojawia się b4dź nasila powiększenie śledziony.Stosuje się: 1) hydroksymocznik _ dawka początkowa 15_20 rnslkeld do uzyskania normalizacji Ht i liczby ptytek krwi, następnie dawka podtrzymująca0,5-1,5 gld; za\ecany dla chorych >40. rźL. 2) IFN-o - 3 mln j.m. s.c. 3 razy w tygodniu; alternatywa dla chorych źle znosz4cych inne metody leczenia lub niereagującychna nie; za\ecanydla osób <40' rż,' 3) anagrelid - stosowany w razie utrzymywania się nadpłytkowości;dawka początkowa 0,5 mg 4 x dz., po zmniejszeniu się liczby płytek krwi (zwykle po upływie 7-14 dni) dawka podtrzymująca dostosowana do liczby ptytek krwi; należy odstawiać stopniowo 4) u chorych >70. tz. Iub u których spodziewany czas ptzeżycia wynosi <10 lat, można rozważyć zastosowanie busulfanu 4-6 mg/d lub fosforu radioaktywnego 2,3 mCiimz l.u. Supresję szpiku obserwuje się po 3 miesi4cach. Jeśli nie ma efektu, dawkę można powtórzyć. Efekt mielosupresyjny utrzymuje się od 1 roku do 2 lat. Zastosowanie tych leków jest ograniczolnepTzez działania niepożądane. Przeciwwska zania i dziatania niepożądane leków cytostatycznych - rczdz. X.8.4. 3. Leczenie przeciwpłytkowe Za|ecaneu wszystkich chorych bez przeciwwskazań: 1) kwas acetylosalicylowy (ASA) 50-100 mg/d; przeciwwskazany u chorych z |iczbą płytek >1 500 000/pI, atakże w nabytej chorobie von Willebranda 2) u chorych z przeciwwskazaniami do ASA - tiklopidyna 250 mg 2 x dz. 1494

Tabela Vl.G.2-1. Kryteria diagnostyczne czerwienicy prawdziweja kryteria główne >25%normyd|awieku 41 _ zwiększenie masykrążących erytrocytóW i p l c i | u bH b > ' 1 8 , 5g / d |u m ę ż c z y z> n ,1 6 , 5g / d |u k o b i e tz;w i ę k s z e n i e >600/0 >56%u kobiet(stwierdzenie hematokrytu u mężczyzn, Ht >51olo u mężczyzn i >48%u kobietwymagapod,jęcia da|szych badań _ podaneWaności diagnostycznych) u doroslychsq zwiqzane (najważniejsze ze zwiększeniem ma5yerytrocytóW kryterium diagnostyczne) A2 _ wykluczenie czerwienicy Wtórneji rzekomej 43 _ powiększenie ś|edziony genuBCR/ABL 44 - braktranskryptu /ubklonalneabenacjechromosomowe i n n en i żc h r o m o s o m Ph (bezdodatkuEPO)wzrostkoloniierytroidalnych przez A5 - samoistny komórkiprekursorowe liniierytropoetycznej kryteriamniejsze B1 _ |iczbapłytekkrwi >400 000/p| (>12 500/p|u pa|aczy 82 _ |iczbagranulocytów>10 000/pLl tytoniu) B3 _ bogatokomórkowy szpikz przewagqrozrostuIiniierytropoetycznej i megakariopoetycznej 84 _ zmniejszone |ubprawid|owe stężenie EPOw surowicy Do rozpoznania muszqbyćspelnionekryteria: 1)A1 + A2 + jakiekolwiek z kategorii innekryterium A lub 2) A1 + A2 + 2 kryteriaz kategoriiB a wg WHO,zmodyfikowane EP0 - erytropoetyna

Nie należy stosowaćww. Ieków razem z anagrelidem, który hamuje agregację płytek krwi. 4. Leczenie hiperurykemii 1) nawodnienie -2 |itry płynów dziennie 2) allopurynol - rozdz. VII.H.1 5. Leczenie objawowe 1) świądskóry _ cyproheptadyna (4 mg 3 x dz.), cymetydyna (300 mg 3 x dz.), paroksetyna (20 mg/d), IFN-cr (3 mln j./d 3 razy w tygodniu) 2) erytromelalgia- rozdz.I.S.4 MONITOROWANIE Po uzyskaniu spadku Ht do <45vonrnężczyzn, a <42vo u kobiet _ badania kontrolne zaleca sie co 3 miesiące. P0WIKŁANIA 7) zakrzepy i zatory (u -80Vo chorych) - ptzewaza zakrzepica tętnicza, głównie naczyń sercowych imózgowych; zakrzepica żylna występuje rzadziej, najczęściej pod postacią zakrzepowego zapalenia żyt głębokich, może wystąpić zespół Budda i Chiariego (rozdz. III' J.16.2) 2) skaza krwotoczna (u -20vo) _ najczęścieju chorych z|iczbą płytek krwi >1 500 000/prlprzyjmującychleki przeciwpłytkowe.Krwawienia, najczęściej z błon śIuzowych i przewodu pokarmowego' są wynikiem zaburzonej funkcji płytek krwi, czasami nabytej choroby von Willebranda.

krwiotwórczego Choroby układu E TabeIaV|.G.2-2.Różnicowanieczerwienicyprawdziwej, Wtórnej i rzekomej Czerwienica

Cecha

masakrążących erytrocytóW

prawdziwa

Wtórna

rzekoma

t

t

N

N

N

N

N

liczbaplytekkrwi

t t

mielogram

rozrost 3 linii

IiczbaIeukocytów

rozrost linii

N

3. Nadp|ytkowość samoistna Łac. throtnb ocythaernia essentialis al:.g.es s ent ial thromb o cythemi a Rys historyczny (DiGugIie|mo) 1920 _ pierwszy opischorego nanadplytkowość samoistnq jakoodrębnej jednostki 1 960 _ uznanie nadpiytkowości samoistnej (Gunzi Ozer) chorobowej

erytropoetycznej

powiększenie

u 80%chorych

DEFINICJA

ś|edziony świqdskóry

+

Sa0,

N

N|ubł

N

stężenie Witaminy B,, w surowicy

1

N

N

N

N

t tubN,

N

FAG

,|

stężenie EP0 w surowicy

J lub ttl

SamotsIny wzrosl kolonii erytroidalnych

+

a w nadkrwistości rodzinnej t - zwiększone, J _ zmnie,jszone, EPo - erytropoetyna, FAG_ fosfataza granu|ocytów, a|ka|iczna N _ norma,5a0, _ wysyceniehemog|obiny krwi tetniczeitlenem

SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Ciąża Kobiety w ciązy powinno się leczyć samymi upustami krwi i ASA, a w razte pofuzeby dodatkowo IFN-cr. Zabiegoperacyjny Ze względu na duże ryzyko powikłań zakrzepowych i krwotocznych zabiegi operacyjnepowinno się wykonywać po uprzedniej normalizacji parametrów hematologicznych. ROKOWANIE Przeżywalnośćchorych w wieku >65 lat jest podobna jak w populacji ogólnej w tym Samym wieku, natomiast w przypadku mtodszych chorych jest mniejsza, głównie wskutek transformacji czerwienicy w ostrą białaczkę lub samoistne zwłóknienie szpiku. Zagrażająca życiu zakrzepica występuje u 3 na 100 chorych rocznie. Usposabia do niej głównie wiek >60 |at i ptzebyta zakrzepica.

Nadptytkowośćsamoistna jest zespołem mieloproliferacyjnym cechującym się znacznie zwiększoną liczb4 płytek krwi i wzmożoną proliferacją megakariocytów w szpiku. EPIDEMIOLOGIA Roczna zapadalnośćwynosi l,5_2,4ll00 000. Zachoro. wania występują głównie między 50. a 60. rż. oraz -30. rż. W starszych grupach wiekowych częstośćzachoro. wań jest podobna u obu płci, a wśród młodszych chorych przewazają kobiety. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologiajest nieznana. Rozrost megakariocytów u -7lvo chorych ma charakter klonalny, a u pozostatych - poli klonalny. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe objawy zależ,ąod zaawansowania choroby' Iiczby płytek krwi i nasi]enia zaburzeń ich czynności: 1) objawy zw i4zane z zaktzepami drobnych i dużych na. czyń a) parestezje b) przemijające zaburzenia widzenia c) napady padaczkowe d) porażeniepołowicze e) objawy choroby niedokrwiennej serca f) erytromelalgia, czasami prowadząca do martwicy palców (rozdz.I.S.4) 2) krwawienia z błonśIuzowychi przewodu pokarmowego (rzadko)wywołanezaburzeniami czynnościpłytek krwi 3) umiarkowane powiększenie śledziony(u 20_50vochorych). Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa - zwiększona Iiczba, nieprawidłowy kształt i wielkośćpłytek krwi (ryc. VI.G.3-1) oraz r ózne zaburzenia czynności(najczęściejupośledzona agregacja pod wpływem adrenaliny, ADP i kolagenu)

1495

a

Bć-x.

gt=

rl

I

i-*:s*tt.$

ffi

P{rir

Ryc. V|.G.3.1. Nadpłytkowość samoistna rozmaz krwi obwodoWej ukazuje |iczne płytki krwi, wśród których sq obecne formy o l b r z y m i e ( s t r z a l k i )(. P a p p e n h e i m )

a) samoistny, niezależ,nyod TPo wzrost kolonii me. gakariocytowych (u większościchorych) b) samoistny, niezaIeżny od EPo wzrost kolonii erytroidalnych (u -10Va)

PRZEBIEG NATURALNY Choroba przez wiele lat może przebiegać bezobjawowo. Później pojawiają się powikłania zakrzepowe (najczęst. sze) lub krwotoczne. U -87o chorych następuje trans. formacja w samoistne zwłóknienie Szpiku, rzadziej (-I7o) w ostrą białaczkę szpikową lub zespół mielodysplastycznv (MDS). ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się poprzez wykluczenie innych chorób, w przebiegu których możewystąpić nadpłytkowoŚć (p. niżej). Kryteria Tab. VI.G.3-1. Rozpoznanie różnicowe

Ryc. v|.G.3-2. Nadpłytkowość samoistna_ trepanobioptat ukazuje bogatokomórkowy szpik kostny z Iicznymi megakariocytami ( s t r z a ł k i )(. H E )

2) szpik a) biopsja aspiracyjna - Zwiększona komórkowość z proliferacjąlinii megakariopoetyczneji rozrostem megakariocytów; liczne olbrzymie megakariocyty, często w skupiskach, o nieprawidłowym kształcie, z wielopłatowym jądrem i dojtzał4 cytoplazmą; w przeciwieństwie do czerwienicy prawdziwej nie ma mikromegakariocytów b) trepanobiopsja- zmiany jw. (ryc. VI.G.3-2),ponadto niekiedy stwierdza się nieznaczne włóknienie szpiku (nieprzekrac zające Il s pola biopsyjnego). 2. Badania cytogenetyczne i molekularne 1) aberracje chromosomowe, najczęściejdelecje lq, 20q i 21q w badaniu cytogenetycznym 2) mutacja V716 genu JAK-Z (tt 33-57Vo) 3) zwiększona ekspresja genu PRV-1 (polycythaemia rubra uera 1: u -50Vo) 3. Inne badania laboratoryjne 1) niekiedy zwiększona aktywnośćFAG 2) hiperurykemia (u -25Vo chorych) 3) zwiększone stężenietrombopoetyny (TPo) w surowicy (u -25Va) 4) krótkoterminowe hodowle komórek hemopoetycznych: 1496

1) nadpłytkowośćtowar zy sząca a) czerwienicy prawdziwej b) CML c) samoistnemu włóknieniu szpiku d) MDS 5q2) nadpłytkowość odczynowa a) w przebiegu nowotworów litych (gtównie płuca i trzustki) b) w przebiegu niedokrwistościz niedoboru że|aza c) w przebiegu przewlekłych chorób zapalnych i infekcyjnych d) po ostrej utracie krwi e) po usunięciuśledziony f) w przewlekłym alkoholizmie g) u stałych dawców krwi h) w niedokrwistościhemolitycznej LECZENIE Sposób leczenia zaIeży od grupy tyzyka powiktań zakrzepowych i krwotocznych. W grupie małego ryzyka (wiek <40 lat,bez czynników ryzyka), bez objawów klinicznych, stosuje się ASA 50-100 mg/d' a gdy liczba płytek krwi wynosi >1 500 000/pl - Ieczeniecytoredukcyjne. W grupie dużego ryzyka (wiek >60 lat lub incydenty zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie) stosuje się leki cytoredukcyjne. Lekiem pierwszego wyboru jest hydroksymocznik w dawce początkowej 15 mg/kg/d. Następnie dawkę modyfikuje się tak, aby utrzymać liczbę płytek krwi -400 000/pl i nie doprowadzić do niedokrwistości lub neutropenii. U chorych, u których nie uzyskano zna. czącegozmniejszenia liczby ptytek krwi, stosuje się anagrelid w dawce początkowej 1,5_2 mg/d (dawka podtrzy. mująca dostosowywana do liczby płytek krwi) Iub IFN.cr w dawce początkowej3-5 mIn j./d s.c.

krwiotwórczego uktadu Choroby E W grupie pośredniego ryzyka (wiek <60 lat, bez incydentów zakrzepowo-zatorowych w wywiadzie, ale liczba płytek >1 500 000/pl lub obecnoŚćczynników ryzyka sercowo-naczyniowego _ cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, hipercholesterolemii' otytości,palenia tytoniu) leczenie się indywidualizuje. Wskazana jest profilaktykamiazdżycy i chorób układu krążenia (rozdz. I.D). U chorych z ostrym incydentem zakrzepowym nalezy rozwazyć zastosowanie trombocytafetezy z jednoczesnym Ieczeniemhydroksymocznikiem i ASA (rozdz.VI.K.2). Rozwagi wymaga leczenie młodych chorych, ponieważ leki cytoredukcyjne zwiększaj ą tyzyko rozwoju białaczki. Z tego powodu w tej grupie chorych zaleca się leczenie anagtelidem, pozbawionym takiego działania niepożądanego.Koniecznajest natomiast ostrożność w stosowaniu anagrelidu u ]udzi starszych, ze względu na ryzyko wywołania niedokrwienia mięśniasercowego' ostrej niewydolnościserca i arytmii. Chorzy z erytromelalgią, optócz leczenia cytoredukcyjnego, powinni ottzymywać ASA 50_100 mgid. Jeśli pomimo normalizacji liczby płytek krwi i stosowania ASA występują incydenty zaktzepowe, wprowadza się zamiast ASA klopidogrel lub tiklopidynę, chociaż,przewaga tych leków nie została potwierdzona w badaniach z tandomizacją. Należy unikać jednoczesnego stosowania anagrelidu i ASA ze względu na zwiększone tyzyko wystąpienia powiktań krwotocznych. Dawkowanie i działania niepożądane leków cytostaLycznych- rozdz. X.E.4. MONITOROWANIE Badanie liczby płytek krwi co 2-3 miesięcy oraz obserwacja w kierunku incydentów zaktzepowych ]ub krwotocznych.

PoWIKŁANIA I) zaktzepica - najczęstsze powikłanie (w chwili tozpo. znania choroby występuje u9_22vo chorych) a) tętnicza_ zaktzepy twotzą się w naczyniachotóznym kalibrze i mog4 być ptzyczyną ostrych zespołów wieńcowych lub udaru mózgu b) w mikrokrążeniu (u -80vo chorych) - objawia się jako erytromelalgia c) żylna (znacznie ruadziej) - m.in. zespół Budda i Chariego (tozdz. IILJ.16.2) 2) powikłania krwotoczne _ gtoźne krwawienia (głównie z przewodu pokarmowego) występują u -I5vo chorych, szczegó|nie zliczbąpłytek krwi >1 500 000/ pl, i są skutkiem zaburzeń czynnościpłytek; moze tez wystąpić nabyta choroba von Willebranda. U lO_IsEa chorych występuj4 jednocześnie powikłania zakrzepowe i krwotoczne.

Tabe|aV|'G.3.1.Kryteriadiagnostycznenadpłytkowości samoistnej kryteriaWHOa 1)liczbaptytek krwi>600000/pl proIiferacji Iiniimegakariopoetycznej 2)szpik_ bogatokomórkowość z przewagq megakariocytÓw i ze zwiększonym odsetkiem oIbrzymich dojrzałych kryteria PVSGb się przez>2 miesiqce 1) |iczbaptytekkrwi >600 000/p|utrzymujqca 2) wyk|uczona nadpłytkowość wtórna(w tym prawidlowy0B orazstężenia CRPi fibrynogenu w osoczu) prawdziwa- hematokryt <480/o lub prawidlowa 3) wykluczona czerwienica (<'125%normy) masaerytrocytóW w preparacie 4) wyk|uczony niedobórże|aza obecność złogówże|aza średnia objętość erfrocytóW barwionymszpikulub prawidłowa przew|ekła Ph ani 5) wyk|uczona białaczka szpikowa_ nie ma chromosomu genu BCMABL wlóknienieszpiku- nie ma włóknienia 6) wyk|uczone samoistne retikulinowe szpiku ko|agenowego, co najwyżej minimalnewłóknienie 7) wyk|uczony MDS_ nie ma istotnejdysp|azji szpikuani typowychzaburzeń rlń^^onóiw.7nw.h

a wg WHO,zmodyfikowane b wg Polycythemia VeraStudyGroup,zmodyfikowane MDS_ zespÓłmieIodysplastyczny

SYTUACJE

szczEG

LNE

Ciąża Nadpłytkowośćsamoistna rr'ożebyć ptzyczyną nawyko. wych poronień lub opóźnionegowzrostu płodu. W okresie ciążykoniecznejest częste monitorowanie liczby płytek krwi. ZaIeca się stosowanie ASA' U chorych obciążonych dużym ryzykiem powikłań naIeży rozważyć dodatkowe podawanie heparyny drobnocząsteczkowej, także przez kilka tygodni po porodzie. W razie koniecznościzmniejszenia liczby płytek stosuje się IFN-cr, który nie przeni. ka przez tożysko, nie ma działania teratogennego ani nie wywołuje białaczki. Nie powinno się stosować leków cytostatycznych (ze względu na ich działanie teratogenne) otaz anagrelidu, ponieważ nie można wykluczyć jego szkodliwego wpły. wu na ptód. Zabiegoperacyjny Przed planowanym zabiegiem konieczne jest uzyskanie normalizacji liczby płytek krwi. ROKOWANIE Czas przeż,ycia chorych leczonych jw. jest podobny do czasu ptzezycia zdrowej populacji ogólnej.

1491

y mieloproliferacyjne Zespof

4. Samoistne wtóknienie szpiku łac. rnyelofibrosi s idiop athic a ang. idiop athic myelofibrosis Ryshistoryczny (Heuck)) 1879- pierwszy opischoroby DEFINICJA Samoistne włóknienie szpiku jest zespołemmieloproliferaryjnym cechującym się niedokrwistością,odmłodzeniem układu granulocytowego, występowaniem we krwi obwodowej erytroblastów i erytrocytów w ksztdlcie łez, zwłóknieniem szpiku, powiększeniemśledzionyi powstawaniem pozaszpikowych ognisk krwiotworzenia. Cechą charakterystyczną jest występowanie we krwi obwodowej wielu progenitorowych komórek hematopoetyczny ch CD34+ oraz progenitorowychkomórek śródbłonka. EPIDEMIOLOGIA Zapadalnośćtoczna wynosi 0,5-1,5/100000. Choroba występuje w każdym wieku, częścieju osób po 50. rż., szczyt zachorowań w 6. i 7. dekadzie życia. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Rozrostowi klonu nowotworowych macierzystych komórek hematopoetycznych towat zy szy w zmożona synteza cytokin, które (głównieinterleukina 8) zwiększająliczbę nieprawidłowych megakariocytów. Wytwarzane przez te komórki otaz ptzez monocyty czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu F (TGr-B;, płytkowopochodny czynnik wzrostu (PDGF), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) - stymulujq proliferację fibroblastów. Wytwarzają one włókna retikulinowe i kolagenowe, które odkładająsię w podścieliskuszpiku. Dochodzi do wyparcia prawidłowego utkania szpikowego, z jednoczesnym powstawaniem pozaszpikowych ognisk krwiotworzenia. OBRAZ

KLINICZNY

Objawyprzedmiotowe i podmiotowe 1. objawy ogólne 1) osłabienie (u 50_707ochorych) 2) rzadziej (u 5_20vo)brak łaknienia, utrata masy ciała, stan podgorqczkowy,duszność,przyśpieszonetętno, poty nocne 2. objawy związane z włóknieniem szpiku i krwiotworzeniem pozaszpikowym 1) powiększenie śledziony (ll >90vo chorych w chwili rozpoznania ; u 2l 3 znaczne powiększen ie) - u 25_5Ovo chorych powodujedolegliwości, takie jak bóI śledziony (możebyć objawem zawału śIedziony)i obrzęki obwodowe (głównie kończyn dolnych wskutek ucisku nanaczynia ży|ne) 1498

2) powiększenie wątroby (u 40_70vo) 3) powiększenie węzłów chłonnych (u 2_t07o) 4) zabarzenia związane z ewentualnymi ogniskami krwiotworzenia w opłucnej, płucach, osierdziu' otrzewnej, pęcherzu moczowym (dysuria), ośrodkowym układzie nerwowym 5) zaburzenia czynnościprzewodu pokarmowego - upo. śledzeniepasażu pokarmu i wzdęcie, spowodowane uciskiem przez powiększonąśledzionę 6) plamica małopłytkowa' objawy niedokrwistości _ wskutek wyparcia prawidłowej hematopoezy 7) zaniki mięśni (rzadko) _ związane s4 z nasilonym katabolizmem Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistośćnormocytowa b) Iiczba leukocytów zmniejszona albo nieco zwiększona, moż,eteżbyć prawidtowa c) liczba płytek krwi przeważnie zwiększona; wykazują one nieprawidłowościmorfologiczne i zabttze. nia czynnościowe d) w rozmazie (ryc. VI.G.4-1) anizo- i poikilocytoza erytrocytów, obecne erytrocyty w kształcie łezoraz erytroblasty i młode formy rozwojowe układu granulocytowego (leukoerytroblastoza) 2) szpik a) biopsja aspiracyjna - we wczesnym okresie choroby szpik bogatokomórkowy (faza komórkowa). Najczęściejstwierdza się rozrost linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej. Megakariocyty często o nieprawidłowejmorfologii (mikro- i makromegakariocyty).Później,w fazie włóknienia i sklerotyzacji, niemożność zaaspirowania szpiku do badania (tzw. pusta biopsja). Samo badanie cytologiezne zwykle nie pozwala ustalić tozpoznania. b) trepanobiopsja - włóknienie retikulinowe (ryc. vI,G.4-2,9) i zwiększona liczba włókien kolagenowych, rozrost zatok szpiku, pogrubienie i przebudowa beleczek kostnych (faza sklerotyzacji), pozostają nieliczne ogniska krwiotworzenia 2. Badania cytogenetyczne i molekularne 1) badania cytogenetyczne - aberracje chromosomowe (u -60vo chorych),najczęściejczęściowatrisomia 1q, delecja częścidtugich ramion chromosomu 13-del(13) (q13q21)oraz delecje20q i 1q 2) badania molekularne - mutacja V617F genu JAK-2 (u 35_507o),zwiększona ekspresja genu PRV-1 (u niektórych chorych) 3. Inne badania laboratoryjne 1) niekiedy zwiększona aktywnośćFAG 2) hiperurykemia 4. Inne badania pomocnicze 1) RTG kościdługich _ zgrubienia substancji zbitej PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba przebiega pocz4tkowo bezobjawowo, następ. nie pojawiaj4 się objawy kliniczne związane z metapla-

$$ff lĘmą Ryc.Vl.G.4-1.Samoistne w|óknienie szpiku_ rozmazkrwiobwodowejukazujeanizocytozę i poiki|ocytozę erytrocytów, obecne erytrocyty w kształcie łez(strzaIki). I

I I

I

zją szpikową w śledzionie(ryc. VI'G.4-3 !) i wątrobie oraz narastającą niedokrwistościąi małopłytkowością. W końcowym stadium dominuje niewydolnośćwątroby i jej następstwa (rozdz. III.J-l4). U 5_I0vo chorych do. chodzi do transformacji w ostrą białaczkę szpikową. ROZPOZNANIE Kryteria Tab. VI.G.4-1. różnicowe Rozpoznanie 1) włóknienie szpiku w przebiegu chorób nowotworowych a) czerwienica prawdziwa b) CML c) ostra białaczka megakariocytowa (AML.M7) d) MDS e) białaczka włochatokomórkowa f) szpiczak mnogi g) ziarnica złośliwa h) niektóre przerzutujące nowotwory lite (rak sutka, rak prostaty, niedrobnokomórkowy rak płuca) 2) włóknienie szpiku w przebiegu chorób nienowotworo. wych a) choroba Pageta b) wtórna nadczynnośćprzytarczyc z niedoboru witaminy D lub osteodystrofia nerkowa c) toczeń rumieniowaty układowy, rzadziej inne układowe choroby tkanki łącznej d) gruźlica e) kiła f) przewlekłe zatrucie benzenem LECZENIE Nie ma skutecznego leczenia przyczynowego. W pocz4tkowym okresie choroby,gdy hematopoezajest wydolna, uwaza się za stuszne stanowisko wyczekujące. 1. Alo-BMT Jedyna metoda dająca szansę całkowitego wyleczenia. Zalecana u mtodych chorych z >2 czynnikami ryzyka

krwiotwórczego Choroby uktadu E Tabela Vl.G.4-1. Kryteria diagnostyczne włóknienia szpikua

samoistnego

objawy klinicznei laboratoryjne(koniecznedo rozpoznania) A _ roz|anezwlóknienieszpiku B - nieobecność chromosomu Phlub genuBCR-ABL ob|awysilnie przemawiająceza rozpoznaniem '1) powiększenie ś|edziony 2) anizo-i poiki|ocytoza, erytrocytóW w kszta|cie |ez obecność 3) we krwi obwodowejniedojrzałe komórkiliniineutrofi|opoetyczne,j 4) we krwi obwodowejerytroblasty w trepanobioptacie 5) skupiskamegakariobIastów i megakariocytóW 6) metaplazja szpikowa Opróczspetnienia kryteriówA i B, do rozpoznaniakoniecznajest _,jakichkoIwiek 2 objawów obecność: w raziepowiększenia ś|edziony _ 4 objawyz drugiej grupy;jeś|i z drugie.| niejestpowiększona ś|edziona grupy. a wg ltalianConsensus with Conference Diagnostic Criteriafor Myelofibrosis MyeloidMetaplasia

(stężenieHb <10,0 g/dl, objawl ogóIne,izolowana aber. racja chromosomowa' odsetek blastów >1) o przewidywanym czasieptzezycia 1-3 lat. Odsetek 5-letnich przeżyćwolnych od choroby po alo-BMT od dawcy spokrewnionego wynosi -50%. 2. Leczenie cytoredukcyjne Leki cytoredukcyjne stosuje się u chorych z|eukocytozą, nadpłytkowością,powiększeniem śledzionyi krwiotworzeniem pozaszpikowYm, W mniejszych dawkach niż w innych zespotach mieloproliferacyjnych. 1) hydroksymocznik - dawka początkowa 500_1000 mg/d co drugi dzień 2) melfalan _ dawka początkowa2,5 msld 3 razy w tygodniu, maks. 2,5 mgld 3) IFN-cr 3 mln j./d s,c. 3 razy na tydzień W razie utrzymywania się nadptytkowości- anagrelid (dawkowanie- rozdz. VI.G.2). Żaden z ww. leków nie wydłużaprzezycia. W przypad. ku małej skutecznościleczenia cytostatycznego,znacznego powiększenia śledzionyz towarzyszącymi dolegliwościami bólowymi, pojawieniem się płynu w jamie otrzewnej _ wskazane jest napromienianie śIedziony dawką 0,5_2 Gy. 3. Leczenie niedokrwistości 1) androgenŁ najczęściejoksymetolon 2_4 mg/kg/d lub danazol 600_800 mgld ptzez 3-6 miesięcy (poprawa u 40-60Vo chorych) zalecane jako leki pierwszego rzutu oraz przy braku odpowiedzi na erytropoetynę 2) GKS (prednizon w dawce 0,5 mg/kg/d) 3) erytropoetyna 40 000 j.m. s.c. 7taz na tydzień (poprawa u -557o chorych) zalecana jako lek pierwszego rzutu u chorych z nieproporcjonalnie niskim w stosunku do nasilenia niedokrwistościstężeniemendogennej erytropoetyny W małychgrupach pacjentów stosowanotakże talidomid (ze zmniejszeniem niedokrwistoŚci u 297o chorych), 4. Splenektomia Wskazania: 1) bardzo dużalbolesnaśledziona 2) niedokrwistośćhemolityczna oporna na leczenie

1499

Zespolymieloproliferacyjne 3) małopłytkowość oporna na leczenie 4) nadciśnienie wrotne' Zabieg jest obciążony13_26vaśmiertelności4. 5. Napromienianie śledziony Wskazania: 1) takie jak do splenektomii u chorych z innymi przeciwwskazaniami do tego zabiegu 2) Ieczenie bóIu towarzyszącego zawałom śledziony (szczególnieskuteczne). MONITOROWANIE Badanie morfologii krwi co 2-3 miesięcy. P0WIKŁANIA L) zawały śledziony 2) powikłani a zakrzepowo-zatorowe

SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Ciqżlai zabieg operacyjny _ jak w nadpłytkowościsamoistnej. ROKOWANIE Najgorsze spośródzespołów mieloproliferacyjnych.Mediana przeżycia wynosi -5 lat. Średnie przeżycie chotych ze stężeniem Hb >10 g/dl i leukocytozą 4OOO_ 30 000/p1wynosi 8 lat, a chorych ze stężeniemHb <10 g/dl i leukocytozą>30 000/pl lub leukopenią <4 000/pl krócej niż 1 rok. Większośćchorych umiera z powodu zakazeń, krwotoków lub transformacji białaczkowej.

5.Zespół hipereozynofilowy

i przewlekta biataczka eozynofilowa

łac, syndroma hypereosirlophilicum, leucaemicl (leukemia) eosinophilica chronica ang. łrypereosinophilic syndrolne (HES), chronic eosinop hilic leukernia (CEL) Rys historyczny 1968 _ wprowadzenie (Hardy terminu hipereozynofiIowy', ,,zespÓ| i Anderson) 1975 _ wprowadzenie pierwszych (Chusid) kryterióW diagnostycznych

DEFINICJA Zespół hipereozynofilowy (HES) cechuje się eozynofilią >1500/pl fuwającą >6 miesięcy bez uchwytnej przy. czyny.

1500

Przewlekłą btałaczkę eozynofilow4 (CEL) wyodrębnia się z HES, gdy wykryje się zaburzenia cytogenetyczne lub molekularne (klonalnośćrozrostu eozynofilów)' EPIDEMIOLOGIA HES występuje rzadko, znacznie częścieju męźLczyznniż u kobiet (9:1).C6o".';u zwyk\e osoby między 20, a 50' rż, ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia eozynofilii w HES jest nieznana. W CEL wykrywa się swoisty gen fuzyjny FIPlLl-PDGFRA, który powstaje wskutek delecji fragmentu chromosomu 4 - del(4)(q12ql2)i jest zł'ozonyz części genu receptora o, płytkowopochodnego czynnika wztostu (PDGFRA) i fragmentu genu FIP1LL; powstające na jego matrycy białko ma znacznie zwiększoną aktywnośćkinazy tyrozynowej,która powodujeproliferacjęnowotworową komórek hematopoetycznych. W wariancie limfocytowym HES eozynofilia wynika z nadmiernej syntezy chemokin (głównie IL.5) ptzez nieprawidłowo rozrastający się klon limfocytów Th2 o charakterystyce immunofenotypowej CDs-lCD4+l cD2+/TCRc[/p-. Prekursory eozynofilów pochodząceze szpiku dojrzewająprzez -5 dni pod wpływem cytokin (głównieIL-5' IL.s i GM-CSF), po czymkrąząprzez dobę we krwi obwodowej.Przedostają się następnie do tkanek obwodowych, gdzie po aktywacji uwalniają aktywne mediatory, takie jak cytokiny prozapalne, metaboliĘ kwasu arachidonowego, errzyrr,.yi wolne rodniki, a takze substancje działające toksycznie na otaczające tkanki' do których na|ezą: sulfataza arylowa, kwaśna fosfatazaoraz białka eozynofilów _ gtówne białko zasadowe, eozynofilowe białko kationowe (oba maj4 silne właściwości prokoagulacyj ne), neurotoksyna i peroksyda z a eozy nofilow a. Nacieki eozynofilowe powstaj4 w różnych narządach i prowadzą do ich uszkodzenia i upośledzeniaczynności. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe W chwili tozpoznania chorzy zwykle nie mają żadnych dolegliwości. objawy uszkodzenia natz4dów występują bardzo rzadko w eozynofilii tagodnej.W pozostałychpostaciach ich występowanie otaz nasilenie nie za|ezyodprzyczyny eozynofilii. 1. objawy ogólne _ wynikają z uwalniania pTzez eozynofile dużych ilościcytokin 1) zmęczenie (u 26vo chorych) 2) gotqczka (u I27o)i poty 3) utrata łaknienia i masy ciała 2. objawy ze strony układu krążenia (u -60vo) _ związane z martwicą i włóknieniem mięśnia sercowego i wsierdzia oraz powstawaniem skrzeplin przyściennych w jamach serca

1) objawy niedomykalności zastawek, głównie mitralnej i trójdzielnej 2) objawy kardiomiopatii restrykryjnej 3) zaburzenia rytmu i przewodzenia 4) incydenty zaktzepowo-zatorowe (sktonność do zakrzepicy j est zw iązana z uwalnianym i pt zez eozynofiIe prokoagulantami) 5) niewydolnośćserca 3. objawy ze strony układu oddechowego (u -50vo) _ związane z naciekami eozynofilowymi w płucach, włóknieniem płuc, niewydolnościąserca lub zatorowościąpłucną 1) przewlekły,suchy kaszel (u24vo) 2) duszność(u L6vo) 4. objawy skórne (u -55va) 1) obrzęk naczynioruchowy 2) zaczerwienienie skóry 3) pokrzywka, grudki i guzki podskórne 4) świądskóry 5. Objawy ze strony przewodu pokarmowego (u -20vo) _ związane z owtzodzeniami błony śluzowej, krwawieniem, perforacj4, zapaleniem pęcherzyka iLdtciowego' eozynofilowym zapaleniem żołądkalub jelit 1) biegunka 2) ból brzucha 6. Objawy neurologiczne (u -55%o) 1) zmiany zachowania, zabltzenia pamięci 2) ataksja 3) objawy polineuropatii obwodowej 7. Inne 1) powiększenie wątroby lub śledzionyzwiązane z naciekami eozynofilowych komórek prekursorowych hematopoezy 2) ból mięśnii stawów, wywołany uwalnianiem cytokin prozapalnych pr zez eozy nof ile 3) zaburzenia widzenia _ związane z zakrzepicąnaczyn siatkówki

T

R y c . V l . G . 5 - 1 . P r z e w | e k ł ab i a | a c z k a e o z y n o f i | o w a _ r o z m a z k r w i obwodowej, widoczne 3 eozynofile. (Pappenheim)

R y c . V | ' G . 5 . 2 . P r z e w l e k ł ab i a ł a c z k ae o z y n o f i l o w a _ r o z m a z s z p i k u k o s t n e g o u k a z u j e z w i ę k s z e n i e I i c z b y m ł o d y c h ( z a w i e r a j q c y c hm i e s z a n q z i a r n i s t o ś ćp i e r w o t n q i w t ó r n q ) i d o j r z a | y c h e o z y n o { i | ó w , a t a k ż e I i c z n ek o m ó r k i I i n i i n e u t r o fi I o p o e t y c z n e j( , |- m i e | o c y t e o z y nofilowy, 2 - dojrzaly eozynofil, 3 - metamielocyt eozynofilowy, 4 - metamielocyt neutrofilowy, 5 - mielocyt neutrofilowy).(Pappenheim)

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) zwiększonaliczba eozynofilów (ryc. VI.G.5-1) - śred. nio 2 000/g1;eozynofilia (bezwzględna |iczba eozy. nofilów >600/pl rrrożebyć łagodna (600_1500/pI)' umiarkowana (1500/pl-5000lpl) i ciężka(>5000/pl) b) niedokrwistość c) małopłytkowość d) monocytoza e) umiarkowana leukocytoza zwłaszczaw CEL 2) szpik a) biopsja aspiracyjna - zwiększony odsetek eozynofilów (ryc' VI.G.5-2), niekiedy zrr'iany dysplastyczne w megakariocytach i granulocytach b) trepanobiopsja- w CEL i w zaburzeniach klonalnych zwiększona komórkowość,rozrost linii megakariopoetycznej i neutrofilopoetycznej, zwiększe. nie liczby włókien retikulinowych c) immunofenotyp - w wariancie limfocytowym obecna populacja limfocytów Th2 o immunofenotypie

CD3-, CD4+, (CDZ+ TCRo/F-), HLA-DR+ lub CD25+,CD45RO+

d) badanie immunohistochemiczne - dodatni odczyn w kierunku tryptazy 3) badanie histologiczne wycinków zajętych narządów nacieki (zapalenie) eozynofilowe 2. Badania cytogenetyczne i molekularne 1) badanie cytogenetyczne - zwykle nie stwierdza się aberracji chromosomalnych; jeżeli występują, naj. częściejsą to: trisomia chromosomu 8, monosomia chromosomu 7, translokacje ramienia długiego chromosomu 5 lub izochromosom I7, częściowautrata ramienia długiego chromosomu 6 w wariancie limfocytowym. Inaktywacja chromosomu X (pomaga w diagnostyce klonalnego charakteru choroby u kobiet). 2) badania molekularne - u -15Vo chorych obecny gen FIP1LI-PDGFRA 3. Inne badania laboratoryjne 1) zwiększone stężenieIgE w HES (w większościprzypadków wariantu limfocytowego), w CEL zwykle prawidłowe

150'l

f

zespoty mieloproliferacyine Tabela Vl.G.5-1. Kryteria diagnostyczne HES i CELa ,!) >1500/plwe krwi obwodowejtrwajqca>6 miesięcy, eozynofi|ia <20%w szpiku w szpikuzwiększony odsetekeozynofi|ów, mielob|asty lub krwiobwodowej 2) wykluczenie a) reakywnejeozynofi|ii WtórnejW przebiegu alergii _ przedewszystkimpasożytniczych, choróbinfekcyjnych rzadko bakteryjnych lub wirusowych p|ucne(rozdz.||.E.5.2) choróbpłuc_ zespółLÓff|erai inneeozynofiIie - np. zespó|Churgai Strauss,inne ukladowych choróbtkanki|qcznej powięziz eozynofiIiq uk|adowe zapaIenia naczyń,g|ębokie zapa|enie b) nowotworówz reahywnqeozynofi|ią wtórnq chłoniaki T.komórkowe ostrebialaczkilimfoblastyczne ziarnicazloś|iwa mastocytoza c) innychnowotworóW, w którycheozynofile k|onu sq częściq nowotwor0wego C M L P h ( + )l u b B C R - A B L ( + ) AML-M4eo - nadplytkowość inneprzewIek|e zespo|ymieIoproIiferacyjne samoistna i czerwienica orawdziwa zespolymielodysplastyczne popu|acji d) obecności |imfocytów T o nieprawid|owym fenotypie z zaburzonqprodukcjq cytokin(fenotyp cD3+/cD4_/cD8_|ub cD3+/CD4+/CD8-) HES rozpoznaje się wtedy,gdy nie stwierdzisię żadnejchoroby,hóra może (a-<)ani popu|acji byćprzyczynq |imfocytów T eozynofi|ii o nieprawidlowym fenotypie(d) CEL rozpoznaje się wtedy,gdy są spelnioneWszystkie ww. kryteriaoraz>1 z poniższych: 1) stwierdzisię k|onalne aberracje chromosomaIne w badaniu (abenacje cytogenetycznym lub inaktywacja chromosomu X u kobiet) 2) k|onalność zostaniepotwierdzona w innysposób,np' obecnygen FlPlLl -PDGFRAwbadaniuRT-PCR 3) odsetekmie|ob|astów we krwi >2olo 4) odsetekmie|ob|astów w szpikukostnym> 50/o, a|e < 19% a wg WHO,zmodyfikowane

AML-M4eo - ostrabialaczkaszpikowamielomonocytowa wariant eozynofilowy, CEL- przewlekla bialaczkaeozynofilowa, CML - przewlekla bialaczkaszpikowa,HES_ zespó|hipereozynofiIowy

2) zwiększona (>100pkt) aktywnoŚć FAG w CEL 4. Inne badania pomocnicze 1) echokardiografia może ujawnić ww. zmiany w sercu 2) TKWR może ujawnić zmiany śródmiąższowew płucach, np. obszary mlecznego szkła,drobne guzki PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba ma przebieg przewlekły, czasami łagodny, najczęściejjednak ulega progresji i możew krótkim czasie doprowadzić do zgonu wskutek zmiar' naTządowych, zwykle niewydolnościserca lub w wyniku transformacji w ostra białaczke.

Rozpoznanie różnicowe 1) choroby przebiegającez eozynofilią- tab. VI.G.5-1 2) choroby narzqdów zajmowanych przez HES (p. wyżej)

LECZENIE LeczenieHES Chorzy, u których liczba eozynofilów nie ptzekracza 5000/p1 i nie ma zmian narządowych, nie wymagają szybkiej cytoredukcji. Eozynofilia >5000/pI,niezależnie od etiologii, stwarza dlJze zagtozenie nieodwracalnym uszkodzeniem narządów, dlatego wymaga szybkiego leczenia. Stosuje się: 1) GKS - np. prednizon 60 mgld p.o. przez tydzień, na. stępnie co 2. dzień przez 3 miesiące 2) cytostatyki - w przypadkach opornych na GKS a) hydroksymocznik I-2 gld p.o. b) w razie braku odpowiedzi na hydroksymocznik - winkrystyna L,5-2,0 mgi.u. co 2 tygodnie - etopozyd 50 mgidp.o. lub - chlorambucil 4-10 mglmz przez 4 dni raz w miesiącu 3) IFN-o 1,5-8 mln j./d s.c. - w przypadku nawrotu choroby po zastosowaniu GKS lub nieskutecznościhydroksymocznika 4) imatinib 400 mg/d _ ptzy nieskuteczności GKS i IFN-cr 5) leukafereza z uzyciem separatora komórkowego _ w przypadku dużej eozynofilii 6) leczenie eksperymentalne - przy braku odpowiedzi na ww. metody a) mepolizumab (przeciwciałomonoklonalne anty-Il.5) 1 mg/kg,jednorazowo b) alemtuzumab (przeciwciało monoklonalne anty-CD52) 20-30 mgltydz. U chorych opornych na powyższeleczenie stosowano z powodzeniem alogenicznątransplantację komórek hematopoetycznych (z kondycjonowaniem mieloablacyjnym lub niemieloablacyjnym). LeczenieCEL Chorzy na CEL mający gen FIPlLllPDGFRA bardzo dobrze odpowiadają na leczenie imatinibem (100 mg/d). Do remisji hematologicznejdochodzi w ciągu I_4 tygo. dni, a u większościchorych uzyskuje się remisję molekularną. Po uzyskaniu remisji hematologicznejdawka podtrzyml$ąca imatinibu wynosi 100 mg/tydz. Chorzy bez odpowiedzi hematologicznej wymagają zwiększenia dawki do 400 mg/d. U chorych bez genu FIPLLL|PDGFRA stosuje się le. czenie jak w HES. MONITOROWANIE

ROZPOZNANIE

Kryteria Tab. VI.G.5-1.

1502

1) morfologia krwi - Iiczba eozynofilów powinna wynosić <500/ul 2) badania odpowiednie dla zmian narządowych (m'in. echokardiografia)

Choroby uktadu krwiotwórczego !Ę 3) badania molekularne (RT-PCR) w tazie obecności genu FIPILL|PDGFRA

SYTUACJE SZCZEGOLNE Ciqża Dozwolone jest stosowanie GKS, IFN-o, a w razie konieczności szybkiej redukcji eozynofilii - leukaferezy z uźlyciemseparatora komórkowego.

ROKOWANIE Większośćchorych z HES dobrze odpowiada na leczenie GKS w monoterapii lub w skojarzeniu z hydroksymocznikiem, a chorzy oporni na te leki reagują na pozostałe ww. sposoby leczenia. Zmniejszenie eozynofilii i poprawa kliniczna świadcząo dobrym rokowaniu. U chorych maj ących gen F I P 1L 1lP D GF RA odpowiedź na leczenie imatinibem iest bardzo dobra.

Tabela Vl.G.6-1.Klasyfikacja mastocytozya Postaci

0becność objawów

mastocytozaskórna postaćpIamisto-grudkowa (syn.pokrzywkabarwnikowa) postaćroz|ana guz mastocytowy(mastocytoma) skóry

nie ma objawówB ani (

fagodnamastocytoza ukfadowa t|ącasię mastocytozauk|adowa izolowanamastocytoza szpiku

>2 objawyB, nie ma objawówC nie ma objawÓwB ani C

mastocytoza ukfadowaz klonalnym rozrostem IiniikomÓrkowych niemastocytowych

objawyB lub C

agresywnamastocytoza ukladowa z eozynofiIiq

JW.

białaczkamastocytowa (krążące postaćaIeukemiczna mastocyty<'l0o/o)

JW.

mięsakmastocytowy

JW.

guz mastocytowy pozaskórny

jw.

a wg WHO(2001r.)

6. Mastocytoza łac. rnastocytosis ang. mastocytosis Rys historyczny 1869 _ pierwszy przew|ekłej opismastocytozy skórnej ,,pokrzywki .jako pozostawiajQcej (NettIeship) pIamy,, brunatne (urticaria pokrzywki 1878 _ wprowadzenie określenia barwnikowej pigmentosa; Sangster) (Ehr|ich) 1879 _ odkrycie mastocytóW 1887 _ wykrycie zwiękzonej Iiczby mastorytów w pokrzywce (Unna) barwnikowej (Sezary) 1936 _ wprowadzenie okreś|enia,,mastocytoma,, (Ellis) 1949 - plerwszy opismastocytozy ukladowej

DEFINICJA Mastocytoza to grupa chorób charakteryzujących się nadmierną proliferacją i nagromadzeniem mastocytów w jednym lub wie]u narządach. KLASYFIKACJA Klasyfikacja mastocytozy - tab. VI.G.6-1. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania mastocytozy nie jest dokładnie poznana. Szacuje się, że 1/1000-8000osób zgłaszających się do dermatologa choruje na mastocytozę. Większość przypadków mastocytozy skórnej występujeu dzieci, natomiast mastocytoza układowa występuje głównie u dorosłych.

B: Objawy _ >30okmastocytóW >200ng/mI w szpiku Iubstężenie tryptazy w surowicy - cechydysp|azji Iubpro|iferacji niemastocytowych, Iiniikomórek aIeniespe|nia.jące kryterióW rozpoznania innejchoroby _ powiększenie wqtroby bezupoś|edzenia czynności biochemicznej |ub powiększenie ś|edziony Iubpowiększenie bezhiperspIenizmu, węzłów jamybrzuszne.j przedmiotowym chfonnych w badaniu Objawy C: - neutropenia <1000/ul - niedokrwistość (Hb<10g/|) _ ma|opłytkowość <100000/p| - powiększenie wqtroby z wodobrzuszem _ nieprawid|owe _ zwiększona wynikibadańczynności wqtroby aktywność enzymów wskaźnikowych lubhipoaIbuminemia - nadciśnienie wrotne - powiększenie przedmiotowym śledziony w badaniu i hipersp|enizm _ upoś|edzone wchlanianie z hipoaIbuminemią _ utrata masyciała - licznezmiany osteolityczne lubnasilona osteoporoza zezlamaniami patologicznymi

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Zablrzone są mechanizmy powstawania, dojrzewania i proliferacji mastocytów (syn. komórki tuczne).PrekurSorami mastocytów są wielopotencjalnehematopoetyczne komórki macierzyste szpiku, ale większośćmastocytów dojrzewapoza szpikiem - w wątrobie,śledzionie,węzłach chłonnych' tkance łącznejokołonaczyniowej. W mastocytozie układowej mutacja protoonkogenu c-K17 kodującego przezbłonowy receptor KIT dla najważniejszegoczynnika pobudzającegokomórki wielopo. tencjalne - Kit liganda (KL), doprowadza do aktywacji receptora niezależ,nieod pobudzenia ligandem. Receptor KIT jest białkiem o aktywności kinazy tyrozynowej' W wyniku jego pobudzenia dochodzi do nieprawidłowej proliferacji mastocytów o charakterystycznym układzie antygenów różnicowania komórkowego CD117+, CD25 + i CD2+. W częściprzypadków przebiegającychz eozyno. filią występuj e gen FI P lL 1-PDGFRA,

1503

E

zespoty mieloproliferacyjne objawy kliniczne są związane z: l-) mediatorami uwalnianymi przez mastocyty - histaminą, prostaglandyną D' (PGD'), tty ptazą, leukotrienami, IL-6, TGF-B, heparyną, chymazą 2) naciekami mastocytów w tkankach. Czynniki wywołujące degranuIację mastocytów i uwolnienie mediatorów: 1) reakcja typu I według Gella i Coombsa (rozdz. VIII.A) 2) niektóre leki - ASA, chinina, morfina, niesteroidowe leki przeciwzapalne, anestetyki, amfoterycyna 3) czynniki fizyczne - ciepło,zimno, wibracje, ucisk, wysiłek fizyczny 4) czynniki chemiczne - alkohol, jady owadów, jodowe środkicieniujące 5) silny stres 6) zabiegi inwazyjne - np. endoskopia, biopsje. OBRAZ

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1. objawy skórne Występują u większościchorych. 1) żółto- lub czerwonobrązowe plamy i swędzące grudki (ryc. VI.G.6-1) (owłosionaskóra głowy, dłonie, podeszwy i twarz zwykle są wolne od zmian) 2) objaw Dariera - prawie natychmiastowe pojawienie się pokrzywki po podrażnieniu skóry ze zmianami chorobowymi 2. objawy związane z uwalnianiem mediatorów 1) obniżenie ciśnienia tętniczego (chymaza może wywołaćwzrost ciśnienia),tachykardia odruchowa, omdlenia, wstrząs, ból głowy _ wskutek rozszetzenia naczyńptzez histaminę i PGD' 2) duszność_ wskutek skurczu oskrzeli wywołanego przez histaminę i PGD' 3) nasilenie świądui zmian skórnych - wskutek dział.ania histaminy 4) gotączka, ból kostny, osteopenia i osteoporoza _ wskutek działania IL-6, heparyny, ttyptazy 5) zmęczenie, utrata masy ciała i wyniszczenie _ wskutek działania TNF-ct 6) dyspepsja, biegunka i objawy choroby wrzodowej wskutek działania histaminy 3. objawy związane z naciekaniem narządów 1) powiększenie śledzionyi wątroby 2) zabutzeniawchłaniania - biegunka i utrata masy ciata 3) cytopenia jedno- lub wieloukładowa a) osłabienie _ związane z niedokrwistością, a także z zespołem upośledzonego wchłaniania i utratą masy ciała b) skaza krwotoczna - możebyć spowodowana mało. ptytkowością, zmniejszeniem syntezy czynników krzepnięcia w wątrobie, upośledzonym wchłanianiem witaminy K i uwalnianiem heparyny przez mastocyty c) sktonnośćdo zakażeit _ zwłaszcza w przebiegu chorób z upośledzeniem odporności towatzyszących mastoc;ńozie (MDS, chłoniaki, szpiczak mnogi) 4) cechy uszkodzenia i niewydolnościwątroby

1504

- zmianyna plecach Ryc.Vl.G.6-1.Mastocytoza 5) zmiany w sercu' np. zwężenie zastawki aortalnej wskutek uszkodzenia i zwłóknienia wsierdzia pod wpływem nacieku mastocytów i działania uwalnianych ptzez nie mediatorów 6) złamania patologiczne 7) objawy ze strony innych narządów: płuc, układu moczowego' opon mózgowo-rdzeniowych Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) umiarkowana niedokrwistośćnormocytowa b) małoptytkowość,leukopenia c) eozynofilia 2) szpik a) biopsja aspiracyjna - obecne patologiczne mastocyty (ryc. VI.G.6-2) b) trepanobiopsja - nacieki z wrzecionowatych mastocytów (ryc. vl.G.6-3.ro) 3) biopsja zmian skórnych _ nacieki z mastocytów 2. Badania molekularne obecna mutacja genu c-KIT (u większościAsp816Val). 3. Inne badania laboratoryjne 1) badania biochemiczne czynnościwątroby a) zwiększona aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny w surowicy b) zmniejszone stężenie białka całkowitego i albumi. ny w surowicy 2) zwiększona aktywnośćtryptazy w surowicy - koreluje z |iczbą mastocytów w ustroju 3) dobowa zbiórka moczu _ zwiększone wydalanie histaminy oraz prostaglandyny D' i ich metabolitów z moczem 4. Inne badania pomocnicze 1) RTG kościi densytometria- osteopenia, osteoporoza, zmiany ogniskowe' złamania patologiczne 2) USG i TK jamy brzusznej - powiększenie, zwłóknienie i nacieki w4troby, powiększenie śledzionyi węzłów chłonnych 3) endoskopia przewodu pokarmowego - w przypadku objawów dyspeptycznych i podejrzenia choroby wrzodowej

Choroby układu krwiotwórczego El P R Z E B I E G N AT U R A L N Y Przebieg choroby za|eżyodjej postaci, lokalizacji i roz. ległościzmian otaz od wieku zachorowania. Postaci ma. stocytozy występujące we wczesnym dzieciństwie, zajmujące tylko skórę, przebiegają najczęściejłagodnie i mogą ustępowaćsamoistnie. U dorosłychsamoistna remisja występujerzadko. Mastocytozie układowej mogą towarzyszyć chłoniaki nieziatnicze i ziatnicze, agresywnie przebiegające zespo. ły mieloproliferacyjne' zespoły mielodysplastyczne oraz ostra białaczka nielimfoblastyczna. ROZPOZNANIE

Kryteria Rozpoznanie mastocytozy skórnej opiera się na ocenie zmian skórnych i obrazie histopatologicznym wycinka skóry. Kryteria rozpoznania mastocytozy układowej tab. VI.G.6-2. Agresywną mastocytozę układową charakteryntje nacieczenie przez mastocyty wielu narządów, powo. duj4ce ich uszkodzenie i zabutzenia funkcji. Białaczkę mastocytową charakteryzują: 1) >20vomastocytów w szpiku 2) >Ilvo mastocytów we krwi obwodowej 3) nacieki narządowe 4) częsta nieobecność zmian skórnych. Rozpoznanie różnicowe Dotyczy szczególnie przypadków bez zmian skórnych. 1) endokrynopatie a) zespółrakowiaka b) guz chromochłonny c) guz wydzielający VIĘ guz gastrynowy d) cukrzyca e) niedobory estrogenu i testosteronu 2) choroby układu pokarmowego a) choroba wrzodowa b) dyspepsjaczynnościowa c) wrzodziejącezapalenie jelita grubego d) zapalenie wątroby e) kamica żółctowa f) choroby pasożytnicze g) choroba trzewna 3) choroby układu krążenia a) choroby serca, np. wady zastawkowe b) nadciśnienietętnicze pierwotne c) układowe zapalenia naczy(l 4) nowotwory a) chtoniaki ztośliwe b) szpiczak mnogi c) histiocytoza d) zespółhipereozynofilowy e) nowotwory pierwotne i przerzutowe kości 5) choroby alergiczne 6) anafilaksja idiopatyczna

Ryc. Vl.G.6-2, Mastocytoza - rozmaz szpiku kostnego, widoczne p a t o I o g i c z n e m a s t o c y t y ( s t r z a ł k i )(. P a p p e n h e i m )

LECZENIE W mastocytozie skórnej stosuje się wyłącznie leczenie objawowe, natomiast w postaci układowej może być wskazane leczenie cytoredukcyjne. Z powodu ryzyka wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego chory na mastocytozę powinien wiedzieć, jakie czynniki powodują degranulację mastocytów i ich unikać, otaz mieć przy sobie ampułkostrzykawkę z adrenaliną. W celu zmniejszenia ryzyka hipotensji i wstrzą. su można stosowaćprofilaktycznie leki blokującereceptory H, i H, oraz GKS. Leczenieobjawowe 1. Mastocytoza skórna 1) leki przeciwhistaminowe - rozdz. VIII.I 2) Ieki przeciwleukotrienowe - montelukast 10 mg 1 x dz., zafirlukast 20 mg 2 x dz. 3) miejscowo GKS i fotochemioterapia PUVA 2. Dolegliwości ze strony przewodu pokarmo. wego 1) objawy dyspeptyczne i choroba wrzodowa - Hr-blokery lub inhibitory pompy protonowej- rozdz.III.D.4 2) biegunka, skurczowy bóI brzucha _ leki hamuj4ce degranulację mastocytów (ketotifen 2_4 mg 2 x dz., kromoglikan disodowy 100-200 mg 4 x dz.) 3) zespół złegowchtaniania i wodobrzusze- GKS 40-60 mgldp.o. 3. Ztniany kostne 1) preparaty wapnia i witamina D, 2) bisfosfoniany - pamidronian l.u. 90 mg i.u. co 4 tygodnie lub 30 mg I raz w tygodniu, klodronian 16002400 mgldp.o. 3) w niektórych przypadkach IFN-cr (>3 mln j.lmz.d) i radioterapia paliatywna

1505

Tabela Vl.G.6-2.Kryteria diagnostyczne ukladowej mastocytozy wg WHO kryterium większe (skupiska wie|oogniskowe > 15 mastocytów) nacieki mastocytóW w szpiku kostnym pozaskórq |ubinnych narzqdach kryteriamniejsze (stanowiqcych 1) obecność mastocytóW >25%komórekszpiku) o nietypowym, wrzecionowatym ksztalcie w szpikulub w innych pozaskórq narządach 2) obecność mutacjiD816V kodonuc-kit816 w narzqdach pozaskórą 3) mastocyty w szpikukostnymwykazujqce ekspresję CD25|ubCD2 4) stężenie tryptazyw surowicy>20 ng/ml(niedotyczychorychz k|onaInym rozrostem niemastocytowych Iiniikomórkowych)

jestspelnienie Dorozpoznania konieczne 1 większego i 1 mniejszego a|bo 3 mniejszych kryteriÓW.

SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Zabiegioperacyjne Za|ecenia odnośniedo premedykacji i znieczulenia: 1) nie stosować leków uwalniających histaminę - morfi. na, petydyna 2) stosować zapobiegawczo H'-blokery i GKS na 30 min przed znieczuleniem 3) przeciwwskazane jest stosowanie B-blokerów. (iaia

W razie koniecznościleczenia mastocytozy układowej u kobiety ciężarnejdopuszczalnejest stosowanieIFN i GKS. lnne

Leczenie mastocytozy ukladowej

Łagodna mastocytoza układowa zwykle nie wyma. ga leczenia cytoredukującego.W przypadku nasilonej osteoporozy zaleca się IFN-cr'5 s.c. od 4 mln j. 3 razy w tygodniu do 3 mln j./d. Tląca się mastocytoza układowa zazwyczaj wymaga jedynie obserwacji. W przypadku powiększania się wątroby lub śIedzionyzaleca się IFN-cr'o (dawki jw.), w monoterapii lub z GKS (40-60 meld p.o.). Mastocytoza układowa z klonalnym rozrostem linii komórkowych niemastocytowych wymaga nieza|eżnegoleczenia obu zaburzeń. W agresywnej mastocytozie układowej stosuje się IFN-o,'o (dawki jw.) w skojarzeniu z GKS lub kladłybiną 0,13 mg/kg i,u. ptzez 5 dni (6 cykli leczenia co 4_6 tygodni). AIo-BMT za|eca się dla chorych opornych na IFN-cr'o. W przypadkachbez mutacji c-K1? stosuje się imatinib 100-400 mg/d. Białaczka mastocytowa wymaga chemioterapii wielolekowej lub stosowania kladrybiny ew. z IFN-crro (dawki jw.) Wobec ograniczonej skutecznościfarmakoterapii należy rozważ,yćalo-BMT. Hydroksymocznik 500_ 3000 mg/d stosuje się jako leczenie paliatywne. Powiększona śledziona z hipersplenizmem zrnniejsza skutecznośćchemioterapii, u chorych z mastocytoząukładowq z klonalnym rozrostem linii komórkowych niemastocytowych' agresywną mastocytozą układowq lub białaczką mastocytową należy tozważyć splenektomie. MONITOROWANIE 1) obserwacja zmian skórnych 2) badania obrazowe oceniającezajęte pierwotnie narządy 3) morfologia krwi obwodowej 4) badania biochemiczne oceniające funkcję i stopień uszkodzenia z ajętych nar ządów 5) biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku z immunofenotypizacją (ocena choroby resztkowej) 6) badanie aktywności tryptazy w surowicy

I 506

Do czynników bezpośredniouwalniających mediatory z mastocytów na|eż4dekstran i radiologiczne środkicieniujące zawierające jod, dlatego nalezy je stosować z dużaostrożnościa. ROKOWANIE Mastocytoza ograniczona do skóry oraz tagodna masto. cytoza układowa na ogół dobrze reagują na leczenie objawowe i nie skracaj4 życia. U nielicznych chorych dochodzi do transformacji w bardziej zaawansowaną postać mastocytozy. W tagodnej mastocytozie układowej 5lat ptzeżLywado 75vochorych. U chorych na mastocytozę układową z klonalnym rozrostem linii komórkowych niemastocytowych rokowanie za|ezy od choroby towaruyszącej. Rokowanie u chorych na agresywną mastocytozę uktadow4 jest zróżnicowane. Postać bez genu c.KIT dobrze reaguje na leczenie i przebiegałagodnie.W pozostałych postaciach u częścichorych dochodzi do progresji i zgonu w ciągu 12-24 miesięcy. W białaczce mastocytowej rokowanie jest złe; średni czasprzeżyciawynosi 3-5 lat. Do progresji częstodochodzi w ciągu tygodni lub kilku miesięcy, a do zgonu zwykle w ciągu roku od tozpoznania. Niekorzystne czynniki rokownicze: 1) zwiększona aktywność LDH i fosfatazy zasadowej

2) początek choroby w Starszym wieku 3) niedokrwistość,małopłytkowość

4) powiększenieśledziony 5 ) zwiększona komórkowośćszpiku 6) klonalny rozrost linii komórkowych niemastocytowych.

krwiotwórczego Choroby uktadu ![

7.Przewlekta biataczka neutrofilowa łac.leucaemia (leuhernia)neutrophilica chronica ang. chronic neutrophilic leukemia (CNL) Ryshistoryczny (Touhey) 1920 - pierwszy opischoroby

DEFINICJA Przewlekła biataczka neutrofilowa (CNL) jest zespołem mieloproliferacyjnym charakteryzującym się klonalną proliferacją dojrzałych neutrofilów. EPIDEMIOLOGIA opisano -150 przypadków. Chorujązwyk|e osoby po 60. tż., a|e opisano tez zachotowania osób młodszych.

Tabe|aVl.G.7-1.Kryteria diagnostyczne przew|ekłej białaczkineutrofi|owejwg WHo - leukocytoza 1) krewobwodowa formy >25000/pl; w rozmazie pa|eczkowate >80%,m|odsze i segmentowane formy neutrofilów (promielocyty, <10%,mieloblasty <10/o mielocyty i metamielocyty) <5%, mie|ob|asty 2) szpik- bogatokomórkowy, wzmożona neutrofi|opoeza, prawid|owe dojrzewanie neutrofi|óW 3) powiększenie ś|edziony i wqtroby przezproces 4) wykluczenie odczynu biafaczkowego spowodowanego jeś|i potwierdziĆ zapaIny; klonaIny sięstwierdza innynowotwÓlto na|eży charakter wzrostu |iniineutrofi|opoetycznej za pomocą badań cytogenetyanych lubmolekularnych genuBCR/ABL 5) nieobecność chromosomu Phi zmutowanego 6) wyk|uczenie innych zespolów mieloproIiferacyjnych (nieobecność 7) wyk|uczenie cechdysp|azji zespo|u mieIodyspIastycznego liniineutrofilopoetycznej, i megakariopoetycznej) erytropoetyonej <1000/pl 8) monocyty

PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg klinicznyjest bardzo tóżny, zazwyczaj powolny. Czas przeżycia wynosi od 6 miesięcy ail do 20 lat. Pojawienie się cech dysplazji zazwyczaj zwiastuje transformację blastyczną.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Przyczyną jest nowotworowa transformacja komórki macierzystej lub bardziej ukierunkowanej komórki prekursorowej. W -207o przypadków stwierdza się współistnienie innych nowotworów, szczegó|nie często szpiczaka mnogiego. Jeśli nie potwierdzi się zmian klonalnych w linii neutrofilopoetycznej, to rozpoznaje się reaktywną neutrofilię spowodowaną wydzielaniem ptzez plazmocyty określonychcytokin. OBRAZ

KLINICZNY

0biawypodmiotowe i przedmiotowe 1) powiększenie śledziony(u wszystkich chorych) 2) powiększenie wątroby (u większości) 3) objawy dny moczanowej (u -30Vo) 4) krwawienia Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa- p. kryteria rozpoznania; w neutrofilach często obecne ziarnistości toksyczne (wobec zwiększonej aktywności FAG stwarza to trudności w różnicowaniu z odczynem białaczkowym) 2) szpik - p. kryteria rozpoznania 2. Badania cytogenetyczne i molekularne ].) badania cytogenetyczne _ w 20voprzypadków opisano: trisomię chromosomu 8, 9, delecję 20q, delecję 1lq 2) w przypadku wykrycia chromosomu Ph lub genuBCRI ABL naleiry na|eży rozpoznać przewlektą białaczkę szpikową 3. Inne badania laboratoryjne Zw iększona aktywnośćFAG.

ROZPOZNAN!E Rozpoznanie ustala się poprzez wykluczenie wszystkich ptzyczyn odczynu biataczkowego oraz innych zespołów mieloproliferaryjnych Kryteria - tab. VI.G.7-1. LECZENIE Stosuje się hydroksykarbamid (ew.busulfan) lub IFN-o, ale jest to leczenie mało skuteczne. CNL stanowi wskazanie do alo-BMT. U chorego z translokacją (15;19Xq13;p13.3) zastosowanie imatinibu 400 mg/d doprowadzito w ciągu 4 miesięcy do pełnej odpowiedzi hematologicznej i cytogene. tycznej. ROKOWANIE Mediana przezycia wynosi 2_3 |at. Główną ptzyczyną zgonów są masywne krwawienia, występujące pomimo prawidłowej liczby płytek i prawidłowych czasów ktzepnięcia. U wielu pacjentów dochodzito do transformacji w ostrą białaczkę szpikową.

1507

r

Zespoły mie|opro|iferacyjne

8. Przewlekta biataczka mielomonocytowa łac.Ieucaern'ia(leukernia) myelomonocytica chronic a ang. chronic myelomonocytic leukernia (CMML) Ryshistoryczny 1 937 - pierwszyopis choroby(Osgood)

DEFINICJA Przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) jest klonalną chorobą układu krwiotwórczego, charaktery. zującą się przewlekłą monocytozą we krwi obwodowej, nieobecnością chromosomu Ph i zmutowanego genu BCR|ABL oraz blastozą szplku <20vo. KLASYFIKACJA Według klasyfikacji WHo należy do zespołów mielodysplastycz no -mieloproliferacyj nych. Podtypy CMML; 1) mielodysplastyczny- z leukocytozą <J"3000/p1 2) mieloproliferacyjny - z leukocytoz4 >I3 o00/pl. Wyróżnia się też: 1) CMML-1 - blastoza we krwi obwodowej <5Voi szpiku śI0vo 2) CMML-2 - blastoza we krwi obwodowej 5-I9Vo, a w szpiku II-I9Vo. rozpoW przypadku wystąpienia eozynofilii >1500/prl znaje się postać CMML.I lub .2 z eozynofilią. EPIDEMIOLOGIA Z powodu zmian w klasyfikacji CMML nie ma dokładnych danych epidemiologicznych. Sredni wiek w chwili r ozpoznania wynosi 65_75 |at, z 1,5-3 -krotn ą pt zew agą mężczyzn. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Nie są zrl.ar'e,

OBRAZ

KLINICZNY

Obiawypodmiotowei przedmiotowe 1. objawy ogólne (u większościchorych) 1) osłabienie - zwi4zane z niedokrwistością 2) utrata masy ciała _ zvtiązana z utratą apetytu 3) stany podgorączkowe i gorączka oraz poty nocne związane z uwalnianiem pirogenów z proliferujących i rozpadających się komórek 2. objawy wynikające z cytopenii 1) niedokrwistość- osłabienie,szybka męczliwoŚć, tachykardia, bladośćskóry 1508

2) neutropenia _ większa skłonność do zakaż'eń - skaza krwotoczna 3) małopłytkowość nacieka3. objawy w5rwołane pozaszpikowymi mi komórek białaczkowych 1) powiększenie wątroby' śledziony (częścieju chorych z duż'ąleukocytozą) i węztów chtonnych 2) zmiany skórne - w wyniku transformacji w ostrą białaczkę szpikową nacieki komórek białaczkowych (mięsak granulocytowy) W przypadku dużej liczby monocytów dośćczęsto występuje płyn wysiękowy w jamach surowiczych: jamie opłucnej,jamie osierdzia i jamie otrzewnej. w badaniachpomocniczych Nieprawidlowości 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa(ryc. VI.G.8-1) a) monocytoza >1000/pl b) liczba leukocytów _ ll -507o chorych prawidłowa lub nieco zmniejszona, z towarzysz4c4 neutropenią; u pozostałychnieco zwiększona wskutek wzrostu liczby neutrofilów; niekiedy zrniany dysplastyczne (zmniejszonailośćziarnistości,zwiększona ilośćsegmentów jąder), nieznacznabazofllia i eozynofilia c) zwykle niewielka niedokrwistość normocytowa, czasami makrocytowa d) często umiarkowana małopłytkowość,mogą wystąpić nietypowe płytki olbrzymie 2) szpik a) biopsja aspiracyjna _w 75voprzypadków szpik bo. gatokomórkowy, najczęściejdominuje linia neutrofilopoetyczna lub erytropo etyczna, obecna proliferacja monocytów, u >50vo chorych zmiany dysplastyczne podobne do obserwowanych we krwi obwodowej, mikromegakariocyty (ryc. VI.G.8-2), megakariocyty z nieprawidłową segmentacją jądra w >80voprzypadków b) trepanobiopsja - zmiany jw., dodatkowo u -30Vo chorych różnego stopnia włóknienie szpiku 2. Badania cytogenetyczne i molekularne 1) badanie cytogenetycz\e - za zaburzenie unikatowe dla zespołów mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnych uważa się translokację t(5;12Xq33;p13)'której rezultatem jest powstanie genu fuzyjnego ETV6IPDGFRB (dawniej TELIPDGFRB); rzadziej występują translokacje:t(5;7)t(5;14)i t(5;10);klonalne zaburzenia cytogenetyczne występują u 20_40vo chorych i nie są swoiste; najczęściejobserwuje się trisomię chromosomu 8, delecjęchromosomu 7 (7q)oraz struktura]ne nieprawidłowościchromosomu 12, bardziej swoistajest izolowana inwersja i(17q) 2) badania molekularne - nie ma chromosomu Ph i zmutowanego genu BCRIABL, w przypadkach przebiegających z eozynofiliąwykrywa się gen fuzyjny, którego fragmentem jest PDGFRB 3. Inne badania laboratoryjne 1) badania cytochemiczne szpiku - dodatnie odczyny na esterazę octanow4 lub maśIanowącr-naftylu, czasami też esterazę chlorooctanu naftolu

uk|adu krwiotwórczego Choroby !| TabeIa Vl.G.8.1' Kryteria diagnostyczne przew|ekłej białaczki mie|omonocytowej Wg WHo 1) utrzymujqca się monocytoza we krwi obwodowej>.1000Ąr| 2) nieobecność chromosomu Ph i genuBCR/ABL monoblasty, 3) blastozawe krwi obwodowejiw szpiku<20%a(mieloblasty, promonocyty) ll.. t'*o,

'';"Bł: \*i;','

*r {i :j

;*śłą.'J

l ]l

i:-ł\l

#

-

nabytychk|onaInych zaburzeńcytogenetycznych a) obecność w k o m ó r k a cshz p i k u b) monocytoza trwajqca>3 miesiqce c) wykluczenie innychprzyczynmonocytozy a W przypadkublastozywe krwiobwodoweji w szpiku>200/0 rozpoznaje

R y c . V l . G . 8 - 1 . P r z e w l e k ł ab i a ł a c z k am i e I o m o n o c y t o w a ,r o z m a z k r w i obwodowej (1 - monocyt, 2- neutrofil segmentowany,3 - neutrof i I p a ł e c z k o w a t y )( P a p p e n h e i m )

-5I

jednejIubkiIkuIiniikomórekkrwiotwórczych 4) dysp|azja u i n i m a l nd mcuis z qb y ć W p r z y p a d km e yj s p | a z|jui bj e j n i e o b e c n o ś pierwsze3 kryteriaorazdodatkowo: spetnione

się ostrqbiałaczkę szpikowq'

E

ROZPOZNANIE Kryteria

"3*

9 oł

Tab. VI.G.8-1. Rozpoznanie różnicowe

Sł,

"*r

R y c ' V l ' G . 8 - 2 ' P r z e w | e k ł ab i a ł a c z k am i e l o m o n o c y t o w a _ r o z m a z s z p i k u k o s t n e g ou k a z u j eI i c z n ek o m ó r k i m o n o c y t o i d a I n ei I i n i ig r a nulocytopoetycznej oraz cechy dysplazji linii erytropoetycznej oraz megakariopoetycznej (1 _ erytroblasty z dyserytropoezq, 2 - m i k r o m e g a k a r i o c y t3, - m o n o c y t ) .( P a p p e n h e i m )

2) immunofenotypizacja krwi obwodoweji szpiku kostnego _ charakterystyczna ekspresja antygenów CD33 i CD13' niekiedy też,CDI , CD68 i CD64 4. Inne badania pomocnicze 1) USG jamy brzusznej _ może ujawnić powiększenie wqtroby lub węzłów chłonnych oraz obecśIedziony, nośćpłynu w jamie otrzewnej płynu 2) RTG klatki piersiowej_ możeujawnić obecność w jamach opłucnej :]l echokardiografia _ możeujawnić obecność ptynu w jamie osierdzia

SpnzEBrEG

Inne możliwe przyczyny monocytozy: I') zakazenia a) bakteryjne - gtlźIica, kita, zapalenie wsierdzia b) wirusowe _ cytomegalia' ospa wietrzna, półpasiec, opryszczka zwykła c) pierwotniakowe - zimnica 2) choroby układu pokarmowego a) nieswoiste zapalenia jelit - choroba Leśniowskiego i Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego b) poalkoholowa choroba wqtroby c) sprue 3) choroby układowe tkanki łącznej _ np. reumatoidalne zapalenie stawów, Łoczeń rumieniowaty układowy, układowe zapalenia naczyń, zapalenie wielomięśniowe 4) choroby ziarniniakowe - np. sarkoidoza 5) leczenie GKS 6) stan po usunięciu śledziony 7) choroby uktadu krwiotwórczego a) ostra białaczka monocytowa i mielomonocytowa b) przewlekła białaczka szpikowa c) chłoniaki nieziarnicze, przewlekła białaczka limfocytowa, choroba Hodgkina d) szpiczak mnogi' makroglobulinemia Wa]denstróma e) niedokrwistoŚć hemolityczna f) histiocytoza g) małopłytkowośćsamoistna 8) zatrucie tetrachloroetanem 9) ciaza.

NATURALNY

Przebieg choroby zalezy od stopnia zaawansowanra CMML-I czy -2), Ryzyko transformacji do ostrej białaczii szpikowej wynosi I5-30Vc. Czas przezycia chorych .'vvnosi 1-100 miesięcy, mediana czasu przezycia _ 20 _40 niesiecv.

LECZENIE 1. Leczenie substytucyjne U chorych >60. rż. na ogót nie stosuje się intensywnego leczenia przeciwnowotworowego, a jedynie przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych i płytkowych.

I 509

f

Zespoty mieloproliferacyjne 2. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych Do toz.wazenia u chorych młodych, mających dawcę zgodnegow układzie HLA. Wyniki zbliżonejak w zespołach mielodysplastycznych. 3. Chemioterapia 1) podtyp mieloproliferacyjny- leczenie cytoredukcyjne (najczęściejhydroksymocznik [15-20 mg/kg/d] lub 6-merkaptopuryna (50-200 mg/d), które mog4 pogłę. bić niedokrwistość i małopłytkowość,ale wydłuż'ają czas ptzeżycia.We wszystkich przypadkach z pęknięciem chromosomu 5 w miejscu q33, gdzie jest zlokalizowany gen PDGFRB, i z powstaniem genów fuzyj. nych o właściwościachkinaz tyrozynowych (ETv6, HIPI, CEV14, H4|DLOSLT}|PDGRFB) bardzo skuteczny jest imatinib 400 mg/d. Kwas all-transretinowy umiarkowanie poprawia hematopoezę, a|e może pobudzać proliferację i doprowadzić do dużej leukocy. tozy; w takich przypadkach dołącza się lek cytostatyczny (np. hydroksymocznik l-2 sld). Dośó dobre wyniki, szczególnie u chorych z grupy dużego ryzyka (wg IPSS _ rozdz. VI.F), uzyskuje się, stosującinhibitory topoizomerazy I (np. topotekan) w monoterapii albo w poł4czeniu z cytostatykiem (arabinozydem cytozyny). Podejmuje się również próby leczenia analogami puryn (fludarabina). 2) podtyp mielodysplastyczny - ogóIne zasady ]eczenia zespołówmielodysplastycznych(rozdz.VI.F).

postać przewlektej 9.Atypowa biataczkiszpikowej ang. atypical chronic myeloid. leukemia

DEFINICJA Atypowa postać przewlekłej białaczki szpikowej to przypadki CML, w których metodami cytogenetycznymi i molekularnymi nie udaje się wykazać obecnościchromosomu Ph ani genu BCRIABL. Według klasyfikacji WHo należy do zespotów mielodysplastyczno -mieloproliferacyjnych. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania szacuje się 1-2 na 100 tozpoznanych przypadków CML(Ph+). Średni wiek zachorowania jest późniejszyniz w CML(Ph+).

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Nie s4 zrrane. OBRAZ

MONITOROWANIE 1) kontrola morfologii krwi obwodowej z rozmazem średnioraz w miesiącu, ocena przebiegu leczenia, może ujawnić transformację w ostrą białaczkę szpikową 2) okresowe badanie szpiku - średnioco 6 miesięcy _ w celu jw. 3) badania cytogenetyczne i molekularne - średnio co 6 miesięcy _ w celu potwierdzenia remisji choroby ROKOWANIE Chemioterapia rzadko doprowadza do całkowitej remisji choroby; wyjqtek stanowią chorzy z rearanżacją PDGFRB. Czynniki niekorzystne rokowniczo: 1) morfologia krwi obwodowej - blastoza >57o, niedokrwistość,matopłytkowość, zwiększona liczba leukocytów, limfocytów, monocytów, obecnośćniedojrzałych komórek mieloidalnych 2) cytologia szpiku - blastoza >IIVo, zmniejszony odsetek komórek linii erytropo etycznej 3) badania biochemiczne_ zwiększenie aktywnościLDH w surowicy 4) badanie cytogenetyczne - nieprawidłowy kariotyp 5) badanie przedmiotowe i badania obrazowe - powiększenie śIedziony,zajęcie narządów wewnętrznych, za. jęcie skóry, wysięk opłucnowy lub osierdziowy. Zwiększony odsetek blastów we krwi obwodowej i w szpiku wiąże się z większym ryzykiem transformacji do ostrej białaczki szpikowej. Rokowanie możnaokreślić,stosującmiędzynarodowy wskaźnik rokowniczy IPSS (rozdz.VI.F).

15 1 0

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe Podobnejak w CML(Ph+). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) duża leukocytoza (często>300 000/tr1) b) często niedokrwistośći małopłytkowość 2) szpik biopsja aspiraryjna i trepanobiopsja - obraz podobny jak w CML(Ph+), obecna dysplazja linii neutrofilopoetycznej,erytropoetyczneji megakariopoetycznej 2. Badania cytogenetyczne i molekularne 1) badanie cytogenetyczne - nie ma chromosomu Ph; u -807o chorych obecne inne nieswoiste aberracje: trisomia chromosomu8, 13, delecje20qi I7q, delecje12p 2) badania molekularne - nie ma genu fuzyjnego BCRI ABL 3. Inne badania laboratoryjne AktywnośćFAG możebyć zmniejszona, ale nie tak wyraźnie,jak w CML(Ph+). P R Z E B IE G N AT U R A L N Y Sredni czasprzeżyciawynosi <20 miesięcy' 25_40vochorych umiera z powodu transformacji blastycznej, pozostali _ z powodu niewydolnościszpiku.

Choroby ukladu krwiotwórczego r Tabela Vl.G.9-1.Kryteria diagnostyczne atypowej postaci przew|ekłejbiałaczkiszpikowej wg WHo 1) leukocytoza krwiobwodowej w wynikuzwiękzenia|iczbydojrza|ych neutrofi|ów i mniejdojrzatych komórek|iniineutrofi|opoetycznej granu|ocytów 2) wyraŹne cechydysp|azji 3) niemachromosomu PhanigenuBCR/48[ (promieIocyĘ, 4) prekursory neutrofi|ów mieIocyty, metamieIocyty) stanowiq >100/o ogó|nej|iczbyleukocytów we krwiobwodowej (<2%|eukocytÓw 5) bazofi|ia krwiobwodowe.j) 6) bezwzg|ędna |iczbamonocytów możebyć we krwiobwodowej <10% zwiękzona, aIeodsetek monocytóW pro|iferacjq 7) szpikbogatokomórkowy, z nasi|onq i dysp|azjq |inii neutrofiIopoetycznej, może wystqpić dysp|azja Iiniierytropoetycznej i megakariopoetycznej 8) <20olo we krwiobwodowej b|astów iszpiku Wszystkie kryteria muszq byćspelnione.

ROZPOZNANIE Kryteria - tab. VI.G.9-1.

LECZENIE Najczęściejstosuje się hydroksymocznik lub 6-merkaptopurynę. Ze wzg|ędu na złe rokowanie i nieskuteczność imatinibu u chorych w młodszym wieku należy rozważyćBMT.

ROKOWANIE Rokowanie jest zte. U niektórych chorych dochodzi do transformacji w ostrą białaczkę szpikową. Średnie przeitycie przy zastosowaniu standardowej chemioterapii wynosi 24 miesiace.

'l 151

krwiotwórczego Choroby układu

ne iferacyj ZespotyIimfoprol TadeuszRobak(H 1), KrzysztofWarzocha(H.2),JanuszMeder (H 3), A n n a D m o s z y ń s k (aH . 4 )

l. Przewlekte biataczki

limfatyczne

Przewlekłe białaczki limfatyczne nalezą do klonalnych chorób limfoproliferacyjnych i charakteryzują się zazwyczaj powolnym przebiegiem. Występują u ludzi dorostych, z częstościąwzrastającąz wiekiem. Wyróżnia się: 1) przewlekłąbiałaczkęlimfocytową B-komórkow4 (najczęstsza) 2) biataczkę włochatokomórkową 3) białaczkęprolimfocytową 4) białaczkę z duzych ziarnistych limfocytów.

1.1. Przew|ekła bialaczka li mfocytowa B.komórkowa łac, lymphadertosis leucaetnica chronica B cellulare ang. chronic lymphocytic leukernia, B cell (B-CLL) Rys historyczny (Virchow) 1845 _ pierwszy opisbiałaczki

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana. Czynniki środowiskowelub zawodowe nie zwiększająryzyka zachorowania. okoŁo I07o chorych na B-CLL ma w rodzinie chorego na B-CLL lub inny nowotwór układu chtonnego. W drugim pokoleniu choroba występuje zwykle 10-20 lat wcześnieji ma bardziej agresywny przebieg. W typie B-CLL, w którym komórki białaczkowewywodzą się z limfocytów ptzedzarodkowych (limfocyty CD5+, które nie ptzeszły ptzez centra tozmnazania w grudkach chłonnych), nie dochodzi do mutacji frag. mentu zmiennego genu immunoglobulinowego (IgV, niezmutowany). W drugim typie B-CLL komórki białaczkowe wywodzą się z centrów zarodkowych i mają mutację genu IgVu. Badania techniką mikromacierzy nie wykazały większych różnic między tymi typami BCLL, dlatego białaczkętętważa się wci4ż za jedną chorobę. Istotną cechą komórek biataczkowych B-CLL jest ich akumulacja w szpiku i tkance limfatycznej wskutek zaburzonej apoptozy. OBRAZ

KLINICZNY

U ponad połowy chorych w chwili rozpoznania B-CLL nie ma objawów klinicznych i stwierdza się tylko limfocytozę w rutynowym badaniu morfologii krwi. Objawypodmiotowei przedmiotowe

DEFINICJA Przewlekła białaczka limfocytowa B-komórkowa (BCLL) jest chorobą nowotworową morfologicznie dojrzałych limfocytów występujących we krwi, szpiku kost. nym' tkance limfatycznej i w innych narządach' EPIDEMIOLOGIA l{ajczęstsza postać białaczki w Europie i Ameryce Pół. nocnej.Zapadalnośćtocznawynosi-3,5/100 000 i wzra. sta z wiekiem - >60 lat wynosi -201100000. Zachorowania występują zwykle w wieku 65_70 lat, bardzo rzadko przed 30. rz., -30vo przypadków w wieku do 55 lat. Męż. czyźnichoruj4 2 tazy częściejniż kobiety.

1. Objawy podmiotowe objawy ogólne, nieswoiste,tzw. objawy B (u 5-10% chorych): 1) utrata masy ciała o I07ow ciągu ostatnich 6 miesięcy 2) gotączka (>38.C) utrzymuj4ca się ptzez >2 tygodnie bez współistnienia zakażenia 3) wzmożonapotliwośćw nocy bez współistnienia zakazenia 4) znaczne osłabienie,nadmierna męczliwoŚć uniemożIiwiająca wykonywanie pracy lub codziennych czynności 5) objawy zwiqzane z powiększeniem śIedziony_ uczucie pełnościwjamie brzusznej' ból brzucha. 2. Objawy przedmiotowe 1) powiększeniewęzłówchtonnych (u -877o) 2) powiększenie Śledziony (ll -547a)

1513

lf

Zespoty limfoproliferacyjne

#

Ćqn*Is. I

e

':

ffi'*r!r

s'

a

e*

.,4* , zŃ

o

\rr

ś*

łł

-

iL-

R y c ' V | . H . 1 - 1 .P r z e w | e k ł b a i a ł a c z k aI i m f o c y t o w aB - k o m ó r k o w a* r o z . m a z k r w i o b w o d o w e j u k a z u j eI i c z n eI i m f o c y t y( j e d e nw s k a z u j es t r z a ł ka cienka)i cienie Gumprechta (jeden wskazuje strzatkagruba). (MGG)

3) powiększenie wątroby (u -lLvo) 4) powiększenie innych naruądów limfatycznych - pierścieniaWaldeyera, migdałków 5) z aję cie narz ądów p oz alimf atycznych, n ajcz ęściej skóry ln

15"/o)-

Mogą teżwystępowaćobjawy powikłań; do częstych naIezą zakazenia i cytopenie autoimmunizacyjne (zwłaszcza niedokrwistośćautoimmunohemolityczna). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) limfocytoza, przeciętnie -30 000/pI, z przewazającymi małymi, dojrzałymi morfologicznie limfocytami i charakterystycznymi dla CLL jądrami uszkodzonych limfocytów (tzw.cienie Gumprechta, ryc. VI.H.1-1) b) niedokrwistość (u tLvo)i maŁopłytkowoŚć(u 2_37o) z wypatcia przez klon białaczkowy prawidłowej hematopoezy- w bardziej zaawansowanychpostaciach. Niedokrwistośći małopłytkowoŚćo mechanizmie autoimmunologicznym może pojawiać się na każdym etapie rozwoju choroby. 2) szpik a) biopsja aspiracyjna - szpik normokomórkowy lub ubogokomórkowy, zwiększony odsetek limfocytów (zwykle >30%komórek jądrowych) (ryc.VI.H.1.2) b) trepanobiopsja _ roztóznia się 3 typy nacieków dojrzałych morfologicznie limfocytów: guzkowy (107o),śródm i'ązszowy (30vo)i r o zlany (35vo); u 21vo chorych naciek ma charakter mieszany 2. Badania cytogenetyczne i molekularne Nie ma jednej charakterystycznej dla B-CLL aberracji cytogenetycznej.U częścichorych występują: trisomia chromosomów L2,3, ]ub 16, del(13q14),de](11q),de1(17p)' t(11;14)(q13;q32). 3. Inne badania laboratoryjne 1) badanie immunofenotypowe - limfocyty z matą ekspresją immunoglobulin powierzchniowych (surface tLenl1514

R y c . V l . H . 1 - 2 . P r z e w | e k ł ab i a ł a c z k aI i m f o c y t o w a B - k o m ó r k o w a _ rozmazszpiku(MGG)

brane imrnunoglobulin - SmIg), klonalna ekspresja łańcuchów lekkich r lub }' immunoglobulin, ekspresja >1antygenu komórki B (tab.VI.H.1-4),CD5 (typowego dla komórki T) oraz CD23 (markera aktywacji) 2) dodatni bezpoŚredni odczyn Coombsa (u 357o) 3) hipogammaglobulinemia (u -87o), zwykle dotyczy wszystkich klas. PRZEBIEG

NATURALNY

CLL uważ'asię za chorobę o łagodnym ptzebiegu, z czasemprzeżycia sięgającym 10_20 lat, w której zgony zwy. kle s4 związane z jej progresją.Taki przebieg występuje jednak <30vo chotych' U pozostatych choroba możeprzebiegać od początku agresywnie i doprowadzić do śmierci w ciągu 2_3lat lub po fazie łagodnegoprzebiegu konczyć się okresem ciężkichpowikłań i zgonem (po 5_10 lat). Przebieg choroby można przewidywać na podstawie stopnia zaawansowania w chwili tozpoznania, okreśIonego według klasyfikacji Raia lub klasyfikacji Bineta (tab. VI.H.1-1).Inne czynniki rokownicze - tab. VI.H.1-2. W l_70voprzypadków następujetransformacja w bardziej agresywnego chłoniaka (zespót Richtera). ROZPOZNANIE

Krvteria Kryteria diagnostyczne według National Cancer Institute (USA) - tab. VI.H.1-3. Rozpoznanie różnicowe Różnicowanie z innymi nowotworami wywodzącymi się z ]inii B na podstawie immunofenotypu komórek biataczkowych - tab. VI.H.1-4.

Choroby uktadukrwiotwórczego Ę T a b e l a V l . H . 1 - 1 .K l a s y f i k a c j e k l i n i c z n e B - C L L Stopień

klinicznai hematologiczna Charakterystyka

odsetek chorycha

klasyfikacla Raia Iimfocytoza powiększeniewęztów powiększenieś|edzionyniedokrwistość ma|opłytkowość mediana (|ata) (Hb

12,5

0

30

I

25

].

25

+

ill

10

rv

10

++l +

8,4

+l-

6

+ +

+l-

+l-

+l-

Bineta klasyfikacja A b

c

60

zajęcie<3 obszarówIimfatycznychb

>10

30 '10

zajęcie>3 obszarÓwIimfatycznychb

5

(< 100 000/p|) (Hb < 10 g/d|)|ubmatoplytkowość niedokrwistość

2

a w chwilirozpoznania, i50-i51 na podstawie: Ann. Oncol.,2005; 16 (supl.1): b spośród pachowych, pachwinowych, śledziony, Wqtroby (ednostronnie szyjnych, Iubobustronnie) węz|ówchłonnych 5 obszarów:powiększenie

TabelaVl.H.1-2.Klasycznei nowe czynniki rokownicze w przewIektejbiałaczceIimfocytowej Korzystny

Niekorzystny

Binet

A

B,C

Rai

0

t , i l , l l t ,l v

trepanobiopsja

typ grudkowy

typ rozlany

Lu ,iu^P .) .t oi .o. .) P. i, ", o. L. 'y,Ji,^ . ,o

Czynniki klasyczne o k r e sk l i n i c z n y

nacieczenie szpikukostnego

< 8 0 o /|oi m f o c y t ó w

>80%limfocytóW

leukocytoza

<50 000/pl

>50 000/pl

prolimfocyty we krwi

< 10%

>10%

c z a sp o d w o j e n il ai c z b y Iimfocytów

<12 mies.

> l2 mies.

markery surowiczea

prawidlowe

zwiększone

obrazcytogenetyczny

prawidłowy i z o l o w a ndae l ( 1 3 q )

d e l ( 1q ) del(7 1p )

nowe

ekspres.ja CD38

<30%

>30%

tgv!

zmutowany

nrezm urowany

ZAP-70 zwiększona ekspresla

+

a LDH, B r - m i k r o g l o b u l iknian,a z at y m i d y n o w saC, D 2 3i i n .

Tabela Vl.H.1-3. Kryteria diagnostyczne B-CLL '1) limfocytoza krwiobwodowej>5000/pl i komórki dojrzate, a proIimfocyty 2) |imfocyty morfo|ogicznie |imfop|azmacytoidaIne stanowią< 55o/o szpikustanowiq>30%komórek,przy 3) |imfocyty w biopsjiaspiracyjnej prawidłowej komórkowości szpiku 4 ) m o n o k | o n a Ienkas p r e s łj aa ń c u c h ó Iwe k k i cihm m u n o g I o b u I i n |iniB i ( c D l 9 ,c D 2 0 ,c D 2 3 ) 5 ) e k s p r e s jm aarkerów 6) ekspresja CD5 wg NationalCancerInstitute wszystkich kryteriów Wymaganespelnienie

LECZENIE Po ustaleniu tozpoznania i kilkutygodniowej obserwacji, w trakcie której u częścichorych można określićwskazania do tozpoczęcialeczenia (p. poniższeobjawy; rzadko występująpojedynczo): 1) objawy ogóIne (tzw. objawy B) _ p. obraz kliniczny wywołanenacie2) niedokrwistośćlub małopłytkowość, czeniem szpiku 3) niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość, spowodowane autoimmunizacją _ wskazanie do zastoSowania glikokortykosteroidów, aw lazie ich nieskuteczności- cytostatyków (tozdz. VI.D.6.2'1) 4) znaczne (>10 cm) Iub narastające powiększenie węzłów chłonnych bądź zr'aczr'e powiększenie śledziony, wywołujące objawy uciskowe 5) bardzo duża limfocytoza, wywołującaobjawy zespołu nadmiernej lepkości(zazwyczaj >500 000/pl) 6) szybko narastająca limfocytoza (>50vow ciągu 2 mies.)' podwojenia liczby limfocytów <6 miesięcy. z czaseTl7 7) hipogammaglobulinemi a ze zwlększon4 podatnością na zakazenia bakteryjne 8) stopień kliniczny _ III lub IV stopień wg Raia, stadium A z cechami progresji choroby, B i C wg Bineta. Chotzy, u których w chwili tozpoznania stwierdza się stopień 0 wg klasyfikacji Raia lub okres A wg klasyfikacji Bineta, żyjąśrednio-10 lat i nie wymagająleczenia, podobnie też,chorzy we wczesnych okresach klinicznych z grudkowym nacieczeniem szpiku oraz rr'ałąi stabiln4 limfocytozą' 1. Leczenie pierwszego wyboru 1) leczenie konwencjonalne - chlorambucyl w skojarzeniu z prednizonem (zwłaszeza u chorych z cytopenią autoimmunologiczną) albo w monoterapii, p.o. 4-8 mglmzldprzez 4-8 tygodni, w dawkach pulsacyjnych 15-30 mglmz co 2-4 tygodni albo 12 mglmzld w cyklach 5-7-dniowych 1'taz w miesi4cu U chorych wcześniejnieleczonychodpowiedźhematoIoglczną uzyskiwano w 30_70vo, Iecz stosunkowo rzadko całkowiteremisie.

1515

y limfoproliferacyjne Zespof Tabe|a Vl.H.1.4. Rozpoznanie różnicowe B-CLL na podstawie wybranych cech immunofenotypu Choroba

cD 5

CD 10 CD t1 -l+

-l+

-l+

B-CLL B.PLL HCL

-l+ TT

CD20

CD22 -l+

+++

+++

+++

CD23

CD25

ff

-l+

-l+

+++

+++

+++

FMCT -l+

+++

TT

++

TT

l+

makroqIobuIinemia WaIdenstróma

CD79b CD 103 +l-

-l+

chłoniak komórekpłaszcza

grudkowy chloniak

CD 19

komórek białaczkowych

++

-l+

+++

++ +

+

_brakekspresji; _l+zazwyczaj brakekspresji; +l_fazwyczajjestekspresja; +, ++, +++ różnestopnieekspresji - przew|ekła B-CLL białaczka |imfocytowa B-komórkowa, HCL_ bia|aczka prolimfocytowa włochatokomórkowa, PLL- bialaczka

TabelaV|.H.1-5.Kryteriaodpowiedzi na |eczeniechorych na przew|ektqbiałaczkę|imfocytowq Kryterium

0dpowiedźcałkowita

0dpowiedźczęściowa

objawy podmiotowe

n t em a

n l em a

węzlychłonne

niepowiększone

z m n i e j s z e noi e> 5 0 %

p o w i ę k s z e noi e> 5 0 %| u bp o j a w i e n i e się nowychpowiększonych węzłów

wątroba,ś|edziona

palpacyjnie niewyczuwalne

z m n t e l s z e n0r e> 5 u %

powiększenie o >509o

(bezprzetoczeń hemogIobina krwi)

>11 g/dl

neutrofile

> 1500/pl

>11s/dllubw1ros1 1.'s0J1 >I500/pl lubwzrost o >50%

llmJocyty pfytki kwi

<4000/pl

zmniejszenie o >500/o

> 100 000/prl

>100 000/pllubwzrosto >5090

vpik - biopsjaaspiracyjna

<300/o |i1locytów nie ma naciekówśródmiqższowych ani guzkowych

mog4występować resztkowe nacieki guzKowe

szpik- trepanobiopsja

Progresjachoroby

wzrosto > 50%

na podstawie: Br.J. Haematol.,2004; 125:294-317

2) analogl puryn - fludarabina e540 mglmz przez 5 drri w odstępach4-tygodniowych)albo kladrybina (0,12mg/ kgptzez 5 dni w odstępach 4-tygodniowych),stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z cyklofosfamidem, zapewniają większy odsetek odpowiedzi i całkowĘch remisji. okreśIenieich roli jako leków pierwszego wy. boru wymaga dalszych badań w celu oceny wpływu na przeżywalność. Poleca się je u młodszychchorych. 2. Leczenie w ra;zie nawrotu lub nieskut eczraości leczenia pierwszego wyboru Jeślinawrót lub progresja choroby wystąpiłypo 12 miesiącach odzakończenia|eczenia, to możnaje powtórzyć,. Jeśli nastąpiło to w krótszym czasie, istnieją następujące opcje postępowania: 1) fludarabina albo kladrybina u chorych leczonych uprzednio chlorambucylem 2) fludarabina albo kladrybina z cyklofosfamidem lub rytuksymaben albo alemtuzumab u chorych leczonych uprzednio fludarabiną lub kladrybiną. Przeciwwska zania i dziatania niepożqdaneww. leków -rczdz.X.E.4. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych znajduje się w fazie prób klinicznych. Splenektomię można rozwai,yć w przypadku znacznego' objawowegopowiększenia śIedzionyi opornych cytopenii (z autoimmunizacji lub hipersplenizmu). U choryeh z przeciwwskazaniami do splenektomii zaleca się napromienienie śledziony. 3. Kryteria odpowiedzi (tab.VI.H.1-5) 15 1 6

ROKOWANIE Po zastosowaniu chemioterapii pierwszej linii z !życierr' chlorambucylu 10-letnie ptzeiycie uzyskato 44-48%o chorych. Podobny jest odsetek pTzeżyć 5-Ietnich (487o) wśród chorych poddanych chemioterapii skojarzonej (wg schematu CoP lub CHOP - tab. VI.H.2-5.rjo)'Pod względem przeżyć 2-letnich skutecznośćanalogów puryn i chlorambucylu jest podobna (-80Vo). Najczęstszą przyczyn4 zgonów w przebiegu CLL są zakazenia(-50vo chorych),zwykle zapaleniepłuci sepsa; inne przyczyny to krwotoki i ogólne wyniszczenie.

1.2. Białaczkawłochatokomórkowa ł'ac. reticuloen,dotheliosis leucaemica ang. hairy cell leukemia (HCL) Rys historyczny (Bouroncle) 1958 - pierwszy opischoroby

DEFINICJA Białaczka wtochatokomórkowa (HCL) jest chorobq nowotworow4 dojrzałych limfocytów B lub (rzadko) T wy-

krwiotwÓrczego Choroby uk|adu Ęl

bscę

stępującychwe krwi, szpiku kostnym' tkance limfatycznej i w innych narządach, z obecnościąmałych komórek limfoidalnych z wypustkami cytoplazmatycznymi.

=tF

EPIDEMIOLOGIA

T

HCL stanowi 2_3vo wszystkich białaczek u dorosłych. Średni wiek w chwili rozpoznania wynosi 52 Lata, Mężczyźnichorują 4tazy częściejniż kobiety. Nie występuje u dzieci. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia choroby jest nieznana. Prawdopodobne czynniki etiologiczne to narażenie na promieniowanie jonizujące i organicznerozpttszczalniki oraz zakazenie wirusem Epsteina i Barr. U -40% chorych stwierdza się klonalną nieprawidłowość chromosomu 5. Komórki białaczkowe są dojrzałymi, ale niezróżnicowane ostatecznie limfocytami, najczęściej B.

OBRAZ

R y c ' V | . H . 1 . 3 . B i a ł a c z k aw | o c h a t o k o m ó r k o w a - r o z m a z k r w i o b w o . dowej ukazuje komórki wlochate (jednq wskazuje strzałka). ( P a p p e n h emi )

KLINICZNY

okoŁo 25vochorych nie zgłaszażadnych objawów w chwi. li rozpoznania. Objawypodmiotowei przedmiotowe 1. Objawy podmiotowe 1) objawy ogóIne - osłabienie,nadmierna męczliwość, utrata masy ciała (u -257c chorych); gorączka i nocne poty zwykle nie występują 2) :uczucle petności w jamie brzusznej, ból brzucha (u -25%) - związane z powiększeniem śledziony 3) zwiększona sktonnośćdo krwawień (u -25vo) _ zwi4zarLaz małopłytkowością 4) zwiększona skłonność do zakazeń (u -25v") - związana z granulocytopenią lub monocytopenią 2. Objawy przedmiotowe 1) powiększenie ŚIedziony (u 80_90%) 2) powiększenie wqtroby (u -20%) 3) powiększeniewęzłówchłonnych(u -I\vo) 4) nacieki białaczkowew skórze (rzadko) Mogą też występować objawy związane z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego'płuc, przewodu pokar. mowego' nerek, opłucneji otrzewnej oraz kości(rzadko). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) pancytopenia (u 60-80Vo chorych) - niedokrwistoŚć (u 857o)_ Hb zwykle 7_70gldl - małopłytkowość (u 807o)_ zazwyczaj <70 000/pl - neutropenia (u 80c/a) - monocytopenia (u 807o) b) leukocytoza (u l0-207o) c) ,'włochate''komórki białaczkowe, zwykle stanowiq do 207oleukocytów (u 90vochorych) (ryc.VI.H'1-3) 2) szplk

lr *

rr

_ rozmazszpikuuka. Ryc. Vl.H'1-4.Bialaczka wtochatokomórkowa zujekomórkiwłochate(jednqwskazujestrzalka)'(Pappenheim)

a) biopsja aspiracyjna _ często nieskut eczna z powodu włóknienia i nacieczenia szpiku przez komórki bia. łaczkowe b) trepanobiopsja _ szpik zwykle o zwiększonej komór. kowości, z obecnymi naciekami komórek włochatych typu rozlanego, ogniskowego lub śródmiąższo. wego (ryc. VI.H.1.4); komórki włochate to komórki jednojądrowe z owalnym, okrągłym lub wciętym jqdrem ijasną, zasadochłonną cytoplazmą z dŁlgimi wypustkami przypominającymi kosmki włosów; w preparacie barwionym na włókna retikulinowe komórki te są lepiej widoczne; dodatnie barwienie cytochemiczne na fosfatazę kwaśną oporną na hamowanie winianem. 2. Badania cytogenetyczne i molekularne Klonalne aberracje cytogenetyczne obecne u 60-70Va chorych, najczęściej ?40vo chorych) są to nieprawidłowości chromosomu 5, trisomia, inwersje i delecje obejmujące prążek 5q13.

1511

f

Zespofy limfoproliferacyine

tlfę -

r-E!-

I

E

3) splenektomia 4) rytuksymab (375 mglrrrzi'u. I taz w tygodniu, ł'qcznie 4-12 dawek)

ffi -

R y c . V l . H . ' l - 5 , B i a f a c z k ap r o l i m f o c y t o w a - r o z m a z k r w i o b w o d o w e j ukazuje 5 pro|imfocytów. (HE)

ROKOWANIE

Kladrybina wywołuje remisję całkowitą u >757o chorych, a odsetek 4.Ietnich przeżyć wolnych od choroby wynosi 96%. Interferon a daje 807oodpowiedzi hematologicznych, aIe w większościptzypadków przejściowychi częściowych remisji . S lat przezywa 60Vochorych stale przyjmujących lek w dawce podtrzymującej. Splenektomia powoduje normalizację parametrów krwi obwodowejutrzymującą się średnioprzez -20 miesięcy, ale bez odpowiedzi hematologicznej.5 lat po tym zabiegu pt:zezywa 60-7 IVo chorych. Najczęstsze przyczyny zgonu jak w CLL (rozdz. YI. H.1.1, Rokowanie).

3. Inne badania laboratoryjne

1) badanie immunofenotypowe- tab. VI.H.1-4 2) zwiększone stężeniemocznika we krwi (u 30vo) 3) zwiększona aktywnośćAST i ALT (u 20vo) 4) hipergammaglobulinemia (u 207o) PRZEBIEG

NATURALNY

U wielu chorych przebiegjest bezobjawowy,dlatego wymagają oni jedynie obserwacji, trwającej miesiące lub lata. LECZENIE Wskazania do leczenia: 1) Hb <10 B/dl lub potrzeba przetaczaniaKKCz 2) Iiczba płytek <100 000/pl 3) liczba neutrofilów <1000/pI 4) duża leukocytoza ze znacznym odsetkiem komórek białaczkowych 5) powtarzające się i zagrazające zyciu zakażenia 6) znaczne powiększenie śIedzionywywołuj4ce objawy uciskowe 7) znaczne powiększenie węzłów chłonnych. 1. Leczenie pierwszej linii Analogi puryn: 1) kladrybina 0,1 mg/kg/d w ciągłym wlewie i'u, przez 7 dni lub 0,14mgikgld w 2-godzinnymwlewie i.u.przez 5 dni - długotrwałe,całkowite remisje u 75voj częściowe remisje u I57o chorych po jednym cyklu leczenia 2) pentostatyna 4 rrrglmzld i.u. przez 2 dni w cyklach powtarzanych co 14 dni ptzez 3-6 miesięcy - skutecznośćpodobnajak kladrybiny Są również skuteczne (40_607oodpowiedzi) w pTzypadku nawrotu choroby. 2. Leczenie w tazie nieskuteczności analogu puryn 1) inny lek z grupy analogów puryn 2) interferon cr 2 mln j.lmz s.c. 3 razy w tygodniu przez 12_18miesięcy 'l 5't8

1.3. Bialaczka prolimfocytowa łac. leucaełnia (Ieuhemia)prolyrnphocytica ang. prolymphocytic leukemia (PLL) W -80vo przypadków jest to białaczka prolimfocyto. wa B.komórkowa (B-PLL)' która stanowi -Ilvowszystkich CLL. Zapadalność roczna wynosi -0'3/100 000. Występuje najczęściej u osób po 60. rż., średniwiek zacho. rowania to 70 lat. Charakteryzuje się znaczrryrr'powiększeniem śledziony (u -907, chorych), bardzo duż'ą leukocytozą 6l -50vo), zwykle >100 000/pI oraz niedokrwistościąi małoptytkowością 6 -507o). Prolimfocyty stanowi4 >557okomórek limfoidalnych we krwi obwodo. wej (gdyjest ich mniej' a\e >107o,to rozpoznaje się CLL/ PLL) (ryc.vI.H.1-5), naciekajątakże szpik. Węzłychłon. ne są powiększone tylko u co trzeciego chorego. Immu. nofenotyp komórek białaczkowych- tab. VI.H.1-4. B-PLLjest zazwyczaj oporna na konwencjonalnąchemioterapię chlorambucylem z cyklofosfamidem, a czas przeżycia rzadko przektacza 3 lata. Skuteczniejsze mogą być analogi puryn (kladrybina, pentostatyna), a takż,e przeciwciała monoklonalne (rytuksymab, alemtuzumab). T-komórkowej W białaczce prolimfocytowej (T-PLL), która stanowi <20vo wszystkich PLL, częściej niż w B-PLL występujepowiększeniewęzłówchłonnych (u -50vo), aruadziej niedokrwistośći małoptytko. wość,ponadto nacieki w skórze (u -25vo) i wysięki w jamach surowiczych (w jamach opłucnej u -I\vo). Komórki białaczkowemają fenotyp limfocytów T (CD2, cD3, CD45, CD77 i CD4 lub CD8). Przebiega jeszcze bardziej agresywnie niż B.PLL. U chorych leczonych konwencjo. nalnie (Ieki alkilujące, CHoĘ splenektomia)średniczas ptzeżyeiawynosi -7 miesięcy.Lepsze wyniki uzyskiwano, stosującanalogi puryn i alemtuzumab.

Choroby ukiadu krwiotwórczego !Ę

1.4. Białaczkaz dużych ziarnistych Iimfocytów

ffH

ang. Iarge granular lyrnphocyte leukemia (LGL) Białaczka z dużychziarnistych limfocytów (LGL), stanowiących -L5vo komórek jednojądrzastych krwi obwodowej ludzi zdrowych, może się wywodzić z jednej z 2 subpopulacji: 1) limfocytów T (CD3+) _ T-LGL (85voprzypadków) 2) komórek naturalnie cytotoksycznych (natural killer - NK) (CD3-) - NK.LGL, syn. białaczka z komórek NK wg klasyfikacji wHo (I\Ea przypadków). LGL jest rzadk4 chorobą G5vo ptzew\ekłych chorób Iimfoproliferacyjnych). Postać T.LGL występuj e głównie u ludzi dorosłych(mediana wieku 60 lat). W obrazie klinicznym T-LGL dominują objawy związane z neutropenią - nawracaj ącezakaż,eniabakteryjne,naj. częściejzatok przynosowych, skóry i płuc. Występuje też niedokrwistośći małopłytkowość, tzadziej powiększenie wątroby i śledziony,a niekiedy również,węzłówchłonnych. U -20Ea chorych współistnieje reumatoidalne zapalenie stawów. U częścichorych występujq hipergammaglobulinemia poliklonalna, czynnik reumatoidalny, przeciwciała przeciwjądrowe i kr4zące kompleksy immunologiczne. We krwi obwodowejlimfocytoza nie przekracza zwykle 20 000/pl,liczba komórek T-LGL we krwi obwodowej wynosi średnio4200lp'I.Komórki białaczkowesą -2-krot. nie większe niż prawidłowe limfocyty i zawierają azutofilne ziarnistości w cytoplazmie (ryc. VI.H.1-6). W szpiku stwierdza się naciek śródmiąższowydtoż,onyz limfocy. tów o fenotypieCDS+, TCR crp+,CD8+, CD16+, CD57+, CD4_. Białaczkowe LGL mają konstytutywną ekspresję CD2' CD45RA i CDl22 (receptorB dla IL-2). Choroba możemieć przebieg łagodnylub bardziej agresywny' a postać łagodna możeprzechodzić w bardziej złośliwą.Usta. lenie rokowania jest trudne ze względu na ztóznicowany przebieg LGL u poszczególnych chorych. Postać o łagodnym przebiegu nie wymaga przez długi czas leczenia, a nawet może ulec samoistnej remisji. Gtównym wskazaniem do leczenia są nawracające zakazenia i niedokrwistość wymagaj4ca ptzetoczeil KKCz. Wzrost liczby granulocytów możnaprzejściowouzyskać, stosując G-CSF. Najlepszą metod4 \eczenia, zwłaszcza u chorych z neutropenią, wydaje się stosowanie metotreksatu 70 mglm2ltydz. p.o.; remisję uzyskuje się u -50Vo chorych. Wskazane jest stosowanie leczenia podtrzymującego, aby zapobiec nawrotowi. Skuteczne mogą być również cyklosporyna A, cyklofosfamid i gliko. kortykosteroidy. W agresywnych postaciach stosowano skojarzoną chemioterapięCHoP (tab' VI.H.2-5.!) albo etopozyd i cytarabinę, z niewielką skutecznością;większośćchorych umierata przed upływem roku od rozpoczęcia terapii. (białaczka z komórek NK) występuje NK.LGL w młodszym wieku niż T-LGL (mediana wieku 40 lat), dominują objawy ogólne (gotqczka, nocne poty i utrata masy ciała) i znaczne powiększenie wątroby i śledziony, a przebieg choroby jest bardziej agresywny niż T-LGL. Zwykle przebiega z większą leukocytozą (liczba komórek NK-LGL we krwi obwodowej wynosi średnio50 000/pI),

R y c . V I ' H . 1 . 6 . B i a | a c z k az d u ż y c h z i a r n i s t y c h I i m f o c y t ó w _ r o z m a z krwi obwodowej ukazuje 2 ziarnistelimfocyty. (HE)

zavłszez niedokrwistością,często występuje małopłytkowośći skaza krwotoczna związana z zabutzeniami układu krzepnięcia, rzadko występuje neutropenia. Komórki białaczkowe nie mają antygenu CD3, natomiast wykazują obecność antygenów CDz i CD56. Leczeniejak w T-LGL.

2.Chtoniakl nleziarnicze łac.lymphoma non-Hodgkin ang. non-Hodgkin lyrnphoma (NHL) Chłoniaki nieziarnicze (NHL) to grupa chorób nowotworowych charakteryzująca się klonalnym rozrostem komórek limfoidalnych odpowiadaj ących różnym stadiom ztóznicowania prawidtowych limfocytów B, T lub naturalnych komórek cytotoksycznych (NK). Z powodu morfologicznej i funkcjonalnej heterogennościkomórek limfoidalnych, a takż,e ich obecnościw wielu natządach, NHL są zróż:,nicowanepod względem histopatologicznym i klinicznym (tab.VI.H.2-1). EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania NHL za|eżyod obszaru geograficznego;wynosi 2_I8lI00 000 męż'ezyzni 1-11/100000 kobiet' NHL zajmują 6. miejsce wśród nowotworów pod względem częstościwystępowania, a takze śmiertelnościspowodowanej chorobami nowotworowymi u osób dorosłych. Zapada|nośćstale rośnie(ptzyczynatego zjawi ska nie jest znana); w Polsce szacuje się na kilkanaŚcie nowych przypadków na 100 000 rocznie. Pietwszy szczyt zachorowań ptzypadana?, i3. dekadę,a drugi na 6. i 7. dekadę życia. WiększośćNHL to rozrosty limfocytów B (86%),rzadziej limfocytów T (IŻvo)i komórek NK (27a).

1519

lIil

Zespofy limfoproliferacyjne Tabe|a V|.H.2-1. Klasyfikacja chłoniaków wg WHo. wzg|ędna częstość ich występowania Nazwa polska

i stopień złoś|iwości

Skrót

Nazwa angielska

(%) częstość 86

chłoniakiB.komórkowe chłoniakiB-komórkowe prekursorowe prekursorowa B-limfoblastyczna bialacka/chloniak

acutelymphoblasticleukemia/lymphoma

B-ALULBL

4

przewIekla białaczka Iimfatyczna/chłoniak z malych Iimfocytów

leukenialsmalttynphocytic chronic lymphocytic lymphoma

CLUSLL

6,5

bialaczkaproIimfocytowa B-komÓrkowa

*cell prolymphocyticleukemia

B.PLL


bia|aczkawlochatokomórkowa

hairy cell leukenia

HCL

szpiczakplazmocytowy

multiplemyeloma

MM

chtoniaklimfoplazmocytowy/makroglobulinemia WaIdenstróma

lymphomalWaldenstrÓm lymphoplasmacytic macroglobulinemia

LPUWI\4

chloniakstrefybrzeżnej ś|edziony

splenicmarginalzone lymphoma

SMZL

<,]

pozawęz|owy chioniakstreiybrzeżnej uktaduMALT

extranodalmarginalzone B-celllymphona of mucosa-associatedlymphoid ti ssue

MALT lymphona

7Ę

węzlowychloniakstrefybrzeżne.|

nodal marginalzone lymphoma

NIV!ZL

chloniakgrudkowy

follicularlymphoma

FL

20

chloniakz komórekplavcza

mantlecell lymphoma

MCL

6

rozIanyz komórekB chloniakwieIkokomórkowy

diffuselarge B-celllymphoma

DLBCL

30

wieIkokomórkowy chtoniakśródpiersia

mediastinallarge B-celllymphoma

MLBCL

wielkokomórkowy chtoniakśródnaoyniowy

intravascularlarge B<ell lymphoma

ILBCL

pierWotny ch|oniakwysiękowy

primaryeffusionlymphoma

PEL

<'l

BL

?5

chtoniakiB-komórkowedojrzałe(obwodowe)

chłoniak Burkitta

Burkitt'slymphoma


<1

14

ch|oniaki T-komórkowe i z komórekNK chłoniakiT-komórkoweprekursorowe prekursorowa T-|imfobIastyczna białaczka/chłoniak

acute !ymphoblasticleukemia/lymphoma

T-ALULBI

LO

proIim{ocytowa białaczka T.komórkowa

T-cel! prolymphocyticleukemia

T-PLL

<1

bia|aczka z dużychziarnistych limfocytów podtypz komórekT

Ttell large granular lynphocytic leukemia

T-LGL

r1

Iimfocytów bialaczkaz duźych ziarnistych podtypz komórekNK

NK<ell large granularlynphocyticleukemia

NK-LGL

bialaczka/chloniak T-komórkowy dorosłych

a adult T<ell leukemia/lymphom

ATLL

pozawęzlowy nosowy chłoniak N|(T.komórkowy

extranodalNKĘ<ell lymphoma, nasal type

enteropatyczny chłoniak T.komórkowy

enteropathy-type T<elI lymphoma

chloniakT.komórkowy wqtrobowo.ś|edzionowy

hepatosplenicT-celI lymphoma

chloniakT.komórkowy tkankipodskórnej

subcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphoma

grzybiasty/zespól ziarniniak 5ćzary,ego

nycosis fungoideslSćzarysyndrome

MF/SS


anapIastyczny ch|oniakwieIkokomórkowy

anaplastic large cell lymphoma

ALCL

2,4

T-komórkowy angioimmunobIastyczny chłoniak

angioimmunoblasticT{ell lymphoma

AIL

1a

ch|oniak z obwodowychkomórekI nieokreś|ony

peripheralT-celllymphoma,unspecified

PTL,unspecified

1,6

chłoniakiT/NK-komórkowedojrzate(obwodowe)

ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

1. Etiologia Etiologia większościNHL nie jest zr'arra'Do czynników o udowodnionym związku przyczynowym z zachorowaniem na NHL należą czynniki środowiskowe,infekcyj. ne, immunologiczne i jatrogenne. Istotną rolę odgrywa też predyspozy cja genetyczna,

1520


ETL

<1


na l) czynniki środowiskowe- większą zachorowalność NHL obserwuje się u pracowników przemysłu chemicznego (gumowego i petrochemicznego), rolników (kontakt z herbicydami i pestycydami), osób natażonych na kontakt z benzenem, azbestem i promieniowaniem jonizującym, a także u strażaków i osób mających częsty kontakt z farbami do wtosów. Nie potwierdzono związk1l zwiększonego tyzyka zachorowa-

Choroby układu krwiotwórczego !Ę nia na NHL m.in' z narażeniem na działanie pola elekromagnetycznego i promieni ultrafioletowych. 2) zakazenia wirusowe a) Iudzki wirus limfocytotropowy typu 1 (human T-cell leuherniallyrnphoma uirus type -l - HTLV-I) _ w populacjach ze zwiększon4 częstościąwystępowania przeciwciał przeciwko HTLV.1 stwierdza się większą zachorowalnośćna białaczkę lub chłoniaka T.komórkowego dorosłych (ATLL). ATLL wy. stępuje jednak tylko u 2_4vo osób zakazonych, co dowodzi wieloczynnikowej etiopatogenezy ATLL. Mechanizmy molekularne prowadzące do chtonia. kowej transformacji indukowanej przez HTLY-L nie są poznane. b) wirus Epsteina i Barr (Epstein-Barr ujrłs _ EBV) _ zakaż,enie EBV występuje w 95vc przypadków zachorowań na endemicznego chłoniaka Burkitta (BL) oraz w blisko 20vo przypadków BL występujących poza rejonem środkowej Afryki. EBV jest również waznym czynnikiem etiologicznym innych NHL, zwłaszczau osób z upośledzonąodpornością. Istotn4 rolę w proliferacji zakaż,onychlimfocytów B odgrywa interakcja wirusowego białka transfor. mującego LMP1 z antyapoptotycznym receptorem komórkowym dla czynnika martwicy nowotworów (TNF)' Wydłużony czas przeżycia i zwiększona proliferacja zakazonych limfocytów B sprzyja powstawaniu translokacji onkogenu c-rLyc z chromosomu 8 w regiony wzmacniające genów immunoglobulinowych na chromosomach 2, 74 lub 22. Aberracje te prowadzą do aktywacji onkogenu c-m,yci autonomicznej proliferacji komórek. c) ludzki wirus niedoboru odporności(human imrn'udeficiency uirus _ HIV) _ NHL stanowią częste powikłanie zakażenia HIV, głównie w okresie roz. winiętej choroby (AIDS). Prawdopodobniew wyniku znacznego upośledzeniaodpornościwirus HIV sptzyja wystąpieniu innych zakaż,eń'wirusowych oraz kumulowaniu się aberracji cytogenetycznych prowadzących do transformacji chłoniakowej. d) Iudzki wirus herpes typu 8 (hurnan herpes uirus type 8 - HHV-8) - jest czynnikiem etiologicznym mięsaka Kaposiego, ale u chorych zakażonych wi. rusem HIV zwiększa się (15-krotnie) też ryzyko zachorowania na NHL: plazmoblastyczn4 postać B-komórkowego chłoniaka wielkokomórkowego rozlanego i pierwotnego chłoniaka wysiękowego e) wirus zapalenia wątroby typu C (hepatitis C uirus - HCV) - zakażenie HCV wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chtoniaka limfoplazmocytowego i chłoniaka strefy btzeznej śledzionyoraz innych chorób limfoproliferacyjnych, zwłaszcza z w y tw ar zaniem krioglobulin 3) zakaż,eniabakteryjne i choroby autoimmunologiczne - ważne czynniki etiopatogenetyczneNHL, przede wszystkim chłoniaków strefy brzeż'nej (MZL) rozwi. jających się w tkance limfatycznej błon śluzowych przewodu pokarmowego i gruczołów wydzielania zewnęttznego (mucosa-associated lymphoid tissue _ MALT)' dróg oddechowych (bronchus-associated

lymphoid tissue _ BALT) i skóry (skin-associated lymphoid' tissue _ SALT). Rozwój chłoniaka żołądkowego MALT (tozdz. III.D.6'2) jest następstwem zakażenia Helicobacterpylori. W początkowym okresie zapalenia do błony śluzowejilołądkawnikają limfocyty B i T jako odpowiedŹimmunologicznar'a obecność bakterii' Utrzymująca się stymulacja antygenowa reaktywnych limfocytów może prowadzić do niesta. bilności genetycznej i aberracji cytogenetycznych w tych komórkach: translokacji t(11;18Xq21;q21)' t (l ;14)(p22;q32), t (14;18)(q32;q2I), trisomii 3 oraz mutacji genówp 53 i c-myc, które wywołują autonomiczną proliferacją komórek chłoniakowych, niezależną od pierwotnego czynnika etiologicznego.Wydaje się, że podobna sekwencja zd'atzeń etiopatogenetycznych dotyczy innych chłoniaków MALT powstałych w prze. biegu chorób autoimmunologicznych o charakterze miejscowym (przewlekte autoimmunologiczne zapalenie tarczycy [chorobaHashimoto], zespół Sjógrena) i układowym (toczeń' rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów). Zakaż,eniabakteryj ne często poprzedzają chłoniaki MZL o innych lokalizacjach pozawęzłowych- skórne chtoniaki MZL często poprzedza zakaż,enie Borrelia burgdoferi, chłoniaki jelitowe _ Campylobacter jejuni, a chłoniaki okolicy oczodołu _ Chlamydia psitacci. W etiopatogenezie chłoniaków SALT zwraca się uwagę na możliwy udział gronkowcowego zakażenia skóry, które stwierdza się u 707ochorych na ziarniniaka grzybiastego i prawie w 1007oprzypadków tego chłoniaka przebiegających z uogólnioną erytrodermiq. 4) stany upośledzonejodporności,wrodzone lub nabyte _ zwiększają ryzyko zachorowania na NHL. Wśród chorych z zespołem Wiskotta i Aldricha, zespołem ataksja-telan giektazja i innymi wrodzonymi zespołami niedoboru odporności chłoniaki stanowią Ils-zlz wszystkich zachorowań na nowotwory. Ryzyko zachorowania na NHL jest zwiększone u chorych poddawanych chemioterapii lub radioterapii z powodu innej choroby nowotworowej. Leczenie immunosupresyjne u chorych poprzeszczepie narządu sprzyja proliferacji poliklonalnych limfocytów B zakaż,onychEBV i trans. formacji w kierunku NHL, zwłaszcza o lokalizacji pozawęzłowej. Ryzyko zachorowania u osoby po przeszczepieniu sercajest >60tazy większe niż w populacji ogólnej, a po przeszczepieniu nerki lub szpiku wzrasta 5O-krotnie. U chorych na AIDS chłoniaki występują I00 razy częściejniż w populacji ogólnej. 5) do grupy ryzyka zachorowania na NHL należąosoby, które z powodu choroby nowotworowej otrzymały wcześniej chemioterapię, zwłaszcza w skojarzeniu z radioterapią 2.Patogeneza Bez względu na czynnik etiologiczny mechanizmy patogenetyczne prowadzące do transformacji nowotworowej limfocytów są podobne i polegają na wystąpieniu niestabilnościgenetycznej, z następczym zaburzeniem regulacji ekspresji onkogenów lub utratą funkcji nowotworowych genów Supresorowych (antyonkogenów).

1521

Fn

Zespoły IimfoproIiferacyjne 1) translokacje onkogenów (tab.VI.H.2.2l'9) Aberracje chromosomowew przebiegu NHL zwykle dotyczą obszarów aktywnej rearanzacji materiału genetycznego zachodzącej w warunkach fizjologicz. nych. Aberracje cytogenetyczne towarzyszące chłoniakom B-komórkowym to najczęściejtranslokacje onkogenów należących do różnych klas czynników transkrypcyjnych w okolice genowych loci dla łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobulin (Ig) na chromosomie 18 i 14. Dla limfocytów T i ich prekursorów obszarami tymi są genoweloci regulatorowych części genów kodujących podjednostki receptora T-komórkowego (T-cell receptor - TCR), w tym tańcuchy cr i 6 na chromosomie 14 oraz B i y na chromosomie 7. 2) mutacje nowotworowych genów supresorowych Mutacje i delecje nowotworowych genów Supresorowych nie są charakterystyczne dla określonychpodtypów histopatologicznych NHL i pojawiają się zwykle w późniejszych okresach choroby. Wystąpienie tych mutacji w komórkach chłoniakowych z opisanymi powyżejaberracjami genetycznymi wiąże się z opornościąna chemioterapię i radioterapię otaz ze zŁym rokowaniem. Najlepiej poznanymi genami z tej grupy są gen p53 i gen retinoblastoma.Udowodniony wpływ na przebieg kliniczny NHL mają takze zabutzenia struktura]ne chromosomów 1, 6, 7, l!,13 i 17,stwierdzane jako wtórne aberracje cytogenetyczne w >507a przypadków NHL. Występowanie ich wiąże się z narastaniem lekooporności komórek chłoniakowych, mniejszym odsetkiem uzyskiwanych remisji i krót. szym czasem ptzezycia chorych, bez względu na typ histopatologicznychłoniaka. OBRAZ

KLINICZNY

Najczęstsze przyczyny zglaszania się chorych do lekarza: 1) powiększenie węzłów chłonnych_ przebiega zazwyczaj powoli (z wyjątkiem BL i DLBCL). Węzły są zwykle niebolesne,skóra nad nimi nie jest zmieniona, mają średnicę>2 cm, z tendencją do zrastania się w pakiety. okresowe zmniejszanie się rozmiarów powiększonych węzł'ów chłonnych nie ułatwia różnicowania między chłoniakiem a powiększeniem reaktywnym, gdyż samoistne, częściowelub całkowite cofnięcie się powiększenia węzłówchłonnychmożesię zdatzyć w przebiegu NHL, z:wł.aszcza w chtoniaku grudkowym' a) zespół żyty głównejgórnej i płyn w jamie optucnej _ związane z dużąmasąpowiększonych węzłówchłonnych śródpiersia,zwłaszczaw przebiegu T-ALL/LBL i MLBCL b) wodobrzusze i obrzęk kończyn dolnych - związane z uciskiem na zyłę główną dolną przez znacznie powiększonewęzłychłonnejamy brzusznej pozawęzłowym 2) objawy obecnoŚci guzaw obszan:ze a) bó] brzucha - wskutek znacznego, zwtaszcza szybkiego powiększania się śledzionylub wątroby leukopenia _ wskub) niedokrwistość,małopłytkowość, powiększenia śledziony,np. w przebietekznacznego gu SMZL c) ż,óŁtaczka- wskutek nacieczenia wątroby

1522

d) wysięk w jamie opłucnejoraz zajęcie płuc - następstwo nacieku chłoniakowego,zwłaszczaBAlT. obec. nośćwysięku chłoniakowego w jamach cidla bez zmian węzłowych i nacieków narządowych może wskazywać na pierwotnego chłoniaka wysiękowego. e) zespół objawów: ból brzucha, krwawienia, objawy niedrożnościprzewodu pokarmowego, zespoły złego wchłaniania - w przebiegu chłoniaków rozwljających się w przewodziepokarmowym, zazwyczaj w pierścieniu gardłowymWaldeyera(MCL), w żotądku(MALT), rzadziej w jelicie cienkim i grubym (MCL, DLBCL) f) objawy związane z naciekami chtoniakowymi w skórze (zwł.aszczaw przebiegu chłoniaków T.ko. mórkowych), tarczycy, śliniance _ w przebiegu MZL otaz ruadziej w sercu i osierdziu, nerkach i nadnerczach, natz4dach toztodczych, oczach i okolicy oczodołowej,gruczoł'achpiersiowych g) objawy neurologiczne pochodzenia ośrodkowego_ spowodowane nacieczeniem opon mózgowo-rdzeniowych (często w ALL/LBL) Iub obecnościąlitych nacieków śródmózgowych(zwykle u chorych z upo. rzadzl'eju osób z prawidłową śIedzonq odpornością, odpornościąz pierwotnymi chtoniakami mózgowia typu DLBCL) h) objawy neurologiczne pochodzenia obwodowego spowodowane wnikaniem nacieków chłoniaka z przesttzeni zaottzeułnowejdo kanału kręgowego i uciskiem rdzenia oraz korzeni nerwowych, naciekami chtoniakowymi i ztamaniami patologicznymi kręgów, zespołami paranowotworowymi lub gammapatią monoklonalną 3) objawy nacieczenia szpiku: leukocytoza, rzadziej leukopenia, niedokrwistość, matoptytkowość). Tzw' obraz białaczkowy od początku trwania choroby jest typowy dla ALL, CLLISLL, LPL, MCL, PLL, HCL i LGL, a w późniejszych fazach choroby występuje także w FL. W przebiegu zajęcia szpiku przez LPL i HCL obserwuje się pancytopenię. Niedokrwistość towatzysząca NHL nie zav,łszeświadczy o zajęciu szpiku; moze być niedokrwistościąchorób przewlekłych, o podłożuhemolitycznym lub sekwestracyjnym w przebiegu znaczr'ego powiększenia śledziony i hi persplenizmu, powstawaćwskutek ostrej lub przewlekłej utraty krwi w przypadku lokalizacji chłoniaka w obrębie przewodu pokarmowego lub towarzyszącej skazy krwotocznej małopłytkowej. 4) objawy ogóIne (gor4czka, poty nocne, utrata masy ciała) - najczęściejwystępują u chorych z DLBCL i chłoniakami T-komórkowymi, rzadziej w innych NHL. obecność tych objawów Świadczy o znacznej aktywności procesu nowotworowego, dlatego występują one zwykle przed rozpoczęciem leczenia, w okresie progresji Iub znacznego zaawansowania choroby, a takż,ew przebiegu transformacji histopatologicznej chłoniaka,np. FL lub CLL/SLL w DLBCL. ROZPOZNANIE ostateczne rozpoznanie NHL ustala się wyłącznie na podstawie badania histologicznego, do którego pobiera

Choroby ukladu krwiotwórczego r się cały węzeł chłonny lub fragment zajętego narządu. Zasadnicze składowetego badania to ocena: 1) morfologiczna komórek chłoniakowych 2) charakteru ich tkankowego wzrostu (grudkowy lub rozlany) 3) zachowania lub zatarcia prawidłowegoutkania chłonnego 4) charakteru odczynu podścieliska. W przypadku podejrzenia NHL ocenę histologiczną na|ezy rozszerzyć o badania immunofenotypowe, które różnicuj4 chłoniaki: I) ze zmianami odczynowymi, m.in. poprzez barwienia na obecnośćłańcuchów lekkich Ig (r i }") 2) z nowotworami wywodzącymi się z innych tkanek, np. poprzez barwienia na obecność cytokeratyny (mar. ker nowotworów nabłonkowych) lub antygenu CD45 (antygen panlimfocytarny). Zastosowanie bardziej swoistych przeciwciał monoklonalnych pozwalatakże na ocenę przynależnościliniowej danego klonu chłoniakowego: 1) B -komórkowego - markery pan-B : CDI9, CD20, CD22, CD79a 2) T-komórkowego- markery pan-T: CD2, CD3, CD7 3) komórek NK - CD16, CD56 oraz na bardziej szczegółowqocenę w zakresie linii B-ko. mórkowej (CD5, CD10, CD23) i T-komórkowej (CD4, CD8). W przypadkach wątpliwych badania te mogą być uzupełnione oceną immunofenotypow4 z wykorzystaniem szerszego panelu przeciwciał monoklonalnych, w tym skierowanych przeciwko produktom białkowym onkoge. nów (BCL-2, BCL-6, cyklina D1) lub białek fuzyjnych powstałych w wyniku translokacji materiału genetycz. nego (ALK). Rzadziej diagnostykę NHL uzupełnia się badaniami cytogenetycznymi i molekularnymi, które pozwalają na ocenę klonalności komórek limfoidalnych (rearanżacja tańcuchów lekkich i ciężkich Ig lub podjednostek TCR) oraz identyfikację charakterystycznych zaburzeń genetycznych dla danego podtypu chłoniaka (tab. VI.H.22l9). Molekularne badania klonalnościogranicza się do trudnych diagnostycznieprzypadków odróżniania zmian chłoniakowych od odczynowych. Poszukiwanie aberracji cytogenetycznych, w tym klasyczną metod4 pr4żkową, metodą FISH lub badaniami molekularnymi (PCR' RT-PCR)' jest najczęściej wykorzystywane do monitorowania choroby resztkowej. Coraz większe znaczenie ma badanie profilu ekspresji genów w materiale diagnostycznym oceniane techniką mikromacierzy genowych. Technika ta pozwoliła np. na zdefiniowanie nowych podtypów NHL w obrębie znajednostek chorobowych,ilP.W DLBCL nych już wcześniej i CLL/SLL; może potwietdzić rozpoznanie określonego podtypu chłoniaka niespełniaj4cego klasycznych kryteriów diagnostycznych, np. MCL bez ekspresji cykliny Dl lub chłoniaka strefy brzeźnejz ekspresją antygenu CD5. Ocenastopniazaawansowania chorobyi rokowania W celu wyboru optymalnej metody leczenia oraz umożliwienia oceny jego skutecznościrozpoznanie histopatologiczne NHL uzupełnia się:

Tabe|a Vl.H.2-3. Zaawansowanie klinicznechłoniaków nieziarniczych wg klasyfikacji z Ann Arbor Stopień I || ||| |V

Charakterystyka zaięcie 1 grupy węzlów chłonnych pojednej zajęcle >2grupwęziów ch|onnych stronie przep0ny poobustronach zajęcie >2grupwęztów przepony chlonnych poza|imfatycznego zaiĘcie szpiku lubroz|egle zajęcie narzqdu

dodatkowo: A _ objawy ogó|ne nieobecne (>38.C) B- obecne gorączka przyczyny, objawy ogó|ne: poty bezuchwytnej >10% nocne, |ubutrata masy cia|a Wciqgu ostatnich 6 miesięcy _ stadium pozawęzlowe E_ zIokaIizowane zajęcie l||E IE,||E, jestjakwęzly 5|edziona traktowana ch|onne.

1) oceną stopnia zaawansowania klinicznego choroby wg klasyfikacji z Ann Arbor (tab.VI.H.2-3) 2) określeniem czynników rokowniczych wchodzących w zakres międzynarodowegowskaźnikarokowniczego (International Prognostic Index - IPI, tab. VI.H.2-4). W związku z tym u każdego chorego zrozpoznaniem NHL należyprzeprowadzićdokładnebadanie podmiotowe i przedmiotowe oraz odpowiednie badania pomocnicze, ze szczegó|nymuwzględnieniem: 1) występowania objawów ogólnych 2) oceny wydolnościczynnościowejchorego według kla. syfikacji Eastern Cooperative Study Group (ECOG) (tab.X.E.4-3) 3) poszukiwania węzłowej i pozawęzłowej lokalizacji zmian chorobowych, w tym za pomocą badań umożli. wiających wykrycie zmian niedostępnych badaniu przedmiotowemu,takich jak a) tomografia komputerowa (TK) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy b) rezonans magnetyczny (MR) - badanie z wyboru dla różnicowania zmian w ośrodkowymukładzie nerwowym (OUN) c) scyntygrafia z uzyciem67Ga _ pozwala na różnicowanie obszarów aktywnej tkanki nowotworowej z metabo|icznie nieaktywnymi ogniskami (włóknienia i bliznowacenia),np.powstałymi w wyniku leczenia; pozytronowa tomografia emisyjna (PET) zapewnia doktadniejsze różnicowanie w tym zakresie, zwłaszcza w obszarach innych niż klatka piersiowa) d) badania endoskopowe w przypadku podejrzenia zmian w obrębie przewodu pokarmowego lub układu oddechowego e) biopsja szpiku (aspiracyjna i trepanobiopsja) wskazana w każdym przypadku f) biopsja węzłów chłonnych lub innych narządów 4) badań laboratoryjnych a) morfologia krwi obwodowej b) biochemiczne wskaźniki czynnościwątroby i nerek w surowicy c) aktywnośćLDH w surowicy d) proteinogram i immunoelektroforeza osocza e) odczyn Coombsa

1523

iln

Zespoły IimfoproIiferacyjne Tabe|a Vl.H.2-4. Międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (|P|) dIa chłoniaków nieziarniczych

Czynnik

Wartość obciążająca rokowanie

wiekchorego

>60lat

wydo|ność czynnościowa chorego wg kryteriówECoG (tab.X'E'4-3)

>2

z a a w a n s o w a nki |ei n i c z nceh ł o n i a k a wg klasyfikacji z Ann Arbor

| | || u b| V

|iczbapozawęz|owychloka|izacji >1 chloniaka aktywność LDHw surowicy

przekracza normę

|iczbaobciążających czynników

grupa ryzyka

0lub1

male

2

pośrednio-mate

3

pośrednio-duże

4lub5

duże

lPl dla chorych w wieku<60lat Czynnik

Wartość obciążajqca rokowanie

wydo|ność czynnościowa wg kryteriówECOG

>2

z a a w a n s o w a nki lei n i c z nceh t o n i a k a wg klaslikacjiz Ann Arbor

l l l l u bl V

aktywność LDHw surowicy

przekracza normę

Iiczbaobciąża'jących czynników

grupa ryzyka

0lubl

mate

2lub3

duże

na podstawie:ThelnternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactors Project.N. Engl.J. Med., 1993;329:987-994

f) badania w kierunku EBV i CMV.

zakai:,eń' HIv

HBv

HCv

Klasyfikacjahistopatologiczna obowiązującą klasyfikacją NHL jest podziat zaproponowany ptzez WHo, przyjmujący za podstawę diagnostycznq kryteria histopatologiczne, immunohistochemiczne, cytogenetyczne, molekularne i obraz kliniczny choroby (tab. VI.H.2-1). Klasyfikacja ta odzwierciedla pochodzenie komórki chłoniakowej z odpowiednio zróżnicowanej prawidłowej komórki limfoidalnej. NHL podzielono na chłoniaki B-komórkowe i wywodzące się z komórek T lub NK, a uwzględniając stopień dojrzałościkomórki dającej pocz4tek rozrostowi nowotworowemu _ na rozrosty wywodzące się z komórek prekursorowych (limfoblastów), które dojrzewają w pierwotnych narządach chtonnych (szpik, grasica) i z komórek bardziej ztóżnicowanych (limfocytów) wywodzących się z obwodowychnarządów chtonnych (węzłychłonne' kępki Peyera, śledziona,MALT). 1. Chłoniaki B.komórkowe Prekursorowa B-limfoblastyczna białaczka lub chłoniak (B-ALL/LBL) najczęściejwystępuje u ludzi młodych (-75Eo przypadków do 18. rż.), IJ większości chorych lozpoznawana w postaci białaczkowej(B-ALL)' przebiegającejz zajęciem szpiku (>257olimfoblastów) 1524

i krwi obwodowej. Rzadziej występuje postać chłonia. kowa (B-LBL), zwykle z zajęciem węzŁów chłonnych 1ub naciekiem pozawęłowym skóry, kości,tkanek miękkich, oUN. Charakterystyczny jest rozlany rozrost małej lub średniejwielkościkomórek z ekspresją końcowej transferazy deoksynukleotydowej (TdT)' antygenów HLA-DR, CD19 i CD79a (fenotyp typowy dla najmniej zróż. nicowanych postaci B-ALL/LBL - pre-pre-B-ALL/LBL). Ekspresja antygenu CD10 (u większościchorych) występuje na z!:óznicowanych limfoblast ach (common-B-All/ LBL), natomiast łańcuchy Ig obecne w cytoplazmie świadcz4 o wysoko ztóżnicowanych limfoblastach (pre-B-ALL/ LBL)' Niekiedy limfoblasty wykantjąkoekspresję antygenów mieloidalnych CD13 i CD33 (p. rozdz' VI.E.2). Przewlekła biał'aczka limfatyczna lub chłoniak (CLL/SLL) występuje głównie z lnałych limfocytów u ludzi starszych (mediana wieku 65 lat). U większości chorychjest rozpoznawanaw postaci białaczkowej(CLL)' przebiegaj4cej z zajęciem szpiku (>30vo limfocytów) i krwi obwodowej.Rzadziej występujepostać chłoniakowa (SLL), przebiegającaz uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych, śIedzionyi wątroby, niekiedy tez z za. jęciem narządów pozawęzłowych,w tym szpiku (<30vo Iimfocytów). Przebieg obu chłoniaków charakteryzuje postępującahipogammaglobulinemia i skłonność do zakażeń oraz cytopenie autoimmunologiczne, najczęściej niedokrwistość hemolityczna' Szczegółowe omówienie CLL - rczdz. VI.H.1.1. Białaczka prolimfocytowa B-komórkowa (B-PLL) jest bardzo rzadk4 chorobq rozrostową układu chtonnego, zdefiniowaną obecności4prolimfocytów stanowiących >557okomórek limfoidalnych krwi obwodowej.Przebiega z zajęciemszpiku i śledziony,w zls przypadków bez powiększenia węzłówchłonnych.Występujegłównieu osób w starszym wieku (mediana wieku 70 lat). Szczegółowe omówienieB-PLL _rozdz. VI.H.1.3. (HCL) _ rozdz. Biał.aczka włochatokomórkowa vI.H.1.2. Szpiczak plazmocytowy (MM) - rozdz. VI.H.4.1. Chłoniak limfoplazmocytowy lub makroglobuli. nemia Waldenstróma (LPL/WM) to nowotwoTowytozrost małych limfocytów B, komórek limfoplazmocytowych i plazmocytów zlokalizowanych w szpiku, węzłach chtonnych (ryc. VI.H.2-1 9) i śledzionie(LPL), który może przebiegaćz produkcją białka monoklonalnego klasy IgM (WM). Uwolnione białko monoklonaln e moze być ptzyczyną zespotu nadlepkościlub niedokrwistościhemolitycznej. W częściprzypadków białko monoklonalne nie jest uwalniane, a nagromadzone w komórkach złogiimmunoglobulin mogq nadawać komórkom szczególn4 postać morfologilczr'ą(PAS-dodatnie wewn4trzjądrowe ciałka Dutchera lub wewnątr zcy toplazmaty czne ciałka Russella). Choro ba występuje głównie w wieku starszym (mediana wieku 63 lata). Komórki chłoniaka cechuje ekspresja antygenów pan-B i brak ekspresji antygenów CD10, CD23. Szczegółoweomówienie WM - rozdz. vI.H.4.2. Chłoniak strefy brzeżnej śledziony (SMZL) jest rozrostem małych limfocytów strefy brzeżnej ośrodków rozrnnażania miazgi białej śledziony,niekiedy z obecnością charakterystycznych wypustek kosmkowych. W ba-

Choroby układu krwiotwórczego Iil daniu histologicznym śledziony komórki chłoniakowe zajmtĄąpas strefy brzeżnej grudek chłonnych i naciekają miazgę czerwoną (ryc. VI.H.2-2.O). Komórki chłoniako. we mogą być obecne w węzłachchłonnych wnęki śledziony, w wątrobie, szpiku i krwi obwodowej' Choroba występuje w starszym wieku (mediana wieku 60 lat), a objawem dominującym jest powiększenie śledzionyz wtórną niedokrwistościąi małopłytkowością'niekiedy o charak. terze autoimmunologicznym. Komórki chłoniakowe cechuje ekspresja antygenów pan-B i brak CD5, CD10, CD23. Brak antygenu CD103 pozwala na różnicowanie zHCL. Nie opisano jak dotqd zabutzeńcytogenetycznych swoistych dla SMZL. Do najczęściejwystępujących należ'ą7q2I-32i trisomia chromosomu 3. Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej akł'adu MALT w >50voprzypadków lokalizuje się w żoł4dku (rozdz. III.D.6.2),rzadziej w jelitach, płucach, tarczy. cy, gtuczołach łzowych, śIiniancelub skórze. Występuje głównieu osób starszych (mediana wieku 61 lat), zwykle jest poprzedzony długotrwałąchorobą zapalną, najczęściej o podłożuautoimmunologicznym. Komórki chłoniakowe naciekające strefę brzeżną grudek chłonnych cechuje zmienny obraz morfologiczny _ od komórek przypominających małe limfocyty, poprzez komórki monocytoidalne, po immunoblasty i centroblasty (ryc. VI.H.2-B). W badaniu immunofenotypowym stwierdza się ekspresję antygenów pan.B oraz nieobecność CD5' CD10 i CD23. Swoistym, ale stosunkowo rzadkim (w Ib-B1Vo przypadków) zaburzeniem cytogenetycznym dla chtoniaków MALT jest t(11;18)(q21;q21). Aberrację tę częściejstwierdza się w chłoniakach o lokalizacji żoł4dkoweji płucnej (30_50Eo)niż tatczycowej lub śliniankowej (15centroblastów).Komórki chłoniakowewykazują ekspresję antygenów pan-B oraz antygenu CD10, przy nieobecnościCD5 i CD23. Cechą charakterystyczną jest także zwiększona ekspresja białek BCL-6 i BCL-

Ryc. v!.H.2.3. Pozawęzłowychłoniakstrefy brzeżnejsystemu MALT- obraz histo|ogiczny wycinkabłonyś|uzowej (HE) żołqdka

Ryc. Vl.H.2.6. Ch|oniakz komórek plaszcza _ obraz histo|ogiczny węzla chłonnego(HE)

2 (zależna w przypadku BCL-? od typowego zaburzenia cytogenetycznegot(14;18)(q32;q21) lub w rzadki ch przypadkachjego wariantów w postaci t(2;I8)i t(18;22).Jako jedyne zaburzenie cytogenetyczne, t(14;18) występuje tylko w 70vo ptzypadków FL. W miarę postępu choroby ddtączająsię wtórne zaburzenia chromosomowe. Chłoniak z komórek pł'aszcza (MCL) występuje najczęścieju osób starszych (mediana wieku 60 lat). ZwykIe jest rozpoznawany w okresie uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych, śIedziony otaz zajęcia szpiku i krwi obwodowej. Częste są zmiany pozawęzłowe, przede wszystkim w obrębie pierścienia Waldeyera i dalszych odcinków przewodu pokarmowego.obraz hi. stologiczny węzła chłonnego- ryc. vI.H.2-6. Komórki chłoniakowe wykazują ekspresję antygenów pan-B i CD5 przy nieobecnościCD10, CD23 i białka BCL-6. Duż4 wartośćdiagnostyczną ma wykazanie zwiększonej eks. presji cykliny D1 powstałejna skutek t(11; 1aXq13;q32). Występujeona prawie we wszystkich przypadkach MCL. W poźniejszych okresach choroby dołączaj4się wtórne z aburz enia cytogenetyczne. Chłoniak wielkokomórkowy rozlany z kornórek B (DLBCL) występuje w każdej grupie wiekowej, ale

1525

lf

zesPotY limfoProliferacYjne

R y c . V l . H ' 2 . 7 ' C h ł o n i a kw i e | k o k o m ó r k o w y r o z | a n y_ o b r a z h i s t o | o giczny węz|a ch|onnego (HE)

zwykle u osób starszych (mediana wieku 60 lat). Na podstawie cech morfologicznych(ryc.VI.H.2-7) wyróżnia się kilka wariantów tej choroby, w tym podtypy: 1) centroblastyczny 2) immunoblastyczny 3) anaplastyczny 4) plazmoblastyczny 5) DLBCL bogaty w limfocyty T/histiocyty. W -60vo przypadków DLBCL przebiega w postaci węztowej, a do najczęstszych lokalizacji pozawęzłowych należą: przewód pokarmowy, skóra, ptuca, narządy płciowe, oUN, wątroba i śledziona.Rzadko dochodzi do zajęcia szpiku i krwi obwodowej.Komórki chłoniakowe wykazują ekspresję antygenów pan-B i BCL.6, rzadziej BCL.Z i cD10 (25_50vo)i wyjątkowo CDl (Ijvo). W 30_40voprzypadków DLBCL dochodzi do nieprawidłowości w obrębiegenuBCL-6 (3q27).U I5_307ochorych stwierdza się t(14;18)prowadzącądo nadmiernej ekspresji BCL-2. Trueciq pod względem częstościjest t(8;14)' wywołująca zwiększoną ekspresję MYC i koreluj ąca z pozawęzłową lokalizacją DLBCL. śródpiersia Wielkokomórkowy chłoniak (MLBCL) jest odmianą DLBCL, wywodzącą się z grasiczych limfocytów B. Występuje przede wszystkim u kobiet w mtodym i średnimwieku (mediana wieku 35 lat). W obrazie klinicznym dominuje dynamicznie rosnący guz śródpiersia, któremu często towarzyszy zespół zyły głównej górnej. W przypadku uogólnienia procesu chorobowego lokalizuje się pozawęzłowo.Komórki chłoniakowe mają różną wielkośći kształt jąder, a w obrazie mikroskopowym dominuje włóknienie podścieliska,wykazują ekspresję antygenów CD19 i CD20, bez CD5, CD10 i CD23. Ekspresja antygenu CD30 utrudnia różnicowanie z klasyczną postacią ziarnicy złośliwej,komórki MLBCL wykazlją jednak dodatkowo ekspresję CD45. Najczęstszą aberracją cytogenetyczną są naddatki materiału genetycznego w obrębie chromosomu 9p. W odróżnieniu od DLBCL nie stwierdza się rearanżacji materiatu genetycznego kodującegobiałka BCL-?, BCL-6 i MYC. śródnaczynioWielkokomórkowy chłoniak wy (ILBCL) jest bardzo rzadką poza.węzłowąodmianą 1526

DLBCL, którą charakteryzuje obecnośćkomórek chłoniakowych w świetle małych naczyń krwionośnych, głównie włosowatych. W obrazie klinicznym dominuje uogólnione zajęcie natządów pozalimfatycznych, w tym oUN, skóry, płuc, nerek' nadnerczy (obraz histologiczny stercza _ ryc. VI.H.2-8..0), często z towatzyszącym zespołemkrzepnięcia wewnątrznaczyniowegoi zmianami krwotocznymi, zakrzepowymi i martwiczymi w obrębie zajętych tkanek. Komórki chtoniakowe wykazują ekspresję antygenów pan-B i niekiedy CD5. Pierwotny chłoniak wysiękowy (PEL) jest bardzo rzadkim NHL, występującym w stanach znacznego upośIedzeniaodporności,najczęściej u młodychmężczyzn chotych na AIDS. Przebiega z obecnościąwysięku w jamach surowiczych (opłucnej,osierdzia, otrzewnej), bez powiększenia węzłów chłonnych, śledziony czy wą. getroby (ryc' VI.H.2-9.rD).Typową cechąjest obecność nomu wirusa HHV-8 w komórkach chłoniakowych.Komórki chłoniakowe nie wykazują ekspresji antygenów pan.B, zwykle jednak mają antygen CD45, CD30, CD38 i cD138. Chłoniak Burkitta (BL) jest spowodowany zakazeniem EBV w 95vo przypadków na obszarach endemicznych i w kilkunastu procentach przypadków sporadycznych (p. Etiologia i patogeneza). W postaci endemicznej obserwuje się szybką progresję guza pierwotnie naciekającego okolice pozawęzłowe,przede wszystkim twatzoczaszkę (70vo),przewód pokarmowY (60vo)i oUN (207o). obejmujeukład pokarmoPostać sporadycznanajczęściej wy (80vo),a w dalszej kolejnościwęzły chtonne (40vo) i szpik (257o).Jest to rozlany rozrost monomorficznych komórek średniejwielkości(ryc. VI.H'2-10 9); obraz mikroskopowy z makrofagami otoczonymiprzez lity naciek komórek chłoniakowych przypomina gwiaździste niebo. Komórki chłoniakowe cechuje obecnośćantygenów panBirzadziej CD10 i CD24. Charakterystycznajest bardzo duża frakcja proliferacyjna komórek chłoniakowych, prawie l00vo komórek wykazuje ekspresję antygenu Ki-67 (który charakteryzuje komórki będące w cyklu komórkowym). Molekularnym markerem BL jest zwiększona ekspresja genu MYC, powstającawskutek jednej z 3 translo. kacji: t(8;I4)(q24;q32), t(2;8)(pt2;q24) Iub t(8;22) (q24;q11). 2. Chłoniaki T/NK-komórkowe Prekursorowa T-limfoblastyczna białaczka lub chłoniak (T.ALL/LBL) występuje najczęścieju ludzi młodych. U większościchorych jest rozpoznawana w po. staci chłoniakowej (T-LBL), przebiegającej z zajęciem węztów chtonnych śródpiersia przedniego i zespołem żyty głównej górnej, naciekami opłucnej (20vo) i osier dzia (I\vo). Zwykle stwierdza się także obecnośćkomórek chłoniakowych w szpiku (<20volimfoblastów) i krwi obwodowej,często powiększenie węzłów chłonnychi zajęcie skóry, w4troby, śledziony,oUN, jąder. Postać biataczkowa (T-ALL) z pierwotnym zajęciem szpiku (>20vo limfoblastów) i krwi obwodowejwystępuj e t zadziej i zuty kle przebiega z większąleukocytozą i częstszym powiększeniem wątroby, śledziony lub węzłów chłonnych niż B-ALL/LBL' Jest to rozlany rozrost małej lub średniej wielkości komórek, naciekających torebkę węzła chłonnego oraz struktury okołowęzłowe.obraz mikroskopo-

Choroby układu krwiotwórczego !Ę wy wykazuje obecność licznych figur podziału komórek chłoniakowych w otoczeniu fagocytujących makrofagów. Komórki chłoniakowe wykazują ekspresję antygenów CD3, CD7, CD45RO i CD43, w częściprzypadków CD2, CD5 i TdT, a bardziej dojtzałe komórki chłoniakowe CD4 lub CDS. Rzadko występuje ekspresja antygenów komórek NK (CD16 i CD57) i koekspresja antygenów mieloidalnych (CD13 i CD33). Najczęstsze zablrzenia cytogenetyczne to translokacje genów kodujących czynniki transkrypcyjne (MYC, TALI, HOXll, RBTNL i RBTN2) lub kinazę tyrozynow4 LCK w okolice genowych loci dla podjednostekTCR, w tym cri 6 (14q11.2)oraz p (7q35)i y (7p14.15).Rzadziej występuje del(9p),która prowadzi do utraty inhibitora cyklinozależnej kinazy CDK4 (CD. KN2A) - nowotworowego genu supresorowego. Białaczka prolimfocytowa T-komórkowa (T-PLL) - r o z d z .V I . H . 1 . 3 . Białaczka z daizyeh ziarnistych limfocytów T (T-LGL) - rozdz. VI.H.1.4. Białaezka z komórek NK (syn. NK-LGL) _ rozdz, vI.H.1.4. Białaczkalchłoniak T.komórkowa dorosłych (ATLL) występuje głównie w Japonii, w krajach basenu Morza Karaibskiego i w środkowejAfryce, czyli na terenach endemicznego występowania wirusa HTLV-1. Choroba możeprzebiegać w postaci ostrej (obraz białaczkowy i powiększenie węzłów chtonnych), chłoniakowej (powiększenie węzłów chłonnych),przewlekłej (izolowane zajęcie skóry) lub tl4cej się (skóra i płuca),która po wielu latach moiLeprzejśćw postać ostrą. Postaci ostre i chłoniakowe mogą przebiegać także z zajęciem narządów wewnętrznych, w tym śledziony,wątroby, płuc i oUN. U -30vo cho. rych występują zmiany osteolityczne i hiperkalcemia. Charakterystyczna jest głębokaimmunosupresja i częste zakażenia oportunistyczne. We krwi obwodowej stwier. dza się limfocytozę i tzw. komórki kwiatowe o charakterystycznych jądrach z głębokimi wcięciami. Przeważajq dojrzałe limfocyty T, wykazujące ekspresję antygenów CD2, CD3, CD5, CD4 i rzadko CDS. Charakterystyczna jest obecnośćantygenu CD25, odpowiadającegołańcuchowi cr receptora dla interleukiny 2. Niezbędnym kryterium diagnostycznym jest wykazanie obecnościgenomu HTLV1 w komórkach chłoniakowych lub stwierdzenie wysokiego miana przeciwciał anty-HTLV-1. Pozawęzł'owy chłoniak NK lub T-komórkowy nosowy występuje najczęścieju mężczyzn, zwłaszcza w Azji i na niektórych obszarach Ameryki Srodkowej i Południowej. obejmuje struktury twarzoczaszki, a niekiedy także skórę, tkanki miękkie, przewód pokarmowy i jądra, rzadko obwodowe węzty chłonne. Nacieki chtoniakowe są zlokalizowane wokół proliferujących naczyń, często z obecnościąrozległejmartwicy powstałejwsku. tek zamykania światładrobnych naczyń przez komórki nowotworowe.obraz cytologicznyjest zróżnicowany;komórki chłoniakowe wykazują ekspresję antygenów CD2 i CD56, bez CD3, CD5, CD4 i CDs. W większościptzy. padków mozna wykazać obecnośćgenomu EBV w komórkach chłoniakowych. Enteropatyczny chłoniak T-komórkowy (ETL) jest rzadkim NHL, zwykle towatzyszącym celiakii' Zmiany

w przewodzie pokarmowym, najczęściejw jelicie cienkim i krętym, są wieloogniskowe i mają postaćłatwokrwawiących i ulegaj4cych perforacji owrzodzeń. W miarę postępu choroby dochodzi do zaniku kosmków błony śluzowej i znacznie nasilonych objawów upośIedzonego wchłaniania jelitowego. Nacieki chłoniakowe mogą się szetzyć ptzez ciągłość na całąbłonęśluzowąjelit,oŁaczającąsieći regionalne węzłychłonne.W obrazie histopatologicznym stwierdza się w nich obecnośćdużych, atypowych limfocytów T w otoczeniu licznych komórek odczynowych,w tym histiocytóq plazmocytów i eozynofilów (ryc. VI.H.2-11.|D).Komórki chłoniakowe wykazują ekspresję antygenów CD3, CD7 i w częścikomórek CD30, zwykle bez antygenów CD5, CD4 i CDS. Nie ma charakterystycznych zaburzeń cytogenetycznych, ale istnieje ścisłyzwiązek występowania tej postaci chłoniakaz obecnością antygenów HLA DQA1'!0501 i DQB 1'r' 0201, charakterys ty cznych dla celiakii. Chłoniak T-komórkowy wątrobowo.śledzionowy jest bardzo rzadkim NHL, występującym głównie u młodych mężczyzn. Przebiega z powiększeniem wątroby i śledzionyi objawami ogólnymi, ale bez powięk. szenia węzłów chłonnych. We krwi obwodowej obserwuje się pancytopenię, nierzadko o podłożu autoimmunologicznym. Nacieki komórek chłoniakowych (ryc. VI'H,Z-IZ :o), których fenotyp odpowiada limfocytom Ty6 z obecnościąantygenu CD3 i niekiedy CD56, przy braku CD4 i CD8, zwykle obejmujątakże szpik' Typowym zabutzeniem cytogenetycznym jest obecnośćizochromosomu 7q. Chłoniak T-komórkowy tkanki podskórnej jest bardzo rzadkim NHL. Przebiega z objawami ogólnymi, bóIem mięśni, postępującym osłabieniem, gorączką, utratą masy ciata oraz powiększenie wątroby i śledziony. Cechą charakterystyczną jest występowanie na koń,czy. nach dolnych i klatce piersiowej podskórnych naciekóq niekiedy wrzodziejqcych, złoż'onychz różnej wielkości nowotworowych limfocytów T i fagocytujących makrofa. gów (ryc.VI.H.2-13.o). Typowym zjawiskiem jest hemofagocytoza prekursorów linii erytropoetycznej i niekiedy krwinek płytkowych w obrębie szpiku, z towarzyszącą pancytopenią we krwi obwodowej.Nie ma typowych zaburzeń cytogenetycznych. Komórki chłoniakowe charakteryzuje obecnośćantygenu CD8. Ziarniniak grzybiasty (MF) i zespół Sózary'ego (SS) to najczęstsze pierwotne chłoniaki skóry, występujące głównieu ludzi w starszym wieku. obraz histopatologiczny skóry chorobowo zmienionej przedstawia tozla. ne nacieki limfocytów T większych od prawidłowych, wnikających typowo do naskórka, z tworzeniem tzw. mikroropni Pautriera. Przebieg kliniczny cechuje obecność nieswoistych wykwitów skórnych, które w miarę postępu choroby mogą tworzyć bardziej toz|egle nacieki i zmiany guzowate,z powstającymiw ich obrębie owrzodzeniami. W obrazie histopatologicznym zaczynaj4 wówczas domi. nować limfocyty T o większej atypii komórkowej i większych rozmiarach, które tracą stopniowo zdolnośćdo naciekania struktur skórno.naskórkowych (ryc. VI.H.2-14). Klinicznie przejawia się to uogólnieniem procesu chłoniakowego, w tym erytrodermią, powiększeniem węztów chłonnych,powiększeniemwątroby i śIedziony, zajęciem

1527

lf

ZesPofY limfoProliferacYjne Markerem molekularnym choroby jest translokacja t(2;5).obecnośćbiałka hybrydowegomożna wykazać za pomocq przeciwciał anty-ALK w 60_80voprzypadków. Angioimmunoblastyczny chłoniak T-komórkowy (AIL) występuje głównie u osób w średnim i starszym wieku. Przebiega zwykle z gotączką,potami noc. nymi, utratą masy ciała,niecharakterystycznymi zmianami skórnymi, uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych, wątroby i śledzionyoraz sktonnościamido zakazeń. Często dochodzi do zajęcia szpiku i narządów pozalimfatycznych, przede wszystkim przewodu pokarmowego. We krwi obwodowejwystępuje limfopenia, eozynofi1iainiedokrwistość'częstoo podłożuautoimmunohemoIitycznym. U większościchorych stwierdza się poliklonalną hipergammaglobulinemię, ktązące kompleksy immunologiczne, czynnik reumatoidalny i przeciwciała przeciwko mięśniomgładkim.W obrazie histopatologicznym budowawęztajest zatartaprzez rozrost naczyń i poIimorficzne nacieki z limfocytów T (CD3+' CD4+ i rzadziej CD8+), skupienia komórek dendrytycznych (CD21+) w miejscu zanikowych ośrodków rozrrrnazania oraz |icz. ne plazmocyty, neutrofile, eozynofile, histiocyty i komórki nabłonkowe(ryc. VI.H.2-16 9). Różnorodność obrazu histologicznego zmienionych węzłów chłonnych stwatza duże trudności diagnostyczne w odróżnieniu AIL od zmian odczynowych. Charakterysty cznymi zaburzeniami cytogenetycznymi w AIL są trisomie chromosomów 3' 5, dodatkowy chromosomX oraz strukturalne aberracje w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 1. Chłoniak z obwodowych komórek T, nieokreślony (PTL' unspecified,)jest najczęstsząpostacią T-komórkowych NHL u ludzi dorosłych, stanowiąc -50%o wszystkich przypadków. Pod względem morfologicznym jest to bardzo heterogenna grupa chłoniaków, ale o podobnym przebiegu klinicznym. Występują: uogóInione powiększenie węzłów chtonnych, powiększenie w4troby i Śledziony, objawy ogólne otaz zajęcie szpiku i często krwi obwodowej.Nierzadkie są lokalizacje pozawęztowe, obejmuj4ce skórę i kości.W obrazie histopatologicznym dominuje rozrost naczyń strefy T, a w ich otoczeniu nacieki z małych, średnichi dużych limfocytów T (ryc. VI. H.2-I7 o). Charakterystyczną cechąjest obecność duże. go odsetka komórek odczynowych, w tym ptzede wszystkim makrofagów, eozynofili oraz komórek nabłonkowych. Częste są ogniska martwicy, zwłaszcza w przypadkach naciekania struktur pozawęzłowych.Komórki chłoniakowe cechuje zmienna ekspresja antygenów T komórkowych' w tym CDz, CD3, CD5, CD7 i częściejCD4 niż CDS. Do wyjątków naIeż'ąprzypadki CD30+, co jest szczególnie istotne w różnicowaniu z ALCL.

is*ł:-ł

ffiffi

R y c .V l . H . 2 - 1 4Z.i a r n i n i agkr z y b i a s_t yo b r a zh i s t o | o g i c zsnk yó r y ( HE ) szpiku i krwi obwodowej.Ten okres choroby utożsamiany jest często z SS, którego podstawą rozpoznania jest obecnośćuogólnionej erytrodermii i chłoniakowych nacieków z limfocytów T w obszarach chorobowo zmienionej skóry oraz we krwi obwodowej i szpiku. SS powstaje jednak znacznie częściejde nouo,bez poptzedzającejprzewlekłejfazy choroby typowej dla MF. Komórki chtoniakowe cechujeobecność antygenów CD2, CD3' CD5 i w więk. szościprzypadków CD4. Koekspresja antygenu CD8jest rzadka i wiąże się zwykle z postępującąpostacią choroby. Anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy (ALCL) występuje głównie u ludzi przed 30. rż' irzadziej w 6. i 7. dekadzie żLycia.Wyróżniasię 2 postaci kliniczne choroby: skórną _ występującą głównie u osób starszych, oraz układową - przebiegaj4c4 z uogólnionym powięk. szeniem węzłów chłonnych, zajęciem skóry (207o),kości i tkanek miękkich (l77o),płuc (llv") i wątroby (87o)'Do rzadkości należy zajęcie szpiku i krwi obwodowej.Utka. nie chłoniakat:wotząduże,polimorficzne komórki, charakterystyczna jest obecnośćlicznych granulocytów i makrofagów (ryc. VI.H.2-15 ') Komórki chłoniakowe często przypominają komórki Reed i Sternberga oraz komórki Hodgkina, mogą też,przypominać komórki czerniaka złośliwegolub nowotworów nabłonkowych. Niekiedy w obtazie histopatologiczrryrr' dominują histiocyty. Przypadki te wymagają szczegółowegorozpoznania róż,nicowego z ubogokomórkową postacią chłoniaka Hodgki. na (ziarnicy złośliwej), histiocytozq i innymi nowotworami. Charakterystyczną cechą komórek ALCL jest obec. nośćantygenu CD30, nierzadko bez antygenów pan-T na ich powierzchni. W większościprzypadków charakteryzuje je obecnośćinnych markerów aktywaryjnych limfocytów T, w tym CD25, CD7I' CD45 i CD45RO. W około 50vo przlpadków występuje ekspresja antygenów grupo. wych krwi klasy H i Y, wykrywanych za pomocq przeciwciała monoklonalnegoBNH9. Postaci układowecharakteryzuje ponadto obecnośćantygenu EMA (epithelial rnernbrane antigen), którego nie ma w postaciach skórnych. W tych ostatnich charakterystycznajest natomiast ekspresja antygenu CLA (cutaneouslymphocyte antigen). 15 2 8

Rozpoznanie różnicowe obejmuje inne przyczyny objawów, przede wszystkim: 1) objawów ogólnych - jest to szczegóInie trudne, gdyż większość chorych na NHL od początku wykazuje upo. śIedzenieodporności,nasilone późniejprzez stosowaną chemioterapię i immunoterapię. Upośledzenie odpornościhumoralnej i komórkowej sprzyja rozwojowi zakaż,eńo tóznej, nierzadko złoż,onej i atypowej etiologii. Rozpoznanie chtoniaka jest bardzo małoprawdopodob.

krwiotwórczego Choroby układu !Ę ne' jeśli objawom tym nie Łowatzyszy powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie wątroby lub Śledziony,bąóź obecnośćzmian w innych narządach. 2) powiększenia węzłów chłonnych - tozdz. VI.B.2.1 3) powiększenia śledziony _ tozdz. YI.B.2.2

LECZENIE

I ROKOWANIE

Wybór metody leczenia za7ezy od typu histopatologicz. nego i stopnia zaawansowania klinicznego chłoniaka oraz od obecnościokreśIonychczynników rokowniczych na początku choroby.Do celów klinicznych i ułatwienia wyboru leczenia NHL dzieli się na chłoniaki o małym (powolne),dużym stopniu złośIiwości stopniu złośliwości (agresywne)i chłoniaki bardzo agresywne. 1. NHL o małym stopniu złośliwości (powolne) Chorzy przeżywająbez Ieczenia od kilku do kilkunastu Iat' NHL powolne występujągłównie u osób w starszym wieku, zwykle od pocz4tku przebiegają z uogóInionym powiększeniem węzłów chłonnych,nacieczeniem szpiku i krwi obwodowej otaz często z zajęciem w4troby i śledziony. Rzadko występuj4 objawy ogólne. Do tej grupy zaliczasię: większośćchłoniaków B-komórkowych, w tym FL, CLL/SLL, B-PLL, LPL/MW SMZL, chłoniakMALT, MZLi niektóre chłoniaki linii T (MĘ SS' LGL' T-PLL). Większośćchłoniaków powolnych możeulec histopatologicznej transformacji w chłoniaki o dużym stopniu ztośliwości, wymagająceleczenia jak postaci agresywne. Nie ma możIiwości wyleczenia NHL o małym stopniu z}ośliwości. Wyjątki stanowią: 1) ograniczona lokalizacja procesu nowotworowego(I/II wg klasyfikacji z Ann Arbor)' w której niekiedy dochodzi do samoistnej regresji choroby (np. FL) 2) wyleczenie poprzez antybiotykową eradykację pier. wotnego czynnika etiologicznego (np. Helicobacter pylori w przebiegu chtoniaka MALT żołądka) 3) chirurgiczne usunięcie pierwotnego ogniska chłoniakowego (np. śledzionyw przebiegu SMZL' tatczycy Iub śIinianki w MZLIDLCL), z uzupełniającą radioterapią lub chemioterapią. W 857oprzypadków chłoniaków powolnych chorobajest od początku zaawansowana (III/IV wg klasyfikacji z Ann Arbor), a współczesnemetody ]eczenia nie wpływająistotnie na czas ptzezycia. W przypadkach, które nie wymagają natychmiastowego rozpoczęctaleczenia, nalezy wstrzymać się z jego rozpoczęciem do czasu progresji choroby. Wskazaniem do rozpoczęcia terapii moze być pojawienie się objawów ogóInych choroby, zTIacznepowiększenie wę. złów chłonnychlub narządów wewnętrznych (np. wątroby lub śIedziony),istotne nacieczenie szpiku oraz klinicznie lokalizacja chtoniaka (np. w obrębie oUN, pier,,złoś|iwa,, ścieniaWaldeyera, przewodu pokarmowego). Leki pierwszego rzutu to: 1) leki alkilujące _ ch]orambucyl, cyklofosfamid 2) analogi puryn - fludarabina, kladrybina. Leczenie tymi lekami składa się z 6_8 cykli, podawanych w odstępach 3_4 tygodni. W przypadkach znacznie zaawansowanej choroby lub opornościna wcześniejsze leczenie zaleca się chemioterapię wielolekową według schematu COP (cyklofosfamid, winkrystyna, predni-

zon), CHOP (cyklofosfamid,doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) lub połączenieanalogów puryn z cyklofosfamidem lub mitoksantronem (tab. VI.H.2-5 i). Chociaż remisje NHL powolnych s4 częste (>50vo),to trwają one krótko _ od kilku do kilkunastu miesięcy. W celu zwiększenia odsetka pozytywnych odpowiedzi, pr zedłuzenia remisji lub stabilizacj i procesu chorobowego stosuje się przeciwciała monoklonalne. W chłoniastosowanychnależy kach B-komórkowych do najczęściej przeciwciało anty-CD2} (rytuksymab), które podaje się w połączeniuz chemioterapiąpierwszego tzutu, ruadziej w monoterapii jako leczenie podtrzymująceremisję cho. roby' SkutecznośĆprzeciwciałanty-CD20 jest tym większa, im większa jest ekspresja CD20 na powierzchni komórek chłoniakowych (np. FL cechujący się dużą ekspre. sją CD20 reaguje na leczenie znacznie lepiej niż chłoniaki o małejekspresji CD20, takie jak CLL/SLL). Aby zwiększyć efekt leczniczy przeciwciała anty. CD20, sprzęga się jego cząsteczkę z radionuklidem, np. 90Y lub 131I.Wskazania do radioimmunoterapii są ograniczone do NHL ze stwierdzonym antygenem CD20, bez zajęcia szpiku, ewentualnie z nacieczeniem nieprzekraczającym 25vokomórekjednojądrowych, aby uniknąć jatrogennej aplazji szpiku. W chłoniakach T-komórkowych immunoterapia ma mniejsze znaczenie, a najczęściejstosowane jest przeciwciało anty-CDl? (a1emtuzumab), głównie w T-PLL' atakze w opornej B-CLL/SLL, w której na powierzchni komórek nowotworowychrównież możewystępowaćan. tygen CD52. Intensywna chemioterapia wspomagana autologicznym (auto-HCT) Iub alogenicznym (alo-HCT) przeszczepieniem komórek krwiotwórczych nie na|eży do rutynowych sposobów leczenia chłoniaków powolnych. Wyją. tek mogą stanowić mtodzi chorzy na FL w okresie pierwszego lub kolejnego nawrotu choroby, u których tozwaza się wykonanie auto-HCT. W przypadku alo-HCT największe nadzieje wiąże się z wykorzystaniem procedury niemieloablacyjnej, zwłaszcza u chorych na B.CLLISLL o dużym ryzyku cytogenetycznym. wymagaNiektóre NHL o małym stopniu złośliwości ją odrębnegopostępowania|eczniczego,które możewyn1kać z ich specyficznego przebiegu klinicznego lub powiktań. W SMZL oraz w innych podtypach NHL, w których obrazie klinicznym dominuje hipersplenizm, postępowaB.CLL/SLL częniem z wyboru jest usunięcie śIedziony. sto przebiega z hipogammaglobulinemią i zwiększoną sktonnościądo zakaż,eńotaz z cytopeniami autoimmunologicznymi. W pierwszym przypadku metodą z wyboru jest okresowe ptzeŁaczanie immunoglobulin, a w drugim _ kortykoterapia. LPL i MW często przebiegają z gammapati4 monoklonalną, która może wywoływać objawy zespołu nadmiernej lepkości,polineuropatii lub krioglobulinemii. W takich sytuacjach leczeniem z wyboru jest plazmafeteza lub kortykoterapia oraz inne formy immunosupresji (leki alkilujące, rytuksymab). odrębne leczenie stosuje się także w pierwotnych chłoniakach skóry. Wczesne zmiany skórne w przebiegu MF poddaje się miejscowemu napromienianiu światłem

1529

lf

ZesPoiY limfoProliferacYjne ultrafioletowym (UVB). W postaciach bardziej zaawansowanych (nacieki, owrzodzenia, erytrodermia) stosuje się fotochemioterapięPUVA' na którą składa się doustne stosowanie metoksypsoralenu z następczym napromienianiem zmian skórnych światłemultrafioletowym (UVA). W przypadku towarzysz4cej erytrodermii, zwłaszczaw przebiegu SS, wskazane jest zastosowanie chemioterapii uzupełnianej foŁofereząft ozdz' vI.K.2). 2. NHL o dużym stopniu złośliwości(agresywne) Chorzy ptzeżywająbez leczenia od kilku do kilkunastu miesięcy. Do tej grupy zalicza się chłoniaki B-komórkowe - DLBCL (i jego warianty histopatologiczne)i MCL oraz większośćobwodowych chłoniaków T-komórkowych (PTL, ATLL, ALCL' AIL' chłoniak enteropatyczny' nosowy' wątrobowo-śIedzionowy i podskórny)' NHL o dużym stopniu złośliwoŚcicechują się znaczną chemiowrażliwością.odsetek uzyskiwanych całkowitych remisji (CR) przekracza 607a,a częstośćwyleczeń wynosi 40_50vo.U chorych na DLCL z>3 obciązającymi czynnikami rokowniczymi (tab. VI.H.2-4), odsetek CR nie przekracza 45vo,a 5 lat ptzeżywatylko 257ochorych. U chorych dobrze rokujących (<3 obciążaj4ceczynniki rokownicze) wyniki leczenia s4znacznie lepsze: odsetek CR wynosi >80vo,a 5-letnich przeżyć-707o' Wyniki Ieczenia s4 lepsze w chłoniakach B-komórkowych niż wywodzqcych się z linii T. Leczenie NHL agresywnych powinno być zastosowane jak najwcześniej,uwzględniać czynniki rokownicze oraz zakładać,uzyskanie CR i wyleczenia. Standardowa chemioterapia wg schematu CHOP lub pochodnych (tab. VI'H.2.6"9) u chorych obciążonychmałym ryzykiem (wg IPI) jest skuteczna i zaIecana, zwłaszcza wobec ryzyka wczesnych i późnych powikłań wysokodawkowanej chemioterapii i radioterapii. Jednak w grupie chorych obci4żonych dużym ryzykiem, w ktorej prawdopodobieństwo uzyskania remisji i wyleczenia za pomoc4 standardowej chemioterapii jest niewielkie, intensyfikacja leczenia poprzez zastosowanie wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganejauto-HCT jest uzasadnionym, choć nieprzez wszystkich akceptowanym sposobempostępowania. Leczeniem z wyboru agresywnych chłoniaków B.komórkoryych (eD20+) o ograniczonym stopniu zaawansowania (I/II wg klasyfikacji z Ann Arbor) jest zastosowanie 2-4 cykli wg schematu CHOP lub pochodnych, w odstępach3-4 tygodni, wpołączeniuzrytuksymabem i uzupełniajqcym napromienianiem miejsca pierwotnej lokalizacji chtoniaka (35-40 Gy). w chłoniakach B-komórkowych bez ekspresji antygenu CD20 i w chtoniakach T-komórkowych zaleca się podobny schemat postępowania, ale bez immunoterapii. Takie leczenie pozwala na uzyskanie CR prawie w 100voprzypadków oraz długoletnich ptzeżyću >857ochorych. Wyniki ]eczenia chłoniaków agresywnych o stopniu zaawansowania klinicznego IiI/IV wg klasyfikacji z Ann Arbor są gorsze. W tych przypadkach standardem chemioterapii jest zastosowanie 6-8 cykli wg schematu CHOP lub pochodnych, w odstępach 3-4 tygodni, w połączeniu z rytuksymabem lub bez, zaIeznie od obecnościantygenu CD20 na komórkach chłoniakowych. W przypad-

15 3 0

ku obecnościnie więcej niz 2 obciązających czynników rokowniczych (wg IPI) i uzyskania CR należy tozwazyĆ po zakonczeniu chemioterapii uzupełniające napromienianie miejsca pierwotnie dużejmasy guza (>7_10cm). U chorych, ktfuzy nie uzyskali CR po chemioterapii lub chemioimmunoterapii pierwszego rzutu, nalezy tozw ażyć napromienianie obszarów aktywnej tkanki chłoniakowej pozostałejpo leczeniu lub zastosowanie chemioterapii aIternatywnej (tab. VI.H.2-6 9). Po wykazaniu chemiowrażliwościi uzyskaniu maksymalnej odpowiedzi przeciwnowotworowej należy kwalifikować chorego do wysokodawkowanej chemioterapli (high-d.ose chemiotherapy - HDCT) wspomaganej auto-HCT. Zastosowanie intensywnej chemioterapii i auto-HCT należy takż,erozważyć jako konsolidację leczenia pierwszego rzutu, po którym uzyskano CR' u chorych do 60.(_65.)rż,.,mających3_5 obciązających czynników rokowniczych (wg IPI) stwierdzanych na pocz4tku choroby. Podobną strategię zaleca się u każdego chorego z aglesywnym chłoniakiem w przypadku nawrotu choroby. Choruy, u których nie można przeprowadzić intensywnej chemioterapii ze względu na wiek, stan ogóIny lub choroby towarzyszące, powinni być poddani chemioterapii alternatywnej. 3. NHL bardzo agresywne Chorzy ptzezywająbez leczenia od ki]ku do kilkunastu tygodni. Do tej grupy zalicza się B-komórkowe i T-komórkowe ALL/LBL oraz BL. Ze względu na znaczną dy. namikę procesu nowotworowego na|eżyjak najszybciej tozpocząć chemioterapię wielolekową i profilaktykę zmian w oUN (p. rozdz.YI'E,2, Postępowaniew nawrocie białaczki).We wszystkich podtypach ALL/LBL stosu. je się podobną chemioterapięindukującą i konsolidującą (p. rczdz, VI'E.2, Leczenie).Duża masa guza (>7-10cm) wymaga ponadto uzupełniającejradioterapii (40 Gy). Dalsze leczenie, w tym HDCT i auto-HCT, za|eżyod występowania czynników ryzyka na początku choroby. Do grupy o złym rokowaniu na|eżąchorzy., 7) z B-ALLILBL, u których występuje przynajmniej jeden z niekorzystnych czynników rokowniczych, w tym t(9;22),t(4;11),trisomia 8 lub wyjściowaleukocytoza >100 000/pl 2) z T-ALLILBL, u których komórki chtoniakowe wyka. zują immunofenotyp pre-T (CD7, CD34) lub stwierdza się leukocytozę >30 000/pl 3) z ALLILBL, u których nie uzyskano remisji po 4 tygodniach konwencjonalnegoleczenia indukującego. Leczeniem z wyboru u tych chorych, po ukończeniu leczenia indukującego i konsolidacji, jest zastosowanie mieloablacyjnej chemioterapii wspomaganej alo-HCT. Jeślinie ma dawcy rodzinnego, to należytozważyćprzeszczepienie komórek krwiotwórczych od dawcy niespo. krewnionego, gdy i to nie jest możIiwe_ rozważyćwysokodawkowaną chemioterapię wspomaganą auto-HCT. Takie leczenie umożIiwia uzyskanie remisji ALL/LBL u -807o chorych, a długoletnichptzezyću -50vo, W przypadku BL przed tozpoczęciem właściwegoIeczenia przeciwnowotworowego nale ży chorego odpowiednio nawodnić (diureza dobowa >2,5 I) i podać allopurynol 600_800 -g/d p.o. w celu zapobieżeniazespołowi rozpadu guza. Aby uniknąć wystąpienia tego zespołu,

krwiotwórczego Choroby uk|adu !Ę a takiLe powikłań wymagających interwencji chirurgicz. nej, wynikających z nagłego rozpadu guza z|okaIizowanego w przewodzie pokarmowym (krwawienie, perforacja), wskazana jest wstępna chemioterapia cytoredukcyj. na wg schematu CoP lub CHOP. U chorych obci4żonych małym ryzykiem (wg IPI) zaleca się następnie podanie 3 cykli CoDox-M, w odstępach 3-4 tygodni, zawierających metotreksat w dużej dawce, cyklofosfamid, winkrystynę i doksorubicynę. Chorzy obciążeni dużymryzykiem (wg]PI) powinni otrzymać 2 cykle CoDoX-M (cykl 1 i 3), naprzemiennie z 2 cyklami IVAC zawierającymi ifosfamid, etopozyd, cytarabinę (cykl 2 i 4). W każdym przypadku obowiązuje profilaktyka zmian w oUN poprzez dokanałowe podanie metotreksatu. W grupie chorych we wczesnym stadiach zaawansowania BL, odsetek CR sięga prawie l00vo ptzypadków, a częstośćwyleczeń 70-80Vo.W III/N stopniu zaawansowania klinicznego w klasyfikacji z Ann Arbor odsetek CR wynosi -80Vo, a 2-letni okres wolny od nawrotu choroby obserwuje się w >75voprzypadków. Dalsza intensyfikacja leczenia wysokodawkowan4 chemioterapią wspomaganą auto-HCT wskazanajest u chorych z niepełnąodpowiedziąna lecze. nie pierwszegorzutu; jest to również postępowaniez wyboru w przypadkach nawrotu choroby.

c) zmniejszenie wymiarów wyjściowopowiększonej wątroby lub śledzionyo >50vo d) nie ma zmian w innych narządach e) nie ma nowych zmian chorobowych 4) choroba stabilna _ oznacza mniejszą regresję niż w PR, ale bez progresji 5) progresja _ dotyczy chorych z PR lub chorobą stabilną, u których stwierdzono: a) powiększenie węztów chłonnych wcześniejzajętych o ż25vo b) pojawienie się nowych zmian w trakcie leczenia lub pojego zakończeniu _ dotyczy chorych z CR i CRu, u których pojanawrót 6) wity się nowe zmiany lub stwierdzono zwiększenie rozmiarów narządów wcześniejzajętych o ż25vo.

3.Ziarnica ztośIiwa łac.lyrnphogranulomatosis maligna, morbus Hodgkini ang. Hodgkin's lymphoma (HL)

Kryteriaodpowiedzina leczenie

Ryshistoryczny

Do oceny skutecznościleczenia wykorzystuje się kryte. ria zaproponowane przez International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin Lymphomas: 1) remisja całkowita (cornpleteremission _ CR): a) całkowite ustąpienie wszystkich objawów klinicz. nych i radiologicznych choroby stwierdzanych przed rozpoczęciem leczenia i normalizacja aktywności LDH w surowicy b) wielkośćwęzłów chłonnych w najdłuższym wymiarze nie powinna przektaczać 1,5 cm dla węzłów, które przed leczeniem miały wymiar >1,5 cm. Węzły chłonne, które przed leczeniem miały wymiar 1,1-1,5cm, po leczeniu nie powinny przekraczać l cm. c) śledzionabez zmian ogniskowych i o prawidłowych wymiarach w USG lub TK d) jeśIiszpik był zajęty przed leczeniem _ ustąpienie zmian w kolejnych badaniach histologicznych 2) remisja całkowita niepotwierdzona (complete remission unconfirmed _ CRu) - gdy spełnione są ww. kryteria CR, ale występujeprzynajmniej l zniżej wymienionych objawów: a) węilIy chłonne ptzekraczają wymiar 1,5 cm, ale zmniejszyły się o >75vow porównaniu z wymiara. mi sprzed leczenia b) niepewna ocena histologiczna szpiku, tj. obecność zwiększonego odsetka komórek limfoidalnych lub występowanie ich agtegatów bez cytologicznej atypii 3) remisja częściowa(partial rernission _ PR) a) zmniejszenie rozmiarów powiększonych węztów chłonnych lub ich pakietów o >50vo b) pozostate węzty chłonne się nie powiększyły

1832 - pierwszyopischoroby(Hodgkin) 1898. 1902 _ pierwszedokładne opisychloniakai jego komórek (Sternberg, Reed) 1 966 - klasyfikacia i przebiegu(Lukes, opartana objawachklinicznych Butler,Hicks)

DEFINICJA Ziatnica złośliwa(obecnie za|ecana r.azwa - chłoniak Hodgkina [HL]) to grupa chorób nowotworowych tkanki limfoidalnej charakteryzujących się występowaniem komórek Reed i Sternberga oraz komórek Hodgkina, otoczonych komórkami odczynowymi, rozwojem głównie w obrębie węzłów chłonnych, tendencją do szerzenia się początkowo przez ciągłośćna inne węzły chtonne, a w bardziej zaawansowanych stadiach drogą naczyń krwionośnych. EPIDEMIOLOGIA Zachorowalnośćroczna wynosi 2/100 000. W Polsce odnotowuje się 800-1000 nowych zachorowań rocznie. W krajach rozwiniętych istnieją 2 szczyty zachorowań: w wieku 25-30 lat i 50-55 lat. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia choroby niejest zrlana. Jako potencjalne czynniki etiologicznebierze się pod uwagę m.in.: I) zakażenie wirusowe: EBV' HTLV-I' HTLV-II, HHV-6, CMV 2) promieniowaniejonizujące 3) immunosupresję.

1531

Zespoły IimfoproIiferacyjne Istnieje predyspozycja genetyczna- ryzyko zachorowania u rodzeństwa tej samej płcijest zwiększone 10-krotnie, a u bliźniąt monozygotycznych -100-krotnie' w porówna. niu z bliźniętami dizygotycznymi i populacją ogóIną. Sugeruje się, że powstanie nowotworowego klonu w HL jest bezpośredniokonsekwencjąutraty supresyjnego działania genup53 na wzrost komórek. Znaczenie w patogenezie HL mają niektóre cytokiny wytwarzane ptzez komórki nowotworowe (IL-1, IL.2, TNF-cr, IL-5), które nie tylko wpływajqna charakter komórek odczynowych, ale także warunkują występowanie niektórych objawów klinicznych.

OBRAZ

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe 1. Objawy podmiotowe 1) objawy nieswoiste - tzw. objawy B (u -30Vo) a) utrata masy ciała o ljvo w ci4gu ostatnich 6 mie. sięcy b) gorączka >38.C utrzymująca się przez >2 tygodnie bez współistnienia zakażenia c) wzmoż'ona potliwość w nocy bez współistnienia zakaż'enia 2) znaczne osłabienie,nadmierna męczliwośćuniemożIi wiająca wykonywanie pracy lub codziennych czynności 3) nietolerancja alkoholu (ból węztów chtonnych po wypiciu) 4) świądskóry 5) duszność,kaszel, a w sklajnych przypadkach zespół żyły głównejgórnej - spowodowane dużym zmianami w śródpiersiu 5) dyskomfort w jamie brzusznej zwi'ązanyz powiększeniem węzłówchłonnychw przestrzeni zaotrzewnowej 2. Objawy przedmiotowe 1) powiększenie węzłówchłonnych(u 957ochorych) Węzły są niebolesne,a ich powiększenie się nie cofa. Najczęściejzajęte są węzły powyzej przepony: szyjne (60_80vo),pachowe i śródpiersia (5_20va);rzadziej poniżej przepony (107o):pachwinowe i zaotrzewno:we. Ptzy zajętychwęzłach chłonnych szyjnych i nadobojczykowych po stronie lewej lub obustronnie - w 50Va przypadków zajęte sqteż węzłyponiżejprzepony' natomiast ptzy zajętych węzŁach chłonnych szyjnych po stronie prawej odsetek ten wynosi tylko 7Vo. 2) powiększenie śledziony 3) powiększenie w4troby Pruy zajęciu śIedzionyw 307o przypadków współist. nieją zmiany ziarnicze w wątrobie, a zajęcitt wątroby często towarzysz4 zrr'iany w węzłach okotoaortalnych. 4) zmiany ztatnicze pozaukładem chłonnym w a) kościach(u 70_30vo) b) nerkach (137o) c) macicy (107o) d) jajnikach (5%) e) pęcherzu moczowym (57o) il skórze @vo)

c) ouN (2%)

h) jądrach (0,57o)

1532

W przeciwieństwie do innych NHL rzadko dochodzi do zajęcia pierścieniaWaldeyera, przewodu pokarmowego, wątroby i szpiku. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa (zmiany u 1)-J.\Va chorych) a) neutrocytoza, (bardzo rzadko neutropenia z antoimmunizacji) b) eozynofilia c) limfocytopenia d) małopłytkowoŚć - w następstwie zajęcia szpiku, hipersplenizmu lub z autoimmunizacji e) niedokrwistość,najczęściej w mechanizmie chorób przewlektych lub hemolityczna 2) szpik (biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja) - komórki chtoniakowe występujq u -67o chorych, najczęściej w bardziej zaawansowanych stadiach choroby (uwaga: badanie szpiku pobranego z mostka jest niemiarodajne). Badanie szpiku powinno się wykonać wcześnie, kiedy występuje znaczne prawdopodobieństwo zajęcia ptzez HL - u chorych z objawami ogólnymi B, z niewyjaśnionąniedokrwistością,leukopenią i małopłytkowoŚcią'z bólem koŚci i zmianami w obrazie radiologicznym lub scyntygraficznym, z hiperkalcemią i zwiększoną aktywnościąfosfatazy zasadowej, atakże u chorych w stopniach IIB-IV' z zajętymiwęzłami chłonnymi zaottzewnowymi (okotoaortalnymi i biodrowymi) i śIedzionąoraz nacieczeniem naczyń krwionośnych w obrazie histopatologi czrryrr' 3) biopsja węzła chłonnego(za|eca się pobranie do badania całego węzła,jeślijest to możliwe) Iub innej zajętejtkanki - w badaniu mikroskopowym ziarniny obecne są aneuploidalne komórki atypowe Hodgkina oraz komórki Reed i Sternberga (ryc.VI.H.3-4), które w części mają charakter klonalny. Stanowią one 0,l_I,07o całej populacji tkanki ziatniczej i otoczone są komórkami odczynowymi: limfocytami, histiocytami, eozynofilami, neutrofilami, plazmocytami i fibroblastami. Komórki Hodgkina oraz komórki Reed i Sternberga wywodzą się z linii B.komórkowej. Wykazano w nich reatanilację genów dla immunoglobulin i genów dla receptora TCR. W badaniu immunofenotypowym stwierdza się markery aktywowanych limfocytów B _ CD30 i CD25, a także CD15 i CD71. W podtypie LP (p. niżej)wykazano ekspresję antygenów powierzchniowych komórek B - CD19 i CD20 (tab.VI.H.3-1). 2. Inne badania laboratoryjne 1) wzrost aktywności LDH w surowicy (u 30_407o) i aktywności fosfatazy zasadowej, przyśpieszenieoB, - świadczy o zr'aczrryrrrzaawansowaniu HL; w 60_ 80vo ptzypadków występuje u chorych w III i IV stop. niu z objawami ogólnymi otaz zrnianami w wątrobie i kościach 2) hipergammaglobulinemia (u - 50Vo) 3) zmniejszenie stężeniaalbuminy i zwiększenia stęże. nia Br-mikroglobuliny w osoczu 3. Badania obrazowe (p. Rozpoznanie, pkt 4)

uktadu krwiotwórczego Choroby r T a b e | a V | ' H . 3 - ' | .C h a r a k t e r y s t y k a k o m ó r e k z i a r n i c z y c h w z a | e ż n o ś coi d p o d t y p u h i s t o p a t o l o g i c z n e g o H L

TypHt

Rodzajkomórek

Zwtóknienie cDl5

cD30

cD20

HLklasyczny

R-5jednojqdrzaste i |akunarne

powszecnne +

+

+l_

NLPHL

Iimfocyty, histiocyty popcorn,, Iubkomórki,,

rza0K0

cD45 -

EBVw komórkach R.5 W50_70%przypadkÓw

EBV_wirusEpsteinaiBarr,HL_chtoniakHodgkina,NLPHL_postaćguzkowaHLzprzewagq|imfocytów,R.S-komórkiReediSternbe

P R Z E B I E G N AT U R A L N Y We wczesnym okresie choroby (I i II stopień zaawansowania) przejścieprocesu ziarniczego z ogniska pierwotnego odbywa się przez ciągłość(w 90vo przypadków) na przyległe okolice. Później dochodzi do rozsiewu drogq krwi i występowania zmian w odległych strukturach limfatycznych i narządach wewnętrznych. W czasach przed wdrożeniemdo leczenia HL radioterapii i chemioterapii 5lat przeiLywało-57o chorych.

_EWr 4

ROZPOZNANIE Podstawą tozpoznania HL jest badanie histologiczne i immunohistochemiczne węzła chłonnego lub wycinka innej zajętejtkanki. Postępowaniediagnostyczne obejmujeteż: 1) ustalenie stopnia zaawansowania klinicznego choroby (clinical staging _ CS) według klasyfikacji z Ann Arbor 2) ana|iza klinicznych i patologicznych czynników ro. kowniczych 3) ocena wydolności narządów ktytycznych ze względu na działania niepożądaneleków i promieniowania jonizującego stosowanych w leczeniu HL (serca, płuc, nerek, wątroby) Zesta.wobowiązkowychbadań pomocniczych: 1) badanie laryngologiczne z ocenąjamy nosowej i gardła 2) badanie stomatologiczne- w razie stwierdzenia ogniskowych zrrLian zapalnych lub nasilonej próchnicy konieczne pilnie leczenie;powinno być przeprowadzone na 10-14 dni przed tozpoczęciem radioterapii lub chemioterapii 3) badania laboratoryjne krwi i moczu a) morfologia krwi, OB b) podstawowebadania biochemiczne surowicy - glukoza, mocznlk, kreatynina, bilirubina, enzymy (fosfataza zasadowa' GGTŁ LDH, AST, ALT), proteinogram c) stężenieimmunoglobulin w surowicy d) stężeniep2-mikroglobulinyw surowicy e) test w kierunku zakazenia HIV (w przypadku stwierdzenia czynników ry zyka) 4) badania obrazowe a) RTG klatki piersiowej (ryc. VI.H.3-1) z pomiarem stosunku maksymalnych wymiarów poprzecznych guza i klatki piersiowej na poziomie kręgów Th5Th6 lub pomiar gvzana obrazach TK (ryc. VI.H.3-2) jamy b) nosowej i gardła u chorych w Stopniu IA lub IIAz zajęciem górnych węztów chłonnych szyjnych nadgnykowych c) TK klatki piersiowej,jamy brzusznej i miednicy

R y c . v ! . H . 3 - 1 . Z i a r n i c a z ł o ś | i w a_ R T G k l a t k i p i e r s i o w e j u k a z u j e z n a c z n e g o s t o p n i a p o s z e r z e n i e c i e n i a ś r ó d p i e r s i a( s t r z a ł k i )o n i e r ó w n y m , p o I i c y k l i c z n y mz a r y s i e ( p o w i ę k s z o n e w ę z l y c h ł o n n e ) .

- TK k|atkipiersiowej Ryc. vl.H.3.2.Ziarnicazłoś|iwa ukazuje (strzałki). powiększone węzłych|onne śródpiersiowe d) PET w przypadku wątpliwej oceny w KT oraz ew. scyntygrafia zuzyciem 67Gaw celu oceny czynnych zmian chłoniakowychw śródpiersiu 5) USG jamy brzusznej 6) trepanobiopsja szpiku z talerza biodrowego 7) scyntygrafia kości 8) badanie czynnościserca - EKG i echokardiografia 9) badanie wydolnościpłuc (spirometria)'

1533

r

Zespoty limfoproliferacyjne TabelaVl.H.3-2.Klasyfikacjazaawansowaniaziarnicy (Ann Arbor' 1971) złoś|iwej Stopień Charakterystyka c5 |

zajęcie 1 grupywęzłów ch|onnych |ubjednego narzqdu (l E) pozalimfatycznego

cs ||

>2grupwęzłów potejsamejstronie zajęcie przepony ch|onnych (jednoogniskowe) Iubumiejscowione zajęcie narzqdu poza|imfatycznego potejsamej i >2grupwęzlówchlonnych (llE) przepony stronie

cs |||

poobustronach przepony, zajęcie węzłów chlonnych czemu jednoogniskowe towarzyszyć może zajęcie narzqdu (|||E)|ubza'ięcie poza|imfatycznego (|lIS),|ubzajęcie ś|edziony (||| poza|imfatycznego (ednoogniskowe) narządu i ś|edziony SE)

cS |V

poza|imfatycznego, rozsiane za'ięcie narzqdu nieza|eżnie od stanu węz|ów ch|onnych

Zajęcieszpiku|ubwqtrobyoznaczazawsze|V stopieńzaawansowania. 0bjawyogó|ne: A _ nieobecne objawyogó|ne B _ obecneobjawyogó|ne:niewyjaśniona utratamasycia|ao > 10% gorqczka(>38.C)trwa'iqca W ciąguostatnich6 miesięcy, niewyjaśniona >2 tygodniei z|ewnepotynocne;świqd skóry niejestobecnieza|iczany do objawówogó|nych. (CS)|iczbę W symboIicznym zapisiek|inicznego stopniazaaWansowania zajętychmiejscwyrażasię,umieszczając cyfręarabskqprzystadium ( n p .C S l l 3 ) Dodatkoweoznaczenia informacyjne i modyfikacje wprowadzone na konferencji w Cotswolds: X - dużezmianywęz|owe(bulkydisease), np' guz śródpiersia zajmujqcy >1/3 szerokości k|atkipiersiowej na standardowym RTGw projekcji PA, mierzonejna poziomiekręgówTh5-Th6,|ubmasawęzlowaw innejoko|icy o największym Wymiarze >]0 cm Zajęciedanegonarzqduoznaczasię następująco: H+ Wqtroba. S+ ś|edziona, N+ Węzły chlonnezaotrzewnowe, L+ płuca,P+ op|ucna, 0+ kości, D+ skóra. Do rozpoznania przezziarnicęzloś|iwq zajęciaWątrobyIubś|edziony obecność ogniskchorobowych musibyćpotvvierdzona 2 metodamiobrazowania (badaniaIaboratoryjne czynności wątrobynie mająznaczenia)' Wprowadzasię oznaczenie CR.u(compIete responseunconfirmed/uncertain) W sytuacjach, kiedydostępnymi metodamiobrazowymi trudno jednoznacznie stwierdzić całkowitą remisjęHL;typowymprzyk|adem CR-u sq zmianyrezydua|ne w śródpiersiu. We wspó|czesnej diagnostyce takich zmianpomocnajestscyntygrafia z 67Galub PET

Ocenastopniazaawansowania choroby Zaawansowanie kliniczne (clin,ical sta'ging - CS) określa się wedtug klasyfikacji z Ann Arbor w modyfikacji z Cotswolds (tab. VI.H.3-2). Przykł'adowyzapis: CS (cllnical staging) II-5XEB oznacza.. choty z objawami ogólnymi HL (B), z zajęciem 5 okolic anatomicznych po jednej stronie przepony (węzły chłonne szyjne i pachowe obustronne + dużyguz śródpiersia(X), z przejściemprocesu ziarniczego na ścianęklatki piersiowej (E). Klasyfikacja histopatologiczna obowiązującą klasyfikacją HL jest podział zapropono. wany ptzez WHO w 1997 r.: 1) HL klasyczny a) stwardnienie guzkowe (ang. nodular sclerosis HL - NSHL, ryc. VI.H.3-3) b) postać mieszana (ang. łnix,ed cellularity HL _ MCHL, ryc. VI.H.3-4)

1534

(ch|oniakHodgkina)typu N5 Ryc. vl.H.3-3' Ziarnicazłoś|iwa obrazhisto|ogiczny węzłachłonnegoukazujewśródma|ychIimfocytów Iicznekomórki|akunarne i ogniskowe.(HE)

R y c . v l . H . 3 - 4 ' Z i a r n i c a z ł o ś | i w(ac h ł o n i a kH o d g k i n a )t y p u M C - o b raz histo|ogicznywęzła chłonnego ukazuje komórki Reed i Sternberga ( s t r z a ł k ac i e n k a )o r a z k i I k a k o m ó r e k H o d g k i n a ( s t r z a ł k9i r u b e ) . ( H E )

c) z zanikiem limfocytów (lymphocyte depleted HL _ LDHL) d) bogaty w limfocyty (ang. lymphocyte rich, classic HT - LRCHL) 2) nieklasyczny HL - guzkowy z przewagą limfocytów (nodular lymphocyte-predorninant I1l - NLPHL, ryc.

vr.H.3-5)

HL klasyczny występuje częścieju płci męskiej, <35. rż,.;707ochorych jest we wczesnym stopniu zaawansowania z zajęciem górnych węzłów szyjnych; zwykle nie występują objawy ogólne; choroba szetzy się na przyległegrupy węzłów chłonnych i możeulegać histologicznej progresji w postacie MC i LD. HL w postaci stwardnienia guzkowego jest najczęstszy (70_807o),zwłaszcza u kobiet, młodzieżyi młodych dorostych; szeruy się ptzez ciągtośćnaczyniami chłonnymi w obrębie szyi i śródpiersia;dochodzi do zmian w płucach, wątrobie i śledzionie;naciekania skóry oraz kościw bezpośredniejokolicy zajętychwęztów chłonnych. Postać mieszana HL stanowi w Polsce -20vo ptzypadków, nieco częściejwystępuje u męi,czyzn; u -60vo chorych zajęte są węzły chłonne w jamie brzusznej, śledziona, wątroba i szpik; postać ta jest typowa dla cho. rych na AIDS.

krwiotwórczego układu Choroby 3) płećmęska 4) wiek >45lat 5) IV stopień zaawansowania klinicznego 6) liczba leukocytów >15000/pI 7) Iiczba limfocytów <600ip1 hlb <8voleukocytów W przypadku obecności0-3 ww. czynników rokowanie jest korzystne - odsetek 5-Ietnich ptzeżyć bez wznowy choroby po leczeniu pierwszego rzutu wynosi 60-80Vo, w porównaniu z 40_50vogdy występuje 4-7 ww. czynni. ków (rokowanie niekorzystne). LECZENIE R y c . V t . H . 3 - 5 . Z i a r n i c a z ł o ś | i w a( c h ł o n i a kH o d 9 k i n a ) t y p u N L P o b r a z h i s t o l o g i c z n yw ę z ł a c h ł o n n e g o u k a z u j e d u ż e k o m ó r k i z o b f i . t q j a s n q c y t o p | a z m q .( H E )

- większośćchorych HL z zanikiem limfocytów stanowią męzczyźni w Starszym wieku z objawami ogóInymi i w IV stopniu zaawansowania; może towarzyszyó infekcji HIV; w chwili rozpoznania choroba jest zwykle rozsiana (szerzy się drogą naczyń' krwionośnych);zmiany głównie w węzłachzaotrzewnowych oraz wątrobie i śledzionie, często zajęty szpik; przebiegjest zwykle burzliwy, z objawami ogólnymi i postępującym wyniszczeniem; trudnościmoże sprawiać różnicowanie z anaplastycznym chłoniakiem wielkokomórkowym (ALCL). HL nieklasyczny - guzkowy z przewagą limfocytów stanowi kilka procent przypadków HL, występu. je głównie (707o)umłodychmężczyzn, lokalizuje się w wę. złach chłonnych obwodowych, przebiega zwykle bardzo powoli, przez wielelatbez klinicznej progresji choroby; wznowy (powstającew sposób nieciągły z ogniska pierwotnego)dobrze poddająsię leczeniu, częstowspółistnieje z chłoniakiem z komórek B. Rozpoznanie różnicowe Należy uwzględnić przede wszystkim inne przyczyny powiększenia węzłówchłonnych_ tozdz' VI'B.2.1. ROKOWANIE Niekorzystne czynniki rokownicze w stadium I i II (rokowanie jest korzystne, jeśli nie ma niżej wymienionych czynników): 1) guz śródpiersia zajmujący >Ils maksymalnego wymiaru poprzecznego klatki piersiowym na standardowym RTG w projekcji PA lub guz w innej okolicy w największym wymiarze >10cm (cechaX) 2) zajęcie narządów pozalimfatycznych (cecha E) 3) oB >50 mm po 1 h gdy nie ma objawów ogóInych, a >30 mm po 1 h przy współistnieniu objawów ogóInych 4) zajęcie ż3 grup węzłów chłonnych 5) objawy ogólne (cecha B). Niekorzystne czynniki rokownicze w stadium III i IV (wchodząw skład międzynarodowegowskaźnika rokow. niczego IPI): 1) stężeniealbuminy w osoczu <4,0 gldl 2) stężenieHb <10,5 gidl

1. Radioterapia radykalna Jest metodą z wyboru we wczesnych stadiach klinicznych HL (CSI, CSII), gdy nie występują niekorzystne czynniki rokownicze. Stosuje się technikę wielkopolową, zuzyciemtzw. pola ptaszczowego góInego lub pola ptasz. czowego dolnego, bądźmodyfikacje tych pól. Przeprowa. dza się napromienianie megawoltowe- wysokoenergetycznymi fotonami X generowanymi w przyŚpieszaczaeh liniowych lub promieniami y emitowanymi ptzez 60Co. (programy - tab. radykalna 2. Chemioterapia

vr.H.3-30)

Jest metodą z wyboru w przypadkach bardziej zaawansowanych (CSIII, CSIV). Podstawowym schematemjest ABVD (adriamycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna), a wyjątkowo - u chorych w starszym wieku ze wspótistniejącymi chorobami układu ktążenia lub układu oddechowego _ stosuje się program MOPP lub jego modyfikacje. W programach drugiego rzutu stosuje się cykle chemioterapii konwencjonalnej (np. VAPEC-B, EVA, CN3oĘ cEĘ CEVD, DHAĘ ESHAĘ MIME). Zakwalifikowanie chorego do chemioterapii radykalnej nie wyklucza możIiwoŚcizastosowania radioterapii jako le. czeniauzupełniającego w przypadkach niecałkowitej re. gresji. 3. Leczenie skojarzone Jest stosowane w najliczniejszej grupie chorych, u których ptzy wczesnym stopniu zaawansowania klinicznego stwierdza się niekorzystne czynniki rokownicze.Zale. cenia dotyczące skojarzonego leczenia pierwszej linii (przed radioterapią) HL poza badaniami klinicznymi tab. VI.H.3-4. 4. Leczenie progresji lub wznowy HL (tab. VI. H.3-5) Wyróżnia się: J.) opornośćpierwotną choroby - chory nigdy nie osiąga całkowitej remisji (CR) 2) wznowę wczesną - do 12 miesięcy od osiągnięcia CR 3) wznowę późną_ po 12 miesięcach od osiągnięcia CR. Większość(80_907")wznów HL występuje w ciągu pierwszych 3-5 lat po leczeniu pierwotnym. Konieczna jest weryfikacja histopatologiczna wznowy i ponowne wykonanie badań w ce]u okreśIeniajej zasięgu. Na. Ieżydążyćdo zaplanowania leczenia maksymalnie rady. kalnego, szczególnie w przypadkach pierwszej wznowy' gdyiLw wielu sytuacjach możIiwejest uzyskanie całkowitego wyleczenia. Stosuje się radioterapię lub chemio. terapię (programy niewykorzystane w leczeniu pierw.

1535

Fn

Zespoły |imfopro|iferacyjne (HL) Tabe|aV|.H.3-4.Leczenia skojarzone ziarnicy złoś|iwej poza badaniamiklinicznymi Stopieńzaawansowania

Sposóbpostępowania

C S I l u bl l A bez niekorzystnych czynników rokowniczych

EFRT(30-36Gy) tuD 2-4 ABVD+ lF RT(20-36Gy) pierwotnie naokoIice zajęte

CS lA/Blub llA z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi

4-6 ABVD+ lF RT(20 36 Gy)

CS llB z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi

6-8 ABVD+ RT(2G-36Gy) nazmiany resztkowe lubokolice pierwotnie guza dużego

cs iltA/B cs tvt/B

EF RT_ radioterapia technikqwie|kopo|ową, IF RT_ radioterapia technikq pól wydzielonych na oko|icepierwotnie zajęteprzezHL we wczesnych stopniachzaawansowania |ubna zmianyresztkowe lub pierwotniedużego guzaw HLzaawansowanym

szego rzutu) oraz auto-HCT. W przypadku wznowy po 12 miesiącach od leczenia pierwotnego można rozważyć zastosowanie tego samego programu chemioterapii. Po zastosowaniu chemioterapii konwencjonalnej drugiego rzutu w przypadkach pierwotnej progresji HL tzyskiwane przezycia chorych nie przekraczaj48 Iat, natomiast dla wznów wczesnych i późnych całkowite ptzezycia 2O-letnie wynoszą odpowiednio llvo i 20vo.W przypadkach wznów po radioterapii u chorych w stadium CS I lub CS IIptzezycia całkowite po zastosowaniu chemioterapii konwencjonalnej wynoszq 50_707o.Leczenie według programu ABVD daje 80vo wieloletnich bezobjawowych przezyć. Wznowa po pierwotnej chemioterapii jest trudna do leczenia. W przypadkach progresji pierwotnej lub wznowy wczesnej konieczne jest rozwazenie zastosowania HDCTłauto-HCT. Wznowy późne można |eczyć według programów pierwszego tzutu, ze skutkiem uzy. skania drugiej remisji całkowitej w 50vo przypadków. 5. Nowe metody Prowadzone są badania kliniczne z zastosowaniem: 1) innych cytostatyków _ winorelbiny, idarubicyny, gemcytabiny 2) przeciwciat monoklonalnych - rytuksymabu 3) przeciwciał monoklonalnych z radionuklidem (radioimmunoterapia) 4) interleukiny 2.

PoWlKŁANlA 1) spowodowane przez masę nowotworową a) zespół żyły głównejgórnej b) ucisk na rdzeń kręgowy c) ucisk na drogi oddechowe d) ucisk na moczowód e) objawy ze strony ośrodkowegoi obwodowegoukładu nerwowego (bardzo rzadko) - m.in. podostre zwyrodnienie móż,dżku,mielopatia martwicza, obwodowa neuropatia czuciowa 2) skutki niepożądanestosowanegoleczenia (tozdz. x.E.4) 15 3 6

Tabe|aVl.H.3-5.Postępowanie w pierwotnej oporności (HL) na |eczenie ziarnicy złoś|iwej i w nawrotach choroby Sytuacja kliniczna

ZaIecanepostępowanie

nawrótporadioterapiiradykaInejchemioterapiakonwencjonalna jakoleczenie pierwszego zastosowanej rzutu nawrótmiejscowy, ograniczony, dotyczqcywęzlów chlonnych, u chorychw stadiumCS I lub CS ll bez objawówogó|nych.u hórych wcześniej nie stosowanoradioterapii

radioterapia ratunkowa

pierwotnaprogresja HL pierwszegorzutu oporność na Ieczenie

HDCT+ auto-HCT

wznowawczesnaHL

HDCT+ auto-HCT

auto-HCT_ przeszczepienie krwiotwórczych komórekhematopoetycznych HDCT- chemioterapia wysokodawkowana

SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Ciqża Niemal w każdym przypadku HL rozpoznanego w okresie ciąży istnieje możliwośćleczenia chorej i doprowadzenia do porodu w terminie. W postępowaniu diagnostycznym koniecznejest ograniczenie stosowania metod związanych z promieniowaniem jonizującym. Należy odtoczyć wdrożenie leczenia do II trymestru. Jeśli choroba wykazuje dużądynamikę w I trymestrze, stosuje się chemioterapię samą winblastyną (nie jest teratogenna ani karcinogenna) lub napromienianie na ograniczone pola małą dawką całkowit4 (25 Gy) z jednoczesnym monitorowaniem dawki na dno macicy i płód.W III trymestrze najczęściejprzyjmuje się postawę wyczekującą do rozwiqzania (34_37 tydz.). W II trymestrze ciązy możliwe jest wdrożenie chemioterapii np. schematem EVA (etopozyd, winblastyna, doksorubicyna) zwykle 3-4 kursów przed porodem w odstępach 4.tygodniowych. MONITOROWANIE Wczesne wykrycie pierwotnej progresji lub wznowy HL stwarza dużeszanse zastosowania skutecznegoleczenia. Z tego względu po leczeniu konieczna jest ścisłaobserwacja. Częstośćbadań kontrolnych: 1) pierwszy rok po leczeniu - po 1, 2, 4, 6,9 i 12 miesiącach 2) w 2._5. roku - co 3_6 miesięcy 3) po 5. roku - co 12 miesięcy. Zakres badań diagnostycznych: 1) morfologia z rozmazem i badania biochemiczne krwi _ przy każdym badaniu kontrolnym 2) RTG klatki piersiowej (TK w tazie zmian pozostałych po leczeniu)_ po 2, 4, 6, L2 miesiącach, późniejco rok; w razie wątpliwościPET 3) USG jamy brzusznej - przy każdym badaniu kontrolnym

krwiotwórczego Choroby układu 4) TK jamy brzusznej - w przypadkach pierwotnejlokalizacji podprzeponowejpo 3 miesiącach i następnie według wskazań indywidualnych; w razie wątpliwościPET 5) ocena toksycznościleczenia (badania serca, płuc, tarczycy, gonad) - bezpośrednio p o zakończeniu leczenia, następnie po 1, 3, 6,12, L8 i 24 miesiącach,późniejco rok 6) ocena jakości życia - ptzy każ,dym badaniu kon'trolnvm.

e) skrobiawica pierwotna i wtórna - rozdz.vII.Ł.4 f) zespół POEMS (polineuropathy, organornegaly, end.ocrinopathy,M protein, shin changes)

4.1. Szpiczak plazmocytowy ł'ac,myelorna plasrnocyticum, ang. multiple myeloma

rnyelorna multipleł

Rys historyczny

4. Gammapatie monoklonalne

(Solly) 1844 - pierwszy opischoroby (Bence precypitującego 1848 _ opisbia|ka W moczu Jones) (Kah|er) 1889 _ szczegótowy opisobrazu k|inicznego szpiczaka mnogiego

DEFINICJA Gammapatie monoklonalne stanowią grupę chorób charakŁetyzujących się rozrostem pojedynczego klonu plazmocytów wytwarzających jednorodne, czyli monoklonalne białko (białko M) składające się z 2 tańcuchów ciężkich tej samej klasy i z 2 Łańcuchów lekkich tego sa. mego rodzaju.

KLASYFIKACJA Typy gammapatii monoklonalnych: 1) gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (rnonoclonal gamrnapathy of undeterrnined significance - MGUS) a) łagodna (IgG, IgA, IgD, rzadziej IgM) b) towarzysząca - chorobomnowotworowym - chorobom tkanki łącznej _ reumatoidalne zapale. nie stawów, toczeft rumieniowaty układowy, zapaIenie wielomięŚniowe - nadczynnościtarczycy - chorobom układu nerwowego - stwardnienie rozsiane, miastenia, choroba Gauchera - po przeszczepieniu narządu lub komórek hematopoetycznych _ zakaźLeniombakteryjnym (np. bakteryjnemu zapaleniu wsierdzia) i wirusowymi (CMV, HCV, HBV) c) idiopatyczny biatkomocz Bence'a Jonesa Częstośćwystępowania białka M wzrasta z wiekiem i w populacji ludzi po 50. riL.wynosi do 2Vo,a po 70. riL. -Svo.Wśródosób z bezobjawowymwystępowaniem białkiem M po J-0latach choroba limfoproliferacyjna rozwija się u 177o,po 20 latach _ l 33vo, a po 25 latach u 40Vo. gammapatia monoklonalna 2) złośIiuła a) szpiczak plazmocytowy - uogólniony - odosobniony (guz plazmocytowy odosobniony) - o lokalizacji pozaszpikowej (guz plazmocytowy pozaszpikowy) b) białaczka plazmocytowa c) makroglobulinemia Waldenstróma i inne chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe d) choroba łańcuchów ciężkich (cr,Y, p)

DEFINICJA Szpiczak plazmocytowy (syn. szpiczak mnogi) jest klonalną proliferacją atypowych plazmocytów, najczęściej w kościachpłaskich i długich, produkujących monoklonalną immunoglobulinę. EPIDEMIOLOGIA Szpiczak plazmocytowy stanowi -lVo wszystkich nowotworów złośliwychi -t47o nowotworów układu krwiotwórczego. Zapadalnośó toczna w Europie wynosi -4,5lL00 000. Występuje nieco częścieju męzczyzn, szczyt zachorowań ptzypada na 6. dekadę życia, ale może wystąpić w każdym okresie: -157o chorych jest w wieku <60 lat, a
IPATOGENEZA

Etiologia choroby jest nieznana. Prawdopodobnymi czynnikami etiologicznymi są: 1) promieniowaniejonizujące 2) narażenie (np. zawodowe) na okreśIone substancje chemiczne (benzen. azbest). Rozwój szpiczaka jest najprawdopodobniej kilkuetapowy (ryc. vI.H.4-1). U częścichorych pierwszym etapem jest MGUS, powstająca w następstwie translokacji chromosomowych. Skutkiem tego zaburzenia jest zestawienie sekwencji wzmacniających geny kodujące immunoglobuliny z onkogenami, co prowadzi do unieśmiertelnienia komórki i pojawienia się ograniczonej liczby monoklonalnych plazmocytów. Przejściu stabilnej MGUS w szpiczaka plazmocytowego towarzyszą dodatkowe aberracje genetyczne (p. Nieprawidłowościw badaniach pomocniczych). Komórka, w której dochodzi do zrnian zapoczątkowujących proces nowotworowy, to najprawdopodobniej limfocyt B pamięci immunologicznej. Nowotworowe komórki plazmatyczne szpiczaka wytwaruają poza immunoglobulinami wiele cytokin i same podlegają ich wpływowi, co stymuluje ich proliferację; jest to charakterystyczna cecha tych komórek. Najbardziej typową cechą szpiczaka są zmiany osteolityczne w kościach,spowodo. wane m.in. nadmiernym pobudzeniem osteoklastów.

1531

f

Zespoty limfoproliferacyjne

etapy choroby czas przezycia

20-30lat

3-4 lat

-.l |_tygodnie_miesiqce

Ryc. Vl.H.4-1. Etapy rozwoju szpiczaka plazmocytowego

Uważa się, że aktywacja osteoklastów jest wynikiem nadmiernej ekspresji RANKL - Iigandu jądrowego czynnika transkrypcyjnego NFrB, wywołanej przez uwalniane z komórek nowotworowych białko MIP-1o Qnacrophage inflammatory protein-!)' i zmniejszeniestężenianatu. ralnego inhibitora RANKL - osteoprotegeryny. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe objawy s4 powodowaneptzez rozrost komórek nowotworowych i wydzielanie ptzez te komórki białek i cytokin. 1) ból kostny (najczęstszyobjaw)_ zlokalizowany w od. cinku lędźwiowym kręgosłupa' miednicy, zebtach, tzadziej czaszce i kościach długich; wywo|any przez zmiany osteolityczne i patologiczne złamania kości, np. kompresyjne zŁamania kręgów 2) objawy neurologiczne- wskutek ucisku lub uszkodzenia rdzenia kręgowego'korzeni nerwów rdzeniowych lub nerwów czaszkowych przez zł.amaniapatologiczne (głównie złamania kompresyjne kręgów) lub bezpośrednio ptzez gnz nowotworowy; mogą występować niedowłady i porażenia koflczyn 3) objawy hiperkalcemii i jej następstw _ tozdz.IV.C.2.1. 4) nawracające zakażenia układu oddechowego i moczowego - wskutek zmniejszonego stężenia prawidłowych immunoglobulin 5) objawy niewydolnościnerek (u -30vo chorych w chwili rozpoznania szpiczaka) - wskutek a) utraty zdolności absorpcji łańcuchów lekkich immunoglobulin w cewkach, co prowadzi do śródmiąż. szowegozapalenia nerek z obecności4złogówzłańcuchów lekkich (mają właściwości nefrotoksyczne) b) hiperkalcemii i hiperkalciurii, z następcz4hipowoIemiq prowadzącą do przednerkowej niewydolności nerek; ponadto w cewkach nerkowych odkładają się złogi wapnia, co prowadzi do śródmiąższowego zapalenia nerek c) skrobiawicy AL, z obecnościqłańcuchów lekkich w moczu fu -lUvo; rozdz.YIl,Ł.4) d) hiperurykemii - kryształy kwasu moczowego wytrącaj4 się wewnqtrz i wokót cewek zbiorczych 6) objawy neuropatii obwodowej (u niektórych chorych), zwykle o charakterze ruchowo-czuciowym- spowodowarre pTzez demielinizację i zwyrodnienie włókien nerwowych, naciekanie pr zez komórki nowotworowe' odkładanie złogów amyloidu w przestrzeniach okołonerwowych lub w naczyniach zaopatrujqcych w krew zakończenia nerwowe otaz bezpośrednimtoksvcznvm 15 3 8

wpływembiałka M na zakończenia nerwowe w zespoIe nadmiernej lepkościkrwi 7) objawy zespołu nadmiernej lepkości(tl 907ow trakcie choroby), rzadziej makrocytoza tu -97o) b) rulonizacja erytrocytów (s' -50vo, ryc.YI.H.4.2) c) w białaczce plazmocytowej zwiększona liczba plazmocytów >500/pI (u 1,5vo) d) leukopenia (u -20Vo) e) małopłytkowość(u -5vo) 2) szpik (biopsja aspiracyjna) - zwiększony odsetek plazmocytów (ryc. VI.H.4.3). Nieprawidłowe białko M gromadzone w ewnątrz plazmocytów nadaje im charakterystyczny rozdęty wygląd (,,płomieniocyty,,),Z powodu ogniskowego charakteru konieczne bywa wykonanie biopsji w kilku miejscach. Badanie w cytometrze przepływowym ujawnia fenotyp limfocytów B i pre-B (antygenyCD10, CD11b, CD 19 i CD20) oraz obecnośćcząsteczek adhezyjnych (CD56' CD54, CD138) odgrywającychrolę w rozprzestrzenianiu się szpiczaka. 2. Badania cytogenetyczne i molekularne Klasyczną ana|izą prążkową wykrywa się zaburzenia chromosomoweu 20_30va'a technik4 FISH _ u 5O_7O7o chorych. Są to najczęściejtranslokacje zachodzące między locus genu łańcucha ciężkiego immunoglobulin na chromosomie I4q32 i loci na jednym z 5 chromosomów: 11q13 (cyklina D1), 4p16.3 (FGFR-? i MMSET), 6p2l (cyklina D3), 1'6q23(c-mafl i 20q11 (mą,fB).W pozosta. łych przypadkach bez translokacji wykrywa się hiperdiploidię.

krwiotwórczego Choroby uktadu ![

I

łł:

F- 3

n Ryc, Vl.H.4-2. Szpiczak plazmocytowy - rozmaz krwi obwodowej u k a z u j e r u | o n i z a c j ę e r y t r o c y t ó w i p | a z m o c y t y ( . j e d e nw s k a z a n y s t r z a | k q ) .( M G G )

3. Inne badania laboratoryjne 1) oB >40 mm po l h (u 84vo),często trzycyfrowe 2) hiperproteinemia _ stężenie białka całkowitego w surowicy zwykle 90-120 g/1 3) hipergammaglobulinemia _ y-globuliny stanowią zwykle >307obiałka całkowitego 4) zmniejszone stężenie prawidłowych immunoglobulin 5) białko M sktadające się z 2 łańcuchów ciężkich tej samej klasy i z 2 łańcuchów lekkich tego samego rodzaju, w elektroforezie surowicy i moczu (rozdz. VI.C.4.1) - globulina monoklonalna IgG (u -607o), IgA (u -20vo) lub łańcuchy lekkie immunoglobulin (u 20Vo),rzadko globuliny IgD, IgE, IgM lub jednocześniewięcej niż 2 klasy 6) krioglobulinemia (u -SVo)- typu I lub II (rozdz.YIL c.1.7) 7) łańcuchy lekkie we krwi lub moczu (monoklonalne łańcuchy lekkie w moczu to białko Bence'a Jonesa) 8) hiperkalcemia (u -30Vo chorych w chwili rozpoznania) 9) zwiększone stężeniaw surowicy kwasu moczowego (u -507o) i kreatyniny (u -35Vo) 10) zwiększone stężenie P2-mikroglobuliny w surowicy (czynnik rokowniczy - p. dalej) 11) zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (od. zwierciedla aktywnośćIL.6, autokrynnie stymulującej proliferację komórek szpiczaka) i IL-6, odpo. wiadającej m.in. za powstanie hipoalbuminemii, niedokrwistościi osteolizy 12) zwiększona aktywność LDH w surowicy (niekorzystny czynnik rokowniczy) 4. Inne badania pomocnicze RTG kościujawniają zmiany (ll 60_80%ochorych w chwi. li rozpoznania): ogniska osteolityczne, głównie w kościach płaskich i długich (ryc. VI.H.4-4), osteoporozę,zł.amania patologiczne' np. złamania kompresyjne kręgów.

Ryc. Vl.H,4-3. Szpiczakplazmocytowy- rozmazszpiku ukazuje liczneplazmocyty(MGG).I - plazmocyt,2 - neutrofil segmentowany,3 - limfocyt,4 - mielocytneutrofilny

Ryc. Vl.H.4-4. RTG czaszki (A) i stawu barkowego (B) ukazujq|iczn e o g n i s k a o s t e o l i t y c z n eu c h o r e g o n a s z p i c z a k a p l a z m o c y t o w e g o .

P R Z E B IE G N AT U R A L N Y Czas między pojawieniem się pierwszych zmian genetycznych i unieśmiertelnieniem komórki B centrum rozrodczego grudki chłonnej a wystąpieniem połnoobjawowej choroby wynosi 20_30 lat, a nawet dtużej.U -10Ea chorych choroba przebiega tagodnie i często nie wyma-

I 539

f

Zespoly limfoproliferacyine Tabela Vl.H.4-1.Kryteria diagnostyczne szpiczaka plazmocytowego kryteriaduże plazmocytów 1)obecność w biopsji tkankowej 2)p|azmocyty w szpiku>30%komórek.|qdrzastych 3)biatko M >35g/l a)lgGw surowicy >20g/l b)lgAw surowicy c)lańcuchy lekkie w moczu>1g|24h kryteriamate 1)plazmocyty w szpiku10-30% 2)bia|ko M w surowicy w mnie.iszym stężeniu 3)ogniska osteoIityczne w kościach prawid|owych |gG<6 g/l,|gA<1 g/|, 4)stężenie immunoglobu|in W osoczu lgM<0,5g/l

Working wgInternational Myeloma Group jestobecność pIazmocytowego konieczna Dorozpoznania szpiczaka (Wtym'l. i 2.) 1 kryterium dużego i 'l kryterium małego a|bo3 kryteriów ma|ych

gają oni leczenia (postać tląca, ang. srnoulderinglindolent myeloma). Czas ptzeżLyciachorych z objawowąpostępującą postacią choroby nie przekracza 3_4 lat (ryc. VI. H.4-1). ROZPOZNANIE wystęKryteria rozpoznania - tab. VI.H.4-1. Najczęściej puje triada objawów: 1) zwiększony odsetek plazmocytów w szpiku 2) obecnośćbiatka M w surowicy lub moczu 3) zmiany osteolityczne w kościach. W kilku procentach przypadków szpiczak przebiega bez obecnościbiatka M w surowicy i moczu; jest to tzw. postać niewydzielaj ąca (ang. non-secretory myeloma). Do oceny stopnia zaawansowania klinicznego szpiczaka wykorzystuje się klasyfikację Duriego i Salmona (tab. VI.H.4-2), a do oceny rokowania - IPI (tab.VI.H.4-3). Odmianyszpiczakaplazmocytowego 1. Guz plazmocytowy odosobniony (plasmocytoplasmacytorna) ma solitare, ang. solitary Występuje jako pojedynczy guz w kości (plasmocytoma solitare rnedullare) i stanowi <5%owszystkich nowotworów plazmocytowych. U l_2vo chorych występuje poza kośćmi(plasrnocytoma ełtramedullare), w jakimkolwiek miejscu ciała. Kryteria rozpoznania: 1) pojedynczeognisko osteolizy 2) prawidłowy obraz szpiku w biopsji aspiracyjnej i trepanobiopsji 3) prawidłowy wynik RTG kości(w tym długich) 4) bez niedokrwistości,hiperkalcemii lub upośledzenia czynności nerek spowodowanych szpiczakiem plazmocytowym 5) nieobecnośćlub małe stężenie monoklonalnej immunoglobuliny w surowicy lub moczu (stężenie >20 gl| sugeruje,,klasycznego" szpiczaka plazmocytowego) 6) bez zmian patologicznych w kręgosłupie w MR.

1540

2. Biał'aczka plazmocytowa Najbardziej zaawansowane stadium szpiczaka. Rozpoznawana, gdy liczba nowotworowych plazmocytów we krwi przekracza 2000lp"I'Przebiega gwattownie, często towarzyszy jej powiększenie wątroby, śledzionyi węzłów chłonnych. Rokowanie jest złei większośćchorych przeżywa tylko kilka miesięcy od rozpoznania. 3. Zespół PoEMs Bardzo rzadka, osteosklerotyczna odmiana szpiczaka, charakteryzująca się polineuropatią, powiększeniem wątroby, śledzionylub węzłów chłonnych, endokrynopatią (najczęściejhipogonadyz m, tzadziej ginekomastia, niedoczynnośótatczycy lub kory nadnerczy, cukrzyca, nadczynnośćprzytarczyc), obecnościąbiałka M i zmianami skórnymi. Rozpoznanie różnicowe 1) inne gammapatie monoklonalne (p. wyżej.Klasyfikacja),przede wszystkim MGUS (tab.VI.H.4-4) 2) reaktywna plazmocytoza poliklonalna (odczyn plazmocytowy) w przebiegu zakażert @p. róiLyczki' mono. nukleozy zakaźnej,przewlektych zapa|eit [np. odmiedniczkowego zapalenia nerek], chorób wątroby) - odsetek plazmocytów w szpiku zwykle <107o, nie występuje białko M 3) hipergammaglobulinemia 4) skrobiawica pierwotna 5) nowotwory dająceptzerzuty do koŚci (np. rak nerki, rak piersi, rak niedrobnokomórkowy płuca, rak stercza)

LECZENIE Algorytm postępowania |eczniczego w śwież o r ozpozna. nym szpiczaku - ryc. VI.H.4-5. Chorych z odosobnionym guzem plazmocytowym mozna leczyć operacyjnie lub napromienianiem (40 Gy). Chorzy w wieku <65 lat są kandydatami do HDCT wspomaganej autologicznym plzeszczepieniem komórek macierzystych z krwi obwodowej (auto-PBSCT). Otrzymują oni zwykle 3_4 cykle chemioterapii skojarzonej według schematu VAD (tab. VI.H.4.5) lub CDT' a następnie melfalan i PBSCT. U chorych po 65. ril' lub młodszych, ale niekwalifiku. jących się do auto-PBSCT, stosuje się standardową chemioterapię indukującą remisję _ najczęściej melfalan w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak: cyklofosfamid, doksorubicyna, karmustyna, winkrystyna, cisplatyna, wepezid (tab.VI.H.4.6ł!0).Wczesna odpowiedźna chemioterapię _ zmniejszenie stężenia białka M o ż50vopo upływie 4-6 tygodni leczenia - jest niezaleznym. korzystnym czynnikiem rokowniczym. W leczeniu szpiczaka opornego lub nawrotu choroby stosuje się chemioterapię (tab. vl.H.4-7lp) lub leki immunomodulujące, takie jak talidomid i bortezomib (tab. VI.H.4.819). Alogeniczlae przeszczepienie komórek krwiotwórczych (alo-HCT) nie jest standardową metodą Iecznicząz uwagi na dużąQ8_40vo) śmiertelność okołoptzeszczepową.

KtwturwurL/euu Lnurouv uKlduu El Tabela Vl.H.4-2. Stadia zaawansowania klinicznego szpiczaka plazmocytowego wg Duriego i Salmona Parametr

StadiumI (małamasa nowotworu)

Stadium ll (pośrednia masanowotworu)

lll Stadium (duża masanowotworu)

wszystkieponiższe kryteria

>1z poniższych kryteriów

tryteriów >1z poniżvych

h e m o g l o b i n( g a/dl)

>10

8,5-1 0

<8,5

wapń w surowicy(mmo|/l)

<3,0

3,0

>3 , 0

lgG

<50

50-70

>10

lgA

<30

30-50

>50

4-12

>12

nieliczne ogniska osteolityczne

liczneogniskaosteolityczne

białkoM (g/|)

tańcuchówlekkich < 4 wyda|aniemonokIonaInych z moczem(g/24h) b e zz m i a nl u b 1 o g n i s k o osteolityczne

RTGkości

A) a|bo>177pmo|/|(stadiumB) kreatyniny w surowicy<171 ymo|l|(stadium dodatkowypodziat:stężenie

TabeIa V|.H.4-3.Międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (|P|) dla szpiczaka plazmocytowego

Stopień

Kryteria

Medianaczasu przeżycia P2-mikroglobulina albumina (g/dl) (miesiące) (mg/dl) w surowicy w surowicy

1

<3,5

>3,5

62

2

<3,5

<3,5

45

3,5_5,5

nieza|eżnie

> 5,5

nieza|eżnie

3

29

na podstawie: GreippPR.i wsp.,Hematology J., 2003;4:542

T a b e I aV | . H . 4 - 4 . R ó ż n i c o w a n i e s z p i c z a k a p I a z m o c y t o w e g o i łagodnej gammapatii monokIonaInej

(MGUs)

Rodzajbadania

Szpiczak plazmocytowy

MGUS

stężenie bia|kaM

>30 g/|

<30 g/|

odsetekplazmocytów w szpiku

>']0%

<100ń

zmianykostne

najczęściej obecne

nieobecne

niedokrwistość

częstoobecne

nie Występuje

niewydolność nerek

możewystępować nie występuje

s t ę ź e niim e munog|obu|in poliklonalnych

zmniejszone

prawidłowe

Leczeniewspomagające |. Zapobieganie niewydolności nerek 1) plazmafereza w celu zmniejszenia stężenia biatka całkowitegow osoczu 2) odpowiednie nawodnienie chorego w celu zapewnienia2_2,5 l moczu na dobę 3) skuteczne leczenie wyjatawiające drogi moczowe _ zapobiegawczestosowanie kotrimoksazolu 960 mg 2 x dz.p.o. 4) unikanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozy. dów)

Tabela Vl.H.4-5. Chemioterapia szpiczaka plazmocytowegoa

Lek

Dawka dobowa i droga podaniab

winkrystyna

0 , 4m g

adriamycyna

9 mg/m2

i.v

deksametazon

40 mg

p.o.lubi.v.

LV.

a schematVAD wg A|exaniana; |ekipodajesię przez4 dni Wszystkie b Nie stwierdzono podawaniaIekóww 24-godzinnym większejefektywności centralnej); można wlewiei,v'(przezcewnikwprowadzony do żyły ciąg|ym w|ewy] 5_30-minutowe skracać czasw|ewudo 12_18h Iubstosować (przezkaniu|ę Cyk|epowtarzane wprowadzonq do żylyobwodowej). co 3-4 tyg.

5) leczenie hiperurykemii - allopurynol (inhibitor oksydazy ksantynowej) 100-200 mg 3 x dz. 2. Leczenie przeciwdzi ałające osteolizie Stosuje się bisfosfoniany 1) pamidronian l.u. 90 mg w 500 ml 0,9VoNaCl w 4-godzinnym wlewie, co 4 tyg., lub 30 mg i.u. w 500 ml 0,97oNaCl w 2-godzinnym wlewie, co I tydz. 2) klodronian p.o. 1600-2400 msld (800 mg 2-B x dz.), przewlekle 3) zoledronian i.u. 2-B mg w 500 ml 0,9VaNaCl w 5-15minutowym wlewie, co 4tyg. 3. Leczenie hiperkalcemii i przełomu hiperkalcemicznego (rozdz. IV.C.3.1) i zabarzeft krzep 4. Leczenie hiperproteinemii nięcia P1'azmafereza z substytucją albuminy lub czynników krzepnięcia. 5. Leczenie niedokrwistości U chorych z objawow4niedokrwistoŚcią, poddanych che. mioterapii, zaleca się leczenie erytropoetyną 150j'm.ikg s.c.3razy w tygodniu przez 4-6 tygodni lub darbepoetyną cr 500 pg s.c. co 3 tygodnie. 6. Leczenie przeciwbólowe 1) paracetamol i opioidy (unikać niesteroidowych leków przeciwzapalnych)- rozdz. XIV.B.1. 2) radioterapia

1541

E

Zespoły |imfoproliferacyjne

szpiczak aktywny wymagajqcy Ieczenia

choryniekwaIifikuje siędo PBSCT

(VAD3_4cyk|e) |eczenie indukujqce lubCDT

_ przeszczepienie PB5CT krwiotwórczych komórekmacierzystych z krwiobwodowej VAD- winkrystyna, adriamycyna, deksametazon CDT- cyklofosfamid, deksametazon, talidomid R y C . V l . H . 4 . 5 . A l g o r y t m p o s t ę p o w a n i a | e c z n i c z e g ou c h o r y c h n a s z p i c z a k a p | a z m o c y t o w e g o

Kryteria odpowiedzi Do oceny skutecznościleczenia wykorzystuje się kryteria zaproponowane przez European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) : 1) remisja całkowita (CR) - obecnewszystkie poniższe a) nie ma biatka M w surowicy i w moczu (oznaczanego metodą immunofiksacji) przez >6 tygodni b) <5voplazmocytów w biopsji aspiracyjnej i trepanobiopsji szpiku 2) remisja częściowa- zmniejszenie stężenia białka M w surowicy o ż50volub zmniejszenie dobowego wydalania łańcuchów lekkich w moczu o ż90vo bądź do <200 mg/d, utrzymujące sięprzez >6 tygodni. U chorych na szpiczaka niewydzielającego: zmniejszenie odsetka plazmocytów w szpiku w stosunku do pierwotnego zajęcia o >50vo) 3) remisja minimalna a) zmniejszenie stężeniabiałka M w surowicy o 25_497o Iub zmniejszenie dobowego wydalania łańcuchów lekkich w moczu' ale >200 mg/d, utrzymujące się ptzez >6 tygodni (u chorych na szpiczaka niewydzielaj4cegozmniejszenie odsetka plazmocytów w szpiku w stosunku do pierwotnego zajęciao 25-49vo) 4) bez zmian _ niespełnione kryteria odpowiedzi minimalnej ani progresji choroby 5) choroba stabilna _ bez cech uszkodzenia narządów i tkanek ptzez szpiczaka, wahania stężenia białka M 1542

i wydalania łańcuchów lekkich w moczu <25vow ciągu 3 miesięcy 6) progresja choroby _ cechy uszkodzenia narz4dów i tkanekptzez szpiczaka utrzymujące się pomimo leczenia lub pojawienie się podczas fazy choroby stabilnej a) zwiększenia >25vobiałka M w surowicy (>5,0gA) lub b) zwiększenia białkomoczu dobowego >257o (>200mgid) lub c) zwiększenia odsetka plazmocytów w szpiku >25vo (bezwzględnywzrost do >_lUvo) 7) nawrót - pojawienie się cech choroby u pacjenta pozostajqcego do tej pory w CR; włącznie z wykryciem białka M w badaniu metoda immunofiksacii. MONITOROWANIE Pierwszej oceny skuteczności]eczenia dokonuje się po pierwszych 3 cyklach chemioterapii, apóźniej wg harmonogramu (tab.VI.H.4-9). P0WlKŁANIA 1) powikłaniazwiqzane z chorobą (p. obraz kliniczny) 2) skutki niepożądane Stosowanego leczenia (rozdz. x.E.4)

krwiotwórczego Choroby uktadu Tabe|aVl'H.4-9'Częstość wykonywaniabadań kontrolnych u chorych na szpiczakaplazmocytowego Badania

W czasie leczenia indukcyjnego

W czasieleczenia podtrzymującego

stężenie białkaM w surowicy

co 1 mies.

co3 mies.

mielogram

co2 mies.

co 6 mies.

dobowewydalanie wapnlaz moczem

co2 mies.

w zaIeżności od potrzeb

RTGkości

co 6 mies.

co 12mies.a

stężenie kwa5u moczowego w surowrcy

w czasiekaźdego intensywnego cykluleczenia

w zaIeżności od potrzeb

a Wcześniej, jeś|i wystąpi bó|kostny

RO KOWAN IE W badaniach klinicznych uzyskano następującewyniki leczenia: 1) chemioterapiaVAD - odpowiedźcałkowitau27vo chorych, a średniczas przeżycia36 miesięcy 2) chemioterapia MP - odpowiedźu 51vo chotych, odsetek 5-letnich ptzezyć catkowitych l97o 3) chemioterapia VBMCP - odpowiedźu 72vo chorych, odsetek 5-letnich ptzeilyć całkowitych 26vo 4) chemioterapia wysokodawkowana z auto-PBSCT odpowiedź u 8tvo chotych (w tym 22vo CRI odsetek 7-]etnich pr zeżyć całkowitych 43vo.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia choroby jest nieznana. Zwtaca się uwagę na: 1) predyspozycję rodzinną (opisywano występowanie choroby u bliźniąt) 2) częstsze występowanie WM u chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu C oraz po ekspozycji na promieniowanie jonizujące. Jedynym uznanym czynnikiem predysponującym jest poptzedzająca MGUS. Uważa się, że komórką ulegającą transformacji nowotworowejjest komórka B pamięci immunologicznej. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawypodmiotowe i przedmiotowe 1 ) najczęstsze w chwi]i tozpoznania - osłabienie,łatwa męczliwość,nawracające krwawienia z nosa i dziąseł 2) objawy zwi4zane z zespotem nadmiernej lepkościrczdz. YI.H.4.1 (Obraz kliniczny) 3) objawy ogólne _ gotączka, poty nocne' utrata masy ciała 4) ból kostny (rzadko, zrr'iany osteolityczne u <Sva chorych) 5 ) objawy neurologiczne (u -15vo) - najczęściejobwo. dowa, symetryczna neuropatia czuciowo-ruchowa (parestezje, osłabienie siły mięśniowej),bardziej wytażona w kończynach dolnych, zabltzenia widzenia i objaw Raynauda, częsty ból i zawroty głowy 6) nawracaj ące zakaż'enia 7) powiększenie węzł'ówchłonnych (u -50vo) 8) powiększenie wątroby lub śledziony(u -30vo) zmiany na dnie oka - poszerzenie ż.ył' siatkówki, parówkowate ich przewężenia, mikrotętniaki, w zaawansowanych stadiach obrzęk tarczy nerwu wzrokowego _ zwtązane z zespołemnadmiernej lepkości 10) skaza krwotoczna (u -t\vo) _ plamica (związana z zaburzeniami czynnościpłytek krwi), krwawienia (związane z nieprawidłowościamiosoczowych czynników krzepnięcia i uszkodzeniem śródbłonka) q l

4.2. Makroglobulinemia Waldenstróma łac.macroglobulinaemia Waldenstróm ang, Walden strótn macroglobulinemia (WM) Ryshistoryczny

Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych

1944 - pierwszyopischoroby(Wa|denstróm)

1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistość (u -80vo chorych) wywołana trzema mechanizmami: upośledzeniemwytwarzania erytrocytów w szpiku, skróconym czasem ichprzeizycia otaz utratą krwi b) znacznie rzadziej małopłytkowość lub leukopenia c) rulonizacja erytrocytów 2) szpik a) biopsja aspiracyjna - może wykazać zmniejszoną komórkowość b) trepanobiopsja - zwykle zwiększona komórkowość z obfitym naciekiem komórek limfoidalnych i plazmatycznych; możliwy wzrost odsetka mastocytów i bazofilów, co odróżnia WM od szpiczaka plazmocytowego i chłoniaka. 2. Badania cytogenetyczne i molekularne Aberracje chromosomalne są częste, ale nie opisano zmian swoistvch dla WM.

DEFINICJA Makroglobulinemia WaldenstrÓma (WM) to nowotworowy rozrost limfoplazmocytów w szpiku, węzłach chłonnych i śledzionie. Komórki nowotworowe wytwarzają biatko monoklonalne klasy IgM. EPIDEMIOLOGIA Zapadalnośćtoczną szacuje się na 2/mln u kobiet i S/mln lmężczyzn. Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi 64 lata.

1543

f

Zespoty limfoproliferacyjne 3. Inne badania laboratoryjne 1) zaburzenie funkcji płytek krwi (skutek interakcji białka M z powierzchnią płytek) _ nieprawidtowa agtegacja,upośledzenieadhezji, upoŚledzenie retrak. cji skrzepu 2) przedłużenieczasu trombinowego' czasu krwawienia i czasu krzepnięcia Ó) znaczny wzrost OB 4) białko M w elektroforezie surowicy, migruj4ce najczęściejw obrębie frakcji y-globulin 5) zwiększone stężenie IgM (>3 s/dl), u 757o chorych łańcuch lekki typu r,u7.207o _ cechy krioglobuliny 6) obecność białka Bence'a Jonesa w moczu 7) zwiększone stężenieF2-mikroglobuliny (>3 mg/l) 8) zwiększona lepkośćkrwi ROZPOZNANIE Kryteria rozpoznania: 1) obecnośćbiałka monoklonalnego IgM 2) nacieczenie szpiku małymi limfocytami różnicuj4cy. mi się w kierunku plazmocytów 3) immunofenotyp tych komórek: powierzchniowa IgM+, CD5t, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-, bez CD138 charakterystycznego dla szpiczaka. Rozpoznanie różnicowe 1) szpiczak plazmocytowy _ zwłaszcza bardzo rzadka (Lvoptzypadków) postać szpiczaka klasy IgM. W szpiczaku bardzo rzadko występujepowiększenie węzłów chłonnych i śledziony,natomiast często zmiany osteolityczne, których nie ma w WM. 2) przewlekła białaczka limfatyczna 3) łagodna gammapatia monoklonalna IgM - kryteria rozpozna'wcze a) stężenieIgM w surowicy <3,0 gidl b) nie ma niedokrwistości, powiększenia wątroby, śledzionylub węzłów chłonnych, ani objawów ogó1nych c) limfocyty w szpiku stanowią <10%. LECZENIE

I ROKOWANIE

WM jest chorobą nieuleczalną, a średniczas przezycia wynosi -5 lat pomimo leczenia. Wskazaniem do rozpoczęcia leczenia jest wystąpienie objawów klinicznych, zarówno ogólnych (gorączka, chudnięcie),jak i miejscowych (powiększeniewęzłów chłonnych, śledziony).Najczęściejstosuje się schematy lecznicze d|a chłoniaków o małym stopniu złośliwości i szpiczaka, z lekami alkilującymi (LoĘ CoĘ CHoP; tab. VI.H.2-5r9). W przypadku opornoŚci na leczenie stosowane są także analogi puryn (kladrybina i fludarabina). Korzystne jest także dołączenieprzeciwciała monoklo. nalnego anty-CD2O (rytuksymab). Ponadto stosuje się interferon cr, radioterapię oraz PBSCT' a w przypadku wystąpienia z espołu nadlepkości_ plazmafet ezy.

1544

4.3. Choroby łańcuchów ciężkich Choroby tańcuchów ciężkich są rzadkimi postaciami gammapatii monoklonalnej cechujqcymi się nowotworowym rozrostem limfoplazmocytów. obraz kliniczny za. Ieżyod izotypu łańcuchów ciężkich.Wyróżnia się choroby łańcuchaciężkiego0, y i p. 1. Choroba łańcucha cr Choroba łańcucha cr jest najczęstszą spośródchorób łańcuchów ciężkich,opisaną przez Seligmanna i wsp. w 1968 r. Zwykle występuje w młodym wieku. Choroba ewoluu. je od początkowo łagodnejpostaci do agresywnie przebiegaj4cegochłoniaka.Charakteryzuje się nacieczeniem ścianjelita cienkiego przez limfop(azmocyty, co się ob. jawia przewlekłąbiegunką, upośledzeniemwchłaniania otaz znacznym powiększeniem węzłów chtonnych jamy brzusznej. Rozpoznanie ustala się, oznaczając wolny łańcuch o, w płynach ustrojowych za pomocą kombinacji elektroforezy, immunoelektroforezy i immunofiksacji' Choroba rozpoczyna się zwykle przewlekłą biegunką z bóIem brzucha i utratą masy ciała, spowodowan4zaka. żeniembakteryjnym. Zastosowanie antybiotyków aktyw. nych wobec Campylobacter jejuni (głównie tetracyklin) przez 6-8 miesięcy pozwala uzyskać remisję (całkowitą lub częściową) u -53vo chorych. odsetek 5Jetnich przeżyó całkowitych wynosi -7 1vo,a ptzezyć wolnych od cho. roby - 43vo. W późniejszym okresie choroby stosuje się chemioterapię podobną jak w leczeniu chtoniaków. Mło. dzi chotzy mogą być poddani HDCT z auto-HCT. 2. Choroba łańcucha y Choroba łańcucha y zostałaopisana w 1964 r. przez Franklina i wsp. Dotychczas opisano na świecie-100 przy. padków. Występujew różnym wieku, najczęściej-60, tż. Charakteryzuje się gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych,wątroby i śIedziony.Często zajęty jest pier. ścień Waldeyera' co powoduje utrudnienie odpływu chłonki i obrzęk tej okolicy. Chorobie mogą towarzyszyć zakażenia. Zmiany w kościachwystępują bardzo rzadko. opisywano rózne zaburzenia autoimmunologiczne. Z powodu obecnościolbrzymich atypowych komórek pfzypo. minających komórki Reed i Sternberga konieczne jest różnicowanie z HL. Niekiedy widoczne są nacieki pla. zmocytowe' co wymaga różnicowania ze szpiczakiem plazmocytowym. Przebiega bezobjawowo lub w postaci postępującej choroby limfoproliferacyjnej. W leczeniu stosowanes4 leki alkilujące i analogi puryn. 3. Choroba łańcucha u Choroba łańcucha pr, opisana została w 1969 r. przez Forte i wsp. Dotychczas opisano na świecie-30 przypadków. Sredni wiek zachorowania to 60 lat, ale może wy. stąpić również w młodym wieku. U niektórych chorych równocześniewystępujetoczeń rumieniowaty układowy i marskośćwqtroby. Choroba charakteryzuje się powięk. szeniem śIedzionyi wątroby, ruadziej węzłów chłonnych. Czas ptzeżycia waha się od kilku miesięcy do kilku lat. Wymaga różnicowania z innymi zespołami limfoproliferacyjnymi i makroglobulinemią Waldenstróma. U nie. których chorych wykrywa się w moczu biatko Bence'a Jonesa. W leczeniu stosuje się chemioterapięskojarzoną, iak w leczeniu chłoniaków.

krwiotwórczego Choroby układu

Niedobory odpornośc .Jacek Ro|iński, TomaszSacha

łac. deficientią iłnmunitati s ang. imtnune d.eficiency Rys historyczny 1937 _ opis3 przypadków z nawracającymi zakażeniami, (Wiskott) ma|opłytkowościq i zmianami skórnymi 1 952 _ opisagammag|obuIinemii z chromosomem X (Bruton) sprzężonej (DiGeorge) 1 968 _ opiswrodzonego brakugrasicy i jegonastępstw

DEFINICJA Niedobory odporności to stany chorobowe związane z niewydolnościąuktadu immunologicznego.

KTASYFIKACJA Ze wzg|ędu na etiopatogenezę niedobory odporności dzieli się na: 1) pierwotne (wrodzone) _ przyczyną jest uwarunkowany genetycznie defekt układu immunologicznego 2) wtórne (nabyte) - spowodowane dziataniem czynników zewnętrznych lub chorobą. EPIDEMIOLOGIA 1. Pierwotne niedobory odporności Są chorobami rzadko występującymi. Pojawiają się wśród niemowląt i dzieci ze średniączęstością1/10000 urodzeń. W Polsce -507o stanowią niedobory odporności związane z zaburzonąprodukcją przeciwciał, 30vo _ zaburzenia odpowiedzi komórkowej' Llvo _ zaburzenia fagocytozy,37o_ niedobory dopełniacza;pozostate (m.in. zaburzenia struktury nabłonków,uszkodzenia skóry, upośledzeniesyntezy interferonów) są bardzo rzadkie. 2. Wtórne niedobory odporności Częstośćwystępowania za|eiLyod choroby podstawowej.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA 1. Pierwotne niedobory odporności opisano ponad 100 różnych zabutzeń genetycznych prowadzących do niewydolnościmechanizmów odpornościo-

wych i będących przyczynąokreślonych jednostek chorobowych (tab. VI'I-1); pTzyczyny niektórych nie są jeszcze poznane. 2. Wtórne niedobory odporności Główne ptzyczyny - tab. VI.I-2 i -3. Niedobór ma najczęściejcharakter mieszany - dotyczy zarówno odpowiedzi swoistej (humoralnej i komórkowej), jak i nieswoistej (np. zaburzenia układu dopełniacza). W chorobach no. wotworowych układu krwiotwórczego objawy niedobo. rów immunologicznych narastają na skutek: 1) wypierania prawidłowych komórek układu odpornościowego przez komórki nowotworowe 2) wydzielania czynników immunosupresyjnych przez komórki nowotworowe 3) stosowanego leczenia immunosupresyjnego (chemioterapii i radioterapii). OBRAZ

KLINICZNY

Zmniejszona odpornośćobjawia się klinicznie pod postacią częstych, przewlekłych i nawracających zakażeń lub tzadziej autoimmunizacji. Charakterystyczne cechy tych zakażeń:. 1) ciężki i dtugotrwały przebieg 2) opornośćna antybiotykoterapię 3) czynnikami etiologicznymi bywają drobnoustroje, które w warunkach prawidłowej odporności rzadko wywotują zakażenie, np. Mycobacterium auium, Cryptosporidiurn paruuftL, CMV (wirus cytomegalii) czy Candida albicans. Często przebieg zakażenia wywołanego przezte drobnoustrojejest nietypowy' a rozpoznanie dodatkowo utrudniają fałszywie ujemne wyniki badań serologicznych. Często występują reakcje alergiczne na antybiotyki i alergeny pokarmowe. Po alogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwótczyeh (alo-HCT) występują prawdopodobnie wskutek zwiększonego stężenia IgE we krwi w czasie reakcji ptzeszczep przeciwko biorcy (graft-versus-hostdisease - GvHD), w zvtiązku z niedoborem limfocytów T lub cytokin niezbędnych do zahamowania syntezy IgE. Podobnie u chorych na AIDS obserwuje się zwiększone stężenieIgE oraz IgEza|eźną nadwrażliwośćna leki i skłonnośćdo reakcji alergicznych, związaną z uttatą funkcji limfocytów T.

1545

E

Niedobory odporności Tabe|aV|'|-.|. Podziałpierwotnychniedoborów odporności (zzaburzeniem niedobory odporności humoraInej syntezyprzeciwciał) znany defektgenetyczny w r o d z o n a g a m m a g I o b u I i n esm p rl az ę ż o nz ac h r o m o s o m eXm ( a g a m m a g l o b u l i n eBmr ui at o n a ) a g a m m a g l o b u l i n e amui tao s o m a l nr a ecesywna (niesprzężony zespó|hiper.IgM autosomaIny recesywny z chromosomem X) p ó ź n ou j a w n i a j q cs iaęh i p o g a m m a g I o b u I i n e m i a zespótupoś|edzonej odporności, zaburzeńrozwojutwarzoczaszki i niestabiIności centromeróW(zespółlCF)_ immunodeficiency, centromeric instabiIity, faciaI anomalies nieznanydefeh genetyczny pospo|ity (ang'conmonvariable zmiennyniedobórodporności imn unodeficiency - CV|D) niedobór |gA (ang,selectivelgA deficiency_ S|GAD)* de{ek różnicowania Iimfocytów B w komórki|gA+ niedobórpodk|as|gG (ang' lgG subclassdeficiency_ |GGSD) niedobórprzeciwciał swoistychz prawidtowym stężeniem immunogIobuIin (ang. specific antibody deficiency- SAD) przejściowa (ang'transient hipogammagIobuIinemia nlemow|qt hypogammaglobulinemia of infancy- THl) hipogammaglobulinemia niedobory odponości komórkowej znany defektgenetyczny zaburzenia osi lL-12/lFN-y(np.defektreceptora o lub B dla IFN-y,defeh p, dla lL-12) receptora przewIekła (ang'chronicmucocutaneous kandydoza skórno-śluzówkowa candidiasis- CMCC) niedobórnaturaInych komórekcytotoksycznych NK(cD16) nieznanydefektgenetyczny _ samoistnyniedobór limfocytówCD4 (ang.idiopathiccD4 lymphocytopenia

rcD4L)

przewIekła kandydoza skórno-ś|uzówkowa o nieznanejprzyczynie (NK)o nieznanejprzyczynie niedobórnatura|nych komórekcytotoksycznych niespecyficzny niedobórodporności komorkowe'| zlożoneniedoboryodporności znany defektgenetyczny ciężkizłożony niedobórodporności sprzężony z chromosomem X (ang'severe - SCID) combinedimmunodeficiency zespółWiskottai A|dricha zespółataksjateIeangiehazja (hipop|azja zespó|DiGeorge'a grasicy) z e s p Ó lh i p e r . I g M zespólIimfopro|iferacyjny sprzężony z chromosomem X (ang'X]inked lymphoproliferativedrsease- XLP) z e s p ó tW H I M a zespół|eniwychIeukocytów zaburzenia regu|acji czynnikajqdrowegorB (NF-rcB) niedobórkaspazy8 nieznanydefektgenetyczny ciężkizłożony niedobórodporności przyczynie o nieznanej

1. Pierwotne niedobory odporności Przykłady typowych manifestacji klinicznych - tab. VI.I-4. 2. Wtórne niedobory odporności z przewagą niedoboru odporności humoralnej 1) nawracające zakażenia zatok przynosowych i płuc wywołane ptzez baktetie ropotwórc ze, takie jak Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococclł'sa,ureus.Eliminacja z ustroju tych żyj4cych pozakomórkowo bakterii za|eiryod immunofa1546

defekty komórek fagocytujących znany defektgenetyczny (ang.chronicgranulomatous przew|ekła chorobaziarniniakowa disease' CGD;upoś|edzenie zdoIności do wewnątrzkomórkowego zabijania drobnoustrojów) (zaburzenia zespó|Chćdiakai Higashiego formowaniaIizosomów) zespólGriscelIego niedobórczqsteczekadhezyjnych(ang' leukocyteadhesiondeficiency_ LAD| (niedobórmieIoperoksydazy niedobórspecyficznych ziarnistości neutrofi|ów w ziarnistościach pierwotnych) _ (wrodzona zespółKostmanna cyk|iczna |ubprzew|ekta neutropenia zahamowanie granuIocytów dojrzewania na poziomiepromielocyta) neutropenia sprzężona z chromosomem X wywolanamutacjqgenu WASP (ang, Wiskott-Aldrich syndromeprotein\ nieznanydefekt genetyczny _ HlES) (ang.hiper.lgE zespólhiper.|gE syndrome niedoboryskladowych dopelniacza zespółShwachmana zespółBartha a warts(brodawki),hipogammaglobulinemia, infection(zakażenia), (chorobadziedziczona myelokathexis autosomaInie dominujqco, z neutropeniq i |imfopeniq oraztowarzyszqcym obrazem bogatokomórkowym szpiku) IFN-y_ inteńeron7, |L_ inter|eukina, MHC_ gtównyuktadantygenów zgodności tkankowej

gocytozy, do której oprócz granulocytów i makrofagów potrzebne są immunoglobuliny. Tłumaczy to takze częstsze zakaź:,enia tymi bakteriami u chorych z neutropenią ftrak fagocytów). 2) wielokrotne zakaitenia tymi samymi wirusami, np. wirusem odry lub wirusem ospy wietrznej i półpaśca, pomimo prawidłowejodpowiedzi na zakażenia wirusowe,które przebiegajątakjak u osób zdrowych 3) częste biegunki, wywotane u dorosłychnosicielstwem Giardia lamblia 4) przewlekłezapalenia ucha środkowego' rzadko występujące u zdrowych dorosłych Przykład: szpiczak plazmocytowy. U >257o chorych występują nawracaj4ce zakażenia bakteryjne, najczęś. ciej zapalenia płuc wywołane ptzez s. pneutnoniae, S. aureus i Klebsiella pneumoniae, oraz zakazenia dróg moczowych wywołane przez Escherichia coli i inne pateczki Gram-ujemne, wskutek dużej ilościbiałka monoklonalnego w moczu. UpośIedzenieodporności,głównie humoralnej, wynika ze zrnniejszonego wydzielania prawidłowych immunoglobulin poliklonalnych oTaz ze wzmożonego ich rozpadu (okres półtrwania IgG jest zrracznie krótszy niż u osób zdrowych). Dodatkową przyczyną upośIedzeniaodpornościjest zmniejszenie iloŚci limfocytów pomocniczych CD4+ i zawartości lizozymu w granulocytach. 3. Wtórne niedobory odporności z ptzewagą niedoboru odporności komórkowej Często występują nawracające zakażerlia skóry, przebiegaj4ce z wytwatzaniem ropni (zaburzenia czynności granulocytów), ciężkie zakaż,eniao etiologii wirusowej i gtzybiczej, zapalenia płuc wywołane pTzez Pneumocystis j iroueci (carinii). Ptzykład: ziarnica złośliwa (chtoniak Hodgkina). Częściejwystępują zakaż'enia wirusowe (np. półpasiec),

układu krwiotwórczego Choroby Tabe|a V|.|.2. Główne pfzyczyny wtórnych odporności

niedoborów

nowotworów |eczenie |eczenie cytostatyczne immunosupresyjne (zchemioterapiqmie|oab|acyjnqprzed przeszczepieniem komÓrekkrwiotwórczych włącznie) radioterapia nowotworów leczeniechoróbz autoimmunizacj. profilaktyka lub leczeniechorobyprzeszczep po przeszczepieniu przeciwkogospodarzowi komórekkrwiotwórczych pJzeszczepu Ieczenie odrzuceni9 narząduIitego zakażenia

HIV odra (HSV) wirusemopryszczki (w tym prqtkami) bakteryjne i pasożytnicze (zimnica)

nowotwory

przewIekła bialaczkaIimfatyczna (chtoniak ziarnicaztoś|iwa Hodgkina) gammapatie monoklonalne nowotworynarzqdówIitych

zaburzenia metaboliczne w przebiegu

cuKrzycy

niewydoIności nerek niewydoIności wqtroby niedożywienia

Tabela Vl.l-3. Przyczyny nabytego zmniejszenia liczby |eukocytów We krwi obwodowej 0bjawhematologicznyPrzyczyny leukopenia (<4000/pl)

niemalzawszeskutekneutropenii

neurropenra (
aplastyczna, ostrebia|aczki, niedokrwistość (najczęściej zespolymieIodyspIastyczne pancytopenia) _ szczególniepo zakażeniach zakażenia wirusowych(grypa,HIV wirusowezapalenie wątroby)|ubpo sepsiebakteryjnej ukladowechorobytkankiłqcznej (zespółFe|ty,ego) powiększenie ś|edziony leki- cytostatyki,leki tyreostatyczne, psychotropowe przeciwpadaczkowe, (fenotiazyny), przeciwbakteryjne (kotrimoksazol), solezlota cykliczna, zespoly: wrodzone(neutropenia i Diamonda,0ski, Kostmanna, Shwachmana C h e d i a kiaH i g a s h i e g o )

limfopenia (< 1000/pl)

sarkoidoza zespólCushinga po leczeniuglikokortykosteroidan'

toczeń rumieniowaty ukladowy zapalenie stawów z autoimmunizacji reumatoidalne zespó|Fe|ty,ego

cn0roDy

opul19!19 jonizujqce promieniowanie czynniki środowiskowe zrlliez|łi

inne

wrodzoneniedoboryodporności (agammagIobulinemi9. z9sRótD1ceo1se'a) monocFopenra (<200/pl)

uk|adowechorobytkankilqcznej włochatokomórkowa białaczka p9 letenllJ kortykosteroida mi, cytostatyka mi

eozynopenla (<so/pl)

zabiegi stres(wysiłek fizyczny, Wazy,oparzenia,

rhomirznp

ciqża stres jej funkcji Iubupośledzenie brakś|edziony marskość wqtroby slarzen|e 5|ę

nie stwierdzono zwiększenia częstości zakażert oportunistycznych. Zabutzenie odporności komórkowej przejawia się anergią w testach skórnych, spowodowaną zwiększonym odsetkiem limfocytów T supresorowych CD8+ i zmniejszonym odsetkiem limfocytów T pomocniczych CD4+. odpowiedź humoralna jest prawidłowa. Anergia na antygeny' z którymi chory miat kontakt, ustępuje po uzyskaniu remisji chłoniaka, u większości chorych pozostaje jednak anergia na nowe antygeny. 4. Wtórne defekty komórek fagocytujących Stany, w których występują zabutzer'ia chemotaksji, fagocytozy i zabijania bakterii przez neutrofile: 1) reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy 2) marskośćwątroby 3) gammapatie monoklonalne 4) oparuenia 5) ciężkie zakazenia 6) zaburzeniach metaboliczne - kwasica c1tktzycowa,zła kontrola glikemii u chorych na cukrzycę, mocznica 7) zespołymieloproliferacyjne 8) leki - np. glikokortykosteroidy, aminy katecholowe, prostaglandyny, tetracykliny, chloramfenikol.

ukladowechorobytkankiłącznej wirusowe(HlV) zakażenia niewydoIność nerek,wqtroby

bazocytopenia ( <1 0 0 / u l )

chirurgiczne) glikokortykosteroidami poleczeniu nadczynność tarczycy zespólCushinga polekowe(po leczeniuglikokortykosteroidami i progesteronem)

Niedobór mieloperoksydazy w ziarnistościach pierwotnych neutrofilów towatzyszy ostrej białaczce szpikowej (20_60vo),ptzewlekłej biataczce szpikowej w fazie progresji, zespotom mielodysplastyczny m, chłoniakowi Hodgkina, zatruciu ołowiem,ciąiLy.Zaburzenie lzadko prowadzi do zakażefi bakteryjnych dzięki kompensacyjnemu zwiększeniu przemian tlenowych w neutrofiIach, opisywano natomiast przypadki uogólnionej kandydozy. Ptzyczyny zmniejszenia liczby neutrofilów we krwi obwodowej- tab. VI.I-3. 5. Wtórne złożone niedobory odporności Charakteryzują się występowaniem nawracających lub przedłużaj4cychsię zakazeń' bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych' Pruykład: przewlekła biaŁaczka limfocytowa B komórkowa. Zaburzenia odpornościhumora]nej są spowodowa. ne hipogammaglobulinemią,która się pogłębiawraz z tozwojem choroby; upośledzenieodpornościkomórkowej jest zw)'ązanez zabltzeniami limfocytów T; występują też zaburzenia autoimmunizacJ,ine,będąceptzyczyną cytopenii.

1547

ffi

Niedobory odporności Tabe|a V|.|-4.Przykłady typowych manifestacji k|inicznych pierwotnych niedoborów odporności niedoboryodporności humoraInej CVID hipogammaglobulinemia

nawracajqce zakażenia zatokprzynosowych i pluc,wywołane bakteriami otoczkowymi

niedoboryodporności komórkowej zaburzenia osi lL-12/lFN-"y

zakażeniaprątkaminietypowymi(Mycobaderiumavium,Mycobacteriumintracellulare\ i wywo|aneprzezpaleczki Salmonella

przewlekta kandydoza skórno-ś|uzówkowa

k a n d y d o zsak ó r n o - ś | u z ó w kzo ewnad o k r y n o p azt iaąu t o i m m u n i z a c j i

(ctvcc)

defekty złożone SCID

u p o ś | e d z eW n izer o s t u d z i e c ib, i e g u n k az,a k a ż e noi ap o r t u n i s t y c zznaec,z e r w i e n i e n s ki eó r y

zespó|Wiskottai A|dricha

(krwawienia skazakrwotoczna matoplytkowa i podbiegnięcia krwawe),wypryskna skórze,nawracajqce zakażenia wywołane bakteriami otoczkowymi

giehazja zespólataksjateIean

nawracajqce zakażenia zatokprzynosowych i płuc'ataksjamóżdżkowa, te|eangiehazje w obrębieskóryi oczu, Wy5tępowanie różnychnowotworów

zespÓlDiGeorge,a

przytarczyc,wady napadyhipoka|cemii spowodowane niedoczynnościq Fa||ota, serca(najczęściej tetra|ogia transpozycja aorty_ odejście z prawejkomory), wady rozwojowetwarzoczaszki, nawracajqce zakaźenia

n i e d o b óIri g a n dCa D 4 0

(także nawraca,jące, ciężkie zakażenia bakteriami ropotwórczymi oportunistyczne)

defeĘ komórek fagocytu|ących przewlekla chorobaziarniniakowa

przebiegajqce zakażenia o etio|ogiibakteryjnej i grzybiczej z tworzeniemropnii ziarniniaków

zespóC t h ó d i a k ai H i g a s h i e g o

aIbinizm, latwesiniaczenie się,neuropatia obwodowa,powiększenie wqtrobyi ś|edziony, niekiedyteżwęztów chtonnych, nawracające zakażenia bakteryjne i grzybicze(ztego powoduwiększość chorychumierawe

niedobórcząsteczek adhezyjnych

nawracające, ciężkie zakażenia i grzybicze, pępowiny, gojenieran bakteryjne opóźnione oddzie|enie upoś|edzone

zespólhiper-|gE

przewlekle zakażenia płuc,łamIiwość skóry,nawracajqce ciężkie zakażenia kości, rozwojuzębów upoś|edzenie mrecznycn

zespólleniwychIeukocytów

upoś|edzenie chemotaksji i neutropenia objawiajqce się nawracajqcymi, ciężkimi zakażeniami bakteryjnymi i grzybiczymi

Wczesnym dzieciństwie)

niedoborysHadników dopetniacza niedobórskladowych wczesnejfazyaktywacji drogiklasycznej

c h o r o b zy a u t o i m m u n i z ai czjal k a ż e nbi aa k e r y j n e

niedobórskladowych późnejfazyahywacjidrogi klasycznej

zakażenia Neisseria

niedobórskladowejC3 i składowych regulat0r0wycn

nawracajqce zakażenia wywoianebakteriami otoczkowymi

C V | D' p o s p o l i tzym i e n n n y i e d o b óor d p o r n o ś c i SC|D_ cięźki zlożonyniedobórodporności sprzężony z chromosomem X

ROZPOZNANIE W przypadku podejrzenia niedoboru odporności wykonuje się badania oceniające poszczególne sktadowe odpo. wiedzi immunologicznej ; najpierw badania przesiewowe, a następnie - bardziej skomplikowane. Etapowy sposób wykonywani a tych oznaczeń umożIiwia dokładne zbadanie czynności układu immunologicznego i zawęzenie przed wykonaniem kosztownych opcji diagnostycznych i skomplikowanych badań drugiego etapu. 1. Ocena odpowiedzi humoralnej 1) badania przesiewowe a) elektroforeza białek _ ocena gammaglobulin b) stężenie immunoglobulin (IgG, IgM, IgA) w surowicy c) miano przeciwciał swoistych (skierowanych przeciwko antygenom badanych szczepionek) 2) badania Zaawansowane wykonywane w celu określenia typu zaburzer'ia czynności limfocytów B

1548

a) badanie syntezy swoistych przeciwciałw odpow-iedzi na szczepionkę b) określenieliczby limfocytów B metodą cytometrii przeptywowej c) synteza immunoglobulin in uitro w odpowiedzi na mitogen d) synteza immunoglobulin lz uitro w odpowiedzi na CD40 i cytokiny 2. Ocena odporności komórkowej 1) badania przesiewowe a) morfologia krwi obwodowej z rozmazem - ocena odsetka limfocytów i pozostałychleukocytów b) określenieliczby (subpopulacji)Iimfocytów T i komórek NK metodą cytometrii przepływowej c) testy skórne _ badanie opóźnionejnadwrażliwości skórnej (próby odpowiedzi na podanie śródskórne antygenu; np. BCG, PPD) d) badania radiologicznew grasicy

krwiotwórczego uktadu Choroby 2) badania zaawansowane wykonywane w celu określenia typu zabutzenia czynności limfocytów T i komórek NK a) badania enzymatyczne (deaminazaadenozyny [ADAJ, fosforylaza nukleozydów purynowych iPNP]) b) badanie zdolnościcytotoksycznych komórek NK c) badanie odpowiedzi proliferacyjnej in uitro na stymulację mitogenem lub antygenem d) badanie syntezy i wydzielania cytokin w odpowiedzi na stymulację mitogenem lub antygenem e) badanie ekspresji markerów powierzchniowych po stymulacji mitogenem f) badanie metodą FISH w kierunku delecji 22q11 i 10p11 3. Badania czynności komórek fagocytujących 1) badania przesiewowe a) morfologia krwi obwodowej z rozmazem b) ocena morfologii neutrofilów w standardowym barwieniu 2) badania zaawansowane(tozdz. VI.C.3) a) test redukcji NBT b) chemi]uminescencja(stużydo oceny aktywnościprocesów oksydaryjnych w komórkach fagocytujących) c) ocena obecnościcząsteczek adhezyjnych metodą cytometrii przepływowej d) badania chemotaksji e) badania fagocytozy metodą cytometrii przeptywowej f) badania cytochemiczne _ aktywnośćperoksydazy granulocytów, dehydrogenazy glukozo -6.fosforanu g) badanie zdolnościzabljaniabakterii lub grzybów h) biopsja aspiracyjna szpiku - ocena ilościowai morfologiczna linii mielopoetycznej 4. ocena układu dopełniacza (tozdz. VII.C.1.6) 1) badania przesiewowe a) badanie catkowitej aktywności hemolitycznej dopeŁniacza (CH50) b) badanie aktywności hemolitycznej alternatywnej drogi aktywacji dopełniac2ą(AH5g) 2) badania zaawansowane a) stężenielub aktywność poszczegóInych składowych dopełniacza b) aktywność chemotaktyczna produktów trawienia składowvch dooełniacza LECZENIE Postępowanie terapeutyczne obejmuje: 1) unikanie sytuacji sprzyjających zakażeniu, takich jak przebywanie w większych zbiorowiskach ludzi, picie wody o niepewnej czystościmikrobiologicznej, zanie. dbywanie higieny osobistej,m.in. mycia zębów 2) usunięcie przyczyny wtórnego niedoboru odpornoŚci, o ile to możliwe 3) leczenie substyturyjne dożylq,tni preparatami immuno. globulin (intrauenousirntnunoglobullns_ IVIG) _ p. niżej 4) stosowanie czynników wzrostu G-CSF lub GM-CSF - w neutropeniach 5) stosowanie interferonów cr i y - w niedoborach odpornościhumoralnej (CVID, SIGAD, IGGSD), w niedoborach odpornościkomórkowej (zaburzenia osi IL-12l IFN-y), w defektach komórek fagocytuj4cych (CGD)

6) alo-HCT - w niektórych niedoborach pierwotnych (ogólne zalecenia dotyczące leczenia pierwotnych niedoborów odporności_ tab. VI.I-5) 1. Leczenie substytucyjne IVIG stosuje się w niedoborach odpornościprzebiegających z hipo- lub agammaglobulinemią. okres półtrwania IgG wynosi -21 dni, dlatego zaleca się podawanie IVIG co 2I_28 dni, tak aby uzyskać ochronne stężenie IgG (>500mg/dl). U chorych z agammaglobulinemią lub ciężkąhipogammaglobulinemią IgG (<200 mg/dl) nalezy tozwazyć podanie dawki nasycającej 1 g/kg. ochronne stężenieIgG udaje się uzyskać u większościchorych otrzymujących IVIG w dawce 300-600 mg/kg co 3 tygodnie lub 400-800 mg/kg co 4 tygodnie. Istnieją duze róznice indywidualne pomiędzy chorymi pod względem wysokościdawki wymaganej do utrzymania zabezpieczającego miana IgG. 'Wskazania: 1) agammaglobulinemia Brutona 2) pospolity zmienny niedobór odporności(CVID) 3) zespółhiper-IgM sprzężonyz chromosomemX 4) inne niedobory z upośledzeniemwytwarzania immunoglobulin, m.in. zespół Wiskotta i Aldricha, niektóre przypadki zespołuDiGeorge'a, inne zespołyprzebiegające z upośledzeniemwytwarzania przeciwciał przeciwko swoistym klasom antygenów (np. polisacharydom bakteryjnym) - u takich chorych zaleca się IVIG nawet w przypadku prawidłowego stężenia IgG w surowicy 5) ciężki złożonyniedobór odpornościsprzężony z chtomosomem X (SCID) 6) u chorych po alo.HCT podawanie IVIG jest często konieczne przynajmniej przez rok po zabiegu (pełny powrót funkcji limfocytów B trwa dłużejniż normalizacja|lczby i funkcji komórek T) 7) przewlekła białaczka limfocytowa B-komórkowa lub inne klonalne rozrosty komórek B przebiegające z hipogammaglobulinemią lub upośIedzeniemwytwarzania przeciwciał przeciwko swoistym klasom antygenów' zwłaszcza z nawtacającymi zakaileniami 8) preparat gammaglobulin uzyskany z surowic dawców mających wysokie miano przeciwciał przeciwko CMV jest stosowany w profilaktyce zakazeń CMV u chotych z upośledzonąodporności4będących biorcami przeszczepów. Skutki niepożądane (5_20voprzetoczeft IVIG): 1) niehematologiczne a) reakcje uczuleniowe - objawy: dreszcze, zaczetwienienie twarzy, tachykałdia, uczucie gniecenia w klatce piersiowej, duszność,ból okolicy ktzyiLowej kręgosłupa, nudnościlub wymioty, bóle głowy,nagłe uczucie niepokoju. U chorych z niedoborem IgA, mających w surowicy przeciwciałaklasy IgE lub IgG przeciwko IgA, możepo przetoczeniu IVIG wystąpić wstrząs anafilaktyczny wskutek reakcji tych przeciwciał z IgA zawartą w IVIG. Przeciwciała te wynależybrać stępująbardzo rzadko, ale ich obecność pod uwagę u chorych z częściowymbrakiem limfocytów B i całkowitym niedoborem IgA (<5 mg/dl). U takich chorych tyzyko można zminimalizować, podając preparaty IVIG o małej zawartościIgA.

1549

rc

Niedobory odporności T a b e I a V | . | - 5 .o g ó | n e z a I e c e n i a d o t y c z q c e I e c z e n i a p i e r w o t n y c h n i e d o b o r ó w o d p o r n o ś c i Rodzajzaburzenia

lVlG

alo-HCT

Innezalecenia u n i k a n iż e y w y c shz c z e p i o n e( w k y j q t kSi :| G A D|,G G S DT, H | ) profilaktycznie: antybiotyki wszystkieniedobory | e k i m m u n o m o d u I u j(qIcFeN - yc)V: | D ,s I G A D I, G G s D

n i e d o b o royd p o r n o ś c i + humoralne.j

przeciwkopneumokokom: szczepienie SAD niedoboryodporności _ komórkowej

+

unikanieźywych szczepionek: Wszystkie niedobory profi|aktycznie: antybiotyki wszystkieniedobory |ekiprzeciwprqtkowe: zaburzenia osi IL-'1 2/|FN1 (|FN-y, |ekiimmunomoduIujqce zwtaszcza w zaburzeniach przew|ekla osi IL-12l|FN-y, G-CSĘG|\4.CSF): kandydoza skórno-ś|uzówkowa, ICD4L lekiprzeciwgrzybicze: CN4CC, ICD4L |ekp i r z e c i w w i r u s o wnei e: d o b Ókr o m ó r e kN K ( C D 16 ) ,I C D 4 Ln, i e d o b ókr o m ó r e kN K o n i e z n a n epjr z y c z y n i e

z|ożone niedobory odporności

+

+

unikanieżywychszczepionek: wszystkieniedobory unikanieprzetoczeń preparatówkrwiopochodnych: nienapromienianych wszystkieniedobory preparatóW unikanieprzetoczeń krwiopochodnych od dawcÓwCMV+: wszystkieniedobory profilaktycznie: antybiotyki wszystkieniedobory profi|aktyka zakażenia P jiroveci:SC|D,zespóihiper.IgM splenektomia: zespólWiskottai A|dricha gIikokortykosteroidy: zespótWiskottai A|dricha G - C S Fz:e s p ó th i p e r - | g M W,H I M G M . C S FW : HIM (takajak w fespolachIimfopro|iferacyjnych): chemioterapia XLĘGs przeszczepienie grasicy:zespó|DiGeorge,a

defektykomórek fagocytujqcych

_

+

unikanieżywychszczepionekj Wszystkie niedobory profilahycznie: antybiotyki wszystkieniedobor, I F N - vC: G D chirurgiczne lub stomatologiczne opracowanie ran:CGD,LAD profilaktycznie: leki przeciwgrzybicze CGD,LAD,HIES G - C S Fn: e u t r o o e n i e (zwiqzana chemioterapia z a|o-HCT): zespółchćdiakai Higashiego

niedoboryskladowych dopeiniacza

profilaktycznie: antybiotyki wszystkieniedobory s z c z e p i o npkri z e c i w kpon e u m o k o k o m n i:e d o b óCr 1 a ,C 1 r ,C 2 , C 3 ,C 4 przeciwkomeningokokom: szczepionki niedobórC5, c6, C7, c8, c9 I e k i m m u n o m o d u l u j (q|cFeN - Tn) i:e d o b óCr 1 a ,C 2 ,C 4

na podstawie:BonillaE i wsp.,Ann. Allergy Asthmalmmunol.,2005; 94 (5 Suppl. 1):S1-63 _ a|ogeniczne a|o.HCT przeszczepienie macierzystych komórekkrwiotwórczych, CGD- przew|ekta chorobaziarniniakowa, C|VICC przew|ekła kandydoza skórno-śluzówkowa, CV|D_ pospolityzmiennyniedobórodporności, G-CSF_ czynnikwzrostukoIoniigranu|ocytowych, G|V-csF_ czynnikwzrostuko|oniigranu|ocytowo-makrofagowych, GS 'zespół Grisce|lego, HlE5 zespÓlhiper-lgE, |cD4L samoistny niedobór|imfocytów CD4,lFN-y_ interferon 1, IGGSD_ niedobórpodk|as|gG, IL interleukina, preparaty |V|G_ dożylne immunog|obu|in' LAD* niedobórcząsteczek adhezyjnych, NK. natura|ne komórkicytotoksyczne, SAD_ niedobór przeciwciat swoistychz prawidłowym stężeniem |g,SC|D_ ciężkiztożony niedobórodporności sprzężony z chromosomem X, S|GAD_ niedobór|gA,TH|_ prze,jściowa hipogammag|obuIinemia niemow|qt, WHIM_ brodawki,hipogammagIobuIinemia, zakażenia, myelokathexis, XLP_ zespó||imfopro|iferacyjny sprzężony z chromosomem X

b) zespół nadmiernej lepkościprzy stosowaniu dużych dawek IVIG c) uszkodzenie nerek roztworem hiperosmolarnym przy Stosowaniudużych dawek preparatu zawterającego sacharozę 2) hematologiczne a) niedokrwistośćhemolityczna z dodatnim wynikiem bezpośredniego odczynu Coombsa, ponieważIVIG często zawierają aloprzeciwciałaprzeciwko erytrocytom (np. anty-D, anty.A i anty-B), któte opłaszczają erytrocytybiorcy.Wwiększościprzypadkówhemoliza ma niewielkie nasilenie, nie jest rozpoznawana i samoistnie ustępuje. Po podaniu dużych dawek IVIG możedojść do bardziej nasilonej hemolizy. b) przejściowaneutropenia _ spowodowana zwykle aktywacją neutrofilów przez IgG lub składowedo15 5 0

pełniaczai zwiększoną ekspresją cz4steczek adhezyjnychneutrofilów,copowodujeichagregacjęiusuwanie' Możebyć też następstwemobecnościw preparacie IVIG przeciwciał przeciwleukocytowych. Ryzyko zakailentanie jest zwiększone. Sposoby zapobiegania skutkom niepożądanyrn: 1) powolny wlew j.u' 0,01 ml/kglmin (0,5-1 mc/kc) 2) paracetamol lub niesteroidowy lek przeciwzapalny 30 min przed rozpoczęciem wlewu IVIG 3) leki przeciwhistaminowe (difenhydramina) 4) glikokortykosteroidy (prednizon 40_60 mgp.o. I-2h przed wlewem IVIG lub hydrokortyzon 100-150 mg j.u. 30 min plzed wlewem) 5) wlewy O,9vatoztwotu NaCl przed wlewem IVIG w ceiu zapobiegania zespołowi nadmiernej lepkoŚci (przy podawaniu dużych dawek IVIG) i uszkodzeniu nerek.

układu krwiotwórczego Choroby 2. Czynniki wzrostu G-CSF i GM-CSF Stosuje się w neutropeniach. Mogą przyśpieszyćustą. pienie neutropenii o różnej etiolog1i (z cięż:kąwrodzoną neutropenią, cykliczn4 neutropenią i AIDS włqcznie) oraz zmniejszyć cięiLkość i skrócić czas trwania zakazenia. Nie zaleca się stosowania rutynowej profilaktyki neutropenii z zastosowaniem G-CSF i GM-CSF u chorych na nowotwory poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu. Leczenie to można rozważyću chorych z neutropeniąw zŁym stanie ogólnym, u których istnieje duże ryzyko powikłań infekcyjnych, szczególnie jeśli wcześniejleczenie przeciwnowotworowe powikłane było zakażeniami lub wystąpieniem gorączki neutropenicz. nej. G-CSF stosuje się w dawce 3,45_1I,5 pglkgid s.c., a GM-CSF - w dawce 300 pgld. Działania niepożądane_ tozdz. X.E.4.

Tabe|a V|.|.6. System punktacji umoż|iwiający identyfikację chorych z neutropenią obciążonych małym ryzykiem w momencie Wystąpienia gorqczki Cecha nasileniechorobyu bez objawów

5

ob.jawy o niewielkimnasileniu

5

o b j a w yo u m i a r k o w a n ynma s i l e n i u

3

bez hipotensji

5

bez przewlekle.l obturacyjnejchorobypfuc

4

guz |ity|ubbezzakażenia grzybiczego

4

b e zo d w o d n i e n i a

3

gorqczkichoryw opieceambu|atoryjnej 3 w chwiIiwystąpienia w i e k< 6 0 l a t b

5YTUAcJE szczEcÓlrur Szczepienia chorychz niedoboremodporności Chotzy z niedoborami odpornościwykazują słabszą odpowiedź na szczepienia ochronne i często w wyniku szczepień nie wytwarzają przeciwciałw ilościzapewnia. j4cej uzyskanie ochronnego stężeniaw surowicy. U takich chorych istnieją okresowo lub stale przeciwwskazania do podawania szczepionek zawierających żywe drob. noustroje (np. szczepionki przeciwko durowi brzusznemn czy tóżyczce).Należy u nich stosowaćindywidualnie dostosowane programy szczepień w celu zwiększenia skuteczności ochrony ptzed zakazeniami. Jednym ze sposobów oceny skutec znościszczepień j est monitorowanie stężeniaprzeciwciał wytworzonych po zakończeniu szczepienia. U chorych z wtórnym niedoborem odpornościspowodowanym leczeniem immunosupresyjnym szczepienia można wykonywać nie wcześniejniż 3 miesiące po zakończeniu terapii immunosupresyjnej. U chorych po HCT szczepieniapowinno się ograniczyć do minimum, chociażwiększośćbiorców traci odporność uzyskaną po wcześniejwykonanych szczepieniach. Przetoczeniakomórkowychpreparatówkrwiopochodnych U chorych z upośledzeniemodpornościkomórkowej zaleca się przetaczante wyłącznie napromienianych (w celu zmniejszenia liczby limfocytów _ rozdz. VI.K'1.2.7) koncentratów krwinek czerwonych lub krwinek płytkowych i od dawców CMV-ujemnych. Gorączkaneutropeniczna Najczęstszym powikłaniem hematologicznym obserwo. wanym u chorych na nowotwory w trakcie leczeniaprzeciwnowotworowego jest neutropenia. Jest ona wynikiem mielotoksycznegodziatania chemioterapii lub radioterapii, możebyćtakż,e związana z naciekaniem szpiku kostnego ptzez komórki nowotworowe. Częstośćwystępowa. nia neutropenii u chorych na nowotwory poddawanych chemioterapii wynosi 60_80vo i nie przekłada się bezpośredniona częstośćwystępowania gorączki neutrope. nicznej' która dotyczy 2-207o chorych'

Punktacia

2

na podstawie: KasterskyJ. i wsp.J. Clin.1ncol.,2000;18: 3038-3051 a Na|eży wybraćtylkojednqmoż|iwość. b Nie dotyczychorychw wieku<16lat. LiczbapunktóW>21wskazuje, ma|ymryzykiem żechoryjestobciqżony zakażenia i powikłań.

Definicja gorączki neutropenicznej wg wytycznych Infectious Diseases Society of America (IDSA): 1) temperatura w jamie ustnej >38,3'C w pojedynczym pomiarze lub >38"C utrzymująca się przez >1 h oraz 2) Iiczba neutrofilów <500i1rllub <1000/pl,jeśliprzewiduje sięjej dalszy spadek do <500/pl. Leczenie zalezy od oceny stopnia ryzyka. Podstawą leczenia są antybiotyki o szerokim spektrum działania; u chorych obdciążonych dużym ryzykiem nalezy tozwazyć zaastosowanie wankomycyny. Schemat postępowania w przypadku rozpoznania gorączki neutropenicznej - ryc. VI.I-1 i -2. 1. Ocena wstępna ryzyka powikłań i zgona otaz wskazań do zastosowania wankomycyny Ocena ryzyka - tab. VI.I-6. Wskazania do zastosowania wankomycyny w początkowej terapii empirycznej: 1) kliniczne podejrzenie ciężkiego zakazenia związanego z cewnikiem naczyniowym (np. bakteriemii lub zapalenia tkanki ł'ącznej) 2) udokumentowana kolonizacja przez pnetmokoki oporne na penicylinę i cefalosporyny lub szczep S. aureus oporny na metycylinę 3) dodatni wynik posiewu w kierunku bakterii Gram-dodatnich, przed ostateczną identyfikacją drobnoustroju i uzyskaniem wyników badania wrażliwościna leki 4) hipotensja lub inne cechy niewydolnościkrążenia 5) intensywna chemioterapia prowadząca do znacznego uszkodzenia błony śIuzowej(np. cytarabina w dużych dawkach) lub zwiększaj ąca ry zyko zakazenia paciorkowcami opornymi na penicylinę (np. paciorkowcami zieleniejącymi) 6) profilaktyczne stosowanie chinolonów u chorych z neutropeni ą ptzed wystąpieniem gorączki l) nagły wzrost temperatury ciała do >40.C mogący świadczyćo posocznicy wywotanej przez paciorkowce zielenieiace.

1551

F

Niedobory odporności

gorqczka(>38,3"c)+ neutropenia(<500/p|)

2leki: aminoglikozyd T

penicylina aktywna wobeckeudomonas, cefepim,ceftazydym, albokarbapenem'

ponowna ocenapo uptywie 3-5 dni

kontynuować leczenie tymisamymi antybiotykami r.u

dodać|ekprzeciwgrzybiczy zmienić |ubutrzymać antybiotyki

" o.tab.Vl.l-6 bp. tekt ' imipenem lub meropenem dpny ujemnych posiewach RyC. vl.l.1. A|gorytm |eczeniachorychz neutropeniqi gorqczkqwg wytycznychIDSA(na podstawie:Hughes W.T.i wsp. Ctin' Infect.Dis., 2002; 34: 730-751; zmodyfikowane)

1552

gorąakaustąpi|a W ciągu pierwszych 3-5 dni

BLN<500/plw 7. dniu

przez48 h niemagorqczki i BLN>500/ul

początkowo ma|eryzyko," dobrystankliniczny

przez5-7 dni niemagorqczki

początkowo dużeryzyko - BLN<100/pl - zapa|enie b|onś|uzowych - niestabilne objawy przedmiotowe

" D.tab.Vl.l-6 BLN- bezwzg|ędna |iczbaneutrofi|ów we krwi

Ryc.Vl.I-2.Czasstosowania antybiotykoterapii w za|eżności od różnych czynników wg wytycznych IDSA(napodstawie: HughesW'T' iwsp', Clin.lnfect.Dis.,2002,34: 730-751, zmodyfikowane) 2. Zasady antybiotykoterapii Algorytm wyboru antybiotyków i czas ich stosowania ryc. VI.I-I i -2 3. Profilaktyka u niegorączkuantybiotykowa jących chorych z neutropenią Nie jest zalecana ze względu na ryzyko rozwoju leko. opornościdrobnoustrojów. Wyjątek stanowi stosowanie kotrimoksazolu w celu zapobiegania pneumocystozowemu zapaleniu płuc. 4. Stosowanie innych leków Nie zaleca się rutynowego stosowania: 1) leków przeciwwirusowych (z wyjątkiem obecności klinicznych lub laboratoryjnych cech zakażenia wirusowego) 2) ptzetoczeń granulocytów 3) G-CSF lub GM-CSF (tozważyć przy spodziewanym pogorszeniu przebiegu choroby). Profilaktyka przeciwgrzybicza (flukona zol) or az pro filaktyka przeciwwirusowa (acyklowir lub gancyklowir) jest uzasadniona u chorych poddawanych alo-HCT.

'1553

uk|adu krwiotwórczeqo Chorobv

Taburzeniahemost azy (J.1,).2),Jer z yWindyga(J.3), Kry styna Z aw ilska AnettaU n d as(J .4 )

płytkowe 1.Skazykrwotoczne Skazy krwotoczne ptytkowe (podziat - tab. VI.J.1-1) mogą być wynikiem 1) małopłytkowości 2) nadpłytkowości 3) zaburzonej czynności płytek krwi przy ich prawidło. wej ilości. W niektórych chorobach w patomechanizmie skazy wspótistnieją zmiany ilościowez jakościowymi.

1.1.Małopłytkowości DEFIN!CJA Małopłytkowośćjest to liczba ptytek krwi wynosząca
ET!OLOGIA I PATOGENEZA P tzyczyny małoptytkowości: 1) zmniejszenie liczby megakariocytów w szpiku lub niedostateczne wytwarzanie płytek krwi z innego powodu (małopłytkowości,,centralne'') 2) nadmiernie szybkie usuwanie płytek krwi z krążenia (małopłytkowości,,obwodowe'' ) a) wskutek obecnościprzeciwciał przeciwpłytkowych (małopłytkowości,,obwodowe'' immunolo. giczne), w tym autoprzeciwciał skierowanych przeciwko własnym płytkom krwi (małopłytko. wości autoimmunologiczne) b) wskutek działania czynników nieimmunologicznych 3) nieprawidtowy rozdział płytek krwi w ustroju 4) rozcieńczenie ptytek krwi. W niektórych stanach chorobowych może współistnieć kilka ww. mechanizmów.

trombocytopenia), będącej wył'ącznieartefaktem laboratoryjnym, wynikającym z aglutynacji ptytek we krwi pobranej do probówki z EDTA (ryc. VI.J.1-1). Czynnikiem aglutynującym płytki in uitro są występujące u -0,2vo osób zdrowych przeciwciała,,naturalne'' skierowane przeciwko neoepitopom powstałym w związku z zaburzeniem struktury kompleksu glikoprotein IIb/IiIa (GP IIb/IIIa) błony płytkowej. Przeciwciała te wiążą się z odpowiadającymi antygenami na ptytkach w wyniku zr'acznego zmniejszenia przez EDTA stężenia jonów wapniowych w osoczu. Liczba płytek oznaczonaw analizatot ze hematologicznym, zwłaszcza po dłuższymczasie od pobrania krwi, jest znacznie zaniżona (możewynosić nawet 0)' Pobranie krwi do probówki z heparyną lub cytrynianem wykazuje prawidłową liczbę płytek' co potwierdza także obecnośćpłytek w rozmazie krwi obwodowej. Inne pt zy czyny małopłytkowościrzekomej : obecność płytek olbrzymich niez|iczanych przez anaIizator, wiązanie się płytek z neutrofilami, obecnośćzimnych aglutvnin.

Ma|oplytkowość rzekoma Ważnym problemem w rozpoznawaniu małoptytkowości jest wykluczenie tzw. małopłytkowości rzekomej (pseudo-

1555

T a b e | a V l . J . 1 . . | .P o d z i a ł s k a z k r w o t o c z n y c h p ł y t k o w y c h małopłytkowości (uwarunkowanezmniejszonymwytwarzaniempłytekkrwi) ,,centraIne.' wrodzone wrodzonahipoplazja megakariocytowa małopłytkowość promieniowej współistniejqca z brakiemkości niedokrwistość Fanconiego dziedziczna małopłytkowość zwiqzanaz zaburzeniem dojrzewania megakariocytów zespolyz mutacjqgenu MYH9na chromosomie 22q'1 2-'13_ anoma|iaMaya i HeggIina, zespółSebastiana, zespótEpsteina, zespółFechtnera zespólA|porta ,,centralne"nabyte niedokrwistość apIastyczna wybiórczaap|azjamegakariocytowa małopłytkowość cyk|iczna nacieczenie szpiku zwłóknienie szpiku jonizujące promieniowanie leki- mielosupresyjne i in.

OBRAZ

KLINICZNY

W małopłytkowościachobjawy skazy krwotocznej pojawiają się zwykle wtedy, gdy liczba płytek wynosi <30 000/pl.W wielu przypadkach nie ma jednak korelacji między liczbą płytek,długością czasu krwawienia i nasileniem skazy. Przyczyną rozbieżnoŚci między liczbą płytek a obrazem klinicznym mogą być z jednej strony zabwzenia czynności płytek (skaza ujawnia się przy większej liczbie płytek), z drugiej zaśobecnoŚćbardziej aktywnych, młodszych populacji płytek zapewniaj4cych nieraz prawidłową hemostazę pomimo zrraczr'ej małoptytkowości. Charakterystyczną cechą małopłytkowościsą krwawienia skórno-śluzówkowe. Drobne wybroczyny (Tyc. vI.B.2-2) pojawiająsię na skórze kończyn, tułowia, rzadziej twarzy oraz na błonie śluzowejjamy ustnej. Często występują krwawienia z dziąseł,nosa' dróg moczowych i dróg rodnych u kobiet. Do cięższych powikłań należą krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia śródczaszkowe,które mogą być śmiertelne.

alkoholizm zakażenia wirusowe niedobórwitaminyB'' |ubkwasufoliowego nocnanapadowahemoglobinuria ,,obwodowe"immunologiczne plamicamaloplytkowa immunologiczna poprzetoczenrowa (HlT) polekowe,w tym poheparynowa w przebieguzakażeń W przebieguchoróbautoimmunoIogicznych w przebieguchloniakówz|oś|iWych W clqzy po przeszczepieniu szpiku po |eczeniu surowicąanty|imfocytarnq |ubantytymocytarnq ,,obwodowe"nieimmunologiczne pIamicamałoplytkowa Zakrzepowa zespó|hemolityczno.mocznicowy (DIc) zespó|rozsianego krzepnięcia wewnqtrznaczyniowego niehóre chorobysercai naczyń związanez sekwestracjąpĄ^ekkrwi (hipersp|enizm) z rozcieńczenia (rozdz'Vl.G'8) nadpłytkowości

pi.r*oin. Wtórne płytek zabunenia czynności krwi *ń';;;,"lu,,.ni.

dotyczącebłonypłytkowej

zespółBernardai Sou|lera trombastenia Glanzmanna defeky receptora dla kolagenu prokoagulacyjnej zaburzenia plytek aktywności wrodzonezaburzeniawydzielaniaptytkowego plytekkrwi chorobapuli magazynowej zaburzenia mechanizmu płytkowych WydzieIania ziarnistości nabyte poreKowe W przebieguinnychchorób

15 5 6

1'1.1' Małopłytkowości uwarunkowane zmniejszonymWytwarzaniempłytekkrwi (małoptytkowości,,centra Ine,,) ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

1. Małopłytkowości''centralne'' wrodzone Występują tzadko, niekiedy rodzinnie, ujawniają się w dzieciństwie. P tzy czy ny : 1) wrodzona hipoplazja megakariocytowa, matopłytkowośćwspółistniejąca z brakiem kościpromieniowej, małopłytkowość w niedokrwistościFanconiego 2) dziedziczna małopłytkowość zwiqzana z zaburzeniem dojrzewania megakariocytów 3) anomalia Maya i Hegglina, w której optócz małopłytkowościstwierdza się obecnośćpłytek olbrzymich, zawierających grube ziarnistości, oraz zasadochłonne ciatka Dóhle'a w granulocytach. Zaburzone jest dojrze. wanie megakariocytów i wytwarzanie ptytek' natomiast czas życia płytek jest prawidłowy.Podobne objawy występujq w zespole Sebastiana, w zespole Epsteina i w zespole Fechtnera, w których mogą współistnieć zapalenie nerek, zaćma i głuchota.Wszystkie te zespoły są związane z mutacjami genu MYH9 na chromosomie22qI2-13. 4) zespół Alporta _ małopłytkowośćz współistnieniem głuchoty, zapalenia nerek i mutacjami genów kolagenu IV. 2. Małopłytkowości''centralne'' nabyte 1) niedokrwistośćaplastyczna 2) wybiótcza ap|azja megakariocytowa _ może być spowodowana ró ż,nymi czy nnikami t oksyc zny rrli, z akaz eniami, toksynami endogennymi lub immunologicznq supresją progenitorów linii megakariopoetycznej. opisano również występowanie przeciwciał przeciwko GM-CSF. Stężenie trombopoetyny we krwi jest zwiększone.

Choroby uktadukrwiotwórczego cykliczna - liczba płytekkrwi zmniej3) małoptytkowość powraca i do normy regularnie co 21-39 dni. sza się Występuje najczęścieju mtodych kobiet, zdatza się jednak u kobiet po menopauzieilmęzczyzn po 50. rż. Nie wykazano związku z zabutzeniami hormonalnymi, prawdopodobnie wywołuje ją zmienne stężenie liczba megakariocytokin. W okresie małopłytkowości cytów w szpiku jest zmniejszona' a czas życia płytek prawidłowy. okresowo występująca skaza krwotoczna ma zwykle łagodny charakter. 4) upośledzeniehematopoezy z innych przyczyn a) nacieczenie szpiku - białaczki' zespoły limfoproliferacyjne, zespoły mielodysplastyczne, pt zetzuty nowotworowe, choroba Gauchera, gruźIica b) zwłóknienie szpiku w przebiegu samoistnego włóknienia szpiku c) promieniowanie jonizuj4ce _ megakariocyty są bardziej wrażliwe niż prekursory leukocytów i erytrocytów. Liczba płytek zmniejsza się po kilku dniach od napromienienia szpiku. Objawem przewlekłej ekspozycji na promieniowanie jonizujące rnoź,e by ć obecnośćpłytek olbrzymich. d) leki mielosupresyjne - szczegóInie arabinozyd cytozyny i antracykliny, mniej toksyczne dla linii megakariopoetycznej są busulfan, metotreksat, chlorambucyl, 6-merkaptopuryna i cyklofosfamid, a najmniej toksyczne - paklitaksel, docetaksel i karboplatyna. Działanie melfalanu jest opóźnione i dłu. gotrwałe. e) inne leki hamujące wytwarzanie płytek - diuretyki tiazydowe powodują u niektórych osób najprawdopodobniej poprzez tokmałopłytkowość, syczny wpływ na megakariocyty. Nasilenie skazy krwotocznej jest niewielkie. Ponowne zastosowanie tiazydów powoduje u wrażliwych osób małopłytkowośćw ciągu 1-4 tygodni. - przedłużonestosowanie estrogenów wywotuje często umiarkowaną małopłytkowość.Liczba płytek powraca do normy po kilku tygodniach od zaprzestania przyjmowania estrogenów. _ leczenie interferonem lub inter]eukiną 2 wywołuje umiarkowaną małopłytkowośćustępując4 po odstawieniu leku f) przewlekły alkoholizm - wytwarzanie płytek zmniejsza się na skutek toksycznego działania alkoholu i w wyniku niedoboru kwasu foliowego. Po zaprzestaniu picia alkoholu liczba ptytek powraca częstow tym do normy zwykle w ciągu 5-12 dni; dość okresie stwierdza się przemijającą nadpłytkowość' Alkohol może również zabutzać czynnośćpłytek. g) zakazenia wirusowe - wirusy mogą ulegać replikacji w megakariocytach, powodując w nich zmiany zwyrodnieniowe. Umiarkowana małopłytkowość może wystąpić w przebiegu różyczki, mononukleozy zakaźnej, zakazenia wirusem cytomegalii' par. wowirusami, wirusami zapalenia wątroby, HIV' także po podaniu dzieciom szczepionki przeciwko odrze. U -50Vo chorychzakazonych HIV dochodzi po -10 latach do matopłytkowości, wynikającej głównie z uszkodzenia zakazonych megakariocy-

tów oraz z mechanizmu immunologicznego (czas iryciapŁyŁekkrwi jest skrócony); stwierdza się pra. widłową lub zwiększoną liczbę megakariocytów w szpiku. Leki przeciwwirusowe zwykle nasilaj4 matoptytkowośó' u niektórych zwiększają liczbę płytek. h) niedobór witaminy B,, Iub kwasu foliowego (niedo. krwistośćmegaloblastyczna) i) nocna napadowa hemoglobinuria. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie zmniejszonejliczby ptytek we krwi obwodowej.Gdy liczba ptytek jest dostatecznie mała, występuje skaza krwotoczna. Mogą też występować objawy zwi4zane z chorobą podstawową lub zespołem, której składową jest małopłytkowość(p. wyżej).W razie takiego podejrzenia wykonuje się odpowiednie dodatkowe badania diagnostyczne. Dtze znaczenie ma badanie szpiku (biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja),wykazujące zmniejszoną liczbę lub nieprawidłową morfologię megakariocytów. LECZENIE 1. Małopłytkowości wrodzone I) przetaczanie koncentratu krwinek ptytkowych (KKP) w razie potrzeby (rozdz. VI.K.1.2.5) 2) desmopresyna (syntetyczna pochodna wazopresyny, DDAVP), interleukina 3, rekombinowany czynnik VIIa _ skuteczne u niektórych chorych 3) splenektomia_ w przypadkach o bardzo ciężkimprze. biegu 4) przeszczepienie komórek hemopoetycznych (HCT) najskuteczniejsza metoda leczenia utrwalonej małopłytkowości 2. Małopłytkowości nabyte 1) usunięcie czynnika sprawczego'Ieczeniechoroby podstawowej 2) w razie potrzeby przetaczanieKKP

1.1'2' Małoptytkowości,,obwodowe,, immunologicz ne Znaczne skrócenie czasu życia płytek powoduje zmniejszenie ich liczby we krwi krążącej, pomimo zr'acznego (nawet S-krotnego) zwiększenia wytwarzania ptytek w szpiku. (imWspólne cechy matopłytkowości,,obwodowych'' munologicznych i nieimmunologicznych): 1) zwiększony odsetek płytek olbrzymich w rozmazie krwi obwodowej- zwiększona średniaobjętośćpłytek 2) zwiększonaliczba megakariocytów w szpiku 3) skrócony czas zycia płytek.

1557

Zaburzenia hemostazv 1.1.2.1.lmmunologiczna

plamica maloplytkowa

Łac.purpura thrombocytopenica immunologica ang. immune thrombocytopenic purpura (ITP) Rys historyczny (Werlhof) 1735 opis,,morbus maculosus henorrhagicus" przeciwciai 1969 _ wykrycie powodujqcych lizępiytek we krwichorych (Aster i Enright)

DEFINICJA Immunologiczna plamica małoptytkowa(ITP), nazywana dawniej samoistn4 plamic4 małopłytkowąlub choroba Werlhofa, to schorzenie spowodowaneprzez wytwarzane bez uchwytnej przyczyny autoplzeciwciała przeciwpłytkowe,skracająceezas życiapłytek krwi.

R y c . V l . J . 1 - 2 . I m m u n o | o g i c z n a p | a m i c a m a | o p ł y t k o w a_ p r e p a r a t h i s t o l o g i c z n ys z p i k u u k a z u j e l i c z n e m e g a k a r i o c y t y ( s t r z a t k i )

EPIDEMIOLOGIA Zachorowalnośćroczną w ogólnej populacji dorosłych szacujesię na 3,2_6,6/100000. Choruj4 zwykle osoby w wieku 20-50 lat, 4-krotnie częściejkobiety. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana. Swoiste autoprzeciwciałaprzeciwpłytkowepowodują niszczenie płytek krwi lub zahamowanie ich wytwarzania w szpiku. Przeciwciałate należądo klasy IgG, znacznie rzadziej IgM lub IgA, i są skierowane przeciwko płytkowym glikoproteinom IIbilIIa, Ib/IX, IalIIa, V i IV oraz innym antygenom łrtonowym. Ptzyczyny tworzenia się przeciwciał nie ustalono. Zwtaca się uwagę na zakażenia wirusowe i Helicobacterpylori, które mogą modyfikować antygeny płytkowe i zwiększać ich immunogenność. Miejscem wytwarzania tych przeciwciałjest głównie śledziona, a po kilku tygodniach trwania choroby również szpik. optaszczone przeciwciatami ptytki ulegają fagocytozie ptzez makrofagi, posiadające receptor dla fragmentu Fc immunoglobulin. Niszczenie ptytek zachodzi gtównie w ŚIedzionie.Autoprzeciwciata przeciwpłytkowe dodatkowo hamuj ą płytkotworzenie - zmniej s zają liczb ę megakariocytów i zaburzają proces ich dojrzewania. U -40vo chorych na ITP nie wykrywa się przeciwciał przeciwpłytkowych' Alternatywnym mechanizmem małoptytkowości może być Iiza płytek krwi pod wpływem cytotoksycznych limfocytów T (CD3/CD8). Przebieg kliniczny choroby za|eżyod stężeniaprzeciwciał przeciwpłytkowych' od aktywności receptorów dla fragmentu Fc immunoglobulin na makrofagach i od intensywności wytwarzania płytek. Zwtększona ekspresja receptora Fc możebyć spowodowanadziałanlem różnych toksyn bakteryjnych , a takż,ecytokin uwalnianych podczas zakażeń, np. interferonu y. Pewne znaczenie możerówniez mieć regulacja hormonalna pod wptywem estrogenów i progesteronu. 15 5 8

OBRAZ

KLINICZNY

Obiawypodmiotowei przedmiotowe Istnieje duza róż,notodność mnifestacji klinicznej ITP u dorosłych.Może się rozpoczynać ostro lub mieć charakter przewlekły.objawia się najczęściej krwawieniami o tóznyrn nasi]eniu. Mog4 to być krwawienia z nosa, dziqseł, obfite i przedłuzające się krwawienia miesiączkowe u kobiet, albo tylko wybroczyny skórne oraz zwiększona skłonnośćdo powstawania podbiegnięć krwawych. Wybroczyny Są zwykle umiejscowionena błonach śluzowych i na dalszych częściachkończyn. Krwotoki z przewodu pokarmowego i do ośrodkowego układu nerwowego zdarzaj4 się rzadko. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1) krew obwodowa a) liczba płytek od kilku do 100 000/prl bl obecnoŚćp,lytekolbrzymich płytek (MPV) c) zwiększona średniaobjętość 2) szpik - biopsja aspiracyjna lub trepanobiopsja ujawnia zwykle zwiększon4 liczbę megakariocytów bez cech dysplazji (ryc. VI.J.1-2) PRZEBIEG

NATURALNY

ITP u dorosłychjest chorobą przewlekłą. Pruez długi czas moze przebiegać bezobjawowo.Cechuje się okresami remisji i sktonności4do nawrotów. MatoptytkowoŚćmoże się utrzymywać ptzez wiele lat, nawet w okresach klinicznych remisji. IJ -Ijvo chorych ustępuje samoistnie. ROZPOZNANIE Kryterium tozpoznania jest izolowana małopłytkowość bez innych ptzyczyn. U chorych, u których na podstawie wywiadu wykluczono inne pr zy czyny małopłytkowości, zaleca sie wvkonanie:

krwiotwórczego Choroby uk|adu E 1) badania w kierunku zakazenia HIv _ jeśli istnieją czynniki ryzyka zakaż,enia(np. narkomania) 2) biopsji aspiracyjnej szpiku - u chorych po 60. rż. w celu wykluczenia zespołów mielodysplastycznych, u chorych opornych na leczenie' przed splenektomią 3) badania czynnościtatczycy - w celu wykluczenia sub. klinicznej nadczynnościlub niedoczynnościtatczycy przed planowaną splenektomią. Wykrywanie przeciwciał przeciwpłytkowych w testach wiązania antygenu ma niewielkie znaczenie z powodu znacznego odsetka wyników fałszywie ujemnych i fałszywie dodatnich, i nie jest wymagane do podjęcia decyzji terapeutycznych. Rozpoznanie różnicowe obejmujeinne ptzyczyny ma(tab.VI.J.1.1). łopłytkowości LECZENIE Algorytm postępowania|eczniczego_ ryc' VI.J.1.3 Leczeniefarmakoloqiczne 1. Glikokortykosteroidy Chorzy na ITP o łagodnym przebiegu, u których liczba płytek jest większa niż 30 o00/pl i nie ma objawów skazy krwotocznej, nie wymagają leczenia. W pozostałych przypadkach w pierwszej kolejnościstosuje się glikokortykosteroidy (GKS), zwykle prednizon 1 mg/kg/d. Jeśliliczba płytek się zwiększa, leczenie kontynuuje się przez I_2 tygodni' następnie zmniejsza dawkę co tydzień o 10 mg/d, do 0,5 mg/kgld, a później o 5 mg/d tygodniowo. U -80Vo chorych zastosowanie GKS powoduje zwiększenie liczby płytek, u niewielkiego odsetka chorych udaje się całkowicie zakończyĆkortykoterapię, u częściwystarcza podawanie prednizonu w dawce 10-15 mg/d.U chorych przyjmuj4cychGKS przez >3 miesiące zaleca się stosowaćsuplementacjęwapna i witami. ny D w celu zapobiegania osteoporozie.U chorych nieodpowiadających na leczenie prednizonem w standar. dowych dawkach stosowano metyloprednizolon w dużych dawkach (30 mg/ks/d z redukcją dawki co 3. dzień do 1 mg/kg/d)l.u. i uzyskano wzrost liczby płytek u 807o chorych. Trwają badania nad stosowaniem deksameta. zonu w dawce 40 mgld p.o. ptzez 4 dni co miesiąc; takie leczenie mogłobysię wiqzać z mniejszymi skutkami niepożądanymi. Nie należy koniecznie dążyćdo uzyskania prawidtowej liczby płytek. Leczenie rr'ożna przerwać po uzyska. niu liczby płytek zapewniającejsprawną hemostazę, tj. 30 000-50 o00łll. U -2o7o chorych występuje oporność na GKS. 2. Leki immunosupresyjne 1) cyklofosfamid 2-3 mglkgldp.o. codziennie albo 1 g/mz i.u. co 4 tygodnie 2) azatiopryna l-3 mglkgld p.o. 3) inne - cyklosporyna, Ieczenie skojarzone cyklofosfamidem, etopozydemi prednizonem Stosowane w przypadku utrzymywania się małopłytkowościobjawowej(skaza krwotoczna) pomimo usunięcia śledzionylub gdy istnieją przeciwwskazania do kor.

tykoterapii lub splenektom1i. Ze względu na znaczną toksycznośćleków immunosupresyjnych,wskazania należy ustalać ostrożnie, szczególnie u chorych w młodym wieku. Poprawę kliniczną uzyskuje stę u -25vo chorych opornych na inne metody leczenia. Mechanizm działania tych leków polega na hamowaniu wytwarzania przeciwciał przeciwpłytkowych,dlatego liczba płytek krwi zaczynawztastać nie wcześniejniż po 2 tygodniach. o niepowodzeniu terapeutycznym można wnioskować dopiero po 3 miesiącach leczenia. Po uzyskaniu poprawy dawkę leku zmniejsza się do takiej, przy której liczba neutrofilów we krwi obwodowej utrzymuje się na poziomie -1000/pr1'a płytek -50 000/pl. 3. Rytuksymab Stosowany w dawce 375 mglmz i.u. I raz w tygodniu przez 4 tygodnie, w leczeniu ITP opornej na inne konwencjonalne metody leczenia zachowawczego i splenektomię. odsetek całkowitych lub częściowychremisji wynosi -507o. U częścichorych pozwala uniknąć splenektomii. 4. Inne leki Stosowane w razie nieskutecznościGKS i splenektomii bądźwystępowania przeciwwskazan do tych metod: 1) danazol, syntetyczny androgen, stosowany w dawce 10_15mg/kg/dprzez 4-6 miesięcy,w razie uzyskania poprawy dawkę zmniejsza się do 50-200 mg/d.W niektórych przypadkach mozna próbować leczenia skojarzonego danazolem i GKS, zwykle w mniejszych dawkach. 2) alkaloidy Vinca - winkrystyna 1,0-1,5 mglmz (maks. 2,0 mg) i.u. I raz w tygodniu do czasu uzyskania poprawy; winblastyna 4-G mglmz (maks. 10 mg) w 4-godzinnych wlewach i.u. l raz w tygodniu. Splenektomia Nie ma jednoznacznych ustaleń dotyczących czasuIeczenia zachowawczegoprzed podjęciem decyzji o usunięciu śIedziony. Wskazania do splenektomii ustala się więc indywidualnie, biorąc pod uwagę skutki uboczne przewlekłegostosowania GKS. Przykładowe wskazania: 1) utrzymywanie się liczby płytek <30 000/pl po upływie 6-8 tygodni leczenia zachowawczego 2) utrzymywanie się objawowej' ciężkiej małopłytkowości(<10 000/p1)u chorego otrzymującegoGKS w odpowiedniej dawce przez >2 tygodnie Przygotowanie do splenektomii polega na zastosowaniu dożylnego preparatu immunoglobulin (intrauenous itntnunoglobulizs - IVIG) lub surowicy anty-D. IVIG 0'4 g/kg/dpodaje się przez 5 dni w 6-10-godzinny wlewach l.u. albo w powtarzanych wlewach dożylnych w ciągu 1-2 dni w dawce całkowitej 0,5_2,0 glkg. U 70_80vo chorych uzyskuje się znaezrly wzrost liczby płytek krwi już po upływie 1-4 dni leczenia, utrzymujący się zwykIe przez kilkanaście dni' U 40vo chotych udaje się ptzedłużyćdziałanie immunoglobulin, powtarzając wlewy IVIG 0,4-1,0 glkg co 10-21 dni. objawy niepożądanesą znikome. Surowica anty-D blokuje receptory Fc dla immunoglobulin na makrofagach. U chorych Rh(D)+ z zachowaną podana w dawce 75 pslks wywołujeniewielką śIedzioną

15 5 9

przygotowanre do splenehomii (lVlG+ metyloprednizolon)

pfytki<30 000/ptl

podawane lVlG- immunoglobuliny i.u R y c . V l . J . 1 - 3 . A | 9 o r y t m p o s t ę p o w a n i a | e c z n i c z e g ow i m m u n o | o g i c z n e j p | a m i c y m a ł o p | y t k o w e j

niedokrwistość hemolityczną i wzrost liczby ptytek w ciągu 24 h, z towarzyszącym niewielkim zmniejsze. niem stężenia hemoglobiny u 50_70vochorych. Najpóźniej 2 tygodnie przed splenektomią na|eźLy podaó chorym szczepionkę przeciwko pneumokokom, meningokokom i Haemophilus influenzae typu b. Poleca się wykonanie zabiegu usunięcia śledzionymetodą la. paroskopową. Ważne jest usunięcie dodatkowej śledziony,obecnej u !0_20vo operowanych chorych. Efektów splenektomii nie da się ptzewidzieć. odsetek remisji ITP po splenekto. mii wynosi maksymalnie 50_65vo.Do najczęstszych powi. kłań na|ezą zakazenl.a i pooperacyjna zaktzepica zy|na. 15 6 0

około 307ochorych wymaga po splenektomii dalszego leczenia z powodu utrzymującej się lub nawracającej małopłytkowości.Stosuje się wówczas GKS w minimalnej skutecznej dawce (nie powinna przekraczać 10 mg/d prednizonu), a w razie niepowodzenia - leki immunosupresyjne i inne ww.

SYTUACJE SZCZEGOLNE Stanynag|qce W przygotowaniu do zabiegu operacyjnego, inwazyjnego badania diagnostycznego, po urazie przebiegającym z ma-

układu krwiotwórczego Choroby !| sywnym krwawieniem stosuje się metyloprednizolon 1 g/d i.u.ptzez 3 dni lub IVIG 1 glkgldptzez 2 dni. W gtoźnych powikłaniach krwotocznych leki te można też stosować Łącznie. W stanach zagrazających życiu wskazane jest ptzetaczanie KKP lub zastosowanie rekombinowanego czynnika VIIa 90 pglkg i.u. co 2 h aż do poprawy hemostazy lub uznania leczenia za nieskuteczne. Ci4ż.a We wczesnejciąży ITP leczy się tak samo jak u pozostaprednizon).Sple. łych chorych, stosuj4cGKS (najczęściej nektomia nie jest zalecana, ponieważ:u częścichorych małopłytkowość samoistnie ustępujepo porodzie, opera. cja zwiększa tyzyko wewn4trzmacicznej śmiercipłodu, może spowodowaćporód przedwczesny,a w zaawansowanej ciąży powiększona macica utrudnia wykonanie zabiegu. Jeślisplenektomiajest konieczna' najbezpieczniejszym okresem jest II trymestr. IVIG stanowiq czasową alternatywę i są szczegó|nie wskazane w I trymestrze ciąży.Na. Ieżyunikać stosowania leków immunosupresyjnych. U -I07o noworodków możedojść do zmniejszenia licz. by płytek <50 000/pl, a u \vo <20 000/pl. Matopłytkowośću tych noworodków pojawia się dopiero kilka dni po urodzeniu. Nie zaleca się oznaczania liczby płytek w próbce krwi pobranej drogą przezskórnej biopsji pępowiny. Ryzyko wywołania śmiertelnego krwawienia i zgonu związane z tą procedur4 wynosi -27o i jest większe niz tyzyko masywnego krwawienia wewn4ttzczaszkowego u dziecka podczas porodu (<17o). ZaIeca się poród drogami natury i wykonywanie cięcia cesarskiego wyłącznie ze wskazail ginekologicznych. W różnicowaniu należy uwzględnić tzw' małopłytko. wośćciężarnych(rozd,z.v I.J.1.I.2,4). 1.1.2.2. Maloplytkowość poprzetoczeniowa Małopłytkowościąpoprzetoczeniową okreśIasię przy. padki nagłegowystąpienia ciężkiej,zagraż.ającej krwo. tokiem mózgowym skazy krwotocznej ze zmniejszeniem liczby płytek krwi nawet <5000/pIw 5-15 dni po przeto. czeniu krwi, wywołanej obecnościąswoistych aloprze. ciwciał przeciwpłytkowych. Występuje niemal wyłącznie kobiet w średnim i starszym wieku, najczęściej wieloródek lub wielokrotnych biorców krwi. Dotąd opisano ponad 100 przypadków. objawia się nagłym wyst4pieniem ciężkiej matopłytkowej skazy krwotocznej, śmiertelneju -L\vo chorych (głównie z powodu krwotoków mózgowych). objawom skazy towarzyszy zwykIe gorączka' Małopłytkowość utrzymuje się przez 10-48 dni. Rozpoznanie polega na wykluczeniu innych ptzyczyn małoptytkowoŚci obwodowej. Leczeniem z wyboru jest podawanie IVIG I,0 glkgld przez l-2 dni. U 90vo chorych uzyskuje się poprawę już po upływie 2_3 dni. GKS mają niewielką skuteczność. Przetoczenia KKP są przeciwwskazane ze względu na nieskuteczność i ciężkie odczyny poprzetoczeniowe. W razie bezwzględnych wskazań do przetoczenia KKCz poleca się ptzetaczanie płukanych erytrocytów od dawcy,

którego ptytki krwi nie zawierają antygenu, przeciwko któremu są skierowane aloprzeciwciała u biorcy. Zagrożenienawrotem choroby stanowi uzasadnienie do stosowania autoptzetoczeń'w razie koniecznościprzetocze(t krwi w przyszł'ości. Matki noworodków z małopłytkową plamicą aloimmunolo giczną nalezy uprzedzić o szczegó|nym zagtożeniu, jakie stanowi dla nich przetoczenie krwi, ze względu na możliwość wystąpienia małopłytko. wościpoprzetoczen iowej. 1 . 1 . 2 . 3 .l m m u n o l o g i c z n e m a ł o p ł y t k o w o ś c i polekowe ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Wiele leków może powodować małopłytkowośćniezaIeż,. ną od dawki, wynikającą z polimorfizmu genetycznego i osobniczej idiosynkrazji. Małopłytkowośćpolekowa wy. po zastosowaniu: stępujenajczęściej 1) heparyny 2) chinidyny 3) sulfonamidów 4) niesteroidowych leków przeciwzapalnych 5) soli złota. Większośćleków ze względu na niewielkie rozmiary cz ąsteczek nie ma właściwo ściimmunogennych ; pojawia. ją się one dopiero po związaniu leku lub jego metabolitu z płytkami. Dochodzi do ekspozycji neoepitopów i two. rzenia się przeciwciał. Przeciwciała te reagują z glikoproteinami btony ptytkowej, głównie Ib/Ix i IIb/IIIa' atakż'e z PECAM-I. opłaszczonepłytki wychwytywane sąpTzez makrofagi, ich czas życiajest znacznie skrócony. OBRAZ

KLINICZNY

Skaza krwotoczna występuje zwykle po upływie 14_21 dni przyjmowania leku, natomiast przy powtórnej eks. pozycji czas ten skraca się nawet do 24 h. Jedynie po inhibitorach GP IIb/IIIa (np. abciksymabie) małopłytkowośćmożesię pojawićjuż po kilku godzinach, w związku z obecności4istniejących wcześniejprzeciwciał 'naturalnych'' (jak w małopłytkowości rzekomej). Liczba ptytek we krwi obwodowej zwykle wynosi <20 000iul. PRZEBIEG

NATURALNY

Śmiertelność z powodu powikłań krwotocznych wyno. si -3vo. objawy skazy krwotocznej ustępują samoist. nie w ciągu 5-7 dni po odstawieniu leku. W przypadku małopłytkowościzwiqzanej ze stosowaniem chinidyny mogą się utrzymywać do 2 tygodni' a po leczeniu solami złota,które pozostaj4długow ustroju chorego,nawet do kilku miesięcy' Inną przyczynąprzedtuzającej się małopłytkowościmożebyć tworzenie się niezależnychod ]eku autoprzeciwciał.

1561

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie danych z wywiadu po zaprzestaniu przyjmoi ustąpienia małopłytkowości wania przez chorego podejrzewanego leku. Wykazanie obecnościprzeciwciał zależnych od leku jest trudne i nie ma jak dotąd znaczenia diagnostycznego.

LECZENIE 1) odstawienie leku podejrzanego o wywołanie mało. płytkowości 2) u chorych zliczbą płytek <10 000/ptllub z objawami skazy krwotocznejleczenie podobnejak w ITP. W małopłytkowości spowodowanejstosowaniem soli złota dodatkowo stosuje się środkichelatujące'w zatttciu solami złoŁa. N-acetylocysteinę140 mglkgldp.o. Postępowanie w małoptytkowościpoheparynowej _ rozdz.I.R.4.1. , | . 1 . 2 . 4 l.n n e m a l o p ł y t k o w o ś c i i m m u n o l o g i c z n e 1. Małopłytkowości immunologiczne w przebiegu zakażeit W sepsie o etiologii bakteryjnej u 20-90Vo chorych występuje zwykle umiarkowana małopłytkowość,bez współistniejących zaburzeń' ktzepnięcia. P rzyczyną mogą być kompleksy immunologiczrle, a takze zwiększone wtązanie się IgG z błoną płytki w wyniku jej uszkodzenia przez drobnoustrój lub obecnościna niej antygenów drobnoustrojowych. Małopłytkowośćmoze byćteż:wynikiem zużycia ptytek krwi w procesie krzepnięcia wewn ąttznaczy niowego (disserniru ated int r aua _ scular coagulation DIC)' z wewn4trznaczyniową ich agregacją pod wpływem drobnoustrojów lub ptzyleganiem do uszkodzonego śródbłonka.Przetoezenia KKP s4 wskazane w razie wystąpienia skazy krwotocznej lub profilaktycznie, jeśli liczba płytek zmniejszy się <20 000/p1. 2. Małopłytkowości w przebiegu chorób autoimmunologicznych obecnośćprzeciwciałtypu ciepłegojest odpowiedzialna za małopłytkowość i niedokrwistośćautoimmunohemolitycznąw zespoleEvansa (rozdz,VI.D.6.2.1.1).Małopłyt. kowośćimmunologiczna występuje u 75-207o chorych na toczeń rumieniowaty układowy, czasami wyptzedzając pojawienie się innych objawów tocznia o kilka miesięcy, a nawet lat. Leczenie podobnejak w ITP' W razie nieskutecznoŚci GKS poleca się danazol 400-800 mg/d. odsetek remisji po splenektomiijest mniejszy niż w ITP, możewya Śmiertelnośćnieco większa. Małopłytkowość stąpić również w zespole antyfosfolipidowym. 3. Małopłytkowośó w chłoniakach złośliwych Najczęściejjest spowodowana nacieczeniem szpiku, hipersplenizmem lub toksycznym działaniem leków, ale moż,ebyć też związana z obecnościąautoprzeciwciał przeciwpłytkowych (występująnp. w -5vo przypadków przewlekłej białaczki limfatycznej). Wskazane jest wów. czas stosowanieGKS, IVIG, Ieków immunosupresyjnych lub usunięcie śledziony. 156f

4. Małopłytkowość w ciąży Małopłytkowośćciężarnych występuje u -57o kobiet w ciąży.Cechy charakterystyczne: 1) początek w późnym okresie ciqży (możIi2) ujemny wywiad w kierunku małopłytkowości wa w poprzedniej ciąży) 3) łagodny,bezobjawowyprzebieg,niewymagający\eczenia, z liczbą płytek zwykle nie mniejszą niż 70 000/prl 4) nie wi4że się z ryzykiem wystąpienia małopłytkowo. ścinoworodków 5) ustępuje samoistnie po porodzie. Małoptytkowośćpojawia się u -5vo kobiet w stanie przedrzucawkowym i u40vo z rzucawką. Może być składową DIC, ale u większościchorych stwierdza się podłoże immunologiczne. Zwyk|e cofa się samoistnie w ciągu 1 tygodnia po porodzie. Sporadycznie obraz kliniczny przypomina zakrzepowąplamicę małopłytkową. 5. Małopłytkowośó po alogeniczrnyrln przeszcze(alo-HCT) pieniu komórek krwiotwórczych Po przeszczepieniu szpiku i normalizacji |iczby płytek krwi istnieje tendencja do nawrotu małopłytkowości. Zwykle w ciągu pierwszych 2 miesięcy liczba płytek się zmntejsza, najprawdopodobniej w wyniku reakcji immunologicznej. Druga postać małopłytkowości ma charakter przewlekły i utrzymuje się pomimo normalizacji w zakresie pozostałychlinii hematopoetycznych.Ptzyczyną jest na ogół choroba ptzeszczep przeciwko gospodarzowi. pojawiającasię kilTrzecia postać małoptytkowości, kanaściemiesięcy po transplantacji,wiąze się z zaburze. niami immunologicznymi i dobrze odpowiada na leczenie GKS, IVIG i splenektomię. 6. Małopłytkowość po leczeniu surowicą antylimfocytarną i antytymocytarną Nasilenie przeciwpłytkowego działania surowic za|ezy od rodzaju preparatu i zmienia się nawet w poszczególnych seriach. Wymaga zapobiegawczychprzetoczeń KKP.

1'1.3.Małoptytkow ości,,obw odow e,' nieimmunologiczne Czas życiapłytek krwi ulega skróceniu w stanach chorobowych, w których dochodzi do ich wewnątl:znaczyniowej aktywacji; są to: I) zakrzepowa plamica małopłytkowa 2l zespółhemolityczno.mocznicowy 3) niektóre choroby serca i naczy(t _ u chorych z siniczymi wadami serca dosyć często dochodzi do umiarkowanego zmniejszenia liczby płytek krwi. W nabytych wadach serca czas zyciapŁytek krwi jest zwykle skrócony, jednak rzadko w stopniu doprowadzającymdo małopłytkowośct. Przyczyna małopłytkowoŚcitowarzyszącej nadciśnieniu płucnemu nie została dotąd wyjaśniona. 4) sepsa i zespót DIC.

krwiotwórczego układu Choroby E 1.1.3.1. Zakrzepowa

plamica

małoplytkowa

łac, purpura throrn,bocytop enic a thromb otica ang. thrombotic thrombocytopenic purpuro (TTP) Rys historyczny z triadqobjawów: małopiytkowościq, 1925 _ opiszespołu zaburzeniami hemoIitycznq i nietypowymi, zmiennymi niedokrwistością (Moschcowitz) neurologicznymi mu|timerów czynnika 1982 _ stwierdzenie obecności niezwykle dużych (Moake vonWillebranda w osoczu i wsp.) von ADAMTS-I3 rozkladajqcej czynnik 1996 wykrycie ro|iproteazy (Tsai i Furlan) Willebranda

OBRAZ

DEFINICJA

I

I

Zaktzepowa plamica małopłytkowa (TTĘ syn. zespół Moschcowitza) to mikroangiopatia zaktzepowa z ln,:'ałoptytkowością'spowodowanawewnątrznaczyniowym powstawaniem agregatów ptytkowych. W wyniku zabutzeń' w mikrokrążeniu dochodzi do niedokrwistościhe. molitycznej i objawów niedokrwienia różnych narządów, uktadu nerwowego. najczęściej ośrodkowego EPIDEMIOLOGIA toczr'a w USA wynosi 37100 000; częściej Zapada|ność choruj4 kobiety niż mężczyźni(3:2),zwykle w wieku 3040 lat. ETIOLOGIA

ściADAMTS.1S. Patogeneza mikroangiopatii zakrzepowej w tych przypadkach niejest zr'ar.a,a rokowaniejest znacznie gorsze w porównaniu z TTP autoimmunologiczną.Niedokrwistośćhemolityczna i obecność schistocytów w rozmazach krwi obwodowej jest wynikiem uszkodzenia erytrocytów związanego z obecnościąagregatów płytkowych w mikrokrążeniu. optócz postaci ,,samoistnych''opisano TTP ,,objawową'' w przebiegu zakaż'eńbakteryjnych, a takze u nosicieli HIV. TTP możebyćtakże związanaptzyczynowo ze stosowaniem niektórych leków, np. chininy' cyklosporyny, tiklopidyny, cytostatyków' a także wystąpić w ciqzy i w przebiegu chorób nowotworowych.

I PATOGENEZA

Zakrzepy złozone głównie z ptytek krwi z niewielką do. mieszką fibryny twotzą się w naczyniach włosowatych i małych tętniczkach wszystkich naTządów, ze szczególnie rozległym zajęciem naczy/l mózgu, serca, nerek, trzustki i nadnerczy. P r zy czy ną powstawania zakr zepów w mikrokrążeniu jest uszkodzenie śródbłonkai obecnośćw osoczu ,,niezwykle wielkich'' multimerów czynnika von Willebranda (unusually large multimers of uon Willebrand factor _ UIvWF), które wiąilą się z glikoproteinami Ib/IX, v i IIb/IIIa na powierzchni płytek krwi, powodując ich agregację. U osób zdrowych cząsteczki UlvWĘ pochodzące z komórek śródbłonka, są rozkła. dane ptzez osoczowąmetaloproteinazęADAMTS-13, co zapobiega tworzeniu się płytkowych zaktzepów. Enzym ten, kodowany przez gen na chromosomie 9q34,jest gli koproteiną wytwarzaną głównie w w4trobie' Rozkłada on wiązanie Tyr842.Met843 w domenie A2 podjednost. ki vWF. W przypadkach przewlekłej TTĘ często występującej rodzinnie jako cecha autosomalna recesywna (zespół Upshawa i Schulmana), wykazano wrodzony brak ADAMTS-13 wynikający z róznych mutacji genetycznych. W ostrych postaciach tej choroby ptzyczynąjest autoprzeciwciałoskierowaneprzeciwkoADAMTS-13. W okresie zdrowienia przeciwciało to zan1ka, a struktura mu]timerów vWF powraca do normy. U niektórych chorych, zwłaszcza po przeszczepach narządowych, nie stwierdza się zmniejszenia aktywno-

KLINICZNY

Obiawvpodmiotowei przedmiotowe Choroba rozpoczyna się nagle, mozebyć poprzedzonałagodnym zakazeniem górnych dróg oddechowych' Wystę. pują: 1) objawy skazy krwotocznej matoptytkowej _ p. wyżej 2) objawy hemolizy - niedokrwistośći zółtaczka 3) zaburzenia neurologiczne (u >90Vochorych) - zmiany zachowania, zaburzenia wzrokowe i parestezje, afazja, moze nawet dojśćdo śpiączki 4) gorączka,ból brzucha i mięśni(często) 5) powiększenie wątroby i śIedziony(u -50vo). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistośćnormocytowa b) w rozmazie krwi obecne erytroblasty i schistocyty c) małopłytkowośćznacznego stopnia 2. Inne badania laboratoryjne 1) zwiększone stężenie wolnej bilirubiny i aktywność LDH w surowicy 2) białkomocz. krwinkomocz i wałeczki w osadzie moczu 3) cechy upośledzonejczynności nerek (u częścichorych) 4) cechy DIC (u 1'5vo),najczęściejw okresie nasilonej hemolizy lub w razie dołączeniasię posocznicy 5) odczyny Coombsa ujemne PRZEBIEG

NATURALNY

sięgała907o. W nieleczonych przypadkach śmiertelność Wprowadzenie leczenia osoczem zmniejszyłoją do 20vo. Choroba może się ograniczyć do 1 epizodu albo nawracać. Częstośćnawrotów dochodzi do 30vo, w potowie przypadków w ciągu pierwszych 2 miesięcy. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się zwykle na podstawie obrazu klinicznego.Tylko w razie trudnościdiagnostycznychpoleca się wykonanie biopsji chorobowo zmienionej skóry lub

't563

E

Zaburzenia hemostazy zmian mikrozadziąsła,która pozwala wykryć obecność krzepowych w naczyniach włosowatych. Trwają prace nad wprowadzeniem do praktyki kli. nicznej uproszczonej metody oznaczania aktywności ADAMTS.13. Przeciwciała skierowane przeciwko ADAMTS-13 wykrywa się u 59-1007ochorych z niedoborem tego enzymu. Rozpoznanie różnicowe 1) zespółDIC 2) zespół Evansa 3) katastrofalny zespół antyfosfolipidowy 4) posocznica bakteryjna 5) zespółhemolityczno-mocznicowy

DEFINICJA Zespółhemolityczno-mocznicowy(HUS) to cięzka niedokrwistość hemolityczna o etiologii nieimmunologicznej, spowodowana mikroangi opatią zakrzepową z małopłytkowością, w której dominuje upośledzenie czynności nerek. EPIDEMIOLOGIA ZapadaInośćroczTlana postać wywołaną toksyną bakteryjną wynosi -2lI00 000; jest największa u dzieci do 5. rit. (61100000), a w grupie wiekowej 50-59 lat wynosi 0,5/100000. Zapada|nośćtoczna na postać niewywołaną toksyną bakteryjną wynosi -0,2/100 000.

LECZENIE 1) przetoczenie40-60 mlikg/d świeżo mrożonegoosocza' ł'ącznie z pl'azmafer ez ą - po stępowanie naj skut eczniej sze;uzyskuje się uzupełnienieniedoboruADAMTS-13 i usunięcie autoprzeciwciat anty-ADAMTS-ls i cytokin stymulujących śródbłonek.Do czasu zotganizowania plazmaferezy poleca się podawanie osocza w dawce 30 ml/kgid. Leczenie to kontynuuje się aż do ustąpienia objawów neurologicznych, normalizacji liczby płytek krwi i aktywności LDH. w razie braku poprawy można przetaezać osocze pozbawione vWĘ fibrynogenu, fibronektyny i czynnika XIII. 2) metyloprednizolon 0,75 mg/kg i.u. co L2 h przez >5 dni, a jeżeli nie nastąpi catkowita remisja - nawet przez 3-4 tygodni 3) leki immunosupresyjne u chorych z pogorszeniem w przebiegu kortykosteroidoterapii - winkrystyna (I,4 mglkg l.u. co 3 dni), cyklofosfamid lub azatiopryna od 4. dnia leczenia 4) rytuksymab 375 mglmz i.u. I raz w tygodniu przez 4-8 tygodni - u chorych z dużym mianem przeciwciał anty-ADAMTS-13 Heparyna w dawkach terapeutycznych jest przeciwwskazana. U niektórych chorych poprawę uzyskano po splenektomii. Zab|eg ten najlepiej wykonać w okresie remisji po pierwszym nawrocie. NiedokrwistośćIeczy się przetoczeniami koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). Ptzetoczenia KKĘ które w nielicznych przypadkach stosowano z powodu krwawienia mózgowego, powodowały nasilenie zakrzepicy w naczyniach mózgowych. 1 . 1 . 3 . 2 .Z e s p ó ł h e m o l i t y c z n o . m o G z n i c o w y łac' syndroma uraerniae haerruolyticae ang. hemolytic urernic syndronte (HUS)

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

W 90_95voprzypadków przyczynąjest zakażenie bakterią wytwarzającą werotoksynę - enterokrwotocznym szczepemEscherichia coll (serotyp O157:H7) l,tb Shigella (częściej u dzieci). Inne ptzyczyny.' zakażenie wirusowe, leki (najczęściej mitomycyna, cisplatyna, bleomycyna, gemcytabina, cyklosporyna, takrolimus, interferon, chinidyna, tiklopidyna, klopidogrel), choroby nowotworowe, transplantacja narządu, ciąża, twatdzina układowa,toczeń rumieniowaty układowy. Przypuszcza się, żew wyniku kontaktu z czynnikiem cytotoksycznyffi, trP. z toksyną bakteryjną, dochodzi do uszkodzenia komórek śródbłonkanaczyń nerkowych lub zmieniają się ich wtaściwościantygenowe, co powoduje wytwarzanie autoprzeciwciał.W wyniku uszkodzenia komórek śródbłonkaw obrębie nerek do kr4żenia nerkowego przedostająsię nieprawidłowe,,niezwyklewielkie', multimery czynnika von Willebranda (UlvWF), które wi4itąc się z płytkami krwi, powodują lokalnie tworzenie się agregatów płytkowych. Początkowo zakrzepy złożone głównie z płytek krwi wypełniają naczynia kłębuszków nerkowych. W następstwie tego dochodzi do zawałów warstwy korowej nerek. W późniejszym okresie pojawiajq się ziarniste, kwasochłonnezłogiw warstwie podśródbłonkowej,powstające w wyniku zmian regeneracyjnych śródbłonka,który rozrasta się na powierzchni zaktzepu. Podobne zmiany mogą występować również w innych naruądach. opisano przypadki HUS występujące w rodzinach, w których stwierdzono niedobór czynnlka H albo MCP (CD46) - regulatorów aktywacji dopełniacza,wynikający z różnych mutacji genów na chromosomie 1q32. OBRAZ

KLINICZNY

Obiawy podmiotowei przedmiotowe Ryshistoryczny 1955 _ opischorobyu 5 dzieci,z triadqobjawów:małoplytkowościq, (Gasser) ostrqniewydolnościq nereki niedokrwistością hemoIityczną

1564

HUS bywa poprzedzony biegunką krwotoczną związaną z zakażeniem bakterią wytwarzającą werotoksynę (p' wyżej;tzw, typowy |d,iarrhea-positiuelub D+] HUS), zakażeniem dróg moczowych lub skóry. W obrazie klinicz.

Choroby ukladukrwiotwórczego nym dominuje niewydolnośćnerek, często z nadciśnieniem tętniczym i gorączką. objawy neurologiczne wy. stępują dośćrzadko. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne 1) krew obwodowa a) niedokrwistośćnormocytowa b) w tozmazie krwi obecne erytroblasty i schistocyty c) małopłytkowość 2. Inne badania laboratoryjne 1) cechy upośledzeniaczynnościnerek 2) krwinkomocz, białkomocz 3) zwiększone stężenie produktów degradacji fibryny (FDP)' czasami też dimeru D 4) odczyny Coombsa ujemne 5) laboratoryjne wyktadniki hemolizy (rozdz. VI.D.6) LECZENIE Na ogółkoniecznejest wczesne zastosowaniehemodializ iprzetaczanieKKCz. Wyniki wymiany osocza sq w HUS znacznie gorsze niż w TTP. Śmiertelność stęga 257o, a u około połowy chorych ptzeżywaj4cych rozwija się przewlekła niewydolnośćnerek.

1'1.4.Małopłytkowości zwiqzane z sekwestracjqp|ytek krwi (hipersplenizmem) W hipersplenizmie liczba płytek krwi na ogół wynosi >30 000/pl, czas źlyciapłytek mieści się w granicach normy lub jest nieznacznie skrócony, a wytwarzanie płytek zwiększa się 2-3-krotnie. Występuje zwiększone przechodzenie płytek do puli śledzionowej,która może głomadzić nawet 9 \vo płytek. Leczenia wymaga choroba podstawowa doprowadzająca do hipersplenizmu (przyczyny _ rczdz. YI,B.2.2). Umiarkowana małopłytkowość rzadko stanowi wskazanie do splenektomii. Po usunięciu śledzionyliczba płytek powraca do normy, co jest często poprzedzoneprzemijajqcąnadpłytkowością.

uwolnionego z ulegających hemolizie erytrocytów oraz rozcieńczenia krwi płynami krwiozastępczymi. Utworzone mikroagregaty płytkowe osadzają się na filtrach aparatu i w płucach chorego. Ptzyczynąpowikłań krwo. tocznych może być takile zabutzenie czynności płytek. Zapobiegawczo stosuje się kwas acetylosalicylowy, prostaglandynę E', prostacyklinę lub aprotyninę. W celu zmniejszenia utraty krwi można podać desmopresynę i kwas traneksamowy. Nieraz konieczne bywają przetoczenia KKP.

1.2. Nadp|ytkowości Nadpłytkowościpierwotne na|eż,ądozespotów mieloproliferacyjnych (tozdz. VI. G. 3). Nadpłytkowości wtórne (ptzyczyny _ rozdz. vI.G.3, Rozpoznanie różnicowe) na ogół przebiegają bezobjawowo, nie wywołują skazy krwotocznej ani zakrzepicy i cofają się po skutecznym leczeniu choroby podstawowej.

1.3. Zaburzenia GzynnośGi ptytek krwi Przedłużenie czasu krwawienia przy prawidłowej liczbie płytek krwi może być związane z wrodzonym lub naby. tym zaburzeniem czynnościpłytek. Wrodzone trombocy. topatie są bardzo rzadkie i mogą dotyczyć btony płytkowej lub sekrecji substancji wewnątrzpłytkowych. Więk. sze znaczenie kliniczne mają nabyte zaburzenia czynnościpłytek krwi, które występują znacznie częściej.

1.3.1. Wrodzonezaburzenia btony płytkowej 1.3.1'1.Zespó| Bernarda i Souliera Rys historyczny 1 948 - pierwszy (Bernard opischoroby i Soulier)

1.1.5'Małopłytkowości z rozcieńczenia Leczenie ostrej niedokrwistościpokrwotoczn ej ptzetoczeniami dużejliczby jednostekKKCz niezawierających płytek powoduje małopłytkowośćz tozcieńczenia. Liczba płytek u chorych otrzymujących w ciągu doby 15 lub 20 j. KKCz wynosi zwykle odpowiednio 47 000-100 000/pl i 25 000-61 000/pl. Małopłytkowości,,z tozcieńczenia,, moż,nazapobiec, przetaczając KKP w ilości zależnej od liczby płytek u chorego, który otrzymuje >20 j. KKCz w ciągu doby. W krążeniu pozaustrojowym liczba płytek krwi zmniejsza się o -50vo i utrzymuje się tak ptzez 3_5 dni. Przyczynq tego jest najprawdopodobniej aktywacja płytek w kontakcie z aparatem lub pod wpływem ADP

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Wrodzony defekt dotyczy syntezy kompleksu glikoprotein Ib/IX/V (GP lb/Ix/v), niezbędnego dla zachodzącej z udziałem vWF adhezji płytek do warstwy podśród. błonkowej naczyil krwionośnych (GP Ib/IX/V jest płyt. kowym receptorem vWF). Choroba dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywna. Występuje najczęściej u potomstwa spokrewnionych rodziców. Wykryto -40 różnorodnych mutacji, najczęściejw obrębie genów dla GP Ib.

1565

2) zespół Epsteina - charakteryzuje się zapaleniem oraz upośledzenerek, głuchotąi małopłytkowością niem agregacji indukowanej przez ADĘ kolagen i adrenalinę, dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca 3) zespół płytek Montreal - dziedziczy się jako cecha autosomalna dominuj4ca, czas krwawienia jest przew zakredłużony,nie stwierdza się nieprawidłowości sie glikoprotein błony płytkowej ani zaburzeń agregacji, poza zjawiskiem spontanicznej agregacji w pH 7,4 4) zespół,,szarychpłytek'' _ agregacjawywotana rystocetyną przebiega prawidłowo,płytki mają bladoszare zabarwienie w związku z brakiem ziarnistościcr 5) nabyty zespót Bernarda i Souliera _ wywołanyprzez przeciwciato skierowane przeciwko glikpoproteinie Ib

R y c . V l . J . 1 - 4 . Z e s p ó ł B e r n a r d a i S o u | i e r a_ ( o z m a z k r w i o b w o d o wej ukazuje plytki olbrzymie (strzalki).

OBRAZ

KLINICZNY

U homozygot choroba objawia się zwykle już w dzieciństwie ciężkąskazą krwotoczną skórno-śluzówkową.Wy. stępująteżkrwawienia z przewodu pokarmowego,z dróg rodnych u kobiet oraz krwawienia pourazowe. Wylewy dostawowe zdaruają się rzadko. W niektórych przypad. kach nasilenie skazy krwotocznej zmniejsza się z wie. kiem. U heterozygot przebieg jest bezobjawowy lub występuje nieznacznie zwiększona skłonnośćdo krwawień, zwŁaszczapo urazach i zabiegach chirurgicznych.

LECZENIE Krwawienia zewnętrzne leczy się miejscowo.W razie po. ważniejszychobjawów skazy krwotocznej lubjako przygotowanie do zabiegu operacyjnegoprzetacza się KKP' W nielicznych przypadkach przejściowąpoprawę uzy. skuje się po splenektomii lub po podaniu desmopresyny. GKS nie znajdują zastosowania. W razie wystąpienia krwotoków z dtóg rodnych wskazane jest zahamowanie miesiączkowania lekami hormonalnymi. opisano ustąpienie objawów skazy krwotocznej u dziecka z zespołem Bernarda i Souliera po zastosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa. 1 . 3 . 1 . 2 .T r o m b a s t e n i a G l a n z m a n n a Ryshistoryczny

ROZPOZNANIE Czas krwawienia jest znacznie przedłużony,wynosi >20 min. Liczba płytek krwi najczęściejjest nieznacznie zmniejszona i może się zmieniać okresowo.W rozmazie krwi obwodowej stwierdza się 30-807o płytek o średnicy -3,5 pm, pojawiaj4 się też płytki osiqgające średnicę 20-30 pm (ryc. VI.J.1-4).W obrazie mikroskopii elektronowej płytki zawietają zwiększoną ilośćziarnistości gęstych 6 i ziarnistościct' Ważnym testem diagnostycznym jest brak agregacji płytek pod wpływem rystocetyny, która nie ulega korek. cji po dodaniu prawidłowegoosocza zawierającegovWF. Agregacja płytek indukowana przez ADP, kolagen, trombinę i adrenalinę przebiega prawidłowo.Anomalie glikoprotein kompleksu Ib/Ix/v można wykazaĆ metodą cytometrii przepływowej,a defekt genów kodujących poszczegó|ne podjednostki kompleksu - metodami biologii molekularnej. Rozpoznanie różnicowe 1) anomalia Maya i Hegglina - leukocyty zawierają ciałka Dóhle'a, nie stwierdza się zaburzeń w zakresie glikoprotein błony płytkowej ani zabutzeń czynności płytek, nasilenie skazy krwotocznej za|ezy od stopnia małopłytkowości 15 6 6

1918 - pierwszyopischoroby(Glanzmann)

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Wrodzony defekt dotyczy zaburzonej syntezy kompleksu glikoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) błony płytkowej, który stanowi receptor dla fibrynogenu, vWĘ fibronektyny i trombospondyny. Defekt dotyczy ponadto zawartościfibrynogenu w płytkowych ziarnistościach cr, gdyż fibrynogen jest włączany do płytek po związaniu z GP IIb/IIIa. opisano ponadto różne odmiany trombastenii związane z brakiem stabilności kompleksu GP IIb/IIIa, jego nieprawidłową glikozylacją lub anomaliami dotyczącymi wyłącznie GP IIb. Trombastenia Glanzmanna dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywna' często występuje u dzieci spokrewnionych rodziców. Geny dla GP IIb i IIIa znajdują się na długim ramieniu chromosomu 17. opisano -40 różnorodnych mutacji genu kodującego GP IIb i -30 mutacji genu kodującego GP IIIa.

OBRAZ KLINICZNY Skaza krwotoczna objawia się już we wczesnym dzieciństwie krwawieniami z nosa i dziąseł, wybroczynami

krwiotwórczego Choroby uktadu lil skórnymi, krwawieniami z przewodu pokarmowego, krwiomoczem. Występują też krwawienia pourazowe i pooperacyjne, a u kobiet krwawienia z dróg rodnych. U heterozygot choroba przebiega bezobjawowo pomimo zmniejszenia GP IIbiIIIa do -50_60vo wartościpra. widłowei. ROZPOZNANIE Czas krwawienia jest znacznie przedłużonypomimo pra. widłowej liczby i morfologii płytek. Zwtaca uwagę całkowity brak lub zmniejszenie retrakcji skrzepu. Dużą wartość diagnostyczną ma brak agregacji płytek pod wpływem ADĘ kolagenu, adrenaliny i kwasu arachidonowego; agregacja wywołana rystocetyną przebiega prawidłowo. Czas częściowejtromboplastyny po aktywacji (APTT) i czas protrombinowy są prawidłowe. Meto. dą cytometrii przepływowejmożna wykazać brak cząste. czek GP IIb lub GP IIIa lub zmniejszenie ich liczby na powierzchni płytek, a metodami biologii molekularnej defekt genetyczny.

LECZENIE Krwawienia istotne klinicznie wymagaj4 przetoczenia KKĘ najlepiej zgodnych w układzie HLA ze względu na przewlekłość choroby i gtoźbęaloimmunizacji, ograni. czającej skutecznośćkolejnych transfuzji. W razie obfitych krwawień z dróg rodnych wskazane jest stosowanie Ieków hormonalnych. U chorych z aloprzeciwciałami przeciwptytkowymi i brakiem poprawy po przetoczeniu KKĘ skazę krwotoczną można opanować,podając rekombinowany czynnik VIIa. W przypadkach o bardzo ciężkim przebiegu klinicznym z dobrym wynikiem stosowano HCT. 1 . 3 . 1 . 3 .l n n e d e f e k t y 1. Defekty receptora kolagenu opisano łagodnąskazę krwotoczn4w przypadku niedoboru glikoproteiny IaiIIa - receptora dla kolagenu na powierzchni płytek. Brak agregacji pod wpływem kolagenu stwierdzono również u chorego z niedoborem gliko. proteiny VI. prokoagulacyjnej 2. Zablrzenia aktywności płytek krwi Aktywacja czynnika X i konwersja protrombiny do trombiny odbywa się na powierzchni płytek z udziałemanio. nowych fosfolipidów' Pojedyncze doniesienia dotyczą zespołu Scotta - wrodzonej, łagodnejskazy krwotocznej zw iązanej z zabltzeniem prokoagulacyjnej aktywności płytek. U chorych tych stwierdzono zabutzenie trans. portu fosfatydyloseryny z wewnętrznej do zewnętrznej warstwy btony płytkowej, zmniejszenie liczby miejsc wiążqcychczynnik Va i Xa, zmniejszonągeneracjętrom. biny na powierzchni płytek, atakze zaburzenie tworzenia się mikrocząstek pochodzenia płytkowego.

ziarnistości 1'3.2'Zaburzenia Wydzie|ania płytkowych W nielicznych przypadkach wrodzona skaza krwotoczna wynika z: 1) zaburzenia płytkowych ziarnistości(chorobapuli magazynowej, ang, storagepool diseą,se)- wrodzony brak ziarnistościo, (zespółszarych płytek) lub ziarnistości gęstych 6 2) zaburzenia mechanizmu wydzielania ziarnistości do krwi - zw:'ązanez nieprawidłowym przebiegiem złożonychprocesów odpowiedzi płytki krwi na działanie czynników aktywujących. łaŁagodna skaza krwotoczna objawia się najczęściej twym powstawaniem podbiegnięćkrwawych, nadmier. nie obfitymi krwawieniami miesiączkowymi oraz przedłużającymisię krwawieniami po zranieniach, ekstrakcji zębów i zabiegach operacyjnych. Czas krwawienia jest przedłużonyprzy prawidłowej Iiczbie płytek krwi. W ocenie agregacji płytek zwtaca uwagę brak drugiej fazy agregacji indukowanej ptzez ADP lub adrenalinę oraz zmniejszenie agregacji wywo. łanej kolagenem. W różnicowaniu należy uwzględnić nabyte (zwłaszcza polekowe) zaburzenia wydzielania ziarnistościpłytkowych. W razie wystąpienia skazy krwotocznej mozna zastosować okresowo prednizon 20_40 mg/d lub DDAVP 0,3-0,4 pg/kg w 3O-minutowym wlewie i.u.; w razie braku poprawy konieczne jest przetoczenie KKP. Chorym nie należy podawać niesteroidowych leków ptzeciw zapa|nych, które dodatkowo upośledzająhemostazę' Szczególnie przeciwwskazany jest kwas acetylosalicylowy, powodujący długotrwate zahamowanie czy nnościpłytek.

p ł yte k 1.3'3'Nabytez abur zeniaczynności krwi Nabyte zabttzenia czynności płytek krwi są częstym skutkiem ubocznym działania wielu leków i niektórych produktów spożywczych,mogą też się pojawićw przebie. gu różnych chorób, zarówno układu krwiotwórczego, jak i innych układów i narządów W obrazie klinicznym nabyte zaburzenia czynności płytek mogą objawić się łagodnąna ogół skazą krwotoczną skórno-śluzówkową.Charakterystycznymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych są przedtużenie czasu krwawienia i zmniejszenie agregacji indukowanej przez ADP, adrenalinę, kwas arachidonowy oraz małe stężenia trombiny i kolagenu (w większych stężeniach wywołują prawidłową agregację płytek). Nasilenie skazy krwotocznej nie jest jednak proporcjonalne do odchyleń w badaniach laboratoryjnych, w związku z tym nie udaje się przewidzieć zagrożenia krwotocznego na podstawie wyników oznaczeń czasu krwawienia i agregacji płytek krwi. W leczeniu klinicznie istotnych krwawień zwi4zanych z nabytym zaburzeniem czynnościpłytek stosujesię desmopresynę lub przetoczenia KKP.

1561

ffi

Zaburzenia hemostazy

ł1,ł-

1. Zabrłrzenia polekowe Wiele leków hamuje czynnościpłytek krwi poprzez ha. mowanie wewnątrzpłytkowej przemiany kwasu arachi donowego,zwiększanie stężenia cAMP w płytkach lub modyfikowanie btony płytkowej' 1) Kwas acetylosalicylowy (ASA) jest najczęstsząprzyczyną polekowych powikłań krwotocznych. Nieodwracalnie hamuje cyklooksygenazę' czegoskutkiem jest zahamowanie syntezy tromboksanu w płytkach krwi. Ponadto zmniejsza generację trombiny i acyluje fibrynogen. Działanie przeciwpłytkowe po jednorazowym po. daniu 100 mg utrzymuje się przez 4-10 dni, wykazując duże różnice indywidualne. Ryzyko powikłań krwotocznych podczas przyjmowania ASA - niewielkie u osób bez zaburzeń krzepnięcia _ znacznie wzrasta w przypadkach upośledzeniahemostazy z innych przyczyn, a także w związku z zabiegarrri operaryjnymi. Dlatego też stosowanie ASA u chorych na hemofilię lub inne skazy krwotoczne, a także przed zabiegami neurochirurgicznymi, okulistycznymi i z zakresu chirurgii plastycznej -jest przeciwwskazane. Czas działania innych leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest krótszy, gdyżwywołaneprzez nie zahamowanie cyklooksygenazy ptytkowej jest odwracalne i zaIeżneod osoczowegoczasu półtrwania danego leku. 2) Pochodne tienopirydyny (tiklopidyna i klopidogrel) stosowanew zapobieganiu zakrzepicy tętniczej, zabu. rzają agregacjępłytek przez nieodwracalne wi4zanie się z receptorem 2YL2 i hamowanie agregacji ptytek irrdukowanej przez ADP. Sporadycznie mogą zwiększać skłonnośćdo powstawania podbiegnięć krwawych i wywotywać krwawienia z nosa. 3) AntagoniściGP IIb/IIIa (abciksymab,tirofiban, epti. fibatyd, lamifiban) wywołują fenotypowy obraz kliniczny trombastenii Glazmanna. U -IVo chorych powodują matopłytkowość. 4) Dekstrany przedłużają czas krwawienia i dzidtają przeciwzakrzepowo, przy czym najsilniejszy efekt wywołujedekstran o m.cz' 70 000-75 000. Syntetyczne polimery glukozy o średniejm.cz. -450 000, używane jako środkikrwiozastępcze,w dawce >20 ml/kg również przedłużajączas krwawienia. 5) Heparyna wiąże się z błonąpłytkową i może spowo. dować wydzielenie substancji wewnątrzpłytkowych i agregacjęptytek' co dośćczęsto prowadzi do umiarkowanej małoptytkowości. Przedtlila także czas krwawienia. Drobnocząsteczkowefrakcje heparynowe wywierają mniejszy wpływ na płytki niż heparyna niefrakcjonowana. 6) Leki fibrynolityczne (streptokinaza,urokinaza i tkankowy aktywator plazminogenu [t-PA]) powodują konwersję związanego z ptytkami plazminogenu do plazminy, która trawi znajdujące się na powierzchni płytki białka, zwłaszcza GP Ib i fibrynogen, ptzez co zabut zają czynnośćpłytek. 7) Antybiotyki B-laktamowe - penicylina, karbenicylina, ampicylina i cefalosporyna' mogą hamować czynność ptytek w stopniu istotnym klinicznie. Moksalaktam ponadto hamuje syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K. 15 6 8

2. Zabatzenia w przebiegu chorób 1) W mocznicy często dochodzi do objawów łagodnej skazy krwotocznej. o upośledzeniuczynnościpłytek świadczyprzedłużonyczas krwawienia, zaburzenia agregacji i ich prokoagulacyjnej aktywności, które wykazują pewną za|eżnośćod stopnia upośledzenia funkcji nerek oraz od hematokrytu. W razie wystąpienia skazy krwotocznej poprawę klinicznq i skrócenie czasu krwawienia uzyskuje się po zastosowaniu des. mopresyny. 2) W przewlekłych chorobach wątroby zaburzenia hemostazy mają charakter ztoizony- zmniejszenie syntezy czynników kompleksu protrombiny, zwiększenie aktywności fibrynolitycznej, dysfibrynogenemia i małopłytkowośćzwiązana z hipersplenizmem lub DIC' 3) Choroby układu krwiotwórczego a) zespoły mieloproliferacyjne - skaza krwotoczna występuje u -30vo chorych, a u -3vo spośródnich jest bezpośredniąprzyczyną zgonu. Czas krwawienia u większości chorych nie odbiega od normy. Stwierdza się natomiast upośledzenieagregacji, wydzielania płytkowego,Iiczby receptorów na btonie płytkowej itp. Zaburzenia ptytkowe, związane najprawdopodobniej z klonalnym defektem megakariocytów, nie pozwalają na określenie zagtoile. nia krwotocznego u poszczególnych chorych. Najskuteczniejszymi sposobami zapobiegania krwawieniom jest utrzymywanie hematokrytu <45Vo w czerwienicy prawdziwej i stosowanie leków skutecznie zmniejszającychliczbę płytek krwi w nadpłytkowościsamoistnej. b) ostre białaczki - w niektórych przypadkach oprócz małopłytkowościwystępują zmiany jakościowe płytek typu nabytej choroby puli magazynowej, z zaburzeniami agregacji i wydzielania. Ptytki krwi są większe, wykazują zabutzenia ksztattu i ziarnistości.Podobne zmiany o mniejszym nasiIeniu spostrzegano w zespotach mielodysplastycznych. c) szpiczak IgA i makroglobulinemia WaldenstrÓma (u -30Vo chorych),szpiczak IgG (u -I1Vo) - stwierdza się dysfunkcję płytek krwi koreĘącą ze stężeniem białka monoklonalnego i lepkościąkrwi. Łańcuchy lekkie blokują płytkową GP IIIa, a IgG i fragment Fab immunoglobulin hamują wiązanie fibrynogenu z płytkami' Po plazmaferezie czas krwawienia się skraca,'zaburzenia czynnościpłytek ustępują, a objawy skazy krwotocznej się cofają. d) DIC - płytki wykazują cechy nabytej choroby puli magazynowej ze zrraczrrym zmniejszeniem ziarnistościwewnątrzptytkowych

krwiotwÓrczego Choroby uktadu Ei

2. Skazykrwotoczne naczyn rowe łac.purpura uascularis ang. uascular purpura

Skaza krwotoczna naczyniowa to pojawianie się płaskich lub grudkowych wykwitów na skórze lub błonach śIuzowychz powodu nabytej lub wrodzonej wady naczyń, krwionośnychlub uszkodzenia ścianynaczyniowej. KLASYFIKACJA Podział skaz krwotocznych naczyniowych _ tab. VI.J.2-1. KLINICZNE

naczyniowych

wrodzone _ chorobaRendu,Os|erai Webera wrodzonanaczyniakowatość krwotoczna (rozdz.1.T.4) p|amice tkanki|qcznej we wrodzonych chorobach zespólEh|ersa i Dan|osa(rozdz.|'T.2) zespółMańana(rozdz.l.T.1) (rozdz.V||'Ł'7) wrodzonałamIiwość kości

DEFINICJA

POSTACI

Tabe|a V|.J.2.1. Podział skaz krwotocznych

SKAZ

NABYTYCH

1. Plamica Henocha i Schónleina (rozdz' VII. D.10.6) 2. Plamice związane ze zsviększeniem ciśnie. nia żylnego Drobne, liczne punkcikowate wybroczyny mogą się poja. wić na twatzy i górnej częścitułowia po powtarzanych zabiegach Valsalvy, kaszlu, wymiotach, dźwiganiu ciężarów, a także u kobiet po porodzie. Podobne zmiany na kończynach dolnych są najczęściejzwiązane z zastojem zylnym. Przewlekły zastój wynikający z niewydolnościzastawek żylnych j est przyczyną powstawania nawracających wybroczyn skórnych, któte z powodu odkładania się he. mosyderyny przybierają ilóttobrunatne zabarwienie (najczęścieju osób starszych po dtuższym przebywaniu w pozycji stojącej). 3. Plamica starcza (purpura senilis) Występuje u osób w podesztym wieku i objawia się wybroczynami na grzbietowychpowierzchniach rąk i przedramion, rzadziej na twarzy i szyi oraz kończynach dolnych. oprócz wybroczyn stwierdza się wiotkośći ścieńczenie skóry, a także zmiany barwnikowe. Przyczyną jest związane ze starzeniem się zwyrodnienie włókien kolagenu, elastyny oraz tkanki podskórnej' Umiejsco. wienie zmian sugeruje udział ekspozycji na światłosło. neczne w ich patogenezie. 4. Plamica związana z nadmiarem glikokorty. kosteroidów Wybroczyny na wyprostnych powierzchniach przedramion i łatwe powstawanie podbiegnięć krwawych (siniaków) są częstymi objawami długotrwałego nadmiaru GKS w ustroju, najczęściejjatrogennego (w przewlekłej kortykoterapii ogólnoustrojowej lub długotrwałym miej scowym stosowaniu maści zawierających GKS), oraz w chorobielub zespoleCushinga. Skórajest cienka, wiotka i lśniąca, a wybroczyny mają charakterystyczny żywoczerwony kolor. Przyczyną tych zmian jest zabutzenie struktury okołonaczyniowej tkanki )łącznejw wyniku nasilenia katabolizmu i zmniejszania syntezy kolagenu.

nabyte p l a m i c aH e n o c hiaS c h Ó n l e i n a p|amicezwiqzaneze Wzrostem ży|nego ciśnienia p|amicespowodowane budowyściany naczyń nabytymizaburzeniami olamicastarcza p|amicazwiqzanaz nadmiarem glikokortykosteroidÓW p|amicazwiqzanaz awitaminozq c plamicaw dysproteinemiach i skrobiawicy plamicazwykla pIamicespowodowane naczyniowej ściany uszkodzeniem urazymechaniczne promieniowanie uhrafioletowe zakażenia zmianyzakrzepowo-zatorowe procesyalergiczne i zapalne idiopatyczne

5. Plamica związana z awitaminozą C Witamina C aktywuje enzym hydroksylazę prolinową, która bierze udział w biosyntezie kolagenu. Przyjej niedoborze synteza kolagenu ulega upośledzeniu,a powstające włókna mają nieprawidłową strukturę. obecnie przewlekły niedobór witaminy C spotyka się u osób dorosłych bardzo rzadko (zapobiegaszkorbutowi dzienne spożycie50 mg witaminy C). Zrr'iany krwotoczne zwykle mają postać drobnych wybroczyn w błonie śluzowejjamy ustnej, zwłaszcza dziąseł, otaz w skórze kończyn wokół mieszków włosowych'Leczenie polega na uzupełnieniu niedoboru witaminy C. i skrobiawicy 6. Plamica w dysproteinemiach W krioglobulinemii, zwłaszcza typu mieszanego (kompleksy IgG z IgM o aktywnościanty-IgG), często pojawiają się zmiany krwotoczno-martwicze na kończynach, a także wybroczyny wystające nad powierzchnię skóry (tzw. plamica uniesiona), wybroczyny w łożyskupaznok. ci, wykwity o charakterze rumieniowatym lub pokrzywka. Może im towarzyszyć objaw Raynauda, ból stawów i ogólne osłabienie(tozdz. VII.D.10.8). U 25vo chorych na makroglobulinemię WaldenstrÓma (rozdz. VI.H.4.2) występują krwotoki z nosa' wybroczy. ny w skórze o charakterze plamistym lub grudkowym oraz sktonnośćdo powstawania siniaków. objawy skazy krwotocznej mogą występować ptzy prawidłowej liczbie ptytek krwi również w szpiczaku plazmocytowym i chło. niakach, w związku z obecnościąwe krwi patologiczne. go białka monoklonalnego. Biatko to, ptzez zwiększenie lepkościi zwolnienie przeptywu krwi, wywotuje niedo. tlenienie i wzrost przepuszczalnościścianynaczyniowej; możliwe są także inne patomechanizmy, np. hamowanie interakcji płytek krwi ze ścianąnaczyniową. Po korekcji

1569

Zaburzenia hemostazv zabutzeń białkowych, rrp. ptzez zastosowanie plazmafe. rezy, objawy skazy krwotocznej najczęściejustępujq. Wybroczyny plamiste lub grudkowe z odkładaniem się hemosyderynymogq też występowaćw przebiegu hipergammaglobulinemii poliklonalnej, rp. w toczniu rumieniowatym układowym, sarkoidozie itp. W skrobiawicy objawy naczyniowej skazy krwotocznej s4 wynikiem odkładania się amyloidu w ścianienaczyniowej i zwiększenia jej przepuszczalnoŚci. Wybroczyny skórne tworzą się pod wpływem minimalnych urazów w obrębie twatzy, zwł'aszczawokót gałek ocznych, na szyi i górnej częścitułowia. 7. Plamica zwykła (purpura simplex) Jest to łagodna skaza krwotoczna występująca u mtodych kobiet. Drobne wybroczyny skórne, często przechodzące w podbiegnięciakrwawe, pojawiająsię najczęściej w obrębie kończyn. Zmiany te nasilają się w czasie miesiączek, co się wiąże najpewniej z wpływem żeńskich hormonów płciowychna ścianęnaczyniową. Ryzyko powikłań krwotocznych po urazie skóry lub zabiegu chirurgicznym na ogółnie jest zwiększone.Plamica zwykła wymaga różnicowania z łagodnymi postaciami choroby von Willebranda. 8. Plamice związan:.e z turazanilni i oparzeniami słonecznymi Wybroczyny i podbiegnięcia krwawe wywołane mechanicznymi urazami skóry mają charakterystyczny wygląd i wyraźnegranice, a ich rozległośćzaIeiryod ciężkościurazu. W ciężkich poparzeniach słonecznych zwiększa się przepuszcza|nośćnaczyń, co powoduje powstawanie wy. broczyn w skórze. U osób, których skórajest szczegóInie wrażliwa na działaniepromieni ultrafioletowych, plamica możesię tworzyćnawetpo krótkiej ekspozycjina światło stoneczne. 9. Plamice w przebiega zakażeń Naczyniowa skaza krwotoczna często towarzyszy chorobom zakaźnym, wywołanym przez baktetie, wirusy, riketsje lub pierwotniaki. Pruyczyn4 uszkodzenia ściany naczyniowej może być bezpośredniedziałanie czyn. nika infekcyjnego, toksyn, tworzenie się zakażonych zmian zatot owych, stymulacj a procesów immunologicz nych lub związane z zakażeniem rozsiane krzepnięcie wewn4trznaczyniowe (DIC). Plamica najczęściej pojawia się w okresie bakteriemii w przebiegu zakażertmeningokokami, paciorkowcami i pałeczką Salmonella oraz w okresie wiremii w przebiegu ospy wietrznej, grypy, odry, ospy prawdziwej, atakże w zimnicy. W posocznicach Gram-ujemnych (Klebsiella, Pseud.omoflas, Escherichia coli) twotz4 się najpierw zmiany ru. mieniowe i krwotoczne' a następnie powstają dośćcharakterystyczne wykwity, w których zmiany krwotoczne z cechami martwicy i owrzodzeń są otoczone pierścieniem prawidłowej skóry i cienką otoczkq rumienia. W zakażeniach meningokokowych tworzą się krwotoczne wykwity grudkowate, które przybierają kształt gwiazdkowaty i kolor purpurowy, czasem z zabarwieniem ciemnoszatym w częścicentralnej.Może dochodzić również do sinicy i martwicy dalszych częścikończyn w wyniku DIC. Powikłaniem posocznicy meningokoko15 7 0

wej, zwłaszczau osób po splenektomii, możebyć również zespół Waterhouse'a i Friderichsena - ostra niewydolnośćkory nadnerczy na skutek martwicy krwotocznej. Pierwszym objawem posocznicy pneumokokoweju osób po splenektomii bywa pojawienie się wybroczyn krwotocznych na twatzy i sinica dystalnych części ciała, W zapaleniu wsierdzia mog4 się twotzyć na skórze wy. kwity krwotoczne grudkowate ze współistnieniemzmian pęcherzowatych i martwicy, a także zmiarry krwotoczne w łożyskupaznokci. 10. Plamice zułiązane ze zfiIiannanrni zakrzepowo-zatorowymi W DIC zmiany zakrzepowe w mikrokrqżeniu współistnieją ze skłonnościądo krwawień. W związku z tym zmiany skórne przybierajq różnorodny charakter, przy czym głównym objawemjest zwykle sinica dalszych częściciała ze współistnieniem zmian krwotocznych i martwiczych. W ciężkich przypadkach dochodzi do krwotocznej martwicy palców rąk i stóp. Martwica skóry występuje u O,Ivochorych otrzymujących doustne antykoagulanty (rozdz. I.R.4.4) Terminem ,,plamica piorunująca'' określasię gwał. townie ptzebiegającą ciężką skazę naczyniową, wy. stępującą najczęŚciej w przebiegu zakaż,efl Choroba przypomina uogóInioną reakcję Shwartzmana. Choroba rozpoczyna się gorączką, dreszczami, wystąpieniem symetrycznych, masywnych, zlewających się wybroczyn na kończynach dolnych i tułowiu, przechodzących w zmiany pęcherzowate i martwicze. Zmiany te szybko się powiększają'doprowadzającdo zgorzeli, a czasem nawet do autoamputacji palców. Histologicznie stwierdza się w naczyniach włosowatych i żylnych rozległe zaktzepy, ponadto występująliczne ogniska krwotoczne i mar. twicze w skórze, jelitach, pęcherzu moczowym i mózgu, Wokół naczyńtworzqsię nacieki granulocytowe,a w ścianie małych tętnic występuj4 ogniska martwicy. W zespole antyfosfolipidowym może również dochodzić do zrr'ian zaktzepowych w mikrokrążeniu, które powodują sinośćsiatkowatą (liuedo reticularis _ ryc. I.S.2.1).Rzadziej występująowrzodzenia skórne lub pla. mica naczyniowa o obrazie klinicznym zb|iżonymdo plamicy piorunującej. Zatoty materiałem z blaszek miażdżycowych prowa. dzą do powstawania zmian krwotocznych, grudkowych' owl:zodzeit i martwicy skóry, najczęściejkończyn górnych i klatki piersiowej. Mogq również obejmować naczynia siatkówki oka i spojówek, a także tętnice płucne i mózgowe. W chorobie posurowiczej częstym objawem są wykwity o charakterzepokrzywki, atakż,ezmiany rumieniowe lub krwotoczne w obrębier4k i stóp. W naczyniach objętych procesem chorobowym można wykazać obecność złogówimmunoglobułini dopełniacza. 11. Plamice polekowe Plamice polekowe mogą wystąpić podczas stosowania róznych leków, które mogą wywołać zapalenie naczyń' ftozdz. VIi.D.10.12).Rzadziej plamica polekowajest wynikiem zwiększenia pr zeplsz czalnościścianyn aczynio. wej.Wybroczyny pojawiająsię zwykle po kilku lub kilkunastu dniach przyjmowania leku i znikająw ciągu kilku

EI

krwiotwórczego Choroby układu dni po jego odstawieniu.Wyglądem przypominają plamicę małopłytkową' a dotyczą głównie kończyn i tułowia. Leki najczęściejwywołuj4ce plamicę naczyniową (w kolejnościalfabetycznej):allopurynol, arabinozyd cytozyny, atropina, barbiturany, chinidyna, chinina, cymetydyna, dizopiramid, f'enacetyna, fenytoina, izoniazyd, morfina, naproksen, nitrofurantoina, penicylamina, penicyliny, piroksykam, pochodne pyrazolonu, sole bizmutu, sole złota,sulfonamidy, tiouracyl, wodzian chlora]u, związki jodu. 12. Plamica o podłożu psychicznym Występuje prawie wyt4cznie u kobiet ze skłonnością do histerii, masochizmu, depresji,często po urazach psychicznych. Zmiany skórne w postaci bolesnych wybroczyn ulegających obrzękowi i zmian rumieniowatych pojawiają się najczęściejna kończynach górnych i udach. Poprzedzaje miejscowe uczucie swędzenia' palenia lub bólu. Nie stwierdzono typowych dla plamicy zmian histologicznych. Choroba najczęściejprzebiega łagodnie, z okresami remisji i nawrotów. Nie ma skutecznegoleczenia, ale niekiedy poprawa występuje po psychoterapii.

3. Skazykrwotoczne osoczowe 3.1. Skazy krwotoczne osoczowe wrodzone P r zy czy ną wrodzonych skaz krwoto cznych osoczowych jest najczęściej niedobór lub zaburzenie funkcji pojedynczego czynnlka krzepnięcia krwi' Aktywność czynników krzepnięcia wyraza się w jednostkach międzynarodowych (j.m.);wyjątkiem jest fibrynogen, który oznacza się w jednostkach wagowych (rozdz' VI.C.5.1).Za I j.m. danego czynnika krzepnięcia przyjmuje się jego aktywnośćw 1 mI prawidtowegoświeżego osocza' uzyskanego z krwi zmieszanej w stosunku 9:7 z 3,2Voroztworem cytrynianu sodu. U zdrowych osób aktywnośćwiększoŚci czynników krzepnięcia mieścisię w przedziale 0,5-1,5 j.m./ml osocza 60-1507o normy).

genczynnika Vlll na chromosomie X X - prawidlowy x - genhemofilii nachromosomie X Y - chromosom Y kwadraty_ męzczyźni, kola_ kobiety _ zdrowi,szare_ nosicie|ki hemofilii czarne_ chorzyna hemofi|ię, bia,le hemofiIii Ryc' Vl. J'3-'t'Sposób dziedziczenia

DEFINICJA Hemofilia A to wrodzona skaza krwotoczna spowodowana zmniejszeniem aktywności czynnika krzepnięcia YIII kz. VIII) w osoczu.

Klasyfikacja W zależności od stopnia niedoboru cz. VIII wyróżnia się postać: 1) ciężką?50vo przypadków) _ cz' VIII 5_497onormy. EPIDEMIOLOGIA Hemofilia A dotyczy głównie mężczyzn,kobiety są nosicielkami (ryc.VI.J'3-1). Częstość występowania w Polsce wvnosi -71100 000. ETIOLOGIA

3 . 1 . 1H. e m o f i l i A a łac. haelnophilia A ang. haernophilia A Rys historyczny 100 _ pierwsze wzmianki w pismach żydowskich (Otto) 1803 - opischoroby l. 40. i 50. XX w. _ wyodrębnienie hemofiIii A i hemofiIii B

I PATOGENEZA

Gen cz. VIII znajduje się na długim ramieniu chromosomu X. Duża inwersja i translokacja eksonów I-22 jest najczęstszym defektem, odpowiadaj4cym za 457o ptzypadków ciężkiej postaci. Inne defekty to mutacje punktowe otaz duże i małe delecje.Wynikiem mutacji mozebyĆ brak syntezy cz. VIII, jej zmniejszenie lub synteza nieprawidłowegobiatka. U większościnosicielek aktywnoŚć cz. VIII jest bliska dolnej granicy normy. U 30-507ochorych mutacja występuje spontanicznie, a wywiad rodzinny jest ujemny. Hemofilia może (bardzo rzadko) wystąpić u kobiet, wskutek zaburzeń' chromosomu X (np. w zespole Turnera, skrajnej lyonizacji [nieprawidłowejinaktywacji chromosomu X pochodzącegoodjednego z rodziców]) lub odziedziczenta od obu rodziców genów hemofilii (ojciec chory na hemofilię, matka nosicielka).

1571

f

Zaburzenia hemostazy Uwaza się, że krwawienie w hemofilii wynika z upośledzeniaaktywnościwewnątrzpochodnejtenazy, w któ. rej kofaktorem jest aktywny cz. VIII (rozdz. VI.A.2). Sprawnośćtego kompleksu w wytwarzaniu aktywnego cz. X jest 50 razy większa niż,tenazy zewnątrzpochodnej i dlatego jego niewydolnośćprowadzi do zahamowa. nia powstawania trombiny. OBRAZ

KLINICZNY

Nasilenie skazy krwotocznej zaIeży od stopnia niedoboru cz. VIII.

0bjawy podmiotowei przedmiotowe Skaza krwotoczna ujawnia się zazwyczaj na przełomie1. i 2. tz. (podczasnarodzin krwawienia na ogół nie występuj4). 1) samoistne krwawienia dostawowe (najbardziej typowy objaw ciężkiejhemofilii) - występują z częstością 30-40 epizodów rocznie, od 3. lub 4. ru., najczęściej do stawów kolanowych, łokciowych i skokowo-goleniowych. Prowadzą do zniszczenia stawu, jego znie. kształcenia i wtórnych zaników mięśniowych(artro. patia hemofilowa). 2) inne krwawienia _ do mięśni(w tym zaotrzewnowe do mięśnia biodrowo-lędźwiowego),krwiomocz, krwa. wienia z przewodu pokarmowego (zazwyczaj związane z chorobą wrzodową dwunastnicy lub zapaleniem błony śluzowejżołądka),krwawienie śródczaszkowe (częstaptzyczynazgonu), do tylnej ścianygardła i dna jamy ustnej (groźba asfiksji); charakterystyczne są uporczywe krwawienia z ran operacyjnych i po usunięciu zębów. Samoistne krwawienia dostawowe i domięśniowezda. rzają się rzadko w hemofilii umiarkowanej, a w łagodnej praktycznie nie występują. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1) przedłużony czas częściowejtromboplastyny po aktywacji (APTT) 2) prawidłowe czasy protrombinowy (PT) i trombinowy 3) obniżonaaktywnośćcz. VIII w osoczu 4) badania genetyczne ujawniają stan nosicielstwa hemofilii A

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie dokładnegowywia. du rodzinnego, dotyczącego zwłaszcza rodziny matki chorego, oraz wyników badań - przesiewowych i potwierdzających. Badania przesiewowe: Iiczba płytek krwi, PT i APTT. Prawidłowa liczba ptytek, prawidłowy PT i przedłużonyAPTT występuje u chorych na hemofilięAihemofilięB. Badania potwierdzającerozpoznanie: 1) zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej cz. VIII (VIII:C) w jednostopniowym pomiarze (modyfikacja APTT) 2) zmniejszenie aktywności VIII:C w badaniu dwustopniowym (metoda chromogenna).

Rozpoznanie różnicowe Prawidłowy czas krwawienia i prawidłowa aktywność czynnika von Willebranda (vWF), atakze odmienny sposób dziedziczenia, odróżniają hemofilię A od choroby von Willebranda. Wyjątkiem jest postać 2N (tab.VI.J.3.3), w której mutacja dotyczy miejsca wiąż,ącegocz. VIII w vWF. We krwi osoby z typem 2N choroby von Willebranda stwierdza się jedynie zmniejszoną aktywność cz. YIII. W przeciwieństwie do hemofilii A, choroba ta dziedziczy się autosomalnie. Inne ptzyczyny przedłuzenia APTT przy prawidłowym PT: 1) nabyty inhibitor cz.YIII lub cz. IX 2) niedobór cz. XII, prekalikreiny lub kininogenu wielkocząsteczkowego(krwawienia nie występują w tych zaburzeniach) 3l antykoagulant tocznia 4) wpływ heparyny niefrakcjonowanej.

LECZENIE Nie ma leczenia ptzyczynowego hemofilii. Stosuje się le. czenie objawowe- substytucyjne i hamujące fibrynolizę: 1) preparat zawierający cz. VIII - podawany w okresie czynnego krwawienia i zapobiegawczo(przed zabiegami chirurgicznymi). Podanie l.u. 1 j.m. liofilizowanego koncentratu cz.YIII na 1 kg mc. powodujewzrost aktywnościcz. VIII w osoczu o 1,5_2,0vonormy. Dawkowanie zaleiLy od rodzaju krwawienia (tab. VII.J.3-1). Okres półtrwania cz.YIII w osoczu wynosi 8-12 h. Lek podaje się w odstępach 8-12-godzinnych' Profilaktyczne wstrzyknięcia koncentratu cz. YIII 25-40 |m,lkg 3 ruzy w tygodniu chronią przed rozwojem ciężkiejartropatii. 2) desmopresyna _ lek z wyboru w łagodnejhemofilii A, podawany i.u. 0,3 pglkg, powoduje2-5-krotne zwiększenie aktywności cz. VIII w osoczu poptzez jego uwolnienie z rezerw tkankowych. Rezerwy te wyczerpują się po 5-7 dni leczenia. 3) Ieki hamujące fibrynolizę - w celu stabilizacji skrzepu u chorych z krwawieniami z jamy ustnej, nosa i dróg rodnych podaje się i.u. kwas traneksamowy 15 mg/kg co 8 h. Leki te podawanep.o.powinny być przyjmowane w takich samych dawkach.

PoWIKŁANlA 1. Powstawanie inhibitorów cz. VIII Przeciwciała przeciwko cz. VIII (inhibitor cz' VIII) pojawiają się u 15-30vo chotyc}a na ciężką hemofilię A. Neutralizują podawany cz. VIII, przez co uniemożliwiają skuteczne leczenie krwawień. Jeśli ich miano wynosi <5 j. Bethesda/ml (j.B./ml)' mozna stosowaćkoncen. trat ludzkiego cz. VIII w większej dawce. Jeżeli miano inhibitora wynosi >5 j.B./ml, zaleca się stosowanie koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny (prothrornbin com,plexconcentrates - aPCC; FEIBA 50-100 j./kg co 8-12 h) lub rekombinowanego cz. YIIa (rVIIa; 90 pglkg co 2 h do uzyskania prawidłowej hemostazy lub stwierdzenia nieskuteczności).

1572

-

krwiotwórczego układu Choroby El TabelaVl.J.3-1.Dawki czynnikaVlll w leczeniu substytucyjnym chorych na ciężką i umiarkowanąhemofi|ięA Wskazanie

Dawka Wymagana cz' V||| koncentratu aktywność

(%normy)

wy|ewy krwido stawówi mięśni'20-30 krwawienia z nosa|ubz oziqsei, krwiomocz wylewykrwido dnajamyustnej, 40-50 nerw|ub krwiaki uciskajqce krwawienia z przewodu tętnicę, pokarmowego, roz|egłe urazy, kości, urazyg|owy, zlamania zabiegi diagnostyczne lub drobne (naHucia, matenacięcia) |eanicze zębÓWa usuWanie

40-50

80-100 wylewykrwisroaczasziowe, zabiegi krwiaki zaotrzewnowe, operacyjne

mg,f cz,v!!!(j,{!g 10-15 (ednorazowo lubco24 h) 20-25 (co12-24h)

20-25 (ednorazowo) 40-50(co8-24 h)

a oddniaektrakcii przez kolejne 7-10dnilekprzeciwfibrynolityczny, co8 h traneksamowy 10-15mg/kg np.kwas

2. Artropatia U większości dorostych chorych na ciężką hemofilię w Polsce stwierdza się zaawansowaną artropatię, będącą ptzyczyną kalectwa. zuriązane ze stosowa3. Zakażenia wirusowe niem preparatów krwi Dzięki zastosowaniu procedur inaktywacji wirusów ry. zyko przeniesienia zakażeń wirusowych drogą koncen. tratów czynników krzepnięcia jest obecnie znikome.

ROKOWANIE Rokowanie co do życia jest korzystne, pod warunkiem odpowiedniego leczenia substytucyjnego.

3 . 1 . 2H . e m o f i l i aB ł'ac.haemophilia B ang. haemophilia B Rys historyczny i Bigg$ Schu|man hemofi|ii B (Agge|er, 1952- pierwszy opisprzypadków

DEFINICJA Hemofilia B (syn. choroba Christmasa) to wrodzona skaza krwotoczna spowodowana zmniejszeniem aktywnościczynnika IX (cz. IX) w osoczu. Klasyfikacia W zależnościod stopnia niedoboru cz. IX wytóitnia się postać:

1) ciężką ?50vo przypadków) _ cz. IX
I PATOGENEZA

Gen czynnika IX jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu X. Najczęściejwykrywa się mutacje punktowe,tzadziej małe insercje i delecje. Sposób dziedziczenia hemofilii B jest taki sam jak hemofilii A. OBRAZ

KLINICZNY

obraz kliniczny hemofilii B nie różni się od hemofilii A. W hemofilii B Leiden aktywnośćcz. IX w osoczu zwięk. sza się z wiekiem cholego i łagodnieją objawy choroby.

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie dokładnegowywia. du rodzinnego, dotyczącego zwtaszcza rodziny matki chorego, oraz wyników badań _ przesiewowych (p. hemo. filia A) i potwierdzających: 1) zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej cz. IX (IX:C) w jednostopniowym pomiarze (modyfikacja APTT) 2) zmniejszenie aktywności IX:C w badaniu dwustopniowym (metoda chromogenna).

LECZENIE Podobnie jak w hemofilii A stosuje się leczenie objawowe. substyturyjne i hamujące fibrynolizę. Leczenie subsĘtucyjne polega na podawaniu j.u.preparatu zavtierającegocz. IX. Koncentrat nieaktywowanych czynników zespołupro. trombiny (PCC) zwiększa tyzyko powiktań zakrzepowych i dlatego odradza sięjego stosowanie u chorych na hemofilię B (uwaga:krioprecypitat niezawietacz. IX). Podanie j.u. 1 j.m. wysoko oczyszczortegoliofilizowanego koncentratu cz. IX na 1 kg mc. powoduje wzrost aktywnościcz. IX w osoczu o IVonotmy (tab.VII.J.3-2). Pierwotna profilaktyka krwawień dostawowych po. Iega na wstrzykiwaniu koncentratu cz. IX 25-40 j.m.lkg 2 razy w tygodniu.

PoWIKŁANlA Przeciwciata przeciwko cz. IX pojawiają się u <\vo cho. rych na ciężką hemofilię B, mogą wywoływać odczyny alergiczne po przetoczeniu cz. IX.

ROKOWANIE Takie samo jak w hemofilii A.

1573

TabelaVl.J.3-2.Dawki czynnikalX w leczeniu substytucyjnymchorych na ciężkq i umiarkowanahemofilieB Wskazanie

Wymagana Dawka aktywność cz.|X koncentratu (o/o normt) cz. lX fi./kgmc.)

wy|ewykrwido stawóWi mięśni, krwawieniaz nosa|ubz dziqsel, krwiomocz

15-20

15-20 (jednorazowo lubco24 h)

wylewykrwi Ao Jna lamy ustnel, 30-40 krwiakiuciskajqce nerw Iub tętnicę,krwawieniaz przewodu pokarmowego, rozlegteurazy, urazygfowy,ztamaniakości, d r o b n ez a b i e gdi i a g n o s t y c zlnueb (naklucia, Iecznicze małenacięcia)

30-40 (col 2-24h)

usuwaniezębówa

40-50 (jednorazowo)

wy|ewykrwiśródczaszkowe, krwiakizaotrzewnowe, zabiegi operacyjne

50-80 (co12-24h)

a od dniaekstrakcji przezkole.jne 7-10 dni lek przeciwfibrynolityczny, np. kwastraneksamowy 10-1 5 mg/kgco 8 h

3. 1. 3 C . h o r o b av o n W illebranda ang. uon Willebrand

disease

Rys historyczny (vonWillebrand) 1926 - opischoroby 1972 - wyizolowanie czynnika vonWillebranda

DEFINICJA Choroba von Willebranda to wrodzona skaza krwotoczna spowodowana niedoborem lub zaburzeniem funkcii czynnika von Willebranda (vWF). EPIDEMIOLOGIA Występuje u obu płci (dziedziczenie autosomalne) i jest najczęstsząwrodzoną skazą krwotoczr'ą_ ! 7-2Eapop!lacji ogólnej. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyną jest niedobór vWF - glikoproteiny osoczowej, która występuje w kompleksie z cz. VIII i bierze udział w pierwotnej hemostazie, warunkuj4c prawidtową adhezję płytek krwi do uszkodzonej ścianynaczyniowej. Gen kodujący vWF znajduje się na chromosomie 12. vWF jest produkowany w komórkach śródbłonkai w megakariocytach, a w osoczu i w płytkach występuje w postaci multimetrów różnej wielkości. Wynikiem mutacji genu jest upośledzonasynteza vWF lub synteza nieprawidłowego białka.Wtórnym zjawiskiem jest niedobór cz.YIII, który pozbawiony ochrony vWF szybko ulega inaktywa1574

cji. Zabutzeniu ulega zarówno pierwotna' jak i wtórna hemostaza. Klasyfikacja na podstawierodzaju defektu vWF - tab. VII.J.3-3. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawypodmiotowe i przedmiotowe 1) krwawienia skórno-śluzówkowe- uporczywe krwawienia z rlosa, łatwe powstawanie podbiegnięć krwa. wych w skórze' nadmierne i przedłużonekrwawienia miesiączkowe 2) wylewy krwi do stawów i mięśni_ u chorych ze znacznym niedoborem cz. VIII 3) masywne, nawracające krwotoki z przewodu pokaf. mowego_ w częściprzypadków typu 2lub 3 ze współistniejącąangiodysplazjąjelitową 4) krwotoki po ekstrakcjach zębów i po zabiegach chirurgicznych Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1) przedłużonyAPTT 2) zmniejszone stężenie antygenu vWF (vWF:Ag) i aktywnośćvWF (kofaktor lystocetyny, R:Cof) 3) upośledzonaagregacja płytek krwi pod wpływem rystocetyny (RIPA) 4) zmniejszona aktywnośćcz. VIII 5 ) ptzedłuiLony czas krwawienia - zawsze w typie 3, możebyć prawidłowy w typie 1 i 2 ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie wywiadu dotyczą. cego krwawień samoistnych i po zabiegach u chorego i członków jego rodziny (wywiad negatywny nie wyklucza choroby von Wi]Iebranda)oraz wyników badań przesiewowych i potwierdzających. Badania przesiewowe: 1) APTT 2) czas krwawienia 3) czas okluzji w PFA-100 (platelet function analyzer analizator funkcji płytek krwi). Jeżeli wyniki tych badań są nieprawidłowe (p. wyżej) lub istnieje istotne podejrzeniechoroby von Willebranda, wykonuje się badania potwierdzającerozpoznanie: 1) stężenieantygenu i aktywnośćvWF 2) ana|iza multimerów vWF - elektroforeza osocza lub wyizolowanegovWF w żelu agarozowym, po sptzęzeniu z przeciwciałem anty-vWF 3) agregacja płytek krwi pod wpływem rystocetyny (za pomocą agregometru). Powyzsze badania słuzątakże do określeniapodtypu choroby. Rozpoznanie różnicowe 1) hemofilia A (p. wyżej) 2) nabyta choroba von Willebranda wywotana a) autoprzeciwciałami neutralizującymi vWF b) adsorpcją vWF na komórkach nowotworowych

krwiotwórczego uktadu Choroby E TabelaVl.J.3-3.Klasyfikacjachoroby von Willebranda Typ ']

Podłoże moleku|arne

Charakterystyka laboratoryjna

Nasilenieskazy krwotocznej

niewie|kii|ościowy niedobÓrvWF

i en i e j s z o n e v W F : A gR, : C o if V l l l : Cp r o p o r c j o n a l znm prawidłowy rozkład mu|timerów

l a g o d n al u b u m i a r k o w a n a

2A

defektuwa|niania vWF z komórkilub proteoliza nadmierna

v W F : A gR, : C o ifV | | | : C z m n i e j s z o nwer ó ż n y m stopniu muhimetrów brakdużychi pośrednich

slaba lagodnalub umiarkowana, na DDAVP odpowiedź

28

powinowactwo zwiększone vWF do GP Ib plytekkrwi

v W F : A gR, : C o if V | | | :zCm n i e j s z o nwer ó ż n y m stopniu brakdużychmu|timerów zwiększenie RIPA

DDAVP lagodnalub umiarkowana, przeciwwskazany

2M

powinowactwo zmniejszone vWF do GP lb plytekkrwi

vWF:Ag.R:Cofi V||l:Czmniejszone w różnymstopniu

tagodnalub nasilona

2N

zdo|ności brakIubzmnlejszenie vWF do wiqzania c z .V | l I

C i ę k s z en i żv W F : A g o b n i ż e nVi e| | | :w prawidlowyrozkladmu|timetrów

l a g o d n al u b n a s i l o n a

3

znacznyl|ościowy niedobórvWF

v W F : A gR, : C o if V l l l : Cz n a c z n izem n i e j s z o n e mu|timerÓw brakwszystkich

nasilona

V||l,DDAVP_ desmopresyna, GP lb _ g|ikoproteina Ib,R:Cof- ahywność kofaktora rystocetyny, R|PA_ agregacjap|ytekpod wp|ywem cz.V|||_ czynnikkrzepnięcia koagu|acyjna rystocetyny, vWF_ czynnikvon Wi||ebranda, vWF:Ag antygenvWĘV||l:c_ aktywność cz.V||l

c) nadmierną degradacją lub zmniejszeniem Syntezy vWF (np. niedoczynnośćtarczycy)' Testy umożliwiające odróżnienie pierwotnej od rzekomej (zaburzenie receptora ptytkowego GP Ib powodujące zwiększenie jego powinowactwa do vWĘ co daje obraz małopłytkowościi skazy krwotocznej) i nabytej choroby von Willebranda przeprowadza się w laboratoriach specjalistycznych. LECZENIE 1) desmopresyna- 0,3 pglkg i.u.,lek z wyboru w typach 1 i 2N, niekiedy skuteczny Leż,w 2A i 2M, nieskuteczny w typie 3 (brak vWF w rezerwach tkankowych). W typie 28 moze wywołać zmniejszenie liczby płytek krwi. 2) koncentrat cz. VIII z vWF - 20-30 j.m. cz. VIII/kg mc. i.u. przy krwawieniach samoistnych, do 50 j.m./kg co 24-48h u chorych operowanych. W okresie okotooperacyjnym niezbędne jest utrzymywanie aktywności cz. VIII lub R:Cof >50Vonotrrly. 3) krioprecypitat-2j/10 t
innych 3.1.4. Wrodzoneniedobory czynnikóWkrzepnięcia Wrodzone niedobory cz, XII, prekalikreiny i wielkocz4steczkowego kininogenu s4 bezobjawowe. Niedobory fibrynogenu, protrombiny, czynników V, VII, X, xI i XIII objawiająsię skazą krwotoczną o róż. nym nasileniu. Dziedziczą się autosomalnie recesywnie i występują batdzo rzadko. W celu ustalenia tozpoznania niezbędnejest oznaczenie zawartościodpowiedniego czynnika krzepnięcia w osoczu. Leczenie krwawień opiera się na substytucji niedobo. rowego czynnika krzepnięcia.

3.2. Skazy krwotoczne osoczowe nabyte Nabyte skazy krwotoczne osoczowesą zazwyczaj wynikiem niedoboru wielu czynników krzepnięcia, najczęściej wskutek upośledzonejsyntezy lub zwiększonego ich zuzycia. Dodatkowo często współistnieją inne defekty hemostazy, takie jak małopłytkowośćlub zaburzenia funkcji ptytek krwi.

3,2,1'Zaburzeniakrzepnięciawywołane niedoboremwitaminy K Witamina K jest niezbędna do potranslacyjnej modyfi kacji czynników zespołu protrombiny (II, VII, Ix i X), a następstwem niedoboru witaminy K jest zmniejszenie aktywności tych czynników Przyczyny: 1) upośledzonewytwarzanie witaminy Kprzy niedosta. tecznej jej podaży w pożywieniu a) brak flory bakteryjnej jelit (choroba krwotoczna noworodków)

1575

f!

Zaburzenia hemostazy b) wyjałowieniejelita popTzez stosowanie antybioty. ków 2) upośIedzone wchłanianie witaminy K jelita a) zahamowanie wydzielania żółcido światła b) zespółupośIedzonego wchłaniania c) wpływ leków (np. cholestyramina) 3) upośledzonewykorzystanie witaminy K _ antagoni. styczne dziatanie doustnych antykoagulantów (pochodnych dihydroksykumaryny). OBRAZ

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe Krwawienia z nosa i dziąseł,podskórne wylewy krwi, krwiomocz, krwawienie z przewodupokarmowegoi krwotoki pourazowe, w tym po zabiegach chirurgicznych. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1) przedłużonyczas protrombinowy 2) prawidłowy lub nieznacznie ptzedŁużonyAPTT 3) prawidłowy czas trombinowy i czas krwawienia

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Postępująca uttatamiąż'szu wątroby wiąze się ze zmniejszeniem zawartości w osoczu wszystkich czynników krzepnięcia, z wyjątkiem: fibrynogenu (jego stężenie zmniejsza się dopiero w zaawansowanej marskościwrotnej), vWF (wytwarzany w komórkach śródbłonkai megakariocytach) i cz' VIII, którego aktywnośćmoże nawet wztastać (ptzyczyny nieznane).Często współistniejenie. dobór witaminy K' co pogtębia niedobór czynników ze. społu protrombiny. Szczególnie wrażliwy na uszkodzenie wątroby jest cz. VII. Ponadto w niewydolności wątroby występuje małopłytkowość,spowodowana głównie powiększeniem śle. dziony i hipersplenizmem. obserwowaną w przebiegu przewlekłych chorób wątroby aktywację fibrynolizy tłumaczy się zmniejszeniem syntezy crr-antyplazminy i inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-l). OBRAZ

KLINICZNY

0bjawypodmiotowe i przedmiotowe ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie wywiadu i wyników badań laboratoryjnych.Możnaje potwierdzić,ozna. czając stężeniacz. Y, VII i VIIi. Zmniejszone stężenie cz.YII,IX i X przy prawidłowychstężeniachcz. V i VIII świadczyo niedoborze witaminy K' LECZENIE Leczenie polega na podawaniu witaminy Kr. Po wstrzyknięciu l.u' 10_20 mg witaminy K' u dorosłejosoby para. metry krzepnięcia ulegająznormalizowaniu w ciągu 12_ 24 h. w przypadku nasilonych krwawień należy dodatkowo przetoczyć osocześwieżo mrożone(FFP; 10-15 ml/ kg mc.) Iub wstrzyknąć i.u. PCC, Postępowanie w zależnościod wartościINR w przypadku przedawkowania doustnego antykoagulantu tab. LR.4-4.

3'2'2' Zaburzeniakrzepnięciaw chorobach Wątroby W4troba wytwarza niemal wszystkie czynniki krzepnię. cia krwi, inhibitory krzepnięcia (antytrombina, białko C, białko S), jak równiez sktadowe układu fibrynolizy (plazminogen, a,-antyp|azmina). W wątrobie zachodzi także proces oczyszczania krwi z produktów degradacji fibryny, aktywowanych czynników krzepnięcia krwi i aktywatorów fibrynolizy. Skutkiem zr'aczr'ego uszkodzenia wątroby jest najczęściejzwiększona skłonnośćdo krwawień.

W ostrym wirusowym lub toksycznym zapaleniu wątroby zwykle nie ma zwiększonej skłonnoścido krwawień, chyba ze choroba ma przebieg piorunujący. W przewle. kłych chorobach wątroby występują natomiast krwawie. nia z nosa i dzi4seł,krwotoki z górnego odcinka przewo. du pokarmowego, podbiegnięcia krwawe, krwotoczne miesiączki, krwiomocz. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych I) ptzedłuzony czas protrombinowy (PT) 2) zmniejszona aktywnośćcz.Y i cz' VII przy prawidtowej bądźzwiększonej aktywnościcz. VIII 3) małopłytkowość ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie wywiadu i wyników badań laboratoryjnych.Możnaje potwierdzić,oznaczając stęzenia cz. Y, VII i VIII - zmniejszone stężenie cz. V i VII przy prawidłowymlub zwiększonym stężeniu cz. VIII wskazuje na chorobęwątroby. Rozpoznanie różnicowe Krwawienia w przebiegu: 1) zespołu DIC _ dodatkowo niedobór fibrynogenu i zwiększone stężeniaproduktów degradacji fibrynogenu i fibryny (FDP i dimer D) w osoczu 2) niedoboru witaminy K - zmniejszona aktywnośćcz. VII, Ix, Xprzy prawidłowychstężeniachcz. V i VIII. LECZENIE 1) przetoczenia FFP (10-15 ml/kg mc. co 12-24 h) i KKP 2) krioprecypitat 7_2j,ll} kg mc' - jeŚIi stężeniefibryno. genu wynosi <1,0 g/1i występuje skaza krwotoczna

1576

ukladu krwiotwórczego Choroby E 3) witamina K' 10 mg i'u' _ .l częścichorych powoduje skrócenie czasu protrombinowego 4) PcC - w tazie krwawień zagtażającyeh życiu - zwiększa tyzyko wystąpienia zakrzepicy u chorych z cięźLkim uszkodzeniem wątroby, podobnie jak inhibitory fibrynolizy

3 . 2 '3 ' Ro z sia nek rzepnięc ie WeWnqtrznaczyniowe ł'ac.coagulatio intrauascularis disseminata (dispersa) ang. disseminated intrauascular coagulation (DIC) DEFINICJA Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (DIC) jest zespotem wtórnym do wielu ńż,nych stanów klinicznych, którego istota polega na uogólnionej aktywacji procesu krzepnięcia krwi, połączonejz aktywacją|ub zahamowaniem fibrynolizy. W wyniku uogóInionego wy. krzepiania krwi: 1) powstają mnogie zakrzepy w mikrokrążeniu i _ rzadziej _ w obrębie dużych naczyń, będące przyczyną niedokrwiennego uszkodzenia wielu naruądów 2) następuje zużLyciepłytek krwi, fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia, a ich niedobór we krwi kt4ż,ącej objawia się skazą krwotoczną.

prozapalne (IL-l, IL.6, TNF-o) powodująupośIedzenie funkcji antykoagulacyjnej układu białka C, aktywację płytek krwi i zahamowanie fibryno|izy (przez PAI-1 uwa]niany z pobudzonych komórek śródbłonka) 2) pojawienie się we krwi krąż,ącejczynników prokoagulacyjnych, np. w powiktaniach położniczych i nowo. tworach (w ostrej białaczce promielocytowej i raku gruczołu krokowego aktywacja krzepnięcia możeby ć zdominowana przez bardzo silną aktywację fibrynolizy). OBRAZ

KLINICZNY

ostre DIC przebiegagwałtowniez (odsetki z jednej dużej serii przypadków): 1) silnymi krwawieniami (u 64Vo chorych), m.in. z ran operacyjnych, błon śluzowychnosa, jamy ustnej, dróg rodnych, miejsc wkłuć donaczyniowych 2) niedokrwiennymi uszkodzeniami narządów pod postacią a) niewydolnościnerek (u 25vo) b) niewydolnościwątroby (u l9vo) c) zaburzeń wymiany gazowej w płucach (u l6vo) 3) wstrząsem (u L4vo) 4) zajęciem oUN (u 27o). Przewlekłe DIC przebiega stosunkowo łagodniez niewielkimi objawami skazy krwotocznej (np. nawracające krwawienia z nosa). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych

EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania DIC szacuje się na 1:1000 cho. rych hospitalizowanych. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Stany chorobowe' w których przebiegu może się rozwinąć DIC: 1) posocznica, ciężkie zakażenie (wywołaneptzezbakterie, wirusy, pierwotniaki, grzyby,riketsje) 2) urazy, zwłaszczatozlegle,wielonarz4dowelub z zatorami ttuszczowymi 3) uszkodzenie narządu - np. ostre zapalenie trzustki 4) nowotwory ztośliwe (najczęstsza przyczyna przewlekłego DIC) 5) powikłani a położnicze a) ptzedwczesne oddzielenie łożyska b) zatorowośćpłynem owodniowym 6) malformacje naczyniowe a) olbrzymie naczyniaki, jak w zespole Kasabacha i Merritt b) duże tętniaki aorty 7 ) reakcje poprzetoczeniowe 8) reakcja odrzucania przeszczepionegonarządu 9) ukąszenia przez jadowite węźLe. Do uogóInionej aktywacji krzepnięcia może dojśćpoptzezi 1) działanie cytokin w ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, np. na posocznicę lub duży uraz; cytokiny

Nie ma jednego testu laboratoryjnego, którego wynik pozwoliłbyjednoznacznie potwierdzić lub wykluczyó rozpoznanie DIC. W ostrym DIC występuje: 1) małoptytkowość(zwykle 50 000-100 000/lrl) 2) ptzedłuzone czasy krzepnięcia krwi (PT, APTT, czas trombinowy) 3) zmniejszone stężenie fibrynogenu w osoczu 4) zmniejszone stężenie innych czynników krzepnięcia 5) zwiększone stężenie produktów degradacji fibryny (dimer D). W przewlektym DIC wyniki ww. badań zwykle są prawidłowe, liczba ptytek może być nieznacznie zmniejszona, natomiast zwiększa się stężenie wskaźników aktywacji krzepnięcia - fragmentu F1+2 protrombiny i kompleksów trombina-antytrombina (są to testy bardzo czułe,Iecz mało swoiste). ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie wyników badań laboratoryjnych, w określonym kontekście klinicznym. Konieczne jest wykrycie choroby, która spowodowała uogólnioną aktywację krzepnięcia krwi. Jednorazowe oznaczenia parametrów hemostazy mają ograniczone znaczenie z powodu matej czułościi swoistości;bardziej pomocne są oznaczenia seryjne. Zestaw kryteriów tozpoznania czynnego DIC - tab.

vr.J.3-4.

1577

f

Zaburzenia hemostazy Tabela Vl.J.3-4. Kryteria rozpoznania czynnego DIC wg lSTHa

Punktacja

Badania liczbaplytekkrwi (/pl)

<50000

2

> 5 0 0 0 0 ,a | eś 1 0 00 0 0

1

> 1 0 00 0 0

0

zwiększone stężenie dużywzrost(np.dimerD >4 pg/m|) 3 markerÓwdegradacji wzrost(np.dimerD z umiarkowany fibryny(monomery>0,39 pg/ml) fibrvnv,FDĘdimerD) bezwzrostu(np.dimerD <0,39prg/ml) 1

Tabe|aVl.J'3-5.Różnicowanierozsianegokrzepnięcia WeWnqtrznaczyniowego(DIC)oraz zakrzepowej p|amicy matopłytkowej(TTP) i zespolu hemolityczno-mocznicowego (HUS)na podstawie cech klinicznych i laboratoryjnych 0bjawy

DIC

TTP

zaburzenia 0UN

+l-

+++

+l-

upoś|edzenie czynności nerek

+l_

+l-

+++

upoś|edzenie czynności wqtroby

+l_

+l -l+

+l-

nadciśnienie tętnicze

HUS

+l-

2

gorączka

+l_

+l-

-l+

1

hemoliza

+

+++

++

o<3s

0

malop|ytkowość

stężenie fibrynogenu < 1 , 0 (s/l) >1 , 0

'I

skazakrwotocznaosoczowa

0

na podstawie:Br.J. Haematol.,2003; 120:556-573 OUN- ośrodkowy uktadnerwowy

rozpoznanieczynnegoDIC

>5

przedlużony czas protrombinowy powyżej górnej granicy normy

o>6s o>3s,ale<6s

na podstawie: Thromb. Haenost.2001; 86:1327-1330 a Kryteria te odnoszq sięwyłqcznie do pacjentów, u hórychWystępuje choroba mogqca DIC' wywołać lSTH- lnternational Society onThrombosis andHaemostasis

Rozpoznanie różnicowe

1) zakrzepowa plamica matopłytkowa i zespół hemolibyczno-mocznicowy(rozdz. vI.J.1.1.3) - odróżnia je prawidtowa aktywność czy nni. du ża małopłytkowość, ków krzepnięcia i prawidłowe lub nieco przedłużone czasy krzepnięcia; różnicowanie na podstawie cech klinicznych - tab. VI.J.3-5 2) pierwotna hiperfibrynogenoliza - występuje np. po podaniu leku trombolitycznego i u chorych na raka stercza; odróżnia się prawidłową|iczbą płytek krwi. LECZENIE 1) leczenie choroby podstawowej - najważniejsze (np. leczenie posocznicy) 2) przetoczenia preparatów krwiopochodnych a) w razie znacznej utraty krwi - KKCz b) gdy stężeniefibrynogenu w osoczu wynosi <1 g/I i występujq krwawienia - FFP 10-15 ml/kg co I2-24h - krioprecypitat1j.i10 kg co24h - koncentrat fibrynogenu (2-3 g) c) w razie małopłytkowości<20 000/pl lub <50 000/pI ze skazą krwotoczną - KKP L_2 j'll} ks 3) heparyny - wptyw na przebieg DIC jest kontrowersyjny. Przeciwwskazania obejmują piorunującą niewydolnośćwątroby, objawy krwawienia do oUN, ciężką małopłytkowość i czynne krwawienie. Wskazania są ograniczone do przewlekłego, skompensowanego DIC z przewagą zaktzepicy. Heparyna możebyć skuteczna u chorych z wewnątrzmacicznym obumarciem płodu i hipofibrynogenemią przed indukcją porodu oraz w silnym krwawieniu z olbrzymich naczyniaków i tętniaka aorty przed resekcją. Heparynę niefrakcjono-

't578

waną można podawać (bez bolusa) w dawce 500 j./h j.u. Heparyna jest skuteczna, gdy aktywność anty. trombiny w osoczu jest >30vo.Wstrzyknięcia s.c. he. paryny niefrakcjonowanej lub drobnocząsteczkowej w dawkach profilaktycznych zmniejszają nasilenie skazy krwotocznej u chorych z ptzew|ekłym DIC. 4) inhibitory fibrynolizy - kwas traneksamowy 10-15 mg/ lkglh i.u., tylko w bardzo rzadkich przypadkach DIC z nasiloną fibrynolizą (w przebiegu ostrej biataczki promielocytowej, raka gruczołu krokowego, niekiedy zespołuKasabacha i Merritt). Bezwzględnie przeciwwskazane u chorych z krwiomoczem, niewydolnością nerek, objawami niedokrwiennego uszkodzenia naruądów i w przewlekłym DIC. 5) koncentraty inhibitorów krzepnięcia _ koncentrat antytrombiny i aktywowane białko C (drotrekogin cr) - skutecznośćw leczeniu DIC niepotwierdzona, drotrekogin cr stosuje się w leczeniu ciężkiej sepsy ROKOWANIE DIC o ostrym przebiegu stanowi bezpośredniezagtoze. nie życia, a rokowanie za|ezy od choroby podstawowej.

3.2.4.Innenabyteskazykrwotoczne osoczowe 1. Patologiczne inhibitory krzepnięcia Patologiczne inhibitory krzepnięcia są przeciwciałami skierowanymi przeciwko jednemu z czynników krzepnięcia: 1) inhibitor cz. VIII (występujenajczęściej) a) u chorych na hemofilię A w odpowiedzi na leczenie substytucyjne (u I5-30Vo chorych) b) w przebiegu chorób autoimmunologicznych (RZS i SLE) c) w przebiegu nowotworów złośliwych, najczęściej raka gruczołu krokowego, raka płuca i przewlekłej białaczki limfocytowej

układu krwiotwórczego Choroby E d) u kobiet w ciąży i w okresie pierwszych 6 miesięcy po porodzie e) bez uchwytnejprzyczyny u osób zdrowych (bardzo rzadko). Pojawienie się przeciwciałprzeciwko cz. VIII u osób niechorujących na klasyczną hemofilię nosi nazwę hemofilii nabytej. Nabyta hemofilia objawia się rozległymi podskórnymi wylewami krwi (typowy objaw), rzadko natomiast występuj4 krwawienia dostawowe i do oUN. Często pierwszą manifestacjąjest krwawienie w czasie operacji. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zmniejszoną aktywnośćcz. VIII, przedłużonyAPTT mieszaniny równych objętoŚci osocza badanego i wzorcowego oraz prawidłowepozostałeczasy krzepnięcia. W razie krwawień postępowaniejest takie samo, jak u chorych na hemofilię powikłan4 obecnościąinhibitora cz. VIII. Leczenie immunosupresyjne (GKS, cyklofosfamid) często doprowadza do zniknięcia inhibitota cz, VIII. Inhibitor cz. VIII możeteż zanikać samoistnie, zwykle po upływie L_2|at. 2) inhibitor cz. IX - może wyst4pić u chorych na hemo. filię B w odpowiedzi na leczenie substytucyjne (u3-57o chorych) 3) inhibitor vWF - występuje najczęścieju osób z choro. bami autoimmunologicznymi (np. toczniem rumieniowatym układowym), klonalnymi chorobami układu limfopoetycznego, czerwienicą prawdziwą i nadpłytkowościąsamoistn4. 2. Nabyte niedobory jednego czynnika krzepnięcia Nabyty niedobór czynnika krzepnięcia, niezwiązany z obecnościąkrążącego antykoagulantu, występuje bardzo rzadko. Udokumentowano przypadki nabytego izolowanego niedoboru: 1) cz. X u chorych ze skrobiawicą 2) cz.YII u chorych z niedokrwistościąaplastyczną 3) cz. IX w przebiegu zespołuneTczycowegoi w zespole Sheehana 4) cz. XI w chorobie Gauchera oraz w zespole Ehlersa i Danlosa. 3. Zabwrzenia krzepnięcia po masywnych przetoczeniach krwi U osób po masywnych przetoczeniach krwi (>1 objętość krwi krążącejw ciągu 24h) moiLewystąpić skaza krwotoczna, któtej przyczyną jest ,,koagulopatia z tozcień. czet::ia,,oraz uogólniona aktywacja krzepnięcia wywołana wstrząsem, rozlegtymi urazami i chorobami współistniejącymi. U takich osób należy monitorować para. metry hemostazy. JeżeIiczas protrombinowy lub APTT ptzedłuży się >1,S-krotnie w stosunku do normy, naIezy ptzetoczyć FFP' Jeżeli zmniejszeniu liczby ptytek <50 000/pl towarzyszy krwawienie, wskazane jest przetoczenie KKP.

4. Stanynadkrzepliwości łac. throrrubophilia ang. thrombophilia Rys historyczny (Egeberg) niedoboru antytrombiny 1965 - pierwszy opiswrodzonego (Beck) 1965 - pierwszy opisdysfibrynogenemii biatka C (Griffin i wsp.) 1981 - pierwszy opiswrodzonego niedoboru 'l984 - pierwszy i wsp.) niedoboru bialkaS (Comp opiswrodzonego naaktywowane bialkoC (Diih|back) 1993 _ odkrycie oporności V Leiden genuczynnika V nazwanego czynnikiem 1994 - odkrycie mutacji (Bertina i wsp.) (Poort i wsp.) 1996 - odkrycie mutacji 20210A genuprotrombiny

DEFINICJA Nadkrzepliwość (syn. trombofilia) to genetycznie uwarunkowana lub nabyta skłonnośćdo zakrzepicy zylnej lub rzadko tętniczej. KLASYFIKACJA Tab. VI.J.4-1. EPIDEMIOLOGIA Częstość występowania znanych przyczyn trombofilii wrodzonej w Europie ocenia sięna -87o populacji ogólnej i30_50vo przypadków zakrzepicy żylnej <50. rżL,Zaktze. picę związaną z trombofili4 stwierdza się częścieju mężczyzn. Najczęstsząptzyczyną trombofilii wrodzonej u osób rasy biatej jest czynnik V Leiden (tab. VI.J.4-2). U blisko I\vo chorych z zakrzepicą żylną występują >2 wrodzone nieprawidłowościzwtązane z nadkrzepliwością. Sredni wiek pojawienia się objawów zaktzepicy w większościprzypadków trombofilii wynosi 45 lat; natomiast zaktzepica związana z niedoborem antytrombi. ny (AT) występuje zwykle w 2. dekadzie zycia (70voprzypadków <35. rż.).Ryzyko zaktzepicy związanej z trombofi]ią znacznie rośniez wiekiem. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

opisano kilkadziesiąt potencjalnych przyczyn trombofilii, z których większośćjest genetycznie uwarunko. wana i uważana za łagodne' Nie spotyka się homozy. gotycznych postaci niedoboru białka C, białka S (dzieci umierają wkrótce po porodzie z powodu masywnej zakrzepicy i piorunującej skazy krwotocznej; opisano sporadyczne przypadki dorosłych homozygot względem białka c) i AT (zgon in utero |z wyjątkiem rzadkich postaci IIb]). Charakterystyka najważniejszych trombofilii - tab. VLJ.4-2. Najczęściej zaktzepica ży|na rczwija się przy jednoczesnej obecnościnabytego czynnika (np. utaz, ciąila, doustna antykoncepcja, nowotwór złośliwyitd. _ rczdz, I.R.1) i >1 genetycznego czynnika tyzyka zakrzepicy.

1519

Zaburzenia hemostazy T a b e | a V | . J . 4 - 1 .P o d z i a ł s t a n ó w n a d k r z e p I i w o ś c i trombofiliewrodzone czynnikV Leiden m u t a c jG a 2 0 2 1 0 Ag e n up r o t r o m b i n y niedobÓrbia|kaC (-50%normy) typ l _zmniejszonestężenie bia|kaC i jegoaktywność typ ||_ prawidłowe stężenie biatkaC oraz Ila_ zmniejszona aktywność antykoagu|acyjna i amido|ityczna Ilb_ zmniejszona aktywność antykoagu|acyjna, a|eprawidtowa aktywność amidoIityczna niedobórbia|kaS typ | - zmniejszone stężenia catkowitego bialkaS (zwykledo 50%), wo|negobiaikaS (<20%)ijego aktywność typ ||_ prawid|owe stężenie całkowitego i wo|negobiatka5, a|e zmniejszona ahywność bialkaS (rzadko) typ lIl (syn'||a)_ prawidtowe stężenie calkowitego bialkaS, aIe (<40%) zmniejszone stężenie wo|negobiatka5 i jegoahywność niedobórAT (zwyk|e<60_70%) typ | _ zmniejszone stężenie białkai jegoaktywność jegoaktywność typ l| _ prawidlowestężenie bialka,a|enieprawidłowa _ np.fibrynogenChapeIHi||,Marburg,Haifa niektóredysfibrynogenemie (niedoboru homozygotyczna postaćhomocystynurii syntazyp-cystationiny)a n i e d o b ópr I a z m i n o g e n u zwiększona ahywność cz.V|||(> 1500/o) trombofilienabyte (rozdz.V||'D.5) zespólantyfosfolipidowy _ rozdz'|'B'3.12\ (z przyczyninnychniżgenetyczne hiperhomocysteinemia zwiększone stężenie cz. |X (>.l29j.m./d|)b z w i ę k s z o nset ę ż e n C i ez .X l ( > 1 2 1j . m . / d | ) b a wg niektÓrychróWnież Wariant677TTgenureduktazy mety|enotetrahydrofolianowej(MTHFR) b Obecnienie wiadomo,czy istniejqprzypadkiuwarunkowane genelyczn|e.

oporność na aktywowane białko C (APC) ntezwi4zana z czynnikiem V Leiden (możewystąpić,w ciąży,w czasie stosowania doustnych środkówantykoncepcyjnych) rów. nieiL zwiększa tyzyko zakTzepicy żylnej. Ponadto potencjalnymi przyczynami trombofilii sq zwiększona aktyw. ność aktywowanego trombiną inhibitora fibrynolizy (TAFI) i inhibitora biatka C (PCI). Na ogół wspólną konsekwencją różnych trombofilii jest zwiększenie produkcji trombiny lub upośledzenie jej inaktywacji. OBRAZ

KLINICZNY

odrębnościw obrazie klinicznym pewnych trombofilii: 1) martwica skóry, najczęściejna tutowiu, w pierwszych dniach leczenia doustnym antykoagulantem u osób z niedoborem białka C lub białka S (rozdz. I.R.4.4) 2) stosunkowo rzadkie występowanie zatorowościpłucnej u nosicieli czynnika V Leiden, w porównaniu z osobami z niedoborem białka C, białka S lub AT 3) zakrzepica zył mózgowych występuje stosunkowo często u nosicieli mutacji 20270A genu protrombiny. Zwiększone tyzyko powikłań zaktzepowo -zatorowych w układzie tętniczym, zwłaszczaudarów mózgu, stwierdza się tylko w zespole antyfosfolipidowym (tozdz' YII. D.5'). Istnieją równiez dane wskazuj ące, że hiperhomocysteinemia (bez względu napTzyczynę) i niedobór białka S zwiększają ryzyko udaru mózgu, a mutacja 20210A genu protrombiny _ ryzyko zawałuserca u młodychkobiet. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych Za|ez4 od rodzaju trombofilii' 1. Badania laboratoryjne (rozdz.VI.C.5) 1) opornośćna APC - obecna (w 95voprzypadków u nosicieli czynnika V Leiden) 2) stężeniehomocysteiny w osoczu (rozdz.I.B.3.12) 3) aktywnośćbiałka C i białka S _ zmniejszona zwykle <507ow niedoborze białka C lub białka S 4) stężeniebiałka C - zmniejszonew typie I niedoboru 5) stężeniecałkowitegoi wolnegobiatka S _ zmniejszone w częściprzypadków niedoboru białka S 6) stężeniei aktywnośćAT _ zmniejsZorraw niedoborze AT 7) aktywnośćcz.YIII - zwiększona zwykle do -200vo 8) antykoagulant toczniowy, przeciwciata antykardiolipinowe i przeciwciata przeciw Bo-glikoproteinie I (rozdz.

vrr.D.5).

2. Badania genetyczne Pozwalają wykryć czynnik V Leiden i mutację 202I0A genu protrombiny. PRZEBIEG

NATURALNY

Genetycznie uwarunkowana trombofilia zwiększa tyzyko zaktzepicy ptzez cate życie, ale ryzyko to rośnie z wiekiem i gdy się pojawiają dodatkowe czynniki tyzyka

Żcnzz (rozdz.I.R.1)'

Objawy podmiotowei przedmiotowe Większośćstanów nadkrzepliwościsprzyja rozwojowije. dynie żylnej choroby zaktzepowo-zatorowej ŻC\ZZ), zwłaszcza zaktzepicy żyt gtębokich kończyn do|nych,Zagrożenie jest największe u chorych z niedoborem AT. Wrodzone trombofilie wiążąsię również ze zwiększonym ryzykiem I) zakrzepicy żył mózgowych, żyłjamy brzusznej (najczęściej żyły wrotnej i żył wątrobowych) oraz zył kończyn górnych 2) powikłań położniczych, zwłaszcza przedwczesnego oddzielenia Łozyska, poronień w II i III trymestrze ciąży otaz urodzenia martwego ptodu 3) jałowejmartwicy kości,zwłaszcza głowykościudowej.

1580

ROZPOZNANIE Pewne rozpoznanie ustala się na podstawie wyników badań laboratoryjnych (p. wyżej).optymalny czas wykonania badań diagnostycznych to 6 miesięcy od incyden. tu zakrzepowego (w ostrej fazie rośnie aktywność cz. VIII i zmniejsza się stężenieAT). Podczas stosowania doustnych antykoagulantów nie można oznaczyć aktywnościbiałka C i wolnegobiałka S; zaleca się odstawienie doustnego antykoagulantu na 2 tygodnie i zastąpienie go heparyną, by umożIiwić wiarygodne oznaczenie. Ze staw zalec anych badań : 1) opornośćna APC 2) czynnlkV Leiden i mutacja 202I0A genu protrombiny

krwiotwórczego Choroby układu E Tabela V|.J.4.2.NajczęstszetrombofiIie wrodzone. Rodzajtrombofilii Etiologia

V Leiden czynnik

mutacja A1691Ggenu cz.V (Arg506Glu)

Mechanizm

Częstość występowania (o/o) populacja

chorzy z zakrzepicą

ogó|na (Europa)

niewyseIekcjo.n.*,u|.ji.ąluu nowani z obciążającym wywiademrodzinnym

inaĘwacjicz,Va upoś|edzenie przezaĘwowanebia|koC i przezto przedłużenie protrombinazy aktywności

f0

40

genu zwiększone stężenie mutacja G202l0A mutacja G2O210A (w90%)wskutek genuprotrombiny protrombiny w rejonie protrombiny wydajności transIacji 3' niepodIegajqcym większej jej transkrypcji Iubwiękzejstabi|ności mRNA heterozygotyczny niedobórbia|kaC

> 1 6 0 m u t a c jgi e n u bialkaC, dziedziczenie autosomalne

Wzrostryzyka rozwojuzakrzepicy żyInej u heterozygot

ł_s*o

2-5x

upoś|edzenie 0,3 dziafania antykoagularyjnego uktadu białka C

d9!!!i3*

5-l 0x

heterozygotyczny > 1 3 0 m u t a c jgi e n u zmniejszeniestężeniakofahora 0'1-0,2 niedobór bia|ka S bialkaS, dziedzieenie ukladubiałka C, upoś|edzajqce jegoakrywację autosomalne dominujące

heterozygotyczny >125 mutacjigenuAT, zmnie.jszenie inakrywacji cz.Xa,lXa,Xla niedobór AT dziedziczenie trombiny,

0,02-0,1

4

10-20x

autosomalne dominujqce

aĘwność kofaktora11 30 zwiększona nteznana zwiększona aktywność cz.V||| tenazyWeWnQtrzpochodnej a na podstawie: W:Williams i wsp.,red.:Hematology, 6 ed.McGraw-Hi|L,2007, zmodyfikowane coodnight 5.H.,Griffinl.H.:Hereditary thrombophilia. b5o-1oo x u homozygot; w ciqguswojego życia. 50%homozygot czynnika V Leidendoświadczy zakrzepicy

3) stężeniehomocysteiny w osoczu 4) aktywnośćbiałka C i stężenie wo]nego białka S 5) aktywnośćAT 6) aktywnośćcz.YIII 7) antykoagulant toczniowy, przeciwciała przeciw B'-glikoproteinie I i przeciwciała antykardiolipinowe (tozdz.

vrr.D.5).

W razie prawidłowych wyników ww. badań można rozwazyć badanie w kierunku dysfibrynogenemii, oznaczenie stężenia fibrynogenu, aktywności ez. Ix i XI. Wskazania do przeprowadzenia diagnostyki w kierunku trombofilii: 1) zakrzepica ży|nabez uchwytnej ptzyczyny ptzed' 50. tiz, 2) zaktzepica żylna u osoby z zaktzepic4 w wywiadzie rodzinnym 3) zakrzepica nawracająca 4) zaktzepica o nietypowej lokalizacji (iryłyjamy brzusznej lub OUN) 5) małopłytkowość wywołana ptzez heparynę 6) zakrzepica rozwijająca się w czasie ciąży, stosowania doustnej antykoagulacji lub hormonalnej terapii zastępczej 7) nawykowe poronienia lub urodzenie martwego płodu' Warto wykonać badania w celu wykrycia trombofilii również u kobiet będących krewnymi I stopnia osób

z niedoborem białka C, białka S lub AT, które planują zajściew ciążę lub stosowanie doustnej antykoncepcji (wątpliwościbudzi celowośćtakiego badania u nosicieli czynnika V Leiden lub mutacji 202I0A genu protrombiny - ryzyko zakrzepicy O,7Volrok). Niektórzy za|ecają wykonanie badań w kierunku trombofilii również u chorych <50. rż. z objawami zakrzepicy w układzie tętniczym bez czynników ryzyka rozwoju miaźLdżycy.

LECZENIE Leczeniezakrzepicy Leczenie Żcnzz u chorego z tozpoznanątrombofilią jest takie samo jak u innych chorych z zaktzepicą ży|ną (rozdz. I.R.l). HDCz i HNF są skuteczne również u chorych z niedoborem AT (kofaktora heparyny), gdyż tylko przy batdzo małym stężeniu AT (spotykanym w DIC) działanie przeciwkrzepliwe heparyn jest ograniczone. W niedoborze białka C lub białka S należy unikać stosowania dużej dawki nasycającej na początku leczenia i przestrzegać S-5-dniowego jednoczesnegopodawania heparyny i doustnego antykoagulantu, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia martwicy skóry (rozdz. I.R.4.4).

158'l

Koncentrat białka C jest pomocny w leczeniu masywnej zaktzepicy u noworodków z niedoborem białka C oraz u osób z martwicą skóry jako powikłaniem antykoagulacji doustnej. Prewencjawtórna zakrzepicy Doustna antykoagulacja jest skuteczna w prewencji wtórnej ZC\ZZ bez względu nato, czy u chorego występuje trombofilia' czy też nie. 1) Po pierwszym epizodzie zakrzepicy u osoby z jednym rodzajem trombofilii antykoagulacja powinna trwać 6-12 miesięcy. 2) W przypadku wspótistnienia 2 rodzajów trombofilii czas profilaktyki wtórnej nie powinien być krótszy niż 12 miesięcy. 3) W wybranych przypadkach, podobnie jak po przebycill >2 incydentów zakrzepowych' można rozważyć przewlekte leczenie (np. przy batdzo obciązającym wywiadzie rodzinnym). Po pierwszym epizodzieŻcnzz nalezy stosowaćleczenie przeciwkrzepliwie prawdopodobnie do koń'ca irycta u osób z: 1) niedoborem białka C, białka S lub AT 2) homozygotycznąpostacią czynnika V Leiden lub mu. tacji 202104 genu protrombiny (w postaciach heterozygotycznych Stosuje się antykoagulację wg zaleceńtab. LR.3-12). Prewencjapierwotnazakrzepicy Wykrycie trombofilii u osób bez zakrzepicy nie wymaga zadnej profilaktyki. Według niektórych warto rozwa. żyć pierwotnq profilaktykę u chorych z niedoborem AT (ryzyko zakrzepicy Tolrok), przede wszystkim u kobiet w ciąily. Profilaktykę można rozwazyć u kobiet cięilatnych z innymi genetycznie uwarunkowanymi przyczynami trombofilii, hiperhomocysteinemi4 lub zwiększoną aktywnościącz. VIIi (tozdz.I.R.3).Preferowanym lekiem jest HDCz. Ponadto u osób z niedoboremAT podaje się koncentrat AT przed dużymi zabiegami operacyjny. mi, po urazach lub w czasie porodu. U kobiet ciężarnych po przebytym epizodzie Żcnzz z potwierdzon4 laboratoryjnie trombofilią wrodzoną (niedobór AT, białka C lub białka S, czynnik V Leiden' mutacja 202I0A genu protrombiny, zwiększona aktywnośćcz. VIII) zaleca się stosowanie heparyny w czasie ciąży,a po jej zakończeniu doustną antykoagulację (tab. I.R.3-13).W przypadku trombofilii wrodzonejbez ŻCttzz w wywiadzie zaleca się HNF lub HDCz w dawce profilaktycznej w okresie ci4ży' Postępowanie w przypadku zespołu antyfosfolipidowego- rozdz. VII.D.5 i tab. I.R.3-13. ROKOWANIE Leczenie Żcnzz u osób z udokumentowaną trombofili4 jest równie skuteczne jak u chorych bez trombofilii. Niedobór AT, białka C lub biatka S, podobniejak hiperhomocysteinemia,wiqże się z Z,5.krotnie większym ry. zykiem nawrotu Żcnzz, w porównaniu z osobami bez 15 8 2

tych nieprawidłowości.Czynnik V Leiden oraz mutacja 202l0A genu protrombiny zwiększają to ryzyko tylko 1,3 razy, ale homozygotyczne postaci tych nieprawidtowościu jednej osoby zwiększająje aż 5-krotnie. Genetycznie uwarunkowana trombofi]ia nie ma wpływu na częstośćpowikłań zaktzepowych po operacjach,jeśIichorzy otrzymują właŚciwąprofilaktykę.

krwiotwórczego Choroby ukladu E

Techniki lecznicze (K'.l), k .1 ), Magda|ena Łę tow ska A|eksandrRosi a e (K (K.2,K.3),Mar iaBieniasz ew ska (K.2), AndrzejHellmann JanZ au ch a(K .3 )

1.Transfuzjologia kliniczna Rys historyczny XVII w. - pierwsze wiarygodne doniesienia krwi o przetoczeniu (poczqtkowo zwierzęcej) (transfuzja przetaczania XtX w - szersze zastosowanie krwiludzkiej bezpośrednia) pocz. XX w. - opisukladu grupowego AB0i zastosowanie cytrynianu sodujakośrodka zapobiegajqcego krzepnięciu krwi,co umoż|iwi|o przechowywanie przetoczenia krwiw ceIujejpóźniejszego poszczegó|nych XX w _ opracowanie techniki izo|acji składników komórkowych krwi,wynalezienie separatorów komórkowych, frakcionowanie osocza

1.1.Stosowanie krwi ijej sk|adników - zasady ogólne 1) Leczenie krwią może uratować życie chorego, niesie jednak niebezpieczeństwo wystąpienia ostrych i przewlektych powikłań (p. niżej). Powinno być stosowane tylko wtedy, gdy korzyści z niego wypływające prze. wy zszają potencjalne szkody. 2) Leczenie krwią należy traktować jako częśćcałego systemu leczenia i stosować tylko w sytuacji, gdy żadna inna, bardziej bezpieczna metoda nie okaże się wystarczaj ąco skuteczna. 3) Podejmując decyzję o ptzetoczeniu, należy oceniać stan kliniczny chorego, a nie tylko niektóre wskaźniki hematologiczne. 4) W miarę możnościnaIeiLyptzetaczać tylko te składniki krwi, których brak jest przyczyną objawów choro. bowych. 5) Należy ptzetaczaćjedynie bezpieczne składniki krwi i produkty krwiopochodne. 6) W przypadkuptzetaczania składników krwi zawieta. jących erytrocyty (krew pełna, koncentraty krwinek czerwonych, koncentraty granulocytowe) obowiązuje wykonanie próby zgodnościwedług aktualnych przepisów. 7) Lekarz powinien dokładnie odnotować w dokumentacji chorego przyczynę zlecenia transfuzji.

8) Lekarz lub przeszkolona pielęgniarka powinni obserwować pacjenta w czasie przetaczania i jeżrc|iwystą. pią jakiekolwiek objawy niepożądane, natychmiast podjąćodpowiedniepostępowanie.

EpoBTERANTE I PREPARowANTE KRWI l JEJ sKŁADltlrów Krew i jej składniki powinny pochodzić od dawców zbadanych w kierunku występowania markerów chorób zakaźnych zgodnie z aktualnie obowiązującymi przepisami. Próbki krwi każdej osoby zakwalifikowanej do pobrania krwi, osocza, tromboferezy, leukaferezy lub innego zabiegu wymagają oznaczenia: 1) antygenu HBs 2) przeciutciałanty-HIV 1,2 3) przeciwciał anty-HCV 4) RNA HCV 5) DNA HBV 6) RNA HIV 7) aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) 8) odczynów kiłowych. Pobieranie krwi, a następnie preparowanie jej składników, odbywa się obecnie wyłącznie w zamkniętych jednorazowych jałowych zestawach pojemników z twotzywa sztucznego. W pojemniku macierzystym, do którego najpierw pobiera się krew, znajduje się płyn konserwujący. Płyn ten zawiera zapobiegającykrzepnięciu cytrynian trisodowy, a ponadto substancje odżyweze,umożliwiające przechowywanie krwi i jej składników (pbn CPD - diwodorofosforan sodowy i glukoza, płyn CPDA - CPD + adenina).Z pobranej w ten sposób krwi można uzyskać: 1) koncentrat krwinek czerwonych (KKCz) 2) koncentrat krwinek płytkowych (KKP) 3) świeżomrożone osocze (ang, fresh frozen plasma _ FFP). Do KKCz dodaje się następnie roztwory wzbogacające, takie jak ADSoL lub SAGM, które oprócz NaCl zawierają glukozę, adeninę i mannitol. Stosowanie takich roztworów umożliwia dłuższeprzechowywanie KKCz (do 42 dni). Niektóre składniki krwi (m.in. płytki, granulocyty i osocze, tzadziej erytrocyty) uzyskuje się także automatycznie, za pomocą tzw. separatora komórkowego, czyli

1583

Techniki lecznicze metodą afetezy (rozdz,VI.K'2). Metoda ta umożIiwiapodział krwi pełnej pobieranej od dawcy na poszczególne składniki w trakcie przepływuprzez obwód krążenia pozaustrojowegoseparatora. W zależnoŚci od zapotrzebowania niektóre ze składników krwi są następnie zatt:zymywane, a inne - przetaczane z powrotem dawcy. W ten sposób uzyskuje się preparat wysokiej jakościodjednego dawcy, z odpowiednio dużej objętościjego krwi (jest to szczegó|nieistotne w przypadku koncentratów granulocytarnych lub płytkowych). odrębną grupę stanowi4 produkty krwiopochodne, wytwarzane w wytwórniach frakcjonowania osocza. Procesowi frakcjonowania poddaje się dużeilościosocza (od kilku do kilkunastu tysięcy litrów) pobrane od dawców metodą konwencjonalną (po odseparowaniu z krwi pełnej) albo metodą afetezy' Tą drog4 otrzymuje się przede wszystkim następująceprodukty: 1) albuminę 2) koncentraty czynników krzepnięcia, przede wszystkim czynnika VIII i IX 3) immunoglobuliny. OPIS ZABIEGU Zasady postępowania obowiązującego w związku z ptzetoczeniem krwi' jak również postępowanie w przypad. ku wystąpienia powikłań poprzetoczeniowych okreśIa szczegółowo Rozporządzenie Ministra Zdrowia w sprawie określenia sposobu i organizacji leczenia krwią w za. kładach opieki zdrowotnej, w których przebywają pacjenci ze wskazaniami do leczenia krwią i jej składnikami (Dziennik Ustaw z 2005 r., nr 191, poz. 1607). Po uzyskaniu wyników próby zgodności, ale przed rozpoczęciem pt zetoczenia, nalezy wykonać następuj ące czynności, których gtównym celem jest uniknięcie ciężkich powikłan poptzetoczeniowych: 1) dokładnie sprawdzić zgodności biorcy oraz dane na etykiecie pTzeznaczonego do przetoczenia składnika krwi. Większość cięi,kich powikłań poprzetoczeniowych spowodowanych przetoczeniem niezgodnej grupowo krwi jest wynikiem pomyłki co do osoby chorego, zŁego oznakowania próbek krwi, zamiany pojemnika i innych podstawowych zaniedbań. 2) sprawdzić datę ważności składnika krwi, dokonać jego makroskopowej oceny' zwracając uwagę na hemolizę, występowanie skrzepów, zmiany zabarwienia, szcze|no śćpoj emnika itp. Przez pierwsze 15 min przetaczania, zwykle z szybkością4-5 ml/min (1 mI to -15 kropli w standardowym Ze. stawie do przetaczania)' pacjent powinien być bez przerwy obserwowany, ponieważ objawy ciężkich powikłań mogą wystąpiĆ już, po ptzetoczeniu niewielkiej ilości KKCz, KKP lub krwi pełnej. Następnie szybkość ptzetaczania może zostać zmniejszona, a pacjent powinien być w dalszym ciągu okresowo obserwowany pTzez |ekatza Iub upoważnioną ptzez niego pielęgniarkę' Kazde przetoczenie krwi lub preparatu krwiopochodnego należy opisać w historii choroby, książce transfuzyjnej i karcie gorączkowej chorego.

1584

P0WIKŁANIA Powiktania poprzetoczeniowe (tab. VI.K.1-1) mogą wystąpić w trakcie transfuzji lub w krótkim czasie po jej za. kończeniu. Jeżeli powiktanie pojawia się w trakcie transfuzji, na|ezy natychmiast jqprzerwać i zachować dostęp do żyłypoptzez podłączeniewlewu 0,97otoztwotu NaCl. Każdy przypadek podejrzewanegopowikłania poprzetoczeniowego powinien zostać zgł'oszonydo Regionalnego Centrum Krwiodawstwa. Niektóre powikłania o charakterze przewlekłym (zakażenia) mog4 się pojawić po upływie miesięcy lub nawet lat. obecnie bardzo rzadko zdatzająsię groźnedla życia biorców powikłania bakteryjne, natomiast nie udało się całkowiciewyeliminować możliwościprzeniesienia przez przetoczeniechorób wirusowych, aw szczególnościwirusowego zapalenia wątroby typu B i C. Zagrozenie stanowićmogąrównież inne choroby przenoszone drog4 transfuzji, m.in. zakażenia powodowane przez priony. Do tej pory opisano juz trzy przypadki prawdopodobnego przeniesienia ptzez ttansfuzję wariantu choroby Creutzfeldta i Jakoba. 0bjawy powikłańpoprzetoczeniowych Wszystkie objawy niepożądane występujące w czasie pt:zetaczaniakrwi lub jej składników powinny budzićpodejrzenie reakcji potransfuzyjnej,jeżeli nie ma dowodów na inne ich pochodzenie. objawy towatzysz4ce na ogót ostrym reakcjom poprzetoczeniowym: I) gorączka (wzrost temperatury o 1"C występujqcy w związku zptzetoczeniem),mogą wystąpić dteszcze, Gorączka jest najczęstszymobjawemodczynów hemoIttycznych, może mieć jednak wiele innych przyczyn, 2) dreszcze bez towarzyszącego wzrostu temperatury ciata 3) ból w miejscu wkłucia' w klatce piersiowej,ból brzucha lub w okolicy lędŹwiowej 4) zmiany ciśnienia tętniczego, na ogół nagłe obniżenie lub wzrost. Hipotonia w połączeniuz gotączką i dreszczami moze świadczyćo wstrząsie septycznym lub ostrym odczynie hemolitycznym. objawy wstrząsu bez gorączk| mogą wskazywać na reakcj ę anafilaktyczną. 5) zaburzenia oddychania, z dusznością, przyśpieszeniem oddechu,świstaminad polami płucnymi i hipoksemią 6) zmiany skórne, np. pokrzywka, świąd,rumień, zloka. lizowane obrzęki 7) nudności,wymioty 8) ciemny kolor moczu. Może to być pierwszym uchwytnym objawem ostrej reakcji hemolitycznej u chorych poddanych znieczuleniu ogólnemu. 9) krwawienia i inne objawy skazy krwotocznej.

krwiotwórczego uktadu Choroby E Tabela V|.K.l-1' K|asyfikacjai |eczeniepowikłań poprzetoczeniowych Przyczyny

Typ

o't'" Ł9{t!!

Objawy

Zapobieganie

(czaswystąpteĘ d1zł tt) immlnologlczle

odczynhemolityczny

w zakresie niezgodność antygenÓWerytrorytóW

gorqczka, zwiększanie diurezy(płyny, dreszcze, |eki furosemid, mannito|), hemog|obinuria, przeciwbó|owe hipotensja, przeciwwstrząsowe niewydo|nośćnerekze |eczenie skqpomooem,D|C,bó| |eoenieskazykrwotocznej p|ecÓw,bó| w miejscu wklucia,niepokój

odczyn niehemo|ityczny gorqczkowy

przeciwko przeciwciała |eukocytóW antygenom krwi, . |ubp|ytek przetoczenie cytokin w KKP zawartych

ubogo|eukocytarnych |ekiprzeciwgorqczkowe przetaczanie Wzrost dreszcze, składników krwi temperatury, bó|głowy, można zastosowanie rozważyć wymioty przedprzetoczeniem premedykacji

pokrzywka

przeciwcia|aprzeciwko osoczadawcy białkom

pokrzywka,świqd, skóry zaczerwienienie

|ekiprzeciwhistaminowe

zastosowanie możnarozważyć premedykacji przedprzetoczeniem

reakcjaanafilaktyczna

przeciwko przeciwciala osoczadawcy białkom

pokrzywka, hipotensla, skurczoskrzeli,

rozdz.Vlll'D

skiadnikówkrwi stosowanie pozbawionych osocza

(lgA,ca)

niewydoIność obrzęki, oddechowa, niepokój

- do 24 h) (czasWystąpienia nieimmuilo|ogiczne ostrepowikłania ostrepoprzetocfeniowe p|uc(TRAL|) uszkodzenie

przeciwko przeciwciała antygenomukładuHLA |ubantygenom granuIocytów obecne we krwidawcylub rzadziejbiorcy

podtrzymujqce niewydo|ność|eczenie hipoksemia, hipotensja, podawaniet|enu oddechowa, gorqczka

czynników obecność powodujących aktywację Ieukocytów

dawców hórych krew e|iminacja TRAL| zagrożenie możestwarzać (np.ze wzg|ęduna obecność przeciwkoantygenom przeciwcial Ieukocytów),przetaczanie składników ubogoIeukocytarnych krwi

przetaczanie krwipowo|i, szczegó|nie w razie siedzqca, oddychania, pozycja dużej objętościzaburzenia przeciqżenie ukladukrążenia przetoczenie z normowo|emią konieczności t|enoterapia, u chorych tachykardia, kasze|, krwi Wzrostciśnienia tętniczego, bó| głowy na erytrocytóW nieimmunologiczna zniszczenie hemo|iza

hemog|obinuria

|eczenie niewydo|ności krqżenia, upustkrwi objawowe

oynników skutek dziaIania lubchemicznych fizycznych (podgrzewanie, zamrożenie, dodanie Ieków)

zatorpowietrzny

powietrza obecność w zestawie przetooeniowym

hipoka|cemia

parestezie, przetoczenie tężyczka, szybkie preparatu rytmu zawierajqcego Zaburzenia cytrynian

hipotermia

zimnej szybkieprzetoczenie krwi

nag|ezaburzenia sinica,ból, oddychania, kaszel,zaburzenia rytmuserca

rytmuserca zaburzenia

identyfikacjai eliminacjaprzyczyny hemolizy

ułożenie choregona |ewym boku,z nogamiuniesionymi ponadpoziomglowy i klatkipiersiowej

przypadkach w ciężkich roztwór wapnial,u (powolny wlew), w lekkich

W:pliaŁ? ' ryeparat

przetaczanie krwi ogrzanej urzqdzeniu w specjaInym

1585

_ po 24 h) (czaswystąpienia powik|ania opóźnione immuno|ogiczne a|oimmunizacja naantygeny krwineklub bialekosocza

ekspozycja naantygeny dawcy

stwierdzenie obecności

przetoczeń unikanieniepotrzebnych stosowanieubogoleukocytarnych sktadnikówkrwi

przeciwcial, oporność na przetaczanie KKĘ opóźniona reakcja hemolltyczna, choroba hemolityczna noworodków

odpowiedź anamnestyczna gorączka, zmniejszenie na antygenyerytrocytÓW stężenia hemogIobiny, przeciwciał, obecność zażótcenie skóry poprzetoczeniowa choroba przeclwbiorcy" ,,przeszczep (TA-GvHD,ang. transfusion associated GUHD) plamica maioptytkowa p0przetoczenrowa

przetoczenie żywych r u m i e ńo, s u t k an, u d n o ś c i ,metotreksat, kortykosteroidy przetaczanie napromieniowanych Iimfocytów dawcy, wymioty,biegunka, sktadnikówkrwi zwiaszczaosobie zapaIenie wqtroby, gorqczka z u p o ś l eodnf ąo d p o r n o ś c i q pancytopenia, przeciwciała przeciwko antygenomplytekkrwi

plamica p0przetocfenrowa, k r w a w i e n i a8 ,- 1 0 d n i po przetocrenru

immunomodulacia

przeciwciata identyfikacja przetaczanie krwi po odpowiednim dobraniu

i m m u n o g I o b u Idi no yż y | n i e , plazmafereza KKPod dawców HPAl-ujemnych

ostabienie uktadu częstsze Zakażenia, odpornościowego u biorcy częstszynaWrótchorób nowotworowych (kontrowersyjne)

przetoczeń unikanieniepotrzebnych przetoczenia autologiczne przetaczanie ubogoleukocytarnych składników krwi

(czaswystąpien;ą- po 24 h) opóźnionepowikłanianieimmuno|ogiczne przeciqżenie żeIaZem

|iczneprzetoczenia (>100j' KKCz)

cukrzyca, marskość deferoksamina Wątroby, kardiomiopatia

przeniesienie zakażeń wirusowych(np.zapalenie

przetoczenie zakażonej krwi lubjej skladnika

za|eżnie od czynnika przyczynowego

leczeniestosowniedo stanu klinicznego chorego

wqtroby)|ub (zimnica) pierwotniakowych

e|iminacja na dawcóWnarażonych zarażenie chorobami przenoszonymi drogąprzetoczeń badaniakrwi dawcóww klerunku Występowania markeróWchorób zakaźnych inaktywacja WirusóWW produktach krwiopochodnych przetacza nie ubogoleukocyta rnych sk|adnikówkrwi

DIC_ rozsianekrzepnięcie WeWnqtrZnaczyniowe, KKCz_ koncentrat krwinekczerwonych, KKP- konCentrat krwinekpłytkowych

1.2. Stosowanie krwi i jej składników - zasady szczegó|lowe 1,2' 1 K ' r e w p e ł nak o ns erwo wana Jedną jednostkę krwi pełnej konserwowanej (KPK) stanowi 450 ml krwi (x70vo)zmieszanej z odpowiednią objętościqpłynu konserwującego (całkowita objętość -500 ml). Hematokryt (Ht) wynosi 36-447o.Nie zawiera prawidłowo funkcjonuj4cych ptytek krwi i labilnych czynników krzepnięcia(cz'Y |VIII). KPK stanowi prze. de wszystkim mateliat do izolowania sktadników krwi. Przechowywanie i terminważności KPK musi być przechowywana w temperaturze 2_6"C. Termin ważnościKPK z płynem CPDA wynosi 35 dni. Przetaczanie należy rozpocz4ć nie później niż w ci4gu 30 min po wyjęciu z lodówki.

1586

Wskazania 1) jednoczesny niedobór erytrocytów t znaczny spadek objętościkrwi krąż4cej (>25vo) 2) przygotowanie sktadników do transfuzji wymiennych dla noworodków Przeciwwskazania Nie powinno się ptzetaczać KPK: 1) chorym z niedokrwistością,u których konieczne jest jedynie zwiększenie zdolnościprzenoszenia tlenu. W takich przypadkach wskazane jest przetaczanie KKCz. 2) cdy wystar:cza ptzetaczanie środków krwiozastępczych, takich jak 0,97oroztwót NaCl, roztwór Ringe. ra, albumina, hydroksyetylowana skrobia (HES), dekstran i in. 3) w celu korygowania niedoboru czynników krzepnięcia, małopłytkowościlub leukopenii.

Choroby ukladu krwiotwórczego E Dawkowaniei sposóbprzetaczania 1) Doroś]i_ przetoczenie 1j. KPK powinno spowodować zwiększenie stężenia hemoglobiny (Hb) o -7 gldl, aHt o 3-47o. 2) Dzieci _ przetoczenie 8 ml/kg mc. zwiększa stężenie Hb o -1 g/dl. 3) KPK musi być serologicznie zgodna z krwią biorcy, koniecznejest więc wykonanie próby zgodności. 4) Ptzetoczenie musi być zakonczone w ciągu 4 h. 5) Do KPK nie wolno dodawać żadnych leków. 6) Należy stosować flltr zattzymuj4cy mikroagregaty.

1.2.2.Koncentrat krwinekczerwonych Jednostka KKCz to składnik krwi uzyskany po usunięciu większościosocza z jednostki KPK. Zawiera wszystkie erytrocyty obecne we krwi petnej (Ht 65-75Vo)oraz, w zależnościod warunków wirowania, rózną|iczbę płytek krwi i leukocytów. Przechowywanie i terminważności KKCz na|eżyprzechowywaćw temperaturze 2_6.C' KKCz z płynem CPDA ma Ht 65_75voi termin ważności35 dni. KKCz z ptynem CPD i dodatkiem roztworów uzupełniających(ADSOL, SAGM lub Nutricel) ma Ht 50_ 657oi termin ważności42 dnL Wskazania 1) leczenie niedokrwistościu chorych z normowolemi4, u których konieczne jest jedynie zwiększenie zdolnościprzenoszenia tlenu ot az |iczby erytrocytów 2) transfuzje wymienne u noworodków (KKCz przechowywany nie dłużejniż 5 dni po uzupełnieniu osocza). Dzięki istnieniu wielu mechanizmów adaptaryjnych, umożliwiającychutrzymanie organizmu przy życiu pomimo zmniejszonej zdolności przenoszenia tlenu przez ktew, chotzy z prawidłową wydolnościąukładu oddechowego i układu krqżenia dobrze tolerują stężenieHb 7-9 g/dl' choć z pewnym ograniczeniem wydolności wysiłkowej. U chorych z upośledzonąwydolnoŚci4 ww. układów moż,ebyć niezbędne utrzymanie większego stężeniaHb. Przy podejmowaniu decyzji o przetoczeniu KKCz na|eży uwzględnić,oprócz Hb i Ht' także wiek chorego,jego fizjologiczne mechanizmy adaptacyjne do niedokrwistości,wydolnośćww. układów i rokowanie. Po ustaleniu wskazań fuzeba niezależnie tozważyć celowośćprzetoczenia każdej kolejnej jednostki KKCz. Przeciwwskazania 1) aloimmunizacja antygenami leukocytów 2) nadwrażliwość na biatka osocza 3) gdy wystarcza leczenie niedokrwistościinnymi meto. dami (rozdz.VI.D) Dawkowaniei sposóbprzetaczania L) Przetoczenie 1j. KKCz powodujepo 24 h takie samo zwiększenie stężeniaHb, jak przetoczenie 1 j. KPK, tj. o -1 g/dl.

2) Koniecznejest wykonanie próby zgodności. 3) Do KKCz nie wolno dodawać żadnych leków. 4) Preparat musi być ptzetaczany przez standardowy zestaw do transfuzji. Należy stosować filtr zattzymuj4cy mikroagregaty. 5) Szybkość ptzetaczania zaIezy od stanu klinicznego biorcy. Czasprzetoczenia 1jednostki nie powinien być dłuż,szyniż 4h. Jeżeli szybkośćtransfuzji ptzekracza 50 ml/min u dorosłychi 15 ml/min u dzieci, przetaczany preparat naleiry ogtzewać za pomocą specjalnego urz4dzeniazaopattzonego w termometr i system alar. mowy. 6) Wyjqtkowo, gdy jest to bezwzględnie konieczne, le. katz moze zdecydować o ptzetoczeniu krwi przed wykonaniem badania grup krwi u biorcy i próby zgodności;w takich przypadkach na|eży: a) przetaczać KKCz grupy O, a dziewczynkom i kobietom w okresie prokreacyjnym - KKCz grupy 0 Rhb) natychmiast przystąpić do określenia u biorcy grupy krwi AB0 i Rh oraz wykonania badania przeciwciałodpornościowych i próby zgodności c) do dalszych ptzetoczeń stosować wyłącznie krew jednoimiennązkrwią biorcy w układzie AB0 i antygenieDzukładuRh.

1.2.3.U bogoleukocytarny koncentrat krwinekczerwonych Ubogoleukocytarny koncentrat krwinek czerwonych (UKKCz) uzyskuje się przez usunięcie większościleukocytów i płytek krwi z 1jednostki KKCz. Powinien on zawierać <1 x 106leukocytów;jest to możIiwetylko dzięki zastosowaniu specjalnych filtrów, usuwających leukocyty i ptytki krwi. UKKCz zrnniejsza ryzyko aloimmunizacji antygenami HLA oraz poprzetoczeniowego zakazenia wirusem cytomegalii (CMv). Jeśli leukocyty zostan4 usunięte przed przechowywaniemUKKCz, zmniejszy się zapowstania wartośćuwalnianych cytokin oraz możIiwość mikroagregatów. Do filtracji możnaprzeznaczyćjednostki KKCz ptzechowywane wcześniejmaks. 5 dni. Do filtracji najlepiej przyst4pić po uprzednim wykonaniu próby zgodnościlub wykonywać filtrację w systemie zamkniętym. Przechowywanie i terminważności UKKCz naIeży przechowywać w temperatutze 2_6"C. Jeśli został przygotowany w systemie otwartym, należy goprzetoczyć do 8 h od chwili zakończenia preparatyki' a jeśIiw systemie zamkniętym - zgodnie z terminem ważnościmacierzystejjednostki KKCz, Wskazania Leczenie n iedokrwistości: 1) u chorych zpodejrzewanq lub Tozpoznanąobecności4 przeciwciałanty-HLA 2) u wielokrotnych biorców (zwłaszcza wielokrotnych biorców KKP), w celu ich zabezpieczenia przed aloimmunizacj4 antygenami HLA 3) upłodówinoworodków

1587

E

rEltrrNr

rELatrLar

4) u pacjentów po przeszczepachi innych chorych z upośledzeniemukładu immunologicznego _ w celu zabez. pieczenia przed potransfuzyjnym zakażeniem CMV, jeżeli niedostępny jest KKCz pobrany od dawcy CMV-ujemnego Dawkowaniei sposób przetaczania 1) Koniecznejest wykonanie próby zgodności. 2) Należy stosować flltt zatrzymujący mikroagregaty. 3) Stosując usuwające leukocyty flIfuy przyłóżkowe,należy preparat przetaczać zgodnie z instrukcją dołączonq do danego filtru. 4) Jeślijednocześnieniezbędne sąptzetoczenia innych sktadników krwi, muszą one również być ubogoleukocytarne.

1.2.4.Przemywanykoncentratkrwinek czerwonych Przemywany koncentrat krwinek czerwonych (PKKCz) stanowią erytrocyty uzyskane przez usunięcie osocza z 1j. KPK i przemyte 0,9Voroztworem NaCl. Przemywanie ma na celu usunięcie przede wszystkim białek osocza, eliminuje też znacznąIiczbę leukocytów, płytek krwi i mikroagregatów, ale nie zabezpiecza przed aloimmunizacją antygenami HLA, powoduje teiL pewne straty erytrocytów. Hematokryt PKKCz wynosi bezpośredniopo ptzygotowaniu 65_75(vo,możejednak być następnie modyfikowany zgodnie z wymaganiami klinicznymi. Przechowywanie i terminważności PKKCz należy przechowywać w temperaturze 2_6.C, Termin ważności: 1) PKKCz ottzymany metodą manualną w systemie ot. wartym i metodq automatyczną _ 8 h od chwili zakończenia produkcji 2) PKKCz otrzymany metodą manualną w systemie zamkniętym _ 24h od chwili zakończenia produkcji 3) jeżeli cała procedura zostaławykonana w systemie za. mkniętym, a w ostatnim etapie przemywania zastoso. wano roztwór wzbogacającyi zawieszono w nim KKCz, dopuszcza się dłuższyczas przechowywania (do 48 h). Wskazania Przemywany KKCz wskazany jest jedynie w celu uzupełnienia niedoborów erytrocytów u chorych z przeciwciałami przeciwko białkom osocza' szczegóInie anty-IgA i u chorych z cięzkimi objawami reakcji alergicznych, występującymi po przetoczeniach sktadników krwi. Dawkowaniei sposób przetaczania 1) Koniecznejest wykonanie próby zgodności. 2) Należy stosować flltt zatrzymujący mikroagregaty. 3) Pruy ustalaniu dawki PKKCz należy uwzględnić zmniejszenie stężenia Hb i wartościHt wynikające ze zniszczenia częścierytrocytów w czasie przemywania. 't588

1'2.5'Koncentratkrwinek płytkowych 1.2.5.1.Koncentrat krwinek plytkowych otrzymany metodq manua!ną Jedną jednostkę takiego koncentratu otrzymanąmetodą manualną stanowią płytki krwi uzyskane przez odpo. wiednie odwirowanie 1 jednostki świeżejkrwi pełnej przechowywanej przed preparatyk4 w temperaturue 20_ 24.C. Pojedynczejednostki KKP można tączyć w jeden preparat bezpośrednioprzed wydaniem (zlewany KKP). Jedna jednostka KKP zawiera 45_95 x 109(przeciętnie 70 x 109)płytek krwi zawieszonych w -50 mI osocza oraz 5_2O x 107 leukocytów i 2-10 x 107 erytrocytów. Liczba składników komórkowych zależy od preparatyki. Przechowywanie i terminważności Należy przechowywać w temperaturze 20-24"C, ze statym mieszaniem (mieszadłoobrotowe lub horyzontalne), do 5 dni w pojemnikach ,,oddychających,,,ptzy czym dzień pobrania krwi pełnejliczy się jako dzień 0' Po wykonaniu badań bakteriologicznych i uzyskaniu w 5. dniu wyników ujemnych dopuszcza się przechowywanie KKP do 7 dni. Wskazania (rozdz. VI.J.1.1) 1) małopłytkowości 2) skazy krwotoczne związane z nieprawidłow4 czynnościąpłytek krwi (rozdz. VI.J.1.3.) Uwaga: zabiegi chirurgiczne u chorych z małopłytko. wościąsą na ogół dobrze tolerowane, gdy liczba płytek wynosi >50 000/pl. W przypadkach, gdy wzmożonekrwawienie mogłobybyć szczególnie groźne(np. zabiegi dotyczące ośrodkowegoukładu nerwowego lub siatkówki) na|ezy d4żyćdo zachowania w miarę możnościliczby ptytek przynajmniej 100 000/rrl. Dawkowaniei sposóbprzetaczania 1) Jednorazowo ptzetacza się zwykle 4*6 j. KKP (-1 j./10kg mc. biorcy).Taka dawka powinna spowodować zwiększenie liczby płytek krwi o 30 000-50 000/pI u chorego o powierzchni ciała 1,8 m2 (o ile nie występuje u niego opornośćnaprzetaczane KKP). 2) Pruetaczane płytki krwi powinny być zgodne w ukła. dzie AB0 z krwią biorcy. 3) KKP RhD.dodatni można przetoczyć osobie RhDujemnej tylko w wyjątkowych wypadkach, na pisemne polecenie Iekarza. Takich przetoczeń należy unikać, szczegóInie u kobiet przed menopauzą' W razie koniecznościzastosowania takiego KKP należy jednocześniepodać immunoglobulinę anty-D, aby zapobiec immunizacji antygenem RhD. 4) KKP na|ezy przetoczyćjak najszybciej po dostarczeniu na oddziałszpitalny. 5) Można stosować standardowe zestawy do przetacza. nia krwi lub specjalne filtry zatrzymujące leukocyty w celu uniknięcia aloimmunizacji.

krwiotwórczego Choroby układu Iil 1.2.5.2. Koncentrat krwinek plytkowych otrzymany metodq automatycznej aferezy Taki koncentrat (KKP.Af) stanowią płytki krwi uzyska. ne za pomocą separatora komórkowego (tj. metodą auto. matycznej aferezy) z odpowiedniej objętościkrwi jednego dawcy. Zawartość,płytek krwi w 1 jednostce wynosi 2-8 x 1011.Standardowo l jednostka KKP-Af odpowiada 5 jednostkom KKP. Uzyskanie KKP od jednego dawcy ogranicza ekspozycję biorcy na kontakt z obcymi antygenami i zmniejsza tyzyko przeniesienia zakażeń wirusowych drogą krwi; umożliwia też ptzetaczanie KKP od dawców dobranych w uktadzie HLA i HPA (Human Platelet Antigens - antygeny płytek krwi). Przechowywanie i terminważności Przechowywać jak KKP. Składnik otrzymany w ukłaptzez 24 godziny od dzie ,,otwartym''zachowujeważność chwili zakończenia zabiegu trombaferezy. Składnik otrzymany w układzie,,zamkniętym'', przechowywany w pojemnikach ,,oddychaj4cych'' ma termin przydatno. ści do 5 dni (dzień pobrania liczy się jako dzień 0). W przypadku wykonania badań bakteriologicznych danego KKP i uzyskania piątego dnia wyników ujemnych dopuszcza się przechowywanie KKP do 7 dni. Wskazania Takie jak dla KKP otrzymywanego metodą konwencjonalną. StosowanieKKP-Afjest szczególniewskazane w leczeniu chorych uczulonych na antygeny układu HLA lub HPA, gdyż daje możliwośćptzetaczania KKP od dobranych dawców. Dawkowaniei sposóbprzetaczania obowiązują te Same zasady dawkowania co dla zlewanych KKP: na 10 kg mc. nalezy przetoczyć -0,6 x 1011płytek krwi (w praktyce odpowiada to l jednostce KKP-Af). U dorosłego biorcy o masie ciała -70 kg przetoczenie takie powinno spowodować zwiększenie liczby płytek krwi o 30 000-50 000/pl. 1.2.5.3. Ubogoleukocytarny plytkowych

koncentrat krwinek

Koncentrat ten (UKKP) uzyskuje się przez usunięcie większościleukocytów ze zlewanego KKP lub z KKP-Af. Nie powinien zawietać więcej niż 1 x 106 leukocytów. Stosowanie UKKP zmniejsza ryzyko aloimmunizacji HLA i zwi4zanych z tym powikłań: niehemolitycznych odczynów gorączkowych i opornościna transfuzje płytek krwi. Ponadto ogtanicza możliwośćprzeniesienia niektórych zakazeń wirusowych (np. CMV). Przechowywanie i terminważności Należy przechowywać w temperaturze 20_24"C, ze sta. łym mieszaniem (mieszadłoobrotowe lub horyzontalne). 1) UKKP wyprodukowany w systemie otwartym - 6 h od chwili zakoftezenia preparatyki.

2) UKKP wyprodukowany w systemie zamkniętym - do 5 dni w pojemnikach ,,oddychających'' o pojemności >1000 mI (Iicząc od dnia otrzymania macierzystego składnika lub najstarszej jednostki KKP). Po wyko. naniu badań bakteriologicznych i uzyskaniu 5. dnia wyników ujemnych, dopuszcza się przechowywanie UKKP do 7 dni. Wskazania 1) Wielokrotni biorcy KKP oraz potencjalni biorcy krwiotwórczych komórek macierzystych lub narzą. dów powinni ottzymywaćwyłącznie UKKP (i w razie potrzeby również UKKCz), gdyż,zapobiega to immunizacji antygenami HLA. 2) Wielokrotni biorcy KKĘ u których wystąpiły >2-krotnie poprzetoczeniowe niehemolityczne reakcje gorączkowe _ jako zabezpieczenie przed powtórnymi odczynami. 3) Przetoczenia u płodów, noworodków, osób z przeszczepionym narządem i innych chorych z upośledzeniem odporności- w celu zabezpieczenia przed potransfuzyjnym zakażeniem CMV jeśli niedostępny jest KKP pobrany od dawcy CMV-ujemnego. Sposóbprzetaczania W razie stosowania usuwających leukocyty filtrów przytóżkowych, na|eży preparat ptzetaczać zgodnie z instrukcją doł4czonądo danego filtru.

granulocytarny 1.2.6.Koncentrat Koncentrat granulocytarny (KG) stanowią zawieszone w osoczu granulocyty, otrzymane od jednego dawcy metodąafetazy >1 x 1010granulocytów). KG zawiera także sporo zanieczyszczeń komórkowych: pozostate krwinki białe,krwinki czerwone otaz 3_7 x 1011płytek krwi. W celu otrzymania KG o zwiększonej (nawet kilkakrotnie) liczbie granulocytów opracowano metody stymulacji dawcy ptzez podanie steroidów i czynnika wzrostu kolo. nii granulocytarnych. Podawanie tych leków niejestjednak w chwili obecnej rutynowo stosowane do otrzymywania KG. Możliwe jest tylko w wyjątkowych sytuacjach po uzyskaniu zgody dawcy i komisji etycznych Przechowywanie i terminważności KG należy ptzetaczać natychmiast po otrzymaniu. JeśIi jest to niezbędne, dopuszcza się przechowywanie KG w temperatutze 20_24"C do 24 h od chwili zakończenia zabiegu leukaferezy. Wskazania W podejmowaniu decyzji leczniczych w przetoczeniach KG uwzględnia się przebieg zagrażających życill' zakażeń bakteryjnych lub grzybiczych u chorych z agranulocytozą (neutrofile <500ipl) |ub z zaburzeniami funkcji granulocytów. Nie zaleca się profilaktycznego stosowania KG.

1589

r

Techniki lecznicze Dawkowaniei sposób przetaczania 1) Dawka dobowa granulocytów powinna wynosić 2_3 x 1010(ale >1 x 1o1o). 2) Przetoczenia należy kontynuować codziennie, do czasu wznowienia czynnościszpiku chorego,zwa\czenia zakaż,enia' braku poprawy pomimo stosowania odpowiedniodużychdawek KG albo do pojawienia się poważnychpowikłań poprzetoczeniowych. 3) Ze względu na dużą zawartośćerytrocytów KG można ptzetaczać wyłącznie po wykonaniu próby zgodności erytrocytów. 4) KG należy napromieniowaćprzed przetoczeniem. 5) Należy stosować standardowy zestaw do ptzetaczania krwi, z filtrem zatrzymującym mikroagregaty.

1.2' 7 'N a p r o mi e nio wa ne s k ła dnikkirwi Zywe limfocyty zawartew preparatach krwi i krwiopochodnych mogą wywoĘ'wać potransfuzyjną chorobę ,,ptzeszczep przeciwko biorcy'' (TA-GvHD). Ponieważ mechanizm TA.GvHD w}rrnagaproliferacji ]imfocytów dawcy' zahamo. wanie tej zdolnościpoprzez zastosowanie promieniowania jonizującego w dawce 25 Gy znacząco zmniejszaryzyko tego powiktania. Napromienianiu poddaje się erytrocyty i płytki krwi (w przypadku istnienia niżejwyrnienionychwskazań), a takze wszystkie KG. Napromienianie nie powoduje znaczącegouszkodzenia innych niż limfocyty składników krwi, możnaje więc stosowaću wszystkich biorców. Przechowywanie i terminważności

ników krzepnięcia. Jedna jednostka FFP ma zazwyczaj -200 ml, w za\eznościod stosowanejmetody preobjętość paratyki. FFP zawiera wszystkie stabilne czynniki układu krzepnięcia, albuminę i globuliny oraz >70vopierwotnej zawartościcz' VIII i podobn4 ilośćpozostałych labilnych czynników krzepnięcia. Przechowywanie i terminważności FFP powinno być przechowywane w stanie zar:'ltozenia, w temperaturze od -18 do _25.C (do 3 mies.) lub poniżej25.C (do 24 mies.).Jednostki ptzezr'acforredo użytku klinicznego powinny być uprzednio poddane >16.tygodniowej karencji, polegającejna przechowywaniu i sprawdzeniu po tym czasie wyników oznaczeń markerów wirusowych u dawcy, zktfuego krwi uzyskano dany składnik. Wskazania NajczęściejFFP jest używanejako surowiec do frakcjonowania (wytwarzania produktów krwiopochodnych). FFP możnastosowaćw leczeniu: l) zaburzeń krzepnięcia, szczególnie u chorych z niedoborem kilku czynników krzepnięcia (np. w DIC) i jedynie wówczas, gdy niedostępne są odpowiednie produkty osoczowych czynników krzepnięcia' których technologia produkcji obejmujeinaktywację wirusów 2) zaktzepowej plamicy małopłytkowej 3) w celu natychmiastowegozniesienia dziatania doustnych antykoagulantów. Przeciwwskazania

1) Temperatura przechowywania - jak w przypadku składników wyjściowych' 2) Napromieniowanie skraca termin przydatnoŚci KKCz do 28 dni, Iicząc od chwili pobrania (bez względu na rodzaj płynu konserwującego). 3) Napromieniowane płytki krwi mogą być uzyte zgodnie z oryginalną datą ważności. 4) Napromieniowane KKCz i KKĘ przeznaczone do transfuzji wymiennych u noworodków lub płodów, powinny być przetoczone w ciągu 24 h po napromieniowaniu.

Nie należy stosowaćFFP: 1) w celu uzupetnienia objętości krwi krążącej,jeśIirównocześnienie występuje niedobór czynników krzep. nięcia 2) jako źródtaimmunoglobulin 3) jako źródŁabiałka u chorych niedożywionych 4) gdy dostępne są odpowiednie produkty krwiopochodne, które w procesie produkcji zostały poddane zabiegom inaktywacji wirusów 5) w leczeniu chorych, u których występuje nadwrażIiwośćna białka osocza.

Wskazania

Sposóbprzetaczania

1) wrodzony lub nabyty niedobór odporności 2) ptzetoczenia u płodów i noworodków 3) Ieczenieimmunosupresyjne 4) przetoczenia od dawców rodzinnych (I i I] stopień pokrewieństwa) 5) przetoczenia składników krwi dobieranych w układzie HLA

1) Należy ptzetaczać FFP zgodne w zakresie grup układu AB0 z ktwią biorcy. 2) FFP musi być tozmrazane w temperaturze 37oC, zapomocą sprzętu umożliwiającego kontrolę temperatury tozmtazania. Po rozmrożeniuFFP należyjak najszybci{ przetoczyĆ,używającaparatu do transfuzji z filtrem.

1'2,8,osoczeświezo mrozone mrożone(FFP) otrzymuje się metod4 maosocze świeżo nualnej lub automatycznej plazmaferezy albo przez odpowiednie odwirowanie krwi pełnej i zamrożenie, umożli wiające utrzymanie funkcjonalnego stanu labilnych czyn. '1590

1 . 2 . 9A. l b u m i n a Roztwory albuminy otrzymuje się poprzez frakcjonowanie dużych ilości osocza, pobranego od wielu dawców. Prawidłowo przeprowadzony proces produkcyjny obejmuje zastosowanie zabiegów inaktywacji wirusów w celu zapewnienia bezpieczeństwa preparatów.

uktadu krwiotwórczego Choroby E Dostępne są następująceroztwory albuminy: 1) roztwór 57o_ pod względem osmotycznym i onkotycznym odpowiadający osoczu 2) rozŁvłoty20 t25vo. Przechowywanie i terminważności Preparat naleiy przechowywać w temperaturze 2_6"C albo w temperaturze pokojowej(w zależności od zaleceń producenta). Wskazania 1) zabiegi wymiany osocza (plazmafereza lecznicza) 2) hipoalbuminemia w przebiegu niewydolnościwątroby, niepoddającej się leczeniu farmakologicznemu 3) oparzenia (skuteczność niepotwierdzona) 4) albumina 20vo:|eczenieobrzęków opornych na leczenie diuretykami w stanach niedobiałczenia (wskazania szczegółowew zespole nerczycowym _ rozdz. Y.D.5) Nie wykazano przewagi \Eo roztworu albuminy nad roztworami krystaloidów w uzupełnianiu objętościkrwi krąźLącej. Uwaga: Przetoczenie 20vo roztworu albuminy może doprowadzić do ostrej hiperwolemii, a w następstwie do obrzęku płuc. Dawkowaniei sposób przetaczania 1) Dawkę na\eżyobliczyć tak, aby osiągnąć u biorcy stężeniebiałka całkowitegow osoczu >5,2 gldl. 2) Przetaczanie roztworów albuminy nie wymaga uży. wania filtru.

1 . 2 . 1 0l .m m u n o g l o b u l i n y Preparat uzyskuje się przez frakcjonowanie osocza ludz. kiego od wielu dawców. Wolny jest od ryzyka przeniesie. nia chorób wirusowych. Preparaty domięśniowe(IMIG) zawierająpoza IgG, także IgM i IgA, natomiast prepara. ty dożylne(IVIG) zawieraj4>90voIgG,a IgM i IgA w iloś. ciach śladowych. Przechowywanie i terminważności Podane sąptzez producenta na opakowaniu' Wskazania 1) IMIG - profilaktyka zakażeitwirusowych, m.in. wiIusowego zapalenia wątroby typu A lub B (rozdz. III. J.3), odry 2) immunoglobulina anty-RhD - profilaktyka konfliktu Rh, Ieczenie immunologicznej plamicy małopłytkowej u chorych RhD-dodatnich 3) IVIG - w leczeniu pierwotnych i wtórnych zespołów niedoboru odpornościhumoralnej (rozdz. VI.I) oraz w chorobach o podtożuimmunologicznym, takich jak zapalenie skórno-mięśniowe,zespół Gui]laina i Bar. rógo, immunologiczne skazy małopłytkowei in.

Dawkowaniei sposóbprzetaczania 1) Dawkowanie zalezy od wskazania i rodzaju stosowanego preparatu, zwykle 0,4-1,0 g/kg mc. 2) Nie jest konieczne stosowanie filtru. Skutki niepożądane_ rczdz,YI.I.

2. Hemafereza lecznicza Hemafereza to usunięcie z krwi okreśIonegoskładnika. Wyróżnia się: I) p|azmaferczę a) częściow4- usunięcie 1-1,5 l osocza' z jednoczasowym podaniem takiej samej objętościpreparatu osoczozastępczego (rozt;woru albuminy, krystaloi. dów, ruadziej FFP) lub bez substytucji b) całkowitą_ usunięcie 3-4 l osocza, zawsze z substytucją (tzw. wymiana osocza' ang' plasrna exchange) c) perfuzyjną (selektywną)- po odseparowaniu oso. cza poddaje się je filtracji lub przepuszcza przez kolumny adsorpcyjne w celu usunięcia niepożądanych sktadn7ków; oczyszczone, własne osocze' po potączeniu z krwinkami' powraca do pacjenta 2) cytaferczy a) erytrocytafeteza _ najczęściejstosowana jest wymiana erytrocytów (ang. RBC exchange) b) granulocytafeteza- stosowana także w przypadku hiperleukocytozy w ostrych białaczkach szpikowych i do oddzielenia eozynofilów w zespole hipereozynofilowym c) Iimfocytafereza d) trombocytafereza e) separacja komórek macierzystych. MożIiwejest jednoczesne separowanie 2 sktadowych krwi, np. osocza i limfocytów (Iimfoplazmafereza). Fotofereza to pozaustrojowe napromienienie promieniami ultrafioletowymi wyizolowanych i uczulonych psolarenem limfocytów, a następnie zwrócenie ich pa. cientowi.

OPIS ZABIEGU Do hemaferezy służ4tzw. separatory komórkowe (Iyc. VI.K.2-1]p). Krew pobierana z dojściażylnego (najle. piej z żyły centralnej) jest poddawana wirowaniu i rozdziałowina erytrocyty i tzw. osoczebogatoskładnikowe, z któtego następnie separowany jest określony składnik (krwinki' osocze itózne substancje,np. LDL, toksyny itp.). Pozostałekrwinki i osocze albo krwinki zawieszone w roztworze zastępującymosoczepowracajądo pacjenta ptzez drugie dojścieżylne. Wydajnośćnowoczesnych aparatów pozwala używaćjednego dwukanałowego cewnika umieszczonego w żyle centralnej. Pozaustrojowy przepływ krwi odbywa się przez dreny i worki separacyjno-kolekcyjne jednorazowego, jałowego zestawu, i wymaga stosowania antykoagulantu (najczęściejcytrynianu disodowegoo stężeniu3,2 vo |ACD]).

159'l

TabelaVl.K.2-2.Wskazaniado cytaferez

Tabela Vl.K.2-1.Wskazania do plazmaferezy

Wskazania

Typcytaferezy

immunologiczne(usuwanieprzeciwciał|ub kompIeksów immunologicznych)

poliglobulia prawdziwa i czerwienica

upustkrwi I erytrocytafereza ll

d e m i e l i n i z a c y j n a p o l i n e u r o p a t i a l g GW O i lgA

nadpłytkowość

trombocytafereza I

hiperleukocytoza

leukafereza

reumatoidalne zapaIenie stawów

limfoplazmaferezall

Wskazania

przewlekla zapalnapolineuropatia demielinizacyjna

Typ plazmaferezy

Kategoriaa

W0

I

zespółGuil|aina i Barrćgo(postać ciężka) Wo

I

myasteniagravis

W0

I

polineuropatia lgM

W0

tl

zespólmiasteniczny Lambertai Eatona

W0

tl

p|qsawica Sydenhama

W0

tl

d z i e c i ę c e a u t o i m m u n o l o g i c z n e z e s pW o |0y neuropsychiatryczne

il

zespótGoodpasture,a gwałtownie postępujqce kłębuszkowe

WO WO

il

Kategoriaa

I

niedokrwistość 5ierpowatokrwinkowa erytrocytaferezab I grzybiasty/zespól ziarniniak Sózary,ego fotofereza

I

pozyskiwanie komórekmacierzystych leukaferezat do przeszczepów autoIogicznych

I

i alogenicznych alo-HCT_ niezgodność większa w ukladzieAB0

erytrorytafereza I materiału przeszczep0wego

a p. tab.Vl.K.2-.1, b z wymianqerytrocytóW, Cspecja|na procedura

II

z a p a l e n inee r e k reumatoidaIne zapaIenie stawów

IA

zakrzepowaplamicamalopłytkowa

WO

plamicapoprzetoczeniowa

WO WO

immunizacja w ukladzieRh ( d o1 0 't y g .c i ą ż y )

il

c h o r o b zai m n y c ah g l u t y n i n

WO

krioglobulinemia

WO

inhibitoryczynnikówkrzepnięcia

WO

il

cytopenieautoimmunologiczne

WO

il

PRZECIWWSKAZANIA

reologiczne szpiczakmnogiz zespolemnadmiernej Iepkości makrogIobuIinemia WaIdenstrÓma metaboliczne - postać rodzinnahiperchoIesteroIemia homozygotyczna -toksykologiczne zatructa

WO

przedawkowanie Ieków

WO

transplantologiczne niezgodność większaw układzie AB0 na podstawiewytycznych AmericanSocietyfor Apheresisi zaleceńinnych towarzystwnaukowych, zmodyfikowane a Kategorie za|eceń: jest | _ Wskazanie, w hórym zastosowanie |ecznicze hemaferezy zdecydowanie zaIecane,a jego skuteczność zostatapotwierdzona w odpowiednich badaniachklinicznych. ||_ Wskazanie,w którym hemaferezajest użyteczna(skuteczność została potwierdzona), a|eistnie.|q innemetodyterapii,ktÓremogqbyć zastosowane a|ternatywnie z równiedobrymefehem. A - adsorpcla, W0 - wymianaosocza,lA - immunoadsorpcja

WSKAZANIA Hemafereza jest zwykle leczeniem uzupełniającym'stosowanym w początkowym etapie leczenia ptzyczyrlowego' zanim ujawni się jego efekt (np. leczenia immunosu1592

presyjnego).Najczęściejdo osiągnięcia efektu klinicznego koniecznych jest kilka zabiegów (szczególnie dotyczy to plazmaferezy), powtarzanych co 2-3 dni. Wskazania do plazmaferezy -tab. VI.K.2-1. Wskazania do cytaferez - tab. YI.K.2-2.

Bezwzględnym przeciwwskazaniem do wykonania hemaferezy jest jedynie wstrząs i skrajnie ciężki stan ogóIny chorego. Chory kwalifikowany do hemaferezy po. winien mieć stężenie hemoglobiny >8 g/dl (na|eżyprze. toczyć KKCz w razie ciężkiej niedokrwistości), a liczba płytek krwi powinna wynosić >30 000/pI(na|eżyprzeto. czyć KKP, o ile nie ma przeciwwskazań; nie dotyczy to zakrzepowej plamicy małopłytkowej, w której skutecz. nośćprzetoczeń KKP jest ograniczona). P0WIKŁANIA Powikłania związane z: 1) wprowadzaniem cewnika do żyły centralnej - krwawienie' odma opłucnowa, zakażenie - cytrynian 2) stosowaniem antykoagulantu wiąż'ący jony wapnia może wywołać tęityczkę 3) zastąpieniem osocza płynami niekoloidalnymi - hipo. wolemia, hipotonia, wstrząs 4) zmniejszeniem aktywności czynników krzepnięcia skaza krwotoczna 5) zmniejszeniem stężenia immunoglobulin _ zakażenia 6) wymianą osocza na preparat osoczopochodny - możliwośćprzeniesienia zakażenia wirusowego.

krwiotwórczego uktadu Choroby ![

komórek 3. Przeszczepianie krwiotworczych Rys historyczny przed żeprzetoczenie komórekszpikuzabezpiecza 1 951 _ wykazanie, IetaInq dawkqpromieniowania śmierciq zwierzętanapromienione jonizujqcego (Lorenzi wsp.) pierwszeudane przeszczepienia: 1 9 5 8 - a u t o - B M (TK u r n i ci kw s p . ) 1 9 5 9 - s y n g e n i c z nBeM T( T h o m aisw s p . ) (Gattii wsp.) 1968 - alo-BMTod dawcyrodzinnego (Hanseni wsp.) 1979 - BN4Tod dawcyniespokrewnionego i wsp.) 1983 _ syngeniczne BMTw Po|sce(Radwańska i wsp.) 1984 _ alo-BMTw Po|sce(Jędrzejczak (G|uckman i wsp.) komÓrekkrwi pępowinowej 1988 _ przeszczepienie w Po|sce komórekkrwi pępowinowej 1 995 _ udaneprzeszczepienie (Langei Jędrzejczak) w Polsce 1997 - udanealo-BMTod dawcyniespokrewnionego (Holowiecki i wsp.)

Początkowo za jedyne źródłokomórek macierzystych do ptzeszczepiania uważano komórki szpiku kostnego (bonernarrow transplantatjon _ BMT). Komórki macie. rzyste układu krwiotwórczego mogąjednak również pochodzić z krwi obwodowej (peripheral blood stem cell transplantatjon - PBSCT) oraz krwi pępowinowej. Dlatego obecnie używa się nazwy przeszczepianie (ang. hemacierzystych komórek krwiotwótczych matopoieticstem cell transplantation - HSCT) lub prze(HCT). To szczepianie komórek krwiotwórczych ostatnie określeniejest najpełniejsze;oprócz komórek macierzystych ptzeszczepiane są bowiem inne komórki układu krwiotwórczego, m.in. limfo- czy monocyty (w liczbie za|einej od rodzaju przeszczepu, gdyż szpik, krew obwodowa i krew pępowinowa tóż'nią się pod względem składu komórkowego). Przeszczepiane komórki mogą pochodzić od dawcy (spokrewnionego lub niespokrewnionego) zgodnegow za' kresie antygenów większych układu zgodnościtkankowej (hurnan leukocyte antigen - HLA) - jest to prze' szczep alogeniczny. Mogq być to też wcześniejpobra. ne i zamrożone komórki chorego - jest to przeszczep autologiczny. Przeszczep od bliźniaka jednojajowego nazyw a się ptzeszczepem syngenicznym. OPIS METODY Informacje ogólne Komórki macierzyste stanowią frakcję komórek ma. jących na swej powierzchni antygen CD34 (komórki cD34+). Na ich ptzeszczepianie pozwalają: ogromny potencjał proliferacyjny, zdolnośćdo zagnieiLdiLaniasię w szpiku po podaniu dożylnym oraz możliwośćbezpiecznej krioprezerwacji i rozmtazania (niezbędne przy auto. HCT). U ludzi przeszczepienieniewielkiej częściwszyst. kich komórek macierzystych pozwala na pełną regenerację układu krwiotwórczego.

transplantacji Warunkiprzeprowadzenia 1. Stworzenia ,,miejsca''dla komórek dawcy poprzez eliminację szpiku biorcy (mieloablację), osiąganą w czasie postępowania przygotowawczego (tzw kondycjonowania), składającegosię z wysokodawkowanejchemioterapii i radioterapii. Mieloablacja jest podstawą efektu terapeutycznego auto-HCT, dlatego tę formę transplantacji nazywa się inaczej,,wysokodawkowaną chemioterapią ze wsparciem komórek krwiotwórczych''. 2. W przypadku alo-HCT pokonanie co najmniej 2 barier immunologicznych: reakcji biorcy przeciwko przeszczepowi (ang. host uersus graft - HvG) oraz reakcji przeszczep! przeciwko biorcy (ang. graft uersus host GvH). Mediatorami obu reakcji są przede wszystkim limfocyty: w przypadku HvG - Iimfocyty biorcy, a w przypadku GvH - Iimfocyty dawcy. Całkowitą supresję limfocytów biorcy (immunoablację) osiąga się poprzez po. stępowanie przygotowawcze. Zahamowanie limfocytów dawcy uzyskuje się poprzez immunosupresję farmakolo. giczną po pt zeszczepieniu; najczęściejstosuje się inhibitor kalcyneuryny (cyklosporyna lub takrolimus) oraz ar'tymetabolity (metotreksat lub mykofenolan mofetylu). Nasilenie reakcji HvG i GvH w alo-HCT za|eżyptzewszystkim od stopnia zgodnościmiedzy biorcą i dawcą de w zakresie antygenów HLA. Układ HLA stanowią glikoproteiny o dużym polimorfizmie, kodowane ptzez geny zlokalizowane na ramieniu krótkim chromosomu 6' Antygeny HLA' zwane też większymi antygenami zgodnościtkankowej, maj4 zasadnicze znaczenie w przeszcze. pianiu narządów. Cząsteczki HLA są odpowiedzialne za prezentację antygenów limfocytom T. Wyróżnia się 6 głównych grup antygenów, podzielonych na antygeny klasy I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) i klasy II (HLA-DR, HLA-DQ i HLA.DP). Mniejsze antygeny zgodnościtkan. kowej (ang. minor histocompatibility antigens - mHA) to grupa glikoprotein kodowanych przez geny zlokalizowane poza regionem kodowania HLA. Dla celów transmiędzy biorcą plantacji komórek krwi za pełnązgodność i dawcą uważa się zgodnośćw antygenach A, B, C i D (DRBI i DQBI). Jako żekażdy człowiekdziedziczy anty. geny od ojca i matki, pełna zgodnośćjestrównoznaczna ze zgodnościąw 10 tych antygenach. Mimo pełnej zgodności w antygenach większych limfocyty dawcy i tak mogą być aktywowane przez inne antygeny prezentowane ptzez cząsteczki, zwane antygenami mniejszymi. Mieloablacja nie jest jedynym źródłem sukcesu aloHCT. Reakcja GvH wiąże się ze zmniejszeniem częstości nawrotów choroby podstawowej, dzięki reakcji przeszczep przeciwko biał.aczce (ang. graft uersus leuhemia _ GvL), za który odpowiedzialne są limfocyty T dawcy. Postępowanieprzygotowawcze Klasyczne mieloablacyjne postępowanie przygotowawcze polega na: 1) napromienieniu całego ciał.a(total body irradiation _ TBI) dawką catkowitą I2-l3,2 Gy, i zastosowaniu cyklofosfamidu w dawce łącznej 120 mg/kg albo 2) chemioterapii wysokodawkowanej - najczęściejbusulfan w dawce łącznej 16 mg/kg z cyklofosfamidem 120-200 mg/kg.

1593

lf

r t L r r r r t Nr rE L Z r r r L z c

W wielu innych schematach wykorzystuje się różnorodne poł4czeniacytostatyków (me]falan,tiotepa, etopozyd, karmustyna), samych lub w połqczeniuz TBI. Takie leczenie jest bardzo toksyczne, szczegó.lnieu ludzi starszych,Prueżywalność chorych poddanych HCT po 55. rż. jest gorsza niż ludzi młodszych,dlatego górna granica wieku biorców konwencjonalnych HCT wynosi 55_60 lat. HCT po zastosowaniu zredukowanego postępowania przygotowawcze go (reducedintensity conditioning - RIC) opiera się na załozenju, że wystarczy odpowiednio silna supresja układu odpornoŚciowegobiorcy, pozwalająca na przyjęcie komórek dawcy, które same tworzą dla siebie ,'miejsce''w szpiku biorcy poprzez eliminacjęjego komórek w reakcji GvH. PotencjaŁ|eczniczy takich zabiegów opiera się nie na cytotoksycznym postępowaniu przygotowawczym,Iecz na działaniu komórek dawcy odpowiedzialnych zareakcje GvL. Zwykle stosuje się immunosupresyjne schematy chemioterapii (najczęściej z f ludarabiną), p owodującejr óznego stopnia supre sję szpiku. ldentyfikacja dawcyalogenicznego 1. Dawca rodzinny Może nim być tylko rodzeństwo zgodne w układzie HLA. Dziedziczenie genów HLA jest ze sob4 sprzęzone,zwykle dziedziczą się więc razem jako haplotypy. Iloraz szans posiadania rodzeństwa zgodnego w układzie HLA wynosi 1:4, a prawdopodobieństwoposiadania ptzez danego chorego zgodnego dawcy wśród rodzeństwa okreś]awzór 1-(0,75)",gdzie n jest równe liczbie posiadanego rodzeństwa. 2. Dawca niespokrewniony Szansa znalezienia dawcy niespokrewnionego wynika przede wszystkim z częstościwystępowania określonych haplotypów w populacji ogóInej. Iloraz szans znalezienia zgodnego w HLA dawcy niespokrewnionego wynosi -1:10 000, ale w przypadku wytypowania >7 mln dawców udaje się zna|eźćdawcę dla >50va chorych. Polskie ośrodkiposzukuj4ce dawców mają dostęp do wszystkich rejestrów światowych. Proceduraprzeszczepowa L. Przeszczepienie szpiku Przed zabiegiem należy zabezpieczyć krew dawcy do autotransfuzji. Komórki szpiku pobiera się od dawcy w znieczuleniu ogóInym lub lędźwiowym,najczęściejz kolca biodrowego górnego tylnego' Zazwyczaj pobiera się 10-15 ml szpiku na 1 kg masy ciała biorcy (maks. do 1500 ml krwi szpikowej),aby uzyskać >2_3 x 108komórek szpiku na 1 kg masy ciałabiorcy, co odpowiada3_4 x 106 komórek CD34+/kg. Nie jest ustalona minimalna liczba komórek, jaką naleiry przeszczepić, ale wiadomo, że u biorców, którym podano >3-4 x 106 komórek CD34+/kg dochodzi do szybkiego i trwałego ptzyjęcia ptzeszczepu' zatówno autologicznego,jak i alogenicznego. Pobrany szpik poddaje się dalszemu opracowaniu: w przypadku aIo-BMT w celu usunięcia erytrocytów lub osocza (zapobiegającego hemolizie w przypadku niezgod1594

nościw grupach gtównych krwi między dawcą i biorcą) oraz eliminacji limfocytów (zapobiegającegochorobie GvH), a w przypadku auto-BMT _ w celu usunięcia komórek nowotworowych. Donacja szpiku jest zabiegiem bezpiecznym i ryzyko wiąże się jedynie ze znieczuleniem ogólnym. 2. Ptzeszczepienie komórek macierzystych krwi obwodowej Izolacja komórek macierzystych z krwi obwodowej odbywa się za pomocą separatora komórkowego. Procedura pozwala na izolację komórek jednojądrzastych krwi obwodowej, do której przechodzą ze szpiku kostnego (mobilizacja) komórki CD34+ po zastosowaniu czynników wzrostowych, najczęściejG-CSĘ a w przypadku auto. HCT - po zastosowaniu chemioterapii, następnie zaś czynników wzrostowych. Cz ęstośćpowikłań zw iązanych z donacj4 z wykorzystaniem separatora jest mniejsza niz w przypadku pobierania szpiku: występujebó] kost. ny (związany z zastosowaniemczynników wzrostowych) i zabur zenia elektrolitowe (hipokalcemia). 3. Przeszczepienie krwi pępowinowej (um,bilical cord blood transplantation - UCBT) Krew pępowinowqpobiera się z łożyska,zataz po przecięciu pępowiny, a następnie zamtaża. Zwykle można uzyskać 100-150mI krwi' Jest to zabieg całkowiciebezbolesny, bezpieczny dla matki i dla dziecka. Niezbędna liczba komórek CD34+ pochodzących z krwi pępowinowej dla przyjęciapTzeszczep1Jwynosi -1 x 105na 1 kg masy ciała biorcy, czyli >l0 razy mniej niil w ptzypadku komórek szpiku czy krwi obwodowej.Jednak ich liczba zwykle nie wystarcza na wykonanie zabiegu u osoby dorosłej. Przyjęcieprzeszczepu Przyjęcie pTzeszczepv definiuje się jako wzrost liczby neutrofilów >500/pl po okresie pancytopenii wywołanej postępowaniemprzygotowa.wczym. Szybkośćregeneracji układu krwiotwórczego za|eżyod źródłakomórek macierzystych, ich liczby, typu zastosowanej profilaktyki choroby GvH oraz uzycia czynników wzrostowych. W przypadku BMT wzrost liczby neutrofilów >500/pI zachodzi zwyk|e do 22. dnia, w PBSCT zazwyczaj 7 dni wcześniej, a jeślisię zastosuje czynniki wzrostowe _ jeszcze o 3_5 dni wcześniej'o tyle samo dni opóźnia ptzyjęcie przeszczepu zastosowaniemetotreksatu w profilaktyce ostrej choroby GvH. Średni czas hospitalizacji w przypadku niepowikłanegoauto-HCT wynosi -35 dni, a alo-HCT -42 dni (w tym -7 dni kondycjonowania).W tym okresie chory znajduje się na oddziale wyposażonym w system filtracji powietrza. Po uzyskaniu przyjęcia przeszczeplJi regeneracji liczby płytek krwi >20 000/pl chory moze opuścićoddział transplantacyjny. WSKAZANIA 1) 2) 3) 4) 5) 6)

ostre białaczki przew]ekła białaczka szpikowa przewlekłe białaczki limfatyczne samoistne włóknienie szpiku chłoniaki nieziarnicze ziatnicazłośIiwa

układu krwiotwórczego Choroby f[ Tabe|aVl.K.3-1.Wskazaniado autoIogicznegoIub aIogenicznegoprzeszczepieniakomórek krwiotwórczych Typprzeszczepiertia

Choroby autologiczne

alogenicznerodzinne alogeniczneniespokrewnione alogeniczneniemieloablacyjne

talasemia

niewskazane

wsKazane

niewskazane

w ocente

niedokrWistość sierpowatokrwinkowa

niewskazane

wsKazane

niewskazane

w ocente

wsKazane

wsKazane

w ocente

wsKazane

wsKazane

w ocente

nienowotworowe

niewskazane !l.doloryimmunologiane ciĘż'ka niedokrwistość apIastyczna niewskazane

nowotworowe ostrabialaczka szpikowa

wskazanea

wskazaneb

wskazaneD

w ocente

ostrabialaakalimfoblastyczna

w ocente

wskazanec

wskazanec

w ocente

przew|ek|a białackaszq1!9w9

niewskaz.ane

wskazaned

wskazanee

w ocente

szpiku lrylstne w|óknienie chtoniaki nieziarnicze

w ocente

niewskazane

niewskazane

w ocenre

wskazanef

wskazane9

w ocenre

w ocente

ziarnica zloś|iwa

wskazaneh

wskazane9

w ocenie

w ocenie

przewlekfa bialaakalimfocytowa

w oceniel

niewskazane

niewskazane

wskazane'

szpiczakplazmocytowy

wsKazane

wskazane9

niewskazaneJ

w ocenie

zespoly mielodysplastyczne

w ocenie

wskazanek

wskazanek

wskazanek

guzylite

w ocenie

niewskazane

niewskazane

niewskazane

na podstawiezaIeceńEBM| zmodyfikowane aza|ecaneuchorychodobrymrokowaniu:(g;z1)iinv('l6);bza|ecaneuchorychopośrednimiz|ymrokowaniu;cza|ecaneuchorychozłymrokowa d za|ecane € za|ecane i t(4;'l'l)a; u chorych<35 |atIubopornychna imatinib; u chorychbardzom|odychIubopornychna imatinib;f za|ecane w pierwszejwznowie pierwszejremisji,eksperymenta|nie |ubniemoźności uzyskania u chorychw pierwszejremisji,a|eo dużymryzykuwznowy;9 w przypadku Wznowypo auto-HcT; j z wyjqtkiembardzomłodych h za|ecane i u chorycho z|ymrokowaniu; pierwszejremis.ji; w pierwszeiwznowie|ubniemożności uzyskania chorychprzywznowie '1 k u chorychz grupypośredniej po auto-HCT; i wyższej Wg lPss (tab.V|.F.3).

szpiczak plazmocytowy zespoły mielodysplastyczne niedokrwistośćaplastyczna hemoglobinopatie - talasemia B, rzadziej niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa 11) wrodzone choroby nienowotworowe układu krwio. twórczego - BMT możedać ich wyleczenie;nie zapobiega progresji choroby, jeślijej penetracja nie ogranicza się jedynie do uktadu krwiotwórczego (np' w zespole Chódiaka i Higashiego). 7) 8) 9) 10)

Wybór rodzajutransplantacji HCT w chorobach układu krwiotwórczego jest leczeniem planowym' a nie ratunkowym. Wybór typu przeszczepu oraz czasuprzeszczepienia (w pierwszej lub kolejnej linii leczenia) za|eży przede wszystkim od rodzaju choroby, dostępności ewentualnego dawcy oraz wieku i stanu ogólnego biorcy. W chorobach nowotworowych o zachowanej wrażliwościna chemioterapię i jednocześniemało podatnych na reakcję GvL metodą z wyboru jest autoHCT, natomiast w przypadku chorób wrażliwych na reakcję GvL z prawdopodobieństwem rozwoju oporności na chemioterapię metodą z wyboru jest alo-HCT. W konwencjonalnych (mieloablacyjnych) alo-HCT ptzeszczepianie komórek z krwi obwodowej wiąże się z nieco szybszym przyjęciem ptzeszczepu (o kilka dni) i mniejszym ryzykiem nawrotu białaczki, a|e też z częstszym występowaniem i większym nasileniem choroby

GvH' Dlatego wyboTu źródła przeszczepianych komórek dokonuje się indywidualnie po analizie tyzyka i korzy. ściwynikających z zastosowania danego typuptzeszczepu. Krew pępowinowa jest używana w sytuacji, kiedy niejest dostępny inny dawca. Zastosowanie zgrornadzonej w bankach krwi pępowinowej pozwala na szybkie (do 30 dni) dobranie dawcy. Komórki krwi pępowinowej są immunologicznie bardziej tolerancyjne,możliwejest wykonywanie transplantacji alogenicznych nawet z 2 niezgodnościami w antygenach A, B i DRB1. Problemem jestjednak często zbyt mata dla dorosłegobiorcy liczba komórek macierzystych. RIC wykonuje się wtedy, gdy istnieją przeciwwskazania do transplantacji konwencjonalnej ze względu na wiek biorcy lub choroby współistniejące' i na razie tylko w Tamach badań klinicznych. Aktualne zalecenia odnośniedo wyboru typu HCT _ tab. VI.K.3-1. MONITOROWANIE Chory po auto-HCT powinien pozostawać pod stałą opieką ośrodkatransplantacyjnego do chwili osiągnięcia co najmniej częściowejregeneracji układu krwiotwórczego (neutrofile >1500/pI,płytki kwi >s0 000/pl i hemoglobina >9 g/dl). W przypadku alo-HCT bezpośrednikontakt chorego z ośrodkiem transplantacyjnym powinien być utrzymany do dnia 80.-100. (wizyta co 7_t4 dni), po któ-

1595

f

Techniki lecznicze rym opiekę nad chorym moiLe przejąć lekarz podstawowej opieki zdrowotnej. W przypadkach niepowikłanych chorobą GvH immunosupresję redukuje się stopniowo od dnia 100.do całkowitegoodstawienia do dnia 180. Profi laktykę zakażeńpowinno się kontynuowaćprzez >6miesięcy od zakończenia immunosupresji. W razie wystąpienia gorączki >38"C chorzy po HCT zawszewymagają dokładnejdiagnostyki i decyzjio koniecznościleczeniaw warunkach szpitalnych. około roku po transplantacji biorcy ptzeszczepu zarówno autologicznego,jak i alogenicznego -szczepienia powinni tozpocząć profilaktyczne (przeciwtężcowe,przeciwbłoniczei inaktywowaną szczepionką przeciwkopoliomyelitis)'Nie zaleca się stosowania szczepionek zawier ających żywe atenuowane drobnoustroje. Raz w roku u każdego biorcy należy wykonać: 1) dokładne badanie przedmiotowe i badania przesiewo. we w celu wczesnego wykrycia wtórnych nowotworów: a) test na obecnośćkrwi utajonej w kale b) RTG klatki piersiowej c) badanie laryngologiczne d) u kobiet badanie ginekologiczn e z ocen4 cyto|ogiczną i mammografią e) u męż,czyznbadanie urologiczne z oceną stężenia swoistego antygenu sterczowego 2) badanie okulistyczne wraz z testem Schirmera (rozdz. VII.D.12) 3) badanie tatczycy i oznaczenie jej hormonów w surowicy 4) spirometrię' U chorych przyjmujących glikokortykosteroidy (GKS) zaleca się profilaktykę osteoporozy (rozdz. VII'I.1). Konieczne są również regularne ćwiczenia fizyczne, takie jak spacery (bieganiejest niewskazane) lub jazda na rowerze. Pływaniejest dozwolonepo roku od transplantacji, o ile chory nie otrzymuje intensywnej immunosupresji. Wtedy też jest możliwy powrót do pracy zawodowej.

P0WIKŁANIA P0 TRANsPLANTAcJl Występują powikłania ostre (do 100. doby po zabiegu) i przewlekłe(ryc. IV.K.3-1). Powikłania okołotransplantacyjne są spowodowane przede wszystkim toksycznościąpostępowania pr zygotowawczegoi pancytopenią.W przypadku alo-HCT dodatkowąprzyczyn4 powikłań jest ostra choroba GvH. Powikłania późne przede wszystkim są spowodowane przewlekłą chorobą GvH, tym samym dotyczą gtównie chorych poddanych alo-HCT. Powikłania Wczesnezwiązanez toksycznościq postępowania przygotowawczego objawy ńznią się w zależności od rodzaju postępowania przygotowawczego. 1. Powikłania występujące u wszystkich chorych Najczęstsze są nudności, wymioty i rumień. W ciągu 5_6 dni od zakończenia kondycjonowania dochodzi do cał. kowitej utraty owłosienia, a 1-2 dni później do zapalenia błony śluzowej, wymagającego stosowania narkotycznych leków przeciwbóIowych i żywienia pozajelito. wego. objawy związane z pancytopenią i zapaleniem błon śluzowychkumuĘą się w 2. tygodniu po transplantacji. 15 9 6

2. Krwotoczne zapa|enia pęcherza moczoweglo Występują zwykle u chorych, u których w postępowaniu przygotowawczym stosowano cyklofosfamid w dużych dawkach. Zapobieganie- rozdz. X.8.4. 3. Zespół niedrożności zatokowej wątroby (sinusoidal obstruction syndrome - SOS) Dawniej nazywany chorob4 wenookluzyjną wątroby. Rozwija się u -70vo chorych. Spowodowanybezpośrednim toksycznym uszkodzeniem śródbłonkazatok w4trobowych, co prowadzi do nadciśnieniawrotnego, stanu miejscowej nadkrzepliwości i odkładania się fibryny. Klinicznie objawia się bolesnym powiększeniem wątro. by, zattzymaniem wody w ustroju z wodobrzuszem oraz ż,ółtaczką.Może się rozw:.nąćw każdym czasie w pierwszym miesiącu po HCT, czasemjuz w trakcie postępowa. nia przygotowawczego przed infuzją ptzeszczepu, ale najczęściejtozpoznaje się go -16. dnia po transplantacji. Smiertelnośćw SoS wynosi -207o i spowodowanajest niewydolnością wqtroby i zespołem wątrobowo-nerkowym (rozdz. III.J.14).ocena tempa wzrostu stężeniabilirubiny i masy ciata pozwala na identyfikację chorych o złyrrrrokowaniu. Nie ma skutecznego leczenia. Klasyczna terapia przeciwkrzepliwa i fibrynolityczna nie daje dobrych rczu|tatów; nadzieję wiąże się z zastosowaniem defibrotydu' pozwalającego na uzyskanie popTawy u 507ochorych. Mechanizm działania tego leku w SoS nie jest do końca poznany. 4. Rozlane śródmiąższowe zapalenie płuc Występujel -57o chorych (główniepo alo-HCT). Radiologicznie stwierdza się cechy śródmi4ższowego zapalenia płuc, a w ptukaniu oskrzelowo.pęcherzykowym(BAL) cechy krwotocznego uszkodzenia pęcherzyków płucnych. Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego po wykluczeniu przyczyn infekryjnych. W leczeniu stosuje się GKS w dużych dawkach, chociaż nie udowodniono skutecznościtakiego postępowania.Zapa. lenia płuc po HCT najczęściejsą wywołane zakazeniem. 5. Zaktzepowa mikroangiopatia związanl.a z ptzeszczepieniem komórek krwiotwórczych Niebezpieczne powikłanie występująceu -73vo biorców aIo-HCT i w 4voauto-HCT. Klinicznie objawia się małoptytkowo ści4i zwiększ onym z ap ott zebowaniem na pr zetoczenia KKĘ niedokrwistoŚcią mikroangiopatyczną, niewydolnoŚcią nerek i objawami neurologicznymi. Ze względu na nieznany patomechanizm nie ma skutecznego leczenia ptzyczynowego. U częścibiorców alo-HCT poprawę mozna uzyskać po odstawieniu cyklosporyny. późnezwiqzanez toksycznościq Powikłania postępowania przygotowawczego t. Zabrłrzenia układu rozrodczego U męzczyzn - azoospermia,zmniejszenie stężeniatestosteronu i osłabienielibido, u większości(907o)kobiet jajników i przedwczesneprzekwitanie. obniewydolność serwuje się również przyśpieszony rczwój osteoporozy. Zastosowanie zastępczej terapii hormonalnej u mężczy zn i kobiet wymaga staranneg o t ozw azenia, ze w zg|ędu na zwiększenie ryzyka występowania innych nowo. tworów (wątrobyumęzczyzn i piersi u kobiet).

uktadu krwiotwórczego Choroby f[ RyC' vl.K.3.1. Występowaniepowikłańpo przeszczepieniu komórek krwiotwórczych pancytopenia

neutropenia ma|op|ytkowość

toksyanośĆ zwiqzana z kondycjonowaniem

powiktania pfucne ostraGvHD przewlekfa GvHD zakażenia bakteryjne

baherieGram(+) i GramH bakterieotoekowe

grzybicze zakażenia Aspergillus zakażenia wirusowe CMViadenowirusy VZV I 60

t 100

t' 180

I 360

dni potransplantacji CMV- wiruscytomegalii, przeciwko gospodarzowi, GvHD- chorobaprreszczep HSV- wirusopryszczki, 50S- zespó|niedrożności zatokowejWqtroby, VZV_ wirusospywietrzneji pólpaśca

2. Niedoczynnośó tarczycy Występuje u5_20vo chorych w postaci jawnej lub utajonej. 3.Zaólna Rozwija się u lo_2ovo chorych, zwłaszcza poddanych radioterapii oraz otrzymujących GKS. 4. Nowotwory wtórne Stanowią najgroźniejsze późne powikłanie kondycjonowania. Ryzyko ich wystąpienia jest 3 razy większe niż w populacji ogólnej i wzrasta do 8 razy po 10 latach od transplantacji (alogenicznej lub autologicznej). Najczęstsze są nowotwory skóry, jamy ustnej, wątroby, ośrodkowego uktadu nerwowego' tarczycy i kości. Występują również wtórne zespoły mielodysplastyczne i ostre bia. łaczki. Chorobaprzeszczepprzeciwkogospodarzowi 1. Definicja Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) jest wynikiem reakcji alogenicznych limfocytów l podanych wraz z pTzeszczepemlub rozwijających się z niego, skierowanej przeciwko antygenom biorcy. Może wystąpić

jedynie po alo-HCT, choć po auto-HCT opisywano objawy przypominające GvHD, co tłumaczy się pojawieniem limfocytów autoreaktywnych wobec wtasnych antygenów. GvHD pojawiająca się w ciągu 100 dni od HCT to ostra GvHD (aGvHD), a później - przewlekła GvHD (cGvHD). 2. Epidemiologia ostra GvHD rozwija się pomimo rutynowo stosowanej profi laktyki u 30_50vobiorców, a w stopniu III i IV - u L0_20vo' Częściejwystępuje u stalszych biorców oraz po transplantacji od dawców niespokrewnionych, szczególnie przy niezgodnościachw układzie HLA. Przewlekła GvHD rozwija się pomiędzy 3. a 24. miesiącem po transplantacji u 50-60vo chotych. Częściejwystępuje u starszych chorych, u biorców przeszczepów nie w pełni zgodnych otaz od dawców niespokrewnionych, jak również u chorych po przebytej ostrej GvHD. Stanowi najczęstszą ptzyczynę śmiertelnościniezwiązanej ze wznową choroby podstawowej. 3. Etiologia i patogeneza Patogeneza przewlekłej GvHD nie jest dokładnie wyjaśniona. Klinicznie najbardziej przypomina choroby tkan-

1597

ki łącznej związane z produkcją autoprzeciwciał, ale dotąd nie zna|eziono zvtiązku między obecnościąznanych autoprzeciwciał a cGvHD. Podejrzewa się, że cGvHD jest wywołana ekspansją aloreaktywnych limfocytów T lub zaburzeniami w rekonstytucji limfocytów T układu immunologicznegopo przeszczepieniu' 4. Obraz kliniczny 1) objawy podmiotowe i przedmiotowe - niektóre są wspólne dla postaci ostrej i przewlekłej.W aGvHD zajęte są 3 naruądy: a) skóra _ osutka plamisto-grudkowa b) jelita - jadłowstrętlub biegunka c) wątroba. objawy cGvHD mogą dotyczyć każdego narządu. Naj. częściejdochodzi do zajęcia skóry (ryc. VI'K.3-2r!), wątroby, oczu (zespół suchego oka), jamy ustnej, stawów oraz przełyku, rzadziej błon surowiczych, płuc (histologiczniemanifestuje się jako zapalenie zarostowe oskrzelik ów _ tozdz, II.C.9, limfocytowe śródmiąższowe zapalenie płuc lub limfocytowe zapalenie oskrzeli), dolnego odcinka przewodu pokarmowego, natządów płciowych u kobiet oraz powięzi. Wyróżnia się ograniczoną i rozległą postać choroby. 2) Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych _ w aGvHD zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywnościaminotransferaz i fosfatazy zasadowej; we wczesnym okresie po przeszczepieniu objawy te mogą być spowodowane przez inne przyczyny, dlatego konieczne jest badanie histologiczne. Klasyfikacja aGvHD - tab. VI.K.3-2. 5. Rozpoznanie Podstawą rozpoznania aGvHD jest badanie histologiczne. 6. Leczenie 1) ostra GvHD W I stopniu nie wpływa naprzeżycie, dlatego nie wymaga leczenia. W stopniach II-IV objawy sąznaczące klinicznie, wiążą się z krótszym ptzeiryciem i wymagają agresywnego leczenia. Najskuteczniejsze są GKS w dawce immunosupresyjnej (metyloprednizolon 2 mslkg). W przypadku niepowodzenia stosuje się inne leki immunosupresyjne (mykofenolan mofetylu, globulinę antylimfocytową, alemtuzumab - przeciw. ciało anty-CD52). 2) przewlekła GvHD Chorzy z postacią ograniczoną cGvHD najczęściejnie wymagają leczenia. U chorych z postacią roz|egł4 stosuje się leczenie immunosupresyjne (najskuteczniejszyjest prednizon w monoterapii lub w połączeniu z cyklosporyną). Chorzy z cGvHD są podatni na powikłania infekcyjne, dlatego wymagają profilaktycznego leczenia przeciwdrobnoustrojowegojednocześnie zleczeniem immunosupresyjnym, a w przypadku wyst4pienia zakażenia - dokładnej diagnostyki i intensywnego leczenia w warunkach szpitalnych. przeszczepu NiewydoIność Niewydolność ptzeszczepu po konwencjonalnym postępowaniu przygotowawczym występuje bardzo rzadko (l7o chorych)' Nieprzyjęcie przeszczepu podejrzewa się, jeśli do 2l., a najpóźniej do 28 dnia. Iiczba neutrofilów 15 9 8

TabelaVl.K.3-2.Klasyfikacjaostrej choroby przeszczep przeciwkogospodarzowi A' stopniowanie narządowe skóra

układpokarmowy wąt1oba

rumień (o/o powierzchni ciala)

biegunka

<250/o

0 , 5 - 1 ,|0

2,0-3,0

1

25_50Ó/o

1 , 0 - 1 ,|5

3,1-6,0

2

>50%

>1,5 I

6,1-15,0

3

pęcherze,

>15 s t o p i e ń3 + b ó | i ew. niedrożność

zluszczanie

stopień

bi|irubina mg/dl

4

B.stopniowanie ogó|ne skóra

uk|adpokarmowywątroba

stopn|e

stopnie

stopień ogó|ny

stopnie

1-2

I

1-311 2-3

2-3

2-3

ill

2-4

2-4

Z-4

tV

nie wzrośnie >t00/pl. Niewydolnośćauto-HCT wynika najczęściejz niewystarc zającej |iczby przeszczepionych komórek, ich uszkodzenia w trakcie przechowywania ex ujuo lub ich ekspozycji na działanie czynników mielotoksycznych; niekiedy jest związanaz zakazeniem CMV lub HSV typu 6. NiewydolnośćaIo-HCT możebyć spowodowana tymi samymi przyczynami, ale najczęściejwynika z immunologicznej reakcji odrzucenia przez ptzettwałe komórki odpornościowe biorcy. Dochodzi do niej częściej w przypadku przeszczepów z usunięciem limfocytów T, po zastosowaniu niewystarczającej immunosupresji w czasie postępowania przygotowawczegoolaz po przeszczepieniach niezgodnych w zakresie HLA. Po stwierdzeniu niewydolności ptzeszczepu należy dążyć do odstawienia wszystkich potencjalnie mielotoksycznych leków (gancyklowir, trimetoprim, ranitydyna itp.) oraz zastosować czynniki wzrostowe. Jeśli nie ma odpowiedzi, to należy wykonać drugq transplantację. U biorców alo-HCT infuzje komórek na|eży poptzedzić intensywnym leczeniem immunosupresyjnym (globulina antylimfocytowa, fludarabina, GKS), aby zapobiec powtórnemu odrzuceniu. Zakażenia W okresie agranulocytozy dominują zakażenia bakteryjne. Nie zaleca się jednak rutynowej profilaktyki przeciwbakteryjnej z uwagi na szybki rozwój szczepów opornych. Natomiast profilaktyczne zastosowanie flukonazolu 200-400 mg/d zmniejsza tyzyko kandydozy. U chorych mających przeciwciała przeciwko HSV profilaktycznie stosuje się acyklowir. od chwili przyjęcia przeszczepll tyzyko powiktań infekcyjnych, w szczegó|. nościbakteryjnych, znacząco maleje. Jednak biorcy aloHCT nadal pozostają w głębokiejimmunospresji i są po.

cnorooy uKtaou Krwrorworczego f[ datni na rczwój zakazeń, szczegóInie wirusowych i gtzy. biczych. Dlatego, co najmniej do 100. dnia, a w przypadku stosowanego leczenia immunosupresyjnego - dłużej, obowiązuje cotygodniowe badanie reaktywacji CMV i w przypadkujej stwierdzenia rozpoczęcieleczenia gancyklowirem 2,5 mglkg 2 x dz. lub foskarnetem 60 mg/kg 3 x dz. bądź90 mg/kg 2 x dz' Zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis jiroueci zapobiega się poprzez podawanie kotrimoksazolu 960 mg 2 x dz., przez >2 kolejne dni w tygodniu, a zakażeniom bakteriami otocz. kowymi (pneumokoki, meningokoki i Haernophilus influenzae) - poprzez codzienne podawanie penicyliny fenoksymetylowej 0,75 mln j.m. 2 x dz. Chorym z przeciwciałami przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca zaleca się przyjmowanie acyklowiru 800 mg 2 x dz, do roku po HCT. ROKOWANIE Rokowanie po HCT zależy przede wszystkim od choroby podstawowej. W przypadku auto-HCT najczęstszą przyczyną niepowodzeń jest wznowa choroby podstawowej (80vo),znacz. nie rzadziej toksycznośćnarządowa i zakażenia. Po alo-HCT odsetek dtugoletnich ptzeżyć wynosi 40 _7lvo' Najczęstszą ptzyczyną niepowodzeń są zakaż,enia i GvHD (30_407o) oraz toksyczność narządowa (20Vo).Dowznowy choroby podstawowejdochodzi znacznie rzadziej (20-30Vo). W przypadku wznowy choroby po auto-HCT można czasem uzyskać odpowiedźpo zastosowaniu dalszej chemioterapii, szczegó|nie w przypadku wznowy późnej (>12mies. od zabiegu). Wznowę po alo-HCT moż,napróbować leczyć infuzją limfocytów dawcy (donor lymphocyte infusion - DLI). Jej skuteczność sięga 75vo u chorych z ptzew|ekłąbiaŁaczką szpikową, 40vo w zespołach mielodysplastycznych, 25vo w ostrych biataczkach szpikowych i do lSVo w szpiczaku plazmocytowym. Do powikłań DLI należy GvHD i przejściowamielosupresja. Nasilenie tych objawów za|eżyod liczby podanych limfocytów i częstościprzetoczeń; jest mniejsze w przypadku mniejszych dawek i ich frakcjonowania w czasie.

1599

krwiotwórczego uktadu Choroby E

Piśmiennictw Wybrane obcojęzyczne podręczniki hematologii Wyd. J.N.i wsp.:Wintrobe's clinicalhematology. GreerJ.P,Foerster J.,Lukens Williams 2003 11. Philadelphia, Lippincon & Wilkins, Wyd.7.New M.A.,Coller B.i wsp.:William's hematology. Beutler E.,Lichtman York.McGraw-Hill. 2006 basicprinciples and Hoffman R.,BenzE.,Shattil S. i wsp.,red.:Hematology: practice. 2005 Wyd.4. NewYork,Churchill-Livingstone, and ColmanR.W.,HirschJ., MarderV.J.,SalzmanE., red.:Hemostasis Wyd.5. Philadelphia, basicprinciples and clinicalpractice. thrombosis: 2005 Lippincott Williams & Wilkins,

for scoring system P, CoxC.,LeBeau M.M..i wsp.:International Greenberg prognosis Blood,1997;89: in myelodysplastic syndromes. evaluating 2079-2088 syndromes. forthediagnosis of adultmyelodysplastic Guidelines andtherapy Br.J. Haematol., 2003;120:187-200 clinicopathologicfeatures, H.T., ChangC.C.:Myelodysplasticsyndromes: Nishino pathobiology, pathogenesis. Lab.Med.,2005; Arch.Pathol. andmolecular 129:1299-1310 syndromes: diagnosis and D.P.,Bennett Steensma J.M.:Themyelodysplastic treatment. MayoClin.Proc., 2006;81:104-130 G. Zespofy mieloproliferacyjne

2006 Rose8.D.,red.:UpToDate. Waltham, MA,UpToDate,

(WH0) TheWorldHealth Organization Vardiman J.W.,HanisN.1.,Brunning R.D.: Blood,2002;100:. 2292-302 classification ofthemyeloid neoplasms.

Wytyczne oraz vĘ/brane podręczniki szczególowe i ańykuły przeg!ądowe

reviewand clinical vera: a comprehensive TefferiA.: Polycythemia recommendations. MayoClin.Proc.,2003;78:174-194 Schafer A.l.:Thrombocytosis. N. Engl.J. Med.,2004;350:1211-1219

classification HanisN.1.,JaffeE.S.,DieboldJ. i wsp.:WorldHealthOrganization and lymphoidtissues:reportof of neoplasticdiseasesof the hematopoietic the ClinicalAdvisoryCommitteemeeting,AirlieHouse,Virginia,November '1997. . J .C l i n .0 n c o l . ,1 9 9 9 ;1 7 :3 8 3 5 - 3 8 4 9 J a f f eE . 5 . ,H a r r i sN . 1 . ,S t e i nH . i w s p . ,r e d . :W H O c l a s s i f i c a t i oonf t u m o u r s . Tumoursof haematopoietic and lymphoidtissues.Lyon,IARCPress,2001

D. Niedokrwistości 2005;78:225-231 UmbreitJ.:lrondeficiency: a concisereview.Am. J. Hematol., W e i s sG . , G o o d n o u g hL . T .A: n e m i ao f c h r o n i cd i s e a s eN . . E n g l .J . M e d . ,2 0 0 5 ; 352:1011-1023 B r o d s k yR . A . ,l o n e sR . J . A : p l a s t i ca n a e m i aL. a n c e t2, 0 0 5 ;3 6 5 :1 6 4 7 - 1 6 5 6

E. Białaczki ostre P u i C . H . ,E v a n sW . E . :T r e a t m e notf a c u t el y m p h o b l a s tliec u k e m i aN. . E n g l . . l . M e d . ,2 0 0 6 ;3 5 4 :1 6 6 - 1 7 8 0'DonnelM l . R . ,A p p e l b a u mF . R . ,B a e rM . R . i w s p . :A c u t e m y e l o i dl e u k e m i a e u i d e l i n eisn o n c o l o g yJ.. N a t l .C o m p rC. a n c .N e t w . ,2 0 0 6 ; c l i n i c apl r a c t i c g 4:16-36

F. Zespoly mielodysplastyczne

challenges andevidence-based Harrison C.N.:Essential thrombocythaemia: erratum: Br.J. management. Br.J. Haematol., 2005;130:153-165; Haematol., 2005;130:465 N. Engl.J. Med.,2005;342: Tefferi A.:Myelofibrosis withmyeloid metaplasia. 1255-1265 on Consensus Conference Barosi G.,Ambrosetti A.,Finelli C. i wsp.:Theltalian Br. J. Diagnostic with MyeloidMetaplasia. Criteriafor Myelofibrosis Haematol.. 1999;104:730-137 TefferiA.: Bloodeosinophilia: a new paradigmin diseaseclassification, MayoClin.Proc., 2005;80:75-83 diagnosis, andtreatment. of eosinophilic disorders: and pathogenesis GotlibJ.:Molecular classification 2005update. ActaHaematol., f005:114:7-25 WilkinsH.J.,CraneM.M.,Copeland K., WilliamsW.V.:Hypereosinophilic syndrome: an update. Am.J. Hematol., 2005:80:148-157 of systemic ValentP.,Akin C., SpenW.R.i wsp.:Diagnosis and treatment f003;1f2:695-717 mastocytosis: stateoftheart.Br.J. Hematol., andclassification of ValentP.,SpenW,R.,Schwartz 1.8.,HornyH.P.:Diagnosis fromimmunologic diseases mastcellproliferative disorders: delineation neoplasm. J. AllergyClin.lmmunol., and non-mast cellhematopoietic 2004;114: 3-11 factors andscoring 0nidaF.,Kantarijan H.M.,SmithT.L.i wsp.:Prognostic leukemia: a retrospective analysis of systems in chronicmyelomonocytic 213patients. Blood, 99:840-849 2002;

H. Zespoły limfopro|iferacyjne (FAB) BennetJ., CatovskyD., DanielM.T.i wsp.,French-American-British fortheclassification of the myelodysplastic Cooperative Group:Proposal lymphocytic leukaemia. onthediagnosis ofchronic Guidelines andmanagement Br.J. Haematol., 1982; 5l: '189-199 syndromes. Br.J. Haematol., f004:1f5:294-317 (WHO) Organization B.D., BennetJ., Kantarijan H.iwsp.,WorldHealth Cheson lymphocytic leukemia. N. Engl.J. Chiorazi N.,RaiK.R.,Fenarini M.:Chronic groupto Report working International Working Group: of an international Med.,2005;352:804-15 Blood,2000; response criteria formyelodysplastic syndromes. standardize 96:3611-3674 of chroniclymphocytic AbbotB.L.:Advances in the diagnosis andtreatment leukemia. Hematol. Oncol., 2005;23:34-40

1601

RavandiF., O'BrianS.: Chroniclymphocytic leukaemias otherthan chronic lymphocytic leukemia: diagnosis andtreatment. MayoClin.Proc.,2005; 80:1660-1674 Armitage J.0,:Staging non-Hodgkin lymphoma. CA Cancer J. Clin.,2005;55: 368-376 Connors J.:State-of the-art therapeutics: Hodgkin's lymphoma. J. Clin.oncol., 2005;23:6400-6408 National Comprehensive CancerNetwork: Hodgkin disease lymphoma. Clinical Practice Guideline In 0ncology, v. 1, 2006 GertzM.A.,GreippP'R',red.:Mu|tip|€mye|oma p|asma and re|ated ce|l disorders. Berlin, NewYork,Heidelberg, Springer-Verlag, 2004 SmithA., WisloffF.,SamsonD.,UK MyelomaForum,NordicMyeloma Study GroupandBritish Committee forStandards in Haematology: Guidelines on thediagnosis andmanagement ofmultiple myeloma 2005.Br.J.Haematol., 2006;132:410-451 Sirohi8.,PowlesR.:Multiplemyeloma. Lancet, 2004;363:875-87

|. Niedoboryodporności Bonilla F.A.,Berstein 1.1., parameterforthe KhanD.A.i wsp.:Practice diagnosis and management of primaryimmunodeficiency. Ann. AllergyAsthma lmmunol., 2005;94 (supl.1):51-563;enatum:Ann. AllergyAsthma lmmunol., 2006;96:504 J. Zaburzenia hemostazy Chong8.H.,Ho S..1.: Autoimmune thrombocytopenia. J. Thromb.Haemost., 2005:3: 1763-1712 Lómm|eB., KremerHovingaJ.A.,A|berioL.: Thrombotic thrombocytopenic purpura. J.Thromb. Haemost., 2005: 3: 1663-1675 AllfordS.1.,Hunt8.J.,RoseP.,MachinS.J.,Haemostasis andThrombosis Task Force, British Committee forStandards in Haematology: Guidelines onthe diagnosisand management ofthethrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br.J. Haematol., 2003,120:556-573 TaylorF.B.Jr, Toh C., HootsW.K.i wsp.:Towardsdefinition, clinicaland laboratory criteria, and a scoringsystemfor disseminated intravascular coagulation. Thromb. Haemost., 2001; 86:1327-1330 WindygaJ., Łopaciuk S., Stefańska E. i wsp.:Hemofi|ia i pokrewne skazy krwotoczne w Polsce. Pol.Arch.Med,Wew.2004;1121197-1f02 Richard K.A.:Guidelines fortherapy andoptimal dosages ofcoagulation factors '|995; fortreatment of bleeding andsurgery in haemophilia. Haemophilia, 'I(supl. 1):8-13 ProfiIaktyka i Ieczenie ży|nejchorobyzakrzepowo-zatorowej. AktuaIizacja 2005.Med.Prakt., 2005;6 (supl.) K. Techniki lecznicze MintzP.D.,red.:Transfusion therapy: clinicalprinciples andpractice. Wyd.2. Bethesda, AABBPress, 2005 SmithJ.W., Weinstein R,:Therapeutic apheresis: a summary ofcurrent indication categories endorsed by AABBand the American Societyfor Apheresis. Transf usion,2003;43:820-822 McLeodB.C.:Introduction to the thirdspecialissue:clinicalapplication of therapeutic apheresis. J.Clin.Apheresis, 2000;l5: 1-5 J.Apperley J.,E.Gluckman E.,Gratwohl A. i wsp.,red.:ESH-EBMT Handbook on Haemopoietic StemCellTransplantation. Genoa,ForumServiceEditore, 2004

1602

reumatyczne Choroby red. lrena Zimmerman.Górska

A. Podział choróbreumatycznych ..'''.'...'...' podmiotowe B. Objawy i przedmiotowe ............. C . B a d a n idai a g n o s t y c z. .n. e. . . . . . . . . . . . . . D. Choroby uk|adowe tkankilqcznej .''....'......... E. Zapa|enia stawówz zajęciem stawówkręgoslupa F. Choroba zwyrodnieniowa stawów zapa|enia G. lnfekcyjne stawów H. Chorobyzwiqzanez obecnościq kryształów ! . C h o r o bm y e t a b o l i c zknoeś c. .i . . . . ' . . . . t.

Reumatyzm tkanekmiękkich

K. Zaburzenia nerwowo-naczyniowe genetycznie L. Choroby tkankiłqcznej uwarunkowane .........'...... Ł. |nnechoroby ukladuruchu'''..'...' M. Kinezyterapia w chorobach układu ruchu'..'..'..

......''..'. 1607 .. 1611 ...-.................1617 '..'.1645 ',',,,,''',,,',''1707 ',,,,.,',,,,',,''.'' 17f3 ''.''''''1731 '',,''1735 ',,',,''.,,'.'''.''1743 ...'...'' 1753 .....................1757 ....'............. 1765 ,,1769 .......'....,...,'.,' 1791

reumatyczne choroby f'

Skróty se m16-1y1pp - metylenodifosforan znakowany technetem AcA _ przeciwciała antycentromerowe ACCP - American Collegeof ChestPhysicians ACE - konwertaza angiotensyny ACR - American College of Rheumatology AIDS _ zespó|nabytego niedoboru odporności płuc AlP - ostreśródmiqższowe zapa|enie ALT - aminotransferaza alaninowa AST- aminotransferaza asparaginianowa ALP - fosfatazazasadowa ANA - przeciwciala przeciwjqdrowe przeciwko ANcA _ przeciwciała cytopIazmie neutrofi|ów przeciwko anty-CCP - przeciwciala cyklicznemu peptydowi cytrulinowanemu anty-dsDNA - przeciwciafa przeciwko natywnemu (dwuniciowemu) DNA APL - jednostka wyrażania i|ości t'/m|)przeciwciał antykardiolipinowych typylgA APl.A - przeciwciała antyfosfoI ipidowe APS - zespó|antyfosfoIipidowy APTT _ czasczęściowej po aktywacji trombop|astyny ARA - American Rheumatism Association ASA - kwasacetylosalicylowy ATP - adenozynotrójfosfora n BAL _ płukanie oskrzeIowo.pęcherzykowe BALP - frakcjakostnafosfatazyzasadowej przeciwgruŹ|ica BcG _ szczepionka P2GPI- F2glikoproteina-l BMD - gęstość minera|na kości BUA - ttumienie przeztkankękostnq fa|iu|tradŹwiękowej przeciwko c.ANCA _ przeciwciała cytopIazmie neutrofilóW typcytopIazmatyczny śWiecenia chlc _ chorobaLeśniowskiego i Crohna cHso - całkowita aktywność hemo|ityczna dope|niaaa CK - kinazakreatynowa (ang'compound GMAP _ potencjatu mięśniowy wywo|any muscle actionpotentiall COX-2 -cyklooksygenaza typu2 CRP - biafkoC-reaktywne CSW _ zapa|enie ma|ych naczyńskóry cTX _ C-końcowy te|opeptyd tańcucha cr ko|agenu typuI pęcherzyków DAD - roz|ane płucnych uszkodzenie DlC - rozsiane krzepnięcie wewnqtrznaczyniowe DLco - dyfuzja t|enkowęg|owa DLE - toaeń krqżkowy DM _ zapaIenie skórno-mięśniowe dSSc - postaćuogó|niona twardziny układowej DxA - dwuwiqzkowa absorpcjometria rentgenowska EKG - elehrokardiogram ELISA - testimmunoenzymatyczny

EMG - badanieelektromiograficzne ENG - badanieelektroneurograficzne GBM _ b|onapodstawna ktębuszka nerkowego granu|ocytów G.csF - czynnikpobudzajqcy ko|onie (w hematologii: granulocytarnych czynnik wzrostu kolonii kłębuszkowe GFR _ przesqczanie GKS - glikokortykosteroidy GnRH - gonadoliberyna (./m|)przeciwcia| GPL _ jednostka wyrażania i|ości antykardiolipinowych typylgG HBV - wiruszapa|enia Wqtroby typuB HCV _ wiruszapa|enia wqtroby typuC HDCz - heparyna drobnoczqsteczkowa HlV _ |udzki wirusniedoboru odporności HLA - antygeny ukladuzgodności tkankowe HT - hormony tarczycy |BM _ wtrętowe zapa|enie mięśni pobud|iwości tc-sD - badaniekrzywych czuciowej IFN-y- interferon y lg - immunoglobulina lL - interleukina i.m. - domięśniowo lNR - międzynarodowy wspÓ|czynnik znormaIizowany IOF - International Osteoporosis Foundation lSCD - International Society forClinicalDensitometry i.v' _ doży|nie LA - antykoagulant toczniowy (hematologia), LDH - dehydrogenaza kwasumlekowego (gastrologia) mleczanowa gęstości LDL _ frakcjaIipoprotein o małej (biataczka LGL - dużeziarniste |imfocyty z dużych ziarnistych - hematoIogia) Ieukocytów przebieg LMPch _ |ekimodyfikujqce choroby lSSc - postaćograniczona twardziny układowej ŁZS - |uszczycowe zapaIenie stawów MAA - przeciwcia|a towarzyszqce zapaleniu wielomięśniowemu i skórno-mięśniowemu MALT _ tkanka|imfatyczna błonś|uzowych McP - stawyśródręczno-paliczkowe MGTD - mieszana choroba tkankiłqcznej MEP _ ruchowepotencjały wywołane MGG _ barwienie metodqMaya,Grtinwa|da i Giemsy MIF - mikroimmunofluorescencja (j./m|) przeciwciał MPL - jednostka wyrażania ilości antykardiolipinowych typylgM MPO - mieloperoksydaza MP5 _ zespÓł bó|umięśniowo.powięziowego MR - rezonans magnetyczny MsA _ przeciwcia|a skojarzone z zapaIeniem wielomięśniowym i skórno-mięśniowym

1605

fllsr,l.o,y MTP - stawyśródstopno.paIiczkowe MTX - metotreksat MU - jednostka ruchowa jednostki MUAP - potencjał czynnościowy ruchowej NPsLE - toczeńneuropsychiatryczny NslP _ niespecyficzne ptuc śródmiqższowe zapa|enie NSLPZ - niesteroidowe lekiprzeciwzapalne NTX _ N-końcowy te|opeptyd tańcucha cr ko|agenu typuI NYHA - NewYorkHeartAssociation oA _ chorobazwyrodnieniowa stawów OB - odczynBiernackiego ptuc oP _ organizujqce sięzapa|enie ouN - ośrodkowy układnerwowy p-ANCA _ przeciwciata przeciwko cytop|azmie neutrofi|ów, typ okołojqdrowy świecenia PcR _ tańcuchowa po|imerazy reakcja PDGF - ptytkowopochodny czynnikwzrostu PlP _ stawymiędzypaIiczkowe b|iższe PM - zapaIenie wieIomięśniowe p.o. - doustnie PR3 - proteinaza 3 tomografia komputerowa QCT _ i|ościowa metoda u|tradŹwiękowa QUS _ i|ościowa RF - czynnik reumatoidalny RIA - metodaradioimmunologiczna ROI - regionyzainteresowania RTG - radiogram RU - jednostka wzg|ędna RZS _ reumatoida|ne zaoa|enie stawóW SARA - reaktywne zapa|enie stawÓwwywotane zakażeniem przeno5zonym drogąpłciowq s.c. _ podskórnie scLE - podostra skórnapostać toczniarumieniowatego przewodzenia ScV _ prędkość w|ókienczuciowych potencjały SEP - badanie somatosensoryczne wywołane SLE _ toczeńrumieniowaty uk|adowy SNAP - potencjaf ortodromowy przechodzenia przezkość So5 _ prędkość faIiu|tradŹwiękowej SPECT - tomografia emisyjna przełom SRC _ twardzinowy nerkowy SSc - twardzina układowa SYSADoA _ wo|nodziałajqce |ekiobjawowe stosowane w chorobie zwyrodnieniowej stawów TGF-p - transformujqcy czynnikwzrostuB TK - tomografia komputerowa TKWR - tomografia komputerowa wysokiejrozdzie|czości TNF-a _ czynnikmartwicy nowotworÓw cr TRACP - fosfataza kwaśna opornana hamowanie winianem ucTD - niezróżnicowana choroba tkankiłqcznej płuc U!P _ zwyk|eśródmiqższowe zapa|enie USG - ultrasonografia VAS - wzrokowa skalaanalogowa VEGF _ naczyniowy czynnikwzrostuśrÓdbłonka WHO - WorldHealthOrganization jeIitagrubego wztc _ wrzodziejqce zapaIenie WzW _ wirusowe zapalenie Wqtroby zespó| sAPHo - zespólobjawów:synovitis,acne,pustulosis, hyperostosis,osteitis zzsK - zesztywniające pa zapaIenie stawówkręgosłu zchzz - żv|na chorobazakrzepowo-zatorowa

1606

choroby reumatyczne !Ę,

Podzia|choróbreumatycznych IrenaZimmermann-Górska

Rys historyczny (gr.)oznaczajqce I w. p.n.e. - okreś|enie substancję, ,,ńeuma,, przenoszqc którapłynie w ustroju, chorobę 1642 _ okreś|enie reumatyzm; stwierdzenie, ,,Ierhumatisne,,_ (deBai||ou) żezapa|enie stawóW może byćchorobq ukladowq (Comroe) 1940 - wprowadzenie okreś|enia,,reumatoIog,, (Ho||ander) 1949 - wprowadzenie określenia,,reumato|ogia'' 1952 _ wprowadzenie określenia tkanki|ącznej., d|agrupy ,,choroby (Ehrich) choróbdawniej nazywanych,,uogÓ|nionymi chorobami ko|agenu,, Podział chorób reumatycznych

Podział chorób reumatycznych byt ustalany wielokrot. nie, ale zawsze stanowił umowne zestawienie grup zespołów klinicznych, z powodu w większości nieznanej ich etiologii i tylko częściowopoznanej patogenezy. Pod. stawę klasyfikacji stanowią objawy kliniczne i wyniki badań pomocniczych, przede wszystkim laboratoryj. nych. Większośćzespołów zaliczanych do chorób reumatycznych, w których patogenezie podstawową rolę odgrywa autoimmunizacja i proces zapalny, wiąże się z objawami ze strony wielu układów i narządów. Najczęściejwykorzystuje się podział zaproponowany w 1983 r. przez American Rheumatism Association (ARA, obecnie American College of Rheumatology IACRI). Obejmuje on >300 jednostek chorobowych, podzielonych na 10 grup (tab. VII.A-1). W dokumentacji lekarskiej stosuje się także Międzynarodową Klasyfikację Chorób IcD-10.

Tabe|aV||.A-1'Klasyfikacjachorób reumatycznychwg ARA |.ukladowechorobytkankiłącznej A. reumatoidaIne zapaIenie stawów przewIekle B.m|odzieńcze zapa|enie stawów1 'l. początek (choroba układowy Sti||a) 2. początek wieIostawowy (oligoanhritis, pauciafticularis) nie|icznostawowy arthritis 3. początek c. toczeńrumieniowaty ukladowy2 D.twardzina3 E.zapaIenie wieIomięśniowe i zapaIenie skórno-mięśniowe E martvvicze zapa|enia naczyń i innewasku|opat|e4 1. guzkowe zapa|enie tętnic(Włączajqc zapa|enie tętnicz zakażeniem HBV orazzespół Churga i Strauss) (w|qczajqc p|amicę naczyń Henocha 2.zapalenie z nadwrażliwości i Schón|eina, zapa|enie naayńskóryz hipokomp|ementemią i in.) 3. ziarniniak Wegenera 4. oIbnymiokomórkowe zapa|enie tętnic a.zapaIenie tętnicy skroniowej b.zapaIenie tętnic Takayasu (zespół 5. choroba Kawasakiego ś|uzówkowo-węz|owy) 6. choroba BehEeta 7. krioglobulinemia G.zespó| 5jógrena (w|ączając H.zespoly nakladania niezróźnicowanq i mieszanq chorobę tkanki łqanej) po|imia|9ię panniculitis |.inne(włąaa'iąc reumatycznq, Webera [choroba i Christiana], rumieńguzowaty, zapa|enie nawracajqce chrzqstek, zapa|enie powięzi z eozynofiIiq, chorobę Sti||a u doros|ych) |l. zapa|eniastawóW z towarzyszącymzapa|eniemkręgosłupa A. zesztywniające zapaIeniestawów kręgoslupa B. zespółReitera5 C. luszczycowezapa|eniestawów

jeIit6 przewIekłym D.zapalenia staWóW towarzyszqce zapaInym chorobom

Kryteriaklasyfikacyinea diagnostyczne

|l|.chotobazwyrodnieniowa stawóW(osteoarfńritis, osteoarthrosis|

Choroby reumatyczne cechują się często bogatą symptomatologią, atakile nakładaniem się objawów. W związku z tym pomocne są kryteria pozwalające używaćjednolitego nazewnictwa i ułatwiające postugiwanie się tymi samymi metodami diagnostycznymi w poszczególnych ośrodkach (tab. VII.A-2{9). Dla |ekarzy praktyków największą wartośćmają kryteria diagnostyczne, które utatwiają ustalenie rozpoznania u konkretnego chorego. Kryteria takie powinny się cechować dużą czułością i stwarzać możliwośćokreślenia rozpoznaniajako pewnego, prawdopodobnego lub możliwego. Kryteria klasyfikacyjne powinno się stosowaćw odniesieniu do grup

A. pierwotna(włqcza|qc osteoarthritis erosiva\ B.Wtórna pochewekścięgien |V.zapa|enie stawów,zapa|enie i kaIetekmaziowych towarzyszące zakażeniu A. bezpośrednie dzia|anie drobnoustrojów 'l.zakażenia baheryjne

(gronkowce Gram-dodatnie i in.) a. ziarniaki Gram-ujemne b.ziarniaki c. pafeczki Gram-ujemne d. mikobakterie e. krętkowice, wlqczajqc bore|iozę z Lyme f. inne(wfqczajqc mikop|azmy) 2. zakażenia wirusowe

'1607

lr

Podział chorób reumatycznych grzybicze 3. zakaźenia 4. dzialanlepasożytÓw a hipple'a) 5 . n i e z n a n(ec h o r o bW B. zapaleniaodczynowe (gorqczka je|itowezespo|enie 1. bakteryjne reumatyczna, omijajqce, zakażenia pałeczkami Gram.ujem nymi_ Shigella, Yersiniai in')7 2. wirusowe(hepatitrs B)8 V. chorobymetabo|icznei gruczołówdokrewnych,którym towarzyszq chorobystawów A' chorobyzwiqzanez obecnościq krysztatów 1 . m o c z a n suo d u( d n a ) 2. dwuwodnegopirofosforanu wapnia(dnarzekoma,chondrokalcynoza) (hydroksyapatyt) 3' zwiqzkówfosforowo-wapniowych 4. szczaWianÓW B . z a b u r z e n ibai o c h e m i c z n e I . skrobiawica 2 . n i e d o b Ów r i t a m i nC y t yi pal l , l l a ,l V i n . ) 3 . h i p e r l i p o p r o t e i n e(m (np.chorobaHurler, 4. mukopolisacharydozy chorobaHuntera) 5.hemoglobinopatie 6. zaburzen|a metabo|izmu tkankiiqcznej(zespólEhlersai Dan|osa, zespół Marfana,osteogenesisimperfecta,pseudoxanthonaelasticum) 7. hemochromatoza 8. chorobaWiIsona(zwyrodnienie Wqtrobowo.soczewkowe) (alkaptonuria) 9. ochronoza 1 0 .c h o r o b aG a u c h e r a It.Inne C. chorobygruczołów dokrewnych 1. cukrzyca 2.akromegalia 3. nadczynność gruczołów przytarczycznych 4. chorobytarczycy(nadczynność, niedoczynność, zapaIenie) _ pierwotnyniedobórodporności, D. chorobyz niedoboruodporności zespół (AIDS) nabytegoniedoboruodporności E. chorobydziedziczne 1. arthrogryposisnultiplex congenita 2. zespo|ynadmiernej Wiotkości 3. myositisossificansprogressiva Vl. nowotwory A. pierwotne(np.synovioma,sarcomasynovialis) przerzutowe B. zioś|iwe C. szpiczakmnogi D. bia|aczki i chłoniaki E. synovitis villonodularis F.osteochondromatosis G. inne Vll. zaburzenianerwowo-naczyniowe A. stawyCharcota B. zespotyuciskowe 1. uwięźnięcie obwodowe(np.zespólcieśni nadgarstka) 2. zespolykorzeniowe(radiculopathia\ 3' cieśń kana|urdzeniowego (algodystrofia) C. odruchowadystrofia wspó|czuIna D.inne V|||.chorobykościi chrząstek A. osteoporoza 1.uogó|niona 2. miejscowa B. osteomalacja przerostowa C. osteoartropatia D. uogó|niona samolstnahiperostoza szkie|etu E . z a p a l e n ikeo ś c i .l _ chorobaPageta) (ostitisdeformans ' uogóInione 2. miejscowe(ostitiscondensansilii, ostitis pubis\ E m a n w i c en i e d o k r w i e n n e

1608

(osteochondritis G. osteochondritis dissecans\ H' dysp|azja kości i stawów głowynasadykości |' złuszczenie udowej (np.chorobaTietze'a) ). costochondritis K. osteolizai chondroliza L. osteomyelitis lX. zmiany pozastawowe (mięśni A. zespółbólowymięśniowo-powięziowy i przyczepówmięśni) 1. uogólniony(fibrositis, fibromia|gia) 2. miejscowy B. zmianyw krążkach międzykręgowych (pochewek C. zapa|enie ścięgien ścięgien Iubkaletek) 1 , z a p a l e n ikea l e t kpi o d n a r a m i e n n e j 2. zapa|enie ścięgna mięśnia dwuglowego 3. zapaleniekaIetek wyrostków|okciowych 4. entezopatia(np. epicondylitis\ pochewekścięgien 5. zapa|enie de Quervaina (barkzamroźony) 6. zapaIenie oko|obarkowe 7' paIeczatrzaskujqcy 8, inne D .t o r b i e l e E . z a p a | e n ipeo w i ę z i E przew|ekłe napięciewięzadeł i mięśni G. zaburzenia naczynioruchowe 1. erythromelalgia 2 . c h o r o b al u bo b j a wR a y n a u d a H. różnezespolybólowe(włqczajqc nadwraż|iwość na zmianypogody, psychogenny) ,,reumatyrm" X. różnezaburzenia A. różnezaburzenia, którymtowarzyszq ob.iaWy stawowe 1.wazy 2. zaburzenia WeWnętrzne stawu 3, chorobytrzustki 4. sarkoidoza palindromiczny 5. reumatyzm 6. okresowapuchIinastawów (hydranhrosisintermittens\ 7. rumieńguzowatyg 8. hemofilia B. innestany '1. siatkowicahistiocytowa wieloogniskowa 2. rodzinnagorqczkaśródziemnomorska 3. zespó|Goodpasture,a 4. przew|ekie ahywnezapaIenie Wątroby 5. zespoly,,reumatyczne" polekowe 6. zespółtowarzyszqcy diaIizom 7, zapaleniebtonymaziowejwywolaneprzezcialoobce 8. trqdziki hydradenitissuppurativa 9. zapa|enie krostkowe dłonii podeszew(pustulosis|1o 10. zespółSweeta]1 I t .t n n e Komentarz ] obecneokreś|enie,,m|odzieńcze idiopatyczne zapaleniestawów,, 2 w tym miejscupowiniensię zna|eźć zespóiantlosfolipidowy 3 obecniepowinnobyć,,twardzina uHadowa,, a aktuaIny podziałuk|adowych zapa|eńnaczyńjest inny(tab.V|l.D.10-.l) 5 obecniepowinnobyć,,reaktywne zapa|enia stawów,, 6 zesoÓlSAPHO 7 chorobyte za|iczasię obecniedo zapaleńreaktywnych. 8 takzetypu C 9 Rumieńguzowatyznajdujesię jako jednaz pos|ac|panniculitis w p u n k c i le, J . 10Jestto jedenz objawóWzespolusAPHo rr ZespótSweetaipyodermagangrenosumza|icza się obecniedo,,zapa|eń skórvz neutrofilia,'.

reumatyczne choroby E chorych, u których rozpoznanie zostaŁo już ustalone. Celem tych kryteriów jest ujednolicenie nazewnictwa, aby można było porównywać wyniki badań klinicznych i doświadczalnych. Powinna je cechować duża swoistość. W praktyce większośćkryteriów opracowanych dla grup chorób lub poszczególnych jednostek chorobowych jako klasyfikacyjne wykorzystuje się również w celach diagnostycznych' Międzynarodowe kryteria klasyfikacyjne - znacznie ruadziej diagnostyczne - opracowano dla większości chorób reumatycznych. Spośród międzynarodowych kryteriów związanych z |eczeniem chorób reumatycznych wykorzystuje się często te, które pozwalają na określenieciężkościprzebiegu choroby,jej aktywności, uszkodzenia tkanek, wydolności czynnościowej, jakości życia, stopnia poprawy oraz rokowania.

'r609

reumatyczne choroby f

Objawypodmiotowe i przedmiotowe IrenaZimmerman n-Górska

podmiotowe 1.Objawy Do zespołów, którymi zajmuje się reumatologia, zalicza się wiele chorób, w przebiegu których dominuj4 zmiany dotyczące innych układów. NaIeżą do nich np. choroby uwarunkowane procesem autoimmunizacji. Chorzy badaniptzez reumatologa wymagają za.wszepełnegobadania lekarskiego - jego wycinkiem jest przedstawionaw niniejszym rozdziale ocena uktadu ruchu.

1 . 1 .B ó l Ból jest najczęściej zgłaszaną dolegliwości4 towarzyszącą większościchorób reumatycznych. Należy ustalić jego umiejscowienie, ewentualne promieniowanie, charakter, natężenie,zależność, od ułożeniaciała, wykonywanych ruchów, pory dnia (czy bóI zabltza sen). Pyta. my o czynniki, które wyzwalają lub nasilają bóI, a także o to, co przynosi choremu ulgę' BóI może mieć charakter ,,regionalny'' (np' bóIe ,,krzyż,a,,,,,zespółbolesne. go barku''), moze takze być ,,przeniesiony''. Przykładem bóIu przeniesionegosą m.in. dolegliwościbólowe odczu. wane w okolicy pachwiny, wewnętrznej powierzchni uda lub stawu kolanowego, towatzyszące zmianom zapal. nym lub zwyrodnieniowym w stawie biodrowym. Nasilenie bólu możnaocenić na podstawie odpowiednich skal. Najprostsza jest skala analogowa, polegającana zaznaczaniuprzez chotego stopnia nasilenia bólu na 10 cm odcinku linii prostej, gdzie 0 oznacza, ze nie ma dolegliwościbólowych, a 10 - żebóIjest najsilniejszy.

1.2. Sztywność Pojęcia ,,sztywności'' nie należyutożsamiaćz ogtaniczeniem ruchomościstawów lub kręgosłupa (,,usztywnieniem''),wynikającym m.in. z powstawania zrostów włóknistych lub kostnych. Uczucie sztywnoŚci, zglaszane przez chorych w przebiegu przewlekłych zapaleń w obrębie układu ruchu i - w mniejszym stopniu _ związane ze zmianami zwyrodnieniowymi w stawach, atakze nasile-

nie tego objawu,jest bardzo trudne do przekazania osobom zdrowym' Warto zapytać o okolicznościzwiązane z występowaniem sztywności_ głównie o porę dnia, gdy jest ona najsilniej wyrażona,zależ'ność od dłuższegobezruchu. Istotną wartośćma czasutrzymywania się sztywności.Tzw. sztywnoŚć poranna' obserwowanaw przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, ogtanicza zdolnośćporuszania się i wykonywania podstawowychczynnościzwi4zanych z,,samoobsługą,,,nieraz w ciągu wielu godzin. Czas jej trwania wykazuje korelację z aktywnością procesu zapalnego. Bardzo nasilona sztywnośćporanna towarzyszy polimialgii reumatycznej. SztywnoŚć poranną zg|aszajątakże chorzy na zesztywniające zapa. lenie stawów kręgosłupa(ZZ1K). Inny rodzaj sztywnościtowarzyszy zmianom zwyrodnieniowym w stawach _ szczegó|nie w obrębie stawów kolanowych i biodrowych. Występuje ona po dtuższym czasie przebywania w spoczynku i ustępujestopniowopo wykonywaniu ruchów.

przedmiotowe 2. Badanie ruchu układu Zmiany w obrębie układu ruchu można ocenić wstępnie podczas badania podmiotowego, a następnie ogóInego badania przedmiotowego.Zauwazamy wówczas zabltzenia wzrostu, dysproporcjew budowie ciała, wady budowy' przymusowe ułożenieciała. obserwujemy postawę i ruchy badanego (czy są ograniczone, czy wywołująreakcję bólową)' sposób chodzenia' stosowanie zaopattzenia ortopedycznego.

2.1.Stawy kręgoslupa Badanie tozpoczyna się od oglądania.ocenia się ukształtowanie ktzywizn fizjo|ogicznych kręgosłupa (lordoza szyjna, kifoza w odcinku piersiowym i lordoza w odcinku lędźwiowym) i ewentualne jego zniekształcenia, Palpa.

1611

]|r

0bjawypodmiotowe i przedmiotowe

Ryc. v||.B.2-1.Zakresruchów szyjnegoodcinkakręgosłupa

cyjnie i opukowo sprawdza się, czy nie ma bolesności kręgów Ruchomośćkręgosłupa określasię w poszczególnychjego odcinkach. Do oceny ruchomościodcinka szyjnego otaz zakresu ruchów w stawach obwodowych służy specjalny kqtomierz z ruchomą wskazówką (goniometr). W odcinku szyjnym możIiwyjest ruch zgięcia (zbliżenie brody do mostka -60")' wyprost (odchylenie do tyłu 50_60"), skręcanie w stronę lewą i prawą @b|iżenie brody do barku 60_80o) otaz zgięcie w stronę lewą i prawą (zbliżenieucha do barku -45.) (ryc. VII.B.2-1). W razie stwierdzenia ograniczenia wyprostu w szyjnym odcinku kręgostupa na|eży zmierzyć odległośćpotylicy od podłoża'U chorych, którzy mogą stać, jest to potylicy od ściany'',która prawidłowopowin,,odległość na wynosić 0. ocena tej odległościma istotne znaczenie podczas obserwacji chorych naZZSK (ryc. VII.E.1-1B). Zakres ruchu zgięcia w odcinku piersiowym :n'ozna ocenić na podstawie zwiększenia odległości między kręgami podczas skłonudo przodu. W tym celu należyu osoby badanej, znajdującej się w pozycji stoj4cej, zaznaczyć dermografem położeniewyrostka kolczystego kręgu C7 i punkt położonyo 30 cm niżej, a następnie zmietzyćodległośćmiędzy tymi punktami podczas skłonu (objaw otta); odległość ta powinna się zwiększyć o -3 cm (ryc.

vrr.B.2-2).

Rozszerzalnośćklatki piersiowej określasię' mierząc jej obwód na wysokościIY międzyżebtza podczas wydechu, a następnie powtarzając ten pomiar po wykonaniu głębokiegowdechu. Różnica powinna wynosić 5_L2 crn. Zaktes ruchu zginania odcinka lędźwiowego kręgosłupa ocenia się przez zaznaczenie w pozycji stojącej położeniawyrostka kolczystegokręgu L5 i punktu położonegoo 10 cm wyżej, a następnie dokonanie pomiaru odległościmiędzy tymi punktami podczas skłonu do przodu (objaw Schobera). Zwiększenie odległościpowinno prawidłowowynosić -4,5 cm (ryc. VII.B.2.2). Łącznąruchomośćpiersiowego i lędźwiowegoodcinka kręgosłupa ocenia się u chorego w pozycji stoj4cej, przy najgłębszym skłonie do przodu, mieTząc odległośćopuszek palców od podłogi(ryc.VII.B.2.2,ryc. VII.E.1-lA). Zgięcie kręgosłupa do tyłu (wyprost), ruchy boczne kręgosłupa i ruchy skrętne określa się również tącznie dla odcinka piersiowego i lędźwiowego.Ruchy skrętne bada się w pozycji siedzącejz ustabilizowanq miednicą.

Ryc. V|l.B.2.2.objaw otta i objawSchoberaoraz pomiarod|egłościpa|cówod podłogi

Ryc. Vll.B.2-3. Objaw Patricka

1612

2.2. Stawy krzyżowo.biodrowe Badanie przedmiotowe stawów krzyżowo.biodrowych jest trudne, gdyż są one słabo dostępne.o procesie za. palnym toczącym się w ich obrębie świadczybolesność stwierdzana podczas opukiwania okolicy stawów, atakile wywoływana poptzez ucisk na ta|etze biodrowe od strony zewnętrznej. Jeżeli nie ma współistniejących zmian zapalnych w stawach biodrowych, to pomocny w ocenie stawów krzyżowo-biodrowych jest także objaw Patricka. W pozycji leżącejna wznak chory zgina jedną kończynę dolną w ten sposób, aby pięta opierałasię o przednią powierzchnię okolicy stawu kolanowego drugiej kończyny.

choroby reumatyczne E Ryc. vll.B.2.4. Zakres ruchów w sta. wach barkowych

Ucisk na okolicę uda zgiętej kończyny powoduje ból w stawie krzyżowo-biodrowym po tej samej stronie (ryc. VII.B.2-3). Bolesnośćmozna stwierdzić ponadto podczas wykonywania biernego przeprostu jednej z kończyn dol. nych w pozycji |eżącejna brzuchu, przy ustabilizowanej miednicy.

2.3. Stawy kończyn 1. Składowe badania stawów kończyn 1) określenie zabarwienia, napięcia i ucieplenia skóry w okolicy poszczegóInych stawów 2) ocena zmian w obrębie stawów - określenie zniekształceń stawów (koślawość, szpotawość,podwichnięcie,,,pTzeprost'',,,u1naryzacja,,,,,tadializacja,,), obrzęku lub powiększenia obrysów stawu, które mogą za|eżećod obrzęku tkanki podskórnej okołostawowej, obecnościwysięku lub ziarniny w kaletkach i pochew. kach ścięgnistych,obrzęku i przerostu btony maziowej, wysięku w jamie stawowej (objaw chełbotania, objaw balotowania rzepki w stawie kolanowym), powiększenia nasad kostnych, np. ptzez wyroślekostne, guzy lub w przebiegu akromegalii 3) badanie bolesnościstawu (rozlana, umiejscowiona np. w miejscach przyczeplw ścięgien) 4) stwierdzenie ewentualnego trzeszczenia podczas ruchu (np. przy uszkodzeniu powierzchni stawowych kościlub obecnościzłogówfibryny w stawie)

5) określeniezakresu ruchomościstawów 6) stwierdzenie obecnościguzków w okolĘ stawów, torbieli okołostawowychoraz wolnych ciałw jamach stawowych. Zakres ruchomości stawów można określaćna podstawie wykonywania ruchów czynnych i biernych. W ba. daniu stawów kończyn wykorzystuje się obie metody. Zakres ruchów w stawach wykazuje bardzo duźLeróźLnice indywidualne' co stanowi ptzyczynę różnych ,,waltości prawidłowych''. Ruchomośćstawów bada się w odniesieniu do tzw. pozycji zerowej, mierząc zakres danego ruchu goniometrem. Punkt obrotu kątomierza musi być zgodny z punktem obrotu stawu. 2. Zakres ruchów w stawach kończyn górnych Stawy barkowe (pozycjazerowa - ustawienie ramienia wzdŁuz osi ciała;ryc. VII.B.2-4): 1) zgięcie przednie 80. 2) wyprost ku tyłowi 50-60. 3) odwiedzenie 180' 4) ptzywiedzenie 30' 5) poziome zgięcie do przodu 130. 6) poziome prostowanie ramienia ku tyłowi 45" 7) rctaeja zewnętrzna 50. 8) rotacja wewnętrzna (,,sięganie do tylnej kieszeni'') 80-95'. Stawy łokciowe (pozycja zerowa - pełny wyprost; ryc. VII.B.2-5): 1) zgięcie 140-160" 2) przeprost do 10' 3) nawracanie 90' 4) odwracanie 70".

16't3

ilf

podmiotowe objawy i przedmiotowe Ryc. v||.B.2-5. Zakres ruchów w stawach łokciowvch

-

=-

v

----

-

6 Ryc. Vll.B.2-6.Zakresruchóww stawachnadgarstkowych

Pozycjazerowa do określenia zakresu ruchów rotacyjnych przedramienia i ramienia _ łokieć zgięty pod kątem prostym' pozycja pośrednia między odwróceniem a na. wróceniem. (pozycja zelowa - pełny wyStawy nadgarstkowe

prost;ryc. VII.B.2-6): 1) zgięcie grzbietowe 70" 2) zgięcie dtoniowe 80" 3) odgięciepromieniowe 20. 4) odgięciełokciowe45" Stawy śródręczno-paliczkowe i międzypalicz. kowe rąk (pozycja zerowa - pełny wyprost) - zakres ruchów mierzy się najczęściejorientaryjnie, polecając badanemu wykonanie następujących ruchów: zaciskanie i otwieranie pięści,maksymalne rozstawienie palców i odwiedzenie kciuka orazprzywiedzenie kciuka (dotknięcie opuszką kciuka nasady piątego palca). Można również dokonywać precyzyjnych pomiarów ruchomości (ryc.VII.B.2-7). 1614

Ryc. Vll.B.2.7. Zakres ruchów w stawach rqk

3. Zakres ruchów w stawach kończyn dolnych Stawy biodrowe (pozycja zerowa _ pełny wyprost; ryc. VII.B.2-8): 1) zgięcie 120_135" 2) przeprost 20-30" 3) odwiedzenie 30-40' 4) pr zywiedzenie 30-40"

reumatyczne choroby E Ryc. Vll.B.2-8. Zakres ruchów w sta. wach biodrowYch

5) rotacja wewnętrzna 20-35" (pozycja zelowa do określeniaruchów rotaryjnych _ pozycja zgięciowa, ustawienie uda w pozycji pośredniej,rzepka skierowana ku przodowi w linii strzałkowej) 6) rotacja zewnęttzna45" (jw). Stawy kolanowe (pozycja zerowa petny wyprost): 130-150" zgięcie 1) 2) przeprost 5-10' 3) iotacja wewnętrzna (badanie w pozycji zgięciowej 20") 4) rotacja zewnętrzna (iw.). Stawy skokowe (pozycja zerowa ustawienie stopy pod kątem prostym; ryc. VII.B.2-9): 1) zgięcie grzbietowe 20-30" 2) zgięcie podeszwowe 40-50. 3) odwracanie 30' 4) nawracanie 20o. Stawy stóp (pozycja zerowa - pełny wyprost) zak,es ruclów *"ńiu się na podstawie obserwacji ruchu wspinania na palce, stania na piętach, zginania, prosto*u,,iu, odwodzenia i przywodzenia palców. Szczegółowe pomiary ruchomościpalców stóp nie są wykorzystywane w praktyce.

2.4. Stawy skroniowo.żuchwowe Ruchomośćstawów skroniowo-żuchwowych ocenia się na podstawie pomiaru odległościmiędzy górnymi i dol. ,,yńi .i"k."" irni przy możliwie największym otwarciu ta powinna wynosić -3 cm. ust. Prawidtowo odległość

RyG.v!l.B.2.9. Zakresruchóww stawachskokowych

1615

2.5. Badanie mięśni Badaniem przedmiotowym mięśni można ocenić objawy ich zaniku, bolesnośćdotykową, stopień napięcia, obecnośćzłogów lub zmian guzowatych w ich obrębie. Siłę mięśnirąk ocenia się na podstawie tzw. siĘ chwytu' Siłę mięśniowąinnych mięśni i grup mięśni ocenia się na podstawie skali Lovetta: 0 - brak skurczu mięśnia 1 - śladskurczu mięśnia 2 - słaby skurcz umożliwiający ruch w odciążeniu 3 - dostateczny skurcz umożliwiający ruch z pokonaniem oporu stawianego ptzez ciężar własny kończyny 4 _ dobry skurcz umożliwiający ruch z pokonaniem oporu stawianego przez ciężar własny kończyny 5 - siła mięśniowaprawidłowa.

2.6. Badanie ścięgieni tkanek okolostawowych W przebiegu wielu chorób reumaĘcznych dochodzi do zapalenia ptzyczepiw ścięgien (szczególnie Achillesa i rozcięgna podeszwowego),zapalenia pochewek ścięgien i uszkodzenia struktury ścięgien. Zmiany te manifestują się często obrz$iem, bolesnością, zaburzeniami funkcji ruchowej i bbjawami neurologicznymi. Często obserwuje się ponadto objawy zapalenia kaletek, powstawania torbieli zapalnych (m.in. torbiele podkolanowe Bakera).

1616

reumatyczne choroby f

Badaniadiagnostyczne (C.1, C'4),MariuszPuszczewicz (C.1, C.4), lrenaZimmermann-Górska (C.2), (c.2), JadwigaStaniszewska-Varga MałgorzaIa Serafin-Kró|

LeszekRomanows,i2:iffi ri;:il:Ż:#'l'1l;l3i'H::i""T 1.Badania laboratoryjne 1.1.Czynnik reumatoidalny ang. rheumatoid factor (RF) Czynnik reumatoidalny to autoprzeciwciało skierowane przeciwko domenom CH2 i CH3 regionu Fc immunoglobuliny klasy G (IgG).Najczę ściej(857o)występujeon w klasie IgM, ale możebyć obecny w klasie IgG, IgA lub IgE. Metodyoznaczania Rutynowo RF oznacza się w klasie IgM za pomocą następujących testów: 1) odczyn Waalera i Rosego - wiązanie RF z króliczą IgG opłaszczającą baranie erytrocyty powoduje hemaglutynację 2) odczyn lateksowy - RF reaguje z|udzką IgG opłaszczającąkuleczki lateksu i powoduje ich aglutynację 3) nefelometria laserowa 4) test immunoenzymatyczny (ELISA). RF w klasie IgG, IgA lub IgE oznacza się tylko metodą ELISA. Oznaczania wykonuje się w surowicy, płynie stawowym oraz pĘnach z jamy osierdzia i jamy optucnej. Wartościprawidlowe 1) odczyn Waalera i Rosego <J-l80 2) odczyn lateksowy <1/40 3) nefelometria laserowa (IgM) <40 j./ml 4) ELISA (IgG, IgA, IgE) - zaleiry od producenta. Można przeliczyć miano BF w odczynie wiązania lateksu lub odczynie Waalera i Rosego na jednostki w metodzie nefelometrycznej, użLywając wzolu: (miano : 10) x 1,5' Przydatność k|iniczna RF w niskim mianie (<1/80 w odczynie lateksowym) stwierdza się uL_Zvo zdrowej populacji. Częstośćtawztasta z wiekiem i wynosi: w grupie wiekowej 20-60 lat 2-4Vo, 60-70 lat - 5Vo,>70 lat - I0-25Eo.

Przyczyny zwiększonego miana RF i częstośówystę. powania (odsetek chorych): 1) choroby reumatyczne a) reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) _ 80-857o b) toczeń rumieniowaty układowy (SLE) - I5_35vo c) twardzina układowa _ 20_B07o d) mieszana choroba tkanki łącznej- 50_60vo e) zespół Sjógrena _75-957o fl zapalenie wielomięśniowe lub skórnomięśniowe 5-70Vo g) sarkoidoza-LiVo h) krioglobulinemia _ 40_l00vo, szczególnie w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C 2) przewlekłe zapalne choroby wątroby, z:właszczaptzewlekłe wirusowe zapalenie 3) przewlekłe zapalne choroby płuc 4) nowotwory, zwł'aszczachoroby limfoproliferacyjne 5) zakaitenia a) wirusowe - AIDS, mononukleoza zakaźna, grypa b) bakteryjne - gtuź|ica,trąd, kiła, bruceloza, salmoneloza, podostre zapalenie wsierdzia c) zakażenia pasożytnicze - m.in. malaria, ft|ańoza, schistosomiaza 6) stan po szczepieniu - RF moż,eza,wyżaćmiano przeciwciał przeciwwirusowych (poptzez interferencję analityczną RF z wieloma metodami immunologicznymi). Zwiększone miano RF jest jednym z kryteriów diagnostycznych seropozytywnego RZS (rozdz. VII.D.l). Z powodu małej swoistościsama obecnośćRF nie upoważnia jednak do rozpoznania RZS. U 70vo chorych na RZS stwierdza się RFjuż na początku choroby, natomiast u l0-75vo pojawia się on w ciągu?lat jej trwania. RF najwcześniejpojawia się w płynie stawowym, później dopiero w osoczu. Miano RF koreluje z aktywnością choroby i jest czynnikiem rokowniczym. NieobecnośćRF w klasie IgM jest jednym z kryteriów rozpoznania wszystkich artropatii seronegatywnych (rozdz. VII.E). RF w innych klasach niż IgM nie ma znaczenia diagnostycznego. Przyczyny wyników fałszywie ujemnych: 1) blokowanie reakcji przez endogenne IgG (,,hidden RF")

1617

Tabe|a.Vll.c.1-1'Typy świeceniaprzeciwciał przeciwjqdrowych w metodzie immunofIuorescencjipośredniej Typświecenia łntygll

Choroby

homogenny

histony, DNA

SLE toczeńpoI€ k owy

ziarnisty lub plamisty

rozpuszczalne jqdra antygeny komórkowego

SLE RZS zo
(ińnron:

mieszana choroba tkanki|ącznej zapaIenie wieIomięśniowe, zapaIenie skórnomięśniowe fibromialgia nowotwór zloś|iwy zakażenia jqderkowy

- postać po|imerazy RNA, twardzina ukiadowa rybosomalny RNA, uogó|niona topoizomerazy nowotwory Wątroby

5LE autoimmunologiczne zapalenie wqtroby _ postać centromerowy skladowe*rzeciona twardzina uk|adowa mitotycznego ograntczona obwodowy

dsDNA,ssDNA, histony

- reumatoida|ne RZS zapa|enie sLE_ toczeń rumieniowaty stawóW. ukladowy

Przydatność kIiniczna przeciwciałanty.CCP wyW rozpoznawaniu RZS czułość nosi 48vo, a swoistość98vo (większa niż RF i największa spośród wszystkich znanych malkerów serologicznych RZS). Przeciwciała te uważa się za serologicznymarker wczesnej postaci RZS, szczególnie u chorych z obecnym RF w klasie IgM. Przeciwciała anty-CCP stwierdza się u 70vo chorych z seTopozytywną postaci4 RZS i u 33vo chorych z postaciąseronegatywnq.Mogą siępojawićnawiele Iat przed wystąpieniem objawów stawowych. obecnośćprzeciwciałanty.CCP wiąże się z tendencją do powstawania nadżerek w RZS i konieczności4intensywniejszegoleczenia. Są pomocne w różnicowaniu RZS z innymi zapaleniami stawów z obecnościąRF. Tylko u -25vo chorych z zapaleniem stawów o niejasnej etiologii bez przeciwciat anty-CCP rozwinęłosię w ciqgu 3 lat RZS. Przeciwciała anty.CCP występują w <37o przypadków zakaż'eń wirusowych, bakteryjnych, pierwotniakowych oraz przewlekłych stanów zapalnych.

1.3. Przeciwcia|a przeciwiqdrowe ang. a.ntinuclear antib od.ies(ANA)

2) batdzo duże stężenie RF (w metodach opartych na aglutynacji lub precypitacji).

1.2. Przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi ang. anti- qclic citrullinated peptid antibodip,s(anty-CCP) Przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi są autoprzeciwciałami swoiściereagującymi z determinantami antygenowymi zawiet ającymi cytrulinę powstat4 w wyniku potranslacyjnej modyfikacji reszt argininy przez dezaminazę peptydyloargininow4, która znajduje się w makrofagach i granulocytach, i ulega ak. tywacji w czasie apoptozy. W zapaleniu (ostrym lub przewlekłym) dochodzi do cytrulinacji wewnątrzkomórkowych (np. wimentyny w makrofagach) i zewnątrzkomórkowych białek (np. fi bryny) w błonie maziowej stawów. Tak zmodyfikowane białka, uwalniane z komórek ]ub obecne w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, tworzą nowe antygeny pobudzające produkcję przeciwciał. Metodyoznaczania oznaczenia wykonuje się w surowicy metod4 ELISA. Wartościprawidłowe <5 RU/ml 1618

ANA są autoprzeciwciałami reaguj4cymi z antygenami jądra komórkowego, zktfuych częśćpoddajesię ekstrakcji (extractable nuclear antigen - ENA). Przeciwciała anty-dsDNA (d,ouble stranded DNA) s4 przeciwciałami reagującymi swoiściez epitopami dwuniciowego (natywnego) DNA. Metodyoznaczania oznaczenia wykonuje się w surowicy, płynie z jamy opłucnej i ptynie z jamy osierdzia. ANA wykrywa się metodą immunofluorescencji pośredniej z w ykor zy st aniem j ako źró dłaanty genów skrawków wątroby szczura lub linii komórkowej HEp-2. WyróiLnia się 5 podstawowych obrazów immunofluorescencyjnych (typów Świecenia . tab. VII'C.1-7, ryc. VII.C.1-1) wykorzystywanych w diagnostyce, ale obecnie mają one znaczenie orientacyj ne. Ocena immunofluorescencj i wymaga dużegodoświadczenia' Przeciwciała anty.ENA wykrywa się metodq ELISA lub metodą podwójnej dyfuzji w żelu. Najczulszą metodą wykrywania przeciwciał przeciwko znanym antygenom jądrowym jest metoda Westernblot, Przeciwciata anty-dsDNA wykrywa się metodą radioimmunologiczną (RIA), ELISA lub metodą immunofluorescencji pośredniejz uzyciem Crithidiurn lucillae, Najprostszą metod4 wykrywania przeciwciałprzeciwko deoksynukleoproteinom, obecnie bardzo rzadko stosowaną' jest badanie obecnościkomórek LE. Komórki LE to granulocyty lub (tzadziej) monocyty' które sfagocytowały zmienione jądro komórkowe innej komórki (tzw. ciałko hematoksylinowe lub ciałko LE).

reumatyczne choroby ffl

Ryc. vlI.c.1-1' Typy świeceniaprzeciwciał przeciwjqdrowych w metodzieimmunof|uoA _ typ homogenny. rescencjipośredniej. C _ typ jqderkowy. B _ typ ziarnisty(p|amisty). D - typ obwodowy.E - typ centromerowy

Wartościprawidłowe 1) ANA miano 1/160) 2) przeciwciała anty-ENA (oznaczane metodą ELISA' wyniki w jednostkach względnych) - za wynik dodatni przyjmuje się wykazanie swoistości antygenowej przeciwciał anty-ENA 3) przeciwciała anty.dsDNA a) RIA <10j./ml b) immunofluorescencjapośrednia- miano <1:10 c) ELISA - zaleznie od producenta Przydatność kIiniczna obecnośćANA w przebiegu chorób reumatycznychi częstośćwystępowania: 1) SLE -99-I00Vo chorych 2) toczeń' polekowy _ I00vo (mogą się uttzymywać przez wiele lat po zaprzestaniu stosowania leku, który wywołałchorobę) 3) zespół antyfosfolipidowy (APS) _ 40_5o7o 4) twardzina układowa _ 85_97vo 5) zapalenie wielomięśniowei zapalenie skórno-mięśniowe - 40-807o 6) zespół Sjógrena _ 48_96vo 7) mieszana choroba tkanki łącznej_ 700% 8) RZS -20-407o 9) mtodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów _ 20_50vo 10) zespół Raynauda _20_607a 11) fibromialgia - 75-25Vo. ANA występlją lt 5vo osób zdrowych, a częstość ich występowania rośniez wiekiem. Wykazano wiele rozpuszcza|nych antygenów j4dra komórkowego, z którymi reagują przeciwciała. Znaczenie kliniczne mają przede wszystkim przeciwciała wy. mienione w tab. VII.C.1-2. U 2vo chorych na SLE nie stwierdza się ANA w metodzie immunofluorescencji pośredniej. Zwyk|e chorzy ci

mają przeciwciała reagujące z antygenem Ro. Ponadto u lSVo chorych na SLE w okresie remisji choroby lub w czasie leczenia immunosupresyjnego nie stwierdza się obecnościANA pomimo ich wcześniejszejobecności. Miano ANA nie koreluje z aktywnością choroby. Przeciwciata anty-dsDNA są swoistym markerem SLE; występują u -70vo chorych. Ich miano koreĘe z aktyw. nością choroby oraz odpowiedzią na leczenie. Wzrost miana wskazuje na zaostrzenie choroby oraz możIiwość rozwoju nefropatii toczniowej (rozdz. V.D.3.1.1).Niskie miana dsDNA można stwierdzić w twardzinie układowej' RZS i bardzo rzadko u osób zdrowych. Miano przeciwciał anty-dsDNA jest przydatne w ocenie rokowania i monitorowaniu przebiegu SLE.

1.4. Przeciwciała antyfosfol ipidowe ang. antiphospholipid antibodies (APLA) Przeciwciała antyfosfolipidowe to heterogenna grupa autoprzeciwciat,które reagują z białkami osocza (np. 0z glikoproteiną-I [p2GPI]' protrombiną) o powinowactwie do fosfolipidów o ujemnym ładunku (kardiolipiny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytolu i kwasu fosfatydowego), znajdujących się w błonie komórkowej uszkodzonych lub pobudzonych komórek, także płytek krwi. Do APLA na|eżą:przeciwciała anty-B'GPI, antykoagu. lant toczniowy (lupus anticoagulan' _ LA), przeciwciała przeciwko protrombinie or az antykardiolipinowe. Metodyoznaczania 1. Przeciwciała antykardiolipinowe' anty- B'GPI' przeciwko protrombinie ELISA (oznaczenia wykonuje się w surowicy, którą można przechowywać w zamrażarce kilka miesięcy).

'1619

TabeIaV||.C.1-2.Przeciwciałaprzeciwko rozpuszczaInymantygenom jądra komórkowego Antygen

(smith)kompleks anty-sm rybonuklegtrylgl1oy] (SS-A) kompleks anty-Ro RNAi 2 bialeko m.cz.52i 60kDa

Jednostkachorobowa

częstość występowania (V")

SLE

2040

zespólSjógrena SLE toczeńnoworodków

40-95 20-60 100 40-95 10-20

anty-La(SS-B)

fosfoproteina o m.o. 48 kDawspomagajqca RNA-oolimeraze lll

zespó|5jógrena SLE

anty-Scl-70

DNA-topoizomeraza I

twardzinaukładowa

25-75

anty-RN P

komp|ekbiałeki drobnoczqsteczkowy RNA o duźej zawartości urydyny

mieszanachorobatkankiłacznei

95-100

antyJo-1

syntetaza histydylowa-tRNA

zapaIenw i ei e I o m i ę ś n i o w e

25-35

anty-Pm/Scl

komplek16 po|ipeptydów o m.cz.20_'l10kDa zIokaIizowany w jąderku

twardzina ukladowa z zapaleniem Iubskórnomięśniowym wieIomięśniowym ukladowa twardzina

50-70

anty-Mi-2

komp|eks białkowy skladajqcy się z 5 białek o m.cz.30-220 kDa

zapaIenie skÓrno-mięśniowe

5-10 5-10

SLE_ toczeńrumieniowaty układowy

Standardowo używanym antygenem jest kardiolipina, mimo że in uiuo występuje wyłącznie w błonach mitochondrialnych i nie jest naturalnym antygenem. 2.LA Metody koagulometryczne. Oznaczenia (s-etapowe,tD) wykonuje się w osoczu cytrynianowym (najlepiejświeżym; konieczne jest szybkie dwukrotne odwirowanie krwi, aby ograniczyć uwalnianie fosfolipidów z ptytek krwi). oznaczenianaleiLy wykonywać, gdy pacjent nie przyjmuje doustnych antykoagulantów (pochodnych kumaryny) ani heparyn. W przeciwnymtazie istnieje dużeprawdopodobieństwo wyniku fałszywie dodatniego i tylko silnie dodatni wynik jest wiarygodny. Wartościprawidlowe 1) przeciwciała antykardiolipinowe - ich ilośćwyraża się w jednostkach względnych (relatiue unit _ RU) lub GPL, APL, bądŹ MPL (j./ml;G oznacza IgG, A _ IgA, M - IgM, PL - fosfolipidy). Każde laboratorium określawtasny zakres wartościreferenryjnych, które zwykle wynoszą: d 40 GPL, >80 MPL. 2) LA _ u osób zdrowych nieobecny; wynik dodatni okre. śIasię pótilościowojako silny, słabylub wątpliwy (w zależnościod stopnia przedłużenia czasu krzepnięcia lub korekcji po dodaniu fosfolipidów) Przydatność kIiniczna Choroby, w których wynik oznaczenia APLA jest dodatni: 1) APS - znaczenie mają LA i przeciwciała antykardioli. pinowe w klasie IgG i IgM o średnimlub dużym mianie, jeśli stwierdza się je >2-krotnie w odstępie >12 tygodni (rozdz. VII.D.5)

1620

2) małopłytkowość immunolo gsczna_ niektóre przypadki 3) SLE' rzadko inne układowe choroby tkanki łącznej. APLA występują u -87o osób zdrowych. Ptzeciwciała antykardiolipinowe o niskim mianie stwierdza sięu2_7vo zdrowych dawców krwi, a o wysokim mianie - u 0,2vo zdrowej populacji. Przeciwciała antykardiolipinowe są czuŁym, ale nie. swoistym markerem APS (rozdz. VII.D.5). Typowo stwierdza się średnielub wysokie miano przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG lub IgM (rzadko IgA), LA lub oba rodzaje przeciwciał jednocześnie.około 807o chorych, u których obecnyjest LA, wykazuje także obecnośćprzeciwciat antykardiolipinowych ' 207o chorych ma przeciwciała w klasie IgG i IgM. Przeciwciała w k]asie IgA nie mają znaczenia klinicznego. Wysokie miano przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG, szczególnie IgG', wiąże się ze złym rokowaniem. LA jest bardziej swoistym, ale mniej cntŁyrr' czynnikiem ryzykawystąpienia zaktzepicy, w porównaniu z przeciwciałami antykardiolipinowymi. Przeciwciała przeciwko B'GPI, szczególniejeśliodpowiadająjednocześnieza obecność LA, są silnym czynnikiem ryzyka incydentów zaktzepowych; są najbardziej swoiste dla APS.

1.5. Przeciwciala przeciwko cytoplazmie neutrofilów ang. antineutrophil cytoplasrnic antibodies (ANCA) Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów to autoprzeciwciała swoiściereagujące z antygenami zawartymi w ziarnistościach cytoplazmatycznych tych komórek.

reumatyczne choroby !fi R y c . V l l . C . l - 2 . T y p y ś w i e c e n i ap r z e . c i w c i a łp r z e c i w k o c y t o p I a z m i e n e u t r o . f i|ów w metodzie immunofIuorescencji p o ś r e d n i e jA . _ typ cytop|azmatyczny (c-ANcA). B _ typ oko|ojqdrowy (pANCA).

Metodyoznaczania ANCA wykrywa się w surowicy, płynie z jam optucnej lub jamy osierdzia, metodą immunofluorescencji pośred. niej, a ich swoistośćantygenową określa się za pomocą ELISA. W metodzie immunofluorescencji pośredniej źródŁo antygenu stanowią neutrofile izolowane z krwi osób zdrowych, utrwalone w 96Voalkoholu etylowym w temperaturze 4"C.Wyróinia się 2 podstawowetypy fluorescencji ANCA: 1) cytoplazmatyczny - c-ANCA (c - cytoplasmic), charakteryzuje się gruboziarnistq fluorescencją całej cytoplazmy komórki, szezególnie intensywną w obszarze między płatami jądra (ryc. VII.C.1-2A) 2) okołojądrowy- p-ANCA (p _perinucleor), charakteryzuje się intensywną fluorescencją wokół jądra komórkowego (ryc. VII.C.1-2B). C-ANCA reagują głównie z proteinazą 3 (PR3 _ proteinazą serynową o m.cz. 29 kDa) znajdljącą się w ziarni. stościach azurofilnych neutrofilów (ten rodzaj określa się dokładniej PR-3 ANCA). Głównym antygenem dla p-ANCA jest natywna mie. loperoksydaza (MPo) zawarta także w ziarnistościach azurofilnych. P-ANCA mogąreagowaćswoiścietakże z katepsyną G, laktoferyną, e|astazą, lizozymem i innymi enzymami ziarnistości neutrofilów. Wartościprawidłowe Zaklinicznie istotne uważa się miano ANCA >1/80.Wy. kazanie swoistości antygenowej ANCA jest wynikiem dodatnim.

4) ziarniniakowatości Wegenera (u 10vo) 5) reakcjach autoimmunologicznych wywoływanych przez |eki, zwłaszcza przewlekle stosowane, np. leki ptzeciwtatczycowe' hydralazynę, penicylaminę i mi. nocyklinę _ rozdz. VII.D.4. P-ANCA reagujące swoiście z innymi antygenami stwierdza się w: 1) wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (u 70va) 2) chorobie Leśniowskiego i Crohna (u 30vo) - wtedy obraz kliniczrry ptzypomina wrzodziejące zapalenie jelita grubego 3) autoimmunologicznych chorobach wątroby _ pierwotne stwardniające zapa|enie przewodów żółciowych (u 90vo) i przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby (u 707o) 4) RZS (u 20?o)i SLE (u 207o),zwłaszczaptzy współistnieniu zapalenia naczyń 5) zakażeniu wirusem HIV 6) przewlekłych zakazeniach (bardzo rzadko) - bakteryjnym zapaleniu wsierdzia, ropniaku opłucnej, malarii, leptospirozie itp. obecnośćp-ANCA nie wiąże się ze zwiększoną aktywnościąchoroby ani z odpowiedziąna zastosowane leczenie. oznaczanie ANCA, zarówno c-ANCA, jak i p-ANCA, ma istotne znaczenie w potwierdzeniu rozpoznania układowych zapaleń naczyń, choć nie są wymieniane wśród kryteriów klasyfikacyjnych żadnej z tych chorób. C.ANCA są podstawowym markerem laboratoryjnym ziarniniakowatościWegenera(rozdz,VII.D.10).P.ANCA mają mniejszą wartośćdiagnostyczną.

kIiniczna Przydatność

1.5. Składowe dopełniacza

C-ANCA (PR3-ANCA) stwierdza się w: 1) ziarniniakowatości Wegenera _ u 95-99vo chorych z postaciq aktywną i 657o chotych z postacią nieaktywną; miano koreĘe z aktywnościąprocesu chorobowego i z odpowiedziąnaleczenie 2) mikroskopowym zapaleniu naczyń (u 45vo) 3) zespole Churga i Strauss (rLUVo). P.ANCA reagujące swoiście z mieloperoksydazą (MPO-ANCA) stwierdza się w: L) mikroskopowym zapaleniu naczyit (u 45-80Vo) 2) zespole Churga i Strauss (u 60Vo) 3) podostrym kłębuszkowym zapaleniu nerek (u 65vo)

Układ dopełniacza to kaskada 30 białek enzymatycznych wytwar zanych przez hepatocyty i monocyty. Bierze udział w reakcji zapalnej i uszkadzaniu komórek. Składowe tego układu występują w postaci nieaktywnej, a ich uczynnienie zachodzi pod wpływem drobnoustrojów lub kompleksów immunologicznych. Aktywacja dopełniacza odbywa się w dwojaki sposób: 1) drogą klasyczną - aktywacja składowych CL, C4 i C2 przez kompleksy immunologiczne 2) drogą alternatywną - czynniki B, D i P są aktywowane przez lipopolisacharydy lub inne antygeny drobnoustroiów.

1621

f

Badania diagnostyczne T a b e | a V | | . C . 1 - 3 .S t ę ż e n i a s k | a d o w y c h d o p e ł n i a c z a w s u r o w i c y Cl q

Cl r

Cl s

C2

ś r e d nsi et ę ż e n (i em g / | ) 15 0

35

35

25

skladowa

C3 'I 500

C4 400

W obu przypadkach następuje aktywacja składowej C3 przez konwertazę C3 - powstajq składoweC3a i C3b, czego efektemjest aktywacja składowychC5' C6' C7, C8 i C9 (droga końcowa),co prowadzi do lizy komórki. Metodyoznaczania Układ dopełniaczabada się za pomocą testów czynnościowych Iub oznacza ilościowoposzczególne składowe' Najczęściej wykorzystywanym testem czynnościowym jest ocena całkowitejaktywnościhemolitycznejdo. pełniacza(CH50),polegającana pomiarze ilościsurowicy koniecznej do spowodowaniahemolizy 50vo etyttocytów opłaszczonych(uczulonych) przeciwciatami. Poszczególne składowedopełniacza,głównie C3, C4 i C1q, oznacza się metodą immunodyfuzji radialnej lub nefeIometryczną. Wartościprawidlowe 1) CHso 90-150j./ml 2) stęzenia poszczegóInych składowych układu dopełniacza - tab. VII.C.1-3

trylgtnoSetlini* Ptzyczyną zwiększonego stężenia składowych układu jest ostry ploces zapalny. dopetniacza najczęściej Ptzyczyny zmniejszonegostężeniasktadowych dopełniacza'. 1) zmniejszonewytwarzanie a) wrodzony niedobór, najczęściej C2 L C4, co się wiąze ze zwiększonym ryzykiem wyst4pienia chorób z tworzeniem kompleksów immunologicznych b) choroby wątroby, zwłaszczamarskość 2) zvłiększonezuzycie w procesie aktywacji dopełniacza, najczęściej wskutek powstawania kompleksów immunologicznych- najczęŚciejsię oznacza stężenieC3 i C4; małe stężenie C4 wiąże się z aktywną chorobą' zwł'aszczaSLE z zajęciem nerek. Badanie CHuo służydo oceny niedoborów wszystkich składowych dopetniacza. Gdy wartośćCH'o wynosi 0 Iubjest niemierzalna, wskazuje to na wrodzony niedobór sktadowych dopełniacza.Aktywacja dopełniaczadrogą klasyczną (tworzenie się kompleksów immunologicznych) powoduje zmniejszenie CH'o oraz stęzeit sktadowych C3 i C4, natomiast w przypadku aktywacji na drodze alternatywnej (np. w kłębuszkowym zapaleniu nerek) stężenieC3 i wartośćCH'o ulegają zmniejszeniu, a stężenieC4 jest prawidłowe.

1622

Ó)

c6 15

c] 55

c8 80

c9

c z y n n iB k

c z y n n i kD

c z y n n iP k

200

250

3

25

1.7.Krioglobuliny Krioglobuliny to immunoglobuliny lub kompleksy zawierające immunoglobuliny, które w niskiej temperaturze spontanicznie precypitują, tworzą żele,po czym ulegają r ozpuszcz eniu pr zy ogrz aniu. Typy krioglobulin : 1) typ I _ immunoglobuliny monoklonalne, najczęściej klasy M 2) typ II - immunoglobuliny monoklonalne klasy M reagujące z poliklonalnq immunoglobuliną klasy G; ak. tywują układ dopetniacza 3) typ III - immunoglobuliny poliklonalne, zwykle klasy M i G; aktywuj4 układ dopetniacza' Metodyoznaczania Krew pobiera się do strzykawki ogrzanej do 37.C' przenosi do probówki o tej samej temperaturze i umieszcza w cieplarce do czasu wykrzepienia, następnie odwirowuje w temperaturze 37.C, a uzyskaną surowicę dzieli jest przechowywanaw temperaturze na2 części:jedna 4oC, druga w cieplarce (37.C). Po inkubacji ocenia się, czy w probówce przechowywanej w temperaturue 4"C doszłodo precypitacji. W przypadku krioglobulin mieszanych (typ II i III) precypitacja jest wolna i przechowywanie w lodówce powinno trwać do 3 dni. Do określenia izotypów krioglobulin służątakie techniki, jak im. munobloting i immunoelektroforeza. prawidtowe Wartości U zdrowej osoby wynik jest ujemny, tzn. nie stwierdza się precypitacji w probówce przechowywanejw tempera. ttrze 4oC. Wynik uwaza się za dodatni, gdy stwierdza się precypitację w niskiej temperaturze. kIiniczna Przydatność Choroby, w przebiegu których możewystqpić krioglobulinemia: 1) zakazenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytniczd), najczęściejwirusowe zapalenie wątroby typu C 2) choroby autoimmunologiczne a) SLE b) RZS c) guzkowe zapalenie tętnic d) zespół Sjógrena e) twardzina układowa fl sarkoidoza g) plamica Henocha i SchÓnleina h) choroba Behęeta i) zapalenie wielomięŚniowe j) zapalenie tarczycy

reumatyczne choroby E 3) choroby limfoproliferacyjne a) makroglobulinemia Waldenstróma b) szpiczak mnogi c) białaczki z komórek B, zwłaszcza przewlekła bia. łaczka limfatyczna 4) ktębuszkowe rozplemowe zapalenie nerek. Krioglobuliny typu I występują u -25vo chotych, naj. częściejw ptzebiegu chorób limfoproliferacyjnych, a gtównym objawemjest zespół nadlepkościkrwi. Krioglobuliny typu II stwierdza się także u 257o,a typu III _ u 50vo chorych; często towatzyszą przewlekłym zakazeniom (najczęściejHCV) i chorobom autoimmunologicznym, a ich głównym objawem jest zapalenie naczyń'' Krioglobuliny typu III nigdy nie występują w chorobach limfo. proliferacyjnych.

1.8. Markery osteogenezy Markery tworzenia kościsą bezpośrednimilub pośrednimi produktami osteoblastów. oznacza się je w suro. wicy lub osoczu. Stężenia tych substancji sq zwiększo. ne w stanach wzmożonegoobrotu kostnego i aktywności osteoblastów, takich jak pierwotna i wtórna nadczynnośćptzytarczyc, choroba Pageta i nadczynność tarczycy. 1. Fosfataza zasadowa (alhaline phosphatase ALP) ALP krążącawe krwi jest głównie pochodzenia kostne. go - tzw. frakcja termolabilna lub kostna (bone alkaline phosphatase - BALP), stanowiqca 50_60vo ogólnej ak. tywnościALP surowicy, odgrywającaważną rolę w wytwarzaniu i mineralizacji macierzy kostnej. Pozostała częśćpochodzi z wątroby,nerek, jelit i łożyska.ALP jest wydalana z żółcią. Catkowita aktywnośćALP w surowicy wynosi 580-1400 nmol/l/s (34-85 j.), a BALP - 230-700 nmol/l/s (17-42j.). Ptzedział wartości prawidłowych w jednostkach umow. nych (j.)jest ustalany przez kazde laboratorium. Ptzyczyny zwiększonej aktywnościBALP w surowicy: 1) wzmożonaaktywnośćosteoblastów 2) upośledzone wydalanie ALP ptzez drogi zóŁciowe (iLółtaczkaz astoinowa) 3) wytwarzanie ALP przez niektóre nowotwory. Metody oznaczania i ptzy czy ny zwiększonej aktywnościALP w surowicy inne niż choroby kości- rozdz. III. 8.1.3.1.2. W razie zwiększonej aktywności izoenzymu wqtrobowego wynik oznaczenia BALP może być fałszywie zawyżony' 2. Osteokalcyna Białko za|eż'neod witaminy K, o silnym powinowactwie do hydroksyapatytów, wytwarzane przez osteoblasty, odontoblasty i w mniejszej ilości plzez chondrocyty. oznacza się metodami radioimmunologicznymi i metodami immunochemicznymi. Bardzo szybko rozkładane we krwi, dlatego występują równocześniecałecząsteczki oraz różnej wielkości fragmenty. Ptzedział wartości prawidłowych zależy od metody i jest ustalany przez każde laboratorium.

3. Propeptydy prokolagenu typu I N-końcowy i C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (PINP i PICP) są polipeptydami uwalnianymi odpowied. nio z N- i C-końcowego fragmentu prokolagenu typu I w czasie syntezy kolagenu, przed jego wbudowaniem do włókien kolagenowych. oznacza się je w surowicy metodami radioimmunologicznymi. Prawidłowe stężenia: PINP - 20-90 nsll; PICP - 30-200 pg/I.

1.9. Markery osteolizy Do oceny resorpcji kościwykorzystuje się głównie ozna. czenia w surowicy aktywności fosfatazy kwaśnejopolnej na hamowanie winianem oraz wydalanie z moczem produktów degradacji kolagenu macietzy kostnej' Wzrost tych markerów występuje w stanach wzmożonegoobrotu kostnego i aktywnościosteoklastów, takich jak pierwotna nadczynnośćpr zytar czy c. 1. Fosfataza kwaśna oporna na hamowanie winianem (tetrate-resistant acid phosphatase - TRACP) występuje w postaci 2 izofotm (5a i 5b); TRACP-5b odzwierciedla aktywnośćosteoklastów,oznacza sięją w surowicy metodą kolorymetryczną, Prawidtowa aktywność wynosi 30-90 nmol/l/s. 2. Produkty degradacji kolagenu oznacza się wydalanie z moczem: 1) fragmentów sieciujących kolagen - powstają w proce. sie pozakomórkowego dojrzewania kolagenu włókien. kowego i są uwalniane podczas jego degradacji; w moczu występują w formie wolnej (możnaje oznaczać metodami immuno enzy maty czny mi) i zw iąz anej z biatkami a) pirydynolina - norma 10-40 nmol/mmol kreatyniny b) deoksypirydynolina - norma 3-8 nmol/mmol kreatyniny 2) telopeptydów łańcucha ct kolagenu typu I _ oznaczane metodami immunoenzymatycznymi a) C-końcowy (CTX) - norma <450 pg/mmol kreatyniny (u kobiet po menopauzie <800 pglmmol) b) N.końcowy (NTX) _ norma <60 nmol BCE (bone collagen equiualents) 3) hydroksyproliny i hydroksylizyny (rzadko oznaczarLe z powodu trudnościw standaryzacji).

2. Badania obrazowe Badania obrazowe w chorobach reumatycznych dotyczą wszystkich narządów i uktadów. W tym rozdziale przedstawiono wyłącznie obrazowanie zmian w układzie ruchu. Do ich uwidocznienia wykorzystuje się: 1) radiografię klasyczną 2) tomografię komputerową 3) rezonans magnetyczny 4) scyntygrafię 5) ultrasonografię.

1623

R y c . V ! l . c . 2 - 4 . S k | e r o t y z a c j ap o d c h r z ę s t n a ( s t r z a ł k i )W p r a w y m s t a w i e b i o d r o w y m w m i e j s c u n a j w i ę k s z e g o o b c i q ż e n i aw c h o r o b i e zwyrodnieniowej stawu biodrowego

Ryc. Vll.c.2-1. A _ osteoporoza przystawowa i obrzęk tkanek miękkich oko|ostawowych stawów międzypa|iczkowych b|iższychu cho. rej na RZS. B _ obraz prawid|owej mineralizacji głów kościśródręcza i pa|iczków b|iższychręki

2.1.Radiogramy OPIS BADANIA W diagnostyce reumatologicznej zawsze wykonuje się RTG przeglądowe symetrycznych stawów, nawet jeśli objawy dotycząjednego.Jest to bardzo pomocne' szczegóInie przy ocenie szerokościszpary stawowej (nie ma opracowanych norm i ocena zawszejest subiektywna), miejscowej demineralizacji kości oraz rozmieszczenia zmiarr. WSKAZANIA

Ryc. Vll.C.2-2. Staw kolanowy lewy w projekcjiAP - widoczne znaczne zwężenie częściprzyśrodkowejszpary stawowej stawu udowo-piszczeIowego spowodowane chorobq zwyrodnieniowq.

Podstawowym wskazaniem są objawy podmiotowe lub przedmiotowe ze strony stawów lub tkanek okołostawowych, a także podejrzenie choroby przebiegającejze zmianami kostno-stawowymi. RTG wykonuje się w celu: 1) ustalenia rozpoznania (niekiedy wstępnego) 2) oceny stopnia zaawansowania choroby.

WYNIKI Charakterystyka zmian

R y c . V l l . C . 2 - 3 . G e o d y z w y r o d n i e n i o w e w g l o w i e k o ś c iu d o w e j i p a n e w c e s t a w o w e j s t a w u b i o d r o w e g o ( s t r z a ł k i )w c h o r o b i e zwyrodnieniowej stawu biodrowego

1624

obrzęk przystawowych tkanek miękkich - Spowodowany zapaleniem błony maziowej i przylegających tkanek miękkich (ryc. VII.C.2.7A); szczególnie widoczny w chorobach zapalnych w otoczeniu stawów rąk i stóp - RZs,ŁZs i dnie moczanowej. przystawowych osteoporoza odcinków kości (ryc. VII.C.2-1A) - powstajew wyniku miejscowegoprzekrwienia kościspowodowanego zapaleniem oraz nasilenia jej resorpcji przez osteoklasty pod wpływem cytokin prozapalnych. Jest charaktetystyczna dla RZS i innych zmian zapalnych, zwłaszcza gruź|icy,w ŁZS moile być mniej nasilona, natomiast w innych spondyloartropa-

reumatyczne choroby B

powierzchnistawowychstawu barkowego(A),trzonów kręgów w chorobiezwyrod na krawędziach: Ryc. vll.c.2-5. osteofity(strza|ki) (C) nieniowej(B)i hiperostozie kręgosłupa

tiach seronegatywnych, chorobie zwyrodnieniowej stakościjest zazwyczaj pra. wów i dnie moczanowejgęstość widłowa (ryc. VII.C.2.1B). Z:wężenie szpary stawowej - Spowodowane zniszczeniem chrząstki stawowej; szerokośćszpary jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia znlszczenia chrząstki. w RZS i innych zapaleniach stawów zwęzenie szpary jest równomierne i Symetryczne; natomiast w chorobie zwyrodnieniowej zwężenieszpary moze byĆasymetryczne lub nierównomierne (szczególniewidoczne w stawach nośnych- kolanowym i biodrowym). W stawie udowo.piszczelowym w RZS najczęściejzwęzona jest część boczna, a w pierwotnej chorobie zwyrodnieniowej - część przyśrodkowa(ryc. VII.C.2-2). Geody podchrzęstne (torbiele). Geody zapalne (np. w RZS) powstająw wyniku rozrastania się ziarniny zapalnej (tuszczki, pannus) w kościbeleczkowejpołożonej pod chrząstką stawową; na radiogramach nie mają ostrych obrysów. W chorobie zwyrodnieniowej powstają w wyniku wŁŁaczania płynu stawowego do kości pod. chrzęstnej przez pęknięcia i ubytki chrząstki stawowej i mogą mieć otoczkę sklerotyczn4 (geody zwyrodnieniowe) (ryc.VII.C.2-3). Sklerotyzacja podchrzęstna (podchrzęstnezagęszczenie kości)_ jest skutkiem mikrozłamań kościpołożonej pod chrząstką stawową (ryc. VII.C.2-4). Jest typowym objawem radiologicznym choroby zwyrodnieniowej. osteofity (wyroślakostne) _ są wynikiem adaptacji koścido zmienionych warunków biomechanicznych spo. wodowanych zwyrodnieniem chrząstki stawowej (stawy obwodowe i międzykręgowe) i kr4żków międzykręgowych (trzony kręgów). Należq do podstawowych objawów radiologicznych choroby zwyrodnieniowej stawów. os. teofity w stawach obwodowych powstają na krawędziach powierzchni stawowych (ryc. VII.C.2.5A), a w kręgosłupie na krawędziach trzonów kręgów (ryc. VII.C.2.5B,.6). Duże osteofity, klamrujące sąsiednie kręgi, występują w hiperostozie kręgosłupa, czylt chorobie Forestiera (ryc.VII.C.2-5C,-6). Nadżerki są najczęściejwynikiem niszczenia chrząstki stawowej i koŚci przez ziarninę zapalną (łuszczkę),dlatego stwierdzenie nadżerek wskazuje na proces zapalny RZs,ŁZs, gruźlicę.Nadżerki powstają w obrębie torebki stawowej najpierw na powierzchni kości niepokrytej

dużeosteofity (klamry kostne) w chorobie

trzonKręgu

; Forestiera

Ryc. VIl.C.2-6. Schemat osteofitu

Ryc. Vll'C.2-7. Powstawanie nadżerek brzeżnych na powierz. chniach odsloniętych nasad kości

przez chrząstkę stawową (ryc. VII.C.2-7), dlatego rozrastająca się łuszczka niszczy w pierwszej kolejnościczęści nasady' ,,niezabezpieczone,, chrząstk4 _ tzw. nadżerki brzeżnle (ryc.VII.C.2-8).Następnie nadżerki powiększa. ją się i niszcząkośćtworzącą nasadę, w dnie nadżerki po. wstają w wyniku niszczenia beleczek kostnych przez złogi moczanowe.Jeśliw przylegającejkościjest osteoporoza, to granice nadżerki są ,,zatatte,, Qak w RZS), a gdy nie ma osteoporozy - ,,ostre" (wysztancowanejak w dnie mo-

1625

Badania diagnostyczne

) g ł o w i e l | |k o ś c ś R y c . V l l . c ' 2 - 8 . N a d ż e r k ab r z e z n a ( s t r z a ł k aw i ródstooia w RZS

R y c . V I l . C . 2 - 9 . o s t e o | i z a k o ń c a d a | s z e g o k o ś c |i o k c i o w e j ( s t r z a ł k i ) w ŁZS

czanowej).Poza stawami nadżerki mogą powstawać również w guzie kościpiętowej (w RZS, ŁZS i reaktywnym za. paleniu stawów) i zębie kręgu obrotowego (RZS). W chorobie zwyrodnieniowej nadżerki nie występuj4, z wy1ątkiem nadżerkowej postaci choroby zwyrodnieniowej stawów tąk (osteoarthritis erosiua), w której w wyniku wtórnego procesu zapalnego tworz4 się nadżerki centralne, w środkowejczęścipowierzchni stawowej. osteoliza - najczęściejdotyczy paliczków rąk i stóp; występuje w ŁZS, RZS i twardzinie. W twardzinie układowej i cukrzycy dotyczy,podobnie jak wŁZS, paliczków dalszych. W RZS iŁZS osteoIiziemożeulegać również koniec barkowy obojczyka, koniec dalszy kości łokciowej (ryc. VII'C.2-9), promieniowej i wyrostki kolczyste kręgów szyjnych (wyrostki,,zatemperowane''). Proliferacja kostna - jest objawem typowym dla ŁZS i innych spondyloartropatii seronegatywnych. Wy. stępujew kilku wariantach: 1) w stawach międzypaliczkowych dalszych w ŁZS, gdzietowarzysząc destrukcji kostnej, ujawnia się jako charakterystyczny obraz współistnienia niszczenia i tworzenia kości (ryc. VII.C.2-10A) (nadżer. kom w RZS nigdy nie towarzyszy proliferacja kostna) 1626

R y c . V l | ' C ' 2 - 1 0 . P r o I i f e r a c j ak o s t n a w L z s ' A - w s p ó ł i s t n i e n i e z m i a n d e s t r u k c y j n y c h i p r o | i f e r a c j iW s t a w i e m i ę d z y p a I i c z k o w y m d a I s z y m ( s t r z a ł k i ) .B _ n a w a r s t w i e n i a o k o s t n e j z p o g r u b i e n i e m t r z o n u p a I i c z k a b I i ż s z e g o| | |p a I c a ( s t r z a I k i ) .C _ n a d ż e r k iw m i e j s c u p r z y c z e p u ś c i ę g n aA c h i | | e s a( s t r z a ł k ac i e n k a ) ,o d c z y n k o s t n i e j q c y w m i e j s c u p r z y c z e p u i r o z c i ę g n a p o d e s z w o w e g o ( s t r z a | k ag r u b a )

Ryc. Vll.C.2-11. Zrost kostny w stawach nadgarstka w RZS

reumatyczne choroby ![

R y c . V l l . C . 2 - l 2 - R T G k r ę g o s | u p a s z y j n e g o w o k o | i c y p o d p o t y | i c z n e j :1 _ ł u k p r z e d n i k r ę g u s z c z y t o w e g o , 2 - | u k t y | n y k r ę g u s z c z y t o w e g o , 3_zqbkręguobrotowego.A(zdjęcieboczne)iB(zdjęciewarstwowe)_obrazprawidtowy.C(zdjęciewarstwowe)_znaczneprzemieszczen i e k r ę g u o b r o t o w e g o k u g ó r z e , w i e r z c h o ł e kz ę b a z n a j d u j e s i ę p o w y ż e j p | a s z c z y z n yo t w o r u p o t y | i c z n e g o w i e | k i e g o ( o b j a w w g n i e c e n i a p o d . s t a w y c z a s z k i ) ,a t r z o n k r ę g u o b r o t o w e g o - n a w y s o k o ś c|i u k u p r z e d n i e g o k r ę g u s z c z y t o w e g o ; o b j a w y z w i c h n i ę c i a W s t a w i e s z c z y t o w o - o b r o t o w y m p r z e d n i m , t j . z w i ę k s z e n i e o d | e g ł o ś cm i iędzy łukiem przednim kręgu szczytowego i zębem kręgu obrotowego (|inia przerywana) i z m i a n y d e s t r u k c y j n eu p o d s t a w y z ę b a k r ę g u o b r o t o w e g o ( s t r z a | k a )

2) nawarstwienia okostnej (ryc. VII.C.2-10B) przy trzonach kościśródręcza,śródstopiai trzonach paliczków (objaw swoisty d|a ŁZS, występuje jeszcze tylko w mtodzieńczym przewlekłym zapaleniu stawów). Nawarstwienia okostnej występują również w nieswoistych bakteryjnych zmianach zapalnych i pierwotnych nowotworach złośIiwychkości. 3) zapalne odcz;rny kostniejące (entezopatia,enthesopathy, enthesjljs) są jednym z najbatdziej charakterystycznych objawów spondyloartropatii seronegatywnych. Występują w miejscachprzyczepów ścięgieni wię. zadeł do kości.Nacieki komórek zapalnych pojawiają się w kostnej częściptzyczepu,tkance okołonaczynio. wej, ścięgnach,więzadłach i luźnejtkance ł.ącznejotaczającejpTzyczep,Zmiany zapalne i destrukryjne stwarzaj4 warunki do uwolnienia z warstwy kostno-chrzęst. nej ptzyczepu pojedynczych włókien ścięgnistych z przy|egającymi komórkami chrzęstnymi i kostnymi - w obrębie przyczepn powstaje tkanka kostnawa, widoczna jako obraz obłoczkowatych lub pasmowatych cieni. Zmiany te lokalizują się najczęściejna krawę. dziach kości kulszowej, ta|erzy biodrowych, krętarzy kościudowej i guzów kościpiętowej - na powierzchni dolnej w miejscu przyczep1Jrozcięgna podeszwowego i na powierzchni tylnej w miejscu ptzyczepu ścięgna Achillesa (ryc.VII.C.2-10C). Zrost kostny (ankyloza, anhylosis) w stawach zanik szpaty stawowej ze zniesieniem ruchomościw stawie. Występuje w stawach krzyżowo-biodrowych (ZZSK), stawach międzykręgowych (ZZSK i inne spondyloartro. patie seronegatywne) otaz w stawach palców i nadgarstków (m.in. w RZS [ryc. VII.C.2.II],ŁZs, chorobie Stilla u dorosłych)' Zniekształcenia stawu, takie jak: 1) odchylenie tokciowe w stawach śródręczno-paliczkowych i boczne w Stawach śródstopno.paliczkowych typowe dta RZS i SLE 2) podwichnięcia - np. w stawach rąk (najczęściej w RZS 1ŁZs), w stawie szczytowo-obrotowym (groźnepowikłanie RZS - ryc. VII.C.2-12)

Ryc.vll'c.2-13.Zwapnienia w tkankach stawów miękkich okoIicy nadgarstka w twardzinie ukladowej 3) przykurcz w stawach-jest skutkiem stanu zapalnego Iub zmian zwyrodnieniowych (wtórne zmiany w aparacie torebkowo-więzadłowym i ptzyczepach mięśni) 4) kośIawość i szpotawośćw stawie kolanowym (udowo. .piszczelowym) - późnepowikłanie zniszczenia chrząstki stawowej w częścibocznej (koślawość) i przyśrodkowej (szpotawość). Zwapnienia w tkankach miękkich (skórze, tkance podskórnej, mięśniach, tkance łącznej) - występują w zapaleniu skórno-mięśniowym,twardzinie układowej (ryc. VII.C.2-13),SLE i dnie moczanowej.W chondrokalcynozie zwapnienia lokalizują się w chrząstce szklistej i w chrząstce włóknistej łąkotek. W spondyloartropatiach seronegatywnych, szczegó|nie w ZZSK powstają syndesmofity, łukowate zwapnienia łączące sąsiednie

1627

Badania diagnostyczne

w|óknawięzad|a podIużnego paedniego

tzon kręgu

Interpretacja

tkanka|qana przykręg05|upoWa syndesmofit zewnętrzna część pierścienia wlóknistego

krqżek międzykrę9owy

Ryc. Vll.C,2-14.Schematpowstawaniasyndesmofitu

Ryc.Vll'C.2.15.RTGkręgosłupa w projekcji AP ukazuje: A_ drobne, (strza|ki) wytwarzajqce po obu stronachtrzonu się syndesmofity kręgu(wczesne zzsK).B _ roz|eg|e symetryczne skostnienie o charakterzesyndesmof itów(strzałki) obejmujqce trzonysqsiednich krę9ów (zaawansowane ZZSK) trzony kręgów, rozpoczynające się poniżej górnej i powyżej dolnej krawędzi sąsiadujących trzonów kręgów (ryc. VII'C.2.I4 i .I5), Zwapnieniu ulega zewnętrzna część pierścieniawłóknistego krążka międzykręgowego, włókna krótkie znajduj4cesię między więzadłempodłużnym przednim a tkanką łącznąprzykręgosłupową i przy|egająca tkanka łączna. Syndesmofity mają przebieg pionowy i są zwapniałymi tkankami miękkimi, w odróżnieniu od osteofitów, które mają przebieg poziomy i mają utkanie tkanki kostnej. Zwapnienia można również uwidocznić w kaletkach maziowych, ścięgnachi więzadłach (np. po uraz ie' p ow tar zających się mikrou r azach i pt zeciąż,e niu powodującymwtórnie stan zapalny). Zrniany zwyrodnieniowe krążków międzykręgowych - powodują obniżenie ich wysokości i wtórne zmiany wytwórcze (osteofity) na krawędziach trzonów 1628

kręgów (ryc. VII.C.2-5B). Niekiedy widoczny jest tzw. objaw próżni (uaccum disc sign), czyli owalna przestrzeń w obrębie ktąiLka wypełniona gazem gromadzącym się w wyniku zwyrodnieni a ktążka międzykręgowego.

Na podstawie charakterystycznych cech radiologicznych zajętych stawów i tkanek okołostawowych, |iczby zajętych stawów, rozmieszczenia zmian (w stawach obwodowych, kręgosłupie, tkankach miękkich) i symetrii lub asymetrii zmian możliwe jest ustalenie rozpoznania, niekiedy wstępnego(ryc. VII.C'2.16 i -17). t. Liczb a z aj ęty ch st awów I) Zajęcie jednego stawu' (rnonoarthritis) wskazuje na miejscowy proces chorobowy, najczęściejpierwotną lub wtórną (np. po urazach) chorobę zwyrodnieniową, chorobę wywołaną odkładaniem się kryształów (dnę moczanową); ruadziej martwicę jałową, bakteryjne (w tym gttź|icze) zapalenie stawu. 2) Zajęcie 2-4 stawów obwodowych (oligoarthritis) występuje najczęściejw spondyloartropatiach seronega. tywnych i dnie moczanowej. 3) Zmiany wielu stawów, tj. 5 i więcej (polyarthritis), s4 najbardziej typowe dla RZS, ŁZS, SLE i dny moczanowej (postaci wielostawowej); ruadziej występują w zapaleniu wielomięśniowymi skórno-mięśniowym, twardzinie układowej, chondrokalcynozie, chorobie zwyrodnieniowej i sarkoidozie. 2. Rozmieszczenie zmian I) Zmiany głównie w matych stawach rąk i stóp wystę. pują we wczesnym okresie RZs,ŁZs i w dnie moczanowej. 2) Zrr.iany w kręgosłupie i dużych stawach są typowe dla ZZSK i reaktywnego zapalenia stawów. 3) Zmiany w stawach rąk, stóp i dużych stawach występują zwykle w zaawansowanym RZS, ŁZS, chorobie zwyrodnieniowej wielu stawów. 4) W RZS nie dochodzi do zajęcia stawów międzypalicz. kowych dalszych rąk (w ŁZS mogą być zajęte);w pierwotnej chorobie zwyrodnieniowej rąk zajęte są stawy międzypaliczkowe dalsze i bliższe, ale nie śródtęczno-paliczkowe. Stawy śródręczno-paliczkowe są zajęte w RZS i ŁZS. W dnie moczanowej zmiany typowo lokalizują się w stawie śródstopno-paliczkowym i międzypaliczkowym palucha. 5) W RZS zajęty jest niemal wyłącznie szyjny odcinek kręgostupa - zmiany zapa|new stawach szczytowo-potylicznych, szczytowo-obrotowych, więzadle popTzecznym kręgu szczytowego, wyrostkach kolczystych i trzonach kręgów. w ZZ1K poza stawami krzyżowo-biodrowymi zmiany lokalizują się najwcześniejw dolnych kręgach piersiowych i górnych lędźwiowych (tzw. przejściepiersiowoJędźwiowe),obejmując często póź. niej caty odcinek piersiowy i lędźwiowy, a następnie odcinek szyjny. W chorobie zwyrodnieniowej zmiany dotyczą głównie odcinka lędźwiowegoi szyjnego, rzadziej piersiowego (z wyjątkiem choroby Forestiera, w którym zajęty jest tównież odcinek piersiowy). 6) W przypadku nietypowej lokalizacji zmian zwyrodnieniowych (np. w stawach łokciowych, śródręczno-

choroby reumatyczne !Ę

-

-

przystawowa osteoporoza nadżerki geodyzapalne rÓwnomierne zwężenie szparystawowej

sklerotyzacja osteofity geodyzwyrodnieniowe niesymetryczne zwężenie szparystawowej

Mórna choroba zwyrodnieniowa - pourazowa - chondrokalcynoza - artropatia apaq/towa - hemochromatoza

Ryc. vll.c.2-l6. A|gorytmWstępnegorozpoznaniaradio|ogicznegona podstawieradiogramówstawów obwodowych

zajęciejednejpnestrzeni międzykręgowej - osteoporoza - nadżerki - destrukcja - sk|eroĘacja

+ syndesmofity mafei symetryczne

-zzsK

- zapa|enie stawóWW enteropatiach

+ syndesmofity dużei niesymetryczne - reakĘwne zapa|enie stawów - tfS (niezawsze)

- osteofity - sklerotyzacja - zwężenie przestzeni międzykręgowej - stawykrzyżowe.biodrowe niezajęte

ŁZS- luszczycowe zapa|enie stawów ZZSK- zesĄwniającezapaleniestawówkręgoslupa

Ryc. Vll.C.2-17. A|9orytmWstępnegorozpoznaniaradiologicznegona podstawieradiogramówkręgoslupa

1629

f

D d u d r r du r d g r u s r y L z r e

-paliczkowych, nadgarstka, barkowych, skokowych) nalezy poszukiwać innych ptzyczyn, np. urazu' chondrokalcynozy, hemochromatozy, ochr onozy. 3. Symetria zmian stawowych 1) zmiany symetryczne _ najczęściejw RZS - dotyczy to małych stawów (rąk i stóp) i dużych stawów (biodrowych, kolanowych, skokowych, barkowych, łokciowych) 2) zlla.anyasymetryczne _ w ŁZs i dnie moczanowej 3) zmiany jedno- Iub kilkustawowe - w chorobie zwyrodnieniowej 4) zajęcie stawów krzyżowo-biodrowych - obustronne w ZZSK i zapaleniach stawów w pTzebiegu nieswoistych zapaleń jelit, a w ŁZs i reaktywnym Zapa]eniu stawów możebyć jednostlonne

2.2. Tomografia komputerowa Poza obrazowaniem zmian pozastawowych w przebiegu chorób reumatycznych (p. odpowiednie rozdziały) Tr jest doskondlym narzędziem do oceny struktur kostnych i zwapnień. CzułośćTK jest natomiast niewystarczająca do różnicowania tkanek miękkich i obrazowania struktur wewnątrzstawowych. ograntczon4 rozdzte\czość kontrastowq TK w ocenie chrząstki stawowej, błony maziowej i więzadet poprawia się przez dostawowe wstrzyknięcie jodowego środkacieniującegolub powie. ttza (arttografia TK). Procedura ta umożIiwiawykrycie pęknięć łąkotek i otwartych uszkodzeń chrząstki i jest wykorzystywana głównie w diagnostyce zmian pourazowych. Dobre obrazowanie struktur kostnych z rrroizIiwościąich rekonstrukcji w ńźnydn płaszczyznach po. zwala wykorzystać TK w diagnostyce utajonych złamań i ocenie przedoperacyjnej(np. w celu zaplanowania odpowiedniej procedury chirurgicznej czy doboru endoprotezy stawowej). TK jest przydatna w obrazowaniu stawów o złoż,onej budowie lub przesłoniętychprzez inne struktury anatomiczne, np. stawów skroniowo-żuchwowych i stawów kręgosłupa(ryc. VII.C.2-18 i -19).

2.3. Rezonans magnetyczny

Ryc. Vll.c.2-1 8. TK stawu szczytowo.obrotowego pośrodkowego. A - o b r a z p r a w i d | o w y ( p r o j e k c j ap o p r z e c z n a ) . B _ z w ę ż e n i es z p a r y stawowej, skIerotyzacja podchrzęstna, niewieIkie prawoboczne p r z e m i e s z c z e n i e z ę b a k r ę g u o b r o t o w e g o ( s t r z a ł k a )u c h o r e g o n a RZS. c _ rekonstrukcja obrazu W p|aszczyźnie czołowej ukazuje nieróWny zarys zęba kręgu obrotowego (strzalka cienka) i cień t k a n e k m i ę k k i c h ( s t r z a ł k ag r u b a ) o d p o w i a d a j q c y b ł o n i e m a z i o w e j stawu. D _ rekonstrukcja obrazu W p|aszczyźniestrzałkowej

MR umożIiwia doktadną ocenę tkanek miękkich i kości oraz wielopłaszczyznowe obrazowanie struktur zlokalizowanych w głębi ciała. Podanie kontrastu (Gd-DTPA) prowadzi do wzmocnienia sygnatu w obszarach zawieraj4cych nieprawidtowe naczynia (guzy nowotworoweJ i objętych procesem zapaInym, co zwiększa wartość diagnostyczną MR i jest niekiedy wykorzystywane do oceny aktywności zapalenia stawów. W praktyce reumatologicznej MR znajduje główne zastosowanie w diagnostyce: J') zespołówkorzeniowych (ryc. VII.C.2-20) 2) zapalenia stawów trudnych do oceny w badaniu przedmiotowym, takich jak stawy krzyżowo.biodrowe, stawy szczy towo-potyliczne i szczytowo-obrotowe (ryc. vII.C.2-2t)

1630

.-

ts L | | U | U U lye u | l | d | ' y L Z |E|Ę

RyC. vll.c.2-19. TK stawów krzyżowo-biodrowych. A - obraz prawidłowy.B - roz|eglezwężenieszpary stawowej,nadżerki,mosty kostnei sk|erotyzacjapodchrzęstnaw Z7SK

(projekcja podpoty|icznej Ryc.V!!.c.2-21' MRoko|icy strzałkowa). A - obraz prawidlowy.B - zniszczeniekręgu obrotowego z wg|obieniem zęba kręguobrotowego do otworuwie|kiego u choregona RZS(strzatka)

Ryc.vll.c.2-20.MR kręgos|upa u chorejz bólemp|ecówukazuje jqdra miażdżystego (strzałka) przepuk|inę modeIujqcq worek oponytwardeji uciskajqcq korzenienerwówrdzeniowych. 3) zmian pozastawowych, głównie w ośrodkowymukładzie nerwowym' naczyniach, nerwach, powięziach i mięśniach otaz ptzesttzeni zaotrzewnowej. W dyskopatii MR umoż]iwia ocenę struktury kręgów i krążków międzykręgowych, stopnia zaawansowania przepukliny jądra miażdżLystegoi jego lokalizacji otaz ucisku na worek oponowy' rdzeń kręgowy i korzenie nerwów rdzeniowych. Duż,a 7iczba wyników fałszywie dodatnich (20-35vo) nakazuje ostrożnośćw interpretacji wyników MR i rozważne kierowanie chorych na badanie. Wskazania do MR w dyskopatii: 1) ubytki neurologiczne

2) zespół ogona końskiego 3) zespoły korzeniowe niepoddające się leczeniu 4) utrzymujący się ból po operacji kręgosłupa 5) przed planowanymi zabiegami operacyjnymi. MR jest metodą obrazowania o nat'większej wartości diagnostycznej we wczesnJ[n okresie jatowej martwicy głowy kościudowej, bardziej crułąniil RTG, TK i scyntygrafia (czułość 97vo,swoistość987o).Podobnie dużą wartośćdiagnostyczną @z,ilość967o,swoistość92vo)ma MR w bakteryjnym zapaleniu kręgostupa stanowiącym 2_77o przypadków zapalenia kościi szpiku kostnego. ZdolnośćMR do obrazowania zapalenia błony maziowej, nadżerek kostnych i obrzęku szpiku kostnego w RZS umożliwia obiektywizację oceny klinicznej zapalenia stawów, wczesne Tozpoznanie choroby i monitorowanie leczenia. Nadżerki kostne w MR (ryc. vI.C.2-22 i -23{o) są widoczne wcześniejniż na RTG. MR pozwala narozpozlaanie zapalenia stawów krzyżo. wo-biodrowych i więzadeł kręgosłupa w ZZSK przed pojawieniem się zmian w obrazach RTG i TK. Przeciwwskazania do MR - rozdz. I.B.4.4.

1631

lf

Badania diagnostyczne

Ryc. Vll.c.2-22. MR ręki u chorej na RZS. A_ obraz T.'.zależnyukazuje pogrubienie błony maziowej (strzałki)W stawie śródręczno-pa|iczkowym ||,stawach międzypa|iczkowych b|iższych|||i |V oraz stawach nadgarstka' B _ obraz T''-za|eżnyz saturacjq tłuszczu ukazuje jasny sygnal zmieni. o n e j z a p a | n i eb ł o n ym a z i o w e jw w y m i e n i o n y c hs t a w a c h . C _ p o p o d a n i u G d - D T P Aw i d o c z n e w z m o c n i e n i e w z m i e n i o n y c hz a p a | n i es t a w a c h .

2.4. Scyntygrafia Do scyntygrafii uktadu kostnego zwykle uźlywasię mety. lenodifosforanu znakowanego technetem (ee-Tc-MDP); wychwytywany ptzez osteoblasty wskazuje on miejsca zwiększonej aktywności metabolicznej kości. Do oceny stanu zapalnego używa się np. przeciwciał znakowanych radioizotopem (ryc. Y ILC.2 -24). Wskazania: 1) ocena stopnia zaawansowania i postępu chorób nowotworowych (obecnośćptzetzuŁów nowotworowych, zasięg pierwotnych nowotworów ztośliwychkości) 2) diagnostyka złamań stresowych 3) diagnostyka bólu stawów (wykluczenie zapalenia sta. wÓw) 4) diagnostyka niektórych niezłośliwych nowotworów pierwotnych kości(kostniał kostninowy). Scyntygrafia rna dllżą czliość.w wykrywaniu zmian zapa|nych,nowotworowych lub pourazowych układu kost. nego; wynik ujemny pozwala je wykluczyć. W zapaleniu stawów scyntygrafia jest bardziej czutą metod4 obrazow4 niż RTG, wykazując zwiększone gromadzenie znaczntka w okolicy stawu zmienionego zapalnie (ryc. VII.C.2-25). Z powodu małej swoistościscyntygrafii nie powinno się stosowaćjako badania pierwszego tzutll, a wynik na|ezy rozpatrywać w kontekściedanych klinicznych i wyników innych badań obrazowych.

1632

R y c . v l l . C . 2 . 2 4 . S c y n t y g r a f i az u ż y c i e m9 9 . T c - | g G u c h o r e j n a R Z S _ widoczne wzmożone gromadzenie znacznika w stawach nadgarstka,śródręczno-paIiczkowych i m i ę d z y p a I i c z k o w y c hb I i ż s z y c h .

Tomografia emisyjna (SPECT) pozwala uzyskać przestrzenny rozkład znacznlkai tym samym obtazowaćzłożo. ne lub małe struktury anatomiczne oraz zmniejszyć|iczbę fałszywie dodatnich tozpoznań. Techniki komputerowe umożIiwiają powiązanie obrazów tomograficznych uzyskanych za pomocą różnych metod, np' TK (struktura na. rządów) i SPECT (czynnośćnarządów) _ ryc.YII.C,2-26.

reumatyczne Choroby lfl

2.5. Ultrasonografia

Ryc- vl|.c.2-25. Scyntygrafia układukostnego- wzmożonegromadzenieznacznikaW prawym stawie biodrowym w zwiqzku z jego zapaleniem.Widoczneogniskoznacznikaw miejscujego wstrzyknięcia doży|nego W prawymdo|ełokciowymi w pęcherzu moczowym.

Poza nielicznymi wyjątkami (badanie stawów biodrowych u noworodków i niemowląt) badanie USG układu ruchu nie jest wystandaryzowane. Wynik USG w dużej mierze za|eżyod doświadczeniaosoby badającej. Szeroko pojęte wskazanie do USG w diagnostyce reumatologicznej dotyczy występowania dolegliwościi obja. wów klinicznych w zakresie narządu ruchu. Podstawowe sytuacje kliniczne wymagające wykonania USG: 1) niejasne klinicznie objawy - konieczna ocena' czy są zmiany i o jakim charakterze 2) bardzo prawdopodobne lub ustalone rozpoznanie zmian zapalnych - potwierdzenie rozpoznania, ocena rozległościi aktywności zmian 3) w trakcie leczenia choroby, w okresie remisji lub nawrotu/zaostrzenia _ ocena skutecznościterapii, zmiany i stopień aktywności zapalenia, stopień uszkodze. nia tkanek (zerwanie, naderwanie ścięgien,więzadeł, obecnośćnadżerek, zniekształceń zatysów kostnych). USG pokazuje strukturę tkanek miękkich uktadu ruchu oraz w warunkach prawidtowych gładkie zarysy warstwy korowej kości.Pozwala na uwidocznienie i róż'nicowanie zmian pourazowych, przeciążeniowych otaz zapalnych ostrych lub przewlekłych (ryc. VII.C.2-27 i -28). Można również ocenić morfologię, a często też punkt wyjściaglzów w obrębie tkanek miękkich, malformacje

Ryc. vll.c.2-26. sPEcT (A) z nałożonym obrazemTK (B)_ wzmożonegromadzenie znacznika w prawym stawie biodrowym (i pęcherzumoczowym)u choregoz zapaleniemstawu biodrowego

RyC. vll.c.2-27' USG ścięgna piętowego (Achi||esa)w przekroju podłużnym.A_obraz prawidłowy,widoczna jednorodna włókienkowa budowa ścięgnatworzqca hiperechogeniczne pasmo (strzaIki)o gładkich.wyraŹ. nych granicach. B-D - obrazy zmian zapalnych w ścięgnie(koniec dalszy ścięgnapo stronie prawej, silne echo od powierzchni tylnej kościpiętowej).B - badanie z użyciem doplera mocy ukazuje mafe zmiany zapalne przeciqżeniowe,nieduże pogrubienie ścięg' na z naczyniami wrastajqcymi w ścięgno od strony przedniej (strzałki).C - większe zmiany zapa|ne przeciqżeniowe w postaci znaczne9o pogrubienia ścięgna,nieostrych zarysów ka|etki maziowej głębokiejścięgna piętowego (|inia przerywana) oraz nieostre9o zarysu i nierównej, obniżonej echogenicznościkońca da|szego ścięgnaw części przedniej. D - badanie z użyciem ko|orowego doplera uwidocznifo liczne naczynia w obrębie ka|etki wrastajqce od tej strony w ścięgno,co odpowiada aktywnemu procesowi zapaInemu przechodzqcemu z kaIet. k i n a k o n i e c d a | s z yś c i ę g n a .

't633

RyC'vll.c.2-28. obrazUSG(przekrójpodłużny) zerwaniaścięgna zginaczapa|cówd|a pa|caV w przebieguRZS_ koniecb|iższy oderwanego (strza|ka); ścięgna wokółścięgna nieregu|arne masy pogrubialej,zmienionejzapa|niebłony (grotystrzałek) maziowejpochewkiścię9na Ryc. Vl!.C'2.32. obraz USG nadżerkikostnej - nierówny ubytek (wg|ębienie)zarysu kości łódeczkowatej z pogrubieniem tkanekmiękkich (|uszczka)w jej obrębiei przy zarysiekostnym (strzatki)

Ryc. Vll.c.2.31. obraz USG ciężkiego zapaIeniapochewekmaziowychścięgien zginaczypa|cóWręki zbardzo dużymich pogrubieniem; (strza|ki). zarysyścięgien nieostre,nieostroodgraniczoneogniskahipoechogeniczne w ścięgnach A _ przekrójpoprzeczny.B _ przekrój podłużny wzd|użkanałunadgarstka. C - badaniez zastosowaniem dop|eramocy ukazujeIicznenaczynia,wrastajqce takżew ścięgno.

naczyniowe' obecnośćciał obcych wywołujących stan zapalny oraz zmiarry w zarysach kości. I.Zloniany za'pa'lrl'e Prawidłowa błona maziowa jest niewidoczna w USG. W przypadku zrnian zapa|nych w strukturach zawierających błonę maziową (stawy, pochewki ścięgien, kaletki) można w UsG uwidocznić obecność wysięku orazróżnego stopnia pogrubienie błonymaziowej twotzące hipoechogeniczne ogniska tkankowe (ryc. VII.C.2-29{O). USG pozwa|aodróżnić płyn (wysięk)od przerostu błonymaziowej (ryc. VII.C'2-30.ŁD),a tym samym możebyć pomocna w celowanej punkcji w celu usunięcia płynu. obraz zmienia się w zależnościod aktywności i czasu trwania choroby. Zwiększony przeptyw naczyniowy odpowiada aktywnemu zapaleniu błony maziowej , a liczba naczyit koreluje z aktywnościązapalenia. Zmiany w błonie maziowej w zależnościod aktywności i czasu trwania choroby - tab. VII. C.2-1.':o'W przypadku zapalenia pochewek ścięgnistych, poza uwidocznieniem ich pogrubienia i stopnia unaczynienia, można ocenić zmiany w ścięgnie(ryc. VII.C.2-31) _ stopień ich uszkodzenia, wrastanie naczyń btony maziowej w ścięgnai ich ruchomość'Uwidocznienie zmienionego ścięgna- o niejednorodnej budowie, obniżonejechogenicznościlub cieńszego od innych jest zawsze sygTlałem alarmowym, z:właszczajeślitowarzyszy temu wzmożony przepływ naczyniowy wewnątrz ścięgna.Zmiana struktury i obecnośónaczyń wskazują na osłabienieścięgnamogące prowadzić do jego zerwania' W badaniu dynamicznym w przypadku zrostów z pochewką lubjej zaciskającego zapalenia przesuwalnośćścięgnajest ograniczona. 2. Nadżerki Zatysy prawidłowej kości są gładkie i pokryte na powierzchniach stawowych warstwą bezechową chrząstki. U chorych z trwającym, aktywnym procesem zapalnym tracą regularność,stają się zatarte i nierówne. Nadżerki 1634

widoczne są jako róinej roz|egłościi głębokościubytki w konturze kości(ryc.vil.C.2-32). W okresie aktywnego zapalenia wypełnia je hipoechogenicznamasa tuszczki, często z widocznymi naczyniami wnikającymi w kość. 3. Nerwy obwodowe ocena nerwówjest istotna w zespołachuciskowych, najczęściejw zespole cieśninadgarstka (rozdz. VII.K.1). USG pozwala ocenić struktury nerwu i usta]ić pTzyczynę w przypadku wtórnego zespołu (zapalenie pochewek ścięgien, obecnościtorbieli galaretowatej lub tłuszczaka).

3.Artroskopia OPIS BADANIA Instrumentarium umoż]iwiającewziernikowanie stawu, czyli artroskopię, składa się z artroskopu, toru wizyjnego z moż|iwościąrejestracji i archiwizacji obtazu, otaz narzędzi artroskopowych (ryc. VII.C. 3 -1{o)' Artroskopię wykonuje się w znieczuleniu ogólnym lub przewodowym (najczęściej). Rutynowo używany artroskop do wziernikowania dużych stawów (staw kolanowy, ramienny czy łokciowy)ma średnicę-4 mm. Średnica otworu w skórze potrzebnegodo wprowadzenia narzędzi wynosi 6-12 mm. Wziernikowanie mniejszych stawów iprzestrzeni wykonuje się instrumentami o średnicynp. 1,7mm. operację przeprowadza się zgodnie z zasadami aseptyki na sali operacyjnej.Koniecznyjest dostęp do sprzętu resu. scytacyjnego. Artroskopię wykonuje się u pacjent a|eżącego (na plecach, na boku) lub w pozycji półsiedzącej,w za|eżlnościod stawu' Badany staw możebyó unieruchomiony w zacisku' Wziernik i inne instrumenty wprowadza się przez-

choroby reumatyczne El skórnie, ptzez 2_6 portów. W czasie zabiegu płuczesię staw 0,97oroztworem NaCI (1-2 l) w celu wyptukiwania krwi i kawałków tkanek oraz poprawienia warunków optycznych oceny struktur stawowych. Przeciętna artroskopia trwa 45-60 min. Po operacji zamyka się chirurgicznie miejsca dostępui bandażujestaw na 24 h. Pacjentjest monitorowany (ciśnieniekrwi, tętno, oddychanie)ptzez60_120 min po operacji. opatrunek utrzymuje się 5-7 dni. Za|eca się odciążanie stawu przez co najmniej 2 dni. W przypadku zwiększonego tyzyka zakrzepicy na|eży stosować profilaktycznie heparynę, zwykle drobnocząsteczkową. Przygotowaniepacjenta Badania, które należy wykonać przed artroskopią: 1) morfologia krwi z liczbą ptytek krwi 2) APTT i INR 3) stężeniasodu i potasu w surowicy 4) HBsAg 5) EKG 6) RTG stawu. ZalecasĘ za'szczepieniepacjenta przeciwko WZW typu B. WSKAZANIA 1) ocena makroskopowa struktur wewnątrzstawowych, tj. głównie chrząstki stawowej i błony maziowej 2) pobranie materiału (najczęściejwycinka zmienionej błony maziowej) do badania histologicznego 3) usunięcie zmienionej błony maziowej (synowektomia) w artropatiach zapalnych (najczęściejw RZS), wolnych ciał stawowych, fragmentów kości,obrąbka stawowego' tkanek okołostawowych (np. kaletek) 4) zabiegl rekonstrukcfrne łąkotek, ścięgien i więzadeł uszkodzonych przez proces zapalny lub zwyrodnieniowy 5) zabiegi rekonstrukcyjne w przestrzeni podbarkowej w przypadku uszkodzenia pierścieniarotatorów 6) weryfikacja zmian w stawie uwidocznionych ptzez RTG. USG lub MR Artroskopia stawu kolanowego (ryc. VII.C.3-2) jest najczęściej wykonywaną procedurą artroskopową. U chorych na RZS istnieje możliwośćoceny uszkodzenia stawu, synowektomii lub pobrania wycinka błony maziowej do badania histologicznego. Wykonuje się także zabiegi rekonstrukcyjne łąkotek i więzadeł. Artrosko. powa synowektomia stawu kolanowego w przebiegu RZS lub innych przewlektych zmian zapa|nych wiąże się ze znacznie mniejszą częstościąpowikłań, umożliwia wcześniejszeusprawnianie i powrót funkcji stawu. Trudniejsze technicznie i bardziej czasochłonne w porównaniu z techniką otwartą jest całkowite usunięcie ziarniny ze stawu. Z tego powodu synowektomię artroskopową kolana wykonuje się nawet z 6 portów. Artroskopia barku obejmuje artroskopię stawu ramiennego (ryc. VILC.S-3rIO) i przestrzeni podbarkowej, a takze stawu barkowo-obojczykowego. Najczęstszym wskazaniem jest zespół bolesnegobarku w przebiegu niestabilnościstawu ramiennego lub uszkodzenie mięśnirotatorów w przypadku ciasnoty podbarkowej. W RZS oba typy uszkodzeń barku występują stosunkowo często.Moż-

Ryc. Vll.C.3-2. Artroskopia stawu kolanowego: 1 - powierzchnia stawowa kłykciabocznego kościudowej, 2 - powierzchnia stawowa kościpiszcze|owej,3 _ łqkotkaboczna

liwe jest artroskopowe przytwierdzenie zerwanego ścięgna pierścienia rotatorów lub oderwanego obrąbka panewki. Artroskopię stawu łokciowego wykonuje się głównie w celu usunięcia ciat wolnych w stawie, synowektomii' resekcji głowy kości promieniowej (ptzy dużych zmianach zwyrodnieniowych wtórnych do RZS) i resekcji kaletki łokciowej. Artroskopia nadgarstka jest ruadziej wykonywaną procedurą ze względu na koniecznośćużycia trudniej do. stępnegoinstrumentarium. Trudniejsza jest również artroskopowa ocena i ewentualne leczenie. Artroskopia nadgarstka pozwala na ocenę więzadeł (stwierdzenie niestabilności nadgarstka), chrząstki stawowej, usunięcie ciat wolnych, ganglionów, wykonanie synowektomii i rekonstrukcji więzadeł. Artroskopia stawu biodrowego jest trudna technicznie i wykonywana wyjątkowo. Wynika to ze sferycznej budowy stawu i stosunkowo trudnego dostępu. Umożliwia ocenę stawu, usunięcie ciał wolnych i wykonanie synowektomii. Artroskopia stawu skokowego umożliwia ocenę więzadeł, powierzchni stawowych i usunięcie ciat wolnych. Możliwa jest również synowektomia, zaleca się jednak połączenieartroskopii i metody otwartej.

PRZECIWWSKAZANIA l) zakaircnie stawu lub skóry nad stawem 2) skaza krwotoczna, w tym wskutek leczenia przeciwkrzepliwego 3) alergia na środki znieczu|ające

PoWIKŁANIA 1) krwiak wewnątrzstawowy 2) krwiak w miejscu stosowania opaski pneumatycznej 3) zakrzepica żyłgłębokich 4) zakazenie tkanek w miejscu dostępu skórnego 5) septyczne zapalenie stawu 6) zakrzepowe zapalenie żyłpowieruchownych

1635

lf

Badania diagnostyczne

ptynustawowego 4. Badanie Płyn stawowy powstaje ze składników osocza' przechodzącychznaczyń krwionośnychna drodze dyfuzji dojamy stawowej oraz substancji wytwarzanych w obrębie stawu. Pobiera się go poprzez nakłucie jamy stawowej. OPIS BADANIA płynuw iamiestawowej Rozpoznanie obecności 1. Badanie przedmiotowe Stwierdza się poszerzenie zarysu stawu. W przypadku stawu kolanowego o zwiększonej ilości płynu w jamie stawowej świadczyobjaw balotowania rzepki, polegający na sprężystym ruchu rzepki w dót i w górę podczas jej uciskania palcem wskazującym (jeśli ilośćpłynu nie jest zwiększona, to rzepka jest nieruchoma). 2. Badanie obrazowe USG wykazuje zwiększonq ilośćpłynu stawowegooraz krwi w jamie stawowej.Służytakże do rozpoznania torbieli podkolanowej.

WSKAZANIA 1. Wskazania diagnostyczne Ustalenie przyczyny zwiększonej ilośćptynu stawowego, jeślirozpoznanie budzi w4tpliwości.Badanie płynu ma szczegó|nąwartośćdiagnostyczną w przypadkach: 1) podejrzenia zakażenia stawu 2) podejrzenia zapalenia wywołanego ptzez kryształy. 2. Wskazania terapeutyczne 1) odbarczenie stawu 2) podanie leku 3) wykonanie synowektomii chemicznej lub izotopowej.

PRZECIWWSKAZANIA 1) bezwzględne- nie ma 2) względne a) INR >1,5 i APTT >2 razy powyżejgórnej granicy normy b) liczba płytek krwi <50 000/pl c) zakaż,enietkanek okolicy stawu d) alergia na lidokainę lub miejscowe środki odkażające

Nakłuciejamy stawowej(artrocenteza) Przed nakłuciem należy pacjentowi wyjaśnić jego cel i sposób wykonania zabiegu. 1. Miejsce nakłucia Miejsce nakłucia na|eży wybrać tak, aby nie uszkodzić chrząstki stawowej, naczyil krwionośnych i nerwów. Staw biodrowy powinno się nakłuwać wyjątkowo. Jeżeli naktucie jest zdecydowanie wskazane, należy je wykonać pod kontrolą USG. Torbiel podkolanową naktuwa się pośrodkudołu podkolanowego. Zwykle jednak trudno uzyskać z niej płyn, który najczęściejjest galaretowaty i trudny do aspiracji. 2. Technika nakłucia i pobrania materiału Nakłucie wykonuje się w warunkach jałowych. Po znieczuleniu (np. Ivolidokainą) skóry, tkanki podskórnej i torebki stawowej i odczekaniu 5 minut, wkłuwa się w tym samym miejscu igłę połączoną ze strzykawką. Rodzaj igły i wielkość strzykawki za|eżą od wielkości stawu; np. staw kolanowy nakłuwa się igłą 18 G ze strzykawką 10 ml. Igłęwkłuwa się w kierunku stawu do chwili wy. czucia oporu; nagłezniknięcie oporu wskazuje, żekoniec igły znajduje się w jamie stawowej. Wówczas należy zaaspirować płyn. Powinno się usunąć możliwie cały płyn znajdujący się w jamie stawowej. Uzyskany płyn wstrzykuje się do probówki z antykoagulantem (zwykle heparyną 5 j./10 ml) i do probówki bez antykoagulantu (ryc. VII'C.4-1). W razie podejrzenia zakażenia stawu pierwszą porcję płynu pozostawia się w strzykawce, zatyka strzykawkę jałową igłą i przekazuje do pracowni mikrobiologicznej.Jeślimateriał wymaga transportu do odle. głego laboratorium, wówczas płyn stawowy na|eży umieścić na odpowiednim podłożu (np' na podłożu transportowym)' Po usunięciu ptynu i ewentualnym wstrzyknięciu leku do jamy stawowej igłę się usuwa' a miejsce wkłucia naleiry ponownie zdezynfekować i założyćmiejscowy opatrunek uciskowy. 16 3 6

J

r----------l

6t

I

ot 6tl ot

I I

6l

I

Ntl otl

ś|

tl

sL i -I

=-

Er--]

EEI | € 'i EP||

|

_ DArWA _ pnejzystość -pH _ |epkość - próbaRopesa

.gl I

Ę . 3* €- |

| |

UI'

|

komórek | |iczba - |enkost metodQ Ostwa|da |

J

(200g) odwirowanie

cecny rozmaz ) mońo|ogiczne komórek <-o'uy

n.a,u., l-l --i -nia*o l--l I | | I V

| | | I

- lipidy -aYnnik reumatoidalny -grupytiolowe -pneciwciała pneciwjqdrowe

) krysztafY B::nHo., /

E

Ryc. V|l.€.4.1.

I

Schemat ana|izypłynu stawowego

PoWlKŁANIA L) zakazenie stawu (ryzyko
WYNIKI Analizę płynu stawowego powinno się wykonywać w ciągu 4 h odjego pobrania. Rozpoczyna się od pomiarujego objętości,oceny barwy (ryc. VII.C.4.2) i przejrzystości (ryc. VII.C.4-3) oraz makroskopowego stwierdzenia obecnościform upostaciowanych (,,ciała tyzowe,,, ftagmenty tkanek). W zależnościod wyniku ana|izy płynu stawowego wy. różnia się płyn niezapalny, zapa|ny i septyczny (tab. VII. C.4-1). Poszczególne choroby reumatyczne charakteryzująróżnice w płynie stawowym (tab.VII.C.4-2). t.Liczba komórek Prawidłowy płyn stawowy zawiera do 200 komórek w 1 mm3. W zapaleniu stawu liczba taznaczniewzrasta, aw zakażeniachbakteryjnych możesięgać200 000/mm3. 2. Lepkośó Prawidłowa lepkośćpłynu stawowego zmierzona wisko. zymetrem Ostwalda wynosi 3-10 cP (centypuaz). 3. Białko Stężeniebiałka całkowitego oznacza się w nadsączu zmodyfikowan4 metodą biuretow ą za pomocą automatycznego analizatora' W prawidłowympłynie stawowym wyno. si ono <1,8 g/dl, a w płynie zapalnym '3'5 g/dt. 4. Komórki w osadzie W barwionych metodą Maya, Gri.inwalda i Giemsy (MGG) tozmazach osadu płynu stawowego dokonuje się różnicowania morfologicznego komórek, a preparaty ocenia w mikroskopie świetlnymprzy powiększeniux1000. Skład odsetkowy prawidłowegopłynu stawowego:monocyty 30-47Vo,limfocyty 25-307o,neutrofile 6-25Vo,synowiocyty <4Vo(ryc. VII.C.4-4.t). W różnych stanach chorobowych mogą się pojawić takie komórki, jak: 1) komórki o jądrze piknotycznym (ryc. VII.C.4-5J!o) są to neutrofile lub limfocyty ulegające apoptozie; występują w przypadku długotrwałego utrzymywania się wysięku w jamie stawowej 2) komórki LE (ryc. VII.C'4-6r9) - są to monocyty lub neutrofile, które sfagocytowałyciałko hematoksylinowe; występują one u chorych na SLE i w zespole nakładania RZS i SLE 3) komórki Reitera (ryc. VII.C.4-7:D) - są to monocyty lub makrofagi, które w catościsfagocytowały netrofi. le (od jednego do kilkunastu); występujq najczęściej w reaktywnym zapaleniu stawów 4) p|azmocytv - występują w przewlekłych zakażeniach wirusowych oraz w szpiczaku mnogim 5) lipofagi (ryc. VII.C.4.8.9) - są to makrofagi, które zawietają w cytoplazmie dużo wodniczek wypełnio-

ł|il|t

reumatyczne choroby lE

ml Ryc. Vll.C.4-2. Barwapfynustawowego

plynustawowego Ryc.Vll.c.4.3.ocenaprzejrzystości nych lipidami; występują w pourazowym zapaleniu stawów oTaz w dużej hiperlipidemii 6) ragocyty (ryc. VII.C'4-9 !) - są to neutrofile, makrofagi, monocyty lub synowiocyty, które sfagocytowały kompleksy immunologiczne, najczęściejzawierające IgG i IgM; występują gtównie w RZS 7) eozynofile - występują u chorych z eozynofi|ią' po artrografii lub krwawieniu do jamy stawowej 8) bazofile - rzadko występują w płynie stawowym; pojedyncze mogą się pojawiać w reaktywnym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów Qtaz w zespole Reitera. 9) komórki nowotworowe. 5. Kryształy w osadzie Badanie w kierunku obecnościkrysztatów przeprowadza się w preparacie bezpośrednimi ocenia się w świetle spolaryzowanym mikroskopu plzy powiększeniu x250. 1) kryształy moczanu sodu (ryc.VII.C.4-10)- najczęściej mają postać igieł o długości3-40 pm. Rzadko krysta. lizują w postaci drobnych bezpostaciowych ziarenek. Ktyształy te są dobrze widoczne w zwykłym mikroskopie świetlnym' a w świetlespolaryzowanym wykazują silną, ujemną dwójłomność. Występują w dnie moczanowej. Podczas napadu możnaje zaobserwować w neutrofilach lub monocytach (objawoliwki, ryc. VIL c.4-11r9).

1637

Tabe|aV||.C.4-1.Typy płynu stawowego Badanie Ęn plawidłolrły oujętoitr* stawieko|anowym w ml) < 3 , 5 barwa bezbarwny lubsfomkowy przejrzystość pefna

TypI niezapalny

Typ ll zapalny

Typlll septyczny

>3,5 często

często>3,5

>3,5 często

s|omkowy lubżótty

ż:ny

peTl

żóttoszary

pH

|ekko mętny |ubmętny

mętny

1,2-7,4

7,2-1,4

7,1-6,8

lepkość kP) (g/d|) bialkocałkowite

6,6

(3_1 duża 0)

(3_1 duża 0)

(<3) zmniejszona

różna

1,8-2.0

<3,5

>3,5

stężenie glukozy

jakw surowicy

jakw surowicy

odczyn Ropesa

strqtzbity


|iczba komórek w mm3

<200

granuIocytów odsetek obecność baherii(wynik posiewu)

5,6 (różnicaznacznie mniejsze niżw surowicy mniejsze niżw surowicy <50mg/dl) (różnica >50mg/d|) strqtkłaczkowaty

zmętnienie

2000-75000

>100000 często

<25

200-2000 .2j

często>50

>75

ujemny

ujemny

uiemny

często dodatni

uhitw

Tabe|aVl|.C.4.2.Charakterystykatypu oraz składupłynu stawowego w wybranych chorobach reumatycznych Choroba

Typptynustawol]lgo Cechyszczegó|ne

reumatoidalnezapa|eniestawów zapaIny toczeńrumieniowatyuktadowy zapalny

(u85%chorych), obecne: czynnik reumatoidaIny ragocyty, neutrofi|e, piknotycznym często z jqdrem przeciwcia|a obecne: przeciwjqdrowe i komórki LE

tuszczycowezapa|eniestawów zapaIny zespÓ|Reitera zapa|ny

sporadycznie obecnekrysztalymoczanusodu

chorobazwyrodnieniowa stawów niezapalny

czasamiobecnefragmentychrząstki orazpojedyncze krysaalypirofosforanu wapniowego|ub hydroksyapatytu

sk|admoźebyćzb|iżony do plynuseptyonego;obecne|icznekomórkiReiterazawierajqce wie|e sfagocytowanych neutrofi|ów

zakaZenie stawu

sepryczny

p|ynmętny,przewaga(>75%)neutrofi|ów, moźna stwierdzić Wewnatrzkomórekobecność posiewpłynustawowegododatni drobnoustrojów;

ona moczanowa

zapalny

chondrokalcynoza

zapalny

p|ynmę11ry] obecnekryszta|y moczanu sodupozakomórkowo (objawo|iwkii |ubwewnqtrzkomórkowo plynm|eczny |ubkrwisty, obecne kryszta|y pirofosforanu wapniowego w obrębie fagocytów i pozakomórkowo

0cnron0za

niezapalny

obecne fragmenty chrzqstki stawowej zabarwione naczarny ko|or

2) kryształy pirofosforanu wapniowego (ryc. VII.C.4-12) mają kształt igieł,rombów i kwadratów, wielkości3-20 pm.W świetlespolaryzowanym wykazują słabądodatnią dwójłomność. Można je również lYyklyc w rozmazach barwionych metodą MGG, sfagocytowane przez

Ryc. vll.c.4-10. Kryształy moczanusodowego(światio spolaryzowane,x1000)

1638

komórki (ryc. VII.C.4-13). Występują w chondrokalcyrrozie,a także w chorobie zwyrodnieniowej stawów. 3) kryształy hydroksyapatytu (ryc. VII.C.4-14',:9) - najczęściej wielkości0,72_2,5pm. Krystalizująw formie wrzecion o długości5-10 pm, z charakterystycznym

Ryc. vll.c.4-12. Kryształypirofosforanuwapniowego (światło spolaryzowane, x250)

reumatyczne choroby !Ę

5. Badania neurofizjologiczne 5.1. Badanie elektromiograficzne OPIS BADANIA

pirofosforanu Ryc. vll.c.4.13. Kryształy wapniowegoWewnQtrzkomórkowo(światło spoIaryzowane, x1000)

Wykonuje się badanie elektromiogr aficzne (EMG): 1) elementarne (igłowe,ryc. VII.C.5-1), które pozwala uzyskać charakterystykę czynnościowąpojedynczej jednostki ruchowej (motor unit - MU; jednostka czynnościowazł'ozonaz neuronu ruchowego i unerwianej ptzez niego grupy miocytów) i umożIiwiaodróżnienie zabutzeń miogennych od neurogennych 2) globalne (za pomocą elektrod naskórnych, ryc. VII. C.5.2),z rejestracjąz mięśniobu stron ciała,pozwalające na szybkie zbadanie rozlegtościprocesu chorobowego w wielu grupach mięśniowychi ocenę dział'ania ńznych grup mięśnijednej kończyny. Rejestrację przeprowadza się w spoczynku i podczas dowolnego skurczu mięśnia.Przy słabym skurczu jednostki ruchowe ulegają wybiórczej aktywacji i możliwa jest ocena parametrów potencjałówczynnościowychpojedynczych jednostek ruchowych (motor unit action potential _ MUAP). ocenia się amplitudę, czas trwania oraz obszar MUAP (ryc. VII.C.5-3 9). WSKAZANIA

Ryc. Vll.C.4-19. Próba Ropesa

załamaniem w środku(ryc. VII.C.4.15 9). Wykazują dwójłomnośó' układającsię w rozety, które przypomi. nają kwiat margerytki. Z powodu niewielkich rozmiarów pojedyncze kryształy hydroksyapatytu można ptzeoczyćpodczas oceny preparatu. Występujqu chorych na chondrokalcynozę. 4) ktyształy szczawianu wapniowego(ryc.VII.C.4.16 9) - występują w stanach zwiększonego stęzenia szczawianów we krwi, np. w pierwotnej hiperoksalurii. 5) kryształy cholesterolu(ryc.VII.C.4.17'Jo)- występują u chorych na RZS' rzadziej na dnę moczanową lub chorobę zwylodnieniową stawów. 6) kryształy lipidów (ryc. VII.C.4-18rp) - występują u chorych na hiperlipidemię oraz po urazach Stawów. 6.pH pH prawidłowego płynu stawowego wynosi 7,2_7,4, a w stanach chorobowychsię obniża. 7.Próba Ropesa Kwas hialuronowy i białko zawarte w płynie stawowym tworząstrąt po dodaniu kwasu octowego'Próbę przepro. wadza się, dodając do 3 mI 57a kwasu octowego 5 kropli badanego płynu; po wstrząśnięciupowstaje: 1) strąt zbity _ charakterystyczny dla ptynu prawidłowego lub ,,urazowego" 2) sttąt kłaczkowaty_ w płynie zapalnym (ryc' VII.C.4-19) 3) zmętnienie - w płynie septycznym.

1) różnicowanie typowych zespołówuciskowych, takich jak np. dyskopatie (na zasadzie unerwienia korzeniowego) 2) ocena stanów zapalnych korzeniowych 3) ustalanie leczenia rehabilitacyjnego, np. u chorych po udarze mózgu 4) różnicowanie pierwotnych chorób mięśniz chorobami nerwów obwodowych i rogów przednich rdzenia kręgowego oTaz zabvrzeń przekaźnictwa nerwowomięśniowej

WYNIKI 1. EMG spoczynkowa EMG prawidłowego mięśnia nie wykazuje aktywnoŚci elektrycznej (tzw. cisza bioelektryczn a). Czynnośćmimo. wolna w procesach neurogennych (wyraz odnerwienia włókien mięśniowych)ma postać fibrylacji (z pierwszą fazą dodatnią, amplituda 50-900 pV, czas trwania potencjatu 2-5 ms, częstotliwość2_20 Hz, nierytmiczne), a w zespołach miogennych - ciągów wyładowań fibrylacyjnych (amplituda 100-300 pV, czas trwania potencjału -3 ms, częstotliwość20_200 Hz, rytmiczne). Typowe zespoły neurogenne (związane również z uszko. dzeniem częściośrodkowejjednostki ruchowej) charakteryzują dodatnie potencjały odnerwienia (z pierw. szą fazą dodatnią, amplituda 50-4000 pV, czas trwa. nia potencjatu 5-50 ms, częstotliwość2-50 Hz, nierytmiczne), a miopatie - ciągi miotoniczne (amplituda 150-500 ,pY,czas trwania potencjału 1-5 ms, często-

1639

Na zapis czynnościelektrycznej mięśniawpływa tem. peratura otoczenia, dlatego badanie na|eży wykonywać w temperaturze -22"C. Niektóre leki mog4 wpływaćna wynik EMG, nawet w stopniu uniemożliwiajqcym poprawną interpretację (np. leki wpływające na przewodnictwo cholinergiczne w chorobach zł'ącza nerwowo-mięśniowego). R y c ' V | | . C . 5 . 1 . E I e k t r o m i o g r a f i a i g ł o w a m i ę ś n i ap i s z c z e I o w e g o p r z e d n i e g o . P o p r a w e j s t r o n i e W i d o c z n a j e s t e | e k t r o d au z i e m i a j q c a .

5.2. Badanie elektroneurograficzne OPIS BADANIA

R y c . V l l . C ' 5 . 2 . E | e k t r o m i o g r a f i a g | o b a I n a m i ę ś n i ao d w o d z i c i e | a p a | c a m a ł e g o . P o | e w e js t r o n i e w i d o c z n a j e s t e | e k t r o d a s t y m u I u j q . c a p r z y ł o ż o n an a s k ó r n i e w t r a k c i e b a d a n i a e | e k t r o n e u r o q r a f i c z n e . go przewodnictwa ruchowego nerwu łokciowego.

tliwość90_150 Hz, rytmiczne, z wyraźnymi epizodami ,,nasilenia'' i ,,wygaszenia'')Iub ciągi rzekomomiotoniczne (amplituda 50-500 ,p,Y,czas trwania potencjału 2-3 ms, częstotliwość20_150 Hz, nierytmiczne; tyc. vII.C.5-4'!). 2. Parametry skrrrczu mięśnia Rejestracja pojedynczych MUAP przy minimalnym skurczu mięśniato tzw. zapis prosty o częstotliwości5_30 Hz (ryc, VII.C.5-5A). Zakresy norm tych palametrów są określonedla każdegomięśniai wieku. Przy umiarkowanym skurczu mięśniazwiększa się rekrutacja jednostek ruchowych, czemu towarzyszy wzrost amplitudy i częstotliwościzapisu - powstaje tzw. zapis z niepełn4 interferencją,o częstotliwości35-60 Hz. Podczas wysit. ku maksymalnego nie jest możliwa ocena parametrów pojedynczych MUAP - wtedy obserwuje się gęsty zapis elektryczny (tzw. zapis interferencyjny), który moizna opisać parametrami częstotliwościi amplitudy wyładowań (ryc.VII.C.5-6 !). Amplituda, czas trwania i obszar MUAP maleją w miopatiach, a rosną w neuropatiach (o zaburzeniu czynnościjednostek ruchowych może świadczyćodchylenie od normy o >25Vo;ryc. VII.C.5-5B i C). W zespołach neurogennych zapis EMG elementarnej charakteryzuje się wysoką amplitudą i nisk4 częstotliwościąw 3 kolejnych fazach skurczu mięśnia, co przypomina typ prosty. Z ko|ei rejestracje czynności włókien mięśniowych z wykładnikami zmian w obrębie btony komórko. wej lub zaburzeniami ich metabolizmu (miogenne),charakteryzują się niską amplitudą rejestrowanych potencjałów o nadmiernie wysokiej częstotliwości(105-150 Hz) w porównaniu z zapisami prawidłowymi, zarówno przy minimalnym, jak i maksymalnym skurczu mięśnia (ryc.VII.C.5-419). 1640

Badanie elektroneurograficzne (ENG) określa czynność włókien nerwowych poprzez ocenę stopnia ich pobudli wości,zdolnoścido przewodzenia impulsów oraz szybkościich przewodzenia i ma podstawowe znaczenie w diagnostyce neuropatii. Polega na pobudzeniu włókien ruchowych lub czuciowych nerwu poprzez dwubiegunową elektrodę bodźcami elektrycznymi wyzwalanymi ze stymulatora. Bodźce maj4 kształt prostokątny, czas trwania 0,1-0,5 ms (zwykle 0,2 ms), natężenieod 0 do 100 mA, a częstotliwośćzwykle 2 Hz. E|ektrodę stymulującą umieszcza się naskórnie nad powierzchnią badanego nerwu' wzdłuż,miejsca jego anatomicznego przebiegu (ryc. VII.C.5-2). 1. Badanie nerwów ruchowych (przewodnictwa eferentnego) Kiedy utożenie biegunów dodatniego i ujemnego elektrody stymulującej jest zgodne z przewodnictwem ortodromowym (fizjologicznym), bodziec elektryczny wywołuje pobudzenie włókien ruchowych badanego nerwu oraz w konsekwencji wyładowanie synaps nerwowo. -mięśniowych(ryc.VII.C.5-7 !). Nad mięśniemunerwianyllnptzez badany nerw umieszczasię bipolarne elektrody rejestruj4ce (biegun dodatni nad brzuścemmięśnia, biegun ujemny nad ścięgnem)umożIiwiajqceocenę potencjału wywołanego (compound muscle action potential - CMAP; syn. fala M) będącego sumą potencjałów czynnościowych wszystkich włókien mięśniowych pobudzonych po stymulacji nerwu. ocenia się amplitudę i czas trwania (dyspersję)CMAP oraz latencję ruchowq (czas od zadziałania bodźca stymulującegodo rejestracji CMAP) i szybkośćprzewodzenia impulsów nerwowych (wyliczonąna podstawie latencji i odlegtościprzewodzenia).W trakcie badania odcinkowego (ang. inching) pomocnego w określeniu lokalnego bloku przewodnictwa ocenia się falę M po stymulacji nerwu w częściproksymalnej i dystalnej. Impuls stymulujqcy posiada ponadto zdolnośćrozprzestrzeniania się we włóknie ruchowym w kierunku przeciwnym do fizjologicznego (antydromowym). Docierając do ciała motoneuronu pobudza go, co wywołuje zwrotną falę przewodnictwa do mięśniana drodze ortodromowej,rejestrowanąw postaci fali F o dłuższejIatencji i znacznie mniejszej amplitudzie niż CMAP (ryc. vII.C.5-7r0). Pewne przypadki neuropatii ruchowych (np. w przebiegu neuroboreliozy) wymagają diagnostyki przewodzenia włókien nerwu twarzowego (ryc. VII.C.5-8 9).

reumatyczne choroby re

-t_ I

--,.N-* --\J -"\,-+l-* v-1\ ' ^,l"-* --i,lt"ł* .]\'-

t\ 1f;-1fltr* ll I

'jtI

I

I

Ąl1ĄĄ' il flL.'Ł ln ł

-^p'|._---4Ą-*

-+;rł-_

*l.r-*

R y c . V ! | ' C . 5 - 5 . P r z y k ł a d yp o j e d y n c z y c h p o t e n c j a l ó w c z y n n o ś c i o w y c hj e d n o s t e k r u c h o w y c h r e j e s t r o w a n y c hw m i ę ś n i ud w u g ł o w y m r a m i e . zm n i a . A _ z d r o w y m . B _ z w y k ł a d n i k a m iz m i a n n e u r o g e n n y c h . C _ z w y k ł a d n i k a m i ianmiogennych

W tym przypadku ocenia się falę M, co umożliwia wykrycie wczesnych objawów choroby. 2. Badanie nerwów czuciowych (przewodnictwa aferentnego) Bodziec stymulujący powoduje pobudzenie wszystkich włókien czuciowych w obrębiebadanegonerwu (ryc.VII. C.5-7 g). Obwodowa stymulacja elektryczna nerwu czuciowego w kierunku ortodromowym może wywołać falę pobudzenia aferentnego w nerwie (potencjałortodromowyi sensory nerue action potential - SNAP), pobudzenie neuronu ruchowego w rdzeniu kręgowym oraz falę H rejestrowanq z mięśnia'Przyjmuje się, że fala H od. zwierciedla przewodnictwo aferentne głównie w obrębie korzenia grzbietowego,stąd metoda jest użyteczna w diagnozie zespołówkorzeniowych,jak równiez w przypadkach neuropatii w odcinkach proksymalnych lub dystalnych nerwów. ocenia się również przewodnictwo antydromowe.Prędkośćprzewodzenia włókien czuciowych (sensoryconduction uelocity_ SCV) ob]iczasię z parameprzewodzenia. trów latencji SNAP i odległości 3. Inne badania neurofizjologiczne Badanie somatosensotycznych potencjałów wywołanych (sornatosensoryeuokedpotentials - SEP) polega na rejestracji uśrednionych potencjałów w obwodowym (odpo. wiednik SNAP) i ośrodkowymuktadzie nerwowym (na poziomie rdzenia kręgowego i nadrdzeniowo; ryc. VII. C.5.9 o). Badanie wykonuje się w przypadkach: 1) podejrzenia zespołu uciskowego lub oceny jego nasi. lenia na poszczególnych poziomach przewodnictwa aferentnego 2) oceny stanów zapalnych korzeniowych (dzięki porównaniu potencjatów odprowadzanych obwodowo i nadkręgosłupowo). Przewodnictwo eferentne ośrodkowei obwodowe monitoruje się coraz częściejz wykorzystaniem metody ruchowych potencjałów wywołanych (motor euokedpotentials -MEP; ryc. VII.C.5-10 -0) Do oceny stopnia percepcji czucia oraz przewodnictwa aferentnego od poziomu receptora do kory mózgowej wykorzystuje się również badanie krzywych pobudliwości czuciowej (intensity of current us. stimulus duration IC-SD; ryc. VII.C.5-11,9).

WSKAZANIA 1) ocena zaburzeń czynnościwłókien nerwowych a) charakter zmian - aksonalne, demielinizacyjne, mieszane procesu _ mononeuropatia, mnoga wieb) rozległość loogniskowa neuropatia kilku nerwów róznych kończyn, poliradikuloneuropatia, polineuropatia c) określeniedynamiki procesu chorobowego 2) ocena wpływu leczenia na czynnośćwłókien netwowych

WYNIKI W większościprzypadków prawidłowaamplituda CMAP nie powinna być mniejsza niż 3000 pV. Prędkośćprzewo. dzenia włókien ruchowych obliczona z latencji fali M zależy od punktu stymulacji nerwu' comazwiązek z postępującym zmniejszeniem średnicywłókna na obwodzie. Zmniejszenie liczby czynnych aksonów ruchowych (zwyrodnieniowe neuropatie aksonalne, np. neuropatia cukrzycowa) powoduje spadek amplitudy fali M, a demielinizacja (np. zespół Guillaina i Barrógo albo zespół cieśninadgarstka) - zmniejszenie parametru prędkości przewodzenia. Prawidłowa prędkośóprzewodzenia wtókien ruchowych standardowo badanych nerwów koń. czyny górnej (stymulowanych na poziomie dołu łokciowego) nie powinna być mniejsza niż 45 m/s, a ko(tczyny dolnej (stymulowanych na poziomie dołu podkolanowego) 40 m/s. FaIa F jest użyteczna w ocenie przewodzenia w ob. rębie korzenia brzusznego i stopnia pobudliwościmotoneuronu. Istotnajest liczba zarejestrowanychfal F w porównaniu do liczby fal M (prawidłowo >70vo w teście obejmującym 20 bodźc6w)i ich amplituda (prawidłowo >200 pV). Wysokoamplitudową falę F (>1500 pV) reje. struje się u chorych ze stwardnieniem zanikowym bocz. nym, neuropatiami i miopatiami. Rejestrowany w badaniu stymulacyjnym potencjałortodromowy SNAP ma niską amplitudę (prawidłowo >10 triV),stąd w zaawansowanych neuropatiach technika ba. dania wymaga uśrednienia. Prawidłowo amplituda odruchu H wynosi 500-5000 pV. Wysokoamplitudową falę H mozna zaobserwować u chorych z uszkodzeniami rdzenia lub z wygórowaną spastycznością o różnej etiologii.

1641

f

Badania diagnostyczne Z uwagi na swoją strukturę włókna czuciowe reagują szybciej aniżeli włókna ruchowe na jakiekolwiek zmiany metaboliczne, stąd nieprawidłowościobserwowane w badaniu SCV mog4 być czutym wskaźnikiem pierwszych objawów neuropatii czuciowej obserwowanych w chorobach układowych tkanki ł.ącznej(np. toczniu rumieniowatym uktadowym, układowych zapaleniach naczyń) lub dnie moczanowej. Prawidłowa prędkość przewodnictwa aferentnego w SEP to >48 m/s (odprowadzeniaobwodowe)i 45 m/s (odprowadzeniaośrodkowe). Szczegółowe wyniki podstawowych badań neurofizjologicznych w niektórych chorobach reumatycznych - tab. VII.C.5-1,9.

6. Densytometria kości Densytometria kościto badanie polegającena ocenie gęstościmineralnej kości (bone mineral density - BMD). Podstawow4 metodq oceny BMD jest dwuwiązkowa absorpcjometria rentgenowska. Mniej sze znaczenie mają., ilościowa tomografia komputerowa i ilościowa metoda ultradźwiekowa.

5.1.Dwuwiqzkowa absorpcjometria rentgenowska ang. dual eruergyX-rajt absorptiometry (DXA) OPIS BADANIA Badanie wykonuje się za pomoc4 specjalnego aparatu rentgenowskiego (ryc. VII.C.6-1 9) u pacjenta \ezącego na stole (badanie lędźwiowegoodcinka kręgosłupa,bliższegoodcinka kościudowejlub całegokośćca) lub siedzą. cego (badanie przedramienia). Lampa rentgenowska poprzez układ filtrów emituje wysoko. i niskoenergetyczne wiązki promieniowania X (dawka promieniowania joni. zującego jest niewielka, <1/30 dawki zwyktego RTG)' które sq w różnym stopniu pochłaniane ptzezkośći tkanki miękkie. Wyniki pomiaru energii, która dotarłado detektora, są wyrażane w ekwiwalentach hydroksyapatytu i przeliczane na analizowaną powierzchnię; uzyskuje się tzw. gęstośćpowierzchniową.Pomiary cechuj4 się dużą dokładnością(0,5_L,57o),przy powtarza|ności3_6vo, DXA umożliwia pomiar BMD: 1) bliższego odcinka kościudowej (szyjki kościudowej, trzonu, trójkąta Warda lub krętarza większego;wyni. ki dla każdego z tych miejsc z osobna lub dla całego bliższegoodcinka kościudowej |tzw.total hip]) - szyj. ka kościudowej i total hip to miejsce zalecane do rozpoznawania osteoporozy przez Międzynarodową Fundację osteoporozy (International osteoporosis Foun. dation-IOF)iWHO 1642

2) lędźwiowegoodcinka kręgosłupa (Lr-Lł w projekcji P-A; pomiar powinien obj4ćnie mniej niz 2kręgi, z wyjątkiem tych w których występują zmiany struktural. ne' np. złamanie lub artefakty) - miejsce uznawane przez WHo i Międzynarodowe Towarzystwo Densytometrii Klinicznej (International Society for Clinical Densitometry - ISCD) za alternatywne względem bliższego odcinka kościudowej do rozpoznawania osteoporozy 3) kości przedramienia (w miejscu między środkową a dalszą 1/ekościpromieniowej przedramienia kończyny niedominującej)- ISCD zaleca pomiar w tym miejscu, gdy nie możnawykonać pomiaru w bliższym odcinku kościudowej lub w kręgosłupie (np. pacjent waży więcej niż limit dla aparatu DXA ttj. dla densy. tometru firmy LUNAR >110 kg]) bądź zinterpretować wyników tych pomiarów, a takżeu pacjentaz nad. czynno ści4pr zy tat czyc 4) całego kośćca (badanie wykonywane najczęściej u dzieci, rzadko u dorosłych znadczynnościąprzytar. czyc). Typowy wydruk wyniku (ryc. VII.C.6-2) zawiera: 1) obraz badanej okolicy 2) wynik pomiaru 3) porównanie wyniku z normami. Obraz badanej okolicy z zaznaczonymi na niej regionami pomiarowymi (tzw. regionami zainteresowania |region of interest - RoI]) ma jedynie wartośćorientacyjną i służydo kontroli miejsca, w którym komputer dokonał obliczeń. Wyniki pomiaru dla każdegoRoI są wyrażone.' 1) w wartościachbezwzględnychgęstościpowierzchniowej w g/cm2 2) jako odsetek normy (w porównaniu z wartościami prawidłowymi i średnimi w populacji) 3) jako liczba odchyleń standardowych wyniku od normy a) wskaźnik T (T-score)- odchylenieod normy u zdrowych kobiet w wieku 20-29lat (ryc. VII.C.6-3) b) wskaźnik Z (Z.score)- odchylenie od normy dla wieku i tej samej ptci. Normy gęstościpowierzchniowej kościdla kobiet i mężczyzn są takie same. Za wzotzec dla szyjki kościudowej (jednegoz RoI bliższegoodcinka kościudowej)przyjęto wartośćBMD 0,572 glcmz. Wynik badania jest pokazany na wykresie, na którym niebieska wstęga stanowi zakres normy wiekowej, a gwiazdka lokalizuje wynik danego pacjenta. pacjenta Przygotowanie Pacjent nie wymaga specjalnego przygotowania.

WSKAZANIA Badanie wykonuje się w celu oceny zagtozenia złama. niami osteoporotycznymioraz ustalenia wskazań do le. czenia zapobiegającego takim złamaniom. Ttzeba przy tym pamiętać, że BMD jest tylko jednym z czynnlków okre ślających ty zyko złaman (rozdz, VII. I.1). Wskazania pewne:

reumatyczne choroby !t Ryc. Vll.C.6-2. Wydruk wyniku badania densytometrycznego metodq DXA. A - obraz badanej okolicy.B w y n i k p o m i a r u .C _ p o r ó w n a n i ew y nikuz normami

o.ndodry

B.{ffi.

T'.nd l AHA l |ń'oldioń |

UF

YAT.S@.

Nł*

TEh shdl Idc

prawidfowa masakostna

,1,

8Mo (9/ą]

!0

% populacji '1 5 50 85

c

Baldarcc: Nacl

60 AS {}rt.)

70

80

32i 15i .i 19i

Epnzrctwvr/sKAzANtA I) ctąila 2) do 48 h po badaniu obrazowym z podaniem l.u. środka cieniującego wydalanego ptzez nerki (gromadząc się w układzie kielichowo.miedniczkowym, moze zawy. ż'aćwynik pomiaru BMD)

WYNIKI prawidtowe Wartości 1) wskaźnikT od +1,0do -1,0 2) wskaźnikZ >0 4-3-2-10r234 BMD(wskaźnik T) c i i n e r a | n ek jo ś c(iB M D )W p o p u . R y c . V ! I . C . 6 - 3R. o z k ł a gd ę s t o śm lacjimłodychzdrowychkobiet.Wskaźnik T oznaczaIiczbęodchy(sD). |eństandardowych

1) wystąpienie zł'amania osteoporotycznego 2) choroby lub stany zwtązane z rnał4 masą kostną lub utratą masy kostnej - rozdz. VII.I'1. Wskazania wątpliwe (przydatność nie została jednoznacznie potwierdzona) : 1) badanie przesiewowe u a) kobiet w wieku >65 lat b) kobiet po menopauzie w wieku <65 lat z czynnikami ryzyka utraty masy kostnej c) męzczyzn w wieku >70 lat 2) monitorowanie skuteczności leczenia lekami zwiększającymi BMD'

t{-r

Interpretacja Kryteria WHO rozpoznawania osteoporozy na podstawie wskaŹnika T: 1) od -1,0 do -2.5 - osteopenia 2) poniżej-2,5 - osteoporoza 3) poniżej-2,5 i współistniej4cezłamanieosteoporotyczne - osteoporozazaawansowana. Kryteria te stuż4do rozpoznawania osteoporozyu ko. biet po menopauzie i u mężczyzn,i odnoszą się wyłącznie do BMD bliższego odcinka kości udowej. Według ISCD można te same kryteria odnosićdo BMD lędźwio. wego odcinka kręgosłupa. Ujemna wartośćwskaźnika Z świadczyo przyśpieszo. nej utracie masy kostnej wskutek działania innych czynników ryzyka osteoporozy,a nie tylko wieku. Ptzyczyny zawyzonejwartościwskaźnika T: 1) złamanietrzonu kręgu (przy pomiarze w lędźwiowym odcinku kręgosłupa) 2) zaawansowane zmiany zwyrodnieniowo-wytwórcze kręgosłupa (trzonów kręgów i stawów międzywyrost. kowych), np. w chorobie Forestiera (uogólniona idio. patyczna hiperostoza szkieletu) 3) duże zmiany miaildżycowe w aorcie brzusznej 4) zwapnienia w aparacie więzadtowym kręgosłupa(np. . '.:rją^\'mzapaleniu Stawów kręgosłupa).

f

Badania diagnostyczne

6.2. llościowatomografia komputerowa i metoda ultradźwiękowa Metody inne niż DXA nie sązalecale do rozpoznawania osteoporozy, natoniast niektóre z nic}n słtużtą do obliczenia wskaźników ryzyka zagrożenia ztamaniem. (quą,ntita1. Ilościowa tomografia komputerowa tiue cornputed totnography - QCT) Jedyna metoda pozwalająca na trójwymiarową ocenę kości- kośćcaosiowego i obwodowego- i rzeczywisĘ pomiar gęstości w jednostkach wolumetrycznych (g/cme)' szczegó|nie kości beleczkowej. Polega na cyfrowej rekonstrukcji przestrzennej obrazu uzyskanego dzięki pochłanianiu promieniowania rentgenowskiego przez kość.Powtarzalnośó QCT wynosi 2_47o, a wady to duża dawka promieniowania, mała dokładność(5_I5vo),wysoki koszt badania i mniejsza dostępność. (quantita2. Ilościowa netoda ultradźwiękowa tive ultrasound - QUS) Tania metoda pomiaru BMD kości piętowej, piszczelowej lub paliczków palców rąk. Aparaty do QUS mierzą tłumienie fali ultradźwiękowej przez tkankę kostną (broad,bound, ultrasonic attenuation - BUA) i prędkość przechodzenia fali ultradźwiękowej ptzezkość (speed of sound _ SoS). WartościBUA i sos za|eżąodilościtkan. ki kostnej napotkanej przez fa|ę ultradźwiękową otaz od mikroarchitektury kościbeleczkowej. Metoda pozwala przede wszystkim na ocenę jakości kości,a w drugiej kolejności- jej gęstości(ekstrapolowanej przez producentów z wyników uzyskanych w populacji referencyjnej metodą DXA). obecnie QUS aważa się za metodęptzesiewową, nienadającą się do monitorowania skutecznościleczenia ani naturalnego postępu osteopenii i osteoporozy.

1644

reumatyczne choroby ft

choroby uktadowe tkankiłącznej (D .]),Ir enaZ immer mann- Gó r (D ska ska.2,D . 5 ,D .1 2 ), A nnaFi|ipo wic z- Sosnow (D .5 ), JacekMusiat(D .3,D .4,D .5,D .10),JanaSkr z ypcz ak (D.6,D.7),MatyldaSierakowska (D.6,D.7), Stanisfaw Sierakowski .8,D .9),P aw eł Mie| n i (D k .8 ), HannaChw a|ińska- Sadow(D ska (D .9), (D .10), Andr z ejSzcz ek|ik Mar iuszP usz cz ew i (D cz .1 1 ) Ma rzenao | es ińska

zapalenie 1.Reumatoidalne stawów łac, arthritis rheumatoidea, polyarthritis euolutiua ang. rheurnatoid arthritis

chront,ca

Rys historyczny 1859 _ pierwszy k|iniczny opisRZSw różnicowaniu z ostrymi napadami (Ganod) dnyi nazwanie choroby 1929 - wprowadzenie solizfotado leoeniaRZS(Forestier) 1948 - opracowanie testuhemag|utynacyjnego naobecność czynnika (Waaler reumatoidalnego i Rose) po razpierwszy 195'l - zastosowanie metotreksatu RZS w leczeniu (Gubner) 1987 - opracowanie aktua|nych kryterióW k|asyfikacyjnych RZS(American College of Rheumatology)

DEFINICJA Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS, syn. gościec przewlekle postępujący)jest przewlekłą chorobą układo. wą tkanki ł'ącznejo podtożu immunologicznym, charakteryzującą się nieswoistym zapaleniem symetrycznych stawów, występowaniem zmian pozastawowych i powikłań uktadowych' prowa dzącą do niepełnosprawności, inwalidztwa i przedwczesnej śmierci' EPIDEMIOTOGIA Częstośćwystępowania RZS wynosi 0,3_L,5vow populacji ogólnej (w Europie 0,8vo w populacji dorosłych). Kobiety chorują 3 razy częściejniż mężczyźni.Szczyt za. chorowalnościprzypada na 4. i 5. dekadę życia.

ETIOLOG!A

IPATOGENEZA

Ptzyczyna niejest zr'ar,a. Wpatogenezie rolę odgrywają czynniki środowiskowe(np. zakażenia wirusowe, mykoplazmatyczne i bakteryjne), genetyczne (przede wszystkim obecnośćantygenów MHC klasy II, głównie DRB1) i zaburzenia immunologiczne. Panuje pogląd, żeinicjacja i podtrzymanie choroby związane jest z odpowiedzią limfocytów T CD45RO+ (komórki pamięci) na nieznany antygen lub antygeny u osoby genetycznie predysponowanej. Antygen możLebyćegzogenny lub własny (autoantygen). Pobudzone limfocyty T uwalniają cytokiny, takie jaklL-2 i IFN-1, które aktywują monocyty i makrofagi uwalniające inne cytokiny, takie jak IL-1, TNF-cr oraz czynniki wzrostu. Następstwem tych zjawisk jest pobudzenie fibroblastów i komórek śródbłonka, prowadzą. ce do tworzenia nowych naczyń i pobudzenia osteoklastów. Cytokiny prozapalne zwiększają również biosyntezę i aktywnośćcyklooksygenazy 2 (Cox-z) oraz wytwatzanie tlenku azotu w komórkach linii osteoblastycznej i osteoklastycznej' Tlenek azotu, któryjest w dużych ilościach produkowany w błonie maziowej, wpływa na odpowiedź osteoblastów i osteoklastów na dziatanie cytokin. TNF.cr i IL-1B są kluczowymi cytokinami prozapalnymi. Ich stężeniejest znacznie zwiększone w zmienionym zapalnie płynie stawowym i w tkankach. Działają synelgistycznie. TNF-cr: 1) zwiększa ekspresję cząst,eczekadhezyjnych śródbłonka naczyniowego' co powoduje zwiększone przenikanie limfocytów, makrofagów i neutrofilów do jamy stawowej 2) stymuluje wydzielanie przez synowiocyty metaloproteinaz odpowiedzialnych za destrukcję chrząstki i kości 3) pobudza wytwarzanie i wydzielanie IL-1B i IL-6, czego następstwem jest reakcja ostrej fazy (niedokrwistość,nadpłytkowość,utrata masy ciata) 4) odpowiada za wyzwo|enie bólu, poptzez zwiększenie wrażliwości nocyceptywnych włókien bólowych na prostaglandyny.

1645

p|

Choroby tqcznej uktadowe tkanki OBRAZ

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1. Objawy podmiotowe 1) ból i obrzęk symetrycznych stawów rąk i stóp, rzadziej także dużych stawów, np. kolanowych lub barkowych 2) sztywnośćporanna o różnym czasie trwania, zwykle >1 h, wywołanagromadzeniem się płynu obrzękowego w zmienionych zapalnie tkankach w czasie snu 3) stan podgorączkowy 4) bóI mięśni 5) uczucie zmęczenia, zwykle niewspółmierne do dolegliwościbólowych 6) brak łaknienia 7) niewielka utrata masy ciała. U 55-657ochorych RZS rozwija się podstępnie,w ci4gu kilku tygodni. ostry pocz4tek choroby obserwuje się u I}_I\vo chorych, wówczas objawy występują nagle w ciągu kilku dni. W tych przypadkach zajęcie stawów może nie być symetryczne. Nietypowy początek choroby charakteryzuje się zapaleniem jednego stawu lub (rzadko) krótkotrwałym napadowym zapaleniem stawów, często wędrującym. W pozostałych I5_20vo przypadków choroba rozwija się w ciągu kilkunastu dni, a objawy ogólnoustrojowe s4 dośćwyraźne. 2. Objawy przedmiotowe Główny objaw to zapalenie stawów, najczęściejsymettyczne' Stawy nadgarstkowe, palców, kolanowe i stawy stóp zajęte sq we wczesnym okresie choroby,późniejdochodzi do zajęcia dużych stawów, w tym barkowych, łokciowych i biodrowych. W typowym przebiegu choroby pierwszymi zajętymi stawami są stawy międzypaliczkowe bliższe (dalsze nie są zajęte),śródręczno-paliczkowe i śródstopno-paliczkowe.Stawy kończyny górnej' zwłaszcza stawy nadgarstkowe, są znacznie częściejzajęte nii' stawy kończyny dolnej. We wczesnym okresie choroby stwierdza się: 1) bolesność stawu podczas ucisku 2) obrzęk stawu i tkanek okołostawowych, wysięk w stawie oraz niewielki wzrost ucieplenia (bez zaczerwienienia skóry!). Zapaleniu stawów towatzyszy zapalenie pochewek ścięgnistych i kaletek maziowych oraz zm.iany w ścięgnach i więzadłach,co prowadzi do uszkodzenia pozastawowego aparatu ruchu. Stawy rąk. We wczesnym okresie choroby obserwuje się wrzecionowaty obrzęk stawów międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych (ryc. VII.D.1-1), zanik mięśnimiędzykostnych i glistowatych oraz rumień dłoniowy (erytherna palrnare) w okolicy kłębu kciuka i kłębika u nasady piątego palca. W późniejszym okresie choroby dochodzi do deformacji stawowych. Typową i najczęściejwystępuj4cą deformacj4 jest odchylenie łokciowe palców rąk (ryc' VII.D.1-2A), które jest następstwem osłabienia lub uszkodzenia aparatu więzadłowego stawów śródręczno-paliczkowych- stąd prostowniki i zginacze palców przyczepiające się do bocznych powierzchni paliczków odchylają łokciowo palce w wyniku długotrwale utrzymującego się zapalenia błony maziowej i tkanek okołostawowych. Często dochodzi również do 1646

Ryc' vll.D.l.1.Wczesne zmianyw RZS_ symetryczny obrzękstawów śródręczno-paIiczkowych i międzypaliczkowych bliższych podwichnięciadłoniowegopaliczków (ryc' VII.D.1-2A i C). Zmiany w ścięgnachi więzadłachpalców rąk mogą powo. dować powstanie tzw. palców w kształcie szyi tabędziej (ryc. VII.D.1-ZD), z przykurczem zgięciowym w stawach międzypaliczkowych dalszych i przeprostem w stawach międzypaliczkowych bliższych wskutek przykurczu ścię. gien prostowników i zginaczy oraz wewnętrznych mięśni palców Inną często spotykaną deformacją palców r4k są tzw. palce butonierkowate (ryc. VII.D.l-ZB), spowodowane trwałym przykurczem zgięciowym w stawie międzypa. liczkowym b|izszym w wyniku rozciągnięcia mięśniprostowników i przykurczu zgsnaczy; zmiany te powodują znaczne ogtaniczenie ruchomościpalców rąk. U -\vo chorych paliczki palców rąk mogą ulegać zrraczrremuskróceniu wskutek resorpcji chrząstki i kości(palce teleskopo. we, typowe także dla łuszczycowegozapalenia stawów _ rozdz. VII.E.2). Zmiany w stawie śródręczno-pa]cowym kciuka mogq prowadzić do zniekształceń typu butonierkowatego z ttwałym przykurczem kciuka, uniemożIiwiającym odwodzenie. Nad stawami mogą się tworzyć guzki reumatoidalne (ryc.VII.D. 1-2C). W ścięgnachzginaczy i prostowników palców mogą się tworzyć guzki reumatoidalne, co możeprowadzić do wystąpienia,,palców zatrzaskujących'', typowych dla zapaIenia pochewki ścięgnalub zerwania ścięgnai opadnięcia palca. obrzęk ścięgienprostowników i zginaczy nadgarstka należy do wczesnych i częstych objawów i niekiedy możepowodowaćtworzenie się ganglionów. Nacisk rozrastającej się błony maziowej na więzadło poprzeczne nadgarstka prowadzi do ucisku na nerw pośrodkowyi jest przyczyną wystqpienia zespołu kanatu nadgarstka (rozdz. VII.K.1). Zaawansowane zmiany kostne, zwęże. nie szpary stawowej i destrukcja aparatu ścięgnisto-więzadtowego prowadzą do usztywnienia nadgarstka. Stawy łokciowe. Zmiany w stawach łokciowych wy. stępują u 50_60%ochorych. Jednym z pierwszych objawów jest ból i ograniczenie wyprostu. W późniejszym okresie choroby może dochodzić do trwałego przykurczu zgięciowego. Stawy barkowe. Zrr'iany zapalne obejmują btonę maziową stawów ramiennego i barkowo-obojczykowego,

reumatyczne choroby ft

Ryc. Vll.D.1-2.Zaawansowane zmianyw RZS.A - odchyleniefokciowe palców.rqk i podwichnięciastawów śródręczno.pa|iczko. wych. B - pa|cebutonierkowate(|||i |V).C - obrzękstawów śródręczno.paIiczkowych podwichnię. i międzypaIiczkowych bIiższych, cia stawóWśródręczno-paIiczkowych, Iiczneguzki reumatoidaIne nad stawami.D - deformacjapa|caV w kształcie|abędziejszyi

więzadło kruczo-ramienne oraz kaletki, stożek rotato. rów, a także okoliczne mięśniei ścięgna.Najczęstszymi objawami są ból i ograniczenie ruchomości. Wysięk w stawie, spowodowany zapaleniem błony maziowej i kaletek, prowadzi do wystąpienia obrzęku stawu' Duży wysięk w sta]ilńe barkowym jest wyczuwalny palpacyjnie na przednio-bocznej powierzchni stawu. Zmiany w stożku rotatorów (u 30vo chorych) prowadzą do podwichnięcia stawów. Staw5r skokowe są zajęte w ciężkiej,postępującejpo. staci RZS. Występuje obrzękw okolicy stawu skokowego. W wyniku uszkodzenia więzadeł utrzymujących kości piszczelową i strzatkową może dochodzić do niestabilnościw stawie skokowym i ustawienia stopy w odwróceniu. Zmiany w ścięgnieAchillesa, głównie guzki reumatoi. dalne, mogą powodowaćbó|przy chodzeniu, szczególnie po nierównej powierzchni, lub zerwanie ścięgna. Stawy śródstopno.paliczkowe są zajęte bardzo częstojuż na początku choroby.Jednym z wczesnych objawów RZS jest ból przy ucisku na stawy śródstopno.paliczkowe. Deformacje palców stóp mogą być podobne jak w przypadku rąk. Stawy kolanowe. Zapalenie stawu kolanowego występuje rzadko na początku choroby, zwykle po pewnym czasie jej trwania. Ból i obrzęk stawu często poptzedzają zanik mięśnia czworogłowego uda' obecność wysięku w stawie kolanowym można stwierdzić badaniem palpacyjnym. obserwuje się wówczas objaw balotowania rzepki lub uw1ryuklenie po stronie zewnętrznej stawu nasilające się przy ucisku okolicy nadrzepkowej. W płzypadku wzrostu ciśnieniaw jamie stawowej na skutek gromadzą. cego się wysięku może powstać torbiel Bakera, wyczuwalna w okolicy podkolanowej jako charakterystyczne uwypuklenie, które jest wynikiem nagromadzenia wysięku w kaletce maziowej mięśniapółścięgnistegolub w łączącej się z jamą stawową przepuklinie tylnej ścianytorebki stawowej. Wzrasta wówczas ciśnieniepłynu w dole podkolanowym' dochodzi do pęknięcia torebki i przenikania płynu do tkanek podudzia, co powoduje znaczny obrzęk podudzia, nasilenie bólu i przykurcz w stawie kolanowym wymagający różnicowania z zaktzepicą żył pod. adzia (rozdz. I.R.l). Stawy biodrowe. Zapalenie stawu biodrowego manifestuje się bólem w okolicy pachwinowej i narastającymi trudnościami w chodzeniu. Wczesnym objawem zapa|enia stawu biodrowego jest ograniczenie ruchomości, głównie rotacji wewnętrznej. obecnośćwysięku w stawie biodrowym wiąże się z nasileniem bólu i ustawieniem kończyny w zgięciu i rotacji zewnętrznej. Stawy kręgosłupa. Zmiany w odcinku szyjnym kręgosłupa, typowe dla RZS, występują u większości chorych i mogą obejmowaćwiele stawów, w tym międzykręgowe i unkowertebralne. Prowadzą do podwichnięć, mikrozłamań, destrukcji chrząstki krążka międzykręgowego i jego wypadnięcia. Najczęstszymi objawami są ból odcinka szyjnego kręgosłupa oraz ogtaniczenie ruchomości,szczegó|nie skrętów do boku. Gtoźne jest podwich. nięcie w stawie szczytowo-potylicznym, objawiające się bólem promienĘącym do potylicy, parastezjami obręczy barkowej i kończyn górnych oraz spastycznym niedowładem kończyn w przypadku ucisku nardzeń kręgowy.

1647

H

Choroby układowe tkanki łącznej Tabela Vll.D.l-1. Okresy RZS wg Steinbrockera

Okreschoroby

Zmiany radiologiczne

| (wstępny)

osteoporoza przystawowa

Z a n i km i ę ś n i

Zmianyokofostawowe zniekształcenia stawóW

jw.+ zwężenie ||(zmian umiarkowanych) szpar geody staw0wycn,

w sqsiedztwie zajętychguzki, zapaIenie stawów ścięgien

|||(zmian cięźkich)

uogó|niony

jw' + nadżerki powierzchni stawowych

IV (końcowy)

jW. + zrostyw|óknlste lubkostne

,iw.

Inne stawy zajęte w przebiegu RZS to: skroniowo.żuchwowe,pierścienno-nalewkowei rzadziej mostkowo. .obojczykowe.Stawy skroniowo-żuchwowe zajęte są:u-55vo chorych. Występują wówczas ból okolicy skroniowo-żuchwowejoraz trudnoŚci w otwieraniu ust i jedzeniu. 3. Ztniany pozastawowe Zmiany pozastawowe,częstowielonarządowe' występują głównie w seropozytywnym RZS o ciężkim i długotrwałym przebiegu. 1) guzki reumatoidalne - podskórne niebolesne guzki, zlokalizowane na powierzchni wyprostnej, głównie przedramion, a takżew miejscachnarażonychna ucisk, takichjak np. okolice pośladków;występująu 20_35vo chorych z czynnikierr' reumatoidalnym (RF) 2) zmiany w układzie krążenia a) zapalenie osierdzia _ występuje w późnym okresie choroby,u -30vo chorych, wysięk w jamie osierdzia jest często niemy klinicznie b) zmiany w mięśniu sercowym - mogą powstawać guzki reumatoidalne, kardiomiopatia c) zmiany zastawkowe d) nadciśnieniepłucne e) miaż'dzyca i incydenty zakrzepowo-zatorowe (występują u chorych na RZS częściejniż w populacji ogólnej) 3) zmiany w ptucach a) zapalenie opłucnej - wysięk w jamie opłucnejjest częSto niemy klinicznie' występuje u 5vo chotych kozdz.II.J.3.3) b) guzki reumatoidalne w płucach - mog4 ulegać zwłóknieniu, zwapnieniu lub zakażeniu c) zarostowe zapalenie oskrzelików i włóknienie płuc 4) zlniany w natządzie wzroku a) suche złuszczającezapalenie rogówki i spojówek (heratoconjunctiuitis sicca) _ w przebiegu wtórnego zespołuSjógrena b) zapalenie twardówki i nadtwardówki 5) zlmiany w nerkach, głównie związane z działantem niepożądanym stosowanych leków a) śródmiąższowe zapalenie nerek b) odmiedniczkowe zapalenie nerek c) skrobiawica wtórna 6) zapalenie naczy(t matych i średnich_może prowadzić do martwicy dystalnych odcinków palców, skóry, narządów wewnętrznych 7) zrr.iany w układzie nerwowym a) zespót cieśninadgarstka (rozdz. VII.K.1) b) polineuropatia, gtównie w przebiegu zapalenia naczyń' 1648

jw.

UsztywnigniestawóW

podwichnięcia, u l n a r y z a c j ap ,r z e p r o s t jw.

+

c) mononeuritis rnultiple,c związane z zapa|eniem naczyń d) ucisk korzeni nerwów rdzeniowych w wyniku destrukcji stawów szyjnego odcinka kręgosłupa 8) powiększenie węzłów chłonnych w okolicy podszczę. kowej, szyjnej, pachowej i łokciowej 9) powiększenie śledziony_ z małopłytkowościąStanowi zespół Felty'ego Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost oB >30 mm po 1h - często juzna początku choroby 2) zwiększone stężenie fibrynogenu i CRP (>7 mg/l) 3) niedokrwistośćnormocytowa i hipochromiczna (stę. żenie hemoglobiny -10 g/dl), *'pu'uje korelację z aktywnością choroby 4) niewielka leukocytoza z prawidłowym obrazem odsetkowym 5) nadpłytkowość(w bardzo aktywnej postaci choroby) (jako powikłanie polekowe) albo małopłytkowość 6) zwiększone stężenieglobulin cr' i cr, w osoczu 7) RF w klasie IgM we krwi - u -7 1Vochorych (rozdz. VII. C.1); wysokie miano RF koreĘe z szybką destrukcją stawów i wystąpieniem zmian pozastawowych 8) przeciwciałaanty-CCP we krwi (rozdz. VII.C.1); występująu387o chorychbez RF IgM 9) przeciwciata przeciwjądrowe we krwi - obecne w niskim mianie u 70vo chorych z aktywną postacią choroby 10)białkomocz _ moż,esię pojawić w późniejszym okresie choroby 2. Badanie płynu stawowego Płyn stawowy jest jasny, nieco mętny (z powodu za'wartoŚci fibryny), zawiera 5000-25 000 leukocytów w 1 mm3, z czego 85% stanowią granulocyty, stężenie glukozy jest zmniejszone (nawet <1,5 mmol/l).obecnośćRF w płynie stawowym możepoprzedzać jego pojawienie się we krwi. 3. Badania obrazowe 1) RTG stawów Zmiany widoczne na RTG za\eżąod okresu choroby (tab. VII.D.1-1). W okresie zmian zapa|nych w małych naczyniach błony maziowej i przestrzeni międzybeleczkowej nasad stwierdza się w RTG obrzęk części miękkich i osteoporozęprzystawową (ryc. VII.D'1-3). Ziarnina zapalna tozrastająca się w obrębie błony maziowej i w przestrzeniach międzybeleczkowych

reumatyczne choroby E

Ryc. Vll.D.1.4. RTG stopy w l|| okresie RZS _ rozleg|e nadżerki w głowach kości śródstopia i podstawach niektórych pa|iczków b | i ż s z y c h ,g e o d y i n a d ż e r k iw n a s a d a c h t w o r z q c y c h s t a w m i ę d z y paliczkowy palucha

przystawo. Ryc.Vll.D.l.3. RTGrękiw l okresieRZS- osteoporoza okołostawowych wa i obrzęktkanekmiękkich kościgąbczastej nasad powoduje destrukcję chrząstki i kości, manifestującą się zwężeniem szpar stawowych, geodami, nadżerkami i podwichnięciami stawów, głównie rąk i stóp (ryc. VII.D'l-4). W ostatnim okresie dochodzi do bliznowacenia i wytwarzania się zrostów włóknistych lub kostnych (ryc' VII'D.1-5). W celu dokładnej oceny postępu zmian stawowych wykorzystuje się (głównie w badaniach klinicznych) zmodyfikowaną metodę Sharpa oraz metodę Larsena i Dale'a. Przy podwichnięciu stawu szczytowo-kręgowego na RTG w projekcji bocznej przy zgięeinlgłowy stwiermiędzy zębem dza się zwiększoną (>3 mm) odległość obrotnika a łukiem kręgu szczytowego. 2) UsG (ryc. VII.D.1-6i9) służy do oceny struktury stawów, mięśni i ścięgien.Umożliwia wykrycie zapalenia błony maziowej i obecności płynu zarówno w małych, jak i dużych stawach. Pozwala wcześniej

Ryc. Vl|.D.l-5. RTGrękiw |V okresieRZS- anky|ozastawów nadgarstka,podwichnięciastawów śródręczno.paIiczkowych |V i V, osteoporozaprzystaobrzęk tkanek miękkichoko|ostawowych, WOWA

1649

ąhlh

El

Choroby uktadowe tkanki tqcznej wykryć nadżerki powierzchni stawowych niż RTG. W ścięgnachmożeujawnić utratę włóknistej architektury, obecnośćtorbieli lub przerwanie ścięgna'Badanie przepływu naczyniowego w błonie maziowej stawów techniką doplera mocy umożliwia ocenę angiogenezy w zapalnie zmienionych stawach. Przepływ naczyniowy koreluje z aktywnościąprocesu zapalnego. 3) MR (ryc. VII.D.1-75) umożliwia wczesne wykrycie zapalenia błony maziowej, nadżerek stawowych oraz obrzęku szpiku kostnego, który może wyprzedzać zapalenie błony maziowej. 4) TK pozwa|a znacznie wcześniejwykryć zmiany destrukryjne w stawach niż RTG. Jest najlepszą metodą obrazowania torbieli ptzy zachowanej ciągłościwarstwy korowej lub z niewielkim jej przerwaniem, które wykazująprawidłowy sygnał w MR i mogą nie zostać uwidocznione. Metoda jestbardzo przydatna w ocenie zmian w kręgosłupieszyjnym (ryc. VII.D.1-8). PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg RZS bywa różny pod względem dynamiki' postępu zmian destrukcyjnych (widocznych w badaniach obłazowych) i czasu, w jakim dochodzi do niepełnosprawności.U -70vo chorych obserwuje się przebieg postępuj4cy z okresami zaostrzeń i względnych remisji, lecz ze stale postępuj4cą destrukcją stawów. IJ -I57o chorych przebieg jest łagodny, z umiarkowaną aktywnoŚcią choroby, zajęciem kilku stawów i wolno postępując4 ich de. strukcją. U -L\vo chorych remisje są długotrwałe,nawet kilkuletnie. Bardzo rzadko przebieg choroby jest epizodyczny (tzw. palindromiczny) lub samoograniczający się. Remisje samoistne obserwuje się częścieju mężczyzn orazu chorych w wieku starszym. Zaostrzenia choroby łącząsię z nasileniem objawów klinicznych, zwiększeniem liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, wydłużeniemczasu trwania sztywnościporannej, zmniejszeniem wydolnościczynnościowejoraz wzrostem laboratoryjnych wskaźników aktywności choroby (OB i CRP).

RyC. Vll.D.1-8. TK stawu szczytowo.obrotowego pośrodkowego w p r o j e k c j ip o p r z e c z n e j u c h o r e g o n a R Z S .A _ z w ę ż e n i es z p a r y s t a w o w e j , s k I e r o t y z a c j ap o d c h r z ę s t n a ,n i e w i e I k i ep r a w o b o c z n e z w i c h n i e c i e z ę b a o b r o t n i k a ( s t r z a | k a c i e n k a ) . B _ r e k o n s t r u k c j ao b r a z u w płaszczyżnieczołowej, nierówny zarys zęba obrotnika (strzałka cienka), widoczny cień tkanek miękkich odpowiadajqcy błonie maziowej stawu (strzałka gruba)

ROZPOZNANIE

Kryteria Rozpoznanie RZS ustala się na podstawie kryteriów kla. syfikacyjnych AcR z Lg87 r., które obejmują 5 kryteriólł klinicznych, 1 immunologiczne i 1 radiologiczne (tab. vII.D.1-2). Postępowaniediagnostyczne Do ustalenia rozpoznania konieczne jest: 1) dokładne badanie podmiotowe i przedmiotowe, szczególnie uktadu ruchu 2) wykonanie badań laboratoryjnych - podstawowy zakres obejmuje a) OB i CRP b) czynnik reumatoidalny (RF-IgM), a w razie wyniku ujemnego - przeciwciała aCCP c) przeciwciała przeciwjądrowe d) morfologia krwi z obrazem odsetkowym 16 5 0

e) proternogram osocza f) aktywnośćALT i AST w surowicy o) stężeniekwasu moczowego' kreatyniny i elektro. litów w surowicy h) badanie ogóIne moczu i) badanie płynu stawowego (w celu wykluczenia innej choroby stawów) 3) RTG rąk, stóp lub innych zajętych stawów, a w razie prawidłowegoobrazu - USG, MR (TKjest mniej przydatna) Pdlne tozpoznanie zawiera informację o: 1) stadium choroby - klasy I-IV według Steinbrockera (tab.VII.D.1-1) 2) stopniu sprawnościfizycznej (tab. VII'D'1-3) 3) aktywności choroby - według wskaźnika DAS28, wynik oblicza się za pomocą wzolu matematycznego uwzględniającego liczbę obrzękniętych stawów, liczbę bolesnych stawów (uwzględnia się 28 stawów: nad.

choroby reumatyczne f Tabela Vll.D.l-2. Kryteria klasyfikacyjne RZS wg ACR Kryteria

Tabe|a V|t.D.1.3. K|asyfikacja sprawności fizycznej W RzS

Definicja

K|asa

Zakres sprawnościfizycznej

1. sztywność poranna stawów

sztywność porannaW stawachi Wokól stawóW,utrzymujqcasię >1 h do Wystqpienja znatznejpoprawy

I

zdoIność wykonywaniabez trudności Wszystkichcodziennych czynności

||

>3 stawóW 2' zapa|enie

jednoczasowy obrzęk|ubwysięk>3 stawóWa, przezlekarza stwierdzony obecność tylkoposzerzenia obrysukostnego stawunie spefniakrwerium

z d o I n o śwćy k o n y w a n inao r m a l n y cchz y n n o śpcoi m i m ou t r u d n i e ń spowodowanych jednegoIubki|ku ograniczeniem ruchomości stawow

|||

z d o | n o śwćy k o n y w a n itay l k on i e I i c z n y cchz y n n o śccoi d z i e n n y c h i samoobslugi|ubich ca|kowiteupoś|edzenie

|V

dużego s t o p n i a| u bc a | k o w i t ue n i e r u c h o m i e nwi eł ó ź k au | b o n a w ó z k u ;c z ę ś c i o wl uob c a | k o w i c izen i e s i o n zad o l n o ś ć do samoobsługi

3. zapa|enie stawów ręki

zapa|enie >'l stawu(dotyczystawóW nadgarstkowych, MCp i plp)

4 ' s y m e t r y c z n e z a p a | e n i ej e d n o c z a s o w o ś ć i j e d n o i m i e n n o ś ć stawów obustronnych zmianzapa|nych obustronne zapa|enie MCĘ P|ĘMTP spełnia kryteriumbezzachowania absolutnej symetryczności 5. guzkireumatoidaIne

guzkipodskórnenad wynioslościami kostnymi po stroniewyprostnej lub w okolicach stawów,stwierdzoneprzezlekarza

6. obecność czynnika reumatoida|nego we krwi

wykazanametodq,w hórej odsetekdodatnich wynikówkontro|inie przekracza 5olo

7' zmianyradio|ogiczne

obecność nadżerek i osteoporozy przystawowej za,iętych stawóWna RTGrękiIubnadgarstka w projekcji AP (obecność ty|koosteoporozy

Tabe|a V|l.D.l.4. Różnicowanie objawów

Objawy

Prawdopodobnerozpoznanie

poranna sztywność

RZS chorobazwyrodnieniowa stawów polimialgiareumatyczna chorobaStilla WirusowezapaIenie stawów

symetrycznezapaleniedrobnych RZS stawÓW sLE mieszanachorobatkankilącznej wirusowezapa|enie stawów

wvkluczaRZS) Do ustaIenia jestspełnienie rozpoznania konieczne >4 kryterióW. Kryteria 1-4 musząbyćspelnioneprzez>6 tygodni. a 14 stawóWpo stronieprawej Iub|ewej:P|ĘMCĘ nadgarstkowe, lokciowe, kolanowe,skokowei MTp McP _ stawyśródręczno-paIiczkowe, MTP- stawyśródstopno-paIiczkowe, P|P stawymiędzypaIiczkowe bliższe, RZS_ reumatoidalne zapaIenie staWóW

garstkowe'

śródręczno-paliczkowe,

Wędrujqce zapaIenie stawów

SLE Wirusowezapa|enie stawóW ostrabiałaczka chloniak zapa|enie stawóWW przebieguinnych chorób nowotworowych gorqczkareumatyczna

obecnyczynnikreumatoidalny

p . r o z d zV. l l . C . 1

gorqczkado 40oC

chorobaStilla SLE bakteryjne zapaleniestawów ostrynapaddny

(>'l5 000/mmr) leukocytoza

bakteryjne zapaIenie stawów baheryjnezapaleniewsierdzia chorobaStilla ukladowezapaIenie naczyń

leukopenia

SLE WirusowezapaIenie stawów

międzypaliczkowe

bliższe, tokciowe, barkowe i kolanowe), oB oraz ogólną ocenę aktywności choroby przez pacjenta według wzrokowej skali analogowej(VAS, 0-100). Rozpoznanie różnicowe Kazda postać zapalenia stawów, szczegóInie zajmująca stawy r4k, wymaga różnicowania z RZS. Niezależnie od objawów układowych, zapalenie kilku lub wielu Stawów, w tym z zajęciem stawów śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliilszych, może wyst4pić w układowych chorobach tkanki łącznej,takich jak: 1) SLE 2) twatdzina układowa 3) zapalenie skórno-mięśniowei wielomięśniowe 4) mieszana choroba tkanki łącznej 5) układowe zapalenie naczyń 6) polimialgia reumatyczna. Zapalenie stawów związane z zakaileniem, szczegó|nie wirusowym lub z bakteryjnym zapaleniem wsierdzia, moze przypominać RZS. Wczesny okres spondyloartropatii _ łuszczycowego zapa]enia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa,zespołuReitera i zapaleń stawów w chorobach

zapa|enia stawów

na podstawie:HarrisE.D.:Clinicalfeaturesof rheunatoid arthritis.W: Harris E.D.i wsp.,red.: Kelly'sTextbookof Rheumatotogy. Wyd.7. philadetphia, Elsevier2005: 1043-1087, zmodyfikowane RZS_ reumatoida|ne zapa|enie stawów,SLE- toczeńrumieniowarv ukiadowy

jelit - przebiegający z zapaleniem stawów obwodowych również wymaga różnicowania z RZS. Różnicowanie objawów zapalenia stawów - tab. VII. D.1-4. LECZENIE Ce]em leczenia RZS jest uzyskanie całkowitej remisji, czyli nieobecności:

1651

Chorobyuktadowe tkankilqcznej 1) bólu związanego z czyr'rrym procesem zapalnym (nie dotyczy bóIu spowodowanego zabutzoną mechanik4 stawu) 2) sztywnościporannej 3) zmęezenia 4) objawów przedmiotowych zapalenia błony maziowej 5) postępu zmian destrukryjnych w koĘnych RTG stawów 6) zwiększonegooB i stężeniaCRP. Uzyskanie całkowitejremisji rzadko jednak się udaje, zwykle więc dążysię do: 1) zmniejszenia dolegliwości 2) spowolnienia postępu zmian destrukcyjnych w stawach 3) utrzymania jak najlepszej sprawnościi zdolnoścido pracy. Leczenie RZS obejmuje: 1) edukację pacjenta t \ leczenie farmakologiczne 3) rehabilitację 4 \ leczenie ortopedyczne a) ortezy b) operacjeortopedyczne. Leczeniefarmakologiczne Podstawowe znaczenie w leczeniu RZS odgrywaj4 tzw, leki modyfikuj4ce przebieg choroby (LMPCh), które nie tylko łagodzą objawy zapalenia, ale przede wszystkim zapobiegają zmianom destrukcyjnym w stawach lub opóźniająich wystąpienie. LMPCh powinno się zastosopo ustaleniu rozpoznania, nie wać możliwienajwcześniej później niż w ciągu 3 miesięcy. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ) i glikokortykosteroidy (GKS) stosuje się wytącznie w celu doraźnego opanowania podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia. Algorytm postępowania terapeutycznego _ ryc. VII. D.1-9. Jeślizastosowaneleczenie LMPCh daje zadowalające efekty' dawkę leku można zmniejszyó i stosować go dalej w celu utrzymania kontroli choroby. Leki te nie zapewniająjednak pełnegowyleczenia. Jeśliaktywnośćchoro. by nie zostałazadowalaj4coopanowana pomimo stosowania LMPCh w maksymalnej dawce ptzez 3 miesiące (4 miesiące w przypadku stosowania hydroksychlorochi. ny, 5 miesięcy _ preparatów złota,6 miesięcy _ penicylaminy) w maksymalnych zalecanych dawkach lub wystąpiły objawy niepoż4dane' których nie można zaakceptować, wówczas należy tozwazyć: 1) zastosowanie innego LMPCh' zwłaszczametotreksatu' jeśIichoryjeszcze nie był leczony tym lekiem i nie ma przeciwwskazań 2) dodanie innego LMPCh _ możliwejest leczenie skojarzone 2lub 3 LMPCh. Chotzy, u których leczenie metotreksatem lub leflunomidem (w pełnych dawkach) okazało się nieskuteczne, tylko sporadycznie odpowiadaj4 na inny LMPCh. W takich przypadkach zamiast kolejnych prób monoterapii innymi LPMCh wskazane jest leczenie skojarzone 2 lub 3 LMPCh (np. metotreksatem, sulfasalazyną i hydroksychlorochiną),albo zastosowanieleku biologiczne. go w monoterapii bądźw skojarzeniu z metotreksatem. 1652

1. Leki modyfikujące przebieg choroby W wyborze LMPCh na|ezy się kierowaćjego skutecznością, średnimczasem potrzebnym na uzyskanie odpowiedzi na leczenie, wymaganiami dotyczącymi podawania leku i monitorowania działan ubocznych, częstościąwystępowania i rodzajem skutków niepożądanych otaz kosztami związanymi ze stosowaniem danego leku, z uwzględnieniem wizyt lekarskich i koniecznych badań laboratoryjnych. Ostatecznego wyboru leku dokonuje Iekarz razem z dobrze poinformowanym pacjentem. 1) Metotreksat - uważany za lek pierwszego wyboru w RZS a) mechanizm dziaŁanta _ jako analog kwasu foliowe. go hamuje enzymy zależne od tego kwasu; ma właściwości immunosupresyjne i przeciwzapalne b) dawkowanie - 7,5_25 mg (śr.15 mg) p.o' hlb i.m. I taz natydzień (poczqtkowo 5_10 mg ze zwiększeniem dawki co 4-8 tygodni do 20-30 mg L raz na tydzień), z jednoczesną suplementacją kwasu foliowego (5 mgltydz.) lub kwasu folinowego (biologicznie czynna pochodna kwasu foliowego,niezbędna do syntezy kwasów nukleinowych) w ce]u zapobiezenia działaniom niepożądanym (cytopenii, owrz odzeniom w jamie ustnej i nudnościom) c) czas uzyskania odpowiedzi na leczenie - 1-2 miesięcy d) przeciwwskazania: - ciąż,ai okres karmienia (bezwzględne) _ choroby wątroby - niewydolnośćnerek _ leukopenia i małopłytkowość - ciężkachoroba płuc - alkoholizm e) działania niepożądane - wzrost aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, włóknienie i marskośćwątroby (bardzo rzadko); czynniki tyzyka _ spożycie alkoholu, otyłość,cuktzyca, WZW typu B i C - cytopenia wskutek supresji szpiku kostnego i jej powikłania (zależyod dawki i odpowiada naleczenie kwasem foliowym), czyli niedokrwistość,zakażenia i krwawienia - czynniki tyzyka to: stosowanie leków unieczynniających reduktazę kwasu foliowego (np. trimetoprymu' który wchodzi też w skład kotrimoksazolu). niedobór kwasu foliowego i niewydolnośćnerek - owrzodzenia w jamie ustnej (do 307o) _ nudnościw ciągu 24_48h od przyjęcia leku _ zmiany śródmi4ższowew płucach _ rozdz. II'Ł; występują rzadko (2-6vo),nileza|eznieod czasu sto. sowania i dawki metotreksatu, stanowią poważne zagroi:rcnie _ działanie teratogenne_ koniecznajest Skuteczna antykoncepcja, niezaleznie od tego czy lek przyjmuje kobieta, czy męzczyzna, metotreksat powinno się odstawić na 3 miesiące przed próbą poczęciadziecka - łagodniejsze, związane z niedoborem kwasu foliowego _ zapalenie błon śluzowych,łysienie, zabutze. nia ze strony przewodu pokarmowego f) zalecenia dotyczące monitorowania działań'niepożadanvch

reumatyczne choroby f - wczesne ustalenie rozpoznania RZS - udokumentowanie orazstopniauszkodzeń wyjściowej aktywności choroby - ocenarokowania

Ieczenia lozpoczęcie - edukacja chorego _ zastosowanie LMPChw ciągu3 miesięcy - rozważenie stosowania NSLPZ - rozważenie |ubp.o.w ma|ej stosowania GKS(wstrzyknięcia dostawowe - rehabilitacja

zadowa|a.jąca leczenie odpowiedŹ na zastosowane (zmniejszenie choroby) aktywności

Ieczenie niezadowaIająca nazastosowane odpowiedź (utrzymywanie pomimostosowania LMPCh sięaktywności choroby w maksyma|nej dawceprzez3 miesiące)

LMPCh kontynuować |eczenie (ew.w zmnielszonej kontroli dawce)w celuutrzymania choroby

opcle: _ zmienić LMPChna MTX|ubinnyLMPCh - dodaćinnvLMPCh

nieskuteczność MTX _ niezadowa|ajqcy 25 mg/tydz. efektprzystosowaniu lub - nietolerancja leku

opcje: _ dodać innyLMPCh - zastosować |ekbio|ogiczny W monoterapii lubwskojarzeniuzMTX

- nieskuteczność wie|uLMPCh - ciężkie uszkodzenie IubstruhuraIne objawyk|iniczne staWuistotnie ograniczające sprawność

GKs _ gIikokortykosteroidy, LMPCh_ leki modlikująceprzebiegchoroby, leki przeciwzapalne MTX- metotrekat,NSLPZ- niesteroidowe

Ryc. V||.D.l.9.A|gorytm|eczeniachorychna reumatoida|ne zapa|eniestawów (na podstawiewytycznychAcR 2002,zmodyfikowane)

morfologia krwi - przed leczeniem, przez pierwsze 6 miesięcy stosowania leku - co 1 miesiąc,potem co 1-2 miesięcy stężenie kreatyniny w surowicy - jw. aktywność ALT i AST w surowicy - jw.; w razie <2-krotnego (względem górnej granicy nolmy) wzrostu aktywności AST lub ALT należy powtótzyć oznaczenie w ciągu 2_4 tygodni; jeśli wzrost jest >2-krotny ale <3-krotny, zaleca się wykonywa. nie oznaczenia co 2-4 tygodni i w razie potrzeby zmniejszenie dawki metotreksatu; u chorych z utrzymującym się >3-krotnym wzrostem aktywności

aminotransfer az, pr zy jednoczesnym zmniej szeniu stężenia albuminy w surowicy, na|eżLyodstawić metotreksat i tozważyć wykonanie biopsji wątroby w celu oceny uszkodzenia wątroby. _ RTG klatki piersiowej - przed leczeniem (ważny z ostatniego roku), w trakcie leczenia, gdy wystąpią objawy nasuwające podejrzenie zmian płucnych (kaszel lub duszność) - może być stosowany w monoterapii 2) Leflunomid zamiast metotreksatu, zwłaszczau chorych nietoleru. jących metotreksatu lub u których lek ten okazał się nieskutecznv.

16s3

Chorobv układowe tkanki a) mechanizm dziatania - pochodna izoksazolowamająca właŚciwościimmunomodulujące prowadzące do zmniejszenia liczby aktywowanych limfocytów T b) dawkowanie - 100 mg 1 x dz. przez pierwsze 3 koIejnedni' a następnie 20 mg 1 x dz. c) czas uzyskania odpowiedzi na leczenie - 1-B miesięcy d) przeciwwskazania _ ciąza i okres karmienia - uszkodzenie wątroby - podeszływiek - niedobór odporności e) działania niepoż4dane - biegunka, bóI brzucha, nudności - osutka _ wypadanie włosów _ uszkodzenie w4troby - uszkodzenie nerek - wzrost ciśnieniatętniczego - dziatanie teratogenne - konieczna jest skuteczna antykoncepcja f) zalecenia dotycz4ce monitorowania działań niepo. ż,ądanych_ jak w przypadku metotreksatu1,w razie konieczności szybkiego usunięcia ]eflunomidu z ustroju (eliminacja leku trwa -2 lat) stosuje się cholestyraminę4-8 g 3 x dz. ptzez 5 dni' a u kobiety chcącejzajśćwciąż,ę_ dłużej - ze względu na bezpteczeństwo 3) Sulfasalazyna i wygodę stosowania oraz niski koszt często jest pierwszym wybieranym lekiem, głównie u chorych we wczesnym okresie RZS o matej lub umiarkowanej aktywności. a) mechanizm działania_ nieznany;przypuszczasię, że immunomodulacyjne dziatanie leku polega na zmniejszeniu liczby aktywowanych limfocytów i zahamowaniu aktywacji limfocytów B b) dawkowanie - 1 g 2 x dz. (maks. 3 g/d) c) czas uzyskania odpowiedzi na leczenie - 1-3 miesięcy d) przeciwwskazania - okres karmienia - stan po ileostomii _ ciężkieuszkodzenie wątroby lub nerek - nadwrażliwośćna sulfonamidy i salicylany - porfiria - niedobór dehydrogenazyglukozo-G-fosforanowej e) dziatania niepoż4dane _ większość występuje w ci4gu pierwszych kilku miesięcy stosowania leku; można ich uniknąć, rozpoczynając leczenie matą dawk4 leku i stopniowo ją zwiększaj4c _ utrata łaknienia, dyspepsja' nudności' wymioty, ból brzucha (do 30vo) _ ból i zawroty głowy _ gotączka - reakcje alergiczne ze strony skóry (pokrzywka, nadwrażliwośćna światłosłoneczne)i stawów _ niedokrwistość hemo|ityczna (u chorych z niedoborem dehydrogena zy glukozo - i-fosforanowej w krwinkach), sporadycznie niedokrwistośćaplastyczna 16 5 4

- granulocytopenia - (częstość l_\vo),możewystąpić w każdym czasie|eczenia(najczęściej w pierwszych 3 miesiącach leczenia) - zwiększenie aktywnoŚci aminotransferaz w surowicy _ zmiany #ódmiązszowe w ptucach _ rozdz. II.Ł; występują rzadko f) za]ecenia dotyczące monitorowania dział'ańniepożądanych - morfologia krwi i próby wątrobowe _ przez pietwsze 3 miesiące _ co 2_4 tygodni, potem co 3 miesiące (w Polsce dostępnajestchlo. 4) Hydroksychlorochina rochina) - stosowana głównie u chorych we wczesnym okresie RZS o małej aktywnościlub w okresie remisji w celu zapobieganianawrotom. a) mechanizm dztałania- najważniejszejest prawdopodobnie hamowanie zdolnoścido transformowania antygenów przez makrofagi i monocyty; ponadto działanie przeciwzapalne poprzez ograniczenie chemotaksji, fagocytozy, produkcji wolnych rodników oraz aktywności enzymów, w tym fosfoIipazy A, b) dawkowanie- hydroksychlorochina 200 mg 2xdz., chlorochina 250 mg 2 x dz. przez okres 1 tygodnia anastępnie1xdz. c) czas uzyskania odpowiedzi na leczenie - 2-6 miesięcy d) przeciwwskazania _ ciąza - choroby siatkówki, zabutzenia widzenia - niewydolnośćnerek - porfiria _ Łuszczyca _ niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej e) dziatania niepoż4dane - uszkodzenie siatkówki (plamki ż,ółtej)_ odwracalne po zaprzestaniu stosowania leku - osutka - ból brzucha, biegunka, utrata apetytu, nudności - inne (bardzo rzadkie) - miopatia, nieostre widzenie, zaburzenia akomodacji, zmiany pigmentacji skóry, neuropatia obwodowa f) zalecenia dotycz4ce monitorowania działań niepożądanych - badanie okulistyczne (dno oka i pole widzenia) przed leczeniem, potem co 12 miesięcy; chorego nalezy poinstruować, by niezwłocznie skontaktował się zlekatzem w razie pojawienia się jakichkolwiek zaburzeń widzenia 5) D-penicylamina a) mechanizm działania- nieznany b) dawkowanie_ dawka początkowa 250 mgld, następnie dawkę mozna zwiększyó do 500 mg/d (maks. 750 mg/d) c) czas uzyskania odpowiedzi na leczenie - 3-5 miesięcy d) przeciwwskazania - ciąza i okres karmienia _ niewydolnośćnerek - miastenia - SLE

reumatyczne Choroby It działania niepoż4dane rumień, osutka (często) zapalenie jamy ustnej (często) zabutzenia smaku lub smak metaliczny (często) supresja szpiku z następczą małoptytkowością, leukopenią i niedokrwistością aplastyczną (bardzo rzadko) - nefropatia błoniastaz białkomoczem(bardzo rzadko) _ zmiany w ptucach _ rozdz.II.Ł - choroby autoimmunologiczne - toczeń polekowy (rozdz. VII.D.4), miastenia, zapalenie wielomięśniowe, zespół Goodpasture'a f) zalecenia dotyczące monitorowan ja działań niepożądanych - morfologia krwi - co 2 tygodnie do ustalenia ostatecznej dawki, potem co 1-3 miesięcy - badanie moczu w kierunku obecnościbiałka (test paskowy) - jw. 6) Sole złota - preparaty domięśniowe(aurotioglukoza, aurotiojabtczan) i doustne (auranofina), które rua. dziej wywołują skutki niepożądane,ale są mniej sku. teczne. a) mechanizm dziaŁania - prawdopodobnie wybiórcze gromadzenie się złota w makrofagach wielu tka. nek, w tym błony maziowej, co powoduje zmiany ich funkcji, m.in. zmniejszenie produkcji cytokin i uwalniania enzymów proteolitycznych b) dawkowanie aurotioglukoza i aurotiojabłczan j.n. wstępna dawka I0 mg i.m. kolejna, po I tyg' 25 mg.; następnie 50 mg i.m' co tydzień do łącznej dawki ]'000 mg (leczenie można kontynuować zwiększającodstępy);auranofinap.o. 3 mg 2 x dz, c) czas uzyskania odpowiedzi na leczenie - 4-6 miesięcy d) przeciwwskazania _ ciążai okres karmienia - ciężkieuszkodzenie wątroby lub nerek _ gruźIica e) działania niepożądane - nefropatia błoniasta z białkomoczem(I_3vo)zwykle w 1. roku leczenia; ustępuje u 907o chorych w ciągu 4-18 miesięcy po odstawieniu leku - supresja szpiku z następcząmałopłytkowością(częstośćl_3vo) i niedokrwistościąaplastyczną (
- skuteczna zatówno w monotelapii 7) Cyklosporyna RZS, jak i w leczeniu skojarzonym,jednak ze względu na działania niepożądanejest zarezerwowana głównie dla przypadków RZS opornegona inne leki. a) mechanizm działania - wybiórczo hamuje aktywację limfocytów T CD4+ poplzez blokowanie produkcji IL-2 oraz innych cytokin w limfocytach pomocniczych typu 1 b) dawkowanie _ początkowo 2,5 mg/kg/d w 2 daw. kach podzielonych co 12 h, następnie dawkę zwiększa się o 0'5 mg/kgid co 2_ tygodni ażdo uzyskania poprawy klinicznej lub łącznejdawki 5 ms/kgid c) czas uzyskania odpowiedzi na leczenie - 2-4 miesięcy d) przeciwwskazania _ ciąza i okres karmienia, niewydolnośćnerek, przewlekłe choroby infekcyjne e) działania niepożądane (uwaga: wiele leków wcho. dzi w interakcje z cyklosporyną' co zwiększatyzyko wystąpienia działań niepożądanych) - niewydolnośćnerek - nadciśnienietętnicze - niedokrwistość _ nadmierne owłosienie,hirsutyzm u kobiet - zaburzeniaczucia _ przerost dziąseł - upośledzenieodporności ze zwiększonym ryzykiem zakażeń f) zalecenia dotyczące monitorowania działań niepożądanych - stężeniekreatyniny w surowicy - co 2 tygodnie do czasu ustalenia dawki leku, następnie co miesiąc; upośledzenieczynności nerek ptzez cyklosporynę jest w dużym stopniu, ale niecałkowicie odwracalne - ciśnienietętnicze _ jw. - morfologia krwi - okresowo 8) Azatiopryna - obecnie rzadko stosowana w leczeniu RZS, głównie jako lek pozwalający zmniejszyć dawkę GKS a) mechanizm działania - analog puryn o działaniu immunosupresyjnym b) dawkowanie - 50-150 mgld I x dz. c) czas uzyskania odpowiedzi na leczenie - 2-3 miesięcy d) przeciwwskazania - ciąż,ai okres karmienia - Ieukopenia _ ciężkie uszkodzenie wątroby _ nadwrażliwośćna lek - dotyczy nosicieli zmutowanego allelu metylotransferazy tiopuryny (IIVo populacji), ktfuzy bardzo wolno metabolizują azatioprynę i merkaptopurynę e) działania niepożądane - supresja szpiku, przede wszystkim neutropenia w 1. miesiąculeczenia _ uszkodzenie wątroby - upośledzenieodporności ze zwiększonym ryzykiem zakaźLeń f) zalecenia dotycz4ce monitorowania działart niepo. ż'ądanych - morfologia krwi co 1_2 tygodni wtaz ze zmianą dawki, późniejco 1-3 miesięcy

1655

EI

Choroby uk|adowe tkanki|qcznej 2. Leki biologiczne (antycytokinowe) Do tej grupy zalicza się leki anty-TNF.cr i anty-IL-1B: - chimeryczne ptzeciwciało monoklo1) infliksymab nalne przeciwko TNF-cr, złożonez ludzkich regionów stałych i mysich regionów zmiennych łańcuchów lekkich rci łańcuchów ciężkich IgG 2) etanercept - rekombinowany rozpuszczalny kompleks TNF-F:, zŁozony z fragmentów pozakomórkowych dwóch tozpuszcza|nych receptorów dla TNF chomika połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG 3) adalimumab - monoklonalne przeciwciało antyTNF-o klasy IgG, o budowie identycznejjak naturalne przeciwciałaludzkie, co warunkuje małąimmunogenność 4) anakinra - rekombinowany antagonista receptora dla IL-18. Charakterystyka leków biologicznych: a) mechanizm działania _ blokują dziatanie głównych cytokin prozapalnych w patogenezieRZS - TNF-o i IL-19 b) dawkowanie - infliksymab - 3-10 mg i.u. co 8 tygodni albo 3-5 mg i.u. co 4 tygodnie - etanercept - 25 mg s.c. 2 x w tygodniu - adalimumab - 20-40 mg I raz na 1 lub 2 tygodnie s.c. - anakinra - 100 mg 1 x dz. s.c. c) czas uzyskania odpowiedzi na leczenie - kilka dni do 4 miesięcy d) przeciwwskazania _ skłonność do zakażeń'|ub zakażenie,także utajone' np. gtuźIica(przed rozpoczęciemleczenia należy ją wykluczyć; wskazane RTG klatki piersiowej i próba tuberkulinowa) - w razie wystąpienia ciężkiego zakazenia należy ptzerwać stosowanie leku _ ciąza i okres karmienia - niewydolnośćserca w III lub IV klasie NYHA _ udokumentowany zespót demielinizacyjny - nowotwór złośliwy e) działania niepożądane _ ciężkie zakazenta - powstawanie autoprzeciwciał, w tym: ANA, anty. dsDNA, antykardiolipinowych i antychimerycznych; rzadko rozwija się toczeń polekowy (rozdz. VII.D.4), wówczas leczenie na|ezy ptzerwać _ zespołydemielinizaryjne, zapalenie nerwu wzrokowego (bardzo rzadko) _ objawy ustępują po odsta. wieniu leku f) zalecenia dotyezące monitorowania działań niepoządanych _ chotzy powinni niezwłocznie zgłaszaćjakiekolwiek zakaż,enie. 3. Niesteroidowe leki przeciwzapalne Stosowanejako leki wspomagające,częstojeszcze przed t ozpoczęciem lecz enia LMPCh. Łagodz ą objawy podmio towe i przedmiotowe zapalenia, natomiast nie mają wpływu na postęp zmian destrukcyjnych w stawach, dlatego nie mogą zastąpić LMPCh. Mechanizm dziaŁania, działania niepożądane i przeciwwskazania - rozdz. VII.F. 16 5 6

Tabe|aVl|'D.!-5.Dawki równoważne gIikokortykosteroidów do stosowania ogó|noustrojowego idostawowego Nazwa

Droga podawania

betametazon

/.u,1.m.,dostawowo

deksametazon

p.o.,i.v.,i.n.

hydrokortyzon

p.0.,i.v.,i.m.,dostawowo

m e t y l o p r e d n i z o l o np . o . , i . v . , i . n .

Dawkirównoważne 0,75mg 0175mg 20 mg 4mg

prednizolon

p.o.,i.v.,i.m.

5mg

triamcynolon

p.o.

4mg

4. Glikokortykosteroidy Zastosowanie GKS bywa uzasadnione, gdy: 1) choroba (lub jej zaostrzenie) zajmuje tylko jeden staw lub kilka stawów _ wówczas pomocne są dostawowe wstrzyknięcia GKS; w przypadku zaosttzenia mozna dzięki temu uniknąć zmiany w dotychczasowym Ie. czeniu LMPCh Nie powinno się wykonywać wstrzyknięć GKS do tego samego stawu częściejniż co 3 miesiące.Jeśli zachodzitaka potrzeba, to należy zweryfikować dotychczasowe leczenie. Przed wstrzyknięciem należy wykluczyć inne przyczyny zaosttzenia zmian stawowych, takie jak zakażenie lub zapalenie błony maziowej wywołaneptzez kty ształy (rozdz.VII.H). 2) utrzymują się ciężkie dolegliwościpomimo stosowania NSLPZ lub gdy leki te są przeciwwskazane _ wówczas moze być konieczne zastosowanie GKS p.o. w najmniejszej skutecznej dawce (<10mg/d prednizonu) w celu przywrócenia choremu sprawnościi umoż]iwienia normalnego funkcjonowania (w tym rehabilitacji) do czasu rozwinięcia się działania LMPCh. Poprawa objawowa po zastosowaniu GKS zwykle jest duża i występuje szybko, już w ciągu kilku dni, jednak bez jednoczesnego zastosowania LMPCh odstawienie GKS często powoduje nasilenie objawów. W przypadku długotrwałegostosowania GKS należy stosować profilaktykę osteoporozy' a w razie jej tozpoznania - odpowiednie leczenie (rozdz.VII.I.l)' Samo RZS zwiększaryzyko osteopotozy, któte dodatkowo zwiększają GKS już w dawce 5 mg/d prednizonu. Dostępne GKS i dawki równoważne_ tab. VII.D'1-5' Rehabilitacja Rehabilitacja powinna być stosowana w każdym okresie choroby. Niezależnie od poprawy funkcji ruchu, odgrywa znaczqcq ro1ę w pokonywaniu barier psychologicznych poprzez nabycie umiejętnościradzenia sobie z chorobq, utrzymywanie kontaktów ze środowiskiemi zapobieganie depresji. Rehabilitacja obejmuje: 1) kinezyterapię (rozdz.VII.M.), której cele to zwiększe. nie siły mięśni, poprawa sprawności fizycznej, zapobieganie ptzykutczom i zniekształceniom oraz uniknięcie inwalidztwa. 2) fizykoter apia - elektroterapia, Iaseroterapia, termote rapia, krioterapia, masażei ba]neoterapiawywierają

efekt przeciwbólowy, przeciwzapalny i r oz|uźniający mięśnie 3) wsparcie psychologiczne. Leczenieoperacyjne Leczenie operacyjne rozważa się w przypadku: 1) silnych dolegliwościbólowych pomimo maksymalnego leczenia zachow a:wczego 2) znacznego ograniczenia zakresu ruchów w stawie, istotnie ograniczającegosprawność. Wykonuje się takie zabiegi jak: 1) odbarczenie kanału nadgarstka 2) synowektomię 3) wycięcie głów kościśródstopiajako zabieg korekcyjny przy płaskostopiu poprze czllyr;;',często występującym w RZS 4) całkowitą plastykę (aloplastykę) lub usztywnienie stawu (artrodezę), najczęściejstawów nadgarstkowych. Poprawa czynnościowa po zabiegu za|eży m.in. od stopnia niesprawnościprzed zabiegiem.

E v r o Nt T o R o w A Nt E Konieczne jest okresowe monitorowanie: 1) aktywności choroby i stopnia uszkodzenia stawów w celu oceny skutecznościleczenia; wykorzystuje się do tego m.in.: a) ocenę natęż,eniabólu - zwykle za pomocą wzroko. wej skali analogowej (VAS) b) zbiorczą ocenę stanu zdrowia przez pacjenta i lekarza c) ocenę aktywnościchoroby w skali DAS28 (p. wyżej) d) ocenę jakości życia za pomoc4 kwestionariusza SF-36 e) wskaźniki laboratoryjne (oB, CRP) 2) działań niepożądanych stosowanych leków - p. wyżej.

SYTUACJE SZCZEGOLNE Ciąża W okresie ciąży objawy RZS zmniejszają się u 75va chorych już w I trymestrze, ale po porodzie się nasilają. RZS nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań u matki i płodu. Większośćleków jest przeciwwskazana; najbezpieczniejszewydają się GKS i sole złota. ROKOWANIE Czynniki pogarszającerokowanie: 1) młody wiek 2) wysokie miano RF lub wzrost OB 3) obrzęk >20 stawów 4) obecnośćzmian pozastawowych. U >70Vo chorych z czynnym seropozytywnym RZS zajmującym wiele stawów w ciągu 2 lat od początku choroby dochodzi do uszkodzenia stawów. Szacuje się, żeco 4' chory wymaga wszczepieniaendoptotezy dużegostawu. Po 5 latach trwania choroby zdol.

nośćdo pracy traci -50vo chotych, a po 10 latach - bli sko 100%. Chotzy żlyją -7 lat krócej w porównaniu z populacją ogólną, głównie z powodu częstszego i wcześniejszegowystępowania chorób układu sercowonaczyniowego (RZS przyspiesza rozwój miażdżrycy), które stanowią najczęstszą ptzyczynę zgonów.

WPŁYW NA AKTYWNosc zYcIoWA W okresach nasilenia choroby chory może wymagać odpoczynku, zwolnienia chorobowego z ptaqi, zmiany wykonywanej pracy lub całkowitego zaniechania pracy. W miarę postępu zmian destrukryjnych w stawach chory ma coraz większe trudności w wykonyuvaniu różnych czynności, nawet związanych z samoobsługą,a także w chodzeniu.

2.Choroba Stlllau dorosłych łac' morbus Stilli adultorum ang. adult-onset Still's disease Rys historyczny 1897 - pierwszy opischoroby u dzieci(Still) (Bywaters) 1971 _ dok|adna charakterystyka choroby u dorosłych

DEFINICJA Choroba Stilla to układowa postać młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów przebiegająca z gotączką, osutką, powiększeniem węzłów chtonnych i śledziony oraz zapa|eniem błon surowiczych i wielu narządów. EPIDEMIOLOGIA Zapadalność Toczna wynosi w wieku 16-35 lat.

ETIOLOGIA

0'1-1'0 na 100 000 osób

I PATOGENEZA

Przyczyna nie jest znar'a. Podejrzewa się udział wirusów, takich jak wirus tóżyczki, wirus świnki, ECHO 7, wirus Epsteina i Barr. opisywano częstsze występowa. nie antygenów HLA DR2, DR4, DR7 oraz B17, 18 i 35. Choroba nie występujerodzinnie. W patogenezie udziat' biorą cytokiny prozapalne szczególnie IL-6 i IL.18 (zwiększonestężeniaw surowicy chorych). OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowe i przedmiotowe I) gotączka, zwykle >39.C (u 83_I00vo chorych) - wy. stępuje najczęściejw godzinach wieczornych lub 2-

1657

r

Cnorooy UKiaoowe IKanKl tączne, .krotnie w ciągu doby, a w pozostałym czasie ciepłota jest prawidłowalub nizsza od prawidłowej;w20vo przypadków utrzymuje się między szczytami 2) ból gardła (u 50-92vo) z objawami zapalenia _ często poprzedza inne objawy o kilka dni lub tygodni 3) osutka plamista lub plamisto-grudkowa o zabarwieniu łososiowym(u 87_90vo)_ częstojest przelotna, pojawia się tylko podczas gorączki, rzadko z to. warzyszącym świądemskóry, najczęściej na tułowiu i bliższych odcinkach kończyn, rzadziej na twarzy (ll -I57o); możeją wywołać ciepło (np. gorąca ką. piel) lub uraz skóry (np. szorstka odziez) _ objaw KÓbnera 4) bóI stawów (u 90_1007o)- nasila się podczas gorącz. ki, niekiedy rozwija się zapalenie stawów, najczęściej (90%) kolanowych i nadgarstkowych, u -25Vo chorych następujeusztywnienie zajętych stawów 5 ) ból mięśni(84_98vo) 6) nasilone wypadanie włosów (u 247o) 7 ) utrata masy ciała (:ulg_76vo) w oko. 8) powiększeniewęzłówchłonnych_ najczęściej licy szyi (u 48-74vo),które mogą być tkliwe; powięk. szenie węzłów zaottzewnowych może być ptzyczyną bólu brzucha, trudnego do różnicowania e) powiększenie śledziony(u 45-55vo) 10) powiększenie wątroby (u 29_447o) 11)objawy zapalenia opłucnej(u23_537d lub osierdzia, rzadko włóknienie ptuc, zapalenie mięśniasercowe. go lub tamponada serca t2) inne - zespół Sjógrena, jatowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, neuropatia obwodowa, skrobiawica, podostre kłębuszkowe i śródmiąższowe zapalenie nerek, niedokrwistość hemolityczna, zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC), zać. ma' zapalenie narządu wzroku, zaburzenia słuchu Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne W okresach nasilenia procesu zapalnego: 1) wzrost oB i stężenia CRP w surowicy (u 96_1007a chorych) 2) Ieukocytoza, często >20 000/mms 1u 7I_977o);zwiększona liczba neutrofilów >80vo(u 55_887o) 3) nadptytkowość(>400000/mm3u 50_60vo) 4) niedokrwistość(stężeniehemoglobiny <10 g/dl u 60927o) 5) hipoalbuminemia (u 40-80?o) 6) bardzo duże stężeniaferrytyny w surowicy (u 70vo)_ wartość>3000 nglml sugerujetę chorobęi nie występuje w innych chorobach reumatycznych, wzrost koreluje z aktywnościąchoroby 7) zwiększona aktywnośćaminotransferaz i LDH w surowicy (u 35-85%o) RF w klasie IgM i ANA spotyka się u
Ryc. Vll,D,2-1. RTG stawu nadgarstkowego w chorobie Stilla w i d o c z n y , , b l o kk o s t n y "

D.2-1).U częścichorych następuje nagłe zniszczenie jed. nego lub obu stawów biodrowych, rzadziej kolanowych. TK może wykazać powiększenie węzłów chłonnych zaotrzewnowych. 4. Badania morfologiczne 7) węzły chłonne_ znaczny rozrost limfocytów B o chatakterze poliklonalnym oraz nacieki z pIazmocytów i neutrofilów 2) wątroba - nacieki z limfocytów i rozrost komórek Kupffera 3) szpik kostny _ szpik bogatokomórkowy, zwiększony odsetek młodych form granulocytów otaz plazmocytów i histiocytów

ĘpnzrelrG

NAATTUURRA ĄL N_ YL l N

Choroba Stilla rozpoczyna się najczęściejptzed 16. rz. objawy choroby mogą nawrócić lub wystąpić po taz pierwszy u osób dorosłych.Przebieg możebyć samoograniczający się (trwa <1 roku), nawracający lub przewlekły. Nawroty mogą być częste. Utrzymywanie się objawów nieprzerwanie ptzez 12 miesięcy u:wazasię za postać przewlekłą.U częścichorych dochodzi do znacznego uszkodzenia stawów.

Kryteria Rozpoznanie bywa trudne. Najczęściejwykorzystuje się kryteria klasyfikacyjne, które wykazujq >90ło czułość w rozpoznawaniu choroby - tab. VII.D.2-1.

reUmaIVcZne Cnoroov EĘ Tabe|aV||.D.2.1.Wstępne kryteria klasyfikacyjnechoroby Sti||au dorosłych kryteriaduże >39.Cutrzymujqca 1)gorąoka się>'ltydz. 2) bó|stawóWutrzymujqcy sięprzez>2tyg. 3)typowaosutka(p.tekst) >800/o 4)leukocytoza >10000/mm3, neutrofile kryteriamafe 1)bó|gardła 2)powiękzenie węz|ów ch|onnych 3)zwiękzenie aminotransferaz Iubdehydrogenezy mIeczanowej aktywności (powykluczeniu przyczyn) w surowicy innych 4)ujemne wynikioznaczenia czynnika reumatoidalnego klasylgM przeciwjqdrowych i przeciwcia| metodq immunof|uorescencji krytedawyk|uczające posocfnica 1)zakażenia i mononuk|eoza zakaźna szczegó|nie 2)nowotwory, szczegó|nie chłoniaki guzkowe 3)innechoroby reumatyczne, szczegó|nie zapaIenie tętnic i zapa|enie naczyń w przebiegu reumatoidaInego zapa|enia stawów >5 kryterióWW tym >3 dużych. Do rozpoznania wymaganejestspelnienie na podstawie:YamaguchiM. iwsp.: Preliminarycriteriafor classification of adult Still's disease.L Rheumatol.,1992; 19:424

Rozpoznanie różnicowe L) 2) 3) 4) 5) 6)

zakazenie bakteryjne, zwł'aszczaposocznica zakażenie wirusowe zapalenie naczyń choroby limfoproliferacyjne' zwł'aszczachłoniaki choroby układowe tkanki ł'ącznej,zwłaszczaSLE sarkoidoza LECZENIE

MONITOROWANIE Jeślirzut choroby wystąpiłw dzieciństwie, to konieczna jest dalsza obserwacji w celu szybkiego rozpoznania ewentualnego nawrotu.

ROKOWANIE Zapalenie wielu stawów, atakż,edużych stawów (ramienny, biodrowy) na początku choroby wiąże się ze zŁym rokowaniem i skłonnościądo przejściachoroby w stan przewlekły. 5 |at przeżywa 90 _95vo chorych. P tzyczyna zgonu to najcz ęściejzakaż enie, niewydolnośćwątroby, skrobiawica (nawetu30vo chorych),niewydolnośćoddechowa,niewydolność serca, DIC. Nie ma danych, aby choroba Stilla sprzyjała rozwojowi chorób limfoproliferacyjnych.

3.Toczeń rumieniowaty układowy łac. lupus erythematosus systemicus ang. systernic lupus erythernalosus (SLE) Rys historyczny jakochoroby pierwszy 1851 - prawdopodobnie skóry opistocznia (Cazeneve) (Kaposi) 1872 _ uznanie tocznia za chorobę ogó|noustroiowq 1948 - opiskomórki LE(Hargraves) przeciwjądrowego,' 1958 _ wykrycie ro|i,,czynnika W patogenezie SLE(Friou)

Leczenie w ostrejfaziechoroby W ostrej fazie choroby stosuje się NSLPZ, a jeśli nie nastąpi poprawa - GKS, najczęściejprednizon p.o. zwyk|e 0,5_1,0 mg/kg/d lub metyloprednizolon i.u. Bezwzg|ędne wskazania do kortykoterapii: 1) zapalenie mięśniasercowego lub osierdzia 2) DIC 3) znaczne uszkodzenie wątroby (duży wzrost aktywno. ściaminotransferaz w osoczu). Działania niepożądanei przeciwwskazania do stosowania NSLPZ - tozdz. YILF. Leczenieprzewlekle W razie utrzymujących się objawów zapalenia wielostawo. wego stosuje się leczenie podobnejak w RZS (rozdz. YII. D.1).Najczęściej stosujesię metotreksat,a w opornychptzy. padkach skuteczny mozebyó etanercept lub infliksymab. Znaczne zniszczenie stawu, najczęściejbiodrowego, stanowi wskazanie do aloplastyki. Rehabilitacja Postępowanie rehabilitaryjne u chorych, u których wystąpiły objawy zapa|ne ze strony stawów, należy podjąć na samym początku choroby (rozdz. VII.D.1).

DEFINICJA Toczeń rumieniowaty uktadowy (SLE) to choroba auto. immunologiczna rozwijająca się wskutek złożonychza. burzeń układu odpornościowego' prowadzących do przewlekłegoprocesu zapalnego w wielu tkankach i narządach. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania w populacji rasy białej wynosi 40-50/100 000. Zapadalnośćszacuje się na 2-8 przypadków na 100 000 osób rocznie. Kobiety chorują 1O-krotnie częściejniż męźLczyźni' Blisko zls zachotowań występuje między 16. a 55. tz. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologiajest nieznana. Istotną ro1ęprzypisuje się: 1) czynnikom genetycznym W 74_57voprzypadków choroba rozwija się u obojga b|iźniątjednojajowych. Ponad 25vo dzieci matek chorujących na SLE ma przeciwciała przeciwjądrowe we krwi. opisano około 20 wariantów genetycznych

1659

p!

Choroby układowe tkanki tqcznej na ponad 10 chromosomach, związanych z występowaniem SLE, niektórych postaci choroby oraz towatzyszących jejzłoż,onychzabutzeńimmunologicznych, dotyczących m.in. układu dopełniacza,czynnościukładu siateczkowo-śródbłonkowego'produkcji immunoglobulin i procesów apoptozy. 2) czynnikom hormonalnym Znaczna przewaga kobiet w okresie prokreacyjnym wśród chorych na SLE wskazuje na udział hormonów płciowych. o ile stosunek liczby chorych płci żeńskiej i ptci męskiej w okresie dziecięcym wynosi 3:1, to w wieku prokreacyjnym już 10-15:1.Także stosowanie estrogenowej terapii zastępczej zwiększa tyzyko wystąpienia SLE. 3) czynnikom środowiskowym Ekspozycja na światłosłoneczne może wywoływać zaostrzenie zmian skórnych i innych objawów choroby. Przypuszcza się, że przewlekłe zakażenia wirusowe (np. retrowirusami, wirusem Epsteina i Barr) odgrywajq rolę w zapoczątkowaniu i podtrzymywa. niu SLE. 4) zŁoż,onymzaburzeniom immunologicznym Zaburzona czynnośćukładu immunologic fnego otaz procesów apoptozy prowadzi do powstania autoreaktywnych limfocytów T otaz wytwarzania przez|imfo. cyty B autoprzeciwciał o dużej swoistości.Cechą charakterystyczną jest wytwarzanie rÓżnych przeciwciat przeciwjądrowych (ANA) oraz obecnośćich krążą. cych kompleksów z antygenami rozpus zczalnyrni. osadzanie się kompleksów ANA z antygenami rozpuszczalnymi w tkankach, z wtórnq aktywacją układu dopełniacza,odgrywa istotną rolę w powstawaniu zmian nerkowych i skórnych. Kompleksy te wykrywa się także w płynach osierdziowym i opłucnowym. Autoprzeciwciała przeciwko antygenom powierzchniowym mogą mieć,udziałw wywoływaniu niedokrwistości' małopłytkowościi leukopenii, a takze w patogenezie zespołu antyfosfolipidowego (APS) oraz zmian w ośrodkowym układzie nerwowym (oUN). OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe Choroba może się rozpoczynać skąpymi objawami. Często dominują objawy ogólne lub ograniczone do jednego układu b4dź narządu. 1. objawy ogólne (u 50_700vochorych) 1) osłabieniei łatwamęczliwość 2) stan podgorączkowy lub gorączka 3) utrata masy ciała Do wystąpienia tych objawów mogą się tez przyczy. niać: depresja, niedokrwistość,miopatia spowodowana przewlekłym przyjmowaniem gIikokortykosteroidów (GKS) i zakażenia' 2. Skóra i błony śluzowe 1) rumień na twarzy w kształcie motyla (ryc. VII.D.S-1) - najbardziej typowy objaw skórny SLE, pojawiający się często po ekspozycji na światłosłoneczne(promieniowanie UVB). Taka nadwrażliwośćna światłosło1660

Ryc. Vl|.D.3-1. Toczeń rumieniowaty układowy_ typowe zmiany n a t w a r z y w k s z t a ł c i em o t y | a

R y c . V l l . D . 3 - 2 . T o c z e ń r u m i e n i o w a t y u k ł a d o w y _ n a s i | o n ez m i a n y s k ó r n e p o e k s p o z y c j i n a ś w i a t ł os ł o n e c z n e

neczne (u 60%,chorych na SLE) przebiega też pod postacią zmian rumieniowych na innych odsłoniętych częściachciała (ryc. VII'D.3.2). 2) tysienie i Ścieńczenie włosów (często) 3) niebolesne, płytkie owrzodzeniawjamie ustnej i jamie nosowej 4) objaw Raynauda (uI5-407o chorych) 5) wybroczyny przypominające dtzazgę wbitą pod pa. znokciem, guzki oslera i objaw Janewaya - w ciężkich zaostrzeniach SLE (po wykluczeniu infekcyjnego zapalenia wsierdzia _ tozdz. I.I.1) są wytazem choroby kompleksów immunologic zny c}r,które odkładają się w ścianiedrobnych naczyn skóry i tkanki podskórnej, i aktywują uktad dopełniacza, co zapoczątkowuje

_ zmianyrumieniowo-naciekowe, Ryc. Vll.D.3.3.Podostra skórnapostaćtoczniarumieniowatego Ryc.Vll.D.3-4. Toczeńkrqżkowy _ rozsiane (scLE) z bliznowaceniem i zanikiem w centrum zmianyobraczkowate o charakterze rumieniowo- odgraniczone od otoczenia, .obrzękowym migrację leukocytów z wytwotzeniem odczynu zapalnego. W podostrej skórnej postaci tocznia rumienio. watego (subacute cutaneous lupus erytherllatosus SCLE) zmiany - nasilające się lub pojawiające pod wptywem słońca _ ptzybierają postać pierścieniowatych,często uniesionych wykwitów z przejaśnieniem w środku (ryc. VII.D.3-S). Często obecne są przeciwciała anty-Ro. Toczeń krążkowy (discoid lupus erythernatosus _ DLE) to choroba ograniczona do skóry (ryc. VII.D.34); na ogół'bez autoprzeciwciał. Sporadycznie przechodzi w postać uogólnioną. Zmiany krążkowe rozwijają się u -1lł chorych na SLE i są bardzo szpecące. 3. Układ ruchu 1) ból stawów albo stawów i mięśni (u >90vo chorych) wędrujący, o zmiennym charakterze, głównie stawów rąk i stawów kolanowych 2) inne cechy zapalenia stawów (rzadko) 3) objawy zapalenia ścięgieni pochewek ścięgnistych Na ogół nie dochodzi do uszkodzenia struktur około. stawowych i powstania znieksztaŁceń. Rzadka postać ze zniekształceniem stawów, przypominającym RZS, nazywa się artropatią Jaccouda. 4) objawy działania niepożądanegoGKS na kości: a) osteoporoza- rozdz. VII.I.1 b) jałowa martwica kości (u -10vo chorych), zwykle głowy kości udowej, ruadziej nasad innych kości długich lub kościnadgarstka. 4. Nerki objawy zespołu nelczycowego i postępującej niewydolnościnerek - do zajęcia nerek dochodzi u -507o chorych (rozdz. V.F). 5. Układ oddechow5r 1) suche lub wysiękowe zapalenie opłucnej (45_60vochorych) - rczdz. II.J 2) ostre limfocytowe śródmiąższowe zapalenie ptuc (I_lUvo) _ tozdz. II.E.1.2; śmiertelnośćsięga 507o; u choryeh, którzy przeizyli, rozwija się ciężka niewy. dolnośćwentylacyjna typu restrykryjnego 3) rozlane krwawienie pęcherzykowe_ rczdz.II'E.4 4) przewlekłe śródmiąższowewłóknienie płuc _ rozdz. II.E.I.2; następstwo zmian ostrych lub przewlekłych

w ptucach, czasem kryptogennego organizującego się zapalenia ptuc 5) nadciśnieniepłucne _ rozdz, I.N; umiarkowane' wy. stępuje rzadko, może być następstwem zatorowości płucnej w przebiegu wtórnego APS 6. Układ krążenia 1) wysiękowe zapalenie osierdzia (-55vo chorych) - rozdz' I.K.l; rzadko ma charakter przewlekły, nawrotowy 2) zmiany zastawkowe z umiarkowaną dysfunkcją zastawek oraz nieinfekcyjne zapalenie wsierdzia (typu Libmana i Sacksa) - najpewniej związane z wtórnym APS (rozdz.VII.D.5) 3) zapalenie mięśnia sercowego (rzadko) - najczęściej bezobjawowe, wykrywane zazwyczaj jako globalne upośledzeniekurczliwości w badaniu echokardiograficznym u chorych z niewyjaśnioną tachykardią lub nieswoistymi zmianami odcinka ST i załamka T; następstwem mogą być zaburzenia przewodnictwa 4) choroba wieńcowa - SLE zwiększa ryzyko wczesnego rozwoju miażdżycyi choroby wieńcowej.Ryzyko to może być nawet 50-krotnie większe u kobiet w 3. i 4. dekadzie życia, szczegó|niejeśli są leczone GKS lub mają też k|asyczne czynniki ryzyka (ich obecnośćnie wyjaśnia jednak tak dużego tyzyka sercowo-naczyniowego). Ból w klatce piersiowej u chorych na SLE wywodzi się jednak najczęściej z układu kostno-mięśniowego lub opłucnej. 7. Układ nerwosly Zajęcie układu nerwowego w przebiegu SLE (nawet u 807o chorych) nazwa się toczrriem neuropsychiatrycznJrm (neuropsychiatric lupus - NPSLE). Zmiany w OUN: t) zabur zenia czynności poznaw czy ch 2) zespoły organicznego uszkodzenia rnlzgu 3) objawy psychotyczne 4) stany depresyjno-maniakalne 5) pląsawica 6) napady drgawkowe 7) mielopatie 8) ból głowy. Zmiany w obwodowym układzie nerwowym: 1) zespół Guillaina i Barrógo 2) miastenia

1661

!|

Choroby uk|adowe łqcznej tkanki 3) neuropatia obwodowa, dotycząca nerwów ruchowych, czuciowych i autonomicznych. Wprowadzone przez ACR w 1999 r. ścisłedefinicje 19 objawów tocznia neuropsychiatrycznego (L2 ze strony oUN i 7 ze strony obwodowegoukładu nerwowego nie zostały powszechnie przyjęte. Wiele z tych objawów może być związanych z wtórnymi zakaileniami, zaburzeniami metabolicznymi towarzyszącymi SLE oraz działaniami niepożądanymi stosowanych leków (głównie GKS). 8. Objawy hematologiczne Zazwyczaj towatzyszą innym objawom klinicznym: 1) powiększenie węzłów chłonnych (u -50vo chorych) _ na ogół są miękkie, niebolesne,niezrośniętez otoczeniem, nie pt zekr aczaj4 kilku centymetrów ; najczęściej stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych szyi, pachowych i pachwinowych 2) powiększenie śledziony(|0_46qo) 3) plamica zaktzepowa małopłytkowa (rzadko). 9. Układ pokarmowy objawy ze strony układu pokarmowegowystępująu 2540Vo chorych: l) zaburzenia połykania - głównie wskutek zabutzeń motoryki przełyku (rzadko) 2) ból brzucha' czasem z nudnościamii wymiotami wskutek a) jałowegozapalenia otrzewnej bl choroby wrzodowej związanej z przyjmowaniem niesteroidowych leków pr zeciw zap alnych (NSLPZ ) c) zapalenia lub zakrzepicy (możebyć związana z APS _tozdz. VII.D.5) naczyń krezkowych- następstwem moze być zawałkrezki' martwica i perforacja jelita oraz sepsa d) zapalenia trzustki - wskutek zakrzepicy naczyit trzustki 3) powiększenie wątroby (u -50vo chorych) _ moze byĆ przejawem przewlekłego zapalenia w4boby (lupus hepatitis), obecnie określanegojako autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu I (rozdz' III.J'7)' Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost oB, zwiększone stężenieCRP w surowicy (rzadziej) 2) zmiany morfologii krwi obwodowej a) niedokrwistośćnormochromiczna, będąca wyrazem przewlekłegostanu zapalnego (stężenieze\aza w surowicy jest prawidłowe),rzadziej niedokrwistośćhemolityczna z dodatnim testem Coombsa b) Ieukopenia (u l5-207o chorych) i limfopenia (<1500/ si u 20_757o) mają charakter immunologiczny, a u chorych leczonych immunosupresyjnie,zwłaszeza cyklofosfamidem,takżepo częścipolekowy;neutropenia jest rzadka. Leukocytoza jest zwykle skutkiem zakazenialub stosowania GKS w dużych dawkach. c) małopłytkowość, zwykle umiarkowana, jest wyrazem zabutzeń immunologicznych w przebiegu SLE i wtórnego APS (rozróżnienieczęstojest trudne) 3) zwiększone stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy - jako wyraz nefropatii toczniowej 4) hipoalbuminemia i hipergammaglobulinemia 1662

Ryc, Vlf.D.3-5.Lupusbandtest- immunofluorescencja bezpopasmoziarniśrednia wykazujena granicyskórno-naskórkowej stychzlogówIgM. 5) zwiększenie aktywnościaminotransferaz w surowicy, często w toczniowym zapaleniu wątroby 6) białkomocz,w osadzie moczu wałeczki erytrocytowe, leukocytowe i ziarniste (tzw.aktywny osad) 7) dodatnie nieswoiste odczyny kiłowe (u 30vo chorych) _ sugerują obecność APLA 8) zmniejszone stężenia składowej C3 lub C4 układu dopełniacza- wskazuje na zaostrzenie SLE 9) autoprzeciwciałaANA i APLA (tozdz, VII'C.1) - ANA wykrywa się u >907ochorych; szczegóInąwartoŚć ma wykrycie plzeciwciał anty-dsDNA i anty-Sm; ich swo. istośćdla SLE wynosi 95_97vo.Niektóre przeciwciała wiążą się z częstszym występowaniem pewnych objawów klinicznych, np.: a) anty-dsDNA - z toczniowym zapaleniem nerek b) anty-RNP _ z zapaleniem mięśni c) anty.Sm _ z zajęciem oUN i toczniowym zapaleniem nerek d) anty-Ro _ z limfopenią, powiększeniem węzłów chłonnych' SCLE' toczniem noworodków i zespołem Sjógrena. 2. Badania morfologiczne Badanie immunofluorescencyjnewycinka skóry ze zmian rumieniowych, a nawet skóry bez widocznych zmian chorobowych,wykazuje ztogi immunoglobulin i składowych układu dopełniaczaw postaci pasma na granicy skórno-naskórkowej (lupus band test _ ryc. VII'D.3.5).

EpnzEBrEG

NATURALNY

SLE ma bardzo zróżnicowane nasilenie, przebiega z zaostrzeniami i remisjami, obejmuje wiele tkanek i narządów. Z reguły objawy narządowe i nieprawidłowości w badaniach pomocniczych, które dominowały na początku choroby, występują również w późniejszym okresje. Ptzez dŁlzszy czas mog4 więc dominować objawy ze stronyjednego narządu, nadające chorobie charakterystyczną postać, np. skórno-stawową, nerkow4, neuropsychiatryczną, hematologiczną' Jednak w miarę Tozwoju choroby zwykle dołączajqsię (przejŚciowo lub na stałe) nowe objawy. Rzadko dochodzi do całkowitego ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych. U ludzi starszych SLE przebiega nieco łagodniej.

Tabela V||.D.3.1.Kryteria rozpoznania tocznia rumieniowatego układowegoW9 AcR objaw

okreś|enie

rumieńna twarzy

statyrumieńp|askiIub|ekkouniesiony, umiejscowiony na po|iczkach i grzbiecienosa,nieprzekraczajQcy bruzdnosowo-wargowycn

rumieńkrqźkowy

z przy|egajqcym i zaczopowaniem mieszkóW; zmianyrumieniowate, lekkowzniesione rogowaceniem, |uszczeniem w starszych zmianachmożesię pojawićzanikoweb|iznowacenie

przezchorego przezlekarza|ubzg|aszana nadwraż|iwość na świat|o sioneczne osutkaW w1nikunietypowej reakcjina światło słoneczne, stwierdzana owrzodzenia w jamieustnej

przezlekarza owrzodzenia w jamieustnejlub gardle,zwykleniebolesne, stwierdzane

zapaIenie stawów bez nadżerek

zajęcie>2 stawówobwodowych, charakteryzujące się boIesnością, obrzękiem Iubwysiękiem

zapalenieoplucnejlub osierdzia

przezlekarza,Iubwysiękw.jamieoplucnej w wywiadzie|ubtarcieoptucnowe zapalenieoptucnej: bó| opłucnowy stwierdzone lub wysięku zapa|enie osierdzia: na podstawiezmianW EKG |ubtarciaosierdziowego, |ubobecności udokumentowane w jamieosierdzia

zmianyw nerkach

>0,5 g/d |ub >3+, jeś|i utrzymujqcy się białkomocz nie przeprowadzono ocenyi|ościowej, |ub |ubmieszane waleczkiw moczu- erytrocytowe, hemog|obinowe, ziarniste, nabłonkowe

zmianyw ukfadzienerwowym

(np.mocznica, kwasicaketonowa) napadydrgawek- bez innejprzyczyny, takiejjak leki,zaburzenia metaboliczne lub elektrolitowe. lub (np.mocznica, psychiczne- bez innejpnyczyny! takiejjak leki,zaburzenia kwasicaketonowa) zaburzenia metaboliczne lub elektrolitowe

zaburzenia hematologiczne

z retikuIocytozq |ub niedokrwistość hemoIityczna lub leukopenia<4000/plstwierdzana >z-krotnie limfopenia< l 500/plstwierdzana >2-krotnie lub <100 000/p|bez przyjmowania |ekówmogqcych,ją malop|ytkowość spowodować

zaburzenia immunologiczne

przeciwcia|a przeciwkoDNA_ nieprawidłowe mianoprzeciwciał reagujqcych z natywnymDNA Iub jądrowymSm,|ub przeciwciała przeciwkoSm _ obecność przeciwciał reagujqcych z antygenem przeciwcia| obecność antfosfoIipidowych : przeciwcial antykardiolipinowych w klasielgM lub lgG,lub Wykrytego metodqstandardowq, Iub antykoaguIantu toczniowego potwierdzonego krętków fałszywie dodatniego WynikutestuVDRLutrzymujqcego się przez>6 miesięcy, testemimmobiIizacji

przeciwciaI obecność przeciwjqdrowych

przeciwjqdrowych pośrednie.j w badaniumetodqimmunof|uorescencji Iubinnqodpowiedniq nieprawid|owe mianoprzeciwcia| metodqw dowo|nymczasie,gdy chorynie przyjmowa| |ekówmogqcych wywolaćich wytwarzanie

D o p e w n e g or o z p o z n a n inai e z b ę d nseq > 4 k r y t e r i a .

ROZPOZNANIE

Kryteria obecnie powszechnie stosqie się kryŁeria ACR z 1997 t. (tab.VII.D.3-1),pomocneprzy ustalaniu rozpoznania u indywidualnych chorych. Stwierdzenie obecności4 kryteriów pozwala na pewne rozpoznanie z czllłością 857oi swoistością95va Przy mniejszej liczbie bardzo swoistych objawów, np. białkomocz z tzw. aktywnym osadem moczu u kobiety z ANA w wysokim mianie i obecnościąprzeciwciał antydsDNA (3 kryteria), moznaTozpoznać SLE z prawdopodobieństwem 90Eo'w innych przypadkach tradyryjnie rozpoznaje się zespół toczniopodobny (lupus-lihe syndrome), który zwykle z czasem Tozwija się w petnoobjawowy SLE. Podejrzenie SLE nasuwają,zwłaszczau młodychkobiet: 1) dłużejutrzymujące się objawy ogólne 2) nadwrażliwośćna światłosłoneczne 3) niewyjaśniony ból Stawów 4) zapa|enie opłucnej lub osierdzia 5) objawy choroby nerek 6) zespół Raynauda 7) łysienie 8) powtarzaj ące się niepowodzenia p ołożnicze.

Rozpoznanieróżnicowe Różnicowanie obejmuje choroby narządów z ajmowanych przez SLE, m.in. inne uogólnione choroby autoimmunoIogiczne, najczęściej : 1) mieszaną chorobą tkanki łącznej 2) zespóŁ SjÓgrena 3) wczesny okres RZS 4) zapalenie naczyit 5) APS 6) toczeń polekowy ANA. 7) fibromialgię z obecnością Ponadto na7eżyuwzględnić: 8) choroby rozrostowe układu krwiotwórczego' przede wszystkim chłoniaki 9) idiopatyczną plamicę małopłytkową I0) zakaż,enia. Rumień na twatzy wymaga niekiedy różnicowania z trądzikiem różowatym. na światłosłonecznepod postacią świąNadwraż]iwość du lub polimorficznych zmian skórnych występuje czasem u osób zdrowych, atakże w następstwie przyjmowania niektórych leków, np. prokainamidu.

1663

r

Choroby układowe tkanki tącznej LECZENIE

Zmianyskórne 1) unikanie ekspozycji na światłosłoneczne _ odzież ochronna, kremy z filtrem o współczynniku ochronnym >15 2) miejscowo maścii kremy zawieraj4ce GKS, krótkotrwale (pochodne fluorowe wywołują zanik skóry), lub zawieraj4ce0,17otakrolimus 3) Ieki przeciwmalaryczne, np. chlorochrnap.o. 250 mg 2 x dz., dawka podtrzymująca 250 mgld 4) w przypadkach opornych - izotretynoina początkowo 0,5 mg/kg 2 x dz., potem 0,25-0,5 mglkg 1 x dz. (uwaga: lek teratogenny) 5) metotreksat - początkowo 10 mg 1 x w tygodniu, w razie potrzeby zwiększanie dawki jak w RZS (rozdz. VII.D.1) 6) opisywano ustępowanie zmian po zastosowaniu talidomidu (50 mg 2 x dz.) lub dapsonu (pocz4tkowo50 mg/d, potem 100 mgid) Małoplytkowość <30 000/pIrzadko nie odpowiadana leMałopłytkowość czenie GKS; wówczas konieczna bywa splenektomia. Bó| stawów i mięśni orazzapa|eniestawóW 1) NSLPZ 2) GKS (bardzo skuteczne) - np. prednizon do 15 mg/d p.o. 3) chlorochina (p. wyżej) 4) metotreksat L0-20 mg 1 x w tygodniu, z kwasem foliowym. Dawkowanie, działania niepożądanei przeciwwskazania do stosowania ww leków - rozdz' VII.D.1. W przypadku utrzymującego się bólu ograniczonego do 1 lub 2 stawów nalezy brać pod uwagę jałową martwicę kości. ZapaIeniebłonsurowiczych Szybko ustępujepo zastosowaniu NSLPZ lub GKS (zwykle prednizon 15 mg/d). CiężkiezaostrzeniaDotyczy: zapalenia naczyil, ciężkich zmian skórnych (w tym zaostrzenia SCLE), zapalenia ki]ku błonsurowiczych,zapalenia mięśnia Selcowego' krwawienia pęcherzykowego lub śródmiąższowego zapalenia płuc,łagodniejszychform toczniowego zapalenia nerek (klasy I i II oraz przypadki klasy III o umiarkowanym nasileniu zmian histopatologicznych, z niewielkim białkomoczemi prawidłowączynnościąnerek), niedokrwistościhemolitycznej ze zmniejszeniem stężenia (<50000/ptl),nasilonych hemoglobiny i małopłytkowości4 objawów ze strony oUN, ostrych neuropatii obwodowych otaz bardzo nasilonych oĘawów ogóInych. 1) GKS w dużych dawkach: a) prednizon, prednizolon lub metyloprednizolonp.o. l-2 mglkgld, zwykle w 2 lub 3 dawkach podzielonych albo 1664

b) metyloprednizolon i.u. 500-1000 -g/d przez 3-5 dni, następnie prednizon, prednizolon lub metylo. prednizolon p.o. I-I,5 mgikgid (tym sposobem szybciej uzyskuje się poprawę). Po uzyskaniu poprawy dawkę na|ezy zmniejszać codziennie lub co drugi dzień, dążąc do redukcji o lUvo na tydzień. Po osi4gnięciu dawki 30 mg/d redukcja wynosi 2,5 mgltydz.,aptzy I0 mg/d- Lmgltydz. Jednocześ. nie stosuje się profilaktykę osteoporozy posteroidowej rozdz'YII.Ł. JeśliGKS okazują się nieskuteczne, atakże w sytuacjach zagtozenia życia i w zaa,łtansowanej nefropatii toczniowej (klasy III, IV i V ) stosujesię leki cytotoksyczne - cyklofosfamid, azatioprynę lub mykofenolan mofetylu (rozdz.V.F).

EuoNrroRowANtE postępowania decydujeocena ako wyborze właściwego tywnościprocesu chorobowegoi jego ciężkości. Aktywnośćokreślasię za pomocą danych klinicznych i laboratoryjnych; szczegóInie istotne jest oznaczanie w surowicy stężeńC3 i C4 oraz miana przeciwciał anty-dsDNA, rzadziej innych. ogóIne wskaźniki aktywności choroby są wynikiem oceny dokonanej za pomocą jednej z kilku skal, np. SLEDAI (tab. VII.D.3-2O), Ciężkość choroby ocenia się na podstawie wskaźników trwałegouszkodzenia narządów (np. SLICC/ACR), rzadko jednak wykorzystuje sięje w codziennejpraktyce. Częstośćwizyt kontrolnych zalezy od aktywności i ciężkościchoroby oraz zajętychnarządów. W przypadku Iekkiej i stabilnej postaci SLE za]eca się wizyty kontrolne co 3-6 miesięcy' a u pozostałychchorych _ częściej.

EpowrKrANrA 1) powikłania zaawansowanychzmian narządowych a) niewydolnośćnerek, wymagająca leczenia nerko. zastępczego_ rozdz. V.F b) nadciśnieniepłucne- rozdz. I.N c) złośliwenadciśnienie tętnicze - rozdz. I.M d) incydenty naczyniowom ózgowe e) zapalenie naczyrt siatkówki f) niedokrwienie jelit g) zanik mięśni,prowadzący do inwalidztwa h) niewydolnośćoddechowa. rozdz' II,o 2) powikłania leczenia a) kortykosteroidami - tozdz. IV.D.4 b) lekami cytotoksycznymi - głównie zakaż,enia,często wywołaneptzez Pneumocystisjiroueci (carinii), Candida, Mycobacterium' czasem trudne do odróżnienia od zaostrzenia SLE

Ęlsyrunclr szg!9*qL-Ę Ciążai karmieniepiersiq SLE stanowi zagrozenie dla przebiegu ciąży oraz stanu zdrowia matki i noworodka. Niepowodzenia potożnicze związane są główniez obecnością APLL (rozdz.VII.D.5)'

reumatyczne Choroby obecnośćprzeciwciał anty-Ro i anty-La u matki możewy. wołaćtoczeft rumieniowaty noworodków (w 37ociąż), manifestujący się samoistnie ustępującymi zmianami skórnymi, takimi jak w podostrej postaci SLE (wskutek biernego przeniesienia autoprzeciwciałmatki) oraz (r zadko) wrodzonym blokiem przedsionkowo-komorowymIII, niedokrwistościąhemolityczną i małopłytkowością; obja. wy te ustępują w ciągu 6 miesięcy. ostatecznie wśród wszystkich kobiet chorych na SLE, które zaszły w ciązę, częstośćporonień szacuje się na 38vo,porodów martwych płodów- na 2Eo,ograniczenia wewnątrzmacicznego wzrostu ptodu - na I07o,stanu przedrzucawkowego - na ISVo; częściejzdarzają się też porody przedwczesne.Szczególnie niekorzystnie na przebieg ciąży wpływa czynne tocz. niowe zapalenie nerek, dlatego zaleca się odczekanie z zajściemw ciąi:'ędo czasu osiągnięcia remisji. Wpływ ciązy na występowanie zaostrzeń SLE nie zostat ostatecznie wyjaśniony.SLE o ciężkim przebiegu, zwłaszcza z zajęciem nerek, ulega zwykle zaostrzeniu w czasie ci4ży. Karmienie piersi4 jest możliwe,jednak w tym okresie przeciwwskazane jest stosowanie leków immunosupre. syjnych innych niż GKS w małych dawkach i NSLPZ. Zabiegioperacyjne Przed operacj ąnalezy ocenić aktywnośćchoroby, pamiętając, iLe zabieg moze zaostrzyć jej przebteg. Konieczne jest uzyskanie remisji przed operacją,jeślijej odłożenie nie stanowi zagtozenia życia chorego.Poprawę najszybciej można uzyskać, stosując GKS w dużych dawkach. ROKOWANIE Przy właściwymtozpoznaniu i leczeniu 70 |at przezywa -80Vo chorych, a 20 lat - 657o.Jednak u ponad potowy chorych dochodzi do trwałego uszkodzenia narządów. Rokowanie jest gorsze u chorych z toczniowym zapaleniem nerek. Umieralnośćwśród chorych na SLE jest 3 razy większaniz w populacji ogólnej. Ptzyczynązgonu we wczesnym okresie choroby są najczęściejzakaż'enia otaz etęzkie zmiany narządowe (zajęcie oUN, układu sercowo-naczyniowego,ostre toczniowe zapalenie płuc, cięzka nefropatia), a później - powikłania |eczenia (zakażenia)i następstwa przyspieszonejmiazdżycy.

po|ekowy 4. Toczeń łac,lup u s p osttnedicarnentosus ang. drug-induced lupus DEFINICJA Toczeń polekowy to zespół objawów klinicznych przypominający toczeń rumieniowaty uktadowy (SLE), wywoływany przez niektóre leki.

EPIDEMIOLOGIA Choroba jest rzadka i rozwija się w późniejszymwieku (-50 rżl.)niż,toczert idiopatyczny, z równą częstością u kobiet i męż,czyzn' ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Leki najczęściej wywołującetoczeń polekowy: 1) prokainamid 2) hydralazyna i dihydralazyna 3) penicylamina 4) tzoniazyd 5) metylodopa 6) minocyklina 7) diltiazem 8) infliksymab 9) etanercept 10) chlorpromazyna 11) interferon o,. Leki prawdopodobnie wywołujące toczen polekowy: amiodaron, B-blokery, chinidyna, gliburyd, hydrochlorotiazyd, kaptopryl, karbamazepina i inne leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, trimetadion), Ieki przeciwtarczycowe, lit, nitrofurantoina, ryfampicyna, sulfasalazyna, sulfonamidy, terbinafina, tiklopidyna. Lekiem najczęściejwywołującym toczeń polekowy jest prokainamid; objawy rozwijają się u l/a osób przyjmujących ten lek przez ponad rok. W przypadku niektó. rych leków (prokainamidu, hydralazyny) częściejchorują osoby z wtodzoną mniejsz4 aktywnością N-acetylotransferazy. Wspólną cechą patogenetyczną jest pojawienie się przeciwciał przeciwko histonom (w >957o przypadków) i (tzadziej) przeciwko ssDNA' Często ich obecnościnie towatzy szą żadne objawy kliniczne. U chorych leczonych lekami blokującymi TNF.cr, Ieflunomidem lub interferonem o, mogą się pojawiać przeciwciała swoiste dla SLE i zapalenia naczyn (anty-dsDNA, anty-Sm, ANCA - rozdz. VII.C.1). Przyczyny upatruje się w ich interferencji z uktadem immunologicznym. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe P. rozdz. VII.D.3. objawy z teguły pojawiają się nagle. Dominują: ból mięśnii stawów (>90vochorych), objawy ogólne (gorączka, osłabienie,brak apetytu) oraz zapale. nie błon surowiczych, zwłaszcza w przypadku tocznia polekowego wywołanego przez prokainamid. Czasem pojawiają się różnorodne zmiany na skórze, szczegó|nie u chorych leczonych doustnym preparatem terbinafiny, u których przypominają zmiany typowe dla SCLE. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) Stężenie składowych C3 i C4 układu dopełniacza nie odbiega od normy.

1665

Er

Choroby tkanki|qcznej uk|adowe 2) Na ogół nie obserwuje się zmian morfologii krwi. 3) Cechy kłębuszkowegozapalenia nerek, identycznejak w SLE, na|eżLą do rzadkości.W takich przypadkach często są obecnep-ANCA, a lekiem wywołującymbywa penicylamina lub (di)hydralazy na. 4) Przeciwciała przeciwko histonom (bez objawów tocznia) pojawiaj4 się u osób leczonych prokainamidem, hydralazyną, chlorpromazyną lub chinidyną. Występują także u chorych na SLE, a|e towarzyszą im wtedy liczne inne autoprzeciwciała.Różne s4 teżpodjednostki histonów, przeciwko którym skierowane są przeciwciaław toczniu polekowym i SLE. LECZENIE Leczenie polega przede wszystkim na przerwaniu podawania leku, który prawdopodobnie wywołał toczeń. W większościprzypadków powoduje to ustąpienie obja. wów w ciqgu kilku dni. Rzadko zachodzi koniecznośćstosowania przez pewien czas NSLPZ i leku przeciwzimniczego (np. chlorochiny). GKS stosuje się głównie w celu szybkiego wyleczenia zapalenia błon surowiczych. Choruy z toczniem wywołanym ptzez hydra|azynę często wymagają leczenia immunosupresyjnego.

5.Zespot antyfosfolipidowy łac.syndrorna antiphospholipidicum ang. antiphospholipid syndrotne (APS) Ryshistoryczny 1975 _ wykryciezwiqzkumiędzyprzeciwcialami antyfosfoIipidowymi (NiIsson) polożniczymi a niepowodzeniami (Hanis,Baguley, 1 987 - opiszespoluantyfosfolipidowego Asherson) 'l 988 - opis pierwotnego (Asherson) zespoluantfosfolipidowego (Asherson) 1 992 - opis katastrofalnego zespoluantfosfolipidowego kryteriówk|asyfikacyjnych 1 998 _ opracowanie zespołu antyfosfolipidowego na konferencji w Sapporo 2004 _ modyfikacja kryteriówusta|ona w Sydney

DEFINICJA ZespóŁ antyfosfolipidowy (APS, syn. zespół Hughesa) jest chorobą spowodowaną działaniem autoprzeciwciał skierowanych przeciwko kompleksom białkowo-fosfolipi dowym, objawiającą się zakrzepicą iry|ną lub tętniczą, a takż'eniepowodzeniami położniczymi. Klasyfikacja Wyróżnia się APS: 1) pierwotny, niezwi4zany z innymi chorobami 2) wtórny - występujący w przebiegu innych chorób, zwykle autoimmunologicznych, najczęściejSLE (30_50% przypadków). Podział'ten ma charakter tvmczasowv. 16 6 6

EPIDEMIOLOGIA Nie ma danych epidemiologicznych. Występowanie wtórnego APS za|ezy od chorób podstawowych.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Etiologia APS nie jest znana, Patogenezę próbuje się wyjaśnić dział'aniem przeciwciał antyfosfolipidowych (oztiph ospholipid antibodies - APLA k ozdz. VII. C. 1l). Mechanizmy dziatania prozakrzepowego APLA s4 nie w pełni poznane i obejmują: 1) aktywację komórek śródbtonka naczyń, do której może dojść a) w wyniku dziatania antygenów bakteryjnych lub wirusowych, u osób predysponowanychgenetycznie; antygeny te na drodze mimikry molekularnej indukujq tworzenie autoprzeciwciałprzeciwko peptydom wchodzącym w skład p2-glikoproteiny-I (92GPI; kofaktora reakcji między APLA a fosfolipidami) b) poprzez kompleksy z utlenionymi LDL (reakcja kr zy ż,ow a prz eciwciał) 2) zaburzenia funkcji p2-Blikoproteiny Ijako naturalnego antykoagulantu 3) zwiększenie aktywnościprotrombiny przy upośledzeniu właściwości antykoagulacyjnych biatka C i anek. syny V 4) hamowanie układu fibrynolitycznego 5) zwiększone powstawanie mikrocząsteczek pochodzenia płytkowego i Śródbłonkowego, aktywujących krzepnięcie. Prawdopodobne mechanizmy utraty ciąży w APS: 1) zaburzenieinwazjitrofoblastui niedostatecznaprzebudowa odcinków mięśniowychtętnic spiralnych wskutek łączeniasię APLA z powierzchni4 trofoblastu 2) zmiany zakrzepowe w naczyniach doczesnej,kosmówki i łożyskawywołaneprawdopodobnieptzez zmniejszenie wytwatzania eikozanoidów i zahamowanie funkcji glikozaminoglikanów oraz zmniej s zenie za|eżnej od fosfolipidów aktywacji białka C i białka S przez APLA; ponadto w patogenezie zakrzepicy naczyńło. żyskowych bierze się pod uwagę wypieranie przez APLA aneksyny V, głównego czynnika antykoagulacyjnegołożyska,z powierzchni kosmków 3) dziatanie mikrocząsteczek pochodzenia śródbłonkowego, które aktywują krzepnięcie i prawdopodobnie wywołują zakr zepicę łożyskową 4) działanieF2-glikoproteinyI, która wi4żącsię z komórkami trofoblastu zaburzajego różnicowanie i hamuje produkcję gonadotropin. Przeciwciała antykardiolipinowe mogą przechodzić przez łoż,ysko i wówczas są obecnewe krwi pępowinowej płynie i owodniowym. OBRAZ

KLINICZNY

Obiawy podmiotowei przedmiotowe obraz kliniczny zależy od tego, wjakim łożyskunaczyniowym doszłodo zakrzepicy.

choroby reumatyczne E r. objawy związane z zaktzepicą naczsń kończ5rn Zaktzepica w APS dotyczy w większości ?zls\ przypadków łożyskażylnego(rozdz.I.R.l). Często ma charakter obustronny i nawracający. Dominuje zakrzepicażył eŁębokich (u -407o chorych), głównie w obrębie kończyn dolnych. Znacznie rzadziej występuje zakrzepica żył szyi, kończyn górnych lub żyłtrzewnych. Niekiedy obserwuje się zapalenie żyłpowietzchownych, też głównie w obrębie kończyn dolnych. Zespół pozakrzepowy i owrzodzenia podudzi są najczęściejpowikłaniem zakrzepicy żyłgłębokich,choć drobne owrzodzenia mogą teźLbyć wywoływane zaktzepicą naczyń skóry. U -I4vo ptucna. chorych występuje zatorowość Zaktzepica w łożysku tętniczym lokalizuje się głównie w naczyniach mózgowia (p. niżej). Zaktzepica tętnic obwodowych kończyn górnych lub dolnych występuje rzadko (<1vo c}'orych). objawy są typowe dla ostrego niedokrwienia kończyny. Często nawroty zakrzepicy występują w tym samym tożysku (żylnym lub tętniczym), w którym wystąpił pierwotny epizod. 2. obj awy zw iąz ante z zaktzepicą naczyit lnat ządów wewnętrznych Zakrzepica związana z APS może objąć łożysko naczyniowe każdego narządu, ale częstoŚćjej występowania nie jest dokładnie poznana z powodu niejednokrotnie skąpoobjawowegolub bez objawowego prz ebiegu. W łożysku płucnym, oprócz ww. zatorowości w następstwie zakrzepicy żył gtębokich kończyn' może się (rzadko) rozwinąć nadciśnieniepłucne o etiologii zakrzepowej oraz zakrzepica drobnych naczyń. Zmiany w sercu mogą polegaćna pogrubieniu płatków zastawek i upośledzeniuich czynności(u -LŻvo chorych), gtównie zastawki mitralnej, a nieco ruadziej aortalnej lub na obecnościdrobnych wegetacji na zastawkach (niein. fekryjne zapalenie wsierdzia, u 3Vo chorych). Zmiany te zapoczątkowywane są prawdopodobnie powstawaniem i organizacją niewielkich zaktzepów na powierzchni wsierdzia zastawkowego. Zdarua się też zakrzepica tęt. nic wieńcowych, choć dławica piersiowa i zawał serca występują stosunkowo rz adko (- 3voi 57o),a|e częściej(w po równaniu z populacją ogóIną)u chorych <45. tz. Zmiany w naczyniach nerkowych w większości ptzypadków przebiegają skrycie. objawowa zakrzepica tętnicy Iub iryły nerkowej otaz zawał nerki są rzadkie (<3vo chorych), natomiast częściej(>30vochorych) występuje wewn4trznerkowa mikroangiopatia zakrzepowa, nierzadko z towatzyszącą sinościąsiatkowatą (liuedo reticularis, tozdz' I.S.2), nadciśnieniemtętniczym i niewielkim zwiększeniem stężeniakreatyniny w surowicy. Zmiany zakrzepowe w obrębie pozostałych narządów jamy brzusznej na|ezą do rzadkości (
Tabela Vll.D.5-1. Zmodyfikowane kryteria klasyfikacyjne zespołu antyfosfolipidowegoa,b kryteriakliniczne '1) zakrzepica naczyń ży|nych Jeden|ubwięcejepizodówzakrzepicy w naczyniach tętniczych, (z wyjqtkiem w obrębie zakrzepicy żylpowierzchownych) |ubwlosowatych jakiejko|wiek badaniemobrazowym, tkankiIubnarz4du,potwierdzonej zmianom doplerowskim lub histologicznym. W obraziehistopatologicznym zakrzepowym zapaIenie naoynia. nie powinnotowarzyszyć ściany po|ożnicze 2) niepowodzenia prawidłowego płodupo 10.tygodniu a) >1 obumarciemorfologicznie ciąży(prawidlowa morfologiapłoduudokumentowana za pomocąUSG Iubbadaniabezpośredniego) lub poródmorfo|ogicznie prawid|owego b) >'1przedwczesny noworodkaprzed |ub 34. tygodniemciqżyw zwiqzkuze stanemprzedrzucawkowym rzucawkqbqdźcięŹkąniewydoInościq łożyska lub przyczynie przed10. c) ż3 samoistneporonienia o niewyjaśnionej przyczynzwiązanych ze zmianami tygodniemciqży, z wyk|uczeniem anatomicznymi lub zaburzeniami hormonalnymi u matkioraz chromosomaInymi u obojgarodziców kryterialaboratoryjne 1)antykoaguIant toczniowyobecnyw osoczu,wykrytyż2-krotnie przezInternationa| w odstępach >12 tygodni,metodamiza|econymi (rozdz.Vll.C.1) Societyon Thrombosis and Haemostasis 2) przeciwciala w klasielgG lub lgM obecne antykardiolipinowe (tzn.>40 GPL w surowicyIubw osoczu,w średnim Iubdużymstężeniu |ubMPL,|ub <99. centyla), Wykryte>2-krotnie w odstępie>12tygodni, standaryzowanq metodqELIsA przeciwkoP2-gIikoproteinie 3) przeciwciała I obecnew surowicyIub W osoczu(w mianie>99. centy|a) >2-krotnie w odstępie>12tygodni, standaryzowanq metodqEL|sA >1 kryterium Zespó|antyfosfo|ipidowy rozpoznaje się,gdyjestspe|nione klinicznei >1 kryterium laboratoryjne. a na podstawie:MiyakisS. i wsp.:lnternationalconsensusstatementon an update of the classificationcriteria for definite antiphospholipid syndrome (APS).L Thromb.Haemost.,2006; 4: 295-306 b Kryteriówtychnie na|eży gdy objawyklinicznechoroby stosować. Wystqpi|y w okresie<12 tygodniIub >5 |atod momentuwykryciaAPLA.

u osób mtodych, zr.acznie wcześniejniż w populacji ogólnej. Wskutek powtarzających się udarów,także skąpoobjawowych lub bezobjawowych mikrozawałów, rozwija się otępienie. Związek z APS innych objawów ze strony ośrodkowegoukładu nerwowego (oUN)' takich jak pląsawica, migrena 6t -20Vo chorych), padaczka, zaburzenia pamięci, poptzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, jest tylko prawdopodobny. objawowa zakrzepilca naczyń naruądów zmysłów dotyczy najczęściejoka (-1vo przypadków) i przebiega pod postacią prz emijającej nagłej ślepoty(amauro s i s fu gax), neuropatii nerwu wzrokowego lub zakrzepicy tętnicy bądźżfly środkowejsiatkówki. 4. Niepowodzenia p ołożnicze Kryteria kliniczne APS obejmują3 rodzaje położniczych niepowodzeń (tab. VII.D.5-1). Częstośćutraty ciąży u nieleczonych kobiet z APS wynosi 80%o.Innepowiktania pdlożnicze to: poród przedwczesny (737o),stan przedrzucawkowy (187o),niewydolnośćłożyska (30vo),ograniczony wzrost płodu (157o).

1667

[!

układowe łqcznej Choroby tkanki 5. objawy ze strony układu ruchu U 40vo chorych występuje ból stawów, zwykle związany z zapa|eniem stawów (głównie we wtórnym APS). W 27o przypadków rozwija się martwica aseptyczna kościwywołana zmianami zaktzepowymi w drobnych naczyniach kości. 6. Zmiany skórne Najbardziej typowym objawemAPS, wy stępującyml 24vo chorych, jest sinośćsiatkowata (rozdz. I.S.2),która często towarzyszy objawom neurologicznym choroby. Rzadsze zmiany to owrzodzenia podudzi i zmiany martwicze w obrębie palców. Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) APLA (rozdz. VII.C.1; u prawie g\Vo chorych) 2) małopłytkowość zwykle >50 000/pl (u -30vo) 3) niedokrwistośćhemolityczna (u -Ilvo) 4) wydłużenieAPTT 5) obecne ANA w istotnym mianie (u 45?ochorych z pierwotnym APS) 2. Badania obrazowe Z a|eźLnie od lokaliz acji z akr zepicy' PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg APS zależy od chorób współistniejących, zwtaszczaobecnościSLE, umiejscowienia zmian zakrze. powych i rodzaju stosowanego leczenia. ROZPOZNANIE

Kryteria Do celów diagnostycznych wykorzystuje się kryteria kla. syfikacyjne (tab.VII.D.5-1). Rozpoznanie różnicowe 1) trombofilia wrodzona (rozdz.VI.J.3.2) 2) postacie trombofilii nabytej LECZENIE U chorych z APLA we krwi (nawet w dużym mianie), u których nie stwierdza się objawów klinicznych zakrze. picy' nie zaleca się profilaktyki ptzeciwzakrzepowej. U chorych z APLA i objawami zakrzepicy żylnej lub tętniczej stosuje się leczenie ptzeciwzaktzepowe (zakrzepica żylna _ tozdz. I.R, zakrzepica tętnicza _ odnośne rozdziały). GKS stosuje się w przypadku współistnienia chorób tkanki łącznej oraz w przypadku małopłytkowości <50 000/ul.

EsvTUAc!E szczEGÓlrur Ciqża APLA stwierdza się u 5_207okobiet z powtarzajqcymi się utratami ciąż,w tym z poronieniami nawracającymi 1668

(>3 następujące po sobie poronienia). Inne powikłania połoznicze- p. wyżej. Istotna dla przebiegu ciąży jest obecność: 1) antykoagulantu toczniowego(lupus anticoagulant -LA) 2) ptzeciwciał antykardiolipinowych (w istotnym mianie) w klasie IgG (GPL) lub IgM (MPL) 3) przeciwciałprzeciwko F2.glikoproteinieI. APLA naIeży oznaczyć ptzed zajściemw ciąiLę, ptzy czylłn czas od zakończenia poprzedniej ciąży nie powinien być krótszy niż 3 miesiące. Czynniki predykcyjne: 1) obecnośćLA - zwiększ aryzyko zakrzepicy u ciężarnej (wartośćpredykcyjna wyniku dodatniego _ 30vo, a wyniku ujemnego - L007o) 2) ptzebyta zaktzepica _ zwiększa tyzyko występowania zaktzepicy w kolejnej ciąży (wartośćpredykcyjna wyniku dodatniego 33Vo,a wyniku ujemnego - 90Vo) 3) nieprawidłowe przepływy krwi w tętnicach macicznych _ zwiększają ryzyko występowania stanu przed. rzucawkowego lub ograniczonego wzrostu ptodu (wartośćpredykcyjna wyniku dodatniego 67vo, a wyniku ujemnego - 93%io). Nie ma zgodnościco do metod leczenia kobiet z APS w ciąiLy.Za|eceniaACCP - tab. I.R.3-13.NajczęŚciej stosuje się następującesposoby: 1) kobiety z prawidłowoprzebiegającąciąż'ą, bez niepo. wodzeń położniczych, z przypadkowo wykrytymi APLA - bez leczenia lub kwas acetylosalicylowy (ASA) w matej dawce 2) kobiety z niepowodzeniami połozniczymi w wywia. dach i małym mianem przeciwciał antykardiolipino. wych (<20 j. (GPL, MPL lub przeciwciał przeciw B2GPI) - ASA _ w matej dawce ptzez ca|ą ciąiLę; w okresie połogu na|eż,yrozwazyć leczenie heparyną drobnocząsteczkową(HDCz). 3) kobiety z obciążającymwywiadem położniczymi średnim (20-80 j.) lub dużym (>80j. GPL lub MPL) mia. nem przeciwciał antykardiolipinowych, z obecnością LA lub przeciwciat przeciw B2GPI - ASA w małej dawce i HDCz (np. enoksaparyna 1 mg/kg/d lub 40-80 mgld) przez cały okres ciąily i 6 tygodni połogu. Leczenie należy rozpocząć przed ukończeniem 7. tygo. dnia ciąży, najlepiej tuż po uwidocznieniu czynności serca płodu w USG przezpochwowej. Podawanie HDCz powinno się przerwać na 6_24 h przed poro. dem i wznowić 8 h po porodzie. W niektórych krajach (np. w Wielkiej Brytanii) kobiety z APS i niepowodzeniami w I trymestrze ciąży otrzymują tylko ASA, natomiast te z niepowodzeniami w późnej ciąży _ ASA i HDCz. 4) kobiety z obciązającym wywiadem położniczym i średnim lub dużym mianem przeciwciał antykardiolipinowych obecnościąLA lub przeciwciał przeciw B2GPI i przebytym incydentem zakrzepowo-zatorowym - HDCz (lub heparyna niefrakcjonowana) w dawce dostosowywanej (tab. I.R.1-5). U kobiet po epizodzie ict,zz lub po udarze mózgu, a także w przypadku nieskuteczności heparyny - niektótzy dopuszczająstosowanie między 74. a 34. tygodniem ciąży doustnego antykoagulantu (acenokumarolu).

Stosowanie doustnego antykoagulantu we wczesnej ciąży jest przeciwwskazar|eze względu na działanie teratogenne. Działania niepożądane leków przeciwkrzepliwych otaz |eczenie powikłań antykoagulacji _ rozdz. I.R.4. Kobiety z APS nie powinny przyjmować estrogenów (np. w postaci doustnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej), gdyźL zwiększają one ryzyko zakrzepicy. KatastrofalnyAPS Katastrofalny APS to rzadka sytuacja kliniczna, w któ. rej dochodzi równocześnie do ostrej niewydolnościwielu narządów (>3),szczególnie nerek i płuc, spowodowanej głównie przez zakrzepicę małych naczyń. Zespół występuje od 10.do ponad 70'rż'.(śr.38.rż.)i częścieju kobiet. Często powstają też liczne mikrozakrzepy w oUN. Czynnikami bezpośredniowywołującymi katastrofalny APS są zakażenia, utazy lub stres. objawy występują nagle i obejmują gorączkę, duszność,obrzęki obwodowe, plamicę, zabutzenia świadomości; rozwija się niewydolność oddychania i krążenia oraz niewydolność nerek. Najczęściejw zespole katastrofalnym obserwuje się zajęcie nerek (707o),ptuc (66Vo),OUN (6070)i serca (52Vo). Kryteria klasyfikaryjne katastrofalnego APS - tab. VII.D.5-2. Śmiertelność w katastrofalnym APS sięga 507o.Najskuteczniejsze leczenie obejmuje stosowanie heparyny w dawkach |eczniczych (rozdz. I.R.1)' GKS w dużych dawkach otaz p|azmaferezę lub dożylne wlewy immunoglobulin; wtedy szansa przeżLyciaptzektacza 607o. ROKOWANIE Rokowanie za|eży od umiejscowienia, rozległościi czę. stościwystępowania zmianzaktzepowych oraz ich powikłań. Bezpośrednio zagtożenie życia wiąze się głównie z katastrofalnym APS. We wtórnej postaci APS rokowanie za|eily też od choroby podstawowej' Wpływ na rokowanie ma wczesne podjęcie właściwegoleczenia.

6' Twardzina układowa łac, scleroderma generali sata ang. systernic sclerosis (SSc) Rys historyczny (Curzio) 1754 - pierwszy obszerny z twardziną opispacjenta (Gintrac) 1847 - zaproponowanie nazwy,,scleroderma" 1894 - wykrycie układowego charakteru choroby zeszczegó|nq predyspozycjq płuci nerek(Os|er) do zajęcia 1942 _ włqczenie twardziny choróbtkanki |qcznej do uk|adowych (Klemperer, Pollack i Baehr) (Goetz) 1945 - wprowadzenie stwardnienie uk|adowe,, nazwy,,postępujqce 1964 - pierwszy opiszespołu cREsT(Winterbaued

Tabela Vll.D.5-2.Kryteria klasyfikacyjnekatastrofalnego zespołua ntyfosfoIipidowego Iubtkanek 1)zajęcie ż3narządów, układów (zwyk|e zajęcie nerek to Wzrost udokumentowane W badaniu obrazowym; Iubbia|komocz) kreatyninemii o 50%,ciężkie nadciśnienie tętnicze |ubw ciągutygodnia 2)rozwójobjawówrównocześnie 3)potwierdzenie ma|ych naczyń w >,lnarzqdzie |ubtkance zamknięcia (konieczne zakrzepicy, niekiedy w badaniu histologicznym stwierdzenie może WspÓłistnieć zapalenie naczyń) przeciwciał potwierdzenie antyfosfoIipidowych 4)|aboratoryjne obecności (APLA) pewne= spelnione rozpoznanie 4 kryteria : spelnione prawdopodobne rozpoznanie _ kryteria ukladów|ubtkanek, a|bo 2+3+4i zajęcie 2 narzqdów, - kryteria zgonuchorego, 1+2+3(bezpotvvierdzenia APLAz powodu oznaczeń), u hóregowcześniej niewykonano a|bo - kryteria 1+2+4,albo _ kryteria po 1 tygodniu. siętrzeciego incydentu 1+3+4i pojawienie 'l miesiqca po pierwszym pomimo leczenia a|eprzedupływem incydencie, przeciwkrzepliwego syndrome: na podstawie: Asherson R.A.i wsp.:Catastrophic antiphospholipid lnternational on classification criteria andtreatment consensus statement guidelines.Lupus,2003;12: 5j0

DEFINICJA Twardzina układowa (SSc) jest układową chorobą tkanki łącznej,która charakteryzuje się postępującym włók. nieniem skóry i narządów wewnętrznych, prowadzącym do ich niewydolności, zabutzeniami morfologii i funkcji naczyń krwionośnych or az nieprawidłowościamiukładu immunologicznego. Twardzinę układową i twardzinę miejscową traktuje się obecniejako odrębnejednostki chorobowe. EPIDEMIOLOGIA Zapadalnośćwynosi 4_I2lmln na rok. ocenia się, że w Polsce choruje -10 000 osób. Szczyt zachorowań przypada między 30' a 50. rż. Kobiety chorują 3_4 razy częściej niż męż'czyźni.

E rrroLocrA

I PAToGENEzA

Etiologia nie jest znana. Zwtaca się uwagę na rolę czynników: 1) genetycznych 2) hormonalnych (częstsze występowanie u kobiet) 3) środowiskowych - ekspozycja na niektóre substancje chemiczne; zmiany twardzinopodobne mogą wywołać takie substancje,jak chlorek winylu, benzen, toluen, si likon, L-hydroksytryptofan, bleomycyna,pentazocyna. W patogenezie odgrywają rolę: 1) włóknienie skóry i narządów wewnętrznych (najbar. dziej widoczne zmiany patologiczne,choć rozwijające się stosunkowo późno)_ w wyniku nadmiernej syntezy kolagenu i innych białek macierzy przez fibroblasty (tzw. fibroblasty twardzinowe). Syntezę kolagenu stymuĘą czynniki powstałew wyniku reakcji immu.

1669

r

Choroby układowe tkanki łqcznej nologicznych, substancje biologiczne uwalniane z pły. tek krwi (np. PDGF) i z komórek śródbłonka\aczyniowego oraz niedotlenienie w przebiegu zmian naczyniowych. 2) zajęcienaczyń krwionośnych - objaw Raynauda, teleangiektazje, zgrubienie ściannaczyń z zaburzeniem ich reaktywności, powodujące m.in. tętnicze nadciśnienie ptucne i zmiany nerkowe 3) zaburzenia immunologiczne - występowanie ANA, obecnoŚć w zajętych narządach nacieków z komórek jednojądrowych (głównie aktywowanych limfocytów

cD4+). OBRAZ

KLINICZNY

Postaci kliniczne twardziny układowej: (scleroderma generalisata 1) postaó ograniczona limitans, acrosclerosls, ang. limited systemic forma sclerosis - lSSc) Poprzednia nazwa ,,zespółCREST" opisywałagłówne objawy: a) zwapnienia w tkankach miękkich (calcinosis) b) objaw Raynauda c) zaburzenia czynności przełyku (esophageal dysfunction) d) stwardnienie skóry palców t4k (sclerodactylia\ e) teleangiektazje w skórze. Zmiany skórne obejmują twatz oraz dalsze (od łokci i kolan) częścikończyn górnych i dolnych. 2) postać uogólniona (scleroderrnageneralisata forma diffusa, ang. diffuse systemic sclerosis - dSSc) Poprzednia nazwa,,postępującestwardnienie układo. we,, (sclerosis systemica progressiua), Zmiany skórne sq symetryczne,rozlane, szybko postępujące.obejmu. ją twarz, bliższe części kończyn i tułów, niekiedy oszczędzają palce rąk. Większa dynamika zajęcia skóry i narządów wewnętrznych; przebieg moźlebyć dośćgwałtowny,zwłaszczaw okresie początkowym. 3) twardzina układowa bez zrnian skórnych (sclerodermą sine sclerodernxa, ang. systernic sclerosis sine scleroderma) Typowe objawy ze strony układów i narz4dów wewnętrznych, z towatzyszącymi charakterystycznymi zmianami narządowymi lub serologicznymi, bez zmian skórnych. 4) zesp6ł nakładania cech klinicznych twardziny uktadowej z objawami innej uktadowej choroby tkanki łącznej,najczęściejRZS, zapaleniem skórno-mięśniowym lub SLE (mieszana choroba tkanki łącznej) 5) zespół dużego ryzyka rozwoju twardziny układowej (niekiedy nazywany twardzin4 wczesną' ang. early scleroderrna) - bez cech stwardnienia skóry i bez zmian narządowych, aIe z obecnością:objawu Raynauda, cech charakterystycznych dla SLE w kapilaroskopii oraz ANA. U osób z tym zespoł'emryzyko rozwoju SSc (głównie lSSc) Iub innej choroby tkanki łącznej (zwykle mieszanej lub niezróżnicowanej choroby tkanki ł4cznej)wynosi I}_I5vo i jeszcze wzrasta w przypadku obecnościprzeciwciałswoistych dla SSc (ACA lub Scl-70). 1610

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1) objawy ogólne a) zmęczenteu 1/achorych z dSSc we wczesnejfazie (<3 Iat) i chorych z lSSc w późnym okresie (>10lat) b) świądskóry (główniew dSSc) 2) objaw Raynauda (rozdz.I.S.1) - u blisko L007o chorych z lSSc i u >90vochorych z dSSc; możena wiele lat poprzedzać SSc (lSSc), pojawiać się jednocześnie ze zmianami skórnymi lub już w trakcie (dSSc). 3) zmiany skórne _ przechodzą przez 3 fazy: obrzęku, stwardnienia i zaniku (p. Badanie morfologiczne). W ISSc najczęściejzajęte są palce r4k, Łwatz otaz przedramiona i podudzia, natomiast w dSSc -blizsze częścikończyn (od tokci i kolan) otaz przednia cześć klatki piersioweji brzucha (ryc. VII.D.6-1). a) palce rqk _ początkowo w wyniku obrzęku przybierają wygląd kiełbaskowaty (u -70vo chorych), a możliwośćzginania jest ograniczona, Później stwardniała skóra utrudnia, a następnie uniemożliwia zarówno pełne zgięcie palców rąk, jak i pełny wyprost, powodując częściowy ptzykutcz (objaw ciasnej rękawiczki _ ryc. VII.D.6-2). Niekiedy łokciowe ułożenie palców, zwykle w wyniku zmian w tkankach okołostawowych,a nie w samych stawach. W lSSc występujebóI, zwi4zany z łatwo powstającymi uszkodzeniami skóry i trudno gojącymi na opuszsię owrzodzeniami (u -25vo), najczęściej kach palców rąk (ryc. VII.D.6-2); dochodzi też do zaniku paznokci i skrócenia paliczków dalszych. b) twarz - wygląd maskowaty (ryc. VII.D.6-3) wsku. tek wygładzenia skóry (zanik dotychczas występujących bruzd i zmarszczek oraz pojawienie się zmarszczek promieniścieułożonychw stosunku do ust i oczodołów)i upośledzeniemimiki. Zwęż'eniu ulega czerwień wargowa, chory nie może szeroko otworzyć usŁ (lnicrostornia) ani wysunąć języka. c) hiperpigmentacja skóry _ często towarzyszy stwardnieniu skóry, a niekiedy je poprzedza. Pruebarwienie, najbardziej widoczne w obszarze mieszków włosowych, jest otoczone obszarem hipopigmentacji (objaw ',sól i pieprz''). Nie dotyczy błon śluzowych. d) teleangiektazje w obrębie skóty (szczególnie twa. rzy) i bton śIuzowych_ najczęściej?70vo) u chorych z lSSc, i to już we wczesnym okresie, ale rozwijają się także w późniejszymokresie dSSc palców r4k otaz e) zwapnienia w skórze _ najczęściej wyprostnych powierzchni stawów łokciowych i kolanowych. Wapnica o dużym nasileniu w przebiegu SSc nosi nazwę zespołu Thibierge'a i Weissenbacha. Często między ztogami wapnia a powierzchnią skóry powstaj4 przetoki. 4) objawy stawowe - zwykle towarzysz4 zmianom skórnym, częściejw dSSc a) najczęściej ból stawów o zmiennej lokalizacji, zwykle symetryczny, nierzadko silny b) sztywnośćporanna' najczęściejpalców r4k, nad. garstków, łokci i kolan c) krótkotrwały obrzęk stawów (u >80vo chorych' szczegóInie z dSSc)

Ryc. vll.D.6.3.Twarzchorejna twardzinęukładowq: zmarszczki promieniście ułożone w stosunkudo ust, upoś|edzenie mimiki, zwężenie czerwieniwargowej,niemożność szerokiegootwarcia ust (microstomla) ani wysunięciajęzyka,na po|iczkachi nosie widoczne teleangiektazje Ryc. vll.D.6-1.Lokalizacja zmianskórnychw twardzinieuk|adowej: A - postaćograniczona, B - postaćuogó|niona

Ryc. V!l.D.5-2. Ręka chorej na twardzinę układow4 - skóra na pó|cach b|yszczqca, stwardniała' utrudnia pełny wyprost i pełne ż g i ę c i ep a I c ó w ( o b j a w c i a s n e j r ę k a w i c z k i ) .

d) ograniczenie ruchomościw stawach (gtównie rąk) wskutek stwardnienia skóry e) tarcie przy ruchach spowodowane zmianami w ścięgnach(w ciężkich postaciach dSSc) 5) objawy mięśniowe- ból i ostabienie (zwykle niewielkie) mięśni (u 30vo chorych z dSSc, u -I1vo chorych z lSSc) 6) objawy ze strony przewodu pokarmowego a) jamy ustnej _ zanik brodawek językowych z następczym upośledzeniem smaku, pogrubienia btony śluzowejpokrywającej wyrostki zębodołowe (u 30Vo chorych), zanik blaszki zbitej wyrostków zębodołowychi zapalenie dziąsełprowadzące do utraty zębów

b) przetyku (u 907o) - początkowo piekący bó| za mostkiem, z uczuciem pełnościpo spożyciu posiłku, później upośledzenie połykania. Dysfagia zmniejsza się nieco przy połykaniu w pozycji pionowej i nasila się w miarę trwania ehoroby. U 2/s chorych dolegliwościpojawiają się już we wczesnym okresie choroby, a niekiedy nawet przed wystąpieniem zmian skórnych. c) jelit - wzdęcie i ból brzucha, z naprzemiennie występująeymi biegunką i zapatciem w zaawansowanym stadium choroby, związane z zespoŁem złego wchłaniania 7) objawy ze strony układu oddechowego a) duszność- początkowo wysiłkowa' a w zaawanso. wanym stadium także spoczynkowa. W wieloletniej lSSc nagle pojawiająca się i szybko narastająca duszność,zwłaszcza z gwałtownie rozwljającą się prawokomorową niewydolnościąserca, zwykle świadczyo rozwinięciu się nadciśnienia ptucnego iwiąź:,eze złym rokowaniem. b) przewlekły suchy kaszel c) ból opłucnowy (u 907o) d) przyśpieszenieoddechu itrzeszczenia u podstawy ptuc, czasem tarcie opłucnowe e) objawy osłuchowe nadciśnienia płucnego w razie jego wystąpienia (rozdz. I.N) Często nie stwierdza się żadnych dolegliwościpomi1no nasilonych zmian w płucach (choroby śródmiąższowej ptuc i nadciśnienia płucnego). 8) objawy ze strony serca a) kołatania serca - objaw zaburzeń rytmu i przewodzenia b) postępujące zmniejszenie tolerancji wysiłku możebyć pierwszym objawem niewydolnościserca (u
1671

Er

Choroby układowe tkankitqcznej Ryc. V|l.D.6-4' RTG rqk chorej na tward z i n ę u k | a d o w q_ o s t e o I i z ap a I i c z k ó w d a | szych, zwapnienia w tkankach miękkich opuszek paIców i w okoIicy stawów, szczegó|nie nadgarstka, uogó|niona osteoDOTOZa

c) ból niedokrwienny _ występuje w obu postaciach SSc, niezwią zarry z miazdiLyc4, najprawdopodobniej wywołany zmianami w małych i średnich naczyniach tętniczych d) objawy tętniczego nadciśnienia płucnego (rozdz. I.N) - zwtaszczaw lSSc (u I0-35%o) e) objawy niedomykalności zastawki mitralnej (rozdz.I.H.4) f) objawy ostrego zapalenia osierdzia (tozdz.I.K.7) 9) objawy ze strony nerek a) zwykle sk4pe i mało charakterystyczne pomimo zaawansowanych zmian w nerkach b) twardzinowy przełom nerkowy (p. Sytuacje szczegóine) 10) objawy pierwotnej marskości żółciowejwątroby (u 8?o) Nieprawidłowolci w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) miernie przyśpieszonylub prawidłowy oB (tnaczej niż' w większości chorób tkanki łącznej);wyraźnie ptzyśpieszonyoB zwykle świadczyo obecnościpowikłań narządowych i pogarsza rokowanie 2) niedokrwistość- zwykle niewielka, narasta w ptzy. padku rozwinięcia się zespołu złego wchtaniania i postępu zmian w nerkach 3) hipergammaglobulinemia (u 30Vo chorych) - wzrost IgG i IgM 4) RF w surowicy (u 20-30Va) 5) ANA (u 90Vo)(rozdz.VII.C.l.3) a) przeciwko topoizomerazie I (ScI-70,typ świecenia jąderkowy) - typowe dla dSSc (u 3ovo) 1672

b) antycentromelowe (ACA, typ świeceniacentromerowy) - typowe dla lSSc (tt 70-80Vo) 2. Badania obrazowe 1) RTG rąk (ryc. VII.D.6-4) Może ujawnić osteolizę dalszych paliczków palców. We wczesnym stadium stwierdza się obraz zaosttzonego ołówka, będący wynikiem zaczynaj4cej się osteo|izy guzowatości paznokciowej, a w przypadkach batdziej zaawansowanych _ całkowitą resorpcję dalszego paliczka, podwichnięcia w stawach międzypa. liczkowych oraz zwapnienia. Rzadziej stwierdza się takie zmiany w RTG stóp. 2) badania kontrastowe przewodu pokarmowego (rozd.z.

rrI.B.3.1.2)

a) przełyku _ upośledzenieperystaltyki (ryc. VII.D.6-5), w stadium zaawansowanym cały ptzełykma kształt szerokiej rury; w wyniku upośledzeniafunkcji dolnego zwieracza ptzełyku dochodzi do zarzucania treściżołądkowejdo przełyku i rozwoju choroby refluksowej przełyku b) jelita cienkiego - upośledzenieperystaltyki, naprzemienne zwężenia i tozszerzenia ściany,hiper. segmentacja c) jelita grubego - upośledzenieperystaltyki, uchyłkowatość, niekiedy z:naczrreposzerzenie światła jelita 3) RTG i TKWR klatki piersiowej W przypadku śródmiąższowejchoroby płuc uwidaczniają zacienienia typu mlecznego szkła, linijne i siateczkowate,dominująceprzy podstawie ptuc obwodowo i podopłucnowo' otaz rozstrzenie oskrzeli z pociągania i torbielki (objawplastra miodu - ryc. II.E.1-2).

reumatyczne Choroby

R y c . V ! l . D . 6 - 7 . B a d a n i e k a p i | a r o s k o p o w ew a ł ó w p a z n o k c i o w y c h u c h o r e j n a t w a r d z i n ę u k ł a d o w q_ w i d o c z n e m e g a k a p i l a r y ( s t r z a i k i g r u b e ) i n a c z y n i e p r a w i d ł o w e ( s t r z a ł k ac i e n k a )

RyC. vll.D.5.5. RTG przełyku u chorej na twardzinę układowq przełykszeroki, brak faIi perysta|tycznejna ko|ejnychzdjęciach, zanik prawidłowej rzeźbyb|ony ś|uzowej,zw|aszcza w górnej i środkowej częściprzelyku

4) echokardiografia z badaniem doplerowskim a) cechy nadciśnieniapłucnego(rozdz. I.N) b) włóknienie osierdzia, płyn w jamie osierdzia c) upośledzenieczynnościskurczowej lub rozkurczowej serca 3. Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego Uwidacznia: 1) w przetyku - refluks żołądkowo-przełykowyi jego następstwa, teleangiektazje 2) w żołądku - rozsiane zmiany naczyniowe gtównie w częściwpustowej - pojedyncze teleangiektazje lub mnogie, dające obraz żołądka arbuzowatego (ang. waterrnelon stomach, nowa nazwa gastric antral uenous ectasia iGAVEI). Krwawienie ze zmian naczyniowych w górnym odcinku przewodu pokarmowego to główna przyczyna niedokrwistości w SSc. 4. EKG Może ujawnić zaburzenia rytmu i przewodzenia otaz cechy nadciśnieniapłucnego(rozdz. I'N). prawych jam serca 5. Cewnikowanie Badanie wykonywane w celu potwierdzenia nadciśnienia płucnego(rozdz. I.N)' 6. Badania czynnościowe układu oddechowego Wcześniew przebiegu choroby stwierdza się zmniejszoną zdolnośćdyfuzji gazów w płucach (DL66, pulsoksymetria powysiłkowa), później cechy restrykcji (rozdz. II.B.5).Wyniki mogą być prawidłowepomimo obecności nadciśnieniapłucnego. (BAL) 7. Płukanie oskrzelowo.pęcherzykowe Zwiększenie odsetka eozynofilów (>2,5vo)Iub neutrofi|ów 63vo).

8. Test G-minutowego marszu (rozdz.II.B.5.6) Wykazuje zmniejszenie wydolnościczynnościowejchore. go. Wykorzystywany do monitorowania postępu SSc. 9. Badania morfologiczne 1) biopsja skóry W obu postaciach choroby w obrazie histologicznym wycinka skóry występują3 fazy: a) obrzękowa- cechuje się zwiększonq ilościąproteoglikanów w macierzy pozakomórkowej, pogrubieniem włókien kolagenu, gromadzeniem się wokół naezyń krwionośnych limfocytów T b) stwardnieniowa - cechuje się zwiększeniem liczby włókien kolagenu, zmniejszeniem zawartościglikozaminoglikanów w macier zy pozakomórkowej' roz rostem błony wewnętrznej i zgrubieniem błony środkowejścianymałych tętniczek (takżew narzą. dach wewnętrznych objętych chorobą),co prowadzi do częściowegolub catkowitego zamknięcia światła naczyń c) zanikowa (ryc. VII.D.6-6.9) - cechuje się obecnością zbitych wtókien kolagenu, ścieńczonymnaskórkiem, zanikiem przydatków skóry, poszerzeniem matych naczyn, odktadaniem soli wapnia. 10. Kapilaroskopia wałów paznokciow5rch (tozdz. I.B.13) Typowe (jednak nie patognomoniczne)sątzw' megakapilary (częściej w ISSc, ryc. VII.D.6-7) i obszary pozbawione naczyń (dominująw dSSc). PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg lSSc i dSSc - ryc. VII.D.6-8. l.lSSc Przebiega zwykle przewlekle, często ptzez długi czas niezauważona. objaw Raynauda zwykle na wiele lat poprzedza wystąpienie innych objawów. Stwardnienie skóry wykazuje tendencję do pozostawania na stałym, zwykle umiarkowanym poziomie przezwiele lat, i nie ma za|eżnościpomiędzy stopniem stwardnienia skóry a za. jęciem natządów wewnętrznych. Pojawiają się telean. giektazje, obrzęk palców rąk, przykutcze stawów, wapni-

1673

r

Choroby uk|adowe tkanki łqcznej Ryc. Vll.D.6-8.Przebiegnaturalnytwardzinyukładowej

ca, osłabienie mięśni,mogą powstawać owrzodzenia palców rqk. Najczęściej zajętym narządem wewnętrznych jest przewód pokarmowy, zwłaszcza przełyk. okres późny (>70 lat) cechuje niewielka progresja lub ustabili zowanie się zmian skórnych otaz częste występowanie teleangiektazji, ptzykutczu palców, owrzodzeń i wapnicy. Drugą co do częstościzmianą narz4dow4 jest choroba śródmiąższowa płuc.Stosunkowo rzadko dochodzi do zajęcia serca, natomiast częściejniż w dSSc rozwJja się ciężkie tętnicze nadciśnienie ptucne i pierwotna marskośćżółciowawątroby. Chotzy, u których się rozwinęło tętnicze nadciśnieniepłucne,ptzezyw ajądo 2 lat. 2. dSSc P t z ebiega znacznie ciężlej i gw aŁtowniej ni żIS S c. Stwardnienie skóry na ogół szybko postępuje i osiąga szczyt w ciągu 3-6 lat. objaw Raynauda pojawia się zwykle jednocześnieze Stwardnieniem skóry lub później_ im później, tym cięższybędzie przebieg choroby' Niemal jednocześnieze stwardnieniem skóry występuj4 zmiany narządowe: najczęściejdochodzi do zajęcia płuc, a w następnej kolejności _ przewodu pokarmowego' serca i nerek. Szybkośćwyst4pienia zmian natządowych i ich rczleglośćkoreluje ze stopniem i rozległościąstwardnienia skóry. Zmiany narządowe powstałe we wczesnym okresie dSSc (umownie pierwsze 3 lata trwania choroby - p. Sytuacje szczegó\ne) decydują o dalszym przebiegu choroby.Po osiągnięciu szczytu stwardnienia skóra staje się bardziej miękka, co jest najlepiej widoczne począvłszy od 6. roku choroby i zaczyna się od miejsc, gdzie stwardnienie pojawiło się najpóźniej.Postęp zmian chorobowych w narządach jfi, zajętych jest zwykle wolniejszy. Rzadziej dochodzi także do zajmowania nowych natządów i uktadów. Powstałe ptzykltcze stawowe się nie cofajq. Podobnie jak w lSSc pojawiają się teleangiektazje i zwapnienia. Po wielu latach trwania dSSc z częściową remisją zmian skórnych' teleangiektazjami i wapnicą moze być trudna do odróżnienia od lSSc. 1674

ROZPOZNANIE Kryteria rozpoznania (tab. VII.D.6-1) są przydatne głównie w rozwiniętej dSSc, natomiast częśćptzypadków lSSc nie spełniakryteriów. Nie stosuje się do rozpoznania choroby we wczesnym stadium. Rozpoznanie różnicowe We wczesnym okresie choroby: 1) choroba Raynauda i zespół Raynauda o innej etiologii (rozdz.LS.1) 2) RZS (rozdz. VII.D.1). Gdy się rozwiną się zmiany skórne: 1) stwardnienie skóry w przebiegu rozlanego zapalenia powięzi (rozdz.VII.D.7) 2) twatdzina miejscowa (nie ma symetrycznych zmian skórnych na kończynach, zmian narządowych i nieprawidłowościimmuno]ogicznych) 3) choroby skóty, zwłaszcza a) obrzęk stwardniały (scleroedemaBuschhe) b) obrzęk twardzinopo dobny (scleromyccoedema) c) liszaj twardzinowy i zanikowy d) zanik tkanki ttuszczowej 4) stwardnienie skóry w przebiegu innych chorób narządów wewnętr znych - np. przewlekłegoautoimmunologicznego zapalenia w4troby 5) stwardnienie skóry spowodowane ptzez substancje chemiczne, w tym leki, mogące wywołaćzmiany twardzinopodobne(p. Etiologia i patogeneza) 6) porfiria skórna późna LECZENIE Nie ma leczenia pTzyczynowegoani leków skutecznie hamujących lub przynajmniej opóźniających postęp choroby. Jednak ]eczenie zmierzające do zmniejszenia skut. ków uszkodzenia narządów zrracznie zwiększyłoptzeżywalnośćchorych na SSc. To oddziaływanie,którego celem jest ochrona narz4du, możliwie wczesne tozpoczęcie

choroby reumatyczne f Tabe|aV||'D.6.1.Kryteria rozpoznania twardziny układowej wg ACR kryterium duźe stwardnienie skóryproksymaInie od stawówśródręczno-paliczkowych Iub śródstopno-paIiczkowych kryteriamałe 1)sk|erodakty|ia dystaInie od stawówśródręczno.paIiczkowych Iub śródstopno-pa Iiczkowych pa|cówIubzanikopuszek 2) ,,naparstkowe', pa|ców b|izny naopuszkach 3) przypodstawne pluc w|óknienie śródmiqższowe jestspelnienie Dousta|enia rozpoznania konieczne 1 kryterium dużego Iub >2malych. na podstawie:Arthritis Rheum.,|980; 23:581

leczenia powstałych zmian patologicznych, z uwzględ. nieniem indywidualizacji postępowania, nazywa się tet apią rlar ządowo Swoist4. Nie należy stosowaćGKS, gdyż nie tylko niekorzyst. nie wpływają na zmiarly skórne w SSc, ale sprzyjają także wystąpieniu twardzinowego przełomu nerkowego. W razie koniecznościzastosowania GKS poleca się profilaktyczne stosowanie inhibitora ACE. Taka sytuacja może zaistnieć, gdy wyst4pią zrr'iany narządowe zagtażającezyciu (p. niżej)lub zespół nakładania. Z tych samych powodów nie na\eży stosować cyklosporyny A i NSLPZ oraz leków wpływającychna napięcie ściannaczyń, takich jak efedryna i pochodne alkaloidów sporys t oraz B-blokery. U wybranych chorych z ciężkimi zmianami narządowymi wykonuje się autologiczny ptzeszczep komórek macierzystych po uprzednim zastosowaniu silnej immunosupresji,alejest to nadal leczenie eksperymentalne. Leczenienarządowoswoiste 1) objaw Raynauda i objawy niedokrwienia - rozdz. I.S 2) twardzinowy przełom nerkowy (p. Sytuacje szczególne) 3) śródmiąższowachoroba płuc - lekiem z wyboru jest cyklofosfamid we wlewach i.u. 750-1000 mg/mz pc., pocz4tkowoco 30 dni ptzez6 miesięcy,późniejw zależnoŚci od odpowiedzi na |eczenie;jeślijest dobra (poprawawyników badań czynnościowychpłuc i zahamowanie lub poprawa zmian w TKWR)' można wydłużaćodstępy między dawkami, np. co 2 miesiące ptzez pół roku, co 3 miesiące przez kolejne pół roku, następnie co 6 miesięcy. Możliwe jest jednoczesne stosowanie GKS (predni(p. zon p.o. 20_30 mgid) z zachowaniemostrożności wyż,ej),Działania niepoż4danecyklofosfamidu i prze. ciwwskazania - rozdz. X.8.4. 4) szybko postępującezmiany skórne we wczesnym (do 3 lat) okresie dSSc (p. Sytuacje szczegółowe,Wczesny okres dSSc) 5) nadciśnieniepłucne- rozdz. I.N 6) zmiany stawowe a) bóI stawów - paracetamol, tramadol; należy uni kać NSLPZ (z tego samego powodu co GKS)

b) zapalenie wielostawowe - w przypadku progresji zmian metotreksat (7,5-25 mgltydz.), ew. w początkowym okresie GKS w dawce <20 mg/d pred- p. wyżej). nizonu (z zachowaniemostrożności _ 7) zapalenie mięśni w przypadkach o niewie]kim lub średnim nasileniu leczenie rozpoczyna się azatiopryną (50-100 mg/d) lub metotreksatem (7,5_25 mgltydz.), ew. w połączeniuz GKS w dawce <20 mgid prednizonu; w cięższych postaciach - metyloprednizolon 500-1000 mg w 3 lub 4 wlewach l.u. (codziennie lub co drugi dzień), a następnie prednizon (<20 mg/d),azatiopryna lub metotreksat. 8) zmiany w przewodzie pokarmowym - Ieczeniew za]eżnościod objawów (p. odpowiednie podrozdziały w rozdz. III) 9) zmiany w sercu a) zaburzenia rytmu lub przewodzenia, niewydolnośćserca - leczenie objawowe (p. odpowiednie podrozdziaływ rozdz. I) b) aktywne zapaleniemięśniasercowego_ lekiem z wyboru są GKS (dawkowaniejak w SLE), ze względu na kardiotoksycznośćcyklofosfamidu; w razie nieskutecznościGKS - cyklofosfamid (dawkowanie jak w chorobie śródmiąższowejpłuc), z zachowaniem szczegó|nejostrożności. 10) w celu poprawy lub utrzymania sprawności (m.in. zapobiegania przykurczom) zaleca się zabiegi fizykoterapeutyczne i kinezyterapię (gimnastyka, często poprzedzana okładami parafinowymi) oraz terapię zajęciową.

SYTUACJE SZCZEGOLNE WczesnyokresdSSc Pierwsze 3 lata trwania choroby cechujeszybki, a niekiedy gwałtowny rozwój zmian skórnych i narządowych (później zajęcie nowych narządów jest rzadsze, a postęp zrr'ian juil istniejących_ wolniejszy)oraz największa śmiertelność; ten okres decyduje o dalsz1.rnprzebiegu choroby. Najważniejsze znaczenie ma wczesne rozpoznanie powstających zmian narządowych irozpoczęcie leczenia.W ocenie stanu i dynami. ki choroby pomocnajest regularna ocena tzw. catkowitego wskaźnika skóry (ang.total skin,score),który korcIuje z za. jęciem narządów wewnętrznych. Szybko postępujące zmiany skórne (szczególnie gdy wartośćcałkowitegowskaźnika skóry wynosi >15-20) z zajęciem mięśnilub narządów wewnętrznych są wskazaniem do zastosowania cyklofosfamidu we wlewach l.u., tak jak w śródmiąższowejchorobie płuc. Badania kontrolne (p. Monitorowanie) w tym okresie powinny być częstsze niż w okresie późniejszym' Twardzinowyprzełomnerkowy Twardzinowy przełom nerkowy (ang. scleroderma renal crisis - SRC) rozwija się u <20vochorych z dSSc (w 80vo przypadków w ciągu pierwszych 4 |at), znacznie rzadziej k2?o) u chorych z lSSc. objawia się szybko narastającym nadciśnieniemtętniczyrrr (niekiedy z: silnym bóIem głowy, zaburzeniami

1675

Chorobyuktadowe tkankitqcznej widzenia, drgawkami, ostrą niewydolnościąlewokomorową) i cechami niewydolności nerek. Może wystąpić niedokrwistośćhemoliĘczna mikroangiopatyczna. Chory, u którego się stwierdzi wzrost ciśnieniatętniczego (>|40/90 mm Hg) Iub stężenia kreatyniny w surowicy (już 2.krotny) bądź pojawienie się białko. moczu' wymaga niezwłocznegozastosowania inhibitora ACE w pełnej dawce. Jeśli ciśnienie tęŁnicze wynosi >160/100mm Hg, zaleca się hospitalizację.Dawkę inhibitora ACE zwiększa się tak, aby obniżyćciśnienietętnicze skurczowe o 10-20 mm Hg w ciągu 24 h, nawet jeśli czynnośćnerek się pogarsza. Jeślinie uzyskuje się normalizacji ciśnienia tętniczego, na|eży dołączyćinny lek hipotensyjny, np. bloker receptora angiotensynowego, bloker kanatu wapniowego lub azotan (zwłaszczaw ptzypadku obrzęku płuc). Czynność nerek monitoruje się, oznaczając stężenie kreatyniny w surowicy lub obliczając klirens kreatyniny' W narastaj4cejniewydolnościnerek koniecznajest diali. zoterapia (u -Ilz chorych). U około połowy chorych wymagających dializoterapii w ciągu 6-24 miesięcy od wystąpienia SRC czynnośćnerek ulega poprawie w stopniu pozwalającym zakoil'czyć leczenie nerkozastępcze. Z ewentualn4 decyzją o ptzeszczepieniu nerki trzeba więc poczekaćco najmniej 2 lata od SRC. Wprowadzenie inhibitorów ACE do leczenia SRC zmniejszyło śmiertelność(12-miesięczną)z >80%odo
1) pomiary ciśnieniatętniczego - w okresie wczesnym dSSc co tydzień lub częściej,późniejco miesiąc (częś. ciej gdy ciśnieniewzrasta) 2) stężeniekreatyniny w surowicy, GFR (obliczany) i test paskowy wykrywający białkomocz - w okresie wczesnym dSSc co 2_4 tygodni, później co 3_6 miesięcy 3) EKG i echokardiografia z badaniem doplerowskim w okresie wczesnym dSSc co 3 miesiące, później co 12 miesięcy 4) badania czynnościowepłuc (spirometria, DL"o i pulsoksymetria powysiłkowa) - w okresie wczesnym dSSc co 3 miesiące,późniejco 12 miesięcy 5) inne badania _ w za|eżności od objawów oraz wyników ww. badań; m.in. tests6-minutowego marszu (tozdz.II. 8.5.6) do monitorowania ogólnej wydolnościchorego Ponadto we wczesnym okresie dSSc zaleca się monitorowanie oB, morfologii krwi, aktywności w surowicy CK' AST i ALT' jak również wykonywanie co 6 miesięcy TKWR klatki piersiowej i badania kontrastowego przewodu pokarmowego uzupełnionego endoskopią górnego odcinka przewodu pokarmowego. Częstośćbadań kontrolnych się zwiększa w przypadku stwierdzeniapostępuzmian.

1676

ROKOWANIE Rokowanie za|eżyod obecnościi rozległościzmian w naruądach wewnętrznych; jest gorsze w dSSc, a lepsze w ISSc. Czynniki pogarszającerokowanie: 1) pteć męska 2) wiek >50 lat w chwili zachorowania (prawdopodobnie też <30 lat) 3) zajęcienerek, serca i ptuc 4) znaczny wzrost OB 5) niedokrwistość. obecnie główną przyczyną zgonów chorych na SSc są zmiany płucne, w następnej kolejności- niewydolność serca, niewydolnośćnerek (zwłaszcza SRC), tętnicze nadciśnienie płucne, ogólne wyniszczenie i zespół'zł'ego wchłaniania. Chorzy z zajęciem setca ptzezywają średnio 9 lat od rozpoznania. Z zajęciem płuc, ale bez zmian w sercu i nerkach, I0 |at ptzeżywa 60vo chorych, a bez zajęcia żadnegoz tych narządów -7 5vo. Najlepszym wskaźnikiem rokowniczym w dSSc jest stopień stwardnienia skóry i rozlegtościzmian skórnych, określany za pomocą całkowitego wskaŹnika skóry, który koreluje z zajęciem narządów wewnętrznych (im większa wartośćtego wskaźnika, tym gorsze rokowanie - szczegóInie >75-20 w skali 1_51)oraz wartośćwskaźnika niesprawnościHAQ DI (wartoŚci >1,0 wiąże się ze złym rokowaniem).

powięzi 7.Rozlane Zapalenie z eozynofilią łac.fasciitis diffusa curn eosinophilia ang. diffuse fasciitis with eosinophilia Ryshistoryczny 1 974 - opis klinicznychorobyi typowychzmianhistopatologicznych (Shulman)

EorFrNrcJA Rozlane zapalenie powięzi z eozynofilią (syn. choroba Shulmana; uprzednia nazwa,,eozynofilowe zapalenie powięzi'') jest przewlektą chorobą cechującą się stwardnieniem powłok przypominającym drewno i eozynofilią krwi obwodowej. EPIDEMIOLOGIA Dotychczas opisano nieco ponad 1000 przypadków. Chorują głównie osoby dorosłe,z ptzewagąmęźLczyzn.

reumatyczne choroby E ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologianie jest znana. Zwracauwagę fakt,że początek choroby w -50vo ptzypadków jest poprzedzony nadmiernym wysiłkiem fizycznym. Ptzyczyną być możejest zakażenie Borrelia burgdorferi, gdyż bakteria ta jest wykrywana w chorych tkankach. Niejasną rolę odgrywają zabutzenia funkcji układu immunologicznego; we krwi często występuje wzrost IgG, u połowy chorych stwierdza się obecnośćkrązących kompleksów immunologicznych, często współistnieją choroby autoimmunologiczne (zapalenie tatczycy, małopłytkowość,niedokrwistość), zespoły mielodysplastyczne lub nowotwoty, z;właszcza chłoniaki czy szpiczak mnogi.

OBRAZ KTINICZNY

Ryc. Vl|.D.7.1.objaw skórkipomarańczy

Obiawypodmiotowe i przedmiotowe 1) choroba zaczyna się zwykle dośćnagle bólem stawów, skóry i mięśnioraz obrzękiem rąk, przedramion, stóp i podudzi 2) stwardnienie skóry i tkanki podskórnej - rozwija się z czasem, obejmuje kończyny górne i dolne. Zajęcie kończyn jest niemal zawsze symetryczne, a częściproksymalne są bardziej zajęte niźlczęścidystal. ne. ,,Zbyt ciasna'' skóra możebyćprzyczyną ograniczenia ruchomości w dużych stawach i przykurczu w matych. 3) zmiana wyglądu skóry a) hipo- lub hiperpigmentacja b) widoczne nierówności powierzchni skóry (objaw skórki pomarańczy [ryc. VII.D.7-1] i objaw bruzdy [ryc. VII.D.7.2]), które odzwierciedlają zrr.iany w głębszych warstwach tkanki podskórnej i w powięzi 4) zespół cieśninadgarstka (dośćczęsto) 5) stan podgorączkowy - zwykle towarzyszy dolegliwościom bólowym Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) eozynofilia krwi obwodowej - występuje od początku choroby u -90vo chorych, później odsetek ten maleje 2) wzrost OB i hipergammaglobulinemia poliklonalna (u większościchorych) 3) zwiększona aktywność aldolazy w surowicy u większościchorych, przy prawidłowej aktywności kinazy kreatynowej - może być użytecznym wskaźnikiem aktywności choroby 2. Badanie morfologiczne W wycinku skórno-mięśniowym stwierdza się zwłóknie. nie i nacieki zapalne obejmujące skórę, tkankę podskórną, powięźi tkankę mięśniową,a największe zmiany występują w powięzi i głębszych warstwach tkanki podskórnej (ryc. VII.D.7-3ł9). obie te tkanki są zazwyczaj znacznie pogrubiałe. Naciek zapa|ny składa się z limfocytów, plazmocytów, histiocytów i eozynofilów. obecnośćeozynofilów w nacieku (bywa ich dużo)niejest konieczna do ustalenia rozpoznania. W tkankach objętych

Ryc.Vlt.D.7-2.Objawbruzdy zapaleniem zwykle stwierdza się także immunoglobuliny i składową C3 układu dopetniacza. 3. Badania obrazowe MR uwidacznia wzrost sygnału w obrębie powięzi po podaniu środkakontrastowego w obrazach T.-zależnych. PRZEBIEG

NATURALNY

Po zwykle dośćnagtym początku, gdy ból i obrzęk stawów, skóry i mięśni poprzedzają charakterystyczne stwardnienie skóry i tkanki podskórnej, dochodzi do przejściaw stadium przewlekłe. Choroba często wykazuje tendencję do samoograniczania się lub samoistnej remisji, która możenawet być całkowita po upływie 2_5|at od pierwszych objawów. W częściprzypadków choroba nawraca. U niektórych chorych, zwłaszcza nieleczonych, remisji zmian w proksymalnych częściachkończyn nie towalzyszy ustąpienie zgięciowego przykurczu palców. ROZPOZNANIE Pewne rozpoznanie ustala się na podstawie wyniku badania histo]ogicznego wycinka skórno-mięśniowego.Badanie podmiotowe i przedmiotowe, uzupełnione badaniami laboratoryjnymi, zwykle pozwala na niemal pewne rozpoznanie, jeśli się stwierdzi zwiększone napięcie

1677

Dl

Choroby uktadowe tkanki tącznej skóry i tkanki podskórnej o charakterystycznej lokalizacji (bez zmian skóry, błon śluzowychi w narządach wewnętrznych) i eozynofilię oraz dobrą odpowiedźna leczenie GKS. Pomocny bywa MR. Rozpoznanie różnicowe 1) twardzina układowa _ przeciwko niej przemawiaj4: nieobecnośćtypowych objawów klinicznych (rozdz. VII.D.6), gtębokie a nie powierzchniowe zajęcie powłok, niskie miano lub nieobecność ANA (zwłaszcza typowych), eozynofilia krwi obwodowej, dobra odpowiedźna leczenie GKS 2) twardzina miejscowa, zwł'aszcza linijna - przeciwko niej przemawia symetryczne zajęcie kończyn 3) choroby twardzinopodobnewywoływaneptzez związki chemiczne (tozdz. VII.D.6) LECZENIE 1. Leczenie farmakologiczne Lekami z wyboru są GKS, skuteczne u większościcho. rych. Ptzyczvną ich nieskutecznościprawie zawsze jest zastosowanie zbyt małej dawki. Leczenie obejmuje2 fazy: 1) indukcję ustąpienia zmian 2) redukcję dawki aż do catkowitego odstawienia leku, jeśli zmiany chorobowe ustąpiły i nie nawracają. Stosuje się prednizon 1mg/kg/d. Zwykle wytaźnapoprawa jest widoczna już w ciągu pierwszego miesiąca leczenia; ustępują zmiany skórne, przykltcze i objawy ogóIne oraz normalizuje się |iczba eozynofilów we krwi obwodowej. W razie braku efektu po miesiącu stosowa. nia należy zwiększyć dawkę do 1,5 mg/kg/d lub dołączyć hydroksychlorochinę lub chlorochinę 500-750 mg/d; zwykle nie trzeba w tej fazie stosować metotreksatu ani azatiopryny. Drugą fazę |eczenia tozpoczyna się po ustąpieniu zmian (w ciągu 3 miesięcy);powinna ona trwać nie krócej niż 9-12 miesięcy. W tym okresie u częścichorych może nastąpić nawrót zmian skórnych lub pogłębienie się objawów jeszcze istniejących. Alternatywą dla ponownego zwiększenia dawki GKS jest dołączenie hydroksychlorochiny lub chlorochiny (500-750 mg/d).Jeśli mimo to nie nastąpi poprawa, stosuje się metotreksat (zwykle 10-20 mg/tydz.) |ub azatioprynę (50_100 mg/d), rzadziej cyklosporynę A 3-5 mg/kg/d lub psolaren w połączeniu z ekspozycją na światłoutrafioletowe A (PUVA). Czasem konieczne jest stosowanie GKS w małejdawce (prednizon <5 mg/d) lub innych ww. leków przez wiele miesięcy. 2. Rehabilitacja U każdego chorego konieczne jest stosowanie zabiegów fizykoterapeutycznych (np. okłady parafinowe) w poł4czeniu z kinezyterapią tozdz. VII.M) w celu zwiększenia podatności powłok i zapobiegania przykurczom, a takiLe ich leczenia' jeślijuż wystąpiły.

ROKOWANIE Rokowanie jest pomyślnezewzgIędu na skłonnośćdo samoistnego ustępowania zrr'ian otaz dobrą odpowiedź na leczenie GKS. U częścichorych występująjednak na. wroty lub niepowodzenia utrzymania poprawy przy zmniejszaniu dawki GKS. Często nie udaje się znieśćpowstałych ptzykltczów. Rokowanie jest gorsze w razie współistnienia innych chorób autoimmunologicznych, zespołów mielodysplastycznych lub nowotworów (p. Etiologia i patogeneza).

8.Zapalenie wielomięśniowe i skorno.mięśniowe łac,polymy ositis, derrnatom4lositis ang. p olymyosl' js (PM ), d errrłaton1 osl'ls (DM) Ryshistoryczny 1863 - pierwszyopis PM (Wagner) 1887 - pierwszyopis DM (Unvenicht) (Bohani Peter) 1 975 _ ustaIenie kryterióWdiagnostycznych

DEFINICJA Zapa|enie wielomięśniowe (PM) jest nabytym, idiopatycznym, przewlektym zapaleniem mięśni. Zapa|enie skórno-mięŚniowe (DM) jest postacią zapalenia mięśni z towatzyszącym zapaleniem skóry. W obu chorobach mogą wystąpić zmiany zapa|ne w sercu' tkance śródmiąższowej płuc i naczyniach krwionośnych. Klasyfikacja idiopatycznych miopatiizapalnych 1) PM 2) DM 3) postać dziecięca DM 4) zapalenie mięśni w przebiegu innych uktadowych chorób tkanki łącznej (zespołynakładania) 5) zapalenie mięśnitowatzyszące chorobie nowotworowej 6) wtrętowe zapalenie mięśni(inclusion body rnyositis _ IBM) 7) inne postaci miopatii zapalnych a) zapalenie mięśniz eozynof7|ią b) ogniskowe zapalenie mięśni c) zapalenie mięśnioczodotu Najczęstsze idiopatyczne miopatie zapalne u dorosłychto PM' DM i IBM. EPIDEMIOLOGIA Zapadalność na idiopatyczne zapa|ne choroby mięśni szacuje się na <1 do -8 przypadków na milion osób w populacji ogólnej na rok. Na PM/DM 2 razy częściej

1678

chorują kobiety. Choroba może wystąpić w każdym wieku, a|e szczyt zachorowań przypada na 10-15 ]at (po. stać dziecięca)i 35-65 lat' Średni wiek w chwili rozpoznania DM/PM wynosi -40 lat.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Etiologia nie jest znana.Uwaiza się, żew patogeneziePM/ DM główną rolę odgrywają mechanizmy autoimmunologiczne, zapoczątkowywane u osób podatnych genetycznie przez czynn7ki środowiskowe,np' zakażenie' Podejrzewa się udział w inicjacji zapalenia enterowirusów (głównie Coxackie B), adenowirusów, wirusów grypy, HBV CMv i HIV. Rola autoprzeciwciał nie jest wyjaśniona.W przebiegu PM pierwotnie dochodzi do aktywacji komórkowego układu odpornościowego'a w DM dominuje aktywacja układu humoralnego. W wyniku procesu zapalnego dochodzi do miejscowego lub rozlanego zwyrodnienia włókien mięśniowych,martwicy całych lub częściwłókien, ich regeneracji oraz nacieku z komórek jednojądrowych.

RyC. vtl.D.8.1.PM/DM- rumieńheliotropowywokółoczu

OBRAZ KLINICZNY Objawypodmiotowe i przedmiotowe 1) objawy zajęcia mięśni a) na ogół symetryczne ostabienie mięśni obtęczy barkowej, obręczy biodrowej oraz karku i grzbietu - główny objaw, występujący u prawie wszystkich chorych' Chorzy zglaszają problemy z chodzeniem .po schodach, wstawaniem z pozycji siedzącej, podnoszeniem ciężkich przedmiotów, czesaniem włosów itp. osłabienie mięśnimoże się pojawić nagle lub narastać ptzez |ata, jednak u większościchorych nasila się w ciągu kilku tygodni lub miesięcy. b) osłabienie mięśni oddechowych - powoduje niewydolnośćoddechową (u 4-7vo chorych) c) ostabienie mięśnigardła, przełyku i krtani - powoduje dysfonię i dysfagię (u30vo) d) tkliwośći ból mięśni(u 20_50vo) 2) zrrriany skórne - występują w DM. Ich pojawienie się i nasilenie nie zawszejest powiązane z zajęciemmięśni. Mogą wyprzedzaÓ zapalenie mięśni lub występować samodzie|nie (dermatornyositis sine mryositide, atnyopatic d errnatomyositi s). a) rumień w ksztatcie oku]arów wokół oczu (ryc. VII. D.8-1) (niekiedy tylko na górnej powiece - ryc. VII. D.8-2rp) o fiołkowym zabarwieniu (tzw. heliotropowy), niekiedy współwystępujący z obrzękiem powiek (ryc. VII.D.8-3ł9) (objaw patognomoniczny, występuje u 30_60vo chorych) b) rumień dekoltu w kształcie litery V c) rumień karku i barków (objaw szala) d) rumień bocznej powierzchni ud i bioder (objaw kabury) e) grudki Gottrona - sinawe grudki z przerostem naskórka, zlokalizowane po wyprostnej stronie stawów rąk (międzypaliczkowych i śródręczno-paliczkowych ; ryc. VII. D. 8 -4) ot az stawów łokciowych i stawów kolanowych; objaw Gottrona to rumienio-

RyC. vll.D.8-4. PM/DM - grudki Gottrona na ręce

we lub Sinawe, często zanikowe plamy lub ogniska rumieniowo-obrzękowe w tej samej lokalizacji (objawy patognomoniczne; u -70Vo chorych) f) w wałach paznokciowych niekiedy występuje rumień z obrzękiem i teleangiektazjami g) tzw. ręce mechanika (ryc. VII.D.8.5) - pogrubienie, łuszczenie i pękanie skóry na opuszkach palców i powierzchni dłoniowejrąk (rzadko) h) owrzodzenia troficzne wskutek współistnienia zapalenia naczyń skóty i) zwapnienia w tkance podskórnej, mięśniach szkieletowych, powięziach i ścięgnach(u >10vo) j) nadwrażIiwość na światłosłoneczne k) łysienie ogniskowe bez pozostawiania blizn; w skrajnych przypadkach może obejmovłaćcałą owłosionąskórę głowy I) objaw Raynauda (tt 40Vochorych na PM/DM). 3) objawy śródmiąższowejchoroby płuc (u 30_407o) _ głównie suchy kaszel i narastająca duszność(rozdz. II.E). Pojawienie się zmian w płucach (rodzaje zmian - p. Badanie histologiczne) możenawet o lata wyprzedzać zapa|enie mięśni,wystąpić jednocześniez zapa. Ieniem mięśnilub później.

1679

Choroby układowe tkankitqcznej

R y c . V l l . D . 8 . 5 . P M / D M - , , r ę k am e c h a n i k a ' ,

4) objawy zaburzonej motoryki przełyku, żołądkaijelit, w tym refluksu żołądkowo-przełykowego. W ciężkich przypadkach mogą powstawać owtzodzenia przewodu pokarmowego o różnej lokalizacji, powikłane krwawieniem. 5) objawy zapalenia stawów bez nadżerek lub ból stawów, zwt'aszczaobwodowych, głównie stawów ryk (u 20_50vo) 6) objawy zajęcia serca (u 70vo)_ zwykle tachykardia lub bradykardia, rzadko objawy niewydolnościserca 7) objawy zajęcia narządu wzroku - oczopląs, niewyraźne widzenie, wskutek zajęcia mięśni okoruchowych (rzadko) 8) nieswoiste objawy ogólne a) osłabienie b) wzrost temperatury ciała c) zmniejszenie masy ciała Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost w surowicy markerów uszkodzenia mięśni: a) aktywności enzymów mięśniowych - CK, AST, ALT, LDH, aldolazy b) stężenia mioglobiny Nąjwiększe znaczenie praktyczne ma oznaczanie aktywności CK, która jest zwiększona l >90vo chorych w aktywnym okresie choroby, a jej spadek wyprzedza u większościchorych poprawę kliniczną. Prawidłowa aktywnośćenzymów mięśniowychnie wyklucza PM/DM. 2) wzrost oB oraz stężenia CRP i gańmaglobulin w surowicy (t -50Vo chorych) 3) ANA (u 4O-80Vo chorych) - rozdz. VII.C.1.3 a) przeciwciała skojarzone z PM/DM (rnyositis specific antibod,ies - MSA) - przeciwciała przeciwko syntetazom aminoacylo-tRNA (najczęściej anty. -Jo-1), anty-SRP i anty-Mi-2 b) przeciwciata towarzyszące (myositis associated ą,ntibodies - MAA) - anty.Ro, anty-La, anty-U1-RNĘ anty-U2-RNĘ anty-Ku, anty-Sm, anty-PM/Scl Istnieje związek obrazu klinicznego z występowaniem MSA. U chorych z przeciwciałami anty-Jo-1 lub in-

1680

nymi przeciwciatami przeciwko syntetazom stwierdza się następujące objawy tzw. zespotu antysyntetazowego: zapalenie mięśni, gorączkę, chorobę śródmiąższową płuc, objaw Raynauda, zapalenie stawów i ,,ręce mechanika''. U chorych z przeci:wciał'amianty-SRP występuje PM o ostrym początku i ciężkim pTzebiegu' z częstym zajęciem mięśnia sercowego. W przypadku obecności przeciwciał anty-Mi-2 występuje DM, dobrze odpowiadające na leczenie. 2. Elektromiografia Ujawnia cechy pierwotnego uszkodzenia mięśni:potencjały fibrylacyjne w spoczynku, potencjały motoryczne o małej amplitudzie ze skróconym czasem trwania i zwiększonym odsetku jednostek polifazowych przy małym skurczu, a przy maksymalnym skurczu cechy patologicznej interferencji. Badanie powinno obejmować dystalne i proksymalne mięśniekończyn. 3. Badania histologiczne 1) wycinek mięśniowy(ryc. VII.D.8-6''ŁD) a) PM - zwykle naciek zapalny w obrębie pęczków mięśniowych, gtównie z limfocytów T CD8 (cytotoksyczne i supresorowe). Komórki te otaczają włókna mięśniowei wnikają do komórek mięśniowych. Zanik okołopęczkowy występuje rzadko. b) DM - zwykle naciek zapalny, głównie z limfocytów T CD4 pomocniczych i zaktywowanych limfocytów B. Zmiany są zlokalizowane w obszarach okołona. czyniowych. Limfocyty rzadko wnikają do pęczków mięśniowych,natomiast zanik okołopęczkowyjest wyraźny. Śródbłonek ulega przerostowi, co prowadzi do tworzenia zaktzepów i obliteracji naczyń włosowatych.Mikrozawały w mięśniachdają obraz martwicy ze zmianami zwyrodnieniowymi i regeneracji wewnątrz pęczków mięśniowych. 2) wycinek płuca (biopsja chirurgiczna) - możeujawnić a) niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (NSIP) b) zwykłe śródmiąższowezapalenie płuc (UIP) c) organizujące się zapalenie ptuc (oP) d) rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych (DAD; rozpoznanie kliniczne - ostre śródmiążlszowezapalenie ptuc IAIPJ 4. Badania obrazowe 1) MR mięśni - w mięśniach zajętych przez zapa|enie stwierdza się wzmożenie sygnału na obrazach T,iT,.za1eżnych, ale zmiany te nie są patognomoniczne dla PM/DM. Badanie możeułatwić wybór optymalne. go miejsca do pobrania wycinka mięśniowego. 2) RTG i TKWR klatki piersiowej - uwidaczniają zmiany śródmiąższowe(rozdz. II.E.1). 3) RTG kości i stawów - może ujawnić liczne zwapnienia, głównie w tkance podskórnej i mięśniach,i osteoporozę (ryc. VII.D.8-7). 5. EKG Zwyk|e nieswoiste zmiany odcinka ST i załamka l tachykardia zatokowa, ruadziej blok AV I" lub II'.

reumatyczne choroby t Tabe|aV||.D.8.2.Stany chorobowe i czynniki uszkadzające lub wywołująceobjawy uszkodzenia mięśni choroby uk|adu zespó| Cushinga Wewnqtrz. niedoczynnośćinadczynnośćtarczycy wydzielniczego nadczynnośćiniedoczynnośćprzytarczyc zaburzenia metaboliczne

niedobór karnityny nieprawidlowymetabolizmwitaminyA glikogenozy

Ryc. Vll.D.8-7.PM/DM - zwapnienia(strza|ki) W tkancepodskórnej i mięśniowej oko|icyta|erzybiodrowychi w przyśrodkowych częściach obu ud oraz uogó|nionaosteoporozakościmiednicy i kości udowych

Tabela Vll.D.8-1.Kryteria diagnostyczne zapalenia wie|omięśniowego(PM) i zapalenia skórnomięśniowego(DM)

choroby ukladu nerwowego

genetycznie dystrofiemięśniowe uwarunkowane prokymalna neuropatia zespółLambertai Eatona myastheniagravis stwardnienie zanikoweboczne

zakażenia

wrrus0we bakteryjne (toksopIazmoza, pasożytnicze wlośnic!)

zaburzenia elektrolitowe

hipo-i hipernatremia h i p o -i h i p e r k a l i e m i a hipo-i hiperkalcemia hipo-i hipermagnezemia hipo-i hiperfosfatemia

choroby o niejasnej sarkoidoza etiologii leki

amiodaron, chinidyna, cymetydyna, iyt
innesubstancje tokyczne

tIenekwęgIa alkohol - heroina,kokaina narkotyki

czynnikifizyczne

wstrzqseIektryczny utaz hipertermia

1)symetryczne, narastaiQce mięśni oslabienie obręczy barkowej i obręczy biodrowej 2)obrazhisto|ogiczny typowy d|azapa|enia mięśni 3)zwiększona w surowicy aĘwność CK|uba|do|azy 4)elektromiograficzne uszkodzenia cechypierwotnego mięśni - objawGottrona, powiek, 5)typowe zmiany skórne he|iotropowy rumień rumień deko|tu Iubramion rozpoznanie

pewne

prawdopodobnemoż|iwe Iiczba objawów

PIVI

4

32

DM

3lub4

2

1

zmianfskórne orazcharakterystyone Wg A. Bohanai J.B.Petera(N' Engl,]' Med,, |975;292:344-34Ą

PRZEBIEG

kwaswalproinowy, zydowudyna winkrystyna,

NATURALNY

Początek choroby możebyć ostry (kilka dni), podostry (tygodnie) lub przewlekły (miesiące,lata). U większościchorych nieleczonych dochodzi do powolnego zaniku mięśni i ich przykurczu, a śmiertelność 5-letnia wynosi 507o. ROZPOZNANIE

Kryteria Rozpoznanie DM/PM ustala się na podstawie kryteriów diagnostycznych- tab. VII.D.8-1. Rozpoznanie możnaustalić, gdy są spełnionekryteria pewnego lub prawdopodobnegoPM/DM. Pomocne w ustaIeniu rozpoznania możebyć również stwierdzenie prze. ciwciałMSA, zmian w obrazie MR mięśnioraz takich objawóq jak wapnica' ''ręce mechanika'', pętle drzewkowa. te w badaniu kapilaroskopowym.

Rozpoznanie różnicowe 1) stany chorobowe,w których wtórnie dochodzi do uszkodzenia lub tylko osłabieniamięśni(tab.VII.D.8-2) 2) idiopatyczne miopatie zapalne inne niż PM/DM (p. Klasyfikacja) DM zwiększa prawdopodobieństwoobecnościnowotworu złośliwego 6-krotnie, a PM - 2-krotnie. Częściej występują raki: jajnika, sutka, płuca, żotądka,jelita, jamy nosowej i gardła, trzustki, pęcherza moczowego oraz chtoniaki nieziarnicze. IBM występuje po 40. tz., przebiega powoli, z zaję. ciem mięśnidystalnych i proksymalnych (dominuje osłabienie mięśni dystalnych), czasami niesymetrycznym, bez objawów skórnych. W obrazie histopatologicznym nacieki zapalne są niewielkie, stwierdza się wakuole i ciała wtrętowe' w których stwierdzono obecność m.in. białka prekursorowego B-amyloidu, cholesterolu, receptora dla LDL, preseniliny 1 i cr-synukleiny (biatek typo-

1681

r

Choroby uktadowe tkanki tqcznej wych dla choroby Alzheimera). IBM słabo odpowiada na leczenie farmakologiczne. Ogniskowe zapalenie mięśni objawia się jako boles. ny guz zlokalizowany najczęściejw kończynie dolnej. Początek choroby jest przeważnie ostry, niepoprzedzony urazem. W 90vo przypadków ustępuje bezleczenia, Zaję. cie mięśnioczodołumożedoprowadzić do utraty wzroku. LECZENIE Leczeniefarmakologiczne Leczenie jest objawowe.Lekiem z wyboru są glikokortykosterydy (GKS). W okresie początkowym stosuje się prednizon w dawce 1 mg/kg/d. U chorych z ostrym początkiem lub cięższym przebiegiem choroby można jako leczenie wstępne zastosowaćmetyloprednizolon 0,5_1,0g i.u. przez 3 dni. Po uzyskaniu poprawy (wzrost siły mięś. niowej, normalizacja markerów uszkodzenia mięśni),ale nie wcześniejniż po upływie 4_8 tygodni od rozpoczęcia leczenia, dawkę stopniowo się zmniejsza, np. o -10 mg na miesiąc, do dawki podtrzymującej 5-10 mg/d i kontynuuje leczenie przez kilka lat, a niekiedy do końca życia. Inni autorzy zalecają zmniejszanie dawki o 5 mg co ty. dzień do dawki 20 mg/d, następnie o 2,5 mg co 2 tygodnie do dawki 10 mg/d, potem o 1 mg co miesiąc aż do odstawienia leku. Jeśliw ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia nie nastąpi zadowalającapoprawa lub gdy przebieg chorobyjest gwałtowny, na|ezy rozpocząó leczenie skojarzone' W le. czeniu PM/DM można w połączeniuz GKS zastosować: 1) metotreksat 10-25 mg p.o. lub pozajelitowo (i.m. Iub i.u.),7 x w tygodniu, z kwasem foliowym; rozpoczyna się,w za\eznościod ciężkościchoroby, od dawki tygodniowej 7,5_I5 mg' a następnie, jeśli objawy choroby nie ustąpiły' stopniowo zwiększa się dawkę o 2,5_5 mg co 2_3 miesi4ce lub szybciej 2) azatioprynę I,5_2 mg/kg/d, dawkę zmniejsza się o 25 mg co miesiąc, dąiLącdo osiągnięcia dawki podtrzymującej 50 mg/d; efekt terapeutyczny w PM/DM ujawnia się po >3 miesiącach 3) cyklosporynę A2,5-5 mglkgld 4) cyklofosfamid 1,0 gi.u. I x w miesiącu, ew. 1_3 mg/kg I x dz. p.o. _ stosuje się zwykle w PM/DM z chorobą śródmiąższowąpłuc lub nasilonymi objawami zapale. nia naczyń 5) mykofenolan mofetylu 2-3 gld- stosowany w przypadku nieskuteczności ]ub nietolerancji metotreksatu i cyklosporyny 6) hydroksychlorochina lub chlorochina 250 mg 2 x dz. - wskazane w przypadku opornych na leczenie zmian skórnych w PM/DM 7) immunoglobulina ludzka - u chorych z ciężkim PMl DM, u których leczenie immunosupresyjne nie przyniosło efektu; stosuje się 0,4 elksld ptzez 5 kolejnych dni 1 x w miesiącu ptzez 3_7 kolejnych miesięcy. 8) inne leki (w fazie badań klinicznych), które mogą być skuteczne w przypadkach opornych na inne leczenie immunosupresyjne - rytuksymab, infliksymab, takrolimus. 1682

Działania niepożądane i przeciwwskazania do stosowania: 1) metotreksatu, azatiopryny, cyklosporyny A i chlorochiny - rozdz. VII.D.I 2) cyklofosfamidu i mykofenolanu mofetylu - rozdz.

x.E.4.

Rehabilitacja Ważną rolę w powrocie sprawnościu chorych na PM/DM odgrywa kinezyterapia (rozdz. VII.M). W ostrym okresie choroby stosuje się głównie ćwiczenia bierne mające zapobiec przykurczom. W trakcie powrotu do zdrowia stosuje się ćwiczenia izomettyczne oraz ćwiczenia w odciążeniu, a w okresie późniejszym dodatkowo ćwiczenia izotoniczne i aerobowe. Bardzo korzystne są ćwiczenia w wodzie. Wykonywany wysiłek flzyczny w tym okresie nie powinien przekro czyć 60vo maksymalne go zażycia t|enu. MONITOROWANIE Skutecznośćleczenia ocenia się, badając okresowo: 1) sitę mięśniową 2) aktywnośćCK w surowicy 3) elektromiogram 4) czynnośćpłuc w u chorych z chorobą śródmiąższową płuc. Wskazana jest czujnośćonkologiczna ze względu na zwiększone tyzyko wystąpienia nowotworów złośliwych (p. wyżej),które jest największew ciągu pierwszych 3 lat od rozpoznania PM/DM, ale utrzymuje się nawet po 5 latach.

PoWIKŁANIA 1) powikłani a leczenia immunosupresyjne go i GKS 2) zachłystowe zapalenie płuc u chorych z dysfagią 3) ostra niewydolnośćoddechowa w wyniku osłabienia mięśnioddechowych 4) przewlekła niewydolnośćoddechowa w wyniku włóknienia płuc 5) krwawienie z przewodu pokarmowego w wyniku owrzodzenia ROKOWANIE Przy prawidłowym leczeniu odsetek przeżyć l-rocznych wynosi 95-97Vo,5Jetnich- 88-93Vo,I}-Ietnich- 83-887o. Rokowanie pogarszają: 1) starszy wiek w chwili zachorowania 2) współistnienie nowotworu złośliwego 3) zajęcie narządów wewnętrznych, zwŁaszcza układu oddechowego.

reumatyczne Choroby

9. Mieszana choroba tkanki łącznej i zespoły naktadania łac.rrlorbus rnixtus textus connectiui ang. mixed connectiuetissue disease (MCTD), ouerlap syndrornes Ryshistoryczny jednostkichorobowej (Sharp) 1 972 _ pierwszyopis MCTDjako odrębnej 1984 _ zmianapog|qdÓwna charaherchoroby,podkreś|ająca moż|iwość jej przekształcenia się w inneukladowechorobytkankitqcznej(SuIIivan)

Tabela Vll.D.9-1. Kryteria diagnostyczne mieszanej choroby tkanki łącznej wo n]9{1;Ę9vii

i Vi||area|aa

1. serologiczne p rćz e c i w c ia nl t y - U lR N Pw m i a n i e> 1 : 1 6 0 0 obecnoś 2. kliniczne a) obrzękrqk b) zapa|enie stawów c) zapa|enie mięśni d) objawRaynauda e) sklerodaktylia rozpoznanieMCTD,gdy speinionekryterium serologiczne oraz (wspótistnienie ż3 kryteriak|iniczne obrzękurqk,objawuRaynauda 2b lub2c) i sklerodahylii wymagadodatkowo spelnienia kryterium wg Kasukawy i wsp.b

DEFINICJA Zespół nakładania to schorzenie, w którym spetnione s4 kryteria diagnostyczne >2 jednostek chorobowych. Mieszana choroba tkanki łącznej (MCTD) jest ze. spotem nakładania się objawów: 1) SLE 2) twardziny układowej 3) PM/DM 4) RZS, skojarzonych z występowaniem przeciwciał przeciwko rybonukleoproteinie U1 RNP (anty-U1 RNP) w dużym mianie. EPIDEMIOLOGIA Zespoty nakładania stwierdza się u 25vochorychnaukładowe choroby tkanki ł4cznej. Zapada|nośću dzieci do 15. rż. ocenia się na -0,1/ 100 000 osób na rok; u dorosłychjestnieznana' Zachotowania występująnajczęściej-10 tz. otaz w wieku 20_40 lat. Kobiety chorują 4 tazy częściejniż,męiLczyźni. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ptzyczyna choroby nie jest zrlarLa.Uwazasię, żeu osoby predysponowanej genetycznie (z HLA-DR4 i DR2) czynniki zewnątrzpochodne, takie jak leki (np. prokainamid), toksyny (np. polichlorek winylu) i implanty silikonowe' mogą wyzwolić reakcję autoimmunologiczną.Dochodzi do pobudzenia autoreaktywnych limfocytów T wydzielających cytokiny prozapalne i pobudzających Iimfocyty B do wytwarzania autoptzecivtciał. Skutkiem tych zabutzeń są nacieki zapa|ne z limfocytów i plazmocytów oraz waskulopatia obliteracyjna z pogrubieniem błony wewnętrznej i proliferacjq mięśnibłony środkowej ściany naczyń średniegoi dużego kalibru. Nie udowodniono patogennejroli przeciwciałanty-U1 RNĘ ale wbadaniach in uitro zabutzają one czynnośćlimfocytów T or az spt zyj ają ap opto zie.

|. objawy wspó|ne 1. objawRaynauda 2. obrzękpa|cówIubrqk przeciwciałanty-Ul RNP ||.obecność lll.objawy,,mieszane" A. objawypodobnedo SLE 1. zapaleniewielostawowe 2. powiększenIe węzłówchionnych 3. rumieńtwarzy 4' zapa|enie osierdzialub opłucnej 5. |eukopenia |ubmalopłytkowość B. objawypodobnedo twardzinyukładowej 1. sklerodahylia DL.o 2. w|óknieniep|uc,zmianyrestrykcyjne Iubzmniejszona przetyku perystaltyki 3. ostabienie lub poszerzenie C. objawypodobnedo PM 1 . o s | a b i e nm i ei ę ś n i 2. wzrostCK w surowicy w EMG 3. cechyuszkodzenia mięśni typu miogennego >1 objawwspó|nyi kryterium rozpoznanieMCTD' gdy Występuje grupy(A, B, c) sero|ogiczne objawów,,mieszanych,' 1 z każdej orazspośrÓd a na podstawie:Alarcón-SegoviaD,A', VillarealM.: Classificationand diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. W: Kasukawa R., SharpG.C.,red.:Mixed connectivetissuediseaseand anti-nuclear antibodies.Ansterdam,ElservierScience,1987:33-40 b na podstawie:KasukawaR. iwsp: Prelininarydiagnosticcriteriafor classificationof mixedconnectivetissuedisease.W: KasukawaR., Sharp G.C.,red.:Mixed connectivetissuediseaseand anti-nuclearantibodies. Amsterdam,ElsevierScience,1987:4147 EMG_ CK _ kinazakreatynowa, DL.o_ dyfuzjat|enkuwęglaw płucach, e|ektromiografia, P|Vl_ zapa|enie wie|omięśniowe, sLE_ toczeńrumieniowaty ukladowy

OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe 1) objaw Raynauda (rozdz.J.S) _ najczęstszy (u 75_I00vo chorych), w wielu przypadkach pierwszy 2) obrzęk rąk i palców przypominający palce kiełbaskowate (u większościchorych) 3) objawy zapalenia stawów (ll 60vo),najczęściejo charakterze artropatii Jaccouda (tozdz, VII.D.1),u części chorych powstają nadżerki 4) objawy zapalenia mięśni (u 50_70vo),jak w PM/DM (tozdz.VII.D.8); możeim towatzyszyćwysoka gorączka, a obraz kliniczny przypomina grypę

1683

Chorobyuktadowe tkankitqcznej Tabela V||.D.9.2'objawy różnicującew uktadowych chorobach tkanki |qcznej Objaw kliniczny

SLE

Rzs

zapa|enie opłucnej Iubosierdzia

++ + +

++

destrykgline zapaIenie stawów

t

++++

Raynauda glqaw

++

twardzinaukładowa P M

MCTD +++

+

t

+

++++

+

++++

+ + ++

+++

TT

+

z a p a I e n im eięśni

++++

sklerodahylia

+++ +++ ++

stwardnienie skóry w|óknienieśródmiqższowe pluc

+

plucne nadciśnienie

+

rumień W kształcie moty|a natwarzy

++++

++

9*'.odlgl!y lgr,.l',t!!t

+++

++

drgawki lubpsychoza neuropatia nerwuv

+

+++ +

+++

+++

TT

TT

+++

+

t

TT TT

+++

+++

+ + ++

+

+++

TT

++++

+ TT

TT

+

+++ +

T

++++

+++

++++

+++

autoprzeciwciafa

gnlylRNP

+

anty-Sm

+++

anty-dsDNA

++++ +++

anty-Scl-70, ACA zmniejszenie stężeńsk|adowych dopefniacza

++++

+++

+++ ++ MCTD_ mieszana choroba tkankiłqcznej, PM_ zapa|enie wie|omięśniowe, RF_ czynnik reumatoida|ny, RZS_ reumatoida|ne zapa|enie stawÓWsLE- toczeń rumieniowaty układowy pIusów Iiczba oznacza częstość Występowania

5) zmiany skórne podobne jak w SLE (rozdz. VII.D.3), twardzinie układowej(tozdz. VII.D.6) lub DM (rozdz. VII.D.8). 6) typowe dla twardziny układowej objawy zajęcia przewodu pokarmowego' Szczególnie upośledzenieperystaltyki przełyku (u większościchorych) 7) objawy ze strony uktadu oddechowego a) zapa|enia optucnej - najczęściej(u >207o) b) choroby śródmiąższowejpłuc, z tendencją do włóknienia płuc (w częściprzypadków) c) nadciśnienia płucnego _ wynikające ze zmian ptoliferacyjnych zwęzających światłotętniczek oraz małych i średnichtętnic płucnych 8) objawy zajęcia układu nerwowego oraz nerek (u -20vo chorych), najczęściejw postaci neuropatii nerwu V oraz zespołu nerczycowego w przebiegu błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek 9) zespót Sjógrena (u 50vo) 1684

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost OB, CRP 2) niedokrwistość (l 7\vo) 3) leukopenia, głównie limfopenia (u10vo),zwykle w aktywnej fazie choroby 4) małopłytkowość, zwykle w aktywnej fazie choroby 5) hipergammaglobulinemia poliklonalna (u większości chorych) 6) RF (u -50Vo), zwykle w przypadkach zaawansowanego zapalenia stawów 7) dodatni odczyn Coombsa (u -60Vo chorych), ale niedokrwistośćhemolityczna rzadko 9) autoprzeciwciała a) przeciwko rybonukleopToteinie jądrowej bogatej w urydynę (anty-Ul RNĘ typ świeceniaplamisty), w dużym mianie (u prawie 1007o)

Chorobyreumatyczne Ryc. Vll.D.9-l. Algorytm postępowania diagnostycznego w mieszanej chorobie tkanki lqcznej

podejrzenieukładowejchorobytkanki łącznej stawów,ob|awyskórne,sk|erodakty|ia, ból |ubzapa|enie np' objawRaynauda, zajęciepluc mięśni, zajęcieprze|yku, nerek,ból IubzapaIenie zapa|enie

przeciw.jqdrowe, McTD- mieszanachorobatkankilqcznej,PM/DM_ zapa|eniewie|omięśniowe ANA _ przeciwciała uHadowy, sLE_ toczeńrumieniowaty Iubskórno-mięśniowe,

b) APLA (u -75vo) - gtównie antykardiolipinowe, wiążą się ze złym rokowaniem u chorych z nadciśnieniem płucnym, często towarzyszą małopłytkowości,rzadko powikłaniom zakrzepowym c) anty.Sm i anty-dsDNA- obecne przejściowoi w małym mianie, głównie u chorych, u których ptzeważająobjawy SLE 2. Badania obrazowe RTG i TKWR klatki piersiowej ujawniają zmiany ptucne. wałów paznokciow5rch (tozdz. 3. Kapilaroskopia

r.8.13)

obraz jak w twardzinie układowej (u 70vo)oraz obecność dystroficznych, krzaczasto tozgałęzionych włośniczek'

PRZEBIEG NATURATNY Choroba jest przewlekła, z okresami zaosttzeń i remisji. Początek najczęściej jest łagodny i skąpoobjawowy, z osłabieniem ogólnym, objawem Raynauda, obrzękiem

rąk, bólem mięśni i stawów. objawy takie mogą się utrzymywać przez wiele |at. Rzadziej choroba zaczyna się ostro gotączką, zapaleniem mięśni,stawów, błon surowiczych, martwicą palcóq jałowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. U częścichorych MCTD ptzekształca się w twardzinę uktadową lub SLE. ROZPOZNAN!E

Kryteriarozpoznania Najczęściej korzysta się z kryteriów Alarcón-Segovii i Villareala lub Kasukawy i wsp. (tab.VII.D.9-1). Algorytm diagnostyczny - ryc. VII.D.9-1. Rozpoznanie różnicowe obejmuje uktadowe choroby tkanki ł'ącznejwchodzące w skład MCTD (tab. VII.D.9-2) oraz inne stany przebie-

1685

Choroby układowe tkanki|qcznej Tabe|aV||.D.9-3. stany chorobowei inne mogqce przebiegać z obecnościq autoprzeciwciał

Tabe|a V||.D.9.4.Inne zespoły nak|adania układowych chorób tkanki łqcznej

Stanychorobowe

Zespół

Przyktady

ukladowe choroby tkanki SLE,twardzina ukladowa, zespó|Sjógrena, lqcznej P|V]/D|V], MCTD,uk|adowe zapa|enie naczyń, APS.RZS reakcjepolekowe

przew|ekiechoroby Wqtroby

Cechycharakterystyczne

przeciwciało układowa twardzina + PM markerseroIogiczny: anty.PN4/scl (scleromyositis\ (u 24%chorych;w samymPM u 8%, w samejtwardzinieukladoweju 3%) obrazklinicznypodobnydo zespotu (rozdz.Vll.D.8),ale antysyntetazowego i chorobaśródmiqższowa zapa|enie mięśni plucWystępujq rzadziej,przebiegjest

chlorpromazyna, metylodopa, hydralazyna, propylotiouracyl, prokainamid, izoniazyd, D - p e n i c y l a m i cnha i,n i d y n as u , lfonamidy, kaptopryl, nitrofurantoina, acebutolol ( p .r o z d zV. l l . D . i4- 1 0 , 1 2 ) przew|ekleaktywnezapalenieWqtroby, pierwotnamarskość żó|ciowa, a|koho|owe

i |epszaodpowiedź na Ieczenie |agodnie,jszy przeciwkohistonom twardzina ukiadowa + SLE 5LEz przeciwcialami

_ częściej zajęciepluc,nerek i centromerom i serca _ większa anty-Sc|-70 5LEz przeciwcialami ahywność choroby, częściej nadciśnienie plucnei chorobanerek _ częściej sLEz objawemRaynauda przeciwciala anty-UlRNPorazobraz typowydla twardziny kapilaroskopii ukladowej

zapaIenie wqtroby przew|ekte chorobypłuc

idiopatyczne wtóknieniepluc,azbestoza, p i e r w o t nnea d c i ś n i e p ni u ecne

p r z e w | e k t e z a k a ż e n i a p r q t k i e m g r u ź |pi ac yl e, c z k a m i G r a m - u j e m n y m i nowotwory

guzylitejajnika,rak chloniaki,bialaczki, czerniak, sutka,rakpluca,rak nerki

chorobyukladu krWIotwórczego

samoistnaplamicamaloplytkowa, a u t o i m m u n o I o g i cnzinead o k r w i s t o ś ć hemolityczna

0500yz0rowe

częściej w podesz|ym u kobiet,w czasieciqży, wieku

inne

cukrzyca, chorobaGravesai Basedowa, podostrezapalenie stwardnienie rozsiane, wsierdzia, niewydoIność nerek, po przeszczepach narzqdów

ł:rznoi APS_ zespólantyfosfo|ipidowy, MCTD- mieszana 6hg1g!6 1k6nki _ zapa|enie PM/DM wie|omięśniowe Iubskórnomięśniowe, RZS_ reumatoidaIne zapa|enie stawów, SLE_ toczeńrumieniowaty ukladowy

gające z obecności4 autoprzeciwciał (tab. VII'D.9-3). W pierwszym etapie choroby najczęściej rozpoznaje się: RZS, SLE lub niezróżnicowaną chorobą tkanki Łącznej (ang. undffirentiated connectiue tissue diseases - UCTD).

EteczENrE Leczenie za|ezy od objawów dominujących w obrazie klinicznym, czyli polega na leczeniu chorób wchodz4cych w skład MCTD (p. odpowiednie rozdziały).

ĘlmoNIToRoWANIE Zaleca się wizyty kontrolne co 1_2 miesięcy' w tym oznaczanie autoprzeciwciat (zwłaszcza anty-dsDNA, anty-Sm, APLA) z częstością za\ezną od obrazu klinicznego. W celu wczesnego wykrycia nadciśnienia płucnego oraz choroby śródmiąższowej płuc konieczne s4: kontrolne RTG klatki piersiowej, echokardiografia oraz badania czynnościowe układu oddechowego. Należy także monitorować dziaŁania niepoż4dane stosowanych leków, zwłaszcz a immunosupre syj nych.

EpoWIKŁANIA P. choroby wchodzqcew skład MCTD. 16 8 6

SLE+ RZS(rńupus)

zapaIenie stawów najczęściej destrukcyjne wyprzedzaobjawySLE(leukopenia, ma|optytkowość, ANA, anty-dsDNA, zmniejszenie stężeńskladowych dopetniacza) w przebieguSLEstwierdzasię guzki r e u m a t o i d a lindee s t r u k c y jznaep a l e n i e 5taWóW

SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Ciqża Przebieg ciąity i ryzyko powikłań u chorych na MCTD są podobnejak w SLE' U 40vo dochodzi do zaostrzenia choroby w czasie ciązy' Zaleca się zajściew ci4żęw okresie remisji trwającej>6 miesięcy.

lnnelespgry 'lq!!ąqąĘ P. tab. VII.D.9-4. Niezróżnicowana chorobatkankiłącznej UCTD jest zespołem objawów spotykanych w układowych chorobach tkanki ł4cznej, ale niespełniaj4cych kryteriów diagnostycznych żadnejz nich przez >3 lata' U wszystkich chorych stwierdza się obecnośćANA. UCTD charakteryzuje się tagodnym przebiegiem, bez z aję cia nar z ądów wewnętrz nych. Naj cz ęstszymi objawami są: ból stawów, zapalenie stawów, objaw Raynauda, zajęcie skóry i błon śluzowych otaz objawy zespotu SjÓgrena. W leczeniu stosuje się NSLPZ, hydroksychlorochinę lub chlorochinę oraz małe dawki GKS. Rokowanie jest pomyślne.

E n o K o w A NI E Trudne do przewidzenia z powodu różnorodnego przebiegu choroby i wielopostaciowych zmian narządowych. Główną plzyczyną zgonu chorych dorosłych jest nadciśnienie płucne. Przezywalność 5- i 10-letnia jest podobna jak w SLE

choroby reumatyczne !Ę i wynosi odpowiednio -90vo i -82vo. Spośtód chorych zpTzewagąobjawów SLE i PM L}|atprzeżywa -30vo.

Tabe|aV|l.D.10-.t. K|asyfikacjaukładowychzapa|eń naczyń na podstawie średnicyzajętych naczyń pierwotneukładowe zapa|enianaczyń

10.Uktadowe zapalenia naczyń łac. uasculitis systematica ang. systemic uasculitis, systernic uasculitic syndromes Ryshistoryczny 1 856 _ pierwszyopis ukladowego zapa|enia naczyń- guzkowego zapa|enia tętnic(KussmauI i Maier) 1 990 _ opracowani€ kryterióWk|asyfikacyjnych układowych zapa|eń naczyń(American Co||ege of RheumatoIogy) 1 994 _ definicjeukładowych zapa|eńnaczyń(Chape|Hi||consensus Conference)

Uktadowe zapalenia naczyń to heterogenna grupa chorób, w których różne postaci leukocytów naciekają ścia. nę naczyrt i powodująjej uszkodzenie, co możeprowadzić do krwawienia oraz ograniczenia przepływu krwi, a w konsekwencji do niedokrwienia i martwicy zaopatrywanych przez naczynia tkanek. Układowe zapalenia naczyń dzieli się na pierwotne (o nieznanej ptzyczynie) i wtórne (związane z innymi chorobami lub wywotane ptzez leki), z uwzględnieniem średnicyzajętych naczyń (tab' VII. D.10-1; ryc. VII. D.101). Poniższe definicje większościukładowych zapa|eńnaczyń podano zgodnie z ustaleniami Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of Systemic VascuIitis, z pewnymi modyfikacjami. Kryteria klasyfikaryjne ACR nie s4przeznaczone do rozpoznav{ania tych chorób (p. rozdz. VII.A), nie obejmująwszystkich obecnie znanych chorób i nie uwzględniają np. obecnościANCA. omawiane tutaj choroby są stosunkowo rzadkie, a częstośćwystępowania poszczególnych postaci zalezy od wieku, płci i rasy; np. plamica Henocha i Schónleina oraz choroba Kawasakiego występują głównie u dzieci (ta ostatnia najczęściejw Japonii), choroba Takayasu głównie u młodych kobiet i częściejw krajach azjatyckich, choroba Behgeta - głównie u mieszkańców Turcji, a olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic _ niemal wył.ącz. nie po 50. rż.

10.1. Ziarniniakowatość Wegenera łac.g ranulom atosi s Wegeneri ang. Wegener's granul omatosi s Ryshistoryczny

główniedużenaczynia zapaIenia zajmujące (rozdz. choroba Takayasu 1.0.2) _ rozdz. oIbrzymiokomórkowe zapaIenie tętnic(zapaIenie tętnicy skroniowej t . 0 . i3v i l . D . 1 1 ) zespó| Cogana choroba Behęetaa zapa|eniazajmu|ącegłównienaczyniaśredniego kaIibru guzkowezapalenietętnic postaćskórnaguzkowegozapaIenia tętnic _ rozdz.|.0.4) zakrzepowo-zarostowe zapa|enie naczyń(chorobaBuergera chorobaKawasakiego pierwotnezapaIenie naczyńośrodkowego układunerwowego zapaIeniazajmu|ącegłówniemałenaczynia zwiqzanez kompIeksami immunoIogicznymi c h o r o b aG o o d p a s t u r e ' a D z a p a I e n im a a l y c hn a c z y ńs k ó r y( | e u k o c y t o k I a s t y c z n e ) p | a m i c aH e n o c h ai S c h Ó n I e i n a p o k r z y w k o wzea p a I e n inea c z y ń z a p a I e n ine a c z y ńz w i ą z a n ez s a m o i s t n kq r i o g I o b u I i n e m mi iqe s z a n q c erythemaelevatumdiutinum zwiqzanez ANCAd z i a r n i n i a k o w a t oW śećg e n e r a ( m i k r o s k o p o wzea p a I e n ine a c z y ń c zespółChurgai Strauss( z a p a | e n inea c z y ńo g r a n i c z o ndeo n e r e k naczyńlzajmuE g|ównie małenaaynia) 19Pa|enia w przebiegu chorób ukladowychtkanki|qcznejc(RZS,SLE,twardzinaukladowa, wtórne

zespółSjógrena'PM/DM) nieswoistych zapaIeńjelit (chorobaLeśniowskiego i Crohna, w r z o d z i e j ą czea p a I e n ijee I i t ag r u b e g o ) nowotworówzloś|iwych zakażeń polekowe na podstawie:SalehA., StoneLH. BestPract.Res.Clin. Rheunatol.,2005, 19: 209-221,zmodyfikowane a możeobejmować naczyniaduże,średnie i ma|e b komp|ekyimmuno|ogiczne powstajq|oka|nie, w odróżnieniu od innych przezkompIekyimmunoIogiczne zapaIeńnaczyńwywoływanych Cczęstozajęteśrednie i małenaczynia d nie zawszeuda|esięwykryćANCA naczyniaduże_ aortai jej g|ówneodgalęzienia naczyniaśredniego ka|ibru_ naczyniamnie'jsze niżgłówneodgałęzienia aorty,majQceb|onęwewnętrzną,błonęśrodkową i przydankę (śr. <500 pm) naczyniamałe_ tętniaki,żylkii włośniczki zewnętrzna przeciwkocytop|azmie ANCA - przeciwciala neutrofi|óW, PM/DM- zapa|enie wieIomięśniowe/zapaIenie RZS_ reumatoidalne zapaIenie skórno-mięśniowe, stawóW,sLE_ toczeńrumieniowaty układowy

DEFIN!CJA Ziarniniakowatość Wegenera to martwicze zapalenie małych i średnich naczyil' krwionośnych górnych i dolnych dróg oddechowych oraz nerek, charakteryzujące przeciwciał się powstawaniem ziarniniaków i obecnością c-ANCA.

1 931 _ pierwszyopis chorobyjako postaciguzkowegozapa|enia tętnic (Klinged 1936 - opis pelnejcharakterystyki klinicznej choroby(Wegener)

'r687

]!

Choroby uk|adowe tkanki tqcznej w|ośniczki tętnicema|e tętnice dużei średnie zapa|enie małych naayńskóry p|amica Henocha i Schón|eina, samoistna krioglobulinemia mieszana mikroskopowe zapalenie naczyń

ży|agłówna

ziarniniakowatość Wegenera, zespÓł Churga i Strauss guzkowe zapaIenie tętnic, choroba Kawasakieoo oIbnymiokomórkowe zapa|enie tętnic. choroba Takavasu choroba BehEeta R y c . V ! l . D . l 0 . 1 . Z a k r e s z a j ę c i a n a c z y ń k r w i o n o ś n y c hw u k | a d o w y c h z a p a | e n i a c h n a c z y ń ( n a p o d s t a w i e : ] e n n e t t e J ' C ' i w s p . R h e u m . , 1 9 9 4 ; 3 7 : 18 7 - 1 9 2 , z m o d y f i k o w a n e )

EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania w Europie wynosi 25-150/mln, atoczlna zapadalność- 5-10/mln. Zakres wieku zachorowania jest bardzo szeroki (od dzieciństwa po wiek podeszły), ale najczęściejchorują osoby w średnim wieku, rzadko dzieci. Choruje głównie (>80vo)rasa biała' ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana. W patogenezie wskazuje się na rolę plzeciwciat przeciwko proteinazie 3, które mog4 aktywować neutrofile, uszkadzać śródbłoneknaczyniowy, drogi oddechowe i nerki. W naciekach zapalnych stwierdza się neutrofile i limfocyty. OBRAZ

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1) objawy zajęcia górnych dróg oddechowych (na początku choroby u >70vochorych) a) ze strony nosa (na początku choroby u >30vo)_ ograniczenie drożności przewodów nosowych, owrzodzenia (mogą być niebolesne) błony śluzowej (takżew jamie ustnej), obfita ropna lub ropno-krwista wydzielina lub krwawienia z nosa, przebicie przegrody nosa i destrukcja chrząstki z wytworzeniem nosa siodełkowatego b) ze strony zatok ptzynosowych (początkowo u 50vo, ostatecznie u >80vo)- ból lub tkliwość okolicy zatok, w związku z przewlekłym zapaleniem, czasem powodującym destrukcję kości; niekiedy wtórne zakażenie bakteryjne c) ze strony krtani - chrypka, objawy niedrożności górnych dróg oddechowych spowodowane przez

'r688

Arthritis

podstępnierozwijającesię zwężeniepodgłoŚnlowe (w 807onieodwracalne wskutek bliznowacenia) d) ze strony uszu (u 257o)_ dominuje ciężkie zapalenie ucha środkowego,niekiedy zltratąsłuchu 2) objawy zajęcia płuc (początkowo u 50vo, ostatecznie u -90%o);u l/s chorych zmiany w płucach przebiegają bezobjawowo a) kaszel b) krwioplucie _ w razie rozlanego krwawienia pęcherzykowego (u 57o, śmiertelność do 507o;rozdz. II.E.4) jest obfite; krwawienie pęcherzykowe z towarzyszącym kłębuszkowym zapaleniem nerek tworzą ptucno.nerkowy zespót zapalenia naczyń' (ang. pulmonary-renal uasculitic syndrorne), nazywany też zespołemptucno-nerkowym c) duszność d) ból opłucnowy 3) objawy zajęcia nerek (na początku choroby l -t1vo, ostatecznie l >70vo)- kłębuszkowe zapalenie nerek, często bezobjawowe;ujawnia się głównie zmianami w osadzie moczu (p. niżej); zdatza się też postać ograniczona wyłącznie do nerek - samoistne martwicze kłębuszkowe zapalenie nerek, początkowo przebiegającetagodnie, możeprzybrać formę gwałtownie postępującegokłębuszkowegozapalenia nerek. 4) objawy oczne (u 30_5ovo)- zapalenie nadtwardówki i twardówki, spojówek, błony naczyniowej, przewodu tzowego, rzadko guz rzekomy oczodołu z wytrzeszczem gałki ocznej i podwójnym widzeniem, zapalenie nerwu wzrokowego, ś|epota(u 5vo) 5) objawy skórne (u 40-607o chorych) - najczęściejplamica uniesiona (ang. palpable purpura - ryc. VII. D.LO-2; jest wynikiem wynaczynienia erytrocytów), rzadziej grudki ulegające owrzodzeniu (zwłaszcza na kończynach) i guzki podskórne, rzadko martwica (ryc.VII.D.10-3)

reumatyczne choroby f

Ryc. Vll.D.10.3.Uk|adowezapa|enienaczyń_ martwicaskóry Wegenera u choregona ziarniniakowatość R y c . V l ! . D . l 0 - 2 . U k ł a d o w ez a p a | e n i e n a c z y ń - p | a m i c a u n i e s i o n a

6) objawy zajęciaukładu ruchu (u >507ochorych, bardzo często już na początku) - dominuje ból mięśni i stawów, ruadziej inne objawy zapalenia stawów (czasem symetryczne, a|e bez nadżerek i zniekształceń) 7) objawy neurologiczne (późno, u 207o) - najczęściej mononeuropatia wieloogniskowa, rzadziej symetryczna polineuropatia obwodowa, sporadycznie objawy zajęcia oUN: neuropatii nerwów czaszkowych, udaru mózgu, krwawienia wewnątrzczaszkowego, uszkodzenia substancji biatej 8) objawy zajęcia przewodu pokarmowego - ból brzucha, biegunka, krwawienie (z owrzodzeń); często bez objawów 9) objawy zajęcia uktadu moczowo-ptciowego - krwawienia (z owrzodzeń) 10) objawy zajęcia serca (u 20 000/pl 4) nadpłytkowość 5) przeciwciała w surowicy a) c-ANCA skierowane przeciwko proteinazie 3 (PR3-ANCA - a 80-90Vo),swoiste dla ziarniniakowatościWegenera (swoistość987o, czułośó30_90vo) p-ANCA b) skierowane przeciwko mieloperoksydazie (MPO-ANCA,u -t07o) 6) RF (u 507o) 7) zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy _w ptzypadku upośledzeniaczynnościnerek 8) krwinkomocziwałeczki er;ńroc;ńowe w osadzie moczu 9) białkomocz

2. Badania obrazowe 1) RTG i TK zatok przynosowych_ obtaz przewlekłego zapalenia (rozdz. II.C. 1) 2) RTG i TKWR klatki piersiowej - zwykle rozsiane nacieki w płucach (u -70v,), które mogą się cofać i zmieniaó lokalizację, guzki ztozpadem, zmiany śródmiąższowe w postaci zacienień linljnych (tozdz.II.E.4). 3. Badania cz5rnnościowe płuc Mogą wykazać obturację (ptzypuszczalnie związaną ze zwężeniem światłaoskrzeli w wyniku czynnego zapalenia lub bliznowacenia), ruadziej restrykcję, ze zmniejszeniem pojemnościdyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLgg). 4. Badania morfologiczne Badanie wycinków zajęĘch natządów ujawnia zapalenie ziarniniakowe, martwicę i zmiany zapa|ne w ścianach naczyń, Ziarniniaki twotzą się w przestrzeni okołonaczyniowej, rzadziej w ścianie naczyń. 1) v''ycinek płuca - poza ww. zmianami, obraz organizującego się zapalenia ptuc, krwawienia do pęcherzyków ptucnych, zapalenia oskrzelików. Z powodu zróinicowania zmian, a także ich podobieństwa do zmian występujących w innych chorobach (nP. w zespole Churga i Strauss oraz sarkoidozie) nie można rozpoznać ziatniniakowatości Wegenera wyŁącznie na podstawie obrazu histopatologicznego. 2) wycinek nerki - ogniskowe segmentalne kłębuszkowe zapalenie nerek, z towatzyszącą martwicą włóknikowatą i tworzeniem pótksięiryców PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba często tozpoczyna się objawami ogólnymi, takimi jak niewyjaśniona gotączka (u -50vo), oraz objawami ze strony górnych dróg oddechowych (u 70vo), płuc (u 45vo) i nerek (u <20vo).Przebieg choroby bywa tóżny:,od powolnego, łagodnego,o ograniczonym zasięgu (często bez zajęcia nerek), po szybką progresję z zagtażającymi ilyciu zmianami w wielu narządach. Bez leczenia chotzy umierają średnio po 5 miesiącach od rozpoznania.

1689

uktadowe tkankitqcznej Choroby ROZPOZNANIE Pewne rozpoznanie ustala się na podstawie: typowego obrazu histopatologicznego (biopsja zajętego narządu, najlepiej górnych dróg oddechowych lub nerki) u osoby z chatakterystycznymi zmianami płucnymi i w osadzie moczu oraz obecnościąprzeciwciat c-ANCA. Nieobecnośćc-ANCA wskazuje taczej na inną chorobę. Kryteria klasyfikacyjne wg ACR - tab. VII.D.I0-2t9. Rozpoznanie różnicowe 1) inne pTzyczyny zespołu płucno-nerkowego (tab. VII. D.10-3) 2) inne (poza zapa\eniami naczyń) przyczyny rozlanego krwawienia pęcherzykowego_ rozdz. II.E. 3) guzkowe zapalenie tętnic 4) samoistne kłębuszkowezapalenie nerek z tworzeniem półksiężyców bez złogów immunologicznych LECZENIE Stosuje się leczenie skojarzone lekiem cytostatycznym, głównie cyklofosfamidem, i GKS. Konieczna jest regularna ocena aktywnościprocesu chorobowego. Leczeniew ostrejfaziechoroby 1) cyklofosfamid -p.o. I,5-2 mglkgld. w sytuacjach zagrożeniaż'ycia(np.masywnego krwawienia pęcherzykowego)przez pierwsze 3-4 dni 3-5 mglkgld; alternatywnie można podawać j.u. np. 15 mg/kg co 2 tygodnie. W razie niewydolnościnerek (stężeniekreatyniny w surowicy >300 pmol/l),a takze u chorych w podeszłym wieku, dawkę na|ezy zmniejszyć o -30vo. Przeciwwska z ania, dztałania niepożqdane i zapobieganie im -rozdz.X.E.4. 2) GKS _ prednizon 1 r:r'glkgldp.o. (lub inny GKS w rów. noważnej dawce), aż do chwili ustąpienia objawów klinicznych (zwykle 1 miesiąc); w ciężkich przypadkach niekiedy stosuje się przez pierwsze 3 dni metylo. prednizolon l.u. 1000 mg/d. 3) metotreksat - p.o. 0,15-0,3 mglkgltydz., łącznie z GKS. Stosowany zamiast cyklofosfamidu w lżejszych postaciach choroby. Przeciwwska zania, działania niepożądanei zapobieganieim _ rozdz. VII.D.1' 4) immunoglobuliny l.u. - stosuje się, gdy leki immunosupresyjne są przeciwwskazane; odpowiedŹna leczenie bywa rózna i zwykle krótkotrwała 5) plazmafereza _ można rozważyćw ciężkich przypadkach z zajęciem nerek i dużym mianem c.ANCA, ale skutecznośćnie jest potwierdzona 6) leczenie nerkozastępcze - w schyłkowejniewydolności nerek Leczeniepodtrzymujace Po uzyskaniu remisji klinicznej _ zwykle w ciągu 3-6 miesięcy, zaleiLnie od wyjściowejciężkościchoroby: 1) kontynuuje się leczenie cyklofosfamidem przez >1 rok i w tym czasie zmniejsza dawkę, np. o 25 mg co 2 lub 3 miesiące, aż do odstawienia leku lub nawrotu objawów 16 9 0

Ta be|a V| |.D.l 0 -3. P rzy czy ny zespołu płucno-nerkowegoa zapaIenianaczyńzwiązanez ANCA ziarniniakowatość Wegenera przyczyna) mikroskopowe zapaIenie naczyń(najczęstsza zespóiChurgai Strauss zapalenianaczyńzwiązaneze z|ogamikrążących komp|eksów immunologicznych samoistnakrioglobulinemia mieszana p|amicaHenochai Schón|eina (rzadko) innezapa|enia malychnaczyń.np.w chorobieposurowiczej, SLE zapaIenienaczyńzwiązaneze złogamikomp|eków immuno|ogicznych powstającychln situ chorobaGoodoasture'a

napodstawie: Rheum. 1994; 37:187-192 Jennette LC.i wsp.Arthritis a K|ębuszkowe zapa|enie nerek niezawsze występuje.

2) dawkę GKS stopniowo się zmniejsza w ci4gu 2-3 mie. sięcy do -0,5 mg/kg/d i dalej, jeśliremisja się utrzymllje, aż do odstawienia leku; w razie nawrotu objawów dawkę ponownie się zwiększa. Alternatywnym sposobem postępowania po uzyskaniu remisji jest zastąpienie cyklofosfamidu lekiem mniej toksycznym - metotreksatem (zwykle 70-20 mgltydz.) Iub azatiopryną Q mglkgld), ale skutecznośćtakiego leczenia nie jest pewna. Dane na temat skutecznościprzewlekłego stosowania kotrimoksazolu w celu zapobiegania nawrotom nie są jednoznaczne.

E ruoNrToRowANrE 1) w celu wykrycia dział.ańniepożądanych stosowanych leków 2) w celu wykrycia nawrotu choroby -w -75Vo przypadków nawrót jest poprzedzony wzrostem PR3-ANCA

PoWIKŁANIA 1) powikłania choroby a) przewlekła niewydolnośćnerek (u 42vo) b) utrata słuchu (u 357o) c) zniekształcenienosa (u287o) d) zwężenietchawicy (u l3vo) e) utrata wzroku (u 8Vo) f) niewydolnośćoddechowa(bardzo rzadko) 2) powikłania leczenia (p. działania niepożądaneleków), m.in. ciężkie zakazenia w następstwie immunosupre. sji, b ędące najczęstsz 4 pTzy czy ną wczesnych zgonów ROKOWANIE Leczenie cyklofosfamidem zapewnia uzyskanie remisji u >90vochorych, a >80voprzeżywa8 lat. Nawrót choroby występuje na ogół w ciągu roku po zaprzestaniu lecze. nia immunosupresyjnego, u >50vochorych w ciągu 5 lat. Przyczynązgonu jest zwykle powikłanie choroby (niewydolnośćnerek lub oddychania) lub leczenia (ciężkie zakażenie).

choroby reumatyczne f

10.2. Mikroskopowe zapalenie naczyń ł'ac.polyangiitis rnicroscopica ang. rnicroscopic polyangiitis Rys historyczny (Wohlwill) 1923 - opistypowych zmianhistopatologicznych guzkowego z klębuszkowym 1948 _ wyróżnienie zapa|enia tętnic periafteritis zapaleniem nerek-,,microscopic nodosa"(Davson i wsp.)

3. Badania morfologiczne 1) wycinek płuca - zapalenie tętniczek, naczyń wtosowa. tych i żytek, krwawienie do pęcherzyków płucnych, masywne nacieki granulocytowe w przestrzeni mię. dzypęcherzykowej, martwica włóknikowa ścian pęcherzyków 2) wycinek nerki - obraz podobnyjak w ziarniniakowatoŚci Wegenera (ogniskowesegmentalnekłębuszkowe zapalenie nerek, z cechami martwicy i tworzeniem półksiężyców) 3) wycinek skóry - obraz podobny jak w zapaleniu ma. Łych naczy ń skóry (leukocytoklastycznym)

DEFINICJA Mikroskopowe zapalenie naczyń' dotyczy małych naczyn (tętniczek, włośniczeki żyłek)i przebiega z ich martwicą,bez złogówkompleksów immunologicznych lub z nielicznymi zł'ogami,często z martwiczym ktębuszkowym zapaleniem nerek i zapaleniem naczyil włosowatych płucnych,i często z obecnością przeciwciałp-ANCA. EPIDEMOLOGIA Częstośćwystępowania w Europie wynosi do 65/mln, a roczna zapadalność_ 3-11/mln. Występuje zwykle po 40. tiz. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana. Patogeneza przypuszczalnie podobna do ziarniniakowatościWegenera. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe 1) objawy ogólne _ gorączka (u >70vo chorych), ubytek masy ciała,bó] stawów i mięśni;mogą się utrzymywać przez kilka miesięcy, a nawet lat, zanim się ujawnią objawy narządowe 2) objawy nerkowe (zajęcie nerek u 80_90vo)- u 2/echorych rozwija się niewydolnośćnerek 3) objawy ptucne (u 25_50vo)- umiarkowana duszność i krwioplucie wskutek krwawienia do pęcherzyków płucnych (obfite u I0_30%ochorych) 4) objawy skórne - najczęściejplamica uniesiona (u -50vo chotych w chwili zgł'oszeniasię do lekarza) Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost OB i CRP 2) niedokrwistość 3) zwiększone stężeniekreatyniny w surowicy _ w przypadku upośledzeniaczynnościnerek 4) przeciwciaław surowicy a) MPO-ANCA(u -70Vo) b) PRS-ANCA(u -45Vo) 5) białkomocz,krwinkomocz 2. Badania obrazowe RTG i TKWR klatki piersiowej uwidaczniają zmiany typowe dla krwawienia pęcherzykowego (tozdz. II.E.4).

PRZEBIEG NATURALNY Przebieg choroby możebyć powolny, z nawracającymi ob. jawami ogólnymi, plamicą i niewielkimi zmianami w nerkach, albo z szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek i rozlanym krwawieniem pęcherzykowym. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicz. nych (objawy ogólne, zajęcie płuc i nerek, zmiany skórne) i obrazu histopatologicznego wycinków skóry, nerki lub płuca. Za mikroskopowym zapaleniem naczyń przema. wia obecnościMPO-ANCA. Rozpoznanie różnicowe 1) guzkowe zapalenie tętnic - w tej chorobie w badaniu histologicznym bioptatu nerki nie ma zmian w kłębuszkach, z ajęte są j edynie naczy nia pozakłębuszko. we, zwykle nie dochodzi do zajęcia płuc i nie występująANCA 2) inne pTzyczyny zespołu płucno-nerkowego(tab. VII. D.10-3) 3) zapalenie małych naczyń skóry LECZENIE Stosuje się takie leczenie, jak w ziarniniakowatości Wegenera (rozdz.VII. D.10.1).

ROKOWANIE Ryzyko zgonu jest największe przy wspótistnieniu zmian nerkowych, w układzie krążenia i w układzie nerwowym. Przewlekłej dializoterapii wymaga 25_45vochorych.

169'l

Chorobyuktadowe tkankitqcznej

10.3.Zespół churga i Strauss łac.granulornatosis allergica et angiitis ang. Churg- Strauss syndrorne Ryshistoryczny (Churg 1951- pierwszy opischoroby i Strauss)

DEFINICJA Zespół Churga i Strauss to ziarniniakowe zapalenie dróg oddechowych oraz martwicze zapa|enie małych i średnich naczyń krwionośnych, z naciekami eozynofilowymi, astmą, alergicznym nieżytemnosa i eozynofilią krwi przeciwciałp-ANCA. obwodowej,często z obecnością EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania w Europie wynosi 2-38/m1n, a toczna zapadalność- 0,5-4lm]n. Sredni wiek wystąpienia astmy w tym zespole to 35 lat. ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Etiologiajest nieznana. W patogeneziewskazuje się na: I) z.wiązek z astmą i innymi chorobami atopowymi (często zwiększone stężenie IgE), głównie alergicznym nieżytem nosa (u 70vo chorych)' często z polipowatością nosa 2) eozynofilię krwi obwodowej i nacieki eozynofilowe w tkankach 3) zwiększoną reaktywność limfocytów T (tworzenie ziarniniaków) 4) udział kompleksów immunologic zny ch (zawierających IgE) oraz przeciwciat p-ANCA. opisano przypadki tego zespołu u chorych na astmę przyjmujących bloker receptora leukotrienowego (mon. te]ukast lub zafirlukast), ale związekprzyczynowo-skut. kowy nie jest pewny. Przypadki te tłumaczy się ujawnieniem się zespotu wskutek zmniejszenia dawki glikokortykosteroidu w związku z zastosowaniem blokera receptora leukotrienowego. OBRAZ

KLINICZNY

Obiawypodmiotowei przedmiotowe 1) objawy ogólnoustrojowe - gorączka, osłabienie,utrata taknienia, chudnięcie 2) objawy ze strony układu oddechowego a) astma, zwykle cięzka (u >95vo)- może wyprzedzać układowe zapalenie naczyń' o wiele lat (śr.$), tozwijać się równocześnie z zapa|eniem naczyń albo później b) alergiczny nieżyt nosa (u >95vo) c) ostry lub przewlekły bóI lub tkliwośćzatok przynosowych (u 30-507o) d) wysięk opłucnowy(u <30vo) 1692

e) krwioplucie (u <1vo) wskutek krwawienia do pęcherzyków płucnych 2) objawy neurologiczne a) mononeuropatia wieloogniskowa (u -70Vo) b) polineuropatia symetryczna (u -60Vo) c) objawy ze strony oUN (rzadko, w późniejszym okresie chóroby) - neuropatia nerwów czaszkowych, zawał mózgu, krwotok m6zgowy, drgawki, śpiączka 3) objawy ze strony nerek - zmiany w nerkach (kłębusz. kowe zapalenie nerek występujące u 85vo chorych) są zwykle łagodniejsze niż w innych zapaleniach naczyń' związanych z ANCA i ujawniają się w badaniach pomocniczych (p. niżej) 4) objawy ze strony układu krążenia - związane z eozynofilowym zapaleniem wsierdzia i mięśniasercowego (u -60%o),zapaleniem naczyn wieńcowych (u -60vo) i wysiękowym lub zaciskającym, ostrym lub przewlektym zapaleniem osierdzia (u -LDVo) a) wada zastawkowa, zwykle niedomykalnośćmitralna fu -50Vo\ b) zastoinowa niewydolnośćserca (u <40vo) c) objawy zapalenia osierdzia, w tym tamponada serca d) zatrzymanie czynnościserca, zawat serca (rzadko) e) nadciŚnienie tętnicze (u25_75vo)_ związane z zaję. ciem nerek 5) objawy skórne (u 40_70vochorych) _ plamica uniesiona (u -50vo), tzadziej guzki podskórne, pokrzywka' sinośćsiatkowata, grudki ulegające owrzodzeniu 6) objawy ze strony przewodu pokarmowego (u -50Vo) związane z eozynofilowym zapaleniem żołądkai jelit oraz niedokrwieniem, martwicą i przebiciem jelit wskutek zapalenia naczy ń a) nawracającyból brzucha, często silny b) biegunka c) krwawienia 7) objawy ze strony dolnego odcinka układu moczowego (107okrwinek w rozmazie (często>1500/trl) 2) wzrost OB 3) niedokrwistośćnormocytowa 4) zwiększone stężeniekreatyniny w surowicy _w ptzypadku upośIedzeniaczynnościnerek 5) zwiększone stężenieIgE w surowicy (tt20_30vo) 6) hipergammaglobulinemia 7) przeciwciaław surowicy a) p-ANCA - MPO-ANC A (u -607o) b) PR3-ANCA(u -tlVo) 8) krwinkomocz (u -70Vo)

reumatyczne choroby f 9) białkomocz, w tyrr. nerczycowy (u l6_63vo) 2. Badania obrazowe 1) RTG i TK zatok przynosowych - obraz przewlekłego zapalenia (rozdz. II.C.1) 2) RTG i TKWR klatki piersiowej - zwiewne, plamiste nacieki w płucach (u 27_63vo),mogą być obustronne, niekiedy guzki (w przeciwieństwie do ziarniniakowatościWegenera rzadko mają cechy rozpadu), wysięk w jamie optucnej,rzadko cechy krwawienia pęcherzy. kowego (rozdz. II.E.4) 3) angiografia _ możeuwidocznić mikrotętniaki 3. Badania czynnościowe płuc Ujawniaj4 zmiany typowe dla astmy (rozdz' II'C.6). (BAL) 4. Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe U częścichorych stwierdza się eozynofilię w popłuczynach oskrzelowo.pęcherzykowych. 5. Badania morfologiczne 1) odcinkowe martwicze zapalenie małych i średnich naczyń, z naciekami okołonaczyniowymi 2) ziarniniaki zapalne i nacieki eozynofilowe. Obraz histopatologiczny bioptatu nerki jest podobny jak w ziarniniakowatości Wegenera - ogniskowe segmentalne kłębuszkowezapalenie nerek z cechami mar. twicy i tworzeniem półksiężyców. PRZEBIEG

NATURALNY

Wyróżnia się 3 fazy choroby: L) fazę prodromalną - u osoby w wieku 20-40 lat typowo występuje aIetgiczny nieżyt nosa, czasem z powsta. waniem polipów, oraz astma (zwykle zaczyna się po 30. rż.) 2) faza eozynofilii _ z objawami związanymi z naciekami w tkankach, np. w płucach lub przewodzie pokarmo. wym 3) faza zapalenia naczyit - przeciętnie po 3 latach (ale nawet po 30 latach) od pierwszych objawów. U niektórych chorych wraz z pojawieniem się zapalenianaczyń objawy astmy łagodnieją,a u innych się nasilają. Po pewnym czasie może dojśću niektórych osób do ustąpienia zapalenia naczyń i nawrotu dolegliwości alergicznych. Występują także postaci skąpoobjawowe i niepełne.

EnozPozNANrE Rozpoznanie ustala się na podstawie stwierdzenia zapalenia naczyń z naciekami eozynofilowymi w tkankach u osoby z astmąi eozynofilią krwi obwodowej. Kryteria klasyfikacyjne wg ACR - tab. VII.D.10-4,!. Rozpoznanie różnicowe 1) inne układowe zapalenianaczyń (nie występuje w nich eozynofilia krwi obwodowej), w tym inne przyczyny zespołupłucno-nerkowego(tab.VII.D. 10.3),szczegó|nie ziarniniakowatość Wegenera, oraz guzkowe zapaIenie tętnic 2) astma przewlekła ciężka 3) zespoły przebiegające z naciekami eozynofilowymi w tkankach (zwykle wjednym natządzie, np. w płu.

cach - rozdz. II.E.5) i dużą eozynofilią krwi obwodowej (zwtaszcza zespół hipereozynofilowy Lrozdz. VI.G.5]' w którym nie ma zapalenia naczyil)

LECZENIE Leczenie opiera się na stosowaniu GKS w monoterapii (w postaciach łagodniejszych)Iub w skojarzeniu z cyklo. fosfamidem (w postaciach ciężkich),według zasad ptzyjętych w ziarniniakowatościWegeneta (rozdz.VII.D.10.1). ROKOWANIE 5 |at przezywa -80va chorych. P tzyczyną zgonu najczęściej są powikłania sercowe (niewydolność lub zawał serca, nagłe zatrzymanie krążenia), ruadziej krwotok, niewydolnośćnerek, powikłania ze strony przewodu pokarmowego (perforacja lub krwotok), niewydolnośćoddechowa.

10.4.Choroba Goodpasture'a ł.ac,rnorbus Goodpasture ang. Goodpasture's disease Ryshistoryczny plucnego 1919 - pierwszy opischorego, zmarfego z powodu krwotoku Wspótistnieiqcego z zapaIeniem nerek(Goodpasture)

DEFINICJA Choroba Goodpasture,a jest spowodowana obecnością przeciwciałprzeciwko błonie podstawnej,powodujących ostre kłębuszkowe zapalenie nerek i krwawienia do pę. cherzyków płucnych. Niektórzy nie zaliczają tej choroby do układowych zapaleń naczyń. EPIDEMIOLOGIA Zapadalnośćtoczna w populacji ogólnej wynosi l_Zlmln. Chorują głównie młodzi męż,czyźni rasy białej,a|etakze osoby w podeszłymwieku. Postać ograniczona do nerek występuje częścieju kobiet po 50. rż. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Choroba jest spowodowanaptzez przeciwciałaklasy IgG (rzadko IgA lub IgM) skierowane przeciwko btonie podstawnej (glomerular basement membrane - GBM), najczęściejprzeciwko niekolagenowej części łańcucha cr3 włókien kolagenu typu IV w błonie podstawnej naczyń włosowatychpęcherzyków płucnych i kłębuszków nerkowych. Przeciwciała, aktywując układ dopetniacza, powo. dują powstawanie tzw. kompleksu ataku btonowego złożonego ze składowych C5-C9, który uszkadza tkanki

1693

Choroby uktadowe tkanki tącznej bezpośredniolub za pośrednictwemkomórek zapalnych. W częściprzypadków współistniejąprzeciwciałaANCA, które nasilają uszkodzenie btony podstawnej. Ptzyczyna powstawania przeciwciat jest nieznana. Rolę patogenetycznąodgrywają także limfocyty T skierowane przeciwko temu samemu antygenowi co przeciwciata anty-GBM. Do wystąpienia choroby predysponuje z:wł'aszczaobecnośćHLA DRw2. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe 1) objawy ogólne a) grypopodobne- zte samopoczucie,gorączka(u207o chorych) i ból stawów b) ubytek masy ciała (u 25vo) 2) objawy płucne _ związane z krwawieniem pęcherzy. kowym (rozdz.II.E.4) a) dusznośćfu 40vo) b) kaszel (u 45-707o) c) krwioplucie (pierwszy objaw u 70-90Vo) d) osłuchowo ttzeszczenia u podstawy płuc 3) objawy nerkowe _ związane z szybko postępującym ktębuszkowym zapaleniem nerek (rozdz. V.D.1),takie jak obrzęki obwodowe, nadciśnienie tętnicze (rzadko, na ogót w schyłkowej niewydolności nerek). U 30vo chorych odstęp między pojawieniem się objawów nerkowych i płucnych wynosi od tygodnia do roku. 4) nudności,wymioty, biegunka (u 40vo) Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost OB i CRP 2) niedokrwistość hipochromiczna (u blisko l00vo), nolmo- i mikrocytowa, zwykle stężenieHb <10 g/dl (jeszczeprzed wystąpieniem niewydolnościnerek) leukocytoza, 3) często z eozynofilią 4) szybko narastające stężenie kreatyniny, mocznika i potasu w surowicy (u 70Vo) 5) przeciwciaław surowicy a) anty-GBM (u 80_907o)_ ozr'aczar'e metod4 ELISA lub immunoblotingu; znlkają po 2-3 tygodniach skutecznegoleczenia (p' niżej) b) p-ANCA (u l0_40vo) - sprzyjają występowaniu ogóInej reakcji zapalnej i zajęciu płuc 6) krwinkomocz (u >90Vo),wateczki ziarniste i erytrocytowe w osadzie moczu 7) białkomocz,zwyk|e <3 s/d 2. Badania obrazowe RTG i TKWR klatki piersiowej uwidaczniają zmiany ty. powe dla krwawienia pęcherzykowego(rozdz. II.E.4). 3. Badania morfologiczne 1) wycinek nerki - zmiany przypominające gwałtownie postępujące ktębuszkowe zapalenie nerek z tworze(rozdz. V.B.5) niem półksięźLyców 2) wycinek płuca - cechy krwawienia pęcherzykowego' z makrofagami wypełnionymi hemosyderyną, włóknieniem ptzegtód 1694

W immunoflurescencji mozna uwidocznić w wycinkach nerki i płuca linijne złogi immunoglobulin i składowych układu dopetniacza.

PRZEBIEG NATURALNY Choroba zwykle przebiega gwałtownie i prowadzi do ostrej niewydolności oddechowej i niewydolności nerek. Najczęstsze ptzyczvny zgonu to krwotok płucny i niewydolnośćoddechowa. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego oraz stwierdzenia przeciwciał anty.GBM i typowych zmian histopatologicznychw nerkach. Nie możnarozpoznać choroby Goodpasture'a, jeśli zmianom ptucnym nie towarzyszy zajęcie nerek. Rozpoznanie różnicowe 1) inne ptzyczyny zespołu ptucno.nerkowego (tab. VII. D.10-3) 2) inne (poza zapaleniami naczyń) ptzyczyny rozlanego krwawienia pęcherzykowego_ rozdz. II,E.4 3) inne postaci ostrego kłębuszkowegozapalenia nerek 4) zakrzepica żyłynerkowej z zatotowościąpłucną 5) niewvdolnośćserca z niewvdolnościanerek

LECZENIE W ostrym okresie zwykle konieczne jest wspomaganie oddychania i wykonywanie hemodializ. Podstawą leczenia są GKS (metyloprednizolon30 mslksld j.u. do 5001000 mg przez 3 dni, a następnie 1 mglkg ze stopniową redukcją dawki) w skojarzeniu z cyklofosfamidem j.u. lub p.o. (zwykle 2 mglkgld) i kilkakrotnymi plazmaferezami w celu usunięcia przeciwciat z krwi. P|azmaferezy można zakoitczyć, gdy nie wykrywa się już przeciwciał anty-GBM w surowicy, a leczenie immunosupresyjne kończy się zwykle po upływie 6-9 miesięcy. Nawroty choroby zdarzają się bardzo rzadko.

PoWIKŁANIA 1) przewlekła niewydolnośónerek 2) zwłóknienie płuc i przewlekła niewydolnośćoddechowa

ROKOWANIE Przy wtaściwym leczeniu ostrą fazę choroby przeżywa 60_90vochorych. Wyniki ]eczenia są gorsze, jeśliw chwili rozpoczęcia leczenia u chorego występuje już niewydolność nerek. 30-50vo chorych wymaga ostatecznie przewlekłego leczenia nerkozastępc zego. P tzeszczepienie nerki nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem, jeśIi przeciwciała anty-GBM są niewykrywalne w surowicy.

cnoroov reumarvczne f

10.5. Zapalenie małych naczyń skóry ang. cutaneous small-u essel uasculitis

(CSVV)

Rys historyczny 1931 - pierwszy (Lindberg) opischoroby 1972 - dokladny opiskliniczny (Bonie) choroby 1992 _ wprowadzenie pojęcia leukocytoclastic ,,CUtaneous anglit6"(cHcc)

DEFIN Zapalenie małych naczyń' skóry (CSW syn. Ieukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry, dawniej zapalenie naczyit z nadwrażliwości [ang. hypersensitiuity uasculiljs]) to izolowane zapa]enie naczyń skóry bez zajęcianatządów wewnętrznych. Jeśli leukocytoklastyczne zapalenie naczyrt skóry towatzyszy zmianom w narzqdach wewnętrznych, wówczasrozpoznaje się inne układowe zapalenie naczyń, EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania szacuje się na -4Olmln.

twicą włóknikowatą i naciekami zapalnymi obejmującymi catą grubośćścianynaczyniowej, z przewagąneutrofilów (w nielicznych przypadkach mogą dominować lim. focyty), i fragmenty jąder neutrofltów (leuhocytoclasis) w ścianienaczyńiw otaczających tkankach.

PRZEBI

NATURALNY

Postać pierwotna zwykle ustępuje samoistnie w ciągu kilku tygodni lub miesięcy. IJ -IO?o chorych nawraca po kilku miesiącach lub latach. Przebieg wtórnego CSVV zależy od choroby podstawowej;zwykle ustępujepo usunięciu czynnika sprawczego (np. odstawieniu leku, który wywołał reakcję nad. wrażliwości). ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie wyniku badania histologicznego wycinka skóry i wykluczenia zajęcia narządów wewnętrznych. Postać pierwotną rozpoznaje się przez wykluczenie innych stanów związanych z CSW m.in. reakcji polekowej. Rozpoznanie różnicowe

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia postaci pierwotnej (45_55?o przypadków) jest nieznana. Postać wtórna (p. rczdz. VII.D.12) występuje w prze. biegu: 1) innych chorób układowych tkanki łącznej(I5_20%o) 2) zakażeń 05-20Eo) 3) nowotworów złośliwych(<1vo) 4) reakcji nadwrażliwościna leki (70_I5%o) W patogenezie biorą udziaŁ kompleksy immunologiczne. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe Typowo choroba tozpoczyna się objawami ogólnymi, tj. gotączką, bólami stawowymi i mięśniowymi, złym samopoczuciem. Zmiany skórne występuj4 głównie na kończynach dolnych i pośladkach,w miejscach nrazu oraz pod obcisłym ubraniem; mają postać: 1) osutki plamisto-grudkowej 2) plamicy uniesionej 3) pęcherzyków 4) pokrzywki 5) grudek ulegaj4cychowrzodzeniu. Zwykle nie powodują dolegliwości,czasami występuje pieczenie lub świąd. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania morfologiczne W badaniu histologicznym wycinka skóry stwierdza się zapalenie małych naczyń skóry (głównie żyłek),z mar-

)') ptzyczyny wtórnego CSVV - rozdz. VII.D.l0.I2: zakaż,eniei nowotwory złośliwemogą wywotywać nie tylko CSW ale też zmiany przypominające CSW, np. zapalenie naczyń w przebiegu sepsy, zmiany zakrzepowe lub zatorowe 2) inne zapalenia naczyń zajmujące małe naczynia - tab. VII.D.10-1

LECZENIE 1. Postać pierwotna 1) środki ogólne (często wystarczające) - utrzymywanie zajętej okolicy w cieple, unikanie zimnai promieniowania stonecznegoi ograniczenie aktywności fizycznej 2) leki przeciwhistaminowe i NSLPZ - w razie dolegli wościze strony zmian skórnych lub bólu stawów 3) kolchicyna 0,6 mg 2 x dz. - w przypadkach przewlekających się, rozległych lub bolesnych zmian skórnych lub utrzymujących dolegliwościstawowych; efekt obserwuje się w ciągu 2tygodni; skuteczność nie zostata udowodniona 4) dapson - wskazanie jw., można łączyćz kolchicyną; skutecznośćnieudowodniona 5) GKSp.o. - w przypadkach ciężkich zmian skórnych 6) azatiopryna (2 mglkgld) - w razie nieskuteczności ww. ]eków (np. gdy zmiany nawracają po zmniejszeniu dawki GKS). 2. Postaó wtórna W przypadku postaci wtórnej skuteczne leczenie choroby podstawowej lub odstawienie leku sprawczego powoduje ustąpienie zapalenia naczyń skóry. W przypadku nasilonych zmian zagtażaj4cych życiu dołączasię leczenie takie jak w postaci pierwotnej.

1695

r

Cnorooy uK|aoowe tKanK| lqczneJ

10.6. Plamica Henocha i Schónleina łac. purpura Henochi- SchÓnleini ang. Henoch- S chónle in purp u ra Rys historyczny 'l 801 - pierwszy (Heberden) opischoroby jakojednostki 1837 _ opiszapa|enia stawówz p|amistq osutkq (SchónIein) chorobowej,,peliosis rheumatica'. (Henoch) 1874 _ opis4 przypadków

DEFINICJA Plamica Henocha i Schónleina to zapalenie małych naczyń, z charakterystycznymi złogami IgA, obejmujące głównie skórę, przewód pokarmowy i nerki, często z zapaleniem lub bólem stawów. EPIDEMIOLOGIA Zapadalnośćroczna u dzieci wynosi -140/mln, a u dorosłych -1Slmln. obserwuje się sezonowość zachorowań, ze szczytem w okresie zimowym. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia nie jest znana. Podejrzewa się udział czynników środowiskowych, składników pokarmowych otaz zakażeń bakteryjnych i wirusowych (na to ostatnie wskazuje częsty związek czasowy - p. Przebieg naturalnY). W patogenezie istotną rolę odgrywaj4złogi IgA i kompleksy immunologic zne zawierające IgA. OBRAZ

PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba ma ostry początek. W 30-50%oprzypadków występuje po upływie 1-2 tygodni od wirusowego zakażenia górnych dróg oddechowych. U dzieci przebiega łagodnie; w ciągu kilku tygodni lub miesięcy dochodzi do petnego wyzdrowienia' Zmiany skórne ustępują do 2 tygodni. U mtodzieżyi dorosłychprzebiegjest cięzszy,w związku z częstszym występowaniem zmian w nerkach (u 45857o).Niewydolnośćnerek rozwlja się u 5_l57o chorych dzieci i -307o dorosłych. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych i obrazu histologicznego wycinka skóry. Biopsja nerki bywa wskazana wyłącznie w razie dużego białkomoczu lub krwiomoczu,tzw. aktywnego osadu oraz w razie upośledzeniaczynnościnerek. Gdy objawy są ograniczone wył4cznie do nerek, tozpoznaje się nefropatię IgA kozdz. V.D.1). Kryteria klasyfikacyjne wg ACR - tab. VII.D.10-5r!. Rozpoznanie różnicowe Inne pierwotne i wtórne układowe zapalenia naczyń zajmujące małe naczynia - tab' VII.D.10.1

KLINICZNY

1) objawy skórne (u -907o chorych) - osutka plamista Iub pokrzywka, przechodząca w plamicę uniesioną, umiejscowione zwykle na kończynach dolnych i pośladkach; zmiany pojawiają się jednorazowo lub nawracają rzutami, wraz z innymi objawami 2) objawy stawowe (u -75vo) - ból stawów, głównie kończyn dolnych (kolanowych i skokowych), czasem z innymi objawami zapalenia stawów 3) objawy ze strony przewodu pokarmowego (u -60Vo) ból brzucha, zwykle rozlany, nasila się po jedzeniu, związany z zapaleniem naczyń' je|it, niekiedy krwista biegunka 4) objawy nerkowe (zajęcie nerek u -45_85vo \doto. słych])- najczęściejkrwiomocz 5) objawy płucne (u <5vo)- krwioplucie 6) objawy ze strony układu nelwowego (u <107,) _ najczęściejból głowy,drgawki Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) krwinkomocz lub krwiomocz (u 30-70Vo) 2) białkomocz 1696

3) zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy _ w przy. padku upośledzeniaczynnościnerek 2. Badania morfologiczne W badaniu histologicznym wycinka skóry lub nerki stwierdza się metodą immunofluorescencji bezpośredniej złogi IgA w ścianiemałych naczyń' i okołonaczyniowo, a ponadto w nerkach rozrost mezangium, z tworzeniem pótksiężycóww ciężkichprzypadkach.

LECZENIE Jeśli nie ma ciężkich objawów zajęcia przewodu pokarmowego lub nerek, na ogół wystarczy leczenie objawowe. objawy stawowe można opanować, stosując GKS (należy unikać NSLPZ u chorych z zajęciem nerek), a na zmiany skórne korzystny wpływ ma dapson 100 mg/d. W cięższychprzypadkach, zwłaszczaw szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniu nerek, próbuje się stosować GKS i leki immunosupresyjne (azatioprynę, cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu i in.), plazmaferezę lub immunoglobuliny l.u., ale nie ma przekonujących danych o ich skuteczności. ROKOWANIE Rokowanie na ogót jest dobre. Zagrożenie przewlekłą niewydolnościąnerek zwiększa: 1) stwierdzenie półksiężyców, nacieków z makrofagów i zmian cewkowo.śródmiąższowych w badaniu histologicznym wycinka nerki 2) dvżrybiałkomocz 3) wystąpienie niewydolnościnerek na początku choroby.

reumatyczne choroby !Ę

1o.7.Pokrzywkowe zapalenie naczyń ang. urtic ari al ua sculit i s DEFINICJA Pokrzywkowe zapalenie naczyit to zapalenie małych na. czyń, glównie skóry, rzadko innych narządów, z charak. terystycznymi zmianami pokrzywkowymi utrzymującymi się >24 h'

EPIDEMIOLOGIA Stanowi -Ivo (więcej w ośrodkachreferencyjnych) przypadków idiopatycznej pokrzywki przewlekłej. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ptzyczyrry postaci wtórnej to głównie: 1) choroby układowe tkanki łącznej - zespół SjÓgrena, SLE 2) z akail eni a (zwłaszcz a HCY ) 3) choroba posurowicza 4) gammapatie IgG i IgM 5) białaczki i chłoniaki 6) czynniki fizyczne (niska i wysoka temperatura, duży wysiłek fizyczny). W patogenezie odgrywają rolę kompleksy immunologiczne. OBRAZ

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1) zmiany skórne (a l00vo chorych) - wykwity pokrzywkowe (mniej swędzące, bardziej bolesne lub piekące niż w innych postaciach pokrzywki) i plamica uniesiona' po zagojeniu często pozostawiają przebarwienia skóry 2) ból stawów i mięśni,czasem inne objawy zapalenia stawów hl -40vo) 3) dolegliwościżołądkowo-jelitowe(u -I5vo) 4) objawy płucne (u -I07o) 5) inne rzadkie (<1Vo)objawy - nerkowe, neurologiczne, oczne Może wystąpić niewielki wzrost temperatury ciała. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost OB (u -307a) 2) hipokomplementemia (tt 20-30Vo) 3) krwiomocz (u -30Vo) 2. Badania morfologiczne W badaniu histologicznym wycinka skóry stwierdza się obraz leukocytoklastycznego zapalenia naczyi-l', często teiL złogi immunoglobulin i sktadowych dopełniacza.

PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg choroby jest nieprzewidywalny; może ustąpić albo nawracać przez wiele lat.

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych i obrazu histologicznego wycinka skóry. Roztóznia się pokrzywkowe zapalenie naczyil: 1) z prawidłowym stężeniem sktadowych uktadu dopełniacza - częściejidiopatyczne 2) z hipokomplementemią (hypocomplernentemicurticd. rial uasculitis) - częściejzwiązane z chorobą układo. wą, zwłaszczaSLE. Współistnienie pokrzywkowego z apalen ianaczy ń z mo noklonalną gammapatią IgM i objawami pozaskórnymi, takimi jak gorączka, ból stawów i kości, powiększenie węzłów chłonnych i wątroby oraz hiperostoza, nazywa się zespołemSchnitzlera' Rozpoznanie różnicowe 1) inne postacie przewlekłejpokrzywki (rozdz. VIII.I.I) t) inne zapalenianaczyil' zajmujące małe naczynia - tab' VII.D.1O-1

TECZENIE Nie ma jednej metody leczenia skutecznej w każdym przypadku. W zależnościod ciężkościchoroby stosuje się: leki przeciwhistaminowe, NSLPZ (zwłaszcza indometacynę),GKS, dapson (100-200 mg/d),kolchicynę (0,6 mg 2-3 x dz.), a u osób z hipokomplementemią - hydroksychlorochinę (200 mg l_2xdz). Niekiedy, głównie w celu zmniejszenia dawki GKS, stosuje się leki immunosupresyjne - metotreksat, azatioprynę lub cyklofosfamid. Konieczna jest obserwacja chorych pod kątem zmian w innych narządach, np. nerkach, i innych ptzyczyn.

10.8.Zapalenie naczyń związane z samoistnq krioglobulinemiq mieszaną Łac. uasculitis cryoglobulinaenlica essentialis ang. essential cryoglobulinernic uasculitis DEFINICJA Zapalenie naczyit związane z samoistną krioglobulinemią mieszaną to zapalenie małych naczyń., głównie skóry i nerek, charakteryzujące się złogami krioglobulin i obecnościąkrioglobulin w surowicy, przy wykluczeniu znanych przy czyn krioglobulinemii.

1697

Choroby uktadowe tkanki|qcznej EPIDEMIOLOGIA Nie ma danych dotyczących samoistnej krioglobulinemii mieszanej. W większości przypadków ma charakter wtórny: -807o ptzypadków jest związanych z zakaże. niem HCV (-507o chorych zakaiLonychHCV ma krioglobuliny, ale zapalenie naczyit rozwlja się ls' <\vo zakaż,onych), inne - z chorobami limfoproliferacyjnymi lub autoimmunologicznymi (rozdz. VII.C. 1.7). ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Zapalenie naczyńjest spowodowane obecności4we krwi krioglobulin typu II lub III (tozdz. YII.C.I.T), czyli mono- lub poliklonalnych immunoglobulin IgM skierowanych przeciwko IgG, precypitujących w niskiej temperatutze. W ścianie naczyń odkładają się złogi kompleksów immunologicznych IgM-IgG, dochodzi do aktywacji układu dopełniacza i rozwija się zapalenie (w krioglobulinemii typu I, zwi4zanej głównie z makroglobulinemią Waldenstróma lub szpiczakiem mnogim, dochodzi natomiast do zamykania małych naczyń ptzez precypitujące krioglobuliny przy nadmiernej lepkościosocza). W przypadku zakaizeniaHCV dochodzi do nadmiernej aktywacji i proliferacji limfocytów B i zwiększonej produkcji poliklonalnych immunoglobulin klasy G, skierowanych przeciwko wirusowemu RNA. Kompleksy immunologiczne (IgG + wirusowy RNA + składowedopełnia. cza) o wtaściwościach krioglobulin odkładają się w ścianie naczyń skóry i w kłębuszkach nerkowych. OBRAZ

2. Badania morfologiczne W badaniu histologicznym wycinka skóry stwierdza się cechy leukocytoklastycznego zapalenianaczyit, a w wycinku nerki - błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek.

PRZEBIEG NATURALNY Choroba często przebiega pod postacią zaostrzeńtrwających zwykle 1-2 tygodni, po których następuje remisja trwająca od kilku dni do kilku miesięcy. Z czasem choroba doprowadza do pogłębiającejsię niewydolnościnerek. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych i stwierdzenia obecnościkrioglobulin we krwi. LECZENIE Jeśli znana jest przyczyna krioglobulinemii, leczy się chorobę podstawową. Leczenie zakażenia HCY _ rozdz. III.J.3. Interferon cr (IFN-cr) możebyć skuteczny również w postaci samoistnej. Dolegliwości stawowo.mięśniowe i zmiany skórne można opanować, stosując GKS p.o. w małej dawce' W przypadkl zajęcia nerek lub układu nerwowego stosuje się GKS w większych dawkach lub leki immunosupresyjne.

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe 1) ból stawów i mięśni hl 707, chorych) 2) objawy skórne a) plamica uniesiona (u >907o)_ zwykle na kończy. nach dolnych, zimno powoduje wysiew nowych zmian u I0-30Vo chorych b) objaw Raynauda (u20-50Vo) 3) objawy nerkowe (w 20_60vo)_ związane z kłębuszkowym zapaleniem nerek, głównie obrzęki obwodowe i nadciśnienie tętnicze 4) inne, rzadsze objawy - powiększenie węzłów chłonnych, w4troby i Śledziony, polineuropatia obwodowa, dolegliwościżołądkowo-jelitowe Często występuje osłabienie.W postaci wtórnej mogą występować objawy choroby podstawowej (nie zawsze sq obecne).

10.9.Guzkowe zapalenie tętnic łac' p oly art eriti s no do s a, p eri arteriti s n o do s a ang. polyarteritis nodosa Rys historyczny 1866 - pierwszy opisguzkowego zapa|enia tętnic(Kussmau| i Maier) .|931 _ opispostaci guzkowego zapa|enia tętnicograniczonego do skóry (Lindberg)

DEFINICJA Guzkowe zapalenie tętnic to martwicze zapalenie średnich lub małych tętnic, bez zajęcia tętniczek, włośniczek i irryłekoraz bez kłębuszkowego zapalenia nerek'

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) obecność krioglobulin (tozdz. VII'C.1.7) 2) znaczne zmniejszenie stężenia składowej C4 (u 907o) i kompleksu hemolitycznego (CHug) układu dopełniacza (rozdz.VII.C.1.6) 3) RF (u >707o) 4) zwiększona aktywnośćaminotransferaz w surowicy (tt 25-40Vo) 5) przeciwciata anty-HCV (u 80-957o) 16 9 8

HrprDEMtoLoGtA Częstośćwystępowania szacuje się na 2_30/mlrt,a roczną zapadalnośćna 5-9imln. Stanowi -\vo wszystkich rozpoznawanych zapaleń naczyń. Choroba może wystąpić w każdym wieku, ale szczyt zachorowań przypada na 40-60 lat. Męż,czyźnichorują 2 tazy częściej.

reumatyczne choroby f ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia i patogeneza nie s4 znane. około lUvo przypadków jest związanych z zakażeniem HBV' a <5vo - z za. każeniem HCV.

OBRAZ KLINICZNY Objawy podmiotowei przedmiotowe 1) objawy ogólne - osłabienie,ból mięśni i stawów, ubytek masy ciała 2) objawy skórne (u -50vo) a) plamica uniesiona (najczęściej) b) sinośćsiatkowata c) owrzodzenia (częstona palcach, w okolicy kostek, na przedniej powierzchni podudzi) d) suzki podskórne (rzadziej) - o średnicy do 2 cm, zwykle na przedniej powierzchni kończyny dolnej i grzbiecie stopy 3) objawy neurologiczne (u 607o)_ najczęściejmononeuropatia wieloogniskowa (zwykle porażenie nerwu strzałkowego - ryc. VII.D.10-4.I9), rzadziej symetry czna polineuropatia obwodowa 4) objawy nerkowe (u 307o)_ nadciśnienie tętnicze (naczyniowonerkowe, związane z zapa|eniem naczyft zewnątrzkłębuszkowych), objawy niewydolności nerek, rzadko zawał nerki z silnym, nagłym bólem w okolicy lędźwiowej 5) objawy ze strony przewodu pokarmowego (u 30Vo)ból brzucha, najczęściejzwiązany z niedokrwieniem jelit wskutek zapalenia tętnic trzewnych (rzadko do. chodzi do martwicy i perforacji jelita) 6) inne objawy - zan7k mięśni,ból j4der (u 30vo chorych męzczyzn) Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost OB i CRP 2) niedokrwistość,zwykle normocytowa 3) w razie zajęcia nerek _ zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, rzadziej umiarkowany białkomocz i krwinkomocz 2. Badania obrazowe Arteriografia trzewna ujawnia liczne poszerzenia (mikrotętniaki) tętnic średniegokalibru, m.in. w nerkach, wątrobie i tętnicach zaopatrujących jelita. 3. Badania morfologiczne W badaniu histologicznym stwierdza się w ścianiena. czyniowej tętnic średniego kalibru odcinkowe zmiany zapalne, martwicę włóknikową i nacieki neutrofilowe (także okołonaczyniowo),mikrotętniaki. Ze wzg|ędu na odcinkowy charakter zmian konieczne jest pobranie większego wycinka skóry. PRZEBIEG

nie. Bez leczenia choroba szybko prowadzi do zgonu, zwykle w ci4gu L_2 Iat; 5 lat przeżywa I37o. Przebieg postaci skórnej jest łagodny (p. Sytuacje szczegóIne).

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie typowych objawów klinicznych i wyniku biopsji zajętego narządu. Kryteria klasyfikacyjne wg ACR - tab. VII.D.10-6r9. Rozpoznanie różnicowe Inne układowe zapalenia naczyń, zwłaszcza 1) ziarniniakowatość Wegenera 2) mikroskopowe zapalenie naczyń 3) zespół Churga i Strauss. LECZENIE Leczenie polega na stosowaniu GKS i cyklofosfamidu w dawkach takich, jak np. w ziarniniakowatości Wegenera (rozdz. D.10.1). Zamiast cyklofosfamidu, w fazie ostrej lub jako kontynuację leczenia, można stosować azatioprynę lub metotreksat. Intensywnego leczenia wymaga nadciśnienie tętnicze. Ze względu na upośledzenieprzeptywu ptzez tętnice nerkowe nalezy zachowaćostrożnośćprzy stosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny.

SYTUACJE SZCZEGOLNE Postaćskórna U lUvo chorych zmianom skórnym towatzyszą tylko objawy ogólne (gorączka, ból mięśnii stawów) i neuropatia obwodowa (u 20vo, najczęściejmononeuropatia wieloogniskowa kończyn dolnych), nie s4 natomiast zajęte na. rządy wewnętrzne. W obrazie klinicznym dominują bolesne guzki skórne lub podskórne, zwykle na kończynach dolnych w okolicy kostek, ale mog4ce zajmować cate kończyny dolne i pośIadki,rzadziej kończyny górne, tutów, a nawet głowę.Niekiedy zmiany te ulegają owrzodzeniu, które goi się, pozostawiając zanikowe, białawe blizny o gwiaździstym kształcie. Czasami spotyka się obraz sinościsiatkowatej. Leczenie ogranicza się do stosowania GKSp.o', czasem w dużych dawkach. Rokowanie jest dobre. Choroba możeust4pić samoist. nie, ale częstonawraca. ROKOWANIE Dzięki właściwemuleczeniu 5 lat przeiLywa do 80% chorych.

NATURALNY

Choroba tozpoczyna się najczęściejobjawami ogóInymi, które nieraz trwają kilka miesięcy, i dopiero nagle poja. wiające się zmiany narządowe ukierunkowuj ą rozpozna-

1699

układowe tkankiłqcznej Choroby

10.10. Choroba Kawasakiego łac.rnorbus Kawasahi ang. Kawasahi disease Choroba Kawasakiego, opisana po raz pierwszy w 1967 roku, to zapalenie tętnic dużych, średnichi matych, występujące zwykle u dzieci, z reguły samoograniczaj4ce się, z tendencją do zajmowania tętnic wieńcowych, z to. warzyszącymi zmianami błon śIuzowychi powiększeniem węztów chtonnych (tzw. zespót skórno-śluzówkowo-węztowy). Choruj4 głównie dzieci do 5. tz,,batdzo rzadko dorośli. Zapadalnośćjest największa u Azjatów (w Japonii -111000 rocznie), znacznie mniejsza (-91100 000) u rasy białej. Etiologia jest nieznana, ale podejrzewa się czynniki infekcyjne i predyspozycję genetyczną. Zapalenie tętnic ma charakter uogólniony, cechą charakterystyczną jest powstawanie odcinkowych poszerzeń i tętniaków Manifestacja kliniczna ogranicza się gtównie do tętnic wieńcowych. Rozwija się też zapa|e. nie wsierdzia, mięśniaSercowegoi osierdzia. Do poszerzenia i powstania tętniaków tętnic wieńcowych dochodzi:ul5_25vo chorych nieleczonych;zmiany te cofająsię w 507o przypadków. Następstwem w wieku dorosłym moi:,ebyć choroba niedokrwienna serca. Tętniakowate poszerzenia tętnic wieńcowych ulegają normalizacji w 507oprzypadków. Podstawowe cechy kliniczne stanowiące kryteria rozpoznania choroby w ostrej fazie to:. 1) utrzymująca się gorączka 2) obecność>4 z następujących objawów: a) zmiany skórne na kończynach - rumień skóry dłoni i podeszew,obrzęk rąk i stóp, po 2-3 tygodniach łuszczenieskóry wokół paznokci polimorficzna b) osutka c) zaczerwienienie spojówki gałkowejbez wysięku d) zmiany na wargach i w jamie ustnej - przekrwienie i pękanie warg, przekrwienie błony śIuzowejjamy ustnej i gardła, ,,język malinowy'' e) powiększenie (>1,5cm, zwykle jednostronne) szyjnych węzłów chłonnych Należy też wykItlczyć inne choroby o podobnych objawach, takie jak zespót wstrząsu toksycznego, zespół Stevensa i Johnsona, młodzieńcze zapalenie stawów i reakcje polekowe. Leczenie ostrego okresu choroby ma przede wszystkim na celu ograniczenie stanu zapalnego w tętnicach wieńcowych (aby zapobiec rozwojowi tętniaków) i zapobieganie zakrzepicy w świetle tych naczyń. Stosuje się kwas acetylosalicylowy, immunoglobuliny 1.u., metyloprednizolon i.u. Leczenie przewlekłe dotyczy osób, u któ. rych powstały tętniaki tętnic wieńcowych i ma na celu zapobieganie zaktzepicy, niedokrwieniu i zawałowi serca. Stosuje się ASA w małej dawce, czasem z klopidogrelem, a gdy tętniak się powiększa - z heparyną lub do. ustnym antykoagulantem.

't700

10.11.choroba Behęeta łac.morbus Behgeti ang. Behget's disease Choroba Behgeta, opisana po raz pierwszy w 1937 roku, jest układowym zapaleniern naczyń każdego kalibru, o nieznanej etiologii, charakteryzującym się bolesnymi owrzodzeniami skóry i błon śIuzowych,głównie jamy ustnej i narządów płciowych, otaz zajęciem wielu narządów wewnętrznych (stawów, narządu wzroku, układu naczyniowego, nerwowego, pokarmowego i in.). Występuje głównie w Turcji (zapadalność 380i /100 000), na Bliskim Wschodzie i w krajach basenu MorzaŚródziemnego. W Wielkiej Brytanii i w USA zapadalnośćszacuje się na 1-21100000 rocznie. Chorują zwykle osoby w wieku 20_40 Iat, częściejmęzczyźni, Podstawowe cechy kliniczne stanowiące kryteria rozpoznania choroby to: 1) bolesne afty w jamie ustnej' nawracające >3-krotnie w ciągu ostatnich 12 miesięcy; goją się Samoistnie w ciągu 1-3 tygodni, często są pierwszym objawem choroby 2) obecność>2 z następujących objawów: a) nawracająceowrzodzenia narządów płciowych_ prącia i moszny u mężczyzn,sromu i pochwy u kobiet b) zapalenie błony naczyniowej przedniego i tylnego odcinka oka lub zapalenie naczyń siatkówki (u 80_95% chorych) - objawiają się bóIem oka, Światłowstrętem, zabut zeniami widzenia; z miany te prowadzą do rozwojujaskry, zaćmy i ślepoty c) zmiany skórne - rumień guzowaty, zmiany przypominające trądzlk lub pęcherzykowe, wędrujące zapalenie żyt powierzchownych d) patergia, czyli nadwrażliwośćskóry polegająca na rozwoju zmian zapalnych pod wptywem niewielkiego urazu (nakłucie igtą powoduje powstanie krosty w ciągu 24_48h)' Ponadto mogą występować: 3) zapalenie stawów bez nadżerek (u507o) 4) objawy ze strony oUN (,,neuro.Behęet'') _ ból głowy, cechy uszkodzenie pnia mózgu i dróg korowo-rdzeniowych' aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzenio. wych, zablltzenia nastroju, otępienie 5) objawy ze strony przewodu pokarmowego - ból brzucha, biegunka 6) wędrujące zapalenie iryt.powieruchownych, zakrzepica żyłgtębokich. Przebieg choroby jest zmienny, z okresami remisji i nawrotami. Leczenie za|eżyod stopnia zajęcianarządów: 1) zmiany skórne - GKS, takrolimus i antybiotyki miejScowo' kolchicyna, dapson; jeśli zmiany są ciężkie, stosuje się IFN-cr, metotreksat, talidomid 2) zajęcie narządów wewnętrznych i zapobieganie ślepocie - GKS p.o., IFN-cr, azatioptyna, cyklosporyna, cyklofosfamid. Rokowanie na ogółjest dobre. Przyc zy ną zgonu może być zajęcie oUN lub płuc.

reumatyczne choroby f[

10,12.Wtórne układowe zapalenia naczyń Wtórne układowe zapa|enia naczyń mogą zajmować naczynia każdego kalibru, ale najczęściejdotyczą małych naczyit' Wystąpić mogą w przebiegu: 1) chorób układowych tkanki Łącznej- RZS, SLE, twardzina układowa,zespół Sjógrena, PM/DM 2) nieswoistych zapaleń jelit - wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego i Crohna 3) nowotworów złośliwych 4) zakaźLeń 5) reakcji niepożądanejna lek 1. Układowe zapalenia naczyń w przebiegu chorób układowych tkanki łącznej Najczęściejmają postać: 1) zapalenia małych naczyń skóry 2) zap aIenia naczy il. zw i ąz anego z krio globuline m i ą 3) pokrzywkowego zapalenianaczyń (zwykle z hipokom. plementemi4). Wtórne układowe zapalenie naczyń występuje u 5-I5Vo chorych na RZS, a subkliniczne (ujawnione w badaniu autopsyjnym) - u -30vo; na ogół u chorujących długo (>10 lat), częścieju' mężczyzn, bez związku z aktywnością zmian stawowych (co sugeruje odmienną patogenezę). Zmiany skórne są umiejscowione zwykle nad guzkami reumatoidalnymi i na podudziach (wybroczyny, plamica uniesiona), często też,pod płytką paznokciową (wybroczyny w kształcie drzazgi) i w postaci plamek okołopaznokciowycho średnicy0,5-1,0 mm. Rzadko występująowrzodzenia i martwica skóry. Możliwejest zajęcie naczyń różnych tkanek i narządów wewnętrznych (np. płuc), najczęściejobjawia się neuropatią obwodow4 (u 35_40vo chorych ze zmianami pozastawowymi). Zaję. cie naczyń trzewnych objawia się bólem brzucha lub krwawieniem do przewodu pokarmowego. Wyniki badań pomocniczych są podobnejak w postaci pierwotnej zapalenia naczyń. Podobne jest też leczenie; zaleca się zmniejszenie o l/s dawek cyklofosfamidu i GKS zalecanych w postaciach pierwotnych. U chorych na SLE najczęściejwystępuje zapalenie tętniczek i ż'yłekskóry, pod postacią zapa|enia krioglobulinemicznego lub pokrzywkowego. Spotyka się teil zapalenie naczyit obwodowego i ośrodkowegoukładu nerwowego' przewodu pokarmowego, płuc, serca i układu moczowo.płciowego. Zapalenie naczyń występuje tez u częścichorych na twardzinę układową, zespół Sjógrena lub PM/DM. 2. Układowe zapalenia naczyft w przebiegu no. wotworów złośliwych W przebiegu nowotworów uktadu krwiotwórczego, najezęściejchłoniaków, może wystąpić zapalenie małych naczyń skóry, czasem także naczyń nerwów i mięśni,lub krioglobulinemiczne zapalenie naczyń (chłoniaki wywo. dzące się z limfocytów B, przewlekłabiaŁaczka szpikowa, pierwotna i wtórna makroglobulinemia). Niekiedy zapalenie naczyń wyprzedza rozpoznanie nowotworu. Białaczka wtochatokomórkowa bywa poprzedzona guzkowym zapaleniem tętnic. Zapalenie matych naczyń skóry może wystąpić także w guzach litych, takich jak rak

stetcza, sutka, okrężnicy, nerki lub niedrobnokomórkowy rak płuca. Usunięcie nowotworu na ogółpowodujeustąpienie zapalenia naczyń. 3. Układowe zapalenia naczyft w przebiegu zakażeń Najczęściejwystępuje zapalenie małych naczyń skóry, ruadzie} pokrzywkowe zapalenie naczyń, krioglobulinemiczne zapalenie naczyń, plamica Henocha i Schónleina, zapalenie naczyńzwiązane z ANCA i skórna postać guzkowego zapalenia tętnic. Zapalenie naczyń może wystąpić w przebiegu zakazenia: 1) wirusowego - HBV, HCV HIV, HTLV-I, parwowirus B19, HSV VZV, CMV EBV 2) bakteryjnego - np. Streptococcuspneumoniae. NajczęściejpTzyczynąjest zakażenie HCY HBV lub parwowirusem B19. Zapalenie naczyń jest wywołane przez kompleksy immunologiczne z antygenami wirusowymi. W ostrej fazie zakaiLenia HBV typowo występuje zapalenie małych naczyń skóry, a w fazie przewlekłej krioglobulinemiczne zapalenie naczyń lub guzkowe zapalenie tętnic. Leczenie poIega na stosowaniu leków przeciwwirusowych (głównie IFN- cr)i p|azmaferezy, W przewlektym zakażeniu HCV możewystąpić: krioglobulinemiczne zapa|enie naczyń (zakaż'enieHCV jest ptzyczyną - 80vo ptzy padków krioglobulinemii mieszanej), zapalenie małych naczyń skóry (w 20voptzypadków tego typu zapalenia naczyit stwierdza się przeciwciała anty-HCV), guzkowe zapalenie tętnic (u 5_20vo chorych wykrywa się przeciwciała anty-HCV, ale częśówyników jest fałszywie dodatnich i należy poszukiwać RNA wirusa).Leczenie przede wszystkim przeciwwirusowe (rozdz. III.J.5). W przebiegu zakażenia parwowirusem B19 może wystąpić zapalenie drobnych naczyń skóry lub plamica Henocha i Schónleina. Zapalenie małych naczyń skóry lub skórna postać guzkowego zapalenia tętnic występuje u <\vo zakaźLonych HIV. 4. Układowe zapalenia naczyit w5rwołane lekami Leki wywołują najczęściej zapalenie małych naczyń skóry, które najlepiej odpowiada określeniu ,,zapalenie z nadwrażIiwości''(hypersensitiuityuasculitis). Po. jawia się ono zwykle po upływie 1_3 tygodni od rozpoczęcia stosowania leku (reakcja alergiczna typu III wg GeIIa i Coombsa).objawia się głównie plamicą uniesioną, często zlevtającąsię, zwykle na kończynach dolnych, oraz osutką plamisto-grudkową; zmiany te pojawiają się jednocześnie. Często występuje też:, bó| stawów, może się rozwinąć kłębuszkowe zapalenie nerek (nawet u 40vo chorych), czasem się stwierdza objawy uszkodzenia wątroby, tzadziej innych naruądów, Zapalenie naczyń możewywołaćwiele różnych leków, w tym najczęściej: 1) leki przeciwbakteryjne - antybiotyki B-laktamowe, makrolidy, sulfonamidy, chinolony, Ieki przeciwwirusowe 2) szczepionki i surowice - choroba posurowicza

1701

tkankitqcznej Chorobyuktadowe 3) selektywne inhibitory wchłaniania zwrotnego seroto. niny - np. fluoksetyna 4) leki przeciwdrgawkowe - np. fenytoina 5) karbidopa i lewodopa 6) leki moczopędne _ diuretyki tiazydowe i pętlowe. Leki wywołujące zapalenia naczyń związane z obecnościąANCA to przede wszystkim hydralazyna i propylotiouracyl, ale także minocyklina, leki przeciwleukotrienowe, D-penicylamina, allopurynol i in. Podstawą leczenia jest odstawienie leku, który wywołał zapalenie naczyń. Niekiedy pomocne są NSLPZ. W przypadku ciężkich zmian skórnych stosuje się GKS p.o. lub l.u.

11.Polimialgia reumatyczna łac. p oly rny al gi a rheum ati ca ang. p olymy al gi a rheum.atic a Rys historyczny gouf'(Bruce) 1888 - opispolimialgii reumatycznej rheumatic ,,senile .jako (Barber\ 1957 - wprowadzenie nazwy,,polymyalgia rheumatica" po|imia|gii 1960 _ wykazanie reumatycznej z o|brzymiozwiqzku komórkowym zapaleniem tętnic(Pau||ey) polimialgii reumatycznej 1963 - opiszmianstawowych w przebiegu (Bagratuni)

DEFINICJA Polimialgia reumatyczna jest chorobą osób w podeszłym wieku charakteryzującą się bóIem i sztywnościąmięśni karku, obręczy barkowej lub biodrowej, zwykle bez ich ostabienia i zaniku, ze znacznym wzrostem OB i nieswoistymi objawami ogólnymi. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania wynosi 1 na 133 osób po 50. tit., znacznie wzrasta po 60. rż. i osiąga szczyt między 70. a 80. rż. Kobiety chorują 2 tazy częściejniiLmęiLczyźni.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Etiologia chorobyjest nieznana. Trudno także wyjaśnić zwiqzek choroby z podeszłym wiekiem. Częste występowanie u rasy białej wskazuje na predyspozycję genetyczną; wykazano jedynie związek z antygenem HLA-DR4. Wpatogenezie choroby sugeruje się również udziałzaburzeń odpowiedzi immunologicznej bez obecnościautoprzeciwciat.

1702

OBRAZ

KTINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe 1. Objawy podmiotowe 1) przewlekły ból oraz trwająca >1 h sztywnośćporanna mięśni karku, obtęczy barkowej (70_95vo chorych) lub biodrowej (50_707o);ból zwykle promieniuje odpowiednio do stawów łokciowych lub kolanowych; niekiedy chorzy zgł'aszająosłabienie mięśni, które jest wynikiem bólu i sztywności 2) złe samopoczucie 3) stan podgorączkowy 4) utrata masy ciała 2. Objawy przedmiotowe 1) tkliwość oraz ograniczenie ruchów czynnych i biernych w stawach barkowych lub biodrowych; u dłużej chorujących możedojśćdo przykurczu w tych stawach i do zaniku mięśni 2) zapa|enie stawów, najczęściejkolanowych, nadgarstkowych i mostkowo-obojczykowych (u 30Vochorych) 3) zespół kanału nadgarstka (u 57o) U -50vo chorych występuje olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (rozdz. I.o.3). w badaniachpomocniczych Nieprawidłowości 1) wzrost OB >100 mm/h (najbardziej charakterystyczna nieprawidłowość) 2) niedokrwistośćnormobarwliwa 3) nadpłytkowość 4) hipergammaglobulinemia 5) wzrost stężenia białek ostrej fazy w surowicy 6) wzrost aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy (u -307o chorych) ROZPOZNANIE

Kryteria 1. Kryteria Healeya 1) wiek >50 lat 2) symettycznie występujący bóI w obrębie 2 z 3 obszarów mięśniowych (kark, obtęcz barkowa lub biodrowa) przez >6 tygodni 3) sztywnośćporanna trwaj4ca >1 h 4)OB>40mmpoth 5) wykluczenie innych chorób 6) szybka poprawa po zastosowaniu GKS (prednizon 15_20 rr'gld lub inny GKS w równoważnej dawce) Do tozpoznania muszą być spełnione wszystkie kryteria. 2. Kryteria Birda 1) wiek >65lat 2)OB>40mmpo1h 3) bolesnośćobu barków 4) sztywnośćporanna trwająca >1 h 5) początek choroby ptzed <2 tygodniami 6) depresja lub utrata masy ciała Do rozpoznania muszą być spełnione >3 kryteria. Czułośćkryteriów Birda jest większa niż kryteriów Healeya i sięga 927o, a przy spełnionym dodatkowym

reumatyczne choroby E kryterium szybkiej poprawy po zastosowaniu GKS p.o. - az 99Vo. Rozpoznanie różnicowe 1) fibromialgia 2) niedoczynnośćtarczycy 3) depresja 4) zapalenie wielomięśniowe 5) choroba nowotworowa 6) zakażenia 7) RZS W przypadkach wątpliwych za polimialgią reumatyczną przemawiają m.in.: prawidtowa aktywnośćCK w surowicy, nieobecność cech zapalenia mięśniw badaniu elektromiograficznym oraz wyraźnych zmian zapalnych w badaniu histologicznym wycinka mięśniowego (możnastwierdzić zanik).

12.Zespół SjÓgrena łac. syndrorna Sjógreru, ang, Sj ógren,s syndrorne Rys historyczny (Leber) 1882 - opis keratitis filanentosa gruczołów lzowych i ś|inowych oraz 1888 _ opisobustronnego obrzęku (Mikulicz-Radecki) nacieków komórkowych w tychgruczołach 1909 _ opis,,zespolu suchości,, z zapa|eniem stawÓw(Gougerot) i rogówki, 1936 _ opiszespołu objawów: suchezapa|enie spojówek jamyustnej zapa|enie błony i zapa|enie stawów(Sjógren) śluzowej 1953 _ wykazanie, źechoroba i zespó|Sjógrena to Miku|icza-Radeckiego (Morgan ta samachoroba i Castleman)

DEFINICJA

LECZENIE Zastosowanie prednizonu 15-20 mg/d lub innego GKS w równoważnej dawce zwykle powoduje szybką poprawę; większośćchorych odczuwa ją już po upływie 1-2 dni. Gdy objawy choroby zaczynają ustępować, dawkę prednizonu na|eży zmniejszać o 2,5 mg co 2_4 tygodni, do dawki 10 mg/d, apóźniej o 1 mg do dawki 5 mg/d w zaIeżności od stanu choregoi wartościoB' Gdy nie ma objawów nawrotu choroby, wówczas dawkę na\eży zmniejszać o I mg co I_2 miesiące, aż do całkowitego odstawienia leku. Czas trwania kortykoterapii powinien wynosić 6-12 miesięcy. Zbyt szybkie zmniejszanie dawki GKS może prowadzić do nawrotu choroby, i wówczas niezrraczne zwiększenie dawki powoduje poprawę. W razie wystąpienia objawów niepożądanych przewlekłej kortykoterapii mozna rozwazyć zastosowanie metotreksatu w dawce 7,5-25 mg 1 x w tygodniu. NSLPZ są skutecznejedynie ul0_20vo chorych z nie. znacznie nasilonymi objawami. Można je także stosować u chorych w okresie redukcji dawki GKS. U chorych leczonych GKS zaleca się stosowanie profilaktyki osteoporozy(tozdz. VII.I.1). MONITOROWANIE Chorego należy obserwować przez rok od czasu zmniejszenia dawki prednizonu do 5 mgid. W celu oceny aktywnościchoroby i możliwościjej nawrotu okresowo należy oceniać oB oraz stężenie CRP w surowicy. Chorych należy poinformować, by niezwłocznie zgłosili się do lekatza, gdy się pojawią takie objawy jak bóI gtowy, zaburzenia widzenia i chromanie żuchwy; mogą one świadczyć o olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnicy skroniowej. ROKOWANIE Rokowanie jest dobre. U większościchorych dochodzi do samoograniczenia się choroby. U 207ochorych obserwuje się jej nawrót po wielu miesiącach lub latach od zaprzestania leczenia.

Zespół Sjógrenajest przewlekłą chorobą zapalną o podłożu autoimmunologicznym, w której dochodzi do powstawania nacieków z limfocytów w obrębie gruczołów wydzie. Iania zewnętrznego i upośledzeniaich czynności,a także do zmian zapalnych w wielu układach i narządach. Klasyfikacja Rozróznia się 2 postaci zespotu Sjógrena: 1) pierwotną 2) wtótną- w przebiegu innych chorób. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania zespołu Sjógrena ocenia się na 0,5_5vo populacji ogólnej. Ponad 907o chorych to ko. biety. Szczyt zachorowań najczęściejw wieku -50 lat. Postać pierwotna stanowi 40vo przfpadków. Zespół SjÓgrena uwaia się za drug4 co do częstościwystępowa. nia (po RZS) chorobę autoimmunologiczną. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyna zespołu Sjógrena jest nieznana. Podejrzewa się udział czynników genetycznych i środowiskowych. Wykazano związek występowania zespołu z obecnością antygenów zgodnościtkankowej (HLA 88, DR2, DR3, DQ). Wiele danych przemawia za udziałem wirusów EBV' CMV' HCV i HIV. Chorobę mogą wywołać promienie UV. Wtórny zespół Sjógrena występuje najczęściejz RZS, ruadziej z innymi chorobami autoimmunologicznymi. W gruczołach wydzielania zewnętrznego, ale również w wielu układach i narządach, powstająnacieki, gtównie z limfocytów T CD4+. Limfocyty T CD8+ i limfocyty B z cechami pobudzenia otaz p|azmocyty wytwarzaj4ce immunoglobuliny stanowi4 l0_20vo komórek nacieków. Tworzenie nacieków i proces zapa|ny, apoptoza komórek nabłonka przewodów ślinowychi działanie metaloproteinaz w obrębie gruczołów powodują zabutzenie ich funk. cji wydzielniczej' U częścichorych limfocyty B ulegają

I703

r

Choroby uk|adowe tkanki |qcznej

R y c . v l l . D . l 2 . 1 . P o w i ę k s z e n i e ś | i n i a n e kp r z y u s z n y c h u c h o r e j z z e s p o ł e mS j ó g r e n a

Ryc. V||.D.12-2' Zespó| Sjógrena - sia|ografiauwidacznia niereg u | a r n e r o z s z e r z e n i a p r z e w o d ó w ś | i n o w y c h( o b r a z k w i a t u w i ś n i ) .

proliferacji, często monoklonalnej, prowadzącej do rozwo. ju chłoniaków. W patogenezie zespołu SjÓgrena dużąrolę odgrywają liczne cytokiny, szczegó|nieINF-1 typu I. Proces zapa|ny rozpoczyna się w śródbłonkunaczyń w obrębie gruczołów. obserwuje się częścioweprzejęcie funkcji komórek prezentuj4cych antygen przez komórki nabłonka gruczołów.Na ich powierzchni dochodzi do prezentacji antygenów Ro i La (rybonukleoprotein) _ rozpoczyna się proces autoimmunizacji. Rola przeciwciał przeciwko tym antygenom w patogenezie choroby nie jest jasna. W przebiegu zespołu SjÓgrena dochodzi również do wytwarzania RĘ przeciwciałANA, APLA i ANCA oraz przeciwko o.-fodrynie i receptorowi muskarynowemu M". OBRAZ

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1. objawy związane ze zmiannalni w gruczołach Charakterystyczne są zmiany w postaci suchościrogówki i spojówek (keratoconjunctiuitis sicca), odczu:wanejako obecność,,piasku'' pod powiekami, pieczenie, drapanie oraz nadwrażliwośćna światło,wiatr, dym z papierosów. Początkowo chotzy nie określają tych objawów jako

1704

uczucie,,suchości''.Badaniem przedmiotowym stwierprzekrwienie spojówek. dza się najczęściej 2. objawy zsviązante ze zrnniattarni w gruczołach ślinowych Chorzy skatzą się na uczucie suchościw jamie ustnej, trudności w żuciu i połykaniu pokarmów, utrudnienie mowy' utratę smaku, szybko postępującq próchnicę zębów, trudności w używaniu ptotez zębowych. Badaniem przedmiotowym stwierdza się powiększenie gruczołów ślinowych,przyusznych i podżuchwowych (ryc. VII.D.12-I) oraz zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i znaczną próchnicę' 3. objawy pozagruczołowe 1) ból lub zapalenie stawów, przypominające RZS (u 60707ochotych z pierwotnym zespołemSjógrena); mo84 poprzedzać występowanie suchości lub pojawiać się w trakcie pełnoobjawowegozespołu. 2) objaw Raynauda (35-40%o) 3) powiększenie węzłów chłonnych (20%) 4) zmiany w płucach (L0_20vo),zwykle skąpoobjawowe Iub bezobjawowe;rzadko możnarozpoznać limfocytowe zapalenie ptuc, zmiany guzkowe lub chłoniaka (rzekomego lub prawdziwego) 5) zmiany w nerkach (|0_t5vo),głównie zapalenie śródmiąższowe;rzadziej kwasica cewkowa, czasem stwierdza się kamicę i upośledzenieczynnościnerek 6) zapalenie trzustki (u 50_757oopisuje się ,,zaburzenia czynności trzustki'', ll 30vo chorych z pierwotną postacią zespołu zwiększoną aktywnośćamylazy w surowicy), powiększenie wątroby (I0_25vo),pierwotna marskośćżLóŁciowq o ciężkim przebiegu (107o) 7) zmiany zapalne w naczyniach, pod postacią plamicy, pokrzywki, owrzodzeń 8) zapalenie nerwów obwodowych (<57o) 9) autoimmunologiczne zapalenie tatczycy (częste, a|e pt zew ażnie bezobjawowe) Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) hipergammaglobulinemia (u 80Vochorych) 2) przeciwciała a) ANA w mianie >l:80 (90Vo) b) anty-Ro (557o)i anty-La (40Vo) 3) czynnik reumatoidalny w mianie >l:40 (607o) 4) krioglobuliny (30Vo) 5) niedokrwistość(25vo) 6) Ieukopenia(IjVo) 2. Badania obrazowe 1) sialografia _ wprowadzenie środka cieniującego do przewodu wyprowadzającego ślinianki przyusznej moźLewykazać nieregularne tozszeTzenia i zwężenia przewodów gruczołowych (obraz kwiatu wiśni - ryc.

vrr.D.L2-2)

2) scyntygrafia może uwidocznić opóźniony wychwyt znacznlka,jego zmniejszone stężenie i opóźnione wy. dalanie 3) USG umożliwia ocenę wielkościi budowy ślinianek przyusznych i podżuchwowych,uwidacznia powstajqce w nich torbiele (rvc. VII.D.12-3),a także ewentualne powiększenie węzłów chłonnych w ich okolicy

Tabe|a V||'D.12.1. Kryteria k|asyfikacyjne zespotu Sjógrena l. objawy suchegooka jednoz 3 pytań: twierdzqcona przyna.jmniej Chorymusiodpowiedzieć _ oy odczuwa|codziennie oczachdłużej się,,suchość,,w sta|eutrzymującq niz oęez 3 miesiace?

podpowiekami? piasku obecności sięodczucie czymialpowtarzajqce niż3 razydziennie? łzyczęściej czystosuje sztuone

_ USGś|inianek uwidacznia torRyc.V!l.D.l2-3.ZespółSjógrena biele(strzafki). 3. Badania okulistyczne 1) ocena wydzielania łez _ test Schirmera (ryc. VII.D. 12.4l:o). Pasek jałowej bibuły filtracyjnej o wymiarach 5 x 30 mm z zaokrąg|orrymbrzegiem najednym końcu zagina się i zakłada pod dolną powiekę tak, aby nie dotykał rogówki. Po 5 min długośćodcinka bibuły nawilżonego łzami powinnaprzekraczać 5 mm (odsetek wyników fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych -I57o). 2) ocena stanu rogówki - test z różelr. bengalskim (lub innym barwnikiem), który barwi obumarłe lub uszkodzone komórki nabłonka rogówki i spojówki, wykazuje ohtaz pasmowatego uszkodzenia w obrębie powierzchni gałki ocznej 3) test krystalizacji łez i śliny- wykazuje nieprawidtową krystalizację spowodowaną zmianami w składzie łez i śliny.Krystalizację ocenia się badaniem mikroskopowym wysuszonych t ozmazów, określając (orienta. ryjnie, w skali 1-4) stopień zaawansowania zmian w gruczotach. 4. ocena ilości wytwarzanej śliny (bez stymulacji) przez 2 min kompres złozony Test Saxona - pacjent żutre z 4 warstw jałowejgazy o wymiarach 5 x 5 cm. W warunkach prawidłowych ciężar kompresu powinien się zwiększyć o >2,75g. 5. Badanie morfologiczne Biopsja gruczołu ślinowego mniejszego - ocena liczby nacieków zapalnych zł'ożonychz limfocytów.

ll. oblawy ze stronyjamy ustnei na przynajmniej twierdząco Chorymusiodpowiedzieć 'iednoZ 3 pytań: _ czyodczuwał w jamieustnejdlużejniżprzez suchość codziennie 3 miesiqce? _ czyw wiekudorosłym Iubstatyobrzękgruczołów miałnawracajqcy ś|inowych? _ czy ich po|knięcie? popijasuchepokarmy,aby umoż|iwić 9!]9 |||.zmianyw narządziewzroku jednegoZ 2 testóW: wynikuprzynajmniej dodatniego stwierdzenie (<5 mm w ciqgu5 min) wykonanybezznieczulenia 1) testschirmera |ubinnymbarwnikiem 2) barwieniespojóweki rogówkiróżembenga|skim (stopień4 w ska|iBijsterve|da) lV. badaniehistologiczne jeże|i mniejszego ślinowego w obrębiegruczołu Kryterium.iest spełnione, ogniskazapa|ne pobranego błonyś|uzowej, w miejscuniezmienionej sq ocenioneprzezekperta,jakostopień1. Ska|a |imfocytowym z naciekiem gronkamigruczotów. z prawidłowymi okreś|a Iiczbęognisksąsiadujqcych >50 |imfocytów na l mm2tkanki. zawierających gruczołów ślinowych V. czynność jeżeIi jestspełnione, stwierdzisię dodatniwynikprzynajmniej Kryterium jednegoz 3 badań: wynosi< 1,5 m|/min ś|iny wydzie|anie 1) niestymu|owane przyusznych wykazujerozsianezmiany(punktowe, ś|inianek 2) siaIografia głównychprzewodówś|inowych jamisteIubdestrukcyjne) bezzwężenia jego wykazujeopóŹnionywychwytznacznika, ś|inianek 3) scyntygrafia

,rl':l'..9 l!Lq!

wv{1ela1e oqo!ryne

Vl. autoprzeciwciafa przeciwciał Iubanty-La anty-Ro obecność _ spetnione >4kryteria; jednym pewnerozpoznanie Sjógrena zespołu autoprzeciwcia| |ubobecność wynikbiopsji z nichmusibyćdodatni stany wyk|uczające: glowyIubszyi napromienianie wcześniejsze HCV zakażenie HlV |ubobjawyA|DS zakażenie rozpoznany chłoniak wcześniej sarkoidoza przeciwkogospodarzowi reakcjaprzeszczepu stosowanieIekówprzeciwcholinergicznych

criteriaversionof theEuropean na podstawie:VitaliC. i wsp.:Classification Ann.Rheum' Group. proposed Consensus by theAmerican-European criteria Dis.2002;61:554

ROZPOZNANIE Kryteria obecnie najczęściejstosuje się kryteria klasyfikacyjne zaproponowane w 2002 r. przez American-European Consensus Group (tab.VII.D.12-1). Rozpoznanieróżnicowe I) zakazenia wirusowe - np. nagminne zapalenie przyusznic, zakazenie wirusem EBV lub HIV 2) sarkoidoza 3) skrobiawica 4) chłoniaki

5 ) reakcja przeszezep! przeciwko gospodarzowi 6) stan po radioterapii 7) fibromialgia 8) hiperlipoproteinemia typu IIa, IV i V 9) ztmiany związane ze starzeniem objawy zapa|enia stawów towatzyszące pierwotnej postaci zespołu wymagają różnicowania z RZS. Skojarzenie objawów narządowych z zabutzeniami serologicznymi należy róinicować z SLE.

1705

Chorobyuktadowe tkankitqcznej TECZENIE Leczenie pierwotnego zespołu Sjógrena polega głównie na ochronie narządu wzroku (,,sztucznełzy,,, ze|e, miękkie soczewki kontaktowe)' Rzadziej stosuje się leki stymuĘące gruczoły wydzielania zewnęttznego (pilokarpina). Spośródleków modyfikujących proces zapa|ny najczęściej stosuje się hydroksychlorochinę 200 mgldlub chlorochinę 250 mg/d. W niektórych przypadkach istnieją wskazania do stosowania GKS lub leków immunosupresyjnych' Po. dejmuje się też próby leczenia leflunomidem.

MONITOROWANIE Ze wzg|ędu na możliwośćrozwoju chłoniaków wskazana jest stała obserwacja kliniczna i powtarzanie badań laboratoryjnych (głównie oceny białek surowicy, szczegó|. nie w kierunku pojawienia się białka monoklonalnego).

ROKOWANIE Rokowanie u chorych z pierwotnym zespołem SjÓgrena dotyczące narządu wzroku w dużym stopniu zależy od stosowanego leczenia (tzn. odpowiedniej ochrony). Rokowanie co do życia wiąże się z zagroileniem powstania chtoniaków oraz nasileniem zmian zapalnych w poszczególnych układach i nar ządach. Ryzyko wystę powania chłoniaków nieziatniczych u chorych z zespo. łem Sjógrena ocenia się na -4O-krotnie większe w porównaniu z populacją ogólną. Rokowanie we wtórnym zespole SjÓgrena za|eży gtównie od przebiegu choroby podstawowej.

1706

Zapalenia stawowz zajęciem stawow kręgostupa (E.1), (E ' 2 ,E ' 4 ), Ir enaZ immer mann- Gó r ska JacekSz echiński (E.3) BrygidaKwiatkowska

Zapalenia stawów z zajęciem stawów kręgosłupa, określanejako spondyloartropatie, to choroby, w przebiegu których dochodzi do zapalenia stawów obwodowych, sta. wów kręgosłupa i tkanek okołokręgosłupowych, przyczepów ścięgnistych,a także zmian zapalnych w wielu innych układach i narządach. W surowicy nie stwierdza się czynnika reumatoidalnego klasy IgM. Często obecny jest antygen HLAB27. Do spondyloartropatii za|icza się: 1) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa 2) łuszczycowe zapalenie stawów 3) reaktywne zapalenia stawów 4) spondyloartropatię mł'odzieńczą 5) zapalenia stawów w przebiegu przewlekłych zapa|eń jelit 6) zespół SAPHO (synouitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis) 7) spondyloartropatie niezróżnicowane.

1. Zesztywn iajqcezapa|en ie stawówkręgosłupa łac.spondyloarthritis ankylopoćtica ang. ankylo sin g spondylit i s Rys historyczny 1693 - opis szkieletu ze zmianamitypowymidla ZZSK(Connor) 1850 - opis choroby(Brodiei Fagge) - sacroiliitis,syndesmofity(Forestier) 1930 - opis zmian radiologicznych 1 973 - wykazanieczęstegowystępowaniaantygenuHLA B27 u chorych na ZZ5K(Breweńoni schosstein)

DEFINICJA Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZ1K, syn. choroba Bechterewa) jest to przewlekły, przeważnie postępujący' proces zapalny obejmujący stawy krzyzowo.

-biodrowe, drobne stawy kręgostupa, pierścieniewłókni ste i więzadła kręgostupa, prowadzący do ich stopniowego usztywnienia. EPIDEMIOLOGIA Częstość występowaniaZZSKocenia się na 0,5-1,07opopulacji. Choroba występuje 2-3 razy częściejl męilczyzn niż u kobiet. Rozpoczyna się najczęściej pod koniec okresu dojrzewania lub u młodych dorostych, bardzo rzadko po 40. rit.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Etiologia choroby nie jest poznana. Bardzo częsta obecnośćantygenu HLAB27 stanowi podstawę hipotezy, i:,e ZZSK jest uwarunkowane genetycznie zaprogtamowaną odpowiedzią immunologiczną na czynniki środowiskowe. HLA B27 obecnyjest u 80_987o chorych rasy białej, au 8vo osób w ogólnej populacji. Rola HLA B27 mogtaby polegaćna prezentacji endogennychpeptydów limfocytom T aktywowanymptzez antygeny pochodzące z zewnąttz (np. bakteryjne). W patogenezie choroby istotną rolę odgrywają limfocyty T. Badania immunohistochemiczne materiału po. branego drogą biopsji ze stawów krzyżowo-biodrowych zmienionych zapalnie wykazały obecnośćnacieków złożonych z limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz makrofagów. W okolicy tych komórek znajdowano mRNA dla TNF-cr, natomiast w miejscach tworzenia nowej tkanki kostnej dominował mRNA dla TGF-B. OBRAZ

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe Początek chorobyjest zazwyczaj trudny do uchwycenia, a objawy narastają stopniowo. 1. Układ ruchu 1) Objawy podmiotowe a) ból w okolicy lędźwiowo-ktzyżowej,promienĘący do pachwin, pośladkówi stawów kolanowych (u 807o

1707

Zapalenia stawówz zajęciem stawówkręgostupa

!ńX| L f' m

R y c . v l l . E . l - 1 . o g r a n i c z e n i e r u c h o m o ś c ik r ę g o s ł u p au c h o r e g o n a z z s K . A - z w i ę k s z o n a o d | e g | o ś ćp a | c ó w o d p o d | o g i p o d c z a s s k ł o n u d o p r z o d u . B - z w i ę k s z o n a o d | e g ł o ś pćo t y | i c y o d ś c i a n y

chorych), zwykle tępy, trudny do umiejscowienia, jednostronny, przerywany' po kilku miesiącach stały b) objawy zapalenia stawów skokowych lub kolanowych (u l0_20vo),a także ptzyczepów ścięgnaAchillesa lub tozcięgna podeszwowego c) stan podgorączkowy, utrata masy ciała, uczucie zmęczenia. Dolegliwościbólowe i ograniczenie ruchomościkręgo. słupa narastają stopniowo w miarę obejmowania przez proces zapa|ny cotaz wyższych odcinków kręgosłupa. Ból często nasila się w nocy' rano dołącza się uczucie sztywności. Nasilenie bólu zmniejsza się po wykonaniu ćwiczeń fizycznych. Zrlriany w odcinku piersiowym kręgosłupa i w stawach żebrowo-kręgowych powodują ból w obrębie klatki piersiowej, nasilający się przy oddychaniu. Ból ten promieniuje od strony kręgosłupa ku przodowi, wzdłuż żebeą co odróżnia go od bólu w przebiegu zapalenia opłucnej. Zajęeie plzez proces zapa|ny szyjnego odcinka krę. gosłupapowodujepoczątkowo ograniczenie jego ruchomości(objawwstecznego biegu), późniejcałkowitąjej utratę. W przypadkach zmian zapalnych w obrębie stawów poza kręgosłupem - najczęściejbiodrowych i barkowych, r zadziej mostkowo -obojczykowych, skroniowo -żuchwowych lub innych _ choruy skatżą się na ból w ich obrębie i ograniczenie ruchomości. 2) Objawy przedmiotowe W badaniu przedmiotowym jednym z najwcześniej stwierdzanych objawów jest zniesienie fizjologicznej 17 0 8

lordozy w odcinku lędźwiowym kręgosłupa oraz bolesnośćstawów krzyżowo-biodrowych.Stopniowo, w miarę obejmowania przez proces zapa\ny wyiLszych odcinków kręgostupa dochodzi do ograniczenia jego ruchomości (ryc. VII.E.1-t, rozdz.VII.B.z.z) i do ograniczenia rozszerzalności klatki piersiowej' Usztywnienie odcinka piersiowego powoduje zanik mięśni przykręgosłupowych - ,,plecy wyprasowane''. Ztastanie się kręgów w odcinku szyjnym i często zniesienie lordozy lub wytworzenie się kifozy, powodują coraz większą ,,odległość potylicy od ściany''.odcinek ten jest wówczas naraźLony na złamanie. 2. Narząd wzroku U 25_30vo chorych występują objawy zapalenia przedniego odcinka btony naczyniowej oka (bó1,zaczerwienie. nie, upośledzeniewidzenia, światłowstręt).objawy ustępują po upływie 4-8 tygodni' ale wykazują skłonnośćdo nawrotów. Jeżeli wczeŚnie nie podjęto właściwegoleczenia, mogą doprowadzić do jaskry i utraty wzroku. 3. Układ krążenia U
reumatyczne choroby !Ę

RyG.Vll.E.1.2.zzsK _ RTGstawówkrzyżowo.biodrowych uwi(strzałki) dacznianadżerki 4) biatkomocz i krwinkomocz (u 30% chorych) 5) zwiększenie stężenia gammaglobulin w surowicy, często IgA 6) czynnik reumatoidalny (BF) w klasie IgA - u części chorych; RF w klasie IgM nieobecny 7) obecny antygen HLAB?7 (u96Vo chorych w populacji europejskiej)

2. Badanie płynu stawowego Płyn stawowy pobrany ze zmienionych zapalnie stawów obwodowych ma charakter zapalny (rozdz. VII.C.4). 3. Badania obrazowe Celowany RTG stawów krzyżowo-biodrowych wykazuje zmiany najczęściejobustronne, zależnie od okresu choroby (ryÓ. VII.E.1-2): stopień I _ zwężenie szpar stawowych stopień 2 - nierównomierne poszerzenie szpar stawowych i sklerotyzacja brzeżna w obrębie kości stopień 3 - liczne nadżerki stopień 4_ zatośnięcieszpar stawowych. Zmiany te świadcząjużo kilkuletnim przebiegu choroby. Wcześniejszezmiany można wykryc za pomocą MR. W obrębie kręgostupa widoczne są ,,świecącenarożniki'' trzonów kręgowych (zmiany w pierścieniach włóknistych) oraz ,,kwadratowienie'' trzonów kręgowych, a następnie syndesmofiĘ Łącz,ące ze sobą kręgr (ryc. VII.E.1.3). Równoczesne powstawanie zrostów w stawach kręgosłupa i stopniowe wapnienie więzadeł prowadzą do całkowitego zrośnięciasię kręgosłupa (obraz klja bambusowego - ryc. VII.E.l-4). Utaz szyjnego odcinka kręgosłupa może spowodowaćjego złamanie (ryc. VII.E.l-5). Dochodzi także do kostnienia przyczepów ścięgien (entezofity). Zmiany w stawach obwodowych prowadzą do zwęzenia szpar stawowych, a następnie do ich zarośnięcia. W późnym okresie choroby dołączasię osteoporoza. RTG, a zwŁaszcza TKWR klatki piersiowej mogą wykazać włóknienie płuc, zwłaszcza w obrębie górnych pła-

Ryc. Vll.E.l-3. zzsK - RTGodcinka |ędźwiowego kręgos|upaw projekcjiA-P (A) i bocznej (B)uwidaczniajq: skrzywienieboczne,zniesionq|ordozę,kwadratowienie trzonu kręguL5 oraz syndesmofityw pełniuformowane(strza|kigrube)i tworzqcesię (strzałkicienkie)'

Ryc. vl|.E.l.4. zzsK _ RTG odcinka |ędźwiowego kręgostupaw projekcjiA-P uwidacznia licznesyndesmofity(obrazkija bambusowego).

I 709

ZapaIenia stawówz zajęciem stawówkręgosłupa Tabela Vll.E.1-1.Zmodyfikowane nowojorskie kryteria diagnostyczne zesztywniającegozapaIenia stawóW kręgosłupa kryteriakliniczne bó|w okoIicy krzyżowo-|ędźwiowej utrzymuiqcy sięprzez>3miesiqce, zmniejszajqcy siępoćwiczeniach, nieustępujqcy w spoczynku ograniczenie ruchomości w odcinku |ędźwiowym kręgos|upa zmnieiszenie ruchomości piersiowej k|atki kryterium radiologiczne obustronne zmiany zapaIne w stawach krzyżowo-biodrowych 2_4sropnla lubjednostronne 3-4 stopnia rozpoznanie kryterium radio|ogiczne i >1kryterium Pewne= spełnione kliniczne : spelnione prawdopodobne rozpoznanie 3 kryteria kliniczne lubtylko kryterium radiologiczne na podstawie:van der Lindeni wsp. ArthritisRheun., l9g4; 27: 361

Ryc' vll.E.l.5. ZZsK- RTGszyjnegoodcinkakręgosłup.. uwidacznia syndesmofity(strzałki cienkie)i złamaniena poziomieC6_C7 (strzalkagruba).

tów (tozdz. II.L.1). W obszarach tych mogą się tworzyć jamy, często będące miejscem zakażeń' gtzybiczych,

PRZEBIEG

NATURALNY

ZZSK moźleprzebiegać z okresami zaosttzeń' i remisji. Często jednak przebieg jest przewlekły i postępujący. Utrata prawidłowych krzywizn kręgosłupa i jego ostateczne usztywnienie otaz częste równoczesne zmiany w stawach obwodowych przyczyniają się do zmiany postawy i powstania przykurczy w obrębie kończyn. Zapa|enie błony naczyniowej oka powoduje upośledzenie wzroku. Ból odczuwany w godzinach nocnych, sztywnośćporanna i stałe uczucie zmęczenia utrudniają aktywnośćżyciową i są przyczyną depresji.

We wczesnym okresie choroby rozpoznanie ułatwia: 1) charakterystyka bólu w okolicy lędźwiowo-krzyżowej jako ,,zapalnego" a) początek choroby <40. rz. b) początek powolny c) utrzymuje się przez >3 miesi4ce d) równoczesna sztywnośćporanna e) zmniejsza się po ćwiczeniach 2) występowanie objawów często towar zyszących ZZSK a) ból w klatce piersiowej b) ból w okolicy pośladków c) ostre zapa|enieptzedniego odcinka błonynaczyniowej oka d) zapalenie stawów - głównie kończyn dolnych, niesymetryczne e) zapalenie przyczepów ścięgnistych f) zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych (RTG) 3) występowanie w rodzinie A) ZZSK b) przewlekłych zapaleń jelit c) łuszczycy.

ROZPOZNANIE

Kryteria obecnie stosuje się zmodyfikowane nowojorskie kryteria diagnostyczne, oparte na objawach podmiotowych i przedmiotowych oraz zmianach w obrazie RTG (tab. vII.E.1-1). Rozpoznanie różnicowe 1) choroba Scheuermanna (kifoza młodzieńcza) 2) ł'uszczycowezapalenie stawów 3) reaktywne zapalenia stawów 4) zapalenie stawów towa t zy sz ącept zewlekłym zapale niom jelit 5) dyskopatie 6) zmiany nowotworowe 7) zakażenia (gruź|ica,bruceloza) 8) stany zapa|ne w obrębie miednicy małej 9) choroby metaboliczne kości 10) rozsiana hiperostoza szkieletu (chorobaForestiera).

1 71 0

TECZENIE 1. Za|ecenia ogólne Chorego należy możliwie wcześniepoinformować o istocie choroby i koniecznościaktywnego udziału w zapobie. ganiu kalectwu - spania na twardym po dłoiruz niewielką poduszką pod głow4,przystosowania warunków pracy i rezygtracji z palenia tytoniu. Ważnajest rozmowa z rodziną chorego. 2. Fizjoterapia Podstaw4 zapobiegania sztywnieniu tkanek kręgosłupa i stawów obwodowych jest kinezyterapia. Ćwiczenia chorzy powinni opanować pod kierunkiem fizjoterapeuty (rozdz.VII.M). W profilaktyce i leczeniu zmian wykorzystuje się ponadto fizykoterapię i balneoterapię. 3. Leczenie farmakologiczne 1) niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLpZ) - stosowane w okresach zaosttzenia dolegliwościbólowych. Jeśli wyniki badań laboratoryjnych (oB, CRP) nie wskazują na zr.aczrrąaktywnośćzapalenia, ból lepiej

reumatyczne choroby !fl zwa7czać za pomocą paracetamolu lub słabych opioidów w małych dawkach. Dawkowanie, przeciwwska. zaniai działania niepożądaneNSLPZ _ rozdz. VII.F. 2) leki modyfikujące przebieg choroby a) sulfasalazyna - wykazuje skutecznośćwe wczes. nym okresie choroby, szczegóLnie gdy zajęte są stawy obwodowe b) metotreksat i leflunomid - mało przydatne Dawkowanie, przeciwwsk azania i działania niepożądane - rozdz. VII.D.1. 3) glikokortykosteroidy (GKS) - przydatnejako leki podawane dostawowo oraz w leczeniu zmian ocznych 4) leki antycytokinowe (biologiczne)- blokery TNF-o (infliksymab i etanercept) pozwalają uzyskać znamienną poprawę w zakresie objawów klinicznych, wydolności czynnościoweji jakościżycia.Warunki ich zastosowania to: a) pewne rozpoznanie ZZSK według zmodyfikowanych kryteriów nowojorskich b) utrzymywanie się aktywnego procesu zapalnego przez>4 tygodnie (ocena aktywności zapalenia na podstawie wskaźnika BASDAI [tab. VII.E.1-2ł-D], wartościwskaźników ostrej fazy i zmian w obrazie RTG) c) nieskutecznośćwcześniejszegoleczenia >2 NSLPZ, z których każdy byt stosowany w dawkach terapeutycznych przez >3 miesiące, a w przypadkach zajęcia stawów cbwodowych - nieskutecznośćGKS podawa. nych dostawowoi sulfasalazyny d) wykluczenie przeciwwsk azań do zastosowania leków biologicznych. Dawkowanie, przeciwwsk azania i działania niepożądane - rozdz. VII.D.l. 4.Leczenie operacyjne Wskazania: 1) objawy neurologiczne wskutek podwichnięcia w stawie szczytowo-obrotowym lub szczytowo-potylicznym albo złamania w obrębie szyjnego odcinka kręgosłupa 2) silny ból wskutek niestabilności ww. stawów. MONITOROWANIE Stosuje się wskaźniki pozwalaj4ce na obserwację aktyw. nościprocesu zapalnego w przebiegu ZZSK (BASDAI tab. VII.E.1-2.ID)i wydolnościczynnościowej(BASFI tab. VII.E.1-Sii9). Ocena punktowa przeprowadzana na ich podstawie pozwala planować dalsze postępowanie. ROKOWANIE Pierwsza dekada chorobyjest szczegó|nie ważna dla dal. szego rokowania - często następuje wówczas upośledzenie sprawności chorych, dochodzi do zmian w stawach obwodowych i zmian radiologicznych w obrębie kręgosłupa' Czas przeżycia chorych na ZZSK jest krótszy niż w ogólnej populacji, w związku z powiktaniami - skrobia. wicą, złamaniami kręgosłupa i zmianami narządowymi. l0-30Vo chorych rezygnuje z ptacy zawodowej po 10 Iatach trwania choroby.

2, Łuszczycowe zapalenie stawów łac.arthriti s p soriatica ang.p soriatic arthrit i s Ryshistoryczny 1971 - odróżnienie |uszczycowego zapaleniastawów od zapa|enia jako odrębnej jednostkichorobowej (Wrighti Baker) reumatoidaInego 1973 _ podzia|luszczycowego zapa|enia stawóWna 5 postaci(Mo|| iWright)

DEFINICJA Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) jest przewlekłą chorobą zapaIną stawów u chorych nałttszczycę, za|iczaną do grupy spondyloartropatii. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowaniałlszczycy w populacji ocenia się na -27o, a zapalenie stawów stwierdza się u 5_30vo chorych na łll'szczycę. ŁZS występuje równie często u kobiet imężczyzn, ale postać z zajęciem stawów kręgosłupa spotyka się 3 tazy częścieju mężczyzn. Choroba zwykle rozpoczyna się między 20. a 50. rż., chociaż zdarza się również postać młodzieńcza, ptzewaznie między 9. a 12' tż'. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ptzyczyna zarówno ŁZS, jak i łuszczycy,jest nieznana. Istnieje predyspozycja genetyczna'.ry zyko zachorowania naŁZS u osób, których oboje rodzice chorowali naŁZS, jest 5O-krotniewiększe niż w populacji ogólnej.Wpostaci z zajęciem kręgosłupa i stawów krzyżowo-biodrowych częściejwystępuje antygen HLA B27, w postaci nadżer. kowej _ HLA DR4' a w postaci z zajęciem stawów międzypaliczkowych dalszych - HLA DR7, co wiąże się z cięźtkimprzebiegiem choroby. Najważniejsze czynniki ze:wnętrznemogące wywołać ŁZS: 1) urazy (związek między ŁZS a urazem - zjawisko Koebnera) 2) zakażenia wirusowe i bakteryjne, zwł'aszczapaciorkowcowe, ze skłonnościądo zajmowania stawów poprzednio narażonychĄalraz - np.w zakażeniu wiru. sem HIV dochodzi do znacznego wzrostu aktywności zarówno łuszczycowych zmian skórnych, jak i stawowych, co pośredniowskazuje na rolę limfocytów pomocniczych Th8. Chorzy na ŁZS rr'ająw zmozoną humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną, Zapa|enie błony rtaziowej stawów w przebiegu ŁZS chatakteryzuje się podobnymi jak w RZS naciekami limfocytów. Wspólne dla obu chorób zmiany histopatologiczne to m.in. aktywacja i ekspansja keratynoc1'tów (w skórze) i synowiocytów (w sta-

1711

H

Zapa|enia stawówz zajęciem stawówkręgostupa Tabe|a V||.E.2-1. Postaci łuszczycowego zapalenia stawów Postać

odsetekprzypadków

Typowo zajęte stawy

postaćasymetrycznan!e|icznostawowa

>50

stawymiędzypa|iczkowe dalszei b|iższe stóp i rqk

postaćz dominujqcym zajęciem staWóWmiędzypaIiczkowych daIszych (afthritismutilans\ zapaIenieokaIeczajqce

:-1 5

0

staWymiędzypaIiczkowe daIsze dalszei bIiższe stawymiędzypaIiakowe

postaćWielostaWowa przypominajqca RZS(nadżerkowa)

lĘ

postaćosiowa

2040

1Ę

bIiższe, stawy stawynadgarstkowe, stawymiędzypaIiczkowe śródstopno-paIiczkowe stawy krzyżowo-biodrowe, stawy kręgosłupa

wach), nacieki z komórekjednojądrzastych i angiogeneza. Zatówno w skórze, jak i w stawach silnie wzmożonajest ekspresja cytokin prozapalnych, szczególnie TNF-cr. Ka. skada cytokin prozapalnych w przebiegl ŁZS nie różni się od RZS (rozdz.VII.D.1). OBRAZ

KLINICZNY

Objawy przedmiotowei podmiotowe Typowe cec|ryŁZS: 1) zapalenie stawów obwodowych 2) zapalenie stawów międzypaliczkowych dalszych 3) niesymetr y czne z apa|enie stawów kręgosłupai stawów krzyżowo-biodrowych 4) zapalenie palców (dactylitis) 5) zapalenie ptzyczepów ścięgien (zwŁaszcza ścięgna Achillesa) 6) okaleczającezapalenie stawów (tzw. palce teleskopowe) 7) zmlany w narządzie wzroku _ zapalenie tęczówki i naczyniówki 8) uczucie znużenia, zablrzenia nastroju, depresja 9) wady zastawki aortalnej _ zwężeniei niedomykalność w następstwie przebytego zapalenia aorty (rzadko). Zmiany skórne typowe d|ałuszczycy u >2/echorych wyprzedzajązmiany stawowe, natomiast u pozostałych pierwsze pojawiająsię zmiany stawowe.Nie stwierdzono korelazmian skórnych a występowaniem cji między rozległością zapalenia stawów. U -80vo chorych na ŁZS występują łlszczycowe zmiany paznokci - zagłębienia w pĄńce paznokciowej (objawnaparstka - ryc. VII.E.z-l). Wyróżnia się 5 postaci ŁZS (tab. VII.E.Z-1)' ale bardzo często się one naktadają. najW postaci asSrmetrycznej nielicznostawoviej częściejwystępuje zapalenie palców (dactylitis). Proces zapalny obejmuje zwykle wszystkie stawy i pochewki ścięgien palca, co powoduje zaczerwienienie, obrzęk i ból całego palca (palec kiełbaskowaty- ryc. VII.E.2-Z); inne deformacje są podobnejak w RZS - palce butonierkowate (ryc.VII. D.1-2B)i palce w kształcieszyi łabędziej(ryc.VII.D.1-2D). Wpostaci z domin{ącym ząięciem stawów międzypaliczkowych dalszych występują zmiany łusz. czycowe paznokci' Postać okaleczająca (arthritis muti. l an s) char akteryzuj e się osteolizą, skróceniem paliczków oraz tzw. palcami teleskopowymi (ryc. VII.E.2-2). przypominającej RZS W postaci wielostawowej często występują destrukcyjne zmiany w koŚciach nadgarstków. 11lf

R y c . V l l . E . 2 . 1 . Z a g ł ę b i e n i aw p ł y t c ep a z n o k c i o w e j ( o b j a w n a p a r s t k a ) w ł u s z c z y c o w y mz a p a I e n i u s t a w ó w

Ryc. V!!.E.2-2.Łuszczycowe zapaleniestawów:zmianyłuszczycowe na skórzegrzbietuobu rqk,pa|ecI ręki prawej,,te|eskopowy,,, da|szych charakterystyczne zajęciestawów międzypaIiczkowych obu rqk, podwichnięciedystaInegopaIiczkapa|cal|| ręki |ewej, pa|eclI ręki prawej,,kiełbaskowaty,,

reumatyczne choroby E

Ryc. VII.E.2.3. RTG ce|owanystawóW krzyżowo.biodrowychpo stronie niesymetryczneszpary staWów krzyżowo.biodrowych: prawej poszerzenie, nierównośći skIerotyzacjaw częściśrod. kowej, most kostnyw częścigórnej; po stronie lewej poszerzenie, brzeżnenadżerkina ca|ejd|ugościszpary stawowej,zaznaczona sk|erotyzacja w częścido|nej.

Ryc. V!l.E.2.4' RTG odcinka|ędźwiowo.krzyżowego kręgos|upa ukazujepo stronie lewej parasyndesmofityna wysokości trzonów kręgów L3 i L4 (strzałki).

Dla postaci osiowej typowe jest asymetryczne zapalenie stawów krzyżowo.biodrowych i występowanie syndesmofitów.

Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost OB i CRP (a 30Vochorych) 2) obecny antygen }ILA BZI (u 60-7 07ochorych ze zmianami w kręgosłupie lub stawach krzyżowo-biodrowych) 2. Badania obrazowe 1) RTG - charakterystyczne zmiany a) asymetryczne zajęcie stawów krzyżowo-biodrowych (ryc. VII.E.2-3) b) asymetryczne syndesmofity, rzadziej brzeilne, częściej parasyndesmofity (ryc. VII.E.2-4) c) zajęcie odcinków lędźwiowegoi szfrnego kręgosłupa d) zmiany w stawach międzypaliczkowych dalszych rąk i stóp (ryc' VII.E.2-5) - nadżerki kostne, osteoliza (osteoliza paliczków paznokciowych daje obtaz zaostrzonego ołówka), ogniska przebudowy kościw pobliżu zajętych stawów e) asymetria zajęcia stawów międzypaliczkowych rąk i stóp oraz dużych stawów, najczęściej kończyn dolnych f) nieobecnośóosteopenii okołostawowejw zajmowa. nych stawach g) skrócenie paliczków (palce teleskopowe) h) ankyloza paliczków dystalnych rąk i stóp 2) MR może wykazać obecnośćwczesnych zmian zapa|nych w stawach krzyżowo-biodrowych 3. Badanie płynu stawowego Płyn stawowy ma charakter zapa|ny, sporadycznie są obecne kryształy moczanu sodu (rozdz. VII.C.4).

RyC. vlt.E.2-5. RTG stawóW stopy |ewej - koś|aweustawienie W stawie śródstopno.pa|iczkowym |, sk|erotyzacjapodchrzęstna, |icznenadżerkiw stawie międzypa|iczkowym pa|ucha,z b|okiem kostnym,osteo|izaguzowatości pa|iczkada|szegopa|ucha,geody, nadżerkii zaznaczonepodwichnięciew stawachśródstopno-paIicz. kowych V.

1713

ZapaIenia stawóW z zajęciem stawówkręgostupa PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba charakteryzuje się bardzo zmiennym przebiegiem, z okresami zaosttzeń i remisji. Nie ma zsłiązku między aktywnością zmian skórnych i stawowych. Z czasem prowadzi do inwalidztwa. ROZPOZNANIE

Kryteria Najczęściejstosuje się zmodyfikowane nowojorskie kryteria diagnostyczne (tab.VII. E. 2-2). Rozpoznanie różnicowe Różnicowanie obejmujegłównie (tab.VII.E. 2-3): 1) RZS 2) chorobę zwyrodnieniową stawów il ZZSK. LECZENIE Leczenie ŁZS obejmuje: 1) edukację chorego ijego rodziny 2) rehabilitację, w tym fizykoterapię i kinezyterapię (rozdz.VII.M) 3) leczenie farmakologiczne 4) leczenie ortopedyczne. Leczenie zmian skórnych nie zawsze ma istotny wpływ na zmiany stawowe. Jeśli dominują zmiany skórne, a zmiany stawowe są niewielkie, w leczeniu tych ostatnich stosuje się tylko NSLPZ. Chorzy z aktywnym zapa|eniem stawów przy niewielkich zmianach skórnych wymagają stosowania leków modyfikujących przebieg choroby oraz mĘscowego leczenia zmian skórnych. U chorych z równoczesnym aktywnym procesem zapalnym skóry i stawów stosuje się leki modyfikujące przebieg choroby i leczenie biologiczne (antycytokinowe). Leczeniefarmakologiczne 1. Leki przeciwzapalne 1) NSLPZ stosujesięwewczesnych stadiachŁZS, wpostaci osiowej i obwodowej. Zmniejszająobrzęk stawów, bolesnośćuciskową i poprawiająjakośćżycia. Sporadycznie wywołują zaosttzenie zmian skórnych. Dawkowanie, działania niepożądane i przeciwwskazania _ rozdz' VII.F. 2) GKS stosuje się dostawowo w przypadkach z dominującym zajęciemjednego dużego stawu, pod warunkiem ograniczenia liczby wstrzyknięć do tego samego stawu i w odstępach >1 miesiąca (częstewstrzyknięcia GKS do stawu przyśpieszająjegodestrukcję i znacznie utrudniają wykonywanie ewentualnych zabiegów ortopedycznych). 2. Leki modyfikujące przebieg choroby 1) sulfasalazyna, zwykle 1000 mg/d p,o. _ najczęściej, optócz metotreksatu, stosowany lek we wszystkich postaciach ŁZS, a|e skuteczniejszy w postaci obwodowej niż osiowej 2) metotreksat 10-20 mgltydz. p.o. 1714

Tabela Vll. E.2-2. Zmodyf ikowane nowojorskie kryteria diagnostyczne łuszczycowego zapaIenia stawówa 1) obecność luszczycy u chorego|ubw jego rodzinie 2) zapa|enie stawów

3)k|iniczne objawy zapaIenia stawóW krzyżowo.biodrowych Iubkręgosłupa 4)nieobecność czynnika reumatoidaInego rozpoznanie _ spełnione postać obwodowa kryteria 1+2+3 - spe|nione postać osiowa kryteria 1+3+4 a wg AmericanCollegeof Rheumatology

3) leflunomid 100 mg/d przez 3 dni, następnie 20 mg/d, p.o. - zmniejszatakze zmiany skórne w ŁZS 4) cyklosporyna A maks. 3 mg/kg/d, p.o. - korzystnie wpływa równocześnie na zmiany skórne i zmiany stawowe. Lek ten rnożna stosować w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, najczęściejz metotreksatem. 5) azatiopryna (1 mg/kg/d p.o.) - nie przeprowadzono wiarygodnych badań klinicznych w ŁZS. Istnieją doniesienia o korzystnym działaniu na zmiany skórne i zmiany stawowe. 3. Leki skierowane przeciwko TNF-cr Powodują poprawę zarówno zmian stawowych (objawową i zahamowanie progresji zmian radiologicznych), jak i skórnych; korzystne jest ich stosowanie w skojarzeniu z metotreksatem 1) etanercept 25 mg 2 tazy w tygodniu albo 50 mg I raz w tygodniu s.c. 2) infliksymab i,u.,początkowo5 mg/kg, w zależności od aktywności choroby otaz uzyskanej remisji w odstępach2,4,6lub 8 tygodni;czas trwania leczenia nie został ściśle ustalony 3) adalimumab 40 mg co 2 tygodnie s.c. Mechanizmy działania, przeciwwskazanla, działania niepożądane, zasady ich monitorowania i Sposoby zapobiegania - rozdz. VII.D.1. Inne leki stosowane w ŁZS, o stabo udokumentowanej skuteczności to: leki przeciwmalatyczne, sole złota, penicylamina, psoralen, pochodne kwasu retinowego. Nie ma wytycznych leczenia ŁZS. Proponuje się rozpoczynanie leczenia od NSLPZ, w następnejkolejności_ jeśli zapalenie stawów nie ustępuje - zastosowanie metotreksatu lub sulfasalazyny, a jeślipo 3 miesiącach leczenia nie ma poprawy - zastosowanie leflunomidu lub leku anty-TNF. MONITOROWANIE Jeśli lek wpływa korzystnie na zmiany stawowe, ale nasila zmiany skórne, rrrożna zintensyfikować leczenie miejscowe łuszczyey. Monitorowania wymagają d'ziałanianiepożądane sto sowanych leków, zwłaszcza modyfikujących przebieg choroby (rozdz.VII.D. 1). Do oceny skuteczności|eczenia i monitorowania przebiegu choroby wykorzystuje się metody używane do monitorowania RZS (kryteriaACR, wskaŹnik DAS - rozdz.

reumatyczne choroby f Tabe|aV|!.E.2.3.Różnicowaniechorób stawów Obiawy

Choroba

zzsK

ł'7s

RZS

chzs

pleć

M : K1 : 1

M : KI : 3

u kobiet M : K3 : 1 ChZSrąki stÓpczęstsza

zmiany obwodowe

asymerryczne

symetryczne

zrozntcowane

zajęciestawów międzypaIiczkowych daIszych

+

zapaIenie staWóWkrzyżowo-biodrowych

asymetryczne

sztyWność

szyjny rano stawyobwodowe, i |ędźwiowy odcinek rano kręgoslupa, +

zapa|enieprzyczepówścięgien

guzkiHeberdena

symerryczne z aktywnością ruchową

siInie Wyrażona w kręgoslupie

_

+

+

czynnik reumatoidalny

DR4

827

HLA

827,DR4

zmianyw RTG

n a d ż e r k i b e z o s t e o p e n i in, a d ż e r k i , o s t e o p e n i aosteofity przynasadowa obraz,,zaostrzonego otówka,',syndesmofity duźei asymetryczne

syndesmofity cienkie i symetryczne, osteopenia kręgóW

zapa|enie stawów zapa|enie stawóWzZsK_ zesztywniaiQce zapa|enie stawóW RZS_ reumatoida|ne ChZS- chorobazwyrodnieniowa stawów,ŁZ5_ łuszczycowe kręgos|upa

Arthritis ReVII.D.1) orazklyteria PsARC(Psoriatic sponse urlterra/.

PoWIKŁANIA L) zakażenia (powikłanie leczenia immunosupresyjnego), w tym bakteryjne zapalenie stawów i skóry oraz sepsa (należy zachować szczegó|ną ostrożnośćprzy nakłuwaniu stawów) 2) wtórna skrobiawica i niewydolnośćnerek (wynikająca z pr zew|ekłegoprocesu zapalnego, zakażeń wikłających długotrwałąimmunosupresję i skrobiawicy) 4) ograniczenie sprawności 5) osteoporoza - wskutek ograniczonej ruchomościoraz działania GKS, szczególnie u kobiet po menopauzie 6) zwężenie kanału kręgowego z towatzyszącymi objawami neurologicznymi - zwykle przy nasilonych zmianach w kręgosłupie

ROKOWANIE W przypadkach o ciężkim przebiegu, szczegó|nie przy współistnieniu postaci obwodowej i osiowej choroby, już po kilku latach dochodzi do zniekształcenia stawów i niesprawności.W łagodniejszym przebiegu obserwuje się okresy zaosttzeń i częściowejremisji, przy stopniowo narastającym ograniczeniu ruchomościstawów. w ŁZS dochodzi do znacznego upośledzeniajakości życia, które z powodu współistnienia zmian skórnych i zmian stawowych możebyć większe niż w RZS.

3. Reaktywne

zapa|enie stawów

ł'ac,arthritis reactiua ang. reactiu e arthriti s Rys historyczny (vanForest) 1 500 - pierwsze opisychoroby u 4 chorych na 1916 _ opis,,zespolu oczno-cewkowo-maziówkowego,, (Fiessinger czerwonkę bakteryjnq i Leroy) i cewkimoczowej z zapa|eniem stawóW, spojÓWek 1916 _ opischorego (Reiter) (Ahvonen, zapaIenie stawów', 1969 _ wprowadzenie nazwy,,reahywne Sievers, Aho)

DEFINICJA Reaktywne zapalenie stawów (syn. zespół Reitera, zespół Fiessingera i Leroya) to asymetryczne, jałowezapalenie kilku stawów, głównie koficzyn dolnych, i przyczepów ścięgnistych, poprze dzone zakażeniem, najczęściej przewodu pokarmowego lub narządów płciowych (reak. tywne zapalenie stawów wywołane zakażeniem przenoszonym drogą płciową, ang. sexually acquired reactiue arthritis - SARA). EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania na świecieszacuje się na 30200/100000; jest tóżna w poszczególnych krajach. Występuje u l_4vo osób po przebytym zakażeniu niżej wymienionymi drobnoustrojami.

1715

Zapalenia stawówz zajęciem stawówkręgos|upa ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Najczęstszeczynniki etiologiczne: 1) pałeczki jelitowe z rodziny Enterobacteriaceae (Sal. rnonella, Yersinia, Carnpylobacter, Shigella) 2) chlamydie a) Chlamydia trachomalis (odpowiada za 35-7OVo przypadków SARA) b) Chlarnydophila pneurnoniae (rzadziej niż C. trachomatis) 3) inne (rzadsze) a) Clostridium. dfficile b) Vibrio p arahaełnolyticus c) Mycobacteriurn bouis szczep szczepionkowy BCG iniekcje do pęcherza moczowego w leczeniu raka pęcherza moczowego (u częścichorych rozwlja się reaktywne zapalenie stawów) d) bakterie z rodzajt Mycoplasma (np. (Jreaplasrna urealyticurn). Według niektórych autorów reaktywne zapalenie stawów możeteż'wywoŁaćMycobacteriunl tuberculosis (choroba Ponceta). Główną rolę w patomechanizmie odgrywa obecność bakterii lub ich składników w obrębie stawu i miejscowa odpowiedźimmunologic zna na te antygeny. P r zypuszcza się, że aktywacja układu immunologicznego w tej chorobie jest spowodowana współdziałaniem wielu czynników, takich jak: produkty bakterii, antygen HLAB?7 (występuje u 70_90vo chorych; zwiększa ryzyko SARA blisko 50 razy) i inne czynniki genetyczne oraz czyrrniki biomechaniczne, np. mikrourazy. OBRAZ

Tabe|aVl|.E.3.1'CzęstośćWystępowania niektórych objawów pozastawowych w reaktywnym zapaleniu stawówa Objaw keratoderma i zmiany tuszczycopodobne

b4:fitit1::y:!:

Zakażenie ie|itowe(%) 11

SARA(%) '10-30

5-25b

40-10

zapaIenie spojówek

o-iot

2540

jamy nadżerki błony ś|uzowej usrneJ

2_5

10-30

rumień guzowaty

7c

zapaleniecewkimoczowej

10-30 (reahywne)

0 -80%

a na podstawie:Angulo J', SpinozaL' Baillićre,s Clin' Rheumatol.,1998; |2: 649-664, zmodyfikowane b częściej w zakaż'eniu Shigella c głównie w zakaircniuYersinia SARA_ reaktywne zapa|enie stawówwywołane przenoszonym zakażeniem drogqplciow4

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe Choroba możebyć poprzedzona skąpymi objawami zakażenia, występującymi ptzez -4 tygodnie przed pojawie. niem się objawów stawowych. Częstośćwystępowania objawów pozastawowych w reaktywnym zapaleniu stawów - tab. VII.E.3-1. 1. objawy ogólne U niektórych chorych występuje zte samopoczucie, osłabienie i gotączka. 2. Układ ruchu objawy mają r óine nasilenie. 1) zwykle ból i obrzęk pojedynczego stawu lub kilku stawów, najczęściej kończyn dolnych (kolanowych, skokowych, stawów stóp; zapalenie palców daje objaw palców kiełbaskowatych- ryc. VII.E.3-1). Zapalenie stawów jest asymetryczne, możepostępować od zapalenia pojedynczego stawu kończyny dolnej do zapalenia stawów kończyn górnych i kręgosłupa. 2) ból pleców, krzyża i pośladków,sztywnośćkręgosłupa - objawy zapa\enia stawów krzyżowo-biodrowych lub kręgosłupa (u -50vo) 3) ból pięt, czasami obrzęk, trudnościw chodzeniu _ objawy zapalenia przyczepów ścięgnaAchillesa i rozcięgna podeszwowego do kościpiętowej (u -2Ovo)

1 11 6

R y c . V l l . E . 3 - ' t . P a l e c k i e fb a s k o w a t y u c h o r e g o n a r e a k t y w n e z a p a Ieniestawów

3. Układ moczowo-płciowy 1) pęcherzyki, nadżerki lub plamki, głównie w ujściu cewki moczowej, na żołędzilub trzonie prącia (tzw. obrączkowate zapalenie ż'oŁędzt|balanitis circinata] - ryc. VII.E.3-2); zmiany są niebolesne (jeśIinie zostaną zakażone)i nie pozostawiają blizn 2) wyciek z cewki moczowej i bolesne oddawanie moczu (ll mężczyzn może również występować zapalenie stercza, jądra i najqdrza, pęcherza moczowego)- objawy zapalenia cewki moczowej lub pęcherza moczowego (zwłaszczaprzy zakazeniu C. trachomatls); u chorych z zakażeniemjelitow ym moze wystąpić reaktywne zapalenie cewki moczowej 3) objawy zapalenia szyjki macicy lub zapalenia pochwy u kobiet z SARA - często bezobjawowe i rozpoznane przypadkowo podczas kontrolnego badania ginekologicznego 4. Skóra i błony śluzowe 1) wykwiĘ grudkowo-łuskowate z nadmiernym rogowaceniem podeszwowej powierzchni stóp (keratodertn,a blenorrhagicurn); często zmiany o typie krostkowego

reumatyczne choroby !Ęi

Ryc' Vll.E.3-2.obrqczkowate zapa|enie żo|ędzi u choregona reaktywnezapaIenie stawóW zapalenia podeszwowej strony dłoni i stóp (pustulosis palrnoplantaris) 2) zmiany na paznokciach, takie jak żółtawe lub szare przebarwienia, zgrubienia, bruzdowate wgłębienia, podpaznokciowe rogowacenie - głównie w przewlekłym reaktywnym zapaleniu stawów 3) rumień guzowaty - często po zakaźLeniuYersinia; niejest związany z przebiegiem reaktywnego zapalenia stawów ani obecnościąantygenu HLAB?7 4) niebolesne,błyszcząceafty na podniebieniu, języku, błonie śluzowejpoliczków i warg 5. Narząd wzroku 1) zapalenie spojówek, zwykle o niewielkim nasileniu (zaczetwienienie, łzawienie, rzadko obrzęk powiek), często wczesny objaw; zwykle ustępuje po tygodniu, ale może uttzymywać się ptzez kilka miesięcy 2) ostre zapalenie przedniego odcinka btony naczyniowej oka (u 10-20Vo chorych z antygenem HLA B27) - jednostronny ból oka z zaczerwienieniem, tzawieniem, światłowstrętemi niewytaźnym widzeniem; zwykle ustępuje po 2_4 miesiącach 6. Inne objawy 1) zmiany w sercu (u
3) jałowy ropomocz (rzadko) 2. Badania mikrobiolo giczne I) zakazenie pałeczkami Enterobącteriaceae a) badania serologiczne w zakażeniu Yersinia i Salmonella: >4-krotne zwiększenie miana swoistych przeciwciał w klasie IgG w odstępie kilku tygodni lub utrzymujące się zwiększone miano swoistych przeciwciał w klasie IgA (w zakazeniu Yersinia także obecnośćIgM w ostrej fazie choroby) b) posiew stolca (rozdz. III.8.6) - wykonywary w czasie biegunki; po ust4pieniu zakażenia wynik zwykle ujemny (z wyjątkiem przypadków nosicielstwa) 2) zakażLenieChlarnydia trachomatis a) wymaz lub wydzielina z cewki moczowej iub szyjki macicy - badanie metodą immunoenzymatyczną lub immunofluorescencji bezpośredniejna obecność antygenów C. trachomatis (w ostrej fazie zakażenia czułość70_95vo [mniejsza u bezobjawowy ch mężczyzn],swoistoś ć 95_99vo,w porównaniu z hodowlą);badania te mają wartośów początkowym okresie zakazelia, później wyniki zwykle są ujemne b) mocz lub płyn stawowy - wykrywanie materiatu genetycznego chlamydii (w płynie stawowym także C. pneumoniae) metodami biologii molekularnej (PCR lub LCR; czułość94_99vo' swoistość9899Vo) c) krew - badanie serologicznemetodą immunoenzy. matyczną (ELISA; wykrywa grupowo swoisty antygen - lipopolisacharyd chlamydii) lub mikroimmunofluorescencji (MIF; bardziej czuła metoda niż ELISA) wykrywa swoiste przeciwciała w klasie IgG, IgM (ostra faza zakażenia) i IgA (co najmniej 2-krotnie zwiększone miano świadczyo przewlekłym zakażeniu) (dotyczy także C. pneurnoniae) 3. Badanie płynu stawowego Wykonuje się głównie w celu wykluczenia innych przy. czya zapalenia stawów We wczesnym okresie płyn stawowy jest bogatokomórkowy, dominują neutrofile; później wzrasta liczba limfocytów. Mogą być obecne komórki Reitera (rozdz. VII.C.4, ryc. VII.C.4-7{9). 4. Badania obrazowe 1) RTG stawów - zmiany u >70vo chorych z ptzew|ekłym reaktywnym zapaleniem stawów a) zapalenie ścięgien b) zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych (ryc. VII.

E.r_2)

c) zapalenie stawów kręgosłupa, najczęściejograniczone do odcinka piersiowego lub lędźwiowego, często niesymettyczne - kostnienie międzykręgowe z syndesmofitami, często asymetrycznymi, z tendencją do zajmowania przedniej powierzchni kręgosłupa d) kostnienie więzadeł i ścięgien,głównie więzadeł pobocznych stawów kolanowych, oraz stawów międzypaliczkowych i śródręcznopaliczkowych 2) MR _ z dużą czuŁościąwykrywa wczesne zmiany w błonie maziowej, chrząstce, ścięgnachiptzyczepach ścięgnistychoraz w stawach krzyżowo-biodrowych

1717

Zapalenia stawóWz zajęciem stawóWkręgostupa

_ typowyobrazk|iniczny reahywnego zapa|enia stawów - wykluczone innerozpoznanie

poprzedzone objawowym zapaleniem cewkimoczowej lubszyjkimacicy(50%)

dodatni wynikbadania - p.tekst(770lo) serologicznego lub dodatniwynikbadaniamoczu metodqPCRnaobecność (93%) DNAchlamydii

niepoprzedzone objawowym zapaleniem cewkimoczowej lubszyjkimacicy(12%)

dodatni wynikbadania plynustawowego Iubblony maziowej metodqPcR naobecność DNAch|amydii (7f'o/o)

dodatni wynikbadania serologicznego - p.tekst(31%)

obecnyHLA827(60Vo)

dodatniwynikbadaniamoczu metodqPCRna obecność (63%) DNAchlamydii

obecnyHLABf7 (85o/")

podanoprawdopodobieństwo W nawiasach nadanymetapiepostępowania jestreahywnym diagnostycznego, żechoroba zapaIeniem stawów. Ryc. vll.E.3-3. A|9orytmpostępowania (na diagnostycznego w reaktywnymzapa|eniustawów wywolanymprzezChlamydiatrachomatis podstawie:SieperJ. i wsp. ArthritisRheum.,2002; 46: 319-327)

- typowyobrazk|iniczny reahywnego zapa|enia stawów - wykluczone innerozpoznanie

niepoprzedzone objawowym zakażeniem - bezbiegunki (12%)

dodatniwynikbadaniaserologicznego - p.tekst(56%)

dodatniwynikbadania - p.tekst(80%) serologicznego

obecnyHLA827(80o/o\ podanoprawdopodobieństwo W nawiasach nadanymetapiepostępowania jestreaktywnym diagnostycznego, żechoroba zapaIeniem stawów. R y C . v l ! . E . 3 - 4 . A | g o r y t m p o s t ę p o w a n i a d i a g n o s t y c z n e g o w r e a k t y w n y m z a p a | e n i u s t a w ó w w y w o ł a n y m p r z e z Y e r s i n i a I u b S a / m o n e l / a( n a podstawie: Sieper J. iwsp. Arthritis Rheum., 2002; 46: 319-327)

PRZEBIEG

NATURALNY

Kilka lat po ostrym epizodzie utrzymuje się słaby ból stawów lub entezopatia, au -30vo nawracający ból krzyż,a.U 5_20vorozwija się postać przewlekta (>1 rok) lub nawrotowa. Po -20 latach od pierwszych objawów reaktywnego zapalenia stawów u l4vo chorych stwierdza się syndesmofity w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, au -I5vo chorych - zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych w stopniu 3 lub 4. U 20Vochorych na reaktywne zapalenie stawów z obecnym antygenem HLAB?7 po 10 latach rozwija się ZZSK (rozdz. vII.E.1).

1 71 8

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się, wykazując związek objawów kli nicznych z wcześniejszym zakażeniem Chlamydjo lub Enterobacteriaceae,Algorytmy postępowania_ ryc. VII. E.3-3 i -4. Kryteria rozpoznania - tab. VII.E.3-2. W przypadku SARA wskazana jest pełna diagnostyka w kierunku chorób przenoszonychdrogą płciową,m.in. rzeż,4czki Powinni zostać zbadani także partneTzy seksualni. Rozpoznanie różnicowe 1) inne spondyloartropatie(p. początek rozdz. VII.E) 2) infekcyjne zapalenia stawów

reumatyczne choroby f TabelaVll.E.3-2.Kryteriarozpoznaniareaktywnego zapa|eniastawóW 0braz kliniczny

Prawdopodobieństwo

zapaInybó| krzyżaIubzapa|enie ki|kustawów

ton5111{tnvctt

+ poprzedzajqce zapaIenie cewkimoczowej,

30-500/o

+ potwierdzenie zakażenia badaniami mikrobiologicznymi

70-80%

za09Ę111yirimacicy Iub biesu1!1

+ obecny antygen HLA-827

undifferentiated napodstawie: TakYan YuD,ThimFanP: Reiter's syndrome: arthritis. W:Kelley's Textbook of spondyloarthropathy, andreactive Rheumatology. 2005; 71:1142-1154

3) poinfekcyjne zapalenia stawów a) borelioza z Lyme b) popaciorkowcowe zapalenie stawów (bywa zaliczane do zapaleń reaktywnych) c) powirusowe zapalenie stawów 4) zapalenia stawów zwi4zane z obecnościąkryształów 5) choroba Behęeta 6) sarkoidoza 7) uraz

LECZENIE Cele leczenia: 1) zmniejszenie dolegliwości 2) opanowanie zapalenia 3) eradykacja zakażenia (jeżeli to możliwe). LeczeniezapaleniastawóWi przyczepówścięgnistych 1. Zalecenia ogólne i fizjoterapia 1) ograniczenie aktywności f izy cznej,zwłaszcza chodze. nia, jeśli są zajęte stawy kończyn dolnych 2) fizykoterapia i kinezytetapia (rozdz. VII.M) w celu zmniejszenia dolegliwości,utrzymania zakresu ruchów w stawach i zapobiegania zanikowi mięśni 2. Leczenie farmakologiczne 1) NSLPZ - podstawa terapii w początkowym okresie. Dawkowanie, przeciwwsk azania i dziatania niepozą. dane - rozdz. VII.F. 2) GKS a) wstrzyknięcia dostawowe (po wykluczeniu ropnego zapalenia stawów) - należy ogtaniczyć |iczbę wstrzyknięć do jednego stawu i wykonywać je w odstępach >1 miesiąca (częste wstrzyknięcia przyspieszają destrukcję stawu); w przypadku zapa|enia jednego stawu można uzyskać wyleczenie b) p.o. - w przypadku zajęcia kilku stawów (początkowo 20-40 mg/d prednizonu ze stopniowym zmniejszaniem dawki) lub w zaostrzeniach, gdy Ieczenie NSLPZ okaże się nieskuteczne. Stosuje się ptzez krótki czas, ze względu natyzyko przedłużaniasię zakażenia i wystąpienia działań nie. pożądanych; ponadto kortykoterapia nie wpływa na przebieg kliniczny przewlekłej postaci choroby.

Dostępne GKS i ich dawki równoważne- tab. VII' D.1-5. 3) leki modyfikujące przebieg choroby _ stosowane w przypadku nieskutecznościNSLPZ i GKS (według niektórych autorów stosuje się je przed GKS). Przeciwwskazania, działania niepożądane,zasady ich monitorowania i sposoby zapobiegania- rozdz. VII.D.1. a) sulfasalazyna _ skuteczna (średnio)w przypadku zajęcia stawów obwodowych; nie wptywa na postać osiową i na zapalenie ptzyczepów ścięgien b) metotreksat, azatioptyna, sole iltota - stosowane, gdy inne metody okazują się nieskuteczne 4) leki biologiczne (anty-TNF-o - infliksymab, etanercept) _ stosuje się z dobrym efektem w przypadkach o ciężkim przebiegu Leczeniezmianpozastawowych 1. Zmiany w obrębie skóry i błon śluzowych 1) zmiany skórne a) zmiany lekkie - bezleczenia b) zmiany umiarkowane - środki keratynolityczne (np. preparaty salicylanów do stosowania miejscoweeo),GKS lub kalcypotriol w postaci kremu lub maści c) zmiany ciężkie - metotreksat, retinoidy 2) obrączkowate zapalenie żołędzi - miejscowo staby GKS (np. hydrokortyzon) w postaci kremu 2. Zm.iany oczne W razie zapalenia błonynaczyniowej oka _ GKS w postaci kropli do oczu (p.o. w razie nieustępowania zmian), leki t ozszetzające źrenice. Leczeniezakażenia Antybiotykoterapia jest wskazana tylko w przypadku udokumentowanego czynnego zakażenia i dotyczy głów. nie zakażenia chlamydią. Przedłużone(3 miesiące) stosowanie antybiotyku (cyprofloksacyna 250 mg 2 x dz., azytromycyna 1 g 1 x na tydzień) nie wpływa na przebieg choroby do roku od jej wystqpienia, ale możepoprawić odległerokowanie u chorych z antygenem HLAB27; efekt ten wymaga jednak potwierdzenia w badaniach klinicznych. t. Zakażenie C. trachomatis Wczesne zastosowanie antybiotyków w zapaleniu cewki moczowej wywołanegoptzez C. trachornatis (tozdz, V.I) zmniejsza ryzyko nawrotu i rozwoju postaci przewlekłej reaktywnego zapalenia stawów. ZakażenieC. pneumoniae_ tozdz,II.D.3.5. 2. Zakaż'enia jelitowe L) zakażenieEnterobacteriaceae_ rozdz. III.G.1.1,tab. III.G.1-4;antybiotykoterapianie zapobiegarozwojowi reaktywnego zapalenia stawów 2) zakaitenieClostridiurn difficile - rozdz.III.G.2

PoWIKŁANIA 1) niepetnosprawnośćruchowa (u -I57o) - wskutek agresywnego przebiegu choroby z zajęciem stawów kończyn dolnych, stawów krzyżowo.biodrowych lub stawów kręgosłupa

1 71 9

Zapa|enia stawówz zajęciem stawówkręgos|upa 2) zaćma i śIepota- wskutek nieodpowiednio leczonego lub nawracającego ostrego zapalenia przedniego odcinka btony naczyniowej (rzadko) 3) skrobiawica wtórna - wskutek ciężkiego i dtugotrwałegozapalenia (bardzo rzadko)

teryjne przenoszone przez makrofagi mog4 wywołać ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną z tworzeniem kompleksów immunologicznych, które odkładają się w stawach i innych tkankach.

OBRAZ KLINICZNY ROKOWANIE

Objawypodmiotowei przedmiotowe

Rokowaniejest na ogół dobre;w większościprzypadków choroba ustępuje, nawet u chorych z ciężkimi zmianami. Zgony są niezwykle rzadkie i związane z zajęciem serca Iub wtórną skrobiawica.

4. Zapalenia stawow w przebiegu nieswoistych je|it zapaleń łac. arthritis in decursu colitis ulcerosa et morbus Leśniowshi-Crohn ang. arthritis with inflammatory bowel disease, IBD associated arthritis DEFINICJA ZapaIenia stawów należące do spondyloartropatii seronegatywnych, które występują w przebiegu wrzodziej4cegozapaleniajelitagrubego (WZJG; rozdz. III.F.5)i choroby Leśniowskiegoi Crohna (ChLC; rozdz. III.F.6). EPIDEMIOLOGIA W przebiegu WZJG u -I}vo chorych występuje obwodowa postać zapalenia stawów, u l57o zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych, u 57o zapalenie stawów krzyilowo-biodrowych z zajęciem stawów kręgosłupa. W przebiegu ChLC odsetki te wynoszą odpowiednio 20vo, I57o i 5vo.Postać,obwodowa występuje równie często u mężczyzni kobiet, a postać z zajęciemstawów krzyżowo-biodrowych i kręgosłupa (osiowa) !,5 taza częścieju mężczyzn. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

W postaci osiowej istnieje związek między występowa. niem zmian stawowych a obecnościąantygenu HLAB27 (u 55voz zapaleniem stawów w przebiegu WZJG i u 70vo w przebiegu ChLC). Za|eżnościtakiej nie stwierdza się w postaci obwodowej. Przypuszczalnie proces zapalny w jelitach zwiększa ptzepuszcza|nośćbłony śluzowej,co umożliwia przedo. stawanie się prawidłowej i chorobotwótczej flory jelitowej do ścianyjelita, wnikanie makrofagów i ich aktywację, z następczym wytwarzaniem cytokin prozapalnych i dalszym nasilaniem zapalenia. Ponadto antygeny bak-

1720

1. Postać obwodowa Zapalenie stawów w postaci obwodowej najczęściejtowatzyszy zaostrzeniom nieswoistych zapaleń jelit; rrraptzebieg ostry, wędrujący, niesymetryczny. Wyróżnia się: 1) typ 1 - zajęte <5 stawów, zwykle ustępuje w ciągu 6 tygodni 2) typ 2 - >5 stawów (rzadko), zwykle o przewlekłym przebiegu. w WZJG najczęŚciejwystępuje zapalenie stawów kolanowych (707o),skokowych (507,), łokciowych (307o), barkowych (20vo), nadgarstkowych (I\vo), śtódręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych blii:'szych (25vo) oraz śródstopno-paliczkowych(70vo).W ChLC najczęś. ciej zajęte są duże stawy kończyn dolnych _ kolanowe (80Eo)i skokowe (407o). Często występują zmiany pozastawowe: 1) rumień guzowaty (5vow ChLC' głównie u d,zieci;rzadziej w WZJG) lub zgorzelinowe zapalenie skóry (l_\va w WZJG, rzadziej w ChLC) 2) zapa|enie tęczówki (u 707ow ChLC i 4vow WZJG) lub blaszki nadtwardówkowej oka 3) owrzodzenia aftowe błony śluzowejjamy ustnej (57o w WZJG, częściejw ChLC) 4) palce pałeczkowate(w obu chorobach,częściej w ChLC |40_607ochorych z ciężkirrrirzutami chorobyJ _ rozdz. vII.Ł.3). 2. Postaó osiowa Występowanie objawów stawowych nie za\eiLyod zmian zapa|nych w jelitach. Dominujące objawy to bóI w odcinku lędźwiowo-krzyżowymkręgosłupa ze sztywnością, szczególnie w nocy i po przebudzeniu, która się zmniejsza w czasie aktywnościruchowej.W badaniu przedmio. towym stwierdza się tkliwośćw okolicy stawów ktzyzowo-biodrowych, ograniczenie ruchomości kręgosłupa i klatki piersiowej. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badanie płynu stawowego W postaci obwodowej stwierdza się w płynie stawowym odczyn zapalny z Licz|:ą leukocytów >50 000/pl, bez obecnościkryształów. Wynik posiewu jest ujemny. 2. RTG stawów Po ustąpieniu odczynu zapalnego w RTG nie stwierdza się objawów uszkodzenia ani zniekształcenia stawów. W postaci osiowej są obecne objawy radiologiczne zapaIenia stawów krzyżowo-biodrowych i kręgosłupa, iden. tyczne jakw ZZSK(rozdz. VII.E.1). Zajęciestawów krzyjest najczęściej żowo.biodrowych obustronne,w kręgosłupie stwierdza się syndesmofity (obustronnie) i wapnienie więzadeł,aw późniejszych stadiach . obraz kija bambusowego.

Chorobyreumatyczne PRZEBIEG

NATURATNY

Większośćzmian stawowych pojawia się w odstępie kilku lat od wystąpienia zmian zapalnych w jelitach. W posta. ci obwodowej ostremu rzutowi zapalenia jelit w 60-70Vo przypadków towatzyszy zaostrzenie zmian stawowych. Sporadycznie (zwłaszczau dzieci z ChLC) zapalenie sta. wów może wyprzedzaó zmiany w jelitach. W odróżnieniu od postaci osiowej postać obwodowa zwykle nie prowadzi do trwałych zmian i zniekształceń stawów. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie obecności: 1) zmian w jelitach, które wymagają potwierdzenia w badaniu endoskopowym z badaniem histologicznym wycinka btony śluzowej(tozdz. III.F.5 i VII.F.6) oraz w badaniu radiologicznym, i 2) odczynu zapalnego w stawach obwodowych lub w stawach krzyżowo-biodrowych i stawach kręgosłupa.Postać osiowa wymaga potwierdzenia obecnościzmian w badaniach obrazowych.

P0WIKŁANIA 1) ograniczenie sprawności 2) osteoporoza _ wskutek ograniczonej ruchomościoraz działania GKS 3) wtórna skrobiawica Inne powikłania nieswoistych zapaleń jelit obejmują. ce natząd ruchu: 1) zapalenie przyczepów ścięgnistych (zwł'aszczaw postacr osloweJ) 2) ropnie mięśni 3) ropne zapalenie stawu biodrowego w przypadku przetoki w ChLC.

ROKOWAN!E Postać osiowa prowadzi częstojużpo 2-3 latach trwania choroby do niepełnosprawności i pogorszenia jakości życia.

Rozpoznanieróżnicowe 1. Postaó obwodowa 1) nietypowo przebiegające RZS 2) infekcyjne zapalenia stawów 3) reaktywne zapalenie stawów 2. Postaó osiowa 1) inne spondyloartropatie (p. początek rozdz. VII'E)

TECZENIE 1. Leczenie choroby podstawowej Postać obwodowa ustępuje wraz ze zmniejszeniem nasilenia zmian w jelitach pod wpływem leczenia WZJG (rozdz. III.F.5) lub ChLC (rozdz.III.F.6), zwłaszcza st,osowania kortykoterapii. Leczenie choroby podstawowej nie wptywa na postać osiową. 2. Fizjoterapia Fizykoterapia i kinezyterapia (rozdz. VII.M) ma podstawowe znaczenie w utrzymaniu sprawności, zwŁaszcza w postaci osiowej. 3. Leczenie farmakologiczne 1) paracetamol lub tramadol w celu opanowania bólu; na|eżLy unikać NSLPZ, gdyż zwiększają ryzyko zaostrzenia zmian zapalnych jelit 2) GKS podawane dostawowo 3) infliksymab u chorych na ChLC zmniejsza objawy stawowe w obu postaciach choroby (rozdz. III.F.6) 4.Leczenie operacyjne Zapalenie stawów nie jest wskazaniem do wycięcia jelita grubego we WZJG, gdyż takie leczenie zwykle nie powoduje ustąpienia postaci osiowej, a postać obwodowa naj. częściejustępuje pod wpływem leczenia choroby podsta. wowej.

17fl

reumatyczne choroby

nieniowa Chorobazwyrod stawow LeszekSzczeoański

łac. morbus d,egeneratiuus articulorurn, ang. o st eoarthritis (OA)

osteoarthrosis

Rys historyczny w stawach i zanikowych l 904 - rozróżnienie zmianprzerostowych (Goldthwait) (Ganod) jednostki chorobowej 1 907 - opis0A jakooddzielnej 0A (American College of Rheumatology) I 986 - kryteria

DEFINICJA Choroba zwyrodnieniowa stawów (oA) jest skutkiem działania czynników biologicznych i mechanicznych, które destabilizująpowiązane ze sobą procesy degradacji i tworzenia chrząstki stawowej oraz warstwy podchrzęstnej kościi ostatecznie obejmują wszystkie tkanki stawu. oA charaktetyzuje się głównie bólem stawowym, ograniczeniem ruchomości w stawie, ttzeszczeniami oraz wtórnymi zmianami zapalnymi (np. wysiękiem w stawie) o różnym nasileniu, którym nie towarzyszą objawy ogólnoustrojowe'

EPIDEMIOLOGIA oA jest najczęstszą ptzyczywą dolegliwości ze strony uktadu ruchu. Wszystkie osoby w wieku >55 lat mają charakterystyczne dla OA zmiany histopatologiczne w chrząstkach stawowych (badania autopsyjne), przy czymv >807o moina wykryć badaniem radiologicznym zmiany zwyrodnieniowe stawów. U >50voosób po 40. rż. możnatozpoznać tę chorobę, aul0_20vo powodujeona istotne ograniczenie sprawności.oA najczęściejujawnia się w wieku 40-60 lat. Występuje z podobną częstością u kobiet imężczyzn,jednak cięż,szepostaci oA częściej dotyczą kobiet. Wśród chorych w wieku podeszłym wyr aźnie pr zeułażają kobiety.

ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Postaci OA: 1) pierwotna _ częstsza,plzyczyna nieznana 2) wtfuna - wywołana miejscowymi uszkodzeniami struktur i nieprawidłowościami budowy stawu lub chorobami ogólnoustrojowymi. Klasyfikacja wtórnej oA na podstawie czynników etiologicznych wedtug ACR: \) urazy a) ostre b) przewlekłe (w pracy zawodowej, sporcie) 2) wrodzone i rozwojowe a) choroby miejscowe - martwica aseptyczna głowy kości udowej u dzieci (choroba Legga, Calvógo i Perthesa) - wrodzona dysplazja stawu biodrowego _ zŁuszczenie nasady kostnej b) czynniki mechaniczne _ tóżnica w długościkończyn dolnych - koślawość lub szpotawość - zespół nadmiernej ruchomościstawów c) dysplazje kostno-stawowe 3) metaboliczne a) ochronoza (alkaptonuria) b) hemochromatoza c) choroba Wilsona d) choroba Gauchera 4) endokrynologiczne a) akromegalia b) nadczynnośćpt zytarczy c c) cukrzyca d) otyłość f) niedoczynnośćtarczycy 5) choroby z odkładania soli wapnia a) chondrokalcynoza b) artropatia apatytowa 6) inne choroby kościi stawów a) miejscowe _ złamania - martwica aseptyczna _ zakaźLenia - dna moczanowa b) rozsiane

1723

r

Choroba zwyrodnieniowa stawów -

reumatoidalne zapalenie stawów (i inne zapalenia) choroba Pageta choroba marmurowa kości(osteopetrosis) oddzielająca jatowa martwica kostno-chrzęstna (osteochondritis) 7) neurodystrofie kościi stawów (stawy Charcota) 8) choroby endemiczne a) choroba Kashina i Becka b) choroba Mseleni 9) ńżne a) odmrożenia b) choroba kesonowa c) hemoglobinopatie. oA nie jest klinicznym wyrazem starzenia się stawu. Główne czynniki decyduj4ce o zapoczątkowaniu i rozwoju OA: 1) nadmierne przeciążenie _ może być wynikiem wadliwej budowy stawu, powodującej nierównomierny rozkład sił działających na powierzchnię chrząstki stawowej podczas obciążenia 2) zaburzone właściwościfizykochemiczne chrząstki i innych tkanek stawu. Czynniki zwiększająceryzyko oA: 1) starszy wiek 2) nadwaga, szczegóInie jeśli się pojawita już w okresie dojrzewania 3) mutacje genetyczne, np. mutacja genu COL2A1 prowadząca do zaburzenia struktury podstawowego składnika macierzy chrząstki stawowej - kolagenu typu II i skojarzona z częstszym występowaniem wielostawowej postaci OA 4) czynniki mechaniczne a) praca zawodowa kobiet wymagająca częstego zginania kolan - zwiększa tyzyko zachorowania 12-krotnie b) uprawianie sportu wyczynowego w przeszłości c) osłabienie siły okołostawowych mięśni szkieletowych 5) płeó żeńska 6) duża gęstośćmineralna kości,natomiast mała BMD sprzyja złamaniom w obrębie beleczek kostnych warstwy podchrzęstnej nasad kostnych tworzących staw 7) z abut zenia czucia głębokiego. Czynnikami przyśpieszającymipojawienie się obja. wów oA i nasilającymi je mogą być wszystkie ww. plzyczyny wtórnej oA. Chrząstka stawowa pełni kluczową rolę w fizjologii stawu, w niej też pojawiają się pierwsze zmiany zwyrodnieniowe, ale choroba dotyczy wszystkich tkanek stawu. Wyróżniającą cechą patologiczną oA jest destrukcja chrz4stki stawowej ze zmniejszeniem jej wysokości.Jednak bardzo wczesny okres zmian zwyrodnieniowych stawów charakteryzuje się pogrubieniem chrząstki, będącym wytazerr' zwiększenia zawartości wody i obrzęku tej tkanki w wyniku uszkodzenia siatki kolagenu oraz wzmożonego wytwarzania proteoglikanów przez pobudzone chondrocyty. Wraz z tozwojem zmian zwyrodnieniowych chrząstka staje się cien. ka, ze zmniejszoną zawattościąwody i proteoglikanów, towarzyszącą aktywacją metaloproteinaz i zwiększoną ekspresją cytokin prozapalnych. W podchrzęstnej war-

1724

Tabela Vll.F-1. Klasyfikacja pierwotnej choroby zwyrodnieniowej stawów wg AcR miejscowa ręce

(guzkowa) guzkiHeberdena i guzkiBoucharda postaćnadżerkowa stawów międzypaIiczkowych (nieguzkowa) staWunadgarstkowo-śródręcznego I

stopy

(ha//uxvalguśi pa|uchkoś|awy paluchsztywny(ha//uxrigidul (szponowate) paIcemłoteczkowate stawu skokowo..|ód kowego

stawybiodrowe

niewspó|środkowa(górna) (osiowa,przyśrodkowa) koncentryczna rozsiana(biodrostarcze)

stawyko|anowe

przyśrodkowa 00czna rzepKowo-uoowa

kręgoslup

stawów międzykręgowych (krqżka przestrzenimiędzytrzonowe| międzykręgowego) (osteofity) spondyloza (hiperostoza więzad|owa lchorobaForestiera])

innepojedyncze miejsca

stawuramiennego stawu barkowo-obojczykowego stawuskokowo-goleniowego stawu krzyżowo-biodrowego stawuskroniowo-żuchwowego innych

uogó|niona

jeś|i dotyczy>3 ww. miejsc

stwie tkanki kostnej tworzą się torbiele zwyrodnieniowe (geody) i zagęszczenia (sklerotyzacja). Na granicy chrzęstno.kostnej powstają wyrośla kostne (osteofity). W błonie maziowej twotzq się rozsiane obszary objęte procesem zapalnym z naciekami fibroblastów i limfocytów. Torebka stawowa i więzadła okołostawowestają się pogrubiałe, tracą elastyczność.W jamie stawowej może się pojawić wysięk. Na podstawie zmian patologicznych można wyróż,nić hiperostozę usztywniającą (niekiedy uważaną za odrębną jednostkę chorobową), w której odczyn naplawczy (osteofity) zdecydowanie dominuje nad procesami destrukcyjnymi. Rozróżnia się: 1) hiperostozę usztywniającązlokaIizowaną - np. hiperostoza usztywniająca kręgosłupa (choroba Forestiera) 2) uogólnioną hiperostozę usztywniającą szkieletu - do. tyczy |ieznych stawów. OBRAZ

KLINICZNY

oA zajmuje zwykle jeden lub kilka stawów, rzadko ma postać uogólnioną (wielostawową). Lokalizacja zmian chorobowych stanowi podstawę klasyfikacji pierwotnej oA według ACR (tab. VII.F-1). Większośćobjawów klinicznych jest wspólna dla każdejlokalizacji zmian. Objawypodmiotowei przedmiotowe 1) ból w stawie _ objaw dominujący, o różnym natężeniu występuje wyłącznie podczas ruchu w zajętym stawie,

reumatyczne choroby E

pa|cówobu rqk,guzek RyC.vl!.F-2.GuzkiHeberdena większości paIca|||rękilewej Boucharda

Ryc.Vll.F..l.Szpotawość |ewego stawuko|anowego wskutek cho. robyzwyrodnieniowej tegostawu w przypadku bardzo zaawansowanych zmian jest silny i pojawia się także w spoczynku oraz w nocy. Najbardziej charakterystyczną cechą tego bólu jest największe natężenie podczas pierwszych ruchów po okresie bezruchu (ból pierwszych ruchów, tzw. ból startowy) oraz jego stopniowe zmniejszenie się w czasie kolejnych ruchów. Ból jest wywoływany przez: odczyn zapalny okostnej w miejscach przebudowy kości, wzrost ciśnienia wewnątrzkostnego, niedo. krwienie i zapalenie błony maziowej, mikrozłamania w warstwie podchrzęstnej kości, drażnienie zakończeń nerwowych tkanek miękkich okołostawowych (torebki stawowej, ptzyczepów więzadeł i ścięgien) przez osteofity, skurcz mięśniokołostawowych. 2) ogtaniczenie ruchomości w stawie, z wtórnym zanikiem okolicznych mięśni 3) rzadsze objawy: a) poszerzenie i zniekształcenie obrysów kostnych stawu b) tkliwośćpalpacyjna stawu c) ttzeszczenia drobnoziarniste podczas ruchów d) wysięk w stawie 1. Choroba zwyrodnieniowa stawu biodrowego (koksartroza) Wyróżnia się postaci z panewką: 1) spłyconą (dysplastyczną) 2) zbyt głęboką(protruzyjną) 3) prawidłową. Bó1 może być odczuwany w każdym miejscu uda, ale częściejz ptzodu, w pachwinie i w kolanie. Ból zwykle nie promieniuje w kierunku pośIadkówi innych tkanek położonychpowyż,ejstawu. ograniczenie ruchomościpojawia się szybko' Najwcześniejograniczonyjest ruch ro-

tacji wewnętrznej (<40.) i przeprostu (<15.). Wtórnie może dochodzić do zapa|eniaprzyczepów mięśnipośladkowych do krętarza większego i zapalenia kaletki kręta. rzowej (ból bocznej powierzchni uda), zaników mięśnipośladkowychi względnego skrócenia kończyny; zmiany te występują częściejpo przeciwnej, pt zeciąż,anejstronie' 2. Choroba zwyrodnieniowa stawrr kolanowego (gonartroza) Ból jest odczuwany w stawie i górnej częŚci podudzia. Zwyk|e bardziej bolesne jest schodzenie ze schodów niż, wchodzenie. Ruchy boczne dociskanej do kości udowej rzepki zwykle wywołują ból. Ruchy zg1ęcia i wyprostu w stawie mogą wywoływać wyczuwalne ręką trzeszczenia. Niemal zawsze jest zaburzona ośkończyny - częściej występuje szpotawośćniż koślawość. Nierzadko w stawie wykrywa się wysięk, czasem również torbiel w dole podkolanowym (torbiel Bakera). Zarysy stawu kolanowego ulegają pogrubieniu i zniekształceniu (ryc. VII.F-1). Wtórnie dochodzi często do osłabieniai zaniku mięśniaczworogłowegouda, entezopatii więzadeł pobocznych stawu, ptzyczepów zginaczy kolana i zapalenia kaletki gęsiej stopy, co również wywołuje bóI. w zaawansowanych przypadkach powstaje pr zykut cz zgięciowy kolana. Na podstawie umiejscowienia zmian destrukcyjnych chrząstki stawowej wyróżnia się postaci: 1) przyśrodkową_ najczęstsza, współistnieje ze szpotawościąkolan 2) boczną _ tzadka, współistnieje z koślawością kolan 3) rzepkowo-udową (tzw. konflikt rzepkowo-udowy). 3. Choroba zwyrodnieniowa stawów rąk Dotyczy najczęściej: 1) stawów międzypaliczkowych dalszych - osteofity powstałe w tych stawach tworzą charakterystyczne wyniosłościi deformacje, tzw' guzki Heberdena (ryc. vII.F-2) 2) stawów międzypaliczkowych bliższych - guzki Boucharda (ryc. VII.F-2) 3) stawu nadgarstkowo-śródręcznego I - rhizarthrosis pollicis. BóI rzadko jest bardzo przykry, a funkcja rąk jest na ogół zachowana. 4. Choroba zwyrodnieniowa stawów kręgosłupa (spondyloartroza) Dominującym objawem jest ból w okolicy przykręgosłupowej, nasilający się zwykle podczas ruchu. Na podsta-

1125

_ zwęRyc.v!l.F.3.Chorobazwyrodnieniowa stawubiodrowego (osteofity) żenieszparystawowej,dużyodczynpro|iferacyjny na górneji do|nejkrawędzipanewki,sk|erotyzacja dachupanewki wie charakteru dolegliwościnie można odróżnić rodzaju zmian zwyrodnieniowych' tj. czy fuódłem dolegliwości są zmiany krążka międzykręgowego' stawów międzywyrostkowych' więzadeł kręgosłupa czy osteofity. W hiperostozie usztywniającej kręgosfupa ból na ogółjest słaby, tępy, o zmiennym natężeniu. Ruchomość kręgosłupa jest znacznie zmniejszona' ale w odróżnieniu od zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa nie jest on nigdy catkowicie sztywny. 5. Choroba zw5rrodnieniowa innych stawów oA może dotyczyć każdego stawu, w tym krzyżowo-biodrowego i innych chrząstkozrostów. Wspólnymi objawami tych zmian są przewlekły ból i ograniczenie ruchomości. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych l. Badania laboratoryjne 1) Na ogół nie ma wzrostu wskaźników procesu zapalnego. 2) Rozpad tkanki chrzęstnej, odczyny zapalne i naprawcze powodują wzrost stężenia w surowicy lub w płynie

stawowym bądźwydalania z moczem substancji uważanych za markery oA, takich jak hialuroniany, Npropeptyd kolagenu typu III (PIIINP), C-telopeptyd kolagenu typu II i glukozylo-galaktozylopirydynolina (Glc-Gal-PYD); ich oznaczanie nie ma jednak znaczenia klinicznego. 2. Badanie płynu stawowego PĘn stawowy ma charakter niezapalny (rozdz. VII.C.4). 3. Badania obrazowe 1) RTG - zwykle wystarczy do ustalenia rozpoznania. Typowe nieprawidłowościto (ryc. VII.F-3-6): a) zwężenie szpary stawowej wskutek destrukcji chrząstki b) torbiele zwyrodnieniowe (geody)w nasadach wskutek niszczenia tkanki kostnej c) zagęszczenia tkanki kostnej podchrzęstnej (sklero. tyzacja) d) osteofity (wyrośla kostne) na granicy chrzęstno-kostnej. Skala zaawansowania zmian - tab. VII.F-2. 2) Inne badania obrazowe, takie jak TK, MR, USG i scyntygrafia' mogą być przydatne w różnicowaniu z innymi chorobami stawów i kości.

PRZEBIEG NATURALNY Początkowo objawy są niewielkie. Choroba rozwija się powoli, zwykle z okresami zaostrzeń i złagodzenia objawów klinicznych. Zwykle postępuje niezależnie od sposo. bu leczenia. Nigdy się nie cofa. Stopień kalectwa zależy od lokalizacji i stopnia zaawansowania zmian. Najczęstsząprzyczyną niesprawnościjest zajęcie stawu biodrowego' a w następnej kolejnościstawu kolanowego i stawów kręgosłupa. ROZPOZNAN!E Rozpoznanie opiera się na współistnieniu objawów klinicznych i charakterystycznego obrazu radiologicznego. Kryteria Rozpoznanie oA w głównych lokalizacjach ułatwiajq kryteria klasyfikaryjne ACR (tab. VII.F-3). Ryc. Vll.F-4. Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego. A (projekcja A-P) zwężenieszpary stawowejw częściprzyśrodkowej, odczyn pro|iferacyjnyna krawędziachpowierzchnistawowych(strzałki), lateralizacja rzepki. B (projekcja boczna) - odczyn proliferacyjny (wafy osteofitowe - strza|ki grube) na krawędziach powierzchni stawowych rzepki i kościudowej, zwężenie przestrzeni zarzepkowej,skostnienieprzyczepu ścięgnana górnej krawędzirzepki (strzat ka cienka)

1726

Choroby Tabela Vll.F-2. Skala Kellgrena i Lawrence'a zaawansowania zmian radiologicznych w chorobie zwyrodnieniowej stawów Stopień

ZmianyradioIogiczne

0

bez zmian

1

drobneosteofity

2

wyraźneosteofity

3

dużeosteofity,umiarkowanezwężenieszparystawowej

4

bardzodużeosteofity, szparastawowabardzozwężona, podchrzęstna sk|erotyzacja

Tabela Vll.F-3. Kryteria klasyfikacyjne choroby zwyrodnieniowej stawów wg ACR staw kolanowy Ryc' V||.F.5. Choroba zwyrodnieniowa stawóW ręki _ zmiany w s t a w a c h m i ę d z y p a I i c z k o w y c hb l i ż s z y c hi d a l s z y c h w p o s t a c i z w ę żenia szpar stawowych, dużych osteofitów na krawędziach powierzchni stawowych i geod zwyrodnieniowych

kryteriakliniczne miesiącu 1) ból ko|anaprzezwiększączęść dni w poprzedzajqcym przyoynnychruchachw stawie 2) trzeszczenia porannatrwajqcaś30min 3) saywność 4 ) w i e k> 3 8l a t 5) kostnepogrubienie zarysówstawuwykrytebadaniemprzedmiotowym R o z p o z n a n iged, y s p e l n i o nker y t e r i a1:+ 2 + 3 + 4 a l b o I + 2 + 5 , a l b o 1 + 5 (czuiość 89%,swoistość 880ń). kryteriakliniczne,laboratoryjnei radiologiczne 1) bó| ko|anaprzezwiększączęść dni w poprzedzajqcym miesiqcu 2) osteofitykrawędzistawowychw RTG 3) wynikibadaniaplynustawowegotypowedla chorobyzwyrodnieniowej staWÓW 4) wiek chorego>40 lat poranna<30min 5) sztywność przyczynnychruchachw stawie 6) trzeszczenia R o z p o z n a n iged, y s p e f n i o nker y t e r i a1:+ 2 a l b o1 + 3 + 5 + 6 ,a l b o 1+ 4 + 5 + 6 (czu|ośĆ 94o/o, swoistość 88%)' staw biodrowy kryteriaklinicznei radiologiczne 1) bó| biodraprzezwiększqczęść dni w ostatnimmiesiqcu 2) stwierdzone badaniemradio|ogicznym osteofitykości udowej|ubpanewki 3)0B<20mmpo1h 4) zwężenie szparystawoweiW RTG Rozpoznang i ed, y s p e l n i o nker y t e r i a1:+ 2 + 3 a l b o 1 + 3 + 4 ,a l b o I + 2 + 4 . stawy rąk

ffi

kryteriakliniczne przezwiększączęść 1) bóI Iubsaywność dni w ostatnimmiesiqCu 2) pogrubienie kostnych >2 z 10 wybranychstawów rqka części 3) obrzęk<2 staWóWśródręczno-paIiczkowych 4) pogrubienie części kostnych>2 staWóWmiędzypaliczkowych daIszych >2 z 10 wybranychstawów rqka 5) znieksztatcenie R o z p o z n a n iged, y s p e t n i o nker y t e r i a1:+ 2 + 3 + 4 a | b o1 + 2 + 3 + 5 ( c z u | o ś ć 92%'swoistość 98%). a 10 wybranychstawóWrqkstanowiq:nadgarstkowo-śródręczny I oraz

;. t''

'

.

'.

]:ł

międzypaliczkowe b|iższe i da|szepa|ców||i |||obu rqk.

..$

J* fE :t

R y c . V | I . F - 6 . H i p e r o s t o z a u s z t y w n i a j q c a k r ę g o s ł u p a_ o s t e o f i t y na krawędziachtrzonóW kręgowych, zw|aszcza po stronie prawej, w p i e r s i o w y mo d c i n k u k r ę g o s ł u p a

Kliniczne i radiologiczne objawy oA są charakterystyczne i rzadko wymagają różnicowania z innymi choTobami stawów. Powszechność zmian zwyrodnieniowych stwierdzanych radiologicznie prowadzi do nieuzasadnionych tozpoznań oA i uznawania każdej wykrytej zmiany za przyczynę dolegliwościchorego. Wykrycie typowych zmian zwylodnieniowych' którym nie towarzyszy

1727

|!!

Choroba zwyrodnieniowa stawów ból lub upośledzenieczynności,nie upoważniado rozpoznania OA. W razie uzasadnionego podejrzenia należy wykluczyć wtórną postać oA.

TECZENIE Podstawowym celem leczenia jest zwa|czanie bólu i utrzymanie jak najlepszej sprawności. Leczenie obejmuje metody niefarmakolo giczne, far makologiczne i operacyjne. Na ogół wdraża się je kolejno, w miarę postępu choroby. Leczenieniefarmakologiczne obejmuje regularną edukację pacjenta oTaz,w za|eznościod lokalizacji zmian oraz potrzeb: 1) dietę w celu zmniejszenia masy ciała u chorych otytych lub z nadwagą 2) fizjoterupię (p. Rehabilitacja) 3) zaopatrzenie ortopedyczne _ laska, kule, wkładki korekcyjne do obuwia, korektory osi kończyny, stabiliza. tory stawu kolanowego (w tym także elastyczne opaski), zewnętrzna korekcja ustawienia (medializacja) rzepki 4) odpowiednie obuwie. Często właściwe postępowanie niefarmakologiczne pozwa|a ograniczyć zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe. Leczeniefarmakologiczne Stosuje się: 1) paracetamol 2) niesteroidoweleki przeciwzapalne (NSLPZ) 3) opioidy - opis leków w rozdz. XIV 4) glikokortykosteroidy (GKS) dostawowo 5) tzw. wolno działająceleki objawowe stosowane w chorobie zwyrodnieniowej stawów (symptornatic slow acting drugs for osteoarthritis - SYSADOA). Farmakoterapię bólu tozpoczyna się od paracetamolu ze wzg|ędu na bezpieczeństwo przewlekłego stosowania tego leku. Jeślisię okażenieskuteczny, stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ) w najmniejszej skutecznej dawce (należy pamiętać o dziataniach niepożądanych - p. niżej), w skojarzeniu z paracetamolem albo zamiast paracetamolu. Przy niepełnej kontroli bólu, a także w przypadku nietolerancji NSLPZ lub przeciwwskazań do ich stosowania można podawać opioidy, tozpoczynając od słabych (tramadol). w oA stawu kolanowego skutecznie uśmierzają bó| leki stosowane zewnętrznie (NSLPZ i kapsaicyna), które nie powodują istotnych skutków niepożądanych. 1. Paracetamol Mechanizm działania przeciwbólowego (nie działa ptzeciwzapalnie) polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn w ośrodkowymukładzie nerwowym poprzez blokowanie cyklooksygenazy. W przeciwieństwie do NSLPZ nie hamuje cyklooksygenazy na obwodzie, dlatego jest pozbawiony dział'ań niepożądanych typowych dla NSPLZ.

1728

Dawka dobowa nie powinna przekraczać 4 g, Działania niepożądane: Występują bardzo rzadko: 1) osutka i inne objawy nadwrażliwości 2) łagodne dolegliwościze strony przewodu pokarmowego 3) agranulocytoza, niedokrwistość,małopłytkowość 4) uszkodzenie nerek (niemniej jednak jest zalecany jako analgetyk z wyboru u chorych z upośledzoną czynnościąnerek). Przy przedawkowaniu może wystąpić ciężka niewydolnośćwątroby i zgon (objawy i leczenie zatrucia paracetamolem - rozdz. III.J.6 i XIII.D.3). Mogą występować interakcje z innymi lekami również metabolizowanymi w wątrobie. Paracetamol wydłuża okres póttrwania acenokumarolu, dlatego u chorych przyjmujących przewlekle ten lek i jednocześnie paracetamol w dużej dawce zaleca się uwa:żnemonitorowanie czasu protrombinowego. Przeciwwskazania: 1) nadwrażliwość na paracetamol 2) cięż,kaniewydolnośćwątroby lub nerek 3) niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu (paracetamol może spowodowaćhemolizę). 2. NSLPZ Mechanizm działania przeciwzapalnego i przeciwbólo. wego polega na hamowaniu cyklooksygenazy 2 (COX-?), której ekspresja znacznie się zwiększa w reakcji zapalnej i wiąż,eze zwiększonym wytwarzaniem prostaglandyn. Niewybiórcze NSLPZ hamują także CoX-1 - izoformę stale obecną (konstytutywną) w wielu komórkach, w tym w płytkach krwi, komórkach błony śluzowej żoŁądka i jelit oraz w komórkach śródbłonkanaczyń - zahamowanie CoX-l odpowiada za większośćskutków niepoządanych. Dawkowanie NSLPZ - tab. VII.F-4. Działania niepożądane: 1) dolegliwościdyspeptyczne, owrzodzenia btony śluzowej i krwawienia z przewodu pokarmowego (patomechanizm, leczenie i zapobieganie- tozdz. III.D.4.1). Wybiórcze inhibitory Cox.z (koksyby, np. celekoksyb) ruad'ziej wywołują poważne skutki niepożądane w przewodzie pokarmowym w porównaniu z klasycznymi (niewybiórczymi) NSLPZ' ale można je stosować wył'ącznie u chorych obciążonych małym tyzykiem sercowo-naczyniowym. Zwykle więc w celu ochrony przed powikłaniami ze strony przewodu pokarmowego stosuje się jednocześnieinhibitor pompy protonowej. 2) uszkodzenie nerek - martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowezapalenie nerek, zespół nerczycowy' niewydolnośćnerek. Ryzyko uszkodzenia nerek zw iązane z upośledzeniem nerkowego przeptywu krwi zwiększają: podeszływiek i przyjmowanie diuretyków, choroba nerek, niewydolnośćserca, niewydolnośćwątroby, miazdżryca.U cho. tych z grupy zwiększonego ryzyka na|eży tozpoczynać leczenie NSLPZ od małych dawek i ostrożnie je zwiększać. Chorego należy poinstruować, by niezwłocznie zgłosiłsię do lekarza w tazie wystąpienia

reumatyczne choroby t Tabela Vl,|.F-4.Dawkowanie wybranych niesteroidowych leków przeciwzapa|nych Nazwa acemetacyna

celekokyb

Postać

Dawkowanie

przeciętne

makymalne

kaps.

60 mg2-3 x dz.

600 mg/d

uwaInianiu kaq1 g1ged|użonym

90 mg 1-2 x dz.

!0! łtg/o

Kaps.

200 mg 1 x dz. lub w 2 dawkachpodzielonych

400mg2xdz.

delsibuprofen

200-400mg3xdz.

1,2lL

dekketoprofen

tabl.powlekane

25mg3xdz.

75ngld

diklofenak

tabl.,kaps.

50-200 mg/dw 2-3 dawkachpodzielonych

225 ngld

kaps. uwa|nianiu, tab|'o przed|użonym uwa|nianiu o przed|uźonym

75-100mg1 x dz.lub150mg/d1 x dz. podzielonych lubw 2 dawkach

1 5 0m g / d

czopki

50-1 50 mg/dw 2-3 dawkachpodzielonych

150mg/d

iniekcjaLm.

75mg1xdz.

75mg2xdz.

miejscowokilkax dz. etofenamat

na skórę że|,krem,roztwórdo natryskiwania

miejscowokilkax dz.

ibuprofen

różnepostacip'o.

40G-800 mg 3-4 x dz., chorobyreumatyczne: przeciwbó|owo200-400 mg Ę6 x dz.

krem'że|

mreJscowo

tabl.powlekane

25-50 mg2-3 x dz.

indometacyna

uwa|nianiu 75 mg1_f x dz. o przed|użonym tabl.pow|ekane masc

3,2gld

200mg/d 75 ng2xdz.

miejscowokilkax dz.

100mg 1-2 x dz.

300mg/d

Kaps.

50mg3xdz.

300 mg/d

uwalnianiu tabl.o zmodyfikowanym

]l9 .q!ŁJ

ketoprofen

uwa|nianiu tab|.o przedlużonym czopki

lb * 2!9!9.hĘod'i.]9.l|'!h

150mg2xdz.

100-200mg1xdz.

200mg1xdz.

100mg 1-2 x dz.

300mg/d

miejscowo 2 x dz. kwas mefenamowy

płyndo natryskiwania naskórę

3-4 dawki 1-3 x dz.

tabl.

250mg4xdz

czopki

500mg 1-3 x dz

kwastiaprofenowy.

300mg2xdz.

kwastolfenamowy

200 mg

48 dawekna dobę

500mg4xdz.

400mg

7,5-15mg1xdz.

1 5m g I x d z

czopki

7,5-15mglxdz

15mg1xdz.

iniekcja

15mgIxdz.

1 5 m g1 x d z .

nabumeton

tabl

1-2 g 1 xdz. lub w 2 dawkachpodzielonych

2 gld

naproken

tabl

250-500mg 2 x dz.

1,5 gld

czopki

250-500mg2xdz.

r,sg/d

meloksykam

tabl.

2-6 x dz. miejscowo nimesulid

p,o, 1 0 0 m g 2 x d z . zawiesiny tab|',granu|at do sporzqdzania

pirokykam

kaps., tabl.

20 mg 1 x dz. lub w 2 dawkachpodzielonych

40 mg/d

iniekcjai.u

20 mg 1 x dz. lub w 2 dawkachpodzielonych

40 mg/d

99PLi

20 mg 1 x dz. lub w 2 dawkachpodzielonych

40 mg/d

żeI

34 x dz. miejscowo

salicylandietyloaminy

krem,źe|

miejscowo34 x dz.

metylu salicylan

krem,maść

kilkax dz. mieiscowo

17f9

|r

Choroba zwyrodnieniowa stawów objawów zatrzymania wody w ustroju, takich jak przyrost masy ciała i obrzęki. Konieczna jest ostrożnośćprzy tozpoczynaT|iu leczenia diuretykiem lub inhibitorem konwertazy angiotensyny u chorego przyjmującego przewlekle NSLPZ. Upośledzenie czynności netek związane z zabutzeniem mechanizmów fizjologicznych (skurcz naczyit krwionośnych wskutek zahamowania produkcji prostacykliny) występuje wkrótce po tozpoczęciu stosowania NSLPZ, dlatego u chorych obciążonych zwiększonym ryzykiem należy oznaczać stężeniekreatyniny w surowicy co tydzień przez kilka pierwszych tygodni. o stre śródmiązszowe zapalenie nerek (występujeprze ciętnie po -2 tygodniach od zastosowania NSLPZ) izespółnerczycowy (przeciętnierozwija się po -6 miesiącach, zwykle w związku ze śródmiąższowym zapaleniem nerek) zdaruają się bardzo rzadko i mają podłożeimmunologiczne - są wynikiem idiosynkrazji. 3) wzrost aktywności enzymów wqtrobowych w surowicy, rzadko ciężkie uszkodzenie wątroby 4) reakcje nadwrażliwości a) pokrzywka - rozdz. VIII.C b) astma aspirynowa - tozdz.II.C.6 c) wstrząs anafi|aktyczny _ tozdz, VIII.D. Przeciwwskazania: 1) czynna choroba wrzodowa żołądkai dwunastnicy 2) ciąila i okres karmienia 3) ciężka niewydolnośćnerek lub wątroby 4 \ nadwrażliwośćna lek 5) skazy krwotoczne. 3. GKS Dostawowe podawanie GKS można rozwailyć w okresach nasilenia dolegliwości,niereagujących na analgetyki i NSLPZ, a|e naIeży je ograniczyć do pojedynczych wstrzyknięć i tylko w przypadkach z wysiękiem stawowym, ze wzg|ęduna niekorzystny wpływ GKS na chrząstkę stawową i ryzyko martwicy (tozdz, VII.Ł.6) oraznazagrożenie zakażeniem; szczegó|ną rezerwę naleźryzacho. wać ptzy wstrzyknięciach do stawu biodrowego' 4. SYSADOA 1) siarczan glukozaminyp.o. 1500 mg 1 x dz. - nie ma bezpośrednich danych wskazujących na korzyści kliniczne (uśmierzenie bólu i poprawę czynnościową) ze stosowania siarczanu glukozaminy w OA stawu biodrowego, aczkolwiek istnieją takie dane dotyczące choroby zwyrodnieniowej różnych stawów ,\ siarczan chondroitynyp.o. 0,4 g 2 x dz. 3) diacereinap.o. 500 mg I-2xdz. 4) wyciąg fitosteroli i kwasów tłuszczowych z owoców awokado i soi (piaskledyna) 300 mg I x dz. 5) wyciąg z Harpagophyturn procumbens Leki te cechująsię małątoksycznością,nie ma jednak przekonujących dowodów ich skuteczności, a obserwowane korzyści są niewielkie (głównie złagodzenie dolegliwościu chorych na oA stawu biodrowego lub kolanowego; w przypadku siarczanu glukozaminy stwierdzono takiLe zahamowanie zwęż,enia szpary stawowej w oA stawu kolanowego). Poprawę objawową wykazano również po dostawowych wstrzyknięciach kwasu hialuronowego'

1730

Leczenie operacyjne 1) płukanie stawu 0,97o roztworem NaCl bądź oczyszczenie stawu podczas artroskopii _ stosowane gtównie we wcześniejszych okresach oA stawu kolanowego' możespowodowaćkilkumiesięczną poprawę 2) endoprotezoplastyka (aloplastyka) - w przypadkach uporczywego bólu lub znacznej niesprawnościruchowej w OA stawu biodrowego (ryc. VII.F-7'IO) lub kolanowego (ryc. VII.F-8i9). obecnie najczęściejwszczepia się, po usunięciu nasad kostnych tworzących chory staw, endoprotezy całkowite, wykonane z metalu (obecnie z tytanu), w których powierzchnie trące są wykonane z materiału cetamicznego lub sztucznego. W większościprzypadków wszczepienie endoprotezy ptzynosi ustąpienie bólu oraz poprawę ruchomościijakości życia. 3) patellektomia, osteotomie korygujące oś kończyny, artrodeza (usztywnienie stawu) - obecnie rzadko wykonywane Rehabilitacja Kinezyterapia (tozdz. VII.M) odgrywa istotną ro1ęw Ieczeniu OA, przede wszystkim w celu utrzymania zakresu ruchów w stawie oraz siły mięśniowej;niekiedy uzyskuje się także zmniejszenie bólu. MONITOROWANIE Do oceny skuteczności leczenia i przebiegu oA opracowano różne skale (najpowszechniej wykorzystuje się woMAC), ale używa się ich gtównie w badaniach naukowych.

PoWIKŁANIA 1) torbiel Bakera w OA stawu kolanowego - rozdz. VII. D.1 2) zwężeniekanału kręgowego w oA kręgosłupa -jedynym skutecznym leczeniem jest zabieg operacyjny ROKOWANIE Choroba postępuje nieza|eżnie od stosowanego leczenia i prowadzi do znacznego ograniczenia sprawnościi jakościżycia, nie ma natomiast bezpośredniegowptywu na długość życia. ZAPOBIEGANIE 1) zapobieganienadwadze i otyłościjużw wieku rozwo. jowym 2) korekcja nieprawidłowościw obciążaniu powierzchni stawowych i utrzymywanie dobrego stanu mięśni szkieletowych 3) usuwanie przyczyn wtórnej oA

reumatyczne choroby f

zapdeniastawow Infekcyjne MariuszPuszczewicz

łac.arthritis infectiosa ang. infectious arthritis DEFINICJA Infekcyjne zapalenie stawów wywołane jest przez bakterie (septyczne zapalenie stawów |łac.arthritis septica]), wirusy lub grzyby obecne w błonie maziowej lub jamie stawowej oraz tkankach okołostawowych.Zapalenie stawów może byćteż związane z infestacją pasozyŁniczą. W zależnościod przebiegu klinicznego wyróżnia się zapalenie ostre i przewlekłe. EPIDEMIOLOGIA Najczęściejwystępuje bakteryjne zapalenie stawów: zapadalnośćroczna w populacji ogólnej osób dorosłych wynosi 2-51100 000 (u dzieci -Z-krotnie częściej),u cho. rych na reumatoidalne zapalenie stawów _ 28-38l 100 000, i jest największa u chorych po wszczepieniu endoprotezy stawu _ 40-68/100 000. Częstośówystępowaniaza|eży m.in. od wieku, regionu geograficznego i czynników ryzyka (p. niżej). ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

W 95vo przypadków czynnikiem etiologicznym ostrego infekryjnego zapalenia stawów u dorosłych są: 1) bakterie _ najczęściejStaphylococcus aureus; także Streptococcus pyogenes, Neisseria gonothoeae, Pseudom,onas aeruginosa (zwłaszcza u narkomanów), Streptococcuspneutnoniae; rzadziej Bacteroides fragilis, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneurnoniae, Kingella kingae, Mycobacteriurn tuberculosis, Pasteurella rnultocida, Proteus mirabilis, Salrnonella sp., Setatia lrldrcescens, Staphylococcus epidermidis i in. 2) wirusy - najczęściejparwowirus B19, wirus ńżyczki (zwŁaszczau dorosłych kobiet), wirus świnki (częściej umężczyzn)' HIV HBv Hcv. Czynniki ryzyka bakteryjnego zapalenia stawów: 1) wiek >80lat 2) cukrzyca

3) endoprotezoplastyka stawu kolanowego lub biodrowego 4) zakażenieskóry 5) wcześniejprzebyte zakażenie stawu 6) nakłucie stawu 7) niedobory odporności humoralnej i komórkowej pierwotne lub wtórne (w tym spowodowane |eczeniem immunosupresyjnym) 8) narkomania (dożylneprzyjmowanie narkotyków) e)niewydolnośćnerek (zwtaszcza wymagająca Ieczenia hemodializą) 10) choroby wątroby 11) hemofilia 12) niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa 13) choroba nowotworowa 14) choroby reumatyczne (RZS, SLE) 15) alkoholizm. Rodzaj drobnoustroju' za|eżym.in. od: 1) wieku - u dzieci najczęściejS. aureus, a u nieszczepionych także H. influenzae typu b; u aktywnych seksualnie osób w wieku 15-40 lat _Neisseria gonorrhoeae, u starszych i w podeszłym wieku - S. aureus, paciorkowce i bakterie Gram-ujemne 2) chorób wspótistniejących_ tab. VII.G.1-1. Dtogi zakaźLenia: 1) krwiopochodna (90Vo),z ognisk zakaiLenia utajonego lub w wyniku dożylnego stosowania narkotyków 2) ptzez ciągłość lub wskutek bezpośredniegoprzedostania się drobnoustroju do stawu po urazie (-70vo). Zakazenie jamy stawowej prowadzi do procesu zapalnego. Drobnoustroje rozwiljającesię w obrębie komórek błony maziowej oraz w płynie stawowym wytwarzają endotoksyny i chemoatraktanty oraz biorą udział w tworzeniu kompleksów immunologicznych. Pod wpływem czynników chemotaktycznych neutrofile migrują do miejsca zakażenia, gdzie fagocytują drobnoustroje. Efektem fagocytozy jest uwalnianie wolnych rodników tlenowych ot az enzy mów proteolity czny ch, które n asil ają to cz ący się proces zapa|ny. Dochodzi do uszkodzenia struktur stawu i tkanek okołostawowych.

1731

|r

|nfekcyjne zapa|enia stawów TabeIaVll.G.1.1'Drobnoustroje wywołującezakażenie stawów w za|eżności od choroby Współistniejącej Chorobawspó|istniejąca

Drobnoustrój

reumatoidalnezapaleniestawów Staphylococcusaureus tooeń rumieniowary uk|adowy

Neisseria species Salmonella species Proteusmirabilis

a|koho|izm i marskość wqtroby

paleczki Gram-ujemne Streptococcu s pneumoniae

choroba nowotworowa

paleczki Gram-ujemne

cukrzyca

paleczki Gram-ujemne ziarenkowce Gram-dodatnie

narkomania(doży|neprzyjmowanie Pseudononasaeruginosa narkoĘków) Serratiamarcescens StaDhvlococcus aureus hemoglobinopatie

Streptococcus pneumoniae Salmonella species

ugryri.ni.frzez psa lub kota

Pasteurellamultocida

OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowe i przedmiotowe Podstawowe objawy zakażenia stawu: 1) ból 2) obrzęk 3) zaczetwienienie i nadmierne ucieplenie skóry nad stawem 4) ogtaniczenie ruchomościstawu. objawy pojawiają się nagle i zwykle mają burzliwy przebieg. 1. Nierzeżączkowe bakteryjne zapalenie stawów Zwykle dotyczy jednego stawu: u50Vo chorych stawu kolanowego, tzad'ziej barkowego, łokciowego i skokowego, a u chorych w podeszłym wieku zwykle stawu kolanowe. go lub biodrowego'Może przebiegaćbez gorączki, zpTawidłową liczbą leukocytów we krwi i cechuje się znaczną śmiertelnością. 2. R"zeżączkowe zapalenie stawów Może mieć postać ropnego zapalenia jednego stawu, ale najczęściejbakteriemli z triadą objawów klinicznych: bóI wielu stawów, zapalenie pochewek ścięgnistychoraz zmiarly skórne (typowo jałowe grudki lub krosty na podłożurumieniowym) w obrębie tułowia, kończyn oraz po. wierzchni dłoniowej rąk i podeszwowej stóp. Najczęściej sązajęte stawy kolanowe, skokowe i nadgarstka. 3. Wirusowe zapalenie stawów Cechuje się nagłym początkiem i przebiega jako symettyczne zapalenie małych stawów rąk i stóp, występujące po upływie 3-10 dni od zakazenia wirusowego. Niekiedy zajęte są także stawy kolanowe, skokowe, barkowe i łokciowe.ZapaLenie stawów wywołane przez wirusa różyczki cechuje się szybkim (3_11 dni) ustępowaniem ob. jawów, ale mogą się utrzymywać do roku od zachorowa. nia. W przypadku zakażenia HBV objawy stawowe utrzymują się 1-3 tygodni i ustępują wraz z pojawieniem się żółtaczki. Natomiast u osób zakażonych HIV zwykle

1732

występuje ból stawów lub zapalenie jednego stawu, głównie kolanowego; ponadto mogą się u nich pojawić cechy zespołu suchości,reaktywnego zapalenia stawów lub łuszczycowego zapalenia stawów. 4. Grlź|ieze zapalenie stawów Postaci kliniczne: 1) zapaleniejednego dużegostawu obwodowego'zwykle biodrowego lub kolanowego (postać najczęstsza) 2) choroba Potta - zajęcie piersiowego odcinka kręgosłupa' często z towatzyszącym ropniem okołokręgowym 3) choroba Ponceta - ostrejałowe (reaktywne) zapalenie wielu stawów, z zajęciem narządów miąższowych. 5. Gtzybicze zapalenie stawów Zwykle zajętyjeden staw, rzadziej wiele stawów. Stosunkowo często zapaleniu stawów towarzyszy rumień guzowaty. U osób przyjmujących dożylnie heroinę najczęściej dochodzi do zajęcia Stawów krzyżowo-biodrowych oraz p ołączeńchrzę stnych żeber. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne wzrost OB stężenieCRP >100 mg/l Ieukocytoza (duita w zapaleniu bakteryjnym) niedokrwistość hipochromiczna i nadpłytkowość(u chorych z zakazeniem przewlekłym, np. gruźliczym) 2. Badanie płynu stawowego (rozdz, VII.C.4; tab. VII.G.1-2 tO) i badania mikrobiolo giczne, Stwierdzenie obecnościdrobnoustroju w płynie stawowym jest bezpośrednim dowodem zakażenia Stawu. Czynnik zakaźny można wykazać, wykonując: 1) posiewy płynu stawowego- w kierunku bakterii tlenowych, beztlenowych oraz grzybów; u większościchorych wyniki posiewów są dodatnie (w przypadku zapalenia pochewek ścięgnistychw przebiegu rzez4czkowego zapalenia stawów początkowo płyn może być jałowy) 2) rozmazy z osadu płynu stawowego _ w tozmaziebarwionym metodą Maya, Grtinwalda i Giemsy (MGG) stwierdza się najczęściejdrobnoustroje znajdujące się wewn4trzkomórkowo (ryc. VII.G'1.I); w zls przypadków barwienie metodą Grama ujawnia obecność drobnoustrojów oraz pozwala odróżnić bakterie Gram-dodatnie od Gram-ujemnych. U osób z podejrzeniem tzezączkowego zapalenia sta. wów należy wykonać posiewy krwi oraz ptynu stawowego na agar czekoladowy, a wymazów z cewki moczowej' szyjki macicy, odbytu i gardła - na pożywkę Thayera i Martina. W pierwszym tygodniu trwania choroby wyniki posiewów krwi są dodatnie u 707ochorych,aw póź. niejszym okresie u30vo' Posiewy z błonśIuzowychsą dodatnie u 80-90Vo chorych. W przypadku nierzezączkowego zapalenia stawów wyniki posiewów krwi są dodatnie u 30-50vo chorych z zajęciemjednego stawu orazIL75vo chorychz zajęciem wielu stawów. U chorych tych należy wykonać także posiewy z innych miejsc zakażenia (układ moczowy, skóra, układ oddechowy). U osób z podejrzeniem zakażenia endoprotezy przydatnym badaniem jest PCR, gdyil pozwaIa odtóznić zaa) b) c) d)

reumatyczne choroby f Rozpoznanie różnicowe

G

,"*{

Ryc. Vll.G.1-'1. Badanie rozmazu z osadu plynu stawowego ujawnia bakterie sfagocytowane przez neutrofile - gronkowca (A IMGGI), s a | m o n e | | i( B I M G G ] ) , d w o i n k i r z e z 4 c z k i ( C l b a r w i e n i e b ł ę k i t e m metylenowyml).

każenieod aseptycznychprzyczyn,,obluzoll'ania się'' en. doprotezy. Badanie to wykorzystuje się także do oceny skuteczności leczenia zapalenia stawów wywołanego przez drobnoustroje. 3. Badania obrazowe 1) UsG stawu ujawnia obrzęk tkanek i wysięk w jamie stawowej; ponadto ułatwia nakłucie stawu. 2) RTG stawu we wczesnym okresie bakteryjnego zapalenia stawów ukazuje jedynie obrzęk tkanek miękkich oraz cechy wysięku w jamie stawowej. Po -10 dniach choroby można zaobserwować zwężenieszpary stawowej, zanik kostny oraz nadżerki brzeż'nelub ogniska podchrzęstnego zapalenia szpiku kostnego, a przy dtugotrwatym przebiegu - zwłóknienie lub blok kostny. 3) Scyntygrafia kości służy głównie do wykazania zmian zapalnych w stawach osiowych. Wynik badania jest dodatni zwykle w ciągu 24_48 h od zakażenia. Stwierdza się wówczas zwiększony wychwyt i ptzepływ w obrębie błonymaziowej, ale cechy te nie są swo. iste dla infekcyjnego zapalenia stawów. Najbardziej czułym badaniem jest scyntygrafia z użyciem leukocytów znakowanych indem, które gromadzą się w obrębie zakażonego stawu. Badanie jest szczegóInie przydatne u osób po wszczepieniu endoprotezy stawu. 4) TK służydo stwierdzenia zmian kostnych, takich jak nadżerki w obrębie stawów biodrowych, krzyżowo-biodrowych i mostkowo-obojczykowych. 5) MRjest przydatny w obrazowaniu obrzęku tkanek miękkich i wysięku w stawie we wczesnym okresie choroby oraz pozwala stwierdzić zapalenie szpiku kostnego. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego, ze szczegó|nym uwzględnieniem przebytych urazów, przyjmowania narkotyków, obecno. ściognisk zakaż,eniautajonego oraz badania płynu stawowego' posiewów płynu stawowego i krwi, a także badań obrazowych. Bezpośrednim dowodem zakażenla stawu jest stwierdzenie w jego obrębie drobnoustrojów, ale udaje się to tylko w -60vo przypadków. U chorych na rzeżączkowe zapalenie stawów na|eży wykonać badania w kierunku zakazenia Chlamydia trachomatis (rozdz. VII.E'3), które często współistnieje.

1) reumatoidalne zapalenie stawów 2) młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów 3) reaktywne zapalenie stawów 4) Łuszczycowe zapalenie stawów 5) toczeń' układowy rumieniowaty 6) dna moczanowa 7) dna rzekoma 8) skrobiawica u osób dializowanych 9) bakteryjne zapalenie wsierdzia 10) gorączka reumatyczna 1I) pr zerzuty nowotworowe 12) krwawienie do jamy stawowej 13) barwnikowo-guzkowo-kosmkowe zapalenie błony maziowej Należy wziąć pod uwagę przede wszystkim choroby o nagłym początku i burzliwym przebiegu.

LECZENIE Cele leczenia: 1) wyjatowienie stawu 2) odbarczenie stawu 3) przywrócenie prawidłowego zakresu ruchów. Leczenie należy wdrożyćnajszybciej,jak to możliwe. Zaraz po pobraniu płynu stawowego i krwi na posiewy rozpoczyna się antybiotykoterapię' początkowo empiryczną' a po uzyskaniu wyników posiewów i lekowrażliwości drobnoustroju - celowaną. Ptyn stawowy usuwa się w całości,aby całkowicie usunąć drobnoustroje i martwicze fragmenty tkanek. Zabieg taki należy wykonywać codziennie, aż do normalizacji liczby leukocytów w ptynie stawowym. Za|eca się wczesne uruchamianie stawu (ruchy bierne) w celu zapewnienia odżywiania i nawilżania gojącej się chrząstki stawowej,i zapobiegania włóknistym zrostom w stawie. 1. Nierzeżączkowe bakteryjne zapalenie stawów Antybiotyki stosuje się zgodnie z wynikami posiewu (tab.VII.G.1-3),początkowopozajelitowoptzez -2 tygodnie, następniep,o. przez 2_4 tygodni. 2. R;zeż,ączkowe zapalenie stawów Początkowoceftriakson ,-, rla i.m' Iub l.u. do czasu ustąpienia objawów klinicznych (zwykle 3_4 dni), następ. nie cefuroksym 500 mg co 12 h lub cyprofloksacyna 500 mg co 12 h, przez 7-10 dni. Alternatywnie można sto. sować spektynomycynę (2 g co 12 h) lub erytromycynę (2 sld). Leczenie współistniejącego zakazenia C. trachomatis - rozdz. VII.E.3. 3. Wirusowe zapalenie stawów Stosuje się tylko leczenie objawowe,gtównie niesteroidowe leki przeciwzapalne. 4. Graź|ieze zapalenie stawów P. rozdz. II.F.I 5. Grzybicze zapalenie stawów Stosuje się leki przeciwgrzybicze przez 6_12 miesięcy. Wybór leku zależyod wrażliwościczynnika etiologicznego, objawów klinicznych i stanu immunologicznego chorego. Najskuteczniejszym lekiem jest amfoterycyna B,

1733

lr

Infekcyjne zapa|enia stawów TabeIaV||'G'.l-3'Antybiotykoterapia nierzeżączkowego zapaIeniastawów Drobnoustrój

Antybiotyk

Staphylococcus aureus kloksacylina (metycyIinowraż|iwy) cefazolina

Staphylococcus aureus wanKomycyna (oporny nametycy|inę klindamycyna

IrvrRsA])

Streptococcus sp.

Enterobacteriaceae

Pseudomonas sp.

Dawkowanie 0,5-l g i.v.co 4-6 h 1_2 g i'tłco 8 h 19i.v.co12h 900 mg r.rzco 8 h

linezolid

6 0 0m g l . u c o 1 2 h

kloksacylina

0 , 5 - lg i v . c o 4 - 6 h

penicylina

2 m l n j .l . v c o 4 h

cefazolina

1-2 g r.v.co 8 h

ceftriakson

2gi.v.co24h

cefotatsym

2gt'tłco8h

ceftazydym

2gi.v.co12h

cefepim

29i.v.co12h

piperacylina

3girłco6h

imipenem + gentamycyna

500 mg r.v.co 6 h 7 mglkg i.v.co 24 h

zakażenie mieszane kloksacylina (5,aureus,Streptococcus, + ceftriakson bakterie Gram-u.lemne)

0,5-1 g /.v.co 4-6 h fgi,v.cof4h

cefotakym

2gl.tłco8h

cyprofloksacyna

400 mg l'tłco 12 h

za|ecana w przypadku zakaż,eń oportunistycznych lub zagtaż,ających życiu.Preferuje się stosowanie postaci liposomalnej leku. Stosuje się także leki azolowe (np. flukonazol, itrakonazol, worikonazol) i kaspofunginę. MONITOROWANIE Powtarzane naktucia stawu majq znaczenie lecznicze, aIeteż,pozwalają śledzićefekty leczenia. W celu określenia aktywności choroby i możliwościjej nawrotu okresowo należy oceniać stan ogólny chorego oraz oB i CRP' U chorych na rzezączkowe zapalenie stawów na|eży wykonać badania w kierunku innych chorób przenoszonych drogą płciową, w tym zakaż,eniakrętkiem bladym (kiła)'C. trachomatis |HIY.

PoWIKŁANIA 1) martwica septyczna kości 2) zapalenie kościi szpiku kostnego 3) przetoki jamy stawowej 4) trwałe ograniczenie zakresu ruchów w stawie SYTUACJE

SZCZEGOLNE

1. Zakażenie po wszczepieniu endoprotezy stawu Najczęściej(80voptzypadków) czynnikiem etiologicznym jest S. epidermidis lub S. aureus. Wyróżnia się zakazenie: ]-)wczesne (do 3 miesięcy po wszczepieniu endoprotezy) - czynniki sprzyjająceto: wiek chorego,pozastawowe 1734

ogniska zakazenia, RZS oraz przedłu'żającysię zabieg 2) późne (do roku po zabiegu) - czynniki sprzyjające to: rodzaj zastosowanej protezy, obecnośćzakażeń pozastawowych otaz obluzowanie się protezy. objawy zakaż,enia endoprotezy to: wolne gojenie się rany, jej zakażenie, ograniczenie zakresu ruchomości w stawie oraz narastający ból w obrębie przeszczepione. go stawu. Leczenie polega na usunięciu endoprotezy i długotrwałej antybiotykoterapii. W przypadku gdy zakailenie endoprotezy zostanie rozpozr'arre krótko po jej wszczepieniu, intensywna antybiotykoterapia może doprowadzić do jej zachowania. Jednak większośćchorych wymaga usunięcia endoprotezy. Smiertelnośćw tej grupie chorych wynosi -20%o. ROKOWANIE Smiertelnośćwynosi 5-75vo,Rokowanie pogarszającho. roby współistniejące,takie jak RZS, cukrzyca, niewydolność nerek wymagająca leczenia nerkozastępczego. około 50vo chorych po zakoitczeniu leczenia nadalzgłasza ból stawu lub ograniczenia zakresu ruchów.

reumatyczne choroby f

związane z obecności Choroby kryształow nn-Górska IrenaZimmerma Do chorób reumatycznych wywoływanych przez kryszt,aĘ za|icza się dnę moczanową oraz zespoły objawów spowodowanych obecnościąkrysztatów związków wapniowo-fosforanowych w tkankach stawowych.

1.Dnamoczanowa łac. arthritis alrg. gout

(diathesis) urica (uratica)

Rys historyczny !V w. p.n.e. - opisdny(Hipokrates) (Ga|en) II w. _ opisguzkówdnawych (vanLeeuwenhoek) 1 679 _ wykrycie krysztalów w guzkach dnawych 1 683 - opisnapadudny(Sydenham) 1 798 _ wykazanie obecności kwasumoczowego w guzkach dnawych (Woollaston) 1 848 _ wykazanie hiperurykemii u chorych nadnę(Ganod)

DEFINICJA Dna moczanowa to zapalenie stawów spowodowane krystalizacją moczanu sodu w płynie stawowym, fagocytozą kryształów i powstawaniem ich złogów w tkankach stawowych, a także w innych tkankach i narządach.

EPIDEMIOLOGIA Na dnę moczanową choruje 5-2811000 rnężczyzn oraz 1-6/1000 kobiet. U mężczyztt występuje najczęściejpo 4o. rż.,a u kobiet po menopauzie.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Kwas moczowy stanowi końcowy produkt przemiany puryn (ryc. VII.H.1-1{9). Pula kwasu moczowego w ustroju ludzkim wynosi średnio 1200 mg. Górna granica prawidłowego stężenia kwasu moczowego w surowicy u mężczyzn wynosi 5,2 ngld| (310 pmol/l), u kobiet

przed menopauzą 4,0 rr'cld| (240 pmol/l), a po menopauzie 4,7 mg/dl (280 pmol/l). Stężenie kwasu moczowego >7 lr'gld]- (420 pmol/l) definiuje się jako hiperurykemię. Dobowe wydalanie kwasu moczowego przez nerki powinno wynosić 700-800 mg. Hiperurykemia możebyć: 1) pierwotna - spowodowana genetycznie uwarunkowanymi nieprawidłowościamienzymów uczestnicz4cych w przemianie puryn 2) nabyta - spowodowana a) zwiększoną podażą puryn w diecie _ pokarmy mięsne, szczegó|nie,,podroby'', buliony, niektóre owoce morza i jaruyny (szparagi, szpinak, fasola, groch, grzyby) b) przyśpieszonymrozkładem ATP - w wyniku m.in' nadużywania a]koholu c) zwiększonym rozpadem nukleotydów w ustroju m.in. w przebiegu chorób mielo- i limfoproliferacyjnych, niedokrwistości hemolitycznej, czerwienicy prawdziwej, mononukleozy, a takirc pod wptywem działania leków lub radioterapii, stosowanych u chorych na nowotwory ztośIiwe,oraz związków immunosupresyjnych u osób po ptzeszczepie narządu (cyklosporyna) d) zmniejszonym wydalaniem kwasu moczowego przez nerki - m.in' u chorych z torbielowatością nerek, nefropatią spowodoyaną zatruciem ołowiem e) inne ptzyczyny - nadmierny wysiłek fizyczny, zawał serca, niewydolność oddechowa, padaczka, nadczynnośćprzytatczyc, niedoczynno śćtarczycy. Czynnik odpowiedzialny za proces krystalizacji kwasu moczowego lub moczanu sodu w ptynie stawowym i w tkankach u osób z hiperurykemią nie jest zr:arry. Proces zapalny w stawach wywoływany ptzezkrysztaĘ możemieć charakter ostry lub przewlekły. ostre zapalenie stawu spowodowane jest pojawieniem się kryształów w jamie stawowej i opłaszczeniem ich immunoglobuliną G poprzez fragment Fab. Fragment Fc łączy się z odpowiednim receptorem na powierzchni fagocytów, głównie neutrofilów. Dochodzi do aktywacji błony komórkowej, fagocytozy i uwalniania wolnych rodników tlenowych, prostaglandyn, leukotrienów i enzymów li. zosomalnych. W procesie zapalnym uczestniczą również

1735

Choroby zwiqzane z obecnością kryształów OBRAZ KTINICZNY Objawy podmiotowei przedmiotowe

Ryc. VIl.H.1-2. Napad podagry

1. Napad dny Typowe objawy: 1) nagły, bardzo silny ból stawu 2) obtzęk stawu, zwykle z zaczetwienieniem skóry. objawy, zwane podagrą, najczęściej (wcześniejlub później w przebiegu dny u -95vo chorych) dotyczą (MTP I) i pojawiająsię I stawu śródstopno-paliczkowego wcześnierano. Napady dny mogą też,dotyczyć stawów skokowych, kolanowych, w l\vo przypadków stawów kończyn górnych. Podczas napadu dny w okolicy stawu widoczny jest rumień, skórajest napięta, błyszcząca, szybko dochodzi do złuszczania się naskórka, w tkance podskórnej stwier. dza się obrzęk (ryc. VII.H.1-Z), aw obrębie dużych sta. wów objawy zwiększonej ilości płynu. Stawy są bardzo bolesne, co uniemożliwia ruch. Nieleczony napad trwa od L0 dni do 3 tygodni i wygasa samoistnie. Czynniki wywołujące napad to: 1) spożyciealkoholu lub dużej ilościpokarmów zawierających puryny (zwłaszczamięsa) 2) dllży wysiłek fizyczny 3) uraz fizyczny lub zabieg operacyjny 4) zakaż'enie 5) przyjęcie leków (m.in. diuretyków tiazydowych lub pętlowych, cyklosporyny [np. u osób po przeszczepie niu narządu]). 2. Napad kolki nerkowej Kamica prowadząca do kolki nerkowej występuje u 30vo chorych na dnę. 3. Dna przewlekła Dochodzi do zapalenia wielostawowego, powstawania guzków dnawych (ryc. VII.H.1-S) i niewydolnościnerek. Z dną często współistnieją hiperlipidemia, hiperglikemia, otyłość i nadciśnienietętnicze, stąd zwiększonejest ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych na podłożumiaildżycy, Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych

RyC.vll'H.1-3.Guzkidnawew ma|żowinie usznej czynniki krzepnięcia, uktad kinin, IL-1 i TNF-ct. Powtarzające się ostre epizody zapalenia w obrębie stawu (napady dny) i przejścieprocesu w stan przewlekły, poptzez działanie proteaz oraz aktywację osteoklastów, prowadzą do postępującegouszkodzenia chrząstki sta. wowej i kości. Dochodzi również do powstawania ztogów kryształów moczanu sodu w tkankach okołostawowych, w obrębie małżowin usznych (guzki dnawe), w nerkach (w tkance śródmiąższowejnerek, cewkach zbiorczych i moczowodach) oraz w wielu innych tkankach i narządach' 1736

1. Badania laboratoryjne 1) zwiększone stężeniekwasu moczowego w surowicy; zd'aruająsię przypadki, gdy podczas napadu stężenie jest prawidtowe 2) często zwiększone wydalanie kwasu moczowego z moczem 4) częstohiperlipidemia oraz zwiększone stężeniaglukozy i kreatyniny w surowicy 2. Badanie płynu stawowego Płyn stawowy ma charakter zapalny i za,wieta kryształy moczanu sodu (rozdz. VII.C.4). Zawsze na|eżywykonać jego posiew, z uwagi na możliwośćtowarzyszącego zaka. żenia bakteryjnego. 3. Badania obrazowe w RTG, gdy dochodzi do powstawania złogów kryształów w tkankach okołostawowych, chrząstkach i kościach, widoczne jest zwężenie szpary stawowej, ostro obrysowane nadżerki w obrębie kości,czasem rozlegta osteoliza (ryc. VII.H. 1-4).

choroby reumatyczne Et Tabela Vll.H.1-1.Kryteria klasyfikacyjnenapadu dny moczanowej wg ACR jeże|i Napaddnymożna rozpoznać, sięstwierdzi: l. 0becność kryształów soduw plyniestawowym moczanu albo guzkówbadanych |l. Obecność kryszta|ów soduw obrębie moczanu poIaryzacyjnym metodq chemiczną |ubw mikroskopie albo 'l2objawówk|inicznych, Il|.6z następujqcych nieprawid|owych wyników badań|aboratoryjnych i zmianradio|ogicznych: 1) więceiniż1 napadostrego zapa|enia stawu 2) największe nasi|enie zapa|enia w l. dniunapadu pojedynczego 3) ostrezapalenie stawu 4) zaczerwienienie okolicystawu 5) bó|i obrzękstawuśródstopno.pa|iczkowego I 6) jednostronne stawuśródstopno.paliczkowego I ostrezapa|enie 7) jednostronne ostrezapalenie stawuskokowego guzkadnawego 8) podejrzenie 9) hiperurykemię 10)niesymetryczny obrzękstawu(RTG) (RTG) 11)podkorowe torbie|ki beznadżerek pobranego podczas płynu 12)ujemny wynikposiewu stawowego napadu zapalenia stawu

napodstawie: Wallace S.L.i wsp.:Preliminary criteiafortheclassification gout.Afthritis ofacute arthritis ofprimary Rheum., 1977; 20:859-900, zmodyfikowane

Ryc.vIl.H'1.4.RTGstawówśródstopno.pa|iczkowych choregona - widoczne (strza|ki) dnęmoczanowq nadżerki ostroobrysowane obecnośćguzków dnawych można stwierdzić za pomocą USG, MR tub TK. 4. Badania morfologiczne Badanie histologiczne guzków w okolicy stawów wykonuje się najczęściejw celu stwierdzenia, czy są one związane z odkładaniem się złogów moczanu sodu. Krystalicznych złogówmoczanu sodu lub kwasu moczowego poszukuje się także w bioptacie nerki. Materiał nalleiLy utrwalić w alkoholu etylowym absolutnym, ponieważ powszechnie używany wodny roztwór formaliny może spo. wodować rozpuszczenie kryształów. Krysztaty moczanu sodu można zna|eźćtakże w treści wydobywającej się z ptzetok powstałych w okolicy guzków dnawych'

PRZEBIEG NATURATNY Przebieg dny dzieli się na 4 fazy: 1) hiperurykemia bezobjawowa 2) napady zapalenia stawów 3) okresy międzynapadowe 4) dna przewlekła (guzkowa). Czas trwania bezobjawowej hiperurykemii bywa tóżny, a większośćosób z hiperurykemią nigdy nie zachoruje na dnę.

U chorych, u których wystąpił napad dny, można się spodziewać jego nawrotu, najczęściejpo upływie 6 miesięcy do 2 lat. W okresach międzynapadowych nie obserwuje się żadnych objawów choroby. Z czasem napady występują cotaz częścieji stopniowo _ zwykle po upływie 5-10 lat - dochodzi do przewlektych zmian zapalnych w stawach. Narastają zł'ogimoczanów w okolicy stawów i w innych tkankach. U 20_40vo chorych pojawia się białkomocz. Częste są napady kolki nerkowej. Zmiany w nerkach prowadzą do nadciśnienia tętniczego oTaz r:asilają się objawy chorób towarzyszących. ROZPOZNANIE Rozpoznanie dny sprawia często trudnoŚci, w związkll z czym nieraz późno dochodzi do jego ustalenia. Podstawę rozpoznania stanowi głównie stwierdzenie obecnościkryształów moczanu sodu w płynie stawowym lub w tkankach. Kryteria Najczęściejstosuje się kryteria klasyfikaryjne American College of Rheumatology (tab. VII.H.l-1). Hiperurykemia nie jest podstawowym kryterium rozpoznania dny. W okresie dny przewlekłej rozpoznanie potwierdzają zmiany radiologiczne w stawach. Rozpoznanieróżnicowe 1. Różnicowanie napadu dny 1) dna rzekoma (chondrokalcynoza- rozdz.YII.H.2) 2) hiperlipidemia 3) septyczne zapalenie stawów (rozdz. VII.G)

1737

Ir

związane Choroby z obecnościq kryształów 4) reaktywne zapalenie stawów (rozdz. VII.E.3) 5) wraz 6) wylew krwi do stawu 7) choroba posurowicza (rozdz. VIII.F.) 8) wczesne objawy innych, przewlekłych zapaleń stawów 9) odczyn zapalny w chorobie zwyrodnieniowej stawów kozdz. VII.F) 2. Różnicowanie dny przewlekłej 1) RZS (rozdz. VII.D.l) 2) choroba zwyrodnieniowa stawów (rozdz. VII.F)

ErrczENrE Leczenie dny polega na zapobieganiu hiperurykemii i jej redukcji, a następnie na opanowaniu objawów klinicznych spowodowanych przez kryształy moczanu w poszczególnych układach i narządach. Postępowanie niefarmakologiczne: J.) zmniejszenie masy ciała u osób otyłych 2) dieta ubogopurynowa (p. niżej) 3) unikanie alkoholu (zwłaszczapiwa) oraz palenia tytoniu. Hiperurykemia bezobjawowa nie stanowi wskazania do leczenia farmakologicznego, chyba że stęzenie kwasu moczowego w surowicy przekraczaT2 mgldl (720 pmol/l) lub jego wydalanie dobowe jest większe niż 1100 mg w ciągu doby, a także gdy dochodzi do zespołu rozpadu guza nowotwolowego. W takich sytuacjach stosuje się inhibitor oksydazy ksantynowej - allopurynol. Leczenienapadudny Lekiem z wyboru w napadzie dny, przynoszącymu większości chorych poprawę jest kolchicyna p'o. Nie ma ostatecznie ustalonego dawkowania; schemat najczęściej stosowany w Polsce to: 1 mg co 6 h w 1. dobie napadu, co 8 h w 2. dobie i co 12 h w 3. dobie.Inny schemat to 0,5 mg co godzinę do ustąpienia dolegliwości,wystąpienia objawów niepożądanych lub przyjęciałącznie 10 dawek. Lek ten często (50-807o)wywołujejednak objawy niepożąd'ane,najczęściej kurczowy ból brzucha, biegunkę, nudności i wymioty. Jeśli te objawy wystąpią, na|eży ptzetw ać stosowanie kolchicyny. Leczenie napadu dny można rozpocząć od podawania NSLPZ w największych dawkach terapeutycznych. Nie stosuje się kwasu acetylosalicylowego (ASA) w dawkach <3,0 gld, gdyżpowodujeon wzrost stężeniakwasu moczowego.StosowanieASAw małejdawce w celu zapo. biegania miażLdżycy u chorych na dnę jest dyskusyjne. W napadach dny można również stosować glikokortykosteroidy dostawowo. Jest to leczenie z wyboru u chorych po ptzeszczepieniach narządów. Zawsze jednak istnieje duże ryzyko zakażenia stawu. LeczenieprzewIekłe 1. Zapobieganie napadom 1) unikanie napojów alkoholowych i innych czynników wywołujących napady (p. wyżej) 2) edy napady powtarzają się często, można stosować przewlekle kolchicynę 0,5-1,0 mg/d. 17 3 8

2. Leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego w osoczu Leki te zwiększają wydalanie kwasu moczowego z moczem (Ieki moczanopędne, najczęściejprobenecyd) albo zmniejszają jego wytwarzanie (inhibitor oksydazy ksantynowej - allopurynol). Stosowanie tych leków bezterminowo jest wskazane, gdy: 1) napady dny często się powtarzaj4 (>3 w ciągu 2 lat) 2) wspótistnieje kamica nerkowa 3) obecne są guzki dnawe 4) w obrębie stawów toczy się przewlekły stan zapalny z wytw orzeniem nadżerek 5) w bezobjawowejhiperurykemii - stężeniekwasu moczo. wego w surowicy przekracza 12 mgldl (720 pmol/l) Iub jego dobowe wydalanie z moczem wynosi >1100mg. Zastosowanie tych leków może wywołać napad dny, dlatego zaleca się odczekanie 4 tygodni od ustąpienia napadu, rozpoczynanie od małych dawek i w ciągu pierwszych 6_12 miesięcy leczenia równoczesne podawanie małej dawki kolchicyny lub NSLPZ' W razie wystąpienia napadu dny w trakcie stosowania leków zmniejszających urykemię nie należy ich odstawiać. 1) Probenecyd - dawka początkowa 250 mg 2 x dz. p.o, (maks. 3,0 g/d),wskazany w hiperurykemii spowodowanej upośledzeniemwydalania kwasu moczowego przez nerki (<700 mg/d); przeciwwskazania: wiek >60 lat, klirens kreatyniny <50 ml/min, kamica nerkowa. - dawka stopniowo zwiększana od ].00 2) Allopurynol do 300 mg/d (mniejsza w przypadku zmniejszonego klirensu kreatyniny), wskazany u chorych z nadprodukcją kwasu moczowego' a takż,egdy leki moczanopędne są przeciwwskazane, nieskuteczne lub nietolerowane; stosowany także w zapobieganiu napadom dny w chorobach mieloproliferacyjnych i w zespole rozpadu nowotworu.

SYTUACJE SZCZEGOLNE Stan po przeszczepieniu narzqdu Dna u osób po ptzeszczepieniu narządu jest związana głównie ze stosowaniem cyklosporyny. Jedyną możliwoś. cią leczeniajest dostawowepodawanie GKS, przy równo. czesnym badaniu płynu stawowego w kierunku zakaiLenia, będącego częstym i groźnympowiktaniem'

ROKOWANIE Rokowanie zależne jest głównie od zmian w nerkach i układzie krążenia otaz od występowania innych zaburzeń metabolicznych, co wpływa na okres ptzeżycia'

choroby reumatyczne f

2.Chondrokalcynoza ł'ac' chondro calcinosi s ang. chondrocalcinosis, calcium pyrophosphate dihy d,rate d ep o sition di s eas e Rys historyczny pirofosforanu 1961 _ wykrycie kryszta|ów wapniaw ptyniestawowym (McCaĄi Ho||ander) chorych (ang,pseudogout 1962 _ wprowadzenie okreś|enia ,,dnarzekoma,, (McCarty, syndromel Kohni Faires) (Zitnan 1963 _ odkrycie rodzinnego występowania chondroka|cynozy i Sita)

DEFINICJA Chondrokalcynoza (syn' dna rzekoma) jest chorobą spowodowaną odkładaniem się kryształów dwuwodnego pirofosforanu wapnia w chrząstkach stawowych oraz ich obecnościąw płynie stawowym' EPIDEM!OLOGIA Częstośćwystępowania nie jest dokładnie poznana. Występuje nieco częścieju męzczyzn niż u kobiet, rzadko przed 50. tż. Częstośćrośniez wiekiem; typowe zwapnienia w obrębie stawów kolanowych wykrywano uL6vokobiet między 80. a 89. tz. i u 30vokobiet w wieku >90 rż. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Chondrokalcynozai 1) pierwotna - może występować rodzinnie i prawdopodobnie dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca 2) wtórna a) postać uogólniona _ może towatzyszyć _ zabutzeniom hormonalnym - nadczynnośćlub niedoczynnośćtarczycy, nadczynnośćptzytar czyc - hemochromatozie - dnie moczanowej - hipomagnezemii i hipofosfatemii - leczeniu GKS b) postać miejscowa - możebyć związana z - niestabilnościąstawu - przebytym zabiegiem usunięcia tąkotki - złogamiamyloidu - zmianami biochemicznymi w substancji podstawowej chrząstki' Kryształy pirofosforanu wapnia powstające w tkance chrzęstnej mogą się przedostawać do błony maziowej i płynu stawowego, i wywoływać odczyn zapa|ny w mechanizmie identycznym jak w przypadku dny moczanowej. oprócz zapalenia stawów dochodzi również do powstawania zrr'ian zwytodnieniowych w obrębie chrząstki i kości.

OBRAZ KLINICZNY Obiawypodmiotowe i przedmiotowe Chondrokalcynoza może przebiegać: 1) bezobjawowo (najczęściej) 2) jako dna rzekoma - napad przebiega podobnie do napadu dny moczanowej (rozdz. VII.H.1), ale narasta wolniej, a ból ma mniejsze natężenie; trwa od 1 dnia do 4 tygodni' najczęściejzajęte są stawy kolanowe, możejednak dochodzićdo zapalenia stawu MTP I 3) jako przewlekte zapałenie stawów - manifestuje się objawami odpowiadającymi danej,,masce'' klinicznej a) postać podobna do RZS (-1vo przfpadków) - symetryczne zajęcie wielu stawów b) postać podobna do choroby zwyrodnieniowej stawów (-50vo) _ cięi:,kie i postępujące zmiany często obejmują oprócz stawów kolanowych również nadgarstki, stawy śródręczno -paIiczkowe, biodrowe, barkowe, łokciowe i skokowe. W odróżnieniu od choroby zwyrodnieniowej zwykle dochodzi do zwężenia bocznego przedziału szpaty stawowej stawów kolanowych i do koślawości. Zmiany w stawach są pozatyrn najczęściejsymetryczne. Zdatza się też, że chondrokalcynoza obok stawów obwodowych zajmuje odcinek lędźwiowy kręgosłupa, przypominając ZZSK' Zmiany w stawach obwodowych mogą być podobne do spowodowanych neuropatią (stawy Charcota). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) hiperurykemia (u -20Vo chorych) 2) czynnik reumatoidalny w surowicy (-I\Vo) 2. Badanie płynu stawowego Płyn stawowy pobrany podczas napadu bywa mleczny, lekko krwisty i ma charakter zapalny (rozdz. VII.C.4). W osadzie obecne są kryształy pirofosforanu wapnia, często widoczne w cytoplazmie granulocytów. 3. Badania obrazowe Na RTG widoczne są złogi kryształów pirofosforanu wapnia w chrząstkach szklistych i włóknistych, ścięgnach, więzadłach, powięziach i torebkach stawowych. Najczęściejsą to punktowe i linijne cienie w chrząstkach stawowych w stawie kolanowym, biodrowym lub łokciowym, często też w stawach nadgarstkowych. W stawie kolanowym często są widoczne również trójkątne złogi w łąkotkach (ryc. VII.H.2-1). W kręgosłupie złogi mogą występować w chrząstkach międzykręgowych. ROZPOZNANIE

Kryteria Rozpoznanie dny rzekomej ustala się poprzez wykazanie obecnościkrysztatów pirofosforanu wapnia w płynie stawowym. Chondrokalcynozę pTzewlekłą rozpoznaje się na podstawie zmian radiologicznych w stawach. Proponowane kryteria diagnostyczne- tab. VII.H.2-1.

1739

|r

Choroby zwiqzane z obecnościq kryszta|ów

Ryc. Vll.H.2-1.RTGstawu kolanowegochoregona chondrokalcynozę- widoczne trójkqtnez|ogi w łqkotkach(strza|ki)

Tabe|aV||.H.2.1 . Proporycjakyteriów diagnostycznych chondrokalcynory pirofosforanu 1.Wykazanie kryształów wapniaw płynie stawowym |ub tkankach jedno.Iubtrojskośne. 2A' Kryszta|y słabo załamujqce świat|o spo|aryzowane (mogqnieza|amywać światła) 28.Typowe zwapnienia |inijne |ubpunhowe w chrząstce w|óknistej |ub szk|iste| orazw torebce stawowej, szczegó|nie Wsymetrycznych stawach, widoanenaRTG 3A.ostrezapa|enie stawÓw,zw|aszcza duźych, najczęściej ko|anowych 3B.Przew|ek|e zapa|enie stawóW, szczegó|nie z okresami zaos1rz9ni9 pewne: rozpoznanie spefnione kryteria 1 lub2A prawdopodobne: rozpoznanie spefnione kryteria 2A lub2B rozpoznanie moź|iwe: spelnione kryteria 34 |ub3B na podstawie: MccaftyD.l.:Crystals andanhritis.Dis,Month,1994;6: 255, zmodyfikowane

RyC. Vll.H.3-1.RTGrękichoregona apatytowezapa|eniestawów _ widocznezłogihydroksyapatytu

[eczenieprzewlekle Leczenieprzewlekłejartropatii w przebieguchondrokalcynozyjestpodobnejakw chorobiezwyrodnieniowejstawów kozdz.VII.F). ROKOWANIE Rokowanie w chondrokalcynozie pierwotnej jest podobne jak w chorobie zwyrodnieniowej stawów, a w postaci wtórnej zależy od choroby podstawowej.

Rozpoznanie różnicowe 1) dna moczanowa (rozdz. VII.H.1) - chondrokalcynoza może współistnieć z dną moczanową 2) choroba zwyrodnieniowa stawów (rozdz. VII.F) 2) RZS (rozdz. VII.D.l) 3) stawy Charcota (rozdz. VII.Ł). LECZENIE

Leczenie napadudnyrzekomej W niektórych przypadkach napad udaje się przerwać, usuwając wysięk ze stawu. Szybką poplawę uzyskuje się, stosującp.o.kolchicynę lub NSLPZ. Można wstrzyknąć dostawowoGKS o przedłużonym działaniu.

1140

3. Zapalenia stawów

przezapatyty wywotywane Kryształy hydroksyapatytu mogą się odkładaćw chrząstce stawowej i błonie maziowej, i powodować odczyn zapalny ostry lub przewlekły,podobnie jak moczan sodu i pirofosforan wapnia. w RTG stwierdza się śródstawowe lub okołostawowezłogi soli wapnia (ryc. VII'H.3.L). Za. palenie wygasa samoistnie po kilku dniach lub tygodniach. Leczeniejest podobnejak u chorych na dnę rze. komą. Większe złogi usuwa się operacyjnie.

reumatyczne choroby f

4. Odczyny zapalne po dostawowych w stawach wstrzyknięciach GKS Preparaty przeznaczone do miejscowego leczenia zapaleń stawów (wstrzykiwane dostawowo) mają postać zawiesiny krystalicznej ' Zdatza się, że po wstrzyknięciu leku dochodzi do zwyk|e krótkotrwałego zaostrzenia procesu zapalnego. Kryształy GKS załamują światło spolaryzowane i podczas badania płynu stawowego mogą być błędnie uznane zamoczan sodu lub pirofosforan wapnia.

5.Odczyny zapalne w stawach podczas leczenla hemodializami Podczas przewlekłej hemodializoterapii często dochodzi do odkładania się złogów krystalicznych (moczanu sodu, pirofosforanu wapnia, apatytu i innych związków fosforanowo-wapniowych, szczawianu wapnia, soli glinu i lipidów) w tkankach stawowych lub wytrącania się krysztatów w ptynie stawowym. objawy kliniczne wywołane obecnościąkrysztatów obejmująm.in.: 1) ostre napady zapalenia stawów podobne do dny moczanowej 2) ostre stany zapalne tkanek okołostawowych 3) przewlekłą artropatię towaruyszącą hemo|izie z zespołem bolesnego barku 4) zespół cieśninadgarstka.

1741

reumatyczne choroby !il

metabo|iczne kości Choroby (1.1, (1 .3 ) WitoldTtustochow icz 1.2), Mar iuszKor kosz

1.Osteoporoza łac' osteoporosis ang, osteoporosis Rys historyczny (Albright) 1942 - pierwsza definicja osteoporozy 1993 - definicja osteoporozy wg WHO

DEFINICJA osteoporoza to układowa choroba szkieletu, charakteryzująca się małą masą i obniżonąjakościątkanki kostnej - i w konsekwencji zwiększoną podatnościąkościna zł'amania, które występują nawet po niewielkim urazie (tzw. niskoenergetyczne), czyli takim, po którym kości zdrowego człowieka nie doznają uszczerbku' EPIDEMIOLOGIA osteoporoza pierwotna zwykle rozwija się u kobiet po me. nopauzie iumężczyzn w podeszłym wieku. osteoporoza wtórna, będąca następstwem tóżnych stanów patolo. gicznych lub wynikiem działania niektórych leków, występuje z częstościąza|eżnąod przyczyny. W Polsce osteoporozę stwierdza się u -77a kobiet w wieku 45-54 lat, u -25Vo w wieku 65-74 lat i u blisko 50Vow wieku 75-84 lat, ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Wytrzymałośćkościza|eżlyod masy (gęstościmineralnej Ibonemineral density - BMD]) i jakościtkanki kostnej. W rozwoju masy kostnej wyróżnia się 3 okresy: 1) wzrostu (do 17.-18.rż.) - gęstośćkościzwiększa się z -0,8 g/cm2 do L,L-L,2 glcmz 2) konsolidacji (20.-35' tż.) _ zmiany są niewielkie, szczytowa masa kostna zostaje osiągnięta w wieku 30-39 lat, u mężczyznjest większa o 30-507o w porównaniu z kobietami 3) inwolucji (>45. rż.)'

od 39. rż. u kobiet zaczyna się zmniejszanie gęstości kości,początkowo niewielkie, wyraźnie przyśpiesza po menopauzie i osiąga średnispadek l,2_2vorocznie do 50.59. tż,,,po czym zwalnia do 0,9vorocznie w następnych latach; ten powolny spadek utrzymuje się aż do śmierci. Ze wzg|ędll na szybkośćutraty masy kostnej wytóilnia się 3 grupy: z atratą wolną (3vorocznie); do tej ostatniej grupy należy 25_30vo kobiet. Zwiększony metabolizm dotyczy początkowo głównie kościbeleczkowej, a po 75. rż. tównież, korowej. W okresie inwolucji kobiety tracą Łącznie 35_507omasy kościbeleczkowej i 25_30vo kości korowej (utrata masy kostnej kręgostupa wynosi 2247vo,a szyjki kościudowej 25vo).Mężczyźnifuacąkość wolniej, nie obserwuje się przyśpieszonegoubytku po 50. tż', co daje utratę 1'5_45vokości beleczkowej i 5_I5vo kościkorowej ' Ze wzg|ędu na różne proporcje częścibeleczkowej i zbitej w poszczególnych kościach złamania dotycząw pierwszej kolejnościprzedramienia przy nasadzie dalszej, następnie kręgów (trzonów) i dopiero w osteoporozie starczej _ bliższego odcinka kościudowej' Szczegó|ne zagrożenie złamaniami stwarza skojarzenie małej szczytowej masy kostnej i szybkiej jej utraty. Czynnikiryzyka rozwoiuosteoporozy 1. Genetyczne i denografieztte 1) predyspozycja rodzinna - uwarunkowania genetyczne nie są poznane, ale córki matek, któte przebyły zł'amanie osteoporotyczne, ezęściejdoznają zł.amafl 2) zaawansowany wiek 3) płećżeńska 4) rasa biała i żółta (osteoporozajest 3-krotnie częst,sza niż u rasy ezatnej) 5) wątła budowa ciała, mała masa ciała 2. Stan prokreacyjny 1) niedobór hormonów płciowych o różnej etiologii 2) przedŁużonybrak miesiączki _ późnepokwitanie, okresy niedoboru estrogenów, np. związane z jadłowstrętem psychicznym lub intensywnymi ćwiczeniami fizycznymi (zwłaszcza z profesjonalnym uprawianiem sportu, szczegó|nie dyscyplin wytrzymałościowych) 3) nierodzenie 4) stan pomenopauzalny, zwŁaszczaprzedwczesny,w tym po usunięciu jajników

1743

3. Czynniki związane z odżywianiem i stylem życia Mogą spowodowaćzmniejszenie szczytowej masy kostnej o 30_40vo otaz ptzyśpieszon4 utratę masy kostnej w okresie inwolucji. 1) mała podażwapnia Zapottzebowanie dobowe na wapń do 10. roku życia wynosi 800 mg, u młodzieżydojrzewająceji osób dorosłych - 1000 mg, u kobiet w ciąily i w okresie laktacji, po menopauzie i l osób w podeszłym wieku - 1500 mg. Dobowa podażwapnia w diecie polskiej pokrywa jego zapottzebowanie zwykle w 50-60Vo, a 40Vokobiet spożywago w ilości<500 mg/d. Wchłanianie wapnia w jelitach i wydalanie przeznerki regulują: witamina D, parathormon i kalcytonina. Podstawowym zadaniem tych hormonów jest utrzymanie stężeniawapnia we krwi na stałym poziomie, a kościecpełni funkcję rezerwuaru. W przypadku niedoboru wapnia w diecie Iub zaburzeń wchtaniania jest on uruchamiany z kości,co moze prowadzić do osteoporozy.Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej- r ozdz. IV.C.1. 2) liedobór witaminy D (ptzyczyny _ tab.IY.C,2.2) Ztódłem witaminy D endogennej (cholekalcyferol, wi. tamina D') jest jej synteza w skórze pod wpływem promieniowania słonecznego,a egzoggnną(D' i D3) jest dostarczana z pozywieniem. W Polsce optymalne warunki słonecznepanują od połowy czerwca do połowy września' a wystarczający czas przebywania na słońcuwynosi 2_3 razy w tygodniu po 15 min. Alternatywą w pozostałychmiesiqcach jest dostarcze. nie witaminy D z pokarmami. 3) mała lub nadmiernapodaz fosforu Stosunek ilościwapnia do ilościfosforu w pożywieniu optymalny dla wchłaniania wapnia wynosi 1:1.Nadmiar fosforu hamuje wchłanianie wapnia' co może powodować pobudzenie przytatczyc. W mleku jest 2 razy więcej fosforu niż wapnia, a w innych pokarmach sto sunek ten j est j eszcze b ar dziej niekorzystny. 4) niedobory białkowe i dieta bogatobiałkowa Niedobór białka w okresie rozwoju prowadz,i do zaburzeń wchłaniania wapnia' a u osób starszych jest przyczyną zwiększenia utraty masy kostnej (zmniejszenie produkcji IGF-I) i zmniejszenia siły mięśnio. wej, co predysponuje do upadków. Spożycie białka >1,0-1,5 g/kg mc. powoduje kwasicę metaboliczną, zwiększającąutratę wapnia z moczem. 5) palenie tytoniu Poprzez zwiększenie ilościkadmu w ustroju powoduje zmniejszenie syntezy aktywnego metabolitu witaminy D w nerkach, zwiększenie wydalania wapnia z moczemi zabutzenie jego wbudowywania w kość.U kobiet palących obserwuje się także wcześniejszą meno. palzę.

6) alkoholizm Picie umiarkowanych ilości a]koholu ptzez kobiety w okresie okołomenopauzalnym może zwiększać stężenie estrogenów lub wydzielanie kalcytoniny, ma więc wpływ korzystny. Przewlekty alkoholizm, prowadząc do marskości wątroby, powoduje zaburzenia hydroksylacji witaminy D, upośledzeniekrążenia jeli1 t4 4

towo-wątrobowegojej metabolitów, zmniejszenie syn. tezy albuminy i białek transportujących witaminę D otaz zmniejszenie jej wchtaniania. Działa toksycznie na osteoblasty,stymuluje osteoklasty, powoduje niedożywienieoraz niedobory wapnia, witamin D i K. 7) nadmierne spożywaniekawy Picie >3 filiżanek kawy dziennie, zwłaszczaprzy spożyciu wapnia <800 mg/d, może wywierać szkodliwy wpływ na bilans wapniowy ustroju. 8) siedzący tryb życia lub unieruchomienie Kośódostosowujeswojąmasę i strukturę do obciążeń mechanicznych, a brak obciążeniapowodujejej demi neralizację i osłabienie.Ponadto ograniczona spraw. nośćruchow a zwiększa tyzyko upadków i złamań. 4. Choroby i leki (przyczyny osteoporozy wtórnej) 1) zaburzenia hormonalne a) nadczynnośćptzytarczyc b) nadczynnośćkory nadnerczy c) nadczynnośćtatczycy d) akromegalia e) cukrzyca, zwłaszcza typu 1 f) endometrioza g) hiperprolaktynemia h) niewydolnoŚć gonad (pierwotna i wtórna) i) wydzielanie PTHIP przez nowotwór j) chorobaAddisona 2) choroby uktadu pokarmowego a) zaburzenia trawienia lub wchłaniania, głównie celiakia b) stan po resekcji ż:ołqdkalub jelit c) choroby zapalne jelit d) przewlekłe choroby w4troby z cho|estazą (zwłaszcza pierwotna marskośćzóŁciowa u kobiet) lub bez e) żywienie pozajelitowe 3) choroby nerek a) nefropatie z ucieczką wapnia i fosforu b) zespół nerczycowy 4) choroby reumatyczne a) reumatoidalne zapalenie stawów b) zesztywni ające zap aIenie stawów kręgostupa c) Łuszczycowe zapalenie stawów d) wrodzona łamliwość kości 5) choroby układu oddechowego a) przewlekła obturacyjna choroba płuc b) mukowiscydoza 6) choroby szpiku a) szpiczak mnogi b) białaczka szpikowa c) chłoniaki d) hemofilia e) mastocytoza układowa f) przewlekłe niedokrwistości_ sierpowatokrwinkowa, talasemia g) niedokrwistośćzłośIiwa h) sarkoidoza i) skrobiawica 7) hiperwitaminoza A 8) stan po przeszczepieniu narządu (nerki, płuc, serca' szpiku, wątroby) _ głównie wpływ leków

choroby reumatyczne t 9) leki a) glikokortykosteroidy b) leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) c) heparyna d) metotreksat (w dużych dawkach stosowanych w terapii nowotworów) e) ifosfamid f) żywice wiążące kwasy żóŁciowe g) analogi GnRH h) tamoksyfen (u kobiet przed menopauzą) i) cyklosporyna j) antagoniści witaminy K - doustne antykoagulanty (prawdopodobnie) k) sole litu (prawdopodobnie) Typyosteoporozy 1) typ A - zbliizona do osteoporozy starczej (typu II wg Meltona i Riggsa) Cechuje się zmniejszeniem BMD, występuje u osób w wieku 70_75 |at, a zł'amania dotyezą głównie kręgów i bliższego odcinka kości udowej. Rzadko ma charakter wtórny. Wobec wzmożonegoobrotu kostnego leczenie przeciwresorpcyjne zmniejsza częstość zł'amańo 30_50vo. 2) typ B _ zb|iżona do osteoporozy pomenopauzalnej (typu I wg Meltona i Riggsa) Cechuje się obniżonąjakościąkości,a BMD pozostaje w granicach normy lub osteopenii, występuje u kobiet w wieku 55_65 lat (wiek nie ma wpływu na częstość występowania zŁamań), a ztamania dotyczą głównie dalszego odcinka kości przedramienia oraz kręgów. Często ma charakter wtórny. Resorpcja kości możrcbyć prawidłowa lub tylko nieznacznie wzmożona, dlatego leczenie przegiwresorpcyjne jest mało skuteczne.

OBRAZ KLINICZNY Obiawypodmiotowei przedmiotowe Do czasu wystąpienia zł.amańosteoporoza przebiega bez objawów podmiotowych. W przypadku osteoporozy wtórnej można stwierdzić nieprawidłowościzwiązane z chorobą podstawową'

Ryc. Vll.|.l-1.osteoporozauogó|niona_ RTG|ędźwiowego odcinka kręgosłupa w projekcjibocznejuwidaczniaobniżeniewysokości trzonów kręgowych,z|amaniekompresyjnetrzonu L2, załamanie płytekgranicznychtrzonów L3 i L4.

granicznych trzonów kręgów i złamania kompresyjne (ryc. VII.I.1-1). (rozdz. VII.C.6) 3. Badanie densytometryczne W zależności od typu osteoporozy (p. wyżej) BMD może być zmniejszona albo prawidłowa.

PRZEBIEG NATURATNY okoŁo 407okobiet 5O.letnich do końcażyciadozna>I złamania; najczęściejbędzie to złamanie kręgu, b|iższego odcinka kości udowej lub kości przedramienia. Ryzyko 5-letnie zŁamań do 55. roku życia wynosi 2,8vo, po 90. roku życia >60vo, Catkowite tyzyko życiowe złamait u męilczyzn jest znacznie mniejsze (l3-22vo u męzczyzn 50Jetnich).

w badaniachpomocniczych Nieprawid|owości 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost markerów osteogenezy i osteolizy (rozdz. VII. c.1.8 i g) - nie zaleca się ich oznaczania w celu rozpo. znania osteoporozy 2) nieprawidłowości z:wiązane z chorobą podstawową w przypadku osteoporozy wtórnej ocena parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej - rczdz.IV.C.2.2. 2. Badania obrazowe Zmiany widoczne na RTG: zmniejszona gęstośókości, ścieńczenie warstwy korowej kości długich, lepsze uwi. docznienie beleczek podporowych, uwydatnienie blaszek

ROZPOZNANIE Podejrzenie osteoporozy wysuwa się na podstawie oceny występowania u danej osoby czynników ryzyka (p. wyżej).Bezwzględnym wskazaniem do poszukiwania osteoporozy jest złamanie niskoenergetyczne u osoby po 45. tżL. Kryteriarozpoznania osteoporozę jako jednostkę chorobową można rozpoznać (wgWHO i IOF) po stwierdzeniu: 1) złamania niskoenergetycznego,bez względu na BMD,

1745

lub 2) zmniejszonej BMD - wskaźnik T <_2,5 (kryteria rozpoznania osteoporozy na podstawie wyniku badania densytometrycznego- rozdz. VII.C.6). Kryterium to dotyczy kobiet po menopauzie orazmężczyzn w wieku >65 lat (u młodszych muszą być obecne dodatkowe czynniki ryzyka). Jeśli są spełnione oba kryteria, rozpoznaje się osteoporozę zaawansowaną' Rozpoznanie różnicowe osteoporoza pierwotna wymaga różnicowania z: 1) wrodzoną łamliwościąkościi osteopenią fizjo|ogiczną 2) osteomalacją@ozdz.VII.I.2) 3) osteoporozą wtór ną (p. odpowiednie r ozdziały) 4) osteoporoząmiejscową. Diagnostyka różnicowajest zawszekonieczna w osteoporozie umężczyzn i w osteoporozietypu B u kobiet. LECZENIE Celem leczenia jest zapobieganie złamaniom, dlatego stosuje się interwencje o potwierdzonej skuteczności w tym zakresie (a nie tylko zapobiegającedalszej utracie BMD). Wskazania do leczenia: 1) przebyte złarr.aniekręgu lub b|iższegoodcinka kości udowej u kobiety po menopauzie 2) niskoenergetyczne ztamanie kości innej niż kręgi i bliższy odcinek kościudowej u kobiety po menopau. zie, obciążonejlicznymi czynnikami tyzyka złamań, u której wskaźnik T dla BMD bliższegoodcinka kości udowej (lub lędźwiowegoodcinka kręgosłupa) wynosi <-2,0 3) wskaźnik T dla BMD b|iższegoodcinka kościudowej (lub lędźwiowegoodcinka kręgosłupa)wynosi <_2,5 (<-1,5u osób leczonychprzewlekle glikokortykosteroidami) 4) bezwzględne ryzyko złamania w ciągu 10 lat wynoszące >llvo (do obliczenia indywidualnego ryzyka wykorzystuje się tabele opracowane dla określonej populacji; tab. VII.I.1.1ł9) Leczenie obejmuje: !) zwa|czanie lub unikanie czynników ryzyka osteopotozy 2) stosowanie leków przeciwresorpcyjnych i stymuluj4cych tworzenie tkanki kostnej 3) zapobieganieupadkom. Leczenieniefarmakologiczne I. Zwiększanie wytrzymałości kości Polega nazwa|czaniu lub unikaniu ww. czynników ryzy. ka osteoporozy. Optymalne leczenie farmakologiczne osteoporozy wymaga przyjmowania wapnia i witaminy D w odpowiednich ilościach.Najlepszym źródłemwapnia (i fosforu) w diecie jest mleko i jego przetwory. Produkty odttuszczone zawietają tyle samo wapnia co pełnotłuste. osobom z nietolerancją mleka poleca się mleko wzbogacone 1 74 6

w laktazę lub kefiry i jogurty. okoto 1000 mg wapnia jest zawarte np. w 3 szklankach mleka, 2 szklankach mleka i 2 plasterkach sera żółtego,3-4 kefirach' 1000 g sera biatego, 3jogurtach. Liczne produkty są wzbogacone w wapń, np. płatki śniadaniowe i soki owocowe. Pokarmy ogtaniczające wchtanianie wapnia to szpinak i inne jarzyny zawierające kwas szczawiowy, spożywane w dużych ilościach ziarna zbóż za.wierającekwas fitynowy (np. otręby pszenne), prawdopodobnie też herbata (za.watte w niej taniny). Jeśli nie jest możIiwe pokrycie zapotrzebowania samą dietą, stosuje się preparaty wapnia (p. Leczenie farmakologiczne). Konieczna jest odpowiednia ekspozycjana promieniowanie słoneczne (20-30 min/d), a takźLesuplementacja witaminy D (p. Leczenie farmakologiczne). 2. Zapobieganie upadkom Należy wyeliminować wszelkie czynniki sprzyjające upadkom, m.in. poprzez: 1) korekcję niedowidzenia 2) poprawę sprawnościruchowej i wzmocnienie sity mięśniowej dzięki odpowiednim ćwiczeniom fizycznym 3) noszenie odpowiedniegoobuwia i pantofli przeciwpoślizgowych 4) unikanie stosowania długo działających leków nasennych. Leczeniefarmakologiczne 1. Wapń Preparaty suplementacyjne wapnia w postaci węglanu wapnia (zavtieta najwięcej, bo 40vo wapnia elementarnego) lub innych związków, takich jak glukonian, glukonolaktobionian i laktogIukonian wapnia, przyjmuje sięp.o. tazem z posiłkami' w dawce dobowej 0'5_1 g (dawka wapnia elementarnego). Dzidtania niepożądane to zabutzenia ze strony układu pokarmowego _ wzdęcia, zaparcia, biegunka. Nie zwiększa się ryzyko kamicy nerkowej. Przeciwwskazania: 1) hiperkalcemia, hiperkalciuria 2) niewydolnośćnerek. 2. Witamina D Stosuje się witaminę D (cholekalcyferol)800-1000 j.m./d lub jej analogi, takie jak alfakalcydol 0,5-1 pg I x dz. (syntetyczny prekursor czynnego metabolitu witaminy D); w okresie letnim lek się odstawia lub zmniejsza dawkę o połowę,w zależnościod ekspozycji na promieniowanie stoneczne. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż wapnia otaz kontrolować stężenie wapnia w surowicy i wydalanie wapnia z moczem. Działania niepożądane są związane przede wszystkim z przedawkowaniem witaminy D: 1) hiperkalcemia, hiperkalciuria, zwapnienia, uszkodzenie nerek 2) objawy ogólne zespołu hiperkalcemicznego (rozdz, IV.C.2.1.1). Przeciwwskazania: 1) hiperwitaminoza D 2) hiperkalcemia (m.in. u chorych na sarkoidozę),hiperkalciuria

reumatyczne choroby f 3) kamica nerkowa wapniowa 4) niewydolnośćnerek (nie dotyczy alfakalcydolu, który nie podlega hydroksylacji w nerkach) ,

Tabela Vll.l.l-2. Bisfosfoniany w leczeniu i profilaktyce osteoporozy

5) ciężka niewydolność wątroby

Bisfosfonian

Dawkowanie

3. Bisfosfoniany Są lekami pierwszego wyboru. Łącząsię z hydroksyapatytami kości,tworzącwiązania oporne na hydrolizę enzymatyczną, dzięki czemu ulega zahamowaniu resorpcja tkanki kostnej przez osteoklasty. Zwiększają BMD, a niektóre (alendronian i ryzedronian) mają udowodnione działanie zmniejszające ryzyko złamań kręgów, bliższego odcinka kości udowej i innych kości, zarówno u osób z osteopenią,jak i z osteoporozą. Dawkowanie bisfosfonianów - tab. VII.I.1-2. Po podaniu p.o. słabo się wchłaniają, dlatego powinno się je przyjmowaćnaczczo i popljaćczystą wodą. Podczas leczenia bisfosfonianem należy zapewnić odpowiednią podaż wapnia i witaminy D. D ziałania niepożądane : 1) ze strony przewodu pokarmowego - ból brzucha, nudności,wymioty, zapat cie, biegunka, wzdęcia, zaburze nia potykania, podrażnienie przełyku, owrzodzenia przełyku, zwężenie przełyku; niektóre dolegliwości mogą być ciężkie.W celu uniknięcia tych skutków niepożądanych ptzez 30 min po połknięciu tabletki (nie rozgtyza sięjej ani nie ssie) na|eżypozostawać wpozycji siedzącejlub stojącej.Poza tym są one mniejsze, gdy lek przyjmuje się 1 raz na tydzień, zamiast codziennie. 2) ból kości,mięśnii stawów 3) zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w osoczu 4) osutka. Przeciwwskazania: 1) przepuklina lozworu przełykowego lub refluksowe japa|enie przełyku 2) czynna choroba wrzodowa żołądkalub dwunastnicy 3) niemożnośćutrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez 0,5-Lh 4) niewydolnośćnerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) 5) hipokalcemia. 4. Raloksyfen Należy do selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM) - w gruczole piersiowym i błonie śluzowej macicy wywiera działanie antagonistyczne na ten receptor, natomiast w tkance kostnej działa agonistycznie. Stosuje się u kobiet z osteoporozą typu B, zwłaszcza z czynnikamiryzyka wystąpienia raka piersi (zmniejsza to ryzyko). Stosowany p.o.w dawce 60 mg/d zmniejsza tyzyko ilIamań kręgów, ale jednocześnie zwiększa ryzyko zakrzepicy żyt głębokich i częstośćwystępowania uderzeń goląca. 5. Kalcytonina łososiowa Stosowana donosowo (200 j./d) prawdopodobniezmniejsza tyzyko złamań kręgów. Główną zaletą jest silne działanie przeciwbólowe w świeżychzłamaniach; w takich przypadkach może być lekiem pierwszego wyboru (po ustąpieniu dolegliwościza|eca się zamianę kalcytoniny na bisfosfonian). 6. Ter;paratyd Rekombinowany 1-34 N-końcowy fragment cząsteczki

alendroniana

'l 'l 10 mg x dz. |ub70 mg x na Ędzień

ryzedroniara

5 mg1 x dz.lub35 mg I x tydzien

L<wasibandronowya etydronian

'l50 .l 2,5 mg 1 x dz. lub mg x na miesiąc 'l przez 400 mg x dz. przez2 tygodnie,następnie 3 miesiqcewapń z witaminąD', po czymcyk| się powtarzab

a udowodniona W zapobieganiu zlamaniom skuteczność D leczenienie powinnotrwać>2 |ata,gdyżmogqsię pojawićzaburzenia mineralizacji

parathormonu, wykazujejego aktywność- pobudza tworzenie kości popTzez wpływ na osteoblasty, zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach, wchłanianie zwrotne wapnia w cewkach nerkowych i wydalanie fosforanów. Zwiększa grubośćwarstwy korowej i średnicębeleczek kostnych oraz prawdopodobnie przywraca ich ciągłość. Stosowany we wstrzyknięciach s.c. 20 pg 1 x dz. zmniej. szatyzyko złamań kręgów i innych kościu kobiet i mężczy zn, W skazany u chorych z ciężkąosteoporozą i licznymi ztamaniami. Nie powinien być stosowany dłużejniiL 2 |atai po tym czasie stosuje się bisfosfonian. Działania niepożądane: 1) ból kończyn 2) bóI i zawroty głowy 3) nudności,wymioty, refluks żotądkowo-przełykowy 4) depresja 5) odczyny miejscowe w miejscu wstrzyknięcia 6) hiperurykemia i hiperkalcemia. Przeciwwskazania: 1) hiperkalcemia 2) cięika niewydolnośćnerek 3) inne choroby metaboliczne kości 4) zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej o niewyjaśnionejprzyczynie 5) stan po napromienianiu kośćca 6) nowotwór złośliwyukładu kostno-szkieletowego lub ptzetzaty do kości. 7. Ranelinian strontu Pobudza tworzenie kości (nasilając replikację prekursorów osteoblastów i syntezę kolagenu) otaz zmniejsza jej resorpcję (hamując różnicowanie osteoklastów i osła. biając ich działanie). Stosowanyp.o. w dawce 2 gld (razem z wapniem i witaminą D) zmniejsza tyzyko złamań kręgów i innych kości(w tym bliższego odcinka kościudowej).Na początku leczenia może występować biegunka. 8. fnne leki Hormonalna terapia zastępcza (estrogenowo-progestagenowa) zmniejszatyzyko złamań kręgów i innych kości u kobiet po menopauzie,ale jednocześniezwiększaryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, incydentów wieńcowych, a przede wszystkim raka piersi i raka macicy, dlatego nie zaleca sięjej stosowania w celu leczenia osteoporozy lub jej zapobiegania.

1747

r

Choroby metabo|iczne kości ZAPOBIEGANIE Profilaktyka osteoporozy polega na zwalczaniu ww. czynników tyzyka, m.in. dzięki diecie bogatowapniowej i regularnemu wysiłkowi fizycznemu' W przypadku osteoporozy wtórnej leczy się chorobę podstawową i stosuje leki przeciwresorpcyjne.

2.Osteomalacja łac' osteomalacia ang. osteomalacia

DEFINICJA osteomalacja jest metaboliczną chorobą kościpolegającą na niedostatecznym odkładaniu się soli wapnia w tkance kostnej, co prowadzi do zmniejszenia sztywnościi uginania się kości pod wpływem obciążLeń,a w końcu do ich trwałego odkształcenia. EPIDEMIOLOG!A osteomalację stwierdza się w badaniach biopsyjnych u -l}vo mężczyzn i kobiet ze złamaniami bliższego odcinka kościudowej po 50 rż. iu -30vo ze złamaniamipo 80. rż. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyezyny 1) niedobór aktywnych metabolitów witaminy D (przyczy ny - tab, IY.C.2 -2) _ najczęstsza przy czy r:.a'zwykle wskutek niedostatecznej podaży witaminy D w diecie w połączeniu z mał.ąekspozycją na światłosłoneczne 2) niedobór fosforanów (przyczyny - tab. IV.C.2-4) _ najczęściejwskutek utraty fosforanów przez nerki lub niedoboru pokarmowego (u alkoholików) 3) niedobór wapnia (przyczyny _tab.IY'C.Z-D - najczęściej wskutek niedostatecznej podaży w diecie. Długotrwałyniedobórwitaminy D prowadzi do zmniejszenia wchłaniania wapnia i wtórnej nadczynnościprzytarczyc, która powoduje hipofosfatemię i zaburzenie mineralizacji kości(rozdz. XII.F). odpowiednikiem osteomalacji u dorosłych jest krzywica u dzieci, obejmująca zatówno kość,jak i płytkę wzrostową - prowadzi do dezorganizacji szcze|iny wzrostowej i hamowania wzrostu kości.

OBRAZ KLINICZNY Objawypodmiotowe i przedmiotowe We wczesnym okresie charakterystyczne są: 1) rozlany ból kostny i wrażliwośćkościna ucisk 2) męczliwość mięśni - osłabienie mięśni proksymal1 74 8

(strzałka) Ryc. Vll.l.2-l.Strefyprzebudowy Looserai Mi|kmana w obrębieszyjkikości udowej nych kończyn dolnych powoduje kotyszący (kaczkowaty) chód oraz trudności we wstawaniu z krzesła i chodzeniu po schodach. W bardzo zaawansowanej chorobie dochodzi do zniekształceń kości,najlepiej widocznych w kończynach dolnych, które przybierają kształt litery o. Kości stają się bardziej podatne na złamania. W ciężkim niedoborze witaminy D może występować tężyczka (tozdz. IV.c.z. 1.3). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) stężeniewapnia w surowicy możebyć,zmniejszone lub prawidtowe 2) małe stężenie fosforanów w surowicy 3) małe stężenie witaminy D w surowicy 4) zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy 5) zmniejszone wydalanie wapnia z moczem ocena parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej - rozdz. IV.C.2.2. 2. Badania obrazowe Zmiany w RTG są widoczne dopiero w zaawansowanej chorobie: 1) zmniejszenie gęstościkości 2) strefy przebudowy Loosera i Milkmana (złamania rzekome) - prostopadłe do powierzchni kości linijne zacienienia o dtugoścido kilkunastu milimetrów, najczęściejw kościudowej (ryc. VII.I.2-1), miednicy, żebrach, kościłonowej, zewnęttznych częściachtopatek; pozwalają one odróżnić osteomalację od osteoporozy. 3. Badanie densytometryczne Może ujawnić zmniejszenie BMD, spełniające kryteria osteopenii lub osteoporozy.

reumatyczne choroby !flt ROZPOZNANIE Ustala się na podstawie objawów podmiotowych i wyników badań laboratoryjnych. objawy radiologiczne występują w zaawansowanej chorobie.

LECZENIE 1. Niedobór witaminy D Jeśli niedobór jest spowodowany małą ilościąwitaminy D w diecie lub niedostateczną ekspozycją na światło słoneczne_ podaje się witaminę D p.o. 800-4000 j./d (0,02-0,1 mgld) przez 6-12 miesięcy,następnie 400-600 j.ld,Przy podażywapnia z pokarmami <1000 mg/d należy rlwnocześnie zastosować suplementację wapnia. U osób starszych nieprzestrzegających doustnego przyjmowania leków można podawać 50 000 j. witaminy D co tydzień przez 8 tygodni, a następnie standardową dawkę uzupełniającą. oznaczenia stężeń wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy oraz wydalania wapnia z lnoczerłanależy wykonać po 2 tygodnia ch or az 3 i 6 mie siącach od tozpoczęcia leczenia. Poprawę radiologiczną uzyskuje się po ki1ku tygodniach, a wyleczenie osteomalacji po 6 miesiącach. Jeśliniedobór witaminy D jest spowodowany zabltzonym wchłanianiem w przewodzie pokarmowym _ podaje się jednorazowo 350 000 j. i.m., a następnie po 50 000 j. i'm.3xw tygodniu, oraz węglan wapnia do 4 gp.o.' ewentualnie i.u. Niekiedy uzasadnione jest podawanie witaminy D 150 000_300 000 j, i.m. raz w roku jesienią' W razie nieskutecznościleczenia witaminą D, atakźLe u chorych z uszkodzeniem wątroby lub nerek stosuje się aktywne ń"tubolity witaminy D: w razie niedoboru aktywnego kalcytriolu z ptzyczyn wątrobowych _ kalcyfediol (25-OH-D) 20-50 pgld p.o., a w razie niedoboru z przyczyn nerkowych - alfakalcydol (l-OH-D) 0,5-1,0 pgld p.o. Niektórzy autorzy polecają stosowanie a]fakal. cydolu zamiast witaminy D u wszystkich chorych, w celu uniknięcia nieskuteczności leczenia witaminą D w razie ukrytego defektu hydroksylacji' Leki te nie wymagają kontrolowania stężenia 1,25(oH)2D3 we krwi, co jest konieczne w przypadku stosowania aktywnego hormonu, tzn. kalcytriolu. Kalcytriol stosuje się w dawce 0,5-2 pgld, a stężeniewapnia w surowicy ozrracza się na początku leczenia 2 x w tygodniu, potem raz w miesiącu' Leczenie powinno uwzględniać równoczesne uzupetnianie wapnia, natomiast nie powinno się uzupełniaćfo. sforanów. 2. Niedobór fosforanów Przewlektą hipofosfatemię niebędącą wynikiem niedoboru witaminy D koryguje się, stosując leczenie ptzyczynowe otaz zwiększając spożyciemleka i jego przetworów.

Pageta 3.Choroba Łac.osteitis deformans ang. Paget's disease ofbone Ryshistoryczny (Paget) opischoroby 1877- pierwszy

DEFINICJA Choroba Pageta jest przewlekłą chorobą metaboliczną kości,polegającą na ogniskowym zaburzeniu fizjo|ogicznej równowagi pomiędzy aktywnościąresorpcyjną osteoklastów i aktywnościq kościotwórczą osteoblastów, prowadzącym do chaotycznej przebudowy tkanki kostnej. EPIDEMIOLOGIA Najwięcej przypadków choroby Pageta występuje po 40. rż. wśród osób rasy białej w Wielkiej Brytanii (5,4vo po 55. rż.),Ameryce Północnej (3,9vo),i Europie Zachodniej (Francja: 2,4vo).Choroba występuje bardzo rzadko w Skandynawii' Indiach, Afryce, na Środkowym i Dalekim Wschodzie. Zapada|nośćwzrasta z wiekiem. Częściej chorują męzczyźniniż kobiety (3:2). ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia choroby niejest znana. Sugeruje się zakażenie osteoklastów przez wirusy (np. paramyksowirusy, wirusa odry i in.), których fragmenty znajdowano w osteokla. stach kości pagetowskiej. Czynniki genetyczne (m.in. mutacja genu kodującego osteoprotegerynę, która reguluje aktywnośćosteoklastów) prawdopodobnie odgrywają istotną rolę, ponieważ 40vo chorych ma przynajmniej jednego chorego wśród krewnych pierwszego stopnia. Choroba charakteryzuje się początkowo miejscowym niekontrolowanym zwiększeniem aktywności resorpcyjnej olbrzymich wielojądrzastych osteoklastów, a następnie w tym obszatze wzrasta nadmiernie aktywność osteoblastów, chaotycznie tworzących nową macierz kostną o nieprawidłowej jakości i mikroarchitekturze. Powstaje tzw kośćpagetowska ze współistniejącymi ogniskami toztzedzenia i zagęszczenia utkania kostnego, wtórnym włóknieniem szpiku kostnego, bogatym unaczynieniem zmienionej tkanki, zmniejszeniem wytrzymałościmechanicznej kościi jej zniekształceniem. U -207o chorych występuje pojedyncze ognisko chorobowe. Zmiany mogą się pojawić w każdej kości,ale nigdy nie obejmują całejkościi całegokośćca.Zmiany lokalizują się najczęściejw kościach miednicy (72vo),trzonach kręgów lędźwiowych (587o),kościach udowych (557o), trzonach kręgów piersiowych (45vo),kościach czaszki (42Vo)i piszczelowych (35%o).

1749

II -

Cnoroov meTaoorczne Koscl OBRAZ

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe objawy choroby za|eżąodlokalizacji i rozległości zmian: 1) ból w narządzie ruchu z powodu mikroztamań lub wtórnych zmian zwytodnieniowo-wytwórczych i przeciążeniowych w stawach i tkankach miękkich okołostawowych (u 80vo objawowych chorych); ból zlokalizowany wyłącznie w stawach zgłasza 50vo chorych 2) ocieplenie zajętej okolicy (z powodu zwiększonego przeptywu krwi w ognisku chorobowym) 3) zniekształceniekości(np. szpotawościpiszczeli i po. grubienia kościczaszki) 4) zł'amaniakościdługich (u -7vo chorych), zwykle kości udowej,piszczelowej,ramiennej lub kościprzedramienia; złamania mogą byó bezobjawowe 5) objawy ucisku nerwów czaszkowych, rdzenia kręgowego i zmniejszonego przepływu krwi ptzez mózg w przypadku zajęcia kościczaszki 6) zespół podkradania krw i przez tętnicę szfiną zewnętrzną do ogniska chorobowego w kości czaszki na niekoruyśćukrwienia mózgu przez tętnicę szyjną wewnętrzną, powodującyból głowy,zaburzenia widzenia, osłabieniesłuchu i udar niedokrwienny mózgu 7) objawy krążenia hiperkinetycznego, a nawet niewydolności krążenia ze zwiększonym rzutem serca w przypadku rozległych i bogato unaczynionych zml,an, Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost markerów tworzenia kości(rozdz. VII.C.1.8) a) zwiększonaaktywnośćfosfatazyzasadowejw surowicy - nawet 7-krotnie powyżej górnej granicy normy' szcze gólnie pr zy zajęciu ko ścicz aszki ; kore luje z rozległością zmian b) zwiększone stężenieosteokalcyny w surowicy - koreluje z rozległościąi aktywnością zmian chorobowych; mniej swoisty wskaźnik aktywności choroby Pageta niż fosfataza zasadowa, w praktyce niewykorzystywany 2) wztost markerów resorpcji kości(rozdz.VII.c.1.9) 3) hiperkalcemia i hiperkalciuria - najczęściejpo złamaniach i w okresie unieruchomienia. 2. Badania obrazowe 1) RTG kości długich uwidaczniają pogrubienie kości, zniekształcenie jej obrysów oraz przebudowę kostną w postaci wspótistniejących ognisk roztzedzeniai zagęszczenia utkania kostnego. Mogą dominować ogniska osteolityczne (tyc. VII.I.3-l) lub osteosklerotyczne (ryc. VII.I.3-2'5). W kręgosłupiezmienione ttzony kręgów przybierają kształt tzw. trzonu lamowego o zwiększonym wymiarze przednio-tylnym i przebudowie sklerotycznej (ryc. VII.I.S-SŁD). w obrębie czaszki pogrubieniu ulegają kościsklepienia, zanika blaszka zewnęttzna, zwiększa się grubośćśródkościa i powstają ogniska osteosklerotyczne, dające obraz kłębków waty (ryc. VII.I.S.4ł9). RTG służy także do monitorowania zmian zwyrodnieniowo.wytwórczych, gtównie stawów biodrowych i kolanowych.

1150

R y c . V l l . l . 3 . l ' C h o r o b a P a g e t a _ p r z e b u d o w a b | i ż s z e g oo d c i n k a k o ś c iu d o w e j z p r z e w a g q o g n i s k o s t e o I i t y c z n y c h ;w a r s t w a k o r o w a p r z y p o m i n a ś r ó d k o ś c i(et z w . h o m o g e n i z a c j a s t r u k t u r y k o s t n e j ) .

2) scyntygrafia kości - uwidacznia lokalny wychwyt znacznTka w miejscach intensywnej przebudowy kości,co pomaga ocenić rozległość zmian i monitorować skutecznośćleczenia; charakteryzuje się większą niż RTG, ale mniejszą swoistością. czułością 3. Badania morfologiczne W wątpliwych przypadkach wskazana jest biopsja kości. Kość pagetowska zawiera zwiększoną liczbę osteokla. stów, które są większe i mają więcej jąder niż prawidło. we osteoklasty' Liczba osteoblastów jest również zwięk. szona, ale ich budowajest zbliżonado prawidtowej,z wyjątkiem duzej zawartości siateczki endoplazmatycznej i mitochondriów potrzebnych do intensywnego kościotworzenia. Miejsce szpiku kostnego zajmuje bogato unaczyniona tkanka włóknista. Mikroarchitektura tkanki kostnej jest zaburzona i daje obtaz mozalkowy (nieregularne i pogrubiałe beleczki kostne, rozmieszczone bezładnie), a linie cementowe (tzw. fronty kostnienia) układają się chaotycznie. Nowo powstała macierz kostna wplata się we fragmenty częściowozniszczonych beleczek dojrzałejkości.

PRZEBIEG NATURALNY Jeżeliw ognisku chorobowymptzeważaosteoliza,to kość traci funkcję podporową, zmniejsza się jej wytrzymatość na obciążeniai dochodzi dojej odkształcenia(np. szpotawościpiszczeli).Natomiast przewaga procesu kościotwotzenia prowadzi do przerostu i pogrubienia kości,która staje się podatna na ztamania. W większościprzypadków współistniej4ogniska osteolizy i osteosklerozy,z tym ż,enapoczątkuptzeważ'a osteoliza, potem ustala się rów. nowaga zrnian |itycznych i sklerotycznych, a następnie dominuje sklerotyzacja, Zmiany s4 ogniskowe - nie roz. przestrzeniaj4 się na sąsiednie kości.

reumatyczne Choroby ROZPOZNANIE Chorobę Pageta rozpoznajesię na podstawie charakterystycznych objawów radiologicznych i zwiększonej aktyw. nościfosfatazy zasadowej we krwi. Rozpoznanieróżnicowe Zajęcie trzonu kręgu w chorobie Pageta różnicuje się z: 1) chłoniakiem 2) przerzutami nowotworowymi, szczególnie raka stercza. W chorobie Pageta trzon kręgu ma zwykle zwiększo. ny wymiar przednio.tylny, a na kolejnych RTG można uwidocznić progresję zmian pagetowskich od litycznych do sklerotycznych, czego się nie obserwuje w przerzu. tach nowotworowych. ogniskowy wychwyt znacznika w scyntygrafii występuje, oprócz choroby Pageta' w: 1) zapaleniu kościi szpiku 2) zapaleniu stawów 3) złamaniu kości 4) pr zeruutach nowotworowych. W tych przypadkach konieczne jest wykonanie RTG i badań biochemicznych. LECZENIE W ]eczeniu choroby Pageta stosuje się przede wszystkim leki antyresorpcyjne i przeciwbóIowe. 1. Leki antyresorpcyjne 1) bisfosfoniany - u większościchorych powodują szybkie zmniejszenie bólu, a wyniki badań biochemicznych wskazują na zmniejszenie tempa przebudowy kości.U 2/s chorych w ciągu 2-6 miesięcy leczenia aktywnośćfosfatazy zasadowejzmniejsza się o>50vo. Czas leczenia za|eżyod rodzaju bisfosfonianu, a dawki są większe niż w przypadku leczenia osteoporozy (tab. VII.I'3-1ł.9)'Dodatkowo chory powinien otrzymywać 1000 mg wapnia elementarnegoi 800 j'm. wi taminy Du w celu zapobiegnięcia wtórnej nadczynnościprzytarczyc. 2) kalcytonina - stosowana, gdy bisfosfoniany nie są tolerowane. Poprawa kliniczna i biochemiczna pojawia się po kilku tygodniach podawania s.c. 100 j.m./d; później dawkę można zmniejszyć do 50-100 j.m. co drugi dzień. W odróżnieniu od bisfosfonianów zaprzestanie podawania kalcytoniny powoduje nawrót dolegliwości. Bisfosfoniany i kalcytonina mają tylko dziatanie objawowe i zwalniają tempo zmian kostnych, natomiast nie hamują ich całkowicie. Działania niepożądane i przeciwwskazania do stosowania bisfosfonianów i kalcytoniny _ rozdz. VII.I.1. 2. Leki przeciwbólowe 1) NSLPZ 2) analgetyki opiodowe Dawkowanie, działania niepożądane i przeciwwskazania do stosowania ww. leków - rozdz. VII.F

3. Leczenie operacyjne W niektórych przypadkach konieczne jest chirurgiczne uwolnienie usidlonych nerwów lub korekcja w celu zwiekszenia zakresu ruchów w stawie.

MONITOROWANIE Monitorowanie postępu choroby i skuteczności leczenia polega na wykonywaniu RTG zajętych kościco 3-6 miesięcy oraz oznaczani.u aktywności fosfatazy zasadowej i N-telopeptydu (NTX). Jeżeli pomimo ust4pienia bólu wartości markerów kostnych się nie normalizują, leczenie kontynuuje się nawet przez kilkanaście miesięcy i obserwuje chorego pod kątem możliwych powikłań choroby. Ustąpienie bólu i normalizacja markerów kostnych w trakcie leczenia bisfosfonianem oznacza osiągnięcie remisji, która może się utrzymywać wiele lat. Leczenie na\eiry wznowić, jeżeli stężenie markerów kostnych wzrośnieo 20_30vo powyżej górnej granicy normy. P0WIKŁANIA 1) kostniakomięsak (sarcom,aosteogenes)u 357oobjętościkośćca 6) złamania i wtórne zmiany zwyrodnieniowo-wytwórcze stawów 7) wodogłowie 8) wtórna nadczynnośćprzytarczyc 6tl}_I1vo chorych) Nie ma danych potwierdzających skutecznośćbisfosfonianów w zapobieganiu późnym powikłaniom choroby Pageta.

i xIv.B.1.

1751

choroby reumatyczne f

Reumatyzm tkanekmiękkich Włodzimierz Samborski

Choroby z grupy reumatyzmu tkanek miękkich (tzw. regionalne zespoły bólowe) stanowią najczęstszą ptzyczynę dolegliwościspotykanych w praktyce reumatologicznej i w podstawowej opiece zdrowotnej. Za ich przyczynę tważa się urazy otaz powtarzające się przeciążenia wy. nikające z zabutzeft postawy, wykonywanej pracy lub uprawianej dyscypliny sportowej. D otyczą tkanek okołostawowych, czyli mięśni,ścięgienz ichptzyczepami i po. chewkami, kaletek maziowych otaz więzadet. Ból jest umiej scowiony najczęściejw okolicy przykręgostupowej, obręczy barkowej, biodrowej i w okolicach stawów łokciowych i kolanowych, rzadziej w obrębie poł'ączeńchrzęstno-kostnych żeber,w okolicy nadgarstków, stawów skokowych lub skroniowo-żuchwowych. Choroby te wystą. pić mogą w każdym okresie życia,|ecz ich częstośćwzra. sta z wiekiem, co wynika z pogatszającej się ruchomości i elastycznościścięgieni więzadeł,czyniącje bardziej podatnymi na uraz. Również z wiekiem postępuje zanik mięśni.Występowanie pewnych zespołów bólowych wy. nika z predyspozycji genetycznych oraz nieprawidłowościbiomechanicznych w obrębie układu ruchu. Choroby z grupy reumatyzmu tkanek miękkich stanowią bardzo niejednorodną grupę, której wspólnymi cechami są: 1) miejscowy proces zapalny wywołujący ból i niekiedy ograniczenie ruchomościczynnej 2) dobry stan ogólny chorego i prawidtowe wyniki badań laboratoryjnych. Choroby z grupy reumatyzmu tkanek miękkich dzieli się ze względu na umiejscowienie dolegliwościi rodzaj zajętej tkanki na: 1) stany zapa|ne ścięgien (tendopatie, tend,initis) i ich przyczeplw (entezopatie, enthesitis) 2) zapa|enia tkanek okołostawowYch (periartropatie, periarthritis) 3) zapalenia pochewek ścięgnistych(tendouaginitis) 4) zapalenia kaletek maziowych (bursitis) 5) fibromialgię (zespół uogólnionego bólu mięśniowo-stawowego) 6) zespoły bólowe kręgosłupa 7) inne zespoły bólowe.

'1.Tendopatie i entezopatie 1.1.Zespół bolesnego barku ł'ac.p eriarthrop athia humeroscapulari s Różne entezopatie, czy|i zapa|enia ptzyczepów ścięgnistych, mogą być, ptzyczyną bólu w czasie ruchu i przy ucisku oraz ograniczenia ruchomości w stawie barkowym. Do podobnych objawów może prowadzić także zapalenie kaletki podbarkowej. Choroby te określa się ogólnie mianem zespołu bolesnego barku. Mogą mieć one przebieg podostry lub przewlekły i dotyczyć różnych ptzyczepów mięśni' Najczęstszą entezopatią w zespole bolesnego barku jest entezopatia mięśnianadgrzebieniowego (enthesopathia musculi supraspinati). Charakteryzuje się silnym bólem okolicy barkowej, bolesnościąptzyczepu w okolicy guzka większego kości ramiennej oraz na przebiegu mięśnia,bolesnościąpodczas odwodzenia, zwł'aszczawzakresie 60-110. oraz podczas zginania i rotacji wewnętrznej, z ograniczeniem tych ruchów. W obrę. bie ścięgien,głównie mięśnia nadgrzebieniowego, mogą się odktadać złogi soli wapnia, powodując uszkodzenie włókien mięśniowychi odczyn zapa7ny (tendinitis calcarea), a przebijając się do kaletki barkowej - jej zapalenie (bursitis subacrornialis calcarea). Inne podtypy zespołu bolesnego barku to: 1) zespół mięśnia dwugłowego ramienia (enthesopathia musculi bicipitis brachii) 2) entezopatie w okolicy a) guzka mniejszego kościramiennej w miejscu przyczepu mięśniapodłopatkowego b) wyrostka kruczego łopatki w miejscu przyczepów mięśniakruczo-ramiennego c) głowy krótkiej mięśnia dwugłowego oraz mięśni podgrzebieniowego i czworobocznego. Konsekwencją nieleczonego zespołu bolesnego barku jest tzw bark zamroitony (capsulitis adhesiua, ang. frozen shoulder); może też powstać samoistnie, np. w przebiegu algodystrofii kończyny górnej. Leczenie należy podjąćpo wykluczeniuptzyczyn ogólnoustrojowych (m.in. nowotworu). Stosuje się niesteroidowe leki przeci'wzapalne (NSLPZ) i miejscowo glikokor-

1753

lr

Reumatyzm tkanek miękkich tykosteroidy (GKS) z lidokainą oraz odpowiedni pro. gtam ćwiczeń i fizykoterapię. Bark zamtozony czasami wymaga interwencji chirurgicznej.

1.2. lnne entezopatie

objawiają się bólem, obrzękiem lub wysiękiem i ograniczeniem ruchomości. Leczenie polega na czasowym unieruchomieniu ręki w ortezie lub szynie, miejscowych wstrzyknięciach GKS z lidokainą i fizjoterapii. Nieskutecznośćtakiego postępowania stanowi wskazanie do leczenia operaryjnego.

Łac.enthesopathia Inne częstsze zapa|enia pr zy czepów ścięgnistych to: 1) entezopatia nadkłykcia bocznego kości ramiennej (enthesopathia epicondyli lateralis hurneri) _ tzw. Łokieć tenisisty 2) entezopatia nadkłykcia przyśrodkowego kości ramiennej (enthesopathiaepicondyli mediq.lis humeri) tzw. łokiećgolfisty 3) zapalenie ścięgnapiętowego (enthesopathia Achilli s). Leczenie jak w przypadku zespołubolesnegobarku.

2. Periartropatie łac.periarthropathia Najczęstszymi periartropatiami są: 1) zespół bolesnego biodra (periarthropathia coxae) 2) zespół bolesnego kolana (periarthropathia genu rnedialis et lateralid. Dolegliwościbólowe okolic stawów biodrowego lub kolanowego są wynikiem odczynu zapalnego tkanek oko. tostawowych, w tym przyczepów ścięgien mięśni odpowiednio w okolicy ktętarua większego kości udowej i w okolicy stawu kolanowego. W stanach ostrych mogą utrudniać chodzenie. W różnicowaniu należy braĆ ptzede wszystkim pod uwagę chorobę zwyrodnieniową stawu biodrowego lub kolanowego. W leczeniu stosuje się miejscowe wstrzyknięcia GKS z lidokainą oraz NSLPZ i fizykoterapię.

4. Zapdenia kaletek maziowych łac' bursitis Przyczyny stanów zapalnych kaletek maziowych: L) utazy mechaniczne, zwł'aszczapowtarzającesię 2) zapalenia swoiste (gruź|ica, kiła) i nieswoiste (zakażenia bakteryjne, w tymrzezączka) 3) postaci zapalne chorób reumatycznych (RZS, dna). Kaletki położonepowierzchownie uwypuklają się pod skórąjako chełbocąceguzy' przesuwalne w stosunku do otoczenia. Najczęściejstwierdza się: 1) zapalenie kaletki podkolanowej, prowadzące do powstania tzw. torbieli Bakera (bursitis poplitea, cystis Bakeri) 2) zapalenie kaletki przedrzepkowej (bursitis praepatellaris). Stosuje się leczenie zachowawcze (nakłucia odbatczające z miejscowym podawaniem GKS, NSLPZ p.o', fizykoterapia), a niekiedy, szczegóLnie w przypadkach nawracających, leczenie operacyjne.

5,Fibromialgla ł'ac,fibrornyalgia ang. fibronyalgia Ryshistoryczny 1904 - pierwszyopischoroby(Gowers)

pochewek 3. Zapalenia ścięgnistych

EPIDEMIOLOGIA Fibromialgię stwierdza się tt 2_4vo populacji, 8 tazy częścieju kobiet, głównie rasy białej w wieku 35-55 lat.

łac.tendouaginitis Najczęstsze zespoły zapalenia pochewek ścięgnistychto: 1) zapalenie pochewki ścięgnistejodwodziciela długiego i prostownika krótkiego kciuka (tendouaginitis stenosans n'Ln'I. abductoris longi et extensoris breuis pollicis) - zespół de Quervaina 2) zapa|enie pochewek ścięgienzginaczy i prostowników nadgarstka (tendouaginitis extensorurn et flexorum carpi), występujące powszechnie w przebiegu reumatoidalnego zapa|enia stawów.

1754

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana, a pierwsze objawy bólowe chorzy wiązą z różnymi sytuacjami stresowymi. Wśród potencjalnych ptzyczyn wymienia się zaburzenia przewodnictwaw synapsach serotoninergicznych, wynikające z uwarunkowanego genetycznie defektu w obrębie promotora genu kodującego syntetazę transportera serotoniny czy nieprawidłowościośrodkowychmechanizmów powstawania bólu (w tym tzw. sensytyzacja ośrodkowa).

reumatyczne Choroby 2) leki przeciwdepresyjne, np. inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (np. fluoksetynę), a zwłaszcza o działaniu noradrenergicznym i swoiścieserotoninergicznym (wenlafaksyna,mirtazapina); Ieki te zmniejszają ból i zmęczenie, poprawiają sen i samopoczucie, ale bolesnośćpunktów tkliwych możesię utrzymywać 3) różne metody psychoterapii, np. terapię behawioralną. W badaniach klinicznvch nie wvkazano skuteczności NSLPZ i GKS. Dobre efekty obserwowano po zastosowaniu krioterapii ogóInoustrojoweji kompleksowegoleczenia uzdrowi. skowego.

6. Zespoty bólowekręgosłupa podpoty|icznych 1 - przyczep mięśni poprzecznymi 2 _ przestrzeń międzywyrostkami C5_C7 3 _ górnybrzegmięśnia czworobocznego w po|owie dlugości przyśrodkowego 4 _ przyczep mięśnia nadgrzebieniowego w oko|icy brzegulopatki 5 - potqczenie chrzęstno.kostne drugiego żebra 6 _ 2 cmdystalnie od nadk|ykcia bocznego kości ramiennej poś|adka 7 - górnyzewnętrzny kwadrant 8 _ ty|napowierzchnia wynios|ości krętarza większego przyśrodkowy 9 - k|ykieć kości udowej R y c .V l l . J . 5 - 1P. u n k t yu c i s k o w w e fibromialgii

OBRAZ

I

KLINICZNY

Fibromialgia charakteryzuje się: 1) przewlekłym, uogólnionym bólem mięśniowo-stawowym 2) bolesnościąw typowych punktach uciskowych (tkliwych) - przynajmniej lI z 18 (ryc. VII.J.5-1) 3) zaburzeniami snu 4) zmęczeniem i uczuciem sztywności ciała 5) skłonnoŚciądo lęku i depresji (u 75vachorych) 6)zaburzeniami wegetatywnymi i czynnościowymi o różnym nasileniu. Chorobą często uznawaną za tożsamąz fibromialgią jest zespół przewlekłego zmęczenia (ang, chronic fatigue syndrome), w przebiegu którego pozalicznymi objawami przypominającymi fibromialgię obserwuje się stan podgorączkowy, powiększenie węzłów chłonnych, ból gardła i wędrujący bóI stawów, nie stwierdza się natomiast odpowiedniej liczby tkliwych punktów uciskowych.

LECZENIE Leczenie jest trudne i obejmuje: 1) ćwiczenia ogólnousprawniajqce,często nieefektywne w związku z typową dla fibromialgii zmniejszoną to. Ierancją wysiłku

CzęśćdolegliwościbóIowych kręgosłupa nie wynika z patologii kręgów czy krązka międzykręgowego, Iecz pozostatych elementów segmentu ruchowego kręgostupa, czyli stawów międzykręgowych i więzadeł. Zmiany w tych strukturach są przyczyną tzw. bólu rzekomokorzeniowego (receptorowego).Jego ptzyczyną sq pato. logiczne ruchy ślizgowepodczas ruchu i traumatyzacja układu więzadłowego oraz drażnienie torebki stawowej stawów międzywyrostkowych. Dolegliwościmogą wy. stępowaćod dzieciństwa do późnejstarościi polegająna bóIu nasilajqcym się w bezruchu, o charakterze rozIa. nym, obejmujących ramię, plecy i udo, z towarzyszącymi parestezjami. Występuje też ból podczas unoszenia koficzyny górnej lub dolnej (tzw. rzekomy objaw Lasdgue'a). W badaniu przedmiotowym stwierdza się ponadto bolesność i wzmożonenapięcie mięśniprzykręgosłupowych. W różnicowaniu należy uwzględnić przede wszystkim ww. przyczyny bóIu kręgosłupa, zrr'iany w przebiegu choroby zwyrodnieniowej lub innych chorób reumatycznych. Leczenie polega na stosowaniu: 1) NSLPZ 2) leków rozIuźniającychmięśnie 3) przykręgosłupowychwstrzyknięć GKS z lidokainą 4) kinezyterapii i fizykoterapii.

7' |nnezespoły bólowe L. Zesp6ł' cieśni nadgarstka (tozdz. VII.K.1) (myo. 2. Zespół' bólu mięśniowo-powięziowego pain syndrome MPS) facial Charakteryzuje się bólem i dysfunkcją zajętej grupy mięśnioraz występowaniem tzw. punktów spustowych. Punkty te charaktetyzują się bolesnościąuciskową z promieniowaniem bóIu w kilku kierunkach. Dolegliwo. ścibóIowe zakłócają często sen i towarzyszą chorym po przebudzeniu. Najczęstsza lokalizacja to plecy, obręcz barkowa i mięsień skroniowo.żuchwowy.

1755

W leczeniu zespołu bólu mięśniowo-powięziowegosto. suje się: 1) NSLPZ 2) leki roz|aźniające mięśnie 3) wstrzyknięcia do punktów spustowych lidokainy, samej lub z GKS o przedłużonym działaniu 4) fizjoterapię'

1756

reumatyczne choroby t

Taburzenia nerwowo-naczynrow Józef Kucharz Eugeniusz

nerwów 1.Neuropatie uciskowe obwodowych DEF!NICJA Neuropatia uciskowa jest zespołemobjawów i zmian wywołanych przez uszkodzenie nerwu obwodowego wskutek ucisku w miejscu przejścianerwu przez wąski kanał lub otwór.

KLASYFIKACJA Neuropatie uciskowe nerwów obwodowych dzieli się w zależnościod nerwu objętego procesem chorobowym i miejsca ucisku (tab.VII.K.1-1).

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ucisk nerwu możebyć spowodowany: 1) obrzękiem samego nerwu' zwiększającym jego objętośćw wąskiej przestrzeni 2) ptzez struktury otaczającewskutek a) zmian wrodzonych b) zmian nabytych, w tym pourazowych, przez ziarninę zapalną, guzy różnego pochodzenia, wtóknienie (m.in. w czasie gojenia się ran, w tym pooperacyjnych), krwiaków i in. Szczególnie łatwo dochodzi do rozwoju neuropatii uciskowej' jeżeli jedna z powierzchni jest ruchoma i nerw ociera się o twardą strukturę. Uciskany nerw ulega stopniowemu uszkodzeniu. Niewielki ucisk prowadzi do zaburzeń czynnościowych, większy - do trwałego uszkodzenia. Ucisk zwykle powoduje niedokrwienie, a w jego następstwie dochodzi do obrzęku, zmian strukturalnych (przemieszczenie węzłów Ranviera), uszkodzenia osło-

Tabe|aV|I.K.l-.t.Neuropatie uciskowe nerwów obwodowych

NeIw!! neryy

Miejsceucisku

Nazwa neuropatii

splotramienny

piersiowej otwórgórnyk|atki

zespólotworugórnegok|atkipiersiowej

nerwnadłopatkowy

poprzecznego okoIica więzadła |opatki

zespólnerwunadlopatkowego

nerwgrzbietowy lopatki

przebiegu pochy|y różne miejsca nerwu(mięsień środkowy)

pochy|ego zespółmięśnia środkowego

nerwpromrenrowy

przedramię

przedramienia zespólnerwumiędzykostnego ty|nego

nerwpośrodkowy

dó|łokciowy

zespótwięzad|a Struthersa

przedramię

zespół mięśnia naWrotnego obłego

kanał nadgarstka

nadgarstka zespótcieśni

przedni przedramienia przedramię nerwmiędzykostny

przedniego przedramienia zespótnerwumiędzykostnego

łokieć

zespótkanalu |okciowego

nadgarstek

zespó|kana|u nadgarstka nerwu|okciowego

nerwzaSionowy

kanafzaslonowy

zespótnerwuzasłonowego

nerwkulszowy

otwórpodgruszkowaty

zespólnerwukuIszowego

nerwskórnyboczny uda

pachwinowym skrzyżowanie z więzad|em

meralgia

nerwpiszczelowy

kanalstępu

zespólkanalu stępu

wspó|nypa|ców nerwpodeszwowy

poprzeczne więzadło śródstopia

Mortona metatarsalgia

nerwfokciowy

1757

lf

Zaourzenra nerwowo-naczyntowe nek mielinowych i aksonów oraz segmentowej demielini. zacji. OBRAZ

KTINICZNY

obraz kliniczny zaIeżyod uciskanego nerwu' miejsca, stopnia i czasu trwania ucisku oraz chorób towarzysz4. cych. Do stałych objawów na|eż4: 1) parestezje 2) ból 3) ubytki czucia 4) zaniki mięśni. Klinicznie wyróżnia się 3 stopnie zaawansowania neuropatii uciskowej: stopień I - ból spoczynkowy, okresowe parestezje, nasilające się w nocy stopień II - ból i parestezje są nasilone, pojawiają się drętwienia i osłabienie mięśni,dolegliwościnie ustępują w ciągu dnia stopień III - staty silny ból, zaniki mięśni,trwate upośledzenielub zniesienie czucia.

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów podmioto. wych i przedmiotowych, a potwierdza je dodatni wynik badań czynności elektrycznej, takich jak ocena przewodzenia (badanie elektroneurograficzne) i ocena czynnościbioelektrycznej mięśni(badanie elektromiograficzne) _ rozdz. VII.C.5). W początkowym okresie uszkodzenia nerwu dochodzi do upośledzeniaczynnościwtókien czuciowych, co się objawia wydtużoną latencją czuciową i zmniejszeniem lub brakiem czuciowego potencjału wywotanego (sensory nerue actiorl potential - SNAP). PóŹniej dochodzi do uszkodzenia włókien ruchowych, co powoduje wydłużoną latencję ruchową i zmniejszenie lub brak złożonegoczynnościowegopotencjału mięśniowego (cornpound rnuscle action potentiol - CMAP). W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić: zespoły korzeniowe, zapalenie naczyit, algodystrofię. Naleiry pamiętać, ż,ezespoły uciskowe nerwów obwodowych często występują u chorych na róż,ne choroby narządu ruchu.

LECZENIE Celem leczenia jest zniesienie ucisku i umożliwienie powrotu czynności nerwu lub jego regeneracji. Rzadko udaje się zastosować leczenie plzyczynowe. W tazie zmian obrzękowych i zapalnych powodujących ucisk pomocne bywa pojedyncze wstrzyknięcie GKS w miejsce ucisku' W większości bardziej zaawansowanych przypadków koniecznejest leczenie operacyjne. Powrót czynnościnerwu za|eiLyod'stopnia jego uszkodzenia i zwykle jest dobry,jeżeliucisk nie nawraca. Niezbędnejest leczenie choroby układowej lub zmiana pracy będącej przyczyną neuropatii uciskowej.

1.1.Zespół otworu górnego klatki piersiowej tac. syndroma aperturae thoracis superioris ang. thoracic outlet syndrome Pień dolny splotu ramiennego' przechodząctazem z naczyniami podobojczykowymi z szyi do jamy pachowej, moze zostać uciśnięty,najczęściejpomiędzy: 1) mięśniempochyłym przednim i środkowyma pierwszym żebrem 2) obojczykiem apierwszym żebrem 3) wyrostkiem kruczym łopatki a ścięgnemmięśnia piersiowego mniejszego. Na tej podstawie tradycyjnie wyróżnia się 3 formy zespołu otworu górnego klatki piersiowej, które w praktyce niełatwo odróżnić. Ptzyczyny to najczęściejwrodzone anomalie anatomiczne: dodatkowe iLebra szyjne lub dodatkowe pasma więzadełlub rozcięgien.Może być też skutkiem ciasnego ustawienia prawidłowych struktur, np. u osób z dobtze rozwiniętymi mięśniami tej okolicy. Pierwszymi objawami są zaburzenia czuciowe w obszaTze unerwienia nerwu tokciowego (p. niżej),towarzyszą im parestezje i ból. Następnie rozwijają się zabu. rzenia ruchowe i zaniki mięśniowe.U częścichorych występują zmiany naczyniowe _ niedokrwienie spowodowane skurczem tętnic lub uciskiem naczyń. Rozpoznanie wymaga badania neurologicznego i badań obrazowych. Należy poszukiwać towarzyszących innych zespołów uciskowych (np. cieśninadgarstka). Leczenie zachowawcze ma na celu wzmocnienie mięśni unoszących łopatkę, tj. mięśnia równoległobocznego i czworobocznego. Należy unikać nadmiernego odwodzenia kończyny. Leczenie operacyjne jest skuteczne tylko u częścichorych i dokładne ustalenie przyczyny zespotu jest niezbędne przed podjęciem decyzji o zabiegu.

1.2. Neuropatie uciskowe nerwu pośrodkowego Nerw pośrodkowywychodzi ze splotu ramiennego, bieg. lie przez dół łokciowy a następnie między głowami mięśnia nawrotnego obtego. Po przejściu przez kanał nadgarstka nerw dzie]i się na nerwy dłoniowe wspólne palców. Zespoły uciskowe dotyczące nerwu pośrodkowego to zespół mięśnianawrotnego obłegoi zespół cieśninadgarstka otaz rzadko występujący ucisk nerwu w dole tokciowym.

1.2'1.Zespotmięśnia nawrotnegoobłego ł'ac.syndroma lruusculipronatoris teretis ang. prona,tor teres syndrome Mięsień nawrotny obły może uciskać nerw pośrodkowy bezpośrednio |ub ptzez pasmo włókniste powierzchnio-

1758

reumatyczne choroby !fi we głowy ramiennej tego mięśnia.Prowadzi to do zespołu objawiającego się piekącym bólem bliższej części przedramienia' nasilającym się podczas nawracania. Parestezje występują wzdłuż nerwu pośrodkowegoaż do powierzchni dłoniowejręki. Palpacja okolicy mięśniana. wrotnego obłegowywołuje ból, a opukiwanie nasila parestezje. W leczeniu często wystatczające jest zaprzestanie czynności nadmiernie obciążających mięsień. W stanie przewlekłym czasami konieczne jest leczenie operacyjne.

1'2.2.Zespólcieśni nadgarstka łac.syndroma caną.Iiscarpalis ang. carpal tunnel synd,rome Kanał nadgarstka jest utworzony pTzez dłoniowe powierzchnie połączonych stawami i więzadłami kości nadgarstka otaz ttoczek zginaczy rozpiętych między wyniostościąpromieniową nadgarstka (guzek kościłódeczkowatej i guzek kościczworobocznejwiększej) i wyniostościąłokciową nadgarstka (kośćgrochowata i haezyk kości haczykowatej). W kanale znajduje się 9 ścięgien mięśni zginaczy i nerw pośrodkowy. Zespdt cieśni nadgarstka może być idiopatyczny, a|e zwykle towatzyszy różnym chorobom i stanom: 1) choroby reumatyczne a) reumatoidalne zapalenie stawów b) twardzina układowa c) zapalenie wielomięśniowe d) choroba zwyrodnieniowa stawów e) polimialgia reumatyczna f) dna moczanowa lub rzekoma g) mukopolis achary dozy 2) choroby gruczołów wydzielania wewnętrznego a) cukrzyca b) niedoczynnośćtarczycy c) akromegalia 3) choroby zakaźne,np. gruźlica 4) choroby zawodowe i urazy _ przeciążenie kończyny górnej u rzeźników, u muzyków grających na instrumentach klawiszowych, u osób używających klawiatury komputerowej (np. u programistów) 5) inne choroby i stany a) umiejscowione w kanale gangliony, krwiaki, tłusz. czaki lub kostniaki b) skrobiawica c) złamania kości d) zapalenie kościi szpiku e) nieprawidłowościrozwojowe mięśni f) ciąża (przy obrzękach, zwykle w III trymestrze) Objawy: 1) parestezje (mrowienie, drętwienie itp.) w obszatze unerwienia nerwu pośrodkowego,tj. w kłębie i na dtoniowej powierzchni palców I-III i bocznej połowy palca IV oraz w okolicy paznokci palców I_III, występują u wszystkich chorych, nasilają się w nocy u 3/ł chorych. U -50vo chorych stwierdza się: a) dodatni objaw Tinela - parestezje po stronie dłoniowej palców I_III przy delikatnym uderzeniu w nelw

pośrodkowy po wewnętrznej (dłoniowej) stronie nadgarstka b) dodatni test Phalena - nasilenie parestezji przy swobodnym zgięciu w nadgarstku 2) zabvzenia czucia 3) osłabienie i zanik mięśnikłębu. W rozpoznaniu pomocne są USG lub MR oraz badania przewodzenia nerwowego i elektromiograficzne. W leczeniu stosuje się miejscowewstrzyknięcia GKS, które łagodządolegliwości,ale nie zapobiegają,a nawet mogą sprzyjać późnym nawrotom, a ponadto sprzyjają uszkodzeniu lub zerwaniu ścięgienzginaczy. GKS p.o. stosuje się tylko u chorych z jednoznacznie zapalną, ale nieinfekcyjną przyczyną choroby. NSLPZ są mało skuteczne. Nieskuteczność |eczenia zachowawczego jest wskazaniem do leczenia operacyjnego.Poprawa po operacji za\ezy od stopnia uszkodzenia nerwu i chorób towatzyszących (np. cukrzyca z polineuropatią). Występowa. nie nawrotów za|eżLy od choroby podstawowej.

1.3. Zespól nerwu międzykostnego przedniego przedramienia łac.syndroma nerui interossei antebrachii anterioris ang. anterior interosseous nerue syndrorne Nerw międzykostny przedni przedramienia jest gatęzią neTwu pośrodkowegoodchodzącą na przedramieniu. Jest to nerw wyłącznie ruchowy zaopatrujący mięśnie głębokie przedramienia (m.in. zginacz długi kciuka, brzusiec dla palca II zginacza głębokiego palców oraz mięsień nawrotny czworoboczny). Ucisk spowodowany jest najczęściejzmianami mięśniowymi.Powoduje osłabienie siły mięśniowej,a czasem ból. Chory nie może zgiąć kciuka i palca wskazującego, by utworzyć literę o (tzw. test o lub test chwytu szczypcowego).Nie wystę. pują zaburzenia czucia. W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić pęk. nięcie ścięgnazginacza długiego kciuka. Wskazane le. czenie zachowawcze (unikanie ruchów odwracania i nawracania). Zwyk|e objawy ustępują po pewnym czasie.

1.4. Neuropatie uciskowe nerwu lokciowego Nerw łokciowy wychodzi z pęczka przyśrodkowegosplotu ramiennego, znajduje się w bruździe nerwu łokciowego dookoła nadkłykcia przyśrodkowegokościramiennej i przechodzi na stronę przednią przedramienia. Dzieli się na gał'ąźgrzbietową i dłoniow4 ręki; gałąźskórna dłoniowa iest niestała.

1759

lf

Zaburzenia nerwowo-naczyniowe 1'4'1.Zespót kanałułokciowego ł'ac.synd,roma canalis ulnaris ang. cubital tunnel syndrome Kanał tokciowy jest wytworzony przez nadkłykieć przyśrodkowykościramiennej, więzadło ramienno-łokciowe oraz rozcięgno znajdującesię pomiędzy gtowami mięśnia zginacza łokciowego nadgarstka. Do zwężenia kanału prowadzą utazy, zmiany zwyrodnieniowe lub zapalne. Często zespót uciskowy występuje na lewej i prawej kończynie u tego samego chorego. Objawy: 1) parestezje nasilające się po zgięciu kończyny w stawie łokciowym, dotycząpalców IV i V 2) dodatni objaw Tinela - parestezje przy opukiwaniu rowka łokciowego 3) dodatni test Fromenta - chory nie jest w stanie zginać płasko kciuka, aby uchwycić np. pasek papieru 4) dodatni test cyrkla - chory nie jest w stanie dotknąć kciukiem opuszki palca małego 5) dodatni test Ltithy'ego - chory niejest w stanie objąć catym obwodem dtoni butelki, chwytając ją między kciukiem a palcem wskazującym 6) ostabienie i zanik mięśniktębiku. Rozpoznanie często wymaga badań obrazowych stawu łokciowego w celu wykrycia osteofitów. W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić zespół otworu klatki piersiowej i zespołu kanatu nadgarstka nerwu tokciowego' Leczenie jest zachowawcze, jeże|i ptzyczyna ma charakter zapalny, a operaryjne w razie innych przyczynzespołu.

1.4.2.Zespótkanalunadgarstka nerwu łokciowego Łac.syndroma canalis carpalis nerui ulnaris ang, ulnar tunnel syndrome Kanał nadgarstka nerwu łokciowego (kanał Guyona) utworzony jest przez haczyk kości haczykowatej, kość grochowatą i więzadło poprzeczne nadgarstka (troczek zginaczy). Nerw łokciowy w kanale rozdziela się na gałąź powierzchowną (głównie czuciową) i głęboką (głównie ruchową). Przyczynami ucisku na nerw łokciowy są gangliony, zmiany wywołane reumatoidalnym zapaleniem stawów, utazy i zaburzenia anatomiczne kości i mięśni. Zespół uciskowy objawia się zaburzeniami czuciowymi i ruchowymi, podobnymi do tych w zespole kanału łokciowego. Większośćchorych wymaga leczenia operacyjnego.

1.5. Meralgia z parestezjami łac. nt'eralg i a p aresthetica ang. meralgia p aresthetica Meralgia z parestezjami (syn. choroba Bernhardta) jest zaburzeniem czucia na bocznej powierzchni uda wynikłym źucisku nelwu skórnego bocznego uda. Do ucisku dochodzi najczęściej w miejscu skrzyżowania nerwu z więzadłem pachwinowym. Ptzyczynami ucisku może być obcista odzież (pasek). Rozwojowi neuropatii sprzyja otyłość, ciąza, obtzęki lub urazy okolicy nerwu. objawami meralgii są zaburzenia czucia, pieczenie i ból lub występowanie obszarów braku czucia. Dolegliwościmogą za|eżLeć od pozycji ciała. Rozpoznanie wymaga badań elektroneurogtaficz. nych. W rozpoznaniu różnicowym naIeżyuwzględnić ze. spoty korzeniowe L2-L3. Leczenie zachowawcze (miejscowo podane leki znieczulające,NSLPZp.o.) jest zwykle skuteczne.Wyniki leczenia operacyjnego mogą nie być zadowalające.

1.6. Zespól kana|u stępu łac.synd'roma canalis tarsalis ang. tarsal tunnel synd,rorne Kanał stępu (syn. kanał kostki przyśrodkowej) tworzy troczek zginaczy rozpięty pomiędzy kostką przyśrodko. wą i kościąpiętową. Znajduje się w nim nerw piszczelowy (dzieli się tu na nerw podeszwowy boczny i przyśrodkowy), naczynia piszczelowe tylne oraz ścięgnamięśni piszczelowego tylnego, zginacza długiego palców i zginacza dtugiego palucha. Zmiany kostne, złamania, ucisk opatrunku gipsowe. go, przerost więzadta lub zmiany pochewek ścięgnistych prowadzą do ucisku na nerwy znajdujące się w kanale. objawia się to piekącym bólem palucha, podeszwy lub pięty; ból może promieniować do tydki. W rozpoznaniu pomocne są badania neurofizjologiczne. W rozpoznaniu różnicowym należyuwzględnićzmia. ny zapalne stawów, zmiany naczyniowe oraz przerost odwodziciela palucha występujący u biegaczy. Większość chorych wymaga leczenia operacyjnego.

1.7.Metatarsalgia Mortona ł'ac,metatąrsalgia Mortoni ang. Morton's metatarsalgia; interdigital neuritis Metatarsalgia Mortona jest zespołem bólowym wywołanym uciskiem nerwów podeszwowych wspólnych palców (najczęściej III) przechodzących ptzez więzadło poprzeczne śródstopia.Dłużejtrwający proces doprowadza do powstania nerwiaka Mortona, w którym zajęty nerw ot'aczaduże skupisko włóknistej tkanki łącznej.objawia

'r760

M

reumatyczne Choroby się bólem promienĘącym do palca, nasilającym się podczas stania, biegu lub przy noszeniu butów na wysokim obcasie. . W rozpoznaniu pomocne są USG lub MR. Chorobę należy różnicować ze stanami zapalnymi, m.in. z reumatoidalnym zapaleniem stawów. We wczesnych stadiach choroby pomocna jest zmiana obuwia (szerokie przody butów) i wkładki. Stosuje się wstrzyknięcia GKS, a w stadium zaawansowanym - leczenie operaryjne.

1.8. Zespó| nerwu zaslonowego ł'ac,syndroma nerui obturatorii ang. obturator nerue compression syndrome Rzadko występujący zespół uciskowy. Nerw zasłonowy wychodzi z miednicy mniejszej przez kanał zasło. nowy. Ucisk w kanale zasłonowym powoduje parestezje (w dolnej częścipowierzchni przyśrodkowej uda (gałąź skórna) i upośledzenie czynności grupy przyśrodkowej mięśni uda - mięśnia grzebieniowego, smukłego otaz przywodziciela długiego, krótkiego i wielkiego (gałęzie mięśniowe).

1.9. Zespół nerwu kulszowego (zespó| otworu podgruszkowatego) łac.synd'roma nerui ischiad'ici ang,pirifonni s syndrorne Zespoły uciskowe nerwu kulszowego występują bardzo rzadko, mogą być konsekwencją urazu lub ucisk na nerw może nastąpić w otworze podgruszkow atym, pt zez który nerw wychodzi z miednicy mniejszej do okolicy pośladkowej,Zdarza się to u osób długo siedzących na twardym podłożu. objawy takie jak w innych uszkodzeniach nerwu kulszowego (np. w radikulopatii).

2.Algodystrofia ł'ac.algodystrophia ang. algodystrophy Rys historyczny postrze|onych 1864 - pierwszy opisa|godystrofii u żołnierzy w czasie (Mitchell) wojnysecesyjnej (Evans) pojęcia 1946 _ wprowadzenie odruchowej dystrofii wspólczuInej (lnternational I 994 - ahualnadefinicja algodystrofii Association forthe Studyof Pain)

DEFIN!CJA Algodystrofia jest zespołemchorobowym rozwljającym się najczęściejpo zadział'aniu bodźca uszkadzającego, dotyczy ptzede wszystkim kończyn, ale obejmujeobszar większy od obszaru unerwianegoprzez pojedynczy nerw i ma nasilenie istotnie większe, niż wynika to z siły dziaŁania bodźca zapoczątkowującego.Cechuje się bólem, zabutzeniami ukrwienia, zmianami troficznymi i upośledzeniem czynności. Termin,,algodystrofia'' jest zastępowany określenialni: złozony zespół bólu miejscowego typu I (compleł regional pain syndrome type 1) lub odruchowa dystrofia wspótczulna (reflex sylnpathetic dystroph,y);inne synonimy algodystrofii - tab. VII.K.2-1IO. EPIDEMIOLOGIA Algodystrofia o małym nasileniu występuje u 307o chorych po złamaniu dalszej nasady kości promieniowej i kościłokciowej,z grzbietowym przemieszczeniem odłamu obwodowego (ztamanie Collesa), lub złamaniu kości piszczelowej. Pojawia się też u5_20vo chorych na chorobę niedokrwienną serca i u I2_2Lvochorych z porażeniem połowiczym,ale u większościz nich nie rozwija się pełny ,ok.3lą przypadków) obraz choroby. Częściej występuje u kobiet. Może wystąpić w każdym wieku, najczęściej w 3.-5. dekadzie irycia.U blisko 607ochorych algodystro|ta dotyczy kończyny górnej.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Czynniki zapoczątkowujące: 1) ltazy, przede wszystkim kończyn (50_70voprzypadków choroby występuje po urazie, ale ryzyko wystąpienia algodystrofii pourazowej wynosi >IVo) a) złamanie dalszej nasady kościpromieniowej b) urazy nadgarstka c) złamania kościpiszczelowej d) inne złamania lub urazy tkanek miękkich' szczegó|nie z uszkodzeniem nerwów obwodowych 2) zabiegi inwazyjne a) odbarczenie zespołu cieśninadgarstka b) artroskopia c) operacje kręgosłupa 3) choroby narządów wewnętrznych a) zawał serca b) gruźlica płuc c) nowotwory złośliwe d) włóknienie płuc 4) choroby lub urazy ośrodkowegoukładu nelwowego (OUN) a) udar z porażeniem połowiczym b) urazy mózgu. U -20vo chorych nie udaje się ustalić czynnika wy. zwalającego chorobę. Patomechanizm choroby jest niejasny. Uważa się, że współistnienie zmian ośrodkowegoi obwodowego układu nerwowego z innymi zaburzeniami prowadzi do wytworzenia się mechanizmu błędnegokoła, odpowiedzial-

1761

l;regoza pTzewlekłybó|. Za rolą oUN w powstawaniu algodystrofii przemawia m.in. częstewystępowanie choroby po urazie mózgu. Ptzypuszczalnym mechanizmem jest ośrodkowa nadwrażliwośćna bodźce z receptorów czucia bólu, co może tłumaczyć przeczu|icę, Uraz moż'eprowadzić do zmian wrażliwościobwodowych zakończeń czuciowych włókien C i 4'6, czyli nocyceptorów. Pobudzenie układu współczulnego aktywuje nocyceptory i mechanoreceptory otaz moż,euczestniczyć w powstaniu dodatniego sprzężenia zwrotnego utrwalającego ból. Teoria odruchu wegetatywnego nie tłumaczy wszystkich zmian; zmniejszenie stymulacji współczulnej może prowadzić do nadwrażliwości na katecholaminy i nadmiernego pobudzenia nocyceptorów. Uraz nerwów obwodowych prowadzi do uwalniania substancji wywołujących zapalenie, co powoduje pobudzenie nocyceptorów, zmiany naczyniowe i stres oksyda-

cvinv.

OBRAZ

KLINICZNY

Algodystrofia najczęściejdotyczy ręki i nadgarstka, rzadziej kolana, stopy i stawów skokowych. Możebyć zajęta całakończyna, najczęściejjako zespół bark-ręka lub zespół biodro-stopa. Zmiany są najczęściejniesymetrycz. ne; jeśli występują obustronnie, to zmiany w drugiej kończynie rozwljają się później. Sporadycznie występuje algodystrofia twatzy lub tułowia. Objawy przedmiotowei podmiotowe 1) ból i zaburzenia czucia - silny, przewlekły ból o charakterze pieczenia, występujący poza obszarem urazu; nie dotyczy mięśni ani stawów. Współistnieje nadwrażliwośćna bodźce mechaniczne i cieplne (np. mycie ciepłąwodą) oraz bólowe. Stwierdza się przeczulicę, allodynię (odczuwanie bólu po zadziałaniu słabych bodźców niewywołujących bólu w warunkach prawidłowych) i hiperpatię (występowanie bólu po zadziałaniu lekkich, zwłaszczapowtarzających się bodźców). NadwrażIiwośćna bodźcezmniejsza się po uniesieniu kończyny' a nasila przy biernych lub czynnych ruchach, zmianach temperatury otoczenia, a także w czasie stresu emocjonalnego. 2) zmiany troficzne i ruchowe a) osłabieniemięśni,niezdolnośćdo wykonywania ruchów b) drżenia c) skurcze mięśni d) przykurcze e) zanik skóry, nadmierne rogowacenie, zanik fałdów skórnych, opuszek palców, włosów (włosy grube), paznokci (pogrubiałe, barwy biatej lub brunatnej, pobruzdowane) 3) zmiany naczyniowe i wegetatywne a) b]adośćlub zaczerwienienie w porównaniu z kończynq ptzeciwległą b) ocieplenie lub oziębienie skóry w porównaniu z koń. czy ną pt zeciwległ4.Początkowo dochodzi cz ęściej do nadmiernego ocieplenia, które może się zmie1162

niać pod wpływem bodźców dotykowych. W miarę rozwoju choroby zmniejsza się ukrwienie' co sprzy. ja oziębieniu kończyny. W stanach zwiększonego przepływu krwi przez kończynę zabarwienie skóry jest czerwone, a przy zmniejszonym ukrwieniu blade lub sine. c) obrzęk (u >80vo chorych), początkowo ciastowaty, potem staje się twardy. obrzęki mogą nasilać przebieg choroby, uciskając naczynia krwionośne lub nerwy. d) zwiększona potliwość Wszystkie ww. zmiany prowadzą do upośledzenia czynności kończyny, które może się utrwalić i stać się nieodwracalne. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badania obrazowe 1) RTG zajętej kończyny pozwala wykryć osteoporozę (nazywaną w tym przypadku dystrofi4 Sudecka) najbardziejzaznaczoną w okolicach stawów, o charakterze pasmowym lub nieregularnym (ryc. VII.K.2-L). Widoczny jest także obrzęk tkanek miękkich. Badanie densytometryczne kośócajest mało przydatne. 2) Scyntygrafia kości _ wykazuje różnicę wychwytu znacznika, w porównaniu z przeciwległą kończyną. W pierwszym okresie choroby występuje zwiększony wychwyt znacznika, a później zmniejszony. Badanie jest stosunkowo czułe (>90vo)i swoiste (>90vo),ale nie wystarcza do rozpoznania algodystrofii. 3) MR - wykrywa obrzęk szpiku kostnego. 4) termografia - rzadko wykorzystywana w praktyce klinicznej. 2. Badania cz5rnnościowe układu wegetat5rv.'nego Zablokowanie układu współczulnego(np. przez podanie j.u. fentolaminy) uważa się za pomocniczy test diagnostyczny; wystąpienie poprawy klinicznej przema.wia za rozpoznaniem algodystrofii.

PRZEBIEG NATURALNY Wyróżnia się 3 okresy wedtug Steinbrockera' ale nie u wszystkich chorych one występują: okres 1 (ostry) - zwykle 1_3 miesięcy, możefuwać,do 12 miesięcy; bó|, ptzeczulica, zmiany ocieplenia, zaburzenia potliwości okres 2 (dystroficzny) _ moze trwać l_2lat; ból, zmiany troficzne skóry' włosów, paznokci, oziębienie skóry okres 3 (atroficzny lub przewlekły) - trwa kilka lat; zanik skóry, usztywnienia, zmiany kostne. W większościprzypadków choroba kończy się w okresie pierwszym. ROZPOZNANIE Pomocne w ustaleniu tozpoznania mogą być następujące kryteria diagnostyczne: 1) czynnik zapoczątkowujący objawy 2) bóIbez uchwytnej przyczyny lub przeczulica obszaru większego niż obszar unerwiany przez jeden nerw

reumatyczne choroby t

R y c . V l l . K . 2 - 1 . A l g o d y s t r o f i a .A - R T G p r z e d r a mienia prawego uwidacznia osteoporozę(mniej n a s i l o n q n i ż w k o ś c i a c hr ę k i ) i s k o s t n i e n i e p r z y c z e p u ś c i ę g n ap r z y w y r o s t k u ł o k c i o w y m k o ś c i łokciowej. B _ RTG ręki prawej uwidacznia i iękkichrękii osteoporozęo chao b r z ę k c z ę ś cm r a k t e r z e p | a m i s t y m , z w | a s z c z aw ń a s a d a c h .

i znacznie większego niż wynikałoby to z urazu zapoczątkowującego 3) obrzęk, zaburzenia ukrwienia lub potliwośćw miejscu bólu - zmiany te nie muszą występować w czasie ustalania rozpoznania (wystarcządane z wywiadów) 4) wykluczenie innych znanych przyczyrL dolegliwości. Rozpoznanie wymaga spełnieniakryteńów 2_4. różnicowe Rozpoznanie 1) kauzalgia - zmiany (głównie ból) wywołane ptzez uszkodzenie nerwu 2) zapa\enie stawów 3) zapalenie tkanki tłuszczowej 4) zapalenie kościi szpiku kostnego 5) zakrzepica żyłgłębokich 6) nowotwory kości 7) polineuropatia LECZENIE Nie ma wiarygodnych danych potwierdzających skutecz. nośćjakiegokolwiek leczenia algodystrofii. Stosuje się intensywne, wielokierunkowe leczenie obejmujące: 1) zwalczanie bóIu a) blokady i stymulacje układu nerwowego _ blokada układu współczulnego miejscowa lub przykręgowa, blokada lidokainowa podtwardówkowa, blokada splotu ramiennego lub lędźwiowego, ptzezskórna stymulacja nerwu, akupunktura

b) leczenie farmakologiczne - NSLPZ, analgetyki opioidowe, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdrgawkowe (np. karbamazepina), GKS, kalcytonina, bisfosfoniany, o-blokery (np. klonidyna), kapsaicyna (stosowana miej scowo) 2) fizjoterupię - stosuje się ciepłolub zimno w zależności odfazy choroby i stanu chorego; w przypadku obrzęku uniesienie koitczyny, czasami masaże drenujące. Ważnejest zapobieganieprzykurczom. Poleca się terapię zajęciową. 3) psychoterapię 4) edukację chorego 5) Ieczenieoperacyjne (wskazane bardzo rzadko) a) sympatektomię b) amputację kończyny.

PoWIKŁANlA obrzęk kończyny może prowadzić do powstania owrzo. dzeńi zakaźteń.owtzodzenia bywają trudne do leczenia z powodu zaburzonego ukrwienia. SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Nietypowe odmiany algodystrofii: 1) osteoporozaprzejściowaumiejscowiona 2) osteoporozaprzejściowawędrująca. Choroby te objawiaj4 się nagtym bólem stawu, nasilającym się ptzy obciąż'eniui ruchach.

1763

[f

Zaburzenia nerwowo-naczyniowe Występują u osób w wieku średnim,czasami też w III trymestrze ciąży (bez względu na wiek ciężarnej)' Dotyczą najczęściejstawów: biodrowego, kolanowego, skokowego lub stawów stopy. Wbadaniach obrazowych stwierdza się ognisko osteoporozy. Czasami towarzyszy mu niewielki zanik lub obrzęk mięśni. Ptzypuszcza się, że zmiany te są wynikiem obrzęku szpiku. Należy je różnicować z zakaizeniami (przede wszystkim z grlź|icą), martwicą aseptyczną i nowotworami. Zmiany cofają się samoistnie po różnym czasie. Podejmowano próby leczenia GKS, kalcytoniną i bisfosfonaniami.

R OK O W A N I E U większości chorych objawy algodystrofii są miernie nasilone i ograniczają się tylko do pierwszego okresu, po czym ustępują' Choroba może mieć jednak tóżny ptzebieg, co wynika z jej niejednorodnej etiopatogenezy. U chorych, u których tozwija się pełny obraz choroby, dochodzi do trwałych zmian zanikowych, przykurczów i upośledzenia czynności kończyny, które jest trwałe u20vo chorych. Uważa się, żefizjoterapia sprzyja ograniczeniu niekorzystnych skutków choroby'

ZAPOBIEGANIE Uważ,asię, żerozwojowi algodystrofii można zapobiegać, unikając uszkodzenia nerwów podczas zabiegów chirurgicznych, wcześnieuruchamiając chorych po zabiegach i stosując fizjoterapię. Wykazano, żeprzyjmowanie witaminy C (500 mg/d przez -2 mies.) po ztamaniu nadgarstka zapobiega wystąpieniu algodystrofii, przypuszczalnie dzięki dziataniu antyoksydacyjnemu.

1764

reumatyczne choroby f

Choroby tkankiłącznej uwarunkowanegenetyczn ie Irena Zimmermann-Gó rska, M ariusz Puszczewicz

1.Zespót Ehlersa i DanIosa łac. sy n drorn a E hl er si-D anlo si ang. Ehlers-Danlos syndrome Rys historyczny (Tschernogobow) 1892 - pierwszy opiszespofu 1901 - następne opisy(Eh|ers, Dan|o$ (Johnson) 1949 - wykrycie rodzinnego występowania choroby (Barabas) 1967 _ wyodrębnienie typóWzespołu 1983 _ opisdefektów ko|agenu typuI i ||(Byers)

DEFINICJA Zespół'Ehlersa i Danlosa (EDS) to grupa chorób spowodowanych genetycznie uwarunkowanymi defektami kolagenu i zaburzeniami metabolicznymi w obrębie tkanki łącznej. Zmiany dotyczą głównie stawów, skóry i ścian naczyń krwionośnych. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania poszczególnych postaci EDS jest różna. Najczęstszajest postać klasyczna (1/20000), natomiast postać naczyniowa, stanowiąca największe zagrożenie dla chorych, występuje znacznie rzadziej (1/100000 urodzeń)'

OBRAZ KLINICZNY Obiawypodmiotowe i przedmiotowe obecnie odróżnia się 6 głównych postaci EDS oraz sze. reg jego odmian jeszcze niesklasyfikowanych (tab. VII. L.1-1). Najczęstszym objawem EDS jest nadmierna ruchomośćstawów. objaw ten (ryc. VII'L.1-1) można obiektywnie potwierdzić na podstawie kryteriów Beightona: 1) przeprost w stawie kolanowym >J.0o 2) przeprost w stawie łokciowym >10. 3) możliwośćbiernego przyciągnięcia kciuka do przedramienia 4) możliwośćbiernego odgięcia palców rąk w stronę grzbietową równolegle do przedramienia 5) możliwośćpołożeniarąk płasko na podkładzie podczas skłonu do przodu przy wyprostowanych stawach kolanowych 6) zgięcie grzbietowe stóp >20" w stosunku do kąta prostego. Spetnienie >3 z 6 kryteriów świadczy o nadmiernej ruchomościstawów. 1. Postać klasyczna Cechuje się uogóInioną nadmierną ruchomościąstawów, skłonnościądo powstawania podbiegnięć krwawych (siń. ców) i uszkodzeń skóry po niewielkich urazach. Częste są

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Za objawy EDS odpowiedzialne są defekty w budowie kolagenu - najczęściejtypu I (stanowiącego 69-907o suchej masy skóry, więzadeł i zdemineralizowanej kości),typu III (składnika ściannaczyń krwionośnych, skóry, więzadeł, ścianjelit i macicy), ruadziej typu V a także innych składników tkanki łącznej lub związanych z nią enzymów. Wpostaci, w której dominuje kifoskolioza, wykazano niedobór hydrolazy lizylowej - enzymu niezbędnego do tworzenia wiązańktzyilowych hydroksylizyny w kolagenie, której kofaktorem jest kwas askorbinowy. Defekty te są uwarunkowane genetycznie. Wielu z nich dotychczas dokładnie nie poznano.

- nadmiernawiotkość Ryc. vll'L.l-1' Zespó|Eh|ersa i Dan|osa stawów

1165

!!

genetycznie Choroby tkanki łqcznej uwarunkowane Tabe|aL.l-1. Postaci zespołuEh|ersai Dan|osa

Postać

PoprzednioObjawy kliniczne tvp

klasyczna

I i ll

nadmierna ruchomość stawów.pojwichnięcia zwiększona rozciqgIiwość skóry,bIizny, skóra,,aksamitna,,

z nadmierną ruchomością staWÓW

ltl

jakw postaciklasycznej, przewaga objawówze stronystawóW

1

naczyniowa

IV

skóraścieńcza|a skłonność do podbiegnięć krwawych pęknięcia ścian dużychnaczyń,je|it,macicy

g|ównie koIagen typulll

kifoskoliotyczna

VI

nadmierna ruchomość stawów zwiększona rozciqgIiwość skóry wrodzona,postępu'iqca kifoskoIioza pęknięcia gaikiocznej

niedobór hydroksylazy lizylowej

z wiotkościq stawów (arthrochalasia\

V I I Ai B

(stawbiodrowy) ruchomość znaczniezwiększona stawów,podwichnięcia zwiększona rozciqgIiwość skóry kruchość tkanek

kolagen typuI

skórna(dermatosparaxis)

vilc

utrataelastyczności skóry sk|onność do podbiegnięć krwawych przepukliny pękaniebłonptodowych przedwczesne

kolagen typuI

postaci niesklasyfikowane

Defeh molekularny

AD

kolagen typuI i V

jak w postaciklasycznej

X

?

vill

jak w postaciklasycznej paradontoza

AD

?

IX

jak w postaciklasycznej kostnew oko|icypoty|icy wyroś|a

7

X

łagodnecechypostacik|asyczne'j

niedobór fibronektyny

XI niestabilność staWóW typdziedziczenia: AD autosoma|ny dominujący. AR_ autosoma|ny recesywny, X _ za|eżny od chromosomu X

podwichnięcia stawów biodrowych stwierdzane u noworodków i nawykowe zwichnięcia stawów w okresie późniejszym, skolioza, nawracające wysięki w stawach, pta. skostopie i inne skutki zwiększonej ruchomościstawów. Zdarzają się także wylewy krwi do jam stawowych. 2. Postaó z nadmierną ruchomością stawów Dominują objawy ze stlony stawów, zmiany w obrębie skóry s4 słabo wyrażone. 3. Postaó naczyniowa _ rozdz. I,T,2, 4. Postać z kifoskoliozą oprócz skłonnoścido ciężkiej kifoskoliozy obserwuje się znacznie zwiększoną ruchomośćstawów i rozciągliwość skóry. Częste są także zmiany w obrębie gałek ocznych krótkowzroczność, odklejenie siatkówki i zaćma, czasem dochodzi do pęknięcia gałki ocznej. 5. Postaó z wiotkością stawów Główne objawy to wiotkość i wrodzone podwichnięcia stawów, nadmierna rozciągliwośćskóry o różnym nasileniu (ryc. VII.L.1-2)' często niski wzrost' niebieskie zabarwienie twardówek. W przebiegu ciązy może dochodzić do przedwczesnego pękania błon płodowych. 6. Postaó ze zrnlniejszoną elastyczno$cią skóry W postaci tej dominuje utrata elastycznościskóry, obserwuje się także skłonnośćdo powstawania podbiegnięć krwawych, częste tworzenie się przepuklin, przedwczesne pękanie błon płodowych. 1766

Typ dziedziczenia

1

_ nadmiernarozciqgIiwość Ryc. vll.L.l.2. Zespó|Ehlersai Dan|osa skóry

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania obrazowe Na RTG klatki piersiowej stwierdza się kifoskoliozę w postaci, w której ona występuje. W razie wskazań do wykonania arteriografii należy pamiętać o dużym zagrożeniu pęknięciem ścianytętnic w postaci naczyniowej EDS.

reumatyczne Choroby 2. Inne badania U chorych z postaciami choroby, w których określonodefekt molekularny, można go wykryć za pomocą badań genetycznych.

wszystkich postaciach istnieją zagrożenia spowodowane upośledzeniem funkcji tkanki łącznej. Jednym z późnych następstw zmian w układzie ruchu jest zwiększona częstośćzmian zwyrodnieniowych w stawach u chorych z ich nadmierną ruchomością.

ROZPOZNANIE Kryteria rozpoznania Rozpoznanie usta]a się na podstawie stwierdzenia obja. wów odpowiadających poszczegó|nym postaciom EDS. Ważny jest wywiad rodzinny. Przydatne są kryteria zwiększonej ruchomościstawów. Rozpoznanieróżnicowe 1) zespółMarfana 2) wrodzona łamliwość kości 3) skóra wiotka (cutis laxa) 4) zabur zenia neurologiczne 5) choroby mięśni Należy dokonać również różnicowania poszczegóInych postaci EDS między sobą. LECZENIE Niezbędnajest wtaściwaedukacja rodziców dzieci z EDS, a następnie chorych w wieku dojtzałym, dotycz4ca wszystkich zagtozeń związanych z chorobą i możliwości profilaktyki. W postaciach EDS, w których głównym objawem jest zwiększona ruchomośćstawóq istotną rolę odgrywają ćwiczenia mające na celu wzmocnienie siły mięśniowej. Leczenie farmakologiczne możliwejest w postaci z ki. foskoliozą,w której stosuje się witaminę C. Leczenie operacyjne stosowane szczegó|nie w przypadkach pęknięcia ściannaczyń lub jelit obciążonejest dużym ryzykiem związanym z kruchościątkanek. Szwy zakŁada się w małych odstępach i na dłuższy czas niż u osób bez EDS. MONITOROWANIE Kait'dy choty z EDS wymaga stałegomonitorowania. Należy dbać o utrzymanie właściwejsiły mięśni. W razie powtaruających się podwichnięć wykonuje się odpowiednie zabiegi ortopedyczne. SYTUACJE

SZCZEGOTNE

Ciqża Ciąża a kobiet z EDS wiąże się z ryzykiem dla matki i płodu. Istnieje zagtożenie przedwczesnym pęknięciem bton płodowych. Za\eca się rozwiązanie ciąży przez cię. cie cesarskie. ROKOWANIE Rokowanie za|eżyod postaci EDS. Poważne rokowanie co do życia wiąże się głównie z postacią naczyniową. We

2. lnnezespoty I. Zespół Marfana (p. rozdz. I.T.1) 2. \Yrodzona łamliwość kości (rozdz. VII.Ł.7) 3. Achond,roplasia (tozdz' VII,Ł.I ) 4. Kępki żółte rzekorrne (pseudoxanthorna elasticum) Rzadka (-U100 000), wrodzona (dziedziczenie autosomalne recesywne, rzadko dominujące) choroba tkanki )tącznej,charakteryzująca się zwyrodnieniem i zwapnie. niem włókien sprężystych, głównie w obrębie oka, naczyń krwionośnychi skóry.Ptzyczyn4 jest mutacja genu ABCC6 odpowiedzialnego za produkcję białka btonowego o nieznanej funkcji. Typowe są zmiany na dnie oka: w obrębie błony Brucha (pod nabłonkiem barwnikowym siatkówki) stwierdza się szarobrunatne lub czerwone' rozchodz4ce się promieniście od tarczy nerwu wzrokowego, smugi przypominające naczynia krwionośne. Wylewy krwi do siatkówki mogą doprowadzić do utraty wzroku. Zmiany zwyrodnieniowe w włóknach sprężystych warstwy środ. kowej ściany naczyil, krwionośnych są przyczyn4 zawałów serca, udarów mózgu i krwawień z przewodu pokarmowego. Skóra jest wiotka, maTszczy się, a ujęta w fałd bardzo wolno się rozprostowuje. W skórze stwierdza się drobne, płaskie żółtawegrudki wykazujące skłonnośćdo gromadzenia się w smugowate lub siateczkowate formy' Zmiany skórne są umiejscowione najczęściejw okolicach: pachowej,pachwinowej,bocznejpowierzchni szyi i w skórzebtzucha, Gojenie się ran nie jest zaburzone' Rozpoznanie ustala się na podstawie typowego obrazu klinicznego i histologicznego. Różnicowanie obejmuje: 1) żlółtakipłaskie powiek (xą,nthelasrnapalpebrae) (tyc. I,D.2-2) i żółtaki guzowate (ranthorna tuberosurn)I:ob wyniosłe skórne, zwykle na wyprostnych powierzchniach stawów kolanowych i tokciowych, występujące w hipercholesterolemii 2) skórę wiotką @utis lą,xa) - nie występujq zmiany grudkowe (p. niżej). Nie ma skutecznego leczenia choroby podstawowej. Należy systematycznie oceniać natząd wzroku i układ krążenia. 5. Skóra wiotka (cutis lara) określenie to dotyczy grupy wrodzonych lub nabytych chorób, w przebiegu których obserwuje się nadmiernie wiotką skórę. W postaci wrodzonej (dziedziczonejjako cecha autosomalna recesywna lub dominująca) stwierdza się mutacje genu elastyny lub genu fibuliny typu 5. Postać nabytą opisywano po leczeniu penicyliną lub jako zejściezapalnych chorób skóry. Skóra jest ścieńczała,wiotka i zwisa fatdami, co splawia, że chorzy mają starczy wygląd. Znaczne zvliotczenie

1767

Chorobytkanki |qcznejuwarunkowanegenetycznie skóry obserwuje się w miejscach ubogich w tkankę ttuszczową, tj. w obrębie powiek, płatków usznych i szyi. Zmianom skórnym często towarzyszą objawy narządowe pod postacią rozstrzeni oskrzeli i rozedmy płuc. Badanie histologiczne skóry ujawnia niedobór i rozpad włókien sprężystych. Bozpoznanie ustala się na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę zespół Ehlersa i Danlosa, który dodatkowo charakteryztĄe się nadmierną ruchomościąstawów. Nie ma swoistego leczenia choroby podstawowej. Zaleca się okresowe badanie uktadu oddechowego w celu wczesnego wykrycia rozstrzeni oskrzeli.

1768

reumatyczne choroby d

lnnechoroby uktaduruchu .2 ), z Ł.8),Mar iaP odo|ak- D awi d z(Ł i ak Eugeniusz JozefKuchar(Ł,1, ' 4 ), .3,Ł .5),AnnaFiIipow icz - Sosn ow(Łska lrenaZimmer mann- Gó r (Ł ska (Ł,6, t-'7) MariuszKorkosz

1.Zmiany W układzie ruchu związane z zaburzeniami hormonalnymi Zmiany w układzie ruchu towarzysz4ce chorobom gruczołówwydzielania wewnętrznego,określanejako endokrynoartropatie, w większościnie są swoiste, lecz stanowią jedynie skutek nadmiaru lub niedoboru określonego hormonu. Występują głównie w przebiegu: 1) cukrzycy 2) chorób tatczycy 3) chorób ptzytarczyc (rozdz. IV.C) 4) zaburzeń wydzielania glikokortykosteroidów (GKS) 5) zaburzeń wydzielania lub działania hormonu wzrostu (rozdz. IV.A.5.2 i IV.I.3)

1.1.Zmiany w ukfadzie ruchu związane z cukrzycą P. takźLe rozdz' IY.L.S. 1. Osteoartropatia cukrzycowa określenia,,osteoartropatia cukrzycowa'' i,,artropatia neurogenna'' mają zbliilone znaczenie. Pierwsze z nich określa zmiany kostno-stawowe stwierdzane u chorych na cukrzycę, a drugie oznacza uszkodzenie stawów pochodzenia neurogennego. W cukrzycy uszkodzenie nerwów czuciowych i układu autonomicznego uważa się za ptzyczyny uszkodzenia stawów, tak więc osteoartropatia cukrzycowa jest postacią artropatii neurogennej. Czasami uszkodzenie stawów u chorych na cukrzycę określasięjako neuroartropatię cukrzycową, a artropatię neurogenną -jako staw Charcota lub staw neuropatyczny. osteoartropatia występuje u 0,I_0,4vo chorych na cukrzycę, najczęściejw 6. i 7. dekadzie zyeia, z równą częstościąu obu ptci. Najczęściejdotyczy stawów stopy, rzadziej kolanowych, lub stawów kręgosłupa, a bardzo rzadko kończyn górnych. Zmiany są zwykle niesymettyczne (u 20Vochorych obustronne).

W mechanizmie powstawania osteoartropatii cukrzycowej główną rolę przypisuje się uszkodzeniu nerwów czuciowych, co powoduje upośledzenieodruchów regulujących napięcie mięśniowe.Uszkodzenie układu wegetatywnego otaz zaburzenia metaboliczne dodatkowo upośIedzająprocesy naprawcze. W pierwszym okresie dochodzi do podwichnięći przemieszczeń wynikłych z lszkodzenia torebek stawowych i rozluźnienia więzadeł, a następnie do zniszczenia chrząstek i kości,powstawania kościozrostówlub samoistnych amputacji ot az da)'szychzniekształceń. osteoartropatia cukrzycowa przebiega bezboleśnie. Początkowo chory ma trudności w chodzeniu wskutek nadmiernej ruchomości stawów, a potem pojawiają się obrzęk i wyraźne zniekształcenia. Często dołączają się zrniany skórne. W osteopatii cukrzycowej nie ma zaburzeń ukrwienia. W różnicowaniu należy uwzględnić zmia. ny zapalne stawów i nowotwory. Leczenie jest trudne. We wczesnym okresie należy odciąż'aćzajęty staw, najczęściej ptzez leżenie.Należy dążyć do unikania mikrourazów (np. ptzez dobór wtaściwego obuwia).W późniejszychokresach leczy się przede wszystkim powikłania (złamania kości). 2. Choroba zwyrodnieniowa stawów U chorych na cukrzycę typu 2 Chorobie sprzyja otyłość. choroba zwyrodnieniowa stawów występuje częściej i rozwija się wcześniejniż w populacji ogóInej.Dotyczy du. żych stawów (najczęściejkolanowych). U chorych na cukrzycę typu 1 nie stwierdza się zwiększonej częstościwystępowania choroby zwyrodnieniowej, z wyjątkiem zmian w małych stawach palców, mających raczej charakter wtórny do hiperostozy. W przebiegu cukrzycy występują częśeiejchoroby wywoływane przez kryształy (dna moczanowa i dna rzeko. ma). B. Cheiroartropatia cukrzycowa (pseudoskleroderma) ograniczenie ruchomości stawów związane z cukrzyeą opisano w 1957 rokujako zespół sztywnych rąk (ang.stiffhand syndrom.e).Istotą zespotu jest zgrubienie i stwardnienie skóry przypominające zmiany występujące u chorych na twardzinę (syn. pseudoskleroderma). Najczęściej zajęta jest skóra grzbietowej częścirąk, czemu towatzyszy zgrubienie pochewek ścięgnistychzginaczy palców.

1769

IE

InnecnoroDy uKraou rucnu Zmiany, zwykle trudno uchwytne, występują u 20_60vo chorych na cukrzycę, częściejw cukrzycy typu2, zvtłaszcza długotrwałej.Wiążą się z występowaniem innych powiktań, takichjak retinopatia' nefropatia i neuropatia. Główną dolegliwościąjest sztywność palców rąk i zmniejszenie sprawnościrąk. Typowe objawy: 1) objaw ,;ąkzłożonych do modlitwy'' - chory, składając ręce jak do modlitwy, nie potrafi zb|iżyćdo siebie powierzchni obu dłoni 2) objaw ,,ułożenia dłoni na płaskiej powierzchni'' chory nie potrafi tak przyłozyć ręki do płaskiej po. wierzchni, aby do niej całkowicie przylegata. W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić prze. de wszystkim twardzinę układową' Leczenie przy czy r'owe cheiroartropatii cukrzycowej nie jest zr'ane, Dobra kontrola glikemii spowalnia rozwój zmian. Istotne jest bezwzględne zaptzestanie palenia tytoniu, co może sugerować rolę mikroangiopatii w powstawaniu cheiroartropatii. Wskazana jest fizjoterapia. 4. Przykurcz rozcięgna dłoniowego (przyklłcz Dupuytrena) Polega na zgrubieniu i skróceniu rozcięgna dłoniowego powodującym trwate zgięcie palców (najczęściejIV i V). Występuje często u chorych na cukrzycę (u 40_60vo), częściejumęzczyzn i u osób z innymi zmianami w układzie ruchu w cukrzycy. Mechanizm przykurczu nie jest znany. Leczenie jest operacyjne. 5. Zapa|enie pochewek ścięgnistych zginaczy palców Często towatzyszy cheiroartropatii i przykurczowi Dupuytrena. Występuje u 5_33vochorych, częściejw cukrzycy typu 1. Najczęściejdotyczy palców III i IV. Istotq choroby jest występowanie guzka w pochewce ścięgnistej, który powoduje zablokowanie palca w zgięciu (tzw, palec cynglowy lub zatrzaskując!, an9.trigger finger), Bierne prostowanie palca jest bolesne i łączy się z charakterystycznym trzaskiem. W leczeniu stosuje się GKS p.o.w małej dawce, aw zaawansowanychprzypadkach koniecznejest leczenie operacyjne. 6. Zlepne zapalenie torebki stawu ramiennego Jest ogranic zającym ruch,,suchym'' zapaleniem torebki stawowej,występującym u <20vo chorych na cukrzycę, 2_3 tazy częściejobustronnie niż u osób bez cukrzycy, objawia się przewlekłym bóIem utrudniającym ruchy. Następstwem zapalenia jest tzw. bark zamtożony (ang. frozen shoulder)_rozdz. VII.J.1.1.W leczeniu stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ), GKS we wstrzyknięciach dostawowych oraz fizjoterapię. 7. Zespół' cieśni nadgarstka Występuje u -20vo chorych na cukrzycę. Przebieg kliniczny, rozpoznanie i leczenie nie różni się od zespołu występuj4cegou innych chorych (rozdz' VII.K.1). 8. Zawały mięśni szkieletowych Występują stosunkowo tzadko, u chorych z długoletnią cuktzycą, często ź|eIeczoną,objawem dominującym jest ostry ból w miejscu zawaŁu,najczęściej w mięśniachuda. Bóljest ciągły,nasila się przy ruchach, występujeznaczna bolesnośćuciskowa. W mięśniu można wyczuć twar. dy guz, któremu może towarzyszyć obrzęk i ocieplenie. Rozpoznanie ułatwia MR. w rozpoznaniu różnicowym

1770

nalezy uwzględnić pękniętą torbiel Bakera, ropnie, zmiany naczyniowe, krwiaki i nowotwory mięśni. Konieczne bywa wykonania biopsji. W leczeniu stosuje się leżenie w łóżku, leki przeciwbóIowe. objawy ustępują w ciągu kilku tygodni. Nawroty są częste. 9. Rozsiana samoistna hiperostoza szkieletu (syn. uogólniony samoistny nadmierny rozrost kości, choroba Forestiera) Jest chorobą dotycząca całegoszkieletu charakteryzują. cą się rozrostem kości,przede wszystkim w miejscach przyczepów ścięgnistych, niezależnym od czynników miejscowych, co prowadzi do zwiększenia masy ogólnej kośćca.Chorobajest uważana za odrębnąjednostkę nozologiczną, ale częściejwystępuj4c4 u chorych na cukrzycę. Uogólniony samoistny nadmierny rozrost kości występuje u 5_10vo osób w populacji ogólnej po 65. rz. i u l3-50vo chorych na cukrzycę. Chorobę cechuje rozrost kościw miejscach wnikania do kościścięgien,rozcięgien, torebek stawowych lub pierścieniawłóknistego. W trzonach kręgowych twotzą się rzekome osteofity, przypominające dzioby papuzie (ryc. VII.F-6). Występu. jąone najczęściejw dolnych kręgach piersiowych. W odcinku szyjnym mogą być skierowane do góry. U chorych stwierdza się też zgrubienie b]aszki wewnętrznej kości czołowej,gęstniejące zapalenie kości biodrowej (osteitis condensans ilii), rzadziej zmiany w stawach obwodowych. Nie występuj4 nadżerki stawowe ani cechy zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych. Choroba przebiega najczęściejbezobjawowo, może prowadzić do ograniczenia ruchów w stawach kręgosłupa lub stawach obwodowych' BóI towarzyszy zmianom w przyczepach ścięgnistych obwodowych (np. ścięgna Achillesa)' objawy uciskowe rdzenia kręgowego sątzadkie. Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu radiologicznego. W różnicowaniu należy uwzg|ędnić spondyloartropatie seronegatywne i chorobę zwyrodnieniow4 stawów. Choroba najczęściej nie wymaga leczenia. Wskazana jest fizjoterapia. Zaawansowane zmiany w obrębie kręgosłupa mogą wymagaó leczenia operaryjnego. 10. Osteopenia osteopenia częściejwystępuje u chorych na cukrzycę typu 1 (u 20-50Vo chorych). Przebieg kliniczny nie odbiega od innych postaci osteopenii i osteoporozy (rozdz. VII.I.1). 11. Inne zmiany 1) wapniejące zapalenie stawu barkowego - dochodzi do gromadzenia hydroksyapatytu w ścięgnie mięśnia nadgrzebieniowego;najczęściej bezobjawowe,ale moiLebyćprzyczyną bólu barku 2) amiotrofia cukrzycowa - cechuje się osłabieniem i za. nikiem mięśni obręczy barkowej, bólem kończyn dolnych i zniesieniem odruchów ścięgnistych

choroby reumatyczne ]Ę

1.2, fmiany w ukfadzie ruchu związane z chorobami tarczycy P. także rozdz. IV.B.S. Hormony tarczycy (HT) są niezbędne dla prawidłowego dojrzewania szkieletu, a ich niedobór w życiu płodo. wym może być przyczyną licznych wad rozwojowych kośćca.Dochodzi do tego jednak rzadko, ponieważ niedobór HT pochodzących z tatczycy płodu uzupełniają hormony ptzechodzące przez Łożysko od matki. HT zwiększająbardziej resorpcję niż tworzenie kości,aktywując osteok|asty za pośrednictwem osteoblastów' Za przekazywanie informacji z osteoblastów do osteokla. stów odpowiada prawdopodobnie insulinopodobny czynnik wzrostu I (IGF-I)' Wrażliwośćna HT jest modulowana ptzez 1,25(oH)2D3.Dodatkowym czynnikiem zwiększającym resorpcję kościmożebyć działanie cytokin prozapalnych (m.in. IL-1, IL-6), których wydzielanie nasila się pod wpływem HT. Do pośrednichmechanizmów oddziaływania HT na metabolizm kostny należy ich wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową.W rzadkich przypadkach nadmiar tyroksyny wywołuje objawową hiperkalcemię, ale bezobjawowe zwiększenie stężenia wapnia zjonizowanego stwierdza się l 20_40?o chorych z tyreotoksykozą. Nadmiar hormonów tatczycy jest teil przyczyną nadmieTnego wydalania wapnia z moczem, na,wet u chorych bez hiperkalcemii. Wykazano, żewskaźniki metabolizmu kolagenu u chorych dobrze koreĘą ze stężeniem hormonów tarczycy. Nadmiarowi lub niedoborowi hormonów tatczyey towarzyszą też zmiany stężenia białek niekolagenowych kości(np. osteokalcynyl.

1.2.1. Zmianyw przebiegutyreotoksykozy P. także rozdz. IV.B.3. 1. Osteoporoza wtórna Rozwój i zaawansowanie za|eży od nasilenia i czasu trwania tyreotoksykozy, a prawdopodobnie również od wspótwystępowania innych czynników sprzyjających osteoporozie. 2. Akropachia tarczycowa Niebolesny obrzęk palców rąk (ryc. vII.Ł'1-1), rzadziej stóp, połączony z podokostnowym zgrubieniem kości, zmiana swoista dla choroby Gravesa i Basedowa, prawdopodobnie o podłożu immunologicz|ayn, a nie bezpośrednie następstwo nadmiaru HT. Występuje bardzo rzadko (0,0lvo),najczęściejpo wielu ]atach trwania nadczynnościtarczycy. 3. Zapalenie stawów Ptzyczynowo związane z nadmiarem HT (ang. hyperthyroid rheutnatisłn) występuje rzadko. Dodatkowym czynnikiem etiologicznym mogą być zaburzenia immunologiczne towat zy szące tyreotoksykozie. Zapalenie do. tyczy najczęściejdużych stawów (stawy ramienne) i ustępuje po uzyskaniu eutyreozy w wyniku leczenia nadczynnościtarczycy. 4. Miopatia Może towatzyszyć tyteotoksykozie. Cechuje się osłabieniem mięśni,szczegó|nie bliższych, i różnego stopnia za.

Ryc. vll.Ł.l.1. Akropachia tarczycowa nikiem. Częste są ból i drżenia mięśnioraz skurcze. Aktywnośó kinazy kreatynowej w surowicy nie jest zwiększona. Zmiany stwierdzane w badaniu histologicznym wycinka mięśnii elektromiograficznym nie są charakterystyczne. U chorych znadczynnościątarczycy mogą się nasilać objawy miastenii'

1'2.2'ZmianyW przebieguniedoczynności tarczycy P. takżerozdz.IY.B. . U dorosłych zmiany stawowe występują najczęściej wtaz z innymi objawami niedoczynności tarczycy, ale mogąteż je wyptzedzać. 1. lVysięki stawowe Pojawiają się u -lla chorych, czasami mają charakter łagodnego zapalenia. Najczęściejdotycząobu stawów kolanowych, rzadziej skokowych lub małych stawów rąk i stóp. obrzęk tkanek okołostawowych może nasilać objawy obrzęku stawu. Płyn stawowy ma zwiększoną lepkość, bez cech płynu zapalnego. U 60-80vo chorych występują w płynie stawowym kryształy uwodnionego pirofosforanu wapniowego, a u wielu z nich - objawy chondrokalcynozy. (rozdz. VII.H) 2. Chondrokalcynoza W -I07o przypadków współwystępuje z niedoczynnością tarczycy, ptzy czym niedobór HT hamuje reakcję zapalną, jaką wywotują krysztaty pirofosforanu wapniowego. 3. Ifiperurykemia Występuje częścieju mężlczyzn z niedoczynności4 tarczycy, a|e rzadko jest przyczyną zmian stawowych występujących w dnie moczanowej' 4. Zapa|enie pochewek ścięgnistych zginaezy w okolicy nadgarstka W przeciwieństwie do innych zmian stawowych słaboreaguje na leczenie substytucyjne'Uważa się, żejest wynikiem miejscowego obrzęku i odkładania złogów proteoglikanowych. W leczeniu stosuje się wstrzyknięcia GKS w okolicę pochewek ścięgnistych. 5. Jałowa niedokrwienna martwica głowy kości udowej (rozdz' VII.Ł.6) Występuje częścieju chorych z długotrwałą niedoczynnościątarczycy. Jest prawdopodobnie związanaze zwięk-

1771

lEI

|nne choroby układu ruchu szonym stężeniemcholesterolu i miażdżycowymizmianami naczyniowymi. 6. Zespół cieśni nadgarstka (rozdz.VII.K.l) Występuje u blisko 80vo chotych z ntedoczynnościątarczycy. U większościchorych nie wymaga leczenia operacyjnego,ajedynie uzyskania stanu eutyreozy. 7. Artropatia neurogenna U chorych z niedoczynnościątatczycyczęsto występują objawy obwodowej neuropatii _ drętwienie i upośledzenie czucia wskutek obrzęku wokół włókien nerwowych oraz odcinkowej demielinizacji. Zabutzenia neurologiczne mogą prowadzić do wtórnych zmian stawowych typu stawu Charcota. 8. Zrniany w obrębie kości Może dochodzićdo zwolnienia przebudowy kości,czasami obserwuje się tendencję do skrzywień kręgosłupa i rozwoju garbu, mogą tez występować zwapnienia tkanek miękkich. 9. Miopatia Występuje u -40vo chorych. objawia się ostabieniem mięśni,łatwym męczeniem,sztywnoŚcią i bóIem mięśni oraz bolesnymi skurczami. Skurcze nasilają się po wysitku lub narażeniu na zimno. Charakterystycznymi cechami miopatii w niedoczynnościtarczycy, określanejjako zespół Hoffmana, jest ostabienie mięśnibliż,szych,przedłużonafaza relaksacyjna odruchów ścięgnistych,zaburzenia mowy i zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy. Zmiany elektromiograficzne nie są swoiste.

1.3.Zmiany W układzieruchu towa rzyszQGezaburzeniom wydzielania gIi kokortykosteroidów 1.3.1. ZmianyW przebieguzespołu Cushinga P. takżerczdz,IY,D.4, 1. Osteoporoza posteroidowa Rozwija się u prawie wszystkich chorych z zespołem Cushinga i u -507o chorych leczonych przewlekle GKS. GKS zmniejszająsyntezę białek (w tym kolagenu typu I) w osteoblastachi przyśpieszaj4ich apoptozę,zwiększają wydzielanie parathormonu, zmniejszają wchłanianie wapnia w ptzewodzie pokarmowym i sprzyjają zwiększonemu wydalaniu wapnia ptzez nerki, atakże zmniejsza. ją wytwarzanie androgenów w jądrach. Nie wiadomo, jaka jest zależność między dawką GKS i czasem ich stosowania a rozwojem osteoporozy.Zagrożenie zależy od dodatkowych czynników, takich jak wiek i pteć (większe u kobiet po menopauzie) i choroby towarzyszqce. Nie ustalono bezpiecznej dawki GKS. Leczenie osteoporozy posteroidowej- rozdz. VII.I.1. 2. Miopatia posteroidowa Rozwija się u 3/łchorych z zespołem Cushinga. Dotyczy mięśnibliższych, szczegóI:nieobręczy biodrowej' W badaniu biopsyjnym stwierdza się zanik włókien typu II, ale nie towarzyszy mu zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy. Zmiany elektromiograficzne mają 1772

charakter miopatyczny (rozdz.VII.C.5). Miopatia posteroidowa możewystąpić u chorych leczonych GKS z powodu zapalenia wielomięśniowego.Szybkie osłabienie siły mięśniowejjest oznaką miopatii posteroidowej lub pogorszenia choroby podstawowej. odmianą miopatii posteroidowej jest ostra mattwicza miopatia tzw. miopatia intensywnej terapii (ang. acute ruecrotizingmiopathy of inten,siuecore).Występujeona po podaniu GKS j.u. i jest spowodowanazarówno takim leczeniem, jak i innymi przyczynarni (np. polineuropatią, unieruchomieniem, zabur zeniarrri przewodz enia ner wowo-mięśniowego wskutek stosowania leków zwiotczających). objawia się dużym nagłym osłabieniemmięśni; chotzy zwykle wymagają mechanicznej wentylacji płuc.

1'3'2'Z mianyW pr z ebieguniedoczynn oś ci kory nadnerczy P. takze rozdz. IV.D.3. osłabienie mięŚni jest jednym z głównych objawów choroby Addisona. Najczęściejwystępuje u chorych przewlekle leczonych GKS, u których nagle zaptzestano ich stosowania lub wystąpiło zwiększone i niewyrównywane zapotrzebowanie na GKS, zwykle w czasie zakażeń lub stresu (np. po operacji). BóI mięśni,stawów i stan podgorączkowy występuj4 w tzw zespole odstawienia steroidów (ang, steroid withdrawal synd,rome)u chorych otrzymujących GKS z powodu innych chorób, np. astmy lub wrzodziejącego zapalenia jelit. Patomechanizm zespołu nie jest jasny. Należy go różnicować z zaosttzeniem choroby podstawowej,która była pr zy czy ną stosowania GKS.

2. Zaburzenia uktadu krwiotworczego w chorobach reumatycznych 1. Niedokrwistośó (rozdz' VI.D) Najczęściejwystępuje normochromiczna, normocytowa niedokrwistość chorób przewlekłych, gdyż'w proce. sie zapalnym zwiększa się produkcja cytokin TNF-cx, IL-1 i IFN-y, które hamują etytropoezę, osłabiają wydzielanie oraz biologiczną aktywność erytropoetyny oraz zmniejszajądostępność zelaza dla erytropoezy. U chorych przyjmujących NSLPZ możewystąpić niedokrwistość z niedobora że|aza wskutek przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmowego będqcego skutkiem ubocznym działania tych leków' Rozpoznanie nie zawszejest łatwe,ponieważgospodarkęże\azowązaburza istniejący stan zapaIny (stężenieferrytyny na|eżącej do białek ostrej fazy jest często zwiększone),a stoso. wane leki zmieniają objętośćerytrocytów (metotreksat wywołujemakrocytozę).Do ustalenia tozpoznania, poza stwierdzeniem zwiększonegowysycenia transferyny, konieczne bywa oznaczenie stężenia w surowicy ferrytyny

reumalvczne cnoroov Ef (zmniejsz one) i t ozpuszczalnego receptora dla transferyny (zwiększone)'a czasem ocena złogów ze|azaw szpiku. Wyrównywanie niedoboru że|azazalezy od stopnia jego niedoboru i nasilenia niedokrwistości _ ptzy średnim wybiera się drogę doustną, aprzy du,żym_ dożylną. Niedokrwistośó hemolityczna, za|eżna od przeciwciał typu ciepłego,występuje rzadko, głównie w toczniu rumieniowatym układowym (SLE); może jej towarzyszyć matopłytkowość(zespół Evansa) Iub leukopenia. Łagodna niedokrwistośćnie wymaga leczenia, w cięższej stosuje się GKS' w opornej naIeży tozstażyć splene. ktomię, a u chorych, u których nie można usunąć śledziony lub nie wystąpiła poprawa po zabiegu, stosuje się leki immunosupresyjne. Prowadzone s4 próby stosowania przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 (rytuksymab). Niedokrwistość aplastycz\a ograniczona wyŁącznie do erytrocytów może wystąpić w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) Iub SLE. W niektórych przypadkach objawy RZS mogą wyptzedzać ujawnienie się niedokrwistościw przebiegu zespotu mielodysplas ty cznego. 2. Zaburzenia układu białokrwinkowego Granulocytopenia w SLE jest zazwyczaj umiarkowana i nie wymaga leczenia, natomiast w zespole Felty'ego może być ciężka i występuje z |imfocytoz4 (dużeziarniste limfocyty w rozmazie krwi). Jest to neutropenia z autoimmunizacji (przeciwciała przeciwko granulocytom, supresja granulocytopoezy za|eżna od limfocytów T), cz asem towar zy szą jej małopłytkowość i niedokrwisto ść. W szpiku jest obecny naciek z dużych ziarnistych limfocytów (Iarge granules lymphocytes _ LGL). Konieczne ró żnicowan ie z biał aczką z du żymi limfoc y t ami or az z bi ałaczką włochatokomórkową. Inne przyczyny granulocytopenii to stosowanew leczeniu SLE leki (cyklofosfamid, metotreksat), upośledzenie krwiotworzenia w szpiku i hipersplenizm. W przebiegu choroby występują nawracającezakaż,eniai owrzodzenia kończyn dolnych, niekiedy też uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. W granulocytopenii przebiegającej z nawracającymi za. każeniami ropnymi lub zakażeniami opornymi na leczenie wskazane jest zastosowanieczynnika pobudzającego kolonie granulocytów (G-CSF) w celu utrzymania liczby granulocytów >1000/pl; stosuje się małe dawki G-CSĘ aby nie doszło do nawrotu zapalenia stawów i rozwoju zapalenia naczyń. Leukocytoza możemieć kilka postaci: 1) przejściowai odwracalna - np. w chorobie Stilla, SLE, ziarniniakowatości Wegenera, gotączce reumatycznej, RZS, zespole Reitera 2) odczyn białaczkowy, najczęściejszpikowy (w rozmazie krwi obwodowej obecne głównie granulocyty segmentowane i pałeczkowate, a|e tez metamielocyty, mielocyty, a w ciężkichpostaciach takżepromielocyty i mieloblasty) _ może wystąpić w SLE, układowym zapaleniu naczyń, zapaleniu skórno-mięśniow1tn lub wielomięśniowym 3) tzw. obraz leukoerytroblastyczny, tj. obecnośćerytroblastów i młodych komórek uktadu granulocyto. wego we krwi obwodowej_ może wystąpió w SLE. Zmiany ilościowe leukocytów w chorobach reumatvcznvch - tab. VII.Ł.2-1.

Tabe|aV||.Ł.2.1. Niektóre zmiany i|ościowe |eukocytów w chorobach reumatycznych limfocyty posp|enektomii |imfocytoza RZS,zespólFe|ty,ego, |imfopenia po Ieczeniu NSLPZ, so|ami złota i Wskutek immunosupresji (
guzkowe powięzi zapalenie tętnic, roz|ane zapalenie z eozynof||ią

eozynopenia po leczeniu GKS bazofile DazoTilla

KZ5

bazorytopenia po leczeniuGKS

3. Zabur zenia hemostazy Zwiększona skłonnośćdo krwawień wiąże się z: 1) wtórną małopłytkowością a) z immunizacji - wywołana ptzez przeciwciała prze. ciwpłytkowe; występuje u l5_20vo chorych na SLE, ruadztej w RZS, zespole antyfosfolipidowym (objawy, Tozpoznanie i leczenie - tak jak w małopłytkowościsamoistnejlrozdz. VI.J.1]) b) polekow4 (sole złota, sulfasalazyna, cyklofosfamid, metotreksat, NSLPZ) c) związaną z zespotem antyfosfolipidowym d) z nadmiernego zuzyciaw zespole rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC), w mikroan. giopatycznej niedokrwistości hemolĘcznej związanejz ostrym zapaleniem naczyń, w SLE 2) zabutzeniem czynności płytek krwi (przedłużenie czasu krwawienia) - kwas acetylosalicylowy,NSLPZ 3) obecnościąinhibitorów czynników krzepnięcia VIII lub IX - niekiedy w RZS, SLE, twardzinie uktadowej, ale także u osób starszych (55-75 |at),w ciąity i kilka miesięcy po porodzie. objawy: gtównie krwawienia do tkanek miękkich' czasem niebezpieczne krwawienia śródczaszkowe. Rozpoznanie: przedłużonyAPTT' zmniejszone stężeniaczynnika VIII lub IX, obecność inhibitora czynnika VIII lub IX. Przebieg: możIiwesamoistne remisje. Leczenie: immunosupresja (GKS, cyklofosfamid, azatiopryna, winkrystyna, cyklosporyna). Gotowośćdo zakrzepicy moze zwiększać: _ obecna dośćczęsto w RZS, czasem 1) nadpłytkowość w SLE po splenektomii, zazwyczaj umiarkowana, ale zdatza się zwiększenie liczby ptytek >1 mln/pl. Nasilenie trombocytopoezy w RZS wiąże się ze zwiększonym stężeniem IL-6. Liczba płytek krwi koreluje z ptzyśpieszeniem oB i może służ'yćjako wskaźnik aktywności choroby. 2) zespół antyfosfolipidowy(rozdz.VII. D.5). 4. Powiększenie węzłów chłonnych i śledziony Powiększenie węzłów chłonnych może mieć charakter odczynowy i najczęściejwystępuje w:

1773

lr

Inne choroby uktadu ruchu 1) SLE 2) RZs, zwłaszezaw zespole Felty'ego 3) chorobie Stilla 4) skrobiawicy. Powiększenie węzłów chłonnychutrzymuj4ce się kilka tygodni wymaga wykluczenia nieziatniczego chłoniaka złośliwego,szczególnie u chorych na SLE, mieszan4 krioglobulinemię typu II, RZS (2-15 razy częściejniż w ogólnej populacji, zwłaszcza u leczonych metotreksatem), a szczegóIniew zespoleSjógrena (nawetdo 40 razy częściej,zwtaszcza u kobiet).W zespole SjÓgrena w wyniku pozavtęzłowejakumulacji pobudzonych limfocytów B może się rozwinąć B-komórkowy chłoniak sttefy btzeżnej związany z błonąśluzową(mucosa associated lylnphoid tissue _ MALT), zajmujący głównie przewód pokarmowy (50% przypadków, najczęściejżołądek),rzadziej głowęi szyję, płuca, oczodół,skórę, tatczycę i sutek. Powiększenie śledziony,zwykle umiarkowane, obserwuje się w zespole Felty'ego, chorobie Stilla, SLE, RZS i skrobiawicy.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia chorobyjest nieznana. osteoartropatia przerostowa pierwotna jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, ale gen ma zwykle słabąpenetrację. Przyczyny postaci wtórnej - ryc. VII.Ł.3-1. Najczęstsza to rak niedrobnokomórkowy płuca. W patogenezie prawdopodobnie odgrywają rolę ptytkowy czynnik wzrostu (PDGF) i śródbłonkowyczynnik wzrostu (VEGF), których stężeniewe krwi zwiększa się w stanach niedotlenienia; ich źródłemmog4 też być komórki nowotworowe. Czynniki te powodują nasilenie angiogenezy i aktywację osteoblastów. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe Początkowo może nie być dolegliwości;później się pojawiają ból kości,szczególnie w obrębie goleni, oraz ból stawów i ograniczenie ich ruchomości. Typowe objawy przedmiotowe: 1) palce pałeczkowate- zmiany dotycząpalców rąk (ryc. vII.Ł.3-2), znacznie ruadziej stóp 2) zgrubienia okostnej wyczuwalne na powierzchniach kościniepokrytych mięśniami (okolice stawów skokowych, nadgarstków) i bolesnośćuciskowa tych miejsc 3) obrzęk, bolesnośći objawy obecnościpłynu w stawach - najczęściejkolanowych' skokowych i łokciowych 4) w postaci pierwotnej może wystąpić uogóInione pogrubienie skóry, która układa się w fałdy (pachydermoperiostosis,zespół Touraine'a, Solente'a i Gológo); równocześniezwiększona czynnośćgruczołów potowych i łojowych otaz zmiany trądzikowe 5) w postaci wtórnej miejscowej pałeczkowatośćpalców i zmiany okostnej mogą występować tylko w jednej kończynie. Pojawienie się objawów przemawiających za osteoar. tropatią przerostową u chorego z polineuropatią może zwiastowaćwystąpienie zespołuPOEMS (rozdz.VI.H.4).

przerostowa 3. Osteoartropatia Łac.osteoarthropathia hypertrophica ang. hypertrophic osteoarthropathy Ryshistoryczny 450 p.n.e. - pierwszyopischoroby(Hipokrates) 1890 _ pierwszynowożytny opis chorobyi jej zwiqzkuz chorobamipłuc (Mariei von Bamburger) 1935 _ pierwszyopis rodzinnego Występowania osteoartropatii (Touraine, przerostowej soIente,Go|ó)

DEFINICJA Osteoartropatia (syn. osteodystrofia)przerostowa to zespół objawów obejmujący: 1) pałeczkowatośćpalców 2) przewlekłe zapalenie okostnej kościdługich 3) zapalenie stawów. Klasyfikacja Osteoartropatia przerostowa: 1) pierwotna 2) wtórna - w przebiegu innych chorób. Szczegółowypodział'- ryc. VII.Ł.3-1. EPIDEMIOLOGIA Postać pierwotna choroby występuje 9 razy częściej u męizczyznniż u kobiet. Stwierdza się ją u -307o osób spokrewnionych z chorymi. Postać wtórna jest częstsza niż pierwotna. 1 7 74

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania obrazowe w RTG najwcześniejszezmiany to zgrubienie okostnej i nawarstwienie nowo tworzonej kości,zwłaszczawzdłuż, trzonów kościdługich (ryc. VII.Ł.3-3). Później dochodzi do przebudowy kości w obrębie paliczków paznokciowych, a nawarstwienie kościobejmujetakż,enasady (ryc. VII.Ł.3-4J:D).Szpara stawowa nie jest zwężona,nie do. chodzi do zaniku okotostawowegoani powstawania nadzetek. Angiografia wykazuje nadmierne unaczynienie przebudowanych kościz obecnościąpołączeńtętniczo-żylnych. MR wykazuje powstawanie nowej kości od strony kostnej zajmującejjamę szpikową. 2.Płyn stawowy Ma charakter niezapalny, dużą lepkość,liczba komórek nie przekracza 1000/mm3,a ich skład odsetkowy jest orawidłowv.

reumatyczne choroby f

pfuc choroby - mukowiscydoza _ włóknienie p|uc _ przew|ekłe zapa|enie pfuc - nowotwórpierwotny lub przerzutowy _ przetoki tętniczo-ży|ne _ międzyb|oniak

jelit choroby - choroba Crohna _ wrzodziejqce jelita zapalenie grubego - nowotwory z|oś|iwe

rozne - choroba Gravesa i Basedowa ł.|^.^-i^

_ rÓżnenowotwory - zespółPOEMSa - AIDS

u polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, bia|koM i zmianyskórne Ryc' Vll.Ł.3.1. K|asyfikacja osteoartropatiiprzerostowej(na podstawie:Martinez-LavinM. iwsp,, J. Rheumatol.,1993;20: 1286,zmodytikowane)

Przebieg postaci wtórnej za|ezy od choroby podstawowej. ROZPOZNANIE

Kryteria Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu palców pałeczkowatych oraz pogrubienia okostnej wzdłużLtrzonów kościdługich w RTG. Należy bezwzględniewykonać RTG klatki piersiowej, zwłaszczaw przypadkach o szybkim przebiegu, ze wzgIędu na zwiększone ryzyko występowania niedrobnoko. mórkowego raka płuca. Rozpoznanie różnicowe Ryc. v!l.Ł.3-2. Pierwotna osteoartropatia przerostowa _ pa|ce oałeczkowate

PRZEBIEG

NATUR.ALNY

W postaci pierwotnej zmiany pojawiają się w dzieciństwie i najczęściejnie nasilają się w wieku dojrzałym. Zmiany mogą się również tozpocząć w czasie dojrzewania i często zmniejszają się w ciągu 10_20 lat.

1) inne zapalenia stawów 2) nadczynnośćtatczycy z akropachią _ tozdz. IV.B.3.1 3) niedokrwistośćz niedoboru ze|aza 4) nowotwory kości 5) akromegalia 6) sarkoidoza 7) twardzina układowa ze zwapnieniami tkanek

1175

:I

Innechoroby ruchu uktadu Klasyfikacja Skrobiawicę dzieli się na ki]ka typów w zależności od gromadzonych białek we włóknach amyloidu oraz obrazu klinicznego (tab. VII.Ł.4-1).

EPIDEMIOLOGIA

Ryc. V||.Ł.3-3. Pierwotna osteoartropatia przerostowa _ odczyny o k o s t n o w e w n a s a d z i e i p r z y n a s a d z i e d a | s z e jk o ś c iu d o w e j p r a w e j

LECZENIE Rodzinnie występująca osteoartropatia przerostowa zwykle nie wymaga leczenia. Zmniejszenie dolegliwoŚci bólowych uzyskuje się, stosując leki przeciwbólowe i NSLPZ. W postaci wtórnej zasadnicze znaczenie ma leczenie choroby podstawowej, której opanowanie powoduje cofanie się objawów osteoartropatii przerostowej.obserwo. wano również poprawę po wykonaniu wagotomii, stosowaniu pamidronianu, kolchicyny i GKS. ROKOWANIE Osteoartropatia przerostowa pogarsza rokowanie w chorobie podstawowej.

4. Skrobiawica ang. am.yloidosis łac. amyloid,osis Rys historyczny 1854 _ pierwszy podobnymi opischoroby zezłogami do ce|u|ozy, (Virchov) barwiqcymi sięjodynq i kwasem siarkowym, zwanymi amy|oidem 1979 _ zaproponowanie podkreś|ajqcej nazwyB-fibryIoza, szczegó|nq (Glenned budowę w|ókien amy|oidu

DEFINICJA Skrobiawica (syn. amyloidoza) to grupa chorób, których wspóln4 cechą jest pozakomórkowe gromadzenie się w tkankach i narządach nierozpuszczalnych białek o budowie włóknikowej, zwanych amyloidem.

1 7 76

Częstość występowania skrobiawicy AL wynosi -51100 000. Rozpoczyna się zwykle po 40' rż,. Częstośćskrobiawicy AA szacuje się na
I PATOGENEZA

Etiologia i patogenezaskrobiawicy nie są w petni poznane. W powstawaniu amyloidu biorą udział złożonemechanizmy, takie jak: 1) mutacje białek prekursorowych prowadzącedo zmian właściwości fizy cznych 2) wadliwa proteoliza odpowiedzialna za powstawanie włókien B-strukturalnych 3) powinowactwo tych włókien do szczególnych tkanek i narządów 4) współudziałinnych białek i cząsteczek w tworzeniu złogów. Wspólne cechy amyloidu to: 1) budowa B-strukturalna w badaniu dyfrakcji promieniX 2) zie|ona dwójłomnośćpo zabarwieniu czerwienią Kongo w mikroskopie polaryzacyjnym po zabarwieniu eozynąi hematoksylin4 3) kwasochłonność 4) metachromazja (odmienna barwliwość)po zabarwieniu btękitem metylenowym w mikroskopii świetlnej. Postacie skrobiawicy tóznią się budową białek tworzących włókna amyloidowe oraz odmiennym obrazem i przebiegiem klinicznym. 1. Skrobiawica AL (pierwotna) Towarzyszy dyskrazji plazmocytów w wyniku powstania klonów tych komórek w szpiku kostnym. ZŁogi włó. kien amyloidowych składają się z monoklonalnych łań. cuchów lekkich immunoglobulin o masie <23kDa, złozonycJaz fragmentów częścizrrriennejimmunoglobulin. Występuje w przebiegu gammapatii monoklonalnych (rozdz.VI.H.4). 2. Skrobiawica AA (wtórna) Następstwo przewlekłegozapalenia lub zakażenia. Włókna amyloidowe składają się z fragmentów o masie 8 kDa i pochodzą z osoczowegoprekursora amyloidu A o masie 12 kDa - białka SAA, które jest białkiem ostrej fazy, pro.

reumatyczne choroby E Tabela Vll.t.4-1. Klasyfikacja skrobiawicy Budowa włókien

Manifestacjakliniczna

At

(rclubl) |ańcuchy |ekkie immunog|obu|in

- skojarzona pierwotna pIazmocytowym; może skrobiawica zeszpiczakiem (skóra, byćmiejscowa węzlychionne,pęcherz'o..y1)

AA

amyloid A

_ rodzinna gorqczka RZS, śródziemnomorska, skrobiawica wtórna(reahywna) zakażenia spory!oa!roĘ!i91przew|ek|e

ATTR

(wariant transtyretyna Met30)

polineuropatia rodzinna amyloidowa i kardiomiopatia

AApoA-1

apolipoproteinaA-1 (wariantArg 26 i Arg 60)

poIineuropatia rodzinna z nefropatiq

Agel

gelsolina(wariantAsn 187)

rogówki,nefropatia. rodzinnapoIineuropatia, zwyrodnienie siateczkowate neuropatianerwów czaszkowych

Afib

Ao, (wariantLeu554) fibrynogen

z nefropatiq rodzinnaskrobiawica

Alys

(wariant lizozym Thr56)

rodzinna skrobjawica z nefropatiq

łpąM

Br-mikroglobulina

d|ugotrwała diaIizoterapia

Ap

amyloldf

zespó|Downa,skrobiawi....ngioputiumózgowa chorobaAlzheimera,

AIAPP

amyloidwyspLangerhansa

cukrzyca tylu 2, insulinoma

skrobiawicaukładowa

skrobiawica miejscowa

Acal

kalrytonina

,.!,1'j!u.qjul.gŁq

Acys

cystatyna C (wariant Glu68)

skrobiawicza angiopatiamózgowa

wyd.7. Philadelphia, Elsevier, M.C.iwsp.,red.:Kelley'stextbook of rheumatology, M.:Anyloidosis. W:HarrisE.D.Jr BuddR.C.,Genovese na podstawie: Skinner 2005:1697-1704

dukowanym w wątrobie i transportowanym w osoczu przez lipoproteiny o dużej gęstości(HDL'). Wykazano, że nagły wzrost stężeń biatek SAA i CRP wiąże się z szybkim gromadzeniem się złogów amyloidu. Stężenia TNF-cr i IL-18 w osoczu chorych ze skrobiawicą AA są znacznie zwiększone. TNF-cr pobudza transkrypcję SAA w hepatocytach, aktywuje makrofagi konieczne do twotzenia włókien amyloidowych oraz uszkadza glikozaminoglikany, w ten sposób wspomagając powstawanie amyloidu. Wykazano,ze dużestężenieTNF-cr sptzyjarozwo. jowi skrobiawicy,nieza|eżnie od stężeńbiałek SAA i CRP. Czynniki ryzyka: 1) wiek >55 lat 2) czas trwania choroby podstawowej >8 lat 3) długo utrzymująca się kliniczna i biochemiczna aktywnośćchoroby (p. niżej) 4) współistniejące zakazenia bakteryjne. 3. Skrobiawica rodzinna Większośćpostaci dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca i jest spowodowana przez mutacje genów kodującychróżne białka (tab.VII.Ł.4-1)' OBRAZ

KLINICZNY

Obiawypodmiotowe i przedmiotowe Początek skrobiawicy jest na ogół nieuchwytny. 1. Skrobiawica AL 1) powiększenie wątroby lub śledziony (często pierwszy objaw) 2) obrzęki związane zbiałkomoczem i hipoalbuminemią oraz niewydolnościąserca 3) objawy obwodowej neuropatii czuciowej, zespołu cieśni nadgarstka (rozdz. VII.K.1)

4) biegunka lub zaparcie z:wiązane z dysfunkcją układu wegetarywnego 5) hipotonia ortostatyczna 6) objawy kardiomiopatii (u 50Vochorych, tozdz. I.J.2.6) 7) powiększony język - objaw patognomoniczny (u llvo chorych) 8) podbiegnięcia krwawe, z:właszczawokót oczu, wywo. tane absorpcją czynnika Xptzez włókna amyloidu 9) dystrofia paznokci 2. Skrobiawica AA obraz kliniczny w chorobach reumatycznych bywa różny u poszczególnych chorych i za|ezy od nasilenia zmian w tkankach i narządach. Niekiedy skrobiawica AA nakłada się na już istniejące zmiany naTządowe' powstają. ce w przebiegu choroby podstawowej. Objawy: 1) zespół nelczycowy (tozdz. V.D.5) i postępująca niewy. dolnośćnerek, świadczącao zr'aczr:yrlr uszkodzeniu nerek 2) biegunka i zespót złego wchłaniania (rozdz. III.A.4 i III.E.2) jako objawy zespołujelitowego w skrobiawi. cy AA, będącego następstwem zmian w przewodzie pokarmowym 3) objawy kardiomiopatii (u I07o chorych, rczdz. I.J.2.6) objawy pojawiajq się zwykle w późnym okresie choroby i wiążą się ze złym rokowaniem. 3. Skrobiawica AB'M 1) zespół cieśni nadgarstka (rozdz. VII.K.1) - zwykle pierwszy objaw 2) ból i obrzęk stawów, zwłaszcza dużych 3) patologiczne ztamania kości 4. Skrobiawica rodzinna ATTR W każdej rodzinie choroba rozpoczyna się w podobnym wieku i objawia się neuropatią czuciową i ruchowq, naj-

1777

r

|nne choroby ruchu układu pierw w kończynach dolnych, lub kardiomiopatią; często współistnieją obie manifestacje. Jedynym objawem zajęcia serca mogą być zaburzenia rytmu. Neuropatia autonomiczna objawia się zwykle biegunką i hipotonią ortostatyczną. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) białkomocz (najczęstszy pierwszy objaw) - występuje w skrobiawicy AA, AL i niektórych rzadkich postaciach rodzinnych 2) zwiększone stężeniekreatyniny w surowicy 3) zwiększona aktywność enzymów cholestatycznych w surowicy - w skrobiawicy AL 4) białka monoklonalne lub wolne łańcuchy lekkie w surowicy lub w moczu _ u 907o chorych ze skrobiawicą AL 2. Badanie morfologiczne Najczęściej wykonuje się biopsję podskórnej tkanki tłuszczowej powtok brzusznych, ze względu na małą inwazyjność i łatwą powtarzalność. Z pobranej tkanki tłuszczowej wykonuje się tozmaz, który po godzinnym suszeniu barwi się czerwienią Kongo i ocenia w mikroskopie polaryzacyjnym. Pojawienie się zielonej dwójłomności- w 60-70vo skrobiawicy AA oraz 80_907oAL lub ATTR _ oznacza dodatni wynik biopsji (ryc. VII.Ł.4-1). Ttogi amyloidu w kłębuszkach nerkowych - ryc. VB.5. 21{D. Typowe cechy w mikroskopie elektronowym - ryc. I.B.11-5]:oi -6.1!0. W celu okreśIeniatypu skrobiawicy wykonuje się badanie immunohistochemiczne z użyciem odpowiednich przeciwciał. Możliwa jest także diagnostyka genetyczna (za pomocą PCR) przy podejrzeniu postaci rodzinnych. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego, wyniku badania histologicznego i immunohistochemicznego. Jeśli się podejrzewa chorobę pomimo ujemnego wyniku biopsji podskórnej tkanki ttuszczowej powłok brzusznych, na|eirywykonać biopsję innego narz4du' np. nerki lub wątroby. LECZENIE 1. Leezenie choroby podstawowej w skrobiawicy wtórnej 1) choroby reumatyczne, zwłaszcza RZS a) leki modyfikujące przebieg choroby zmniejszają stężenia białek SAA i CRP w osoczu' ale w wielu przypadkach są mało skuteczne w leczeniu skrobiawicy lub przeciwwskazane. Stosowanie leków immunosupresyjnych (cyklofosfamid, chlorambucyl, azatiopryna) może zahamować rozwój skrobiawicy. b) blokery TNF-cr zmniejszają stężenie białek SAA i CRP w osoczu oraz białkomocz, a|e nie mają istotnego wpływu na gromadzenie się amyloidu 2) rodzinna gorączka śródziemnomorska - kolchicyna p.o. 0,5-"J, mg/d, stosowana przewlekle (skuteczna

1778

Ryc. V!!'Ł.4.1. Biopsja podskórnej tkanki tłuszczowej(barwienie c z e r w i e n i q K o n g o ) . Z i e | o n a d w ó j ł o m n o ś ćw ś w i e t | em i k r o s k o p u p o | a r y z a c y j n e g ow s k a z u j e n a o b e c n o ś ćz | o g ó w a m y | o i d u .

w leczeniu skrobiawicy również w przebiegu chorób reumatycznych) hamuje gromadzenie się amyloidu 3) szpiczak plazmocytowy (skrobiawica AL) - tylko u 50vo chorych można zastosować agresywne leczenie melfalanem j.u.' a następnie autologiczne ptzeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (tozdz. vLH.4.1) 2. Leczenie swoiste skrobiawicy 1) zmniejszenie wytwarzania białek prekursorowych włókien amyloidu poprzez leczenie przeciwzapalne i immunosupresyjne 2) hamowanie gromadzenia się amyloidu - kolchicyna p.o. 0,5-I mg/d w monoterapii (przy niskim OB, małym stężeniu CRP w surowicy i nieobecnościklinicznych objawów skrobiawicy) lub w skojarzeniu z cyklofosfamidem (w skrobiawicy objawowej) 3) ortotopowy ptzeszczep wątroby w skrobiawicy rodzinnej ATTR W fazie badań są leki hamujące powstawanie fibryli i ich odkładanie. 3. Leczenie zmian narządowych Za|eży od lokalizacji zmian i objawów. ROKOWANIE Sredni czas przeżycia chorych ze skrobiawicą AA szacuje się na -10 lat. Najczęstsząptzyczynązgonów jest nie. wydolnośćnerek' Nieleczeni chorzy na skrobiawicę AL ptzeżywają do roku od rozpoznania. Rokowanie pogarsza zajęcie serca.

reumatyczne Choroby

guzowaty i zapalenie 5. Rumień tkankitłuszczowej 5.1.Rumień guzowaty Łac.erythełnanodosum ang. erythema nodosurn DEFINICJA Rumieniem guzowatym nazywa się zapalne zmiany guzowate w tkance podskórnej, pojawiające się najczęściej na przedniej powierzchni goleni. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania szacuje się na 1_5/100 000 na rok. Rumień gllzowaty występuje znacznie częściej u kobiet (-90vo) niż,u mężczyzn, przeważnie między 30. a40'tż. Rumień guzowaty jest objawem wielu chorób, co utrudnia oszacowanie częstościjego występowania. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ptzyczyna występowania rumienia guzowatego nie jest znana' Uważa się, żew jego powstawaniu odgrywają rolę kompleksy immunologiczne, które są odpowiedzialne za reakcję zapalną. Czynniki, które mogą brać udziat w etiologii rumienia guzowatego: I) zakazenia a) paciorkowce b) prątki gruź|icy c) Yersinia d) Salmonella e) trąd f) wirusy - CMY HBV HCV EBV HIV 2) leki a) antybiotyki - szczególnie penicylina b) sulfonamidy 3) choroby a) sarkoidoza (jedna z najczęstszych ptzy czy n) b) przewlekłe zapalenie jelit c) choroby układowe tkanki ł.ącznej_ toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie wielomięśniowe i skórnomięśniowe,twardzina układowa, zapalenia naczyit d) zespół Sweeta 4) ciąia 5) doustne środki antykoncepcyjne.

OBRAZ KLINICZNY i przedmiotowe Objawypodmiotowe Pojawieniu się guzków towarzyszy często złe samopo. czucie, stan podgorączkowy lub gorączka, ból lub zapa|e-

go|eni Ryc. VIl.Ł.5-1.Rumieńguzowatyna przedniejpowierzchni

nie stawów, objawy zapalenia górnych dróg oddechowych, objawy ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, biegunka). na Guzki (ryc.VII.Ł.5.1) są umiejscowionenajczęściej przedniej, rzadziej na tylnej powierzchni goleni, jeszcze rzadziej na udach, pośladkach, ramionach, głowie i tułowiu. Zwyk|e mają średnicę1_1,5 cm' mogą się jednak zlewać ze sobą. Skóra w miejscu zmian jest zaczeT wieniona, nadmiernie ucieplona, nigdy nie ulega martwicy. Guzki są bolesne, utrzymują się 3-9 tygodni, goją się, nie pozostawiającblizn. Na ogółprzez kilka tygodni w miejscach guzków pozostająbrunatne przebarwienia. Zespół objawów, w którym rumień guzowaty wystę. puje wraz z zapa\eniem stawów (najczęściejskokowych lub kolanowych) i obustronnym powiększeniem węzłów chłonnych wnęk płucnych, nosi nazwę zespołu Lófgrena - jest to postać sarkoidozy (tozdz.II.E.2). w badaniachpomocniczych Nieprawid|owości 1. Badania laboratoryjne Pojawieniu się guzków towarzyszą: 1) wzrost OB (u 60-857o) 2) leukocytoza z przewagą neutrofilów 3) zwiększone stężenie immunoglobulin (często) 4) zwiększona aktywnośćaminotransferaz w surowicy. 2. RTG klatki piersiowej U chorych na sarkoidozę można stwierdzić powiększenie węzłów wnęk płucnych lub zmiany w miąższu płucnym (rozdz.II.E.2).Jest także pomocny przy wykluczaniu lub potwierdzaniu zmian spowodowanych zakażeniem gtuźliczym. 3. Badanie histologiczne Biopsja guzków wykazuje obecnośćnacieków składających się początkowo z limfocytów, w okresie późniejszym takze z granulocytów, i zmiany zaktzepowe w naczyniach. Nigdy nie dochodzi do martwicy. Wykonywanie biopsji niejest na ogół potrzebne do ustalenia tozpoznania. Wykonuje się ją wyjątkowo, np. gdy zachodzi koniecznośćróżnicowania z-chorobąWebera i Christiana. PRZEBIEG

NATURALNY

Rumień guzowaty najczęściejustępuje po uptywie 2_8 tygodni. U okołopołowy chorych występują nawroty' najczęściejw zimie i wiosną.

1779

Innechoroby uktadu ruchu ROZPOZNANIE Kryteriarozpoznania Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych i wyniku badania histologicznego wycinka skóry.

kojarzenia się panruiculitis z zapa|eniem stawów, chorobami trzustki i innymi zespołami chorobowymi. Zmiany zapalne mog4 być powodowane przez wolne kwasy tłuszczowe. Cząsteczki lipidów uwalniane z rozpadających się komórek tłuszczowych mogą być opłaszczaneprzez IgG i fagocytowane.

Rozpoznanie różnicowe 1) zapalenie tkanki tłuszczowej (p. niżej) 2) zmiany w tkance podskórnej wywołane bezpośrednio przez zakażenie (najczęściejgronkowcowe) 3) zakrzepowe zapalenie żyŁpowierzchownych 4) zapalenia naczyń skóry, np. pokrzywkowe zapalenie naczyń (tozdz. VII.D. 10). Różnicowanie powinno dotyczyć chorób, którym rumień guzowaty najczęściejtowarzyszy (p. wyżej). LECZENIE Leczeniejest ukierunkowane głównie na chorobę podstawową. objawowo stosuje się NSLPZ, aw razie braku poprawy - GKS, pamiętając,że ich stosowanie możezaos. trzyć ptzebieg takich chorób, jak gruźlica lub chłoniak. ROKOWANIE Rokowanie za|eży od choroby podstawowej, sarkoidozy lub nieswoistego zapalenia jelit.

najczęściej

5.2. Zapalenie tkanki tłuszczowej łac.panniculitis ang. panniculitis

Panniculitis jest to odczyn zapalny spowodowany martwicą komórek tłuszczowych. Choroba obejmuje głównie tkankę podskórną, ale możedotyczyćtkanki tłuszczowej w każdym innym miejscu, atakżeprzebiegać z objawami ze strony wielu uktadów i narządów. I PATOGENEZA

Ptzyczyna choroby nie jest zrlarla. Czynniki mogące zapoczątkować objawy to: 1) czynniki fizyczne (urazy), także związane z celowym uszkodzeniem skóry i tkanki podskórnej przez chorego (nakłucia, skaleczenia) 2) substancje chemiczne działającezewnętrznie 3) zaburzenia biochemiczne w ustroju (niedobór antytrypsyny a, wzmożente aktywności enzymów trzustkowych) i zakaż,enia' objawy panniculitis towarzyszą czasem innym uogóInionym chorobom tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy),zespotom limfoproliferacyjnym, histiocytozie. Mechanizm powstawaniazmianmartwiczych wtkance ttuszczowej nie jest wyjaśniony,podobnie jak ptzyczyna

't780

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe opisano kilka postaci klinicznych p anniculitis. Najczęściej tozpoznaje się postać samoistną (choroba Webera i Christiana, ang. relapsing febrile nodular panniculitis). Jej głównym objawem są bardzo bolesne guzowate zmiany w tkance podskórnej, umiejscowione przeważnie na kończynach, ruadziej w okolicy tułowia, występujące najczęścieju kobiet rasy białej.Rzut chorobyjest często poprzedzany bólem stawów i mięśnioraz stanem podgor4czkowym. Zmiany w tkance podskórnej utrzymują się przez kilka tygodni' gojq się pozostawiając ',talerzykowate'' blizny.Rzadziej dochodzi do powstawania przetok, zktórydn wydobywa się oleista' jałowa treść.W przebiegu choroby dochodzi czasem do zapalenia stawów, błon surowiczych, nerek, uszkodzenia wątroby i układu krwiotwórczego. Jedną z postaci panniculitis jest współwystępowanie guzków w tkance podskórnej z chorobami trzustki (zapaleniem, torbielami rzekomymi, uszkodzeniem pourazowym' niedokrwieniem _ tozdz' III.H). W niektórych przypadkach dołączasię zapalenie stawów i wówczas powstaje triada objawów _ panniculitis, arthritis, pancrecltitis. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych

DEFINICJA

ETIOLOGIA

OBRAZ

1. Badania laboratoryjne Podczas tzutów choroby występują: l) znaczny wzrost OB 2) leukocytoza z przewagą neutrofilów 3) niedokrwistość 4) niekiedy biatkomocz oraz zwiększona liczba erytrocytów i leukocytów w osadzie moczu 5) zwiększona aktywnośćlipazy w surowicy - u chorych ze zmianami w trzustce. 2. Badania histologiczne Badanie histologiczne wycinka pobranego z miejsca zmienionego zapalnie we wczesnym okresie choroby wykazuje martwicę komórek tłuszczowych, obecnośćmakrofagów zawierających sfagocytowane lipidy (ryc. VII.Ł.5-2.ID), zmiany zaktzepowe w naczyniach. W późniejszym okresie widoczne jest wtóknienie. 3. RTG RTG zajętych stawów mogą wykazać zwężenieszpar stawowych i ogniska osteolizy w obrębie kości. PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg panniculitis za|eżyod postaci choroby i chorób współistniejących.W postaci samoistnej choroba przebiega rzutami.

reumatyczne choroby E ROZPOZNANIE

Kryteria Podstawą rozpoznania jest stwierdzenie typowych zmian w badaniu histologicznym. Istotne jest stwierdzenie, czy oprócz zmian w tkance podskórnej występują też inne, które mogą mieć związek z panniculitis (np.panniculitis możebyć pierwszym objawem choroby trzustki). Rozpoznanie różnicowe W różnicowaniu należy wziąć pod uwagę następujące choroby: 1) rumień guzowaty 2) zmiany w tkance podskórnej wywołane bezpośrednio ptzez zakażenie. Istotne jest stwierdzenie, czy mamy do czynienia z postacią samoistną choroby, czy jest ona składową innego zespołu chorobowego. Należy także wykluczyć umyślneuszkodzenia skóry u osób z zabutzeniami psychicznvmi.

LECZENIE Samoistne panniculitis leczy się, stosując NSLPZ, a w rzutach o ciężkim przebiegu - GKS lub leki immunosupresyjne - cyklosporynę lub cyklofosfamid. ROKOWANIE Rokowanie za|eiLy od czynnika wywotującego chorobę, zmian natządowych i ewentualnych powikłań.

ja|owakości 6. Martwica łac. osteonecrosis ang. auascul&r necrosis, aseptic necrosis, ischernic necrosis Rys historyczny (Russell) 1794 - pierwszy opischoroby jałowej (Koenig) 1888 _ odróżnienie od niejałowej martwicy kości (Axhausen) t910 - wprowadzenie terminu necrosiś, ,,aseptic

DEFINICJA Martwica jałowa kości jest wynikiem niedokrwienia i obumarcia składników komórkowych tkanki kostnej i przylegającego szpiku kostnego. Nie stanowi odrębnej jednostki chorobowej, lecz końcowe stadium różnych zaburzeń ukrwienia kości.

EPIDEMIOTOGIA Większośćprzypadków wykrywa się <50. tz., częściej u mężczyzn niż kobiet (8:1),prawdopodobniez powodu czestszvch urazów.

ETIOLOG!A I PATOGENEZA Przyczyny: I) urazy (-50vo), zwłaszcza złarr'anie bliższego odcinka kościudowej 2) pr zy czy ny nieurazowe : a) choroby autoimmunologiczne, zwłaszcza SLE, zespół antyfosfolipidowy i RZS b) stosowanie glikokortykosteroidów (GKS), szczeg6|nie p.o. i dostawowo, lub innych leków immunosupresyjnych (metotreksat) _ ryzyko za|eżyod dawki dobowej (zwiększenie dawki prednizonu o kaiLde20 mg zwiększa ryzyko o \vo),a w mniejszym stopniu od czasu trwania kortykoterapii ]ub od dawki łącz. nej; zagroż,eniepojawia się przy stosowaniu >20 mg/d prednizonu (lub równoważnej dawki innego GKS) przez >30 dni; podawanie dużych dawek l.u. prawdopodobnie nie zwiększa ryzyka martwicy. c) nadużywanie alkoholu _ tazem ze stosowaniem GKS odpowi ada za 60_90voprzypadków nieurazowej martwicy kości;dotyczy 2_5vo alkoholików d) zespoty mieloproliferacyjne e) napromienianie fl dna moczanowa ei) przew]ekłe zapalenie trzustki h) choroba Gauchera i) hemoglobinopatie np. niedokrwistość sierpowatokomórkowa j) trombofilie k) choroba kesonowa 3) idiopatyczna martwica jałowa(40%o martwicy niezwiązanej z urazem) - np. martwica jałowa głowy kości udowej u dzieci (choroba Legga, Calvógo i Perthesa). Najczęściejwystępuje martwica jałowa głowy kości udowej, rzadziej kłykci kości udowej, głowy kości ramiennej, bliższej nasady piszcze|i, kościskokowej i kości nadgarstka. Zmiany mogą być obustronne, najczęściej w przypadku głowy kościudowej. Martwica jest wynikiem niedokrwienia podkorowego fragmentu kościgąbczastej i przyległego szpiku kostnego. W przypadkach pourazowych niedokrwienie jest skutkiem uszkodzenia tętnic zaopatrujących fragment kości,natomiast w przypadkach nieurazowych dochodzi do niedokrwienia fragmentu kości wskutek ucisku naczyń (spowodowanegoptzez zwiększenie objętościkomórek tłuszczowych szpiku kostnego lub jego nacieczenie), zakrzepicy, zatorów (ttuszczowych, materiałem zakrzepowym' pęcherzykamiazotu w chorobie kesonowej) i mikrozłamań. Za martwicę posteroidową przypuszczalnie odpowiada kilka czynników, takich jak zwiększenie objętościszpiku kostnego, wzrost ciśnieniawewnątrzkostnego i mikrozatory.

1181

E

Inne choroby uktadu ruchu OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe 1) Bó1 okolicy zmienionej chorobowo, w przypadku martwicy głowy kościudowej zlokalizowany w pachwinie i pośladku,promieniujący do wewnętrznej powierzchni uda i kolana. Nasila się przy obciążaniu stawu podczas chodzenia, ale u -407o chorych występujeteż w spoczynku i w nocy. Bóljest wywołany przezniedokrwienie tkanki kostnej, wzrost ciśnieniawewnątrzkostnego,mikrozłamania i zniekształceniapowierzchni stawowej. Może wyprzedzać objawy radiologiczne martwicy o wiele tygodni, a nawet miesięcy. 2) Krótkotrwała sztywnośćporanna wynosząca <60 min, odróżniająca zmiany martwicze od zmlan zapalnych, np. w RZS, w którym sztywnośćporanna trwa zwykle >60 min. Zaktes ruchów w stawie nie jest ograniczony az do momentu zvtężeniaszpary stawowej i wystąpienia wtórnych zrnian zwytodnieniowo-wytwórczych. 3) W zaawansowanej martwicy w obrębie stawu biodrowego lub kolanowego dochodzi do skrócenia kończyny i utykania.

R y c . V l | ' Ł . 6 - 1 . M a r t w i c a j a ł o w a s a m o i s t n a g ł o w y k o ś c iu d o w e j _ z a p a d n i ę c i es i ę p o w i e r z c h n i s t a w o w e j g ł o w y k o ś cui d o w e j z o d d z i e leniem martwiczego fragmentu kostnego (strzalkagruba), poszer z e n i e s z p a r y s t a w o w e j , w g ł o w i e k o ś c iu d o w e j o g n i s k a o s t e o | i t y c z n e z e s k I e r o t y c z n qp r z e b u d o w q ( s t r z a t k ic i e n k i e )

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1 Badania laboratoryjne Nieprawidłow ościzalezne od choroby podstawowej. 2. Badania obrazowe 1) RTG We wczesnym okresie choroby nie stwierdza się żadnych zmian poza niewielką osteopenią (wtedy najlepszą metodą jest MR - p. niżej).Szerokośćszpary stawowej pozostaje niezmieniona. Następnie w zakresie koŚci gąbczastej pojawiają się ogniska osteolityczne (resorpcja obumarłejtkanki kostnej), oddzielenie martwiczego fragmentu kostnego (martwaka) i przebudowa osteosklerotyczna (intensywne, kompensacyjne kościotworzenie).Wraz z postępem zmian martwiczych i zapadaniem się powierzchni stawowej szpara stawowa ulega poszerzeniu (ryc. VII.Ł.6-1). Zwężenie szpary stawowej i nierówność powierzchni stawowej uwidacznia się późno, kiedy powstają wtórne zmiany zwyrodnieniowo-wytwórc ze (ryc. vII.Ł.6 -2). 2) Scyntygrafia Badanie z użyciem 99-Tc ujawnia zwiększony wychwyt znacznika z powodu nasilonego kościotworzenia i zwiększonej aktywności metabolicznej tkanki kostnej w okolicy martwaka. Badanie przydatne we wczesnym okresie, kiedy nie ma jeszcze zmian w RTG' ograniczenia to trudnościw ocenie dużych obszarów niedokrwienia (wtedy wychwyt znacznika jest zmniejszony)i niemożność oceny zmian obustronnych (konieczne porównanie z obtazerrrstawu po prze. ciwległej stronie). 3) MR Metoda z wyboru we wczesnym okresie choroby, charaktetyzująca się największą cnlłościąi swoistością (>957o)w wykrywaniu martwicy kości.Stwierdza się linijne ostabienie sygnału (w obrazach T''. i T,-za|ez17Bf

R y c . V l l . Ł . 6 - 2 . M a r t w i c a j a ł o w a k o ś csi t a w u k o | a n o w e g o p o d o s t a w o w y c h w s t r z y k n i ę c i a c h g | i k o k o r t y k o s t e r o i d u_ z w ę ż e n i e s z p a r y stawowej w częścibocznej, zwyrodnieniowy odczyn pro|iferacyjny na krawędziach powierzchni stawowych, zmiany osteoIityczne i d o w e j i p i s z c z e | o w e jz o d d z i e | e n i e mm a r t w i c z e . w nasadach koścu go fragmentu (strzałka)kłykcia przyśrodkowego kościpiszcze|owej.

nych)

na granicy

martwaka

i niezmienionej

tkanki

kostnej.

P R Z E B I E G N AT U R A L N Y Niedokrwienie fragmentu podchrzęstnego kościgąbczastej powodujejego obumar cie, zniekształcenie powierzchni stawowej i wtórne zmiany zwyrodnieniowo-wytwór-

cho,.oby,.u'uty.,n. Ę cze w stawie. Tylko w lŻvo przypadków martwicy kości gąbczastej nie dochodzi do deformacji powierzchni stawowej i wystąpienia dolegliwościbólowych; na RTG zmiany są wówczas widoczne jako małe ogniska sklerotyczne, tzw. wyspy kostne. W -50vo przypadków martwicy jałowej gtowy kości udowej zmiany dotyczą również strony przeciwległej,ale długo mogą nie powodować dolegliwości.Tylko w -30vo ptzlpadków martwicy jatowej głowy kości udowej rozpoznanych przed zapadnięciem się kości podchrzęstnej i deformacją powierzchni stawowej udaje się uniknąć leczenia operacyjnego.

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie wyników badań obrazowych. Rozpoznanie różnicowe Właściwerozpoznanie jest szczegóInie ważne w początkowym okresie choroby, kiedy nie majeszcze żadnych typowych zmian radiologicznych, gdyż w częściprzypadków moż]iwe jest leczenie zachowawcze' W okresie zmian zaawansowanych leczenie jest takie samo, niezależnie od przyczyny choroby (w przypadku martwicy gtowy kościudowej _ endoprotezoplastyka). Różnicowanie obejmuje różne zespoty bólowe w danej okolicy, dotyczące: 1) stawów - choroby zapalne, zmiany zwyrodnieniowo-wytwórcze, choroby wywołane przez odkładanie się kryształów 2) struktur okołostawowych - zapalenie kaletek, poche. wek ścięgien,przyczepów mięśnii więzadet 3) kości_ złamania, nowotwory, zakażenia, choroby me. taboliczne kości otaz związane z: 4) zespołami z ucisku (usidlenie nerwów obwodowych) 5) chorobami naczyń obwodowych - miażdżyca tętnic biodrowych w przypadku bólu biodra i uda. LECZENIE Leczeniezachowawcze Polega na zapobieganiu zapadaniu się powierzchni stawowej i wtórnym zmianom zwyrodnieniowo-wytwórczym. Nie ma sposobów leczenia zachowawczego o udowodnionej skuteczności.Za|eca się odciążanie stawów nośnychw przypadku lokalizacji zmian w ich obrębie, przez 4_8 tygodni (kule, laski) oraz stosowanie leków przeciwbólowych. Leczenieoperacyjne W początkowym okresie, przy zachowanej szerokości szpaly stawowej, dąży się do zahamowania postępu zmian' Najlepsze efekty uzyskuje się dzięki zabiegowi dekompresji (usunięciu fragmentu martwiczego kości), co zmniejsza ciśnieniewewnątrzkostne, z równoczesnym przeszczepieniem fragmentu kościg4bczastej z naczyniami i niekiedy chrząstką stawową. Zabiegi te jednak nie zav{szesą skuteczne.

W zaawansowanych przypadkach, kiedy dochodzi do zwężenia Szpary stawowej, wszczepia się endoprotezę stawu, zwłaszczabiodrowegoi kolanowego. MONITOROWANIE Postęp choroby ocenia się na podstawie seryjnych RTG lub MR.

PoWIKŁANIA 1) przewlekły zespół bólowy 2) dysfunkcja stawu z powodu zaawansowanych wtórnvch zmian zwvrodnieniowo.wvtwórczvch ROKOWANIE Dostępne są tylko dane dotyczące martwicy jałowej głowy kościudowej. W przypadku martwicy ŚL\va powierzchni głowy kościudowej rokowanie jest korzystne. Gdy zachowanajest szerokośćszpary stawowej,leczenie zachowavlcze w lts_\Svo przypadków pozwala na utr zy manie prawidtowej funkcji stawu biodrowego. Wykonanie w tym okresie zabiegu dekompresji zwiększa ten odsetek w zakresie 47-84Vo, a dodatkowe ptzeszczepienie kościgąbczastej (np. unaczynionego fragmentu strzałki) umożIiwia utrzymanie prawidłowej czynnościstawu bio. drowego w ciągu 5 lat u >807ochorych.

7.Dysp! aĄekostno.stawowe łac.osteochondrodysplasiae ang. bone andjoint dysplasias, osteoch ondr odyspIa si a s DEFINICJA Dysplazje kostno-stawowe(osteochondrodysplazje) są następstwem nieprawidłowej osteogenezy, chondrogenezy i innych zaburzeń wzrostu i rozwoju trzonów, przynasad, nasad i chrząstek nasadowych rozwijających się kościdługichi trzonów kręgów. Często prowadzą do upośledzeniaczynnościstawów obwodowychi kręgosłupa. EPIDEMIOLOGIA Zdecydowana większośćdysplazji kostno-stawowych występuje bardzo rzadko (1 na 10 000-50 000 urodzeń). Najczęściejspotykanymi u dorostych są: wrodzona dysplazja stawu biodrowego i choroba Scheuermanna. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Większośćdysplazji jest uwarunkowana mutacją genu lub genów bądź niedoborem białek biorących udział w tworzeniu kości.

1183

3I

ruchu |nne choroby układu choroba ujawnia się w okresie pokwitania. W 60vo ptzypadków występuje ból pleców. Leczenie jest zachowaw. cze (rehabilitacja, leki przeciwbólowe); rzadko konieczne jest leczenie operacyjne. U dorosłych ww. zmiany pre. dysponują do wcześniejszego z1nłytodnienia krążków międzykręgowych (dyskopatii) i trzonów kręgów (ryc. VII.Ł.7-5). Dysplazieprzynasady

Ryc. Vl|'Ł.7-1.Schematczęści kości długiej

OBRAZ

KLINICZNY

W zależności od lokalizacji dominujących zaburzeń wzrostowych wyróżnia się dysplazje:nasady, przynasady, trzonu i chrząstki nasadowej(ryc. VII.Ł.7.1). Dysplazjenasady 1. Wielonasadowe zaburzenie kostnienia śród. chrzęstnego Zmiany lokalizują się najczęściejw obrębie stawów biodrowych, kolanowych, skokowych i nadgarstków. U dorosłych głównym objawemjest ból bioder i kolan orazbó| kręgosłupa.Wzrost dorosłychjest mniejszy niż średnia defektu' Często w populacji,proporcjonalniedo ciężkości dochodzi do przedwczesnych, upośledzających sprawność ruchową zmian zwyrodnieniowo-wytwórczych w stawach (ryc. VII.Ł.7-2 to). 2. Dysplazje kręgowo.nasadowe optócz zmian w nasadach kościdługich wspólną cechą są typowe zmiany trzonów kręgów, które są płaskie i mają skrócony wymiar przednio-tylny (platyspondylia), cojest ptzyczynąkrótkiej szyi i skróconego tułowia. 3. Wrodzona dysplazja stawu biodrowego Zaburzenie rozwojowe dotycz4cegłowykościudowej i pa. newki stawu biodrowego. Nierozpoznana lub źIe|eczona dysplazja stawu (lub obu stawów) objawia się u dorosłych wczesnymi zmianami zwyrodnieniowo-wytwórczymi, które powodują ból, skrócenie kończyny, ograniczenie zakresu ruchów w stawie i upośledzeniezdolnościporuszania się. Typowe objawy radiologiczneto płytka i stro. ma panewka oraz spłaszczona głowa kościudowej (ryc. VII.Ł.7-3).Leczeniem z wyboru u dorosłychjest wszczepienie endoprotezy stawu biodrowego. 4. Choroba Scheuermanna (bolesna kifoza młodzieńcza, ang. uertebral osteochondritis) Dotyczy kręgosłupa piersiowego lub lędźwiowego.Ptzyczyną jest nieprawidłowe kostnienie płytki granicznej (chrzęstno-kostnej)trzonu kręgu. Materiał jądra miażdżystego wpukla się poprzez słabą płytkę graniczną w istotę gąbczastq ttzonów kręgów, co jest widoczne na RTG w postaci tzw' glzków chrzęstnych Schmorla. Dochodzi również do klinowatego zntekształcenia trzonów kręgów, co powoduje pogłębienie kifozy w odcinku piersiowym kręgosłupa (tyc. YII'Ł.7-4ł9). Najczęściej 1784

1. Hipofosfatazja Optócz zmian radiologicznych w przynasadach wielu kościstwierdza się bardzo małą aktywność,fosfatazy zasadowej w surowicy (kryterium rozpoznania) otaz z.większone stężeniew surowicy i wydalanie z moczerr' fosforyIoetanolaminy. U dorosłych zmiany radiologiczne w kość. ctl',z towatzyszącym bólem kościi stawów, należy tóż,nicować,z osteomalacją(tozdz. VII.I.2). 2. Dysplazja czaszkowo-przynasadowa Zmiany kostne powodują skoliozę, koślawość kol'an, zł'amania patologiczne oraz bóI stawów i osłabieniemięśni. Występuje sklerotyczna przebudowa kości czaszki, hiperteloryzm oczny i szeroki płaski nos. Dysplazjetrzonu 1. }Yrodzona łamliwośó kości (osteogenesisimperfecta) Grupa chorób, których wspólnq cechą jest samoistna łamliwość kościoraz niebieskie zabarwienie twardówek' Większośćprzypadków jest dziedziczona autosomalnie dominująco. U >90vo chorych występuje mutacja jednego z genów kodujących kolagen typu I. W 50vo przypadków przebieg choroby jest łagodny, a w pozostałych dochodzi do wielokrotnych złamań, szczególnie kończyn dolnych, czego efektem jest niski wzrost. Nadmierna wiotkośćwięzadeł wywołuje nadmierną ruchomośćstawów i zniekształcenie kręgosłupa. 2. Idiopatyczna nabyta hiperplazja trzonów kości Ból stawów pojawia się w późnym dzieciństwie lub u młodych dorosłych. Towarzyszy mu ograniczenie zakresu ruchów w stawach, przykurcze, upośledzenie wzrostu i zniekształcenie stóp. DyspIazjechrząstkinasadowej (kartowatośćchondrodystro1. Achondroplazja ficzna) Wada rozwojowa chrząstki nasadowej dziedziczona autosomalnie dominująco. Typowe jest większe skrócenie częściproksymalnych niż dystalnych kończyn, przy prawidłowej długościtułowia (karłowatośćkrótkokończynowa). Ponadto duża gtowa, uwypuklone czoło,niedorozwójtwarzoczaszki i hiperlordoza w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. (enchondromatosis,choroba 2. Enchondromatoza OIIiera) Nabyta dysplazja chrząstek nasadowych, które nadmiernie się rozrastają, nie ulegają resorpcji i kostnieją wtaz z rozwojem kośćcaw regionie przynasad lub trzonów kościdługich.Kostniejąca chrząstka powodujeznie-

Ryc. vll.Ł.7-3. Dysp|azjaprawegostawu biodrowego- płytka,stroma panewka,głowaprawejkościudowej spłaszczona, W większejczęści znajdujesię poza panewkqstawowq,zwężenieszparystawowejw częścigórno.zewnętrznej'sk|erotyzacja w warstwie kostnejpodchrzęst. gruba),dużageoda zwyrodnieniowaz otoczkqsk|erotycznqw głowiekości nej w miejscunajwiększegozwężeniaszparystawowej(strzałka udowejw miejscunajwiększegoobciqżeniastawu (strzałkacienka),nadwichnięcieg|owy kościudowej,|ewystaw biodrowy bez zmian.

PRZEBIEG NATURALNY Większość zespołów dysplastycznych rozpoznaje się przypadkowo na podstawie zmian radiologicznych bez zrLaczenia klinicznego. U częścidorostych ujawniają się charakterystyczne cechy fenotypowe' występuje ból i upośledzeniesprawnościnarządu ruchu. Niektóre dysplazje rokują źle z powodu szybko postępujących zmian w stawach i innych natządach lub zwiększonego ryzyka przedwczesnego zgonu (p. niżej). ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie wyników badań obrazowych - RTG, niekiedy też USG, TK lub MR narządu ruchu. Rzadko jest konieczna biopsja kostna lub badania biochemiczne. W niektórych przypadkach wy. stępują typowe cechy fenotypowe. Rozpoznanieróżnicowe Inne choroby i zespołypowodująceból i zaburzenia czynnościstawów.

LECZEN!E

Ryc. vll.L.7.s. Wtórne zmiany zwyrodnieniowew |ędźwiowym _ nieodcinkukręgos|upapo przebytejchorobieScheuermanna równy zarys płytekgranicznychz guzkami Schmor|a(strzałkicien. kie),zwężenieprzestrzenimiędzykręgowejL2-L3 (strzałkagruba), zwyrodnienioweodczynywytwórcze na krawędziachtrzonów krę. gowycn

W większościdysplazji kostnych nie ma możliwościsku. tecznego leczenia. Stosuje się leczenie przeciwbólowe otaz zapobieganie powikłaniom i utracie sprawnościnarządu ruchu przez tehabilitację i korekcyjne leczenie operacyjne. Większośćdysplazji jest wrodzona, istotne znaczenie ma poradnictwo genetyczne.

PoWIKŁANlA kształcenia, skrócenie i zŁamania patologiczne kości. W 20vo przypadków rozwiia się nowotwór złośliwy, naj. częściej chrzęstniakomięsak.

1) Ze strony narządu ruchu: a) przedwczesne zmiany zwyrodnieniowo-wytwórcze stawów

1785

podwichnięcia stawów złamania patologicz ne stawy rzekome złuszczenie nasady kości skrócenie kortczyn ptzykttcze zgięciowe stawów osłabienie mięśni nowotwory (kostniakomięsak, chrzęstniakomięsak) 2) ze strony innych układów i narządów a) zaburzenia wchłaniania b) niedokrwistość c) porażenia nerwów d) upośledzeniesłuchu e) tętniaki f) krwawienia do narządów wewnętrznych g) nawracające zakażenia płucne h) odma opłucnowa i) żylna choroba zakrzepowo.zatotowa b) c) d) e) f) g) h) i)

ruchu 8. Nowotwory układu 8.1. Nowotwory stawów i tkanek okolostawowych 8.1.1.Nowotwory niezłoś|iwe stawóW 1. Tłuszczaki Tłuszczak drzewiasty (lipoma aborescens) występuje w dużych stawach, najczęściejnad rzepką, rozrasta się w postaci wypustek w błonie maziowej. Powoduje przewlekły ból stawu nasilający się przy ruchach, nawracający wysięk i upośledzeniesprawności kończyny. Zawsze towarzyszą mu nasilone zmiany zwyrodnieniowe. Rozpoznanie na podstawie obrazu MR. W rozpoznanht rózni. cowym na|ezy uwzględnić barwnikowe kosmkowo-guzkowe zapalenie błony maziowej oraz chorobę Hoffy, czy\i zapalenie błony maziowej stawu w miejscach prawidłowego występowania tkanki tłuszczowej (np. w pobliżu rzepki). Leczenie - operacyjne. Rokowanie - dobre. Znacznie tzadziej w stawach stwierdza się pojedyncze tłuszczaki. Mogą one też występować w pochewkach ścięgnistych,powodują bó| ptzy ruchach. 2. Nacz5rniaki krwionośne (haemangiorna) stawów Występują u dzieci i młodych dorostych, najczęściej w stawie kolanowym. objawiają się bólem lub powtarzającymi się krwawieniami dostawowymi. Czasami stwierdza się miękki guz wokót stawu, który możesię zmniejszać po uniesieniu kończyny. Rozpoznanie na podstawie obrazu MR. Leczenie - operacyjne.Rokowanie - dobre. 3. Włókniak powięzi ścięgnistych (fibrotna fasciale) Wieloguzkowy rozrost miofibroblastyczny wywodzący się z torebek stawowych, ścięgienlub pochewek ścięgni stych. W 70vo ptzypadków dotyczy palców rąk. Najczęściej występuje u męzczyzn po 30. rż. objawia się jako wolno rosnące niebolesne zgrubienia. Rozpoznanie na 1786

podstawie badań obrazowych. Leczenie - operacyjne. U -257o chorych następujewznowa. 4. Chrzęstn iaki (chondroma) Występują jako chrzęstniaki wewnątrz torebki stawowej i w tkankach otaczających, najczęściejw stawie kolano. wym lub na rękach lub stopach. objawiają się bólem i upośledzeniemruchów. Leczenie - operacyjne. 5. Chrzęstniakowatośó maziówkowa (syn. chrzęstniak mnogi błony maziowej, chondromatosis multiplex synouiale) Rzadki nowotwór stawów cechujący się występowaniem w błoniemaziowej licz nych guzków chr zęstnych, a w prze strzeni stawowej _ luźnych ciał chrzęstnych. Dotyczy najczęściejdużych stawów. objawia się bóIem, obrzękiem stawu i ograniczeniem ruchów. Leczenie - operacyjne. 6. Barwnikowe kosmkowo-guzkowe zapalenie błony maziowej stawów (synouitis pigrnentosa uillosonodularis) Niezłośliwyrozrost błony maziowej w stawach, pochew. kach ścięgnistychi kaletkach maziowych, z tendencjądo wznów po usunięciu. Częśćbad'aczyu-ważatę chorobę za szczegó|ną postać przewlekłego stanu zapalnego. Wytóżnia się 3 postaci choroby: 1) umiejscowiony guz olbrzymiokomórkowy pochewek ścięgnistych (bywa uważany za odrębną jednostkę chorobow4) 2) ogtaniczone, guzkowe zapalenie błony maziowej, pod postacią pojedynczego guzka wewnątrzstawowego 3) roz]ane zapalenie błony maziowej - typowe barwnikowe, kosmkowo-guzkowe zapalenie błony maziowej. Najczęściejwystępuje w postaci jednostawowej,zwykle w stawie kolanowym, ruadziej biodrowym, łokciowym, barkowym, stawach stopy i nadgarstka. Zapad'a|ność roczTlawynosi 2/m1n.Większośćptzypadków ujawnia się w wieku 20-50 lat. Chorzy z zajęciem dużegostawu skarżąsię zwykle na nawracający obrzęk i ból, czasem z towatzyszącym ograniczeniem ruchomościi wysiękiem. W przypadku zajęcia stawu kolanowego stwierdza się poszerzenie okolicy podrzepkowej z palparyjnie wyczuwalnym guzem' możliwy jest zanik mięśni uda, lekki ptzykutcz zgięciowy oraz wytaźne ograniczenie ruchu zginania w stawie. Chorzy skarżą się zwykle na obrzęk stawu z uczuciem dyskomfortu i wyraźną sztywność. Płyn stawowy jest brązowy i krwisty. RTG stawu w postaci guzkowej (ograniczonej)choroby nie wykazuje zmian, natomiast w postaci rozlanej występują nieuwapnione masy tkanki łącznejwewnątrz torebki stawowej. Mogą być widoczne niewielkie nadżerki części podchrzęstnej kości,które z czasem tozptzestrzeniają się w kierunku kościgąbczastej, dając początek okołostawowym torbielom kostnym widocznym na RTG w postaci przejaśnieńo średnicyI_2 cm. Zmiany kostne są częstsze w przypadku zajęcia stawów innych niż kolanowy, co tłumaczy się dużąpojemnościątorebki stawu kolanowego,do wnęttza której guz możesię swobodnie rozrastać.Minera|izacja kości i szerokośćSzpary stawowej pozostają niezmienione aż,do późnegostadium choroby,zarówno w guzkowej, jak i rozlanej jej postaci. RTG po dostawowym wstrzyknięciu środkacieniującegoujawnia pojedynczelub liczne guzkowe ubytki wypełnienia w obrębie torebki stawowej i prawidłowąlub minimalnie zmienioną chrząstkę.

Choroby reumatyczne TK i MR są użytecznew określaniurozległościzmian, pozwa|ają wykryć ztogi lipidów i hemosyderyny, które są cechą charakterystyczną choroby' obraz USG stawujest niecharakterystyczny - widoczny jest wysięk, guzowate struktury echogeniczne wewnątrz stawu, znaczne pogrubienie błony maziowej i ewentualnie nadżerki kostne. Rozpoznanie różnicowe: 1) gruź|ica_ wytaźna osteopenia i destrukcja stawu 2) hemofilia _ wytaźna destrukcja stawu 3) chrzęstniakowatość błony maziowej - widoczne są struktury uwapnione 4) reumatoidalne zapalenie stawów 5) mięsak maziówkowy - masy guzowate znajdują się całkowicie lub częściowopoza torebką stawową, występują nieregularne zwapnienia w ich obrębie, zaznaczona jest destrukcja stawu. We wczesnym stadium metodą leczenia z wyboru jest catkowita synowektomia, ale u blisko 50Vochorych obserwuje się nawrót choroby. Przy znacznym zaawansowaniu choroby, występowaniu silnego bólu i ograniczeniu ruchomościna skutek destrukcji stawu zaleca się artrodezę lub artroplastykę. U chorych w starszym wieku lub prowadzących siedzący t'ryb irycia catkowite zastąpienie dużego stawu przez protezę przynosi ulgę w bólu i przywraca dostateczną ruchomość. U chorych starszych, atakże u tych, u których wystąpiła wznowa po wykonaniu synowektomii, można tozwaiLyćradioterapię.

stawów 81.2' Nowotworyzłoś|iwe 1. Mięsak maziówkow5l (maziówczak złośIiwy,sor. coma synouiale, synouiorna malignum) Nowotwór błony maziowej stawów, pochewek i kaletek ścięgnistych.Stanowi 6_107owszystkich mięsaków tkanek miękkich. Występuje najczęściejw wieku 20-50 lat, w 60_707o przypadków w dużych stawach kończyn, znacznie częściejdolnych, szczególnie w stawie kolanowym lub stawach stopy. objawia się guzem, w połowie przypadków bolesnym' rosnącym różnie długo. RTG ujawnia guz, często (30_50vo)ze zwapnieniami. W MR stwierdza się niejednolitą intensywnośćsygnału w obrębie guza. Leczenie - operacyjne z następczą radioterapią i ew. chemioterapią. odsetek przeżyć 5-letnich wynosi 607o, jest większy w przypadku matych (<5 cm) guzów bez obszarów histologicznie niskozróżnicowanych. 2. Inne złośliwe nowotwory stawów Chrzęstniakomięsak rzadko występuje w stawach (p. Nowotwory kości).Wtórnymi nowotworami ztośliwymi stawów są mięsaki kościnaciekające stawy. Rzadko rak płuca, rak żołądkai rak piersi dająptzeruuty do stawów, zwykle kolanowego. Nacieki w stawach lub okostnej w pobliżu stawów stwierdza się w chorobach rozrosto. wych układu krwiotwórczego, najczęściejbiałaczkach.

Tabe|aVtl.Ł.8.1'K|asyfikacjanowotworów kości nowotworykomórekwytwarzających kość niezłoś|iwe (osteoma) kostniak (osteoma kostniak kostninowy osteoides) (osteoblastoma\ kostniak zarodkowy z|ośliwości o pośredniej (osteoblastona nalignum) kostniak zarodkowy zloś|iwy złoś|iwe kostnia komięsa k (oste osarcoma| nowotworykomórekwytwarza|ących chrząstkę niez|oś|iwe chrzęstniak(chondron a) kostn iakochrzęstni ak (osteochondroma) złośliwe chrzęstn iakom ięsak (chondrosarcoma) (chondroblastona malignum) z|oś|iwy chrzęstniak zarodkowy (osteoclastoma| guzkości oIbrzymiokomórkowy (guzy guzyszpikukostnego okrqglokomórkowe) mięsakEwinga(sarcoma Ewing\ (tumori guzyneuroektodermaIne kości neuroectodermali oss| (lymphona chloniak złoś|iwy kości malignum ossĄ nowotworynaczyń niezloś|iwe (haema naczyniak ngioma| krwionośny (lymphangiomal naczyniak limfatyczny k|ębczak(glomangioma\ zloś|iwe (sarcoma mięsaknaczyniowy angiogenes) (haemangiopericitoma zloś|iwy malignum) ob|oniak innenowotwory|ącznotkankowe niez|oś|iwe (fibrohistiocytoma) guzw|óknistohistiocytarny |agodny tluszczak(lipomal nowotwory o pośredniej złośliwości (fibroma wlókniakdesmop|astyczny desnoplasticum\ złoś|iwe (fibrosa w|ókniakomięsak rcoma\ (fibrohistiocytoma mięsak wlóknistohistiocytarny ma!ignum| (liposarcoma\ tluszczakomięsak (leiomyosarcona| gladkomórkowy mięśniakomięsak (mesenchymoma malignum\ mięsak o wieIokierunkowym różnicowaniu innenowotwory niezłoś|iwe (neurilemnoma\ nerwiakosłonkowy w|Ókniakonerwia k (neurofibroma\ złoś|iwe struniakkhordona\ szkliwiak(adama ntinoma) szpiczak mnogi(myeloma multiplex)

8.2. Nowotwory kości Klasyfikacja - tab. VII.Ł.8-1.

8,2,1'NowotworyWytwarzajqcekość 1. Kostniak kostninowy Łagodny, mały guzwytwarzający substancję zbliżoną do utkania kostnego. Histologicznie jest dobrze ograniczo-

1787

""'""*-.'qiilmo'

p!

Inne choroby ukfadu ruchu nym, dobrze unaczynionym guzkiem zbudowanym z komórek niedojrzałejkości' Występuje zwykle w wieku 10_20 lat, 3 tazy częściej umężczyzn. Może być umiejscowionyw każdejkości,ale najczęściejw kości udowej (27va)i kości piszczelowej (227o); w t}vo ptzypadków w kręgosłupie(>50Eow odcinku lędźwiowym). BóI jest dominującym objawem.Nasila się po wysił. ku i nie ustępuje po odpoczynku. Stopniowo przechodzi w stały i bardzo silny; często nasila się w nocy i zmusza chorego do chodzenia. Zmnilejszasię po zastosowaniu NSLPZ. Kostniaki umiejscowionew pobliżu stawów mogą powodowaćutrudnienie ruchomości,obrzęk, tkliwośćlub zanik mięśni,a w kręgosłupie- bolesne skrzywienia. Na RTG moż,ebyćstabowidoczny.Wyróżnia się 3 typy radiologiczne: 1) klasyczny (kośćzbita) - obszar osteolizy otoczony ob. Szarem nadmiernego zagęszczenia kości o podobnej wielkości 2) o charakterze kościgąbczastej 3) podokostnowy. Do rozpoznania potrzebna jest TK. W rozpoznaniu różnicowym należyuwzględnić: 1) ropień kości(ropień Brodiego) 2) inne nowotwory kości,w tym kostniak zarodkowy. Wycięcie zmiany a|bo zniszczenie za pomocq lasera lub prądu o wysokiej częstotliwościznosi dolegliwoŚci. Rokowanie bardzo dobre. 2. Kostniak zarodkowy ZbIiNowotwór niezłośliwylub o pośredniejzłośliwości. żony do kostniaka kostninowego, ale występuje ruadziej i osiąga większe rozmiary. Męż'czyźnichorują 3 tazy częściej,Zwykle umiejscowiony w trzonach kręgów, kości ktzyzowej i kościach długich' objawia się bólem. Obraz kliniczny i radiologiczny przypomina kostniaka kostninowego.Leczenie - operacyjne. 3. Kostniakomięsak ZŁośIiwynowotwór wywodzący się z komórek wytwarzających osteoid. Zachorowalnośćroczna wynosi 2_3/mln. Częściejwystępujeu rnężczyzn,Ponad 75vochorych jest w wieku 10_30 lat. U osób starszych występuje wtórnie do choroby Pageta, dysplazji włóknistej lub po radiote. tapli, najczęściejw przynasadach kości długich (dolna przynasada kościudowej,górna kościpiszczelowej,górna kościramiennej). Ból o tóznym nasileniu jest umiejscowiony w okolicy guza,llr'ożepromieniować do okolicznego stawu, nasila się przy wysiłku. W zaawansowanym stadium stwierdza się zgrubienie i ocieplenie zajętej okolicy. Badanie radiologiczne jest zwykle wystarczaj4ce do uwidocznienia zmiany. Czasami stwierdza się tzw. trójkąt Codmana. Leczenie operacyjne z chemioterapi4 przedi pooperacyjnąpozwala uzyskać 5-letnie ptzeżycieu 60_ 70Vo chorych (samo leczenie operacyjne - 10-20%). Nawrót choroby (najczęściejjakoprzerzuty do płuc) zmniejsza przeżywalnośćdo 307o.

8'2'2' Nowotwory Wytwarzającechrzqstkę Chrzęstniaki kości- p. Nowotwory stawów. 1. Chrzęstniakomięsak Złośliwynowotwór kościwywodzącysię z tkanki chrzęstnej. Chrzęstniakomięsak śródkostny stanowi I}_ISvo złośliwychnowotworów kości.Częściejwystępujeu mężczyzn, główniew wieku 30-60 lat' Wtórne chrzęstniakomięsaki są następstwem mnogiej chrzęstniakowatości śródkostnej.Lite chrzęstniaki przekształcająsię w ztośliweguzy w
8 . 2 . 3S. t r u n i a k Struniak jest złośIiwymnowotworem występującym wył4cznie w obrębie szkieletu osiowego, zbudowanym z ko-

1788

reumatyczne Choroby mórek zawierających liczne wodniczki, ułożonychw płaty przedzielone śluzowąsubstancję międzykomórkow4. objawy zależ,ąod umiejscowienia nowotworu. Leczenie _ operacyjne, z radioterapią lub bez radioterapii.

8.3. Nowotwory mięśni szkieletowych Wyróżnia się nowotwory mięśniszkieletowych: 1) pierwotne _ mięśniak prążkowanokomórkowy, mięŚniakomięsak prążkowanokomórkowy 2) wtórne _ przetzuty nowotworowe.

prqzkowanokomórkowe 8.3.1. Mięśniaki łac. rhabdomyorna Mięśniaki prążkowanokomórkowe są rzadkimi nowotworami niezłośliwymi o utkaniu przypominającym mięśniepoprzecznie prążkowane.Wyróżnia się: 1) mięśniaka prążkowanokomórkowego dorosłych _ bar. dzo rzadki nowotwór umiejscowiony naj częściejw okolicy głowy i szyi, przede wszystkim u osób w wieku 25_40 |at; ujawnia się jako kuliste lub polipowate masy połączonez mięśniami,możeprzebiegaćbezobjawowo, ale niektóre umiejscowienia powodują objawy uciskowe (np. mięśniakijęzyka); leczenie operacyjne 2) mięśniakaprążkowanokomórkowego płodowego- występuje w tkance podskórnej głowy i szyi, najczęściej u dzieci <3. rit., zwykle przebiega bezobjawowo;lecze' nie operacyjne 3) mięśniaka prążkowanokomórkowego narządów płciowych - występuje u kobiet w Średnim wieku najczęściej w wargach sromowych, pochwie lub szyjce macicy, ma kształt małegopolipa, możebyćbezobjawowy;jeżeli wywołuje objawy, to zaIeząone od umiejscowienia i mają charakter uciskowy; leczenie operacyjne.

3) pęcherzykową _ l/a wszystkich przypadków, częściej u starszych dzieci i młodychdorosłych,umiejscawia się najczęściejna tułowiu, kończynach i w okolicy odbytu 4) wielopostaciową_ bardzorzadka, występujeu osób po 40. tz. jako guz dużych mięŚni kończyn, najczęściej mięśniuda. objawia się zgrubieniem, obrzękiem miejscowym i bólem. Czasem pierwsze objawy uwidaczniają się po wystąpieniu ptzerzutÓw. Najwcześniej nowotwór tozpoznaje po stwierdzeniu guza głowy i szyi. W innych umiejscowieniach wykrycie za|ezy od objawów uciskowych lub bólu (u 507a chorych). Rozpoznanie wymaga badań obrazowych i decydującego o rozpoznaniu badania histologicznego wycinka zmiany. Leczenie za|eżyod lokalizacji, zaawansowania i występowania przetzutlw. obejm{e wycięcie nowotworu z następczą chemioterapią i radioterapią. Rokowanie za. leży od umiejscowienia mięsaka (nowotwory głowy,szyi i oczodołu, niełączącesię z oponami mózgowymi rokuj4 lepiej niż w innej lokalizacji) i od wielkości guza (<5 cm rokują lepiej). Doszczętna resekcja z następczą chemioterapią i radioterapią umożliwia 5-letnie przeiLycie 90vo chorych. Występowanie ptzerzutów zmniejsza ten odsetek do 30Vo.

po przec znie 8 '3 '2 ' M i ę s a km ięśni prqzkowanych (mięśn iakomięsak prqzkowanokomórkowy) ł'ac.rhab dom4,osar coftL@ Mięsak mięśnipoprzecznie prążkowanychjest rzadkim nowotworem ztośliwym o dużej agresywnośct'Zapadalnośćroczna wynosi -7,4lrl;'ln, Występuje głównie u dzieci, a >90voprzypadków dotyczy osób do 25. rż. Wyróżnia się postaci: 1) zarodkową - 60vo wszystkich przypadków, najczęściej w obrębie głowy i szyi 2) groniastą _ uwazana za odmianę postaci zarodkowej, występuje typowo pod błoną śluzowąnajczęściejw pochwie, pęchetzu moczowym i nozdtzach, rozwija się jako polip lub twór groniasty

1789

chorobyreumatyczne @l

Kinezyterapia w chorobach uktaduruchu BarbaraKrzyśko Kinezyterapia (gr. kinesis - ruch, therapeia- leczenie)to sktadowa rehabilitacji, w której środkiem \eczniczym jest ruch, stosowany w formie ćwiczeń' Cele kinezyterapii w chorobach reumatycznych: 1) zapobieganieprzykurczom i zniekształceniomstawów oraz ich leczenie 2) utrzymanie lub zwiększenie siły mięśni 3) wyrobienie prawidłowej kompensacji 4) poprawa lub utrzymanie wydolności oddechowej (rozdz.II.P) 5) zapobieganie ograniczeniu ruchomości kręgosłupa u chorych na spondyloartropatie 6) poprawa sprawnościogólnej (ruchomości,wytrzymatoŚci),w takim stopniu, aby chory byłzdolny do wyko. nywania lekkiej pracy fizycznej - zawodowej lub domowej. Sposób prowadzenia kinezyterapii zalezy od objawów klinicznych choroby oraz poziomu akceptacji własnego kalectwa przez chorego.Leczenie ruchem na|eżyrozpocząć od chwili rozpoznania choroby, unikając nadmiernych obciążeń,wywołujących często zaosttzenie procesu zapalnego w stawach. WiększoŚć ćwiczeń chorzy wykonują w pozycjach izolowanych, tzn' ruchjest wykonywa. ny w pojedynczym stawie z ustabilizowaniem bliższego odcinka kończyny (w pozycji Ieżącejlub siedzącej). Aktywnośćruchową chorego podtrzymuje się przez odpowiednio dobraną terapię zajęciową i dyscyplinę sportu (np. ptywanie). Spośródchorób reumatycznych kinezyterapii wymagają najczęściej: 1) reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) 2) młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów 3) choroba zwyrodnieniowa stawów 4) zapalenia stawów z zajęciem stawów kręgosłupa.

1.Metodyi techniki

kinezyterapii

Podziati charakterystyka ćwiczeń Wyróżnia się: 1) ćwiczenia ogólnie usprawniające - poprawiające ogóIną wydolnośćfizyczną, czynnośćukładu krązenia, oddychania i układu nerwowego 2) ówiczenia miejscowe _ obejmujące kończyny lub grupy mięśniowe 3) ćwiczenia wykonywane specjalnymi metodami - np' proprioceptywnetorowanie nerwowo-mięśniowe (PNF)' poizometryczna relaksacja mięśni(PIR) 4) ówiczenia specjalne _ np. oddechowe, roz|uźniające, rozciągające 5) terapię manualną _ metody Kaltenborna i Evjentha, Maitlanda, Mulligana. Ze wzg|ędu na metodykę wykonywania ćwiczenia dzieli się na: 1) ćwiczenia bierne - celem ich jest utrzymanie lub poprawa zakresu ruchu w stawach. odmianą ćwiczei biernych są ćwiczenia redresyjne, stosowane obecnie coraz rzadztej. 2) ówiczenia czynne _ wykonywane przy aktywnym udziale pacjenta a) ówiczenia izometryczne i synergistyczne - stosowane w przypadkach osłabieniasiły mięśniowej b) ćwiczenia wspomagane (prowadzone) _ wykonywane' gdy mięśnie s4 zbyt słabe, by pokonać masę własnejkończyny c) ówiczenia w odciążeniu _ odci4żeniemoże stanowić np. zawieszenie kończyny lub całego ciała z uzyciem systemu bloczków (np. w Uniwersalnym Gabinecie Usprawniani a Leczntczego - UGUL [ryc. VII.M.I 0]), wykonywanie ćwiczeńw wodzie itp. d) ćwiczenia czynne wolne - ich celem jest utrzymanie lub zwiększenie siły mięśniowej,zakresu ruchu w stawach, koordynacji tprecyzji oraz ogó1nej sprawnościruchowej e) ćwiczenia oporowe _ oprócz masy danej części ciała dokładasię dodatkowy opór, mog4 to być np. ręce terapeuty (ryc' VII'M-2 o), sprężyny,ciężarki.

1791

lEil

Kinezyterapia w chorobach ukfadu ruchu Zapobieganieprzykurczom i znieksztalceniom stawów oraz ich leczenie Przykurcze w stawach zmniejsza się poprzez ćwiczenia: 1) bierne 2) prowadzone 3) czynne w odciążeniu 4) samowspomagane 5) czynne wolne 6) oporowe (w celu wzmocnienia grupy mięśni działających antagonistycznie do mięśniprzykurczonych). Innymi sposobami zwiększania ruchomościw stawie są: metody PNF i PIR oraz terapie manualne. Pomocne sąteż,tóznego rodzaju wyciągi, szyny korekcyjne i łuski gipsowe lub z tworzyw sztucznych, atakże aparaty korekcyjno-czynnościowe(stosuje się je przeważnie d]a kończyn górnych). UtrzymanieIubzwiększeniesiłymięśni Do tego celu stużąćwiczenia: 1) izometryczne 2) czynne w odciążeniu z oporem 3) czynne wolne 4) oporowe 5) ogóInie usprawniające 6) metodą PNF. U chorych naZZSKnależy dążyćdo zwiększenia siły mięśnigrzbietu i obręczy barkowej, mających duze znaczenie w zapobieganiu narastaniu kifozy piersiowej. Wzmacnianie mięśnibrzucha należy tączyć z ćwiczeniami dynamicznymi kończyn dolnych. Kompensacja W pierwszej kolejnościpowinno się stosowaćkompensację tzw. wewnętrzną, polegającąna zastąpieniu straconej funkcji narządu (mięśni,stawu) czynnościąinnego bądź na zmianie wzorca ruchowego. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia chorych narz4dóst oraz poprawy efek. tywności ptacy fizycznej. Na przykład w ZZSK dysfunk. cję kręgosłupa i stawów krzyżowo-biodrowych kompensuje się głównie czynnościąstawów biodrowych i barkowych. Utrzymanie sprawności tych stawów od chwili rozpoznania choroby warunkuje prawidtowe ksztattowanie się kompensacji wewnętrznej. Gdy kompensacja wewnętrzna jest niewystarczaj4ca, wprowadza się kompensację zewnętrzną' na którą składają się środki zaopattzenia ortopedycznego, przedmioty ułatwiające wykonywanie codziennych czynności samoobsługowych i pracy zarobkowej, a także adaptacja po. mieszczeń i stanowisk pracy. Zapobieganie ograniczeniu ruchomości kręgosłupa u chorychna spondyloartropatie Podstawowym ćwiczeniem opóźniającym zesztywnienie kręgosłupa jest ruch w odciążeniu całkowitym, zwłaszcza ćwiczenia w wodzie. Pływanie stylem grzbietowym ma korzystny wpływ na kifozę piersiową. Zalecana jest także terapia manualna. Sposób postępowaniazaleiLyod stopnia zaawansowania zmian w kręgosłupie.Aby utrwa.

179f

lić efekt |eczniczy terapii manualnej stosuje się ćwiczenia w odciążeniui czynne wolne.

2.Usprawnianie w róznych okresach choroby Usprawnianie w okresieostrym W okresie znacznej aktywności choroby (np. RZS lub spondyloartropatii)wskazanejest Ieżeniew tóżku.W tym czasie głównym celem kinezyterapii jest niedoplszczenie do ptzykurczów i zniekształceń stawów. W dużym stopniu zapobiega im prawidłowe ułożeniechorego. Po. zostając w łóżku, chory powinien wykonywać k1lka razy dziennie ćwiczenia oddechowe. Usprawnianie układu ruchu należy tozpocząć bez zwłoki, stosując ćwiczenia bierne, izometryczne, prowadzone oraz czyr'r'e wolne. Celem ćwiczeń biernych u chorych na RZS jest ptzezwyciężenie lęku przed ruchami w stawach, co się wiąże z zapoczątkowaniem czynnej aktywności ruchowej. Wymieniona kolejność ćwiczeń nie jest konieczna w każdym przypadku i u wielu chorych możnaod razu tozpoczynać usprawnianie od ćwiczeń czynnych wolnych. Bardzo ważne są ćwiczenia usprawniające funkcję rąk. Nie wolno wykonywać ruchów w stawie objętym ostrym procesem zapalnym; wskazane jest jego krótkotrwałe unieruchomienie (przeciętnie ptzez 3_4 dni), w tym czasie chory wykonuje ćwiczenia izomettyczne i synergistycz. ne. Po zakończeniu unieruchomieniatozpoczyna się ćwiczenia bierne, czynne w odciążeniu i czynne wolne. Usprawnianie w okresiepodostrymi przewleklym Leczenie usprawniające w okresie podostrym i przewle. kłym ma na celu zmniejszenie ograniczeń ruchów w sta. wach oraz niedopuszczenie do pogłębieniasię dysfunkcji układu ruchu. Należy dążyó do odtworzenia funkcji sprzed ostatniego rzutu choroby, a przynajmniej do wytworzenia u chorego nowych wzorców ruchowych. Systematycznie na|eity stosować ćwiczenila ogóInie uspraw. niające, miejscowe oraz ćwiczenia specjalne. Chorych na RZS należyjak najwcześniejpionizować. Sposób nauki chodzenia uzależniony jest od stopnia sprawności kończyn górnych i dolnych. Niekiedy konieczna jest specjalna adaptacja ku] w zależnościod zdolności chwytnej ręki i ustawienia kończyny górnej w stawie łokciowym' Chódrozpoczyna się za pomocą balkonika, kul pachowych lub łokciowych.

choroby reumatyczne Efl

Piśmiennictw Wybrane obcojęzyczne podręczniki chorób reumatycznych H a r r i sE . D .l r , B u d d R . C . ,F i r e s t e i nG . S . i w s p . , r e d . :K e l l e y ' st e x t b o o ko i r h e u m a t o l o gW y .y d .7 . P h i l a d e l p h iEa l,s e v i eSr a u n d e r s2,0 0 4

D. Choroby

układowe

tkanki

łqcznej

A r n e t t F . C . ,E d w o r t h yS . H . ,B l o c h D . A . i w s p . : T h e A m e r i c a nR h e u m a t i s m Association1987revisedcriteriafor classification of rheumatoidarthritis. ArthritiR s h e u m .1, 9 8 8 ;3 1 :3 1 5 - 3 2 4

H o c h b e r gM . C . ,S i l m a nA . J . ,S m o l e nJ . S .i w s p . ,r e d . :R h e u m a t o l o gW y .y d .3 . E d i n b u r g hM, o s b y ,2 0 0 3

K n o wA . ,A n d e r s o n 1.G , r e e nJ . i w s p . :G u i d e l i n ef o s rm a n a g e m e o n ft r h e u m a t o i d arthritis- 2002 update.ArthritisRheum.,2002;46:328-346 (tfum.Med. Prakt.,2002;4: 113-144)

T u g w e l lP . , S h e a B . , B o e r sM . i w s p . , r e d . :E v i d e n c eb a s e d r h e u m a t o l o g y . L o n d o nB, M J B o o k s 2, 0 0 4

0 ' D e l l. 1 . R .T:h e r a p e u t isct r a t e g i efso r r h e u m a t o iadr t h r i t i sN. . E n g l .J . M e d . , 2004; 350: 2591-2602

RoseB.D.,red.:UpToDate. Waltham,MA, UpToDate, 2006

Y a m a g u c hM i . , 0 h t a A . , T s u n e m a t sTu. i w s p . : P r e l i m i n a rcyr i t e r i af o r classification of aduh Still'sdisease.J. Rheumatol., 1992:i9 424-430

Wytyczne oraz Wybrane podręGzniki szczegółowe i ańykuly przeg!ądowe A. Wprowadzenie i podział

L a h i t aR . G . ,r e d . :S y s t e m ilcu p u se r y t h e m a t o s uSsa. n D i e g o ,L o n d o nE, l s e v i e r , 2004 AmericanCollege of RheumatologyAd Hoc Committeeon SystemicLupus E r y t h e m a t o s uGsu i d e l i n e sG: u i d e l i n e fso r r e f e r r aal n d m a n a g e m e notf s y s t e m i cl u p u s e r y t h e m a t o s ui n s a d u l t s .A r t h r i t i sR h e u m . ,j 9 9 9 ; 4 2 : 1785-1196(tlum.Med. prakt.,2002;9: t49-168)

D e c k e Jr . 1 . ,G l o s s a r yS u b c o m m i t t eoef t h e A R A C o m m i t t e oe n R h e u m a t o l o g i c P r a c t i c eA:m e r i c a nR h e u m a t i s A ms s o c i a t i o n o m e n c l a t u a r en d c l a s s i f i c a tion of arthritisand rheumatism. ArthritisRheum.,1983;26: 1029-1032

M i y a k i s5 . , L o c k h i nM . D . ,A t s u m iT . i w s p . :I n t e r n a t i o ncaol n s e n s usst a t e m e n t o n a n u p d a t eo f t h e c l a s s i f i c a t i ocnr i t e r i af o r d e f i n i t ea n t i p h o s p h o l i p i d s y n d r o m (eA P S )i. T h r o m bH. a e m o s t 2 . ,0 0 6 ; 4 :2 9 5 - 3 0 6

B r o o k sP , H o c h b e r gl v l . :O u t c o m em e a s u r easn d c l a s s i f i c a t i ocnr i t e r i af o r t h e r h e u m a t i cd i s e a s e s a: c o m p i l a t i o no f d a t a f r o m O M E R A C T( O u t c o m e M e a s u r e sf o r A r t h r i t i sC l i n i c a lT r i a l s ) ,I L A R ( l n t e r n a t i o n aL le a g u eo f A s s o c i a t i o nfso r R h e u m a t o l o g yr)e, g i o n a ll e a g u e sa n d o t h e r g r o u p s . R h e u m a t o l o g( O y x f o r d 2) ,0 0 1 ;4 0 : 8 9 6 - 9 0 6

C e r v e r aR . , F o n tJ . , G ó m e z - P u e r tJa. A . i W s p . ,c a t a s t r o p h iAcn t i p h o s p h o | i p i d S y n d r o mR e e g i s t rP y r o j e cGt r o u p V : a l i d a t i o onf t h e p r e l i m i n a rcyr i t e r i a for t h e c l a s s i f i c a t i o nf c a t a s t r o p hai cn t i p h o s p h o l i psiydn d r o m eA.n n .R h e u m . Dis.,2005;64: 1205-1209

C. Badania diagnostyczne

W o l l h e i m F . A . : C l a s s i f i c a t i o no f s y s t e m i cs c l e r o s i s :v i s i o n s a n d r e a l i t y . (Oxford), Rheumatology 2005;44i 1212-1216

Autoimmunity, 2005; 38(1) K a i n b e r g eFr. ,P e l o s c h ePk, L a n g sG . i w s p . :D i f f e r e n t ida il a g n o s iosf r h e u m a t i c d i s e a s eus s i n gc o n v e n t i o nraal d i o g r a p hBye. s tP r a c t R . e s .C l i n .R h e u m a t o l . , 2004;18:783-811 O s t e r g a a rldV l . D , u e rA . , M s l l e rU . , E j b j e r gB . :l v l a g n e t irce s o n a n ciem a g i n go f p e r i p h e r a. ilo i n t isn r h e u m a t idci s e a s e sB. e s tP r a c t .R e s .C l i n .R h e u m a t o l . , 2 0 0 4 ;1 8 :8 6 1 - 8 7 9

L i m W . , C r o w t h e rM . A . , E i k e l b o o m J . W . ;M a n a g e m e not f a n t i p h o s p h o l i p i d '1050-1057 antibodysyndrome: a systematicreview.JAMA, 2006;295:

D e n t o nC . P . B , l a c kC . M . :S c l e r o d e r m- ac l i n i c aal n d p a t h o l o g i c a d l v a n c e sB.e s t P r a c tR . e s .C l i n .R h e u m a t o l2. 0 . 0 4 ;1 8 :2 1 1 - 2 9 0 Z a n d m a n - G o d d a rGd. , T w e e z e r - Z a kNs . , S h o e n f e l dY . : N e w t h e r a D e u t i c strategiesfor systemicsclerosis- a criticalanalysisof the literature. Clin. D e v .l m m u n o l .2,0 0 5 ;1 2 :1 6 5 - 1 7 3

M o s c a M . , B a l d i n iC . , B o m b a r d i e rSi . : U n d i f f e r e n t i a t ec do n n e c t i v et i s s u e d i s e a s eisn 2 0 0 4 .C l i n .E x p .R h e u m a t o l . , 2 0 0 4 ; (2s2u p l . 3 3 ) : 5 1 4 - S 1 8

C o l a m u s sPi . ,P r a n d i nNi . ,C i t t a n tCi . i w s p . :S c i n t i g r a p hi nyr h e u m a t idci s e a s e s . B e s tP r a c t .R e s .C l i n .R h e u m a t o l2. 0. 0 4 :1 8 :9 0 9 - 9 2 6

K i m P . ,G r o s s m a Jn. M . :T r e a t m e notf m i x e dc o n n e c t i vtei s s u ed i s e a s eR. h e u m . D i s .C l i n .N o r t hA m . ,2 0 0 5 ;3 l : 5 4 9 - 5 6 5

B a c k a h a uMs . , B u r m e s t eGr. - R .G , e r b eT r .i w s p . :G u i d e l i n efso r m u s c u l o s k e l e t a l u l t r a s o u nidn r h e u m a t o l o gAyn. n . R h e u mD . i s . ,2 0 0 1 ;6 0 6 4 2 - 6 4 9 CourtneyP., DohertyM.: Joint aspirationand injection.Best pract.Res.Clin. R h e u m a t o l2. 0 , 0 5 ;1 9 :3 4 5 - 3 6 9

J e n e t t Je. C . F, a l kR . J .A, n d r a s s K y . i w s p . :N o m e n c l a t uor ef s y s t e m ivca s c u l i t i d e s : p r o p o s aol f a n i n t e r n a t i o ncaol n s e n s ucso n f e r e n cAe r. t h r i t i R s h e u m .1, 9 9 4 ; 3l:181-192

P a s c u aEl . ,J o v a n V i . :S y n o v i afl u i da n a l y s i sB. e s tP r a c t .R e s .C l i n .R h e u m a t o l . , 2 0 0 5 ;1 9 :3 7 1 - 3 8 6 A y r a lX . :A r t h r o s c o payn dj o i n tl a v a g eB. e s tP r a c t R . e s .C l i n .R h e u m a t o l2. 0 , 05; 19:401-415 C u t o l oM . , P i z z o r nCi . ,S u l l A i . : C a p i l l a r o s c o pBye.s tP r a c t R . e s .C l i n .R h e u m a t o l . , 2 0 0 5 ; 1 9 :4 3 7 - 4 5 2 P e r r y . J . DE. :l e c t r o d i a g n o si ni sm u s c u l o - s k e l edt ai sl e a s eB. e s tp r a c t .R e s .C l i n . Rheumatol.. 2005;19: 453-466

S a l e hA . , S t o n eJ . H . :C l a s s i f i c a t i oan d d i a g n o s t iccr i t e r i ai n s y s t e m ivca s c u l i t i s . BestPract.Res.Clin.Rheumatol., 2005:19:209-f21 LeavittR.Y.,FauciA., BlochD.A.i wsp.:TheAmericanCollegeof Rheumatology 1990 criteriafor the classification of Wegener'sgranulomatosis. Arthritis R h e u m .1,9 9 0 3; 3 :1 1 0 1 - 1 1 0 7 M i l l sJ . A . ,M i c h e 8 l . A . ,B l o c hD . A .i w s p . :T h eA m e r i c a n C o l l e g eo f R h e u m a t o l o g y ] 9 9 0 c r i t e r i af o r t h e c | a s s i f i c a t i o n f H e n o c h . S c h ó n I epiunr p u r aA. r t h r i t i s Rheum.,1990;33i 1114-1121 LightfootR.W. Jr, Michel B.A., Bloch D.A. i wsp.: The AmericanCollege of Rheumatology1990 criteriafor the classification of polyarteritisnodosa. ArthritiR s h e u m .1, 9 9 0 3 ; 3 :1 0 8 8 - 1 0 9 3

1793

ff

r',.'..r'.,-" A b r i l A . , C a l a m i aK . T . ,C o h e n M . D . :T h e C h u r g S t r a u s ss y n d r o m e( a l l e r g i c g r a n u l o m a t o uasn g i i t i s )r:e v i e wa n d u p d a t e .S e m i n .A r t h r i t i sR h e u m . , 2003;33:106-114 . e s .C l i n .R h e u m .2,0 0 4 ;l 8 : 2 9 1 - 3 ll l V a r s h a5l l. E . B : e h ę e td ' si s e a s eB. e s tP r a c tR D a v i e sD . J . S : m a l vl e s s e vl a s c u l i t i sC.a r d i o v a s cP.a t h o l .2. 0 0 5 :l 4 : 3 3 5 - 3 4 6 D.F.:Cutaneous vasculitis. J. Am. Acad.Dermatol., 2003;48: 311-340 Fiorentino

H' Choroby związane z obecnościqkrzyształów Z h a n gW . , D o h e r t yM . , P a s c u aEl . i w s p . :E U L A Re v i d e n c eb a s e dr e c o m m e n d a t f a T a s kF o r c eo f t i o n sf o r t h e d i a g n o s iasn d m a n a g e m e notf g o u t .R e p o r o t h e S t a n d i n gC o m m i t t e ef o r I n t e r n a t i o n aCl l i n i c a ls t u d i e s l n c l u d i n g T h e r a p e u t i (cEs S C I S l DA.n n .R h e u mD . i s . ,2 0 0 5 ;6 4 G u p l .l l l ) :5 0 1

L u q m a nRi . A . ,P a t h a r eS . ,K w o k - F aTi . L . H ; o wt o d i a g n o s e a n d t r e a ts e c o n d a r y f o r m so f v a s c u l i t i sB.e s tP r a c t .R e s .C l i n .R h e u m a t o l2. 0 . 0 5 ;1 9 :3 2 1 - 3 3 6

l. Choroby metabo|icznekości

r . G . :P o l y m y a l g irah e u m a t i c aB.e s t S a l v a r a nCi . , C a n t i n Fi . ,B o i a r d1i . , H u n d e G P r a c tR . e s .C l i n .R h e u m a t o l2. 0, 0 4 ;l 8 : 1 0 5 - 1 2 2

O s t e o p o r o spi sr e v e n t i o nd,i a g n o s i sa,n d t h e r a p yN. a t i o n aIl n s t i t u t eosi H e a l t h ConsensusDevelopmentConferenceStatement. f001: 1f: 149-l 63)

V i t a l i C . , B o m b a r d i e rSi . , J a n s s o nR . i w s p . , E u r o p e a nS t u d y G r o u p o n C|assification criteriafor Criteriafor Sjógren'sSyndrome:C|assification 5jógren,ssyndrome: a revisedversionof the Europeancriteriaproposedby s r o u p .A n n . R h e u m .D i s . ,2 0 0 2 ;6 1 : t h e A m e r i c a n - E u r o p eCaonn s e n s uG 554-558

E. Spondy|oańropatie seronegatywne v a nd e rL i n d e nS . ,V a l k e n b u rHg . A . ,C a t sA . : E v a l u a t i oonf d i a g n o s t iccr i t e r i fao r a n k y l o s i n gs p o n d y l i t i sa: p r o p o s a lf o r m o d i f i c a t i o o nf t h e N e w Y o r k c r i t e r i aA.r t h r i t i R s h e u m .1, 9 8 4 ;2 1 : 3 6 1 - 3 6 8 Z o c h l i n gJ . , v a n d e r H e i j d e D . , B u r g o s - V a r g aRs . i w s p . : A S A S / E U L A R r e c o m m e n d a t i ofnosr t h e m a n a g e m e notf a n k y l o s i n gs p o n d y l i t i sA.n n . . e d .P r a k t . , 2 0 0 6 ; 41:0 5 - 1 2 6 ) R h e u mD . i s . , 2 0 0 5 ; 6 54: 4 2 - 4 5 2( t l u m M B r a u nJ . ,P h a mT . ,S i e p e Jr . i w s p . :l n t e r n a t i o nAaSl A Sc o n s e n s usst a t e m e nf to r s ithankylosing t h e u s e o f a n t i - t u m o unre c r o s ifsa c t o ra g e n t si n p a t i e n t w s p o n d y l i t iA s .n n . R h e u mD . i s . ,2 0 0 3 ;6 f : 8 1 7 - 8 f 4 s n d p s o r i a t i ca r t h r i t i sB. e r l i n , G o r d o nK . 8 . ,R u d e r m a nE . M . , r e d . :P s o r i a s i a H e i d e l b e r gN,e wY o r k ,S p r i n g e r2,0 0 5 H e l l i w e l Pl . S . ,T a y l o rW . J . :C l a s s i f i c a t i oann d d i a g n o s t i c r i t e r i af o r p s o r i a t i c a r t h r i t i sA.n n .R h e u mD . i s . ,2 0 0 5 ;6 4 :3 - 8 Toivanen A . : R e a c t i v ea r t h r i t i sc:l i n i c a{l e a t u r easn d t r e a t m e n tW . : Hochberg M . C . , S i l m a n A . l . S m o l e nJ . S . i w s p . , r e d . : R h e u m a t o l o g yW. y d . 3 . , 003 E d i n b u r g hM, o s b y 2 S i e p e r J .R, u d w a l e il tV . ,B r a u nJ . ,v a nd e rH e i j d eD . :D i a g n o s i nrge a c t i vaer t h l i t i s r o l eo f c l i n i c asl e t t i n gi n t h e v a l u eo f s e r o l o g iac n d m i c r o b i o l o gai cs s a y s . ArthritisRheum.,2002;46:319-321 Leirisalo-Repo M.: Reactivearthritis.Scand.J. Rheumatol., 2005;34 251-259

F. Choroba zwyrodnieniowa A m e r i c a nC o l l e g eo f R h e u m a t o l o gS yu b c o m m i t t eo en 0 s t e o a r t h r i tGi su i d e l i n e s : r e c o m m e n d a t i of no srt h e m e d i c am l a n a g e m e notf o s t e o a r t h r i toi fst h e h i p a n d k n e e :2 0 0 0 u p d a t e A . r t h r i t i sR h e u m .2, 0 0 0 ;4 3 : 1 9 0 5 - 1 9 1 5( t l u m . l v l e dP. r a k t .2, 0 0 1 ;3 : 9 l - 1 1 2 ) Z g h a n gW . ,D o h e r t yM . , A r d e nN . i w s p . ;E U L A Re v i d e n c b e a s e dr e c o m m e n d a reportof a taskforceof the tionsfor the management of hip osteoarthritis: E U L A RS t a n d i n gC o m m i t t e ef o r l n t e r n a t i o n aCll i n i c a lS t u d i e sI n c l u d i n g T h e r a p e u tTi cr i a l s( E S C I S I TA)n.n .R h e u mD . i s . ,2 0 0 5 ;6 4 : 6 6 9 - 6 8 1( o p r a c . M e d .P r a k t .2,0 0 5 9 ; :111-118) J o r d a nK . M . ,A r d e nN . K . ,D o h e r t yM . i w s p . :E U L A Rr e c o m m e n d a t i o2n0s0 3 :a n report evidencebasedapproachto the management of kneeosteoarthritis: o f a T a s kF o r c eo f t h e S t a n d i n C g o m m i t t efeo r I n t e r n a t i o nCalli n i c aSl t u d i e s I n c l u d i nTgh e r a p e u tTi cr i a l s( E S C I S I TA)n. n , R h e u m D , i s . ,2 0 0 3 ;6 2 : 1 1 4 5 11 5 5( o p r a cl.\ 4 e dP. r a k t .2, 0 0 4 ;3 : 9 5 - 1 0 6 )

G' Zapa|enia stawów wywołane bezpośrednioprzez drobnoustroje N a d eS . :S e p t i ca r t h r i t i sB. e s tP r a c t R . e s .C l i n .R h e u m a t o l2. 0 , 0 3 ;l 7 : 1 8 3 - 2 0 0 M a s u k o - H o n gKo. , K a t oT . , N i s h i o k aK . :V i r u s - a s s o c i a taerdt h r i t i sB. e s tP r a c t . R e s .C l i n .R h e u m a t o l2. 0, 0 3 ;1 7 :3 0 9 - 3 1 8

179Ą

F i t z p a t r i cLk. A . :S e c o n d a rcya u s e so f o s t e o p o r o s iM s .a y oC l i n .P r o c . , 2 0 0 2l ;1 : 4 5 3 - 4 6 8( t t u ml.\ t l e dP.r a k t .2, 0 0 3 ;5 : 9 5 - 1 1 7 ) A m e r i c a n G a s t r o e n t e r o l o g i cA a ls s o c i a t i o nm e d i c a l p o s i t i o n s t a t e m e n t : 2 y0 ,0 3 ;1 2 5 :9 3 7 - 9 4 0 o s t e o p o r o siins h e p a t i cd i s o r d e r sG. a s t r o e n t e r o l o g ( t l u mM , e d .P r a k t .2, 0 0 3 ;1 1 :1 3 9 - 1 4 5 ) r .1.K , i e b z a kG . M . i w s p . :S p e c i arl e p o r to n t h e o f f i c i a l L e w i e c kEi . M . ,K e n d l e D p o s i t i o nos f t h e I n t e r n a t i o nSaol c i e t yf o r C l i n i c a D l e n s i t o m e t rOy s. t e o p o r o s i sl n t . ,2 0 0 4 ;1 5 :7 7 9 - 7 8 4 ( o p r a cM. e d .P r a k t .2, 0 0 3 ;4 : 1 2 4 - 1 2 6 )

Choroby alergiczne red. Marek L. Kowalski

A. Alergiaijej patofizjologia........... B . B a d a n idai a g n o s t y c z. .n. e. . . . . . . . . . . . . . choróba|ergicznych c. K|asyfikacja D. Wstrzqs ......'...'..'.. anafi|aktyczny

...1799 . . . . . . . . . . . . . .1. 8. .0. .3. . ....1813 .'1817

E . N a d w r a ż l i wnoaś | ećk i

' ' . . . . . . ' . . . .1' 8. .2. .3

posurowicza F. Choroba

..1829

G . A | e r g i c znniye ż ynto s a. . . . . . ' . . . .

'..'..'.1831

H. Alergiczne choroby oczu...........

.....1837

|. A|ergiczne choroby skóry..''..'..

.....1841

J. Obrzęk naczynioruchowy .'..'.'.'..' K. A|ergia najadyowadów L. Zasadyimmunoterapii swoistej

...1857 ..'..........'.1861 .....1865

choroby alergiczne !f,

Skroty Academy of A||ergy, Asthma,andlmmuno|ogy AĄ/ĄAl _ American zapa|enie AAc _ ostreaIergiczne spojówek AAE - nabytyobrzęknaczynioruchowy Asthma,andlmmunology ACAAI - American Collegeof Allergy, ACE - konwertaza angiotensyny AE _ obrzęknaczynioruchowy AKC - atopowezapa|enie spojÓweki rogÓwki zabiegiresuscytacyjne ALS - zaawansowane ANN - a|ergiczny nieżyt nosa przeciwko tyreogIobuIinie anty-Tg _ przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie anty-TPO - przeciwciata APc _ komórkaprezentujqca antygen ASA - kwasacetylosalicylowy AssT _ testskórnyz własnq surowicq BLS - podstawowe zabiegiresuscytacyjne różnicowania komórkowego CD _ antygeny sktadnik dopetniacza Cl - pierwszy zapa|enie conBC - kontaktowe spojóweki powiek COX - cyklooksygenaza Da - dalton i Ban EBV-virus Ebsteina EKG - elehrokardiogram Fc.Rl - receptor dla lgEo wysokimpowinowactwie Fc"Rll - receptor dla lgEo niskimpowinowactwie GKS - klikokortykosteroidy zapa|enie spojówek GPC _ olbrzymiobrodawkowe HAE _ wrodzony obrzęknaczynioruchowy niedoboru odporności HlV- |udzki wirusnabytego HLA - antygen zgodności tkankowej l-.rn._ domięśniowo i'v. - doży|nie IFN - interferon l g A - i m m u n o g l o b uAl i n a !gE - immunoglobulina E lgG - immunoglobulina G M lgM - immunoglobulina !L - interleukina ITS - immunoteraoia swoista ImmunoIogicznych lU l5 - Międzynarodowy Zwiqzek Towarzystw j.m. _ jednostka międzynarodowa NSLPZ - niesteroidowe lekiprzeciwzapalne jamyustnej oAS _ zespóła|ergii zapa|enie spojówek PAc _ całoroczne a|ergiczne p,o. - doustnie płytki PAF _ czynnikaktywujqcy RTG - radiogram spojÓwek SAC - sezonowe aIergiczne zapa|enie s.c. _ podskórnie s.l. - podjęzykowo TGF.B - transformujqcy czynnikwzrostuB

Th - limfocyty T pomocnicze VKC - wiosenne zapa|enie spojóweki rogówki Zdrowia WHo - ŚwiatowaOrganizacja

1797

choroby alergiczne !fl

Alergiai jej patoti4ologia MarekL. Kowalski

Rys historyczny (Ehr|ich) 1 878 _ odkrycie mastocytóW i bazofi|ów 1942 _ odkrycie, żepóźna fazareakcji alergicznej za|eży od komórek (Landsteiner i Chase) 1953 _ odkrycie, żeg|ównym źród|em histaminy sqziarnistości (Ri|ey mastocytóW i West) 1966 _ odkrycie immunog|obu|iny E i wykazanie, żepośredniczy (lshizaka) w reakcjach alergicznych podzia|u 1968 _ wprowadzenie k|asycznego reakcji nadwrażliwości alergicznej na4 typy(Gelli Coombs)

1.Rodzaje nadwraz!iwości Według klasycznej definicji alergię rozumiano jako swoiste, niekorzystne dla organizmu reakcje, za|eżne od wtórnej odpowiedzi immunologicznej na zetknięcie z obcym antygenem, zazwyczaj nieszkodliwym dla osób zdrowych. Pojęcie alergii wprowadzit w 1905 r. wiedeński pediatra von Pirquet dla zmiennej reaktywności immunologicznej ustroju. Ukuł je z dwu słów greckich: ollos (inny) i ergos (reakcja). W nowej klasyfikacji rozdzielono termin ,,nadwrażliwośó''i ,,alergię'',uznając pierwszy jako szerszy. Tak więc nadwrażliwośćoznacza powtarzalne objawy podmiotowe lub przedmiotowe, wywołane ptzez ekspozycję na okreśIonybodziec, w dawce tolerowanej przez osoby zdrowe. NadwrażliwośĆmożemieć charakter alergiczny lub niealergiczny. Za alergiczny uznaje się reakcję zapoczątkowaną pr zez mechanizmy immunologiczne. Mogą one za|eiLećzarówno od przeciwciał,jak i komórek. Często przeciwciała te to immunoglobuliny klasy IgE (mówi się o alergii lgB-za|eżnej; tozdz. VII.C). Dziedziczna sktonnośćdo nadmiernego wytwarzania IgE to atopia. Jest to jedna z najczęstszych predyspozycji genetycznych (dotyczy co najmniej l0_20vo populacji), choć sama nie jest chorobą. Klasyczny podział reakcji nadwrażliwości zaproponowany przez Gella i Coombsa jest wciąż przydatny w praktyce klinicznej, chociaż wiadomo, że nie jest do-

kładny, a poszczegó|ne mechanizmy nadwrażliwo ściczęsto występująjednocześnie. lub anafilaktycztty, Typ I - tzw. natychmiastowy obejmuje tkanki, w których obecne są liczne mastocy. ty (komórki tuczne): skórę, spojówki, górne i dolne drogi oddechowe oraz ptzewód pokarmowy. objawy takie jak pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy, obfita wydzielina z nosa' skurcz oskrzeli lub biegunka, występują zwykle po upływie 15-20 min od ekspozycji na antygen (alergen). Niekiedy czas wystąpienia reakcji jest opóźniony o 10-12 h -jest to tzw.późna faza reakcji anafilaktycznej. Anafilaksja, spowodowana zewnąttzpochodnymi antygenami, jest zależna od immunoglobulin E, a jej pierwotnymi komórkami efektorowymi są mastocyty lub bazofile. W fazie późnejreakcja jest wzmacniana ptzez eozytrofile, a także ptytki krwi i neutrofile. Typ II _ tzw, cytotoksyczny, rozwija się w różnych tkankach i narządach, a antygen obecny na powierzchni uszkadzanych komórek jest wewnątrzpochodny albo powstaje w wyniku połączenia się zewnąttzpochodnego związku chemicznego (haptenu) z wielkocząsteczkowym biatkiem. Reakcja ta charakteryzuje się bardzo ztóżnicowaną dynamiką, od minut do godzin. Jej mediatorami są immunoglobuliny klasy M i klasy G otaz białka układu dopełniacza.Uczestniczą w niej również komórki mające receptory dla immunoglobulin, zwłaszczafagocyty FcuR+ i komórki K (antibody-dependentcytotoxic cells - ADCC). Typ III _ z:wiązany z powstawaniem komplek. sów immunologicznych, możebyć uogólniony (np. choroba posurowicza) Iub dotyczyć wybranych narządów (np. toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek, reuma. toidalne zapalenie stawów, układowe zapalenia naczyń). Reakcja rozwlja się 3-10 h po ekspozycji na antygen. Jej mediatorami s4rozpuszczalne kompleksy przeciwciał (głównie klasy IgG, rzadziej IgM) z antygenem zewnątrzpochodnym lub wewnątrzpochodnym' który jest rozpuszczalny i nieobecny na powierzchni komórek. W reakcji tej uczestnicząbiałka układu dopełniacza, neutrofile i inne komórki Fc"R+' Narządowa spe. cyfika tej reakcji wynika z proporcji ilości antygenu do ilości przeciwciał, ich powinowactwa, rozpuszczalności powstatych kompleksów immuno|ogicznych otaz ich odktadania się w tkankach i narządach.

1799

il

Alergia ijejpatofizjologia Typ IV _ tzw. opóźniony lub komórkowy, może dotyczyć wielu tkanek, ale charakterystyczny rumień i naciek są widoczne na skórze' NadwrażIiwość typu IV bywa wywołana antygenami drobnoustrojowymi i powoduje swoiste zmiany zapalne (gnlź|ica, toksoplazmo. za), antygenami wewnątrzpochodnymi w chorobach autoimmunizacyjnych, a także antygenami kontaktowymi (substancje chemiczne, leki, metale, rośliny). Reakcja osiąga maksymalne nasilenie po -48 h od ekspozycji. Mediatorami są limfocyty CD4+ o profilu Thl (w odróżnieniu od ,,klasycznej'' reakcji typu IV' w kontaktowym zapaleniu skóry głównq rolę odgrywają limfocyty CD8+), a ostatecznie naciek i towarzyszące mu uszkodzenie są wynikiem gromadzenia się monocytów i makrofagów Nadwrażliwość nieimmunologiczna często ma taki sam obraz kliniczny, jak nadwrażIiwośćaletgiczna, ale jej patomechanizm jest inny lub nieznany (np. nadwrażliwośćna ASA u chorych na astmę lub reakcja nad. wrażliwościpo wstrzyknięciu radiologicznego środkacie. nĘącego).

2.Alergia atopowa Alergia atopowa obejmuje zwyczajowo niektóre choroby alergiczne, w których patogenezie odgrywa rolę alergia IgB.za|eżna: astmę, alergiczny nieżyt nosa i spojówek, atopowe zapalenie skóry (chociażprawdopodobnie w patogenezie tej choroby biorą udział także inne mechanizmy) oraz niektóre postaci pokrzywki i obrzęku naczy. nioruchowego. Inne alergie lgB.za|eż'ne,takie jak uogólnione reakcje anafilaktyczne po użądleniu owada lub po wstrzyknięciu penicyliny, nie są zaliczane do grupy chorób atopowych. Szacuje się, że 10-30vo populacji w różnych regionach świata cierpi na choroby atopowe, a kolejne l5_20vo, choć nie ma klinicznych objawów alergii, ma swoiste przeciwciała klasy IgE przeciwko antygenom będącym częstą przyczyną objawów chorób atopowych (czyli jest uczulonych). osoby te stanowią grupę ryzyka zachorowania na alergię.

rryy:zy ny cĘ9 ] 9toąo_ryyg! Choroby atopowe powstają na skutek ścisłegowspółdziałania czynników środowiskowychi genetycznych. 1. Czynniki środowiskowe Alergeny są to antygeny wywołujące reakcję nadwrażliwościimmunologic znej, czyIi alergię' obecność alergenu w otoczeniu warunkuje tozwój uczulenia, a następnie występowanie objawów choroby atopowej. Alergeny s4 białkami lub glikoproteinami o masie cząsteczkowej od kilku do 50 kDa i mają charakter wieloważny,czyli jeden alergen ma od kilku do kilkudziesięciu epitopów (fragmentów) rozpoznawanych przez uktad immunologiczny. Alergeny wykazują również re. aktywność krzyżową, która dotyczy najczęściejjednej ich grupy (np. pyłków f1ą''y),ale może również występo-

1800

wać pomiędzy różnymi grupami, np. pyłkami drzew i pokarmami. Ze wzg|ędu na główną drogę penetracji wyróżnia się alergeny wziewne, pokarmowe, kontaktowe, jady owadów, Ieki i lateks' Alergeny wziewne dzieli się ze względu na okres ekspozycji na: sezonowe(np.pyłki roślinlub spory grzybów pleśniowych) i całoroczne (nP. toztocze kurzu domowego). Zakażenia wirusowe dróg oddechowych stanowią główne nieswoiste czynniki zaostrzające objawy chorób alergicznych dróg oddechowych. Niektóre wirusy (rinowirusy, RSV) mogą także promować tozwój aletgizacji. Rola zakażefi wirusowych i bakteryjnych w rozwoju alergii wydaje się jednak bardziej złozona.obserwowana większa częstośćwystępowania alergii w rodzinach o wysokim standardzie higienicznym i równoczesnym mniejszym narażeniu na czynniki zakaźne stała się podstawą tzw. hipotezy higienicznej, wiążącej ze sobą te zjawiska. Badania epidemiologicznewskazują, ż,edzieci z rodzin wielodzietnych, żyjące na wsi w kontakcie z trzodą chlewną lub wychowywane w żłobkach,a więc mające większy kontakt z czynn7kami zakaźnymi, tza. dziej zapadają na alergie atopowe. Stwierdzono rów. nież mniejszą częstośćwystępowania atopii wśróddzieci, które chorowały na odrę lub wirusowe zapalenie wątroby typu A. Dane te pośredniowskazuj4, że narażenie w dzieciństwie na czynniki zakaźnemożezmniejszaćryzyko rozwoju choroby alergicznej. 2. Czynniki genetyczne Dziedziczenie alergii atopowej ma charakter wielogenowy - poznano kilkadziesiąt genów związanych z dretgią atopową. Geny te mogą wpływać na podatnośćna uczulenie, czyli zdolnośćdo zwiększonej syntezy immunoglobuliny klasy E w kontakcie z alergenami, a takze na powstanie objawów alergii u osoby uczulonej i fenotyp cho. roby. Istotne znaczenie ma interakcja między genami a środowiskiem.

Rozqó.juczu|eni9-obecnośćswoistych dla alergenów przeciwciał klasy IgE w surowicy i na powierzchni mastocytów stanowi cechę wytózniającą odczyny typu atopowego. Alergen kontaktuje się najpierw z komórkami prezentującymi antygen (komórki dendrytyczne), a następnie jest prezentowany limfocytom T, które przekazują sygnały limfocytom B do wytwarzania swoistych IgE. odpowiedź immunologiczna w stosunku do alergenów kształtuje się już, w życiu płodowym, a wzajemne interakcje ekspozycji alergenowej i innych czynników środowiskowych (np, zakaźnych) w połączeniu z odpowiednim podłożem genetycznym decydują o tym, czy obecna w życiu płodowym odpowiedź immunologiczna ulegnie utrwaleniu i doprowadzi do rozwoju alergii atopowej. Za kl,,t czowe w rozwoju alergii uważa się zaburzenie równowagi pomiędzy dwiema populacjami limfocytów pomocniczych, określanych jako Th1 i Th2, na korzyśćtych drugich. Limfocyty typu Th1 produkują cytokiny IL-2, IL-I2 i IFN-y ważne dla odpornościna czynniki zakaźne, podczas gdy limfocyty Th2 są źródłemcytokin zdolnych do pobudzania produkcji przeciwciał klasy IgE

alergiczne choroby !Ę (IL-4 i IL-13) oraz promowania rozwoju zapalenia alergicznego (interleukiny: IL-3, IL-5, IL-6, IL-g i IL-13). Swoiścieuczulone limfocyty T (CD4+) płodu stymulowane odpowiednim antygenem produkują cytokiny profilu Th2 (atopowego).Utrzymanie prawidtowej ciązy za|eży od przewagi w obrębie łożyskaodpowiedzi immunologicznej typu Th2, gdyż,związane z tą odpowiedzią cytokiny zapobiegają rozwojowi Th l-zależnej reakcji cytotoksycznej ze strony układu immunologicznego matki, mogącej doprowadzić do ,,odrzucenia'' płodu. Po urodzeniu u większościdzieci dochodzi stopniowo do eliminacji limfocytów Th2 swoistych w stosunku do alergenów pokarmowych i zmiany profilu cytokinowego swoistych limfocytów T w kierunku Th1. U dzieci atopowych odsetek limfocytów Th2 swoistych dla alergenów wziewnych po 5' roku życia nie tylko się nie zmniejsza, aIewzrasta, i nasileniu ulega ich odpowiedźproliferacyjna na alergen. Brak w tym czasie w środowiskuodpowiednich czynników po. budzających mechanizmy regulacyjne (np. zakażenia) sprzyja rozwojowi odpowiedzi typu Th2, a tym samym prowadzi do utrwalenia odpowiedzi immunologicznej odpowiedzialnej za tozwój choroby alergicznej. Kluczowym elementem kontrolującym rozwój alergizacji jest powstawanie limfocytów regulatorowych CD4+ CD25+ (Treg). Limfocyty Treg są źródłemcytokin IL-10 i TGF-B odpowiedzialnych zatozwój tolerancji immunologicznej w stosunku do alergenów środowiskowych.Uwaila się, że mechanizm swoistej immunoterapii (odczulania) jest również,zvtiązany z indukcją komórek regulatorowych. Czynniki infekcyjne (np. endotoksyny bakteryjne) m.in. poprzez aktywację receptorów Toll-podobnych na komórkach dendrytycznych w btonach śluzowychstymulują powstawanie limfocytów o profilu cytokinowym Th1 produkujących IFN-y i IL-IZ. Kontakt we wczesnym okresie po urodzeniu z czynnikiem infekryjnym poprzez nasilenie produkcji tych cytokin moźLe zahamować odpowiedź Th2 i spowodować przywrócenie równowagi pomiędzy cytokinami typu Th1/Th2, co chroni przed alergizacją, Niektóre zakaż,enia układu oddechowego (np. RSV) mogą jednak sptzyjać alergizacji.

pe!_qpęęĘttlltn-re.ąkl j!qt9!g-ig!ęj!-s'E!qĘnęi Mastocyty obecne we wszystkich tkankach, głównie w pobliżu naczyń. i wtókien nerwowych, dzięki zdolnościwiązania IgE stanowią główne ogniwo efektorowe re. akcji alergicznej typu I. Aby doszłodo aktywacji komór. ki, alergen musi połączyć>2 sąsiednie cząsteczki IgE na powierzchni mastocytu (musi nastąpić tzw. most. kowanie receptorów F.c"RI), co prowadzi do przekaza. nia odpowiedniego sygnału do wnętrza komórki i uwol. nienia do otoczenia mediatorów alergii. Wyróżnia się 3 grupy tych substancji, a ich uwalnianie ma swoistą dynamikę: 1) mediatory preformowane obecne w ziarnistościach mastocytów i uwalniane natychmiast po stymulacji: histamina, heparyna, ttyptaza i chymaza, czynniki chemotaktyczne (ECF-A i NCF-A) 2) mediatory wytwarzane przez komórkę po stymulacji: leukotrieny cysteinylowe (LTC4), prostaglandyny

(PGD'), tromboksany, PAĘ adenozyna i wolne rodniki nadtlenkowe 3) cytokiny (TNF-cr, IL-4) i chemokiny wytwarzane i uwalniane nieco później, tzn. w ciągu od kilku do kilkunastu godzin po stymulacji. Wynikiem uwolnienia przez mastocyty czynników chemotaktycznych (eotaksyna, BANTES, PAF) i stymulujących dojrzewanie komórek prekursorowych w szpiku (GM-CSĘ IL-s i IL.5) jest napływ do miejsca reakcji eozynofilów, które stanowią centralne komórki efektorowe w zapaleniu alergicznym przewlektym. Są one źródł'em wolnych rodników tlenowych i leukotrienów (LTC.) wl. wotujących objawy zapalne, a takze silnie zasadowych białek kationowych o wtaściwościachcytotoksycznych (MBĘ ECĘ EPo, EDN). Eozynofile produkują także cytokiny i chemokiny o dziataniu prozapalnym (m. in. IL-6, IL-8, IL-16 i RANTES). Limfocyty T pomocnicze pełnią funkcję kontrolną zarówno na etapie rozwoju uczulenia (syntezy IgE), jak i w procesie toczącego się zapalenia alergicznego. Komórki Th2 są źrodłemcytokin odpowiedzialnych za w zrr'ożonąprodukcję przeciwciał klasy IgE, (IL-4 i IL-13), dojrzewanieeozynofilów (IL-5, IL.9) ekspresję w śródbłonkunaczyń cząsteczek adhezyjnych dla bazofilów i eozynofilów (IL-4' IL-13), rozwój mastocytów (IL-3, IL-g) czy nadprodukcję śluzu (IL-4, IL-g, IL-13). Cytokiny o profilu ThZ sątakże produkowane ptzez inne komórki zapalenia alergicznego: bazofile, mastocyty, eozynofile czy komórki dendrytyczne.

Pv!em(@ 1. Faza wczesna reakcji natychmiastowej objawy reakcji alergicznej typu I rozwijają się natychmiast po kontakcie z alergenem i są bezpośrednim wynikiem uwolnienia mediatorów z mastocytów. W tym czasie dominuje efekt naczyniowy mediatorów, w postaci rozszerzenia naczyft włosowatych i tętniczych, co w przypadku np. alergii na penicylinę prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego i wystąpienia ob. jawów wstrząsu anafilaktycznego. Wpływ mediatorów na małe naczynia żylne (żyłki)powoduje wzrost ich przepuszczalnościdla biatek osocza;następujewyciek biatka pozanaezynia i obrzęk tkanek, co klinicznie możesię objawiać np. obrzękiem krtani lub pokrzywką skórną. Mediatory uwolnione w czasie reakcji w oskrzelach wywołują skurcz mięśni gładkich oskrze]i i w ten sposób zapoczątkowują napad astmy, a w błonie śluzowejnosa * do wzmożonegowydzielania gruczołówśluzowych,co się objawia wyciekiem z nosa. 2. P6źna faza reakcji alergicznej objawy kliniczne reakcji natychmiastowej ustępują zwykle po kilkunastu minutach, ale reakcja ma ciąg dalszy, jako tzw. fazapóźna, w postaci nawrotu objawów,które osiągająmaksymalne nasilenie między 6. a 12' godziną po ekspozycji. Faza późna jest konsekwencją degranu. lacji mastocytu w fazie wczesnej reakcji natychmiastowej, która prowadzi do uwalniania mediatorów i cytokin o właściwościach chemotaktycznych (NCĘ ECF-A' PAĘ LTB4, IL-5, RANTES, MIP-lcr). Powodują one migrację do miejsca reakcji innych komórek zapalnych: eozynofilów, neutrofilów, bazofilów i komórek jednojądrzastych.

1801

lf

Alergia ijejPatofizjologia Na skutek nieznanych bliżej mechanizmów po kilku godzinach komórki, które napłynęły do miejsca reakcji zostaj4 pobudzone i uwalniają mediatory wywołujące objawy póŹnej fazy reakcji alergicznej. W miejscu reakcji stwierdza się także limfocyty T pomocnicze, które mogą być źródłemcytokin modulujących proces aktywacji komórek zapalnych (eozynofilów, mastocytów i bazofilów). 3. Przewlekła choroba alergiczna Trwająca dłużejlub powtaruająca się ekspozycja na alergen prowadzi do rozwoju przewlektego zapalenia alergicznego,upośledzającegoczynnośćnarządu objętegoreakcją' obraz histopatologiczny przewlekłego zapalenia alergicznego jest zbliżony do obrazu późnej fazy reakcji alergicznej, choć może się różnić w zależnościod objętego narządu. Za komórki typowe dla zapalenia alergicznego w uktadzie oddechowym lważa się eozynofile, bazofile oraz komórki jednojądrzaste. W skórze objętej wypryskiem atopowym (atopowym zapaleniem skóry) dominują natomiast limfocyty T, początkowo o profilu Th2, a później również Th1. Przewlekta choroba atopowa może prowadzić do trwałego i nieodwracalnego upośledzeniaczynności zajętego narządu, np' do przebudowy ściany oskrzeli w przebiegu astmy' odpowiedzialnej za postępujące i nieodwracalne upośledzenieczynności wentylacyjnej ptuc. Alergiaatopowajako chorobaogólnoustrojowa Choć objawy alergii atopowej mogą dotyczyćjednego natządu.,to najczęściejstwierdza się objawy wielonarządowe. U niektórych chorych obserwuje się ewolucję natządowej manifestacji alergii: ustępowanie jednych, a pojawianie się nowych objawów. Taki klasyczny ''marsz aletgiczny,, zaczyna się zwykle objawami wyprysku atopowego i alergii pokarmowej w okresie niemowlęcym. objawy te wygasają około3.-5. rż., a z czasem pojawiają się objawy ze strony układu oddechowego: alergiczny nieżyt nosa lub astma; czasami wszystkie te objawy występują równocześnie. Narządowa reakcja alergiczna wywołuje wzrost liczby komórek prekursorowych dla bazofilów i eozynofilów (komórki CD34+ mające receptory Fc"RI i IL-5R) w szpiku i we krwi obwodowej. A zatem reakcja aletgiczna tocząca się w jednym natządzie (np. błonie śluzowejnosa) staje się źródtem sygnałów (czynników hematopoetycznych) pobudzających szpik kostny do produkcji prekursorów komórek zapalnych. Prekursory te uwolnione do krążenia napływają do miejsca reakcji alergicznej, kierowane tam czynnikami chemotaktycznymi i miejscową ekspresją naczyniowych cząsteczek adhezyjnych, i podtrzymuj ą toczące się zapalenie. Krąż,ąceprekursory mogą również docierać do innych natządów, gdzie w razie sptzyjających warunków (np. zapalenie wywołujące miejscową ekspresję cząsteczek adhezyjnych i uwolnienie czynników chemotaktycznych) mogą być zatrzymywane, powodując lozwój nacieku alergicznego. Tak więc zatówno w aspekcie patogenetycznym, jak i diagnostyczno-leczniczym, alergie atopowe powinny być rozpatrywane jako jedno zjawi sko ogólnoustrojowe - alergia atopowa'

1802

IgE-zalezne 3.Alergie nieatopowe Mechanizm rozwoju innych reakcji lgE-zależnych, niezaliczanych do chorób atopowych (np. alergia na jad owadów błonkoskrzydłych, alergia na penicylinę) jest zbIizony do opisanego powyżej. Identyczny jest mechanizm powstawania objawów (wynika z pobudzenia przez alergen mastocytów za pośrednictwem IgE), natomiast charakter reakcji determinuje lokalizacja pobudzanych mastocytów. Gdy alergen dostaje się do całego ustroju (np. jad owada), pobudza mastocyty, natomiast w wielu narządach wywołuje reakcję systemową. Taka systemowa reakcja alergiczna może mieć również fazę późną (np. u częścichorych z objawami anafilaksji objawy nawracają po kilku lub kilkunastu godzinach), ale ponieważ nie ma statej ekspozycji na alergen, to zazwyczaj nie dochodzi do rozwoju fazy przewlekłej'

Badaniadiagnostyczne .Jerzv Kruszewski

1.Badania laboratoryjne 1.1.lmmunoglobulina klasy E (lgE) IgE biorą udział w odpowiedzi immunologicznej ustroju na infestację pasożytniczą. Ich rola patofizjologiczna w reakcjach alergicznych za|eżLyod' związania się z receptorem dla IgE o wysokim powinowactwie (FcrRI) na błonie komórkowej mastocytów i bazofilów u osób, które w odpowiedzi na kontakt z alergenem wytwarzają swoiste IgE. Przy kolejnej ekspozycji i związaniu się alergelalJz IgE na powierzchni komórek następuje kaskada zdatzeń prowadzących do uwolnienia histaminy i innych mediatorów zapa|enia z mastocytów i bazofilów. Zwięk. szone stężenie swoistej IgE jest biochemicznym markerem uczulenia na określonyantygen. Metodyoznaczania W surowicy ozuacza się catkowite stężenie IgE albo stężeniealergenowoswoistych IgE (obecnie dla -400 alergenów). Całkowite stężenie IgE oznacza się metodami immunochemicznymi, wśród których dominują różne modyfikacje metody immunochemi]uminescencyjnej. Stężenie alergenowoswoistych IgE oznacza się metodą RAST (ang. rad,ioallergosorbent test) or az różnymi nieizotopowymi metodami immunochemicznymi. Metody oznaczanialgB sąkalibrowane z użyciem standardu IgE wHo 751502,a wyniki wytaża się w sposób: 1) ilościowy- najczęściej w j./ml (1 j. odpowiada 2,44 ng IgE) lub w podobnych jednostkach (np. ng/ml, kaj./l fang. kilo allergen j.lll) 2) półilościowy- z użyciem skali od 0 (oznaczanieobecność określonegoswoistego przeciwciała IgE) do 4, 5 lub 6 (określoneprzeciwciało obecne w dużym stężeniu). Wartościplawidlowe 1. Całkowite stęźenie IgE w surowicy 1) noworodki - 5-10 j./ml 2) 1. rż. - 30 j./ml 3) 7'-10' rż. -300 j./ml 4) dorośli<100j./ml. 2. Alergenowoswoiste IgE W skali półilościowej- 0.

Przydatność kIiniczna 1. Całkowite stężenie IgE w surowicy P rzyczyny zwiększonego stężenia: 1) atopia 2) infestacje pasożytnicze 3) alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna 4) mononuk|eoza zakaźna 5) pęcherzyca 6) niektóre wrodzone niedobory odpornościu dzieci 7) choroby limfoproliferacyjne - choroba Hodgkina, szpiczak IgE 8) polekowe śródmiąższowezapalenie nerek e) zespół nerczycowy r0) marskośćalkoholowa watrobv. Prawidłowe całkowite stężenie IgE nie wyklucza atopii i alergii, dlatego jej oznaczanie ma niewielką wartość w rozpozna.\ilaniu chorób alergicznych. 2. Alergenowoswoiste IgE Wyniki oznaczeit swoistych IgE dobrze korelują z wynikami testów skórnych, chociażLsą od nich mniej czute (więcejwyników fałszywie ujemnych). Za|ety oznaczania swoistych IgE in uitro, w porównaniu z testami skórnymi: 1) nie ma ryzyka wystąpienia reakcji anafilaktycznej 2) można wykonać badanie u chorych, którzy nie mogą odstawić leków wpływających na wynik testów skórnych lub z względnymi przeciwwskazaniami do wykonania testów skórnych, takile nieza|eżność od wspótistniejących chorób skóry lub dermografizmu. Alergeny do oznaczania swoistych IgE in uitro bywają grupowane w panele (np. alergeny wziewne: sierść zwietząt, pytki traw, drzew lub chwastów; alergeny pokarmowe: owoce' zboża,mięsa itd.), dzięki czetn.omożna wykryć swoiste IgE skierowane przeciwko wielu alergenom podczas jednego oznaczenia. Dodatni wynik takich testów oznacza, że u chorego są obecne przeciwciała IgE skierowane przeciwko któremuś alergenowi lub kilku alergenom zawartym w danym panelu. Jeśli koniecznejest precyzyjne ustalenie alergenów, na które pacjentjest uczulony, wykonuje się oznaczenia przeciwciał IgE swoistych wobec poszczególnych alergenów. Ujemny wynik badania pozwala ztezygnować z wykonywania tych oznaczeń.

1803

llE

Badania diasnor,},..n. 1.2. Tryptaza Ttyptaza jest proteazą Serynową występującą w ziatnistościach mastocytów i w śladowejilości w bazofiIach. Jest markerem aktywacji i degranulacji mastocytów. Występuje w 2 formach: cr _ wydzielanej konstytutywnie i B - wydzielanej tylko podczas degranulacji mastocytów.

mrozić. oznaczenie wykonuje się za pomocą metod immunochemicznych. Metylohistaminę oznacza się w moczu dobowym metodami chromatograficznymi. Wartościprawidłowe 1) histamina w osoczu <1 ng/ml 2) metylohistamina w moczu 30-200 pg/gkreatyniny

Metodyoznaczania

Przydatność k|iniczna

Stężenie tryptazy ozrLaczasię w surowicy metodami immunochemicznymi.

oznacza się głównie w ramach badań naukowych. Stężenie histaminy w osoczv zaczyna się zwiększać po 5_10 min od wystąpienia reakcji anafilaktycznej i pozostaje zwiększone przez 30.60 min, dlatego jego oznaczanie po upływie tego czasu jest nieprzydatne. Stężenie metylohistaminy w moczu jest zwiększone do 24 h po epizodzie reakcji anafilaktycznej. Prawidłowe stężenie histaminy w osoczu lub metylohistaminy w moczu nie wyklucza anafilaksji. Stężeniahistaminy i metylohistaminy są zwiększone także w mastocytozie układowej, a wydalanie metylohistaminy w moczu _ w śródmiąższowymzapaleniu pęcherza moczowego.

Wartościprawidłowe <10 ng/ml Przydatność kIiniczna oznacza się głównie w ramach badań naukowych. Stężenie ttyptazy jest zwiększone w przebiegu reakcji anafilaktycznych i innych reakcjach nadwrażliwości,w których dochodzi do degranulacji mastocytów. Może pomóc w retrospektywnym rozpoznaniu reakcji anafilaktycznej. W tym celu na|eżypobrać 3 próbki krwi żylnej: 1) natychmiast po rozpoczęciuleczenia reakcji anafilaktycznej 2) po -t h od wystąpienia objawów 3) po 6_24 h od wystąpienia objawów. Maksymalne stężenie ttyptazy w surowicy obserwuje się 60-90 min po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej, Prawida po 6_12 h powraca ono do wartościwyjściowej. łowe stężenie tryptazy nie wyklucza jednak anafilaksji. Stężenie tryptazy w surowicy jest duże w mastocytozie uktadowej.W różnicowaniu między mastocytoząa reakcją anafilaktyczną przydatne jest oznaczanie izoenzymów tryptazy o i B _ chotzy na mastocytozę mają wyjściowoduże stężenie obu izoenzymów, a chorzy, u których wystąpiła reakcja anafi|aktyczna mają wyjściowo prawidłowe stężenie a-fuyptazy. Stosunek stężeniatryptazy całkowitej(cti B) do B.tryptazy 20 - na mastocytozę.

1.3. Histamina i metylohistamina Histamina jest mediatorem wczesnej fazy reakcji anafilaktycznych. Powstaje w drodze enzymatycznej dekarboksylacji histydyny i jest gromadzonaw ziarnistoś. ciach mastocytów i bazofilów. Jest markerem degranulacji mastocytów. Metylohistamina jest metabolitem histaminy wydalanym w moczu. Metodyoznaczania Histaminę oznacza się w osoczu wersenianowym (EDTA). Próbka krwi natychmiast po pobraniu powinna być przesłanaw lodzie do laboratorium, a osocze od. wirowane w temperaturze 4"C. Jezeli oznaczenia nie lnożna wykonać natychmiast, próbkę osocza na\ezy za1804

1.4. Stężenieinhibitora składoweicl układu dope|niacza Badania składowych i aktywnośćukładu dopełniacza _ rozdz. VII.C.1.6. Metodyoznaczania Stężenie inhibitora C7 oznacza się w osoczu wersenia. nowym (EDTA) lub cytrynianowym (w tym przypadku należy uwzględnić rozcieńczenie próbki ptzez cyttynian) technikami immunodyfuzji, immunonefelometrii lub immunoenzymatycznymi (ELISA). Aktywnośćinhibitora CI oznacza się w surowicy lub osoczu cytrynianowym za pomocą metod wykorzystujących substrat chromogenny dla tego enzymu lub metod immunoenzy maty czny ch (E LISA). Wartościprawidłowe 1) stężenie0,2_0,36 gl) 2) aktywność_ zakres normy za|ezy od metody oznacze. nia i wynosi od 55-807o do 120-735Vo kIinczna Przydatność Różnicowanie róż'nych typów wrodzonego i nabytego obrzęku naczynioruchowego- tab. VIII.J-2.

choroby alergiczne m

1.5. Kompleksy immunologiczne 1. Test wiązania C1q Służy do ilościowejoceny krążących kompleksów immunologicznych zaw ier ających immunoglobulinę G, z ktfu ą nieswoiściewiąże się składowa C1q układu dopełniacza. Materiał do badania (surowica) powinien być zamtozony. oznaczenie wykonuje się metodami immunoenzymatycznymi (ELISA). Wartości prawidłowe <4 pgE/ml' 2. Test z ażlyciem komórek Raji Służy do ilościowejoceny ktążących kompleksów immunologicznych zawierających sktadową C3 układu dopetniacza. Materiał do badania (surowica lub osocze) powinien być natychmiast zamtożony w temperatutze _70"C Iub umieszczony w suchym lodzie. Oznaczenie wykonuje się metodami immunoenzymatycznymi albo za pomocą cytometrii przepływowej.Wartościprawidłowe za|eząod metody oznaczania, zwykle <75-25 pgE/ml. Krązące kompleksy immunologic zne rnożnawykryć w: 1) chorobie posurowiczej 2) układowych chorobach tkanki ł'ącznej,np. toczniu rumieniowatym uktadowym i reumatoidalnym zapaleniu stawów 3) zespołach limfoproliferacyjnych 4) zakaźLeniachwirusowych (np. HBv EBV) i bakteryjnych (np. bakteryjne zapalenie wsierdzia). Ktążące kompleksy immunologiczne znajduje się także w surowicy osób bez objawów uchwytnej patologii, dlatego testy je wykrywające są mało cnlłe i swoiste. Badanie to rzadko wykonuje się w praktyce.

2.Testyskórne 2.1.Testy skórne punktowe i śródskórne Testy skórne oparte na zjawisku nadwrażliwościnatychmiastowej (typ I wg Gella i Coombsa) są podstawową metodą diagnostyczną w alergologii, powszechnie stoso. waną do stwierdzenia zaleźnejod IgE reakcji w obrębie skóry. Alergen wiąże się ze swoistą IgE na powierzchni mastocytów i w ten sposób powoduje uwolnienie przez te komórki histaminy, co prowadzi do powstania bąbla i otaczającegogo rumienia. Do testów na|eży używać alergenów wystandaryzowanych za pomocą metod biologicznych albo rekombinowanych. Jeżeli użrywasię alergenów niewystandaryzowanych (np. większośćleków, lateks) wartośćpredykcyjna wyników jest niepewna. Ponieważ zarówno wykonanie, jak i interpretacja wy. ników testów skórnych nie są łatwe, powinni je wykonywać odpowiednio wyszkoleni pracownicy stużby zdrowia.

Ęopts

głą ANIA

1. Testy punktowe Kroplę roztworu zawierającego alergen umieszcza się na przedniej powierzchni przedramienia albo na plecach (film VIII.B.2-1'!o). Liczba użytych alergenów za. leży od sytuacji klinicznej. Alergeny, roztwór histami ny (stanowiący kontrolę dodatnią) otaz 0,9%otoztwót NaCl albo toztwór używany do konserwowania alergenów (kontrola ujemna) wprowadza się do naskórka za pomocą nożyków albo innych utządzeń do wykonywania punktowych testów skórnych. Miejsca wykonywania kolejnych nakłuć powinny być oddalone o co najmniej 2 cm. 2. Testy śródskórne Alergen (0,01_0,02 ml) wstrzykuje się śródskórnie igłą 26 G (0,45 mm). Jako regułę przyjmuje się, żeu chorych z ujemnymi wynikami testów punktowych testy śródskórne tozpoczyna się od wstrzyknięcia wyciągu alergenowegoo stężeniu100-1000 razy mniejszym od użytego w testach punktowych. 3. Odczyt Wynik odczytuje się w chwili największego nasilenia reakcji, tj. po upływie 15_20 min. Średnicę bqbta i rumienia należy dokładnie zmierzyć linijką z podziałką milimetrową w dwóch prostopadłych osiach i zapisać. Nie ocenia się reakcji późnej (I_24 h po wykonaniu testu), ponieważ jej znaczenie kliniczne nie jest dokładnie poznane. Powtarzalność wyników bardzo za|eży od doświadczenia osoby wykonującej badanie.

Ęlwsrłzłtrlll 1. Testy punktowe Potwierdzenie podejrzenia, że określony alergen jest przyczyną lgB-za|eiLnej reakcji nadwrażliwości,w celu jego unikania lub zastosowania immunoterapii swoistej. 2. Testy śródskórne 1) ujemny wynik testu punktowego przy uzasadnionym podejrzeniu, że dany alergen jest ptzyczyną objawów (w diagnostyce uczulenia na alergeny wziewne, jeżeli użyto wystandaryzowanego roztworu alergenów, wykonywanie testów śródskórnych nie jest konieczne) 2) ujemny wynik testu skórnego punktowego w diagnostyce uczulenia na leki 3) ujemny wynik testu skórnego punktowego u chorych z mniejszą reaktywnością skóry (np. dzieci i osoby w starszym wieku). Test śródskórnyniejest konieczny,jeżeliwynik testu punktowegojest dodatni.

ElpnzEcrwwsKAzANrA 1) stosowanie leków przeciwhistaminowych i innych (tab.VIII.B.2-1),ze względu na dużeprawdopodobieństwo wyniku fałszywie ujemnego 2) dermografizm (pokrzywka) lub choroby skóry zajmujące dużąjej powierzchnię , ze względu na duże prawdopodobieństwo wyniku fałszywie dodatniego

1805

lr

Badania diagnostyczne 3) ciąza, ze względu na ewentualn e zagrożeniedla płodu w tazie wystąpienia powikłań _ chyba żewynik testu skórnego (np. z lekiem) ma znaczący i bezpośredni wpływ na leczenie pacjentki

EtPotru|KŁANIA

-

WYNIKI 1. Porównanie i śródskórnych Testy śródskórne,w porównaniu z punktowymi, cechuje: 1) mniejsza zmiennośćwyników 2) większa czułość(mniejszy odsetek wyników fałszywie ujemnych) 3) mniejsza swoistość(większy odsetek wyników fałszywie dodatnich). 2. Kontrola dodatnia i ujemna Kontrolę dodatnią (histaminę, zwyk|ew stężeniu10 mg/ ml) stosuje się w celu: 1) wykrycia zahamowania reakcji skóry przez leki lub chorobę towarzyszącą 2) zidentyfikowania rzadkich przypadków słabejreakcji na histaminę. Kontrolę ujemną stosuje się w celu wykrycia: 1) dermografizmu 2) reakcji skóry na uraz spowodowany przez ptzyrząd do wykonywania testów skórnych lub technikę wykonywania badania. 3. Kryteria dodatniego wyniku i ocena nasilenia reakcji Za dodatni wynik testu punktowego uważa się spowodowany ptzez alergen bąbel, który jest o >3 mm większy niż bąbel spowodowany przez 0,9vo roztwór NaCl i otoczonyptzez rumień (ryc.VIII.B.2-1),a w przypadku testu śródskórnego- bąbel, któryjest większy niż bąbel spowodowanyptzez 0,9voroztwór NaCl. Sposoby przedstawiania wyników: 1) średnicabąbla i rumienia w milimetrach (preferowa. ny sposób) 2) półilościowo,np. 0 oznaczabtakreakcji; (+)bąbel większy o 1 mm niż w kontroli ujemnej, (++)bąbel większy o 1-3 mm niż w kontroli ujemnej,(+++)bąbel większy o 3_5 mm niż w kontroli ujemnej, na rumieniowym podłożui otoczony przez tumień' (najmniejsza wartość uznawana za dodatni wynik testu), (++++) bąbel większy o >5 mm niż w kontroli ujemnej, otoczony przez turnień. 4. Interpretacja wyniku Dodatni wynik testów skórnych punktowych nie oznacza, ze występujące u chorego objawy są spowodowane

't806

Hamowanie

LCK

--

Testy skórne są bezpieczne; najczęstszepowikłanie to r ozległareakcja miejscowa, a tyzyko umiarkowanej lub cięż. kiej reakcji ogólnoustrojowej wynosi 0,02_0,04vo,Reakcje te zdaruająsię znacznie rzadziej przy wykonywaniu testów punktowych niiL śródskórnych. Niemniej zaleca się, aby testy skórne wykonywać w obecności|ekatza, mając do dyspozycji odpowiednie leki i sprzęt na wypadek wystąpienia ciężkiejreakcji ogóInoustrojowej (tozdz. VIII. D).

testów punktowych

Tabe|aV||l.B.2-1. Leki hamującelgE-za|eżnq reakcję a|ergicznqw skórze

czas trwania (dni)

znaczenie kliniczne

(H,-blokery) lekiprzeciwhistaminowe astemizol

30-60

tak

(p.0.) azelastyna

3-1 0

tak

cetyryzyna

3 l0 'l-3

tak

klemastyna

1 - 10

tak

ebastyna

3 - 10

tak

feksofenadyna

3-1 0

tak

hydroksyzyna

1 10

tak

ketotyfen

3-10

tak

loratadyna

3-10

tak

3-10

tak

>10

tak

chlorfeniramina

mizolastyna imipramina pochodnefenotiazyny

')

tak

tak

glikokortykosteroidy stosowanekrótko,l.'m.Iubp.o. stosowanedtugo,Lm. lub p.o. slosowane00n0sowo

) ') ')

stosowanewziewnie(dooskrzelowo) ) ) stosowane miejscowo na skórę

malo prawdopodobne mafo prawdopodobne nte nte laK

na podstawiewytycznych ARIA lnnelekistosowanew chorobach a|ergicznych nie wplywająistotniena IgE-zaIeżnq reakcjęalergicznq w skórze.

IgB-zależ,ną reakcją a|ergiczną, ponieważ testy punktowe są dodatnie u l5_35va osób bez objawów alergii. W związku z tym' rozpatrywany oddzielnie, bez innych danych klinicznych, dodatni wynik testu skórnego nie stanowi ostatecznego potwierdzenia klinicznie istotnej reakcji na dany alergen. U chorych, ktfuzy przebyli reakcję nadwrażliwościpo użądleniu ptzez owada, wykonuje się testy skórne (punktowe i śródskórne) najwcześniejpo upływie 2 tygodni od użądlenia. Stężenie swoistej IgE wzrasta gwattownie w kilka tygodni po użądleniu, a następnie zmniejsza się w tempie 20_25Eorocznie. U niektórych chorych wynik testów skórnych moż,ebyćujemny po -1 roku od użądlenia. W diagnostyce pokrzywki przewlekłej wykonuje się test z własną surowicą chorego, którą wstrzykuje się śródskórnie (0,03-0,05mI).W przypadku występowania w surowicy chorego przeciwciaŁ anty-IgE lub anty-Fc,Rl w tym miejscu powstaje bąbel pokrzywkowy. Test uznaje się za dodatni, jeżeli średnicabąbla jest o >1,5mm większa niż bąbla spowodowanegoprzez roztwór 0,97oNaCl. Przyczyrry wyników fałszywie dodatnich: 1) sąsiednie miejsca naktucia zbyt blisko siebie (<2 cm) 2) dermografizm

choroby alergiczne !Ę odczyn skóry w wyniku reakcji między badanym alergenem kontaktowym a limfocytami swoiścieuczulonymi na ten alergen. OPIS BADANIA

*

Ryc.v!!!.B.2-1. Testskórny_ bqbeIi rumień 3) podrażnienie spowodowane ptzez substancje znajdujące się w roztworze 4) zanieczyszczenie roztworu testowegoinnym alergenem 5) wstrzyknięcie >0,05 ml roztworu testowego (testy śródskórne) 6) zbyt duże stężenie roztworu testowego (testy śródskórne). Ptzyczyny wyników fałsz5rwie ujemnych: 1) j ednoczesne stosowanie leków hamuj ących IgE - za|eż, ną reakcję aletgiczną w skórze (tab. VIII.B.2-1) 2) nieprawidłowa technika wykonania (np. zbyt płytkie nakłucie) 3) zbyt słaby roztwór alergenowy o małej zdolnościwywołania reakcji 4) mała reaktywnośćskóry (np. >50. rż.) 5) przewlekła niewydolnośćnerek 6) uszkodzenie rdzenia kręgowego lub nerwów obwodowych 7) wykonanie testu w ciągu tygodnia po przebytej reakcji anafilaktycznej 8) wstrzyknięcie podskórne (testy śródskórne). W przypadku uczulenia na alergeny pokarmowe na|eży zachować ostrożnośó,ponieważ niewiele wyciągów jest wystandaryzowanych i wyniki testów u chorych uczulonych mogą być ujemne. U chorych uczulonych na alergeny zawodowe testy skórne często są mało wiarygodne, z wyjątkiem alergenów o dużej masie cząsteczko. wej, takich jak lateks lub pył zboża.

2.2. Testy płatkowe

Badane alergeny nanosi się na krążki bibułowe o powierzchni L cmz, umieszcza się je w odstępach >3 cm pod okluzją i umocowuje plastrami na skórze pleców w okolicy międzyłopatkowej i nadłopatkowej w odległości>2,5 cm od kręgosłupa, a wyjątkowo na skórze ra. mion, przedramion lub ud. Kontrolę ujemną wykonuje się z rozpuszczalnikiem lub zaróbką, w której zawieszone są badane alergeny.Do testów możnaużywaćteżspecjalnych komór wtopionych w plastry, które po wypeł. nieniu alergenami umieszcza się na skórze. odczytu testów dokonuje się po zdjęciu plastrów przytrzymujących krążki z alergenem po 48,72 lub 96 h. Testy ptatkowe z alergenami wywołującymi fotoaler. giczne zapalenie skóry wykonuje się podobnie, ale po 24 h skórę naświetla się promieniami UVA 5-10 J/cm2. Zesta'w podstawowy alergenów, które najczęściejsą ptzyczyną alergicznego kontaktowego zapalenia skóry w Europie _ tab. VIII.B.2-2. Poza tym są dostępnezestawy alelgenów zawodowych.

WSKAZANIA Ustalenie alergenu będącego plzyczyną kontaktowego zapalenia skóry.

PRZECIWWSKAZANIA 1) niedawna ekspozycja na światłosłoneczne (np. po wakacjach nad morzem), ze względu na zmniejszoną reaktywnośćskóry 2) stosowanieglikokortykosteroidów (GKS) ogóInoustro. jowo albo zewnętrznie w miejscu wykonywania testów (należyje odstawić na >2 tygodnie przed wykonaniem testów płatkowych) 3) zapalenie skóry

PoWlKŁANlA 1) zespół ,,gniewnych pleców'' (ang, angry back |ub excited skin syndrorne)- powstaje w wyniku podrażnienia skóry pleców przez jeden lub kilka bardzo silnych alergenów lub czynników si]nie drażniących, założ,enie zbyt wielu ptatków za blisko siebie albo wykonanie testów u chorego z aktywnym zapaleniem skóry; jest częstą plzyczyną wyników fatszywie dodatnich 2) rozlłtójuczulenia na testowany alergen 3) zaostrzenie zmian skórnych w uprzednio istniejących ogniskach 4) miejscowe odbarwienie skóry

Testy płatkowe są jedynym wiarygodnym badaniem pomocniczym w diagnostyce kontaktowego zapalenia skóry. Zetknięcie antygenu ze skórą wywołuje miejscowy

1807

f

Badania diagnostyczne Tabe|aVl||.B.2-2.Europejskizestaw podstawowy do testów płatkowychw diagnostyce alergicznego kontaktowego zapaIeniaskóry Hapten

fuódlto

0,5%dwuchromian potasu

meta|e, skóragarbowana

200/o siarczan n.91nl!y!

leki

1%thiuram mix(głównie TMTD)

guma,przyspieszao wu|kanizac,ji, anticol

(PPD) 1%parafenylenodwuamina

czarny barwnik

1olochlorekkobaltu

5%benzokaina

mie.|scowe IekiznieczuIajqce

1olo formaldehyd

(PCV) tworzywa sztuczne

20%kalafonia

papier, kle.le, pokosty chfodziwa,

5olo wioform

Iekizewnętrzne

'l 0o/o baIsamperuwiański 0,1% N-fenylo-N-izopropylo-p(lPPD,Nonox) fenylodwuamina

perfumy antyutleniacze gumyczarnej

30%alkoholewefny owczei(lano!ry)

Kremy

2olomercapto lnix 1o/o zywicaepoksydowa

guma tworzywa sztuczne

2oloparabenmix

konserwanty

l %źywica p.tertiano-buty|(PBT) formaldehydowa

tworzywa sztuczne

8% mieszanina zapachowa

kosmetyki

ł1!11t9'''' 1:

środkidezynfekcyjne

(MBT) 2%merkaptobenzotiazol

guma(przyspieszacz wulkanizacji), lycra, olejetechniczne

5%siaraanniklu

WYNIKI 1. Ocena nasilenia reakcji Wyniki testów płatkowych ocenia się zgodnie z klasyfikacją European Environmental and Contact Dermatitis Research Group: 1) tylko blady rumień - wynik wątpliwy (?) 2) rumień, naciek i możliwe niewielkie $udki - wynik słabo dodatni (+) 3) rumień, naciek, grudki lub pęcherzyki - wynik silnie dodatni (++) 4) silny rumień, naciek i zlewające się pęcherzyki wynik bardzo silnie dodatni (+++) 5) niezmieniona skóTa - wynik ujemny (-) 6) inne objawy podrażnienia skóry. 2. Interpretacja wyniku Wynik testów płatkowych interpretuje się zawsze ł'ącznie z wynikami badania podmiotowego i przedmiotowego. Dodatni wynik testu powinien odzwierciedlać prawdopodobieństwo ekspozycji na dany alergen. Świadczy o uczuleniu na dany alergen, ale nie potwierdza, że ten alergen jest pr zy czyną objawów. Prawidłowo wykonane testy płatkowe cechują się czułością i swoistością-70vo. Wartości predykcyjne prób płatkowych w diagnostyce nadwrażliwościna leki i przy zastosowaniu niewystandaryzowanych alergenów nie są znane' 1808

Ptzyczyny wyników fałsz5rwie dodatnich: 1) sąsiednie miejsca ułożeniapłatków zbyt blisko siebie 2) zapa|enie skóry z podrażnienia (większośćalergenów kontaktowych ma jednocześniedziałanie drażniące) podrażnienie 3) lub reakcja nadwrażliwości na plaster, którym umocowano płatki 4) zespół,,gniewnych pleców'' (p. Powikłania). Przyczyny wyników fałsz5rwie ujemnych: 1) jednoczesne stosowanie leków hamujących reakcję a|etgiczną w skórze (p. Przeciwwskazania) 2) zbyt małe stężenie alergenu 3) zastosowanie niewtaściwegopodtożadla alergenu 4) nieprawidłowa technika wykonania lub nieprawidłowe postępowanie z założonymi płatkami (np. zamoczenie płatków wodą) 5) pominięcie późnegoodczytu wyników (po 72 i 96 h) 6) brak współdziałania czynników miejscowych w warunkach testu (np. potu, ogrzania skóry, pocierania lub ucisku).

3. Próbyprowokacyjne Próby prowokacyjne zwykle wymagają ścisłegomonitorowania przebiegu badania. Procedurę możnatozpocząć tylko po uzyskaniu pisemnej zgody chorego na badanie. Wykorzystuje się próby prowokacyjne: 1) dooskrzelowe- rozdz. II.B.5.1.3 2) donosowe 3) dospojówkowe 4) doustne (np. w przypadku nadwrażliwościpokarmowej doustna próba prowokacji pokarmem - rozdz.III.Ł).

3'1. Próba prowokacyjna donosowa Elopls

głołt{lĄ--

Przed wykonaniem próby na|eżyodstawić leki tłumiące reakcję a|etglczną (tab. VIII.B.2-l). Podawane donosowo leki obkurczające naczynia błony śluzowejnie wpływają na przebieg próby. Próby można przeprowadzić po upływie co najmniej 2-4 tygodni od epizodu reakcji alergicznej lub zakażenia' Zwyk|e używa się alergenów w roztworze wodnym, podawanych za pomocą inhalatorów ciśnieniowych lub pipet pod kontrolą rynoskopii' Aplikację alergenu nale. ży przeprowadzać ostrożnie, aby nie wywołać nieswoistej reakcji ze strony nosa, i zawsze najpierw podaćtoztwór nośnikaw celu wykluczenia takiej reakcji. Roztwory wodne nie zawsze są wystandaryzowarle, siła ich działania szybko się zmniejsza, a środki konserwujące mogą powodować nieswoiste reakcje ze strony nosa. Alergeny stosuje się także w postaci proszku, roztworu zaabsorbowanego na papierowym krążku lub w postaci kapsułek zawierających ziarna pyłku wymieszane

cho,oby u|.,gi.,nu Ę -l/

z |aktozą' Krążki bibuty lmieszcza się na błonie śluzo. wej nosa pacjenta, a alergen w postaci proszku lub ziarna pyłku można wdmuchiwać do nosa np. za pomocą spe. cjalnego utządzenia.

WSKAZANIA 1. Próba prowokacyjna z alergenem 1) wątpliwości co do tozpoznania alergicznego nieżytu nosa (ANN), np. w przypadku rozbieżnościmiędzy badaniem podmiotowym a wynikami badań pomocniczych 2) diagnostyka zawodowego ANN 3) przed rozpoczęciem immunoterapii u chorych na ANN (postępowanie takie nie jest rozpowszechnione, ale wdrożenie długotrwałego,czasochłonnegolecze. nia, zwł'aszczau chorych na całoroczny ANN, powinno być oparte na wtaściwymrozpoznaniu choroby) 2. Próba prowokacyjna zlż'yciern aspiryny lizy. nowej Wykonywana niekiedy zamiast próby doustnej lub dooskrzelowej u chorych z podejrzeniem nadwrażliwościna kwas acetylosalicylowy (ASA' p. niżej). PRZECIWWSKAZANIA 1) niedrożny przewód nosowy 2) dużepolipy nosa

P0WIKŁANIA Może wystąpić skurcz oskrzeli' dlatego podczas donoso. wej próby prowokacyjnej należy jednocześnie wykonywać spiromefuię(tozdz. II.B.5.1)'

WYNIKI ocenia się: 1) objawy występujące podczas próby prowokacyjnej: kichanie, wyciek wydzieliny i upośledzeniedrożności nosa 2) ograniczenie drożnościnosa za pomocą lynomanometrii albo rynomanometrii akustycznej, której zaletą jest duża powtarzalność pomiarów, krótszy czas badania i większy komfort dla pacjenta.

3.2. Próby prowokacyine z lekami Pomimo wielu ogłaniczefl są uznawane za zł'oty standard w diagnostyce nadwrażliwościna leki, niezaleiLnie od patogenezy.Należyją odróżnić od próby prowokacyjnej ze zwiększaniem dawki leku podejmowanej w celu wytworzenia tolerancji na lek wywołujący lgE-nieza|ezne reakcje nadwrażliwości(rozdz. VIII.E).

OPIS BADANIA Próbę prowokacyjną wykonuje się zwykle nie wcześniej niż,po -4 tygodniach od wyst4pienia objawów nadwrażliwości, chociaż nie ma danych świadczqcych,ze takie postępowanie jest właściwszeniż wykonanie badania w innym czasie. Badanie przeprowadza się metodą pojedynczo ślepejpróby (chory nie wie, czy otrzymuje lek, czy placebo). Droga podawania leku powinna byó taka sama, jak przy jego zalecanym stosowaniu, aczkolwiek jeślijest to możliwe,warto rozważlyćptóbę doustną, ponieważ zwykle jest bezpieczniejsza (wolniejsze wchłania. nie się leku i mniejsze ryzyko poważnych objawów niepożądanych). Ze względu na różnorodnośćpostaci leków nie ma usta}onego protokołu wykonywania prób prowokacyjnych. Próbę rozpoczyna się zwykle od podania choremu matej dawki leku, zwykle 10-10 000 razy mniejszej od dawki leczniczej, za|eznie od ciężkościobjawów. Dawkę stopniowo się zwiększa aż do osiągnięcia dawki |eczniczej, pod warunkiem dobrej tolerancji każdej poprzedniej dawki. Kolejne dawki leku podaje się w odpowiednich odstępach czasu (zwykle 30 min do kilku godzin, a nawet tygodni). Próbę się przerywa w chwili wystąpienia objawów nadwrażliwości. WSKAZANIA 1) podejrzenie nadwrażliwościna lek, gdy bezpieczniej. sze metody diagnostyczne (wywiad i testy skórne) nie pozwoliły ustalić tozpoznania, a zagtożenie dla chotego związane z nieustaleniem pewnego rozpoznania nadwrażliwościna dany |ekprzevtaza nad ryzykiem związanym z ptóbą prowokacyjną 2) wykluczenie nadwrażliwościna lek aIternatywny wobec leku będącegoprzyczyną reakcji nadwrażIiwości 3) wykluczenie reakcji krzyżowej innych leków w przypadku potwierdzonej nadwrażliwościna określonylek 4) wykluczenie nadwrażliwościna lek u chorych z niecharakterystycznymi objawami w celu uniknięcia błędnegoprzypisania choremu uczulenia na dany lek (np. znieczulający miejscowo). PRZECIWWSKAZANIA 1) przeprowadzenie próby prowokacyjnej z lekiem' który wywołał zespół zagraiLający życiu (np. zespół Stevensa i Johnsona lub toksyczną nekrolizę naskórka, zespół Churga i Strauss' |ub złuszczające zapalenie skóry) - przeciwwskazanie bezwzględne! 2) ostre zakazenie lub choroba współistniejąca zwiększająca ryzyko powikłań w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji ogólnoustrojowej (np. niekontrolowana astma, choroby układu ktąilenia, niewydolność nerek lub wątroby) 3) ciąża, chyba że wynik próby prowokacyjnej ma znaczący i bezpośredniwpływ na leczenie choroby zagra. żającejżyciu albo podejrzewa się nadwrażliwośćna lek zniecniający miejscowo (na|eżywykonać testy skórne i jeżeli ich wyniki są ujemne, ptzed tozpoczęciem znieczulenia zewnąttzoponowego anestezjolog może wykonać próbę prowokacyjną w sali porodowej)

1809

f

Badania diagnostyczne 4) stosowanie B-blokera lub inhibitora konwertazy angiotensyny (mogą utrudnić leczenie w przypadku reakcji nadwrażliwości) :ystąpien.a

PoWIKŁANIA Takie samejak przy przyjęciu danego leku (rozdz.VIII.E).

WYNIKI Wynik próby prowokacyjnej z lekiem twaza się za dodatni, jeżeli wystąpią objawy takie same jak przy wcześniejszej reakcji niepożądanejpo przyjęciu leku. Ptzyczyny wyników fałsz5rwie dodatnich: 1) objawy psychogenne 2) nasilenie objawów wcześniejistniejącej choroby 3) jednoczesne przyjmowanie przez pacjenta innych ]eków lub spożywanie pokarmów będących przyczyną objawów 4) inne, zaleźlneod badanego leku. Ptzyczyny wyników fałsz5rwie ujemnych: 1) zastosowanie leków hamujących reakcje lgB-za|eżną (tab.VIII.B.2-1) i innych leków zmniejszającychryzyko reakcji nadwrażIiwości(np. GKS ogólnoustrojowo) 2) brak jednoczesnegowystępowania czynników zwiększających ryzyko wystąpienia objawów (np. zakaiLenia, wysiłku fizycznego) 3) zbyt krótki czas ekspozycji lub obserwacji 4) zbyt krótki albo zbyt długi okres od wystąpienia pierwotnych objawów 5) zbyt mała dawka ]eku 6) odczulenie w trakcie testu.

3.2.1.Próba prowokacyjnaz kwasem acetylosalicylowym 3.2.1.1.Próba doustna OPIS BADANIA Badanie trwa? kolejne dni. Do testu kwalifikuje się osoby z FEV' >707owartości należnej. W pierwszym dniu pacjent otrzymuje placebo 2-krotnie w odstępie 2,5 h. Pomiar FEV' wykonuje się wyjściowo,a następnie co 30 min przez 2,5 h od przyjęcia każdej dawki placebo. Jeśli zmiennośćFEV' wynosi >I1vo, to nie wykonuje się dalszych prób ze wzg|ędu na niestabilnośćskurczu oskrzeli. Jeśli nie stwierdzi się takiej zmienności,to następnego dnia podaje się wzrastające dawki ASA (10, I7, 44, IL7 i 312 mg) w odstępach 2,5 h. Łączna dawka kumularyjna ASA wynosi 500 mg. FEV' mierzy się przed podaniem pierwszej dawki, a następnie co 30 min. Próbę możnawykonać tylko w obecnościlekarza, maj4c do dyspozycji odpowiednie leki i sprzęt na wypadek wystąpienia ciężkiejreakcji ogólnoustrojowej (tozdz. VIII.D).

't810

WSKAZANIA 1) podejrzenie nadwrażliwościna ASA lub inny niestero. idowy lek przeciwzapalny (NSLPZ) 2) wykluczenie nadwrażliwościna ASA lub inny NSLPZ u osób z podejrzeniem nadwrażliwościna pochodne pirazolonu PRZECIWWSKAZANIA Zle kontrolowana astma.

EpoWIKŁANIA 1) nasilenie objawów astmy 2) pokrzywka 3) zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

E w v nr r r ocenia się i zapisuje wszelkie objawy kliniczne wskazujące na reakcję nadwrażliwościna ASA - wyniki badań czynnościowych płuc, ucisk w klatce piersiowej, świsty, wyciek wydzieliny z nosa, blokada r'osa, zaczetwienienie spojówek' obrzęk powiek, zaczetwienienie skóry twatzy i klatki piersiowej. Test przerywa się i uznaje wynik za dodatni, jeżeli FEv1 zmniejszy się o >20vow porównaniu z wartością wyjściowq, niezależnie od innych objawów. Wynik próby uznaje się za ujemny, jeżeli podano maksymalną dawkę łącznąASA i nie stwierdzono zmniejszenia FEV'. Dawkę ASA, która zmniejszyła FEV' o 207o określa się jako dawkę progową (PD20). Ptzyczyny wyników fałszywie qiemnych: 1) zastosowanie krótko działającegop2-mimetyku w ciągu ostatnich 8 h, długo działającego B2-mimetyku lub metyloksantyny w ciągu ostatnich 24 h albo leku przeciwhistaminowego w ciągu ostatnich 5 dni 2) stosowanie GKS ogólnoustrojowo w dawce równoważnej >10 mg prednizonu; stosowanie GKS wziewnego nie jest przeciwwskazane. 3 . 2 . 1 . 2 .P r ó b a w z i e w n a Do wykonywania wziewnych prób prowokacyjnych używa się aspiryny lizynowej. Wzrastające dawki podaje się co 30-45 min. Badanie mozna wykonać w ciągu jednego dnia. objawy są zwykle ograniczone do drzewa oskrzelowego. Nie wszyscy chorzy na astmę z nadwrażliwościąna ASA reagują na podanie aspiryny li. zynowej. 3.2.1.3. Próba donosowa Prosty, bezpieczny i szybki test diagnostyczny, który można wykonać u chorych ambulatoryjnych z astmą niestabilną. Badanie można uznać za metodę z wyboru u chorych z nadwrażliwościąna ASA, którzy mają obja. wy jedynie ze strony górnych dróg oddechowych. Ujem. ny wynik badania nie wyklucza nadwrażliwościna ASA. U chorych z jej podejrzeniem i ujemnym wynikiem dono-

Choroby alergiczne sowej próby prowokacyjnej na\ezy wykonać wziewną lub doustną próbę prowokacyjną z ASA.

4. Badanie cytologiczne wymazuz nosa

zynofilią (NARES) i u osób z nietolerancją ASA lub polipami nosa 3) mastocyty - spotyka się je w tych samych chorobach, które wywołują eozynofilię błony śIuzowejnosa oraz w niealergicznym nieżycienosa z bazofilią i w mastocytozie 4) bakterie _ bakteryjne zapalenie błony śluzowejnosa lub zatok przynosowych. Zmiany morfologiczne w błonie śIuzowejnosa mogą odzwierciedlać zapalenie, które się toczy również w innym obsz ar ze dró g oddechowych.

OPIS BADANIA Po wydmuchaniu nosa w ce]u usunięcia nadmiaru wywydzieliny na|eżyocenić przewody nosowe (obecność Materiał do badania dzieliny i wygląd btony śIuzowej). pobiera się ezą bakteriologicznąze środkowejlub dolnej częścimałżowiny nosowej dolnej w odległości-1 cm od jej przedniego brzegu. Materiał tozmazuje się na szkiełku mikroskopowym' utrwala, barwi i ocenia za pomoc4 mikroskopu optycznego. WSKAZANIA 1) rozpoznanie alergicznego nieżytu nosa, różnrcowanre pomiędzy alergicznym i niealergicznym nieżytem nosa 2) potwierdzenie wskazań lub przeciwwskazań cytologicznych do zastosowania danego leku (np. Ieku przeciwhistaminowego albo GKS donosowo w zależności od odsetka eozynofilów) 3) ocena odpowiedzi na leczenie

E pnzEcrwwsKAzANrA 7) duit,ailośćropnej wydzieliny lub strupy pokrywające btonę Śluzową 2) krwawienie z nosa lub widoczne uszkodzone naczynie krwionośne

WYNIKI 1. Komórki błony śluzowej nosa 1) komórki walcowate _ są w większościurzęsione i stanowią -80vo komórek nabłonkowych w cytogramie osób zdrowych; brak rzęsek świadczyo przewlekłym zapaleniu lub zakażeniu wirusowym 2) komórki kubkowe _ stanowią -20vo komótek nabłonkowych w cytogramie osób zdrowych; zwiększony odsetek >507omoże świadczyćo alergicznym, zakaźnym lub naczynioruchowym nieżycie nosa. 2. Komórki napływowe 1) neutrofile _ obecne w wymazie z prawidłowej błony śluzowej; dużyich odsetek (czasem1007okomórek naptywowych) obserwuje sięw zakaźnymnieżycienosa, ale także w nieżycie alergicznym lub wywołanym substancjami drażniącymi 2) eozynofile - w prawidtowym cytogramie obserwuje się Ś7%oeozynofilów; ich odsetek zwiększa się (czasem znacznie) w ANN, niealergicznym nieżycie nosa z eo-

181

choroby alergiczne ]Ę

K|asyfikacja chorób alergicznych MarekL. Kowalski

Rys historyczny wprowadzenie terminów (Koch) 1890 - nadwraź|iwość (Richet 1902 - anafilakja i Portier) (vonPirquet) 1906 - alergia 1923 - atopia(Cocai Cooke)

podstawowe 1.Pojęcia 1. Nadwrażliwość (ang. hypersensitiuity) Oznacza powtarzalne objawy podmiotowe lub przedmiotowe, wywoływane przez ekspozycję na określony bodziec w dawce tolerowanej przez osoby zdrowe. Nadwrażliwośćnie przesądza o immunologicznym mechanizmie obserwowanej reakcji (ryc. VIII.C-l). W przypadku gdy mechanizm immunologiczny reakcji nie został potwierdzony (np. w nadwrażliwościna kwas acetylosalicylowy), na|ezy używać terminu nadwrażliwość nie. alergiczna (p. niżej).Pojęcie ,,nadwrażliwość''nie obejmuje klasycznych odpowiedzi na zakażenie, zjawisk autoimmunologicznych i reakcji toksycznych oraz takich reakcji, jak ,,wrażIiwość na wszystkie leki'', ,,wrażliwość na liczne środki chemiczne'', a takite reakcji na wypeł. nienia amalgamatowe i fale elektromagnetyczne. Nadwrażliwościnie należy try|ić z nadreaktywnością, która oznacza nadmierną, normalną reakcję na bodziec. 2. Alergia (ang. allergy) ozlacza reakcję nadwrażliwości zapoczątkowaną ptzez mechanizmy immunologiczne; jest to nadwrażliwośó alergiczna. Mechanizm alergii jest zwykle złożonyi obejmuje więcej niż jeden z 4 k7asycznych typów opisanych przez Gella i Coombsa (rozdz. VIII.A), dlatego proponuje się podział reakcji alergicznych na inicjowane głównie przez mechanizmy związane z obecnościąswoistych przeciwciałoraz na te, w których dominuje odpowiedźtypu komórkowego (ryc. VIII.C-1). U większościpacjentów przeciwciała odpowiedzialne za rozwój reakcji alergicznych na|eżą do klasy IgE, i w takich przypadkach mówi się o alergii IgE-zależnej (Ęp I nadwrażliwości).W prze-

wlekłych postaciach alergii lgE-za|eznej istotną rolę odcrywają także swoiste uczulone limfocyty T, co świadczy o nieostrym podziale na reakcje humora]ne i komórkowe. W alergii IgE-niezależnej przeciwciała mogą na|eieć do klasy IgG, na przykład w reakcjach anafilaktycznych wywołanych przez kompleksy immunolog1czne z cząsteczkami dekstranu lub w klasycznej, obecnie rzadko lvystępującej chorobie posurowiczej, uprzednio zaliczanej do reakcji nadwrażliwościtypu III. U niektórych osób z dużym mianem IgG w wyniku przewlekłego wdychania dużych ilości materiału zawierafącego białka (np. rolników, hodowców gotębi, pracowników przemysłu spożywczego, drzewnego i chemicznego)możewystąpić roz|ana reakcja immunologiczna w płucach, określanajako alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. W alergicznej aspergilozie oskrzelowo-pfucnej stwierdza się obecnośćptzeciwciał. zarówno klasy IgE, jak i IgG. obecnośćw osoczu przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko alergenom środowiskowym często jednak nie wiąże się z występowaniem objawów klinicznych i nie pełni roli patogennej. (ang. nonallergic 3. Nadwrażliwość niealergiczna hypersensitiuity) oznacza reakcję nadwrażliwości, w której mechanizm immunologiczny został wykluczony lub jest niepotwierdzony. Przykładem jest nadwrażliwośćna kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne u chorych na astmę lub u chorych na pokrzywkę przewlektą idiopatyczną. 4. Alergen (ang. allergen) oznacza antygen wywołujący alergię. Większośćalerge. nów reagujących z przeciwciałami IgE lub IgG to białka, często z bocznymi łańcuchami węglowodanowy. mi (np. antygeny grupowe erytrocytów)' glikolipidy (np. ścianybakterii) lub wielocukry (np. antygeny otoczkowe Haernophilus inf'luenzae lub Streptococcus pneumoniae). Niektóre substancje chemiczne o małej masie cząsteczkowej - hapteny (np. penicylina) mogą się swo. iścieł'ączyćz immunoglobulinami lub receptorami limfocytów T, ale nie są immunogenne; stymulują produkcję swoistych przeciwciał dopiero po połączeniu się z więk. szą cząsteczką, tzw' nośnikiem. W alergicznym kontak. towym zapaleniu skóry klasycznymi haptenami reagu. jącymi z limfocytami T są cząsteczki o matej masie cząsteczkowej, np. nikiel, chrom lub formaldehyd.

1813

lEI

K|asyfikacja chorób aIergicznych

nadwraż|iwoś(

(aIergia) nadwrażliwość aIergiczna (mechanizm pewny immunologiczny prawdopodobny) lubbardzo

IgE-zaIeżna

L

atopowa i i --"

I nieatopowa l -użqdleniaowadów pasożytnicze infestacje - leki - Inne

nadwraż|iwość niealergiczna (mechanizm wykluczony immunologiczny lubniepotwierdzony)

|9E-niezaIeżna

przezmechanizmy inicjowana zwiqzane z obecnościq przeciwcia,ł innychniż|gE

przezmechanizmy inicjowana komórkowe

R y c . V l l l . c - 1 . K | a s y f i k a c j ac h o r ó b z n a d w r a ź l i w o ś c(iw g J o ń a n s s o n S ' G ' o i w s p , , J ' A l l e r g y C l i n ' l m m u n o l ' , 2 0 0 4 ; 1 1 3 : 8 3 2 _ 8 3 6 )

oczyszczone alergeny s4 klasyfikowane zgodnie z na. zewnictwem zaproponowarlymptzez Podkomisję ds. Na. zewnictwa Alergenów WHO/IUIS. Nazwa alergenu sktada się z 3 członów:pierwszych 3 liter nazwy rodzajowej i pierwszej litery nazwy gatunkowej zwierzęcia, rośIiny lub drobnoustroju będącego źródłemalergenu otaz zTL1Jmeru alergenu w kolejnościjego odkrycia, np' alergeny jednego z gatunków toztoczy _ Dermatophagoidespteronyssinus _ nazywa się Der p l, Der p 2 itd. 5. Atopia (ang. atopy) oznacza genetyczną predyspozycję do nadmiernego wytwarzania przeciwciał klasy IgE w odpowiedzi na zwykłe dawki alergenów, zazwyczaj białek. Usposabia często do występowania takich choróbjak: alergiczny nieżyt nosa, astma i niektóre postacie pokrzywki. określenia ,,atopia'' nie powinno się używać,dopóki nie wykryje się swoistych IgE (w surowicy lub za pomocą testów skórnych). 6. Uczulenie (ang.sensitiuity) oznacza obecność obiektywnych cech odpowiedziimmunologicznej wobec określonegoalergenu. Podobnie jak atopia nie musi oznaczaćwystępowania objawów po kontakcie z alergenem.Uczulenie możemieć charakter humoralny (obecność swoistych przeciwciat) Iub komórkowy (obecność swoistych limfocytów T).

2. Nazewnictwo chorob z nadwrazIiwości 1. Astma Astma jest przewlekł4 chorobą zapalną dróg oddechowych, w której uczestniczy wiele komórek i substancji 1814

przez nie uwalnianych (rozdz. II.C.6).Astma alergiczna jest wywotana przez mechanizmy immunologiczne (ryc. VIII.C-2). Jeżeli została potwierdzona rola IgE w rozwoju choroby, używa się określeniaastma lgB-za. |eżna. Przeciwciała klasy IgE mogą zapocz4tkować zarówno wczesną, jak i późną fazę reakcji astmatycznej. Niemniej jednak, podobniejak w innych chorobach alergicznych, mechanizmy związane z limfocytami T wyda. ją się mieć znaczenie w obu fazach reakcji. Inne, nieimmunologicznepostaci astmy nazywa się astmą niealergiczną. Nie powinno się używaćdo rozróżnienia astmy alergicznej i niealergicznej takich pojęć,jak ,,wewnątrzpochodna'' i,,zewnątrzpochodna''. 2. Nieżyt nosa objawy alergii w obrębie błony śIuzowejnosa nale. ży określaćjako alergiczny nieżyt nosa (rozdz. VIII. G, ryc. VIII.C.2). U większościchorych nadwrażIiwość wiąże się z mechanizrnami IgE.zależnymi _ należy wtedy używać określeń nieżyt nosa IgE-zależny lub alergiczny nieżyt nosa IgE-za|eizny, Roztóżnia się pod. grupy lgE-zależnegonieżytu nosa w za|eż,ności od czasu trwania objawów.W dokumencie WHo ,,Alergiczny nieżyt nosa i jego wptyw na astmę'' (ARIA) proponuje się, aby dotychczas używane określenia,,sezonowy''i ,,ca. łoroczny,, zastąpićterminami odpowiednio:,, sporadyczny'' (,,okresowy'')i ,,przewlekły,'alergiczny nieżyt nosa. W przypadku alergicznego nieżytu nosa, opisując objawy występujące w okresie pylenia wywotanego przez pytki, można uzywać terminu ''Sezonowy alergiczny niezyt nosa''.Wszystkie pozostałepostaci nieżytu nosa powinno się objąćwspólną nazwąniealergiczny nieżyt nosa. 3. Zapalenie spojówek Zapalenie spojówek często towarzyszy nieżytowi nosa, Iogiczne jest więc używanie takiego samego nazewnictwa (ryc. VIII.C-2). Zapa|enie spojówek I.gE-za-

cho.obyaIel.gic.ne lĘ

_ _ -

astma nosa nieżyt zapa|enie spojówek pokrzywka pokarmowa nadwraż|iwość na leki nadwrażliwość nadwraż|iwość najadyowadów anafilaksja

alergiczne

R y c . V l ! t . c . 2 . N a z e w n i c t w o c h o r ó b z n a d w r a ż | i w o ś c( iw g J o h a n s . son S.G.O. iwsp.: l. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113: 832-836)

atopowemu zapa|eniu skóry " odpowiada Ryc. Vlll.C-3. Nazewnictwozapa|eniaskóry (wgJohanssonS'G,o' iwsp.: J. Allergy Clin. lmmunol.,2004; 113:832-836)

|eżle, stanowiące podgrupę alergicznego za'pa|enia spojówek, można podzielić, podobnie jak alergiczny nieżyt nosa' na ''sporadyczne'' (,,okresowe,,) i ,,ptzewlekłe''. Gdy jest to uzasadnione, okreśIenie ,,alergiczne zapalenie spojówek'' można połączyć z alergicznym nieżytem nosa w ',alergiczny nieżyt nosa i zapalenie spojó. wek''. Przewlekłe alergiczne zapalenie spojówek można podzielić na dwie podgrupy, różniące się morfologicznie (rozdz. VIII.H). Zarówno ,'wiosenne zapalenie rogówki i spojówek'', jak i ,,atopowe zapalenie rogówki i spojówek'' można częściowo wyjaśnić reakcjami IgE-zaIeż,nymi, a więc za|iczyć do lgB-za|eżnego zapalenia spojówek. ,,Atopowe zapalenie rogówki i spojówek'' jest oczną manifestacją ,,atopowego zapalenia skóry'' i okreśIenie ,,atopowe'' jest używane w podobnym znaczeniu jak w ,,atopowym zapaleniu skóry''. Wszystkie inne postaci zapalenia spojówek należy za\iczyć do niealergicznego zapalenia spojówek.

4. Zapa|enie skóry W przeciwieństwie do chorób układu oddechowegoi spojówek choroby skóry wyraźnie się różnią patogenezą. Terminem obejmującym wszystkie miejscowe zapalne zmiany skóry jest zapalenie skóry (ang. dermatitis _ ryc. VIII.C-3). określeniewyprysk ma zastąpićdotychczas używaną nazw ę,, atopowe z apalenie skóry''. Wyp.yskiem nazywa się zespół zmian zapalnych skóry związanych z genetycznie uwarunkowanym defektem bariery miejscowej.U osób skórnej i obecnościąnadwrażIiwości z cechami atopii, u których u podłożazapalenia w skórze |ezy IgE -za|eżnaodpowiedź immunolo giczna, wyprysk powinno się określaćjako wyprysk atopowy' Nie należy gojednak rozpoznawać, dopóki nie wykryje się swoistych IgE (w surowicy lub za pomocą testów skórnych), chociaźLw przypadkach przewlekłych zapalenie wiąże się z obecnościąlimfocytów T, a w mniejszym stopniu z przeciwciałami klasy IgE. Jeżeli mechanizm immuno|ogiczny nie jest dobrze okreśIony,mówimy o wyprysku nieatopowym. Wyprysk atopowy i nieatopowy mogą mieć odmienny przebieg i rokowanie, chociaż czasami postać nieatopowa ptzeobraza się w atopową. Bezpośredni kontakt z substancjami chemicznymi o małej masie cząsteczkowej lub z substancjami drażni4cymi może prowokować rozwój miejscowej skórnej reakcji nadwrażliwości.Jeżeli reakcje te są związane z rrrechanizmami immunologicznymi, gtównie komórkowymi (Thl), nazywa się je alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry. Jeżeli natomiast nie stwierdza się mechanizmu immunologicznego, najlepszym określeniem jest niealergiczne kontaktowe zapalenie skóry, któte, za\eżnie od ptzyczyny, może być tównieźl nazywane,,toksycznym kontaktowym zapaleniem skóry'' lub ,,kontaktowym zapaleniem skóry z podrażnienia''. Inne postaci zapalenia skóry obejmująm.in. wyprysk pieniążkowaty, wyprysk potnicowy, wyprysk łojotokowy. 5. Pokrzywka Pokrzywkę ostrą (rozdz. VIII.I) związaną z mechanizmami immunologicznymi nazywa się pokrzywką aler. giczną. Jeśli choroba jest związana z reakcjami zależ,nymi od IgE, powinno się używaćokreśleniapokrzywka lgB-zależna (ryc. VIII.C.2). Niekiedy pokrzywka IgE-zależna może się tozwinqć na skutek miejscowego kontaktu z alergenem (np. na rękach osób uczulonych na lateks noszących rękawiczki lateksowe lub po polizaniuptzez psa osoby uczulonej na antygeny psa) i wtedy na|ezy użLywaćterminu kontaktowa pokrzywka alergiczna _ IgB-za|eżna lub lgB-niezależna. Stwierdzenie innego mechanizmu odpowiedzi immunologicznej - kompleksów immunologicznych _ w patogenezie pokrzywki pozwala na użycie nazwy pokrzywka alergiczna związan:.a z kompleksami immunologicznymi. Jeżeli mechanizm immunologiczny jest wykluczony lub wątpliwy, na|eży uzywać terminu pokrzywka niealergiczna. ,,Pokrzywkę przewlekłą''powinno się nazywać poktzywką niealergiczną dopóty, dopóki nie udowodni się jej immunologicznego mechanizmu. 6. Nadwrażliwość na pokarmy' leki' jad owadów Niepożądane reakcje na pokarmy, leki lub jady owa. dów należy nazywać nadwrażliwością na pokarm, nadwrażliwością na lek i nadwrażliwością na jad

't815

Ir

K|asyfikacja chorób aIergicznych owadów. Jeż,e|i zostat udokumentowany mechanizm immunologiczny, to właściwymokreśleniem jest alergia pokarmowa, alergia na lek lub alergia na jad owadów. W celu podkreślenia roli IgE zaleca się używanie określeń alergia pokarmowa lgE-zal.eżną alergia na lek IgE.zależna i alergia na jad owadów IgE-za|eżna (ryc. VIII.C.2). Wszystkie pozostałe reakcje, uprzednio nazywane nietolerancją lub idiosynkra. zją, naIeiry nazywać niealergiczną nadwrażliwością na pokarm, leki lub jad owadów. Ciężkie, uogólnione reakcje alergiczne na pokarm można klasyfikować jako anafilaksję (p. niżej). 7. Anafilaksja oznacza cięzką, zagtażającążyciu, uogólnioną lub ogólnoustrojową reakcję nadwrażliwości.określenia anafilaksja alergiczna (ryc. VIII.C-Z) powinno się używać, jeśli udokumentowano istotną rolę mechanizmu immunologicznego, na przykład udziat kompleksów immunologicznych z IgG, mechanizm związany z dopełniaczem lub mechanizm komórkowy, albo gdy rola IgE jest nie. jasna. Reakcję anafilaktyczną'w której pośrednicząIgE (np. anafilaksja wywołana pTzez orzeszki ziemne lub użądlenie ptzez pszczołę),można nazywać anafilaksją IgE-zależną. Wszelkie inne postaci anafilaksji, zTlacznie rzadsze, nalezy określaćmianem anafilaksji niealergicznej. Nie powinno się używać określenia ,,reak. cja anafilaktoidalna".

1816

WstrząsanafiIaktyczny )erzyKruszewski

łac.commotus anap h'ylacticu s ang. an ap hylactic sh ock

EorFrNrcJA Wstrząs anafilaktyczny to ciężka, szybko rozwijająca się reakcja anafilaktyczna, w której występuje obniżenie ciśnienia tętniczego zagrażające życiu. Anafilaksję wywołaną mechanizmem immunolo gicznym określa się jako alergiczną, a wszelkie inne postaci - jako niealergiczną@ozdz.VIII.C i ryc. VIII.C-2). Anafilaksję, której przyczyny nie można ustalić, nazywa się idiopatyczną. EPTDEMIOLOGIA W latach 90' xx w. częstośćwystępowania anafilaksji w Wielkiej Brytanii i w Szwajcarii oszacowano na -8/100 000 osobolat, ale tylko -IDvo stanowiły reakcje ciężkie z obniżeniem ciśnienia tętniczego, a zmarło -3vo chorych. Główną ptzyczyną anafilaksji były użądlenia owadów (59vo),1eki(l8vo)i pokarmy (107o).

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Główne ptzyczyny anafilaksji: 1) alergiczne a) leki - najczęściejantybiotyki B-laktamowe, cytostatyki b) jady owadów błonkoskrzydtych c) białka podawane pozajelitowo - krew i preparaty krwiopochodne, hormony (np. insulina), enzymy (np. streptokinaza), surowice (np. przeciwt ężcowa), preparaty alergenów stosowane w diagnostyce jn uiuo iw immunoterapii d) pokarmy _ u dorosłych najczęściej ryby, owoce motza, otzeszki ziemne, owoce cytrusowe e) alergeny wziewne - np. sierśćkonia f) lateks 2) niealergiczne a) bezpośrednie uwalnianie mediatorów z mastocy. tów - opioidy, leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, roztwory koloidalne (np. dekstran, hydroksyetylowana skrobia, roztwót ludzkiej albuminy) lub hipertoniczne (np. mannitol), wysiłek fizyczny

b) kompleksy immunologiczne - krew i preparaty krwiopochodne, immunoglobuliny, surowice zwierzęce i szczepionki, błony dializaryjne c) zmiana metabolizmu kwasu arachidonowego nadwrażliwośćna ASA i inne NSLPZ d) inne lub nieznane mechanizmy - radiologiczne środki cieniujące, zanieczyszczenia pokarmów i środki konserwujące. Ponieważ w reakcji niealergicznej nie biorą udziału mechanizmy immunologiczne, wstrząs może wystąpić jużprzy pierwszej ekspozycji na dany czynnik. W -30vo przypadków nie udaje się ustalić pTzyczyny anafilaksji (anafilaksja idiopatyczna). Czynniki ryzyka: 1) wiek a) u dorosłych częściejwystępują reakcje po ekspozycji na antybiotyki BJaktamowe, radiologiczne środki cienĘące, jady owadów błonkoskrzydtych b) u dzieci częstsza jest anafilaksja wywotana pTzez pokarm 2) atopia 3) miejsce przedostania się alergenu do ustroju - reakcje są częstsze i mają cięższyprzebieg,jeżeliantygenjest podany pozajelitowo, zwł'aszczadożylnie 4) uprzednie narażenie na alergen a) częstość- większe ryzyko ciężkiej anafilaksji przy pTzerywanym niz ptzy stałym narażeniu b) nasilenie - im większe narażenie na alergen, tym większe ryzyko rozwoju uczulenia c) jednoczesne narażenie na alergen podawany pozajelitowo i występujący w środowisku- np. podczas immunoterapii w okresie pylenia 5) anafilaksja w wywiadzie _ zwł'aszczana antybiotyki B-laktamowe, jady owadów błonkoskrzydłych i radiologiczne środki cieniujące. Powysitkowa reakcja anafilaktyczna występuje po intensywnym ćwiczeniu fizycznym i często przebiega z po. krzywką olbrzymią, obrzękiem naczynioruchowym' zaburzeniami oddychania i wstrząsem anafilaktycznym. Mechanizm degranulacji mastocytów nie jest znany, ale w niektórych przypadkach pojawia się jedynie po wysiłku bezpośrednio poprzedzonym przyjęciem określonego leku lub spożyciem pokarmu (np. selera, owoców moTza, ryb, owoców, mleka lub pieczywa pszennego).

18't7

l]!

Wstrzqs anafi|aktyczny Chociaż patomechanizm anafilaksji może być ńzny w zalezności od czynnika wywołuj4cego (p. wyż,ej), to objawy kliniczne są takie same. Najczęstszym mechanizmem anafilaksji jest reakcja lgB-zalezna, a rcakcje nieimmunologiczne występują rzadziej. WspóIną ich cechą jest degranulacja mastocytów i bazofilów (rozdz. VIII.A). Uwolnione mediatory (m.in. histamina, tryptaza i metabolity kwasu arachidonowego) kurczą mięŚnie gładkie w oskrzelach i przewodzie pokalmowym' zwiększają ptzepuszcza|nośći rozszerzają naczynia krwionośne oraz stymuluj 4 zakończenia nerwów czuciowych. W efekcie obserwuje się klasyczne objawy anafilaksji (p. niżej).Mediatory uwalniane z mastocytów aktywuj4 też komórki zapalne' układ dopełniacza,krzepnięcie i fibrynoliz ę i działająchemotaktyc znie na eozyno. file, co nasila i ptzedłuża reakcję anafi|aktyczną. Większośćmechanizmów prowadz4cych do wstrz4su anafl|akty cznego można wyjaśnić działaniem mediatorów uwalnianych z mastocytów i bazofilów. Podstawową rolę w jego patomechanizmie odgrywa utrata płynów z naczyń do przestrzeni zewnąttznaczyniowej i rozszerzenie naezyń krwionośnych, po którym w dalszych etapach wstrząsu możenastąpić skurcz naczyń i upośIedzenie czynności mięśnia selcowego. Zwiększona prze. puszczalnośćnaczyń i szybkie ptzernieszczenie płynów do przestrzeni zewn4trznaczyniowej może spowodować utratę navtet 50va efektywnej objętościkrwi krążącej w ciągu -10 minut. Względna hipowolemia uruchamia mechanizmy kompensujące,m.in. uwo]nienie katecholamin, aktywację układu renina-angiotensyna i wytwarzanie endoteliny 1, peptydu silnie kurczącego naczynia. Uruchomienie mechanizmów przeciwdziałających rozkurczowi naczyń nie zawsze jest skuteczne _ u niektórych chorych opór obwodowy nadmiernie się zwiększa, a u. innych - pomimo zwiększonego stężeniakatecholamin - maleje. Kolejne zrrriany hemodynamiczne to: 1) początkowo zwiększony, a następnie zmniejszony rzut serca, 2) początkowo prawidłowe,a następnie obniżone ciśnienie zy|ne i 3) początkowo prawidłowy, a następnie zwiększony opóT naczyń w krążeniu płucnym. Zmiany w kr4żeniu płucnym mog4 być ptzyczyną zespołu ostrej niewydolnościoddechowej(ARDS _ r ozdz, II.o. 2)' P owyzsze mechanizmy determinująleczenie wstrząsu anafilaktycznego _ częśćchorych może nie odpowiadać na leki kurcz4ce naczynia, gdyżich naczynia są już maksvmalnie skurczone. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawy podmiotowei przedmiotowe Główne objawy anafilaksji: 1) skóra i tkanka podskórna a) pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy (90Eaprzypadków) b) zaczerwienienie skóry (507o) 2) układ oddechowy a) obrzęk górnych dróg oddechowych' chrypka, stridor (50-607o) b) kaszel, świsty,duszność(50vo) c) nieżyt nosa (15-20vo) 18'18

3) przewód pokarmowy _ nudności,wymioty, bóIe brzucha, biegunka (307o) 4) reakcja ogólnoustrojowa- spadek ciśnieniatętniczego i wstrząs (307o) Najczęstsze i zwykle pierwsze objawy ciężkiej anafilaksji to pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i świąd skóry. Anafilaksji może towaruyszyć zaburzenie świadomości oraz objawy ze strony układu oddechowego (p. wyżej)'układu krążenia (hipotonia, zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej) lub przewodu pokarmowego (nudności,wymioty lub biegunka). Rzadziej występują zawtoty lub ból głowy,skurcze rnacicy, uczucie zagrozenia. obtaz kliniczny wstrząsu anafilaktyczraego nie za|ezy od przyczyny anafilaksji; stwierdza się chłodn4, bladą i spoconą skórę, zapadnięcie żyłpodskórnych, hipotonię, skąpomocz lub bezmocz i utratę przytomno. ści'Może wystąpić z att:zy manie kr ąilenia. W -bada!!ąct'!gmg!!!gych ryieprawidłowości 1. Badania laboratoryjne 1) zwiększenie stężenia tryptazy w surowicy (enzym proteolityczny charakterystyczńy dla mastocytów) osiqga maksymalne stężeniepo 60_90 min od wystąpienia pierwszych objawów anafilaksji i utrzymuje się przez 5_6 h. Próbki surowicy najlepiej pobierać 1-2 h od początku objawów. 2) zwiększone stężenie histaminy w osoczu _ po 5-10 min od wystąpienia pierwszych objawów,powraca do wartościwyjściowejpo 30-60 min. Po tym okresie oznaczanie stężeniahistaminy jest nieprzydatne. 3) zwiększone stężeniemetylohistaminy w moczu dobowym - metylohistamina jest metabolitem histaminy, a jej stężeniew moczu utrzymuje się do 24 h. Badania te zwykle nie s4 potrzebne do ustalenia roz. poznania.

tpRzrslrc

NłruRALNY

objawy pojawiają się najczęściejw ci4gu kilku sekund do kilku minut po nalażeniu na czynnik wywotujący, ale niekiedy później(>30 min). Im szybciej rozwijają się objawy, tym większe jest ryzyko anafilaksji cięż,kieji za. grażającej życiu, a objawy wyjściowołagodne (np. ograniczone do skóry i tkanki podskórnej), jeśli niezwłocznie nie zastosuje się wtaściwegoleczenia, mogą się szybko rozwinąć w zagrażające zyciu. Zmniejszenie oporu naczyniowego i zwiększona przepuszczalność naczyń' krwionośnych doprowadzają do wstrząsu. Spotyka się także reakcje późne lub dwufazowe (1_ 20vo przypadków), w których objawy rozwljają się lub ponownie nasilają po 8_12 h. objawy anafilaksji mogą ptzedŁuż,aćsię do 32 h pomimo prawidłowego leczenia. ROZPOZNANIE Rozpoznanie wstrząsu anafllaktycznego opiera się na ty. powych objawach podmiotowych i przedmiotowych oraz rozwoju objawów w krótkim czasie po kontakcie z czynnikiem mogącym wywołać reakcję anafilaktyczną.

cho,obyal.,gi.,n. lEĘ Rozpoznanie różnicowe

1) obrzęk naczynioruchowy ,\ ciężki napad astmy 3) omdlenie, zwłaszcza odruchowe (wazowagalne)

cięzka reakcja lękowa (atak paniki lub hiperwentylacja) 5) ostry zespół wieńcowy 6) zator tętnicy płucnej 7) hipoglikemia 8) mastocytoza e) aspiracja ciała obcego 10) ostre zatrucie 11)padaczka 12) rakowiak 13) guz chromochłonny L4) inne postacie wstrząsu - krwotoczny, kardiogenny, septyczny 15)udar mózgu 4)

ELIE C Z E N I E objawy anafilaksji mogą się zmieniać się w czasie, a początkowo łagodne zmiany ograniczone do skóry mogą się szybko przerodzićw zagtaż,ającyżLyciuwstrząs anafilaktyczny, jeśli nie zastosuje się niezwłocznie odpowiedniego leczenia. Najczęstszą ptzyczyną zgonlJ z powodu wstrząsu anafilaktycznegojest właśnieopóźnione i niewłaściweleczenie. Postępowanie we wstrząsie anafilaktycznym nie zależy od jego ptzyczyny. Chorzy, u których objawy nie są ograniczone tylko do skóry, powinni zostać przyjęci do szpitala, nawet jeślizmiany zdają się ustępować,ponieważ mogą nawrócić po kilku godzinach w związku z późną fazą reakcji anafilaktycznej. Algorytm postępowania w podejrzeniu wstrząsu anafilaktycznego - ryc. VIII.D-1. Postępowanie Wstępne Jeżeli dane z szybko zebranego wywiadu (okolicznościwystąpienia objawów, ekspozycja na prawdopodobny czynnik sprawczy) i badania przedmiotowego uzasadniają podejrzenie wstrząsu anafilaktycznego, należy nie. zwłocznie t ozp ocz ąć lecz enie : 1) ocenió drożnośó dróg oddechowych, oddycha. nie, krążenie i przytomność (w razie potrzeby zastosować podstawowe lub zaawansowane techniki reanimacyje-rczdz.LC) 2) przetwaó narażenie na substancję podejrzaną o wywołanie reakcji alergicznej (np, zatrzymać podawanie leku ]ub usunąó żąiltopszczoł.y,pamiętając, żeściskanie tego miejsca może spowodować uwolnienie większej ilościjadu) 3) podaó adrenalinę u osób z samoistnym krążeniem 0,5 mg we wstrzyknięciu i.m. (roztwór 1 mg/ml [1:1000])w zewnętrzną powierzchnię uda. Adrenalinę na|eży podać każdemu choremu, u któ. rego stwierdza się objawy wstrząsu, obrzęku dróg oddechowych lub zaburzeń oddychania. Wydaje się, że nawet w razie wątpliwości,czy jest to wstrząs anafilaktyczny, po-

jest najdanie adrenaliny jest korzystne, gdyżskuteczność większa po podaniu natychmiast po wystąpieniu objawów. Wstrzyknięcie i.m, jest lepsze niż s.c., ponieważ lek szybciej się wchłania z mięśnianiż z tkanki podskórnej. Dawkę adrenaliny można powtarzać co -5 min, jeżeli nie ma poprawy lub ciśnienietętnicze jest wciąz zbyt niskie. W rzadkich przypadkach adrenalina nie powoduje poprawy stanu klinicznego pacjenta, szczegó|nie gdy została podana późno lub chory przyjął wcześniej p.bloker. W tej sytuacji naleiLy przede wszystkim ptzetaczać płyny j.u. (p. niżej)' Interwencjedodatkowe Postępowanie dodatkowe za\eżyod sytuacji klinicznej. 1. Ułożenie chorego na plecach z uniesionymi nogami Pomocne w leczeniu hipotensji, ale możepogorszyćwentylację. 2. Udrożnienie dróg oddechowych Jeżeli występuje stridor lub duży obrzęk twaruy i gótnych dróg oddechowych (obrzęk języka, błony śluzowej jamy ustnej i gardła, chrypka), na|eży rozwazyć niezwłoczne wykonanie intubacji dotchawiczej. opóźnienie intubacji może utrudnić jej wykonanie, a nieudana próba intubacji może nasilić obtzęk, dlatego wskazane jest wczesne wezwanie anestezjologa.W razie obrzęku zagtazającego niedrożnościądróg oddechowych i niemożnościintubacji dotchawiczej, należy wykonać konikotomię, chociaż narastanie obrzęku możeteż utrudnić jej wykonanie (rozdz. II.O.2). 3. Tlen Należy podawać tlen 10_15 l/min chorym: I) z ptzedłuż,ającąsię anafilaksją 2) z cechami niedokrwienia mięśniaSercowego 3) otrzymującym krótko dział.ającyB-mimetyk wziewnie 4) wymagającym podawania kilku dawek adrenaliny. 4. Zapewnienie dostępu do żył Należy zapewnić dostęp do żyłobwodowych 2 kaniulami 14 G lub 16 G oraz stosować zestawv do szvbkich orzetoczeń. 5. Płyny j.u. Chorym ze zr'aczrrym spadkiem ciśnienia tętniczego niereagującym na podanie adrenaliny i'łn. na|eży ptzetoczyć 1-2 litrów 0,97otoztworuNaCl w ciągu -5 minut. U chorych z niewydolnościąserca lub nerek na|eiLyzachować szczegó|nąostrożność,aby nie spowodowaćprzeciążenia płynami. Stosowanie roztworów krystaloidów i roztworów koloidów wydaje się tak samo skuteczne; te ostatnie ptzetacza się szybko w ilości-500 ml, a następnie w powolnym wlewie i.u. 6. Monitorowanie Należy stale monitorować ciśnienie tętnicze otaz, jezeli to tylko możliwe, EKG, pulsoksymetrię lub gazometrię krwi tętniczej. 7. Adrenalina i.u. U chorych z cięź,kimobrzękiem górnych dróg oddechowych, skurczem oskrzeli lub spadkiem ciśnienia tętniczego, niereagującym na kilkakrotne wstrzyknięcie adrenaliny i.m. i pt zetaczanie płynów i.u., mozna r ozwazy ć stosowanie adrenaliny 0,1-0,3 mg w 10 rlr.l0,9Voroztwo-

't819

|]!

Wstrząs anafi|aktyczny

na podstawie danychz wywiadui badaniaprzedmiotowego rozpoznanie Wstrząsu anafi|aktycznego

interwencja natych miastowa - oceńdrogioddechowe, i przytomność, oddech,krqżenie zastosu.j B|5i AIS(rozdz. l.C) a w raziepotrzeby _ poda.| adrena|inę

k|inicznej dodatkowe interwencje zaIeżnie od sytuacji _ ulóżchorego w pozycjiIeżqcej z uniesionymi kończynami do|nymi _ udrożnij drogioddechowe

obserwuj chorego _ przedłuŹajqca sięreakcja? - późna fazareakcji?

p|ynyl.tł l.rł k|emastynę |ubantazo|inę ranitydynę |ubcymetydynę l.u, salbutamol wziewnie l'u dopaminę, dobutaminę |ubnoradrenaIinę glukagon r.u GKSr.ulubp.o. - rozwazprzeniesienie na 0lT

- wypiszchorego do domu _ zaopat|z chorego w ampulkostrzykawkę z adrena|inq (eżeIi wskazane) - da|sze|eczenie w za|eżności od przyczyny anafi|aksji

BB - podstawowe zabiegi AIJ - zaawansowane zabiegiresuscytacyjne, resuscytacyjne, GKS_ g|ikokortykosteroidy, l.r.- doży|nie, 0|T- oddzia| p.o.- doustnie intensywnej terapii,

- przenieś chorego na 0|T _ jeże|i krqżenia, wystqpinag|ezatrzymanie zastosui BLSi ALS(rozdz. l.C)

(wg wytycznychAAAA| i ACAA|,zmodyfikowane) Ryc. Vlll.D.l. A|gorytmpostępowania we wstrzqsieanafi|aktycznym

ru NaCl we wstrzyknięciu l.u. w ciągu kilka minut lub w ciągłym wlewie l.u. 1_10 pglmin (roztwór 1 mg w 100 m| 0,97oroztworu NaCl). Takie postępowaniewiąże się z duźlymryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca. U chorych przyjmujących B-blokery adrenalina może nie przynieśćpoprawy stanu klinicznego; w tej sytuacji na|eŻyprzede wszystkim ptzetaczać płyny l.u. 8. Leki przeciwhistaminowe Należy podawać w powolnym wstrzyknięciu j.u. H'-bloker (np. klemastyna 2 mg w L0 ml 0,97oroztworu NaCl) i Hr-bloker (np. ranitydyna 50 mg w 20 ml 0,97a NaCl albo cymetydyna 200-300 mg w 20 ml 0,97oNaCl). 9. Leki rozkutczające oskrzela Skurcz oskrzeli nieustępujący po podaniu adrenaliny wymaga stosowania krótko dziaŁającego B-mimetyku w nebulizacji (np. salbutamol 2,5 lub 5 mg w 3 ml 0,9Vo roztworu NaCl). W tazie pottzeby inhalacje można powtarzać. Jeżeli stosowanie krótko działającegoB-mime. tyku jest niewystarczające' można dodatkowo zastoso. wać bromek ipratropium 0,5 mg w nebulizacji.

1820

10. Leki kurczące naczynia krwionośne U chorych z ciśnieniemtętniczym skurczowym <90 mm Hg pomimo stosowania adrenaliny i ptzetoczenia płynów można rozważ,yćpodanie leku obkurczającego na. czynia krwionośnew ciągtym wlewie i.u. (dopamina, dobutamina lub noradrenalina - rozdz.I.Ł.2)' 11. Glukagon U chorych przyjmujących B-blokery i nieodpowiadających na leczenie adrenaliną można toz:ważtyćpodanie glukagonu w powolnym wlewie i.u, l_5 mg w ciągu -5 min, a następnie w ciągłym wlewie i.u. 5_15 }lglrr'in,zależnie od reakcji klinicznej. Częste objawy niepożądane to nudności,wymioty i hiperglikemia. 12. Glikokortykosteroidy Stosowanie glikokortykosteroidów (GKS) nie ma znaczenia w leczeniu ostrej fazy wstrząsu anafilaktycznego, ale może zapobiec późnej fazie anafilaksji; jest wskazane w leczeniu anafilaksji idiopatycznej lub ciężkiej oraz u chorych na astmę. GKS należy podawać i.u. (np. metyloprednizolon 7-2 mglkg co 6 h lub hydrokortyzon 100 mg

alergiczne Choroby co 6 h) albo p.o. (np. prednizon 0,5 mgikgld) w przypadku mniej nasilonych objawów.

.l|e_sl. 41u'..ryeqą!9!l!. oprócz standardowego postępowania (tozdz. I.C) naleily toz,łtaż'yć.. 1) płyny i.u. Zewzględu na zmniejszenie efektywnej objętościkrwi krążącej (p. wyżej)konieczne jest szybkie przetoczenie dużej objętościptynów (niekiedy nawet 4_8 l). i glikokortykosteroidy 2) leki przeciwhistaminowe Należy je niezwŁocznie podać i,u., jeże|i nie zrobiono tego przed zatrzymaniem krążenia.

po ustqpieniu Obserwacja objawówWstrzqsu 1. Wskazana jest obserwacja chorych przez 8-24t', ze względu na możIiwośćwystąpienia późnej fazy reakcji lub przedłużającejsię anafilaksji. obserwacja ptzez 24le jest konieczna szczegóInie w przypadku ciężkiej anafi laksji o nieznanej etiologii, z powolnym początkiem objawów, u chorych na ciężkąastmę lub z silnym skurczem oskrzeli, jeżelijest możliwość ciągtegonarażeniana aler. gen, i u chorych z rcakcjądwufazową w wywiadzie. 2. Chorych, u których 8 h po zakoitczenhl leczenia nie występują objawy anafilaksji, można wypisać ze szpi. tala. Należy ich ostrzec o możliwościnawrotu objawów i pouczyĆ o sposobach postępowania w takich ptzypadkach. Wszyscy chorzy powinni otrzymać ampułkostrzykawkę z adrenaliną t wtaz z członkami rodziny zostać przeszkoleni w jej użyciu. 3. Wszyscy chorzy powinni zostać skonsultowani przez specjalistę, w celu ustaleni a pTzyczyny anafilaksji, sposobów zapobiegania kolejnym epizodom i planu dalszego postępowania (p. niżej).

HzAióBIEGANJŁ-

.'_-_

-

----

U chorych z podejrzeniem anafilaksji lub z potwierdzonym epizodem anafilaksji w wywiadach ważnejest ustaIenie, czy tzeczywiście była to reakcja anafilaktyczna i jaka byta jej przyczyna. Algorytm postępowania przy podejrzeniu anafilaksji w wywiadzie - ryc. VIII.D-2. Plewqnl[a pigw_ilng

_ ___

1. Środki ostrożności zmniejszające ryzyko wystąpienia wstrząsu anafilaktyc zlnego 1) przy podawaniu leków a) jeśIito możliwe,podawaćleki doustnie' a nie pozajelitowo b) za.wsze zebtać wywiad w kierunku alergii' zwŁasz. czaprzed podaniem leku l.u. c) nie lekceważyć adnotacji innych lekarzy lub opinii pacjenta o nadwrażliwościna lek d) stosować za|ecane sposoby testowania i podawania leku mogącego wywołać anafilaksję e) przy wstrzyknięciu l.n. lub s.c. upewnić się' żeigła nie tkwi w naczyniu krwionośnym f) obserwować pacjenta przez 30_60 minut po podaniu ]eku mogącego wywołać anafilaksję

2) przy szczepieniach i podawaniu surowic a) szczepionki przeciwwirusowe _ zebtać wywiad dotyczący nadwrażliwościna biatko jaja kurzego b) antytoksyny (np. przeciwtężcowa,przeciwbłonteza, przeciw jadowi kiełbasianemu lub jadowi żmii) podawać surowice ludzkie; gdy nie jest to możliwe, a podejrzewa się alergię, podawać surowicę zwierzęcą po uprzednim zastosowaniu leku przeciwhistaminowego i GKSp.o. lub i.u. 3) w diagnostyce alergologicznej a) wykonywaćraczej próby punktowe niż śródskórne b) nie wykonywać testów skórnych w okresie pylenia u chorych z a|etgią na pyłki rośIin c) próby prowokacyjne z lekami' doustne lub dooskrzelowe, wykonywać w warunkach szpitalnych d) u chorych z anafilaksją w wywiadach raczej oznaczać swoiste IgE w surowicy niż wykonywać testy skórne 4) w immunoterapii swoistej - rozdz. VIII.L. 2. Zabezpieczenie procedur medycznych zwią. anafilaksji ryzykiem zanych ze zwiększonym (np. immunoterapia swoista, podawanie leków biologicznych i.u., badania radiologiczne z użyciem środków cieniujących) 1) stetoskop i aparat do mierzenia ciśnienia tętniczego 2) opaska uciskowa, strzykawki, igły do strzykawek, kaniule naczyniowe 14 G lub 16 G 3) adrenalina do wstrzyknięć i'u. (1 mg/ml) 4) tlen i odpowiednia maska (rozdz. II.O.4) 5) rurka ustno-gardłowa i worek samorozprężalny z maską twarzową 6) 0,9vo roztwór NaCl (butelki lub worki 500 ml) i zestawy do przetaczania płynów l.u. 7) Iek przeciwhistaminowy do wstrzyknięciai.u. (np.klemastyna) 8) GKS do wstrzyknięcia i.u, (np. metyloprednizolon, hydrokortyzon) 9) nebulizator i krótko działający B-mimetyk do nebulizacji (np. salbutamol) Ryzyko zwi4zane z podaniem alergenu, leku lub środka diagnostycznego można zmniejszyć, podając wcześniej p.o. Iub i.u. Iek przeciwhistaminowy lub GKS (np. prednizon 50 mgp.o. 12,7 i t h przed badaniem lub podaniem leku mogącego wywotać anafilaksję).

!s'ęlggJg!.

-

Postępowanie zapobiegawcze u osób, które już przebyły wstrz ąs anafi|akty czny, obejmuje: 1) unikanie czynników wywołujących, jeśIizostały zidentyfikowane 2) odczulanie, jeśIijest możliwe (np. immunoterapia swoista u osób z d'etgi4 na jady owadów błonkoskrzydłych lub swoiste odczulanie na leki) z adre. 3) noszenie przy sobie ampułkostrzykawki naliną do samodzielnego wstrzyknięcia i.rn. medycznej informacji 4) wpisanie odpowiedniej lub na noszonej bransoletce w dokumencie tożsamości - przewlekłe stosofarmakologiczna 5) profilaktyka wanie leku przeciwhistaminowego u chorych z anafi-

1821

przyczyna anafilaksii |atwado okreś|enia na podstawie wywiadu?

wskazane i moż|iwe wykonanie testówskórnych luboznaczenie swoistych lgEw surowicy?

jeże|i rozważ rozpoznanie na podstawie wywiadu, - ryzykobadańpomocniczych jestduże _ niemaodoowiednich testów - dostępne testysq niewiarygodne - choryniedecyduje sięna da|szebadania

, tozwaz - rozpoznanie na podstawie wywiadu - rozpoznanie anafilakjiidiopatycznej - przyczynę |gE.niezaIeżną - dodatkowe badaniapomocnicze

(wgwytycznych Ryc.Vlll.D-2.A|gorytmpostępowania w podejrzeniu anafi|aksji AAAA|i ACAA|,zmodyfikowane; laksją idiopatyczną lub doraźne podanie leku przeciwhistaminowego lub GKS przed spodziewanym kontaktem z czynnikiem wywotującym (np. przed badaniem radiologicznym z zastosowaniem środkacieniującego).Nieskuteczna w anafilaksji powysiłkowej. Zastosowanie ww. środków wymaga odpowiedniej edukacji pacjentów.

1822

alergiczne Choroby

NadwrazliwośĆ na|eki BarbaraBieńkiewicz' MarekL. Kowa|ski

łac.hypersensibilitas ad medicamenta ang. dru g hypersensitiu ity Ryshistoryczny (Landsteiner 1917 _ odkrycie haptenów i Lamp|) 1924 _ pierwszy opisnadwraż|iwości naradio|ogiczny środek cieniujqcy (Brook) 1928 _ pierwszy opisduszności wskutek nadwraź|iwości naA5A (vanLeeuven) (Lye||) 1956 _ pierwszy opistokyenejnekro|izy naskórka

DEFINICJE Niepożądane działanie leku (ang. aduerse drug reaction) to każde niekorzystne i niezamietzone dziatanie produktu |eczniczego, występujące po jego podaniu w dawce zalecanej u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych lub leczniczych. Niepożądanedziatanie leku możebyć: 1) możliwe do przewidzenia - wynika ze znanych właściwościfarmakologicznych, najczęściejza|eżyod dawki i występuje u większościosób przyjmujących lek (tzw. typ A, np. przedawkowanie lub interakcje z innymi substancjami) 2) nieprzewidywalne _ nie za|eżyod właściwości farmakologicznych i zwykle również od dawki oraz występuje tylko u osób podatnych (tzw. typ B lub nadwrażliwośćna lek). Nadwrażliwośćna lek możebyć: 1) alergiczna - udokumentowano mechanizm immunologiczny IgE -za|eżnyalbo I gE -nieza|eimy 2) niealergiczna - dawniej nazywana rzekomoalergiczną lub anafilaktoidalną. W niniejszym rozdziale opisane będą niepożądane działania leków wynikające z nadwrażliwości alergicz. nej i niealergicznej, ponieważ ich obraz kliniczny może być taki sam.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu prawie wszystkich znanych leków, chociaż niektóre je wywołujączęściej(p. obraz kliniczny i sytuacje szczegó|ne). Do czynników ryzyka należąm.in.: 1) duża masa cząsteczkowaleku 2) droga podania i czas trwania ekspozycji - częściejleki podawane pozajelitowo i miejscowo na skórę oraz leki podawane wielokrotnie, z ptzetwami pomiędzy kolejnymi podaniami 3) czynniki genetyczne, takie jak atopia (predysponuje do nadwrażliwościna niektóre leki, np. NSLPZ) czy polimorfizmy genetyczne wpływające na metabolizm leków (np. polimorfizm N-acetylotransferazy wątrobowej) 4) współistniejące zakaiLenie wirusowe - np. EBV lub HIV. Patogeneza nadwrażliwościna leki jest słabo poznana. Reakcje alergiczne mogą wywołaćbezpośredniosub. stancje wielkocząsteczkowe (np. insulina lub rekombinowane białka), a pośrednio(po połączeniu z większą cząsteczką biatka) leki o matej masie cząsteczkowej(<1000 Da), tzw. hapteny. Nieliczne leki (np. penicylina) są che. micznie reaktywne w postaci niezmienionej, pozostałe zaśł'ącząsię z białkami dopiero w postaci metabolitów. Leki mogą wywoływać wszystkie typy reakcji immunologicznych według podziału Gella i Coombsa (tozdz. VIII.A)' częstojednak zespołyobjawów możnawytłumaczyć jedynie udziatem kilku różnych mechanizmów. Nadwrażliwośónieimmunologiczna powstaje w wyniku m.in.: bezpośredniegouwalniania mediatorów z mastocytów i bazofilów (np. radiologiczne środki cienĘące lub opioidy), zahamowania cyklooksygenazy I i zwiększonej produkcji leukotrienów (np. kwas acetylosalicylowy [ASA] i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne [NSLPZ]) albo zwiększenia stężeniabradykininy w osoczu (np. inhibitory ACE).

EPIDEMIOLOGIA Niepożądane działania leków obserwuje się u L0_20vo osób hospitalizowanych iu -77o populacji ogólnej. Reakcje nadwrażliwościstanowią 70_25vowszystkich działait niepożądanych leków, a alergia na lek (nadwrażliwość immunologic zna) - 6-707o.

SosRAz

KLrNrczNY

1. Beakcje ogólnoustrojowe 1) anafilaksja 2) choroba posurowicza

't823

na leki Nadwraż|iwość 3) gorączka polekowa (wzrost temperatury ciała jest jedynym dziataniem niepożądanym i zwykle ustępuje w chwili zaprzestania podawania leku) 4) zapalenie naczyń 5) toczeń polekowy 2. Reakcje narządowe 1) zmiany skórne 2) objawy ze strony układu krwiotwórczego a) niedokrwistośćhemolityczna b) granulocytopenia - występuje z częstością3_12l mln, w wyniku alergii na lek (możebyć wywotana przez wie|e leków, najczę ściejptzez pochodne pyrazolonu, indometacynę, acetaminofen i fenacetynę, penicylinę G i penicyliny półsyntetyczne) albo działania toksycznego leku na szpik (np. chlorpromazyna i inne pochodne fenotiazyny, klozapina, leki przeciwtarczycowe i chloramfenikol); do immunologicznego zniszczenia neutrofi]ów we krwi obwodowej dochodzi w ciągu minut po ponownym podaniu leku c) małopłytkowość immunologiczna polekowa lub wywołana przez heparynę 3) zapalenia nerek a) wtórne kłębuszkowe:gwałtownie postępujące,błoniaste lub submikroskopowe b) śródmiąższowe 4) uszkodzenie wątroby 5) nieżyt nosa 6) objawy ze strony układu oddechowego (tozdz. II.C.6 i II.Ł) 7) zapalenie mięśniaseTcowego

E nozŁŁzruĄL1Ę Kryteria Do wykazania immunologicznego charakteru niepożądanego działania leku konieczne jest: 1) wykrycie immunologicznej odpowiedzi na lek lub jego metabolity 2) wykazanie, że odpowiedźta jest związana z immunopatologicznymi następstwami u danego pacjenta. o ile odpowiedźimmunologicznąna lek można wykazać za pomocą badania podmiotowego, przedmiotowego i badań dodatkowych, o tyle jej stwierdzenie nie dowodzi, że objawy u danego pacjenta są spowodowane nadwrażliwościąna lek, dlatego spełnienie drugiego kryterium jest zwykle trudne.

ie diag.!9!!y!1!9 Postępowan Algorytm postępowania diagnostycznego - ryc. VIII.E-I. Najbardziej przydatny w rozpoznawaniu reakcji nadwrażliwościna leki jest dokładny wywiad, obejmujący informacje o: 1) dokładnym przebiegu reakcji alergicznej i czasie od przyjęcia podejrzewanego leku do wystąpienia pierw. szych objawów 2) obecnie i ostatnio przyjmowanych lekach, czasie roz' poczęcia i zaprzestania ich przyjmowania, zmianach dawek l'ptzyczynach, dla których leki stosowano 1824

6 wynikdodatni Q wynik ujemny Ryc. V|ll.E.1. A|gorytm postępowania diagnostycznego przy podejrzeniu nadwraż|iwościna |ek (wg Wytycznych EAAC|, zmodyfikowane)

3) sekwencji czasowej tozpoczęcia przyjmowania leku i początku objawów 4) nasilaniu się i ustępowaniu objawów reakcji a|ergicznej oraz czasie ich trwania 5) zastosowanym leczeniu reakcji nadwrażliwościi jego skuteczności 6) osobniczych czynnikach ryzyka. Konieczne jest doktadne badanie przedmiotowe, ponieważ reakcje polekowe mogą obejmować każdy narząd. Wybór badań pomocniczych za|eily od obrazu klinicznego i leku podejrzewanego o wywołanie reakcji nadwrażIiwości. W celu wykazania, ite reakcja immunologiczlla rla lek lub jego metabolity jest związana z immunopatologicznymi następstwami u danego pacjenta, można wykonać: 1) testy skórne punktowe i śródskórne (rozdz. VIII.B.2.1) Przydatne w rozpoznawaniu natychmiastowej IgE-za|eznejreakcji nadwrażliwości.Służądo wykazania alergii na białka wielkocząsteczkowe i nieliczne związki o małej masie cząsteczkowej, zwłaszcza antybiotyki B-laktamowe (penicylina i cefalosporyny), ale także leki zwiotczające mięśnie,insulinę, protaminę, heparynę, streptokinazę i chymopapainę. Ujemny wynik testów punktowych i śródskórnych nie upoważnia do wykluczenia rozpoznania alergii na lek. Wykonuje się także testy skórne z lekami znieczu|ającymi miejscowo, chociaż ich celem jest nie tyle potwierdzenie nadwrażliwości na lek, ile wykluczenie

choroby alergiczne M reakcji niepożądanej testowanego preparatu przed jego użyciem. 2) oznaczenieswoistych IgE w surowĘ (rozdz.VIII.B.1.1) Ma ograniczoną przydatnośćz powodu małejwartości predykryjnej wyników dodatnich i ujemnych. Dostępne są zestawy do oznaczania swoistych IgE przeciwko penicylinie (reszta penicyloilowa), insulinie, chymopapainie, niektórym lekom zwiotczającym mięśnie, tiopentalowi i protaminie. Ani testy skórne, ani oznaczanie swoistych IgE in uitro nte mają wartości diagnostycznej w przypadku polekowych reakcji cytotoksycznych, zależnych od kompleksów immunologicznych lub od mechanizmów komórkowych. 3) skórne próby płatkowe(rozdz, VIII.B.2.2) Przydatne w rozpoznawaniu kontaktowego zapalenia skóry. 4) próby prowokacyjne z lekami (tozdz. VIII.B.3) Pomimo wielu ograniczeń' są uznawane za złoty standard w diagnostycenadwrażliwościna leki. Ich wyko. nanie jest jednak wskazane jedynie wówczas, gdy bezpieczniejsze metody diagnostyczne nie pozwoliły ustalić tozpoznania, a zagtoż'eniedla chorego związa. ne z nieustaleniem pewnego rozpoznania nadwrażliwościna dany lek przewaza nad ryzykiem związanym z ptóbąprowokacyjną. 5) przydatnośćw praktyce klinicznej innych badań, takich jak testy proliferacji limfocytów, test uwalniania histaminy z bazofi|ów, badanie aktywacji bazofilów, nie zostałaokreślona'

ElrrczENrE Niezwłocznie należy zaprzestaó podawania leku po. dejrzanego o wywołanie objawów nadwrażliwości.Dalsze postępowanie za|eiLyod obrazu klinicznego; np. ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagają natychmiastowego leczenia(tozdz' VIII.D), a w przypadku łagodnychreakcji może wystarczyć samo odstawienie leku. osoba, u której wystąpiłareakcja nadwrażliwościna lek, nie powinna go więcej przyjmować.Jeślijednak nie jest to możliwe (nie ma bezpieczniejszegopostępowania alternatywnego) i osoba taka musi przyjmować dany lek, to w zależnościod charakteru przebytej reakcji można rozwazyć: 1) swoiste odczulanie Skuteczne w przypadku substancji wywołujących reakcje IgE-zależne. Chorym podaje się substancję alergizującąw coraz większych dawkach w krótkich odstępach czasu' w ce]u osłabienia reaktywności komórek efektorowych. Na przykład początkowa dawka odczulająca penicyliny jest zwykle 100-1000 razy mniejsza od stężenia leku, które daje dodatni wynik testu skórnego. Kolejne, rosnące dawki podaje się w odstępach 15-30 min, aż do osiągnięcia dawki lecz. niczej. W większościprzypadków trwa to 4_5 h. Ptzy odczulaniu drogą doustną ryzyko wywołania reakcji anafilaktycznej może być mniejsze niiz przy podawaniu pozajelitowym. odczulanie można przeprowadzać wyŁącznie w warunkach szpitalnych, mając pod ręką

sprzęt reanimacyjny na wypadek wystąpienia ciężkiej reakcji anafilaktycznej. opracowano protokoły odczuIania dla róznych leków (np.penicyliny, kilku innych antybiotyków B-laktamowych i insuliny). Niemniej jednak, nawetjeślinie ma takiego ustalonegoprotoko. łu postępowania, a chory musi przyjmować dany lek, to uzasadnionejest podjęciepróby odczulania. 2) próbę prowokacyjną ze zwiększaniem dawki leku Podejmuje się w celu wytworzenia tolerancji na lek wywotujący IgE-niezależnereakcje nadwrażliwości(np. ASA i inne NSLPZ, kwas para-aminosalicylowy,izoniazyd, kotrimoksazol, pentamidyna, dapson, allopurynol, sulfas alazyna, difenylohydantoina lub penicylamina)' Próba polega na podawaniu leku w dawkach stopniowo zwiększanych, w regularnych odstępach czasu' Iozpoczynając od dawki małej,az do osiągnięcia dawki |eczniczej. Za|eznie od protokołu, odstępy miedzy kolejnymi rosnącymi dawkami są różne _ od kilku godzin do kilku tygodni. Przeprowadzenie próby prowokacyjnej z lekiem, który wywołał zespół zagtazający życiu (np. zespół Stevensa i Johnsona lub toksyczną nekrolizę naskórka, zespół Churga i Strauss Iub złuszczającezapalenie skóry) jest bezwzględnie przeciwwskazane! 3) zastosowanie leków hamqiących reakcje nad. wrażliwości Podanie GKS p.o. lub l.u., leków przeciwhistaminowych lub salbutamolu zmniejsza tyzyko wystąpienia reakcji nadwrażIiwościpo podaniu substancji, która wywołałatakq reakcję w przeszłości(np. radiologicznego środkacieniującego).

EznPoBTEGANTE 1) dokładny wywiad w celu wykrycia osobniczych czynników ryzyka i uzyskania informacji o przebytych reakcjach polekowych (na|eżysię doktadnie zapoznać z całą dokumentacją medyczną pacjenta) 2) unikanie leków wywołujących reakcje ktzyzowe 3) tozważ'nestosowanie leków, które często wywołująniepożądanereakcje nadwrażliwości(np. antybiotyków) 4) jeżrclito możliwe,podawanie lekówp.o., a nie pozajelitowo lub miejscowo Każdy chory powinien otrzymać pisemną informację o leku wywołującym reakcję nadwrażliwości,lekach mogących reagować znimktzyzowo i o możliwościstosowania leków alternatvwnvch.

Esyrunclr

szczrcÓlNE

1. Antybiotyki B-laktamovle (rozdz. XI.B) około 107opopulacji ogóInej podaje w wywiadach reakcje nad. wrażliwości na te antybiotyki, ale 80_90vo z nich ma ujemne wyniki badań diagnostycznych i dobrze te leki toleruje. Antybiotykiem najczęściejwywołującym reakcje alergiczne jest amoksycylina, co jest spowodowanejej powszechnym stosowaniem. Rozpoznanie. Podstawowe znaczenie ma wywiad. Testy skórne można wykonać, stosując penicylinę G

1825

r

NadwrażliwośĆ na|eki w tozcieitczeniu 10 000 j.m./ml (do testów skórnych można wykotzystać preparaty zawierające główną deter. minantę - penicyloilopolilizynę, albo wiele mniejszych determinant penicyliny, które obecnie nie są dostępne). Wartość predykcyjna wyniku ujemnego w odniesieniu do reakcji anafilaktycznych wynosi 97-99Vo, a wyniku dodatniego -50Vo. W przypadku ujemnego wyniku testów śródskórnych ryzyko reakcji anafilaktycznej po podaniu penicyliny jest takie samo jak w populacji ogólnej (-4Vo).U chorych z podejrzeniem alergii na penicyIiny półsyntetyczne lub cefalosporyny można wykonać testy ze świeżoprzygotowanymi roztworami tych leków, ale wartośćpredykcyjna wyniku ujemnego i wyniku dodatniego takich testów jest nieznana. Na podstawie wyniku testów skórnych nie da się przewidzieć lgE-za|ez. nych reakcji występujących 24h lub później po podaniu penicyliny ani reakcji o innym mechanizmie immunologicznym. Dodatnie wyniki badań wykrywających swoiste IgE w surowicy mogą świadczyćo a|ergii na penicyli. nę, natomiast ujemne wyniki tych testów jej nie wykluczają,ponieważsą mało czułe.Znaczenie testów płatkowych w diagnostyce reakcji opóźnionych na antybiotyki B-Iaktamowenie jest określone. Leczenie. W przypadku potwierdzonej alergii na antybiotyk B-laktamowy nie należy go stosować. Reakcje ktzyzowe pomiędzy penicylinami i cefalosporynami s4 obecnie rzadkie i d,otycząprzede wszystkim cefalosporyn starszych generacji, wywotuj4c zwykle łagodne reakcje skórne. Aztreonam nie wykazuje reakcji ktzyiLowych z innymi antybiotykami B-laktamowymi z wyjątkiem ceftazydymu, natomiast karbapenemy mog4 reagować krzyzowo z penicyliną. Chorzy z dodatnim wynikiem testu skórnego z penicyliną mogą otrzymać cefalosporynę, stosującprotokółjak przy swoistym odczulaniu lub próbie prowokacyjnej ze zwiększaniem dawki leku. Jeżeli nie można zastosować leków alternatywnych, należy tozwazyć swoiste odczulanie na penicylinę (np. u kobiet ciężarnych chorych na kiłę). 2. Inne antybiotyki i chemioterapeutyki Reakcje alergiczne na antybiotyki nie-BJaktamowe występują z częstości4I_37o. Kait,dy antybiotyk nie-B.lak. tamowy może wywołać lgB-za|ezną reakcję anafilak. tyczną. Kotrimoksazol wywołuje reakcje aIergiczne częściej, szczegó|nie u osób zakazonych wirusem HIV. Obraz kliniczny 1) Kotrimoksazo| najczęściejwywołuje uogóInionq osutkę plamisto-grudkową, gotączkę, a rzadko również toksyczną nekrolizę naskórka. 2) Wankomycyna moze wywołać: gorączkę polekową, osutkę skórną lub zmiany skórne spowodowane nieswoistym uwolnieniem histaminy zaleznym od szybkościpodania ]eku i nazywane ,,zespołemczerwonego człowieka,,(ang, red man's synd,rome),który obejmuje świąd,rumień, zaczerwienienie skóry twarzy i szyi, a czasami też obniżenieciśnieniatętniczego. objawy te występują u 50_907ochorych leczonych wankomycyną, ale większośćma niewielkie nasilenie. obserwowano również IgE -zależne reakcje anafilaktyczne na wankomycynę' 3) Aminoglikozydy ruadko wywołująreakcje lgE-zalezne, 1826

4) Fluorochinolony mogą wywołać pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i ogólnoustrojową reakcję natychmiastową, często jllż po pierwszej dawce leku. Zmiany skórne występują u -2%ochorych leczonych fluorochinolonami. Badania in uitro wskazują na duże tyzyko reakcji krzyżowych pomiędzy różnymi lekami z tej grupy. Rozpoznanie. Nie ma zweryfikowanych badań diagnostycznych in uiuo |ub in uitro dotyczących antybiotyków nie-BJaktamowych. Dodatni wynik testu skórnego z użyciem leku w stężeniu niedrażniącym (tzn. daj4cym ujemny wynik próby u zdrowych ochotników) plzemawiaza obecnościq swoistych IgE, natomiast wynik ujemny nie musi oznaczać braku tych przeciwciat. Leezenie. Jeżeli u chorego, który przebył reakcję IgE-za|eżną na antybiotyk nie-BJaktamowy' istnieje pilna potrzeba zastosowania danego antybiotyku, a nie da się go zast4pić innym, możlnapodj4ć próbę swoiste. go odczulania. Jeżeli natomiast zastosowanie danego leku nie jest pilne, a z wywiadu wynika, że pacjent przebył reakcję lgB-niezależną, to na ogół rnozna, zachowu. jąc ostrożnoŚć, przeprowadzić ptóbę prowokaryjn4 ze zwiększaniem dawki leku. i inne NSLPZ 3. Kwas acetylosalicylowy ASA i NSLPZnasl|ająobjawy ze strony układu oddechowego u 5_10vo chorych na astmę i u -30vo chorych na astmę ze wspótistniejącymi polipami nosa. Podobnie -30vo chotych na pokrzywkę przewlekłą idiopatyczną nie toleruje ASA i NSLPZ. Obraz kliniczny i patogeneza 1) nieżyt błonyśluzowejnosa i astma (tozdz. II.C.6) 2) pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy 3) reakcje anafilaktyczne Nieżyt btony śluzowejnosa, astma i zaosttzenie ptzewlekłej pokrzywki idiopatycznej są wynikiem zahamowania cyklooksygenazy 1 (Cox-1). osoby z nietolerancją ASA i NSLPZ sąbardziej zagrozone wystąpieniem po. dobnych reakcji na inne leki lub dodatki do leków. Rozpoznanie. Nadwrażliwośćna ASA i NSLPZ zwykle można tozpoznać na podstawie wywiadu i często nie ma potrzeby wykonywania żadnych badań. Jeśli wy. wiad jest niejasny lub niepewny (-"J.57optzypadków) ]ub gdy konieczne jest pewniejszetozpoznanie, można wykonać próby prowokacyjne donosowe, wziewne lub doust. ne (rozdz.VIII.B.3.5). Ujemny wynik próby prowokacyj. nej doustnej pozwala wykluczyć nadwrażliwośćna ASA i inne NSLPZ. Leczenie. Postępowanie u chorych z nadwrażliwości4 na ASA i NSLPZ po|ega na wyborze leku o co najwyżej znikomym działaniu hamującym CoX-1 (np. paracetamol w dawce <1000 mg, nieacetylowane salicylany' opioidy, dekstropropoksyfen i wybiórcze inhibito. ry CoX-2). odczulanie chorych na astmę z nietolerancją ASA bywa wskazane wtedy, gdy ze względów terapeutycznych u chorego konieczne jest stosowanie ASA lub innego NSLPZ lub gdy - pomimo właściwegoleczenia astma jest słabokontrolowana. odczulanie na ASA jest nieskuteczne w przypadku poaspirynowej pokrzywki lub obrzęku naczynioruchowego. odczulanie osób, u których wystqpita ogóInoustrojowa reakcja na ASA, nalezy ptze-

alergiczne choroby d prowadzać w ośrodku specjalistycznym z zapewnionym dostępem do oddziatu intensywnej opieki medycznej. 4. Pochodne pirazolonu CięźLkiereakcje nadwrażliwościpo podaniu leków przeciwbólowych i pr zeci,wzapalnychpochodnych pirazolonu (np. metamizol, propyfenazon) są częste, dlatego w wielu na pokrajach leki te nie sąjuż dostępne.Nadwrażliwość pirazolonu wywołuje może IgB-za|eina być: chodne cięzkie reakcje anafilaktyczne, komórkowa - wywołuje rumień, osutkę plamisto-grudkową, rumień trwały i zespót Stevensa i Johnsona, a także nieimmunologiczna (poprzez zahamowanie CoX) - wywołuje pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i skurcz oskrzeli' obserwowano też gorączkę polekową i agranulocytozę, Choruy uczuleni na pirazolony zwykle dobrze tolerują inne NSLPZ (p. wyżej). Różnicowanie alergii lgB-zaleznej i nadwrażliwościnieimmunologicznej związanej z zahamowaniem COX ma podstawowe znaczenie dla chorych, któtzy muszą przewlekle stosowaćNSLPZ, np. z powodu chorób reumatycznych. Wykonuje się testy skórne punk. towe, a w przypadku ujemnego wyniku także Śródskór. ne, w celu wykazania alergii lgB-za\eżnej oraz próbę prowokacyjn4z ASA (rozdz.VIII.B.3.2.1).Chotzy z ujemnym wynikiem próby prowokacyjnej z ASA mogą bezpiecznie stosowaćNSLPZ inne niż pochodnepirazolonu. Leczenie w ostrej fazie choroby zależy od obrazu klinicznego' a zapobieganiepolegana niestosowaniu leków z tej grupy. 5. Leki znieczrnl.ające miejscowo Wyjątkowo rzadko wywotują reakcje IgE.zależne.Więk. szośćreakcji niepożądanychna leki znieczulające miejscowo ma mechanizm niealergiczny - są to omdlenia odruchowe,reakcje lękowe,toksyczne lub reakcje pojednoczesnym podaniu adrenaliny (tachykardia, niepokój, zawroty głowy, bladość powłok lub ostabienie). Rzadką ptzyczyną reakcji alergicznej moż,ebyćmetyloparaben środek konserwujący. Toksyczne dziaŁanie leków znieczulających miejscowo na ośrodkowy układ nerwowy może się objawiać zawrotami gtowy, nudnościami lub drgawkami. Batdzo t zadko występuje pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy lub wstrząs anafi|aktyczny. Kontaktowe zapalenie skóry występujerzadko, zwykle u personelu medycznegozawodowonarażonegona te leki. Wyróżnia się 2 grupy leków znieczulających miejscowo: estry kwasu benzoesowego(np. prokaina i benzokaina) i amidy (np. lidokaina i mepiwakaina). Estry kwasu benzoesowego teagująktzyżowo w obrębie grupy, ale nie z lekami amidowymi. Można przeprowadzić próbę prowokacyjną ze zwiększaniem stężenia leku, który stomatolog zamierzaużyć do znieczulenia (ryc.VIII.E.2). Substancja użyta do próby nie powinna za.wieraĆadrenaliny ani innych dodatkóq takich jak parabeny lub wodorosiarczyny' Jeżeli wynik próby jest ujemny, rr.ożnabezpiecznie stosowaćlek. Uczulenie kontaktowe na leki znieczu|ajqce miejscowo potwierdza się za pomocą testów płatkowych. 6. Leki stosowane do znieczulenia ogólnego Reakcje anafilaktyczne (60Eo)i rzekomoalergiczne (407o) wywotują różne leki stosowane podczas zabiegów operacyjnych (np. leki wprowadzające do znieczulenia, leki

punktowy testskÓrny z lekiem nierozcieńczonym

testskórnypuntkowy z innymlekiem amidowym

testśródskórny z |ekiem rozcieńczonym 1:100

podskórne Wstrzyknięcie lekurozcieńczonego 1:10(0,1m|)

dodatni 6 wynik ujemny Q wynik miejznieczu|ajqcym z Iekiem Próbaprowokacyjna RJG. ovlll'E-2. zvłiotczającemięśnie,opioidy, antybiotyki) oraz lateks. Reakcje te s4 ptzyczyną 70_207opowikłań znieczu|enia, wynosi 5.7vo,Częstośćwystępowania rea śmiertelność akcji anafilaktycznych wynosi 1/13 000 znieczu|eń ogó|. nych i miejscowych lub regionalnych, a 1/6500 operacji, podczas których stosuje się leki zwiotczające mięśnie. Najczęściejobserwuje się pokrzywkę i różnie nasiloną anafilaksję. 7. Heparyna Do niepożądanych reakcji alergicznych na heparynę nalez4: pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia, eozynofilia i anafilaksja. Małopłytkowośćwywołana przez heparynę - rozdz. I.R.4. 8. Krew i preparaty krwiopochodne ostra pokrzywka występuje u l_3vo osób otrzymujących krew lub preparaty krwiopochodne, skurcz oskrzeli lub obrzęk krtani _ lu0,I_0,Zvo,a wstrząs anafilaktyczny _ u 0,002-0,0057o'Nie ma prób diagnostycznych in uiuo l:ubin uitro dla takich reakcji. W rzadkich przypadkach, u chorych z całkowitym niedoborem IgA (rozdz. VI.I), mogą powstać swoiste przeciwciata IgE przeciwko IgA i reagować z IgA w ptzetaczanej krwi lub dożylnych preparatach immunoglobulin. 9. Leki stosowane w chemioterapii nowotworów L-asparaginaza podana j.u.wywołujereakcje nadwrażliwości (najczęściejIgE-zależne) u >IUvo leczonych (tza.

1827

r

Nadwraz|iwość na|eki dziej, gdy lek wstrzykuje się i.m.).Doksorubicyna, cisplatyna i karboplatyna również często wywołujqIgB-zaIeż,ne reakcje alergiczne. Cisplatyna i karboplatyna mogą także wywoływać niedokrwistość, prawdopodobnie za pośrednictwemmechanizmów cytotoksycznych. Niektóre reakcje na te leki lub farmakologicznie nieczynne składniki preparatów do podawania pozajelitowego mogą być wynikiem nieimmunolo gtcznej degranulacji bazofilów i mastocytów Bleomycyna wywołuje ból stawów, nacieki w płucach i got ączkę, przypuszcza|nie powodowane przez kompleksy immunologiczne. Metotreksat jest najczęstszą przyczyną niecytotoksycznych reakcji w płucach (rozdz. II.Ł). 10. Radiologiczne środki cienĘące Radiologiczne środki cieniujące zawierające jod organiczny mogą być jonowe (hiperosmolarne) oraz niejonowe (niskoosmolarne). Częstośćnatychmiastowych (<1h), łagodnychreakcji wynosi 4_l3vo po podaniu środkówjo. nowych i0,7_3vopo podaniu środkówniejonowych.Ciężkie reakcje natychmiastowe również występują częściej po środkachjonowych niż po niejonowych (0,l_0,4vo us 0,02-0,04vo).Skórne reakcje opóŹnione (1 h do 7 dni) występująz częstościąl_3vo.Liczba zgonów w następstwie użycia środkacieniującego wynosi -1:100 000 badań. U pacjentów,któtzy przebyli reakcję na środekcieniujqcy, ryzyko wystąpienia ponownej reakcji przy podaniu tego samego środka sięga 60vo, Reakcje są cięższe(ale nie występuj ą częściej)u chorych na astmę, ciężką chorobę serca i u przyjmujących B-bloker. Etiologia i patogeneza. Patomechanizm reakcji po podaniu radiologicznego środka cieniującego nie jest znany, ale uwolnienie histaminy i innych mediatorów może być wynikiem reakcji lgB-za|eż,nej,aktywacji układu dopełniaczaalbo bezpośredniejdegranulacji mastocytów i bazofilów wywołanej hiperosmolarnościąroztworu albo budową chemiczną cząsteczek środkacieniującego. Późne objawy skórne ptzypuszcza|nie są wynikiem reakcji komórkowej. Obraz kliniczny: 1) reakcje natychmiastowe - pokrzywka (70%oreakcji) lub anafilaksja 2) późne reakcje skórne _ osutka plamisto-grudkowa (50vo reakcj1),rumień, pokrzywka, obrzęk naczynio. ruchowy. Późne, ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa i Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka) są bardzo rzadkie. Rozpoznanie. Nie ma testów, które byłyby przydatne w tozpoznawaniu nadwrażliwości na radiologiczne środki cieniujące w codziennej praktyce klinicznej. Leczenie jest takie samojak ostrej pokrzywki (rozdz. VIII.I.1) lub reakcji anafilaktycznej (rozdz. VIII.D). Zapobieganie: 1) stosowanie środków cieniujących niejonowych (niskoosmolarnych) u chorych obciążonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia lub cięższegoprzebiegu reakcji nadwrażliwości 2) premedykacja (np. prednizon 40 mg albo metyloprednizolon 32 mg p.o., 72 h i 2 h przed planowanym zastosowaniem środka cieniującego oraz leki przeciwhistaminowe blokujące receptory H' i H2); zt7aczenie premedykacji nie jest pewne, ponieważ u części

'r828

chorych, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażIiwości,zastosowanie premedykacji nie zapobiega ponownemu jej wystąpieniu. Ponieważ większość ciężkich reakcji występuje w ciągu 1 h po podaniu środkacienĘącego, obserwacja chorych w tym czasie wydaje się wskazana. 11. Opioidy Morfina, petydyna, kodeina i inne narkotyczne leki przeciwbólowe, mogą bezpośredniouwalniać mediatory z ma. stocytów i wywoływać objawy kliniczne takie same jak przy reakcji anafilaktycznej IgB-za|eżnej. Reakcje nadwrażliwościwywoływane przez opioidy rzadko zagraż'a. jąźLyctu. Testy skórne z opioidami są trudne do oceny, ponieważ uwalniają one histaminę z mastocytów skóry u wszystkich osób. Reakcje na opioidy można złagodzić, podając wcześniej lek przeciwhistaminowy. Jeżeli pacjent wymaga analgezji, to powinno się zastosować alternatywny lek nienarkotyczny. Jeżeli zastosowanie opioidu jest konieczne, to za|eca się wykonanie próby prowokacyjnej ze zwiększaniem dawki leku aż do osiągnięcia efektu przeciwbóIowego. 12. Inhibitory konwertazy angiotensyny Głównymi działaniami niepożądanymi inhibitorów ACE są kaszel (rozdz. II.B.1.1) i obrzęk naczynioruchowy ftozdz.VIII.J). 13. Substancje biologiczne uzyskane ze źtógedeł naturalnych lub techniką rekombinacji netycznej Wszystkie substancje wielkocząsteczkowe mogą wywotać reakcję nadwrażIiwości.obserwowano je po zastosowaniu insuliny (zwłaszcza wołowej lub wieprzowej), surowic obcogatunkowych, szczepionek i białek uzyskanych techniką rekombinacji genetycznej (np. przeciwcia. ta monoklonalne lub interferony). 14. Substancje pomocnicze Stanowią podłoże leku, pełnią funkcję konserwującą i stabilizującą. Działania niepożądane obserwowano w wyniku ekspozycji na: karmin, tattrazynę, gumy rośIinne,tiomersal, formaldehyd, chlorek benzalkonium, powidon, siarczyny, glikol propylenowy i podłożaleków stosowanvch zewnetrznie.

Choroby alergiczne

Chorobaposurowicza BarbaraRooala

Łac. nlorbus post serum ang. serurl sichness

Rys historyczny posurowicza,, d|azespołu 1905 _ wprowadzenie okreś|enia ,,choroba (vonPirquet i Schick) objawówpowstrzyknięciu surowicy końskiej

DEFINICJA Choroba posurowicza to zespół odwracalnych objawów ogólnoustrojowych spowodowany tworzeniem się kompleksów immunologicznych z obcym antygenem obecnym w krążeniu. jest spowo,rKlasycznat' choroba posurowicza dowana tworzeniem się kompleksów immunologicznych z obcogatunkowym białkiem, a reakcja typu choroby posurowiczej _ z innymi substancjami (najczęściejlekami). EPIDEMIOTOGIA obecnie rzadko stosuje się surowice obcogatunkowe, dlatego częstośćwystępowania choroby posurowiczej jest mała. ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyny: 1) białko obcogatunkowe a) końska antytoksyna bŁonicza, tęż,cowa,botulinowa i przeciwko wściekliźnie oraz surowica końska neutralizująca jad żmii (obecnie rzadko stosowane w Polsce) b) królicza immunoglobulina przeciw ludzkim tymocytom c) chimerowe przeciwciata monoklonalne - np. rytuksymab, infliksymab d) streptokinaza 2) leki _ najczęściejantybiotyki B-laktamowe (np. penicylina, amoksycylina, a zwł.aszczacefaklor [-15-krotnie częściejniż pozostałe]) i sulfonamidy (np. kotri moksazol]), atakże wie]e innych leków.

Choroba posurowicza jest reakcją nadwrażliwościwywołaną obecnościąkompleksów immunologicznych (Ępu III wg podziału Gella i Coombsa _ rozdz. VIII.A). Przy pierwszym kontakcie z obcogatunkowym białkiem po upływie 7_I4 dni powstają przeciwciała klasy IgM, które ł.ącząsię z antygenem w kompleksy immunologiczne. Kompleksy teprzyłączają się do erytrocytów i są fagocytowane pTzez komórki układu siateczkowo-śródbtonkowegow wątrobie i śledzionie.Ptzy nadmiarze kompleksów immunologicznych mogą się one odkładać w ścianie naczyit krwionośnych (np. stawów, kłę. buszków nerkowych), gdzie wywołują zapalenie poprzez aktywację układu dopełniacza lub bezpośredniąaktywację neutrofilów, makrofagów i bazofilów. Ptzy powtór. nym kontakcie z antygenem w ciągu 3-7 dni powstają przeciwciała IgG i objawy występują szybciej oraz zwykle są bardziej nasilone. objawy ustępują samoistnie, kiedy antygen zostanie usunięty z osocza. Kompleksy immunologiczne mogą powstać takile bezpośredniow miejscu wniknięcia antygenu i tam wywotać miejscowe zapalenie. Patomechanizm reakcji typu choroby posurowiczej nie jest znany, ale wydaje się, że leki mogą być haptenami a]bo dziaŁaćtoksycznie na komórki, bezpośredniolub poprzez swoje metabolity.

EoeRAz

KLrNrczNY

Obiawy podmiotowei przedmiotowe 1) osutka skórna (u -95vo chorych) a) plamisto-rumieniowe, grudkowe, pokrzywkowe lub odropodobne, często swędzące i symetryczne zmiany skórne początkowo na dłoniach, stopach i tułowiu (ryc. VIII'F.1), ale mogące obejmować całe ciało, zwłaszcza przy wniknięciu antygenu drogą doustną lub pozajelitową (przy podaniu antygenu s.c. lub i'm. pierwsze zmiany mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia) b) zapalenie małych naczyń skóry (rozdz. VII.D.1O) c) zmiany przypominające rumień wielopostaciowy (błony śluzowesą oszczędzone) d) rumień dłoni e) nietypowe zmiany plamisto-grudkowe na bocznych powierzchniach palców rak i stóp lub wstę-

18f9

rd-

LI

posurowrcza Cnorooa PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba zaczyna się po upływie 7_t4 dni od podania czynnika wywołującego.objawy ufuzymują się 1_2 tygodni, po czym samoistnie ustępują.

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów podmiotowych i przedmiotowych, które wystąpiły w związku z potwierdzoną albo prawdopodobną ekspozycją na czynnik wywołujący' posurowiczej Ryc.Vlll.F-l.Zmianyskórnew chorobie gowaty układ takich zmian wzdłuż zewnęttznych brzegów podeszew 2) ból stawów (u l0_60vo) a) ból i tkliwość uciskowa stawów, zwykle skokowych, kolanowych, ramiennych, łokciowych, nadgarstkowych i śródręczno-paliczkowych b) obrzęk izaczerwienienie okolic stawów (rzadko) 3) bóle mięśni 4) gotączka (ublisko 1007o) 5) powiększeniewęzłówchłonnychi śledziony(llL0_20vo; tzadko w reakcji typu choroby posurowiczej) 6) obrzęk warg i powiek 7) nudności,wymioty, kurczowy ból brzucha, biegunka 8) ból gtowy i zaburzenia widzenia 9) neuropatia obwodowa, zapalenie nerwów, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zespół GuiIlaina i Barró'go 10) zapalenie mięśniasercowego i osierdzia 11) duszność Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) wzrost oB i zwiększone stężeniebiałka C-reaktywnego w surowicy 2) |imfocytoza' czasem z eozyno{t|ią 3) białkomocz 4) wałeczki szkliste i erytrocyty w osadzie moczu 5) przejściowezwiększenie aktywności ALT i AST w surowicy 6) zwiększone stężeniektążlącychkompleksów immunologicznych (test wiązania C1q i test z wykorzystaniem komórek Raji _ rozdz. VIII'B. 1.5) 7) zmniejszona aktywność hemolityczna dopełniacza (cH5o) 8) zmniejszone stężenia składowych C3 i C4 dopetniacza w surowicy Wzrost stężenia kompleksów immunologicznych i zmniejszenie stężenia C3 lub C4 rzadko występują w reakcji typu choroby posurowiczej. 2. Badanie histologiczne wycinka skóry 1) leukocytoklastyczne zapalenie naczyń 2) zwyrodnienie włóknikowe błony środkowej naczyit (w ciężkich przypadkach) 3) złogi immunoglobulin i C3 w ścianienaczyń

1830

Rozpoznanie różnicowe 1) osutki wirusowe 2) gorączka reumatyczna 3) zapalenie wielomięśniowelub skórno-mięśniowe 4) rumień wielopostaciowy 5) układowe zapalenia naczyń

LECZENIE I) zaptzestanie podawania leku będącego przyczyną choroby 2) leki przeciwhistaminowe * łagodzą świąd 3) NSLPZ _ zmniejszająból stawów 4) GKS ogólnoustrojowo(np. prednizonp'o. początkowo 0,5-1,0 mg/kg t x dz. rano, następnie w stopniowo zmniejszanej dawce aż do odstawienia leku po upływie 7-14 dni) - stosuje się u chorych z zapa|eniem stawów, wysoką gorączką i uogólnioną osutką. ROKOWANIE W przeważającejwiększościprzypadków przebieg choroby jest tagodny i samoograniczający się. Powikłania występują zwykle tylko przy trwającym narażeniu na aleTgen. ZAPOBIEGANIE Jeżeli zastosowanie leku, który mógł wywołać chorobę posurowiczą u pacjenta, jest konieczne, należy jednocześniepodać lek przeciwhistaminowy i GKS ogólnoustrojowo.

choroby alergiczne f

Alergiczny nosa nieżyt BarbaraRoga|a, MonikaŚwierczyńska

Łac. rhinitis allergica ang. allergic rhinitis Rys historyczny (Bostock) 1 81 9 - pierwszy opiskatarusiennego aestivuś, ,,catarrus (B|ack|ey) 1873 _ uznanie ziarenpy|ków za przyaynę kataru siennego

DEFINICJA Alergiczny nieżyt nosa (ANN) to zapalenie błony śluzowej nosa w wyniku alergii, najczęściejIgB-za|eżnej.

KLASYFIKACJA Podział ANN: 1) ze względu na czas trwania objawów a) okresowy - trwąjący <4 dni w tygodniu lub <4 ty. godnie b) przewlekły - trwający >4 dni w tygodniu i >4 tygodnie 2) ze wzg|ędu na nasilenie objawów a) łagodny - nie jest spełnione iladne z poniższych kryteriów b) umiarkowany lub ciężki _ spełnione >L z poniższych kryteriów - zaburzenia snu - utrudnienie wykonywania czynności codziennych, rekreacyjnych lub uprawiania sportu - trudności w pracy lub nauce - uciążliwe objawy. EPIDEMIOLOGIA Choruje I0-25Vo populacji. W Europie na okresowy ANN choruje 3_23vodorosłych,a na przewlekły ANN - |_l1vo.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Czynniki etiologiczne: 1) alergeny wziewne a) pyłki roślin (zwłaszczawiatropylnych)

Pyłki są wytwarzane w dużej ilości i przenoszone ptzez wiatr na duże odległości(do 200 km). Czas trwania i intensywność pylenia mogą się tóilnić w kolejnych latach, co czasem utrudnia rozpoznanie; występują także duże tóżnice regionalne w stężeniu pyłków. W Polsce najczęściejuczu|ają pyłki traw (np. wiechlina łąkowa, kupkówka pospolita, kostrzewa łąkowa, tymotka łąkowa i izyto), chwastów (np. bylica pospolita, babka lancetowata) i drzew (np, brzoza, leszczyna, jesion, wierzba, dąb). Kalendaru py|enia - ryc' VIII'G.1. b) roztocze Najważniejsze są alergeny toztoczy kurzu domowego Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) i D. farinae (Der f), które żywią się złuszczonymnaskórkiem i są szczególnie liczne w materacach, pościeli, dywanach i tapicerce mebli. Często są pTzyczyną przewlekłego ANN i astmy. Choruy mają objawy całoroczne, z zaostrzeniem w szczytowym okre. sie występowania toztoczy (wrzesień-październik i kwiecień-maj) i w okresach zwiększonej wilgotności powietrza. Gatunki tzw, roztoczy spichrzowych, występujących w przechowywanych zbożach i mące, mająznaczenie uczulające w domach o dużej wilgotnościi na obszarach wiejskich, a jeszcze inne gatunki - w określonychśrodowiskach,np. u producentów jabłek, owoców c5ńrusowych czy u hodowców drobiu' c) sierść,naskórek i wydzieliny (ślina,mocz) zwierząt - kota, psa, gryzoni (np. królika, świnki morskiej, chomika, szczlla, myszy)' konia, bydła Alergeny zwierząt trzymanych w mieszkaniu występują w dużych ilościachw kurzu domowym i tapicerce mebli; mogą się unosić w powietrzu przez wiele godzin i pozostawać w mieszkania ptzez wiele miesięcy po usunięciu zwierzęcia, d) grzyby - pleśnie _ Alternaria, Cladosporiułn i Sternphyliuln (szczyt uwalniania spor w lecie),Aspergillus i Penicillium (nie mają określonegosezonu występowania). Pleśnieżyjącew środowiskudomowym,zwł'aszcza w ciepłych i wilgotnych pomieszczeniach (w tazienkach, kuchniach, na często podlewanych roślinach, odpadkach organicznych, meblach, tapetach

1831

r

A|ergiczny nieżyt nosa Miesiące

tl

ill

IV

VI

vtl

vlll

IX

X

Znaczenie kliniczne

rrawy

+++

brzoza

+++

bylica

+++

leszczyna

++

otsza

ff

wierzba

T

topola

T

dqb

Tf

babka

+

5ZCZaW

l(omosowate

TT

R y c . V l l l . G . 1 . K a | e n d a r z p y | e n i a r o ś | i nw P o | s c e( o p r a c o w a n i e :d r P i o t r R a p i e j k o ,o ś r o d e k B a d a n i a A | e r g e n ó w S r o d o w i s k o w y c h ) + + + d u ż e ,+ + u m i a r k o w a n e '+ m a | e

i przewodach wentylacyjnych), mogą być odpowiedzialne za przewlekłe objawy ANN i astmy. _ gtzyby drożdżopodobne,zwłaszcza Candida albicans, Saccaromyces cereuisiae, Saccarornyces mtnor i Pityrosporum _ gtzyby wyższe - opisywano nieliczne przypadki uczulenia zawodowego e) karaluchy f) inne alergeny wziewne - wierzba jawajska lub cejlońska (Ficus benjamina) - niekwitnąca roślina tropikalna hodowana jako ozdobna. Jej alergeny występują zarówno w soku rośliny,jaki w kurzu pokrywajqcymjej liściei podłogę,gdzie pozostają miesiącami po jej usunięciu. Dają reakcję krzyiLową z alergenami lateksu. _ enzymy bakteryjne stosowane w przemyśle przy wyrobie mydeł i innych detergentów 2) alergeny pokarmowe objawy ze strony nosa mogą towarzyszyć innym objawom anafilaksji wywołanej ptzez a|etgeny pokarmowe. Występują krzyżowe reakcje alergiczne między alergenami pokarmowymi i wziewnymi (p. etiologia pokrzywki, rozdz. VIII.I. 1). 3) alergeny zawodowe a) lateks _ głównym czynnikiem ryzyka uczulenia jest częste' długotrwałeużywanie produkowanych z naturalnego kauczuku rękawiczek lateksowych; objawy uczulenia na lateks obejmują: ANN, kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywkę kontaktową, astmę i niekiedy reakcję anafilaktyczną b) związki o matej masie cząsteczkowej, np. izocyja. niany, formaldehyd, składniki leków i wiele innych - pełnią rolę haptenów, ale częste s4 także mechanizmy nieimmunologiczne c) inne alergeny zawodowe - alergeny spotykane przy produkcji pieczywa, ziarna kawy, enzymy, kwiaty i inne rośliny

1832

4) zanieczyszczenia powietrza - ozon, dwutlenek siarki, dwutlenek azotu, pyły, spaliny samochodowe, zwłaszcza emitowane przez silniki Diesla, dym tytoniowy _ mogą nasilać objawy ANN 5) leki a) kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe Ieki przeciwzapalne (NSLPZ) b) leki o działaniu sympatykomimetycznym wywołują wtórne ograniczenie drożnościnosa - polekowy nieźrytnosa (rhinitis rnedicalnentosa) c) kokaina stosowana donosowo może spowodować wyciek wodnistej wydzieliny, upośledzeniewęchu i perforację przegrody nosowej d) inne (rzadko): rezerpina, metylodopa, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora cr-adrenergicznego,chlorpromazyna, doustne środki antykoncepryjne' objawy ANN występują po ekspozycji na określony alergen u osób, które w przeszłościzetknęły się z tym alergenem i wytworzyły skierowane przeciwko niemu przeciwciała klasy IgE. Połączenie się alergenu z IgE obecnymi na powierzchni mastocytów w błonie śluzowej nosa lub bazofilów we krwi obwodowej jest przyczyną uwolnienia histaminy i innych mediatorów zapalenia (tozdz, VIII.A.2). W ciągu kilku minut pojawia się wodnisty wyciek z nosa' kichanie, świądi zatkanie nosa (tzw. wczesna faza reakcji alergicznej). Uwalniane czynniki chemotaktycznei cytokiny powodująrównież gromadzenie się m.in. eozynofilów i limfocytów w błonie śluzowej nosa (tzw.późnafaza reakcji alergicznej).W wyniku pobudzenia chemotaksji, rekrutacji' aktywacji, różnicowa. nia i wydłużenia przeźLyciakomórek zapalnych dochodzi do powstania przewlekłego nacieku zapalnego,

choroby alergiczne !Ę EoaRAz

KLtNtczNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1. Objawy podmiotowe 1) wyciek wodnistej wydzie|iny z nosa (częściejw okresowymANN) 2) kichanie, często napadowe 3) zatkanie nosa i gęsta, śluzowa wydzielina (częściej w przewlekłym ANN) 4) spływanie wydzieliny po tylnej ścianiegardta _ może być przyczyną przewlektego kaszlu 5) świądnosa' często także spojówek, uszu, podniebienia lub gardła 6) upośledzenielub utrata węchu 7) niekiedy objawy ogólnoustrojowe _ zaburzenia snu i koncentracji, wzrost temperatury ciała, ból głowy, światłowstręt Przewaga wodnistego wycieku z nosa i kichania sugeruje okresowy ANN, zatkania nosa - ANN przewlekły. U 70vo chorych objawy nasilają się w nocy i wczesnych godzinach porannych. 2. Objawy przedmiotowe 1) zaczerwienienie nosa 2) ptzeczosy na koniuszku nosa w wyniku ciągłegopocierania 3) pocieranie ku górze koniuszka nosa (,,salut alergiczny,,), ciągłe oddychanie przez usta, ciemniejsze zabarwienie skóry pod oczami (,,cienie a1ergiczne'') i pojedyncze lub podwójne poziome linie na skórze dolnej powieki (fatdy Denniego i Morgana) - objawy te występują głównie u dzieci

!ĘPĘglt9!9Ilry-Ł"'!eleg!!9!9gĘŁt _ 1. Badania wspierające rozpoznantie alergii 1) dodatnie wyniki punktowych testów skórnych z a|ergenami wziewnymi 2) zwiększenie stężenia swoistej IgE w surowicy 3) dodatni wynik donosowej próby prowokacyjnej 2. Rynoskopia przednia i endoskopia nosa 1) obustronny, nie zawsze symetryczny obrzęk błony śluzowejpokrytej wodnistą wydzieliną (lepką w przewlektym ANN) 2) zmiany zabarwienia błony śluzowej- sinawa lub częściej blada, moż'ebyćteż przekrwiona 3) polipy błony śluzowejnosa 3. Badanie cytologiczne wymazu z nosa Stwierdza się zwiększony odsetek eozynofi|ów (>2vo), mastocytów lub bazofilów, komórek kubkowych (>50vo). 4. TK nosa i zatok przynosowych Pozwala wiarygodnie ocenić współistniejące zapalenie zatok przynosowych (tozdz. II.C.l).

t lTżi BiiG n[i UnnTŃT ANN wiąże się z 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju astmy. Chorzy na sezonowy ANN w okresie pylenia roślin mają objawy nadreaktywności oskrzeli, a u chorych na astmę występowanie ANN pogarsza jej przebieg.

EnozPozNANrE W większościprzypadków rozpoznanie mozna ustalić na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego. U wszystkich chorych na ANN na|eżywykonać badanie w kierunku astmy. Rozpoznanieróżnicowe 1) inne nieżyty nosa a) infekryjny (wirusowy, bakteryjny Iub grzybiczy) b) polekowy c) hormonalny - może występować w czasie cyklu miesiączkowego' w okresie pokwitania, podczas ciąży i u kobiet stosujących doustne leki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą, otaz w niedoczynnościtarczycy d) zanikowy - postępujący zanlk btony śluzowej i kostnego rusztowania nosa z poszerzeniem przewodów nosowych, wypełnionych dużymi, cuchnącymi strupami, prowadzi do ograniczenia droznościnosa, upośledzeniawęchu i statego uczucia przykrego smaku w ustach; zwykle u osób w podeszłym wieku e) idiopatyczny (dawniej nazywany naczynioruchowym) - wywołany nadmierną odpowiedzią na czynniki chemiczne lub fizyczne (np. suche i zimne powietrze albo stężone środki chemiczne); ostre przyprawy mogą powodowaćwyciek wodnistej wydzieliny (,,smakowy'' nieżLytnosa), prawdopodobnie wskutek pobudzenia włókien nerwów czuciowych i odruchu z nerwu btędnego, natomiast pokarmy, barwniki' środkikonserwujące i napoje alkoholowe mogą powodować nieżyt nosa poprzez nieznane mechanizmy niealergiczne f) eozynofilowy - może ptzebiegać z nadwrażliwością na ASA }ub bez niej (niealergiczny nieżyt nosa z eozynofi|ią Lang. non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome - NARESI); charakteryzuje się obecnościąeozynofilów w błonie śluzowejnosa i całorocznymi objawami, bez cech atopii 2) polipy nosa i zatok przynosowych 3) skrzywienie przegrody nosa 4) przerost migdałków podniebiennych 5) ciałoobce w nosie 6) nowotwory nosa 7) choroby z tworzeniem ziarniniaków a) ziarniniakowatość Wegenera b) sarkoidoza 8) zaburzenia struktury lub czynnościrzęsek 9) wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego.

a...',Ń.Ę:.

Algorytm po stępowani a |eczniczego w okresowym ANN - ryc. VIII.G-2, w przewlekłymANN _ ryc. VIII.G-S. Wskazania do konsultacji laryngologicznej: 1) podejrzenie powiktań lub przewlekte zapalenie zatok przynosowych nieodpowiadające na leczenie empityczie (rozdz. II.C.1) 2) nawracające zapalenia ucha środkowego 3) objawyjednostronne lub oporne na leczenie

't833

ft!

A|ergiczny nieżyt nosa

okresowy a|ergiczny nieżyt nosa

Ryc. vlll.G-z. A|gorytm postępowania leczniczego w okresowym alergicznym n i e ż y c i en o s a ( n a p o d s t a w i e w y t y c z n y c h ARIA, zmodyfikowane)

- lekprzeciwhistaminowy p.o. lubdonosowo _ |ekobkurczajqcy naczynia błony ś|uzowej nosap'o. lubdonosowo

GK5- glikokortykosteroidy

4) krwawienie z nosa 5) skrzywienie przegrody nosa i inne zmiany anatomiczne 6) polipy nosa. 1. Leczenie niefarmakologiczne 1) unikanie ekspozycji na alergen a) pyłki roślin lub zarodniki gtzybów _ zaleca się stosowanie filtrów i zamkniętego obiegu klimatyzacji, aczkolwiek unikanie ekspozycji jest często niemożliwe z powodu szerokiego rozpowszechnienia alergenów, a ponadto nie udowodniono, aby takie postępowanie wpływałona objawy ANN b) roztocze kurzu domowego- większośćekspertów za|ecastosowanie metod zmniej szania liczebności toztoczy (np. pościel z materiału nieprzepuszczalnego dla alergenów toztoczy, regularne [raz w tygodniu] pranie pościeli,koców itp. w gorącej [>55 "C] wodzie, usunięcie dywanów i pluszowych zabawek dla dzieci, środki roztoczobójcze, odkutzacze o dużej skuteczności filtrowania pyłów IHEPA lub wodne]), chociaz wykazano, że stosowane osobno nie wpływaj4 na nasilenie objawów ANN i astmy u dorosłych;nie wiadomo, czy jednoczesne stosowanie tych metod przynosi korzyść c) zwietzęta - zaleca się usunięcie zwierząt z domu d) nadwrażliwość na ASA - rozdz. VIII.E 2) płukanie nosa lub rozpylanie w nosie soli fizjologicznej lub jałowej wody morskiej łagodzi objawy nieżytu nosa 2. Leczenie farmakolo giczne 1) glikokortykosteroidy (GKS) a) donosowe (beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon; 1-2 dawki do każdego nozdrza 1 lub 2 x dz.) _ szczególnie skuteczne u chorych na plzewlekły umiarkowany lub ciężki ANN, u których dominuje zatkanie nosa; zmniejszajq objawy skuteczniej niż leki przeciwhistaminowe i leki przeciwleukotrienowe b) p.o. - krótkotrwałe (I_2 tys.) stosowanie może być korzystne u chorych na ANN o ciężkim przebiegu, u których leczenie GKS donosowym i lekami przeciwhistaminowymi było nieskuteczne

1834

2) Ieki przeciwhistaminowe a) donosowe (azelastyna, Iewokabastyna, antazolina [z nafazolinąD - działają tylko w obrębie nosa; są zaIecane w łagodnym ANN jako leczenie doraźne (początek działania <15 min) lub przewlekłe (co 12h) b) p.o. (tab. VIII.I.1-1)- Ieki II generacji sqszczególnie korzystne u chorych z objawami ze strony spojówek; Ieki I generacji bywają skuteczniejsze, ale są gorzej tolerowane (zwłaszczaz powodu senności i upośledzeniakoncentracji) 3) kromoglikan disodowy (4 x dz.) Iub nedokromil (2 x dz,) - stosuje się donosowo u cholych na ANN i do worka Spojówkowego u chorych na aleTgiczne zapalenie spojówek; są mniej skuteczne niż GKS donosowe i leki przeciwhistaminowe 4) ]eki obkurczające naczynia btony śIuzowejnosa a) donosowe (efedryna, fenylefryna, nafazolina, ksyIometazolina, oksymetazolina, tetryzolina, tymazolina) - krótkotrwate (<10 dni) stosowanie może być korzystne dzięki szybkiemu zmniejszeniu niedrożności nosa; ich stosowanie ogtanicza dlże tyzyko wystąpienia polekowego nieżytu nosa b) p.o. (efedryna, fenylefryna, pseudoefedryna) - szybko zmniejszająniedrożność nosa; nie zaleca się ich stosowania u kobiet w ciązy oraz 1J chorych na nadciśnienie tętnicze, choroby serca, nadczynnośćtatczycy, rozrost gruczołu krokowego, jaskrę, choroby psychiczne oraz u leczonych B-blokerami i inhibitorami monoaminooksydazy 5) leki przeciwcholinergiczne stosowane miejscowo bromek ipratropium wpływa wyłącznie na zmniejszenie ilościwydzieliny, dlategojest korzystny w leczeniu izolowanegowycieku wydzieliny z nosa u osób w podeszłym wieku i po kontakcie z zimnym powietrzem 6) Ieki przeciwleukotrienowe (dostępne dane dotyczą głównie montelukastu) _ umiarkowanie zmniejszają nasilenie objawów i poprawiają jakośćżycia chorych na okresowy ANN; kontrolują objawy podobniejak leki przeciwhistaminowe, ale słabiejniż GKS donosowe 7) immunoterapia swoista -tozdz. VIII.L

przew|ekły alergiczny nieżyt nosa

- GKSdonosowo - lekprzeciwhistaminowy p.o.lubdonosowo - |ekobkuraającynaczyniabłonyś|uzowej nosap.o. - kromony donosowo - kontrola po upfywie2-4 tyg. _ rozważ' swoistą immunoterapię

- dodajGKSdonosowo _ zastosui >2|ekiłqcznie _ zwieksz dawki|ekÓw

- kontynuuj leczenie - rozważ zmniejszenie |iczby lubdawek|eków

-

(lekpierwszego wyboru) GKSdonosowo p,o, |ekobkuraajqcy naczyniablonyśluzowĄ GKSp.o.przez1-Z Wg. kontrolapo uptywie2-4 tyg. swoistq rozważ immunoterapię

- zweryfikuj (p.diagnostyka rozpoznanie różnicowa) - sprawdŹ przestrzeganie i inneprzyczyny za|eceń nosabIokująca niepowodzenia: niedrożność zatok dostęp|eków,po|ipynosa,zapalenie przegrody przynosowych, nosa, skrzywienie naa|ergen intensywne narażenie - zwiększdawkęGKSdonosowego - dołqcz p.o' |ekprzeciwhistaminowy - dołqcz naczynia blony lekobkurczajqcy p'o' ś|uzowej - kontrolapo 2-4 tyg.

GKS- glikokortykosteroidy R y c . V l l l . G . 3 . A | g o r y t m p o s t ę p o w a n i a | e c z n i c z e g ow p r z e w | e k ł y ma | e r g i c z n y m n i e ż y c i en o s a ( n a p o d s t a w i e w y t y c z n y c h A R | A , z m o d y f i k o wane)

3. Leczenie inwazyjne Wskazania do leczenia chirurgicznego: 1) oporny na leczenie farmakologiczne przerost małźLo. winy nosowej dolnej 2) skrzywienie przegrody nosowej wpływające na czyn. nośćnosa 3) powikłania ANN (p. niżej)

PoWIKŁANlA 1) przewlekte zapalenie zatok przynosowych (-25Vo przypadków przewlekłego ZZP jest spowodowanych alergią) 2) polrpy nosa (0,5-4,5Vo chorych na ANN)

Gładkie, miękkie, niebolesne twory w kształcie winogron, powstaj ące z zapa|nie zmienionej btony śluzowej zatok ptzynosowych; mogą się wpuklać do światła jamy nosowej i ograniczać jej drożność.W większości przypadków w nacieku zapa|rrym dominują eozynofile. Często towarzyszą astmie (jednoczesne występowanie astmy, polipów nosa i nadwrażliwość na ASA tworzy tzw. triadę aspirynową _ tozdz.II.c'6), a u chorych z polipami nosa często występuje nadre. aktywnośćoskrzeli. Stosuje się leczenie chirurgiczne albo GKS donosowe w postaci aerozolu (objawy tagodne) Iub w kroplach (objawy umiarkowane) albo GKS doustne ptzez I_2 tygodni, ale nie częściejniż co 4 miesiące (objawy ciężkie).

1835

SYTUACJE SZCZEG LNE Ciąża U kobiet ciężarnych można stosować GKS donosowo. Należy natomiast unikać stosowania p.o. leków obkurczających naczynia błony śluzowejoraz leków przeciwhistaminowych, ponieważ ptzechodzą przez łożysko, aczkolwiek dotychczas nie stwierdzono działań niepożądanych leków II generacji na płód u ludzi i u zwierząt. Nie zaobserwowano teil działań niepożądanych kromonów. W okresie ciąży nie powinno się rozpoczynać immunoterapii swoistej, natomiast moina jąkontynuować, ale bez zwiększania dawki alergenu.

ROKOWAN!E Właściweleczenie znacznie poprawia jakośćżycia cho. rych' U częścichorych po wielu latach trwania ANN objawy się zmniejszają lub przemijają samoistnie.

1836

Choroby alergiczne

Alergiczne chorobyoczu Ewa Bogacka

zapa|enie spojówek E o s R A z 1.A|ergiczne łac.conjunctiuiti s allerg ic a ang. allergic conjunctiu iti s DEFINICJA Alergiczne zapalenie spojówek jest skutkiem lgB-zależ,nej nadwrażliwościna alergen. KLASYFIKACJA 1) ostre (łac. conjunctiuitis allergica acuta, ang. acute allergic conjunctiuitis - AAC) - ostra (objawy utrzymują się zwykte 24_48 h) reakcja nadwrażliwości spojówki po ekspozycji na alergen w dużym stężeniu (np. sierśćzwieruęcia) 2) sezonowe (tac. conjunctiuitis allergica temporalis, a:ag.sea.sona.lallergic conjunctiuitis - SAC) - reakcja nadwrażliwości spojówki występująca sezonowo u osób uczulonych na pyłki roślin (np. traw, drzew lub chwastów) 3) całoroczne (łac' conjunctiuitis allergica perennis, ang. perennial allergic conjunctiuitis - PAC) - przewlekła reakcja nadwrażliwości spojówki występująca przez caty rok u osób uczulonych na alergeny całoroczne (np. toztocze lub pleśnie)

KLrNrczNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1) świąd spojówek _ objaw patognomoniczny; jego nieobecnośćwyklucza alergiczny mechanizm zapalenia spojówek 2) łzawienie 3) przekrwienie i obrzęk spojówek (ryc. VIII.H-1) 4) obrzęk powiek 5) często w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym alergiczny nieżyt nosa, astma lub inne choroby alergiczne' objawy są obustronne, chociażpo jednej stronie mogą być bardziej nasilone. objawy ostre, sezonowe lub całoroczne za|eżąod todzaju, stężenia i czasu ekspozycji na a}ergen. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1) dodatni wynik aleigenowych testów skórnych (u -95Vo chorych na SAC i -607o chorych na PAC) 2) eozynofilia w wymazie lub zeskrobinach ze spojówki (tt -807o chorych na AAC) 3) zwiększone stężenie IgE i tryptazy we tzach

EPIDEMIOLOGIA Występuje u 5_227opopulacji; często współistnieje z innymi chorobami alergicznymi, zwł'aszczaz a|etgicznym nieżytem nosa(-95vo chorych naokresowyANN i -607o chorych na przewlekły ANN). Stanowi -98vo przypadków chorób alergicznych oczu. Pierwsze objawy pojawiają się zwykle u młodych dorosłych i zmniejszają się z wiekiem. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Alergiczne zapalenie spojówek jest klasyczną lgB-zależną reakcją nadwrażliwości (tozdz. VIII.A) na różne alergeny, najczęściejpyłki traw, drzew i chwastów oraz sierśćzwierząt i toztocze.

R y c . V | t l ' H - 1 . S e z o n o w e a | e r g i c z n ez a p a | e n i e s p o j ó w e k

't837

PRZEBIEG

NATURALNY

objawy AAC pojawiają się nagle i mijają bez |eczenia w ciągu 24_48h po ustaniu kontaktu z alergenem. objawy SAC występują w okresie pylenia roślin i również ustępują samoistnie po ustaniu kontaktu z aIergenem. PAC ma wieloletni, łagodny przebieg i często nie jest rozpoznawane lub jest błędnie traktowane w okresach zaosttzeń jako infekcyjne zapalenie spojówek albo SAC z ujemnym wynikiem testów skórnych. PAC nasila się po kontakcie z alergenem,nieswoistymi czynnikami dtazniącymi (np. zimnym i suchym powietrzem, wiatrem, dymem, oparami formaldehydu' chloru, farb, rozpuszczalnlków itp.), a także po długotrwatejpracy przy komputerze. ROZPOZNANIE Alergiczne zapalenie spojówek rozpoznaje się na podstawie objawów podmiotowych i przedmiotowych; badania pomocnicze z wyjątkiem testów skórnych zwyk|e są zbędne. Rozpoznanie różnicowe 1) inne alergiczne choroby oczu (p. niżej) 2) zapalenie spojówek wywołane zakażeniem wirusowym, bakteryjnym lub chlamydiami 3) zespół suchego oka (tozdz, VII.D.12) 4) trądzlkróżowaty 5) pemfigoid oczny LECZENIE Leczeniew ostrejfaziechoroby 1. Leczenie niefarmakologiczne 1) przerwanie kontaktu z alergenem'jeśIijest możliwe 2) chłodne okłady na powieki 3) przemywanie worka spojówkowego chŁodnyrr. 0,9vo roztworem NaCl lub preparatami sztucznychłez 2, Leczenie farmakologiczne 1) Ieki przeciwhistaminowe miejscowo (ketofifen, Iewokabastyna, emedastyna, olopatadyna) _ działają szybko i skutecznieł'agodzą świądi łzawienie 2) leki przeciwhistaminowe z a-mimetykiem miejscowo (np. antazolina lub difenhydramina z nafazoliną) _ są skuteczniejsz e niż kaildy z tych leków osobno; stosuje się doraźnie maks. co 6 h nie dłużejniż,przez 2_4 dni, ponieważ po odstawieniu o,-mimetyku obserwuje się wtórne przekrwienie spojówek ,,z odbicia,,. LeczenieprzewIekłe 1. Leczenie niefarmakologiczne unikanie ekspozycji na alergen 2) przemywanie worka spojówkowego chłodnym 0,9%o roztworem NaCl lub preparatami sztucznychłez 3) immunoterapia swoista, zwłaszcza u chorych na SAC (rozdz.VIII.L) 2. Leezenie farmakolo giczne 1) leki przeciwhistaminowe miejscowo (np. ketofifen, lewokabastyna, emedastyna, olopatadyna) 'l\

18 3 8

2) leki pr zeciwhistaminowe p. o. (tab.VI II.I.1-1) - zmniej szają wy dzielanie łez, dlatego należy rozważyćj ednoczesne stosowanie sztucznych łez 3) Ieki stabilizujące błonęmastocytów miejscowo- kromoglikan disodowy,nedokromil, Iodoksamid,ketotifen 4) GKS miejscowo do oczu _ ze względu na poważne działania niepożądane zagt aitające upośledzeniem wzToku powinny być stosowane krótkotrwale u chorych, u których inne ]eczenie było nieskuteczne' wyłącznie przez okulistów! Leczenie PAC jest wskazane tylko w okresach zaosttzeń'; korzystne jest przemywanie worka spojówkowego preparatami sztucznych łez bez konserwantów.

SYTUACJE

s z c z EG

LNE

Ciqża Za|eca się wyłącznie leczenie miejscowe.

ROKOWANIE Jest dobre. Alergiczne zapalenie spojówek, chociaż uciążIiwe,nie ma poważnychpowikłań, a objawy zwykle zmniejszają się samoistnie z wiekiem.

2. Inne, rzadkie choroby alergiczne oczu 1. Wiosenne zapalenie spojówek i rogówki (łac. keratoconjunctiuitis uernalis, ang. uernal heratoconjunctiuitis IVKCI) Jest przewlekłym, ciężkim, upośIedzającyrr' wzrok zapaleniem o niewyjaśnionympatomechanizmie _ w połowie przypadków można wykazać mechanizm lgB-zależny, aIe dominuje zapalenie eozynofilowe. Występuje w klimacie ciepłym i podzwrotnikowym (np. kraje śród. ziemnomorskie).Rozwija się w dzieciństwie, najczęściej między 2. a 10. rz. i zazwyczaj ustępuje wTaz z dojrzewaniem płciowym. objawy: silny świąd spojówek, światłowstręt'gęsta, ci4gnąca się wydzielina spojówkowa, sklejająca powieki, tworzy elastyczne ,,sznurki", tzawienie, plamki Trantasa (złtszczone komórki nabłonka i eozynofile widoczne okiem nieuzbrojonym wokół rogówki lub na brodaw. kach powiekowych), powiększone (>1 mm) brodawki na spojówce powieki górnej lub wokół rogówki (objawkostki brukowej), bó| i zaburzenia widzenia (świadcząo uszkodzeniu rogówki). U <60vo chorych wspótistnieją inne choroby alergiczne. W wymazie lub w zeskrobinach ze spojówki stwierdza się dużą liczbę eozynofilów i mastocytów, awełzach i w surowicy zwiększone stężenieIgE. Leczenie (wył4cznieprzez okulistę) polega na unikaniu narażenia na alergeny i czynniki nasilające objawy (np. suche, ciepłepowietrze, promieniowanie słoneczne), przemywanie worka spojówkowego chłodnym 0,97o toztworem NaCl lub preparatami sztucznych tez, stosowa-

Lruruuv drcrurLzrtr El

niu leków takich jak w alergicznym zapaleniu spojówek (p. wyżej), niekiedy też GKS p.o. Niewłaściweleczenie gt ozi ttw ałym niedowidzeniem. 2. Atopowe zapalenie spojówek i rogówki (łac. keratoconjunctiuitis atopica, al:g. atopic keratoconjunctiuiris [AKC]) Występuje u 75_407o chorych na atopowe zapalenie skóry. Patomechanizm niejest doktadnie poznany; alergia IgE-zależna występuje u 30_40vo chorych, ale wiodącą ro1ę pełnią limfocyty Th1 i Th2. objawy: silny świądpowiek i spojówek, łzawienie, śluzowawydzielina, przekrwienie i obrzęk spojówek, światłowstręt,piecze. nie i uczucie suchościocz!, zmiany skórne wokół oczu, plamki Trantasa i brodawki na spojówce powiekowej (p. objawyVKC), owrzodzenia i stożekrogówki oraz wrastanie naczyń krwionośnychw rogówkę, zaćma podtorebkowa przednia. Występuje duże ryzyko odklejenia siatkówki, nadkażenia wirusami, bakteriami i grzybami. Leczenie wyłącznie przez okulistę, podobne jak w VKC. Nieleczone AKC prowadzi do niedowidzenia, a nawet ślepoty. zapalenie spojówek i powiek 3. Kontaktowe (ang. contact blepharoconjunctiuitis) Wywoływane ptzez miejscowo stosowane leki, kosmetyki, środki dezynfekujące, konserwanty lub inne związki chemiczne (np. akryl lub lateks). Obraz kliniczny przypomina łagodneAKC. Zmiany na skórze powiek i wokół oczodołu są takie jak w kontaktowym zapaleniu skóry; ponadto obserwuje się owrzodzenia brzegów powiek, czasami brodawki na spojówce powiekowej i drobne ubytki w rogówce (rzadko). Choroba nie prowadzi do trwałego upośledzeniawzroku. Leczenie polega na wyeliminowaniu narażenia na czynnik sprawczy' natłuszczaniu skóry powiek, ptzemywaniu spojówek 0,9votozt:wotem NaCl. Na skórę powiek stosuje się pimekrolimus lub takrolimus. 4. Olbrzymiobrodawkowe zapalenie spojówek (ang.giant papillary conjunctiuitis,contact lens conjunctiuitis) Powstawanie brodawek olbrzymich (>1 mm) na wewnętrznej powierzchni górnych powiek, w reakcji na ciato obce, najczęściejsoczewki kontaktowe (u -20vo osób noszących miękkie soczewki). Noszenie miękkich soczewek kontaktowych (niejednorazowych) wiąże się z 10-krotnie większym ryzykiem niż noszenie soczewek sztywnych gazoptzepvszczalnych. objawy: świądspojówek, łzawienie i śluzowawydzie. lina z oka (szczególnie po przebudzeniu), uczucie cała obcegow oku, pieczenie,zaburzenia widzenia, brodawki olbrzymie spojówki powieki górnej. Leczenie polega na usunięciu ciała obcego (np. przerwa w noszeniu soczewek kontaktowych), ewentualnej zmianie rodzaju soczewekkontaktowych, codziennej dezynfekcji soczewek w Svo nadt|enku wodoru i częstym ich odbiałczaniu, częstym stosowaniu sztucznych łezbez konserwantów, podawaniu leków przeciwhistaminowych miejscowo. Po wyleczeniu zapalenia większośćchorych możeponownie nosić soczewki kontaktowe.

1839

choroby atergiczne !fl

Alergiczne choroby skóry WiestawGIiński

1. Pokrzywka łac. urticaria ang. urticaria

Rys historyczny (Hipokrates) lV w. p.n.e. - pierwszy znanyopispokrzywki pokrzywki 1 586 - pierwszy opiszwiqzku z obrzękiem naczynioruchowym (Donati) (Heberden) 1767 - pierwszy opisdermografizmu (Cu||en) 1769 - wprowadzenie okreś|enia ,,urticarb,,

DEF!N!CJA Pokrzywka to obrzęk skóry właściwejw wyniku tozsze. rzenia i zwiększenia ptzepuszczalności naczyit krwionośnych,objawiający się charakterystycznym wykwitem pierwotnym - bąblem pokrzywkowym. Zwykle towatzy. szyjej świąd.

KTASYFIKACJA Pokrzywkę klasyfikuje się ze względu na: 1) czas trwania objawów (pojawiające się stale lub nawracające wysiewy bąbli) a) ostra- <6 tygodni (70voptzypadków) b) przewlekła - ż6 tygodni (30vo) 2) etiologię (p. niżej). EPIDEMIOLOGIA Pokrzywki doświadczaw ciągu życia I5-257o osób, częściej z atopią. Zdecydowaną większośćstanowią incydenty ostrej pokrzywki trwające od kilku godzin do 6 tygodni. Pokrzywka może wystąpić w każdym wieku; ostra pokrzywka częściejwystępuje u dzieci i młodych dorosłych, a przewlekła - u kobiet w średnim wieku. Pokrzyw. ka i obrzęk naczynioruchowy występują równocześnie u50vo chorych dorosłych,u40vowystępuje tylko pokrzywka, a izolowany obrzęk naczynioruchowy _ u Llvo,

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

W patogenezie pokrzywki główną rolę odgrywa histamina uwalniana z mastocytów w skórze właściwejza pośrednictwem ńżnych mechanizmów immunologicznych (np. za|eiznychod IgE, układu dopetniacza) i nieimmunologicznych (np. bezpośredniadegranulacja mastocytów). tJ -lls chorych z pokrzywką przewlekłą stwierdza się autoprzeciwciała klasy IgG przeciwko IgE lub przeciwko receptorowi dla IgE o wysokim powinowactwie (Fc.RI), będące ptzyczyną degranulacji mastocytów. Uwolnienie mediatorów z mastocytów (histaminy i innych substancji) zwiększa przepuszczalność naczyń wtosowatych, przyczyniając się do powstania obrzęku i bąbla pokrzywkowego. Histamina pobudza receptory H, (rozkurcz naczyń i świąd)i H' (rozkutcz naczyf) w skórze; wstrzyknięta śródskórnie wywotuje tzw potrójną odpowiedź Lewisa - miejscowe zaczetwienienie' obrzęk i otaczający rumień. P atogeneza pokrzywek ftzycznych jest odmienna od innych rodzajów pokrzywki przewlekłej (z wyjątkiem opóźnionej pokrzywki z ucisku) - objawy utrzymują się zwykle <2 h, a w obrazie histopatologicznym nie ma okołonaczyniowych nacieków z limfocytów lub leukocytów wielojądrzastych. Rodzaje i przy czy ny pokrzywki: 1) pokarmy a) pokrzywka alergiczna- orzechy i orzeszki ziemne, ryby, skorupiaki, pszenica, jaja, mleko, soja i różne owoce b) pokrzywka niealergiczna - truskawki, seą szpinak, bakłażan, homary i pomidory (duża zavtartośćhistaminy lub uwalnianie histaminy endogennej), bakterie w rybach z rodziny Scombridae (np. tuńczyk, makrela) wytwarzające histaminę 2) dodatki do żywności- benzoesany, siarczyny, glutaminian sodu, penicylina, tert-butylo-p-metoksyfenol, bis- l-(tert-butylo]J-p-metoksyfenol, barwniki 3) leki - rozdz. VIII.E a) pokrzywkaalergiczna- np. penicylina i inne antybiotyki BJaktamowe, leki znieczulające miejscowo b) pokrzywka niealergiczna - np. kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapa|ne (NSLPZ)' które powodują zaosttzenie objawów w 20_40vo przewlekłej pokrzywki idio-

'1841

paty cznej, także radiolo giczne środki cieniujące, opioidy' leki zwiotczającemięśnieszkieletowe 4) alergeny wziewne - rzadko sq przyczynąpokrzywki; u częścichorych z zespołemalergii jamy ustnej (ang. oral allergy syndrome - OAS) uczulonych na alergeny wziewne objawy występują w wyniku reakcji ktzyżowej z alergenem pokarmowym (btzoza _ jabłka, orzechy laskowe i pomidor; bylica - seler, jabłka i kiwi; ambrozja - melony i banan) użądlenielub ugryzienie przez owada o l kontakt z tóżnymi substancjami - lateks, pokarmy (np. orzechy, ryby, skorupiaki), substancje chemiczne (np. penicylina, formaldehyd w odzieży,żywice, ślinazwieruąt, medulzy,nadsiarczan amonu w kosmetykach, pokarmach i odzteżry);najczęściej ma charakter ostry 7 ) zakażenie - zapalenie wątroby typu A, B i C, zakazenie wirusem Epsteina i Barr, zakażenie HIV' zakażenie pasożytnicze ptzewodu pokarmowego (Zwią. zek między przewlekłym zakażeniem bakteryjnym lub grzybic4 a pokrzywk4 jest mniej pewny) 8) przewlekła pokrzywka autoimmunologiczna - auto. przeciwciałaprzeciwko IgE lub Fc"RI 9) choroba posurowicza 10) pokrzywkowe zapalenie naczyń (ang. urticaria uasculitis - rozdz. VII.D.10.7) r1) choroby autoimmunologiczne - autoimmunologiczne zapalenie tarczycy z obecności4przeciwciał antyTPo lub anty-Tg, toczeń. rumieniowaty układowy, mieszana choroba tkanki ł4cznej 12) ciąza_ swędzącewykwity grudkowe i płaskiewystępujqce w ciązy (ang.pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy - PUPP) 13)nowotwory złoŚliwe, zwłaszcza zespołylimfoproliferacyjne (możewystępowaćświądbez pokrzywki) 14) nadczynnośćpr zytar czyc (rzadko) 15)rzadkie choroby genetyczne - zespół Muckle'a i Wellsa (pokrzywka, głuchota, skrobiawica), opóźniona pokrzywka z zimna (pokrzywka, okresowa gor4czka, zapalenie spojówek, leukocytoza, tkliwośćskóry i mięśnipo ekspozycji na zimno) 16) nadwrażliwo śćna czynniki fizyczne a) dermografizm (-57o populacji) b) pokrzywka z zimna c) opóźnionapokrzywka uciskowa (zwykle bolesna) d) pokrzywka wibracyjna e) miejscowapokrzywka cieplna f) pokrzywka wodna (ang. aquageruicurticaria) g) pokrzywka świetlna(wywoływanaprzez światło słoneczne) h) pokrzywka cholinergic zna (-llvo populacji; okrągłe grudki o średnicy2_4 mm pojawiaj4 się 2_20 min po wysiłku fizycznym lub biernym ogrzaniu ciała _ niezwiązana z anafilaksją) i) wysiłkowa reakcja anafl|aktyczna - często prze. biega z pokrzywką olbrzymią, obrzękiem na. czynioruchowym, zaburzeniami oddychania i wstrz4sem anafilaktycznym. Przyczyną większościpokrzywek ostrych jest nad. wrażliwośćalet giczna IgE -zależna, 1842

Czynniki psychiczne mog4 nasilaÓ poktzywkę ptze. wlekłą. Chorzy na depresję lub nerwicę mogą stale drażnić skórę i przez to powodować wysiewy zmian ptzypominających pokrzywkę.

Ę[qp!r-z.'K-L|]|Ll!4_ry-Y__

9ljeyf p-o!Tlqtqr._'pr..Ul_o!g1ry,e ___ _ _

Typowym wykwitem jest bąbel pokrzywkowy (łac.urtica, tyc. VIII.I.1-1)- swędzący (niekiedy bolesny lub piekący), porcelanowobiaty lub różowy, dobrze ogtaniczony, otoczony przez tumień, wyniosły ponad powierzchnię skóry, szybko powstaj4cy i zwykle szybko ustępujący (<24h). Bąble mogą się zlewać,tworząctozmaite kształ. ty i zajmować tózną powierzchnię skóry (niekiedy bardzo rozlegJą). Cechy pokrzywki: 1) wyglqd _ najczęściejnie zależy odprzyczyny, chociaz niekiedy wskazuje na etiologię;np. w pokrzywce cholinergicznej poczqtkowo bąble są małe (1_3 mm; Iyc. VIIi. I.1-2.'3), z szer oką czetwoną obwódkq, a w wysiłkowej reakcji anafilaktycznej bąble są bardzo duże 2) umiejscowienie _ może sugerowaćptzyczynę; np. pokrzywka kontaktowa - miejsce kontaktu z alergenem, pokrzywka z zimna albo świetlna - odsłonięte części skóry narażone na działanie zimna albo światłasłonecznego' pokrzywka opóźniona uciskowa _ miejsce ucisku (np. podczas chodzenia, siedzenia na twardej powierzchni, z powodu noszenia ciasnych ubrań)' pokrzywka naczyniowa _ kończyny dolne, pokrzywka aspirynowa - owłosiona skóra gtowy, szyja i górna częśćklatki piersiowej 3) czas, jaki upłynął od kontaktu z alergenem lub bodźcemwywołującym wystąpienie zmian skórnych - zwykle od kilku minut do kilku godzin (pokrzywka alergiczna lub fizyczna), 3_I2 h (opóźnionapokrzywka uciskowa),a nawet kilka dni (pokrzywka w chorobie posurowiczej) 4) czas utrzymywania się zmian - może wskazywać na etiologię;np. pokrzywka alergiczna - 1-4 h, większośćfizycznych _ 30 min do 2 h, kontaktowa _ 1_2 h, opóźniona uciskowa _ 6_72 h, towatzysząca chorobie posurowiczej - do 24 h, a pokrzywka naczyniowa 1-7 dni. Pokrzywce najczęŚciej towarzyszy świąd;jeżeli w obrębie obrzękniętej tkanki znajdują się zakończenia nerwów czuciowych, zmiany mogq być bo]esne lub powodować parestezje'

Niep1ry1!!!g1gqśqŁĘ!e!e!!'p'!.9!ltis-zyr! Wyniki badań pomocniczych zależą od przyczyny pokrzywki (p. Postępowanie diagnostyczne).

ElpnzEBrEG NATURALNY ostra pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy mogą się pojawić nagle, w ciągu kilku minut lub godzin, lub przebiegać skrycie, rozwljając się w dłuższym czasie. Charakterystyczne jest szybkie zanikanie zrr'ian. Pokrzyw-

LiluruuvdrerurL4ilts Eil

Ryc.Vltl.l.1-1. Pokrzywka ka ostra w 957o przypadków ulega samoistnej remisji, a tylko u 57o chorych ptzechodziw fazę przewlekłą. W pokrzywce przewlekłej objawy mogą występować codziennie lub okresowo (np. raz w tygodniu lub miesiącu). Często opisuje się dobowy cykl zmian, ale przebieg choroby bywa bardzo różny. Samoistne remisje często się zdaruająw ciągu 12 miesięcy od początku choroby, ale ! znaczlnego odsetka chorych objawy występują, przynajmniej okresowo, przez wiele lat. Większośó osób z ostrą pokrzywką nie szuka pomocy lekarskiej, ponieważ samodzielnie ją rozpoznaje i wie, że najczęściejzmiany szybko zanikają samoistnie' ROZPOZNANIE Pokrzywkę tozpoznaje się na podstawie charakterystycznego wyglądu wykwitu pierwotnego i towarzyszą. cych mu objawów podmiotowych i przedmiotowych. Postępowaniediagnostyczne Algorytm diagnostyczny w przypadku podejrzenia pokrzywki ostrej - ryc. VIII.I.1-3; w przypadku pokrzywki przewlekłej - ryc. VIII.I.1-4. Towatzyszące pokrzywce objawy ogólnoustrojowe (np. duszność,obniżenie ciśnienia tętniczego, obturacja dróg oddechowych) wskazują na reakcję anafilaktyczną i wymagają natychmiastowej interwencji (rozdz. VIII.D). Jeże|i przyczyna ostrej pokrzywki jest dla chorego i lekarza jasna, szczegółowe badanie podmiotowe i przedmiotowe nie jest konieczne. Ptzyczynę pokrzywki przewlekłej udaje się ustalić w 5_20vo przypadków. Przede wszystkim należy wykluczyć poważne choroby mogące się objawiać pokrzywką, takie jak nowotwór złośliwy,układowe zapalenie naczyi:l', ptzew|ekłe zapalenie wątroby, choroby autoimmunologiczne, zapalenie tarczycy, mastocytoza itp.

1. Wywiad Obejmuje: l-) aktualnie lub niedawno przyjmowane leki i inne substancje, zarówno zlecone ptzez|ekaTza' jak i do. stępne bez recepty, preparaty ziołowe,witaminowe, wzbogacające dietę i in. 2) związek czasowy między wystąpieniem pokrzywki a kontaktem z pokarmami (spożycie, dotknięcie); a przeważającej większości dorosłych próba identy. fikacji alergenu pokarmowego jest daremna 3) związek objawów z potencjalnymi czynnikami fizycznymi (np. ekspozycja na zimno lub wysoką temperaturę, światłosłoneczne),z wysiłkiem fizycznym lub poceniem 4) zakażenia wirusowe dróg oddechowych, wątroby, mononukleozę zakaźną 5) ostatnio odbyte podróże, w celu ustalenia narażenia na inne zakażenia 6) kontakt ze zwietzętarni 7) natażenie zawodowe na alergeny lub substancje drażniące, np' lateks, inne wyroby gumowe i kosmetyki 8) niedawne ugryzienia lub użądleniaptzez owady e) ekspozycję kontaktową 10) ekspozycję na alergeny wziewne 11) objawy ze strony wszystkich układów, w celu wykluczenia chorób autoimmunologicznych, limfoproliferacyjnych, zaburzeń hormonalnych i in. 12) rodzinne występowanie pokrzywki 13) stres psychiczny (możenasilać objawy skórne) 2. Badanie przedmiotowe Powinno być dokładne, gdyżmoile ujawnić chorobę będącą ptzy czy ną pokrzywki. 3. Badania pomocnicze Jeżeli wywiad i badanie przedmiotowe nie dostarczyły wskazówek co do ptzyczyny objawów, można tozważyć wykonanie ograniczonego zestawu badań laboratoryj. nych: morfologia krwi z tozmazem' oB, badanie ogólne moczu, badania czynnościwątroby, w celu ewentualnego wykrycia choroby w stadium przedklinicznym. Jeżeli na podstawie danych z wywiadu i badania przedmiotowego podejrzewa się przyczynę objawów, końeczne jest jej potwierdzenie za pomocą badań pomocniczych: 1) testy skórne punktowe |ub oznaczanie swoi. stych IgE (rozdz, VIII.B) - wykonuje się wtedy, gdy wywiad wskazuje na pokrzywkę po ekspozycji na alergen wziewny, pokarmowy, lek lub po użądleniu przez owada. Nie zaleca się wykonywaniatestów skórnych punktowych lub oznaczania swoistych IgE u chorych na pokrzywkę przewlekłą, ponieważ bardzo ruadko udaje się potwierdzió związek ptzyczyno. wo-skutkowy miedzy objawami a dodatnim wynikiem testu. Testy skórne powinno się wykonywać w warunkach zapewniających wtaściwąinterwencję w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej. 2) test skórny z własną surowicą - powstanie bąbla i rumienia wskazuje na obecnośćprzeciwciat przeciwko IgE lub przeciwko Fc"RI. 3) próby płatkowe - wykonuje się w celu potwierdzenia związku między narażeniem kontaktowym na określonesubstancje a wystąpieniem pokrzywki

1843

objawyzwiastują ostrąanafiIaksję?

(ryc.Vlll.D-1 anafilaksja )

przew|ek|a pokrzywka |ubobrzęk (ryc.Vlll.l.l -4) naczynioruchowy

przyczyna oczywista dla chorego i lekarza?

- szczegó|owy wywiad:|eki,pokarmy, czynniki fizyczne, zakażenia, narażenie zawodowe, ugryzienie IubużqdIenie owada,objawyze stronyinnychukiadów - badanieprzedmiotowe

wywiadi badanieprzedmiotowe wskazujq na przyczynę objawów?

moż|iwe wykrycie swoistych IgE?

dalszadiagnostyka ukierunkowana przezdanez wywiadu i badaniaprzedmiotowego

- morfologia krwi - badanieogó|nemoczu -0B - badania biochemiane czynności Wqtroby

RyC. vlll.!.1-3. A|gorytm postępowania w podejrzeniu pokrzywki ostrej (wg wytycznych AAAA|, ACAA| i JCAA|, zmodyfikowane)

4) próby prowokacyjne z pokarmami lub lekami (rozdz. VIII.B.3) - mogą być przydatne do wykluczenia nadwrażliwości na określone sktadniki pokarmowe' dodatki do żywnościlub ]eki. Powinny być przeprowadzone metodą podwójnie ślepejpróby. 5) biopsja skóry _rozważyću chorych z: a) podejrzeniem pokrzywkowego zapalenia naczyń (wykwity utrzymująsię >24 h, są bardziej bolesne niż swędzące) b) podejrzeniem mastocytozy c) objawami ogólnoustrojowymi i przyśpieszonym oB d) oporną na leczenie przewlektą pokrzywką idiopatyczną. Na podstawie obrazu histopatologicznego wytóżLniasię przewlekłą pokrzywkę idiopatyczną z ptzewagą okołonaczyniowych nacieków z ]imfocytów a|bo z neutrofilów, pojedynczych eozynofilów i komórek jednojądrzastych; w pierwszej 1844

postaci skuteczniejsze są leki przeciwhistaminowe' w a druga częściejwymaga stosowania glikokortykosteioidów (GKS). 6) próba prowokacyjna z lodem - wykonuje się w przypadku podejrzenia pokrzywki z zimna. Polega na ptzyłoźLeniu do skóry przedramienia kostki lodu w plastykowym woreczku na 3-5 min lub zanurzeniu ręki w naczyniu zwodąz lodem (0-8.C) na 5_15 min. Bąble pojawiają się po usunięciu bodźca, gdy skóra zaczyna się ogrzewać. 7) powierzchowne zadrapanie skóry - wykonuje się w celu wywotania dermografizmu, jeśli wywiad wskazuje na nadwlażliwośćna lekki ucisk. W miejscu zadrapania po upływie 15-20 s pojawia się czerwona linia (rozszerzenie naczyń włosowatych),a po kilku minutach występuje również rumień w wyniku odruchu aksonowego (rozszetzenie tętniczek) i obrzęk.

choroby alergiczne !f,

i objawyutrzymują się >24h

- szczegółowy wywiad:leki,pokarmy, fizyczne, zakażenia, narażenie czynniki zawodowe, objawyze stronyinnych uk|adów,stres - badanieorzedmiotowe - oodstawowe badaniaoomocnicze - innebadania na podstawie danych z wywiadui badaniaprzedmiotowego

diagnostyka i leczenie izolowanego

(rozdz. zapa|enia V||.D.10) diagnosĘka naczyń

:'*":_:1t1D10)

przewlekfa pokrzywka idiopatyana Iubobrzęknaczynioruchowy

(wg wytycznychAAAA', pokrzywkiIub obrzękunaczynioruchowego Ryc. vlll.l.1.4. A|gorytmpostępowaniaw przypadkuprzew|ek|ej ACAAI i JCAAI, zmodyfikowane)

8) próba klockowa, paskowa lub cylindrowa - wy. konuje się w razie podejrzenia pokrzywki wywotywanej przez ucisk głęboki. obrzęk głębszychwarstw skóry pojawia się po upływie 10-30 min w pokrzywce uciskowej typu natychmiastowego, a po 2-6 h w pokrzywce uciskowej opóźnionej. o) próba wibracyjna - w diagnostyce pokrzywki wibracyjnej używa się przytządu wytwarzającego drgania, przyktadanego do skóry pacjenta 10) próba wysiłkowa - wykonuje się w diagnostyce pokrzywki lub anafilaksji wywoływanej przez wysiłek fizyczny oraz pokrzywki cholinergicznej. Próbę należy przeprowadzać w warunkach zapewniających natychmiastową interwencję w przypadku reakcji anafilaktycznej. W diagnostyce pokrzywki cholinergicznej stosuje się również kąpiel w wodzie

o temperaturze 40-42"C ptzez 15-20 min - ogrzanie ciała nie powoduje pokrzywki u chorych z anafilaksją wywoływaną ptzez wysitek fizyczny' 11) próba świetlna - wykonuje się w celu wykluczenia pokrzywki świetlnej 12) oznaczanie przeciwciał i anty-Tg anty-TPo (rozdz. IV.8.2.2.3.2) - wynik jest dodatni w pokrzywce przewlekłej związanej z autoimmuno|ogiczną chorobą tarczycy przeciwciał przeciwjądrowych 13) oznaczanie (rozdz. VII.C.1.3) - dodatni wynik wskazuje na pokrzywkę lub zmiany skórne w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego lub innych chorób tkanki łącznej. 14) wykrywanie krioglobulin i oznaczanie składo. wych układu dopełniacza (tozdz, VII.C.1.7 i VII.

't845

E

Alergiczne choroby skóry C.1.6)_ nieprawidtowe wyniki mogą sugerowaćukładową chorobę tkanki łącznej, nowotwór złośliwy, przewlekłe zapalenie wątroby; oznaczanie stężenia Iub aktywnościinhibitora Cl-esterazy nie ma znaczenia w diagnostyce pokrzywki 75) oznaczanie bezwzględnej liczby eozynofilów we krwi obwodowej - eozynofilia może być objawem atopii lub infestacji pasożytniczej (inne przyczyny - tab. VI.G.5-1). Prawdopodobieństwo wykrycia zakaż,eniajako przyczyny ptzewlekłej pokrzywki jest niewielkie, dlatego prowadzenie dogtębnejdiagnostyki w poszukiwaniu utajonego zakazenia bakteryjnego lub grzybiczego nie jest uzasadnione. Rozpoznanie różnicowe 1) łagodna postać rumienia wielopostacioweso (erythema multiforme minor) _ często występują objawy prodro. ma]ne (ostabienie, gorączka, ból gardła, bóI mięśni i stawów), po których na rękach, stopach i wyprostnych powierzchniach kończyn, atakże na btonie śluzowej jamy ustnej pojawiają się obrączkowate wykwĘ 2) pemfigoid pecherzowy (bullous pemphigoid) - rzadka pęcherzowa autoimmunologiczna choroba skóry 3) zapalenie opryszczkowate skóry (dermatitis herpetiformis) - pęcherzowa choroba skóry przebiegająca ze świądem,której towarzyszy bezobjawowa enteropatia glutenowa; pęcherzyki są rozmieszczone symetrycznie na łokciach, kolanach, ramionach, pośladkach i na owłosionejskórze głowy; częściejwystępuje u dzieci 4) osutki polekowe 5) choroba posurowicza 6) pokrzywkowe zapaleni e naczyń 7) mastocytoza (pokrzywka barwnikowa lurticaria pig(rozdz, VI.G'6) _ po potarciu skóry w miejmentosą,]; scu czerwonobrązowych plamek pojawiają się bąble ułożonelinijnie jak paciorki - objaw Dariera 8) przewlekte zapalenie wątroby typu B lub C 9) choroby przebiegająceze świądem(tozdz. XIV.B.7).

Errczrrulr _ Leczenienieswoiste 1. Unikanie czynników nieswoiście nasilających lub wywołujących pokrzywkę Do takich czynników na|eżąleki (ASA i inne NSLPZ, opioidy), alkohol, stres psychiczny. 2. Leki przeciwhistaminowe Antagoniścireceptora histaminowego H' (H'-blokery) i H' (H'-blokery) stanowią podstawę leczenia objawoWegou większościchorych. H'-blokery II generacji zwykle skutecznie opanowują pokrzywkę, bez skutków ubocznych, ale jeżeli bąble po. krzywkowe i świądnie ustępują całkowicie, można za. stosować leki przeciwhistaminowe w skojarzeniu: I) rózne H'-blokery I generacji 2) Hr-bloker II generacji (rano) i H,-bloker I generacji (wieczorem) 1846

T a b e l a V l l l . l . 1 - 1 .L e k i p r z e c i w h i s t a m i n o w e s t o s o w a n e w chorobach alergicznych Lek

Dawkowanie

H.'-blokery I generacja antazolina

50-100 mg/dim. (maks.400 mg/d)

cyproheptadyna 4 mg 3 x dz. p.o.(maks.32 mg/d) dimetynden

1-2 mg2-3 x dz. p.o.(krople) '1 4 mg x dz' (kaps.o przedłużonym uwa|nianiu)

hydroksyzyna

10-25 mg 3-4xdz. p.o.

klemastyna

1 mg 1 x dz. p.o.(maks.4mg/d) 2 mg 2 x dz. i.v.

prometazyna

10 mg 2-4 x dz. lub 25 mg 1 x dz. p.o. 25 mg 1-2 xdz. i.m.

ll generacia azelastyna

2mg2xdz. p.o.

cetyryzyna

10 mg 1 x dz. p.o.(maks.10 mg 2 x dz.)

dezloratadyna

5 mg 1 x dz. p.o.(maks,10 mg/d)

ebastyna

10 mg 1 x dz. p.o.(maks.10 mg 2 x dz.)

feksofenadyna

120-180mg 1 xdz. p.o.

ketotifen

1 m g 2 x d z . p . o . ( m a k2s .m g 2 x d z . )

lewocetyryzyna

5 mg I xdz.p.o.

loratadyna

10 mg 1 x dz. p.o.(maks,20 mg 2 x dz.)

mizolastyna

10 mg 1 x dz. p.o.

Hr-blokery cymetydyna

400 mg 2 x dz.p.o. 2 0 0 m g 4 x d z . i . m . l u br . u( m a k s . 2 ,g4 / d )

famotydyna

20 mg 2 x dz. (maks.40 mg 2 x dz.)

ranitydyna

150 mg 2 x dz. (maks.300 mg 2 x dz.) 50 mg |4 x dz.i.m.lubi.v

H, i Hr-blokery doksepina

10 mg 4 x dz. p.o.(maks.25 mg 4 x dz.)

3) różne H'-blokery II generacji 4) antagonista receptorów Hl i H2 (np. doksepina) z Hf blokerem I lub II generacji 5) Hr-bloker I lub II generacji z Hr-blokerem Dostępne leki i ich dawkowanie _ tab. VIII.I.1-1. D ziaŁania niepożądane H'-blokerów: 1) I generacja - senność,zav,łtotygłowy,uczucie zmęczenia, działanie cholinolityczne (suchośćw jamie ustnej' zabur zenia widzenia, utrudnione oddawanie moczu), zwiększone łaknienie, nudności,wymioty, biegunka, zaparcie 2) II generacja - zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego' suchośćw ustach, senność(mniejsza niż w przypadku leków I generacji) lub pobudzenie, uczucie zmęczenia, ból i zawtoty głowy. 3. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Doksepina w dawce 25-100 mg/d silniej blokuje receptory histaminowe Hl i H,rriż klasyczne leki przeciwhistaminowe I generacji,ale działania niepożądane(np. sennośći suchośćw ustach) ogtaniczająjej zastosowanie.

Choroby aIergiczne rĘ 4. Glikokortykosteroidy Mają niewielkie znaczenie w leczeniu pokrzywki ostrej, jeżeli nie towatzyszą jej inne objawy ogólnoustrojowe. Są niezbędne np' w leczeniu pokrzywki w przebiegu choroby posurowiczej. Ponieważ w patogenezie pokrzywki przewlekłej optócz histaminy biorą udział inne substan. cje, leki przeciwhistaminowe mogą niecałkowicie opanowywać chorobę. W takich przypadkach wskazane bywa zastosowanie GKS, podobnie jak w przypadku stwierdzenia w wycinkach skóry okołonaczyniowych nacieków z neutrofilów. Ze wzg|ędu na poważnedziałania niepożą. dane należy stosować GKS p.o. przez krótki czas: J.)prednizon - w zależnościod nasilenia objawów, np. 30-40 mg/d rarro przez kilka dni, potem zmniejsza się dawkę o 5 mg co 3 tygodnie aż do odstawienia leku 2) metyloprednizolon - podobnie jak prednizon (4 mg metyloprednizolonu odpowiadają 5 mg prednizonu) 5. Inne leki W leczeniu pokrzywki opornej na ww. leki można rozważyó: 1) P-mimetyk (np. salbutamol)p.o. 2) ketotifen (3-8 mg/d),zwŁaszczaw pokrzywce flzycznej 3) ]ek przeciwleukotrienowy - możebyć skuteczny w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej 4) nifedypinę (10 mg 3 x dz.) w monoterapii lub w połączeniu z lekami przeciwhistaminowymi 5) cyklosporynę - w leczeniu pokrz;.wki przew|e|<łej, z:wŁaszcza autoimmunologicznej, opornej na inne leczenie. Leczenieswoiste 1) ]eczenie choroby podstawowej (np. układowej choroby tkanki Ł4cznej),jeślipokrzywka ma charakter wtórny 2) unikanie lub usunięcie czynników wywołujących pokrzywkę, jeślijest to możIiwe(np. unikanie szkodzących pokarmów) 3) pokrzywka z zirr'na - zapobiegawcze stosowanie leków przeciwhistaminowych (zwłaszcza cyproheptadyny) albo doksepiny 4) pokrzywka cholinergiczna - leki przeciwhistaminowe 5) opóźniona pokrzywka uciskowa - Ieki przeciwhistaminowe; opisywano skuteczność krótkotrwałego stosowania GKS p.o. lub innych leków, takich jak dapson;NSLPZ lub sulfasalazyna 6) pokrzywka wywoływana wysiłkiem fizycznym (z anafilaksją lub bez) - zapobiegawczo leki przeciwhistaminowe w celu zmniejszenia częstościwystępowania lub nasilenia objawów; chorym, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna lub obrzęk naczynioruchowy krtani, zaleca się noszenie przy sobie amputkostrzykawki z adrenaliną. Nie ma przekonujących dowodów na skutecznośćim. munoterapii swoistej w leczeniu pokrzywki.

ROKOWANIE W pokrzywce ostrej jest dobre - większośćzanika samoistnie po kilku dniach lub tygodniach, natomiast większośćpokrzywek przewlekłych utrzymuje się lub nawTacaptzez od kilku do kilkunastu lat.

2.Atopowe Zapalenie skóry ł'ac,eczema atopicum (dermatitis atopica) ang. atopic eczenla (atopic dermatitis)

Rys historyczny -.l00 _ opiswspólistnienia nosai wyprysku astmy, nieżytu u cezara (Swetoniusz) Augusta (prurtgo) (Besnier) 1892 _ opisświerzbiqczki 1913 _ potwierdzenie między wypryskiem, nosa zwiqzku astmqi nieżytem (Rasch) 1933 _ wprowadzenie zapa|enie skóry,'(Wise terminu ,,atopowe i Sulzberger) ,l980 _ ujednolicenie nazewnictwa i wprowadzenie kryteriów rozpoznania (Hanifin i Rajka)

DEFINICJA Atopowe zapalenie skóry (AZS) to zespół zmian zapa|nych skóry związanych z genetycznie uwarunkowanym defektem bariery skórnej i nadwrażliwościąmiejscową. Przebiega ze świądemi najczęściejwystępuje u dzieci, ale może się także pojawić u dorosłychi ma charakter nawrotowy. Synonimem AZS jest wyprysk atopowy. Komitet ds. Nazewnictwa Światowej organizacji Alergii proponuje, aby zastąpić pojęcia ,,atopowe zapalenie skóry'' i ,,wyprysk atopowy'' określeniem,,wyprysk''. Dawniej używano też nazw: alergiczne zapalenie skóry (dermatitis allergico), wyprysk aletgiczny (eczema allergicum,), świerzbiączka (prurigo) Besnieta, neurodermitis i in. EPIDEMIOLOGIA AZS naIeżydo najczęstszych alergicznych chorób skóry: choruje 75_20vodzieci i 1-37odorosłych,U 60vochorych objawy rozwljają się przed ukończeniem I. rż., a u 90vo przed ukończeniem 5. rż. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia i patogeneza są niewyjaśnione.Podkreśla się rolę czynników genetycznych, atopii i zaburzenia mechanizmów odpornościowychskóry. 1. Czynniki genetyczne Prawdopodobnie odgrywaj4 kluczową rolę w patogene. zie AZS, a dziedziczenie jest wielogenowe. AZS występuje 2-krotnie częścieju dzieci obojga rodziców z atopią, w porównaniu dziećmi, których rodzice nie mają atopii w wywiadzie. 2. Atopia Częste współistnienie AZS, alergicznego nieżytu nosa i astmy sugeruje, że w patogenezie AZS istotna jest nadwrażIiwość a\ergiczna lgE-zależna. Chociaż u -80vo chorych można wykazać obecnośćswoistych IgE przeciwko alergenom pokarmowym i wziewnym, to trudno

1847

f

Arergrczne cnoroov sKorv jest ustalić związek pomiędzy ekspozycją na domniema. ne alergeny i przebiegiem AZS: 1) alergeny pokarmowe - pomimo dodatniego wyniku testów skórnych próby prowokacyjne z alergenem pokarmowym mogą być ujemne albo wywotać zaostrzenie AZS 2) alergeny wziewne _ u -50vo dorosłych na AZS mozna wykazać obecnośćswoistych IgE przeciwko alergenom wziewnym. Po ekspozycji (wziewnej lub kontaktowej) na toztocze, sierśćzwierząt lub pyłki rośIin może wystąpić zaosttzenie AZS. 3) antygeny drobnoustrojów - u niektórych chorych na AZS wykazano swoiste IgE przeciwko antygenom grzybów Malassezia furfur (ptzyczyna łupieżu pstrego) i Trichophyton rubrum (przyczyna przewlekłej grzybicy skóry); obserwowano też poprawę stanu klinicznego po leczeniu przeciwgrzybiczym. Toksyny gronkowców są superantygenami wywotującymi zaostrzenia lub podtrzymuj4cymi przewlekłą fazę zapalenia skóry (p. niżej). 4) autoantygeny - wykazano obecnośćIgE przeciwko Iudzkim antygenom (np. białkom cytoplazmy keratynocytów), które równiez mog4 odgrywać rolę w patogenezieAZS. 3. Zablłrzenia mechanizmów odpornościowych skóry 1) Limfocyty - u osób predysponowanych do rozwoju AZS równowaga między 2 populacjami limfocytów pomocniczych _ Th1 iT}aZ moż,ebyćzabutzona. 2) Komórki Langerhansa (komórki dendrytyczne prezentuj4ce antygen - APC) mają na powierzchni dużą liczbę Fc,RI i u chorych na AZS prawdopodobnie bior4 udział w rozwoju i podtrzymywaniu odpowiedzi na alergen' zaIeiLnejod limfocytów Th2. 3) Keratynocyty - zrogowaciałe i odwodnione komórki w zewnętrznej warstwie rogowej naskórka (stratum corneurn)są luźnoułożonei ulegajązłuszczaniuna powierzchni, a w dolnych warstwach ptzy|egajądo siebie iwtaz z substancją zewnątrzkomórkową bogatą w cholesterol, ceramidy i wolne kwasy tłuszczowe tworzą mechaniczną barierę ochronną |ezącychniżej warstw naskórka, jednocześnie zapobiegając utracie wody i regulując przenikanie róiLnyct' substancji do skóry. U chorych na AZS stężenieceramidów jest zmniejszone, co zwiększauttatę wody i jest ptzyczynąnadmiernej suchościskóry. Keratynocyty wydzielają w nadmiarze liczne cytokiny prozapalne (np. GM-CSĘ IL-1, TNF-cr, IL-4 i chemokiny), które zwiększająekspresję cząsteczek adhezyjnych i powodują gromadzenie się limfocytóq makrofagów i eozynofilów w skórze. Uszkodzenie warstwy rogowej sprzyja zakażeniom, zwłaszcza gronkowcem złocistym, będącym fu ódłem substancji toksycznych dla keratynocytów i superantygenów nasilających ekspresję cytokin prozapalnych (np. TNF-cr i B-hemo1izyny), które zmieniają metabolizm ceramidów. U chorych na AZS częściejobserwuje się nawracające bakteryjne, wirusowe i grzybicze zakazenia skóry, ajednocześniezakazenia dodatkowo nasilają zmiany skórne. Patogeneza świąduskóry nie jest wyjaśniona,ale przy1848

p11szczasię, że wywołują go różne substancje uwalniane z komórek uczestniczących w procesie zapalnym. Czynniki nasilające AZS: 1) nagte zmiany temperatury otoczenia 2) mała wilgotnośćpowietrza (zwłaszczaw zimie) 3) częste mycie 4) kontakt z czynnikami drażniącymi, np. wełną, środkami czystości, kosmetykami, niektórymi mydłami i detergentami 5) alergia kontaktowa, np. na wełnęowczą,lanolinę'leki stosowane miejscowo 6) ekspozycja na alergeny wziewne, np. roztocze, pyłki roślin, sietśćzwieruąt, pleśnie 7) zakażenie skóry, zwłaszcza gronkowcem złocistym 8) pokarmy, np. jaja kurze, orzechy ziemne, mleko krowie, ryby, soja, pieczywo pszenne 9) stres emocjonalny.

. Ę-osRAż rLIlllczllv o bj-ayy19dm!-o191v: i p,rzgd Tlolgry! 1. Objawy podmiotowe Podstawowym objawem jest świąd skóry, zwykle nasilający się wieczorem i w nocy. Chory drapie się, wsku. tek czego powstają |iczne przeczosy i lichenizacja. Próg świądujest obniżony;nasilają go: zmiany temperatury otoczenia, suche powietrze, silne emocje, pot, czynniki drażniące (np. wełna, akryl, mydła i detergenty) i ekspo. zycja na alergeny. U l5_50vo chorych wspótwystępuje astma i a|etgiczny nieżyt nosa. 2. Objawy przedmiotowe Wygląd i umiejscowieniezmian skórnych zależąod wieku i aktywności choroby, dlatego niektórzy arbitralnie wyńżniają 3 postaci choroby: niemowlęcą, dziecięcą i dorosłych, chociażu wielu chorych nie przebiega ona ,,klasycznie". 1) Wygląd wykwitów a) w zaostrzeniu - silnie swędz4ce grudki i pęcherzyki na podłożurumieniowym oraz przeczosy (nadżerki powstające w wyniku drapania) b) w okresie podostrym - rumieniowe, tuszczące się grudki i przeczosy c) w przewlekłym AZS - lichenizacja (zgrubiały i nadmiernie pomarszczony naskórek), przeczosy i zwłókniate grudki, współistniejące z wykwitami spotykanymi w zaostrzeniu choroby; skóra jest sucha i matowa, często z cechami wtótnego za. każenia (np. krosty mogą świadczyćo zakazeniu gronkowcem) 2) Umiejscowienie zmian a) u niemowląt i małych dzieci zmiany są zwykle ostre i lokalizują się na twarzy, głowie i wyprostnych powierzchniach koftczyn b) u starszych dzieci zmiany są raczej podostre lub przewlekłe i lokalizują się w zgięciach stawowych kończyn (ryc. VIII.I.2-L), zwł'aszczaw dole łok. ciowym i podkolanowYh, W okolicy nadgarstków i kostek oraz naszyi

c) u młodzieży i dorostych zmiany mają charakter przewlekły i lokalizują się na rękach (np. suchy, łlszezący się lub zaczerwieniony i popękany naskórek w okolicy paliczków dystalnycĘ, zgięciowych powierzchniach kończyn, nadgarstkach, przedramionach i natwatzy, zwłaszczaw okolicy oczu i ust Lichenizacja okolicy odbytu, sromu lub moszny może być szczegó|nie dokuczliwa, ponieważ jest stosunkowo oporna na leczenie i stwarza chorym problem emocjonalny. opr ócz powy ższej charakterystycznej lokalizacji, w ciężkiej postaci AZS zmiany mogą zajmować całąpowierzchnię ciała, aczkolwiek rzadko występują w okolicy pachowej, na pośladkach, sromie i w pachwinach. Zwyk|e współistnieje odczynowe powiększenie węztów chłonnych. Inne objawy AZS - p. kryteria rozpoznania i powikłania.

zmiany na Ryc. VlIl'|.2-l. Atopowe zapa|enieskóry _ przew|ekłe zgięciustawowym

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych W diagnostyce AZS nie wykonuje się rutynowo badań laboratoryjnych, ponieważ ich wyniki są nieswoiste. 1) eozynofilia krwi obwodowej -moile korelować z zaostrzeniem AZS 2) zwiększone stężenie IgE w surowicy (u -807o chorych) 3) dodatnie wyniki testów skórnych lub oznaczania swoistych IgE przeciwko alergenom pokarmowym i wziewn5rm - zwiększają prawdopodobieństwo roz. poznania AZS, ale unikanie ekspozycji na określone alergeny niekoniecznie wpływa na przebieg choroby 4) próby prowokacfrne z alergenami pokarmowymi _ pozvła|ają zidentyfikować alergeny wywołujące zaostrzenia ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie przewlektego i nawrotowego charakteru zmian skórnych, współistnienia świądui atopii w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym. Kryteria Hanifina i Rajki (tab. VIII.I.2-1) mają charakter wskazówek, jako że zlnaczlna część zawartych w nich objawów nie jest swoista dla AZS. Rozpoznanie różnicowe U chorych dorosłych obejmuje: 1) kontaktowe zapalenie skóry 2) wyprysk łojotokowy - miernie swędzące ogniska ru. mieniowe i zŁuszczające na owtosionej skórze głowy, twatzy i górnej częściklatki piersiowej w tzw. rynnie łojotokowej 3) wyprysk potnicowy - silny świądrąk i stóp, z liczny. mi małymi pęcherzykami 4) wyprysk pieniążkowaty - silnie swędzące, okrągłe ogniska rumieniowe o średnicy2_L0 cm, z grudkami i złuszczaniem naskórka, zlokalizowane na tutowiu i kończynach dolnych 5) osutki polekowe 6) Łuszczycę

Tabela Vlll.l.2-'|.Kryteria rozpoznania atopowego zapalenia skórya objawyduże przebieg |ubnawrotowy 1)pzew|ekły 2)świQd skóry - twarzi powierzchnie wyprostne zmian(udzieci 3)typoweumiejscowienie - |ichenizacja łokciowych i ko|anowych, w zgięciach kończyn, u doros|ych natwazy i szyi) 4)atopiaw wywiadzie lubrodzinnym osobniczym objawy małe pokarmów 1)nieto|erancja (np.we|na,pot) 2) nadmierna wraż|iwość naczynniki drażniące po stresieemoclonaInym 3)zaostęenie 4) nawracajqce zakażenia skóry 5)dodatnie teĘ punktowe 6)zwiękzone stężenie |gEW surowicy 7)stożek rogówki(keratoconus) pzednia 8)zaćmapodtorebkowa 9) b|adość a|borumieńtwarzy .l0)pzebarwienie skórywokó|oau 11)fałdoczny(objawDenniego i Morgana) (cńelitis) 12)zapa|enie czerwieni wargowej 13)nawrotowe zapa|enie spojówek fafdszyjny 14)przedni |ubmłodości 15)początek zmianW dzieciństwie i sk|onność do rogowacenia 16)poronna rybia|uska(khthyosis vulgaris) (keratosis powierzchni pilaris\ ramioni ud mieszkowego natylno-bocznej ] 7)suchość skóry(xerosl9 18)wypryskrąki stóp .l9)wyprysk sutków okrąglep|amy 20)łupież biały(pityriasis alba), odbarwione 2t) uwydatnienie mieszków wlosowych 22)białydermografizm 23)pog|ębienie Iiniipapi|arnych d|oni : 3 objawyduże+ 3 objawyma|e rozpoznanie a wg Hanifinai Rajki

1849

E

A|ergiczne choroby skóry 7) zapalenie skóry w przebiegu zakazeniaHlY 8) ziarniniaka grzybiastego. LECZENIE Celem leczeniajest zmniejszenie objawów,eliminacja zapalenia i zakażenia skóry oraz odbudowa warstwy rogowej, przy jak najmniejszych objawach niepożądanych stosowanegoleczenia. U większościchorych zadowalającą poprawę można .ozyskać w ciągu -3 tygodni; niepowodzenie jest zwykle wynikiem niewłaściwegoIeczenia, kontaktowego zapalenia skóry wywołanego podłożem leku stosowanego miejscowo, niewystarczającego zmniejszenia świądui utrzymującegosię stresu emocjonalnego. Chorzy z zaosttzeniem obejmującym dużą powierzchnię skóry mogą wymagać hospitalizacji. Leczenie AZS na rękach jest takie samo jak kontaktowego zapalenia skóry z podrażnienia (p. niżej). Wykazano skutecznośćstosowania GKS miejscowo Iub inhibitorów kalcyneuryny, cyklosp oryny p,o,, fototerapii i niektórych form psychoterapii; dane na temat pozostałychinterwencji są skąpe. Algorytm postępowania |eczniczego _ ty c. Y II.I'2 -2' l. Edukacja chorych Chorzy muszą wiedzieć, iLeAZSjest chorobą przewlekłą i leczenie ma na celu jedynie ustąpienie lub złagodzenie objawów, a nie wyleczenie. Chorym na|eży dokładnie wyjaśnić,jak unikać czynników nasilających objawy i naruczyćich nawilżania skóry i stosowania leków miejscowych. 2. Unikanie czynników nasilających 1) Czynniki drażniące Rozpoznanie i unikanie czynników drażniących jest konieczne do skutecznego leczenia AZS. Należy unikać: a) wysuszenia skóry - unikać zbyt częstegoi długiego mycia rąk lub kąpieli, kąpać się w letniej wodzie i natychmiast nakładać na skórę środki nawiIzające, unikać szorstkich ręczników i osuszać skórę, nie pocierającjej b) drapania się - swędzącą skórę mozna uciskać lub klepać c) mydełi detergentów - stosowaćdelikatne mydła tylko do mycia dofu pachowego,pachwin i stóp; nie stosować kosmetyków powodującychpieczenie lub świąd d) środków chemicznych _ nowe ubrania prać przed włożeniem'aby zmniejszyć natazenie na formaldehyd i inne substancje chemiczne; do prania ubrań Stosować płynne detergenty zamiast proszków i dodatkowo je płukać otazun7kaĆ środków zmiękczaj4cych tkaniny e) obcistych ubrań i z twardych materiałów - nosić luźne ubrania, tylko z czystej bawełny 2) Czynniki środowiskowe a) unikać ekstremalnych temperatut i zbyt wilgotnego albo suchego powietrza _ naleiry niedopuszczać do intensywnego pocenia się, przebywać w chłodnym otoczeniu, a w zimie nawilżaćpowietrze w pomieszczeniach b) chorzy zwykle dobrze tolerują pływanie, ale powinni myć się dokładnie natychmiast po wyjściu 18 5 0

atopowezapaIenie skóry

_ unikanie czynników nasi|ajqcych _ nawi|żanie skóry - edukacja

zapa|enie skÓryIubświqd?

- miejscowo GKSalboinhibitor kalcyneuryny _ ogó|nie lekprzeciwhistaminowy antybiotyk w raziezakażenia

- kontynuuj dotychczasowe leczenie _ w raziezaostrzenia |ubutrzymujqcego się ciężkiego zapaIenia rozważ: GKsogó|noustrojoWo inneIekistosowane ogó|noustrojowo (np.cyklosporyna) fototerapię

Ryc'Vlll.I.2-2. A|gorytm |eczenia atopowego zapa|enia skóry z basenu, aby usunąć dtażni4ce związki Stosowane do odkażania wody c) unikać dymu tytoniowego, ostrych zapachów (np. w kuchni), kontaktu ze zwierzętami 3) Alergeny Nie jest jasne, czy metody zmniejszania narażenia na toztocze kurzu domowegosą skuteczne, niemniej jednak za]eca się je, ponieważ u niektórych chorych mogą zmniejszyć nasilenie objawów AZS. 4) Stres emocjonalny Wstępne dane dotycz4ce skuteczności technik relaksacyjnych, hipnozy i biologicznego sprzężenia zwtotnego (biofeedbach)w leczeniu AZS, zwłaszcza u chorych z nawykowym dlapaniem się, są zachęcające. 5) Dieta U niektórych chorych korzystne jest unikanie pokarmów podejrzanych o nasilanie objawów. Nie ma natomiast danych wskazujących na to, że inne ograniczenia w diecie mająznaczenie w leczeniu AZS. 3. Nawilżanie skóry Stosowanie środków nawilżających skórę (emolientów) jest postępowaniem standardowym; umożliwia ono zmniejszenie dawki GKS i jest przydatne zatówno w profilaktyce, jak i w leczeniu podtrzymującym. Płyny (Iotio) zawierające dużo wody mogą pogłębiaćsuchośćskóry poptzez zwiększone parowanie wody, nato-

choroby alergiczne t miast gęste kremy (zawieraj4ce mało wody) lub maści (niezawierające wody) skutecznie zapobiegają jej wysychaniu. Środki nawilżające należy nakładać natychmiast (do paru minut) po k4pieli trwającej 15_20 min, kiedy skóra jest dobrze nawilżona, przynajmniej 2 tazy dziennie, aby skóra była miękka' Dodanie mentolu dodatkowo ł'agodziświądskóry. U chorych z bardzo suchą skórą mogą być przydatne środkinawilżającezawierające mocznik w stężeniu l0_40vo aIbo l27, kwas mlekowy, chociaż u niektórych chorych wywołują wrażenie pieczenia skóry. Skórę twarzy lub szyi mozna nawiIżać,,ptzy. kładającmokry ręcznik na -15 min. 4. Glikokortykosteroidy stosowane miejscowo Stanowią podstawę leczenia AZS. Podział preparatów GKS ze względu na siłę działania ptzeciwzapa|nego _ tab. VIII.I.2-2. Siła dziaŁania poszczególnych prepatatów zaIeżynie tylko od rodzaju GKS i jego stężenia, ale także od zastosowanegopodłoża(np. pianka, płyn, żel, krem lub maść).Ten sam GKS w tym samym stężeniu zwykle najsilniej działa w postaci maŚci. Na skórę owłosionąnajlepiej stosowaćpłyn. Leczenie zwykle tozpoczyna się od stosowania raz dziennie preparatu z grLlpy II lub III (unikając nakła. dania na twarz, w okolicy pachowej, pachwin i pod sutkami) i zaraz po uzyskaniu poprawy (ale nie później niż po 3 tyg.) zastępuje się go preparatem słabszym. Na skórę twarzy (zwłaszcza na powieki), w okolicy pachwinowej i pachowej można stosować tylko preparaty słabe(grupa VI i VII). Należy d4żryćdo stosowania pre. paratów o jak najstabszym działaniu przeciwzapalnym, ale rozpoczęcie leczenia zbyt słabym GKS bywa ptzyczyną niepowodzenia leczenia i zniechęcenia chorego. Leki z gttlpy I można stosować do leczenia AZS na rękach u dorosłych.Jeżeli podłożemGKS jest maść,stosowanie dodatkowych środków nawilżaj4cych może nie być konieczne. Zmiany oporne na leczenie mogą ustąpić po sto. sowaniu silnego GKS pod opatrunkiem okluzyjnym. Prawidłowe miejscowe stosowanie GKS pozwala unik. n4ć powikłań skórnych, takichjak rozstępy,zaniki i teleangiektazje, które ograniczają długoterminowe stoso. wanie tych leków. Długotrwałe przerywane (np. 1_2 razy w tyg.)miejscowestosowanieGKS skutecznie zapobiega zaostrzeniom i jest bezpieczne. Rzadko występuje kontaktowe zapalenie skóry wywołane ptzez lanolinę lub parabeny (środkikonserwujące) zawarte w podłożu, co możebyć ptzyczyną niepowodzenia leczenia. 5. Inhibitory kalc5meurSmy stosowane miejscowo Inhibitory kalcyneuryny - pimekrolimus i takrolimus _ zmniejszaj4 rcz|egł'ość i nasilenie zmian chorobowych oraz objawy podmiotowe AZS. Lek nakłada się 2 tazy dziennie, także na okolice wrażliwe (np. twarz, szyja, zgięcia stawowe),ale tylko w okresie nasilenia zapalenia skóry, ponieważ po odbudowaniu się bariery naskórkowej przestają się wchłaniać. 1) Takrolimus 0,I%ow maści stosuje się u dorosłych, a u dzieci lub dorosłychnietolerujących tej dawki leczenie rozpoczyna się od maści0,03vo.Stosowany miejscowo jest alternatywą dla GKS o silnym działaniu. 2) Pimekrolimus lvo w kremie stosuje się 2 razy dziennie. Stosowany miejscowojest słabszyod GKS o sil.

Tabe|a'V|||.|.2.2. Podział9|ikokortykosteroidów stosowanych miejscowo ze wzg|ędu na siłędziałaniaprzeciwzapaInego" Grupa Nazwa

(%) Stężenie

Postać

(propionian) 0,05 klobetazol

maść, krem,p|yn

0,05

płyn maść, krem,

betametazon (dipropionian) tl

(piroś|uzan)0,1 mometazon

maSc

ill

(propionian) 0,005 flutikazon

maśĆ

IV

(piroś|uzan)0 , 1 mometazon

krem

fluocynolon

0,025

maśĆ

triamcynolon

0,r

maść

fluocynolon

0,025

krem, że|

flutikazon(propionian) 0,005 triamcynolon

0,t

(maś|an) 0 , 1 hydrokortyzon

krem krem maść, krem,p|yn, emulsja

VI

dezonid

0,r

krem

vtl

metyloprednizolon (aceponian)

0,1

maść, krem, emulsja

flumetazon

0,02

maść, krem,płyn

prednizolon

0,5

krem,plyn

(octan) hydrokortyzon

0,5,1,0

maść, krem,plyn, zawaesina

a od najsiIniejszych (grupa|)do najsłabszych (grupaV||)

nym działaniu, ale moze być alternatywą dla GKS o słabym działaniu. Najczęstszymi objawami niepożądanymi miejscowego stosowania inhibitorów kalcyneuryny są przejściowe pieczenie, zaczetwienienie i świądskóry. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tych leków, dlatego sugeruje się stosowanie ichptzez krótki okres u chorych nieodpowiadających na Ieczenielub nietolerującychinnego leczenia oraz unikanie stosowania u dzieci w wieku <2l,at. 6. Inne leki stosowane miejscowo Preparaty dziegciowe mog4 plzynosić dobre efekty lecz. nicze (np. zmniejszyć,zapotrzebowanie na GKS stosowane miejscowo),ale są niechętnie stosowane przez cho. rych. Należy ich unikać w okresie zaosttzenia choroby. 7. Leki przeciwhistaminowe Leki przeciwhistaminowe (p.leczenie pokrzywki -rozdz. WII.I.1) są podstawą leczenia świądu,którego ust4pienie, albo nawet tylko zmniejszenie, rł;.oże znacznie poprawić jakość itycia chorych. Leki o działaniu sedatyw. nym (I generacji' np. hydroksyzyna) rr'ogą być ptzydatne u chorych z zaburzerliami snu z powodu świądu, z a|etgicznym dermografizmem lub ze współistniejącym alergicznym nieżytem nosa i zapaleniem spojówek. Leki przeciwhistaminowe II generacji są mniej skuteczne, chociaż u wybranych chorych mogą być korzystne, z:właszczastosowane w dawkach większych niż zwykle zalecane (np. cetyryzyna 10 mg 2 x dz., feksofenadyna 180 mg/d).Utrzymujący się świądmożeustąpićpo zastosowaniu doksepiny 10 mg albo 50 mg wieczorem.

1851

E

A|ergiczne choroby skóry 8. Antybiotyki i leki odkażające Antybiotykoterapia doustna jest wskazana w przypadku bakteryjnego zakazenia skóry, natomiast antybiotyki stosowane ogólnoustrojowo lub miejscowo tylko przejściowozmniejszają kolonizację skóry przez S' aureus. Najczęściejstosuje się penicyliny półsyntetyczne, cefalosporyny I lub II generacjip.o.,albo mupirocynę miejscowo 3 x dz. przez 7-10 dni. 9. GKs stosowane ogólnoustrojowo GKS stosowane ogólnoustrojowo są skuteczne w krótkotrwałym leczeniu zaostrzenia AZS, w celu szybkie. go uzyskania poprawy (np. prednizon 40-60 mgldptzez 3_4 dni, następnie 20_30 mg ptzez 3_4 dni). Po zaptzestaniu przyjmowania GKS możejednak wystąpić zaosttzenie ,,z odbicia''.Skutki uboczne długotrwategostosowania GKS ograniczająich przydatnośćw leczeniu przewlekłym. 10. Inne leki stosowane ogólnoustrojowo 1) cyklosporyna _ skuteczna w leczeniu ciężkiegoAZS, ale jej zastosowanie jest ograniczone ptzez skutki niepożqdane.Stosuje się 3_5 rr'glkgld, zwykle ptzez 4-8 tygodni 2) IFN-y _ dane ojego skutecznościsą ograniczone 3) antymetabolity (azatiopryna, metotreksat, mykofenolan mofetylu) _ dane dotyczące skuteczności są sprzeczne 4) immunoglobyliny dożylnie _ dane dotyczące skutecznościsą Sprzeczne 5) Ieki przeciwleukotrienowe_ nie ma wystarczaj4cych danych uzasadniających ich stosowanie. 11. Fototerapia Skutecznośćfototerapii z użyciem promieniowania ultrafioletowego (UVB, wąskopasmowe UVB, UVB i UVA' psoralenu + UVA [PUVA], UVAI) w leczeniu AZS jest dobrze udokumentowana.Należyjąrozważyć u chorych z rozleglymi zmianami skórnymi nieustępuj4cymi pod wpływem ww. metod leczenia. Po zakończeniu fototera. pii często występująjednak nawroty choroby. U częścichorych korzystnejest przebywanie na słońcu. Nie zaleca się stosowania fototerapii w domu (np.lamp kwarcowych) lub w solarium ze względu na niebezpieczeństwo nadmiernej ekspozycji na promieniowanie uItrafioletowe. Najczęstsze objawy niepożądanepodczas leczenia to zaczetwienienie i przebarwienie skóry oraz świąd,a odległe _ przedwczesne starzenie się skóry i zwiększone tyzyko rozwoju nowotworu skóry. 12. Immunoterapia Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie immunoterapii swoistej w leczeniu AZS. Można jąrozwazyć w wyjątkowych przypadkach, np. jeśIiobjawy podmiotowe i wyniki badań pomocniczych potwierdzają uczulenie najeden lub dwa alergeny sezonowe. 13. Metody niekonwencjonalne Nie ma danych wskazujących na skuteczność takich metod jak zioło|ecznictwo (np. zioła chińskie), homeopatia, akupunktura itp., dlatego nie zaIeca się ich stosowania.

1852

E poWIKŁAN IA 1. Wyprysk rąk z podrażnienia AZS na rękach często ulega zaostrzeniu w wyniku moczenia i mycia rąk, zwł,aszczadetergentami, co bywa ptzy. czyną niezdolnoścido wykonywania wielu czynności. 2. Zakażenia skóry 1) bakteryjne, zwłaszczagronkowcem złocistym 2) wirusowe, zwłaszcza wirusem opryszczki zwykłej i półpaśca(VZV) 3) zapalenie zŁuszczaj4ce skóry (dermatitis exfoliatiua) może się rozwinąć u chorych z toz|egłymi zmianami skórnymi, najczęściej w wyniku nadkażenia VZV lub gronkowcem złocistym i chociażjest rzadkim powikłaniem AZS, to może stanowić zagrożenie życia 4) gtzybice powierzchowne skóry wywołane ptzez T. rubrum. lub M. furfur. 3. Choroby oczu 1) upośledzeniewzroku w wyniku przewlekłego zapa|enia spojówek, rogówki i powiek 2) atopowe zapalenie spojówek i rogówki 3) stożekrogówki (keratoconus)_ zniekształcenierogówki w kształcie stożka pogarszającewidzenie, powstające prawdopodobnie w wyniku stałego pocierania i drapania swędzących powiek 4) zaćma _ nie jest jasne, czy jest powikłaniem AZS, czy stosowania GKS ogóInoustrojowolub miejscowo, zwłaszczawokół oczu.

Przebiegu AZS nie można przewidzieć. U 40_60vo dzieci objawy zanikają przed 5. rż. W wieku młodzieńczymobjawy ustępujqu -20vo chorych z wypryskiem, au -60vo są znacznie łagodniejsze, chociaż u >507o chorych wyprysk może nawrócić (zwłaszczawyprysk rąk u osób, których codzienne czynnościlub zawód wymagają częstego ich moczenia). U -50Vo dzieci z wypryskiem rozwija się późniejalergiczny nieżyt nosa lub astma. Niekorzystne czynniki rokownicze: 1) wczesny początek objawów i rozległe zmiany w wieku niemowlęcym i w dzieciństwie 2) współistniejący alergiczny nteiLyt nosa lub astma 3) wyprysk atopowy w wywiadzie rodzinnym 4) stale sucha i swędząca skóra u dorosłych.

EzłPoBIEGANIE Nie ma przekonujących danych, że eliminacja silnych alergenów pokarmowych z diety matki i unikanie alergenów powietrznopochodnych _ zatówno w ciąży, jak i podczas karmienia piersią - zapobiegają zachorowaniom na AZS u dziecka. Kontrowersje budzi także wpływ karmienia piersią lub póŹnegowprowadzania po. karmów stałych do diety niemowlęcia na ryzyko zachorowania, choć przedtużonekarmienie wyłączniepiersią moż'eopóźnićwystąpienie AZS.

aiergiczne choroby fĘ

Zapalenie skóry 3. Kontaktowe łac. derrnatitis e contactu ang. contact dermatitis

Rys historyczny nartęć 1895 _ pierwszy opiskontahowego zapa|enia skórypo ekspozycji (Jadassohn)

Kontaktowe zapalenie skóry (KZS) jest miejscową skórną reakcją nadwrażIiwości w wyniku bezpośredniego kontaktu z substancjami chemicznymi o małej masie cząsteczkowej lub z substancjami drażni4cymi. Synonimem KZS jest wyprysk kontaktowy.

HrrnsvrKAcJA Wyróżnia się KZS 1) alergiczne (łac.dermatitis e contactu allergica, ang. allergic contact derrn.atitis _ ACD) _ związane z m+ chanizmami immunologicznymt, głównie komórkowymi (łac. dermatitis e contactu ex ir2) z podtażnienia ritatione, ang. irritant contact dermatitis - ICD) _ nie stwierdza się mechanizmu immunologicznego. W każdym przypadku zapalenie skóry możebyć wywoł.aneptzez alergen lub substancję drazniącą powstającą dopiero po zadziałaniu światłasłonecznego (KZS fotoaler giczne lub fototoksyczne). EPIDEMIOLOGIA Szacuje się, żew populacji ogólnej KZS występuje l 4_5vo osób po kontakcie z niklem i l l_Svo po kontakcie z podtażze składnikami kosmetyków. KZS, najczęściej nienia, stanowi -907o zawodowych chorób skóry.

8) przyśpieszaeze wulkanizacji i przeciwut]eniacze gumy (rękawiczki lateksowe, bielizna, buty, lycra, oleje techniczne) 9) leki (neomycyna,benzokaina) 10) barwniki (farby do wtosów i tkanin) 11) kalafonia (kleje,papier, pokosty) 12) lanolina (kremy) 13) monomery akrylu (cement ortopedyczny) stosowanew diagnostyce alerSubstancje najczęściej gicznego KZS (europejski zestaw podstawowy) - tab.

vrrr.B.2-2.

Czynniki ryzyka rozwoju alergicznego KZS nie Są znane' ale wydaje się, że duże znaczenie ma predyspozycja genetyczna. 2. Kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia Powstaje w wyniku kontaktu skóry ze stężonąsubstancją drainiącą (np. silne kwasy albo zasady, wybielacze) albo w wyniku przewlekłego działania mniej stężonej substancji powoduj4cejwysuszenie skóry i uszkodzenie warstwy rogowej naskórka. Sub stancj e dt aż'niące: 1) mydta i detergenty 2) alkoho]ei środkiodkażające 3) kwasy i ługi 4) rozpuszczalniki organiczne, smary, oleje techniczne, benzyna, olej napędowy 5) żywice i kleje 6) farby, tusze i werniksy 7) cement, beton, gips 8) środki owadobójcze i gtzybobójcze 9) nawozy sztuczne 10) wtókna szklane. 3. Fotoaler giczne lub fototoksyczne kontaktowe zapalenie skóry Ptzyczyny fototoksycznego KZS: np' dziegieć, furoku. maryny (np. psolareny stosowane leczniczo lub zawarte w owocach |zwłaszczaw limonkach] i jarzynach, czet. wień bengalska (stosowana w okulistyce), NSLPZ pochodne kwasy propionowego (np. ibuprofen). Przyczyny fotoalergicznego KZS: np. kosmetyki z filtrem UV, substancje zapachowe,środkiodkażające,Ieki przeciwgrzybicze. Patogeneza

trrroLoGrA

I PAToGENEzA

Etiologia 1. Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry Ptzyczyny (w nawiasie najczęstsze źródło kontaktu ze skórą): 1) nikiel (biżuteria,wykończenia odzież'y[zamki, guzikil, okulary) 2) chrom (metale, cement, skóra garbowana) 3) kobalt (metale, cement) 4) formaldehyd (odziez, Iakier do paznokci, tworzywa sztuczne) 5) substancje zapachowe (perfumy, olejki eteryczne, kosmetyki) 6) balsam peruwiański (perfumy) 7) konserwanty (podłożeleków stosowanych miejsco. wo, kosmetyki)

1. Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry Substancje o matej masie cząsteczkowej (<500-1000 Da), czy|i hapteny, przedostają się ptzez warstwę rogową naskórka i łączą się kowalencyjnie z większą cz4steczką (nośnikiem),tworz4c antygen pochłaniany ptzez ko. mórki Langerhansa, które przenoszą go do regionalnych węztów chłonnych, gdzie prezentują antygen limfocytom T pomocniczym. Limfocyty proliferują i tóznicują się w efektorowe limfocyty T albo limfocyty T pamięci CD8+ (w odróżnieniu od klasycznej reakcji typu IV wg Gella i Coombsa, w której komórkami efektorowymi są przede wszystkim limfocyty CD4+) i w regulatorowe limfocyty T CD4+. Ta faza odpowiedzi immunologicznej trwa 10-14 dni. Przy kolejnym zetknięciu się z haptenem ponownie tworzy się kompleks prezentowany swoistym limfocytom T, które proliferują, wydzielają cytokiny,po czym w ciągu 48 h rozwija się zapalenie.

1853

lł.--..-

ffi

A|ergiczne choroby skóry Do ponownej ekspozycji na hapten, na który chory uczulit się drogą kontaktową' może dojśćpoprzez in. halację lub drog4 pokarmowq (np, spożycieniektórych przypraw, czekolady rtp.przez osobyuczulone na balsam peruwiański) albo pozajelitow4 (np. iniekcja leku). Alergen dostaje się wówczas do skóry drogą krwiopochodn4, a KZS możemieć charakter rozsiany; zrr'iany są zazwyczaj symetryczne. 2. Kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia BezpoŚredni kontakt drażniącej substancji chemicznej ze skórą powoduje uszkodzenie warstwy rogowej naskórka. Mechanizmy komórkowe KZS z podrażnienia nie są dokładnie poznane, ale prawdopodobnie główną rolę odgrywa uszkodzenie keratynocytów, które wydzie. Iają cytokiny i czynniki chemotaktyczne tozpoczynające reakcję zapalną. 3. Fotoalergiczne lub fototoksyczne kontaktowe zapalenie skóry Mechanizm jest podobny jak w alergicznym KZS albo KZS z podrażnienia, ale wymaga modyfikacji haptenu albo substancji drażniącej przez promienie ultrafioIetowe.

Pomimo różnej patogenezy obraz histologiczny i kliniczny wszystkich rodzajów KZS moze być taki sam.

- .

1) świąd- objaw dominujący; chorzy naKZS z podtażntenia mogą odczuwać paru4cy ból lub pieczenie' zwłasz. czaw razie kontaktu z substancjąsilnie drażni4cą 2) rumień i pęcherzyki ze zŁuszczaniem naskórka _ og. niska są niewyraźnieodgraniczone od otoczenia (ryc. VIII.I.3.1). W ostrym KZS, w przypadku kontaktu ze stęzonyln alergenem lub czynnikiem silnie drażniącym, objawy pojawiają się szybko na całejpowierzchni skóry narażonej na działanie czynnika sprawczego; ptzewailająpęcherzyki na podłożurumieniowym. W przewlekłym KZS, najczęściejw wyniku częstego, krótkotrwałego kontaktu z niewielką ilościąalergenu lub mało stężonejsubstancji drażniącejstabo reagującej z warstwą rogową naskórka, objawy są mniej nasiIone _ występują grudki na podłożurumieniowym, czę. sto bez pęcherzyków, naskórek jest suchy i łuszczy się' Charakterystycznajest lichenizacja. U chorych ze zmianami na dłoniachi podeszwachmog4 występowaćboles. ne pęknięcia skóry (ryc. VIII.I.3-2).

q url q{ąl]99!p'o.!o-g!rq.y! h .!i9pryw(l9w9ś Jedynym badaniem pomocnym w rozpoznaniu KZS (alergicznego)jest próba płatkowa z okreśIonymalergenem lub fotoalergenem(rozdz. VIII.B.2.2),

Tu I A LN_! ffi ry_z_r_p-l_E _G_ _lt_A Przebieg naturalny zaIeży od nasi]enia zmian skórnych. Pojawiają się kolejno: nasilony rumień, grudki z twotzącymi się pęcherzykami, czasem nawet duże pęcherze,

1854

R y c ' V I I I ' l . 3 . 1 . A | e r g i c z n ek o n t a k t o w e z a p a l e n i e s k ó r y u o s o b y uczu|onej na nikie| . zmrany w miejscu kontaktu skóry z k|amra oaska

które w wyniku świądusą mechanicznie uszkadzane. Na dużejpowierzchni mogą wystąpić sączącesię nadżer. ki, pokrywaj4ce się strupami, które łatwo ulegaj4 zakażeniu bakteryjnemu. Dopiero w okresie gojenia dochodzi do obfitego zŁuszczania się powierzchni zmian

'"Tńóżio?Ńnlll'-.-.''''.'.'-

Y 9.9.BA 4 .Kl.]Nll_Łry

ollą!|v_lqdlLqloyg .E_.s!.r!g!olłę --_-

,+*t

-*

KZS tozpoznajesię na podstawiebadania podmiotowego i przedmiotowego.W wybranych przypadkach alergicznego KZS pomocnejest wykonanie próby płatkowejz po. dejrzewanym alergenem.

P.o*s'Ęp9ryan!e {iąglg:!l..'lę - - --_ W badaniu podmiotowym na|ezy zwtócić uwagę na czas pojawienia się pierwszych objawów i ich związek z wykonywanym zawodem (np. poprawa podczas urlopu lub wakacji), pracami domowymi, hobby itd. Objawy alergtcznego, fotoalergicznegoi fototoksycznegoKZS pojawiają się zwykle po upływie 24_48 h od ekspozycji,natomiast KZS z podrażnienia może się rozwin4ć, nawet po kilku tygodniach albo miesiącach powtarzanego narażenia na słaby czynnik dtażLniąey, W niektórych przypadkach zmiany pojawiają się dopiero po wydłużeniuczasu eks. pozycji lub zwiększeniu stężeniaczynnika drażni4cego, z ktfuym chory stykał się wcześniejprzez wiele lat. Istotną wartośćdiagnostycznąma elimina cja narazenia na alergen lub czynnik drażniący. Chociaż wygląd zmian zwykle jest nieswoisty, to ich lokalizacja i kształt mog4 odzwierciedlać przyczynę: np. twarz - kosmetyki i alergeny powietrznopochodne; miejsca kontaktu z metalami [zegarek, biżuteria] _ nikiel; ręce - środkiczystości'detergenty,rękawiczki Iateksowe; stopy - substancje stosowane przy wyrobie butów [guma' chrom, formaldehyd, kalafonial; zmiany rozsiane sugerują,żedo ponownej ekspozycji na alergen doszto poprzez inhalację lub drogą pokarmową albo pozajelitową. Zrrriany zlokalizowane na rękach i na powie. kach stwarzaj ąszczegóInie dużątrudnośćw odróżnianiu alergicznegoKZS od KZS z podtażnienia. W fotoalergicznym lub fototoksycznym KZS zrniany są typowo ograniczone do skóry narażonejna dziatanie promieni słonecznych;charakterystycznejest oszczędzenie górnych powiek, skóry pod brodą i zagszami'

alergiczne choroby f

R y c . V l l I . l . 3 . 2 . P r z e w | e k | ek o n t a k t o w e z a p a | e n i e s k ó r y r ę k i

Próby płatkowe są jedyną metodą potwierdzenia' że dany alergen odpowiada za powstanie zmian skórnych. Ich wykonywanie nie jest wskazane, jeżeli unikanie alergenu zidentyfikowanego na podstawie wywiadu jest możliwe i przyniosło poprawę. W przypadkach kiedy unikanie podejrzewanego alergenu jest niepraktyczne Iub wymaga dużegowysiłku chorego, zaleca się wykonanie prób płatkowych w celu potwierdzenia nadwrażliwościna ten alergen. W diagnostyce fotoalergicznego KZS przydatne są testy płatkowe z fotoalergenami. różnicowe Rozpoznanie 1. Alergiczne KZS i KZS zpodJraiznienia 1) AZS 2) wyprysk pieniążkowaty 3) wyprysk potnicowy 4) wyprysk łojotokowy 5) grzybica stóp 2. Fotoaler giczne i fototoksyczne KZS 1) toczert rumieniowaty układowy 2) porfiria skórna późna 3) fototoksyczne osutki polekowe _ najczęściejwywołane przez NSLPZ, chinolony, tetracykliny, amiodaron i fenotiazyny

LECZENIE 1) Kluczowe znaczenie ma wyeliminowanie kontaktu z alergenem lub czynnikiem drażniącym. 2) Podstawę leczenia przeciwzapalnego KZS atopowego i z podrażnienia stanowią GKS miejscowe. Przy łagodnym i umiarkowanym zapaleniu skuteczne są GKS o średnio silnym i silnym działaniu (grupy III-VI [tab. VIII.I.2-2]) stosowane od kilku do kilkunastu dni. GKS o bardzo silnym działaniu można nakładać wyłącznie na bardzo grubą skórę dłoni lub podeszew, natomiast najsłabsze GKS można stosować przez krótki czasnacienką skórę (np. twatz, okolicę łokcio. wą, podkolanową, pachwiny itp.). w ostrym zapaleniu z pęcherzykami i wysiękiem stosuje się GKS w płynie

lub w kremie. Bardzo suche zmiany na dłoniach lub stopach w ostrym okresie zapalenia mogą wymagać stosowania GKS o bardzo silnym działaniu w maści' czasem pod opatrunkiem okluzyjnym. Stosowanie GKS p.o. mozna rozważyć w ciężkich przypadkach ostrego zapalenia lub przy zajęciu dużej powierzchni skóry. Zwykle stosuje się prednizon p.o. (lub inny GKS w równoważnej dawce), rozpoczynając od 0,5_1,0 mc/kc.i zmniejszając dawkę aż do odstawienia leku w ciągu 2-3 tygodni. Zbyt szybkie zmniejszanie dawki leku może spowodować zaostrzenie ,,2odbicia". 3) W ostrym zapaleniu z pęcherzykami i wysiękiem oprócz GKS stosuje się okłady ściągające_ z samej wody, z 0,9Vo roztworem NaCl lub z octanowinianem glinu. okłady wysuszają skórę i łagodzą świąd.Sto. suje się je kilka tazy dziennie _ wilgotną bawełnianą tkaninę naktada się na skórę i zmienia I_4 razy co 15-30 min. 4) W przewlekłym zapaleniu i lichenizacji, szczegóInie w KZS z podrażnienia' skuteczne są środkinawilżają. ce z dużą zastartośeiątłuszczów,środki keratolityczne (kremy zavtierające polidokanol i mocznik) oraz wazelina. 5) Świąd można opanować,stosując: a) leki przeciwhistaminowep.o. b) leki przeciwświądowe (mentol 0,1_27o, kamfora 0,I-BVo)miejscowo. 6) Fototerapię UVA lub UVB tozwaza się u chorych, u których inne sposoby leczenia okazały się nieskuteczne albo są przeciwwskazane. Chorzy narażeni na alergeny zawodowe' którzy nie mogą stosować rękawic lub kremów ochronnych, mogą odnieśćkorzyść z przewlekłego stosowania fototerapii. 7) W fotoalergicznym i fototoksycznym KZS stosuje się preparaty zawierające filtry promieniowania UVB i UVA. P0WIKŁANIA Wtórne zakazenie bakteryjne lub grzybicze skóry. ROKOWANIE Zapalenie skóry zmniejsza się znacznie lub ustępuje cał. kowicie po zaprzestaniu narażenia na alergen lub czynnik drażniący tylko u 30_50vo chorych. Ptzelv|ekłe za. palenie i zmiany na rękach wiążą się z gorszym rokowaniem. odległe rokowanie w zawodowym KZS jest złe- po 10 latach całkowite wyleczenie obserwowano tylko u -25% chorych.

18 5 5

E

A|ergiczne choroby skóry

4. Skórne objawy alergii naleki ElrprDEMroLoGrA objawy skórne występują u l_3vo osób przyjmujących nowy lek; nadwrażliwośćimmunologiczna odpowiada za -90vo przypadków. Stosowanie niektórych leków wi4że się z większym ryzykiem objawów skórnych (np. aminopenicyliny - 5-77o, sulfonamidy - 3-4Vo lub leki przeciwpadaczkowe- 5-I0Vo). ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Pokrzywka - rozdz. VIII.I.1. obrzęk naczynioruchowy _ tozdz, VIII.J' Zapa|eniemałych naczyń skóry _ rozdz. VII.D.10.5. Pozostałe alergiczne reakcje skórne na leki występują w wyniku nadwrażIiwościtypu komórkowego.

EosRAz

K L r N r c z N Yr L E c z E N T E

obraz kliniczny skórnych reakcji alergicznych na leki jest różnorodny' Poniżej przedstawiono najczęstsze objawy: 1) osutka plamisto-grudkowa Stanowi 75_95voskórnych reakcji alergicznych na leki. Często towarzyszy jej świądi niewielki wzrost temperatury ciała. Najczęściejwystępuje po zastosowaniu antybiotyków B-laktamowych, sulfonamidów i leków przeciwdrgawkowych,ale możeteżwystąpićpo zastosowaniu wielu innych leków. Jednoczesne zakażenie wirusowe (zdlaszcza HIV lub EBV) wielokrotnie zwiększa tyzyko wystąpienia osutki odropodobnej. objawy ustępuj4 całkowicie po zaprzestaniu stosowania leku. osutka z towarzyszącą gotqczką, objawami przypominającymi chorobę posurowicz4, zajęciem innych narządów (np. stawów, wątroby, nerek, płuc) i eozynofilią @ng' drug reaction with eosinophilia and systemic symptorns- DRESS)' nazywana ,,zespołemnadwrażIiwości''(ang. hypersensitiuitysyndrome), może wystąpić po różnie długim okresie stosowania leków przeciwdrgawkowych (fenobarbitalu, karbamazepiny lub fenytoiny), minocykliny, allopurynolu, sulfonamidów lub soli złota. objawy ustępują po zaprzestaniu stosowania leku, ale czasem wymagajq zastosowania GKS ogólnoustrojowo' 2) pokrzywka 3) obrzęk naczynioruchowy 4) alergiczne kontaktowe zapalenie skóry 5) zapalenie małych naczyń skóry 6) trwałe wykwity polekowe (ang. fixed drug eruptions) Występuj4 najczęściejw jamie ustnej, na twatzy i narządach płciowych, a ponowna ekspozycja na lek powoduje zwykle pojawienie się zmian w tym samym miejscu, co poprzednio. Mogą mieć różną postać: od ostro odgraniczonychgrudek na podłożurumieniowym lub przebarwionych obszarów, do zmian obrzękowych, pęcherzowych, grudkowo-pęcherzykowych '1856

lub pokrzywkowych, ustępujących z pozostawieniem przebarwienia. Występuje od 30 min do kilkunastu godzin po przyjęciu leku, najczęściejtetracykliny, barbituranu, sulfonamidu i NSLPZ. 7) zespółStevensa i Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella; ang. toxic epidermal necrolysis - TEN) Występują z częstością 0,5_2lm|n osób rocznie i są prawdopodobnie róż,nymi etapami tej samej choroby. Jeżeli naskórek jest oddzielony na obszarze 307opowierzchni - mozna tozpoznać TEN. Zespół Stevensa i Johnsona cechuje się zlewającymi się wybroczynowymi plamami na twarzy i tułowiu, głęboki mi nadżerkami błon śluzowychoraz wysoką gorączką i innymi objawami ogólnoustrojowymi. Może tówniez dojśćdo zajęcia oczu, wątroby, nerek i płuc. Natychmiast po ustaleniu tozpoznania powinno się odstawić podejrzewany lek. Stosowanie GKS w leczeniu budzi kontrowersje _ naleźLyje podawać jedynie we wczesnym okresie choroby i.u. (co 4-6 h) w bardzo dużych dawkach (np. metyloprednizolon 80-160 mg). TEN jest niemal zawsze wywołana przez leki. Ma postać dużych zlewających się obszarów rumieniowych z martwicą i oddzieleniem się naskórka lub błon śluzowych.W tym stanie stosowanie GKS jest przeciwwskazarle, a chorych naleźLy leczyć na oddziale oparzeniowym. Ryzyko rozwoju zakażenia i zgonu wynosi -30vo. TEN należy odtóż'nić od zapalenia pęcherzowego i złuszczającego skóry (ang' scalded skin syndrome), choroby wywotywanej przez toksynę gronkowcową i cechującej się rozległym rozszczepie. niem, a następnie oddzieleniem się powierzchownych warstw naskórka. opisano ponad 100 leków, które wywotaty ww. zespoły; najczęściejbyły to: sulfonamidy, cefalosporyny, związki imidazolowe, oksykamy, rzadziej fluorochi. nolony, karbamazepina, fenytoina, kwas walproinowy i GKS. 8) ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthernatouspustulosis - AGEP) Drobne krostki na podtożu rumieniowym najpierw pojawiają się na twarzy i rękach, następnie ,,rozsiewają się'' i ulegają złllszczeniu; towatzyszy im gorączka i neutrofilia. Może zajmować błony śIuzowe.Zmiany występujq zwykle po upywie 1-2 dni od przyjęcia Ieku. W większościprzypadków występuje po przyjęciu penicyliny lub makrolidu, obserwowano ją również po blokerach kanału wapniowego i karbamazepinie. 9) reakcje fotoalergiczne Najczęściejobjawiaj4 się jako fotoalergiczne kontaktowe zapalenie skóry, rzadziej jako odczyny ogólno. ustrojowe, choć wtedy najczęściejsą reakcjami foto. toksycznymi (np. po fenotiazynie, chlorpromazynie, sulfonamidach lub NSLPZ).

naczynioruchowy Obrzęk RomanNowicki

łac. angioed,elna, oed,erna angioneuroticum ang. angioedetna, angioneurotic ed,ema (AE) Rys historyczny (Milton) 1876 - pierwszy opischoroby (Quincke) 1882 - wprowadzenie nazwy,,oedema angioneuroticum" (0s|er) 1888 - pierwszy obrzęku naczynioruchowego opiswrodzonego 1963 - odkrycie niedoboru inhibitora Cl jakoprzyaynyobrzęku (Donaldson i Evans) naczynioruchowego

DEFINICJA obrzęk naczyniorucholvy (AE) to obrzęk tkanki podskórnej lub podśluzówkowej powstający w wyniku rozszerzenia i zwiększenia przeplszcza|ności naczyń krwionośnych,najczęściejdobrze odgraniczony, niesymetryczny i zlokalizowany w różnych częściach ciaŁa, także w obrębie górnych dróg oddechowych i w przewodzie pokarmowym.

KTASYF!KACJA Tab. VIII.J-I. EPIDEMIOTOGIA U 40-50va chorych dorostych współistnieje z po|
ETIOTOGIA I PATOGENEZA Etiologia - tab. VIII.J-1. obrzęk naczynioruchowy powstaje w wyniku gwattownego, miejscowego zwiększenia przepuszczalności podskórnych i podśluzówkowych naczy ń włosowatych i małych żyłek,co powoduje miejscowy wysięk i powstanie krótkotrwałego obrzęku. Patogeneza AE towarzyszącego pokrzywce a|etgicznej i niealergicznej jest taka sama jak pokrzywki (rozdz. VIII.I.1). Mechanizm AE związanego ze zmniejszonym stężeniem lub aktywnościąinhibitora C1 (HAE typ I i II oraz AAE typ I i II) wiąże się z niekontrolowaną aktywacją uktadu dopełniacza w osoczu i zwiększeniem stężenia bradykininy - silnej substancji tozszetzającej naczynia krwionośne.Inhibitor C1.wiążrcsię kowalenryjnie z fragmentami C1r i C1s (wtaz z C1q tworzą kompleks C1)' hamując w ten sposób autoaktywację kompleksu Cl i klasyczną drogę aktywacji dopetniacza; jest także inhibitorem aktywowanych czynników XI i XII układu krzepnięcia oraz kalikreiny, która odszczepia bradykininę z wielkocząsteczkowego kininogenu. Patomechanizm HAE typu III jest nieznany. AE związany ze stosowaniem inhibitora ACE występuje najprawdopodobniej w wyniku zwiększenia stęże. nia bradykininy, która w warunkach prawidłowych jest inaktywowanaprzez ACE. Nie jest jasne, dlaczego u niektórych chorych obrzęk występuje również po przyjęciu blokera receptora angiotensynowego, chociażjak się powszechnie aważa, leki te nie wpływają na metabolizm kinin. OBRAZ

KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe AE towarzyszący pokrzywce może wystąpić jednocześnie z pokrzywką albo bez niej, w dowolnej lokalizacji, chociaż najczęściej doĘczy twarzy (zwłaszcza okolicy oczu i warg), kończyn otaznatządów płciowych. Zmiany skórne mogą być pojedyncze lub mnogie; zwykle nie towatzyszy im rumień. W ciężkich przypadkach występuje obrzękjęzyka, gardta lub krtani, prowadzący do ostrej niewydolnościoddechowej lub współistnieją objawy anafilaksji mogące stanowić zagroż,enieirycia.

1857

E

Obrzęk naczynioruchowy TabeIaV|||'J.1.K|asyfikacjaobrzęku naczynioruchowego Postać

Przyczyna

pokrzywce towarzyszący alergiczny

penicylina leki(zwfaszcza i sulfonamidy) pokarmy(zwfaszaaorzeszkiziemnei orzechywloskie,owoce morza,mleko,jaja kurze,produhy zawierajqce a|ergeny wykazujqce reakcjękrzyżowq z |ateksem, np. kiwi,banany,awokadoi kasztany jadalne) jadyowadów

niealergiczny

NSLPZ radioIogiczne środki cieniujqce (rozdz.V|.G.5) zespółhipereozynofiIowy (zawsze), czynnikifizyane_ wspótistnieje z pokrzywkq wibracyjną z zimna(często), cholinergicznq (rzadko) (rzadko) Iubsłoneczną idiopatyczny

wrodzony(HAE) typ| _ zmnieiszone stężenie inhibitora Cl

genuz|okaIizowanego mutacja nachromosomie 1'l(dziedziczona autosomaInie dominujqco aIbonowa); pojawia obrzęk siępo urazie. zabiegu chirurgicznym |ubstomato|ogicznym, infekcji, stresie przyjęciu emocjona|nym, estrogenów |ubinhibitora ACE,nadużyciu a|koho|u a|bobezuchwytnej ptzyczyny

typ|| _ zmniejszona aktywność inniritora cl (stężenie prawidlowe)

lw.

typ|||_ za|eżny od estrogenów

prawdopodobnie zwiększone estrogenów stężenie Iubnieznane bia|ko o w|aściwościach rozkurczajqcych po naczynia krwionośne; dziedziczy sięnajpewniej dominujqco z chromosomem X i występuje zastosowaniu doustnych antykoncepcyjnych środków IubhormonaInej terapii zastępczej

nabyty(AAE) niedobór inhibitora C1 typI

- aĘwacjauk|adu zmniejszone stężenie inhibitora C1w przebiegu choróbukladowych dopełniaoa (np.Wtoczniu przezkomp|eksy immuno|ogiczne rumieniowatym uk|adowym) |ubbezpośrednie (wchorobach powierzchniowymi oddzia|ywanie z antygenami komórek nowotworowych limfoproliferaryjnych)

typll

przeciwko autoprzeciwciala inhibitorowi C1

zwiqzany z przyjmowaniem inhibitora ACE

jejinaktywacji zwiększenie przezinhibitor stężenia bradykininy w wyniku zahamowania AcE

objawy niealergicznego AE (np. wywołanego przyjęciem niesteroidowych leków przeciwzapalnych - NSLPZ) Są takie same jak alergicznego AE. U chorych na HAE lub AAE związarry z niedoborem inhibitora C1 napadowy obrzęk może wystąpić w dowolnym momencie, ale u -50Vo chorych poprzedza go stres psychiczny lub niewielki uraz (np. zabieg stomatologiczny). Większość chorych odczuwa objawy zwiastunowe (zmiana nastroju, lęk' wyczerpanie), a u -25vo obrzęk możepoprze dzać przejściowycharakterystyczny rumień btzeżLny.obrzęk najczęściejobejmujejedną okolicę, zwykle twarz, ręce i przedramiona, kończyny dolne, narządy ptciowe lub pośladki' czasem znacznie zniekształcając ciało (ryc. VIII.J-l). obrzęk narasta powoli i samoistnie zanika w ciągu 2_5 dni, chociaż może się utrzymywać dłużejlub ,'wędrować''.Zmianom najczęściejnie towarzyszy świąd,choć czasem są bolesne. Podśluzówkowy obrzęk języka, gardła lub krtani rrrożebyć ptzyczyną ostrej niewydolności oddechowej i stanowić zagroż,enie życia. Wczesne objawy to: uczucie ściskania w gardle, chrypka, utrudnienie potykania i narastająca duszność.objawy żotądkowo-jelitowe są charakterystyczne dla AE związanego z niedoborem inhibitora C1 i występują u 70_80vochorych, częstojednocześnieze zmianami skórnymi. ostry obrzęk ścianyjelita może być przy-

't858

Ryc. Vlll.J-1. obrzęk naczynioruchowy

czynąbó|u brzucha (czasem silnego), nudności,wymiotów lub biegunki' Napad nagłego bólu może przypominać objawy ,,ostregobrzucha''; zdatza się, że chorzy są poddawani niepotrzebnej operacji wycięcia wyrostka robaczkowego lub laparatomii zwiadowczej. objawy AAE wywołane niedoborem inhibitora Cl są takie same jak w przypadku wrodzonego niedoboru, ale wywiad nie wskazuje na rodzinne występowanie choroby.

alergiczne Choroby ![J Tabe|aVl||.J.2.Stężeniei aktywnośćbiatekukładudopełniaczaw diagnostyceobrzęku naczynioruchowego c4 stężenie

Rozpoznanie HAEtypI

inhibitoraCl Stężenieinhibitora Aktywność Cl

stężeniec1q

przeciwko Autoprzeciwciała inhibitorowiCl

<30%

<30%

N

nieobecne

<30%

N

nieobecne

Hłr typll

J

N/t

HAEza|eżny oa .'t'o|.nJ*

N

N

N

N

nieobecne

<30%

nieobecne

AAE typ I

<30%

< 500/o

J

tl Ą{typ AE związanyze stosowaniem inhibitora ACE

< 300/o

N/J

J

-/N

ob..n.

N

N

N

N

nieobecne

normy t powyżej normy, N _ w normie, J poniżej (zwiqzany obrzęk naczynioruchowy HAE_ wrodzony z pokrzywkq), naczynioruchowy AE_ obrzęk obrzęk naczynioruchowy, AAE_ nabyty

AAE z,łtiązany z przyjmowaniem inhibitora ACE Iokalizuje się najczęściejna głowielub szyi i dotyczy warg, jamy ustnej, języka, gardła i krtani; pozostate objawy są takie jak przy niedoborze inhibitora C1. w badaniachpomocniczych Nieprawidłowości W przypadku obrzęku związanego z pokrzywką wykonuje się takie badania pomocnicze' jak w przypadku pokrzywki (tozdz. VIII.I.1). Badania pomocnicze w razie podejrzenia HAE lub AAE - tab. VIII.J-2. PRZEBIEG

NATURALNY

AE towarzyszący poktzywce _ rozdz. VIII.I.1 W AE niezwi ązarryrr'z poktzywką obrzęk narasta powoli przez 12_36 h po czym samoistnie ustępujepo upływie 2-5 dni. W HAE obrzęk skóry i błon Śluzowych ma charakter nawrotowy i występuje w ciągu całego zycia, często łącznie z objawami żołądkowo.jelitowymi. Pojawianie się obrzęków nie wykazuje okresowości.Chociażw HAE niedobór inhibitora C1 występujejuż w momencie narodzin, pierwsze objawy pojawiają się zwykle w 1. lub 2. dekadzie zycia.U -5Vo chorych z wrodzonym niedoborem inhibitora C1 nie występujążadneobjawy kliniczne. Podśluzówkowy obrzęk języka, gardła lub krtani występuje przynajmniej raz w życiu u -50vo chorych, a u części powtarza się wielokrotnie. Nawet pierwszy epizod obrzęku gardła lub krtani może być ptzyczyną ostTei niewydolnościoddechoweji zgonu. AAE możeo wiele miesięcy wyptzedzać pojawienie się innych objawów choroby układowej. obrzęk n aczynioruchowy zw i4z any z przyj mowaniem inhibitora ACE u -50vo chorych pojawia się w pierwszym tygodniu stosowania leku. ROZPOZNANIE Rozpoznanie opiera się na charakterystycznym obrazie klinicznym i na wynikach badań laboratoryjnych' Ważną cechą r óinicującą różne postaci obrzęku naczyniorucho. wego jest brak poprawy po zastosowaniu leków prze-

ciwhistaminowych i glikokortykosteroidów (GKS) u chorych z niedoborem inhibitora C1. Postępowanie diagnostyczne w AE związanym z pokrzywką - ryc' VIII.I.1-3. Przede wszystkim na|eirywykluczyć ostrą anafilaksję i obrzęk krtani. U chorych bez współistniejącej pokrzywki należy ustalić, czy chory nie przyjmuje inhibitora ACE, blokera receptora angiotensynowego lub NSLPZ. Konieczny jest dokładny wywiad rodzinny dotyczący występowania obrzęków u krewnych pacjenta. U chorych w wieku >30 lat nalezy wykluczyć obecnośćnowotwolub układowej choroby tkanki łącznej.Przy ru złośIiwego podejrzeniu HAE lub AAE oznacza się stężenieC4 _ prawidłowewłaściwiewyklucza rozpoznanie HAE typu I i II oraz AAE, natomiast jeżelijest zmniejszone(<0,1g/]),to należy oznaczyó stężeniei aktywnośćinhibitora C1. różnicowe Rozpoznanie l) tóża lub zapalenie tkanki podskórnej twarzy 2) obrzęklimfatyczny 3) ostre alergiczne kontaktowe zapalenie skóry 4) półpasiec 5) zespół Melkerssona i Rosenthala - obrzęk twarzy, nawracające obwodowe porażenie nerwu twarzowego i wrodzone pofałdowanie języka 6) choroba Crohna jamy ustnej i warg 7) zapalenie skórno.mięśniowe 8) zespół żyłygtównej górnej LECZENIE Leczeniew ostreifaziechoroby W razie zagrożlenia ostrą niewydolnością oddechową - gdy występuje stridor |ub znaczny obrzęk twatzy i górnych dróg oddechowych (obrzęk języka' błony śluzowejjamy ustnej i gardła, chrypka) _ na|eżytozwaźLyćszybkie wykonanie intubacji dotchawiczej i odpowiednie postępowanie (rozdz. II.o.2). Chorych z ostrym obrzękiem gardła i górnych dróg oddechowych powinno się obserwowaćprzez >24 h. Leczenie w zależności od postaci choroby: lub przyjęciem 1. AE związany z pokrzywką NSLPZ Leczenie jak w ostrej pokrzywce (rozdz. VIII.I.1).

1859

E

obrzęk naczynioruchowy 2. HAE typu I i II Leczenie ostrego HAE zależy od jego nasilenia. Trzeba pamiętać, że u chorych z niedoborem inhibitora Cl leki przeciwhistaminowe i GKS są nieskuteczne. 1) koncentrat inhibitora C1 - Iek z wyboru w przypadku obrzęku zagtazającego życiu (głównie krtani), do rozwazenia u chorych z cięzkim obrzękiem ścianyjelita. W zależności od masy ciała (<100kg i >100kg) podaje się odpowiednio 1000 lub 1500j.m. Efekt kliniczny pojawia się po 0,5-1,5 h, a objawy ustępują w ciągu -24h. 2) śwtezomrożone osocze _ podaje się (400 mI) tylko wtedy, gdy koncentrat inhibitora C1 niejest dostępny 3) androgeny - stanazolol (do 16 mg/d) albo danazol (do 1 g/d);można podać chorym z obrzękiem obwodowym Iub obrzękiem ścianyjelita, aby uzyskać szybsze ustąpienie objawów 4) Ieki przeciwbólowe (np. NSLPZ) _ można podać chorym z obrzękiem ścianyjelitaw celu złagodzeniabólu 3. HAE za|eżny odestrogenów Większośćleków stosowanychw leczeniu AE związane. go z pokrzywką i HAE typu I i II jest nieskuteczna; doniesienia o skutecznościdanazolu są Sprzeczne. 4. AAE Postępowanietakie samo jak w HAE. Ponadto należyleczyć chorobępodstawową.

inhibitora C1. W okresach silnego i przedłużającego się stresu na|eżyrozwazyć leczenie profilaktyczne. 3. HAE zależny od estrogenów Chore nie mogą przyjmować preparatów estrogenowych. 4. AAE typu I Leczenie takie samo jak w HAE typu I i II. Konieczne jest leczenie choroby podstawowej. 5. AAE typu II Konieczne bywa wykonywanie plazmaferezy oraz stosowanie leków cytotoksycznych, androgenów i kwasu e-aminokapronowego.

Leczenieprzewlekfe

Wskazane jest odstawienie wszystkich leków stosowanych profilaktycznie, zwłaszcza androgenów, przed zapłodnieniem i w okresie ciąży, Jeileli profilaktyka jest konieczna, u chorych z HAE można ostrożnie stosować kwas traneksamowy. W przypadku ostrych napadów należy stosowaćkoncentrat inhibitora Cl. Podczas porodu podania koncentratu inhibi na|eiLyzapewnić możIiwość tora C1 w razie potrzeby. W planowanym cięciu cesarskim konieczna jest intubacja dotchawicza chorej, aby zapobiec powikłaniom związanym z ewentualnym obrzękiem gardta i krtani' W okresie połogu istnieje duże ryzyko wystąpienia ostrego obrzęku.

1. AE związany z pokrzywką lub przyjęciem NSLPZ P. przewlekłeleczenie pokrzywki _ rozdz. VIII.I.I 2. HAE typu I i II 1) koncentrat inhibitora C1 - można podać zapobiegawczo 500-1500 j.m. l.u. do 24 h przed planowanym zabiegiem stomatologicznym lub chirurgicznym. U chorych, u których napady obrzęku występują często pomimo stosowania androgenów lub kwasu traneksamowego' można tozważyć stosowanie koncentratu inhibitora CI 2 razy w tygodniu. 2) androgeny - danazol 200-600 mg/d lub stanazolol 5_10 mg/d;zmniejszajączęstość i nasilenie obrzęków. Dawkę androgenów nal:eiLystopniowo redukować do najmniejszej skutecznej. W razie zabiegu stomatologicznego lub chirurgicznego można podać danazol 100-600 mg/d albo stanazolol 2-6 mgld, rozpoczynając 2 dni przed zabiegiem i kontynuującprzez 2 dni po zabiegu. 3) kwas traneksamowy (początkowo25 mglkg co 8-12 h, dawka podtrzymująca 500 mg co 12-24 h) jest mniej skuteczny niż androgeny i stosowany głównie u dzieci. Kwas e-aminokapronowy (2-B g co 6 h) obecnie jest rzadko stosowany ze względu na częste objawy niepożądane. 4) Choruy nie mogą przyjmować inhibitorów ACE i estrogenów. Powinni unikać picia alkoholu. Ponadto należy poszukiwać ileczyć ukryte ogniska zakażenia (np. zęby).Choruy powinni unikać drobnych urazów i sportów kontaktowych. Przed każdym zabiegiem dentystycznym i chirurgicznym w obrębie gtowy i szyi należy stosowaćprofilaktycznie androgeny lub koncentrat

1860

MONITOROWANIE Pomiar stężeniaC4 oraz stężenialub aktywnościinhibi. tora C1 służydo monitorowania efektu terapeutycznego u pacjentów z HAE i AAE.

PoWlKŁANIA Nagły, ostry obrzęk krtani może być przyczyną śmierci chorego.

Ęlsyrunclr szczrcÓlnr Ciqża

5 noKowANrE za|eży Rokowanie w ostrym obrzęku naczynioruchowym od zajęcia dróg oddechowych. Wczesne rozpoznanie i skuteczne leczenie zapewnia bezpieczeństwo i znacznie poprawia jakość,zy cia.

choroby atersiczne ]flt

Alergianajadyowadow Mar e kJ u te l

Łac, allergia ad uenena insectorurn ang. insect uenoftL allergy, stinging insect hypersensitiuity Rys historyczny pszooły 1930 - zastosowanie z calego cia|a,, do immunoterapii ,,wyciqgu (Benson i Semenov) jadu(Lichtenstein 1974 - zastosowanie szczepionki nabazieekstrahu i Sobotka) I 979 - zatwierdzenie pierwszej handlowej szczepionki alergenowej do diagnostyki i |eczenia a|ergii najadyowadówbłonkoskrzyd|ych

DEFINICJA Nadwrażliwośćna jad owada, wywotująca objawy większe niż,zwyczajna reakcja miejscowa. EPIDEMIOTOGIA Swoiste IgE przeciwko jadom owadów (dodatni wynik testów skórnych lub oznaczenia w surowicy in uitro) stwierdza się u l5.30vo populacji; częścieju dzieci i u osób wielokrotnie żądlonych.objawy kliniczne alergii po użądleniu występuj ą znacznie ruadziej. Zwyczajne miejscowe re. akcje po użądleniu występują u większościludzi. Duże reakcje miejscowe w różnych krajach europejskich występują u 2,5_26voosób użądlonych. Uogólnione reakcje anafilaktyczne są rzadkie (0,3_7,5vo,-\vo w Niemczech i Szwajcarii). Duże reakcje miejscowe albo uogólnione występują częścieju pszcze|arzy narażonych zawodowo (odpowiednio u 38voi u l4-43vo), W Polsce z powodu użądlenia przez owada umiera rocznie do kilkunastu osób. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

1. Owady owady, których jad wywołuje reakcje alergiczne, pochodzą niemal bez wyjątku z ruędl;-błonkoskrzydłych (Hyrnenoptera).W Europie Środkowej najczęściejsą to: L) pszczoła miodna (Apis mellifera) -btązowa, z urniatkowaną liczbą włosków na tułowiu i odwtoku (ryc. VIII.K-lA); pszczoły żąd|ązwykIe jedynie w obronie własnej lub ula

2) trzmie| (Bombus) - większy i bardziej owłosiony od pszczoły, z |icznymi żdltymi, białymi lub rudymi paskami (ryc.VIII.K-1B); w Polsce występuje-15 gatunków trzmieli, które coraz częściejsą wykorzystywane do zapylania roślin (np. pomidorów) w szklarniach; żądli zwykle jedynie w obronie własnejlub gniazda 3) osa (Vespula uulgaris iVespula gertnanica) - wielkości pszczoły, żółto-czatna z nie|icznymi wtoskami na tułowiu i bez włosków na odwłoku (ryc' VIII.K-lC); osy gnieżdżąsiępod ziemiąalbo na strychach i pod dachami; mogą uż,ąd|ićbez oczywistej przyczyny; bywa my|ona z bzygiem - niegroźną muchówką krótkoczułką z rodziny Syrphidae _ który posiada tylko jedną parę skrzydeł, ma większe oczy i krótsze, grube ezółki (tyc. VIII.K-1D) 4) szerczeń (Vespa crabro) - 2-krotnie większy od osy, z nieco ciemniejszym, rudawym zabarwieniem gtowy i tułowia (ryc. VIII.K.LE); gnieździ się w spróchniałych pniach drzew i pod dachami; żądli prawie wyłącznie w obronie gniazda. Pszczoły i trzmiele na|eżą do rodziny Apidae, natomiast osy i szerszenie do rodziny Vespid.ae,do której na|eżąteit,różne gatunki rodzaju Dolichouespula (znacznie mniej rozpowszechnione) otaz tózne gatunki podrodziny Polistinae, w Europie występujące przede wszystkim w krajach śródziemnomorskich. Pszczoły i trzmiele zwykle przeżywajązimę, dlatego mogą użądlić nawet późną jesienią lub w cieplejsze zimowe dni, natomiast osy i szerszenie spotyka się prawie wyłącznie w lecie i jesienią, poniewaźLzimę przeżywa jedynie królowa. Pszczoły nie mogą wyciągnąć it,ądłapo użądleniu człowieka, ponieważ ma ono specjalne haczyki; nie mają ich natomiast żądłainnych owadów. obecnośćżtądławmiejscu użądlenia pozwala zatem t ozpoznać użądleni e pr zez pszczołę. W Ameryce Północnej i Południowej otaz w Australii reakcje anaft|aktyczne wywołują również ugryzienia mrówek niewystępujących w Europie. 2. Alergeny Większośćważniejszych alergenów jest białkami lub glikoproteinami o masie cząsteczkowej 10-50 kDa. Główne alergeny j adu Apidae to: fosfolipaza Ar, hialuronidaza, fosfataza kwaśna i melityna, a Vespidae - fosfolipaza A,, hialuronidaza i tzw. antygen 5. Różnice pomiędzy składem jadów w obrębie rodzajów owadów są niewielkie i nie mają znaczenia praktycznego, natomiast jady

186'l

r

A|ergia najadyowadów 5) rodzaj owada - reakcje po użądleniu ptzez pszczołę lub szerszenia są cięższeniż po użądleniu przez osę 6) przyjmowanie B-blokera - zwiększa ciężkość reakcji, ale nie ryzykojej wystqpienia

t 9gtłłśU"ry!clNY Objawypolmiotowe_ ! przedmiotowe

RyC.V!ll'K.l. A_ pszczoła' B _ trzmie|'C_ osa.D _ bzyg.E _ szerszeń

owadów z różnych rodzin rói:,nią się znacznie, chociaż np. hialuronidaza jadu pszczoły i osy ma w 507o identyczną sekwencję aminokwasów i jest częstą przyczyną reaktywności krzyżowej pomiędzy jadami oraz ,'podwójnego uczulenia''' Rozróżnienie pomiędzy,,prawdziwym'' uczuleniem na różne alergeny różnych gatunków owadów a reaktywnościąkrzyzową ma kluczowe zllaczenie przy wyborze szczepionki alergenowej do immunoterapii swoistej. Mechanizm nadwrażliwości na jady owadów mozebyć z ar ów no i mmu nolo gic zny (I gE -z a|eżny i I gE -nie z ale żny) jak i nieimmunologiczny, chociaż najczęstsza jest aler. gialgE-zalezna. 3. Czynniki ryzyka wystąpienia reakcji anafi. po użądleniu laktycznej 1) krótki okres pomiędzy użądleniami 2) ciężka reakcja po użądleniu w przeszłości _ u -75?c chorych plzy ponownym użądleniu występuje cięzka reakcja anafilaktyczna 3) wiek - cięilkość reakcji zwiększa się z wiekiem 4) współistniej4ca choroba układu kr4żenia, układu od. dechowego lub mastocytoza

Reakcje po użądleniu owadów: 1) miejscowa zwyczajna (niealergiczna) - ból, rumień i niewielki obrzęk w miejscu uż4dlenia ustępujący w ciągu kilku godzin lub dni; zwykle bez znaczenia klinicznego 2) miejscowa duż,a_ obrzęk o średnicy>10 cm utrzymujqcy się >24 h, któremu może towatzyszyć lczucie rozbicia, dteszcze, gorączka lub ból głowy 3) uogóIniona anafilaktyczna _ rozdz, VIII.D 4) uogólniona toksyczna - występujepo uż4dleniu przez wiele (zwykle >50) owadów jednocześnie;może wystąpić rabdomioliza, uszkodzenie mięśniasercowego' zabutzenia czynności wątroby lub nerek, niedokrwi. stośćhemolityczna, skaza krwotoczna, zespółrozsia. nego krzepnięcia wewnątrznaczy niowego. U dorosłej osoby nieuczulonej zgon możenastąpić po jednoczesnym użądlenil przez 200-1000 owadów (-50 u małych dzieci). 5) nietypowa (np. choroba posurowicza, zapalenie naczyń, zespółGuillaina i Barrógo) - występuje bardzo ruadko i jej związek z użądleniem podaje się w w4tpliwość' Pierwsze objawy reakcji anafilaktycznej pojawiaj4 się najczęściejjużw ciągu paru minut po użądleniu i ustępują catkowicie w ciągu następnych kilku godzin. Rzadko występuje dwufazowy przebieg reakcji alergicznej, z ponownym wystąpieniem objawów po wolnym od ob. jawów okresie trwającym od kilku godzin do kilku dni. Szczególnie ciężkie reakcje anafilaktyczne występują u osób z mastocytozą. !tl!ep'raryldłowośc!y_b.adąn!aq[p-9mocni.ęyęh 1) dodatni wynik testów skórnych (punktowegolub śród. skórnego) 2) dodatni wynik oznaczenia swoistych IgE w surowicy

ElTó''ożŃAN|. Rozpoznanie opiera się na danych z wywiadu i potwierdzeniu uczulenia w badaniach pomocniczvch. iostęp_qyq4le diag'ry.1y111 Wywiad powinien obejmowaćnastępujące inform acje: 1) liczba uż4dleń 2) okolica ciała,gdzie nastąpiłoużądlenie 3) obecnościi:,qdławmiejscu użądlenia 4) okolicznościi otoczenie' w którym doszłodo użądlenia 5) zachowanie pacjenta bezpośrednioprzed użądleniem 6) czas,jaki upłyn4łod użądleniado wystąpienia objawów 7) rcdzaj i nasilenie objawów

1862

-.-

8) zastosowaneleczenie i reakcje po nich. 9) użądleniaw przeszłości Szybkie wystąpienie objawów po użądleniu zwykle pozwala rozpoznać alergię na jad owada. Identyfikacja owada często nie jest możIiwa,ponieważchory mógł go nte zallwazyĆalbo nie potrafi go tozpoznaĆ. W celu potwierdzenia uczulenia wykonuje się testy skórne (rozdz.VIII.B'2) _ najpierw punktowe,aw tazie ujemnego wyniku _ śródskórne,które sąznacznie czuI. sze' W przypadku ujemnego wyniku testów śródskórnych, ajednocześniemocnegopodejrzeniauczulenia na jad owada, testy należy powtótzyć lub oznaczyć swoiste IgE w surowicy. Nie zaleca się rutynowego ofr'a. czenia swoistych IgG, natomiast może ono potwierdzić podejrzenie co do gatunku owada, który wywo. łałreakcję. U wszystkich chorych z cięż,kąreakcjąanafilaktyczną nalezy oznaczyć w surowicy stężenie a-ttyptazy w celu wykluczenia mastocytozy (rozdz. VI.G.6). Nie należy wykonywać w celach diagnostycznych prób prowokacyjnych z zywym owadem. Rozpozn9nie różnicowe W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić inne przyczyny reakcji anafilaktycz nej (rozdz.VIII.D). objawy ogólne po ugryzieni! przez owady (np. pluskwiaki, muchy lub mrówki [z wyjątkiem niektórych gatunków mrówek w Ameryce Północnej i Południowej oraz w Australii]) zdarzają się wyjątkowo rzadko i nie jest pewne czy są reakcjami alergicznymi.

' łu'icłi'Ń.!-i_"

ie bezpoś red1!qpo-użąd.|ę1 P.o'9!ępgyvan !q

W przypadku użądlenia przez pszczołęnalezy niezwłocznie usunąć żądto' Zwyczajne (niealergiczne)reakcje miejscowepo użąd. leniu owadów zwykle nie wymagają leczenia. W leczeniu dużych reakcji miejscowych można stosowaćzimne okłady (zmniejszająból i obrzęk), leki przeciwhistami. nowep.o. Iub GKS miejscowo (zmniejszająból i świ4d)' a w wyjątkowych przypadkach, pt:zy batdzo rozlegŁym lub długo się utrzymującym obrzęku, także GKS p.o. (np' prednizon 50 mg/d przez klIka dni). Duża reakcja miejscowaw obrębiejamy ustnej i gardławymaga obserwacji w szpitalu ze względu na ryzyko ostrej niewydolnościoddechowej.Postępowaniew uogólnionej reakcji anafilaktycznej - rozdz. VIII.D.

arcli|ellii u 9.Ęqwów Postępouąni-e PooPq!9wan! Obejmuje: 1) informacje dla pacjenta (najlepiejw formie pisemnej) 2) zapobieganieużądleniom 3) wyposażeniepacjenta w zestaw pierwszej pomocy na wypadek użądlenia 4) leczenie odczulające. 1. Działania zapobiegające użądleniom Zalecenia szczególnie dla osób, które przebyły reakcję anafiakŁyczną po użądleniu ptzez owada:

1) usunięcie gniazd os lub szerszeni ze strychów przez specjalnie przeszkolone osoby 2) nieprzebywanie w okolicy uli (zwłaszczaw okresie wybierania miodu) lub gniazd os 3) niespożywanieposiłków na wolnym powietrzu 4) zachowanie szczególnej ostrożnościw okolicy sadów, miejsc spożywania posiłków na wolnym powietrzu i śmietników, które przyciągaj4 osy i szerszenie 5) niedrażnienie owadów, które na ogół atakują tylko w obronie własnejlub gniazda 6) umieszczenie siatek ochronnych w oknach 7) niechodzenie boso po trawie. Środki odstraszająceowady są nieskuteczne w pTzypadku owadów błonkoskrzydłych. 2. Zestaw pierwszej pomocy osoba, która przebyłareakcję anafilaktyczną po użącllerriu przez owada, powinna mieć stale przy sobie zestaw leków do samodzielnegozastosowaniaw razie ponownego użądlenia: 1) ampułkostrzykawka z adrenaliną do samodzielnego wstrzyknięcia l.m. 2) Iek przeciwhistaminowy do stosowaniap.o. 3) GKSp.o. (np.prednizon 50 mg). Chory powinien otrzymać pisemną informację o sposobie postępowaniaw razie użądlenia. 3. Immunoterapia swoista (ITS) alergii na jady owadów Jedyny skuteczny sposób leczenia plzyczynowego i zabezpieczenia przed reakcj4 anafilaktyczn4 po ponownym użądleniu. Wskazania: 1) przebycie uogóInionej reakcji anafilaktycznej z objawami ze strony układu oddechowegolub układu krązenia oraz obecnośćswoistych IgE przeciwko jadowi owada potwierdzona dodatnim wynikiem testów skórnych lub oznaczeniem w surowicy 2) uogólniona reakcja anafilaktyczna z umiarkowanymi objawami (np' sama pokrzywka, rumień lub świąd skóry) oraz obecnośćswoistych IgE przeciwko jadowi owada potwierdzona dodatnim wynikiem testów skórnych lub oznaczeniem w surowicy u chorych obciążonych dużym ryzykiem ponownego użądlenia lub ciężkiej reakcji anafilaktycznej ptzy ponownym użądleniu (p. wyżej), a także u chorych ze znacznie obniżoną jakością ilyciaw związku z alergią na jad owada. Nie ma wskazań do ITS w następującychprzypadkach: 1) ujemne wyniki testów skórnych i oznaczenia swoistych IgE w surowicy 2) zwyczajna lub duża reakcja miejscowa bez uogólnionych objawów, niezależnie od wyniku badań wykrywających swoiste IgE 3) reakcja toksyczna lub nietypowa, niezaIeżnie od wyniku badań wykrywających swoiste IgE. Nie należy tozpoczynać ITS w okresie ciąży, ale można kontynuować dobrze tolerowaną ITS rozpoczę. tą wcześniej. Jeżeli pacjent przyjmuje B-bloker lub inhibitor ACE, to przed rozpoczęciem ITS należy rozwazyć zamtanę tych leków na alternatywne (jeślito możliwe). Podczas ITS pacjent powinien unikać wykonywania czynnościzwiększających ryzyko użądlenia (p. wyżej)'

1863

r

A|ergia najadyowadów zanim osiągnie się dawkę podtrzymującą szczepionki alergenowej. Wybór szczepionki alergenowej za|eżyod': 1) identyfikacji owada 2) reaktywności krzyżowej między jadami a) jady pszczół'i trzmieli wykazują dużąreaktywność krzyitową i u większości osób do immunoterapii można stosowaćjad pszczoty (z wyjątkiem osób za. wodowo narażonych na użądlenia trzmieli [ogrodnicyl) b) jady tóżnych gatunków Vespidae wykazują znaczną reaktywność ktzyżową - ponieważ w Europie Srodkowej za większośćreakcji odpowiada alergia na jad osy, zwykle wystarczy stosowanie jej jadu do immunoterapii c) większośćchorych, u których wystąpiła reakcja po użądleniu przez szetszenia, była uczulona przez użądlenie osy, dlatego do immunoterapii osób użądlonych przez szerszenia można stosowaćjad osy d) reaktywność krzyżtowa pomiędzy rodzinami Apidae i Vespidae jest niewielka i zwykle ograniczona do alergenów hialuronidazy; test hamowania RAST pozwala odróżnić reakcję ktzyż,ową od ,,prawdziwej'' alergiijednocześnienajady pszczołyi osy. Schematy ITS. Liczne schematy ITS różnią się między sobą przede wszystkim czasem niezbędnym do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej 100 pg jadu (od 3,5 h w ITS bardzo szybkiej, do kilkunastu tygodni). okres pomiędzy wstrzyknięciami kolejnych dawek podtrzymujących wynosi 4 tygodnie. objawy niepożądane. Uogólnione objawy niepożądane występująu -20vo chorych (27owstrzyknięćw fazie zwiększania dawki alergenu i 0,5vo wstrzyknięć dawek podtrzymujących), ale tylko l/s wymaga leczenia. objawy niepożądane występują częściejpodczas ITS jadem pszczoły, Częstośći nasilenie objawów niepożądanych jest największe w schematach,w których czas niezbęd. ny do osiągnięcia dawki podtrzymującej jest krótszy niż 2 dni. W celu zmniejszenia częstościi nasilenia dużych reakcji miejscowych i łagodnych reakcji uogólnionych (np. pokrzywki lub obrzęku naczynioruchowego) można stosowaćlek przeciwhistaminowyp.o. od 2. dnia przed wstrzyknięciem do chwili, kiedy pacjent będzie dobrze tolerował >3 kolejne wstrzyknięcia dawki podtrzymującej. Skutecznośó. Szacuje się, że podczas immunoterapii przy ponownym użądleniuobjawy występująu <107ouczulonych najad osy itt -207o uczulonych najad pszczoty. Czas stosowania ITS. Jeżeli nie wykrywa się swoistych IgE ani za pomocą testów skórnych ani in uitro, ITS można zakończyć po 3 latach. Tylko w przypadku jednocześnieujemnych wyników testu śródskórnegopo podaniu jadu w stężeniu 1 pglml i oznaczeń swoistych IgE w surowicy można z dużym prawdopodobieństwem stwierdzić uzyskanie tolerancji na alergen, ale sytuację taką obserwuje się stosunkowo rzadko. Po odczulaniu przez -5 lat wyniki testów skórnych pozostają dodatnie u 15vo chorych, niemniej jednak pomimo zakończenia ITS tylko u l0_15vo z nich występuj4 objawy po ponow. nym użądleniu, zwykle mniej nasilone. ITS przez >5 lat albo przewlekłą należy rozważyć u osób: 1864

1) obciążonych dużym ryzykiem ciężkiej uogólnionej reakcji anafllaktycznej (np. podeszty wiek, ciężka reakcja uogólniona w wywiadzie, zwiększone wyjściowe stężenie fuyptazy w osoczu lub mastocytoza,koniecz. nośćstosowania B-blokera) 2) u których wystąpiła uogóIniona reakcja anafilaktyczna w trakcie ITS 3) które są bardzo narażonena użądlenia (np. pszczelarze i czł'onkowieich rodzin).

choroby alergiczne f

Zasadyimmunoterapii swoistej Bar b ar Rog a al a

ang. allergen (specific)imrnunotherapy Ryshistoryczny próby 191.l_ pierwsze immunoterapii nieżytu a|ergicznego nosa (Noon i Freeman) Immunoterapia swoista (ITS, syn. immunoterapia alergenowa' odczulanie) jest metodą leczniczą polegając4 na wielokrotnym podawaniu stopniowo zwiększanych dawek szczepionki alergenowej w celu wywołania tolerancji immunologicznej i złagodzenia objawów związanych z naturalną ekspozycją na alergen(y). Wstrzyknięcie s.c. dużej dawki alergenu wywołuje aktywację i różnicowanie się limfocytów T na kilka podtypów komórek regulatorowych: 1) CD4+CD25+, CD4+ z ekspresją czynnika transkrypryjnego FoxP3, 2) wytwaruających TGF-B (ThS) lub 3) wydzielających IL-10 (Tr1). Liczba regulatorowych limfocytów T jest istotnym czynnikiem warunkującym tolerancję alergenu i prawid. łowąodpowiedźimmunologicznąu osób zdrowych i podczas ITS. Regulatorowe limfocyty T zmniejszają proliferację i produkcję cytokin przez limfocyty Th1 i Th2, modyfikują funkcję komórek prezentujących antygen (APC)' a także swoiściehamują produkcję IgE i odpowiedź immunologiczną za|eżnąod tej klasy przeciwciał oraz zapoczątkowują syntezę IgG1, IgG4 i IgA. Duże stężeniealergenu podczas ITS sprawia, żeIgE łączy się również z receptorem o niskim powinowa. ctwie (Fc,RII), co hamuje lgB-za|eżne reakcje a|etgicz. ne. Kompleksy alergenów z IgG odgrywają ro1ę w po. wstawaniu APC indukujących tolerancję immunologiczną, wpływając na aktywację i różnicowanie się limfocytów T. Innym, mniej poznanym mechanizmem możebyć nieza|eiLny od przeciwciał wpływ alergenu na APC poptzez receptory Toll-podobne uczestniczące w rozpozna. waniu drobnoustrojów przez nieswoiste mechanizmy od. porności. Mechanizmy ITS podskórnej i podjęzykowej się róż. nią. Dane dotyczące ITS podjęzykowej są bardzo ograniczone _ uważa się, że pewną rolę w indukcji tolerancji alergenów mogą odgrywać komórki dendrytyczne w bło. nie śluzowejjamy ustnej produkujące IL-10 i TGF-B.

Efektem tych zjawisk jest zmniejszenie aktywności komórek efektorowych, ograniczenie zapalenia i klinicz. na poprawa stanu pacjentów. Stężenie alergenowoswoistych IgE, wzrost miana przeciwciała blokującego klasy IgG ani inne wskaźniki odpowiedzi immunologicznej nie wykazują związku zk|iniczną skutecznościąITS i nie pozwalają monitorować ani przewidzieć efektu leczenia.

WSKAZANIA 1) ITS na|eizy rozważyć u chorych na alergiczny niezyt nosa, alergiczne zapa|enie spojówek lub astmę alergicznq, jeżeli dodatnie wyniki testów w kierunku swoistych przeciwciał IgE (testy skórne ]ub oznacze. nie w surowicy) potwierdzają sprawczą rolę określonego alergenu 2) ITS naIeży koniecznie tozważyć u osób z a|ergią na jady owadów błonkoskrzydłych- rozdz. VIII.K. 3) Wskazaniem do ITS podjęzykowejjest alergiczny IgEza|einy nieżyt nosa u chorych uczulonych na alergeny wziewne z ciężlkąreakcją ogólnoustrojową w wywiadzie lub nieakceptujących ITS podskórnej' ITS nie powinno się stosowaću chorych z ujemnymi wynikami testów w kierunku swoistych przeciwciał IgE ani u chorych z dodatnimi wynikami tych testów, jeśli nie korelują one z objawami klinicznymi lub narażeniem na dany alergen. W badaniach klinicznych wykazano skutecznośćITS podskórnej u osób z a|ergiąna: 1) pyłki traw, drzew lub chwastów 2) zarodniki gtzybów pleśniowych z rodzin Alternaria i Cladosporium 3) roztocze kurzu domowego lub magazynowe 4) karaluchy 5) alergeny kota. ITS jest skuteczniejsza u chorych uczulonych na alergeny sezonowe w porównaniu z alergenami całorocznymi i w przypadku odczulania na jeden alergen lub małą liczbę alergenów (im mniej różnych alergenów w szczepionce, tym większa skutecznośćITS). ITS cał'otoezna wydaje się skuteczniejsza od ITS przedsezonowej. U chorych na alergiczny nieżyt nosa ITS zmniejsza nasilenie objawów i zużycie leków, a także nasilenie ob. jawów ze strony spojówek u chorych ze wspótistnieją-

1865

f

Zasady immunoterapii swoistei cym alergicznym zapaleniem spojówek. U dzieci z ANN rozpoczęcie ITS niezwłocznie po rozpoznaniu alergii zmniejsza ryzyko rozwoju astmy i zapobiega rozwojowi uczulenia na inne alergeny. U chorych na astmę alergiczną ITS zmniejsza nasilenie objawów i nadreaktywnośćoskrzeli otaz zapottzebowanie na leki. ITS podjęzykowazmniejsza objawy alergicznego nieżytu nosa, ale nie wiadomo czy jest równie skuteczna jak ITS podskórna. Nadal nie udowodnionotakżejej od. Iegłejskuteczności. ITS jest nieskuteczna w leczeniu nadwrażliwościpokarmowej, pokrzywki przewlekłej i obrzęku naczynioruchowego.SkutecznośćITS w atopowym zapaleniu skóry jest niepewna i nie zaleca się jej stosowania.

Łtl

ZECIWWSKAZANIA

1) 2) 3) 4)

choroby autoimmunologiczne niedobory odporności nowotwory złośliwe ostre zakażenie lub zaostrzenie zakażenia przew]ektego 5) ciężkie zabutzenia psychiczne 6) zwiększone tyzyko powikłań w razie reakcji ogóInoustrojowej (np. przeciwwskazanie do stosowania adrenaliny) 7) trudnośćwe współpracy lub nieprzestrzeganie zaleceń ptzez chorego 8) koniecznośćprzewlekłegostosowania B-blokera 9) ciężkalub Źle kontrolowana astma 10) wiek <5 lat Il) ciąża (rozpoczynanie ITS; można kontynuować podawanie dawek podtrzymujących) ZASADY

PROWADZENIA

ITS

Algorytm kwalifikacji pacjentów i prowadzenia ITS _ ryc. VIII.L-1. KwaIifikacjapacjentóu|Z chorymi, u których istnieją wskazania i nie ma przeciwwskazań do ITS, nil,ezy ocenić i przedyskutować możIiwości,korzyści,ryzyko i koszt związane z ITS, w porów. naniu z leczeniem farmakologicznym i ograniczeniem ekspozycji na alergen. Chory powinien wiedzieć, że ITS jest jedynym leczeniem' które może zmienić naturalny przebieg choroby,zmniejsza objawy alergicznegonieżytu nosa i zapalenia spojówek oraz rrrożezapobiec rozwojowi astmy u osób z ANN. Chory powintentez wiedzieć,żeIeczenie trwa >3 lata, wiąże się z koniecznościąsumiennego przestrzegania zaleceń oraz możIiwością wystąpienia objawów niepożądanych, w tym także ogólnoustrojowej reakcji anafilaktycznej. Przed tozpoczęciem ITS należy uzyskać świadomązgodę chorego na leczenie. Wybór szczepionkiaIerg9!9L 1. Rodzaje szczepionek W Polsce i w innych krajach europejskich do ITS podskórnej wykorzystuje się niemal wyłącznie szczepionki 18 6 6

typu dćpót produkowane komercyjnie. Powolne uwalnianie alergenu zwiększa bezpieczefistwo leczenia i pozwaIa wydłużyćokres pomiędzy kolejnymi wstrzyknięciami. Dostępne sq także wyciągi zmodyfikowanych chemicznie alergenów (tzw. alergoidy), charakteryzujące się znacznie mniejszą zdolnościądo aktywacji komórek efektorowych w mechanizmie IgE -za|eżnym,zwiększające bezpieczeństwo leczenia. Wodne wyciągi alergenowe są mniej bezpleczne, w Europie ich się nie stosuje. Alergeny zawatte w szczepionkach s4 powoli niszczo. ne przez errzymy proteolityczne, dlatego nalezy je przechowywać w temperaturze 4oC w celu spowolnienia utraty siły działania. W ITS podjęzykowejstosuje się wyciągi alergenowe w r oztw or ze zaw ier ającym glicerol. 2. Wybór alergenów Przy wyborze alergenów do ITS naIeżyuwzględnić: 1) dokładny wywiad dotyczący objawów, potencjalne narażenie środowiskowei jego związek z dodatnimi wynikami testów wykrywających swoiste IgE (skórnych i oznaczeń w surowicy), aby możliwie zwiększyć prawdopodobieństwoskutecznościITS 2) koniecznośćograniczenia liczby alergenów w szczepionce w celu uzyskania optymalnych dawek terapeutycznych każdegoz klinicznie istotnych składników. Szcze. pionka powinna zawieraćtylko alergeny odpowiedzialne za objavty chorobowe i nie więcej niż 4 alergeny. 3) występowanie reakcji ktzyzowych na alergeny (np. traw, drzeq chwastów i toztoczy) 4) aktywnośćproteolityczną alergenów. Nie można mie. szać alergenów toztoczy, gtzybów pleśniowychlub karaluchów, natomiast można mieszać alergeny o małej aktywności proteolitycznej (pyłki traw, drzew, chwa. stów, alergeny psa lub kota). Nie za]eca się stosowania szczepionek zawierających alergeny sezonowei całoroczne.

ITS Schematy Stosowanie szczepionki alergenowej rozpoczyna się od dawki początkoweji stopniowoją zwiększa aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej,którą następnie podaje się w regularnych odstępach czasu. Producenci podają zaIecaną dawkę początkow4, schemat zwiększania dawki i dawkę podtrzymującą każdej szczepionki. W praktyce przyjmuje się, że dawka podtrzymującajest największą dawką za|ecanąprzez producenta, a jeże|iprzy mniejszej dawce wyst4pią objawy niepożqdane,to największąto|erowan4 przez pacjenta. 1. ITs podskórna przedsezonowa Stosowana u chorych uczulonych na alergeny sezonowe (np. pytki roślin).Leczenie tozpoczyna się kilka miesię. cy ptzed sezonem' tak aby dawkę maksymalną osiągnąć przed okresem pylenia, po czym przetywa się odczula. nie. W kolejnych latach powtarza się leczenie wedługta. kiego samego schematu. 2. ITS podskórna całoroczna Stosowana u chorych uczulonych na alergeny całotocz. ne lub sezonowe.W przypadku uczulenia na alergeny całoroczne ITS można rozpoczynać o dowolnej porze roku, a na alergeny sezonowe - w takim czasie, aby dawkę pod-

choroby alergiczne !f,

_ aIergiczny nieżyt nosa _ alergiczne zapaIenie spojówek - astma _ a|ergia najadyowadów

swoiste |gEobecne i kore|ujq z objawami klinicznymi i ekspozycjq na danya|ergen?

_ wyk|uczyć przeciwwskazania do |TS(p.tekst) _ uzyskać (p.tekst) świadomq zgodępacjenta

ustaIić - skladalergenowy szczepionk _ dawkępoczQtkowq i schemat|TS

rozwazyĆ - zmianę dawki lubschematu - korzyści i ryzyko kontynuowania ITS - zaprzestanie ITS

_ kontynuować |T5przez3_5 lat _ oceniać podczas wizytkontrolnych co 6_12mies objawy zużycie Ieków k|inicznq odpowiedź na |TS ob.jawy niepożqdane przestrzeganie przezpacjenta zaleceń

pacjentówi prowadzenia Ryc. Vlll.L.l. A|gorytmkwalifikacji (wgwytycznych immunoterapii AAAATi ACAAI,zmodyswoistej fikowane) trzymującą osiągnąć przed okresem naturalnej ekspozycji na alergen (p. niżej). Całoroczna ITS na alergeny Sezonowe'w porównaniu z ITS przedsezonową'jest korzystna, ponieważumożliwia podanie większej dawki łącznejalergenu, stosowanie Szczepionki zawierającej pyłki roślin pylących w różnym okresie iwiąż'e się z mniejszym ryzykiem objawów niepoz4danych(ryzykoreakcjianaf llaktycznej jestnajwiększe podczas zwiększania dawki). Postępowanie takie wyma. ga jednak ścisłego monitorowania objawów i modyfikacji dawki w okresie naturalnej ekspozycji na alergen.

Schematy ITS całorocznej: 1) konwencjonalna - stopniowo zwiększane dawki alergenu podaje się co tydzień 2) przyśpieszona (ang. rush) _ stopniowo zwiększane dawki alergenu podaje się w odstępach od 15-30 min do 24 h aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej; u chorych silnie uczulonych możesię rozwinąć reakcja ogólnoustrojowa, dlatego często stosuje się premedykację z użyciem leków przeciwhistaminowych i gliko. kortykosteroidów (GKS) 3) przyśpieszona zmodyfikowana (ang' rnodified rush) - wstrzyknięcia wykonuje się co 24 h; może być konieczna premedykacja z użyciem leków przeciwhistaminowych i GKS 4) zgrupowana (ang. cluster) - wykonuje się >2 wstrzyknięcia szczepionki podczas jednej wizyty. Niezależnie od stosowanego schematu dawki podtrzymujące podaje się co 4-6 tygodni. Dawkę szczepionki nalezy zmniejszyć: 1) w okresie zaosttzeniaobjawów choroby alergicznej lub zwiększonej ekspozycji na alergeny (np. w ITS catorocznej uczulenia na alergeny sezonowe w okresie pylenia dawkę podtrzymującą zmniejsza się do 25_50vo dawki podtrzymującej stosowanej poza sezonem) 2) jeśliprzerwa między wstrzyknięciami uległazbytniemu wydłużeniu 3) po wystąpieniu ogólnoustrojowej reakcji niepożądanej, dużej reakcji miejscowej (bąbel o średnicy >5 cm u dorosłych i >3 cm u dzieci) lub dużej opóźnionej reakcji miejscowej(średnicaodczynu >8 cm) 4) przy podawaniu kolejnej dawki z nowej serii szczepionki. W wybranych przypadkach (np. ostra infekcja wirusowa) wystarezy przesllnąć termin wstrzyknięcia szczepionki. Po wystąpieniu ogólnoustrojowej reakcji niepożądanej należy tozważyć zakończenie immunoterapii. Nie ma danych z badań' klinicznych, w których oceniano by związek między stopniem zmniejszenia dawki szczepionki lub wydłużenia okresu pomiędzy kolejnymi wstrzyknięciami, a skutecznością i bezpieczeństwem leczenia, dlatego wszelkie decyzje w tej mierze są oparte na wiedzy teoretycznej i doświadczeniuklinicznym lekatza, o tozpoczęciu ITS i stopniowym zwiększaniu dawki alergenu powinien decydowaćlekarz mający odpowiednie doświadczenie.Lekarz podstawowej opieki zdrowotnej możekontynuować immunoterapię i podawać dawki podtrzymujące, ale w stałym porozumieniu z alergologiem. Decyzję o kontynuacji |ub zaprzestaniu ITS na|ezy podjąćpo uptywie 3-5 lat jej stosowania, ponieważ krótsze leczenie wiąże się zktótszym okresem bezobjawowym po zaptzestaniu ITS. ocenę klinicznąpacjenta przeprowadza się przynajmniej co 6-12 miesięcy. Poprawę klinicznąobserwuje się zwykle w ciągu roku po osiągnięciu dawki podtrzymującej;jeślinie ma poprawy po 2|atach,to należy rozważyćzaprzestanie leczenia. Lekarz prowadzący ITS powinien monitorować jej przebieg, odnotowywać objawy choroby' zmiany w leczeniu, objawy niepożądane i ocenę skuteczności|eczeniaptzez chorego.Nie zaleca się rutynowego okresowego wykonywania testów skórnych Iub oznaczania stężeniaprzeciwciał IgE w surowicy.

1867

f

Zasady immunoterapii swoistej JeśIichory w trakcie ITS zmienia lekarza, to nowy lekatzwtaz z pacjentem powinni zdecydować,czy kontynuować ITS tozpoczętąwcześniej,czy tez przygotować nowy schematleczenia. Przy zmianie szczepionki (zmiana serii, producenta, todzaju, sktadu i względnej zawartości poszczegóInych składników mieszanki) iTS nalezy prowadzić bardzo ostrożnie. 3.ITS pofięzykowa Szczepionkę podaje się w kroplach s.l. według schematu zalecanegoprzez producenta.

z.t.q_p!ggyg!'.!4t.ry nki ITS powinno się stosowaćw skojarzeniu z wszystkimi dostępnymi metodami leczenia chorób alergicznych, w celu maksymalnego złagodzenia objawów alergii. Należy do. kładnie odnotować w dokumentacji świadom4zgodę pacjenta na ITS, skład szczepionki i każdejej podanie. Każdorazowo przed wstrzyknięciem szczepionki należy ocenić stan kliniczny chorego oraz charakter i nasilenie ewentua]nych objawów niepożądanychoraz sprawdzić oznakowanie fiolki ze szczepionką (dane chorego' numer serii). Szczepionkę powinna podawać przeszkolona pieIęgniarka lub lekarz w warunkach zapewniających możliwośćszybki ego rozpoznania i leczenia ogóInoustrojowej reakcji anafilaktycznej. Prowadzący ITS muszą umieć postępowaćw tazie wstrząsu anaf7laktycznego oraz dysponowaćpotrzebnym sprzętemi lekami (rozdz' VIII.D). Szczepionkę wstrzykuje się głębokos.c. w tylną powierzchnię ramienia w środkowej1/ajego długości, mniej więcej na granicy mięśnianaramiennego i trójgłowego. Trzeba się koniecznie upewnić, żekoniec igły nie znajduje się w naczyniu krwionoŚnym, ponieważpodanie alergenu dożylnie może wywołać ogóInoustrojow4reakcję anafilaktyczną. INTERAKCJE 1) stosowanie leków przeciwhistaminowych, GKS lub stabilizujących błonę komórkową mastocytów może zwiększać tolerancję alergenu, dlatego po ich od. stawieniu dotychczasową dawkę szczepionki trzeba zmniejszyĆ 2) stosowanieleków hipotensyjnych,zwŁaszczainhibito. rów ACE, moze wzmocnić wazodylatacyjne działanie histaminy uwolnionej po podaniu zbyt dużej dawki alergenu 3) nie należy stosować ]eków immunosupresyjnych i szczepionek swoistych; jeśli szczepienie ochronne jest konieczne, na\eżyje wykonać nie wcześniejniż tydzień'po podaniu szczepionki.

Dz|^ŁANIA NIEP0z

DANE

Wstrzyknięcie alergenu s.c. może wywołać: 1) reakcję miejscową - obrzęk, zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, bóI i świąd. Zwykle nie wymaga specjalnego postępowani a, z wyjątkiem r ozważ,enia zmniej szenia dawki alergenu.

1868

2) reakcję ogólnoustrojowq a) lekką lub umiarkowaną - nieżyt nosa, pokrzywkę lub obrzęk naczynioruchowy' nasilenie astmy. Występuje u -lla chorych (-2,5vo wstrzyknięć). Połowa z nich występuję w ciągu pierwszych 30 min, a prawie wszystkie w ciągu 24 h po wstrzyknięciu. Leczenie jest takie samo jak w ostrej fazie wymienionych chorób. b) zagrazającą życiu - obrzęk krtani, ciężki napad astmy niereagujący na leczenie lub wstrząs anafilaktyczny. W prawidtowo stosowanej ITS zdarzają się u -0,8vo chorych (-113000 wstrzyknięć) i prawie wszystkie występują w ciągu pierwszych 30 min po wstrzyknięciu. Leczenie _ tozdz. VIII.D' Czynniki ryzyka wystąpienia reakcji ogólnoustrojowej: 1) btąd w dawkowaniu szczepionki - zbyt duża dawka alergenu lub zbyt dtugi albo krótki okres pomiędzy wstrzyknięciami 2) stosowanie przyśpieszonegoschematu ITS - w okresie zwiększania dawki alergenu 3) wstrzyknięcie szczepionki z nowego opakowania 4) ciężkie uczulenie (dużestężenie swoistej IgE w surowicy) 5) rodzaj alergenu _ częściej podczas odczulania na pyłki traw 6) cięika lub ź]ekontrolowana astma. W celu zmniejszenia ryzyka powiktań ewentualnej ogólnoustrojowej reakcji anafilaktycznej, chory powinien pozostać w gabinecie lekarskim ptzez >20 mlnut po wstrzyknięciu alergenu. Przyjmowanie ptzez chorego B-blokera nie zwiększa tyzyka wystąpienia reakcji anafilaktycznej, ale utrudnia jej leczenie w tazie wystąpienia. Podobnie u chorych w starszym wieku przyjmowane leki i choroby współistniejące mogą zwiększać ryzyko związane z ewentualną reakcja anaf1|aktyczną.Stosowanie leków przeciwhistaminowych lub GKS może masko. wać wczesne objawy reakcji ogólnoustrojowej' dlatego ich rutynowe stosowanie w premedykacji przed wstrzyknięciami szczepionki w schemacie konwencjonalnym (w odróżnieniu od schematów przyśpieszonych)nie jest wskazane. SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Ciąża Nie należy tozpoczynać immunoterap1i w ciąży, a|e można kontynuować podawanie podtrzymujących dawek szczeDionki.

atergrczne choroby d

Piśmiennictw Wybrane obcojęryczne podręczniki chorób alergicznych

groupon Torres M.J.,Blanca l. i wsp.,ENDAandEAACI interest M.,Fernandez to betadrughypersensitivity: Diagnosis of immediate allergicreactions lactam antibiotics. Allergy, 2003;58:961-972

A d k i n d o nN . F . ,B u s s eW . W . ,B o c h n e 8r . S . ,r e d . :l \ 4 i d d l e t o nA'lsl e r g y :p r i n c i p l e s . y d .6 . 5 t .L o u i s M a n d p r a c t i c eW , o s b y ,2 0 0 4

G. A|ergiczny nieżyt nosa

R o s e8 . D . ,r e d . :U p T o D a t eW. a l t h a mM , A, UpToDate,2006

Wytyczne oraz wybrane ańykuty przeglądowe A. Alergiaijej patofizjologia U m e t s uD . T .R: e v i s i ntgh ei m m u n o l o g i ctahle o r i eos f a s t h m aa n da l l e r g yL. a n c e t , 2005:365:142-149 B o c h n eBr . S . ,B u s s eW . W . A : l l e r g ya n d a s t h m aJ.. A l l e r g yC l i n .l m m u n o l .2,0 0 5 ; 115 : 9 5 3 - 9 5 9

C. K|asyfikacjachorób a|ergicznych J o h a n s s oSn. G . ,B i e b e rT . ,D a h lR . i w s p . :R e v i s e dn o m e n c l a t u froer a l l e r g yf o r global use: reportof the Nomenclature ReviewCommitteeof the World A l l e r g y0 r g a n i z a t i o nO,c t o b e 2r 0 0 3 .J . A l l e r g yC l i n .l m m u n o l .2,0 0 4 ;l l 3 : 832-836

D' Wstrzqs anafilaktyczny L i e b e r m aPn. ,K e m pS . F .0, p p e n h e i m e riJw . s p . :T h ed i a g n o s iasn dm a n a g e m e n t o f a n a p h y l a x ias n : u p d a t e dp r a c t i c ep a r a m e t eJr . A l l e r g yC l i n .l m m u n o l . , 2 0 0 5 ; 1 1 55:4 8 3 - 5 2 3 S a m p s o nH . A . ,M u n o z - F u r l o nAg. i w s p . :S e c o n ds y m p o s i u m on thedefinition a n d m a n a g e m e notf a n a p h y l a x i ss:u m m a r yr e p o r t- S e c o n dN a t i o n a l I n s t i t u toef A l l e r g ya n d I n f e c t i o uDs i s e a s e / F o oAdl l e r g ya n d A n a p h y l a x i s NetworkSymposium. J AllergyClin.lmmunol.,2006;117:391-397

E. Nadwraż|iwość na |eki JointTaskForceonPractice Parameters, representing theAmerican Academy of A l l e r g yA, s t h m aa n d l m m u n o l o gtyh, eA m e r i c a n C o l l e g eo f A l l e r g yA, s t h m a a n dIm m u n o l o g ayn, dt h eJ o i n tC o u n cIio f A l l e r g yA, s t h m aa n dl m m un o l o g y : Diseasemanagement of drug hypersensitivity. A practiceparameter. Ann. . e d .P r a k t .2, 0 0 1 ;1 0 : A l l e r g yA s t h m al m m u n o l .1,9 9 9 8; 3 :6 6 7 - 7 0 0( t l u mM 1 7 8 - 1 8 41i 1 : 1 7 6 - 1 8 5 ) M e r t e sP M . , L a x e n a i rM e . C . ,L i e n h a rAt . , W o r k i n gG r o u pf o r t h e S F A R ;A b e r e r W . ,R i n gJ . ,P i c h l eW r . J . ,D e m o l yP , E N D Aa n dt h e E A A C Ii n t e r e sgt r o u po n d r u gh y p e r s e n s i t i v iRt ye:d u c i ntgh e r i s ko f a n a p h y l a xdi su r i n ga n a e s t h e s i a : g u i d e l i n efso r c l i n i c apl r a c t i c eJ . I n v e s tA. l l e r g o lC. l i n .l m m u n o l 2 . ,0 0 5 ;l 5 : 9 1 - 10 1 B r o c k o wK . ,C h r i s t i a n s eCn. , K a n n yG . i w s p . ,E N D Aa n d E A A C Ii n t e r e sgt r o u p o n d r u g h y p e r s e n s i t i v i tl \y4: a n a g e m eonft h y p e r s e n s i t i v irteya c t i o n tso i o d i n a t e cdo n t r a sm t e d i aA . l l e r g y2, 0 0 5 ;6 0 : 1 5 0 - 1 5 8 R o m a n oA . , B l a n c aM . , T o r r e sM . J .i w s p . ,E N D Aa n d E A A C Ii n t e r e sgt r o u po n drug hypersensitivity: Diagnosisof nonimmediatereactionsto p-lactam a n t i b i o t i cA s .l l e r g y2, 0 0 4 ;5 9 : 1 1 5 3 - 1 1 6 0

Bousquet P.B., Khaltaev N.i wsp.:Allergic rhinitis andits J.,VanCauwenberge (tlum. impact Clin.lmmunol.,2001; 108:147-334 on asthma. J. Allergy Med.Prakt.wyd.specj.7/2002) statement VanCauwenberge P.B., Bachert C.,Passalacqua G.i wsp.: Consensus Med. onthetreatment ofallergic rhinitis. Allergy, 2000;55:116-134(tfum. Prakt., 2000;4:83-99i 5:61-80) paperon rhinosinusitis Fokkens W.,LundV.,Bachert C. i wsp.:EAACIposition andnasalpolyps: executive summary. Allergy, 2005;60:583-601(tfum. Med.Prakt., 2006;4:77-103\ H. Alergiczne choroby oczu OnoS.J.,AbelsonM.B.:Allergic conjunctivitis: updateon pathophysiology and prospects forfuture J.Allergy Clin.lmmunol., f005;115:118-122 treatment. |' A|ergiczne choroby skóry Academy of JointTaskForceonPractice Parameters, representing theAmerican Asthma Allergy, Asthma andlmmunology; theAmerican College ofAllergy, andImmunology; Asthma andImmunology: andtheJointCouncilofAllergy, parameter. Thediagnosis of urticaria: a practice Cz.l. andmanagement 2000;85: Acuteurticaria/angioedema. Ann.AllergyAsthmalmmunol., (tfum. 525-531 Med.Prakt., 2001; 4: 109-120) JointTaskForceon Practice representing theAmerican Academy of Parameters, Allergy, ofAllergy, Asthma Asthma andlmmunology; theAmerican College Asthma andImmunology; andtheJointCouncilofAllergy, andImmunology: parameter. Cz.ll. Thediagnosis andmanagement of urticaria: a practice Chronic Ann.Allergy Asthma lmmunol., 2000;85: urticaria/angioedema. 532 544(tfum. N4ed. Prakt.,2001;5:91-123\ Hanifin J.M.,Cooper K.D., HoV.C.i wsp.: Guidelines ofcareioratopic dermatitis. J. Am.Acad.Dermatol., 2004;50:391-404(oprac. Med.Prakt., 2004;6: 71-14) SaaryJ.,Qureshi R.,PaldaV. i wsp.:A systematic reviewof contact dermatitis treatment andprevention. J.Am.Acad.Dermatol., 2005;53:845-855 J' obrzęk naczynioruchowy Agostoni A.,Aygoren-Pursun K.E.i wsp.:Hereditary andacquired E.,Binkley problems proceedings angioedema: ofthethirdC1esterase andprogress: inhibltor .1. Allergy Clin.lmmunol., 2004; deficiency workshop andbeyond. 1 1 4( s u p l . 35)5: 1 - 5 1 3 1 Kaplan A.,Graves M.:Angioedema. J.Am.Acad.Dermatol., 2005; 53:373-388 Bowen T.,Cicardi consensus: M.,Farkas H.i wsp.:Canadian 2003International algorithm for the diagnosis, therapy, and management of hereditary 2004;114:6f9-637 angioedema. J.Allergy Clin.lmmunol.,

1869

Piśmiennictwo

I

K. A|ergia na jady owadów Venom Bi|ÓB.M.'RueffF.,Mosbech H.i wsp.'EAAC||nterest Groupon Insect venomallergy. Allergy, 2005; Hypersensitivity: Diagnosis of hymenoptera (tłum. Med.Prakt.wyd.specj'3/2006) 60:1339_1349 Venom Groupon|nsect Bonifazi F',Jute|M.,Bi|óB.M.i wsp.,theEAACIlnterest venomallergy: Hypersensitivity: Prevention andtreatment of hymenoptera (tłum. practice. guide|ines Med. forc|inica| A|lergy, 2005;60:1459_1470 Pi'akt. wyd.speci.3/2006) L. Zasady immunoterapii

swoistej

K.,Durham 5.R.: Mechanisms ofimmunotherapy. TillS.J., Francis 1,N., Nouri-Aria 1025-1034 J.Allergy Clin.lmmunol., 2004;1'13: '

Ann.Allergy Asthma lmmunol., Potter P.C.: lJpdate onsublingual immunotherapy. 2006;96:(supl. 1):522-525 Asthmaandlmmunology, American Collegeof American Academy of Allergy, Allergenimmunotherapy: a practice Allergy,Asthmaand lmmunology: parameter. Ann.Allergy Asthmalmmunol., 2003;90(supl.1):1-40(oprac. Med.Prakt., 2004;6:95-106)

't870

l uktadu Wybrane choroby

nerwowego

red. Anna Członkowska

podmiotowe ............. iprzedmiotowe A. Objawy

.. 1875

B . B ó | eg | o w y

. . . . . ' . . . ' .1. .8. 8. .9

c . U d a rm ó z g u

. . ' . . . . . ' .1. .9.0. 3

D . P a d a c z k. .a. . . . . . . . . . . . . . E. Otępienie pozapiramidowego ..'.'..'.' F. Choroby układu G . S t w a r d n i e rnoi ez s i a n.e. . . . . . . . . . . . . . . nerwowo-mięśniowego H. Choroby układu l.

U r a z cy z a s z k o w o - m Ó z g.o. .w' .e' . ' ' . . . . . . . .

. . .1 9 1 3 , ' ' ' ' ' ' ' ' . ' ' ' .1 ''9 ''21 ....'... 1931 ...1943 ,'''''''.''1949 . . . . . . . . . .1.9. .6.1

nerwowego Wybrane choroby ukladu

Skroty AchR - receptor acetylocholiny AlDs _ zespół nabytego niedoboru odporności ALS - stwardnienie zanikowe boczne angio-MR _ angiografia metodq rezonansu magnetycznego komputerowej angio-TK _ angiografia metodą tomografii ARD _ agoniści receptorów dopaminowych ASA - kwasacetylosalicylowy AST - aminotransferaza asparaginianowa Alzheimera ChA - choroba ChE - cholinesteraza ChP - choroba Parkinsona CK - kinazakreatynowa COMT - 0-metylotransferaza katecholowa przew|ekła CPH _ napadowa hemikrania CRP _ białko C-reaktywne DBP - ciśnienie tętnicze rozkurczowe DLB _ otępienie Lewy'ego z ciaiami zaburzeń DsM _ kryteria diagnostyczne i statystyczne umysłowych Amerykańskiego ToWarzystwa Psychiatrycznego DWI - technika rezonansu magnetycznego dyfuzyjna EDss - rozszerzona ruchowej ska|aniesprawności EEG - elektroencefalogram EKG - elehrokardiogram EMG - elektromiografia ENG - elektroneurografia EPH - napadowa hemikrania epizodyczna EUSI - European Stroke lnitiative FTLD - otępienie czołowo-skroniowe i Barrćgo GB5 _ zespół Gui||aina pogorszenia GD5 - ska|aocenystanuogÓ|nego GKS - glikokortykosteroidy H|V - |udzki wirusnabytego niedoboru odporności HTLV - ludzkiwirusT-limfotropowy lcHD _ międzynarodowa k|asyfikacja bÓ|ówglowy IFN - interferon l..m._ domięśniowo !NR - międzynarodowy współczynnik znormaIizowany l..v._ dożyInie lVlG _ immunog|obuIina Iudzka do podawania doży|nego j.H. - jednostki Hounsfielda LACS - udarzatokowy LDH - dehydrogenaza mleczanowa LPP - lekiprzeciwpadaczkowe MAO - monoaminooksydaza MAO-B - monoaminooksydaza typuB poznawcze MC! - fagodne zaburzenia MMsE _ krÓtkaskalaocenystanupsychicznego MR - rezonans magnetyczny MsA-c _ zanikwie|oukładowy z przewagq objawÓw móżdżkowvch

MsA.P _ zanikwieloukładowy z przewagq objawów oarkinsonowskich Functional MSFC - Muhiple Sclerosis Composite Institute and NINCDS-ADRDA- National of Neurological Disease Diseases & Alzheimer's and Communicative andStroke Related Disorders Association NMDA - kwasN-metyloasparaginowy NSLPZ - niesteroidowe lekiprzeciwzapalne OB - odczynBiernackiego układnerwowy oUN _ ośrodkowy paCo' _ ciśnienie parcjaIne dwut|enku węg|awe krwitętniczej przedniego unaczynienia PACS _ udarobejmujqcy część obszaru mózgu PET - pozytronowa emisyjna tomografia PMR _ płynmózgowo-rdzeniowy pourazowy(ang.Iiquorrhea posttraumatica) PMR _ płynotok p.o. - doustnie Pocs - udarobejmujący ty|ny(krę9owo-podstawny) obszar unaczynienia mózgu perfuzyjna PWI - technika rezonansu magnetycznego ńPA _ a|tep|aza SBP _ ciśnienie tętnicze skurczowe s.c. _ oodskórnie rozsiane 5M - stwardnienie pojedynczego fotonu SPECT - tomografia emisyjna jednostronny suNcT - krótkotrwały bó|gtowyprzypominający przekrwieniem i tzawieniem neura|gię Z towarzyszqcym spojówek mózgu TACS _ udarobejmujący całyprzedni obszarunaczynienia TlA_ przemijajqcy napadniedokrwienia mózgu TK - tomografia komputerowa tPA - alteolaza USG - ultrasonografia VAS - skalawzrokowo-analogowa WHO - Swiatowa Organizacja Zdrowia

18 7 3

Wybrane ukladu nerwowego choroby

Objawypodmiotowe i przedmiotowe GrazynaZwoIińska

podmiotowe 1.Objawy 1.1.Ból Ból jest nieprzyjemnym doznaniem zmysłowym i emocjonalnym, związanym z tzeczywistym |ub zagtailającym uszkodzeniem tkanek. Podział bólu: 1) ze względu na mechanizm powstawania a) ból fizjologiczny - ostry (np. uktucie) , ptzevtodzony szybko włóknami A-6, ustępuje w chwili ustania dziaŁania bodźca bólowego, ostrzega ptzed' zagt azającym uszkodzeniem

b) ból patologiczny _ przewlekły, przewodzony wolno włóknami C,wiąże się z procesem chorobowym lub zranieniem, powodującymi uszkodzenie tkanek; uwalniające się z uszkodzonych tkanek substancje są źtódłem nowych impulsów bólowych, podtrzymujących uczucie bólu pomimo ustania dziaŁania pierwotnego bodźcabólowego 2) ze wzfl'ęda na miejsce powstawania (tab. IX.A.1-1) a) receptorowy (nocyceptywny) - spowodowany podrażnieniem receptorów bólu b) przewodzeniowy - spowodowanyuszkodzeniem nerwów obwodowych, korzeni nerwowych lub dróg wstępujących w rdzeniu kręgowym przewodzących ból c) ośrodkowy- powstający w ośrodkachmózgu odpowiedzialnych za wrażenie bólu.

Tabe|a|X.A.1.1.K|asyfikacjabólu w za|eżności od miejsca uszkodzenia i nójczęstsze ptzyczyny Rodzajbó|u

Pnyczyny

receptorowy powierzchowny

skóra, błonaś|uzowa, spojÓwka,rogówka

gięboki receptorowy

_ zewnęt!łvv1śLw1|c|9l bó|naczyniowy tęt!]!illlżychż/ mrgrena _ receptory bó|mięśniowy bólowe zlokaIizowane w powięziach, nadmierny wysiłek fizyczny ścięgnach i wokółnaczyńkrwionośnych w mięśniach

przewodzeniowy

zranrenre, oparzente

zapaIenie wieIomięśniowe zawałserca

bó| kostno-stawowy_ torebkistawowe,okostna,stawy

złamania i innechorobykości chorobystawów

bó| narządowy _ otrzewnai inne błonysurowiczepokrywajqce narzqdyWeWnętrzne

jeIit pęcherzamoczowego, chorobypęcherzyka żółciowego, i innvchnarzadów

- uszkodzenie nerwobó| nerwuobwodowego, szIaki bó|owe sq prawidfowe - WystępuiQ bó|neuropatyczny nieprawidłowości anatomiczne Iub czynnościowe sz|aków bó|owych w zakresie obwodowego Iub ośrodkowego uk|adu nerwowego

nerwobó| nerwutrójdzieInego po przebyciu półpaśca nerwobó| (wprzebiegu bolesne neuropatie obwodowe cukrzycy, szpiczaka p|azmocytowego, niedoborÓw witamin) neuropatie z ucisku nerwu|ubkoęenia nerwowego DO UraZaCn

ośrodkowy

_ uszkodzenie bó| korzeniowy korzenia nerwowego

jqdramiażdżystego przepuk|ina nowotlvory W kana|e kręgowym zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa

_ uszkodzenie kauzaIgia nerwuobwodowego zawierajqcego dużo włókien wspó|czuInych

urazy (rozdz. odruchowa dystrofia współczuIna V||'K'2)

fantomowy

przecięcie nerwupodczas amputacji kończyny

w19ó1owy

udarmózguobejmujący wzgórze

korowy

guz mózgu,bliznag|ejowa

1875

f

i przedmiotowe objawypodmiotowe Altodynia to ból pod wpływem bodźca,który zazwyczaj nie wywołuje bólu. Hiperalgezja to odczuwanie bóIu o natężeniu nie. proporcjalnie dużym w stosunku do siły bodźca(taki bodziec wywołuje zwykle ból, ale słabszy). Klasyfikacja bólu w zaleznościod miejsca uszkodzenia - tab. IX.A.1-1. Nie ma obiektywnych metod mierzenia bólu. W praktyce klinicznej natężenie bólu ocenia się na podstawie danych z wywiadu, obejmujących: 1) umiejscowienie i promieniowanie bólu 2) charakter bólu a) pulsuj ący (najczęściejpochodzenia naczyniowego) b) rwący - szybko narastający i krótkotrwały (np. nerwoból nerwu trójdzielnego) Iub narastający i ustępujący (np. rwa kulszowa) c) rozsadzający (czaszkę) - gwałtowny i zwykle poł.qczonyz nudnościami i wymiotami, towarzyszy szybko rozwijającemu się nadciśnieniuśródczaszkowemu (np. w przebiegu krwotoku podpajęczynówkowego) d) piekący, palący _ charakterystyczny dla uszkodzenia układu współczulnego 3) natężeniebólu a) w skali 3-stopniowej:0 -bez bólu, 1 - lekki, 2- silny, 3 - trudny do wytrzymania b) w skali 6-stopniowej:0 - bez bólu, 1 - minimalny, 3 _ średni, 4 - silny, 5 - bardzo silny, 6 - nie do wytrzymania c) w skali wzrokowo-analogowej (ang. uisual analog scale - VAS) - na odcinku np. 10 cm, z zaznaczo' nym na początku brakiem bólu, a na końcu bólem maksymalnym, pacjent wskazuje punkt, który odpowiada natężeniuodczuwanegoprzez niego bóIu d) w skali numerycznej -badany wybieraliczbę odpowiadającą natężeniu jego bólu w skali od 0 (bez bólu) do 100 (maksymalny bóI) 4) występowanie bólu w czasie _ związek z porą dnia, czas trwania (ostry, stały lub napadowy), częstotliwośćepizodów bólu 5) towarzyszące objawy a) somatyczne - nudności,wymioty, wzrost ciśnienia tętniczego, zblednięcie, zaczetwienie b) psychiczne - lęk, depresja 6) rodzaj i liczbę przyjmowanych leków oraz ich wptyw na ból 7) wpływ bólu na aktywnośćzawodow4' społeczn4,rodzinną.

1.2. Parestezje Parestezje to spontaniczne (niezwiązaTle z działaniem b odźca zewnętr znego)nieprawidłowe doznania czuciowe w postaci mrowienia, drętwienia, cierpnięcia, wrażenia przechodzenia prądu przez ciałolub uczucia ciepłabądź zi:mna. Zdarzają się często, ale jeżeli są krótkotrwałe i przemijające - nie wskazują na uszkodzenie układu nerwowego. Za zmianami w ośrodkowym lub obwodo-

wym układzie nerwowym przemawiająparestezje,które nie ustępująi mają określonąlokalizację. od lokalizacji): Ptzyczyny (w zależności naczyń' podczas aury w mipotowa twatzy skurcz 1) grenie, napad padaczkowy częściowyprosty, przemijający napad niedokrwienia mózgu (częstopowodujący takze niedowład połowiczy) 2) cała twarz _ tęilyczka, hiperwentylacja 3) jedna kończyna górna - parestezje w obrębie palców mogą być objawem zespołucieśninadgarstka (uszkodzenie nelwu pośrodkowego),a takż,e uszkodzenia nerwów łokciowego lub promieniowego; napad pa. daczkowy, niedokrwienie półkuli mózgu 4) obie kończyny górne _ neuropatia, stwardnienie rozsiane, jamistośćrdzenia kręgowego 5) tułów - charakterystyczny dla stwardnienia rozsianego objaw Lhermitte'a - uczucie prądu przechodzącego wzdłllżkręgosłupa (samoistny lub wywołany szybkim pochyleniem głowy) 6) kończyny dolne - najczęściejpoczątkowy objaw polineuropatii, także zwyrodnienie sznurów tylnych rdzenia kręgowego,stwardnienie rozsiane, zespół niespokojnych nóg 7) połowicze(kończyny górna i dolna po tej samej stronie) - udar mózgu, napad padaczkowy częściowyprosty.

1.3. Zawroty glowy i zaburzenia równowagi I. Zawroty głowy Rozróżnia się: 1) układowe zawroty glowy @ertigo) _ są złudzeniem kołowego ruchu otoczenia lub własnego ciała, towatzyszą im zwykle nudności lub wymioty, chory jest w stanie precyzyjnie opisaćdolegliwości 2) nieukładowe zawroty gtowy (ang. dizziness) - polegaj4 na złudzeniu niestabilnościpostawy lub chodu, chory nie potrafi dokładnie opisać dolegliwości. Bardzo ważnejest określenieczasu wystąpienia objawów, kolejnościich pojawiania się, ustalenie czynników wyzwalających, nasilających lub ogr aniczających. Naleily także ustalić, czy współistnieją objawy słuchowe (np. szum w uchu, zaburzenia słuchu)lub neurologiczne (np. podwójne widzenie, zaburzenia równowagi, niedowład, parestezj e, zabur zenia mowy). Zawroty głowy i zabutzenia równowagi można podzielić w zależnościodprzyczyn na zespoły: 1) pochodzenia obwodowego - towarzyszą zmianom obejmującym natząd przedsionkowy (kanały półkoli ste, woreczek, łagiewkę) i nerw przedsionkowy (znajdujący się w przewodzie stuchowym wewnętrznym). Przyczyny zespołu obwodowego:uraz ucha wewnętrznego (złamanie piramidy kościskroniowej, wstrząśnienie labiryntu), zapalenie błędnika, zapd'enie częściprzedsionkowejnerwu VIII, nowotwory umiejscowione w obrębie ucha wewnęttznego, zablrzenia krążenia w uchu wewnętrznym w przebiegu skurczu naczyniowego lub zakrzepu w tętnicy słuchowej we.

18 7 6

-

Wybrane choroby uktadunerwowego Tabe|a|X'A.1-2.Różnicowaniezawrotów głowy

o!!9wr t
ze1n9! o!19dkowy

Zespółobwodowy

charakter doIegliwości

postawa niestabiIna wrażenie chwianiasię |ubzapadania, i niepewnychód

ruchukołowego z|udzenie

poczqtek objawów

nagły, napadowy

nasilenie

nagfy stopniowy lub lub mate umiarkowane

duże

przebieg

lubstabilny zmjenny

z czasemcorazslabsze na poczqtku, objawynajsi|niejsze

pojedynczy epizod

może spowodować upadek trwaki|kasekund,

godzin minutdo kiIkudziesięciu utrzymuje sięod kiIkunastu

czastrwaniadoIegliwości

Iata miesiqce,

do kilkutygodni

ruchyglowy

majqniewie|ki wpływna objawy

rysilglgoulawl nie Występujq

zaDurzenra Swra00mosct

d19awt! bó|głowy

moż|iwe

nie Występujq

a7p(fn

rzadko

zaburzenia widzenia

podwójnewidzenie,mroczki,pogorszenie ostrości wzroku, nawetś|eoota

nie Występujq

ośrodkowego objawyuszkodzenia układunerwowego

częstoniedow|adykończyni nerwów czaszkowych

twarzy możejedyniewystqpićobwodowyniedowladmięśni

zaburzenia sluchu

niewystępujq

gtuchota, w uchu niedosłuch, szumw uchu,uczuciepełności

wnętrznej, krwawienia do błędnika. Zespół obwodo. wy występuje takż,ew chorobach ucha wewnętrznego o nieustalonej etiologii, do których na|ezy wodniak labiryntu (choroba Meniere'a), otoskleroza błędnikowa, choroba lokomocyjna i łagodne położeniowezawroty głowy typu obwodowego. 2) pochodzenia ośrodkowego- wywołane są zaburzeniami mózgowych ośrodkówukładu równowagi lub połączeń między nimi; należą do nich: jądra przedsionkowe na dnie komory czwartej, ośrodki w mózdżku, pniu mózgu i w tworze siatkowatym' kora okolicy skroniowo-potylicznej i jądra nerwów okoruchowych. Ptzyczyny zespotu ośrodkowegoIzabLr:tzer'iaktązenia mózgowego' głównie w układzie tętnic kręgowo-podstawnych, a także tętnic szyjnych (przemijające napady niedokrwieni a rnózgu, dokonane niedokrwienie, krwotoki), nowotwory podnamiotowe i nadnamiotowe, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, ropień mózgu, choroby demielinizacyjne (np. stwardnienie rozsiane), padaczka z zawrotarr'i głowy,łagodne położeniowezawroty pochodzenia ośrodkowego. 3) występujące w chorobach układowych i ogólnoustrojowych - choroby wirusowe (grypa, odra, świnka),choroby metaboliczne i hormonalne (cukrzyca, miaźLdźryca, okres menopauzy) otaz zatr1lcia (tlenek węgla, nikotyna, leki). Różnicowanie zawrotów głowy na podstawie danych z wywiadu - tab. IX.A.1-2. Najczęstszepr zyczyny zawrotów: 1) neurologiczne a) stwardnienie rozsiane b) guz tylnej jamy czaszki c) udar pnia mózgu i móżdżku d) uraz mózgu i kręgosłupa szyjnego e) padaczka f) zanlkmóżdżku g) migrena

Tabe|a|X.A.1-3. Przy czyny zaburzeń równowagi od miejsca uszkodzenia w za|eżności Miejsceuszkodzenia

Przyczyny

móżdżek

guz zatrucie alkoholem, lekami rozsiane stwardnienie rdzeniowo-móżdżkowe ataksje

drogiprzewodzqce głębokie czucie

neuropatre kręgowego sznurów ty|nych rdzenia zwyrodnienie mielopatie wiqd rdzenia

układpozapiramidowy chorobaParkinsona parkinsonowskie zespoły

pogorszenie i ostrości słuchu narzqdy s|uchu i wzroku 'THffi z wiekiem

2) laryngologiczne a) łagodne położeniowezawroty głowy b) choroba Meniere'a c) zapalenie btędnika d) wstrząśnieniebłędnika e) guz kąta mostowo-móżdżkowego 2. Zaburrzenia równowagi Powodują uczucie niepewności w czasie chodzenia lub Stania. Równowaga za|eży od' wielu struktur: układu przedsionkowego, dróg nerwowych przewodzących czucie głębokie, mózdzku, narządu wzroku i słuchu. Najczęstsze przyczyny zab1fizeil równowagi - tab. IX.A.1-3.

1877

f

podmiotowe objawy iprzedmiotowe Tabe|a |X.A.2-1. objawy i przyczyny zaburzeń czucia w za|eżnościod miejsca uszkodzenia Miejsceuszkodzenia

Rodzajzaburzeń

Przyczyny

nerwobwodowy (ryc.|X.A.2-'1o i -2 "o)

bó| i parestezje w obszarzezaopatrywanym przezdanynerw,pÓźniejubytki Wszystkich rodzajówczucia

(uraz) mononeuropatie

korzeńnerwowy (ryc,|X'A'2-3.9)

bó| nasi|ajqcy (np.podczas rwa kulszowa|ubramienna(przepuk|ina się wrazze Wzrostem ciśnienia śródczaszkowego krqżka parestezje kasz|u,defekacji), w zakresieunerwieniakorzeniowego, później międzykręgowego) ubytkiWszystkich rodzajówczucia noWoTWorV ostrazapalnapoliradikuloneuropatia demielinizacyjna nasiIone zmianyzwyrodnieniowe kręgoslupa

poprzeczne uszkodzenie rdzeniakręgowego

obustronne zniesienie wszystkich rodzajówczuciaponiżej miejsca uszkodzenia

urcz,guz,zapa|enie Iubniedokrwienie rdzenia kręgowego a|bokrwotokdo rdzenia

polowiczeuszkodzenie rdzeniakręgowego

zaburzenia czuciaponiżejmiejscauszkodzenia: czuciagłębokiego i dotyku po tej samejstronie,czuciabó|ui temperatury po przeciwnej stronie

guz zewnqtrzrdzeniowy

uszkodzenie

rozszczepienne zaburzenia czucia: zniesienie czucia przy ;:l,,lilJ]:;ff.. bó|uitemperatury

śrÓdrdzeniowe

zachowanym czuciugłębokim i częściowo zachowanym czuciudotyku

Waz

jamistość rdzenia pourazowykrwotokśródrdzeniowy zakrzeptętnicyprzedniejrdzenia

sznuryty|nerdzenia kręgowego

zniesienie czuciaglębokiego, ataksjatylnosznurowa, zmniejszenle napięcia mięśni i zniesienie odruchÓwgłębokich

wzgórze

bardzoprzykre,si|ne,napadowe|ubstałebó|epotowycia|a,nieustępujqce udarmózguniedokrwienny |ubkrwotoczny pod wpływem|eków,połowicze zaburzenia czucia,zwlaszczaczucia nowotwory uloźenia

koraptatów ciemieniowych

niemożność ocenysiłyi mlejscadziataniabodźca, upoś|edzenie dermato|eksjiudarmózguniedokrwienny lub krwotoczny (zdo|ności rozpoznania znakówpisanychna skórze),brakzdo|ności nowotwory (rozróżniania dyskryminacji dwóchjednocześnie działajqcych bodŹców), _ niemożność (czy|iwygaszania zjawiskoekstynkcji bodźca odbierania jednegoz wrażeńczuciowych przyjednoczesnym dotykaniudwóch punktówpolożonych w tychsamychmiejscach po obu stronachcia|a), (niemożność astereognozja rozpoznania bez pomocywzrokuprzedmiotów

zwyrodnienie sznurowe(w niedoborze WitaminyB12; _ rozdz.V|.D.4.1) przyczyny wiqd rdzenia(kiłauk|adunerwowego), niekiedy w cukrzycy(,,pseudotabes diabetica,,)

trzymanych w ręce)

1.4. Zaburzenia GzynnośGiruchowych

1.6, Zaburzenia snu

Choruy najczęŚciej podają konkretne sytuacje, podczas których odczuwają osłabienie (niedowład) kończyn czy tułowia. opisują trudności w chodzeniu po schodach' opadanie stóp, niemożnośćczesania się lub trudności w używaniu klucza, noża itp. Mogą się pojawić niekontrolowane ruchy mimowolne. Niedowład mięśni unerwionych przez nerwy czaszkowe powoduje między innymi opadanie powiek, podwójne widzenie, trudności w mówieniu lub połykaniu. Charakterystyczne cechy niedowładu i miejsca uszkodzenia układu nerwowego można ustalić dopiero na podstawie zmian stwierdzonych w badaniu ogólnym i neurologicznym.

1. Bezsennośó (insomnia) oznaczatrudnościw zas}?ianiu, częstebudzenie się w nocy lub zbyt krótki sen (wczesnebudzenie się rano). W ciągu dnia chory nie czuje się dobrze i jest senny. Zabllrzenia mog4 być Sporadycznelub przewlekłe(>1mies.). 2. Nadmierna sennośó (hypersomnia) 1) pierwotna - narkolepsja' bezdech senny 2) objawowa - spowodowana zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym,zabutzeniami rytmu snu i czuwania, pourazowa' w przebiegu otępienia 3. Parasomnie, czyli zabutzenia ptzysenne (parasonlnia) Najczęściejsomnambulizm, lęki nocne' porażenie przy. senne (krótkotrwała utTata zdolnościwykonywania jakichkolwiek ruchów dowolnych w czasie zasypiania lub budzeniasię,częStowspótistniejącaz omamami, zwt'asz. czawrazeniem obecnościinnej osoby; występuje w ptzebiegu narkolepsji, ale zdarza się nierzadko u zdrowych osób).

1.5. Zaburzenia

widzenia

Zabltzenia widzenia powodujące pogorszenie ostrości wzroku lub ślepotęsą szybko zgłaszane ptzez chotych. Ubytki pola widzenia chorzy opisują mniej szczegółowo; najczęściejskarżą się, że widzą niewyraźnie, potrącają przeszkody lub nie fuafiają do drzwi.

18 7 8

J

Wybrane choroby układu nerwowego Tabe|a|X.A.2.2.objawy uszkodzenia ośrodkowegoi obwodowego neuronu ruchowego Objaw

ośrodkowyneuronruchowy

niedowład

najczęściej uogó|niony, dotyczqcy wie|ugrupmięśni

nierzadkoograniczony do jednegomięśnia |ubokreślonej grupymięśni

odruchygtębokie

wyg0rowane

o s l a b i o nleu bz n i e s i o n e

Obwodowy neuronruchowy

k|onusy(np'stopotrząs)

obecne

nieobecne

objawypatologiczne

obecne(objawBabińskiego, objawRossoIimo)

nieobecne

zanikmięśni

nie Występuje; możesię rozwinqć wtórnyzanik (tzn.nieużywania z nieczynności niedowładnych

rozwijasię dość szybko

napięciemięśni

(spastycznie) Wzmożone

odruchyskórnebrzuszne

zniesione

wspofruchypatologiczne

obecne

prawidłowe (wiotkie) Iubosłabione obecne nieobecne

Iubporażonych mięśni)

d rżeniepęczkowe(fascykuIacje) nieobecne

2. Objawy przedmiotowe 2.1. Zaburzenia czucia powierzchniowego, glębokiego i wibracji Mechanizm powstawania: uszkodzenie obwodowych włókien czuciowych, dróg wstępującychw rdzeniu kręgowym, wzgórza|ub korowych ośrodkówczucia w płacieciemieniowym. Zaburzenia mogą dotyczyćjednego lub kilku rodzajów czucia (np.tylko bóIu lub tylko dotyku, albo bóIu i temperatury Ę.). Zniesienie danego rodzaju lub rodzajów czuciamoże być częściowe(niedoczulica) lub całkowite. objawy iptzyczyny zaburzeń czucia w za]eżnościod miejsca uszkodzenia - tab. IX.A.2-1.

2.2. Zaburzenia GzynnośGiruchowych Czynności ruchowe zależą od prawidłowego funkcjonowania narządu ruchu, ośrodkowegoi obwodowego neuronu ruchowego, układu pozapiramidowego' móż,d'żku, tworu siatkowatego, płata czołowego i innych rejonów kory mózgowej. 1. Porażenie (paralysis,plegia), cechującesię całkowitą niemożnościąwykonania ruchu, lub niedowład (paresis), oznaczający ograniczenie zakresu ruchu bądź zmniejszenie siły mięśni.Może być objawem uszkodzenia zarówno ośrodkowego, jak i obwodowegoneuronu ruchowego (różnicowanie - tab. IX.A.2-2). Neuron ruchowy składa się z komórki i jej wypustek. ośrodkowy neuron zaczyna się w korze mózgowej ikończy w rogach przednich rdzenia kręgowego lub jądrach ruchowych nerwów czaszkowych.Neuron obwodowyzaczyna się w rogach przednich rdzenia lub jądrach nerwów czaszkowych i kończy w złączll nerwowo-mięśniowym. 2. Ruchy mimowolne (hyperkinesis) Niezależneod woli chorego i na ogół niemożliwedo opanowania przez niego - są objawem uszkodzenia układu

niekiedy obecne

pozapiramidowego. Najczęstsze postaci ruchów mimowolnych i ich przyczyny - tab. IX.A.2-8. 3. Drżenie (tremor) Przyczynąmozebyć nie tylko uszkodzenie układu pozapiramidowego, a|e także innych struktur układu nerwowego oraz naruądów wewnętrznych lub gruczołów wydzielania wewnętrznego. 1) spoczynkowe (statyczne) - występuje w spoczynku, zanika w czasie ruchu; przyczyny: choroba parkinsona, zespoty parkinsonowskie, choroba Wilsona 2) postawne (posturalne)_ pojawia się po przyjęciu określonejpozycji ciała; ptzyczyny: samoistne' nadczyn. r]ośćtarczycy 3) zamiarowe - pojawia się przy zbliżaniu kończyny do celv; przyczyny: najczęściejstwardnienie rozsiane, choroby rnóżdżku 4) ttzepotanie _ dotyczy głównie rqk i jest grubofaliste; przyczynyi choroba Wilsona, encefalopatia wątrobowa, mocznica 4. Drgawki (conuulsiones) Skurcze mięśni Spowodowane patologicznymi wyładowaniami neuronów; mogą pochodzić z kory mózgowej, ośrodkówpodkorowych lub rdzenia kręgowego.Ptzyczyny: padaczka, zattucia, hipoglikemia. 5. Mioklonie (myoclonus) Krótkotrwałe, szybkie skurcze częścilub całegomięśnia albo grupy mięśni;mogą występować fizjo|ogicznie (w czasie snu' po wysiłku fizycznym). Pruyczyny mioklonii patologicznych: wirusowe zapalenia mózgu, pa. daczka miokloniczn a, zatrucia. 6. Kurcze mięśni (spasmus, crampus) Nagłe, długotrwałei bolesne skurcze mięśni.Niekiedy występują fizjologicznie po dużym wysiłku fizycznym i w czasie ciąży. Ptzyczyny kurczów patologicznych: stwardnienie boczne zanikowe, polineuropatie, zapalenie wielomięśniowe. 7. Ataksja (ataxia; niezborność, bezład) objawia się trudnościamiw ptynnym i dokładnym wy. konywaniu ruchów mimo niewystępowania niedowładu. Przyczyny.. uszkodzenia móżdżku i dróg przewodzących czucie głębokie (sznury tylne rdzenia kręgowego).Cechy różnicuj4ce ataksję móż,dźLkową z tylnosznurową - tab. IX.A.2-4.

1879

Hffi

podmiotowe Objawy i przedmiotowe Tabe|a|X.A.2-3.Najczęstszepostaci ruchów mimowo|nych i ich przyczyny Postać

opis

p|ąsawicze

szybkiei nieregu|arne ruchykończynnak|adajqce się na ruchdowo|ny, chorobaHuntingtona grymasylwarzy p|qsawica mniejsza

dystoniczne

mimowo|ne skurczemięśni powodujqce agonistówi antagonistów, przyjmowanie pozycjicialalub wykonywanie nieprawidtowych

Przyczyny

działanie niepożqdane Ieków(np.Iewodopy)

niezamierzonych ruchów

kręczkarku napadowykurczpowiek (blephalorospasm us\ kurczezawodowe(zwiqzane powtarzanych z wykonywaniem ruchów, np. kurczpisarski, dystoniamuzyków) uwarunkowana genetycznie dystoniauogó|niona dystoniepolekowe

atetotyczne

powoIne, wijąceruchydystaInych części kończyn

mózgoweporażenie dziecięce chorobaWilsona chorobaHuntingtona rzadkiechorobyzwyrodnieniowe mózgu(np' rodzinnachoreoatetoza)

rorsylne

skręcające, powo|neruchyszyiIubtułowia

kręczkarku

baliczne

gwattowneruchykończyn,powodujące ich wyrzucanie |ubskręcanie u d a rm ó z g u

tiki

krótkotrwa|e ruchystereotypowe

chorobatików tiki psychogenne

Wanie rękoma ptzy chodzeniu i in.), pismo choregojest drobne (mikrografid, a chód powolny. Przyczyny: choro. ba Parkinsona, stosowanie neuroleptyków, niekiedy de. Oblawy AtaksjamóźdźkowaAtaksjaty|nosznurowa presja. 11. Akatyzja g|ębokie czucie niezaburzone zaburzone oznacza niemożność spokojnegosiedzenia, chory stale oczop|qs tak nie zmienia pozycję, wstaje, chodzi, porusza kończynami, zaburzeniamowy tak nie ,,nie możeusiedzieć w jednym miejscu''. Przyczyny: zez a b u r z e n ipao s t a w y tak nie społyparkinsonowskie' działanieniepożądaneneurolep. odruchyg|ębokie mogqbyćostabione ostabione |ubzniesione tyków. 12. Astenia przez wyrownante nre tak oznacza uczucie przewlekłego zmęczenia, występuje kontro|ę wzroku w przebiegu miastenii, jest głównym objawem zespotu przewlektego zmęczenia, bywa jednym z pierwszych objawów choroby Parkinsona i stwardnienia|:ocznego za. 8. Adiadochokineza nikowego. o znacz a utr atę zdolnościwykonywania szybkich ruchów tS.Zabrarzenia chodu i postawy (tab. IX.A.2-5) naprzemiennych. Przyczyny: uszkodzenie móżdżku. 9. Zabarzenia napięcia mięśni 1) obniżone - objaw uszkodzenia mięśni,obwodowego neuronu ruchowego lub móżdżku, występuje także 2.3. Zaburzenia świadomości w niektórych chorobach układu pozapiramidowego' pląsawicy np. Stan świadomości warunkują aktywujący układ siatko2) wzmoż,onespastycznie - objaw uszkodzenia ośrodkowaty pnia mózgu i kora mózgowa' Śpiączkę rozpoznaje wego neulonu ruchowego (układu piramidowego); Się na podstawie wyników badania neurologicznego' występujeobjaw scyzorykowy (opór w czasie biernego w którym ocenia się m.in. reakcje badanego na bodźce jest zginaniakończyny największy na początku; ryc. (gtos,dotyk, bó1).Ustalenie stanu świadomości jest nie. IX.A.2-4 0) kiedy bardzo trudne, np. u chorych wykazujących zabu3) wzmożone plastycznie _ towarzyszy niektórym chororzenia mowy lub depresję albo otrzymujących leki zwiotbom układu pozapiramidowego'np. zespołomparkinczaj4ce. sonowskim; występuje objaw rury otowianej (opór Pomiędzy pełną świadomością w czasie biernego zginania kończynyjest taki sam od a całkowitym jej bra. pocz4tku do końca), w przypadku nakładającegosię kiem występuj4 stany częściowozachowanej świadomo. Ści z ograniczoną zdolnościąreagowania nabodźce ze. drżenia spoczynkowegowystępuje objaw ,,kołazębatego" (ryc.IX.A.2-4 g) wnętrzne _ tab. IX.A.2-6. 10. Bezruch (akinesis) i spowolnienie W ocenie stanu świadomościduże znaczenie diaenoruchowe (hypokinesis) styczne i rokownicze mają: odnoszą się do zubożenia czynnościruchowej. Mimika 1) otwieranie oczu twarzy jest uboga (arnimia), nie obserwuje się gestykula2) reakcja słowna cji ani fizjologicznych wspótruchów (takich jak balanso3) reakcja na bodziec bólowy. Tabe|a|X.A.2-4.Różnicowanieataksjimóżdżkowej z ty|nosznurowq

1880

J

nerwowego Wybrane choroby układu Tabela lX.A.2-5. Zaburzenia chodu i postawy Rodzaj zaburzeń

Cechycharakterystyczne

niedowładpołowiczy(chód hemiparetyczny, koszqcy)

postronie górnaprzywiedziona niedow|adu: kończyna w stawiebarkowym i zgięta u0ar w łokciowym, kończyna wzmożone napięcie doInawyprostowana, spastycznie mięśni

Przyczyny

wiotkiniedowład kończyndo|nych

kończynydolnesię uginajq,chód jestpowo|ny, zdarzajqsię upadki,napięciemięśni uszkodzenie rogówprzednich rdzenia iestobniżone KręgoWego

spastycznyniedowładkończyn dolnych

jakbyspętany, rozsiane choryszurastopami i sztywno stawianogi,chodzi napięcie mięśni stwardnienie jestwzmożone (krzyżowanie guz rdzeniakręgowego niekiedy występuje chódnożycowy spastycznie, nóg) stwardnienie bocznezanikowe rdzenia naczyniowe uszkodzenie KręgoWe9o kończynydo|nezgiętew stawach chód niepewny. krokio nierównejdługości, ko|anowych, mocneuderzaniepiętamio pod|oże, chodzeniewymagastałej kontroliwzrokowej

tyInych rdzenia zwyrodnienie sznurów

atakja móżdźkowa ( f i l ml X . A . 2 - 1 D )

podstawie, chwiejny, na poszerzonej z zataczaniem się

stwardnienie rozsiane guz móżdżku tokyczne(alkohol,leki) uszkodzenia ataksie.rdzeniowo-mÓżdżkowe

chód brodzqcy (filmlx.A.2-2{g)

chorywysokopodnosikończynędo|nq,stopazwisapa|camiw dół,w chwi|i oparciastopy o podlożes|ychaćkłapiqcyodgłos

uszkodzenie nerwustrzalkowego neuropatie

chódparkinsonowski

drobne kroki,pochy|ona do przodu sy|wetka, szuranie nogami, częste upadki, brak choroba Parkinsona parkinsonowskie górnymi zespoły baIansowania kończynami

chód kaczkowaty

kotysanie w biodrach, trudności w chodzeniupo schodachi Wstawaniu z krzesła

chód utykajqcy

jednejkońayny,przechy|anie oszczędzanie się na zdrowqstronę

apraksja chodu

chorymoże Wstać, a|eniemoże zapoczqtkować ruchu(mimobrakuniedowladu), guz p|ataczołowego kroki okreszespołów otępiennych chodziz osobqtowarzyszącą, stawiakrÓtkiei niepewne schyłkowy

abazja chodu

niemożność całkowita chodzenia

jw.

czvnnościowe zaburzenia chodu

chód ,,teatra|ny,,z wyginaniem tułowiai krzyżowaniem nóg, nie dochodzijednak do uoadkÓwani urazów

nerwicakonwersyjna

atakjatylnosznurowa

KręgoWego polineuropatia

dystrofie mięśniowe miopatie wrodzonadysplazjastawubiodrowego

rwakulszowa choroby stawubiodrowego skróceniekończyny

Tabe|alX'A.2.6. Zaburzenia świadomości

Tabela lX.A.2-7. Skala Glasgow

Rodzajzaburzeń 0bjawy

Badana

sp|ątanie

chorywydaje sięw pe|niwybudzony, a|e.jego myś|enie i działania i chaotvczne sa niezborne

majaczenie

objawomsp|qtania towarzyszą zaburzenia (przyśpieszenie Wegetatywne czynności serca, drżenie,poceniesię, rozszerzenieŹrenic);występujq omamyi urojenia,hóre mogąwywotywać|ęk

jqdryryTjg5h'*9

nadmierna senność w reakcjina bodźce słownechorysię budzi,udzie|a (letarg) wykonujeruchydowoIne odpowiedziśownej, (osłupienie) stupor chorywybudzasię pod wpływemsi|negobodźca bó|owego,nie odpowiadana poIecenia slowneaIbo zachowanesq ce|owe iego reakcjajestminima|na; ruchyobronne

p|ytka śpiączka

chaotyczne ruchyobronne w odpowiedzi nasilne bodŹce bó|owe

głęboka brakreakcjinawetnasilnebodźce śpiqczka bó|owe

Stopieńzaburzeń

reakcja

Iiczba punktów

otvvieraniespontaniczne oczu

1aąolece1ie

w odpowiedzina bodziecbólowy

2

brakreakcji

1

jestW pełni pacient odpowiedź prawidłowa, zorientowany slowna jest zdezorientowany odpowiada,ale używa niewłaściwych s|ów wydajenieaĘkułowane dźwięki

2

brak reakcji

I

odpowiedź na polecenie rucnowa potrafi umiejscowićbodziecbÓ|owy prawidłowareakc|azgięciowa(wycofanie w odpowiedzina bodziecbó|owy)

(odkorowtnie) ry{rylqly1l"u!99zqieclowa (sztywność reakcja wyprostna odmÓźdżeniowa) brakreakcji

188'l

i przedmiotowe 0bjawypodmiotowe w za|eżności od etio|ogii śpiqczki Tabe|atX.A'2.8.Cechy charakterystyczne Etiologia

Ptzyczyny

Cechycharakterystyczne

naczyniowa

krwotokpodpajęczynówkowy krwotokśródmózgowy

ob'iawyoponowe bó| głowy, wymioty,objawyogniskowe, nag|ypoczątek,

zawałpó|kuIimózgu rozIegiy zawalpniamózgu

objawyogniskowe nagtypoczqtek,

urazowa

uszkodzenie bezpośrednie narastajqcy krwiaknadtwardówkowy

głowy,krwotokz ucha, |ubinneobrażenia stluczenia urazw wywiadzie,ś|ady z nosa wyciekplynumózgowo.rdzeniowego

wzmożone ciśnienie śródczaszkowe

9 U zm o z g u ropieńmózgu krwiakpodtwardówkowy

się stanu się bó| g|owyw wywiadzie,stopniowepogarszanie nasi|ajqcy objawyogniskowe obrzęktarczynerwuwzrokowego, świadomości,

z ap a r n a

zapaIenie opon mózgowo-rdzeniowych

bó| głowyi gorqczkaw wywiadzie,podostryprzebieg,objawyoponowe(rozdz.

z a p a I e n im eózgu

xr.H.2.1) padaczkowe, ruchy jw.orazobjawy napady mózgu, uogólnionego uszkodzenia mimowolne

metaboliczna

hipoglikemia

poceniesię,poszerzone odruchygłębokie, źrenice, drgawki,os|abione nadmierne niekiedyogniskoweubytkineuro|o9iczne objawBabińskiego,

hiperglikemia

oddechKussmaula hiperwentylacja,

moczntca

postępujqca drgawki apatia,zamącenie, drźenie,

wqtroby uszkodzenie

później poprzedzajq pamięci,dezorientacja i senność, zaburzenia śpiqczkę i drżenie pozapiramidowe, mÓżdżkowe pojawiająsię objawypiramidowe, g rubofaliste(asterixis)

padaczkowa

padaczka

drgawki,niekiedy zachowaniaIubświadomości, napadowezaburzenia niedowtadkończyn

niedotlenienie

i oddychania krążenia zatrzymanie

gwattownypoczqtek, Iubsztywność odmóżdżeniowa, odkorowanie napadypadaczkowe mioklonie,

Najczęściejstosuje się skalę Glasgow _ tab. IX.A.2-7. W ocenie bierze się pod uwagę najlepszą odpowiedź. Badanie należy powtatzaćw odstępach czasu, obserwując dynamikę zmian stanu przytomności.Koniecznie należy ocenić szerokośćźrenic,wielkośćSzpal powiekowych oraz ustawienie gatek ocznych i ewentualnie ich ruchy. Najczęstsze przyczyny śpi4czki- tab. IX.A.2-8.

2.4. Atazia, apraksia i agnozja i dyzattria (zat. Afazja (zablrzeniajęzykowe) burzenia motorycznego aspektu mowy mowy) Afazja (w lżejszejpostaci dysfazja) oznacza zaburzenie zdolnościjęzykowych zarówno pod względem tworzenia wypowiedzi, jak i ich rozumienia. W zespole afazji wy' stępują takżle zaburzenia czytania (aleksja) i pisania (agrafia).Ptzyczynązaburzeń jest uszkodzenie struktur mózgu odpowiedzialnych za funkcje językowe, znajdujących się w lewej pótkuli u większościosób praworęcz. nych i leworęcznych. Postaci afazji: 1) ruchowa (motoryczna) _ polega na całkowitej lub częściowej utracie zdolnościwypowiadania treścijęzyko. wych. W lżejszych przypadkach chory buduje proste zdania, ale zniekształca słowa (parafazje), popełnia btędy gramatyczne (agramatyzm), wykazuje skłonnośćdo nieuzasadnionego powtarzania słów (perseweracje).Artykulacja jest nieprecyzyjna, realizowana

z wysiłkiem. Rozumienie mowy na podstawowym po. ziomie jest zachowane. 2) czllciowa (sensoryczna,recepcyjna)_ polega na całkowiutracie zdolnościrozumienia i tworzetej lub częściowej nia treścijęzykowych. W najcięższejpostaci chory nie rozumie nawet prostych, jednoczłonowych poleceń, w lżejszych - nie rozumie jedynie bardziej złożonych, wieloczłonowychwypowiedzi. Artykulacja jest prawidłowa.Chory mówi płynnie, ale zniekształca słowa (zaburzony jest brzmieniowy wzorzec słowa);niekiedy jego mowa możebyć całkowicieniezrozumiała. 3) mieszana (globalna, catkowita) _ oznaczawspółistnie. nie afazji ruchowej i czuciowej 4) nominalna (amnestyczna) _ chory ma największe trudnoŚci z przypominaniem sobie nazw (anomia); pamięta, do czego służydany przedmiot' ale nie potrafi go nazwać; może sobie przypomnieó właściw4 nazwę' np. gdy uzyska podpowiedź 5) przewodzeniowa - nazwa odnosi się do hipotetycznej przyczyny - przerwania poŁączenlamiędzy ośrodkami Wernickego i Broca w następstwie uszkodzenia pęczka łukowategoistoty białej;spontaniczne wypowiedzi chorego Są względnie ztozumiałe, rozumienie może być tylko nieznacznie upośledzone(zwłaszczaw przypadku długich i złożonychwypowiedzi); charakterystyczną cechą tej postaci afazjijest to, żechory ma dużetrudnościw powtórzeniu tego, co usĘszał lub przeczybał. Przyczyny afazji: 1) uszkodzenie lewejpółkuli mózgu w następstwieudaru mózgu (-30vo chorych, któtzy przebyli udar mózgu, ma afazję)

18 8 2

-

ukladunerwowego Wybrane choroby Tabe|a |X'A.2.9. Diagnostyka różnicowa poszczegó|nych postaci afazjia Ruchowa

Czuciowa

Nominalna

Przewodzeniowa

mowaspontaniczna

niepłynna

p|ynna

P!y1a

plynna

nazywanie

za0urz0ne

zaDurzone

zaburzone

zabulzone

rozumienie

prawidłowe

zabunone

prawidlolve

praw!dtowe

powtarzanre

zaburzone

zaburzone

prawidłowe

zaDurzone

a Tłustym w danejpostaciafazji. cechędominujqcq drukiemwyróżniono

Tabe|a |X.A.2-10. Podział dyzartrii (anartrii) ze wzg|ędu na umiejscowienie uszkodzenia i występujqce objawy

Dryartria (ataktyczna) móżdżkowa (filmlX.A.2-3'9)

rzeKomo0puszKowa \)PO)ryL4r

rdl

(filmlX.A.2-41!) (wiotka) opuszkowa (filmlX.A.2-5 !)

LoĘ]i1a{1 5zkodze1ia móżdżek

Cechy

dróg obustronne uszkodzenie (zespól korowo.rdzeniowych

napięciemięśni narządów wzmożone i ograniczenie zakresu artykulacyjnych - mowa zamazana, ruchów artyku|acyjnych głosu nosowa,cicha,zaburzenia

rzekomoopuszkowy)

1!graherystyczne (mowawybuchowa, prozodyczne zaburzenia skandowana lub monotonna, ujednolicony w koordynacji ruchów akcent)i trudności artykulacyjnych

_ powoIna, jqdranerwów |X,X, X|I(zespół obniżone napięciemięśniowe nosowamowaz zaburzeniami ańyku|acji |ubmięśnie opuszkowy) uczestniczqce w artykuIacji

Przyczyny 0UN chorobyzwyrodnieniowe stwardnienie rozsiane guzyi udarymóżdżku z1q! mozd:k9 udar,uraz,guz stwardnienie bocznezanikowe miażdżyca tętnicmózgowych stwardnienie bocznezanikowe(mogqw tej _ chorobieWystępować mieszanezaburzenia i opuszkowy) zespółrzekomoopuszkowy tętnicmózgowych miażdżyca jamistość opuszki miastenia zatruciejademkielbasianym

hipertoniczno-hipokinetyczna uktadpozapiramidowy

i c,ęst.,abu,,.niu chorobaParkinsona skqperuchyanykulacyjne _ mowaspowolniala, głosu niewyraźna zespolyparkinsonowskie

hipotoniczno-hiperkinetyczna układpozapiramidowy

i obniżone napięcie ruchymimowolne _ nieprecyzyjna mięśniowe artykuIacja fonacyjne i zaburzenia

2) guz mózgu 3) uraz 4) choroby zwyrodnieniowe oUN, takie jak otępienie czołowo-skroniowei in. (afazja ma w tym przypadku przebieg postępujący). Diagnostyka różnicowa postaci afazjt _ tab. IX.A.2.9. Dyzartria oznacza częściową(lub całkowitą- anartria) utratę zdolności mówienia wskutek zab1fizenia czynnościaparatu mowy; możebyć spowodowanauszkodzeniem nerwów czaszkowych Ix, X i XII lub ich jąder, układu pozapiramidowego' móżditkll lub mięśniaparatu mowy. Podział dyzartrii (anartrii) ze względu na umiejscowienie uszkodzenia i występująceobjawy- tab. IX.A.2-10. 2. Apraksja Apraksja jest zaburzeniem pozna,wczegoaspektu zŁoiLonej aktywności ruchowej; nie można jej rozpoznawać, jeżeli przyczynązaburzeń ruchowych są uszkodzenia dróg piramidowych, pozapiramidowych lub móżdż,ku,a takze zalub otępienie. Chory z apraksją nie burzenia świadomości potrafi wykonać zł'ożonychzadań ruchowych, takich jak posługiwanie się narzędziami (np. nozyczkami lub śrubokrętem) i gestykulacja (symboliczny język ruchowy), lub wyuczonych wcześniej(przed zachorowaniem) czynności ruchowych (takich jak zdmuchnięcie zapałki, gwizdanie).

p|qsawica, mięśni dystonia,miok|onie uczestniczqcych w artykuIacji

Wybiórcza apraksja występuje rzadko, Przyczyny: ldat, guz iuraz rrrózgu. 3. Agnozja 1) Agnozja wzrokowa oznacza utratę zdolnościrozpoznawania znaczerria złoż,onychbodźców wzrokowych (przedmiotów, sytuacji, rysunków), której nie mozr'a ptzypisać zaburzeniom czynnościnarządu wzroku (np. ani afazji lub niedowidzeniu połowiczemulub śIepocie) otępieniu. Choty z agnozją wzrokową moze rozpoznać przedmiot dotykowo lub na podstawie odbieranych bodźców dźwiękowych,ale nie potrafi zidentyfikować go wzrokowo. Agnozja wzrokowa występuje rzadko; jej ptzyczyną jest uszkodzenie (zwłaszcza obustronne) asocjacyjnej kory wzrokowej. Szczególną postacią jest agnozja twarzy (prozopagnozja),polegającana niezdolności do rozpoznawania wcześniej znanych twarzy; występuje najczęściejw przypadku uszkodzenia okolicy potyliczno-skroniowej prawej pótkuli mózgu, 2) Astereognozja - niezdolnośćrozpoznawania bodźców (np. przedmiotów) za pomocą dotyku (w przypadku uszkodzenia asocjacyjnej kory ciemieniowej lewej półkuli). _ ozrlacza nieuświadamianie sobie 3) Anozognozja przez chorego występującegou niego objawu chorobo. wego (np. niedowładu, afazji, niedowidzenia). Jest to

1883

Ę

i przedmiotowe Objawypodmiotowe rzadki zespółwystępującyu kilku do kilkunastu procent chorych z udarem rnózgu. Może się wiązać z zespołem zaniedbywania jednostronnego (chory nie zwraca uwagi na bodźcelub frzedmioty działaj4celub znajdujące się po jednej stronie, zazwyczaj lewej, bo pr zy czyną jest najczęściejuszkodzenie prawej półkuli mózgu). W przypadku współistnienia anozognozjii za. niedbywania jednostronnego chory może np. zapTzeczać występowaniu u niego niedowładupołowiczego. _ jest jednym z objawów zespołu 4) Autotopagnozja zabutzeń schematu ciała. Chory nie potrafi szczegółowo identyfikować poszczególnych częściciała, zatówno wtasnego,jak i innych osób.

2.5. Zaburzenia pamięci 1. Niepamię Ó (ałnnesia) o znacza niemożnośćprzypomnienia sobie zdarzeń i f ak. tów z okresu przed zachotowaniem (niepamięć wstecz. na) lub zaburzenia zapamiętywania nowych informacji (niepamięćnastępcza).Przyczyny: uraz głowy,zatrucie, zapalenie mózgu, choroby naczyniowe mózgu. 2. otępienie oznacza stopniowe pogarszanie się sprawnościintelek. tualnej, przejawiajqce się dominującymi zaburzeniami pamięci (np. otępienie typu alzheimerowskiego)Iub innych czynnościpoznawczych i behawioralnych, obejmu. jącymi zmiany osobowościi zachowania (np. otępienie czołowe)'Ptzyczyny : choroby neurodegeneracyjne, cho. roby naczyniowe mózgu, uraz mózgu, choroba alkoholowa, choroby metaboliczne. Skale stosowar'e w tozpoznawaniu otępienia: (ang. 1) Krótka skala oceny stanu psychicznego Mini Mental State Exarnination - MMSE) - wynik liczbowy okreśIa ogólny poziom stanu czynności poznawczych badanego. Stanowi sumę punktów uzyskanych w testach oceniających orientację co do czasu i miejsca,zapamiętywanie trzech wytazów, uwagę i Ii. czenie, swobodne odtwarzanie zapamiętanych wyrazów po krótkim odroczeniu, nazywanie dwóch przedmiotów, wykonywanie poleceń słownych,pisanie oraz kopiowanie dwóch przecinających się pięciok4tów. Maksymalny wynik wynosi 30 punktów, wynik <24 punktów sugeruje proces otępienny i wskazuje na koniecznośćdalszej diagnostyki w celu weryfikacji tego podejrzenia. Należy pamiętać, że wynik oceny zaleź'y także od wieku i wykształcenia chorego. 2) Test rysowania zegarla- badanemu poleca się narysowaćzegat ze wskazówkami pokazuj4cymi określoną godzinę. Na podstawie popełnionych przez chorego błędów w rysunku można ocenić przede wszystkim plocesy wzrokowo-przestrzenne, planowanie i myślenie abstrakcyjno -pojęciowe (ryc. IX.A. 2-5 !).

1BB4

2.6. Zaburzenia Węchu i smaku 1. Brak węchu (anosmia) Można zauwazyć w przypadku obustronnego uszkodzenia. Ptzyczyny: uraz głowy ze złamaniem kościsitowej, krwotok podpajęczynówkowy,zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, cukrzyca; może być wczesnym objawem stwardnienia rozsianego, choroby Parkinsona i choroby Alzheimera. Jednostronny brak węchu z towatzyszącym zanikiem nerwu wzrokowego po tej samej stronie i obrzękiem tatczy nerwu wzrokowego po przeciwnej stronie (zespół Fostera Kennedy'ego) może być objawem guza rynienki węchowej.Wrodzony brak węchu spowodowany nieprawidłowym rozwojem węchomózgowia wy. stepuje w zespole Kallmanna (tozdz. IV.A.3.1.5) 2. Zaburzenia smaku (ageuzja, dysgeuzja) Przyczyny: obwodowe porażenie nerwu twarzowego, choroby ogólnoustrojowe (np. zakażenia grypopodobne, zapalenie wątroby' niewydolnośćnadnerczy)' niedobory witamin, skutek zażywania niektórych leków

2.7. Zaburzenia czynnościnarzqdu wzroku t. Zabarzenia widzenia Zaburzenia widzenia występujące w przebiegu chorób neurologicznych mogą być wywołane uszkodzeniem nerwu wzrokowego, skrzyżowania wzrokowego' pasma i promienistościwzrokowej lub płatów potylicznych, po. wodującym pogorszenie ostrościwzroku (aż do ślepoty), ograniczenie pola widzenia i zmiany na dnie oka. 1) Najczęstszepostaci zabarzeń ostrości wzroku występujące w przebiegu chorób układu neTwowego _ tab. IX.A.2-11. 2) Zabrłrzenia pola widzenia w zależnościod przyczyny i lokalizacji uszkodzenia układu nerwowego _ tab. IX.A.2-12,ryc. IX. A.2-6. 3) Zmiany na dnie oka a) obrzęk tatczy nerwu wzrokowego - cechuje się uniesieniem tarczy nerwu wzrokowego i zatarciem jej granic, żyły siatkówki są napięte i przestają tętnić, wokół tarczy mogą występować zmiany krwotoczne, siatkówka obwodowa pozostaje natomiast niezmieniona. Przyczyny: wzrost ciśnienia śródczaszkowegow przebi egu g|Jza mózgu, ropn i a, krwotoku śródmózgowegolub idiopatycznego nad. ciśnieniaśródczaszkowego. b) zanik nerwu wzrokowego- tarcza nerwu jest kredowoblada,ajej granice są ostre. Przyczyny: ucisk nerwu przez gvz, procesy zwyrodnieniowe; u chorych na stwardnienie rozsiane w przypadkach zapalenia nerwu wzrokowegoobserwujesię zblednię. cie skroniowej częścitarczy. 2. Zablrlrzenia ruchów gałek ocznych i reakcji źreniczych 1) Całkowite porażenienerwu okoruchowego(III) - powoduje porażenie mięśniprostych gałki ocznej - górnego, dolnego i przyśrodkowegoi mięśniadźwigacza powieki oraz zniesienie reakcji zwęż,eniaźrenicy na

Wybrane uktadu nerwo*.go choroby Eil T a b e l a | X . A . 2 - 1 1 .N a j c z ę s t s z e p o s t a c i z a b u r z e ń o s t r o ś c iw z r o k u w c h o r o b a c h u k ł a d u n e r w o w e g o Niedowidzenie

Etiologia

Charakterystycznecechy i najczęstszepfty czyny

jednooczne nagłe

zapalenienerwuwzrokowego

niekiedyból galkiocznej(stwardnienie rozsiane)

niedokrwienie w zakresieunaczynienia tętnicyocznej

(zwężenie częstoprzemijajqce tętnicy5zyjnejwewnętrznej)

zapa|enie tętnicyocznej

(olbrzymiokomórkowe poprzedzone zapaIeniem tętnicyskroniowej Z a p a I e nti ę etnic)

jednostronny obrzęknerwuwzrokowego

g u zm Ó z g u

uciskna nerwwzrokowy

guz oczodolu

proceszwyrodnieniowy

zaniknerwuwzrokowego

toksyczne

zatruciealkoholemmetylowym

niedokrwin en e

(ś|epota zawa|w obrębiep|atówpotylicznych korowa) rzucawKa

jednooczne postępujqce

obuocznenagle

obuocznepostępujqce

pourazowe

urazglowy

uciskna skrzyżowanie nerwówwzrokowych

gruczolakprzysadki przedniej tętniaktętnicy|qczqcej

tolGyczne

B] i 812 n a, r k o m a n_i an i e d o b Óbr i a ł koar a zW i t a m i n aIkoho|izm

zwyrodnieniowe

dziedzionyzaniknerwuwzrokowego(chorobaLebera)

T a b e l a | X . A . 2 . , | 2 .o g r a n i c z e n i e p o l a w i d z e n i a w z a | e ż n o ś coi d p r z y c z y n y i | o k a l i z a c j i u s z k o d z e n i a u k ł a d u n e r w o w e g o Miejsceuszkodzenia

Zakresograniczeniapola widzenia

Przyczyny

nerwwzrokowy(A)

jednooczna mroczekcentralny Iubś|epota

zapalenienerwuwzrokowego s t w a r d n i e nrioez s i a n e glejaknerwuwzrokowego

skrzyżowanie nerwÓwwzrokowych(B)

(ubytekskroniowej pofowypola niedowidzenie dwuskroniowe widzeniaw każdym oku)

guz przysadki tętniaktętnicylączqcejprzedniej

pasmowzrokowe(D)

(ubyteklewejlub prawej polowiczejednoimienne niedowidzenie połowypo|awidzeniaw każdym oku)

lub krwotoczny udarniedokrwienny g u zm ó z g u rzadkouraz,demielinizacja

promienistość wzrokowa(E,F)

n i e d o w i d z e nki w e a d r a n t o wdeo | n eI u bg ó r n e

u d a rn i e d o k r w i e n lnuyb k r w o t o c z n y

(G) platypotyliczne

jednoimienne, potowicze niedowidzenie możebyćzachowane (plamkowe) widzeniecentralne

w przebiegu zawalobu platóWpoty|icznych możespowodować zakrzeputętnicypodstawnej obustronnq ślepotę korowq

światłoi akomodację.Gałka oczna ustawia się w zezie rozbieżnym; możliwe jest tylko Spojrzenie na ze. wnąttz i w dół. itenica jest Szeloka inie zwęzasię pod wpływem światła(brak reakcji bezpośrednieji kon. SensualnejlpośredniejJ, tzn. źrenicanie zwężasię ani kiedy jest oświetlana bezpośrednio,ani w czasie oświetlania drugiej fuenicy) ar'i pTzy patrzeniu z bliska. Najczęstszymipl:zyczynami są ucisk nerwu (tętniak, guz, wgłabiającesię struktury mózglt) Iub neu. ropatia cukrzycowa (ryc. IX.A.2-7 0). 2) Porażenie nerwu bloczkowego (IV) _ powoduje pora. żenie mięśnia skośnegogórnego; niemożliwe jest Spojrzeniew dół (ryc. IX.A.2.7 o). 3) Porażenie nerwu odwodzącego(VI) - powodujeporażenie mięśnia prostego zewnętrznego. Gałka oczna ustawia się w zezie zbieznym; niemożliwejest spojrzenie na zewnąttz (ryc. IX.A.2-7 o)' 4) Podwójne widzenie ozrLacza widzenie jednego przedmiotu jako dwóch obiektów. Przyczyn4 jest nabyty

niedowład lub porażenie mięśni zewnętrznych oka. Należy różnicowaćniedomogęmięśni(np. w miastenii) i uszkodzenie nerwów gatkoruchowych' Różnicowanie mozebyć bardzo trudne, gdy uszkodzenie dotyczy np. nerwu odwodzącego,który unerwia tylko jeden mięsień (prosty zewnętrzny oka). Próbuje się różnicować i ustalać rozpoznanie, analizujqc szczegółowoprzesunięcia obrazu w podwójnym widzeniu w badaniu okulistycznym oraz inne objawy, które występują w chorobach nerwów lub mięŚni' 5) Porażenie skojarzonegospojrzenia w bok a) w przypadku uszkodzenia płata czołowegomoże wystąpićporażenieskojarzonegoSpojrzeniaw przeciwną stronę w Stosunku do uszkodzonej półkuli (chory ,,patrzy w kierunku miejsca uszkodzenia"); objaw ten występujeczęstow początkowym okresie udaru płata czołowego b) objawem uszkodzenia mostu może być porażenie skojarzonegospojrzenia w tę samą stronę, po któ-

1885

EI

poomrorowe Ooyawy I prze'mrorowe

prawidtowe polewidzenia

B

c D E F

oo oo oo oo Go Go oo

ubytkiw poluwidzenia

R y c . | x . A . 2 - 6 . Z a b u r z e n i ap o | a w i d z e n i a w z a l e z n o ś coi d m i e i s c au s z k o d z e n i a

rej znajdujesię ognisko uszkodzenia (chory ,,patrzy w przeciwnym kierunku do miejsca uszkodzenia") 6) Porażenie międzyjądrowe spowodowanejest uszko. dzeniem pęczka podłużnegoprzyśrodkowego_ drogi nerwowej łącz4cejjądra nerwów czaszkowych uner. wiajqcych zewnęttzne mięśnie gałki ocznej i zapewniajqcej skojarzone ruchy gałek ocznych. Ujawnia się klinicznie porażeniem przywodzenia gałki ocznej po stronie uszkodzenia i oczopląsempoziomym drugiego oka w czasie jego odwodzenia. Porażenie międzyj4. drowe jest charakterystycznym objawem stwardnienia rozsianego' może także wystqpić w następstwie udaru pnia mózgu (ryc. IX.A.2.8 9, film IX.A.2-6.9). 7) oczoplqs jest rytmicznym' niezależnym od woli ruchem gatek ocznych. Badaj4c chorego, nalezy określić typ rytmiczny (oczopląs z fazą wolną i szybką lub wahadłowy), postać (poziomy, pionowy, obrotowy), kierunek (ustalany zgodnie z fazą szybką), amplitudę i natężenie: a) oczopląSpochodzeniaośrodkowego możebyć poziomy, pionowy, obrotowy, dysrytmiczny, jednooczny, zbileznylub rozbieżny;nasilenie oczopląsumożesię zmniejszyć, kiedy chory nie skupia wzroku na okreśIonymobiekcie b) oczopląs pochodzenia błędnikowegomoże być poziomy lub obrotowy (ale nigdy pionowy), dwufazowy, regularny, rytmiczny; ruchy gałek ocznych s4 skojarzone;nasilenie oczopląsusię zwiększa, kiedy chory nie skupia wzroku na obiekcie. 3. Zabwr zenia źt eniczne l) Zespół Hornera cechuje się zwężeniemźrenicy,opadnięciem powieki (niedowład mięśnia tarczkowego),

1BB6

wpadnięciem oka w głąboczodołu(niedowładmięśnia oczodołowego) otaz ufuatą zdolnościpocenia się i za. czerwienieniem górnej częścitwatzy. Przyczyną zespołu Hornera jest uszkodzenie unerwienia współczulnego gałki ocznej;najczęstszymi ptzyczynami s4 guzy górnej części klatki piersiowej i szyi, rozwar. stwienie tętnicy szyjnej wewnętTznej, zakrzep zatoki jamistej lub uciskający ją guz oraz zmiany rozrostowe w obrębie oczodotu. 2) Częścioweuszkodzenie wtókien nerwu okoruchowego ujawnia sięjako poszerzenie źrenicyi zniesienie reakcji na światłoi akomodację. 4. Zabwrzenia ustawienia powiek i mrugania 1) opadanie powieki (ptosisi)_ moze być spowodowane uszkodzeniem nerwu okoruchowego lub wtókien współczulnych (w zespole Hornera). 2) Poszetzenie szpary powiekowej - występuje w ptzebiegu porażenia nerwu twarzowego w następstwie niedowładumięśniaokrężnegooka. 3) Niedowład unoszenia powieki ztowatzysz4cymi trudnościamiw zaciśnięciupowiek - najczęściej występuje w chorobach mięśni(np. miastenia, miopatie). 4) Napadowy skurcz powiek (blepharospasmus)- stanowi postać dystonii ogniskowej,wiąże się ze zwiększeniem częstościi intensywnościmrugania aż do ptzymusowegozaciśnięciaszpar powiekowych. 5) Wytrzeszcz gałki ocznej _ uwypuklenie gałki ocznej powodującezwykle trudnościw jej zasłonięciupowie. kami; jednostronny występuje w przypadku g1Jza oczodołulub zakrzepu zatoki jamistej, obustronny _ u chorych z nadczynnościątarczycy.

nerwowego uktadu choroby Wybrane

2.8. Zaburzenia czynnościzwieraczy Uszkodzenie umiejscowionego w płacie czołowym ośrodka zaruądzającegoczynnościąwypełniania pęcherza po. woduje częste oddawanie moczu. Chorzy odczuwająnie. pohamowanąpotrzebęjak najszybszegooddania moczu; niekiedy występuje nietrzymanie moczu (np. w stwardnieniu rozsianym). Uszkodzenie ośrodka opróżniania pęcherza jest powodem trudności w czasie oddawania moczu i niezupełnegoopróżniania pęcherza. obustronne uszkodzenie dróg korowo-rdzeniowych wiąże się z trudnościami w rozpoczęciu oddawania moczu i niemożnościązahamowania tozpoczętego odda. wania moczu. Nagłe uszkodzenie rdzenia (szok rdzeniowy) powodu. je zatrzymanie moczu z mimowolnym oddawaniem moczu z przepełnionegopęcherza (ischuria paradoxa); później występuje okresowe nietrzymanie moczu _ pęcherz opróżnia się automatycznie.

zwiększonego 3.Zespół ieniaśrodczaszkowego ciśn Mózg jest otoczony zamkniętą, nieelastyczną puszką we wnętrzu kostną, co sprawia, że dodatkowa objętość otaz czaszkipowodujewzrost ciśnieniaśródczaszkowego Zanerwowego. układu przemieszczenie struktur ucisk i leżność tę opisuje reguła Monro i Kelly'ego: suma objętości składników wewnątrzczaszkowych - mózgu, płynu mózgowo-rdzeniowego(PMR) i krwi _ jest stała.Zwięk. szenie objętościktóregokolwiek z tych 3 sktadników, jak również pojawienie się wewnątrz czaszki nowej' nieprawidłowej struktury (np. guza mózgu lub krwiaka) pro. wadzi do rozwoju nadciśnieniaśródczaszkowego. Najczęstsze przyazyln'y nadciśnieniaśródczaszkowego: 1) zwiększenie objętościmózgu lub pojawienie się nieprawidtowej struktury wewnątrz czaszki a) guzmózgu b) ropień mózgu c) krwiak nadtwardówkowy d) krwiak podtwardówkowy e) krwotok śródmózgowy f) rozIegły zawaŁ mózgu g) rozlany obrzęk mózgu h) zapalenie mózgu 2) niedrożnoŚćdróg odpływu PMR (wodogłowienieko. munikujące) lub zaburzenia równowagi między jego wytwarzaniem a wchtanianiem (nadmierna produkcja lub upośledzonewchłanianie) a) krwotok podpajęczynówkowy b) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych c) guz mózgtt uciskający drogi odptywu PMR 3) wzrost ciśnienia zy|nego w wyniku zwiększenia obję. tościkrwi w żyłachopony miękkiej i zatokach opony twardej a) zakrzepica zatoki strzatkowej b) niedrożnośćżlyłygłównej górnej

c) prawokomorowa niewydolnośćserca i nadciśnienie płucne. Objawy kliniczne: 1) ból głowy występujący początkowo w nocy i nad ranem' rozsadzający, z czaserr'narastający 2) wymioty, zwykle w czasie największego natężenia bólu głowy (rano), niepoprzedzone nudnościami lub poprzedzonetylko niewielkimi nudnościami 3) zaburzenia węchu 4) zabttzenia widzenia - widzenie ,,pTzezmgłę'',krótkotrwałe i początkowo przejściowenapady śIepoty, ubytki pola widzenia 5) badanie dna oczu - zatarcie granic tarczy nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy z wybtoczynami, następ. nie wtórny zanik nerwu. W początkowym okresie ostrośćwzroku zazwy czaj nieulega pogorszeniu (wodróżnieniu od zapalenia nerwu wzrokowego) 6) niedowładnerwu odwodzącego(moircbyćobustronny) 7) napady padaczkowe u I0-I57o chorych 8) ilościowe zabutzenia świadomości- od sennoścido śpiączki 9) objawy oponowe(rozdz. XI.H.2.1) 10) zaburzenia tętna - zwolnienie czynnościserca do 50/min; w razie dalszego narastania ciśnieniaśródczaszkowego tętno staje się szybkie i nieregularne 11) przejściowywzrost ciśnieniatętniczego 12) zaburzenia oddechu - zwolnienie i pogłębienieoddechu, możewystąpić oddech Cheyne'a i Stokesa, później oddech Biota (rozdz. II.8.2.5) Następstwa pojawienia się dodatkowej objętościwewnątrzczaszkowej za|eżąod zdolnościkompensacyjnych uwarunkowanych objętościowąrezerw ą wewnątrzczaszprzestrzeni wypełnionej PMR) i prędkośkową (objętość cią zwiększania się dodatkowej objętości(np' krwiaka śródczaszkowego)'Zdolności kompensacyjne są tym większe, im większą objętośćmają wewnąttzczaszkowe przestrzenie płynowe i im wolniej przyrasta dodatkowa objętośćwewnątrz czaszki. Naj poważniej szym, bezpośredniozagr az aj ącym zy ciu następstwem nadciśi obciążonymdużą śmiertelnością nienia śródczaszkowegojest wgłobienie częścimózgu do sąsiednich ptzedziałów przestrzennych. SzczegóInie dużeryzyko wgłobieniawystępujew przypadku szybkiego i znacznego przyrostu dodatkowej objętości wewnąttzczaszkowej (np. krwiaka pourazowego). P r zyczyn4 wgtobienia struktur mózgu może być również nagłe wywołanie podciśnieniaw kanale kręgowym w wyniku wykonania nakłucia lędźwiowegoi odpuszczenia płynu mózgowo.rdzeniowegou chorego z nadciśnieniemśródczaszkowym z:wiązanyrr' z obecnością nieprawidtowej struktury wewn4trz czaszki (np. guza mózgu lub krwia. ka).Ztego powodu nakłucie lędŹwiowepowinno być poprzedzone badaniem dna oka lub badaniami neuroobrazowymi (rozdz. XI.H.Z.2.1). Skutkiem nadciśnienia w przestrzeni nadnamiotowej możeby ć wciśnięcieczęścipł'ataskroniowego _ haka za. krętu przyhipokampowego - we wcięcie namiotu móżdżku, prowadzące do ucisku pnia mózgu (ryc. IX.A.S.1A). Nadciśnieniew przestrzeni podnamiotowej powoduje natomiast ptzemieszczenie migdałka lub migdałków móżdżkudo otworu wielkiego i ucisk rdzenia przedłużonego (ryc.IX.A.3-1B).

1BB7

ffi

i przedmiotowe 0bjawypodmiotowe lx.A'3-1. A' - schemat przemieszczeń struktur mózgu w przypadku krwiaka przymózgowego n a d n a m i o t o w e g o . S t r z a ł k a m iz a z n a c z o n o o g ó I n e k i e r u n k i p r z e m i e s z c z e ńo r a z w g ł o b l e n i eh a k a zakrętu przyhipokampowego i migdałków móżdżku.B _ schemat przemieszczeń w przypadku krwiaka przymózgowego podnamiotowego. Strzałkami zaznaczono kierunki przemieszczeń struktur móżdżku i wgłobienie migd a ł k ó w m ó z d ż k u W o t w ó r p o t y | i c z n yw i e | k i .

.ś

tfl

.ę

Tabela lX.A.3-1. Kryteria rozpoznania idiopatycznego n a d c i ś n i e n i aś r ó d c z a s z k o w e g o sQto ty|ko Iubpodmiotowe, 1' jeże|ichoryma objawyprzedmiotowe objawyobrzękutarczynerwuwzrokowego(typowezmianyna dnieoka, |ub pogorszenie Wzroku,niedowladnerwuodwodzqcego) ostrości (bÓ|glowy,uczucie śródczaszkowego nadciśnienia uogó|nionego pu|sowania i wymioty). w gtowie,nudności nadciśnienia śródaaszkowego rozpoznaniu idiopatycznego Przeciwko (inneniżniedow|ad nerwu przemawiają objawyneuro|ogiczne ogniskowe a także zaburzenia śWiadomości, odwodzqcego), napadypadaczkowe, polawidzenia(zwiqzane znacznie poaqtkoweubytkiw centraInej części niżnadciśnieniem z zapaIeniem nerwuwzrokowego częściej śrÓdczaszkowym. _ zwiększone otwarcia ciśnienie nadciśnienie śródczaszkowe 2. Potwierdzone na boku |ędźwiowym wykonanymu pacjentależqcego PMR w nak|uciu ( > 2 5 0m m H r O ) . 3 . P r a w i d t o wwey n i kai n a l i z yP M R mózgu,choróbnaczyń zmianstrukturaInych 4. Wyk|uczenie wodogłowia, i nieprawidlowych strukturw obrębieczaszkiza wewnqtrzczaszkowych pomocą|\4R|ubTK z zastosowaniem u chorych kontrastowego środka pozostalych chorychza wykazujqcych typoweobjawy,a u wszystkich pomocq|\4Ri wenografiiMR' (tab.IX'A.3.2) innychprzyczynnadciśnienia śródczaszkowego 5. Wyk|uczenie PMR _ płynmózgowo-rdzeniowy, MR - rezonansmagnetyczny, TK - tomografia komputerowa

objawy wgłobienia haka zakrętu przyhipokam. powego: a) niedowładnerwu okoruchowego(III) (rozszerzenie i brak reakcji na światłoźrenicypo Stronie uszkodzenia) b) objawy uszkodzenia dróg piramidowych (niedowład i dodatni odruch Babińskiego po przeciwnej Stronie) c) zaburzenia świadomości d) sztywnoŚć odmóżdżeniowaz prężeniami e) zaburzenia oddechu aż do bezdechu objawy wgłobienia migdałków rnóżd,izkaz a) sztywnośćkarku b) zwolnienie tętna c) czkawka d) możewystąpić nagły bezdech Idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (dawniej określanejako rzekomy guz mózgu |pseudotumor

Tabe|a |X.A.3-2. Niektóre prfyczyny zwiększonego ciśnienia Wewnqtrz czaszki, mogQce naś|adować i d i o p a t y c z n e n a d c i ś n i e n i eś r ó d c z a s z k o w e choroby chorobaAddisona niedoczynność tarczycy przytarczyc niedoczynnośc przewlekla obturacyjna chorobapluc plucnym prawokomorowa niewydoIność sercaz nadciśnieniem bezdechśródsenny rek n i e w y d o I n onśe ć czerwlentca z niedoboru żeIaza ciężkaniedokrwistośĆ leki tetracykliny w i t a m i nA a ( > 1 0 00 0 0j . / d )i j e j p o c h o d n e steroidyanaboliczne gIikokortykosteroidów po dlugotrwalej terapii odstawienie hormonuwzrostuu chorychz jego niedoborem suplementacja kwasnalidyksowy lir odpływukrwi źy|nej upośledzenie zatokżyInych mózgu zakrzepica żyłyszyjnej zakrzepica

cerebril)

rozpoznaje

się w przypadku

niestwierdzenia

przyczyny wzrostu ciŚnienia śródczaszkowego.Kryteria tozpoznania idiopatycznego nadciŚnienia śródczasz. kowego - tab. IX.A.3.1. U chorego spełniającegokryteria L_4 należy dodatkowo wykluczyć znar'e przyczyny wzrostu ciśnieniawewnątrz czaszki, naśIadująceidiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (tab. IX.A.3-2). Wraz z postępem wiedzy na temat patofizjologii nadciśnienia śródczaszkowegoi rozwojem metod diagnostycznych wiele stanów wiązanych wcześniejz idiopatycznym nadciśnieniemśródczaszkowym(np. zapalenie wyrostka sutkowatego, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub toczeń rumieniowaty układowy) uznaje się obecnie za powodujące zakrzepicę wewnątrzczaszkowych naczyń iryInych lub inne stany prowadzące do wzrostu ciśnieniaśródczaszkowego.

18 8 8

-

nerwo*.go vvyorane cnorooy uKraou E

Bó|egłowy (B .2 ) (B.1.,B.3),P iotrCzap i ń ski JacekJ. Rozniecki

1.Wstęp KLASYFIKACJA W klasyfikacji bólów głowy opracowanej przez International Headache Society (The International Classification of Headache Disorders, wyd. 2 _ ICHD-?) wyróżniono (tab. IX.B.1-1): 1) pierwotne bóle głowy, dawniej zwane,,samoistnymi'' - stanowiące zdecydowaną większość przypadków bólu głowy 2) wtórne bóle głowy,poprzednio określanejako ,,obja. wowett

3) neuralgie nerwów czaszkowych (pierwotne bóle twarzy pochodzenia ośrodkowego)i inne bóle głowy'

R o z P o z N A N IE R Ó i l ' l l c o w r 1. Badanie podmiotowe Ma podstawowe znaczenie w rozpoznaniu różnicowym bólu gtowy. obejmuje następujące dane: 1) czas wystąpienia i dynamika dolegliwości a) od kiedy ból głowy występuje, w jakim wieku pojawił się po taz pierwszy b) czy ból występuje napadowo i nawraca, czy jest ciągły lub przewlekły; ile wystąpiło epizodów bólu głowy c) jaka jest średnia częstoŚć epizodów bólu gtowy w miesiącu d) jak długi jest przeciętny czas trwania bóIu e) czy występują okresy bez epizodów bólu f) o jakiej porze doby ból występuje g) ile czasu upływa od pojawienia się bólu do osiąg. nięcia maksymalnego natężenia 2) dane charakteryzujące ból głowy a) umiejscowienie bólu gtowy b) natężenie bóIu (w skali od 1 do 10) c) typ bólu (np. piekący, kłujący itp; czy występuje jeden typ bólw, czy więcej) 3) ewentualne objawy towatzyszące i czas ich wystąpienia w stosunku do bólu głowy a) poprzedzające ból gtowy (aura) b) występujące w czasie bólu c) pojawiające się po ustąpieniu bólu gtowy

Tabela lX.B.1-1.K|asyfikacjabó|ów głowy |CHD.2 pielwotnebó|egłowy migrena bó|głowy typunapięc|owego w tym k|asterowy ból głowy i innetrójdzie|no-autonomiczne bó|egłowy, k|asterowy bó|glowy epizodyczny przewleHy naoadowa hemikrania epizodyczna orzewlekfa jednostronny przypominajqcy neura|9ię' krótkotrwały bó|głowy (SUNCT) przekrwieniem i łzawieniem z towarzyszącym spojówek innepierwotne w tym bó|egłowy, pierwotny k|ujqcy bó|g|owy pierwotny kasz|owy bó|g|owy pierwotny wysi|kowy bó|g|ow; pierwotny z aĘwnościq sekua|nq bó|g|owyzwiązany śródsenny bó|głowy pierwotny piorunujqcy bó|gtowy hemikrania ciqgła nowycodzienny bó|g|owy uporczywy wtórnebó|egłowy- ból g|owyprzypisywany: urazowigfowylubszyi lubdog|owowych chorobie naczyńwewnątrzczaszkowych zaburzeniom wewnqtrzczaszkowym innymniżnaczyniowe poichodstawieniu działaniu |ubreakcjom substancji chemicznych zakażeniu zabuzeniom homeostazy jamyustnej, chorobom zębów, szyi,oczu,uszu,nosa,zatokprzynosowych, innych struhur twarzylubczaszki psychicznym zaburzeniom neura|gie nerwówczaszkowych - czy|ipierwotna (k|asyczna neura|gia nerwutrójdzie|nego Iubsamoistna, orazobjawowa) neura|gie innychnerwówczaszkowych ICHD-2- lnternational wyd. 2 Classification of HeadacheDisorders,

W szczególnościnależy pytać o: zabntzenia widzenia, osłabienie siły mięśni kończyn, drętwienie kończyn lub twarzy, zawtoty głowy, zabutzenia mowy' nudności, wymioty, nadwrażliwość na światło,hałas lub dźwięki, zaczerwienienie oka, łzawienie, wrażenie zatkania nosa. wodnistv wvciek z nosa.

1889

Ryc. lX.B.1-1.Algorytm rozpoznawania bó|ów głowy

czybó|oWi towarzyszq (tab.lX,B.1-2)? ostrzegawae" ,,objawy

- rozwazrozp0znanre Samotstnego bó|ugłowy _ czywystępują nietypowe objawy?

wykluczobjawowy bó|g|owy za pomocą odpowiednich badańpomocniczych.

ponownie rozważ rozpoznanie objawowego bó|ug|owy . MR/angio.MR |ubTVangio-T(|ubbadanieptynumózgowo-rdzeniowego

Tabela |X.B.1-2.objawy ostrzegawcze w diagnostyce bó|ów g|owy Objaw ostrzegawczy

Najczęstszeprzyczyny

Zalecanebadaniapomocnicze

ból g|owyo nagłympoczqtku

krwotokpodpajęczynówkowy krwawieniedo guza|ubz malformacji tętniczo-ży|nej guz mózgu(szczegó|nie w ty|nejjamieczaszki)

neuroobrazowaniea badaniepłynumózgowo-rdzeniowegob

staIenasi|ajqcy się ból gtowy

guz mózgu krwiakpodtwardówkowy

neuroobrazowaniea

nadużywanie Ieków nol gtow/towaEyszqcy objawom (gorqczka,sztywność ogó|noustro.jowym

zapaIenie opon mózgowo-rdzeniowych zapaIenie mózgu neuroborelioza zakażenie ogó|noustrojowe chorobatkankitqcznej, w tym uk|adowezapa|enie naczyń

neuroobrazowaniea badaniepłynumózgowo-rdzeniowegob odpowiednie krwi badanialaboratoryjne

ogniskoweobjawyneurologionelub objawy inneniżtypowaaurawzrokowa|ub czuctowa

guz mózgu

neuroobrazowaniea badaniaw kierunkuchoróbtkanki|qcznej z zajęciemnaczyń

obrzęktarcznerwówwzrokowych

guz m0z9u

bó| głowywywo|ywanyprzezkasze|,wysi|ek IubpróbęVa|sa|vy

krwawieniepodpajęczynówkowe guz mozgu

neuroobrazowaniea rozważyć badaniepłynumózgowo-rdzeniowegob

bó| g|owyw czasieclqźyIubpo porodzie

zakrzepica ży|korymózgowej|ubzatokoponytwardej rozwarstwienie tętnicyszyjnej krwotokdo przysadki

neuroobrazowaniea

chorobęnowotworowa

przerzut

neuroobrazowaniea badanieplynumózgowo-rdzeniowegoeb

boreIiozę

zapaIenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu

neuroobrazowaniea badaniep|ynumózgowo-rdzeniowegob

karku,osutka)

ma|formacja tętniczo-ży|na chorobltkankiłqcznej, w tym uk|adowezapa|enie naczyń

neuroobrazowaniea (rzekomy idiopatyczne guz mózgu) badaniepłynumózgowo-rdzeniowegob nadciśnienie śródczaszkowe zapaIenie mÓzgu zapaIenie opon mózgowo-rdzeniowych

nowy (dotychczasniewystępujqry) typ bÓ|u gfowyu choregona

łios

zakażenie oportunistyczne guz mózgu

neuroobrazowaniea badaniep|ynumózgowo-rdzeniowegob na podstawie:SilbersteinS.D.i wsp.:)verview, diagnosisand classificationof headache.W: SilbersteinS.D.i wsp.,red.: Wolff's headacheand otherfacialpain. New York,)xford, 2001: 6-26, zmodyfikowane a T K l u bM R b po wyk|uczeniu zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego

1890

nerwowego Wybrane choroby układu 4) czynniki, które wywołują lub nasilają ból głowy' w szczególności..uraz gtowy, inne choroby neurologiczne lub układowe, spożywanie alkoholu (jaki, w ja. kich ilościach), pokarmów (zwŁaszcza czeko|ady, serów, owoców), pozostawanie na czczo, niet e gularno ścirytmu snu i czuwania (zbyt krótki sen lub nadmierne,,przesypianie"), stres, warunki pogodowe, leki, aktywnośćfizyczna (sportowa i codzienna, np. wchodzenie po schodach),kasze]' pochylanie się, aktywnośćseksualna' leki stosowane z powodu innych dolegliwoŚci i chorób, także hormonalne środki antykoncepcyjnei hormonalna terapia zastępcza 5) jak chory zachowuje się w czasie bólu głowy 6) czy uprzednio się |eczyłz powodu bólu gtowy (profi. laktycznie, doraźnie)ijaka byłaodpowiedźnaróżne leki przyjmowane w czasie bólu lub na metody niefarmakologiczne 7) czy inne osoby w rodzinie również cierpi4 lub cierpiały z powodu bólu głowy (jaki to jest lub byt typ bóIu) 8) czy istnieje związek bólu głowy z miesiączką 9) czy ból głowy wiąże się z natazeniem na używki lub inne substancje (np. dym tytoniowy, opary farb) I0) czy chory ma jeszcze inne dolegliwościlub choroby, czy Sam dostrzega związek między nimi a bólem głowy. 2. Badanie przedmiotowe obejmuje dokładne badanie neurologiczne, nawet jeżeli typowe dane z wywiadu jednoznacznie wskazują na jeden z najczęstszych pierwotnych bólów głowy.Bardzo ważne jest zbadanie objawów oponowych(tozdz, XI.H.2.1) i wykluczenie ogniskowych ubytków neurologicznych otaz innych objawów patologicznych. Należy też dokładnie zbadać tętnice skroniowe. 3. Badania pomocnicze Na ogół nie są potrzebne,jeżeli dane z badania podmiotowego odpowiadająjednejz typowych i częstych postaci bólu gtowy (migrena' bóI gtowy typu napięciowego),a badanie przedmiotowe nie wykazało odchyleń od normy. Wyj4tkami od tej zasady są: 1) nagły jednorazowy ból głowy,zwłaszcza określany jako ,,pierwszy tak silny bóI w życiu,, 2) przewlekty ból głowy 3) bóI głowy utrzymuj4cy się po urazie głowy 4) zawszejednostronny ból gtowy 5) nowy codzienny uporczywy ból głowy 6) bardzo silny ból głowy,nieustępujący pod wptywem dotychczasowegoleczenia 7) narastaj4ce natężenie lub częstośćnapadów bóIu głowy 8) bóI głowy z alTq inną niż wzrokowa 9) ból głowy z przedłużającąsię aurą lub ogniskowymi objawami neurologicznymi 10) ból głowypojawiającysię po 50. rż. 11) ból głowy u chorego na inną poważn4 chorobę (no. wotwór' AIDS) 12) ból głowy u chorego z takimi objawami' jak gorączka, sztywnośćkarku, nudności,wymioty 13) ból głowy i wyst4pienie lub występowanie napadów oadaczkowvch

14) ból głowy u chorego, u którego stwierdzono obrzęk tarczy nerwu wzrokowego w badaniu dna oka, zabur zenia p oz:nawcze lub zmiany charakterolo giczne. Badania pomocnicze w celu wykluczenia wtórnego (objawowego)charakteru bólu głowy należy wykonać w każdym przypadku odchyleń od normy w zakre. sie stanu neurologicznego(o ile nie są to występująceod dawna i nienasilaj4ce się ostatnio zabutzenia, wcześniej rozpoznane i niewykazuj ące zwiqzkl przyczynowo-skutkowego z bólem głowy). Podstawowe znaczenie dla wykluczenia organicznego podłożabólu głowy mają badania neuroobrazowe (TK, MR głowy,czasem także angio-MR lub angio-TK). W niektórych przypadkach ostrego lub podostrego bólu głowy (przy podejrzeniu krwotoku podpajęczynówkowego lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) bywa wskazane wykonanie nakłucia lędźwiowego (rozdz' XI'H'2.2'1) i zbadanie płynu mózgowo-rdzeniowego (przed nakłuciem należy wykluczyć za pomocą badań neuroobrazowych lub badania dna oka zwiększone ciśnienieśródczaszkowe). Inne badania pomocnicze _w zaleznościod podejrzewanej choroby podstawowej. postępowania Algorytm diagnostyczlnego w przypadku Świeżo rozpoznanego bólu głowy _ ryc. IX.B.1-1.W pierwszej kolejnościna|eżywykluczyć wtórny (objawowy)ból głowy' mogący świadczyĆo stanie zagrożeniażycia. Najczęstsze ,,objawyostrzegawcze,,wy. magające wykonania w trybie pilnym odpowiednich badań diagnostycznych _ tab. IX.B.I-2. Po wykluczeniu najczęstszychi najpoważniejszychprzyczyn objawowego bóIu głowy należyjeszcze taz ocenić stan k]iniczny chorego, zwracając szezegóIną uwagę na występowanie nietypowych cech bóIu głowy lub współistniejących zaburzeń (np. zaburzeń, świadomości,zabutzeit czyr'r'ościpoznawczych lub zmian chatakteru, towarzyszących bólowi gtowy).

2. Migrena łac. migraena ang. migraine Rys historyczny papirusie 1 200 p.n.e. - opismigreny nastaroegipskim Ebersa (Hipokrate$ i migreny lV w. p.n.e. - opisaurywzrokowej (Tissot) jakoodrębnego 1783 _ wyodrębnienie migreny bó|ugłowy

DEFINICJA Migrena jest przewlekł4 chorobą przebiegajqcq z nawracającymi i upoŚledzającymi codzienne funkcjonowanie napadami bólu głowy, które odpowiadają określonym kryteriom diagnostycznym. Ból występuje zwykle z przerwami i prawie zawsze jest wywoływany ptzez stereotvoowe bodźce.

1891

lilBó|egtowy Tabela lX.B.2-1.Postaci migreny wg klasyfikacji ICHD-2 migrenabezaury migrenaz aurą glowy typowa auraz migrenowym bÓ|em g|owyinnymniżmigrenowy typowa auraz bó|em typowaaurabezbó|uglowy polowiczoporaźna rodzinna migrena po|owiczoporaźna sporadyczna migrena migrena typupodstawnego dziecięce zespotyokresowe, oęstopoprzedzajqce migrenę _ epizody cyk|iczne wymioty nasiIonych nudności i wymiotów, trwajqce 1-5 dni,bezwyraŹnej chorobowej zwiqzanej z przewodem wzyczyny pokarmowym _ występuje migrena brzuszna u dzieci w wiekuszkolnym; bó|brzucha pępka, umiejscowiony w oko|icy tępy,o dużym |ubumiarkowanym nasiIeniu, z towarzyszącymi nudnościami i wymiotami orazbrakiem apetytu |agodne napadowe zawrotyg|owywiekudziecięcego _ napady migrenasiatkówkowa ograniczone dojednego okapodpostaciq mroczkóW migotań, zaniewidzenia, migrenowym bó|em z towarzyszqcym g|owy|ubpoprzedzajqce bó|glowyo >'1h powikłania migreny - rozdz. przewlekfa migrena |X.B.2.1. - napadmigreny >72h stanmigrenowy z fazqbó|utrwajqcą uporczywa aurabezzawa|u mózgu_ objawy neuro|ogiczne utrzymujq a wynikibadańneuroobrazowych sięponadtydzień, sq prawidlowe migrenowy zawa|mózgu_ objawy neuro|ogiczne utrzymUjq sięponad tydzień, a badanie neuroobrazowe udarniedokrwienny uwidacznia mózgu _ padaczka przezmigrenę napadypadaczkowe wyzwa|ane i m|grena ponapadowym mogqWspółistnieć; ból głowy występuje w okresie lub napadpadaczkowy może byćwywołany bólemmigrenowym. migrenaprawdopodobna prawdopodobna migrena bezaury prawdopodobna migrena z aura prawdopodobna przewlekla migrena ICHD-2- International Classification wvd. 2 of HeadacheDisorders.

KLASYFIKACJA Tab.IX.B.2-1. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania migreny za|eżyod wieku, płci, pochodzeniaetnicznegoi innych czynników. Przed okreSem dojrzewania wynosi -4vo, później rośnie' szybciej u' dziewcząt niż chłopców, do -40. rż,'U męźLczyznwynosi 6Vo,a u kobiet 187o. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Wystąpienie napadu migrenowego wiąże się z uaktywnieniem swoistego obszaru pnia mózgu, tzw. generatora procesu migrenowego. Aktywacja tego obszaru powoduje uwolnienie amin biogennych w okolicy naczynia oponowego, co powoduje jego rozszerzenie. Zjawisko to prowadzi z kolei do pobudzenia okołonaczyniowych zakoń. czeń nerwowych nerwu trójdzielnego i przewodzenia bodźcówbólowych dośrodkowodo jądra pasma rdzenio1892

wego tego nerwu. W odpowiedzi na te bodźce dochodzi do pobudzenia wtókien odśrodkowych nerwu trójdziel. nego, co nasila rozszerzenie naczynia i powoduje powstanie dodatniego sprzężenia zwrotnego (,,błędnegokoła migrenowego,,). Rozszetzenie naczyń oponowych zwiększa ich ptzepuszczalnośćdla białek drobnocząsteczkowych, które opuszczając łożysko naczyniowe' doprowadzają do neurogennego zapalenia okołonaczyniowego i pobudzenia płytek krwi. Neurogenne zapalenie uwrażIiwia wtókna nerwowe' które reagują na bodźceuprzed. nio obojętne, takie jak tętnienie r'aczyń krwionośnych, często odpowiedzialne za ból migrenowy. Ponadto jądra nerwu trójdzielnego ptzekazująbodźce wyżej, do ośrod. ków korowych, powodując odczucie bólu, światłowstręt i nadwrażIiwośćna dźwięki. Pobudzenie ptzy|egających jąder pnia mózgu, np. jądra pasma samotnego' powoduje nudności,wymioty i inne zaburzenia wegetatywne. Za nadmierną reaktywnośćneuronów możebyć odpo. wiedzialna predyspozycja genetyczna. OBRAZ

KLINICZNY

Napad migreny może się składać z następujących faz: I) faza zwiastunów - pojawiają się u 20_60vo chorych na migrenę na kilka dni do kilku godzin przed wystąpieniem bólu głowy' Mogą mieć postać zmiany nastroju (depresja,gniew, euforia), uczucia zmęczenia, ziewania, trudności w koncentracji, nadmiernego apetytu' sztywności karku, zattzymywania wody w ustroju lub wielomoczu. Pogorszenie funkcjonowania zwykle zapowiada wystąpienie bólu głowy. 2) faza aury - polega na występowaniu ogniskowych objawów neurologicznych w okresie bezpośrednio poptzedzającym wystąpienie bólu głowy, nie dłużej niż 60 min (zwykle 5-20 min). Aura jest zjawiskiem całkowicie odwracalnym i zwykle ustępuje miejsca bólowi głowy.Może mieć charakter: a) objawów wzrokowych (aura wzrokowa [najczęstsza]) - mroczki, błyski, świec4cepunkty, znie. ksztatcenia obrazu b) objawów czuciowych (aura czuciowa) - mrowienie i parestezje, głównie w okolicy ust i kończyn c) niedowtadów (aura ruchowa) - migrena połowiczoporaźna d) objawów z zakresu obszaru unaczynienia struktur tylnej jamy czaszki - dyzartria, za-wroty gtowy, zaburzenia równowagi, szum w uszach, podwójne widzenie, ataksja lub (bardzo rzadko) zaburzenia świadomości; wówczas rozpoznaje się migrenę typu podstawnego. 3) faza bólu głowy - typowy, migrenowy ból gtowy jest jednostronny, stopniowo narastający, tętniący (w 85vo przypadków), umiarkowany lub silny, nasilający się przy ruchach. Może być obustronny (407o)lub roz. poczynać się jednostronnie i następnie,przechodzić w obustronny. U dorosłychtrwa 4_72 h. Srednia częstośćnapadów bólu głowy - J._2 w miesiącu. objawy towatzyszące _ nudnoŚci (u blisko 907o),wymioty u\ll, nadwrażliwośćna światłoi dźwięki - są kryteriami diagnostycznymi migreny. Ponadto mogą wystąpić rózne zaburzenia wegetatywne - parcie na mocz lub

nerwowego Wybrane choroby układu stolec, biegunka' ból brzucha, wielomocz, b]adość t:warzy, uczucie gorąca lub zimna, nadmierna potliwość.Często występujq także: nieostre widzenie, depresja, zmęczenie, niepokój, nerwowość,drażliwość, zaburzenia koncentracji. 4) faza ponapadowa - po napadzie chory często od. czL7wa zmęczenie, znużenie, tozdtażnienie, apatię, spadek aktywności, koncentracji, depresję, rzadziej nadaktywnośći euforię. Ma często roz|any, tępy ból głowy, co niejednokrotnie uważa się za kontynuację migreny. Najczęstszeczynniki wywołującenapady migreny: 1) stres albo odprężenie 2) zmianapogody 3) owulacja lub miesiączka 4) niedosypianie lub zbyt długi sen 5) nadmierny wysiłek fizyczny 6) niektóre pokarmy - m.in. czekolada, orzechy,owoce cytrusowe (zwłaszcza banany i awokado), produkty zawietające kofeinę, tyraminę (czekolada, stary ser, wędzone ryby, wątróbki drobiowe, figi, niektóre rośliny strączkowe), glutaminian monosodowy (wzmacniacz smaku i zapachu), azotany i azotyny (znajdujące się np. w przetworzonych produktach mięsnych) Iub aspartam (słodzik), produkty przetworzone, fermentowane, kiszone, marynowane 7) alkohol 8) pozostawanie na czczo 9) Ieki 10) bodźce fizyczne - m.in. jasne lub migające światto, hałas 11) zapachy. W badaniu przedmiotowym, zarówno w czasie napa. du, jak i w okresie międzynapadowym' nie stwierdza się odchyleń od normy. Nie ma też klinicznie istotnych nieprawidłowości w badaniach pomocniczvch. PRZEBIEG

NATURALNY

Najczęściejchoroba trwa całe zycie, z okresami zaostrzeń i remisji. Często ustępujew okresie ciąizy.Moze cał'kowicie ustąpić samoistnie, a|e zd.atza się to rzadko. Na ogół nie powoduje trwałych następstw, ale pogarsza ja. kośćżycia.Może się zmienić w przewlekłyból głowyspo. wodowany nadużywaniem leków'

ROZPOZNANIE Kryteria Tab. IX.B.2-2. Do wyboru optymalnegoleczenia konieczne jest _ poza właściwymrozpoznaniem migreny - wykrycie czynników wywotujących napady i chorób wspótistniejących oraz określeniestopnia pogorszeniajakości życia chorego. Rozpoznanie różnicowe Migrenę siatkówkową naIeży róinicować, z.' 1) epizodem przemijających zabutzeń krążenia mózgowego 2) odwarstwieniem siatkówki 3) neuropatią nelwu wzrokowego.

Tabela lX.B.2-2. Kryteria ICHD-2 rozpoznania migreny bez aury i typowej aury z migrenowym bó|em glowy migrena be1 lury ,l)>5 napadówspe|niajqcych kryteria2_4 2) napadybó|ug|owytrwaj4ce4_72 h (nieIeczone IubIeczonenieskutecznie) 3) bó| głowyma >2 z następujqcych cech a )j e s tu m i e j s c o w i o npyo j e d n e .sjt r o n i e b ) m a c h a r a k t epr u | s u j q c y c ) m a u m i a r k o w a nIeu bz n a c z n en a t ę ż e n i e fizycznej(np.podczas d) nasi|asię podczaszwyk|ejaktywności c h o d z e n i lau b w c h o d z e n ipa o s c h o d a c hl )u b z m u s z ad o j e j u n i k a n i a 4) napadomtowarzyszy>1z następujących doIegIiwości a ) n u d n o śIcui bw y m i o t y b) nadwraź|iwość i nadwraż|iwość na dźwięk na świat|o 5) bó! glowy nie jest przypisywanyinnymzaburzeniom typowa aura z migrenowym bólem głowy 1)>2 napadyspełniajqce kryteria2_4 2) auraprzebiegabez niedow|adu, a w jej składwchodzi>'l z następujących objawów a) w pe|niodwracaInezaburzeniawidzeniaobejmujqce ob.jawy e w i a t łpa |, a m y| u b| i n i el)u b o b | a w y ,,nadmiarowe,,(m n pi g' o c q c ś ubytkowe(np.zaniewidzenie) b) w pełniodwraca|neobjawyzaburzeniaczuciaobejmujqce ob.jawy (np.uczuciemrowienia)lub objawyubytkowe ,,nadmiarowe" ( n p .d r ę t W i e n i e ) c ) w p e l n io d w r a c a l nzea b u r z e n im a owy 3) >2 z następujqcych cech a ) j e d n o i m i e n nzea b u r z e n iw a i d z e n i al u bj e d n o s t r o n nzea b u r z e n i a czucta b) >1 z objawów aury rozwijasię stopniowow ciqgu>5 min Iubróżne po sobiew ciqgu>5 min objawyaury następu'ią c) każdyz ob,|awówaurytrwa >5 min i <60 min 4) bó| g|owyspe|niajqcy kryteria2-4 migrenybez aury rozpoczynasię w c z a s i ea u r yI u bw c i q g u6 0 m i n o d j e j u s t q p i e n i a 5 ) o b ' i a w yn i e s q p r z y p i s y w a ni en n y mz a b u r z e n i o m ICHD-2- International wvd. 2 Classification of HeadacheDisorders.

Migrenę typu podstawnego należy tóżnicować z na. padami padaczkowymi częściowymi prostymi z płata potylicznego, a jeż,eliwystępują zaburzenia świadomości (dawniej: migrena splątaniowa) - z napadami częściowymi złożonymilub stanem ponapadowym. Typowa aura przebiegająca bez bólu głowy wymaga wykonania badań neuroobrazowych, zwłaszcza u ludzi starszych; na|eżyją róż,nicowaćz: 1) przejściowymnapadem niedokrwienia mózgu 2) napadem padaczkowym częściowymprostym.

LECZENIE Leczenie obejmuje: 1) wyeliminowanie czynników wywołujących napady 2) Ieczenie farmakologicz ne a) doraźne_ przerywające napad b) zapobiegawcze_ ma na celu zmniejszenie częstości występowania, czasu trwania i nasilenia napadów. Plan i wybór metod leczenia za|eż4od': 1) częstościi nasilenia napadów 2) rcdzaju i nasilenia objawów towarzyszących

1893

f!Bó|eg|owy 3) chorób współistniej4cych 4) skutecznoŚci wcześniejstosowanychleków 5) ryzyka nadużywania leków 6) dziatań niepożądanychleków. Leczeniedoraźne W leczeniu doraźnym stosuje się leki swoiste _ tryptany i alkaloidy sporyszu, oraz leki nieswoiste - analgetyki nieopioidowe, niesteroidowe leki przeciw zapalne, opioidy, neuroleptyki i leki przeciwwymiotne, glikokortykosteroidy. 1. Wybiórczy agoniści receptorów 5-HT1 (tryp. tany) - tab. IX.B.2-3. Tryptany mogq być skuteczne nawet po ptzyjęciu w czasie napadu migreny. Powodujq zŁagodzenielub ustąpienie bólu głowy'nudnościi w1łniotów.Poprawa występuje u60_70vo chorych, a całkowite ustąpienie bólu po 2 h od ptzyjęcia ]eku _ maks. u 50vo.U 20_407ochorych występuj4nawroty bóIu głowy,wymagające podania kolejnej dawki leku. Wybierając tryptan w leczeniu doraźnym, należy pa. miętać, żeu danego choregojeden preparat możebyć skuteczniejszy niż inny, ajeżeli okażesię skuteczny,jego działanie na ogół się nie wyczerpuje. Początkowe niepowodzenie w leczeniu nie zawsze oznacza nieskutecznośćleku; istotne dla skutecznościmogą być okolicznościpodania leku. Podanie pozajelitowe (s.c.,aerozol donosowy, czopki) należy tozważyćw przypadku bardzo szybkiego narastania bólu (<30 min), wczesnych i burzliwych wymiotów otaz duzego nasilenia objawów towarzyszących migrenie. Działania niepożądane:niepokój, Ięk, uczucie ciężkościw klatce piersiowej,uczucie sztywnościkarku, skurcz gardła, przejściowywzrost natężenia bólu, cierpnięcie rąk. objawy te mają charakter przejściowy,nie powodujązagtozeniażycia i zdrowia, ale niekiedy są nieprzyjemne. Wielu chorych nieuprzedzonych o możIiwości ich wystqpienia nie przyjmuje drugiej dawki leku z obawy przed ich wyst4pieniem, nawet przy pełnej skuteczno. ścileku. Tryptany nie zwiększaj4 istotnie ryzyka zawału serca, udaru mózgu lub zgonu u osób nieobci4żonych zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Przeciwwskazania: tryptany powodują umiarkowane zwęzenle naczyń i z tego powodu s4 przeciwwskazane u chorych na chorobę niedokrwienną serca (w tym dta. wicę Prinzmetala)' nieopanowane nadciśnienie tętnicze, migrenę typu podstawnego lub połowiczoporaźnąoraz u chorych z zaburzeniami rytmu serca i epizodami niedokrwienia m6zgu. Ze względu na brak wiarygodnych danych klinicznych nie należy ich stosować u kobiet w ciązy. Ponadto tryptanów nie można stosowaćw sko. jarzeniu z alkaloidami sporyszu. 2. Alkaloidy sporyszu Preparaty a]kaloidów Sporyszu mogą być skuteczne u niektórych chorych, zwłaszcza dihydroergotamina podawana pozajelitowo (aerozol donosowy,s.c., i.m., i.u.). Winian ergotaminy podaje się w dawce 2 mg, jak najszybciej po wystąpieniu pierwszych objawów bólu; dawkę można powtótzyć,po 60_90 min. Może wystąpić nasile. nie nudnościlub wymiotów. Działania niepożądane: nudności, wymioty, objawy niedokrwienia obwodowego(parestezje,bladość]ub si. 1894

Tabela|X.B.2.3.Wybiórczy agoniścireceptorów 5-HT1 (tryptany) Lek

Postać

sumatryptantabletki

Dawkowanie 50-100 mg, do 300 mg/dw dawkach podzieIonych, odstępmiędzydawkami >2h 6 mg, dawkęmożnapowtórzyćpo 1 h, d a w k am a k s ,1 2 m g / d

aerozol donosowy

20 mg,W razienawrotuobjawówpo 2 h możnapodaćkolejnqdawkę20 mg,a maks.40 mg/d

czopki

25 mg,W razienawrotuobjawówpo 2 h możnapodaćko|ejnq dawkę25 mg,u maks,50 mg/d

ryzarrypran t a b l e t kRi P D

10 mg,w razienawrotuob,jawówpo 2 h '10 możnapodaćko|ejną dawkę mg,a liofilizowana) maks,20 mg/d (substancja

zolmitryptan tabletki

2,5 mg,w razienawrotuobjawówpo 2 h p o d a ćk o l e j n d można q a w k ę2 , 5 m g , maks'10 mg/d;w razienieskuteczności pierwszejdawki możnapodaćdawkę5 mg

eletryptan tabletki

40 mg,w razienawrotuobjawówpo 2 h możnapodaćko|ejnq dawkę40 mg,a maks'80 mg/d;podczasnastępnych napadówmożnazastosować dawkę80 mg

a W razienieskuteczności pierwszejdawkinie podawaćkolejnych dawek w c z a s i ed a n e o on a o a d u .

nica palców rąk i stóp, uczucie zirrrna, ból i osłabienie mięśni),dławica piersiowa, tachykardia lub bradykardia, ból brzucha. Przeciwwskazania: nieopanowane nadciśnienietętnicze, choroba wieńcowa, choroba tętnic obwodowych, upośledzenieczynnościwątroby i nerek' sepsa, ciąża. 3. Analgetyki nieopioidowe i niesteroidowe leki przeciw zapalne (NSLPZ - tab. VII. F- 4) I.{ie zaleca się stosowania samego paracetamolu' Sku. teczne mogą być natomiast doustne NSLPZ i preparaty złoż,one(analgetyki nieopioidowe i NSLPZ skojarzone z kofein4, ergotaminą, barbituranami lub lekami prze. ciwwymiotnymi). Aby zapewnić największq skuteczność,chory powi. nien przyjąć lek w dużej dawce tuż potozpoczęciu napadu migreny albo w fazie aury migrenowej. Przeciwwskazania i dziaŁania niepożądane _ rozdz. VII.F W przypadku nadużywania i wyczerpywania się skutecznościz upływem czasu moze się rozwijać ból gtowy ,,z odbicia' lub inna postać przewlekłego bólu gtowy. 4. Opioidy Są skuteczne w pTzerywaniu napadów, a|e ze względu na tyzyko uzależnienia powinno się je stosować(zwykle tramadol 100_200 mg) ruadziej niż 2 tazy w tygodniu u chorych z cięż,kimi,ale rzadkimi napadami. 5. Neuroleptyki i leki przeciwwymiotne Są skuteczne i bezpieczne w leczeniu migreny oraz towarzyszqcych nudnościi wymiotów. Np. doraźnie tietylpeTazyna (tabletki, czopki, wstrzyknięcia s'c., i.m', i.u,)

nerwowego układu Wybrane choroby 6,5-13 mg lub prochlorperazyna (tabletki, czopki, wstrzyknięcia i,rn,, i.u.) 10_20 mg. W czasie stosowania tych leków mogą wystąpić zaburzenia pozapiramidowe. Leczeniezapobiegawcze Wskazania: 1) stosowane]eki doraźnesq nieskuteczne,przeciwwskazane lub powodują poważne działania niepożądane 2) napady migreny są częste (>2w miesiącu) i powoduj4 niesprawnośćfuwającą>3 dni w miesiącu 3) Ieczenie dotaźnestosowane >2 razy w tygodniu 4) rzadkie postaci migreny, takie jak migrena połowi. czoporaźna, z ptzedłuzoną aurq lub zawał mózgu spowodowany napadem migreny. W leczeniu zapobiegawczym stosuje się: B-blokery' leki przeciwdepresyjne,blokery kanału wapniowego,an. tagonistów receptorów serotoninowych, leki przeciwpadaczkowe i NSLPZ. Wybór leku zależy od skuteczności u danego chorego, działań niepożądanych oraz współistniejących chorób. Stosowanie każdegoleku należy rozpocząć od małej dawki, stopniowo jq zwiększając, az do uzyskania efektu terapeutycznego lub osiągnięcia dawki maksymalnej. Czas leczenia powinien wynosić >6 mie. sięcy, o ile leczenie okaże się skuteczne w pierwszych 3 miesiącach ]eczenia. ocena skutecznościwiększości leków jest możIiwapo upływie 6-8 tygodni stosowania, o czym naIeżypoinformować chorego. MożIiwe jest rów. noczesne stosowanie doraźnegoleczenia, przerywające. go napady migreny,jeżelileczenie zapobiegawczenie jest w pełni skuteczne. Lek należy odstawiać stopniowo, po akceptacji zaprzestania leczenia przez pacjenta. 1. p-blokery Skuteczne są m.in. propranolol (40-320 mg/d w 2 lub 3 dawkach podzielonych) i metoprolol (50-200 mg/d w 2 dawkach podzielonych). Przeciwwskazania i działania niepożądane_ tozdz, I.F.3. 2. Leki przeciwdepresyjne Jedynym lekiem z tej grupy o potwierdzonej skutecznościw zapobieganiu napadom migreny jest amitryptylina (10-150 mC/d 1 x dz. lub w 2 dawkach podzielonych) na|eżqcado trójpierścieniowych leków przeciwdepresyj. nych' Dane na temat skutecznościfluoksetyny Są ogra. niczone. Działania niepożądane.,wzmozone łaknienie, przyrost masy ciała,suchośćw jamie ustnej, senność, sporadycznie uszkodzenie mięśniasercowego'hipotonia ortostatyczlfa. na lek, Przeciwwskazania: potwierdzona nadwrażliwość ciąża lub karmienie piersią, jaskra z wąskim kątem przesączania, zaleganie moczu' zaburzenia rytmu serca i bloki przewodzenia, równoczesne stosowanie inhibitorów MAo. 3. Blokery kanału wapniowego Flunaryzyna (5 mg/d L_2 x dz.) jest skuteczna u części chorych. Dział'anianiepożądane:parkinsonizm, depresja,przy. rost masy ciała,senność. Przeciwwskazania: potwierdzona nadwrażliwośćna lek, bradykardia, blok serca IIo lub III., zespółchorej zatoki, równoczesne stosowanie B-blokerów.

4. Leki przeciwpadaczkowe Kwas walproinowy (500-1500 mg/d w 2 lub 3 dawkach podzielonych)i topiramat (100-200 mg/d w 2 dawkach podzielonych) są przydatne zwłaszcza u chorych ze współistniejącą padaczką, zabutzeniami lękowymi lub chorobą afektywną dwubiegunową, atakże gdy przeciw. wskazane jest stosowanie p-blokerów. Działania niepożądane- rozdz. IX.D. 5. Antagoniści receptorów serotoninowych Potwierdzono skutecznośćmetysergidu (dawka początkowa 2 mg/d' zwiększana stopniowo do maks. 8 mg/d). Działania niepożądane:przemijającybóI mięśni,przy. rost masy ciała, rzadko (u2500) powoduje zwtóknienie zaotrzewnowe, płuc i wsierdzia (z tego powodu nie nale. ży stosowaćleku dłużejniż 6 miesięcy' a odstęp pomiędzy kolejnymi G.miesięcznymi okresami leczenia powinien wynosić co najmniej 3_4 tygodnie). Przeciwwskazania: potwierdzona nadwrażIiwośćna lek, choroba naczy ń obwodowych' z aawansow ana miaz. dzyca, ciężkie nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, zapalenie iryłkoftczyn dolnych, układowe choroby tkanki ł.ącznej,upośledzenieczynnościnerek lub wątroby. SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Stanmiqrenowv Stan migrenowy jest napadem migreny, w którym faza bólu głowy trwa >72 h; ból jest ciągły,a jeżeli przejścio. wo ustępuje, przerwa w dolegliwościachnie trwa dłużej niil 4h. Bó1 głowyjest ciężki i upośledzafunkcjonowanie chorego.Konieczna jest na ogółhospitalizacja,zwłaszcza w przypadku odwodnienia' uzależnienia od analgetyków Iub ergotaminy albo współistnienia chorób neurologicznych, ogólnoustrojowych lub psychicznych' W leczeniu stosuje się: 1) tietylperazynę 6,5-13 mgi.u. 2) deksametazon 4 mg t.u. 3) diazepam 5-10 mg i.u. 4) sumatryptan 6 mg s.c.

WPŁYW NA AKTYWNośĆ życlow W czasie napadu migreny normalnie może funkcjonować niewielu chorych; ponad połowa chorych jest zmuszonależećw tóżku.

't895

r

głowy Bó|e 2.1.Migrena przewlekła łac. rn,igraena chronica ang. chronic migraine (transforłned migraine) Rys historyczny 1982 - pierwszy opis(Mathew)

EorFrNrcJA Zgodnie z ICHD-2 migrenę przewlekłą (dawniej określanąjako migrena transformowana) można tozpoznać u chorego nienadużywającego leków, który odczuwa ból głowy spełniający kryteria bólu migrenowego przez >l5 dni w miesiącu w okresie >3 miesięcy'

LECZENIE Przewlekła migrena poddaje się zwykle leczeniu stosowanemu w migrenie epizodycznej. Leki zapobiegawcze częściejstosuje się w skojarzenl;rt,Z zasady nie należy zalecać choremu przyjmowania leków doraźnych, zatówno analgetyków nieopioidowych, jak i ergotaminy i trypta. nów, lecz skupić się na leczeniu zapobiegawczym i eliminowaniu sytuacji wywołujących ból głowy. Wobec częstego występowania u chorych na migre. nę przewlekłą zaburzeń psychologicznych lub psychicznych przydatna bywa psychoterapia, techniki relaksacyjne, porady psychologiczne, a niekiedy też leczenie psychiatrycz ne, zwłaszcza lekami przeciwdepresyj nymi Iub przeciwlękowymi.

3. Niemigrenowe bóległowy Migrenę przewlekłąklasyfikuje się jako powikłanie migreny, ponieważ zazwyczaj rozwija się z migreny epizodycznej (najczęściejz migreny bez aury). Czynnika. mi sprzyjającymi transformacji migreny epizodycznej w przewlekłą są najprawdopodobniej: uraz głowy lub szyi, grypaiinne zakażenia, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-t dzeniowych, z abieg chirurgicz ny, punkcj a lę dŹwiowa z następczym popunkcyjnym bólem głowy spowodowanym niskim ciśnieniem ptynu mózgowo-rdzeniowego, znieczulenie nadoponowe, mielografia, sytuacje stresowe, problemy psychologiczne, depresja, przypuszczalnie także nadciśnienietętnicze i menopauza. OBRAZ

KLINICZNY

Ból gtowy odpowiada typowemu bólowi migrenowemu, a jedyna róinica dotyczy częstościwystępowania napadów (p. Definicja). obraz kliniczny plzypomina przewlekły codzienny ból głowy.Nie stwierdza się klinicznie istotnych nieprawidłowościw badaniach pomocniczych. Rozpoznanie różnicowe Inne przewlekłe bóle głowy: 1) ból głowy typu napięciowego 2) nowy codzienny upolczywy bóI głowy 3) hemikrania ciągta 4) ból głowy spowodowany nadużywaniem leków. Jeżeli chory nadużywa leków, tzn. przyjmuje doraźne leki przeciwmigrenowe lub opioidy albo złożonepreparaty analgetyków >10 dni w miesiącu lub analgetyki nieopioidowe>15 dni w miesiącu - migrenę przewlekłą na|eży tóżnicować z bóIem głowy spowodowanym nadużywaniem leków. Wymaga to odstawienia nadużywanego leku i oceny nasilenia bóIu głowy po 2 miesiącach. Wystąpienie w tym czasie poprawy przemawia za bólem gJowy związanym z nadużywaniem leków; brak poprawy wskazuje na rozpoznanie migreny przewlekłej.

't896

3.1. Klasterowy ból głowy łac. cephalea Hortoni ang. cluster headache Rys historyczny 1 939-1952 - seriapub|ikacji odnoszqcych siędo bó|unazwanego (Horton) ,,histaminowym" (Kunk|e) 1952 _ wprowadzenie nazwy,,k|asterowy bó|g|owy''

DEFINICJA Klasterowy ból głowycechuje się napadami bardzo silnego jednostronnego bólu głowy (występującego zawsze po tej samej stronie), przebiegającymi z ograniczonymi do tej samej strony głowy objawami wegetatywnymi. EPIDEMIOLOGIA Klasterowy ból głowyjest najczęstszymz trójdzielno-au. tonomicznych bóIów głowy. Częstośćwystępowania ocenia się na 0,1-0,4vopopulacji ogóInej. Mężczyźni chorują 9-krotnie częściejniż kobiety. Choroba tozpocfyr'a się zwykle w 2._4. dekadzie zycia, ale u kobiet często później,nawet w 5' dekadzie. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyna klasterowego bólu głowy nie została jedno. znacznie ustalona. Wiadomo, ze w czasie napadu wzrasta znacząco stężenie niektórych neuroprzekaźników w zakończeniach włókien C układu nerwu trójdzielnego. Cykliczne występowanie napadów i wyniki czynnościowych badań neuroobrazowych przemawiajq za znaczeniem aktywacji jąder podwzgórza.

Wybrane choroby ukladunerwowego OBRAZ

KLINICZNY

Typowa lokalizacja bólu to okolica oczodołu otaz ptzy. legający obszar okolicy czołowo.skroniowej.Częstośćnapadów wynosi od 1 na 2 dni do 8 na dzień, a czas trwania napadu 15-180 min. Zazwyczaj występują 1-2 napady dziennie, trwające stosunkowo krótko (30-50 min). Ból pojawia się zwykle nagle i równie szybko ustępuje. Napadowi bólu towat zy sz ą zabur zenia wegetatywne występujące po tej samej stronie, takie jak: zaczer wienienie spojówki, łzawienie z oka, uczucie zatkania nosa, wodnisty wyciek z nosa, zaczerwienienie i wzmożenie potliwościczoŁa po tej stronie' Niekiedy występu. je także zespół Hornera, zwŁaszczazwężenieSzpary powiekowej. Bardzo charakterystyczne jest zachowanie chorego w czasie napadu bólu; jest niespokojny, pobudzony, hałaśliwy, nadmiernie ruchliwy, czasem agresywny' może nawet grozić popełnieniem samobójstwa. Nie jest w stanie Ieżeć,a nawet siedzieć,,zwykIe chodzi. Zachowanie to jest więc znacząco odmienne od zacho. wania chorego w trakcie napadu migreny. Ból występuje zwykle o podobnej i dośćdokładnie okreśIonejgodzinie, zwłaszcza w nocy podczas snu. Z wyjątkiem okresów remisji napad bólu rrroznawywołać,wypijając nawet niewielk4 ilośćsłabego alkoholu, aIe takż,eprzyjmując nitroglicerynę lub inną substancję, z ktfuej w ustroju jest uwalniany tlenek azotu. Niekorzystne działanie ma także spadek prężnościtlenu w atmosferze, np. w warunkach wysokogórskich. Nie stwierdza się klinicznie istotnych nieprawidłowościw badaniach pomocniczych. PRZEBIEG

NATURALNY

Klasterowy ból głowy,nawet w postaci epizodycznej,jest chorobą przewlekłą, gdyż naprzemienne okresy klasterów (zgrupowania napadów bólu) i remisji mogą trwać nawet kilkadziesiąt |at, Zdatzają się wieloletnie okresy remisji, ale najczęściejwystępuje co najmniej 1 klaster bólów rocznie. Poza nielicznymi wyjątkami nie tylko po. szczególne napady w ramach klasteru, ale także całe klastery występują u danego chorego zawsze po tej samej stronie głowy. około 1/gchorych ma tylko jedną postać (epizodyczną albo przewlekłą), u l3vo chorych z postacią epizodyczną następuje przemiana w postać przewlekłą,a u 33vo obserwuje się odwrotną zamianę - z postaci przewlektej w epizodyczną. Na początku klasteru, zwłaszczaw przypadku pierwszego w życiu epizodu klasterowego bólu głowy, trud. no jest ustalić rokowanie co do postaci (epizodycznalub przewlekła) i czasu trwania klasteru oraz ewentualnych remisji' Zmiennośćosobnicza jest bardzo duża; najbar. dziej prawdopodobna jest postać epizodyczna choroby przebiegająca z klasterami występującymi 1 raz w roku i trwającymi 2_3 miesięcy'

TabelalX.B.3-'1. KryteriaICHD-2rozpoznaniaklasterowego bó|u głowy 1)>5napadów kryteria spełnia|4cych 2-4 2)jednostronny bó|glowyo dużym |ubbardzo dużym natężeniu, zIokaIizowany w okoIicy oczodo|u, nadoczodołowej lubskroniowej, (jeś|i jestnieleczony) trwajqcy 15-180 min 3)bó|owig|owy towarzyszy >1z następujqcych objawów a)przekrwienie |ubłzawienie spojówki okapostronie bó|u b)obrzęk nosalubwodnisty wyciek btonyś|uzowej z nosapo stronie bó|u powieki postronie c)obrzęk bólu pot|iwości d)wzmożenie aola i twarzypostronie bó|u (zespó| powiekowe.| postronie e)zwężenie źrenicy |ubszpary Hornera) bó|u f) niepokÓ,i i pobudzenie 'l 4)napady bó|uglowyWystępujq od na2 dnido 8 dziennie jest głowy przypisywany 5)bó| nie innymzaburzeniom ICHD-2- International Classification of HeadacheDisorders, wvd. 2

ROZPOZNANIE

Kryteria Tab.IX.B.3-1. Jeżeli dane z badania podmiotowegolub przedmiotowego nasuwają podejrzenie choroby organicznej (np. guz mózgu, choroba naczyń, zmiany zapalne), która może powodować bóI głowy przypominaj4cy ból klasterowy, na|eżyjąwykluczyó zapomocą odpowiednich badań pomocniczych. Choroba otganiczna nie wyklucza rozpoznania samoistnego klasterowego bólu głowy,jeżeli napady nie pojawity się w bliskim związku czasowym z tą chorobą. Epizodyczny klasterowy ból głowy mozna rozpoznać,jeżeli spełnionesą kryteria 1-5, a ponadto wystąpiły >2 klastery bólów głowy, trwaj4ce od 7 dni do 1 roku, oddzielone okresem remisji trwającym >1 miesiąc. Przewlekły klasterowy ból głowy rozpoznaje się, jeżeli ból głowy spełniaj4cykryteria 1_5 występuje dłuż'ejniż,1 rok, bez remisji albo z remisjąkrótsząniż 1miesiąc. Rozpoznanie różnicowe 1) inne trójdzielno-autonomicznebóle głowy 2) inne jednostronne bóle głowy' migrena 3) neuralgie, zwłaszczaneuralgia nerwu trójdzielnego

LECZENIE Leczeniew ostrejfazie choroby Leczenie obejmuje opanowywanie poszczególnych napadów otaz przerwanie klasteru. 1. Leczenie doraźne Leczenie poszczególnych napadów jest trudne, ponieważ bóIe klasterowe trwają stosunkowo krótko i niemal ż,adenz klasycznych leków przeciwbólowych nie osiąga pożądanegodziałania, zanim napad nie ustąpi samoistnie. Wyjątek stanowi wstrzyknięcie s.c. 6 mg sumatryptanu. Lek można podać ponownie po 24 h. U wielu chorych napady bólu mogą jednak w tym okresie jeszcze wielokrotnie nawracać. Skuteczna (i znacznie tańsza)

1891

r

g|owy Bó|e metodą leczenia pojedynczegonapadu bóIu jest inhalacja tlenu (1007o,ptzepływ 7 l/min, ptzez I0 min), znamiennie skracająca czas trwania napadu. U 60_70vochorych po -5 minutach występuje zauważalnyefekt. 2. Leczenie zapobiegawcze krótkookresowe Wraz z podaniem leków doraźnych należy tozpocząć|eczenie zapobiegawcze; najskuteczniej zapobiegają na. wrotom napadów bólu głowy glikokortykosteroidy: 1) początkowo deksametazon i.u. 24_32 mgld ptzez 2_3 dni 2) następnie co L_2 dni dawkę dobow4 zmniejsza się oSmg 3) po osiągnięciu dawki 8 mg/d przechodzi się na prepa. rat doustny - deksametazon w tej samej dawce (8 mg/d w 2 dawkach podzielonych)albo prednizon (60 mg/d w 2 dawkach podzielonych) 4) dawkę leku doustnego należy stopniowo zmniejszać, aż do catkowitego odstawienia po około2 tygodniach kortykoterapii (łącznie dożylnej i doustnej). Glikokortykosteroidów nie należy stosować krócej, w przeciwnym razle remisja nie będzie całkowita albo dolegliwościszybko powrócą po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Zbyt długie leczenie wiąże się natomiast ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych steroidów. przewlekłe Leczeniezapobiegawcze 1. Leczenie farmakologiczne Leczenie przewlekłestosuje się przede wszystkim u chotych z przewlekłą postacią klasterowego bóIu głowy,ale niekiedy takż,eu chorych z postacią epizodyczną,u których nawroty klasterów są bardzo częste. Rozpoczęcie tego leczenia nalezy tozwaźLyćpod koniec okresu korty. koterapii (p. Leczenie zapobiegawczekrótkookresowe). Stosujesięp.o.: 1) werapamil 120-480 mg/d 2) kwas walproinowy 600-2000 me/d 3) węglan litu 600_900 mg/d (dawka modyfikowana tak, aby stężenielitu w surowicy wynosito 0,4-0,8 mmol/l) 4) ergotaminę 2_4 msld - podawana okresowo i krótko, ze względu na działania niepoż4dane(p. Ieczeniemigreny) 5) glikokortykosteroidy _ podawane okresowo i krótko, ze względu na działania niepożądane' 2.Leczenie inwazyjne W przypadku niewystąpienia poprawy po licznych próbach leczenia farmakologicznego można znieczulić lub uszkodzić zwój nerwu trójdzielnego: 1) nastrzykując zwój alkoholem, glicerolem lub lidokain4; korzystny efekt utrzymuje się stosunkowo krótko 2) trwale uszkadzając zwój lub korzeń. nerwu trójdzielnego a) chirurgicznie b) promieniowaniem gamma. Trwałe uszkodzenie struktur nerwu trójdzielnego wi4że się z ryzykiem powikłań w postaci zaburzeń czu. cia na twarzy oTaz spojówce i rogówce, co może prowadzić do owrzodzenia rogówki. W okolicy osłabienia lub zniesienia czucia mogą ponadto występować bóle neuralgiczne. Jeśliuszkodzeniu ulegną również włókna rucho. we, możewystąpić zbaczanie żuchwy. 1898

5 Y T U A c J Es z c z E c Ó l r u r Klasterowy ból głowy może współistnieć z neuralgią nerwu trójdzielnego (tzw, zespół'klaster-tik). Ten rzad. ki zespół wymaga niezaleznego leczenia każdej posta. ci bólu głowy.

3.2. Hemikranie napadowe Napadowa hemikrania przewlekła (chronic parucy srnal henticrania - CPH) i epizodyczna (episodicparoxysmal hemicrania - EPH) to rzadkie postaci bólu głowy, ujawniające się zwykle u nastolatków lub w 3' dekadzie życia, cechujące się występowaniem napadów bólu głowy o obrazie klinicznym przypominającym napad bólu klasterowego. Zasadnicza różnica polega na: l) znacznie większej częstości napadów w ciągu dnia (>5, zwykle 6-40; chociaż.mogą wystąpić okresy, w których częstośćjestmniejsza [1_5J) 2) znacznie krótszym czasie trwania poszczególnych napadów (2-30 min,. Ból jest bardzo silny, zawsze jednostronny, pulsujący, umiejscowiony w okolicy okołooczodołoweji czoło. wo.skroniowej. Bólowi głowy towarzyszą występujące po tej samej stronie objawy wegetatywne - przekrwienie spojówki lub łzawienie z oka oraz obrzęk btony śluzowej nosa i wodnisty wyciek z nosa. Po stronie bóIu często obserwuje się obrzęk powiek; niekiedy dochodzi do zwęzenia szpary powiekowej i źrenicy otaz wzmozonej potliwo. ścitej częściczołait;warzy' Postać przewlekta trwa >1 rok bez okresów remisji dłuzszychniż 1 miesiąc. W postaci epizodycznejokresy bóIu trwają od 2 tygodni do 5 miesięcy, a remisje utrzy. mują się od 1 miesiąca do 3 lat' Napadowa hemikrania wymaga różnicowania z pozostałymi trójdzielno-autonomicznymi bólami głowy' Znamienna jest niezwykle korzystna odpowiedźkliniczna na indometacynę, dodatkowo przemawiająca za rozpoznaniem tej choroby (w klasterowym bóIu głowy zwykle nieskuteczna). Leczeniem z wyboru jest zatem przyjmowanie indometacynyp.o.50-100 mg2 x dz.

3.3. Krótkotrwaly jednostronny bó| glowy przypominający neuralgię z tow arzyszqGym przekrwien i em spoióWek i |zawieniem (suNcT) Krótkotrwały jednostronny ból głowy przypominający neuralgię z towarzysz4cym przekrwieniem spojówek i łzawieniem (Short-lasting Unilateral Neuralgiform he. adache with Conjunctiual injection and Tearing - zespół SUNCT) występuje bardzo rzadko, 5-krotnie częściej u męzczyzn, zwyk|e w 5.-6. dekadzie życia. obraz kliniczny napadu bólu głowy przypomina inne trójdzielno-autonomiczne bóle głowy.Ból zawsze występuje jed. nostronnie i typowo umiejscowiony jest wokół oczodo-

Wybrane choroby ukladunerwowego łu, w okolicy nadoczodołowej lub skroniowej. Częstotliwośćnapadów bólu głowy jest znacząco większa niż w klasterowym bólu głowy,a nawet w napadowych hemikraniach, wynosząc kilkadziesiąt napadów na dzień', Drugą podstawową tóżnicąw porównaniu z innymi trójdzielno-autonomicznymi bólami głowyjest bardzo krótki czas trwania poszczegó|nych napadów (nieprzekraczający najczęściejkilkudziesięciu sekund). Łzawienie z oka pojawia się niemal równocześniez bólem, a ustępuje pod koniec napadu bó]u lub 20-30 s pojego zakończeniu. Ból gtowy jest kłujący, ptzenlkający; bardziej ptzypomina ból neuralgiczny niz klasterowy. Największe natężenienapadów przypada zwykle na godziny przedpołudniowe i wieczorne, między północą i rankiem bóIe praktycznie nie występują. okresy występowania napa. dów bóIu mogą trwać od kilku dni do kilkunastu miesięcy (zwykle 2 okresy bóIów rocznie), a remisje trwaj4 od kilku miesięcy do kilku lat. W różnicowaniu należy uwzględnić klasterowy ból gtowy, napadowe hemikranie i neuralgię trójdzielną. Nie opracowano jak dotąd skutecznego sposobu leczenia zespotu SUNCT. Pomocne mogą być leki przeciwpadaczkowe nowej generacji (lamotrygina, topiramat lub gabapentyna).

3'4. Bó! głowy typu napięGiowego Łac. cephalea uasomotoria sirnplex ang. tension-type headache

DEFINICJA BóI głowy typu napięciowego to samoistny ból głowy, który w odróżnieniu od migreny występuje obustronnie, nie jest pulsujący, ma niewielkie lub umiarkowane natężenie i nie nasila się w czasie zwykŁej aktywności fizycznej; nie towatzysząmu nudności' Może mieć postać epizodyczną @zadką lub częstą) albo przewlekłą (n. Rozpoznanie), z tkliwościąlub bez tkliwości mięśnigłowy' EPIDEMIOLOGIA Najczęstszy samoistny bóI głowy.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Przyczyna i patomechanizm bólu typu napięciowego nie zostały wyjaśnione.Jego wystąpieniu sprzyjają czynniki psychiczne (depresja,zabutzenia konwersyjne, lęk i stres). OBRAZ

KLINICZNY

Czas trwania epizodu bólu głowy waha się od kilkudziesięciu minut (bardzo rzadko) do kilku dni. Najczęściej ból występujeptzez kilkanaściedni w miesiącu, a u niektórych chorych nawet codziennie. Charakterystyczne dla wszystkich podtypów bólu głowy typu napięciowe-

Tabe|a|X.B'3-2.Kryteria |CHD.2 rozpoznania podtypów bó|u głowy typu napięciowego

1 ) > 1 0e p i z o d ó ww y s t ę p u j q c y cśhr e d n iroz a d z i enj i ż1 d z i e ńw m i e s i q c u (<12dni w roku)i speiniajqcych kryteria2_4 2 ) b Ó l g ł o w yt r w a j q c yo d 3 0 m i nd o 7 d n i 3) ból gtowywykazuje>2 z następujqcych cech a ) j e s tu m i e j s c o w i o no yb u s t r o n n i e b ) m a u c i s k o w yI u bś c i s k a j ącchya r a k t e(ra I en i ej e s tp u I s u j q c y ) c ) m a n i e w i e | k i|eu bu m i a r k o w a nnea t ę ż e n i e d ) n i e n a s i | as i ę p o d w p l y w e mz w y k | eaj k t y w n o śfci zi y c z n e j ( n p .p o d c z a sc h o d z e n i lau b w c h o d z e n ipa o s c h o d a c h ) 4 ) s p e ł n i o nseq o b a n a s t ę p u j q cwea r u n k i a ) n i eW y s t ę p u jnqu d n o śacni i w y m i o t y( c h o c i acżh o r ym o ż em i e ć n i e c h ęd ćo j e d z e n i a ) b ) n a d w r a ż | i w onś a ćś w i a t łi on a d w r a ż | i w onśa ćd ź w i ę n k i eW y s t ę p u j q | u bw y s t ę p u jtey l k oj e d e nz t y c ho b j a w ó w y n y mz a b u r z e n i o m 5 ) b ó l g ł o w yn i ej e s tp r z y p i s y w a ni n

aęsty9p!z9dycz1y bó|sł9ryy lypunapię9|owe99

>10 epizodówwystępujqcych częściej niż1 dzieńw miesiqcu, a|erzadziej n i ż1 5 d n i w m i e s i 4 c up,r z e z> 3 m i e s i q c(e> ' ] 2i < 1 8 0d n iw r o k u ) i spe|niajqcych wymienione Wyżejkryteria2-5 przewlekłybó| głowy typu napięciowego p r z e z> 3 m i e s i q c e 1 ) b ó | g t o w yW y s t ę p u jś e r e d n i>o1 5d n i w m i e s i q c u ( > 1 8 0d n i w r o k u )i s p e l n i ak r y t e r i a2 - 4 2 ) b ó | g ł o w yu t r z y m u jsei ę p r z e zw i e | eg o d z i nI u bj e s tc i q g ł y 3) bó| gtowywykazujeco najmniej2 z następujqcych cech a ) j e s tu m i e j s c o w i o noyb u s t r o n n i e b ) m a c h a r a k t eur c i s k o w yI u bś c i s k a j q c y c ) m a n i e w i e | k i|eu bu m i a r k o w a nnea t ę ż e n i e d) nie nasi|asię pod wp.lywemzwykłejaktywności fizycznej(np'podczas c h o d z e n i lau b w c h o d z e n ipa o s c h o d a c h ) 4 ) s p e ł n i o nseq o b a n a s t ę p u j q cwea r u n k i a ) n a d w r a ż I i w onśa ćś w i a t łnoa, d w r a ż | i w onś ać d ź w i ę ak n i n i e w i e | k i e n u d n o śnc i e w y s t ę p u j |qu bw y s t ę p u jtey | k oj e d e nz t y c ho b j a w ó w b ) u m i a r k o w a n |l eu bb a r d z on a s i | o n ne u d n o śIcui bw y m i o t yn i e WysIępulq 5 ) b ó l g l o w yn i ej e s tp r z y p i s y w a ni yn n y mz a b u r z e n i o m ICHD-2- lnternational wvd. 2 Classification of HeadacheDisorders.

go jest niewielkie natężenieotaz tępy,uciskowy (ale nie pulsujący) i rozlany charakter bólu. Bó} jest umiejscawiany ptzez chorych głównie w okolicy czołowej,czasem ciemieniowej i potylicznej. Jest opasujący, bez wyraźnej lateralizacji, lub obustronny. Nie nasila się podczas wysiłku fizycznego. Niezwykle rzadko występuje nadwrażliwośćna światłolub hałas. Ból głowy na ogót nie jest na tyle dolegliwy, aby uniemożliwić chorym pracę, zarówno umystową, jak i fizyczną, W niektórych przypadkach badaniem przedmioto. wym w trakcie bóIu stwierdza się wzmożone napięcie i tk]iwośćmięśnigłowy i szyi. U wielu chorych występu. je labilnośćemocjonalnai depresja. Nie stwierdza się nieprawidłowości w badaniach pomocniczych. ROZPOZNANIE

Kryteria Tab.IX.B.3-2.

1899

Ęt

Bó|egtowy Rozpoznanie różnicowe 1) nowy codzienny uporczywy bóI głowy 2) bóle gJowyzw|'ązanez nadużywaniem doraźnychleków przeciwbóIowych 3) migrena przewlekta 4) hemikrania ciągła LECZENIE Leczeniedoraźne W przypadku rzadkiego epizodycznegobólu głowytypu napięciowegowskazane jest doraźne stosowanie leków przeciwbólowych, najczęściejkwasu acetylosalicylowe. go lub paracetamolu, ewentualnie w skojarzeniu z kofeiną lub NSLPZ. Nie powinno się natomiast stosowaćleków doraźnie w przypadkach częstegobóIu epizodycznegoi bóIu prze. wlekłego;u tych chorych wskazane jest leczenie zapobiegawcze. (zapobiegawcze) LeczenieprzewIekłe 1) leki przeciwdepresyjne a) trójpierścieniowe,zwłaszcza amitryptylina i imipramina b) inne _ opipramol, wybiórcze inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny 2) Ieki przeciwlękowe,np. pochodne benzodiazepiny farmakoterapii bólu głowytypu napięcioSkuteczność wegojest stosunkowo niewielka. Z tego powodu, a także ze względu na przypuszczalnie duży wpływ czynników psychicznych zaleca się wypróbowanie metod niefarmakologicznych,przede wszystkim technik relaksacyjnych, sprzężeniazwrotnego (biofeedbach)i psychoterapii.

3.5. lnne rzadkie samoistne bóle glowy 1. Pierwotny kłujący ból głowy (ang, primary stabbing headache) odczuwanyjako uktucie, najczęściej w okolicy oczodołu' skroniowej lub ciemieniowej, bez uchwytnej przyczyny organicznej. Ukłucia mogą występowaćpojedynczo ]ub w seriach, najczęściej nieregularnie. Mogą się powtarzać wielokrotnie w ciqgu dnia lub tygodnia. Trwaj4 zwykle <3 s. U wielu chorych bólowi może zapobiec stosowanie indometacynyp.o. 50-75 mg I-2 x dz. 2. Pierwotny kaszlowy ból gtowy (ang. primary cough head,ache) Występujewył4czniepod wpływem kaszlu i nie jest spo. wodowany żadnymi chorobami organicznymi. Przyczyną Są prawdopodobnie przejściowezmiany ciśnienia śródczaszkowego. Ustalenie tozpoznania wymaga wykluczenia za pomocą badań neuroobrazowych bóIu objawowego, zwłaszcza związanego z glJzem w tylnym dole czaszki, krwiakiem podtwardówkowym' zespołem Arnolda i Chiariego, samoistnym niedociśnieniemśródczaszkowym, tętniakiem mÓzgu, krwotokiem podpaję.

1900

czynówkowym lub anomaliami tętnicy szyjnej, kręgowej b4dźpodstawnej. BóIowi może zapobiec stosowanie indometacynyp.o.50-75 mg I-2 x dz. 3. Pierwotny wysiłkow5r ból głowy (ang.primary exertional headache) Pojawia się w ciągu 5 min do 48 h od rozpoczęciawysiłku fizycznego. Przyczyny i patomechanizm bólu nie są znane, PtzVpuszczasięjednak,zemożeon miećzwiązekze zmianami ciśnieniaśródczaszkowegowystępującymi w czasie wysiłku' podobnie jak podczas kaszlu. Ból głowy ma charakter pulsuj4cy, zwykle jest obustronny, często dotyczy potylicy lub czoła,bywa też jednostronny. Ból wy. wołuje najczęściejbieganie, wiosłowanie' ptywanie lub gra w tenisa' dźwiganie cięilarów; czasem jest to tylko jeden okreśIonyrodzaj wysiłku. Wystąpieniu wysiłkowego bóIu głowy sprzyjają wysoka temperatura otoczenia i znaczna wysokośćponad poziom moTza.Zaleca się przyjmowanie indometacynyp.o. 25-75 mg 7-2 x dz. Lek naIeżyptzyjąć na kilka minut do 1 h przed planowanym wysiłkiem fizycznym. Niekiedy wystąpieniu bólu zapobiega tozgrzewka przed właściwymwysiłkiem. 4. Pierwotny ból głowy związany z aktywnością seksualną (ang.primary headache associated with sexual actiuity) Zaczyna się zwykle jako obustronny tępy ból, nasilający się w miarę narastania napięcia seksualnego i wzmaga. jqcy się bardzo gwałtownie w trakcie olgazmu. Wyńit,nia się bóI przedorgazmowy i bóI orgazmowy. Ból przedorgazmowy jest tępy, umiejscowiony zwykle nie tylko w głowie,ale także w okolicy karku i szyi; niekiedy towatzyszy mu wzmożenienapięcia mięśniszyi i szczęk. Ból powoli się nasila w miarę narastania podniecenia seksu. alnego. Znacznie bardziej niepokojącyjest ból orgazmowy, który występuje nagle, w trakcie orgazmu ijest bardzo silny, czasem opisywanyjestjako eksplodujący,zwy. kle obustronny, ale możebyć teżjednostronny. Ból o największym natężeniutrwa zwykle od 3 min do 4 h; później natężeniebólu słabniei utrzymuje się na niewielkim po. ziomie jeszcze przez L_48 h' BóI orgazmowy występuje czasem u chorych, którzy miewają także bó| wysiłkowy lub kaszlowy. Rokowanie jest zwykle dobre, co ozrracza, że po pewnym czasie (kilka miesięcy lub lat), skłonność do reagowania bólem głowyw czasie aktywnościseksu. alnej wygasa. Niekiedy skłonnośćta utrzymuje się dłu. gotrwale lub powraca, nawet po kilkuletnim okresie remisji. Zaleca się stosowanieindometacynyp.o, 25_75 mg I_2xdz' Chory powinl'enprzyjąćlek na -1 h przed planowaną aktywnością seksualną. Podobne działanie zapobiegawcze mog4 mieć tryptany i ergotamina (przyjęte przed stosunkiem płciowym).W przypadku częstego występowania bóIu głowy za\eca się leczenie przewlekłe propranololem (40-200 mg/d w 1 lub 2 dawkach) lub diltiazemem (180 mg/d w 2 dawkach podzielonych). 5. Śródsenny ból głowy (ang. hypnic head'ache) Rozlany, tępy, tylko czasem pulsujący ból głowy,budzący ze snu' zwykle o umiarkowanym natężeniu,jedynie w 20vo przypadków silny. Pojawia się zwykle po 40. tż,. Występujenajczęściej między godziną 1. a 3. w nocy' wy. jątkowo może tez obudzić chorego z dziennej drzemki.

Wybrane uktadunerwowego choroby Nie pojawia się natomiast w trakcie aktywności dziennej. Trwa 15-180 min. Zwykle bólowi nie towarzyszą żadneobjawy wegetatywne.Leczeniem z wyboru jest po. dawanie węglanu litu 300-600 mg/d lub kofeiny 100 mg przed snem (możejednak zaVtóciĆzasypianie). 6. Pierwotny piorunujący ból głowy (ang,primary thunderclap headache) Ból o bardzo dużym natężeniu i gwattownym początku, przypomina bóI występującyw przypadku krwawienia podpajęczynówkowego.osiąga największe natężenie w ciągu pierwszych 30 s i utrzymuje się kilka lub kilkanaściegodzin, a bóI resztkowy możetrwać do 2 tygodni. U niektórych chorych nawraca' chociaż w dośćdługich odstępachczasu. Wymaga różnicowania w pierwszej kolejnościz krwawieniem podpajęczynówkowym,a także z innymi krwawieniami śródczaszkowymi, zakrzepicą naczyń zyInych mózgu, tętniakiem lub malform acją tętniczo.zylną, rozwarstwieniem tętnicy szyjnej lub mózgowej, zapaleniem naczyń mózgowych lub zawałem przysadki mózgowej. Rzadsze przyczyny bólu głowy o podobnym charakterze to: niedociśnienieśródczaszkowe'guz (torbiel koloidowa) w III komorze mózgu i ostre zapa\enie zatok przynosowych. Wymaga różnicowania także z innymi pierwotnymi bólami głowy (pierwotnym or. gazmowym bólem głowy i migren4). Rutynowe badania diagnostyczne obejmująTK, MR, angio-MR i nakłucie lędźwiowez badaniem ptynu mózgowo-rdzeniowego. W razie podejrzenia skurczu naczyn mózgowych zaleca się podawanie nimodipiny. 7. Hemikrania ciągła (hemicrania continua) Rzadki, jednostronny bóI gtowy, zwykle o niedużym na. tężeniu, ciągły,o pewnych cechach migreny, ale mający też cechy napadowych bóIów trójdzielno-autonomicz. nych. Ból często nie ptzeszkadza choremu w pracy Zawodowejani w codziennychczynnościach.okresowo występlĄą zaosttzenia bólu do dośćsilnego. Charakter bólu (w okresach zaostrzenia) jest bardziej zblizony do bólu migrenowego _ tętniący, pulsujący. Również objawy towatzyszące, które występljąw zaosttzeniu bólu, przypo. minaj4 często objawy napadu migreny: nudności,czasem wymioty, nadwrażIiwość na hałas i światło.Dodatkowo jednak w czasie zaostrzenia bólu występują po stronie bólu niezbyt silnie wyrażone objawy wegetatywnetypo. we dla bólów trójdzielno-autonomicznych:przekrwienie spojówki ]ub łzawienie z oka, obtzęk btony śluzowejnosa i wodnisty wyciek z nosa' zwęzenie źtenicy lub szpary powiekowej.objawy te jednak nie są tak silnie wyrażo. ne jak np. w klasterowym bólu głowy. Istotna klinicznie, również do ustalenia tozpoznania, jest bardzo dobra odpowiedźna leczenie indometacyną p'o.; za|ecanadawka początkowa wynosi 50-100 mg I_2 x dz. Po uzyskaniu remisji dawkę na ogół można zredukować. 8. Nowy codzienny uporczywy ból głowy (ang. new daily persistent headache) W obrazie klinicznym jest odpowiednikiem przewlektego bólu głowy typu napięciowego' cechuje się jednak na. głym i bardzo dokładnie określonympoczątkiem. Charakterystyczne jest podawanie ptzez chorego dokładnej występowadaty pojawienia się bólu, bez wcześniejszego

nia bólu głowy.Pełen obraz kliniczny rozwija się w czasie krótszym niż 3 dni od pierwszego dnia z bólem głowy. Ból występujeciągle,nieprzerwanie od samegopoczątku Iub nie później niż od 3. dnia po ujawnieniu się. Podobnie do bólu głowy typu napięciowego jest obustronny, tozlany, uciskający, o łagodnym lub średnim natężeniu, nie nasila się pod wptywem aktywności fizycznej. Mogą wystąpić nadwrażliwośćna światłolub dźwięk, bądź nieznaczne nudności.Choroba może ustąpić samoistnie bez |eczenia po kilku lub ki]kunastu miesi4cach, albo w ogóle nie reagować na leczenie i utrzymywać nieprze. rwanie przez wiele lat. Stosuje się takie samo leczenie jak w bólu głowy typu napięciowego. Nie należy stosować leków doraźnych, gdyż w przypadku bólu ciągłego może się rozwin4ć dodatkowy patomechanizm, sprzyjający podtrzymaniu bólu.

3.6. Klasyczna neuralgia nerwu trójdzielnego (neuralgia trójdzielna) ł'ac,rleuralgia nerui trigen.t'ini ang. classical trigerninal neuralgia Ryshistoryczny (Lock) 1677_ pierwszy trójdzielnej opisneura|gii

DEFINICJA Klasyczna (samoistna, czyli o nieznanej przyczynie) neuralgia nerwu trójdzielnego występujejednostronnie i cechuje się bardzo krótko trwającymi napadami bólu przypominającego przejście prądu elektrycznego, gwałtow. nie się zaczynającymi i równie szybko ustępującymi; bóI jest ograniczony do obszaru unerwianego przez jedną lub więcej gałęzi nerwu trójdzielnego. objawowa (występując4 w przebiegu innych chorób) neuralgia nerwu trójdzielnego jest klasyfikowana odrębnie. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania wynosi -151100 000, a zachoro. walnośćtoczna -51100 000. Najczęściejchorują osoby po 40. rż.,szczyt zapadalnościprzypada na 5,_7' dekadę irycia. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Patogeneza klasycznej neuralgii nelwu trójdzielnego nie jest znana. Znaczente mogą mieć zaburzenia czynności samego nerwu (np. ucisk korzenia nerwu trójdzielnego ptzez naczynie), jak również jego jądra w pniu mózgu i innych struktur układu nerwu trójdzielnego.

1901

r

gtowy Bó|e OBRAZ

KLINICZNY

Choroba objawia się napadowym występowaniembardzo silnego i bardzo krótko trwającegobóIu twarzy w obszarze unerwienia co najmniej 1gdtęzi nerwu trójdzielnego. Najczęściej bóle występująw zakresie unerwienia II i III gał.ęzi,najtzadziej zaś gałęzi I (ocznej). Napady bólu trwają zwykle kilka lub kilkanaście, ruadziej kilkadziesiąt sekund, ale nie dłużejniż 2 min. Napady bólu wystę. pująjednak w sposób zglupowany' w bardzo dużejlicz. bie w ciągu doby, często jeden po drugim, i mogą być traktowane przez choregojako bóI ciągty. około połowa chorych ma co najmniej pótroczne remisje, a -25%ocho. rych - remisje rocznIe,Wyjątkowo rzadko ból występuje obustronnie; wówczas niemal zawsze jest objawowy (w przebiegu stwardnienia rozsianego). Ból nigdy nie ptzektacza linii środkowejciała. Bardzo charakterystyczne jest występowanie stref spustowych, czyli punktów na policzku czy wokół nosa, których stymulacja, nawet delikatnym dotknięciem, wy. wołuje napad bólu. Czynnikami najczęściejprowoku. jącymi bóI za pośrednictwemtego mechanizmu są: go. lenie, mycie twatzy, mycie zębów, jedzenie i zucie, tozmowa' żywa mimika twatzy, znaczny hałas, zakażenie, uraz, czasem emocje. Poza bóIem, który odczuwa chory, postronny obserwator może za,,Ivłażyć trudne do powstrzymania grymasy twatzy, czasem naśIaduj4ce tiki. Poza występowaniem stref spustowych nie ma nieprawidłowości w badaniu neurologicznym, natomiast w neuralgii objawowej najczęściejstwierdza się zaburze. nia czucia natwarzy. W celu wykluczenia pierwotnej przyczyny w przypadkach objawowych zaleca się wykonanie MR i angio-MR oraz badanie somatosensorycznychpotencjałówwywołanych. ROZPOZNANIE

Kryteria Napady bólu głowy trwającego od utamka sekundy do 2 min, obejmującegoobszar unerwienia co najmniej 1 gatęzi nerwu trójdzielnego, które spełniają następujące warunki: 1) ból ma przynajmniej jedną z następujących cech a) jest bardzo silny, ostry, powierzchowny lub przenikający (kłujący) b) jest wywoływany stymulacją stref spustowych lub innymi czynnikami 2) napady mają stereotypowy obraz u każdego pacjenta 3) nie stwierdza się uchwytnych neurologicznych objawów ubytkowych 4) ból nie ma innej przyczyny organicznej, niejest przy. pisany innej chorobie. Rozpoznanie różnicowe 1) stwardnienie rozsiane 2) tętniak tętnicy podstawnej - nerwiaki i opo3) guzy kąta mostowo-móżdżkowego niaki

1902

4) konflikt naczyniowo-nerwowy i inne przyczyny ucisku nerwu trójdzielnego (najczęściej) 5) zawałpnia mózgu lub jamistośćopuszki

LECZENIE Stosujesięp.o.: ]') karbamazepinę 400-800 *g/d _ lek pierwszegowyboru' ew. okskarbazepinę 900-1800 mg/d 2) fenytoinę 300_500 mg/d 3) klonazepam 1,5-8 mg/d 4) kwas walproinowy 500-1500 mg/d 5) Ieki przeciwpadaczkowe nowej generacji - topiramat 100-300 mg/d, lamotryginę 150-400 mg/d, gabapentynę 900-2400 mg/d 6) baklofen 40-80 mg/d. U około połowy chorych leczenie farmakologiczne jest nieskuteczne. Poprawę możeprzynieśćakupunktu. ra. W przypadkach szczególnie opornych na farmakoterapię można wykonać pozaczaszkowe odnerwienie zajętej gałęzi nerwu trójdzielnego, termokoagulację zwoju Gassera promieniowaniem o wysokiej częstotliwości, uszkodzenie korzeni neTwu trójdzielnego glicerolem lub przezskórne uszkodzenie zwoju Gassera. W razie konfliktu naczyniowo-nerwowego należy uciśniętynerw odbarczyć operacyjnie.

Wybrane układu nerwowego choroby

Udarmózgu Anna Członkowska, Maciei Niewada

łac.apoplexia cerebri, insultus cerebri ang. strohe Ryshistoryczny (gr.apoplessein lV w. p.n.e. - ustalanierozpoznania mozna apopleksji jako,,paść przetlumaczyć niczymrażonypiorunem,,-starożytni Grecy Wierzy|i, żejestto karabogów);odkrycie,żeu zranionych na wojnie żo|nierzy uszkodzenie mózguwiqźesię z objawamipo przeciwnej stronie ciała(Hipokrates) 1658 _ odkryciekrwawieniaw mózguu osób, którezmarlyz powodu (Wepfer) apopleksji

DEFINICJA Udar mózgu to nagłe wystąpienie ogniskowych lub uogólnionych zabiTzeń czynności mózgn, trwających dłużejniż 24 h (o ile wcześniejnie doprowadzą do zgonu) i spowodowanych wytącznie ptzyczynami naczyniowymi, związanymi z mózgowym przeptywem krwi (defini cja WHO z 1980 r.).

KLASYFIKACJA Ze względu na czas trwania objawów wyróżnia się: 1) przemijający napad niedokrwienia mózgu (ang, transient ischernic attack - TIA) - ogniskowe objawy neurologiczne utrzymuj4ce się <24h 2) odwracalny udar niedokrwienny - objawy neurologiczne ustępujące w ciągu 3 tygodni 3) udar dokonany - objawy utrzymujące się >3 tygodnie. EPIDEMIOLOGIA Standaryzowany względem wieku współczynnik rozpowszechnienia udaru mózgu u osób >65. tż,.wynosi 46_7311000osób, w tym 32_6I wśród kobiet i 59-99 wśródmęzczyzn (nie ma odpowiednich danych dotyczących tej grupy wiekowej w Polsce). W Polsce standaryzowany względem populacji europejskiej współczynnik zapadalnościna pierwszy w życiu udar mózgu wynosi 11U100 000 osób. Średni wiek zachorowania wynosi -70 lat.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ze względu na patomechanizm udar mózgu dzieli się na: 1) niedokrwienny (-80Vo) - jego patomechanizm jest ztóżnicowany najczęściej jednak dochodzi do zamknięcia tętnicy i ograniczenia dopływu krwi do mózgu 2) krwotoczny (-l\vo udatów) a) krwotok śródmózgowy b) krwawienie podpajęczynówkowe 3) ży|ny (0,5_Ivo)_ powstaje na skutek zaktzepicy zatok iLy|nychmózgowia. Podział udarów niedokrwiennych o etiologii zaktzepowej i zatorowej na podstawie klasyfikacji TOAST: 1) udar spowodowany zmianami miaż,dżycowymiw dużych tętnicach domózgowych (tętnice szyjne i kręgo. we) lub w dużych i średnichtętnicach mózgu (-20vo) _ wskutek zwęzenia tętnic, zakrzepicy na zmianach miażdzycowych lub zatorów tętniczo-tętniczych 2) udar spowodowany zmianami w małych tętnicach mózgowych, tzw. udar zatokowy (-257o) _ najczęściej w następstwie nadciśnieniatętniczego i zmian zwyrodnieniowych w małych tętnicach ptzeszyw ających 3) udar spowodowany zatorami pochodzenia sercowego (-207o)w przebiegu: a) migotania przedsionków (najczęściej) b) przetrwałego otworu owalnego c) wad zastawkowych, w tym sztrcznych zastawek w lewej częściserca d) zabutzeń' kurczliwości, w tym tętniaka lewej komory e) zapalenia wsierdzia 4) udar o innej etiologii (-\Vo) - np. wskutek trombofilii lub układowego zapaleni a naczyil 5) udar o nieokreślonejptzyczynie (-20vo), D]a komórek nerwowych najważniejszym źródłem energii jest tlenowa przemiana glukozy. Prawidtowa czynnośćmózgu wymaga zachowania ciqgłego przepływu krwi. Ptzepływ mózgowy zalezy od ciśnienia perfuzji i oporu naczyniowego. Na opór naczyniowy wpływają miejscowe mechanizmy autoregulacyjne, warunkowane zmianami metabolicznymi i wpływem ciśnieniakrwi na ścianęnaczyń. Niedobór tlenu i glukozy prowadzi do zmniejszenia syntezy ATP i upośledzenia przewodnictwa synaptycznego. Początkowo dochodzijedynie do zaburzenia czyn-

1903

ffi

Udar mózgu

Ryc. lX.C-2. Angiografia k|asyczna- tętniak tętnicy środkowejmózgu lewej (strzalka)

krwotoków śródczaszkowych miejsca Ryc.lX.C-1.Najczęstsze nościkomórek' ale dłużejtrwające niedokrwienie wywołujeich apoptozęlub martwicę. Jeżeli zmniejszenieprzepływu <10 mI/100g tkanki/min trwa >5_10 min. mogą się rozwinąć nieodwracalne zmiany. ognisko martwicy spowodowanejzamknięciem naczynia jest otoczone strefą względnego niedokrwienia (penumbra), oddzielając4je od tkanki prawidłowoukrwionej. Krew dociera do tej strefy w ograniczonej ilości (10_20mI/100g/min) poptzez kr4żenie oboczne.obszar ten cechują zaburzeniametaboliczne i upośledzenieauto. regulacji przeptywu krwi. Początkowo zmiany mogą być odwracalne,ale przedłużającysię stan hipoperfuzjimoze doprowadzićdo obumarcia tkanek również w tym obsza. rze. Szybkie przywrócenie prawidłowegokrążenia w obszarze wzg|ędnego niedokrwienia zapobiega wystąpieniu nieodwracalnych zmian i ogranicza obszar trwałego uszkodzenia niedokrwiennego. SzczegóIną postacią udaru mózgu jest udar żylny, w którym zmiany zakrzepowe powstają w żyłachmózgu Iub zatokach zylnych opony twardej. Zakrzepicy iylnej często towarzyszą symetryczne (występującew obu półkulach mózgu) ogniska niedokrwienne' będąceskutkiem biernego przekrwienia, szybko ulegająceukrwotocznieniu. Krwotok śródmózgowy stanowi ptzyczynę -l1va udarów rnózgu i w 75o/oprzypadków jest spowodowany pTzez nadciśnienie tętnicze, które sprzyja powstawaniu mikrotętniaków. Krwawienie występuje najczęściej w okolicy jąder podkorowych oraz torebki wewnętrznej (ryc. IX.C.l). Innymi przyczynami krwawienia są: angiopatia skrobiawicza (częstou ludzi w podeszłymwieku' charakteryzuje się krwawieniem do płata) i malformacje naczyniowe.ŚmiertelnoŚć w wyniku krwotoku śródmózgowegowynosi niemal 60vc w ciągu 30 dni i jest większa niit w przypadku udaru niedokrwiennego. 1904

Tabe|aIX.C-1.Czynniki ryzyka udaru mózgu Czynnik

Ryzykowzględne

migotanieprzedsionkówa,0

5,0-18,0

n a d c i ś n i etnęi ten l c z e

3,0-5,0

fizyczna mataaktywność

2,1

cuKrzyca

1,5-3,0

pa|enietytoniU(Wciąguostatnich5 |at) n a d u ż y w a naiIek o h o I u c

1,5-2,5 'I ,0-3,0

hlpercholesterolemia

1,0-2,0

a D' takżerozdz.|.G'1'1- Powiklania _ p, rozdz.I b ryzykozwiqzanez innymiprzyczynami sercowymi C >60 g etanoludziennie;mężczyźni dziennie wiekuspożywajqcy w średnim 2 0 g e t a n o l u( 5 0 0m l p i w a ,2 0 0 m l w i n a ,5 0 m Iw ó d k i )i k o b i e t y dziennie10 g etano|uwykazujqmniejszeryzykoudarumózgu spożywające n i źa b s t y n e n c i .

jest przyczyną podpajęczynówkowy Krwotok -57o przlpadków udaru i najczęściejwystępuje wskutek pęknięcia tętniaka workowatego(ryc. IX.C-2) lub innych wad naczyniowych. Czynniki ryzyka udaru mózgu _ tab. IX.C-l. OBRAZ

KLINICZNY

0biawv podmiotowei przedmiotowe objawy zalezą od lokalizacji niedokrwienia mózgu' Ze względu na umiejscowienie ogniska i związanych z nim objawów klinicznych udar mózgu często klasyfikuje się wedługpodziałuoxfordshire Community Stroke Project na: 1) udar zatokowy (ang.lacunar syndrome - LACS) - powstaje w obszarze unaczynienia małych tętnic prze-

nerwo*.go Wybrane ukfadu choroby El szywających, najczęściejw jądrach podkorowych, torebce wewnęttznej, wzgórnl i pniu mózgll; zwykle powoduje odosobniony niedowład lub z aburzen ia czlciaw 2 z 3 obszatów (twarz, kończyna górna lub kończyna dolna) 2) udar obejmujący cały przedni obszar unaczynienia mózgu (ang. total anterior circulation syndrorne TACS) - obejmuje obszar unaczynienia tętnic mózgu przedniej i środkowej;najczęściejpowoduje porażenie llub znaczny niedowład połowiczy lub połowicze zabutzenia czucia w co najmniej 2 z 3 obszarów (twarz, kończyna górna lub kończyna dolna), afazję i niedowidzenie połowiczejednoimienne 3) udar obejmujący częśćprzedniego obszaru nnaczynienia mózgu (ang.partial anterior circulation syndrotne - PACS) - powoduje objawy ruchowe bądź czuciowe w zakresie 1 lub 2 z 3 ww. obszarów,bądź tylko afazję 4) udar obejmujący tylny (kręgowo-podstawny) obszar unaczynienia mózgu (ang. posterior circulation syndrome _P0CS) - wywołujezespoty objawów uszkodzenia móżdżku, pnia mózgu lub płatów potylicznych. Udary żylne mają batdzo zróżLnicowanyobraz kliniczny. Mogą się ujawnić jako: ogniskowe objawy neurologiczne lub częściowenapady padaczkowe, odosobnione objawy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego (tozdz' IX.A.S). zaburzenia świadomości,zaburzenia ruchomościgałekocznych (porażenienerwów III iVI) ztowatzy. szącym wyttzeszczem, bólem w okolicy pozagałkowej i obrzękiem powiek. Niekiedy objawy mogą wskazywać na patomechanizm udaru, na przykład: 1) ból szyi, twatzy i gtowy, objaw Hornera - rozwarstwienie tętnicy szyjnej wewnętrznej 2) gotączka, dteszcze, objawy sercowo-naczyniowe lub uzależnienie od narkotyków _ zapalenie wsierdzia 3) ból głowy, napady padaczkowe, powoli narastające objawy neurologiczne i zabutzenia świadomościudar żylny. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. TK 1) Udar niedokrwienny Można potwierdzić wystąpienie udaru niedokrwiennego, ale nie da się go jednoznacznie wykluczyć. Im

Ryc. lX'C-3. obraz TK udaru niedokrwiennego mózgu' A _ obszar o z m n i e j s z o n y mw s p ó ł c z y n n i k uo s ł a b i e n i ap r o m i e n i o w a n i aw o b s z a r z e u n a c z y n i e n i a t ę t n i c y ś r o d k o w e jm ó z g u , z a t a r c i e g r a n i c y j q d e r podkorowych iwygładzenie rowków korowych, -6 h od wystqpienia objawów. B _ ognisko udaru widoczne po72 h.

więcej czasu upłynęłood początku udaru, tym zmiany w obrazie TK są wyraźniejsze (ryc. IX.C-3). W ciągu pierwszych 6 h od wystąpienia udaru TK często nie uwidacznia zmian niedokrwiennych. Wczesnymi, zwykle słabo widocznymi zmianami przemawiającymi za udarem niedokrwiennym są: zatarcile granicy między substancją białą i szatą, zatatcie gra. nic jąder podkorowych i wstęgi wyspy (ryc. IX.C-4.]ID), cechy niewielkiego obrzęku (zatarcie bruzd lub zwężenie komór mózgu [ryc. IX.C-5J) i objaw hiperdensyjnej tętnicy środkowejmózgu (ryc. IX.C-6ł9). U niektórych chorych, którzy doznali udaru zatokowego lub innego niewielkiego udaru, nie udaje się wykryć ogniska niedokrwienia za pomocą TK. 2) Udar krwotoczny Najbardziej wiarygodna technika neuroobrazowania tej postaci udaru mózgu. Krwawienie widoczne jest jako ognisko o zwiększonym współczynniku pochłaniania promieniowania (ryc. Ix.C-7). Po około tygodniu od wystąpienia udaru jego ognisko staje się coraz mniej hiperdensyjne, co stwarza możliwość oceny czasu od wystąpienia krwawienia lub tozpoznania kolejnego krwawienia do tego ogniska.

Ryc. |X.C-S.ObrazTK udaruniedokrwiennego mózgu. A - obrzęk |ewej półku|i mózgu z uciśnięciemkomory bocznej, obszar o zmniejszonymwspółczynniku osłabieniaoromieniowaniaW obszarze unaczynieniatętnicy środkowejmózgu, 3 h od zachorowania.B _ dużeognisko niedokrwiennez przemieszczeniemstruktur |iniiśrodkowej, 72 h od zachorowania

1905

!|

Udarmózgu

Ryc. lX.C-7.obrazTK udarukrwotocznego prawejpólku|imózgu, z obrzękiem i przesu-nięciem struktur |iniiśrodkowei 2. MR 1) Udar niedokrwienny a) Technika dyfuzyjna MR (ang. diffusion-weighted imaging - DwI) odgrywa coraz większą rolę we wczesnej diagnostyce udaru niedokrwiennego. obrazuje wczesne zmiany metaboliczne w komórce powodująceobrzęk cytotoksyczny. W porównaniu z TKi ze standardowym obrazowaniem MR, DWI cechuje się większ4 czułością i pozwala uwidocznić udar niedokrwienny już w pierwszych minutach po jego wystąpieniu (ryc. IX.C-8); zmiany utrzymują się ptzez -14 dni. DWI jest szczegó|nie ptzydatna w diagnostyce niewielkiego udaru, powodującego nieznaczne ubytki neurologiczne, a takze przy podejrzeniu wieloogniskowych zmian zatorowych, wskazujących na sercowopochodną etiologię udaru (możliwejest różnicowanie świeżychzrrrl'anz daw-

nymi ogniskami niedokrwiennymi). DWI nie pozwala ustalić, czy całeuwidocznione ognisko odpowiada martwicy. b) Technika perfuzyjna MR (ang.perfussion-weighted imaging _PWI) uwidaczniaobszarymózgu o zmniejszonym przepływie krwi (perfuzji). ogrrisko niedokrwienia uwidocznione za pomocą PWI jest zwykle większe niż w obtazie DWI' Ptzypuszcza się, że róznica wielkości ogniska niedokrwienia uwidocznionego za pomocą obu technik odpowiada obszarowi względnego niedokrwienia (ryc. Ix.c.g.lo). 2) Udar krwotoczny We wczesnej rutynowej diagnostyce udaru krwotocznego stosowanie MR wiąże się z ryzykiem błędnego rozpoznania krwawienia jako zmiany nowotworowej, jedynie obrazyT,-za|eżLnemogą być równie przydatne jak TK' Po upływie około tygodnia od wyst4pienia udaru obrazy MR' zwłaszcza T,-za|eżne, mogą być bardziej pomocne' uwidaczniaj4c zmagazynowaną w makrofagach hemosyderynę w postaci ognisk o zmniejszonejintensywnościsygnału.Pozwala to na odróżnienie udaru krwotocznego od niedokrwiennego (cojest niemożliwe w TK). 3. USG Rutynowe badanie w diagnostyce udaru mózgu. Umożliwia wykrycie zwężeń'i innych patologii w tętnicach zewnątrz- i wewnątrzczaszkowych (rozdz. I.B.4.8.1.1-2)' USG tętnic szyjnych pozwala ocenić charakter blaszki miaż,dżycowejoraz grubośćbłony wewnętrznej i środkowej, która wykazuje korelację z ryzykiem wystąpienia udaru. 4. Arteriografia odgrywa batdzo wailną rolę w diagnostyce krwawienia podpajęczynówkowego, ponieważ uwidacznia tętniak (ryc. IX.C-2). Pozwala tez wyktyć z.wężeniatętnic. Do obrazowania naezyń wykorzystuje się angiografię konwencjonalną,angio-TK i angio-MR _ tozdz' I,B'4.2,2' 5. Echokardiografia U chorych z podejrzeniem udaru niedokrwiennego może ujawnić sercowe pochodzenie materiału zatorowego rozdz.I.B.4.6.

Ryc. |X.c.8. Udar niedokrwienny lewejpółku|imózgu.A _ podejrzenie (strzałka) ogniskaniedokrwiennego w obrazieTK. B _ świeże ognl. sko niedokrwienne w lewejpólkuIiw badaniuMR-DW|(strzałka). C _ koniro|naTK po 6 dniachLwidaczniawyraźneognisko(strzałka).

1906

Wybrane uktadu nerwowego choroby PRZEBIEG

CHOROBY

Udar mózgu jest chorobą dynamiczną i stan neurologiczny w pierwszych godzinach lub dniach może się stopnio. wo pogarszać lub samoistnie poprawiać. U 5_70vo chorych we wczesnym okresie choroby dochodzi do powtórnego udaru (po osiągnięciu stabilizacji stanu neurologicznego pojawiają się nowe objawy neurologiczne z innego obszaru unaczynienia lub z tego samego co pierwszy udar). Ryzyko wystąpienia udaru po przemijajqcym napadzie niedokrwienia mózgu jest bardzo duże i wynosi \vo w ciągtt 48hi l2vo w ciągu 30 dni. W przebiegu udaru niedokrwiennego, z:właszczapochodzenia zatorowego,w -50vo przypadków dochodzi do wtórnych zmian krwotocznych o tóżnym nasileniu, stwierdzanych zapomocą TK, w zdecydowanej większościprzebiegających bezobjawowo. ROZPOZNANIE Podstawowe znaczenie ma stwierdzenie objawów świadczących o ogniskowym (w przypadku krwawienia podpajęczynówkowego _ rozlanym) uszkodzeniu mózgu o nagłyln początku i prawdopodobnej przyczynte naczyniowej. Należy dokładnie ustalić początek zachorowania (co ma szczególne znaczenie dla określenia wskazań do leczenia tromboliĘcznego) oraz potwierdzić nagłe wystąpienie objawów. U każdego chorego z podejrzeniem udaru mózgll na. leżyjak najszybciejwykonać TK głowy,aw razie szczegóInych wskazań _ MR. Badania te różnicują udar krwotoczny i niedokrwienny, co jest bardzo wazne ze względu na odmienne postępowanie terapeutyczne; umożliwiają także szybkie wykrycie krwawienia podpajęczynówkowego' wymagającego niezwŁocznej interwencji neurochirurgicznej lub wewnątr znaczy niow ej. określenie czynników ryzyka udaru mózgu ułatwia ustalenie patomechanizmu udaru i ocenę rokowania. Postępowanie diagnostyczne Po zebraniu wstępnego wywiadu od chorego lub świadka zachorowania na|eży: 1) ocenić podstawowe czynności życiowe _ oddychanie, ciśnienietętnicze, czynnośćserca, także EKG, i jeżeli jest to możliwe, wysycenie krwi tętniczej tlenem za pomocą pulsoksymetru 2) równocześniepobrać krew do badań: a) morfologii krwi b) czasu protrombinowego, INR i APTT c) stężeń elektrolitów i glukozy w surowicy d) OB lub CRP e) biochemicznych wskaźników czynnościnerek i wątroby f) markerów uszkodzenia mięśniasercowego g) gazometrii krwi tętniczej _ w razie podejrzenia hipoksemii lub zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej 3) następnie przeprowadz}'Ćszczegółowebadanie neurologiczne

4) wykonać badanie obrazowe, zwykle TK. Wskazane jest także wykonanie USG tętnic domózgowych, a u niektórych chorych - badania echokardiograficznego. Jeżeli wynik badania TK głowyjest prawidłowy, a istniej e podejrzenie krwotoku podpajęczynówkowego, nale zy wykonać diagnostyczne naktucie lędźwiowe (rozdz. XI.H.2.Z.I), ale nie wcześniejniż po 72 h od początku objawów. odroczone badanie płynu mózgowo.rdzeniowego pozwala odróżniÓ krwawienie do przestrzeni podpajęczy. nówkowej od krwawienia będącego artefaktem. Po upływie kilku godzin od wystąpienia krwawienia pojawiają się w ptynie mózgowo-tdzeniowym produkty przemiany hemoglobiny (najpierw oksyhemoglobina, a następnie bilirubina; płyn po odwirowaniu jest zazółcony)' których nie ma w przypadku krwawienia będącego artefaktem; konieczne jest jednak natychmiastowe odwirowanie próbki ptynu. Nie można wykonać naktucia lędźwiowegobez uprzedniego wykluczenia zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego zapomocą TK głowy i badania dna oka. Początkowe postępowanie z chorym z udarem mózgu wymaga prowadzenia równoległych działań, aby skrócić czas do ustalenia postaci udaru i wdrożenia odpowiedniego leczeni a (zwŁaszczatrombolitycznego w przypadku udaru niedokrwiennego lub operacyjnego w przypadku krwawienia podpajęczynówkowego). Rozpoznanie różnicowe Różnicowanie obejmuje przede wszystkim choroby, które mogą powodować ogniskowe objawy neurologiczne lub objawy uogólnionych zabltzeń czynności ośrodkowego układu nerwowego (oUN); są to głównie: 1) hipoglikemia 2) hiperglikemia 3) guz mózgu (zwŁaszcza ptzetzuty do mózgu) i inne zmiany powodujqce uciśnięcie i przemieszczenie struktur mózgu (np. krwiak podtwardówkowy, ropień rr'ózgu) 4) migrena 5) napad padaczkowy, szczegóInie przebiegający z przemijającym ponapadowym porażeniem lub niedowtadem połowiczym (zespół Todda) 6) hiponatremia 7) encefalopatia wątrobowa. LECZENIE Udar mózgu jest stanem zagtożenia życia, dlatego wymaga szybkiego rozpoznania i niezwłocznego zastosowa. nia odpowiedniego leczenia. Wraz z upływem czasu zmniejsza się obszar względnego niedokrwienia - tkan. ki, którą można jeszcze uratować. Chory powinien zostać przewieziony do szpitala jak najszybciej po wystąpieniu objawów i wysunięciu podejrzenia udaru mózgu. Za|eca się leczenie chorych z udarem mózguw wyspecjalizowanych oddziałach udarowych. Swoiste leczenie udaru mózgu zalezy bezpośredniood postaci udaru.

1907

Tabe|a|X.C-2.Leczeniepodwyższonegociśnienia tętniczegou chorego ze świeżym udarem niedokrwiennymmózgu, nieotrzymującegoIeczeniatromboIitycznego (mmHg) Postępow1n!ea Ciśnienie tętnicze sBP<220i D B P< 1 2 0

nie stosować|ekówhipotensyjnych rozważyć |eczenie hipotensyjne w przypadkurozwarstwienia aońy,śWieżego zawałuserca,obrzękuptuc|ubobjawÓwencefa|opatii nadciśnieniowej

S B P> 2 2 0l u b DBP120-140

urapidy|b, l0_50 mg i.v',następnie Ł8 mg/h |abeta|olc 10_20mg l.v w ciqgu1_2 min,możnapowtarzać co 10 min (maks.dawka300 mg)

D B P> 1 4 0

nitrogIiceryna. 1_4 pglh 5 pg l'y',następnie nitroprusydek sodu,poczqtkowo 0,5 pg/kgmc./mini.u

(2003r.)i wytycznych (EUSI,2003 r.),zmodyfikowane na podstawiewytycznych AmericanStrokeAssociation EuropeanStrokeInitiative a Pożqdanyefehhipotensyjnytoobniżenieciśnieniatętniczegoo10_.l50/o.Koniecznejestciqglemonitorowanieciśnieniatętniczego.Poczqtekiczasdziałania działania niepożqdane |eków_ tab. |.M.2-5. b U chorychw niestabilnym naprzemiennie staniek|inicznym |ubz szybkozmieniajqcym się ciśnieniem tętniczymmożnazastosować urapidy||ub|abeta|o| z noradrenaIinq. c Nie stosowaću chorychna astmę|ubz niewydo|nością sercabqdŹbradykardiq' _ ciśnienie DBP (diastolicblood pressure) rozkurczowe,SBP (systolicblood pressure)_ ciśnienie skurczowe

LeczenieW ostreifaziechorobv- postępowanie oqó|ne U chorych z udarem mózgu nalezyi 1) zapewnić prawidłowączynność a) uktadu oddechowego_ chory możewymagać wspo. magania oddychania b) układu krążenia _ udar mózgu, szczególnie obejmujący korę wyspy prawej półkuli, może wywołać zabutzenia czynności serca nawet u chorego bez choroby niedokrwiennej serca 2) monitorować ciśnienie tętnicze (p. niżej) 3) wyrównać zabvtzer'ia wodno-elektrolitowe i metaboliczne 4) wdtożyć leczenie w razie podwyższonegociśnienia wewnąttzczaszkowego (p. Powikłania) 5) zastosować,w razie koniecznoŚci, leczenie przeciwdrgawkowe (p. Powikłania) 6) obniżać temperaturę ciała (np. za pomocą para. cetamolu), jeśli przekracza 37,5.C (gotączka występuje często w ciągu pierwszych 48 h i pogarsza tokowanie) 7) wprowadzić zgtębnik dożołądkowyw celu karmienia, jeśli występują zabutzenia połykania (początkowo u -5o7o chorych, w kolejnych dniach ustępują' ale u -1vo utrzymują się dtużej) 8) monitorować oddawanie moczu. U -20vo chorych do. chodzi do zalegania moczu w pęcherzu moczowym. Nie wprowadza się rutynowo cewnika do pęcherza, gdyżj est on częstą pr zy czy n4 zakazenia; wprowadze nie cewnika jest jednak wskazane w razie zatrzymania moczu, koniecznościmonitorowania diurezy lub obecnościodleżyn. 9) zastosować profilaktykę zakrzepicy żyłgłębokich i zatorowościpłucnej (rozdz' I.R.3), zachłystowegozapalenia płuc, innych zakazeń otaz odleżyn(rozdz. XIV'B.8). 1. Kontrola ciśnienia tętniczego U chorych we wczesnejfazie udaru bardzo często ciśnienie tętnicze wzrasta, ale równie często po kilku dniach samoistnie się obniża.Należy je monitorowaću wszystkich chorych. obniżenie ciśnieniatętniczego możeprowadzić do zmniejszenia mózgowego przepływu krwi, co

grozi rozszerzeniem ogniska niedokrwienia i pogorszeniem stanu neurologicznego. Wskazania do zastosowania leków hipotensyjnych (tab. IX.C-2): 1) w udarze niedokrwiennym - ciŚnienie skurczowe >220 mm Hg lub rozkurczowe >120 mm Hg (>180/105mm Hg' jeśli chory ma otrzymać leczenie trombolityczne) 2) w tdarze krwotocznym - >180/105mm Hg 3) podwyższonemu ciśnieniu tętniczemu towatzyszy ostry zespół wieńcowy, rozwarstwienie aorty, niewydolnośćserca, ostra niewydolnośćnerek, stan istotnie obniżonej krzepliwości krwi wskutek stosowania leków przeciwkrzepliwych. Chorzy z udarem mózgl sąbardziej podatni nadziała. nie leków hipotensyjnych. Należy unikać gwałtownego obniżania ciśnieniatętniczego. Przeciwwskazane jest stosowanie nifedypiny. Z leków doustnych można ewentualnie podać kaptopryl 6,25_12,5 mg, pamiętając ze działa szybko (ryzyko zbyt dużegospadku ciśnienia)i krótko. Udarowi mózgu rzadko towatzyszy hipotonia; może być następstwem odwodnienia, niewydolności serca, krwawienia (najczęściejz przewodu pokarmowego) lub zastosowanejfarmakoterapii. Hipotonia moze się przyczynić do pogłębienia niedokrwienia mózgu, dlatego naIeżyzastosowaćodpowiednie leczenie: l) ptzetaczanie płynów 2) noradrenalinę 0,1-2 mglh z dobutaminą 5-50 mg/h. 2. Kontrola glikemii Dla mózgu szkodliwa jest zarówno hiperglikemia, jak i hipoglikemia. W razie hiperglikemii na|eżyogtaniczyć podaż węglowodanów w diecie. Jeżeli stężenieglukozy w osoczu wynosi >10 mmol/l, rraleily zastosować insulinoterapię. W razie hipoglikemii podaje się l0_20vo roztwór glukozy, najlepiej we wlewie dożylnym przez cewnik wprowadzony do żyłygłównej.Podawanie 5vorozt;woru glukozy moze spowodowaćobrzęk mózgu.

1908

-J

nerwo*rgo choroby ukfadu Wybrane fr Leczeniew ostrejfaziechoroby- leczenieswoiste dla postaciudaru 1. Leczenie udaru niedokrwiennego 1) kwas acetylosalicylowy (ASA) _ nalezy zastosować niezwłocznie (u chorych leczonych tPA - dopiero po 24 h) po wykluczeniu za pomocą TK krwawienia początkowo 150_300 mgld, później śródczaszkowego; 75_150 mg/d. Nie zaleca się stosowania innych leków przeciwpłytkowych. 2) leczenle trombolityczne rekombinowanegotkankoPotwierdzono skuteczność wego aktywatoru plazmingenu (tPA' alteplaza), którego podanie w ciągu 3 h od wystąpienia udaru zwiększa szanse choregona odzyskanie pełnejSprawności.W przypadku podania tPA w okresie 3_4,5 h od wystąpienia udaru korzyścisą mniejsze, apo upływie 4,5_6 h od udaru - wątpliwe. tPA stosujesię w dawce 0,9 mg/kg mc. _ 10vodawki we wstrzyknięciu l.u. w ciągu 1_2 min, pozostałaczęść dawki - we wlewie l.u. w ciągu 1 h. Leczenie trombolityczne można rozwazyć u chorego' który spełniawszystkie następującewarunki: udaru niedokrwiennego a) doznałświeżego b) ma nieustępująceubytki neurologiczne - np. zaburzenia mowy, czynnościruchowych, czynnościpoznawczych, ruchów gałek ocznych, widzenia lub zespół zaniedbywania (z wyjątkiem odosobnionychzabltzeń czucia lub ataksji).Leczenia trombolĘcznego nie należy podejmować u chorych, u których ubytki neurologiczne ustępują,co możeświadczyćo TIA' c) od wystąpienia pierwszych objawów udaru upłynęło <3 h _ w tym czasienależy przeprowadzić ocenę neurologiczną oraz wykonać badania laboratoryjne i TK w celu wykluczenia udaru krwotocznego lub dużego ogniska niedokrwiennego, obejmuj4. cego >1/aobszaru unaczynienia tętnicy środkowej mózgu. Taki rozległy udar (powodujący całkowite porażenie i zabutzenia świadomości)stanowi przeciwwskazanie do leczenia trombolitycznego ze względu na duże ryzyko wtórnego ukrwotocznie. nia ogniska niedokrwiennego. Przeciwwskazania: a) niespełnienie któregokolwiek z powyzszych warunków b) wiek >80lat c) choroby i stany zwiększające ryzyko krwawienia: - choroba wrzodowa żołądka w ci4gu ostatnich 3 miesięcy - ciężkachoroba wątroby (powodującaniewydolność Iub marskoŚć wątroby, bądźnadciśnieniewrotne), żylaki przełyku - ostre zapalenie trzustki _ współistniej4ca choroba nowotworowa o dużym ryzyku krwawienia _ malformacja naczyniowa, tętniak, rozwarstwienie aorty _ duzy zabieg operacyjny lub rozległy uraz w ciągu ostatnich 3 miesięcy - urazowy zestnętrzny masaz serca w ciągu ostatnich 10 dni

- niedawne nakłucie naczyniakrwionośnego w miejscu niepoddającymsię uciskowi (np. naczynia szyjne i podobojczykowe) d) choroby i stany zwiększające tyzyko krwawienia śródczaszkowego: - napad padaczkowy, poprzedzającywystąpienie udaru lub będącyjednym z pierwszych objawów udaru - kliniczne lub radiologiczne podejrzenie krwawienia śtódczaszkowego lub malformacji naczyniowej _ przebyty w przeszłości krwotok podpajęczynówkowy - przebyte lub czynne choroby OUN, np. choroba nowotworowa, tętniak, ptzebyte zabiegi operacyjne z otwarciem jamy czaszki lub kanatu kręgowego e) inne choroby współistniej4ce - retinopatia krwotoczna (najczęściejw przebiegu cukrzycy) - bakteryjne zapalenie wsierdzia f) ciśnienietętnicze >180i105mm Hg g) parametry laboratoryjne - INR >1,7 _ małopłytkowość (<100000/pl) - hipoglikemia <2,9 mmol/l (50 mg/dl) - hiperglikemia >22,2 mmol/l (400 mg/dl) Leczenie trombolityczne wiążesię z ryzykiem krwotoku (śr.u 5voIeczonych),krwawienia sąjednak w większościniewielkie i przebiegająbezobjawowo. Jeżeli dożylne leczenie trombolityczne zastosowane w ciągu pierwszych 3 h od wystąpienia udaru niedodużejtętkrwiennego Spowodowanegoniedrożnością nicy (tętnicy środkowejmózgu [do 6 h od wystąpienia udaru] lub tętnicy podstawnej Ldo 72 h]) okaże się nieskuteczne, mozna Tozwai'yć dotętnicze podanie leku trombolitycznego.Leczenie to stosujesię wyłącznie w oŚrodkach wysokospecjalistycznych. 3) heparyna niefrakcjonowana _ według wytycznych EUSI jej zastosowanie w dawce leczniczej (tab. I.R.1-4) może być uzasadnione jedynie w szczegó|nych przypadkach: a) udar mózgu spowodowany zatorowościąSercoporyzykiem ponownego zatoru (me. chodną z drużyr;-:' chaniczna ptoteza zastawki serca, migotanie przedsionków, zawał seTcaz przyściennąskrzepli. ną, zakrzep w lewym przedsionku) b) trombofilia (niedobór białka C lub białka S, opornośćna aktywowane białko C) c) objawowe rozwarstwienie tętnicy w odcinku zewn4trzczaszkowym d) objawowezwężenietętnic w odcinku z ewnątrzczaszkowym i w ew nątr zczaszkowym _ objawowe zwęzenie tętnicy szyjnej wewnętrznej przed zabiegiem operacyjnym _ przemijającenapady niedokrwienia mózgu o wzrastającejczęstościIub rozwijajqcy się udar e) z akr z epica z at ok zylny ch opony tward ej, zwłaszcz a w obszarze unaczynienia tętnicy podstawnej,i żyt mózgowych. Przeciwwska zania do leczenia heparyną: a) roz\egly zaułatniedokrwienny (np.obejmujący>507o obszaru unaczynienia tętnicy mózgu środkowej) b) nieopanowanenadciśnienietętnicze

I909

il

Udar mózgu 4) Nie potwierdzono skutecznościleków neuroprotekcyj. nych w świeżymudarze mózgu i nie zaleca się stosowania takich leków. 2. Leczenie udaru krwotocznego obecnie nie zaleca się chirurgicznej ewakuacji krwiaka nadnamiotowego popTzezkraniotomię. Nie ma również jednoznacznych danych potwierdzających skuteczność endoskopowej ewakuacji krwiaka. W leczeniu naczyntaków mózgu, których pierwszym objawemjest krwawienie śródczaszkowe,coraz częściejstosuje się zabiegi wewnąttznaczyniowe. Rehabilitacja Celem rehabilitacji jest przywrócenie utraconych funkcji. Obejmujeona: 1) ocenę czynnościpoznawczych i odpowiedniąrehabilitację, w tyrr' zabutzeń mówienia i połykania 2) ocenę czynnościruchowych (ubytki ruchowe, podstawowe czynnościżycia codziennegoi stopień zależnościod otoczenia) i fizjoterapię (kinezyterapię, fizykoterapię, terapię zajęciową)w godzinach przed- i popo. łudniowych, 7 dni w tygodniu 3) zaopatrzenie chorego w niezbędny sprzęt rehabilitacyjny 4) pouczeniechoregoo koniecznościwdrożeniakompleksowego postępowania profilaktycznego w celu zapobieżenianawrotom udaru (p. Zapobieganie) 5) edukację rodziny lub innych osób opiekujących się chorym 6) rozeznanie w sytuacji społecznejchorego. ocenę stanu chorego otaz ćwiczenia i zabiegi |ecznicze powinny wykonywać odpowiednio przeszkolone osoby. Zobiektywizowana ocena przeprowadzona przez członków z espotu rehabilitacyjnego powinn a by Ć zawar ta w karcie wypisowej. Po zakończeniu leczenia ostrej fazy udaru mózgu zespół ten powinien wydać opinię na temat dalszego postępowania, w szczegóInościzaśpod. jąć decyzję, czy chorego nalezy dalej leczyć na oddziale rehabilitacji neurologicznej, czy wymaga on raczej przewlekłej opieki w zakładzie opiekuńczo.leczniczym lub w domu. MONITOROWANIE Jeśli nie ma szczegó|nych wskazań, chorego należy zbadać po upływie 3, 6 i 12 miesięcy od wystąpienia udaru, a następnie taz na rok. Podczas wizyt kontrolnych trzebazwrócić uwagę na: skuteczną kontrolę czynników ryzyka (zmniejsza zagrożenie wystąpieniem ponownego udaru), wskazania do dalszej rehabilitacji, wykrywanie i leczenie późnychpowikłań (depresja,napady padaczkowe, otępienie). P0WIKŁANIA 1. ostre powikłania neurologiczne 1) Zwiększone ciśnienieśródczaszkowei obrzęk mózgu Niemal każdy udar niedokrwienny przebiega z różnie nasilonym obrzękiem mózgu, pocz4tkowo cytotoksycz1910

nym, następnie również naczyniopochodnym. obrzęk rozw|ja się w ciągu 24_48 h i zwykle osiąga szczyt po upływie 3_5 dni od udaru. Narastanie obrzęku jest najczęstszą ptzyczyną pogłębienia się ubytków neurologicznych (u 20vochorych). Zagrożenie jest największe u chorych z za'wałemobejmującymcały obszar unaczynienia tętnicy środkowejmózgu, u których wzrost ciśnienia śródczaszkowegowskutek obrzęku mózgu w 80vo przypadków prowadzi w ciągu kilku dni do wgłobieniai śmierci. Leczenie zwiększonego ciśnieniaśródczaszkowego: a) uniesienie wezgłowiałóżkapod k4tem 20_30" b) unikanie szkod]iwych bodźców, w tym skuteczne zwalczatie i prewencja bólu (prawidłowe ułożenie, ochrona barku) c) zapobieganiehipoksemii i utrzymywanie prawidło. wej temperatury ciała d) hiperwentylacja - obniżeniePaCo, o 5-10 mm Hg możespowodowaćspadek ciśnieniaśródczaszkowego o 25_30vo;można stosować tylko doraźnie,jako uzupełnienie innych metod, i pod warunkiem dobrej perfuzji mózgu, gdyż,może wywołać skurcz naczyń i pogtębić niedokrwienie e) Ieczeniefarmakologiczne (skuteczność nie została jednoznacznie potwierdzona) - nie jest stosowane rutynowo, lecz jedynie w przypadku stwierdzenia klinicznych lub radiologicznych cech masywnego obrzęku mózgu, powodującego wzrost ciśnienia śródczaszkowego(najczęściejw przebiegu złośliwego zespołu tętnicy środkowejmózgv z powodu jej zamknięcia w odcinku proksymalnym) - mannitol 0,25_0,5 g/kg mc. l.u. w ciągu 20 min, można powtarzać co 6 h - krótko działające barbiturany, np. tiopental - powodują szybki, ale krótkotrwały efekt; mogądotaźnie obniżyć ciśnienieśródczaszkoweprzed operacyjnym zabiegiem odbarczającym; konieczne jest ścisłe monitorowanie ciśnieniatętniczegoze względu na możliwośćznacznego obniżenia. Deksametazon i inne glikokortykosteroidy są nieskuteczne w leczeniu obrzęku mózgl u chorych z udarem. f) leczenie operacyjne _ w tazie nieskutecznościleczenia zachowavłczegoi zagtazającego wgłobienia - zdjęciełuski kościczaszki u choregoz udarem obejmującym półkulę mózgu _ załozenie zastawkowego układu odbarczającego z cewnikiem dokomorowym w przypadku udaru mózdiLku 2) Napady padaczkowe Zwykle częściowelub częściowewtórnie uogólnione (rzadko stan padaczkowy),wystęPująu -57o chorych, najczęściejw pierwszej dobie po udatze, ale mogą nawracaĆ fu 20_807o). W leczeniu powtarzających się napadów stosuje się doraźnie (nie profilaktycznie) i.u' diazepam (10_20 mg), lorazepam (4_8 mg) lub fenytoinę (20 mg/kg mc. we wle. wie dożylnym).Nie przeprowadzonobadań oceniających skutecznośćróżnych leków przeciwpadaczkowych w napadach towatzyszących Świeżemuudarowi mózgu'

Wybrane choroby układu nerwowego 2. Inne powikłania 1) depresja(u -307o chorych w różnym okresie po udarze) - trudna do oceny u chorych z afazją, możewymagać leczenia przeciwdepresyjnego 2) zaburzenia emocjonalne _ patologiczny płacz,chwiejnośćemocjonalna; z czaseIn samoistnie ustępują, niekiedy wymagają psychoterapii ]ub leczenia far. makologicznego (należy unikać leków uspokajaj4cych, gdyż,upośledzajączynności poznawcze i mogą być ptzyczyną upadków) 3) niedożywienie (Śr. u 20vo chorych) - konieczne jest właściweżywienie chorego, a]e nie ma wskazań do rutynowego stosowania doustnych suplementów pokarmowych; u pacjentów z zaburzeniami połykania wskazane bywa żywienie przez zgłębnikdożołqdkowy lub żywienie dojelitowe 4) nietrzymanie moczu i stolca (u blisko 50Vo)- nalezy zwtacać uwagę na czynniki pogarszające (np. leki moczopędne) 5) odleżyny (zapobieganiei leczenie _ rozdz' XIV.B.8) 6) spastycznośći bolesne kurcze mięŚni - ryzyko wystąpienia zalezy odjakościopieki nad chorym; prowadz4 do ograniczenia sprawności,bólu i rozwoju odleżyn; stosuje się fizjoterapię, leki zmniejszaj4ce napięcie mięśnii toksynę botulinową (rozdz. IX.G) 7) upadki (u -30vo) i złamania kości- konieczne zapobieganie (m.in. używanie ochraniaczy biodrowych) 8) zakrzepica żyt głębokich i zatorowośćpłucna (zapobieganie i leczenie - rozdz. I.R) 9) zakaż,enia_ nie zaleca się profilaktycznego stosowa. nia antybiotyków a) układu moczowego (śr,u 25vo chorych w ciągu pierwszych 2 miesięcy po udarze) - zapobieganie poprzez odpowiednie nadwodnienie i unikanie zbędnegocewnikowania pęcherza moczowego b) układu oddechowego(śt,u 20vo chorych w ciągu 1. miesiąca po udarze) - zapobieganie poptzez profilaktykę zachłystowegozapalenia płuc,wczesne uruchamianie chorego, stosowanie ćwiczeń oddechowych(rozdz. II.P) 10) zespółbolesnegobarku (częstość w dużejmietze zależ,yod pielęgnacji)- konieczna jest ochrona barku' stosuje się fizjoterapię,doraźnieleki przeciwbólowe (należy unikać miejscowych wstrzyknięć kortykosteroidów,jeślinie ma stanu zapalnego) a) postać wiotka _ może wystąpić podwichnięcie dolne barku i uszkodzenie tkanek miękkich; ramię powinno być cały czas podparte; należy pouczyć chorego (i jego opiekuna), w jaki sposób powinien wstawać z ł'óżka,aby nie obciążaćcho. rego barku, ijak powinien podtrzymywaćporażo. ną kończynę b) postać spastyczna - ruch w barku jest często bardzo ogtaniczony; zwa|czanie spastycznościi przywracanie prawidłowego zakresu ruchu wymagają specjalistycznegopostępowania (nie powinno się stosować ćwiczeń z uzyciem b]oczków zawieszonych nad głową)

5 Y T U A c J Es z c z E c ó t r u r Krwawieniepodpajęczynówkowe Postępowanie terapeutyczne w przypadku krwawienia podpajęczynówkowegopolega na wykonaniu zabiegu wewnąttznaczyniowego lub operacyjnego.Do niedawna metodq z wyboru w leczeniu tętniaków mózgowych (zarówno po pęknięciu tętniaka, jak i w celu zabezpieczeniaprzed krwawieniem z tętniaków niemych klinicznie lub skąpoobjawowych)było leczenie operacyjne' polegającena Wytączeniu tętniaka z krwiobiegu' od początku lat 90. ubie. głegowieku stosowane są zabiegi wewnątrznaczyniowe' polegające na zamykaniu tętniaków za pomocą wykonanych z platyny sprężynek wprowadzanych przez mikrocewnik do tętniaka. Dzięki odpowiedniej strukturze sprę. żynki ułatwiają wykrzepianie krwi na swojej powierzchni i powodują zamknięcie światłatętniaka. Dostępne są tówniez sprężynki pokryte hydrożelem'pęczniejącym pod wpływem kontaktu z wodą. Wykazano, żew porównaniu z zabiegami operaryjnymi leczenie wewnątrznaczyniowe obarczonejest mniejszym ryzykiem trwałej niesprawnoŚci po upływie 1 roku od udaru lub Zgonuw tym okresie. Embolizacja wskazana jest przede wszystkim w przypadku tętniaków umiejscowionych w tylnym kręgu unaczynienia, do których dojście chirurgicznejest trudne' Dużerozmiary tętniaka nie s4 przeciwwskazaniem do embolizacji, przeszkod4 moze być jednak szczegó|na jego struktura; np. tętniaka mającego szerok4 szypułę nie rrrozna Ieczyć wyłącznie wewnątrznaczyniowo Za pomoc4 sprężynek, ponieważ mogą się one tatwo przemieścići spowodować zatot zdtowego naczynia. Stosuje się wówczas modelowanie balonem odszczepialnym, zakłada stenty zabezpieczające przed |ub po zaŁozeniusprężynekalbo wprowadza się specjalne stenty samorozpręzające, ktfue wyłączaj4 tętniak z krwiobiegu. Rozwarstwienie tętnicyszyjnej wewnętrznej Rozwarstwienie tętnicy szyjnej wewnętrznej jest rzadką przyczyną udaru mózgu, zdatza się częścieju ludzi młodych, uprawiających wyczynowo sport. Po potwierdzeniu tozpoznania za pomocą USG i arteriografii można wykonać operacyjną rekonstrukcję ścianynaczynia, pomostowanie naczyniowe albo wszczepienie stentu. NajczęŚciej jednak nie wykonuje się żadnych zabiegów.W ostrej fazie objawowegorozwarstwienia tętnicy stosuje się heparynę. U d a rż y | n y W ostrej fazie udaru żylnegostosuje się heparynę niefrakcjonowaną lub drobnocząsteczkową w dawkach leczniczych (tozdz. I.R.l). Leczenie kontynuuje się, stosującdoustny antykoagulant przez 3_6 miesięcy (docelowy INR 2,5; ptzedział2,0_3,0).Konieczna jest diagnostyka w kierunku trombofilii i innych czynników tyzyka zaktzepicy, ROKOWANIE Ryzyko zgonu i niesprawności za|eży od postaci udaru _ ryc. IX.C-10. Ryzyko ponownego udaru także zależy od

'191 1

mózgu ffiil Udar Ryc. lX.C-10. Stan chorych po upfywie ] r o k u o d u d a r u m ó z g u w z a | e ż n o ś coid rypu uoaru

krwawienie podpajęczynówkowe udarkrwotoczny

udarniedokrwienny

wszystkie udary

l zgon

l niesprawność l samodzie|ność

jego postaci i jest największe u chorych z udarami zato. rowymi pochodzenia sercowego oraz w przypadkach znacznego zwęzenia tętnic szyjnych. W przypadku udaru niedokrwiennego ryzyko ponownego udaru sięgaI\-I2vo w 1. roku i5_87o w każdym następnym roku po udarze, a największejest bezpośrednio po udarze (>37ow ciągu 30 dni). W przypadku krwotoków śródmózgowych (po wykluczeniu tętniaków) ryzyko nawrotu krwawienia wynosi 3_7vow ciągu 1. roklt i I97ow ciągu 5 lat. Kolejny udar ma najczęściejtaką samą etiologię jak poprzedzający. Po wyst4pieniu udaru niedokrwiennego udary krwotoczne stanowią\vo ponownych udarów, natomiast po wystąpieniu udaru krwotocznego 40vo po. nownych udarów to udary niedokrwienne.

WPŁYW NA AKTYWNo

YCIOW

Zakres ubytków neurologicznych, a tym samym stopień niepełnosprawnościokreślająmożliwościpowrotu do wykonywania zawodu. Nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do podejmowania umiarkowanego wysitku fi zycznego' o ile nie wiąże się on z ryzykiem gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego, odwodnienia i zabutzeń elektrolitowych. ZAPOBIEGANIE Wyróżnia się: 1) profilaktykę pierwotną, czy|i zapobieganie pierwszemu udarowi 2) profilaktykę wtórną, czyli zapobieganie ponownym udarom; dotyczy także chorych z TIA' |. Zwa|czanie czynników ryzyka Obejmujeprzede wszystkim: 1) skuteczne leczenie nadciśnieniatętniczego _ rozdz. I.M; leczenie hipotensyjne należy rozpocząćpo kilku (śr.po 7) dniach od wystąpienia udaru 2) dobre wyrównanie metaboliczne cukrzycy _ tozdz. IV.L.3 3) Ieczenie hipercholesterolemii, przede wszystkim za pomocąstatyn _ tozdz.I.D

4) stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego, jeżeli nadal występują przyczyny zatorowościsercowopochodnej a) migotanie przedsionków (najczęściej)_ rczdz. I.G.1.7 b) przetrwaty otwór owalny _ tozdz.I.H.1.2 c) wypadanie płatka mitralnego _ rczdz,I.H,4 d) sztuczne zastawki w lewej częściserca _ rozdz,I.H e) zaburzenia kurczliwości,w tym tętniak lewej komory - rozdz. I.F.5 5) zaprzestanie palenia tytoniu - rozdz. II.S 6) regularną aktywnośćfizyczn4, ptzeciwzakrzepowe 2. Leczenie niezwiązane z zapobieganiem zatorowości sercowopochodnej 1) lek przeciwpłytkowyp.o._ u każdegochoregopo udarze niedokrwiennym lub TIA, nieprzyjmującegoleku przeciwkrzepliwego z powodu innych wskazań (np. zapobiegania zatorowościsercowopochodnej ) a) ASA 75-300 mg/d b) ASA 25mgld + dipirydamol o przedłużonymdziałaniu 200 mg? x dz., skuteczniejszeod samegoASA c) pochodna tienopirydyny - klopidogrel 75 mg 1 x dz. Iub tiklopidyna 250 mg 2 x dz., w razie nietolerancji ASA; nie na|eżystosować pochodnych tienopirydyny tazem z ASA z uwagi na zwiększone ryzyko krwawień po dłuższymniż 3 miesiąceokresie leczenia skojarzonegoi skutecznośćpodobnąjak w monoterapii (działanianiepożądanie_ tozdz. I.F.3.1) 2) doustny antykoagulant, np. acenokumarol, INR 2,0-3,0 _ w przypadku udaru o innej etiologii niż sercowopochodna doustne antykoagulanty nie s4 wskazane, z wyj4tkiem dużych zmian miaiLdzyco. wych w aorcie, rozwarstwienia tętnicy szyjnej (heparyna niefrakcjonowana, a następnie doustny antyko. agulant ptzez 6_12 miesięcy) i tętniaka wrzeciono. watego tętnicy podstawnej' Leczenie rozpoczyna się po kilku dniach od wystąpienia udaru i po wykluczeniu za pomoc4 TK rozległego obrzęku i wtórnego ukrwotocznienia. 3. Leczenie inwazyjne zwęźlenia tętnicy szyjnej (rozdz.I.0.6)

1912

-r

Wybrane nerwo*.go choroby układu E

Padaczka Niedzie|ska PiotrCzapiński, Krystyna

łac.epilepsia ang. epilepsy Ryshistoryczny XV w. p.n.e. - opis padaczkijako skutkunawiedzenia oiowieka przez zlegoducha(papirusEbersa) lV w p.n'e. _ opis napadudrgawkowego z utratqprzytomności przypuszczenia, i wysunięcie żepadaczkama źrÓdloW mózgu(Hipokrate$ (Willi9 1667 - opisstanupadaczkowego podstawpadaczki(Jackson) XlX w. _ okreś|enie neuroanatomicznych padaczki_ wprowadzenie 1 91 2 _ początek ery farmakoterapii do |eczenia f e n o b a r b i t a(lH ua u p t m a n )

DEFINICJA Padaczkajest przewlekłą chorobą cechującą się występo. waniem nieprowokowanych napadów - stereotypowych pocz4tku, epizodów o nagłym w czasie których mog4 występować zabutzenia świadomości,zachowania, emocji, czynności ruchowych, czuciowych lub wegetatywnych, dostrzegane przez chorego lub jego otoczenie. Padaczkę tozpoznaje się, jeżeli potwierdzono wystą. pienie >2 nieprowokowanych napadów padaczkowych w odstępie >24 h. Pojedyncze napady, napady prowokowane, szczegó|nie ostre napady objawowe w przebie. gu ciężkich chorób oUN lub ogólnoustrojowych, a także drgawki gorączkowe nie spełniają kryteriów tozpozna. nia padaczki.

KLASYFIKACJA Tab. IX.D-1. W klasyfikacji padaczki optócz podziału napadów l;.aposzczegóIne typy wyróżniono równiez zespoły padaczkowe - choroby, których dominującym obja. wem jest padaczka, a dane kliniczne, elektroencefalograficzne, radiologiczne i genetyczne wskazują na wspólną pr zy czynę wszystkich zabutzeń. EPIDEMIOLOGIA W krajach rozwiniętych toczną zapadalnośćszacuje się na 50_70/100000. Częstośćwystępowania wynosi -17o. 50-60vo napadów padaczkowych ujawnia się <16. rż.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyny: 1) padaczki idiopatyczne 2) choroby naczyniowe mózgu (-50vo przypadków padaczki >65. rż.) 3) zaburzenia rozwojowe mózgu 4) uraz glowy 5) guzmózgu 6) zakażenia oUN 7) choroby zwyrodnieniowe mózgu 8) inne czynniki, w tym zaburzenia metaboliczne,szczególnie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej' hipoglikemia i hiperglikemia, niewydolnośćnerek lub wątroby, nadużywanie lub odstawienie substancji uza|ezniajqcych lub alkoholu i in. Napad padaczkowy jest skutkiem nieprawidłowych, ograniczonych w czasie, napadowych wyładowań komó. rek nerwowych kory mózgowej. odpowiednio silny bo. dziec (np. zaburzenia elektrolitowe, hipoglikemia, niedotlenienie, uraz) moze wywołać takie wytadowania w mózgu każdego cztowieka. Napad, który można jednoznacznie przypisać działaniu takiego bodźca,określany jest mianem prowokowanego. Napady prowokowane nie są objawempadaczki. Napady związane z samoistnymi nieprawidłowymi wyładowaniami neuronalnymi, występującymi bez iLadnego uchwytnego bodźca lub pod wpływem bodźca, który normalnie nie powoduje napadów' nazywa się nieprowokowanymi - s4 one podstawowym objawem padaczki. Skłonnośćdo generowania nieprawidłowych wyładowań neuronalnych, prowadzących do występowania napadów nieprowokowanych, może za|ezećod właściwości całejkory mózgowej lub tylko pewnej grupy zmienionych patologicznie komórek nerwowych. W pierwszym przypadku nieprawidłowe wyładowania obejmują od razu całąkorę mózgową, powodując natychmiastową utratę przytomności,której mogątowarzyszyć drgawki' Takie napady okreśIasię mianem pierwotnie uogólnionych. Uznaje się je najczęściejza idiopatyczne' przypuszczalnie jednak duże znaczenie odgrywają czynniki genetyczne (np. mutacje kanałów jonowych zaburzające potencjał błonowy komórek nerwowych). Występowanie napadów pierwotnie uogóInionych zalezy

'1913

f

Padaczka Tabela lX.D-1. Uproszczona klasyfikacja padaczek i zespołów padaczkowych Wg Internationa| League Against Epilepsy |' idiopatycznezespołypadaczkowe(ogniskoweIub uogó|nione) A' łagodnedrgawkiokresunoworodkowego 1.rodzinne 2. nierodzinne B. |agodnapadaczkaokresudziecięcego 1. z iglicamiw okolicachcentralno-skroniowych 2. z iglicamiw okolicachpotylicznych C' padaczkaz napadaminieświadomości wiekudziecięcego |ub mlodzieńczego (w tym uogó|nione D' padaczkamiok|oniczna wiekumlodzieńczego napady toniczno-k|oniczne w czasiebudzeniasię) E. padaczkaidiopatyczna, nieokreś|ona ||'objawowe zespo|ypadaczkowe(ogniskowe|ub uogó|nione) A. zespólWesta(napadyzgięciowe) B. zespółLennoxai Gastauta C. wczesnaencefalooatia miokloniczna D. padaczkaczęściowa ciqgła .l. zesoólRasmussena 2. postaćograniczona (zespó|Landauai K|effnera) E. nabytaafazjapadaczkowa E padaczkaplataskroniowego G. padaczkaplata czolowego H. padaczkapłatapoty|icznego |' innepadaczkiobjawowe,ogniskowelń uogó|nione, nieokreś|one Il|.inne zespołypadaczkowe,ogniskowe|ub uogó|nione,nieokreś|one A. napadyokresunoworodkowego B. drgawkigorqczkowe C. padaczkaodruchowa D . i n n en i e o k r e ś | o n e

także od dojrzałościrrrózgu (np. stopnia jego mielinizacji),co tłumaczy silny zwi4zek wielu padaczek i zespołów padaczkowych z okreśIonyml przedział'ami wiekowymi u dzieci i mł'odzieży. Żródtem nieprawidłowych wyładowań moze być także grupa komórek nerwowych o nieprawidłowej czynnościelektrycznej, stanowiących tzw, ognisko padaczkowe. Mogą to być komórki, które nie ukształtowały się prawidłowo w czasie neurogenezy (zaburzenie rozwojowe kory mózgowej) albo zostałyuszkodzone w późniejszym okresie życia (np. ptzez guz, ulaz' ploces zwyrodnieniowy itp.)' Napad powstającyw Ściślezlokalizowanym ognisku padaczkowym okreśIasię mianem częściowego. Napady częściowe są najczęściej objawowe.Dostępne metody neuroobrazowe bywają jednak niewystarczają. ce do wykrycia niewielkich zmian (np. dysplazji korowej), tworzących ognisko padaczkowe. W takim przypadku, gdy nie wykryto przyczyny objawowej, ale obraz napadów zaniąprzemawia, ich etiologięokreśIasię jako skrytopochodną. OBRAZ

KLINICZNY

0bjawypodmiotowe i przedmiotowe Napady pierwotnie uogólnione powodują od razu utratę przytomności;jest ona jedynym lub dominującym objawem napadu (jak w napadach nieświadomości; film

Ix.D.l !) lub współistnieje z drgawkami uogóInionymi (najczęściejtoniczno-klonicznymi lub mioklonicznymi; film IX.D-2ł9). U tego samego chorego mog4 występo. wać różne typy napadów uogóInionych. objawy napadu częściowego mog4 byćbardzo ńiLnorodne i za|eżąod umiejscowienia ogniska padaczkowego. Jeżeli nie znajduje się ono w obrębie kory ruchowej, napad możeprzebiegaćbez drgawek. Napady pochodzące z płata skroniowego mogą przypominać zabwze. nia psychiczne. Napady częściowemogą być proste lub złożone.Kryterium różnicującymjest występowanie zaburzeń świaprostego chory domości_ w czasie napadu częściowego zachowuje prawidłową świadomość. Wyładowania ograniczone początkowo do okolicy ogniska padaczkowego mogą się tozprzestrzenić na całą korę mózgową, powodując utratę przytomności i drgawki uogóInione. Taki napad nazywa się częściowym wtórnie uogólnionym. Bardzo istotne klinicznie jest ustalenie, czy drgawki od pocz4tku napadu były uogólnione (napad pierwotnie uogóIniony), czy początkowo byty ograniczone do określonej okolicy ciała (napad częściowy;film IX.D.S 3, -4 !). Napady częściowe, w tym wtórnie uogóInione' sta. nowi4 ponad 2/ewszystkich napadów, pozostała l/a to napady pierwotnie uogólnione i zespoły padaczkowe. Klasyfikacja napadów padaczkowych na podstawie objawów klinicznych i wyników badania elektroencefalograficznego (EEG) - tab. IX.D-2. U chorych na padaczkę badanie neurologiczne zwykle nie ujawnia nieprawidłowości;w niektórych tylko przypadkach może dostarczyć wskazówek co do jej etiologii. Występowanie objawów ogniskowych może wskazywać na objawowycharakter padaczki (np. guz mózgu). 1. Napady częściowe proste Są ptzyczyn4 objawów ruchowych, czuciowych, autonomicznych lub psychicznych. W czasie napadu, przebiegającego bez utraty świadomości, kontakt z chorym jest możliwy. objawami ruchowymi są najczęściej drgawki kloniczne przeciwstronne do ogniska wyładowania w mózg|J, które mogą być ograniczone lub szerzyć się, obejmując kończynę, twarz lub tułów (marsz ,,jacksonowski''). Mogą też wystąpić zabntzer'ia czucia somatycznego (parestezje),objawy wzrokowe (błyski świetlne, ukształtowane proste wrażenia wzrokowe), zaburzenia równowagi (wrażenie upadania ]ub zawrotów głowy)lub czynności wegetatywny ch (zaczetwienienie twarzy, pocenie się). Zd'aruająsię napady przejawiające się zaburzeniami słuchowymi (proste wrażenia słuchowe,takie jak szumy lub gwizdy), wrażeniami węchowymi, sensacjami w obrębie nadbrzusza i klatki piersiowej, Iękiem, depersonalizacją,wyobcowaniem'wrażeniemdćjd,uu albo ztudzeniem powiększania się (makropsje) lub pomniejszania (mikropsje)otoczenia. 2. Napady częściowe złożone (film IX.D-3 !, -4.,9) Ze względu na znaczne ograniczenie, zawężenielub utratę świadomości chory nie jest w stanie wykonywać poleceń, a po napadzie nie pamięta, co się z nim działo.Napad taki częstot ozpoczyna się jak częściowyprosty,potemjednak dołqczająsię zaburzenia świadomości. Często przebiega

1914

-r-

nerwo*.go uktadu wybrane choroby d z automatyzmami, polegającymi na wykonywaniu stereotypowych, tylko z pozotu celowych czynności,takich jak żucie,oblizywanie warg, cmokanie, wycieranie kurzu, głaskanie lub wyrażanie emocji Za pomocq mimiki. Chory może mieć w trakcie napadu omamy wzrokowe lub słuchowe. Po napadzie zwykle występuje trwaj4ce od kilku sekund do kilku godzin zamącenie świadomości. 3. Napady nieświadomości (fr. petit mal, absence; film IX.D-1'!) Charakteryzują się nagłą, krótkotrwałą utratą świado. mościbez utraty postawy' trwaj4cą kilka sekund, z szyb. kim powrotem świadomości. W czasie napadu pacjent ,,zapattuje się,, w bezruchu, następuje zaŁtzymanie wykonywanej w tym czasie czynności.Niekiedy krótkotrwałejutracie świadomości towarzyszą dyskretne, obustronne objawy ruchowe w postaci mrugania powiek, ruchów żucia lub spadku napięcia mięśniowego.Atypowe napady nieświadomości mają trudniejszy do okreś]eniapoczątek i koniec; cechują się współwystępowaniemwzmożonego napięcia mięŚni lub objawów wegetatywnych. 4. Napady miokloniczne (film IX.D-5.P) Cechują się gwałtownymi, krótkimi skurczami (,,szatpnięciami'') mięśni, które mogą być obustronne' syn. chroniczne lub niesynchroniczne, albo jednostronne. Mioklonie mogą mieć różne nasilenie - od dyskretnych, niewielkich ruchów mięśni t:watzy, kończyn górnych lub dolnych, aż do masywnych, obustronnych skurczów, obejmuj4cychjednocześniegłowę,kończyny i tułów' 5. Napady atoniczne (astatyczną ą,rlg'drop attacks) CharakŁeryzują się nagłym spadkiem napięcia mięśni' ograniczonym (np. do głowy)Iub uogólnionym, powodują. cym upadek inarai:'aj4cym chorego na obrażenia ciała' (fr. grand mal; filrr' 6. Napady toniczno-kloniczne IX.D-21:o) Rozpoczynają się nagłą utrat4 przytomnościi tonicznym wyprężeniem tułowia otaz kończyn (faza toniczna), W fazie tonicznej występuje głośnykrzyki sinica (skurcz mięśni krtani, międzyżebrowychi przepony)żprzygryzienie języka (skurcz mięśniżwaczy)]ub bezwiedne od. danie moczu (skurcz mięśni pęcherza moczowego)'następujeprzyśpieszenieczynnościserca' wzrost ciśnienia tętniczego i rozszetzenie źrenic, Po upływie 10-20 s do. chodzi do synchronicznych skurczów mięśni (faza dtgawek klonicznych),trwających kilka minut. W okresie po. napadowym chotzy nie wybudzająsięptzez krótki czas, następnie po odzyskaniu przytomnościsą senni i splątani, często zapadĄąw sen' z którego budzą się z uczuciem rozbicia, bólem mięśnilub bólem głowy(film IX.D-6ł9). Do napadów uogóInionych na|ez4 także napady toniczne (tylko faza skurczu mięśni)i kloniczne (ty|ko faza drgawek klonicznych). Nieprawidłowości w badaniachdodatkowych 1. EEG Najważniejszebadanie diagnostycznew padaczce, słuzące nie tylko do ustalenia rozpoznania padaczki, a|e także określeniajejpostaci, oceny skutecznościleczenia i ustalenia rokowania. Największą wartość diagnostyczną maj4 zmiany jednoznacznie przemawiaj 4ce za padaczką - wyładowaniatypu zespołówiglicy i fali wolnej. Stwier.

T a b e I a I X . D . 2 ' K | a s y fi k a c j a n a p a d ó w p a d a c z k o w y c h wg International League Against Epilepsy (ogniskowe) |. napady częściowe proste(świadomość zachowana) A' napadyczęściowe '1, z objawamiruchowymi (w tym wzrokowe,somatosensoryczne, 2. z objawamiczuciowymi słuchowe, węchowe,smakowe,z zawrotamigłowy) 3. z objawamipsychicznymi 4. z objawamiwegetatywnym (zaburzenia B. napadyczęściowe z|ożone świadomości) '1 prostez dołqczającymi się później zaburzeniami ' poczqtkowo częściowe świadomości od poczqtkunapadu 2' z zaburzeniami świadomości 3. z automatyzmami C. napadyczęściovle wtórnieuogó|nione ||.napady uogó|nione(drgawkowei niedrgawkowe) A . n a p a d yn i e ś w i a d o m o ś c i 1' ty|koz zaburzeniami świadomości (atonicznq, toniczn4, komponentami 2' z jednqlub kilkomadodatkowymi zaburzeniami wegetatywntmi) automatyzmami, B , n a p a d ym i o k l o n i c z n e (prosteIubzlożone) miok|onie (także napadyk|onicznotonicznoC. napadytoniczno.k|oniczne -kloniczne) D . n a p a d yt o n i c z n e E. napadyatoniczne napady padaczkowe lll. niesklasyfikowane

dza się je u połowy chorych w pierwszym EEG, a jeśIi badanie jest wykonywane kilkakrotnie - u 60-907o dorosłych chorych na padaczkę. U l0_40vo chorych w rutynowym EEG nie stwierdza się zmian padaczkowych, cojednak nie wyklucza rozpoznania padaczki. Stosowane rutynowo metody aktywacji (hiperwentylacja, stymulacja świet]na,sen lub pozbawienie snu) zwiększa. ją prawdopodobieństwozarejestrowania zmian padaczkowych w EEG, potwierdzaj4cych rozpoznanie klinicz. ne. Stwierdzenie zmian padaczkowych w EEG u chorego niewykazującego klinicznych objawów choroby nie może być podstawą do jej rozpoznania. Wartość rokownicza EEG jest kontrowersyjna;wydaje się, żeryzyko nawrotu napadu jest duże,jeżeli w pierwszym EEG stwierdzono zmiany typu zespołówiglicy i fali wolnej' 2. Badania neuroobrazowe 1) TK - pozwala wykryć pTzyczyny padaczki objawowej, które często możnaskutecznie leczyć operacyjnie' 2) MR - ułatwia określenie etiologii padaczki, jeżeli jej pTzyczyną są anatomiczne nieprawidłowości w mózgu (stwardnienie hipokampu, dysplazja koro. wa, naczyniaki jamiste i inne). 3. Badania laboratoryjne Pozwalajq wykryć zaburzenia elektrolitowe, nieprawidtową glikemię, cechy niewydolności nerek lub wątroby i inne możIiweptzyczyny napadów. ROZPOZNANIE Rozpoznanie padaczki opiera się w głównej mietze na wywiadzie, który powinien dostarczyćwiarygodnych infor. macji na temat cech klinicznych epizodów napadowych,

1 9 15

f

Padaczka Rozpoznanieróżnicowe

prowoku|qcych identyfikacja czynników i zalecenie ichunikania

monoteraDia (stopniowe zwiększenie dawkii monitorowanie)

L) zabrrzenia ruchowe a) mioklonie b) napadowa choreoatetoza 2) migrena 3) omdlenia i zaburzenia rytmu serca 4) zespół hiperwentylacji 5) napady paniki 6) narkolepsja i bezdech senny 7) katapleksja 8) przejściowaniepamięć całkowita 9) przemijające napady niedokrwienia mózgu 10) nagłestany splątania 11) napady psychogenne LECZENIE

- weryfikacja rozpoznania - sprawdzenie, za|eceń oy choryprzestrzega - wyk|uaenie postępujqcego uszkodzenia 0UN

Ryc. lX'D.l. A|gorytm postępowania |eczniczego W padaczce

sekwencji ich występowania, czynników wyzwalających lub czynników ryzyka (np. przypadki padaczki w rodzi. nie, psychoza,utaz glowy,zapalenie opon mózgowo-tdzeniowych lub mózgu, leki). Rozpoznanie obejmuje: 1) różnicowanie ze stanami przypominającymi napady padaczkowe (p. Rozpoznanie różnicowe) 2) określenie typu napadów padaczkowych (p. Klasyfikacja napadów padaczkowych) 3) okreśIeniezespołu padaczkowego (p. Klasyfikacja padaczek i zespotów padaczkowych) 4) określenieetiologii padaczki.

l.Decyzja o tozpoczęciu leczenia opiera się na oszacowaniu tyzyka nawrotu napadu po pierwszym w życiu, nieprowokowanym epizodzie. Na. stępne napady będzie miało 50-807o chorych. Ryzyko nawrotu jest największe w ciągu pierwszych 6 miesię. cy po pierwszym napadzie i za|eży od etiologii padaczki, zmian w EEG, wieku chorego i typu napadów. W pa. daczce idiopatycznej lub skrytopochodnej wynosi -50Vo, ale u chorych upośledzonychumysłowo lub z organicznym uszkodzeniem mózgu sięga niemal 1007o.Napady częściowewykazują większą skłonnośćdo nawrotów niż wynika z etiologii padaczki. uogólnione, co częściowo Trzeba pamiętać' że pojedynczy napad nieprowoko. wany (jeżeli nie był to stan padaczkowy) nie wystarcza do tozpoznania padaczki; drugi napad może już nigdy w życiu chorego nie wystąpić, a nawet jeżeli się zdarzy, jego skutki nie będą gorsze niż możIiwedziałania niepoządane niepotrzebnie stosowanego leczenia przeciwpadaczkowego. Za odroczeniem leczenia przemawia etiologia idiopatyczna, brak współistniejących zabutzeń neurologicznych i ogólnoustrojowych oraz młodszy wiek chorego. Rozpoczęcieleczeniajest natomiast uzasadnione w pTzy. padku dużego ryzyka nawrotu napadów, zwł'aszczajeś|i pierwszy napad był długotrwały i ciężki, a kolejne stwa. rzałyby duże zagtożenie ciężkim urazerr' Leczenie prze. ciwpadaczkowe nie musi być konieczne nawet w przypadku nawracającychnapadów, jeżeli sq rzadkie, łagodne, pojawiają się tylko w nocy lub mają charakter niedrgawkowy. Decyzję o niestosowaniu leczenia nal.eiLy zawsze podejmowaćwspólnie z chorym. i modyfi2. Wybór leku przeciwpadaczkowego kowanie leczenia Algorytm postępowania|eczniczego _ ryc. IX.D.1. U niektórych chorych opanowanie napadów rnożna osiągnąć stosunkowo łatwo za pomocą pierwszego zastosowanego Ieku, inni wymagaj4 zmiany leku lub równoczesnego stosowania >2 leków. Niekiedy całkowite opanowanie napadów nie jest możliwe; wówczas miarą skuteczności leczenia jest zmniejszenie liczby i ciężkościnapadów. Wyboru leku przeciwpadaczkowego (LPP) dokonuje się na podstawie oceny typu napadów i padaczki lub zespołu padaczkowego' zakresu skuteczności, dzia-

1916

.-J

Wybrane choroby układu nerwo*.go d łań niepożądanych i właściwości farmakokine tycznych LPP, szczególnych potrzeb chorego, interakcji lekowych i kosztu |eczenia (ogólna charakterystyka LPP tab. IX.D-S). Niektóre leki wykazują skutecznośćtylko w określonychtypach napadów i wymagają ustalenia precyzyjnego rozpoznania, inne natomiast mają szerokie spektrum aktywności przeciwpadaczkowej. Więk. szośćpadaczek wieku dorostego na|ezy do objawowych lub skrytopochodnych padaczek z napadami częściowymi (ogniskowymi) lub wtórnie uogólnionymi. Wszystkie dostępne LPP z wyjątkiem etosuksymidu mogą być skuteczne w leczeniu tych typów napadów i padaczek. Zazwyczaj |eczenie rozpoczyna się jednym z kla. sycznych LPP. LPP nowej generacji mają korzystniejsze właściwości farmakokinetyczne, lepszą tolerancję i są bezpieczniejsze w stosowaniu, ale nie wykazano, aby którykolwiek z tych leków był skuteczniejszy niż leki klasyczne. Dlatego LPP nowej generacji są stosowane głównie w razie nieskutecznościlub nietolerancji leków klasycznych albo w przypadku ryzyka inter. akcji lekowych. Dawkę nowo wpTowadzanego |eku zazwyczaj zwiększa się stopniowo do uzyskania opanowania napadów Iub wystąpienia nietolerowanych działań'niepożądanych Iub objawów toksyczności.Zwolnienie tempa zwiększania dawkowania może zapobiec niektórym objawom niepożądanym (np. osutce). odstawiając lek przeciwpadacz. kowy, również stopniowo na|eży zmniejszaćjego dawkę. Nagłe odstawienie ]eku możespowodowaćnapad padaczkowy, a nawet stan padaczkowy. 3. Leczenie padaczki lekoopornej Nie ma jednej powszechnie przyjętej definicji padaczki Iekoopornej'Często się przyjmuje, że opornośćna lecze. nie farmakologiczne na|eźryrozpoznać po stwierdzeniu nieskuteczności 2 LPP pierwszego wyboru stosowanych dostatecznie długo i w odpowiednich dawkach. W praktyce często się zdarza rzekoma lekooporność,gdy: 1) chory był leczony nieskutecznie wieloma lekami, ale żadnego nie otrzymywał wystarczająco długo lub w odpowiednio dużych dawkach 2) chory nie przestrzegał przyjmowania przepisanych leków lub 3) nieprawidłowe byto rozpoznanie typu napadów i padaczki, prowadzące np. do wyboru leku skutecznego głównie w napadach uogólnionych u chorego mającego vł tzeczywistości objawowe napady częściowe. Po stwierdzeniu lekoopornościnależy także zweryflkować samo rozpoznanie padaczki, wykluczając napady psychogennei inne zaburzenia rzekomopadaczkowe(jeiLe|iepizody napadowe s4 częste, pomocne bywa badanie wideo-EEG). W leczeniu padaczki lekoopornej stosuje się monote. rapię lekiem drugiego wyboru lub leczenie skojarzone najcz ęściej2 r óżnymi lekami. Sposób lecz enia pole gający na skojarzeniu dotychczas stosowanego leku (Iub leków) z nowym lekiem nazywa się terapią dodaną. Najczęściej w terapii dodanej do leku tradyryjnego dodaje się jeden z leków nowej generacji. Leczenie farmakologic zne padaczki lekoopornej często jest nieskuteczne. Wtaz z każdym kolejnym niepo-

wodzeniem prawidłowo prowadzonej monoterapii znacząco zmniejsza się prawdopodobieństwo opanowania napadów po zastosowaniu następnegoleku. ocenia się, że po stwierdzeniu nieskuteczności 2 pierwszych leków pierwszego wyboru wynosi ono zaledwie 5-10Vo. Z tego powodu w przypadkach potwierdzonej lekoopornościna|ezy rczw ażyćwykonanie zabiegu chirurgicznego. Leczenie chirurgiczne polega najczęściejna wycięciu fragmentu kory mózgowej obejmującej ognisko padaczkowe. Wykonuje się również zabiegi, takie jak przecięcie ciata modzelowatego, których celem jest ograniczenie szerzenia się wyładowań napadowych w mózgu. Warunkiem wykonania zabiegu neurochirurgicznego jest dokładne umiejscowienie ogniska padaczkowego za pomocą badań neuroobrazowych. Strukturalny MR jest często niewystatczający, a ognisko padaczkowe ujawnia się dopiero w badaniach czynnościowych (czynnościowy MR' SPECT, PET) jako obszar mózgu cechującysię nie. prawidłowym metabolizmem lub zaburzonym przepływem krwi.

SYTUACJE SZCZEG LNE Stan padaczkowy Stanem padaczkowym (status epilepticus) tradycyjnie określano napad padaczkowy (lub kolejno po sobie występujące napady, między którymi chory nie odzyskiwał przytomności) trwający >30 minut. ostatnio sugeruje się, by za stan padaczkowy uznawać pojedynczy napad trwający >5 min lub kolejno występujące napady w ciągu >15 min, niezależnie od tego czy chory odzyskiwał przytomnośćmiędzy napadami. Za -50vo przypadków odpowiada ostre zaburzenie czynności mózgu spowodowane zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, ulazem głowy, niedotlenieniem, hipoglikemią, rzucawką ciężarnych, zatruciem lekami lub ich odstawieniem. W -t\vo przlpadków przyczyną jest nagłe przerwanie przyjmowania benzodiazepiny lub barbituranu, bądź zmniejszenie stężenia LPP poniżej wartości terapeutyczny ch. W - 30vo przypadków stan padaczkowy jest pierwszym objawem padaczki. Klasyfikacja stanu padaczkowegoodzwierciedla podział napadów padaczkowych, gdyz niemal każdy napad może przebiegać w postaci stanu padaczkowego. Trzeba pamiętać o możliwościwystąpienia stanu padaczkowego bez drgawek, np. stanu padaczkowego napadów nieświadomości. Poniżej omówiono dokładniej stan padaczkow5l napadów toniczno-klonicznych, który u dorosłych występuje nąjczęścieji stanowi najpoważniejszy problem kliniczny. Może mieć postać napadów pierwotnie uogólnionych albo wtórnie uogóInionych o ogniskow1.rnpoczątku. Jeślinie zostanie przerwany, w ciągu 1 h występuje4-5 napadów; z upły. wem czasu kolejne napady trwają krócej i są mniej nasilo. ne, zwł'aszczaw fazie tonicznej. W początkowej fazie (przez -30 min) stwierdza się podwyższenieciśnieniatętniczego, potem jego normalizację, a niekiedy obniżenie.Mogą unystąpić:niewydolność oddechowa,hipertermia, tachykardia, zaburzenia r;ńmu serca lub nadciśnienieśródczaszkowe.

1917

f

Padaczka Tabe|a|X.D.3.ogólna charakterystykaIeków przeciwpadaczkowych Lek

Dawkowarie

Zastosowanie

DziałanianiepozĘdane

etosuksymid

750-1500 mg/d

napadynieświadomości

jadtowstręt, zmniejszenie masyciala,nudności, wymioty, biegunka,bó| brzucha,bó| i zawrotygłowy,uczucie zmęczenia, ataksja,zaburzenia zachowania, zaburzenia ze stronyukladukwiotwórczego

fenobarbital

100-200mg/d

napadytoniczno-kIoniczne, napadyczęściowe

nadmierna senność, zaburzenia zachowania, czynności poznawczych, osutka,przewlekty wq]ywna tkankę|ącznq

fenytoina

300-400mg/d

proste,z|ożone napadyczęściowe i wtÓrnie u o g ón| i o n e

(przerost kosmetyczne objawyniepożqdane dziqseł), osutka, przew|ekla neuropatia, ataksjamóżdżkowa, objawy niepożqdane ze stronyuk|adupokarmowego, zaburzenia ze stronyukladukrwiotwórczego, osteomaIacja

napadyczęściowe proste,złożone i wtÓrnie uogó|nione; padaczkiobjawowej Ieczenie z napadamiczęściowymi u kobietp|anujących ciqżę, w ciqżyi karmiqcych, u chorychw wieku podeszfym o stabilnymstaniezdrowiaoraz u ze wspó.fistniejqcq depresjq 1horych u o g ó | n i o nnea p a d yt o n i c z n o - k | o n i c z n e , nieświadomości i miok|oniczne, wtÓrnie padaczkiidiopatycznej uogó|nione; Ieczenie uogó|nione.j i objawowejuogólnioneju chorych w wiekupodeszfym o stabilnymstaniezdrowia i u chorychze wspólistniejqcq depresjq

bó| i zawrotygłowy,niezborność ruchów senność, znużenie, podwójnewidzenie,nudności i wymioty,osutka,zaburzenia ze stronyukładukrwiotwórczego, alergiczne odczynyskórne

leki klasyczne

karbamazepina 800-1600 mg/d

kwas 1000-3000 mg/d walproinowy

prymidon

o d 1 2 5m g / dd o maks,20 mg/kg mc./dw 2 dawkach podzielonych

zaburzenia ze stronyukladupokarmowego, zwiększenie masy ciala,drżenierąk,wypadaniewłosóWrzadkozapalenie trzustki,uszkodzenie wqtroby

napadytoniczno-kloniczne, napadyczęściowe

nudności, Wymioty, brakłaknienia, zawroty i bó|g|owy, senność, zaburzenia widzenia, niezborność ruchóWuczucie zmęczenia, alergiczne odczyny skórne(osutka)

senność, zaburzenia widzenia, zaburzenia pamięci, mowy, uwagi,drżenia, drgawki, wzmożone |aknienie, wzmożona pobudIiwość jamyustnej, nerwowa, suchość blonyś|uzowej nudności, wymioty, zaparcia, zawroty i bó|głowy, uczucie zmEzenia, zapalenle t!uslki

leki nowej generacji gabapentyna

1800-3600mg/d

naIadyczęściowe i tonjczno-kloniczne; Ieczenie objawowejpadaczkiz napadamiczęściowymi u chorychw wiekupodeszłym o stabi|nym stanie zdrowra

lamotrygina

100-500mg/d

u o g ó | n i o nnea p a d yt o n i c z n o . k | o n i c z n e , bó|,zaWroty gtowy, senność, ututi|,uu,,.nnosć, zmęczenie, nieświadomości i miok|oniczne, napadyczęściowe nudności, rumień wieIopostaciowy, Ieukopenia proste,z|ożone i wtórnieuogÓ|nione; leczenie padaczkiidiopatycznej uogó|nionej i objawowej z napadamiczęściowymi u kobietp|anujqcych ciqżę, w ciqżyi karmiqcych, u chorychw wieku podeszłym o stabi|nym staniezdrowia i u chorychze wspólistnieĘcq depresjq

lewetiracetam

1000-3000mq/d

leczenieobjawowejpadaczkiz napadami częściowymi u chorychw wiekupodesztym o stabilnymstaniezdrowia

senność, ostabienie, jadiowstręt, uczuciechwiejności, bó| głowy, biegunka,dyspepsja, nudności, utratapamięci,niezborność, drgawki,depresja, IabiIność emocjonaIna, bezsenność, osutka, podwójnewidzenie

proste,złoźone napadyczęściowe i wtórnie padaczkiobjawowej uogó|nione; Ieczenie z napadamiczęściowymi u kobietplanujqcych ciqżę, w ciqżyi karmiqcych, u chorych w wiekupodeszlym w stabilnymstaniezdrowia oraz u chorychze wspólistniejqcq depresjq

zmęczenie, zawrotyi bó| glowy,senność, nudnoścj, wymiory podwójnewidzenie,ostabienie, pobudzenie, amnezja,apatia,

okskarbazepina600-2400mg/d

tiagabina

1918

j toniczno-k|oniczne :O-00mg/d; u osjb napadyczęściowe nieprzyjmujqcych IekÓwindukujqcych enzymy Wątrob0We dawkajestmniejsza _ I s_30mg/d

ataksja,zaburzonazdoIność koncentracji, splqtanie, depresja, zaparcia,biegunki,bÓ| brzucha,osutka,hiponatremia

zawrotygfowy,nadmierna senność, zmęczenie, niepokój, drżeniamięśniowe, zaburzenia koncentracji, biegunka, obniżenie nastroju, chwiejność emocjonaIna, wybroczyny

Wybrane układu nerwo*.go choroby E topiramat

200-500mg/d

proste,ziożone, napadyczęściowe Wtórnie u o g ó | n i o nn ea , p a d yp i e r w o t n iueo g ó | n i o n e toniczno-kloniczne

psychoruchowe, zmęczenie, bó| i zawrotygłowy,spowoInienie łaknienia, chwiejność emocjonaIna, senność, zaburzenia pobudliwość wzmoźona nerwowa,bó| brzucha,ataksja, poznawczych parestezje, Iub ostabienie, zaburzenia czynności zachowania, kwasicametaboliczna, spadekmasyciala,kamica nerkowa

wigabatryna

1000-3000 mg/d

napadyczęściowe

zawrotyi bó| zmęczenie, senność, nerwowość, drażliwość, glowy,oczop|ąs, parestezje, zaburzenia koncentracji, drżenie, psychiczne, polawidzenia,zaburzenia moż|iwe ograniczenie ^.-.'.^.+ -...,.i.ł. Przyru)L ilrory Lroro

zonisamid

400-600 mg/d

ze stronyuktadupokarmowego, kamicanerkowa, zaburzenia nadmierna senność, bó| i zawrotygłowy,ataksja

napadyczęściowe, napadytoniczno-kIoniczne

w EEG stwierdza się nawracające' napadowe wytadowania padaczkowelub ciągłączynnośćnapadow4przerywaną okresami spłaszczeni a zapisu. Postępowanie zwłaszw stanie padaczkowytn, cza w uogólnionych napadach toniczno.klonicznych, obejmuje: 1) podtrzymywanie funkcji życiowych 2) zidentyfikowanie i usunięcie czynników, które wywotały stan padaczkowy 3) opanowanie napadów lub wyładowańpadaczkowych. Schemat postępowania_ tab. IX.D-4. Stosowaneleki: 1) podstawowe: a) benzodiazepiny (diazepam, lorazepam) - najskuteczniejsze przy zastosowaniu w pierwszej godzinie stanu padaczkowego; mogą spowodować depre. sję ośrodka oddechowego i zatrzymanie oddechu (coraz częściejstosuje się lorazepam, który ma dłuż,szeniż,diazepam działanie i stwarza mniejsze ryzyko depresji sercowo-oddechowej) b) fenytoina _ wymaga monitorowania EKG i ciśnie. nia tętniczego, ponieważ zbyt szybki wlew może wywotać hipotonię otaz zabutzenia przewodzenia i migotanie komór (efekt dziatania glikolu propylenowego' w którym Tozpiszczony jest lek) c) fenobarbital - podstawowy lek w leczeniu opornego stanu padaczkowego,ale skuteczny również jako Iek pierwszego wyboru. Może wywołać przedłuzającą się sedację,depresję oŚrodka oddechowego i hipotonię. Chorzy wymagajq niekiedy intubacji i sztucznej wentylacji. Z tego powodu niektórzy nie podajq fenobarbitalu i przechodzą od razu do znieczulenia ogólnego (zwłaszczajeśliwcześniej chory otrzym ał b enz odiazepinę). d) Ieki do znieczulenia ogólnego _ tiopental (100-250 rng i.u., następnie 3-5 mg/kg/h),propofol (l_2 mgl kg, następnie 2_I0 mg/ks/h) 2) alternatywne a) kwas walproinowy (15 mg/kg l'u. w ciągu 3-5 min, po 30 min wlew i.u. 1 mg/kg/h) - jest skuteczny jako lek pierwszego wyboru i stosunkowo bezpieczny, ponieważ nie powoduje depresji układu ktąż,enia ani oddechowego,a inne objawy niepożądane występująrzadko b) fosfenytoina - prekursor fenytoiny, do której jest metabolizowana w ustroju; w odróżnieniu od feny-

Tabe|a |X.D.4. Postępowanie W stanie padaczkowym u dorosłych (|eki a|ternatywne - p. tekst) minuty 0_5

p o t w i e r d z irćo z p o z n a n inea p o d s t a w i eo b s e r w a cdj ir g a w e k o o d a w a ćt | e ni m o n i t o r o w aućt | e n o w a n ki er w i zapewnić drożnoś d rćÓ g o d d e c h o w y c h podstawoweczynności monitorować życiowe uzyskać d o s t ę pd o ż y l niyp o d | q c z ywć| e w0 , 9 %r o z t w o r uN a C | p o b r a ćk r e ww c e l uw y k o n a n i ap o d s t a w o w y cbha d a ń b i o c h e m i c z n y (cphr z e d ew s z y s t k i mo z n a c z e n isat ę ż e ń g I u k o z yi e I e k t r o l i t ó Wb)a, d a ńt o k s y k o I o g i c z n y c h i o z n a c z e n isat ę ż e n iIae k ó Wp r z e c i w p a d a c z k o w y c h przezchorego przyjmowanych

6_9

podaći'rł - 1 0 0m g t i a m i n y _ w r a z i eh i p o g | i k e mIiui bg d y n i e m o ż n ao z n a c z y gć I i k e m i i _ 2 0 %r o z t w ó rg | u k o z w y s z y b k i mw | e w i e

10-20

podać|orazepam4 mg i'v, w bo|usie|ubdiazepam0'2 nglkg i,v, (5 mg w ciqgu2_5 min) jeże|i drgawkisię utrzymujq, dawkędiazepamumożnapowtórzyć Po 5 min

20+

podaćnasycajqcq dawkęfenytoiny20 mg/kgwe w|ewiel'v. (maks.50 mg/min), w czasiew|ewumonitorować EKG i c i ś n i e ntięet n i c z e

>60

podaćdodatkowo5 mg/kgfenytoinydo dawkimaks.30 mg/kg podaćfenobarbita|20 mg/kgwe w|ewiei'u 60 mg/min z a s t o s o w azćn i e c z u I e noioeó l n e

toiny

nie

daje powiktań

miejscowych

po podaniu

i,u, imoze być podawana szybciej c) midazolam (0,2mg/kg w wolnym wstrzyknięciu l.u., dawka podtrzymuj4ca 0,75-10 pg/kgimin) _ szybko działająca pochodna benzodiazepiny, stosowana w leczeniu lekoopornego stanu padaczkowego. ROKOWANIE Rokowanie w odniesieniu do opanowania napadów jest na ogółdobre.W ciągu 5 lat leczenia 3-letnią remisję napadów osiąga -707o chotych,a pozostali cierpią r'aprzewlekłąaktywną padaczkę,mogącqprzejść w padaczkęlekooporną, cechujqcąsię nie tylko występowaniem napadów, ale takż,erozwojem ubytków neuTologicznych i poznawczych. Częstośćwystępowania depresji w padaczce z nieopanowanymi napadami wynosi 607a.UmteraIność

1919

chorych na padaczkę jest 2_4 razy większa niż w popuIacji ogólnej, największa w pierwszym roku od ustalenia tozpoznania. Zgon moiLe być związany bezpośrednio z napadami lub stanem padaczkowym (107o),wypadkami w czasie napadu (57o)|ub samobójstwami (7_22vo); w >Ilvo przypadków zgon występuje nagle, jest niespodziewany i pozostaje niewyjaśniony (sudden unexpected death in epilepsy - SUDEP). Rokowanie w stanie padaczkowym za|eżyprzede wszystkim odjego etiologii.

1920

nerwo*.go uktadu Wybrane choroby Ę

Otępienie MariaBarcikowska

Łac, d,ementia ang. dementia Rys historyczny Picka(Pick) I 892 - pierwszy opischoroby (Alzheimer) Alzheimera 1906 - pierwszy opischoroby w mózguchorego na chorobę starczych', 1 907 _ identyfikacja ,,b|aszek (Alzheimer) Alzheimera

DEFINICJA otępienie - według wHo - jest zespotem klinicznym spowodowanym chorobą mózga, zwykle przewlekłym lub postępującym' cechującym się zaburzeniami czynnościpoznawczych, takich jak pamięć, myślenie,orientacja, rozumienie, liczenie, zdolnośóuczenia się, funkcje językowe otaz zdolnośćdo porównywania, oceniania i dokonywania wyborów. Świadomość nie jest zabutzona. Upośledzeniu czynności poznawczych towatzyszy zwykle, a czasami je poptzedza, zmniejszenie kontroli nad reakcjami emocjonalnymi, społecznymi, zachowaniem i motywacją. Zabutzelia są na tyle głębokie, że uniemożliwiają codzienne samodzielne funkcjonowanie chorego. EPIDEMIOTOGIA otępienie występuje u -Ilvo ludzi po 65. rż.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Podziat etiologiczny otępienia: 1) choroba Alzheimera (45_50voprzypadków) 2) otępienie z ciał'amiLewy'ego (I0_20vo) 3) otępienie naczyniopocho dne (l0 -20vo) 4) otępienie czołowo-skroniowe (8-107o) 5) otępienie mieszane (25_40vo) - współwystępowanie w mózgu zmian naczyniopochodnych i zwyrodnienia o charakterze alzheimerowskim.

OBRAZ KLINICZNY Krvteriak|iniczneotępieniawedluq lCD-l0 Objawy kliniczne 1) ostabienie zdolnościprzyswajania nowych informacji, myślenia,oceny, orientacji i funkcji językowych 2) często apatia, utrata zainteresowań 3) często żywe i właściwereagowanie na bodźce zewnętrzne mimo zaburzeń pamięci 4) pogorszenie codziennego funkcjonowania, np. takich czynności,jak ubieranie się, mycie, gotowanie 5) utrata kontroli emocjonalnej - chory łatwo się zniechęca, staje się płaczliwy lub drażliwy; objawy te często występują w wieku podeszŁym,bardzo rzadko w mtodościlub wieku średnim Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Krótka skala oceny stanu psychiczne$o (ang. Mini Mental State Examination - MMSE) Wynik <24 punktów sugeruje proces otępienny i wskazuje na koniecznośćdalszej diagnostyki w celu weryfikacji tego podejrzenia. 2. Test rysowania zegara (ryc. IX.A.2-5{O) rczdz.IX.A.2.5 PRZEBIEG

NATURATNY

otępienie ma przebieg przewlekle postępujący i jest zazwyczaj nieodwracalne. Występują duże różnice w przebiegu naturalnym w za|eżności od procesu patologicznego powodującegootępienie. ROZPOZNANIE Rozpoznanie otępienia wstępnie można ustalić na podstawie wyników badania przesiewowego, obejmującego MMSE i test rysowania zegata. Wykonanie obu testów zwiększa czałośćbadania. Początkowe stadia zespotu otępiennego wymagają szczegółowego badania neuropsychologicznego za pomocą standaryzowanych testów do oceny czynności pozna.wczych'

1921

'l. Łagodne zaburzenia poznawcze ang. rnild cognitiue impairment (MCI) DEFINICJA Łagodne zaburzenia pozna\ryczeoznaczają pogorszenie stanu czynnościpoznawczych większe niż wynikające z normalnego procesu starzenia się, ale niewystarczające do tozpoznania otępienia. EPIDEMIOLOGIA Łagodne zaburzenia poznawcze występują u 15-30Vo osób po 60. rżL.otępienie rozwija się rocznie u 6-257o Gr. 1,27dz nich.

PATOGENEZA I CZYNNIKI RYZYKA Nie ustalono jednoznacznie czynników tyzyka przejścia w otępienie, być może z powodu złoiLonejpatogenezy łagodnych zaburzeńpoznawczych. U częścichorych, u których łagodnezaburzenia poznawczepTzechodząw otępienie, najczęściejs4 one klinicznym przejawem toczącego się już procesu zwyrodnienia alzheimerowskiego' Znacznie ruadziej przyczyl|ą łagodnych zablrzeń poznawczych s4 początkowe stadia innych procesów zwyrodnieniowych, takich jak otępienie czołowo-skroniowelub otępienie z ciatami Lewy'ego. Przyczyną zaburzeń poznawczych moze być takiLe naczyniopochodne uszkodzenie mózgu, dotyczące najczęściejstruktur podkorowych lub struktur mózgowych strategicznych dla procesów pamięciowych (wzgótze, zakręt kątowy, uktad limbiczny).

OBRAZ KLINICZNY 0biawypodmiotowe i przedmiotowe Podstawowym objawem łagodnych zabutzeń poznawczych jest pogorszenie pamięci zgłaszaneprzez chorego lub osoby z jego otoczenia. Czasami zabgtzenia dotyczą także innych czynnościpozna.wczych,takich jak procesy postrzegania i językowe, myślenie,funkcje wzrokowoprzestrzenne i wykonawcze. Zaburzenia zachowania lub nastroju są częściejzgJaszane przez osobę bliską chore. mu. osoba wykazująca łagodne zaburzenia poznawcze funkcjonuje bez ograniczeń w zakresie codziennych czynności,a niekiedy kontynuuje pracę zawodową. Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badania neuropsychologiczne Potwierdzają obiektywnie łagodne zabutzenia dotyczące jednej lub kilku czynnościpoznawczych,oceniającszczegółowo funkcjonowanie umysłowe, afektywne i osobowościoweza pomoc4 tóznych technik pomiaru (obserwacji, wywiadu, testów standaryzowanych, kwestionariuszy, zadań klinicznych, itd). Zgromadzone dane kliniczne poddajesię analizie ilościoweji jakościowej, zawsze w od-

1922

niesieniu do kryterium wieku, poziomu edukacji oraz indywidualnych, znacz4cych cech chorego (nawyki i wzorce środowiskowe,zachowania wynikające z obyczajów reIi. gijnych, itp.). Ustala się także rzeczywisty stopień samo. dzielności chorego. Stosowaną powszechnie skalą przesiewową wchodz4cą w sktad porównywalnej, uproszczo. nej oceny neuropsychologicznej jest ADAS (Alzheimer's Disease Assessment Scale) w częścipoznawczeji pozapoznawczej. Próbę ujednolicenia zestawu badań neuropsychologicznych stanowi seria testów CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease). 2. Badania neuroobrazowe ograniczone dane wskazują, ze wskaźnikiem ewolucji łagodnych zaburzeń poznawczych w otępienie alzheimerowskie jest zmniejszenieprzeptywu krwi i metabolizmu glukozy wykrywane w różnych okolicach mózgu za po. mocą obrazowania czynnościowegoPET i SPECT otaz zmniejszenie objętościhipokampa uwidocznione za pomocą MR. 3. Badania laboratoryjne Najczęściejwykonywane oznaczenia stężenia w płynie mózgowo -tdzeniowym B-amyloidu i patologicznie fosfo. rylowanego białka tau nie są pomocne w diagnostyce rutynowej, służącgłównie celom naukowym. PRZEBIEG

NATURALNY

Rozpoznawanie łagodnych zabutzeń poznawczych budzi pewne wqtpliwości. U niektórych osób zaburzenia t,e ustępują, u innych utrzymują się na stałym poziomie, u częścijednak przeksztaŁcają się w zespoły otępienne, najczęściejChA, ale także inne choroby zwyrodnieniowe ośrodkowegoukładu nerwowego i naczyniopochodne. Wśród chorych wykazuj4cych najczęstsz4 postać łagodnych zabutzeń poznawczych _ pogorszenie pamięci najczęściej rozwija się ChA.

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się, stwierdziwszy obiektywne zaburzenia dotycz4cejednej lub kilku czynnościpoznaw. czych, ale bez cech otępienia. Kryteria Uproszczone kryteria rozpoznania'. 1) pogorszenie pamięci zgJaszane ptzez chorego lub osobę z jego otoczenia 2) większe niż oczekiwane dla danego wieku pogorszenie pamięci lub innych czynnościpoznawczych, potwierdzone za pomocą obiektywnych testów 3) niezaburzone codzienne funkcjonowanie 4) brak objawów otępienia' Rozpoznanie różnicowe Różnicowanie postaci łagodnych z ablr zeń pozna.wczy ch o różnym przebiegu (ustępowanie zabutzeń do stanu normy dla wieku, utrzymywanie się zaburzeń na stałym poziomie lub postępujący proces zwyrodnienia mózgu) zazwyczaj stwatza duże trudnościi wymaga powtarza-

nerwo*.go ukladu wybrane choroby d nych co rok badań neuropsychologicznychi _ w miarę _ badań neuroobrazowych. dostępności znaczenie ma wykluczenie depresji dużeji zeIstotne społu depresyjnego' Najpopularniejszym narzędziem używanym w tym celujest tzw. geriattyczna skala oceny depresji (tab. IX.E.1-19).

LECZENIE W badaniach klinicznych oceniano inhibitory cholinesterazy (ChE), piracetam, wyci4gi z Ginkgo biloba, estrogeny,selegilinę, witaminy E i C, a także niesteroidowe leki przeciwzapalne; nie potwierdzono skutecznościżadnegoz tych leków

ErvroNrToRowANrE Co najmniej Taz na rok powtarza się badanie psycholo. giczne, wskazane jest także okresowe wykonywanie badań neuroobrazowvcn.

2.Choroba Alzheimera łac. morbus Alzheimer ang. Alzheimer's disease

DEFINICJA Podstawowym objawemklinicznym choroby Alzheimera (ChA) jest otępienie. Cechy kliniczne otępienia alzheimerowskiego muszą spełniać kryteria rozpoznania tej choroby:DSM-IIIR lub NINCDS-ADRDA. EPIDEMIOLOGIA ocenia się, że na całym świecie na ChA choruje 15_21 mln ]udzi. W Polsce na różne postaci otępienia cierpi -0,5 mln osób; potowę z nich stanowią chorzy na ChA. Częstośćwystępowania ChA wŚród osób w wieku 65_85 lat podwaja się co -5 Iat zycia. Po 85. tz. odsetek chorych na ChA zmniejsza się na rzecz otępienia naczyniopochodnego.

3) samotne zycteoraz brak kontaktów towarzyskich i rodzinnych wiążą się ze zwiększonym ryzykiem ChA. 4) polimorfizm genu APOE, kodującegoapolipoproteinę E - jedyny udokumentowany genetyczny czynnik ry zyka; allel E4 wl'ążesię ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na ChA, podczas gdy allel E2 ma działanie ochronne. Chociaż nosicie]e allelu E4 częśctej zapadająna ChA niż nosiciele alleli E3 lub E2, posiadanie al]e]u E4 nie przesądza o zachorowaniu na ChA. Podobnie nosicielstwo allelu E2 nie zabezpiecza catkowicie przed rozwojem ChA. Wpływ zmienności genttAPOE jest zatem ograniczony i nie decyduje samodzielnie o rozwoju ChA. Przypadki uwarunkowane wieloczynnikowo nalezy odróżnić od rzadszych postaci jednogenowych (I,5_2% wszystkich przypadków ChA)' którychprzyczyną Sąmutacje pojedynczych genów. Skutki tych mutacji są wystarczająco silne, aby wywołać ChA niezależnie od innych czynników genetycznych i środowiskowych.Do. tychczas zidentyfikowano 3 jednogenowe postaci ChA spowodowanemutacjami genów: APP (kodującegobiałko prekursorowe AB-amyloidu),PSE.l/l (koduj4cegopresenilinę |) i P9EN2 (kodującegopresenilinę 2). Zwiększonym ryzykiem zachorowania na ChA są obciążoneosoby z zespołemDowna (
PATOGENEZA

I CZYNNIKI

RYZYKA

Patogeneza ChA nie zosŁał'a jednoznacznie ustalona' W większoŚci przypadków choroba ma charakter wieloczynnikowy' a w jej rozwoju odgrywają rolę zarówno czynniki środowiskowe, jak i podatność genetyczna. Do czynników wpływaj4cych na ryzyko ChA zalicza się: 1) wiek _ główny czynnik ryzyka; wiek ujawnienia się i nasilenie objawów otępiennych moze częściowo zależeć od stanu ktązenta mózgowego 2) poziom wykształcenia _ dłuż,szy okres nauki wi4że się z późniejszym wystąpieniem objawów klinicznych i często z łagodniejszym przebiegiem choroby

KLINICZNY

Szczegółowy opis objawów klinicznych i przebiegu choro. by zawiera skala Global Deterioration State (GDS), powszechnie uzywana do okreś]aniastopnia zaawansowania ChA (tab. IX.E.2-1). Jednogenowe postaci ChA odróżniająsię od najczęstszejpostaci, uwarunkowanej wie. loczynnikowo' wczesnym pocz4tkiem klinicznym (przed 65. rż', zazwyczaj w wieku 40_60 ]at) i dziedziczeniem autosomalnym dominującym (wywiad rodzinny często ujawnia inne przypadki otępienia o wczesnym pocz4tku).

1923

ErOtępienie T a b e | a | X . E . 2 - 1 .S k a | a o c e n y S t a n u o g ó | n e g o P o g o r s z e n i a ( G l o b a I D e t e r i o r a t i o n s t a t e - G D s ) Stopieńzaawansowania

opis

] ' brakzaburzeńpoznawczych

Braksubiekywnych(zgfaszanych przezpacjenta) (stwierdzanych i obiektywnych w badaniuk|inicznym) objawÓwzaburzeń pam|ęc|'

2. bardzolagodnezaburzenia pofnawcze

Choryskarżysię na pogorszenie pamięci,najczęściejzg|asza, żezapomina,gdziepo|oży| dobrzeznaneprzedmioty, lub nie może sobieprzypomnieć dobrzeznanychnazw. Nie ma obiektywnych zaburzeńpamięciw badaniuk|inicznym' Nie ma obiekywniepotwierdzonych trudności w pracyi kontahachspołecznych. Niepokójchoregoproporcjonalny do zaburzeń'

3. |agodnezaburzenia poznawcze Najwcześniejsze stadium,kiedyubytkiczynności poznawczych stajq5ięWyraźnie widoczne. Więcejniżjedenz następujqcych objawów: _ chorymożesięzgubić,podrÓżu.iqc do nieznanych sobiemiejsc _ wspólpracownicy zauważajq, żegorzejwykonujeswojezadaniaw pracy _ ma widoczned|anajbliższego otoczenia trudności w dobieraniu słówi przypominaniu sobienazwisk _ Zapamjętuje stosunkowo maloinformacji Z przeczytanego rozdzialu _ ma trudności z zapamiętaniem nazwiskdopieroco poznanych osób _ możezgubića|boodłożyć w niewłaściwym miejscuWartościowe przedmioty - ma wykrywalnew testachklinicznych zaburzenia uwagi. jestdoplerow toku bardzoszczegółowego Obiektywne stwierdzenie zaburzeńpamięcimoż|iwe badania. Gorszewykonywanie trudnychzadańzawodowychi społecznych.

4.umarkowanezaburzena :ffiTilT::i.Tjr#':Tj'-[.J-".;;Jffi;:i,i:ffi:il:,ffńffi:;::.* poznawcze

-

pogorszenie orientacji w aktualnych wydarzeniach ubytkipamięcidotyczqce wydarzeńz osobistejhistoriichorego z a b u r z e n iuaw a g iu j a w n i a j q cs ieęw c z a s i es e r y j n e good e j m o w a n(i ao d e j m o w a npi eo 7 o d 1 0 0 :9 3 , 8 6 , 7 g , 7 2 ,6 5 i t d . ) zmniejszenie zdoIności podróźowania samodzieInego i zarzqdzania wlasnymifinansami. Zwyk|enie stwierdzasię zaburzeńdotyczących: - orientacji co do czasui osoby - rozpoznawania znanychpacjentowi miejsci twarzy _ podróżowania do znanychmiejsc' Niemoźność wykonywania złożonych zadań. Wypieranie zaburzeństanowipodstawowymechanizm obronny. (corazbardziejobojętny) B|ednqcy afeh i ucieczkaod wyzwań

5. umiarkowanie glębokie poznawcfe zaburzenia

ChoryniejestzdoInydo samodzielnej egzystencji. W czasiebadanianie możesobieprzypomnieć fahów z odlegtejprzeszłości, hóre kiedyś by|yd|aniegobardzoważne (np'znanegowie|e|atwcześniej adresuIubnumeruteIefonu, nazwisknauczycieli ze szkołyśredniej). CzasamiWystępujq zaburzenia w ocenieczasu(daty,dniatygodnia,pory roku)Iubmiejsca.Wykształcone osobymogqmieć trudności w odejmowaniu Wsteczod 40 po 4 |ubod 20 po 2. chory pamiętajeszczewie|ek|uczowych faktówdotyczqcych samegosiebiei innychosób. pamiętaswojeimięi przeważnie Choryniezmiennie pamiętaimionawspółmałżonka i dzieci. Nie wymagapomocyW myciusięijedzeniu,a|emożemieć,stosownie do oko|iczności, trudności we w|aściwym doborzeubrania.

6' g|ębokie zaburzenia poznawcze

Choryniekiedyzapominaimięwspó|malźonka, jestjużW pełniuza|eżniony. od hórego,jako opiekuna, Prawiezupe|nienie ma rozeznania w akualnychwydarzeniach i przeżytych doświadczeniach. jedynieś|adowq Zachowuje pamięćprzesztości' Praktycznie nie posiadawiedzyo otoczeniui czasie(rokukalendarzowym, porzerokuitd.).Potrzebuje częstopomocy (możenp. przestać w codziennych czynnościach kontroIować zwieracze). Wymagaopiekiw czasiepodróży, a|eniekiedymożebyćw staniepodróżować do znanychsobiemiejsc. Rytmdobowyjestczęstozaburzony. Prawiezawszeprzypomina sobiewłasneimię. Czasamiodróżniaznaneosobyze swojegootoczeniaod nieznajomych. Pojawiajq sięzmianyosobowości i zaburzenia emocjonaIne; sq one dość zmiennei obejmują: _ zachowania wynikajqce z urojeń(możenp, oskarżać współmatźonka o oszustwo,rozmawiać postaciami z nieistniejqcymi z otoczenia|ubw|asnymodbiciemw lustrze,Wykazywać zachowanianatrętne, takiejak ciqgłemycierqk) _ |ęk,pobudzenie, niekiedyniewystępujqce wcześniej zachowania agresywne, apatiai utratanapęduźyciowego _ niemożność skupienJa myś|i Wystalczajqco diugo,aby zap|anować ce|owedzialanie.

7' bardzogtębokiezaburzenia poznawcze(ciężkie otępienie)

Utratawszystkich zdo|ności werbalnych. Poczqtkowo pacjentpotrafijeszczewypowiedzieć ki|kaslów lub prostezdania,ale ty|koo przyb|iżonym znaczeniu; później wydajety|kopojedyncze dźwięki' Zupełne nietrzymanie moczu. Wymagapomocyw myciui karmieniu, (pacjent UtratazdoIności ruchowych m.In'przestaje chodzić)' Głębokie zaburzenie czynności wykonawczych. 0bjawyneuroIoglczne świadczqce o uogÓlnionymuszkodzeniu korymózgowej.

1924

_,,,,J

ukladunerwo*.goĘ Wybrane choroby w badaniachpomocniczych Nieprawidłowości 1. Badania neuroobrazowe 1) Struktura]ne badania neuroobrazowe (TK i MR) są przydatne we wstępnej ocenie chorego z otępieniem, ale nie służądo Tozpozna-waniaChA. 2) Badania neuroobrazowania czynnościowego(linearne i wolumettyczne metody oceny w TK i MR, fMR, spektroskopia MR, SPECT i PET), oznaczanie biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym (stężenie peptydów amyloidu A940, AB42, fosforylowanego i niefosforylowanegobiałka tau) otaz wykrywanie wariantów polimorficznych APOE i innych genów obecnie nie są przydatne w rutynowej diagnostyce ChA. 2. Badania genetyczne U chorego z otępieniemo wczesnym początku (<65.rz.), zwłaszczaw przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego, nale zy t ozw ażyć analizę molekularn ą genów A P P, P S E N 1 iPSEN2, Wykrycie mutacjijednegoztych genów potwierdza rozpoznanie dziedzicznej jednogenowejpostaci ChA.

PRZEBIEG NATURALNY Choroba ma przebieg postępującyi trwa 8-20 lat. ROZPOZNANIE obowiązujące ustalenia Komitetu Jakościds' otępienia Amerykańskiej Akademii Neurologii z 200I r. zalecają w tozpoznawaniu ChA opieranie się na kryteriach NINCDS-ADRDA. W celu rozpoznania otępienia nalezy uzywać kryteriów DSM-IIIR (identycznych z DSM IV). Rozpoznanie otępieniajest niezbędnym warunkiem rozpoznania ChA. Kryteriarozpoznania Kryteria kliniczne rozpoznania ChA NINCDS-ADRDA -tab.IX.E.2-2. Uwaga: Na podstawie kryteriów klinicznych można ustalić co najwyżej prawdopodobne tozpoznanie ChA, Ustalenie pewnego rozpoznania wymaga wykazania typowych zmian histopatologicznych w badaniu wycinków mózgu. Z tego powodu przyżyciowe ustalenie pewnego t ozpoznania ChA jest zazwy czaj niemożliwe. różnicowe Rozpoznanie Wymaga wykluczenia (tab. IX. 8.2-3): 1) otępienia naczyniopochodnego i mieszanego 2) otępienia z ciałami Lewy'ego 3) otępienia czołowo-skroniowego 4) zespołuHakima 5) choroby Creutzfeldta i Jakoba - przydatne jest oznaczenie stężeniabiałka 14-3.3w płynie mózgowo-rdzeniowym 6) potencjalnie wyleczalnych pr zyczyn otępienia,takich jak: a) niedobór witaminy B'' b) niedoczynnośćtatczycy. 7) depresji

Tabela lX.E.2-2. Kryteria kliniczne rozpoznania ChA NINCDS.ADRDA 1. kryteriakliniczneprawdopodobneqorozpoznaniaChA _ otępieniu za oe b i e k t y w n iw e b a d a n i uk | i n i c z n y m edokumentowan p o m o c ąt a k i c hs k a l ,j a k k r ó t k as k a l ao c e n ys t a n up s y c h i c z n e g(oM N ł S E ) I u bs k a I ao t ę p i e n i aB l e s s e d ao,r a zp o t w i e r d z o nwe b a d a n i u n e ur o p s y c h o l oi cgz n y m _ u b y t kw i z a k r e s i e> 2 c z y n n o śpcoi z n a w c z y c h _ p o s t ę p u j q czea b u r z e n ipaa m i ę cii i n n y c hc z y n n o śpcoi z n a w c z y c h _ b r a kz a b u r z e ńś w i a d o m o ś c i _ p o c z q t e zka c h o r o w a n iwa w i e k u4 0 _ 9 0 | a t ,n a j c z ę ś cpi eoj6 5 ' r ż ' _ b r a kc h o r ó bo g ó | n o u s t r o j o w yocrha zi n n y c hc h o r Ó bm ó z g u u pacjenta' objaWyWystępujqce zadowalajqco tłumaczqcych dodatkowo: prawdopodobnego ChA przemawiają rozpoznania Za ustaIeniem _ p o s t ę p u j Q zc ae b u r z e n iw ( t a k i ej a k a y ż s z y c chz y n n o śncei r w o w y c h afazja,apraksjai agnozja) _ z a b u r z e n iaek t y w n o śżc iy c i ac o d z i e n n e gioz m i a n aw z o r c ó w z a c h o w na i a _ w y s t ę p o w a n ipeo d o b n y czha b u r z e ńu i n n y c hc z l o n k ó wr o d z i n y , s z c z e g ó | n ji e ż e Ibi y ł yp o t w i e r d z o nnee u r o p a t o l o g i c z n i e _ b a d a n i a| a b o r a t o r y j nper:a w i d ł o wwyy n i ka n a | i z yp ł y n um ó z g o w o - r d z e n i o w e gp o r, a w i d ł o wzya p i sE E GI u bn i e s w o i s tzem i a n y ( n p 'c z y n n o śwćo | n a )z,a n i km ó z g uw T K z p r o g r e s jząm i a n wqk o I e j n y cbha d a n i a c h . udokumentowan ChA mogqtakżeWystępować, rozpoznaniem U chorychz prawdopodobnym po wyk|uczeniu innychprzyczynotępienia: _ o k r e ss t a b i I i z a cojbi j a w ó wp r z yp o s t ę p u j q c ypmr z e b i e g cuh o r o b y _ o b j a w yt o w a r z y s z q c pe r: z y g n ę b i e n ibee, z s e n n o śnći e, t r z y m a n ai ef e k t u , z ł u d z e n i ao ,m a m y u , r o j e n i am, y ś k| ia t a s t r o f i c z npeo, b u d z e n i e p s y c h o r u c h o wzea,b u r z e n isae k s u a l n ez,m n i e j s z e nm i ea s yc i a l a , _ i n n ez a b u r z e n inae u r o | o g i c z nsez,c z e g ó | n iW e z a a w a n s o w a n ysmt a d i u m c h o r o b yt,a k i ej a k o b j a w yr u c h o w e( z w i ę k s z e n ni ea p i ę c i am i ę ś n i o w e g o , m i o k l o n i ez,a b u r z e n icah o d u )i n a p a d yp a d a c z k o w e , _ p r a w i d l o w oy b r a zm ó z g uw T K . przeciwkoprawdopodobnemu ChA: rozpoznaniu Objawyprzemawiajqce _ nagłypoczqtek(sugerujqcy udar mózgu) - o g n i s k o wo p o l o w i c z yz,a b u r z e n i a e b j a w yn e u r o l o g i c z n( en p .n i e d o w t a d i )y s t ę p u j q c e c z u c i a u, b y t k w i p o | uw i d z e n i ai z a b u r z e n ikao o r d y n a c jW we wczesnymokresiechoroby _ n a p a d yp a d a c z k o wIeu bz a b u r z e n icah o d un a p o c z ą t k u Iub we wczesnymokresiechoroby. 2. kryteriak|inicznemoż|iweqorozpoznaniaChA - z e s p ó ło t ę p i e n n yk,t ó r e g on i e m o ż n az a d o w a | a j q cwoy j a ś n i n ćn y m i p si ,y c h i c z n y m I ui bo g ó l n o u s t r o j o w y m i c h o r o b a mni e u r o l o g i c z n y m także poczqtek, i przebiegchorobysq nietypowe, Jeże|i objawyk|iniczne rozpoznanie ChA. naIeży ustaIić moż|iwe powodowaćotępienienie wyk|ucza Współistnienie innychchoróbmogqcych ChA,jeżelinietlumaczqone zadowaIajqco moż|iwego rozpoznania występujqcych u choregoobjawów w badaniachnaukowych Za|ecasięstosowanie tego rozpoznania znacznegoubytkujednejczynności narastania w przypadku stopniowego poznawczej zadowalajqco innymiprzyczynami. niewytlumaczonego 3. kryteriapewneqo rozpoznaniaChA - s p e t n i o nker y t e r i ak l i n i c z n p e r a w d o p o d o b n e gr o z p o z n a n iCah A i t y p o w ez m i a n y( b | a s z ksit a r c z ez,w y r o d n i e n iwe i ó k i e n k o w e ) s t w i e r d z o nwe b a d a n i uh i s t o | o g i c z n ywmy c i n k ó wm ó z g u( u z y s k a n y c h p r z y ż y c i o wdor o g ąb i o p s jliu b p o ś m i e r t n i e ) .

LECZENIE Nie ma leczenia przyczynowego. W leczeniu objawowym stosuje Się we wczesnym okresie choroby: 1) inhibitory

ChE

1925

r

Otępienie Tabe|a|X.E.2-3' Rozpoznanie różnicowe przyczyn otępienia

stanytowarzyszqce

ChorobaAlzheimera

otępienieczołowo.skroniowe otępieniez ciałamiLewy,ego otępienienaczyniopochodne

objawymiażdżycy nie zajmujq dominujqcego miejsca w wywiadzie

- bez stan internistyczny odchyIeń

zespó|parkinsonowski wtórny do objawÓwotępienia

nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, chorobawieńcowa,udar mÓzgu

bezodchyIeń, stosunkowo wcześnie mogąsię pojawić zaburzenia czynności zwieraczyi odruchy prymitywne

zespótparkinsonowski

cechypolowiczegozespofu piramidowego,

badanie neurologiczne bez odchy|eńw okresie (inneobjawy poza poczqtkoWym otępieniem)

badanie neuropsychologiczne

wczesnezaburzenia czynności zwieraczy, zespó| rzekomoopuszkowy; wynikw skaliHachinskiego >7 pk

poznawcze poznawcze typowe dominują zaburzenia zaburzenia o zaburzenia za|eżą poznawcze wynikajqce i zachowania zmieniajqcym zmian objawy sięnasi|eniu, od |oka|izacji z uszkodzenia hipokampa typowe dlazespolu bogata symptomatologia naczyniopochodnych i struktur czo.łowego |ubpostępujqca psychiczna, omamy okolohipokampowych afazja wzrokowe, uro.jenia pamięci, zaburzenia myś|enia, pojęć rozumienia

badania neuroobrazowe zanikhipokampai pfata zmniejszenie skroniowego, przeplywukrwi (SPECT) glukozy(PET) i metabolizmu

wieloogniskowe w badaniachczynnościowych w badaniachczynnościowych uszkodzenie i strukturaInych zanikp|atów uszkodzenie korypotylicznej Iubdominu.iqce istotybia|ej czołowych rozlane w oko|icy i przednichczęści a|bozawał (ukladlimbiczny, platówskroniowych strategicznej wzgórze)

w okolicyciemieniowo-skroniowej

inne

a) donepezyl początkowo 5 mg 1 x dz. przed snem po posiłku, następnie 10 mg 1 x dz. b) rywastygmina początkowo 1,5 mg 2 x dz., następnie co 4 tygodnie dawkę zwiększa się kolejno do 3mg,4,5mgi6mg2xdz. c) galantamina początkowo4 mg 2 x dz' przez 4 tygodnie, następnie 8 mg 2 x dz. co najmniej przez 4 tygodnie (pocz4tkowa dawka podtrzymująca) do m a k s .1 2 m g Ż x d z . 2) memantynę (również w stadium zaawansowanym), docelowo 10 mg 2 x dz. Leczenie poprawia zaburzenia poznawcze, w mniejszym stopniu wpływa na zaburzenia zachowania i funkcjonowanie chorego w zakresie czynnościdnia codzien. nego. DepresjatowaTzyszqcaChA wymaga leczenia wybiórczymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoni. ny' a także lekami wpływającymi równocześnie na ptzekaźnictwo noradrenergiczne, np.: 1) citalopram' początkowo 10 mg I x dz., następnie 20mglxdz. 2) sertralina 50 mg 1 x dz. 3) wenlafaksyna, początkowo 75 mg/d w 2 dawkach po. dzielonych, następnie w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 150 mg/d w 2 dawkach podzielonych; maks. dawka dobowa wynosi 375 mg; w postaci o przedtużonym uwalnianiu dawka początkowa wynosi 75 mg 1 x dz., w tazie pottzeby po 2 tygodniach można ją zwiększyć do 150 mg 1 x dz.; maks. dawka dobowa wynosi 225 mg 1 x dz. Zaburzenia psychotyczne leczy się za pomoc4 neuroleptyków, zachowując ostrożnośćze względu na możliwe wystąpienie zespołu parkinsonowskiego w czasie lecze1926

typowezabuzeniafazyREMsnu

nia klasycznymi neuroleptykami i takich powikłań jak udar mózgu i cukrzyca w przypadku stosowania neuro. Ieptyków atypowych. Przydatne wydaje się wspomaganie Ieczenia farmakologicznego różnymi metodami niefarmakologicznymi,takimi jak trening pamięci w początkowym okresie choroby, później zaś- trening codziennego funkcjonowania, a także, mające bardzo duże znaczenie, działania edukacyjne i wsparcie dla opiekuna. MONITOROWANIE Chory wymaga oceny co najmniej raz na rok.

PoWIKŁANIA Burzliwe objawy psychopatologiczne, które stanowią składową natura]nego obrazu choroby, w 40_50vo przypadków. ROKOWANIE Postęp choroby (pogarszanie się czynności poznawczych) jest nieuchronny.

ZAPOBIEGANIE Spowolnieniu postępu zaburzeń czynnościpoznawczych i funkcjonowania sprzyja stała stymulacja intelektualna, różnorodnośćbodźców umysłowych i emocjonalnych oraz aktywnośćspołeczna i fizyczna. Zwraca się uwagę na korzystny efekt diety (np. dieta śródziemnomorska).

wybrane nerwo*.go choroby uktadu E

3. 0tępienie naczyniopochodne I mleszane

ang. ua scul ar d.ementia DEFINICJA otępienie naczyniopochodne jest spowodowane uszkodzeniem mózgu w następstwie zmian patologicznychna. czyńmózgowych' EPIDEMIOLOGIA otępienie naczyniopochodne jest przyczyn4 70_207o przypadków zabutzeń poznawczych i zachowania u ludzi w starszym wieku.

PATOGENEZA U -40vo chorych wykazujących kliniczne objawy otępienia stwierdza się zmiany spowodowane miażdżycą@ajczęstsza przyczyna) lub procesami patologicznymi obejmującymi małe naczynia krwionośne. Klasyczne neuropatologiczne postacie otępienia naczyniopochodnego: 1) Iiczne ogniska całkowitej lub częściowejmartwicy kory mózgowej lub struktur podkorowych spowodowane zamknięciem dużego naczynia 2) pojedynczy z aw ał,,strategicznego''obszaru mózgu 3) choroba małych naczyń mózgowych, np. angiopatia cukrzycowa lub nadciśnieniowa,układowe zapalenia naczyń 4) zmiany spowodowane niedostate czrrym ukrwieniem mózgu, wywołanym różnyrrri przyczynami 5) zmiany krwotoczne - liczne, drobne wynaczynienia 6) inne. około 25-40vo ptzypadków otępienia w wieku podeszłym stanowi otępienie mieszane, cechującesię współistnieniem zwyrodnienia alzheimerowskiegoi uszkodzenia naczyniopochodnego. Złogi B-amyloidu odkładającesię w przebiegu ChA w ścianiemałych naczyń podkorowych są trudne do odróżnienia od szkliwienia i wtóknienia w przebiegu nadciśnieniatętniczego lub cukrzycy. Niedokrwienie (ostre i przewlekte) możez kolei sprzyjać tworzeniu się złogów B-amyloiduw mózgu. OBRAZ

KLINICZNY

Tabe|a|x.E.3-1.Skala Hachinskiegodo różnicowania otępienianaczyniopochodnego i alzheimerowskiego

Objaw

Punkty

naglypoczqtek

2

skokowepogarszanie się objawów

1

f|uhuacjezaburzeń

2

zamqcenie w nocy

1

stosunkowo dobrezachowanie osobowości

1

depresja

1

objawysomatyczne

1

pato|ogiczny śmiech Iubplacz

1

nadciśnienie tętniczew wywiadzie

1

udarmózguw wywiadzie

2

objawymiażdżycy

1

ogniskoweobjawypodmiotowe

2

ogniskoweobjawyprzedmiotowe

2

llll,li,Lx choroba Alzheimera <4pkt

otępienie naczyniopochodne >7pkt

uszkodzeniem jąder podkorowych są zespót parkinsonowski i czołowy (odhamowanie zachowania, brak dystansu i krytycyzmu, wesołkowatość) z towaruyszącymi niekiedy objawami móżdżkowymi' Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych l. Badania obrazowe TK i MR ujawniają rozlane zmiany w istocie białej martwicze i demielinizacyjne, zavłaływ obszarach ,,strategicznych,,,takich jak wzgótze lub hipokamp , otaz licz. ne ogniska korowe. 2. Badanie neuropsychologiczne D ominuj e zespół podkorowy (zwolnienie pr zetwar z ania informacji, zaburzenia formułowania, planowania i wykonywania zadań, pogorszenie pamięci, zabutzenia zachowania). 3. Badania laboratoryjne Mogą ujawnić czynniki ry zyka miazdżycy (tozdz. I.D,2),

PRZEBIEG NATURALNY Choroba ma przebieg przewlekle postępujący,mogą wy. stępowaćskokowe pogorszenia. Na ogół szybciej prowadzi do śmierciniż otępienie alzheimerowskie.

Objawypodmiotowei przedmiotowe otępienie naczyniopochodne częściejjest spowodowane uszkodzeniem istoty białej podkorowej lub jąder podkorowych niż kory mózgowej. W przypadkachprzeważającego zajęcia istoty białej zwykle nie stwierdza się objawów korowych; obserwuje się najczęściejnietrzymanie moczu, odruchy chwytne i zaburzenia ruchu. Klasycznymi objawami najczęstszej postaci otępienia naczyniopochodnego spowodowanej przeważającym

ROZPOZNANIE

Kryteria opracowano szczegółowe kryteria NINDS.AIREN, DSM-IV i ADDTC. W praktyce wykorzystuje się najczęściej skalę Hachinskiego, różnicuj4cąotępienienaczynio. pochodne i ChA (tab. IX.E.3-1).

1927

r

Otępienie Rozpoznanie różnicowe Tab.IX.E.2-3. 1) choroba Alzheimera 2) otępienie z cj'ał'amiLewy'ego 3) otępienie czołowo-skroniowe LECZENIE Nie ma leków uznanych za skuteczne ani wskazanych w leczeniu otępienia naczyniopochodnego.

ZAPOBIEGANIE Ważnejestskuteczne leczenie choroby podstawowejoraz zwa|czanie czynników ryzyka miazdzycy.

(wyraźne pogorszenie zespołu parkinsonowskiego)' występująca u -507o chorych. 2. Objawy neurologiczne Zespół parkinsonowski ujawnia się równocześnie lub później niż otępienie' Zazwyczaj jest słabo lub średnio nasilony, cechuje się głównie ubogościąruchów, cichą mową' maskowatą twatzą otaz zabutzeniami postawy i równowagi; nie ma natomiast drżenia. Leczenie lewodo. pą jest mało skuteczne. W odróżnieniu od choroby Parkinsona parkinsonizm występującyw przebiegu otępienia z ciałami Lewy'ego jest symetryczny. Typowym objawem są również upadki, występujące znamiennie częściej niż u chorych na ChA. Występuj4także omdlenia i przej. ściowez abut zenia świadomości. 3. Objawy pozrnawcze Początkowo przeważ,ajązaburzenia uwagi oraz czynności wykonawczych i wzrokowo-przestrzennych;nie stwierdza się pogorszenia pamięci krótkoterminowej. Charakterystyczne są fluktuacje stanu czynnościpoznawczych,cechujące się dużymi zmianami poziomu uwagi i kontaktu. 4. Nieprawidłowości w badaniach pomocniezych 1) badania snu - zaburzenia fazy REM 2) PET i SPECT - zmniejszony wychwyt transportera dopaminy w jądrach podkorowych

4. Otępienie z ciatami Lewy,ego ang. dełnentia with Lewy bodies (DLB) DEFINICJA otępienie z ciałami Lewy'ego cechuje się klinicznie współistnieniem objawów parkinsonizmu i otępienia, a histopatologicznie - wewnątrzkomórkowymi złogamia-synukleiny, opisywanymi jako ciata Lewy'ego.

PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba ma przebieg postępujący,trwa na ogół kilka lat. ROZPOZNANIE

EPIDEMIOLOGIA ocenia się, że DLB występuje u 70_20vochorych z otępieniem, atakżLeu20votych,u których ustalono prawdopodobne rozpoznanie ChA. DLB jest drugą pod wzglę. dem częstości(po ChA) ptzyczyną otępienia.

PATOGENEZA Większość przypadków otępienia z ciałami Lewy'ego tozpoznaje się dopiero na podstawie wyników badania neuropatologicznego. Ciata Lewy,ego są zbudowane z cr.synukleiny.DIa DLB bardziej typowe jest występo. wanie złogów cr-synukleiny w korze nowej i układzie lim. bicznym. Przeważające występowanie tych zmian w pniu mózgu przemawia przeciwko temu rozpoznaniu. DLB cechuje się większym niedoborem acetylocholiny w mózgu niż ChA. OBRAZ

KLINICZNY

1. Objawy psychiczne Najbardziej typowe są omamy wzrokowe, zazwyczaj dokładnie ukształtowane i szczegółowe,występująceu -607o chorych. Charakterys ty czne są również usystematyzowa. ne urojenia. Nieco rzadziej występują omamy dotyczące innych zmysłów (np. stuchowe). Ważne znaczenie praktyczne ma nadwrażIiwośćna klasyczne neuroleptyki 1928

Kryteria Kryteria kliniczne (tab.IX.E.4-1) pozwalająustalić jedynie rozpoznanie prawdopodobne lub możliwe. Rozpoznanie ostatecznejest możliwedopiero na podstawie obrazu histopatologicznego. różnicowe Rozpoznanie Tab.IX.E.2-3. 1) ChA 2) otępienie w przebiegu choroby Parkinsona Ważnajest sekwencja występowania objawów - w DLB parkinsonizm ujawnia się równocześniez otępieniemlub później. J eiLe|i zabut zenia ruchowe odpowiadające choro bie Parkinsona ujawniły się wcześniejniż zaburzenia pozna.wcze,tozpoznaje się otępienie w przebiegu choroby Parkinsona. Ciała Lewy'ego nie są swoiste dla DLB; wykrywa się je przede wszystkim w mózgach chorych na chorobę Parkinsona, ChA i inne rzadsze postacie zwyrodnienia ośrodkowegouktadu nerwowego (np' chorobę Hallervor. dena i Spatza). W razie wątpliwościdiagnostycznych za. leca się stosowaniebardziej ogólnego określenia- choroba z ciałami Lewy,ego.

nerwo*.go wybrane choroby uktadu E Tabe|a lX.E.4-1. Kryteria k|iniczne rozpoznania otępienia z ciałami Lewy.ego (DLB) Iubprawdopodobnego cechagłówna(konieczna do usta|enia moż|iwego rozpoznania DLB) - poważneIubtrwałepogorszenie pamięci(niemusiWystępować otępienie We Wcfesnymokresiechoroby),największeubytkidotyczqzazwyczaj uwagiorazczynności wykonawczych i wzrokowo.przestrzennych cechy podstawowe(obecne>2 cechypodstawowe= rozpoznanie prawdopodobne; ] cecha: rozpoznanie możliwe) ,l) poznawczychz dużymizmianamipoziomu f|uktuacjestanuczynności uwagi i kontaktu 2) nawracajqce omamywzrokowe,zazwyczajdokładnieukszta|towane i szczególowe 3 ) s a m o i s t n oe b j a w yp a r k i n s o n i z m u + >'l cechapodstawowa cechysugerujące(obecna>] cechasugerujqca = rozpoznanie >1 cechasugerujqca, prawdopodobne; bezcech : rozpoznanie podstawowych moź|iwe) ']) z e s p ó lz a b u r z e ńz a c h o w a n iw a c z a s i es n u R E M 2 ) d u ż an a d w r a ż | i w onś aĆ neuro|eptyki 3)'maływychwyttransportera dopaminyw jqdrachpodkorowych w S P E C Tl u b P E T jednakich cechywspomagające(występujq często,nie potwierdzono diagnostycznej) swoistości 1 ) p o w t a r z a j a csei ę u p a d k i o m d I e n i a 2) niewyt|umaczone epizodyprzemijajqcej utratyprzytomności 3) nasilonezaburzeniawegetatywne,np. hipotoniaortostatyczna, nietrzymaniemoczu 4) omamydotyczqceinnychzmyslów niżwzrok 5) usystematyzowane urojenia 6) depresja plata 7) wzg|ędneoszczędzenie strukturprzyśrodkowej części s k r o n i o w e gw o o b r a z i eT K l u b R M rozpoznanieotępieniaz ciałamiLewy,egojest mniei prawdopodobne w przypadku: 1) chorobynaczyniowejmózgu przejawiajqcej się ogniskowymiobjawami n e u r o l o g i c z n y lm i neuroobrazowymi ub 2) jakiejko|wiek innejchorobymózgu |ubogólnoustrojowej, która zadowaIajqco |ubca|ość t|umaczyczęść obrazukIinicznego pierwszyrazw zyciuw stadium 3) ujawnieniasię parkinsonizmu zaaWansowanego otępienia

LECZENIE Nie ma skutecznego leczenia przyczynowego. Korzystny wpływ na ogólne funkcjonowanie i codzienne czynnościmają inhibitory ChE (najlepiejprze. badano rywastygminę). Wpływ lewodopy na towatzyszą. cy DLB zespół parkinsonowski jest niewielki. Jeżeli ob. jawy psychiczne wymagają stosowania leków przeciw. psychotycznych,należy stosowaćje bardzo ostrożnie ze względu na często występującq nadwrażliwośćna kla. syczne neuroleptyki. Prawdopodobnie bezpieczniejsze są neuroleptyki II generacji (tzw. atypowe), ale wymagają dalszej oceny w badaniach klinicznych i mogą być ptze. ciwwskazane u chorych w podeszłym wieku ze względu na ryzyko powikłań ze strony układu krążenia. W leczeniu depresji zaleca się obecnie wybiórcze inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (prawdopodobnie najlepsza ze względu na działanie dopaminergiczne jest sertralina).

PoWlKŁANIA Podstawowym powiktaniem jest niekorzystna reakcja na neuroleptyki i wystąpienie złośliwegozespotu poneuroleptycznego, który stanowi zagtozenie żLycia,Częste upadki stwarzają zagtożenie złamaniem bliższego odcin. ka kościudowej, co może ptzyspieszyć zgon'

5.Otępienie czotowo.skroniowe alag. fronto-tempora.l lobe degeneration

(FTLD)

DEFINICJA otępienie czołowo-skroniowe(FTLD) należy do tauopatii (grupy chorób spowodowanych nieprawidłowościami białka tau związanego z mikrotubulami); inne to: postępujące porażenie nadjądrowe, zanik korowo-podstawny i ChA. Nie jest chorobą jednorodną klinicznie, genetycznie ani morfologicznie. EPIDEMIOTOGIA FTLD stanow i pt zy czy nę 8_107oprzypadków otępienia. Większość przypadków ma charakter sporadyczny i ujawnia się po 65. rż.; postaci rodzinne (30-507ochorych) ujawniają się typowo w znacznie młodszym wieku (najczęściej40_60 lat), dziedziczenie najczęściejjest autosomalne dominujqce. Ryzyko rozwoju FTLD u osoby z dodatnim wywiadem rodzinnym jest S,5-krotnie większe niż'w ogóInej populacji' PATOGENEZA FTLD obejmuje klinicznie zespót czołowy i skroniowy, w skład którego wchodzi otępienie semantyczne i postępująca afazja bez ptynności mowy. Niewielki odsetek przypadków rodzinnych stanowi FTLD z zespołem parkinsonowskim sprzężone z chromosomem 17 (ang. fronto-temporal dernentia with parkinsonism linked to chronLosoftie17 - FTDP-17), spowodowanemutacjami genu MAPT kodującego białko tau. OBRAZ

KLINICZNY

1. Choroba Picka Cechuje się głównie postępującą afazją i Zaburzeniami osobowości.Początek kliniczny w wieku 40-80 lat. W odróżnieniu od ChA często ujawnia się przed 65. rż,' Trwa 2_I7 lat. Stosunkowo często u cholych występuje zespót Kltivera i Bucy'ego (obustronne uszkodzenie ptatów skroniowych cechujące się zaburzeniami pamięci, zwiększonym libido i żatłocznością). Zabutzenia osobowościsą umiarkowane. Zachowania aspołecznesprawiają, że chorzy często trafiają do zakładów psychiatrycznych. Chorzy bywają apatyczni lub pobudzeni i konfliktowi.

1929

r

Otępienie 2. Wariant czołowy FTLD Początek jest zwykle podstępny;choroba ttwa przewaznie -10 lat, przebiegjest postępujący.Choroba zaczyna stęzazwyczaj od zmian osobowości' nastroju, napędu życiowegoi zaburzeń zachowania. Na pierwszy plan wysuwają się zabutzenia zachowania i osobowości,słabiejwyrazone jest pogorszenie pamięci. Choruy wykazuj4 zespół czotowy _ przejawiają odhamowanie zachowania (w tym seksualne),są pozbawieni dystansu, niekrytyczni, wesołkowacilub nieadekwatnie depresyjni, miewają objawy urojeniowe, charakteryzują się hiperoralizmem (poznająwszystko za pomocą ust, jedzą niejadalne rzeczy),zachowująsię nieodpowiedzialnie.Wbadaniu neuroIogicznym wcześniepojawiaj4 się objawy deliberacyjne (tzn. odruchy prymitywne' np. dłoniowo-bródkowy _ drażnienie dtoniowej powierzchni ręki powoduje skurcz mięśniabródkowego),objawy zespołuparkinsonowskiego i zespołumóżdżkowego. 3. \Tariant skroniowy FTLD (otępienie semantyczne) Stanowi -207o przlpadków FTLD. Charakteryzuje się zanikiem przedniej częścipłatów skroniowych i podstawy płatów czołowych.Jezeli zantk dotyczy gtównie lewego płata skroniowego, w obrazie klinicznym ptzewaila afazja, a jeżeli prawego _ zaburzenia zachowania. Stosunkowo wcześniepojawiają się objawy deliberacyjne ptzy zachowaniu zdolnoŚci wzrokowo-przestrzennych. Pamięć epizodyczna (pamięć zdarzeń z własnego życia)i dotycz4ca codziennych zdarzeńjest zwykle zachowana. Cechą charakterystycznąjest płynna mowa z tendencją do wielomówności i ubogim słownictwem o niewielkiej zawartościinformacyjnej (tzw. pusta mowa). Dominują trudności z wyszukiwaniem nazw, natomiast struktura gr amatyczna pozostaje stosunkowo poprawna. Zaburzenia zachowania s4 podobne do opisywanych w wariancie czołowym, 4. Postępująca afazja bez płynności mowy (ang. progressiue nonfluent aphasią' _ PA) Zanik mózgu jest asymetryczny, obejmując lewy płat skroniowy i czołowy. Chorzy wykazuj4 brak płynności mowy, ale nadal dobrze ją rozumiej4. Ich wypowiedzi s4 agtamatyczne. Mają trudności w powtarzaniu, czytaniu i pisaniu. Zabutzeniamowy zazwyczaj długosą jedynym objawem.W późnym okresie choroby mogą się pojawić takie same zaburzenia zachowania, jak w wariancie czołowym' objawy neurologiczne:we wczesnym okresie cZęsto tylko objawy deliberacyjne, czasem nietrzymanie moczu' w późniejszymstadium objawy parkinsonowskie' które mogą być asymetryczne.

2. Badania obrazowe czynnościowe SPECT i PET - hipoperfuzja (SPECT) lub zmniejszenie zawartościglukozy (PET) w płatach czołowychiprzedniej częścipłatów skroniowych. 3. Badanie neuropsychologiczne 1) choroba Picka _ dominują zabutzenia uczenia się, niemożność zapamiętywania twarzy i postępującezaburzenia osobowości i intelektu. Zdolnościwzrokowo.przestrzenne są na ogół zachowane, otępienie na. rasta później az do mlftyzmu. U niektórych chorych wczeŚnie pojawiająsię zaburzenia językowe. 2) wariant czołowy_ zaburzenia osobowości,afazjanieptynna' upośledzenieczynnościwykonawczych,w testach oceniającychpamięć i nazywanie lepsze wyniki niż u chorych na ChA 3) wariant skroniowy i postępującaafazjabez płynności mowy - dominują zaburzenia mowy PRZEBIEG

NATURALNY

P t zebieg ptzewlekle postępujący, niekiedy znacznie szyb. szy od ChA.

ROZPOZNANIE

Kryteria Aktualne kryteria McKhanna (2001 r.): I) zaburzenia zachowania lub deficyt poznawczy w postaci a) wczesnych i postępującychzmian osobowościi zachowania przejawiającychsię niewłaściwymidziałaniami i reakcjami b) wczesnych i postępujących zablrzeń językowych przej awiaj ących się zabut zer'iarr'i ekspresji mowy lub trudnościamiw nazywaniu i rozumieniu słów c) deficyt ten jest tak poważny,ze zabutza funkcjono. wanie społecznei aktywnośćzawodowąw porównaniu ze stanem sprzed zachorowania 2) powolny początek i postępującyprzebieg 3) obserwowane zaburzenia nie są spowodowane inną chorob4 układu nerwowego 4) zaburzenia nie występują w stanie majaczenia 5) wykluczono choroby psychiczne. Inne, szeroko stosowane kryteria rozpoznania wariantu czotowego- tab. IX.E.5-119. Rozpoznanie różnicowe_ tab. |X,E.2-3 1) ChA 2) postać podkorowa otępienia naczyniopochodnego

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania obrazowe strukturalne Typowy jest mniej lub bardziej symetryczny, wybiórczy zanik przedniej częścipłatów czołowych lub skroniowych. W wariancie czołowymwystępujezanik obustronny; w przypadku postępującej afazji bez płynnościmowy stwierdza się lewostronny asymetryczny zanik przedniej częścipłata skroniowego' a u chorych z otępieniem semantycznym - asymetryczny zanik przednich częściobu płatów skroniowych'

LECZENIE Nie ma leczenia przyczynowego. W leczeniu objawowyminhibitory ChE są nieskuteczne' a niekiedy nawet szkodliwe (niedobór acetylocholiny nie jest dominuj4cym zaburzeniem w FTLD). Przydatne mogą być: metylfenidat, wybiórcze inhibitory zwlotnego wychwytu serotoniny.

1930

-.an

nerwowego ukladu choroby Wybrane

układu Choroby pozapiramidowego UrszulaFiszer

Układ pozapiramidowy wraz z móżdżkiem pełni ważną rolę w koordynacji czynności ruchowych. Uczestniczy w regulacji ruchu, zwł'aszczaw jego rozpoczęciu oraz harmonijnym i prawidłowym wykonaniu' Struktury układu pozapiramidowego: 1) dodatkowe pole ruchowe w okolicy przedruchowej płata czołowego 2) jądra podkorowe (jądro ogoniaste, skorupa, gałka blada, jądro podwzgórzowe Luysa, istota czarna, jądro czerwienne) 3) drogi rdzenia przedłużonego. W wyniku uszkodzenia tych struktur czynności ru. chowe chorego ulegają zaburzeniu, przyjmując najczęś. ciej postaćjednegoz następującychzespołów: 1) zespót hipokinetyczno.hipertoniczny _ cechujący się ograniczeniem i spowolnieniem ruchów z utratą pierwotnych automatyzmów ruchowych odpowiedzial. nych za utrzymanie postawy ciała i wzmożeniem na. pięcia mięśni 2) zespół hiperkinetyczno-hipotoniczny _ cechujący się nadmiarem ruchu w postaci różnych ruchów mimowolnych (tab. IX.A.2-3) z towaruyszącym zmniejsze. niem napięcia mięśni. Umiejętność prawidłowego rozpoznawania rlżnych zaburzeit ruchu jest bardzo ważna, ponieważ diagnostyka chorób układu pozapiramidowego w dużym stopniu opiera się na analizie objawów klinicznych. Choroby te określasię również mianem zabutzeń ruchowych. W praktyce klinicznej choroby uktadu pozapiramidowego dzieli się na hipokinetyczne i hiperkinetyczne (tab. IX.F-1).

Parkinsona 1.Choroba łac,m.orbusParkinsoni ang. Parkinson's di sease

Tabe|alX.F-l. Podziałchorób uk|adu pozapiramidowego zabuneniahipokinetyczne pierwotny parkinsonizm Parkinsona choroba parkinsonizm m|odzieńczy parkinsonizm rodzinny (,,parkinsonizm pIus,,) parkinsonizm innymzaburzeniom towarzyszący porażenie postępujqce nadjqdrowe _ choroba Lewy,ego z cialami Alzheimera, otępienie zespoĘ otępienne zanikwieloukladowy korowo-podstawne zwyrodnienie parkinsonizm wtórny normotensyjnego wodoglowia w przebiegu guzamÓzgu w przebiegu jamistości śródmózgowia w przebiegu naczyniopochodny iatrogenny toksyczny pozaparny pourazowy

*!,,.b!9!qT!]I''tr.hgŁl*y,ot!n'oy49ury zaburzeniahipe*inetyczne drżenie plqsawicy i innepostacie Huntingtona choroba pierwotna i innepostaci€dystonii dystonia zespó|Gi|lesde |aTourette,a Wilsona choroba napadowe dyskinezy

DEFINICJA Choroba Parkinsona (ChĘ syn. drżlączka potaźna) ce. chuje się zwyrodnieniem struktur mózgu, w tym jąder podkorowych, o nieznanej etiologii. Jej istotąjest zanik komórek dopaminergicznych istoty czarnej prowadzący do niedoboru dopaminy w prążkowiu, a podstawowymi objawami - spowolnienie ruchowe, sztywność mięśni, drżenie spoczynkowe, zaburzeniachodu i postawy. objawom tym towatzyszą zwykle zabltzenia wegetatywne.

EPIDEMIOLOGIA Rys historyczny (Parkinson) opischoroby 1817- pierwszy

Częstośćwystępowania wynosi -t20ll00 000, a zapadalnośćrocz|la - 5_24lI00 000. Częściejchorują mężczyźni niż kobiety (3:2).Występuje zwykle po 50. rż. Za-

1931

f

pozapiramidowego choroby uktadu zaprzyczyną genechorowanie ptzed 40. tz. pt:zer:;.avtia tyczną. Po 70. ri:,,częstośćzachorowań jest 1O-krotnie większa niż w populacji ogólnej. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia nie zostata jednoznacznie ustalona. W większościprzypadków jest zapewne wieloczynnikowa i zależy od wspótdziałania czynników genetycznych i środowiskowych. U - 4Vochorych jest uwarunkowana genetycznie, dziedziczy się autosomalnie dominującolub autosomalnie recesywnie. Mutacje niektórych genów wiążąsię ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na ChĘ ale nie przesądzająo jej wystąpieniu (tab. IX.F.1-1r9). W badaniu neuropatologicznym zawsze stwierdza się zmiany w istocie czarnej, polegające na zaniku neuronów dopaminergicznych zawierających melaninę i rozplemie gleju. W obszarach mózgu objętych procesem patologicznym występują ciała Lewy'ego _ złogi w cytoplazmie komórek nerwowych zawierające o,-synukleinę i ubikwitynę. Ciała Lewy'ego występują nie tylko u chorych będących nosicielami mutacji genu SNCA kodującego cr-synukleinę, ale także pozostałych chorych na ChP. Nie są one jednak patognomoniczne dla ChĘ ponieważ pojawiają się także w przebiegu innych chorób zwyrodnieniowych ośrodkowegoukładu nerwowego' np. otępienia z ciałami Lewy'ego. W istocie czarnej i prążkowiu zmniejsza się zawartośćdopaminy. Choroba postępuje stopniowo,a objawy kliniczne koreĘą ze zmianami neuropatologicznymi. Zwyrodnienie dotyczy nie tylko istoty czatnej; na początku zmiany występuj4 w rdzeniu przedłużonym, a następnie obejmują śródmózgowie i korę mózgową. Klinicznym następstwemuszkodzenia układu nerwowegojest zespół parkinsonowski; mogą występować także zablrzenia wegetatywne , zablrzenia węchu, depresjai otępienie. OBRAZ

KLINICZNY

Postaci: 1) akinetyczno-hipertoniczna 2) drżenna 3) mieszana. Objawy podmiotowe i przedmiotowe: 1) upośIedzenie pierwotnych automatyzmów ruchowych _ hipokineza' a nawet akineza (bezruch), brak współruchów, pro- i retropulsja (tendencja do upadania do przodu lub do tyłu) 2) wzmozone napięcie mięśni 3) drżenie spoczynkowe 4) inne objawy somatyczne a) mikrografia b) zaburzenia mowy c) zablrzenia węchowe d) zaburzenia połykania e) ból kończyn f) zaburzenia wegetatywne (zaparcie, ślinotok, łojotok w obrębie twarzy, napady nadmiernego pocenia się, hipotonia ortostatyczna, impotencj a, zablrzenia rytmu serca)

Tabela lX.F.1-2. Kryteria rozpoznania idiopatycznej choroby Parkinsona opracowane przez United Kingdom Parkinson's Disease Society Brain Bank 1. rozpoznaniezespołuparkinsonowskiego ruchoweorazjedenz poniższych objawów: 1) spowo|nienie mięśni a) sztywność 4_6 Hz b) drżenie spoczynkowe o częstot|iwości postawyniedajqce zaburzeniami się wytlumaczyć c) zaburzenia móżdżkowymi Iubczuciagiębokiego wzrokowymi, błędnikowymi, ob|awów i stanów przemawiających 2. wyk|uczenienastępujących przeciwkorozpoznaniuidiopatycznejchorobyParkinsona objawów i skokowenarastanie 1) udarymózguw przeszłości parkinsonowskich 2) wie|okrotne urazygłowy mózgu 3) przebytezapa|enie (napadyprzymusowego patrzenia, po|egajqce na 4) napadywejrzeniowe gałekocznych) tonicznych mięśni skurczach ze stosowaniem objawówparkinsonowskich 5) zwiqzekczasowyWystąpienia neuroleptykóW podobnych objawówu więcejniżjednejosobyw rodzinie 6) występowanie remisja 7) dtugotrwaia jednostronne utrzymujące się >3 lata 8) objawywytqcznie nadjqdrowe ruchówga|ekocznych 9) porażenie 10) objawymóżdżkowe 'I wegetatywne 1) wczesnei bardzonasilonezaburzenia rozwijajqce 12) nasi|one i wcześnie się otępieniez towarzyszqcymi pamięci,mowy|ubpraksji(zdo|ności wykonywania złożonych zaburzeniami ruchówceIowych) 1 3 )o b j a wB a b i ń s k i e g o 14)guz mózgu|ubwodoglowiew obrazieTK 15) brakpoprawypod wplywemdużychdawek|ewodopy(powyk|uczeniu zaburzeńwchlaniania) 1,2,3,6tetrahydropitydyna) 16) zatrucieMPTP{1-metylo-4-fenyio3' objawy przemawiająceza rozpoznaniemidiopatycznejchoroby Parkinsona(ustalenie rozpoznania wymagastwierdzenia >3 z wymienionych niżejcech) poczqtek 1) jednostronny 2) drżeniespoczynkowe 3) postępujqcy charakter choroby 4) utrzymujqca sięasymetria objawów na |ewodopę 5) bardzodobraodpowiedź k|iniczna plqsawiczym w czasie|eczenia |ewodopq o charakterze 6) ruchymimowo|ne się przez>5 lat skuteczność |ewodopy 7) utrzymujqca 8) ewo|ucjaobjawówprzez>10 |at(typowyprzebiegchoroby)

1988;51: Psychiauy, wg GibbWR.G.,LeesA.1.,l. Neurol.Neurosurg. 745-752

5) zaburzenia psychiczne _ depresja, otępienie. Badania pomocnicze służą do wykluczenia innych przyczyn ww. objawów (p. Rozpoznanie różnicowe).

P R Z E B I E G N AT U R A L N Y Choroba ma charakter postępujący _ narastają zaburzenia ruchowe, trudnościw poruszaniu się, upadki.W zaawansowanym stadium choroba powoduje ciężką niesprawność'prowadzącq do całkowitego uzależnienia chorego od pomocy innych osób.

193f

,-

nerwo*.no uktadu wybrane choroby d Tabe|a |X'F.l-4. Różnicowanie zespołów parkinsonowskich

Oblawy

Choroba PostępujqceMSA-P Parkinsonaporażenie nadjądrow9

spowolnienie

+

sztywność

+

zaburzenia chodu

+

drżenie

+

+

+

+ +

+ +l+

ataks.ia dyzautonomia

+l-

+l-

otępienie

+l-

+

i dysfagia dyzartia

+l-

+

0ystonra

+l-

+l-

mioklonie

+l-

neuropata

+l+

+

+l_

+l-

+

gałkoruchowe zaburzenia z a b u r z e n si an u

+l-

asymetria objawÓw

+

odpow!edź na Iewodopę

+

dVsklqel po

+

lewodopie Wys!ępowanierodZ]!n€

MSA-C

cialaLewy'ego

+l-

2' objawy przemawiaiąceza rozpoznaniemChP dawki250 mg 1) znaczqcapoprawaobjawówpo podaniupojedynczej Iewodopy(testklinicznyz Iewodopq) 2) os|abienie węchu

66:968-975 na podstawie: Suchowersky 0. i wsp.,Neurology,2006;

Rozpoznanie różnicowe

+l-

1) inne zespoty parkinsonowskie - tab. IX.F.1-4 2) zespoły ,,parkinsonizm plus'' (cechującesię współwystępowaniem parkinsonizmu i innych z aburz en) 3) drżenie samoistne 4) wodogłowienormotensyjne 5) parkinsonizmnaczyniopochodny - akineza i sztywność mięŚniowa u chorych' u których wystąpity incydenty towarzyszątemu częstoinne naczyniowe w przeszłości; objawy neurolog.iczne,a zespót ma nagłypoczątek 6) depresja 7) otępienie 8) niedowład połowiczy 9) zespół połowiczych zabutzeń' czucia 10) reumatoidalne zapalenie stawów 11) zespółbolesnegobarku 12) lumbago W diagnostyce różnicowej ChP u chorego ze świeilo Tozpoznanyrr. parkinsonizmem mogą być pomocne wy. tyczne przedstawionew tabeli IX.F.1-5.

+l+

1) upadkiwe wczesnymokresiechoroby k|iniczna na |ewodopQ 2) s|abaodpowiedź po obu stronachciała symetrycznie 3) zaburzenia ruchowewystępujące 4) brakdrźenia We Wczesnym okresiechoroby 5) zaburzenia Wegetatywne Występujqce

+

+l-

obniżenie intensywności +lsygnału skorupy w obrazachT'-zaIeżnych IVIR

1. ob|awyprzemawiająceprzeciwkorozpoznaniuChP i sugerująceinne zespołyparkinsonowskie

+l_

+l+l-

Tabela lX.F.l-5. Wytyczne American Academy of Neurology dotyczqce diagnostyki różnicowej choroby Parkinsona (ChP) u chorego ze świeżo rozpoznanym parkinsonizmem

+l-

z przewagqobjawówparkinsonowskich MSA-P_ zanikwieIoukladowy MSA-C_ zanikwieIoukładowy z przewagqobjawówmóżdżkowych

ROZPOZNANIE

Kryteria Rozpoznanie może sprawiać trudności, zwŁaszcza we wczesnym okresie choroby.Nie uzgodnionojak dotąd powszechnie obowi4zujących kryteriów tozpoznania. Najcz ęŚciej stosowane kryteria r ozp oznania idiopatycznej ChĘ opracowane przez United Kingdom Parkinson's Disease Society Brain Bank (tab. IX'F.1-2), przewidują proces diagnostyczny składającysię z 3 etapów' W pierwszym należy ustalić ogólne rozpoznanie zespołu parkinsonowskiego, w drugim _ wykluczyć stany i objawy przemawiające przeciwko rozpoznaniu idiopatycznej ChĘ w trzecim _wykazać objawy charakterystyczne dla ChP. Zgodnie z kryteriami przyjętymi przez Advisory Council of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke, US National Institutes of Health (zmodyfikowaną' uproszczonąwersjęprzedstawionow tab. IX.F.1-3 .0) na podstawie objawów klinicznych możnaustalić jedynie możliwe lub prawdopodobne rozpoznanie ChP; pewne rozpoznanie wymaga wykazania charakterystycznych zmian histopatologicznych w wycinkach mózgu.

LECZENIE Leczenie pTzyczynowenie jest zrlarle,ale możliwejest leczenie objawowe,łagodz4ce objawy choroby i ogranicza. jące działania niepożądanestosowanej farmakoterapii' Lecz enie objawowe obejmuje postępowanie niefarmako logiczne, farmakologiczne i operacyjne. Leczenie' niefarmakologiczne 1) edukacja chorego 2) kinezyterapia 3) właściweodżywianie 4) grupy samopomocy chorych Leczeniefarmakologiczne Etapy leczenia: 1) wczesny 2) wymagający leczenia objawowego 3) powikłany skutkami długotrwatego leczenia lewodopą.

1933

f

pozapiramidowego Choroby ukfadu Tabe|a|X.F.l-6' Dawkowanie agonistów receptorów dopaminowychw chorobie Parkinsona

zaburzenia funkcjonowania

wiek

Lek

(h) Okrespółtrwania

Dawkadobowa(mg)

bromokryptyna

6a

7,s-30

pergolid

12-21

1,5-12

pramipeksol

8-12

2-5 'I ,5-4,5

ropinirol

4-6

pirybedyl

2-1

kabergolina

< 1 (lat

lat

a90nrscr recepTorow d o p a mr0wycn ir

tewo0opa t inhibit or COMT

agoniści receptorów dopaminowych + lewodopa t inhibitor C0MT

do|ączyć inhibitor COMT

Ryc.lX.F.l-1.Algorytmleczenia objawowego choroby Parkinsona (napodstawie: OlanowC.W.iwsp.,Neurology, 2001;56 Lsupl.5l S7-S88, zmodyf ikowane) Algorytm postępowaniaw ChP - ryc. IX.F.1-1. We wczesnym etapie stosuje się głównie postępowa. nie niefarmakologiczne. Z leczeniem farmakologicznym selegilinąwiązano nadzieje na ochronne działanie na układ nerwowy i modyfikujqcy wpływ na przebieg choroby.W badaniach klinicznych nie potwierdzonojednak neuroprotekcyjnych właściwości selegiliny, wykazu. jąc jedynie jej słabedziałanie objawowew ChP. Pozosta. te badane metody leczenia również nie wykazały neuro. protekcyjnego działania u chorych na ChP. Kiedy ujawniają się zaburzenia funkcjonowania chorego (zwł'aszcza utrudnienia w wykonywaniu zawodu),rozpoczyna się leczenie objawowe. U osób wymagających terapii dopaminergicznej należy wprowadzić leczenie Iewodopą lub jednym z agonistów receptorów dopaminowych (ARD). Wcześniejszewprowadzenie ARD zmniejsza ryzyko rozwoju dyskinez i fluktuacji ruchowych związanych z leczeniem lewodopą' dlatego u młodszych chorych (<70 lat) sugeruje się rozpoczęcie leczenia jednym z ARD. Po pewnym czasie, kiedy monoterapia ARD nie zapewnia już zadowalającej poprawy pomimo zwiększania dawek leku, należy dołączyćlewodopę' U starszych chorych czasowe tyzyko rozwoju objawów niepożądanych związanych z leczeniem lewodopąjest mniejsze, większe jest natomiast ryzyko wystąpienia działań nie. pożądanychARD. U chorych po 70. tż, leczenie rozpoczy. na się od lewodopy,po czym dodaje się inhibitor o-metylotransferazy katecholowej(COMT)' Jeże|iz upływem czasu IeczenieARD i lewodopqprzestanie przynosić zadowalające efekty u młodszych,osób również na|eżytozważyć dodanie inhibitora COMT. Leki dopaminergiczne powinno się stosować w najmniejszej dawce zapewniaj4cej opano.

9-24 '100-250

askomp|ikowana farmakokinetyka, t.,'w początkowej faziewyda|ania (45-50 godzin, później wynosi ki|ka u|ega wydlużeniu doki|kudziesięciu h)

wanie objawów klinicznych. W razie braku poprawy należy zwiększyć dawkę leku dopaminergicznego i zweryfikować rozpoznanie. Lewodopajest najskuteczniejszym lekiem dopaminergicznym, natomiast stosowanie ARD wiąże się z mniejszym ryzykiem wyst4pienia powikłań ruchowych. 1. Lewodopa Skutecznie zmniejsza sztywnośćmięśnii spowolnienie Iuchowe. Stosuje się zawsze z inhibitorem obwodowejdekarboksylazy aminokwasów aromatycznych - karbidopą lub benserazydem - w celu zwiększenia dostępnościdopaminy dla mózgu i ograniczenia obwodowych dziatań niepożądanych.Leczenie lewodopątozpoczyna się od dawki 50 mg/d i stopniowo ją zwiększa o 50 mg/d co kilka dni, do średnio500-750 mg/d w 3-6 dawkach podzielonych, w zależnościod stanu klinicznego chorego. Stosuje się także preparaty o przedłużonymuwalnianiu. Gtówne działania niepożądane:hipotonia, zaburzenia rytmu serca, nudności,wymioty, brak łaknienia, powiktania ruchowe (u -507o chorych po upływie 3-5 lat przyjmo. wania lewodopy), obejmujące dyskinezy i fluktuacje ruchowe.Wraz z postępem choroby lewodopa staje się mniej skuteczna; poprawa po przyjęciu dawki lewodopy jest coraz słabsza lub trwa coraz krócej. Zwiększenie dawki prowadzi do wystąpienia dyskinez. Najbardziej utrudniają choremu funkcjonowanie fluktuacje ruchowe' polegające na naprzemiennym występowaniu okresów sprawności i pogorszenia (cechującegosię znaczną sztywnościąi drże. niem). W skrajnej postaci pogorszenie możeptzyj4ćpostać tzw. zastygnięcia, kiedy chory nie jest w stanie wykonać żadnegoruchu. Fluktuacjom ruchowym towarzyszą fluktuacje pozaruchowe (wegetatywne,umysłowe,czuciowe). 2. Agoniści receptorów dopaminowych Wykazują skutecznośćw leczeniu wszystkich objawów. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo według obowiązujących schematów, pamiętając o różnym okresie działania poszczególnych preparatów (tab. IX. F. 1-6). Apomorfinę stosuje się we wstrzyknięciach s.c.' a Iotygotynę - s'c. za pomoc4 plastrów. Główne działania niepożądane: zabutzenia psychotyczne, nadmierna senność,nudności,obrzęki kończyn dolnych, hipotonia. S.Inhibitory COMT Hamują rozkład enzymatyczny lewodopy, co powoduje zwiększeniejej stężeniaw ustroju' Stosowanewyłącznie w potączeniu z lewodop4.

19 3 4

-..-

nerwo*.go Wybrane choroby układu El 1) tolkapon - zwykle 300 mg/d w 3 dawkach podzielonych; działa obwodowoi ośrodkowo 2) entakapon _ 200 mg do każdej dawki lewodopy, maks. 2000 mgld; działa tylko obwodowo 4. Leki cholinolityczne Triheksyfenidyl i biperyden stosuje się w dawce 2_I0 msld u młodszychchorych (<60 lat), u których w obrazie klinicznym dominuje drżenie. Są skuteczne w początkowym okresie ChP. 5. Amantadyna Powoduje zwiększenie uwalniania endogennejdopaminy z neuronów dopaminergicznych, blokuje też glutaminergiczny receptor NMDA. Wykazuje słabedziałanie w stosunku do wszystkich objawów. Siarczan amantadyny stosowanyjest w dawce 100-300 mg/d. D ziałania niepożądane: 1) zmiany skórne 2) z aburz enia psychotyczne. monoaminooksydazy typu B 6. Inhibitory (MAO.B) Selegilina opóźniakoniecznośćzastosowania leków dopaminergicznych. Stosuje się ją w dawce 5_10 mg/d (nie należy podawać wieczorem ze względu na możliwe zabutze. nia snu). Nowym lekiem z tej grupy jest rasagilina do stosowania w monoterapii i terapii dodanej do lewodopy. Leczenieinwazyjne W leczeniu ChP uszkadza się w czasie zabiegu stereotaktycznego wybrane jądra podkorowe lub wszczepia się do nich elektrody do stymulacji elektrycznej. Decyzja o rodzaju interwencji oraz celu zabiegu stereotaktycznego (wzgótze, gałka blada, jądro niskowzgórzowe)jest trudna i powinna być podejmowana dopiero po starannym tozwazeniu stanu chorego i wyczerpaniu możliwościzastosowania innych sposobów leczenia. Stymulacja elekttyczna j4der podkorowych wywołuje podobne efekty jak ich uszkodzenie, nie powodujejednak nieodwracalnych zmian' Ptzeszczepy ludzkiej płodowejistoty czarnej jako sposób leczenia ChP ocenia się obecnie negatywnie. PoWIKŁANIA 1) zapalenie płuc - najczęstszabezpośredniaptzyczyna zgonu; sztywność mięŚni oddechowych wiąże się z osłabieniem odruchu kaszlowego i podatnością na zakazenia, dodatkowo zaburzenia połykania prowadządo aspiracji treścipokarmowej i zachłystowego zapalenia płuc 2) zakazenie uktadu moczowego - z powodu zaburzenia czynnoŚci pęcherza moczowego i zalegania moczu 3) następstwa upadków SYTUACJE

SZCZEGOLNE

(złośliwy zespółneuroIeptyczny) Przełom akinetyczny Przełom akinetyczny to pogorszenie stanu chorego zagraż'ające życiu (np. w wyniku nagłego odstawienia Ieków przeciwparkinsonowskich). Wymaga intensywne-

go podawania leków przeciwparkinsonowskich, oziębienia ciała i ogólnego leczenia stosownie do stanu chorego (nawodnienie' wyrównywa nie zablr zeń elektrolitowych, heparyna, antybiotyki).

ROKOWANIE U 80-90Vanieleczonychchorych chorobapo 15 latach powoduje kalectwo lub Śmierć. Leczenie wydłuża okres sprawnoŚci o 7-10 lat. Czynnikami pogarszającymirokowanie (szybszenasilanie się zaburzeń ruchowych, wczeŚniejsze umieszczenie w zakładzieopiekuńczym i krótsze przeirycie)u chorego ze świeżorozpoznaną ChP są: starszy wiek w chwili ujawnienia się choroby,współistniejące choroby,sztywnośćmięśnii spowolnienieruchowe będące pierwszymi objawami i gorsza odpowiedźkliniczna na lewodopę.

porazenie 2. Postępujące nadjqdrowe łac. paralysis supranuclearis progressiv a al;.g.progressiue supranuclear palsy Rys historyczny (Steele, i Olszewski) Richardson 1 964 - pierwszy opischoroby

DEFINICJA Postępuj4ceporażenienadjądrowe (syn. zespół Steele'a, Richardsona i Olszewskiego) to choroba zwyrodnieniowa mózgu charakteryzująca się szybkim postępem zespołu parkinsonowskiegoi nieskutecznościq leczenia lewodopą. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania wynosi 6,41100000, a zapadalnośćroczna w grupie wiekowej >50 lat _ 5'31100000. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia jest nieznana. W obrazie histopatologicznym stwierdza się zwyrodnienie włókienkowe i nitki neuropilowe. Zmiany obejmują głównie jądra podkorowe i pień mózgll, co odróżnia je od zwyrodnienia włókienkowego występuj4cego w chorobie Alzheimera' cechującego się ptzeważaj4cym zajęciem kory mózgowej. Chorobę zalicza się do tauopatii, ponieważ stwierdzane w mózgu złogi za.wieraj4 białko tau. opisano również przypadki rodzinne spowodowane mutacjami genll MAPT kodująceso białko tau.

1935

r

pozapiramidowego Choroby układu T a b e | a l X . F . 2 - 1 .K r y t e r i a r o z p o z n a n i a p o s t ę p u j ą c e g o porażenia nadjądrowego 1. kryteriapodstawowe 'l) w i e k> 4 0 l a t przebieg 2) postępujqcy 3) oftamopIegia nadjqdrowa 2. kryteria dodatkowe 1)zaburzenia postawy,częsteupadkiwystępujqce od początku choroby 2) soowolnienie ruchowe połykania 3) dyzartria lub zaburzenia 4) sztywność mięśni, zwlaszczaosiowych_ nadmierne Wyprostowanie szyi Iubtułowia _ spowolnienie 5) zespółp|ataczolowego(np.bradyfrenia myś|enia, apatia, perseweracje powtarzanie czynności, zdań |ubslów], Iniepotrzebne lapczywość) cechywyk|uczające rozpoznanie 1) zespó|móżdżkowy 2) polineuropatia - wczesnenietrzymanie 3) dyzautonomia moczulub hipotoniaortostatyczna 4) ogniskowezaburzenia czucia 5) apraksjakończyn 6) dobraodpowiedŹ na |eczenie |ewodopq rozpoznanie: spełnione wszystkiekryteriapodstawowe+ >3 kryteria dodatkowe(<2kryteriadodatkowerozpoznanie,,moż|iwe,,) + nieobecna żadnaz cechwyk|uczajqcych

na podstawie: Tolosa E.i wsp.,Eur.l. Neurol.,1995;2: 259-273

4) 5) 6) 7)

parkinson izm naczy niopochodny parkinsonizm pozapalny zanik wieloukładowy choroba Creutzfeldta i Jakoba

LECZENIE Leczenie jest wył4cznie objawowe. obejmuje: 1) rehabilitację - ruchową (zwłaszcza chodu), ćwiczenia logopedyczne 2) wsparcie psychologiczne 3) Ieczenie zespołu parkinsonowskiego - stosuje się Iewodopę,ARD i amantadynę, ale z niewielkimi efektami. obserwowano niewielką poprawę po zastosowaniu ropinirolu i pramipeksolu. 4) Ieczenie zespołu rzekomoopuszkowego _ Ieki przeciwdepresyjne 5) opanowanie nadmiernego ślinienia - Ieki cholinolityczne 6) ]eczeniedystonii mięśniszyiikończyn - toksyna botulinowa 7) w tazie zabutzeń połykania konieczne bywa karmienie przez zgłębnik dożoł4dkowy lub gastrostomię przezskórną.

PoWIKŁANIA OBRAZ

KLINICZNY

Typowo u chorych obserwuje się wcześnie występującą niestabilność postawy i upadki, zabltzenia ruchów gałek ocznych, parkinsonizm (spowolnienie ruchowe i sztywność)oraz zespół rzekomoopuszkowy. Cechą charakterystyczną jest upośledzenieruchów gałek ocznych, pocz4tkowo w płaszczyźniepionowej, głównie ruchu gałek ocznych w dół, następnie także we wszystkich kierunkach, aż do całkowitegoporażenia mięśni zewnęttznych gałek ocznych; zaburzone są ruchy dowolne i automatyczne gaŁek ocznych. Zabutzenie to jest określanejako oftalmoplegia nadj4drowa. Badania laboratoryjne i obrazowe wykonuje się w celu wykluczenia wtórnych zespołów parkinsonowskich.

W wyniku upadków mogą wystąpić utazy i zLamania, a zabutzenia połykania bywają przyczyną zachłystowego zapalenia płuc.

ROKOWANIE Choroba szybko powoduje niesprawność,pomoc innej osoby staje się konieczna po -3 latach, a pacjent jest unieruchomiony w łóżku po -8 latach trwania choroby. PrzeiLycie wynosi średnio-10 lat od rozpoznania, Ptzy. czyną śmiercijest najczęściejzator tętnicy płucnej, zapalenie płuc lub zakażenie uktadu moczowego.

3. Zanikwieloukładowv Choroba stopniowo postępuje, prowadząc do unieruchomienia chorego, rozwoju zaburzert połykania oraz powikłań związanych z zakażeniami i urazami po upadkach.

łac. syndromą, ortosthaticurn hypotensiuurn, atrophia oliuo -ponto-cerebellaris, degeneratio nigrostriatalis ang. multiple system atrophy (Shy-Drager syndronte, sporadic oliu op ontocereb ellar atrophy, s tr iatonig r al d egener atio n)

ROZPOZNANIE Kryteria - tab. IX.F.2-1. Rozpoznanie różnicowe 1) inne zespołyparkinsonowskie - tab. IX.F.1-4 2) choroba Parkinsona 3) otępienie z ciaŁami Lewy'ego

Rys historyczny (Dejerine, 1900 _ pierwszy opiszaniku oIiwkowo-mostowo.móżdżkowego Thomas) (Shy, 1950 - pierwszy opischoroby Drager) 1961 _ pierwszy postaci prqżkowia opissporadycznej zwyrodnienia i istoty (Adams, czarnej vanBogaen, vanderEecken)

19 3 6

,J

uktadu nerwo*.go wybrane choroby d DEFINICJA Zanik wieloukładowy cechuje się występowaniem różnych zablrzeń układów wegetatywnego i moczowego, a takze cech zespołówparkinsonowskiego, móżdżkowego i piramidowego. Obejmuje wiele jednostek klinicznych, takichjak zespółShy'a i Dragera (przewagauszko. dzenia układu wegetatywnego), zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy (przewaga uszkodzenia dtóg móildiko. wo-rdzeniowych) otaz zwyrodnienie prążkowia i istoty czatnej (ptzewaga uszkodzenia układu istoty czarnej i prążkowia z dominującym w obrazie klinicznym zespo. łemparkinsonowskim). EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania wynosi 5/100 000' zapadalność roczr'a 0,6/100000. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ptzyczyna choroby nie jest zrrar'a. W obrazie histopatologicznym stwierdza się obszary zaniku neuronów i glejozy w tóż,nychobszarach mózgu (w prążkowiu, istocie czarnej, oliwkach, moście,móżdżku i substancji pośrednio-bocznej rdzenia kręgowego). Choroba jest za|iczana do synukleinopatii, ponieważ gtównym składnikiem wtrętów stwierdzanych w wielu strukturach ośrodkowego układu nerwowego jest cr-synukleina. OBRAZ

KLINICZNY

Główne objawy: I) zabtrzenia wegetatywne 2) parkinsonizm 3) ataksja móiLdż,kowa 4) objawy uszkodzenia układu piramidowego. Klinicznie rozróznia się dwie postaci: I) z przewagą objawów parkinsonowskich (multiple system atrophy-parhinsonian - MSA-P; 20Vo przypadków) - odpowiada sporadycznej postaci zwyrodnienia istoty czarnej i prążkowia oraz zespołowi Shy'a i Dragera 2) z ptzewagą objawów móżdżkowych (multiple system atrophy-cerebellar _ MSA-C; 80vo przypadków) _ odpowiada zanikowi oliwkowo-mostowo-móżdżkowemu. W obu postaciach cechą charakterystyczną są zaburzenia wegetatywne. W badaniach pomocniczych stwierdza się zaburzenia sercowo-naczyniowe (test pochy. leniowy) i zabutzenia czynności pęcherza moczowego (EMG). Badania obrazowe wykonuje się w celu wykluczenia wtórnych zespołówparkinsonowskich.

PRZEBIEG NATURALNY Choroba zazwyczaj tozpoczyna się w 6. dekadzie życia, średnia przezycia wynosi 6_9 lat.

T a b e l a l X . F . 3 - 1 .K r y t e r i a r o z p o z n a n i a z a n i k u wieloukładowego L zaburzeniawegetatywnei moczowe (obniżenie o 20 mm Hg A.,|.hipotoniaortostatyczna ciśnienia skurczowego lub rozkurczowego o l0 mm Hg) pęcherzamoczowego A.2' nietrzymanie moczuIubniecaikowite opróżnienie (obniżenie B.1.omd|enie ciśnienia skurczowego o 30 mm Hg ortostatyczne lub rozkurczowego o 15 mm Hg) wzwodu B.2.stalenietrzymanie moczuz towarzyszqcymi zaburzeniami u męż1zyzn ll. parkinsonizm A . 1 .s p o w o l n i e nri eu c h o w e A.2. sztywność postawy A.3. niestabiIność A . 4 .d r ż e n i e jednaz cechA.2*A.4 B. spowolnienie ruchowg przynajmniej ] |||'zaburzeniamóżdżkowe A . 1 .a t a k s j cah o d u A.2, dyzartiaataktyczna A.3' ataksjakończyn A.4' oczop|ąs jednaz cechA.2-A.4 B. ataksjachodui przynajmniej IV.zaburzeniaczynności dróg korowo.rdzeniowych A. objawBabińskiego B. nie stanowiąkryteriumrozpoznaWczego na podstawie:GilmanS. iwsp.,.l. Neurol.Sci., 1999; 163:94-98 (B)i obecne rozpoznaniemożliwe: spelnione1 kryteriumrozpoznawcze (A)z 2 innychgrup 2 cechycharaherystyczne (B) rozpoznanieprawdopodobne= spelnionekryteriumrozpoznawcze pod zaburzeńWegetatywnych i moczowych+ parkinsonizm nieustępujący (MSA-C) wpływemlewodopy(MSA.P)|ubataksjamóżdżkowa histopatologiczne rozpoznaniepewne = potwierdzenie MSA-P_ MSA.C_ zanikwie|oukladowy z przewagqobjawówmóżdżkowych, zanikwieIoukladowy z przewagqobjawówparkinsonowskich

ROZPOZNANIE Kryteria - tab. IX.F.3-1. Rozpoznanie różnicowe 7) tozpoznanie różnicowe MSA-P a) choroba Parkinsona b) wtórne zespoty parkinsonowskie c) zespoty ,,parkinsonizm plus" d) choroba Creutzfeldta i Jakoba 2) tozpoznanie różnicowe MSA-C a) guz pierwotny lub przerzutowy b) zespót paranowotworowy c) zakażenie ośrodkowegoukładu nerwowego dl choroby demielinizacyjne e) choroby metaboliczne i związane z niedoborami żywieniowymi f) utaz mózgt-

LECZENIE Leczenie jest wyŁącznie objawowe. obejmuje: 1) rehabilitację - gimnastyka|eczntcza, ćwiczenia logo. pedyczne 2) Ieczenie hipotonii ortostatycznej (rozdz. I.W.4)

1931

r

pozapiramidowego Choroby układu 3) leczenie zespołuparkinsonowskiego - u -40vo chorych w odpowiedzi na leczenie lewodopąwystępuje poprawa kliniczna' a u 50vo pojawiają się objawy niepożądane (dyskinezy).Nie stosuje się ARD zewzględu na objawy niepożądane.Amantadyna jest nieskuteczna. 4) leczenie zaburzen w oddawaniu moczu - np. oksybutyniną @ozdz. IX.G), w razie nietrzymania moczu wprowadzenie cewnika nadłonowego 5) w razie zaburzeit połykania konieczne bywa karmienie przez zgtębnik dożotądkowy lub gastrostomię przezskótną 6) wsparcie psychologiczne chorego i rodziny.

Tabe|a|X.F.4-1. Kryteriarozpoznaniadrżeniasamoistnego kryteriapodstawowe (niema górnych pozycyjne |ubkinetyczne kończyn 1)obustronne drżenie drżenia spoczynkowego) 2)niemainnych objawówneuro|ogicznych (takich głowy Iubwspó|istniejqce bezcechdystonii 3)odosobnione drżenie jaknieprawidłowe głowy) ustawienie kryteriadodatkowe 1) czastrwaniaobjawów >3 lata 2) rodzinneWystępowanie choroby zaburzeńpo wypiciualkoho|u 3) ustępowanie rozpoznanie: spełnione kryteriapodstawowe; kryteriadodatkowe, rozpoznanie występujące u >500/o chorych,potwierdzajq

napodstawie: BainP i wsp.,Neurology,2000; 54 (supl.4):7

P0WIKŁANIA Hipotonia ortostatyczna moze prowadzić do upadków i urazów. a zaburzenia oddawania moczu _ do zakażeń układu moczowego. ROKOWANIE Smierć następujew ciągu 10 lat od zachorowania.

4. DrŻenie samoistne łac.tremor essentials ang. essential tremor

OBRAZ

KLINICZNY

Drżenie samoistne może się ujawnić w każdym wieku; obserwuje się 2 szczyty zachorowań _ w 2. i 6. dekadzie żyeia. Drż,enie obejmuje kończyny górne, gtowę, wargi, język i głos.Częstotliwośćdrżenia wynosi 8-12 Hz. Naj. częściejwystępuje drżenie pozycyjne lub kinetyczne, zrnniejsza się w spoczynku, a nasila wyraźnie pod wpły. wem emocji. W badaniach neuroobrazowychTK i MR nie ma nieprawidłowości,a w PET stwierdza się zmiany w mózdzku. W EMG ocena zapisu z 2 mięśniantagonistycznych wykazuje wyładowania synchroniczne potencjałów jednostek ruchowych (w chorobie Parkinsona dominuje czynnośćnaprzemienna).

Ryshistoryczny 1 81 7 _ odróżnienie drżenia samoistnego od drżeniaparkinsonowskiego (Parkinson) 1836 - pierwszyopis choroby(Most) 1925 _ pierwszydokładny opis choroby(Minor)

DEFINICJA Drżenie samoistne (syn. choroba Minora) jest chorobą oŚrodkowego układu nerwowego' której podstawowym objawem jest drżenie rąk i głowy.

EPIDEMIOLOGIA Naj cz ęstsze zabut zenie ruchowe. Szacuje się, że występuje u 0,4-5Vo populacji, zapadalnośćwzrasta z wiekiem.

PRZEBIEG

NATURALNY

W początkowym okresie choroby, trwającym kilka lat, objawy powoli narastaj4, później następuje trwająca do kilkunastu ]at stabilizacja zabutzeń, a w ostatniej fazie,która rozwija się >65. rż., objawy znowu się nasilają. W zaawansowanym stadium choroby, u osób starszych, występuje również drżenie spoczynkowe;dopiero wtedy pojawia się drżenie kończyn dolnych. Z upływem czasu i postępem choroby częstotliwośćdrżenia maleje, zwiększa się natomiast amplituda. Drżeniu samoistnemu mogą towarzyszyć inne zaburzenia ruchowe (dysto. nia, kurcz pisarski, kurcz powiek, dystonia krtani, parkinsonizm i mioklonie), które mog4 utrudniać ustalenie prawidłowegorozpoznania. ROZPOZNANIE

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Drżenie samoistne może występować w postaci sporadycznej lub rodzinnej dziedztczonej autosomalnie dominuj4co.Nie ustalono swoistegouszkodzenia mózgu odpowiedzialnego za dtzente samoistne, nie są także znane mechanizmy patofizjologiczne.Nie stwierdza się uszkodzenia układu dopaminergicznego.

19 3 8

Kryteria - tab. IX.F.4-1. Rozpoznanie różnicowe 1) choroba Parkinsona 2) dtzenie móż,dż,kowe 3) dystonia 4) drzenie psychogenne 5) drżeniepolekowe,toksyczne, metaboliczne

nerwo*.go wybrane choroby ukladu E

funkcjonowania zaburzenia

A toksynabotulinowa

I tak

ROKOWANIE

głowy|ubg|osu drżenie

f-

przeciwwskazania do B-bIokerów Inre

+^L

Y

I

(ew.gabapentyna) prop r a n 0 l 0 l prymidon | | I

biegi stereotaktyczne polegają na uszkodzeniu jąder wzgótza lub wszczepieniu układu stymuĘącego.

--r--

U -50vo chorych wymagających leczenia farmakoterapia nie przynosi oczekiwanej popTawy' a utrzymujące się objawy mogą upośledzać,,a nawet uniemożIiwiać normalne funkcjonowanie. Poprawa stanu chorego po zabiegu operacyjnym - całkowite ustąpienie lub znaczne zmniejszenie drżenia po chirurgicznym uszkodzeniu wzgótza - jest trwała, a nawrót dolegliwościpojawia się wyjątkowo.

I

kontroIa objawów niezadowalajqca

leczenie skojarzone

kontroIa objawów niezadowaIajqca

Huntingtona 5.Choroba ł.ac.chorea chronica hereditaria progres siua ang. chorea progressiua tnaior, Huntington disease Ryshistoryczny (Huntington) 1872_ dokładny opischoroby

leczenie operacyjne

Ryc. IX'F.4-1.A|gorytm|eczeniadrżeniasamoistnegona podsta. 2003; 23: 1105-1122,zmowie:Chenl.l. i wsp.:Pharmacotherapy, dvfikowane

LECZENIE Leczenie często nie jest konieczne.W przypadku nasilonego drżenia stosuje się leczenie farmakologiczne (algorytm postępowania - ryc' IX.F.4-1). Początkowo stosuje się B.bloker, następnie prymidon albo gabapentynę.Jeż'e. li skojarzone leczenie farmakologiczne nie jest zadowalające, można tozwazyć leczenie operacyjne. Leki: 1) B-blokery - propranolol 240-320 mg/d lub metoprolol 100-200 mg/d; rozpoczyna się od małejdawki i stopniowo ją zwiększa aż do uzyskania poprawy lub wystąpienia istotnych dział'ań niepożądanych (przeciwwskazania i objawy niepożądane_ rozdz. I.F.3) 2) prymidon - skuteczny w leczeniu drżenia kończyn górnych i na ogół dobrze tolerowany; dawka początkowa 12,5_25 mg/d, stopniowo zwiększana do 50-350 mg/d. objawy niepożqdane (zawroty gtowy, nudności i zaburzenia równowagi) pojawiają się okresowo na początku leczenia. 3) inne leki - gabapentyna (300-1800 mg/d),topiramat i alprazolam 4) miejscowe wstrzyknięcia preparatów toksyny botuli nowej _ stosowane wyjątkowo. Wskazania do leczenia operacyjnego ustala się indywidualnie, gdy utrzymujące się objawy choroby upośledzają lub uniemożliwiają funkcjonowanie chorego. Za-

DEFINICJA Choroba Huntingtona jest postępującąchorobq ośrodkowego układu nerwowego' dziedziezoną autosomalnie dominująco, cechującą się ruchami pląsawiczymi, otępieniem i zaburzeniami osobowości. EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania 4.8/100 000 ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyną choroby są mutacje gemtHD kodującego białko zwane huntingtyną. Zmiany patologiczne obejmują głównie jądro ogoniaste, skorupę i korę mózgową. Ruchy pląsawicze przypisywane są zabutzeniom czynności układu GABA.ergicznego. OBRAZ

KLINICZNY

Głównym objawem są ruchy pląsawicze. Charakterystyczne jest również otępienie z postępującymi zabutzeniami pamięci. Napięcie mięśnijest zmniejszo|ue,z wyjątkiem tzw. postaci Westphala, w której stwierdza się bezruch i sztywność(początekchoroby w dzieciństwie). Często obserwuje się zjawisko antycypacji (zdlaszcza przy dziedziczeniu od ojca), polegające na cotaz wcześniejszym ujawnianiu się choroby w kolejnych pokoleniach. ZaIeżyto od wzrastającej z pokolenia na pokolenie liczby powtórzeń trinukleotydowych CAG w obrębie genll HD kodującego huntingtynę.

'r939

f

pozapiramidowego choroby uktadu W podstawowych badaniach laboratoryjnych nie stwierdza się nieprawidtowości.w TK i MR _ poszerzenie układu komorowego z chatakterystycznym obrazem komór bocznych w kształcie skrzydet motyla, wy. nikającym z zaniku jąder ogoniastych. PET ujawnia zwolnienie metabolizmu w jądrze ogoniastym, skoruoie i korze. PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg choroby jest powolny, postępujący.Dominują zabutzenia ruchowe, mogą także występować depresja i napady padaczkowe. Z czasem pojawiają się zaburzenia mowy i połykania oraz zaburzenia snu. Chory staje się całkowicieuzależnionyod otoczenia.

ROKOWANIE Chorzy przezywaj41'5_20 lat od początku choroby.

6. Dystonia łac. dystonia ang. dystonia Rys historyczny (Oppenheim) 1911 * wprowadzenie okreś|enia ,,dystonia,'

ROZPOZNANIE Wstępne tozpoznante ustala się na podstawie rodzinnego występowania choroby i triady objawów: ruchów pląsawiczych, otępienia i zabutzeń osobowości.Rozpoznanie potwierdza analiza DNA (stwierdzenie nadmiernej liczby powtórzeń trinukleotydowych w obrębie genu IID). Rozpoznanie różnicowe

DEFINICJA Dystonia oznacza ruchy mimowolne powodujące skręcanie i wyginanie różnych części ciała, często prowadzące do przyjmowania nienaturalnej postawy.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Patomechanizm dystonii nie został jednoznacznie wy1) inne choroby dziedziczne - neuroakantocytoza, choroba Wilsona, typ 17 ataksji rdzeniowo-móżLdżkowej, jaśniony.Może być uwarunkowana genetycznie lub występujejako objaw różnych chorób bez podłozagenetyczchoroba podobna do choroby Hrntingtona (Hunnego (udar, uraz, zakazenie i choroby zwyrodnieniowe tington disease-lihe 2 -HDL?) mózgu, zattucia) albo efekt niepożądanego działania 2) objawowe ruchy pląsawicze (wtórne) leków (np. lewodopy u chorych na ChP). 3) zakaż,eniai choroby autoimmunologiczne _ pląsawica Postacie genetycznenajczęściej dziedziczą się autosoSydenhama, zapalenie mózgu, toczert rumieniowaty malnie dominująco; wyróżnia się: układowy 1) dystonie pierwotne - dystonia jest jedynym objawem 4) leki - lewodopa, Ieki cholinolityczne neurologicznym. Najczęstszą jest dystonia dziedziczna 5) zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne _ pl4satypu 1, stanowiąca również najczęstszą postać dystowica ciężarnych'doustne środkiantykoncepcyjne nii o wczesnym pocz4tku (przed20. rż.).U wszystkich 6) choroby naczyniowe _ udary mózgu w okolicy jądra chorych wykrywa się delecję3 nukleotydów GAG w obniskowzgórzowego rębie genu T)RLA kodującegotorsynę A. 2) dystonie ,,plus'' - dystonia jest głównym objawem, LECZENIE ale wspótistnieje z innymi zabutzeniami neurologicznymi (np. miokloniami lub parkinsonizmem)' NależąLeczenie jest wył4cznie objawowe. obejmuje: ca do tej grupy dystonia dziedziczna typu 5 wytóiLnia _ 1) rehabilitację ruchową (zwłaszcza chodu), ćwiczenia się wyjątkow4 podatnościąnawet na małe dawki IeIogopedyczne wodopy. Jej przyczyną są mutacje genów GCHL |ub psychologiczne 2) wsparcie 7Ę kodujących enzymy odpowiedzialne za biosyntezę 3) Ieczeniefarmakologiczne w celu zmniejszenia ruchów dopaminy w mózgu. pląsawiczych 3) napadowe dyskinezy z dystoniq _ wyróżniają się okrea) neuroleptyki blokującereceptory dopaminergiczne sowym występowaniem objawów; między epizodami (haloperydol 1-5 mg/d, rysperydon t-4 mgld) chotzy nie wykazują zabltzef:r neurologicznych. b) leki usuwaj4ce dopaminę z zakończeń presynaptycznych (np. tiapryd 100-200 mg 3 x dz.) 4) Ieczenie przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne OBRAZ KLINICZNY (u |0_I5vo chorych występują objawy psychotyczne) 5) lewodopaw małych dawkach w wariancie Westphala. Istotą dystonii jest nakładanie się na ruch dowolny mi-

P0WIKŁANIA Zabutzenia połykania powodujące zachtystowe zapale. nie płuc sąprzyczyną śmierciw 85vo przypadków.

mowolnych skurczów równocześnie mięśni agonistycznych i antagonistycznych. Skurcze bywają bolesne i mogą być wyzwolone p'r:zezruchy dowolne. Charakterystyczna jest często obserwowana poprawa pod wpływem pewnych bodźców, np. dotyku określonych miejsc.

1940

-..J

wybrane choroby ukfadu nerwo*.go E ne. Leczenie dystonii uogólnionej nalei,y rozpocząć odzastosowania lewodopy w celu ustalenia, czy jest to dystonia cechująca się podatnościąna lewodopę. Jeż,eli|eczenie lewodopą okaże się nieskuteczne, na|eżyzastosować inne leki. Wskazania do leczenia operacyjnego należy ustalać indywidualnie w przypadkach nieskuteczności leczenia farmakologicznego. W przypadku kręczu karku mięśnie objęte dystonią zostają odnerwione. Leczenie dystonii uogólnionych polega na uszkodzeniu gałki bladej lub wzgótza albo stymulacji jądra niskowzgórzowego prądem o wysokiej częstotliwości.

P0WIKŁANIA Dystonia strun głosowychmoże mieć postać spastycznej dystonii (skurcz przywodzicieli strun głosowych)lub dysfonii oddechowej (skurcz odwodzicieli strun głosowych). ROKOWANIE Leczenie farmakologiczne i operacyjne u częścichorych przynosi poprawę' w niektórych przypadkach dochodzi jednak do trwałego inwalidztwa. Ryc. lX.F.6-1. Algorytmleczenia farmakologicznego dystoniina podstawie: lankovic1.,Adv.Neurol.,2004;94: 275-286,zmodyfi-

Dystonie dzieli się na: 1) ogniskowe - kurcz powiek, kręcz karku, kurcz pisarski, dystonia krtani 2) segmentalne - współistnienie kurczu powiek z dystonią innych mięśni twatzy i często krtani (zespół Meige'a) 3) wieloogniskowe 4) połowicze 5) uogólnione.

7.Zespolniespokojnych nó9 łac. asthenia crurufiL paraesthetica, ang. restless legs syndrome

anxietas tibiarum

Rys historyczny 1672 - pierwszy opis(Willis) I 945 - dokfadny opiszespolu(Ekbom)

DEFINICJA ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicz. nych, w niektórych przypadkach potwierdza się badaniem genetycznym. Najważniejsze jest rozpoznanie dystonii cechującej się podatnościąna lewodopę (Ęp 5), którą można skutecznie |eczyć małymi dawkami tego leku (150-250 mg/d, z inhibitorem dekarboksylazy).

Zespół niespokojnych nóg cechuje się uczuciem zmęczenia i niepokoju w kończynach dolnych, pojawiającym się w spoczynku i ustępującym w czasie ruchu.

EPIDEMIOTOGIA Występuje u -l\vo populacji, ale jest rzadko rozpoznawany.

Rozpoznanieróżnicowe 1) dystonie ogniskowe na|eży różnicować z połowiczym kurczem twatzy 2) dystonie psychogenne 3) choroba Wilsona kozdz. III.J.10.2)

LECZENIE Stosuje się leczenie farmakologiczne (algorytm - ryc. Ix.F.6-1)' a w niektórych przypadkach leczenie operacyj-

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia pierwotnego zespołu niespokojnych nóg nie jest znana. Opisano przypadki dziedztczenia autosomalnego dominującego lub autosomalnego recesywnego, nie ustalono jednak swoistego defektu genetycznego. Sugeruj e się związek z niedoborem dopaminy w prążkowiu. Zespół wtórny (objawowy) występuje w przebiegu mocznicy, reumatoidalnego zapalenia stawów, w przy-

1941

lil

pozapiramidowego Choroby uktadu Tabe|a|X.F.7-1. Kryteriarozpoznaniazespołuniespokojnych nóg (wymagane podstawowe Kryteria do ustalenia rozpoznania) (mrowienie, głównie 1)występowanie nieprzyjemnych wrażeń, czuciowych pieczenie) w obrębie kończyn doInych 2)przymus ruchu(poruszanie kończynami zmniejsza nieprzyjemne Wrażenia czuciowe) 3)narastanie objawów w spoczynku 4)nasi|anie sięobjawów w godzinach wieczornych i nocnych (ulatwiajqce Kryteria rozpoznanie) dodatkowe .l)zaburzenia snu(szczegó|nie trudności w zasypianiu) 2)okresowe ruchykończyn przebieg 3)przewIekły 4)dodatni wywiadrodzinny

napodstawie: Walters 4.5.,Mov.Disord., 1995; 10:634-642

padku niedoboru że|aza,wciążyijako powikłanie stosÓwania różnych leków (blokerów wapnia' Ieków przeciwdepresyjnych, metoklopramidu, fenytoiny). OBRAZ

KLINICZNY

1) ARD, np. pramipeksol 0,125-1,0 mgid, ropinirol 0,25-7,5mgld 2) lewodopę 100-200 mg/d (nie powoduje zabutzeń tu. chowych jak w ChP) 3) kodeinę 15-60 mg/d 4) gabapentynę300-1800 mgid 5) benzodiazepiny,np. klonazepam 0,5-2,0 mgid. Jeżeli objawy nie występują codziennie, nie należ'y stosowaćleków przewlekle, a tylko doraźnie. U niektórych chorych leczonych lewodopą lub ARD może wystąpić zjawisko augmentacji, polegające na zmianie obrazu klinicznego' np. na wcześniejszym pojawianiu się objawów i objawów o większym nasi]eniu. Nie wolno wówczas zwiększać dawki tego leku, tylko zastąpić go innym. ROKOWANIE Choroba cechujesię zróżnicowanym przebiegiem i różnym nasileniem objawów, bardzo rzadko jednak znacząco zaburza funkcjonowanie chorego.U kobiet, u których zespót niespokojnych nóg pojawił się w czasie ctąży, zaburzenia zazwyczaj ustępują w ciągu kilku tygodni po porodzie.

Choroba możesię ujawnić w każdym wieku. Dolegliwości występują głównie wieczorem po udaniu się na spoczynek. Chory odczuwa przymus wykonywania ustawicznych ruchów kończynami dolnymi. Batdzo rzadko podobne objawy dotycz4kończyn górnych. W zespole wtórnym stwierdza się objawy choroby podstawowej. PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba ma zwykle okresami remisji.

przebieg

postępujący,

z rzadkiml

ROZPOZNANIE Kryteria - tab. IX.F.7-1. Rozpoznanie różnicowe 1) 2) 3) 4) 5)

polineurop atie, zvłłaszcza cukrzycowa ży|aki kończyn dolnych chromanie przestankowe akatyzje polekowe zespoły korzeniowe

LECZENIE Postępowanieniefarmakologiczne obejmuje: 1) wyeliminowanie czynników nasilających dolegliwoŚci - picia alkoholu' palenia papierosów, leków (jeśli nie są niezbędne) 2) sposoby ułatwiającechoremu zasypianie _ regularne ćwiczenia gimnastyczne w dzień' niespożywanieposiłków przed snem, unikanie picia kawy i herbaty wieczorem, relaksowanie się, zasypianie o regularnych porach. Leczenie farmakologiczr'e zależy od nasilenia dolegli. wości.Stosuje się: 194f

-J

E

Wybrane nerwowego choroby ukfadu

rozsiane Stwardnienie Anna Cztonkowska, DaqmaraMirowska-Guzel

ł.ac.sclero sis multiplex ang. multip Ie s clero si s Rys historyczny 1 868 - pierwszy i patologiczny opublikowany opiskliniczny choroby (Charcot)

DEFINICJA Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą, demielini. zacy jną chorobą ośrodkowegoukładu nerwowego (oUN ) o nieznanej etiologii.

EPIDEMIOLOGIA Rozpowszechnienie SM różni się w poszczególnych regionach geograficznych' Choroba występuje rzadko w strefach tropikalnych oraz wśród rdzennych Eskimosów, Romów i Afroamerykanów, a najczęściejw krajach o klimacie umiarkowanym (Europa Północna, północne obszary USA, Kanada). W Polsce 40-60/100 000. Kobiety chorują 2 tazy częściejnii mężczyźni. SM ujawnia się najczęściejw wieku 20-40 |at, ale może wy. stąpićrównież w wieku 15-19 lat i >40 lat, rzadko >60. rż. Mogą chorować także dzieci.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Etiologia jest nieznana. Uwaiza się, że SM rozwija się u osób z uwarunkowaną genetycznie podatnościąpod wpływem czynnika środowiskowego'np. zakażenia wi rusowego' wyzwalającego reakcję autoimmunologiczną.

OBRAZ KLINICZNY Objawypodmiotowe i przedmiotowe objawy SM mogą być bardzo zróżnicowane. Cechą charakterystyczną jest lokalizaryjne i czasowe rozsianie objawów, co wynika z dynamiki procesu chorobowego' powodującego uszkodzenie różnych obszarów oUN w r6żnym czasie. U poszczególnych chorych objawy mogą występować w różnych potączeniach i z tóżnym nasileniem.

Najczęstszymi objawami początkowymi są: L) zaburzenia czucia w obrębie co najmniej jednej kończyny (u 33Vo) 2) zaburzeniarównowagi i chodu (187o) 3) utrata wzroku w jednym oku (L77o) 4) podwójne widzenie (L\vo) 5) postępująceosłabienie(107o) 6) ostre zapalenie rdzenia kręgowego (67o) 7) objaw Lhermitte'a (37o) 8) zaburzenia czucia w obrębie twarzy (3vo) 9) dolegliwościbólowe o różnym umiejscowienfu (2vo). t. Zabarzenia widzenia Występująu -60vo chorych, au -30vo od początku chorcby. Ptzyczyną jest: 1) ostre pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego - ob. jawia się ubytkiem w centralnej częścipola widzenia po jednej stronie, pogorszeniem ostrości widzenia, zaburzeniem percepcji kolorów, bólem gałki ocznej i okolicy nadoczodołowejpo tej samej stronie, nasilającym się w czasie odwodzenia gałki ocznej. Dolegli wościmogą się utrzymywać od kilku godzin do kilku dni; zdarua się, że narastają w ciągu kilku tygodni. U większościchorych objawy ustępująw ciągu 2-3 miesięcy, ale mogą się teżluttzymywać nawet ptzez rok. Rzadko uszkodzenie nerwu wzrokowego jest nieodwracalne i powoduje ślepotę.Brak objawów poprawy po upływie 2 tygodni nakazuje wnikliwą diagnostykę różnicową' 2) zabutzenie czynności mięśni okoruchowych - wsku. tek niedowładu, wyjątkowo porażenia, objawia się zezem, oczopląsemlub podwójnym widzeniem. 2. Objawy piramidowe Najczęstsze objawy uszkodzenia dróg piramidowych w przebiegu SM: 1) niedowład kończyn (u -9ovo) 2) wzmożonenapięcie mięśnitypu spastycznego(-50vo) 3) łvygórowaneodruchy ścięgniste(-90qd _mogąpowodować klonusy' opisywane przez chorychjako drżenia 4) objawy patologiczne - dodatni objaw Babińskiego. Zwyk|e dotyczą kończyn dolnych (spastyczny niedowład poprzeczny); powodujączęsto sztywnośći ból. 3. objawy móżdźkowe 1) zaburzenia chodu wskutek ataksji kończyn dolnych i tułowia (u 50_80vo)- ataksja i dysmetria sąszczegóInie zauważalne w próbie palec-nos

1943

t

stwardnienie rozsiane

R y c . ! x . G - 1 . o b r a z M R o g n i s k a d e m i e | i n i z a c j i( s t r z a ł k a )u c h o r e j z r z u l e m s t w a r d n i e n i a r o z s i a n e g o _ w o b r a z i e T ' ' - z a | e ż n y m( A ) w i d o c z n e o g n i s k o o z m n i e j s z o n y m n a t ę ż e n i us y g n a ł uw i s t o c i e b i a ł e jw o b r ę b i e s k | e p i s t o ś cpi r a w e g o p ł a t ac z o t o w e g o ; s y g n a i w z m a c n i a s i ę p o p o d a n i u k o n t r a s t u g a d o | i n o w e g o ( B ) ;w o b r a z i e T , - z a I e ż n y m( C ) o r a z u z y s k a n y m z a p o m o c q s e k w e n c j i F L A | R ( D ) w i d o c z n e t o s a m o ś w i e ż eo g n l sko hiperintensywneotoczone strefq obrzęku'

2) dtzenie głowy i dyzartrta (mowa skandowana, u -50va) 3) nieukładowe zawroty gtowy 4. Zabarzenia czucia Zaburzenia czucia w obrębie kończyn (u -90vo) sq pierwszym objawem SM u -30Vo chorych. 1) parestezje - opisywane zwykle jako uczucie mrowienia, kłucia igiełkami, pieczenia,przechodzeniaprądu, rzad,ziejjako utrata czucia 2) objaw Lhermitte'a - uczucie przechodzenia prądu wzdłuz kręgosłupa przy pochyleniu głowy do przodu; lwaza się, żejest związany z demielinizacją w części szyjnej rdzenia kręgowego 5. Ból Częsty objaw; możeby ć spowodowany: 7) zaburzeniami przewodzenia w drogach czuciowych 2) spastycznościąmięŚni lub wtórnymi uszkodzeniami narządu ruchu. Zdarza się neuralgia nerwu trójdzielnego (pierwszy objaw u -3vo chorych) i nietypowy bóI twarzy, 6. Zabwrzenia czynności poznawczych 1) znaczne krótkoterminowe pogorszenie zdolności zapamiętywania' skupienia uwagi i spowolnienie opera. cji myślowych(u -507o) 2) zablrzenia językowe lub wzrokowo-przestrzenne (rza. dziej) 3) otępienieupośledzające funkcjonowanie (rzadko) 7. Zabu-r zenia psychiczne 1) śmiechlub płacz nieadekwatne do sytuacji (u 10vo) 2) epizod dużej depresji (u -50vo) Iub obniżenie nastroju (u większości)w przebiegu choroby; depresja może wystąpić w plzebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej 8. Ztnęczenie Występuje u większości chorych we wszystkiclt fazach choroby; moze być pierwszym objawem choroby. Zwyk|e pojawia się w godzinach popołudniowych'szczegóIniepo dużym wysiłku fizycznym lub przy wysokiej temperatu. tze otoczenia. 9. Zabarzenia oddawania moczu i stolca l) zaburzenia oddawania moczu (u -80Vo) - spowodowane zaburzeniem czynnościpęcherzamoczowego wskutek nadmiernego lub niedostatecznego działania mięśni wypieracza, zwieracza wewnętrznego lub zwieracza zewnęttznego 1944

a) trudności z zapoczątkowaniem mikcji pomimo uczucia pełnościpęcherza moczowegolub z całkowitym opróżnieniempęcherza' prowadzącedo zalegania moczu b) trudności z ttzymaniem mocztJ',powodujące częste parcie na mocz i popuszczanie moczu. W późniejszym okresie choroby często występuje dyssynergia (skurcz zwieracza w trakcie skurczu wypieracza). 2) zaburzenia oddawania stolca a) zaparcie (u -70Vo) b) nietrzymanie stolca (rzadko) !o. Zablrzenia czynności seksualnych Występują u -50vo kobiet i -75vo męż,czyzn.Najczęściej spowodowane patologicznym zmęczeniem' zaburzeniami czucia, obniżeniem libido, zaburzeniami wzwodu' spastycznościąmięśni,suchościąbłon śIuzowych,zablrzeniami nastroju. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. MR Najbardziej przydatne badanie; jego wynik stanowi jedno z kryteriów rozpoznania (p' niżej).Aparatem o wysokiej indukcji pola (>1,5 tesli) wykrywa się nieprawidłowości w OUN u 95Va chorych z klinicznie pewnym rozpoznaniem SM. ogniska demielinizacji (zwane plakami) są wi. doczne w obrazach PD-zależnychtT,-zaIeinych w posta. ci obszarów o zwiększonej intensywności sygnału (ryc. IX.G-lC, .zk:a), -4A9, -5]9). Najczęściejsą okrągłe, owalne lub przypominają odcisk opuszki palca (palce Dawsona), typowo umiejscowione w ciele modzelowatym, istocie białej okołokomoroweji podkorowej, strukturach tylnej jamy czaszki (most i konary móżdżLku) i w rdzeniu kręgowym (częściejw odcinku szyjnym), ale wykrywane także w istocie białej głębokichstruktur mózgu i jądrach podkorowych, rzadko w korze mózgowej i nerwach wzrokowych. obrazowanie za pomocą sekwencji FLAIR jest czu|sze niż,obrazy T,- z ależne(ryc. IX.G-1 D, -2B.|9, . 3J]o), ale mniej przydatne w wykrywaniu ognisk umiejscowionych w strukturach tylnej jamy czaszki lub w rdzeniu kręgowym. W czasie tzutów choroby ogniska demieliniza. cyjne mog4 być otoczone strefą obrzęku i cechują się

nerwowego Wybrane choroby układu wzmocnieniem sygnału w obrazach T'-zależnych po podaniu kontrastu gadolinowego oraz w obrazach uzyskanych techniką DWI (ryc. IX.G-1B, -2D.r9, -2E1,9,-4B...9). Poszukując świeżychognisk demielinizacyjnych u cho. rych z podejrzeniem lub rozpoznaniem SM - MR zawsze wykonuje się przed podaniem i po podaniu l.u. kontrastu gadolinowego. Wzmocnienie sygnału jest wykrywalne przez 2-8 tygodni od powstania ogniska; z tego powodu technika FLAIR jest bardziej przydatna w ocenie zmian przewlekłych. W kolejnych badaniach mozna uwidocznić regresję niektórych zmian i pojawianie się nowych; długo istniejące zmiany mogą się z\ewaćw większe ogniska de. mielinizacyjne (o zmniejszonej intensywnościsygnału na obrazach T r-zaleznych- tzw.,,czarrte dziury", odpowiadające zanikowi aksonów _ ryc. IX.G-1A, -2C|9)' 2. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego Wykonywane głównie w celu wykluczenia zakazenia i choroby nowotworowej. Za SM przemawiają: 1) umiarkowana pleocytoza (głównie limfocyty i pla. zmocyty) 2) niewielkie zwiększenie stężeniabiałka 3) zwiększenie stężeniaprzeciwciał klasy IgG (głównie IgG' i IgG') i zwiększenie stosunku stęzeń IgG w płynie mózgowo.rdzeniowymi osoczu (coświadczyo syntezie immunoglobulin w oIJN) _ ta cecha ma duże znaczenie diagnostyczne 4) prążki oligoklonalne w elektroforezie białek (u80_90vo, a]e nie są patognomoniczne,występująu -50vo chorych z chorobami zapalnymi OUN i u -I1Vo chotych na inne choroby oUN, np. guz mózgu lub niedokrwienie). 3. Badanie potencjałów wywołanych Wykonywane w celu obiektywnego potwierdzenia zabtrzeń.czucia oraz wykrycia klinicznie niemych ognisk de. mielinizacyjnych. Szczególnie przydatne w przypadku podejrzenia psychicznego podłożazgJaszanych zabutzeń lub we wczesnym okresie SM, kiedy MR nie uwidacznia jeszcze zmian. Najbardziej przydatne jest badanie wzrokowych potencjałów wywołanych, ze względl na częste zajęcie nerwu wzrokowego, trudne do wykrycia za pomo. cą MR. Bada się również potencjaływywołanesłuchowe z pnia mózgtl i somatosensoryczrre. 4. Badanie okulistyczne W przypadku zapalenia pt zedniego odcinka nerw u w zr okowegona dnie oka stwierdza się przekrwienie i zatarcie granic tarczy nerwu wzrokowego, a kilka miesięcy po przebytym pozagałkowym zapaleniu nelwu wzrokowego często występuje zblednięcie tarczy nerwu wzrokowego, zwłaszczapo stronie skroniowei. PRZEBIEG

NATURALNY

Przebieg chorobyjest bardzo zmienny i trudny do przewidzenia; u -25vo chorych SM postępujestosunkowo łagodnie. Pod względem przebiegu naturalnego można wyróiLnić 4 podstawowepostacie SM: 1) nawracająco-zwalniającą_ przebiegającąz rzutami 2) wtórnie postępując4 _ początkowo występujq rzuty, późnilejobserwuje się stopniowe i state pogarszanie stanu neurologicznego

3) pierwotnie postępującą _ od poczqtku obserwuje się stopniowe pogarszanie stanu neurologicznego 4) postępującą z nakładającymi się rzutami - ubytki neurologiczne od początku narastają stopniowo, ale zdarzają się również rzuty. Rzutem SM nazywa się wystąpienie nowego objawu Iub nasilenie już istniejącego,trwające >24hi powodujące pogorszenie stanu neurologicznego o >1punkt w skali EDSS (tab. IX.G-1r!D,p. Monitorowanie). Objaw lub objawy, które pojawiły się w czasie rzutu, mogą ustąpić cał. kowicie, częstojednak poprawajest tylko częściowai pozostaje pewien ubytek neurologiczny. Kolejne ratty prowadz4 zwykle do narastania niesprawności.Należy jed. nocześniewykluczyć inne ptzyczyny pogorszenia stanu neurologicznego (zakazenie, przegrzanie, nadmierny wysiłek fizy czny ltp.). (u -85vo) przybiera postać PoczątkowoSM najczęściej -zw nawracająco a|niającą, u 20_307o chorych występują pozostatych rzuty, z czasem rozwija się postać tylko u wtórnie postępująca.U -I07o choroba ma przebieg pierwotnie postępujący. Warianty SM: 1) postać Marburga - szybko postępująca postać SM, prowadząca do pogorszenia stanu neurologicznego i ciężkiej niesprawnościw ciągu kilku dni lub miesięcy. W zaawansowanym stadium mogą wyst4pić: niedowtad czterokończynowy i zgon w przebiegu zakażenia |ub zaburzeń oddychania spowodowanych zajęciem pnia mózgu. 2) neuropatia Devica (zapalenie rdzenia kręgowego i nerwów wzrokowych) - cechuje się zapaleniem nelwów wzrokowych występującym jednocześnie (Iub w odstępie nie więcej niż kilku miesięcy) z poptzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego. Zapalenie nerwów wzrokowych możeprowadzić do całkowitej śIepoty. Neuropatię Devica różni od klasycznego SM także brak charakterystycznych ognisk demielinizacyjnych w obrazie MR mózgu, występowanie ognisk demielinizacyjnych na różnych poziomach rdzenia kręgowego obejmujących >2 segmenty i szybko postępująca niesprawność.Blisko 1/s chorych umiera z powodu zaburzetl oddychania w krótkim czasie od wystąpienia objawów; u pozostatych choroba ma przebieg nawracająco-zwalniający'ale rokowanie jest gorsze niż w przypadku klasycznego SM.

ROZPOZNANIE Kryteriarozpoznania Rozpoznanie SM ustala się na podstawie tzw. kryteriów McDonalda uaktualnionychprzez Polmana i wsp. w 2005 roku - tab. IX.G-2. Rozpoznanie różnicowe W przypadku klinicznego podejrzeniaSM lub stwierdzenia nieprawidłowościistoty białej w obrazie MR w różnicowaniu naIeżyuwzględnić: I) zakaż,enia a) bakteryjne - kita, borelioza b) wirusowe - HIV. HTLV I i II

1945

f

stwardnienie rozsiane Tabela lX.G-2. Kryteria rozpoznania stwardnienia rozsianego pewnerozpoznaniea klinicznie

1: 2 rzuty+ 2 ogniska przedmiotowymb uszkodzenia w badaniu 2i2rzuty+'logniskouszkodzeniawbadaniuprzedmiotowym+(spełnionekryteria[a]MRC|ub2ogniskauszkodzeniawobrazie|\4R+niepraw wynikianalizy PMRd) przedmiotowym 3: ] rzut+ 2 ogniska uszkodzenia w badaniu + spełnione kryteria [b]MR" 4:1rzut+1ogniskouszkodzeniawbadaniuprzedmiotowym+(spełnionekryteria[a]MRC|ub2ogniskauszkodzeniawobrazieMR+nieprawid PMR)+ spe|nione ana|izy kryteria [blMR€ (postępowanie postępujqca przez1 rok)+ spełnione 5: postać 2 z następujqcych objawów co najmniej co najmniej kryteriów: potencjałów a)>9ognisk uszkodzenia w obrazach T'-za|eżnych MR|ub>4ogniska w obrazach T,.za|eżnych i nieprawid|owe wzrokowych wynikibadania wywolanych b)>2ogniska uszkodzenia rdzenia kręgowego w obrazach T,-za|eżnych MR c)nieprawidlowe wynikianalizy PMRd na podstawie: PolmanC.H.i wsp.,Ann.Neurol., 2005;58:840-846 aJeźe|i prawdopodobne choryspe|nia wymienione kryteria, na|eży rozpoznać niewszystkie kryteria u niegosM.Jeźe|i 5ąspelnione, na|eży usta|ić rozpoznanie 5M' powykonaniu Jeże|i wszystkich stosownych niespelnia wymienionych kryterióW można wyk|uczyć badańpacjent rozpoznanie 5M. bWymaga potwierdzenia obieĘwnego w badaniu neuro|ogicznym 2 ognisk w odrębnych moźe uszkodzenia umiejscowionych strukturach OUN.Jedno ognisko uszkodzenia jeźe|i (opóźniona powoduje potencjalów prawidłowy byćniemeklinicznie, typowe zmiany w badaniu wzrokowych wywotanych odpowiedź nabodziec, kztattfa|i). CKryteria przynajmniej |oka|izacyjne rozsianie zmian; muszq byćspelnione 3 z 4 następujqcych warunków: [a]MR_ potwierdzajq >1ognisko (jeże|i gado|inu o sygna|e wzmacniajqcym siępo podaniu |ub>9ogniskuszkodzenia w obrazach T'-za|eżnych niestwierdzono ognlska o sygna|e gadolinu) wzmacniajqcym siępo podaniu >1ognisko podnamiotowo uszkodzenia w obrazie MRpotożone >1ognisko przy|egajqce uszkodzenia do korymózgowej >3ogniska polożone przykomorowo uszkodzenia jestrównoważne jednemu podnamiotowo; Jednoognisko uszkodzenia rdzenia kręgowego ognisku uszkodzenia mózgupo|ożonemu w rdzeniu kręgowym ognisko jestrównoważne gado|inu gado|inu; o sygna|e wzmacniającym siępo podaniu ognlsku w mózguo sygna|e wzmacnia.jącym uszkodzenia siępo podaniu ogniska w rdzeniu kręgowym i mózgumożna zsumować, usta|ajqc |ączną |iczbę ogniskuszkodzenia w obrazach T'-za|eżnych. d Wykrycie prqżkÓw przeciwcial o|igok|onaInych lnnych niżprążki uzyskane w wyniku e|ehroforezy białek surowicy Iubstwierdzenie zwiększonego wskaźnika IgG (tzn'stosunku stężeń |gGw P|VRi osoczu)' e Kryteria jedenz następu.iqcych czasowe rozsianie zmian; musibyćspełniony warunków: [b]MR_ potwierdzajq W badaniu MRwykonanym co najmniej 3 miesiqce od wystqpienia k|inicznego rzutuchoroby wykryto ognisko uszkodzenia wzmacniajqcym siępo podaniu o sygna|e gadolinu, znajdujqce slęw innej|okalizacji niżodpowiadajqca objawom wcześniejszego rzutuk|inicznego. W badaniu |VRwykonanym w ktÓrymko|wiek choroby wykryto noweognisko w obrazach T,-za|eżnych z referencyjnym okresie uszkodzenja w porównaniu obrazem RMuzyskanym co najmniej 30dniod wystąpienia wcześniejszego rzutuk|inicznego. MR_ rezonans magnetyczny, PMR- p|ynmózgowo-rdzeniowy

2) choroby naczyń mózgowych a) udar mózgu b) uktadowe zapalenie naczyf:- pierwotne, gtównie choroba Behęeta - wtórne, w tym w plzebiegu tocznia rumieniowatego układowego' zespołu antyfosfolipidowego' zespołu Sjógrena i innych układowych chorób tkanki )tącznej c) malformacje naczyniowe d) zespół CADASIL (cerebral autosorlal dorninant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) - dziedziczone autosomalnie dominująco zwyrodnienie tętnic mózgowych powodujące za,łł ały podkorowe i leukoencefalopatię p) miorpnp

3) niedokrwienne uszkodzenie nerwu wzrokowego (związane lub niezwiązane z choTobąnaczyń) 4) ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego 5) zmiany zwyrodnieniowe kręgów szyjnych lub zwężenie kanału kręgowego na tym poziomie 6) nowotwory - np. chłoniak, glejak, oponiak 7) sarkoidozę 8) Ieukodystrofie - np. adrenoleukodystrofię, leukodystrofię metach t omatyczną 9) starcze zmiany istoty białej

10) niedobór witaminy B,, 11) niezidentyfikowanejasne pola w obrazie MR

LECZENIE opieka nad chorym na SM jest złozonai często wymaga współpracy neurologa z innymi specjalistami. Nie jest znane (eczenie ptzyczynowe, nie jest więc możIiwewyleczenie choroby. Terapia obejmuje: 1) leczenie objawowe,ł.agodząceobjawy choroby 2) leczenie rzutu choroby, łagodzącejego następstwa 3) leczenie modyfikujące naturalny przebieg choroby. Leczenieobjawowe 1. Spastycznośó Leczenie Spastycznościma na celu poprawę funkcjonowa. nia chorego,zmniejszeniedolegliwości bólowych, ułatwienie jego pielęgnacji oraz zapobieganie powstawaniu odleżyn. Równocześnie z leczeniem farmakologic zrrym zawsze na|eżyprowadzić rehabilitację ruchową. Leczenie spastyczności jest przeciwwskazane u chorych z duiLym ostabieniem mięśni, ponieważ zmniejszenie napięcia mięśnimożeuniemożliwićchodzenie.

1946

.-

wybrane ukladu nerwo*.go choroby d l,) leczenie farmakologiczne a) tizanidyna p,o, początkowo 2 mg 3 x dz., dawkę stopniowo się zwiększa do maks' 24_32 mgld; przeciwwskazana u chorych z uszkodzeniem wątroby' w czasie terapii na|eży monitorować czynnośćwątroby b) diazepam p.o. 5_70 mgld; z powodu dziatań niepoządanych (sennośćl zmęczenie) przydatnośćograniczona c) klonazepamp.o. 2-6mgid; ograniczeniajak w przypadku diazepamu d) tetrazepam p'o. początkowo 25 mgld, do 50_100 mgid; stosunkowo silnie zmniejsza napięcie mięśni' wykazuj e umiarkowan e dziaŁanie uspokaj ajqce i nasenne e) dantrolen p,o, początkowo 25 mgld, dawkę stopniowo się zwiększa do 400 mg/d; stosowany, gdy inne leki okaż4 się nieskuteczne; wykazuje silne działa. nie toksyczne na wątrobę (konieczna kontroIa aktywności enzymów wątrobowych w surowicy raz w miesiącu) f) toksyna botulinowa i.rn. - w leczeniu ograniczonej gtównie przywiedzeniowej'gdy inne spastyczności, Ieki okażąsię nieskuteczne 2) leczenie inwazyjne - stosowanew ciężkiejspastyczności a) dokanałowe podanie baklofenu za pomocą pompy _ u chorych z uogólnioną spastycznością,zwykle silnie zmniejsza napięcie mięśni b) dokanałowe podanie fenolu powoduje porażenie wiotkie na 3_I2 miesięcy; często powoduje zaburzenia czynnościpęcherza moczowego' zwietacza odbytu i zaburzenia czucia, dlatego stosowane u chorych, u których te zaburzeniajuż występują i są utrwalone c) przecięcie korzeni przednich rdzenia kręgowego d) blokada fenolowa lub alkoholowa nerwów obwodowych 2. osłabienie mięśni U chorych, u których osłabieniejest wynikiembezczynnościruchowej, poprawę mogą przynieśććwiczenia fizyczne. 3. Drżenie i ataksja Leczenie farmakologiczne jest mało skuteczne, próbuje się stosować gabapentynę. Czasem pomocna jest fizjoterapia mająca na celu poprawę postawy ciała i obciążenia kończyn. 4. Ból Najczęściejstosuje się: 1) leki przeciwpadaczkowe - karbamazepina (4001200 mg/d),gabapentyna (1200-1800 mg/d) 2) leki przeciwdepresyjne- imipramina (25-100 mg/d) 3) Ieki zwiotczające mięśnie- baklofen (10-20 mg/d) 5. Zabrłr zenia psychiczne Leczenie zaIeżyod rodzaju zabutzeń'. 6. Zaburzenia oddawania moczu W początkowym okresie, gdy zaleganie w pęcherzu moczowym nie przekracza I00 ml, wystarczy ogtaniczyć przyjmowanie płynów i regularnie oddawać mocz. Później konieczne jest leczenie farmakologiczne, które jednakze względu na dyssynergię pęcherza rnoczowegoczęsto iest nieskuteczne.

Leczenie farmakologiczne: 1) trudności z uttzylr;.aniem moczu spowodowane nadmierną aktywnościąmięśniawypieracza pęcherza _ stosuje się leki przeciwcholinergiczne,np. a) oksybutynę5 mg 3_4xdz. b) tolterodynę 2 mg2 x dz, c) solifenacynę 5-10 mg 1 x dz. Powikłaniem leczenia moze być zaleganie moczu z powodu zaburzonej czynnościmięśniazwietacza i związal;.egoz tym nietrzymania moczu. Stosuje się wówczas leki sympatykomimetyczne _ efedrynę _ 25 mg 3 x dz. lub imipraminę 25 mg 3 x dz. 2) zatrzymanie moczu spowodowane zaburzeniem czynnościmięśniawypieracza pęcherza _ stosuje się leki cholinomimetyczne: a) neostygminę 15 mg 3 x dz. b) ambenonium 5-30 mg 3-4 x dz. 3) upośledzenieczynnościzwieracza wewnętrznego pęchetza - stosuje się cr-blokery 4) nadmierne napięcie mięśnia zvłieracza zewnęttznego - stosuje się a) baklofen 30-75 mg/d b) dantrolen początkowo 25 mg 3 x dz,, potem 100_ 300 mg/d c) diazepam 2-5 mg 3 x dz. d) tolperyzon 50 mg 3 x dz., potem 100-150 mg do 5xdz. Jeżeli leczenie farmakologiczne jest nieskuteczne i dochodzi do zalegania rr.oczrt,u kobiet wskazane jest samodzielne cewnikowanie kilka razy dziennie, a:umężczyzn _ wprowadzenie cewnika do pęcherza na stałe. Za|eganie, a]e także nietrzymanie moczu mog4 być przyczyn4 zakazer'ia układu moczowego. W przypadkach utrzymującego się zalegania moczu zaleca się sto. sowanie leków hamuj 4cych rozwój flory bakteryjnej. 7. Zaparcie Za|eca się zwiększenie spożycia pokarmów bogatych w błonnik; można także stosować leki zmiękczajqce stolec i osmotycznie czynne - tozdz. XIV.B.6. 8. Zabarzenia czynności seksualnych Niektórym chorym wystarcza pomoc psychologa. W leczeniu zabutzeń wzwodu stosuje się zwykle inhibitory fosfodiesterazy(sildenafil, tadalafil lub wardenafil). Leczenierzutuchoroby Stosuje się GKS, ale nie ma jednego powszechnie przyjętego schematu : naj częściejmetylopredn izolon 0,5_"J'g i.u. 1 x dz, ptzez 5 dni, a w przypadku łagodniejszychrzutów - prednizonp.o. 60 mg/d ptzez l0 dni, następnie dawkę stopniowo się zmniejsza o 10 mg co 3_5 dni. przebiegchoroby Leczeniemodyfikujqce Decyzję o zastosowaniu leczenia modyfikującego przebieg choroby powinien podjąć neurolog opiekujący się chorymi na SM. 1) leki pierwszego rzutu - interferon F (IFN-B; i octan glatirameru - wykazują działanie immunomoduĘące, ich skutecznośćjest ograniczona, a działania niepożądane mogą być poważne; nie ustalono jedno-

1947

}!

stwardnienie rozsiane znacznie, kiedy należy rozpocząć leczenie (cotaz częściejsugeruje się koniecznośćjak najszybszego rozpoczęcia leczenia, najlepiejjuż po pierwszym rzucie),jaki jest optymalny czas terapii ani czy wskazane jest jej powtarzanie a) IFN-B (F1u lub F1p - zmniejsza |iczbę tzutów o -30vo i w umiarkowanym stopniu zwalnia postęp niesprawności;wydaje się, że najbardziej celowe jest stosowanie IFN-B u młodychchorych z częstymi i ciężkimi rzutami oTaz zaawansowanymizmianami w obrazie MR, którzy s4 zdolni samodzielnie się poruszać (ptzejść, 100 m bez pomocy) b) octan glatirameru _ ma podobną skutecznośćklinicznąjak IFN-p. 2) leki immunosupresyjne - ich stosowanie jest ograniczor.e ze względu na liczne, także odległe działania niepożądane a) mitoksantron 5 lub 12 mglmz i.u. przez 3lata; ze względu na działanie kardiotoksyc zne łącznadawka nie powinna ptzekroczyć I4O mglrrrz - stosuje się u chorych z częstymi rzutami i szybko postępując4 niesprawnością b) metotreksat - stosowany u chorych z pierwotnie postępującąpostaciq choroby, cechującą się szybkim postępem c) azatiopryna - stosowana tylko u chorych zbardzo częstymi rzutami i szybko postępującąniesprawnością

wystąpienia rzutu choroby' Ciąża i poród nie wpływają na rokowanie odległe. Ciąża stanowi bezwzględneprzeciwwskazanie do stosowania ]eków immunosupresyjnych i immunomoduluj4cych. ROKOWANIE Ze wzg|ędu na dużą zmiennośćprzebiegu SM rokowanie jest trudne do określeniai częstoniepewne.Najlepszejest u chorych, u których początkowe objawy były przemijające i mało nasilone' a do wystąpienia następnych objawów upłynęłodużoczasu. Niepomyślnejest natomiast rokowanie w postaciach pierwotnie i wtórnie postępującej. W przypadku wystąpienia rzutu SM poprawę udaje się uzyskać u 85vo chorych wykazujących przebieg nawraca. jąco-zwalniaj ący i 50vow postępuj4cejfazie choroby. Czynniki pogarszajqcerokowanie to: płećmęska' za. chorowanie po 40, rż,,,wystąpienie najpierw objawów ruchowych, przewlekle postępująca postać choroby, duża częstość rzutów w ciągu pierwszych 2 lat choroby. Po 15 latach trwania choroby około60vapacjentów porusza się samodzielnie, a prawie połowamożepracować'

MONITOROWANIE W ocenie stanu klinicznego chorych na SM najczęściej stosuje się 10-punktowąRozszetzoną SkaIę NiesprawnościRuchowej(Expanded Disability Status Scale - EDSS), w której 0 oznacza brak objawów, al0 _ zgon spowodowany chorobą (tab. IX.G-1,.9).Zakres 0_5,5 pkt - chory chodzi samodzielnie, 6,0-6,5 pkt - chory chodzi, podpierając się z jednej lub obu stron, >7,0pkt - chory przemieszcza się za pomoc4wózka inwalidzkiego lub nie jest w stanie opuścićłóżka. Coraz powszechniejstosowaną skalą, pozwalaj4c4 na ocenę stanu funkcjonalnego chorych na SM, jest Multi ple Sclerosis Functional Composite (MSFC)' oceniająca ilościowo3 parametry istotne w codziennym funkcjonowaniu: sprawnośćkończyn dolnych i zdolnośćporuszania się, sprawnośćkończyn górnych, ze szczegó|nym uwzględnieniem rąk, otaz zaburzenia czynnościpoznawczych. Chorzy ofuzymujący leki modyfikujące przebieg choroby wymagaj ą monitorow ania działań niepożądanych. SYTUACJE

SZCZEGOLNE

Ciąża Wpływ ciązy na przebieg SM nie jest dokładniepoznany. Uwaza się, ż,etzadsze występowanie rzutów SM w okresie ci4ży zaIezy od uruchomienia mechanizmów immunosupresyjnych. Ciąza ani pierwsze 6 miesięcy po urodzeniu dziecka nie wiążą się ze zwiększonym ryzykiem 1948

--J

nerwo*.no wybrane uktadu choroby d

uktadu Choroby

nerwowo.mlęsnlowe GrazynaZwoIińska

Choroby układu nerwowo-mięśniowegoto stany' w których dochodzi do czynnościowegolub strukturalnego uszkodzenia jednostki ruchowej, na którą składają się: komórka rogu przedniego rdzenia kręgowego,jej wypust. ka (akson),wchodzącaw skład nerwu obwodowego,złącze nerwowo-mięśniowei komórka mięśniowa' Każ,dy składnik jednostki ruchowej możeulec uszkodzeniu pod wpływem swoistych czynników genetycznych (choroby dziedziczne) Iub niegenetycznych (zespoty nabyte). Przykłady chorób jednostki ruchowej w zaIeż,ności od umiej. scowienia uszkodzenia i jego etiologii - tab. IX.H-l. Ponieważnarządem efektorowymjednostki ruchowej jest komórka mięśniowa, r'ilezależ,nieod tego, czy pier. wotny proces patologiczny obejmuje mięśnie,czy inne składowe jednostki ruchowej, wspóInym objawem tej grupy chorób są zaburzenia czynnościmięśniopisywane jako niedowładwiotki (osłabieniemięśni,zmniejszenie ich napięcia i osłabienie lub zanik odruchów ścięgni stych).Współistniejqceobjawy mogą sugelowaćlokaliza. cję uszkodzenia w obrębiejednostki ruchowej: 1) drżenie pęczkowe (drżenie włókien mięśniowych)komórki rogów przednich rdzenia 2) zaburzenia czucia lub wegetatywne - nerwy obwodowe (włókna ruchowe, czuciowe lub autonomiczne biegną wspólnie w nerwach obwodowych, tym samym choroby obejmującenerwy zwykle uszkadzaj4 różne typy włókien nerwowych) 3) rzekomy przerost mięśni (wskutek rozrostu tkanki Łącznejw miejsce zanikających włókien mięśniowych) _ komórki mięśniowe. Niektóre procesy chorobowe obejmują nie tylko jednostkę ruchowq, ale także mózg,Ptzykł'ademtakich cho. rób są encefalomiopatie mitochondrialne, zajmuj4ce mięśniei mózg (np. zespółMELAS |mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis and strohe-likeepisodes; encefalomiopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa i epizody podobne do udaru mózgu] spowodowany mutacjami genomu mitochondrialnego). Innym przykładem jest stwardnienie boczne zanikowe spowodowaneuszkodzeniem neuronów ruchowych zatówno w mózgu, jak i rogu przednim rdzenia kręgowego'Należy ono do tzw. chorób neulonu ruchowego; ich klasyfikacja nie została jednoznacznie ustalona, zazwyczaj zalicza się je do jednej z czterech kategorii:

Tabe|a|X'H-l. Przykładychorób jednostki ruchowej od umiejscowienia uszkodzenia w za|eżności ijego etiologii Miejsceuszkodzenia

Choroba uwarunkowana genetycznie

Chorobanabyta

komórkaroguprzedniego rdzeniowyzanikmięśni chorobaHeinego i Medina rdzeniakręgowego nerwobwodowy

neuropatie dziedziczne z e s p ó |G u i | | a i n a i Banógo

z|ączenerW0Wo. -mięśniowe

wro0zonezespoly miasteniczne

miastenia

mięśnie

dystrofiemięśniowe

uszkodzenia tokyczne (np.polekowe)

t) uszkodzenie górnego i dolnego neuronu ruchowego (stwardnienie boczne zanikowe) 2) uszkodzenie tylko dolnegoneuronu ruchowego(postępujący zanik mięśni) 3) uszkodzenie tylko górnego neuronu ruchowego (pierwotne stwardnienie boczne) 4) uszkodzenie dróg korowo-jądrowych,nerwów czasz. kowych V VII, x, XI, XII i ich jąder w pniu mózgu (postępująceporażenieopuszkowe).

1949

r

Choroby nerwowo-mięśniowego układu

1.Uszkodzenie komorki roqu przed niego 1.1.Stwardnieniezanikowe boczne łac.sclerosis lateralis amyotrophica ang. amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Ryshistoryczny (Charcot 1869 - klasyczny opisstwardnienia bocznego i Joffroy) zanikowego

DEFINICJA Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to postępuj4ce, wybiórcze uszkodzenie obwodowego (dolnego) i ośrodko. wego (górnego) neuronu ruchowego.

EPIDEMIOLOGIA Częstośćwystępowania 2_41700000' Zachorowania najczęściejw 6. i 7. dekadzie zycia, częśclejchorujq męż. czyźni. ETIOLOGIA Nie została dokładnie poznana. W 5_I0vo przypadków choroba występujerodzinnie i jest uwarunkowana gene. tycznie. U 25vo tych chorych wykrywa się mutacje genu SoDl kodującego cytozolową dysmutazę nadtlenkową CulZn-zależną.opisano 100 mutacji tego genu; typ mutacji może mieć wpływ na wiek zachorowania, przebieg choroby, przewazające objawy neurologiczne i czas ptzezycia. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe Film IX.H.1-1 9. W postaci klasycznej proces chorobowy obejmuje równocześnieośrodkowyi obwodowy neuron ruchowy. Występuje osłabienierąk, uczucie ,,chodzenia robaków pod skórą'', niedowładkończyn dolnych. W badaniu neurologicznym stwierdza się zanik mięśni kończyn z towatzyszącym drżeniem pęczkowym, ob. jawy patologiczne (objaw Babińskiego), osłabieniekończyn, objawy opuszkowe (dyzartria' zaburzenia poły. kania, zanik mięŚni języka z towarzysz4cym drżeniem pęczkowym, zniesienie odruchów gardłowo-podniebiennych, zniesienie ]ub osłabienie odruchu żuchwowego) i rzekomoopuszkowe (dyzartia' zaburzenia połykania' przymusowy śmiechlub płacz, objawy prymitywne, wygórowanie odruchu żuchwowego)'Choroba może się zaczqć niesymetrycznie, niekiedy pierwszymi objawami są kurcze mięśnii męczliwoŚć.Charakterystyczny jest brak zabutzeń czucia, chociaż u kilkunastu procent chorych 19 5 0

stwierdza się niewielkie objawy czuciowe w postaci pa. restezji iub dolegliwościbólowych. Stopniowo zajęte zostają wszystkie mięśnie poprzecznie prążkowane, najczęściejz oszczędzeniem mięśni gałkoruchowych. Skutkiem osłabieniaprzepony i mięśnimiędzyżebrowychjest niewydolnoŚć oddechowa.Niekiedy stwierdza się otępienie (zwykle czołowo.skroniowe), rzadko - objawy parkinsonizmu. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych EMG _ zmiany neurogenne z drzeniem pęczkowym' takze w mięśniachniezajętych klinicznie. Elekrofizjologicznie pewne rozpoznanie ALS wymaga stwierdzenia zmian na trzech poziomach (np. rdzeń przedtużony oraz odcinek szyjny i lędźwiowyrdzenia kręgowego lub wszystkie trzy poziomy rdzenia kręgowego). PRZEBIEG

NATURALNY

Typowo od rozpoznania ALS do zgonu upływa 1,5-3 lat; możliwyjest przebieg piorunujący, atakze ptzeż,ycie>I0 Iat. ROZPOZNANIE

Kryteria Rozpoznanie ustala się na podstawie kryteriów World Federation of Neurology, określanychnajczęściejjako kryteria Airlie House (od miejsca, w którym zostały opracowane w czasie konferencji ekspertów w Warren. ton w Wirginii w USA w 1998 r.) Iub EI Escorial Revisited (ponieważstanowią zmodyfikowaną wersję pierwot. nych kryteriów opracowanychw El Escorial). Kluczowe znaczenie ma wykazanie objawów uszkodze. nia górnego i dolnego neuronu ruchowego w 4 obszarach anatomicznych i topograficznych: pień mózgu (głowa) oraz rdzeń kręgowy szyjny (kończyna górna), piersiowy (tułów)i lędźwiowo-krzyzowy(kończyna dolna). Rozpoznanie ALS wymaga potwierdzenia: 1) uszkodzenia dolnegoneuronu ruchowego- w badaniu klinicznym, EMG lub histologicznym 2) uszkodzenia górnego neuronu ruchowego- w badaniu klinicznym 3) postępowania zaburzert ruchowych w danym obsza. rze lub pojawienia się ich w innych obszarach _ na podstawie wywiadu lub badania klinicznego oraz wykluczenia: 1) innych chorób, które mogą tłumaczyć objawy uszko. dzenia górnego lub dolnego neulonu ruchowego _ za pomocą EMG lub badania histologicznego 2) innych chorób, które mogą tłlmaczyć obserwowane zabutzenia kliniczne i zmiany w EMG _ Za pomocą badań neuroobrazowych (TK, MR) Rozpoznanie ustalane na podstawie danych klinicznych, bez potwierdzenia histologicznego,klasyfikuje się w zależności od stopnia wiarygodności: 1) klinicznie pewne _ objawy uszkodzenia górnego i dolnego neuronu ruchowego pochodzą z co najmniej 3 różnych obszarów

wybrane ukfadu nerwo*.go choroby E 2) klinicznie prawdopodobne - objawy uszkodzenia górnego i dolnego neuronu ruchowego pochodzą z co najmniej 2ńżnych obszarów, a przynajmniej niektóre objawy uszkodzenia górnego neuronu ruchowego pochodzą z obszarów potożonychwyżej niż te, z których pochodzą objawy uszkodzenia dolnego neuronu ruchowego 3) klinicznie prawdopodobne poparte badaniami laboratoryjnymi - objawy uszkodzenia górnego i dolnego neuronu ruchowego lub tylko górnego neuronu ruchowego pochodzą z 1 obszaru, a w EMG wykryto objawy uszkodzenia dolnego neuronu ruchowego w co najmniej 2 obszatach i za pomocą neuroobrazowania, EMG lub innych stosownych badań laboratoryjnych wykluczono inne możliwe ptzyczyny 4) klinicznie możliwe - objawy uszkodzenia górnego i dolnego neuronu ruchowego pochodzą tylko z 1 obszaTu, a za pomocą neuroobrazowania, EMG lub innych stosownych badań laboratoryjnych wykluczono inne możliwe pTzyczyny albo objawy uszkodzenia górnego neuronu ruchowego pochodz4 z co najmniej 2 obszatów, a za pomocą neuroobrazowania, EMG lub innych stosownych badań laboratoryjnych wykluczono inne możliwe przy czyny albo objawy uszkodzenia dolnego neuronu ruchowego pochodzą z obszarów położonych wyżej niż te, z których pochodzą objawy uszkodzenia górnego neuronu ruchowego, a w EMG nie stwierdza się uszkodzenia dolnego neuronu ruchowego w innych obszarach i za pomocą neuroobrazowania, EMG lub innych stosownych badań laboratoryjnych wykluczono inne możIiwe ptzyczyny. Rozpoznanie różnicowe 1) objawoweALS, występujące głównie w przebiegu chorób nowotworowych (chłoniak) 2) uszkodzenie na poziomie opuszki: guz m6zgu, iamistośćopuszki, uszkodzenia naczyniowe 3) uszkodzenie na poziomie rdzenia szyjnego:guz rdzenia kręgowego, mielopatia szyjna 4) stwardnienie rozsiane 5) wieloogniskowa neuropatia ruchowa

LECZENIE Nie ma leku zapewniającego wyleczenie. Stosuje się riluzol (antagonista kwasu glutaminowego), przedłużający źLycieo 3-6 miesięcy, w dawce 100 mg/d, pod kontrolą czynności wątroby. W celu poprawy jakości życia cho. rych konieczne jest: I) zwa|czanie ślinotoku 2) zmniejszenie spastycznościi męczliwości 3) łagodzenie niestabilności emocjonalnej i depresji. Postępowanie w razie wystąpienia zaburzeń połykania i niewydolnościoddechowej- p. niżej. Najtrudniejszyrn wyzwaniem jest powiadomienie chorego o rozpoznaniu i konsekwencjach choroby nieuchronnie prowadzącej do śmierci.Wymaga to pewno-

ścirozpoznania, okreśIeniamożIiwegoczasu ptzeżycia (niektóre postaci cechująsię wyraźnie dłuższymprzezyciem) oraz ustalenia postępowania, kiedy dojdzie do zaburzeń potykania, a zwłaszczaoddychania.

P0WIKŁANIA 1. Niedożywienie Występuje u -707o chorych; ma bardzo niekorzystny wpływ na przebieg choroby, przyśpieszaj4cosłabienie i zanik mięśni.U chorych wykazujących zaburzenia połykania nalezy tozważ'yćmożliwie wcześnieprzezskórną gastrostomię endoskopową. Według za|eceń American Academy of Neurology zabieg nalezy wykonać, kiedy pojemnośćżyciowapłuc (FVC) wynosi >507owartości naIeżnej,a masa ciała zmniejszył'asię o mniej niżLl\vo, 2. Niewydolnośó oddechowa U większości chorych przyczynąjest osłabienie mięśni oddechowych. Dochodzi do przewlekłego zespołu hiperkapni z hipoksemią, ośrodekoddechowyjest pobudzany głównie przez małeciśnienieparcjalne tlenu. W tej sytuacji zastosowanie samej tlenoterapii może spowodować gwałtowne zatt zy manie czynnościoddechowej.Skuteczne ]eczenie przewlekłej niewydolności oddechowej za. pewnia tylko sztuczna wentylacja za pomocąrespiratora' Decyzję o zastosowaniu sztucznej wentylacji należy omówić bardzo szczegółowoz chorym i jego opiekunami już na początku choroby' Chory powinien mieć możliwoŚć wcześniejszegopodjęcia decyzji, czy w tazie wystąpienia niewydolnościoddechowejżyczy sobie stosowania sztucznej wentylacji. Stosując sztuczną wentylację, można w skrajnych przypadkach przedłuzyć życie nawet o kilkanaścielat, chory będziejednak pozostawatcałkowicie porażony, nie mogąc komunikować swoich dolegliwości ani życzeń' ROKOWANIE Choroba zawsze prowadzi do śmierci. Mediana czasu przeiLycia wynosi -3 lata.

1.2. Rdzeniowy zanik mięśni Rdzeniowy zanik mięśni(ang, spinal musculą,ratrophy; SMA) to dziedziczony autosomalnie recesywnie (mutacje genu SMNI) zanik neuronów ruchowych rogów przednich rdzenia kręgowego' Postaci: typ I (choroba Werdniga i Hoffmanna) - początek kliniczny w pierwszych 6 miesiącach iLycia, dziecko nigdy nie siedzi samodzielnie , ptzeżycie na ogół <2 |at typ II (pośredni;choroba Dubowitza) - pierwsze objawy w wieku 6-12 miesięcy,posadzonedziecko możesiedzieć samodzielnie, nigdy nie chodzi, 25|at dożywa-707o chorych typ III (choroba Kugelberga i Welander) - pierwsze objawy po L2. mźl.,dziecko chodzi samodzielnie, a|e tozwój ruchowy jest opóźniony, niektótzy chorzy s4 w stanie

1951

E|

Choroby nerwowo-mięśniowego układu chodzić samodzielnie do 3._4. dekady życia, długość życiapodobnajak w ogóInejpopulacji typ IV - ujawnia się w wieku dorosłym, przebieg kliniczny podobny do typu III. Łagodniejszy przebieg kliniczny (typ III iIY) za|eży od obecności1 lub 2 dodatkowych kopii genu SMN2, maj4cego niemal identyczną sekwencję nukleotydową z genem SMN1. W Polsce występuje z częstością1/10000 urodzeń. objawy: symetryczne ostabienie i zanik mięśnitułowia i kończyn, głównie mięśniksobnych kończyn dolnych, ze zniesieniem odruchów głębokich,znaczna wiotkośćmięśni,drżeniepalców. Nie stwierdza się zaburzeń czucia, W EMG zmiany neurogenne' a w biopsji mięśnia cechy odnerwienia. Rozpoznanie ostateczneustala się na podstawie wyników badań genetycznych. Leczenie obejmujejedynie rehabilitację,która ma na celu zapobieganieprzykurczom, powstawaniu (nasilaniu się) skrzywień kręgosłupa i wydtużenie okresu samodzielnego poruszania się.Ze względu na pogorszeniewydolności oddechowej (osłabieniemięśni oddechowych, skrzywienie kręgosłupa)konieczne jest stosowanie ćwiczeń oddechowych.

2. Uszkodzenie nerwu (neuropatie) obwodowego 2.1.Ostra zapalna poli radiku loneuropatia demie|inizacyjna(zespółGuilIaina i Barrógo) łac' syndroma Guillain-Barrć ang. acute inflammatory demyelinatingpolyneuropathy, G uill ain -B arró syn drom e (GBS) DEFINICJA Zespół Guillaina i Barrógo (GBS) jest nabyt4 chorobą nerwów obwodowycho nieustalonejjednoznacznie przy. czy nie, powstając4 z udzidlem mechanizmów autoimmunologicznych. EPIDEMIOLOGIA Zachorowalność roczna wynosi 1,5_2,0/100000. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Czynnikiem wyzwalającym proces autoimmuno|ogiczny skierowany głównie przeciw osłoncemielinowej nerwów obwodowych może być zakazenie wirusowe (wirusy Epsteina i Barr, cytomegalii, ospy wietrznej i półpaśca) lub bakteryjne (Carnpylobacterjejuni, Mycoplasma

pneułnoniae).Występują nacieki z limfocytów T oraz odcinkowa demielinizacja. W surowicy wykrywa się często przeciwciata przeciwko gangliozydowi GM1 w osłonce mielinowej nerwów obwodowych. Występowanie tych przeciwciat wiąże sie z poptzedzającym zakaż'eniemC. jejuni. U podłożaGBS leżyw tym przypadku podobieństwo antygenowe gangliozydu GM1 i lipopolisacharydów osłonki C. jejuni. opisano także przypadki GBS po szczepieniach, po zabiegach chirurgicznych, w przebiegu ziarnicy złośIiwej'chtoniaków nieziarniczych, innych chorób nowotworowych, tocznia rumieniowatego układowego. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe około 2/echorych podaje przebycie 1_6 tygodni przed wystąpieniem objawów neurologicznych choroby zakaźnej, najczęściejzakaż,eniaukładu oddechowego,rzadziej przewodu pokarmowego. Pierwszymi objawami są parestezje stóp' bóle korzeniowe,niedowładywiotkie o charakterze wstępującym (odstóp, poprzez mięśnietułowiado kończyn górnych i twarzy). odruchy głębokie są osłabione lub zniesione od początku choroby.Często pojawiająsię silne bóle korzenio. we w kończynach dolnych i parestezjeoraz czucioweobjawy ubytkowe, zabltzenia czucia głębokiegoi wibracji. Przeważająjednak objawy ruchowe. U -50vo chorych występuje obustronny, obwodowy niedowtad mięśni twatzy, ruadziej niedowtady nerwów gałkoruchowych.W przypadkach o ciężkim przebiegu występują zabutzenia gryzienia i połykania oraz mowy' w najcięższych- zaburzenia oddechowe,łvymagające sztllcznej wentylacji. Stosunkowo często występują objawy uszkodzenia układu wegetatywnegoprzejawiające się zaburzeniami czynnościukładu ktążenia. Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne Płyn mózgowo-rdzeniowy- zwiększenie stężeniabiałka do 2,0 gll przy prawidłowejliczbie komórek w 1 pl (tzw. tozszczepienie białkowo-komórkowe; występuje dopiero po kilku lub kilkunastu dniach od pierwszych objawów neurologicznych). 2. EMG Znaczne zwolnienie szybkościprzewodzenia w nerwach obwodowych (głównie we włóknach ruchowych, ale często również czuciowych),wydłużenielatencji końcowej, wieloogniskowy blok przewodzenia. PRZEBIEG

NATURALNY

objawy narastają szybko w ciągu kilku dni lub tygodni, następnie utrzymują się na stałym poziomie, aż do okresu zdrowienia, trwającego niekiedy wiele miesięcy. U llvc chorych przebieg jest dwufazowy, cechujący się początkowo częściowąpoprawą' a następnie pogorszeniem. Nawrót choroby obserwuje się u -2vo chorych. Warianty choroby: 1) zespół Millera Fishera - oftalmoplegia, ataksja kończyn i chodu, brak odruchów ścięgnistych, niekiedy osłabieniemięśnikończyn i tułowia oraz parestezje

1952

.-

nerwo*.go Wybrane choroby ukfadu El 2) postać czysto ruchowa 3) postać gardłowo-ramieniowa - dominują objawy z kończyn górnych 4) postać pierwotnie aksonalna - uszkodzenie aksonów jest silniej wyrażoneniż demielinizacja' ROZPOZNANIE

Kryteria 1) postępujący niedowład więcej niżjednej kończyny 2) osłabienie lub zniesienie odruchów głębokich 3) narastanie objawów od kilku dni do 4 (postać ostra) lub 6 tygodni (postać podostra) 4) nieprawidłowościw ENG (typowo stwierdza się zmia. ny świadcząceo demielinizacji, uszkodzenie aksonów - w wariancie aksonalnym) 5) tozszczepienie białkowo.komórkowe w płynie mózgowo-rdzeniowym objawy kliniczne wyprzedzają wystąpienie zmian w EMG niekiedy o kilka, a nawet kilkanaście dni.

MONITOROWANIE Kliniczna

ocena neurologiczna

i EMG.

P0WIKŁANlA 1) niewydolnośćoddechowa wymagająca sztucznej wentylacji (u 25Vo chorych) 2) porażenie mięśni opuszkowych grozące zachłyśnię. ciem - wskazana intubacja 3) zaburzenia rytmu serca (u -60vo) - wymagają monitorowania EKG 4) zakrzepica żylna u chorych unieruchomionych - konieczna profilaktyka (tab. I.R. 3-11) ROKOWANIE Niekiedy choroba przechodzi w fazę przewlekłą,u -20vo chorych pozostajetrwałe kalectwo, 5_I57oumiera z powodu zachłystowegozapalenia płuc, zatorowościpłucnej ]ub zaburzeń wegetatywnych układu krąźLenia.

Rozpoznanie różnicowe 1) przewlekła zapa|na poliradikuloneuropatia demieli. nizacyjna 2) polineuropatia w przebiegu porfirii 3) toksyczne uszkodzenie nerwów obwodowych (alkohol, metale ciężkie, trucizny organiczne) 4 ) neuropatia w przebiegu tocznia rumieniowatego ukła. dowego 5) poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego 6) ucisk na rdzeń kręgowy 7) neuroborelioza 8) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu 9) porażenie okresowe (hiper- lub hipokaliemiczne) 10) zatrucie jadem kiełbasianym (botulizm) 11) miastenia 12) niedrożnośćtętnĘ podstawnej (w różnicowaniu po. staci Millera Fishera) 13) poliomyelj,ls (w różnicowaniu postaci czysto ruchowej) TECZENIE Wymiana osocza (plazmafereza) jest wskazana u chorych,któtzy: J.) nie są w stanie chodzić samodzielnie, a od wystąpienia objawów upłynęłomniej niż 4 tygodnie 2) chodzą samodzielnie, a od wystąpienia objawów upłynęłomniej niz 2 tygodnie, Wykonuje się najczęściej5-krotną wymianę jednej objętościosocza (50 ml/kg mc.) w ciągu l_2 tygodni. Dożylnie preparaty immunoglobulin (IVIG; 0,4 glkgld ptzez 5 kolejnych dni) są zalecane u chorych, którzy nie są w stanie chodzić samodzielnie i zglaszają się w ciągu 2 (maksymalnie 4) tygodni od zachorowania. Skuteczność p|azmaferczy i IVIG jest podobna. Nie zaleca się leczenia skojarzonego (tzn. wymiany osocza' a następnie podania IVIG) ani stosowania glikokortykosteroidów (GKS).

2.2. Przewlekla zapalna pol i rad i ku loneu ropatia demielinizacyina Przewlekła zapa|napoliradikuloneuropatia demielinizaryjna (ang. chronic inflammatory dem.yelinating polyradiculoneuropathy) to przewlekły lub nawrotowy proces autoimmunologiczny powodujący demielinizację pni nerwów, korzeni i splotów nerwowych. Występuje rzadko, zwykle w 4. dekadzie zycia, Wystąpienie objawów może być poprzedzone zakazeniem lub szczepieniem. Bywa pierwszym objawem zakazenia HIV (u chorych z grupy dużegotyzyka należy wykonać odpowiednie testy serologiczne). U -\}vo chorych występuj4 choroby uktadowe, najczęściejnowotwory ztośliwe,choroby tkanki łącznej, zapalenie wątroby, nadczynnośćtar czy cy, cu.ktzy ca. objawy rozwijają się w dłuższym okresie - od kilku (>8) tygodni do wielu miesięcy. Występują niedowtady kończyn, parestezje, odruchy głębokie są zniesione, rzadko pojawiają się objawy ze strony nerwów czaszkowych, objawy wegetatywne i (wyjątkowo) zaburzenia oddechowe. w EMG stwierdza się zwolnienie szybkości przewodzenia, blok przewodzenia, wydłużenielatencji, brak fali F. W badaniu płynu mózgowo-tdzeniowego u 95vo chotych zwiększonejest stężeniebiałka. Choroba możemieć przebieg postępujący,zwalniający z zaosttzeniami lub nawrotowy. Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego, badania płynu mózgowo-rdzeniowegoi ENG. Leczenie tozpoczyna się od GKS (prednizon 1-1,5 mg/kg). W zaostrzeniach wykonuje się wymianę osocza lub podaje IVIG, a w przypadkach o niepomyślnymprzebiegu - azatioprynę lub cyklofosfamid. Rokowanie jest dobre; u 40vo chorych objawy całkowicie ustępują, u 50vopozostająniewielkie ubytki.

1953

Choroby uk|adu nerwowo-mięśniowego

2.3. Neuropatie paranowotworowe Neuropatie paranowotworowe to uszkodzenie układu nerwowego w przebiegu nowotworów złośliwychniezwiązane z bezpośrednim naciekaniem przez komórki nowotworoweani uciskiem ptzez gvz. Najczęściej występują w przebiegu: 1) szpiczaka plazmocytowego - może wyst4pić przewlekta czuciowo-ruchowa polineuropatia (wchodz4ca w skład zespołu POEMS _ rozdz' VI.H.4.1), rozwija się niesymettycznie, początkowo mog4 dominować objawy czuciowe,objawy ruchowe prowadz4 do znacznego kalectwa 2) chłoniaka złośliwego - pojawiają się objawy podobne do GBS lub przewlekłej zapalnej poliradikuloneuropatii demielini zacyjnej 3) raka drobnokomórkowego płuca - objawy mogą wyptzedzać rozpoznanie nowotworu nawet o kilka Iat. Pojawiają się niesymetryczne parestezje i ból kończyn' dominuj ą zaburzenia czucia wibracji i ułożenia, później ddtączająsię niedowłady i zaniki mięśni.

2.4. Dztedziczne neu ropatie ruchowo-czuciowe Dziedziczne neuropatie ruchowo-czuciowe (choroba Charcota' Mariego i Tootha_ CMT) stanowiąnajczęstszą postać neuropatii dziedzicznych (częstość30/100000). Mogą być spowodowane mutacjami ńż,nych genów i wy. kazuj ą różne sposoby dziedziczenia. Naj częstsza jest du. plikacja genu PMP22, której nosicielami j est -20vo chorych zgłaszających się z powodu przewlekłej neuropatii obwodowej' obraz kliniczny większościpostaci jest podobny, a różnicowanie wymaga badań genetycznych' Choroba ujawnia się w dzieciństwie lub młodym wieku dorosłym i postępuje na ogół powoli. Charakterystycz. nymi objawami są deformacje stóp (stopa wydtązona), zaniki mięśnipodudzi (nogi ,,bocianie''),opadanie stopy i osłabienie odruchów skokowych; kończyny górne zwykle są zajęte w mniejszym stopniu' Większośćchorych zachowuje zdolnośćsamodzielnegochodzenia, chociaż niektóre postaci wiążą się z dużym ograniczeniem sprawności ruchowej, a nawet skróconym przezyciem. Najczęstszepostaci- tab. IX.H.2-1r]o,film Ix.H.2.1 ?.

3. Choroby złącza

nerwowo.mlęsnlowe9o

3.1.Miastenia łac,myasthenia grauis pseudoparalityca ang. rnyastheniagrauis Ryshistoryczny (Willis) 1672- opischoroby

DEFINICJA Miastenia jest nabytą chorob4 autoimmunologiczną,cechującą się występowaniem autoptzeciwciał skierowanych przeciwko antygenom w obrębie zł4czy nerwowo-mieśniowvch.

EPIDEMIOLOGIA Częstość występowaniawynosi 50_125fm|n, roczna zapadalność_2_4/mln' Najczęściej ujawnia się między 20. a 30' rż., kobiety chorują 2_3 razy częściejniż męzczyźni. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

W miastenii dochodzi do degradacji receptora acetylocholiny (AchR), w czym pośredniczy wi4zanie 2 sąsiednich cząsteczek receptora ptzez przeciwciała dimero. we. Przeciwciała anty.AchR można wykryć w surowicy. U -7\vo chorych stwierdza się przetrwałą grasicę lub jej przerost, u -I\Vo - grasiczaka. W rdzeniu grasicy wykryto AchR na komórkach podobnych do komórek mięśniowych,a w ośrodkach toztodczych stwierdza się pobudzone limfocyty B. Miastenia często współistnieje z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak choroba Gravesa i Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, zapa|enie wielomięśniowe'

OBRAZ KLINICZNY Objawypodmiotowei przedmiotowe Pierwsze objawy najczęściejdotyczą mięśni gałek ocznych _ występuje podwójne widzenie' opadanie powiek, zabutzenia ruchów gałek ocznych,Zajęcie mięśniopuszkowych powoduje cichą mowę z ptzydźwiękiem nosowym, pojawiaj4 się trudnościw gryzieniu i połykaniu. Chory ma smutny wyraz twarzy. występuje charakterystyczny uśmiech Giocondy, opadanie głowy i żuchwy. Występujątrudnościw unoszeniu kończyn górnych, chodzeniu po schodach,podnoszeniu się z pozycji |ezącejbez pomocy rąk' wstawaniu z pozycji kucznej. Bardzo charakterystyczne jest pogarszanie się objawów pod wpły-

1954

-

wybrane choroby uktadu nerwo*.go E wem wysiłku fizycznego i nasilanie się w ciągu dnia (wyraźniejszesą wieczorem niż rano; film IX'H.3.19). Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania elektrofizj ologiczne 1) elektrostymulacyjna próba nużliwości - przeprowadza się stymulację nerwu za pomocą bodźcówponad. maksymalnych o różnej częstotliwościi rejestruje się odpowiedźruchową z mięśnia,oceniając amplitudę i pola kolejnych odpowiedzi. Porównuj4c 4' Iub 5. odpowiedźw stosunku do 1. można odnotowaćtzw. dekrement miasteniczny (w prawidłowym mięśniu spadek nie ptzekracza 8-l0Vo). 2) elektromiografia pojedynczego włókna mięśniowego (SFEMG) - w miastenii drugi potencjat ukazuje się w różnych odległościachw stosunku do pierwszego stabilnego potencjału oraz występuje zmiennośćpozycji -jitter 2. Badania laboratoryjne 1) przeciwciała anty-AchR w surowicy - wykrywa się je u -7 5vochorych, znacznie częściejw przypadku uogóInionych objawów (80_I00%o)niż ograniczonych tylko do mięśnigałkoruchowYch (507,)Iub w okresie remisji (257o); w niektórych stanach (grasiczak bez miastenii, zespół miasteniczny Lamberta i Eatona, rak drobnokomórkowy płuca, stosowanie penicylaminy, |_Svo osób po 70. rźL.) wynik możebyćfałszywiedodatni 2) przeciwciata przeciwko mięśniowej kinazie tytozy (anty-MusK) w surowicy - wykrywa się je u -50vo chorych, u których nie stwierdzono przeciwciat anty-AchR 3. Badania obrazowe TK klatki piersiowej możeujawnić guz śródpiersiaprzed. grasiczak) lub przetrwał4grasicę' W wątniego (najczęściej pliwych przypadkach na\eżywykonać badanie MR. PRZEBIEG

NATURALNY

Choroba możeprzebiegaćz samoistnymi rzutami i remisjami; może wystąpić przełom miasteniczny, a w czasie leczenia inhibitorami cholinesterazy (chE) - przełom cholinergiczny. Ze względu na umiejscowienie niedowładu mięśni i nasilenie objawów tozróznia się 4 stadia choroby: I - miastenia oczna IIA _ łagodna postać uogólniona, dobrze poddająca się leczeniu IIB - umiarkowana postaćuogólniona cechującasię niezadowalającąodpowiedziąna leki III - ostro przebiegająca postać miastenii z zabltzeniami oddechowymi i słabąodpowiedziąna ]eki IY _ późna, cięzka postać miastenii - objawy takie jak w stadium III, ale przejścieod stadium I lub II do stadium IV trwa 2Iata.

ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie: 1) wywiadu 2) stwierdzenia apokamnozy, czyli nasilania się niedowładu w miarę wysiłku mięśnia

3) dodatniego wyniku próby farmakologicznej z inhibitorem ChE _ po wstrzyknięciu i.u. I0 mg chlorku edrofonium następuje krótkotrwałe zmniejszenie lub ustąpienie objawów miastenii 4) wyniku badań elektrofizjolo gicznych 5) wykrycia autoprzeciwciał. Rozpoznanie różnicowe go 1) inne zabut zenia przewodz enia nerwowo-mięśniowe a) zespół miasteniczny Lamberta i Eatona b) zatrucie jadem kiełbasianym (botulizm) 2) inne choroby układu nerwowego a) stwardnienie rozsiane b) guz pnia mózgu c) uszkodzenia nerwów gałkoruchowych d) miopatia oczno-gardzielowa Konieczne s4 badania w kierunku choroby tarczycy i chorób autoimmunologicznych, które często współistnieją z miasteni4.

TECZENIE 1. Postępowanie ogólne 1) leczenie współistniejącychchorób autoimmuno|ogicznych i zakazeń (mog4 przyśpieszaćtozwój objawów miastenii) 2) unikanie nadmiernego wysitku fizycznego, częsty odpoczynek 3) ostrożnośćw zalecaniu szczepien 4) przeciwwskazanejest przyjmowanie leków: a) blokujących przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe' np. atrakurium, miwakurium, pankuronium, wekuronium b) antybiotyków - aminoglikozydów, cyprofloksacyny, ampicyliny, erytromycyny, klindamycyny, tetracyklin i in. c) stabilizujących błonę komórkową - prokainamid, lidokaina, B-blokery,fenytoina, chinidyna, blokery kanału wapniowego d) magnezu l.u. e) penicylaminy f) leków psychotropowych g) radiologicznych środków cieniujących zawierających jod 2. Leczenie swoiste Jeżeli ogniskowe lub uogólnione objawy s4 niewielkie, stosuje się inhibitory ChE (neostygmina,pirydostygmi. na, ambenonium, distygmina), które zwalniają rozkład acetylocholiny, zwiększająctym samym jej stężeniew obtębie złącza nerwowo-mięśniowegoi dostępnośćdla re. ceptora. Najskuteczniejszym i najbezpieczniejszym Iekiem jest pirydostygmina. Leczenie zaczyna się od dawki 60 mg podawanej3-4 x dz, Ze względu na zmienne nasilenie objawów dawkowanie należy dokładnie ustalić z chorym. Najczęściejpoprawa jest przejściowa,chociaż niekiedy występujq wieloletnie remisje. Jeż,eli Ieczenie inhibitorem ChE nie przynosi popra. wy, należy tozwazyć leczenie immunosupresyjne' Najczęściejstosuje się prednizon i azatioprynę, a w razie ich

1955

r

Choroby uktadu nerwowo-mięśniowego nieskuteczności- cyklofosfamid, cyklosporynę A, metotreksat i mykofenolan mofetylu. W przypadku rozpoznania lub podejrzeniu grasiczaka należy wykonać tymektomię. Przeważ'apogląd,żeIeczenie operaryjniejest wskazane w przypadku uogólnionej miastenii, zwłaszcza u młodych kobiet (20-40 lat) z krótkim wywiadem chorobowym. Poprawa występuje u 45_80% operowanych, a ttwała remisja u 20_30vo. Smiertelnośćokołooperacyjnawynosi <2vo,a powikłania pooperacyjnewystępuj4 u -L\vo.

s Y T U A c J Es z c z E G Ó t - r u r Przełommiasteniczny Szybkie i ciężkie zaosttzenie objawów miastenii z obja. wami niewydolnościoddechowej.Najczęściejwystępuje w pierwszych 2latach choroby u -20vo chorych z .tlogólnionq miastenią. W tej grupie r/s chorych jest zagtozonych wystąpieniemjeszcze przynajmniej 1 takiego epizodu w ciągu życia. osłabienie mięśnioddechowychprowadzi do zaburzeń wentylacji typu restrykcyjnego; stwierdza się hipoksemię i hiperkapnię. Postępowanie: 1) ustalenie i eliminacja czynników wywołującychprzełom _ u 1is chorych ptzyczynąjest zakazenie układu oddechowego, stosowanie przeciwwskazanych leków, zbyt szybko wprowadzane lub odstawiane leczenie GKS, ciąża, zabutzenia elektrolitowe 2) Ieczenie miastenii - wymiana osocza (3-6 zabiegów wykonywanych co drugi dzień) Iub IVIG 0'4 g/kg przez 5 kolejnychdni), metyloprenizolon500-1000 mg/ dptzez 3 dni, a następnie prednizon 1 mg/kg; odstawia się inhibitory ChE 3) objawoweleczenie niewydolnoŚci oddechowej_w razie konieczności.

Miasteniau dzieci U t2% noworodków urodzonych przez matki chore na miastenię występująprzejścioweobjawy miastenii w postaci cichego płaczu oraz trudności w ssaniu i oddycha. niu. objawy te mogą się utrzymywać do 4 miesięcy. ROKOWANIE IJ -I1vo chorych występuje samoistna remisja. Najlepiej rokują przypadki miastenii ocznej. Ptzyczyny zgonów to niewydolność oddechowa w przebiegu przełomu miastenicznego lub cholinergicznego oraz powikłania leczenia GKS lub immunosupresyjnego.

3.2. Zespól miasteniczny Lamberta i Eatona Zespółmiasteniczny Lamberta i Eatona to choroba autoimmunologiczna wywołanaprzez autoprzeciwciałaskierowane przeciwko kanałom wapniowym w błonie presynaptycznej złącza netwowo-mięśniowego.W 607o ptzypadków występuje w przebiegu nowotworu złośliwego (w zls ptzypadków rozpoznaje się raka drobnokomórkowego płuca' biaŁaczkę, chłoniaka, grasiczaka). objawia się osłabieniem mięśni ksobnych, bólem mięśni, męczliwością,zniesieniem odruchów kolanowych i skokowych, wyraźnymi zabur zeniami wegetatywnymi (hipotonia ortostatyczna, suchośćw ustach). Inhibitory ChE nie przy. nosz4 poprawy. Postępowanie polega przede wszystkim na wykryciu i leczeniu nowotworu. W ciężkich przypadkach stosuje się wyminę osoczai IVIG. Skuteczne może być takit'e leczenie immunosupresyjne, niektórzy obawiają się jednak, ze możeosłabićmechanizmy immunoIogicznehamujące wztost guza,

PrzełomchoIinergiczny Występuje u chorych z nasilonymi objawami miastenii, któtzy zwiększaj4dawkę inhibitora ChE. objawia się zaburzeniami oddychania, drżeniem mięśni,bólem brzucha i biegunką, charakterystycznejest zwolnienie czyn. nościserca i bardzo wąskie źrenice,Postępowanie jak w przetomie miastenicznym. Cizia

W 30vo przypadków następuje zmniejszenie objawów miastenii, u 30vo kobiet ciąża nie ma wpływu na pTze. bieg choroby, u 40vo dochodzi do pogorszenia, głównie w I trymestrze.U 30vakobiet w okresie połogumożewystąpić nagłe pogorszenie z zaburzeniami oddychania. Stosowanie inhibitorów ChE jest bezpieczne,GKS stosuje się w najmniejszej dawce zapewniającej skuteczne opanowanie objawów choroby, nie stosuje się leków immunosupresyjnych. W razie przetomu miastenicznego można wykonać wymianę osoczalub podaćIVIG. Zaleca się nie. planowanie ciąży w pierwszych latach po rozpoznaniu choroby, kiedy ryzyko wystąpienia przełomu miastenicz. nego jest największe.

3.3. Botulizm Botulizm to zatrucie jadem kiełbasianym, wytwarzalayln pTzez laseczki Clostridium botulinum, hamującym uwalnianie acetylocholiny. Występują zaburzenta ze strony narządu wzroku: podwójne widzenie, opadnięcie powiek, zez zbieżny,porażenie akomodacji, tozszerzenie źrenici brak ich reakcji na światło. Chory skarży się na suchośćw ustach' ma trudnościw połykaniu, mowa jest cicha i ochrypła, dochodzi do zahamowanie perystaltyki jelit i niewydolnościoddechowej.Leczenie polega na podaniu antytoksyny przeciwko laseczkom Clostridium botulinwn.

19 5 6

*--

Wybrane choroby układu nerwowego

(miopatie) 4. Choroby mięśni Miopatie stanowią batdzo duż4 grupę chorób o różnorodnych przyczynach i patomechanizmach, których wspólną cechą jest zajęcie mięśniszkieletowych, powodujące zwykle ich niedowład i osłabienie lub zniesienie odruchów ścięgnistych.osłabienie mięśni w przebiegu większości miopatii jest symetryczne i najsilniej wyrażone w mięśniach dosiebnych. Różnym postaciom miopatii mogą towatzyszyć dodatkowe objawy, dotyczące mięśniszkieletowych (ból samoistny lub przy ucisku, sztywność,kurcze, przykutcze, przerost prawdziwy Mókien mięśniowych] i rzekomy ltkanki łącznej],miotonia lniemożność szybkiejak również mięśniasercowego go rozluźnieniamięśni]), (kardiomiopatia) i mięśnigładkich (np. zaparcia, biegunka, zaburzenia połykania).Współistnieć mogą także objawy uszkodzenia innych tkanek i narządów poza układem mięśniowym,stanowiące: 1) dodatkowe manifestacje narządowe pierwotnego pro. cesu patologicznegouszkadzającegomięśnie,np.: a) miopatie uwarunkowane genetycznie - zmiany zwyrodnieniowe mózgu w miopatiach mi. tochondrialnych _ zaćma, zaburzenia czynnościukładu ptze:wodzącego serca i zabutzenia endokrynne (opornośćna insulinę, hiperinsulinemia, cukrzyca, niedoczynność jajników lub jąder) w dystrofii miotonicznej - wady rozwojowe mózgu i narządu wzroku w niektórych dystrofiach wrodzonych b) miopatie nabyte - pozamięśnioweobjawy miopatii autoimmuno|ogicznych (tozdz.VII.D.8). - reakcje polekowe i zatrucia - objawy chorób zakaźnych i pasożytniczych 2) objawy choroby podstawowej, której powikłaniem jest miopatia, np.: a) choroba nowotworowa b) choroba gruczołów dokrewnych c) zaburzenia elektrolitowe i metaboliczne (hipokaliemia, kwasica ketonowa i in.) 3) powikłania miopatii, np. a) mioglobinuria i niewydolność nerek w przypadkach rozpadu lub martwicy mięśni b) niewydolnośćoddechowa wskutek zaniku mięśni oddechowych w przebiegu dystrofii mięśniowych. Diagnostyka miopatii obejmuje szczegółowy wywiad (w tym rodzinny) i przeprowadzenie dokładnegobadania klinicznego, ze zwróceniem szczegóInej uwagi na nasilenie i rozmieszczenie niedowtadu w różnych grupach mięśni. W rozpoznaniu miopatii pomocne moż,ebyćoznaczenie biochemicznych wskaźników uszkodzenia mięśni (CK, AST, LDH i inne substancje uwalniane z uszkodzonych wtókien mięśniowych)oraz badanie elektromiograftczne (rozdz. VII.C.s.l). Na podstawie uzyskanych danych klinicznych i laboratoryjnych należy ustalić wskazania do dalszych, bardziej szczegółowych badań, obejmujących ocenę histolog1cznąlub ultrastrukturalną wycinka mięśnia, molekularne badania genetyczne, oznaczenie swoistych autoprzeciwciał,testy toksykologiczne i inne.

Najważniejsze grupy miopatii wyróżnione na podstawie etiologii i symptomatologii wraz z przyktadami jednostek chorobowych: 1. Kanałopatie i zabarzenia transportu jonów obejmują defekty kanałów jonowych lub innych białek uczestniczących w transporcie jonów w komórkach mięśniowych. W większości są uwarunkowane genetycznie, ale mogą być również nabyte (związane np. z autoprzeciwciałami przeciwko kanałom jonowym)' Cechuj4się zazwyczaj okresowym lub napadowym występowaniem zaburzeń, niekiedy pod wpływem okreśIonychczynników (np. oziębienie, dotyk, skurcz mięśnia).Między poszczególnymi epizodami chory może nie wykazywać izadnych objawów klinicznych. Pojęcie kanatopatii odnosi się także do innych chorób związanych z nieprawidłową czynnością kanatów jonowych, m.in. padaczekizaburzeń rytmu serca. 1) uwarunkowane genetycznie a) porażenie okresowe hiperkaliemiczne _ mutacje genu SCN4A kodującego podjednostkę a za|eznego od napięcia kanału sodowego typu IV b) porażenie okresowe hipokaliemiczne _ mutacje genu CACNA/S kodującego podjednostkę o 15 za. Ieżnego od napięcia kanału wapniowego typu L oraz mutacje genu SCN4A (inne niż powoduj4ce porażenie hiperkaliemiczne) c) miotonia wrodzona _ mutacje genu CLCN1 kodującego kanał chlorkowy CIC-1 d) dystrofia miotoniczna (film IX.H.4-1{P - mutacje genów DMPK (typ 1) lub ZNF9 (typ 2); zmutowane cząsteczki mRNA tych genów wchodzą w nieprawidłową interakcję z cząsteczkami mRNA genu CLCNI, zabutzając w efekcie czynność kanału chlorkowego CIC-I. Nieprawidtowe interakcje dotyczątakźLecząsteczek mRNA innych genów, co ttumaczy występowanie licznych objawów ze strony innych narządów. Typ 1ujawnia się zwykle w 20._ 40. roku zycia w postaci miotonii czynnej oraz stopniowopostępującegoosłabieniai zaniku mięśni tw atzy, mięśniamostkowo-sutkowo-obojczykowego i mięśni odsiebnych kończyn. Typ 2 cechuje się przeważającym niedowładem mięśni dosiebnych, najczęściejoszczędzeniem mięśni tw atzy, słabszą reakcją miotoniczną i częstym przerostem łydek. e) hipertermia ztośliwa(znaczny wzrost temperatury mięśniw czasie podawania wziewnych leków znieczulających) - mutacje genu.BYRI kodującegokanał wapniowy siateczki sarkoplazmatycznej (uwolnienie jonów wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej pod wptywem środków znieczu|ających prowadzi do nadmiernego zuzycia ATP i wyzwolenia energii cieplnej, która możedoprowadzić do rozpadu mięśni Irozdz.V.C.1 i rozdz. XIII.C.3.2 i XIII.C.4]) 2) nabyte a) zespół miasteniczny Lamberta i Eatona (Ix.H.3'2) 2. Dystrofie mięśniowe (miopatie dystroficzne) Cechują się zwyrodnieniem i zanikiem mięśniw następstwie uwarunkowanych genetycznie defektów tóinych sktadników komórek mięśniowych.W obrazie wycinka mięśniacharakterystyczne jest współwystępowanie cech

1957

r

nerwowo.mięśniowego Choroby uktadu zwyrodnienia i regeneracji, z ptzewazającym z upływem czasu zanikiem mięśni.Wyróżnia się rzadsze postaci wrodzone o pocz4tku w okresie noworodkowym i niepostępującym lub powoli postępującym przebiegu otaz częstsze postaci o późniejszympoczątku klinicznym, ale postępuj4cymprzebiegu. Niektóre postaci wrodzone wi4żą się z poważnymi wadami rozwojowymi mózgu i narządu wzroku. Z postaci o późriejszym początku klinicz. nym najczęstsze są dystrofinopatie spowodowane mutacjami genu DMD kodującego dystrofinę, stanowiące zatazem najczęstszq postać miopatii uwarunkowanych genetycznie. 1) wrodzone a) wrodzona dystrofia mięśniowazwi4zana z niedoborem merozyny - mutacje genu LAMA2 kodującego podjednostkę alfa 2 lamininy (merozyna jest mięśniow4izoformą lamininy) b) wrodzona dystrofia mięśniowaFukuyamy _ mutacje genu FCMD kodującego fukutynę 2) dystrofie mięśnioweo późniejszympoczątku klinicznym a) dystrofinopatie (dystrofie mięśnioweDuchenne'a i Beckera) b) dystrofie obręczowo-kończynowe (ang. lirnb -girdle muscular dystrophies;LGMD) - spowodowanemutacjami wielu różnych genów, m.in. kodujących składniki sarkoglikanu. Pierwsze objawy obejmują osłabienie i zanik mięŚni obręczy biodrowej lub barkowej' obserwuje się pogłębienie lordozy Iędźwioweji odstawanie łopatek' U częścichorych występuje kardiomiopatia, zwykle rozstrzeniowa. c) dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (ang. fascioscapulohumeral muscular dystrophy; FSHD) - spowodowana delecją w obrębie rejonu D4Z4 w miejscu genowym 4q35. objawia się osłabieniem i zanikiem mięśnitwarzy (trudnościz domknięciem powiek, gwizdaniem), stabilizatorów łopatki (odstającełopatki, trudnoŚci w unoszeniu ramion) izginaczy grzbietowych stopy' później także mięśni ramienia i obręczy biodrowej. Dystrofie mięśnioweDuchenne'a i Beckera, spowodowane są mutacjami genu DMD, znajdującego się w chromosomie X i kodującego dystrofinę (białko niezbędne do prawidłowejczynnościstruktur błonowychwtókna mięśniowego)' Mutacje powodujące dystrofię Duchenne'a wi4żą się z całkowitym brakiem dystrofiny i w efekcie cięzszym przebiegiem klinicznym. W dystrofii Beckera komórki mięśniowewytwarzają dystrofinę' ale jest ona nieprawidłowa. Częstośćdystrofii Duchenne'a wynosi -116000' a dystrofii Beckera -1118 000 zywych urodzeń noworodków ptci męskiej. Dystrofia Duchenne'a objawia się opóźnionym rozwojem ruchowym we wczesnym dzieciństwie (chodzenie po 18.mż.),pierwszeobjawynajczęściej w 2._5.rż. (trudności w bieganiu, szybkim chodzeniu i wchodzeniu po schodach, skłonnośćdo upadków, objaw Gowersa), symetryczne zajęcie mięśni _ początkowo obręczy biodrowej, następnie barkowej, przerost prawdziwy lub rzekomy mięśniłydek, odruchy skokowe i kolanowe osłabione(stosunkowo długo są zachowane).W badaniach pomocniczych stwierdza się zwiększoną (>10x)aktywnośćCK w surowicy, zmiany ty-

powo mięŚniowe w EMG, a w badaniu histologicznym wy_ cechy postępującegozwyrodnienia: cinka mięśniowego ubytki wtókien mięśniowychz towatzyszącym odczynem regeneraryjnym i rozplemem tkanki ł4cznej oraz brak dystrofiny w badaniu immunofluorescencyjnym. U wszystkich chorych z czasemrozwija się kardiomiopatia. Nie ma skutecznego leczenia ptzyczynowego. GKS mogą poprawić siłęmięśnii funkcjonowanie chorego oraz opóźnićpo. stęp choroby. obecnie zaleca się podawanie chłopcompo 5' rż' prednizonu 0,75 mslkgld. Rehabilitacjajest bardzo ważna w zapobieganiu rozwojowi przykurczy i zniekształ'ceniu kręgosłupaoraz zachowaniujak najdłużejzdolności chodzenia. Chorzy tracą zdolnośćsamodzielnego chodzenia przed 12' rż.Niewielu dożywa20 Iat'Ptzyczyną Zgonu jest najczęściejniewydolnośćoddechowalub kardiomiopatia. Kobiety _ nosicielki mutacji - obarczone sq zwiększonym ryzykiem rozwoju kardiomiopatii rozstrzeniowej. U niektórych mogą występowaćból, niewielkie lub umiar. kowane ostabieniei kurcze mięśni. Dystrofia Beckera ujawnia się później(5._l5.tż.)iptzebiega znacznie łagodniej; chotzy pozostają dośćdługo sprawni i mog4 mieć potomstwo. Badania laboratoryjne podobnejak w dystrofii Duchenne'a. Delecję jednego lub ki]ku eksonów genu DMD stwierdza się u -65vo chorych na dystrofię Duchenne'a i -857o chorych na dystrofię Beckera. U pozostałychchorych wy. stępują inne typy mutacji genu DMD, które mogą nie być wykrywalne w rutynowych badaniach genetycznych. 3. Rozpad mięśni (rabdomiolizza) Polega na uszkodzeniu błonykomórkowej włókien mięśniowych i uwolnieniu ich zawartoścido krwiobiegu. Najczęstsze przyczyny - rozdz. V.C.1. Stanowi potencjalnie stan zagtozenia zy cia,powodująchipowolemię(przesunięciepłynu z osocza do uszkodzonych mięśni),hiperkaliemię (uwolnienie jonów potasu z komórek mięśniowych)j związane z nią zaburzenia rytmu serca ' ciężk4 kwasicę metaboliczną (uwolnienie wewnątrzkomórkowych fosforanów i siarczanów), upośIedzenieczynnościnerek (najprawdopodobniej wskutek hipowolemii oraz toksycznego działania produktów rozkładu mioglobiny lub innych substancji nefrotoksycznych uwolnionych z mięśni)i zespół uogóInionegowy. krzepiania wewnątrznaczyniowego' Rabdomioliza jest przyczyną 8_I5vo przypadków ostrej niewydolnościnerek. ogólna umieralnoŚć wynosi -5o/oi zależy także w dużym stopniu od pierwotnej ptzyczyny rozpadu mięśni. Klasyczna triada objawów - bóI mięśni, niedowład i ciemno zabarwiony mocz - występujeu mniej niż poło. wy chorych' Początek często jest sk4poobjawowyi pod. stępny.W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zwiększone stężeniewskaźników uszkodzenia mięśni,hiperka. liemię (u l0_40vo chorych) i wskaźniki niewydolności nerek (u 30-40Vo chorych). Dodatni (u -507o chorych) krwi w moczu przy braku erytest paskowy na obecność trocytów w badaniu ogólnym moczu wskazuje na mioglobinurię. Leczenie obejmuje podtrzymywanie czynności życiowych,wyrównywan ie zaburzeń metabolicznych, hemodializę i leczenie pierwotnej ptzyczyny zaburzen. 4. Miopatie zapalne (rozdz. ViI.D.8) 1) zapaleniewielomięśniowe 2) zap alenie skórno -mięśniowe

19 5 8

-

nerwowego Wybrane choroby układu 3) wtrętowe zapalenie mięśni 4) zapalenie mięśnitowarzyszące chorobie nowotworowej 5. Zakażenia mięśni 1) bakteryjne 2) wirusowe 3) grzybicze 4) pasożytnicze (włośnica, wągrzyca, toksoplazmoza i in.) 6. Miopatie wrodzone obejmują dużąi niejednorodnągrupę rzadkich chorób mięś. ni ujawniających się najczęściejpo urodzeniu (ale także w późniejszyrn wieku, nawet u dorosłych) pod postacią uogólnionejhipotonii mięśniowej. Wiele postaci ma niepostępujący lub powoli postępujący i stosunkowo łagodny przebieg.Często współistniejąwtórne deformacjeukładukostno. -stawowego.Pruyczyn4 miopatii wrodzonych s4 mutacje genów kodujących różne składniki włókien mięśniowych. Skutkiem niedoboru lub nieprawidłowej czynności tych składników są charakterystyczne dla poszczególnychposta. ci zmiany histopatologicznei ultrastrukturalne (np. wystę. powanie różnych wtrętów wewnątrzkomórkowych). Nie obserwuje się natomiast procesów zwyrodnienia lub zaniku i regeneracji włókien mięśniowych typowych dla dystrofii mięśniowych(takżewrodzonych dystrofii mięśniowych). 1) miopatia nitkowata (ang. nernaline rod myopathy) mutacje genów koduj4cych aktynę i inne składniki nitek cienkich wtókien mięśniowych 2) miopatia typu central core _ w większościprzypadków mutacje genu RYR1 kodującegokanał wapniowy siateczki sarkoplazmatycznej, który petni również funkcję strukturalną, Łącz4csiateczkę sarkoplazmatyczną z tubulami poprzecznymi. Mutacje tego genu zaburuającefunkcję kanatu wapniowegosą także odpowiedzialne za podatnośćna hipertermię złośliwąftozdz. XIII.C.3.2). 7. Miopatie mitochondrialne Naieżą do tzw. chorób mitochondrialnych spowodowa. nych mutacjami mitochondrialnego DNA i cechujących się zaburzeniem czynnościmitochondriów. objawy tych chorób dotyczqgłównie tkanek bogatych w mitochondria i prowadzącychintensywne przemiany metaboliczne'takich jak mięśniei mózg' obraz kliniczny bywa jednak bardzo zmienny, co zalezy m.in. od tóznego rozrnieszcze. nia tkankowego nieprawidtowych mitochondriów u po. szczegóInych chorych. Charakterystyczne jest dziedzi. czenie mitochondrialne (chorowaćmogq kobiety i męilczyźni, ale defekt genetyczny przekazujątylko kobiety). 1) zespół MELAS (ang. rnitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-lihe episodes; encefalomiopatia mitochondrialna z kwasicą mlecza. nową i epizodami przypominaj4cymi udar mózgu) 2) zespół MERRF (ang, myoclonic epilepsy with raggedred fibers; zespółpadaczki mioklonicznej i postrzępionych włókien mięśniowych lobraz ultrastrukturalny włókien mięśniowych zawierających nieprawidłowe mitochondrial) 3) postępująca oftalmoplegia zewnętrzna - opadanie powiek, porażenie zewnętrznych mięśni gałki ocznej i różnie nasilony niedowładmięśniksobnych kończyn. Jedna z postaci uwarunkowana jest mutacjami jądrowego DNA i dziedziczy się autosomalniedominująco.

4) zespół Kearnsa i Sayre'a - cechuje się triadą objawów _ początek ptzed20. rokiem życia, zwytodnienie barwnika siatkówki i postępująca oftalmoplegia zewnętrzna; często występują dodatkowe objawy (ataksja móżdżkowa,bloki przewodzenia sercowego). 8. Miopatie metaboliczne 1) zaburzenia przemiany lipidów a) niedobór karnityny - możliwejest leczenie za po. moc4 suplementacji karnityny - pierwotny (uogólniony - przebiegający dodatkowo z encefalopatią i kardiomiopati4, spowodowany mutacjami genu S LC22A5 kodującego transporter karnityny - lub ograniczonyjedynie do mięśnil - wtórny (w przebiegu różnych chorób uwarunkowa. nych genetycznie [np. zabrtzeit beta-oksydacji kwasów tłuszczowychlub kwasic organicznych] albo nabyty [np. związany ze stosowaniem kwasu walproinowegoJ) b) zaburzenia beta-oksydacji długołańcuchowychkwasów tłuszczowych (np. niedobór palmitylotransferazy karnĘny IA lub II, spowodowany mutacjami genów CPTlA|ub CPT2) 2) glikogenozy 3) choroby lizosomalne a) wrodzony niedobór kwaśnejcr-1,4-glukozydazy_ ze względu na spichrzanie glikogenu choroba ta za|i. czana jest do glikogenoz (typ 2)' ale równocześnie do chorób lizosomalnych, ponieważ defekt dotyczy enzymu lizosomalnego 9. Miopatie endokrynne 1) niedoczynnośćlub nadczynnośćtarczycy 2) choroby przytarczyc 3) choroby przysadki 4) miopatia steroidowa- spowodowananadmiarem kortykosteroidów endogennych (zespół Cushinga) Iub egzogennych (jatrogenna), zwłaszcza zawierających fluor (deksametazon, triamcynolon)

I959

nerwowego Wybrane choroby uktadu

kowo-mozgowe Urazyczasz Cz e r n i cki Z bigniew

patofizjologii 1.Podstawy urazumozgu

twór siatkowaty pnia mózgu ze wzgórzem i korą mózgo. wą. Podstawowe znaczerrie ma przemijające wytączenie czynnościwstępującego układu pobudzającego.

Skutki urazu głowy za|eżąw dużym stopniu od cech budowy czaszki' Najważniejsze dla podtrzymania czynnościżyciowych częścimózgu, takie jak pień mózgu, są oto. czonei ochraniane ptzez zbite struktury kostne o dużej wytrzymałośei'Funkcję ochronną pełnią tówniez przestrzenie powietrzne w zatokach przynosowych oraz pozostałe częściszkieletu twatzy. Złamania kości twarzy i czoł'asą częstymi utazami czaszki, które jednak pochłaniają znaczną częśćenergii ltTazv, zapobiegając poważniejszemu uszkodzeniu mózgu. Tę częśćczaszki możnaprzyrównać do strefy kontrolowanego zgniotu w samochodzie. być nieruchoma lub poruGłowa w chwili :otaz.urrroże szać się w linii prostej albo po okręgu. Uraz możespowodować przyśpieszenie lub opóźnienie ruchu głowy (tzw urazy akceleracyjno-deceleracyjne). ZespóŁ zwiększonego ciśnienia śródczaszkowegoprzyczyny, objawy kliniczne i skutki - rozdz.IX.A.3, leczenie - rozdz. IX.C.

KLrNrczNY r PRzEBtEG EosRAz NATURALNY Po wstrząśnieniu mózgu występuje niepamięć wsteczna, obejmująca różnie długi okres poptzedzający ltaz, od kilku minut do nawet kilku dni. Występują nudności,niekiedy wymioty, ból głowy i zaburzenia równowagi. W badaniu neurologicznym ani w badaniach pomocniczych nie stwierdza się nieprawidłowości. U większości chorych zaburzenia ustępują w ciągu kilku dni. Sporadycznie ból i zawroty głowy utrzymują ptzez kilka tygodni lub miesięcy' Badanie neuropsychologiczne ujawnia w tych przypadkach zaburzeniapa' mięci i uwagi oraz ogólne zabutzenia czynnościpoznawczych. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie stwierdzenia utraty przytomnościpo urazie. Rozpoznanie różnicowe

mózgu 2.Wstrzqśnienie łac. cornrnotio cerebri ang. brain concussion

Należy tozważyć utratę przytomności poptzedzającą uraz głowy (np. upadek spowodowany omd]eniem lub napadem padaczkowym). LECZENIE Stosuje się jedynie leczenie objawowe.

DEFINICJA Wstrząśnienie mózgu jest łagodnym i częstym następstwem urazu mózgu, objawiającym się pourazową utratąprzytomności, trwającązwykle krócej niż ]. h. Utrata przytomności nie może się utrzymywać dłużejniż 6 h. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

UwaiLa się, że przyczyną utraty przytomnościjest poura. zowe zaburzenie czynności dróg nerwowych łączących

196'l

lr

Urazy czaszkowo-mózgowe

Ryc. lX.l.3-1.Złamanie ukazujezłamania sklepistości czaszkiu 24-|etniej kobiety.A- obrazTKw okniekostnymw płaszczyźnie strzałkowej gruba)przemieszczony pod sk|epieniem czaszki(strzałki cienkie)oraz odłamekkostny(strzałka czaszkiw okolicyczolowej.B _ rekonstruk. górnej przebiegIiniiz|amańi ułatwiajqca złamańw stosunkudo zatokistrzałkowej cja przestrzenna uwidaczniajqca |okaIizację

kości 3.Ztamanie sklepienia czaszKl Ir

łac.fractura caluariae cranii ang, fracture of the cranial uault Złamania kościsklepienia czaszki dzieli się na: 1) zamknięte - nienaruszona ciągłość skóry nad zł.amaniem 2) otwarte - rana skóry drążącado złamania otaz 1) linljne 2) wieloodłamowe. Wgtobieniem nazywa się przemieszczenie brzegów złamanych kościw gJąb czaszki. Stan chorego za|eży od stopnia uszkodzenia mózgu. Jeśli nie doszłodo uszkodzenia mózgu, to zwykle stwierdza się objawy wstrz4śnieniamózgu. Powikłaniem otwartego ztamania może być obfite krwawienie ze ztanionej, bogato ukrwionej skóry gtowy' Rana możebyć zanieczyszczona, Jeż,eliciągłość skóryjest zachowana, krew ze śródkościamoże się gromadzić pod kośćmisklepienia i nad oponą twardą, twotząc krwiak nadtwardówkowy. Wgło. bione odłamki kościmogą rozerwać oponętwardą i uszkodzić,mózg, W diagnostyce najczęściejwykorzystuje się TK. Radiogramy (RTG) przeglądowe czaszki w projekcji przednio-tylnej i bocznej wykonuje się jako pierwsze jedynie wówczas, gdy TK jest niedostępna. W diagnostyce złamań kości czaszki TK należy wykonać za pomocą techniki okna kostnego (ryc. IX.I.3-lA). Wskazania do TK: 1) wynik <15 pkt w skali przytomnościGlasgow (tab.

rx.A.2-7)

2) utrata przytomności po urazie 3) niepamięć wsteczna. Bardzo pomocna w ocenie złamaniajest TK z opcją w inlalizacji trójwymiarowej (ryc. Ix. I.3 -1B). Jeżeli jest ona niedostępna,ustalenie rozmieszczenia linii złamait mogą ułatwić zdjęcia przeglądowe czaszki. Szczeliny złamania można pomylió ze szwami kostnymi lub rowkami naczyniowymi. Utrudnione możLebyć takż,e rozpoznanie zł'amań przebiegających równolegle do płaszczyzn cięć w tomografii. Scisłej obserwacji wymagają chotzy, u których stwierdzono krzyżowanie się linii zŁaman i rowków naczyniowych lub zatok ży|nych, ze względu na zwiększone tyzyko rozwoju krwiaków nadtwardówkowych. Zamknięte ztamanie bez powikłań nie wymaga leczenia, W razie złamania otwartego ranę skóry należy oczyścić,opracować chirurgicznie i zszyć. Zavtsze naIeży skontrolować dno rany i w taziekonieczności zaopatrzyć tanę mózgu i zszyć opony. Chory powinien otrzymać antybiotyk.

podstawy 4. Zlamanie czaszki łac.fractura bąseos crantt ang. basilar shull fracture Podstawa czaszki ma zł'ozonąstrukturę: kościotacza. jące najważniejsze częścimózgu, takie jak rdzeń przedtużony (obramowanie otworu wielkiego) i pień mózgu (stok) są zbudowane z odpornej na utaz tkanki kostnej zbitej, natomiast blaszkę sitową, stropy oczodołów i tylną ścianęzatoki czołowej tworzy bardzo delikatna tkanka kostna mało odpornar'autaz.

196f

,-

Wybrane układu nerwowego choroby Charakterystyczną cechą budowy podstawy czaszki jest ścisłepołączenie wyściełającejją opony twardej z kośćmi,co powoduje, że zŁamania kości podstawy wiążą się z rozdarciem opony. W kilku miejscach kości podstawy czaszki gtaniczą z pr,zesttzeniami powietrznymi - zatokami przynosowymi, komórkami powietrznymi wyrostka sutkowatego i przestrzeniami ucha wewnętrznego. Następstwem z|amań w tych okolicach może być nieprawidłowe połączenie między przestrzenią wewnąttzczaszkową a środowiskiem zewnętrznyrr', przejawiające się odmą wewnąttzczaszkową spowodowaną dostawaniem się powietrza do wnętrza czaszki lub ptynotokiem (wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego [PMR]). obrażenia w okolicy podstawy czaszki mogą pTowadzić ponadto do uszkodzenia nerwów czaszkowych, duzy ch naczyit tętniczych (np. tętnicy szyjnej wewnętrznej) i żylnych (np. zatoki esowatej) oraz struktur czynnych hormonalnie (takich jak przysadka i podvtzgórze). Najważniejszymi zespołami objawów ztamania kości podstawy czaszkisąl. 1. odma wewnątrzc zaszkowa (pneumocephalia) Powietrze przedostaje się do jamy czaszki pTzez szczeIinę złamania w podstawie czaszki w przypadku równoczesnego rozerwania opony twardej i błony śluzowej wyściełającejptzestrzeit powietrzną. Chory często ma wrażenie chlupania lub przelewania w głowie. o rozpoznaniu decyduje stwierdzenie powietrza w jamie czaszki w badaniu obrazowym. Badaniem z wyboru jest TK (ryc. IX.I.4-1),jakkolwiek obecność powietrza mogą wykazać RTG przeglądowy głowy i MR. Powietrze może się znajdować na sklepistości,w rowkach międzyzwojowych lub w komorach mózgu. Leczenie polega na niezwŁocznym operacyjnym zamknięciu przetoki. Niekiedy odma ma charakter wentylowy: w czasie wdechu powietrze jest zasysane' ale nie może opuścićczaszki w fazie wydechu. Powietrze uwięzione w coTaz większej ilościwewnątrz czaszki uciska struktury mózgtl'. Chorzy z odmą wentylową wymagają trepanacji i usunięcia powietrza. 2. Płynotok pourazowy (liquorrhea posttraurnatica) Ze wzg|ędu na miejsce pojawienia się wycieku PMR wyróiLnia się płynotok: 1) nosowy - w przypadku złamania tylnej ścianyzatoki czołowej,blaszki sitowia lub ścianyzatoki klinowej. Uszkodzenia prowadzące zwykle do płynotoku nosowego mogą niekiedy powodować ściekanie płynu po tylnej ścianiegardła. 2) gardłowy - wyciek PMR do gardła przez trąbkę słuchową wskutek złamania przebiegającego ptzez piramidę kościskroniowej, które prowadzi do powsta. nia połączenia jamy czaszki z uchem środkowym, lub otwierającego komórki wyrostka sutkowatego. Warunkiem wystąpienia płynotoku gardłowego jest zachowanie nieuszkodzonej błony bębenkowej. 3) uszny _ w przypadku uszkodzenia błony bębenkowej 4) ptzez ranę. objawy klinicżne zalezą od nasilenia wycieku. Znacznemu ubytkowi PMR towatzysząobjawy hipotonii śródczaszkowej: ból głowy nasilający się po uniesieniu gtowy, z towatzyszącymi niekiedy nudnościami i wymiotami. Masywny wyciek nie budzi wątpliwości co do charak.

męzczyRyc. |x.l.4.1.obrazTK odmymózgoweju 79-|etniego podstawy sitowia, 2 dobypo znyze z|amaniem czaszkiw obrębie powyżej poziomplynumózgowo.rdzeniowego, urazie_ widoczny gęstości niż któregoznajduje o znacznie mniejszej się powietrze płyni struktury Wnętrzaczaszki. teru płynu. Może wystąpić bezpośredniopo urazie lub po kilku dniach, kiedy skrzepy krwi zamykające ptzetokę ulegną tozpuszczeniu i zmniejszy się obrzęk mózgu, ogtaniczający drożnośćprzetoki. W przypadku niewielkiego wycieku objawy są słabo wyrażone. Jeżeli chory nie zauwazy wycieku, pierwszym istotnym objawem możeby ć zapa|enie mózgl i opon mózgowo-rdzeniowych. W wątpliwych przypadkach oznacza się w wyciekajqcym płynie stężenie glukozy. Glukoza znajduje się w PMR, natomiast nie ma jej w wydzielinie śluzowejz nosa. Stężenie glukozy >30 mgidl przemawia za rozpoznaniem płynotoku. Jeżeli płyn zawieta domieszkę krwi, różnicowanie na podstawie stężenia glukozy nie jest wiarygodne. W tej sytuacji należy wykonać test na obecność B2-transferyny, która znajduje się tylko w PMR i ciele szklistym oka. obraz TK wykonany metodą okna kostnego uwidacznia złamaniekościpodstawy czaszki i płyn w zatokach przynosowych (ryc. IX.I.4-2{:O). Chorzy z ttrazarr'i czaszkowymi bez płynotoku bezpośredniopo urazie wymagają szczególnej obserwacji, ponieważ płynotok może się pojawić dopiero po pewnym czasie. Zwiększone ryzyko wystąpienia płynotoku istnieje w przypadku krwiaków okularowych, jednostronnego lub obustronnego braku węchu otaz złamania dna przedniego dołu czaszki w obrazie TK. Przewaza pogląd, ze chorego z tozpoznanym wcześniepłynotokiem nalezy obserwować przez 7_l0 dni i leczyć zachowa.wczo w oczekiwaniu na samoistne zamknięcie przetoki. Chory powinien pozostawaćw łóżku w pozycji półIeżącej.Na. Leżypt zeciw działać wzrostom ciśnienia śródczaszkowego towarzyszących np. kaszlowi, kichaniu lub intensywnemu parciu na stolec w przypadku zapatcia. W niektórych ośrodkach stosuje się acetazolamid w celu ograniczenia wytwarzania PMR. Wskazany jest takze drenaz

1963

lr

Urazy czaszkowo-mózgowe IędźwiowyPMR przez -5 dni' z upustem -150 ml/d. Leczenie operacyjne stosuje się w przypadkach utrzymywania się płynotoku pomimo leczenia zachowawczego Iub dużegouszkodzenia struktur kostnych dna przedniego dotu czaszki, szczególnie gdy odłamki kostne wnikają w mózg lub stwierdza się przepuklinę mózgową. 3. Uszkodzenie nerwów czaszkowych Wskutek urazu uszkodzeniu ulegają najczęściejnerw wzrokowy, inne nerwy zaopatrujące gałkę oczną otaz nerw twarzowy. Pourazowe zabrltzenia wzroku dotyczą ostrości wzroku lub ruchomościgałki ocznej. Upośledzenieostrości wzroku po urazie moze być spowodowane uszkodzeniem nerwu wzrokowego (ucisk, obrzęk), ptzemieszczeniem gałki ocznej (wyttzeszcz i na. ciągnięcie nerwu wzrokowego) lub zmianami w gałce ocznej (zaburzenie czynnościmięśni tęczówki wskutek niedowładu nerwu okoruchowego, mechaniczne uszko. dzenie gałki ocznej). Przyczynami zaburzeń ruchomościgałki mog4 być krwiak w oczodolei przemieszczenie gałki lub niedowład nerwów czaszkowych unerwiających zewnttzne mięśniegałki ocznej. Rozpoznanie potwier. dza się badaniami obrazowymi (TK). Wskazaniem do zabiegu operacyjnegojestpogarszanie się ostrościwzroku. Leczenie operacyjne polega na usunięciu krwiaka we. wnątrzoczodołowegolub odbarczeniu nerwu wzrokowego. Przed zabiegiem i w okresie pooperacyjnym stosuje się zwykle deksametazon lub metyloprednizolon, przeciwdziatające obrzękowi nerwu wzrokowego. Skutecznośćleczenia operacyjnegow odniesieniu do czynności narządu wzroku za|ezy od tego, jak szybko odbarczono nerw wzrokowy. operację należy wykonać w trybie pil. nym (nie późniejniż w ciągu 2_3}'), kiedy ostrośćwzroku się pogarsza, a\ewidzeniejest jeszcze zachowane. Pourazowy niedowład nerwu twarzowego jest najczęściejwynikiem poprzecznego złamania piramidy kości skroniowej. W zalezności od miejsca złamania uszkodzenie może dotyczyć,tylko częściruchowej nerwu lub obejmowaćtakzestrunę bębenkową.Ptzyczyną uszkodzenia jest odłamek kości,obrzęk pnia nerwu wskutek ucisku lub zranienia albo narastający w pobliżu nerwu krwiak. W badaniu przedmiotowym stwierdza się porażenie mięśnimimicznych połowy twatzy z niedomykalnościąpowiek. TK wykonane w oknie kostnym potwierdza złamanie piramidy kości skroniowej. Porażenie nerwu twarzowego wymaga potwierdzenia w badaniu elektromiograficznym wkrótce po urazie. Uszkodzenie nelwu w kanale w kościskalistej poniżejdojścia struny bębenkowej powoduje jedynie niedowład rucho. wy. w dalszej częściuszkodzeniu ulegają także włókna odpowiedzia|ne za wydzielanie ś|tnyprzez ŚIiniankę podjęzykowąi podżuchwową,a w okolicy zwoju kolanka również włókna ptzewodzące wrażenia smakowe z przednich 2ls języka. W pierwszej kolejnoŚci należy zabezpieczyć rogówkę przed wysychaniem, stosując wilgotną komorę osłaniającą oko, krople do oka ze środkiemprzeciwzapalnym oraz krople spełniające rolę sztucznych łez, Wskazaniem do pilnego leczenia operacyjnego w celu odbarczenia nerwu s4 nasilające się objawy niedowtadu u chore-

go z potwierdzonym w TK złamaniem piramidy kości skroniowej' Wymagane jest także zastosowanie deksametazonu lub metyloprednizolonu. Zaniedbywanie osłony gałki ocznej (nawet w czasie jednej nocy) możespowodować wysychanie spojówek i rogówki' owrzodzenie Io. gówki, a w skrajnych przypadkach utratę wzroku. Nawet u chorych z całkowitym porażeniem neTwu twarzowego można osi4gnąć zadowa|ający efekt leczniczy (w odniesieniu do ochrony gałki ocznej) i kosmetyczny, korzystaj4c niekiedy Z pomocy chirurgii plastycznej. 4. P r zetoka szyjno -jamista Jest to nieprawidłowepołączeniemiędzy tętnic4 szyjną wewnętrzną lub jej gałęziąi zatoką jamistą. Typy przetok: 1) połqczenie między głównym pniem tętnicy szyjnej we. wnętrznej i jednym zkanał'ów żylnych zatoki jamistej, z batdzo szybkim przepływem krwi 2) poŁączenie między gaŁęziątętnicy szyjnej wewnętrz. nej (pień oponowo-przysadkowy, pień dolno-boczny, tętnice McConnora) i jednym z kanałów zyInych zatoki jamistej, z wolnym przepływemkrwi. Ptzyczyną mogą być tany dtązące iutazy czaszkowo-mózgowe ze złamaniami prowadzącymi do zranienia tętnic lub naciągnięcia i przerwania ścianynaczynia. objawy przetoki pojawiają się bezpośredniopo urazie lub (częściej) w ciągu kilku dni lub tygodni po urazie. Wzrost ciśnienia w zyłach ocznych prowadzi do zastoju zylnego i poszerzenia iLyLoczodołu,spojówki i gałki ocznej (tzw. wyttzeszcz tętniący). Chorzy skarzą się na szum zgod. ny z rytmem pracy Serca; mozna go usłyszeć za pomocą stetoskopu umieszczonego nad gałką oczną lub w okoli. cy skroniowej. Rozpoznanie wymaga potwierdzenia za pomocą obustronnej angiografii tętnic szyjnych. Lecze. niem z wyboru są techniki wewnątrznaczyniowe'

5. Krwiak nadtwardówkowy łac. haem at om a ep id,ur al e ang. extr adural haem at om a

DEFINICJA Krwiak nadtwardówkowy to nagromadzenie krwi mię. dzy kościąi oponą twardą. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Krew gromadzi się w przestrzeni, której objętość w prawidłowych warunkach wynosi zero' opona ptzylega szczelnie i ściśIe do kości;z wiekiem pottzeba coraz większej siły,aby oponę oddzielić od koŚci (z tego powodu krwiaki nadtwardówkowe występują ruadziej u osób w starszym wieku)' ŹródŁem krwawienia sq najczęściej tętnice oponowe' zwykle tętnica oponowa środkowalub jej gałęzie. Tętnica biegnie po powierzchni opony twardej unieruchomiona w rowku kostnym. Szczelina złamania przekraczająca rowek kostny prowadzi do rozerwa-

1964

--

Wybrane choroby ukladunerwowego nia naczynia. Ponieważ rowki kostne są słabowykształcone u dzieci, również w tej grupie wiekowej krwiaki nadtwardówkowe występują rzadko. ir ódłem krwawienia mogą być także iryłyśródkościaw przypadku zł'amait kościpokrywy czaszki w okolicy ciemieniowej i potylicznej oraz uszkodzone zatoki żyIneopony twardej (strzałkowa górna i poprzeczna). Krwiak wyczerpuje wewnąttzczaszkową rezerwę ob. jętościową,powodując obniżenie mózgowego ciśnienia perfuzyjnego i przemieszczenie struktur mózgu; może doprowadzić do wgłobienia i śmierci.

KLrNrczNY I PRzEBTEG EosRAz NATURALNY Stan kliniczny chorego zaIeily od objętości krwiaka i tempa jego powiększania się. Charakterystyczne jest występowanie dwóch epizodów utraty przytomności, przedzielonych tzw. przerwą jasn ą (łac.interuallum lucidum)'kiedy choryjest przytomny. Uraz powodujący powstanie krwiaka nadtwardówkowego jest wystarczająco silny, aby wywołać wstrząśnienie mózgu i doprowadzić do utraty przytomności. Chory zwykle odzyskuje przy. tomnośćpo urazie, ale często traci ją ponownie po kilku godzinach, w miarę jak gromadząca się krew powoduje wzrost ciśnieniaśródczaszkowegoi ucisk mózgll. Niekiedy choryjest nieprzytomny od początku 1ltazL|,w innych przypadkach nie traci przytomności bezpośrednio po :urazie. objawami krwiaka nadtwardówkowego są również przeciwstronny niedowład połowiczy, poszerzenie źtenicy po stronie krwiaka i zwolnienia tętna. TK uwidacznia krwiaka o soczewkowatym kształ. cie i gęstościodpowiadającejkrwi (ryc. IX.I.5-1).Często udaje się uwidocznić szczelinę złamania. W przypadkach pozostawionych bez interwencji chirurgicznej dochodzi do wgłobienia, zatrzymania oddechu. zaburzeń krażenia i śmierci.

Ryc. lx.!.5-1.Krwiaknadtwardówkowynad prawqpółku|qmózgu u 3O-|etniegomęzczyzny6 h po uraziekomunikacyjnym. obraz TK ukazujekrwiaka o charakterystycznym soczewkowatymkształcie, prawejkomoryboczneji przemieszczenie strukturIinii uciśnięcie środkowej'

czego. oczekuje się wtedy na upłynnienie krwiaka, aby można go było łatwo opróżnić poprzez pojedynczy otwór trepanaryjny. SzczegóInej ostrożności wymagają krwiaki umiejscowione w tylnej jamie czaszki, ponieważ maksymalna tolerowana objętośćkrwiaka w tym rejonie wy. nosi jedynie -10 ml.

ROKOWANIE Wczesne opróżnienie krwiaka, przed wystąpieniem nadciśnienia śródczaszkowego,wiąże się z bardzo dobrymi wynikami leczenia. Późno wykonany zabieg, kiedy doszłojuźLdo wgłobienia, zazwyczaj nie pozwala już uratować chorego.

ROZPOZNANIE Każ,dy chory, który stracił przytomność po urazie lub wykazuje ogniskowe objawy neurologiczne, wymaga wykonania TK w celu wykluczenia krwiaka nadtwardówkowego. Zazwyczaj jest to badanie wystarczające do ustaIenia rozpoznania, zdaruają się jednak przypadki, kiedy krwiak nadtwardówkowy stwierdza się dopiero śródoperaryjnie. W sytuacji zagrożenia życiapodejtzenie krwia. ka należy niezwłocznie zweryfikować operaryjnie. LECZENIE Chory przyjęty do szpitala dopiero po drugiej utracie przytomności w gwattownie pogarszającym się stanie klinicznym wymaga natychmiastowej interwencji chi rurgicznej, nawet bez wykonania TK. Jeżeli uwidoczniony w TK krwiak nadtwardówkowy ma grubość<15 mm i nie powoduje przemieszczenia struktur linii środkowej o więcej niż 5 mm, a stan kliniczny chorego jest dobry, można się ograniczyć do obserwacji i leczenia zachowaw-

6. Krwiakpodtwardówkowy łac. haernatorna subd,urale ang. subdural haematorną

DEFINICJA Krwiak podtwardówkowy to nagromadzenie dzy oponą twardą i oponq pajęczą.

krwi

mię-

KLASYFIKACJA W zależnościod czasu pojawienia się objawów wyróżnia się krwiaki podtwardówkowe: 1) ostre - do 72 h po urazie 2) podostre - do 20 dni po urazie 3) przewlekłe- >3 tygodnie po urazie.

1965

I

uru'yczaszkowo-mózgowe

Ryc. lx.l'6.1. Swieżykrwiakpodtwardówkowy(strzałki) w obrazie TK, umiejscowiony nad prawqpótku|ąmózgu u 45-|etniegomężczyzny,3h po urazie;widoczneprzemieszczenie komór bocznych.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Żtódłerr- krwawienia są najczęściej uszkodzone żyły mostowe łączące powierzchnię kory z zatokami ży|nymi opony twardej (gtównie z zatoką strzałkową górną). Uszkodzeniu tych żyt sprzyjają urazy akceleracyjno-deceleracyjne' powodujące przemieszczanie się mózgu w stosunku do kościczaszki. Jeżeli skutkiem takich urazów są poważneobrażeniamózgu i krwiaki śródmózgo. we, stan chorego możebyć ciężki. Prz ewlekłe krwiaki podtwardówkowe występuj ą naj częścieju osób z cechami zaniku mózgu. Krew gromadzi się wewnątrzczaszkowokosztem przestlzeni zajmowanej przez PMR, dośćdługonie powodującucisku mózgu ani z abnt z eń' neurologicz nych. OBRAZ

KTINICZNY

obraz kliniczny istotnie się różni w poszczegóInychpostaciach krwiaka potwardówkowego. ostry krwiak zwykle współistnieje z obrażeniami mózgu. Chorzy często s4 w ciężkim stanie ogóInym i uzyskują <8 pkt w skali Glasgow. Ciśnienie śródczaszkowe jest podwyź:'szone, a ciśnienie perfuzji mózgu - obniżone. Często stwierdza się przeciwstronny niedowładpotowiczy, poszerzenie źtenicy po stronie krwiaka i zwolnienie czynnościserca. Jeżeli uciśniętesą drogi pnia mózgu, niedowład może występować po stronie krwiaka' Dodatkowe objawy ogniskowe zależąod umiejscowienia uszkodzeń mózgu, W przypadku podostrego krwiaka stan chorego jest zwykle lepszy, a pierwsze objawy (nasilający się ból gtowy, nudności, wymioty, spowolnienie psychoruchowe, niedowład potowiczy) ujawniają się dopiero po kilku dniach od urazu. Krwiak przewlekły często nie powoduje wyraźnych objawów, skłaniających do zasięgnięcia po1966

(strzałki) Ryc.lX.!.6.2.Podostry krwiakpodtwardówkowy w obra. zieTK12dnipo urazieu 66-|etniego męŻczyzny. Krwiako grubości -2 cmz|oka|izowany nadprawqpó|ku|q mózgu,niejednorodny, częściowoizodensyjny. Prawakomorabocznaniecouciśnięta, zaznaprzemieszczenie czonenieznaczne struktur Iiniiśrodkowej mózgu. rady lekarskiej. Członkowie rodziny chorego opisują spowolnienie psychoruchowe, umiarkowanie nasilony ból głowy i niewielki niedowład potowiczy. Badanie dna oka uwidacznia obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Stan chorych, nawet mających dużekrwiaki, znacznie przemieszczające struktury linii środkowej mózgu, jest często dobry, co świadczyo bardzo wolnym rozwoju zmian. TK uwidacznia postaci krwiaka podtwardówkowego: a) ostry - cienki, ale rozlegty, płaszczyznowy krwiak, zwykle powodujący większe przemieszczenie struktur Iinii środkowej, niż wynosi jego grubość(ryc. IX.I.6-1) podostry b) krwiak w różnej fazie rozpuszczenia, niekiedy widoczny jest poziom sedymentacji krwinek (ryc. IX.I.6-2) c) przewlekty - rozlegta przestrzeń nad jedną z półkul, wypetniona ptynną treścią o różnej gęstości(15-40 jH). Jeżeli krwiak ma taką samą gęstość jak mózg (35 jH)' prawidłowa interpretacja obrazu TK może być trudna; pomocnejest stwierdzenie przemieszczenia struktur linii środkowejmózgu (o ile chory nie ma obustronnych krwiaków - ryc. IX.I.6-3). ROZPOZNANIE Rozpoznawanie krwiaków podtwardówkowych opiera się na wynikach badań neuroobrazowych.

LECZENIE ostry krwiak podtwardówkowy wymaga interwencji chirurgicznej. Jeżeli stan choregojest ciężki, a TK niedostępna, na|eży w trybie pilnym wykonać trepanację zwiadowczą. Stwierdziwszy objawy nadciśnienia śród-

Wybrane choroby uktadu nerwowego

przew|ekły RyC. lx.l.6.3' obustronny krwiakpodtwardówkowy w obrazieTK u 62-letniej kobiety25 dni po urazie.W okolicach poty|icznych krwiako większym obustronnie wysyceniu wskutek gromadzenia sięproduktów rozpadu krwi.W okoIicach czołowych granikrwiako gęstości takiejjaktkankimózgu,bezzaznaczonej cy. Struktury |iniiśrodkowej nieprzemieszczone, komoryboczne uciś nięte. czaszkowego w okresie pooperacyjnym, należy wykonać TK w ce]u wykluczenia nowego krwiaka wewnąttzczaszkowego,a następnie tozpocząćleczenie przeciwobrzękowe - rozdz. IX.C. Jeżeli krwiak ma grubośćmniejszą niż 1 cm, przemieszczenie linii środkowejwynosi mniej niż 5 mm, a chory uzyskat >8 pkt w skali Glasgow, to można się ogtaniczyć do obserwacji i leczenia zachowawczego. Wskazaniem do interwencji chirurgicznej jest w tym przypadku pogorszenie stanu chorego lub istotne zwiększenie grubościkrwiaka. Leczenie krwiaka podostrego za|eżyod stanu chorego i stopnia rozpuszczenia krwiaka. Krwiaki płynne można optóźnić z 2 otworów trepanaryjnych, krwiaki skrzepłe mogą wymagać kraniektomii. Chorych w dobrym stanie ogólnym można pocz4tkowo leczyĆ zachowawczo, oczekując na upłynnienie krwiaka. Krwiak przewlekły rzadko udaje się wyleczyć, stosując leczenie zachowa'wcze.Zwykle konieczne jest operacyjne opróżnienie krwiak a ptzez otwory trepanacyjne.

podtwardówkowy 7.Wodniak Łac.hygrołna subdurale ang. subdural hygroma Wodniakiem podtwardówkowym nazywa się nagromadzenie PMR w przestrzeni między oponami twardą i pajęczą. W następstwie pourazowegoprzerwania ciągłości pajęczynówki PMR wycieka do przestrzeni między twar-

Ryc.lx.|.7.1. Wodniak TKu 55nad|ewqpółku|q mózguw obrazie .|etniej kobietyw 6 dni po urazie; widocznezaciśnięcie rowków przemieszczenie międzyzwojamii nieznaczne |iniiśrodkowej. dówką i pajęczynówką. objętośćtej przestrzeni prawidłowowynosi zero. W razie wytworzenia się mechanizmu wentylowego ptyn zostaje uwięziony, powodując ucisk i pr zemieszczenie mózgu. objawy kliniczne są podobne do występujących w przypadku krwiaka podtwardówkowego. TK uwidacznia ucisk i przemieszczenie mózgu ptzez zbiornik ptynu (mający czasem dużą objętość_ tyc. IX.I.7-1).Rozpoznanie ustala się po uwidocznieniu w badaniach obrazowych uciskającego mózg zbiornika wypełnionego płynem o gęstościzbliżonej do PMR. W obrazie TK wodniaki można wykryć od kilku godzin do -3 tygodni po urazie. Po upływie 3 tygodni od urazu wod. niak można pomylić z przewlekłym krwiakiem podtwardówkowym, od którego różni się mniejszą zawartością białka i brakiem grubej torebki. Taka pomyłka w rozpoznaniu nie ma jednak wpływu na postępowanie lecznicze,któte w obu chorobachjest takie samo. U chorych, którzy doznali ciężkich urazów czaszkowo. -mózgowych, zwłaszcza powodujących rozsiane uszkodzenie aksonów, po upływie około miesiąca obserwuje się zmniejszenie objętościmózgu, przejawiające się w obrazie TK poszerzeniem otaczających mózgpłaszczy płynowych. Zmiany te bywają mylnie interpretowane jako wodniaki. W odróżnieniu od obrazu prawdziwych wodniaków struktury mózgu nie są jednak przemieszczone. W tej sytuacji klinicznej nie ma wskazań do interwencji chirurgicznej. Wodniaki powodujące ucisk i ptzemieszczenie struktur mózgu oraz ubytkowe objawy neurologiczne wymagają leczenia operacyjnego.Usunięcie zawartościwodniaka jest znacznie łatwiejsze niż opróżnienie krwiaka. Wykonuje się zwykle tylko 1 otwór trepanacyjny.

1961

r

Urazy czaszkowo-mózgowe scowe niedokrwienie mózgu i ogniskowe ubytki neurologiczne. Skurcz naczy ń za-wsze pogarsza rokowanie. Skurcz naczyń można rozpoznaĆ bezpośrednio,uwid'aczniając go za pomocą angiografii (klasycznej, MR lub TK) lub pośredniona podstawie wyników przez. czaszkowej ultrasonografii doplerowskiej (przyśpieszenie przepływu krwi, np. w tętnicy środkowej mózgu >120 m/s). W leczeniu powszechnie stosuje się blokery kanału wapnia _ nimodypinę i wybrane składowe tzw. terapii 3H (hemodylucja, hipertensja i hiperwolemia). Zastosowanie wszystkich składników terapii 3H wymaga zachowania dużejostrożnościzewzg|ędu na ryzyko zwiększenia obrzęku mózgu.

8.2. St|uczen.emózgu' krwiak śródmózgoWy Ryc. lX.l.8-1. obraz TK gtowy u 4O-|etniego męzczyzny w 7 h po urazie - w okolicy skroniowej prawej widoczny krwiak nadt w a r d ó w k o w y ( s t r z a ł k a )o g r u b o ś c id o 3 , 5 c m , a w t y | n e j o k o | i c y s k r o n i o w e j | e w e j k r w i a k ś r ó d m ó z g o w y ( g r o t s t r z a | k i )p o w s t a ł y w mechanizmiecontre coup.

łac. contu sio cerebri' haernatorna. intracerebrale ang. cerebral contu sion, intracerebral haernatorna

DEFINICJA

8. Uszkodzenie mózgu łac,laesio cerebralis ang. cerebral lesion Uszkodzenie mózgu obejmuje llrazy o różnym stopniu nasilenia: od powierzchownych stłuczeń kory i zranie. nia powierzchownych naczyń mózgu do dużych krwia. ków wewnąttzczaszkowych i ran postrzałowych. Postaci uszkodzeń mózgl 1) pourazowe krwawienie podpajęczynówkowe 2) krwiaki śródmózgowe 3) rany drązące i postrzałowe 4) rozsiane uszkodzenie aksonów.

Stłuczenie mózgu i krwiak śródmózgowy dotyczą tego samego zjawiska - wynaczynienia krwi w następstwie urazu mózgu. Stłuczenie ozrlacza niewielkie wynaczynienia rozsiane w korze mózgowej (lub podkorowo),podczas gdy krwiak śródmózgowy odnosi się do większe. go nagromadzenia krwi w obrębie mózgu, najczęściej w istocie białej. EPIDEMIOLOGIA Stłuczenia i krwiaki śródmózgowe naIezą do najczęstszych uszkodzeń mózgu; rozpoznaje się je u -40 vo chorych po ciężkich urazach czaszkowo-mózgowych. ETIOLOGIA

8.1. Pourazowe krwawienie podpajęczynóWkowe łac.haernorrhagia subarachnoidalis posttraurnatica ang. posttraurnatic subarachnoid haernothage Pourazowy krwotok podpajęczynówkowy powstaje w wyniku przerwania ciągłości naczynia korowego i nagromadzenia wynaczynionej krwi w przestrzeni podpajęczynówkowej.W odróżnieniu od krwotoku z pękniętego tętniaka krew nie zawsze gromadzi się na podstawie czaszki; jej rozmieszczenie zalezy od lokalizacji fuódła krwotoku. Po wystąpieniu krwotoku podpajęczynówkowego dochodzi do skurczu naczyft, którego pTzyczyny nie są dokładnie poznane. Skurcz naczyń występuje rzadziej po urazie niż pęknięciu tętniaka. Może wystąpić w kilka godzin lub dni po urazie, a jego następstwemjest miej-

I PATOGENEZA

ognisko uszkodzenia obejmujewewnętrzną strefę mar. twicy i zewnęttzną strefę obrzęku. W urazach akceleracyjno-deceleracyjnych przemieszczający się mózg uderza w powierzchnię czaszki, doznając stłuczenia. Po przeciwległejstronie czaszki wytwarza się w tym samym czasie podciśnienieodpowiedzia|ne za pękanie naczyit i wynaczynienie krwi. Zjawisko powstawania uszkodzeń przeciwległychobszarów mózgu, położonych natorze działania siły urazu, okreśIasię mianem contre coup (ryc. IX.I.8-1). Wtórne krwiaki pnia mózgu powstają u chorych, u których wcześniejwystąpiło wgłobienie i pień mózgu został uciśnięty przez hak zakrętu przyhipokampowego lub migdałekmóżdżku.

19 6 8

,-

nerwo*.no Wybrane choroby uktadu Ę OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

obraz kliniczny za|eżyod wielkościi umiejscowienia obszarów uszkodzenia mózgu. Pierwotne uszkodzenia pnia mózgu są stosunkowo rzadko wykrywane zapomocq TK (ryc. IX.I.8-2A). Stosując MR, wykrywa się je u -50 vo chorych z ciężkimi utazami czaszkowo-mózgowymi(ryc. IX.I.8-2B). LECZENIE Stłuczenie mózgu nie wymaga leczenia. Uszkodzone tkanki ulegają martwicy, a wynaczyniona krew zostaje stopniowo wchłonięta.W przypadku dużegoobrzęku, powodującegoucisk i ptzemieszczenie sąsiadujących struktur mózgu, na|ezy zastosować leczenie przeciwobrzękowe - rozdz. IX.C. Przyjmuje się, że odbarczenia chirurgicznego wymagają krwiaki o średnicy>5 cm w przestrzeni nadnamiotowej, a o średnicy>3 cm w przestrzeni podnamiotowej. Wskazaniem do operacji jest wyczerpanie wewnąttzczaszkowej rezerwy objętościowej,przejawiające się w badaniach obrazowych zaciśnięciem zbiornika okalającego. Postępowanie przed- i pooperacyjne należy uzupełnić leczeniem przeciwdrgawkowym. Najczęściej stosuje się fenytoinę p'o' lub j.u. do 300 mg/d, rzadko fenobarbital 100-200 mg/d. Leki przeciwdrgawkowe stosuje się w sytuacji obserwowanego w TK znacznego wyczerpania wewnątrzczaszkowej tezetwy objętoŚciowej, zwykle nie dłlircj niil przez 2 tygodnie od urazu lub operacji wewnątrzczaszkowej. Leczenie ma na celu zapobieżenie napadom, które mogą doprowadzić do wgtobienia mózgu, natomiast nie wpływa na ryzyko rozwoju padaczki pourazowej. MONITOROWANIE Naczynia krwionośne znajdujące się w obrębie ogniska uszkodzenia mogą pęknąć, stając się źródłemkrwiaków śródmózgowych.Zdarua się to najczęściejw ciągu pierwszych 3 dni po urazie. Nierozpoznanie tego powiktania grozi wgłobieniem, należy zatem w tym czasie wykonać kontrolną TK, nawetjeżeli stan choregonie uległpogor. szeniu.

głowy RyC.lx'!'8-2.Badania obrazowe u 52-|etniej kobiety w 6 dni (gwiazdka) po urazie. A - obrazTKukazuje krwotoczne otoognisko (strzałki). czoneobrzękiem Zewzg|ędu naź|euwidocznionq komorę |Vmózguzdecydowano MR' B _ obrazMR r,.za|ezsięwykonać ny ukazujew lewejpółku|imóżdżku krwiakaw faziewchłaniania (gwiazdka), otoczonego strefqobrzęku(strzałki). strzałem z broni paInej za|eż,ąod prędkości pocisku. Wlot pocisku jest niewielki, wielkością zb|izony do średnicy pocisku, natomiast wy|ot znacznie większy, często z wyłamanymi odłamkami kości czaszki. Powierzchnię skóry głowy przy strzał.achoddanych z małej odległości, na przykład w celach samobójczych, pokrywaj4 osmalenia i oparzenia, a otwór wlotowy ma większą średnicę. Po przejściupocisku powstaje tętniąca jama o średnicy zależnejod energii pocisku. TK jest badaniem z wyboru we wszystkich przypadkach ran dtąitących, w tym także postrzałowych. Przedmiotytkwiące w głowiemogąbyćusunięte z rany tylko na oddziale neurochirurgicznym będącym w pełnej gotowoścido zaopattzenia możIiwychkrwotoków.

8.4. Rozsiane uszkodzenie aksonów łac, laesio diffusa q',conulTL ang. diffuse axonal injury

DEFINICJA Rozsiane uszkodzenie aksonów jest rozpoznaniem neuropatologicznym odpowiadającym w obrazie TK uogólnionemu powiększeniu mózgu z małymi zmianami krwotocznymi w środkowejczęścimózgl',

8.3. Rana drqżqca i postrza|owa łac.uulnus perforans, uulnus sclopetarium ang.penetrating brain injury, brain gunshot wound Ranami drążącymi określa się rany głowy penetrujące w głąbmózgu. Szczególną postacią rany drążącejjest postrzat pociskiem z broni palnej. Skutki ltazu zależą od toru rany. Ranie mózgu mogą towatzyszyć uszkodzenia nerwów czaszkowych, zwł'aszcza wzrokowych, i dużych naczyń, najczęściej tętni cy szyjnej wewnętrznej. Uszkodzenia spowodowane po-

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Zmiany te występują najczęścieju młodych osób po urazach akceleracyjno.deceleracyjnych. Siła urazu przechodząca przez mózg powoduje rozciągnięcie i przerwanie niektórych włókien nerwowych. Uszkodzenia powstają najczęściejw pobliżu komór mózgu', często także w pniu mózgu. Uszkodzeniu ulega również sieć naczyń mózgowych, co przejawia się nie tylko drobnymi wynaczynieniami, ale przede wszystkim zaburzeniami reaktywnościnaczyń mózgowych' Poszerzenie porażonych naczyit

1969

r

Urazy czaszkowo-mózgowe

mózgu, cobłędnie 9. PoźnenastępstwaurazóW ilT*aj:.T[[H:r*;:';*u.' EoeRAz

KLrNrczNY I PRzEBTEG

NATURALNY

Chorzy od chwili urazu są nieprzytomni (<8 pkt w skali Glasgow). W obrazie TK stwierdza się powiększenie mózgu, zaciśnięciekomór i wyczerpanie wewnątrzczaszkowej rezerwy objętościowej,niewielkie krwotoki w środkowej częścimózgu.Mózg ma zwiększoną gęstość(ryc. IX.I.83.5)), w przeciwieństwie do obrzęku, cechujqcego się zmniejszeniem gęstościmózgu. Przebieg naturalny za|eży od stopnia uszkodzenia móz gu, Zabut zenia przytomnościustępują po - 9 dniach. CzynnoŚci uszkodzonych struktur mózgu powracają po bardzo róż,nym czasie, nieraz po kilku tygodniach lub miesiącach' Nie zawsze następuje całkowitewyzdrowienie. Niektórzy chorzy pozostają w stanie wegetatywnym, inni umierają z powodu powikłań. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych i obrazu TK, który jednak w 50-857oprzypadków mozebyć prawidtowy.Badanie MR jest czulsze w wykrywaniu drobnych krwotoków.

ErrczENrE Należy zmniejszyć objętośćkrwi w mózgu poprzez zwęzenie naczyń mózgowych. Stosuje się hiperwentylację, nie dopuszczającjednak do zmniejszenia PaCo' poniżej 30 mm Hg. ostateczną decyzję o stosowaniu środków zmniejszających objętośćmózgu podejmuje się po zmierzeniu ciśnieniaśródczaszkowego. Czujnik zakładanyjest wszystkim chorym nieprzytomnym. Ciśnienieśtódczaszkowe należy utrzymywać poniżej 15 mm Hg. Zmniejszenie objętościmózgu można także uzyskać, stosując leki odwadniające (207oroztwór mannitolu 0,25_0,5 g/kg co 3-4 h i ew. furosemid 0'5_1'0 mg/kg pod kontrolą stężenia sodu i potasu w surowicy).Ciśnienieśródczaszkowe można również obniżyć,stosując hipotermię (zmniejszenie temperatury ciała do 30-33"C), która dodatkowo działa ochronnie na mózg, lub wykonując kostno-oponowe odbarczenie mózgu za pomocą dwuczołowejkraniektomii i plastyki opony twardej.

1910

mozgu

tac. complicatio posttraumatica distalis ang. late posttraumatic com,plications Późne następstwa urazu występują od kilku tygodni do okołoroku po urazie. Najpoważniejsze to: ropień mózgu, padaczka i wodogtowie. Pourazowy ropień rnózgatworzy się w ciągu kilku tygodni po urazie w obrębie zakaż,onejrany mózgu. Ro. pień powoduje wzrost ciśnieniaśródczaszkowegoproporcjonalny do wielkości otaczaj4cej ropień strefy obrzęku. Mog4 występować mnogie ropnie. Tworzeniu się ropnia mózgu towarzyszą objawy za. palenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych' W późniejszym okresie wytworzony ropień nie powoduje objawów zapalnych. Stan chorego i objawy zależą od lokalizacji i wielkościropnia, czyli od uszkodzenia określonych struktur mózgs' i wzrostu ciśnienia śródczaszkowego. Leczenie ropnia mózgu polega na operacyjnym opróż. nieniu. Należy wykonaó posiewy bakteriologiczne zawartości ropnia i antybiogram. W przypadkach niewielkich ropni można podjąć próbę leczenia zachowawczego antybiotykami. P rzyczyn4 wodogłowia sq pourazowe zaburzenia ktążenia lub wchłaniania PMR. Najczęstrzą ptzyczyną jest wynaczynienie krwi do przestrzeni podpajęczynówkowej w czasie urazu. objawy podwyższonegociśnienia śród. czaszkowego i zaburzeń czynności mózgu spowodowanych poszerzeniem komór mózgowych ujawniają się na ogót poźniejniż 1 miesiąc po urazie. Wodogłowieobjawia się postępującym spowolnieniem psychorucholilym' zabutzeniami chodu i nietrzymaniem moczu, częstotez bólem gtowy. W obrazie TK lub MR stwierdza się poszerzenie komór bocznych i komory III. Niekiedy występują jasne strefy wokół rogów czołowych komór bocznych, które odpowiadają przesiękowi PMR. Leczenie polega na wytworzeniu przetoki komorowo-otrzewnowejz układem zastawkowym wymuszającym przepływ PMR w jednym kierunku. Padaczka porrrazowa ujawnia się po -6 miesiącach od urazu. Przyczyną napadów jest blizna mózgowa. Uważa się, że w powstawaniu ogniska padaczkorodnego dużq rolę odgrywa rolę krew wynaczyniona do mózgu, ogniska padaczkorodne szczegóInie często tworzą się okolicach skroniowych, czołowych i ciemieniowych. W leczeniu stosuje się leki przeciwpadaczkowe (rozdz, IX.D). w razie nieskutecznościfarmakoterapii, należy t ozważyć ]eczenie operacyjne, polegające najczęś ciej na usunięciu blizny mózgowej.

Wybrane uktadu nerwo*.go choroby El

Plśmiennictw Wybrane obcojęzyczne podręczniki neurologii

Duncan J.5.,Sander J.W.,Sisodiya M.C.:Adultepilepsy. Lancet, 5.M.,Walker 2006;367:1087-1100

principles Ropper A.H.,BrownR.H.,red.:AdamsandVictor's of neurology. E. otępienie Wyd.8. NewYork,McGraw-Hill, 2005 Row|and L.ĘMerrittH.H.,red.:Merritt,s neuro|ogy. Wyd.11.Phi|ade|phia, G a u t h i e rS . , R e i s b e r g8 . , Z a u d i g M . i w s p . , I n t e r n a t i o n aPls y c h o g e r i a t r i c Lippincott Williams & Wilkins, 2005 A s s o c i a t i o nE x p e r t C o n f e r e n c eo n M i l d C o g n i t i v el m p a i r m e n t M : ild Flaherty A.W.:TheMassachusetts General Hospital handbook of neurology. cognitiveimpairment. Lancet,2006;361:1262-1210 Philadelphia, Lippincott Williams 2000 & Wilkins, P e t e r s e nR . C . ,S t e v e n sJ . C . ,G a n g u l iM . i w s p . : P r a c t i c ep a r a m e t e re: a r l y Rose8.D.,red.:UpToDate. Waltham, MA, UpToDate, 2006 detectionof dementia:mild cognitiveimpairment(an evidence-based

Wytyczne oraz Wybrane podręGzniki szczegó|owe i artykuły przeglądowe

review).Reportof the QualityStandardsSubcommittee of the American Academyof Neurology.Neurology,2001;56: 1133-1142

B. Bó|e głovvy

K n o p m a n ,D . S . ,D e K o s k yS . T . ,C u m m i n g sJ . L . i w s p . : P r a c t i c ep a r a m e t e r ; d i a g n o s ios f d e m e n t i a( a ne v i d e n c e - b a s er edv i e w )R. e p o r to f t h e Q u a l i t y S t a n d a r d sS u b c o m m i t t e eo f t h e A m e r i c a nA c a d e m y o f N e u r o l o g y . N e u r o l o g y2,0 0 1 ;5 6 :1 1 4 3 - 1 1 5 3

International HeadacheSociety:The internationalclassificationof headache d i s o r d e r s2: n d e d i t i o n .C e p h a l a l g i a2,0 0 4 ; 2 4 G u p l . 1 ) ( t f u m .N e u r o l . N e u r o c h i Pr .o l . ,2 0 0 5 ;3 9 l s u p l .1 l )

Doody R.S.,StevensJ.C.,BeckC. i wsp.: Practiceparameter:managementof dementia(an evidence-based review).Reportof the Quality Standards S u b c o m m i t t eoef t h e A m e r i c a nA c a d e m yo f N e u r o l o g yN. e u r o l o g y2,0 0 1 ; 56:1154-1166

Snow V., Weiss W., Wall E.M., l\4otturPilsonC., the AmericanAcademyof FamilyPhysicians and theAmericanCollegeof Physicians-American Society of InternalMedicine:Pharmacologicmanagementof acute attacks of m i g r a i n ea n d p r e v e n t i oonf m i g r a i n eh e a d a c h eA.n n . l n t e r n M . e d . ,2 0 0 2 ; 137:840-849 (tlum.Med. Prakt.,2003;11:131-157\

C' Udar mózgu The EuropeanStroke InitiativeExecutiveCommitteeand the EUSI Writing C o m m i t t e e :E u r o p e a nS t r o k e I n i t i a t i v er e c o m m e n d a t i o nf o s r stroke mM. e d . m a n a g e m e n_ tu p d a t e2 0 0 3 .< h t t p : / / w w w . e u s i - s t r o k e . c( ot łmu> Prakt.,2003;11:15-121) A d a m sH . P J r ,A d a m sR . J . B , r o t tT . i w s p . :G u i d e l i n efso r t h ee a r l ym a n a g e m e n t of oatientswith ischemicstroke:a scientificstatementfrom the stroke c o u n c iol f t h e A m e r i c a nS t r o k eA s s o c i a t i o nS.t r o k e2, 0 0 3 ;3 4 : 1 0 5 6 - 1 0 8 3 S a c c oR . 1 . ,A d a m sR . ,A l b e r sG . i w s p . :G u i d e l i n efso r p r e v e n t i oonf s t r o k ei n patientswith ischemicstrokeor transientischemicattack:a statementfor healthcareprofessionals from the AmericanHeartAssociation/American StrokeAssociationCouncil on Stroke,co-sponsoredby the Council on Cardiovascular Radiologyand Intervention. Stroke,2006;37: 577-617

D. Padaczka F r e n c hJ . A . ,K a n n e r A . M .B, a u t i s tJa. i w s p . :E f f i c a cay n dt o l e r a b i l i toyf t h e n e w antiepilepticdrugs. l: Treatmentof new 0nset epilepsy.Reportof the T h e r a p e u t i casn d T e c h n o l o g yA s s e s s m e n St u b c o m m i t t eaen d Q u a l i t y S t a n d a r dSsu b c o m m i t t eoef t h e A m e r i c a nA c a d e m yo f N e u r o l o g ay n d t h e American Epilepsy Society. Neurology,2004; 62: 1252-1260 (tlum. Neurologywyd. pol.,2004;4:14-25)

Desai A.K., GrossbergG.T.:Diagnosisand treatmentof Alzheimer'sdisease. Neurology,2005;64 (supl.3):S34-S39 M c K e i t h1 . G . D , i c k s o nD . W . ,L o w eJ . i w s p . : D i a g n o s i as n d m a n a g e m e notf d e m e n t iw a i t hL e w yb o d i e st:h i r dr e p o rot f t h eD L BC o n s o r t i u m N.e u r o l o g y , . e u r o l o gw 2 0 0 5 ;6 5 : 1 8 6 3 - 1 8 7 (2t f u mN y y d . p o l . ,2 0 0 5 ;6 : 3 6 - 4 6 )

F. Choroby układu pozapiramidowego parameter: Suchowersky 0., ReichS.,Perlmutter J. i wsp,:Practice diagnosis (anevidence-based andprognosis review). ofnewonsetParkinson disease Reportof theQualityStandards of theAmerican Academy Subcommittee of Neurology. Neurology, 2006;66:968-975 Suchowersky 0., GronsethG., Perlmutter J. i wsp.:Practiceparameter: neuroprotective strategies andalternative therapies forParkinson disease (anevidence-based review). Report oftheQuality Standards Subcommlttee oftheAmerican Academy 2006;66:976-982 of Neurology. Neurology, PahwaR., FactorS.A.,LyonsK.E.i wp.: Practiceparameter: treatment of (anevidenceParkinson diseasewithmotorfluctuations anddyskinesia basedreview). Reportof the QualityStandards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2006;66:983-995 Miyasaki parameter: J.M.,Shannon K.,VoonV.i wsp.:Practice evaluation and (an psychosis, treatment of depression, anddementia in Parkinson disease evidence-based review). Report oftheQuality Standards Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology. Neurology, 2006;66:996-1002 parameter: Zesiewicz T.A.,ElbleR.,LouisE.D.i wsp.:Practice for therapies essential tremor. Report of the Quality Subcommittee of the Standards (tłum. American Academy of Neuro|ogy' Neuro|ogy, 2005;64:2008_2020 Neurology wyd.pol.,2005;5:20-36)

F r e n c hJ . A . ,K a n n e r A . M .B, a u t i s t Ja. i w s p . :E f f i c a c ay n dt o l e r a b i l hoyf t h e n e w antiepilepticdrugs. ll: Treatmentof refractoryepilepsy.Reportof the T h e r a p e u t i casn d T e c h n o l o g yA s s e s s m e n St u b c o m m i t t eaen d Q u a l i t y S t a n d a r dSsu b c o m m i t t eoef t h e A m e r i c a nA c a d e m yo f N e u r o l o gayn d t h e American EpiIepsySociety. Neuro|ogy,2004: 62: 1261_1273(tłum. N e u r o l o gw y y d .p o l . ,2 0 0 5 ;5 : 1 5 - 3 1 )

1971

G. Stwardnienie rozsiane Rizvi 5.A., Agius M.A.: Cunent approvedoptionsfor treatingpatientswith multiplesclerosis.Neurology,2004;63 Gupl. l2):58-514 FrohmanE.M.,GoodinD.S.,CalabresiPA. iwsp.:The utilityof MRIin suspected MS. Reportof the Therapeutics AssessmentSubcommittee and Technology of the AmericanAcademyof Neurology,Neurology,2003; 61: 602-611 (tfum.Neurologywyd. pol,,2004;1:37-49) GoodinD.S.,FrohmanE.M.,GarmanyG.P.Jr iwsp.:Diseasemodifyingtherapies in multiplesclerosis: Subcommittee of the AmericanAcademyof Neurology and the MS Councilfor ClinicalPracticeGuidelines.Neurology,2002;58: 169-178 McDonaldW.1.,CompstonA., EdanG. iwsp.: Recommended diagnosticcriteria for multiplesclerosis:guidelinesfrom the InternationalPanel on the 'l21-'l27(tłum. Diagnosisof Mu|tipleSc|erosis. Ann. Neuro|,,200'l; 50: -8: Med. Prakt.,2002; 7 f04-212)

1972

t

Wybranezagadnienia onkologilklinicznej red. Maciej Krzakowski

nowotworów molekularna A. Bio|ogia

.,,'''''''''''','',1977

przesiewowe i badania nowotworÓw B. Epidemio|ogia

1983 '.'.'''...'.

.......''' zaawansowania nowotworów i klasyfikacja c. Patomorfologia

1989 ..''.''....

nowotworÓw zasady diagnostyki D. Ogó|ne

1993 ''.'...'..

nowotworów E. Leczenie

1997 ..'...'''.'.'.'''.

nowotwory F. Wybrane

20'15 ....,...............

klinicznej onkologii zagadnienia Wybrane

Skroty ACS - American CancerSociety AFP - cr-fetooroteina odporności nabytego niedoboru A!DS _ zespół on Cancer AJCC - American JointCommittee przeszczepienie komÓrek auto-HCT _ autologiczne krwiotwórczych BAC - biopsjaaspiracyjna cienkoigłowa rakapiersi BCT _ |eczenie oszczędzajqce p.hcG - podjednostka gonadotropiny kosmÓwkowej Iudzkiej B BRT - brachyterapia glikoproteinowy) CA - antygenrakowy(antygen za|eżna od cyk|in cDK _ kinaza CEA - antygenrakowo-pfodowy neop|azja szyjkimacicy ClN _ śródnabtonkowa całkowita CR - odoowiedŹ C-reaktywne CRP _ białko (promieniowania) Dc _ dawkacałkowita (promieniowania) dfx - dawkafrakcyjna Group Oncology ECOG - Eastern Cooperative Wzrostu czynnika naskórkowego EGFR _ receptor estrogenowy ER - receptor metodq krwiutajonej FlT - badaniekałuna obecnośĆ immunochemicznq metodqk|asyczną krwiutajonej FoBT _ badaniekałuna obecność granu|ocytów Wzrostu ko|onii G.csF - czynnik pokarmowego przewodu podścieIiskowy GIsT _ mięsak granu|ocytów i makrofagów ko|onii Wzrostu GM.csF _ czynnik gonadotropiny uwaIniajqcy hormon GnRH - gonadoliberyna, Gy - grej histonu HDAC - deacetylaza HE - hematoksylina i eozyna(barwienie) Wzrostu typu2 czynnika |udzkiego naskórkowego HER2 - receptor HPV - ludzkiwirusbrodawczaka IFN - interferon lL - interleukina i.v. _ doży|nie (syn.gonado|iberyna, hormon uwaIniajqcy LHRH - |uliberyna gonadotropiny) LoH _ utrataheterozygotyczności magnetyczny MR - rezonans i wc yi m i o t y NiW- nudnoś OB - odczynBiernackiego komÓrekkrwiotwórczych macierzystych PBscT _ przeszczepianie z krwiobwodowej po|imerazy lańcuchowa PcR _ reakcja PD - progresja choroby tomografia emisyjna PET - pozytronowa progesteronowy PgR - receptor p.o. - doustnie PR - odpowiedŹ częściowa

PSA - swoistyantygensterczowy RT - radioteraoia RTG - radiogram choroby SD - stabilizacja całego ciała TBl _ napromienianie TK - tomografia komputerowa nowotworÓw TNF - czynnikmartwicy TRT - teleterapia przezodbytnicza TRUS - ultrasonografia gruczolu krokowego przezcewkowa TURP - elehroresekcja UBM - ultrabiomikroskopia le Cancer Contre UICC - UnionInternationale USG - ultrasonografia TaskForce Services USPSTF - UnitedStatesPreventive ultrafioletowe UV - promieniowanie naczyniowego VEGF - czynnikwzrostuśródbłonka guza ZRG _ zespół rozpadu

1975

wybrane zagadnienia onkologii klinicznej f

Biologiamolekularna nowotworow JanuszA, Si e d l e cki

W warunkach prawidłowych w ustroju istnieje ścisła równowaga między tempem podziałów komórkowych i utratą komórek. Równowaga ta ulega zachwianiu w komórkach nowotworowych, wskutek czego mniej komórek ginie' niż przybywa w wyniku podziałów mitotycznych' Niepohamowany wzrost jest związany z duilą niestabil. noŚcią genetyczn4, utratq zdolnoŚci do różnicowania, nabyciem zdolnoścido naciekania (migracji) oraz kolonizacji (inwazji) obszarów prawidłowo zajmowanych przez inne rodzaje komórek. Na poziomie biochemicznym fenotyp prawidtowy komórki trudny jest do odróżnienia od fenotypu nowotwo. rowego. Większośćze zmian odróżniaj4cych komórkę prawidłowąod nowotworowejma bowiem charakter ilościowy.W praktyce możnawięc odnotowaćróżnice w stę. żeniu lub aktywnościniektórych enzymów lub zmiany czasu trwania produktów genowych w komórce. Rzadko zmianom iloŚciowym towarzyszązmiany jakościowe,np. pojawianie się produktów zmienionych, ale zachowuj4. produktu podstawowego. cych właściwości Różnice obserwowane na poziomie genetycznym są juz wyraźniejsze.Chociaż zmiany te pozornie sq niewiel. kie, to ich konsekwencjemogą być bardzo poważne;prowadząone bowiem do zaburzeń w niezwykle delikatnym i złozonym systemie równowagi metabolicznej komórki. Etapykarcinogenezy Przekształcenie się komórki prawidłowejw nowotworowq' nazywane transformacją nowotworową (karcinogenez4), jest bardzo złożonymprocesem.Coraz więcej danych wskazuje, ze jest on konsekwencjq zmian w tóznych genach' których produkty są istotne dla prawidłowegoprzebiegu procesów wzrostu, proliferacji' różnicowania i śmierciko. mórki. Proces ten cechuje zwykle długi okres utajenia' W rozwoju nowotworu niezwykle istotną rolę odgrywają predyspozycjegenetyczne,które możnapodzielić na: 1) predyspozycje silne _ związane z dziedziczonymi od rodziców mutacjami w genach supresolowych i ge. nach kodujących składowe systemu naplawy DNA (p. niżej).odziedziczenie takiej mutacji wiążesię z wcześniejszym wyst4pieniem choroby. W konsekwencji proces transformacji ulega skróceniu nawet o kilka Iub kilkanaścielat.

2) predyspozycje słabe _ związane przede wszystkim z osobniczym polimorfizmem genowym. Polega on na tym, iLe dany gen może istnieć w kilku różnych (polimorficznych) formach, których produkt, choć ciągle spełniający tę sam4 funkcję metaboliczną, może się nieznacznie różnić budową aminokwasową. W genomie człowieka istnieją co najmniej 2 klasy genów, w któ. rych obrębie zróżnicowanie może byćptzyczyną osob. niczej skłonności do zachorowania na tóżne choroby, w tym również nowotworowe: a) geny detoksykacyjne, kodujące składowe systemów usuwania substancji toksycznych z komórki _ stanowi4 aż l0% cał.egogenomu b) geny mutatorowe, kodujące składowe systemów naprawczych DNA - znacznie mniejsza, ale równie ważna grupa' odpowiedzialna za usuwanie zmian (mutacji) w genomowym DNA powstałych w wyniku działania substancji karcinogennych. Różnice w aktywności produktów tych genów zwiqzane z obecnymi w populacji wariantami genetycznymi ich sekwencji mogą spowodować duże zmiany we wrażIiwości na dany karcinogen, a co za tym idzie _ zwiększać prawdopodobieństwo szkodliwego dziaŁania danego zwi4zku chemicznego lub produktów jego przemian me. tabolicznych. Pojedyncza zmiana może łryć nieistotna, ale zmiany w wielu genach mogą się sumować. Oznacza to, ze wtaz|iwość na substancje karcinogenne jest ściśle związana z osobniczą podatnością genetyczną, Z chwllą pojawienia się pierwszej zmiany w genomie następuje inicjacja procesu nowotworowego (ryc. X.A1A). Kolejne zmiany mogą wystąpić spontanicznie lub być następstwem poprzednich. Ich gromadzeniu sprzyja ciągła ekspozycja komórek na działanie karcinogenów i uszkodzenia w systemach naprawy DNA. Zmiany w genomie niezbędne do zmiany fenotypu z prawidłowego na nowotworowy twotzątzlłt. tor mutacyjny. Nie wszystkie zmiany w genomie maj4 takie same znaczenie. Konsekwencje uszkodzenia niektórych genów dla prawidłowego funkcjonowania komórki są znacznie poważniejsze . Przy. kładem jest gen TP53, którego uszkodzenia występują w >50% wszystkich rodzajów komórek nowotworowych. Pojawienie się komórki o fenotypie nowotworowym oznacza, że podporządkowana dotychczas komórka ulega przekształceniu w komórkę nowotworową. Rozpoczyna się

1977

r

Bio|ogia mo|eku|arna nowotworów

.

.;.

L (mutagen) inicjator

O

a

o.

oo (o

ra ID

O{a

(wzrost promotor podziatów) częstości

wówczas kolejny etap transformacji, zwany promocją (ryc. X.A-1B). Komórki nowotworowe zwiększają swoją aktywność m|totyczną, Coraz większa liczba genów ulega mutacjom. Dochodzi do zmian strukturalnych w chromosomach,w postaci translokacji, delecji,duplikacji lub inwersji, a nawet do zmian liczbowych chromosomów (aneuploidia). Zaczynają powstawać tóżne subklony komórek nowotworowych. Wiele z nich nie wykazuje stopnia zróznicow ania odpowiadającegokomórce macieruystej,Presja selekcyjnaeliminuje większość klonów i doprowadza do utworzenia ograniczonego rozrostu nowotworowego zwanego nowotworenin situ (ryc. X.A-1C). Składa się on zwykle z kilku subklonów komórek nowotworowych i liczy 106-107komórek, otaczających naczynie krwionośnedostarczaj4ceim substancji odżywczych i tlenu. Dalszy wzrost nowotworujest związany z Tozwojem jego unaczynienia. Jest ono wynikiem wzajemnych oddziaływańpomiędzy guzem a jego mikrośrodowiskiem (komórki prawidłowe,limfocyty T naciekaj4ceguz, zrąb komórkowy). Rozwój naczyń krwionośnych w obrębie nowotworu prowadzi do szybszej selekcji i powstania nowych, bardziej agresywnych klonów komórek nowotworowych. Konsekwencjądalszej selekcjijest pojawieniesię klonów zdolnych do swobodnej migracji i ptzemieszczania się w inne regiony. Może to doprowadzićdo tozptzestrzenienia się choroby na cały ustrój. Ta faza choroby zwana jest progresją. Mechanizmyinicjacjii promocji |. Zabrłrzenia w transmisji sygnałów wzrostu (ryc. X.A-2A) W organizmach wielokomórkowych większośćkomórek znajduje się w fazie spoczynkowej cyklu komórkowego. Dopiero gdy poddane zostaną działaniu czynników pobudzającychje do wzrostu' komórki podejmująsyntezę DNA i wchodzą w cykl podziałowy.Procesami tymi steDotychruje klasa genów zwanych protoonkogenami. czas zidentyfikowano >500 różnych protoonkogenów. Na podstawie funkcji, jaką spełniająkodowane ptzez nie białka, wyróżnia się 3 grupy: 1) regulatory cyklu komórkowego _ do tej grupy należą m.in. czynniki (hormony) wzrostu i ich receptory, enzymy aktywujące inne białka (główniekinazy biał. kowe), inne białka układów przekazywania sygnałów

Ryc. X,A-1, Etapy karcinogenezy.Pierwsza mutacja wywołana przez czynnik mutagenny Wprowadza komÓrkę na tor prowadzqcy do zmiany fenotypu (A). K o I e j n ez m i a n y p o g ł ę b i a j qz m i a n y f e n o t y powe, doprowadzajqc komórkę do feno. typu nowotworowego. Powstaje pierwszy k|on komórek nowotworowych (B). W y s t q p i e n i e k o I e j n y c hz m i a n p r o w a d z i d o selekcji kIonaInej komórek nowotworowych - powstaje oligoklonalny rozrost nowotworowy zwany nowotworem In sltu (C).

pobudzenia receptorowego (transdukcji sygnałów) oraz czy nniki transkrypcyjne 2) białka uczestniczącew procesie apoptozy 3) białka spełniającew komórce inne' bardzo ważne funkcje, np. białka tworzące kanały jonowe. Cechą charakterystyczną komórek nowotworowych jest zdolnośćdo dzielenia się bez ogtaniczeń. W praktyce oznacza to, żekomórki nowotworowepozostająw warunkach stałej stymulacji przez czynniki wzrostu albo utraciły kontrolę nad procesem ptzekazywania sygnałów do wzrostu. Pojawienie się nieograniczonejzdolnoŚci do dzielenia się jest głównie efektem mutacji protoonkogenów. Uszkodzone protoonkogeny kodują nieprawidłowe lub nadmiernie gromadzonew komórce białka noszące ogóIną \azwę onkogenów. Mutacje w protoonkogenach (mutacjepunktowe, translokacje czy amplifikacje) prowadzą zwykle do niekontrolowanej aktywacji ekspresji tych genów. 2. Uttata zdolności do rozpozttawania sygnałów hamujących wzrost (ryc. X.A-2B) Jak wszystkie procesy fizjologiczne,tak i cykl komórkowy podlega kontroli ujemnej.Ten rodzaj regulacji ma na celu powstrzymanie komórek przed prolifetacją otaz utrzymanie ich w fazie spoczynkowej.Sygnaty hamujące wzrost są kodowane przez klasę genów supresorowych transformacji nowotworowej lub w skrócie genów su. presorowych. W normalnych warunkach produkty tych genów zapewniają komórce prawidtową kontrolę proliferacji i migracji oraz chroni4 jąprzed transformacją nowotworową.obecnie znanych jest -30 genów supresorowych.W nowotwoTachczęsto obserwuje się utratę funkcji obu alleli genu supresorowego.Jedna kopia zostaje uszkodzona, np' przez mutację punktową' a druga wyeliminowana wskutek utraty regionu chromosomu, w którym znajduje się dany gen SuplesoTowy.To drugie zdarzenie nazywa się utratą heterozygotyczności (ang. loss of heterozygosity- LOH). Niezależnie odptzyczyn utrata ekspresji genu supresorowego prawie zawsze prowadzi do transformacji nowotworowej'Mutacje w genach supresorowychmogą się zdaruyć na bardzo tóżnych etapach rozwoju nowotworu. Prawdopodobnie istnieje związekmiędzy mutacjami w genach supresorowychna wczesnym etapie karcinogenezy a agresywnościąnowotworu.

1978

.J

onkologii klinicznej wybrane zagadnienia f Ryc. X.A-2. Gtówne grupy genów, któ. rychmutacjeprowadzqdo karcinogenezy.

[.

c

protoonkogeny

genysupresorowe genynaprawy DNA

,/\ ,\Ą

,1 {

'/il

nadmierna ahywność utratafunkcji

aa

O -__L

-

O O ID

O @@

brakrozntcowanta

źó(!! skrÓcenie cyklu komórkowego

I

mutac;a

6

o(D9@{3

(e @

{ utrata funkcji

O /\ OO >


zwiększonaczęstość spontanicznych mutacji

tvY

,/?r\^

U9

czynniki mutagenne

Produkty większości genów supresorowych pełniq w prawidłowejkomórce kluczowe funkcje. Są składnikami struktur komórkowych, odpowiadają za kontakty między komórkami i komórek z macietz4 zewnątrz. komórkowq, są też inhibitorami procesów aktywacji (fosforylacji) białek. Przede wszystkim jednak uczestniczą w kontroli przebiegu cyklu komórkowego i różnicowania. 3. Zabrł'rzenia w systemach naprawy DNA (ryc. X.A-2C) odrębną grupę genów, których uszkodzenie predysponu. je do rozwoju raka, stanowią geny, których produkty uczesŁniczą w naprawie uszkodzonego DNA _ tzw. geny mutatorowe. Komórka dysponuje zarówno systemami naprawy bezpośredniej'jak i pośredniej.Dodatkowo w komórce istnieje też wiele ,,ratunkowych'' systemów naprawczych, zwlązanych z tzw. nowymi polimerazami DNA. Ich zadaniem jest zapewnienie ciągłościmateriału genetycznego,nawet za ce\ę btędów Znaczenie zabutzeit w systemach naprawczych w kontekścienowotworów wykazano najdobitniej na przykładzie systemu błędnie sparowanych zasad (ang. mismatch repair). W trakcie replikacji genomowegoDNA taz na 105_106nukleotydów po. wstaje błąd. oznacza to, ze w trakcie jednej rundy replikacji popełnionychzostaje -30 000 błędów.Błędy te są usuwane przez system naprawy błędnie sparowanych zasad. Sktadowe tego systemu są kodowane przez geny MsH2, MsH6, MLHL, PMsl i PMs2. Jeżeli wystąpi mu. tacja któregośztych genów,tojego produkt nie rozpoznaje źIesparowanych zasad lub rozpoznajeje w ograniczonym zakresie, co prowadzi do narastania liczby mutacji rozploszonychw sposób przypadkowy po całymgenomie, a więc także w protonkogenach i genach supresorowych. Ponadto mutacja w jednym z genów mutatorowych sprzyjapojawianiu się mutacji w kolejnym genie mutatorowym. Powoduje to lawinowe narastanie niestabilności genetycznej komórek i sprzyja transformacji nowotworowej. Jednym z najlepszych mierników obecnościzmian w genach mutatorowychjest badanie tzw. sekwencji mikrosatelitarnych. Te krótkie, kilkunukleotydowe powta-

utrata funkcji

t1

@

nowotworowa komórka

__l

rzające się wielokrotnie sekwencjesą równomiernie roz. proszonepo całym genomie.Zmiany w ich wielkościspo. wodowane mutacjami somatycznymi są więc idealnym wskaźnikiem defektów lub zaburzeń w ekspresji genów kodujących składowe systemu naprawy błędnie Sparowanych zasad. 4. Regulacja cyklu komórkowego W organizmach eukariotycznych cykl komórkowy podlega bardzo skomplikowanej regulacji. Nadzór nad prawidłowym przebiegiem cyklu jest wynikiem istnienia wielu punktów kontrolnych. W punktach tych kontrolowana jest kolejnośćprzebiegu procesów metabolicznych. Dwa spośródwielu punktów kontrolnych mają szczegó|ne znaczenie dla prawidłowoŚci przebiegu cyklu komórkowego. Nosz4 one nazwę punktów przejścialub punktów re. strykcyjnych. Jeden z nich znajduje się na granicy faz GI i S, a drugi na granicy faz G2 i M (ryc. X.A-3). Przebieg cyklu komórkowego moze zostać zatrzymany zarówno w punktach kontrolnych, jak i w obu punktach restrykcyjnych. Jednak o ile przejściepunktu kontrolnego nie oznacza wejściaw nową fazę cyklu, o tyle przekroczenie punktu restrykcyjne go oznacza bezwz ględne tozpoczęcie nowej fazy. W takiej sytuacji przebieg cyklu może,lecz nie musi być zahamowany w kolejnym punkcie kontrolnym. Na przykład wykrycie uszkodzenia DNA powoduje natychmiastowe zatrzymanie cyklu komórkowego w póŹnej fazie G1 przed wejściemw fazę S i uruchomienie systemów naprawiających DNA. Komórka pozostaje w stanie ,,zaw1eszenia''dopóty, dopóki defekty w jej DNA nie zostaną naprawione. Wówczas blok zostaje zwolniony i cykl komórkowy jest kontynuowany. Jeżeli defekty są nie do naprawienia, wówczas cykl komórkowy zostaje ostatecz. nie zatrzymany w punkcie restrykcyjnym G1/S. Równo. cześnieuruchomiany jest proces programowanejśmierci (apoptozy).Jeżelijednak z jakiegokolwiek powodu proces ten nie zostanie uruchomiony,komórka rozpocznie fazę S z uszkodzonym materiałem genetycznym. Gtozi to poja. wieniem się w nim zmian (mutacji) i jest zwykle pierw. szym krokiem do powstania komórki nowotworowej.

1979

m

Biologia mo|eku|arna nowotworów

o punKyrestrykcyjne R y c . X ' A . 3 . C y k | k o m ó r k o w y . K o m ó r k i p o w s t a ł ew w y n i k u p o d z i a lu mitotycznego (M) |ub reaktywowane z łazy spoczynkowej (G0) r o z p o c z y n a j q n a j d ł u ż s z qf a z ę c y k l u _ W z r o s t ( G 1 ) . S y n t e z a k o p i i g e n o m u p o p r z e z r e p I i k a c j ęD N A ( f a z a S ) p r z y g o t o w u j e k o m ó r k ę d o n o w e j m i t o z y . P o d z i a łj e s t p o p r z e d z o n y d r u g q , k r ó t s z ą t a z q w z r o stu (G2).

W kontroli prawidłowościprzebiegu cyklu komórkowego niezwykle istotną rolę odgrywają produkty dwóch genów Supresorowych: TP53 i tBl. Białka te kontrolują bezpośredniooba punkty restrykcyjne, czyli są odpowie. dzialne zaptzejściazfaz spoczynkowychdo fazy syntezy DNA i fazy podziałowej. Białko TP53 zawiera m'in' sekwencje umożliwiające wiązanie się z DNA (ang.DNA binding domain) oraz domenę transaktywacyjną (aktywuj4cą ekspresję genów), dzięki której TP53jest czynnikiem transkrypcyjnym dla ponad 30 ńż,nych genów, w tym również tych, które hamują cykl komórkowy (np. inhibitor kinaz CDK - białko p21), uczestniczą w naprawie DNA (np. białka 14-3-3o i GADD45) i w procesie apoptozy (np. białko BAX czy FASiAPOI). Białko RB1 należy do rodziny białek transportujących, zwalnyclnteż ,pochet protein,,, które stanowią zarówno platformę transportową, jak i platformę, na której spotykająsię i oddziałujqze sobą inne biatka. Białka RB mają dwie ,,kieszenie'': A i B. Regulacja cyklu komórkowego przez RB1, a w szczególnościregulacja przejścia przez punkty restrykcyjne G]'/S, jest możliwa dzięki wiązaniu i uwalnianiu czynników transkrypcyjnych fazy GI zwanych E2F. Białka te wiąilą się z kieszenią A. Zkieszenią B jest związany m.in. enzym lczestniczący w regulacji dostępnościchromatyny dla aparatu tran. skrypcyjnego, zwany deacety|aząhistonu (HDAC)' 5. Fosforylacja białek a cykl komórkowy Jednym z najistotniejszych procesów regulujących ak. tywność metaboliczną komórki jest fosforylacja białek ptzez enzymy zy,łanekinazami. Przewaznie ufosforylo1980

wane białka są bardziej aktywne niiL przed fosforylacją. W procesie fosforylacji białek uczestniczących w regula. cji cyklu komórkowego niezwykle istotną rolę odgrywają kinazy zalezne od cyklin (ang. cyclin-dependent kinase CDK). W swojej najprostszei, aktywnej formie kinazy CDK występujązawsze w towarzystwie biatka regulatorowego' zwanego cykliną. obecnie znanych jest co naj. mniej kilkanaście różnych cyklin (kilka z nich tworzy całe rodziny, np' cykliny A, B lub D). Ich ekspresja kore. luje z przebiegiem cyklu komórkowego. Zaburzenia w procesie fosforylacji białek stanowią najpoważniejszągrupę przyczyn zaburzonej regulacji cyklu komórkowego, prowadzącą w konsekwencji do zaburzeń proliferacji' a co za tym idzie sprzyjającą trans. formacji nowotworowej. Na przykład amplifikacja cykliny D wydaje się związana z nowotworami przełyku, piersi otaz białaczkami z komórek B, amplifikacja CDK - z glejakiemwielopostaciowym,amutacje w CDK4 i supresja transkrypcji p16INK4a- z czerniakiem skóry. 6. Nabywanie nieograniczonego potencjału po. działowego W prawidłowej komórce istnieje ścistarównowaga między czynnikami wzrostu (protonkogenami) i czynnikami antywzrostowymi (genami supresorowy rrr|).Zabur zenie tej równowagi jest dla komórki ogromnie niebezpieczne. Skutkuje zwykle zmianą w potencjale podziałowym. Prawidłowe komórki mają ograniczony potencjał podziatowy; np. ludzkie fibroblasty in uiuo mogą się podzieLić -50 razy. Po przejściutej liczby podziałów (zwanej liczbą Hayflicka) komórka wkracza na drogę prowadzącądojej śmierci. Jedną z cech charakterystycznych komórek nowotworowych jest nieśmiertelność, czy|i zdolność do nieograniczonych podziałów. oznaczato, że w komórkach nowotworowych autonomicz ny program ogr anicz ający potencjał proliferacyjny jest wyłączony lub poważnie uszkodzony. Proces ograniczania potencjału podziałowego wydaje się związany zatówno z aktywnością onkogenów (np. AS), jak i genów supresorowych (m.in. TP53 i RB), a geny te na|eż,ądo najczęściejzmutowanych w komórkach nowotworowych. 7. Apoptoza Chociażwiększośćkomórek w organizmach eukariotycznych pozostajew fazie spoczynkowej (G0), to jednak codziennie organizm traci -1012 komórek. Na ich miejsce w procesie podziału powstają nowe, identyczne jak te, które umarty. Smierć tak ogromnej liczby komórek musi być ztea|izowana w sposób ściślezaprogramowany, tak aby nie wywołać w organizmie wielokomórkowym żad. nych niekorzystnych zmian. Ten proces zaprogramowanej śmierci nazwany jest apoptoz4. Tą drogą usuwane Są nie tylko komórki stare i uszkodzone, ale również komórki potrzebne tylko przez ograniczony czas w trakcie embrionalnego rozwoju organizmu oraz komórki nieosiągające stanu pełnej funkcjonalności, np. neurony' które nie wytworzyły odpowiedniej ltczby połączeńw czasie rozwoju układu nerwowego. Tą drogą odbywa się również kontrola prawidłowościprocesów hematopoezy. W procesie apoptozy wyróżnia się 2 etapy. W pierwszym komórka musi ,,podjąćdecyzjęo popetnieniu samo-

klinicznej wybrane zagadnienia onkologii E bójstwa''. oznacza to, że komórka zbieta sygnały o procesach przebiegającychwjej wnętrzu i w otaczającymją mikrośrodowisku. Sygnały wewnętrzne dotyczą przebiegu procesów metabolicznych i procesów związanych z proliferacją, a w przypadku niektórych typów komórek _ r ów niez procesów różnicowania. Informacj e zew nętt zne to informacje o zmianach w poziomie bodźców, na które komórka reaguje (np' czynników wzrostu), zmianach na powierzchni błony komórkowej (np. o zaniku receptorów) i zmianach w oddziaływaniach międzykomórkowych. Sygnały zewnętrzne i wewnętrzne są następnie integrowane. W drugim etapie, w zalezności od tego, które z nich przeważ,ają,wykonywany jest jeden z programów,,egzekucyjnych'' aktywujących różne szlaki apoptozy. Jednym z wyróżników transformacji nowotworowej jest zanik zdolności komórki do apoptozy. Utrata tej zdolności może być spowodowana wieloma różnymi czynnikami. Jednym z częstszych jest uszkodzenie genu TP53. Produkt tego genu jest m.in. czynnikiem transkrypcyjnym dla genów takich jak BAX czy FAS1 APo1, których produkty są promotorami procesu apoptozy. Nieprawidłowe biatko TP53 nie może wypełniać swojej funkcji biologicznej i zattzymywać cyklu komórkowego oraz uruchamiać systemów naprawy uszkodzonego DNA. W takiej sytuacji kolejne rundy replikacji pogłębiająuszkodzenia materiału genetycznego' polvodując powstawanie nowych populacji komórek z róż,ny. mi mutacjami i aberracjami chromosomalnymi. Prowadzi to do szybkiej selekcji komórek o fenotypie nowotworowym. Mechanizmyprogresji guza 1. Nabywanie zdolności do unaczynienia Pierwszym przejawem transformacji komórki prawidłowej w nowotworowąjest jej ,,wyłamanie''się spod rygoTu podziałowego.Komórka zaczyna się dzielić' co prowadzi do rozrostu nowotworowego. Komórki potomne się nawarstwiają i jednocześnieoddalają od najbliższegonaczynia krwionośnego.Wzrost guza najczęściejzatrzymu. je się na etapie nowotvłotu in situ. To ograniczenie jest przede wszystkim wynikiem niedostatku składników odżywczych, czynników wzrostu i tlenu. Taki stan równowagi możetrwać,latami.Dalszy wzrost możenastąpić jedynie pod warunkiem dostarczenia komórkom nowotworowym pożywienia i tlenu. Jedynym tego sposobem jest unaczynienie guza. W ustroju dorosłego człowieka proces angiogenezy (powstawania naczyń) praktycznie nie zachodzi, gdyż jest stale kontrolowany ptzez równowagę czynników pro- i antyangiogennych. Równowaga tamoże zostać zachwiana zarówno w wyniku procesów zachodzących w ko. mórkach nowotworowych, jak i w wyniku oddziaływań wtórnych ze strony zrębu komórkowego oraz innych komórek prawidłowych pobudzonych przez komórki nowotworowe. Przesunięcie równowagi w kierunku angiogePowstające nezy indukuje proces neoangiogenezy. w jego wyniku naczynia są drobniejsze i mniej szcze|ne niż prawidłowe naczynia krwionośne. odżywione komórki zaczynają się dzielić coraz batdziej intensywnie,

zwłaszcza że powstające naczynia wydzielają czynniki wzrostu stymulujące je do dalszego wzrostu. 2. Nabywanie zdolności do tworzenie nacieków iprzerzrutów Zdolnośćdo inwazji sąsiednich tkanek i tworzenia przerzutów jest miarą złośliwości nowotworu. Jedną z glównychptzyczyn niepowodzeń w leczeniu nowotworów jest ich zdolnośćdo tworzenia przetzutów. o ile stosunkowo łatwo jest usunąć większośćognisk pierwotnych, o tyle g|lzy ptzetz|ltowe są na ogół trudne do zlokalizowania i bardziej oporne na leczenie. W tkankach prawidłowych, dzięki obecnościna powierzchni błony komórkowej cząsteczek adhezyjnych, komórki ściśleprzylegaj4 do siebie. Białkami odpowiedzialnymi zate oddziaływania są kadheryny E i integryny. Za efekt zakotwiczenia odpowiedzialne są przede wszystkim integryny i lamininy. Komórki nowotworowe w fazie progresji charakteryzuje częściowautrata właściwo ściadhezyj nych. Powoduje to t ozhlźnienie oddziaływań międzykomórkowych i osłabienie przylegania do macierzy pozakomórkowej. Struktura guza ulega tozhlźnieniu. Jeżeli dodatkowo komórki pierwotnego nowotworu, wskutek selekcji lokalnej, nabęd4 zdolnoścido nisz. czenia btony podstawnej, to mogą się one przedostać do sąsiadującego naczynia krwionośnego lub chłonnego. Porwane przez strumień krwi ptzenoszą się w inne regiony organizmu. Większośćz nich ginie w trakcie tej wędrówki (ptzezywa 1-10 na 100 000). Częśćpo ptzylgnięciu do ścianyśródbtonkawydostaje się na zewnątrz naczynia. Końcowym etapem tego procesu jest osiedlenie się komórki nowotworowej w nowym miejscu. Jeżeli odpowarunki dojej rozwoju będą sprzyjające(obecność wiednich czynników wzrostu), nastąpi replikacja DNA, a następnie podziat komórki o fenotypie nowotworowym. Rozpocznie się proces rozwoju ptzetzutu. Na szczęście spośródcałejpopulacji komórek pierwotnego nowotworu jedynie nieliczne posiadają zdolnośćdo tworzenia przerzutu. Geny promujące inwazyjność to przede wszystkim geny, których produkty białkowe odpowiadają zaoddziaływania między różnymi typami komórek, adhezję ko. mórkową, procesy wydzielania otaz zwiększają zdolność do hydrolizy macietzy zewnątrzkomórkowej i btony podstawnej (metaloproteinazy). Te ostatnie w wydatny sposób zwiększają zdolnośćkomórek do migracji. Geny hamujące inwazyjnośćto przede wszystkim geny, których produkty są odpowiedzialne za regulację oddziaływań między tymi samymi typami komórek, regulację wydzie|ania otaz te, których produkty są białkowymi inhibitorami enzymów hydrolitycznych.

198'l

wybrane zagadnienia onkologii klinicznej f

Epidem iologia nowotworów przesiewowe i badania (B'2) (B.1), (B.1), Wito|dA. Zatoński JoannaDidkowska Wtodzimierz o|szewski

1.Epldemiologia nowotworów złośliwych w Polsce ZapadaIność i umieraIność na nowotworyzłośliwe Nowotwory złoŚliwena początku XXI w stają się główną przyczyn4 przedwczesnej umieralności Polaków młodych i w średnimwieku (20-64 lat). Wynika to z postępów w zapobieganiu chorobom układu krązenia i w ich Ieczeniu,ale także ze stale wysokiej ekspozycji na cfyn. niki rakotwórcze (głównie składniki dymu tytoniowego). W latach 1963_2003liczba zgonów z powodu nowotwo. rów w Polsce wzrosłaprawie S-krotnie wśtódmęzczyzn (z 17 000 do 49 974) i ponad 2.krotnie wśród kobiet (z l7 500 do 38 331)' Szacuje się, że w 2003 r' na nowo. twory zachorowało-130 000' a zmarto 88 300 osób. Częstośćwystępowania nowotworów złośliwychgwałtownie się zwiększa z wiekiem: 1) do 20. ru.Iiczba zgonów nie przekracza 10/100000 2) między 20. a 40. rż. wynosi <100/100000 3) >40. rz. ptzyrasta najszybcieji po 65. rz. przekracza 1000/100000. Rosn4cy odsetek osób w wieku >65 lat (z 6,5vodo L3vo w latach 1963-2003) sprawia, ze Iiczba zachorowań i zgonów z powodu nowotworów złośliwychrośnie. Trendy czasowe współczynników umieralnościz powodu chorób nowotworowych w latach 1963_2002 s4 bardzo zróznicowane w posfczególnych grupach wieko. wych. W najmłodszychgrupach (0-19 lat) umieralność znacząco się zmniejszyła (ryc. X.B.1-1A). U męzczyzn w wieku 20_64 lat po okresie gwałtownego wzrostu trwającego do początku lat 90. XX w. nastąpito odwrócenie trendu i zmniejszenie umieralności;u kobiet po długoletnim okresie stabilizacji zaznaczyła się niewielka tendencja spadkowa (ryc. X.B.1-18). W najstarszej grupie wiekowej (>65'rż.)utrzymuje się stały,znaczący wzrost współczynników umieralnościu męzczyzn i nteznaczny wzrost u kobiet (ryc. X'B'1-1C). Współczynniki umieralnościwe wszystkich grupach wiekowych u mężczyzn do początku lat 90. XX w. charakteryzowały się stałym wzrostem, który w ostatnim l5-]eciu uległ zahamowaniu. W populacji kobiet umieralnośćz powodu no.

wotworów złośIiwych ogółemw ostatnich 3 dekadach pozostaje na tym samym poziomie (I021I00000 w 1963 r. us 107/100000 w 2003 r.) (ryc.X.B.1-1D). Najczęstszenowotworyzłośliwe t. N'Ięż,czyźni(ryc. X.B. 1-2) U mężczyzn najczęściejwystępuj4 nowotwory złoŚliwe płuca - rak ptuca stanowi -7lg zachotowań i zgonów z powodu nowotworów.W drugiej połowieXX w. zagrożenietym nowotworemw Polscegwałtownierosło;w ostatnich 2 dekadach wzrost ten zostałzahamowany i odwrócony dzięki zmniejszeniu częstościpalenia papierosów. Zachorowa]ność i umieralnośćna raka płucau dorosłych młodychi w średnimwieku zmniejszyłasię o -30c/o. Lokalizację o największej dynamice wzrostu i drugą co do częstościwystępowania stanowią nowotworyjelita grubego. Trzeci pod względem częstościrak żołądkajestjedy. nym nowotworem u męzczyzn, którego współczynniki zachorowalnościi umieralnościmaleją' Kolejną pozycję zajmują nowotwory gruczołu krokowego, których częstośćwystępowania w ostatniej deka. dzie rośniecoraz szybciej. 2. Kobiety (ryc. X.B.1-3) Wśród kobiet najczęstsząnowotwotową ptzyczyną zgo. nów jest rak piersi, chociażod początku lat 80. XX w. nastąpiła stabilizacja współczynników umieralnościz powodu tego nowotworu, a ostatnia dekada przyniosła nawet niewielki spadek (przy stale utrzymujqcym się wzrościezachorowalności). Szczególnie gwałtowniew populacji kobiet rośnieliczba zachorowań i zgonów z powodu nowotworów złośli wych płuca.Rak płuca zajmuje obecnie drugą pozycję pod względem częstościwystępowania u kobiet, a w najbliższej dekadzie zapewne stanie się najczęstszymnowotworem' podobniejak u męzczyzn. Umieralność z powodu nowotworów zołądka, podobnie jak u męzczyzn, systematycznie się zmniejsza _ rak żołądkaz najczęstszegonowotworu jeszcze w połowielat 70.XX w. stałsię nowotworemrzadkim (4-krotny spadek umieralności). W Polsce stale dużajest umieralnośćz powodu nowotworów szyjki macicy (4, pozycja pod względem często-

1983

r

przesiewowe Epidemiologia nowotworów i badania

wiek0-l9 lat

wiek20-64lat

7 6

Ę A

0

1972

1972

1982

wiekż65|at

(wszystkie grupywiekowe) ogółem

1800 1600 1400 1200 1000 800 600 0

-

1972 mężczyźni

1972 -

kobiety

Ryc. x.B.1-1. UmieraIność n a n o w o t w o r y z ł o ś | i ww e P o | s c ew l a t a c h 1 9 6 3 _ 2 0 0 f , z p o d z i a ł e m n a g r u p y w i e k o w e ( w s p ó ł c z y n n i k is t a n d a r y zowane na 100 000 ludności)

ści),które w innych krajach europejskich (np. w Finlan. dii i Szwecji) stały się chorobą niezwykle rzadką, co przypisuj e się skuteczności systematyczny ch populacyj nych badań przesiewowych. Nowym zjawiskiem obserwowanym w Polsce w ostatnim l5-leciu jest rosnące zróznicowanie występowania no. wotworów w za|eż'ności od wykształcenia. U osób najsłabiej wykształconychnowotwory płucawystępują 5-krotnie częściejniż u najlepiej wykształconych,a nowotwoty szyjki macicy u mtodych kobiet (20_44 ]at) z wykształceniem podstawowym są 1Z-krotnie częstsze niż u kobiet w tym samym wieku z wykształceniem wyższym.

1984

przesiewowe 2. Badania w onkologii W zapobieganiu nowotworom wyróżnia się: 1) profilaktykę pierwotną, polegającą na eliminowaniu narażenia na czynniki ryzyka zachorowania, takie jak palenie tytoniu, nadmierna ekspozycjana promieniowanie stoneczne i nieprawidłowa dieta 2) profilaktykę wtórną - badania przesiewowe (skrining), których celem jest wykrywanie stanów przed. nowotworowych i nowotworów w fazie przedklinicznej lub we wczesnych stadiach klinicznych, co w konsekwencji może prowadzić do zmniejszenia zachorowal-

k|inicznej Wybrane zagadnienia onkoIogii Ę

0

0

1962

* -

199f

pruco żo|ądek

pęcherz moczowy krtań jamaustnai gardfo

_ -

jelitogrube gruczolkrokowy trzust|(a nerka biafaczki

1962 1967 197f 1917 198f 1987 1992 1991 2002 _ -

pierś jelitogrube jalnik żo|Qdek biataczki

* _ -

pfuco mactca 57yj(61ą6i6y trzustka p ę c h e r z y kż ó i c i o w y

Ryc.X.B.1-2'Umiera|ność złoś|iwe na nowotwory wśródmężczyzn (współczynniki w Po|scew |atach1963_2002 standaryzowane, na 1 0 00 0 0| u d n o ś c i )

R y c ' X . B . l . 3 . U m i e r a | n o ś ćn a n o w o t w o r y z | o ś | i w ew ś r ó d k o b i e t W Po|sce w |atach 1963_2002 (współczynniki standaryzowane na 100 000 |udności)

nościi umieralnościz powodu nowotworów. Badania przesiewowe prowadzi się w populacji osób, u których nie występują objawy nasuwające podejrzenie nowotworu, a u których z uwagi na znane czynniki predysponujące istnieje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu w porównaniu z populacj4 ogólną. Przyjmuje się, że rokowanie jest lepsze, a leczenie skuteczniejsze i mniej obciąźlającew przypadku rozpoznania nowotworu we wczesnym stadium zaawansowania lub stanu przednowotworowego. Stwierdzenie to nie odnosi się do wszystkich nowotworów,ale potwierdza się w odniesieniu do tych najczęściejwystępujących, tzn, raka szyjki macicy i endometrium, piersi, jajnika, gruczotu krokowego, Skóry ijelita grubego. Badania przesiewowe mają praktyczne zastosowanie tylko w odniesieniu do niektórych nowotworów. Przed podjęciem skriningu niezbędne jest przeanalizowanie warunków uzasadniających jego prowadzenie w odniesieniu do danego nowotworu' którymi są: 1) istotnośćspołeczna nowotworu z powodu liczby zachorowań i zgonów 2) możliwośćdokładnego zdefiniowania populacji, która miataby zostać objęta skriningiem

3) istnienie znanych i możliwych do wykrycia postaci stanów przednowotworowych i stadiów przedklinicz. nych nowotworu 4) istnienie skutecznych metod leczenia w przypadku wykrycia tych stanów 5) dostępność i swoistości badań o odpowiedniejczułości oraz możliwych do zaakceptowania kosztach 6) możliwośćzaakceptowania proponowanych procedur diagnostycznych ptzez osoby mające zostać objęte skriningiem. Uwzględniając powyższe warunki' badania przesie. wowe maj4 obecnie istotne, udokumentowane znaczenie medyczne i ekonomiczne w odniesieniu do raka szyjki macicy, raka piersi oraz rakajelita grubego i odbytnicy. Zasady badań przesiewowych są odmienne dla poszczególnych nowotworów' co wynika z ich odmiennej biologii, a przede wszystkim miejsca występowania i wieku osób, u których dany nowotwór najczęściejwystępuje (określeniegtup tyzyka i zwiększonego ryzyka). Rak szyjkimacicy 1. Badanie cytologiczne Skrining raka szyjki macicy okazał się najskuteczniejszym badaniem przesiewowym w onkologii dzięki zasto. sowaniu bardzo prostego i taniego testu Papanicolaou

198s

!!

Epidemio|ogia przesiewowe nowotworów i badania (ang. Pap test),czyli badania cytologicznego wymazów z szyjki,macicy. Po raz pierwszy zaproponowanojego stosowanie we wczesnej diagnostyce raka szyjki macicy w 1928 r., a masowe badania przesiewowew USA rozpoczęto w latach 50. XX w. Z uwagi na stosunkowo dtugi (kilka lat) okres trwania stanów przedrakowych metoda okazałasię bardzo skuteczna nie tylko w rozpoznawaniu wczesnych postaci raka szyjki macicy, ale również w wykrywaniu stanów przedrakowych. W konsekwencji badania przesiewowez użyciemtestu Papanicolaou zmniejszyły nie tylko śmiertelnośćz powodu raka szyjki macicy, ale również zachorowalnośćna ten nowotwór (np. w USA i Finlandii). Wymazy pobiera się z tzw. strefy przejściowej,czyli z miejsca przejścianabłonka gruczołowegowyściełającego kanał szyjki macicy w nabłonek wielowarstwowy pła. ski pokrywający tarczę częścipochwowej szyjki macicy. W tym miejscu wykrywa się większośćstanów przedra. kowych i wczesnych postaci raka płaskonabłonkowego szyjki macicy. Szpatułką lub specjalną szczoteczkąwykonuje się rozmazy metodą konwencjonaln4lub jednowarstwową (ang. Iiquid-based cytology),które po odpowied. nim zabarwieniu s4 oceniane w mikroskopie świetlnym. Według za|eceńAmerican Cancer Society (ACS) standardowe badanie cytologiczne naIeży wykonywać co roku (cytologię płynną co 2 lata), pierwszy raz w 3 lata po rozpoczęciu życtapłciowego (ale nie później niz w 2L. rż.).U kobiet w wieku >30 lat, u których 3 tazy podrz4d uzyskano prawidłowy wynik, mozna wykonywać badanie co 2-3 lata. Kobiety w wieku >70lat (wg US Preventive Services Task Force [USPSTF] >65 lat) z S-krotnie prawidłowym wynikiem w ciągu ostatnich 10 lat mogą zaptzestać skriningu. W krajach europejskich zaleca się stosowanietego ba. dania u kobiet w wieku 25-64 Iat co 2-B lata. Ponadto w zaleceniach Unii Europejskiej zwtaca się szczególną uwagę na grupę kobiet z czynnikami ryzyka, do których na|ez4:wczesne tozpoczęcie życia płciowegoi liczni partnerzy, zakazenie wirusem brodawczaka ludzkiego (ang. human papillonla uirus - HPV' palenie papierosów i immunosupresja. U tych kobiet badania nalezy tozpoczynać wcześniej(już w wieku 16-18 lat) i wykonywać je częściej(co 1-2 lat). Ptzez wie|e lat (w wielu ośrodkachdo dziś)wyniki badania cytologicznego w odniesieniu do raka szyjki macicy wyrażano w stopniach lub grupach według Papanicolaou (grupa I _ prawidłowe komórki, II _ komórki atypowe, III - dysplazja szyjkowa, IV - rak in situ, V - rak inwazyjny). w 1972 r. wprowadzono pojęcie Śródnabłon. kowej neoplazji szyjki macicy (ang.ceruical intraepithelial neoplasia - CIN) i oparty ńa nim system klasyfikacji wyników, w którym CIN 1 oznacza dysplazję małego stopnia, CIN 2 - dysplazjęśredniegostopnia, a CIN 3 - dysplazję dużegostopnia lub raka in situ. W 1988 r. opracowano tzw. system Bethesda (modyfikowany w latach 1991 i 2001), który usystematyzował formułowanie tozpoznań cytologicznych. Według tego systemu wynik badania powinien za-wieraćm.in. ocenę jakości ocenianego rozrr'azll, tzn. za.wartośćelementów komórkowych świadczącycho pobraniu materiału z od-

powiedniego miejsca (strefy przejściowej). Sposób przekazywania informacji polega na opisowym charakterze rozpoznania. Za|eca się stosowanie określeń pozwalających najak najpełniejsząkorelację obrazu cytologiczne. go z tozpoznaniami i terminologi4 histopatologiczną. W odniesieniu do komórek nabłonkapłaskiegowyróżnia się 2 gtówne kategorie zmian patologicznych: 1) małego stopnia (ang. low-grade squamous intraepithelial lesion.- LGSIL) - obejmujemorfologicznewykładniki zakażenia HPV (koilocytoza) oraz dysplazję małegostopnia lub CIN 1 2) dlżego stopnia (ang. high.grade squarnous intraepithelial lesion _ HGSIL) - obejmujedysplazję średniego stopnia (CIN 2) i dużegostopnia otaz taka in situ

(crN3).

2. Badania wirusologiczne Wśród czynników etiopatogeneŁycznych raka szyjki ma. cicy istotną rolę odgrywa zakażenieHPY, szczególnie ty. pami o wysokiej onkogenności(typ 16 i 18). Uważa się, żewirusy te odgrywają istotn4 rolę kofaktorów w procesie karcinogenezy.Techniki biologii molekularnej (PCR) umożliwiły opracowanie te stów wykrywaj ących z akaze. nie HPV z duż,ączułością i swoistością.obecnie wykrywanie zakazenia HPV nie może zastąpić rutynowego badania cytologicznego,którego wynik decydujeo dalszym postępowaniu diagnostycznym i |eczniczym. Uważa się jednak, źe u osób, u których wykazano obecnośćHPV (szczególnietypów o wysokiej onkogenności) badanie cytologiczne powinno się wykonywać częściejniż u osób, u których tego zakażenia się nie stwierdza. Zastosowa. nie nowszych metod umożliwia tzadsze badania przesie. wowe' np. wytyczne ACS dopuszczają wykonywanie cy. tologii jednowarstwowej w pot4czeniu z wykrywaniem DNA HPV co 3lata. R a kp i e r s i Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet w krajach europejskich i w USA. W Polsce rocznie stwierdza się -11 000 nowych zachorowań na ten no. wotwór (rozdz,X.B.1 i X'F.1). 1. Mammografia Mammografia, pozwalająca na wykrywanie raka piersi w stadium bezobjawowym (subklinic zny m), j est najważniejszym badaniem przesiewowym. Jej wartośćjest jednak ograniczona u młodszych kobiet ze względu na aspekty techniczne i biologiczne (większagęstość tkanki gruczołowej). Rutynowe badanie mammograficzne wykonuje się w 2 podstawowych projekcjach: skośneji kraniokaudalnej. Wprowadz enie mammogr afii pt zy czy nito się nie tylko do wykrywania znacznie większej liczby raków przedinwazyjnych (raki wewn4trzprzewodowe) oraz raków o niższym stopniu zaawansowania klinicznego, ale również do częstszego tozpoznawania lepiej rokuj4cych typów histologicznych, np. rak cewkowy. Badanie mammograficzne cechuje znacznie mniejsza swoistośćw wykrywaniu nowotworów złośliwychniż np. badanie cytologiczne w przypadku raka szyjki macicy. Zmiany wykryte badaniem mammo grafi czny m naIeży poddać dalszej szczegółowejocenie' w tym histopatolo-

'1986

-

wybrane zagadnienia onkologii klinicznej f gicznej. Właściwepostępowanie wymaga w takich przypadkach Ścistej współpracy radiologa, chirurga i patologa. Polskie Towarzystwo Ginekologiczne (PTG) zaleca wykonywanie mammografii co 2lata u kobiet w wieku 45_50 lat i co roku począwszy od 50. rż. (podobniejak w większościkrajów europejskich). Według wytycznych ACS coroczne badania mammograficzne należy rozpoczynać u kobiet w wieku 40 lat. U kobiet obci4żonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka piersi należy tozvtazyć wcześniejszerozpoczęcie badań mammograficznych, zastosowanie dodatkowych badań obrazowych (np. USG i MR) oraz częstsze badanie palpacyjne piersi. Wiek, w którym można zaprzestać badań przesiewowych, ocenia się indywidualnie, biorąc pod uwagę potencjalne korzyścii ryzyko oraz ogólny stan zdrowia iprze. widywaną dalszq długość życia. 2. Inne metody Jako badanie przesiewowew kierunku raka piersi nalezy zalecaćoprócz mammografii kliniczne badanie pal. pacyjne piersi wykonywane przezlekarza i samokontrolę piersi. PTG zaleca nauczenie kobiet w wieku >20 lat samodzielnego badania palpacyjnegopiersi co miesi4c i informowanie ich o konieczności zgłaszania wszystkich wykrytych zmian, oraz kliniczne badanie piersi przez lekarzaw czasie każdegobadania ginekologicznego.Według wytycznych amerykańskich (ACS i USPSTF) nie ma argumentów prz emawiający clt za zalecaniem samokontro li piersi lub przeciw niej, ale możeona być przydatna u kobiet rozpoczynających regularne badania przesiewowe w 3. dekadzie zycia,natomiast badanie piersi przez lekarza za\ecasię wykonywać w czasie okresowych badań Iekarskich (co -3 lata w wieku <40 lat i co rok w wieku >40 lat). Niektóre organizacje (np. Canadian Task Force on Preventive Health Care) nie za|ecają samokontroli, twietdz4c, żebadanie nie przynosi korzyści' USG nie nadaje się do stosowaniajako badanie przesiewowe. Stwierdzenie rodzinnego występowania raka piersi pociągnęto za sobą wykonywanie badań genetycznych u kobiet z obciążającymwywiadem rodzinnym. W populacji polskiej jedynie -3_57o przypadków raka piersi jest uwarunkowanych genetycznie. Badania genetyczne nie mogą więc zastąpić przesiewowego badania mammogra. ficznego, a tylko w wybranych grupach stanowią jego uzupełnienie. Rakjelitagrubego Rak jelita grubego jest drugim co do częstościwystępowania nowotworemztośliwymw Polsce u mężczyznitrzecim u kobiet. Rocznie stwierdza się -13 000 zachorowań, a w ostatnich |atach zaznacza się tendencja wzrostowa. Celem badań przesiewowych jest wykrycie raka we wczesnym stadium zaawansowania, jak też wykrycie i usunięcie polipów gruczołowych(gruczolaków) uważanych za stany przedrakowe (rozdz. III.F.10). Metodami skriningu raka jelita grubego są: 1) sigmoidoskopia 2) kolonoskooia

3) badanie kału na obecność krwi utajonej metod4 kla. syczną@ng fecal occult blood /esź_ FoBT) lub immunochemiczną 'c'ng.fecal imrnunochemicaltest - FIT) 4) wlew doodbytniczy metodą podwójnegokontrastu. U 1_5voosób badanych w kierunku obecnościkrwi utajonej w kale wynik testu jest dodatni; u -70Vo z nich stwierdza się raka inwazyjnego, a u 20_307ogruczolaka. Sigmoidoskopia pozwala na wykrycie 25_35vopolipów w badaniu endoskopem sztywnym i do 65_75vopolipów w badaniu giętkim fiberoskopem. Według zaleceń'ACS badania przesiewowe powinno sięrozpocząćod 50. rż. (u kobiet imężczyzn) wedługjednego ze schematów: 1) FOBT lub FIT co rok 2) fiberosigmoidoskopia co 5 lat 3) FOBT lub FIT co rok oraz fiberosigmoidoskopia co 5 lat (stosowanieobu metod łączniedaje większe koruyściniz każdejz osobna) 4) wlew doodbytniczy metodą podwójnego kontrastu co 5 lat 5) pełna kolonoskopia co 10 lat. W przypadku stwierdzenia krwi utajonej w kale, obecnościpolipów podczas sigmoidoskopii albo jakichkolwiek nieprawidłowości w czasie wlewu doodbytniczego Zav,łszenaIezy wykonać pełną kolonoskopię. Badanie palpacyjne per rectum nie jest zalecane ze powinno byćjednak wykowzględu na jego małączułość, nywane przed badaniem wziernikowym. Powyzsze za|ecenia dotyczą osób, u których ryzyko wystąpienia raka jelita grubego i odbytnicy nie jest zwiększone w porównaniu z populacją ogólną. Postępo. wanie w rodzinnych zespołachpolipowatościi w dzie. dzicznym raku jelita grubego niezwiązanym z polipowatością(zespołyLyncha I i II) _ rozdz. III.F.10.3' Innenowotwory Prowadzone s4 intensywne próby wprowadzenia badań przesiewowychw odniesieniu do innych często występu. jących nowotworów,takichjak rak gruczołu krokowego, rak jajnika czy rak płuca. Niestety, dotychczasowe wyni. ki nie pozwalają na zalecenie stosowania prewencji wtórnej w tych nowotworach. 1. Rak gruczołu krokowego jest najczęstszym no. wotworem ztośliwymttmęzczyzn w krajach wysoko roz. winiętych (w Polsce rocznie -5800 nowych przypadków). Stosunkowo często stwierdza się go w badaniu histologicznym materiatu sekcyjnego,co wskazuje na istnienie postaci utajonych, niepowoduj4cych objawów klinicznych i w konsekwencji niezagtażających zyciu i niewymagającychleczenia. Metody diagnostyczne stoSowane do rozpoznawania raka gruczołu krokowego (tozdz. X.F.2) pomimo zdolnoścido wykrywania wczesnych etapów choroby nie pozwalają odróżnićnowotworu doprowadzającego do zgonu od zmian stanowiących nie. wielkie zagtozenie dla życia. Dotychczas nie wykazano przekonuj4cokorzyściklinicz. nych z badań przesiewowych w kierunku raka gruczołu krokowego,w z:wiązkuz tym większość międzynarodowych organizacji nie zaleca ich rutynowego prowadzenia. Badania mające na celu wykrycie wczesnych postaci raka gru-

1981

!|

przesiewowe nowotworów i badania Epidemio|ogia czołu krokowego na|eży podejmować u męzczyzn w wieku >50 lat, rozumiejących możliwe korzyścii istotne ograniczenia takich badań. Powinny one obejmowaćcoroczne badanie palpacfrne per rectum otaz ozrraczanie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate-specific antigen - PSA) we krwi. U męzczyzn należących do grupy zwiększonego ryzyka (rak gruczołu krokowego rozpoznany w młodym wieku u >1 krewnego pierwszego stopnia lub rasa czarna) badania takie należy tozpocząćw 45.tz. 2. Rak jajnika jest piątą co do częstościprzyczyną zgonów z powodu nowotworów u kobiet. Niestety, nie dysponujemy jeszcze testem, który pozwoliłby na wykrywanie znacznego odsetka wczesnych raków jajnika. Metodami stosowanymi w skriningu raka jajnika są: 1) badanie dwuręczne narządów miednicy 2) USG, szczegó|nie przezpochwowa 3) oznaczanie stężenia markera CA-I25 we krwi. Testy te nie są wystarczająco czułe i swoiste, aby uzasadnione było ich rutynowe stosowanie. obecnie skriningraka jajnikazużyciem powyższych metod zaleca się w grupie kobiet obciążonychdużym ryzykiem (wyodrębnionej na podstawie wywiadu rodzinnego - rak jajnika u >2 krewnych pierwszego stopnia). W przypadku stwierdzenia rodzinnego zespołurakajajnika i raka piersi należy po 30. rż. co pół roku wykonywać badanie dwuręcz. ne' a co rok po 35. rż' CA-I25 i USG przezpochwową. Po okresie prokreacyjnym lub po 35. rz. należy rozwazyć wykonanie profilaktycznego usunięcia jajników. 3. Rak płuca jest najczęstszą pt zy czyną zgonów z po wodu nowotworu oraz najczęstszym nowotworem złośliwym występującym w Polsce (rocznie -20 000 nowych zachorowań). Dotychczas nie ma sposobu wykrywania wczesnych stadiów raka płuca' szczególnie stanów przedrakowych, ani dostatecznie skutecznych metod leczenia większości chorych. Do skriningu raka płuca próbowano wykorzystać badanie cytologiczne plwociny, RTG i TK klatki piersiowej, ale nie uzyskano zadowalających wyników i nie można ich zalecać do zakrojonych na szeroką skalę badań przesiewowych. 4. Novrotwory złośliwe skóry (rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy oraz czetniak złośliwyskóry) powodująrocznie -1500 zgonów w Polsce. Jedyną metodą, którą można brać pod uwagę do stosowania w badaniach przesiewowychjest oglądanie skóry całegociała.Najwięk. szączułościąiswoistościącechuje się takie badanie wykonywane przez dermatologa. Dotychczas nie udowodniono korzyściklinicznych zbadań przesiewowych w kierunku nowotworów skóry, nawet u osób z grupy zwiększonego ryzyka (wiek >65 lat, jasna karnacja skóry, obecnośćatypo. wych lub licznych [>50]znamion barwnikowych). USPSTF zalecajedynie, aby podczas badania przedmiotowego wykonywanego z innych ptzyczyn zwracać szczególną uwagę na podejrzane zmiany skórne. odrębne postępowanie (będące domeną dermatologii) dotyczy osób z rodzinnym zespołemznamion atypowych i czerniaka skfuy (ang. familial atypical rruoleand melanorna syndrome - FAM-M).

1988

wybrane zagadnienia onkologii klinicznej d

Patomorfologia i klasyfikacja zaawansowa nia nowotworów Wtodzimierz Olszewski

Pomimo znacz4cegopostępu w zrozumieniu mechani. zmów karcinogenezy' czyli powstawania nowotworów' w tym jej uwarunkowań genetycznych i molekular. nych(rozdz. X.A), nadal najbardziejwiarygodnym sposobem określeniawłaściwości biologicznych nowotworu jest ocena patomorfologicznana podstawie obrazu komórek nowotworowych w mikroskopie świetlnym. Najogólniej pojęcie,,nowotwór''oznacza nadmierny nieprawidłowy rozrost komórek. Zwykle rozrost ten przyjmuje formę guza, ale nie kazdy guz jest nowo. tworem. Podstawowym zadaniem patomorfologajest określenie,czy oceniana zmiana ma charakter nowotworu' czy zmiany nowotworopodobnej, która makro. skopowo i klinicznie wymaga różnicowania z nowo. tworem. Istotne znaczente ma także ustalenie meto. dami patomorfologicznymi stopnia zaawansowania nowotworu.

1.Metody diagnostyczne w patomorfologii Ocena makroskopowa dostarcza istotnych informacji umożliwiających wstępneokreśleniecharakteru zmiany, jednak podstawowąmetodq rozpoznawania nowotworów jest od ponad 100 lat ocena mikroskopowa preparatów barwionych hematoksyliną i eozyn4 (HE). Mikroskopowe rozpoznanie nowotworu obejmuje określenie: 1) właściwości biologicznych (nowotwór niezłośliwyczy złośIiwy) 2) histogenezy (rozpoznanie rodzaju tkanki, z której nowotwór się wywodzi) lub histoformatywności (wskazanie kierunku, w którym morfologicznieróżnicuje się nowotwór)' obrazy mikroskopowe w badaniu histologicznym są podstawą nazewnictwa, a na podstawie rozpoznania patomorfologicznego (w mikroskopie świetlnym) można wnioskować o dalszym przebiegu nowotworu i przede wszystkim decydowaćo wyborze metody leczenia. Do.

kładna ocena nowotworu powinna za.wietać informacje o czynnikach rokowniczych, a przede wszystkim predykcyjnych. Ze wzgIędu na sposób pobrania i rodzaj uzyskanego materiału badanie patomorfologiczne moze być badaniem cytologicznym lub histologicznym, a odpowiednie działy diagnostyki określanes4 jako cytopatologia i histopatologia. 1. Cytopatologia Cytopatologia jest dziatem patomorfologii' który zajmuje się mikroskopową oceną komórek uzyskanych róznymi metodami ze zmian podejrzanych o charakter nowotworowy' Ponieważ ocena mikroskopowa odbywa się w Ściśleokreślonychwarunkach klinicznych, dział ten określasię także mianem cytologii klinicznej. Badanie cytologiczne pozwala nie tylko tozpoznać nowotwór, ale takze zagrożenie procesem nowotworowym (badania przesiewowe- rozdz. X.B.2). W zależnościod sposobu pobierania materiału diag. nostykę cytologicznądzieli się nazłuszczeniowąi aspiracyjną. W cytologii złuszczeniowej podstawą oceny mikroskopowej są komórki, które samoistnie złuszczyły się z powierzchni tkanki lub narządu i są obecnenp. w plwocinie' płynie z jamy otrzewnej lub opłucnej,bądźteż,zostaty pobrane w postaci wymazu, np. z szyjki macicy, btony śluzowejprzewodu pokarmowego lub błony śIuzowej oskrzela. Cytologia aspiracyjna jest metodq, w której materiał do oceny mikroskopowej uzyskuje się poprzez nakłucie zmiany igłąi zaaspirowanie materiału komórkowego. Ponieważ igła używana do pobrania materiału jest bar. dzo cienka (średnicazewnętrzna igły wynosi 0,5-0,6 mm), metodę nazywa się biopsją aspiracyjn4 cienkoigłową (BAC) lub atraumatyczną (powiktania występują bardzo rzadko). Uzyskany materiał - kroplę płynu tkan. kowego z zawiesiną komórek _ rozprowadza się na szkiełku podstawowym, utrwala w alkoholu i w ciągu 15-20 min po zabarwieniu preparaty są gotowedo oceny mikroskopowej. Potączenie BAC z nowoczesnymitechnikami wizualizacji (USG i TK) stworzyłomożliwość bezpiecznegopobierania materiału z g1Jzazlokalizowanego w dowolnym narządzie lub tkance.

1989

PatomorfoIogia i k|asyfikacja zaawansowania nowotworów 2. Histopatologia Badanie histologiczne, czyli ocena odpowiednio przygotowanych fragmentów tkankowych w mikroskopie świet. lnym, jest nadal podstawą określeniacharakteru rozro. stu nowotworowego'jak też nazewnictwa onkologicznego. Materiał do oceny mikroskopowej mogq stanowić wycinki pobrane chirurgicznie (wycięcie całej zmiany Iub jej fragmentu) lub endoskopowo (np. z żołądka,jeli. ta, oskrzela)' Pomimo wprowadzenia BAC, w niektórych przypadkach materiał pobiera się grub4 igłą (biopsja gruboigłowa), pozwalającą llzyskać niewielkie fragmenty tkankowe, zktótych wykonuje się preparaty histologiczne. W onkologii ten rodzaj biopsji wykorzystuje się główniew diagnostyceraka gruczołu krokowegoi zmian patologicznych piersi wykrytych mammograficznie (np. mikrozwapnienia). Analiza prepatatów histologicznych uzyskanych za pomoc4 biopsji gruboigłowejumożIiwia ocenę struktury tkanki, niezbędną do okreśIeniacharakteru zmiany. Jedn4 z form badania patomorfologicznegojest badanie śródoperacyjne,okreśIanejako badanie doraźne. Celem tego badania jest okreśIeniew trakcie zabiegu operacyjnego charakteru zmiany, aby chirurg mógł podjąć natychmiastową decyzję o rozległości resekcji. obecnie najczęstszym wskazaniem do wykonania badania jest ocena marginesów chirurgiczny ch śródoperacyjnego w czasie operacji nowotworów złośliwych. 3. Techniki specjalne Należ4 do nich: mikroskopia elektronowa, badania hi. stochemicznei immunopatologiczneoraz techniki genetyczne i biologii molekularnej. Pozwalają one na precyzyjniejsze określeniehistogenezy i właściwości biologicznych nowotworu. Za pomoc4 badania histochemicznego wykrywa się określonesubstancje charakterystyczne dla określonych tkanek (np. śluz,amyloid, gIikogen itp.). Techniki mikroskopii elektronowej umożliwiają szczegółową analizę struktury komórek nowotworowych i dokładneokreśIenieich histogenezy,z czego mogą wynikać również informacje prognostycznei predykcyjne. Badania immunopatologiczne, z użyciem przeciwciałmonoklonalnych, są niezwykle przydatne w określaniu histogenezy guzów, szczegóInie w diagnostyce różnicowej nowotworów o podobnym obrazie mikroskopowym (np. nowotwory wrzecionowatokomórkowe' nowotwory okrągłodrobnokomórkowe)' Immunopatologia stworzyła również podstawę współczesnej diagnostyki i klasyfikacji pierwotnych nowotworów układu chłonnego (rozdz. VI.H). Badania immunopatologiczne nie pozwalają jednoznacznie roztóżniĆ zmian łagodnych i złośliwych'ale stużą do określeniawielu patomorfologicz. nych czynników predykcyjnych, takich jak receptory hormonalne (estrogenowe- ER i progesteronowe - PgR) i białko HER2 w raku piersi, czynniki proliferacji (MIB 1), angiogenezyitp. Techniki biolo gii molekularnej znajduj4 pt akty czne zastosowanie w określaniuczynników prognostycz. nych i predykcyjnych, np. amplifikacji gentt HER2 w raku piersi czy też mutacji genu RET w laku rdzeniastym tarczycy.

2. Patomorfologiczne czynniki prognostyczne i predykcyjne W ocenie nowotworów Rozpoznanie patomorfologiczneokreślającetyp histologiczny nowotworu jest podstawową informacją dotyczącą jego biologii. W odniesieniu do niektórych nowotworów (w szczegóInościraków) tozpoznanie histopatologiczne nie wystarcza jednak do określeniabiologii nowotworu ani do wyboru metody leczenia. Konieczne jest zwrócenie uwagi na dodatkowe cechy: 1) czynniki prognostyczne (rokownicze) - okreŚlaj4ce biologię nowotworu' wskazują na dalszy spodziewany przebieg nowotworu i rokowanie 2) czynniki predykcyjne - okreśIają prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi na planowane leczenie. Patomorfologiczne czynniki prognostyczne okreŚla się na podstawie oceny makroskopowej'rutynowej oceny mikroskopowej (barwienie HE) oraz na podstawie wyników ww' technik specjalnych. W przypadku guzów litych możliwośćokreśleniatych czynników jest ograniczona m.in' z powodu niejednorodnoŚciutkania nowotworu. Najbardziej podstawowym czynnikiem prognostycznym jest stopień zaawansowania w systemie TNM (tozdz. X.C.3). oceny patomorfologicznejTNM, okreś]anej jako pTNM' dokonuje się na podstawie badania makroskopowego i mikroskopowego;jest to najdokładniej. szy i najbardziej wiarygodny sposób okreśIeniazaawansowania nowotworu. Inne powszechnie wykorzystywane patomorfologiczne czynniki prognostyczneto: 1) stopień złoŚIiwoŚcihistologicznej 2) zajęcie naczyń limfatycznych lub krwionośnych 3) indeks mitotyczny. 1. Stopień złośliwościhistologicznej Obraz mikroskopowy wskazuje nie tylko na pochodzenie tkankowe nowotworu (rak, mięsak) Iub kierunek różnicowania tkankowego, ale również na jego właściwości biologiczne, np. skłonnośćdo przeraltowania czy też drogi szerzenia się nowotworu w ustroju. Niekiedy jednak nowotwory tego samego typu histologicznego cechuje ńzny przebieg kliniczny _ szybkośćwzrostu, ptzetzutowanie, wrażliwośćna radioterapię lub chemioterapię' Ze wzg|ędu na zwiqzek tych różnic z obtazem mikroskopowym danego nowotworu okreśIasię stopień ztośIiwościhistologicznej G (ang,grading). W ocenie mikroskopowej stopnia złośliwoŚcihistologicznej uwzględnia się: 1) stopień dojrzałości tkankowej (w porównaniu z tkanką prawidłową, np. nabłonka wielowarstwowego płaskiego w raku płaskonabłonkowym lub tkanki gruczołowejw gruczolakoraku) 2) atypię (polimorfizm) komórek 3) aktywnośćmitotyczną (Iiczbę figur podziału mitotycznego). W większości przypadków stosuje się klasyfikację trójstopniową (GI, G2, G3), w której stopień'GI oznacza nowotwór o potencjalnie najmniejszej złośliwości, a sto-

19 9 0

*""-

klinicznej wybrane zagadnienia onkologii E pień G3 _ o największejzłośliwości. Niekiedy wprowadza się dodatkowe stopnie: G4 _ oznacza nowotwór nieztóż. nicowany, Gx - wskazuje na brak możliwościoznaczenia stopnia złośliwości histologicznej. histologicznej ma znaoznaczenie stopnia złośliwości czenie zatówno rokownicze, jak i predykcyjne. ogólnie histologicznej nowotwory o wysokim stopniu złośliwości (G3) cechuje gorsze rokowanie, ale często lepsza odpowiedźna stosowaneleczenie. Dla niektórych nowotworów opracowano specjalne klasyfikacje stopnia złośIiwości, np. klasyfikacja Blooma i Richardsona raka piersi, klasyfikacja Gleasona raka gruczołu krokowego.W innych zaśnie ocenia się stopnia ztośliwości histologicznej, ponieważ jest on z definicji określony, np. dermatofibrosarcoma protuberans (Gl) lub mięsak maziówkowy (G3). 2. ZĄęeie naczyit W ocenie zajęcia naczyń limfatycznych lub krwionoś. nych stosuje się techniki immunohistochemiczne,które pozwalają w wątpliwych przypadkach potwierdzić, że komórki nowotworowe rzeczywiścieznajdują się w świetIe naczyń, a nie w szparach tkankowych powstałych podczas przygotowania preparatów (np. obkurczanie się komórek przy utrwalaniu). 3. Indeks mitotyczny ocenia się na podstawie liczby figur podziału mitotycz. nego w preparatach barwionych HE. Metody immunohistochemiczne określania aktywności proliferacyjnej komórek nie są wystatczającowiarygodne.

z ustalonym rozpoznaniem nowotworu w stadium uogól. nionym zaIeżyod odpowiedzi na pytanie o ewentua]neim. plikacje terapeutyczne zlokalizowania innych ptzerzutów. obecnie obowiązującaklasyfikacja TNM Międzyna. rodowej Unii Przeciwnowotworowej (Union Internationale Contre Ie Cancer _ UICC) opiera się na ocenie: 1) wielkościguza pierwotnegooraz zasięgu miejscowego rozprzesttzenienia się nowotworu - cecha T (ang. tumour) 2) zajęcia regionalnych węzłów chłonnych _ cecha N (ang. nodes) 3) obecnościprzerzutów w odległych narządach - cecha M (ang. metastasis).

Dla nowotworów umiejscowionych w poszczególnych narz4dach, szczegó|niew odniesieniu do rakóq opraco. wano dokładne kryteria klasyfikacyjne. W określaniu Zaawansowania większościnowotworów wyróżniono: 1) 5 stopni dla cechy T _ T0_T4; w przypadku obecności synchronicznych zmian mnogich w obrębie narządu ostateczny stopień jest determinowany przez zmianę o największejwartościcechy T a) T0 oznacza niemożność wykrycia guza pierwotnego b) T1_T4 wskazuje na różną wielkośći zakres miejscowego szetzenia się guza pierwotnego 2) 4 stopnie dla cechy N - NO-NB a) N0 oznacza, ż'ewęilIy chłonnenie są zajęte b) N1-N3 wskazuje na różny stopień zajęcia węzłów chłonnych ptzez przerznty nowotworowe 3) 2 stopnie dla cechy M a) M0 - ozl)'aczanieobecnośćprzerzutów odległych b) M1 - odnosi się do stwierdzonych przerzutów odległych; oznaczenie Ml można uzupełnić umiejscowieniem ptzerzutów.' PUL - ptuca, oSS _ kości, HEP - wątroba, BRA - mózg, LYM _ węzły chłonne, MAR - szpik kostny, PLE - optucna, PER otrzewna, ADR - nadnercza, SKI - skóra. Ponadto istnieją pojęcia Tx, Nx i Mx, używane w Sytuacji gdy nie ma możIiwościokreśleniaobecnościlub wielkościodpowiednich zmian' W zależnościod kombinacji poszczególnychcech T, N i M ustala się ogólny sto. pień zaawansowania klinicznego (stadium): 0, I, II' III lub IV. W wielu nowotworach jest uzupełniany dodatkowymi oznaczeniami literowymi (podstopnie)np. Ia lub Ib. określenie stopnia zaawansowania 0 odnosi się do zmian nieinwazyjnych, natomiast stopień IV z reguły ozrraczaobecnośćptzetzutów odległych. Dodatkowe okreśIeniaw klasyfikacji TNM: 1) cTNM (ang. clinical) - podstawowa klasyfikacja TNM, oznacza stopień zaawansowania nowotworu w chwili rozpoznania, przed podjęciem jakiegokolwiek leczenia i opiera się na wynikach badań klinicznych i obrazowych, a w niektórych przypadkach endoskopowych 2) pTNM (ang.pathology)- klasyfikacja po uwzględnieniu badania patomorfologicznego(makroskopowego i mikroskopowego' np. materiału pooperaryjnego) 3) ycTNM/ypTNM - ocena kliniczna lub patomorfologiczna zaawansowania nowotworu po wstępnym Ieczeniu przedoperacyjnym

3. Klasyfikacja zaawansowania nowotworów W celu wyboru najlepszejmetody leczenia oprócz ustalenia dokładnegorozpoznania mikroskopowegokonieczne jest okreśIeniestopnia zaawansowania nowotworu, co ma takze znaczenie rokownicze. Ocena ta, tzw. stopniowanie (ang.staging),odnosi się do zaawansowania miejscowego i ogólnoustrojowego. Stopień zaawansowania należy ocenić w każdym przypadku, przy czym zakres niezbędnych w tym celu badań poszczegóInychnowotworów jest różny. Powinien on uwzględniać konsekwencje terapeutyczne (możliwo. ściskutecznegoleczenia).ogólną zasad4jest wykonywanie możliwie szerokiegozakresu badań u chorych na nowotwory o zaawansowaniu miejscowym, poniewail często istnieje możliwośćuzyskania trwałego wyleczenia. Ta sama zasada odnosi się do nowotworów o dużejpromieniowrażIiwościi chemiowrażliwości- chorzy mają rzeczywistą szansę wyleczenia lub przynajmniej istotne. go przedtużenia życiai poprawy jego jakości. SzczegółoweokreśIaniestopnia zaawansowania nowotworu w stadium uogóInionym powinno uwzględniać bar. dziej ograniczone możliwościpostępowania terapeutycznego. Decyzja o wykonaniu określonychbadań diagnostycznych w celu oceny stopnia zaawansowania u chorych

1991

lil

Patomorfo|ogia i klasyfikacja zaawansowania nowotworów 4) rTNM (ang. recutenf) - ponowna ocena zaawansowania w przypadku nawrotu po leczeniu pierwotnym 5) aTNM (autopsy) - ocena zaawansowania nowotworu w badaniu pośmiertnym 6) mTNM (multiple) _ oznacza obecnośćmnogich zmian pierwotnych w jednym natządzie. W odniesieniu do kilku nowotworów nie stosuje się klasyfikacji TNM, lecz uzywa się klasyfikacji kliniczno-patologicznych lub innych uproszczonych. Przykładem takiej uproszczonej klasyfikacji jest podział drobnokomórkowego raka ptuca na stadium choroby ograniczonej i rcz|egJej(LD i ED _ tozdz.II.G.1). Przyjęcie stadium LD i ED w tym nowotworze lepiej odzwierciedla naturalny przebieg choroby i rokowanie oraz wyniki stosowanego leczenia. Innymi przyktadami klasyfikacji odmiennych od systemu TNM jest stopniowanie nowotworów śródpiersia i opłucnej,chłoniaków i szpiczaka plazmocytowego. W niektórych nowotworach obowiązują inne systemy równoprawne z klasyfikacją TNM (np. klasyfikacja Astlera i Collera raka jelita grubego - tab. III.F.103). Wreszcie, w szczególnych sytuacjach może nie mieć w praktyce zastosowania ocena cechy N (np. nowotwory ośrodkowegoukładu nerwowego' w których nie ocenia się przerzutów do węzłów chłonnych). obecność przetrwałych zmian po zastosowanym Ieczeniu operaryjnym określasię jako cechę R: 1) Rx - niemożnośćoceny zmian przetrwatych 2) R0 - niestwierdzenie zmian przetrwałych 3) R1 . zmiany przetrwałe stwierdzane mikroskopowo 4) R2 _ zmiany przetrwałe stwierdzane makroskopowo. Uzupetnienie klasyfikacji TNM cechą R pozwala na doktadniejszą ocenę wyniku leczenia (szczególnie operacyjnego), a takiLe niesie istotną informację rokowniczą.

1992

zagadnienia onkologii klinicznej Wybrane

0golnezasady diagnostyki nowotworów KrzvsztofKrzemieniecki

Celem diagnostyki nowotworów jest ustalenie możliwie najbardziej precyzyjnego tozpoznania, które powinno obejmować punkt wyjścia nowotworu, lokalizację gvza pierwotnego (narząd lub jego określonaczęść)otaz jego wielkośći typ histologiczny. W celu zaplanowania leczenia niezbędne jest także określenie stopnia zaawansowania choroby, zwykle według klasyfikacji TNM (rozdz. x.C'2). Podstawą tozpoznania nowotworu jest badanie mikroskopowe (rozdz. X.C.1) uzupełnione badaniami obrazowymi i laboratoryjnymi. W zależnościod stanu klinicznego chorego oraz możliwościterapeutycznych wykonuje się dodatkowe ba. dania diagnostyczne (np. badania wziernikowe, takie jak mediastinoskopia, torakoskopia, laparoskopia zwiadowcza) w celu wyboru sposobu leczenia optymalnego w danym przypadku. ogólne zasady postępowania diagnostycznego w nowotworach - ryc. X.D.1-1.

pomocnicze 1.Badania

W celu precyzyjnego uwidocznienia zmian nowotworowych wykonuje się badania zapewniające większą rozdzie|czośĆobrazu - tomografię komputerową (TK) lub rezonans magnetyczny (MR), a w wybranych przypadkach - w miarę dostępności(w Polsce bardzo ograniczonej) pozytronową tomografię emisyjną (PET). Techniki te pozwalają ottzymać obrazy przekrojów dwuwymiarowych w ńżnych pł'aszczyznach, a dzięki komputerowej obróbce danych _ obrazy trójwymiarowe. MR pozwala nie tylko na generowanie obrazów w płaszczyźnie osiowej, jak podczas TK' ale w każdej dowolnie wyznaczonej pŁaszczyźnie, a takiLe na ocenę przepływu naczyniowego bez konieczności donaczynio. wego podawania środka kontrastującego. TK ma nato. miast przewagę nad MR w uwidacznianiu małych zwapnień. Ponadto w przypadku MR badanie trwa długo i istnieje możliwośćniekorzystnego wpływu ruchów pacjenta na tworzony obraz. Częśćchorych przerywa badanie z powodu klaustrofobicznego lęku w tunelu aparatu MR. Angiografia konwencjonalna, angio-TK i angio-MR pozwalają wykryć patologiczne unaczynienie tkanki charakterystyczne dla nowotworów.

1.1. Badania obrazowe Nowotwory uszkadzające tkanki inarządy otaz zabutzające prawidłowy obraz anatomiczny można precyzyjnie zlokalizować w badaniach obrazowych. Badania te umożliwiają nie tylko określenie stopnia zaawansowana choroby w chwili jej rozpoznania, ale po zakoitczeniuleczenia pozwalają monitorować przebieg remisji' W przypadkach głębiejpołożonychzmian nowotworowych badania obrazowe ułatwiają precyzyjne pobranie wycinków lub wykonanie biopsji aspiracyjnej. W diagnostyce nowotworu wykorzystuje się zwykle więcej niż jedną technikę wizualizaryjną. Zwyk|e jako pierwsze wykonuje się badania proste i tanie _ ultrasonografię (USG) i klasyczne radiogramy (RTG)' które jednak nie dają obrazów o wystarczającej rozdzielczości i na ogół służą do wstępnej oceny. USG często wykorzystuje się do utatwienia wykonania biopsji.

techniki specjalne - immunopatologiczne - biologiimolekularnej - cytogenetycfne - badaniamarkerów

Ryc. x.D.l-1. ogó|ne zasadydiagnostykinowotworóW

1993

]|

0gó|nezasadydiagnostyki nowotworów Tabe|aX'D.l.1' Najczęściej wykorzystywane markery nowotworowe Markernowotworowy Najbardziej typowynowotwól Innenowotwory

Stanynienowotworowe

cA 15-3 cA 21-29

rakpiersi

raki:je|itagrubego,żolqdka, wqtroby, jajnikai stercza płuca,

jajników choroby sutkÓw, wqtroby i nerek, torbie|e

cA 125

rakjajnika

jajowodu,piersi,płuca, miesiqczka, jajników, raki:trzonumacicy, ciqźa, wtókniaki, torbieIe przetyku, żołqdka, Wqtrobyi trzustki zapa|enie narzqdów miednicy, marskość wqtroby,

wodobrzusze, wysięk optucnowy i osierdziowy, endometrioza CEA

rakjelitagrubegoi odbytnicy

cA 19-9

raktrzustki, grubego, rakdrógżólciowych raki:jeIita przelyku' Wqtroby

zapaIenia trzustki, choroby drógżólciowych, marskość wątroby

AFP

rakwqtrobowokomórkowy raki:żo|qdka, drógżólciowych, trzustki nienasieniakowate nowotwory zaro0K0we

marskość wqtroby, wirusowe zapaIenie wątroby, ciqża

B-hcG

nienasieniakowate pokarmowego nowotwory rzadko rakiprzewodu zarodkowe ciqżowa choroba trofobIastyczna

palenie hipogonadyzm, marihuany

P5A

raKsrercza

(biopsja, zapalenie, tagodny rozrost i urazstercza perrectum), badanie poejakulacji

tyreoglobulina

zróżnicowany raktarczycy (pęcherzykowy i brodawtowaty)

kalcytonina

(bardzo rakrdzeniasty tarczycy duże stężenie)

raki:piersi,pluca,żo|qdka, trzustki, rak rdzeniasty tarczycy, rakgłowyi szyi, rakwątroby,chloniaki, czerniak

pęcherza raki:nadnerczy, moczowego, jeIitagrubego, nerki, wqtroby i jajnika

palenie tytoniu, choroba wrzodowu, nieswoisie jelit,zapaIenia zapaIenia trzustki, niedoczynność tarczycy, marskość wqtroby, żÓitaczka mechaniczna

wieIechoróbtarczycy

ońńnoto'o*o*yrakptuca, raktrzustki

przewIekła niewydoIność nerek

AFP _ cl-fetoproteina, gonadotropiny kosmówkowej, CA - antygenrakowy,CEA_ antygenrakowo-ptodowy, PSA_ swoistyantygen B-hCG_ pod,jednostka B |udzkiej sterczowv

Inne badania wykonywane w zależności od lokalizacji nowotworu to: badania kontrastowe przewodu pokarmowego' scyntygrafia (np. kości),mammografia i badania endoskopowe. Szczegótowe omówienie diagnostyki obrazowej w rozdział'achpoświęconychnowotworom poszczegóInych natządów. Poniżej podano ogólne zasady wyboru techniki wtzualizacyjnej w zależnościod lokalizacji nowotworu. l. Nowotwory głowy i szyi oraz ośrodkowego układu nerwowego optymalnym badaniem w diagnostyce nowotworów tego obszaru anatomicznego jest MR. Z uwagi na małą czułośćMR w wykrywaniu zwapnień w tkankach, w niektórych wypadkach przydatnym badaniem uzupełniającymjest TK. MR ma największą wartośćw ocenie nowotworów śIinianek,zatok przynosowych' części ustnej i nosowej gardła (zwłaszczainwazji nowotworu w obręb podstawy czaszki) i języka. W przypadku innych lokalizacji równorzędnym r'arzędzierrr diagnostycznym jest TK. 2. Nowotwory klatki piersiowej RTG przeglądowy w 2 projekcjach (tylno.przedniej i bocznej, tozdz' II.B.4.1)jest prostą i tanią metodą oceny narzqdów klatki piersiowej. TKjest metodą z wyboru do weryfikacji obrazów RTG i jest niezbędna do kwalifikacji chorych do leczenia operacyjnego lub radioterapii. MR bywa wskazany tylko w nielicznych sytuacjach klinicznych, takichjak: niejasny obraz TK, ocena stosunku guza zlokalizowanego w śródpiersiulub wnęce płuca do naczyń 1994

krwionośnych,ocena naciekania osierdzia i ścianyklatki piersiowej, różnicowanie wznowy nowotworowej ze zmianami popromiennymi. 3. Nowotwory jamy brzusznej i miednicy Wybór badania obrazowegow Tozpoznawaniunowotwo. rów jamy brzusznej i miednicy zależy od ocenianegona. tząd1Jotaz stanu klinicznego pacjenta' USG służy głównie jako badanie przesiewowe do oceny nalządów miąższowych i węzłów chtonnych. Umoż]iwia różnicowanie zmian litych i torbielowatych. USG przezodbytniczajest wykorzystywana w diagnostyce nowotworów gruczołu krokowego, a USG ptzezpochwowa _ nowotworów narządu rodnego. Największe zastosowanie ma TK z uwagi na wysoką tozdzielczość,umiarkowany koszt i możIiwośóoceny wielu narządów podczas jednego badania. MR ma przewagę nad TK dzięki wysokiej kontrastowości tkanek miękkich oraz możIiwościuzyskiwania bezpośrednich obtazów w płaszczyźniestrzałkowej i czoŁowej' co maszczegó|ne znaczenie w obrazowaniu zmian w miednicy. Badania endoskopowei radiologicznebadania kontrastowe mają przewagę nad TK i MR w ocenie przewodu pokarmowego, gdzie istotna jest ocena błony śluzowej pozwalająca na wykrycie zlokalizowanych, wczesnych zmian nowotworowych i pobieranie materiału do badania histologicznego. ocena inwazji nowotworowejw obręb ścianyprzewodu pokarmowego jest natomiast bardziej wiarygodna na podstawie TK lub MR.

klinicznei wybrane zagadnienia onkologii f Tabe|aX.D.2-1.Zakresszczegółowychbadań diagnostycznych u chorych z przerzutami o nieznanym ognisku pierwotnym, w zaIeżności od typu histo|ogicznego i umiejscowienia przerzutu Typhistologiczny i umiejscowienie

Badania diagnostyczne

!1191.!tu

Węzlychlonne nadobojczykowe

TKklatkipiersiowej i jamy bronchoskopia, z oktreotydem brzusznej, scyntygrafia

klatkapiersiowa (mnogieguzki w ptuca5h)

scyntygrafia bronchoskopia, TKjamybrzusznej, z oktreotydem

jamybrzusznej, z oktreotydem wezlv scyntygrafia 9hł911e 195how9TK wqtroba

x pmy brzusznej, j;tlts'"fb r .hreotydem

kości

TKklatkipiersiowej, bronchoskopia, scyntygrafia kości, RTGoko|ic bo|esnych kości

rak gruczotowy węzłychtonneszy,jne

|aryngoskopia, TK gardła,krtanii zatok przynosowych, USGtarczycy

węzlychlonne nadobojczykowe

i jamybrzusznej, TK klatkipiersiowej badaniePR i PsA (|\4>40. rż.),USGjqder(M <65' rż.), MMG i ER/PgR(K),USGtarczycy

pachowe TK klatkipiersiowej ijamy brzusznej, IVMG węzlychłonne i ER/PgR(K),USGlub MR w raziepodejrzenia e MG n a p o d s t a w iM śródpiersie

TK klatkipiersiowej i jamy bronchoskopia, p-hcc i AFĘCA-l 25, badanie brzusznej, ginekologiczne, EVPgR i MMG (K),badaniePR i PSA(M >40. rż.)

klatkapiersiowa ( m n o g ig euzki w płucach lub p|yn

TK klatkipiersiowej i jamy bronchoskopia, b r z u s z n eCj A , - 1 2 5b, a d a n i g einekologiczne, >40. rż') ER/PgR i N4MG(|0,badaniePRi PSA(|V|

jamaotrzewnej

C A - 1 2 5T, K m i e d n i c yb,a d a n i eg i n e k o l o g i c z n e , i MMG (|Q,badaniePRi PsA (M >40.ź.) ER/PgR

węzlychłonne zaotrzewnowe

c A - 12 5 ,T K m i e d n i c yl a, a a n i eg i n e t < o l o j i c . n e , ER/PqR i MMG (lQ'badaniePR i PsA (M >40. ż.), p - h c c i A F ĘU S G j q d e(rM < 6 5 . 1] i miednicy, CA-125,lVlMG, TK lamybrzusznej (K),badanie ER/PgRi badanieginekologiczne P R i P S A( M > 4 0 . r ż . )

w!a1!e onlgcngf

węz|ychlonne pachwinowe wqtroba

piersiowej TKklatki i jamybrzusznej, tvlvci !Vrgł!r| bron5hoskoq]a.

rakpłaskonabłonkowy węzlychłonne szyjne

laryngoskopia, TK gardla,krtanii zatok przynosowych, TK klatki bronchoskopia,

q9ttu9i : wqlv5nłon1e blo!!!o:loql9 R9chow9TKklalli!igrslowej: węzłychłonne nadobojczykowe

|aryngoskopia, TK gardła,krtanii zatok przynosowych, TK klatkipiersiowej, t1on9!oskoq19

węzłychlonne

TKjamybrzuszne.j i miednicy, badanieokolicy kroczai odbytu,badanieginekologiczne

Pgchwinowe kości

TK klatkipiersiowej, bronchoskopia, scyntygrafia kości

klatkapiersiowa (mnogieguzki w plucachIubpłyn w jamieopiucnej)

TK klatkipiersiowej i jamy bronchoskopia, brzusznej

rak z cechamineuroendokrynnymi węzłychlonneszyjne

anTygensTercfowy

4. Nowotwory układu kostno.mięśniowego Konieczność rozleglych zabiegów chirurgicznych w tej grupie nowotworów wymaga precyzyjnego uwidocznienia nowotworu, najczęściejza pomocą TK lub MR, nierzadko też scyntygrafii. 5. Nowotwory piersi Mammografia uzupełniona badaniem ultrasonograficznym jest standardowym badaniem obrazowym w diagnostyce raka piersi (rozdz. X.F.1). Coraz częściejwykonuje się mammografię cyfrową, z komputerową analizą obrazu. U chorych po zabiegach oszczędzających lub odtwórczych, u których ocena radiologiczna jest szczególnie trudna (współistnienie zmian popromiennych, przemieszczenietkanek itd.), coraz szeTzejstosujesię MR.

i miednicy, kolonoskopia, AFP TKjamybrzusznej MMG i ER/PgR(K) (oko|ice kości, RTGkości bolesne scyntygrafia izmienionew scyntygrafii), MMG i ER/PgR(K), badaniePR i PSA(M >40. rż.)

m0zg

na podstawie:KrzakowskiM., MederJ., OlszewskiW.:Nowotwory o nieznanyn uniejscowieniupierwotnym.W: KrzakowskiM., red.:Zalecenia postępowania diag nostyczno-terapeutycznegoW nowotworach ztośliwych u doroslych. Polska Unia )nkologii, 200j p ludzkiejgonadotropiny AFP - o-fetoproteina, B-hCG- podjednostka K _ kobiety' kosmówkowej, EVPgR_ receptor estrogenowy/progesteronowy' _ mammografia,PR - per rectum,PSA_ swoisty M _ mężczyźni, |V]|VlG

laryngoskopia, TK gardła, krtanii zatok przynosowych, TK klatkipiersiowej, bronchoskooia

1.2. Badania laboratoryjne Badania laboratoryjne pozwalają wykryć: 1) nieswoiste następstwa choroby nowotworowej, np. niedokrwisto ść, z abutz enia elektrolitowe, cechy reakcji ostrej fazy (oB, CRP), zmiany składu białek osocza, objawy paraendokrynopatii i in. 2) markery nowotworowe - substancje wytwarzane zarówno przez prawidłowe,jak i nowotworowozmienione komórki różnych narządów, Należą do nich immunoglobuliny monoklonalne, enzymy, hormony, antygeny białkowe (gtównie glikoproteinowe |carbohydrate antigen, cancer antigen - CAI) i inne (tab. X.D.1-1). Podstawowym zastosowaniem markerów nowotworowych jest monitorowanie przebiegu choroby nowotworowej po leczeniu radykalnym, w celu wczesnego wykrywania ewentualnej wznowy lub przerzutów Jedynie niektóre z nich (AFŁ PSA' CEA, CA-I25, p.hCG) znajdują zastosowanie w rozpoznawaniu nowotworów. Tylko częśćnowotworów wydziela substancje markerowe, dlatego prawidłowe stężenie markera nie wyklucza obecnościnowotworu. Ponadto stężenie wielu markerów może być zwiększone w przebiegu chorób nienowotworowych (np. zapalnych) lub z innychprzyczyn (np. CEAu palących tytoń).

1995

l[

diagnostyki nowotworów 09ó|nezasady

2. Diagnostyka nowotworow o nreznanym umrelscowrenru pierwotnym Nowotwór o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym oznacza sytuację, kiedy u chorego w stadium uogólnionej choroby nowotworowej (obecnośćprzerzutów, w -50vo przypadków mnogich) nie można na podstawie badania klinicznego i podstawowych badań laboratoryjnych i obrazowych ustalić ogniska pierwotnego. Nowotwory o nieznan;rm umiejscowieniu pierwotnym stanowią 3_L0vo wszystkich przypadków nowotworów złośliwych.Pomimo szerokiej diagnostyki ognisko pierwotne udaje się zna|eźćjedylie a -Ilvo chorych. Zasadnicze znaczenie ma ustalenie możliwie dokładnego rozpoznania histopatologicznego. W badaniu mikroskopowym najczęściejstwierdza się: 1) raka gruczołowegowysoko- lub średniozróżnicowanego (-607o przypadków) 2) taka niskozróżnicowanego' w tym gruczołowego (-30?o) 3) raka płaskonabłonkowego(-\vo) 4) nowotwór nieztdżnicowany (- 57o) 5) nowotwór o cechach neuroendokrynnych (rzadko)' Badania diagnostyczne dobiera się na podstawie danych z wywiadu, badania przedmiotowego (obecności zespotów klinicznych)' typu hicharakterystycznych stologicznego otaz |oka|izacji przerzutów (tab. X.D.2.1)' W wybranych przypadkach wykorzystuje się PET.

1996

wybrane zagadnienia onkologii klinicznej fl

Leczenie nowotworów (E.1, E.4,E.5),Kr zysz tof MaciejKr zakow ski H er man(E .2 ), (E.3),Krzysztof (E.4,E.5) B ogusł aw Maciej ew ski Krzemieniecki TomaszSach a(E.5 )

1.09ó|neZasady leczenia

skojarzonego

Leczenie skojarzone nowotworów polega na wykorzystaniu więcej niż jednej metody leczenia w celu uzyskania możliwie największego stopnia miejscowej i ogólnoustrojowej kontroli choroby, a tym samym przedłużenia życia lub wyleczenia. Kojarzenie metod leczenia może mieć charakter sekwencyjny lub jednoczesny. Metody leczenia przeciwnowotworowego: 1) miejscowe a) leczenie operacyjne b) radioterapia 2) farmakologtczne a) chemioterapia b) hormonoterapia c) immunoterapia d) tzw. metody biologiczne. Leczenie farmakologic frLe ma najczęściej charakter (tzw, leczenie ogóInoustrojowy systemowe), aczko|wiek bywa też stosowane miejscowo (np. w przypadku chemioterapii doopłucnowej lub dootrzewnowej). Koncepcję leczenta skojarzonego uzasadnia się podstawową cechą biologiczną nowotworów złośliwych,jaką jest skłonnośćdo szerzenia się poza obszar pierwotnego umiejscowienia dzięki miejscowemu naciekaniu lub powstawaniu zmian wtórnych (przetzutów) w narządach odlegtych, co obserwuje się u 60-807o chorych (z różnq częstości4 w poszczegóInych nowotworach). Ponadto, choć sq od tego wyjątki' wskaźniki wyleczeń po zastosowaniu pojedynczych metod leczenia są ogóInie niezadowalaj4ce: wyleczenie moznauzyskaĆ u nieco ponad207o chorych leczonych wył4cznie operacyjnie, u 20va chorych poddanych tylko radioterapii i u niespełna 107o poddawanych samej chemioterapii. Wdrożenie koncepcji leczenia skojarzonego doprowadziło do istotnej poprawy wyników leczenia wielu nowotworów, m.in. raka piersi, raka jelita grubego' raka jajnika, mięsaków tkanek miękkich i kości

niem systemowym _ najczęŚciej w postaci uzupetniającej chemioterapii lub hormonoterapii pooperacyjnej (tzw. leczetlie adiuwantowe), której podstawowym celem jest zmniejszenie ryzyka wyst4pienia przerzutów. obie te metody systemowemożnarównież stosowaćz tym samym założeniemw uzupełnieniu radioterapii' KoniecznoŚć kojarzenia obu metod postępowaniamiejscowego z leczeniem farmakologicznym wynika również z dośćczęstego występowania nowotworów w stadium pierwotnego zaawansowania miejscowego' w którym pierwotne zastosowanieleczenia operacyjnegolub radioterapii jest trudne i mało skuteczne w związku z ograniczonymi możliwościami uzyskania miejscowej kontroli nowotworu i ryzykiem jego wczesnego uogólnienia. W takich sytuacjach zastosowanie wstępnego leczenia farmakologicznego (tzw. |eczenie neoadiuwantowe) zwiększa zakres doszczętnoŚcipostępowaniamiejscowegooraz ogt anicza ty zyko wystąpienia przerzutów. Najrzadziej stosuje się skojarzenie różnych metod leczenia systemowego.W praktyce klinicznej łączy sl,ę różne metody hormonoterapii,np. podawanie antyestro. genr z analogiem GnRH w raku piersi lub antyandrogenu z analogiem GnRH w raku gruczotu krokowego. Biologiczne metody leczenia systemowegopróbuje się kojatzyć z metodami tradycyjnymi, np' stosowanie przeciwciat monokionalnych i chemioterapii w raku piersi. Przyktady kojarzenia metod najczęściejwykorzystywanych w praktyce klinicznej - tab. X.E.1-1. W każdej fazie skojaruonego leczenia przeciwnowotworowego nalezy rozwazyćjego wpływ na przebieg koIejnych etapów zaplanowanego leczenia (np. chirurg w trakcie operacji powinien ułatwić planowanie pooperacyjnej radioterapii ptzez oznaczenie klipsami loży po usuniętym guzie, a radioterapeutapowinien okreŚlić obszar napromieniany w sposób możIiwie oszczędzający okolice układu kostnego bogate w szpik w ce]u zmniejszenia tyzyka powikłań hematologicznych późniejszej chemioterapii).

oraz niemal wszystkich nowotworów wieku dziecięcego. Leczenie większości nowotworów złośliwych powinno zatem polegać na skojarzeniu metod miejscowych z lecze-

1991

r

Leczenie nowotworów Tabela X.E.l-'1. Kojarzenie metod leczenia przeciwnowotworowego Metody

Cele

Przykłady

leczeniefarmakologiczne

zwiększenie Ieczenia operacyjnego doszczętności wczesnakontroIa mikroprzerzutów

rakpiersi rakjajnika mięsaki kości

moż|iwość wycięciazmianprzetrwa|ych

jqdrai jajnika zarodkowe nowotwory

leczenieoperacyjne J leczeniefarmakologiczne

przerzutóW i wystqpienia zmniejszenie ryzykanawrotumiejscowego

rakpiersi rakjelitagrubego rakjajnika niedrobnokomórkowy rakp|uca

leczenieoperacyjne

ryzykanawrotumiejscowego zmniejszenie

rakpiersi rakszyjkimacicy raktrzonumacicy gIejaki zloś|iwe

zwiększenie radioterapii doszczętności wczesnakontro|a mikroprzerzutów

krokowego rakgruczołu rakpluca niedrobnokomÓrkowy glowyi szyi nabfonkowe nowotwory (chtoniak Hodgkina) ziarnica złoś|iwa

(dziatanie promieniouczuIajqce) zwiększenie stopniakontroIimiejscowej wczesnakontroIa mikroprzerzutów

rakszyjkimacicy niedrobnokomórkowy rakpluca drobnokomórkowy rakpluca rakkanału odbytu

przerZutóW i wystqpienia zmniejszenie ryzykanawrotumiejscowego

rakgruczolu krokowego mięsak Ewinga

J

leczenieoperacyjne

radioterapia leczeniefarmakologiczne radioterapia leczeniefarmakologiczne

+

radioterapia ..J

i^ł^"^ ^:.

+ leczeniefarmakologiczne

jednoczesne I stosowanie sekwencyjne, + stosowanie

Zasadą jest ograniczanie zakTesu lesekcji w nie2.Tasady leczenia operacyjnego zaawansowanych przypadkach różnych nowotworów, czyli stosowanie tzw. operacji oszczędzających. Np. nowotworóW w raku piersi zamiast radykalnej mastektomii z limfaSpośródmetod leczeniaprzeciwnowotworowego leczenie operacyjnejest metodą, która ogólnie zapewnia najwięcej wyleczeń. W poszczegóInych nowotworach złośliwych odsetki wyleczeń są różne' ale w przypadku niektórych nowotworów litych (np. raków górnego odcinka plzewodu pokarmowego lub raka nerki) operacja jest praktycznie jedyną szansą dla chorego;tylko w przypadku nielicznych nowotwoTów (np. układu krwiotwórczego) chirurgia nie ma zastospwania. Rodzajezabiegówoperacyjnych 1. Pobranie wycinka Ma na celu ustalenie jednoznacznegorozpoznania histopatologicznego. W niektórych przypadkach weryfikacja taka możemieć jednak charakter leczniczy, gdyżnp. niewielkie zmiany skórne usuwa się w całości(biopsjawycinająca |ang.excision biopsy)).Czasem pobranie wycinka tylko nieznacznie wyptzedza postępowanie radykalne, gdy wykonuje się doraźnebadanie histologiczne. 2. Operacja radykalna Jej celemjest całkowiteusunięcie nowotworu. MożIiwa tylko w niższych stadiach Zaawansowania,tj. w zaawansowaniu Iokalnym (tzw. radykalne wycięcie miejscowe_ usuwa się guz nowotworowy w całościwtaz z marg"inesami tkanek zdrowych) lub lokoregionaln1.rn (tzw. wycięcie blokowe usuwa się ponadto regionalne węzły inaczynia chłonne). 19 9 8

denektomią stosuje się usunięcie częścigruczołu piersiowego (ang. breast conseruing therapy) z uzupełniającym napromienianiem, a decyzję o usunięciu węzłów chłonnych lza|eżr.ia się od wyniku weryfikacji tzw. węzta wartowniczego' czyli pierwszego węzła na drodze spływu chtonki z guza, Także w przypadku innych nowotworów (np. czerniaka) odchodzi się od planowego usuwania niepodejrzanych węzłów chłonnych,wykonując jedynie wybiórczą limfadenektomię. W przypadku raka odbytnicy zamiast radykalnej operacji brzuszno-kroczowej z usunięciem zwietaczy i wytworzeniem odbytu sztucznego wykonuje się często tzw' niskie ptzednie resekcje odbytnicy, często poprzedzone przedoperacyjnym napromienianiem, co umożIiwia zachowanie zwtetaczy odbytu. W leczeniu mięsaków tkanek miękkich zabiegi amputacyjne zostały zastąpione resekcja. mi z ewentualn4 rekonstrukcją kostną, nerwową lub naczyniową. Leczenie operacyjne bywa wskazane takze w zaawansowanych stadiach niektórych nowotworów, np. u cho. rych na raka jelita grubego lub mięsaka tkanek miękkich operacje usunięcia ptzetzutów z płuc i wątroby po skutecznym leczeniu ogniska pierwotnego dają nawet 507oszans na wyleczenie. Radykalnośó operacji określa się na podstawie oceny makroskopowej i mikroskopowej. Wyróżnia się następuj4cerodzaje zabiegów resekcyjnych:

onkologii klinicznej wybrane zagadnienia d 1) R0 - zabieg radykalny zatówno w ocenie chirurgicznej, jak i histologicznej (marginesy operacyjne są wolne od komórek nowotworowych) 2) R1 - makroskopowo zabieg oceniony jako usunięcie całkowite nowotworu, ale w badaniu mikroskopowym obecne komórki nowotworowe w marginesach operacyjnych 3) R2 _ zabieg miał makroskopowo i mikroskopowo charakter nieradykalny i w organizmie chorego zostało utkanie nowotworu. Za|eżnieod ilościpozostawionej masy nowotworu zabieg R2 można określić jako wycięcie prawie całkowite,częściowealbo cytoredukcyjne. od oceny radykalnościzabiegu mog4za|eżećwskazania do leczenia uzupełniaj4cego,choć na rodzaj postępowania skojarzonegozwykle większy wpływ mają typ nowotworu i jego biologia (złoś]iwość). 3. Operacja cytoredukcyjna Polega na usunięciu jak największej masy nowotworu, aby umożliwiĆpóźniejszezastosowanie skutecznego le. czenia systemowego (np. w przypadku raka jajnika). 4. Operacja paliatywna Wykonywana w celu zmniejszenia dolegliwościi poprawy jakoŚci życiachorego,a nie wyleczenia. Może polegać na częściowymusunięciu guza nowotworowego (ma wówczas charakter cytoredukcyjny) lub na wykonywaniu z abiegów umożliwiaj ących funkcj onowanie nat z ądu lub układu, zablrzone ptzez toztastający się nowotwór (np. wytworzenie przetoki jelitowej, moczowejlub oddechowej,endoskopoweposzerzanie przełyku). Technikiwspomagające Techniki wspomagające operacyjne leczenie nowotworów obejmują: 1) środoperacyjne niszczenie tkanki nowotworowej(nie. kiedy zastępującewycięcie)za pomocą a) wysokiej albo niskiej temperatury b) ultradźwięków c) lasera d) embolizacji naczyń zaopatrujących guz 2) wizualizacyjne wspomaganie w polu operacyjnym ultrasonografia śródoperacyjna 3) radioterapię śródoperacyjnątozdz. x.E.3) 4) chemioterapię śródoperacyjną(perfuzyjną i infuzyjną)' Rozwój chirurgii plastycznej i rekonstrukcyjnej po. zwala obecnie na skuteczne i efektowne pokrycie ubytków powłok,częścitwatzy,kończyn, sutków czy r'aTz,4. dów płciowychw przypadkach koniecznościich częścio. wego wycięcia. Wykonuje się także zabiegi odtwórcze zwietaczy dróg moczowych i odbytu' które w znaczący sposób poprawiająjakośćzycia u chorych poddanych resekcjom pęcherua moczowego czy odbytnicy.

3. Radioterapia OPIS METODY Radioterapia (RT) polega na wykorzystaniu promienrowania jonizującego do celów leczniczych' W zależ'ności od rodzaju źródŁapromieniowania wyróżnia się: 1) teleterapię (TRT) _ napromienianie z odległości, jedną, kilkoma, a nawet kilkunastoma wiqzkami promieniowania' generowanymi przez tzw. bombę kobal. tową lub ptzyśpieszacz liniowy. Wykorzystuje się promieniowanie fotonowe (y lub X) lub cząsteczkowe (np. szybkie elektrony) o energii 1-30 MeV (cząsteczkowa terapia protonowa i neutronowajest stosowana w kilku ośrodkachw świecie). 2) brachyterapię (BRT) - aplikacja niewie]kich źródet promieniowania (radionuklidów) w postaci igieł, ziaren, kapsułek lub drutu na powierzchni skóry (BRT powierzchniowa), w przewodach lub jamach ciała (BRT dojamowa) lub w guzie nowotworowym i blisko otaczającychgo tkankach (BRT śródtkankowa)'Najczęściejstosuje się izotopy radu (226Ra),cezu (137Cs), ;odu (125I),irydu (1e2lr),strontu (8eSr),fosforu (32P) i złota (198Au). Efektybiologicznepromieniowania W momencie pochłonięciapromieniowania jonizującego w guzie nowotworowym i w otaczających go zdrowych tkankach dochodzi do szeregu reakcji fizycznych, chemicznych i w konsekwencji procesów biologicznych, które wywołują efekt kliniczny, np. regresję guza, zwłóknienie w tkance zdrowej' wtórny nowotwór popromienny' Promieniowanie jonizujqc e wzbudza wtórne elektrony (promieniowaniecząsteczkoweoddziałujebezpośrednio), które rozbijaj4 wi4zania w cząsteczkach DNA i w innych metabolicznie ważnych strukturach cytoplazmatycznych. Zmiany te wywołują przejściowe(możliwe do naprawy) ]ub trwate zabutzenia czynności komórek. Trwałe uszkodzenia komórki prowadzą do trwałej utraty zdolności do rozplemu (tzw. wyjałowienie)' Pozbawienie tej zdolnoŚci wszystkich komórek lczestniczą. cych w cyklu mitotycznym oraz posiadających zdolność do rozplemu (komórki klonogenne) skutkuje miejscowym wyleczeniem. Komórki, które trwale utraciły zdol. noŚć do rozplemu, nigdy nie spowodują nawrotu choroby i ostatecznie zginą. Taki sam efekt w tkankach zdro. wych możespowodowaćciężkiepowikłaniepopromienne (np. martwicę)' Jeżelipo RT przezyje choćbyjednaklonogennakomórka nowotworowa, to zapocz4tkuje ona odrost guza i w konsekwencji rozsiew nowotworu. W tkance zdrowej ptzezycie prawidłowych komórek mogących się dzielić jestpożl4danym warunkiem gojenia odczynu popromiennego, który powstał w trakcie radioterapii. Biologiczne działanie promieniowania jonizującego ma charakter losowy, co ozrLacza'że takie same dawki promieniowania ,,zab1jają,,zawsze ten sam odsetek komórek nowotworowych,a nie taką samą ich liczbę. Jeże. li określonejdawce odpowiada tzw. wskaźnik wyjałowie. nia 0,5 (połowakomórek ginie, a połowaprzeżywa)'to po

1999

f,!

Leczenie nowotworów jej podaniu spośród10 komórek zginie 5, a spośród1 miIiona zginie 500 000. oznacza to, że średnialiczbaptzezywaj4cych komórek zmniejsza się asymptotycznie, a zatem nie osiąga zera. Dawka |ecząca to taka dawka promieniowania' od której zaIeży prawdopodobieństwo miejscowegowyleczenia. Jeżeli dawkę, której odpowiada np, 90vo prawdopodobieństwowyleczenia, zastosuje się u 100 chorych na nowotwór tego Samego typu, w tej samej lokalizacji i stopniu zaawansowania, to wyleczonych zostanie 90 chorych (wszystkie komórki zginą), a u pozostałych 10 chorych, w wyniku przeżycia 1 lub więcej nowotworowych komórek klonogennych, dojdzie do wznowy procesu nowotworowego.W odniesieniu do indywidualnego chorego nie wiadomo jednak, czy znajdzie się on w pierwszej,czy w drugiej grupie. Częściowadepopulacjanowotworu (zmniejszenie liczby komórek nowotworowych) w wyniku niecałkowitego wycięcia guza lub częściowegoefektu cytotoksycznego radioterapii lub chemioterapii indukuje przyśpieszoną repopulację klonogennych komórek nowotworowych; czas podwojenia ich liczby ulega skróceniu średnioz 30 do kilku dni. Proces tenjest czasowonieograniczony.Jeżeli RT jest niedostatecznie skuteczna, to nowotwór od. rasta w tempie znacznie szybszym niż przed leczeniem. W niektórych tkankach prawidtowych również dochodzi do popromiennejprzyśpieszonejrepopulacji tzw. ko. mórek tarczowych (np. komórki nabłonka kanalików krętych nefronu, pneumocyty typu II, oligodendrocyty osłonekmielinowych, komórki śródbłonkanaczyń krwionośnych).Intensywnośćrepopulacji jest znacznie większa niż w guzie nowotworowym, ale w odróżnieniu od nowotworu proces ten ma charakter wyrównawczy i jest ograniczony czasowo _ zachodzi do chwili pełnej naprawy morfologicznej i czynnościowej w napromienionej tkance zdrowej. Promieniowraż|iwość i promieniouIeczaIność Promieniowrażliwośó można określićilościowoodsetkiem komórek, które giną po podaniu testowejdawki, np. 2 Gy. W grupie nowotworów wysoce promieniowrażIiwych jest on nie mniejszy niz 70Vo,w grupie miernie wrażliwych wynosi -50vo i nie przekracza20vo w grupie nowotworów o niskiej promieniowrażIiwoŚci.Podział nowotworów na wysoko, miernie i nisko promieniowrażliwe (tab.X.E.3.1) jest orientacyjny,ponieważw tzeczywinowotworu jest indywidual. stościpromieniowrażliwość nie zmienna. ogóInie, wtaz ze wzrostem zaawansowania nowotworu zwiększa się ryzyko wystąpienia w nim rozległych ognisk martwiczych i obszarów ostrej lub przewlektej hipoksji, co obniża jego promieniowrażliwość nawet S-krotnie. Promieniowrażliwość nie jest równoznaczna z pr.omienioulec za|nością' Promieniowanie oddziałuje w wyznaczonej objętościtkanek. Chorych na nowotwory o przebiegu ogólnoustrojowym nie mozna wyleczyć, stosując wyłącznie radioterapię (spośródnowotworów o wysokiej promieniowrażliwościpromieniouleczalne są te, które rozwijają się tylko miejscowo).Chorzy ci wymagają leczenia systemowego,a celem RT jest wyjałowienie jedynie gtównej masy guza.

nowotworów Tabe|aX.E.3.1.Promieniowraż|iwość grupa| - wysoce promieniowraź|iwe

ziarnicazłośliwa c h l o n i a knii e z i a r n i c z e biaiaczki nasieniak siatkówczak rdzeniakniedo.jarzaly nerwiakniedojrzaty mięsakhistocytarny kosmÓwczak mięsakEwinga nerczakniedojrzaly

g r u p aI l - m i e r n i e promieniowraż|iwe

większość raków: płaskonabtonkowy gruczolowy rakigruczoloweprzysadki g I e j a km ó z g u gwiaździak mózgu wyściólczak poprzecznie prqżkowanych mięsakmięśni mięsakkostny

grupalll- siabo rakzarodkowy promieniowraż|iwe potworniak, potworniakorak lubniewraż|iwe czerniak gladkich mięsakmięśni mięsakchrzęstny rakii mięsakize skladowq ś|uzowq maziowq t|u5zczoWq .1..----^1,^-i^-^1, lIu5.LZd ŃUI l||ę>d(

Klinicznie ważnym kryterium promieniouleczalnoŚci jest zależnośćmiędzy dawką |eczącą i dawką, której podanie może wywołać późne powikłania u 5vo chorych w ciągu 5 lat po leczeniu (w przypadku rdzenia kręgowego to ryzyko nie może przekraczać lvo). Jezeli wymagana dawka leczącajest znacznie mniejsza niż dawka dla 57o ryzyka powikłań, to taki nowotwór na|ezy do grupy o wy. sokiej promieniouleczalności.Do grupy o miernej promieniouleczalnościza|icza się nowotwory, których dawka Iecząca stwatza szansę wyleczenia okdto 50%oprzy ryzyku powiktań <57o.Wprawdzie zwiększanie dawki całkowitej zwiększa Szansęich wyleczenia' ale wzrasta również ryzyko powikłań. Do grupy nowotworów o bardzo matej (prawie zerowej) promieniouleczalności za|icza się te, dla których ryzyko powikłań znacznieprzekracza Szansęwy]eczenia, nieza\eznie od wielkościdawki. Dawkowanie Dawka promieniowania jonizującegojest miarą energii pochłoniętejprzez jednostkę masy materiatu biologicznego (tkanki). Jednostką dawki w RT jest 1 grej (1 Gy = 100 radów). W początkach RT stosowano jednorazową dawkę 18-25 Gy. Uzyskiwano wprawdzie miejscowewyleczenie (najczęściejraka skóry), ale ryzyko roz|egłeji głębokiej martwicy było bardzo duże. Podzielono zatem dawkę jednorazową na małe dawki dzienne (frakcyjne), wydłuż,ającczas leczenia nawet do 7 tygodni. Uzyskanie miej-

2000

.--

klinicznej onkologii wybrane zagadnienia E scowego wyleczenia wymagało zwiększenia dawki całkowitej znacznie powyżej wcześniej stosowanych dawek jednorazowych.Ten sposób dawkowania określasięjako radioterapię frakcjonowaną. Dawka całkowita (Dc) jest sumą dziennych dawek frakcyjnych (dfx). Dawki frakcyjne (frakcje)podaje się z reguły 1xdz.przez 5 dni w tygodniu. Ten sposób jest powszechnie stosowany Do i nosi nazwę standardowej RT frakcjonowanej. miejscowego wyleczenia nowotworów należących do I grupy promieniowrażliwości(tab. X.E.3.1) wystarczy zwykle Dc <40 Gy w 20 frakcjach; standardowym schematem RT raków i innych typów nowotworów z grupy II jest Dc 60 Gy +10 Gy podana w 30 frakcjach (dfx : 2,0 Gy) w ciągu 6_7 tygodni leczenia. W grupie III Dc musi wynosić >76 Gy w 38 frakcjach. Nie są to sztywne schematy i w praktyce dawkę całkowitą ustala się indywidualnie. W wielu ośrodkachza standardową uznaje się dfx o wartościw przedziale 1,8-3,5 Gy. Istnieje szereg modyfikacji standardowego frakcjonowania, np.: - 2-3 frakcje dziennie (dfx 1) hiperfrakcjonowanie <1,6Gy) - skrócenie czasu 2) przyśpieszone frakcjonowanie leczenia o 2-3 tygodni - podawanie większych niż 3) hipofrakcjonowanie standardowe dawek frakryjnych (dfx t4 Ct) ptzez 3-4 dni w tygodniu. Dawkęjednorazową stosuje się w szczególnych sytuacjach klinicznych, takich jak: 1) napromienianie catego ciała (ang. total body irrad,ia. tion -TBI) w ramach przygotowania do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (tozdz. VI.K.3) 2) RT stereotaktyczna zmian nowotworowych i nienowotwolowych (naczyniowych) mózgu 3) RT śródoperacyjnaw celu wyjałowienia mikroskopo. wo wątpliwych marginesów operacyjnych 4) w wielu technikach BRT. Wybór dawki promieniowania, sposobu jej frakcjono. wania, czasu leczenia i techniki radioterapii za|eży od: 1) typu i zróznicowania histologicznego nowotworu 2) lokalizacji, zaawansowania i dynamiki wzrostu (ryzyko mikrorozsiewu lub przetzutów odległych) 3) napromienianej objętości,z uwzględnieniem obecno. ściw niej częścilub całych narządów (tkanek) zdrowych, krytycznych dla jakości życia chorego (późne powikłania popromienne). obiętość i czas napromieniania Nowotwór złośliwynajczęściejprzyjmuje postać glza o granicach trudnych lub niemożliwych do określenia. Główna masa guza jest różnokształtna, o nieregularnym i nieostrym obrysie, z obecnościąmikrowypustek lub mikroognisk (migracja klonów komórkowych) w bliskim sąsiedztwie głównej masy (ryc. X.E.3-1). Plano. wany obszar (objętość) napromieniania, oprócz głównej masy nowotworu, musi uwzględniać margines obejmujący szacowany zasięg wypustek i mikrorozsiewu. Wymaga to objęcia napromienianiem również tkanek zdrowych i narządów sąsiadujących z guzem nowotworo-

granrce guza oznaczone główna masanowotworu wykrywana obrazowo lubpalpacyjnie

nowotwortu miniogniska i niebadalne niewykrywalne

Ryc. X.E.3.1. Schemat p|anowanychobszarów napromieniania _ obszar wewnętrzny obejmuje głównq masę nowotworu, obszar p o ś r e d n iu w z g | ę d n i a p o t e n c j a I n e o g n i s k a s u b k | i n i c z n e , a o b s z a r zewnętrzny stanowi dodatkowy margines tkanki zdrowej z ewentualnymi mikroogniskami nowotworu.

wym. Dlatego w każdej sytuacji klinicznej szansa miejscowego wyleczenia nieodłącznie wiąże się z tyzykiem powikłań popromiennych. Istotą RT jest wybór takich parametrów fizycznych i technicznych, aby szansa wyleczenia była jak największa ptzy moz|iwie najmniejszym ryzyku powiktań popromiennych. Dokonanie optymalnego wyboru taktyki i techniki radioterapii wymaga wiedzy o promieniowrażliwościi promieniouleczalności nowotworu, którego ten wybór dotyczy. Technikiradioterapii polega na użyciu jednej lub 1. RT standardowa większej |iczby wiązek promieniowania o regularnym przekroju w ksztatcie prostych figur geometrycznych (np. okrągtym lub prostokątnym), których promienie centralne przecinają się w środkowympunkcie guza. Tę prostą i najczęściejwykorzystywaną technikę stosuje się, gdy w bliskim sąsiedztwie guza nie ma zdrowych tzw. naruądów krytycznych (charaktetyzujących się małą dawką tolerowaną). (dostosowawcza) wyrr'aga tzy2. RT konformalna cia kilku wiązek promieniowania o nieregularnym przekroju i tóżnyrr' ustawieniu promienia centralnego, nie(techniki wielopłaszkoniecznie w jednej pł.aszczyźnie czyznowe, niekoplanarne) i niekoniecznie koncentrujących się w środkowym punkcie guza. Do ksztattowania wiązki promieniowania służy kolimator wielolistkowy. Do stosowania tej techniki konieczne jest trójwymiarowe planowanie leczenia. W technikach standardowych i konformalnych intensywnośćpromieniowania jonizującego, bez względu na kształt i liczbę wiązek, jest jednorodna przez całyczas eks. pozycji.Jeżeli w trakcie ekspozycji na promieniowanie ko. limator wielolistkowy zmienia przekrój wiązki promieniowania w sposób ciągĘ to taka metoda nosi nazwę modulacji intens5rvrności dawki. Dzięki temu dochodzi do zróżnicowania pochtoniętych dawek promieniowania w wyznaezonej objętości i do znacznego zmniejszenia dawki poza tąobjętością.T a złożonai ptecyzyjna technologicznie

2001

r

Leczenie nowotworów metoda jest wykorzystywana, gdy w bliskim sąsiedztwie nowotworu, którego wyjałowieniewymaga podania dużej dawki leczącej,znajduje się narząd krytyczny. 3. RT stereotaktyczna z użyciem modulacji intensywnościdawki jest technologicznie najbardziej dloż'ona i polega na wykorzystaniu od kilku do kilkunastu wąskich, ostro ciętych wiązek promieniowania o różnym k4cie ustawienia w różnych płaszczyznach,różnym kształcie przekroju i różnej intensywności,Zespół wiązek jest precyzyjnie ogniskowany w guzie z dokładnością do 1 mm. Część ciaLa pacjenta, której leczenie dotyczy (z reguły głowa),musi być unieruchomiona precyzyjnie i zakaż,dym razem w identycznym ułożeniu.Stuży do tego rama stereotaktyczna trwale przymocowana do kościczaszki' Tę technikę wykorzystuje się w leczeniu małych guzów mózgu, Narząd krytyczny, którym jest mózg, otacza gvz i dlatego konieczna jest taka koncentracja promieniowania, aby mózg otrzymał możIiwie najmniejsz4 dawkę. Zogniskowanie promieniowania tylko w obszarze guza umożliwia podanie dużejdawki, któta z załozenia powinna wywołaćograniczoną martwicę guza.

WSKAZANIA Taktykileczenia RT stosuje się jako wyłąezną metodę leczenia przede wszystkim w niezaawansowanych, dobrze ztóznicowanych nowotworach nabłonkowych, z intencją zachowania narządu (np. okolica głowy i szyi, gtuczoł krokowy, pęcherz moczowy' szyjka macicy) oTaz w przypadku zdyskwalifikowania chorego od leczenia operacyjnego z plzyczyn innych niż nowotwór. W leczeniu skojarzonym RT może być stosowana jako: - mająca na celu 1) radioterapia przedoperacyjna a) zmniejszenie masy guza i zwiększenie szans na radykaln4 operację b) zmniejszenie ryzyka wznowy miejscoweji rozsiewu naczyniowego lub śródoperacyjnego 2) radioterapia pooperacyjna _ w przypadku dużego ryzyka wznowy lub rozsiewu; odstęp między operacją i radioterapią powinien być możIiwienajkrótszy 3) radioterapia śródoperacyjna - polegająca na podaniu w trakcie operacji jednorazowej dawki 10-20 Gy w celu zwiększenia szansy miejscowegowyjałowienia marginesów operacyjnych (stereotaktyczna) - wysoce 4) radioneurochirurgia precyzyjna metoda leczenia skojarzonego zmian naczyniowych oraz niezłośIiwychi złośIiwychnowotworów mózgu - skojarzenie z chemioterapią 5) radiochemioterapia (obie metody mogą być stosowane sekwencyjnie lub jednoczasowo),może być stosowana przed operacją Iub pooperacyjnie (np. w raku piersi, raku odbytnicy) albo samodzielnie (np. miejscowozaawansowaneraki okolicy głowy i szyi) 6) radioimmunoterapia, w której jako nośniki radio. nuklidów (125I'9Ę 32P) wykoruystuje się monoklo. nalne przeciwciata skierowane przeciwko antygenom

powierzchniowym komórek nowotworowych (np. raka jajnika, glejaków wielopostaciowych, międzybłoniaka opłucnej);metoda tajest w fazieprób klinicznych. Ze wzgIęduna cel leczenia wyróżnia się radioterapię radykalną i paliatywną oraz radioterapię chorób nieno. wotworowych. 1. Radioterapia radykalna RT radykalna ma na celu uzyskanie trwałego miejscowego wyleczenia przy możliwie najmniejszym ryzyku powiktań popromiennych obniżającychjakośćżycia i powodujących trwałe kalectwo Iub zagraż,ającychżyciu' osiągnięcie tego celu oznacza wyjałowienie wszystkich komórek nowotworowych. Do radykalnej RT kwalifikuje się chorych, u których typ nowotworu, jego budowa histologiczna, lokalizacja, zaawansowanie i sąsiedztwo zdrowych narządów krytycznych stwarzają wysokie prawdopodobieństwo osiągnięcia celu leczenia. Cel ten można osiągnąć w przypadku nowotworów o wysokiej lub miernej promieniowrażliwości i promieniouleczalności, ale bardzo rzadko gdy nowotwór jest promieniooporny. Na. Ież,yrównież' rozważyć, czy RT ma być stosowana samodzielnie, czy w skojarzeniu z innymi metodami terapeutycznymi i w jakiej kolejności. W przypadku niektórych typów i lokalizacji nowotworów (np. w obrębie głowy i szyi) pomimo klinicznie niepowiększonych węzłów chłonnych (stopień N0) ryzyko obecnościw nich mikroprzerzutów możesięgać nawet 707o(np. rak częścinosowej gardła).Stosuje się wobec nich radioterapię elektywną na obszar duzego ryzyka mikroprzerzutów; jest ona nieodzowną składowąradioterapii radykalnej. Radioterapia selektywna, również składowa leczenia radykalnego, polega na podaniu dodatkowej dawki (tzw. boost) zwiększającej dawkę całkowitą w obszarze resztkowego guza lub utrzymujących się po radykalnej radioterapii węzłów chtonnych z cechami zajęcia przez nowotwór. Najkorzystniejszy efekt uzyskuje się, stosując w takich przypadkach BRT. 2. Radioterapia paliatywna Stosowana u chorych na zaawansowany nowotwór złoś|iwy, których nie można trwale wy|eczyć,w celu złagodzenia lub zniesienia dolegliwości (np. ból spowodowany ptzetzutami do kości,niedrożnośćprzełyku spowodowana masq nowotworu uniemożliwiającą pasaż,pokarmu, krwawienie z pęcherza moczowego' ucisk nowotworu na naczynia wywołujący zespółżyły glównej górnej w przebiegu raka płuca).RT paliatywna jest z reguły krótkim leczeniem,nierzadko jednodniowym, a dawki promieniowania są tak małe, że nie przekraczają gtanic tolerancji narządów zdrowych i nie wywołują powikłań popromiennych. W rzadkich przypadkach skojarzenie cytoredukcyjnej chirurgii paliatywnej i paliatywnej RT może zmniejszyć masę guza tak znacząco, że stwatza moz|iwośćleczenia radykalnego, o ile badania obrazowe nie wykażą obecnościognisk ptzetzutowych. 3. Radioterapia chorób nienowotworowych RT jest skuteczna w niektórych chorobach nienowotworowych, zwykle jeżeli zawodzą standardowe metody leczenia. Ponieważ stosuje się małe dawki promieniowania (5-20 Gy), jest to metoda bezpieczna. Choroby, w których RT znajduje zastosowanie:choroba Gravesa

2002

-

klinicznej wybrane zagadnienia onkologii E i Basedowa (orbitopatia tatczycowa), malformacje tętniczo-żylne mózgu, skrzydlik, neuralgia nerwu trójdzielnego' zwyrodnienie plamkowe siatkówki, ziarniniak grzybiasty, limfocytowy naciek ślinianki, zespół bolesnego barku, agresywne włóknienia (przykurcz Dupuytrena, bliznowiec, choroba Peyroniego Móknienie ciał jamistych prącia]), ostrogi piętowe, rogowiak, zapalenie ścięgieni torebek stawowych, modzele, uporczywy ból towarzyszący osteoporozie kręgosłupa, naczyniak kości lub wątroby. Kwa|ifikacja do radioterapiii wybór taktyki leczenia O kwalifikacji do TRT lub BRT oraz wyborze taktyki i techniki leczenia decydują: 1) cechy kliniczne, morfologiczne i biologiczne nowotworu (typ histologiczny, ztóżnicowanie, tempo wzrostu, Iokalizacja i zaawansowanie w skali TNM) oraz szacowana szansa wyleczenia miejscowego lub efektu paliatywnego w odniesieniu do skuteczności innych metod leczenia 2) charakterystyka kliniczna chorego - stan ogólny oceniany w skali ECOG (syn. skala Zubroda; tab. X.E.4-3) lub skali Karnofsky'ego (tab. X.E.4-4riO), morfologia krwi, choroby przebyte i współistniejące. Choroby powodujące demielinizację mózga lub rdzenia kręgowego, przewlekłe stany zapalne płuc, przewodu pokarmowego' pęcherza moczowego' gruczołu krokowego, nerek, niewydolnośćserca, nadciśnienie tętnicze' cukrzyca i inne obniżają tolerancję tych narządów na promieniowanie, jeżeli znajdą się one w całościlub w częściw napromienianej objętości. Radioterapia rzadko jest wyłączną i samodzielną metodą leczenia, a jej miejscew leczeniu skojarzonym może byćróżne i mieć różny cel. Dlatego o taktyce leczenia powinien decydować zespół specjalistów (onkolog, patolog, radiodiagnosta, radioterapeuta).

P0WIKŁANIA Powikłania (odczyny) popromienne mogą się ujawnić w zdrowych tkankach lub narządach w wyniku śmierci ich komórek tarczowych odpowiedzialnych za równowagę morfologiczną i czynnościową.Czas ujawnienia odczynu zalezy od tempa proliferacji i czasu życia komórek tarczowych. Wyróżnia się 2 gtówne typy odczynów popromiennych. l. Wczesny (ostry) odczyn popromienny Ujawnia się w trakcie RT i może utrzymywać się do kilku tygodni po jej zakończeniu. Występuje w tkankach, w których istnieją 3 czynnościowe subpopulacje komórek: macierzyste, różnicujące się i dojrzałekomórki zróżnicowane. Promieniowanie oddziałuje głównie na 2 pierwsze grupy. W wyniku naturalnego ubytku komórek dojrzałych zaburzona zostaje równowaga morfolo. giczna i czynnościowatkanek. Miejscowy odczyn zapalny i obrzęk prowadzą najpierw do wyspowego, a następnie rozlegtego niszczenia nabłonka (epitheliolysis).ostry odczyn popromienny występuje w szpiku, jajniku, jądrze, błonie śluzowejprzewodu pokarmowego, dróg od-

dechowych i moczowo-płciowych, śródbłonkunaczyniowym i naskórku, a także w innych narządach. ostry odczyn popromienny szpiku ujawnia się w postaci leukopenii i niedokrwistości (zmniejszenie liczby erytrocytów ujawnia się dopiero po zakończeniu RT). Leukopenia postępującaw trakcie leczenia możebyć powodem rokowniczo niekorzystnych przerw w RT. ostry odczyn w jajniku i w jądrze ujawnia się zmniejszeniem liczby plemników i komórek jajowych, aż do popromiennej kastracji włącznie. Postępująca epitelioliza możeptowadzić do powierzch. niowych owrzodzeń i martwicy nabłonka lub naskórka' ograniczonej do napromienianej powierzchni, czego efektemjest ostry surowiczy lub krwisty odczynzapalny. ostry odczyn może być ptzyczyną przerw w leczeniu w związku z jego nietolerancją przez chorego, powodując np. silny nieustający ból, niemożnoŚć przełykania pły. nów (czasami koniecznośćgastrostomii), krwisty często. mocz, krwiste biegunki. W takich sytuacjach nierzadko dołączająsię zakażenia bakteryjne i grzybicze. ostry odczyn popromienny ma charakter przejściowy i zmiany samoistnie się goją w czasie za|eżnym od nasiIenia odczynu. Leczenie wspomagające (leki przeciwobrzękowe, antybiotyki, glikokortykosteroidy, niesteroi. dowe leki przeciwzapa|ne, analgetyki, żywienie pozajeli towe z uzupełnieniem niedoborów elektrolitowych) znacznie łagodzi objawy kliniczne, zmniejsza nasilenie odczynu i przyśpieszagojenie, dzięki czemu pozwala ptzeprowadzić RT bez ptzetw, co jest istotne dla jej skuteczności. 2. P6źne powikłania (odczyny) popromienne Występują w tkankach i narządach, w których ztóznicowana i dojrzała czynnościowo architektura komórkowa nie zawiera komórek macierzystych (np. nerka, serce, mózg, rdzeń kręgowy, mięśnie,kości,chrząstki, duze naczynia tętnicze, drogi żółciowe).W tych narządach z reguły występuje więcej niż jeden typ komórek tarczowych. Ponieważ nie uczestniczą one w cyklu mitotycznym, podprogowe uszkodzenia popromienne ulegają akumulacjibez towatzyszących temu procesowi objawów klinicznych. Jezeli z tóżnych ptzyczyn takie komórki wejdą w cykl podziałowy,uszkodzenia się ujawnią i komórki giną lawinowo. Klinicznie oznacza to późne, od roku do kilku lat, ujawnienie odczynu i jego postępujący charakter. Typ odczynu za|eżyod narządu, awjednyrr' natządzie może się ujawnić więcej niż jeden typ odczynu (tab. x.E.3-2). W przypadku niektórych późnych powiktań stosujesię leczenie operacyjne,nierzadko z dobrym wynikiem. Wystąpienie późnego odczynu i jego nasilenie jest trudne do przewidzenia. Ujawnia się on nagle i jest nieodwracalny. Ryzyko częściowoza|ezy od dawki całkowitej, dawki frakryjnej i objętościnapromienianego narządu. Skutek kliniczny moż,ebyć tóżny; ogtaniczone teleangiektazje (uszkodzenie drobnych naczyń) lub zwłóknienie (uszkodzenie fibroblastów) skóry wtaściwej są niekorzystnym efektem kosmetycznym, ale nie ograniczają ptzeźLycia,natomiast zwłóknienie i zanik nerki, marskość wątroby, niedrożnośćjelit, martwica mózgu lub rdzenia kręgowego,tamponada serca mogą byćprzy-

2003

r

Leczenie nowotworów Tabela X. E.3-2. Późnepowikłaniapopromienne zagraż:ajqce życiu Narząd (tkanka)

popromienne Powiktania

mózg

martwica istotybiatej objawy w za|eźności od IokaIizacji

rdzeń kręgowy

martwica istotybialei zw|óknienia okołonaczyniowe i teIeangiektazje

3) immunoterapię 4) bioterapię. Leczenie systemowe moze być,stosowane samodzieljest wykorzystywane w skojarzeniu nie, ale najczęściej z innymi metodami - radioterapią lub leczeniem operacyjnym.

przejściowy poraźenie niedow|ad, skóra,tkankimiękkie

niegojące sięowrzodzenia, mańWica

4.1. Chemioterapia

serce

zawalserca wysiękowewłókniejące zapaIenie osierdzia kardiomiopatie

4.1.1. Biologicznepodstawychemioterapii

Wzrost nowotworów złośliwychi ich podatnośćnaleczenie są związane z cyklem komórkowym. Cykl komórkowy sktada się z 4 faz (ryc. X.A-S): w fazie Gl zachodzą procesy przygotowawcze do syntezy DNA, faza S jest okresem replikacji genomu z podwojeniem zawartości Wqtr0ba powiększenie wątroby zwlóknieniei zanikwqtroby DNA; po zakończeniu replikacji komórka znajduje się marskość, śpiQczka WqtroboWa ptzez któtki czas W fazie G2, która jest przejściowym nerka okresem spoczynkowym przed zasadniczą f azą p odziału ljl:!;1il",ffi[jl]11,',n..n,, moczn.ca mitotycznego; w trakcie następującej po niej fazy M doprzewódpokarmowyowrzodzenie,perforacja,niedrożność,krwotok chodzi do podziału i powstania 2 komórek potomnych. Komórki powstające w wyniku podziałów mogą należeć kości pato|oqiczne martwica, złamania do subpopulacji komórek niepodlegających dalszym podziałom, nadal dzielących się (proliferujących) Iub znajdujących się w spoczynku (w fazie G0); te ostatnie mog4 czynązgor:n:.Dlatego ten typ odczynów uznaje się za posię wł4czyć,do subpopulacji komórek aktywnie się dziewaiznepowiktanie RT obniżającejej skuteczność. l4cych. W obrębie każdego nowotworu wspótistnieją D o późnych powikłań popromienny ch na|eżą takile: wszystkie wymienione subpopulacje komórek. 1) efekt teratogenny w wyniku narażenia płodunawet Dynamikę wzrostu nowotworu określająnastępujące na bardzo małe dawki promieniowania jonizującego (0,06-0,1Gy) wskaźniki: 1) wskaźnik frakcji wzrostowej (proliferacji) _ odsetek 2) karcinogeneza popromienna - wzrost ryzyka zachorowania na białaczki (wszystkie z wyjątkiem przekomórek znajdujących się w cyklu podziałowym wlekłejbiałaczki limfocytowej),raka piersi, ślinianek, 2) wskaźnik długościcyklu komórkowego - czas nietatczycy, jelita grubego, zołądka,wątroby, płuca, jajzbędny do podwojenia |iczby komórek nika i skóry, w wyniku ekspozycji nawet na małe 3) wskaźnik ubytku komórkowego - odsetek komórek dawki (<1,5Gy) promieniowania jonizujqcego;czas od ulegających nieodwracalnej utracie. ekspozycji do ujawnienia nowotworu wynosi średnio Wtaz z powiększaniem objętościnowotworu zmniej20 \at (w przypadku białaczek moze być o połowę sza się jego dynamika wzrostu, tzn. maleje wskaźnik krótszy) proliferacji i wydłuża czasu podwojenia. Dlatego mniej3) nowotwory wtórne - np. rak odbytnicy, pęcherza sze nowotwory są bardziej podatne na dziatanie leków moczowego'trzonu macicy, mięsaki kości;występują cytotoksycznych ze względu na większy wskaźnik proliw tkankach i narządach, w których podana dawka feracji.Parametry dynamiki wzrostu poszczegóInychnopromieniowania była duża. Typowym rakiem poplowotworów róż'nią się, co jest podstawą stosowania chemiennym jest rak wrzecionowatokomórkowy skóry, mioterapii o różnej intensywności.Bardziej intensywne który rozwija się wyłączniew skórze wcześniejnaproIeczenie dotyczy białaczek i chłoniaków w porównaniu mienianej, często wykazujqcej cechy zwłóknienia lub z nowotworami litymi, które rosną wolniej. Większa sku. teleangiektazji popromiennych. tecznośćchemioterapii w przypadku mniejszych zmian nowotworowych, szczególnie mikropr zet zlttów, uzasadnia stosowanie chemioterapii uzupełniającej otaz |ecze. nia skojarzonego, Ze względu na mniejszą dynamikę wzrostu komórek nowotworowych niż komórek prawidłowych stosuje się przerwy między kolejnymi cyklami chemioterapii. Konieczność wielokrotnego podawania Systemowe leczenie farmakologiczne nowotworów złośliIeków wynika z faktu niszczenia określonego odsetka wych polega na stosowaniu leków o działaniu ogólnokomórek (nie stałej |iczby bezwzględnej) po podaniu jedustrojowym i obejmuje: norazowym. oznacza to, że im większy jest guz nowo1.)chemioterapię tworowy, tym więcej tazy na|eży powtórzyć podanie 2) hormonoterapię leków w celu jego zmniejszenia lub zniszczenia. +^-^^^^l^ rorrPUildud

pluco

-^--^ )EtLd

pluca(części) zw|óknienie przew|ekła niewydoIność oddechowa wtókniejqce zapaIenie op|ucnej

4. Metody leczenia systemowego

2004

-

zagadnienia onkologii klinicznej wybrane E oporność na |eki opornośćna leki jest podstawowym czynnikiem ograni. czającym skutecznośćchemioterapii. Może być wyni. kiem: 1) upośledzeniagromadzenia leku w komórce 2) w ew nątr zkomórkowego ograniczenia aktywacji leku 3) zwiększonej wewnątrzkomórkowej dezaktywacji leku 4) nasilenia naprawy uszkodzeń polekowych. Do powstania opornościmoże się ptzyczyntać istnie. nie naturalnych barier anatomicznych. Mniejsza wrażliwośćna leki dotyczy komórek w fazie spoczynkowej cyklu (G0);jest to tzw. oporność kinetyczna. Istnieje polegaj4ca na również opornośó farmakologiczlta, niemożnościutrzymania odpowiednio dużego stężenia miejscowego leku ze względu naryzyko toksycznościsynowotworów ośrodkowestemowej (np. chemiooporność go uktadu nerwowego). Najważniejszym problemem jest opornośćwielolekowa, która dzieli się na: 1) pierwotną - za|ezy od nadmiernej ekspresji genu opornościMDR-I kodującego P-glikoproteinę' która stanowi układ usuwający z komórki egzogenne toksyny lub endogenne metabolity o działaniu toksycznym 2) nabytą _ wywołaną przez powtarzane ekspozycje na działanie leków podawanych pojedynczo lub w daw. kach suboptymalnych. Dochodzi do wytworzenia opornościkrzyżowej na podawany lek oraz na inne leki. Różnice w efektach działania leków u poszczegóInych chorych mogą być uwarunkowane genetycznie. Zidentyfikowano niektóre genetycznie uwarunkowane różnice w zakresie enzymów uczestniczących w metabolizmie leków, które w praktyce klinicznej wpływają na tóiLnice w skutecznościi toksycznościchemioterapii (np. tóiLnice aktywności dehydrogenazy dipirymidynowej w odniesieniu do działania fluorouracvlu).

4.1.2.Leki przeciwnowotworowe Leki przeciwnowotworowe dzieli się na 2 główne grupy (tab.X.E.4-1): 1) fazowo nieswoiste _ działaj4na komórki w różnych fazach cyklu. Wykazują liniową zalezność między dawk4 i efektem, z czego wynika wzrost frakcji komórek niszczonychwtaz ze zwiększeniem dawki leku, co jest podstawą ich wykorzystania w chemioterapii wysokodawkowanej. 2) fazowo swoiste _ działają w ściśleokreślonych fa. zach. Liniowaza|eżność występujetylko do osiągnięcia okreśIonejdawki granicznej; da|szy wzrost dawki nie zwiększa odsetka niszczonych komórek nowotworu. Poniżej przy opisie poszczególrrych grup cytostatyków uwz ględniono najcz ęstsze lub najbardziej typowe dział'ania niepożądane. Postępowanie w głównych powikłaniach chemioterapii - rozdz. X.E.5. 1. Leki alkilujące 1) klasyczne leki alkilujące: busulfan, chlorambucyl, cyklofosfamid, estramustyna, ifosfamid, melfalan 2) pochodne nitrozomocznika: fotemustyna, karmustyna, lomustyna, semustyna

Tabela X'E'4-1. Podzia| |eków przeciwnowotworowych w z a | e ż n o ś coi d i c h p o c h o d z e n i a i mechanizmu działania leki fazowo nieswoiste k|asyczne IekiaIkiIujqce pochodnenitrozomocznika pochodneplatyny i n n eI e k ai I k i I u j q c e leki fazowo swoiste - faza S antymetabolity analogikwasufoliowego analogipuryn(w tym adenozyny) a n a l o gpi i r y m i d y n hydroksymocznik - fazy5/G2lM prreciwnowotworowe antybiotyki - tazaG2 pochodneepipodofilotoksyny _ faza M |ekib|oku.iące wrzecionopodziałowe (Catharanthus roseus,d' Vinca rosea) a|ka|oidybarwinkaróżyczkowego taksany(taksoidy) - IazaG2 analogikamptotecyny enzymy- fazaG1

3) pochodne platyny: cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna 4) inne leki alkilujące: dakarbazyna, prokarbazyna, te. mozolomid Mechanizm działania:tworzenie wiązań chemicznych z grupami aminowymi, karboksylowymi, sulfhydrylowymi i fosforanowymi prowadzi do zmian w strukturze DNA, RNA oraz niektórych białek, a w konsekwencji do uszkodzenia komórki i jej śmierci. Zastosowanie: chłoniaki nieziarnicze' chtoniak Hodgkina, szpiczak plazmocytow y, białaczki, rak piersi, rak płuc, rak jajnika, glejaki, rak jelita grubego, mięsaki tkanek miękkich, czerniak i in. Działania niepożądane:mielotoksyczność(leukopenia, małoptytkowość,niedokrwistość), nudności i wymioty, wyłysienie, wzrost aktywności aminotransferaz Ifosfamid i cyklow osoczu' uszkodzenie bton śIuzowych. fosfamid mogą wywoływać krwotoczne zapalenie pęchetzamoczowego, dlatego wskazane jest równoczesne profilaktyczne podawanie mesny. Pochodne nitrozomocznika wywołują zmiany w morfologii krwi zwykle dopiero po 4_5 tygodni od podania, w odróżnieniu od większości cytostatyków, w przypadku których największa cytopenia występujemiędzy 7, a14, dniem od podania leku. Po. chodne platyny działają nefrotoksycznie, neurotoksycznie i ototoksycznle, i bardzo często wywołują nudności i wymioty. Busulfan może wywoływać napady drgawek i zespół niedrożnościzatokowejwątroby (rozdz. VI.K'3)' 2. Antymetabolity 1) analogi kwasu foliowego: metotreksat, pemetreksed, raltytreksed 2) analogi puryn: fludarabina, merkaptopuryna, tioguanina, analogi adenozyny (kladrybina, pentostatyna) 3) analogi pirymidyn: fluorouracyl, arabinozyd cytozyny, eniluracyl, floksurydyna, gemcytabina, kapecytabina (prekursor fluorouracylu), UFT (tegafur + uracyl) 4) pochodne mocznika: hydroksymocznik

2005

r

Leczenie nowotworów Mechanizm działanial. wbudowywanie się w miejsce prawidtowych metabolitów syntezy kwasów nukleinowych oraz konkurencyjneptzytączanie się do miejsc regulatorowych uktadów enzymatycznych biorących udział w syntezie DNA i RNA. Zastosowanie:białaczki i zespołylimfoproliferacyjne, nowotwory przewodu pokarmowego otaz głowy i szyi, rak ptuca, międzybłoniak,rak pęcherza moczowego,rak jajnika, rak piersi. Działania niepożqdane: mielosupresja (leukopenia, matopłytkowość, niedokrwistość)'zapalenie błon śluzowych, biegunka, zapalenie spojówek, osutka, objawy neurologiczne ze strony móżdŻku (przy dużych dawkach). Kapecytabina, atakze fluorouracyl w zwiększonej dawce mogą wywoływać zespół ręka-stopa (zaczerwienie, pieczenie, ból, łuszczenie się skóry). Właściweprofilaktycz. ne nawilżanie i natłllszczanie skóry łagodzi ten objaw. DziaŁania niepożądane metotreksatu i zapobieganie ich wystąpieniu _ rozdz. VII.D.1. 3. Antybiotyki przeciwnowotworowe 1) antracykliny: daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, mitoksantron Mechanizm działania: wbudowywanie się w strukturę nici DNA (co zabutza syntezę kwasów nukleinowych i upośledzanaprawę uszkodzonego DNA), ha. mowanie aktywności topoizomerazy I i II (głównych enzymów w procesie syntezy DNA) oraz tworzenie wolnych rodników uszkadzaj4cych DNA i inne struktury komórkowe. Zastosowanie: białaczki, zespoty limfoproliferacyjne, rak płuc,rak piersi, mięsaki kościi tkanek miękkich' Działania niepożądane:mielosupresja (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość)'zapalenie błon ś]uzowych, nudności,wymioty, wytysienie' hiperpigmentacja łożyskapaznokciowego, stwardnienie żył obwodowych, rozległamartwica tkanek w taziewynaczynienia leku, wzrost aktywnościaminotransferaz w osoczu. Typowym działaniem niepożądanymantracyklin jest kar. diotoksycznośĆ,związana najprawdopodobniejz chela. towaniemjonów metali, w szczególnościżelaza,co prowadzi do tworzenia związków kompleksowych o silnych właściwościach utleniaj4cych, jak również powstawania wolnych rodników. Uszkodzenie mięśniasercowego prowadzi do kardiomiopatii rozstrzeniowej. Aby jej uniknąć, konieczne jest monitorowanie frakcji wyrzutowej lewej komory i nieprzekraczanie dawki ł4cznej (doksorubicyna550 mg/m2, epirubicyna 900 mg/m2, mitoksantron 160 mg/mz);kardiomiopatia możejednak wystąpić przy mniejszych dawkach, zwłaszcza u cho. rych w podeszłymwieku lub w razie stosowania innych leków kardiotoksycznych (np. cyklofosfamid) i napromieniania śródpiersia' Postacie liposomalne antracyklin wykazują mniejsz4 kardiotoksyczność;ponadto sugeruje się, żepodawanie doksorubicyny raz w tygodniu we wstrzyknięciach lub we wlewach trwających 96 h zmniejsz a ry zyko kardiotoksyczno ści. Swoistym lekiem cytoprotekcyjnym jest deksrazoksan, który poprzez chelatowanie wewnątrzkomórkowych jonów ż,elaza zmniejsza powstawanie wolnych rodników i działa kardioprotekcyjnie podczas stoso. wania antracyklin. Deksrazoksan stosuje się i.u.

30 min przed każdym podaniem antracykliny, zwykle w dawce 20-krotnie większej niż dawka doksorubicy. ny i 1O-krotniewiększej niż epirubicyny. 2) inne antybiotyki przeciwnowotworowe: bleomycyna i mitomycyna Mechanizm działania: bleomycyna tworzy kompleks z jonem zeIazowym, który ptzyłącza się do nici DNA i powoduje jej rozszczepienie oraz zahamowanie cyklu komórkowego w fazie G2; mitomycyna tworzy w iązanie kr zy żowe między nićmi DNA i z aburz a sy n. tezę kwasów nukleinowych, działa w późnej fazie GL oraz S. Zastosowanie: nowotwory przewodu pokarmowego, rak piersi' nowotwory układu chłonnegoi nowotwory zarodkowe. Działania niepożądane: mielotoksyczność,zmiany skórne, zwłóknienie płuc (nie na|eź'y przektaczać łącznejdawki 400 mg bleomycyny i 30 mglmz mitomy. cyny), gorączka. Po pierwszym lub drugim podaniu bleomycyny u -I7o chorych może wystąpić cięzka reakcja idiosynkrazji (objawywstrząsu anafilaktycznego).Wynaczynienie mitomycyny powoduje szcze góInie nasilonq martwicę tkanek. 4. Pochodne podofilotoksyny Etopozyd i tenipozyd. Mechanizm działania: hamowanie topoizomerazy II, co prowadzi do zablokowania syntezy DNA. Zastosowanie: nowotwory jądra, rak jajnika, rak płuca, nowotwory układu chłonnego.Działania niepożądane: mielotoksyczność,nudności,wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych,wytysienie. 5. Pochodne barwinka tóżyczkowego Winkrystyna, winblastyna i winorelbina. Mechanizm działania: wytwarzanie wiązań z tubulin4, depolimeryzacja mikrotubul i zattzymanie podziału komórki. Zastosowanie: białaczki, zespoły limfoproliferacyjne' rak jądra, rak piersi, rak płuca' rak pęcherza mo. czowego. Działania niepożądane:mielotoksyczność, polineuropatia obwodowa, nudności,wymioty, wyłysienie, zapar cie, zapalenie żyłobwodowych. 6. Taksany (taksoidy) Paklitaksel i docetaksel. Mechanizm działania: stabilizowanie mikrotubul, co powoduje zablokowanie mitozy; Sugeruje się dodatkowo indukowanie apoptozy przez docetaksel. Zastosowanie:rak jajnika, rak piersi, rak ptuca, hormonooporny rak gruczołu krokowego. Działania niepożądane: mielotoksycznośĆ,reakcja anafilaktyczna' neuropatia obwodowa,ból stawów i mięśni, wyłysienie, nudności,wymioty, biegunka, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, zmiany skórne. Przed podaniem taksanu stosuje się premedykację z użyciem gliko. kortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych w celu zmniejszenia ry zyka odczynów anafilaktycznych. 7. Pochodne kamptotecyny Irynotekan i topotekan. Mechanizm działania: hamowanie aktywnościtopoizomerazy I. Zastosowanie:rakjelita grubego, rak płuca,rakjajnika.

2006

.{

klinicznej wybrane zagadnienia onkologii E Tabe|aX.E.4-2. Podziałnowotworów pod wzg|ędem skutecznościchemioterapii - chemioterapia nowotworypotencjalnie chemiowyleczalne radykalna stosowana samodzielnie ciqżowa choroba trofobIastyczna ziarnica z|oś|iwa (część) chłoniaki nieziarnicze ostrabialaczka limfoblastyczna jqdra nowotwory zarodkowe jajnika nowotwory zarodkowe ostrabialaczka szoikowa - chemioterapia potencjaInie nowotwory wy|eczaIne uzupełniająca inne metodyleczenia rakjelitagrubego rakoiersi rakjajnika rakszyjkimacicy mięsak kostnopochodny rakkanalu odbytu drobnokomórkowy rakpluca(postać ograniczona) guzWilmsa mięsak Ewinga siatkówczak nerwiak zarodkowy wspólczuIny poprzecznie prqżkowany mięsak przewlekla bialaczka szpikowa - chemioterapia paliatywna nowotwory chemioniewyleczalne (wydłuźenie i poprawajakości życia) pozagonadalne nowotwory zarodkowe przewIekła białaczka Iimfatyczna rakgruczolu krokowego rakpiersi(stadium uogó|nione) (stadium rakjajnika uogó|nione) (stadium rakje|itagrubego uogó|nione) plazmocytowy szpiczak biaIaczka wiochatokomórkowa głowy nowotwory i szyi (postać rakp|uca rozIegta) drobnokomÓrkowy niedrobnokomórkowy rakpłuca guzyukladu pokarmowego i rakowiaki neuroendokrynne mięsak Kaposiego rakendometrium raknadnercza rakpęcherza moczowego (rozsiew) mięsaki tkanek miękkich czerniak rakprzelyku rakżo|qdka raktrzustki rakszyjkimacicy(rozsiew) - chemioterapia nowotwory chemioniewyleczalne cafkowicie nieskuteczna raktarczycy rakwątrobowokomórkowy i rakdrógżótciowych ośrodkowego nerwowego związane z AIDS chłoniaki uk|adu raknerki (pozaskąpodrzewiakami nowotwory ośrodkowego ukladunerwowego płodowymi) i rdzeniakami na podstawie: ChuE.,DeVitaV.T:Principles of cancermanagement: chemotherapy. W:DevitaVT, Hellman 5.,Rosenberg 5.A.,red.:Cancer: principlesandpracticeof oncology.Wyd.6. Philadelphia, LippincottWilliams & Wilkins, 2001:292,zmodyfikowane

Działania niepożądane: mielosupresja, biegunka, nudności,wymioty, gorączka, objawy grypopodobne, wy. tysienie. 8. Enzymy pochodzenia naturalnego Asparaginaza, pegasparagaza i in. Mechanizm działania: hamowanie syntezy kwasów nukleinowych w wyniku rozkładu asparaginy. Zastosowanie:białaczki, chłoniaki. Działania niepożądane: odczyny anaft|akty czne' gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, zaburzenia świadomości,depresja,koagulopatie,hiperglikemia.

4.1.3.O golnezasadychemioter ap i i Racjonalne wykorzystanie chemioterapii polega na jej zastosowaniu wtedy, gdy może ona przynieśćobiektywne korzyści, takie jak wyleczenie, ptzedłvź,eniezycia, istotne zmniejszenie dolegliwości związanych z nowo. tworem i poprawęjakościżycia.Ustalając wskazania do chemioterapii, należywziąć pod uwagę m.in.: 1) typ nowotworu (podział nowotworów pod względem skutecznościchemioterapii - tab. X'E.4-2) 2) ogóIny stan sprawności chorego' oceniony obiektywnie wg standaryzowanych skal klinicznych (np. skala ECOG [syn. skala Zubroda] - tab. X.E.4-3, skala Karnofsky'ego - tab.X.E.4-4ł9). Skuteczność, bezpieczeństwoi racjonalność chemioterapii warunkuje przestrzeganie następujących zasad: 1) przed tozpoczęciem Ieczenia a) ustalenie rozpoznania histologicznego nowotworu b) ocena stanu ogólnej sprawnościi wydolności waż. nych życiowo naruądów oraz chorób współistniejących i ich leczenie c) ocena uwarunkowań psychospołecznych i ekonomicznych chorego d) określenie potencjalnych korzyści w zestawieniu z potencjalnym ryzykiem dziaŁań niepożądanych planowanegoleczenia e) określeniemożliwościprofilaktyki i leczenia potencjalnych działań niepożądanych za pomocą dostępnych metod leczenia wspomagającego 2) w czasie leczenia a) stosowanie schematów wielolekowych (monotera. pia w wyjątkowych przypadkach) b) stosowanie leków w należnych dawkach (maksymalne dawki terapeutyczne związane z odwracalną toksycznością)i odstępachczasowych c) kojarzenie z metodami leczenia miejscowego w przypadku potwierdzonych korzyści z takiego postępowania d) stałe monitorowanie przebiegu |eczenia pod kątem korzyściterapeutycznych (ocena odpowiedzi) i tolerancji (ocena działań niepożądanych) e) uzależnienie długościleczenia od jego celu (leczenie radykalne Us paliatywne), skuteczności i tolerancji oraz dostosowanie do indywidualnej sytuacji chorego f) zapewnienie możliwościobserwacji chorego po Ieczeniu.

2001

r

Leczenie nowotworów Tabe|aX.E.4.3. Ska|asprawnościwg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

stopień Definicja sprawności 0

prawidlowasprawność, zdoIność wykonywania normaInych czynności bez ogranioeń

1

obecność objawówchoroby,moż|iwość chodzenia i zdo|ność wykonywania |ekkiejpracy

2

zdoIność wykonywania czynności osobistych, niezdoIność do pracy,konieczność spędzania w łóżkumniejniż polowydnia

3

ograniczona zdoIność wykonywania czynności osobistych, konieczność w lóżkuwięcejniżpo|owydnia spędzania

4

konieczność spędzania w |óżkuca|egodnia,konieczność stałejopiekiz powoduchoroby

5

zgon

Standard współczesnej chemioterapii nowotworów stanowią Schematy złozonez kilku leków powtarzanych cyklicznie (chemioterapia wielolekowa), zwykle w odstępach2l-dniowych, które pozwalająna powrót do wartości prawidłowych wskaźników morfologii krwi. Najczęściejstosowane są schematy zawierające 2 lub 3 leki. Schematy z większąliczbą leków wykorzystuje się sporadycznie, ponieważsą bardziej toksyczne, a nie zwiększa. ją istotnie skuteczności. Chemioterapia wielolekowa zmniej sz a ty zyko chemiooporno ścispowodowanej Selekcją opornych na pojedyncze leki klonów komórkowych w obrębie heterogennych nowotworów. Leki w schematach wielolekowych: 1) muszą wykazywać potwierdzoną w monoterapii aktywnoŚć przeciwko określonemunowotworowi 2) powinny posiadać odmienne mechanizmy działania przeciwnowotworowego (optymalnie dziatanie synergistyczne lub przynajmniej addytywne) 3) nie powinny wykazywać zjawiska wzajemnej opornościkrzyżowej 4) powinny mieć odmienne działania toksyczne. Właściwienie stosuje się leczenia naprzemiennego z udziałem różnych leków lub schematów. obowiązuje paradygmat chemioterapii sekwencyjnej, tzn. stosowanie leczenia pierwszej linii do chwili wyczerpania odpowiedzi lub wystąpienia toksyczności ograniczaj4cej, orazleczenia kolejnej linii w razie progresji choroby. Monoterapię stosuje się bardzo rzadko (np. w ciążowejchorobie trofoblastycznej i niektórych chłoniakach). Stosowanie należnych dawek leków ogranicza ryzyko oporności.Zmniejszanie dawek, np. u chorych w wieku podeszłym,prowadzi do wytworzenia wtórnej oporności i zmniejsza szansę wyleczenia' Przyjmuje się, że redukcja dawek leków o 207o powoduje pogorszenie wyników leczenia o blisko 507o. W ocenie skuteczności chemioterapii wyróżnia się: 1) odpowiedźcałkowitą (ang' complete response _ CR) 2) odpowiedźczęściową@ng' partial response_ PR) 3) stabilizację choroby (ang.stable disease _SD) 4) progresję choroby (ang.progressiue disease _PD).

2008

Definicje - tab. X.E.4-59. Konieczny jest doktadny pomiar zmian przed leczeniem i powtórzenie ich w okre. ślonychodstępach czasu. odpowiedź rrrozna uznać, jeśIi utrzymuje sięptzez ż4 tygodnie. W ocenie skutecznościleczenia przeciwnowotworowe. go istotne są: 1) wskaźniki czasu trwania odpowiedzi 2) czasptzezycia do wystąpienia progresji 3) czas ptzeżyciawolny od choroby 4) czas całkowitegoprzeżycia' Niezbędna jest systematyczna ocer'a tolerancji lecze. nia oraz nasilenia działań' niepożądanych. Jeśli s4 poważne, wówczas leczenie powinno być zmodyfikowane lub przerwane. Istotnajest również ocena wpływu leczenia na jakośćzycia chorych, z użyciem odpowiednich kwestionariuszy. Toksyczność chemioterapii Toksycznośćchemioterapii stanowi obok opornościdrugie ograniczenie tej metody leczenia. Racjonalne i bezpieczne stosowanie chemioterapii wymaga uwzględnie. nia indywidualnych tóż,nic: L) farmakokinetycznych (wchtanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie) 2) farmakodynamicznych (wrażIiwośćdocelowych tkanek). Dawki leków ustala się w przeliczeniu na powierzchnię ciata chorych, ze względu na korelację między tym parametrem a klirensem leków u chorych z prawidtowy. mi wskaŹnikami czynnościnerek i wątroby.W przypad. ku zaburzeń czynności tych narządów należy ustalać bezpieczne dawki proporcjonalnie do wskaźników prze. sączania kłębuszkowego. Działania niepożądanezwi4zane ze stosowaniemche. mioterapii dzieli się na: 1) ostre (natychmiastowe)- w okresie stosowania chemioterapii (np. nudności i wymioty oraz odczyny uczuleniowe) 2) wczesne- obejmująokres 4-6 tygodni po chemiotera. pii (np. mielotoksyczność,zapalenie błon śluzowych i wypadanie włosów) 3) opóźnione- występująw okresie od kilku do kilkunastu tygodni po chemioterapii (np. zwłóknienie płuc, uszkodzenie nerek, kardiomiopatie i neuropatie) 4) późne (odległe)- obejmują okres kilku miesięcy lub Iat od zakoitczenia chemioterapii (np. uszkodzenie czynnościgonad i wtórne nowotwory). Znajomość działań niepożądanych typu ostrego i wczesnegojestistotna z punktu widzenia doboru leków oraz ich dawkowania w następnych cyklach chemioterapii, a także u chorych z chorobami wspótistniejącymi. Wiedza na temat dziatań niepożądanych typu opóźnionego oraz odległego ma znaczenie podczas obserwacji chorych po zakończeniu leczenia (różnicowaniez nawrotami nowotworu, przeciwdziałanie trwałym uszkodzeniom narządowym). Z powodu antyproliferaryjnego działania leków cytotoksycznych najbardziej narażone są tkanki i narządy, w których znajduje się najwięcej komórek ulegających podziałowi (szpik kostny, błony śluzowedróg oddechowych

klinicznej wybrane zagadnienia onkologii E i przewodu pokarmowego,skóra i włosyoraz gonady).Dlatego najczęściejwystępującymi działaniami niepożądanymi chemioterapii (wspólnymi dla większościleków) są: 1) leukopenia i neutropenia 2) małopłytkowość 3) niedokrwistość 4) zapalenie błon śIuzowych 5) biegunka, nudnościi wymioty 6) wypadanie włosów. Powikłania często są odwracalne lub poddają się le. czeniu (rozdz.X.E.5). Znaczenie późnych powikłań narządowych i wtórnych nowotworów jest szczególnie istotne w przypadku nowo. tworów chemiowyleczalnych (np. nowotwory lite u dzie. ci), w których niejednokrotnie dochodzi po wielu latach do niewydolności wielu narządów i niekiedy do skrócenia życia.

4.2. Hormonoterapia Hormony odgrywają rolę w etiopatogenezie raka piersi, endometrium i gruczołu krokowego otaz w znacznie mniejszym stopniu - raka jajnika, szyjki macicy i tarczycy otaz niektórych nowotworów kości. Hormonalne Ieczenie przeciwnowotworowe może wykorzystywać następujące mechanizmy działania: 1) ablacyjny - kastracja chirurgiczna lub farmakologiczna ablacja czynnościgonad 2) addytywny - progestageny 3) antagonistyczny - antyestrogeny lub antyandrogeny 4) inhibicyjny - inhibitory aromatazy. W efekcie dochodzi do zmniejszenia wytwarzania hormonów lub ograniczenia ich działania na komórki docelowe. Cechą leczenia hormonalnego jest dłuższy niż, w przypadku chemioterapii czas, jaki upływa od chwili tozpoczęcia leczenia do uzyskania odpowiedzi. Zastosowania hormonoterapii (tab.X.E.4-6): 1) leczenie nowotworów - jedna z podstawowych metod leczenia w raku piersi i raku gruczołu krokowego. Chotzy, u których uzyskuje się odpowiedź w wyniku hormonoterapii pierwszej linii, mają dużą szansę na powodzenie kolejnego leczenia hormonalnego w razie progresji. Jest lepszą i tańszą niż chemioterapia metodą leczenia paliatywnego w nowotworach hormono. zaleinych. 2) Ieczenie wspomagające - łagodzenie objawów związanych z obecnościąnowotworów lub będących następ. stwem ich leczenia (np. GKS w zespole wyniszczenia oraz nudnościachi wymiotach po chemioterapii). Nie. kiedy hormonoterapia zmniejsza nadmierne lub nieprawidłowe wydzielanie hormonalne w przebiegu nowotworów (np. w wewnątrzwydzielniczych nowotwo. rach układu pokarmowego). 3) profilaktyka raka piersi _ np. u kobiet z grupy dużego tyzyka raka piersi tamoksyfen zmniejsza to zagrożenie o -50Vo.

Tabe|a X.E.4-6. G|ówne zastosowania |eków hormonalnych w leczeniu nowotworów leczenie przeciwnowotworowe r a k p i e r s i ( | e c z e n i e u z u p e | n i a j ą caen t y e s t r o g e n y ( t a m o k s f e n , t o r e m i f e n , i paliatywne) fulwestrant) (anastrozol, inhibitoryaromatazy letrozol, eksemestan) (goserelina, analogigonadoliberyny buserelina) (megestrol, progestageny medroksyprogesteron) rakgruczołu nikaIutamid, krokowego(|eczenie antyandrogeny(f|utamid. paliatywne) bikalutamid) (goserelina, analogigonadoliberyny l e up r o l i d ) estrogeny Gtilbestrol) rakendometrium(leczenie paliatywne)

progestageny(octanmegestrolu, octanmedroksyprogesteronu) (tamoksyfen) antyestrogeny

raktarczycy(|eczenie uzupetnia.jącetyroksyna i paliatywne) rakjajnika(leczeniepaliatywne) antyestrogeny(tamoksyfen)

|eczenie wspomagające zespÓ|wyniszczenia

glikokortykosteroidy megestrol

popromienne i polekowe pluc śródmiąższowe zapaIenie

glikokortykosteroidy

zespó|zwiększonegociśnienia wewnatrzczaszkowe0o

g|ikokoĄkosteroidy

zespÓ|uciskurdzeniakręgowego

glikokortykosteroidy

nudności i wymiotypo chemioterapii i radioterapii

glikokortykosteroidy

powikłania metaboIiczne nowotworóWi ich |eczenia

glikokortykosteroidy

nieprawidtowe wydzielanie analogi somatostatyny hormonalnewnowotworach inhibitorysteroidogenezy (ketokonazo|, wewnqtrzwydzie|niczych aminogIutetimid, izespolachparanowotworowych mitotan) profilaktykafarmakologiczna antyestrogeny(tamokflen,raloksyfen) (rakpiersi)

4.3. lmmunoterapia i metody terapii biologicznei Immunoterapia polega na wykorzystaniu mechanizmów układu odpornościowegodo eliminacji komórek nowotworowych. W terapii biologicznej (bioterapii) do hamowania lub niszczenia komórek nowotworowych wykorzystuje się substancje wydzielane prawidłowo przez komórki ustroju (biologiczne modyfikatory odpowiedzi komórkowej). Teoretycznie metody immunoterapii i bioterapii są mniej toksyc zne, bat dziej fizjologiczne i wybiórcze.

2009

r

Leczenie nowotworów 4.3. 1 .l mm u n o tera pia obecnie jedyną metodą immunoterapii rutynowo stoso. waną w leczeniu niektórych nowotworówjest podawanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko antygenom nowotworowym' mogących nasilać odpowiedźimmunologiczną gospodarza lub hamować rozwój nowotworu przez blokowanie czynników wzrostu nowotworu. Do przeciwciał monoklonalnych można doł'ączyć leki o działaniu cytotoksycznym, toksyny lub izotopy promieniotwórcze (radioimmunoterapia). Najczęściejstosowaneprzeciwciałamonok]onalne: 1) rituksymab - przeciwciato monoklonalne przeciwko antygenowi CD20 Zastosowanie: chłoniaki nieziarnicze, samoistna plamica małopłytkowa Działania niepożądane:najważniejszeto zespót uwal. niania cytokin (manifestujesię duszności4,skurczem oskrzeli, gorączką, dreszczami i obrzękiem naczynio. ruchowym) i zespół rozpadu guza (rozdz. X.E.5)' mogące prowadzić do zgonu. Inne: reakcje anafilaktycz. ne, zaosttzenie choroby wieńcowej lub niewydolności serca, zaostrzenie przewlekłegowirusowego zapalenia wątroby typu B prowadzące do ostrej niewydolności w4troby. Przed podaniem leku zaleca się premedykację z uzyciem leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamol i difenhydraminę) oraz rozw azenie premedykacji glikokortykosteroidami. 2) alemtuzumab _ humanizowane przeciwciałomonoklonalne przeciwko antygenowi CD52. Zastosowanie: przewlekła biaŁaczka limfocytowa B-komórkowa: w fazie badań stosowanie w biał'aczce prolimfocytowej,szpiczaku plazmocytowym, chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi i w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Dziatania niepożądane:najczęstsze(u -80vo chorych w 1. tygodniu) to długotrwałetoniczne skurcze mięśni, gotączka, złesamopoczucie,jadłowstręt,obniżenie ciśnienia tętniczego, bóI głowy,nudności,wymioty, biegunka, optyszczka, zapalenie płuc,duszność,posocznica, pokrzywka, świąd,nasilone poty. W celu poprawy tolerancji leku stosuje się go w stopniowo zwiększanych dawkach. 3) trastuzumab - przeciwciałoprzeciwko receptorowi ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (ang. hurnan epidermal growth factor receptor type 2 - HER2) Zastosowanie:rak piersi ze stwierdzoną nadekspresją receptora HER2 (w fazie badań w innych guzach litych). Działania niepożądane:reakcja anafilaktyczna, ostra niewydolność serca (ryzyko kardiotoksyczności jest dużew razie skojarzenia z antracyklinami). Konieczna ocena kardiologiczna chorego przed leczeniem i w trakcie stosowania leku. W celu zmniejszeniaryzyka odczynu anafilaktycznego pierwszy wlew leku powinien trwać 90 min. 4) cetuksymab i bewacizumab - przeciwciałamonoklonalne przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (ang.epidermal growth factor receptor- EGFR)

i czynnikowi wzrostu śródbłonkanaczyniowego (ang. uascular endothelial growth factor - VEGF) Zastosowanie: rak jelita grubego z ptzerzutami, raki głowy i szyi (w faziebadan w innych nowotworach). Działania niepoż4dane:reakcje poinfuzyjne (do g07o po 1. dawce, u 37achorych o ciężkim przebiegu),osutka skórna, gotączka, ból głowy,duszność,wymioty, biegunka i in.

4.3.2.Biologicznemodyfikatoryodpowiedzi Do tej grupy zalicza się substancje naturalne lub syntetyczne, które hamujq przekaźnictwo sygnałów wewnąttzkomórkowych (drobnocz4steczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej związanej z EGFR) lub poprawiają wydolność mechan izmów odpornościzw alcz aj ących nowotwór oraz pomagaj4 wyrównać uszkodzenia powstałew następstwie choroby lub jatrogenne. W praktyce klinicznej stosuje się: 1) imatinib - selektywny, kompetytywny inhibitor kinaz ty r ozy nowy ch zw i4z anych z genami : AB L, c-K I T, PDGF-R i ARG. Blokuje wszystkie poznane odmiany onkogenów ABL (BCR-ABL, TEL.ABL i u-ABL), Hamuje kinazę bcr-abl, przyłączajqcsię do niej w miejscu ptzeznaczorym dla cząsteczki ATP. Uniemożliwia przenoszenie grupy fosforanowejz ATP na tyrozynę białka substratowego i tym Samym blokuje zdolność kinaz do aktywacji białek przekazujących sygnat pro. liferacyjny do jądra komórkowego; efektem jest zaha. mowanie proliferacji komórek nowotworowych i nasilenie ich apoptozy. Zastosowanie: przewlekła białaczka szpikowa, mięsaki podścieliskoweprzewodu pokarmowego (ang.gastrointestinal stromal tumours _ GIST), ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Filadelfia (z genem BC R-ABL), przewlekłabiałaczka eozynofilowa (z genem FIPILL-PDGFRA). D ziałania niepożądane: mielo supresja (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość),bóI głowy,nudno. ści,wymioty, biegunka, zatrzymanie wody w ustroju' obrzęki, ból stawów i mięśni,kurcze mięśni. 2) bortezomib - inhibitor proteasomu 265, który jest kompleksem enzymów rozkładającychbiałka przeznaczone do usunięcia z komórki; zahamowanie proteasomu prowadzi do apoptozy, hamowania wzrostu i migracji komórek nowotworowych oraz angiogenezy. Zastosowanie:szpiczak plazmocytowy Działania niepożądane:mielosupresja, neuropatia ob. wodowa (głównieczuciowa),hipotonia ortostatyczna, ból głowy,duszność,zmęczenie, gorączka, biegunka. 3) erlotynib i gefitynib - inhibitory kinazy tyrozynowej receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR lub HER1). Silnie hamują wewnątrzkomórkową fosforylację E GFR, co prowadz i do zatrzymania podziałów komórki lub jej śmierci. Zastosowanie: zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca,którego komórki wykazują ekspresjęreceptora EGFR, zaawansowany rak trzustki (inne raki w fazie badań). Dziatania niepożądane:najczęŚciejosutka i biegunka; rzadko śródmiąższowachoroba płuc

20'10

_<

klinicznei wybrane zagadnienia onkologii E 4) interferon o (IFN-o) Interferony (IFN) to cytokiny o budowie glikoprotein. W zależności od źródławytwarzania wyróżnia się: a) IFN-o - znany jako leukocytowy b) IFN-B _ wytstatzany przez fibroblasty i komórki nabłonkowe c) IFN-1 - znany jako immunologiczny, wytwarzany przez aktywowane limfocyty T. W leczeniu nowotworów stosuje się podtypy IFN.cr wytwarzane metodami inżynierii genetycznej (re. kombinowane);IFN-0 - w leczeniu stwardnienia rozsianego (rozdz. IX.G)' a IFN-y - w niektórych zaburzeniach odporności. Właściwości IFN: a) aktywnośćprzeciwwiruSowa b) regulacja procesów proliferacji i różnicowania komórek c) hamowanie angiogenezy d) zwiększanie ekspresji antygenów układu MHC e) modulacja odpowiedzi immunologicznej. IFN hamuj4 proliferację komórek nowotworowych poprzezi a) wydtużanie ich cyklu komórkowego b) zmniejszanie stężeniametabolitów potrzebnych do podziałów komórkowych c) działanie immunomodulujące: stymulują powstawanie przeciwciał powodujących lizę komórek z udziałem uktadu dopełniacza lub w mechanizmie cytotoksyczności komórkow ej za|eznej od prz eciwciał, stymulują cytotoksycznośćmakrofagów, Iimfocytów i komórek NK, zwiększaj4 ekspresjęantygenów MHC na komórkach nowotworowych, co ułatwia ich rozpoznawanie i niszczenie przez limfocyty cytotoksyczne. Wskazania do leczenia IFN-o w onkologii: a) przewlekłezespołymieloproliferacyjne (tozdz. VI.G.) b) białaczka włochatokomórkowa - jako lek drugiego rzutu (rozdz.VI.H.1) c) szpiczak plazmocytowy _ Ieczenie podtrzymujące IFN-o możewydłużyćfazę odpowiedzi po chemioterapii, nie udowodniono jednak wpływu takiego Ieczenia na czas całkowitego ptzezycia d) mięsak Kaposiego u chorych na AIDS e) czerniak - jako leczenie adiuwantowe u chorych z przerzutami w węzłach chtonnych. Prowadzone s4 badania nad zastosowaniem IFN-cr w wielu innych nowotworach. Gtównym wskazaniem spośródchorób nienowotworo. wych jest przewlekte wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (rozdz. III.J.4-5) Dziatania niepożądane:objawy zespołu rzekomogrypowego (dteszcze, gorączka, ból głowy' ból mięśni i stawów) występują u większości chorych tozpoczynających leczenie IFN. objawy przewlekłeto nudno. ści, wymioty, biegunka, utrata taknienia, uczucie zmęczenia, przejściowywzrost aktywności amino. transferaz w surowicy. Większe dawki mogą wywotać zawtoty głowy, zaburzenia orientacji, nastrój depresyjny, tendencje samobójcze. Zespół rzekomogrypowy ustępuje zwykle samoistnie po kilku dniach leczenia. W większościprzypadków

zastosowanie paracetamolu przed podaniem IFN-cr skutecznie zmniejsza nasilenie objawów. 5) aldesleukina - zmodyfikowana ludzka interleukina 2, otrzymywana metodami inżynierii genetycznej.Mechanizm d,ziałania:stymuluje proliferację limfocytów T i komórek NK oraz pobudzaje do wydzielania cytokin, w mniejszym stopniu stymuluje proliferację limfocytów B i wytwarzanie immunoglobulin. Działanie przeciwnowotworowepolega na: a) aktywowaniu komórek NK b) pobudzaniu swoistej cytotoksycznościprzeciwnowotworowej c) aktywowaniu limfocytów stymulowanych limfokin4 (LAK) wykazujących bezpośredniedziałanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe. Zastosowanie: rak nerki. czerniak: w trakcie badań stosowanie w szpiczaku plazmocytowym, raku jelita grubego i chłoniakach nieziarniczych, ponadto w AIDS. W badaniach klinicznych uzyskano obiecujące wyniki w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii wtórnych białaczekostrych, zespołówmielodysplastycznych, a także po auto.HCT jako terapia eliminująca resztkową populację komórek nowotworowych. Nie ma jednak ustalonych zalecen dotyczących takiego leczenia. Działanianiepożądane: najpoważniejsze to zespółprzesiąkania włośniczek(ang.capillary leah syndrome) spowodowany prawdopodobnie uszkodzeniem śródbłonka ptzez cytokiny (np. TNF-cr) uwolnione pod wpływem IL-Z. Pruenikanie osocza do przestrzeni pozanaczyniowej z równoczesnym zmniejszeniem oporu naczyniowego prowadzi do hipotonii, niedokrwienia narz4dów i obrzęków. obserwowano zawałserca, zaburzenia rytmu, niewydolnośćoddechową,martwicę jelit, krwawienia z przewodu pokarmowego, zabutzenia świado. mości,zespołypsychotyczne, skąpomocz, upośledzenie czynności wątroby. W razie wystąpienia pierwszych objawów zespołuprzesiąkania zaleca się podanie dopaminy 1_5 mg/kg/min, zanim obniży się ciśnienietętni. cze' Ponadto występują objawy zespołurzekomogrypowego, nudności,wymioty, biegunka, wzrost aktywno. ściaminotransferaz w surowicy. Toksycznośćaldesleukiny zmniejszają glikokortykosteroidy.

). Leczenle Wspomagające Flr

Postępowaniewspomagajqceobejmujeleczenie farmakologiczne' Ieczenie operacyjne,radioterapię oraz psychoterapię, których wspólnym celem jest przeciwdziałanie występowaniu i łagodzenie niekorzystnych następstw choroby nowotworowej otaz jej leczenia. Postępowanie wspomagającemoże stanowić składową leczenia radykalnego i paliatywnego. Pojęcie postępowania wspoma. gającego nie powinno być utożsamiane z leczeniem pa. liatywnym lub objawowym prowadzonym w schyłkowej fazie choroby (np. leczenie bólu nowotworowego).Powodzenie Ieczenia przeciwnowotworowego moze zaleiLećod właściwegopostępowania wspomagającego (np. autolo-

2011

}|

Leczenie nowotworów giczne przeszczepianie komórek krwiotwórczych przy stosowaniu chemioterapii wysokodawkowanej). Prawidłowepostępowanie wspomagające może chronić chorych przed wystąpieniem wielu powikł ań', także nieodwracalnych. Powinno być podejmowane nie tylko w przypadku wystąpienia ciężkich zabutzeń (np. w stanach zagrozenia życia w przebiegu ostrych zabutzeń metabolicznych, zabutzeń hemostazy lub posocznicy na tle neutropenii), ale również w zaburzeniach o umiarkowanym nasileniu (np.nudnościi wymioty po chemioterapii,zapalenie błon śluzowych,zabutzenia odżywiania). Poniżej omówiono nudnościi wymioty, mielosupresję i zespół rozpadu guza. Inne powikłania związane z naturą nowotworu lub z leczeniem przeciwnowotworowym oraz stosowane w codziennej praktyce metody ich leczenia - tab. X.E.5-1.

Tabe|aX.E.5-1' Najczęstszepowikłanianowotworów i chemioterapii i ich leczenie Powikfanie

(heparyna) lekiprzeciwkrzepliwe

zapaIenie btonś|uzowych lekiprzeciwzapalne miejscowo lekiprzeciwzapalne niesteroidowe przeciwbakteryjne antybiotyki i przeciwgrzybioe krwiotwórcze czynnikiwzrostu(współistnienie neutropenii) hiperkalcemia (rozdz.IVC)

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Mechanizm powstawania wymiotów typu wczesnegojest związany gtównie z pobudzeniem receptorów serotoni. nowych w przewodzie pokarmowym. Mechanizm wymiotów typu późnegojest wci4ż niejasny; najprawdopo. dobniej odgrywajq w nim rolę inne receptory i mediatory. Podobnie niejest w petni poznany mechanizm nudności,zwłaszczawystępującychbez wymiotów. Najsilniejsze działanie emetogenne(NiW typu wczesnego u >90vo chorych) wykazują cisplatyna (w dawce >50 mg/mz), cyklofosfamid (>1500 rr'glm2), dakarbazyna, karmustyna (>250 mglmz),mechloretamina i streptozocyna. Silnie emetogenniedziata również napromienianie całegociała. ZAPOBIEGANIE

hiponatremia (rozdz.Xll.C.2)

podażypłynówi NaC|(chorzy ograniczenie wody) z objawamiretencji 0,9%Nac|(chorzyz utratqplynÓw)+ wyrównanieniedoborupotasu hipertoniczne roztworyNaCl + furosemid (ostrahiponatremia)

wynaczynienia Ieków cytotoksycznych uszkadzających mie.jscowo

antldofumswoistedIa poszczegó|nych Ieków cytotoksycznych ciepleoktady glikokortykosteroidy rehabilitacja ruchowa (martw]ca) zaopatrzenie chirurgiczne

zespółuciskurdzenia kręgowego ( r o z d zX.l V . B .11. 5 )

glikokortykosteroidy radioterapia lub leczenieoperacyjne

wzrostciśnienia WeWnqtrzcu aszkoWe9o ( r o z d zX. l V B . 1l . 5 )

(kilkagodzin) hiperwentylacja glikokortykosteroidy + leczenieosmotyczne (mannitol)

stanydrgawkowe (rozdz.lX.D)

diazepamlub lorazepamr.u po5hodne dlugodziałające fenytoiny

niewydoIność serca odstawienie antracyklin wywo|anakardiomiopatiąb|okerykanału wapniowego+ p-b|okery antracykIinowq diuretyki (rozdz.l.J.2l zespó|ży|yg|ówne.jgórnej ( r o z d zX.l V B . 1 1 . 2 )

(za|eżnie radioterapia Iubchemioterapia od rodzajunowotworu) glikokortykosteroidy + diuretyki (przy lekitrombolityczne i przeciwkrzepliwe

Wspólistnieni u .9k.1Tl.]l

płucna zatorowość (rozdz.1.R.2) śródmiąższowe zapalenie płuc(rozdz.||.Ł)

heparyna(stanstabilnyhemodynamicznie) (stanniestabilny lekifibrynolityczne hemodyna micznie) glikokortykosteroidy tlenoterapia

nefrotoksyczność

nawodnienie, utrzymywanie diurezy i wyrównaniezaburzeńe|ehroIitowych (ściś|e amifostyna okreś|one w1!az9nia)

krwotoczne zapalenie pęcherzamoczowego

plukanie0,90/o NaCl lekihemostatyczne dopęcherzowo mesna(podczasleczeniaifosfamidem i cyklofosfamidem) (masywnykrwotok) interwencja chirurgiczna

I LECZENIE

Całkowite wyeliminowanie wymiotów typu wczesnego jest możliweu -807o, a wymiotów typu późnego- u 40_ 50vo chorych. Nudności można skutecznie kontrolować u >50Vochorych. Główne zasady postępowania: 1) celemjest w pierwszej kolejnościzapobieganiewystąpieniu NiW - stosowanie leczenia profilaktycznego przed rozpoczęciem chemioterapii i radioterapii

plyny+ utrzymanie diurezy+ wyrównanie niedoborupotasu l.rł bisfosfoniany glikokortykosteroidy

5.1.Nudnościi Wymioty Definicje oraz etiologia i patogeneza nudnościi wymiotów _ rozdz.III.A.3. Leczenie nudnościi wymiotów w opiece paliatywnej rozdz. XIV.B.5. Nudności i wymioty (NiW) w następstwie chemioterapii i radioterapii występują z różnym nasileniem u 70_80vochorych. W zależnoŚci od czasu wystąpienia po zakończeniu napromieniania lub podaniu cytostatyków wyróżnia się NiW: 1) typu wczesnego- do 24h 2) typu późnego_po24h.

PostępoWanie

zaburzenia krzepnięcia krwi wyrównanieniedoborÓwfibrynogenui innych (rozdz. Vl.J) osoczowych czynnikówkrzepnięcia

2012

_J

klinicznei wybrane zagadnienia onkologii E 2) przeciwdziałanie NiW typu późnego_ polega głównie na optymalnej kontroli NiW typu wczesnego 3) wybór leków przeciwwymiotnych powinien się opierać na ocenie potencjalnego stopnia nasilenia NiW (zwłaszcza emetogennego potencjału chemioterapii i radiote. tapll), z uwzględnieniem możIiwych niepożądanych dziaŁań leków przeciwwymiotnych 4) leki przeciwwymiotne powinno się stosować w najmniejszych skutecznych dawkach 5) w celu optymalizacji efektu wskazane jest kojarzenie kilku leków przeciwwymiotnych 6) wskazane jest wykorzystywanie, jeślijest to możliwe, drogi doustnej. 1. NiW typu wczesnego Za naj skutec zniejsze u.waż,a się potączenie antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT' z deksametazonem. l.) antagoniścireceptorów 5-HT3 a) ondansetron - 8 mg p.o. lub 0,15 mg/kg i.u. I h przed podaniem cytostatyku b) tropisetron - 5 mgp.o. lub i.u. t h przed podaniem cytostatyku Działania niepożądane:ból głowy, zaparcie, biegunka, uderzenia gorąca' reakcje a\etgiczne. 2) glikokortykosteroidy - szczególnie zaleca się deksametazon 8-20 mg i.u. lub metyloprednizolon 40-125 mg i.u. przed podaniem cytostatyku 3) leki uzupełniające a) antagoniści receptorów dopaminowych - głównie metoklopramid 2-3 mg/kg i.u. lub 20 mgp.o. ptzed, podaniem cytostatyku i 2 h po podaniu b) pochodne fenotiazyny - np. chlorpromazyna 72,550 mg i.u. lub 10-25 mgp.o.co 6-8 h albo tietylperazyna 6,5 mg p.o. Iub p.r. co 4-6 h c) pochodnebenzodiazepiny - np. klonazepam 0,5-2 mg i.u. co 4-Ghw dniu podania cytostatyku lub 0,5-1 mg p.o. wieczorem i rano przed podaniem cytostatyku d) leki przeciwhistaminowe - np. prometazyna 0,250,5 mg/kg 4-6 x dz. 2. Niw typu późnego Najważniejsze jest zapobieganie, co można osiągnąó przez optymalną kontrolę NiW typu wczesnego. Leki z grupy antagonistów 5-HT3 są znacznie mniej skuteczne niż w NiW typu wczesnego i powinny być wykorzystywane tylko w wybranych przypadkach. Proponowane leczenie: metoklopramid 5 mglkg p.o. co 6 h (początek 2. doba, czas trwania - 3 doby od zakończenia chemioterapii) + deksametazon 8 mgp.o. lub i.u. co 12 h (2. i 3. doba)i 4 mgp.o.lub l.u. co 12h (4. i 5. doba). 3. Niw związante z radioterapią Stosuje się głównie leki z grupy antagonistów 5.HT3 (w przypadku napromieniania całegociała- w skojarzeniu z deksametazonem)przed każdym napromienianiem.

5.2. Mielosupresja Zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego moż,ebyć skutkiem naciekania szpiku przez komórki nowotworowe (częściejw nowotworach układu krwiotwórczego niż

w guzach litych) lub jego uszkodzenia przez chemioterapię i radioterapię. Poza rozwojem poważnych powikłań (np. zakażenia w przebiegu neutropenii lub skaza krwotoczna matoptytkowa) ogranicza możliwośćprowadzenia wtaściwegoleczenia i zmniejsza jego skuteczność. W wyniku supresji szpiku dochodzi do neutropenii, małoptytkowości(tozdz. VI' J. 1) i niedokrwist o ści(rozdz, VI.D). Neutropeni a (rozdz. Y I.I) oznacza zmniej szenie liczby granulocytów obojętnochłonnych < 1500/p1.Wyróżnia się neutropenię lekką (>1000/pl),łagodną(500-1000/pl) iciężką (<500/pI,syn. agranulocytoza; czasem jako agranulocytozę określa się całkowiĘ brak neutrofilów we krwi). Neutropenia łagodna i ciężka predysponuje do zakazeń, które mogą szybko postępowaći stanowić zagtożenie dla życia. Leczenie neutropenii polega na stosowaniu cytokin stymulującychmielopoezę(G-CSF lub GM.CSF) i w uzasadnionych przypadkach przetaczaniu koncentratu granulocytowego (rozdz.VI.K. 1.2.6) (ang. 1. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów granulocyte colony stirnulating factor - G-CSF) W ustroju produkowany i wydzielany ptzez monocyty, makrofagi, komórki śródbłonkai fibroblasty pod wpływem interleukiny 1, endotoksyn i czynnika martwicy nowotworów (TNF). W lecznictwie stosujesię ludzkie rekombinowane G-CSF (rhG-CSF):,,naturalne" (filgrastym i lenograstym) i zmodyfikowany ptzez ptzyłączenie cząsteczki glikolu polietylenowego (pegylowany - pegfilgrastym). G-CSF stymuluje proliferacjęi różnicowanie ukierunkowanych komórek krwiotwórczych linii granulocytowej. Wywiera takze działanie przeciwzapalne i immunoregulujące. Po kilku godzinach od podania G.CSF we krwi obwodowej wzrasta liczba neutrofilów oraz pojawiają się formy mniej zróznicowane (nawet promielocyty i mieloblasty). Liczba leuko cytów zaczyna spadać w ciągu 4-7 dni od zaprzestania podawania leku. G-CSF skraca okres neutropenii po chemioterapii, co skutkuje krótszymi hospitalizacjami, mniejszą częstościąudokumentowanych zakaż,eńi mniejszą liczbą dni leczenia przeciwdrobnoustrojowego.Niemniej jednak nie udowodniono, aby G-CSF zmniejszałśmiertelność z powodu zakazeń, poprawiał odpowiedźna antybiotyki lub wydłużałcałkowite przeiLycie u chorych poddanych chemioterapii. Wskazania: neutropenie wrodzone i nabyte (rozdz. VI.I), w tym profilaktyka i leczenie neutropenii po chemioterapii lub radioterapii, leczenie niedokrwistości aplastycznej, zespołów mielodysplastycznych, zst iększenie liczby komórek hematopoetycznych we krwi obwodowej przed ich pobraniem doprzeszczepienia auto- lub alogenicznego (mobilizacja), stymulacja linii mielopoetycznej po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych. Działania niepożądane:najczęściej ból kości(ustępuje zwykle samoistnie po 2-3 dniach stosowania G-CSF lub po zastosowaniu niesteroidowych leków ptzeclwzapalnych), objawy rzekomogrypowe (ból mięśni,gotączka, dreszcze) występują rzadziej niż po podaniu GM-CSĘ sporadycznie obserwowano zapalenie małych naczyń, wyjątkowo odczyny anafilaktyczne.

20't3

r

Leczenie nowotworów 2. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów (ang. granulocyte-macrophage colony stilnulating factor - GM-CSF) W ustroju produkowany i wydzielany przez limfocyty T, monocyty, makrofagi' komórki śródbłonka,fibroblasty i komórki mięśnigładkich.Stymuluje proliferację'różnicowanie i dojrzewanie komórek macierzystych krwiotworzenia oraz komórek prekursorowych linii mielopoetycznych, a ponadto pobudza czynnośćdojrzałych neutrofilów, eozynofilów i monocytów. Stosuje się preparaty ludzkiego rekombinowanego GM-CSF (molgramostym, regramostym i sargramostym). Wskazania są takie same jak dla G-CSF. Za|ecenia dotyczące stosowania G-CSF lub GM-CSF u chorych poddanych chemioterapii lub radioterapii (wg National ComprehensiveCancer Network, 2005 r.): 1) stosowanie profilaktyczne zaleca się a) u chorych, u których ryzyko wystąpienia gotączki neutropenicznejwynosi >207o b) u chorych, u których istnieją dodatkowe czynniki ryzyka zakaż,eń,np.: - już istniej4ca neutropenia w przebiegu choroby nowotworowej - wcześniejprzebyta intensywna chemioterapia lub radioterapia _ wystąpienie neutropenii po wcześniejszejchemioterapii o podobnejjak obecna intensywności,powodujące opóźnienie lub koniecznośćredukcji dawek chemioterapeutyków w kolejnych cyklach _ zły stan ogólny, upośledzenieodporności,zaawanSowana choroba nowotworowa, współistnienie otwartych ran itd. 2) stosowane lecznicze zaleca się a) u chorych z neutropenią i gotączką, u których współistnieją czynniki dużego tyzyka cięż'kichza. każeń (neutropenia 65 lat) 3) nie zaleca się stosowaniaIeczniczego a) u chorych z neutropeniąbez gotączki b) u chorych z neutropenią i gotączkąbez powikłań za(gorączka <10 dni, bez klinicznych grażaj4cychźzyciu objawów zapalenia zatok, płuc,ropnia, grzybicy inwa. zyjnej, hipotonii' niewydolnościwielonarz4dowej) 4) w ostrej białaczce szpikowej podawanie G.CSF lub GM-CSF po chemioterapii indukcyjnej może być,uzasadnione u chorych >55, tż, 5) uzasadnione jest podawanie G-CSF w ciągu pierwszych kilku dni od rozpoczęcia leczenia indukcyjnego ostrej biataczki limfoblastycznej 6) G.CSF lub GM-CSF są wskazane w celu mobilizacji komórek macierzystych przed PBSCT oraz przyspieszenia przyj ęcia pr zeszczepu (rozdz. VI. K. 3).

5.3. Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza to zagrażający życiu zespół zaburzeń metabolicznych wynikających z szybkiego rozpadu komórek nowotworowych.

2014

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Może wystąpić w pierwszych dobach chemioterapii nowotworów cechujących się dużą aktywnościąproliferaryjną i dużą chemiowrażIiwością, szczegó|nie chłoniaka Burkitta i ostrej białaczki limfoblastycznej, rzadziej ostrej białaczki szpikowej, sporadycznie innych nowotworów (np. rak piersi i drobnokomórkowy rak płuca). opisywano także wystąpienie zespołurozpadu glzau chorych na białaczki lub chłoniaki przed wdrożeniem leczenia cytostatycznego(postaćspontaniczna). Nagły rozpad komórek nowotworowych powoduje uwalnianie dużych ilości potasu' puryn pochodzących z kwasów nukleinowych (metabolizowanych w wątrobie do kwasu moczowego)i fosforanów. Skutkiem jest kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hiperurykemia i hiperfosfatemia. Fosforany wiążą we krwi jony wapnia, co prowadzi do hipokalcemii. Dochodzi do wytr4cania się kryształów kwasu moczowego (w cewkach nerkowych, cewkach zbiotczych i drogach moczowych) i fosforanu wapnia (w cewkach nerkowych i w miąższu nerek), czego skutkiem możebyćostra niewydolnośćnerek. OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

Na obraz kliniczny sktadają się: 1) ostra niewydolnośćnerek 2) zabutzenia czynnościukładu krążenia 3) zaburzenia neurologiczne. Zespół'rozpaduguza możnarozpoznaćuchorych z dużą masą guza nowotworowego,u których doszłodo rozwoju ostrej niewydolnościnerek przebiegającejz dużym stęż,eniem kwasu moczowego w surowicy (>15 mg/dl [893 pmol/l])lub hiperfosfatemią (>8 mg/dl [2,56 mmol/I]). ZAPOBIEGANIE

I LECZENIE

Zapobieganie polega na podawaniu przez >2 dni przed chemioterapią allopurynolu 600-900 mc/d i odpowiednim nawodnieniu chorego (0,9VoNaCl, ew. dodatkowo mannitol), aby utrzymać diurezę dobową >2,5 I. W nowotworach układu krwiotwórczego można rozważyć wykonanie leukaferezy. Leczenie już rozwiniętego zespołu rozpadu guza po. Iega na kontynuowaniu podaży płynów i allopurynolu oraz forsowaniu diurezy diuretykiem pętIowym. W razie utrzymywania się skąpomoczu lub bezmoczu konieczne jest zastosowanie hemodializy (skutecznie usuwa kwas moczowy). Nie zaleca się alkalizacji moczu, gdyż'moż,e spowodować wytr4canie się kryształów fosforanu wap. nia u chorych z hiperfosfatemią. Można zastosować rasburykazę (rekombinowaną oksydazę ksantynową), zwy. kle w dawce 200 mglkgld, ale lek ten wywołuje poważne skutki niepożądane,takie jak reakcje anafilaktyczne, hemoliza, hemoglobinuria i methemoglobinemia.

klinicznej onkologii wybrane zagadnienia E

nowotwory Wybrane Krzvsztof Krzemieniecki

1.Rakpiersi łac. carcinom'Q' n1aftLlTLae ang. breast cancer Rys historyczny papirusach wzmianki o rakupiersiw egipskich 3000 p.n.e. - pierwsze (Paget) sutkowej brodawki choroby dotyczqcej 1874 _ opispostaci (Halsted) mastehomii 1894 - opisradykalnej rakapiersi(Jensen) w komórkach receptoróW estrogenowych 1967 _ wykrycie

DEFINICJA Rak piersi (sutka) to nowotwór złośIiwywywodzący się z nabłonka przewodów ]ub zrazików gruczołu sutkowego. EPIDEMIOLOGIA W 2003 r. zarejestrowano w Polsce 11 733 nowych zachorowań (współczynnik zachorowalności 40,2l I00 000) i 4942 zgony z powodu raka piersi (współczynnik umieralności15/100000). Etiologiai patogeneza Czynniki ryzyka: 1) wiek - wzrost zachorowalności>35. rz., szczyt w grupie wiekowej 50-70 lat 2) czynniki genetyczne a) występowanie raka piersi w rodzinie (dotyczy -10vo chorych),szczególnieu krewnych 1. stopnia (u 1krewnej - wzrost ryzyka !,8 razy, u 2 krewnych -2,9 tazy). Ryzyko wzrasta jeszcze bardziej, jeśli zachorowania u krewnych wystąpiły przed 35. tz. b) rak piersi uwarunkowany genetycznie - rnoze współwystęp ować takile inny nowotwór: rak jajnika' trzonu macicy, gruczołu krokowego lub jelita grubego. Za przyczynę uznaje się mutacje genów BRCAI, BRCA2 i p53. U nosicielek tych mutacji ryzyko zachorowania na raka piersi w ciągu całego życia sięga 50_85vo. Zespoły dziedziczne, w których występuje rak piersi: zespół Li i Fraumenie-

go, zespół Lyncha II, choroba Cowdenów, zespół Peutza i Jeghersa, zespół ataksja-teleangiektazja, zespółKlinefeltera. 3) czynniki hormonalne a) endogenne - wczesna pierwsza miesiączka lub późna menopauza (>55. rż.),brak potomstwa lub późnemacierzyństwo (>30.rż.) b) egzogenne _ doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny (indukcja nowotworu lub promocja nowotworowa wcześniejszychzmian przedrakowych), hormonalna terapia zastępcza (ryzyko związane z czynn7kanr.iegzogennymi wzrasta od kilku do -30vo, w zależnościod długościczasu ekspozycji na estrogeny) 4) otyłość,zwłaszczau kobiet po menopauzie 5) choroby proliferacyjne - stwierdzenie zmian rozrostowych typu hiperplazji zwiększa ryzyko zachorowania na raka piersi, a rozrost wevtnątrzptzewodowy z aty. pią uważa się za stan przedrakowy 6) wcześniejszyrakjednej piersi zwiększa istotnie ryzy. ko zachorowania na raka drugiego sutka 7) dieta _ w niektórych badaniach prospektywnych wykazano zwiększenie ryzyka raka piersi u kobiet spożywających najwięcej tłuszczów zwieruęcych oraz pijących alkohol, natomiast dziatanie ochronne może mieć spożywanie ubogotłuszczowych produktów mlecznych oraz pokarmów zawierających wapń i witaminę D. Nie ma pewnych dowodów na ochronne działanie diety roślinnej (w tym produktów sojowych i innych za-wiet ających fitoestrogeny). U blisko 75vokobiet nie występujążadneznane obecnie czynniki ryzyka. OBRAZ

KLINICZNY

0biawv podmiotowei przedmiotowe Typowe objawy: 1) guz piersi wyczuwalny palpacyjnie (u -75Vo chorych, najczęściej w obrębie górnego zewnętrznego kwadrantu) 2) zrrriana wielkości ]ub ksztattu sutka 3) wciągnięcie skóry ]ub brodawki (ryc. X.F.1-1ł'9) 4) z:lrlianyskórne wokół brodawki (ryc. X.F.1-z.to) 5) wyciek z brodawki (zwł'aszczakrwisty)

2015

f

vvyDrane nowoT\r'Jory 6) zaczerwienienie i zgrubienie skóry (objaw ,,skórki pomarańczowej'') (ryc. X.F.1-3r:o) 7) poszerzenie żyłskóry sutka 8) owrzodzenie skóry sutka (ryc. X'F.1-4.to) 9) powiększenie węzłów chłonnych w dole pachowym. Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Mammografia Podstawowe badanie słuzące do rozpoznawania raka piersi. Główne cechy obrazu mammograficznego nasuwającepodejrzenieraka piersi: 1) nieostro odgraniczone zagęszczenia tkanek miękkich _ najbardziej typowe są tzw. guzki spikularne (z nieregularnym środkiem i licznymi włóknistymi wypustkami; ryc. X.F.1-5); blisko 90Vo takich zmian to rak inwazyjny. Lite, dobrze odgraniczone guzki najczęściejmają charakter niezłośliwy. 2) mikrozwapnienia - obecne w -60vo przypadków raka piersi; charakter złośliwysugerują mikrozwapnienia linearne lub grudkowe, natomiast zwapnienia w obrębie skóry i naczyń albo duże, dobrze odgraniczone zwapnienia pierścieniowate,plamiste, okrągłe lub owalne nie nasuwają podejrzenia raka. 2. USG (ryc. X.F'1-6ł5) Zwyk|e stanowi uzupełnienie mammografii. Pozwala tozpoznać niezłośliwe torbiele i włókniakogruczolaki. Przydatna do badania piersi o dużejgęstościtkanki gruczotowej (u młodych kobiet), co utrudnia ocenę mammogtaficzną' 3. MR Badanie o największej (-95vo) czułości,ale nie ma jeszcze ustalonego miejsca w postępowaniu diagnosty cznyrrr. 4. Badanie morfologiczne Klasyfikacja histologiczna raka piersi: 1) raki przedinwazyjne a) przewodowy b) zrazikowy 2) raki inwazyjne (naciekające) a) przewodowy b) zrazikowy c) rdzeniasty d) śluzotwórczy e) cewkowy f) inne rzadkie typy. Typami histologicznymi o lepszym rokowaniu wśród inwazyjnych raków piersi są: rak cewkowy, ś|lzotwótczy i rdzeniasty. Rak zrazikowy sprawia wiele kłopotów diagnostycznych. Nie uzgodniono dla niego kryteriów oceny stopnia złośliwości histologicznej, nie znaleziono istotnych czynników prognostycznych i predykcyjnych. Kontrowersje dotyczą sposobu leczenia, zwłaszczamożliwościstosowania leczenia oszczędzającego.Różnajest ocena rokowania w różnych podtypach raka zrazlkowego' a fotmy in situ nie określasię mianem nowotworu. 5. Badania laboratoryjne Rola surowiczych markerów (CA 15.3, CA 27-9, CEA i in.) w rozpoznawaniu raka piersi jest wciążnieokreślona i ich rutynowe oznaczanie niejest zalecane w rutynowej praktyce klinicznej. Mogą być przydatne w monitorowaniu choroby i ustaleniu rokowania.

Ryc. x.F.l.5. obraz mammograficzny rakapiersi(strzałka)

PRZEBIEG

NATURALNY

Nieleczony rak piersi nieuchronnie prowadzi do zgonu. W zależnościod cech biologicznych może się tozwijać jako przewlekła choroba, zaawansowana miejscowo, pro. wadząc do destrukcji gruczołu, owrzodzeń i martwicy w jego obrębie. W przypadku wystąpienia zakażenia|ub masywnego krwawienia może dojśćdo śmierci chorej. Jeś]ichora żyje dłlżej, pojawiają się przerzuty odległe. U innych chorych obserwuje się przerzuty już w chwilitozpoznania nowotworu, co zazwyczaj wiąże się z szyb. kim przebiegiem choroby i krótkim przeżyciem. ROZPOZNANIE Podejrzenie nowotworu wysuwa się na podstawie stwierdzenia guzka w piersi lub zmiany skórnej, często ptzez samą chorą, albo zmiany patologicznej w mammografii wykonanej w ramach profilaktyki. Rozpoznanie potwierdza się badaniem cytoIogicznym lub histologicznym materiału pobranego metodą biopsji aspiracyjnej odpowiednio cienkoigłowej lub gruboigłowej. Inne badania pomocnicze (laboratoryjne i obrazowe) mają na celu określeniestopnia zaawansowania choroby oraz wydolnościnarządowej przed rozpoczęciemleczenia. Ocenazaawansowania Zaawansowanie raka piersi określasię na podstawie klasyfikacji TNM (tab.X.F.1-1). LECZENIE Leczenieoperacyine 1. Operacja doszczętna Powszechnie stosowanym zabiegiem operaryjnym jest zmodyfikowana amputacja sutka sposobem Pateya, polegającana wycięciu gruczołu piersiowego wtaz z węzłami chłonnymi pachy, bez usuwania mięśnia piersiowego większego i mniejszego' Ten rodzaj operacji wykonuje się u chorych na raka piersi w stopniu zaawansowania I lub II. Przeciwwskazaniem jest naciekanie ptzez nowotwór powięzi mięśniapiersiowego większego.

2016

---1ill

wybrane zagadnienia onkologii klinicznej E Tabela X.F.1-1.Klasyfikacjazaawansowania raka piersi Stopieńzaawansowania

TNM

0 (,n s,fu)

TisN0M0

| (stadiummiejscowe)

T1NOMO

ll Gtadiumregionalne wczesne) ilA

TONl MO T 1N l M O T2 N0 tvto

ilB

T2N] MO T3NOMO

późne) |||(stadiumregionaIne iltA

TON2MO T1N2MO T2N2MO T3Nl MO T3N2MO

iltB

T4N1-3M0 T1-4N3M0

|VGtadium uogó|nione)

T1-4 N1-3 M1

CechaT: T0 - nie stwierdzasię guzapierwotnego (rnsltu):rak przewodowy(dudal carcinomain situ Tis - rak przedinwazyjny - DCIS),rak zrazikowy(lobularcarcinomain situ - LCIS),chorobaPageta bezguzaw gruczolepiersiowym T 1- g u z < 2 c m T2 - guz 2-5 cm T 3- g u z > 5 c m T4 _ guz każdej wie|kości naciekajqcy ścianę k|atkipiersiowej |ubskórę (zanaciekanie skórynie uważasię:zaciqgnięcia skóry,wciągnięcia jako naciekanie; brodawkii innychniewymienionych zmianyte mogq Występować w każdyminnymstopniuzaawansowania T1_3) CechaN: (przywycięciu N0 _ nie stwierdzasię przerzutóW w węz|achchtonnych >10 węzlów ch|onnych) po stronieguza,węz|yruchome N1 _ obecneprzerzuty w węztachch|onnych N2 _ obecneprzerzuty po stronieguza;węzly w węztachchlonnych nieruchome w stosunkudo siebielub otoczenia po stronieguza N3 - obecneprzerzuty w węz|achpiersiowych Wewnętrznych CechaM: M0 - nie stwierdzasię przerzutówod|egtych Ml _ stwierdzasię przerzuty odległe

W przypadku dużych guzów lub naciekania mięśnia piersiowego większego, po wcześniejszejchemioterapii indukcyjnej, wykonuje się usunięcie sutka sposobem Halsteda, polegającena usunięciu całegosutka z mięś. niami piersiowymi i tkanką dołu pachowego zawierającą węzły chłonne' Radykalny zabieg operacyjny wykonuje się również u chorych na raka piersi w stopniu zaawansowania III po skutecznej chemioterapii indukcyjnej. 2. Operacja oszczędzająca Wczesne rozpoznanie raka piersi nie tylko pozwala zwiększyć wyleczalność, ale także umożliwia wykonanie mniej okaleczającejoperacji' co się wiąże ztzadszymwystępowaniem powikłań miejscowych i lepszym efektem kosmetycznym. Leczenie oszczędzające (ang, breast conseruingtrea'tnent_ BCT) polegana wycięciu glzar:owotworowego w granicach tkanek zdrowych oraz wę.

złów chłonnych pachy. Wszystkie zabiegi BCT muszą być uzupełnionepooperacyjnąradioterapią piersi, a w części przypadków chemioterapi4 lub hormonoterapią' BCT można rozwazać w stadiach zaawansowania 0, I i II, zwykle pod warunkiem że największy wymiar guza w obrazie mammograficznym nie przekracza 3 cm (istotnyjest Stosunek wymiarów guza i sutka). Pozosta. łewarunki: moż]iwość wycięcia guza z odpowiednio szerokim marginesem zdrowych tkanek, przewidywany dobry efekt kosmetyczny, niewystępowanie przeciwwskazań, którymi są: rak wieloogniskowy'wznowa raka po wcześniejszymleczeniu oszczędzającym' wcześniej przebyte napromienianie sutka. 3. Operacje paliatywne Zabiegi paliatywne wykonuje się w wybranych przy. padkach uogólnionego raka piersi, takich jak wznowa w ścianie klatki piersiowej lub ucisk rdzenia kręgowe. go, przy przewidywanym co najmniej kilkumiesięcznym ptzeiLyciu'obecnie stosuje się coraz szerzej ortopedyczne zaopattzenie w przypadku złamań patologicznych kościlub w celu zapobiegania takim złamaniom' U chorych z krwawiącymi, cuchn4cymi owrzodzeniami stosuje się tzw. mastektomię toaletow4 (mastektomia prosta, czyli odjęcieSamegosutka). Radioterapia Najczęściejstosuje się radioterapię pooperacyjną (uzupełniającą)w zaawansowanychstadiach raka, w których nie ma pewności,czy w wyniku operacji usunięto całe utkanie nowotworowe, oraz w przypadkach wczesnej fazy choroby po wykonaniu zabiegu oszczędzającego. Wskazania do radioterapii uzupełniającej: I) przerzuty w >4węzłach chłonnych 2) wielkośćusuniętego guza >5 cm 3) obecnośćkomórek nowotworowych w linii cięcia. obecnie rzadko stosuje się radioterapię przedopera. cyjną, natomiast szeruej bywa stosowana radioterapia paliatywna - w przypadku przerzutów w ośrodkowym układzie nelwowym i w kościach (efekt przeciwbólowy) oraz zespołów uciskowych Spowodowanych pt zez zmiany nowotworowe. Leczeniesystemowe 1. Uzupełniające leczenie systemowe Stosuje się prawie u wszystkich chorych, w celu zniszczenia klinicznie niewykrywalnych mikroprzerzutów, które mogą istnieć już we wstępnych fazach rozwoju raka piersi. Chemioterapia jest zalecana u chorych: I) z przerzutami w pachowych węzłach chłonnych 2) bez ptzerzutów w regionalnych węzłachchłonnych,jeśli guz pierwotny w największym wymiarze miat >2 cm 3) bez przerzutów w regionalnych węztach chłonnych, jeśIiguz pierwotny miał średnicę<1 cm, w przypadku stwierdzenia niekorzystnych czynników rokowniczych 4) miesi4czkujących,bez względu na obecnośćrecepto. rów estrogenowych i progestagenowych 5) po menopauzie, u których w komórkach raka nie stwierdzono występowania receptorów. Chemioterapię (zazwyczaj4-6 cykli co 21 dni) powinno się rozpocząć nie później niż po 8 tygodniach od ra.

2017

f

wybrane nowotwory dykalnego leczenia miejscowego. Istnieje kilka schematów chemioterapii stosowanychw leczeniu uzupełniającym raka piersi, a jednym z podstawowychleków jest doksorubicyna. Uzupełniającą hormonoterapię można stosować u chorych mających receptory dla estrogenów lub progestagenów w komórkach raka: 1) jako samodzielne leczenie w grupie chorych bez przetzutów w węzłach chłonnych, przy matym tyzyku nawrotu lub rozsiewu 2) jako samodzielne leczenie lub skojarzone z chemioterapią u chorych bez ptzerzutów w węztach chtonnych ptzy ptzeciętnym ryzyku nawrotu lub rozsiewu. Pewne kontrowersje budzi stosowanie samej hormonoterapii u chorych z ptzetzutami w węztach chłonnych, ale cotaz więcej doniesień świadczyo skutecznościtakiego postępowania. Metody hormonoterapii raka piersi: 1) tamoksyfen20_40 mg/d - działanazasadzie kompety. cyjnegowiązania się z receptorami estrogenowymi i blokowania działania estrogenów, a u kobiet po menopauzie ponadto zmniejsza stężenieestrogenów we krwi 2) u kobiet przed menopauzą niekiedy supresja czynnościjajników za pomoc4 analogów LHRH (leuproreli. na, goserelina), ewentualnie ich operacyjne usunięcie Iub napromienianie. ostatnio do leczenia uzupełniającegowprowadza się inhibitory atornatazy (Ietrozol, anastrozol) ; być może wkrótce będą one rutynowo stosowane obok tamoksyfenu lub w formie terapii sekwencyjnej po kilkuletnim wcześniejszymstosowaniu tamoksyfenu. 2. Leczenie systemowe chorych na raka piersi w stadium uogólnionym U wielu chorych w dobrym stanie ogóInym, z przetzutami odległymi raka piersi można uzyskać dobre opanowanie procesu nowotworowegoza pomocą leczenia systemowego' które łagodzi objawy zaawansowanego nowo. tworu, możeprowadzić do remisji ognisk przerzutowych oraz przedłuż'aćżycie.Leki takie jak docetaksel, winore]bina czy kapecytabina umożliwiają uzyskanie większego odsetka odpowiedzi na leczenie, ale za cenę powi. kłań, zdlaszcza hematologicznych. U chorych z nasilon4 ekspresją receptora HER-2 na powierzchni komórek nowotworowychstosuje się trastuzumab - przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko temu receptorowi (rozdz. X.E.4.3.1). U znacznej części chorych w stadium uogólnionym stosuje się hormonoterapię.Wskazania: 1) obecnośćreceptorów dla estrogenów lub progestagenów 2) wolna dynamika przebiegu choroby 3) długi czas wolny od wznowy 4) przeruuty w tkankach miękkich, kośćcu,narządach miąższowych 5) przeciwwskazania do chemioterapii 6) podeszływiek. W ramach hormonoterapii uogólnionego raka piersi stosuje się tamoksyfen, fulwestrant (inny antagonista receptora estrogenowego),inhibitory atomatazy, ablację jajników metodą chirurgiczną lub farmakologiczną otaz progestageny.

Rehabilitacja Chore po radykalnym leczeniu operacyjnym wymagają rehabilitacji ruchowej kończyny górnej po stronie opero. wanej w celu zapobiegania obrzękowi limfatycznemu (rozdz. I.U.3). Wykonuje się zabiegi odtwórcze piersi z zastosowa. niem ekspandera, endoprotez bądźwłasnych tkanek. MONITOROWANIE Badania kontrolne po zakończeniu leczenia radykalnego: 1) w ciągu pierwszych 2 lat od operacji - co 3-4 miesiące 2) w czasie 2_5 Lat od operacji - co 6 miesięcy 3) w czasie 5-10 od operacji - co 1'2miesięcy. Badania dodatkowe obejmują: 1) badanie mammograficzne u chorych: a) po mastektomii - raz w roku b) po leczeniu oszczędzającym_ po 6 miesiącach,a następnie co rok 2) RTG klatki piersiowej - co rok 3) badanie ginekologiczne i cytologiczne wymazów z szyjki macicy - co rok 4) inne _ według indywidualnych wskazań.

s Y T U A c J Es z c z E c Ó l r u r l. Ciąża Rak piersi u kobiet w ciąiLy jest często Tozpoznawany w bardziej zaawansowanym stadium, co pogarsza wyniki leczenia. BCT można stosować w III trymestrze, a uzupełniaj4cąradioterapię po urodzeniu dziecka. W pierwszych dwóch trymestrach leczeniem z wyboru jest radykalna mastektomia. W razie potrzeby stosowania uzupełniaj4cej chemioterapii jest ona możliwa w II i III trymestrze; zazwyczaj obejmujedoksorubicynę i cyklofosfamid jako cytostatyki o małej teratogenności' Usunięcie ciązy nie poprawia rokowania. 2. Rak piersi lmężczyzn Stanowi 7vo zachotowań na ten nowotwór i cechuje się bardziej agresywnym przebiegiem. Leczenie operaryjne obejmuje zmodyfikowaną mastektomię. Leczenie systemowe prowadzi się wedtug zasad opracowanych dla kobiet. W blisko 807oprzypadków rakjest hormonozależny. ROKOWANIE Rokowanie zależy przede wszystkim od wczesnego wykrycia nowotworu, jego typu i stopnia zaawansowania. 85vo nawrotów występuje w ci4gu pierwszych 5 lat po leczeniu. odsetki 5-letnich przeżyćw zależnościod stopnia zaawansowania: 1) I - 95Vo 2) II - 50Vo 3) III - 257o Ą IY _ <5vo.

2 0 18

JA

klinicznej zagadnienia onkologii wybrane E

2. Rakgruczołu krokowego łac. car cinoma p ro s to,tae ang. prostate cancer Rys historyczny jakojednostki krokowego 1858 - wyodrębnienie rakagruczolu (Thompson) chorobowej 1941 - wykazanie korzystnego wplywukastracji i leczenia estrogenami (Huggins i Hodges) PsA 1979 - wprowadzenie oznaczania stężenia

DEFINICJA Rak gruczołu krokowego (syn. rak stercza) to nowotwór złośliwywywodzący się z obwodowej strefy gruczołu krokowego. EPIDEMIOLOGIA u męż. Stanowi 5,4vowszystkichnowotworów złośliwych czyzn w Polsce. W 2003 r. współczynnik zachorowalno. ścirocznej wynosił 23lI00 000 (3.miejscewśródzachoro. a współczynnik umieralnowań na nowotwory złośIiwe), ści12,9l 700 0 00. Rozpoznawanyj est głównieu męzczyzn >50' rż. W Europie Zachodniej i USA jest najczęstszym nowotworem ztośIiwymu męzczyzn i stanowi 20vo wszystkich nowotworów. Częstośćwystępowania postaci utajonej (wykrywanej autopsyjnie) jest zbliżona na catvm świecie. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Do czynników ryzyka zaIicza się wiek oraz predyspozycję genetyczną_ ryzyko zachorowaniajest 2 razy większe,jeśIichorowałkrewny I stopnia, i5_I7tazy większe, gdy chorowało >2 krewnych I stopnia. Częstośćpostaci dziedzicznej w Polsce nie jest zrrarra,a w krajach Europy Zachodniej szacuje sięjąna
KLINICZNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe Chorzy z miejscowym lub regionalnym zaawanso\Maniem raka gruczołu krokowego zwykle nie mają objawów lub odczuwają dolegliwościtakie jak w łagodnym Tozro. ściegruczołu krokowego (częstomocz, nykturia, naglące parcie, pieczenie w czasie mikcji, uczucie niepełnegowypróżnienia, wąski strumień moczu). Sporadycznie spotyka się krwinkomocz.W fazie rozsiewu mogą wystąpić: bóI kostny, utrata masy ciata, rzadziej objawy ucisku na rdzeń kręgowy. Podczas badania palcem przez odbytnicę można wykryć nowotwór zlokalizowany w tylnej i bocznych częściach stercza (25_35vo gttzów jest niebadalnych palpacyjnie); typowo wyczuwa się niesymettyczne obszary stwardnień lub guzki (w odróżnieniu od symetrycznego

powiększenia i gładkiej powierzchni gruczołu w łagod. nym rozroście). w badaniachpomocniczych Nieprawidłowości 1. Badania laboratoryjne Zwiększone stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate-specific antigen - PSA) we krwi (w 83Vo przypadków >4 nglml) i zwiększony odsetek wolnego PSA (w 957o ptzypadków ż257ocałkowitego PSA); należy pamiętać o innych przyczynach wzrostu stężenia PSA (tab.X.D.1-1). (ang. transrectal ultraso2. USG przezodbytnicza nography - TRUS) TRUS pozwala uwidocznić granice i strukturę wewnęfuzną gruczotu krokowego. Cechą charakterystyczną raka jest obecnośćhipoechogenicznegoogniska lub ognisk w strefie obwodowej,jednak nie we wszystkich przypadkach można go uwidocznić' Gtównym zastoso. waniem TRUS jest identyfikacja zmian podejrzanych o charakter nowotworowy i poprawa precyzji biopsji. 3. Badanie morfologiczne Najczęściej (95vo) występuje rak gtuczołowy; -4vo częprzypadków stanowi rak z nabłonka przejściowego ści sterczowej cewki moczowej, a w rzadkich przypadkach spotyka się nowotwory neuroendokrynne. Obraz mikroskopowy raka sterczajest zwykle niejednorodny i zawiera obszary różniące się wyglądem komóhistolo. rek i architekturą tkanki. Stopień złośliwości gicznej określa się według klasyfikacji Gleasona. Polega ona na ocenie 2typów utkania dominujących w pre. paratach histologicznych i przypisaniu każdemu z nich histologicznej)do 5 od 1 (najmniejszystopień złośliwości punktów (stopień najwyższy).Przyznane punkty sumuje się (2-10),przy czym wynik <5 odpowiada niskiej złośliwości,6-7 _ umiarkowanej, a 8-10 _ wysokiej. PRZEBIEG

NATURALNY

Rak powstaje w 70vo przypadków w obwodowej części gruczołu krokowego, często wieloogniskowo.W początkowym stadium choroby, które możetrwać wiele lat, nowotwór jest ograniczony do narządu i niemy klinicznie. W fazie choroby inwazyjnej nacieka sąsiadujące tkanki i narządy, szetząc się wzdtuż przestrzeni okołonerwowych. Przerzuty powstają dtog4 naczyń chłonnych i krwionośnych.Dochodzi do zajmowania regionalnych węzłów chłonnych, aprzerzuty odległezazwyczaj występują w kościach,rzadziej w wątrobie, płucach imózgll' ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie wyniku badania cytologicznego lub histologicznego. Złotym standardem jest badanie histologiczne wycinków pobranych metodą biopsji gruboigłowej rdzeniowej pod kontrolą TRUS. Należy pobrać wiele (>6)wycinków w celu zwiększenia prawdopodobieństwa znalezienia komórek nowotworoRzadziej wycinek wych i ustalenia stopnia złośliwości. pobiera się operacyjnie. Badanie histologiczne umożliwia też,ocenę złośliwości wg Gleasona.

2019

f

nowolworv vvvorane W stadium bezobjawowym wskazaniem do badania morfologicznegojest najczęściejstwierdzenie zwiększonego stężeniaPSA w surowicy, a czasem wynik badania palcem przez odbytnicę. Nie zaleca się rutynowego wykonywania badań prze. siewowych w kierunku raka gruczołu krokowego' 0cena zaawansowania ocenę przeprowadzasię na podstawiebadania palcem przez odbytnicę, TRUS oraz (u niektórych chorych) TK jamy brzusznej i miednicy. W wybranych qpadkach możnawy. konać MR z cewką doodbytniczą;jest to najdokładniejsza nieinwazyjna metoda oceny zaawansowania miejscowego, zwŁaszczanaciekania pęcherzyków nasiennych. Klasyfikacja zaawansowania miejscowego wg TNM (cechaT): 1) T1 - guz klinicznie niejawny: niebadalny palpacyjnie, niewidoczny w badaniach obrazowych (np. rozpoznany na podstawie biopsji wykonanej z powodu zwiększonegostężeniaPSA) 2) T2 _ gllz ograniczony do gluczołu krokowego 3) T3 - guz przechodzipoza torebkę stercza, możenaciekać pęcherzyki nasienne 4) T4 - guz jest nieruchomy lub nacieka tkanki okoliczne inne niż pęcherzyki nasienne: szyję pęcherza, zwietacz zewnęttzny cewki moczowej, odbytnicę, mięsień dźwigaczodbytu lub ścianęmiednicy. W przypadku planowania radykalnego leczenia operacyjnego naleiLy wykluczyć obecnośćprzerzutów odległych, poszerzając diagnostykę o RTG klatki piersiowej oraz scyntygrafię kośćca,zw)laszczaprzy stężeniu PSA >20 ng/ml. Ponadto wykonuje się badania laboratoryjne: badanie morfologii krwi z tozmazem, stężenia bilirubiny, mocznika, kreatyniny i PSA oraz aktywności amino. transferaz i fosfatazy zasadowej.

LECZENIE Wybór metody leczenia uzależniony jest od zaawansowania choroby oraz stanu ogólnego i wieku chorego. Leczenie radykalne (operacyjne lub radioterapia) ma zastosowanie u chorych z rakiem ograniczonym wyłącznie do gruczołu krokowego, przy spodziewanym czasie przezycia naturalnego nie krótszym niż 10 ]at. Leczenieradykalne 1. Leczenie operacyjne Prostatektomia radykalna polega na catkowitym usunięciu gruczołu krokowego wtaz z pęcherzykami na. siennymi otaz węzłami chłonnymi znajdującymi się poniżej rozwidlenia naczyń biodrowych wspólnych' Wy. kładnikiem doszczętnościonkologicznej jest spadek stężenia PSA do poziomu nieoznaczalnego (<0,2 nglml) po -3 tygodniach od operacji.Chorych ze zwiększonym stężeniemPSA lub z ,'dodatnimi'' marginesami chirurgicz. nymi w badaniu histologicznym poddaje się uzupetniającej radioterapii lub hormonoterapii. Możliwe powiktania prostatektomi radykalnej: brak lub zaburzenia wzwodu, nietrzymanie moczu' zwęż:,enie zespolenia cewkowo-pęcherzowego.

2. Radioterapia Techniki napromieniania (rozdz. X.E.3): 1) teleradioterapia metodą konwencjonalną 2) teleradioterapia metodą konformalną - pozwala na podanie większyeh dawek promieniowania bez narażenia chorego na zwiększone ryzyko powikłań 3) brachyterapia - możliwa do zastosowania u chorych z małym guzem o niskiej złośliwości. Powikłania radioterapii: zabllrzenia wzwodu, nietrzymanie moczu, popromienne zapalenie odbytnicy. Leczeniezachowawcze stanowi podstawową metodę Leczenie hormonalne leczenia zachowawczegoraka gruczołu krokowego. Ma na celu wyeliminowanie endogennych androgenów i zablokowanie receptorów androgenowych u chorego. Hormonoterapia bywa stosowana przed leczeniem operacyjnym lub radioterapią w celu zwiększenia skutecznoŚci tych metod, ale na ogółjest to metoda stosowana u chorych niekwalifikuj4cych się do leczenia radykalnego i ma charakter paliatywny. Najprostszą formą hormonoterapii, skuteczną i obciqżoną stosunkowo małym ryzykiem powikłań, jest wy. cięcie jąder. Wielu chorych jednak jej nie akceptuje. Alternatywę stanowi tzw. kastracja farmakologiczna za pomocą analogów LHRH (goserelina, buserelina, Ieuprorelina, tryptorelina), które zaburzają działanie osi hormonalnej podwzgórze-przysadka-jądra. Stałe sto. sowanie tych leków prowadzi po przejściowym, kilkudniowym wzrościestężeniatestosteronu (co może nasiIić w pierwszych dniach terapii dolegliwościchorego),do jego obniżeniado poziomu kastracyjnego. Stosuje się też całkowitą blokadę androgenową, kojarząc ana|ogi LHRH z antyandrogenami (flutamid, bika. tulamid, octan cyproteronu, octan medroksyprogesteronu), które blokują działanie androgenów pochodzenia nadnerczowego. Leczenie to prowadzi u prawie wszystkich chorych do przejściowejpoprawy klinicznej. U niektórych chorych z wolnym przebiegiem choroby (gdy jedynym objawem jest zwiększone stężeniePSA we krwi) stosuje się tzw. opóźnionąhormonoterapię,t ozpoczy. naną dopiero z chwilą wyraźnej progresji choroby. Celem tego postępowaniajest uniknięcie działań niepożądanych leczenia i zachowanie dobrejjakościitycia.Nie powinno się natomiast opóźniać leczenia u chorych z ptzerzltami do kości,aby nie dopuścićdo zlamań patologicznych. Po uzyskaniu dobrego wyniku hormonoterapię można ptzerwać (u chorych bez ptzerzutów w kościach)i wznowić ją w wypadku progresji choroby. Ta metoda ptzery. wanej blokady androgenowej rrrożeopóźntćwystąpienie hormonooporności. U częścichorych stosuje się wytącznie monoterapię antyandrogenem z dobrym efektem paliatywnym i małą Liczbą dział.ańniepożądanych. W przypadku wystąpienia progresji w trakcie hormonoterapii można zastosować inny antyandrogen. W razie kolejnej progresji odstawia się lek hormonalny, co może wywołać kilkumiesięczną tzw. remisję z odstawienia. W tym okresie czasami stosuje się ketokonazol (w dużych dawkach hamuje syntezę testosteronu) i prednizon.

2020 ^aa

Wybrane zagadnienia onkologii klinicznej E U chorych w dobrym stanie ogólnym ze stwierdzoną hormonoopornościąpodejmowane są próby chemio. terapii, np. z zastosowaniem mitoksantronu i prednizonu lub docetakselu, która może prowadzić do kilku. miesięcznejpoprawy' ale nie ma wpływu na czas ptzezycia. Trwają badania kliniczne nad leczeniem celowanym z użyciem przeciwciat monoklonalnych (p. immunoterapia - tozdz. X.E.4.3.1). U chorych z rozsiewem w kościach stosuje się bisfo. sfoniany (udowodnione korzyści przynosi zo]edronian _ zmniejsza bó| oraz częstośćpowikłań kostnych). Dobry efekt paliatywny przynosi także napromienianie ognisk przerzutowych w kościach.U chorych zroz|egłymiprzerzutami i dolegliwościamibólowych znajduje zastosowanie systemowe podanie izotopu radioaktywnego, powodujące zmniejszenie bólu u częścichorych. Chorzy powinni również otrzymywać właściweleczenie przeciwbólowe kozdz, XIV.B.1). P0WIKŁANIA 7) zattzymanie moczu lub utrudnienie odpływu - wskazanie do elektroresekcji przezcewkowej (ang. źronsurethral resection of the prostare - TURP) lub przy braku takiej możliwości- do wytworzenia przetoki nadłonowej 2) nietrzymanie moczu 3) zespół ucisku rdzenia kręgowego w wyniku złamait patologicznych kręgów _ tozdz. XIV.B.11 oraz inne powikłania kostne spowodowaneprzerzutami. MONITOROWANIE Chorzy poddawani hormonoterapii wymagają ścisłejobserwacji w celu wykrycia ewentualnej progresji choroby. Badania kontrolne przeprowadza się co 2_3 miesię. cy; obejmują,optócz badania podmiotowegoi przedmiotowego (w tym badanie palcem przez odbytnicę),oznaczenie stężenia PSA, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia kreatyniny w surowicy oraz morfologii krwi. Badanie scyntygraficzne kośćca,RTG k]atki piersiowej i USG jamy brzusznej wykonuje się ze wskazań indywi dualnych. ROKOWANIE Przezycie chorych zalezy od zaawansowania choroby i zastosowanej formy leczenia. Po leczeniu radykalnym 5 |at przeżywa 70_85%o chorych, a odsetek przeżyć l0Ietnich wynosi 50-75vo, U chorych niekwalifikujących się do leczenia radykalnego progresję choroby stwierdza się w różnym okresie od włączenia terapii hormonalnej, ale zwykle po 18_36 miesięcy. Chotzy z nowotworem za. awansowanym miejscowo leczeni zachowa.wczo przeżywają średnio4,5 roku, a chotzy z rozsiewem - 1-3 lat'

3.Czerniak łac. melanoma ang. melanotta Rys historyczny (Cruveilhier) 1829 - pierwszy dokladny opischoroby

DEFINICJA Czerniak to nowotwór złośliwywywodzący się z melano. cytów skóry, błon śluzowychlub błony naczyniowej gałki ocznei. EPIDEMIOLOGIA Czerniak stanowi 5_77o wszystkich nowotworów skóry. W Polsce w 2003 r. współczynnik zachorowalnościrocznej wynosił 3,8/100000 (16. miejsce wśród zachorowań na nowotwory złośliwe), a współczynnik umieralności 1'51100000 u kobiet i 2lI00 000 u mężczyzn.Zachorowalnośćjest największa w Australii (28'91100000 mężczyzn i 25,31100000 kobiet).Mediana wieku zachorowania wynosi 51 lat. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Czynniki prowadzqce do transformacji nowotworowej melanocytów nie są w pełni poznane. Ważną rolę odgrywa promieniowanie ultrafioletowe (UV), które wywiera bezpośredniedziałanie mutagenne na DNA, a także pobudza komórki skóry do wydzielania czynników wzrostowych, osłabiamechanizmy obronne skóry iłącznie zinnymi czynnikami oksydacyjnymi (wolne rodniki) sprzyja powstawaniu utlenionej melaniny, która powoduje uszkodzenie DNA i hamuje apoptozę.Szkodliwemu działaniu promieniowania UV sprzyjają pewne naturalne cechy fenotypowe oraz stany upośledzonejodporności. Transformacja nowotworowa może mieć podłożegene. tyczne (np. mutacje genów CDKN2A i CDK4, stwierdzane w częściczerniaków zarówno sporadycznych' jak i rodzinnych). Czynniki ryzyka: 1) obciqżenierodzinne - zwiększenie ryzyka od 3 razy (1 chory krewny 1. stopnia) do 70 razy (>3krewnych); wyróżnia się rodzinny zespół znamion atypowych i czerniaka (ang.farnilial atypical mole and melanorna synd,rome - FAM.M), w którym ryzyko zachorowania sięga 1007a 2) zachorowania w przeszłości a) na czerniaka (S-krotny wzrost ryzyka) b) inny nowotwór złośliwy skóry (S-krotny wzrost ryzyka) 3) znamiona melanocytowe:liczne (>50;przy >100 znamionach 11.krotne zwiększenie ryzyka), zmieniające wygląd, znamiona atypowe (11-krotne zwiększenie ryzyka)

20f1

r

wybrane nowotwory 4) xeroderma pigrnentosum 5) jasna skóra, jasne lub rude włosy, niebieskie oczy, obecnośćpiegów (2-3-krotne zwiększenie ryzyka) 6) okresowa intensywna ekspozycja na promieniowanie UV (słońce,solaria) 7) skłonność do oparzeń stonecznych 8) ciężkieoparzenia słonecznew dzieciństwie lub młodości(2-3-krotne zwiększenie ryzyka po >5 epizodach oparzeń) 9) immunosupresja (np. u osób po przeszczepieniu natządu ty zyko zwiększone 3.krotnie). Do zmian, na podłożu których może się rozwinąć czetniak, należąl. 1) znamiona melanocytowe _ powstaj4 na skutek nieprawidtowości rozwojowych skóry w życiu płodowym, które ujawniają się w różnym okresie życia a) znamię dysplastyczne (atypowe) b) znamię melanocytowewrodzone c) znamię łączące(brzeżne) d) znamię błękitne 2) plamy barwnikowe (bardzo rzadko). okoł'o 60vo czerniaków rozwiia sie w skórze niezmienionej. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe Postaci kliniczne czerniaka skóry: 1) postać powierzchowna (ang. superficial spreading rnelanorna- SSM; 30_40voprzypadków); ryc. X.F.3-1 2) postać guzowata (ang. nodular melanołna- NM; 5060Vo) 3) czerniak z plamy soczewicowatej (ang. lentigo malignant łnelanoma_LMM:. 5_I0vo) '4) czerniak powierzchni dłoniowejlub podeszwowej(ang. acral lentiginous melanoma - ALM;\Vo) 5) czerniak podpaznokciowy (ang. subungual melanoma -SM;\Vo). W postaci wczesnej zmiany są płaskie,niesymetrycz. ne, o nieregularnych i poszarpanych granicach ze zdrową skórą, wielobarwne. W postaci zaawansowanej są wypuklone ponad poziom skóry, w częściprzypadków owrzodzidle z wysiękiem surowiczo.krwistym na powierzchni. Badaniemorfologiczne Badanie histologiczne zmiany (wyciętejw całości)pozwa. la ocenić głębokość naciekania skóry, co ma podstawowe znaczenie dla rokowania. Skale ocenv - tab. X.F.3-1. PRZEBIEG

NATURALNY

Czerniak nacieka coraz glębsze warstwy skóry oraz daje przerzuty do skóry otaczającej,węzłówchłonnych iptzerzuty odległe drogą naczyń chłonnych lub krwionośnych. Lepiej rokuj4 czerniaki rozwijającesię na kończynach niż na tułowiu. W przypadku uogólnienia nowotworu chotzy umierają zwykle w ciągu kilku miesięcy.

2022

Ryc. X.F.3..l.Czerniakskóry

Tabe|aX.F.3-1'Ska|eoceny głębokości naciekania skóry przez czerniaka Stopień Glębokośćnaciekania skalaBreslowa |

<0,75 mm

il

0,76-1,5 mm

lll

1 , 5 1 - 3 ,m 9 9m

lV

>4mm

skalaClarka I

naciek ograniczony do naskórka

||

przechodzqcy naciek do górnych części Warstwy brodawkowej

||l

naciek zajmujqcy całą warstwę brodawkowq

|V

naciekprzechodzqcy do warstwysiateczkowe.j

V

naciek sięgający dotkankipodskórnej

ROZPOZNANIE Podstawą tozpoznania jest badanie podmiotowe (z uwzględnieniem czynników ryzyka) dokładne badanie przedmiotowe, które musi obejmowaćcatą skórę, ze zwtóceniem uwagi na granice skóry owłosionejgłowy' dłonie i podeszwy oraz skórę między pa]cami. Cechy zmiany skórnej nasuwającepodejrzenieczerniaka: 1) ksztatt asymetryczny, nieregularny 2) nierówny rozkład barwy 3) nierówne brzegi 4) zmiany w grubościi powierzchni zmiany 5) wielkość>6 mm 6) swędzenie. Do potwierdzenia rozpoznania i ustalenia stopnia zaawansowania nowotworu oraz rokowania konieczne jest badanie histologiczne. Podejrzaną zmianę skórną wycina się w całości,a w tazie potwierdzenia czerniaka, w zależnościod jego zaawansowania, podejmuje się de-

wybrane zagadnienia klinicznej onkologii E Tabe|a X.F.3-2. Klasyfikacja zaawansowania wg AJCC

czerniaka skóry

S t o p i e ń z a a w a n s o w a n i aT N M

0

TisN0M0

IA

T l a N 0M 0

IB

Tl b N0 t\40 T2aN0 N40 T2bN0 t\40 T3aN0 lvlo T3bN0N40 T4aN0 N40

ilc

T4bN0 tvto

iltA

T1-4aN1-2aM0

iltB

T1-4bN1-2aM0 T1-4aN1-2bM0 wszystkie T N2cM0

iltc

T1-4bN1-2br\40 wszystkie TN3 M0 wszystkie T wszystkie N M1

CechaT: Tis_ czerniakin situ,T1 _ gtębokość naciekania ś1mm,T2 _ 1,01_2,0mm, T3 - 2,01-4 mm,T4 - >4 mm;dodatkoweoznaczenia: a - bezowrzodzenia (oraz||_||| (|ublV_V stopieńwg C|arkaw przypadku T1),b - z owrzodzeniem stopieńwg C|arkaw przypadku T1) CechaN: N0 _ nie stwierdzasię przerzutÓW w węzłach chionnych, Nl _ przerzut w 1 węź|e chlonnym(a - stwierdzany mikroskopowo, b _ k|inicznie), N2 _ przerzuty w 2_3 węzlach(a,b_jakd|a N'],c_ przerzutin-transita|bo guzkisate|itarne bezzajęciawęzłów), N3 _ przerzuty w >4 węzlachIubpakiet węzłów|ubprzerzuty in-transit a|boguzkisate|itarne z zajęciem węzlów Cecha M: M0 - nie stwierdzasię przerzutówod|eglych, M1 _ stwierdzasię przerzuty odlegle AICC- AmericanJointComitteeon Cancer

cyzję o poszerzeniu wycięcia tak, aby uzyskać optymalny margines chirurgiczny. Jeślijest możliwe wykonanie biopsji węzła wartowniczego, kwalifikuje się do niej chorych, u których grubość nacieku czerniaka wynosi >1 mm. Ocenazaawansowania obecnie zaleca się stosowanie klasyfikacji American Joint Committee on Cancer (AJCC) opartej na systemie TNM (tab.X.F.3-2).

nymi cytologicznie ptzetzutami w węzłach chłonnych wykonuje się usunięcie całejgrupy regionalnych węzłów chłonnych. Obecnie zalecany margines chirurgiczny zdrowej skóry dla tzw. cienkich czerniaków (grubośćnacieku <1 mm) wynosi 1 cm' a w przypadku głębszegonacieku - 2-3 cm. Nie ma skutecznej metody |eczenia uzupełniającego chorych zprzernltami w węzłach chłonnych. Leczenieczerniakamiejscowozaawansowanego i rozsianego 1) izolowana kończynowa chemioterapia perfuzyjna -50vo) - polega na dotętw hipertermii (skuteczność podawaniu niczym dużych dawek leku cytostatyczne. go (zwykle melfalanu) do kończyny odizolowanej od krążenia ogólnoustrojowego. Metoda wykorzystywana w przypadku wznowy czerniaka zlokalizowanego na kończynie po uprzednio radykalnym wycięciu miejscowym i dużego zaawansowana miejscowego (bez przetzutów odległych) lub w razie wystąpienia przetzutów in-transit (z]okalizowanych pomiędzy guzem pierwotnym a najb|iższą stacją węzłów chłon. nych; powstają z komórek nowotworowych ,,uwięźniętych'' w naczyniach chłonnych), choć zaleca się również ich wycięcie. 2) chemioterapiazuzyciem jednego cytostatyku, np. dakarbazyny (odsetek remisji -20Vo, a remisji catkowitych <5Vo) Dotychczasowe wyniki badań nad szczepionkami w leczeniu rozsianego czerniaka są rozczarowujące. BADANIA

KONTROLNE

Przez pierwsze 2 |ata nalezy wykonywać badania kontrolne co 2_3 miesiące. JeśIi regionalne węzły chłonne nie zostały usunięte _ badania na|eżyprzeprowadzaćraz w miesiącu. Po 2 latach badania wykonuje się co 3 miesiące, po 5 ]atach - co 6 miesięcy. Co 6 miesięcy należy wykonywać RTG klatki piersio. wej i USG jamy brzusznej. Jeśliregionalne węzły chłonne nie zostałyusunięte - badanie USG tej okolicy nale. ży wykonywać co 3 miesiące ptzez 2|atapo zabiegu ope. racyjnym.

SYTUACJE SZCZEGOLNE gatkiocznej Czerniak

LECZENIE Leczenieoperacyjne Leczenie operacyjnejest postępowaniemz wyboru. obowiązuje usunięcie zmiany wtaz z marginesem uza|eż,nionym od zaawansowania choroby oraz,jeśli to możIiwe, biopsja węzła wartowniczego (tzn. pierwszego węzła chłonnegona drodze sptywu chłonki).W przypadku dodatniego wyniku biopsji węzta wykonuje się limfadenektomię w zakresie odpowiedniegospływu chłonki.Podobnie u chorych z klinicznie wyczuwalnymi i potwierdzo-

Czerniak jest najczęstszym pierwotnym (najczęstsze są przerzuty raka do błony naczyniowej) nowotworem złośliwymgałki ocznej u dorosłych, stanowiącym -107a wszystkich przypadków czerniaka. Występuje 8 tazy częścieju osób rasy białej,zwykle po 40' tż,.,szczyt zachorowań w 55. tż. Czerniak możewystępować w skórze powiek, spojówce otaz przedniej (tęczówka) lub tylnej części błony naczyniowej oka (ciałorzęskowe, naczyniówka). Czerniak tęczówki możemieć postać ubarwionego lub amelanotycznego guza (ryc. X.F.3-2) i wtedy rokowanie jest najlepsze_ 5 lat ptzeżywa >95vochorych. Rozla-

2023

f

wybrane nowotwory

Ryc. x.F.3-2. Czerniaktęczówki_ przedresekcjq(A) i po resekcji(B)

skojarzenie brachyterapii i termoterapii przezźrenicznej. 5-letnia przeżywa|ność wynosi -60vo, Zalecane badania kontrolne po leczeniu: 1) co 6 miesięcy - badanie podmiotowe i przedmiotowe, badania obrazowe wątroby (USG, TK lub MR) i ozna. czanie aktywności aminotransferaz w surowicy 2) co rok - badania obrazowe płuc (RTG klatki piersiowej, TK lub MR). Ptzerzuty czerniaka błony naczyniowej występują najczęściejw wątrobie, ruadziej w płucach oraz w skórze i tkance podskórnej; rokowanie w przypadku rozsiewu jest złe. Czerniak spojówki stanowi Zvo wszystkich czernia. ków oka. Leczenie polega na usunięciu guza z 2_3 mm marginesem zdrowej tkanki. ROKOWANIE

- przedbrachyterapiq Ryc. x.F.3.3.Czerniak naczyniówki skoja(A)i po |eczeniu (B) rzonqz termoterapi4przezż'renicznq na' naciekająca lub wieloogniskowa postać czerniaka możepowodowaćróżnobarwność tęczówki, często powoduje jaskrę następczą' rzadko krwawienie do przedniej komory oka. Postępowanie: ścisłaobserwacja (z wykorzystaniem dokumentacji fotograficznej i USG o wysokiej rozdzielczości[ultrabiomikroskopii - UBM]), miejscowe wycięcie w przypadku udokumentowanego wzrostu guza, wyłuszczenie (enukleacja) gałki ocznej w przy. padkach postaci rozlanej, zajęcia więcej niil 50vo tęczówki lub kąta przesączania, jaskry niemożliwej do opanowania za pomocą leczenia farmakologicznego lub nacieku pozagałkowego. Czerniak ciała rzęskowego rośnie najczęściej w sposób bezobjawowy.Dojego wykrycia niezbędnejest badanie dna oka po poszelzeniu źrenicy, gonioskopia, diafanoskopia (transiluminacja) oraz USG i UBM. Postępowanie: wycięcie ptzeztwatdówkowe, brachyterapia (odsetek 5Jetniej kontroli miejscowej >90Vo),protonoterapia (podobny odsetek kontroli miejscowej z większą liczbą powikłań), enukleacja gałki ocznej' (ryc. X.F.3.3) ma najczęśCzerniak naczyniówki ciej charakter bezobjawowy; do najczęstszych objawów na|ezą pogorszenie ostrościwzroku lub ubytek pola widzenia. Do rozpoznania konieczne jest wziernikowanie (zawsze po poszerzeniu źrenicy) i USG, ruadziej angiografia fluoresceinowa, angiografia z zielenią indocyjaninową, w przypadkach podejrzenia nacieku pozagaŁkowego lub naciekania nerwu wzrokowego TK lub MR. Leczeniem z wyboru małych i średnich czerniaków naczyniówki jest obecnie brachyterapia lub protonoterapia; stosujesię również leczenie skojarzonemetodąbrachyterapii i termoterapii ptzezźtenicznej, wycięcie przezt;watdówkowe (w przypadku wybranych guzów umiejscowionych do przodu od równika gałki ocznej) oraz enukleację gałki ocznej.5Jetnia przeżywalność wynosi -85vo, W przypadku dużych czerniaków, jak również powodującychjaskrę następczą lub naciekających nerw wzrokowy wykonuje się enukleację gałki ocznej; rzadko stosuje się

Ryzyko nawrotu miejscowego czerniaka skóry wynosi 3_I5vo,w zależnościod lokalizacji ogniska pierwotnego, grubościnacieku i obecnościowrzodzenia. odsetki 5-Ietnich ptzezyć za|eż,ąod stopnia zaawansowania klinicznego i wynoszą: 1) stopieńI_97vo 2) stopień II _ 74vo 3) stopień III _ 47vo 4) stopień IY _ 6 mm i powiększającychsię (ang.dia. meter -D) e) o wyniosłej powierzchni (ang. eleuated _ E) Podejrzane zmiany wymagają diagnostyki (np. dermatoskopii) i ewentualnego wykonania biopsji wycinającej.

2024 -a

klinicznej onkologii zagadnienia wybrane E

Piśmiennictw Wybrane obcojęzycznepodręczniki onkologii klinicznej

N a t i o n a lC o m p r e h e n s i vCea n c e r N e t w o r k :B r e a s tc a n c e r .C l i n i c a lP r a c t i c e G u i d e l i n e si n 0 n c o l o g yv . 2 . 2 0 0 6 .< h t t p : / / w w w . n c c n . o r g / p r o f e s s i o n a l s / p h y s i c i a n _ g l s / P D F / b r e a s>t . p d f

D e v i t aV . T .H , e l l m a nS . ,R o s e n b e rSg. A . ,r e d . :C a n c e -r p r i n c i p l easn d p r a c t i c e o f o n c o l o g yW . y d .7 . P h i l a d e l p h iLai,p p i n c o tWt i l l i a m s& W i l k i n s2, 0 0 5

C a n c e r N e t w o r k : M e l a n o m a .C l i n i c a l P r a c t i c e NationalComprehensive G u i d e l i n e si n 0 n c o l o g yv . 2 . 2 0 0 6 .< h t t p : / / w w w . n c c n . o r 9 / p r o f e s s i o n a l s / p h y s i c i a n _l sg/ P D F / m e l a n o m a>. p d f

: ultidisciplir a n a g e m e nat m P a z d uR r . ,C o i a1 . ,H o s k i nW s . J .i w s p . ,r e d . :C a n c em Media,2005 NewYork,CMP Healthcare Wyd.9. Manhasset, naryapproach.

Kantoff P: Recent progressin managementof advancedprostatecancer. 0 n c o l o g y2, 0 0 5 ;1 9 :6 3 1 - 6 3 6

2006 Waltham,MA, UpToDate, Rose8.D.,red.:UpToDate.

s e l a n o m aL. a n c e t2, 0 0 5 ; Thompson J.F.S , c o l y e rR . A . ,K e f f o r dR F .C u t a n e o um 3 6 5 :6 8 7 - 7 0 1

Wytyczne oraz Wybrane podręCzniki szczegółowe i ańykuly przeglĘdowe A. Bio|ogia mo|ekuIarnanowotworów H a n a h a nD, . ,W e i n b e r gR, . A .T h eh a l l m a r kosf c a n c e rC. e l l ,2 0 0 0 ;1 0 0 :5 7 - 7 0 MendelsonJ.,HowleyP.M.,lsraelM.A., LiottaL.A.:MolecularBiologyof Cancer. 2001 London,New York,Sydney,Toronto,Saunders, Wyd.2. Philadelphia,

B. Epidemiologia nowotworów i badania przesiewowe AmericanCancerSociety.Cancerprevention& earlydetectionfacts & figures 2005.Atlanta:AmericanCancerSociety,2005 CentrumOnkologii- Instytutim. Marii KrajowaBazaDanychNowotworowych. < http://85.1 28'14'124 Skłodowskiej-Curie. l krnl>

C. Patomońo|ogia i k|asyfikacjazaawansowania nowotworóW S o b i n L . H , W i t t e k i n dC h . , r e d . :T N M c l a s s i f i c a t i oonf m a l i g n a n t u m o u r s . W y d .6 . N e wJ o r k ,J o h nW i l e y& S o n s ,2 0 0 2

D. ogó|ne zasady diagnostyki nowotworóW for BastR.C.Jr, RavdinP.,HayesD.F.i wsp.:2000 updateof recommendations the use of tumormarkersin breastand colorectalcancer:clinicalpractice g u i d e l i n eos f t h e A m e r i c a nS o c i e t yo f C l i n i c a 0l n c o l o g yJ. . C l i n .0 n c o l . , 2001;19:1865-1878 . l i n .C h e m . , S t u r g e oC n . : P r a c t i c ge u i d e l i n efso r t u m o rm a r k e ur s ei n t h e c l i n i c C 2002;48'.1151-1159 umiejscoi . : N o w o t w o r yo n i e z n a n y m K r z a k o w s kMi . , M e d e rJ . , 0 l s z e w s kW Wieniu pierwotnym.W: KrzakowskiM., red.: ZaIeceniapostępowania u dorosłych. w nowotworachz|oś|iwych diagnostyczno-terapeUtyczne9o W a r s z a w aU, n i a0 n k o l o g i i2, 0 0 3

F.Wybrane nowotwory A u s G . , A b b o u C . C . , B o l l a M . i w s p . : E u r o p e a nA s s o c i a t i o no f U r o l o g y : guidelineson prostate cancer (2006). Prostate%20Cancer.pdf iles/guidelines/07%20 uploaded_f

2025

Wybrane zagadnienia chorób zakaźnych red. Piotr Zaborowski

mikrobiologicznej ......... A. Podstawy diagnostyki przeciwdrobnoustrojowego leczenia ............... B. Zasady

..2031 ...........2041

septyczny c. Sepsai Wstrzqs

2063 ''.'.'...'...

D. |mmunoprofi|aktyka choróbinfekryjnych u doroslych

2069 .'.'.....'.'

E. Choroby tropikalne

....2075

F. Zakażenia szpitalne

,,,2087

przyczynie G. Gorqczka o nieznanej

...2093

nerwowego H. Zakażenia ośrodkowego układu (A|Ds) ..'.'.... l. Zespół nabytego niedoboru odporności l,

Choroby odkleszczowe ................

.....2103 '''''''.'''''2127 ..2141

wirusoweprzenoszone drogqkrwi.''2151 K. Postępowanie w przypadku ekpozycjinazakazenie

MJybrane zagadnienia chorób zakaŹny.h trffi

Skroty zwyklejtypu2 ACCP - American Collegeof ChestPhysicians HSV-2 - wirusopryszczki AclP - Amerykański KomitetDoradczy ds' Szczepień Ochronnych lcAM _ czqsteczka adhezyjna ADc _ encefa|opatia IDSA - Infectious Diseases Society of America zwiqzana z zakażeniem HlV lF - metoda immunofluorescencji ADEM ostrerozsiane zapalenie mózgui rdzeniakręgowego AlDs - zespółnabytego IFA - metodaimmunofluorescencyjna niedoboru odporności płuc IFN - interferon ALl - ostreuszkodzenie ALP - fosfataza zasadowa lL - interleukina r-.m.- domięśniowo ALT aminotransferaza alaninowa przeciwko anty-HBs _ przeciwciała HBsAg INOS - indukowalna syntaza tlenkuazotu pompyprotonowej ARDS - zespó|ostrejniewydo|ności IPP - inhibitor oddechowej poliomyelitis przeciwko AST - aminotransferaza asparaginianowa lPV - pozajelitowa szczepionka AV przedsionkowo-komorowy i't. - do kanatukręgowego BLNAR - szczepy opornenaampicy|inę niewytwarzajqce i,v. - doży|nie preparatu po|ik|onalne doży|nego IVIG - immunoglobuIiny w postaci B-laktamaz (USA) CDC - Centers forDisease ControlandPrevention JCV - wirusJC cFU - jednostka tworząca kolonie KKCz - koncentrat krwinekczerwonych KoRouN - Krajowy Referencyjny ds.Diagnostyki Cl - przedział ufności Ośrodek Nerwowego CMV - wiruscytomegalii Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu w Warszawie w Narodowym Instytucie ZdrowiaPublicznego cpw - cafepolewidzenia LAT - testaglutynacji lateksu CRP - białko C-reaktywne LBP - białko IipopoIisacharyd DEET - dietylotoluamid wiqżqce DIc - zespólrozsianego LPS - lipopolisacharyd krzepnięcia WeWnqtrznaczyniowego DLBct _ chłoniak z dużych komórek B MAC - Mycobacterium aviumcomplex DMSO dimetylosulfotlenek MBc _ najmniejsze stężenie bakteriobójcze (nadobę) dz. - dziennie Mlc _ najmniejsze stężenie hamujqce MLSB - szczepy linkozamidy d - doba baheriiopornena makrolidy, EEG - elektroencefalog rafia i streptograminy ELISA - metodaimmunoenzymatyczna MR - tomografia rezonansu magnetycznego ESBL - B-laktamazy MRcNs - gronkowce koagu|azoujemne opornena metycylinę o rozszerzonym zakresie dzialania ESCMID - European Microbiology and MRSA _ opornena metycy|inę Society of Clinical szczepyS.aureus Infectious MRsE - opornena metycy|inę Diseases szczepy 5' epidermidis EUCALB European UnionConcerted Actionon LymeBoneliosis MscNs - gronkowce koagu|azoujemne wraż|iwe nametycy|inę (5,aureus) przyczynie na metycylinę FUo - gorqczka o nieznanej MssA _ gronkowce złociste wraż|iwe GISA-szczepy5,aureusozmniejszonej wraż|iwości nag|ikopeptydy NGu - nierzeżqczkowe zapa|enie cewkimoczowej lekiprzeciwzapalne GRCNS - gronkowce koagulazoujemne opornenaglikopeptydy NSLPZ - niesteroidowe enterokoków OB - odczynBiernackiego GRE - szczepy opornenagIikopeptydy intensywnej terapii GRSA - szczepy 5. aureusopornena glikopeptydy olT _ oddział HAART - wysoceaktywnaterapiaprzeciwretrowirusowa oMR _ oponymózgowo-rdzeniowe przeciwko polionyelitis przeciwko HBIG - swoista immunoglobulina HBV OPV - doustnaszczepionka HBsAg antygenpowierzchniowy HBV oUN _ ośrodkowy układnerwowy płytki HBV - wiruszapa|enia wqtrobytypuB PAF _ czynnikaktywujqcy penicy|inę HCAI - zakażenia zwiqzane z pobytem w zakładach opieki PBP _ białka wiqżqce po|imerazy zdrowotnej PCR _ reakcja tańcuchowa HCV wiruszapa|enia wqtroby PGL - przetrwała Iimfadenopatia typuC uogÓ|niona HHV - ludzkiherpeswirus PML _ postępujqca wieloogniskowa leukoencefaIopatia HiB - Haemophilus PMR _ p|ynmózgowo-rdzeniowy influenzae typub p.o. - doustnie HlV - |udzkiwirusnabytego niedoboru odporności _ pw - polewidzenia HLAR oporność nadużestężenie aminoglikozydów mikroskopu PZH - Państwowy HPV - ludzkiwirusbrodawczaka ZakladHigieny H5V.1 _ wirusopryszczki zwykłej typu1 rhAPC - rekombinowane, ludzkie, biatkoC aktywowane

2029

RIA - metoda radioimmunologiczna przeciwko RlG - |udzka swoista immunog|obu|ina wściek|iźnie RT.PGR _ reakcja odwrotnej transkryptazy i reakcja łańcuchowa polimerazy RZS - reumatoidaIne zana|enie stawów SCCM - Society forCriticalCareMedicine s!Rs - zespółuogó|nionej reakcji zapa|nej SLE - tooeń rumieniowaty układowy T - toksoidtężcowy (tokoidtężcowy) przeciwko Td - szczepionka tężcowi skojarzona (d) i btonicy zawierajqca zmniejszonq dawkętokoidu błoniaego przeciwko TlG -|udzkaswoistaimmunog|obuIina tężcowi TLR - receptorytolllike gronkowców VlsA - szczepy o zmniejszonej na wraż|iwości WanKomycynę VRE - szczepy enterokoków opornenawankomycynę vRsA - szaepy5.aureusopornenawankomyrynę przeciwko VZIG - swoista immunoglobulina wirusowi ospy (VZV) wietrznej i pó|paśca VZV - wirusospywietrznej i pó|paśca WZW - wirusowe zapa|enie Wątroby ZoMR _ zapa|enie oponmózgowo-rdzeniowych ZSz - zakazenie szpitalne ZUM _ zakażenie uk|adumoczowego

2030

]li<.]Ź!^|\i.l] l .:i,l..lii::] ffi

diagnostYki Podstawy mikrobiologicznei Anna P r zondo- Mor d ar ska

badania 1.Celei zasadY icznego mikrobiolog Cele diagnostyki mikrobiologicznej: 1) aspekt mikrobiologicznY a) identyfikacja drobnoustroju b) oznaczeniejego wrażliwoŚci na antybiotyki c) poszukiwanie związku między drobnoustrojem (jego cechami) i objawami klinicznymi drobno. 2) aspekt kliniczny - okreś]eniewłaściwości po. ustroju chorobotwórczegow celu odpowiedniego antybiotykoterapii stępowania Ieczniczego, w tym oraz rokowania 3) aspekt epidemiologiczny _ monitorowanie występowania i szczegółowychcech drobnoustrojów w okreprzestrzeni. ślonymczasie na określonej ważne w prograbardzo są aspekty 3 Wszystkie te szpitalnym zakażeniom zapobieganta i mach kontroli (rozdz.XI.F). Diagnostyczne badanie mikrobiologiczne składa się z 3 etapów: 1) badanie przedlaboratoryjne (mikrobiolog nadzoruje prawidłowyprzebieg całegoprocesu): a) określenieoptymalnej próbki do badania, zasad prawidtowego jej pobrania i przestania do laboratorium oraz ukierunkowania diagnostyki mikrobiologicznej zgodnie z objawami klinicznymi zakazen\a _ te ustalenia mają decydujący wpływ na wynik badania i zminimalizowanie ryzyka (np. pobieuzyskania wyniku fałszywie ujemnego ranie materiału w czasie antybiotykoterapii) lub fałszywie dodatniego (np. zanieczyszczenie podczas nieprawidłowegopobierania lub przesyłania próbki do laboratorium) b) ustalenie optymalnych metod badania materiału w laboratorium dla uzyskania prawidłowegowyniku, możliwie maksymalnego skrócenia czasu badania i racjonalizacji jego kosztów c) prawidłowedobranie leków przeciwdrobnoustroioszczepów wyizolo. wych do oznaczeniawrażIiwości *u.,ych od chorego wlaz z określeniemmechanizmów oporności

2) badanie laboratoryjne - przeprowadzane zgodnie ze wskazan ą przez \ekarza na skierowaniu sugestią (czynnik etillogiczny zakazenia lub grupa czynników), wedługprocedur ^wyniku przyjętych w labo^ratorium - dodatkowe informacje dla al i.tt".pretacjl i prognozowaniem są leczeniem z Iekaiza związane lub przekazywane badania wyniku na umieszczone podczas konsultacji a) interpretacja wyniku badania wskazanie czynnlszczepu kolonizująewentualnie ka etiologicznego, cego przectw. b) kńsuttacja wyboru optymalnego leku lekowrażprofilu drobnoustrojowegona podstawie liwościizolatu.

mikrobiologiczna 2.DiagnostYka bakteryjnych zakazeń P. tab. XI.A.2-1. Diagnostyka mikrobiologiczna w choroniebach układu oddechowego(w tym gtuźLtcyi bakterii II.B'12' typowych) tozdz. Pobieraniei rodzajmateriatu !. Czas Pobrania Próbki na|eity pobierać w ostrym okresie zakazenia p.""d .o,po.,ę"i.- leczenia przeciwbakteryjnego.Jeśli już lek tadanie wykonuje się u chorego,któremu podano jaki skie-rowaniu, na napisać przeciwbatteryjny, należy przyjak takim W dawna' i od przyjmuje preparat chory puat" próbkę pówinno się pobraćw okresie najmniejszego stęze.'ia ..,tybiotyk,', najlepiej tlz przed podaniem następnej dawki. 2. Dobór próbki jakiej Należy podjąćwtaściwądecyzję,jaki materiał i w jakiej postaci ptze. ilościpówinien być pobrany olaz w w nim drobno. obecne aby tak laboratorium, ,ł..'y.do (tab' XI.A'2-1)' przetrwały ustroje 3. Rodzaj materiału i sposób pobierania 1) wymazy z'błon śluzowychi miejsc zmienionych zapalgiętką' .'i" - ,.ul"zy pobierać wymazówką sztywną lub

2031

lf

Podstawy diagnostyki mikrobiologicznej Tabe|aXl.A'2-1. Rodzaj i zasady pobierania oraz transportu materiałów k|inicznychdo badań bakterio|ogicznych LokaIizaciazakażenia Pojemnik i materiat

Przygotowanie pacjenta

Instrukcjapobrania

ropnie podłoże transportowe przetrzeć miejsce Wymaz- pobraćwymaz powierzchniowe jatowym pobrania z glębszychwarstw (rana, wrzód,krosta) 0,9%roztworem NaCl, zmrany wymaz,ropa a okolic70%alkoholem

Transportdo laboratorium

Komentarz

gdypreparat w ciqgu24 h f|orę sugeruje w temp.pokojowej mieszanq bakterii Gramdodatnich i Gram-ujemnych _ zastosować podłoża Co|umbia |ub agarz ko|istynq i kwasem nalidyksowym

ropniegłębokie ropa,tlGnka

pojemnik dla beztIenowców

przetrzećmiejsce zaaspirowanie materiału Iub pobraniajafowym0,90/o pobranietkanki roztworemNaCli 70% alkoholem

w c i q g u2 4 h przeptukanie skrawków w temp.pokojowej i emulgacja w soli

krew, szpik kostny

podioże płynne do posiewu krwi(tlenowce, beztlenowce)

pobranie5-10 ml krwi dezynfekcja miejsca wktucia70%alkoholem (syst€ mzamknięty, np. jodowym i środkiem Vacutainer) w czasie gorqczki, z 2 nakłuć bezpośrednio z żyty (prawai |ewakończyna), nie pobierać z cewnika (wyjątek_ zakażenia odcewnikowe, rozdz.Xl. E3),nie pobierać więce,j niż3xwciągu24h

przedpodaniem w c i ą g u 2 h w t e m p . pobrać pokojowej, gdy antybiotyku; wykonać _ inkubacja rozmaz dluższy barwiony metodq w 37oC Grama zaznaczy Ćnietypowekierunki np.bruce|oza, badań, tularemia, bakterie formy L,gruź|ica, leptospiroza

płynyustroiowe żółć,płynstawowy, osierdziowy, otrzewn0wy, owodniowy, oplucnowy

ja|owy,zakręcany, pojemnikdla beztIenowcÓw

dezynfekcja skóryprzed pobraćig|qdo nak|uć|ub zaaspirowaniem biopsjissqcej materiału 70olo a|koho|em i środkiem jodowym

natychmiast, możebyćWymagane: W temp.pokoiowej wirowanie,fi|trowanie, preparatbarwiony

płynmózgowo. -rdzeniowy

jalowy,zakręcany (ogrzanydo

dezynfekcja skóryprzed wkluciem

natychmiast, *..'p ,o'*zyt 'z|.i. t.'to* pokojowej, gdy ag|utynacji |ateku dluższy_ inkubacja (N' meningitidis,S' w 37oC pneumoniae,H. influenzae lypu b, Cryptococcus preparat neoformans);

w kierunkugruŹ|icy 5-l0 m| płynu

37"C)i podłoże Iransponowo'namnaża.|qce (ogrzanedo 37'C)

barwionymetodQGrama i tuszowy(Cryptococcus)

ucho środkowe punktat

jalowy,zakręcany Iubpodłoże transportowe dla beztIenowców

zewnętrzne wymaz

podłoże transportowe d|at|enowców

oko spojówka wymazzwykły

podloźetransportowe dIat|enowców

przedprzebiciem blony zaaspirować materiai natychmiast, hodowlaw kierunkuflory przemyć bębenkowej strzykawkq, użyć w temp.pokojowej tlenoweji beztlenowej przewód s|uchowy wymazówki do pobrania zeWnętrzny deIikatnym materia|u z pękniętej b|ony roztworemmydla bębenkowej _ pobrać przetrzećskóręjalowym Wymaz w ciqgu24 h, 0'90/o NaC| wymazówką z przewodu w temp.pokojowej sluchoWego zeWnętrznego

rogówka podłoża: przed agarz krwią, znieczuIić wymaz,zeskrobiny agarczekoladowy, pobraniempróbki Sabourauda. 7H10 cewniki.protezy, sztucznezastawki

ja|owy,zakręcany

z obuoczu,pobrać material w ciqgu24 h, ukierunkowane badania: wymazówkq zwi|żoną w temp.pokojowel Chlamydia trachomatis jalowym (p.teżwirusy 0,9%NaCl ltab.X|.A.3-1], grzyby ltab.Xt.A.4-l]) posiewbezpośredni

natychmiast, ukierunkowane badania: w temp.pokojowej Acanthamoeba spp.,HSV,

innewirusy,Chlamydia grzyby trachomatis, pobraniejalowym narzędziem

w ciqgu12h

cewnikidonaczyniowe posiewanepóliIościowo przezro|owaniena płytce; po 4 h >15koloniiw badaniu _ k|inicznie pÓłiIościowym istotne(p.rozdz.Xl.F.3)

2032

z

zakaŹnych chorób zagaclnienia Wybrane ffi przewód pokarmowy treść z żolądka

wycinekbłony ś|uzowej żołqdka

jałowy, zarręcany

poDranana oczo

jałowy, zarręcany

zg|ębnikiem

od dzieciw kierunku natychmiast, W temp.pokojowej prqtkówkwasoopornych; koniecznaneutralizacja w ciągu1 h

gastroskopia

natychmiast, w temp' 4oC

test ureazowyw kierunku Helicobacterpylori;posiaĆ preparat natychmiast, bezoośredni

wymaz z odbytu

podłoże transportowe dla Shigella, Salmonella

wymazówkępoza w|ożyć zwieraczna głębokość

czysty,suchypojemnik

przenieść do pojemnika po oddaniu bezpośrednio

drogi moczowo-płciowe- kobiety cewka moczowa wydzielina

w ciągu24 h, W temp.4oc

2 , 5c m

z ujścia pobraniewydzie|iny wymazówka, usunqćwydzie|inę zwi|żona po masowaniuścianki cewki podloże cewki lub przezwiożenie IransDonowe

W ciqgu24 h, W temp.4oc

rutynowow kierunku: Salmonella,Shigella, Campylobadel Vibrio, Aeromonas,Plesiomonas, Yersinia,E. coli 0151:H7

pobraniemateria|u specja|ne W ciqgu24 h, W temp.pokojowej do badaniaw kierunku: Chlanydia,Mycoplasma

do cewki wymazówki 2_4cm nagłębokość przez2 s i obracanie

drogi moczowop'łciowe- mężczyźni gruczołkrokowy wydzie|ina

mydłem podioże transportowe umyćżolqdź i wodą |ubjałowypojemnik

pobraniewydzieliny na wymazówkę|ub ezą do pojemnika

pobraniemateria|u pobrany specja|ne sdy materiał Chlamydia, w kierunku: na pod,toże Mycoplasna transportowe _ w ciqgu24 h, w temp.pokojowej gdy materialpobrany do pojemnika - transport natychmiast, w temp.pokojowej

cewka moczowa Wymaz

w|ożyćgiętkqwymazÓwkę 2_4 cm, na głębokość obracaćprzez2 s, zebrać wvdzieline

podlożetransportowe

jakościowy posiew w ciqgu4 h, (rozdz. Vl) i ilościowy Wtemp'4oc (posiany napodłożu |ub Uromedium _ w temp. Uricu|t pokojowej w ciqgu 24 h)

ja|owy, kobiety: zakręcany powierzchnię (może wymyć byćposiany skórywodąi mydłem. przedwyslaniem rozchy|ić wargi na do |aboratorium pobrać ki|ka podloże Uromedium sromowe, m|ze środkowego |ubUricult) srrumienia mężczyźni: mydłem umyćżołqdź i wodq,odsun4ć pobrać ki|ka nap|etek, m|ześrodkowego strumienia cewnik

jałowy, zakręcany

jW. w ciągu24 h, W temp.pokojowej

jw.

umyćujście cewkiwodq i mydłem

cewnikdo wprowadzić pęcherza, odrzucić pierwsze15 m|,pobrać

skóry dezyn{ekcja naklucia w miejscu

jw. powłokinatychmiast, pobrać ig|q,poprzez Wtemp.pokojowej z pełnego brzuszne

mocz

zakręcany nadłonowejałowy, nak|ucie

pęcnerza

2033

fE

Podrtu*y diugnortyki tik'obiologi,tn.l dolne drogi oddechowe p0pruczyny (oskrzelowe,

ja|owy,zakręcany

w ciqgu24 h, posiewpopfuoyn w temp.pokojowej w kierunku bezt|enowców (podłoże tylkow przypadku transportowe) lub pobrania cewnikiem w c i q g u 3 h b e z waźne kierunki badań: podloźa LegioneIla, Nocardia, prqtki

oskrzelowo-pęcherzykowe), wycinki

bronchoaspiral

JW.

plwocina, wydzielina oskrzelowa

ja|owy,zakręcany

górnedrogi oddechowe nos,gardto wymaz

(także PneumocystĘ CMV)

'J;; *4;Ją1 pl*o.in.. |,,.ptur.ni. jamyustnejwodą przed pobraniemmateriafu

poprzezglębokikasze| iodkrztuszenie; ocenapróbki makroskopowo i mikroskopowo

;.

podłoże transportoWe

wloźyćgiętkąwymazówkę w ciqgu24 h, ważnekierunkibadań(inne przeznos do nosogardzieli w temp.pokojowej sposobypobrania): i obracaćprzez5 s; C. diphteriae,B. peftussis, materiałwłaściwy d|a B. Chlamydia i Mycoplasma pertussis (rozdz.il.B.12.3)

gardto wymaz

podloże transportowe

pobraćwymazz ty|nej w ciqgu24 h, ważnekierunkibadań: gardłai migda|ków ściany w temp.poko,jowej 5. pyogenes(paciorkowce grupyA), C. diphteriae i N. gonorrhoeae

zatoki przynosowe wydzie|ina

|atowy,zakręcany |ubpodloże transportowe dla beztIenowców

nakłucie zatoki,zaaspirować natychmiast, posiew w kierunku materiaistrzykaWkq w temp.pokojowej bezt|enowców i tlenowców

kości

ja|owy,zakręcany

dezynfekcjaskóry przedzabiegiem ńirurgionym

podłożetransportowedezynfekcjaskóry d|abezt|enowców Iubjałowypojemnik

wykonaną z tóżnych materiałów (wata bawełniana. wacik powleczony surowicą lub węglem aktywowanym, wacik dakronowy), na|eizy przesyŁać w suchej' jałowej probówce' w probówce z płynem konserwującym lub z podłoi:,emtransportowym 2) płyny ustrojowe (wysięk, ropa' płyn mózgowo-rdzeniowy [PMR], krew) na|eżypobierać zapomocąstrzykawki. Próbki te powinno się umieszczać w jałowych, szczelnie zamkniętych probówkach (pojemnikach) lub posiewać do butelek z gotowymi podłożaminamnaża. jącymi. Przy pobieraniu próbek ważnejest dokładne wyjałowienie nakłuwanej powierzchni (tab. XI.A.2.1). 3) kał - tozdz.III.B.6 4) mocz _ należy pobierać i ptzesył.aćw specjalnych, jałowych, szczelnie zamykanych pojemnikach lub posiewać na gotowe podłoża(np. Uromedium, Uricult) 5) wycinki tkanek _na|eży przesyłaćw jałowych, szczelnie zamkniętych pojemnikach bez ptynów konserwujących Materiał od chorego powinien być pobierany aseptycznie, wyłączniejałowym sprzętem.

pobraćpróbkęz zakazonego natychmiast, może byćwymagana miejsca w temp.pokojowej homogenizacja nie dopuścić, aby próbka wyschla;jeże|inie ma

w ciqgu24 h, może byćwymagana w temp.pokojowej homogenizacja

krwi,zwi|żyć |aiowym 0,9%roztworemNaCł

Przechowywanie i przesylanie materialu ogólną zasadąjestjak najkrótszy czas transportu. Jeśli nie jest to możliwe,próbki moi'na przesyłaćna podłożach transportowych lub transportowo-namna żających.W czasie transportu ważnajest temperatura, w której powinna się znajdowaćpróbka (np. mocz w 4"C, PMR w 37.C, krew i inne materiały w tempetatutze pokojowej).Do pobierania i transportowania próbek od chorych najlepiej używać specjalnych, przeznaczonych dla poszczególnych materiałów pojemników. Wszystkie próbki od chorych na|eży traktować jako wysoce zakaźne. Probówki lub inne pojemniki powinny być szcze|nilezamknięte, a następnie umieszczane w plastikowych, zamykanych woreczkach i dodatkowo zabezpieczonych większych pojemnikach. I. oznaezenie próbki Każ.dejpróbce musi towarzyszyć załącznik zawierający niezbędne informacje: 1) imię, nazwisko i wiek chorego 2) datę i czas pobrania próbki 3) dokładny adres chorego lubjednostki kierującej materiat

2034

r

Wybrane zagadnienia chorób zakaŹnych re 4) rcdzaj materiału do badania (najlepiej z informacją o miejscu pobrania) 5)rozpoznanie kliniczne, ewentualnie informację o wstępnym podejrzeniu co do czynnika etiologicznego 6) informację o antybiotyku, jeżeli jest podawany. Metody identyfikacjibakterii Bakterie wykrywa się różnymi metodami, zależnie od ukierunkowania i celu wykonywanego badania oraz możIiwości laboratorium. Podstawę doboru metody w celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju stanowi4: 1) cel badania, którym możebyć a) szybkie rozpoznanie mikrobiologiczne, potrzebne do rozpoczęcia prawidłowego leczenia b) badanie epidemiologiczne c) kontrola skutecznościleczenia d) badanie nosicielstwa 2) charakter i miejsce zakaiLeniaizwiązany ztymrodzaj próbki oraz kierunek badania (np. badanie w kierunku bakterii beztlenowych, prątków, drobnoustrojów nietypowych, trudnych do wyhodowania) 3) okres choroby i właściwościdrobnoustroju, które mogą decydować o wyborze metody wykrycia zakazenia (np. serologicznej lub bakteriologicznej) 4) wyposażenielaboratorium. 1. Badanie mikroskopowe Zastosowania: 1) jako podstawowa metoda diagnostyczna wykrywania drobnoustrojów w specjalnie barwionych preparatach tkankowych (np. Mycobacterium leprae) 2) do wstępnej oceny obecnościlub braku drobnoustroju w próbkach, które powinny być badane bardzo szybko (np. wstępna identyfikacja bakterii w płynach ustrojowych i ropie) 3) preparaty bezpośredniesą także przydatne do wstępnej oceny obecnościdrobnoustrojów wolnorosnących (np. preparaty wykonywane z materiałów badanych w kierunku gtuź|icy lub promienicy). Czas uzyskania wyniku badania mikroskopowego 2-8h. 2. Hodowla, izolacja i identyfikacja, oraz ozrtaczenie wrażliwości na antybiotyki Materiał pobrany z miejsca zrr'iany zapalnej lub inny, w zależnościod rodzaju zakażenia, posiewa się na podłoiLe narr'naiLające (w przypadku krwi i innych płynów ustrojowych) lub selektywne. W niektórych przypadkach próbkę powinno się posiać na podłożebezpośredniopo pobraniu (przy łózkll chorego).Następnym etapem badania jest izolacja czystych kolonii w celu identyfikacji szczeplr i wykonania antybiogramu. Czas rutynowego badania mikrobiolo gicznego (izolacja, identyfikacja i wykonanie antybiogramu) w przypadku bakterii szybko rosnących wynosi 24-72h, a wolno rosnących _ 4_I4 dni. 3. Wykrywanie antygenów Do wykrywania antygenów bakteryjnych w badanych próbkach stosuje się metody serologiczne: 1) biernej aglutynacji krwinek lub lateksu 2) immunofluorescencvine

3) immunoen zymaty czne. Zaletą diagnostyki serologicznej jest szybko uzyskiwany wynik, wadą _ ograniczony zakres wykrywalności. Metoda ta jest najbardziej efektywna w przypad. kach diagnostyki ukierunkowanej (p. poszukiwanie antygenów Borrelia, Chlarnydia, Streptococcus pyogenes, Streptococcuspneurnoniae, Neisseria meningitidis, Haernophilus influenzae typu b). 4. Metody molekularne Oznaczanie kwasu nukleinowego drobnoustroju stanowi najpewniejsze kryterium klasyfikacyjne. Stosowane metody: 1) wykrywanie znanąsondą genetyczną homologicznego w stosunku do niej kwasu nukleinowego nazasadzie hybrydyzacji 2) powielanie fragmentu kwasu nukleinowego drobnoustroju za pomocą polimerazowej, ligazowej lub transkrypcyjnej reakcji amplifikacyjnej z uzyciem swoistych starterów. Wynik uzyskuje się w ciągu kilku godzin. Dodatkową korzystną cechąjest dokładnośćw identyfikacji drobnoustroju oraz możliwośćwykrycia genów oporności.Są to metody przydatne i ważne w badaniach epidemiologicznych i w wykrywaniu nowych patogenów. Wady: nie mogą być stosowane do diagnostyki materiałów klinicznych o duzej róznotodności drobnoustrojów, ponadto są kosztowne. 5. Ocena lekowrażliwości Stanowi integralną częśćbadania mikrobiologicznego i podstawę wyboru leku przeciwbakteryjnego do lecze. nia. Metody oznaczania antybiotykowrażliwości: 1) technika dyfuzyjno-krążkowa - umożIiwia określenie wrażliwościlub opornościizolatu na antybiotyk. Metoda dyfuzyjna z zastosowaniem E-testu (pasek plastikowy nasączony antybiotykiem w gradiencie stężeń) pozwala także oznaczyć najmniejsze stężenie hamujące (MIC) antybiotyku. 2) metoda seryjnych tozcieńczeil - umożliwia ocenę lekowrażliwości,MIC, a także najmniejszego stężenia bakteriobójczego (MBC). optócz wraż]iwościizolatu na antybiotyki laboratorium powinno oznaczać mechanizmy oporności(rozdz. XI.B): 1) opornośćgronkowców na metycylinę 2) wytwatzanie B-laktamaz 3) wytwarzanie przez pałeczki Gram-ujemne BJaktamaz o rozszerzonym profilu substratowym (ESBL) 4) opornośćenterokoków na duże stężenie aminogliko. zydów (szczepy HLAR) i glikopeptydy (vRE) 5) opornośćna makrolidy, linkozamidy i streptograminy (typu MLS"). Badanie lekowrażliwości,podobnie jak identyfikację szczepów, coraz częściejwykonuje się za pomocą systemów automatycznych.

2035

lf

Podstawy mikrobiologicznej diagnostyki

3. Diagnostyka zakaŻeń wirusowych Diagnostyka zakazeit wirusowych opiera się na izolacji i identyfikacji wirusa lub wykazaniu w odpowiednio dobranym materiale klinicznym obecnościjego antygenów lub materiału genetycznego, atakże wykryciu swoistych przeciwciał i oznaczeniu wzrostu ich miana (tab. xI.A.3-1). Pobieraniei rodzajmateriału Rodzaj pobieranego i przesyłanego materiału, w którym poszukuje się wirusa, za|eiLyod klinicznej postaci zaka. żenl'a,a także od metody zastosowanej w laboratorium do identyfikacji czynnika etiologicznego(tab. XI.A.3-1). Materiał powinno się pobierać w ostrej fazie zakaiLenia. Metodyidentyfikacjiwirusów 1. Mikroskopia elektronowa UmożIiwia bezpośredniewykrycie cząsteczek wirusa w pobranym materiale (barwienie negatywowe); modyfikacjq metody zwiększajqcą czutośćjest immunomikroskopia (identyfikacja wirusa przez dodanie swoistej surowicy do próbki) 2. Hodowla Umożliwia namnożeniei wykazanie obecnościwirusów w pobranej próbce (wymazy pobierane na podłożetransportowe, ptyn z pęcherzyków skórnych w zamkniętej kapilarze, wycinki tkanek, zeskrobiny w suchych probówkach, PMR, popłuczyny uzyskane zużyciem płynu Hanksa, kał, krew, mocz). Materiał należy transportować i przechowywać (nie dłuż,ejniit, 12_24 h) w temperatutze 4oC.Wirus jest namnażany w odpowiednich hodowlach komórkowych (tkankowych) lub na zarodkach kurzych (np. wirus grypy). 3. Metody serologiczne odgrywają bardzo wazną rolę w diagnostyce wirusologicznej; umożIiwiają wykazywanie antygenów wirusa w materiale klinicznym oraz wykrywanie u chorych swoistych przeciwciał w surowicy w klasie IgM i IgG lub wykazanie zwiększenia ich miana (zwykle >4-krotnego) w tzw. surowicach parzystych (wjednej próbce pobranej w ostrym okresie choroby i w drugiej w okresie zdrowienia po upływie 2-4 tygodni) 1) immunofluorescencja (IFA) - pozwala na identyfikację wirusa w materia]e klinicznym lub hodowli poprzez dodanie znakowanych fluoresceiną przeciwciat 2) immunoenzymatyczna (EIA, ELISA) _ umożIiwia wykrycie antygenów wirusowych lub swoistych przeciwciał w materiale klinicznym 3) aglutynacja lateksu (LAT) - wykrywa antygeny wirusowe w materiale klinicznym 4) radioimmunologiczna (RIA) _ umożliwia wykrywanie antygenów i swoistych przeciwciał w materiale klinicznym 4. Metody molekularne Wykrywają genom wirusa lub jego swoiste fragmenty 1) metody hybrydyzacji (w tym in situ)

2036

2) reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) 3) reakcjatańcuchowapolimerazy zodwrotnątranskryptazą (RT-PCR)

4. Diagnostyka zarazeń grzybiczych Podstawowa klasyfikacja grzybic, która warunkuje spo. sób i rodzaj pobieranych do diagnostyki mikrobiologicznej próbek, to podział na grzybice powierzchniowe i grzybice głębokie (inwazyjne, narządowe). Grzybice głębokie są najczęściejzarażeniami oportunistycznymi u chorych z upośledzonąodpornościąlub powiktaniami po urazach czy zabiegach operacyjnych. Zatażenia grzybicze dotyczą najczęściejuktadu oddechowego,z którego może dochodzić do dalszego rozsiewu gtzyba w ustroju. U chorych z upośledzonąodpornościąwystępują: 1) kandydoza (Candida sp.) 2) kryptokokoza (Cryptococcus neoformans, C. albidus) 3) aspergiloza (Aspergillus niger, A. furnigatus, A, flauus) 4) mukormykoza (Mucor, Rhisopus, Absidia) 5) histoplazmoza (Histoplasrna) 6) blastomykoza (Blastomyces dermatitidis) 7) kokcydioz a (Coccidioides imm.itis). Rodzaj materiału klinicznego otaz zasady pobiera. nia i transportu - tab. XI.A.4-1. Badania mykologiczne w grzybicach układu oddechowego_ tozdz.II'B.I2.4. Metodyidentyfikacjigrzybów 1. Mikroskopia Identyfikacja morfologiczna gtzybów na podstawie obrazu mikroskopowego odgrywa bardzo ważnąrolę w diagnostyce, gdyżcharakterystyczne spory i kształt strzępek grzybni umożliwiają r ozt óżnienie poszczególnych rodz ajów i gatunków grzybów chorobotwórczych 1) preparat bezpośredni w l}vo KoH, laktofenolu lub DMSO - stosowany do identyfikacji dermatofitów 2) preparat barwiony - stosowany w diagnostyce grzybów drożdżopodobnych 3) preparat tuszowy - umożliwia identyfikację Cryptococcus neoformans 2. Hodowla 1) podłożaptynne - materiał należyposiaćbezpośrednio po pobraniu 2) podłożastałe (namnażającei różnicujące) 3. Metody serologiczne oznaczanie miana swoistych przeciwciat, antygenów i elementów składowych grzybów 1) metoda aglutynacji lateksu (np. Cryptococcus neoformans) 2) EIA/ELISA i RIA 3) metoda immunoprecypitacji 4. Metody molekularne PCR (badanie jakościowelub ilościowe) 5. oznaczanrie wrażliwości na leki (mykogram) Metoda tozcieńczeń. oznaczanie MIC

zakaŹnych zagadnienia chorób Wybrane Iffi Tabela X|'A.3-1.Rodzaj i zasady pobierania oraz transportu materiałów k|inicznychdo badań wiruso|ogicznych Loka|!1acia zakażenia

Materiał, i1|rukja pobrania

Przypuszc]a|ny czynniketio|ogiczny

Metody badań

popłuczyny Hanksau) |ubwymaz z nosa(płyn (pobrać wymazówkq napodłoże z gard|a Hanksaa), surowica z plynem transportowe

wirusgrypyi grypy adenowirusy, enterowirusy, rzekomej

hodowlalFA,oznaczenie przeciwcial

RSV rynowirusy, wirusgrypyi grypyrzekomej,

jw.

HSVVZV enterowirusy

preparat z zeskrobin metodq PCR, Tzancka, lFA,hodowla, przeciwciai oznaczenie

drogioddechowe nos,gardlo

do|nedrogioddechowe wymazzgardła_jw. - chorypluczekilkakrotnie gardlo popluczyny plynemHanksaa, surowica

skóra,błonyś|uzowe pęcherzyki

(wzamkniętej płynpęcherzykowy kapi|arze) (wprobówce) zeskrobiny kal

wirusodry,wirusróżyczki, enterowirusy, parwowirus B19 adenowirusy, wymazówkąna podloże wymazz gardła(pobrać

wykwitÓw o innejmorfo|ogiizeskrobiny osutka

hodowla,oznaczenie przeciwcial, PCR

Hanksa) surowica,krew

wymazówkq napodłożeenterowirusy wymazz gardia(pobrać ośrodkowy układ Hanksa) nerwowy zapa|enie opon mózgowo- kat,wymaz (pobrać wymazÓwkq na z odbytu rdzeniowych, zapalenie pod|oże Hanksa) m0zgu (1_3m|do suchej, mózgu zapaIenia p|ynmózgowo.rdzeniowy HSV wirusk|eszczowego jałowejprobówki) adenowirusy, wirusnagminnego arbowirusy, wirusodry zapaleniaprzyusznic, z a p a l e n im e ózgu

hodowla,PCR,metodylFA, przeciwciaf oznaczanie w surowicyi plynie mózgowo-rdzeniowym

wycinekmózgu

wiruswściek|izny, herpeswirusy, arbowirusy, wirusJC

PCR, badaniemikroskopowe, IFA

jalowej (1-3mldo suchej, wymazz gardta probówki) probówki) kał(pobrany dojałowej, suchej (umieszczony w 2 ml lubwymazz odbytub 0,9%NaCl)

adenowirusy 40/41, norowirusy, rotawirusy adenowirus

metody mikroskopia, rmmunoenzymatyczne, aglutynacja lateksu

(5-10ml krwipobranej naczczo surowica jalowej probówki ześrodkiem do suchej, przeciwkrzepIiwym; korkóW niestosować z waty-ligniny lubkorka)

HAV HBV HCVi in. (rozdz.Ill.J.3)

przeciwciaf, oznaczenie oznaczenie antygenÓW (metodyserologiczne), PCR, RT-PCR, hybrydyzacja

bioptaty

lll.J.3) HBVHCVi in.(rozdz.

i IFA, badaniehistologiczne PCR,RT-PCR, hybrydyzacja

(pobrać wymazówkq Wymaz ze spojówki Hanka) napodloże

HSV, VZV adenowirusy,

IFA

przewódpokarmowy biegunki

zapaIenieWątroby

zakażeniaoka spojówki, zapaIenie rogówki

zeskrobiny z togÓwki zapaIeniemięśnia sercowego

p|ynosierdziowy, wycinekmięśnia sercowego, kal,surowica

B wirusCoxsackle

hodowla,oznaczenie przeciwcial

gorączki krwotoczne

popluczyny z gardla, wydzielinaoskrzelowa,

(tabX l . E . 4 - 1 ) wirusygorqczek krwotocznych

h o d o w l ao, z n a c z e n i e przeciwciaf, PCR

Li^^+-+ utupLdLr

-.,-^...i-)utuwrlo

a Plynzawieraodpowiednizestawantybiotyków hamujqcych Wzrostbaheriii grzybóworaza|buminę. b A|ternatywnie, gdy nie możnapobraćsto|ca' reakcjipo|imerazy i łańcuchowej RT.PCR_ metodaodwrotnejtranskryptazy reakcjipo|imerazy, PCR- metodalańcuchowej |FA_ metodaimmunof|uorescencyjna,

2037

IEI

Podstawy diagnostyki mikrobiologicznej Tabela X|.A.4-1.Rodzaj i zasady pobieranie oraz transportu materiatów klinicznych do badań myko|ogicznych LokaIizacja zarażeniai materiał Pojemnik

Sposób pobrania

Uwagi

Przypuszczalny czynniketiologiczny

układoddechowy p|wocina,popluczyny (oskrze|owe, oskrze|ikowo-pęcherzykowe), aspirat

jałowyzakręcany

pobranerano,p|wocina odkrztuszona

wskazanebadanie ilościowe

Aspergillus,Blastomyces, Cladosporium, Coccidioides,Fusariun, Geotrichum, Histoplasma, Mucor, Penicillium, candida,Cryptococcus

WymazyZ nosowejczęści gardłai krtani

jałowawymazówka

pobranewymazówkq

wymazz jamyustnej wydzielinaz zatok przynosowych

jw

z tchawicy

układpokarmowy kat

w probówce

jałowy zakręcany

jeIitowa treść źolqdkowo

Aspergillus, Coccidiodes, Geotrichun, Penicillium, Candida,Cryptococcus, Cryptosporidium

pobrana endostopowo pobrana endoskopowo

układmoczowo-płciowy mocz

jalowy,zakręcany

yryaz z cewk1191z9wel

potranyjałow4 ezq

Wymaz zesromu

wymazówka ,ja|owa

wymaz z pochwy

jałowawymazówka w probówce

wymazz żo|ędzia

jatowawymazówka w probówce

wymazspodnap|etka

jałowawymazówka w probówce

wymazz szyjkimacicy

jałową ezq

jak do badania

Candida, Geotrichum, Penicillium, Cryptococcus(mocz)

baherio|ogicznego

w probówce

ośrodkowy układnerwowy płynmózgowo rdzeniowy

ucho wymaf

preparat naszkiełku lub posiewnapodłoże

jałowy, zakręcany

pobrać wskazane nakłucie |ędźwiowe, wykonanie Coccidiodes, Histoplasna capsulatum, preparatu 3-5 ml plynu tuszowego, Sporothrix, Candida, Rhodotorula, hodowlii badania Cryptococcus neofornans sero|ogicznego z nadsqczu

jałowawymazówka w probówce

jak w przypadkubadania baheriologicznego

AspergiIIus, Fusarium, M ucor, Penicilli un, Rhizopus, Candida

oko wymazz workaspojówkowego jalowawymazówka w probówce

zes!9!1vz rooow!

l9lry1ry99mn1t

płynz ciałkaszklistego

jałowypojemnik

grzybicauogó|niona KTCW

jalowqezą

preparat lubposiew na podłoże

Histoplasma capsulatum, Mucot Penicillium, Rhizopus,Candida, Cryptococcus

nakluciegałkiocznej

podłoŹe pobrana próbkakrwi transportowo ja|owo namnażajqce d|agrzybów posiana napod|oże wzbogacone i rozmaz naszkiełku

Candida,Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis,Malasezziafurfur,Aspergillus

płynywysiękowe

podłoże transportowo namnazajqce

jak w grzybicyuogó|nione,j

ropa

jałowa probówka

bioptaty narzqdowe

jałowy, suchypojemnik

grzybice narządowe pobraneprzeznaklucie, Wymaz

pobrane drogqbiopsji

ttOrai prryA.*i ,LOry zeskrobiny skórne,paznokcie, wfosy

czysty,suchypojemnik (np.płytkaPetriego)

Trichophyton, Candida,Penicilliun, Epidermophyton, AspergiIIus, Fusarium, Trichosporon

2038

..i8

zakaŹnych zagadnienia chorÓb Wybrane Ee Tabe|aXl.A'5-.l. Rodzaj i zasady pobierania oraz transportu materiałów klinicznych do badań parazyto|ogicznych Loka|izacja zarażenia i materiał

pobrania |nstrukcja

Uwagi

Przypuszcza|ny czynniketio|ogiczny

krew erytrocyty

rozmaz naszkiefku czystakrew

preparatgrubowarstwowylub cienkowarstwowy, szybkitransport

Plasmodium,Babesia,Leishmania, Trypanosona,mikrofilarie Toxoplasma,

leukocyty

(EDTA, heparyna) krewz antykoagulantem W ciqgu30 min,lepsza transport wykrywaIność we krwibez antykoaguIantóW

krewpelna

przeciwcial oznaczanie szpik kostny

aspirat_ jalowaprobówka

płynmózgowo-rdzeniowy

_ plyndo jałowej nak|ucie |ędźwiowe probówki

skóry owrzodzenie

aspirat_ ja|owaprobówka wycinek- wysuszonyrozmazna szkietku

Leishnania Entamoeba

jałowaprobówkaz roztworem 0,9%NaC|

Acanthamoeba, Naegleria, Microsporidia

oko szklo bioptat,zeskrobiny, kontaKowe

Leishmania

narychmiastowy transport do |aboratorium

Naegleria Taenia solium,Echinococcus, gondii, fowleri,Toxoplasma Trypanosona, Acanthamoeba

przewódpokarmowy świeży ka|

jałowypojemnik

przechowywany kał

jałowy pojemnik

5%formalina

wycrnel(uuooenosl.opia.

jałowy pojemnik

płynkonserwujqcy

w celu hodowlitransport

w ciqgu24 h

kolonoskopia)

wymazz odbytu

taśma ceIuIozowa

fragmentpasożyta

pojemnikz 0,9olo w środku konserwującym NaC||ub70olo alkoho|em przeslany

treść dWunastnicza

lw.

Wątroba,ś|edziona aspiraty, wycinki

Entamoeba,Giardialamblia,

coli, Ascarislumbricoides, Balantidium vermicularis. Taeniasolium Enterobius (saginata\,Strongyloidesstercoralis, Cryptosporidiumparvum

jałowypojemnik

w celu hodowli natychmiastowy transportw temp.pokojowej

Echinococcus, Entamebahistolytica, Fasciolahepatica

jaiowypojemnik

jiroveci,Cryptococcus natychmiastowytransportwtemp.Pneumocystis pokojowej neoformans

pfuca plwocina

jalowypojemnik

aspirat oskrzelowy

jafowypojemnik

z jamy aspirat 9!!!.Ł

jałowypojemnik

bioptatpfuca m|ęsnIe wycinek

skóra zeskrobiny bioptaty

jałowypojemnikz 0,9%roztworemNaC| preparat_ rozmazybezpośrednie

rozmazyprzygotowanepo trawieniu

próbkijakdo badańhisto|ogicznych jalowaprobówka z roztworem 0,9% NaCl

cysticerkusTaeniasolium, Trichinella spiralis, Trypanosomacruzi, Microsporidia Leishnania,mikrofilarie

układmoczowo-płciowy z pochwy wydzie|ina

zwilżona 0,9olo roztworem wymazówka NaCl

wydzielinaz cewkimoczowej

jw.

gruczołu wydzie|ina krokowego

jW'

osadui hodowla badanie

vaginalis, Microsporidia Trichomonas

czystypojemnik

2039

E

podstawy mikrobiologicznej diagnostyki

zaraŻeń 5. Diagnostyka pasozytn iczych Diagnostyka parazytologiczna jiroueci - rozdz. II.B.12.5.

zatażeń Pneumocystis

Pobieranie,rodzaj i przesyłaniemateriału Materiały diagnostyczne w kierunku pasożytów są najczęściejbadane mikroskopowo, dlatego większośćpróbek przesytanych jest w postaci Tozrr.azn na szkiełku, w specjalnych środkach konserwujących lub w suchych pojemnikach (tab. XI.A.5-1). W przypadku kiedy z materiatu klinicznego niekonserwowanego przygotowywany jest w laboratorium preparat do mikroskopii lub hodowla, próbka musi być przesłana natychmiast po pobraniu i nieochłodzona. Metody identyfikacjipasożytów 1. Mikroskopia Podstawowa metoda umożliwiająca wykrywanie i iden. tyfikację pasożytów w różnych stadiach rozwoju 1) preparaty niebarwione (natywne) - stosowane w diagnostyce np. petzakowicy, gardiozy (świeżykat) 2) preparaty barwione różnymi metodami - stosowane w rozpoznawaniu kryptosporydiozy (preparat kału barwiony metodą Ziehla i Neelsena), zimnicy (preparat krwi włośniczkowejbarwiony metodą Giemsy), pneumocystozy (preparat plwociny lub popłuczyn barwiony metodą Giemsy lub srebrzony) 2. Hodowla Na podtożach specjalnych (głównie płynnych), stosowana w wykrywaniu niektórych pasożytów (Acantharnoeba, Toxoplasrna, T rypanosoma, Leishmania). 3. Metody serologiczne 1) IFA - wykrywanie antygenów 2) odczyn wiązania dopełniacza, IFA pośrednia,agluty. nacja lateksu, EIA/ELISA, immunoelektroforeza wykrywanie swoistych przeciwciał 4. Metody molekularne - PCR

2040

;

i/Vybrane :aqadnienia chorób zakaźnych tr

Zasadyleczenia przeciwd robnoustrojowego WaleriaHrvniewicz

Rys historyczny 1928 - wyizolowanie penicyliny z penicillium norarum(Fleming) 1940-1941 - charakterystyka fizykochemiczna i opisstruktury penicyliny (Florey, Chain,Abraham) 1 943 _ pub|ikacja wynikówpierwszych badańk|inicznych z zastosowaniem penicy|iny w |eczeniu zakażeń w Wie|kiejBrytaniii USA (Florey,Keefer) kon. l. 40. xx w. _ rozpoczęcie produkcji penicy|iny na ska|ę

przemyslową 1945 odkryciep|esniCephalosporium acrenoniumw wyplywieścieków w porciew Cagliarina Sardynii(Brotzu) 1953 - wyizolowanie cefalosporyny Cz C. acremonium, substancii macierzystej wszystkich znanychcefalosporyn (Abraham)

W części szczegółowej tego rozdziału omówiono grupy leków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych. Leki przeciwwirusowe i przeciwpasożytnicze zostały opisane w odpowiednich tozdziałach poświęconychjednostkom klinicznym.

1.Wiadomości ogo|ne Zasady stosowania leków przeciwbakteryjnych i innych Ieków przeciwdrobnoustroj owych znacząco się różnią od rcguł ruądz4cych wyborem leczenia chorób niezakaź. nych, gdyż skutecznośćleczenia jest wynikiem oddzia. ływania: 1) chorego 2) drobnoustroju 3) leku przeciwdrobnoustrojowego. Wszystkie te czynniki naleiry uwzględnić przy podejmowaniu decyzji terapeutycznej.

1.1. Metody leczenia przeciwd rob nou strojowego 1. Leczenie empiryczne Leczenie empiryczne polega na podawaniu leku przectwdrobnoustrojowego przed uzyskaniem wyniku badania

mikrobiologicznego tub gdyjego wykonanie zostałozaniechane' Wybrany lek ma byćw założeniuskuteczny wobec najbardziej prawdopodobnego czynnika (lub czynników) etiologicznego choroby, określanegona podstawie obrazu klinicznego i aktualnych, najlepiej lokalnych, danych epidemiologicznych. Ryzyko niepowodzenia terapeutycznegojest w przypadku terapii empirycznej większe niż w leczeniu celowanym' dlatego - jeśIito tylko możliwei uzasadnione (p. niżej)- przed podaniem leku należy pobrać materiał do badania mikrobiologicznego, a po uzyskaniu wyniku ewentualnie zmodyfikowa ć |eczenie (leczenie ce. lowane _ p. niżej)'Jest to również powód, żejej stosowanie jako jedynej metody leczenia jest dopuszczalne tylko w niektórych sytuacjach, a wybierane leki powinny mieć najwęzszy z możIiwychw danej sytuacji klinicznej zakres działania. Wskazania: 1) ciężkie zakażenia - najlepiej tylko w początkowym okresie choroby (przed podaniem pierwszej dawki leku przeciwdrobnoustrojowego zawsze na|ezy pobrać materiat do badania mikrobiologicznego) a) sepsa b) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych(ZOMR) c) szybko rozwijajqce się zakażenia z martwicą tkanek (np. martwicze zapalenie powięzi) d) gorączka u chorego z neutropenią e) zakażenia u chorych w podeszłym wieku (z wielo. ma chorobami towarzyszącymi) f) ciężkiezapalenie płuc g) ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek h) ostre zapalenie w obrębiejamy brzusznej (dtógilółciowych, pęcherzyka żółciowego,trzustki) 2) ostre, często występującewpraktyce ambulatoryjnej, zakażeniao niezbyt ciężkim przebiegu u osób bez dodatkowych czynni ków ry zyka, zwłaszcza w rej onach, gdzie dostęp do pracowni mikrobiologicznej jest utrudniony - w tych przypadkach leczenie empiryczne można prowadzić przez całyokres leczenia. Wybieraj4c lek przeciwdrobnoustrojowy do leczenia empirycznego, należy wzi4ć pod uwagę również udokumentowaną w badaniach klinicznych skutecznośćw le. czeniu określonychpostaci zakaż,eń, 2.Leczenie celowane Leczenie celowane oz\acza dobór leku na podstawie wy. izolowanego czynnika etiologicznego zakażenia i wyni-

2041

f

przeciwdrobnoustrojowego Zasady leczenia ku ocenyjego lekowrażIiwości. Jest najlepszągwarancją skutecznościterapii, pod warunkiem że uwzględniono właściwościfarmakokinety czne i farmakodynamiczne leku, lokalizację zakażenia i stan odpornościpacjenta (p. niżej).Aby ją móc zastosować, należy prawidtowo pobrać odpowiedni materiał kliniczny do badań i przestrzegać zasadjego transportu do laboratorium (rozdz. XI.A). 3. Leczenie deeskalacyjne Leczenie deeskalacyjnejest odmianą leczenia empirycznego. Polega na zastosowaniu w początkowejfazie leczenia empirycznegoantybiotykami o najszerszym zakresie działania (częstoleczenia skojarzonego)'a po uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych i oceny lekowrażliwości- na zastąpieniu leku preparatem o najwęższym zakresie działania, ale aktywnym wobec wyizolowanego drobnoustroju.Stosuje sięją główniew leczeniu ciężkich zakazeń szpitalnych. 4. Le czenie sekwencyjne Leczenie sekwencyjnepolega na zastosowaniu w początkowym okresie zakazenia preparatu pozajelitowego leku przeciwdrobnoustrojowego,a po uzyskaniu wstępnej poprawy - na kontynuowaniu leczenia preparatem doustnym tego samego lub podobnego leku. Zalecane w odniesieniu do antybiotyków charakteryzujących się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Drogę podawania leku najczęściejzmienia się po upływie 48_72 h Ieczenia,jeżeli uzyskano stabilizację stanu klinicznego, a chory może przyjmować leki doustnie. Leczenie sekwencyjne powoduje zmniejszenie kosztów terapii oraz umożliwia szybsze wypisanie pacjenta ze szpitala i kontynuację leczenia w warunkach ambulatoryjnych. Najczęściejstosowanew leczeniu: I) zakazeń dolnych dróg oddechowych 2) zakażen tkanek miękkich i skóry 3) zakazeń układu moczowego 4) zakażertkościoraz stawów' Nie jest zalecane w leczeniu bakteryjnego zapalenia wsierdzia, innych zakażeń,układu sercowo-naczyniowego, ZoMR, ropni mózgu oraz zapalenia gałki ocznej. 5. Leczenie skojarzone Leczenie skojarzone polega na stosowaniu co najmniej 2 leków przeciwdrobnoustrojowych o różnych mechanizmach dzlilIania, w celu zwiększenia szansy na wyleczenie zakazenia w wyniku zwiększenia zakresu działania lub zmniejszenia ryzyka selekcji szczepów opornych. Wskazania: 1) zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów opornych - naj. ważniejsze wskazanie do leczenia skojarzonego, ale tylko wówczas, gdy opornośćjest wynikiem mutacji w chromosomie,a nie w pozachromosomalnym materiale genetycznym (p. niżej).Przykłady: leczenie gruźlicy 3 lekami, które zapobiega pojawianiu się opornościna ryfampicynę; leczenie zakaź:'enia H. pylori 2 antybiotykami (np. amoksycyliną lub metronidazolem z klary. tromycyną) zapobiegapowstawaniu mutacji prowadz4cej do opornościna makrolidy; wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe (HAART) w leczeniu zakażeniaHIV 2) leczenie empiryczne zakażeń_ umożliwia poszerzenie zakresu drobnoustrojów, wobec których leczenie jest skuteczne

2042

3) zakazenia mieszane wywołane przez f|orę tlenową i beztlenową (np. zapalenie otrzewnej) 4) zmniejszenie toksyczności leków (np. łączenie amfoterycyny B i flucytozyny w leczeniu kryptokokowego

ZOMR) 5) uzyskanie synergizmu (efektu większego niż addytywny) i dziatania bakteriobójczego _ najlepiej udokumentowane w przypadku penicyliny (ampicyliny) Iub wankomycyny z aminoglikozydem w leczeniu enterokokowego zapalenia wsierdzia. Nieuzasadnione stosowanie leczenia skojarzonego zwiększa tyzyko dział'ań niepożądanych i selekcję opornych drobnoustrojów oraz wiąże się z większymi kosztami. W większościprzypadków monoterapia jest równie skuteczna, pod warunkiem żejest właŚciwie dobrana i prowadzona.

1.2. Zasady wyboru leku W związku z coTaz powszechniejszym zjawiskiem opor. ności,które znacząco ogranicza możliwości|eczenia zakażen, konieczne jest bardziej niż kiedykolwiek w prze. szłościracjonalne stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych i tylko w tych wskazaniach' w których mają one udowodnion4 skuteczność. Przed podjęciemdecyzji o zastosowaniu leku przeciwdrobnoustrojowego trzeba bezwzględnie odpowiedzieć na kilka podstawowych pytań. !. Czy ptzyczytną objawów u chorego jest zakaż,enie? Najczęstszym objawem zakażeniajest gorączka, choć nie tylko zakaż,eniejest jej przyczyną @ozdz.XI.G) - może się także pojawiać w wielu innych chorobach nieinfekcyj. nych (układowe choroby tkanki łącznej,nowotwory zło. śIiwe,działanie niepożądaneleków). Jeśli ocena oparta na wywiadzie, badaniu przedmiotowym i badaniach pomocniczych wskazuje na zakazenie, na|ezy dokonać dokładnej ana|izy najbardziej prawdopodobnych czynni ków etiologicznych, którymi mogą być wirusy, bakterie, grzyby lub pasożyty. Na tym etapie należy odpowiedzieć na drugie pytanie. 2. Jakie badania potwierdzą lub wykluczą zakażenie oraz kiedy i jakie próbki materiału nale(posiew ży pobrać do badania mikrobiologicznego i badanie lekowrażliwości)? Kliniczne tozpoznanie zakażenia, nawet poparte wyni. kami badań laboratoryjnych (np. oB, CRĘ liczba leukocytów we krwi obwodowej)i obrazowych (np. RTG klatki piersiowej), tylko wyjątkowo umożliwia precyzyjne ustalenie czynnika etiologicznego,ajeszcze rzadziej - orientacyjną nawet ocenęjego wrażIiwości na leki. Rozpoznanie rózy (niemal wyłącznie wywoływanej przez Streptococcus pyogenes)lub czyraka (najczęstszą przyczynąjest zakażenie Staphylococcus aureus) nie sprawia zazwyczaj trudności. Rózę można leczyć skutecznie bez antybiogramu' ponieważ dotychczas nie wyizolowano ani jednego szczepu S. pyogenes opornego na penicylinę - leku pierwszego wyboru w tym zapaleniu. Badanie bakteriologiczne moze być natomiast potrzebne u chorego uczu-

zakaŹnych Wybrane zagadnienia cholób Is lonego na penicyliny' u którego konieczne jest zastoso. wanie antybiotyku z innej grupy (np. makrolidu lub linkozamidu). Także w przypadku czyraka antybiogram jest potrzebny tylko w szczegóLnychprzypadkach. Podobne sytuacje, gdy tozpoznanie kliniczne jednoznacznte definiuje czynnik etiologiczny, są rzadkie; znacznie częściejprzyczyną występowania objawów są różne drobnoustroje.Nawet jednak wówczas, znając sy. tuację epidemiologiczną, udaje się ogtaniczyć ich liczbę do kilku najbardziej prawdopodobnych (np. pozaszpitalne ropne ZOMR Ltozdz. XI.H.3], zakażenie układu mo. czowego u kobiet |tozdz. V'I]), a szczegóŁowy wywiad i badanie przedmiotowe często jeszcze bardziej zawęża. ją k"ąg przyczyn. W wielu sytuacjach wiarygodne dane co do czynnika etiologicznego (a czasem jego wrażliwościna leki) mozna uzyskać, stosując szybkie i bardzo proste mikrobiologiczne metody diagnostyczne (rozdz. XI.A): 1) bezpośrednipreparat mikroskopowy z materiału od chorego 2) szybkie testy wykrywające antygeny * Iateksowe, immunofluorescencyjne' Znajduj4 zastosowanie w diagnostyce np. zapalenia gardta i migdatków, ZOMR, zapalenia płuc, grypy. odróżnienie wirusowego zapa. lenia układu oddechowegood zapalenia bakteryjnego, zwłaszcza w praktyce pozaszpitalnej, ma zasadnicze znaczenie dla podjęcia decyzji o podaniu antybiotyku. 3) metody molekularne (PCR, sondy genetyczne) - coraz szerzej stosowane nie tylko do identyfikacji gatunku, a\e takż,ew celu określeniawybranych mechanizmów oporności. 4) hodowla (posiew) - gdy tylko jest to możliwe, nalezy pobrać materiat na posiew w celu identyfikacji drob. noustroju i określeniajego lekowrażliwości.Zd'arzają się jednak sytuacje kliniczne, gdy takie postępowanie nie jest praktycznie możliwe,albo nie jest uzasadnione ekonomicznie. Dotyczy to lekkich, powszechnych zakaż,eńpozaszpitalnych u dorosłych (np. ostre niepowikłane zakażenie dróg moczowych u dotychczas zdro. wej kobiety - głównym czynnikiem etiologicznym jest E. coli, zazwyczaj wrażliwa na leki przeciwbakteryjne I wyboru). Jeśli leczenie pierwszego wyboru nie dało korzystnego efektu lub doszłodo ponownego wystąpie. nia objawów (podejrzenie nawrotu zakazenia),Iub gdy stan choregojest ciężki,wówczas posiew z oceną leko. wrażliwościdrobnoustroju jest nieodzowny. Badania mikrobiologiczne majq znaczenie nie tylko w podejmowaniu decyzji dotyczących określonegopacjenta, ale są ważne z ptzyczyi epidemiologicznych, np' w celu ustalenia profilu opornościdrobnoustrojów na danym terenie (oddziale),co umożliwia prowadzenia skuteczniejszejterapii empirycznej. Stan chorego często nie pozwala na opóźnienieIeczenia przeciwdrobnoustrojowegodo czasu uzyskania wyniku z laboratorium mikrobiologicznego lub _ zwł.aszcza w leczeniu zakazeń poza szpitalem - dostęp do diagnostyki jest utrudniony. W tych sytuacjach lekarz jest zmuszony rozpocząć leczenie empiryczne. Przed podjęciem decyzji na|ezy odpowiedzieć na trzecie pytanie.

3. Czy podejrzewane zakażernie poddaje się le. czeniu antybiotykiem? Znaczna większośćzachorowań na ostre zapalenie górnych dróg oddechowych i oskrzeli jest wywołana przez wirusy, a antybiotyk nie tylko nie przynosi żadnych korzyści(eczniczych, ale naraża chorego na działania nie. pożqdaneleku i zwiększaryzyko selekcji opornych szczepów wśródbakterii kolonizujących btonę śluzową.Mogą one w przyszłościwywoływać objawowe zakażenia lub stanowić ,,pulę'' genów oporności,które mogą być ptzekazywane innym bakteriom. Ostra biegunka lub nieiLyt (tozdz, III.G.1.1) najczęściej jest wyżołądkowo-jelitowy woływany przez wirusy, a w większościzakażefi bakteryjnych antybiotyk niejest potrzebny (ustępują samoist. nie w ciągu kilku dni). Wymienione choroby infekcyjne wymagają leczenia objawowego,natomiast leki przeciwbakteryjne nie są pomocne. Jeślijednak istnieją istotne przestanki, że u chorego wystąpiło zakazenie, które można skutecznie leczyć przyczynowo, a terapia taka ma udowodnione korzyści, przed empirycznym wyborem leku konieczna jest odpowiedźna czwatte pytanie. 4. Jaki drobnoustrój jest najbardziej prawdo. podobną ptzyezyną choroby i jaka jest jego przypuszczalna wrażliwość na leki? W terapii empirycznej stosuje się lek (lub leki) o największym prawdopodobieństwie skuteczności, chociail nie ma jednoznacznej informacji o etiologii zakazenia i wrażIiwościdrobnoustroju. Często wybiera się lek o szerokim zakresie działania lub leczenie skojarzone,które powinno być skuteczne wobec najbardziej prawdopodobnego czynnika etiologicznego, typowanego na podstawie dostępnych, najlepiej lokalnych danych epidemiologicznych. Lokalne dane są szczególnie wazne, ponieważ wzory opornościna niezbyt nawet odlegtych od siebie terenach mogą się znacznie róż,nić. W ustaleniu najbardziej prawdopodobnej etiologii pomocne są różnorodne dane uzyskane z badania podmiotowego i przedmiotowego (p. rczdziały dotyczące posz cz e gó|nych z akaż,eń) dotycz ące: 1) Iokalizacji zakazenia i obrazu klinicznego (objawów podmiotowych' przedmiotowych i ewentualnie takż,e wyników podstawowych badań pomocniczych) 2) środowiska,w którym doszłodo zakazenia (szpitalne, pozaszpitalne,podróż w rejony endemicznelub epidemiczne) 3) poprzednich zachorowań 4) stanu układu immunologicznego chorego (niedobory odporności) 5) szczepień 6) innych czynników ryzyka_ m.in. wykonywany zawód, hobby, płeć, wiek, towatzysz4ce choroby (zwłaszcza przewlekte). Najbardziej przydatne w ustalaniu etiologii i lekojest jednak badanie mikrobiologiczne odpowrażIiwości wiedniego materiału od chorego, stwarzające szansę na wdrożenieoptymalnego leczenia przyczynowego. Rezygnacja z badania mikrobiologicznego musi być zawsze dobrze uzasadniona. Po uzyskaniu odpowiedzi na pytanie 4. rnoznaptzejśćdo kolejnego etapu.

2043

r

przeciwdrobnoustrojowego Zasadyleczenia jest aktyv.rny 5. Jaki lek przeciwdrobnoustrojow5r prawdopodobnego wobec najbardziej lub - w przypadku terapii celowanej - w5zizolowanego cz5rnnika etiologicznego i jak go stosowaó? Racjonalne leczenie przeciwdrobnoustrojowespełnia następującewarunki: 1) skuteczność_ oznaczająca wyleczenie kliniczne (skutecznośćkliniczna), najlepiej wtaz z wyeliminowaniem drobnoustroju zakaż,ającego(skutecznośćmikrobiologiczna). Uzyskanie skuteczności mikrobiologicznej jest również bardzo ważne z punktu widzenia epidemiologi cznego, gdyit zatrzymuje dalsze rozprze strzenianie się patogenu.Skutecznośćzalezy od a) aktywności leku wobec czynnika etiologicznego zakazenia b) charakterystyki farmakokinetycznej i farmakodynamicznej leku - zwłaszcza zdolnoścido osiągania wystarczającego stężenia w ognisku zakazenia. Ten sam antybiotyk może mieć inną skuteczność terapeutyczną wobec tego samego czynnika za. kazającego w różnych przedziaŁach ustrojowych (kompartmentach), co wynika z jego odmiennej dystrybucji c) zastosowanej dawki leku. 2) bezpieczeństwo _ lek nie powinien powodować poważnych działań niepożądanych, a jeśIileczenie jest związane z takim ryzykiem, nie mogą one być większe niż ewentualne następstwa zakazenia. W wyborze leku należy wziąć pod uwagę charakterystykę chorego (wiek, choroby towarzyszące, czynnośćwątroby i nerek, nadwrażliwośćlub nietolerancja leku) oraz inne stosowane równocześnie leki (interakcje). Także niewłaściwie skojarzone antybiotyki mogą dawać efekt antagonistyczny i powodować więcej działań niepożądanych. 3) możliwie niski koszt leczenia - nie jest to tównoznaczne zleczeniem tanimi lekami, ale oznacza wyleczenie zakażenia przy zaangażowaniu jak najmniejszych środków. 4) wygodny sposób dawkowania - leki wymagające skomplikowanegostosowania bardzo często są przyjmowane niezgodnie z zaleceniami lekarza, co może zwiększyć ryzyko niepowodzenia leczenia 5) jak najmniejsze ryzyko powstawania i szerzenia się oporności_ bardzo istotne kryterium i cotaz ważniejsze w dobie częstej opornościna antybiotyki i inne leki przeciwdrobnoustrojowe.Szerzeniu się oporności sprzyjaj4: a) nadużywanie leków przeciwdrobnoustrojowych (tzn. ich stosowanie w nieuzasadnionych przypadkach) b) zbyt krótkie lub zbyt długie leczenie c) zbyt małe dawki lub zbyt długie przerwy między kolejnymi dawkami _ btędy prowadzące do długotrwatego utrzymywania się stężenia leku poniżej minimalnej wartościhamującej (MIC) d) leczenie zakazenia bez usunięcia ciała obcego, które jest źródŁemdrobnoustrojów e) częste stosowanie leków o dużej zdolnoścido seIekcjonowania szczepów opornych (która może

2044

się szeruyć i obejmować również inne grupy leków prz eciwdrobnoustroj owych). W wyborze leku należy uwzględnić jego właściwości farmakokin etyczne i farmakodynamiczne: 1) wchłanianie 2) dystrybucję czy|i rozmieszczenie antybiotyku w różnych tkankach i ptynach ustrojowych 3) eliminację z ustroju. Pozwalają one przewidywać skutecznośćkliniczną jest bardzo ważnaw prowaleku, dlatego ich znajomość dzeniu racjonalnego |eczenia zakazeń. Farmakokinetyka. W przypadku ]eków podawanych l.u. faza wchtaniania praktycznie nie istnieje, a biodostępność wynosi l00vo' Takż'edostępność biologiczna leków podawanyehi.rn. jest dośćduża. Leki przeciwdrobnoustrojowepodawane p.o. wchłaniają się natomiast znacznie wolniej, w zależnościod ich właściwości lipofilnych i od indywidualnych cech chore. go (np. pH soku żotądkowego,niedokrwienie jelit itp.). Liczne czynniki mogą ograniczać dostępność biologiczną leków, zwłaszcza spożywane pokarmy. Wiele leków przeciwdrobnoustrojowych do podawania p.o. charakteryzuje jednak bardzo dobra dostępność biologiczna (np. fluorochinolony, doksycyklina, kotrimoksazol, metronidazol. flukonazol). W fazie dystrybucji antybiotyk dostarczany jest do tóznych kompartmentów, a jego stężenie za|eżyod objętościkompartmentu, do którego lek przenika, i od cech samego leku. Antybiotyki rozpuszczalne w tłuszczach przenikajq do niektórych tkanek znacznie lepiej niż leki tozpuszczalne w wodzie. objętośćdystrybucji różni się u poszczególnychpacjentów -jest większa u osób, u których objętośćpłynów ustrojowych jest duża (marskość wątroby, niewydolnośćserca, zespół nerczycowy' ciąza), z SepSą'a niekiedy nawet podczas gorączki. W tej grupie chorych stężenie leku w osoczu możebyć małe. Przenikanie leku do miejsca zakazenia zalezy pierwotnie od ukrwienia tego rejonu. Np. dotarcie do ropnia, który nie jest unaczyniony lub u chorych z upośIedzonym krążeniem obwodowym, a takze do narządów z barierami specjalnymi (np. ośrodkowyukład nerwowy' grlczoły wydzielnicze) jest znacznie ograniczone, dlate go w tych sytuacjach trudnojest osiągnąćstężeniaterapeutyczne wielu leków w ognisku zakaż'enia. Aktywność antybiotyku w miejscu zakazenia zalezy od lokalnych warunków. Np. aminoglikozydy i makroIidy wykazują stabsze działanie w niskim pH środowiska (np. ropień), a BJaktamy i niektóre inne antybiotyki mogą być unieczynniane przez enzymy wytwarzane ptzez rózne bakterie występujące w ognisku zakażenia (niekoniecznie będące przyczynąchoroby). Drobnoustroje, dzięki wytwarzaniu zewnąttzkomórkowych polimerów, mogą twotzyć tzw. biofilmy na cewnikach, wszczepionych ptotezach (np. zastawkach serca), w uchu środkowym, płytkach zębowych. Biofilm jest barierą nie tylko dla leków przeciwbakteryjnych, a|e także dla układu odpornościowego. Ponadto metabolizm bakterii obecnych w biofilmie jest zwolniony, co utrudnia wnikanie antybiotyków i ich działanie (np. B-laktamów, które są aktywne wobec komórek bakteryjnych w logarytmicznej fazie wzrostu).

Wybrane zagadnienia chorÓb zakaŹnych lE: Tylko niektóre leki przeciwbakteryjne mogą osiągać duże stężenie wewnątrzkomórkowe, gwarantujące sku. tecznośćw leczeniu zakazeń wywoływanych przez bak. terie nietypowe (np. Mycoplasłna, Chlamydia, riketsje), ale ich stężeniepozakomórkowe możebyć niewystarczające do wyeliminowania bakterii typowych (np. azytromycyna wobec pneumokoków). Eliminacja |eków zaczyna się równocześnie z wchła. nianiem i następuje różnymi drogami w zależnościod właściwości leku, głównie ptzez nerki (filtracja kłębuszkowa lub wydzielanie kanalikowe), takż,e z żótcią h:'b kałem. Farmakodynamika odnosi się do interakcji między lekiem a drobnoustrojem. Ważną rolę w jej ocenianiu odegrało poznanie tzw. efektu poantybiotykowego - zaha. mowania wzrostu bakterii ptzez tóżnie długi czas po zmniejszeniu stężenia leku poniżej MIC, a nawet po jego usunięciu. okres ten w przypadku aminoglikozydów jest długi, a B-laktamów - krótki. Na podstawie wtaściwości farmakodynamicznych antybiotyki podzielono na główne grupy: 1) leki, których działanie bakteriobójcze za|ezy od dawki - aminoglikozydy, fluorochinolony, azalidy i metronidazol. Długo utrzymujący się efekt poantybiotykowy umożliwiłpodawanie aminoglikozydów w zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi 1x dz' w dużejdawce.Aktywnośćaminoglikozydów i fluorochinolonów zależy od stosunku stężenia maksymalnego leku w surowicy (C*.*) do jego MIC dla drobnoustroju. Stosunek ten jest dobrym czynnikiem predykcyjnym skuteczności dla leków o działaniu zateiznymod stężenia i powinien wynosić >10;im jest większy, tym większa szansa na powodzenieleczenia. 2) antybiotyki o krótkim efekcie poantybiotykowym - BJaktamy, wankomycyna, klindamycyna, linezolid. Wykazują działanie za|eżneod czasu utrzymywania się stężeniaw surowicy powyżejwartościMIC dla da. nego drobnoustroju. Dla penicylin czas ten powinien wynosić >40vo odstępu między kolejnymi dawkami, a dla cefalosporyn>50vo.Czym jest on dłuższy,tym jest większa. skuteczność Wskazania do stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych o dziataniu bakteriobójczym, mykobójczym lub patazytobójczym:. 1) ciężkie zakażenia zagtażające irycil 2) zakażLeniai zarażenia u chorych z upośledzeniemodporności 3) ZOMR 4) infekcyjne zapalenie wsierdzia 5) zapalenie kościi szpiku kostnego. 6. Jaką drogą podawaó lek przeciwdrobno. ustrojowy? Po wyborze leku przeciwdrobnoustrojowego należy podjąć decyzję co do drogi jego podawania. Wybór leku i drogi podawania za|eży w znacznej mietze od lokali. zacji i cięż,kościzakażenia, a także od stanu odpornościchorego. W przypadku ciężkich zakażeń' antybiotyk powinien dotrzeć,do miejsca toczącego się zakażenia jak najszybciej, koniecznejest więc jego podawanie i.u. do czasuuzy.

skania stabilizacji stanu klinicznego. Leki przeciwdrobnoustrojowepodaje się l.u. w leczeniu zakażeń oUN, zapalenia wsierdzia, większościprzypadków zakażeń krwi, zapalenia kościoraz w tych przypadkach, gdy uzyskanie stęzeń terapeutycznych w miejscu zakailenia jest trudne do osiągnięcia (np. stopa cukrzycowa ze względu na niedokrwienie kończyn czy martwicze zapa|enie trzustki). W tagodniejszych zakażeniach można leki podawać j.m. lub p.o. Lek podawany p.o. musi być dobrze tolerowany i osiągać odpowiednie stężeniew miejscu toczącego się zakaż,enia.Często stosuje się leczenie sekwencyjne. 7. .Iak długo kontynuowaó leczenie? Czas leczenia nie możebyć ani zbyt krótki, ani za długi. Dane dotyczące właściwegoczasu trwania leczenia przeciwdrobnoustrojowego są skąpe. Zaleiry on od drobnoustroju i postaci zakaż,enia,Zazwyczaj o zakończeniu leczenia decyduje poprawa kliniczna, rzadziej mikrobiologiczne potwierdzenie wyeliminowania czynnika etiologicznego.

1.3. Monitorowanie leczenia i przyczyny niepowodzenia Najlepszym wskaźnikiem skutecznościleczenia jest poprawa stanu klinicznego chorego. W niektórych sytuacjach klinicznych, zwłaszcza u batdzo ciężko chorych, może być jednak trudna do oceny. W zapaleniu wsierdzia' przewlekłym zapaleniu kościi szpiku lub podobnych zakażeniach poprawa kliniczna bywa powolna, a monitorowanie skutecznościleczeni a trzeba optzeć na obiektywnych parametrach: 1) ocenie stężenialeku w surowicy 2) aktywności bakteriobójczej surowicy. Pierwszy z nich służy także do zmniejszenia tyzyka działań niepożądanych i monitorowania stężenia toksycznego (np. podczas podawania aminoglikozydów). Działania niepożądane naleiry monitorować także na podstawie ścisłejobserwacji klinicznej chorego otaz wyników badań laboratoryjnych oceniających czynnośćnarządów (nerki, wątroba, układ krwiotwórczy). Naj częstsze pr zy czy ny niepowodzenia leczenia zakażeńz 1) opóźnione rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia 2) nieprawidłowe rozpoznanie (zakażenie wywołane przez drobnoustroje inne niż bakterie, zakailrcnie mieszane) i nieodpowiedni wybór leku przeciwbakteryjnego 3) błąd laboratoryjny, zwłaszcza dotyczący ustalenia Iekowrażliwości 4) zbyt małe stężenieantybiotyku w miejscu zakazenia (za mała dawka, zwiększona eliminacja leku, niewłaściwewchłanianie, interakcje z innymi lekami, duży stopień związania z białkami osocza) 5) zmniejszona aktywnośćw miejscu zakażenia (czynniki chemiczne, antagonizm, obecnoŚćdrobnoustrojów unieczynniających lek) 6) koniecznośćdrenażu lub opracowania chirurgicznego ogniska zakaż,enia(ropnie, tkanki martwicze) 7) obecność ciała obcegow ustroju

2045

f

Zasady przeciwdrobnoustrojowego leczenia 8) upośledzenieodporności- koniecznośćpodania leku bakteriobójc zego, a nie bakteriostatycznego 9) selekcja lub indukcja szczepów opornych w trakcie leczenia 10) nadkażenie nowym patogenem, wobec którego stosowane leki są nieskuteczne.

1.4. Badanie mikrobiologiczne a skutecznośćkliniczna leku Badanie mikrobiologiczne zmierzające do ustalenia czynnika etiologicznego i jego wrażliwościna leki umożliwia podjęcieleczenia celowanegoi gromadzenie danych epidemiologicznych wspomagających leczenie empiryczne. Jest to badanie in uitro, które nie odzwierciedla skomplikowanych interakcji drobnoustroju,Ieku i mechanizmów obronnych chorego, dlatego wykorzystując w praktyce wynik oceny lekowrażliwości,nalezy uwzględnić leki o udowodnionejskutecznościw leczeniu danego zakażenia u określonejgrupy chorych, a takze informacje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Wynik badania jest tylko pośrednimdowodem,żeIecze. lekowrażliwości nie chorego określonymlekiem możebyć skuteczne. Istnieje kilka metod laboratoryjnego oznaczania lekowrażIiwości drobnoustrojów (rozdz. XI.A). Najczęściej stosowana w Polsce metoda dyfuzyjno-krążkowa pozwala jedynie ustalić kategorię wrażliwości: 1) wrażliwy - duże prawdopodobieństwo powodzenia klinicznego po zastosowaniu danego antybiotyku 2) średniowraz|iwy - nie można przewidzieć wyniku leczenia i powodzenia klinicznego. Niekiedy udaje się je uzyskać, gdy antybiotyk osiąga bardzo duże stężenie w ognisku zakazenia (np. w moczu) w wyniku zwiększenia dawki leku lub częstotliwościjego podawania (co nie zawsze jest możliwe)'W takich przypadkach wrażliwośćpowinna zawsze być potwierdzona oznaczeniem MIC. 3) oporny - powodzenie kliniczne mało prawdopodobne. Drobnoustrój dysponuje skutecznym mechanizmem opornościnaturalnej bądź nabytej w stosunku do danego leku. Znacznie bardziej ptecyzyjną metodą jest oznaczanie MIC, pozwalające na bardziej skuteczne dawkowanie antybiotyków. Powodzenie leczenia zakażeńw -80vo przypadków koreluje z wynikiem badania lekowrażliwościuzyskanym in uitro, pod warunkiem petnej standaryzacji stosowanych metod. Niepowodzenie (-207o) może wynikać z niewtaŚciwego pobrania lub transportu próbki materiału, co powoduje,żewyizolowany drobnoustrój jest przypadkowym zanieczy szczeniem. Laboratorium za pomocą dostępnychmetod nie jest w stanie wykryć nowego mechanizmu opornościlub drobnoustroju o szczegóInych wymaganiach wzrostowych, bądź do. tychczas nieznanego drobnoustroju. Do lepszej interpretacji wyników badania mikrobiologicznego potrzebne są dane kliniczne o chorym i toczącym się bądŹ podejrzewanym zakażeniu.

f046

1.5. opornośćbakterii na antybiotyki oporność na leki przeciwdrobnoustrojowe, znacząco ogtaniczająca możliwościskutecznego leczenia zakazeń, stanowi jedno z najpoważniejszychwyzwań wspótczesnej medycyny. opornośćbakterii na antybiotyki: 1) naturalna - wynika z naturalnych cech drobnoustrojów 2) nabyta - warunkowana mutacjami lub nabyciem obcego DNA a) wytwarzanie enzymów hydrolizujących lub modyfikujących antybiotyki, co powoduje ich unieczyn. nienie b) zmiana w miejscu docelowym działania antybiotyku (opornośćreceptorowa) c) zmniejszona przepuszczaInośćosłonkomórkowych, co prowadzi do zahamowania (zmniejszenia)transportu antybiotyku do komórki d) aktywne usuwanie leku z komórki e) nadprodukcja cząsteczek stanowiących miejsce docelowe antybiotyku f) zastąpienie cząsteczek stanowiących miejsce doce. Iowe antybiotyku strukturami alternatywnymi. Istnieją rożne mechanizmy opornościwobec tego samego antybiotyku, a jedna komórka bakteryjna może dysponować kilkoma z nich. EnzymyhydroIizujqce lub modyfikujące antybiotyki 1. p-laktamazy B.laktamazy stanowią najważniejszą grupę enzymów hydrolizujących antybiotyki wytwarzanych przez bakterie' Wi4żą antybiotyk, zazwyczaj w aktywnym miej. scu serynowym, i doprowadzają do hydrolizy cyklicznego wiązania amidowego pierścienia B.laktamowego przez hydroksylową grupę seryny. otwarty w ten sposób pierścieńantybiotyku nie możesię połączyó z docelowym miej scem działania, tracąc aktywnośćprzeciwbakteryj ną. opisano dotychczas około350 rodzajów B-Iaktamaz, które sklasyfikowano na podstawie ich struktury i funkcji. Wytwarzają je głównie bakterie Gram-ujemne. 1) bakterie Gram-dodatnie - na uwagę zasługująjedynie gronkowce, które powszechnie wytwarzają B-laktamazy, co warunkuje ich opornośćna penicyliny benzylowe, aminopenicyliny i ureidopenicyliny. W niektórych szpitalach udział szczepów wytwarzających B-laktamazy w zakażLeniachdochodzi do l00vo. Szczepy te są wrażliwe na metycylinę (MSSA' MSCNS)' pierwszą półsyntetyczną penicylinę przeciwgronkowcową oporną na działanie B-laktamaz (ma obecnie znaczenie historyczne) oraz później wprowadzone penicyliny izok. sazolilowe (oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina), nafcylinę, cefalosporyny I i II generacji oraz aminopenicyliny z inhibitorami. Do tej pory nie stwierdzono wytwarzania B-laktamaz przez Streptococcuspneumoniae, a w Europie nie wyizolowano enterokoków wytwarzających te enzymy. 2) bakterie Gram-ujemne - zarówno u bakterii tlenowych, jak i beztlenowych wytwarzanie B-laktamaz stanowi najważniejszymechanizm oporności.Enzy-

choróbzakaŹnych Wybrane zagadnien!a re my różnią się spektrum substratowym, od wąskiego (hydroliza cefalosporyn I generacji i aminopenicylin) do szerokiego (wszystkie związki penicylin i cefalo. sporyn' z wyjątkiem cefamycyny) a) F-Iaktamazy o rozszelzonym zakresie działania (ang. extended spectrum B-lactarnases - ESBL) - grupa B-laktamaz niehamowanych przez inhibitory' Geny kodujące te enzymy zlokalizowane są najczęściejna plazmidach, co sprzyja ich roz. przestrzenianil, zwłaszcza pod wpływem presji antybiotykowej. Poczqtkowo wytwarzar'e pTzez paŁeczkiEscherichia coli i Klebsiella pneumoniae, a obecnie wykrywane u wszystkich gatunków rodziny Enterob actertaceae. b)cefalosporynazy kodowane chromosomalnie (AmpC) - wytwatzane głównie przez pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae, mają bardzo szeroki zakres działania c) karbapenemazy _ er'zyrrry,najczęściejo charakterze meta]oenzymów,odkryte w latach 90. XX w.' zdolne do hydrolizy wszystkich antybiotyków p-Iaktamowych, niekiedy z wyjątkiem monobaktamów (aztreonam). Pocz4tkowo identyfikowano geny kodujące enzymy z tej grupy potożone na chromosomach' ale obecnie coraz częściejrozptzestrzeniaj4 się one jako tzw. kasety genowe' stanowiące element integronów (plastycznych struktur genetycznych odpowiedzialnych za powstawanie i rozprzestrzenianie się wielooporności). 2. Enzymy modyfikujące aminoglikozydy Najważniejszym mechanizmem opornościbakterii na aminoglikozydy jest wytwarzanie plazmidowych enzymów modyfikujących antybiotyki tej grupy: 1) acetylotransferazy 2) nukleotydylotransferazy 3) fosfotransfetazy. W ostatnim okresie zanotowano znaczące zwiększenie częstościwystępowania szczepów enterokoków opornych na aminoglikozydy w wyniku wytwarzania tych enzymów. Stwarza to szczegóIne zagtozenie, ponieważ w leczeniu ciężkich zakażeń koniecznejest leczenie skojarzone (np. gentamycyna + ampicylina albo glikopeptyd)' Większośćszpitalnych szczepów S. aureus opotnych na metycylinę (ang. methicillin resistant S. aureus _ MRSA) i gronkowców koagulazoujemnych opornych na metycylinę (ang. methicillin resistant coagulase-negatiue staphylococci_ MRCNS) jest również oporna na aminoglikozydy w wyniku wewnątrzgatunkowego i ze. wnątrz gatunkowego pt zekazy w ania plazmidów koduj ących opornośćna tę grupę antybiotyków. oporność na aminoglikozydy jest także powszechna u Gram.ujemnych pałeczek wytwatzających ESBL. Geny kodujące enzymy zdo]ne do modyfikacji aminoglikozydów są również najpowszechniejszymtypem kaset genowych ww. integronów, występujących najczęściej u niefermentujących pałeczek z rodzajów Pseudomonas i Acinetobacter. 3. Inne enzymy opornoŚć bakterii na chloramfeniko] ma charakter enzymatyczny i jest warunkowana wytwarzaniem acety-

lotransferazy chloramfenikolu inaktywującego ten antybiotyk. Wytwarzanie enzymów hydrolizujących lub modyfikujqcych cząsteczkę leku opisano także w przypadku opornościna inne antybiotyki (makrolidy, linkozamidy, streptograminy, tetracykliny), ale enzymy te występują bardzo rzadko. receptorowa oporność Zlmiana w miejscu docelowym działania antybiotyku (opornośćreceptorowa)jest bardzo waznym mechanizmem opornościna wiele grup antybiotyków. 1. Opornośó na p-laktamy W przypadku BJaktamów dochodzi do zmian w tzw. białkach wiąż4cychpenicylin9 (ang.penicillin birlding proteins - PBP), będących celem wszystkich antybiotyków tej grupy' PBP są enzymami o aktywności transpeptydaz' karboksypeptydaz i endopeptydaz,niezbędnymi do syntezy ścianykomórkowej, a|iczba ich rodzajów różni się u poszczególnych gatunków bakterii. Połączeniesię antybiotyku z PBP (niekiedy więcej niż z jednym) pro. wadzi do jego inaktywacji, a w konsekwencji do uszkodzenia ścianykomórkowej, lizy komórki bakteryjnej i jej Śmierci. Zmienione PBP wykazuj4 zmniejszone powinowactwo do antybiotyku, co powoduje, żebiosynteza ściany komórkowej może zachodzić także w jego obecności. Ten mechanizm jest szczególnie częsty u bakterii Gram-dodatnich. I) Streptococcuspneumoniae - szczepy o zmniejszonej wrażliwościna penicylinę wytwarzają jedno lub więcej zmienionych PBP o zmniejszonej zdolności wiązaniapenicyliny. Geny kodujące takie biatka (tzw. geny mozaikowe) powstały w wyniku rekombinacji z ptzekazanymi drogq transformacji genetycznej fragmentami DNA Streptococcus mitis i gatunków pokrewnych oraz wtórnych mutacji. W zależnościod tego, które z PBP uległy zmianie, występują różne fenotypy opornościpneumokoków. Np. wysoki poziom opornościna penicylinę jest wynikiem zmian w PBP1a, PBP2x i PBP2a. opornośćna cefotaksym, ceftriakson i meropenem może nastqpić w wyniku zmian tylko w PBP1a i PBPZx ze wzg|ędlJna małe powinowactwo tych antybiotyków do PBP2b. W każ. dym przypadku wyizolowania pneumokoka od ciężko chorego niezbędne jest określanie lekowrażliwości izo|atu, najlepiej metodą ilościow4.W Polsce odsetek szczepów S. pneurnonią,eo dnzym stopniu oporności na penicylinę jest stosunkowo maty. 2) enterokoki - naturalnie wytwarzają PBP o zmniejszonym powinowactwie do antybiotyków p-laktamowych. U Enterococcus faecium dochodzi często do zwiększonej ekspresji PBP5, które ma szczególnie małe powinowactwo do penicyliny, a dodatkowe mutacje punktowe prowadzą do dużegostopnia oporności. 3) Neisseria - u N. gonorrhoeae i N. rneningitidis takze na penicylinę wynikającą ze zaobserwowanooporność zmian w PBP u szczepów niewytwarzaj4cych B-laktamaz. Wydaje się' żew przypadku meningokoków geny kodujące zmienione PBP zostaty nabyte od saprofitycznych dwoinek z rodzaju Neisseria.

2041

I

,-

przeciwd Zasadyleczenia robnoustrojowego 4) Haernophilus influenzae _ cotaz częściej, takze w Polsce, izoluje się pałeczki H. influenzae opoTne na ampicylinę i niewytwatzające B.Iaktamaz' tzw. szczepy BLNAR (ang. B-lactamase-negatiue ampicillin resistant). Są one opolne na aminopenicyliny oraz cefalosporyny I i II generacji (cefuroksym), a wrażliwe na cefotaksym, ceftriakson i cefepim. 5) gronkowce _ szczególnie niebezpiecznym mechanizmem jest opornośćgronkowców na metycylinę. Szczepy takie, oprócz naturalnie wytwarzanych PBP, wytwarzają nowe (piąte) białko, zwane PBP2a lub PBP2', o zmniejszonym powinowactwiedo wszystkich B-Iaktamów. Białko to jest kodowane plzez ger' mec A, zlokalizowany w chromosomalnej kasecie zwanej SCCmec (ang. staphylococcal chrornosornal casette rnec).Szczepy oporne na metycylinę (MRSA' MRCNS) są niewrażliwe na wszystkie grupy antybiotyków B-laktamowych: penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i preparaty z inhibitorami B-laktamaz, a takze na wiele innych grup leków. Często są wrażIiwejedynie na glikopeptydy (wankomycynę, teikoplaninę) i linezolid. Dotychczas takie gronkowce były typowe dla środowiskaszpitalnego, ostatnio jednak opisano zakazenia MRSA w środowisku pozaszpitalnym w wyniku przekazania SCCmec szczepowi dotychczas wrażIiwemu na metycylinę (MSSA). Te szczepy są oczywiścieoporne na wszystkie BJaktamy, ale wraż. Iiwe - poza glikopeptydami i linezolidem - często także na kotrimoksazol, makrolidy i klindamycynę. Pozaszpitalne szczepy MRSA wywołujq najczęściej zakaiLenia skóry i tkanki podskórnej oraz mattwicze zapalenie płuc, a ich szczególna zjadliwośćzwiązana jest z wytwarzaniem leukocydyny (PvL). W związku z ich pojawieniem się w środowiskupozaszpitalnym zakazenia typowo wywoływane przez gronkowce powinny być potwierdzane bakteriologicznie. 2. Fluorochinolony W przypadku fluorochinolonów dochodzi do punktowych mutacji w genach chromosomalnych, prowadzących do zmniejszenia powinowactwa do gyrazy DNA lub topoizometazy IV' które są celem tej grupy leków w komór. kach bakterii. opornośćpowstajeprogresywnie poprzez kolejne mutacje. Chinolony wykazują tóiLnice w aktyw. noŚci wobec poszczególnych gatunków bakterii, co zależy od siły wiązania z poszczegó|nymi wariantami enzymów. Gyraza DNA jest zazwyczaj pierwotnym celem fluorochinolonów u bakterii Gram-ujemnych, a topoizomeraza IY - u bakterii Gram-dodatnich. 3. Makrolidy Problem opornościna makrolidy jest wynikiemrozpTzestrzeniania się przede wszystkim 2 mechanizmów oporności: 1) MLSB - najczęstszy, występujący u bakterii Gram.dodatnich (gronkowce, paciorkowce), warunkuje opornośćna makrolidy, Iinkozamidy (klindamycyna) otaz streptograminy typu B (chinuprystyna, prystynamycyna). Jego podłożemjest nabycie przez drobnoustrój metylotransferazy 235 rRNA kodowanej przez gen z gtltpy erm (ang. erythromrycinribosorne methylase), która modyfikuje miejsce wiązania erytromycyny

2048

i znacząco zmniejsza jej powinowactwo do tego miejsca w rybosomie bakteryjnym. W efekcie pomimo obecnościleku biosynteza białek bakteryjnych zachodzi normalnie. oporność ta ma charaktet krzyżowy, co oznacza niewrażliwośćna wszystkie 3 ww. grupy antybiotyków. 2) aktywne usuwanie leku z komórki (opornośćtypu M - p. niżej) 4. Glikopeptydy oporność na glikopeptydy wynika ze zmiany prekursorów peptydoglikanu, będących miejscem docelowym tych antybiotyków. U wrażliwych bakterii po związaniu antybiotyku nie mogą być one dalej wykorzystywa. ne w biosyntezie ścianykomórkowej, co prowadzi do lizy komórki. U szczepów opornych dochodzi do wytwarza. nia prekursorów o matym powinowactwie do glikopeptydów, a ścianakomórkowa bakterii jest syntetyzowana również w obecnościantybiotyku. Ten mechanizm opornościzostał najlepiej poznany i najczęściejwystępuje u enterokoków (szczepy VRE, ang. uarucom,ycinresistant enterococci lub GRE, ang. glycopeptide resistant enterococci).Opisano u nich 6 fenotypów, z których VanA i VanB są najczęstszeiw związku z tym najbardziej istotne klinicznie. Zespoły genów odpowiedzialne za opornośćzlokalizowane są na transpozonach koniugacyjnych (niekiedy dodatkowo położonych na plazmidzie), co sprzyja ich łatwemu tozptzestrzenianiu. VanA oznacza wysoką opornośĆna wankomycynę i teikoplaninę, VanB jedynie na wankomycynę, Zakażenia szczepami o fenotypie VanB poddają się zatem|eczeniu teikoplaniną, jednak bardzo łatwo docho. dzi do powstania oporności.ostatnio wyizolowano szczepy MRSA oporne na glikopeptydy (GRSA, VRSA), które nabyły transpozon z genami determinującymi fenotyp VanA od enterokoków. ZmnĘszonaprzepuszczaIność osłonkomórkowych Zmniejszona przepuszcza|nośćosłon komórkowych prowadzi do zablokowania lub zmniejszenia transportu antybiotyku do komórki. Mechanizm ten jest obecny u bak. terii Gram.ujemnych, u których nazewnątrz peptydoglikanowej ścianykomórkowej występuje j eszcze tzw. błona zewnętrzna zbudowana z lipopolisacharydu (LPS) i białek. Każda substancja, w tym też antybiotyk, aby się do. stać do komórki bakterii Gram-ujemnej musi najpierw pokonać barierę błony zewnętrznej, Substancje hydrofilowe, do których na|eży wiele leków przeciwbakteryjnych, dokonują tego poprzez tzw, kanały porynowe - otwory w błonie zewnęttznej, których ściany utworzone ptzez btałka zwane porynami. oporność na leki pojawia się, gdy w wyniku mutacji bakteria wytwarza mniej poryny lub też nie wytwarza jej wcale. Bardzo istotnym klinicznie i epidemiologicznie przykładem oporności tego typujestjeden z kilku rodzajów opornościpałeczek Pseudomonas aeruginosa na karbapenemy, zwłaszcza na imipenem. Lek ten przenika ptzez błonę zewnęttzną bakterii tego gatunku niemal wyłącznieprzez potynę oprD. Mutacje genu oprD blokujące syntezę białka prowadzą wprost do dużego stopnia opornościP. aeruginosa na imipenem. Znane są ponadto mutacje innych

zakaźnych zagaclnienia chorÓb Wybrane re genów (regulatorowych), które zmniejszają poziom ekspresji genu oprD, co powoduje zmniejszenie wrażliwości lub małego stopnia opornośćszczepu na ten lek. Szczepy P. aeruginoso dysponujące wyłącznie mutacjami wpływającymi na ekspresję poryny oprD pozostają wrażliwe na wszystkie inne B-laktamy aktywne wobec Pseudornonas (w tym karboksypenicyliny), jednak bardzo często współwystępowanie zmian w porynach z innymi mechanizmami oporności(zwiększone usuwanie leku z komórki, wytwarzanie B-laktamaz) prowadzi do powstania opornościna wszystkie dostępne leki z tej grupy. Aktywne usuwanie|ekuz komórki Jest ono związane z obecnościątóiLnych pomp błonowych, które mogądziałać wobec jednego lub kilku leków przeciwbakteryjnych. Większośćz nich należy do wtórnych systemów transportujących, odpowiedzialnych za usuwanie substancji toksycznych z komórki. W trakcie leczenia przeciwbakteryjnego może dochodzić do setekcji szczepów o podwyższonej ekspresji genów kodujących białka odpowiedzialne za aktywne usuwanie leku, zwłaszczagdy stosuje się fluorochinolony' penicyliny, cefalosporyny lub meropenem. Podobne zjawisko zachodzi w przypadku triklozanu _ związku o działaniu odkażającym, obecnego w wielu produktach kosmetycznych. Jest to główny mechanizm opornościna tetracykliny. Dochodzi do mniejszego gromadzenia leku w komórce dzięki jego aktywnemu usuwaniu na zewnąttz lub ograniczonemu pobieraniu ze środowiska zewnętrznego komórki. Mechanizm ten nie dotyczy minocykliny. W ptzypadku tetracyklin geny odpowiedzialne za to zjawisko są często zlokalizowane na plazmidach lub transpozonach. oporność związana z obecnościąsystemów aktywnego wypompowywania leku z komórki jest w niektórych krajach częstym mechanizmem opornościna makrolidy (opornośćtypu M). Molekularną podstawę tej oporności u paciorkowców stanowią geny z grlpy rnef (ang. macrolide efflux). Klinicznie obserwuje się opornośćna makrolidy 14- i 15-węglowe, przy zachowanej wrażliwości na makrolidy 16-węglowe, linkozamidy, streptograminy typu A iB oraz ketolidy. W Polscejest to rzadki mechaniztln (<10voszczepów opornych). Ten mechanizm opornościopisano także dla antybiotyków BJaktamowych (P, aeruginoso) i fluorochinolonów (Enterobacteriaceae i gronkowce). lnne Nadprodukcj a cząsteczek stanowiących miejsce docelowe antybiotyku oraz ich zastąpienie strukturami alternatywnymi odnosi się przede wszystkim do sulfonamidów i trimetoprimu' W przypadku opornościna sulfonamidy dochodzi do nadprodukcji kwasu p-aminobenzoesowego' a trimetoprimu _ zwiększonej ilości reduktazy dihydrofolianowej.

2. Lekiprzeciwbakteryjne Klasyfikacja 1) antybiotyki BJaktamowe a) penicyliny - naturalne - półsyntetyczne przeciwgronkowcowe - aminopenicyliny - karboksypenicyliny - ureidopenicyliny - penicyliny z inhibitorami B-laktamaz b) cefalosporyny - pozajelitowe o umiarkowanej aktywności, hydrolizowane przez większość B-Iaktamaz (dawniej I generacja) _ doustne o umiarkowanej aktywności, oporne na niektóre B-laktamazy (dawniej I lub II generacja) - cefomycyny i cefuroksym (dawniej II generacja) - pozajelitowe o dużej aktywności, oporne na wiele p-laktamaz (dawniej III generacja) _ doustne o dużejaktywnościwobec pałeczekjelitowych' ale niewystarczającej wobec ziarenkowców Gram-dodatnich (dawniej III generacja) - o dużej aktywności wobec P. aeruginosa (dawniej III i IV generacja) 2) monobaktamy 3) karbapenemy 4) makrolidy i azalidy 5) ketolidy 6) Iinkozamidy 7) oksazolidynony 8) fluorochinolony 9) glikopeptydy 10) tetracykliny 11) aminoglikozydy 12) kotrimoksazol i trimetoprim 13) chloramfenikol 14) metronidazol 15) streptograminy

2.1.Antybiotyki p-laktamowe Mechanizm działania: łączą się nieodwracalnie z PBPs obecnymi w ścianiekomórkowej bakterii, co powoduje lizę osmotyczną i śmierćkomórek. Działają bakteriobójczo wobec wszystkich wrażliwych bakterii, z wyjątkiem enterokoków. Działania niepożądane: najczęstsze są reakcje nadwrażliwościtypu III, zwykle objawiające się osutką skórną @zadziej jako choroba posurowicza); rzadko reakcje nadwrażliwościtypu I (pokrzywka), nawet wstrząs anafilaktyczny (penicyliny). Ponadto nudności,biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelita (zakailenie Clo stridium difficile).

f049

t

Ef -

przeciwdrobnoustrojowego Zasady leczenia

2. ' 1. 1P.e n i c y l i n y 1. Penicyliny naturalne Do tej grupy na|eż,4: penicylina benzylowa (penicylina G) i fenoksymetylopenicylina (penicylina V). lYskazania: 1) Ieki pierwszego wyboru a) zakaż'enia paciorkowcami grupy A (Streptococcus pyogenes) b) zakażenia innymi paciorkowcami B-hemolizujący. mi (grupy B, C, G) c) promienica (Actiruon-tyces) d) zakażenia ziarenkowcami beztlenowymi e) zakaiLenia Neisseria rneningitidis 0 kita 2) skuteczne także w leczeniu a) listeriozy (Listeria monocytogenes) b) zakażeń Pasteurella m,ultocida (np. zakażenia ran kąsanych po ugryzieniu psów lub kotów) c) tózycy (bakterie z rodzaju Erysipelotrix). Aktywność wobec innych ważnych gatunków baktetii (Enterococcus faecali s, Streptococcuspneurnoniae, paciorkowce zieleniące, Neisseria gonorrhoeae)jest zróżnicowana i zależy od lokalizacji geograficznej. Gronkowce, w wyniku powszechnegowytwarzania B-laktamaz, są zazwyczaj opolne. Penicylinę Y zazwyczaj stosuje się tylko w zapaleniu gardła i migdałków wywołanym przez S. pyogenes (angina paciorkowcowa)- konieczne jest leczenie przez 10 dni. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1. penicyliny 2. Przecisvgronkowcowe półsyntetyczlne Oporne na B-laktamazy gronkowcowe. Do tej grupy naIeiLą:metycylina (ma znaczenie historyczne) i penicyliny izoksazolowe:oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina i nafcylina (w Polsce dostępna tylko kloksacylina). Wskazania: t) zakażenia gronkowcowe - aktywne wytącznie wobec gronkowców wrażIiwych na metycylinę (Ieki z wyboru) 2) zakaż,eniapaciorkowcowe (wyjątkowo). Nieaktywne wobec enterokoków i pałeczek Gram-ujemnych, pneumokoków opornych na penicylinę, L. nonocytogenesi beztlenowców. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1. 3. Aminopenicyliny Zaktes aktywności podobny do penicyliny G, ale aktywne także wobec Gram-ujemnych ziarenkowców (np. z rodzaju Neisseria), pałeczek z rodzaju Haemophilus i z rodziny Enterobacteriaceae niewytwarzających BJaktamaz. Aktywnośćwobec enterokoków jest większa niż penicyliny. Podobnie jak inne B-Iaktamy wykazują synergizm z aminogliko zydami. 1) ampicylina (1.u.) Jest lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń L. monocytogenes i Enterococcrłs. W przypadku ciężkich, inwazyjnych zakażeń na\eiLyją podawać w skojarzeniu z aminoglikozydem (gentamycyna), co umożliwia uzyskanie efektu bakteriobójczego.

2050

Duży odsetek szczepów opornych obserwuje się wśród pałeczek E. coli' Salmonella oraz Shigella sonnei' NiewrażIiwe na ampicylinę są bakterie z todzajów: Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus (indolododatni), Pseudomonas, Acinetobacter. Od czasu wprowadzenia do lecznictwa doustnej amoksycyliny o znacznie lepszej dostępności biolo. gicznej w większościwskazań zastąpiła ona doustną ampicylinę. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1. 2) amoksycylina Ze wzg|ędu na aktywnośćwobec większościszczepów S. pnewnoniae, H. influenzae (niewytwarzających BJaktamazy) oraz dobre wchtanianie z przewodu pokarmowego jest szeroko stosowana w zakażeniach pozaszpitalnych, zwłaszcza górnych dróg oddechowych. Główne wskazania: a) ostre zapalenie zatokptzynosowych (lek I wyboru) b) ostre zapalenie ucha środkowego(lek I wyboru) c) paciorkowcowe zapalenie gardła _ u chorych, u których istnieje duźLe ryzyko nieprzestrzegania zasad leczenia penicyliną V (lek I wyboru), ktfuąttzeba podawać ptzez 10 dni. Amoksycylinę wystarczy stosować 6 dni. Nie wolno jej podawać, gdy się podejrzewa mononukleoz ę zakaźną @yzyko wystą. pienia osutki plamistej). d) zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc - w Polsce lek I wyboru z uwagi na mały odsetek szczepów S. pneumoniae o dużym stopniu opornościna penicylinę i H. inf.luenzae wytwarzających p-laktamazy e) pozaszpitalne zapalenie płuc - w Polsce lek I wyboru z uwagi na mały odsetek szczepów S. pneumoniae o dużym stopniu opornościna penicylinę i }/. influenzae wytwarzających BJaktamazy; często w skojarzeniu z makrolidem; inne antybiotyki (ceftriakson, cefotaksym) są stosowane w przypadku bardzo zapalenia o bardzo ciężkim przebiegu f) zakazenia układu moczowego wywotane ptzez enterokoki (gdy konieczne jest podanie antybiotyku i.u., poleca się ampicylinę) g) Helicobacter pylori - w leczeniu skojarzonym z metronidazolem lub klarytromycyną. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1. 4. Karboksypenicyliny Tykarcylina zastąpiła stosowan4 wcześniej karbenicylinę. Jej aktywnośćwobec P. aeruginosa' jest wielokrotnie większa niż karbenicyliny. Ulega hydrolizie przez B. -laktamazy pałeczek z todziny Enterobacteriaceae i dla. tego zwykle jest podawana razem z inhibitorem - kwasem klawulanowym (p. niżej). 5. Ureidopenicyliny Do tej grupy na|ezą: mezlocylina, azlocylina i piperacylina (w Polsce dostępna tylko piperacylina). Są to penicyliny o rozszerzonej aktywności wobec pałeczek Gram-ujemnych, stosowane głównie w leczeniu ciężkich zakaiLeń szpitalnych wywotywanychptzez P. aeruginosa, czę. sto w skojarzeniu z aminoglikozydem. Pipełacylina jest aktywna wobec enterokoków.

zakaźnych zagadnienia chorób Wybrane re Tabela X|.B' 2-.l. Dawkowanie wybranych antybiotyków w leczeniu najczęstsrych zakaźeńu dorosĘch Lek

Wskazanie

Dawka

amikacyna

uktadu zakażenie moczowego

do I 5 mg/kgi.v.co 24 h

cefazolina

okołooperacyjna ,lgbi.gi.r ,_.,miękkich 1 g r . v . c o 8 h zakaźenia tkanek

w |eczeniu zakażenia krwi do 15 mg/kgi.v.co f4 h Gram|ub7,5 mg/kgi'tłco bakteriamii -ujemnymi (wskojarzeniu ' 1 2h ant}/llogt-ami) 1yv! paciorkowcowe ostre 500mgp.o.co8-12h gardla 1gp.o.co12h zapalenie i migdałków z

amoksycylina

zatok ostrezapalnie przynosowycn ucha ostrezapalenie

TdlY:q'

amokycylina z Kwasem klawulanowym

500mgp.o.co 8-12h 1gp.o.co12h

cefotakym

0,5-1g r.uco 8 h

zapalenie bakteryjne wsierdzia krwi zakażenia

2gi.tłco8h

krwi zakażenia

2 g i.v.co 6-8 h

układu zakażenia

1-2 g i.v.co 8-1 2 h

.mo(uj''Ą!gŁ zapalen'9!tuc

2gr.v.coG{h

500 mg p.o.co I h

płuc zapaIenie

0,5-19 Lu co8 h

zakażenie uk|adu m0czowego

500mgp.o.co8-12h 1gp.!.co1rh

zakażenia krwi gorqczkau pacjenta

2gr.uco8h

':p.ĘT!ł!.

0,5-1gco8h

' 1n9ut.!9]'q

profilaktykabakterylnego wsierdzia zapalenia

2 g p.o.-1 h przed zabiegiem

zakażenieHelicobacterpylori

1 g p.o.co &12 h

zapaInie nawracające gardłai migdalków

500 mg p.o.co 12 ha

ostrezapalniezatok przynosowych,ostre

500 mg p.o.co 8-12 ha

ceftazydym

250-500mgi-v.co 12h

powikłane zakażenia mooowego lub ukfadu

0,5-1g r.uco8 h

P:1'!!!!o*

(>6/rok)

zapaleniepfuc

zakaźenie ukladu moczowego

tkanekmiękkich 0,5-1 g r.u co 8 h zakaźenia

i skgry

ceftriakson

1gLv.coSha 500 mg p.o.co 8 ha lub ' Ig r . u c o 8 h a

zakażenie dróg moczowych 500 mg p'o. co 8-12 ha lublgr.ucoSha

miękkich 500 mg p.o.co 8-12 ha zakażenia tkanek |ub1gl'rłco8ha

cefurokymu aketyl

1-2gLv.co4h 11ale1ie0lgc zapalenie wsier- 2 g i . v . c o 4 h bakteryjne dla, bakteryjne ZOMR

zaostrzenie POChP

1 . d z i e ń :5 0 0 m g p . o ' co l2 h, następnie 250 mg p.o.co 12 h przez3 dni

ostrezapaleniezatok przynosowych

1.dzień5 : 0 0m gp . o . 'l2 h, następnie co 500 mg p.o.co 24 h przez3 dni

zapaleniepluc

1.dzień: 500mgp.o. co 12h,następnie 250mgp.o.co24 h przez4 dni 500mgl'tłw ciqgu >60minprzez 2 dni, co najmniej następnie kontynuacia p.o.

baheryjneZOMR

29i,v.co12h

zapaleniepluc

1-2 g i.u co 1f-24 h

krwi zakażenia

1-2 g i.v.co 1f-24 h

uk|adu zakażenia moczowego

soom9y1l!z h

zapalenie otzewnej

2 9 i.v.co 12-24 h

płuc zapaIenie

0,7!;],!g ir co8,!

ostrezapaleniezatok przynosowycn

l ) u m g p . o .c o r f n

gardla ostrezapalenie

250 mg p.o.co 12 h

ryłłkó1

profilaktyka bakteryjnego z gi.r-30 min przed wsierdzia zabiegiem zapalenia azyrromycyna

zakażenia uk|adu moczowego

PoChP zaostrzenie

1paĘ1ie11ĘĘ!oweso P0ChP 500 mg p.o.co 8 ha lub zaostrzenie

ampicylina

tkanek miękkich 1.dzień:500mgp'o. zakaźenia co 12h,a następnie i skóry 250mgp.o.co24 h przela dni profilahyka 1-2g i.v.'30 minprzed

1Ą 9 i'v.co 24 h

POChP zaostrzenie

mgp.o.co12h 250-500

ptuc zapalenie

500-mgp.o co 12 h

zakażenie układu

1 2 5 - 2 5 0m g p . o . c o 1 2 h

moa9!999

mgp.o.co12h tkanek miękkich 250-500 zakażenie i skóry(Wtym|iszajec

LkźnD cefaklor

POChP zaostrzenie

500mgp.o.co 12h

ostrezapaleniegardfa i migdalków

375 ng p.o.co 1f h

zakażenia tkanekmiękkich 375 mg p'o, co 12 h i skóry cefadrokyl

zakażenia uk|adu

1gp.o.co12h

m0czowego ostrezapafeniegardla i mioda|ków

1 g p.o. co24h

tkanekmiękkich 1 g p,o' co 12_f4 h zakażenia i skóry

2051

cefaleksyna

cefprozyl

cefepim

ostrezapaleniegardla i migdalków

250-500mg p.o.co 6 h

nitrofu rantoina

zapaIenie pęcherza moczoweg0

50-100mg/dp.o.co 6 h

zakażenia kości

0 , 5l g p . o . c o 6 h

rmtpenem

szpitalnezapa|enie płuc

ińńq p','.'li n

500mgirł co 6 h

zakażenia układu m0czowe90

zakażenia krwi

0,5-1g r.rzco 6 h

zakażenia skóry i tkanek miętkich

500mgp.o.co12h

zakażenia ukladu moczowego

250-500mgr.uco 6 h

ostrezapaleniezatok przynosowy(n

250_5ó0 ;; '.'. .; i' ń

zakażenia tkanekmiękkich 250-500mgl.uco 6 h i skóry 0,5-19r.rzco8 h

zaostrzenie P0ChP

5 0 0 m g p . o .c o 1 2 h

kloksacylina

vpitalnezapaleniepluc

1-2 g i.v.co 12 h

zakażenia krwi

2 g i.v.co 8-12 h

zakażenia układu m0cz0wego

0 , 5 - 1g l . r zc o 1 2 h

zakażenia układu m0czowego

25G-500mg p.o.cs 12 h lub200-400mg l.u c o 1 2h

zapaleniepłuc

500-750mg p.o.co 12 h |ub400 mg irł co 8-12 h

zaostrzenie POChP zakażenie kości

dokycyklina

5 0 0 m g p . o .c o 1 2 h l u b4 0 0 m g i . u c o 1 2 h

biegunkabakeryjna Wymagajqca € n tybiotykoterapii

5 0 0 m g p . o .c o 1 2 h

ostrezapaleniekości

400 mg t'tłco 8_12 h

gorqczkau pacjenta z neutropenlq

łoo'g i'n.;i |,

zakażenia doInych dróg oddechowych przez spowodowane bakterienietypowe

.]. d z i e ń :1 x 2 0 0 m g / d , n a s t ę p n i1e0 0 m g co 24 h (p.0.lub iv.)

klindamycyna

gentamycyna

2052

zakażenia krwi bakeryjne zapalenie wsierdzia spowodowane przezbakterieGramdgda!nie

1 mg/kgl.rłco 8 h (w skojarzeniu z innymi antybiotykami)

zakażenie krwi spowo0owane przez bakterieGram-u.jemne

4-5 mg/kgi.v.co 24 h (wskojarzeniu z innymi

zakażenia uk|adu m0cz0wego

1 6 0 m g l . t łc o 2 4 h (w zakażeniach powiklanych stosowane sq większedawki)

antybiotykami)

2gi.v.co4h

ostrezapaleniegardla i migdalków

250mg p.o.co 12 h

ostrezapaleniezatok

500 mg p.o.co 12 h

zaostrzenie P0ChP

250-500 mgp.o.co 12h

z a p a | e n ipeł u c

500 mg p.o.co 12 h

zakażenieH. pylorF

5 0 0 m g p . o .c o 1 2 h

ostrezapaleniegardta

lió.:oo 'g p.o'.o o l.

trądzik pospoIity

'I 50 mg p.o.co 12 h

imlo!9\ow

o1łutnej 19qniak

l s ó . ł s o m g p . o .c o o h

profilahykabakteryjnego zapaleniawsierdzia

600mgp.o. -1 h jednorazowo przedzabiegiem

zakażenia tkanekmiękkich

150-450mgp.o.co 6 h

ropień płuca

300-600mgr.uco6-8 h 9 0 0 m 9i u c o8 h

roża

300-600mgr.uco 6 h 600_900 mgl,tłco8 h

pneumokokowe zapalenie płuc

6 0 0 m g i t ł c o 6 _ 1 2h 900mgirco8h

i skó1y

300-.ó0 ;g in . o r' 1 g i.v.co 4-6 h

zapaleniewsierdzia spowodowane przez S. aureus

zakażenia tkanekmiękkich 250 mg p.o.co '12h i skóry

20G400 mg p.o.co &-8 h zapaleniepluc sp0w00owane przef Legionellapneunophila

2 g i.v.co 4-6 h

praynosgwl/!h

500-750mg p.o.co 12 h

przewIekłe zapaIenie gruczoiukrokowego

erytromycyna

klarytromycyna

500-750 mgp.o.co12h lub400mgi.v.co 12h

zakażenia tkanekmiękkich 500-750mg p.o.co 12 h i skóry lub400 mg r'.rz co 8-12 h

zakaźenia krwi powodowaneprzez

S.gyreus

zakażenia tkanekmiękkich 2 g i . v . c o 1 2 h i skóry cyprofloksacyna

zakażenia tkanekmiękkich 0,5-1g p.o.co6 h i skóryspowodowane ptzez S. aureus

zakażenia tkanekmiękkich 30M00 mg l.tłco G{ h 9 0 0m g i v . c o 1 2 h Ittoly

lewofloksacyna

zakażenie krwi spowodowane przez S. aureus

600 mg l.tłco 6_8 h 900 mg r'.uco 8 h

zakażenia kości spowodowane przez S. aureul

600 mg r.u co 6-8 h 900 mg itł co 8 h

ostrerapaleniezatok pzynosowych

750 mg p.o.co 24 h

zapalenieplur

ISOng p.o.co f4 h

zaostrzenie POCiP

500 mg p.o.co 24 h

zakażenia uk|adu moczoweg0

250 mg p.o.co 24 h

przewIekłe zapalenie gruczolukrokowego

500 mg p.o.co 24 h

zakażnych zagadnienia chorób Wybrane re powik|ane zakażenia skóry 750mgp.o'co 24 h i tkanek miękkich

teikoplanina

'l2 co h, następnie enterokoków 6 mg/kgl'.tłco 24 h zakażenia ciężkie innezakażenia:3 mg/kg baheriamiGram-dodatnimiu chorych i.v.co 24 h uczulonychna antybiotyki zapaleniewsierdzia pJaktamowe przez spowodowane M R S A :1 . d z i e ń - 12 mg,/kg i.v.a 12 h, następnie 12 mg/kg i.v.co 24 h

ptuc zapalenie 600mgco 12h (p.0.lubi.u) (5.pneumoniae, S, aureus\, zakażenia tkanekmiękkich i skóry pzezMRSA spowodowane zakażenia krwi przezVRE spowodowane meropenem

ciężkie zakażenia tkanek mlękkich i '!ol.y

lgr'.uco8h

zakażenia uk|adu

o,s-l g iu co8 ń

trimetoprim

uk|adu zakażenia mo(zowego

100mgp.o.co l2 h 200m9p.o.co24 h

2gr.uco8h

kotrimokazol

uk|adu zakażenia m9gowego

480-960mgco 12 h (p.0.lubr,u)

podróżnych biegunka

480-960mgco 12h (p'o.|ubl.tł)

p. teikoplanina

1 g l'.rłco 12 h (zwyk|e r gld) 125_500 mg p,o.

moczowe9o

_

metronidazol

zoMR lgheryine

zakaźenie H:!!!,i

250mgp.o.co 6 h

rzekomobłoniaste zapaIenie250-500mgp.o.co 6 h jelitagrubego 500mgp.o.co 8 h zakażenia bezt|enowcami 0,5-19 p.o.co 6 h zakażenia tkanekmiękkich 7,5 mg/kgi.v.co 4 h (mak. 4 9/d) i skóry

r o p n i e p t u c i w j a m i e 7,5 mg/kgi.v.co 4 h brzusznej spowodowane (mak. a s/d) przezbeztlenowce norflokacyna

zakaźenia uk|adu moczowe9o przewlekle zapalenie gruczolukrokowego

400mgp.o.co 12h

penicylina

płuc aspiracyjne zapa|enie

: mrn;iu |o ł rl

zakażenia krwi przez spowodowane

3-5 mlnj. r.uco 4 h 10mlnj. r.uco6 h

0enzylowa

zakażenia: 1' dzień MRsAi opornymi ciężkie zakażenia naampicylinę szczepami _ 3_6mg/kgi'tł

enterokoki

zapalenie wsierdzia powooowane przez enterokoki

3-6 mln.f. i.v.co 4 h

zakaźenia skóry powooowaneprzez

1-3mlnj. r.uco4 h 5 mlnj. r'.uco 6 h

s: Wr lTt @ru) zapaleniewsierdzia powodowaneprzez paciorkowce

dawkowanieza|eżne od M|C,a|enie mniejniź 3mlnj.iuco4h

penicylina fenoky- ostrezapaleniegardfa i migda|kóvl metylowa M

500000j.p.o.co&-12h 1 000000j.p-o.co 12h

piperacylina

zakażenia krwi

4gi.v.co6h(mak.4g Luco4h)

niepowik|ane zakażenia ukladumoczowego

4gi.v.co12h

powiklane zakaźenia ukfadumoczowego, P aeruginosa

49l.uco6-8h

piperacylina pluc szpitalne zapalenie z tazobahamemzakażenia skóryi tkanek

4,5 g ri.uco 6 h 4,5 g r.u co 6-8 h

miękkich zapalnie otrzewnej

4,5g r,uco 6-8 h

wankomycyna

ciężkabiegunkaC. difficile

aw prze|iczeniu naamoksycylinę Dzawsze w terapii skojarzonej _ przew|ek|a _ szczepy nametycylinę, POChP |V|RSA 5.aureus oporne płuc, oporne na obturacyjna choroba VRE_ szczepy enterokoków - zapaIenie wankomycynę, Z0MR oponmózgowo-rdzeniowych

Wskazania - głównie zakażenia Szpitalne wywołane ptzez wr ażIi.wedrobnoustroje, m.in. : 1) zapalenie płuc 2) zakazeniakrwi 3) zakaż,enia uktadu moczowo.płciowego 4) zapalenie otrzewnej. Dawkowanie - tab. IX.B.2-1. p-laktamaz 6. Penicyliny z inhibitorami 1) amoksycylina z kwasem klawulanowym - jest aktywna wobec tych samych drobnoustrojów co amoksycylina' ale także wobec szczepów wytwarzających BJaktamazy. Klawulanian hamuje aktywnośćB-laktamaz wytwatzanych ptzez beztlenowce, w związku z czym antybiotyk ma szerokie spektrum działania wobec flory beztlenowej. Pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzające ESBL i AmpC otaz pałeczki niefermentujące (np. z rodzajów Pseudornonas i Acinetobacter)są oporne. Główne wskazania: a) ostre zapalenie ucha środkowego(lek II wyboru) b) ostre zapalenie zatokprzynosowych (lek II wyboru) c) nawracające bakteryjne zapalenie gardła (>6 zachorowań/rok) d) pozaszpitalne zapalnie ptuc - rnoilebyć antybiotykiem I wyboru u chorych wymagających hospitalizacji (w leczeniu ambulatoryjnym lekiem I wyboru jest amoksycylina) e) zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (lek II lub III wyboru) f) zakażenie uktadu moczowego - stosować taczej na podstawie wyniku antńiogramu, gdy wyizolowane szczepy są oporne na kotrimoksazol i nitrofurantoinę

2053

f

przeciwdrobnoustrojowego Zasady leczenia g) przewlekłe zakazenia tkanek miękkich (etiologia mieszana) - można stosowaćw monoterapii w zakażeniach stopy cukrzycowej, ale ze względu na ztóznicow aną etiologię konieczna bywa modyfikacja leczenia po uzyskaniu wyniku badania mikrobiologicznego h) zakażenia skóry i tkanki podskórnej _ zwłaszcza w wyniku ukąszenia ptzez zwietzęta (psy, koty) lub ludzi i) pozaszpitalne zapalenie otrzewnej _ możestanowić Iek I wyboru w łagodnych lub umiarkowanie ciężkich zapaleniach j) stany zapa|nenarz4dów miednicy mniejszej- może stanowić lek I wyboru w skojarzeniu z doksycykliną. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1. 2) ampicylina z sulbaktamem - zakres działania podob. ny do amoksycyliny z klawulanianem. Ze względu na aktywność sulbaktamu wobec pateczek z rodzaju Acinetobacter i braku preparatu zavtietającego sam sulbaktam lek ten powinien być zatezerwowany do leczenia szpitalnych zakażeń o tej etiologii. Ponieważ wchłanianie tego leku z przewodu pokarmowego jest niewystarczające,zastosowanie ma tylko jego postaó pozajelitowa. 3) tykarcylina z kwasem klawulanowym - podobnie jak w innych przypadkach, połączeniez inhibitorem powoduje tozszerzenie zakresu działania o szczepy pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzające różne B-laktamazy, Nie jest wystarczająco aktywna wobec bakterii produkujących enzymy typu ESBL i AmpC, wykazuje natomiast bardzo dobrą aktywność wobec S/enotrophomonas maltophilia i Bacteroides fragilis. T[skazania: głównie zakazenia szpitalne a) zapalenia dolnych dróg oddechowych b) zakaźLeniaskóry i tkanki podskórnej c) zapalenia kościi stawów d) zapalenie otrzewnej e) zakaż,eniaukładu moczowo-płciowego. 4) piperacylina z tazobaktamem - podobny zakres działania i wskazania jak w przypadku tykarcyliny z kwasem klawulanowym. Aktywnośćwobec P. aeruginosa podobna do piperacyliny, lepsza w połączeniu z aminoglikozydem. Aktywna wobec enterokoków, bakterii z todzajll Bacteroides i niektórych pałeczek jelito. wych. Wskazania: głównie zakażenia szpitalne a) zapalenia dolnych dróg oddechowych b) z akaż,eni a w ew nątr zbt zu sz ne (z wyj ątkiem zap aIenia trzustki) c) zakazenia uktadu moczowo-płciowego d) zakazenia krwi u chorych z neutropenią. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2.1. 2 C . e fa l o sp ory ny Cefalosporyny stanowią dużą grupę antybiotyków o róż. nYm (wąskim lub szerokim) zakresie dziatania. Enterokoki i L. monocytogenessą naturalnie oporne na wszystkie cefalosporyny.

2054

W miarę wprowadzania nowych cefalosporyn klasyfikowano je do kolejnych generacji, jednak podział ten jest zbyt uproszczony.Znacznie lepszyjest podział zapto. ponowany w 1987 t. przez Williamsa, a następnie zmodyfikowany przez Greenwooda, który opiera się przede wszystkim na zakresie dziatania przeciwbakteryjnego i podatnościna hydro|izę przez B-laktamazy. Wyróżniono 6 grup cefalosporyn;poniżejw nawiasach podano ich generacje. Dawkowanie wybranych cefalosporyn tab. XI.B.2-1. 1. Cefalosporyny pozajelitowe o umiarkowanej aktywności, hydrolizowane przez większośó p-lakprzez pałeczki jelitowe tarnaz wytwarzanych W Polsce dostępnajest cefazolina (I generacja),stosowana przede wszystkim profilaktycznie w chirurgii i niekiedy w leczeniu zakaż,eńS. aureus' Nieaktywna wobec gronkowców koagulazoujemnych. 2. Cefalosporyny akdoustne o umiarkowanej tywności, oporne na działanie niektórych B-laktaprzez pałeczki jelitowe maz wytwarzanych 1) cefradyna, cefaleksyna i cefadroksyl (I generacja) - Stosowane w leczeniu pozaszpitalnych zakazeń górnych dróg oddechowych,układu moczowego oraz skóry i tkanki podskórnej. Nie należy ich stosować do leczenia zakazeń, których prawdopodobnym lub potwierdzonym czynnikiem etiologicznym jest H. influenzae. Cefadroksyl wykazuje najlepszą w tej grupie i dobrze udokumentowaną skuteczność, w leczeniu anginy paciorkowcowej.Często jest stosowany zamiast penicyliny V lub penicyliny benzylowej w zakażeniach paciorkowcowych u chorych z nadwtażliwościątypu III (wg GeIIa i Coombsa) na penicyliny. Są dośćaktyw. ne wobec S, aureus i niektórych pałeczekjelitowych wywotuj ących z akaż,eniapoz aszpitalne. Cefaleksyna ma udokumentowaną skutecznoŚć w kontynuacji (leczeniesekwencyjne)terapii zakazeń kościi stawów wywołanych przez S, aureu,s,ale należy ją stosować w bardzo dużejdawce.W zakażeniach skóry i tkanek miękkich stosowane głównie u chorych, u których nie potwierdzono etiologii, ale podejrzewa się zakażenie gronkowcowe lub paciorkowcowe 2) cefaklor i cefprozyl (II generacja) - nieskuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy S. pneumoniae o zmniejszonej wrażIiwościna penicylinę. Mają gorszą aktywność niż cefuroksym wobec szczepów H, influenzae i M. catarrhalis wytwaruaj4cych BJak. tamazy. Główne wskazania _ leki II wyboru u chorych z nad. wrażliwościątypu III na penicylinę i amoksycylinę: a) paciorkowcowe zapalenie gardła i migdałków b) ostre zapalenie zatok przynosowych c) zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc d) zakaż,eniaukładu moczowego. 3. Cefomycyny i cefuroksym Z tej grupy w Polsce jest dostępny tylko cefuroksym (II generacja)' zarówno do stosowania doustnego (jako aksetyl)' jak i pozajelitowego. Wykazuje aktywnośćwobec paciorkowców (w tym S. pneumoniae), H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli i N. gonothoeae. Postać pozajelitowajest stosowana w leczeniu zaka. zeń'pozaszpitalnych u chorych hospitalizowanych, a ak-

zakaŹnych zagadnienia chorób Wybrane re setyl cefuroksymu (p.o')_w |żejszychzakażeniachu chorych leczonych ambulatoryjnie. Główne wskazania: 1) ostre zapalenie ucha środkowego(lek II wyboru) 2) ostre zapalenie zatokprzynosowych (lek II wyboru) 3) pozaszpitalne zapalenie ptuc - może być antybiotykiem I wyboru u chorych wymagających hospitalizacji (w leczeniu ambulatoryjnym lekiem I wyboru jest amoksycylina) 4) zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (lek II lub III wyboru) 5) zakazenia układu moczowego _ stosowany taczej po weryfikacji antybiogramem w zakażeniach bakteriami opornymi na kotrimoksazol i nitrofurantoinę 6) zakażenia tkanek miękkich i skóry (Iek II wyboru) - w zakażeniach przewlekłych konieczna weryfikacja mikrobiologiczna 7) wczesne stadium boreliozy z Lyme (rumień pełzający). 4. Cefalosporyny o dużej aktywności także wobec wielu szczepów w5rtwarzających p-laktamazy W Polsce dostępne są cefotaksym i ceftriakson (III generacja). Charakteryzują się dużą aktywnością wobec S. pneumoniae (takżeo zmniejszonejwrażliwościna penicylinę), H. irt.fluenzae (w Polsce nie wykryto dotychczas ani jednego szczepu opornego), N. meningitidis, E, coli, pałeczek z rodzaju Klebsiella, Proteus mirabilis i innych z todziny Enterobacteriaceae niewytwarzających enzymów z grupy ESBL i Amp C. Główne wskazania: 1) ciężkiepozaszpitalne zapalenia płuc 2) szpitalne zapalenia płuc _ poza oddziałemintensyw. nej terapii, gdy mało prawdopodobne jest zakaż,enie P. aerugionsa i S. aureus 3) zakażeniaukładu moczowego - o ciężkim przebiegu, wymagające hospitalizacji lub empiryczne leczenie powikłanych zakażeit szpitalnych do czasu weryfikacji wynikiem badania bakteriologicznego 4) bakteryjne ZOMR_L. monocytogerlesi enterokoki są naturalnie oporne 5) posocznica pozaszpitalna 6) zakaiLenia Neisseria gonothoeae 7) zapalenia otrzewnej - w skojarzeniu z antybiotykiem aktywnym wobec beztlenowców 8) postać stawowa boreliozy z Lyme i neuroborelioza _ stosuje się ceftriakson 9) bakteryjne zapalenie wsierdzia - wywotane przez w r azliw e szcz epyS tr eptococcus, H. inf l u enz ae, p ałeczkt Enterobacteriaceae i bakterie z grupy HACEK 10) dur brzuszny 11) profilaktyka choroby meningokokowej - stosuje się ceftriakson (lek III wyboru, a u kobiet w ciąży lek I wyboru). 5. Cefalosporyny doustne zwykle o dużej aktywności wobec pałeczek jelitowych W Polsce zarejestrowane są cefpodoksym, cefiksym, ceftibuten i cefetamet' Ich aktywnośćwobec ziarenkowców Gram-dodatnich jest niewystarczająca. 6. Cefalosporyny o dużej aktywności wobec P. a,eruginosoL i zróżnicowanej wobec innych bakterii Ceftazydym (III generacja) jest ciągle aktywny wobec 70voszczepów P. aeruginosa;|ek z wyboru w leczeniu za-

każeń wywołanych ptzez szczepy wrażliwe na ten antybiotyk. Jest znacznie mniej aktywny niż ceftriakson i cefotaksym wobec Gram-dodatnich ziarenkowców. Jest hydrolizowany przez ESBL i AmpC. Cefepim (IV generacja) odznacza się dużą aktywnością wobec P. aeruginosa i pałeczek jelitowych wytwarzających p.laktamazy typu AmpC, jednak często niewystarczającą wobec szczepów wytwarzających ESBL. W stosunku do S. pneumoniaewykazuje podobnąaktyw. nośćjak ceftriakson.

2 . 1 . 3M. o n o b a k t a m y Aztreonam, jedyny przedstawiciel tej grupy, jest aktywny wytącznie wobec tlenowych bakterii Gram-ujemnych, w tym P. aeruginosa (także wobec niektórych szczepów wytwatzających karbapenemazy typu MBL). Nie jest hydrolizowany przez ,,starsze" p-laktamazy, ale unieczynniają go enzymy typu ESBL i AmpC. Wskazania: 1) posocznica 2) zakaż,eniadolnych dróg oddechowych 3) zakażenia skóry i tkanki podskórnej 4) zakażenia układu moczowo-płciowego 5) zakaźLeniawewnątrzbrzuszne.

2.1.4.Kar bapenemy Karbapenemy - w Polsce dostępne są imipenem i mero. penem - mają najszerszy zakres dziaŁania przeciwbakteryjnego spośródwszystkich antybiotyków; są aktywne wobec wielu bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych oraz beztlenowców. Leki te naIeży zatezetwować do Ieczenia zakaż,eńbakteriami opornymi na inne grupy antybiotyków. Wskazania: leki z wyboru w leczeniu zakaiLertwywoływanych przez wielooporne pałeczki Enterobacteriaceą,e wytwatzające ESBL lub zakażenia mieszane: 1) w jamie brzusznej - zapalenie otrzewnej lub ostre zapalenie trzustki (imipenem) 2) zapalenie naruądów miednicy mniejszej 3) zakażeniekrwi 4) ciężkie zakazeniau chorych z neutropenią 5) zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną 6) ciężkie zakażenia skóry i tkanek miękkich. Nieaktywne wobec szczepów wytwarzających karbapenemazy, niektórych szczepów P. aerugionsa i Acinetobacter baumanii (na skutek blokowania kanałów porynowych), enterokoków opornych na ampicylinę, MRSA i MRCNS, pałeczek z rodzajów Stenotrophomonas i Burkholderia. Imipenem jest w Polsce dostępny tylko w postaci preparatu z cylastatyną. Nie należy go stosować z |eezeniu ZOMR, ze względu na ryzyko wywołania napadu drgawek. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2055

TN

Zasadyleczenia przeciwd robnoustrojowego

.i-

2.2. Makrolidy Antybiotyki makrolidowe stanowi4 grupę naturalnych i modyfikowanych związków zbudowanych z pierścienia laktonowego zawierającego 14 lub 16 atomów węgla: I) związki 14-węglowe- erytromycyna, roksytromycyna i klarytromycyna 2) związki 16-węglowe- spiramycyna. Ze wzg|ędu na podobny mechanizm i zakres działania przeciwbakteryjnego do grupy tej za|icza się także azytromycynę, która jest azalidem (niektórzy wŁączająrównież telitromycynę naIezącą do ketolidów). Wszystkie są dostępne w postaci doustnej, a klarytromycynai azytromycyna także do podawania l.u. Mechanizm działania: hamują biosyntezę biatka bakteryjnego poprzez Łączenie się z podjednostką 50S rybosomu. Działania niepożądane (wspóIne dla całej grupy): zabarzenia ze strony układu pokarmowego (najczęściej po erytromycynie), osutki skórne, zapalenie żył (po podaniu l.u.),zwiększająstężenieteofiliny, doustnych anty. koagulantów (pochodnych kumaryny - warfaryny, digoksyny i karbamazepiny, cisaprydu (i innych leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P4b0). Zaktes działania: tlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie (nie działają na enterokoki)' pałeczki Gram-ujemne o dużych wymaganiach (H. influenzae, Bordetella pertussis, Pasteurella), bakterie nietypowe (Mycoplasma pneuftl,oniae, Chlamyd,lo), krętki (Borrelia burgdorferi), a także niektóre bakterie odpowiedzialne za zakażenia ptze:wodu pokarm owego (Campylobacter, Helico bacter pylori, Vibrio). Poszczegó|ne antybiotyki tej grupy wykazują zróż,nicowaną aktywnośćwobec ww. drobnoustrojów. Najbardziej aktywna wobec Gram-dodatnich ziarenkowców jest klarytromycyna' w następnej kolejnościerytromycyna. Azytromycyna jest najbardziej aktywna spośródwszystkich makrolidów w stosunku do H. influenzae. Główne wskazania: I) zakażenia górnych dróg oddechowych u chorych z nadwrażliwościąna B.laktamy ,\ krztusiec (leczeniei profilaktyka) 3) błonica (erytromycyna) 4) zapalenie płuc wywołaneprzez bakterie nietypowe 5) cięzkie pozaszpitalne zapalenia płuc (w skojarzeniu z antybiotykiem B-laktamowym) 6) zaosttzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli, gdy nie ma poprawy po zastosowaniu antybiotyku p-laktamowego 7 ) zakaż,eniaskóry i tkanki podskórnej o lekkim przebiegu u chorych uczulonych na BJaktamy 8) nierzez4czkowe zapalenie cewki moczowej (azytromycyna) 9) zakażeniaodzębowe L0) zakazenia Helicobacter pylori - klarytromycynajest jednym z leków stosowanych w terapii trójlekowej w celu eradykacji H. pylori wraz z amoksycylina lub metronidazolem i inhibitorem pompy protonowej 1'I) zakazenia powodowane ptzez prątki nietypowe z grupy Mycobacterium auium-intracellularae (MAC) - klarytromycyna w skojarzeniu z innymi lekami

2056

(etambutol, streptomycyna, ryfampicyna lub ryfabutyna). obserwuje się szybkie narastanie opornościna makrolidy u S. pyogenes, S. agalactiae i S. pneumoniae (w Polsce -20vo szczepów), w związku z tym makrolidy na|eży stosować w leczeniu zakaiLertukładu oddechowego racjonalnie. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2.3. Ketolidy Do ketolidów naIezy telitromycyna (niezarejestrowana w Polsce). Działania niepożądan ez zabutzenia ze strony przewodu pokarmowego' zabutzenia widzenia, możliwe wydłużenieodstępu QT. Nie na|ezy stosować u chorych na miastenię. Wskazania: ostre bakteryjne zapalenie zatok przynosowych, zaosttzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli, pozaszpitalne lekkie i średniociężkie zapalenie ptuc wywołane ptzez S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, M. pneumoniae lub C. pneutruoniae.

2.4. Linkozamidy Linkozamidy zarejestrowane w Polsce to linromycyna i klindamycyna. Mechanizm działania: hamowanie biosyntezy biatek bakteryjnych przez łączenie się z podjednostką 50S rybosomów bakterii. Działania niepożądane: biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, reakcje nadwrażliwości' Wskazania: 1) Iinkomycyna - niewielkie zastosowanie, ograniczone do leczenia zakaż,eńpaciorkowcowych i gronkowcowych skóry i tkanki podskórnej 2) klindamycyna _ szersze wskazania ze względu na znacznie lepsze parametry farmakologiczne a) paciorkowcowe i gronkowcowe zakażenia skóry i tkanki podskórnej b) zakażenia beztlenowcami c) nawracające zakaizenia gardła, niepoddające się leczeniu penicyliną lub cefadroksylem d) zakaż,eniamieszane - musi być kojarzona z drugim antybiotykiem, np. z aminoglikozydem e) paciorkowcowy wstrząs septyczny - lek I wyboru (w skojarzeniu z penicyliną benzylową) f) leczenie sekwencyjne zapalenia kości i szpiku kostnego spowodowanego przez wrażliwe szczepy gronkowca ztocistego - ze względu na doskonałe wchłanianie z przewodu pokarmowego i dobre przenikanie do kości. Linkozamidy nie s4 aktywne wobec enterokoków i tle. nowych bakterii Gram-ujemnych. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

zagadnienia chorÓbzakaŹnych \Ąlybrane G.

2.5. Oksazolidynony Nowa grupa syntetycznych leków przeciwbakteryjnych. Obecniejest zarejestrowanyjeden lek z tej grupy - linezolid. Mechanizm działania: hamowanie biosyntezy białek bakteryjnych na wczesnym etapie przedfaząinicjacji (tzn, przed interakcją między f-met-tRNA a podjednostką 30S rybosomu). nudności,wymioty, mieloDziaŁanianiepożądane: supresja (w tym niedokrwistość,leukopenia, pancytopenia, małopłytkowość), kwasica mleczanowa, neuropatia obwodowa i wzrokowa. Podczas leczenia konieczne jest cotygodniowe badanie parametrów krwi. Lek nie może być stosowany dłużejniż,28dni. Wskazania: z akazenia, gtównie szpitalne, wywołane przez oporne ziarenkowce Gram-dodatnie: t) zakażenia szczepami E. faecium opornymi na wankomycyne (VRE) 2) zapalenie płuc wywołane pTzez szczepy MRSA lub S. pneumonioe oporne na penicylinę 3) zakażenia skóry i tkanki podskórnej spowodowane przez S. aureus i S. agalactiae; nie ma jednak wystarczających dowodów na skutecznośćw leczeniu stopy cukrzycowej. Pomimo niedawnegowprowadzenia do leczenia opisanojuż oporne szczepy E. faecalis i S. aureus. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2.6. Fluorochinolony F]uorochinolony to grupa syntetycznych związków o szerokim zakresie dziatania przeciwbakteryjnego w przeciwieństwie do pierwszych chinolonów (takich jak kwas nalidyksowy lub kwas pipemidowy), które były skutecz. ne jedynie w leczeniu zakażeń układu moczowego.Chafarmarakteryzują się bardzo dobrymi właściwościami kokinetycznymi _ bardzo dobrą dostępnościąbiologiczną i rcz|egł.ądystrybucją tkankową. Mechanizm działania: blokowanie syntezy bakteryjnego DNA. Działania niepożądan e (zt ózntcowane w z ależnoŚci od preparatu): najczęściejnudności,biegunka' objawy ze strony ośrodkowegoukładu nerwowego' wydłużenie od. stępu QT. Nie należy ich, poza nielicznymi wyjątkami (mukowiscydoza, powikłane zakażenia układu moczowego),stosowaćw leczeniu dzieci <16' tz; sąŁakze przeciw. wskazane u kobiet ciężarnych i karmiących piersi4. Zaktes działania przeciwbakteryjnego fluorochinolonów jest również ztóżnicowany dlatego podzielono je na 3 grupy: 1) o wąskim zakresie działania _ kwas nalidyksowy i kwas pipemidowy (stosowane tylko w leczeniu zakażeń układu moczowego) 2) o szerokim zakresie dziatania - pefloksacyna, ofloksacyna, norfloksacyna i cyprofloksacyna a) norfloksacyna - stosowana jedynie w leczeniu zakażeniach uktadu moczowego oraz przewlekłego zapalenia gruczołu krokowego

b) cyprofloksacyna _ najbardziej aktywna spośród wszystkich fluorochinolonów w stosunku do P. aeruginosa, ale w leczeniu zakazeń'wywotywanych ptzez ten drobnoustrój powinna być podawana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi (monoterapia jest dopuszczalnajedynie w zakażeniach układu moczowego). Aktywna wobec pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae, gonokoków, H. influenzae i niektórych szczepów S. aureus wrażIiwych na metycylinę. W leczeniu zakazeń' wywołanych przez S, aureus praktycznie rr.ożnają stosować tylko w zakażeniach uktadu moczowego oraz jako kontynuację (p.o.) leczenia sekwenryjnego zapalenia kości i szpiku kostnego, ale tylko w skojarzeniu z ryfampicyną, S. pneumoniae wykazuje naturalnie zmniejszoną wrażliwośćna cyprofloksacynę, dlatego nie powinno się jej stosować w leczeniu zakażeń pneumokokowych (empirycznym ani w przypadkach o potwierdzonej etiologii). c) pefloksacyna, ofloksacyna - wskazania podobne do cyprofloksacyny' z wyj4tkiem zakazeńP, aeruginosa 3) o tozszetzonym zakresie działania - lewofloksacyna i moksyfloksacyna. Główną ich zaletą w porównaniu z cyprofloksacyną jest aktywnoŚć wobec S. pneuftIoniae, a ponadto wobec C. pneumoniae, L. pneurnophila' M, catarrhalis, a takż,e duża aktywność wobec pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae, H. influenzae i gonokoków. Wykazują mniejszą aktywność wobec P. aerugino sa niż cyprof|oksacyna. U niektórych gatunków bakterii (.'p. P. aeruginoso) dochodzi do szybkiego powstawania oporności,gdy fluorochinolony stosuje się w monoterapii. Nie należy tych leków stosować w leczeniu zakażeń wywoływanych przez L. rnonocytogenes, MRSA i VRE. Wskazania do stosowania fluorochinolonów są sze. rokie, zwłaszcza ze niektóre leki są dostępne zarówno w postaci p.o., jak i i'u,, co umożliwia wdrażanie leczenia sekwencyjnego. Główne wskazania do stosowania fluorochinolonów drugiej grupy: 7) zakażenia układu moczowego _ często są lekami I wyboru, stosowanymi w leczeniu empirycznym oTaz w przypadku powikłanych zakaźLeń'spowodowanych przez wielooporne drobnoustroje 2) przew\e|<łe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego 3) szpitalne zapalenie płuc 4) zaosttzenia bakteryjne u chorych na mukowiscydozę 5) zapalenie otrzewnej i ostre zapalenie trzustki - zazwyczaj w połączeniu z metronidazo]em 6) zakazenia kości lub stawów _ gdy wywoł'ały je wrażliwe szczepy bakterii Gram-ujemnych lub jako kontynuacja doustna lreczenia zakażeń S. aureus, w skojarzeniu z ryfampicyną (Ieczenie sekwencyjne) 7) zakażenia skóry i tkanki podskórnej - tylko wywołane przez bakterie Gram-ujemne 8) tzezączka niepowikłana 9) biegunka podróżnych 10) dur brzuszny i salmonelozy 11) ostre zapalenie ucha zewnęttznego 12) profilaktyka choroby meningokokowej 13) wąglik - leczenie i profilaktyka.

2057

f

przeciwdrobnoustrojowego Zasady leczenia Główne wskazania do stosowania fluorochinolonów fuzeciej grupy - zakazenia wywotane przez wrazli:we drobnoustroje: l) zaostr zenie prz ewlekłegozapalenia oskrz eli 2) pozaszpitalne zapalenie ptuc 3) ostre zapalenie zatok przynosowych 4) niepowikłane zakażenia skóry i tkanki podskórnej 5) szpitalne zapalenie płuc (tylko lewofloksacyna). Pomimo bardzo dobrej i szerokiej aktywnościfluorochinolony nalezy stosowaćz ogromną Tozwagąze względu na łatwość nabywania opornościna te leki. W Polsce jltz >30voszczepów P. aeruginoso jest opornych na cyprofloksacynę. Rzadko są lekami I wyboru. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2.7.Glikopeptydy Do glikopeptydów należą 2 naturalne antybiotyki: wankomycyna i teikoplanina. Mechanizm działania: hamowanie biosyntezy ściany komórkowej bakterii. Zakres działania: bakterie Gram-dodatnie tlenowe i beztlenowe,a zwł'aszczagronkowce,enterokoki, pacior. kowce (w tym beztlenowe), Corynebacterium jeikeium, Corynebacteriurn diphtheriae, C orynebacterium urealyticum, C' difficile, C. perfringens, bakterie z todzajów Propionibacterium i Eubacterium. Tetkoplanina ma podobny zakres dziaŁania do wankomycyny, ale wykazuje gorszą aktywnośćwobec gronkowców koagulazoujemnych, zwłaszczaStaphylococcus haernolyticus. na glikopeptydywystępujeu bakNaturalna oporność Łerli z rodzajów Lactobacillus, Leuconostoc i Pediococcus, Nocardia oraz u Erysipelotrix rhusiopathiae. Działania niepożądane (znacznie częściejpo wani nefrokomycynie niż po teikoplaninie): ototoksyczność toksyczność(zwł'aszczagdy są stosowane w skojarzeniu z aminoglikozydami), zapalenie żył,osutki skórne, gorączka, skurcz oskrzeli. W wyniku zbyt szybkiego wlewu wankomycyny - nagły rumień skóry górnej połowy ciała (ang.red man syndrorne),atakże bolesny skurcz mięśni klatki piersiowej i grzbietu. W ostatnich latach obserwuje się znaczące zwiększenie odsetka szczepów opornych na glikopeptydy wśród enterokoków, zwtaszcza E, faeciurn (VRE, GRE), ale także wśród gronkowców (VISA, GISA, VRSA, GRSA, GRCNS). Główne wskazania: l) zakażeniawywołane przez oporne nametycylinę gronkowce złociste(MRSA) i koagulazoujemne(MRCNS) 2) zakazenia enterokokami opornymi na aminopenicyliny 3) zakażenia pneumokokami opornymi na penicylinę i cefalosporyny III generacji 4) zamiast B-Iaktamów u chorych uczulonych na tę grupę leków (wankomycyna). Teikoplaninę można podawaćj.u. Iub i.rrr,.,natomiast wankomycynę tylko l.u. W celu uniknięcia działania toksycznego maksymalne stężenie wankomycyny nie po-

2058

winno przektaczać 40 mgl|, a przed podaniem kolejnej dawki leku 5-10 mg/I. W wyjątkowych sytuacjach (leczenie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołanegozakażeniem C. dfficile) proszek ptzeznaczony do sporzqdzania roztworu j.u. można podawaćp.o. (0,52 gl24 h). Wprawdzie lekiem I wyboru jest metronidazol, ale w ciężkich postaciach lub gdy metronidazol nie był skuteczny, stosuje się wankomycynę. Wankomycynę stosuje się także dootrzewnowo w Ieczeniu zapalenia otrzewnej u chorych leczonych dializą otrzewnową, a niekiedy dokomorowo_ w leczeniu ZOMR. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2.8. Tetracykliny Tetracykliny to grupa antybiotyków o szerokim zaktesie działania przeciwbakteryjnego. Ich znaczenie uległozmniejszeniu w związku z wprowadzeniem wielu nowych grup antybiotyków o węższym zakresie dziatania i większym bezpieczeństwie. Wyróżniono 2 generacje tetracyklin. W Polsce jest zarejestrowana tetracyklina (I generacja) i doksycyklina (II generacja). Mechanizm działania: hamowanie biosyntezy białek bakteryjnych na etapie powstawania kompleksu rybosomalnego I-RNA i aminokwasów (blokowanie podjednostki 30S rybosomów). Działania niepożądanez zaburzenia ze strony plze. wodu pokarmowego' osutki skórne, odbarwienie zębów, nadwrażliwość na hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, światło.Tetracyklin nie należy podawać dzieciom do 2. tż, otaz kobietom w ciąży i karmiącym piersią. Doksycyklina wykazuje bardzo szeroki zakres dziaŁania wobec wielu bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, tlenowych i beztlenowych. opornośćziarenkowców Gram-dodatnich (5. pyogenes,S. pneurnoniae, S. aureus) jest w Polsce bardzo częsta, dlatego tetracyklin I i II generacji nie można stosować w leczeniu empirycznym zakażeń wywotanych przez tę grupę drobnoustrojów. Główne wskazania: 1) tetracyklina - Ieczenie trądziku pospolitego (zdlasz. cza postaci grudkowo-krostkowej ) 2) doksycyklina a) borelioza z Lyme b) riketsjozy c) leptospiroza d) choroba papuzia e) tularemia f) wąglik g) zakazenia ran po ugryzieniu zwierz4t (Pasteurella multocida, Streptobacillus rnoniliformis) h) niektóre choroby przenoszonedrogą płciową- nie. gonokokowe zapalenie cewki moczowej (Chlarnydia trachomatis), ruezączka (N. gonorrhoeae), kfta (Treponernapallidum); nie jest lekiem I wyboru i) zakazenia narządów miednicy mniejszej _ w tym wywołane ptzez baktetie beztlenowe

choróbzakaŹnych Wybrane zagadnienia I* j) zakażenia dolnych dróg oddechowych wywołane przez bakterie nietypowe - Chlamydophila, M. pneumoniae, L. pneurnophila k) trądzik (Propionibacterium) 1) niektóre postaci biegunki bakteryjnej _ Campylobacter, Vibrio, Yersinia enetrocolitica ł) aktynomykoza Doksycyklinę można stosować w leczeniu sekwencyjnym (dostępne są postaci doustne i dożylne leku). Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2.9. Aminoglikozydy Aminoglikozydy stanowią grupę leków przeciwbakteryjnych stosowanych w leczeniu ciężkich zakażeit, zwłaszcza szpitalnych, w skład której wchodzą związki naturalne i syntetyczne (gentamycyna, amikacyna, tobramycyna, netylmycyna, spektynomycyna, streptomycyna). Ich zużycie uległo zmniejszeniu z powodu dostępności innych, mniej toksycznych antybiotyków. Mechanizm działaniaz zabutzanie odczytywania kodu genetycznego bakterii i hamowanie syntezy białek w rybosomie na wszystkich jej etapach. Są antybiotykami o działaniu bakteriobójczym za\eznym od stężenia, z długim efektem poantybiotykowym (p. wyzej), co umożIiwia ich stosowanie w dużej dawce raz na dobę. i mniejW ten sposób możnauzyskać|epsząskuteczność szą toksyczność.Bardzo słaboprzenikają do układu oddechowego. Działania niepożądane: przede wszystkim ototoksycznośći neurotoksyczność(zróżnicowana w poszczegóInych lekach tej grupy). Podczas |eczenia, zwłaszcza jeśli trwa >7 dni, powinno się monitorować stężenie w surowicy. Może zachodziĆ,koniecznośćwykonywania audiogramu. Zakres działania: przede wszystkim tlenowe bakterie Gram-ujemne. Spośród Gram-dodatnich najlepszą aktywność wykazują wobec gronkowców (nie stosować w monoterapii), a w stosunku do paciorkowców i enterokoków wykazują niewielkie dziatanie. Działają natomiast synergistycznie z penicyliną benzylową, aminopenicylinami i glikopeptydami. Nie są aktywne wobec bezt]enowców. oporność obserwuje się najrzadziej w stosunku do amikacyny. Tobramycyna ma największą skuteczność wobec P. aeruginosa, a w leczeniu skojarzonym zakaż,eń gronkowcowych i paciorkowcowych najwięcej obserwacji dotyczy gentamycyny. Aminoglikozydy w leczeniu skojarzonym najczęściejstosuje się z B-laktamami i glikopeptydami. \Vskazania: 1) ciężkie zakaienia tlenowymi paŁeczkami Gramujemnymi (Enterobacteriaceae)- w skojarzeniu z antybiotykiem B-laktamowym 2) zakazenia wywołane ptzez P. aeruginosd - w skojarzeniu z cefalosporynąkeftazydym lub cefepim) lub karbapenemem lub penicyliną aktywną wobec P.

aerugino sa (tykarcylina z kwasem klawulanowym, pip eracyl ina z t az ob aktamem) 3) układowe zakazenia gronkowcowe - w skojarzeniu z penicyliną przeciwgronkowcową lub cefalopsoryną I lub II generacji; jeże|i wyizolowany szczep gronkowca jest oporny na gentamycynę, nie nalezy stosowaó innych aminoglikozydów 4) pozaszpitalne zapalenie otrzewnej - w skojarzeniu z antybiotykiem aktywnym przeciwko beztlenowcom 5) sepsa lub zapalenie wsierdzia wywołane przez enterokoki _ w skojarzeniu z penicyliną lub ampicyliną lub glikopeptydem 6) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych przez Gtam-ujemne pałeczki tlenowe w skojarzeniu z cefalosporyną III generacji lub meropenemem 7) zakażenia u pacjentów z neutropenią (amikacyna) - w połączeniuz B-laktamem 8) rueżączka (w przypadku gonokoków opornych na inne leki) - tylko spektynomycyna (2 g l.rz. jednorazowo' aw powikłanej4 g co 24 h przez 3 dni) 9) zakażenia układu moczowego (pozaszpitalne i szpitalne) L7) gruźlica - streptomycyna w skojarzeniJ z 2 lub 3 Iekami Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2.1O.Kotrimoksazo! i trimetoprim Kotrimoksazol jest złoż,onymlekiem przeciwbakteryjnym zawierajqcym sulfametoksazol (sulfonamid) i trimetoprim. Mechanizm działania: sekwenryjnehamowanie 2 eta. pów syntezy kwasu foliowego w komórce bakteryjnej. Działania niepożądane: reakcje uczuleniowe (anafilaktyczne), zespół Stevensa i Johnsona, długotrwała terapia może prowadzić do supresji szpiku. Sam trimetoprim charakteryzuje się mniejszą mielotoksy cznością niż kotrimoksazol. Zakres działania: S. aureus (w tym także MRSA), Stenotrophomonas rnaltophilia, Tropheryma whippelii i Nocardia (w tych 3 zakażeniach jest lekiem z wyboru, stosuje się go j.u.),Y. enterocolitica, Shigella, Pneumocystis jiroueci (lek z wyboru w leczeniu i profilaktyce). Pomimo szerokiego pierwotnie spektrum działania zastosowanie kotrimoksazolu :ulegloznacznemu ograniczeniu ze względu na narastająca opoTność.Ponad 60vo szczepów pneumokoków i >30voH. influenzae izolowanych w praktyce pozaszpitalnej w Polsce jest opornych na kotrimoksazol; powinno się więc zaniechać stosowania tego leku w empirycznym leczeniu zakażLeńukładu oddechowego. Wiele gatunków bakterii wykazuje naturalną opornośćna trimetoprim, między innymi: P. aeruginosa, Acinetobacter,Moraxella, Neisseria, Brucella, Cam,pylobacter, Nocard,ia, Clostridium. Sam trimetoprim jest stosowany prawie wyłącznie w zakazeniach układu rnoczowego. Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2059

f

r-

przeciwdrobnoustrojowego Zasadyleczenia

2.11,Chloramfenikol Mechanizm dlziałania: blokowanie syntezy białek w komórce bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego . Działa bakteriostatycznie. Działania niepożądane: niedokrwistośćaplastyczna, supresja szpiku. Z powodu ciężkich, choó rzadko występujących działań niepoż4danych jest obecnie rzadko stosowany. Wskazania: ma szeroki zakres aktywności przeciwbakteryjnej, ale jest stosowany tylko w ZOMR u chorych z alergią na p-laktamy lub ZoMR wywołanych przez F. tularensis lub Y. pestis otaz w zakażeniach wywołanych przez VRE.

2.12.Metronidazol Mechanizm działania: powoduje nagromadzenie toksycznych metabolitów, które interferują z róiLnymi procesami biologicznymi komórki bakteryjnej. Działania niepożądane: nudnoŚci i inne objawy ze strony przewodu pokarmowego, reakcja disulfiramowa, zabutzenia ze strony ośrodkowegouktadu nerwowego. Zakres działania: bakterie beztlenowe, wykazuje większą aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych. Aktywny wobec C. perfringens. Dzięki dobrej penetracji tkankowej przenika dojam ropni, kościi płynu mózgowo-rdzeniowego. }Vskazania: lek z wyboru w ]eczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego (C. difficile), waginozy bakteryjnej otaz zakażeit wewnątrzbrzusznych i ropni wywołanych ptzezbaktetie beztlenowe (zwykle w skoja. rzeniu z cefalosporyną III generacji lub glikopeptydem). Aktywny także wobec pierwotniaków (Trichomonas Uaginalis, Giardia lanblia). Dawkowanie - tab. XI.B.2-1.

2.13.Streptograminy Streptograminy to antybiotyki makrocykliczne. W Polsce jest dostępny preparat złozony streptogramin B i A: chi. nuprystyna z dalfoprystyną. Mechanizm działania: hamowanie syntezy biatek w komórce bakterii na poziomie rybosomu. Działania niepożądane: ból mięśnii stawów, ból i zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia (zdIaszcza do cewnika w żytach głównych), hepatotoksyczność,interakcje z wieloma lekami. T[skazania: tylko zakaiLenia wieloopornymi szczepami bakterii - MRSA, VISA, VRSA, S. pneumoniae oporne na penicylinę, E. faeciurn oporne na wankomycynę. Nie działa na E, faecalis (oporność naturalna).

2060

3. Leklprzeciwgrzybicze Leki przeciwgrzybicze stosowane w leczeniu grzybic narządowych i grzybic błon śluzowychdzieli się na 4 grupy: I) azole 2) polieny 3) echinokandyny 4) analogi nukleozydów. Podstawowe zasady stosowania leków przeciwgrzybiczych: 1) nie należy stosować rutynowo w profilaktyce (np. w trakcie długotrwałego leczenia przeciwbakteryjnego); wskazaniem do profilaktyki przeciwgrzybiczej jest ciężka (<100/pl)i ptzedłużającąsię neutropenia, stan po przeszczepieniu szpiku, ewentualnie ciężko chorzy hospitalizowani na oddziale intensywnej terapii (w profilaktyce stosuje się głównie flukonazol) 2) większość grzybic bton śluzowych jest wywotana przez wtaż|iwe na flukonazo| szczepy Candida albica,ns 3) szczepy Candida oporne na flukonazol występują przede wszystkim u chorych wcześniejleczonych tym Iekiem oraz rla oddziałach o dużym zuzyciu flukona. zolu, głównie na oddziałach intensywnej terapii i hematologii; w zarażeniach takimi szczepami stosuje się amfoterycynę B i kaspofunginę 4) czas leczenia za|eży od rodzaju zatazenia i stanu układu immunologicznegochorego. wynosi od jednorazovtej dawki flukonazolu w kandydozie pochwy do >12 tygodni w inwazyjnej aspergilozie płucnej.

3.1. Azole Grupa leków najczęściej stosowanych w praktyce, do której należą: flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, wo. rikonazol i posokonazol. Mechanizm działania: blokowanie działania enzy. mów kluczowych w syntezie ergosterolu, ważnegoskładnika btony komórkowej gtzybów. Działają grzybobójczo. Dziatania niepożądane: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego' osutki skórne, dziatanie hepatotoksyczne. Ze wzg|ędu na hamowanie cytochromu P-450 w wątrobie azole wykazują istotne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez ten układ, np. statynami, fenytoiną, doustnymi antykoagulantami (pochodnymi kumaryny, np. acenomukarolem), cyklosporyną, ryfampicyną, benzodiazepinami, lekami przeciwhistaminowymi.

3 . 1 . 1F. l u k o n a z o l Flukonazol jest dostępny w postaci dożylneji doustnej (bardzo dobrze się wchłania z przewodu pokarmowe. go; może być podawany doustnie również w leczeniu za. rażeń krwi i niektórych grzybic narządowych). Podlega metabolizmowi w wątrobie i wydalaniu przez nerki, dlatego konieczna jest modyfikacja dawkowania u chorych z niewvdolnościanerek'

zakaŹnych zagadnienia chorób Wybrane E Zakres działania: Candida albicans i C, parapsillosis. C. hrusei jest naturalnie oporna na flukonazol, natomiast C. glabrata wykazuje mniejszą wrażliwość, za|ezną od dawki. Główne wskazania _ zarazenia wrażIiwymi gatunkami z rodzaju Candida: 1) kandydoza błony śluzowejjamy ustnej - 200 mg/d jednorazowo w 1. dniu, następnie 100 mgp.o. co 24h przez 7-I4 dni 2) kandydoza błony śluzowejprzełyku - 100_400 la:.gp.o. lub l.u. co 24hprzez 14-21 dni 3) kandydoza pochwy - 150 mg p.o. w dawce jednorazowej; w nawrotach lub kandydozie powikłanej koniecznejest wydłużenieleczenia do 7_14dni 4) kandydoza uktadu moczowego - 200 mg p.o. lub i.u. co Z4hprzez 7-14 dni 5) zarażenia krwi _ 400-800 mg co 24 h (i.u. lub p.o.); Ieczenie na|eży kontynuować jeszcze przez 14 dni po ustąpieniu objawów i uzyskaniu dodatniego posiewu krwi 6) kandydoza narządowa (np. wątroby i śledziony) _ 400-800 mg co 24 h (i.u. lub p.o.) ptzez co najmniej 6 tygodni 7) profilaktyka kandydozy - 200-400 mg co 24 h (1.u.lub p.o.), głównie u chorych z cięikimi niedoborami od. porności (np. u pacjentów z ptzedłuzająca się cięiką neutropenią) lub u chorych w ciężkim stanie hospitalizowanych na oddziale intensywnej terapii.

3 . 1 . 2 .l tr a k o na zo l Wchłanianie itrakonazolu z przewodu pokarmowego jest, w porównanie z flukonazolem, słabsze i bardzie zmienne, zwł'aszczaw postaci kapsutek (jedyna postać dostępne w Polsce). Zakres działania; gatunki z todzaju Cand,id,a (słabiej od flukonazolu udokumentowana skutecznośćwgtzybicach narządowych) otaz Aspergillus i Blastom,yces. lVskazania: gotączkau chorego z neutropenią (tylko zawiesina lub postaó dożylna),kandydoza bton śluzowych, inwazyjna aspergiloza płucna (lek III wyboru, po amfoterycynie i worikonazolu).

3 . 1 . 3 Wo . r ik o nazo l Worikonazol na|eiLydo nowych leków triazolowych. Jest dostępny w postaci doustnej i dożylnej,a z przewodu pokarmowego wchłania się bardzo dobrze (podobniejak flukonazol). Główne działania niepożądane to odwracalne zabutzenia widzenia, występujące u l5-45vo leczonych. Zaktes działanian najszerszy wśród leków azolo. wych; obejmuje wrażliwe na flukonazol szczepy z rodzaju Candida oraz niektóre gatunki Candida oporne na flukonazo] (istnieje możliwośćopornościkrzyżowej),gr zyby z todzajów Aspergillus, Scedosporiurn i Fusarium. Główne wskazania: inwazyjna aspergiloza płucna (w monoterapii jest skuteczniejszy niiL amfoterycyna), inne gtzybice narządowe wywołane ptzez wtaz|i-

we grzyby. Worikonazol nie wydala się z moczem, dlatego nie nalezy go stosować w leczeniu zakaż,eń układu moczowego.

3.1.4.Ketokonazol Zastosowanie ketokonazolu jest obecnie ograniczone do Ieczenia grzybic skóry powodowanych przez dermatofity. Jest aktywny także wobec Candida, ale w porównaniu z flukonazolem ma mniejszą skutecznośćkliniczną i więcej dziatań niepożądanych.

3.2. lnne leki przeciwgrzybicze 3 . 2 . 1P. o l i e n y Głównym przedstawicielem leków polienowych jest amfoterycyna B. Mechanizm działaniaz wiązanie z ergosterolem, sktadnikiem błony komórkowej grzybów, co powoduje zwiększenie j ej przepuszczalnościi lizę komórki grzyba. Działania niepożądane. zr'aczna nefrotoksyczność i hepatotoksyezność,oraz objawy niepożądane podczas wlewu, takie jak dreszcze, hipotensja, gorączka. Zakres dział'ania: najszerszy spośród wszystkich leków przeciwgrzybiczych; obejmuje większość gatunków z rodzaju Candida, Cryptococcus neoforrnans,rodza. je Blastomyces, Sporotrichutn, Coccidiodes oraz Aspergillus (niektóre,bardzo rzadko spotykane pleśnie_A. terreus i Fusariwn - są oporne). Główne wskazania: inwazyjne zatażenia Aspergillus oraz Co,ndida (potwierdzenie lub podejrzenie szczepu opornego na flukonazol), inne gtzybice narządowe wywołane przez wtazl'ivte grzyby. Dawka: 0,3-1 mg/kg/d w powolnym wlewie i.u. Dostępne są postaci lipidowe amfoterycyny B, które w porównaniu zk|asycznąamfoterycyną B cechuje mniejsza nefrotoksycznośći podobna hepatotoksyczność;są przy tyrr' znacznie droż'sze,Wskazaniem do ich zastosowania są działania niepożądanepodczas leczenia standardową postacią ]eku uniemożliwiającedalszą terapię. Postaci lipidowej nie należy podawać w grzybicach OUN i zakazeniach uktadu moczowego. Dawka: 3-5 mg/kgid.

3.2.2.Echinokandyny Jedynym zarejestrowanymlekiem z tej grupyjest kaspofungina, dostępnajedynie w postaci dożylnej.Z ustroju jest wydalana z żół'cią,dlatego nie wymaga modyfikacji dawki w niewydolnościnerek. Mechanizm działania: hamowanie syntezy glukanu, składnika ścianykomórkowej grzybów. Zakres działania: wszystkie gatunki z rodzaju Candida (słabiejjedynie wobec C. parapsillosis i C, guilliremondii), Aspergillus (lek III wyboru, po amfoterycynie B i worikonazolu). Kaspofungina nie działa na inne niż

2061

Zasady przeciwdrobnoustrojowego leczenia Aspergillus grzyby pleśniowei grzyby z rodzaju Cryptococcus. Główne wskazania: inwazyjne zakażenia grzybami z todzaju Cand,id,a,gdy potwierdzono lub podejrzewa się opornośćna flukonazol. Nie należy stosować do leczenia gtzybicy oUN (brak penetracji) lub układu moczowego (nie wydala się z moczem). Dawka: w 1. dobie dawka nasycająca 70 mg/d, następnie 50 mg/d.

3' 2' 3 .A n a | o g in uk |eo zy dów Jedynym przedstawicielem tej grupy lekówjest flucytozyna, która hamuje syntezę kwasu nukleinoweg o. DziaŁa głównie na grzyby z rodzaju Candida i Cryptococcus neoformans. Pleśnie z rodzaju Aspergillus są oporne. StoSowana głównie w skojarzeniu z amfoterycyną B w leczeniu kryptokokowego ZOMR oraz zapalenia wsierdzia spowodowanego pt zez C andida.

2062

\iVybra nienia chorof.., z,ri
Sepsai wstrząs septyczny Andrz eKj u b l e r

łac, sepsis,commotussepticus ang. sepsis, septic shock Ryshistoryczny procesgnicia |V W. p'n.e. Wprowadzenie terminusepslsoznacza,jqcego (Hipokrate$ lub rozkiadumateriiorganicznej Xl w. - uźycie terminu,,gniciekrwi,,do opisuciężkich choróbz ropnq (Awicenna) wydzieIinq 199'l - systematyczna reakcjiustrojuna klasyfikacja obrazuklinicznego zakażenie ncCP i scc|\4) 2004 _ wytycznepostępowania w ciężkiej sepsiei wstrzqsieseptycznym (Surviving SepsisCampaign)

#l DEFINICJE til Sepsa _ zespót ogóInoustrojowejreakcji zapalnej po. wstały w wyniku zakażenia (nie poleca się używania dawnegoterminu,,posocznica"). Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (ang. systemic inflammatory resporusesynd.rome- SIRS) - stan charakteryzujący się nagłym wystąpieniem >2 z następujących objawów: 1) temperatura ciał'a>38.C lub <36.C 2) częstotliwość tętna >90/min 3) częstotliwość oddechu >2llmin lub PaCo' <32 mm Hg 4) Iiczba leukocytów >12 000/p1lub <4000/pl,Iub >Ijvo niedojrzałych postaci neutrofilów. Zakażlenie _ proces patologiczny charakteryzujący się reakcj4 zapalną na obecnośćchorobotwórczych lub potencjalnie chorobotwórczych drobnoustrojów w tkankach, ptynach lub jamach ciała, które są w prawidłowych warunkach jałowe' _ Zakażenie potwierdzone mikrobiologicznie (Iub wyizolowanie chorobotwótczych drobnoustrojów stwierdzenie ich antygenów bądź materiału genetycznego) z ptynu ustrojowego lub tkanki' które w prawidłowych warunkach są jałowe. _ występoZakażzenie podejrzewane klinicznie wanie objawów klinicznych mocno sugerujących zakażenie,np.: 1) obecnośćleukocytów w prawidłowo jałowym płynie ustrojowym (poza krwią) 2) przedziurawienie narządu wewnętrznego

3) obraz RTG zapalenia płuc w połączeniuz ropną wydzieliną w drogach oddechowych 4) zakażonatana. Ciężka sepsa - sepsa powodująca niewydolnośćlub poważne zaburzenia czynności narządów (lub układów narządów)' tzn. >1.z następujących nieprawidłowości(naIeżywykluczyć inne przyczyny): 1) zaburzenia czynnościuktadu ktąźLenia_ hipotensja (skurczowe ciśnienietętnicze <90 mm Hg lub średnie ciśnienietętnicze <70 mm Hg) utrzymuj4ca się przez >l h pomimo odpowiedniego nawodnienia lub konieczność podawania leków obkurczających na. czynia krwionośne w celu utrzymania prawidtowego ciŚnienia tętniczego 2) zaburzenia czynności układu oddechowego _ wskaź. nik oksygenacji (PaOr/FiO 2i rozdz. II.O.2) <250 mm Hg, ajeśliwystępująpierwotne choroby układu odde. chowego- <200 mm Hg 3) zaburzenia czynnościnerek - diureza <0,5 ml/kg/h ptzez 2 h przy prawidłowym nawodnieniu lub stężenie kreatyniny w surowicy >2x górna granica normy 4) zaburzenia metaboliczne - kwasica nieoddechowa (stężeniemleczanu w surowicy >1,5x górna granicy nofmy' pH krwi tętniczej <7'3 lub nadmiar zasad (BE) <-5 mmol/l) 5) zaburzenia hemostazy - liczba płytek krwi <100 000/pl lub jej zmniejszenie o >507ow stosunku do wartoŚci sprzed 3 dni lub o >30vow stosunku do wartości sprzed 24 h (wskutekDIC - rozdz.YLJ.3.2.3) 6) zaburzenia czynności wątroby _ stężenie bilirubiny w surowicy >3x górna granica normy' żóttaczka,INR >3,0 7) zaburzenia czynności ośrodkowegoukładu nerwowego (oUN) - objawy uogólnionej encefalopatii (osłupienie, majaczenie,śpiączka). Wstrząs septyczny _ postać ciężkiej sepsy charakteryzująca się uporczywym spadkiem ciśnienia tętniczego, który wymaga podawania leków obkurczĄących naczynia krwionośnei powoduje zmniejszenie przepływu tkankowego krwi (hipoperfuzję). (ang. Zespół niewydolności wielonarządowej rnultiple organ dysfunction syndrome - MODS) - występowanie poważnych zaburzeil czynności narz4dów u osób z ostr4 chorob4 powoduj4ce,że nie można utrzymać homeostazy ustrojowejbez interwencji leczniczej.

2063

II t-

iwstrzas Sepsa septyczny Bakteriemia - obecność żywych bakterii we krwi Wiremia - obecnośćzdolnych do replikacji wirusów we krwi Fungemia - obecność żywych grzybów we krwi (kandydemia - obecnośćżywych grzybów z todzaju Candida wekrwl)

ErprDEMroLoGrA W badaniach przeprowadzonych w Polsce u chorych leczonych na oddziatach intensywnej terapii (oIT) g2ęstośćwystępowania sepsy wynosiła 34vo, ciężkiej sepsy _ 16łoa wstrząsu septycznego _ 6vo.Bakteriemię stwierdzono u 43vo chotych z ciężką Sepsą' przyczyny internistyczne _u Slvo, a chirurgiczne _ u 54?o.Śmiertelność chorych z cięiIką sepsąjest na polskich oIT bardzo duża (547o),gdyil'u większościchorych (74vo)ptzyjmowanych na oIT występuje niewydolność>3 narządów lub układów narządów. Leczenie chorych, którzy przeiry|i, jest długotrwałei bardzo kosztowne. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Etiologia objawy ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego rozwijają się obecnie najczęściejw przebiegu zakaż,eń drobnoustrojami niewytwarzaj ącymi szczególnie groźnych toksyn i określanychjako ,,potencjalniechorobotwórcze''. Rodzaj drobnoustroju nie decyduje więc o obrazie sepsy. obecnośćdrobnoustrojów we krwi nie jest warunkiem koniecznym wystąpienia sepsy i nie zwiększa śmiertel. ności. Na oIT w Polsce ciężką sepsę najczęściejpowodują zakaiLenia bakteriami Gram-ujemnymi, takimi jak:.Acinetobacter baurnani, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneurnoniae, a nieco rzadziej zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi (Staphylococcus aureus i inne gronkowce, paciorkowce). Za kilkanaście pro. cent przypadków ciężkiej sepsy odpowiadają zakażenia grzybicze, najczęściejCandida albicans (czynnlki ryzyka - tab. XI.C-1). Zakazenia i stany zapalne będące przyczyną sepsy mogą pierwotnie dotyczyć tóinych narządów, m.in. jamy brzusznej (np. zapalenie otrzewnej, zapalenie dróg żółciowych, ostre zapalenie trzustki), układu moczowego (odmiedniczkowe zapalenie nerek), układu oddechowego (zapalenie płuc), oUN (neuroinfekcje), wsierdzia, kości i stawów, skóry i tkanki podskórnej (rany w wyniku urazów, odleżynowe i pooperacyjne), układu rozrodczego (m.in. zakaiLenia jaja płodowegou ciężarnych)' ognisko zakazenia częstojest utajone (najczęściej:zęby i tkanki okołozębowe,zatoki przynosowe' migdałki, pęcherzyk iLółciowy,układ rozrodczy, ropnie narządów wewnętrznych). Jatrogenne czynniki ryzyka sepsy: 1) kaniule i cewniki naczyniowe 2) cewnik w pęcherzu moczowym 3) dreny 4) wszczepione protezy i utządzenia

2064

Tabela Xl.C-1. Czynniki ryzyka sepsy spowodowanej przez grzyby z rodzaju Candida upoś|edzenie odporności neutropenia immunosupresja Wspótistniejqce zakażenie cukrzyca k a n d y d u r (i a> 1 0 00 0 0 C F U / m l ) ko|onizacjaprzezCandida>2 narządów podeszlywiek ciężkistankliniczny czynnikijatrogenne stosowanie >3 antybiotykóW >4 dni na 0lT hospitalizacja ptucprzez>48 h wentylacja mechaniczna cewnikowanie żylcentraInych pozajelitowe żywienie zabiegchirurgianyw obrębie|amybrzusznej opracowanona podstawie:Balk R.A, Ely E-W.,GoyetteR.E.:Sepsis handbook.Nationallnitiativein SepsisEducation.Nashville,Vanderbilt UniversiĘMedical centeI 2001 0|T_ oddziałintensywnej terapii

5) mechaniczna wentylacja płuc 6) żywienie pozajelitowe 7) ptzetaczanie płynów i preparatów krwi 8) rany i odleżyny 9) inne - rozdz. XI.F. Czynnikiem sprzyjającym zakazeniu i rozwojowi sepsy s4 zabutzenia odporności(rozdz. VI.I). Patogeneza Sepsajest zespotem objawów klinicznych, które występują w wyniku nadmiernej reakcji ustroju na zakazenie. Jej rozwój tłumaczono toksycznym działaniem drobnoustrojów lub wytwarzanych przez nie substancji wnikających do krwi ze źtódta (ogniska) zakażenia. odpowiedź organizmu na zakazenie w przebiegu sepsy jest jednak bardziej złożona,ponieważ: 1) objawy sepsy występują także, gdy we krwi nie ma drobnoustrojów lub zostały one już wyeliminowane 2) wytwarzane przez ustrój mediatory reakcji zapalnej wywoływały po podaniu i.u. zespół'objawów charakterystycznych dla sepsy i wstrząsu septycznego. Sepsa rozwija się w następstwie oddziaływania na organizm chorego różnych składników drobnoustroju, m.in.: 1)Iipopolisacharydu (LPS) zwar'ego endotoksyną _ składnika błony zewnętrznej ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych 2) kwasu lipotejchojowego - składnika ścianykomórkowej bakterii Gram-dodatnich 3) innych elementów strukturalnych bakteryjnych peptydoglikanu (ścianakomórkowa), flageliny (rzęski), mannanu, lipoprotein 4) fragmentów bakteryjnego DNA, atakże dwuniciowe. go RNA niektórych wirusów 5) egzotoksyn gronkowców i paciorkowców. LPS tworzy we krwi kompleks z białkiem wiążącym lipopolisacharyd (LBP), który jest wychwytywany ptzez

Wybrane zagadnienia chorób zakaŹny.h Eil receptory CDI4, związane z błoną komórkową monocytów/makrofagów i neutrofilów oraz krążące w stanie wolnym w osoczu (te ostatnie są po utworzeniu kompleksu wychwytywane ptzez komórki niemające na błonie CD14, np' śródbłoneknaczyń). Taki kompleks cząsteczek przekazuje sygnat do wnętrza komórki popTzez receptory toll-like (TLR) - dochodzi do aktywacji receptora TLR-4 i ptzekazanl'a sygnału do wnętrza komórki przy współudziale białka MD-2. Inne substancje drobnoustrojów pobudzają odmienne receptory, np. peptydoglikan - TLR-2, flagelina - TLR-5. Pobudzenie TLR prowadzi za pośrednictwemkinaz do odłączenia od czynnika jądrowego rB (NFrB) jego inhibitora. NFrcB wnika do jądra komórki, gdzie moze indukować ekspresję >150 genów, w tym szereg mediatorów regulujących przebieg reakcji zapalnej. Intensywnośćaktywacji TLR i NFrB za|eżLeć może od uwarunkowań genetycznych, co wyjaśniałoby zróżnicowaną podatnośćna sepsę. Następstwem aktywacji komórek jest wytwarzanie i uwalnianie wielu cytokin i chemokin prozapalnych, m.in. interleukiny (IL) 1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, czynnika martwicy nowotworów (TNF) cr,które prowadzą do powstawania lub pobudzenia kolejnych mediatorów reakcji zapalnych, m.in leukotrienów, prostaglandyn, białek ostrej fazy, cząsteczek adhezyjnych (ICAM), czyn. nika aktywującego płytki (PAF), indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNoS), wolnych rodników tlenowych. Równocześnieaktywowane są mediatory o działaniu przeciwzapalnym (np. IL-4, IL-10, IL-13). Zaburzenia regulacji reakcji zapalnej mogą prowadzić do upośledzenia czynności narządów i zaburzenia homeostazy. Nadmierne nasilenie reakcji zapalnej wywotuje DIC (rozdz. vI.J.3.2.3) i upośledzenieczynności śródbłonka naczyit krwionośnych. Jeśli szlak syntezy mediatorów prozapalnych ulegnie wyczerpaniu, to przewagę uzyskują czynniki przeciwzapa|ne, osłabiająceodpornośćustroju. Dochodzi wówczas do nasilenia apoptozy i upośledzeniaczynności komórek układu odpornościowego,jak również do dysfunkcji śródbłonka. Przewaga reakcji prozapalnej (SIRS) albo przeciwzapalnej (ang. compensatory antiinflammatory response syndrorne - CARS) za|eży od indywidualnej sytuacji i jest trudna do przewidzenia. U młodych zdrowych ludzi wywołanie reakcji septycznej (np' ptzez LPS) prowadzi do gwałtownej odpowiedzi prozapalnej. U osób osłabionych lub starszych od początku mogą przeważaćprocesy ptzecivt zapa|ne upośledzająceodporność. Główną rolę w regulacji reakcji zapalnej na zakażenie odgrywa śródbłoneknaczyniowy i od stopnia upośledzeniajego czynności za|eży obraz kliniczny. Pogłębiająca się dysfunkcja śródbłonkaprowadzi do zaburzeń czynności i niewydolności narządów, wstrząsu i osta. tecznie do zgonu. Wstrząs septyczny (hipotensja i hipoperfuzja tkanek) jest następstwem wywołanych przez mediatory reakcji zapalnej: 1) niedostate cznego wypetnienia łożyska naczyniowego - hipowolemii a) względnej _ wskutek rozszerzenia łożyska naczyniowego

b) bezwględnej - wskutek zwiększenia ptzepuszcza|nościnaczyń 2) zmniejszenia kurcz]iwościmięśniasercowego (zwykle późnow przebiegu sepsy). Do obniżenia systemowego ciśnienia tętniczego przyczynia się też zwiększenie oporu naezyfl ptucnych (wtórne nadciśnienie płucne) spowodowane ptzez ARDS (rozdz.II.O.2)i DIC. W dawnej klasyfikacji wstrząsu septycznego wyróżniano tzw. wstrząs gorący (ze zwiększeniem rzutu serca i małym oporem obwodowym) i wstrząs zimny (ze zmniejszeniem rzutu serca i dużym oporem obwodowym). Badania hemodynamiczne wykazlĄą, ile duży rzut serca (dużapojemnośćminutowa serca) i mały opór obwodowy utrzymują sięptzez cały okres wstrząsu septy cznego, jeślitylko łożyskonaczyniowe j est zadowalają. co wypełnione. Hipotensja i hipoperfuzja powodują zmniejszenie dowozu tlenu do tkanek i ich niedotlenienie (hipoksję).Początkowo, mimo zmniejszonego dowozu tlenu, jego zużycie się nie zmienia lub nieznacznie maleje (rośnie wskaźnik ekstrakcji tlenu, czyli i|otaz zużLyciai dowozu). Skutkiem tego jest większe odtlenowanie hemoglobiny w mikrokrążeniu i zmniejszenie wysycenia hemoglobiny tlenem krwi żylnej (Svo,, p. Leczenie). Później nl'życie tlenu zmniejsza się w takim Samym stopniu jak jego dowóz i hipoksja się pogłębia.Zużycie tlenu przez tkanki upośledzająponadto cytotoksyczne mediatory reakcji zapalnej. Do hipoksji przyczynia się także dysfunkcja śródbłonka,powodująca, że pewne obszary naczyńwłosowatych nie biorą udziału w dostarczaniu tlenu. ostatecznie zmniejszenie dowozu tlenu i jego zużycia nasila przemiany beztlenowe w komórkach i prowadzi do wy. stąpienia kwasicy mleczanowej (rozdz. XII.G.4). Następstwami wstrząsu septycznego są także: 1) ostra niewydolnośćoddechowa (tozdz. II.o.2) - ALI i ARDS 2) ostra przednerkowa niewydolność nerek (tozdz.

v.c.1)

3) zaburzenia świadomoś ci (tozdz. Ix.A.2.3) wskutek niedokrwienia oUN i działania mediatorów zapalenia 4) zablrzenia czynnościprzewodu pokarmowego - pora. żenna niedrożnośćjelit z powodu ich niedokrwienia i uszkodzenie błony śluzowejpowodujące przemieszczanie się bakterii ze światłaprzewodu pokarmowego do krwi (translokacja bakteryjna) oraz krwawienia (ostra gastropatia krwotoczna i wrzody stresowe frozdz. III.D.3.1I,niedokrwienne zapalenie jelita grubego |rozdz. III.F.7]);łożyskonaczyń trzewnych jest pozbawione autoregulacji i najbardziej wrażliwe na spadek systemowego ciśnienia tętniczego, zatem wjego obrębie najwcześniejdochodzi do hipoperfuzji i powstawania mleczanu (i rozwoju kwasicy) w wyniku metabolizmu beztlenowego 5) ostra niewydolnośćwątroby (rozdz. III.J.15) 6) zmniejszenie rezerwy nadnerczowej (względna niewydolnośćnadnerczy) - zmniejszenie wydzielania kortykosteroidów po stymulacji ACTH u 75vo chorych.

206s

r

Sepsa i Wstrząs septyczny ĘlosRAz

KLINIczNY l PRzEBIEG

NATURALNY

Obraz kliniczny sepsy jest niejednorodny i nieswoisty. Podstawowe objawy i kryteria sepsy (składowe SIRS), ciężkiej sepsy (cechy dysfunkcji i niewydolności narz4dów) i wstrząsu septycznego- p. Definicje. Jeśli postęp zakazenia nie zostanie zatrzymany na początkowym etapie sepsy, to zaczynajq się pojawiać objawy zabutzenia czynności narządów, najpierw zazwy. czaj uktadu oddechowego(ostra niewydolnośćoddechowa _ ALI i ARDS; rczdz' II.o.2), następnie układu krążenia (hipotensja,wstrząs) i nerek (ostra niewydolność nerek, pocz4tkowo przednerkowa _ rozdz. V.C.l) oraz zaburzenia hemostazy (DIC - rozdz. YI.J.3.2.3; najpierw zwykle małopłytkowość) i zaburzenia metaboliczne (kwasica mleczanowa)' Jeżeli nie podejmie się skutecznegoleczenia, rozwlja się wstrząs septyczny,ARDS, niewydolnośćwielonarządowa i dochodzi do zgonu.

Tabela Xl.C-2. Rozszerzone kryteria SIRS parametryogó|ne t e m o e r a t ucr iaa t a> 3 8 " Cl u b < 3 6 " C >90/min tachykardia >30/min(|ubwenty|acja p|uc) mechaniczna tachypnoć nagłezmianyświadomości znaczneobrzęki|ubdodatnibilansptynowy(>20 m|/kg/d) mimoniewystępowania cukrzycy hipergIikemia parametryzapalne (|iczba|eukocytów<4000/p|) >12 000/plIubleukopenia leukocytoza >10%niedojrzalych postacineutrofi|Ów obecność powyżejnormy bialkoC-reahywne>2 odchy|enia standardowe proka|cytonina >2 odchy|enia powyżejnormy standardowe parametryhemodynamiczne <70% mieszanej krwi ży|nej wysycenie t|enemhemog|obiny wskaŹniksercowy>3,5 |/min/m2 pojawiającesię i narastajQce czynności narządów objawy upoś|edzenia reakcjizapalnej SlRS_ zespólogólnoustrojoWe'i

Efro z rĘ run ll 1r

przyczynowe Leczenie

Sepsę rozpoznaje się, stwierdzając wystąpienie zespołu objawów klinicznych (kryteria - p. Definicje; rozszerzo. ne kryteria SIRS - tab. XI.C-2). Nie ma precyzyjnych markerów biochemicznych. Biał. ko C-reaktywne (CRP; rozdz. I.B.3.11)iruadziej prokalcytoninę oznacza się w celu potwierdzenia i oceny nasi. lenia stanu zapalnego, ale zaden nie jest wystarczająco czuły ani swoisty. Postępowanie diagnostyczne zmietza do ustalenia przyczyny sepsy i oceny jej konsekwencji. Podstawowe znaczenie mają niezwłoczne badania mikrobiologiczne: 1) krwi _ pobiera się >2 próbki, w tym jedną przez osobne nakłucie zyły i po jednej z każdego cewnika naczyniowego (kaniuli naczyniowej) wprowadzonego przed >48h (rozdz.XI.A i XI.F.8) 2) inne w zależnościod przypuszczalnej etiologii - materiatu z dróg oddechowych (tozdz. II.B.12), moczu (rozdz. V.B.6), innych płynów ustrojowych (m.in. płynu mózgowo-rdzeniowego[rozdz.XI.H. 2.2], płynu optucnowego[rozdz.II.B. 10])' wymazów lub wydzieli. ny z talr, Dużą rolę, szczegóInie w poszukiwaniu ognisk zaka. żenia, odgrywaj4 badania obrazowe - RTG (zwłaszcza płuc),USG i TK (zwłaszczajamy brzusznej).Badania Iaboratoryjne stużą do wykrywania i oceny nasilenia re. akcji zapalnej (morfologia krwi z obrazem odsetkowym Ieukocytów, oB, oznaczenie CRP |rozdz. I'B.3'11]; rzadziej prokalcytoniny i IL-6) i dysfunkcji narządów (gazometria krwi tętniczej i ż,yInej, stężeniemleczanu w surowicy, badania hemostazy,parametry czynnościnerek i wqtroby).

1. Usunięcie ogniska zakaż,enia Ma podstawowe znaczenie,jeżeli istnieje możliwośćinterwencji zabiegowej - usunięcia zakazonych tkanek lub narządów (np. pęcherzyk żółciowy, martwiczy odcinek jelita), drenażu ropni, ropniaków i innych ognisk zaka. żonych, usunięcia zakażonych cewników (tozdz. xI.F.z i .3)' wszczepionych protez i utządzeń' Należy podejmować najmniej inwazyjne postępowanie skutecznie eliminujące ognisko zakażenia (np. przezskórny, a nie otwarty drenaźLropni). 2. Leczenie przeciwdrobnoustrojowe Rozpoczęcie |eczenia przeciwdrobnoustrojowego (najczęściejantybiotykoterapii) nalezy zawsze poprzedzić pobraniem odpowiedniego materiału do badań mikrobiologicznych (p. Rozpoznanie oraz rozdz'XI.A). Wstęp. ne leczenie empiryczne na|ezy tozpocząćjak najwcześniej po rozpoznaniu ciężkiejsepsy,najlepiejw ci4gu 1 h. Wybór ]eku (lub kilku leków) powinien uwzględniać aktywnośćprzeciwko najbardziej prawdopodobnym czynnikom etiologicznym ot:az jego przenikanie do ogniska zakażenia (tozdz, XI.F.3 i XI.B). Modyfikacja ]eczenia może nastąpić po 48_72 h, w za|eznościod wyników badań mikrobiologicznych i przebiegu klinicznego _ jak najszybciej naleźlyzastosować leczenie ce]owane na podstawie oceny lekowrażliwości.o korzystnych wynikach leczenia przeciwdrobnoustrojowegow ciężkiejsepsie decyduje szybkość rozpoczęcia leczenia i trafność empirycznego doboru leków. Czas leczenia zalezy od stanu klinicznego chorego, efektów leczenia, występowania powikłań oraz od czynnika etiologiczr'ego zakazenia' Nie powinno trwać krócej niż 7-10 dni (tozdz. XI.F.3). Zasady leczenia przeciw. drobnoustrojowego chorego z neutropeni ą _ rozdz. YI'I. 3. Hamowanie rozwoju reakcji zapalnej U osób obciążonychdużym ryzykiem zgonu w przebiegu sepsy należy zastosowaćrekombinowane,Iudzkie, aktywowane białko C (rhAPC, drotrekogin cr faktywowany]), które zmniejsza Śmiertelność.

ElLEcztnrr Równolegle należy prowadzić postępowanie pTzyczynowe i objawowe.

2066

Wybrane zagaclnienia chorób zakaŹnych !fl Mechanizm działania rhAPC: 1) hamowanie krzepnięcia krwi _ proteoliza czynnika V i czynnika VIII oraz inhibitorów fibrynolizy PAI-1 i TAFI 2) działanie przeciwzapalne (za pośrednictwem śródbtonka) - ograniczenie wytwarzania cytokin i trombiny 3) hamowanie procesów apoptozy. Wskazania: 1) niewydolnośćwielonarządowa (ż2 natządów) spowodowana seps4 2) wstrząs lub ARDS spowodowanesepsą Przeciwwskazania: 1) bezwzględne- czynne krwawienie wewnętrzne, udar krwotoczny mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy, zabieg wewnąttzczaszkowy lub w obrębie kanału kręgowego, ciężki uraz głowy w ciągu ostatnich 2 miesięcy, uTaz ze zwiększonym ryzykiem groźnego dla życia krwawienia, cewnik w przestrzeni nadoponowej,nowo. twór wewnąttzczaszkowy, objawy wgłobienia mózgu 2) względne - matoptytkowość<30 000/pl (nawet wyrównana przetaczaniem koncentratu krwinek płytkowych), równoległe leczenie heparyną w dawce >I5 j.l kg/h, przewlel<]Ia ciężkaniewydolnośćwątroby. Podawanie: wlew i.u. 24 VSlkSlh przez 96 h. Wlew leku należy zattzymaĆ 2 h przed zabiegiem operacyjnym i wznowić 2_I2 h po jego zakończeniu, w zalezno. ściod rozlegtościinterwencji. Warunkiem zastosowania rhAPC jest właściweleczenie standardowe _ zarówno zakazenia, jak i podtrzymywanie czynności narz4dów (p. niżej).rhAPC mozna stosowaćwył4czniena oIT.

Leczenie objawowe Polega na podtrzymywaniu czynnościnarządów. 1. Wstępne postępowanie przeciwwstrząsowe Po stwierdzeniu ciężkiej sepsy należy jak najszybciej (jeszczeprzed przekazaniem chorego na oIT) tozpoczqć postępowanie zmietzające do uzyskania w ciągu pierw. szych 6 h: 1) ośrodkowegociśnieniażylnego oCŻ\ 8_I2 mm Hg (11-16 cm HrO) lub 12-15 mm Hg (16-20 cm H2O), jeżeli prowadzi się wentylację mechaniczną płuc dodatnim ciśnieniem (lub ciśnienie w jamie btzusznej jest podwyższone[zespółciasnoty wewnątrzbtzusznej _ rozdz. V.C.1, Sytuacje szczegóIneJ) 2) średniegociśnieniatętniczego >65 mm Hg 3) diurezy >0,5ml/kg/h 4) wysycenia tlenem hemoglobiny krwi z żyłcentralnych (żytygłównej górnej) lub mieszanej krwi żylnej (Svo') >7UVo. Postępowanie polega głównie na przetaczaniu l.u. ptynów (p. niżej).Jeśli po osiągnięciu docelowych wartościoCi w ciągu pierwszych 6 h leczenia Svo, wyno. si <70vo, zaleca się przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), aby uzyskać hematokryt >307olub zastosować dobutaminę do maksymalnej dawki 20 psl kg/min. 2. Leczenie zabwtzeń cz5rnności układu krążenia 1) prawidtowe wypełnienie łożyska naczyniowego płynami * stanowi podstawow4 zasadę leczenia wstrzą.

su. Roztwory krystaloidów sq równie skuteczne jak roztwory koloidów. Stosowanie krystaloidów wi4że ' się z koniecznością ptzetoczenia większej objętościpłynów i częściejpowoduje obrzęki. Początkowo przetacza się zwykle 500-1000 ml krystaloidów lub 300_500 ml koloidów w ciągu 30 min i powtarza takie postępowanie zaIeżnie od wptywu na ciśnienie tętnicze i diurezę oraz skutków niepożądanych (objawy pt zeciązenia objętościowego). 2) stosowanie leków obkurczających naczynia _ wskazanie stanowią hipotensja i hipoperfuzja (której wskaźnikiem jest zwiększone stężenie mleczanu w Surowicy) utrzymujące się mimo przetoczenia właściwej objętościpłynów' Lekami pierwszego wyboru są nor. adrenalina i dopamina (dawkowanie _ rozdz. I'Ł.2)' Należyjak najszybciejtozpocząćich podawanie przez cewnik umieszczony w żyle głównej i monitorować ciśnienie tętnicze metodą inwazyjną (wprowadzić cewnik do tętnicy).Jeżeli mimo odpowiedniegopodawania płynów i katecholamin utrzymuje się wstrząs, mozna tozważyć zastosowanie wazopresyny (ciągły wlew i.u. 0,01-0,04 j./min; przeciwwskazaniem jest wskaźnik sercowy <2_2,5 Uminlmz l, 3) leczenie zwiększającekurczliwośćmięśniasercowego - chorym z małym rzutem serca mimo właściwego nawodnienia można podawać dobutaminę (dawkowanie _ rozdz, I.Ł.2). Jeśli współwystępujehipotensja, jednocześniestosuje się lek obkurczający naczynia. 3. Leczenie niewydolności oddechowej Rozdz. II.O.2. Zwykle jest konieczna wentylacja mechaniczna płuc (tozdz. II.o.5). Leczenie zapalenia płuc _ tozdz.II.D. 4. Leezenie niewydolności nerek Zasadnicze znaczenie ma stabilizacja czynności uktadu krążenia (normalizacjaciśnieniatętniczego).W razie koniecznościprowadzi się leczenie nerkozastępcze (wskazania _ rozdz. V.C.1).Jezeli nie występuje niestabilność hemodynamiczna, za metody równorzędne uznaje się przerywane hemodializy i ciągł4 hemofiltrację żylno.żylną. W razie niestabilności hemodynamicznej ciągła hemofiltracja umożIiwia łatwiejsze utrzymanie równowagi ptynowej. 5. Leczenie kwasicy NaHCo' j.u. podaje się, jeśIipH krwi wynosi <7'15 kozdz. XII.G.4). 6. Kortykoterapia We wstrząsie septycznym (ale nie w ciężkiej sepsie bez wstrząsu) zaleca się podawanie hydrokortyzonu i.u 200-300 mg/d w 3-4 dawkach podzielonych lub we wlewie ciągłymptzez 7 dni albo do ustąpienia wstrząsu, jeżeli mimo prawidłowego nawodnienia jest konieczne stosowanie leków obkur czających naczy nia. Stosowanie dużych dawek glikokortykosteroidów w Ie. czeniu wstrz4su septycznego jest nieskuteczne i może być szkodliwe. 7. Kontrola glikemii Po ustabilizowaniu stanu osób z cięż,kąsepsą należy utrzymywać glikemię <8,3 mmol/l (150 mg/dl). Jeżeli glikemia jest większa, należy podawać insulinę w ciągtym wlewie i,u. i często kontrolować stężenieglukozy

2067

r

Sepsa i Wstrzqs septyczny we krwi - początkowo co 30-60 min, a po ustabilizowaniu glikemii co 4 h. 8. Postępowanie uzupełniąiące l) przetaczanie preparatów krwi a) KKCz,jeśli stężeniehemoglobiny wynosi <7 gldl, aby osiągnąć stężenie 7,0-9,0 g/dl; wyjątki: postępowanie jak podczas wstępnego postępowania przeciwstrząsowego (p. wyżej), czy|i przetaczanie KKCz przy większych stężeniach hemoglobiny, jeśliutrzymuje się hipoperfuzja tkankowa, kwasica mleczanowa, czyT|ne krwawienie albo występuje istotna choroba wieńcowa b) koncentratu krwinek płytkowych _ zawsze gdy ich liczba wynosi <5000/pl, tozważyć, gdy wynosi 5000-30 000/pl i ryzyko krwawieniajest zwiększone; wykonanie procedur inwazyjnych zwykle wymaga większej liczby płytek krwi (>50000/pl) c) świeżomrożonegoosocza i krioprecypit atll _ rozdz. vI.J.3.2.3 2) iywienie (rozdz. III.L) - w miarę możliwościdrogą dojelitową 3) zapobieganie wrzodom stresowym - podawanie antagonisty receptora H, lub inhibitora pompy protonowej (rozdz.III.D.4) 4) zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (rozdz.I.R.3) 5) analgosedacja podczas wentylacji mechanicznej płuc, unikanie leków zwiotczających mięśnie 6) leczenie DIC (rozdz.VI.J.3.2.3) - podstawoweznaczenie ma leczenie przyczynowe sepsy

EnoKowANrE Istotne znaczenie ma postać kliniczna zakazenia ogólnoustrojowego. Śmiertelność na oIT w sepsie wynosi 167o, w ciężkiej sepsie 36%, a we wstrząsie septycznym _ 58vo.

2068

',\i1;i'r,:"..o i]i;.hOr0l] Z3kaźnyci.] r'agii.jnie tril

lmmunoprofilaktyka chorób infekcyj nychu dorostych JacekWysocki, JacekMrukowicz

o długim okresie wylęgania, takich jak: wścieklizna, tęzec,WZW typu B, odra.

Rys historyczny 1 798 - zastosowanie materiaiu z pęcherzyków skórnychw przebieguospy przeciwkoospieprawdziwej(Jenner) krowieju dojarekdo uodpornienia 1885 - opracowanie szoepionkii pierwszezaszczepienie czlowieka (Pasteur) przeciwkowściek|iŹnie (przeciwko pierwszejszczepionki durowi 1896 - opracowanie KolIe) brzusznemu) zawieraj4cej zabitebaherie(Wright,Pfeiffer' przeciwkogrypie 1937 - opracowanie inaktywowanej szczepionki produkowane.l na zarodkach kurzych(Salk) przeciwkopoliomyelitis, 1954 - opracowanie inahywowanejszczepionki pierwszejszczepionki kompIetne wirusy(Salk) zawierającej przeciwko 1961 _ opracowanie szczepionki żywej,atenuowanej poliomyelitis(Koprowski,Sabin) (przeciwko pierwszejszczepionki 1 980 - opracowanie skoniugowanej H' influenzaetypu zostalpolqczony b),w kórej antygenwielocukrowy jego immunogenność (5chneerson, z bia|kiemnośnikowym zwiększajqcym Robbins) (przeciwko 1986 - rejestracja pierwszejszczepionki rekombinowanej HBV), zawierajqcej antygenHBsprodukowany w komórkachdrożdży Saccharomyces cerevisiae

podstawowe 1.Wiadomości Rodzajeimmunoplofilaktyki

_

Immunoprofilaktykę chorób infekcyjnych dzieli się na: 1) czynną (szczepienie) _ polegającąna wprowadzeniu do ustroju odpowiedniego antygenu lub antygenów drobnoustroju w celu stymulacji swoistej odpowiedzi immunologicznej (humoralnej i komórkowej) chronią. cej przed zakażeniem lub zachorowaniem 2) bierną _ polegającąna podaniu pozajelitowo goto. wych przeciwciał o dziataniu ochronnym 3) czynno.bierną - będącą kombinacją powyższych metod. Ze względu na czas uodpornienia w stosunku do kon. taktu z drobnoustrojem chorobotwótczym wyróżnia się immunoprofilaktykę: 1) przedekspozycyjną - realizowan ą przed kontaktem 2) poekspozycyjną - realizowaną po ekspozycji na zakażenie nieuodpornionych osób, w przypadku chorób

Składszczepionek W skład szczepionekwchodzą: 1) antygeny - stymulują odpowiedźimmunologiczną 2) adiuwanty - substancjedodawanedo niektórych szczepionek ,,nieżywych''(np' przeciwko błonicy,tężcowi, WZW typu A, odkleszczowemu zapaleniu mózgu), przyśpieszającei zwiększającedynamikę odpowiedzi immunologicznej na antygen; najczęściejw tym celu wykorzystywane są związki glinu 3) płyn, w którym są zawieszone wszystkie składniki - woda |ub 0,9vo roztwór NaCI, które mogą zawierać śladowe ilości substancji stosowanych w procesie produkcji szczepionki,np' białkajaja kurzego w szczepionkach namnażanychna zarodkach kurzych (szczepionki przeciwko odrze, śwince,grypie' zółtej gorąezce) 4) środkikonserwujące - m.in. tiomersal (pochodnartęci; dodawany w stężeniu <0,0I7o, zastępowany obecnie w wielu preparatach jednodawkowych innymi substancjami), fenol, 2-fenoksyetanol oraz antybiotyki (np. neomycyna w szczepionkach przeciwko odrze, śwince, tózyczce, wściekliźnie); zapobiegająskażeniupleparatu i namnażaniu się w nim bakteńi oraz grzybów 5) substancjepomocniczei stabilizujące_ cukry (np.lak. toza, sacharoza),aminokwasy i ich pochodne(glicyna, glutaminian sodu, kwas glutaminowy) lub białka (żelatyna[np. w szczepionceprzeciwko odrze, śwince i tózyczce), albumina ludzka); dodawanew celu złago. dzenia wpływu zbyt niskiej lub wysokiej temperatury na preparat oraz zapobiegania przyleganiu antygenów do ścianekfiolki. Każdy ze składników szczepionki może być,przyczyn4 ogólnoustrojowej(rzadko, np. białkojaja kurzego lub neomycyna) lub miejscowej (częściej;np. tiomersal, glin) reakcji alergicznej u osoby uczulonej. Korki fiolek lub elementy ampułkostrzykawek niektórych preparatów mog4 mogą zawietaĆ lateks niebezpieczny dla osób uczu. lonych na tę substancję (rozdz. VIII.D). Lekarz przed podaniem szczepionki powinien dokładnie się zapoznać z jej składempodanym w ulotce producenta i unikać pre-

2069

r

|mmunoprofi|aktyka chorób infekcyjnych u dorostych TabelaX|.D.'|-1. Podziałszczepionekna tzw' żywe inieżywe Rodzaj drobnoustrojużywe baherie

wrrusy

(BCG) gruź|ica

odra świnka róilyczka

Szczepionki nieżyWe bfonica Ięzec krztusiec Haemophilusinfluenzaetypub pneumokoki meningokoki

Wskazaniei rodzaj

grypa(szczepionka

WZWtypuB (HBIG) 0,06ml/kg(10)r.m.

3

(R|G) wścieklizna

A

inaktywowana) WZWtypuA WZWtypu B (doustna; poliomyelltrs OPV) wściekIizna grypa(szczepionka poliomyelitis (pozajelitowa; 00nosowa.) IPV) żóitagorqczka

paratów zawierających substancje, których pacjent nie tolerował w przeszłości(zwłaszczagdy wywołałyreakcję anafilaktyczną). Klasyfikacja szczepionek i przeciwwskazania Z punktu widzenia praktyki klinicznej ważna jest znajomośćpodziatu szczepionekna (tab.XI.D.1-1): 7) tzw. zywe _ zawierające żywe' atenuowane drobnoustroje 2) tzw. nieżywe _ zawietające całe, zabite lub inaktywowane drobnoustroje lub ich fragmenty, wybrane antygeny (białka, wielocukry) Iub toksoidy. Przy stosowaniu szczepionek ,,żywych,, na|ezy przestt zegać następujących zasad : 1) nie wolno ich podawać osobom z wrodzonymi lub nabytymi zabutzeniami odporności, takile powstałymi w wyniku leczenia immunosupresyjnego (w tym kortykosteroidami, cytostatykami, poddawanych radioterapii); nie jest przeciwwskazaniem do stosowania żywych szczepionek miejscowe Stosowanie glikokortykosteroidów (zewnętrznie, donosowo lub wziewnie) 2) nie wolno ich podawać kobietom w ciąily i mniej niż 3 miesiące przed planowanq ciąż4 3) minimalny odstęp pomiędzy podaniem kolejnych dawek lub różnych szczepionek ,,zywych,,wynosi 4 tygodnie (podczas tej samej wizyty można natomiast jeślijest potrzepodawaćkilka szczepionek,,żywych'', ba szybkiego uodpornienia lub ryzyko, że pacjent nie zgłosi się na kolejne wizyty) 4) po szczepieniu przez >2 tygodnie nie należy podawać preparatów immunoglobulin i preparatów krwi zawietających immunoglobuliny, a jeŚli były one konieczne, to na|ezy rozważyćpowtórzenie szczepienia po odpowiednim czasie lub ocenę stężeniaswoistych przeciwciał (dotyczy niektórych szczepionek poda.wanych pozajelitowo,zwłaszczaprzeciwko odrze lub ospie wietrznej) 5) należy zachowaćodstęp 3-11 miesięcy (tab. XI.D'1-2) między podaniem preparatu immunoglobulin lub krwi a wykonaniem niektórych szczepień (np. przeciwko odrze lub ospie wietrznej).

2070

Tabela.X|'D.1-2'Za|ecaneodstępypomiędzy podaniem niektórych preparatów immunogIobuIin lub krwi a szczepieniem przeciwko odrze lub ospie wietrzneja Podanadawka (mg lgc/kg mc.)

0dstęp

2s0j. (10)r.m.

lmiesią1e) 3

preparatu (T|G) tężec

WZWtypuA 0,02-0,06 ml/kg(3,3-10) i.m. (immunog lobulina) f0 j,n'lkg(22)i'm'

(VZIG) 625j. (100-200) ospawietrzna i.m.lubi.v.

5

odra 0,25ml/kg(40)lm. (immu noglobulina)

5

lVlG

300-400 mg/kg/d Lu jednorazowo lub przez5 kolejnych dni

8

1000mg/kg/d i.u,przg l-2 dni

10

2000mg/kg/d r.ujednorazowo

11

(KCz przemywany

10ml/kg(znikoma i|ość) l.u

0

KKCz

10ml/kg(60)Lv.

o

krewpełna

l0 !/ko!80;10011,u,

6

osocze,płytki krwi

1 0 m l / k g( 1 6 0 )i . v .

7

opracowanona podstawiewytycznych Centersfor DiseaseControland (CDC) Prevention a dotyczytakżeszczepionek (tzn.przeciwkoki|kuchorobom), skojarzonych w skladhórych wchodzikomponent przeciwkoodrzelub ospiewietrzne,j H B I G- s w o i s t ai m m u n o g l o b u l ipnraz e c i w kHo B V l v l c - i m m u n o g l o b u l i n y po|ik|ona|ne W postacipreparatu doży|nego, KKcz_ koncentrat krwinek czerwonych, RlG_ swoistaludzkaimmunog|obuIina przeciwkowściek|iźnie, T|G_ swoista|udzkaimmunog|obu|ina przeciwkotężcowi, VZ|G_ swoista (VZV), przeciwkowirusowiospywietrzneji pó|paśca immunog|obu|ina WZW_ WirusowezapaIenie wqtroby

ogólne

przeciwwskazania

do szczepień

(poza ww

dla

szczepionek,,zywych")'. 1) bezwzględne a) reakcja anafllaktycznapo poprzedniej dawce szczepionki - przeciwwskazar'ie do dalszego podawania tego preparatu b) reakcja anafilaktyczna na składniki szczepionki, np. białko jaja kurzego (odra, świnka, grypa, zółta gorączka), iLelatynę (odra, świnka, różyczka), neomycynę (odra, świnka, różyczka, wścieklizna, ospa wietrzna, pozajelitowa pr zeciwkopoliomyelitis IIPYJ) streptomycynę (IPV) lub drożdże(wZW typu B) 2) względne (czasowe)- ostra choroba o ciężkim lub średniociężkim przebiegu (w tym wysoka gorączka).

zagadnienia choróbzakaŹnych Wybrane

przeciwko 2. Szczepienia wrrusowym cn0r00om ll

2.1.Grypa Szczepienie przeciwko grypie zaleca się osobom z gt17p zwiększonego tyzyka wystąpienia powikłań grypy lub osobom, które mogą być dla nich źródłem zakazenia' Wskazania (wg ACIP 2005): 1) wszystkie osoby w wieku >65 lat 2) pensjonariusze domów spokojnej starościoraz innych placówek przewlekłej opieki medycznej (bez względu na wiek) 3) chorzy na przewlekłe choroby układu sercowo.naczyniowego lub oddechowego (w tym na astmę lub PoChP) 4) chorzy, któtzy w minionym roku podlegali regularnym kontrolom lekarskim bądźptzebywali w szpitalu z powodu chorób metabolicznych (w tym caktzycy), chorób nerek, hemoglobinopatii lub niedoborów odporności (w tym spowodowanych leczeniem immunosupresyjnym lub zakażeniem HIV) 5) chorzy z upośledzeniem czynności układu oddechowego lub utrudnionym usuwaniem wydzieliny z dróg oddechowych' zwiększonym ryzykiem zachłyśnięcia (zaburzenia świadomości,1lrazy rdzenia kręgowego, choroby przebiegające z drgawkami, inne choroby nerwowo-mięśniowe) 6) kobiety, które w czasie najbliższego sezonu epidemicznego grypy będą w ciąży 7) osoby, które mogą byĆ,źródłem zakazenia ww. osób (wskazania epidemiologiczne) a) pracownicy domów spokojnej starościlub ośrodków dla przewlekle chorych, osoby zapewniające opiekę domową lub mieszkaj4ce wspólnie z osobami z grup ryzyka b) personel służby zdrowia (i studenci medycyny odbywaj4cy zajęcia z chorymi). Schemat szczepienia polega na podaniu 1 dawki i.rn. Iub s.c. Swoiste przeciwciała pojawiają się już po -7 dniach. Uodpornienie przeciwko grypie wymaga corocznego podawania szczepionki zawietającej antygeny podtypów wirusa zalecanych przez WHo na dany sezon epidemiczny, optymalnie szczepienie na|ezy wykonać wczesną jesienią przed okresem zwiększonej zachorowalności na glypę' Jeśli nie było to możliwe, na\eiry to ztobić przy najbliższej okazji, gdyz szczepionkę można stosować ptzez cały sezon.

2.2. Odra Szczepienie jest wskazane u nieuodpornionych dorosłych osób, gdyż odra zwykle przebiega u nich bardzo ciężko' nierzadko stwatzając zagtożenie dla życia. Ry. zyko zachorowania dorosłejosoby podatnejjest szczegóInie duże w dużych zbiorowiskach, takich jak szkoły policealne, szkoły wyższe (w tym akademiki), koszary. Per-

sonel służby zdrowia powinien być uodporniony przeciwko odrze takż,ez uwagi na bezpieczeństwo pacjentów, zwłaszcza niemowląt i chorych z pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności,a uodpornienie powinno być dobrze udokumentowane. Za osobę uodpornioną przeciwko odrze uważa się taką,która: 1) ma dokumentację potwierdzającąptzebycie odry rozpoznanej przezlekarza 2) ma w surowicy przeciwciała przeciwodrowe klasy IgG 3) otrzymała 2 dawki szczepionki przeciwko odrze (monowalentnej lub skojarzonej, np. przeciwko odrześwince-różyczce)w odstępie >4 tygodni. Schemat szczepienia obejmuje podanie 2 dawek szczepionki monowalentnej lub skojarzonej s.c. lub i.rn. w odstępie >4 tygodni. osobom, które otrzymały w przeszłościtylko l. dawkę szczepionki, należy podać drugą dawkę. Szczepionka jest również skuteczna w profilaktyce po kontakcie z chorym (profilaktyka poekspozycyjna), pod warunkiem że zostanie podana w ciągu 72hpo ekspozycji. Sytuacjeszczegó|ne Nieuodpornione kobiety w ciąży oraz wszystkie osoby z upośledzeniem odporności znacznego stopnia (nawet wcześniejszczepione)są narażone po kontakcie z chorym na odrę na zachorowanie o ciężkim przebiegu i dużeryzyko poważnych powikłań. Podanie standardowej immunoglobuliny jak najszybciej po ekspozycji (maks. do 6 dni) możezapobiec zachorowaniu lub tagodzi przebieg choroby' Za|ecana dawka: 0,25 mlikg j.m. (maks. ]'5 m1),a u osób z niedoborem odporności0'5 ml/kg j.m. (maks. 15 ml)' U chorych otrzymujących substyturyjnie immunoglobuliny poliklonalne i.u. (IVIG) zakazennt zapobiega dawka co najmniej 100 mg/kg tych preparatów podana do 3 ty. godni przed ekspozycją. Nabyta biernie odpornośćprzemjja po 5-6 miesiącach, chyba że doszłodo zachorowania na odrę o typowym lub zmodyfikowanym przebiegu. Po urodzeniu dziecka nieuodpornioną kobietę należy zaszczepić przeciwko odrze (p. wyżej).

2.3. Nagminne zapa|enieślinianek (świnka) Nieuodpornione osoby dorosłemogą być szczepione ptzeciwko świnceptzy zachowaniu przeciwwskazań do podawania szczepionek żywych. Do uodpornienia wystarcza 1 dawka szczepionki (s.c.lub i'm.), attzyskana odporność trwa >15 lat, prawdopodobnie ptzez całe życie.Szczepie. nie poekspozycyjne jest mało skuteczne.

2.4. Różyczka Uodpornienie przeciwko tóżyczce wprowadzono do programów szczepień z lwagi na zagtozenie, jakie wirus

2071

Er

Immunoprofi|aktyka chorób infekcyjnych u dorosłych ten stwarza dla ptodów, wywołując zespót róiryczki wrodzonej (m.in. upośIedzenie umysłowe, wady serca, zaćma, gtuchota). Szczepienie jest wskazane u wszystkich dziewczynek przed osiągnięciem okresu toztodczego, a takze u nieszczepionych dorosłych kobiet przed planowaną ci4żą. Podawane zachorowanie na różyczkę bez serologicznego potwierdzenia tozpoznania nie jest podstawą do zwolnienia ze szczepienia z uwagi na częste pomył. ki diagnostyczne. Schemat szczepienia polega na podaniu 1 dawki i.m. lttb s.c. szczepionki monowalentnej (ew. skojarzonej przeciwko odrze, śwince i różyczce).

takcie z chorym na ospę wietrznąnazachorowanie o ciężkim przebiegu.Ryzyko jest również zwiększoneu pozostałych nieuodpornionych dorosłych osób. Za bliski kontakt uvłaża się: chorobę domownika, wspóIne przebywanie w niedalekiej odległościw zamkniętym pomieszczeniu ptzez >I h Iub dłuższykontakt z chorym twatząw twarz w szpitalu. W takiej sytuacji naIeży profilaktycznie podać swoist4 immunoglobulinę przeciwko vzv (VZIG) jak najszybciej po ekspozycji (maks. do 4 dni), co może zapobiec zachorowaniu lub złagodziĆ ptzebieg choroby. Za\ecanadawka: 0,2-1 mlikg i.u. (5-25j./kg,maks. 625 j.). Jeśtinie ma przeciwwskazań, 5 miesięcy później należywykonaćszczepienie.

Sytuacje szczegó|neSzczepionka za,wiera żywy, atenuowany wirus _ nie wolno jej podawać kobietom w ciąily ani w okresie 2-3 miesięcy przed planowaną ciążą. Niemniej jednak pomyłkowe zaszczepienie kobiet we wczesnym okresie ciąiry nie miało szkodliwego wpływu na płód, dlatego w tazie takiej sytuacji nie są za|ecane żladne działania' a przed szczepieniem nie zaIeca się rutynowego wykonywania testu ciążowego.

2.5. Ospa wietrzna U dorosłych przebieg ospy wietrznej jest ciężki, powikłania są częste, a w skrajnych przypadkach choroba kończy się zgonem. ospa wietrzna jest także niebezpieczna dla osób z niedoborami odporności,a u kobiet w ciąży może prowadzić do ciężkiegośródmiąższowego zapalenia płlc oraz do wewnątrzmacicznego zakailenia i uszkodzenia płodu.Większośćosób dorosłychjest uodporniona w wyniku naturalnego zakazenia i przebycia choroby w dzieciństwie. Szczepienie jest wskazane dla wszystkich nieuodpornionych osób dorosłych, a zwłaszcza: 1) pracowników służbyzdrowia 2) osób pozostaj4cych w bliskim kontakcie z osobami z niedoborem odporności(bliscy krewni, współmieszkańcy, pracownicy socjalni itp.) 3) chorych na ostr4 białaczkęw okresie remisji (co najmniej tydzień po zakończeniu chemioterapii, gdy liczba limfocytów we krwi wynosi >I200lp'I;nie stosować chemioterapii ptzez tydzień po szczepieniu) 4) chorych przed planowanym ptzeszczepieniem narz4du. Schemat szczepienia u dorosłychobejmujepodanie 2 dawek s.c. w odstępie 6-8 tygodni. Należy uwzględnić wszystkie przeciwwskazania dotyczące podawania,,zywych,, szczepionek(p. wyżej).Ptzez 3 miesiące po szczepieniu kobiety nie powinny planować ciąży.Szczepienie prawdopodobnie chroni ptzed zachorowaniem na całe życie. Sytuacjeszczegó|ne Nieuodpornione kobiety w ci4ily oraz osoby z upośledzeniem odpornościkomórkowej są narażonepo bliskim kon-

2072

2.6. Nagminne por aż enie dz iecię ce (poliomyelitis) Szczepieniejest wskazane w przypadku wyjazdu na tereny endemicznego występowania choroby lub kontaktu z osobami, które wydalają wirusa poliornyelitis, a takile dla pracowników laboratoriów maj4cych kontakt z tymi wirusami. Schemat szczepienia dla szczepionych uprzednio dorosłych obejmuje 1 dawkę przypominaj4cą IPV s.c. lub i.m. osoby wcześniejnieszczepionepowinny przejść pełną serię szczepienia podstawowego,tj. 3 dawki IPV w schemacie 0-1-6 miesięcy. Należy unikać podawania dorosłymszczepionki doustnejzawierającejżywe,atenu. owane wirusy (OPV).

2.7. Wirusowe zapalenie Wqtroby (WzW)typuAiB WZW typu A zagtaża przede wszystkim osobom udającym się na tereny endemiczne (immunoprofilaktyka _ rozdz. III.J.3.1). WZW typu B możesię przenosić zarówno pozajeIitowo, jak i w wyniku kontaktu seksualnego, a wskazania do szczepienia osób dorosłychs4 dośćszerokie (czynniki ryzyka i immunoprofilaktyka - p. rozdz.III.J.3.2).

Sytuacje szczegó|ne odrębne zasady uodporniania przeciwko WZW typu B dotyczą osób przewlekle chorych' a zwłaszcza przygo. towywanych do dializy lub dializowanych, które często nie odpowiadają na szczepienie lub uzyskują tylko odpornośćptzemijającą' Zaleca się szczepienie podwój. ną dawkq szczepionki, a w przypadku niektórych pTepa. ratów zastosowanie dodatkowych dawek (np. schematu 0-I-2-6 mies.; należy przestrzegać zaleceń producenta). Konieczne jest także podawanie dawek przypominających w celu utrzymania minimalnego ochronnego stężenia anty-HBs. Postępowanie w razie ekspozycji zawodowej na HBV - rozdz.Xl.K. Niektóre szczepionki przeciwko WZW typu B zgodnie z zaleceniami producentarrrożna stosować w ramach

r,Ąjybr,ane zagadnienia chorób zakaŹnych Eil przyśpieszonegoschematu szczepienia, gdy konieczne jest szybkie uodpornienie przed zabiegiem operacyjnym lub wyj azdem zagr aniczny m (tozdz. II I.J. 3.2). U kilku procent dorosłychw wyniku szczepienia nie powstajq przeciwciałaochronne (ryzyko większe u mężczyzn, osób >40' rz,, otyłych i u palących papierosy). Poddanie takich osób ponownie pełnemu schematowi szczepienia podstawowegowzbudza zadowalającąodpowiedźimmunologiczną u 50_707o,U pozostałychw razie ekspozycji na HBV należy zastosowaćswoistą immunoglobulinę(HBIG; rozdz.XI,K i III.J.3.2).

2.8. Od kleszczowe (wczesnoletnie) zapalenie mózgu Szczepienieto jest wskazane u osób dorostychmieszkaj4cych na terenach zwiększonegowystępowania tej choroby (rozdz.XI.J.5) lub wyjeżdżaj4cychtam w celach turystycznych lub zarobkowych, a zwłaszcza przebywaj4cych często w lasach: myśliwych, pracujących przy eksploatacji lasu, żotnierzy, rolników, turystów, młodziezy biwakującej na terenach leśnych, uczestników obozów i kolonii. Schemat szczepienia obejmuje podanie 3 dawek i,łn. w ramach podstawowej serii. Drugą dawkę podaje się po upływie 1_3 miesięcy od pierwszej, a trzeci4 9-12 miesięcy od drugiej. Po 2 dawkach swoiste przeciwciata są obecne u 90vo szczepionych. Aby zdąż,yćprzed sezonem aktywności kleszczy, szczepienie na|eily rozpo. czqć wczesną zimą. Co 3Iata zalecane są dawki przypominające. Szczepienie na\eżywykonać zgodnie z zaleceniami producenta wybranej szczepionki.

2.9. Wścieklizna Szczepienie przeciwko wściekliźnie dotyczy przede wszystkim osób pokąsanych ptzez dzikie zwierzęta lub zwierzęta domowe podejrzane o wściekliznę.W każdym przypadku obowiązuje dokładna analiza ekspozycji. Kontakt nieuszkodzonejskóry człowiekaze ślinąpodej. rzewanego o wściekliznęzwierzęcia nie wymaga podej. mowania immunoprofilaktyki, natomiast w przypadku kontaktu błony śluzowejlub uszkodzonej skóry koniecz. ne jest podjęcie profilaktyki czynnej (szczepienie)lub czynno-biernej(szczepienie+ podanie swoistejimmunoglobuliny ludzkiej przeciwko wściekliźnie[RIGJ). Decyzje o wdrożeniu odpowiedniego postępowania podejmują specjaliścizatrudnieni w poradniach konsultacyjnych ds. szczepień.Istotną pomocą mozebyć nie tyle informacja o tym, czy podejtzane zwierzę było szczepione przeciwko wściekliźnie,ale możliwość- w przypadku psa lub kota - jego obserwacji weterynaryjnej przez 15 dni. Jeśli w tym okresie u zwierzęcia nie wystąpią objawy wścieklizny, można zt ezy gnować z immunoprofilaktyki. W przypadku istotnego zagtożenia wŚcieklizną, z uwagi rLa znaczne zagroilenie życia człowieka, ptzeptowadza

się szczepienie, nie biorąc pod uwagę Szeregu przeciwwskazań uwzględnianych w profilaktyce przedekspozycyjnej w grupach narażonych zawodowo na pokqsanie ptzez zwietzęta.

przeciwko 3. Szczepienia chorobombakteryjnym 3.1.B|onica i tężec Większośćdorosłychjest uodporniona przeciwko błonicy w wyniku szczepieit przeprowadzonych w dzieciństwie. W szczególnych sytuacjach (np. kontakt z chorymi, wyjazd na tereny endemiczne lub objęte epidemią), a takż,e w wyniku decyzji władz administracyjnych związanej ze zwiększonym ryzykiem zachorowania, dorosłych poddaje się jednorazowemu szczepieniu przypominającemu szczepionką skojarzoną przeciwko tężcowii błonicy dla dorosłych (Td - mała litera d ozrlacza zmniejszon4 ilość toksoidu błoniczego). Większośćdorosłychptzeszław dzieciństwie podstawową serię szczepień przeciwko tężcowi. Co 10 lat zalecana jest dawka przypominaj4ca (szczepionka Td). Im. munoprofilaktykę czynną lub czynno.bierną tężcanale. zy również,podjąću osób, które zostałyzranione lub doznały innego urazu (tab.xI.D.3-1).

3.2. Gruźlica Większośćosób dorosłychbyła poddana w dzieciństwie uodpornieniu przeciwko gruźlricy.Zgodnie z zaleceniami WHo nie ma przesłanek, które przemawiałyby za powszechnym stosowaniem dawek przypominających szczepionki BCG. Rewakcynację możnastosowaću osób dorosłych z ujemnym wynikiem próby tuberkulinowej narażonych na kontakt ze źtódłem prątków gnlźIicy opornych na wiele leków. W polskim Programie Szczepień ochronnych od 2006 r. nie zaIeca się już dawek przypominaj qcych szczepionki BCG.

3.3. Pneumokoki Wiele grup osób dorosłychwykazuje zwiększoną podatnośćna zakażenia wywołane ptzez Streptococcus pneumoniae, a szczepienia sq zalecane w celu zmniejszenia ryzyka inwazyjnej choroby pneumokokowej. Wskazania: 1) wiek >65lat 2) przewlekłe choroby serca i płuc 3) cukrzyca 4) choroba alkoholowa

2073

Er

Immunoprofi|aktyka chorób infekcyjnych u dorosłych Tabe|aXt.D.3-1.Zasady postępowaniaprofi|aktycznegoprzeciwkotężcowipo zranieniu Poprzednieszczepienia

Ryzyko zakażenia|aseczkątężca małea

dużeb

osobanieszczepiona, niekompletnie zaszczepiona lub brakdokumentacji

szczepionka T |ubTd i kontynuacja szczepień wg s c h e m a t0u- 1- 6 m i e s .

szczepionka T lub Td + swoistaimmunoglobulina, a następnie kontynuacja szczepień wg schematu 0 - 1 - 6m i e s .

pefneszczepienie podstawowe, a ostatniadawka p o d a n a> 1 0 l a t t e m u

1 dawkaszczepionki T lub Td

1 dawkaszczepionki T lub Td + TIG

pełneszczepienie podstawowe, a ostatniadawka podana5-10 lattemu

1 dawkaszczepionki T lub Td

1 dawkaszczepionki T lub Td

pelneszczepienie podstawowe, a ostatniadawka p o d a n a< 5 l a tt e m u

immunoprof ilaktykaniepotrzebna

immunoprofilaktyka niepotrzebna lub w razie szczegó|nie dużegoryzykazakażenia możnapodać 1 dawkęszczepionki T IubTd

a świeże, malozanieczyszczone rany,niezawierajqce martwych tkanek b ranymocnozanieczyszczone |ubzawierajqce zmiażdżone, martwetkanki,opracowywane >24 h od zranienia; ranykłute,miażdżone i postrzałowe przeciwko T _ szczepionka tężcowi, przeciwko Td skojarzona szczepionka tężcowii błonicy d|adorosłych, zawierajqca zmniejszoną i|ość toksoidubtonicy, T|G_ swoistaIudzkaimmunoglobuIina przeciwko tężcowi

5) zespół nerczycowy 6) wrodzone lub nabyte niedobory odporności 7) stan po usunięciu śIedzionylub czynnościowaasplenia 8) ziarnica złoŚIiwa 9) wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego 10) wszczepiony implant Ślimakowy. Schemat szczepienia obejmuje podanie 1 dawki szczepionki polisacharydowejs.c. Iub i.m., a po 3-5 lat 1 dawki przypominającej.

3. 4. M e n i n g o k o k i Znanych jest obecnie przynajmniej 13 grup serologicznych Nelsseria meningitidis, zktórych grupy A' B, c, Y, W.135 są odpowiedzialne za występowanie ciężkich,inwazyjnych zakaż,eńu człowieka- Sepsy i ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (rozdz. XI.H.3). Występowanie poszczegóInych grup jest zróżnicowane na świecie- w Europie dominują B i C, w USA _ B, C i Y, natomiast w subsaharyjskich rejonach Afryki grupa A. Za odpornośćczłowieka na zakażenie inwazyjne meningokokami odpowiedzialne są przeciwciałaskierowa. ne przeciwko wielocukrowym antygenom otoczki tych bakterii. Nie są one immunogenne dla dzieci <2. tz., natomiast wzbldzają syntezę przeciwciał u dzieci starszych i dorosłych.W praktyce klinicznej stosuje się 2 ro. dzaje szczepionek: 1) polisacharydowe - zawierającetylko antygeny wielocukrowe; możnaje stosowaću dzieci >2 tż',oraz u dorosłych 2) koniugowane - antygeny wielocukrowe otoczki bakteryjnej lub ich fragmenty sprzężone są z nośnikiem białkowym,dzięki czemu wzbudzająodpowiedźimmu. nologiczną nawet u małych dzieci; przeznaczone dla wszystkich grup wiekowych, w tym małych dzieci. Na świecienie wyprodukowano dotychczas skutecznej szczepionki przeciwko N. meningitidis grupy B, na-

2074

tomiast dostępnesą szczepionki przeciwko grupom A, C, Y i w.135' zatówno mono-' jak i poliwalentne. W Polsce obecnie zarejestrowanesą dwie: 1) polisacharydowa przeciwko meningokokom grupy A iC 2) skoniugowana przeciwko meningokokom grupy C. Wskazania: 1) osoby z czynnościowym lub anatomicznym brakiem ś1edziony 2) osoby z upośIedzeniemodpornościhumoralnej, azwłaszcza wtodzonymi niedoborami końcowych sktadowych układu dopełniacza lub properdyny 3) mikrobiolodzy mający kontakt z materiałem zakaźnym 4) uczniowie i studenci, któtzy zamieszkająpo raz pierwszy w zyciu w internacie lub domu studenckim 5) osoby podróżującena tereny endemicznegowystępo. wania meningokoków 6) w niektórych krajach (np. USA) także rekruci wcielani do wojska 7) epidemia zachorowań na choroby meningokokowe decyzję wydają odpowiednie wtadze sanitarno-epidemiologiczne. Schemat szczepienia podstawowego Szczepionką polisacharydowąskładasię z 1 dawki podanejs.c.Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczqcych dawek przypominajqcych. JeśIiszczepienie podstawowe wykonano u dziecka <5. rz., to przy utrzymywaniu się ryzyka zakaź'enia dawkę przypominającąmożnapodaćpo upływie 2_3lat, natomiast u dorosłych- 3-5 lat. Szczepionkę skoniugowaną w ramach szczepienia podstawowegodorosłympodaje się jednorazowo i.ftI. Ze wzgIędu na zmieniające się schematy szczepień, należy zav{sze pTzesttzegać zaleceń producenta.

Choroby tropikalne PiotrZaborowski

1.Wiadomości ogoIne ĘlorFINIcJA okreś]enie ,,chorobytropikalne'' obejmuje dużą grupę chorób wywotywanych przez drobnoustroje chorobotwórcze (bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty jednokomórkowe i wielokomórkowe) występujące w niszach eko. logicznych klimatu gorącego (regiony podzwrotnikowe) i tropikalnego (regiony okołorównikowe), nabywanych bezpośredniolub za pośrednictwemwektorów przeno. szących te choroby.

El rrAsYFrKAcJA Najważniejszechoroby występujące w regionach tropi. kalnych i strefy gorącej, które mogą być zawlekane do Polski: 1) inwazje pierwotniaków _ pasożytów pozajelitowych a) zimnica (malaria) b) pełzakowica(ameboza)_ rozdz.III.G.1.3 c) Iejszmaniozaskórna i trzewna 2) choroby bakteryjne a) dur brzuszny b) riketsjozy 3) choroby wirusowe a) denga b) inne got4czki krwotoczne 4) egzotycznerobaczyce tkankowe a) schistosomatoza b) filariozy 5) grzybice - histoplazmoza

ElrprDEMtoLoGtA Wspólną cech4 charakteryzującąobszar ,,tropików i strefy gorącej''jest niski poziom społeczno-ekonomicznykrajów i populacji. Bieda i towatzysz4ce jej niedożywienie, złe (czasami skrajnie) warunki bytowe i sanitarne, niski wskaźnik wyksztatcenia i oświatyzdrowotnej oraz patologie społeczne(prostytucja, niewolnicza pr aca, uza|eznienia od alkoholu i narkotyków) sprzyjają stałemuutrzymywaniu się rezerwuarów wielu chorób zakaźnych.

Choroby tropikalne mogą być przywlekane z tych obszarów do Polski przez imigrantów lub osoby przebywające tam przez róznie długi czas w celach zawodowych lub turystycznych; rocznie odnotowuje się 100_150 zachorowań. Chorują osoby w każdym wieku, ntezd'eżnie od płci, zwłaszczate' które przed wyjazdem nie poszukiwały (wizyta lekarska lub internet) lub nie otrzy. mały informacji na temat podstawowych zasad zapobiegania chorobom występuj4cym w odwiedzanym rejonie geograficznym. Czynniki ryzyka - tab. XI.E.1-l oraz: podróż 1) w rejony o dużejzapadalności 2) niski standard sanitarno-higieniczny na trasie podróży (w miejscach postojów, noclegu, spożywania posiłków) 3) przebywanie na terenach pozamiejskich 4) długi czas pobytu 5) niestosowanie profilaktyki ogóInej (higiena pożywienia i spożywania posiłków, ochrona przed owadami i zwietzętarni) i swoistej (szczepienia,Ieki) związane z niewiedzą (brak specjalistycznej porady przed wyjazdem) lub z lekceważeniempodstawowychzasad 6) upośIedzenie odpornościlub choroby przewlekte. Jeżeli podróż odbywała się przez regiony klimatu umiarkowanego, ale w krajach o niskim standardzie sanitarno.higienicznym, to możliwejest nabycie zakażeń' i zaraż,eittakze z tych regionów (np. biegunka podróżnych, wirusowe zapalenie wątroby typu A lub B, wścieklizna).

E! oaRAz KLrNrczNY Choroby tropikalne przywlekane do Polski objawiająsię jako zespoty kliniczne, w których zwykle możnawyróżnić jeden dominuj4cy objaw (tzw. objaw osiowy): L) gotączka - ciągła lub przerywana (nawracająca), z dteszczami lub bez, pojawiająca się do kilkunastu tygodni po powrocie 2) biegunka (biegunka podróżnych _ rozdz. III.G.5) lub zaparcie 3) zmiany skórne _ uogólnione (najczęściej osutka plamisto-grudkowa) Iub ograniczone 4) zabutzenia neurologiczne - najczęściej zaburzenia (do śpiączkiwłącznie) świadomości

f075

El

choroby tropikalne Tabe|aXl.E.1-.|.Ekspozycjesugerujqcemoż|iwość zachorowania na choroby nabywane w regionach tropikalnych Rodzajekpozycji

PraMopodobna choroba

picienieprzegotowanejbiegunkapodróżnycha wody, dur brzusznyi duryrzekome nrepasreryzowanegobruceloza m|eka Iubspożywanie gruź|ica niepasteryzowanychWZW typu A przetworóW mIecznych,ameDoza niedostateczna higiena Wqgrzyca rąki posiików inwazjatasiemcakańowatego niedogotowane mięso | owocemorza

biegunkapodróżnycha dur brzusznyi dury rzekome WZW typu A włośnica tasiemczyce(uzbrojony, nieuzbrojony)

kqpie| w otwartych, leptospiroza naturalnych akwenach schistosomatoza (wodystojqce)mykobakteriozy(M. marinum\ wodnych kontahskóryz ziemią

kontakt z chorym (lub czlowiekiem nosicielem)

bakteryjne zapa|enia skóry Węgorayca(strongy|oidoza) zespó.lwędrujqcejIarwyskÓrnej dur brzusznyi dury rzekome meningokokowe zapalenieopon mózgowo-rdzeniowych gruź|ica wirusowegorqczkikrwotoczne(Lassa,Ebo|a, Marburg,krymsko-kongijska) WZW typu A

ryzykowne kontakty seksualne

rzezqczka kiła NGU wrzód miękki ziarniniakpachwinowy ziarniniak weneryczny zakażenie H|V zakażenie HSV WZW typu B WZWtypuC

kontakt zezwierzętami wściekIizna wirusowegorqczkikrwotoczne gorqczkaQ leptospiroza dżuma bruceloza histoplazmoza bqbIowica

przezowady ukfucie komary, moskity

denga zimnica (lasydeszoowe,terenywiejskie) lejszmanioza filariozy

(np.tsetse) muchy pluskwiaki

(rzeki,sawanny) trypanosomatoza afrykańska (choroba trypano50matoza amerykańska

pchfy, wszy

dur powrotnyepidemiczny durwysypkowyepidemiczny durwysypkowyendemiczny gorqczkaokopowa

Chagasa)

2076

kleszcze lubinne roztocze

przetoczenia krwiIubjej preparatóW WIewy doży|ne Iub wstrzyknięcia

gorqczka krymsko.kongijska krwotoczna durpowrotny endemiczny durkleszczowy Queensland durzaroś|owy gorqczka Q choroba lasuKyasanur borelioza z Lyme WZWtypuB WZWtypuC zakażenie H|V (trypanosomiaza) choroba Chagasa toksoplazmoza zimnica

na podstawie:StricklandG.T, red.:Hunter'sTropicalMedicineand Emerging Co.,2000 oraz Cohen1., lnfectiousDiseases.Philadelphia,W.B.Saunders PowderlyW.G.,red.:lnfectiousdiseases.London,Mosby,2004: 1453-1458, zmodyfikowane a r o z d zl.l l . G . 5 zwyk|ej, H|V_ wirusniedoboruodporności czlowieka,HSV_ wirusopryszczki NGU_ nierzeżqczkowe zapa|enie cewkimoczowej, WZW_ wirusowe zapaleniewqtroby

5) żółtaczka 6) objawy chorób przenoszonych drog4 płciową _ dy,uria, upławy' wyciek wydzieliny z cewki moczowej' nadżerki lub owrzodzenia narządów płciowych. Objawy osiowe w zestawieniu z miejscem pobytu i innymi czynnikami ryzyka (tab. XI.E.1-1) mogą stanowić ważne wskazówki diagnostyczne. okresy utajenia objawów _ tab. xI.E.1-2. Po pobycie (zwłaszcza dłuższym) w strefie gorącej i tropikalnej możliwajest indukcja, zaostrzenie lub wznowa wielu chorób przewlekłych, które na|ei'y uwzględnić w diagnostyce różnicowej objawów osiowych u osoby po. wracaj4cej z tych rejonów.

ZAPOBIEGANIE Informacje na temat rozprzestrzenienia i ryzyka zachoIowania na choroby występujące w strefie gorqcej i tropikalnej otaz o niezbędnych szczepieniach i innych metodach profilaktyki (np. farmakologicznej) udzielają lekarze zattudnieni w specjalistycznych poradniach medycyny tropikalnej. Informacje są również dostępne i na bież4coaktualizowane na stronach internetowych wHo (http://www.who.int/ith) or az CD C (http://www.cdc.gov/ travel). Nieswoiste metody ochrony przed komarami i moskitami: 1) spanie w sprawdzonych pomieszczeniach (najlepiejkli matyzowanych i na wyższych kondygnacjach), w któ. rych nie ma komarów i moskitów 2) używanie nasączonych permetryną' szczelnych mo. skitier w celu ochrony łóitka w nocy (moskitiera powinna zostać dokładnie zawinięta pod materac zanim zapadnie zmrok) 3) długie spodnie i koszula z dtugimi rękawami podczas przebywania nazewnątrz po zachodzie stońca 4) stosowanie repelentów na odziez (permetryna) i odsłoniętą skórę (środki zawierające dietylotoluamid - DEET).

l J y - lar rn e z a g a d n i e n irah o f o bz a r k a z n v c h Tabela X|.E.1-2.Przeciętneokresy pomiędzy zakażeniem Iub zarażeniema wystąpieniem objawów k|inicznychchorób nabywanych w regionach tropikaInych(tzw' okresy wy|ę9ania) 0kreswy|ęgania Choroby (<10dni) krótki

:lEautd

^^-^--t,^ gurqLa(d

0enga podróźnycha biegunka czerwonka bakteryjna gorqokaQ gorqokaśródziemnomorska durpowrotny epidemiczny durwysypkowy dżuma niehóregorqczki krwotoczne: dolinyRiftu,Marburg, gijska Ebola, krymsko-kon ( 1i 0 _ 2 0d n i ) średn

d ł u g(i > 2 1 d n i )

zimnica 0urDrzuszny gorqczka Q durywysypkowe trypanosomatoza afrykańska niehóregorqczki krwotoczne: hantawirusowe (Hantaan, Ebola Puumala), Lassa, Marburg, - bruceloza leptospiroza toksoplazmoza WZWtypuA, B,C zakażenie HlV zimnica schistosomatoza trypanosomatoza afrykańska ropieńpełzakowy Wqtroby lejszmanioza trzewna (np.onchocerkoza) filariozy gruź|ica

na podstawie:StricklandG.T.,red.:Hunter'sTropicalMedicineand Emerging lnfectiousDiseases.Philadelphia,W.B.Saunders,2004 zmodlikowane a r o z d zl.l l . G . 5 H|V- wirusniedoboruodporności WZW- wirusowezapalenie cz|owieka, wqtroby

Nieswoiste metody ochrony przedkleszczami - rozdz.

xI.J.2.

Zapobieganie biegunce podróżnych i chorobom przenoszonym drogą pokarmową _ tozdz. III.G.5.

_ pierwotniaków 2. lnwazje pasozytów pozajel itowych 2.1.Zimnica łac. malaria (plasmodiosis) ang. malaria Rys historyczny gorqczce w źródłach XVll w. p.n.e.- pierwsze wzmianki o okresowej chińskich, egipskich i w języku hindi ijej cech V w. p.n.e. - opisobrazu klinicznego zimnicy (rozprzestrzenienie, w Grecji epidemioIogicznych sezonowość) u chorych (Hipokrate$ bagnistych wód XVl|l w. powiqzanie zachorowania z sqsiedztwem malo(z|y| i aria stojqcych i zaproponowanie nazwy,,ma|aria,, od wloskiego (powietrze) (Laveran) 1880 _ odkrycie zarodźca zimnicy w erytrocytach programu e|iminacji zimnicy 1957 _ rozpoczęcie wdrażania światowego WHO) 1963 - likwidacja rodzimej zimnicy w Polsce

Elry:rq

]tE 4 9L4-| P_Ą_T_o-q!

Zillnnicę wywołują 4 gatunki pierwotniaków z rodzaju Plasmodium _ zarodźcówzimnicy: P. uiuax, P. ouale, P, malariae i P. falciparurl. Zimnica występuje w całej strefie klimatu gorącego i tropikalnego (ryc. XI.E.2-1), a największe tyzyko zachorowania na zimnicę o ciężkim przebiegu istnieje u osób odwiedzających rejony Afryki Subsaharyj skiej (obszar występowania P. fal cip arum). Rezerwuarem zatodźców są ludzie, a choroba jest przenoszona przez komary (Anopheles),które ulegająza. rażeniu' ssąc krew chorego. Sporozoity (do zarażenia wystarczy 10-100) z ktwią s4 przenoszone do wątroby i w hepatocytach dojrzewają, a w przypadku P. ouale i P. uiuax twotzą także postaci uśpione_ hipnozoity. Po upływie 1-2 tygodni (P. malariae do 4 tyg.) z dojtzałych schizontów uwalniane są liczne merozoiĘ (-10 000)' któte zatażają erytrocyty. objawy k]iniczne choroby i ciężkośójejprzebiegu za|eiLąodstopnia inwazji erytro. cytów - zwykle zarażonych jest 2_3vo krążących krwinek; jedynie w przypadku P. falciparum odsetek ten możeosiągać l\vo (a nawet więcej). Powstające z metozoitów trofozoity trawią hemoglobinę w erytrocycie i powo. dują ostateczniejego rozpad i uwolnienie kolejnych mero. zoitów. Cykl taki powtarza się co -48 h (P. falciparutn, P. ouale i P. uiuai do -72 h (P. rnalariae). Uwalnianie merozoitów ztozpadających się erytrocytów wyzwala epizody gorączki i inne objawy kliniczne choroby. Istotnym zagrożeniemjest masywna parazytemiaw zaraż,eniuP. falciparurn; pasożyty uwalniają białka powodujące adhezję erytrocytów do śródbłonka naczyit i - w następstwie zmniejszenia przepływu krwi _ niedokrwienie i niedotlenienie narządów oraz objawy skazy krwotocznej. Może to skutkować poważnym i szybko postępującym uszkodzeniem ośrodkowegoukładu nerwowego (oUN), a nawet

f077

f

choroby tropikalne

R y c . X | . E . 2 . 1 . Z a s i ę g g e o g r a f i c z n y w y s t ę p o w a n i a z a r o d ź c ó w z i m n i c y n a p ó ł k u I iz a c h o d n i e j i w s c h o d n i e j ( w 9 C D C : w w w . c d c . g o v / t r a v e | )

lff.q

ril J

RyC. xl.E.2-2. Rozmaz krwi w|ośniczkowejchorego na zimnicę barwiony metodq Giemsy. Liczna inwazja P/asmodium falciparum w eryt r o c y t a c h ; w i d o c z n e p i e r w o t n i a k i w s t a d i u m p i e r ś c i e n i a( s t r z a ł k i ) .

zgonem. W przypadku zarażeń P, ouale i P, uiuax do ujawnienia się choroby lub nawrotu może dojśćpo kilku miesiącach (a nawet latach) z hipnozoitów w wątTobie.

HosRAz

KLtNtczNy

I) gorączka _ najbardziej typowy objaw zimnicy. Szybko narasta, jest wysoka (nawet >40"C), towarzyszą jej silne dreszcze, a choryjest niespokojny lub pobudzony. Po kilku godzinach gotączka się zmniejsza lub ustępuje (P. falciparum możewywołać gorączkę ciągłąlub nieregularną), chory obficie się poci i zasypia. Epizody gorączki powtaruają się co -48 h (P. falciparum, P. ouale i P. uiuałc) do -72h (P. malariad. 2) objawy towarzyszące gotączce - biegunka, ból gtowy i mięśni,kaszel, niezbyt nasi]ona żóŁtaczka

2018

R y C . x l . E . 2 - 3 . R o z m a z k r w i w ł o ś n i c z k o w ecjh o r e g o n a z i m n i c ę b a r wiony metodq Giemsy. Widoczny gametocyt Plasmodium falciparum (strzałka)'

ROZPOZNANIE U osób gorączkujących po powrocie ze strefy klimatu gorącego lub tropikalnego zawsze na|eżywykonać testy w kierunku zimnicy. Podstawą tozpoznaniajest badanie patazytologiczne tozmaz! krwi włośniczkowejbarwionego metodą Giemsy, które umożIiwia identyfikację gatunkową zarodźcana podstawie jego charakt erystycznych cech morfologicznych otaz ocenę stopniaparazytemii (ryc.XI.E.2-2 i -3).Badanie wymaga dużegodoświadczenia i powinno być wykonywane w referencyjnym Ia. boratorium. W diagnostyce stosuje się także testy paskowe oparte na metodach molekularnych. Nie pozwalają one jednak na ocenę stopnia parazytemii, a tylko niektóre z nich identyfikują gatunek pasożyta.

t

\ f u y b r a rzl' el g a d n i e nci a h o r o bz a k a Ź n y c h

E-,-E!rr!t

ffioGENEzA

W ptzyczynowym leczeniu zimnicy stosuje się najczęściej chlorochinę, meflochinę, chininę (głównie i.u.),niekiedy prymachinę (aktywna wobec hypnozoitów P. uiuax i P. ouale w wątrobie) oraz doksycyklinę i leki skojarzone (atowakwon z progwanilem i pirymetamina z sulfadoksyną), a takż,e kombinacje wymienionych leków z artemeterem oraz halofantryną i lumefantryną. Poza szczegóInymi przypadkami, ze względu na bezpieczeństwo chorych oraz dostępnośćleków, leczenie powinno być prowadzone w specjalistycznych klinikach medycyny tropikalnej (Gdańsk, Poznait, Warszawa).

Chorobę wywołują obligatoryjnie wewnqtrzkomórkowe pasożyty z todzaju Leishmania (wiciowce), przenoszone przez moskita (muszka piaskowa) z rodzaju Phlebotornus (Afryka, Azja, Europa Południowa) |ub Lutzornyia (Ameryka Potudniowa i Środkowa)' Zasięg występowania obejmuje blisko 90 krajów strefy klimatu gorącego i tro. pikalnego. Występuje zarówno w deszczowych lasach tropikalnych Ameryki Srodkowej i Południowej, jak i na pustynnych lub stepowych obszarach Afryki i Zachodniej Azji. Rezerwuarem pasożytów są zwierzęta (m.in. psy, myszoskoczki) i zatażeni ludzie. Czynniki etiologiczne 2 postaci klinicznych lejszmaniozy rózni4 się zasięgiem występowania: 1) lejszmaniozatrzewna_ L. donouani (wschodnia i środkowa Afryka, Iran, Indie, Chiny), L. infanturn (północnaAfryka, Europa Południowa, Bliski Wschód, Chiny, Nepal) i L. chagasi (Ameryka Południowa i Srodkowa); >90vo zachorowań występuje w Indiach, Nepalu, Bangladeszu, w Sudanie i Etiopii oraz w Brazylli 2) lejszmanioza skórna _ L. tropica (Grecja, Turcja, BIi. ski Wschód, Azja Południowa), Z. maior (północna i środkowaAfryka, Bliski i Środkowy Wschód, Azja Południowa),grupa ^L.łnexicanai L. braziliensis (Ameryka Południowa i Środkowa; powodują także lejszmaniozę skórną i błon śluzowych),rzadko L, infantum; >90vo zachorowań występuje w Brazylii, Peru, Algerii, Arabii Saudyjskiej, Syrii, Iraku, Iranie i Afganistanie. W czasie ukłucia przez moskita do krwi przedostają się promastigoty, fagocytowane ptzez makrofagi krwi obwodowej. Promastigoty przekształcają się w amasti. goty, namnażające się w wielu komórkach fagocytujących krwi' szpiku, wątroby (komórki Kupffera), śledziony, węzłów chłonnych i skóry (komórki Langerhansa)' co prowadzi do wystąpienia objawów klinicznych. Zarażonekomórki wypełnionepasożytami pękają i uwalnia. ją amastigoty zarazającenowe fagocyty.W postaci skór. nej zarazeniejest ograniczone tylko do skóry, a pasożyty namnażają się w makrofagach i komórkach Langerhansa w okolicy ukłucia przez moskita.

Ępowlrtłrulł 1) objawy zajęcia oUN (postać mózgowa) _ zaburzenia przytomności(do śpiączkiwł4cznie),objawy ogniskowe, drgawki 2) cięiLkaniedokrwistość 3) ostra niewydolność oddechowa - obrzęk płuc lub ARDS 4) niewydolnośćnerek 5) skaza krwotoczna (DIC) 6) ciężka ż,óŁtaczka 7) hipoglikemia 8) kwasica 9) nasilone wymioty

ĘlzłpógliGn]vń Nieswoiste metody ochrony przed komarami (rozdz. XI.E.1) i profilaktyka swoista,polegającana zapobiegawczym ptzyjmowaniu leków przeciwzimniczych przez 1"_2 tygodni przed wyjazdem, w czasie całegopobytu w rejonach endemicznych oraz przez 1-4 tygodni po powrocie (w zależnościod leku). Najczęściejstosuje się meflochinę, atowakwon z progwanilem' a w dalszej kolejnościchlorochinę i pochodne, prymachinę oraz doksycyklinę. W zv,łiązku z występowaniem oporności zarodźców na leki w różnych regionach ich występowania (ryc. XI.E.2-1)' dobór leków i dawkowanie powinien ustalić specjalista w poradni chorób tropikalnych (zwłaszcza w przypadku profilaktyki u dzieci i nastolatków, atakil,e u kobiet w ciąży i karmiqcych piersi4).

2.2. Leiszmanioza skórna i trzewna łac.leishrnaniosis uisceralis (kala- azar), leishrnaniosis cutis ang. uisceral leishmaniasis, cutaneousleishmaniasis Ryshistoryczny 1900_ wykrycie amastigotóW Leishmania w wqtrobie brytyjskiego żolnierza, ktÓryzmar|na lejszmaniozę trzewnqpo powrociez |ndii(Leishman) 1903 _ wykryciepasożyta u chorychna |ejszmaniozę trzewnqw Indiach (Donovan)

El osRAz KLrNrczNY r PRzEBTEG NATURALNY

1. Postaó skórna Po upływie 2_4 tygodnt w miejscach po ukłuciach moskitów, głównie na odsłoniętej skórze (kończyny, twatz, małżowiny uszne), pojawiają się pojedyncze lub mnogie zapalne guzki (podobnedo czyraków) lub owtzodzenia. Wokół pierwotnego wykwitu mogą powstawać wykwity satelitarne. Najbardziej typową zmianą jest przewlekły wrzód (o średnicy 2_5 crrr)pokryty strupem lub wysiękiem' o nieco uniesionych brzegach, przypominający krater wulkanu z widocznymi zmianami naprawczymi (włóknienie, niekiedy ze zniekształceniami; tyc, XI.E.2-4). Duże zmiany mogq być bolesne. Niekiedy są powiększoneokoliczne węzłychłonne. Lejszmanioza bton śluzowych występuje jako powikłanie zmian skórnych wytącznie w Ameryce Południo-

2079

r go w lejszmaniozie trzewnej (badanie aspiratu śledziony _ czułość>95vo;badanie szpiku lub wycinka wątroby - czułość70_85vo)barwionego metodą Giemsy w celu wykrycia amastogitów oraz hodowla pasozyta (wynik w ciągu 2 tygodni). W postaci skórnej wynik testu śródskórnego z lejszmanią jest zwykle dodatni. Badania serologiczne (metody ELISA i immunofluorescencyjne) są mało przydatne w postaci skórnej, natomiast pomocne >90vo,swoistość-80vo). w postaci trzewnej (czułość

Rozpoznanie różnicowe W późnych stadiach lejszmaniozy trzewnej: 1) zespoły limfoproliferacyjne i mieloproliferacyjne 2) histoplazmoza 3) schistosomoza 4) infekcyjne zapalenie wsierdzia 5) sarkoidoza 6) marskośćwątroby 7) gtuź|ica' Ryc. Xl'E.2-4.Lejszmanioza pokrytestruskórna- owrzodzenia pemna małżowinie usznej wej i Środkowej, przebiega przewlekle i może doprowadzić do zniszczenia chrząstek nosa' warg' podniebienia miękkiego i krtani. 2. Postaó trzewna (kala-azar) okres utajeniazatazenia wynosi zwykle 2-6 miesięcy (zakres: od 10 dni do 2 lat). Objawy podmiotowe i przedmiotowe: 1) gorączka (u 80-1007o chorych) _ nieregularna' wysoka (czasem z dwoma szczytami w ciągu dnia), z towarzyszącymi dreszczami 2) zmniejszenie masy ciała i wyniszczenie (u 70_I007o) _ występuje wcześnie w przebiegu choroby i szybko postępuje 3) utrata łaknienia (u -65vo) 4) powiększenie śledziony(>90vo)i wątroby (u -60vo) 5) objawy hipersplenizmu 6) kaszel (u -85Vo) 7) krwawienie z nosa (u -50Vo) 8) biegunka (tt -507o) 9) wymioty, obrzęki, powiększenie węzŁów chłonnych, zó|taczka (rzadko) Badania laboratoryjne: hipergammaglobulinemia poliklonalna (u 98Vo) 2) hipoalbuminemia (u -90Vo) 3) niedokrwistośó normocytowa, małopłytkowość,leu. kopenia (efekt hipersplenizmu) 4) hiperbilirubinemia (u -20Vo) 5) zwiększona aktywność ALT, AST, fosfatazy zasadowej (22-40Vo)

E LECZENIE Lekami pierwszego wyboru są związki pięciowartościowego antymonu, rzadziej amfoterycyna B. Leki drugiego wyboru: pentamidyna, paromomycyna, imidazolowe leki przeciwgrzybicze (postać skórna) - ketokonazol, flukonazol, itrakonazol.

E norowANtE Zwyk|e dobre w postaci skórnej, a złe w postępującej, nierozpoznanejpostaci trzewnej.

EzAPoNie ma szczepionki; nie stosuje się leków zapobiegawczo. Zapobieganie polega na ograniczeniu kontaktów z tezerwuarami pasożyta (Europa _ psy, lisy; Afryka, Środkowy Wschód i Azja Środkowa - szakale, atakże gryzonie) oraz ochronie przed moskitami (rozdz. XI.E.1)

3. Choroby bakteryjne 3.1.Dur brzuszny łac.typhus abdominalis ang. typhoid feuer Rys historyczny

EnozPozNANrE Podstawą rozpoznania jest badanie parazytologiczne materiału pobranego ze zmian skórnych (zeskrobiny, wycinek) lub narządów układu siateczkowo-śródbłonkowe-

2080

pałeczki 1880 _ wykazanie typńlw węz|ach chłonnych Salmonella i śledzionie krezkowych któryzmarł z powodu durubrzusznego chorego, (Eberth) 1884 _ wyhodowanie 5, typńl(Gaffky)

zakaŹnv.n lł/y!:rane zaEadnienia chcrob Fil ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Chorobę wywołuje Salmon,ella typhi - kosmopolityczna pałeczkaGram-ujemn a należącado rodziny Enterobacteriaceae.S. typhi dobrze znosi niskie temperatury i wysychanie, jest natomiast wrażliwa na ciepłoi standardowe środki odkailające.Rezerwuarem i fu ódłem zakaż,enias4 wyłącznie ludzie (nosiciele lub chotzy). Materiałem zakaźnym jest kaŁ, znacznie rzadziej mocz, a do zakażenia dochodzi drogą pokarmową. Czynniki ryrzyka - tab. XI.E.l-I oraz: przebywanie w krajach o niskim standardzie sanitarno-higienicznym, wiek podeszĘ lub <5 lat, stosowanie leków zobojętniających lub hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku, choroby powodujące niedokwaśność soku żotądkowego. Po przedostaniu się do przewodu pokarmowego pałeczki S. typhi dokonująinwazji głównie w jelicie krętymprzez komórki M kępek Peyera i przez -2 tygodnie narr'naźLają się w regionalnych węzłach chłonnych (krezkowych i za. otrzewnowych). objawy k]iniczne pojawiają się w momencie wysiewu S' typhi do krwi i przedostania się bakterii do nowych miejsc namnażania, głównie w drogach iLóŁciowych. Następstwem endotoksemii systemowejjest uszkodzenie narz4dów miąższowych' serca' szpiku kostnego, ośrodkowegoi obwodowego(w tym wegetatywnego)układu nerwowego; a endotoksemii w jelicie cienkim - odczyny hiperergiczne w kępkach Peyera z następcząmartwicq i owrzodzeniami otaz późniejszymkrwawieniem lub przedziurawieniem ścianyjelita po oderwaniu się martwiczych tkanek. W 4. tygodnil po zakażeniu następuje powolna normalizacja stanu chorego i gojenie się zmian. OBRAZ KLINICZNY NATURALNY

I PRZEBIEG

obrazklinicznyzaIezyodokresuzakażenia.okresutajenia wynosi -2 tygodni (1-4 tyg.).W pierwszym tygodniu choroosłabie. by dominuj4: gorączka,złesamopoczucie,senność, nie' bóI brzucha; niemal statym objawemjest zaparcie. W okresie bakteriemii (2. tydzień _ stadium increlnenti) wzrasta gorqczka i pojawiają się: suchy kaszel, bra. dykardia z obniżeniem ciśnienia tętniczego, ból brzucha z kruczeniami i przelewaniem' nasilający się ból głowy, zamroczenie, a często także bladoróżowa, plamisto-grudkowa osutka na skórze tułowia (brzuch i do]na częśĆk|atki piersiowej),powiększenie wątroby i śIedziony(niebolesne) izółtaczka. Biegunka pojawia się pod koniec 2. Iub na początku 3. tygodnia choroby. objawy osi4gają w ts.tygodniu maksymalne nasilenie (stadium acmes), z zabutzepobudzeniem, przejściembezsennoniami świadomości, ściw nadmierną senność,odwodnieniem itowarzyszącym skąpomoczem. Zwiększenie częstotliwościtętna przy niskim ciśnieniutętniczym zwiastuje wystąpienie powikłań (krwotok i przedziurawienie jelita; zapalenie dtóg żółciowych, zapalenie żył.kończyndolnych; zapalenie płuc). W 4. tygodniu następuje powolne cofanie się objawów (stadium decrementi), w tym gotączki (duże wahania dzienne) i zaczyna się okres zdrowienia (stadiułn sanationis) _ poprawa samopoczucia, łaknienia z ptzytostem masy ciała, zmniejszenie śIedziony'ustąpienie biegunki.

o rozpoznaniu decydujqwyniki posiewów _krwi w pierwszych dniach objawów klinicznych, a kału i moczu w 2. i 3. tygodniu choroby. Badania serologicznesą pomocne od 2. tygodnia cho. roby, po pojawieniu się swoistych przeciwciał. Aglutynacyjny odczyn Wida]a uwaza się za dodatni dla antygenu o w mianie >1:200,a dla antygenu H >1:400.Ważne dla rozpoznaniajest narastanie miana przeciwciat. różnicowe Rozpoznanie Głównie we wczesnym okresie nalezy uwzględnrĆ: 1) dury rzekome 2) riketsjozy (dur wysypkowy) 3) gruźlicę prosówkowq 4) brucelozę 5) tularemię 6) leptospirozę 7) zakażenia herpeswirusami (EBV CMV) 8) zimnicę 9) inne: posocznicę' chłoniaki, wirusowe zapalenia wą. trobv.

ElrrczENrE Lekami pierwszego wyboru s4 fluorochinolony (cyprofloksacyna 500 mg co I2h; norfloksacyna 400 mg co 12 h) podawane przez 10-L4 dni. Leki drugiego wyboru: cefalosporyny III generacji (ceftriakson, cefoperazon) lub azytromycyna. Leczenie objawowejak w biegunce infekcyjnej - rozdz. III.G.1.1.

Eznp*osrEGANrE Polega na ograniczaniu głównych źródełzakazenia - instytucjonalnym (ochrona ujęć wody, gospodarka ściekami i śmieciami,prawo regulujące warunki pracy w przemyślespożywczym otaz w gastronomii, identyfikacja nosicieli) i indywidualnym (higiena osobista i otoczenia |tozdz, III.G.5],woda, żywność[w tym mleko] ze sprawdzonego źródła, zwa|czanie much). Przewlekłe nosicielstwo występuje u l_ vo osób, które przebyły dur brzuszny. Nosicielami mog4 być takze osoby, które nigdy nie chorowały. Dostępne są szczepionki przeciwko durowi brzusznemu, a ich zastosowanie można tozwazyć w przypadku wyjazdów w rejony o wysokiej zapadalności.

3.2. Riketsjozy łac.rickettsioses ang. rickett si al infection s ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Choroby powodowane przez obligatoryjnie wewnątrzkomórkowe bakterie Gram-ujemne przenoszone na człowie.

2081

f

choroby tropikalne DIC, a zm;iany patologiczne mogą dotyczyć wielu narządów wewnętrznych (m.in. wątroby, seTca i oUN). W zakażeniu C. burnetii okres utajenia jest nieco dłuższy (2-B tyg.), a choroba przebiega jako zapalenie ptuc z gorączką, dreszczami, bólem głowy i kaszlem. BTG klatki piersiowej ujawnia zmiany zapalne w dolnych segmentach ptuc. Rzadko dochodzi do zapalenia wsierdzia.

ROZPOZNANIE Podstawą diagnostyki są metody serologiczne (immunofluorescenryjne, immunoenzyrmaĘtczne) umożliwiające wykrycie swoistych przeciwciał w klasie IgM i IgG. Wynik dodatni to obecnośćswoistych IgM lub 4.krotne zwiększenie miana swoistych przeciwciał w 2 próbkach krwi badanych w odstępie kilku tygodni. Hodowla jest trudna i wykonywana Ę|ko ptzez wyspecjalizowane laboratoria referenryjne. Możliwe jest natomiast wykazanie materiału genetycznego riketsji we krwi lub tkankach metodą PCR. Rozpoznanieróżnicowe

Ryc.x|.E.3-1.Plamista w przebiegu riketsjozy osutkanatułowiu kaptzez różne wektory: wszy' pchĘ kleszcze i inne roztocze' Zakażenie następuje najczęściejw wyniku ukąszenia lub ukłucia owada-przenosiciela (gorączki plamiste kleszcze lRickettsia rickettsii, R. conorii, R. australis, R. sibrica), wszy IRochalimea quintanol) lub wtarcia przez skóręjego odchodów zawierających riketsje (dur wysypkowy epidemiczny i endemiczny powodowany przez R. prowazekii i R' typhi)' Wyjątkiem jest zakażenie drogą oddechowąptzez Rickettsia (Coxiella) burnetii (gorączka Q). Riketsje narr'nainją się w pobliżu miejsca wniknięcia, a potem tozptzesttzeniają naczyniami chtonnymi i umiejscawiają w śródbłonku naczyń włosowatych w wielu larządach, co prowadzi do objawów zapalenia naczy(l i zaktzepów. okres utajenia zakażenia wynosi -10 dni, potem następuje bakteriemia. Głównym zagTożeniem są gorączki plamiste występujące szczegó|nie często na obszarach występowaniak|eszczy w USA, Ameryce Srodkowej, Afryce Wschodniej i Południowej otaz na dużych obszarach Azji i Australii. Istotne ryzyko stwarza wędrowanie oraz biwakowanie, spływy, safari itp'

KLrNrczNY r PRzEBTEG EosRAz NATURATNY objawy i przebieg kliniczny są bardzo zróżnicowane. W zakażeniach przezskórnych w miejscu wniknięcia drobnoustrojów pojawia się strup lub krosta, a w obrazie klinicznym dominuje gorączka z dteszczami, bólem gtowy i mięśni oraz objawami zapalenia naczyń, w tym plamistą lub krwotoczną osutką (ryc. XI.E.3-].). Może dojśćdo martwicy tkanek okołonaczyniowych z tendencją do pojawiania się zaktzepów i wtórnego niedokrwienia. Biketsjozy na ogół ustępują samoistnie. W zależności od stopnia ciężkościprzebiegu może się tozwinąć

W gorączceQ: 1) histoplazmoza 2) gruź|ica 3) infekcyjne zapalenie wsierdzia. W gorączkach plamistych po powrocie z tropiku: 1) denga 2) odra 3) zimnica 4) leptospirozy 5) gorączki krwotoczne.

LECZEN!E Lekiem z wyboru jest doksycyklina (100 mg co 12 h), ze względu na penetrację do wnętrza komórki. Alternatywą jest chloramfenikol. Gorączka powinna zacząć spadać w ciągu 24h, a leczenie na|eźrykontynuować jeszcze ptzez2_3 dni pojej ustąpieniu.

ZAPOBIEGANIE Unikanie ekspozycji, w tym narażenia na kontakt z pchtami i wszami bytującymi na zwierzętach. Nieswoiste metody ochrony przed owadami (rozdz. XI.E.l) i kleszczami (tozdz, xI.J.z.). Istnieje możliwośószczepienia otaz profilaktycznego stosowania doksycykliny - decyzję powinien podjąć specjalista.

qorqczki 4. Wirusowe krwotoczne Wirusowe gorączki krwotoczne stanowią dużą grupę chorób zakaźnych o zróżnicowan;rm przebiegu i śmiertelności, wywo}ywanych przez jednoniciowe wirusy RNA' wystę. pujące gtównie w regionach tropikalnych (tab. XI.E.4-1). Rezerwuarem wirusów gorączek krwotocznych są dzikie zwierzęta, a przenosicielami - komary, Heszcze i gryzonie.

2082

-

choróbzakaŹnych Wybrane zagadnienia ![ TabeIa X|.E.4.1. Charakterystyka wirusów gorqczek krwotocznych Rodzina

Wirus

gorqczki Flaviviridae wirusżótte,j

wirus Densa

obszary endemiczne

Przenosicie| objawy i oznakia|armowed|a |ekarzaoraz moż|iwości zapobiegania

150 N; 10o S _ Afryka 10o N; 40oS _ AmerykaPd. i śr'

komary

AzjaPd.-wsch., Indie, Karaiby komary regionu Pacyfiku i innewyspy

okreswy|ęgania 3_6 dni uszkodzenie nerek żółtaczka, skazakrwotoczna, (obowiqzkowa przywyjazdachw regiony szczepionka

.nlil**l'. r-,0., - si|ne pochorobie i stawów; k|asyczna bÓ|emięśni jadlowstręti depresja

sepsa Wirus|asuKyasanur

Arenaviridae wirusLassa

lnaie

k|eszcze

:::;:il;:Tółtaczka,trwotoki, gorqczka bó|głowy; siInybó|mięśni; dreszczami, z si|nymi p|uc; przeczu|ica skóry;zapa|enie bó|brzucha; .l0-330/o śmiertelność szczeoionka

zachodnia Afryka

gryzonie

okreswylęgania 7-'18 dni oponmózgowowqtroby, ś|edziony, cechyuszkodzenia

gryzonie .-iTl'-Jjl;J,lii.lJ

gorqczek po|udniowoPołudniowa wirusy Ameryka

(nudności, gorqczka; wymioty, objawyneuro|ogiczne (bradykardia, bó| zagałkowy) i sercowo-naczyniowe

Machupo amerykańskich: (Boliwia), Junin(Argentyna), Sabia(Brazy|ia), Guanarito (Wenezuela) BunyaviridaewirusRVF(rodzajPhlebovirus)

niedociśnienie) śmierte|ność do 300/o (Junin) szczepionka Afryka(epizoocje)

komary

gorqczki kongijsko-krymskie, wirus (rodzajNairovirus\

czasutajenia2-3 dni,

l'o.:ll;lj]:'

Afryka,Azja środkowa

(rodzajHantavirus) Da|ekiWschód;takźeRosja, wirusPuuma|a i zachodnie wirusHantaan(rodzajHantavirus\ AmerykaPółnocna wybrzeże AmerykiPd.

zapa'enie mózgu

,'l.troby,

k|eszcze

gorqczka, i brzucha; wymioty; si|nybó| g|owy,mięśni się objawÓw objawykrwotoczne 3_5 dni po pojawieniu szczepionka

głównie gryzonie

okreswy|ęgania 3_5 dni nerek HRFS_ gorąaka,zmianykrwotoone,niewydo|ność HPS- gorqczka,kaszel,krwotokido pluc szczepr0nKa

Fi|oviridae WirusMarburg

wirusEbola

nfryta(uganoa,Kenia,Zair, Sudan)

nieznany

okreswy|ęgania 4-10 dni gorqczka; Wstrząs Wymioty; biegunka; skazakrwotoczna; śmierte|ność do 80%

Afryka(Zair,Sudan)

nieznany

jw.

diseases. London, Mosby,2004:1676-1677; zmodfikowane na podstawie: CohenJ.,Powderly W.G.,red.:lnfectious _ gorqczka głównie krwotoczna u dzieci,HFRS(hemonhagic feverwithrenalsyndrome) feveĄ_ postać krwotoczna dengi,występu.je DHF(dengahenorrhagic _ gorqczka do|inyRiftu pulmonary z niewydo|nościq oddechowq, RvF(Riftvalleyfeved_ gorqczka HPs(hantavirus syndrome\ krwotoczna z zespo|em nerkowym,

4 typów wirusa dengi (Flauiuiridae) są małpy,ludzie i ko. mary. Choroba nie przenosi się bezpośrednioz człowieka na człowieka.

4 . 1 . D e n ga ł'ac' denga ang. dengue

ElosRAz

(Rush) w Fi|ade|fii epidemii 1780 _ pierwszy opisk|asycznej dengipodczas

AETI

OLOGIA

KLrNrczNY I PRzEBTEG

NATURALNY

Rys historyczny

I PATOGENEZA

Występujeendemicznienaobszarzepołudniowo-wschod. niej Azji, w Indiach, na Karaibach i innych wyspach re. gionu Pacyfiku; pokrywa się z zasięgiem występowania przenosiciela - komara Aedes aegyptj. Rezerwuarem

Po okresie wylęgania pojawia się gor4czka i plamisto-

-grudkowa osutka. U młodziezy i dorosłych choroba przebiega bardziej dynamicznie, ze zŁym samopoczuciem, silnym bólem mięśni,stawów i głowy olaz objawado uszkomi ze strony układu pokarmowego.Może dojść dzenia w4troby i wystąpienia żółtaczki. Czas trwania choroby nie przekracza tygodnia. Znacznie dłużejmoże się utrzymywać brak łaknienia (nawet jadłowstrętu) i depresja. W rzadziej występującej postaci krwotocznej

2083

f

choroby tropikalne wśród objawów gorączki dochodzi do szybkiego pogorszenia stanu chorego, ze spadkiem ciśnienia tętniczego, utratą przytomności i wstrząsem; mogą towarzyszyć DIC i hipoalbuminemia.

nia ostrej fazy choroby (gotączka Katayama) lub przejścia zarażenia w stan przewlekły z wytwatzaniem ziarniniaków (np. w wątrobie, z towatzyszącym wtóknieniem okotowrotnym i następowym nadciśnieniemwrotnym).

El no zP ozl'rA!!E

EosRAZ KLrNrczNY I PRzEBtEG NATURALNY

Rozpoznanie potwierdza izolacja wirusa (do 5 dni po wystąpieniu gorączki) i dodatni wynik badania serologicznego (ELISA) - obecnośćswoistych przeciwciał w klasie IgM lub 4-krotne zwiększenie miana swoistych przeciwciał w odstępie kilku tygodni. Rozpoznanie różnicowe

1) inne wirusy gotączek krwotocznych 2) riketsjozy 2) zimnica 3) grypa i inne choroby wirusowe

EaEczENtE I Nie ma leczenia ptzyczynowego. Stosuje się tylko terapię objawową zaleznie od stanu chorego. Zapobieganie polega na unikaniu ukłuć komarów (rozdz' XI.E.l).

objawy są zwykle niecharakterystyczne: gotączka, kaszel' bóI brzucha, objawy dy zury czne (niekiedy krwinko mocz), biegunka (niekiedy krwista). W postaciach przewlekłych - powiększenie wątroby i śledziony, objawy nadciśnieniawrotnego, cechy kliniczne zapalenia cewki moczowej, niekiedy nadciśnienia płucnego. W przypadkach nierozpoznanych i nieleczonych mogą się pojawić objawy neurologiczne, kłębuszkowego zapalenia nerek i krwawienie z dtóg moczowych.

E|_-lprro:lroŃ|LPodstawą tozpoznania jest dodatni wynik badania parazytologicznego osadu moczu zebranego w godzinach 12.00-15.00 (S. haetnatobium)Iub tozmazu bezpośredniego katu (5. mansoni i S. japonicum).

ErrczENrE

5. Egzotyczne robaczyce tkankowe 5.1. Schistosomatoza łac.schistosomatosis ang. schistosorniasis

E rrroLoGrA I PAToGENEzA Schistosomat oza to choroba pasożytnicza powodowana przez przywty z rodzaju Schistosoma, rozprzestrzenione głównie na kontynencie afrykańskim (S. haetnatobium i S' mansoni) i wschodnich wybrzeż,achAmeryki Potudniowej (S. rnansoni), a także w południowo-wschodniej Azji i na Bliskim Wschodzie. Inne patogenne gatunki występują endemicznie (S. japonicurn, S. rnekongi, S. intercalatum). Jaja pasożyta z rnoczem lub kałem przedostają się do wody. Tam uwalniają się z nich miracidia, przedostające się do swoistych dla danego gatunku ślimaków.Kolejne stadia rozwoju obejmująpowstawanie sporocyst, a następnie larw _ cerkarii, które po zetknięciu się ze skórą przebywających w wodzie ludzi przekształcają się w schistosomule, a następnie aktywnie wnikają do naczyń włosowatych i migrują do narządów wewnętrznych (wątroba, płuca,nerki, jelita, pęcherz moczowy).T am pr zez kilka tygodni dojrzewająw małych naczyniach żylnych do postaci dojrzałej.W tej fazie (po 4_7 tyg.) możedojśćdo ujawnie-

2084

Lekiem z wyboru jest prazykwantel. Inne stosowane leki: oksamnichina i nirydazol (5. mansonil, oltipraz (S. j aponicutn), metrifonian (S. haelną'tobiurn),

EIPoWIKŁANń Drgawki, zaburzenia widzenia (w postaciach mózgowych); niewydolnośćnerek i zespół nerczycowy, wodonerczq, niewydolność krążeniowo-oddechowa; krwotok z żylaków przełyku, marskośćwątroby i jej następstwa; rak pęcherza moczowego.

EnoKowANtE Dobre w przypadkach szybko rozpozrauych i prawidłowo leczonych. Niepewne lub złe w ptzypadkach przewlekłvch.

Ez.cPoBrEGANrE Unikanie kąpieli w otwartych zbiornikach wodnych, zwł.aszcza w okolicach endemicznego występowania ptzywt i w krajach o niskim standardzie sanitarnym. Istnieje rekombinowana szczepionka, ale wskazania do jej zastosowania są ograniczone.

\l.ivLirgne zaqacirllenia choróbzakaŹnych Eil

5.2. Filariozy łac.filarioses ang. filariasis

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Filariozy to choroby pasożytnicze przenoszone przez komary z rodzajów Aedes, Anopheles i Culex, wywołane ptzez nicienie zasiedlającezwykle tkankę podskórną i- układ chtonny. Nicienie najczęściejpowodujące zachorowania w regionach tropikalnych i podzwrotnikowych: 7) Wuchereria bancrofti - kosmopolĘcznaw tropiku 2) Brugia malayi - Azja, w tym obszar Chin i Indii 3) Brugia timori - Indonezja,Indie 4) onchocerca uoluulus- Ameryka Południowai Środkowa, Afryka 5) Loa loa - zachodnia i środkowaAfryka. Larwy wstrzyknięte przez zarażonegokomara w ci4gu -10 dni wędrują przez tkanki głębokie,a po przekształceniu w następne stadium larwalne i w postaci dorosłe migrują po kilku (6-12) miesiqcach do układu chłonnego (najczęściejwęzły chłonne pachwinowe i pachowe), tkanki podskórnej lub jam ciała i stamtąd uwalniają do krwi mikrofilatie, żyjącedo 1 roku. obumarłe mikrofi. larie mogą stymulować tworzenie ziarniniaków w skó. rze i tkance podskórnej, tkance limfatycznej i innych tkankach.

KLrNrczNY r PRzEBTEG EosRAz l'lĄIURALNY W ostrym stadium choroby pojawiają się najczęściejobjawy zapalenianaczyń' chłonnych przebiegające bez gorączki, niekiedy z obrzękiem kończyn dolnych, czasem naruądów płciowych zewnętrznych otaz zapaleniem skóry ze świądem.Może występować również powiększenie regionalnych węztów chłonnych. W fazie przewlekłej, kiedy dochodzi do odczynów zapalnych w naczyniach krwionośnych i ich otoczeniu, mogq się pojawić: gotączka, ból głowy,obrzęki, odczyny stawowe i objawy neurologiczne, a także zapalenie naczyniówki i tęczówki, mogące prowadzić do ślepoty (o. uoluulus). W przewlekłych zarażeniach W bancrofti do. chodzi często do pojawiania się stanu zapalnego naczyń chłonnych wzdłlż ich przebiegu na kończynach dolnych i górnych, także w obrębie moszny' powrózka nasiennego' a u kobiet - sutków. U męzczyzn często dochodzi do powstania wodniaka jądta ze znacznym powiększeniem moszny. Słoniowacizna kończyn dolnych jako następ. stwo zarażeniajest spotykana w Polsce wyjątkowo rzadko. Nocna aktywnośćpasożyta oraz odczyny nadwrażliwości na mikrofilarie mogą powodować napady kaszlu w nocy ze zwężeniemoskrzeli oraz epizody gorączki.

SnozPozNANrE Wskazówką mozebyć znacznego stopnia eozynofilia. Badanie parazytologiczne krwi pobranej zgodnie z cyklem

trybu życia mikrofilarii: W. bancrofti, B. malayi są aktywne w nocy; Loa loa _ w ciągu dnia. Stosuje się także metody serologicznei molekularne (PCR). ostre zapalenie naczyń chłonnych w przebiegu filariozy na|eżyróż,nicowaćz zapaleniami pochodzenia bakteryjnego oraz zaktzepicą żył,Ziarniniaki i guzki (niekiedy ze zmianami na powierzchni skóry) umiejscowione w skórze i tkance podskórnej wymagają różnicowania ze świerzbem. LECZENIE Lekiem z wyboru jest dietylokarbamazyna, ktfua zablja ktążące mikrofilarie, częściowodziała takiLe na osobniki dojrzałe' W wybranych przypadkach powinna być stosowana iwermektyna, Znacznie ruadziej stosuje się suraminę. Ze względu rLa czas życia dorosłych osobników i mikrofilarii oraz możliwe objawy niepożądane po zastosowaniu leków (m.in. reakcja Jarischa i Herxheimera) - leczenie powinno być prowadzone tylko w wyspecja. lizowanych klinikach.

Ęl łry o-q|ĘG-4-!!'! Ę Podstawą profilaktyki są nieswoiste metody ochrony przed komarami (rozdz. XI.E.l). W wybranych przypadkach można rozważyćzapobiegawcze stosowanie dietylokarbamazyny lub iwermektyny.

6. Grzybice 6.1. Histoplazmoza łac.histoplasmosis ang. histoplastnosis

jATo GE-!! Ę rj l o Lo GlA LFl4 Histoplazmozę wywołuje dimorficzny gt zyb Hi stopla srna capsulatum, rozpowszechniony na całym świecie,głów. nie w regionach międzyzwrotnikowych, w tym w doli. nach rzek wschodniego wybrzeza Ameryki Północnej i Potudniowej, w krajach Bliskiego Wschodu, w Indiach i południowo-wschodniejAzji. Doskonale wzrasta w wilgotnej ziemi, także w odchodach w pobliżu gniazd ptasich, w kurnikach ijaskiniach, gdzie bytują nietoperze. Zakaż,enie następuje drogą oddechow4 poprzez wdychanie zarodników, które są fagocytowaneptzez makrofagi płucne' Może się namnażać wewnątrzkomórkowo Iub zewnątrzkomórkowo i powodować odczyny ziatniniakowe (także odczyny martwicze i niekiedy włóknienie z wapnieniem zmian) wraz z odczynami nadwrażliwości (prawdopodobniew postaci ocznej).W postaci uogólnionej (występujqcejgłównie u dzieci i osób z upośledzeniem odporności)do zmian patologicznych może dojść

208s

f

choroby tropikalne także w innych narząd'ach za-wietająeych monocyty i makrofagi (wątroba, śledziona,jelita, szpik kostny).

EosRAZ KLrNrczNY I PRzEBtEG NATURALNY Choroba na ogół przebiega łagodnie, w ogniskach endemicznych nawet bezobjawowo, ale ma istotne znaczenie u osób z upośledzonąodpornością.Najczęściejwystępu. je ostra postać płucna z początkowo suchym, potem wilgotnym kaszlem i wykrztuszaniem ropno-krwistej wydzieliny. W postaciach przewlektych choroba rnoze przypominać gtuź|icęz nocnymi potami, stanami podgorączkowymi, uttatą masy ciata, brakiem łaknienia. w RTG klatki piersiowej stwierdza się rozsiane zmiany śródmiąższowe. W postaci uogólnionej przebieg może być cięzki, z wysoką gotączką, niedokrwistością, zółtaczką, powiększeniem wątroby i śledziony,małoptytkowością, niekiedy z zapaleniem wsierdzia, zajęciem kościi oUN.

EIR O Z P O Z N A N I E Wyhodowanie grzybów z materiału pobranego zaleźnie od objawów i postaci choroby (plwocina, popłuczyny żołądkowe, krew, szpik, wycinek płuca). Pomocne są również metody serologiczne(odczyn wiązania dopełniacza, odczyn aglutynacji, immunodyfuzja). W postaci płucnej w Tozpoznaniu różnicowym na|eżry uwz ględnić głównie gtuź|icę.

E

LECZENIE I ZAPOBIEGANIE

W leczeniu postaci łagodnych lekami z wyboru są pochodne imidazolu, głównie itrakonazol i ketokonazol, a w ciężkich postaciach - amfoterycyna B. Zapobieganie w ogniskach endemicznych polega na unikaniu wdychania kurzu i pytów (także w trakcie zwiedzania jaskiń zamieszkałychprzez nietoperze).Nie udowodniono ochronnego działania masek.

2086

l.ilC:jl] l..i
Takazenia szpitalne TomaszOzorowski, WaleriaHryniewicz

Rys historyczny 1 8 4 o _ u d o w o d n i e nri oe l ip e r s o n e |wu s z e r z e n lsui ęe p i d e m si ie p s y na oddzia|epoporodowym i skuteczności dezynfekc.|i rqkw ograniczaniu (Semmelweis) transmisji zakażenia 1 970 _ pierwszamiędzynarodowa konferencja nt.zakażeń szpita|nych

1.Wiadomości o9olne Zakazenie szpitalne (ZSz) to takie zakazenie, do którego doszłow związku z pobytem chorego w szpitalu, zatówno podczas hospitalizacji na oddziale,jak i wizyt czy zabiegów wykonywanych w warunkach ambulatoryjnych. Zakażeniazwiązane z pobytem w zakładach opieki zdrowotnej (ang. health care assgetatedinfections - HCAI) obejmują oprócz zakaż,eń śzpitalnych także te nabyte podczas pobytu w domach przewlekłejopieki'

ĘIEP|'EMIoLoGiA ZSz s4 jednym z głównychpowikłań hospitalizacji (-\vc hospitalizowanych) i bezpośredniąlub pośredniąprzy. czyną zgon:uu llvo chorych, u których je stwierdzono. W Polsce każdego roku w szpitalu leczy się -6 milionów chorych, |iczba ZSz możewięc wynosić 300 000irok, aliczba zgonów z powodu ZSz - 30 000. NajczęstszeZSz: 1) zakażenia układu moczowego(-357o),prawie zawsze zwi4zane z cewnikowaniem pęcherza moczowego lub zabiegami w obrębie dróg moczowych 2) zakazenia rany operacyjnej (-20Vo) 3) zakazeniakrwi (-I5vo), związane głównie ze stosowaniem cewników donaczyniowych 4) zapalenie płuc (-L\vo) _ p. rozdz. II.D.2. ZSz występują najczęściejna oddziałachintensywnej terapii (OIT) oraz zabiegowych.

E rrroLoGrA I PAToGENEZA Czynniki etiologiczne: 1) bakterie _ najczęściej, częstoszczepyoporne na wiele antybiotyków (mechanizmy oporności- rozdz. XI.B)

a) szczepy Staphylococcusaureus oporne na metycylinę (MRSA) _ oporne na wszystkie antybiotyki B-Iaktamowe, tatwo tozprzesŁtzeniające się w środowisku szpitalnym (częstow postaci epidemii) b) szczepy S. aureus o zmniejszonej wrażIiwościna wankomycynę (VISA) _ po raz pierwszy wyizolowane wJaponii i USA, stwierdzonojetakze w Polsce c) enterokoki oporne na wankomycynę (VRE) - powodują trudne do wyleczenia zakazenia krwi oraz mogą stwarzać istotny problem epidemiologiczny, przybierający charakter przewlekłych szpitalnych ognisk epidemicznych; szybko kolonizują przewód pokarmowy hospitalizowanego pacjenta leczonego antybiotykamt, tworz4c kolejny lezerwuar do dalszego rozprzestrzeniania się w środowiskuszpitalnym d) enterokoki oporne na dużestężenieaminoglikozydów (HLAR) - ten fenotyp opornościuniemożliwia stosowanie aminoglikozydów w skojarzeniu z penicyliną, ampicyliną lub glikopeptydami, co jest konieczne do osiągnięcie efektu bakteriobójczego w leczeniu zakażeń krwi lub bakteryjnego zapalenia wsierdzia e) pałeczki (najczęściejEscherichia coli, Klebsiella pneumoniae i inne Enterob acteriaceae) wytwat zające BJaktamazy o tozszetzonym zakresie działania (ESBL) - oporne na penicyliny i cefalosporyny I-IV generacji (z wyjątkiem cefamycyn) i aztteonam; in uitro wrazliwe na p-laktamy z inhibitorami fenotyp ESBL+ ogtanicza znacząco możIiwoŚci terapeutyczne f) szczepy wytwarzające metalo.B-Iaktamazy (karbapenemazy) - oporne na karbapenemy; enzymy te sq naturalnie wytwarzane m.in. ptzez Bacillus cereus i Stenotrophornonas maltophilia; a nabytą produkcję karbapenem az coraz częściejstwierdza się wśród szczepów Acinetobacter, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens,Pseudomonas aeruginosa i Klebsiella pneumoniae g) wielooporne szczepy P' aeruginosa _ zdolne do łą. czenia wielu mechanizmów oporności,czego efekskutecznej terapii; tem może być brak możIiwości mogą produkowaćróżnorodne B-laktamazy (w tym karbapenem azy), enzymY modyfikujące aminoglikozydy, usuwać wiele antybiotyków z komórki (np. antybiotyki B-laktamowe, fluorochinolony, tetracykliny) lub uniemożliwiać wniknięcie antybiotyków

2087

r

Zakażenia szpitalne komitetds. kontro|izakażeń szpita|nych

zespótds. kontroIizakażeń szpitaInych - lekarz _ pie|ęgniarka epidemioIogiczna - mikrobiolog

procedury zapobiegania zakażeniom monitorowanie zakażeń szkolenie kontrola

pytania, konsultacje zg|aszanie a|armujqcych sytuacji epidemiologicznych

i oddzia|chorób wewnętrznych - ordynator - lekarze _ pie|ęgniarki - personel niemedyczny

programukontro|izakazeńszpitaInych RyC.xl.F.l-1. schematdziałania z uwzg|ędnieniem roli oddzia|uchorób wewnętrznych

do komórki poprzez blokowanie btonowych kanałów porynowych (dotyczy m.in. karbapenemów) 2) wirusy - na oddziałach chorób wewnętrznych głównie a) wirusy grypy i inne wirusy układu oddechowego' głównie w sezoniejesienno.zimowym (najczęściej) b) norowirusy - powodujące epidemie ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego(t zadziej) c) HBV i HCV - najczęściejna skutek przeniesienia od bezobjawowegonosiciela poprzez zanieczyszczony sprzęt medyczny stosowany do wstrzyknięć lub zabiegów inwazyjnych (w tym operacji) 3) grzyby - przede wszystkim na OIT i u chorych z nowotworami układu krwiotwórcz ego, ruadziej z innymi nowotworami złośliwymi. Flora szpitalna wykazuje - co jest niezwykle istotne dla terapii - bardzo zmienną wrażliwośćna leki, zależną przede wszystkim od częstościstosowania-określo. nych grup antybiotyków i leków przeci.wgrzybiczych na oddziale, determinowanej skutecznościąrealizacji szpitalnej polityki antybiotykowej.

Czynniki ryzyka

_

Ryzyko ZSz za|eży od: 1) czynników osobniczych a) podeszły wiek b) unieruchomienie c) zaburzenia przytomności d) choroby prowadzącedo niedoboru odporności e) cukrzyca 2) rodzaju wykonywanych zabiegów i sposobu leczenia a) chemioterapia i radioterapia przeciwnowotworowa (neutropenia) b) antybiotykoterapia c) inwazyjna diagnostyka i leczenie (np. zabiegi chirurgiczne, cewniki donaczyniowe, intubacja, tracheotomia, cewnik dopęcherzowy) 3) skutecznościprogramu kontroli zakaileń szpitalnych. Drogiprzenoszenia drobnousEojówszpitaInych _ Etiologię z akaż,eniaszpitalnego stanowi naj częściejszpi. talna flora bakteryjna (zakażenile egzogettne), tzadziej zakaiLeniejest powodowane przez f|orę własną pa.

2088

cjenta (zakażenie endogenne), np. w przypadku zanieczyszczenia cewnika wprowadzonego do pęcherza moczowego drobnoustrojami bytującymi w przewodzie pokarmowym. Drobnoustroje patogenne rozptzesttzeniajq się w szpitalu głównie drogą kontaktową, poptzez ręce persone. lu, zanieczyszczony sprzęt medyczny (np. stetoskopy) Iub sprzęt wilgotny, który szybko ulega skażeniu bakteryj. nemu (np. navtTlzacze,nebulizatory, maski twarzowe). ZSz egzogennejest często poprzedzane etapem kolonizacji, która oznacza obecnośćdrobnoustroju w miejscach, które nie są naturalnie jałowe, bez powodowania objawów chorobowych - najczęściejw górnych drogach oddechowych, przewlekłych zmianach skórnych i cewnikach. Do zakażenia dochodzi następnie podczas stosowania zabiegów tworzących wrota do inwazji drobno. ustroju, przede wszystkim w miejscu przerwania ciągł.o. ści skóry, wprowadzenia cewnika do naczynia krwionośnegolub do pęchetzamoczowego, rurki intubacyjnej oraz rurki tracheostomijnej. Rzadziej drobnoustroje rozptzesttzeniają się drogą kropelkową (np. grypa) - wówczas pacjent jest zakaźny w promieniu 1 metra - lub drogą powietrzną (np. gruźlica, ospa wietrzna), gdy drobnoustrój przemieszcza się wtaz z ruchami powietrza na większ4 odległośći może prowadzić do skażenia całegośrodowiskaoddziału.

EzłPoBIEGANIE

s!p!q!!Łt |rgg'Ęuqlt,q]irg!qzeŁ Zgodnie z ,,Usta,łt4o chorobach zakaźnych i zakaż,eniach'' z 6 września 2001't. w każdym szpitalu powinien zostać wdtożony program kontroli ZSz. Skuteczny program może zmniejszyć częstośćZSz o 30-507o. Składo. we programu (ryc. XI.F.1-1): 1) struktury odpowiedzialne za wdtaż,anieprogramu a) zespót ds. kontroli ZSz (Iekarz, pielęgniarka epidemiologiczna i mikrobiolog) _ na bież,4cowspół. pracuje z jednostkami szpitala we wdrażaniu programu b) komitet ds. kontroli ZSz (ordynatorzy oddziałów i dyrekcja szpitala) - weryfikuje i akceptuje zało-

zagadnlenra Wybrane chorÓbzakaŹnych fĘ żenia programu oTaz nadzoruje i wspiera pracę zespołu 2) procedury zapobiegania zakazeniom - kilkadziesiąt metod postępowania; dla lekarza chorób wewnętrznych najważniejsze to: a) higiena tąk _ zawsze przed kontaktem i po kontakcie z pacjentem wcieranie środkaodkażającego na podłożu alkoholu lub mycie mydtem antyseptycznym b) pobieranie materiału do badania mikrobiologicz. nego - ze względu na trudną do przewidzenia etio. Iogię zakazenia szpitalnego lekarz jest zobowiązany w każdym przypadku do podjęcia działań zmie. ruających do identyfikacji chorobotwórczego drobnoustroju c) izolacja pacjenta - szpital ma procedury okreśIające Iistę wskazań do izolacji oraz okreśIasposoby izolacji kontaktowej (np. w przypadku MRSA lub VRE), kropelkowej (np. w przypadku grypy), oddechowej (np. w przypadku gru'ź|icy lub ospy wietrznej), ochronnej (chory z ciężkim niedoborem odporności) d) postępowanie po ekspozycji na materiał zakaźny, którego celem jest ochrona personelu ptzed zakażeniemkrwiopochodnym (rozdz. XI.K) 3) monitorowanie niekorzystnych zjawisk epidemiologicznych a) zakaiLeń szpitalnych _ prowadzone ptzez pielęgniarkę epidemiologiczną, któta wizytuje oddziały szpitalne i laboratorium mikrobiologiczne, aby zarejestrować ZSz; dane dotyczące częstościwy. stępowania ZSz i ich etiologii oraz przebiegu są okresowo przedstawiane personelowi medycznemu . b) drobnoustrojów alarmujących (tab. XI.F.1-1) - są \ to drobnoustroje wielolekooporne lub o szczegóInej \ zjadliwości, Iub łatwo przenoszące się na innych pacjentów; monitorowanie prowadzi pielęgniarka epidemiologiczna w celu ich szybkiej identyfikacji i wdrożenia procedur zapobiegających ich tozptzestrzenianiu w środowisku szpitalnym, np. izolacji chorego c) chorób zakaźnych i zakaż,eń podlegających obowiązkowemu zgłoszeniu ujętych w załączniku do ,,Ustawy o chorobach zakaźnych i zakażeniach', z 200t r. (tab. XI.F.1-2'3 i -3 .D) - prowadzone ptzez |ekarzy, którzy niezwtocznie po identyfikacji zachorowania ujętego w załącznlku, także jako ZSz, powinni wypełnić stosowny formu|atz zgłoszenia, któryjest następnie przesyłanydo lokalnej Powiatowej lub Wojewódzkiej Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej 4) edukacja _ personel medyczny szpitala powinien być szkolony w zakresie metod zapobiegania ZSz >I raz w ciągu roku 5) konsultacje - zespół ds. kontroli ZSz peŁni funkcje doradcze w zakresie aspektów epidemiologicznych, profilaktyki, diagnostyki i leczenia zakażeft 6) szpitalna polityka antybiotykowa _ ze względu na niekorzystne zjawiska szybkiego uodparniania się drobnoustrojów szpitalnych na antybiotyki w każdym szpitalu powinny zostać optacowane zalecenia pro-

Tabe|aX|'F.1.1'Wykaz drobnoustrojów a|armujqcych' podIe9ającychrejestracjii zgłoszeniua bakterie (|\4RsA) Staphylococcus auleusopornyna metycy|inę |ubwankomycynę i inne (Vl5AlubVRSA) glikopeptydy ptococcus pyogenes Stre (VRE) enterokoki oporne nawankomycynę i inneg|ikopeptydy (Enterobacteriaceae) p-|aktamazy paleczki Gram.ujemne wytwarzajqce (ESBL) o rozszerzonym luboporne na spektrum substratowym karbapenemy Pseudomonas lubinnedwiegrupy aerugrnosa oporny nakarbapenemy Ieków pałeczki niefermentujqce Acinetobacter z rodzaju opornena karbapenemy Iubinne2 grupy|eków Clostridiundifficile jejuni paleczkiSalmonella, ShigellaorazCampylobacter _ szczepy Coryneba cterium diphteriae toksynotwórcze Bordetellapeftussis Neisseria meningitidis pneumoniae Streptococcus opornynacefalosporyny lll generacli lub penicyIinę pneumophila Legionella prątkichorobotwó rcze(Mycobacteri um\b wirusy (VZV) ospywietrznej odry(Morbillivirus) grypy(lnfluenzavi rus\ (Rotavirul rotawirus (RSV), wius syncytium nabfonka oddechowego wiruszapa|enia wqtroby typuB (HBV)b wiruszapa|enia wqtroby typuC (HCV)b (H|V)b wirusnabytego niedoboru odporności ałowieka inne przezkierownika bioIogiczne czynniki wskazane zak|adu chorobotwóroe opiekizdrowotnej, zespó|kontro|i zakażeń zakladowych |ubośrodki referencyjne w kraju|ubza granicą, w za|eżności od bieżqcej sytuacji eoidemiolooirznei na podstawieZalqcznika 1. do ,,Rozporzqdzenia MinistraZdrowiaz dnia 1'l marca2005 r.w sprawiere.jestrów zakażeń zak|adowych orazraportów (Dz.U. Nr 54 poz.484)_ treść o Występowaniu tychzakażeń'. załącznika możeuIegaćzmianiew koIejnych nowelizacjach rozporzqdzenia. a Drobnoustroje podIega|qce rejestracjisq izoIowanezzakazeń objawowych przypadkibezobjawowej Iubinwazyjnych; ko|onizacji nie pod|egajq rejestracji. Wykryciedrobnoustroju możebyćuzyskanew wyniku przeprowadzonego Iubpośrednio, np. badaniamikrobiologicznego wiarygodnymi testamiserologicznymi lub metodamihistologicznymi. b Drobnoustro|e podlegającerejestracjisq izo|owanezzakażeńostrych|ub badańpierwszorazowych. V|SA_ szczepyS. aureuso zmniejszonej wraż|iwości na wankomycynę, VRSA _ szaepy 5. aureusopornena wankomycynę

filaktycznego i leczniczego stosowania antybiotyków oraz procedury identyfikacji sytuacji, w których dochodzi do nadużywania tej grupy leków 7) kontrola jednostek szpitalnych _ zespół ds. kontroli ZSz prowadzi kontrolę, której celem jest weryfikacja przestrz egania procedur zapobiegania z akaż'eniom,

2089

f

Zakazenia szpitalne

2.Szpitalne zakazenia uktadu moczowe9o E t t l D ! r y]lq ! 9 G ! Ą ! - E T 1 oL o GI A Zakażenie układu moczowego (ZUM) jest najczęściej występującą postacią ZSz, prawie wyłącznie związaną z obecnością cewnika w pęcherzu moczowym (tozdz,Y.I) oraz z zabiegiem urologicznym. Drobnoustroje powoduj4ceZUM pochodzą z ptzewodu pokarmowego pacjenta lub ze środowiska szpitalnego (istnieje duze zróżnicowanie między oddziałami). Najczęstsze czynniki etiologiczne: I) Escherichia coli 2) Enterococcus faecalis, rzadziej E. faecium 3) Proteus mirabilis 4) Serratia mdrcescens 5) Pseudomonas aeruginosa 6) Enterobacter cloacae 7) Candida albicans. U pacjentów z cewnikiem utrzymywanym w pęcherzu moczowym ptzez dłuższy czas flora bakteryjna jest często mieszana i okresowo się zmienia. Zarazenie grzybami z rodzaju Candida zwykle jest bezobjawowe, a jego ptzyczyn4jest wcześniejstosowana antybiotykoterapia.

EńozPozNANIE Obraz kliniczny i tozpoznawanie ZUM - rozdz. V.I. Odmiennościw porównanfu z ZUM u pacjentów bez cewnika w pęcherzu moczowym: 1) Ieukocytutia, szczegó|nie niewielka (<10 leukocytów wpw) może być związana jedynie z podrażnianiem błony śluzowej cewki moczowej przez cewnik i nie świadczyjednoznacznie o zakażeniu 2) w warunkach szpitalnych chorzy często otrzymują Ieki przeciwbakteryjne, amocz na posiew pobiera się w trakcie takiego leczenia, dlatego ZUM w takich przypadkach rr'ozna niekiedy rozpozna:łtaćna podstawie bakteriomoczu >103CFU/ml 3) ponieważ u większościchorych przewlekle cewnikowanych dochodzi do kolonizacji bakteryjnej pęcherza moczowego' znamienny bakteriomocz towatzyszący gotączcenie musi być jej przyczyną i konieczne jest wykluczenie innych źródeł gorączki' Szpitalne ZUM, ze względu na trudną do przewidzenia etiologię,jest bezwzględnym wskazaniem do wykonania posiewu moczu i oceny lekowrażliwościizolatu (antybiogramu).

E riczEN|Ę | z^PoBIEGANIE Postępowaniei ogóIne zasady leczenia ZUM_rozdz.Y.I. Wskazaniem do leczeniajest objawoweszpitalne ZUM. Bezobjawowy bakteriomocz u chorego z cewnikiem w pęcherzu nie jest zwykle wskazaniem do leczenia, gdyż rzadko dochodzi do eradykacji drobnoustroju' a zwięk.

2090

sza się tyzyko selekcji szczepów opornych na zastoso. wany antybiotyk. Do wyjątków nalezy wdrazanie leczenia u kobiet w cl'ązy oraz chorych poddawanych zabie. gom urologicznym. Leczenie empiryczne szpitalnego ZUM opiera się na znajomościnajczęściejwystępującej flory szpitalnej otaz na stężeniach,jakie leki przeciwbakteryjne osiąga. ją w moczu. Po uzyskaniu wyniku antybiogramu należy zmodyfikować leczenie, wybierając antybiotyk o najwęzszym spektrum działania. Powikłane ZUM jest często spowodowane przez wielooporną, mieszaną florę bakteryjną, wymagającą stosowania kombinacji antybiotyków. Zewzg|ędlnato ze koniec cewnika częstojest pokryty śIuzemzawierającym drobnoustroje chorobotwórcze, zaleca się usunięcie cewnika, jeżeli to możIiwe,lub jego wymianę po kilku dniach celowanej antybiotykoterapii. Czas leczenia zakazenia powinien wynosić 7-10 dni. W leczeniu szpitalnego ZUM wybór antybiotyku musi być oparty na antybiogramie. ogólne zasady: 1) enterokoki (z wyjątkiem Enterococcus faeciurn) _ am. picylina lub amoksycylina 2) S. aureus (z wyjątkiem MRSA) - cefalosporyna I generacji 3) pałeczki Gram-ujemne - trimetoprim, kotrimoksazol, fluorochinolony, aminoglikozydy oraz cefalosporyny II (cefuroksym) lub III generacji (ceftriakson, cefotaksym) 4) leczenie empiryczne ciężkiego ZUM (podejrzenie P. aeruginosa) - ceftazydym, cefepim, karbapenemy (imipenem, meropenem) lub aztreonam, często w skojarzeniu z aminoglikozydem (do czasu weryfikacji wynikiem antybiogramu) 5) kandyduria - rozdz. Yl. Zapobieganie ZUM i ZUM związanym z cewnikowanie pęcherza _ rozdz. V.I. Nie należy stosować leków przeciwbakteryjnych profilaktycznie w celu zapobiegania ZUM u pacjenta z cewnikiem w pęcherzu moczowym. Ryzyko szerzenia się wieloopornych drobnoustrojów na innych chorych rr'ożna zmniejszyć, unikając - jeżeli jest to możIiwe _ hospitalizowania pacjentów z cewnikiem w pęcherzu moczowym na wspólnej sali.

3. Zakazenia Zwiqzane z cewnikiem donaczyniowym H tpIqlMIoLoGtA

! ET!oLoGĄ._

ZakaiLenia związane z cewnikiem donaczyniowym dzieli się na: 1) zakażeniamiejscowe- występująw miejscu wyjściacewnika lub jako tz;w.zakażenie tunelowe obejmujące skórę i tkankę podskórną wzdłużprzebiegu cewnika wpro. wadzonego do naczyń głównych (tzw. linia centralna) 2) zakazeniakrwi.

Wybrane zagadnienia choróbzakaŹnych t Większośćzakażeń,odcewnikowych j est powodowana przez f|otę bakteryjną skóry migruj ąeą wzdłuz cewnika lub dostającąsię do krwiobieguptzez port w trakcie podawania wlewu lub wstrzykiwania leku. Najczęstsze czynniki etiologiczne zakazeń odcewnikowych krwi: 1) gronkowce koagulazoujemne (-27Vo) 2) S. aureus (-16Vo) 3) gatunki z rodzaju Enterococcus (-l3Ea) 4) gatunki z rodzaju Candida (-87,) 5) pateczki Gram-ujemne (łącznie-20vo). Śmiertelnośćzwiązanaz odcewnikowym zakażeniem krwi wynosi od0,7Vo(5. epiderrnidis)do I\Vo (5. aureus), ale może sięgać25vo,

EosRAz

KLrNrczNY

Zakażenie miejscowe związane z cewnikiem wprowadzonym do naczyń obwodowych objawia się zaczerwienieniem skóry, bolesnością,obrzękiem, zwiększeniem ocie. plenia skóry, którym niekiedy moze towatzyszyć ropny wyciek. Zakaż,enie należy różnicowaó z reakcją na obcy materiał,któraz reguły występujew krótszym czasie po wprowadzeniu cewnika. Zakaż,enia odcewnikowe krwi objawiają się jedynie gorączką albo są przyczyną sepsy lub wstrząsu septycz. nego (rozdz' XI.C). Należyje podejrzewaću każdegocho. rego z cewnikiem wprowadzonym do naczyń głównych, u którego wystąpiła gotączka bez innej jawnej przyczy. ny. objawy miejscowe występują ll <30vo chorych.

E n o z p o z l ' l ł n lr W każdym przypadku podejrzenia odcewnikowego zakażenia krwi na|eżypobrać w tym samym czasie >2 prób. ki krwi na posiew - jedną z bezpośredniegonakłucia zyły, a dtugą przez cewnik utrzymywany w naczyniu. Dodatkowo, jeżeli stwierdzono wyciek ropny w miejscu wkłucia, na|ezy pobrać wymaz. Linia naczyniowa jest prawdopodobnym źródłemzakazenia, gdy pojawienie się wzrostu drobnoustrojów we krwi pobranej ptzez cewnik wyprzedzawzrost w próbce pobranej przez nakłucie iLyłyo >2 h. Na zakażenie odcewnikowe wskazuje również wyhodowanie z krwi okreś]onychdrobnoustrojów - głównie gronkowców koagulazododatnich (S. aureus) i koagulazoujemnych (S. epidermidls) Iub grzybów. Jeżeli podjęto decyzję o usunięciu cewnika z naczynia głównego, jego koniec należy odciąć i poddać ilościowemu lub półilościowemubadaniu mikrobiologtczne. mu. Zakazenie odcewnikowe potwierdza wyizolowanie z krwi i końcówki cewnika tego samego drobnoustroju i stwierdzenie >15kolonii w badaniu półiloŚciowym cew. nika lub >100/mlw badaniu ilościowym.

ElrrczENrE Wybór antybiotyku do leczenia empirycznego opiera się na analizie najbardziej prawdopodobnej etiologii zakażenia, ciężkościstanu chorego oraz todzaju choroby podstawowej.Leczenie należytozpocząćniezwłoczniepo po.

braniu krwi na posiew, aw tazie potrzeby zmodyfikować po uzyskaniu jego wyniku i oceny antybiogramu. Leczenie obejmuje: 1) antybiotyki (tab.XI.F.3-1) a) aktywne wobec gronkowców (kloksacylina l.u.) _ w ośrodkacho częstym występowaniu MRSA lub gdy choryjestleczony dtugotrwale w szpitalu, lub przebywał na oIT, należy podawać wankomycynę lub teikoplaninę j.u.; jeżeIi z krwi wyizolowano szczep wrażliwy na metycylinę, wankomycynę lub teikoplaninę nale zy zast 4piĆkloksacyliną l. u. b) gdy zakazenie jest ciężkie lub występuje u chorego z upośledzeniemodporności(głównie neutropenią) wankomycyna + antybiotyk aktywny wobec P. ą'eruginosa (ceftazydym, cefepim, karbapenem lub penicylina aktywna wobec P. aeruginosa, np. tykarcylina Iub piperacylina bez inhibitora lub z inhibitorem) 2) usunięcie cewnika i uzyskanie' w razie potrzeby, do. stępu donaczyniowegow innym miejscu a) wykonać zawsze, gdy źródłem zakazeniajest cew. nik wprowadzony krótkoterminowo do naczyń głównych. Jedynie gdy przyczyną jest gronkowiec koagulazoujemny, można w szczegóInych sytuacjach rozważyć pozostawienie cewnika i zastosować antybiotyk ogólnoustrojowo i do przepłukiwania cewnika b) wykonać w razie wystąpienia powikłań, gdy źród'. Łem zakaż,enia jest linia długoterminowa, tunelowana lub catkowicie wszczepialna, takich jak: ropień, zakrzepica septyczna, bakteryjne zapalenie wsierdzia, nawrót zakaż'enia, ciężki stan chorego spowodowany zakażeniem,utrzymująca się pomimo leczenia bakteriemia. W innych przypadkach można rozważyćpróbę leczenia bez usuwania cewnika. Czas leczenia zakażenia odcewnikowego krwi: 1) bez powikłań _ 10-14 dni 2) w przypadku wymienionych powyżej powikłań będących wskazaniem do usunięcia cewnika - 4-6 tygodni. U chorych z zakazeniem odcewnikowym krwi wywołanym ptzez S. au,reu,s'zwł.aszczagdy okres bakteriemii się ptzedłlż,a, nalezy wykonać echokardiograficzne badanie przezprzełykowe w celu wykluczenia zapalenia wsierdzia. ZAPOBIEGANIE Najważniejsze zasady z apobiegania z akazeniom zw i4zanym z cewnikiem donaczyniowym: I) przesttzegać właściwejhigieny rąk przed zał'ożeniem linii lub podczas wymiany cewnika oraz zmiany opatrunku 2) odkażać skórę 2vo chlorheksydyną, środkiem jodowym lub 707oalkoholem 3) zabezpieczyć miejsce wprowadzenia cewnika jałowym opatrunkiem 4) usunąć cewnik niezwłocznie,gdy nie jest już potrzebny 5) wymieniać cewnik wprowadzony do naczyit obwodowych nie ruadziej niż co 96 h 6) cewnik wprowadzony do naczyń głównych wymieniać, gdy widoczny jest wyciek ropny w miejscu jego

f091

f

L o ^ o z t r r r o) ' u r t ' c t r r r c

Tabela X|.F.3.1.Leczenie zakażeńodcewnikowych krwi w za|eżności od rodzaju wyizo|owanego drobnoustroju Drobnoustlój

Antybiotyki dawkowanie

Antybiotyki alternatywne

Staphylococcusaureus Staphylococcus epidermidis i inne gronkowce koagulazou.jemne wraż|iwe na

kloksacylina (2g r'.uco 4-6 h)

cefazolina, cefuroksym

MRSA M R S El u b i n n e gronKowce

*untory,y* (1giuco12h)

linezolida

m9q51line

koagulazoujemne opornena metycy|inę gatunkiz rodzaju Enterococcus wraż|iwe na penicy|inę i ampicy|inę

teikoplanina (1.dzień_ 6 mg/kg,..tlco 12 h, następnie 6 mg/kg i.v.co 24 ti) penicylina (3 m|nj. itł co 4 h)

4. lnnezakazenia szpitalne wankomycyna

+

genramycyna (1 mg/kgirz co 8 h)

ampicylina (2g r'.rz co 4-6 h) + genramycyna (1 mg/kgr.r co 8 h) gatunkiz rodzaju Enterococcus oporne na ampicy|inę i penicy|inę

wankomycyna (1 g Lu co 12 h) + gentamycyna (1 mg/kgLu co 8 h) linezolid (600mg r.rzco 12 h)

Pseudomonas aeruginosa

(2 g iu co 8 h) ceftazydym lub piperacylina (4 g r.u co 4-6 h)

+ tobramycyna lub

gentamycyna (3-5 mg/kgi.v.co 24 h) Escherichiacoli, pałeczkiz rodzaju Klebsiella

ceftriakson(2 g i.v.co 24 h)

lub cefotaksym

cefepim piperacylina z tazobaktamem tykarcylina z klawulanianem imipenem meropenem cyproflokacyna

(2 g r'.rzco 6-8 h) pa|eczkiz rodzajÓw piperacy|ina (4 g iu co 4-6 h) Enterobacter, Serratia lub imipenem(0,5g Lu co 8 h) lub (1 g irł co 8 h) meropenem Candida albicans

cyproflokacyna

flukonazol(400-600mg r'.u kaspofungina |ubp'o' co 24 h) postać|ipidowa lub amfoterycyny amfoterycynaB (0,3-1mg/kgi.v.co 24 h\

a Preferowany u choregoz niewydo|nością nerek,gdy nie ma moż|iwości monitorowania stężenia wankomycyny we krwi. MRSA_ szczepy5' aureusopornena metycy|inę, MRSE_ szczepy 5. epidermidisopornena metycy|inę, VRE _ enterokokioporne na WanKomycynę

2092

założenialub gdy dochodzi do zakazenia odcewnikowego krwi (wyjątki - p. Leczenie) 7) odkażać port cewnika 70vo alkoholowym środkiem dezynfekującym przed każdym wstrzyknięciem ]eku Iub wlewem 8) zmieniać opatrunek zabezpieczający cewnik obwodowy, gdy uległ zabrudzeniu ]ub odklejeniu 9) wymieniać opatrunek zabezpieczający cewnik wprowadzony do naczyń głównych co 48 h, gdy zastosowarlo gazę, ]ub co 7 dni, gdy stosowano opatrunek pr z ezt oczy sty, p ótpt z epuszcz alny'

1. Biegunka szpitalna o etiologii zakaźnej Biegunka szpitalna stanowi jedno z najczęstszychpowikłań hospita|izacji, najczęściejjednak ma przyczynę niezakaźną (działanie niepożądane leków, żywienie dojeli towe hiperosmotycznymi dietami płynnymi, zabiegi na przewodzie pokarmowym, reakcja na stres). Najczęstszą przy czyną szpitalnej biegunki zakaźnej na oddziałach dla dorosłych, zarówno chirurgicznych, jak i internistycznych, jest Clostridium d.fficile (9OVo przypadków szpitalnej biegunki zakaźnej występującej po 3. dniu pobytu w szpitalu; rozpoznawanie i leczenie - tozdz.III.G.2). Celem postępowania diagnostycznegojest w pierwszym etapie odróżnienie etiologii zakaźnej od innych ptzyczyn. Zakażenie naleily podejrzewać, jeżeli biegunka występuje u pacjenta leczonego antybiotykami (także do 2 miesięcy po zakończeniu kuracji), towarzysząjej gotączka, wymioty i bóI brzucha lub występuje w postaci epidemii oddziałowej ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego (norowirusy). W przypadku biegunki szpitalnej należy ztezygnować z rutynowej diagnostyki innych bakteryjnych zakazeń jelitowych - wynik zazwyczajjest ujemny. Wyjątkiem są zachorowania na biegunkę o typie zapalnym lub krwistą przebiegające w postaci epidemii oddziałowejlub gdy wykluczono zakażenie C. d'fficile (rozdz. II I.G. 1.1). 2. Zakażenia odleżvn P. rozdz. XIV.B.8.

zakaŹn}l.ll Wybrane zagadnienia chorób Eil

przyczynie o nieznanej Gorączka PiotrZaborowski

łac.febris e causa ignota ang. feuer of unhnown origin (FUO) Ryshistoryczny 1961 wprowadzenieterminu,,feverof unexplainedorigin", (Petersdorf pochodzenia,' i Beeson) czyIi,,gorqczka niewyjaśnionego 1 991 * modyfikacja kryteriówrozpoznania FUO, ,,k|asycznej,, (Duracki Street) uwzg|ędniajqca moż|iwość diagnostyki ambuIatoryjnej

EorFrNrcJA Gorączka o nieznanej przyczynie (FUo) jest zespołem klinicznym o różnorodnej etiologii, którego głównym objawem jest gorączka nieustępująca samoistnie i utrzymująca się dłużejniż podczas przeciętnej choroby infekcyjnej, o ptzyczynie której nie udało się wyjaśnićpomimo intensywnego postępowaniadiagnostycznego. FUo można tozpoznać, gdy spełnione są wszystkie 3 kryteria diagnostyczne: 1) utrzymuje się lub nawraca wielokrotnie gotączka >38,3"C 2) chory gorączkuje przez >3 tygodni 3) nie udało się ustalić plzyczyny lub rozpoznanie nie jest jednoznaczne pomimo prowadzenia rutynowej diagnostyki ptzez -l tydzień (>3 dni w szpitalu lub >3 wizyty ambulatoryjne).

El rrlotoctA Najważniejsze przyczyny (tab. XI.G.1) : I) zakazenia e5-50Eo) a) bakteryjne b) wirusowe c) zataż,enia grzybicze i pasożytnicze 2) choroby autoimmunologiczne, głównie układowe choroby tkanki łącznej (!5_40vo) 3) nowotwory lite i układu krwiotwórczego (5_25vo) 4) inne (np. Ieki, gotączka sztucznie wywoływana). U 5_I5vo chorych nie udaje się ustalić przyczyny FUo. Częstość występowania poszczegó|nych grup ptzyczyn różni się w zależnościod wieku chorego i grup ryzyka (chory w szpitalu, z neutropenią, zakaż,onyHIV, powracający z wyjazdu zagtanicznego |zwłaszcza z rejonów

zwrotnikowych i podzwrotnikowych]). U osób po 50. rż. częŚciej stwierdza się ogniskowe zakażenia bakteryjne (np. gruźIica, ropnie), nowotwory i niektóre choroby autoimmunologiczne (olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej, polimialgia reumatyczna), a także goraczki oolekowe.

E pnToGENEzA Gorączka jest wynikiem przestrojenia ośrodkaregulacji temperatury ciała, umiejscowionego w jądtze przedwzrokowym pod:wzgórza, z fizjo|og1cznegopoziomu 36,8oC na wyzszy wskutek zadział'ania zewnąttz. lub wewnątrzpochodnych pyrogenów. Pyrogeny zewnąttzpochodne - najczęściejpochodzenia bakteryjnego (lipopolisacharyd, peptydoglikan), a|e także składowe wirusów, pierwotniaków, grzybów i niektóre zvtiązki chemiczne - powodują uwolnienie pyrogenów wewnątrzpochodnych (cytokin): interleukin IL-6 i IL-1, czynnika martwicy nowotworów (TNFcr) oraz interferonów. Cytokiny pyrogenne mogą być również uwalniane bez udziału zakaż'enia,między innymi przez kompleksy antygen-przeciwciało (alergen-IgE, autoantygen-autoprzeciwciato),dopełniacz, kwasy żółciowe o działaniu prozapalnym oraz metabolity androgenów. Pyrogeny wewnątrzpochodne indukują cyklooksygenazę (CoX) w okolicy przedwzrokowej podwzgótza i stymulują syntezę prostaglandyny E' (PGE'), co jest bezpośrednim sygnałem do podwyższenia temperatury ciała. Sygnat ten prowadzi, popTzez pobudzenie nerwów układu wegetatywnego, do szeregu reakcji mających na celu: 1) zmniejszenie utraty ciepta - skurcz tętniczek skórnych i redystrybucja przepływu krwi ze skóry do mięśni szkieletowych i brunatnej tkanki tłuszczowej, zahamowanie aktywności gruczołów potowych 2) zwiększenie wytwarzania ciepła - drżenie włókienkowe mięśni (dreszcze),zwiększenie tempa spalania kwasów tłlszczowych w adipocytach brunatnej tkanki tłuszczowej 3) redystrybucję nadmiaru ciepław ustroju i podwyższenie temperatury okolicy przedwzrokowej podwzgórza (tachykardia), co zamyka sprzężenie zwrotne. Podwyższenie temperatury ciałao każdy l.C zwiększa metabolizm podstawowy o -20Vo, zuitycie tlenu o -L1Vo, częstotliwośćrytmu serca o 8_12lmin i parowanie niewidzialne o -500 ml/d.

2093

r

przyczynie Gorqczka o nieznanej Tabe|aXl.G.1. Choroby i stany' które mogą się objawiaćjako gorączka o nieznanej przyczynie Rodzajchorób

Najczęściej

zakażenia

gruź|ica pluci pozap|ucna infekcyjne przewIeHe zapalenie wsierdzia ropieńoko|owierzcho|kowy zęba,ropieńmóz9u(mały), (Z0MR, podostrezapa|enie nerki) CMV zapa|enie zatokprzynosowych, kości i szpiku ropień wewnqtrzbrzusznytoksoplazmoza kostnegokręgu,baheryjnenieropne|ubgrzybicze ZOMR,bore|ioza ropieńpodprzeponowy durbrzuszny i duryrzekome z Lyme,chorobapapuzia,chorobakociegopazura,zakażenie ropieńnazqdówmiednicy ropieńnerki|ubokołonerkowy wszczepionejprotezy(np.stawu biodrowegolub aortalne.j), mniejszej ropieńś|edziony zakażeniecewnikaprzewlek|eutrzymywanegow naczyniach przewlekle gruczofu glównych,infekcy.jne zapalenie zapa|enieży|yszy|nejwewnętrznej, krokowego leptospiroza,listerioza,jersynioza,bruceloza,tularemia,babeszjoza,

Rzadziej

Rzadko

riketsjozy, HlV mononukleoza anaplazmoza, erlichioza monorytowa, zakaźna(starszeosoby),kryptokokoza, w|ośnica, zimnica

uHadowe choroby tkanki|qcznej i zapa|enia naoyń

chorobaStillau dorosfych oIbrzymiokomórkowe zapaIenie tętnicy skroniowej(starszeosoby) polimialgiareumatyczna (starszeosoĘ)

guzkowe zapaIenie tętnic RZS(starsze osoby)

zespó| SLE,uk|adowezapalenianacyń, ostragorqczkareumatyczna, SjÓgrena,chorobaBehęeta' zapaIenie wieIomięśniowe, ziarniniakowatość Wegenera

noworwory

chloniaki przerzutydo Wątroby,0UN rak nerki

gruczo|akii raki wqtroby raktrzustki bialaczki rakjelitagrubego

pierwotnenowotwory0UN, ś|uzak zespo|ymieIodysplastyczne, przedsionka serca,mięsaki

leki(tab.Xl.G-3) marskość wątroby alkoholowezapalenie Wqtr00y

ziarniniakowe zapalenie wqtroby

chorobaLeśniowskiego sarkoidoza, i Crohna,chorobaWhippIe'a, nadczynność tarczycy,nadcynnośćprzytarczyc, 9uz chromoch|onny, chorobaAddisona,podostrezapalenietarczycy,cykliczna neutropenia, zakrzepica żytglębokich, utajonykrwiak,podostry p|ucna,zaburzenie rozwarst'/viający tętniakaorty.zatorowość podwzgórza,9orączkawywołanasztucznie(rzekoma), czynności oIbrzyminaczyniakwqtroby

napodstawie: GorbachS.L.,Baftlett]'G',BlacklowN.R',red':lnfectiousDiseases.Ęd'tll.LippincottWilliams&Wilkins,2004,zmodyfikowane H|V_ wirusniedoboru czlowieka, OUN_ ośrodkowy uk|adnerwowy, MS - reumatoida|ne zapa|enie stawów, SLE- toczeń CMV_ wiruscytomega|ii, odporności rumieniowaty uk|adowy, Z0MR_ zapaIenie oponmózgowo-rdzeniowych

Pyrogeny wewnątrzpochodne stymuĘą również produkcję PGE' na obwodzie, w wyniku indukcji izoenzymu 2 obwodowej postaci Cox (Cox-2) otaz zapoczątkowują reakcję zapalną. W wyniku tego procesu dochodzi do aktywacji syntezy białek ostrej fazy: białka C reaktywnego (CRP), amyloidu A, kwaśnych glikoprotein, cll-antytrypsyny, składowych dopełniacza (C1-C4, C9, C11) oraz czynników krzepnięcia (fibrynogenu, protlombiny, czyn. nika VIII i plazminogenu), a także haptoglobiny, ferrytyny, immunoglobulin i niektórych lipoprotein. Zahamowaniu ulega natomiast synteza albuminy i transferyny. W okresie spadku gorączki, w wyniku zmniejszenia stężenia PGE' w podwzgórzu, układ wegetatywny uruchamia mechanizmy nasilonej utraty ciepła - zwiększenie przepływu krwi przez łożyskoskórne (utrata ciepła przez konwekcję, co się objawia zwiększeniem ocieplenia skóry i rumieniem) oraz, najbardziej efektywne' parowanie w wyniku stymulacji gTuczołów potowych skóry (nadmierna potliwość). Leki przeciwgorączkowe, takie jak paracetamol, kwas acetylosalicylo\iry (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ), oraz kortykosteroidy i pochodne fenotiazyny obniżąją gorączkę poptzez blokowanie ośrodkowej postaci COX i hamowanie syntezy PGE, w okolicy przedwzrokowej podwzgórza. ASA i inne NSLPZ blokują również cox-z na obwodzie (działanie przeciwgorącz. kowe i przeciwzapalne). ASA trwale hamuje COX, nato-

2094

miast inne NSLPZ i paracetamol tylko przejściowo.Kortykosteroidy wywierają efekt przeciwgorączkowy dodatkowo poprzez hamowanie uwalniania IL-I przez monocyty i makrofagi oraz hamowanie syntezy innych pyrogenów wewnątrzpochodnych. OBRAZ

KLIN!CZNY

obraz kliniczny za|eżryod choroby podstawowej. Zespół głównych objawów podmiotowych i przedmiotowych towarzyszących FUo, wynikający z zajęcia określonychnarządów lub układów (tzw. objawy lokalizujące), oraz wyniki podstawowych badań pomocniczych stanowią podstawę do sformułowaniawstępnegorozpoznania i wskazówkę do planowania dalszego postępowania diagnostycznego. 9Uia*V poUrioto*e gorączki l. Charakterystyka Jeśli nie występują objawy podmiotowe lub przedmiotowe wskazujące na przyczynę utrzymywania się gotączki lub uszkodzony narząd (p. niżej), pewnych wskazó. wek może dostarczyć analiza toru gorączki i innych jej cech, choć zwykle nie ma ona dużego znaczenia w diagnostyce różnicowej. 1) gorączka septyczna' trawiąca (w ciągu doby jeden gwałtowny wzrost temperatury, często do -40"C,

Wybrane zagadnienia chorób zakaŹnych lil a następnie spadek, niekiedy nawet do wartości prawidłowych; amplituda dobowa >2"C) _ropień, gtuź|ica prosówkowa, chłoniaki, białaczki 2) 2 szczyty gorączki w ciągu doby _ m.in. choroba Stilla u dorosłych,gruźlica prosówkowa, zimnica (zatażenie dwoma rodzajami zatod'źca),lejszmanioza tlzewna, gonokokowe zapalenie wsierdzia prawej częściserca 3) gorączka przerywana (okresowa; nawracające skoki gorączki w regularnych bądź nieregularnych odstępach czasu po względnie bezgorączkowym okresie; amplituda dobowa >2"C) - m.in. zimnica (nawroty co 2lub 3 dni - rczdz.XI.E.2.1), chłoniaki, białaczki, cykliczna neutropenia 4) gotączka ciągła(amplituda dobowa < 1oC)_ dur brzuszny, dury rzekome, zapalenie mózgu,leki, sztucznie wywołana (rzekoma) 5) gorączka falista (naprzemiennie występują kilkudniowe okresy gorączki i bezgorączkowe) - m.in. ziarnica ztośliwa(tzw. gotączka Pela i Ebsteina - występowanie naprzemiennie 5-lO-dniowych okresów gorączki >38"C i okresów bezgorączkowych),bruceioza 6) wysoka gotączka a) >39.C - ropień, chłoniaki i białaczki, układowe zapalenie naczyń,, zakażenie HIV b) >41'C - leki i inne substancje chemiczne oraz gotączka sztucznie wywoływana (stan pacjenta jest nieproporcjonalnie dobry), uszkodzenie OUN (nowotwór, lraz, zakażenie oUN) 7) przewlekająca się FUo (>6mies.) a) najczęściejidiopatyczna (zwykle ustępuje samoistnie) b) ziarniniakowe zapalenie wątroby, choroba Stilla u dorosłych, sarkoidoza, choroba Leśniowskiego i Crohna c) rzadziej _ toczeit rumieniowaty układowy (SLE), gotączka sztucznie wywotywana (rzekoma) 8) względna bradykardia (częstotliwość rytmu serca zbyt mała w stosunku do temperatury ciała;p. Patogeneza) _ chłoniaki, biataczki, gorączka polekowa, leptospiroza, choroba papuzia, dur brzuszny lub dury rzekome, zimnica, uszkodzenie oUN (nowotwót, zakaż,enie, lraz), gorączka sztucznie wywoływana (rzekoma) 9) towarzyszące i nawracające z gotączką wytaźnie widoczne dreszcze _ zakaż'enia bakteryjne (łopnie, bakteriemia, septyczne zakrzepowe zapalenie zył,btuce|oza),nowotwory (rak nerki, chłoniaki' biataczki). zimnica 2. Objawy podmiotowe U chorych z FUo należryuwzględnić między innymi następujące lokalizujące objawy podmiotowe (wymieniono najczęstsze choroby powodująceFUo, a nie wszystkie pt zyczy ny danego objawu): 1) splątanie, spowolnienie umysłowe, encefalopatia - gruź|icalub kryptokokoza oUN, nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR), ropień mózgu, nowotwór mózgu, bruceloza, dur brzuszny, marskośćwątroby 2) uczucie zmęczenia_ nowotwory złośliwe(w tym biał'aczki i chłoniaki), zakażenie CMv, EBv lub HIV, dur brzuszny, toksoplazmoza, SLE, reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

3) ból głowy - bakteryjne nieropne lub grzybicze ZOMR, ropień lub nowotwór mózgu, bruceloza, zimnica, riketsjozy 4) ból brzucha - guzkowe zapalenie tętnic 5) ból pleców - ropień nerki lub okołonerkowy,bruceloza, infekcyjne zapalenie wsierdzia 6) ból szyi - podostre zapalenie tatczycy, choroba Stilla u dorostych, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej (ból kąta żuchwy), zapalenie wyrostka sutkowatego, infekcyjne zapalenie żyły szyjnej wewnętrznej 7) ból mięśni- włośnica,infekryjne zapalenie wsierdzia, guzkowe zapalenie tętnic, zapalenie wielomięśniowe, polimialgia reumatyczna, zaktzepica żyłgłębokich 8) incydenty sercowo-naczyniowe (udar mózgu, objawy upośledzenia krążenia mózgowego, objawy niedokrwienia mięśnia sercowego' chromanie, nadciśnienie naczyniowonerkowe, zawat nerki) - infekcyjne zapalenie wsierdzia, guzkowe zapalenie tętnic, riketsjozy, choroba Takayasu 9) zaburzenia widzenia lub ból oka - olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej, guzkowe zapalenie tętnic, infekcyjne zapalenie wsierdzia, ropień mózgu, choroba Takayasu 10) suchy kaszel - gruźlica, gotączka Q (ew. także inne riketsjozy), choroba papuzia, dur brzuszny, nowotwór złośliwypłuc, ostra gotączka reumatyczna 11) nawracający krwotok z nosa lub krwawienie z dziąseł- choroba papuzia, białaczki, chłoniaki 12) niedawna podróż zagtaniczna - przede wszystkim zakażenia występujące endemicznie w danym rejonie geograficznym; u chorego powracającego z rejonów tropikalnych gtównie zarailenia pasożytnicze (tab.XI.G-2; rozdz. XI.E) 13) ukłucie przez kleszcza _ bote|ioza z Lyme, anaplazmoza, erlichioza monocytowa, babeszjoza, tularemia, riketsjozy (gotączka śródziemnomorska u osób powracających z krajów basenu Morza Śródziemnego, gorączka plamista Gór Skalistych u powracających z USA lub Kanady) 14) kontakt ze zwietzętami - choroba papuzia (ptaki egzotyczne), bruceloza (bydło, owce, kozy, świnie, ruadziej psy), toksoplazmoza lub choroba kociego pazura (koty), leptospiroza (gryzonie lub ich mocz i odchody), tularemia (dzikie zwierzęta, najczęściej zająee),kryptokokoza (odchody ptaków) 15) ryzykowne kontakty seksualne' uzależnienie od narkotyków dożylnych _ zakażenie HIV 16) przyjmowanie leków lub parafarmaceutyków (w tym ziołowych)- gotqczka polekowa (tab. XI.G-3). 3. Objawy przedmiotowe U chorych z FUo na|eżyuwzględnić między innymi następujące lokalizuj4ce objawy przedmiotowe (wymieniono najczęstsze choroby powodujące FUo, a nie wszystkie pr zy czy ny danego objawu): 1) skóra a) sinośćsiatkowata (ryc. I.S.2-1 i -2) - układowezapalenia naczyń, SLE b) osutka plamista lub plamisto-grudkowa - choroba Stilla u dorostych (wykwity barwy łososiowej),dur brzuszny lub dury rzekome, leptospiroza, leki

2095

r

przyczynie Gorączka o nieznanej Tabe|a Xl.G-2' Zaraż'enia pasożytnicze, które mogą się objawiać jako gorączka o nieznanej przyczyniea

Tabe|aX|.G.3.Leki,które mogq powodowaćgorączkę o nieznanej przyczyniea

Pasożyt

leki przeciwbakteryjne

Choroba

pierwotniaki ameby Entamoebab amebozaje|itowa, ameboweropniewqtroby Acanthoamoebabzapa|enie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu; zapaIenie rogÓwki wiciowce Leishmania Trypanosoma

le.jszmanioza trzewna zapa|enie mięśnia sercowegoi osierdzia, uszkodzenie wątrobyi nerek,chorobaChagasa

zarodnikowce Plasmodium zimnica Babesiab babeszjoza Toxoplasmab toksoplazmoza lsospora zespo|ybiegunkowe, uszkodzenie mięśni jeIit,pęcherzyxa Cryptosporidumbzespoły biegunkowe, zapaIenie żólciowego, dró9 żólciowych Cyclospora biegunkapodróżnych robaki obIeńce Wuchereria Brugia

filarioza pfucna tropikalna eozynofilia

przywry Schistosoma Paragonimus

schistosomatozawqtroby,pfuc,mózgu paragonimoza plucna

a g|ównieu osób przebywajqcych |ubpowracajqcych z rejonówtropika|nych b pasożyty występu,jące takżew Po|sce

Lek|ubgrupa

często

penicylina

+

sulfonamidy

+

wankomycyna

+

amfoterycyna B

+

Rzadko

makrolidy

+

klindamycyna

+

tetracykliny

+

Sporadycznie

cefalosporyny

+

ryfampicyna

+

streptomycyna

+

izoniazyd

+

nitrofurantoina

+

leki przeciwzapalne salicylany

+

i n n eN S L P Z

+

glikokortykosteroidy

+

przeciwmetaboliczne leki immunosupresyjne, i przeciwnowotworowe Dreomycyna

+

interferony

+

allopurynol

+

azatiopryna

+

propylotiouracyl

+

Iekistosowanew chorobachukładusercowo-naczyniowego

c) wybroczyny lub wylewy - infekcyjne zapalenie wsierdzia, riketsjozy, leki d) plamica uniesiona (ryc. VII.D.10-2) - guzkowe zapalenie tętnic e) rumienie lub inna morfo]ogiawykwitów _ m.in. leki f) zespół Raynauda (ryc. I.S.1-1) _ ptzyczyny: tab, I.S.1-1 g) bolesny lumień kończyn (ryc. I.S.4.1) _ przyczyny: rozdz. I.S.4 2) natząd wzloku a) zaćma, keratopatia _ choroba Stilla u dorosłych b) suchośćocz1t_RZs, SLE, pierwotny zespółSjógrena c) zapalenie spojówek _ gtlźIica, choroba kociego pazura, sLE d) przekrwienie spojówki gałkowej - leptospiroza, riketsjozy e) wybroczyny lub wylewy podspojówkowe _ infekcyjne zapalenie wsierdzia, włośnica f) zapalenie błony naczyniowej oka (w tym zapalenie tęczówki) _ gtuź|ica, choroba Stilla u dorosłych' sarkoidoza, SLE, choroba Leśniowskiegoi Crohna 3) powiększenie węzłów chłonnych - chłoniaki' białaczki, choroba kociego pazL7Ta,gtuźIica, mononukleoza zakaźna, CMV, toksop|azmoza, HIV, choroba Stilla u dorosłych,bruceloza, choroba Whipple'a 4) tkliwośćlub ból mostka _ białaczka 5) szmer sercowy - infekcyjne zapalenie wsierdzia, śluzak przedsionka serca

2096

p o c h o d nceh i n i d y n y

+

prokainamid

+

alkaloidynaparstnicy

+

pochodnehydralazyny

+

streptokinaza

+

nifedypina

+

inne leki przeciwhistaminowe

+

barbiturany

+

fenytoina

+

metylodopa

+

insulina

+

preparaty wielowitaminowe

+

Hr-blokery

+

a Gorqczkamożebyćwynikiemreakcjia|ergicznej (rozdz. Iubniea|ergicznej po dowo|niedlugimczasiestosowania|eku(nawet V|||.E) i możeWystqpić dopieropo wielulatach). NSLPZ niesteroidowe leki przeciwzapalne

6) powiększenie wątroby _ gruczolak w4tfoby, pierwotne i przerzutowe nowotwory złośliwewątroby, chtoniak, biaŁaczka, alkoholowa choroba wątfoby, ziarniniako. we zapalenie wątloby, dur brzuszny, dury rzekome 7) powiększenie śledziony _ białaczka, chłoniak, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gtuźIica,bruceloza, CMV,

zagadnienia choróbzakaŹnych Wybrane !Ę mononukleoz a zakaźna, toksoplazmo za, RZS, sarkoidoza, choroba papuzia, alkoholowa choroba wątroby, marskośćwątroby, dur brzuszny lub dury rzekome 8) tkliwość lub ból mięśnia czworobocznego _ ropień podprzeponowy 9) tkliwośćmięśni a) uda - bruceloza, zapalenie wielomięśniowe b) podudzia i uda, ruadziej w obrębie kończyny górnej, z towarzyszącym obrzękiem _ zaktzepica iLył gtębokich 10) zapalenie jądra i najądtza, guz jądra _ gruźIica, chłoniak, białaczka, bruceloza, Ieptospiroza, guzkowe zapalenie tętnic, mononukleoza zakaźna 11) tkliwość lub ból uciskowy kręgów lub kręgosłupa - zapalenie kościi szpiku kostnego kręgu, infekcyjne zapalenie wsierdzia, bruceloza, dur brzuszny 72) zapal.en;'estawów - RZS, SLE, borelioza z Lyme, choroba Whipple'a, bruceloza, gorączka r eumatyczna (w Polsce bardzo rzadko) 13) tkliwośćlub ból karku _ zapalenie wielomięśniowe, polimialgia reumatyczna 14) mononeuropatia wieloogniskowa (zwłaszcza pota. żenie nerwu strzałkowego;ryc. VII.D.10-4t9), symetryczna polineuropatia obwodowa - guzkowe zapalenie tętnic.

!Ę,'a*Ltg'q,.i'-Ę!q9!Ęch !9!9!ry!!y4 Nieprawidłowości w rutynowych badaniach laboratoryjnych są nieswoiste, ale u niektórych chorych z FUo _ zwłaszcza po uwzględnieniu całego obrazu klinicznego choroby - mogą zawęzić liczbę potencjalnych ptzyczyn gorączki i pomóc w zaplanowaniu dalszego postępowania diagnostycznego. 1. Badania laboratoryjne 1) morfologia krwi obwodowej z tozmazem a) monocytoza _ gruźIica, mononuk|eoza zakaźna, CMV, bruceloza, infekcyjne zapalenie wsierdzia, sarkoidoza, guzkowe zapalenie tętnic, olbrzymio. komórkowe zapalenie tętnicy skroniowej, SLE, RZS, zapa|enie wielomięśniowe, chłoniaki, raki, zespoły mieloproliferacyjne, choroba Leśniowskiego i Crohna, alkoholowa choroba wątroby b) eozynofilia _ włośnica,chłoniaki, ostre białaczki limfoblastyczne, leki, choroba Addisona, guzkowe zapalenie tętnic, układowe zapalenie naczyń, tak nerki, zespoły mielodysplastyczne c) Ieukopenia- gruźlicaprosówkowa,bruceloza,SLE' chtoniaki, biataczki, dur brzuszny d) bazofilia - raki, chłoniaki, białaczki, zespołymielodysplastyczne e) neutrofilia - ropnie bakteryjne lub bakteryjne zapalenie wsierdzia, niektóre nowotwory ztośIiwe, ziatnica złośIiwa,biataczki szpikowe, RZS f) limfocytoza - gruź|ica, mononukleoza zakaźna, CMV, toksoplazmoza, chłoniaki nieziarnicze, bia. łaczki limfatyczne g) limfocytopenia - HIV, gruźlica prosówkowa, SLE, sarkoidoza, choroba Whipple'a h) nietypowe komórki jednojądrowe (limfocyty/monocyty) _ mononukleoza zakaźną CMV, toksoplazmoza. bruceloza. leki

i) nadp\ńkowość - zespoły mielodysplastyczne, gruź. lica, raki, chłoniaki, sarkoidoza, układowe zapalenia naczyń, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej, zapalenie kościi szpiku kostnego, rak nerki j) małopłytkowość- biataczki, chłoniaki, zespoty mielodysplastyczne, mononukleoz a zakaźna, |eki, układowe zapalenia naczyń, SLE, HIV 2) znacznie przyśpieszony oB (>100 mm/h) - choroba Stilla u dorosłych, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej, rak nerki i inne raki, infekcyjne zapalenie wsierdzia, leki, chłoniaki, zespoły mielodysplastyczne, ropień, zapalenie kościi szpiku kostnego, zapalenie wielomięśniowe,polimialgia reumatyczna, 3) zwiększona aktywnośćfosfatazy zasadowej w surowicy (ALP) - gruczolak wątroby, gtuź|ica prosówkowa, chtoniaki, mononukleoza zakaźna, CMV, choroba Stilla u dorosłych, podostre zapalenie tarczycy, oIbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej, rak nerki, guzkowe zapalenie tętnic, ptzetzuty do wątroby, ziarniniakowe zapalenie wątroby 4) zwiększona aktywność aminotransferaz (ALT, AST) - mononukleoza zakaźna, CMV, choroba papuzia, leki, leptospiroza, toksoplazmoza, bruceloza 5) hipergammaglobulinemia poliklonalna - śluzak przedsionka serca' marskość wątroby, sarkoidoza, chłoniaki, guzkowe zapalenie tętnic, zakażenie HIV, choroba Takayasu, ziarniniakowatość idiopatyczna 6) nieprawidłowe wskaźniki biochemiczne czynności nerek - infekryjne zapalenie wsierdzia, gruźlica nerek, guzkowe zapalenie tętnic, Ieptospiroza,bruceloza, chłoniaki, SLE, rak nerki, HIV 7) czynnik reumatoidalny (RF) - infekcyjne zapalenie wsierdzia, przewlekłe zapalenie wątroby, RZS, układowe zapalenianaczyń 8) przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) - SLE, leki, zapalenie wielomięśniowe, pierwotny zespół Sjógrena, mieszana choroba tkanki łącznej,RZS 2. Badania mikrobiologiczne 1) posiew krwi (rozdz. XI.A) Powtarzany 3-krotnie posiew bakteriologiczny na obecnośćbakterii tlenowych i beztlenowych może dać dodatni wynik w przypadku niektórych ropni (np. wewnątrzbrzusznych; w ropniach oUN jest zwykle ujemny) i w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia. Krew najlepiejpobieraćwokresienarastania gorączki.Wuzasadnionych sytuacjach (np. obecnośćczynników ryzy. ka kandydemii _ p. tab. XI.C-1) na|eży takze z|ecić posiew mykologiczny. Jest również pomocny w rozpoznawaniu niektórych tzadszych zakażert bakteryjnych (tularemia, leptospiroza). 2) diagnostyka mikrobiologiczna gruź|icy i mykobakte. rioz - rozdz. II.B.I2.2 i II.B.13 3) inne - zlecane w zależnościod podejrzewanej przyczynyi preparaty bezpośrednielub badanie mikroskopowe pobranej tkanki, badanie płynu mózgowordzeniowego (PMR)' posiewy (innych materiałów niż krew), wykrywanie antygenóq badania serologicz. ne, badania molekularne (p. odpowiednie rozdziały i rozdz. XI.A)

2097

'.

E|

przyczynie Gorączka o nieznanej 3. Badania obrazowe 1) USG jamy brzusznej Pomocne w wykrywaniu ogniskowych zmian (ropnie, nowotwory) w wątrobie lub śledzionie oraz nerkach, a takile niektórych innych większych zmian w jamie brzusznej. 2)TKiMB Podstawowe metody obrazowania w diagnostyc e przy czyn FUo. Charakteryzują się dużą czuł'ością w wykrywaniu ropni oraz nowotworów wevtnąttzbrzusz. nych, wewnqtrzmiednicznych i wewnątr zczaszkowy ch otaz zapa|enia kręgów kręgosłupa (zwł'aszczaMR), a takze chłoniaków zlokalizowanych zaotrzewnowo. 3) echokardiografia Badanie przezklatkowe i ptzezptzełykowe (najbardziej cz:uJe)jest podstawow4 metodą rozpoznawania wegetacji na zastawkach w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia. 4) scyntygrafia kości Wykonywana w przypadku podejrzenia zapalenia kościi szpiku kostnego (np. kręgu kręgosłupa)oraz nowotworów kości (pierwotnych i przerzutowych) jako wstępne badanie lokalizujące zmiany. Charakte. ryzuje się duż,ączuŁością,Ze względu na mniejszą swoistośćnieprawidłowości wymagaj4 potwierdzenia innymi metodami (np. MR). 5) ultrasonogt afia naczyń Stosowana w diagnostyce zakrzepicy ży|nej i zmian w tętnicach. 4. Badania morfologiczne i badanie PMR U wielu chorych z FUo badanie histologiczne (a czę. sto także mikrobiologiczne)wycinka tkanki jest konieczne do ustalenia ostatecznego tozpoznania (nowotwory, niektóre zakazenia, zapaIne choroby tkanki łącznej)' Miejsce pobrania materiału i rodzaj badania za|eży od stwierdzonych zmian i podejrzewanej przyczyny, np.: 1) badanie PMR - gruź]rica,kryptokokoza, sarkoidoza, HIV, nowotworowe ZoMR (w tym w przebiegu chło. niaka OUN) 2) węzłychłonne- chtoniaki, białaczki, gruź|ica 3) badanie szpiku kostnego - białaczki, chłoniaki, gruź. lica prosówkowa, dur brzuszny 4) biopsja wątroby _ gruźlieaprosówkowa, przetzuty nowotworów ztośliwychdo wątroby, marskość,zapalenie 5) badanie endoskopowe i biopsja btony śluzowejprze. wodu pokarmowego - choroba Whipple'a, choroba Leśniowskiegoi Crohna, chłoniaki przewodu pokarmowego' gruź|ica 6) badanie bronchoskopowe - wykonywane w razie podejrzenia nowotworów i zapa|eń układu oddechowego (infekcyjnych [np. gruźlica] i nieinfekcyjnych [np. sarkoidoza]) w celu pobrania materiałów do badań morfologicznych i mikrobiologicznych (wycinki, wymazy szczoteczkowe, popłuczyny) 7) wycinek skóry _ układowe choroby tkanki Łącznej 8) wycinek tętnicy skroniowej _ olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej 9) badanie morfologiczne zmian o innej lokalizacji (biopsja ssąca cienkoigłowa,biopsja laparoskopowa, re. sekcja zmiany) - podejrzenie nowotwotu tatczycy, sutka, gruczołu krokowego, trzustki itp.

2098

E l n o z P o z N A NI E

ryv!9ta P. Definicje. Pos!ęp9w.a n]9d iag nosty-czne Podstawowe znaczenie ma szczegółowebadanie podmiotowe i przedmiotowe otaz wyniki odpowiednio wybranych podstawowych badań pomocniczych, gdyz u więk. szościchorych z FUo można na tej podstawie uzyskać istotne wskazówki diagnostyczne. Wszelkie ujawnione nieprawidłowości należy wnikliwie wyjaśniać.Wstępne postępowanie diagnostyc zne można prowadzić w warunkach ambulatoryjnych. JeśIistan chorego jest zadowalający i nie występuje bezpośrednie zagtozenie zycia, a chory znajduje się w szpitalu, można ptzyjąć zasadę wyczekiwania, starannej obserwacji oraz stopniowego potwierdzania lub wykluczania Za pomocą celowanych badań pomocni. czych najbardziej prawdopodobnych w danej grupie chorychprzyczyn (np. powrót z rejonów tropikalnych, FUo u chorego w szpitalu' osoby z neutropenią lu'b zakazone HIY osoby po 50. rż.).obowiązuje zasada wykonywania najpierw nieinwazyjnych badań diagnostycznych, a dopiero w następnejkolejności_jeśli nie zdołanoustalić ostatecznego tozpoznania - badań inwazyjnych' Gdy stan choregojest ciężki,to koniecznejest również wykonywanie wielu badań w celu wykrycia możliwych przyczyn (tab.XI.G-1). Jeżeli istnieje podejrzenie gorączki wywołanej przez leki, należy w pierwszym etapie w miarę możliwościod. stawić wszystkie przyjmowane preparaty (w tym leki i parafarmaceutyki sprzedawane bez recepty) lub ograniczyć ich liczbę do niezbędnych (trzeba koniecznie sprawdzić dawkowanie i sposób ich przyjmowania). Gor4czka polekowa zwykle ustępuje w ciągu 48_72h po przerwaniu przyjmowania szkodliwego preparatu. Diagnostyka niepożądanychreakcji na leki _ tozdz. VIII.E. W uzasadnionych przypadkach niektórzy proponują stosowanie testów |eczniczych w razie podejrzenia określonych, ale niepotwierdzonych jednoznacznie chorób. Najczęściejsą one stosowane w tazie podejrzenia gruźlicy (leczenie przeciwprątkowe),infekcyjnego zapalenia wsierdzia (antybiotyki, leki przeciwgrzybicze) i olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnicy skroniowej lub in. nych zapalnych chorób tkanki Łącznej (glikokortykosteroidy i NSLPZ). Ustąpienie gorączki i innych objawów pod wptywem terapii potwierdza wstępne tozpoznanie, Algorytm diagnostyczny - ryc. XI.G-1. Rozpoznanie rółjcgwe 1. Błędy pomiaru temperatury ciała Do wypełnienia kryterium wzrostu temperatury ciała >38,3oC niezbędne jest ustalenie, jak, czym i w jakich okolicznościachpacjent dokonywał pomiarów: I) rodzaj termometru _ rtęciowy, elektroniczny, ciekłokrystaliczny 2) miejscepomiaru - w ustach, pod pachą, w uchu, w odbytnicy

Wybrane zagadnienia choróbzakaŹnych 3) pora doby, częstotliwośćpomiarów oraz warunki i sposób pomiaru _ warto poprosić o pokazanie, jak pacjent mierzy temperaturę i jak przygotowuje urządzenie. Najmniej ptecyzyjny jest pomiar pod pachą (temperatura niższa od podstawowej o -0,8oC) i w uchu (dużazmiennośćza|eżnam.in. od obecnościwoskowiny). W jamie ustnej ciepłotajest nizsza o -0,5oC, natomiast w odbycie wyższao -0,5.C od podstawowej. Żucie gumy tuz przed pomiarem podwyższa ciepłotęw jamie ustnej i uchu; podobny wpływ na pomiar w jamie ustnej ma palenie tytoniu. optymalnie pomiary na|ezy wykonywać kilka razy dziennie podczas kilkudniowej diagnostyki w szpitalu wraz z równoczesnym pomiarem częstotliwościtętna, co umoż]iwiawyeliminowanie błędówoTaz wykreślenietoru gorączki i tętna. 2. Gotączka sztucznie wJrwoływana Gorączka taka na ogół utrzymuje się od bardzo dawna, pojawia się zwykle rano, towarzysząjej zmienne itóiLnorodne objawy, przebieg choroby jest pogmatwany, a wywiad wskazuje na liczne hospitalizacje. Długotrwałejgorączce tego typu na ogół nie towarzyszy zmniejszenie masy ciała, a pacjenci są w dobrym stanie. Leki przeciwgor4czkowe zwykle są nieskuteczne. U większościpacjentów występują problemy psychologiczne i zabltzenia psychiczne lub osobowości; często się stwierdza choroby somatyczne. W szpitalu pacjenci na ogół odmawiają zgody na kontrolowane pomiary temperatury ciała i niektóre badania diagnostyczne. Ptzy pomiarach termometrem rtęciowym pacjenci mają na ogół bardzo wysoką temperaturę, bez jakiejkolwiek zmienności dobowej. Skóra jest chłodna. Nie stwierdza się przyśpieszenia tętna proporcjonalnego do zwyzki ciepłoty ciała (względna bradykardia). W warunkach ambulatoryjnych lub szpitalnych można po zmierzeniu gorączki poprosić o próbkę moczu i zmierzyć jego temperaturę natychmiast po dostarczeniu (jest zawsze nieco wyzsza od temperatury mierzonej w ustach lub pod pachą). 3. Gorączka polekowa Jest stosunkowo rzadko spotykaną pTzyczynąFUo. Najczęściejpojawia się u osób w podeszłym wieku (stanowi kilka procent przyczyn) w wyniku zmian patofizjologicznych zachodzących w ustroju z wiekiem, powoduj4cych upośledzenie wchłaniania, dystrybucji, metabo]izmu oraz wyda|ania środków farmakologicznych i ksenobiotyków. Istotne znaczenie dla pojawienia się FUo tego typu ma koniecznośćrównoczesnego stosowa. nia innych leków, mogących wchodzić ze sobą w interakcje.Zazwyczaj gorączka polekowa pojawia się w ciąga I-2 tygodni od zastosowania leku, a ustępuje samoistnie po jego odstawieniu w ciągu 48_72 h (czas ten może być dŁuzszy w przypadku upośledzenia metabolizmu leku [choroby wątroby] lub wydtużenia wydalania jego aktyw. nych metabolitów [niewydolnośćnerek]). Reakcja goTączkowa może się jednak pojawić po dowolnie długim okresie przyjmowania leku (nawet kilkuletnim). Gorączce możetowarzyszyć osutka rumieniowa, plamista lub plamisto-grudkowa otaz zwiększenie liczby eozynofilów we krwi, choć ich nieobecnośćnie wyklucza gotączki polekowej. Ptzy ustalaniu ewentualnego polekowego tła FUo trzeba się dowiedzieć: 1) kiedy i jaką drogą został podany nowy lek

2) czy ma on bezpośredniwpływ na ośrodektermoregulacji (tab.XI.G-3) 3) czy u pacjenta występowały kiedyśodczyny nadwrażliwościna inne leki' Charakter krzywej gorączkowej nie ma istotnego znaczenia, natomiast często obecna jest względna bradykardia. Testem stosowanym niekiedy do potwierdzenia polekowego t}a gorączki jest ponowne podanie leku, po jego uprzednim odstawieniu i zaobserwowaniu ustąpienia gorączki. Nie jest to sposób bezpieczny, zwłaszczau chorych z przewlekłymi chorobami układu seTcowo-naczyniowego, wątroby i nerek. odczyn po prowokacji rr'ożerr.iećznacznie większe nasilenie i trudne do przewidzenia skutki. 4.Zakażenia Zakażenia, zwtaszcza przewlekte lub z endogennych źródet w ustroju, często o nietypowym skąpoobjawowym przebiegu, są najczęstszą ptzyczyną FUo. Lokalizacja ogniska bywabatdzo róiLna. Ttzeba pamiętać o możliwościzakazenia HIV oraz prątkami gruźlicy lub nietypowymi (często o pozapłucnejlokalizacji). Stosunkowo często przyczyną FUo są rozmaite ropnie - w jamie btzasznej (również podprzeponowe) oraz w różnych narządach i układach (drogi żółciowe,narządy miązszowe, oUN)' Częstą pTzyczyną jest infekryjne zapalenia wsierdzia, nietypowo przebiegające lub spowodowane zakażeniem nietypowymi bakteriami. Poza najczęstszymi ziarenkowcami Gram-dodatnimi - paciorkowcami (zieIeniące, enterokoki) i gronkowcami koagulazododatni mi i ujemnymi - powodującymi -80vo zachorowań, należy wziąć pod uwagę także mniej typowe drobnoustroje (rozdz.I.L1). Istotnym problemem moż,ebyć rozpoznanie nowych lub reaktywowanych zapa\eń herpeswirusowych (głównie CMV i EBV) otaz zarażeń grzybiczych (grzybami drożdżopodobnymi |Candida, Cryptococcus], dimorficznylni lBlastotrlyces,Histoplasma, Coccidioides, Sporotrichuml htb nitkowatymi fAspergillus)). Istotne, choć niezbyt częste, s4 choroby odzwierzęce (zoonozy)powodująceFUo. Do zakażenia dochodzi w następstwie ukąszeń zakaż,onych stawonogów (np. klesz. czy, komarów, wszy), wtarcia w skórę odchodów zakażo. nych zwierząt, kontaktu z zakaż,onymbydłem domowym lub wdychania pyłu wysuszonych odchodów ptasich. Choroby powodowane pTzez przenoszone w ten sposób drobnoustroje najczęściejspełniają kryteria FUo, ponieważ nie są rozpoznawane podczas rutynowego postępowania diagnostycznego, a standardowe leczenie bywa nieskuteczne. Do tej grupy chorób na|eźLą: chlamydiozy (choroba papuzia), riketsjozy (gorączki plamiste, dury plamiste, gotączka Q, anaplazmoza, erlichioza), bartoneloza, choroba kociego pazura oraz zarazenia pasożytami jednokomórkowymi i wielokomórkowymi (tab. XI.G-2). WŚród tych zaraż'eń dominują choroby nabywane w trakcie podróży,zwłaszcza do krajów regionu podzwrotnikowego i tropikalnych, lub podczas dłuższegopobytu na tych obszarach, gdzie występują one endemicznie. Niektóre z nich, zwŁaszczaniewystępującew Polsce, mogą przebiegaćbardzo burzliwie i gwałtownie, co ułatwia i przyśpieszarozpoznanie. Czasemjednak po krótkim okresie nasilonych objawów dochodzi do utajenia zarażenia i ujawnienia objawów i dolegliwościw okresie upośledzeniaodpornościcho-

2099

F

."r,.r-. r'.rr.t "

(p.Definicja)? kryteria FUOspełnione

pomiartemperatury przeprowadzony, ciafaprawidiowo a wynik (p.Rozpoznanie właściwie zinterpretowany różnicowe)?

rozwazyc Inneprzyczyny: _ ostreepizodygorqczkowe przyczynach o różnych _ błędny pomiar|ubblędnainterpretacja wyniku - wariantfizjologiczny

- werlikacjapomiaru temperatury ciata _ postępowanie w zależności od wyniku

dokfadne badaniepodmiotowe i przedmiotowe": - grupyryzyka" _ ob'iawy |okaIizujqce _ torgorqczki (ocieplenie i objawyjejtowarzyszace skóry, poty,Wzg|ędna dreszcze, bradykardia)

przyczynę? wynikiwskazujq na prawdopodobną

- odpowiednie badaniadiagnostyczne celowane _ postępowanie w za|eżności od wyników

(p.Rozpoznanie podejrzenie gorqczki sztucznie wywo|anej różnicowe)?

- konsultacja psychologiczna lubpsychiatryczna _ postępowanie w za|eżności od wyniku

(p.tekt i tab.X|.G-3)? podejrzenie gorqczki po|ekowej

podstawowe badaniapomocnicze _ mońo|ogia krwiz obrazem, 0B, e|ektro|ity, bi|irubina, enzymyWqtrobowe, mocznik, kreatynina, kwasmoczowy, badanieogó|nemoczu - posiewy'krwi i moczu - odczyntuberkulinowy - RTGklatkipiersiowej - USGjamybrzusznej

przyczynę? wynikiwskazujq na prawdopodobną

TKlubMR: -.jamybrzusznej i miednicy mniejszej _ w raziepotrzebytakżeg|owy

prawdopodobna grupaprzyczyn? najbardziej

2100

- odstawić Wszystkie niepotrzebne |ekii parafarmaceutyki _zmniejszyć |ekówdo minimum dawkiniezbędnych

gorqczka ustąpita w ciqgu72 h i nienawraca?

_ unikaćpodawania gorqczka po|ekowa jeś|i szkod|iwego |ekuw przyszłości, to moż|iwed

ranc laied iliel]i;:chorÓh7akażny{]h iiii,v|]

zakażenia - posiewmoczui plwociny w kierunku prqtków(gruź|icy i nietypowych) _ posiewmoczuprzedmasażem gruczolu i po masażu krokowego - badania serologiczne - PCR): (ew.molekularne CMV EBVHIV Toxoplasnagondii innew raziepotrzeby (tab.xr.G-r )

krwiobwodowej przezdoświadczonego 1 rrtsrild ruru9d hematologa elektroforeza białek surowicy

_ _

Inne

TKklatkipiersioweji mammografia i TK|ubMR mózgu scyntyqrafia - _ - _ -kości -t

:

i'f V

badania w zaIeżności oo przyczyny (tab.xr.G-1)

przyczyna ustalona? nre Y

l . biopsja skóry tętnicy | _ biopsja

sKronrowej i mięśnia l _ biops.ja r

:_,1 _-

---t'-'

,___t_ ustalona? i oou.runu

- echokardiografia przezklatkowa i przezprzefykowa _ USGnaczyń - badanie PMR _ scyntygrafia kości _ MR kręgoslupa - TKlubMRzatok przyn0s0wycn _ biopsjawqtroby

choroby autoimmunologiczne _RF - ANAi inne autoprzeciwciata - cK (CK-MM) _ EI\4G

-

Li^^-i^ ^1,.-^ uruP)Jo Prulo

I

i i i i| i

histologiczne I - badanie I _ endoskopia górnego ; węz|ach|onnego i odcinkaprzewodu | - arteriografia poKarmowe9o i i...-.-,.-.. - koloskopia - bronchoskopia _ biopsjazmianskórnych - badanie histologiczne powiększonego węz|a cnlonnego _ biopsjawqtroby - laparoskopia zwiadowcza _ biopsjassqcacienkoig|owa podejrzanych zmian

' powtarzane kilkarazy hpowrótz pobytuzagranicznego (zwłaszcza pacjent w rejonie zwrotnikowym |ubpodzwrotnikowym); FUOu chorego W szpita|u; z neutropeniq; osobazakażona HlV 'w raziepotrzeby powtarzane kilkarazy d Ew.rozważyć jeś|i jestpotwierdzenie próbęprowokacyjnq, gorqczki. konieczne zwiqzkupodawania |ekuz występowaniem - kinazakreatynowa (izoenzym przeciwjqdrowe, ANA_ przeciwciała CK (CK-MM) mięśniowy), CMV_ wiruscytomega|ii, przyczynie, EBV_wirusEbsteina iBarr,EMG-e|ektromiografia, FUO_gorqczka o nieznanei HlV_wirusniedoboru odporności człowieka, MR_ tomografia rezonansu magnetycznego, PMR_ p|ynmózgowo-rdzeniowy, RF- czynnikreumatoidaIny, RTG- rentgenogram, TK- tomografia komputerowa, USG- ultrasonogram Ryc. X|.G-l. Postępowaniediagnostyczneu chorego z gorqczkqo nieznanejprzyczynie(na podstawie:RothA.R., BasetloG'M., Am Physician,2003; 68: 2223-2228,zmodyfikowane).

rego lub w następstwie uruchomienia mechanizmów autoimmunologicznych. 5. Nowotwory złośliwe Teoretycznie każdy niekontrolowany i szybki rozrost okreŚlonych linii komórkowych w pewnej fazie może wywoływać gotączkę.Najczęściejjest to spowodowanemartwic4 komórek z powodu szybszej ich proliferacji niż twotzenia naczyń ]ub uruchomieniem mechanizmów immunologicznych zmierzających do ograniczenia masy guza Iub pojawiających się przetzutów (aktywność cytotoksycznych limfocytów l limfocytów NK, makrofagów otaz czynników humoralnych lcytokin] ). Najczęstszą pTzyczynq FUo wśródnowotworów są nowotwory układu krwiotwórczego i chłonnego:ziatnica złośliwai chłoniaki nieziatnicze, białaczki i zespołymielodysplastyczne.

P t zeważ,ającawiększ ośćnowotworów złośIiwychpo. jawia się częścieju osób starszych (>55. tz,), choć mogą wyst4pić w każdym wieku. Często przez długi czas go. tączkują chotzy z nowotworami nerek (w raku jasnokomórkowym nerki zmiennie nasilona i długotrwata gorączka występujeu20_30vo chorych),a niejasna gotączka u chorego z marskościąwątroby powinna budzić podejrzenie raka wątrobowokomórkowego. FUo często towarzyszy rakom płuc' jelita grubego' trzustki, żotądka, sutka i jajników, a także ptzerzutom do wątroby, oUN i płuc (rzadziej do kości). Mimo że zmniejszenie masy ciała często towarzyszy FUo, w chorobach nowotworowych ma szczególny charakter. Jest bardziej dynamiczne i w mniejszym stopniu za|ezne od łaknienia i sposobu odżywiania się chorego.

2101

|[l

przyczynie Gorqczka o nieznanej Zmniejszenie masy ciała jest skutkiem nie tylko dziaŁa. nia uwalnianych pyrogenów wewnątrzpochodnych, lecz takze zespołówparanowotworowych: 1) endokrynopatii - szczególnie w raku płuca 2) zabutzeń jonowych - np. hiperkalcemia w przetz!tach nowotworowych do kości i pierwotnej osteolizie w szpiczaku mnogim 3) zmian naczyniowych i zakrzepowych - wędrująca zakrzepica żyłw raku płuca lub trzustki; niebakteryjne zaktzepowe zapalenie osierdzia i zatorowośćw raku płuca, piersi, czerniaku, białaczkach i chłoniakach 4) objawów neuromiopatii - zespołyprzypominające miastenię towarzysz4ce rakom przewodu pokarmowego. 6. Zapa|ne choroby tkanki ł'ącznej (rozdz. VII) NajczęściejpTzyczyną FUo w tej grupie chorób jest choroba StiIIa u dorosłych,guzkowe zapalenie tętnic, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej lub SLE. U osób w wieku podeszłymdominuje olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej i guzkowe zapa\enie tętnic oraz polimialgia reumatyczna. 7. Inne przyczyrry FUo możewystępowaćw przebiegu marskościi alkoholowego zapalenia wątroby, a niekiedy jej ptzyczyną jest na. wrotowa zatorowośćpłucna, przebiegająca bez istotnych i nasilonych objawów klinicznych orazbez eptzodów zakrzepowego zapalenia żyłgłębokich (zastosowanie leków ptzeciwzakrzepowych powoduje ustąpienie gorączk1),

E s Y T U A c J Es z c z E c Ó l r u r W codziennej praktyce szpitalnej użyteczny bywa schemat podziatu FUO na: 1. FUO u chorego w szpitalu (szpitalna FUO) Przyczyny: 1) częste a) zakazenia_ ropień (wewnątrzbrzlszny lub w miednicy mniejszej), zapalenie zatok przynosowych (w następstwie przewlektego utrzymywania rurki nosowo-tchawiczej), zakazenie odcewnikowe krwi (cewnik przewlekle utrzymywany w dużych naczyniach), infekcyjne zapalenie wsierdzia (związane z invłazyjną diagnostyką' cewnikowaniem dużych naczyń lub zabiegiem operacyjnym), zapa]enie jelita grubego wywołaneprzez Clostridium dfficile b) przyczyny nieinfekcyjne - leki, septyczne zakrzepowe zapalenie iLył,zatorowośćpłucna' zapalenie trzustki, krwiak zaotrzewnowy 2) rzadsze - niedokrwienne zapaleniejelita grubego. 2. FUo u osoby z neutropenią Przyczyny: 1) częste a) zakazenia - bakteriemia pierwotna, zakazenia odcewnikowe krwi (cewnik przewlekle utrzymywany w dużych naczyniach), fungemia (Candida, Aspergillus), kandydoza wątroby i śledziony,ropień w miednicy mniejszej (okołoodbytniczy,odbytniczoktzyitowy) b) ptzyczyny nieinfekryjne - Ieki, przetzuty nowotwoTowedo ośrodkowegoukładu nerwowego (oUN), przerzuty do wątroby 210f

2) ruadsze a) zakaźLenia- bakteriemia lub fungemia wywołane ptzez tzadko występujące drobnoustroje b) ptzyczyny nieinfekryjne - nowotwór pierwotny. 3. FUo u osoby zakażonej HIV Przyczyny: 1) częste a) zakaż,enia _ gruźlica, mykobakteriozy (prątki nietypowe) b) przyczyny nieinfekcyjne - leki (np. kotrimoksazol), z akrzepowe zap alenie żył 2) rzadsze a) zakaiLenia (rozdz. XI.I) - pneumocystoza (Pneumocystisjiroueci), CMY kryptokokoza, toksoplazmoza, HIV, salmoneloza, histoplazmoza, kokcidioidomykoza, kryptosporidioza, izosporoza, HSV b) nowotwory - chłoniak, mięsak Kaposiego.

Wybrane zagadnienia zakaŹnych chorób ![

Zakazenia ośrodkoweg uktadunerwowego WitoIdPrzyjałkowski

1.Fizjologia 1.1.Anatomia oponymózgowo.rdzeniowe Mózg i rdzeń kręgowy mieszczą się w strukturach kostnych czaszki i kanału kręgowego, od których oddzielone są 3 oponami mózgowo-rdzeniowymi (oMR) _ twardą, pajęczą i miękką _ oraz utworzonymi między nimi przestrzeniami (ryc. XI.H.1-1). Opona twarda jest złożona z 2 warstw zbudowanych ze zbitych włókien łącznotkankowych - zewnętrznej, przylegającej do kości podobnie jak okostna, i wewnętrznej, pełniącej rolę właściwejopony twardej. Między nią a oponą pajęczą znajduje się wąska ptzesttzeń podtwardówkowa. W obrębie otworu wielkiego czaszki obie blaszki się rozdzielają - zewnęttzna pełni rolę okostnej kanatu kręgowego, a wewnętrzna _ opony twardej rdzenia. Ptzestrzeń między nimi to przestrzeń nadtwardówkowa zawierąjąca tkankę tłuszczową i sploty naczyit żylnych. opona pĄęczajest delikatną, cienką i pozbawionq naczyń krwionośnych błoną przylegającą do opony twardej. Pomiędzy oponą pajęczą a bezpośredniopokrywając4 mózg i rdzeń kręgowy oponą miękką utworzona jest przestrzeń podpajęczynówkowa w5pełniona pĘnem mózgowordzeniow3rm (PMR). Przebiegąją przez nią wszystkie naczynia krwionośnezaopatruj ącemózgitdzeń kręgowy oraz nerw;l czaszkowe i korzenie nerwów rdzeniowych. opona pajęczajest połączona z oponą miękką pasmami łącznotkankowymi. W obrębie górnej powierzchni półkul mózgu opona pajęcza twotzy ziarnistości - nieunacz5mione, kosmkowate wypustki jamy podpajęczynówkowej wpuklające się do zatoki strzałkowej i żył śródkościa.Delikatna pokrywającamózg i rdzeń kręgoopona miękka, ściśle wy' zawiera gęstą siatkę naczyft krwionośnych i wnika wzdłaiznich w gtąb tkanki ośrodkowegoukładu nerwowego (oUN). Wyściełarównież układ komorowy mózgu. Opona twarda jest unerwiona czuciowo. Ponad namiotem móiLdżku zaopatrują ją gałęzieneTwu trójdzielnego' a poniżej gałęzienerwów szyjnych i gałęzie odcho-

dzące od nerwu błędnego. Zakończenia nerwów oponowych reagują prawdopodobnie na rozciąganie i pociąganie _ bodźce te powodują silny ból. opona miękka, mózg i rdzeń nie mają unerwienia czuciowego.

płynowe Przestrzenie Przestrzeniepodpajęczynówkowe czaszki i kanałukrę-

gowego są ze sobą połączone. W niektórych miejscach wewnątrz czaszki ptzesttzert podpajęczynówkowa ulega rozszetzeniu, tworząc kilka większych zbiorników wypetnionych PMR (ryc. XI.H.1-1). Zbiornik móżdżkowo-rdzeniowy, a tym samym cała ptzestrzert podpajęczynówkowa, ma łącznośćz uktadem komór mózgupoprzez 3 otwory komory IV: pośrodkowy(Magendiego) i 2boczne (Luschki). W stanach chorobowych przebiegaj4cych ze zwiększeniem objętościmózgu (obrzęk' guz) wciska się on w przestrzenie wypełnione PMR, doprowadzając do przemieszczenia PMR do kanału kręgowego i zwiększeniajego ciśnienia. W obrębie kanału kręgowego przesttzeń podpajęczynówkowa kończy się zbiornikiem końcowym sięgającym do poziomu kręgów ktzyżlowych S1-S2, zawierającym nić końcową rdzenia kręgowego. Rdzeń kręgowyjest zakończony stożkiem rdzeniowym sięgającym do poziomu kręgów lędźwiowych LI_L2.

1.2. FiĄologia płynu mózgowo-rdzeniowego PMR jest wytwarzany w splotach naczyniówkowych komór rnózgtl.,zwłaszcza bocznych (prawidłowo u osoby dorosłej -450 ml/d), będących uwypukleniami opony miękkiej mózgu, PMR powstaje gtównie na drodze filtracji, a w niewielkim stopniu na zasadzie czynnego transportu jonów ptzez barierę krew-PMR utwotzoną ptzez śródbłonekwtośniczeksplotów naczyniówkowych, tkankę łączną i jednowarstwowy nabtonek wyściółki komór (ependymocyty). Bariera krew-PMR uniemożliwia przedostawanie się krwinek, większych lub mających ładunek elektryczny cząsteczek (w tym wielu leków) do PMR. Skład prawidłowegoPMR - tab. XI.H.1-1.

2'l03

Zakażenia ośrodkowego uktadunerwowego

górna zatokastrzałkowa

zbiornik blaszki krańcowej

pajęczynówki ziarnistości spIotnaczyniówkowy komorytzeciej

zbiornik p0przeczny zatoka stzafkowa górna

o p o n at w a r d a

przestrzeń nadtwardówkowa pŻestrzen podtwardówkowa przestrZeń podpajęczynówkowaoponamiękka koramózgu

otwórmiędzykomorowy

przestrzeR podpajęczynówkowa

_ zbiornikmiędzykonarowy

zbiornik mostowo-rdzeniowy

opona pajęcza

przestrzeń nadtwardówkowa oponatwarda z zylamii tkank4t|uszczowq

podstawy zbiornik mózgu _ zbiornik skrzyżowania

wodociqg mózgu

ziarnistościpajęczynówki

oponamiękka spIotnaczyniówkowy komoryczwartej zbiornik móżdżkowo-rdzen iowy i otwórpośrodkowy komory |V

więzad|o

zqbkowane kozenie nerwow rdzeniowych

R y c . x l . H . 1 - 1 . o p o n y m ó z g u i r d z e n i a k r ę g o w e g o o r a z a n a t o m i a p r z e s t r z e n ip l y n o w e j o U N . A _ p r z e k r ó j s t r z a ł k o w yp r z e z m ó z g o w i e w p t a s z ) r a z l o k a I i z a c j ęz b i o r n i k ó w p r z e s t r z e n i p o d p a j ę c z y n ó w k o w e j . B p r z e k r ó j c z y Ź n i ez a t o k i s t r z a ł k o w e jp r z e d s t a w i a j q c yk r q ż e n i eP M R ( s t r z a ł k i o p o p r z e c z n y p r z e z z a t o k ę s t r z a ł k o w qp r z e d s t a w i a j Q c yo p o n y m ó z g u . C . p r z e k r ó j p o p r z e c z n y p r z e d s t a w i a j q c yo p o n y r d z e n i a k r ę g o w e g o

PMR ulega ciągłemu ptzemieszczaniu z komór bocznych mózgu, poptzez komorę III, wodociqg mózgu i komorę IV do przestrzeni podpajęczynówkowej mózgu otaz rdzenia kręgowego (ryc' XI.H.1-1). Jest wchłaniany głównie poprzez ziarnistości opony pajęczej do naczyń zylnych, zwłaszcza zatoki sttzałkowej i żył śródkościa, w mniejszym stopniu przez naczynia włosowate opony miękkiej llnózgu oraz wzdłuż pochewek nerwów czaszkowych i rdzeniowych. Transport PMR przez ziarnistościpajęczynówki odbywa się w dużychpęcherzykach cytoplazmatycznych - w przebiegu infekcyjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) mogą one zostać zablokowane pt:zezbakterie lub grzyby, a w krwawieniu podpajęczynówkowym _ pr:zez erytrocyty. W przestrzeniach płynowych oUN jednorazowo krąży 130-150 ml PMR, a jego ciśnieniew pozycji leżącejwynosi u dorosłej osoby 70_150mm H'o (u otyłychnawet 250 mm H'o). Utrudnienie krążenia PMR w wyniku stanów zapalnych opon (zlepy)i zmian pozapalnych (zrosty) lub blokady dróg ktązenia PMR w wyniku ucisku ptzez glza (np.ropień) możedoprowadzićdo powstania wodogłowia _ gromadzenia się w obrębie przestrzeni płynowejmózgowia nadmiernej ilościPMR w wyniku jego zwiększonego wytwarzania lub upośledzonego krążenia i wchłaniania. Powodujeto powiększeniejednej lub kilku komór mózgu (wodogłowiewewnętrzne) lub komór i przestrzeni podpajęczynówkowej (wodogłowiezewnętrzne). PMR jest ubogi w komórki efektorowe i mediatory bio. tące udział w reakcjach obronnych ustroju. Składowe

2104

dopełniacza i immunoglobuliny występują w nim tylko w śladowejilości. Drobnoustroje, które przeniknęły do oUN znajdują więc odpowiednie warunki do namnażania się. Reakcja obronnajest spóźnionai uzależnionaod napływu białek ostrej fazy i immunoglobulin zktwiptzez uszkodzony śródbłoneknaczyń krwionośnych i barierę krew-PMR, atakze od ich wydzielania w obrębieoUN. Drugąbarierą obecnąw oUN jest bariera krew-mózg utworzona przez śródbłonekoraz błonępodstawnąnaczyń włosowatychmózgu i rdzenia kręgowegootaz zptzy|egającej warstwy komórek glejowych'Bariery krew-PMR i krew-mózg spełniająistotną rolę' chroniąc ptzed zmianami ciŚnienia śródczaszkowegoolaz przedostawaniemsię do oUN drobnoustrojów chorobotwórczych, napływem mediatorów reakcji zapalnej i autoimmunologicznejoraz związków toksycznych. Małe cz4steczki rozpuszczalne w t)uszczach przenikają bez ptzeszkód do mózgu i PMR, natomiast te większe lub obdarzone ładunkiem elektrycznym wyma. gają aktywnego transportu. Przenikanie antybiotyków do OUN w warunkach prawidtowych jest bardzo ograniczone (zwŁaszczatycho dużej cząsteczce),choćw czasie Stanu za. palnego w wyniku uszkodzenia barier naczyniowych staje się lepsze. Stężenieosiągane w PMR czy w tkance nerwowej mózgu to jednak zaledwie od kilku do kilkudziesięciu procent stężenia w surowicy (np' penicylina krystaliczna do57o;cefotaksymdo27Vo,meropenemdo427o).Wleczeniu zakaż,eńoUN należy więc stosowaćleki przeciwdrobnoustrojowew maksymalnej dawce j.u. i nie zmniejszać jej w miarę ustępowania objawów zapalenia.

choróbzakaŹnych Wybrane zaqac!nienia ![ Tabe|aX|.H.1-1. Prawidłowewyniki badania ogó|nego płynumózgowo-rdzeniowegooraz zmiany w zapa|eniuopon mózgowo-rdzeniowych o różnej etioIogii Stan

Ptyn mózgowo.rdzeniowy DATWA

przejrzystość |iczbakomórek rodzaj komórek (o/o) stężenie stężenieg|ukozy stężenie stężenie (g/|) (%stężenia chloru kwasumlekowego w pl (cytoza) n.*,orit. |ńi;;ń białka (mmol/l) (mmol/l) w surowicy)

prawidłowy

wodo'iasny

Krarowny

<5

0 95-1004

10 0

0 , 15 - 0 , 4 5

60-150k

>111

<2,1

ropneZOMR

żóftawy

mętny

kilkado cpw

>f

.l,JJ (<4oolo)

JJ

t1t (>3,s)

wirusowe ZOMR

wodojasny

klarowny

kilkado kilkuset 0-25b

>15

1 (.2)

N l u bJ

NlubJ

Nlubt(2,2-3)

gruź|icze

wodojasny|ub klarowny opa|izujqcy

kilkadziesiqt do 1000

>15

zwykle-1c

JJJ (10-30%)

często JJ

tt1

z0MR

0_25

a W Z0MR wywolanymprzezListeriamonocytogenes odsetekneutrofi|ów możebyćniecomniejszy(>75%). b W Z0Ni|R (>60%)' (ECH0,Coxsackle) 48 h w rozmazieprzeważają neutrofi|e wywolanymprzezenterowirusy W ciqgupierwszych c w zapa|eniu g/| rdzeniakręgowego do ki|kudziesięciu (częstonieoznacza|ne), J nieznacznie zmniejszone, JJ zmniejszone, lJJ znaczniezmniejszone t nieznacznie zwiększone, tf zwiększone, tt1 znaczniezwiększone, cpw _ calepolewidzenia,N _ norma,ZOMR_ zapa|enie opon mózgowo-rdzeniowych

2. Badania diagnostyczne objawy podmiotowe i przedmiotowe uszkodzenla rÓznych struktur OUN - rozdz. IX.A.

2.1. Objawy oponowe objawy oponowe to odruchowe reakcje chorego wywoły. wane podczas badania przedmiotowego,będącewynikiem zmian zapalnych oMR' Mogą występowaćpojedynczo lub po kilka, awtaz z objawami zwiększonego ciśnieniaśródczaszkowego (tozdz. Ix.A. 3) tw or zą zespół oponowy. 1. Sztywnośó karku Występuje najczęściej.objaw wywołuje się u pacjenta lezącego poziomo na plecach. Najpierw na|eży delikatnie poruszać głowąpacjenta na boki, próbując wyczuć opór zwiększonego napięcia mięśni karku. Następnie jedn4 rękę kładzie się na przedniej powierzchni klatki piersiowej pacjenta, a drugą, przyłożonąw okolicy potylicznej głowy,próbuje zgiąć gtowę pacjenta do przodu (zbliżyćjego brodę do klatki piersiowej), ptzytrzymując klatkę piersiową w poziomie. Sztywnośćkarku objawia się odruchowym zwiększeniem napięcia mięśnikarku i wyczuwalnym oporem podczas tych manewrów, uniemożliwiającym zgięcie głowy do przodu lub obrót na boki. Nasilenie sztywnościkarku można wy t azić,Iiczbą p oprzecznie ułożonych palców badającego pomiędzy mostkiem a brodą pacjenta. Przy nasilonej sztywnościkarku może występować tyłozgięcie głowy(opisthotonos). 2. objaw Brudzińskiego Badanie przeprowadza się u pacjenta |ezącego poziomo na p]ecach z odsłoniętymi kończynami górnymi i dolnymi. Podczas próby badania sztywnościkarku i zbliżenia brody do klatki piersiowej dochodzi do odruchowego zgięcia kończyn dolnych w stawach biodrowych i kolanowych (objaw Brudzińskiego karkowy). objaw można również wywołać uciskając na spojenie łonowe- dochodzi wówczas do odruchowego zgięcia koń-

czyn dolnych w stawach kolanowych i biodrowych (objaw Brudzińskiego łonowy). 3. Objaw Kerniga Badanie ptzeptowadza się u pacjenta leżącegopoziomo na plecach z odsłoniętymi kończynami dolnymi. Energiczlaa próba wyprostowania kończyny w stawie kolanowym ptzy zgięcill w stawie biodrowym (podudzie w płaszczyźnie prostopadłej do podłoża)wyzwala odruchowe zwiększenie napięcia mięśni i silny opóI, uniemożliwiający wyprostowanie kończyny' objaw Kerniga jest obustronny i nie powoduje bóIu (w odróżnieniu od rozciągowego, bólowego objawu Laseque'a w rwie kulszowej). 4. Objaw Flataua 1) karkowo-mydriatyczny _ podczas badania sztywności karku w wyniku zgięcia głowy do przodu w kierunku klatki piersiowej dochodzi do odruchowego rozszerzenia źrenic 2) erekcyjny _ badanie wykonuje się u pacjenta|ezącego poziomo na plecach; kilkakrotne uniesienie i przechylenie tułowia ku przodowi wywołuje wzwód prącia. w grlź. Uwaza się, żeobjaw ten występujenajczęściej bczyrrr ZOMR. 5. Objaw llermana Badanie przeptowadza się u pacjenta Iezącego poziomo na plecach z odsłoniętymi kończynami dolnymi. Podczas próby badania sztywności karku i zb|izenia brody do klatki piersiowej dochodzi do odruchowego zgięcia grzbietowego palucha (objaw karkowo-paluchowy). Uważa się' żeobjaw ten występuje częściejw gruź|iczym ZOMR.

2.2. Badanie plynu mózgowo.rdzeniowego Badanie PMR ma podstawowe znaczenie w rozpoznawaniu zakazeń oUN. Płyn do badania pobiera się ptzez na. ktucie lędźwiowe.

f105

tsI

Zakażenia ośrodkowego układu nerwowego 2.2' 1 'N a k ł u c i e |ędŹ wio we łac,punctio lumbalis ang. Iumbar puncture Ryshistoryczny

(-l i:! i:!

1891 _ pierwszewykonanienaktucia|ędŹwiowego w celuzmniejszenia ciśnienia śrÓdczaszkowego u dzieckachoregona gruź|icze Z0MR (Quincke)

gzebieńtaIeeakości biodrowej L4IL5

OPIS ZABIEGU Nakłucie lędźwiowe jest stosunkowo prostym zabie. giem, obarczonym małym ryzykiem poważnych powikłań. Przed nakłuciem powinno się wyjaśnićchoremu cel i przebieg zabiegu. Pacjent układa się na boku, blisko krawędzi stołu zabiegowego, plecami do wykonującego zabieg. Kończyny dolne powinny być zgięte w stawach kolanowych i biodrowych, a kolana przyciągnięte do brzucha; głowa zgięta maksymalnie w kierunku kolan (ryc. xI.H.2-1). Takie ułożeniezapewnia największe odstępy między wyrostkami kolczystymi kręgów. Nadmierne wygięcie możejednak utrudniać wykonanie zabiegu. Pod głowęmożna podłożyćwałek, aby utrzymać kręgosłupna całejdługościwjednej płaszczyźnie,apo. duszka umieszczona między kolanami rrrożezwiększyć komfort pacjenta. Plecy i linia barków powinny znajdować się idealnie w pŁaszczyźnieprostopadłejdo podłoża. Nakłucie wykonuje się w warunkach jałowych igłą punkcyjną jednorazowego użytku z mandtynem (22 G lub 20 G o dtugości8,75 cm). Dostępne są2 rodzaje igieł: tradyryjne igły tnące typu Quinckego (skośnie Ścięty ostry koniec) oraz nowsze igły atraumatyczne (np. typu Sprotte lub Whitacre z bocznyrrr otworem i stożkowatą końcówką). Igłęnależy wprowadzić w przestrzeń międzykręgową, najlepiej między wyrostkami kolczystymi L4 iLllub L3 i L4, nie wyżejjednak niż,między L2 aLS. Wyznaczenie miejsca nakłucia ułatwia poprowadzenie linii łączącej najwyżej położonepunkty grzebieni talerzy kościbiodrowych, którakrzyiLlje kręgostup lędźwiowy na wysokości wyrostka kolczystego kręgu L4 (ryc. XI.H.2-1). Skórę w promieniu -10 cm od miejsca planowanego nakłucia nalezy dokładnie zdezynfekować (alkoholerr' 70vo i 3-krotnie jodyną), a następnie, w razie pottzeby, można wykonać znieczulenie miejscowe skóry i tkanki podskórnej (np. kremem EMLA lub nasiękowo 7qoroztworem lidokainy). W zapaleniach OUN chory jest często nieprzytomny i znieczulenie nie jest potrzebne. Gdy choryjest pobudzony,trzebarozwazyć płytką sedację midazolamem. Igłępunkcyjną z mandrynem wkłuwa się powoli w wyznaczoną ptzesttzeit międzykręgową, w linii pośrodkowej przebiegającej ptzez szczyty wyrostków kolczystych kręgów połączonych więzadłem nadkolcowym i między. kolcowym lub nieco bocznie od niej. Należy ją skierować skośniedo góry, w kierunku pępka (ryc. XI,H,2-2), Skośneścięcieostrza igły tnącej powinno być skierowane w górę (w bok kręgosłupa),aby ostrze raczej rozsuwało, a nie przecinało włókna opony twardej (biegną rów-

2106

R y c . X l . H . 2 - 1 . P r a w i d ł o w e u ł o ż e n i ep a c j e n t a p o d c z a s n a k ł u c i a |ędŹwiowegoi wyznaczanie przestrzeni międzykręgowejL4/L5

pępekł

rdzeńkręgowy pŻestrzeR podpajęczynówkowa

nakłucia |ędźwioRyc.Xl'H.2-2.Kierunek wkłuwania igłypodczas wego nolegle do osi kręgostupa), Przebicie więzadła żółtego i opony twardej odczuwa sięjako pokonanie oporu, którym towarzyszy ,,ttzask,,. U dorosłych przestrzeń podoponowa znajduje się na głębokości4_7 cm. Po pokonaniu oporu opony twardej wyjmuje się mandryn, i z igły powinny zacząć wyciekać krople PMR. Pacjentowi, o ile jest przytomny, należy wówczas polecić, aby nieco roz|uźntłkończyny dolne (zmniejszył zgięcie w stawach biodrowych). Jeśli PMR nie wycieka, należy ponownie włożyćmandryn i lekko popchnąć igłędo przodu lub skręcić w osi o 90o,po czym ponownie wyjąć mandryn. Nie wolno używać dużej siły do pokonywania igłą oporu. Ptzyczyną nieuzyskania PMR możebyć przejście igły poza ptzestrzeń podpajęczynówkową. Płyn podbarwiony krwią może świadczyćo ska|eczeniu żyływ kanale kręgowym w trakcie nakłucia. W takim przypadku PMR częstopo chwili się oczyszcza' ale jeślito nie nastąpi, nalezy wykonać nakłucie o jedną przestrzeń wyzej. W celu dokładnego pomiaru (nie zawsze koniecznego),ttzymaiąc igłęw jednej ręce, drugą należy podłączyć

Wybrane zagadnienia choróbzakaŹnych ![ Ryc. Xl.H.2-3. Obraz dna oka prawego (P) i Iewego (L) przedstawiajqcy różne tazy rozwoju obrzęku tarcz nerwu Wzrokowego u chorych ze zwiększonym ciśnieniem Wewnqtrzczaszkowym: A (faza w c z e s n a )- o b u s t r o n n e u n i e s i e n i ei r o z mycie granicy tarczy od strony nosowej ( p r z y ś r o d k o w o ) ,g r a n i c e o d s t r o n y s k r o . niowej wyraŹnie widoczne. B (faza rozwinięta) obustronne rozmycie grani. cy na całym obwodzie i uniesienie tarcz. C (faza zaawansowana) - bardzo nasiIony obrzęk, obustronnie granice tarcz b a r d z o n i e w y r a ź n e ,w i d o c z n e u n i e s i e n i e Iarcz, a wokół wybroczyny w siatkówce (strzafka).

aparat do pomiaru ciśnienia PMR. Prawidłowo wynosi 70-150 mm HrO (<200 mm HrO); odpowiada to zwykle wypływaniu PMR z szybkością 20-60 kropli/min. Wynik pomiaru jest wiarygodny, jeślipacjent leży spokojnie i jest możliwie rozluźniony. Jeśli istnieją wska. zania (podejtzenie glza rdzenia kręgowego, zrostów w przestrzeni podpajęczynówkowej rdzenia kręgowego lub innych przeszkód), nalezy wykonać próbę Queckenstedta - obustronne uciśnięcie żyŁ szyjnych przez l0 s powoduje wyraźny wzrost ciśnienia PMR (o 400-500 mm H,o), które po zwolnieniu ucisku powinno wrócić do wartości wyjściowej.Jeżeli istnieje przeszkoda mechaniczna na odcinku między jamą czaszki a miejscem nakłucia, ciśnienie PMR nie ulega zmianie ]ub wzrasta tylko nieznacznie. Dzięki dostępnościnowoczesnych metod neuroobrazowania próba Queckenstedta Straciła obecnie na znaczeniu. Po pomiarze ciśnienia na|ezy pobrać PMR do kilku jałowych probówek w ce]u przeprowadzenia potrzebnych badań laboratoryjnych i mikrobiologicznych (zwykle 3_5 mI; w razie potrzeby, po wykluczeniu obrzęku mózgu,

maks. 40 ml). Po uzyskaniu PMR wsuwa się mandryn do igły, igłę wyciąga, a na skórę zakładajałowy opatrunek. po zabiegu pacjentai monitorowanie Przygotowanie Przed nakłuciem wykonywanym p]anowo, a nie ze wskazań naglych (ZOMR), na|ezy ocenić liczbę ptytek krwi i czas krzepnięcia (INR), aw razie nieprawidtowych wy. ników skorygować zaburzenia, Czas wykonywania nakłucia u chorych przyjmujących leki przeciwkrzepliwe tab. I.R.3-15. Niezbędnym warunkiem wykonania nakłucia lędźwiowego w każdym przypadku jest wykluczenie obrzęku i glzamózgu na podstawie badania dna oka, w którym poszukuje się obrzęku tarczy nerwu wzrokowego (ryc. XI.H.2-3) i tatczy zastoinowej, lub badania TK (wskazania - tab. XI.H.2-1); algorytm postępowania - ryc.

xr.H.2-4.

Po zabiegu pacjent powinien przez -l h leżećna brzuchu. Rutynowe zalecenie dłuższegoprzebywania w pozycji leżącejnie jest uzasadnione (p. Powikłania).

2107

Zakażenia ośrodkowego układu nerwowego Tabe|aX|.H.2.1.Wskazania do TK głowy przed nakłuciemlędźwiowymu dorosłychz podejrzeniem zakażeniaośrodkowego układunerwowego (oUN) Wskazanie(czynnikryzyka)a

Komentarz

niedobory odporności

H|V+.A|Ds'|eczenie immunosupresyjne, stanpo przeszczepieniu komórek narządu |ubkrwiotwórczych macierzystych

chorobaOUN w wywiadzie

guz,udarmózgu, zakażenie ogniskowe

(drgawki) niedawnynapadpadaczkowy

w ciqguostatniego tygodnia; niehórzyspecjaIiści odradzajq wykonywanie |ędźwiowego nakłucia u chorych z przedłużającymi siędrgawkami |ubodracajqnak|5ie o 30 minu chorych z krótkotrwałym napadem drgawek

obrzęktarczynerwuwzrokowegob |ubtarcza zastoinowa

puIsowanie prawid|owe żylne sugeruje ciśnienie śródczaszkowe

zaburzenia świadomości

(rozdz. |ubjakościowe prawid|owej pytania i|ościowe |X.A'2.3)' Wtymniezdo|nośćdo odpowiedzi na2 kolejne |ub poIeceń wykonania 2 koIe!nych

neurologiczne objawyogniskowe

polewidzenia; m.in.: rozszerzona, niereagujqca naświat|o źrenica; zaburzenia ruchuga|ek nieprawidłowe ocznych; (niedow|ad, porażenie górnejIubdoInej skojarzonego nieprawid|owe ruchugalekocznych; ulożenie kończyny porażenie); zaburzenia mowy

na podstawiewytycznych Infectious Diseases Societyof America(2004r.) a Niewystępowanie predykcyjną żadnego z tychczynnikówryzykacharaheryzuje się 970/o wartością w wyk|uczeniu obrzęku|ubguzamózguu dorosłych z podejrzeniem zakażenia 0UN. b r v c .X l . H . 2 - 3

WSKAZANIA 1. lVskazania diagnosty czrrc 1) podejrzenie zakażenia oUN (zwtaszcza ZOMR) _ podstawowe wskazanie 2) inne a) choroba autoimmunologiczna OUN b) choroba metaboliczna (zwł'aszczaleukodystrofia) c) neuropatia i polineułopatia d) podejrzenie krwawienia podpajęczynówkowego u pacjenta' u którego TK nie potwierdziła krwawienia e) inne choroby oUN, gdy badanie PMR możebyć pomocne w rozpoznaniu (np. nowotworowe ZOMR) f) koniecznośćdokanałowego podania środkacieniującego 2. TVskazania terapeutyczne 1) zakażenie oUN wymagające dokanałowego stosowania antybiotyków 2) nowotwór złośliwyoUN wymagający dokanatowego podawania cytostatyków 3) choroby wymagające dokanałowego podania leków znieczulających 4) stany wymagające doraźnegousunięcia pewnej ilości PMR w celu obniżeniejego ciśnienia (np. wodogłowie) PRZECIWWSKAZANIA 1) bezwzględne a) obrzęk mózgu b) guz oUN (zwłaszcza z|oka|izowany w dole tylnym czaszki), w tym ropień lub ropniak 2) względne a) zakażenie skóry i tkanek w okolicy planowanego nakłucia b) wady rozwojowe kręgosłupa i rdzenia kręgowego (np. dysrafia)

2108

c) zabutzenia krzepnięcia: INR >1,5 i APTT >2 razy powyżej górnej granicy normy lub liczba płytek krwi <50 000/ul d) podejrzenie krwawienia podpajęczynówkowego (rozdz.IX.C) - w takim przypadku należynajpierw wykonać TK głowy (ryc. XI.H.2-3)

E poWIKŁANlA 1. Powikłania częste (zespół popunkcyjny) 1) ból gtowy (70-30vo) _ zaz.wyczaj łagodny, ustępujący samoistnie w ciągu doby (czasem utrzymuje się dłużej,nawet kilka tygodni), spowodowany wyciekaniem PMR przez uszkodzoną oponę twardą i drażnieniem jej zakończeń bólowych. Pojawia się w ciągu 24-48 h jest zlokalizowany w okolicy po nakłuciu, najczęściej czołowejlub potylicznej, nasila się w pozycji pionowej, a zmniejsza w pozycji |eil'ącej.Mogą mu towarzyszyć nudności, wymioty, zavttoty głowy, dzwonienie w uszach, zaburzenia widzenia i objawy oponowe. Ryzyko tego powikłania jest mniejsze po nakłuciu cieńsząiglą (rrp.22 G zamiast 18 G), skierowaniu końcówki igły tnącej stroną ściętąw kierunku bocznym kręgosłupa (tak aby włókna opony twardej nie były ptzecinane, tylko rozdzielane) Iub wykonaniu nakłucia igłą atramaty czną. Powszechnie zalecane przedłużone przebywanie w pozycji |eiącej po nakłuciu nie ma wpływu na częstośćwystępowania zespotu popunkcyjnego. W leczeniu zaleca się leki przeciwbólowe p.o. (paracetamol, paracetamol z kofeiną, opioidy; nie stosować niesteroidowych leków przeciwzapalnych, upośledzających czynnośćpłytek krwi) i leżeniew łóżku. 2) ból pleców w miejscu nakłucia (25vo) 3) ból korzeniowy (I5vo) - najczęściejpromieniujący do kończyn dolnych. Silny ból korzeniowy pojawiający się podczas wkłuwania igły świadczyo podlażnieniu korzenia nerwowego; trzeba wówczas wycofać igłę i zmienić kierunek naktucia.

choróbzakaŹnych zagadnienia Wybrane ![

0UN zakażenia podejrzenie |ubobjawyoponowe) (bó|g|owy+ gorqczka

pode|rzenie wy|ewupodpa.jęczynóWkoweg0 do TKgfowY lubinnewskazania (tab.Xl.H.2-2)?

mózgu (l2vo) lub z obfitym krwawieniem podpajęczynówkowym (67o) 3) krwawienie podpajęczynówkowe i podtwardówkowe (L_2vo)- najczęścieju pacjentów z małoptytkowością <50 000/rrl lub przyjmujących leki przeciwkrzepliwe niedługo przed naktuciem lub po nakłuciu 4) utaz więzadeł kręgosłupa lub okostnej kręgów 5) ostre ropne zapalenie kręgów, ropień 6) guz epidermoidalny- bardzo rzadki. Możesię ujawnićpo Lilkulatactr i jest spowodowanywprowadzeniem naskórka do przestrzeni podtwardówkowej w wyniku wykonywania naktucia lędźwiowegotgłąbez mandr;mu.

2.2.2.Wyniki - pobierzposiewkrwi _ rozpocznij zakażenia |eczenie OUN _ wykonaiTKgłowyw trybie pilnym

wYlewkrwi czystwierdzono |ubguzmózgowia?

czysq cechyobrzęku mózguw TK?

przekaż naoddział chorego lub neurologii neurochirurgii

IX.C) przeciwobrzękowe l.rł(rozdz. Ieczenie

powtórzpo kilkugodzinach dnaokalubTK badanie

- wykonajnak|ucie |ędźwiowe _ pobierzminimalnq potrzebną PMR,niewyciągaiqc do badańi|ość z igly mandrynu cafkiem

Ryc. X|.H.2-4. A|gorytm postępowania u chorego zakwa|ifikowan e g o d o w y k o n a n i a n a k ł u c i al ę d ź w i ' o w e g o

2. Powikłania rzadkie 1) niedowładkończyn dolnych (l,\vo) _najczęściejspowodowany krwawieniem i uciskiem rdzenia lub nerwów przez krwiak nadtwardórłlkowy (zwykle u pacjentóq którzy przyjmowali leki przeciwkrzepliwe niedługo przed nakłuciem lub po nakłuciu) 2) wgłobienie migdatków nóżdżk'u do otworu potylicznego (zgon) - ryzyko występuje w przypadku wykonywania nakłucia u chorego z obrzękiem lub guzem

Do przeprowadzenia podstawowych badań należy pobraó 3-5 ml PMR do kilku (>3)jałowych probówek z zamknięciem. Jeśli konieczne są dodatkowe badania, trzeba pobrać nawet -15 mI. Podstawowebadania ftab. XI.H.1-1): 1) badania analityczne (PMR z pierwszej probówki) a) ocena barwy i przejrzystości b) badania biochemiczne - ocena stężeń glukozy (w porównaniu ze stężeniem w surowicy), białka, chloru, kwasu mlekowego 2) ocena cytozy (|iczbakomórek w 1 pl nieodwirowanego PMR) i rodzaju komórek (badanie mikroskopowe barwionego rozfi:ra Todwirowanego osadu PMR) 3) badanie bakteriologiczne (PMR z drugiej lub trzeciej probówki, pierwsza może zawierać śladoweilościflory skóry) a) preparat bezpośredniodwirowanego osadu barwiony metodą Grama - umożliwia wstępną, szybką identyfikację bakterii b) szybkie testy aglutynacji lateksu wykrywające antygen Haemophilus inf'Luenzaetypu b, Streptococcus pneu'm.oniae, N eisseria rneningitidis, C'yp tococcus neoformans c) posiew. Na podstawie wyników badania ogólnego PMR i ozna. czerria stężenia kwasu mlekowego w większości przy. padków można odróżnić bakteryjne ropne i nieropne żorrłn od zapalenia wirusowego (tab. XI.H.1-L). Zabez. pieczenie, transport i badania mikrobiologiczne PMR rozdz. XI.A.

oPon 3. Ostreropnezapalenie mózgowo.rdzeniowych ł'ac.rneningitis purulenta acuta ang. acute purulent rneningitis DEFINICJA ostre ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych to ostry stan zapalny wywołany przedostaniem się bakterii

2109

r rt

Zakażenia ośrodkowego uktadu nerwowego (najczęściej otoczkowych) do PMR, obejmującyoMR _ pajęcząi miękką _ otaz ptzestrzeń podpajęczynówkową, charakteryzujący się obecnościądużej liczby komórek zapalnych, głównie neutrofilów w PMR. Nieleczony szerzy się na tkankę nerwową mózgu (zapalenie oMR i mózgu |łac' meningoencephalitis purulenta acuta, ang. acutepurulent rneningoencephalitis)).

Ę_Ulq qluro LoGrA Zachorowania na ropne ZOMR najczęściejwystępują sporadycznie. Zachotowania endemiczne i epidemiczne wywołane ptzez szczepy Neisseria meningitidis u grupy A i C występują w Ameryce Południowej,Afryce i Azji; epidemie były też odnotowane w Europie (Finlandia, Anglia i Walia). W Polsce do niedawna dominowaty zachorowania wywołane przez nieepidemiczne szezepy N. meningitidls grupy B, jednak od kilku lat zdecydowaniezwiększa się liczba przypadków wywołanych przez epidemiczne szczepy grupy C. Liczba zarejestrowanych w Polsce zachorowań na ropne ZOMR w latach 2002_2004 wynosiła -1000 rocznie (2,61100000/rok)' Zachorowania podlegają obowiązkowemu zgtoszeniu do właściwychterenowo stacji sanitarno-epidemiologicznych.

DEr-rprssLrI P A T O G E N E Z A Etiologia ropnego ZOMR zalezy od wieku chorego, chorób wspótistniejących,stanu odpornościustroju oTaztodzaju zachorowania (pozaszpitalne us szpitalne). Najczęstsze czynniki etiologiczne pozaszpitalnego ropnego ZOMR u dorosłych: I) N. meningitid,is 2\ St reptococcus pneumoniae 3) Haemophilus influenzae typu b (HiB) - u dorostych występuje rzadziej, częścieju małych dzieci 4) Listeria rnonocytogenes. Rzadsze czynniki etiologiczne: a) Gram-ujemne pałeczki jelitowe 2) paciorkowce grupy B 3) Staphylococcusaureus, S. epidermidis. Do zakażenia oUN dochodzi najczęściejna drodze krwiopochodnej, a punktem wyjścia bakteriemii jest często zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych, ostre zapalenie ucha środkowego, zatok lub wcześniejsza kolonizacja błony śluzowejnosa i gardła przez pneumokoki, meningokoki lub HiB. Do zakaźleniaL. monocytogenes dochodzi natomiast na drodze pokarmowej w wyniku spożycia skażonych produktów (niedogotowane parówki, produkty drobiowe lub przetwory mleczne, w tym sery ż,ółte;sałatki, owoce morza). W wyniku bakteriemii dochodzi do stymulacji przez antygeny ściany komórkowej bakterii i ich otoczki mediatorów reakcji zapalnej. Cytokiny prozapalne przy udziale cząstek adhezyjnych oddziaływają na śródbłonek naczyń krwionoŚnych oraz neutrofile. Efektem tej interakcji jest pobudzenie neutrofilów i ich ukierunkowany ruch chemotaktyczny do śródbłonków,na których

2110

powierzchni znajdują się ligandy adhezyn tozmieszczonych na błonie neutrofilów. W ropnym ZOMR pobudzone neutrofile odbywają wędrówkę do śródbłonkastanowiącego barierę krew-PMR, ptzylegają do niego (adhezja), a następnie przeciskaj4c się pomiędzy komórkami śródbłonka(diapedeza),przechodządo PMR. Wtórnie do PMR przedostaj4się bakterie oraz mediatory reakcji zapalnej, takie jak: interleukiny oddziałuj4cena śródbłonki, czynnik aktywujący płytki (PAF), czynnik pobudzający powstawanie kolonii granulocytów (G-CSF), prostaglandyny i leukotrieny powstające w wyniku rozpadu kwasu arachidonowego oraz białka ostrej fazy. Neutro. file, ulegając degranulacji, wytwatzają rodniki tlenowe oraz uwalniaj ą enzyrrly proteolityczne, które wraz z rrrediatorami procesu zapalnego oddziałują cytotoksycznie na tkankę nerwow4 mozgtJ' Uszkodzenie barier naczyniowych (krew-PMR, krewmózg) na skutek reakcji zapalnej prowadzi do zwiększonej przepuszczalnościnaczyń mózgowych i utraty ich autoregulacji (komponenta naczyniow a obrzęku mózgu). Toksyczne oddziaływanie rodników tlenowych, mediatorów reakcji zapalnej i produktów nasilonej glikolizy beztlenowejjest odpowiedzialne za komponentęcytotoksyczną obrzęku mózgu i nadmierne gromadzenie sodu oraz wody w komórkach nerwowych. Zaburzeniektąże. nia PMR, zwłaszczautrudnione wchłanianie przez ziarnisto ścipajęczynówk i, jest pt zy czyną śródmiąz szowego obrzęku mózgu, Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego,zvłłaszcza obrzęk mózgu, nasila glikolizę beztlenow4. Glukoza jest metabolizowana do kwasu pirogronowego, który ulega przemianie do kwasu mlekowego. Gromadzenie mleczanów w komórkach nerwowych mózgtl nasila kwasicę i grozi nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu. Ropne ZOMR moze być również wynikiem sepsy _ dochodzi wówczas do uszkodzenia śródbłonkanaczyń włosowatych mózgll, który stanowi barierę krew-mózg. Zapalenie rozwija się w tkance nerwowej rnózgu z wy. twarzaniem zakrzepów w naczyntach otaz mikroropni okołonaczyniowych.W tych przypadkach od początku dominują objawy mózgowe, najpierw bez objawów oponowych i zmian w badaniu ogólnym PMR lub z niecharakterystycznymi zmianami odczynowymi. Z reguły dopie. ro po kilkunastu lub kilkudziesięciu godzinach pojawiają się objawy oponowe'a PMR staje się ropny. Do ropnego ZOMR moźLetakże dochodzić przez ciąglość.obaż,enia kości czaszkl' i oMR w wyniku urazu umożliwiająprzedostawaniesię do PMR drobnoustrojom chorobotwórczym kolonizującym błonęśluzowąnosa lub gardła lub wywotującym zapalenie zatok przynosowych. jest przyPrzewlekłezapalenie ucha środkowego częściej czyną ropni mózgu w okolicy częściskalistej kościskroniowej, którym towarzyszyć możeropne ZOMR. Czynniki ryzyka - tab. XI.H.3-1.

ElosRAz KLtNtczNY Początek choroby jest nagły, a przebieg dynamiczny. Stan chorego z reguły jest ciężki. W ciągu kilkunastu godzin dochodzi do zagrozenia zycia. W ZOMR dominu-

zakaŹnych chorób zagadnienia Wybrane t Tabe|aX|.H.3.1.Czynniki ryzyka ropnego zapa|eniaopon mózgowo-rdzeniowych u dorosłychi najczęstszaetiologia Crynnikryzyka

NajczęstszaetioIogia

wiek>60lat

5. pneumoniae,L. monocytogenes

ucha ostrezapalenie r.roLprtynoio*]/ch, zapalenie pluc zapa1enie sutkowatego, |ubWyrostka środkoweqo

s.i,iii-n,,ńo

alkoholizm

S. pneumoniae,L. monocytogenes

leczenie komórkowej, niedoboryodporności marskość hemodializa, immunosupresyjneu, cukrzyca, w przebieguchoroby wqtroby,wyniszczenie i innych,ciąża nowotworowej

L. monocytogenes

przebytyurazglowy podstawyczaszkilub oko|icysitowiab złamanie

nawracajqceropneZOMR:5' pneumoniae,H' influenzae,paciorkowcep.hemoIizujące 9rupyA

^L--:^-i^ uurozEilrd

(wtympsydgnony aeruUinola\ tlenowepaleczki Gram-ujemne S auyels, epidermidis,

!"^t^-^ urqaqlE

dopelniaczac niedoboryskladowych

(często a także Moraxella, rodzinnie), WystępujQ N. meningitidis zakażenia uogó|nione nawraca.jące Acinetobacter

neutropeniad

Pseudomonasaeruginosaorazinne t|enowepałeczkiGram-ujemne

n i e d o b o royd p o r n o śhcui m o r a I n e j

S. pneumoniae,Ht'B,rzadziejN. meningitidk

ś|edzionye stanpo usunięciu

S. pneumoniae,HiB

stanpo zabieguneurochirurgicznymr

aeruginosa, Pseudononas pneumoniae Iubinnepałeczki z rodzinyEnterobacteriaceae, Kebsiella (w ryT lubMRSE) baumanii, S. aureusiS. epidermidis Acinetobacter YISA (wtymMRSAlubMRSE), Gram-ujemne tlenowepateczki S. epidermidis S. aureuslub (w tymP aeruginosa), Propionibaderium acnes

PMR0 układdrenu,jqcy kości czaszkiluu toonu ręqu zapa|enie

S. aureus,paleczkiGram-ujemne

a zw|aszcza po przeszczepieniu narzqdulub g|ikokortykoterapia b z przerwaniem (p.rozdz.|X.|.4) pourazowym płynotokiem przedniego dotuczaszkiorazoponytwardeji następowym kości ciqg|ości c zwlaszczaC5, C6, C7, C8 i C9 d <1000/pl,a zwtaszcza<100/pr przeciwciał e Brakś|edziony opsonizujących orazWytwarzania bakteriiobecnychwe krwi i ich fagocytozy prowadzido utratymoż|iwości fi|tracji lubjej uszkodzenie zakażeńbakeriamiotoczkowymi. k|asy|gM,co zwiększaryzykouogó|nionych r zwykleszpitalneZ0MR 9 wszczepiona komorowo-żylna Iub|ędźwiowo-otrzewnowa zastawkakomorowo-otrzewnowa, szczepy5. epidermidis,Z0MR _ zapa|enieopon mÓzgowoszczepyS, aureus,MRsE _ opornena metycy|inę HiB_ H, inftuenzaetypu b, MRSA _ opornena metycy|inę -rdzeniowych

ją objawy oponowe i objawy zwiększonego ciśnieniaśródczaszkowego' a w zapaleniu mózgu dołączająsięnarastające zabatzenia świadomości i objawy ogniskowe. Objawypodmiotowei przedmiotowe 1) podstawoweobjawy ZOMR a) ból głowy _ pulsujący lub rozpierający, nie ustępuje po lekach przeciwbólowych i NSLPZ b) nudnościi wymioty c) got:ączka>39"C - poprzedza lub towarzyszy bólowi głowy d) światłowstręt e) objawy oponowe(tozdz. XI.H. 2.1) - u chorych w podeszłym wieku mogą nie występować, a choroba objawia się z reguty szybko postępującymi zaburzeniami świadomości 2) inne objawy ZOMR i zapalenia mózgu a) pobudzenie psychoruchowe i zaburzenia przytomności(do śpiączkiwłącznie)- pojawiają się w ciągu kilkunastu godzin i są wynikiem zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego i narastania obrzęku mózgu; w późniejszym okresie mogą być wynikiem

dołączającegoSię zapalenia mózgu lub jego uszkodzenia w wyniku powikłań b) ogniskowe lub uogólnione napady padaczkowe (drgawki) _ we wczesnym okresie choroby są wyni kiem obrzęku mózgt' mogą przybrać postaó stanu padaczkowego, nasilając kwasicę mózgu; w późniejszym okresie są wynikiem zapa]enialub uszkodzenia mózgu c) niedowtady spastyczne lub inne objawy zajęcia dróg piramidowych - we wczesnym okresie ropnego ZoMR Są wtórne do obrzęku mózg1t i kwasicy, później wynikają z szerzenia się procesu zapalnego na tkankę nerwową mózgu d) niedowłady lub porażenie nerwów czaszkowych (najczęściej VII, III, IV i vI) e) niewydolnośćoddechowa_ często towarzyszy ropnemu ZOMR f) bradykardia i inne objawy zespołu zwiększonego ciśnieniaśródczaszkowego(rozdz. IX.A.3) g) opryszczka wargowa lub skóry twatzy - często towarzyszy ropnemu ZOMR, w wyniku obniżonej odporności h) wybroczyny i wylewy skórne, najczęściejna kończynach' wskazują na meningokokowe ZOMR (ryc.

f111

r

Zakażenia ośrodkowego uk|adu nerwowego

(wybroczyny Ryc'Xl'H.3-1.P|amica iwy|ewyskórne) w przebiegu posocznicy przezNeisseria wywołanej meningitidis XI.H.3-1); u tych chorych może się rozwijać martwica palców w wyniku zakrzepów i zatorów w naczyniach tętniczych (xI.H.3-2) i) objawy uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS), DIC, wstrząsu i uszkodzenia wielonarządowego j) objawy uszkodzenia pnia mózgu (rhomboencephalitis) lub móżdżku (rozdz. IX.A) - zwłaszcza w zaawansowanymstadium zapalenia wywołanego przez L. monocytogenes N |.e-p raw|dlqwośc!-w ba da1!99! po m9ct lwcĄ 1. Badania laboratoryjne 1) badanie ogóIne PMR PMR wycieka pod zwiększonym ciśnieniem(>200mm HzO) i ma charakter ropny (tab.XI.H.1-1). 2) badania krwi a) Ieukocytoza z plzeslnięciem obrazu odsetkowego granulocytów w lewo (nierzadko tzw' hiatus leucaemicus |tyc, VI.E.1-2]) u większościchorych b) znacznie zwiększone stężeniebiatka C.reaktywnego (CRP) i prokalcytoniny w surowicy c) przyśpieszonyoB 2. Badania bakteriologiczne 1) badania PMR a) preparat bezpośredni odwirowanego osadu barwiony metodą Grama - umożliwia wstępną identyfikację bakterii (w przypadkach nieleczonych >977o) antybiotykami czułoś ć 60_9}vo,swoistość b) testy aglutynacji lateksu - wykrywają antygeny HiB i s. pneumoniae (czułość 70_I007o,swoistość 95-I00vo) oraz N. meningitid'is (czułość50_937o, swoistość_ 95_L00vo);sq szczegóInie przydatne u chorych jużleczonych antybiotykami lub z ujem. nym wynikiem badania preparatu barwionego metodą Grama; wynik w ciągu 15 min c) posiew _ umożIiwia usta]enie etiologii ropnego ZOMR i okreśIenielekowrażliwości wyizolowanych bakterii; wynik zwykle uzyskuje się w ciągu 48 h; czułość 70_I00vo(u chorych nieleczonychwcześniej antybiotykiem),swoistość1007o fl12

pa|cówstopyw przebie. Ryc'X!.H.3.2'Wy|ewy skórnei martwica gu posocznicy wywolanejprzezNeisseria meningitidis d) wykrywanie materiału genetycznegobakterii metodą PCR - umożliwia ustalenie etiologii w przypadku ujemnego posiewu, np. u chorych leczonych antybiotykami przed pobraniem PMR; badanie wykonywane w ośrodkachreferenryjnych, np. w Krajowym ośrodku Referencyjnym ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażen oUN (KoRoUN) w Naro. dowym Instytucie Zdrowia Publicznego w Warszawie; wartośćpredykcyjna wyniku dodatniego987o, a ujemnego I00Vo(dla PCR typu multipleks) 2) posiew krwi - na|ezy wykonać u wszystkich chorych z podejrzeniem ZoMR przed tozpoczęciem leczenia antybiotykiem (czutość 60-90vo) 3. TK lub MR głowy Badania neuroobrazowe nie są konieczne do rozpozna. nia ropnego ZOMR. TK (lub MR) jest natomiast pomocna do wykluczenia obrzęku lub guza mózgu przed wyko. (wskazania- tab. XI'H.2-1) naniem nakłucialędźwiowego oraz do rozpoznaniawczesnychi późnychpowikłańropnego ZOMR u chorych zltrzymującymi się objawami neurologicznymi (np. z ogniskowymi, z zaburzeniami przytomności),dodatnim wynikiem kontrolnych posiewów PMR lub nawracającym ZOMR. Badanie na|eżywykonać przed podaniem środkacienĘ4cego i z kontrastem. U dorostych we wczesnym okresie choroby TK (lub MR) ujawnia obrzęk mózgu o różnym nasileniu (ryc. xI.H.3-3) olaz wzmocrrienie kontrastowe opony miękkiej, pajęczej i wyściółki komór mózgu. W późniejszym okresie można stwierdzić: poszerzenie przestrzeni podpajęczynówkowej lub komór mózgn (ostre wodogłowie zapa|ne,ryc. XI'H.3-4); w tkance mózgowej plamkowate ogniska zmniejszonej gęstościodpowiadającenaciekom zapalnym lub martwicy mózgu otaz |iczne ogniska wzmocnienia odpowiadające za,wałommózgu. MR umożliwia rozpoznanie rzadkiego powikłania ropnego ZOMR - zaktzepowego zapalenia zatoki strzał. kowei.

ElpnzEBrEG NATURALNY Choroba zaczyna się nagle i szybko postępuje. W ptzypadkach nieleczonych lub nieprawidtowo leczonych zapa-

Zagadnienia choróbzakaŹnych

Ryc. Xl.H.3.3.obraz TK ukazujeuogó|nionyobrzękmózgu w przebieguostregozapa|eniaopon mózgowo-rdzeniowych i mózgu_ niewidoczne komorybocznei bruzdykorymózgowej.

R y G . x ! . H . 3 - 4 ' o b r a z T K u k a z u j e p o s z e r z e n i e u k ł a d uk o m o r o w e g o mózgu (4 komory) odpowiadajqce ostremu wodog|owiu W przebiegu ostrego ropne9o zapa|enia opon mózgowo.rdzeniowych.

lenie z opon szerzy się na mózg, nasila się obrzęk mózgu i kwasica. Wzrastające ciśnienieśródczaszkoweprowadzi do postępującego zmniejszenia przepływu mózgowego, co nasila metabolizm beztlenowy i kwasicę w mechanizmie błędnegokoła.Zmiany te powodująnieodwracalne uszkodzenie oUN, czego konsekwencjąjest zgon lub trwałe następstwa neurologiczne, nawet stan wegetatywny.

nakłucie lędźwiowe należy poprzedzić wykonaniem TK głowy,nie wolno jednak oplźniać z tego powodu pobrania krwi na posiew irozpoczęcia odpowiedniego leczenia empirycznego ropnego ZOMR. W tych przypadkach nakłucie lędźwiowenależy wykonać po ustąpieniu obrzęku mózgu (ryc. XI.H.2.4). Dane z wywiadu i ustalenie czynników ryzyka mogą pomóc w odpowiednim empirycznym doborze antybiotyków, które można zmienić po uzyskaniu wyniku posie. wu PMR lub krwi i oceny lekowrażliwości'

ROZPOZNANIE Kryteria Podstawowe znaczenie mają typowe dla ropnego ZOMB zmiany w PMR (tab. XI.H.I'.].).Ustalenie etiologii umożliwia stwierdzenie obecności bakterii w PMR (prepa. rat bezpośredni, a przede wszystkim posiew). Jeśli pobranie PMR przed rozpoczęciem leczenia antybiotykiem nie było możliwe, pomocny jest dodatni wynik posiewu krwi. Gdy posiew PMR jest ujemny, etiologię można nie. kiedy ustalić na podstawie wyniku testu aglutynacji lateksu lub PCR. Neurologiczne objawy ogniskowe i zaburzenia świado. mościświadcząo zapaleniu mózgu (meningoencephalitis)' Postępowaniediagnostyczne U chorego z podejrzeniem ZOMR na|eŻy ustabilizować stan ogólny i jak najszybciej wykonać nakłucie lędźwio. we w celu pobrania PMR do badania, pobrać krew na posiew oraz tozpocząć odpowiednie leczenie empiryczne. W razie stwierdzenia objawów zwiększonego ciśnienia śródczaszkowegolub innych wskazań (tab. XI.H.2-1)

Rozpoznanieróżnicowe 1) inne infekcyjne przyczyny ZOMR i mózgu a) wirusowe zakażenia oUN b) bakteryjne nieropne ZOMR - gruź|icze,borelioza zLyme (neuroborelioza),kił'ai in. (rozdz. XI.H.4) c) grzyby (Cryptococcus neoformans i in.) d) inne (rzadkie) - pierwotniaki, riketsje 2) krwotok podpajęczynówkowy 3) ogniskowe zakażenla oUN (ropień lub ropniak podtwardówkowy mózgu, ropniak nadtwardówkowy mózgu lub rdzenia kręgowego) 4) podrażnienie oMR (rneningismus) w przebieg! zakażeńtoczących się poza oUN (mogą występować obja. wy zwiększonego ciśnienia śtódczaszkowego'zawsze jednak bez zmian w PMR) 5) nowotworowe ZOMR (meningitis carcinomatoso) - jest wynikiem ptzerzutów raka (najczęściejptuca, żołądka lub sutka) do oMR lub ich zajęciem przez proces limfoproliferaryjny; zmiany w PMR najczęściejprzypominają bakterfrne nieropne ZoMR; o rozpoznaniu decyduje

2113

Zakażenia ośrodkowego ukladunerwowego wykrycie komórek nowotworowych w badaniu cytologicznym PMR i wykrycie nowotworu pierwotnego.

ErrczENrE W ostrym okresie choroby leczenie najlepiej prowadzić w warunkach oddziału intensywnej terapii.

Lecze nie-przeciwg!,.ę!9'9_! Pl..!!yl9p4!9 Deksametazon 8-10 mg 4 x dz. i.u. (w obrzęku mózgu dawkę można zwiększyć nawet do 1 mg/kg/d) hamuje ka. skadę zapalenia w oUN _ z:wł'aszcza w odpowiedzi natozpadające się pod wpływem antybiotyku komórki bakterii _ i działa przeciwobrzękowo, dzięki czemu poprawia wyniki leczenia, zmniejszając ryzyko zgonu i późnych powikłań ropnego ZOMR, zwłaszcza pneumokokowego. Zalecany w każdym przypadku podejrzenia ropnego ZOMR. Pierwszą dawkę należy podać 15_20 min przed lub równocześniez antybiotykiem, i kontynuować |eczenie ptzez 2-4 dni. Rozpoczynanie leczenia deksametazonem w trakcie trwania antybiotykoterapii nie przynosi korzyści. Po stwierdzeniu objawów zwiększonego ciśnienia śródczaszkowegolub obrzęku mózgu na|ezy niezwłocznie tozpocząćodpowiedniepostępowanie(rozdz. IX.C). Leczenieprzeciwbakteryjne Leczenie przeciwbakteryjne należy tozpocz4ć niezwłocz. nie po pobraniu PMR oraz krwi do badań mikrobiologicznych (lub tylko krwi, gdy konieczne jest opóźnie. nie nakłucia lędźwiowego).Dobór antybiotyków musi uwzględniać najbardziej prawdopodobną etiologię ropnego ZOMR (antybiotykoterapia empiryczna oparta na sytuacji klinicznej i czynnikach ryzyka lub celowana na podstawie preparatu bezpośredniegoPMR, wyniku testów lateksowych lub posiewów) oraz penetrację do PMR i mózgu. Po uzyskaniu wyniku posiewu leczenie empi. Tyczne na|ezy odpowiednio zmodyfikować. 1. Antybiotykoterapia empiryczna 1) dorosłychory w wieku <60 lat a) cefotaksym 2-3 g i.u. co 6 h (lub ceftriakson 2 g i.u. co 12 h) + penicylina G 6 mln j. i.u. co 6 h przez 10-14 dni - podstawowy zestaw obejmujący najczęstszeptzyczyny b) alternatywnie meropenem2 g i.u. co 8 h 2) dorosty chory w wieku ż60 lat lub inne czynniki ryzyka zakazenia L. monocytogenes(tab. XI.H.3-1) a) jw. + ampicylina 2 gi.u. co 4h 3) stan po złamaniu podstawy czaszki _ jak u dorosłego chorego w wieku <60 lat 4) stan po urazie penetrującym glowy, zabiegu neurochirurgicznym lub wszczepiony uktad drenujący PMR a) wankomycyna 1 g i.u. co 8-I2 h i 20 mgld i.t. + cefepim2gi.u.co8hlub b) wankomycyna (jw.) * ceftazydym 2 g i.u. co 8 h lub c) wankomycyna (jw.) + meropenem (jw.) Podczas leczenia wankomycyn ą na|ezy monitorować jej stężeniew surowicy, tak aby przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 15-20 pBlml. 2114

2. Antybiotykoterapia celowana I) S, pneumoniae o znacznym stopniu oporności na penicylinę (MIC >2 pglml) _ często istnieje oporność krzyż'owa na cefalosporyny III generacji a) wankomycyna 1 g i.u. co 8-12 h 20 rr.gld i.t. Iub meropenem 2 gi.u. co Shprzez 10-14 dni 2) L. monocytogenes a) ampicylina (jw.) w skojarzeniu z amikacyną (lub innym aminoglikozydem) 5 mg/kg i.u. co 8 h przez >21 dni b) alternatywnie penicylina G, meropenem lub kotrimoksazol (10-20 mg/kg/d w przeliczeniu na trimetoprim w 2-4 dawkach podzielonych) i.u. przez 21 dni 3) S. epidennidls, MRSA lub MRSE a) wankomycyna (jw.)lub linezolid 600 mg i.u. co LZh przez 70-14 dni 4) pałeczki Gram-ujemne, szczepy oporne (szpitalne ropne ZOMR) a) meropene- (jw.) i - jeśli są wrażliwe (zwłaszcza w przypadku P. aeruginosa) - amikacyna 20-25 mgld i.t. ptzez 21 dni b) szczep oporny na karbapenemy - aztreonam2 gi.u. co 6-8 hprzez 21,dni 5) pałeczki Gram-ujemne, szczepy wrażliwe (pozaszpitalne ropne ZOMR) a) ceftazydym 2 g i.u. co 8 h w skojarzeniu z amikacyną 5 mg/kg w wolnym wlewie l.u. co 8 h oraz 20-25 mgldi.t. ptzez 14 dni lub b) cefepim 2 gi.u. co 8h c) alternatywnie meropenem (jw.)

099Ę9 !.-t,.ryęlĘeŁo]Ve !!o!!ęp!Wg!Le 1) leczenie napadów padaczkowych i stanu padaczkowego (rozdz. IX.D) 2) Ieczenie ostrej niewydolności oddechowej (tozdz. II.O) 3) leczenie płynami i.u. zależnie od stanu hemodynamicznego chorego oraz bilansowanie gospodarki wodnej i elektrolitowej (rozdz. XII) - nie jest zalecane rutynowe ograniczanie objętościptynów poniżej zapotrzebowania dobowego, z wyj4tkiem zespołu nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (rozdz. IV.A.3.3.2) 4) żywienie dojelitowelub pozajelitowe(rozdz.III.L.2) 5) w razie hipogammaglobulinemii - immunoglobuliny i.u. kozdz.YI.D 6) Ieczenie wstrząsu septycznego (rozdz. xI.C) i DIC (vI.J.3.2.3) 7) profilaktyk a pt z eci:wz akrz epowa (rozdz. I.R. 3) 8) profilaktyka ostrej gastropatii krwotocznej (wrzodu stresowegożołądka)_ IPP (rozdz. III.D.3.1 i III.D.4) i j ak najszyb sf e t ozpo częcie żywienia dojelitowego Rehabilitacja Ćwiczenia bierne, a następnie czynne,nalezy rozpocząć szybko po opanowaniu obrzęku mózgu i zmniejszeniu objawów zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego.

;lźi:';i,li Wrib i; nr,':aq ł riii i r:ti i;l lh r:r"Ói .,l |';

*vroNrroRowANrE

5lnbrówłŃli

Ustępowanieobjawówi poprawa stanu klinicznegochorego świadcząo skutecznościleczenia. W takich przypadkach rutynowe badanie kontrolne PMR nie jest konieczne. Trwałe zmniejszenie stężeńCRP i prokalcytoniny w su. rowicy świadczyo ustępowaniu ostrego stanu zapalnego. Wskazaniem do kontrolnego badania PMR jestbrakwyraźnejpoprawy po upływie 24_72 h ]ub zakażenie bakteriami opornymi na standardowe leczenie (np.pneumokoki oporne na penicylinę, pałeczki Gram.ujemne). U chorych nieprzytomnych w ostrym okresie choroby wykonuje się je codzienne lub co drugi dzień. U chorych przytomnych, u których objawy kliniczne ustępują, często wystatcza 2-3-krotne badanie w ciągu całegoleczenia. Ustępowanie zmian zapa|nych w PMR (zmniejszenie cytozy, stężenia białka i kwasu mlekowego, a zwiększenie stężeniaglukozy) oraz zwiększanie się odsetka komórek jednoj4drowych w tozmazie PMR świadcz4o skutecznej terapii ptzyczyno. wej. Kontrolny posiew PMR powinien być ujemny.

Rokowanie pogarsza starszy wiek chorego, upośledzenie odporności,większa zjadliwośćpatogenu (pneumokoki, pałeczki Gram-ujemne) oraz opóźnienie rozpo. częcia właściwegoleczenia (w tym przeciwobrzękowego), a także wstrzqs, zaburzenia przytomności i drgawki w ostrym okresie choroby. Trwałe następstwa neurologiczne występują u 97o chorych' ale częstośćjest większa w obecnościczynników ryzyka. Śmiertelnośćwynosi -2O7o i za|ezy od czynnika etiologicznego (pałeczki Gram.ujemne >507o, S. pneumoniae >30Vo, N. meningitid,is -70Vo, HiB
f f i p o W I K Ł A NI A

tzłPoBIEGANIE

1. Stan padaczkowy Występuje najczęściej w ostrym okresie ropnego ZOMR w następstwie obrzęku i kwasicy mózgu, Nasila zabutzenia metaboliczne i zwiększa ryzyko trwatego uszkodzenia mózgu. Leczenie - rozdz. IX.D. 2. Wodogłowie W ostrym okresie choroby może powstać ostre wodogłowie zapalne _ szybko narastające poszerzenie układu ko. morowego mózgu w przebiegu ostrego plocesu zapalnego z cechami przesiąkania PMR do tkanki okołokomorowej. W obrazie klinicznym dominują narastające objawy nadciśnienia Śródczaszkowego (tozdz. IX.A.3): zabltzenia świadomości, utrata przytomnoŚci, bradykardia, cechy niewydolności oddechowej. Rozpoznanie potwierdza TK lub MR mózgl (ryc. XI'H'3-4)' Leczenie polega na upustach PMR metodą powtastałetza:nego nakłucia lędźwiowego lub wytworzeniu go drenażu zewnętrznego lędźwiowego lub komorowego. Uttzymywanie się wodogłowia po wyleczeniu ropnego ZOMR jest wskazaniem do wszczepienia zastawki komorowo-otrzewnowej. wazo3. Zespół nieadekwatnego wydzielania presyny Rozpoznawanie i leczenie - p. rozdz.IV.A.3.3.2. 4. Inne powikłania neurologiczne 1) niedowład lub porażenie spastyczne 2) upośledzenie słuchu (do głuchoty wł4cznie) - zwłaszczau dzieci i ludzi młodych po pneumokokowym ropnym ZOMR 3) padaczka 4) upośledzenie czynności poznawczych i zaburzenia mowy 5) rzadko a) ropień mózgu (częściej w zakażeniach pałeczkami Gram-ujemnymi, np. z rodzajów Enterobacter i Citrobacter) b) tętniak pozapalny c) poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego

1) szczepienie- dostępnesą szczepionki przeciwko pneumokokom, meningokokom grupy A i C oraz przeciwko HiB' które znamiennie zmniejszaj4 ryzyko choroby inwazyjnej wywołanej ptzez te bakterie; są polecane przede wszystkim w grupach zwiększonego tyzyka (rozdz.XI.D) 2) zabieg neurochirurgiczny (plastyka przedniego dotu czaszk1) - wskazany u osób po urazie twarzoczaszki lub złamaniu podstawy czaszki w celu zapobiegania nawracającemu ropnemu ZOMR (chorych nieoperowanych na|eżyzaszczepić przeciwko pneumokokom) 3) chemioprofilaktyka Chemioprofilaktyka Ryzyko zachorowania u osób, które miały bliski kontakt z chorym na ropne ZOMR wywołane przez meningokoki i HiB, jest kilkaset tazy większe niz w przeciętnej populacji z uwagi na szybką kolonizację górnych dróg oddechowych przez te bakterie. W takich przypadkach zalecanajest chemioprofilaktyka w celu ich eradykacji z błony śIuzowejnosa i gardta. Natomiast pneumokoko. we Iopne ZOMR tzadko występują epidemicznie i che. mioprofilaktyka nie jest rutynowo zalecana. l. Neisseria meningitidis Wskazania: 1) osoby, które miały bliski kontakt z chorym na inwazyjną chorobę meningokokową (sepsa,ropne ZoMR) w ciągu 7 dni poprzedzającychzachorowanie: a) domownicy lub osoby śpi4ce w tym samym pomieszczeniu co chory (internat, schronisko itp.) b) osoby będące w intymnym kontakcie z chorym (intensywne pocatunki) c) osoby korzystające z tej samej kuchni co chory (w akademiku, internacie, pensjonacie,schronisku lub hotelu) d) skoszarowani zołnietze lub funkcjonariusze różnych służb

f115

Zakażenia ośrodkowego uk|adu nerwowego dzieci i personel w przedszkolu, klasie szkolnej studenci z tej samej grupy pracownicy z tego samego biura personel medyczny niestosujący maseczki ochronnej podczas kontaktu z chorym przed ustaleniem tozpoznania 2) chorzy na inwazyjną chorobę meningokokową |eczeni penicyliną G (a nie cefalosporyną III generacji) _ istnieje u nich większe ryzyko ponownej kolonizacji górnych dróg oddechowych i nosicielstwa; chemioprofilaktyka zalecana przed wypisem ze szpitala. Postępowanie profilaktyczne: 1) cyprofloksacyna 500-750 mgp.o. jednorazowo lub 2) ryfampicyna 600 mg p.o. co 12 h ptzez 2 dni lub 3) ceftriakson 250 mg jednorazowo i.m. (z wyboru u kobiet ciężarnych) 2. Haemophilus influenzae typu.b Wskazania - osoby, które miały bliski kontakt z chorym w ci4gu 30 dni przed zachorowaniem: 1) dzieci i personel w żłobkuchorego, jeśIiuczęszczają do niego nieszczepione lub niekompletnie szczepione przeciwko HiB dzieci <2. rz. 2) wszystkie osoby mieszkaj4ce z chorym, jeśli jest wśródnich przynajmniej jedno nieszczepionelub niekompletnie szczepione przeciwko HiB dziecko <4. riL. lub osoba z niedoborem odporności(bez względu na wiek i przebyte szczepienie) 3) chorzy na lopne ZOMR wywołane przez HIB - u tych pacjentów istnieje większe tyzyko ponownej kolonizacji górnych dróg oddechowychi nosicielstwa;chemioprofilaktyka zalecana przed wypisem ze szpitala. Profilaktyka polegana podawaniu ryfampicyny w dawce 20 mglkg 1 x dz. (maks. 600 mg) przez 4 dni. U kobiet ciężarnych chemioprofilaktyka nie jest za|ecana. 3. Listerźą' monocytogenes U biorców przeszczepionego narządu lub szpiku kostnego ryzyko listeriozy zmniejsza profilaktyczne, przewlekte stosowanie kotrimoksazolu. e) fl g) h)

4. Bakteryjne nieropne zapalenia0UN Do bakteryjnych nieropnych zapalenia oUN należą: 1) gruźlica oUN (Mycoóacteriurn tuberculosis) 2) neuroborelioza (Borrelia garinii, B. afzelii, B . burgdorferi; p. rozdz. XI.J.4) 3) listerioza (Listeria monocytogenes) 4) leptospiroza (Leptospira) 5) kiła oUN (Treponema pallidum) 6) tularemia (Francisella tularensis) 7) bruceloza (Brucella) 8) inne (anaplazmoza, erlichioza, aktynomykoza, nokardioza) Zapalenie ma zwykle przebieg przewlekły, w PMR stwierdza się zmiany nieropne (przewaga komórek jednojądrowych), a proces zapalny obejmuje oMR i tkankę nerwową głównie na podstawie mózgu, prowadząc do pot ażenia nerwów czaszkowvch. 2116

Listerioza przebiega najczęściejw postaci lopnego ZOMR (tozdz' xI.H.3), u niektórych chorych możejednak powodowaĆ zmiany w PMR typowe dla bakteryjnego nieropnego ZOMR, a w przypadku izolowanego zapalenia pnia mózgu (rhornboencephalitis) badanie ogólne PMR jest prawidtowe lub stwierdza się jedynie niewielkie zmiany odczynowe.

4.1. Gruźliczezapalenie opon mózgowo.rdzeniowych i mózgu łac,meningitis tuberculosa, meningoencephalitis tuberculosa ang. tuberculous meningitis, tuberculous meningoencephalitis

DorFrNrcJA Gtuź|icze zapalenie oMR i mózgu to proces zapalny przebiegający w oMR, przestrzeni podpajęczynówkowej i tkance nerwowej mózgu, wywołany przezptątki kwasoopofne' najczęściejz grupy Mycobacterium tuberculosis.

El EŁlDEMioLoG|Ą-Gruźlica oUN jest drugą pod względem częstościwystępowania po zapaleniu opłucnejpostacią gruźlicy pozaptucnej (rozdz. II.F.1).Zapadalnośćw ostatnich latach zdecydo. wanie się zwiększyŁa, co jest związane z epidemią AIDS. W Polsce w 2004 r. zarejestrowano 18 zachorowań.

HtltoLoG

lA l PĄ]q9EN Ezl

Ptzyczyny _ prątki kwasooporne: Mycobacterium tuberculosis 1) najczęściej 2) rzadko prątek bydlęcy (Mycobacterium bouis) Do zakażenia dochodzi na drodze krwiopochodnej, najczęściejw wyniku wysiewu prątków z ogniska popierwotnego zlokalizowanego w układzie oddechowego (tozdz. II.F.1).Zajęcie oUN może towarzyszyć pierwotneml zakaż,eniu płuc, z:właszczaw przebiegu prosówki. Możliwe jest także występowanie izolowanej gruźIicy oUN bez zajęcia innych narządów. Proces zapalny najczęściejobejmuje oMR, tkankę nerwowq mózgu i układ naczyniowy i zwykle toczy się na podstawie mózgl, czego wynikiem są niedowtady nerwów czaszkowych. W następstwie zapalenia i zamknięcia naczyńtętniczych, często w zakresie tętnicy środkowejmózgu, dochodzi do zawałów niedokrwiennych objawiających się niedowładem lub porażeniem połowiczym' Efektem zaburzenia kt ąż,e nia PMR jest wodogłowiezapalne (w gruźIicyoUN występuje częściejniż w zapa|eniach o innej etiologii). Na drodze krwiopochodnejmożedochodzićdo wytwotzenia gtuź|iczaka mózgu (tuberculoma cerebri), rzadziej rdzenia kręgowego. Jest to guz serowaty otoczony ziar niną, który ulega zwapnieniu z wytworzeniem torebki łącznotkankowej lub ulega martwicy z wytworzeniem ropnia gruźIiczego.

Wybrane zagadnienia choróbzakaŹnych !Ę Czynniki ryzyka: I) zakażenie HIV (zwiększatyzyko 100 razy) 2) AIDS (zwiększa ryzyko l70 razy) 3) inne przyczyny upośledzeniaodpornościkomórkowej a) leczenie immunosupresyjne b) chemioterapia z powodu nowotworu złośliwego c) uzależnienie od alkoholu lub narkotyków d) cukrzyca e) niedożywieniei wyniszczenie f) ciąża g) sarkoidoza.

EosRAz

KLrNrczNY

Postaci choroby: L) grlźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rr:rózgu(najczęstsza) 2) gruź|iczak mózgu (rzadko) 3) glź|icze zapalenie pajęczynówki rdzenia kręgowego (bardzo rzadko). Obiawy podmlotowei przedmiotowe Wyróżnia się 3 fazy gruźliczego ZOMR (podział ten jest pomocny w ustaleniu rokowania i leczenia): l) faza 1 (wczesna, trwa do 2 tygodni) - nieswoiste objawy, takie jak nadmierna potliwość,stan podgorączkowy lub gorączka (u blisko 700vo chorych), brak łaknienia, osłabienie,uczucie rozbicia; chory jest przytomny, nie występują objawy ogniskowe i wodogłowie 2) faza 2 _ ból- gŁowy z towatzyszącymi nudnościami i wymiotami (u -707o), objawy oponowe, zaburzenia świadomościotaz potażenie nerwów czaszkowych, moczówka prosta 3) faza 3 - narastają zaburzenia świadomości aż do utra. ty przytomności(ll50vo),pojawia się niedowładlub porażenie potowicze, narasta obrzęk nózgu.U -8vo chorych ujawniają się objawy rdzeniowe. objawy oponowe występują niemal u wszystkich chorych, ból głowy u -60vo, a porażenie nerwów czaszkowych u -40vo. Charakterystyczne jest wodogłowie. Rzadziej występują mioklonie, ruchy mimowolne i objawy móżdżkowe. W przypadku gruź|iczaka w obrazie klinicznym dominują objawy guza m6zgu (objawy ogniskowe i cechy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego). Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) badanie ogólne PMR - PMR wycieka pod zwiększonym ciśnieniem(>200 mm H'o), pleocytoza z ptzew agą ko mórek jednojądrowych (inne zmiany - tab. XI.H.1-1) 2) badania krwi - niedokrwistość, leukocytoza, przyśpieszonyoB, niekiedy hiperglikemia, hiperkalcemia 3) cechy moczówki prostej (tozdz' Iv.A.3.3'1) 2. Badania mikrobiolo giczne P. rozdz. II.8.L2.2. Podstawowym materiatem diagnostycznym jest PMR. 3. Odczyn tuberkulinow,Jr (rozdz. II.B.13) Nie jest pomocny w rozpoznawaniu gruźlicy oUN u >60Vochorych jest ujemny.

Ryc. Xl.H.4.1.obraz MR mózgowiachorejna gruŹ|icze ZoMR i mózguukazuje wodog|owie 4-komorowe orazcechyudaruniedokrwiennego wzdlużtętnicyśrodkowej mózgupo stronieprawej (strzalka) ze wzmocnieniem oponypajęczej. 4. Badania obrazowe 1) TK lub MR głowy Wskazane w tazie objawów zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego (rozdz' IX.A' 3) nasuwaj ących podejrzenie wodogtowia lub guzamózgu,lub objawów ogniskowych (niedowtad, porażenie nerwów). Wodogłowie i ogniska zawałów niedokrwiennych mózgu ptzemawiają, wraz z obrazem klinicznym, za gtuź|icą tyc. xI.H.4-1). obtaz guzamózgu ze strefą obrzęku u chorego z podejrzeniem gtuźlicy oUN może odpowiadać gtuź|iczakowi. 2) RTG klatki piersiowej Stwierdzenie zmian odpowiadających gruźlicy w układzie oddechowym (rozdz. II.F.l) możeułatwić rozpoznanie gtuź|iczegoZOMR. 5. Badanie morfologiczne W przypadku gtlź|iczakamózgu w badaniu histologicznym wycinka pobranego metodą biopsji stereoskopowej guza stwierdza się ziarninę grlź|iczą.

PRZEBIEG NATURATNY Choroba zwykle zaczyna się nieswoiściei skrycie, aprzebieg jest podostry lub przewlekty. Chory najczęściej zgJasza się do lekarza w ciągu miesiąca od wystąpienia pierwszych objawów. Nieleczona gtuź|ica oUN prowadzi do zgonu.

ROZPOZNANIE P. tozdz, II.F.1. Podejrzenie gtaź|iczegoZOMR wysuwa się na podstawie obrazu klinicznego, wyniku badania ogólnego PMR i badań obrazowych (mózgowia i klatki piersiowej), a w przypadku gru'ź|iczaka_ takze badania histologicznego wycinka zmienionej tkanki mózgu. Jed-

2111

r

Zakażenia ośrodkowego nerwowego układu noznaczlrym potwierdzeniem rozpoznania jest dodatni wynik badania bakteriologicznegoPMR. Jeśliobraz kliniczny i wyniki badania PMR wskazują na gruźIicze ZoMR, na|ezy tozpocząć empiryczne leczenie gruźlicy oUN w oczekiwaniu na bakteriologiczne potwierdzenie rozpoznania.

2) szczepienie - w Polsce, zgodnie z Programem Szczepień ochronnych z 2006 t., szczepionkę BCG podaje się rutynowo tylko w okresie noworodkowym (jedna dawka), a dawki przypominające tylko w określonych grupach ryzyka (rozdz. XI.D).

Rozpoznanie różnicowe Jak w ropnym ZOMR (rozdz.XI.H.3), zwł.aszcza wirusowe i nowotworowe ZoMR (p. wyżej). GruźIiczakanależy róiznicować z innymi guzami mózgu (ropień bakteryjny, grzybiczy lub pierwotniakowy; wągrzyca lub bąblowica mózgu; nowotwory mózgu pierwotne lub przerzutowe).

Dl ttcł-E-lL|Ę_. Leczenie przeciwprątkowe, monitorowanie leczenia i sytuacje szczególne (w tym zakazenie prątkami opolny. mi na ]eki) - p' rozdz. II.F.l. w przypadku gruźIiczaka mózgu, poza leczeniem przeciwprątkowym, postępowaniem z wyboru jest wycięcie zmiany. Leczenie objawowe,postępowanieogólne i rehabilitacja - jak w ropnym ZOMR (rozdz. XI.H.3).

Ę moNIToRoWANIE W trakcie lec zenia naIeżykontrolować ustępowanie zmian zapalnych w PMR (we wczesnym okresie leczenia wahania wartości ocenianych parametrów mogą być duże, co ogranicza przydatnośćtego badania w ocenie odpowiedzi na leczenie) oraz nieprawidłowościstrukturalnych rlróz. gowia w TK lub MR. Pierwsze oznaki skutecznościleczenia mogą się pojawić dopiero po upływie 2-4 tygodni od tozpoczęcia terapii. o wyleczeniu decyduje ustąpienie objawów oponowych, objawów mózgowych, normalizacja parametrów PMR oraz eliminacja prątków z PMR i likwidacja ogniska gtuźliczegopoza oUN (jeśIije stwierdzono). HpoWIKŁANIA U 40vo chorych rozwljają się trwałe następstwa neurologiczne, takie jak: wodogłowie,niedowłady lub porażenia (w tym nerwów czaszkowych), padaczka, upośIedzenie umysłowe, czasami objawy rdzeniowe (zaburzenia czynnościzwieraczy). Wodogłowie pozapalne wymaga interwencji neurochirurgicznej i załozenia układu drenującego, najczęściej zastawki komorowo-otrzewnowej.

HR

OKOWANIE

Smiertelnośćsięga307o.opóźnienie rozpoznania i wdrożenia skutecznego leczenia zwiększaryzyko zgonu i trwałych powikłań neurologic znych. W przypadkach gruźliczakamózgu rokowanie jest zawsze niepewne, za|eży w dużym stopniu od lokalizacji zmiany i możliwościinterwencji neurochirurgicznej.

tt z ZAPOBIEGANIE I) zytalczanie czynników

2118

tyzyka

gruź|icy (p. wyżej)

5.Wirusowe zapalenia ośrodkowego układu nerwowego łac.rnenirug it i s, encephaliti s, rnyeliti s, menin go encephaliti s, rneningoencephalornyelitis uirusalis ang. uiral rneningitis, encephalitis, myelitis, tneningoenceph alit i s, m ening oenceph al omyeliti s

ĘtorFlN!cJA Wirusowe zapalenie oUN to proces zapaIny obejmujący oMR, przestrzeń podpajęczynówkową lub tkankę nerwową mózgu lub rdzenia kręgowego, spowodowany re. plikacją wirusów w oUN. Aseptyczne zoMR to termin kliniczny obejmujący zapalenie, w przebiegu którego nie można zidentyfikować i wyizolować z PMR bakterii najczęściej odpowiedz ialnych z a ZOMR. Naj częściejj est spowodowarrepr zez wirusy, ruadziej ma ptzyczynę nieinfekryjną. Pierwotne zapalenie mózgu jest wynikiem bezpośredniegoprzedostania się wirusów neurotropowych do mózgu, a objawy mózgowe dominują w obrazie klinicznym. P rzyzakaźne zapalenie rnnózga jest zespołem klinicznym towat zy szącym uogólnionemu zakażeniu wirusowemu przebiegającemu z charakterystycznymi obja. wami ze strony innych narządów i układów. ETIOLOGIA Etiologia wirusowych zakażeń oUN zależy od lokalizacji geograficznej i zespołu klinicznego (poniżej podano przyczyny u chorych w Polsce). Przyczyny ZOMR lub ZOMR i mózgu: 1) enterowirusy 2) wirus odkleszczowego zapalenia mózgu (rozdz. XI.J.5) 3) wirus nagminnego zapalenia ślinianek(świnki) 4) adenowirusy (u osób z upośledzonąodpornościąkomórkową) 5) HIV (rozdz.XI.I) 6) inne - HSV-2, HSV-I, EBV CMV, VZV HHV-6. P r zy czy ny zapalenia mózgu., 1) HSV.1 2) VZV 3) wirus odry 4) wirus grypy 5) CMV

zakaźn1ich zagadnienia chol"oi: W},bi.ane Dil] 6) inne - enterowirusy (typ 71),wirus wścieklizny,HIV i EBV. Ptzyczyny zapalenia rdzenia kręgowego: 1) enterowirusy - Cox,sackieA i B, ECHO, enterowirusy typu 70 i 71 2) inne - herpeswirusy (HSV, VZV CMV, EBV), HIV.

H rprDEMroLoGrA I PAToGENEzA Wirusowe zakaż,enia oUN najczęściejwystępujq Spora. dycznie, a epidemiologiai patogenezazaIeżąod rodzaju wirusa. Zachorowania podlegają obowiązkowemu zgło. szeniu do właściwychterenowo stacji sanitarno-epide. miologicznych. Liczba zarejestrowanych w latach 20022004 w Polsce przypadków wirusowych zakażeń oUN nie przekracza 1600 tocznie, w tym 900-1022 zachorowań na ZOMR (-2,61700000) i 400-660 zachorowań na zapalenie mózgu (-1'51100000). Enterowirusy i wirus odkle szczowego zapa|enia móz gu powoduj4zachorowania latem i wczesn4jesienią, natomiast wirus świnki, odry orazYZY _ zim4 i wiosną. Do zachorowania na wściekliznędochodzi w wyniku po. kąsania przez chote zwierzę (psa, lisa, nietoperza, wiewiórkę) lub kontaktu z padłym chorym zwierzęciem lub jego śliną. 1. Enterowirusy S4 najczęstszą przyczyną aseptycznego ZoMR, zwykle o tagodnym przebiegu. Mogą także wywoływać,zapalenie rdzenia kręgowego (zwykle o tagodnym przebie. gu) i mózgu. obejmują >70 typów serologicznych wirusów zawierających RNA zrodziny Picorna,uiridae, takich jak: enterowirusy, wirusy Coxsackie A i B, ECHO oraz 3 typy wirusa poliomyelitis. Powodują zachorowania latem i wczesną jesienią, a co kilka lat są ptzyczyną wyrównawczych epidemii (zwłaszczaECHO, rzadziej Coxsachie) _ największa w Polsce w 1982 t. (>24 000 zachoro. wań). Zakażenie jest przenoszone drogą pokarmową, ale także kropelkową podczas kontaktu z chorym. Największą zapadalnośćnotuje się u dzieci, rriodzieży i młodychdorosłych,choć zachorowania występują w każdym wieku. Czynniki ryzyka: przebywanie w zamkniętych zbiorowiskach (internat, koszary, akademiki), korzystanie z publicznych kąpielisk i basenów. Do zajęcia oUN dochodzi w wyniku wiremii' a ZoMR poptzedzają lub towarzysząrrru często objawy ze strony innych narządów i układów (przewód pokarmowy, osutki skórne i na błonach śluzowychgardła, optucna, serce). Enterowirus typu 71 jest ptzyczyną zapalenia rdzenia kręgowego i porażeń wiotkich (obraz kliniczT|y przypolmina poliomyelitis) glównie u małych dzieci, a takze zapalenie mózgu i zespołu Guillaina i Barrógo. Wirus nagminnego porażenia dziecięcego (poliomryelitis) wywołujący zapa|enie rogów przednich rdzenia, a także zapalenie mózgu, dzięki realizowanemu konsekwentnie na całym świecieprogramowi powszechnych przyczyną zakazeń u ludzi, a pojeszczepień nie jest j.oź, dyncze przypadki dotyczą wył4cznie nieuodpornionych dzieci (w Polsce nie zanotowano w ostatnich latach iLadnego zachorowania).

ślinianek zapalenia 2. Wirus nagminnego (świnki) Wirus zawierający RNA z rodziny Param1xouiridae, cechujący się dużym neurotropizmem. Do zajęcia oUN dochodzi podczas wiremii. W przebiegu zapalenia przy' usznic nawet u 30vo dorcsŁych może pojawić się ZOMR' natomiast az u 60vo występują zmiany zapalne w PMR (w większości bez objawów klinicznych). Zachorowania występujągłówniezimą i wiosną u nieszczepionychprzeciwko świncedorosłychosób, często starszych. Męzczyźni chorują 3 tazy częściejniż kobiety. objawom zapa|enia oUN towarzyszy zapalenie śIinianek lub jąder oraz naj4dtzy. 3. Herpeswirusy Wirusy zawietające DNA należące do rodziny Herpesuiridae. HSv.l jest najczęstszą w naszych warunkach geograficznych pTzyczyną pierwotnego zapalenia mózgu (opryszczkowe zapalenie mózgu |łac. encephalitis her. petica; ang. herpes simplex encephalitis]), które stanowi -20vo wszystkich wirusowych zakazeń oUN. Cechujeje a zmiany w mózgu ciężki ptzebieg i dlilą śmiertelność, są charakterystycznie zlokalizowane w płatach skronio. wych i częściowoczołowych oraz w zakręcie hipokampa (ostry odczyn zapalrry z przekrwieniem, ogniskami krwotocznymi i rozmiękaniem, a po -2 tygodniach dochodzi do martwicy rozpływnej z wytwotzeniem jam). Choroba występuje u kobiet i rnężczyzn we wszystkich grupach wiekowych, a zachorowania maj4 charakter sporadyczny i nie wykazują sezonowości.Zapadalność w Polsce nie jest dokładnie zr'ar'a. HSV-2 najczęściejpowoduje aseptyczne ZoMR. Do zakazenia HSV-1 lub HSV-Z dochodzi podczas bezpośredniegokontaktu z chorym' In.wazja oUN następuje zatówno podczas pierwotnego zakażenia w wyniku wi. remii (-1ls przypadków), jak i podczas reaktywacji zakażenia utajonego (wiremia lub w przypadku HSV-1 sze. rzenie się ze zwojów czuciowych wzdłuz nerwów węchowych lub włókien nerwu trójdzielnego). Zapaleniu oUN najczęściejnie towarzys zą char aktery styczne wykwity opryszki zwykłej na skórze lub błonach śluzowych. VZV jest ptzyczyną ZOMR lub mózgu, które towatzyszą zatówno ospie wietrznej (większe tyzyko u dorostych),jak i półpaścowio dowolnej lokalizacji. W przebiegu ospy wietrznej często dochodzi do zapalenia móż,dż'ku, a u wie]u chorych na półpasiec można wykazać zrr'iany zapalne w PMR (pleocytoza) bez objawów klinicznych. Zarówno podczas pierwotnego zakazenia (ospa wietrzna), jak i reaktywacji (półpasiec) objawy zapalenia oUN mogą się pojawić wcześniejniż zrniany skórne' osoby z upośledzonąodpornościąkomórkow4 są obarczone zwiększorlyrr' ryzykiem zachorowania na zapalenie mózgu wywołane przezYZY, CMV EBV lub HHV-6. 4. Wirus odry Wirus zawierający RNA z todziny Paramyxouiridae, może spowodować zapalenie mózgu w wyniku wniknięcia do OUN w ostrym okresie choroby (0,1Vozachorowań na odrę, najczęściej2*6 dni po wystąpieniu osutkr) lub w następstwie indukcji odpowiedzi autoimmunologicznej skierowanej przeciwko antygenom w OUN

2119

!|

Zakazenia układu ośrodkowego nerwowego i następczych zmian demielinizacyjnych. Powikłania neurologiczne nieco częściejwystępują u męzczyzn otaz zimą i wiosną. Późnym powikłaniem odry (śr.-11 lat po zachorowaniu) jest podostre stwardniające zapalenie mózgu (łac.leucoencephalitissubacuta scleroticans; ang, subacutesclerosingpanencephalitjs [SSPE]) będące wynikiem przetrwania i defektywnej replikacji wirusa w mózgu. SSPE występuje z częstościąU100 000 zachorowań na odrę i prowadzi do stopniowego, postępującego uszkodzenia mózgu (encefalopatia)i zgonu' Liczba powikłań neurologicznych odry została wytaźnie ograniczona w wyniku szczepień ochronnych' Patogeneza Wirusy przedostają się do oUN drog4 krwiopochodną podczas wiremii otaz wzdłuż nerwów obwodowych (wirus wścieklizny,YZY) lub czaszkowych (YZY, HSv-l). Do inwazji OUN na drodze krwiopochodnej wirusy muszą w dużej liczbie znaleźć się w świetle naczyń, krwionośnych opon, włośniczek mózgu i splotów naczyniówkowych komór. Proces zapalny prowadzi do uszkodzenia śródbłonkatworzącego barierę krew-PMR i krew-mózg, w wyniku czego wolne wirusy i te w zaka. żonych komórkach przedostają się do PMR i tkanki ner. wowejmózgu. Niektóre wirusy cechujeswoisty neurotro. pizm, który określatypową lokalizację zmian zapalnych w mózgu i determinuje przebiegklinicznychoroby (HSV-1 _ płaty skroniowe, czołowei hipokamp; vzv _ substancja biała mózdżku; wirus wściekIizny- okolica zakrętu hip okampa i móż,dż:'ek),

EosRAz KLŃ|czNv Objawypodmiotowei przedmiotowe 1. ZOMR Cechują się łagodnym przebiegiem, a objawy neurologiczne niezależnie od rodzaju wirusa ograniczają się do objawów zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego(bóI głowy, nudności,wymioty), którym towarzysz4 gotączka o różnym nasileniu i objawy oponowe (rozdz. XI.H.2 i 3). 2.Zapa|enie mózgu Dominują zaburzenia świadomości,gorączka o różnym nasileniu i objawy ogniskowe: (zespołypsycho1) jakościowezaburzenia świadomości tyczne) i ilościowe(do głębokiej śpiączki wtącznie), zabutzenia osobowości

2) objawy

zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego (obrzęk mózgu) _ bóI głowy, nudności, wymioty 3) napady padaczkowe ogniskowe i uogólnione (drgawki) 4) niedowłady i porażenia spastyczne oraz pozostałe objawy zajęcia dróg piramidowych (zespół uszkodzenia ośrodkowego neuronu ruchowego _ tozdz'

IX.A.2.2)

5) niedowład i porażenie nerwów czaszkowych (najczęściejIII, vI, IV i VII) 6) porażeniawiotkie _ świadcząo zajęciu przez proces zapa|ny pnia mózgu (enterowirusy); występujq także w wyniku nieodwracalnego uszkodzenia pnia w na-

2120

stępstwie długo trwaj4cej kwasicy i obrzęku mózgu, a gdy towarzyszy im anizokoria z niewydolnością oddychania typu centralnego świadcząo wgłobieniu rrrózgu w prze7) objawymóżdżkowe(rozdz.IX.A) - najczęściej biegu ospy wietrznej pamięci, nawet głębokiezespoty amne8) upośIedzenie styczne 9) afazja, najczęściejtypu ruchowego lub mieszanego 10) objawywegetatywne- nadmierna potliwoŚć,naprzemienne zwalnianie i przyśpieszanieczęstotliwości rytmu serca, hipotermia lub hipertermia, ślinotok (np. w przebiegu wścieklizny). W zapaleniu mózgu o etiologii enterowirusowej lub grypowej obraz kliniczny przypomina encefalopatię: do. minuj4 zaburzenla świadomości,utrata przytomności oraz drgawki bez innych objawów ogniskowych. W zapaleniu wywołanyrn ptzez HSv-1 częste są t6ż,nezespdly psychotyczne i afazja. 3. Zapalenie rdzenia kręgowego Może przebiegaćjako: 1) zapalenie rogów przednich rdzenia kręgowego (pollom,yelitisanterior acuta) _ dawniej wywoływane niemal wyłącznie przez wirusy poliom4lelitis (ciężkiprzebieg), a obecnie inne enterowirusy (przebieg łagodny);u dorosłych nagle pojawiają się postępujące niesymetryczne porażenia wiotkie najczęściejczterech kończyn, objawiającesię osłabieniemmięśni;utrzymują się kilka dni' a towarzyszą im gorączkaotazbóI mięśni;nie występują zabur zenl a czucia 2) zapa|ente substancji białej (leucornyelitis) lub poptzeczne zapalenie rdzenia kręgowego (myelitis transuersa)_ najczęściejspowodowaneptzez HSY EBV lub CMV; występują wstępujące porażenia wiotkie, zabur zenia czucia i czynnościzw ietaczy (tozdz. IX.A' 2). 4. Inne 1) ZOMR i mózgu (meningoencephalitis), zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (en,cephalornyelitis)|ub ZOMR, mózgu i rdzenia kręgowego (rneningoencephalomyelitis) - występuje kombinacja objawów charakterystycznych dla poszczególnych zespołów klinicznych 2) optócz objawów zajęcia oUN u niektórych chorych występują charakterystyczne objawy określonejchoroby wirusowej (ich nieobecnośćnie wyklucza jednak tozpoznania): ospy wietrznej' półpaśca,opryszczki na. ruądów płciowych, zapalenia ślinianek, odry; uogólniona plamista osutka, biegunka, zapalenie górnych dróg oddechowych (enterowirusy); pęcherzykowa osutka na podniebieniu miękkim (herpangina) lub na błonie śluzowejjamy ustnej, dłoniach i podeszwach stóp (Coxsackie A);bó| opłucnej (pleurodynia), zapa|e. nie jądeą zapalenie mięśnia Sercowego (CołcsachieB) w badaniachpomocniczych Nieprawidlowości 1. Badania laboratoryjne 1) leukocytoza z wzg|ędną limfocytozą 2) prawidłowe stężenieCRP i prokalcytoniny w surowicy 2. Badanie ogólne PMR w ZOMR zwiększone ciśnienie PMR i zmiany typowe dla etiologii wirusowej (tab. XI.H.1-1). W zapaleniach mózgubez zajęcia opon poza wysokim ciśnieniemwynik badania PMR jest zwykle prawidłowy.

Wybrane zagadnienia choróbzakaŹnych E 3. TK lub MR Umożliwiająwykluczenieinnych ptzyczyn objawówneu-

rologicznych. Już we wczesnym okresie choroby widoczne są (zwłaszczaw MR) zmiany zapalne' często o typo. wej lokalizacji (np. w płatach skroniowych w zapaleniu wywołanym przez HSV-1; ryc. XI'H.5.1). MR może wykazaćrozsiane ogniska demielinizacji wokół naczyń zylnych. Poza tym w ostrym okresie choroby widoczne są cechy obrzękl mózgu (ryc. XI.H.3-3). 4. EEG W zapaleniu rrrózgl wywołanym przez HSV-1 wykazuje napadowe zmiany ogniskowe w zapisie czyrlr:ości elektrycznej mózgu znad płatów skroniowych, początkowo jednostronnie' a po kilku dniach obustronnie (często wyprzedzają zmiany w badaniach neuroobrazowych). Jedno. lub wieloogniskowe wyładowania napadowe mogą tównieżLtowatzyszyć innym wirusowym zapaleniom rrrózgll. 5. Badania serologiczne Swoiste IgM w PMR lub krwi wykrywane metodą ELISA w diagnostyce odkleszczowego zapalenia rnózgll kozdz. XI.J.5). 6. Badania wirusologiczne w PMR można wykryć materiał genetyczny wirusów (m.in' HSV, VZv CMv HHV-6' enetrowirusów) metodą PCR lub RT-PCR. obecnie postępowanie z wyboru w ustalaniu etiologii wirusowych zakażeń oUN. Możliwa (choć rzadko wykonywana) jest izolacja wirusów w hodowli komórkowej z PMR, a w przypadku podejrzenia zakażenia enterowirusami także z wyrr'azu z gardła i odbytu. 7. Badania morfologiczne W zapaleniu mózgu z ltrzymującymi się objawami pomimo empirycznego leczenia przeciwwirusowego (acyklowir, gancyklowir) i naciekami zapalnymi w MR (lub TK) mózgu, pobiera się niekiedy wycinek zmienionej tkanki metodą biopsji stereoskopowej w celu przeprowadzenia badania histologicznego oraz mikrobiologicznych (hodowla, PCR). Po wprowadzeniu empirycznego leczenia przeciwwirusowego zapalenia mózgu i PCR z PMR biopsja rzadko j est konieczna do ustaleni a r ozp oznania. PRZEBIEG

NATURALNY

Ból głowy i gorączka zazwyczaj wyprzedzają wystąpienie objawów neurologicznych. Przebieg zależy od etiologii i zespotu klinicznego. W zakażeniach enterowirusowych i odkleszczowym zapaleniu mózgu (rozdz.XI.J'S) przebiegjest dwufazowy - najpierw ptzez 2_4 dni utrzymują się nieswoiste objawy grypopodobne lub biegunka, a po kilku dniach bezobjawowych ponownie pojawia się gorączka i ból głowy oraz inne objawy zajęcia oUN. ZOMR cechuje się łagodnymprzebiegiem i samoistnym ustępowaniem objawów w ciągu 1_2 tygodni. W zapaleniu mózgu objawy nasilają się w ciągu 1-2 tygodni i szybko dochodzi do stanu zagrozenia zycia. Po tym okresie chor zy, któr zy pt zeizyli, z aczy naj ą w ykazy w ać st opniową poprawę. Zapalenie mózgu wywołane przez HSV-1 cechuje bardzo dynamiczny i ciężki przebieg, z szybko po-

FLA|R)choregona Ryc. Xl.H.5-1.obraz MR mózgowia(sekwencja zapa|enia mózgu o etio|ogiiHSV{ ukazujezmianyhiperintensywne oraz po stronie|ewejw wyspiei u podw obu płatachskroniowych widoczne cechyobrzękumózgu. stawy płataczołowego(strzałki); gtębiającymi się zaburzeniami świadomości do głębokiej śpiączki włącznie (obrzęk mózgu).

ĘIRozPoz1.|ANIE O rozpoznaniu decyduje obraz kliniczny oraz typowe zmiany w badaniu ogólnym PMR (tab. xI.H.1-1). W ptzyzakaźnych zapaleniach oUN charakterystyczne objawy związane z chorobą podstawową ułatwiają usta|enie przyczyny objawów neurologicznych. Jednoznaczn e Tozpoznanie etiologiczne jest możliwe na podstawie stwierdzenia materiału genetycznego wirusa w PMR metodą PCR, a w niektórych przypadkach wyników badania serologicznego (odkleszczowe zapalenie mózgu, niektóre przyzakaźne zapalenia oUN). Rozpoznanie różnicowe 1) inne przyczyny ZOMR a) ropne ZOMR b) bakteryjne nieropne ZOMR (gtaźlica, neuroborelioza i inne) c) zakaż,eniagrzybicze d) krwotok podpajęczynówkowy e) leki - NSLPZ (zwŁaszcza u leczonych z powodu RZS lub innych układowych chorób tkanki tącznej), kotrimoksazol, karbamazepina, arabinozyd cytozyny, dożylne preparaty immunoglobulin f) nowotworowe ZOMR (w tym w przebiegu chorób limfoproliferacyjnych) g) układowe choroby tkanki łącznej,w tym uktadowe zapa|enianaczyń 2) w zapaleniu mózgu - inne pTzyczyny zaburzeń świadomości(rozdz,Ix. A.2.3) i objawów ogniskowych

2121

l

r!-

Zakażenia ośrodkowego uktadu nerwowego a) ograniczone zakażenia oUN (ropień bakteryjny, grzybiczy lub pierwotniakowy; ropniak podtwardówkowy) b) wągtzyca lub bąblowicamózgll c) poinfekcyjne (ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego IADEMJ; np. po zachorowaniu na odrę) lub poszczepienne (np. Po szczepieniu przeciwko wściekliźnie) zapalenie mózgu i rdzenia - proces autoimmunizacyjny prowadzący do wieloogniskowej demielinizacji OUN d) udar mózgu lub wylew podpajęczynówkowy e) nowotwór mózgu f) krwiak śródczaszkowy g) zaburzenia metaboliczne (hipoglikemia lub hiperglikemia, hiponatremia, hipokalcemia) h) encefalopatia wątrobowa ]ub mocznicowa i) stan padaczkowy j) niedotlenienie h) psychozy

EIL E C Z E N I E W każdymprzypadku zapalenia mózgu,zwłaszczao cięzkim przebiegu, nie czekając na potwierdzenie wirusologiczne na|eżyniezwłocznie tozpocząć podawanie acyklowiru (10 mg/kg i.u. co 8 h) i kontynuowaćleczenie ptzez 3 tygodnie. Lek jest skuteczny wobec HSV |YZY.W :uzasadnionych sytuacjach (podejrzenie zapalenia mózgu u pacjenta z upośledzeniemodpornościkomórkowej) należy zastosowaćgancyklowir (5 mg/kg we wlewie j.u. co L2 h przez 3 tygodnie; aktywny wobec CMV, EBV i innych herpeswirusów). Leczenie objawowe (w tym przeciwobrzękowe i przeciwpadaczkowe)' postępowanie ogólne i rehabilitacja takie jak w ropnym ZOMR (rozdz.XI.H.3).

H:gptryll'u__ Wirusowe ZOMR zwykle ma łagodny przebieg i ustępuje samoistnie bez trwałych następstw. Smiertelnośćwynosi
Ę-złloelEGAŃlE 1) szczepieniaochronne - zapobiegaj4wystąpieniu przy. zakaźnych ZOMR i mózgu, i są jedyną skuteczną metodą profilaktyki odry, nagminnego zapalenia ślinianek (świnki),tóżyczki, ospy wietrznej otaz gtypy (rozdz. XI.D), a także poliomryelitis 2) swoista immunoglobulina przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca(VZIG) - zastosowana w dawce 625j. i.m. w ciągu 96 h po kontakcie z chorym na ospę wietrzną u podatnych na zachorowanie pacjentów z upośledzonąodpornościąkomórkową (każdy biorca ptzeszezep! szpiku oraz osoby, które nie chorowały lub nie były szczepione przeciwko ospie wietrznej) zmniejsza ryzyko zachorowania i ciężkośćchoroby (w tym powikłań) 3) profilaktyka wścieklizny _ unikanie kontaktu z nieznanymi, chorymi i padłymi dzikimi lub domowymi zwierzętami; szczepienie osób z grupy zwiększonego ryzyka i swoista immunoprofilaktyka czyr'r'ai bierna po pokąsaniu _ rozdz. XI.D 4) nieswoiste i swoiste metody zapobiegania zachorowaniom na odkleszczowe zapalenia mózgu _ tozdz.

xI.J.z i 5

MONITOROWANIE Ustępowanie objawów i poprawa stanu klinicznego chorego świadcząo skutecznościleczenia. Rutynowe badanie kontrolne PMR nie jest konieczne. W razie utrzymywania się objawów, progresji choroby lub pojawienia się powikłań leczenie prowadzi się pod kontrolą oceny zmian w PMR otaz w badaniach obrazowych mózgu (optymalnie MR). Zmiany pozapalne w PMR mogą się lttzymywać długo po ustąpieniu ostrej fazy choroby.

EpoWIKŁANIA 1) stan padaczkowy (rozdz. IX.D) 2) zespóŁ zwiększonego ciśnieniaśródczaszkowegowtórny do obrzękumózgu i jego konsekwencje (wgłobienie mÓzgu) 3) zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny ftozdz.IV.A.3.3.2) 4) trwałe niedowłady i porażenia 5) padaczka 6) zaburzenia psychotyczne, zaburzenia pamięci, stany otępienne 7) afazja

6. Grzybice ośrodkowego nerwowego układu EorFrNtcJA Grzybica oUN to proces zapalny wywołany ptzez inwazję grzybiczą oUN przebiegającyjako ZOMR (łac.rneningitis mycotica; ang. fungal meningitis), zapalenie mózgl (łac.encephalitis mycotica; ang. fungal encephaljljs) lub ropień mózgu (Iac.abscessus mycotica; ang.fungal abscess).

ErprDEMtoLoGtA Liczba chorobotwórczych grzybów obejmuje -270 rodzajów. Są bardzo tozpowszechnione w środowiskunaturalnym _ występują w ziemi, w wodzie, w rozkładających się resztkach organicznych, w szybach wentylacyjnych, w instalacji klimatyzacyjnej i w tynkach (gatunki z ro-

2122

-ril

Wybrane zagadnienia choróbzakaŹnych !Ę dzaju Aspergillus), w odchodach gotębi i innych ptaków (Cryptococcus neoformans) otaz na błonie ś]uzowejprzewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz na skórze człowieka (gtzyby drożdżopodobnez rodzaju Candida). Nie ma danych dotyczących zapadalnościna grzybice układowe (w tym oUN) w Polsce. Ryzyko zachorowania jest zwiększone w stanach upośledzonejodpornościko. mórkowej (rozdz. VI.I). ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

1. Kandydoza Grzybica oUN spowodowana przez gtzyby drożdżopodobne z rodzaju Candid,a (najczęściejC. albicans, rzadziej C. krusei, C. pseud.otropicalis i C. tropicalis) ma z teguły charakter endogenny i jest następstwem upośIedzeniaodpornościkomórkowej. ZakaiLenie egzogenne jest możliwe w warunkach szpitalnych na skutek przeniesienia gtzybów na rękach personelu, skażonych materiatach opatrunkowych i środkachdezynfekcyjnych. Czynniki tyzyka (inne niż niedobory odporności): oparzenia, ciężki stan ogólny i inwazyjne metody leczenia na oddziale intensywnej terapii (intubacja, tracheotomia, cewniki w dużych naczyniach, żywienie pozajeli. towe), sztuczne zastawki serca i inne protezy, antybiotyki o szerokim zakresie dział'ania,wszczepiony układ zastawkowy drenujący PMR. Do zakażenia oUN dochodzi najczęściejna drodze krwiopochodnej. 2. Kr5ptokokoza Rozpowszechniona na całym świecie, zawsze występu. je jako zakaż,enieegzogenne. Czynnikiem etiologicznym jest grzyb drożdżopodobny Cryptococcus neoformuns mający polisacharydową otoczkę. Najczęściej(50_80vo) chorują chorzy z upośledzonąodpornościąkomórkową, ale kryptokokoza oUN może wystąpić ńwnież, u osób bez zaburzeń odporności. Wrotami zakaż,eniajest układ oddechowy, do które. go gtzyby przedostają się z drobinami kurzu zanieczyszczonego ptasimi odchodami i mogą powodowaćzapalenie płuc. Do inwazji oUN dochodzinadrodze krwiopochodnej w wyniku reaktywacji zakażenia w płucach. 3. Aspergiloza Zakazenie jest zawsze egzogenne w wyniku inhalacji zarodników Aspergillus do zatok przynosowych i płuc lub w wyniku zanieczyszczenia rany dużą ticzbą zarodników z powietrza. Do inwazji oUN dochodzi na drodze krwiopochodnej lub ptzez ciąglośćz zatok przynoso. wych; rzadko ptzez tanę po zabiegach neurochirurgicznych. U l}vo c}rotychz uogólnioną aspergilozą dochodzi do zakażenia oUN. OBRAZ

KLINICZNY

Grzybice oUN cechują się z reguły przewlekłym przebiegiem klinicznym, aobtaz kliniczny przypomina gruźIicę oUN. Częstym powikłaniem jest wodogłowie.

Ryc. Xl.H.6.1.obraz MR ukazujemnogieropniemózgu (strzałki) u chorej na kryptokokozęmózgu.

Objawy podmiotowei przedmiotowe Kandydoza przebiega najczęściejjako ZoMR lub w po. staci zapalenia mózgu z naciekami zapalnymi i ropniami mózgu. Dominuje ból głowy z objawami oponowymi lub ogniskowymi oraz objawami zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego;towarzyszy im gotączka. Choroba przebiega przewlekle, doprowadzając często do wodogłowia. Kr5rptokokoza oUN objawia się najczęściejw postaci ZoMR oraz ropni mózgu, rzadko może powodować udar niedokrwienny lub zawat mózgu. Często zmianom towarzyszy obrzęk mózgu, Przebiega przewlekle i przez długi czas jedynym objawem jest ból głowy, a częstym powikłaniem wodogłowie. W przypadku ropni mogą występować objawy ogniskowe. Temperatura ciała jest umiarkowanie podwyższona lub prawidtowa. Aspergiloza oUN najczęściejprzebiega w postaci ropnia lub ropni m6zguoraz zapa|enia mózgu z naciekami i zawałami, rzadko natomiast jako ZoMR. W obrazie klinicznym dominują ból głowy,napady padaczkowe (drgawki), objawy ogniskowe i zabutzenia świadomości' Nieprawidlowości w badaniachpomocniczych 1. Badanie ogólne PMR Ciśnienie PMR jest zwiększone, a zmiany w PMR mają różny charaktet, za}Leż'nie od etiologii: 1) w kandydozie odczyn komórkowy rr:.ożebyćropny lub limfocytowy, stężeniebiatkajest zwiększone, a glukozy miernie zmniejszone 2) w kryptokokozie wynik badania ogólnego PMR może być prawidłowy, zwykle jednak występuje limfocytowy odczyn komórkowy, stężeniebiałka jest zwiększo. ne, a glukozy zmniejszone 3) w aspergilozie w 507o przlpadków wynik badania ogólnego PMR jest prawidłowy, a w pozostatych najczęściejwystępują niecharakterystyczne zrr.iany odczynowe. 2. TK i MR nózgowia Wykazują typowy obraz ropnia lub mnogich ropni mózgu, a także objawy wodogłowia. W kryptokokozie ropni możebyć kilkanaście lub kilkadziesiąt z charakterystycznym wysyceniem po podaniu środka kontrastowego (ryc. XI.H.6-1). 3. Badania mykologiczne 1) preparat bezpośredni PMR lub treści ropnia mózgu - obecnośćC. neoformans w preparacie barwionym

2123

|[

Zakazenia ośrodkowego układu nerwowego Tabe|aX|.H.6.1.Schematy |eczeniagrzybic ośrodkowego ukfadu nerwowego Choroba

Zalecane leczeniea,b

kandydoza

amfoterycyna B 0,8-1mg/kg/d w 500ml 5%glukozy, w|ewl'v'przez4_5h (|ubpostać liposoma|na 5 mg/kg/d) + s-f|uorocytofyna 25_38mg/kg irłco6 h flukonazol 800mg/d(po6 dniach w dawcezmniejszonej do 400mg/d) worikonazol 3 mg/kgr.u co l2 h w 1. dniu,potem1,5 mg/kg i.v.co 12 h

kryptokokoza amfoterycynaB (ew.jej postać|iposomalna) jw. + 5-fluorocytozyna

fluto*'oLłóo 'gid i',.p,,,,6_8tyg.(czasem do 2 |at) aspergi|oza

amfoterycynaB do 1 mg/kg/d(ew.postaćliposoma|na jw. 5 mg/kg/d)w|ew r..rł worikonazo| 6 mg/kgr1rł co 12 h w 1. dniu, następnie 4 mg/kgl.u co 12 h

a W ciężkich przypadkach koniecznebywapodawanieleków także dokanałowo. D Pierwszafaza|eczenia podawaći.u; trwa 6 tygodni,a |ekina|eży podajesięf|ukonazo| p.o. następnie lub worikonazo|

tuszem India (czutoś ć 50vou chorych bez AIDS, >907o u chorych z AIDS) lub innych grzybów w preparacie barwionym metodą Grama 2) testy aglutynacji lateksu lub inne testy serologiczne - wykrywają antygen C. neoformans w PMR i we krwi (czułość907o), mniej przydatne w diagnostyce za. kazeń Aspergillus i Candjdo (badanie krwi metodą ELISA) 3) posiew PMR lub treści ropnia mózglr na podłożuSabourauda lub w systemach automatycznych wykazuje obecnośćgrzybów (podstawowa metoda w diagnostyce kandydozy), często badanie trzeba powtarzać kilka razy, zanim uzyska się wzrost grzyba 4) wykrycie materiału genetycznego grzyba w PMR, treściropnia mózglJ lub krwi metodą PCR

i kaspofungina nie przenikają do PMR i mózgu, dlatego nie należy ich stosować w grzybicach oUN. W ropniu gtzybiczym optócz leków przeciwgtzybicznych postępowaniem z wyboru jest zabieg neuTochilurgiczrry i wycięcie zmiany. Leczenie objawowe,postępowanie ogólne i rehabilitacja - jak w ropnym ZOMR (tozdz. XI.H.3).

E u o N r T o R o w A N tE , R o K o w A N t E I ZAPOBIEGANIE

Skutecznośćleczenia monitoruje się na podstawie stanu klinicznego, ustępowania zmian zapalnych w PMR oraz eliminacji grzyba z PMR i krwi. Kilkakrotne uzyskanie ujemnego wyniku posiewu i oceny antygenów grzyba w PMR i krwi przema'wia za skutecznym leczeniem. Rokowanie jest złe,a śmiertelność duża' Profilaktyczne stosowanie flukonazolu u chorych zakażonych HIV zmniejsza ryzyko grzybic układowych (w tym oUN).

7.Ograniczone zakazenia mozgu 7.1. Ropniak podtwardówkowy łac.empyerna subdurale ang. subdural ernpyema DEFINICJA Ropniak podtwardówkowy to nagromadzenie nej pomiędzy oponą tward ą i pajęczą mózgu.

treści rop-

EPIDEMIOLOGIA ROZPOZNANIE Podejrzenie grzybicy oUN opiera się na obrazie klinicznym u chorego z czynnikami ryzyka gtzybicy układowej, a potwierdzeniemjest wykazanie obecnościgtzyba w PMR (preparat bezpośredni,testy serologiczne,PCR, posiew). Rozpoznanie różnicowe jak w wirusowych zakai:,eniach OUN. LECZENIE W leczeniu gtzybic oUN stosuje się: amfoterycynę B (standardową i mniej nefrotoksyczną postać liposomalną), leki azolowe dobrze przenikające do PMR (flukonazol i worikonazo|) otaz 5-fluorocytozynę. Schematy leczenia _ tab. XI.H.6-1. Leczenie jest dtugotrwałe:pierwsza fazattwa -6 tygodni, następnie terapiajest kontynuowana flukonazolem lub worikonazolem p.o. Itrakonazol

2124

Występuje głównie u ludzi w 2. i 3' dekadzie irycia jako powikłanie zakaźteilw obrębie twatzoczaszki' ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Czynniki etiologiczne: 1) paciorkowce tlenowe (357o)i beztlenowe (107a) 2) Staphylococctł,s(lureus (Ilvo) i S. epid,ermid.is(2vo) 3) tlenowe pałeczki Gram-ujemne (L07o), Czynniki ryzyka: zapalenie zatok ptzynosowych (>50vo),zapalenia ucha środkowego(307o),uraz głowy (30vo),zapa|enie kości czaszki, zabieg chirurgiczny. ZakażLenierozprzestrzenia się na opony poprzez drenaiz ży|ny naczyniami przeszywającymi z zatok, ucha środkowego,twarzy i czaszki. Łączą one układ żylny twarzoczaszki z zatokami żylnymi opony twardej' W przewlekłym zapaleniu zatokz zajęciem tylnej ścianykostnej zatok czołowychi wtórnym uszkodzenia opony twardej, możliwe jest szerzenie się procesu zapa}nego ptzez cią.

zakaŹnych Wybrane zagadnienia chorób ![ i wzmocnieniem kontrastowym opon oraz objawami uciskowymi (tzw. efekt glrza;ryc. XI.H.7-1). LECZENIE

Ryc. Xl.H.7.1. obraz MR ropniakapodtwardówkowegomózgu plynnejo ose|kowatymkształcie nagromadzenie treści w przestrzeni podtwardówkowej w okolicy czołowejprawej oraz czo|owej i skro. niowejlewej(strza|ki cienkie)ze wzmocnieniemobrazuopon mózgowo-rdzeniowychi uciśnięciem sqsiadujqcychstruktur (tzw. efekt guza)orazobrzękiemmózgu w sqsiedztwiezmiany(strza|kagruba)

głość.Rozsiew krwiopochodny z odległych ognisk zakażenia stanowi rzadszą przyczynę ropniaka (<\vo).

OBRAZ KLINICZNY Przebieg choroby jest niecharakterystyczny' W ciągu kilku dni lub tygodni ból głowy ztowatzyszącągorączką są jedynymi objawami twotzącego się ropniaka. Następ. nie dołączająsię nudności,wymioty oraz objawy oponowe (sztywnośćkarku). W miarę gromadzenia treściropnej w przestrzeni podtwardówkowej nasilają się objawy obrzęku mózgu oraz objawy ogniskowe. Nierozpoznany ropniak izbytpóźnorozpoczęte leczenie prowadzi do trwałych następstw neurologicznych (najczęściejniedowładów lub porażeń spastycznych, padaczki, afazji) lub zgonu (śmierbelność40%o)' Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) leukocytoza z ptzesunięciem obrazu odsetkowego neutrofilów w lewo 2) przyśpieszonyoB 3) niecharakterystyczne zmiany w PMR - najczęściej niewielka pleocytoza z ptzewagą granulocytów (jednaku -407o dominują limfocyty); nakłucie lędźwiowe obarczone jest zwiększonym ryzykiem wgłobienia rnózgto 4) badania mikrobiologiczne PMR zawsze są ujemne 2.TKiMR Podstawowe metody diagnostyczne. Dwufazowe badanie TK lub MR głowy wykazuje typowe zmiany w ptzestrzeni podtwardówkowej, z nagtomadzeniem treści płynnej

I MONITOROWANIE

1) drenaż operacyjny - metoda z wyboru, gdy ropniak ma grubość >9 mm; na|eżyją rozważyć także w mniejszych zmianach 2) antńiotykoterapia empiryczna - 3 leki podawane j.u. w dawkach maksymalnych: penicylina G, cefalosporyna III generacji i metronidazol. W razie podejrzenia MRSA na|eży penicylinę zastąpić wankomycyną. Antybiotykoterapia powinna ttwać 2_4 tygodni po zdrenowaniu ropniaka, a u chorych nieleczonych operacyjnie - 6-8 tygodni. 3) leczenie objawowe (m.in' przeciwobrzękowe i przeciwpadaczkowe), postępowanie ogólne i rehabilitacja - jak w ropnym ZOMR (rozdz. XI.H.3) Leczenie prowadzi się pod kontrolą TK lub MR mózgowia wykonywanych co 7-14 dni.

7.2. Ropień mózgu łac' ą,bscessuscerebri ang. brain abscess DEFINICJA ogniskowy proces infekryjny mózgls',początkowo o charakterze nacieku zapalnego ulegającego następnie rozpadowi z wytworzeniem zbiornika ropnej treści otoczonego dobrze unaczynioną torebką. ETIOLOGIA

IPATOGENEZA

Etiologia zaleiry od lokalizacji pierwotnego ogniska zakażenia będącego punktem wyjściaropnia: 1) zapalenie zatok przynosowych - paciorkowce tlenowe i beztlenowe, bakterie z rcdzajów Haemophilus, Bacteroides, Fu sobacteriwn 2) zapalenie ucha środkowego lub wyrostka sutkowatego - paciorkowce, tlenowe pałeczki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae (zwłaszcza rodzaj Proteus), rodzaj Bacteroides i Pseudorlonas aeruginosa 3) infekryjne zapalenie wsierdzia - Streptococcus uiridans 4) uraz - Staphylococcus aureus Czynniki tyzykaz upośledzona odpornośćkomórkowa (grzyby : C and.ida, Aspergillus, rzadziej Cryptococcus neofortnans lub in.), AIDS (najczęściejpierwotniaki, rtp. Toxoplasma gondii), zapalenie zatok przyrosowych, ucha środkowego lub wyrostka sutkowatego, zapa|enia zębopochodne, obrażenia czaszki penetrujące do mózgu, zakażenia pooperacyjne, infekcyjne zapalenie wsierdzia, rozstrzenie oskrzeli, ropień płuca, sepsa. Początkowo powstaje naciek zapalny w tkance mózgowej (cerebritjs), który po 2 tygodniach ulega rozpadowi z wytworzeniem ropnia otoczonego cienkościenną, dobtze unaczynioną torebką. Ropień otacza strefa obrzęku mózgu.

2125

r

r

Zakażenia ośrodkowego układu nerwowego dym przypadku należy uwzględnić także posiewy na obecnośćbeztlenowców 2.TKiMR Podstawowa metoda diagnostyczna umożliwiająca lozpoznanie. TK lub MR ujawniają typowy obraz: hipodensyjny naciek zapalny, który ulega wzmocnieniu po podaniu kontrastu, dobrze wysycona środkiem cieniują. cym torebka ropnia otaz zevtnętrznie położonahipodensyjna strefa obrzęku mózgu (ryc. XI.H.7-2). Sąsiadujące struktury mózgowia są przemieszczone i uciśnięte (tzw. efekt guza).

LECZENIE I MONITOROWANIE

Ryc. Xl.H.7-2. obraz TK ropnia mózgu - hipodensyjnynaciek zapa|ny(gwiazdka), który ulegawzmocnieniupo podaniuśrodka cieniujqcego,otoczony dobrze wysyconqśrodkiemcieniujqcym strefęobrzęku torebkqoraz zewnętrzniepo|ożonqhipodensyjnq mózgu (strzalka). SqsiadujQce strukturymózgowia sq przemiesz(tzw.efekt guza). czone i uciśnięte

OBRAZ

KLINICZNY

o przebiegu choroby decyduje lokalizacja i wielkośćropnia. Początkowe objawy to ból gtowy, często o tępym, rozlanym charakterze, oraz u połowy chorych gotączka. Stopniowo narastają objawy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowegoi obrzęku mózgu. objawy ogniskowe - niedowłady i porażenia, afazja, napady padaczkowe (drgawki) - występują w 507o przypadków. obrzęk tar. czy nerwu wzrokowego stwierdza się u 25vo chorych. Śmiertelność wynosi do 25vo,a u 30-507o chorych dochodzi do następstw neurologicznych. Najgroźniejszym powiktaniem jest przebicie ropnia do przestrzeni komorowej mózgu, które prowadzi do gwahownego pogorszenia (80-1007o). stanu chorego iwiąże się z dużąśmiertelnością Inne powiktania - jak w ropniaku podtwardówkowym ftozdz. XI.H.7.1).

].) leczeniem z wyboru są zabiegi chirurgiczne _ aspiracja treściropnia lub wycięcie ropnia (z:właszczaropni tylnego dołu czaszki i ropni grzybiczych) 2) antybiotykoterapia _ za|eca się penicylinę G, cefalosporynę III generacji i metronidazo| i.u. przez 8 tygodni; może być uzupełnieniem ]eczenia operacyjnego lub jedyną metodą, gdy zabieg chirurgiczny nie jest możIiwy (ropnie mnogie mózgu, trudny dostęp chirurgiczny, małe ropnie o średnicy <2 cm) 3) w ropniach grzybiczych - leki przeciwgrzybicze (tab. xI.H.6-1) 4) Ieczenie objawowe (m.in. przeciwobrzękowe i przeciwpadaczkowe), postępowanie ogólne i rehabilitacja - jak w ropnym ZOMR (rozdz. XI.H.S) Leczenie należLymonitorować oceną TK lub MR powtatzanąco7_I4 dni. Po zakończeniu leczenia ptzezrok co miesiąc przeprowadza się badania kontrolne. W zapobieganiu podstawowe znaczenie ma zwalczanie czynników ryzyka ropni mózgu oraz właściweleczenie przyczynowe zakażeń' będących punktem wyj. ściaropni.

w badaniachpomocniczych Nieprawidłowości l. Badania laboratoryjne 1) leukocytoza (u 60%ochorych) 2) przyśpieszonyoB (możebyć prawidłowy) 3) niecharakterystyczne zmiany w badaniu PMR * PMR wypływa pod zwiększonym ciśnieniem, a wynik badania ogólnego może być prawidłowy; ze względu na ryzyko wgtobienia mózgu naktucie lędźwiowe naleizy wykonać tylko w uzasadnionych przypadkach po wykonaniu TK i badania dna oka 4) posiewy krwi i PMR są najczęściejujemne, a największą wartośćdiagnostyczną ma posiew materiału uzyskanego w trakcie aspiracji igłowejropnia; w każ.

2126

-tf

Wybrane zagadnienia chorÓb zakaźny.h tril

Zespótnabytego niedoboru (łDS) odporności

AndrzejGładysz, JacekGqsiorowski, PatrvkSmo|iński łac. syndroma immunodeficientiae acquisitum ang. acquired irnmunod.efficiency synd,rome (AIDS) Rys historyczny 1981 _ opis5 homosekua|istów (UsA)65g1'.hnazapa|enie w LosAnge|es plucwywołane jiroveci (CDC) wzez Pneumocystis 1982 - wprowadzenie terminu AIDS(konferencja uzgodnieniowa. CDC) 1982 - opis5 kobiet z AIDSi sugestia transmisji przezkontak heteroseksualny (Masur) 1983 - izolacja retrowlrusa, zakwalifikowanego do grupyHTL!od chorego z AIDS(Bene-Sinoussi; Montagnier) 1984 - ustalenie retrowirusowej etiologii AIDSi charaherystyka wirusa HTLV-|||, sk|asyfikowanego jakoHIV(Ga||o) na5tępnie 1985 pierwszy testlaboratoryjny do diagnostyki HtV 1987 - pierwszy lekprzeciwko HIV_ zydowudyna 1991 - kolejne lekiprzeciwretrowirusowe: didanozyna i zalcytabina 1995 _ pierwsze inhibitory proteazy; poczqtki Wysoce aĘwne1terapii przecrwretrowirusowej _ HAART

Zespilłnabytego 'i"d"b".' to'.,) ." "d*.;" choroba Spowodowanaprzewlekły ń zakażeniemwirusem niedoboru odpornościczłowieka(HIV), polegają. ca na znacznym zmniejszeniu liczby limfocytów CD4 (<200/pl) i upośledzeniu czynności układuimmunologicz-

nego, z następczym występowaniem zakażeń'i nowotworów oportunistycznych (tzw. chorób wskaźnikowych). Zakażenia i nowotwory oportunistyczne to choroby występujące niemal wyłącznieu chorych z gtębokim upo-clłobnoustroje śledzeniem odporności,wywołane |r"e" zwykle niegroźnedla osób z prawidłowączynnością układu immunologicznego.

-ĘtEPIDE|v'|IoLoGIA HIV należy do najważniejszych patogenów wirusowych przenoszonych drogą krwi, kontaktu seksualnego i,u, okołoporodową (wertykaln ie), Zakażenie ptzybraŁo tozmiary epidemii światowej- oszacowano, że w 2OO4 t. na świeciebyło >39 mln ludzi zakażonych HIĘ rocznie przybywa 5 mln nowych przypadkóq a >3 mln osób ro.cznie umiera z powodu AIDS. Zapadalnośćjest największa w podzwrotnikowych rejonach Afryki.

W populacji polskiej największy odsetek zakażeń stwierdza się u osób, które są lub były uzależnione od dożylnych środkówodurzających (ryc. XI.I-l), choć dane z ostatnich lat wskazują na rosnącą liczbę zakażeń nabytych drogą kontaktu seksualnego, w tym zwłaszcza heteroseksualnego (od 2002 t wykrywa się ich więcej niż ptzez doily|ne przyjmowanie narkotyków). Liczba nowo wykrywanych przypadków zakażenia HIV w Polsce w ciągu ostatnich kilku lat wynosiła średnio0,3-3,5/100 000/rok, w zaleilnościod rejonu kraju (ryc. XI.I-2,rg). Bardzo prawdopodobnejest jednak, żeu wie]u osób zakażeniepozostajenietozpoznane. Czynniki ryzyka: 1) ryzykowne kontakty seksualne (wielu partnerów seksualnych, kontakty przygodne, nieużywanie prezerwatywy, stosunek doodbytniczy, stosunek z pro_ stytutką) 2) pattnerzy seksualni osób z grup ryzyka lub nosicieli HIV 3) dożylne stosowanie narkotyków 4) przypadkowe ]ub zamierzone zakłucie lub skaleczenie ostrym przedmiotem (igła,skalpel ) z anieczy szczonym krwią nosiciela HIV (rozdz. XI.K) 5) matka zakazona HIV (w przypadku noworodków).

łi=r@nEzA Chorobę wywołuje HIV - retrowirus (rodzina Retrouiridae) należ'ący do rodzaju Lentiuirus, którego genom tworzy jedna nić RNA o dodatniej polarności (tzn. jest zakaźna), a cząsteczka jest otoczona białkowoJipidówą osłonką (ryc. XI.I-8). Wykryto 2 typy wirusa: 1) HIv-1 - występuje najczęścieji jest spotykany na całym świecie;wyróżniono kilka genotypów 2) HIv-z - występuje w zachodniej Afryce; w Europie i USA wykryto pojedyncze przypadki. HIV ma powinowactwo do komórek posiadających re. ceptor CD4 (limfocyty T-pomocnicze, makrofagi, mono_ cyĘ komórki dendrytyczne [m.in. komórki Langerhansa]), petniących ważną rolę w funkcjonowaniu układu immunologicznego. Wnikanie HIV do komórki odbywa się z dominującym udziatem powierzchniowego receptora CD4, w kilku etapach, i za|eżyod wielu dodatkowvch

2127

r

(AlDS) Zespó| nabytego niedoboru odporności brakdanych(9,60/o)

dziecimatek zakażonych H|V(3,2%)

ryzykowne kontakty heterosekualne (17,4o/o)

jatrogenne (0,2%) zakażenie kontakty homosekualne mężczyzn {14,fo/o)

osłonka p11 p24

RNA Imegraza

dożyIne wstzykiwanie (55,6%) narkotyków R y c . X ! . 1 - 1 . P o d z i a f z a r e j e s t r o w a n y c hw l a t a c h 1 9 9 9 - 2 0 0 3 z a c h o rowań na A|DS W Po|sce na podstawie drogi zakażenia H|V (wg Z a k ł a d uE p i d e m i o l o g i P i Z H ;s t a n 3 0 ' 0 6 . 2 0 0 4 . )

komórkowych struktur receptorowych i koreceptorowych. Podstawowym elementem strukturalnym HIV odpowiedzialnym za kontakt z receptorem CD4 jest produkt genu enu - glikoproteina o masie 120 kDa (gp120). Czqsteczka gp120 zawiera między innymi 5 zmiennych regionów (V1-V5), stwierdzanych w różnych izolatach HIV; istotne znaczenie w patomechanizmie wiązania HIV z komórką przypisuje się zwł'aszczadomenie Y3. Ze względu na dużą zmiennośćjej determinant antygenowych' nowo powstałe zmutowane postaci wirusa unikają odpowiedzi humoralnej typu neutralizującego (tym m.in. tłumaczy się trudności związane z oplacowaniem skutecznej szczepionki przeciwko HIV). Domena VB warunkuje tropizm wirusa do określonych typów komórek układu immunologicznego i podziat na 2 fenotypy szczepów: nietworzące w hodowli limfocytów T in uitro zespólni (NSI) lub indukujące zespólnie (SI).Podczas przechodzenia zakazenia w kolejne fazy dochodzi do rearanżacji genowej w obrębie regionu kodującego V3 szczepów NSI (tzw. zrniana fenotypu), w wyniku czego wzmaga się wirulencja populacji potomnych wirusów przejawiająca się podwójnym tropizmem _ Zalówno do makrofagów/ monocytów, jak i limfocytów T (p. niżej).Za proces wnikania HIV do komórki odpowiada bezpośrednio cząsteczka biatka o masie 41 kDa (gp4l) związana z gp720, umożliwiająca fuzję btony komórkowej z osłonką czą. steczki wirusa i uwolnienie materiału genetycznego HIV do cytoplazmy. Do skutecznego wnikania HIV do komórek nieodzowne są koreceptory. Interakcja CD4 z gpl20 indukuje zmiany konformaryjne w gp120, umożliwiające związanie odpowiednich koreceptorów, ale dopiero wzajemne interakcje gp120 HIV oraz CD4 i koreceptora na komórce zapewniają skuteczną fuzję i uwolnienie genomu HIV do cytoplazmy. od obecnościtych cząstek w błonie komórkowej zasadniczo za|eźrypodatnośćkomórek na za. każenie HIV. Szczepy NSI wykorzystują jako koreceptor cząsteczki CCR5 znajdujące się na makrofagach/mono-

2128

biafkagospodarza

odwrotna transkryptaza (rewenaza)

R y c . X l . l . 3 . S c h e m a t b u d o w y c z q s t e c z k iw i r u s a n i e d o b o r u o d p o r . n o ś c ic z | o w i e k a ( H I V )

cytach. Szczepy SI, pojawiające się w późniejszym okresie zakażenia, wykazują natomiast powinowactwo takze do cząsteczki CXCR4 (zwanej fuzyną) na powierzchni limfocytów T' CCR5 i CXCR4 sq naturalnymi receptora. mi przezbłonowymi aktywnych immunologicznie o- i B. chemokin. Związanie gpl20 z koreceptorem komórki do. celowej wymusza zmiany konformacyjne w obrębie gp41 - glikoproteiny aktywnie lczestniczącej .lr procesie fuzji HIV z błoną komórkow4. Po wniknięciu do komórek, dzięki aktywnościwiru. sowej RNA-zależnej polimerazy DNA (rewertazy), na. stępuje odwrotna transkrypcja RNA wirusa, w wyniku czego powstaje prowirus (DNA). Integraza- enzym HIV o niespotykanym u komórek gospodarza charakterze odpowiada następnie za jego wbudowywanie do komórkowego DNA, co _ ze względu na lokalizację komórek pamięci immunologicznej w rezerwuarach tkankowych i ich niedostępności dla wspótcześniestosowanychleków - zapewnia praktycznie nieśmiertelnośćHIV i state fu ódłowirusów potomnych. Transkrypcja prowirusowe. go DNA w RNA jest procesem bardzo podatnym na występowanie btędów genetycznych, czego następstwem jest naturalna selekcja szczepów HIV o odmiennym fenotypie' innej wrażliwości(zwykle oporności)na dostępne leki przeciwretrowirusowe oraz odmiennej charakterystyce antygenowej, co umożliwia uniknięcie pojawiających się w odpowiedzi na zakazenie swoistych przeciwciał. Synteza i składanie białek strukturalnych HIV odbywa się z udziałem komórkowych enzymów proteo. litycznych (tzw.proteaz). HIV po przedostaniu się do organizmu lokalizuje się w najbliższych węzłach chłonnych, skąd wędruje do innych narządów układu siateczkowo-śródbłonkowego.Na dalszym etapie zakazenia węzły chtonne stają się najważniejszym miejscem rezerwualowym HIV. W ich ob. rębie (centra tozmnazania) następuje bardzo dynamiczna replikacja nawet wówczas, gdy nie stwierdza się dużej wiremii. Do zakazenia da}szych komórek dochodzi podczas ich przechodzenia do węzłów chtonnych (selekcja limfocytów). Ważną manifestacją kliniczną tego proce-

Wybrane zagadnienia choróbzakaŹny.r' ![. Tabela Xl.|-1.Fazy zakażeniaHl\F Kategorie kliniczne

Kategoile immunologiczneb

A taza faza bezobjawowa objawowa lub PGLlubOChR (nieA i nieC)

Ryc.XI.l-4.Pojawianie zakażenia HlVwe krwiw różsięmarkerów (PH|- okrestzw.pierwotnego nymczasiepo zakażeniu zakażenia H|V,w którymmogqsiępojawić objawyostrejchorobyretrowirusowej) su jest powiększenie węzł'ówchłonnych' utrzymujące się przez wiele |at ail do zniszczenia struktury węilIa. Rozsiew HIV do innych rezerwualów tkankowych - w tym przenikanie fizjologicznych barier, np. krew-mózg _ zapewnia grupa komórek prezentujących antygeny, w tym monocyty i makrofagi (hipoteza konia trojańskiego). We wczesnym okresie zakazenia (tzw. pierwotne zakażenie HIV) obserwuje się duże tempo replikacji wirusa (miliony kopii RNA HIV w 1 ml surowicy), czemu towat zy szy przej ściowezmniej szenie liczby leukocytów (ryc. XI'I-4), a u niektórych osób także nieswoiste objawy chorobowe, określanejako ostra choroba retrowirusowa. Po -6 miesiącach od zakażenia dochodzi do ustalenia się względnej równowagi między tempem replikacji (wykrywalna jest mała wiremia), a odpowiedzią immunologiczną, co zapowiada zwykle wieloletni okres bezobjawowy (ryc. XI.I-4). W tym okresie wirus rozsiewa się do dalszych miejsc rezerwuarowych' w tym do ośrodkowego układu nerwowego (oUN) lub układu moczowo-płciowegoi powoli postępuje degradacja układu immunologicznego. W badaniu przedmiotowym zwtaca uwagę jedynie powiększenie węzłów chłonnych (tzw. okres przetrwałej limfadenopatii). Postępujące upośledzenieczynności układu immu. nologicznego jest skutkiem indukcji przez HIY szeregu efektów cytopatycznych, w następstwie czego dochodzi do zmniejszenia liczby i zabutzeń funkcji limfocytów. Po kilku latach odzakażenia ostatecznie następuje wyczerpanie immunologiczne i kliniczna manifestacja upośledzenia odporności.

ElpnzEBrEG NATURALNY Nieswoiste objawy ostrej choroby retrowirusowej pojawiają się po upływie 1-8 tygodni od zakaż,eniaHIV i utrzymują od kilku dni do kilkunastu tygodni (zwyk]e <14 dni). W tej fazie występuje bardzo duża wiremia (>50 000 kopii RNA ttlV/pl; ryc. XI.I-4). Po tym okresie następuje ustalenie względnej równowagi pomiędzy replikacją HIV (wiremią) a odpowiedzią immunologiczn4

choroby wskazujqce na AIDS

>500/pl

A1

Bl

c1

20G499/pl

Az

82

c2

<200/pl

A3

B3

c3

wgwytycznych Centers forDisease Control andPrevention aDorozpoznania kategorii: A3'83,c1, A|DS uprawnia każda z następujqcych c2.c3. D|iczba |imfocytów CD4+ - ostra OChR PGL_ przew|ek|a uogó|niona choroba retrowirusowa, limfadenooatia

na zakażenie i chory wstępuje w przewlekłą fazębezobjawową (obecne są charakterystyczne objawy selologiczne zakaż,eniaHIV), trwającą u osób nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi od 1,5 roku do 15 lat (śr.8-10 lat). Po tym czasie dochodzi do stopniowego zmniejszenia liczby limfocytów CD4 i rozwoju pełnoobjawowego zespołuAIDS. Bez leczenia przeciwretrowilusowego chory na AIDS umiera po upływie 2_3 |at z powodu zakażeń lub nowotworów oportunistycznych. Po uptywie 1_2 tygodni od zakażenia, wtaz z narastającą wiremią, we krwi pojawia się antygen rdzeniowy p24 (produkt genu 8'o8l HIV), który utrzymuje się zwykle do czasu ustąpienia objawów ostrej choroby retrowirusowej i pojawienia się przeciwciat anty-p24 (serokonwersja), które można wykryć jako pierwsze. Czas od zakażenia do pojawienia się pierwszych wykrywalnych w testach laboratoryjnych przeciwciał nazywany jest ,'oknem serologicznym''(ryc. XI'I-4). Już w kilka dni po zakażeniu tozpoczyna się produkcja swoistych przeciwciał IgM skierowanych przeciwko antygenom rdzenia (p24) lub otoczki (9p120,gp41) HIV. Pierwsze przeciwciała anty-HIV w klasie IgG (zwykle anty-p24) można wykryć w surowicy w ciągu pierwszych kilku tygodni (zwykle 2_4) po zakażeniu, ale dopiero po upływie 12-24 tygodni stwierdza się pełen obraz serologiczny przeciwciał anty-HIV (anty-p24 i anty-gp120 lub anty-9p41 i anty-gp120lub wszystkie;ryc. XI.I-4).

EosRAz

KLrNrczNY

Kryteria klasyfikacji stadiów zakażenia HIV (wg CDC 1993) uwzględniają objawy kliniczne (kategorie A-C) i immunologiczne (liczba limfocytów CD4+; tab. XI.I-l). 1. Kategoria kliniczna A Do tej kategorii należ4 pacjenci HlV-dodatni, u których rozpoznanoi 1) ostrq chorobę retrowirusową 2) zakazenie HIV, ale nie stwierdzono żadnych objawów klinicznych (okres bezobjawowy) 3) przetrwałą uogólnioną limfadenopatię (PGL).

21f9

'

pl

(A|DS) Zespót nabytego niedoboru odporności ostra choroba retrowirusowa występuje u 40_90va chorych i przebiega w postaci zespołu nieswoistych objawów rzekomogrypowych przypominającego mononukleozę zakaźną,często skąpoobjawowo(jedynie kilkudniowy stan podgor4czkowy).objawy podmiotowe i przedmiotowe: I) gorączka (u 96vo) 2) uogólnione powiększenie węztów chł'onnych(74vo) 3) zapalenie gardła (70vo) 4) osutka plamisto-grudkowa lub rumieniowa na skórze (707o)zlokalizowana głównie na twarzy, szyi, tutowiu, a rzadztej i o mniejszym nasileniu na kończynach (mogą być zajęte dłonie i podeszwy stóp) 5) ból stawów t mięśni(54vo) 6) biegunka (32%) 7) bó| głowy(327") 8) powiększenie wątroby |ub śIedziony(L47o) 9) owrzodzenia błony śluzowejjamy ustnej lub narzą. dów płciowych zewnętrznych (I0_40vo) 10) zmniejszenie masy ciilIa (I37o) 11) kandydoza jamy :ustnej(127o) 12) ruadko objawy neurologiczne (127o) - aseptyczne ZOMR (tozdz, xI.H.5), zapalenie mózgu, neuropatia obwodowa,zespółGuillaina i Barrógo i inne zespoły neurologiczne. W badaniach laboratoryjnych rr'ożna stwierdzić: wzrost oB, zwiększenie aktywnościALT i AST, przejściowąleukopenię (granulocytopenię i limfopenię) oraz małopłytkowość. ostrą chorobęretrowirusową należy podejrzewać: 1) u chorego, który w wywiadzie podaje ryzykowne zachowania seksualne lub natai:,eniena zakażenie krwiopochodne w okresie minionych kilku tygodni 2) u dorosłego chorego, u którego ponownie wystąpiła ,,mononukleoza" 3) w razie stwierdzenia objawów innych chorób przenoszonych drogą płciową lub informacji o przebyciu takiej choroby (klła, rueź:ączka). Warto badanie serologiczne na obecnośćprzeciwciał anty.HIV zaproponowaćpartnerowi seksualnemu pacjenta z podejrzeniem ostrej choroby retrowirusowej (może być nosicielem HIV i źródłemzakażenia pacjenta). Wczesne rozpoznanie zakażenia HIV (najlepiej już na etapie ostrej choroby retrowirusowej) jest ważne z ptzyczyn epidemiologicznych (ograniczenie szerzenia się zakażenia) i ma duże znaczenie rokownicze dla pacjenta' Progresja zakażenia HIY za|eity od nasilenia objawów klinicznych ostrej choroby retrowirusowej,a wczesne Tozpoznanie umożliwia szybkie tozpoczęcie leczenia przeciwretrowirusowego. PGL występuje u dużego odsetka chorych w końcowym okresie fazy bezobjawowej przed wyst4pieniem AIDS. Objawy podmiotowe i przedmiotowe: 1) uczucie przewlekłego zmęczenia, ból głowy 2) powiększenie węztów chłonnych o średnicy >1 cm w >2 okolicach, poza pachwinami, utrzymujące się >3 miesiące (kryterium diagnostyczne) 3) powiększenie śledziony(-30%o) 4) częstsze zakazenia skóry, dróg oddechowych i przewodu pokarmowego wywołane drobnoustrojami nieoportunistycznymi.

2. Kategoria kliniczna B - faza objawowa (nie AinieC) okres ten charakteryzuje się występowaniem zakażeń, ptzede wszystkim oportunistycznych, w wyniku zmniejszenia liczby limfocytów CD4 (tab.XI.I-Z),zwykle jednak o stosunkowo łagodnym przebiegu. objawy: 1) półpasiec obejmujący >1 dermatom lub ponowne wystąpienie półpaśca(choroba patognomoniczna dla tej kategorii) 2) inne choroby skóry i bton śIuzowych a) angiomatoza bakteryjna (ang. bacillary angiomatosis) - czerwone' brodawkowate zmiany skórne (przypominające mięsaka Kaposiego) wywołane z akazeniem B art onell a h ensel a e b) leukoplakia włochata _ gęsto skupione białawe grudki, nieostro odgraniczone od otoczenia, o nierównej powierzchni, niebolesne, zlokalizowane na bocznych powierzchniach języka i na wewnętrznej powierzchni policzków i warg, bardzo charakterystyczne dla zakażenia HIV. Są wynikiem słabo kontrolowanego zakazenia EBV. WykwĘ przypominają kandydozęjamy ustnej,jednak w odróżnieniu od zmian grzybiczych nie można ich usunąć mechanicznie szpatutką. c) kandydoza gardła lub pochwy i sromu _ przetrwała, nawracająca lub oporna na leczenie d) dysplazja nabłonka szyjki macicy otaz carcinoma in situ szyjki macicy _ spowodowanezakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) 3) gorączka utrzymuj4ca się >1 miesi4c 4) przewlekłabiegunka utrzymująca się >1 miesi4c (zwłaszczawybro. 5) kliniczne objawy małopłytkowości czyny na podniebieniu twardym) 6) listerioza 7) neuropatia obwodowa 8) zapalenie naruądów miednicy mniejszej. 3. Kategoria kliniczna C - pełnoobjawow5l AIDS Petnoobjawowy AIDS występuje, gdy liczba limfocytów CD4 zmniejszy się <200-400/pl (u wielu chorych są one niewykrywalne). W tym okresie pojawiają się pato. gnomoniczne choroby (zakazenia i nowotwory oportunistyczne, inne zespoły chorobowe)umożliwiające rozpoznanie AIDS nawet bez badań serologicznych(tzw. choroby wskaźnikowe), gdyż w populacji osób HIV-ujemnych nie występują lub pojawiają się bardzo rzadko (tab. XI.I-2). Niektóre choroby wymagają potwierdzenia obecnościprzeciwciał anty-HIV, aby można je było uznać za wskazujące na AIDS. Choroby wskazujące na AIDS (tzw wskaźnikowe;p. niżej): I) z akazenta oportunistyczne a) bakteryjne, powtarzającesię zapalenia ptuc _ przynajmniej 2 zachorowania w ci4gu 12 miesięcy (konieczny dodatni wynik badania serologicznegoanty-HIV) b) nawracająca bakteriemia wywołana przez pałeczki Salmonella (konieczny dodatni wynik badania serologicznego anty-HIV) c) gruźIicapłuc lub pozapłucna d) rozsiane mykobakteriozy (prątki nietypowe) e) kandydoza przełyku, oskrzeli, tchawicy lub płuc f) zapalenie płuc wywołanepTzez Pneumocystisjiro. uecl (dawniej P. carinii)

2130

-a

'.'j Jl)rćt'r]J.1
Tabela X|'|-2.Za|eż'ność między stopniem immunosupresji a obrazem k|inicznymzakażeniaH|Va Liczba Iimfocytów cD4

Chorobyzakaźne

>500/pl

o s t r a c h o r o b a r e t r o w i r u s o wPGL a pochw, kandydoza aseptyczne Z0MR

Chorobyniezakaźne

miopatia zespó.lGuil|aina i Banćgo 200_500/p| zapa|eniepłuc (pneumokokow l ueb i n . ) półpasieco gruź|ica płuc jamyustnej kandydoza i gardta kryptosporydioza (samoograniczajqca się) mięsakKaposiego leukoplakia wlochata <200/pl

pneumocystozapluc (Pne umocy stis j i ro ve ci) rozsianahistoplazmoza i kokcydioidomykoza gruź|ica pozap|ucna PML

< 100/pl

dysplazjaszyjkimacicy rak szyjki macicy chłoniak niedokrWistość plamicamaloptytkowa ziarnicazłoś|iwa śródmiqższowe Iimfocytowe zene|ania

nłllr

zespót wyniszczenia neuropatia obwodowa ADC kardiomiopatia wodniczkowe zwyrodnienie rdzeniakręgowego postępujqca poIiradikuIopatia chłoniakinieziarnicze

rozsianezakaźenieH5V toksoplazmoza kryptokokoza przeWIekła kryptosporydioza mikrosporydioza kandydoza przełyku

< 50/prl

rozsianezakażenieCMV rozsianezakaźenieMAC

pierwotnychtoniakmózgu

na podstawie:BaftleftLG., GallantJ.E.:2004 medicalmanagementof HIV infection.lohns HopkinsUniversitySchoolof Medicine,lohn Hopkins Medicine Health Publishing Business Group. Baltimore, USA, 2004 a grubszqczcionkqzaznaczono chorobywskazujqce na A|DS b obejmujqcy >] dermatom|ubponownezachorowanie ADC(AIDSdementiacompleĄ encefa|opatia związanaz zakażeniem H|V, CMV _ wiruscytomega|ii, HSV wirusopryszczki zwykłej, MAC - Mycobacteriumavium complex,PGL (persistentgeneralized lymphadenopath)- przetrwałauogó|nionaIimfadenopatia, PML (progressive _ postępujqcawieloogniskowa multifocalleucoencephalopathy\ |eukoencefalopatia, ZOMR zapaIenie opon mózgowo-rdzeniowych

g)histoplazmoza

pozapŁDcna

(konieczny

dodatni

wynik badania serologicznego anty-HIV) pozapłucna (konieczny dodat. h) kokcydioidomykoza ni wynik badania serologicznego anty-HIV) i) kryptokokoza pozapłucna j) izosporoza (konieczny dodatni wynik badania serologicznego anty-HIV) k) kryptosporydioza l) zapalenia HSV - przewlekłe owrzodzenia, zapalenie płuc, przełyku ł) cytomegalia (poza wątrobą' śIedzioną, węzłami chłonnymi) m) toksoplaz moza nar ządu wewnętrznego n) postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

EE

2) nowotwory wskazujące na AIDS a) mięsak Kaposiego u męzczyzny <60. rz. (gdy >60. rz. - konieczny dodatni wynik badania serologicznego anty-HIV) b) chłoniaki (Burkitta, pierwotny mózgu, immunoblastyczny) c) inwazyjny rak szyjki macicy (konieczny dodatni wynik badania serologicznegoanty-HIV) 3) zespołychorobowewskazujące na AIDS a) encefalopatia związana z zakazeniem HIV (konieczny dodatni wynik badania serologicznego anty-HIV) b) zespół wyniszczenia spowodowany zakazeniem HIV (konieczny dodatni wynik badania serologicznego anty-HIV).

w bądan!q9h1'omocn!czych !':ut*!4]q*oścj 1. Badania laboratoryjne Zmniejszona liczba limfocytów CD4 (tab' XI.I-I i -2) i wartośćCD4/CD8 <1 2. Badania serologiczne 1) testy przesiewowe - metody immunoenzymatyczne (ELISA lub EIA) Stanowią podstawę przesiewowej diagnostyki serologicznej zakazenia HIV. Wykrywają w surowicy przeciwciałaanty-HIV w klasie IgG skierowane przeciwko biatkom strukturalnym HIV. Charakteryzują (>987,po 3 miesiącach od zakażesię dużą czułości4 nia) i swoistością(997o)'Wynik dodatni wymaga potwierdzenia metodą Western blot, zwłaszcza w popuIacji o małej częstościwystępowania zakażenia HIV (mniejsza wartość predykcyjna wyniku dodatniego). Nowsze testy ELISA III generacji wykrywają przeciwciałaanty-HIV w klasach IgM i IgG łącznie,znacznie skracając czas od zakaż,eniado uzyskania wyniku dodatniego. 2) testy potwierdzenia Wykorzystują metody elektroforetyczne, najczęściej Western blot (rzadziej line itnrruunoassay- LLL). Charakteryzują się większą swoistości4,ale są mniej czułe niz testy ELISA III generacji. Wykonuje się je w celu wykluczenia wyniku fałszywie dodatniego uzyskanego w testach przesiewowych, gdyż,wykrywają przeciwciała anty-HIV skierowane przeciwko większej liczbie antygenów HIV niż testy ELISA. Za przeciwciat (prqżwynik dodatni ly{aza się obecność ków na błonie nitrocelulozowej) przeciwko co najmniej 2 antygenom z różnych grup białek: produktów genu en'u (biaŁka osłonki: gp160' gp120, gp41), gag (białka rdzenia: p24, pt7, p55) lubpol (p68, p52, p34); wg kryteriów WHo niezbędnym warunkiem przeciwciałprzeciwwyniku dodatniegojest obecność ko białkom osłonki. Najczęstsze przyczyny wyników niejednoznacznych i fałszywie dodatnich: inne współistniejące zakażenie wirusowe (np. HCV), obecność autoprzeciwciał przeciwmitochondrialnych lub przeciwj4drowych, duże stężenie bilirubiny' błędy techniczne metody (w tym zanieczyszczenie surowicy). Wynik niejednoznaczny możliwy tównież w zakażeniu HIV-2, gdy zastosowany test wykrywa swoiście

2131

(A|DS) egoniedoboru odporności tylko HIV-1 (konieczna weryfikacja profilu diagnostycznego testu), a fałszywie ujemny u osób z agammaglobu1inemią. 3) antygen p24 Jest najwcześniej(już 1-2 tygodni po zakażeniu) pojawiaj4cym się w surowicy białkiem HIV, świadczącym o replikacji wirusa. Standardowe testy immunoenzymatyczne (ELISA/EIA) wykrywają go tylko w postaci wolnej, co ogranicza ich zastosowanie do okresu okna serologicznego(ryc. XI.I-4). Wynik faŁ szywie ujemny można uzyskać w bardzo wczesnym okresie zakazenia (we krwi jest obecny RNA HIV, ale nie ma jeszcze wystarczającej ilościp24) lub po Serokonwersji, gdy pojawiają się przeciwciała anty-p24 twot:zącez nim kompleksy immunologiczne uniemożIiwiające jego wykrycie. W późnym okresie zakazenia wynik testów jest ponownie dodatni, gdyż dlża wiremia HIV i przewaga wolnego antygenu w surowicy ponownie pozwala na wykrycie jego obecnościw surowicy. Testy IV generacji (tzw. combo) wykrywają zarówno antygen p24, jaki i przeciwciała anty-HIV umożIiwiając wczesne rozpoznawanie zakazenia HIV już w okresie ostrej choroby retrowirusowej. 3. Badania wirusologiczne 1) wykrywanie RNA HIV Testy wykrywają wolnegowirusa w osoczu,a wynik dodatni świadczyo intensywnej replikacji. Testy jakościowewykorzystują metodę RT-PCR i służągłównie do diagnostyki zakażenia u seronegatywnych osób z podejrzeniem ostrej choroby retrowirusowej lub do weryfikacji niejednoznacznych wyników badań seroIogicznych. Ich czułośćwynosi 75_I00vo u chorych z liczbą limfocytów CD4 <200lpl, a jest mała u osób z |iczbą limfocytów CD4 >500/ptl.Testy ilościowe (metoda RT-PCR htb branched chain DNA) służ4 do oceny nasilenia wiremii (Iiczby kopii RNA/ml) i są wykorzystywane do oceny rokowania, klasyfikacji zaawansowania zakazenia HIV oraz przede wszystkim monitorowania skutecznościleczenia przeciwretrowirusowego. 2) wykrywanie DNA HIV Testy wykrywają prowirusowy DNA zintegrowany z genomem zakazonych komórek. Testy jakościowe wykorzystujące metodę PCR charaktetyzllją się czutością99_1007oi swoistościąl00vo,sq wykorzystywane w diagnostyce zakażenia HIV we wczesnym okresie (przed serokonwersją,m.in. w tazie podejrzenia ostrej choroby retrowirusowej), u noworodków matek HlV-dodatnich otaz do weryfikacji niejednoznacznych wyników badań serologicznych(ryc. xl.i.5)'

E.l-..l We wczesnym okresie tzw. pierwotnego zakażenia HIV wyniki testów serologicznychprzesiewowych i potwierdzających na obecnośćprzeciwciał anty-HIV są ujemne Iub niejednoznaczne (serokonwersja dopiero się dokonuje), dlatego do ustalenia rozpoznania konieczne jest wykazanie materiału genetycznego HIV (RNA HIV lub prowirusowego DNA) we krwi' a gdy nie można wykonać badania wiremii _ wykazanie antygenu p24. Ujem-

2132

ny wynik badania na obecnośćp24 nie wyklucza jednak ostrej fazy zakazenia HIV' choć u większościcho. tych z objawami utrzymującymi się >I tydzień jest on obecny. Algorytm diagnostyki serologicznejzakazenia HIV ryc. XI.I-5. Podstawowe zasady postępowania: 1) imienne (nieanonimowe) badanie w kierunku HIV jest wykonywane wył4cznie na podstawie skierowania wystawionego przez lekatza, a badania przeprowadzają uprawnione do tego laboratoria diagnostyczne (testy potwierdzenia wykonują wytącznie ośrodki o najwyższymstopniu referencyjności) 2) badanie wstępne (przesiewowe) uwzględnia wykonanie testów ELISA/EIA po uzyskaniu 2 próbek surowicy z jednego pobrania krwi od pacjenta 3) ujemny wynik testu przesiewowegojest przekazywany pacjentowi lub zlecającemu badanie lekarzowi; w przypadku podejrzeniawyniku fałszywieujemnego (np.,,okno sero1ogiczne'',choroba ogólnoustrojowa, ryzyko btędu technicznego) test przesiewowy należy powtórzyĆ 4) dodatni wynik testu przesiewowegouzyskany z pierwszej próbki krwi jest wskazaniem do powtórzenia badania z drugiej próbki; po ponownym uzyskaniu wyniku dodatniego w teścieprzesiewowym należy wykonać test potwierdzenia (Western blot). Gdy jego wynik jest dodatni, na|ezy ponownie pobrać próbkę krwi pacjenta w celu wykonania testu ELISA/EIA (drugie pobranie)' Takie postępowanie eliminuje potencjalne błędy związane z pobraniem krwi' nieprawidtową identyfikacją probówek itp. W uzasadnionych przypadkach można powtótzyć catą procedurę od pocz4tku z zastrzeż,eniem, żekażdorazowotest potwierdzenia będzie poprzedzony testem ELISA/EIA. 5) dodatni wynik testu potwierdzenia wraz z dwoma dodatnimi wynikami w testach przesiewowych (z jednego pobrania) umożliwia rozpoznanie zakazenia HIY 6) wynik niejednoznaczny na którymkolwiek etapie (testy przesiewowe lub potwierdzenia) wymaga powtórzenia całejprocedury badania od początku (czyli od testu przesiewowego) 7) brak potwierdzenia zakażenia HIV (niejednoznaczny lub ujemny wynik testu potwierdzenia, lub ujemny wynik testu przesiewowego) w standardowej procedurze diagnostycznej przy dodatnim wyniku testu wykrywającego antygen P24 (test IV generacji) nasuwa podejrzenie,,okna serologicznego"- wskazane jest wówczas wykonanie badania molekularnego (RNA lub DNA HIV metodą RT-PCR) Iub powtórzenie badań serologicznychpo 2 tygodniach. Nieodłącznym elementem tozpoznawania zakazenia HIV jest konsultacja ze specjalistą w tym zaktesie (tz,łt. poradnictwo przed- i potestowe)' Zatówno przed badaniem, jak i po nim (zwłaszczagdy wynik jest dodatni), pacjent powinien zostać szczegółowo poinformowany ojego znaczeniu, ewentualnych skutkach zakażenia i potencjalnych następstw społeczno-prawnych. Kryteria diagnostyczne etapów zakażenia HIV _ tab. XI.I-1.

zagadnienia chor.ób zakaŹnych \AJybrane rc Ryc. Xl.l-S, Algorytm diagnostykisero|ogicznejzakaźenia H|V(p.tekst)

I nronra {

2.próbka t

E|ĄEL|SA +

_ EII/ELISA

r(np.obserwacja przypadkach po ekspozycji, objawyostrejchoroby "W uzasadnionych po up|ywie retrowirusowej itp.)badaniepowtórzyć 3-6 mies. bwynikniejednoznaczny _ uwzg|ędnić ujemny; zastosować testwykrywajqcy wynikfałszywie (RNAHlV)lubrozważyć ponownebadanie antygenp24|ubmetodymo|eku|arne po up|ywie sero|ogiczne 2_8Ęg.

Ef-Cz Er'ttE Leczenieprzeciwretrowirusowe Leki przeciwretrowirusowe blokują działanie enzymów niezbędnych do replikacji HIV lub hamują fuzję HIV z komórkami. Zastosowanie kombinacji kilku leków o sy. nergistycznym działaniu (Ęm samym lub różnych punktach uchwytu w cyklu replikacyjnym wirusa) powoduje u większościchorych na tyle głębokie i długotrwałe zahamowanie namnażania się HIV' że RNA HIV we krwi jest niewykrywalny (nawet najczulszymi metodami biologii molekularnej). Kombinacje takie określa się mianem wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (highly actiue antiretrouiral therapy _ HAART). Umożliwia ona co najmniej częściowąrekonstrukcję czynności układu immunologicznego wyrażającą się zwiększeniem Iiczby limfocytów CD4 (u niektórych chorych nawet do wartości prawidłowych)' Dostępne obecnie leki nie są jednak w stanie doprowadzić do całkowitego wyleczenia zakażenia HIV (eradykacji). Terapia nie eliminuje bowiem prowirusowego DNA zintegrowanego z genomem gospodarza. Dzięki optymalnemu wykorzystaniu potencjału maksymalnej liczby dostępnych leków (terapia sekwencyjna) można zminimalizować ryzyko wystąpienia chorób związanych z progresją zakazenia HIV oraz wydłuiryćżycie chorego i poprawić jego komfort. Wskazania do tozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego- tab. XI.I-3.

1. HAART Cel leczenia: 1) uzyskanie w krótkim czasie maksymalnego zmniejszenia wiremii (liczby kopii RNA HIV), najlepiej do wartości niewykrywalnych najczulszymi metodami PCR 2) utrzymanie supresji replikacji przez maksymalnie długi czas. Grupy leków stosowanych w HAART: 1) analogi nukleozydowe (NRTI) i nukleotydowe (NIRTI) - kompetycyjnie hamują aktywność odwrotnej transkryptazy (rewertazy) HIV' blokując centrum aktywne enzymu a) NRTI - zydowudyna, didanozyna, zalcytabina, stawudyna, lamiwudyna, abakawir, emtrycytabina b) NTRTI - tenofowir 2) nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) - blokują tewettazę HIV poza centrum aktywnym, co uniemożIiwia powstawanie konformacji niezbędnych do działania enzymu: newirapina, delawirdyna, efawirenz 3) inhibitory proteazy (IP) - przez kompetycyjne blokowanie centrum aktywnego proteazy (enzymu rozszczepiającego poliproteiny HIV na strukturalne składniki otoczki wirusa) hamują tworzenie kompletnych potomnych wirionów HIV i zamknięcie cyklu replikacyjnego: indynawir, rytonawir, sakwinawir, nelfinawir, amprenawir, fosamprenawir, lopinawir, tipranawir

2133

|| F-

(A|DS) Zespół nabytego niedoboru odporności TabeIaXl.|-3.ZaIeceniadotyczqce rozpoczynania leczenia przeciwretrowirusowego u osób W przew|ekłej fazie zakażeniaH|V Kategoriakliniczna CD4ai RNA Hlvb fazaobjawowa ( A I D Sl u b i n n e ciężkie objawy lub zakażenia)

Zalecenia

CD4:nieza|eżnie od liczby RNA H|V:nieza|eżnie od poziomu

AIDSbezobjawowy CD4 <200 Ieczyć RNA H|V:nieza|eżnie od poziomu zakażenie bezobjawowe

cD4: 200_350 naIeŹy zaproponować (istnieją RNA H|V:nieza|eżnie Ieczenie od poziomu kontrowersjeprzy R N AH I V< 2 0 0 0 0 / m l ) C D 4 :> 3 5 0 R N AH I V > : ] 0 00 0 0

niektórzyzalecajq|eczenie (ryzykorozwojuAlDS: 30vol3|ata),inniza|ecajq monitorowanie CD4 i R N AH I V

cD4>350 RNAHIV<100000

większość zaIeca (ryzyko monitorowanie AIDS<15V0l3lata)

wg wytycznych amerykańskiego Department of Hea|thand HumanServices, 2005 < (http://www.aidsinfo. nih.gov)> a |iczba|imfocytów CD4/p| b liczbakopii/ml(RT-PCR)

4) inhibitory fuzji - hamują proces wnikania HIV do komórek na etapie blokowania zmian struktury gp41; w pierwszej kolejnościsą zalecane jako uzupełnienie leczenia ratującego (saluage therapy) u chorych zakażonych ptzez HIY o dużej (ale nie całkowitej) opornościna HAART, dla których dalsze opcje w klasycznych schematach przeciwretrowirusowych są ograniczone. Kombinacje zalecane do rozpoczynania HAART: 1) NRTI + NRTI (IUbNTRTI) + NNRTI 2) NRTI + NRTI (lub NTRTI) + PI (ew. z dodatkiem rytonawiru w małej dawce). Po zastosowaniu terapii skojarzonej o optymalnej aktywności przeciwwirusowej efekt (niewykrywalny poziom RNA HIV we krwi) uzyskuje się maksymalnie w 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U wielu chorych w wyniku HAART liczba limfocytów CD4 ulega zwięk. szeniu do wartości, przy których przestają być podatni na wiele zakaż,eń'oportunistyc znych. 2. Nieskuteczność HAART Kryteria: 1) niewystarczającezmniejszenie wiremii w okresie 4.-8. tygodnia leczenia 2) uttzymywanie się wykrywalnego poziomu RNA HIV w osoczu po upływie 4_6 miesięcy leczenia 3) ponowne pojawieniesię RNA HIV w osoczu po początkowej supresji wiremii do wartości niewykrywalnych 4) kliniczny postęp choroby (np' wystąpienie zakaizenia oportunistycznego, zwłaszcza gdy stosowana terapia nie dała również zadowalających efektów w badaniach wirusologicznych). Ptzyczyny:.

2134

1) nieprzestrzeganie przez chorego zaleconego schematu leczenia (np. z powodu działań niepożądanych lub nietolerancji) 2) zabutzenia wchłaniania uniemożliwiające uzyskanie odpowiedniego stężenia leków w surowicy 3) powstanie wariantów HIV opornych lub o obniżonej wrażIiwości na stosowaneleki (częstojest to efekt nieprzestrzegania zasad leczenia) - najważniejszaprzyczyna niepowodzenia HAART i wskazanie do zmiany schematu leczenia; za-wszeobowiązuje badanie geno. typowej lub fenotypowej oporności HIV na leki, co zmniejsza tyzyko zastosowania leków, wobec których populacja HIV wykazuje zmniejszonąwrażIiwość. 3. Działania niepożądane HAART Dział'ania niepożądane leków przeciwretrowirusowych Są Stosunkowo częste, a cotaz więcej chorych wymaga dodatkowegoleczenia, również szpitalnego,z tego powodu (opisano również przypadki zgonów). 1) zespół lipodystrofii (ryc.XI.I-6) - występujeu 20-80vo chorych i obejmuje 2 elementy, które mogą się pojawić Łącznielub osobno: a) nagromadzenie tkanki tłuszczowej w okolicy karkowej (,,bawoli kark"), klatki piersiowej (ginekomastia) i brzucha b) lipoatrofię _ zanik tkanki tłuszczowejw obrębie twatzy, kończyn i okolicy pośladkowej.U niektórych chorych pojawia się jako składowa zespołu metabolicznego (tozdz. Iv.L.4). Lipoatrofię powodują NRTI, natomiast ptzyczyna akumulacji tkanki tłuszczowej jest niejasna (znaczenie mogą mieć PI). W skrajnych przypadkach lipodystrofia prowadzi do poważnegokalectwa. 2) kwasica mleczanowa - jest powikłaniem stosowania NRTI , a moż:,eprzebiegać jako bezobjawowe zwiększenie stężeniakwasu mlekowegolub _ w skraj. nych przypadkach _jako zagrażaj4ca życiu objawowa kwasica z osłabieniem,bólem mięśnii brzucha, nudnościami, wymiotami, biegunką, gorączką, zab,,tzeniami oddychania, stłuszczeniem i niewydolnością wątroby 3) oporność na insulinę - stwierdza się u 30-907o chorych leczonych PI; u 7vo po 5 latach pojawia się cukrzyca 4) dyslipidemia (hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zwiększone stężeniecholestero]uLDL i VLDL) - spowodowanazarówno przezPI, jaki niektóre NRTI i NNRTI; u chorych leczonych przeciwretrowirusowo wiąże się z istotnym zwiększeniem ryzykamiażdżycy, choroby niedokrwiennej serca oraz zapalenia trzustki. HAART zwiększa ryzyko zawaŁa serca o 267o na każdy rok trwania terapii. _ zwłaszcza u cho. 5) działanie hepatotoksyczne rych zakażonych HCV lub HBV lub z alkoholowym zapaleniem w4troby. NRTI zwykle powodują cholestatyczne zapalenie wątroby (towarzyszące kwasicy mleczanowej), a u chorych leczonych PI obserwuje się bezobjawowezwiększenie aktywnościALT i AST. Najpoważniejszedziałania hepatotoksycznepowodują NNRTI (opisano nawet niewydolnośćwątroby zakoń'czoną zgonem).

ś ,,&'.+- Ą

-,i ,'/

rii''."l,

I ':

'ii . t

t.I I'

{. Yl .t\n.

.\

:.

r

Ryc. Xl.l-7. Ropień węzła chłonnego szyi wywołany przez prqtki z grupy Mycobacterium avium (MAC) u chorego na AIDS R y c . x l . ! - 6 . Z e s p ó ł | i p o d y s t r o f i iu c h o r e g o p o d c z a s | e c z e n i a p r z e c i w r e t r o w i r us o w e o o

MONITOROWANIE Skutecznośćleczenia monitoruje się regularnym (co 3-6 mies.) oznaczeniemwiremii (RNA HIV) i liczby limfocytów CD4 we krwi, co umożliwia szybkie wykrycie pierwszych objawów niepowodzenia leczenia. W trakcie leczenia przeciwretrowirusowego nieodzowna jest również regulalna ocena stanu klinicznego pacjenta oraz kontrolowanie morfologii i badań bioche. micznych krwi w celu wykrycia działań niepożądanych stosowanych leków.

Ę - c H o n o g y W s K A z UJ Ą ! l - l | j 4 ! ! s

--

1. Gruźlica W Polsce najczęStszapo kandydozie przełyku choroba wskazująca na AIDS. Rozpoznawanie i leczenie _ rozdz. II.F.1. U chorych na gruźlicęzwiązan4z AIDS i głębokąimmunosupresją konieczne jest wdrożenie _ optócz leczenia przeciwprątkowego _ również terapii przeciwretrowirusowej, co jest trudne ze względll na wiele interakcji farmakologicznych pomiędzy tuberkulostatykami a Iekami przeciwretrowirusowymi, nakładającychsię i potęgujących działania niepożądane,jak również ryzyko nasilenia reakcji zapalnej (a tym samym objawów gruźlicy) w wyniku rekonstrukcji immunologicznej podczas HAART. Za'wsze gdy jest to możliwe, zaleca się zakończenie leczenia przeciwprątkowego przed wdrożeniem HAART. Gdy nie jest to możliwe (z uwagi na zagtailają. cążyciu immunosupresję)'HAART wdraża się po upływie 4_8 tygodni odrozpoczęcia leczenia gtuź|icy. U chorych zakazonych HIV ważnajest pierwotna profilaktyka grlźlicy, dlatego u każdego nalezy wykonać próbę tuberkulinową tozdz.II.B.13). Gdy wynik jest dodatni (średnicanacieku >5 mm), osobom' które nie były leczone z powodu gruź|icy ani nie podlegały profilakty. ce, podaje się profilaktycznie izoniazyd ptzez 9 miesięcy (rozdz.II.F.1)'Niezależnie od wyniku próby tuberku-

linowej profilaktykę gruźltcy stosuje się także u osób' które miały b]iski kontakt z chorym na czynną gtuźIicę, a nie były leczone i nie podlegały profilaktyce. 2. Mykobakteriozy Przyczyny, rozpoznawanie i leczenie - rczdz. II.F.2. Zakailenie wywołane przezprątki z grupy Mycobacteriurn auiunt (MAC) przebiega w 3 postaciach: zakazenia uogólnionego, zespotu płucnego lub mykobakteryjnego zapalenia węzł'ówchłonnych szyi (ryc. XI.I-7). Po zakończeniu leczenia ostrej fazy zakażenia MAC konieczne jest profilaktyczne podawanie klarytromycyny ptfez rok i dodatkowojeszcze ptzez 6 miesięcy po uzyskaniu zwiększenia liczby limfocytów CD4 >100/prl. Za|eca się również profilaktyczne podawanie klarytromycyny lub azytromycyny wszystkim pacjentom, u których liczba limfocytów CD4 wynosi <50/pI. 3. Kandydoza ptzełyku. tchawicy, oskrzeli lub płuc Kandydoza jest najczęstsz4 chorobą oportunistyczną wywoływaną przez gtzyby drożdżopodobnez rodzaju Candida (C. albicans, tzadztej C. glabrata, C. parapsilosis, C. hrusei, C. tropicalis, C. stellatoidea,C. pseudotropicalis, C. guilliermondii). C. albicans jest naturalnym składnikiem prawidłowej flory bton śluzowychdróg oddechowych, przewodu pokarmowego i żeńskich naTzą. dów płciowych. C. albicans jest przyczyną75_90va nawracającychzapaleń u chorych zakaż'onych HIV. Dotyczą one zwykle błon śluzowych (p. niżej), a ptzy znacznie upośledzonej odpornościwystąpić może równieil kandydoza narządowa (ZOMR i ropień mózgu _ rozdz. XI.H.6; ropień w4. troby, nerki). Chorobą wskazującą na AIDS jest kandydoza ptzełyku (najczęstsze zakazenie oportunistyczne u chorych HlV-dodatnich; tozdz.III.C.5.4.1)lub tchawicy, oskrzeli lub ptuc (rozdz.II.D.3.16). Kandydoza jamy ustnej (ryc. XI.I-S) jest bardzo częsta u chorych zakazonych HIV choć nie należy do cho. rób wskazujących na AIDS. Przebiega w postaci: 1) ostrej rzekomobłoniastej (tzw. pleśniawki) _ białe, wypukłe zrrriany na błonie śluzowejdziąseł, policz-

2'135

r

(A|DS) Zespół nabytego niedoboru odporności

R y G ' x l . | - 8 . K a n d y d o z a b ł o n y ś I u z o w ej a m y u s t n e j w p r z e b i e g u z a k a z e n i aH I V

ków, języka. Przypominają wyglądem biały ser i łatwo daj4 się usunąć szpatułką, pozostawiając krwawiące nadżerki i owrzodzenia. Najczęściejsą niebolesne, ale mogą powodować pieczenie i dyskomfort w jamie ustnej, a ptzy zajęciu btony śluzowej gardła pojawia się dysfagia. 2) ostrej zanikowej - żywoczetwone Zmiany na btonie ŚIuzowej powodujące dotkliwy bóI podczas przyjmowania zimnych lub ciepłych posiłków 3) postać przewlekłaprzerostowa - białe naloty na wewnętrznej powierzchni policzków i języka (nalezy ńznicować Ze zmianami nowotworowymi i leukoplakią wtochatą) 4) postać przewlekła zanikowa (tzw, ptotezowe zapalenie jamy ustnej) _ rumień i obrzęk w miejscu przylegania protez. W leczeniu kandydozy stosuje się (w zależnoŚci od lokalizacji i nasilenia zmian) nystatynę, ketokonazol bądź flukonazol. W przypadkach opornych - itrakonazol, a w szczególnie ciężkich i opornych _ amfoterycynę B. Leczenie trwa zwykle 7_14 dni, a w grzybicy narządowej do kilku miesięcy. 4. Zapa|enie płuc wywołane ptzez P. jiroueci Przed erą HAART pneumocystoz a była najczęstszym z akażeniem oportunistycznym u chorych zakażonych HIV, ale obecnie występuje coraz rzadziej. Rozpoznawanie i leczenie- rozdz.II.D.3.14. U pacjenta z |iczbą limfocytów CD4 <100/pI ryzyko nawrotu pneumocytozy wynosi 60-707o na rok, natomiast pierwszego zachorowania - 40-50Vo na rok. ZaIeca się więc pierwotn4 i wtórną (po przechorowaniu) profilaktykę pneumocystozy za pomocą kotrimoksazolu w dawce 480 lub 960 mg/d az do czasu, gdy liczba CD4 ptzez 3 miesiące będzie wynosiła >200lp"|, 5. Histopla ztlnoza pozapłucna Histoplazmo za jest zakazeniem oportunistycznym wywołanym przez grzyb drożdżopodobnyHistoplasma capsulatum, Jest chorobą wskazująca na AIDS, zwłaszcza w niektórych regionach USA oraz w Ameryce Południowej, gdzie zakazenie występuje endemicznie. Pozapłucna, zwykle rozsiana histoplazmoza występuje u chorych

2136

Ryc. Xl.l-9. Kryptokokoza skóry w przebieguA|DS

w skrajnej immunosupresji, stanowiąc reaktywację zakażenia utajonego. Do typowych objawów na|eży goT4czka, zmniejszenie masy ciała, powiększenie wątroby i ŚIedziony, powiększenie węzŁów chłonnych. Częste jest zajęcie szpiku z pancytopenią. Poważnym powikłaniem jest ZOMR. Zd'arzająsię również zmiany skórne (rumień i owrzodzenia). Leczenie'. amfoterycyna B, itrakonazol. pozapłucna 6. Kokcydioidomykoza pozapłucna jest gtzybicą oportuniKokcydioidomykoza stycznq wskazującą na AIDS na terenach endemicznego występowani a zakażenia Coccidioides immitis (południo. wo-zachodnie rejony USA). Reaktywacja utajonego zakażenia u chorych na AIDS przebiega jako ZOMR, powiększenie węzłów chłonnych' wątroby i zmian skórnych. Leczenie: amfoterycyna B, flukonazol, itrakonazol. 7. Kryptokokoza Postaci kryptokokozy u chorego zakażonego HIV: 1) ZOMR lub zapalenia mózgu (rozdz' XI.H.6) 2) śródmiąższowe rozlane zapalenie ptuc lub zajęcie jednego ptata z tworzeniem jam, wysiękiem w opłucnej, powiększeniem węzłów chłonnych wnęk lub śródpiersia (u niektórych chorych zapalenie ptuc poprzedza

ZOMR)

3) zmiany skórne przypominające rr'ięczaka zakaźnego (ryc. XI.I-9) 4) zapalenie stawów, żołądka,jelit' wsierdzia, gruczołu krokowego. Leczenie: amfoterycyna B z 5-fluorocytozyną. Po wyleczeniu - z uwagi na 50Votyzyko nawrotu - dtugotrwata profilaktyka wtórna flukonazolem. 8. Izosporoza i kryptosporydioza Przyczyny biegunki u choregona AIDS oraz postępowanie - rozdz.III.G.6. 9. Przewlekłe owtzodzenia, zapalenie płuc lub przełyku wywołane przez HSV U osób zakażonych HIV wirus opryszczki zwykłej wywotuje nawracaj4ce bolesne pęcherzyki lub nadżerki w okolicy ustno-wargowej (HSV-1)' natządów płciowych lub odbytu (HSV-2). Chorobami wskazującymi na AIDS są przewlekłe owrzodzenia skóry otaz optyszczkowe za. palenie płuc lub przełyku (rozdz. III,C.5.4,2).

Wybrane zagadnienia choróbzakaŹnych f[ która wystąpi przed wdrożeniem takiej terapii' jest już nieodwracalna. Bez immunorekonstrukcji batdzo częste są nawroty. 11. Toksopl azmioza narządowa Po dostaniu się do organizmu człowieka Tox,oplasma gondii namnaża się wewnątrzkomórkowo i wytwatza ostatecznie cysty w mięśniach i w oUN. Utrzymują się one w organizmie do końcażyciaczłowieka. W sprzyjających dla pasożyta okolicznościach,jakimi jest immunosupresja wywołana zakaileniem HIV 7. gondii ulega aktywacji, wywołując zakażenie oportunistyczne. U osób w immunosupresji możliwa jest również teinwazja T. gondii - najczęściejpoplzez spożycie surowego ]ub niedogotowanego mięsa zawierającego cysty tkankowe pierwotniaka. Toksoplazmoza u chorych zakażonych HIV przebiega najczęściej w postaci zapa|enia lub ropnia mózgu (rozdz. XI.H.1.2; ryc. XI.I-10).Badania serologiczne nie są przydatne w diagnostyce toksoplazmozy u osób zakażonych HIV (toksop|azmoza występuje zwykle, gdy chory jest w głębokiejimmunosupresji, a liczba limfocytów CD4 wynosi <100/pl).Swoiste przeciwciała w klasie IgG występują prawie u wszystkich chorych z toksoplazmozowym zapaleniem mózgu, jednak występują rów. nież w znacznym odsetku w zdrowej populacji. NatoRyc.Xl.|-10.obrazMR ukazuje 2 ropniemózgu(strzałki) spowodogondiiu choregonaA|DS,z|oka|izowane miast nieobecnośćswoistych IgM nie wyklucza choroby' waneinwazjąToxoplasma po stronieprawej. w placiepotylicznym Widoczne charakterystyczne Rozpoznanie ustala się ostatecznie na podstawie obrad|aropniawzmocnienie torebkipo podaniuśrodka kontrastowego' zu klinicznego i badań neuroobrazowych (MR). Uzyskanie poprawy stanu ogólnego i obrazu radiologicznego po 2-3 tygodniach swoistego leczenia potwierdza rozpozna(poza wątrobą, śledzioną lub 10. Cytomegalia nie ex iuuantibus. węzłami chłonnymi) Lekiem z wyboru w toksoplazmozie mózgujest piryCMV po ostrym zakażeniu u ludzi młodych jest obecmetamina w połączeniu z sulfadiazyną i leukoworyną. ny w organizmie w stanie utajenia ptzez całe zycie' Leczenie ostrej fazy choroby trwa 3-6 tygodni, potem W sprzyjających warunkach, jakie stanowi immunosu. stosuje się profilaktykę wtórną tymi samymi lekami do presja wywołanazakazeniem HIV' CMV możeulegaó reuzyskania zwiększenia liczby limfocytów CD4 >z00lp| aktywacji i powodować martwicze zapalenia siatkówki, (dzięki HAART) i co najmniej przez 6 miesięcy potem. przełyku (rozdz.III.C.5.4.3)i jelit (rozdz. III.G.6). Znacznie rzadziej toksoplazmoza przebiega w postaci Zapalenie siatkówki objawia się bezbolesnym, postęzapalenia płuc, zapalenia żołądkai jelit (rozdz. III.G.6), pującym upośledzeniemwidzenia. Często pierwszym ob. zapalenia siatkówki i naczyniówki, wątroby, mięśnia jawem zgł'aszanyrnptzez chotych są ,,mroczki'' w polu sercowego.obserwuje się również toksoplazmozę tozsiawidzenia. Choroba dotyczy obu oczu (z większym nasileną z gorączką, osutką plamisto-grudkową, uogólnionym niem w jednym). Nieleczona prowadzi do nieodwracalnej powiększeniem węzłów chłonnych, wątroby i śledziony. ślepoty'a następnie do zaniku gałki ocznej. Wszyscy paU każdego zakażonego HIV należy wykonać badacjenci zakażeni HIV wymagają systematycznej kontroli nia w kierunku swoistych d|a T. gondii przeciwciał IgG. okulistycznej, bowiem zmiany na dnie oczu świadczące W przypadku wyniku dodatniego u osób z liczbą limfocyo zapaleniu CMV można wykryć dośćwcześnie(wybrotów CD4 <100/pl zaleca się wdrożenie profilaktyki pierczyny okotonaczyniowe, wysięki przypominające kłębki wotnej kotrimoksazolem (480 mgl24 h). Chorych z ujemwaty lub ,,biały ser z keczupem''). nym wynikiem badania serologicznego należy poinforCMV u osób zakażonych HIV możebyć również przy. mować o sposobach unikania zarażleniaT' gondii (rękaczyną zapa|enia pfuc, rdzenia kręgowego, nadnerczy, nawice ochronne podczas ptacy z zien:ią, dokładne mycie jądrzy, trzustki, szyjki macicy. owoców i warzyw, unikanie spożywania surowego lub Leczenie: gancyklowir i.u. (ew. walgancyklowir p.o.), półsurowego mięsa)' foskarnet i cydofowir. Szczególnej terapii .vrymagazapaleukoencefalo. 12. Postępqiąca wieloogniskowa lenie siatkówki. Stosuje się wówczas implanty gancyklopatia (progressiue multifocal leucoencephalopathy - PML) wiru wymieniane co 6-8 miesięcy wraz z walgancykloJest manifestacją kliniczną utajonego zakażenia wiruwirem. Do zoptymalizowania skuteczności takiego lesem JC (JCV). Rozpoznaje się ją tt -Svo chorych z AIDS jest czenia konieczne również wdrożenie HAART w celu z głębokąimmunosupresją (CD4 <100/pl).Choroba przedokonania rekonstrukcji immunologicznej. Celem terabiega bez gotączki, występuje porażenie połowicze, zapii jest zahamowanie postępu utraty wzroku. Slepota, burzenia mowy' ślepota, ataksja, otępienie, śpiączka.

2131

E

(A|DS) Zespół nabytego niedoboru odporności w PMR nie stwierdza się żadnych zmian. Charakterystyczny jest obraz MR, który ukazuje ogniska demielinizacji w istocie białej mózgu (najczęściejokołokomorowo), pnia mózgu, móżdżku,bez wzmocnienia po podaniu kon. trastu. PML wiąże się ze złym rokowaniem _ średniczas przezycia od rozpoznania wynosi 2-4 miesięcy. Nie ma swoistego leczenia, rokowanie nieco poprawia HAART. 13. Mięsak Kaposiego Jest nowotworem oportunistycznym wywołanym przez nabyte drogą płciową zakażenie ludzkim herpeswirusem 8 (HHv-8). Przybiera postać mnogich naczyniowych guzków pojawiających się na skórze, błonach śluzowych i w natządach wewnętrznych. Występuje przede wszystkim u homoseksualnych mężczyzn zakailonych HIV (u kobiet jest rzadkością _ dotyczy przede wszystkim kobiet, które miały kontakt seksualny z biseksualnyln męzczyzną). Może się pojawić w każdym stadium zakaż,eniaHIV, również przy prawidłowej liczbie limfocytów CD4' Początkowo jest to mata zmiana pod postacią lekko wyniesionego ponad powierzchnię skóry guzka barwy najpierw zwykle czerwonej' poptzez purpurową do brązowej (najczęściejw miejscach eksponowanych na stońce lub w miejscach uszkodzonych w wyniku urazu). Mogą być pojedyncze, w miarę rozwoju choroby wykazują tendencję do zlewania się; na btonach śluzowychmają postać wiśniowych lub fioletowych przebarwień. Choro. ba może się też tozpocząć od powiększenia pojedynczego węzła chłonnego.Zwykle dochodzi do obrzęku tkanek otaczających zmiany oraz zniekształceń' (np. twarzy lub przy |oka|izacji na skórze kończyn dolnych - do przykurczu i zaników mięśni,co upośledzachód). oprócz skóry, błon śluzowych i węzłów chłonnych, mięsak Kaposiego może wystąpić praktycznie w dowolnym narządzie, najczęściejjednak w ptucach (duszność, w RTG cień okrągty lub niedodma), w przełyku, żoł.ąd'ku, jelitach (ryzyko krwawienia, niedrożności)lub drogach żółciowych (cholestaza zewnąttzwątrobowa). Mięsaka Kaposiego nie można wyleczyć, a celem terapii jest zmniejszenie zmian otaz zahamowanie postępu choroby. Leczenie polega na zastosowaniu HAART (często dochodzi do cofania się zmian) oraz chemioterapii przeciwnowotworowej - ogólnej przy dużym nasileniu zmian (m.in. >25 zmian skórnych, zajęcie natządów wewnętrznych, znaczny obrzęk otaczających tkanek) Iub miejscowej (ostrzykiwanie winblastyną). 14. Chłoniaki Chtoniaki występuj4 >100 razy częścieju chorych zaka. żonych HIV niż w populacji ogólnej, stąd też niektóre ich rodzaje traktuje się jako choroby wskazujące na AIDS. Najczęściejwystępują: 1) narządowe i uogólnione chłoniaki złośliwe- cechujeje wysoki lub bardzo wysoki stopień złośliwościoraz szybkie zajęcie pozawęzłowe(możliwejest zajęciekażdego narządu). Najczęściejwystępują rozlane chłoniaki wielkokomórkowe z komórek B (diffuse large B cell lymphorna - DLBCL), rzadziej chtoniaki immunoblastyczne lub chłoniak Burkitta (ryc. XI'I.11). W leczeniu stosuje się chemioterapię wraz z HAART. Czas przeżycia wynosi średnio10 miesięcy.

2 13 8

Ryc. Xl.l-11. Chfoniak Burkitta w przebiegu AIDS

2) pierwotny chtoniak OUN (DLBCL, rzadziej Burkitta) - tozpozna'wany u 10-307o c}roryc}az AIDS, pojawia się przy skrajnej immunosupresji. Zajmuje najczęściej istotę szarą wokół komór mózgu, nie ulega rozsiewo. wi. We wszystkich przypadkach u chorych z pierwotnym chłoniakiem mózgu mozna wykryć materiał genetyczny EBV. Klinicznie objawia się jako guz mózgu. W MR można uwidocznić pierścieniowatetwory ulegające wzmocnieniu po podaniu kontrastu (obraz trudny do różnicowania z toksoplazmoząmózgu - pomocna jest pozytronowa tomografia emisyjna). Niema| 100vochorych umiera w ciągu kilku miesięcy. 15. Rak szyjki macicy Inwazyjny rak szyjki macicy wywołany wirusem brodawczaka ludzkiego (HPv) za|iczony został do chorób wskazujących na AIDS, gdyż u kobiet zakazonych HIV występuje >I0 razy częściejniż w populacji ogólnej. Kobiety zakażone HIV powinny podlegać regularnym badaniom cytologicznym (1 razlrok). 16. Encefalopatia Encefalopatia związana z zakażeniem HIY (AIDS dementia complex - ADC) jest chorobą wskazującą na AIDS, jednak do jej rozpoznania konieczne jest seroIogiczne potwierdzenie zakazenia. Mimo że jest jedną z najczęstszych chorób wskaźnikowych - zmiany typo. we dla ADC (demielinizacja, nagromadzenie komórek jednojądrowych, guzki mikrogleju) stwierdza się autopsyjnie u 90%ochorych zakażonych HIV - jej patomechanizm jest słabopoznany. Ma charakter postępujący, a jej pierwsze objawy występują już batdzo wcześniew przebiegu zakaźLeniaHIV, jednak w początkowym okresie są na tyle dyskretne, że możnaje stwierdzić jedynie bardzo dokładnymi testami neuropsychologicznymi. W skrajnych przypadkach ADC doprowadza do śmierci. ADC obejmuje upośledzenia czynno ścip ozna:wczy ch, zaburzeniamotoryczne i zachowania, których nie można wyjaśnićobecnościąjakiej śchoroby uktadowej, zakazenia oportunistycznego lub nowotworu oUN. Najczęstsze objawy ADC to powoli postępującezaburzenia koncentracji, zabutzenia zachowania (ociężałość,depresja), upośledzenieczynności pozna,wczych,zanik pamię-

zagadnienia zakaŹnu.h Wybrane chorób Eil ci oraz zablrzenia czynnościmotorycznych (zaburzenia pisma, niepewny chód, spowolnienie). W rozpoznaniu przydatne są TK i MR gtowy _ ujawniają powiększenie komót mózgu, poszerzenie rowków oraz ogniska nieprawidłowych sygnatów z istoty szarej i białej. Badanie EEG wykazuje niecharaktetystyczny zapis z półkul mózgowych. Niecharakterystyczny jest również wynik badania PMR (niewielka pleocytoza komórek jednojądrowych, nieznaczne zwiększenie stężenia ptzybiałka). Poprawę u chorego z rozwiniętą ACD moźLe nieśćHAART (stopniowe cofanie się objawów w miarę postępującej immunorekonstrukcji)' 17. Zesp6ł' wyniszczenia Zespół wyniszczenia w przebiegu zakazenia HIV (ang. wasting syndrorne) rozpoznaje się wówczas, gdy u osoby z potwierdzonym serologicznie zakazeniem HIV występuje zmniejszenie masy ciała >I0%ow stosunku do okresu poprzedzającego zachorowanie oraz przew|ekłą biegunkę (>2Jo.źnestolce/d przez >30 dni) lub też ptzewlekłe osłabienie i udokumentowaną gorączkę utrzymującą się >1 miesiąc, Przyczyny i patogenezatego zespołunie są ostatecznie poznane. Wiadomo, ze za zabltzenia te odpowiedzialne są cytokiny będ4ce mediatorem reakcji zapalnych aktywowanych przez zakażenie HIV. Najskuteczniejszym pr zyczyT|owymleczeniem zespołu wyniszczenia jest HAART. ROKOWANIE Dzięki HAART u osób zakażonychHIVuzyskano zmniejszenie śmiertelnościo kilkadziesiąt procent i wydłużenie czasu, jaki upływa od momentu zakażenia HIV do rozwoju AIDS. Spowolnienie progresji choroby i zmniejszające się ryzyko śmierci wpływa na polepszenie komfortu zycia, a w ośrodkach zajmujących się leczeniem osób zakażonych HIV obserwuje się stale malejącą|iczbę hospitaliz acji związanych z progresj ą zakazenia i po jawianiem się chorób wskazujących na AIDS. AIDS występuje nadal, ale głównie u osób dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi lub u tych, któtzy leczenie przerwali. ZAPOBIEGANIE Zapobieganie polega na unikaniu czynników ryzyka zakażenia HIV. Poradnictwo potestowe u osób z wynikiem ujemnym, które zgłosity się na badanie, polega na pouczeniu o powstrzymaniu się od kolejnych zachowańryzykownych, jeślitakie miały miejsce w przeszłości.

2139

Wybrane zagadnienia chorób zakaŹnych ![

t

Choroby odkleszczowe (J.1_J.6), (J .4 ) RoberF|isiak t JacekSzech i ń ski

1.Biologia kleszczy W Polsce choroby odkleszczowe przenosi najczęściej k|eszcz pospoliĘ (Ixodes ricinus; ryc. XI.J.1.1), tzadziej kleszcz tajgowy (Ixodes persulcatus). Ulubione siedliska tych pasożytniczych roztoczy, żywiących się krwią ssaków (także człowieka), to ciepłe i wilgotne obszary porośnięteroślinnościądo 1,5 m wysokości,zwłaszczapogranicza lasów, łąki otaz zatoś|anad brzegami jezior i rzek. K|eszcze w cyklu rozwojowym trwającym -2latprzeobtazają się od najmniejszego stadium |arwy, poprzez nimfę wielkościziarnka maku do postaci dorosłych wielkości główki szpilki. Każda postać rozwojowa k|eszcza wymaga do dalszego przeobrażania positku zkrwi (zwykle jednokrotnie w każdym stadium), po którym pęcznieje i powiększa się. W Polsce k|eszcze zaczynajążetować wczesną wiosną (przełommarca i kwietnia) i są aktywne aż,do późnej jesieni (listopad). Najbardziej agre-

sywnie ilerująnimfy późnąwiosną i wczesnym latem (od maja do początków sierpnia) - w tym okresie roku notuje się najwięcej zachorowań na choroby odkleszczowe. Drugi szczyt aktywności k|eszczy przypada na wrzesień (postaci dorosłe). Wiele drobnych gryzoni (myszowate, nornikowate) oraz ssaków wolno żyjących (jelenie, sarny, wilki itp.) i hodowlanych (bydło),których krwią żywią się kleszcze, jest rezerwuarem drobnoustrojów chorobotwórczych d|a człowieka. K|eszcze, które zostały zakażone, mogą następnie je przenosić na ludzi, na których iLetują, wydalając je ze ślinąlub wymiocinami do krwi żywiciela w czasie penetracji skóry. Najczęściejza zakailenie człowieka odpowiedzialne są nimfy * najbardziej agresywna forma rozwojowa kleszczy.

2. Nieswoiste metody ochrony

przedkleszczami

Ryc. Xt.J.l.1. K|eszczpospo|ity(Ixodesricinus)w różnychfazach cyk|urozwojowego.A - |arwa(ryc.xl.l.t-z'łD).B _ nimfa (ryc. Xl.J.1-3{:O). C - samicaod stronygrzbietowej.D - samiecod strony grzbietowej

Metody nieswoiste spełniająpodstawową rolę w zapobieganiu chorobom odkleszczowym: I) szcze|ne osłonięcie skóry ubraniem podczas pobytu na terenach łąkowoJeśnych- długie rękawy, długie spodnie, wysokie skarpety naciągnięte na nogawki, czapka z daszkiem lub kapelusz, ubraniejasnego koloru, na którym łatwiej zauważyć peł'zającek|eszcze, buty z wyźszą cholewką 2) stosowanie repelentów (środków odstraszających k|eszcze), najlepiej zawierających DEET (rozpy\ać na ubranie i odsłoniętą skórę, z wyjątkiem twarzy) lub permetrynę (zabija kleszcze poptzez kontakt, spryskiwać tylko ubranie) 3) dokładne kontrolowanie skóry po każdym powrocie z terenów łąkowo-leśnych,zwł'aszczaw okolicach pokrytych delikatną i wilgotną skórą (pachwiny, pachy, za małżowinami usznymi, fałdy skórne), w których najchętniej przyczepiają się kleszcze 4) jak najwcześniejsze mechaniczne usuwanie k7eszczy wąskimi szczypczykami - na|eży uchwycić Heszcza szczypczykamijak najbliźej skóry, następnie stopniowo

2141

choroby odkleszczowe

E

wyciągaó go wzdłużosi wktucia, ranę przemyć środkiem odkażającym,a ręce umyć wodą z mydłem.Pomimo poprawnego przeprowadzania zabiegu usunięcia kleszcza często w skórze pozostaje jego częśćgłowowa.Należy wówczas poprzestaćna dezynfekcji, gdyżpozostawienie fragmentu k\eszcza nie zwiększa tyzyka zakażenia, a ewentualne zabiegi chirurgiczne stanowią zbędne obciążenie pacjenta. Po usunięciu k|eszcza pacjenta należy obserwowaćprzez 30 dni pod kątem wystąpienia rumienia wędrującego (wczesny objaw boreliozy z Lyme) lub gorączki >38.C (anap|azmoza).W celu usunięcia kłeszcza nie należy go wykręcać, ptzypalać, smarować ttustymi substancjami, alkoholem lub benzyną, gdyil zwiększa to ilośćwymiocin i ślinykleszcza wydalanych do krwi i ryzyko zakaitenia. 5) ochrona zwierząt domowych (psy, koty) mogących zawlec kleszcze do mieszkania - stosowanie skutecznych repelentów dla zwietząt oraz regularna kontrola skóry zwierzęcia i mechaniczne usuwanie kleszczv.

3. Klasyfikacja chorob odkleszczowych Klasyfikacja chorób odkleszczowych - tab. xI.J.3.1' W Polsce występują: 1) borelioza zLyme 2) odkleszczowe zapalenie mózgu 3) anaplazmoza 4) batdzo rzadko (pojedyncze zachorowania) - babeszjoza, tularemia, riketsjozy.

4. Borelioza z Lvme , t

h

tr

łac' borreliosis ang. Lyme disease, Lyme boneliosis Rys historyczny 1909_ powiqzanie (wędrujqcego) rumienia pe|zającego z ukqszeniem

przezkleszcze(Afzelius) 1 922 _ pierwszyopisobjawówneuroboreIiozy (Garin,Bujadoux) 1941, 1944 _ powiqzanie zespołu objawówneurologianych z rumieniem

pe|za|qcym i ukąszeniemprzezk|eszcze(Bannwarth) 1975 _ opis 12 przypadkówzapa|enia stawów u dzieciw Ąonie O|dLyme (connecticut, USA)wiązanych ze zmianamiskórnymipo uk|uciuprzezk|eszcza 1982 _ wyizoIowaniekrętkówz k|eszczalxodesdamnini, nazwanych

następnieBorreliaburgdorferi(Burgdońer) 1983 - wykrycieswoistychprzeciwciaf klasylgM i lgG przeciwko B. burgdorferiw surowicychorych l. 90. xx w. _ opisyogniskendemicznego występowania choroby w Polsce 1998 _ pierwszepróby zastosowaniaszczepionkiprzeciwkoB. burgdorferi

2142

Ęotrll'llcń Borelioza z Lyme to zakaźna, wielonarządowa choroba zapalna wywołana przez krętki z rodzaju Borrelia przenoszone przez k|eszcze z todzaju lxod,es, przebiegająca z zajęciem skóry, stawów, układu nerwowego i serca.

EPIDEMIOLOGIA Najwięcej zachorowań występuje w północno-wschodnich stanach USA' Europie Środkowej, Skandynawii i Rosji (obszary endemiczne związane z bytowaniem kleszczy zrodzajulxodes). W 1996 r. zarejestrowanow polsce 751 zachorowań (1,9/100000/rok)' Wraz z poprawą rozpoznawania w kolejnych latach liczba ta się zwiększałai w 2004 r. wyniosła3817zachorowań (10/100000/rok) - najwięcejw województwie podlaskim. Rezerwuarem krętków z todzaju Borrelia są dzikie zwietzęta, stanowiące źródłozakailenia kleszczy. Krętki wykrywa się również w organizmach komarów, pcheł, much i gzów, ale nie odgrywają one roli w zakaż,eniu człowieka.Nie potwierdzono również możliwościprzeniesienia zakażenia ptzez ptzetoczenie preparatów krwi lub kontakt seksualny. ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Chorobę w Europie wywołują najczęściejkrętki B. garinii i B. afzelii, rzadziej B. burgdorferl (dominuje w USA). Po przedostaniu się do skóry rozptzestrzeniają się w okolicy miejsca wniknięcia i wywołująwczesną zmianę skórną - rumień pełzający.W ciągu kilku dni lub tygodni przedostają się z krwią i chłonką do wielu narządów.Izolowano je z mięśniasercowego' siatkówki, mięśni,szpiku, śledziony,wątroby, płynu mózgowo-rdzeniowego i mózgu. Gatunki Borrelia róznią się tropizmem narządowym. Późne objawy skórne boreliozy (przewlekłe zanikowe zapalenie skóry kończyn) przypisuje się zakażeniu B. afzeli i występują one niemal wyłącznie w Europie. Neurobore|iozanajczęściejwystępuje u osób zakażonych B. garinii i takż:,eczęściejwystępuje w Europie, natomiast zapalenie stawów wywotuje każdy z 3 gatunków Borrelia. Krętki z todzaju Borrelia mogą bytować w cytoplazmie różnych komórek, co ogranicza skutecznośćleczenia zakażenia antybiotykami; niepowodzenia antybiotykoterapii częściejzd'atzają się u dorosłych niż u dzieci. Lipoproteiny zeutnętrznej otoczki (osps) wydzielane do otoczenia wiążą natomiast swoiste przeciwciała' zaburzając odpowiedźimmunologiczną i eliminację zakai:,enia (przejściew postać przewlekłą)otaz stwatzając problemy diagnostyczne. odpowiedź immunologic zna moze następować z opóźnieniem - swoistych przeciwciat nie wykrywa się w okresie pierwszych 3-4 tygodni po zakażeniu. ograniczone reakcje krzyżowe między różnymi gatunkami krętków z todzaju Borrelia powodują, że odpowiedź humoralna nie chroni przed ponownym zakażeniem. Podstawową rolę w patogenezie stawowej postaci boreliozy z Lyme odgrywają zjawiska immunologiczne. Proces zapalny tozpoczyna się od aktywacji monocytów i innych komórek układu odpornościowegopoprzez

\ł,/ybrane zagadnienia chorÓbzakaŹnvch EG Tabela Xl.J.3-1. Choroby odkleszczowe Choroba

Czynniketio|ogiczny

Rodzajk|eszczyprzenoszących Rejonwystępowania drobnoustroje

choroby gorączkowe dur powrotnyendemiczny

krętkiz rodzajuBorrelia

Ornithodoros

endemiczne ogniskaw ulł, Kanadzie, AmeryceSrodkoweji Poludniowe.i, Afryce, Hiszpanii, Portugalii, Azji

anap|azmoza

phagocytophitum Anaptasma

lxodes

Europa,USA,AmerykaPo|udniowa, Ęa Wschodnia, PótnocnaAfryka

er|ichioza monocytowa

Ehrlichiachaffeensis

Amblyomma

Europa,USA,AmerykaPo|udniowa, Ęa Wschodnia. Pó|nocna Afryka

gorqczkaodk|eszczowa kolorado

coltivirus

Dermacentor

USA, Kanada

babeszjoza

pierwotniakizrodzajuBabesia

lxodes

Europa,USA

odkleszczowe zapa|enie mózgu

wirusodk|eszczowego zapaleniamózgu (Flaviviridae|

lxodes

południowa Europaśrodkowo.Wschodnia, część Rosji

zapa|eniemózgu Powassan

wirus Powassan(Flaviviridae)

lxodes

UsA, Kanada

zapaIenie mózgu

gorqczkip|amiste(riketsjozy) gorqczkap|amistaGór Ska|isĘch

Rickettsiarickeftsii

DermacentorAmblyomma, Rhipicephalu

UsA

riketsjozaodk|eszczowa pó|nocnoazjatycka

Rickettsiasiberica

DermacentoĘ Haemaphysalis, Hyalomma Hya|omma

Syberia,Mongo|ia

gorqczkaśródziemnomorskaRickettsia conorii

Amblyomma,Rhipicephalus, Haemaphysalis

basenMorzaSródziemnego

Hyalomma

Afryka,Az1a,Europa

wirusowe gorączkikrwotoczne gorqczka krymsko.kongijska krwotoczna choroba|asuKyasanur

Nairovirus(Bunyaviridae) wirusgorqczki|asuKyasanur(Flaviviridae\

omskagorqczkakrwotoczna wirusomskiejgorqczkikrwotocznej(Flaviviridae)

Haemaphysalis

lndie

Dermacentot kodes

zachodnierejonySyberii,Austra|ia

inne boreliozaz Lyme

Borreli garinii,Borrelia afzelii,Borreliaburgdorferi txodes

Europa,USA,Azja Wschodnia,Australia

tularemia

Francisellatularensis

Europa,USA,Japonia

wbudowanie białek osps krętka do receptora "ILR (Tolllike receptor)znajdującegosię na makrofagach, z następ. czyrn wydzielaniem cytokin prozapalnych i chemokin. Duze znaczenie ma nie tylko naciekanie przez pobudzone monocyty i limfocyty, |eczrówniez pobudzenie fibroblastów do wytwarzania cytokin, chemokin, metaloproteinaz i cząsteczek adhezyjnych. Powoduje to wystąpienie silnego, miejscowegoZapalenia, z naciekiem zapalnym i proliferacją błony maziowej. Krętki z todzaju Borrelia można tylko w wyj4tkowych przypadkach wyizo|ować ze stawów, natomiast DNA tej bakterii wykrywa się metodą PCR w płynie stawowym w >807optzYp a d k ó w n i e l e c z o n y c h a n t y b i o t y k a mKir. ę t k i . o g 4 t y t o wać wewnqtrzkomórkowo w Synowiocytach,co się wiąże z przewlekaniem procesu zapalnego.obecnośćantygenu zgodnościtkankowej HLA DR4 lub DR2 otaz przeciwciat anty-osp A zwiększa ryzyko przewlekania się zapalenia stawów. ZaptzewIekanie procesu zapalnego przy. puszczalnie odpowiada immunologiczna reakcja ktzyżowa między osp A i autoantygenem.

DernacentotAmblyomma

Czynniki ryzyka zachorowania: przebywanie na terenach bytowania k|eszczy w rejonach endemicznego występowania choroby. Ryzyko zachorowania po ukłuciu przez kleszcza za|eżyod odsetka zakazonych kleszczy na danym terenie i zwiększa się przy ukłuciach delikatnej skóry (zgięcia), gdy czas trwania kontaktu ptzeklacza 24-48 h oTaz w wyniku drażnienia kleszcza (przypalanie, smarowanie tłuszczem,a]koholemlub benzyną, wy. ciskanie itp.)' co zwiększa iloŚć ślinyi wymiocin wydala. nych do krwi. r ż

- 0 BRAz

K L | - - ! ! |c z N Y - -

Choroba przebiega w 3 stadiach: 1) wczesne ograniczone - zwykle jako rumień pełzający, rzadko chtoniak limfocytowy skóry; w tym stadium choroba ujawnia się u >50vo chorych 2) wczesne rozsiane (narządowe) - zapalenie stawów, mięśnia sercowego lub układu nelwowego (neuroborelioza)

2143

fr

choroby odkteszczowe

(wędrujqcy) Ryc.Xl.J.4.1.Typowyrumieńpełzajqcy z charaktery. _ objawWczesnego przejaśnieniem stycznym w części środkowej stadium po uk|uciu przez bore|iozy z Lyme'W środku widoczny ś|ad kleszcza.

Ryc. x!.J.4-4. Ch|oniak Iimfocytowy skóry w przebiegu bore|iozy z L y m e z | o k a I i z o w a n yn a p ł a t k u m a ł ż o w i n yu s z n e j

3) późne - trwate uszkodzenie zajętych narządów; charakterystyczne objawy dotyczą tylko skóry (przewlekłe zanikowe zapalenie skóry kończyn), układu nerwowego i układu ruchu. ZwykIe zachorowanie nie wiąże się z wystąpieniem wszystkich objawów, a niemal 1/achorych zgtasza się do Iekatza w stadium wczesnym rozsianym lub późnym. Poszczególne stadia choroby mogą się nakładać lub nawet występowaćrównocześnie.Chorzy często nie potrafią odtwotzyć początku choroby, a ukąszenie przez kleszcza pamięta tylko co trzeci.

Objawypodmiotowe i przedmiotowe 1. Objawy podmiotowe 1) nerwoból, bóI korzeniowy' parestezje, ból głowy,rozdrażnienie,światłowstręt, senność(neuroborelioza) 2) bóI stawu' mięśni i ból okotostawowy - towatzyszy przedmiotowym objawom zapalenia stawu lub stanowi jedyne objawy postaci stawowej 3) inne, związane z zajęciem poszczególnych narządów lub układów (p. niżej) 2. Objawy przedmiotowe 1) skóra a) rumień peŁzający (wędrujący; erythełna migrans - ryc. XI'J.4-1) - ujawnia się zwykle po -7 (3-30) dniach od ukłucia ptzez kIeszcza i jest patognomonicznym objawem wczesnego stadium choroby; początkowo czerwonawa plamka lub grudka, szybko się powiększa ku obwodowi, przekraczając średnicę 5 cm. W typowej postaci ma pierścieniowatykształt z przejaśnieniemw środku (możebyć jednolicie zabarwiony), pozostaje w płaszczyźnieskóry, a brzegi są wyraźnie odgraniczone od otoczenia (ryc. XI.J.4-2rpi -3']!o).Zmianajest niebolesna i nieswędząca. W stadium wczesnym rozsianym mog4 się pojawić zmiany wtórne (satelitarne), zwykle mniejsze i jednolicie zabarwione. b) chłoniak limfocytowy skóry (chłoniak limfocytarny skóry Llymphadenosis benigna cutis, borrelial lymphocytorna- tyc. XI.J.4-41) - niebolesny,czerwononiebieskawy guzek zlokalizowany najczęściej na płatku lub małżowinieucha, brodawce sutkowej 2144

Ryc. xl.J.4-5. A i B. Przew|ekte zanikowezapa|enieskóry kończyn do|nychw późnymstadiumbore|iozyz Lyme.C.'30_ stan po leczeniu

lub mosznie. Występuje rzadko, częścieju dzieci niż dorosłych. c) przewlekłe zanikowe zapalenie skóry kończyn (ocrodermatitis chronica atrophicans - ryc. XI.J.4-5)

zakaŹnych zagadnienia chorób Wybrane r

bardziejnasi|onepo stronie|ewej. nerwutwarzowegow przebiegubore|iozyz Lyme(neurobore|ioza), Ryc. Xl.J.4-7.obustronneporażenie A - widoczne opadanie kqcikaust, wpadnięcieokolicy po|iczkoweji wygładzeniefałdunosowo.po|iczkowegooraz skóry oko|icyczołowej po stronie|ewej.B _ chory nie jest w staniewyszczerzyćzębów. c _ podczaszaciskaniapowiek ujawniasię obustronneniedomykanie z widocznymrqbkiemtwardówki,a po stronie|ewejtakżetęczówki.

- czerwonosinawe, zwykle niesymetryczne zmiany skóry dalszych części kończyn, pojawiające się w kilka lat po zakażenht (stadium późne);początkowo mają charakter obrzęku zapalnego, ale później dominują cechy zaniku - cienka skóra o wyglądzie bibuty papierosowej z fioletowym przebarwieniem, pozbawiona owłosienia (ryc. XI.J.4.6{9). Często towatzyszy ból okolicznych stawów i parestezje. 2) układ ruchu a) zapalenie stawów - najczęściejzajęty jest jeden, czasem kilka dużych stawów (kolanowy, skokowy, łokciowy),charakterystyczniebez nasilonej ogólnoustrojowej reakcji zapalnej pomimo zwykle obfitego wysięku w jamie stawowej. Przebiega z nawracającymi zaostrzeniami trwającymi od kilku dni do kilku tygodni (stadium wczesne rozsiane), które z czasem są cotaz lzadsze, krótsze i łagodniejsze. Nieleczone może przechodzić w zapalenie przewlekłe (stadium późne), rzadko jednak dochodzi do trwałego uszkodzenia stawu. Może być jedyną manifestacj ą boreliozy z Ly me. b) zapalenie mięśni o łagodnym przebiegu, zapalenie kaletek maziowych lub ścięgien(stadium późne) 3) układ nerwowy (neuroborelioza) _ chatakterystyczne jest równoczesne lub stopniowe zajęcie różnych poziomów oUN i obwodowego układu nerwowego a) limfocytowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zwykle o łagodnym przebiegu, jedynym objawem może być ból głowy (stadium wczesne rozsiane) b) zapalenie nerwów czaszkowych _ porażenie lub niedowład, najczęściejnerwu twarzowego (poraże. nie typu Bella; może byó obustronne, a borelioza j est wówczas najczęstszą pl zy czy ną; ryc. XI. J.4 -7); wraz z limfocytowym zapaleniem opon mózgowordzeniowych i neuropatią obwodową stanowi zespół Bannw aftha (meningopolyradiculoneuritis ; stadium wczesne rozsiane) c) zapalenie korzeni nerwowych i nerwów obwodowych (radiculoneuritis) - objawia się silnym ner-

wobólem nasilającym się w nocy i neuropatią obwodową (parestezje, osłabienie mięśni) zwykle w obrębie jednego lub kilku dermatomów; w p6źnej neuroboreliozie jest dominującym objawem d) przewlekłe zapalenie rnózgu (tozdz. XI.H) i rdzenia kręgowego lub przewlekła encefalomielopatia (rzadko; stadium późne) - porażenia spastyczne' porażenia zwietaczy' porażenia nerwów czaszkowych, zespoty psychotyczne, zmiany otępienne, zablt zenia funkcj i p oznaw czy ch (głównie pamięci i skupienia uwagi). W następstwie zapalenia naczyfl możedochodzić do powstawania ognisk niedokrwiennych lub krwotocznych w mózgu. e) polineuropatia obwodowa - zwykle symetryczna, może współistnieć z przewlekłym zanikowym zapaleniem skóry (późna neuroborelioza) 4) układ sercowo-naczyniowy (u -$vo chorych) a) zapalenie mięśnia sercowego' objawiające się nagłym blokiem przedsionkowo-komorowym lub innymi zaburzeniami przewodzenia i rytmu - zwykle współistnieją objawy stawowe i neurologiczne (stadium wczesne rozsiane) Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1. Badania serologiczne Podstawowa metoda diagnostyczna, wykonywana dwuetapowo: 1) swoiste przeciwciała klasy IgM w surowicy wykrywane czułąmetodą ELISA 2) wyniki dodatnie lub wątpliwe potwierdzane w celu zwiększenia swoistościmetodą Western b]ot' Dodatni wynik badania serologicznego bez objawów klinicznych typowych dla boreliozy z Lyme nie ma znaczenia diagnostycznego. 2. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego 1) od kilku do >1000 komórek/pl (jednojądrowe) 2) umiarkowanie zwiększone stężeniebiatka (I_2 gl|) 3) obecność swoistych przeciwciał klasy IgM lub IgG przeciwko Botelia

f145

t

lf

chorobY odkleszczowe We wczesnym okresie choroby pomimo objawów zajęcia oUN wynik możebyć prawidłowy. B. Badanie płynu stawowego 1) obecność od kilkuset do 50 000 komórek/pl' z ptzewagą neutrofilów 2) zwiększone stężeniebiałka (30-80 gA) 4. Badania bakteriologiczne Wykrywanie DNA krętków z rodzaju Borrelia metodą PCR w płynie mózgowo-rdzeniowym (wczesnaneuroborelioza), ptynie stawowym lub błonie maziowej (zapalenie stawów) - stosowane w badaniach naukowych, niedostępne w rutynowej diagnostyce (brak standaryzacji metody). 5. Badanie histologiczne Wykonywane w przypadku podejrzenia chłoniaka limfocytowego skóry lub przewlekłego zanikowego zapalenia skóry kończyn'

EpnzEBrEG

NATURALNY

Wczesne stadium choroby (rumień pełzający)występuje po upływie od kilku dni do kilku tygodni od zakazenia (3-30 dni, śr.7). Po zakażeniu mogą się pojawiać objawy grypopodobne. U osób nieleczonych antybiotyka. mi rumień wędrujący i objawy ogólnoustrojowe ustępują w ciągu 4_I2 tygodni, a w kilka tygodni do kilku miesięcy po zakażeniu mogą pojawić się objawy stadium wczesnegorozsianego. Przebieg charakteryzuje się czę. stą zmiennościąnasilenia objawów i wielokrotnymi nawrotami w ciągu kilku tygodni lub miesięcy. Większość objawów fazy ostrej ustępuje z czasem samoistnie, ale u niektórych chorych nieleczonych niezbyt nasilone dolegliwościutrzymują się kilka lat lub dochodzi u nich do rozwoju przewlekłych objawów stadium późnego, które mogą być pierwszym objawem boreliozy nawet w kilka |at po zakażeniu (np. zapalenie stawów). Swoiste IgM pojawiają się we krwi po upływie 3_4 tygodni od zakailenia (szczyt: 6_8 tygodni) i zanikają w ciągu 4_6 miesięcy. Swoiste IgG, wykrywalne po upły. wie 6-8 tygodni od zakażenia, utrzymują się przez wiele lat (10 lat nawet u pacjentów skutecznie leczonych an. tybiotykami). Czasem dotyczy to także swoistych IgM i może świadczyćo aktywności choroby.

EnozPozNANrE Wielu chorych nie pamięta ukłucia przez k|eszcza, co jednak nie ma znaczenia diagnostycznego, gdyit zakazenie jest zwykle przenoszone przezkleszcze, których nie dostrzeżono (utrzymywaty się wystarczająco długo).

4) zapalenie stawów i laboratoryjne potwierdzenie zakażenia (dodatni wynik badania serologicznego) 5) objawy neuroboreliozy i laboratoryjne potwierdzenie zakażenia (dodatni wynik badania serologicznego); w przypadku zapalenia mózgu lub rdzenia kręgowego dodatkowo obecnośćswoistych przeciwciat w płynie mózgowo-rdzeniowym 6) zapalenie mięśnia sercowego i laboratoryjne potwieldzenie zakazenia (dodatni wynik badania serologicznego). Stadium późnechoroby moż,natozpoznać,jeżeliobjawy utrzymują się >12 miesięcy.

Rozpoznanie różnicowe Zaleiry od obrazu klinicznego: 1) rumień pełzaj4cy a) nieswoista reakcja na ukłucie k|eszcza_ zmiany są jednorodne o średnicy(5 cm, ujawniają się w kilka godzin po ukłuciu ptzezkIeszcza b) rumień obrączkowaty (erythernaannulare) c) rumień ttwały polekowy (erythernafirum) 2) chłoniak limfocytowy skóry a) chłoniaki złośliwe b) sarkoidoza c) gruŹlica toczniowa skóry 3) przewlekte zanikowe zapalenie skóry a) zmiany twardzinopodobne 4) zapalenie stawów a) reaktywne zapalenie stawów b) bakteryjne zapalenie stawów c) reumatoidalne zapalenie stawów d) inne zapalenia stawów 5) ból mięśnii tendopatia a) fibromialgia b) polimialgia reumatyczna 6) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu a) odkleszczowe zapalenie mózgu b) inne przyczyny nieropnego zapalenia opon mózgo. wo-rdzeniowych: wirusy neutrotropowe, gtuź|ica 7) neuropatia a) inne neuropatie, zwłaszcza czuciowe, o ostrym lub przewlekłym przebiegu b) przepuklina jądra miażdźrystegokrążka międzykręgowego 8) zapalenie mięśniasercowego a) zapalenie mięśniasercowegoo innej etiologii b) choroba niedokrwienna serca.

Kryteria

ErrczENrE

Co najmniej 1 z ponizszych kryteriów (wg EUCALB): 1) rumień pełzający (nie wymaga laboratoryjnego po. twierdzenia zakażenia) 2) chłoniak limfocytowy skóry potwierdzony badaniem histologicznym i laboratoryjne potwierdzenie zakażenia (dodatni wynik badania serologicznego) 3) przewlekłe zanikowe zapalenie skóry kończyn potwierdzone badaniem histologicznym i laboratoryjne potwierdzenie zakazenia (dodatni wynik badania serologicznego)

1. Leczenie przyczynowe Podstawow4 metodą jest stosowanie antybiotyków skutecznych wobec krętków z rodzaju Borrelia. Leczenie różnych postaci choroby - tab. XI.J.4-1. Nie należy le. czyć pacjentów, u których wykazano obecnośćswoistych przeciwciał, ale nie stwierdzono objawów klinicznych. Niekiedy występują nawroty objawów wymagajqce powtórnej antybiotykoterapii. Należy je odróżnić od utrzymywania się stopniowo stabnących dolegliwości, które chorzy mog4 zglaszaó jeszcze przez kilka tygodni

2146

1.1

zakaŹny.h Wybrane zagac|nienia chorób tril Tabe|aXl.J'4-1' Leczenie różnych postaci bore|iozy z Lyme Obraz kliniczny

Czas leczenia(dni)

przezk|eszcza ukłucie

Postępowaniea obserwacjao

pełzajqcy rumień

14-21

(porażenie) zlqaIenie nerwówczaszkowych

14-21

blol
14-21

zaPalenie stawów

28

blokAV lll"

14)1

(zapaIenie neuroboreIioza opon mózgowo-rdzeniowych, 14-28 mózgu,korzeninerwowych)

amoksycylina 500 mg p.o.3 x dz. (dzieci:50 mg/kg/d), doksycyklina( 100 mg p.o.2 x dz., aksetylcefuroksymu 500 mg p.o.2 x dz.(dzieci: 30 mg/kg/d)

ceftriakson2 g i.v. 1 x dz. (dzieci:75-1 00 mg/kq/d), cefotaksym 2 g i.v.3 x dz. (dzieci:150-200 mg/kg/d), penicy|ina G 3-4 m|nj i'v.co 4 h (dzieci:0,2-0,4m|nj l.tłco 4 h)

nawrótzapaIenia stawów

14 28

przewIekle zanikowezapaIenie skóry

l0-40

(jw) amoksycylina

l0-40

(w. lub 200 mg p.o. I x dz.) doksycyklinac

14-21

ceftriakson,cefotaksym(jw.)

przetrwa|ezapa|eniestawów po 2 cyk|achterapii

leczenieobjawowe(NSLPZ)

na podstawiewytycznych lDSA(2000r.) u chorychuczu|onych (azytromycyna p-|aktamowe na antybiotyki moźna a|ternatywnie |eczyć aza|idami 500 mg/dp.o.przez7_10 dni)|ubmakrolidami (k|arytromycyna jestmniejsza 500 mg p.o.2 x dz' przez14-21 dni),którychskuteczność b po usunięciuk|eszcza pacjentana|eży przez30dni pod kątemwystqpienia gorqczka>38.C możewskazywać obserwowaĆ rumieniapelzajqcego; na anap|azmozę c nie stosowaću kobietw ciqżyi dziecido 8. rź.;aktywnatakżew |eczeniu przezte samek|eszcze anap|azmozy, któramożebyćprzenoszona AV - przedsionkowo-komorowy, NSLPZ- niesteroidowe lekiprzeciwzapalne

po zakończeniu leczenia (wymagają jedynie leczenia ob. jawowego). W późnej neuroboreliozie i przewlekłym zapaleniu stawów objawy mogą nie ustąpić pod wpływem leczenia. 2.Leczenie objawowe 1) leki przeciwbólowe (np. NSLPZ) 2) Iecznicze nakłucie jamy stawowej (odbarczenie stawu; rozdz.YILC.4)

Elsyrułclr szczrcÓlrur Ciąża W czasie ciąży w leczeniu boreliozy z Lyme stosuje się antybiotyki zgodnie z ogólnymi zasadami (tab. XI.J.4.1); nie należy jedynie podawać doksycykliny. Nie opisywano przypadków negatywnego wpływu zakażenia krętkami Borrelia na rozwój płodu'

H noKowANrE U chorych odpowiednioleczonych antybiotykiemwe wczesnych stadiach choroby rokowanie co do wyleczenia jest dobre (>907o).U chorych nieleczonych w stadium wczesnym mogą wystąpić późne objawy ze strony układu nerwowego' stawów i skóry. Utrzymywanie się swoistych IgM w surowicy ptzez >6 miesięcy zwiększa ryzyko przejścia choroby w postać przewlekłą.

ZAPOBIEGANIE Podstawową metodą jest nieswoista profilaktyka polegająca na ochronie przed kleszczami (rozdz. XI.J.2). Profilaktyczne stosowanie antybiotyków po ukąszeniu przez k|eszcza nie jest zalecane, gdyż,ryzyko zachorowania

nawet na terenach endemicznych jest małe.Po usunięciu k|eszcza pacjenta na(eży obserwować ptzez 30 dni pod kątem wystąpienia rumienia pełzajqcego, Szczepionka nie jest dostępna.

5.0dkleszczowe zapalenie mózgu łac. encephalitis ixodica ang. ti ck- borne encephaliti s Rys historyczny przypadku 1932 _ opispierwszego mózgu(Rosja) odk|eszczowego zapaIenia przezk|eszcza 1937 _ wykrycie wirusai powiqzanie zakażenia z uk|uciem (Rosja) 1947 - opispierwszego zachorowania w Polsce

EorFrNrcJA odkleszczowe (środkowoeuropejskie)zapalenie mózgu jest zakaźną chorobą oUN o przebiegu dwufazowym, wywołaną plzez neurotropowe wirusy ptzenoszone ptzez kleszcze z rodzaju Ixodes.

EtprDEMloLoGrA Występuje w Europie Środkowej i Wschodniej, a także w południowej częściRosji. W 2004 r. zarejestrowano

2147

|

I!!

choroby odkteszczowe w Polsce 262 zachor owania (0,69/100 000/rok), z czego 218 tozpoznano w województwach podlaskim i warmińskomazurskim (rejony endemiczne). W rejonach endemicznego występowania choroby do zakażenia dochodzi zwykle w wyniku ukłucia przez zakażonego kleszcza.Rzadko zakażenie następuje drogą pokarmowq w wyniku spożycia niegotowanego mleka zakaż,onych zwierząt. Choroba może się tozprzesttzeniać w formie małych epidemii.

metodą ELISA - podstawowametoda potwierdzenia zakażenia. 3. Inne badania Zmiany w EEG i MR nie są swoiste i pomocne w ustaleniu rozpoznania zapalenia mózgu. Badania te mogą być jednak przydatne w różnicowaniu z innymi chorobami oUN. Wyniki _ p. wirusowe zapalenie mózgtt (tozdz.

Ęl rrIoLoGIA I PAToGENEzA

ElpnzEBtEG

Chorobę wywołuje wirus odkleszczowego (środkowoeuropejskiego) zapalenia mózgu, na|eilący do rodziny Flauiuiridae (genom stanowi pojedyncza nić RNA). Rezerwuarem wirusa są małe gryzonie, a takźl'ek|eszcze (przekazujązakażenie na następne pokolenia). Po ukłuciu przez zakazonego k|eszcza wirusy pocz4tkowo namnailają się w skórze i okolicznych węzłach chtonnych, a następnie poptzez układ chtonny dostaj4 się do krwi. W fazie pierwotnej wiremii dochodzi do zakażenia komórek różnych narz4dów (faza prodromalna). Dzięki mechanizmom immunologicznym (głównie aktywność limfocytów cytotoksycznych) u większościzakażonych pacjentów dochodzi do eliminacji wirusów. U niektórych pojawia sięjednak wtórna wiremia, podczas której wiru. sy przedostają się do komórek śródbłonkanaczyń krwionośnychmózgu' a następnie także neuronów i komórek glejowych. okres wylęgania objawów wynosi 7_14 dni. Czynniki ryzyka zachorowania: długotrwałe przebywanie lub praca na terenach leśnychw rejonach endemicznegowystępowania choroby; spożywaniesurowego mleka zwietząt hodowanych w tych rejonach.

objawy zwiastunowe utrzymują się do 7 dni (faza 1, zwiastunowa), po czym u większościchorych dochodzi do samoistnego wyleczenia. U niektórych po kilku dniach stosunkowo dobrego samopoczucia pojawiaj4 się objawy zajęcia oUN (faza 2 neuroinfekcji), w większości o tagodnym przebiegu.

ŁŁ!Az

xr.H.5)

NATURALNy

ElnozPozrunruIE IrvLe!9 Wynik badania płynu mózgowo-rdzeniowego wskazujący na zakazenie wirusowe oraz obecnośćswoistych IgM przeciwko wirusowi odkleszczowego zapalenia mózgu w surowicy, a w wątpliwych przypadkachtakże w płynie mózgowo-rdzeniowym. Postępowanie diagnostyczne i tozpoznanie różnicowe - p. rozdz. XI.H.5.

HrrczENrE Nie ma leczenia ptzyczynowego. Postępowanie i leczenie objawowe jak w innych wirusowych zapaleniach OUN ftozdz. XI.H.5).

KLINlcZNY

Choroba ma przebieg dwufazowy, Tozpoczyna się nagle'

Objawypodmiotowei przedmiotowe I. Faza zwiastunowa 1) objawy grypopodobne: gorączka (do 38"C), ból głowy, mięśnii stawóq zapalenie górnych dróg oddechowych 2) nudności,wymioty, biegunka 2. Faza neuroinfekcji W tej fazie choroba objawia się jako jeden lub kilka z następujących zespołówklinicznych (rozdz. XI. H. 5): 1) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych _ występuje najczęściej, zwykle ma tagodny przebieg 2) zapalenie mózgu 3) zapalenie mózgu i móżdź:,ku 4) zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego. .[Ę19' Ąoy::gL'

!ąqg!ąt

pomocniczych

1. Badanie płynu mózgowo.rdzeniowego Jak w innych wirusowych zakaż'eniach oUN (tab. XI' H.1-1).Dodatkowo obecność swoistych przeciwciałklasy IgM przeciwko wirusowi odkleszczowego zapalenia mózgu (metoda ELISA). 2. Badania serologiczne Swoiste przeciwciała klasy IgM wykrywane w surowicy

ROKOWANIE Rokowanie u większoŚci chorych jest dobre, a objawy ustępują całkowicie. Jedynie u chorych na zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego ptzez wiele miesięcy mogą się utrzymywać: zaburzenia czu'cia, niedowłady, upośIedzenie pamięci i skupienia uwagi. -U chorych z porazeniami dochodzi do zaniku mięśni. Smiertelność w Euro. pie nie przekracza 27o i dotyczy chorych z porażeniami kończy n i z abur zeniami oddychania.

ĘzłposlrcĄll']l Stosuje się: 1) nieswoiste metody ochrony przed kleszczami (rozdz.

xr.J.2)

2) szczepienie _ 2 pocz4tkowe dawki szczepionki w odstępie 1-3 miesięcy, attzecią9_12 miesięcy po drugiej (tozdz. XI.D.2.8). Za|eca się szczepienie przypominajqce co 3 lata.

2148

A

zakażnvch Wybrane zagaclnienia chorób !G

6. Anaplazmoza Łac. anaplasmosis ang. human granulocytic

ehrlichiosis

Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych

(HGE)

Rys historyczny 1994 - ustalenie czynnika etiologicznego anaplazmozy: zaliczonego (Cheni wsp.) phagocytophilum do riketsjigatunku Ehrlichia (Dum|el 2001 _ rek|asyfikaąa E' phagocytophilum do rodzaju Anaplasma iwsp.) (Lotric-Fur|an 2001 _ pierwszy w Europie, w Slowenii opiszachorowań iwsp.)

EorFrNrcJA jest chorobą gorączkową wywoływaną Anaplazmoza ptzezbaktetie namnażające się w granulocytach, a przenoszone przezkleszcze z todzaju lxodes.

EIEPrDElrnroLocrA W Europie do końca 2004t. potwierdzono 22 zachotowania, z czego 3 w Polsce. Popularyjne badania serologiczne wskazują na duży odsetek zachorowań nietozpoznanych. Do zakażenia dochodzi w wyniku uktucia przez zakazonegokIeszcza, ale możliwejest również zakaż'enie ptzez ptzetoczenie krwi lub jej produktów (zawierają. cych granulocyty).

El : I o Lo GrA_!_l4I.ogl r',t! A Anaplazmozę wywołuje spokrewniona z riketsjami Gram-ujemna bakteria Anaplasrna phagocytophilum. Drobnoustrój jest przenoszony przez kleszcze i dostaje się do krwi człowieka po ukłuciu ptzezk|eszcza. Zkrwią jest przenoszony do szpiku kostnego, gdzie przedostaje się do komórek prekursorowych neutrofilów. Namnaża się wewnątrzkomórkowo w cytoplazmie i tworzy skupiska w wodniczkach zwane morulami; upośledzaczynność neutrofilów. okres wylęgania wynosi -7 dni (1_21 dni). Spokrewniona z A. phagocytophilum Ehrlichia chaffeensis wywołuje erlichiozę monocytową o podobnym przebiegu klinicznym.

EIoBRAz KLll'llczŃ Choroba zaczyna się nagle. Objawy podmiotowe i przedmiotowe

1) często objawy grypopodobne:gorączka (zwykle >38.c), silny ból głowy,ból mięśnii stawów, ogólne złe samopoczucie, brak łaknienia, zapalenie górnych dróg oddechowych, kaszel 2) nudności,wymioty lub biegunka 3) powiększenie wątroby lub śledziony 4) powiększenie węzłów chłonnych 5) rzadko (ciężkieprzypadki) zapalenie mózgu i DIC

1. Badania laboratoryjne 1) neutropenia (we wczesnej fazie choroby zwiększony odsetek neutrofilów pateczkowatych w t ozmazie krwi obwodowej),Iimfopenia, małopłytkowość 2) zwiększona aktywnośćALT i AST w surowicy 3) rzadko laboratoryjne objawy DIC (rozdz. VI.J.3.2.3) 2. Badania serologiczne obecność swoistych przeciwciał przeciwko A. phagocytophilurn we krwi wykrywanych metodą IF pośredniej. Zaczynają się pojawiać po upływie 1_14 dni od zakaze. nia, a ich miano wzrasta. obowiązuje badanie 2 próbek krwi w odstępie co najmniej 4 tygodni - wynik dodatni to >4-krotnezwiększeniemiana. 3. Inne badania I) rozrnaz krwi obwodowej - obecnośćw granulocytach wtrętów w postaci moruli (mała czułość) 2) obecnośćswoistej sekwencji DNAA. phagocytophilum we krwi wykrywanej metodą PCR 3) hodowla A. phagocytophilum z próbki krwi (mała dostępność)

EpnzEBrEG

NATURALNY

Ponad 2lz zakażeń przebiega bezobjawowo. Choroba ma zazwyczaj średnio ciężki ptzebieg, większość chorych wymaga jednak hospitalizacji. Niekiedy przebieg jest ciężki i może doprowadzić do śmierci. U chorych nieleczonych objawy utrzymują się 3-11 tygodni. Zachorowanie daje długotrwałąodpornośćna ponowne zakażenie, a duże miano swoistych przeciwciał można stwierdzić u 50vo chorych nawet w rok po zakażeniu.

EnozPozNANrE Kryteria 1) rozpoznanie pewne (wg ESCMID) Choroba gorączkowa występująca po ukłuciu przez k|eszcza i >I z 3 kryteriów laboratoryjnych: a) dodatni wynik badania serologicznego (p. wyżej) b) wykazanie swoistej sekwencji DNA A. phagocytophilum metodą PCR c) izolacja A. phagocytophilum w hodowli 2) rozpoznanie prawdopodobne (wg ESCMID) Choroba gorączkowa występująca po ukłuciu przez kleszczai>I z 3 kryteriów laboratoryjnych: a) >4-krotnie zwiększone miano swoistych przeciwciałbez tendencji do narastania (stabilne) b) dodatni wynik PCR bez wykazania swoistej sekwencji DNA A. phagocytophilum. c) obecnośćw granulocytach wewnątrzkomórkowych wtrętów w postaci moruli.

ngągtl I) gotączka plamista Gór Skalistych i inne gorączki plamiste (riketsjozy) 2) zapa|eniemózgu i opon mózgowo.rdzeniowych 3) babeszjoza 4) zimnica

2149

.

U

LForoo\iooKteszczoire

LECZENIE Lekiem z wyboru jest doksycyklina 100-200 mg 2 x dz. l.u. lub p.o' plzez 10 dni. U kobiet w ciąży i dzieci do 8. roku życia za|eca się ryfampicynę. Gorączka i inne objawy ustępują po upływie 2_3 dni od Tozpoczęcia leczenia doksycykliną, a do 7 dni po rozpoczęciu terapii ryfampicyną.

PoWlKŁANIA

IRoKoWANIE

Może wystąpić niewydolnośónerek lub serca, zwŁaszcza u osób w podeszłym wieku. Powikłania te lub DIC mogą prowadzić do śmierci(śmiertelność szacowana na I_37o). Choroba ma ciężki przebieg u pacjentów z niedoborem odpornościi leczonych immunosupresyjnie. ZAPOBIEGANIE Stosuje się nieswoiste metody ochrony przed kleszczami (rozdz. XI.J.2).

2150

Wybrane chorób zakaŹnych zagadnienia re

Postępowanie W przypadku na zakazenie ekspozycji przenoszone wrrusowe drogąkrwi JacekJuszczyk

Zapobieganie wirusowym zakażeniom przenoszonym drogą krwi u pacjentów oTaz personelu medycznego należy do podstawowychzasad zapobiegania zakaźLeniomzwiązanym z wykonywaniem zawodu i mieści się w ogólnych standardach profilaktyki zakażeń. Oprócz swoistej immunoprofilaktyki (szczepienie i swoista immunoglobulina przeciwko HBV) ważną rolę odgrywa bezwzględne przestrzeganie zasad nieswoistej ochrony przed potencjalnym zakażeniem w placówkach służby zdrowia (m.in. odpowiednie zabezpieczenie i unikanie kontaktu z krwią otaz sprzętami zanieczyszczonymi krwią, używanie rękawiczek i okularów ochronnych, mycie rąk, dezynfekcja Sprzę. tu i zabrudzonych ptynami ustrojowymi powierzchni). ETIOLOGIA

I EPIDEMIOLOGIA

Najważniejsze czynniki etiologiczne zakazenia dtogą krwi: 1) HBV (rozdz.III.J.3) 2) HCV (rozdz.III.J.3) 3) HIV (rozdz. XI.I). ocena ryzyka zakażenia Ryzyko zakażenia w wyniku ekspozycji za|eży od:. 1) rodzaju ekspozycji 2) rodzaju potencjalnie zakaźnego materiału biologicznego 3) podatnościna zakażenie osoby narażonej 4) czynnika etiologicznego oraz statusu pacjenta, którego płyny ustrojowe były przyczyną nataż,enia (zakażony us niezakażony, stopień zakaźności). 1. Ekspozycja Ekspozycja, która stwarz a tyzyko zakażenia: 1) zranienie skóry skażonym ostrym przedmiotem (igła, skalpel itp.) 2) kontakt błon śluzowych (spojówki, jama ustna) albo uszkodzonej skóry (pęknięcia, otarcia, zrr.iany zapaI-

ne, rany) z potencjalni e zakaźnym materiałem: krwią, tkankami lub płynami ustrojowymi pacjenta (ryzyko jest znikome, gdy skóra jest zdrowa) 3) każdy bezpośredni kontakt z dużą|iczbą cząsteczek HBV HCV lub HIV w laboratorium badawczym 4) ugryzienie ptzez człowieka (źródłemzakaż'eniamoze być osoba pogryziona lub gryząca) _bardzo rzadko. 2. Materiał zakaźny 1) duże ryzyko - krew i płyny ustrojowe zanieczyszczone krwią, wydzielina pochwy, nasienie 2) lłaałe tyzyko - ptyn mózgowo-tdzeniowy, stawowy, opłucnowy, otrzewnowy, osierdziowy, owodniowy 3) bardzo małe ryzyko _ kał, mocz, wymiociny, ślina, plwocina, wydzielina z nosa' llzy, pot (chyba że stwierdzono w nich krew) 3. Czynnik etiologiczny 1) HBV U osób podatnych na zakazenie HBV ryzyko zakaż,enia związane ze skaleczeniem się igłą lub innym ostrym narzędziem zalezy od stanu serologicznego osoby, której krwią były skażone (pacjenta źródłowego; tab. III.J.3-2): a) HBsAg(+) i HBeAg(+) - ryzyko klinicznie jawnego WZW typu B wynosi 22_3lvo, a zakaż,eniabezobjawowego 37-62Vo b) HBsAg(+) i HBeAS(-) - ryzyko odpowiednio 1-67o i 23-37Vo. MożIiwe jest zakazenie ptzez uszkodzon4 skórę takite ze fuódeł' pośrednich, takich jak powierzchnia urządzeń laboratoryjnych i innych sprzętów, na których znajduje się wyschnięta krew, ponieważ HBV w temperaturze pokojowej zachowuje zakaźność nawet po upływie tygodnia. Stężenie cząstek HBV jest największe we krwi; wirus występuje także w innych płynach ustrojowych, jednak w znacznie mniejszych ilościach. 2) HCV Ryzyko zakaitenia HCV podczas zawodowej ekspozycji na krew jest stosunkowo małe _ 2_4%opo ukłuciu

2151

r

Postępowanie w przypadku nazakażenie wirusowe przenoszone ekspozycji drogą krwi skażoną igJą i jeszcze mniejsze po kontakcie przez błony śluzowe. Nieznane są przypadki zakażenia przez uszkodzoną lub nieuszkodzona skórę. Poza oddziałami hemodializy niespetniającymi standardów sanitarnych nie ma danych o możliwościzakaż,enia pośredniego na skutek skażenia sprzętów i innego wyposażenia. Ryzyko przeniesienia zakazenia ptzez inne niż krew płyny ustrojowejest znikome. 3) HIV Ryzyko zakażLeniaHIV w wyniku: a) ukłucia igtą lub skaleczenia innym ostrym naTzędziem (np. skalpelem) - 0,32Eo(957oprzedział ufności[CI]: 0,2_0,5vo),a więc 1 na 300 takich zdarzeń b) zabrudzenia krwią btony śluzowejlub nieuszkodzonej skóry _ 0,09vo(95voCI 0,006_0,5Ea) Czynniki ryzyka zakazenia po kontakcie z krwią pacjenta HlV-dodatniego: a) nasilona wiremia u pacjenta źródłowego- największa występujew okresie wczesnym zakażenia HIV, przed serokonwersją w anty-HIV otaz w zaawansowanym AIDS (-2 tygodnie przed zgonem chorego ryzyko zakaźLeniasię na skutek zakłucia igłą jest 6 razy większe w porównaniu z wcześniejszymifazami choroby, ponieważ liczba cz4stek wirusowych w ml krwi jest 10-100 razy większa niż w okresie zakażenia bezobjawowego);wirus znajduje się nie tylko w osoczu' \ecztakze w leukocytach, które stanowią dodatkowe, potencjalne jego źródło b) głębokiezranienie c) krew widoczna na narzędziu, które byłoprzyczyną zranienia d) igła o dużej średnicy światłacentralnego kanału; tyzyko jest mniejsze pTzy skaleczeniu igł4 petnq (np. do szycia chirurgicznego) e) niestosowanie Ieków przeciwretrowirusowych u pacjenta źródłowegopodczas ekspozycji - leki te powodują znaczrre zmniejszenie wiremii, aż do poziomu niewykrywalności, a gdy chory jest właściwie leczony,ryzyko zakażeniajest 79 tazy mniejsze niż po ekspozycjina krew chorego nieleczonego d) zanieczyszczenie krwią uszkodzonej skóry (niezagojone rany, otarcie naskórka, pęknięcia i zmiany zapalne) _ ry zyko zakaż,eniaptzez nieuszkodzoną skórę nie ptzektacza 0,77oi jest związane z dŁoższym kontaktem z zakażonym materiałem biologicznyrr' e) nieużywanie rękawiczek gumowych - lateksowa rękawiczka, przez którąpenetruje igła pełna, może zattzymywać >807o krwi i 40_60vo krwi z igły z centralnym kanałem (np. do wstrzyknięć). Poza krwią HIV może być obecny w ślinie, łzach, moczu i innych płynach ustrojowych. Nie udokumentowano jednak żadnego przypadku zakazenia u pracowników medycznych po bezpośrednim kontakcie z tego rodzaju materiałem biologicznym, Dotyczy to także wymiocin i aerozoli powstających podczas niektórych zabiegów (stomatologicznych, preparowania zwłok w prosektorium, chirurgicznych).

2152

EzłPoBtEGANlE

I PosTĘPoWANlE

PO EKSPOZYCJI

Skaleczone miejsce nalezy przemyć dużą ilością wody z mydłem bez tamowania krwi lub jej wyciskania. Nie zaleca się stosowania środków odkażających. Błonę śluzową zanieczyszczoną potencja|nie zakaźnym materiałem na|eźryobficie opłukać 0,9vo roztworem NaCl lub wodą destylowaną. ogólne zasady postępowania bezpośredniopo ekspozycji - ryc. XI.K-l. HBV Każdy pracownik służbyzdrowia, który ma kontakt z pa. cjentami lub potencjalnie zakaźnymi płynami ustrojowymi (z:wŁaszczakrwią), a nie przebył zakażenia HBV, musi ptzejśćpełną serię szczepieit przeciwko HBV (3 dawki; rozdz. XI.D). Po upływie 1-2 miesięcy od podania ttzeciej dawki należy oznaczyć stężenieanty-HBs w surowicy: 1) wynik >10j.m./ml - ochronne stężenie(zadowalająca odpowiedź serologiczna), w razie ekspozycji na HBV w przyszłościnie jest konieczna swoista profilaktyka przeciwko HBV 2) <10j.m./ml - niedostatecznaodpowiedźserologiczna; na|eily powtórzyć pełną serię szczepienia i ponownie zbadać anty.HBs 1_2 miesięcy po podaniu ostatniej dawki szczepionki. U 50_70voz tych osób odpowiedź na powtórne szczepienie jest zadowa|ająca, a tym które nie uzyskały ochronnego stężenia anty-HBs, na|ezy w tazie ekspozycji na zakażenie HBV jak najszybciej (optymalnie w ciągu 12 h) podać swoistą immunoglobulinę przeciwko HBv (HBIG). Jeżeli do ekspozycji na HBV doszło przed ukończeniem podstawowej serii szczepieil, należy ją dokończyć, zgodnie z planem, a w tazie potrzeby podać HBIG. Postępowanie profilaktyczne po ekspozycji na HBV - tab. XI.K-1. HCV Nie ma szczepionki ani swoistej immunoglobuliny anty-HCV. Ludzkie poliklonalne immunoglobuliny nie są zalecane w poekspozycyjnej profilaktyce zakażenia HCV, podobnie jak leki przeciwwirusowe (IFN-cr, rybawiryna). W dniu ekspozycji na|ezy u osoby narażonej oznaczyć aktywność ALT oraz wykonać badanie na obecność anty-HCV w surowicy (w celu wykluczenia nierozpoznanego wcześniej WZW C). Badania te powtarza się po 3 i 6 miesiącach lub częściej,jeżeli pojawią się objawy chorobowe sugerujące ostre WZW typu C (rozdz. III.J.3). Badanie na obecnośćanty-HCV na|eży także wykonać u pacjenta źtódłowego, jeże|i nieznany jest jego status pod tym względem (ryc. XI.K-l). W razie wystąpienia ostrego WZW typu C u narażonej osoby można tozważyć wdrożenie leczenia przeciwwirusowegoIFN (rozdz. III.J.3.3).

zagadnienia zakaźnych \A/ybrane chorół:

_ _ _

usunąć krewIubinnyp|ynustro'jowy ze skóryIubb|onś|uzowych] umyćskórę|ubranęmydłem i wodq sp|ukać blonyś|uzowe wodq|ub0,9%NaC| jakna!szybciej zgłosić Wyznaczonemu ekspozycję Iekarzowi

ocenićryzykozakażenia na podstawie _ rodzaju (zranienie przedmiotem, ekspozycji skóryig|q|ubinnymskażonym zabrudzenie btonś|uzowych lub uszkodzonej skóry, powodujqce ugryzienie krwawienie) - rodzaju (krewinnypłynustrojowy potencja|nie p|yny zakażonego materia|u zmieszany z krwiq,innepotencja|ne zakaźne ustrojowe Iubtkanki,skoncentrowane czqsteczki wirusa)

- jeś|i ekpozycjazwiqzana by|az ryzykiem zakaźenia, na|eży okreś|ić, czypacjent, z hóregokrwiq|ubinnymplynemustrojowym jestzakażony, miałkontahpracownik, opiera.jqc sięna: danychklinicznych i epidemiologicznych (rozwaźyć pacjenta wynikach badańna obecność HBsAg, zastosowanie anty-Hcvi anty.H|V szybkiego testu)w surowicy - niebadaćostrychnarzędzi (np.igie|,ska|pe|i)' którespowodowa|y zranienie, na obecność HBVHCV|ubH|V

przeprowadzić badaniepracownika narażonego nazakażenie: - ocenićstanudopornienia przeciwko i stężenie HBV(szczepienie anty-HBs) _ zebrać piersiq wywiaddotyczqcy aktua|nych chorób,przyjmowanych |eków,ciqży i karmienia __J

i

jeże|i po ekspozycji, profi|aktykę| istnie|e ryzykozakażenia rozpoczqć odpowiedni4 __-__l

ekspozycja na HBV (p.rab.xr.K-1)

ekspozycja na HCV - nieza|eca sięprofi|ahycznego (p.tekt) i leoeniapo ekspozycji

na HIV ekspozycja - o. tab.Xl.K-zi -3 _ skonsu|tować sięze specja|istą w dziedzinie |eczenia zakażeń H|V _ rozpoczqĆ jak najszybciej profi|aktykę po ekspozycji (optymaInie w ciqgukilkugodzin)

,'-_-J

poradyosobiepo ekspozycji udzielić na zakażenie wizytyi badania orazzap|anować jejstanu kontrolne w celumonitorowania

ekspozycja na HBV ekspozycja na HCV _ oznaczyć _ oznaczyć stężenie anty.HBs anty-HCV i ALTwyjściowo po upływie 1-2 mies.od oraz4_6 mies.pÓźniej podania3. dawkiszczepionki", _ |eś|i jestwcześniejsze konieczne jeś|i zdecydowano sięna rozpoznanie Ł6 tyg. zakażenia, po ekspozycji szczeoienie badanie wykonać na obecność RNAHcVW surowicv metodąPcR _ dodatnie Wynikipowtarzanych testów na obecność naIeży anty-HCV jakościowym potwierdzić oznaczeniem RNAHCVw surowicy

|

ekspozycja na HIV _ wykonywać badaniena obecność anty.H|V przez6 mies.(wyjściowo co na.jmniej i np. po1,5,3l6mies,) _ wykonać badaniena obecność anty.H|V w razie wystqpienia objawówostrejchorobyretrowirusowej _ udzie|ić jak uniknqć porady, ryzykazakażenia innych osóbkontahu - wyznaczyć wizytękontrolnq w ciqgu72 h po rozpoczęciu (pouzyskaniu profilaktyki farmakologicznej dodatkowych informacji ewentuaInie zmodyfikowaĆ Ieczenia) schemat _ monitorować dzialania niepożqdane |ekówco na|mniej przez2 tyg.

_"

. Badanie jeś|i przeciwko na|eży w ciągupopnedzających opóźnić, 3-4 mies.podanoimmunog|obu|inę HBV _ przeciwcia|a - przeciwcia|a ALT_ aminotransferaza przeciwko a|aninowa, anty.HBs HB5Ag, anty.Hcv_ przeciwciała przeciwko HcV anty-H|V przeciwko HIVHBsAg- antygenHBs Ryc. X!.K.l. ogó|ne zasadypostępowania po ekspozycjina zakażenie HBV HcV i H|V(na podstawiewytycznychcentersfor DiseaseControl and Prevention)

2153

!|

Postępowanie w przypadku przenoszone ekspozycji nazakażenie wirusowe drogqkrwi Tabe|aX!.K-1.Za|ecanepostępowanie profi|aktycznepo ekspozycji na HBV Stanuodpornienia osoby narażonej i odpowiedź na przeciwko szczepienie HBlF nieszczepiona

Postępowaniew za|eźności od obecności HBsAg u pacientaźródłowegob

pochodzenie nieznane Iubnie można oznaczyć HBsAg

HBsAg(+)

HBsAg(-)

1 dawkaHB|GC + rozpoaqć szczepienie anty-H BVo

rozpocząć szczepienie anty-HBvd rozpoczqć anty-H BVo szczepienie

dodatkowaprofilaktykaswoista niepotrzebna

dodatkowaprofilahykaswoista niepotrzebna

szczeprona zadowa|ajqca odpowiedź serologicznae

niedostateczna odpowiedź jedenz 2 schematów9: dodatkowaprofi|ahyka swoista 'l serologicznaf 1) dawkaHB|GC+ rozpoczqć szczepienie niepotrzebna anty.HBvd 2 ) 2 d a w k iH B I G C nie ocenionoodpowiedzi sero|ogicznej

oznaczyć w surowicyosoby anty-HBs narażonej: - dodatkowaprofilaktyka l) >10 .i.m./ml swoistaniepotrzebna 2 ) < 1 0j . m . / m- l 1 d a w k aH B I G + C dawka przypominajqca szczepionki anty.HBVd

swoista dodatkowaprofi|ahyka niepotrzebna

dodatkowaprofilahykaswoistaniepotrzebna jeś|i danek|iniczne i epidemio|ogiczne wskazujqna dużeryzykozakażenia, jak w przypadku postępować osoby HBsAg(+) oznaczyć anty-HBsw surowicyosoby narażonej: 1) >10 j.m./ml- dodatkowaprofilaktyka swoistaniepotrzebna _ dawkaprzypominajqca 2) < 10 j.m./m| + kontrolaanty-HBs szczepionki anty-HBvd 'l2 w surowicy mies.później

(CDC) na podstawie wytycznych Centers for Disease ControlandPrevention a Osoby, hóre przeszły zakażenie profi|aktyki poekpozycji. HBVsqodporne naponowne zakażenie i niewymagają b Na|eży wykonać badanie naobecność HBsAgu pacjenta, którego krew|ubpłyny ustrojowe bylyprzyczynq zagrożenia. C l.m.|ubl.uw za|eżności - p' u|otka (dawka jaknajszybciej producenta) od preparatu poekspozycji, optyma|nie podać w ciqgu.12 h;można równocześnie (wstrzyknięcie jeś|i z pierwszą dawkqszczepionki anty-HBV preparat w innemiejsce niższczepionka, do podawania l'm.) d jaknajszybciej (optyma|nie w ciqgu12-24h);postępowanie piersiq bezpieczne d|akobiet cięŹarnych i karmiących e stężenie (dotyczy anty-HBs W surowicy >10 j.m./ml l_2 mies.pozakończeniu podstawowej osóbbadanych seriiszczepień [3dawki]) 'l_2 f stężenie (dotyczy < 10 j.m./m| anty-HBs W surowicy podstawowej osóbbadanych mies.pozakończeniu seriiszczepień [3dawki]) s Pierwszy jestpreferowany schemat u osób,u hórychstwierdzono niedostatecznq odpowiedź sero|ogicznq napodstawowq serięszczepień, a|eniezosta|y ponownie zaszczepione 3 dawkami, natomiast drugi_ u osób,hóre nieuzyska|y pomimo powtórzenia ochronnego stężenia anty-H85 seriiszczepienia. - przeciwciała _ swoista _ antygen przeciwko anty-HBs przeciwko HBsAg w surowicy, HB|G immunog|obu|ina HB! HBsAg HBs

HIV osoba narażona na kontakt z materiałem zawierającym HIV powinna być skonsultowana w ciągu kilku godzin od wypadku ze specjalistą w zakresie leczenia zakai.eń HIV. Po przedstawieniu wszystkich okoliczności zdarzenia osobie narażonej nalezy zaproponować pobranie krwi w celu oznaczenia przeciwciał anty-HIV (określenie jej wyjściowegostanu selologicznego; ryc. xI.K-1). Jeżeli są ku temu podstawy (tab. XI.K-2 i -3), należy tozważry ć,faTmakologicznąprofilaktykę zakażenia i wdroją jak najszybciej (nie później niż'72h po ekspozycji). żLyć W szczególnych, uzasadnionych przypadkach wartoją zastosować,gdy opóźnienie wynosi nawet 7 dni' Za|ecane są 2 podstawowe schematy profilaktycznego podawania leków przeciwretrowirusowych przez 28 dni: 1) profilaktyka podstawowa (2-lekowa) 2) profilaktyk a rozszerzona (3-lekowa). Testy na obecność anty-HIV (rozdz.XI.I) powinno się przeprowadzić oprócz dnia ekspozycji - po upływie 6 tygodni oraz 3 i 6 miesięcy. Badania kontrolne na obecność antygenu p24 HIV lub RT-PCR w celu wykrywania RNA HIV nie są natomiast zalecane. Leczenie profilaktyczne należy przetwać,jeżeli wykluczono zakażenie HIV u pacjenta źródtowego. podstawowej stosowane są 2 leki W profilaktyce przeciwretrowirusowe należące do grupy inhibitorów

odwrotnej transkryptazy (dawkowanie, działania niepożądane_ rozdz. XI.I): 1) azydotymidyna i lamiwudyna (oba w jednej tabletce) Iub 2) stawudyna i lamiwudyna lub 3) stawudyna i didanozyna. W profilaktyce rozszetzonej dodaje się trzeci lek: 1) inhibitor proteazy HIV (zaleca się indynawir lub nelfinawią ostatecznie sakwinawir w postaci miękkich kapsułek żelowych)lub 2) nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (efawirenz). Jeżeli pacjent źródłowyjest HlV-dodatni, a wirus wykazuje genotypową i fenotypową opolnośćna leki przeciwretrowirusowe lub jeśIi istnieje takie podejrzenie, stosuje się profilaktykę tozszerzoną, wybieTając zestaw leków, na które dany szczep HIV jest wrażliwy. Przed rozpoczęciem profilaktyki farmakologicznej i 2 tygodnie później należy przeprowadzić badania laboratoryjne w celu wykrycia skutków niepożądanych leków przeciwretrowirusowych. Minimum to morfologia krwi obwodowej, enzymy wątrobowe oraz ocena czynności nerek (rozdz. XI.I). Do czasu uzyskania wyniku badania krwi na obecnośćanty-HIV po 3 miesiącach od ekspozycji, osobę natażoną na|eży :uznaćza potencjalnie zakaź'oną'W celu zmniejszenia ryzyka ewentualnego zakażenia innych osób z kontaktu powinna ona:

2154

{

zakaŹnv.r. chorób zagac|nienia Wvbrane Et Tabela X|'K-2.Za|eceniadotyczące profi|aktyki po ekspozycji na H|V wskutek zakłucia|ub ska|eczeniaostrym narzędziem Rodzaj ekpozycii

HIVw potencjalniezakaźnymmateriaIe Obecność

HN(+) klasa1a

wSKazana mnrel niebezpiecznyd profilaktyka podstawowa - f teKl

wsKazana bardziej niebezpiecznye profilaktyka r0zszerzona - 3 leki

I i

źród|onieznanec

H|V(-)

Hlv(+) klasa2b

nie możnawykonaćbadania

wskazana profilahyka rozszerzona - 3 leki

nieuzasadniona;profilahyka nieuzasadniona;naogólprofi|aktyka na ogól profi|ahyka podstaWowej nieuzasadniona rozważenie wskazane wskazanerozważenie jeś|i profi|aĘki 2 |ekami' profi|aĘki podstawowej prawdopodobny byfkontah 2 |ekami,gdy pacjentźródlowy H|V z osobązakażonq do grupyryzykaI naIeży

wsKazana profilaktyka rozszerz0na - 3 leki

nieuzasadniona;profi|aĘka nieuzasadniona;naogółprofiIaktyka na ogółprofi|aktyka podstawowej nieuzasadniona rozważenie wskazane wskazanerozważenie jeś|i profi|aktyki 2 |ekami, podstawowejprofilaktyki prawdopodobny byłkontakt 2 lekami,gdy pacjentźródlowy H|V z osobązakażonq należydo grupyryzykal

(CDC) Centersfor DiseaseControland Prevention na podstawiewytycznych " H | V ( + ) _k | a s a1 : b e z o b i a w o wzea k a ż e nH i e| Vl u bz n a n ym a l yp o z i o mw i r e m i(i n p '< 1 5 0 0k o p i iR N A - H | V / m | ) o prawdopodobieństwo oporności istnie.|e |ubznanydużypoziomwiremii.Jeś|i H|v A|Ds,ostrachorobaretrowirusowa Hlv(*) _ k|asa2: objawowezakażenie jednakrozpoczęcie profi|aĘkinie powinnobyćz tego powoduopóźnione jestzasięgnięcie porady|ubkonsu|tacji eksperta, pacienta wskazane na |eki, H|V szczepu . sięw pojemniku igłazna.|dujqca np. używana ''np. pelnaigla,powierzchowne uszkodzenie żyly|ubtętnicypacjenta do nak|ucia igłaniedawnoużywana widocznakrewna narzędziu, glębokiezak|ucie, ]' np. grubaig|ado wstrzyknięć, jq przerwać. na|eży zostanierozpoczęta,a późniejszebadaniawykażq,żepacjentnie jest zakażony, leś|iprofi|aĘka poekspozycyjna

Tabe|a X|.K-3. Za|ecenia dotyczące profi|aktyki po kontakcie z HtV błon ś|uzowych i uszkodzonej skórya zakaźnymmateriaIe HIVW potencjaInie obecność

Rodzajekspozycji H|v(+)k|asa1b

H|v(+)k|asa2C

nie możnawykonaćbadaniad

źród|onieznanee

HIVH

nieuzasadniona: profilaktyka naogółprofi|aĘka nao9ó|profilaktyka wskazana wskazana mała obiętość nieuzasadniona podstawowej rozważenie wskazane wskazane (np.ki|kakrop|i) profi|aktyka profi|aktyka nieuzasadniona: profi|ahyki 2 lekami,gdy podstawowej rozważenie podstawowa rozszerzona jestekpozycja na - 3 leki - 2 leki gdypacjent prawdopodobna profilaktyki 2 lekami, H|V na|eży do grupyryzykat krewosobyzakaźonej iród|owy (np. wskazana dużaobjętość dużerozpryśnięcie profilahyka podstawowa krwi) -2leki

Wskazana profilaktyka rozszerzona -3leki

JW.

JW.

profilahyka nieuzasadniona

(CDC) Centersfor DiseaseControland Prevention na podstawiewytycznych (np.zapa|enie, otwarta zadrapania, a Przyekspozycji wskazanajestty|kowówczas,gdy skórajestw widocznysposóbuszkodzona skóryna HlV dalszaobserwacja rana). u Hlv(+)- k|asa1: bezobjawowe H|V|ubznanyma|ypoziomwiremii(np.<1500 kopiiRNA-H|V/m|) zakaźenie c HlV(+)- k|asa2: objawowezakażenie |ubznanydużypoziomwiremii. H|VA|Ds,ostrachorobaretrowirusowa d Np. pacientnie wyrażazgodyIubzmarl. e np. rozpryśnięcie przechowywanej krwi niew|aściwie jq przerwać. f leś|iprofi|akykapoekspozycyjna na|eży żepacjentnie jestzakażony, badaniawykażq, a późniejsze zostanierozpoczęta,

1) powstrzymać się od kontaktów seksualnych (lub sto. sować prezerwatywę) 2) nie oddawaćkrwi, nasienia i narządów do ptzeszczepiania 3) unikać zajściaw ciąil,ęi przerwać karmienie piersią.

na|eily prowadzić tak jak u innych osób, z wyjątkiem stosowania efawirenzu (dziatanie teratogenne). Ze wzg|ędu na ryzyko ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas stosowania u ciężarnych dużą ostrożnośćza|eca się ptzy ł'ączeniu didanozyny ze stawudyną.

EsvTUAcJE szczEGólrur Szczepienia przeciwko HBV i HBIG są bezpieczne u kobiet ciężarnych i karmiących piersią, & Po ekspozycji na HCV nie jest konieczne przerywanie karmienia piersią. Ciążajest natomiast przeciwwskazaniem do leczenia IFN. Leczenie przeciwretlowirusowe u ciężarnych

2155

l

zakaŹny.h zagadnienia chorób Wvbrane EG

Piśmiennlctw Wybrane obcojęzycznepodręGznikichorób zakaźnych 2004 diseases.Wyd. 2. London,l\ilosby, CohenJ., PowderlyW.G.:Infectious

priorities 2003;1 Gupl.1):1-6 intravel.BioDrugs, Zuckerman J.N.:Vaccination (ttum. 2oo4; 6:'107-135) Med.Prakt., E. Choroby tropikalne

. yd.3. G o r b a c hS . 1 . ,B a r t l e t Jt . G , B l a c k l o wN . R . ,r e d . :I n f e c t i o udsi s e a s e sW P h i l a d e l p h iLai,p p i n c o tWt i l l i a m & s W i l k i n s2, 0 0 3

S t r i c k l a n dG . T . ,r e d . : H u n t e r ' st r o p i c a lm e d i c i n ea n d e m e r g i n gi n f e c t i o u s d i s e a s e sW . y d .8 . P h i l a d e l p h iSa a, u n d e r s2,0 0 0

MandelG l . 1 . ,B e n n e tJt . E . ,D o l i nR . ,r e d . :P r i n c i p l easn d p r a c t i c eo f i n f e c t i o u s r ,0 0 5 d i s e a s e sW . y d .6 . P h i l a d e l p h i Ea l,s e v i e 2

principles, diseases: GuenantR.1.,WalterD.H.,WellerP.F.,red.:Tropicalinfectlous 2006 ChurchillLivingstone, pathogens, Wyd.2. Philadelphia, and practice.

Wytyczne oraz wybrane podręczniki szczególowe i ańykuły przeglądowe A. Podstawy diagnostyki mikrobiologicznej y .y d .3 . M i m s C . , D o c k r e lH l . M . ,G e o r i n gR . V .i w s p . :M e d i c a lm i c r o b i o l o g W E d i n b u r g hN,e wY o r k ,M o s b y ,2 0 0 4

B. Zasady leczenia przeciwdrobnoustrojowego Dis.Clin. agents. Infect. of useof antibacterial Hessen M.T.,KayeD.:Principles NorthAm.,2004;l8:435-450 Dis.Clin.North drugs. Infect. E.:Pharmacodynamics ofantimicrobial Levinson. A m .2. 0 0 41; 8 : 4 5 1 - 4 6 0 of guidelines forthetreatment Pappas P.G., RexJ.H.,Sobel J.D.i wsp.:Practice Clin.Infect. Dis.,2004;38:161-189 candidiasis.

C. Sepsai wstrząsseptyczny B o n eR . C . ,B a l kR . A . ,C e r r aF . B .i w s p . :D e f i n i t i o nf so r s e p s i sa n d o r g a nf a i l u r e therapiesin sepsis.TheACCP/SCCM for the useof innovative and guidelines C o n s e n s uCso n f e r e n cCeo m m i t t e eC.h e s t ,1 9 9 2 ;1 0 1 :1 6 4 4 - 1 6 5 5 nu i d e l i n e s D e l i n g eRr . P .C, a r l e Jt . M . ,M a s u rH . i w s p . :S u r v i v i nSge p s i sC a m p a i g g of severesepsisand septicshock.Crit.Care Med.,2004; for management . e d .P r a k t w . y d .s p e c j .l / 2 0 0 4 ) 3 2 :8 5 8 - 8 7 3( t f u mM CalandrT a . ,C o h e nJ . , I n t e r n a t i o nSael p s i sF o r u mD e f i n i t i oonf I n f e c t i oinn t h e ICU ConsensusConference:The internationalsepsis forum consensus conferenceon definitionsof infectionin the intensivecare unit.Crit.Care M e d . ,2 0 0 5 ;3 3 : 1 5 3 8 - 1 5 4 8

D. |mmunoprofi|aktykachorób infekcyjnychu doroslych

o ri n t e r n a t i o n a l A r g u i nP M . , K o z a r s kPyE . ,N a v i nA . W . ,r e d . :H e a l t hi n f o r m a t i of n trave2 l 0 0 5 - 2 0 0 6E. d i n b u r g hM, o s b y ,2 0 0 5 CDC WH0

F. ZakażeniaszpitaIne M a y h a l lG . C . , r e d . : H o s p i t a le p i d e m i o l o gay n d i n f e c t i o nc o n t r o l W y d . 3 . P h i l a d e l p h i Lao, n d o nL, i p p i n c o tWt i l l i a m s& W i l k i n s2, 0 0 4 of Mermel1.A.,Fan 8.M.,SherertzR.J.i wsp.:Guidelinesfor the management infections. Clin.Infect.Dis,2001;32:.1249-72 intravascular catheter-related of O'GradyN.P.,AlexanderlV., DellingerE.P.i wsp.: Guidelinesfor prevention Clin.Infect.Dis.,2002;35: 1281-1307 infections. intravasculat catheter-related G u i d e l i n efso r t h e m a n a g e m e notf a d u l t sw i t h h o s p i t a l - a c q u i r evde,n t i l a t o r a s s o c i a t eadn d h e a l t h c a r e - a s s o c i aptneedu m o n i aA.m . J . R e s p .C r i t .C a r e . e d .P r a k t w . y d .s p e c j 1 . /2005) M e d . ,2 0 0 5 ;1 7 1 :3 8 8 - 4 1 6( t t u mM

G. Gorączka o nieznanej przyczynie t i t hf e v e ro f u n k n o w n R o t hA . R . ,B a s e t l oG . l v l .A: p p r o a c ht o t h e a d u l tp a t i e n w 2003;68: 2223-2228 origin.Am. Fam.Physician,

H' Zakażenia ośrodkowego układu nerwowego T u n k e lA . R . , H a r t m a nB . . l . ,K a p l a nS . L . i w s p . : P r a c t i c eg u i d e l i n e fso r t h e management of bacterialmeningitis.Clin. Inf.Dis.,2004;39: 1267-1284 (tłum.Med. Prakt.,2005;11-lf 147_114\ W przySkoczyńska A., Kad|ubowskiM., HryniewiczW.: Zasadypostępowania padkuzakażeńośrodkowego układunerwowegoi innychwywoływanych p r z e z N . m e n i n g i t i d i sW : y t y c z n eG l ó w n e g o I n s p e k t o r a5 a n i t a r n e g o . Krajowy 0środekReferencyjnyds. DiagnostykiBakteryjnychZakażeń Ośrodkowego Uk|aduNerwowego(KoR0UN),NarodowyInstytutzdrowia P u b l i c z n e g(ow e r s j a5 . 0 3 . 2 0 0 4 )

2004 Elsevier, Wyd.4. Philadelphia, W.A.,red.:Vaccines. PlotkinS.A.,Orenstein Pickering1.K.,red.: Red Book 2003: report of the Committeeon Infectious 2003 Wyd.26. ElkGroveVillage,AmericanAcademyof Pediatrics, Diseases.

|. Zespół nabytego niedoboru odporności(AlDs)

H a r p e r5 . A , t u k u d a K . , U y e k i T . M . : P r e v e n t i o na n d c o n t r o lo f i n f l u e n z a : of the AdvisoryCommitteeon lmmunizationPractices recommendations (ACIP).MMWA Recomm.Rep.,2005;54:1-40; errata:Morb.Mortal.Wkly . e d .P r a k t P . e d i a t rw. y d . s p e c j . 2 / 2 0 0 5 ) R e p . , 2 0 0 55; 4 :7 5 0 ( t l u m M

H I Vp r a c t i c eg u i d e l i n e sU.S D e p a r t m e notf H e a l t ha n d H u m a nS e r v i c e s , 2 0 0 5 .

Gtównego do Komunikatu ProgramSzczepień0chronnychna rok2005:za|qcznik lnspektorasanitarnegow sprawie zasad przeprowadzaniaszczepień ochronnychprzeciwchorobomzakaŹnymw roku2005

g f o p p o r t u n i s tiinc f e c t i o n s B e n s o nC . A . ,K a p l a nJ . E . ,M a s u rH . i w s p . :T r e a t i n o a m o n gH I V - i n f e c t ea d u l t sa n d a d o l e s c e n t rse: c o m m e n d a t i of nr os mC D C , the NationalInstitutesof Health,and the HIV MedicineAssociationand InfectiousDiseasesSocietyof America.MMWR Recomm.Rep.,2004; 53: 'l-ll2; . k l y R e p . , 2 0 0 5 ; 5 43:1 1 e n a t a :M o r b .M o r t a l W

f157

I

Piśmiennictwo Y e n iP G . , H a m m e Sr . M . ,H i r s c hM . S .i w s p . :T r e a t m e nf ot r a d u l tH I Vi n f e c t i o n : 2004 recommendations of the International AIDS Societv- U5 Panel. JAMA. 2004; 292'.251-265

J. Choroby odkleszczowe Brouqui P, Bacellar F.,Baranton G. i wsp.:Guidelines forthediagnosis of tickbornebacterial infections in Europe. Clin.Microbiol. Infect., 2004;10: 1108-1132 Wormser guidelines G.P.,Nadelman R.B.,Dattwyler R.J.i wsp.:Practice forthe treatment of Lymedisease. Clin.Infect.Dis.,2000;30 (supl.1):s1-s14 (tfum. Med.Prakt., 2001; 7-8:153-162) FranzJ.K.,KrauseA.: Lymedisease(Lymeboneliosis). BestPrac.Res.Clin. Rheumatol., 2003;17:241-264 K. Postępowanie W przypadku ekspozycji na zakażenie Wirusowe przenoszone drogq krwi Beltrami E.M.,Alvarado-Ramy F.,Critchley S.E.iwsp.:Updated USPublicHealth guidelines Service forthemanagement of occupational exposures to HBV, prophylaxis. HCVandHIVandrecommendations for postexposure Morb. Mortal.WklyRep.,2001;50(nrRR{l): l-52 (oprac. Med.Prakt., 2002;11'. 147-163\

2'l58

Zaburzeniagospodarki wodno-elektrolitowej i rownowagi -zasadowe kwasowo red. Franciszek Kokot

A. Fizjologia

............2 . .1. .5.9. .

gospodarki B. Zaburzenia wodnej

.....2167

gospodarki C. Zaburzenia sodowej

....2113

gospodarki D. Zaburzenia potasowej E. Zaburzenia gospodarki magnezowej gospodarki F. Zaburzenia wapniowo-fosforanowej G. Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

.2179 ..............,..2183 ................... 2187 '.'.2189

kwasowo-zasadowej i równowagi gospodarki wodno-eIektro|itowej Zaburzenia !Ę

Skroty 1,25(OH)2D3- 1,23-dihydroksycholekalcyferol peptydnatriuretyczny ANP - przedsionkowy BB - zasadybuforujqce zasad BE - nadmiar C"ro - klirenswolnejwody Co"- - klirensosmotyczny wodyw ustroju(w |itrach) i|ość cWU - calkowita EKG - elektrokardiogram G1(5- glikokortykosteroidy Hb - hemoglobina wodorowęg|anów [Hco'] - stężenie (równanie) i Hasse|bacha HH - Hendersona r..v.- doży|nie mc. _ masaciała l-A- lukaanionowa NA - nieoznaczone aniony kationy NK - nieoznaczone uktadnerwowy oUN - ośrodkowy parcjaIne węgla pCo' - ciśnienie dwutlenku jonówwodorowych pH - ujemny|ogarytm ze stężenia dziesiętny nieorganiane Pi - fosforany osocza(surowicy) Po"- - osmo|alność PTH - parathormon wodorowęglanowa PW - przestrzeń (układ) RAA - renina.angiotensyna.aIdosteron Wazopresyny wydzielania slADH - zespólnieadekwatnego soduw moczu U*. _ stężenie moau Uo.- _ osmo|alność

2161

l

Fizjologia FranciszekKokot,EdwardFranek

zą!-vq11o i!-w.gdŁ W! s!9.J.g_ ogóIna zawartośćwody w ustroju jest zmienna i zalezy od wieku oraz pł'ci.U dzieci wynosi 75%o masy ciała (mc.), u dorostego,nieotyłegomęzczyzny _ 607omc', a u kobiet - wskutek większej zawartości tłuszczu _ jest o 5_I0%o mniejsza niz u męzczyzn. Bilanswq{ny Dobowy pobór wody wynosi -2500 m|:2200 ml wody zawartej w wypitych płynach i spożytych pokarmach oraz 300 ml wody oksydacyjnej, czyli powstałej w ustroju w procesach przemiany materii. W stanach fizjologicznej równowagi tyle samo wody ustrój traci drogą parowania niewyczuwalnego (przez płuca 400 m|, ptzez skórę 500 mI),z moczem (1500 mI) i z kałem (100 m])' !94!gt_.9._-"!19wody w ustlgju przestrzeniewo-dne Wyróżnia się przestrzenie wodne: 1) śródkomórkow4(407omc.) 2) pozakomórkow4 (l57o mc.) a) pozanaczyniową lub śtódmiąż,szową b) śródnaczyniową(57omc.) _ decyduje o tzw, wolemii, odpowiada całkowitej objętościkrwi i składa się w niemal równych częściachz osocza i krwinek 3) fuzecią_ stanowi zwykle 2_3% wody ogóInoustrojowej i składa się z: a) ptynu w jamach surowiczych b) płynu w świetleprzewodu pokarmowego, dróg żół. ciowych, trzustkowych i moczowych c) płynu mózgowo.rdzeniowego d) płynu w komorach gałki ocznej. Ttzecia przesttzeń wodna nie odgrywa istotnej roli w bilansie wodnym w stanach fizjologicznych,ponieważ tyle samo płynu doptywa do tej przestrzeni, ile z niej odpływa. Stanowi onajednak istotne ogniwo w patogene. zie wielu stanów chorobowych (oparzenia, niedrożność porażenna jelit) przebiegaj4cych z oligowolemi4. Zwięk. szenie trzeciej przestrzeni bywa przyczynąwstrząsu oli. gowolemicznego,pomimo rzekomo wyrównanego bilansu wodnego.

prawarzqdzące gospodarką Podstawowe wodno-eIektro|!towę ! 1ógn owa9q kwa991ry9 1a 9adowq Równowagq wodno-elektrolitową i kwasowo-zasadową ru4dzą2 prawa fizykochemicznei jedno fizjologiczne.Ich znajomośćma duże znaczenie praktyczne. Na podstawie zmian jednego parametru w obrębie przestrzeni wodnej pozakomórkowej można z duzą dokładnościąprzewidzieć jakościową' a nawet ilościowqzmianę zachodzącą w przestrzeni wodnej śródkomórkowej. 1. Prawo elektroobojętności płynów ustrojowych (prawo Gamble'a) Płyny ustrojowe _ we wszystkich przestrzeniach wodnych _ są elektrycznie obojętne.oznaczato, ze w każdym płynie ustrojowym Suma stęzeń anionów (ładunków ujemnych) równa się sumie stęż,eńkationów (ładunków dodatnich). Na przykład w surowicy suma stężeń kationów wynosi 153 mEq/l i równa się sumie stęzeń anionów (p. diagram Gamble'a _ ryc' XII.A-l)' Zmiana (np. zwiększenie o 1 mEq/I) stężeniajednego kationu albo anionu powoduje przeciwstawną zmianę stężenia drugiego kationu albo anionu o tak4 sam4 wielkość(np. zmniejszenie o 1 mEq/l). Korzyści wynikające ze znajomościprawa - p' niżej elektroobojętności 2. Prawo izomolalności (izoosmolalności) płynów ustrojowych Ciśnienieosmotyczne płynów ustrojowych we wszystkich przestrzeniach wodnychjest jednakowe.Jeżeli molalność osocza wynosi przeciętnie 290 mmol/kg Hzo, to taka sama jest molalnośćpłynu pozakomórkowego pozanaczyniowego i płynu śródkomórkowego.Po wprowadzeniu do krwiobiegu określonejilości20voroztworu mannitolu ciśnienieosmotyczne płynu pozakomórkowego istotnie wzrośnie.Wzrost ten spowoduje,,ściąganie'' wody śródkomórkowej do przestrzeni pozakomórkowej do chwili wyrównania się molalnościw obu przestrzeniach. Zjawi. sko to jest praktycznie wykorzystywane, np. w leczeniu obrzęku mózgu. 3. Prawo izojonii To prawo fizjologiczne dotyczy dążeniaustroju do zachowania stałegostężeniajonów (izojonia)'w tym szczegó|nie jonów wodorowych (izohydria). Prawidłowe stężenie jonów wodorowych w płynie komórkowym wynosi 35-45 nmol/l (pH7,45-7,35).

2163

lfFizjotosia suma kationów i anionów 153mEq/l I ls: mtq/l u E

E c .E o

l 101

l

t-- cl

Ryc. Xll.A-1. Diagram Gamble'a (dotyczysurowicy)

ustroj9yJt]ry!]zeltr."n'g!Łqgqlyo |!!{jggryy pł_yn-ówW niniejszym rozdziale stężenia elektrolitów w płynach ustrojowych są podane w mEq/l, a nie w mmol/I.Wynika to z uwarunkowania wszelkich zaburzeń elektrolitowych przesunięciami w zakresie liczby anionów lub kationów, co najlepiej można wyTazić, posługując się równoważnikowym systemem określaniastężeniaposzczególnych e]ektrolitów. Woda ogóInoustrojowazawiera wiele elektrolitów w ściśleokreślonychstężeniach.Wśród elektrolitów śródkomórkowych najważniejsze są potas' magnez i jony fosfo. ranowe' natomiast wśródelektrolitów pozakomórkowych - sód' wodorowęglany i chlorki. Nie popełniajqcwiększego btędu' moznazałożyć,żesktad elektrolitowy płynu pozakomórkowegojest bardzo zb|iżonydo sktadu surowicy. Błony komórkowe, które oddzielają ptzesttzeń wodną pozakomórkow4 od śródkomórkowej,są całkowicieprzepuszczalne dla wody i niektórych jonów, a dla innych jonów _ nieprzepuszczalne lub słabo przepuszczalne, ,,P ółprzepuszcza|ny,, charakter błon komórkowych sprawia, że suma stężeńjonów w płynie śródkomórkowym (198 mEq/l anionów + 198 mEqil kationów) jest większa od sumy stężeńjonów w płynie pozakomórkowym pozanaczyniowym (153 mEq/l anionów + 153 mEq/I kationów). Liczba osmotycznie czynnych cząsteczek (osmolitów) w płynie zewnątrz- i śródkomórkowym jest taka Sama _ w warunkach prawidłowychosmolalnośćpłynu 2164

śród-i pozakomórkowegojestjednakowa. o ruchu wody pomiędzy przestrzenią wodnq śród. i pozakomórkową decydują osmolity, dla których btony komórkowe są słabo przepu szczalne lub nieprzeplszczalne (efektywne osmolity) _naleządo nich jony sodowe i glukoza. Zrrrniej. szenie stężenia sodu w surowicy (hiponatremia) jest ptzyczyną ptzemieszczenia wody pozakomórkowej do przesttzeni śródkomórkowej (co prowadzi nie tylko do obrzęku mózgtl, ale i do oligowolemii). W odróżnieniu od hiponatremii hiperglikemia (u chorych z niewyrównaną cuktzycą) jest przyczyną odwodnienia komórek i zwiększenia przestrzeni pozakomórkowej. Te przesunięcia płynów pomiędzy przestrzeni4 śród. i pozakomórkową decydują nie tylko o występujqcych zmianach hemodynamicznych, ale i o catościobrazu klinicznego. Molalnośćosocza nie zawsze przes4dza o kierunku ruchu wody pomiędzy ptzestrzenią śród-i pozakomórkową. Etanol i mocznik (u chorych z przew|ekłą mocz. nicą), mimo ze zwiększają molalnośćosocza' nie powodujq żadnychprzesunięć płynów pomiędzy przestrzenią poza- i śródkomórkową' poniewaz z łatwościąprzekraczająbarierę błon komórkowych i nie powstaje gradient stęzeń. Dlatego tylko substancje nieprzenikające lub trudno przenikające z przestrzeni wodnej pozakomór. kowej do śródkomórkowejmog4 być przyczyn4 przesu. nięć wody pomiędzy tymi przestrzeniami. Takie osmolity (zasadniczo są to tylko sód i glukoza) decydują o tzw. efektywnej osmolalności płynów ustrojowych (osmolalnośćefektywna jest uwarunkowana przez osmolity nieprzenikające lub słabo przenikające ptzezbłony komórkowe). Efektywną molalnośćpłynów ustrojowych nazywa się ,,tonią'' @ng tonicity), jej spadek _ hipotonią, a wzrost _ hipertonią. Uwzględniającwieloznacznośópojęcia ',tonia''w języku polskim, powinno się zmiany efektywnej mola]nościpłynów ustrojowych nazywać hipo-, izo- albo hipertoniq, a zmiany ciśnienia tętniczego hipo., izo- albo hipertensją.

gospodarki Regulacja wodnej Najważniejszym natządem regulacji wodnej w ustroju w stanach fizjologicznych są nerki. od ich sprawności zalezy ostateczny bilans wodny. Dzięki bardzo złożonym mechanizmom regulacyjnym nerki są jedynym narządem czuwającym nad homeostazą wodną' który wykazuje zdolność usuwania wody pozbawionej osmolitów (wolnej [syn. czystej) wody). Wielkością, która okreśIa tę zdolność jest klirens wolnej wody (Cg'6), czy|i różnica między dobową diurezą (V) a klirensem osmotycznym (co*_): Cnro=V-Co"Klirens osmotyczny odzwierciedla zdolność nerek do usuwania osmolitów i oblicza się go według wzoru:

Co"-=

TT iott-tV ln"-

gdzie Uo.- - osmolalność moczu' Po.- - osmola]nośćosocza (surowicy).

kwasoi,ryo-zasadowej gospoclarki i równov,,agi woc|no-eIekti.olitovlej Zaburzenia m Zabutzenia zagęszczenia i tozc7enczenla moczu są najprostszymi i niezwykle przydatnymi wskaźnikami czynnościnefronów. Rola skóry, przewodu pokarmowego i ptuc w gospodarcewodnejjest drugorzędna w warunkach prawidłowych, może natomiast być decydująca w stanach chorobowych. Wielkośćdiurezy zalezy nie tylko od ilościprzyjmowanych płynów, ale również od ilościi składu spożytych pokarmów oraz od hormonów modulujących wydalanie wody. Głównymi regulatorami poboru i wydalania wody w ustroju są wazopresyna i uczucie pragnienia' Wydzielanie wazopresyny i uczucie pragnienia zalezą od efekosocza.Wzrost tej molalnotywnej molalnościi objętości ści lub zmniejszenie objętościosocza silnie pobudzają wydzielanie wazopresyny' która zwiększa wchłanianie zwrotne wody w cewkach nerkowych (rozdz. IV.A.l). Dziatanie odwrotne _ zwiększające nerkowy klirens wol. nej wody _ mają: efektywna hiperwolemia (zwiększenie objętościkrwi znajdującej się w monitorowanych przez baroreceptory, receptory objętościowei chemoreceptory obszarach układu krąż,enia; w stanach fizjologicznych efektywna wolemia stanowi zaledwie 207oobjętościkrwi krązącej) i efektywna hipomolalnośćosocza (zmniejszenie stężeniaefektywnych osmolitów).Wydzielanie wazopresyny pobudzająrównież m.in.: zwiększenie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i uktadu wspótczulnego oraz endotelina' a hamują - bradykinina, urodylatyna i uroguanilina (rozdz. XII.C.1), peptydy natriuretyczne, prostacyklina, hiperkalcemia, hipokaliemia i antagoniści receptora wazoplesynowego w cewkach nerkowych (akwaretyki).

gennych, jak i egzogennych, oddziałuje na równowagę kwasowo-zasadową poprzez zmianę stężenia HCo3_. Inaczej mówiąc' zabutzenia elektrolitowe w zakresie anionów wpływająna równowagę kwasowo-zasadowąza pośrednictwemzmian stężeniawodorowęglanów. W zasadowicach nieoddechowych (rozdz. XII.G.6) stężenie wodorowęglanów wzrasta, Zgodnie z prawem elektroobojętnościmaleje stężenieinnego anionu, najczęściejCl_, lub rośnie stężenie któregoś z kationów. Nieza]eżnieod tego, czy zasadowicajest wynikiem pier. wotnej utraty Cl-, czy pierwotnego nadmiernego wytwarzania HCo5 (np. w ogólnoustrojowym niedoborze potasu) _ w oddziaływaniu zmian elektrolitowych na równowagę kwasowo-zasadowqpośrednicz4aniony wodorowęglanowe. Jony sodowe, potasowe' chlorkowe i fosforanowe są okreśIanejako ',jony stałe'',ponieważ ich stężenienie możeulec szybkiej zmianie. W odróżnieniu od nich HCo5 jest ''jonem niestatym'', jego stężeniebowiem może się bardzo szybko zmienić, zarówno drogą oddechową, jak i nerkową. Ztozumienie diagramu Gamble'a umożliwia nie tylko sprawdzaniewiarygodnościotrzymanych wyników oznaczeń elektrolitów we krwi, ale również rczygnację z niektórych z nich. Wzajemna zaleznośćrównowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej pozwala wnioskować o zmianach zachodz 4cych w równowadz e kwasowo.zasadowej na podstawie zmian stężeńelektrolitów w surowicy, a takż,e z pewnym prawdopodobieństwem przewidzieć zrł:rianystężeń elektrolitów na podstawie stanu równowagi kwasowo-zasadowej(rozdz' XII.G.1,.

z róWnowagą PowiqzaniegospodarkiWodno-eIektroIitowej

!'ryqqlqryd.owq

- dia-g_ram Gamb|e'a

Jak to widać na diagramie Gamble'a (ryc. XII.A-1), Na+ jest dominującymkationem w osoczu -jego stężeniewynosi 140_145mEq/l. Suma stężeńpozostałychkationów (wapnia,potasu i magnezu) osiąga 11 mEqil, zatem suma stężeń wszystkich kationów wynosi 153 mEq/l. Wśród anionów w największym stężeniu występują anion chlorkowy (CI_' 101 mEq/l)' następnie anion wodorowęglanowy (HCo5, 26 mEq/l). Stężenie białczanów w surowicy wynosi -16 mEq/l. Pozostałe aniony (fosforany, siarczany oraz kwasy organiczne,takie jak kwas mlekowy,piroglonowy i acetooctowy) stanowią tzw aniony resztkowe, których stężeniewynosi łącznie -10 mEq/I. płynów ustrojoZgodnie z prawem elektroobojętności wych suma stężeńanionów równa się sumie stężeńka. tionów. Jeżeli pominąć fosforany (których stężeniejest bardzo małe),to zasady buforujące stanowią wodorowęglany i białczany, których Łączne stężenie wynosi 42 mBqll (rozdz. XII.G.1). Zasady buforujące s4 tym para. metrem, który wi4że równowagę kwasowo-zasadową z gospodarkąwodno-elektrolitow4. W kwasicy nieoddechowej (metabolicznej; rozdz. XII. G.4), np. mocznicowej,stężeniewodorowęglanów znacznie się zmniejsza. DIa zachowania elektroobojętności musi się zwiększyć stężenieinnego anionu (zwykle fosforanowego i siarczanowego) lub zmniejszyć stężenie jakiegośkationu' Nadmierna ilośćkwasów, zarówno endo-

f165

gospodarki Zaburzenia wodno-e|ektroIitowej i równowagi kwasowo.zasadowej E

Taburzeniagospodarkl wodnej Franciszek Kokot,EdwardFranek

Zaburzenia gospodarki wodnej rzadko są spowodowane izolowaną utratą samej wody (intensywne pocenie się) lub jej nadmiernym poborem. Zwykle utracie lub poborowi wody w mniejszym lub większym stopniu towatzyszą równoległe utraty lub pobór różnych elektrolitów, co rzutuje na objętośći skład elektrolitowy płynów ustrojo. wych oraz ruch wody pomiędzy przestrzeniąpozakomórkową i śródkomórkową' a co zatym idzie - na zmiany hemodynamiczne. Wśród zaburzeń gospodarki wodnej wyróżnia się stany przewodnienia i odwodnienia, które mogą przebiegać zizotonią, hipotonią lub hipertonią ptynów ustrojowych.

1.Stany odwodnienia 1.1.Odwodnienie izotoniczne DEFINICJA

KL!NICZNY

I ROZPOZNANIE

Występują objawy oligowolemii (hipowolemii): 1) obniżenie ciśnienia tętniczego (wcześniejtozkurczowego) i ośrodkowegociśnienia żylnego (zapadnięcie żył szyjnych) 2) tachykardia 3) skąpomocz 4) objawy niedokrwienia ośrodkowegoukładu neTwowego (OUN) 5) suchośćbłon śluzowych, suchośći zmniejszenie elastycznościskóry. Rozpoznanie opiera się głównie na: 1) wywiadach - zlewne poty, biegunka, wymioty, utrata krwi lub utrata płynów ptzez ptzetok| otaz 2) stwierdzeniu objawów oligowolemii (p. wyżej) i zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy ptzy zwyk|e prawidłowym j onogramie. Bozpoznanie różnicowe obejmuje wszystkie stany chorobowe przebiegające z hipotensją - przyczyny sercowe, mózgowe, zatrucia i in.

LECZENIE

odwodnienie izotoniczne to niedobór wody w ustroju przebiegający z prawidłową efektywną molalnością (izotonią) płynów ustrojowych. ETIOLOGIA

OBRAZ

I PATOGENEZA

Przyczyny: 1) utrata izotonicznych ptynów przez a) przewód pokarmowy b) nerki c) skórę (u osób oparzonych) 2) utrata krwi 3) unieruchomienie dużej objętościptynów ustrojowych w przestrzeni trzeciej. Następstwem jest oligowolemia, która możeprowadzić nawet do wstrząsu oligowolemicznego.

Postępowaniem z wyboru jest podawanie utraconego płynu (krew, osocze' płyny elektrolitowe) w objętości równoważącej straty. Jeżeli się mierzy ośrodkoweciśnienie żylne, to celem podawania płynów jest zazwyczaj osiągnięcie 10_12 cm H'o.

1.2. Odwodnienie hipertoniczne DEFINICJA odwodnienie hipertoniczne to niedobór wody w ustroju przebiegający ze zwiększoną efektywną molalnością(hipertonią) płynów ustrojowych.

2167

i

lr

gospodarki zaburzenia wodnej

EtTiLqlesu I

PATOGENEZA

Przyczyny: 1) niedostateczny pobór wody - np. u osób nieprzytomnych lub z zabutzeniami połykania 2) ltr aŁa wody pozbawionej elektrolitów (niezawierającej efektywnych osmolitów) przez płlca- hiperwentylacja 3) utrata płynów hipotonicznych przez skórę, przewód pokarmowy lub nerki (moczówka prosta) 4) diureza osmotyczna- glukozuria (cukrzyca). Utrata samej wody prowadzi do równomiernego zmniejszenia przestrzeni śródkomórkoweji pozakomórkowej. Jeżeli dochodzi do utraty ptynów hipotonicznych, to względne (wyrażonew procentach)zmniejszenieprzestrzeni wodnej pozakomórkowej jest znaczniejsze niż względne zmniejszenie przestrzeni wodnej śródkomórkowej. W obu sytuacjach występuje oligowolemia. Utrata wody jest pTzyczyną zagęszczenia osocza i zwiększenia stężeniasodu w surowicy (hipernatremii).

-o._9_! ĄŁ .[!.-l.!]l ŁLY-!-!-o ] |-9-l-!!*A}.l E objawy za|eż4 od stopnia odwodnienia komórek oUN i nasilenia oligowolemii, ale przede wszystkim od czasu w jakim rozwinęło się odwodnienie. Wolno rozwijające się odwodnienie hipertoniczne przebiega z mniej wyraź. nymi objawami ze strony oUN' Występują: 1) uczucie silnego pragnienia 2) suchośćbłon śIuzowychi skóry (skóra plastelinowata) 3) zaburzenia psychiczne _ spl4tanie, omamy 4) tachykardia 5) skąpomocz 6) hipertemia. Wśród nieprawidłowościw badaniach laboratoryjnych największe znaczente mają: 1) hipernatremia 2) zwiększone stężeniekreatyniny w surowicy. Rozpoznanie opiera się głównie na wywiadach otaz stwierdzeniu objawów odwodnienia ustroju. LECZENIE Leczenie polega na podawaniu płynów niezawierających osmolitów (niesłodzonaherbata), a jeżeli nie jest możliwe nawadnianie drogą doustną _ ptynów hipotonicznych (a w przypadku hipotensji początkowo, do momentu jej wyrównania, izotonicznych) j.u' (rozdz. xI I.C. 3) obliczenie wielkości niedoboru wody _ rozdz. XII.

c.3.

Podawanie płynów pozbawionych ładunku osmotycznego musi być ostrożne, aby uniknąć tzw. izotonicznego zattuciawodnego. Szybkie podawanie płynów pozbawio. nych efektywnych osmolitów wprawdzie w krótkim czasie przywraca izoosmię (izotonię) płynu pozakomórkowego, ale nie przywraca równie szybko izoosmii (izotonii) płynu śródkomórkowego, który pozostaje hipertoniczny. Ta hipertonia płynu śródkomórkowego możebyć pTzyczyną obrzęku komórek nerwowych i wystąpienia objawów izotonicznegozatrucia wodnego.W takichprzypadkach tylko szybkie przetoczenie i.u. 5-I07o roztworu fl68

NaCl lub 207o toztworu mannitolu może uratować chorego od skutków nieodwracalnegouszkodzenia oUN. Szczegółowepostępowanie w hipernatremii _ tozdz' XII.C.3.

1.3.Odwodnienie hipotoniczne torFrNrcJA odwodnienie hipotoniczne to niedobór wody w ustroju przebiegający ze zmniejszoną efektywn4 molalnością (hipotonią) płynów ustrojowych.

-t-łIoTą"q* t {4-ioGtNi7A ""--Ptzyczyn4jest utrata ptynów izotonicznych przez nerki lub przewód pokarmowy, częściowowyrównana podawaniem płynów bezelektrolitowych (hipotonicznych,np. herbaty). W następstwie utraty proporcjonalnie większej ilościsoli niż wody, płyn pozakomórkowy ma mniejszą molalność(staje się hipomolalny) w porównaniu z płynem śródkomórkowym. Gradient osmotyczny sprawia, że woda przenika z ptzestrzeni pozakomórkowej do przestrzeni śródkomórkowej,co prowadzi nie tylko do obrzęku komórek (szczegó|nie oUN), |ecz także do zmniejszenia przestrzeni wodnej pozakomórkowej.Konsekwencjami s4 hipowolemia i wzrost ciśnienia śródczaszkowego.Hipotonię płynu pozakomórkowegopogtębia zwiększenie wydzielania wazopresyny, indukowane hipowolemią, które może nasilió objawy zespołu niedoboru sodu.

Ę ó e n ł 7 r ' [ N Ic z N Y I R o zi o z r ' l Ą r r , - - _ objawy zaleząod nasilenia hipowolemii i obrzęku komórek oUN. Zwykle nie występuje uczucie pragnienia, natomiast s4 obecne inne objawy oligowolemii _ hipotensja, skąpomocz oraz zmniejszenie napięcia mięśnii elastycznościskóry (skóra plastelinowata). Wśród nieprawidłowościw badaniach laboratoryjnych znaczenie diagnostyczne i lecznicze ma przede wszystkim hiponatremia (rozdz. XII.C.2).

trrczENrE Jeżeli do odwodnienia doszłoszybko, Ieczeniepolega na przetaczanJrl i.u. roztvłorl NaCl, a w przypadku przewlektego odwodnienia _ NaCl i KCl. W celu uniknięcia demielinizacji w oUN szybkośćwyrównania natremii musi być dokładnienadzorowana. Szczegół.owe postępowanie - rozdz.XILC.Z.

rJosi:ociarki lłr*dno-EIektlclitor,'u,ei i i,óvłnovlagi k\n.,a5oil,lc.iasaciorr.,ej Iabur,zellie m

2.Stanyprzewodnienia 2.1. Przewodnienie izotoniczne HorFrNrcJA Przewodnienie izotoniczne to zwiększenie zawattości w ustroju sodu w postaci roztworu izotonicznego. Sód stanowi istotny składnik płynu pozakomórkowego, dlatego przewodnienie izotoniczne cechuje zwiększenie przestrzeni wodnej pozakomórkowej, czego objawem są obrzęki'

F5iTń L_q.sul P-ATo GENrin W powstawaniu obrzęków w przewodnieniu izotonicznym uczestniczy (pojedynczo lub w skojarzeniu) wiele czynników, do których nalezą: 1) wzrost ciŚnienia hydrostatycznegośródnaczyniowego przy równoczesnym spadku ciśnienia śródmiąższowego 2) spadek ciśnieniaonkotycznego 3) zwiększona ptzepuszcza]nośćściannaczyń włosowatych 4) utrudniony odptyw chtonki. ogniwami ł'ączącymiww. mechanizmy obrzękotwórcze sąi 1) upośIedzonaczynnośćwydalnicza nerek w stosunku do sodu i wody 2) zmniejszenie objętościwyrzutowej serca 3) zmiany hemodynamiczne w kr4żeniu wrotnym - utrud. niony odpływ krwi z krążenia wrotnego do krążenia układowego. W zatrzymywaniu (retencji) sodu i wody w ustroju uczestniczą tówniez czynniki hormonalne (aktywacja układu RAA, względny niedobór hormonów sodopędnych, takich jak przedsionkowy peptyd natriuretyczny, urodylatyna, prostacyklina i in.) oraz nerwowe (pobudzenie układu współczulnego).Rola tych czynników za. Ieżyod etiologii obrzęków. Podstawowym czynnikiem sprawczym obrzęków pochodzenia sercowego jest zmniejszenie efektywnej objętościkrwi tętniczej, najczęściejwskutek zmniejszenia objętościwyrzutowej serca prowadzącegodo upośIedzenia czynnościwydalniczej nerek. U chorych z obrzękami pochodzenia wątrobowego mechanizm retencji sodu i wody polega nie tylko na hipowolemii spowodowanej nadciśnieniem wrotnym i gromadzeniem się płynu w jamie otrzewnej, ale na układowym tozszer zeni.unaczy it krwionośnych oraz sty. mulacji czynników dziaŁających antydiuretycznie (aktywacja układu RAA). W odróżnieniu od obrzęków pochodzenia sercowego i w4trobowego znacznie słabiej poznanazostala patoge. neza obrzęków pochodzenia nerkowego. Mogą one mieć charakter: 1) nefrytyczny - spowodowane głównie zwiększoną przepuszczalnością naczy ń włosowatych,pierwotną wzmo żonąretencją sodu i wody lub niewydolnościąserca

2) nefrotyczny (nerczycowy) - wbrew dawniejszym poglądom spadek ciśnienia onkotycznego nie stanowi głównego ogniwa w patogenezie obrzęków netczyco. wych' Szczegółowy patomechanizm _ rczdz, Y,D,5.

ĘlosRAz

KLINIcZNY I RozPozNANIE

Rozpoznanie ptzyczyny obrzęków najczęściej nie stwarza istotnych trudności. za|ezą od przyczyny Wyniki badań pomocniczych obrzęków oraz rodzaju stosowanego leczenia. Rozpoznanie różnicowe obrzęków uogólnionych _ ryc.

XII.B.2-1.

ĘlrrcZENIE Leczenie obrzęków o określonejetiologii przedstawiono w odpowiednich rozdziałach. ogólne zasady: 1) ograniczenie podażysodu i wody w pożywieniu 2) stosowanie leków moczopędnych _ diuretyków pętlowych, tiazydowych i tiazydopodobnych, diuretyków oszczędzającychpotas (amiloryd, triamteren) i blokerów receptora mineralokortykosteroidowego(spironolakton, eplerenon) 3) stosowanie leków immunosupresyjnych w obrzękach nefrytycznych i nefrotycznych o etiologii immunologicznej 4) podawanie akwaretyków _ leków blokujących receptor wazopresynowy. Każ,deleczenie moczopędne wymaga częstej kontroli jonogramu osocza.

2.2, Przewodnienie h ipertoniczne EorFrNrcJA Przewodnienie hipertoniczne to nadmiar wody w ustroju ze zwiększoną efektywną molalności4 (hipertonią) płynów ustrojowych, czyli z hipernatremią.

Elrrlotoclł

l pnlgcrrurzn

Najczęstszą przyczyną jest nadmierna podaż hipertonicznych lub izotonicznych toztworów NaCl chorym z upośledzon ą czy nnościąwydalniczą nerek. Hipertonia płynu pozakomórkowego powoduje odwodnienie komórek, zmniejszenie przestrzeni wodnej śródkomórkowej i zwiększenie przestrzeni pozakomórkowej. Przewodnienie hipertoniczne występuje najczęściej u niemowląt (dziecko nie wyraża słowamiuczucia pragnienia, a opiekunowie karmi4 je gęstym pokarmem) i u rozbitków statków (picie słonejwody)'

E l o s R n z r L r r 'rrc z N y r n o z p _ g 4 h t AE! !___! Objawy: 1) obrzęki obwodowei obrzęk płuc

2169

lf

Zaburzenia gospodarki wodnei

duszność, sinica, niemiarowość serca, waoa serca, nadciśnienie tętnicze, uogó|niona miażdźyca, powiękzeniesyIwetki serca,objawy zaciskajqcego zapaleniaosierdzia

wodobrzusze, gfowa meduzy, ży|akiprzełykui odbytnicy, zanikowlosienia plciowego, hipergam maglobulinemia, cechyuszkodzenia miqższuwqtroby

objawyhiperkortyzolemii, niedoczynności Iubnadczynności pojawienie tarczycy, się obrzękóww okresie przedmiesiqczkowym

pojawiajqce obrzęki się po przyięciu |eków pokarmów Iubniehórych

R y c . X l l . B . 2 - 1 . R ó ż n i c o w a n i eo b r z ę k ó w u o g ó | n i o n y c h

2) umiarkowane nadciśnienie tętnicze 3) hipertermia 4) zabut zenia świ adomości.

Rozpoznanie opiela się przede wszystkim na wywiadach i stwierdzeniu hipernatremii oraz objawów hiperwolemii. LECZENIE Stosuje się: 1) dietę bezsolną (ryżową) 2) diuretyki pętlowe 3) 57o roztwór glukozy (objętośćoszacowana na podstawie wzoru z tozdz. XII.C.3). W razie stwierdzenia nasilonych cech przewodnienia mogą istnieć wskazania do dializoterapii. P. także rozdz. XII.C.3.

2170

2.3. Przewodnienie hi potoniczne (zatrucie wodne) DEFINICJA Przewodnienie hipotoniczne to nadmiar wody w ustroju ze zrnniejszoną efektywną molalnością Gipotonią) nłvnów ustrojowych, czyli z hiponatremią. ETIOLOGIA

! PATOGENEZA

Najczęstszą przyczynąjest nadmierna podaż (doustna lub pozajelitowa) ptynów bezelektrolitowych (roztworów glukozy) chorym z upośledzonączynnością wydalniczą nerek lub ze wzmożonym wydzielaniem wazopresyny (stany po zabiegach operaryjnych). Efektem tego jest rozcieńczenie płynów ustrojowych i hiponatremia' Upośledzone wydalanie ,,wolnej wody'' przez nerki możeby ć spowodowane ptzezi 1) organiczne choroby nerek 2) zabutzenia czynnościowenelek a) wywołane przez winkrystynę b) hipoproteinemia c) niedoczynnośćprzysadki _ tozdz. Iv.A.4 d) niedobór hormonów tatczycy lub glikokortykosteroidów (GKS)

gospodarki Zaburzenia wodno-e|ektroIitowej i równowagi kwasowo-zasadowej e) nadmierne ortotopowe lub heterotopowe wydzielanie wazopresyny przez tkanki nowotworowe lub ziarniniaki - zespót nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH - rozdz. IV.4.3.3.2) f) mutacja aktywująca receptora wazoplesyny AVPR2. OBRAZ

KTINICZNY

I ROZPOZNANIE

Obraz kliniczny zalezy od stopnia hiponatremii, czasu jej powstawania oraz od nasilenia przewodnienia. Szybko rozwijające się przewodnienie hipotoniczne manifestuje się gtównie objawami: 1) obrzęku rr'ózgtl,- drgawki, śpiączka 2) zwiększenia ptzestrzeni wodnej pozakomórkowej (obrzęki obwodowe, przesięki do jam ciała) i śródkomórkowej. W surowicy stwierdza się zwykle hiponatremię o tóiLnym nasileniu. LECZENIE Rozdz. XII.C.2.

f171

Zaburzenia gospodarki wodno'eiektrolitowej i równolłla91i kwasowo.zasadowei

Zaburzeniagospodarki sodowej Franciszek Kokot,EdwardFranek

1.Fizjologia U dorosłego człowieka o masie ciał'a 70 kg zawartość sodu w ustroju wynosi -4200 mmol (-60 mmol/kg mc.). Z tej ilości 9lvo znajduje się w przestrzeni wodnej pozakomórkowej, a pozostałailośćwystępuje śródkomórkowo. l/s całegosodu w ustroju (20 mmol/kg mc.)jest słabo wymienialna lub niewymienialna; ta frakcja sodu znajduje się główniew kościach.Pozostałailość(40 mmol/kg mc.)jest zawatta głównie w przestrzeni wodnej pozakomórkowej i jest łatwo wymienialna. W stanach fizjologicznych sód jest główną determinantą efektywnej moIalnościpłynu pozakomórkowego,decydując4o wielkościwymiany wody między przestrzenią śródkomórkową i pozakomórkową. Dobowy pobór sodu w pokarmach wynosi 80-160 mmol/d. Sód wchłania się do krwi głównie w środkowym i dalszym odcinku jelita cienkiego.W stanie wyrównanego bilansu sodowego 95vo spożytegosodu zostaje wydalone przez nerki, 4,5Vo z katem, a zaledwie 0,5?o przez skórę. W stanach chorobowychte ilościmogą ulec istotnym zmianom. Tylko 0,5_Ivosodu przesqczonegow kłębuszkach nerkowych jest wydalane z moczem, a pozostała ilośćulega resorpcji zwrotnej w cewkach nerkowych. Czynniki hamuj4ce wydalanie sodu przez nerki (natriurezę): 1) układ renina-angiotensyna.aldosteron(RAA) 2) zmniejszenie ładunku sodowegodocierającegodo cewki dystalnej. Czynniki zwiększaj4ce natriurezę: 1) czynniki natriuretyczne pochodzenia a) nerkowego - urodylatyna, bradykinina, prostacyklina b) sercowego - przedsionkowy peptyd natriuretyczny -ANP c) mózgowego d) z przewodu pokarmowego - uroguanilina 2) hiperkalcemia 3) hipokaliemia. Ponadto w regulacji natriurezy uczestniczą: ciśnienie perfuzyjne kłębuszków nerkowych, tlenek azotu, aktywnośćukładu wspótczulnego,endotelina,adrenomedulina oraz kininy. Z powy zszego wynika, ze natriureza zalezy od wielu czynników nerkowych i pozanerkowych (humoralnych i hormonalnych), w tym od aktywności układu współczulnego.

2. Hiponatremia ĘorFINIcJA Hiponatremia to zmniejszenie stężeniasodu w surowicy <135 mmol/l.

Ę I _ E ToI t o c ' l A l p ł r o c E Ń r z A Przyczyny - tab. XII.C.2-1. Najczęstszą ptzyczyną hiponatriemii jest podawanie płynów bezelektrolitowych lub hipotoni cznych chorym ze znacznym upośledzeniemwydalania wody przez nerki (wskutek wzmożonegowydzielania wazopresyny). Uwzględniając efektywn4 molalnośćosocza' wytóznia się hiponatremię hipermolaln4, izomolalną i hipomolalną. Hiponatremia hipermolalna może być spowodowana: 1) dużq hiperglikemią - wzrost glikemii o każde 5,5 mmol/l zmniejsza natriemię o 1,5 mmol/I 2) przetoczeniem i.u. mannitolu. Zatówno zr'aczna hiperglikemia, jak i mannitol, zwiększając efektywną molalnośćpłynu pozakomórkowego' są ptzyczynąprzemieszczenia wody z ptzesttzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej. Hiponatremia izomolalna możebyć spowodowana: 1) obecnościąkationów innych niż sód (np. litu lub kationowych gammaglobulin) 2) znaczną hiperkaliemią, hipermagnezemią lub hiperkalcemią 3) dużym stężeniem aminokwasów kationowych 4) hiponatremią rzekomą (spowodowaną dużą hiperlipidemią, hiperproteinemią lub defektem błony erytrocytów ptzepuszczającej Na+ do komórek) 5) przenikaniem do krwi izotonicznegotoztworu mannitolu, sorbitolu lub glicyny stosowanego przy przezcewkowej resekcji gruczolaka stercza. Hiponatremia hipomolalna może być spowodowana: 1) nadmierną retencją wody u chorych z SIADH (rozdz.

rv.A.3.3.2)

2) podażq płynów bezelektrolitowych u chorych z upośledzonączynnościąwydalniczą nerek.

2173

lf

gospodarki Zaburzenia sodowej tyny) i nieorganicznych (potasu, sodu, HCo5, C1_),dzięki czemu wyrównuje się osmolalnośćpłynu śródkomórkowego i płynu pozakomórkowego oraz ustępuje (lub przynajmniej się zmniejsza) obrzęk mózgu' Znajomość patofizjologii zmian molalnościpłynu śród. i pozakomórkowego zachodzących u chorych z hiponatremią ma istotne implikacje |ecznicze (p. niżej).

Tabela Xll.C.2-1. Przyczyny hiponatremii hiponatremiarzekoma hioerlipidemia hiperproteinemia hiponatremia prawdziwa h i p o n a t r e m i a+ o d w o d n i e n i e utratasodu i wody,częściowe uzupełnienie stratplynami bezelektrolitowymi

OBRAZ

p r z e zs k ó r ę( n a d m i e r npeo c e n i es i ę ) przezprzewód pokarmowy wymioty biegunki przetokiprzewodupokarmowego przeznerki(utratasodu) salt losing nephritis tubulopatiewrodzonei nabyte niedobórgIiko.i mineraIokortykosteroidów p o d a w a n i Iee k ó wm o c z o p ę d n y c h diurezaosmotycznawywolana hipergIikemiq, mocznikiem lubmannitolem ucieczkapiynów do trzeciejprzestrzeni hiponatremia + prawidfowe uwodnienie SIADH niedoczynność kory nadnerczy niedoczynność tarczycy leki mutaciaaktywujqcareceptoraAVP-R2 h i p o n a t r e m i a+ p r z e w o d n i e n i e hiponatremia wywo|anatransmineraIizacją |ubz,,rozcieńczenia'' (przewIeHa niewydoIność serca,marskość wqtrobyz wodobrzuszem) ostrai pnew|eklaniewydo|ność nerek.obrzękinerczycowe hiponatremiaidiopatyczna

Hiponatremia

może przebiegać

z odwodnieniem,

pra-

widłowym uwodnieniem lub z przewodnieniem. Hiponatremia przebiegająca z prawidłowym lub nadmiernym uwodnieniem jest uwarunkowana nadmiernym (w stosunku do aktualnej efektywnej molalnościpłynów ustrojowych) wydzielaniem wazoplesyny przez przysadkę (wywołanym chorobami płuc lub oUN, bądźneuroleptykami lub lekami przeciwdepresyjnymi) lub tkanki pozaprzysadkowe (paraendokrynopatia)' upośIedzeniembiodegradacji lub zwiększeniem liczby receptorów tego hormonu i kanałów akwaporyny 2, upośIedzeniemczynności wydalniczej nerek, mutacją aktywującą receptora AVP-R2 w nerkach, niedoborem czynników natriuletycznych lub pobudzeniem uktadu współczulnego. W następstwie hiponatremii (która oznacza zmniejszoną efektywną molalność ptynu pozakomórkowego) dochodzi do przemieszczenia wody pozakomórkowej do przestrzeni śródkomórkowej i do obrzęku komórek. Równocześniezmniejsza się przestrzeń wodna pozako. mórkowa. obrzęk mózgu jest przyczyną przemieszczenia płynu śródmiąższowegodo komór mózgowych i stamtąd do przestrzeni podoponowej i krwi. Po upływie 4-7 h trwania obrzęku neurocytów dochodzi do wypływu z nich osmolitów organicznych (glutaminy, tauryny, fosfokrea2174

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

objawy zaIeżąod nasilenia i szybkościzmniejszania się stężeniasodu w osoczu' obrzęku mózgu oraz od kierunku i wielkościzmian wolemii. Jeżeli stężeniesodu wynosi <120 mmol/l, to najczęściej występują: 1) ból głowy 2) nudnościi wymioty 3) zaburzenia orientacji, którym mogą towarzyszyć drgawki, i śpiączka. przebiegająca bezobjawowo jest Hiponatremia hiponatremią przewlekłą. Zawsze naleiry potwierdzić rozpoznanie oznaczeniem stężeniasodu w surowicy i ustalić, czy występuje: 1) hiponatremia rzekoma - spowodowana hiperlipemią lub hiperproteinemią, fałszywie zaniż,ającymiwyniki oznaczenia sodu w surowicy 2) hiponatremia prawdziwa z towatzysząc4 hipowolemią _ objawy odwodnienia (w tym obniżenieciśnieniatętniczego i skąpomocz)' objawy niedoczynności kory nadnerczy (tozdz. IV.D.3) lub niedoczynnościtatczycy (rozdz. Iv.B.4), biegunka, nadużywanie diuretyków 3) hiponatremia ze zwiększeniem przestrzeni wodnej pozakomóIkowej - obrzęki pochodzenia sercowego' wątrobowego lub nerkowego 4) hiponatremia z prawidłową wolemią - SIADH (rozdz. IV.A.3.3.2). W pierwszej kolejnościnależy ocenić wielkośćdiurezy (prawidłowadiureza u chorych z hiponatremią wyklucza polidypsję)oraz molalnośćosocza. Po stwierdzeniu hiponatremii i zmniejszonej efektywnej molalnościosocza na|eżyoznaczyć molalnośćmoczu (Uo.-). Stwierdzenie U sm <100 mmol/kg HrO przemawia za pierwotną polidypsją lub hiponatremią wywołaną nieprawidłowym odżywianiem się (ang. tea, toast or beer hyponatremia). Przy U sm >100 mmol/kg H'o należy oznaczyć stężenie sodu w moczu (UNu) i ocenić wielkość efektywnej przestrzeni wodnej śródnaczyniowej, czyli efektywnej wolemii na podstawie wywiadów, stanu uwodnienia skóry i błon śluzowych,ciśnienia tętniczego, częstotliwości tętna, wielkości diurezy i stężenia sodu w moczu (UNa <10-20 mmol/l świadczyo hipowolemii). Występowanie objawów hipowolemii i UNa <10 mmol/l świadczyo pozanerkowej utracie sodu (biegunka' wymioty), a U*u >10 mmol/l - o utracie sodu przez nerki (niedoczynnośćkory nadnerczy, stosowanie diuretyków). Hiponatremia występuje u chorych z obrzękami spo. wodowanymi: 1) niewydolnościąserca lub chorobami wątroby - zmniejszeniu efektywnej wolemii towatzyszy zwiększenie przestrzeni wodnej pozakomórkoweji często UNa <10 mmol/1

gospodarki Zaburzenia wodno-elektroIitowe1 i równowagi kwasowo-zasadowej Ę 2) przewlekłą niewydolnością nerek _ następuje zwięk. szenie efektywnej wolemii i zwykle UNa >20 mmol/I. U chorych z hiponatremią i izowolemiąna|eżyposzukiwać przyczyny SIADH (tozdz' IV.A.3.3.2).

LECZENIE Postępowanie zalezy od: l) nasilenia hiponatremii 2) czasu trwania hiponatremii 3) obrazu klinicznego - występowania objawów hipowoIemii lub neurologicznych 4) zagtozenia powikłaniami neurologicznymi. Kazda hiponatremia objawowa (czy|i przebiegaj4ca z obrzękiem mózgu) wymaga intensywnego leczenia nawet wtedy, kiedy stężenie sodu jest tylko umiarkowanie zmniejszone (125-130 mmol/l). Hiponatremia bez objawów klinicznych wymaga powolnegozwiększania stężeniasodu do 125 mmol/l (p. niż,ej), a jezeli wynosi ono 125-130 mmol/l _ Ieczeniena. |ezy rozpocz4ćod ograniczenia podażywody. Aktywnego leczenia hiponatremii wymagają szczegóI. nie chorzy, u których się stwierdza czynniki ryzyka wystąpienia powikłań neurologicznych: 1) hiponatremię <120 mmol/I 2) hipokaliemię 3) objawy niedożywienia jakościowego (powodującego m.in. hipokaliemię) Iub ilościowego(zdlaszcza jeśli przyczyną jest przewlekły alkoholizm) 4) przyjmowanie diuretyków tiazydowych, zwłaszcza przez kobiety w starszym wieku (są szczególniewraż. liwe na działanie kaliuretyczne tiazydów) 5) krwawienie miesiączkoweu kobiet w okresie poopera. cyjnym. Istnieją kontrowersje dotyczące zarówno szybkościwyrównywania hiponatremii, jak i stężeniasodu, do którego należy dążyĆ,Ich ptzyczyną jest zagrożenie osmotycznym zespołem demielinizacYjnym, charakteryzującym się niespodziewanym wystąpieniem tetraplegii wiotkiej, objawów rzekomoopuszkowych, zaburzeń zachowania, za. mroczenia, śpiączki i porażenia mięśni oddechowych. Wymienione objawy mogą się pojawićw czasie lub dopiero po ,,normalizacji''natremii. Zespółten występujeczęściej u kobiet niżlmężczyzn, aszczegóInie u osób niedożywio. nych, alkoholików, chorych z marskościąwątroby i osób przyjmującychdiuretyki. Za|eca się przestrzeganie następującychzasad: 1) Należy dążyć do usunięcia przyczyny hiponatremii (jeślijest to możIiwe)i korygować współwystępujące zabur zenia gospodarki potasowej, magnez owej, wap niowo-fosforanowejoraz równowagi kwasowo-zasadowej. 2) Hiponatremia bezobjawowa lub >120 mmol/l nie wymaga agresywnegopostępowania. 3) Im dłuższyjest okres powstawania hiponatremii, tym dłuższypowinien być czas jej korygowania. Przewlekłą hiponatremię, której towarzyszą tylko dyskretne objawy neurologiczne, należy korygowaćbardzo wolno' Hiponatremię naIeży lznać za przewlekłą, jeśli czas

jej powstawania lub trwania wynosi >48 h. Ponieważ precyzyjne ustalenie czasu trwania lub powstawania hiponatremii jest często niemożliwe (zaburzenie to rozwija się najczęściejpoza szpitalem), to jeżeli nie występują objawy neurologiczne _ tozpoznaje się hipo. natremię przewlekłą, a w pozostałych przypadkach _ ostrq. Podczas leczenia ostrej hiponatremii dobowy przyrost natremii powinien wynosić <20 mmol/I (0,8-1 mmol/l/h), a przewlekłej - 10 mmol/l (najlepiej ś0,5mmol/l/h). 4) Docelowe stężenie sodu powinno wynosić I20_I25 mmol/I' a nie 140 mmol/l. Po osiągnięciu wartościdocelowej lub ustąpieniu objawów neurologicznych, do dalszej normalizacji natremii należy d'ążyćprzezograniczenie podaży wody i doustne podawanie NaCl. 5) Przed rozpoczęciemleczenia powinno się ocenićwolemię (p. Rozpoznanie).W razie oligowolemii stosuje się 0,9vo roztvtór NaCl, a w przypadkach izo- lub hiperwolemii - 3-70VoNaCl (1 mI 0,97oNaCl zawiera 0,155 mmol, 1 mI SVoroztworu NaCl - 0,517 mmol, a 1 ml llVo rozt:woruNaCl - 1,72mmol sodu).W razie hiperwolemii można podawać równocześniediuretyki pętlowe (najczęściej furosemid) w celu zwiększenia kli. rensu wolnej wody (rozdz. XII.A). 6) Na stężeniesodu w osoczu można wpłynąć,podajqc zatówno sole sodu, jak i potasu' ponieważ natremia (Na") zależy od catkowitej za.wartościw ustroju sodu (T-Na) i potasu (T-K) oraz od objętościwody ogólnoustrojowej (V): Na= "V

T-Na + T-K

Y - wyraż,a się w litrach, T_Na i T-K w mmol, natomiast Na. w mmol/I. U chorych z ostrąhiponatremią ptzebiegającąz objawami psychicznymi zachodzi potrzeba szybkiej suplementacji niedoborów gtównie sodu, w mniejszym zaś stopniu potasu. U tych chorych utrata potasu przez komórki (jako wynik mechanizmów wyrównaw. czych) nie jest tak dużajak u chorych z hiponatremią przewlekłą(klinicznie bezobjawow4). Dlatego teżzwal. czanie hiponatremii ostrej polega gtównie na podawa. niu chlorku sodu, hiponatremii przewlekłejzaś_ chlor. ku sodu i potasu (aby unikn4ć hiperkaliemii i przyśpie. szyć wyrównywanie wewnątrzkomórkowego niedoboru potasu, zwiększaj4c napływ potasu z ptzesttzeni pozakomórkowej do śródkomórkowej,można podawać KCl wraz z g|ukozą i insuliną, w proporcji 1j. insuliny na 3 g glukozy). 7) Planując leczenie po ustaleniu czasu trwania hiponatremii oraz stanu wolemii, należy ob|iczyć wielkość niedoboru sodu i potasu oraz nadmiaru albo niedoboru wody. Niedobór sodu ]ub nadmiar wody u chorych z hipo. natremią oblicza się wedtug następującychwzorów: 1) Niedobór sodu w ustroju w mmol : CWU (aktualne stężenieNa _ 140) 2) Całkowita ilośćwody w ustroju w litrach (CWU) = masa ciała (w kg) x 0,6

2175

f

gospooarKt Zaourzenla soooweJ 3) Nadmiar wolnej wody w ustroju w litrach =

= CWU-

CWU x stężenie aktualne Na

r40

obliczając ilość sodu podawanego w pierwszym etapie leczenia, należy przyjąć wartość I25 zamiast 140 w ww. wzorach (p. punkt 4). Zmiana stężeniaNa (^[Na])w surowicy po wlewie 1 litra roztworu NaCl o stężeniux (Na,'1') wynosi:

4 ) A l N a-l

lNal,..- - LNalurt CWU+1

[Na]utt_ aktualne stężeniesodu w mmolil Jeżeli choremu z hiponatremią podaje się 1 litr roz. tworu zawierającegosód w stężeniu [Na]i.t" i potasu w stęźeniu[KJi'1", to stężeniesodu w surowicy zwiększy srę o: 5) A[Na] =

[Na],.., + [K],,r.u- [Na]uo,

cwu+1

U chorych z zachowanądiurezą do niedoboru sodu na|ezy dodać ilośćwydalonego z lr.oczem sodu i potasu, zaśprzy obliczaniu zmiany stężeniasodu (A[Na]) po podaniu samego sodu (wzór 4) albo sodu ł potasu (wzór 5) od wartościlicznika należy odjąćilośćwyda. lonego sodu (wzór 4) albo sodu i potasu (wzór 5). Przykłady: a) U choregoz ostrą hiponatremią stężeniesodu w surowicy wynosi 110 mmol/l, a masa ciała _ 60 kg. Jeżeli woda ogólnoustrojowa stanowi 60vo masy ciata, tojej objętoŚćjest równa: -6=03x66 0 100

I

Zal<ł.adając, żedocelowestężenieNa powinno być równe 125 mmol/I, niedobór sodu (obliczony w sto. sunku do objętościwody ogóInoustrojowej)wynosi: (125 - 110) x 36 = 540 mmol Na Niedobór ten uzupełnia się roztworem NaCI o stężeniuzależ,nymod wolemii (p. punkt 5)' b) U chorego wazącego 60 kg stwierdza się klinicznie bezobjawową hiponatremię 110 mmol/l. Wywiady wskazują na jej przewlekły charakter. Uwzględniając patofizjologię przewlekłej hiponatremii, można założyć,że wyrównawcza hipomolalnośćpłynu śródkomórkowegojest spowodowana utratą potasu i elektrolitów w 66vo, a osmolitów organicznych w 33%o.Z tego faktu wynikają ważkie konsekwencjelecznicze (p' niżej).W pierwszej kolejnościnale. iLy ob|iczyć'wielkośćniedoborów substancji osmotycznie czynnych (osmolitów) w całym ustroju, za-

2176

kładając,że docelowa natremia powinna wynosić 125 mmol/l. Jeze\i założyć,że woda ogóInoustrojowa stanowi 60vo masy ciała (z czego 407o to ptyn śródkomórkowy,a207o - płyn pozakomórkowy),to niedobór osmolitów, wyrażony w równoważnikach milimolowych sodu, wynosi: 60x60 100

x (1.25- 100) = 540 mmol

Na 540 mmol niedoboru I/s(= 180 mmol) dotyczy przestrzeni pozakomórkowej,azls (= 360 mmol) _ przestrzeni śródkomórkowej. Niedobór osmolitów płynu pozakomórkowego należy uzupełnić chlorkiem sodu, natomiast śródkomórkowego - chlorkiem potasu. Skoro utrata osmolitów śródkomórkowych składasię w 2/sz potasu i ch]orków,w Lls zaś z osmolitów organicznych, to z 360 mmol niedoborów osmolitów śródkomórkowych 24O mmol |= 2lz z 360 mmol/l) należy podawać w postaci chlorku potasu. objętośćroztworu, w jakiej należy podać wyżejobliczonq ilośćNaCl i KCl, zależyod wolemii. Roztwór taki powinien zawierać 5va g|ukozy ułatwiającej transport potasu z przestrzeni pozakomórkowej do śródkomórkowej (można taki roztwór przygotować,dodajqc407ot oztwór glukozy do 0,9% NaCl; uzupełnienie dużych niedoborów KCI może wymagać wprowadzenia cewnika do żfI centralnych). Szybkośćpodawania tego roztworu powinna być tak wyregulowana, by przyrost natremii nie przektaczał 0,5 mmol/l/h. Najkorzystniejsze jest oddzielneprzygotowanieroztworu NaCl i roztworu KC| ptzez co jest tatwiejsza regulacja szybkości podawania wymienionych elektrolitów. 8) Podczas uzupełniania sodu koniecznejest częste ozna. czanie jego stężeniaw surowicy (w pierwszym etapie leczenia najlepiej co godzinę).Jeżeli podaje się potas, na|eżyrównolegle sprawdzać kaliemię. 9) Uzupełniając sód, nalezy uwzględnić nasilenie na. triurii. SzczegóInie dokładnego monitorowania wymagają chorzy ze znacznym upośledzeniemklirensu wolnej wody (rozdz. XII.A) przez nerki (przyjmujący doustne leki przeciwcukrzycowe, diuretyki tiazydowe, z SIADH lub z niedoborem kortyzolu bądź hor. monów tarczycy). U takich chorych odstawienie wymienionych leków bądź uzupełnienie niedoborów GKS lub hormonów tarczycy może być ptzyczyną gwałtownego wzrostu klirensu wolnej wody (wtedy gęstośćwłaściwamoczu zmniejsza się <1,009) i niezarnier zonego szybkie go zwiększenia natremii. Wówczas zachodzi koniecznośćpodawania roztworów hipotonicznych NaCI (0,457o). Dlatego u chorych z hiponatremią i hipowolemią niedobór sodu należy uzupełniać,podając 0,97oIub 3voroztwór NaCl do chwili uzyskania prawidłowegociśnieniatętniczego, a następnie podawać hipotoniczny toztwór NaCl. W razie niespodziewanego wzrostu natremii, uwarunkowarrego znacznym wzrostem klirensu wolnej wody, może zachod zić pofuzeba podawania wazopresyny.

kvlasowo.zasacloi,vej i równowagi wodno-elektro!itowej gospodarki Zaburzenia ff 10) W razie występowania objawów neurologicznych i opornościhiponatremii na suplementacjęsodu i potasu na\ezy tozważyć zastosowanie demeklocykliny (600_1200mg/d)' Lek ten jest pTzyczyną rozwoju moczówki prostej nerkowej' 11) Niekiedy leczeniem ratunkowym u chorych z hiponatremią i objawami obrzęku mózgu może być podawanie hipertonicznego roztworu mannitolu (100-200 mI 20Vomannitolu)'

3. Hipernatremia ED_tut str

Hipernatremia to zwiększenie stężeniasodu w surowicy >148 mmol/l.

HrrroLoGtA

I P A T o _ G EENZ A

Przyczyny - tab. XII.C.3-1. Hipernatremia samoistna, przebiegająca klinicznie bezobjawowo (zmniejszone lub prawidłowe pragnienie, prawidłowa odpowiedźnerek na podanie wazopresyny czynności egzogennej)jest spowodowanaupośIedzeniem w oUN. izoosmią) (ośrodka nad czuwającego osmostatu hi. postaci etiologicznych Wspólną cechą wszystkich stężenia jest zwiększenie równomierne pernatremii osmolitów w płynie śród.i pozakomórkowym. Hipernatremia może występować u chorych, w których ustroju zasłartośćsodu jest prawidtowa (utrata samej wody), zmniejszona (utrata płynów hipotonicz. nych) albo nawet zwiększona (nadmierna podaż sodu). Toteż w hipernatremti przestrzeit wodna pozakomórko. wa możebyć zmniejszona,prawidłowaalbo zwiększona. Mechanizmem przeciwdziałającym hipertonii ptynu śródkomórkowego,szczególnieneurocytóq u chorych z hipernatremią jest generacja ptzez te komórki nieorga. nicznych osmolitów oraz zwiększony napływ do komórek jonów Na+, K+, Cl-, pTzez co zmniejszeniu ulega gradient osmotyczny pomiędzy płynem śródkomórkowym i pozako. mórkowym, a początkowo odwodnione komórki odzyskują prawidłową wielkość.W tej fazie trwania hipernatremii mogą nie wystąpić żadne objawy odwodnienia oUN. OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

objawy za\ezą od nasilenia hipernatremii, szybkości zwiększania się stężenia sodu i współwystępujących za. burzeń wo]emii: 1) W hipernatremii ostrej z izowolemią mogą dominować objawy zwiększonej pobudliwości nerwowej i zwiększonego napięcia mięśniszkieletowych, omamy, zaburzenia orientacji i wysoka gotączka, którym mogą towarzyszyć hiperchloremia, hiperkaliemia, hipergli. kemia, kwasica nieoddechowa.

Tabela Xll.C.3-1. Przyczyny hipernatremii utrata czystejwody stanygorqcz|(owe (nadczynnośc sepsa) tarczycy, kataboIizmu stanywzmożonego utrata hipotonicznychptynów przezskórę n a d m i e r n pe o t Y przezprzewód pokarmowy w y m i o t y b, i e g u n k i przeznerki moczówkaprostacentraInaa moczówkaprostanerkowawrodzonab moczówkaprostanerkowanabytab nerkaszpiczakowa,zespółSjógrena' chorobynerek(skrobiawica,

odmiedniczkowe nerek,przewIekłe zwyrodnienietorbieIowate I u bś r ó d m i 4 ż s z ozwaep a I e n inee r e k ) B, metoksyfIuran) amfoterycyna Ieki(węgIanIitu,demek|ocykIina, i ai p , okaliemia) z a b u r z e n ieal e k t r o l i t o w(eh i p e r k a l c e m h m,o c z n i k i e m ą a, n n i t o I e m d i u r e z ao s m o t y c z nwa y w o ł a n ah i p e r g I i k e m im

nadmiernapodażsodu podażNaHCo'w kwasicym|eaanowejlub u osób reanimowanych nadmierna soIne) soIonymi(zatrucie pokarmami nadmiernie niemow|ąt karmienie piciewody morskiejprzezrozbitków sodu stężenie nadmierne zawierajqcego użyciepłynudiaIizacyjnego |ubdiaIizqotrzewnoWą hemodializą u chorychIeczonych

hioernatremiasamoistna brak uczuciapragnienia nerwowym uk|adzie pragnienia w ośrodkowym reguIacji ośrodka uszkodzenie a r o z d zI. V . A . 3 . 3 . 1 b rozdz.VE7

2) Hipernatremii uwarunkowanej utratą płynów hipotonicznych mogą towarzyszyć objawy oligowolemii (obniżenie ciśnieniatętniczego,skąpomocz). 3) W hipernatremii spowodowanej utratą samej wody stwierdza się zagęszczenie składników chemicznych i morfologicznych krwi. Gęstośćmoczu możebyć bardzo mała (u chorych na moczówkę prostą) albo bardzo duża (u chorych na cukrzycę). 4) W hipernatremii przewlekłej często nie stwierdza się żadnych objawów klinicznych. W rozpoznaniu różnicowym na|eżyuwzględnić różne zabutzenia czynności oUN - pochodzenia naczyniowe. go, zwyrodnieniowego, zapalnego lub nowotworowego oraz zabltzenia elektrolitowe przebiegające z odwodnieniem (hiperkalcemia, hipokaliemia, cukrzyca). LECZENIE Leczenie polega przede wszystkim na podawaniu płynów pozbawionych efektywnych osmo]itów. Szybkośćkorygowania hipernatremii powinna być tym większa, im krótszy był czas jej powstawania. W hipernatremii ostrej szybkośćzmniejszenia natremii w pierwszej dobie nie powinna przektoczyć 1 mmol/l/h, a w hipernatremii przewlektej - 0,5 mmol/l/h. Niedobór wody (H,o w litrach) w ustroju można obliczyć za pomocąwzoru:

2111

f

Zaburzenia gospodarki sodowej tNal=:a aHro = -tNala""x mc.x 0,6 " [Na]uo"

fNalup - aktualne stężenie Na [Na]ao"- doce]owestężenie Na mc. - masa ciała w kg mc. X 0,6 _ zawartośćwody w ustroju w litrach Do obliczonego niedoboru wody w ustroju należy dodać dobowy klirens wolnej wody (CH"s; rozdz. XII.A). Niedobór wody należy uzupełńiać: 1) u chorych z izowolemią _ \Eo roztwotem glukozy 2) u chorych z hipowolemią_ O,9voroztworem NaCl do chwili uzyskania prawidtowego ciśnienia tętniczego, a następnie mieszaniną hipotonicznego (O,45?o)roztworu NaCl i \Vo toztworu glukozy w stosunku L:l 3) u chorych z hiperwolemią_ oprócz podawania płynów bezelektrolitowych na|eży stosować furosemid; rzadko zachodzi potrzeba stosowania dializoterapii. U chorych przytomnych niedobór wody należy uzupełniać doustnie lekko osłodzonąherbatą ziołową. W przypadku szybkiej korekcji niedoboru wody może wystąpić zjawisko izotonicznego zattucia wodnego (rozdz.XII.B.2.1).

2178

,,^-,*c]il*.ei*iitt..:iiii':'rrvei i tÓiłlnolvaui kwason,,o.:as;icico;ej i;i:i;t.t*ilił.j^L1S$$daIkt ffi

potasowej gospodarki Taburzenia Franciszek Kokot.EdwardFranek

1.Fizjologia U dorosłegoczłowieka o masie ciata 70 kg zawartośćpotasu w ustroju wynosi -3500 mmol (-50 mmol/kg mc.). Najwięcej potasu zawietają mięŚnie szkieletowe (2700 mmol), znacznie mniej - erytrocyty (250 mmo]), wątroba (250 mmol) i kości(300 mmol). 90vo potasu znajduje się śródkomórkowo,a pozostałailość_ w przestrzeni wodnej pozakomórkowej (główniew kościach)'w tym niewie]ka ilośćw przestrzeni wodnej pozakomórkowej śródnaczyniowej. Stężeniepotasu we krwi zależygłównie od: 1) podażypotasu z pokarmami 2) nerkowej regulacji wydalania potasu 3) przechodzenia potasu z ptzesttzeni pozakomórkowej do śródkomórkoweji odwrotnie. Dobowy pobór potasu w pokarmach wynosi 20-100 mmol. Większośćpotasu wchłania się do krwi w górnym odcinku przewodu pokarmowego.90vowchtoniętegopotasu ulega wydalaniu z moczem' a I07o z kałem. UdziaŁ przewodu pokarmowego w wydalaniu potasu może wzrosn4ć do 30_40vou osób dorosłychz przewlekłąniewydolnościąnerek. W ciągu doby 600_700 mmol K+ ulega przesączaniu w kłębuszkachnerkowych, ptzy czym większość(-90vo) ulega resorpcji zwrotnej w cewkach nerkowych, tak ze z moczem wydala się -I07o ktębuszkowego tadunku potasu. Potas za'wartyw moczu jest wynikiem wydzielania K+ gtównie przez komótki cewki zbiorczej' Sprawnie dziatające nerki są w stanie wydalić Z moczem 300_400 mmol potasu w ciągu doby. Wydalanie potasu przez nerki za|eżyod liczby czynnych nefronów (zmniejszenie tej liczby jest ptzyczynąhiperkaliemii mocznicowej)oraz ich stanu czynnoŚciowego. Czynniki zmniejszające wydalanie potasu z moczem (kaliurię): 1) ostra kwasica 2) blokada układu renina.angiotensyna-aldosteron (RAA) 3) blokada kanału sodowegoENaC - np, ptzez amiloryd lub triamteren. Czynniki zwiększającekaliurię: 1) zwiększony napływ sodu i HCo5 do cewki dalszej _ w tym odcinku nefronu zachodzi wymiana Na+ na K* wydalanego z rr'oczem

2) aldosteron 3) zasadowica nieoddechowa 4) nadmierna podaz potasu. P t zemieszczenie K+ z pr z estt z eni poz akomórkowej do dokomórkowej nasilają: insulina podana z glukozą, pobudzenie receptorów F2-adrenergi cznych układu współczulnego, aldosteron oraz zasadowica. Przechodzenie K+ z przestrzeni śródkomórkowej do poz akomórkowej nasilaj ą : aktywacj a z akończeń cr'. adre nergicznych układu współczulnego, kwasica, niedobór insuliny lub aldosteronu, hiperglikemia dużego stopnia oraz blokada receptorów P2-adrenergi cznych.

2. Hipokaliemia HEorFrNrcJA zmntejszenie stężenia potasu w SurowlHipokaliemiato cy <3,8 mmol/I.

H$rrroLoGrA I PATocENEzA Przyczyny - tab. XILD.2-1. Następstwa: 1) zmiana (wzrost) potencjału spoczynkowego miocytów i neurocytów _ rr'oże prowadzić do zahamowania lub całkowitego zablokowania potencjału czynnościowego, czyli do porażenia mięśni 2) zmniejszenie ekspresji akwaporyn - wielomocz i defekt z agęszezania moczu 3) nasilenie wytwarzania amoniaku (amoniogenezy) zasadowica.

SlosRAZ KLrNrczNY obraz kliniczny za\eżyod nasilenia hipokaliemii i szybkościjej rozwoju. Szybko rozwijająca się hipokaliemia, nawet umiarkowanego stopnia, może mieć dramatyczny przebieg kliniczny i manifestowaćsię: 7) groźnymi zabutzeniami rytmu Serca _ m.in. częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes

2119

f

gospodarki potasowej Zaburzenia Tabela Xll.D.2-1. Przyczyny hipokaliemii niedostatecznapodażpotasu jadlowstręt psychiczny niedożywienie bialkowo.energetyczne jak wymieniacz potasu zjadaniepewnychrodzajówgIiny- dzia|ajqcej podaż,,prawidtowej,, potasuu chorychtracqcych go przeznerki, i|ości przewódpokarmowy|ubskórę zwiększonynapływpotasudo komórek (transmineraIizacja) zasadowica pobudzenie receptorów adrenergicznych B, Prmimetyki(np.salbutamol) stanyzwiększonej ahywności ukladuwspó|czuInego przelomtyreotoksyczny (teofilina,kofeina) inhibitory fosfodiesterazy insulina aldosteron (zespółponoWnego nieprawidłowe odżywianie osób niedożywionych odżywienia_ refeedingsyndrome\ gwaltownaproIiferacja komórek_ ostrebialaczki, Ieczonaniedokrwistość z|oś|iwa zatruciebaremIubchlorochinq porażenie hipokaIiemiczne okresowe potasuz moczem>20 mmol/d,F( utratapotasu przez nerki(wydalanie >12_15o/o, przezcewkowy gradientpotasuD>5 u chorychz hipoka|iemiq) pierwotny hiperaldosteronizm hiperaldosteronizm wtórny_ nadciśnienie tętnicfenaczyniowonerkowe, nowotworyz|oś|iw e, reninoma hiperaIdosteronizm wraż|iwy gIikokortykosteroidów na działanie - GSH) (glucocorticoid suppressiblehyperaldosteronism zespó|Bartteral' ||,|||'|V zespó|GiteImana zespól pozornegonadmiaruaIdosteronu(apparentmineralocorticoid exless _ AME) zespó|LiddIe,a wrodzonyprzerostnadneroy_ niedobór11p. |ub17cr-hydroky|azy zespó|Cushinga postaciekwasiccewkowychproksymalnych hipokaliemiczne i dystalnych stanpo ostrejniewydo|ności nerek hipomagnezemia lekii toksyny diuretykipęt|owea, tiazydowea, diuramid glikokortykosteroidya, mineralokortykosteroidy amfoterycynaB cisplatyna, aminoglikozydy sirolimus potas zio|achińskie, to|uen,żywiceWiQżQce utrata potasu przez przewód pokarmowy Wymioty,biegunka, VlPona _ zespó|WDHA (waterdiarrhea,hypokalemia and achlorhydriasyndrome) przetoki Iekiprzeczyszczajqcea utrata potasu przez skórę poty nadmierne oparzenra hipokaliemiarzekoma przechowywanie przyleukocytozie >100 000/pl krwi nieodwirowane.j (mlodegranulocytypobierajqpotas) krewpobrana2G-30 min po podaniuinsuliny przechowywanie d|uższe krwi nieodwirowanej |iczbq z prawidłowq jw) Ieukocytów W temperaturze 25_28"C(mechanizm

a przyczyny najczęstsze b rozdz. VF.2.3 potasu= (potas FK*- frakcyjne wydalanie w moczu dobowym/dobowy potasu |adunek x 1000/o dociera,jący do klębuszków nerkowych)

2 18 0

2) osłabieniem siły mięśniszkieletowych _ wskutek rabdomiolizy porażennajelit 3) zaparciem - niedrożność 4) zatrzymaniem moczu 5) zaburzeniami neurologicznymi - parestezje, nadpobudliwośćnerwowa i apatia. Hipokaliemia przebiega najczęściejz zasadowicą nieoddechową; tylko u chorych z hipokaliemiczn5rmi postaciami kwasic cewkowych oTaz u chorych z rabdomiolizą mogą występowaćobjawy kwasicy nieoddechowej.Ponad. to u chorych z rabdomiolizą stwierdza się zwiększenie ak. tywnościkinazy kreatynowej i aminotransferazy asparaginianowej otaz stęi!,eniamioglobiny w surowicy. Zrmiany elektrokardio gr aficzne w hipokaliemii (rozdz. I'B.5.1) nie stanowią niezawodnych predyktorów wystąpienia zaburzeń Tytmu serca.

EnozPozNANrE Rozpoznanie ustala się na podstavrie oznaczenia kaliemii i wywiadów wskazujących na przyczynę (np. utrata potasu przez ptzewód pokarmowy lub nerki). Identyfikacja poszczególnych postaci etiologicznych hipokaliemii wymaga oznaczania nie tylko stężenia K+ i pozostałychjonóww osoczu oraz oceny stanu równowagi kwasowo-zasadowej,ale również oznaczenia aktywności reninowej osocza, stężeń aldosteronu, kortyzolu, leków potasopędnych (np. furosemidu) oraz wydalania potasu z moczem. Trudne może być rozpoznanie genetycznie uwarun. kowanej hipokaliemii, występującej bardzo rzadko i prze. biegajqcej z nadciśnieniem tętniczym (zespót Liddle'a, niedobór dehydrogenazy 11-oH-steroidowej, mutacja aktywująca receptora mineralokortykosteroidowego) lub prawidłowym ciśnieniemtętniczym (zespół Barttera tozdz. Y.F.6, zespót Gitelmana _ tozdz. V.F.5). Kazda hipokaliemia jest niebezpieczna dla życia, chociaz moze przebiegać przez długi czas bezobjawowo' po czym ujawnić się nagle migotaniem przedsionków. LECZENIE Leczenie polega na podawanru: 1) chorym z zasadowicą (w zasadzie wszystkim) - chlorku potasu 2) chorym z zasadowicą nieoddechow4 (spowodowanq wymiotami) - 0,9Voroztworu NaCl 3) chorym z kwasicą nieoddechową - węglanu lub cytrynianu potasu 4) leków blokujących wydalanie potasu przez nerki (p. niżej). Wielkośćniedoboru potasu przy zmniejszeniu kaliemii z 4do 3 mmol wynosi 150 mmol, z 3 do Zmmol - 300 mmol/I,a przy kaliemii 1,5 mmol/l - 150 + 300 + 150 = 600 mmol. Do tak obliczonegoniedoboru należy dodać bieiLąeestraty potasu oraz korygować współwystępujące zabvrzer'ia gospodarki wodno-elektrolitowej. Chorym z zaburzeniami rytmu serca potas należy podawaći.u. do naczynia o dużej średnicy.Podawanie potasu w stężeniu

gospoc|arki i rÓwnowagi kwasowo.zasadowej wodno.eiektroIitowej Zabutzenił rc >40 mmol/Ido małegonaczyniajestbardzobolesne i szybko kończy się utratą dostępu naczyniowego ze względu na podrażnienie ścian naczyń żyInych. Podawanie K+ w roztworze o stężeniu <20 mmol/l sporządzonym z uzyciem \Ea roztwotlt glukozy z dodatkiem insuliny możewywołaćhipoglikemię (glukoza z insuliną nasilają dokomórkowy transport potasu). Przy dobrej tolerancji leków doustnych wskazane jest równoczesne podawanie blokerów receptora a]dosteronowego (spironoIakton, epIerenon) Iub diuretyków oszczędzającychpotas (triamteren, amiloryd). W razie współwystępowaniahipofosfatemiiwskazane jest podawanie fosforanu potasowegoi częste sprawdzanie kalcemii.

3. Hiperkaliemia ĘlorFINIcJA Hiperkaliemia to zwiększenie stężeniapotasu w surowlcy >5,5 mmol/I.

E rrroLoGrA I PAToGENEZA Przyczyny - tab. XILD.3-1. Wyróżnia się hiperkaliemię mocznicową i niemocznicową. Hiperkaliemia niemocznicowajest spowodowananajczęściejstosowaniem blokerów układu RAA u chorych na cukrzycę lub lekami blokującymi ENaC (triamteren' amiloryd; p. także tozdz, Y.F.Z.3). Hiperkaliem ia zmniejsza potencjał spoczynkowy błon komórkowych, ptzez co upośledza zarówno powstawanie, jak i rozchodzenie się bodźców.

EosRAz

KLrNrczNY

Występujągłównie objawy upośledzonej czynnoŚcr: 1) mięśniszkieletowych _ ostabienielub porażenie 2) mięśniaSercowego_ zaburzenia rytmu serca (asysto. Iia, migotanie komór), zmniejszenie objętościwytzutowej serca, zrrrianyw EKG (rozdz.I.B.5.1) 3) oUN - mrowienie, splątanie. W obrazie klinicznym mog4 dominować objawy choroby podstawowej, np. choroby Addisona lub cukrzycy. ROZPOZNANIE Rozpoznanie W pierwszej rzekomą, a etiologiczne

ustala się na podstawie oznaczenia kaliemii. kolejności nalezy wykluczyć hiperkaliemię następnie uwzględnić poszczegóIne postaci (tab. XII.D. 3-1).

LECZENIE Jeślijest to możliwe, na|ezy usunąć ptzyczynę, np. odstawić leki blokujące układ RAA, niesteroidowe leki ptzeciwzapalne lub diuretyki oszczędzajqce potas. Po-

T a b e f a X f l . D . 3 - 1 .P r z y c z y n y h i p e r k a l i e m i i czynnością nadmiernapodażpotasuu chorychz upoś|edzonq transportempotasu wyda|niczqnerekIub z upoś|edzonym do komórek upoś|edzenie wyda|aniapotasuprzez nerki - ostraIubprzew|ekta nerek(mataIiczbanefronów, organiczne niewydo|ność hiperkaliemia mocznicowa) (hiperkaliemia niemocznicowa)a czynnościowe _ wrodzonyIubnabyty IubgIikokortykosteroidów niedobóra|dosteronu _ u chorychz nefropatiq cukrzycowq, hiporeninowyb hipoaIdosteronizm toczniowq,anaIgetycznq |ubzwiqzanąz A|DS _ hipoaIdosteronizm na aIdosteron oporność ceweknerkowych r z e k o mtyy p ul , l l l u b l l l - inhibitory polekoweb ACE,blokeryreceptora hiperkaliemie niesteroidowe leki lub mineralokortykosteroidowego, angiotensynowego (hamujące przeciwzapaIne wydzieIanie reniny), bIokerykanałusodowego (amiloryd, triamteren, trimetoprim, ENaCw cewkachnerkowych glikozydynasercowe heparyna, cyklosporyna, takrolimus), upoś|edzenie dokomórkowegotransportupotasu p, zablokowanie receptora adrenergicznego pobudzenie receptora adrenergicznego cr neuropatra wegetatywna n i e d o b óirn s u I i n y _ blokadauktaduRAA niedobóraIdosteronu kwasicanieoddechowa nadmierneuwaInianiepotasuz komórek rabdomioliza - zbytszybkieogrzewanie (rewarmingshock) hipotermia zespółrozpadunowotworóW(tumorlysissyndrome) hipertermia złośliwa _ hipergIikemia płynupozakomórkowego insuIinooporna, hipermoIaIność p o d a n i em a n n i t o l u porażenie hiperkaIiemiczne okresowe kwasicanieoddechowa seDsa pracamięśni r4kprzyzatożonym zaciskuży|nym hiperkaliemiarzekoma(pozaustrojoweuwalnianiepotasuz krwinek) >900 000/pI nadpłytkowość >70 000/pl leukocytoza hemoliza

a p.także rozdz' VE2.3 b przyczyny najczęstsze RAA- renina-angiotensyna-aldosteron

nadto nie należy osłabiać mechanizmów fizjologicznych ptzeciw dztałających hiperkaliemii, takich jak aktywacja F2.adrenergiczna (unikać stosowania B2.blokerów).

Ponieważ nie da się przewidzieć wystqpienia zaburzeń rytmu serca, należy natychmiast po weryfikacji wartości kaliemii >6,3 mmol/l (kontrolne oznaczenie) podać,i.u.: 1) 10-20 mI7\Vo roztworu glukonianu wapnia (u chorych leczonych glikozydami naparstnicy podawanie soli wapniowych wymaga stałego monitorowania EKG) 2) 20_40 mI20?o roztworu glukozy z insuliną (1 j. insuIiny na 3 g podanej glukozy) 3) 50 ml 8,4Vo roztworu NaHCOT i 4) 20 mI I\Vo roztworu NaCl. Takie postępowanie chroni przed kardiotoksycznymi 1-1,5 h. Jest to czas potrzebefektami hiperkaliemiiprzez

flB1

f

gospodarki potasowei Zaburzenia ny do przygotowania aparatury dializaryjnej - hemodializę naIeżyrozważyćprzy kaliemii >6,5 mmol/l. ostatnio poleca się do zwalczania hiperkaliemii również wziewne podawanie F2-mimetyków (np. salbutamolu 2,5 mg co 15 min do dawki 10-20 mg w nebulizacji lub 0,5 mg l.u.). Podawanie wymienników jonowych (sulfonian polistyrenu, dawka początkowa 30 s |2 miarki] p.o. lub P.r.) jest mało skuteczne. Zamiast nich można stosować bisakodyl (dawka początkowa 1 czopekp.r.), w celu zwiększenia masy kałowejiprzez to zwiększenia wydalania potasu pr zez przewód pokarmowy. Leczenie hiperkaliemii przewlekłej: 1) usunięcie przyczyny (leki) 2) ogtaniczenie podaży potasu 3) intensywna insulinoterapia u chorych na cukrzycę _ chorzy na cukrzycę z hiperkaliemią wymagają stosowania insuliny, a nie doustnych leków przeciwcukrzycowych 4) podawanie fludrokortyzonu (0,1-0,5 lar.gldp.o.) u chorych z pierwotn}rmlub wtórnym hipoaldosteronizmem 5) podawanie GKS u chorych z niedoczynnością kory nadnerczy. U chorych na cukrzycę z hipoaldosteronizmem hiporeninowym na|eży w pierwszej kolejnościodstawić ]eki o działaniu hiperkaliemicznyTn (B.blokery, inhibitory ACE, blokery receptora angiotensynowego i mineralokortykosteroidowego oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne). W razie utrzymywania się kaliemii >6,5 mmol/I pomimo odstawienia wymienionych leków należy _ niezależnie od etiologii hipoaldosteronizmu - stosować fludrokortyzonp.o. 0,5 mg/d, dąiląc do utrzymania kaliemii w przedziale 5,8_6,3 mmol/l, tj. stężeniazapewniającego optymalne wydalanie potasu ptzez przewód pokarmowy.

2182

i icwnoir.r.ai]i Jłbi'ilze nia qls1'.,ci1al.i
Zaburzeniagospodarki magnezowel Franciszek Kokot.EdwardFranek

1.Flzjologia

2. Hipomagnezemia

Ustrój dorosłegoczłowiekao wadze 70 kg zawiera 1000 mmol magnezu; połowatej ilościznajdujesię w kościach, a pozostałaczęśćgłównie Śródkomórkowo. Prawidłowe stężenie magnezu w osoczu wynosi 0,65_I,25 mmol/I, z czego 70vo występuje w postaci zjonizowanej, a pozostała ilośćjest związana z białkami (głównie z albumi. ną).W razie hipoalbuminemii wynik oznaczeniamagnezemii catkowitej należy powiększyć o: 0,005 x (40 _ aktualne stężeniealbuminy w g/1). Przy prawidłowejzawartościmagnezu w pokarmach (podaż20_40 mmol/d)do krwi wchłania się -20vo tej ilości,a pozostałaczęśćulega wydalaniu z kałem,głównie pod postacią soli magnezowych kwasów tłuszczowych. Jeżeli dieta jest uboga w magnez' to możesię wchłaniać >90Vo. W nerkach przesqczaniu ulega -70 mmol Mgz+/d, zczego zaledwie IIVo jestwydalane zmoczem, apozostała ilośćulega resorpcji zwrotnej w cewkach nerkowych, głównie w grubym odcinku ramienia wstępującego pętli Henlego. Na wchłanianie zwrotne magnezu pTzez cewki nerkowe wpływa wiele czynników. Resorpcję Mgz+ hamują: 1) hipermagnezemia 2) hiperkalcemia 3) hipokaliemia 4) hiperaldosteronizm 5) hormony tarczycy 6) diuretyki pętlowe 7) etanol. W procesie wchłaniania Mgz+ przez komórki cewek nerkowych uczestniczy receptor wapniowy; u osób z hipermagnezemią Mg2*, wiąząc się z receptorem wapniowym, hamuje resorpcjęzwrotną zarówno Ca2+,jaki Mgz*, przez co nasila wydalanie obu tych jonów z moczem' Rola magnezemii w regulacji wydzielania PTH nie została ostatecznie określona.Niedobór magnezu ma być przyczyną upośledzeniasyntezy i uwalniania PTH. Rola fizjologiczna magnezu jest wielokierunkowa. Mgz+ jest katalizatorem enzymów glikolitycznych, enzymów szlaku oddechowego i syntezy kwasów nukleinowych, ponadto uczestniczy w skurczu kardiomiocytów, w stabilizacji płytek krwi (zapobiega ich aktywacji).

s g51.ry1clł Hipomagnezemia to zmniejszenie stężenia magnezu całkowitego w surowicy <0,65 mmol/l.

s:r!

o L o G! Ą-1__ŁAl o G EN EŁA

Przyczyny: 1) niedostateczna podażpokarmów bogatomagnezowych (biatek) 2) upośledzonewchłanianie Mgz* , przewodu pokarmowe. go - zaburzenia trawienia lub wchtaniania (rozdz. III) 3) nadmierna utrata magnezu a) z wydztelinami lub wydalinami ustrojowymi przetoki b) z moczem - tubulopatie wrodzone lub nabyte, hiperaldosteronizm pierwotny, przewlekły alkoholizm, pierwotna nadczynnośćprzytatczyc, ptze. dawkowanie witaminy D 4) odkładanieMg2* w tkankach miękkich pod postacią mydełmagnezowych _ u chorych z zapa|eniemtrzustki 5 ) intensywne przemieszczenieMgz+ z przesLrzeni pozakomórkowej do śródkomórkowej - w czasie intensywnego leczenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (ponieważ insulina nasila przemieszczanie Mgz+ z przestrzeni pozakomórkowej do śródkomórkowej) 6) nadmierne odkładanie Mg2* * kościach_ u chorych po paratyreoidektomii wykonanej z powodu gruczolakaprzytarczyc 7) pobudzenie układu współczulnego 8) alkoholizm - nasilone przemieszczanie Mg2+ z przestrzeni wodnej pozakomórkowej do Śródkomórkowej, zwiększona utrata Mg2+ przez nerki. Hipomagnezemia możewystępowaću osób, u których ogóInoustrojowa zawartośćmagnezu jest prawidłowa, zmniejszona albo nawet zwiększona. Niedobór magnezu jest przyczyną zaburzeń metaboIicznych sercowo-naczyniowych,neurologicznych i nerwowo-mięśniowych: 1) sprzyja ,,ucieczce,, potasu z komórek do przestrzeni pozakomórkowej i do moczu

2183

lf

gospodarki Zaburzenia magnezowej 2) nasilaj4c napływ Caz+ do komórek, możebyćprzyczyną skurczu naczyń krwionośnychi wzrostu ciśnienia tętniczego qc syntezę i wydzielanie PTH, prowadzi do 3) upośledzaj niedoboru 1,25(OH)'D3 i hipokalcemii 4) sprzyja agregacji płytek i rozwojowi miażdżycy.

Ę l q p * 1 n zr L I N I c Z N Y objawy są nieswoiste i za|eżąod przyczyny hipomagnezemii. Mog4 występować: 1) zaburzenia metaboliczne a) hipokalcemia oporna na suplementację wapnia b) hipokaliemia oporna na suplementacjępotasu c) hipofosfatemia 2 ) objawy sercowo-naczyniowe a) zabutzenia rytmu serca (pobudzenia dodatkowe nadkomorowe i komorowe, częstoskurcze, mtgotanie przedsionków, migotanie komór) b) nadciśnienietętnicze c) dławica piersiowa 3) objawy nerwowo-mięśniowe a) drżenie kończyn i języka b) tężyczkajawna i utajona _ rozdz. IV.C.2.1.3' c) osłabienie siły mięśni, szczegóInie oddechowych 4) objawy neurologiczne i psychiczne a) apatia lub depresja b) majaczenie c) oczopl4s 5) inne a) częstszepowstawanie kamieni nerkowych b) skurcz przetyku porażennajelit c) niedrożność d) osteomalacja e) jadłowstręt. W EKG mogą występować:wydłużenieodstępów QT i spłaszczeniezałamków T. ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie oznaczeniamagnezemtt, a ustalenie pr zy czyny wymaga oznaczania wy dalania magnezv przy normalnej diecie oraz po dodatkowym podaniu 30 mmol MgSOn w 500 ml 1Ea roztworu glukozy w ciągu 8 h. Magnezuria <15 mmol/d w dniu obciąż,entamagnezowegodowodzi występowania niedoboru magnezu. Przy magnezurii >5 mmol/d oznaczanej w warunkach podstawowych przyczy nąhipomagnezemii mogą być: hiperkalcemia, hipokaliemia, hipofosfatemia' nadużywanie diuretyków, hiperaldosteronizm' kwasica cewkowa pierwotna lub nabyta oraz alkoholizm. Magnezuria podstawowa <1 mmol/d i zatrzymywanie magnezu w ilości>50vo(w stosunku do ilościpodawanej podczas próby obciążeniamagnezowego)sugeruje niedobór mag. nezu w pokarmach, upośIedzenie wchłaniania Mg w jeli tach lub nadmierne odktadanie Me w kościachlub tkankach miękkich.

f184

ErrczENrE Należy tozpocząć od skorygowania wspótwystępującej hipokaiiemii i hipokalcemii, ponieważbez ich wyrównania hipomagnezemiajest oporna na leczenie. Podaje się i.u. siatczan magnezowy 0,5-1,0 mmol/kg/d. Wszystkie doustne zwi4zkt magnezu (Mgo, MgSoa, cYtrynian lub glukonian magnezu) wywotuj4 biegunkę i mogą nasilić niedobór magnezu' Szacuje się, że przy magnezemii <0'25 mmol/l niedobór Mg wynosi 0,5_1,0 mmol/kg. W takim przypadku trzeba podaćw 3-godzinnym wlewie i.u. 24 rramolMgSOn rozpuszczone w 1000 mI 57oroztworu glukozy, a w ciqgu kolejnych 2l h _ 48 mmol MgSon rozp'tszczone w 2000 mI 57oroztworu glukozy. W razie występowania objawów tęzyczki, zabutzeit rytmu serca lub drgawek należypodaćMgSo ni,u,8_16mmol w ciągu 10_15min, a następnie 40 mmol w 500 ml 1vo roztworu glukozy przez 5 h.

3. Hipermagnezemia ElorFrNrcJA Hipermagnezemia to zwiększenie stężenia magnezu całkowitego w surowicy >1,2 rnrnolll.

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Ptzyczyny 1) nadmierna podaż zvtiązków magnezu _ podawanie Mgo chorym na chorobę wrzodową iLołądka i dwunastnicy 2) nadmierne wchłanianie Mgz+ z przewodu pokarmowego u chorych ze stanami zapalnymi jelit 3) upośledzona czynność wydalnicza nerek - ostra lub przewlekła niewydolność nerek, niedoczynność kory nadner czy, niedoczynno śćtarczycy (niedobór kortyzolu, aldosteronu i hormonów tarczycy upośledza wydalanie magnezu przez nerki) 4) stany odwodnienia. Hipermagnezemia jest przyczyn4 upośledzenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego.

aPozNANrE Występują: 1) objawy porażenia mięśni gładkich _ zaparcie, zattzymanie moczu 2) hipotensja 3) osłabieniesity mięśniowej,szczegóInie mięśnioddechowych W EKG stwierdza się wydłużenie odcinków PQ, a w znacznej hipermagnezemii - zabtrzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowegoi śródkomorowego (przy stężeniuMg2* >2,5 mmolil możewystąpić catkowity blok serca i zatrzymaniekrązenia).

gospodarkiwodno-elektro|itowej i równowagi kwasowo-zasadowej Zaburzenia Obraz kliniczrty znacznej hipermagnezemii (>2,5 mmol/l) przypomina zatrucie kurarą. Hipermagnezemii często towatzyszą hiperkaliemia i hipokalcemia, spowodowane supresją wydzielania PTH i wzmożonym wydzielaniem kalcytoniny (mało udokumentowane). Rozpoznanie różnicowe obejmuje przede wszystkim stany chorobowe przebiegające z hiperkaliemią. Ponieważ jony Ca2+ są biologicznymi antagonistami zarówno jonów K+, jak i Mg2+, popTawa kliniczna po podaniu CaZ+ rna małą wartość tóżnial1ącą hipermagnezetntę i liperkaliemię. LECZENIE Jest przede wszystkim przyczynowe (np. GKS w niewydolnościnadnerczy i hormony tarczycy w hipotyreozie). Leczenie objawowe polega na podawaniu Caz+ i.u. w stanach naglących, stymulacji wydalania Mgz+ ptzez nerki 0,9Voroztworem NaCl i glukonianiem wapnia (15 mg Cal kg mc.l4 h) lub na stosowaniu dializoterapii z wzyciem dializatu bezmagnezowego lub ubogomagnezowego.

2 18 5

|i

go.tp*c;i!.:i Iai.iurzenia w.:dni;.eiektrolitov.,.ej i lóiłr,ncrl'iaqi i
Taburzeniagospodarki wapniowo-fosforanowej Franciszek Kokot.EdwardFranek Zabtr zenia gospodarki wapniowej - r ozdz. IY.C,

1.Fizjologia Zawańość fosforu w ustroju ludzkim wynosi Il_I4 glkg beztłuszczowejmasy ciała, co stanowi -1% ogólnej masy ciała' Tylko I7o fosforu ogóInoustrojowego znajduje się w przestrzeni wodnej pozakomórkowej. Zawartośćfosforanów w dobowym pożywieniu wynosi 79,4_29mmol (600_900mg). Wchłanianie fosforanów z przewodu pokarmowego odbywa się z użyciem przenośników fosforanowo-sodowych.Wchłanianie fosfora. nów z przewodu pokarmowego nasilają somatotropina, 1,25(oH)2D3 i pośrednio PTH (za pośrednictwem 1'25(oH)2D3), zmniejszają zaśtakie czynniki, jak zwiększona zawartośćCaz+,Mgz* * pokarmach oraz zażywanie glikokortykosteroidów lub związków wiążącychfosfo. rany nieorganiczne (rozdz. XII. F.2). 90_95vo przesączonych w kłębuszkach nerkowych fo. sforanów ulega wchłanianiu zwrotnemu w cewkach ner. kowych za pośrednictwemkotransportera fosforanowo-sodowego Na-Pi.II. Wchłanianie zwrotne fosforanów w cewkach nerkowych hamują (czyli nasilaj4 fosfaturię) PTH, kwasica nieoddechowa,glikokortykosteroidy, dopamina, nadmierna podaż witaminy D lub aktywnych jej metabolitów otaz fosfatoniny (FGF23, FRP.4' MERE)' Zmniejszają fosfaturię: niedobór PTH, somatotropina, czynnik insulinopodobny I i II, hormony tarczycy i fizjologicznestężenia1'25(oH)2D3. Fosforany stanowi4 nie tylko istotny składnik kośćca' ale również najważniejszychnośników związków wyso. koenergetycznych (ATĘ fosfokreatyna itd.) oraz informacji genetycznej (DNA, RNA)' Ponadto odgrywają klu. czową rolę w procesach glikolizy, glikoneogenezy,fosforylacji białek i regulacji powinowactwa tlenu do hemoglobiny. Pozostałeinformacje_ tozdz,IV.C'1 i Iv.C.2.2.3.

2. Hipofosfatemia EorFrNrcJA Hipofostatemia to zmniejszenie stężeniafosforanów nieorganicznych (Pi) w surowicy <0,9 mmol/I.

E rrroLoGrA I PATocENEzA Przyczyny - rozdz. IV.C.2.2.3,tab.IY.C.2-4. Niedobór fosforu w ustroju jest ptzyczyn4 zmniejsze. nia syntezy ATP i innych wysokoenergetycznych zwi4zków fosforanowych oraz 2,3-difosfog1icerynianu, którego niedobór utrudnia oddawanie tlenu przez oksyhemoglobinę (ryc. II'A.2.3)' W następstwie niedoboru zwi4zków wysokoenergetycznychdochodzi do zmian strukturalnych i czynnościowych erytrocytów (hemo]iza), granulocytów (upośIedzenie odporności,płytek krwi (zmniejszenietrombogeniczności), oUN, mięśniszkieletowych (rabdomio1iza)'wqtroby (rozpad hepatocytów) i nerek (upośledzenie wydalania H+ i resorpcji zwrotnej HCOJ) oraz do rozwoju osteomalacji (brak substratu do mineralizacji kości)'

EloBRAz-KLrNrczNa obraz kliniczny zależyod czasu, w którym doszłodo zubożeniaustroju w fosfor,oraz od nasilenia tego niedoboru. U chorych intensywnie leczonych z powodu cukrzycowej kwasicy ketonowej hipofosfatemia może się ujawnić w pierwszych 24 h leczenia, u alkoholików w 2._4. dniu przyjmowania wył4cznie płynów bez- ]ub ubogofosforanowych (0,9votoztwór NaCl, 5vo roztwór glukozy), a w zespole hiperalimentaryjnym _ najczęściej-10' dnia żywienia pozajelitowego. Występują: 1) osłabienielub porażeniemięśniszkieletowych 2) hiperwentylacja 3) drżenie zamiarowe 4) drgawki 5) nawet śpiączka. Ponadto mogą występować objawy skutków hipofosfatemii:

2187

il

r.duur renrilgospood rKrwapnrowo-r osroranoweJ 1) sepsy 2) skazy krwotocznej 3) hemolizy 4) ciężkiego uszkodzenia miąższu wątrobowego. W obrazie klinicznym mogą dominować objawy związane z ptzyczyną hipofosfatemii - objawy niedoboru wielowitaminowego u alkoholików lub objawy pierwotnej nadczynnościprzytatczyc (tozdz. IV.C.3.1). ROZPOZNANIE Rozpoznanie opiera się na: 1) wywiadach _ m.in. niedożywieniejakościowelub ilościowe, zaburzenia wchłaniania lub trawienia, nad. używanie alkoholu 2) wynikach badań laboratoryjnych - hipofosfatemia, hipo- lub hiperfosfaturia, cechy uszkodzenia miąższu wątrobowego, zwiększona aktywność CK i enzymów wskaźnikowych wątroby. U chorych ze zwiększonym wydalaniem Pi z moczem na|ezy uwzględnić w diagnostyce stany chorobowe spowodowane defektami cewkowymi nerek oraz pierwotną nadczynnościąprzytarczyc, natomiast u chorych z rr'ałą fosfaturi4 (<3 mmol/d) _ niedostatecznąpodaż fosforanów, utratę fosforanów przez ptzevtód pokarmowy' przemieszczanie Pi pozakomórkowego do komórek (zespół ponownego odżywienia |refeedin'gsyndrome], intensywne leczenie cukrzycowej kwasicy ketonowej, zjawisko ,,głodnych''kości po usunięciu gruczolaka przytatczyc) Iub zasadowicę oddechową.Czasami ustalenie przyczyny hipofosfatemii jest możIiwe dopiero po śmierci (u chotych z guzami wydzielającymi fosfatoniny). LECZENIE Jeślijest to możliwe, na|eiLyusunąć pTzyczynę. Objawowe leczenie hipofosfatemii polega na: 1) piciu mleka (1 mI mleka zawiera 1 mg Pi), jeślichory nie wykazuje objawów nietolerancji, lub 2) doustnym podawaniu mieszanki o składzie: 77,8 g NarHPOa, 4,88 g NaHrPO4 i 100 ml wody destylowanej (1 ml tego roztworu zawiera 1,6 mmol Pi). Pozajelitowe podawanie Pi wymaga stałej kontroli kalcemii (ze względu na zagtożenie hipokalcemią)' Jest ono przeciwwskazane u chorych z hiperkalcemią. U wielu chorych, zwłaszcza u alkoholików, na|eży równocześnie leczyć współwystępujące zaburzenia elektrolitowe.

3. Hiperfosfatemia DEFINICJA Hiperfosfatemia to zwiększenie stężeniafosforanów nieorganicznych (Pi) w surowicy >1,4 mmol/l.

2188

ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyny - rozdz. IV.C.2.2.3,tab. IV.C.2-3. Hiperfo sfatemia j est pTzy czy ną hipokalcemii prowadzącej do wtórnej nadczynnościprzytarczyc. Ponadto sama hiperfosfatemia wywiera hamujący wpływ na syntezę I,21(oH),D,, co jeszcze bardziej pogłębia występującą hipokalcemię i sprawia, że kościstają się oporne na działanie osteolityczne PTH. U chorych z przewlekłq niewydolnością nerek hiperfosfatemia stanowi istotne ogniwo w przyśpieszonym rozwoju miazdżycy (tozdz.

v.C,2iv.Ł). OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

obraz kliniczny za|eżyod ptzyczyny hiperfosfatemii. Rozpoznanie różnicowe wymaga uwzględnienia wszystkich chorób wymienionych w tab. IY.C,2-3 oraz osteopatii przebiegających z hiperfosfatemią'

ErrczENrE Leczenie powinno być przede wszystkim pTzyczynowe _ np. ograniczenie podaży witaminy D i jej aktywnych metabolitów u chorych wykazujących objawy przedawkowania tych związków. Ponadto stosuje się leki wiązące Pi w świetleprzewodu pokarmowego: 1) wodorotlenek glinu (Ęlko w ostrej hiperfosfatemii) 2) węglan wapnia (3_9 s/d) Iub octan wapnia 3) chlorowodorek sewelameru (3-9 g/d) 4) węglan lantanu (200-1200 mg/d) 5) cytrynian zelaza. U chorych z zespołemrozpadu nowotworów dodatkowo podaje się: 1) allopurynol (600-800 mg/d) 2) Ieki zmniejszającekaliemię (rozdz. XII.D.3).

gospadarki Zaburzenia woc!na-eiektroiitowej i rów,nolvagi kwasolvo.zasadowej rc

Zaburzenia równowagi -zasadowej kwasowo Franciszek Kokot.EdwardFranek

'1. Fizjologia Izojonia' w tym tównieźL izohydria, stanowią ważne ogniwa w homeostazie ogólnoustrojowej (rozdz. XII.A). W warunkach fizjologicznych stężenie jonów H+ we krwi wynosi 35_45 nmol/l. Stałe stężenie H+ w płynach ustrojowych zabezpiecza prawidłowy przebieg procesów enzymatycznych,szczególnietychzwiązanychzwytwarzaniem zwtązków wysokoenergetycznych, decyduj4cych o pra. widłowej czynności komórek i całych narządów. W ci4gu doby dorosły człowiek o masie 70 kg wytwarua 15_20 moli gazowego CO, (co odpowiada L,5-2,0 kgkwasu siarkowego) wydalanego przez płuca oraz 0,I mmol nielotnego H+/kg mc' wydalanego ptzez nerki pod postaci4 jonu amonowego i tzw. kwaśności miareczkowej (na któr4 składa się gtównie fosforan jednozasadowy). Tak więc izohydrię zapewniają gtównie płuca i nerki. Znajduje to swoje odzwiercied]enie w równaniu Hendersona i Hasselbalcha (HH). Zgodnie z tym równaniem

pH krwi = 6,1 + lg

fHco3-l 0,03x pCO,

6'1 = ujemnylogarytmze stałejdysocjacjiH2Co3

[HCo3.]_ stężeniewodorowęglanóww mmol/l pCoz - ciśnienieparcjalne Co, we krwi w mm Hg Ponieważ pH jest ujemnym logarytmem ze stęzenia H+, celowe jest wyrażenie stężenia H+ w jednostkach gramorównoważnikowychza pomocą wzoru LH'l w nmol/l = 24 x

nCO2 w mm Hg' tHCOd w mmol/l

Z tego wzoru wynika, że pH krwi zaIeiry od komponentu oddechowego(pCo') i nieoddechowego(zależnego od nerek) oraz, że pH krwi moil,ebyćprawidłowepomimo istotnych zmian pCo, i stężenia HCo5' Np. przy wzrościepCo, z 40 mm Hg do 67 mm Hg, a stężenia HCO5 z 24 mmolA do 40 mmol/l, 1loraz

pCoz

40

67

fHCO;l

24

40

nie ulega zmianie (wynosi I,67), ptzez co i stężenieH+ pozostajeniezmienione. Z powyż,szegoprzyktadu wynikają 2 wazne wnioski: 1) Do dokładnej charakterystyki stanu równowagi kwasowo.zasadowej potrzebna jest znajomośćwszystkich 3 sktadowychrównania HH. 2) PrawidłowestężenieH+ we krwi nie wyklucza występowania poważnych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Wszystkie zabur zenia tównowagi kwasowo-zasadowej można podzielić na kwasice i zasadowice nieoddechowe, oddechowei mieszane (rozdz. XILG.3). Uwzględniając zachowanie się stężeniaH+ towatzyszqce zmianom pCo' i stężeniaHCo3, wyrlżnia się zabu. rzenia równowagi kwasowo-zasadowejcałkowicielub częściowo wyrównane albo całkowicie niewyrównane. W warunkach fizjologlcznychpH krwi wynosi 7,35-7,45, a pCO, 35-45 mm Hg (4,65-6,0kPa). W utrzymywaniu stałego pH krwi i płynów ustrojo. wych biorą udział: 1) układy buforowe krwi i tkanek 2) pŁuca 3) nerki 4) przewód pokarmowy 5) kości. Uktadybuforowekrwi i tkanek Roztwory buforowe charakteryzują się tym, że dodanie do nich kwasu lub zasad tylko w niewielkim stopniu zmienia ich pH. Cechą roztworów buforowych jest rów. nież,w zaleznościod aktualnej sytuacji, zdolnośćzarówno wl'ązania,jak i oddawania jonów wodorowych. Ustrój człowieka dysponuje wieloma uktadami buforowymi, wśródktórych najważniejsząrolę odgrywają: 1) układ wodorowęglanowy (wodorowęglan-kwas węglowy - HCO5/H'CO') 2) układ fosforanowy (fosforan j ednozasadowy-fosforan dwuz asadowy - H 2P OI-IHP O1-) 3) układ białczanowy (H-białko/białczany) 4) układ hemoglobinianowy.

2 18 9

;r

Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej Układ buforowy wodorowęglanowy jest unikatowy, ponieważ ma zdolnośćszybkiego usuwania lub zatrzymania w ustroju przez płuca jonów ze swoich składowych, tj. Co'. Takiej właściwości nie ma zaden z pozostałych 3 układów buforowych. Układ buforowy fosforanowy jest układem buforowym głównie śródkomórkowym. Fosforan dwuzasadowy HPo!_, wtążącH+ powstały jako produkt końcowy przemiany materii, ulega przekształceniuw H'Po; wydalany z ustroju z moczem. W porównaniu z buforem wodorowęglanowym' bufor fosforanowy wykazuje nie tylko mniejszą pojemność,ale jest związany z wydala. niem z ustroju cennego anionu fosforanowego. Układ buforowy białczanowy jest ważnym układem buforowym śródkomórkowym. Szczególne znaczenie ma hemoglobina (Hb): 1) stanowi prawie 3l+łącznejilościbiatek we krwi 2) ma charakter kwaśny'z powodu przewagi grup kwaśnych hemu nad grupami zasadowymi globiny, i dlatego ma dużą zdolnośćwiązania zasad 3) jej kwaśnoŚćulega znacznej zmianie w zależnościod stopnia jej utlenowania. Układ buforowy hemoglobinianowy składa się z 2 podukładów: 1) HHbO2 (Hb utlenowana) / KHbO, (utlenowany hemoglobinian potasu) 2) HHb (Hb odtlenowana) / KHb (odtlenowany hemoglobinian potasu). Dzięki tym 2 układom hemoglobinianowym rola Hb polega nie tylko na przenoszeniu tlenu z płuc do tkanek, ale również na przenoszeniu Co' z tkanek do płuc. Z powyilszych przykładów wynika, że substancje buforowe krwi i tkanek nie tylko zabezpieczająprawidłowe stężenie H+, ale stanowią istotne ogniwo w utlenowaniu tkanek oraz ich oczyszczeniu z COr. ogólnoustrojowa pojemność buforowa wynosi średnio 14 mmol/j. pHikg mc., z czego 70vo ptzypada na układy buforowe krwi, SIVo na uktady buforowe tkanek, a 39Vo na wentylację płuc.W całym ustroju znajduje się -2100 mmol substancji buforowych, zdolnych do wiązania -100 mmol H+. D]a porównania: ogólnoustrojowa zawartośćwolnych jonów wodorowychwynosi zaledwie 2,1 pmol, czyli jest -50 000 razy mniejsza od ilościH+ związanych z buforami. Maksymalna ilośćjonów wodorowych,jaką ustrój potrafi zbuforować, zanim wystąpią nieodwracalne zmiany metaboliczne, wynosi 700 mmol. Ptzy zaŁoż,eniu,ż'e dzienna produkcja nielotnych kwasów wynosi 1 mmol/kg mc., ptzy braku regeneracji zasad ogóInoustrojowa zdolnośćbuforowania H+ człowieka o masie ciała7} kg ulega wyczerpaniu po 10 dniach (700:70= 10). Ro|apłucW róWnowadzekwasowo.zasadowej Dorosły człowiek wytwatza na dobę 15-20 mol Co'. Z równania HH wynika, że pH krwi za\ezy w istotnym stopniu od pCo'. Z kolei pCo, zależy przede wszystkim od wentylacji pęcherzyków płucnych (hipowentylacja zwiększa, a hiperwentylacjazmniejsza pCo2), aw znacznie mniejszym stopniu od przepływu krwi przez płuca, stosunku wentylacji do przepływu oraz dyfuzji 02 i Coz

2190

ptzez ścianypęcherzyków płucnych. P r zy czy ną oddecho. wych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej są więc głównie zmiany wentylacji pęcherzyków płucnych: hipowentylacja powoduje kwasicę' a hiperwentylacja - zasad o w i c ę( r o z d z . I I . B . 3 .i1I I . o . 1 ) .

!" Sprowadza się do: 1) resorpcji zwrotnej pTzesączonychw ciągu doby HCo5 przez cewki nerkowe (150 l [dobowe przes4czanie kłębuszkowe]x 24 mrrrolfl lstężeniewodorowęglanów] = 3600 mmol HCOp 2) wydalania z r:l'oczemH+ pochodzących z nielotnych kwasów (np. siarkowego, fosforanowego)pod postacią kwaśnościmiareczkowej (0,3 mmol H+/kg mc./d) i jonu amonowego (0,7 mmol H+/kg mc./d); każdej cząsteczce powstałegoNHf lub H'Po; towatzyszy regeneracjajednej cząsteczki HCo5 3) generacji HCO5z kwasu cytrynowego lub innych prekursorów wodorowęglanów. Upośledzenieczynnościnerek w zakresie regeneracji HCo5 lub niezdolnośćcewek nerkowych w procesie wydalania H+ lub resorpcji zwrotnej HCo5 mogą być przyczyną kwasic nieoddechowych mocznicowych lub niemocznicowych (cewkowych). Nerki s4 najważniejszym natządem kompensacji pierwotnych zaburzeń oddecho. wych równowagi kwasowo-zasadowej'

noĘyąt,"lv *,o*."*.u' W katabolizmie białekpowstająrównoważneilościNHf, i HCo3_,które ulegają przekształceniu w mocznik. W za]eżności od nasilenia wytwarzania mocznika (ureogenezy) ptzemiana aminokwasów może być źródłemHCo;. Ro|akościw równowadze kwasowo-zasqlg*gW układzie kostnym dorosłegoczłowiekajest zdepono. wanych 7-8 moli zasad pod postacią węglanów i fosforanów wapnia. Uruchomienie tych zasad zachodzi z teguły tylko w przewlekłych kwasicach, zarówno mocznico. wych, jak i niemocznicowych (cewkowych). Ro|aprzewodupokarmowegoW róWnowadze kwasowo-zasadowej W stanach fizjo|ogicznych przewód pokarmowy nie odgrywa istotnej roli w bilansie jonów wodorowych. W stanach chorobowych, w następstwie utraty soku żołądkowego ptzez wymioty, żółci,soku trzustkowego lub jelitowego (zawierającegoduże stężenia HCo3] albo z po. wodu uporczywej biegunki, mogą się rozwinąć ciężkie zabls zenia równowagi kwasowo -zasadowej, w y r az aj ące się zasadowicą nieoddechow4 (u osób wymiotujących) albo kwasicą nieoddechową (przewlekła biegunka związanaz utratą dużychilościHCop. Spożytew ciągu doby pokarmy zawierają -35 mmol potencjalnych zasad (sq to zwykle organiczne aniony przekształcane w HCo;), które mogą mieć istotny wpływ na nasilenie i przebieg przewlekłych kwasic, szczegó|nie u chorych z mocznic4.

lrvodno-eiektroIitowej gospoclarki Zaburzenia i równowagi kwasowo-zasadowej Ę

Z równania HH wynika, że pH krwi za|eży od'2 składowych: 1) metabolicznej, zwanej lepiej nieoddechową 2) oddechowej. Do dokładnej charakterystyki stanu równowagi kwasowo-zasadowejpotrzebne są 3 parametry: 1) stężenieH+ wyrażonew nmol/l lub jako pH 2) stężenieHCo5w mmol/I - wskaźnik składowejnieoddechowej 3) pCoz _ wskaźnik składowej oddechowej. oznaczenie 2 ztych 3 parametrów umożliwia wyliczenie trzeciego parametru na podstawie równania HH. pH krwi oznacza się we krwi tętniczej lub arteriali. zowanej krwi włośniczkowej(rozdz. II.B.3.1). pH jest ujemnym logarytmem stężenia H+, dlatego wynik oznaczania należy podać w skali pH.metrycznej i gramorównoważnikowej(w nmol/l). pH >7,45wskazuje na występowanie zasadowicy, a <7,35 - kwasicy. Prawidłowy wynik pH krwi nie wyklucza istnienia bardzo poważnych zabur zen metabolicz nych (nieoddechowych)lub niemetabolicznych (oddechowych). Zmiany pH wywołane przyczyną pierwotnie oddechową (pCo') sąznacznie bardziej niebezpieczne niż zmiany wywołane przyczyną metaboLiczną,Jest to uwarunkowane łatwym przenikaniem Co, z komórek do płynu pozakomórkowego. Tej właściwoŚci nie mają jony HCo5. Stężenie wodorowęglanów [HCo31 odpowiada aktualnemu stężeniuHCo5 w osoczu uzyskanym z krwi pobranej bez kontaktu z powietrzem. WartośćtHCo5J w istotny sposób zalezy od pCo' krwi. Ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla (pCo2) jest najlepszym wskaźnikiem oddechowouwarunkowanych zmian w równowadze kwasowo-zasadowej.Samo oznaczanie pCo' ma ograniczoną wartośćdiagnostycz. n4, gdyz zmiana pCo, możebyć wyrazem kompensacji pierwotnych zabutzeit nieoddechowych albo być spowodowana zaburzeniami wentylacji pęcherzyków płucnych (p. wyżejitozdz.II.B.3.1 oraz II.o.1). Zasady buforujące (buffer base _ BB) to suma stę. żeń wodorowęglanów,biatek osocza, fosforanów i hemo. globiny. Niewielkie stężenie fosforanów we krwi (1_2 mmo]/l)sprawia, żeBB jest praktycznie sumą stężeńwodorowęglanów (25 mEq/I),białek osocza (-17 mBq/l [nie mmol/I!]) i hemoglobiny (zwiększenie stężenia Hb o 1 mmol Hb powodujewzrost BB o 0,58 mEq/l)' Tak więc prawidłowawartośćBB (w mEq/l) wynosi 25 + 17 + stężenie Hb (w mmol/l) x 0,58. Ponieważ stężenieniektó. rych białek we krwi nie zawsze można wyrazić w mmol/l (nie jest znana ich masa cząsteczkowa),wartośćBB należy podawać w mEq/l, a nie w mmol/l. Nadmiar zasad (base excess - BE) określatę ilość kwaśności lub zasadowościmiareczkowej,jaką uzyskuje się, miareczkując roztwór do pH 7,40 przy pOo, wynoszącym 40 mm Hg w temperaturze 37"C. Jeżeli BE ma wartośćujemną, to badany roztwót zawieta nadmiar kwasów nielotnych lub niedobór zasad. WartośćBE po. daje się w mEq/l, a nie w mmol/l, ponieważnie każda zasada lub kwas są jednowartościowe. WartośćBE nie za.

|eźLyani od pCo2, ani od stężenia hemoglobiny, natomiast zaIeży od wysycenia Hb tlenem, ponieważ utlenowana hemoglobina (Hbo2) jest bardziej kwaśna od hemoglobiny odtlenowanej (Hb). Lukaanionowa Zgodnie z prawem elektroobojętności płynów ustrojowych suma tadunków dodatnich (kationów) musi się równać sumie ładunków ujemnych (anionów; prawo i diagram Gamble'a - ryc. XII.A-1). Jeślioznaczyćprzez |NK sumę stężeń kationów innych niż Na+ (Caz+,K+ i Mgz*), a ptzez lNA sumę stężeń anionów innych niż Cl_ i HCo5 (białek,fosforanów, siarczanów, kreatyniny i kwasów organicznych [mlekowego i B-hydroksymasło. wego]), to zgodnie z prawem elektroobojętnościpłynów ustrojowych powstaje równanie: [Na+] + tNK = (Cl- + HCO;) + tNA (wszystkie wartościw mEq/l). Po przekształceniuotrzymuje się równanie: [Na+]- tcl- + HCO'I : tNA-INK:

LA

Luka anionowa (LA) jest więc różnicą sumy stężeńnieoznaczonych anionów (NA) i nieoznaczonych kationów (NK) lub ńżnicq stężeniaNa+ i sumy stężeńCl- i HCo5. W warunkach fizjologicznych LA wynosi 8-14 mEq/l. NA i NK oznacza się dziśrutynowo, zatem pojęcie LA straciło na znaczeniu. określenie LA stało się jednak podstawą podziału kwasic na przebiegające z prawidłową LA (-12 mEq/l; kwasice hiperchloremiczne [substrakcyjne]) albo zwiększoną LA (kwasice addycyjne lendo- i egzogenne]i retencyjne). Oznaczanie LA znajduje też zastosowanie: 1) w diagnostyce: a) kwasic nieoddechowych b) gammapatii (zwiększenie LA ze wzg|ędu na nadmiar kationowych gammaglobulin w osoczu) c) zaftuć bromkami i litem (zwiększenieLA w zatruciu litem, który w osoczu jest kationem, a zmniejszenie LA w zatruciu bromkami, ze względu na pojawienie się anionu Br_ we krwi) 2) w kontroli klinicznej wyników oznaczeń Na+, Cl_ i HCO;.

2. Wpfywzaburzenrownowagi kwasowo-zasadowej nametabolizm W kwasicy dochodzi do: 1) aktywacji glikolizy tlenowej 2) nasilenia glukoneogenezy i lipolizy 3) zwiększenia katabolizmu białek i amoniogenezy

2191

Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej 4) zwiększenia kaliemii 5) zmniejszenia reaktywnościkardiomiocytów i miocytów na dziatanie amin katecholowych 6) nasilenia wentylacji płuc (w kwasicy nieoddechowej). Kwasica oddechowajest szczególnie niekorzystna dla czynnościoUN ze względu na łatwe przenikanie Co, przez barierę krew-mózg (śpiączka hiperkapniczna rozdz. II.o. 1).Kwasica jest pr zyczyną przesunięcia krzy. wej dysocjacji oksyhemoglobiny (krzywej Bohra - ryc. II.A.2-3) w prawo (zmniejszeniapowinowactwa tlenu do hemoglobiny _ utrudnienia jego wiązania w płucach i utatwienia oddawania w tkankach) oraz zmniejszenia generacji 2,3-difosfoglicerynianu. Kwasica nasila poza tym kalciurię i zmniejsza tozpuszczalnośćkwasu moczowego w rrroczt:-,przez co sprzyja powstawaniu kamieni nerkowych. W zasadowicy stwierdza się tendencjędo: 1) hipokaliemii - uwarunkowanej przemieszczeniem K+ z ptzesttzeni pozakomórowej do śródkomórkowej oraz nasileniem wydalania K+ z moczem 2) znacznej aktywacji glikolizy beztlenowej. W zasadowicy dochodzi do przesunięcia krzywej Bohra w lewo (zwiększenia powinowactwa tlenu do hemoglobiny - ułatwienia jego wiązanta w płucach i utrudnienia oddawania w tkankach) i do wzrostu stęż,enia2,S-difosfoglicerynianu w erytrocytach. Zasadowica zmniejszając stopień jonizacji wapnia w surowicy, moze być przyczyną napadów tęiLyezki(tozdz. Iv.c.2.1.3).W zasadowicy nierzadko występuje zjawisko ,,aciduria paradołca,,- wydaIanie kwaśnegomoczu pomimo zasadowicy.

3. Podziat zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej Ztniana

pCor:

[H+] uwarunkowana

pierwotną

zrnianą

1) kwasica oddechowa- wzrost pCo' i stężeniaH+, spadek pH krwi 2) zasadowica oddechowa_ spadek pCo' i stężeniaH+, wzrost pH krwi. pierwotną zrrnianą Zmiana [H+] uwarunkowana

tHCogl:

1) kwasica nieoddechowa- wzrost stężeniaH+, spadek pH krwi i stężeniaHCo5 2) zasadowica nieoddechowa _ spadek stężenia H+, wzrost stężeniaHCo5 i pH krwi. Zrrniana [H+] uwarunkowana zarówno zmianą pCO2, jak i IHCOsl - zabtrzenia mieszane (oddechowo-nieoddechowe). Jeżeli pomimo zmian pCo' i IHCo5J stężenieH+ (pH) we krwi nie ulega zmianie, mówimy o zabutzeniach wyrównanych. A więc pierwotne zablJTzenia nieoddechowe równowagi kwasowo-zasadowejmog4 ulec kompensacji oddechowej, a pierwotne zaburzenia oddechowe - kompensacji nieoddechowej. Przymiotnik,,metaboliczna" kwasica lub zasadowica niejest w pełni uzasadniony,ponieważkwasica i zasado-

2192

wica oddechowa są również wynikiem zaburzeń metabolicznych. Dlatego w celu podkreśleniaodrębnościpato. genetycznej tych 2 postaci patogenetycznych kwasicy i zasadowicy słuszniejjest używaćprzymiotnika ,'nieoddechowa'' w przypadkach zaburzeń,,metabolicznych''.

4. Kwasica nieoddechowa DEFINICJA Kwasica nieoddechowa to obniżenie pH krwi <7,35 (zwiększenie stężenia H+ >45 nmolil), spowodowane pierwotnym zmniejszeniem stężeniaHCo5 . ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyny: 1) podaż lub nadmierne endogenne wytwarzanie kwasów nielotnych - kwasice addycyjne a) kwasica ketonowa cukrzycowa (rozdz. IV.L.S) b) kwasica mleczanowa(rozdz.II.O.1.i IV.L.3) c) kwasica spowodowana podażą prekursorów kwasów _ np. zatrucie etanolem, metanolem, glikolem etylenowym, salicylanami (rozdz. XIII) 2) upośIedzenieregeneracji wodorowęglanów ptzez nie. wydolne nerki (ostra lub przewlekła kwasica mocznicowa _ tozdz. V.C.1 i -2) bądźupośIedzeniewydzielania H+ przez cewki dalsze (kwasice cewkowe dalsze rozdz. Y.F.Z.D - kwasice retencyjne 3) utrata zasad - kwasice substrakcyjne a) przez nerki - kwasica cewkowa b|iższa (rozdz, v.F.2.1) b) przez przewód pokarmowy - biegunka, przetoki zewnętrzne ż,ółciowe,trzustkowe lub jelitowe (żółć, sok trzustkowy i soki jelitowe zawierają HCo5 w dużym stężeniu). Z tównania HH wynika, że zmniejszenie stężenia HCo5 jest przyczyną spadku wartościilorazu tHCo5J/ /(0,03 x pCOr) oraz spadku pH - czyli kwasicy. Kwasica możeulec kompensacji drogą oddechową,tj. poptzez hiperwentylację, dzięki czemu pOo' ulega zmniejszeniu, a pH krwi się normalizuje całkowicie (wyrównanie catkowite) lub prawie całkowicie (kompensacja częściowa). OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

obraz kliniczny zalezy odprzyczyny zaburzeft.W ciężkich i ostro przebiegających kwasicach nieoddechowych oprócz obniżonegopH stwierdza się hipokapnię będącą wyrazem kompensacyjnej hiperwentylacji. Kwasice substrakcyjne (spowodowaneutratą zasad) przebiegająz hiperchloremią i prawidłową luką anionową, a kwasice addycyjne i retencyjne _ z prawidłową chloremią, lecz zwiększoną luką anionową.

gospodarki Zaburzenia wodno-eIektroIitowej i równowagi kwasowo.zasadowej ff LECZENIE

-

Effi

Postępowanie w poszczególnych postaciach etiologicz. nych kwasic nieoddechowych podano w odpowiednich rozdziałach. W celu zwa|czania kwasicy nieoddechowej należy naj. pierw obliczyć tz:w.przestrzeń wodorowęglanową (PW), posługującsię wzorem: PW (w litrach) : (o,4 + ---ł! , x mc. (w kg) . IHCO3-].kt Znając wielkośćPĘ należy ob|iczyćwielkośćniedoboru HCo; według wzotlJi

objawy k]iniczne są spowodowanenie tylko hiperkapniq, ale często współwystępującą hipoksemią i niewydolnością prawokomorową serca (rozdz. II.o i rczdz. I.Ł,!). W zależnościod stopnia kompensacji pH krwi możebyć prawidłowelub wyraźnie obniżone.Równocześnie znacznie wzrasta stężenieHCo3_ we krwi jako wyraz kompen. sacji kwasicy oddechowej (spowodowanejhiperkapni4). ROZPOZNANIE

I LECZENIE

Rozdz. II.O.

- [HCOs-]do") PW x ([HCOB-]ukt gdzie [HCo!u*, _ aktualne stężenieHCo; IHcoddo" _ docelowestężenieHCo5 Docelowym stężeniem HCo5 powinno być 15_18 mmol/l, a nie 20_24 mmol/I. Szybkośćpodawania roztworu wodorowęglanu na|ezy uzaleznić od nasilenia kwasicy, szybkościjej powstania oraz od wydolnościukładu krążenia. Niekontrolowane podawanie NaHCo, może być przyczyną hipernatremii i wystąpienia objawów ostrej niewydolnościlewokomorowej.

6.Zasadowica nieoddechowa DEFINICJA Zasadowica nieoddechowa to wzrost pH krwi >2,45 (zmniejszenie stężenia H+ <35 nmol/l), spowodowany pierwotnym wzrostem stężeniaHCo5 lub innych zasad badź utrata H+. ETIOTOGIA

5. Kwaslca oddechowa DEFINICJA Kwasica oddechowato obniżeniepH krwi <7,35 (zwiększenie stężeniaH+ >45 nmol/l), spowodowanehiperkap. nią.

ElrrtoLoGtA

I pAToGENEzA

P rzy czyny - r ozdz. II.O1. Hipowentylacja' nieuchronnie prowad ząc do retencji Co', jest przyczyną hiperkapni i kwasicy oddechowej. Kwasica oddechowamożemieć charakter ostry lub przewlekły. Istniejq 3 linie obrony ustroju przeciwdziałające kwasicy oddechowej: 1) Podwyższone pCo, jest przyczyną powstawania H2Co3 dysocjującegona H+ i HCo'; jony H+ wnikają do komórek, gdzie s4 buforowane przez śródkomórkowe układy buforowe (białkowy,hemoglobinowy, fosforanowy), a HCOS pozostaje w przestrzeni wodnej pozakomórkowej, co zwiększa stężeniewodorowęglanów. 2) Następuje zwiększenie wytwarzania NHf w nerkach, wydalanego pod postacią chlorku; wzrost amonioge. nezy jest związany ze wzmożonym powstawaniem HCo5, przeciwdziałającegokwasicy oddechowej. 3) Korekcja procesu będącego pierwotną przyczynąhiperkapni, o ile jest możliwa.

I PRZYCZYNY

Przyczyny: 1) hipokaliemia (rozdz. XILD.2) - w praktyce lekarskiej najczęstszymi ptzy czynami zasadowic nieoddechowych są przewlekłe podawanie GKS lub mineralokortykosteroidów i nadużywanie leków przeczyszczają. cych lub moczopędnych 2) nadmierna utrata H+ lub CI (zasadowice substrakcyjne) a) ptzez przewód pokarmowy - wymioty, odsysanie treści żołqdkowej,wrodzona biegunka chlorkowa (łac.chloridorho ea congenita) b) zmoczem-diuretyki c) ptzez skórę _ mukowiscydoza 3) nadmiernapodaż zasad lub potencjalnychzasad (zasadowice addyryjne) - NaHCOr, cytrynian lub mleczan sodu' węglan wapnia, zasadowiceposthiperkapniczne (za duż,awentylacja minutowa podczas wentylacji mechanicznej płuc u chorych z całkowicie lub częściowo wyrównanq kwasicą oddechową- zbyt szybkie korygo. wanie hiperkapni z wyrównawczo zwiększonym stężeniem HCO5). Patogeneza zasadowic nieoddechowych jest bardzo zróżnicowana, Moż,eona być wynikiem pierwotnej utraty H+, CI- Iub K+ lub przemieszczeniaK+z przestrzeni pozakomórkowej do śródkomórkowej, co powoduje hipokaliemię. OBRAZ

KLINICZNY

obraz kliniczny za|ezy odprzyczyny zaburzeń, arozpoznanie musi być poparte wynikiem jonogramu osocza

2193

r

Zaburzenia równowagi kwasowo.zasadowej i gazometrii krwi: pH >7,45,zwiększonestężenieHCo5 oraz wzrost pCO, (jako objaw kompensacji). Hipokaliemia manifestuje się zwykle ogólnym ostabieniem mięśni szkieletowych i poważnymi zaburzeniami rytmu serca (rozdz.XII.D.2), a sama zasadowica- objawami tężyczki lub równoważników tężyczki (rozdz. IV.C.2'1.3.)otaz zwężenianaczyń, głównie tętnic wieńcowych. Rozpoznanie różnicowe_rozdz. XII.D.2 i IV.C.

TECZENIE Leczenie powinno być przede wszystkim pTzyczynowe np. leczenie pierwotnego hiperaldosteronizmu lub zespołu Cushinga, odstawienie leków przeczyszczających lub moczopędnych. U chorych z zasadowicąspowodowaną wymiotami na. Ieżypodawać 0,97oroztwór NaCl (w celu zwalczania hipowolemii) z chlorkiem potasu, a w stanach niedoboru potasu - chlorek potasu (jeś]iwystępuje zasadowica) albo węglan lub cytrynian potasu (u chorych z hipokaliemią i współwystępującą kwasicą _ rozdz.XII.D.2).

7. Tasadowica oddechowa DEFINICJA Zasadowica oddechowa to wzrost pH krwi >7,45 (zmniejszenie stężenia H+ <35 nmol/l), spowodowany pierwotną hipokapnią (wywołanąhiperwentylacją). ETIOTOGIA

I PATOGENEZA

Hipokapnia spowodowana hiperwentyl acją moze być następstwem: 1) pobudzenia ośrodkaoddechowegośrodkami farmakologicznymi (salicylany, teofilina), toksynami bakteryjnymi lub silnymi bodźcami nerwowymi (ból, stany podniecenia, działanie zimna) 2) hipoksji (przyczyny hipoksemii i hipoksji - rozdz.

rr.o.1)

3) zmian organicznych oUN (w >90vo ptzypadków choroby naczyniowe OUN) 4) zabut zeń psychicznych. Hipokapnia jest przyczyną zasadowicy oddechowej (p. równanie HH). Nerkowa kompensacja zasadowicy oddechowej polega na zwiększonym wydalaniu wodorowęgla. nów z moczem oraz zmniejszeniu amoniogenezy i kwaśnościmiareczkowej' ptzez co dochodzi do zmniejszenia ilorazu [HCO51:pCO,i do spadku pH. Petna kompensacja nerkowa zasadowicy oddechowej trwa kilka dni. Hi pokapnia jest przyczyną skurczu naczyń krwionośnych mózgu, odpowiedzialnego za objawy neurologiczne. Sama zasadowica możebyć przyczyną zmniejszenia stę. żenia wapnia zjonizowanego i wystąpienia oĘawów tę. iLyczki lub równoważników tęityczki (tozdz' Iv.C.2.1.3). fl94

OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNAN!E

obraz kliniczny za|eży odprzyczyny zaburzeń i nasilenia hipokapni. Sama hipokapnia manifestuje się: 1) zaburzeniami świadomości 2) objawami niedokrwienia mózgu 3) parestezjami 4) zaburzeniami mowy 5) objawami piramidowymi. Hipokapnia powoduje też tężlyczkęlub równoważniki tężyczki. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się wzrost pH >7,45,małe pCo' i prawidłowe (w stanie niewyrównanym) lub zmniejszone (w stanie wyrównanym) stężenie HCOB- we krwi. W diagnostyce różnicowej na|eżyuwzględnić choroby rozrostowe, zapalne i zwyrodnieniowe OUN oraz niedoczynnośćptzytarczyc (rozdz. IV.c.4). LECZENIE Powinno byćptzyczynowe, o ile to jest tylko możliwe (p. wyżej). Leczenie oĘawowe polega na podawaniu leków uspokajających lub działających depresyjnie na ośrodek oddechowy (benzodiazepiny i barbiturany) oraz oddychaniu do plastykowego worka. Takie postępowanie objawowe jest przeciwwskazane L1'chorych z hipoksj4.

gospodarkiwodno-e|ektrolitowej kwasowo-zasadowej i równowagi Zaburzenia E]

Piśmiennictw Wybrane podręczniki zaburzeń gospodarki wodno.elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej w stanach Kokot F.: Gospodarkawodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa fizjologiii patologii.Wyd. 6. Warszawa,PZWL,2005 DuBoseT.D.,HammL.L.:Acid-baseand electrolytedisorders:a companionto Saunders,2003 Brenner& Rector'sthe kidney.Philadelphia, 2006 RoseB.D.,red.:UpToDate. Waltham,MA, UpToDate,

2195

Tatrucia red. Janusz Szajewski

pojęcia A. Podstawowe w toksyko|ogii '.''..'...'...... B. Epidemio|ogia i ogólnezasadypostępowania w ostrych zatruciach C. Zespoły k|iniczne w ostrych zatruciach

'''''''','''''','''.,2201 ,,'',''','2203 ..''.,,',,.''.2211

D. Zatrucia substancjami chemicznymi .................

..2221

pochodzenia E. Zatrucia substancjami biologicznego................

..2239

F. Zatrucia lekamii narkotykami ..................

..........2243

zatruciaEl

Skroty ATC - anatomical, theurapeuthic and chemicalclassification atm - atmosfera po aktywacji APTT _ czasczęściowej trombop|astyny BAL - dimerkaprol CAS - chemicalabstracts service CK - kinazakreatynowa DlC - zespółrozsianego krzepnięcia WeWnqtrznaczyniowego DMPS - dimerkaptopropanosulfon DMSA - kwasdimerkaptobursztynowy DSM-IV - Diagnostic ManuallV andStatistical EKG - elektrokardiogram (karboksyhemogIobina) Hbco _ hemog|obina t|enkowęg|owa r..rn'- domięśniowo INR - międzynarodowy współczynnik znormaIizowany i.v. - doży|nie LD - dawkaśmierte|na MAO - monoaminooksydaza MARS - molecular adsorbents recycling system(dia|iza wqtrobowa) MDMA - metylenod ioksymetamfetamina mc. _ masaciała o!T - oddział intensywnej terapii ouN - ośrodkowy uktadnerwowy p.o. - doustnie PPM _ część nami|ion RTG - radiogram to,' - biologiczny okrespóttrwania TK - tomografia komputerowa (rozprzestrzeniania Vo _ PozornaobjętośĆ dystrybucji się)

2199

Zatr u ci a@ l

pojęcia Podstawowe w toksykologii JanuszSzaiewski

ATC (ang. anatomical, theurapeuthic and chemical classification) _ międzynarodowa klasyfikacja leków na podstawie ich miejsca dziatania, zastosowania klinicznego i budowy chemicznej Biologiczny okres półtrwania (t0,5)_ czas' po upływie którego stężenie leku lub trucizny w osoczu (po uprzedniej dystrybucji) maleje do połowy CAS (ang. chernical abstracts seruice) - numery identyfikacyjne substancji chemicznych pozwalające na odnalezienie opisów (w formie streszczeń) poszczególnych substancji Dawka lecznicza (terapeutyczna) - dawka leku, zwykle stosowana w leczeniu. Może jednak być dawką toksyczną dla osób o małej masie ciała, starszych, z niewydolnościąnerek lub wątroby bądź szczególnie wrażliwych na dany lek. Dawka śmiertelna (ang. lethal dose _ LD) _ dawka substancji chemicznej, która może spowodować śmierć osoby zatrutej. Na podstawie badań na zvtietzętach wyróżnia się: 1) dawkę śmiertelną bezwzględną (LD100) _ czy|i najmniejszą ilość substancji powodującą śmietć l00vo zwierząt narażonych 2) LD50 _ pojedynczą dawkę powodującą śmierć,50va zwierząt narażonych 3) LD-i' - powodującą śmierćpojedynczych zwierząt. Dawka toksyczna - dawka substancji chemicznej powodująca wystąpienie objawów zattttcia Dekontaminacja, odkażanie _ tozdz. XIII.B. 3.1 Dystrybucja, tozprzestrzenianie się - przenikanie wchłoniętego leku (trucizny) do różnych przestrzeni płynowych i narządów ustroju Efekt pierwszego przejścia (ang.first pass effect)_ wychwytywanie i metabolizowanie w wątrobie substancji wchłoniętej w dotzeczl żyły wrotnej; zmniejsza to bardzo istotnie stężenietej substancji we krwi ijej działanie ogólnoustrojowe. - przemieszFarmakokinetyka i toksykokinetyka czanle się i losy ]eku lub ttacizny w ustroju: wchłanianie, dystrybucja (gromadzenie się w szczegó|nych tkankach lub narządach), metabolizm, wydalanie; matematyczny opis zależnościstężeń substancji obcej w ustroju od jej wchłaniania, dystrybucji' metabolizmu i wydalania Lekoza|eżnośó _ stan psychiczny, a czasem iftzyczny, wynikający z interakcji między żywym ustrojem a le.

kiem, charakteryzujący się zmianą zachowania i innymi oddziaływaniami za.wszezwiązanymi z pragnieniem przyjmowania stale lub okresowo danego leku po to, by doznawać określonychjego skutków psychofarmakologicznych lub by uniknąć nieprzyjemnych doznań wywołanych ptzez jego odstawienie (wg WHo) Narażenie (ekspozycja) - kontakt z trucizną, umożli. wiający wniknięcie jej przez spojówki, błonyśIuzowe, skórę, drogi oddechowe, przewód pokarmowy albo drogq pozajelitową (rozprzestrzePozorna objętość dystrybucji niania się' Vu) _ objętośćhipotetycznego roztworu, który zawierałĘ substancję obcą, jaka przedostała się do ustroju, w takim stężeniu'wjakim znajduje się ona w osoczu.Jest ilorazem dawki i stężeniaw osoczu.Podaje się ją zwykle w l/kg mc. w opisie ttucizn i leków. Jest przydatna m.in. w przewidywaniu wyników sztucznego (pozaustrojowego) oczyszczania krwi z ttucizny, któte jest skuteczne tylko wtedy, gdy Va trucizny jest mata, czyli gdy znacznajej częśćznajduje się w nadającej się do oczyszczantakrwi, a nie w tkankach. W przypadku substancji gromadzonej głównie w tkankach (a nie we krwi) V6jest bardzo dtza. PPIiil (part per milliod _ częśćna milion, jednostka miary służącam.in. do wyrażania stężeniagazów w powietrzu Substancja toksyczna, trrurcizna - substancja, która po wniknięciu do ustroju, wywiera na niego szkodliwy wpływ poprzez swoje działanie chemiczne. Toksykologia - nauka o dziataniu trucizn na ustroje zywe Toksyna - substancja toksyczna (trucizna) pochodzenia biologicznego (drobnoustrojowego' roślinnegolub zwierzęcego).W Polsce terminu tego używa się czasem w znaczeniu,,substancja toksyczna". Toksynologia - nauka o działaniu na ustroje żywe toksyn, czyli substancji toksycznych pochodzenia biologicznego Wchłanianie trucizny _ wnikanie trucizny do ustroju ptzez spojówki, błony śluzowe,skórę, drógi oddechowe, przewód pokarmowy (po połknięciu, podaniu przez zgłębnik, podaniu doodbytniczym) lub po podaniu pozajelitowym.

2201

I

Zatr u ci a!@

Epidemiologia i ogólnezasady postępowania W ostrych zatruciach JanuszSzajewski

1.Epidemiologia i przyczyny ostrych zatruc w Polsce

postępowania 2.09o|ne zasady w ostrych zatruciach

W Polsce z powodu ostrego zatrucia hospitalizowanych jest w ośrodkachostrych zatruć kilka tysięcy osób rocz. nie, a prawdopodobnieco najmniej drugie tyle - na innych oddziałachszpitalnych. Kilkaset osób w roku umiera z powodu ostrego zatl:ucia (w tym -200 w ośrodkach ostrych zatruć). Zattucia ostre mogą być: 1) przypadkowe (łac.intoxicatio accidentalis) 2) zamierzone w celu a) samobójczym (łac. autointoxicatio intentionalis, suicidium) b) zabicia innego człowiekaGac. homicidium). Większośćostrych zatruĆstanowią próby samobójcze. Wśród zatruć przypadkowych, wynikajqcych z pomyłko. wego użycia lub spożycia substancji trującej, wyróż'nia się m.in. zatrucia zawodowe (ł'ac,intoxicatio professionalis), do których dochodzi w wyniku kontaktu zawodo. wego z substancją szkodliwą. ostre zatrucia zawodowe mogą wynikać, z nieprzestrzegania przepisów bezpieczeństwa i higieny pracy zarówno przez Samegoplacownika, jak i przez jego przełożonegolub pracodawcę, albo z powodu awarii w czasie pracy. Najczęstszymi przyczynami zattuć w Polsce są (wg Instytutu Medycyny Pracy w Łodzi, dane z lggg): I) Ieki (557o;większoŚć zatruć zarówno przypadkowych, jak i zamierzonych) 2) alkohole (257c) 3) tlenek węgla i tnne gazy (Ijvo) 4) grzyby (SVo) 5) rozpuszczalniki (37o) 6) pestycydy (3%) 7) substancje zrące (Ivo) 8) metale i ich sole (0,37o) 9) inne i nieznane (1,,5E").

Ocenastanuchorego U chorego z podejrzeniem zatrucia na|ezy ocenić: 1) układ oddechowy 2) układ krążenia 3) temperaturę ciała - czy nie doszło do hipotermii ftozdz.

xIII.C.3.1) (tozdz,IX.A.2.3i XIII.C.8.3) 4) stan świadomości 5) dolegliwości. W razie potrzeby na|ezy podjąć zabiegi resuscyta. cyjne (rozdz. I.C). Wtedy postępowanie diagnostyczne i działania terapeutyczne zwi4zane Z samym zatruciem nalezy rozpocz4ćdopiero w czasie resuscytacji. ocena prawdopodobieństwa zatrucia Na1eżyw miarę możliwościzebtać doktadne wywiady, z uwzględnieniem okoliczności zatrucia (znalezione resztki' opakowania po truciźnie).Nie wolno przeoczyć innej niż zatrucie ptzyczyny zachorowania, zwłaszcza cukrzycy, naczyniowych chorób oŚrodkowego układu nerwowego (oUN ), ur azów czaszkowo-mózgowy ch (cza. sem bez widocznych śladów),ostrej niewydolnościnerek i ostrej niewydolnościserca związanej z chorobą wieńcową lub arytmiami. Niekiedy rozpoznanie zatruciajest oczywiste ze względu na okoliczności(np. nieprzytomne osoby w palącym się mieszkaniu). Widoczne poparzenia ust, warg' jamy ustnej nasuwają podejrzenie zattlcia Środkami żtącymi, a głębokie zabutzenia Świadomości _ alkoholami, rozpuszczalnikami i środkami psychotropowymi. Nasilo. ne ślinieniesię i dusznośćwywołana gromadzeniem się w drogach oddechowychdużejilościwydzieliny kaz4myprzede wszystkim o zatruciu związkami fosforoorgaśIeć nicznymi, karbaminianowymi środkamiochrony roślin lub bojowymi gazami fosforoorganicznymi (np. sarin, soman);zwężenieźrenic_ o zatruciu opioidami lub leka-

2203

r

postępowania EpidemioIogia i ogó|ne zasady w ostrych zatruciach Tabela X|||.B.2-1'Etio|ogia najczęstszychobjawów w przebiegu ostrych zatruć Obiawy

PlzVrzrya

pokarmowego ze stronyukładu bó| i owrzodzenia w jamieustno-gardfowej

substancje żrące: kwasy, zasady, nadt|enek parakwat wodoru, i dikwat, fenole

ś|inienie się

związki fosforoorganiczne i karbaminiany, fencyklidyna, Ury1tqi loUtl

nudności i wymioty

(substancje utrzymujqce grzyby się długo substancje żrące, aIkoho|e, drażniqce błonę ś|uzowq żo|ądka)

oniorov, os1!!91191 {ro{s11a Qzlatanqe ńardzonasilone

(nawetw dawkach chemioterapeutyki leczniczych)

po 2z!-36 h od zatrucia

ostramartwicawqtroby|ubtrzustki, niewydoIność nerek

ból brzuchai biegunka

(przede przeciwdepresyjne wszystkim pierścieniowe), Iekiprzeciwhistaminowe, glutetymid), orfenadryna, tiorydazyna, 6D w tymamfetamina i sympatykomimetyki, i leki naodchudzanie

obrzęk tarczy nerwu wzroKowego

gazów(amoniak, kasze|, wykrztuszanie wdychanie ch|or, drażniqcych pIwociny, świsty dymz p|onqcych opon,t|enki azotu); objawy oddechowe i duszność te najczęściej Występuiq u chorych na przewIekłą chorobępluc obturacyjnq i zachlystowe zapaleniepluc sinica

wstrzyknięcie omyłkowe l.u znaczneji|ości wody (hemoliza) destylowanej

pot|iwoś( nadmierna

dawkach,|otneWęg|owodory i inne (np.trichloroetan) rozpuszaalniki organiczne (śpiqczka Iekiprzeciwcukrzycowe hipoglikemiana) sp|qtanie i omamy

(zwyk|ew późnej Iekiprzeciwcho|inergiczne fazie),sympatykomimetyki, 6D, fencyklidyna, grzybyhalucynogenne zespółodstawienia opioidówi aIkoho|u

oslabieniemięśni lekinasenne(np.barbiturany, benzodiazepiny), i odruchówze ścięgien fenotiazyny przeciwcholinergiczne, nadmierne napięcie substancje mięśnj i hiperref|eks.ja sympatykomimetyk! MAo

ilnjrlbllgly

drgawki

lekiprzeciwcholinergiczne, sympatykomimetyki, inhibitoryMAO,opioidy,niehóre niesteroidowe leki przeciwzapalne, cykloseryna, kamfora,izoniazyd, hekachlorek T-oenzenu

nieostrewidzenie

oś|epnięcie

(uogó|niona |ekipsychotropowe depresja 0UN), (porażenie IekiprzeciwchoIinergiczne 9k9m9!acii) metano:, chinina

głównie barbiturany, a|eteżinnezatrucia

'.lilv!9ry

ze stronyukładumoczowego zatrzymante moczu

(zwfaszoa przeciwcholinergiczne substancje u mężczyzn z tagodnymrozrostemstercza), opioidy

bezmoczIubskqpomocz

ostramartwicacewek nerkowychróżnego pochodzenia zatruciepowodujące hipotensję i w konsekwencji ostrąprzednerkowq

|ekipsychotropowe,a|koho|e,środki uzaIeżniajqce

zaburzenia przeciwdepresyjne, świadomości,l.ti nasenne.uspokajajqce, przeciwdrgawkowe, śpiqczka cho|inergiczne, opioidy, a|koho|e i gIiko|e, w dużych saIicy|any

salicylany, cyjankii nitryle,kwasfenoksyoctowy, herbicydy, OUN czasem|ekipobudzajqce

skórne

ze strony układunerwowego zaburzeniarównowagi izawrotygfowy

zaburzenia oddychania (np. truciznypowodujące methemogIobinemię chlorany, fenol,pargkwat, ani!!na,dgOson)

pęcherze

w przebieguostrych paracetamo|, tetrach|orek węg|a,ch|orowane zatrućpojawiasię węg|owodory, muchomor sromotnikowy, po ki|kudniach, feny|butazon, ch|orany, zwiqzkiarsenu poczQtkowoma niewielkie znaczenie diagnostyczne

glutetymid t|enek węg|a, metanol,

ze stronyukładu oddechowego

hiperwentylacja

IekiprzeciwchoIinergiczne, opioidy;g|ęboka śpiqczka niezaIeżnie od przyczyny

żóftaoka

hemo|ityona

zwężenie szpiIkowate opioidy,inhibitorycholinesterazy źrenic (aIkaloidy przeciwchoIinergicznie lekidziałajqce szerokieźrenice tropanowe[m.in.atropina], leki

przewÓdpokarmowy(jw.), substanc.ie drażniqce przeczyszczajqce, środki koIchicyna, chIorek

nę!loyy

porażenna niedrożność

źrenic zmiany szerokości

niewydoIność nerek

zeslro1yna1ad1 lfu1hu dzwonienie(szum) w uszachi gfuchota

(przystężeniu we krwi >30 mg/d|), sa|icy|any rzadkochinina

przyczyny toksycznego zaburzeńrytmu obrzękupluc,tachykardii, bradykardii, sercai przewodzenia, niedociśnienia tętniczego, hipertermii i nadciśnienia - rozdz.Xlll.C. i hipotermii

mi cholinergicznymi. W przypadku wielu substancji objawy zatrucia Sąjednak niecharakterystyczne. Najczęściejwystępujące objawy i prawdopodobne trucizny, które mogłńy je wywoływać- tab. XIII.B.2-1. Przy duiLym prawdopodobieństwie ostrego zatrucia wskazane jest natychmiastowe usunięcie trucizny z powierzchni ciała i z ocz7l otaz ewentualnie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (p. niżej). W przypadkach zattuć zawodowych ttzeba bardzo dokładnie zebrać wywiady od pracownika i jego otoczenia oraz obiektywnie zalejestrować objawy zatrucia. Należy jednocześniestarać się o uzyskanie obiektywnych wyników laboratoryjnych badań toksykologic zny ch. Zapewni to wtaściwąocenę plawną wydarzenia na wypadek roszczeń o odszkodowanie. Ustalając rozpoznanie zattucia tylko na podstawie wywiadów, ale bez stwierdzenia ob-

2f04

--{

Zatrucia!Ęl jawów zattucia, należy zachować ostrożność,np. odno. tować rozpoznanie: ,,kontakt z substancją r w wywia. dach". Substancje raczej nieszkodliwe (małe prawdopodo. bieństwo zatrucia): 1) kosmetyki - kosmetyki dla dzieci, kosmetyki do makijażu, do oczu, szminki do warg, kremy ochronne do opalania się i samoopa|acze, szampony do włosów i ciata, ptyny do kąpieli, toniki do ciała, wody toaleto. we, kolońskie, po goleniu, kremy do golenia, kremy do rąk, dezodoranty, pasta do zębów (również zawierają. ca fluor), lakier do paznokci 2) środki czyszczące - pasta do butów, detergenty do zmywania naczyit i do prania bielizny, mydło, krochpomal, proszki ściernedo czyszczenia, odświeżacze wietrza 3) materiały stosowane w budownictwie _ kreda, gips, glina, kit, farby do wnętrz (]ateksowe i akrylowe), tynk 4) oleje - do smarowania maszyn, silnikowe 5) parafina, gliceryna 6) materiaty biurowe i szkolne - atrament niebieski i czarny, kredki do rysowania (oznaczone AĘ CĘ CS-140), grafilt z ołówka, plastelina, gumki do wycierania 7) inne - zapałki (do 30 szt.),świeczki,papieros (1 szt.),fo. tografie, tdza, rtęć (zwłaszczaw ilościzawartej w termometrze), węgiel drzewny, pokarm dla zwierząt, odchody zwierząt, popiół drzewny i z papierosów. Potwierdzeniezatrucia Badania laboratoryjne krwi obwodowej mogą ujawnić różne zaburzenia w za|eżności od rodzaju trucizny. Ważną rolę w postępowaniu diagnostycznym odgrywają chemiczne analizy toksykologiczne, które można wykonać w w każdym ośrodku ostrych zatruć (adresyi telefony- tab. XIII.B .2-2'9). Do oznaczenia potrzeba zwykle 5 ml krwi i 100-200 ml moczu, niemniej jednak na|eży porozumieć się telefoniczne z ośrodkiem ostrych zatruć i ustalić, czy okreśIonebadanie możetam zostać wykonane otaz jak należy pobrać i przesłać materiał. Zestawienie badań toksykologicznych wykonywanych w Stołecznymośrodku ostrych Zatruć _ tab. XIII. B.2-3.o. Badania jakościowesą wykonywane prawie natychmiast, ale na wynik badań ilościowych trzeba czekać dtużej.

3. Metody stosowane w leczeniu ostrych zatruć 3.1.Dekontaminacja Celem dekontaminacji jest usunięcie niewchłoniętej trucizny i tym samym zmniejszenie ilości trucizny, która przedostała się do krwi i tkanek.

Dekontaminacjapowierzchniciała(skóry i oczu) Truciznę pozostając4na powierzchni ciała trzeba usunąć ptzez zdjęcie skażonej odziezy i staranne umycie skażonej powierzchni skóry ciepłą wodą. Truciznę sł'abiej rozpuszcza|nąw wodzie usuwa się za pomocą mydła Iub tagodnego detergentu. W każdym zakładzie ptacy, w którym znajdują się substancje trujące, powinno być stanowisko dekontaminacyjne, pozwalające na umycie osób skażonych ciepłąwodą, w pozycji|eż,ącej. Oczy na|eży płukać strumieniem wody przez kilka minut, najlepiej wodą ciepłą (nie gorącą).Nie należy tracić czasu na poszukiwanie specjalnych płynów ptuczących, choć najlepszy jest ciepły 0,9voroztwór NaCl; naj. ważniejszajest szybka dekontaminacja. Dekontaminacjaprzewodupokarmowego Należy tozwazyć po doustnym przyjęciu trucizny. 1. Wywoł5rwanie wymiotów Wymioty można sprowokować mechanicznie lub podając syrop z wymiotnicy. Nie jest to jednak postępowanie ru. tynowe, gdyżnie wykazano, aby poprawiało wyniki leczenia. Skutecznośćbezpośrednio po połknięciu trucizny jest również niepewna. Powinno się zaniechać takiego postępowania na oddziałach pomocy doraźnej.Jest przeciwwskazane u osób nieprzytomnych, z drgawkami, w zatruciach substancjami zrącymi i łatwo pieniącymi się, węglowodorami i rozpuszcza|nikami organicznymi. 2. Płukanie żołądka Nie jest rutynowym postępowaniem, ponieważ nie udowodniono jego skuteczności.Jeżeli od potknięcia znacznej ilości potencjalnie groźnejtrucizny nie upłynęła 1h, to można tozważyć potrzebę wykonania. Uzyskanie w popłuczynach resztek leku (,,masy tabletkowej'') lub rośliny trującej (np. trujących grzybów) nie jest jednozrraczr'e ze skutecznym usunięciem istotnej ilościtrucizny z ustroju, bo mogta się ona wchłonąćwcześniej,a pozostałeresztkijej nie zawierają. Przeciwwskazania: 1) zatrucie substancjami zrącymi (groźbaperforacji) 2) zatrlcie truciznami lotnymi, węglowodorami, detergentami (dużeryzyko zachłyśnięcia) 3) znacząceryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego 4) chory nieprzytomny' jeśli nie wykonano intubacji dotchawiczej 5) znaczne pobudzenie psychoruchowe. Technika wykonania: 1) u nieprzytomnego chorego najpierw wykonać intubację dotchawiczą 2) chorego ptzymtoczonego ułożyć,na boku, w pozycji ukośnej(gtowa niżej) 3) u przytomnego chorego płukanie można wykonać w pozycji siedzącej 4) użyć grubego zgłębnika (u dorostych 30G) posmarowanego żelem (np. lidokainowym) 5) po wprowadzeniu zgłębnika na|eży się upewnić, że znajduje się on w żołądku,przez odessanie treści lub ostuchanie żołądkaw czasie wprowadzania powietrza ptzez zg|ębnik; u osoby dorosłej wpust żołądka znajduje się zwykle -40 cm od linii zębów

f205

I f,!

Epidemio|ogia postępowania i ogó|ne zasady w ostrych zatruciach 6) przez zgłębnikwlewa się 200_300 ml wody (u dorosłeso) o temperaturze ciała i zanim woda zniknie z lejka, opnszcza się go nad wiadro, poniżejwysokościżołądka, co powodujepowrót wlanej wody (zjawiskosyfono. we);takie postępowaniepowtarza się wielokrotnie, aż do uzyskania czystych (wodojasnych)popłuczyn 7) do ostatniej porcji wody dodaje się 50_100 g węgla aktywowanego. Powikłania: 1) zachłystowezapalenie płuc 2) perforacja przewodu pokarmowego lub gardła 3) hipoksemia 4) zaburzenia rytmu serca 5) zaburzenia wodno-elektrolitowe. 3. Podanie węgla aktywowanego 1) dawka pojedyncza (u mtodzieży i osób dorosłych _ 25-100 c [1 s/kg]; u dzieci
2206

3.2. Odtrutki odtrutki (sposób podawania i zastosowanie_ tab. XIII. B.3-1) w większościzatl:ućodgrywają rolę drugorzędn4, z wyj ątkiem z att,lcl'a cyj ankami, pe stycydami fosforoor. ganicznymi, paracetamolem, opioidami i benzodiazepinami. U wszystkich chorych z zabul:zeniami świadomości nalezy jak najszybciej skontrolować glikemię i w razie potrzeby podaći,u' roztwót glukozy.

3.3. Podtrzymywanie czynności podstawowych narzqdóW 1. Układ oddechowy W ogromnej większościzatruć przebiegającychz zabutzeniami ŚwiadomoŚci ułożeniechorego w pozycjibezpiecznej (ryc. I.C-4) zapobiega niewydolnościoddechowej, spowodowanej niedrożnościądróg oddechowych. Można ztezygnować z takiego ułożenia chorego nieprzytomnego tylko wtedy, gdy zabezpieczonodrogi oddechowe rurk4 ustno-gardłowąlub intubacyjną. Może wystąpić chemiczne uszkodzenie dróg oddechowych i pęcherzyków płucnych przez ttuctzny przedostające się drog4 wziewną, czego skutkiem jest toksyczny obrzęk płuc_ rozdz' XIII.C'5.2. ostra niewydolnośćoddechowa: ogóIne zasady postępowania _ rozdz' II'o.2, zasady tlenoterapii - tozdz. II.o.4,wentylacjamechanicznapłuc_ rozdz.II'o.5. Bezdech lub oddech agonalny, często z jednoczes. nym zattzymaniem krążenia, wymaga natychmiastowego rozpoczęcia resuscytacji krążeniowo-oddechowej (rozdz.I.C). 2. Układ krążenia Postępowaniew zatrzymaniu krqżenia _ rozdz,I.C. Najczęstsząprzyczyną bardzo niskiego ciśnieniatętniczego w ostrych zatruciach jest hipowolemia, zwykle wskutek niewyrównywanej utraty płynów, spowodowanej wymiotami lub biegunk4. Postępowanie _ rozdz. XIII.C.7.2. Kardiogenny ostry obrzęk płuc bardzo rzadko towa_ rczdz.I,Ł,2). rzyszy ostrym zatruciom (postępowanie 3. Układ moczowy Konieczne jest monitorowanie diurezy, najlepiej co godzinę lub co kilka godzin. Bezpiecznie jest utrzymywać diurezę -2 lld, w razie potrzeby podając płyny. U chorychz zabul:zeniamiświadomości wprowadza się cewnik do pęcherza moczowego'ale nie powinno się go utrzymywać u chorych z dtugotrwatym bezmoczem. 4. Układ pokarmowy W przypadkach zattucia substancjami zrącymi (amoniakiem _ rozdz' XIII.D'2, kwasami żr4cymi _ rozdz. XIII. D.10.1,zasadami zrącymi _ tozdz. XIII'D.10.2)ważne jest wczesne wykonanie ezofagogastroduodenoskopii w celu oceny stanu górnego odcinka przewodu pokarmowego (poszukiwanie perforacji i iłódła krwawienia) i ustalenia, czy istniej4 wskazania do pilnego leczenia operacyjnego.

Zatruciafl TabelaX||l.B.3-1. odtrutki stosowanew |eczeniuostrychzatruć Odtrutki

Zastosowaniew zatruciach

Dawkowanie

(etanol) alkohol etylowy

metanol glikoletylowy

p'o' |ubi.v',po pierwszejdawce1 g/kgtak dawkować, by stężenie etano|uwe krwiwynosi|o100_200mg/dl

atropina, amp.0,5i 1,0mg/ml

pestycydy fosforoorganiczne karbaminiany

0,015-0,05 mg/kg,śr.10_20 mg/d,zwyk|e<50 mg

azotynamylu,amp.0,3 ml 10%,do wdychania cyjanki potemtiosiarczan w zatruciucVlankam!, ir

irł do wdychaniaz ampu|ki,następnie azotynsodui tiosiarczan

azotynsodu,amp.20 mg/ml

cyianki

300 mg l.rzprzez5-10 min,potemtiosiarczan iv.

błękitmety|enowy, m| lolo 91q ]o bromokłqryn9, amp' 50 mg/2m|

methemog|obinemia

1-2 mg/kgl.u przez5 min

hipertermia, zwłaszcza złośliwa

5 n9 i.v.c2 Ę12 h, qolemR3ez3

wersenianwapniowo-disodowy, CaNa' EDTA ( C h e l a t o na)m , p .1 g / 1 0m l

meta|eciężkie

a_l z t' !1 19 /5 mg/kg/dl'u w 3 dawkach;każdapodawanaprzez1_f h

dantro|en, amp.20 mg suchejsubstancji

hipenermia, zw|aszcza złośllwa

1-2 mg{kgi.u, powtarzanedo10 mg/kg/d

deferoksamina, mg amp.500

dimerkapro|, BAL, amp. 100mg/2 m|

że|azo arsen

poda'e i;l;lil!il.,1'#iix1i*Jiii:.'T|ibwewstrzqsie przez4_6 h(domaks.80 mg/kg) ^],!;ł,,',Yłf,!,1#'J.

olow soIertęci kwasdimerkaptobursztynowy, DMSA (Succimer), kaps'100 mg

arsen ołÓw soIertęci

10 mg/kg|ub350 mg/m2co 8 h przez5 dni, a potemtę samą dawkęco 12 h przez2 tyg.

dimerkaptopropanosulfon, DMPS(Unithiol), amp.250 mg/5m|

metale

r.m.pierwszego dnia400-800mg podzielonena dawkico 4 h, drugiegoi trzeciegodnia200_400mg co 6 h, w następnych 10 dniach100_200mg co ] 2 h; w ciężkich zatruciach arsenem przezpierwsze2 dni 3 mg/kgco 4 h, trzeciegodnia co 6 h i n a s t ę p n iper z e z1 0 d n i c o ' ] 2 h ( m a k sd. a w k ad o b o w a1 , 59 )

fragmentyFabprzeciwciał wiqżqcych digoksynę am , p.

(ciężkie g|ikozydy naparstnicy zatrucia)

jestneutra|izowany przez50_100 mg Fab-F) l.rł(1 mg a|ka|oidu

(witaminaK,),amp,10 mg/ml fitomenadion dorosłym

doustneantykoagulanty

tab. 1.R.4.4

fizostygmina,amp'0,5_1,0mg

s t o s o w a n a w y j q t k o w o , w c i ę ź k i c h z a t r u cli.aucbha r d z o p o w o(|0i , ' 1m g / m i n ) lekamiprzeciwdepresy.jnymi lub przeciwcholinergicznymi

f|umazeni|, amp.0,5_1,0mg drosf

(cieżkie pochodnebenzodiazepiny zatrucia), w celurozpoznania ex iuvantibus

/.u 0,5_2,0mg

fu||erska ziemia(niedostępna w Po|sce); może jednorazowym podaniem100 g byćzastqpiona węg|aahywowanego

parakwat

200_500m|30%wodnejzawiesinypodajesię p.o.jak najszybciej po zatruciui powtarzaco 2 h dwukrotnie

hydroksykobalamina, amp.500 pg (niedostępna w PoIsce)

cyjanki

werseniandikobaltowy, amp.300 mg/30ml

cyjanki

cyjanowodór

300-600mg i.v.w przez1 min,poteml.v 50-100 ml 20% gruKozy

m e t i o n i n taa, b l .2 5 0 m g

paracetamol

pozatruciu 2,5g p'o'jaknajwcześniej i powtarzać tę dawkęco podjęcie 4 h' dopókiniejestmoż|iwe |eczenia N-acety|ocysteiną

fomepizol, opakowania4 g (niedostępny w PoIsce)

(a|ternatywa metano|i glikolety|enowy powstrzymujqcy d|aetano|ujakośrodek powstawanie groźnych metabo|itów)

wolny(30 min)w|ewkrop|owypoczątkowo 15 mq/kg,następnie 10 mg 4.krotnieco 12 h i wreszcie15 mg/kgco']2 h ażdo g|iko|uety|enowego uzyskania stężenia we krwi
N-acetylocysteina

paracetamo|

glukozyprzez l'u poczqtkowo 150 mg/kg(w 200 m| roztworu50/o 'l5 min),następnie 50 mg/kgW czasie4 h, a potem100 mg/kg (w 1000 ml roztvvoru) przez16 h w czasie4 h, i wreszcie 100 mg/kgmc.w 1000 ml przez16 h p.o.- rozdz.lll.J.6

nalokon,amp.0,4 mg/ml

opioidy

iv' 0,005-0,03mg/kg,powtarzasięw raziepotrzeby, maks.10 mg

penicylamina

metaIeciężkie

p.o.15-40 mg/kg/d w 4 dawkachpodzielonych

2207

}!

Epidemio|ogia i ogólnezasadypostępowania w ostrych zatruciach (witamina pirydoksyna Bu), amp,50 mgi2ml

izoniazyd(zatrucie z drgawkami)

(Toxogonin), obidoksym amp.250mg/ml

pestycydy fosforoorganiczne, wbrew 5 0 0 m g i . r uc o 6 h w l d o b i e p , o t e mp o 2 5 0 m g c o 6 h poczqtkowym obawom,co najmniej n i e s z k o d l i wwyz a t r u c i a ckha r b a m i n i a n a m i

tiosiarczan sodu,amp,roztworu 25%

cyjanki

U chorych nieprzytomnych korzystne jest wprowadzenie zgłębnika do żoł4dka na state w celu odsysania zalegającej treści żołądkowej w przypadku porażenia pelystaltyki jelitowej oraz ewentualnego żywienia pacjenta. osoba zatruta, która nie może przyjmować pokarmów drog4 naturalną, możebyć żywiona przez kilka dni tylko glukozą i,u. (l07o toztwól: podaje się do żyłobwodowych' a 40o/o_ do zył cenŁralnych) w ilości zapewniajqcej podaż energii 1200 kcal/d, z jednoczesnym uzupełnianiem wody i elektrolitów (na podstawie codziennych pomiarów stężenia jonów [Na, K] we krwi) i wyrównywaniem ewentualnych zab:urzeń' równowagi kwasowo-zaSadowej. Po upływie kilku dni naIeŻy jednak tozpocząć, żywienie pozajelitowe, a jeśIi nie ma przeciwwskazań _ dojelitowe (rozdz. IILL). Poza stosowaniem N-acetylocysteiny lub metioniny w zatruciu paracetamolem nie ma leków o udowodnionej skutecznoŚci w ochronie mi4i:,szl w4troby przed uszkodzeniem toksycznym. 5. Skóra i gałki oczne W niektórych zatruciach (np. barbituranami) istnieje tendencja do tworzenia się na skórze, zwłaszczakoiczyn, pęcherzy wypełnionych płynem surowiczym. odleżyny i zakażenia skóry mogą być.przyczyną zgonu tak samo, jak zaburzenia rytmu setca czy niewydolność oddechowa. Dlatego bardzo ważnajest odpowiednia profilaktyka - r ozdz. XIV.B. 8. Gatki oczne chorych nieprzytomnych, którzy zwykle mają rozchylonq Szpalę powiekową, trzeba chronić przed wysychaniem za pomoc4 kompresów z gazy zmoczonej wodą. Nie należy moczyć kompresów w roztworze izotonicznym NaCl, ponieważ wysychając, staje się hiperto. niczny i może u'szkad,zać rogówkę i spojówkę.

3.4. E|iminacjawchloniętych trucizn T e c h n i kei l i m i n a q l 1. Alkalizacja moczu Polega na podawaniu l.u. NaHCo' (dawka początkowawstrzyknięcie 1-2 mmol/kg, w razie potrzeby następnie wlew ciągły)w celu uzyskania pH moczu >7,5 (pH krwi nie powinno jednak przekr aczać7,55_7,60).Jest postępo. waniem pierwszoplanowym w umiarkowanych zatruciach salicylanami, niewymagających hemodializotera. pii. Wraz z diw:ezq wymuszaną (p. niżej) alkalizację moczu na|ezy tozważyć w ciężkich zatrlciach herbicydami z grupy chlorofenoksykwasów. Nasila również usuwa. nie fenobarbitalu, chlorpropamidu i metotreksatu.

2208

i'm'|ub i'v' w i|ości wagowoi|ości odpowiadajqcej jeś|i prawdopodobnie poikniętego izoniazydu; dawkaizoniazydu n i ej e s tz n a n a n, a | e żpyo d a ć5 g

1 2 , 5m g ( 5 0 n l ) i . v . p r z e1z 5 - 2 0m i n ,p o u p r z e d n i m podaniu azotynów

2. Forsowana diureza (wielomocz wymuszony) Polega na podawaniu dużych ilości płynów (>5 1/d), ajeśli diureza niejest wystarczająca,dodatkowo_ furosemidu lub mannitolu. Obecnie rzadko stosowana metoda; na ogół chory powinien otrzymywać tyle ptynów, aby oddawat 2_3 I moczu na dobę. 3. Hemodializa Opis techniki - rozdz. V.C.3.1. obecnie przyjmuje się, że hemodializa jest skuteczna i wskazana w zatruciu glikolem etylenowym, metanolem, litem i w ciężkim zatruciu salicylanami, niekiedy także w zatruciu teofiliną, oraz żewyjątkowo można ją stosować w innych zattuciach, w tym niektórymi metalami ciężkimi, zwykle z jednoczesnym podawaniem leków chelatujących. 4. Hemoperfuzja Polega na poddaniu krwi w kr4żeniu pozaustrojowym działaniu pochłaniaczy.Tylko nieliczne trucizny są skutecznie usuwane tą metodą. Hemoperfuzj a, często łącznie z herrrodl'alizq' bywa za|ecana w bardzo ciężkich zatrlciach barbituranami' karbamazepin4, kwasem walproinowym, meprobamatem i teofiliną, atakż,emuchomorem sromotnikowym. 5. Plaztnafereza Wymiana osocza (rozdz. VLK.2) bywa wykorzystywana w leczeniu zatruć: muchomorem sromotnikowym, tróji czteropierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, L-tyroksyną, karbamazepiną, diltiazemem' werapamilem, teofiliną, metalami ciężkimi. 6. MARS (Molecular Adsorbents Recycling System) Metoda usuwania gromadzących się w ostrej niewydolnościwątroby toksyn związanych z a]buminami, Przypt7szczasię,ż,emoze być również przydatna w usuwaniu trucizn egzogennych silnie związanych z albuminami, choć nie zostałoto jeszcze wystarczającoudowodnione. przyśpieszonej Ocenaskuteczności eIiminacji o skutecznościzastosowanejmetody świadczyusunięcie znacznej częścittucizny. Duży klirens trucizny w nrządzeniu stosowanym do przyśpieszonejeliminacji (nawet catkowite oczyszczenie ptzepŁywającejptzez to urz4dzenie krwi) nie gwarantuje skutecznego usunięcia trucizny z ustroju, jeśli trucizna jest zgromadzona w tkankach' a we krwi znajduje się jej znikoma ilość.Wyrazem tegojest duża Vu ttucizny,

Zatrucia f

3.5. Postępowanie po opanowaniu ostrego zatrucia Po zatruciu trucizną niepozostawiającą skutków odległych (p. opisy poszczególnych trucizn) nie są potrzebne kontrole ambulatoryjne. W przypadk.e' zatruć z odległymi następstwami pacjent powinien być pod ambulatoryjną opieką ośrodka ostrych Zatruć. Jeśli w przebiegu ostrego zatrlcia doszłodo utrzymującego się lub trwałego uszkodzenia narządów ustroju (np. zwężenie przełyku, uszkodzenie wątroby, nerek, układu nerwowego),dalsze leczenie powinien prowadzić właściwyspecjalista. W przypadkach uza|eżnień należy umożliwić choremu opiekę ośrodkaodwykowego. Pacjenci, u których samozatrucie zamietzone byto wynikiem zaburzeń psychicznych, powinni się znaleźć pod opieką psychiatry lub psychologa. Jeślilekarz podejrzewazatrucie zawodowe,powinien poinformować poszkodowanego o konieczności zgłoszenia wypadku do służb bezpieczeństwa i higieny pracy oraz o możliwości uzyskania odszkodowania w przypadku stwierdzenia związkl zattucia z wykonywaniem czynnościzawodowych.

2209

zatrucia !Ę

Zespotyklintcznew ostrych zatruciach ianuszSzai e w ski

1.OstryZespół cholinergiczny ostry zespół cholinergiczny to zespółobjawów spowodowanych nadmiarem acetylocholinylub egzogennychsub_ stancji pobudzającychukład przywspótczulny. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Acetylocholina jest podstawowym przekaźnikiem we wszystkich przedzwoj owy ch z akonczeniach układu we getatywnego i pozazwojowych włóknach nerwowych, w płytkach nerwowo-mięśniowych i w niektóryc}r synapsach oUN. Wywieta działanieza pośrednictwemreceptorów cholinergicznych: nikotynowych (w zwojach autonomicznych, ptytce nerwowo-mięśniowej, w rdzeniu nadnerczy i w OUN) oraz muskarynowych (w OUN i w narz4dach docelowych). Ulega stałej inaktywacji pr z ez acetylocholinesterazy. Z ahamowanie aktywno ści tego enzymu lub nagromadzenie się w ustroju zewnątrzpochodnych związków pobudzającychukład przywspółczulny, które nie są wystarczaj 4co rozkładan" p,,", u""tylocholinesterazę' wywołuje ostry zespół chólinergiczny - nadmiar acetylocholinypowodujestan przedłużonej depolaryz acji bton postsy naptyczny ch, uniemożliwiaj 4c przenoszenieptzez nie bodźców, P rzy czyny zespołucholinergicznego: 1) zatrucie zwi4zkami fosforoorgan icznymi (pestycydami lub gazami bojowymi) i karbaminianami (rozdz. x I I r . D . 9 . 2i 3 ) 2) przedawkowanie leków cholinergicznych (np. pilokar. pinv). OBRAZ

KLINICZNY

U chorego stwierdza się niepokój, pobudzenie i objawy; 1) spowodowane pobudzeniem receptorów muskarynowych - zaczetwienienie skóry' zwężenie źrenic, zaburzenia widzenia, ślinienie i groźne nadmierne wydzielanie oskrzelowe (mog4ce pozorować obrzęk ptuc), skurcz oskrzeli, kaszel, duszność,łzawienie, potliwość, kolka jelitowa, biegunka, bradykardia, bezwiedne od_ dawanie moczu i stolca

2) spowodowane pobudzeniem receptorów nikotynowych (zwykle raczej po sympatykomimetykach',bezpoŚrednich'', takich jak karbachol, metacholina itp.) _ drżenia, osłabienie mięśni aż do ich całkowitego porażenia (doty czy takze przepony), tachykardia, nadciśnienie tętnicze. W zatruciu pestycydami lub gazami bojowymi fosforo_ organicz nym i, a t akże karbaminian ami o znacz anie ace tylocholinester:azy w krwinkach (lub w surowicy) ma decyduj4ce znaczenie dla tozpoznania. Jednak stopień zmniejszenia aktywności acetylocholinesterazy nie jest proporcjonalny do ciężkości zatrucia. Jej aktywnoś Ćmoże pozostać obniżona przez wiele tygodni pomimo ustqpienia objawów zatrucia'

ROZPOZNANIE Rozpoznanie zespołu w pełni rozwiniętego nie stwarza trudności. Hiperwagotonia może przypominać zespół cholinergiczny, ale trwa krótko i jej objawy s4 słabo wyrazone. Niekiedy przewaga objawów nikotynowych może by ć pr zyczyn4 wątpliwości. Nasilona duszność zwi4zana z nadmiernym wydzielaniem oskrzelowym i skurczem oskrzeli .nożu ou,.,*u. podejrzenie kardiogennego obrzęku płuc, toksycznego uszkodzenia dróg oddechowych i pł.ucprzez gazy drażni4ce lub stanu astmatycznego. ostabienie mięśniowe moze ptzypominać objawy miastenii lub przełomu rzekomomiastenicznego. Kolka i biegunka mogą nasuwać podejrzenie ostrych chorób przewodu pokarmowego.

LECZENIE Powinno być prowadzone na oddziale intensywnej terapii. Konieczne jest monitorowanie czynnościserca i od. dychania. Ciężkie zaburzenia oddechowewymagajq intubacji w celu ułatwienia odsysania nadmiaru wydzieliny i w razie potrzeby umożliwienia wentylacji mechanicznej płuc' Nie powinno się podawaćmorfiny, aminofiliny, teofiliny, glikokortykosteroidów (GKS) ani furosemidu. 1. Atropina Lek z wyboru. Należy wstrzyknąć I_2 mg i.u. (lub i.m., jeśli pomocy udziela osoba niewprawna) i powtarzaĆ

2211

la

Zespoty kliniczne w ostrych zatruciach dawkę co kilka minut aż do zmniejszenia ilościwydzieliny w oskrzelach i dusznośct,Zwyk7e wystatcza kilka mg w okresie wstępnym, tzadko ptzektacza się dawkę 20_ 30 mgid. Dawkowanie ttzeba ustalać tak, by odsysanie zawartościoskrzeli nie byłopotrzebne częściej niz raz na godzinę. Częstotliwośćtętnapowinna wynosić >80/min' Inne cechy atropinizacji, takiejak suchośćskóry i szero. kośćźrenic, nie są ani celem, ani miarą dawkowania atropiny. Nadmierna suchośćbłon śluzowych i skóry oraz częstot|iwośćtętna >I2llmin świadcz4o nadmiernej dawce atropiny. (oksymy) 2. Reaktywatory acetylocholinesterazy Stosowane, jeśli zespół cholinergiczny jest wywołany związkarrri fosforoorganicznymi, pestycydami lub gazami bojowymi. Wywołuj4 one jednak działania niepożądane (zwłaszczahepatotoksyczność obidoksymu).obidoksym podaje się (zawszepo wstępnej dawce atropiny) i.u. 1_6 mg/kg co 6_8 h, zwykle ptzez k1lka dni. Niektórzy radzą kontynuować jego stosowanie do momentu pierw. szego wzrostu aktywnościacetylocholinesterazykrwin. kowej. 3. Inne leki W razie potrzeby stosuje się też: 1) diazepam (działanie sedatywne i przeciwdrgawkowe) 2) adrenalinę (0'1-1,0mg s.c. w bardzo ciężkim skurczu oskrzeli).

bielunie ozdobne (Brugmansia spp.), mrzechlina (Cestrum spp,),bieluń (Datura spp.),bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium), lulek czarny (Hyoscyamus niger),psianka (Solanum spp.) 2) alkaloidy izolowane z tych roślin (alkaloidy tropanowe) - extractum Belladonnae, atropiną skopolamina, hioscyna 3) Ieki przeciwhistaminowe _ zwłaszcza prometazyna, dimenhydrynat 4) leki cholinolityczne stosowane m.in. w chorobie Parkinsona - benzatropina, biperyden, bromokryptyna 5) leki porażaj4ceakomodację,czy\i rozszerzająceźtenice - homatropina, tropikamid 6) pochodne fenotiazyny. OBRAZ

KLINICZNY

objawy ze strony oUN: omamy, splątanie' pobudzenie psychoruchowe (czasem bardzo gwałtowne, niebezpieczne dla chorego i otoczenia), śpi4czka (rzadko z drgawkami). obj awy obwodowe : t ozszet zenie źt enic, czę stoskurcz, tozszetzenie naczyń obwodowych, suchość skóry i błon śluzowych, hipertermia, porażenie perystaltyki j e|lt i zatrzymanie moczu. Badania analityczne w celu wykrycia substancji antycholinergicznych we krwi lub w moczu są bezwartoś. ciowe.

ROKOWANIE Zespół cholinergiczny po przedawkowaniu leków cholinergicznych (np. pilokarpiny) ma przebieg któtszy i łagodniejszy od wywotanego zatruciem związkami fosforoorganicznymi lub karbaminianami. Nasilenie objawów zalezy od klasy toksycznościzwiązkll i ilościspożytej substancji. Zatrlcia karbaminianami trwają krócej niz zatrucia związkami fosforoorganicznymi, ale czasem przebiegająbardzo dramatycznie i wymagajq, Z WYjątkiem podawania oksymów, takiego samego postępowania. Zgon we wczesnym okresie zatruciajest zwykle skutkiem niewydolnościoddechowejlub niewydolności serca w przebiegu bradykardii.

ROZPOZNANIE Ustala się na podstawie obecnoŚci objawów ośrodkowych i obwodowych zespołu antycholinergicznego. W różni cowaniu nalezy uwzględnić chorobę psychiczną, zaŁtlcie lekami sympatykomimetycznymi lub środkami halucynogennymi' alkoholowy zespół abstynencyjny, w tym majaczenie alkoholowe. W razie wątpliwościpowolne (ptzez >2 min) wstrzyknięcie l.u. fizostygminy pozwa]a tozpoznać zespółantycholinergiczny,jeśIiw czasie poda. wania leku objawy całkowicie lub częściowoustępuj4. LECZENIE

2. Ostryzespot antycholinerg iczny DEFINICJA ostry zespół antycholinergiczny to zespół objawów wy. wołanych upośĘdzeniemdziałania acetylocholiny na receptor muskarynowy. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Pt:zyczyny: 1) spożycie roślin zawierających alkaloidy antycholinergiczne - pokrzyk wilcza jagoda (Atropa belladonna),

pobudzoneLeczenie jest objawowe.Należy zabezpieczyć, go chorego ptzed utazem Iub wyrządzeniem sobie (lub otoczeniu) krzywdy. Czasem niezbędne jest obezwładnienie fizyczne lub farmakologiczne (przez podanie leku sedatywnego w dużej dawce). Wyjątkowo konieczna jest intubacja dotchawicza i mechaniczna wentylacja płuc. W cięższym zatruciu ttzeba monitorować czynność serca' często mietzyć ciśnienietętnicze i monitorować diurezę (by nie przeoczyć zattzymania moczu _ p. Powi. kłania) 1. Diazepam Dawka: 5-10 mg powoli i.u., w tazie potrzeby do dawki całkowitej 30 mg. Jeśli wstrzyknięcie l.u. jest niemożliwe, rrroż,nazamiast diazepamu podać midazolam i'm. 0J_0,2 mg/kg. 2. Fizostygmina Dawka: I_2 mg l.u. w ciągu 2_5 min. Wstrzyknięcie można w razie pofuzeby powtórzyć po 40 min. Jest swo-

2212

.a

Zatrucia f ist4 odtrutką, ale możewywołaćpoważnedziałania niepoż4dane. Wskazania i warunki stosowania fizostygminy: 1) bardzo duże pobudzenie psychiczne lub objawy psy. chotyczne niedające się opanować w inny sposób 2) eięż:,kie objawy ośrodkowei obwodowe 3) nieobecnośćnapadów drgawkowych w wywiadach 4) prawidłowyEKG, zwłaszczaszerokośćzespołówQRS 5) wykluczenie zatrucia trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymilub innymi lekami upośIedzającymi przewodzenie śródkomorowe 6) dostępne monitorowanie czynności serca i oddechu oraz w razie potrzeby zapewnienie sprawnej resuscytacji kr4żeniowo-oddechowej. P0WIKŁANlA 1) rabdomioliza (rozdz. XIII.C.4) (z w4skim kątem przesączania) 2) zaosttzeniejaskry 3) zatrzymanie oddawania moczu u mężczyzn z ł'agod. nym rozrostem gruczołu krokowego

3. Nieprawldtowa temperatura ciata 3.1.Hipotermia DEFINICJA Hipotermia to stan, w którym wewnętrzna (gtęboka) temperatura ciata (mierzona w odbycie lub na btonie bębenkowej)wynosi <35'C.

ErrroLoGrA

I PAToGENEzA

Przyczyną jest najczęściejprzebywanie ptzez dłuzszy czas w warunkach sprzyjających utracie ciepła (niska temperatura powietrza, niewystarczająco chroniące ubranie, przytopienie lub długotrwałe Zail7rzenie w zimnej wodzie).Wystąpieniu hipotermii sprzyjają zabutzenia świadomości,starszy wiek i niedożywienie. Niektóre substancje - etanol' glikol etylenowy, tlenek węgla, siarkowodór, cyjanki, nitryle, leki nasenne, fenotiazyny, opioidy, leki przeciwcukrzycowe, zutiązki choIinergiczne, o,-blokery - mogą spowodować hipotermię nawet przy niezbyt niskiej temperaturze otoczenia. Inneptzyczyny hipotermii (również w zwykłej temperaturze otoczenia): 1) endokrynne i metaboliczne - niedoczynnośćnadnerczy, przysadki i tarczycy, hipoglikemia 2) neurologiczne - poprzeczny utaz rdzenia kręgowego, uraz głowy,udar mózgu, nowotwór lub stany zapaIne OUN, encefalopatia Wernickego, choroba Parkinsona 3) uszkodzenie skóry - oparzenia, złuszczającezapaIenie skóry' cięż,kałuszczyca

4) cięiLkie zakazenia_ 5) wstrząs.

OBRAZ

sepsa

KLINICZNY

1. Hipotermia łagodna (32-35"C) Początkowo:dreszcze, zwiększenie częstotliwościrytmu serca i oddechów,skurcz naczyn krwionośnych.Później: zmęczenie, apatia, ataksj a, zwiększenie diurezy, hipowo lemia, niewłaściwa ocena sytuacji. 2. Hipotermia umiarkowana (28-32"C) Zmniejszenie częstotliwościrytmu serca i oddechów, przedsionkowe zabutzeniarytmu serca' załamki J w EKG (p. niżej), hipotensja, zablr zenia świadomości, osłabienie odruchów, poszerzenie źrenic, ustanie dt eszczy. 3. Hipotermia ciężka (<28.C) Śpiączka, bezdech, asystolia lub komorowe zaburzenia rytmu serca, niereagujące źrenice, obrzęk płuc' skąpomocz lub bezmocz. Nieprawidłowości w badaniachpomocniczych 1) badania biochemiczne surowicy - cechy niewydolnościnerek w następstwie rabdomiolizy lub ostrej martwicy cewek nerkowych; początkowo hiperkaliemia (bywa znaczna) 2) morfologia krwi obwodowej - matoptytkowośćwsku. tek sekwestracji płytek w śledzionie 3) gazometria krwi tętniczej - kwasica nieoddechowa (metaboliczna)Iub mieszana 4) EKG (najczęstsze nieprawidtowości)_ załamek J (załamek osborna, objaw garbu wielbłąda), czyli wy. chylenie skierowane ku dołowi w miejscu potączenia zespołu QRS z odcinkiem ST występujące u 807o osób z hipotermią; wydłużenie odstępów PQ i QT' poszerzenie zespołuQRS' przedsionkowe zaburzenia rytmu serca. ROZPOZNANIE Należy potwierdzić pomiarem gtębokiej temperatury ciała w odbytnicy lub na btonie bębenkowej. Rutynowo stosowanetermometry mogą być nieprzydatne (nie mierzą temperatuty <34_35"C). Za|ecane badania (wykrycie konsekwencji i możliwych przyczyn hipotermii): stężenia elektrolitów (K), mocznika i kreatyniny oraz TSH w surowicy, glikemia, morfologia krwi obwodowej,gazometria, EKG, badania toksykologic zne w r azie podejrzenia z atrucia. LECZENIE Polega na oglzewaniu (p. niżej) i postępowaniu podtrzymującym czy nnośćpodstawowych narz ądów (rozdz. XI II. B.3.3). Postępowanie w zattzymaniu krążenia _ rozdz, I.C. w migotaniu komór lub częstoskuczu komorowym bez tętna po pierwszej nieudanej próbie defibrylacji kolejne można ponawiać po ogrzaniu chorego do temperatury >30.C. Dopiero po osiągnięciu tej temperatury wykonuje się też kardiowersję i podaje leki.

2213

f

Zespoty kliniczne w ostrych zatruciach 1. Ogrzewanie bierne W łagodnej hipotermii wystatcza zapewnienie ciepłego i suchego otoczenia oraz ciepłejodzieży (okryć). 2. Ogrzewanie czynne Powinno sięrozważyćw hipotermii umiarkowanej, a jest niezbędne w ciężkiejhipotermii: 1) ogrzewanie czynne zevłnęttzne _ przykładanie termoforów lub butelek z ciepłymi płynami może spowodować opatzenia, dlatego obecnie zaleca się raczej specjalne kołdry wypełniane ciepłym powietrzem; skutkiem niepożądanymmoże być paradoksalne ob. niżenie głębokiejtemperatury ciała, hipotensja i kwasica w następstwie rozszerzenia naczyń krwionośnych skóry 2) bezpośrednie podwyższanie głębokiej temperatury ciata (ogrzewanie czynne wewnętrzne) a) wlew i.u. płynów podgrzanych do temperatury 42-44"C b) ogrzanie i nawilżenie mieszaniny oddechowej wzbogaconej w tlen c) metody ruadziej stosowane (bardziej inwazyjne lub trudniej dostępne) _ płukanie ciepłymi płynami jam ciała (jamy otrzewnej,jamy opłucnej),pęchetza moczowego,żoł4dkalub okrężnicy;ogrzewanie krwi w krążeniu pozaustrojowym (najlepszametoda w razie zatrzymania krążenia).

3.2. Hipertermia DEFINICJE Hipertermia to stan' w którym wewnętrzna (głęboka) temperatura ciałajest podwyższona- wg niektórych juz >37"C, dla innych kryterium rozpoznania wynosi >40.C, a nawet >41.C - wskutek zwiększonegowytwarzania lub upośIedzeniautraty ciepła bez przestawienia ośrodkatermoregulacji na wyż'szypoziom. Gorączka jest natomiast podwyższeniem temperatury ciata uwarunkowanym przestawieniem ośrodka termoregulacji na wyzszy poziom, z zachowaniem fizjologicznyrr' mechanizmów regulacji temperatury (wytwa. tzania i utraty ciepła).Niektórzy za|iczają gorączkę do hipertermii. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

P r zy czy ny hip erter mii : 1) zatrucia a) substancjami o działaniu antycholinergicznym (ostry zespół antycholinergilczny_ rozdz. XIII.C.2) b) substancjami psychostymuĘącymi (tozdz. XIII. F.3) c) salicylanami (rozdz. XIII.F.6.2) d) inne _ trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, litem (rozdz. XIII.F.4 i XIII.F.5; hiperter- p. niżej) mia złośIiwa 2) odwodnienie - zwęzenie naczyń i zmniejszenie wy. tw at zania potu upo śledz a utr atę ciepła

3) alkoholowy zespółabstynencyjny (rozdz. XIII.D'1.1) 4) niepożądanereakcje na leki (hipertermia polekowa) a) hipertermia złośIiwa_ spowodowana najczęściej podawaniem wziewnych anestetyków fluorowych (najczęściejhalotan) Iub depolaryzuj4cych leków zwiotczających mięśnie (sukcynylocholiny), uwarunkowana genetycznie (dziedziczenie autosomalne dominujące),rozwija się wskutek nadmiernego uwalniania wapnia z siateczki Śródplazmatycznej i w konsekwencji - nasilenia metabolizmu mięśni b) ztośliwyzespółneuroleptyczny _tozwija się u -0,27o chorych otrzymujących neuroleptyki (najczęściej haloperydol), zwykle w ci4gu pierwszych 30 dni Ieczenia; jest prawdopodobnie skutkiem zablokowania receptorów dopaminergicznych w prążkowiu,czego następstwami są spastycznośćmięśnii wzmożone wytwarzanie ptzez nie ciepta, ośrodkoweupośledzenie termoregulacji i zabtrzenia wegetatywne zmniejsz ające utratę ciepła 5) podwyższonatemperatura otoczenia a) hipertermia wysiłkowa _ bardzo ciężki wysiłek fizyczny, zwłaszczaprzy ciepłej,wilgotnej pogodzie b) udar cieplny - postać klasyczna _ wskutek narażenia na wysokie temperatury otoczenia, bez związku z dużym wy. siłkiem fizycznym; czynnikami sprzyjającymi są podeszty wiek (zmniejszenie wytwarzania potu, upośledzeniepragnienia), odwodnienie' otytość, choroby wspótistniej4ce (układu krążenia, oUN _ upośledzenieświadomości), stosowanie leków moczopędnych i antycholinergicznych - skrajna postać hipertermii wysiłkowej _ dotyczy zwykle osób młodych i zdrowych (rekruci, sportowcy) 6) uszkodzenie podwzgórza (najczęściejwskutek incydentów naczyniowomózgowych) 7) zablrzenia hormonalne (rozdz' IV) - nadczynność tarczycy i guz chromochłonny nadnetczy mogą powodować poważnąhipertermię, a tagodną _ niedoczynnoŚć nadnerczy, hipoglikemia i nadczynnośćprzytarczyc Gorączka - rozdz. XI'G. OBRAZ

KLINICZNY

Objawypodmiotowei przedmiotowe l. Objawy podmiotowe Początkowo zwykle ból i zawroty głowy otaz lczucie wielkiego znuzenla. 2. Objawy przedmiotowe 1) podwyższenie temperatury ciała (w udarze cieplnym >40"C, w hipertermii złośliweji złośliwymzespole neuroleptycznym często >41.C);skóra gorąca,w udarze cieplnym sucha 2) zaburzenia świadomości- majaczenie, osłupienie, śpiączka 3) tachykardia 4) hiperwentylacja 5) hipotensja

f214

-a

Zatrucia f 6) sztywnoŚć mięśni_ w hipotermii złośIiwej i złośliwym zespole neuroleptycznym 7) objawy pozapiramidowe- w ztośliwymzespoleneuroleptycznym 8) zaburzenia wegetatywne (poty, nietrzymanie moczu, wahającesię ciśnienietętnicze, tachyarytmie) _ w złośliwym zespole neuroleptycznym Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych 1) badania krwi a) morfologia krwi obwodowej_ zwiększenie hema. tokrytu, stężeniahemoglobiny' liczby erytrocytów i leukocytów; małopłytkowość,gdy rozwija się zespółrozsianiego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC) b) badania biochemiczne- hipernatremia, hiperkaliemia (w udatze cieplnym początkowo hipokaliemia), zwiększenie aktywnościCK (wskutek rabdomiolizy), cechy niewydolnościnerek i wątroby c) badania układu krzepnięcia i fibrynolizy - cechy DIC (rozdz. VI.J.3.2.3) w udarze cieplnym i ztośIiwej hipertermii) d) gazometria krwi tętniczej _ początkowo zasadowica oddechowa, później kwasica nieoddechowa (mleczanowa) lub mieszana; w hipertermii złośIiwej hipoksemia i hiperkapnia 2) badanie moczu _ białkomocz,krwinkomocz (w udatze cieplnym);mioglobinuria LECZENIE Należy energicznie obnizać temperaturę ciała (ale nie <38"C). Metody: 1) oziębianie fizyczne a) wilgotne chłodne okłady (np. owijania w mokre prześcieradła;możliwe już w trakcie transportu do szpitala), okłady z lodem, zanutzenie w zimnej wodzie b) wlewy i.u. płynów w temperaturze pokojowej - jednoczesnewyrównanie odwodnienia c) rzadko metody inwazyjne - płukanie żoł4dka lub jamy otrzewnowej chłodnymi ptynami, oziębianie krwi w krążeniu pozaustrojowym 2)leki przeciwgorączkowe (paracetamol, NSLPZ) - w hipertermii niespowodowanej gotączką skutecznośćwątpliwa 3) dantrolen lub bromokryptyna (tab. XIII.B.3-l) w złośliwej hipertermii i złośIiwymzespole neuroleptycznym (w innych postaciach hipertermii stosowanie budzi kontrowersje). ROKOWANIE Długotrwała hipertermia może (rzadko) spowodować trwałe uszkodzenie oUN.

4. Rabdomioliza DEFINICJA Rabdomioliza jest zespołem klinicznym spowodowanym przedostaniem się do osocza zawartościkomórek mięśniowych (mioglobiny, potasu, fosforanów itp.), uszkodzonych przez substancje toksyczne lub uraz. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Bezpośredniodziałająceczynniki toksyczne wywołujące rabdomiolizę: 1) amatoksyny (zatrucie muchomorem sromotnikowym) 2) tlenek węgla 3) kolchicyna 4) glikol etylenowy i inne alkohole. Inne ptzyczyny i czynniki uszkadzające, mogące sprzyjać rabdomiolizie _ tozdz. V.C.1 (Sytuacje szczegó|. ne, Mioglobuminuria).

EosRAz

KLrNrczNY

Chory przytomny skarży się na sztywność,napięcie i skurcze oraz osłabienie lub brak czynnościmięśnia lub grupy mięśni. Mięśnie s4 obrzmiałe, stwardniałe ,,jak drewno''. objawy te nasilają się po nawodnieniu może dochodzić do ucisku tętnic i zaniku wyczuwalnego wcześniej tętna. Niekiedy na skórze nad obszarem uszkodzonych mięśniwystępują zasinienia, otarcia i pęcherze związane z tltazerr.. Może dojśćdo skąpomoczu lub bezmoczu wskutek uszkodzenia nerek produktami rozpadu komórek mięśni poprzecznie prążkowanych (głównie zatkanie cewek złogami wytrącającej się mioglobiny). Niewydolności nerek sprzyja odwodnieniewskutek przechodzeniawody z krążenia do uszkodzonych mięśni. Zmiany w nerkach zwykle są odwracalne. W przypadku ciężkiego zattlcia rabdomioliza może pozostać niezauważona, gdyz dominują objawy ostrej niewydolnościnerek, hiperkaliemii, kwasicy metabolicznej lub DIC. Rzadkim powikłaniem są trwałeuszkodzenia nerwów obwodowych. Nieprawid|owości w badaniachpomocniczych I) znaczne zwiększenie aktywności CK w surowicy (zwykle >5x) - najważniejszy objaw biochemiczny 2) zwiększenie stężeńpotasu, fosforanów,kwasu moczowego' mocznika, kreatyniny, aktywnościAST i LDH, zmniejszenie stężeniawapnia w surowicy 3) mocz -kolor czerwonobrunatny,dodatniapróba (ortotoluidynowa) na krew utajoną bez obecnościkrwinek w osadzie potwierdza mioglobinurię.

2215

!|

Zespoły kliniczne Wostrych zatruciach LECZENIE Leczenie prowadzi się w warunkach oIT. 1) podtrzymywanie podstawowych czynności ustroju, z monitorowaniem czynności serca, diurezy, z oznaczeniami elektrolitów, mocznika i kreatyniny w surowicy otaz APTT, INR, liczby płytek krwi i poziomu fibrynogenu, by nie przeoczyć małopłytkowościi DIC 2) przetaczanie płynów, leków moczopędnych i alkalizacja moczu _ tozdz. V.C.1 (Sytuacje szczególne,Mioglobuminuria) 3) napady drgawkowe i duże pobudzenie ruchowe mogą wymagać stosowania diazepamu l.u. (5_10mg powoli' łącznte do 30 mg) Iub innych leków przeciwdrgawkowych (rozdz.IX.D i XIII.C.8.2) 4) hipokalcemia moze wymagać podawania wapnia i.U' (rozdz.IV.C.4) 5) nacięcia skóry i powięzi mięŚni w celu zmniejszenia ucisku naczyil przez obrzękłe mięśnie - konieczne wyj4tkowo 6) hemodializa _ w ciężkiejniewydolnościnerek (.rozdz.

v.c.3.1)

5. Ostraniewydo|ność oddechowa Definicja,obraz kliniczny i leczenie- rozdz.II.O.2. Ptzyczyny związane z zatrlciami: 1) zachłyśnięciesię zawartościążoł4dka,węglowodorami (np. rozpuszczalnikami organicznymi) 2) upośledzeniealbo zahamowanie czynnoŚci ośrodka oddechowego a) Ieki - opioidy, barbiturany, benzodiazepiny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, meprobamat, chloralhydrat, skopolamina, strychnina b) inne sustancje - alkohole, etery, węglowodory, węglowodory chlorowane (np. chlorek etylu i chloroform) 3) porażeniemięśnioddechowych a) Ieki zwiotczające mięśniepoptzecznie prqżkowane b) inne leki - mefenzyna, metokarbamol, meprobamat, karisoprodol, chlormezanon, baklofen c) związki fosforoorganiczne (pestycydy, gazy bojowe - np. sarin i soman) i pestycydy karbaminianowe 4) niedrożnośćdróg oddechowych (skurcz krtani lub oskrzeli, obrzęk błony śluzowej,nadmierna wydzieIina oskrzelowa) lub uszkodzenie pęcherzyków płucnych (toksyczny obrzęk płuc) a) pestycydy fosforoorganiczne i karbaminianowe, fosforoorganiczne gazy bojowe (sarin, soman), leki parasympatykomimetyczne b) gazy duszące _ chlor i inne halogeny, fosgen, amoniak i inne zrące zasady i kwasy, tlenki azotu, chloru, siarkowodór.

2216

5.1, Zachlyśnięcie (zadławienie) ErrroLoGrA

I PAToGENEzA

Przedostanie się do dróg oddechowych substancji poły. kanych lub wymiocin może wywołać zatówno zadławienie, jak i chemiczne podrażnieniei zapalenie dróg oddechowych i płuc. SzczegóInie groźnes4 substancje żr4ce lub węglowodory, powodująceduże uszkodzenie układu oddechowego. Przyczyny: 1) ostabienielub zniesienie odruchów połykania a) wskutek upośledzenia czynności oUN (np' przez alkohol, leki do znieczulenia wziewnego, leki przeciwpadaczkowe,barbiturany, benzodiazepiny,karbamazepinę, fenotiazyny, opioidy,trójpierŚcieniowe leki przeciwdepresyjne,haloperydol) b) przez stosowane miejscowoleki znieczulające gardło c) z powodu zabutzeń świadomościniezwiązanych z zatruciem (np. napad padaczki i sen ponapadowy, obrażenia oUN, udar mózgu) 2) u osoby nieprzytomnej _ wlewanie płynu do ust i jeśli wcześniej nie wykonano intubacji dotchawiczej _ wywoływanie wymiotów lub płukanie żołądka OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

Zadławienie objawia się gwattowną duszności4z da. remnymi próbami wykonania oddechu i sinic4. Wywiady świadcząo zachłyśnięciulub istnieniu okoliczności sprzyjających zadławieniu, a potwierdzeniem są objawy aspiracyjnegozapalenia płuc_ r ozdz. II.D.3'7. LECZENIE Postępowanie doraźne u dorosłych _ ryc. I.C-3. Małe dziecko siedzący ratownik układa na kolanach' brzu. chem w dół, główką od siebie i podkładaj4cjedną dłoń pod klatkę piersiową dziecka, drug4 silnie klepie dzie. cko po plecach. Leczenie po przywróceniu drożnościdróg oddechowych - rczdz.ILD.3.7.

5.2' Toksyczny obrzęk płuc (niekardiogenny) ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Bywa zaliczany do ALI lub ARDS (tozdz. ILO.Z). Przyczynami chemicznymi mogą być: lotne kwasy i zasady (np. kwas azotowy, octowy' hydrofluorowy, chlorowodór, amoniak), chlorowce i ich lotne związki (chlor, brom, jod, trifluorek chloru, chloropikryna, fosgen, bromek etylenu, chlorek i bromek etylu), inne gazy dtailni4ce (tlenki azotu, dwutlenek siarki, siarkowodór' ozon),kokaina oraz związki nie wnikające do ustroju drogą wziewną, np. haloperydol, barbiturany.

Zatruciaf[| Chemiczne podrażnieniedróg oddechowychmożeprowadzić do znacznego wydzielania płynu tkankowego do ich światta.Do obrzęku dochodzi zwykle pod wpływem wdychania substancji drażniącej. Niekiedy jest on spowodowany substancją przyjętą doustnie lub wstrzyknię. tą, która działaza pośrednictwemukładu nerwowego. LECZENIE Polega przede wszystkim na zapewnieniu właściwej wymiany gazowej (tlenoterapia- rozdz. II.O.4, w razie pofuzebywentylacja mechaniczna płuc_ rozdz.II.o.5)' W odróżnieniu od kardiogennego obrzęku płuc, w obrzęku toksycznym nie podaje się morfiny' leków obniiLajqcychciśnieniekrwi, takich j ak azotany, nifedipina i nitroprusydek sodu, ani furosemidu. GKS są nieskuteczne w prewencji i leczeniu toksycznego obrzęku płuc.

6. OstryZeSpół odstawienia oploidów ang. acute opioid withdrawal syndrome

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Jest to zespół groźnych objawów zaburzeń czynności oUN, wegetatywnego układu nerwowego i układu krą. żenia, spowodowany u osoby uzależnionej przez nagJe zaprzestanie stosowania lub znaczne zmniejszenie dawkowania uza|ezniającego opioidu, albo zastosowanie antagonisty opioidowego (nalokson, naltrekson, nalorfina).

OBRAZ

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

W zależnościod farmakokinetyki opioidu objawy występują zwykle po upływie od kilku do 48 h od jego odstawienia lub bardzo znacznego zmniejszenia dawki, natomiast po podaniu antagonisty opioidowego mogą wystqpió natychmiast. Najczęściejwystępują: niepokój, bezsenność,skłonnośćdo ziewania, rozszerzenie źrenic, nadmierna potliwość,wydzielina z nosa, kichanie, łzawienie,gęsia skór. ka, agresywność. Pruy cięiLszym przebiegu mogą wystąpić: kurcze mięśniowe, ból pleców, kolka jelitowa, wymioty, bie. gunka, przyśpieszonyoddech, nadciśnienietętnicze lub znaczna hipotensja, groźnezaburzenia rytmu serca. Podobne objawy mogą być wynikiem odstawienia alkoholu lub benzodiazepin. ZwykIe nie są potrzebne żadne specjalne badania dodatkowe,jednak jeślistan pacjenta jest ciężki, Ło w za. Ieżnościod symptomatologii konieczne bywa monitorowanie EKG, gazometria ktwi, oznaczenia elektrolitów, glukozy, mocznika i kreatyniny w surowicy.

LECZENIE Wedtug niektórych postępowanie powinno się ograniczać wyłącznie do wsparcia psychologicznego. Ptzeważajednak pogl4d, że w pierwszym okresie warto podać choremu opioid o dłuższym działaniu, zwykle metadon (dawka początkowa 10-60 mgid' następnie zmniejszana). Później zamiast metadonu podaje się klonidynę (pocz4tkowo zwykle 0,006 mg/kg/d, w dawkach podzielonych) albo benzodiazepinę. Kolkę jelitową udaje się niekiedy opanować,podaj4c leki rozkurczające mięśnie gładkie (np. drotaweryna), a biegunkę - stosując loperamid lub atropinę'

7.Zespoty ze strony objawów uktadu krqzenia 7.1.Stany naglące zwiazane z nadciśnieniemtętniczym Nadciśnienie tętnicze nalezy do objawów zatrucia wieloma różnymi substancjami, gtównie lekami. Najczęściej wzrost ciśnieniatętniczego wywotują:leki antycholiner. giczne i rośliny zawierające takie substancje, amfetaminy, adrenalina l.u.,noradrenalina 1.u.,dopamina i.u., efedryna, kokaina i sympatykomimetyki. Przed podjęciemdecyzji o leczeniu nadciśnieniatętniczego u osoby zatrutej,ttzebaustalić, czy chorowata ona wcześniejna nadciśnienie oraz czy leczyła się z tego powodu. W przypadku rozpoznanej choroby nadciśnienio. wej warto zastosować leki już przyjmowane przez chotego. Jeśli zatruty nie chorował wcześniejna nadciśnienie lub nie ma danych na ten temat, to nie trzeba się śpieszyć z obniż,aniemciśnieniatętniczego, z wyjątkiem stanów naglących (m.in. ciśnienierozkurczowe >120 mm Hg, ból wieńcowy, zmiany niedokrwienne w EKG, encefalopatia). Postępowanie w stanach naglących i nadciśnieniu - rozdz. I,M,Z, złośliwym

7.2. ostre niedociśnienietętnicze i wstrzqs DEFINICJA Niedociśnienietętnicze (syn. hipotensja,hipotonia) defi. niuje się jako skurczowe ciśnienietętnicze <90 mm Hg. Może ono prowadzić do wstrząsu, czyli stanu, w którym przepływ krwi przez tkanki i ich utlenowanie są upośIedzone (występują hipoperfuzja i hipoksja).

2217

lil

Zespoty kliniczne w ostrych zatruciach ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Niedociśnienie tętnicze w przebiegu zatruć może być wywołane: 1) zmniejszeniem objętościkrwi krążącej, lP.W zatruciu arszenikiem 2) czynn1kami wywotujqcymi hipertermię (rozdz. XIII.

c.3.2)

3) przez kolchicynę, muchomora sromotnikowego, salicylany, leki uspokajającei nasenne, siarczan miedzi' sole zelaza, opioidy, propoksyfen, inhibitory cholinesterazy (fosforoorganiczne i karbaminiany) 4) zmniejszeniem pojemnościminutowej serca wskutek a) bradykardTi- rozdz. I.G.3 i rozdz. XIII.C.7.3 b) zmniejszenia objętościwyrzutowej (upośledzenie kurczliwościserca),np. przez trójpierścienioweleki przeciwdepresyjne, barbiturany, B-blokery, blokery kanatu wapniowego'klonidynę' leki antyarytmiczne klasy Ia lub Ic (chinidyna, disopiramid, enkainid, flekainid, prokainamid) 5) zmniejszeniem obwodowegooporu naczyniowego np. przez trójpierścienioweleki przeciwdepresyjne, azotyny, Br-sympatykomimetyki. Inne niezwiązane z zatruciami ptzyczyny wstrząsu: wstrząs oligowolemiczny spowodowany m.in. krwawieniami' oparzeniami, odwodnieniem'wstrząs septycznyrozdz. XI.C, wstrząs kardiogenny _ rozdz. I.Ł.2, wstrząs anafilaktyczny - tozdz. VIII.D. OBRAZ

KLINICZNY

1) niskie ciśnienie tęŁnicze 2) częstotliwość rytmu serca zwykle wtórnie zwiększona, ale może być pierwotnie zmniejszona wskutek działania toksyn 3) objawy zmniejszenia perfuzji oUN _ Ięk, pobudzenie, zabur zenia Świadomości 4) skóra zwykle blada i spocona; w przypadku poszetzenia naczyń _ czerwona i gorąca 5) kwasica metaboliczna mleczanowa z powodu zmniejszenia perfuzji tkanek 6) skąpomocz lub bezmocz z powodu niedokrwienia nerek 7) ból wieńcowy i cechy niedokrwienia mięŚnia selcowe. go w EKG wskutek niedotlenienia

LECZENIE Powinno się odbywać w warunkach oIT. Należy monitorować czynnośćserca' oddychanie, ciepłotę ciała, gazometrię krwi tętniczej i stężenieelektrolitów w Surowicy. Postępowanie w ostrej niewydolnościoddechowej _ tozdz.Il.o,2, w zatrzymaniu krążenia _ rozdz. I.C. Należy szybko zapewnić dobry dostęp do ż,yłyi rozpocząć wlew 1_2 litrów 0,9% NaCI łub \vo glukozy (u dzie. ci 10_20 ml/kg) w ciągu 30-60 min, i w razie utrzymywania się hipotensji, a zwłaszcza niskiego ośrodkowe. go ciśnienia żylnego,kontynuować ptzetaczanie ptynów l'u. Powinno się zwa|czaćhipotermię (rozdz, XIII.C.S.1);

2218

zwykle niskie ciśnienietętnicze utrzymuje się bowiem, dopóki ciepłotaciała chorego nie jest prawidłowa' JeśIiprzyczynq tego zespołuklinicznego jest zatrucie, dla którego istnieje swoiste leczenie (np. odtrutka), na. Ieżyje zastosować. Utrzymująca się hipotensja pomimo wyrównania hi. powolemii wymaga zastosowaniadopaminy lub noradrenaliny w ciągłymwlewie j.u. (dawki _ rozdz.I.Ł.2).

7,3. Zaburzenia rytmu i przewodzenia Postępowanie_ rozdz. I'G, 1. Bradykardia Może jq v/ywołać-150 substancji egzogennych,m.in.: acetonitryle, acetylocholina' akoniĘna, eter etylowy, leki (amiodaron, blokery kanatu wapniowego, B-blokery, bromokryptyna, chinidyna, glikozydy naparstnicy, fenytoina, fizostygmina, flekainid, haloperidol, inhibitory cholinesterazy, klonidyna, Iabetalol, meksyletyna, propafenon), trichloroetylen, fosforany organiczne. Interwencji wymaga zavłszebradykardia <40/min otaz 40_60lrr'in z towatzysz4cymi objawami niewydolnościserca ]ub hipoperfuzji z powodu małejpojemnościminutowej Wyjątkowo jednak w zatruciach insektycydami i gazami bojowymi fosforoorganicznymi bezpieczniejsze j est utr zy my wanie częstotliwości rytmu Serca >80/min. 2. Komorowe zabarzenia rytmu i przewodzenia Mogą je wywołać:amfetamina i podobne substancje pobudzające, aromatyczne i chlorowane destylaty ropy naftowej,chinidyna i inne leki antyarytmiczne klasy Ia, fluorki, kofeina, kokaina, naparstnica i inne glikozydy, teofilina. Częstoskurcz typu torsad,ede pointes mogą wywotać: arszenik, fluorki, tal, trójchloroetanol, czasem inne węglowodory chlorowane,leki (tab. LB.5-9). Ponadto niektóre substancje mog4 powodować zabutzetia przewodzenia śródkomorowego: trójpierścieniowe Ieki przeciwdepresyjne,chinidyna i inne leki antyarytmiczne klasy Ia, chlorochina i leki pochodne, difenhydramina, fenotiazyny, propoksyfen. 3. Częstoskurcz nadkomorowy Przyczyny: amfetamina i podobne Środki stymulujące, trójpierścienioweleki przeciwdepresyjne,atropina i inne ]eki oraz roślinnesubstancje antycholinergiczne' B,-mimetyki, cyjanki, efedryna, pseudoefedryna i podobne, etanol, hormony tarczycy, kofeina, kokaina, naparstnica. salicvlanv.

Zatrucia f kajające i nasenne, fenotiazyny, opioidy, leki przeciw8.Zespoły zestrony objawów histaminowe, leki przeciwdepresyjne 2) substancje wywołujące hipoksję komórek mózgowych ośrodkowego uktadu nerwowego - tlenek węgla, ryjanki, siarkowodór, związki powo-

8.1.Zespół zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego Ptzyczyny i obraz kliniczny - rozdz. IX.A.3. Do potwierdzenia tozpoznania wystarczają badanie dna oka (stwierdzenie obrzęku tarczy nerwu wzrokowego) i TK gtowy.Leczenie - rozdz. IX.C.

dujące methemoglobinemię Itozdz. VI. D. 6.1.4]) 3) rozpuszczalniki organiczne 4) zw iązki antycholiner giczne 5) leki sympatykoliĘczne - klonidyna, metylodopa 6) związki wywołujące hipoglikemię - np. lit, fosforany organiczne, fencyklidyna, salicylany. Złagodzenie lub ustąpienie zabutzeń' świadomości po wstrzyknięciu naloksonu wskazuje na zatrucie opioidami, a po podaniu flumazenilu - na zatrucie benzodiazepinami.

8.2. Drgawki Napady drgawkowe mogą wystąpić w zatruciach: 1) lekami - teofilina, izoniazyd, alkaloidy sporyszu, fizostygmina, kamfora, chlorambucyl, cyklosporyna, leki hipoglikemizujące, metronidazol, Ieki znieczulające miejscowo, leki przeciwdrgawkowe (paradoksalnie), propoksyfen, pentazocyna, petydyna 2) środkami lzależniającymi - fencyklidyna, amfetamina, MDMA (ecstasy),kokaina oraz stan po ich odstawieniu 3) używkami - nikotyna, kofeina 4) pestycydami - strychnina, fosforany organiczne, karbaminiany, chlorowcopochodne 5) metalami ciężkimi (rozpuszczalne sole ołowiuu dzieci) 6) leczonych tlenem w komorze hiperbarycznej. J eś|iprzyczyną stanu drgawkowego jest etanol, naleiry podać 100 mg tiaminy (witaminy B,) i.u' Jeżeli prawdopodobnejest zatrucie izoniazydem, naIezy podać j.u. 1 g pirydoksyny (witaminy Bu) na każdy gram prawdopodobnie połkniętego izoniazydtl', lub 4-5 g, jeśli dawka leku jest nieznana. Leczenie przeciwdrgawkowe - rozdz. IX.D.

8.3. SpiąCzka Spiączkajest stanem bardzo głębokiejutraty świadomości,w którym pacjent nie reaguje na żadne bodźce (tab. IX.A.2-6). ocena stanu świadomości w skali edynburskiej: stopień 1 - chory jest senny, ale reaguje na bodźcesłowne stopień 2 - nieptzytomny, reaguje na bodźceczuciowe, dotyk stopień 3 _ nieprzytomny, reaguje na bóI (cewnikowanie, wkłucie, intubacja, odsysanie zawartości tchawicy, ucisk kłykciami palców na mostek lub ściskaniepalcami krawędzi mięśniakapturowego, uszczypnięcie) stopień 4 _ śpiączka,nie reaguje na żadne bodźce. Skala przytomności Glasgow - tab' IX.A.2-7. Najczęstsze zatrucia powodujące śpiączkę: 1) substancje działającedepresyjnie na oUN _ alkohole i glikole, barbiturany, benzodiazepiny i inne leki uspo-

9.Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej Rozdz. XILG. 1. Kwasica nieoddechowa (metaboliczna) Etiologia, patogeneza, obraz kliniczny i podstawowe zasady leczenia - rozdz. XII.G.4. Kwasica ketonowa i mlecza|lowa_ rozdz. IV.L.3 (ostre powikłania). Występuje w zatruciach: 1) substancjami kwaśnymi lub uwalniającymi kwasy po wniknięciu do ustroju - m.in. kwasy (zwł'aszcza mineralne), acetazolamid, chlorek amonu, metanol i glikole, etanol, formaldehyd i metaldehyd, bromek i chlorek metylu, fluorki, fenole, paracetamol 2) substancjami powodującymi uszkodzenie nerek m.in. tetrachlorek węgla, sole rtęci, glikol etylenowy. Kwasica zevtnąttzpochodna charakteryzuje się zwykle (z wyjątkiem zatruć chlorkiem amonu i acetalozamidem) zwiększoną luką anionową. Zwiększona osmolalnośćosocza nasuwa podejrzenie zatrucia glikolami, ale byw a też skutkiem |eczenia dekstranem. Niektóre substancje kwaśne,np. metabolity metanolu i glikolu etylenowego, rnożnausuwać za pomocą dializ. Kwasica metaboliczna w wyniku zatrucia egzogennego ustępuje zwykle bez trwałych uszkodzeń. 2. Kwasica oddechowa Etiologia, patogeneza, obraz kliniczny i leczenie -rozdz. II.O.XII.G.5 i KII.C.5. 3. Zasadowica nieoddechowa (metaboliczna) Etiologia, patogeneza,obraz kliniczny i leczenie -rozdz. xII.G.6. Zatrucia:. I) znaczne przedawkowanie furosemidu lub kwasu etakrynowego 2) każda trucizna wywołująca bardzo nasilone wymioty 3) nadmierne podawanie l.u. NaHCo', zwłaszcza gdy czynnośćnerek jest upośledzona. 4. Zasadowica oddechowa Etiologia, patogeneza, obraz kliniczny i leczenie -rozdz. xII.G.7. Może wystąpić we wstępnym okresie zatrucia salicylanami.

2219

f

Zespoly w ostrych zatruciach kliniczne

10.Inneobjawy i zespoły objawóW ostrym towarzyszące zatruciom 1. Hipoglikemia Hipoglikemia, zwykle niewielka, może występować w ostrym upojeniu alkoholowym oraz w czasie odstawienia alkoholu, zwłaszcza po dłuższym nieprzyjmowaniu pokarmów. Ciężka hipoglikemia zwykle jest wynikiem przedawkowania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Hipoglikemię mogą powodować interakcje leków przeciwcukrzycowych z sulfonamidami, B-blokerami, salicylanami oraz z etanolem. Substancje, które rzadko są przyczyną hipoglikemii: ackee (owoce z Jamajki) B-blokery, chinina, kokaina, dizopiramid, etionamid, haloperidol, mebanazyna, opioidy, orfenadryna, oksytetracyklina, pentamidyna, propoksyfen, rytodryna, salicylany, salbutamol, sulfonamidy. oznaczenie we krwi stężenia leków hipoglikemizujących ma małe znaczenie w doraźnym leczeniu chotego z hipoglikemią. Inne przyczyny' obraz kliniczny i postępowanie - rozdz. IV.J.3.1'.I i rozd,z. IV.L.3 (ostre powikłania). 2. Methemoglobinemia Rozdz. VI.D.6.1.4. 3. ostra niewydolnośó nerek Etiologia, patogeneza,obraz kliniczny i leczenie -rozdz.

v.c.1.

Substancje, które powodują ostre uszkodzenie nerek i w konsekwencji ich ostrą niewydolnośćto m.in.: 1) aminoglikozydy, zwykle' jeśli są stosowane w dużych dawkach, ptzektaczających możliwości wydalania nerkowego 2) tetrachlorek węgla (zwykle zatrucie wziewne) 3) glikol etylenowy 4) metale ciężkie 5) polimyksyny (bardzo rzadko; przy podawaniu i.u.) 6) mioglobina (mioglobinuria w przebiegu rabdomiolizy) i hemoglobina (gdy dochodzi do hemolizy). 4. Ostra niewydolnośó wątroby Etiologia, patogeneza,obraz kliniczny i leczenie -rozdz. III.J.15. Najczęstsze substancje toksyczne mogące wywołać ostrą niewydolnośćwątroby: 1) leki - przeciwbólowe (paracetamol), przeciwdrobnoustrojowe (erytromycyna, nitrofurantoina, sulfonamidy, kotrimoksazol, chloramfenikol, izoniazyd, rifampicyna, pyrazynamid), przeciwdepresyjne (inhibitory MAO, imipramina), przeciwdrgawkowe (walproiniany, karbamazepina), przeciwnowotworowe (6-merkaptopuryna, metotreksat, azatiopryna, chlorambucyl), znieczu|ające ogólnie (halotan, enfluran) 2) inne substancje - aflatoksyny, etanol, fosfor, amanĘny (toksyny muchomora sromotnikowego),sole miedzi, żleIaza,węglowodory zwłaszcza ch|orowane (chloroform, tetrachlorek węgla).

22f0

W okresie oczekiwania na ptzeszczepienie wątroby można zastosować eliminację toksyn za pomocą systemu MARS (rozdz.XIII.B.3.4).

Zatrucia ft

Zatrucia substancjami chemicznymi JanuszSzajewski

1.Alkohole 1.1.Alkohol etylowy Alkohol etylowy (etanol, CAS 64-17-5)ptzez destylację mozna uzyskać w stężeniusięgającym 100%.Napoje alkoholowe zawierają ńżną llość etanolu: piwo' wino
Rozpoznanie Zalecane badania: stężenie etanolu we krwi (oznaczane bezpośredniow surowicy albo osoczu bądźoceniane na podstawie zawartościetanolu w powietrzu wydychanym): - stan bezobjawowyibez ż,adnych 1) do 20 mgldl (0,27oo) konsekwencji prawnych 2) 20*50 mgldl (0,2-0,5Voo;odpowiada 0,1-0,25 mgll w wydychanym powietrzu) _ stan po użyciu alkoholu - stężenietoksyczne (w niektórych 3) >50 mgld| (0,5voo) krajach za stęzenie toksyczne przyjmuje się 100 mg/dl LI'jvao]:stan nietrzeźwoŚci) 4) >300 lr:.gld|(3,o7oo)_ zwykle głęboka śpiączka. W cięższychzatruciach koniecznejest oznaczeniestęzenia elektrolitów, glukozy, mocznika i kreatyniny, aktywnościaminotransferaz,INR; wskazane są też gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria i monitorowanie EKG. Leczenie 1) dekontaminacja - płukanie żoł4dkajest bezwartoŚciowe, poniewaz etanoIwchłania się szybko, i nie ma uzasadnienia dla podania węgla aktywowanego 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ nieskuteczne 4) podtrzymywanie podstawowych czynności ustroju i zwalczanie: zaburzeń' oddychania, zaburzeń elektrolitowych i glikemii, odwodnienia i hipowolemii, niedociśnienia tętniczego, śpi4czki'drgawek; nalezy zabezpieczyć chorego ptzed zachłyśnięciemsię wymiocinami. Powiktania osoba ciężko zatruta alkoholem moze zginąć z powodu niedającegosię opanowaćuszkodzenia oUN i spóźnionej pomocy medycznej. Smierć możebyć też wynikiem zachłyśnięcia.okazj onalne incydenty niezbyt ciężkiegoza. trucia przemijają zwykle bez skutków trwałych. Zespółodstawienia(aIkoholowy zespółabstynencyjny) Rozpoznanie - kryteria DSM-IV: l) zaptzestanie lub ograniczenie długotrwałego picia a]koholu w dużych ilościach 2) wystqpienie >2 następuj4cych objawów w okresie od kilku godzin do kilku dni od zaistnienia kryterium 1:

2221

f

Zatrucia substancjami chemicznymi a) objawy pobudzenia układu wegetatywnego(np. poty, częstotliwośćrytmu serca >100imin) b) nasilenie drżenia rąk c) bezsenność d) nudnościlub wymioty e) przemijające omamy lub iluzje wzrokowe, słuchowe lub dotykowe f) pobudzenie psychoruchowe g) napady drgawkowe toniczno-kloniczne (grand mal) 3) nasilenie objawów wymienionych w kryterium 2 ma znaczenie kliniczne lub zakłóca pracę zawodową, kontakty z otoczeniem,czynnościcodzienne. 4) ww. objawy nie sq wywołane inną chorobą somatyczną lub psychiczną. 1. Łagodny zespół odstawienia objawy - p. wyżej (kryterium 2, objawy wymienione w podpunktach a_d i f), podwyższoneciśnienietętnicze. Występuje zwykle po upływie 6-36 h od zaprzestania picia alkoholu. Leczenie farmakologiczne zwykle nie jest konieczne.Wystarcza umieszczeniew spokojnymotoczeniu (z ptzyćmionym światłemi ograniczonym kontaktem z innymi ludźmi). 2. Drgawki związan:.e z odstawieniem alkoholu Uogólnione, toniczno-kloniczne, ruadko stan padaczko. wy, zwykle jeden krótkotrwały napad, który ustępuje bezleczenia' Występują zazwyczaj po upływie 6-48 h od zaprzestania picia alkoholu (niekiedy już po upływie 2 h). Nawracaj4ce drgawki po zaprzestaniu picia alkoholu wymagaj4 postępowaniadiagnostycznego(tozdz. IX.D) i 1eczenia (można stosować fenytoinę i benzodiazepiny' przeciwwskazana jest karbamazepina). 3. Ostra halucynoza alkoholowa omamy wzrokowe' słuchowe lub dotykowe bez innych zabutzeń świadomości.Występują zwykle po upływie pojawiająsię po 12_24 h, a ustępują 12_48Jn (najczęściej po 24-48 h) od zaprzestania picia alkoholu. W leczeniu uporczywych omamów preferuje się haloperydol (p. niżej). 4. Majaczenie alkoholowe (zespót abstynencyjny z majaczeniem, łac. deliriurn tremens) Występuje zwykle po upływie 48-96 h od zaprzestania picia alkoholu. Rozpoznanie - kryteria DSM-IV 7) zaburzenia świadomości(tj. zmniejszona zdolność spostrzegania otoczenia) ze zrnniejszoną zdolnoŚcią skupiania, utrzymywania i podzielnościuwagi 2) zabutzenia funkcjonowania procesów psychicznych (zaburzeniapamięci, dezorientacja,zaburzenia mowy) Iub pojawienie się zaburzeń spostrzegania, których nie można lepiej uzasadnić występującym wcześniej' utrwalonym lub rozwijającym się otępieniem 3) zaburzenia rczw|jajq się w krótkim czasie (zwykle kilka godzin lub dni) i mają tendecjędo zmian nasilenia w ciągu dnia 4) na podstawie wywiadóq badania przedmiotowego i badań pomocniczych można sądzić, że ww zaburze. nia rozwijają się w czasie, gdy występują inne objawy alkoholowego zespołu abstynencyjnego (p' wyżej) lub nieco póŹniej. Poza objawami ujętymi w kryteriach DSM-IV występują m.in.: pobudzenie, omamy' tachykardia, nadciśnienie tętnicze, wzrost temperatuty ciała,poty' hiperwentylacja.

Postępowanie: 1) rozpoznanie i leczenie ewentualnych chorób wspótistniejących otaz częsta ocena stanu klinicznego 2) Ieczenie i prewencja zespołu Wernickego i Korsakowa (p. niżej)_ tiamina 100 mg i'm. Iub i.u. przez >3 dni (ważne,by pierwszą dawkę podać przed zastosowaniem glukozy) 3) opanowanie pobudzenia a) benzodiazepiny, najczęściej diazepam (przykład dawkowania: początkowo 5 mg i.u. w ciągu 2 min, w tazie koniecznościpowtórzenie tej dawki po upływie 5_10 min; jeślito nie wystarcza, podanie 10 mg po upływie kolejnych 5-10 min i w razie konieczno. ścipowtórzenie tej dawki; jeśli nadal nie udało się opanować pobudzenia _ powtatzanie dawek 20 mg do uspokojenia chorego, a następnie 5-20 mg co godzinę, tak by chory był nieco senny); nie można stosowaćjeżelistwierdzono lub podejrzewa się obecnośćalkoholu w ustroju (we krwi) b) inne leki, w razie nieskutecznościbenzodiazepin - haloperydol (przykładdawkowania: 0,5_5 mg i,rn. Iub l.u. co 30-60 min w razie silnego pobudzenia, tylko w uzupełnieniu Stosowania benzodiazepiny; 0,5-5 mgp.o. co 4 h, jeśIipobudzenia nie udaje się opanowaćsamą benzodiazepiną) - barbiturany (fenobarbital 130-260 mgi.u.,w razie potrzeby powtótzyć co 15_20 min; często konieczna intubacja i wentylacja mechaniczna płuc) - propofol (1 mg/kg l.u.;konieczna intubacja i wentylacja mechaniczna płuc) 4) wyrównanie zabutzeil wodno-elektrolitowych (odwodnienia, hipokaliemii, hipomagnezemii, hipofosfatemii) 5) leczenie objawowe - np. w tachyarytmiach można zastosować B-bloker (ale propranolol nasila majaczenie). Inneneuro|ogiczne i psychiatryczne następstwa alkoholizmu 1. Neuropatia obwodowa 2. Uporczywe otępienie wywołane alkoholem Rozpoznaje się po wykluczeniu innych przyczyn otępienia (rozdz. IX.E)' jeżeliutrzymuje się ono po przerwaniu długotrwałegopicia alkoho]u i nie występują inne powikłania alkoholizmu, np. neuropatia obwodowa i choroby wątroby. 3, Zespół Wernickego i Korsakowa Jest zbiorczym okreśIeniem2 neuropsychiatrycznych skutków niedoboru tiaminy u alhoho]ików. Przewlekły niedobór stosunkowo rzadko prowadzi do zaburzeń pamięci - alkoholowego zespotu amnestycznego (zespołu Korsakowa), który zwykle towatzyszy otępieniu alkohoIowemu' a częściej- do neuropatii obwodowej.Zespół objawów ostrego niedoboru tiaminy ze strony oUN to encefalopatia Wernickego (oczopląs, porażenie mięśni gaŁek ocznych, ataksja, bezsenność,niepokój, lęk przed ciemnością, zabutzenia świadomości), W 84vo przypad. ków towarzyszyjej zespół Korsakowa, a niekiedy _ neuropatia obwodowa.

ff22

t

Zatrucia f 4. Przewlekła halucynoza alkoholowa Dominują omamy słuchowe, którym rr'ogą towarzyszyć urojenia i lęk. 5. Paranoja alkoholowa (zespół otella) Urojenia dotyczące niewierności żony lub partnerki.

paliwo. Na podstawie smaku i zapachu nie da się go odńżnić od alkoholu etylowego, co jest przyczyną zatruć przy spożywaniu alkoholu nieznanego pochodzenia (zawierającego metanol zamiast etanolu).

Spożycie a|koho|uprzezosobę|eczonądisu|firamem

Wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Szczytowe stężeniewe krwi występujepo uptywie 30-60 min od spożycia.Nie wiąże się z białkami osocza.V6 _ 0,6 l/kg mc. Jest metabolizowany w wątrobie, wolniej niż etanol, ptzez dehydrogenazę alkoholową do formaldehydu i kwasu mrówkowego' Metabolity te są śmiertelnie trujące. Dochodzi do ciężkiejkwasicy metabolicznej,a aldehyd mrówkowy nieodwracalnie uszkadza siatkówkę oka. Powstającakwasica metabolicznajest potęgowar'apTzez gromadzenie się kwasu mlekowego w wyniku wtórnej hipoksji.

W leczeniu odwykowym stosuje się disulfiramP.o. (w dawkach stopniowo zmniejszanych od 1000 do 250 mg/d)jako środekodstraszający;u osoby go przyjmującejwypicie etanolu powoduje nudności,wymioty, niepokój, a nawet lęk, zaczetwienienie skóry, drżenia, tachykardię, wzrost ciśnienia tętniczego, a w cięż,szychprzypadkach hipotensję i arytmie. Wynika to z hamowaniaprzez disulfiram metabolizmu etanolu na poziomie aldehydu octowego,którego nagromadzenie powoduje wymienione objawy toksyczne. Leczenie zespołu toksycznego związanego ze spożyciem etanolu u osoby otrzymującej disulfiram jest objawowe. Disulfiram w postaci tabletek do wszczepiania podskórnego (produkowany wyłącznie w Polsce) okazał się nieskuteczny, m.in. ze względu na znaczniekrótszy czas działania niż oczekiwano.

1.2.Alkohol izopropylowy i propylowy Alkohole izopropylowy (CAS 67-63-0) i propylowy (CAS 71-23-8) używane są jako rozpls'szcza|niki, składniki środków czyszczących i kosmetyków. Zattucia nimi są dośćrzadkie. Dawka śmiertelna alkoholu izopropylowego wynosi 100-250 ml, toksyczne stężeniewe krwi 50100 mg/dl, a śmierte]ne>150 mgidl. Dawka śmierte]na alkoholu propylowego wynosi 300 ml. oba te alkohole są bardziej toksyczne niż etanol, oba powodują ketonemię i ketonurię (bez kwasicy). Leczenie jest takie jak w ostrym zatruciu etanolem, a|e zawsze w warunkach oIT. W ciężkim zatruciu alkoholem izopropylowym (stężeniew osoczu >400 mgidl lub występuje pt zedłuzająca się śpiączka,hipotensja, niewydolnośćw4troby lub nerek utrudniaj4ca eliminację trucizny) stosuje się leczenie hemodializami.

.|.3.Alkohole Wyższe (amy|owy, butylowy,etyloheksalowy, alkoholefuzlowe) Alkohole wyzsze (o dłuższymłańcuchu węglowym) są stosowanejako rozpuszczalniki przemysłowe.Ich opary powodują podrażnieniespojówek i błonyśluzowejdróg oddechowych, wypite drażniąprzełyk i btonę śluzowąinłądka. Dawka toksyczna: kilkadziesiąt ml.

1.4. Alkohol metylowy Alkohol metylowy (metanol, CAS 67-56-1)jest stosowany w przemyśle,w płynach do czyszczenia szyb lubjako

Kinetykai metabolizm

Toksyczność Dawka toksyczna za|ezy odtego, czy metanol został spozyty sam, czy razer::'z etanolem, zmniejszającym jego toksyczność.Wypicie 10 ml czystego metanolu może spowodowaćśIepotę. Dawka śmiertelnawynosi 30-150 ml. 0braz kliniczny Pocz4tkowo, dopóki nie ulegnie metabolizmowi, metanol powoduje depresję oUN i objawy upojenia podobnie jak etanol. Następnie, w wyniku gromadzenia się metabolitów metanolu, rozwija się kwasica metabo|iczna ze zwiększoną luką anionową, pogłębiasię śpiączka,występują zabutzenia widzenia, objawy pozapiramidowe (jak w zespole Parkinsona), drgawki, porażenie oddechu, spadek ciśnieniatętniczego, tachykardia, czasem bradykardia' mioglobinuria, skąpomocz, bezmocz. Może wystąpić ostre zapalenie trzustki. Rozpoznanie Za\ecanebadania: stężeniemetanolu w osoczu lub surowicy (>20 mg/dl uznaje się za toksyczne; ptzy stężeniu -100 mg/dl dochodzi zwykle do uszkodzenia nerwów wzrokowych, a stężenie>150 mg/dl jest śmiertelne),gazometria krwi tętniczej' pulsoksymetria, stężenia elektrolitów (Na, K) i aktywnośćaminotransfetaz, amylazy otaz CK w surowicy, badanie dna oka. Leczenie 1) dekontaminacja przewodu pokarmowego nie jest możliwa _ płukanie żołądkai podanie węgla aktywowanego są nieskuteczne ze względu na szybkie wchłanianie metanolu 2) odtrutki hamujące metabolizm metanolu poprzezhamowanie kompetycyjne dehydrogenazy alkoholowej a) etanol _ zastosować jak najwcześnieju osób przytomnych p.o. w postaci <40Voroztworu (dawka początkowau dorosłychodpowiada I m|95vo etanolu/ kg, a dawka podtrzymująca _ 0,I-0,2 m| 95vo etanolu/kg/h), a u nieprzytomnych i.u. 10vo roztwót etanolu w \vo ghlkozie (dawka początkowa wynosi 10 mlikg ptzez 30 min, a podtrzymująca 1,5 ml/ kg; podczas hemodializy 2_3 razy większa dawka

2223

f

zatrucia substancjami chemicznymi podtrzymująca); stężenieetanolu we krwi powinno wynosić 100-200 mgld| (L_27oo), b) fomepizol - odtrutka alternatywna, łatwiejsza w stosowaniu, ale niedostępnaw Polsce (tab. XIII. B.3-1). 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ ptzy stężeniu metanolu we krwi >50 mg/dl, niewyrównanej kwasicy metabolicznej, objawach uszkodzenia nerwów wzrokowych na|ezy rozpocz4ćhemodializę, podczas której powinno się kontynuować Ieczenie etanolem 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące podstawowe czynności ustroju (tozdz. XIII.B.3.3); zwalczanie śpiqczki,kwasicy metabolicznej,hipotensji, drgawek _tozdz, XIII.C i odnośne rozdziały Powikfania Najważniejszym trwałym powikłaniem jest upośledzenie wzroku' do zupełnej ślepotywŁącznie.

Rozpoznanie Zalecane badania: stężenie glikolu etylenowego we krwi (niektóre metody oznaczania nie odróżniają go od znacznie mniej toksycznego glikolu propylenowego, podstawowego składnika,,ekologicznych'' płynów chłodnicowych,używanego także jako rozpuszczalnik kosmetyków i niektórych leków, w tym stosowanych i.u.; stęilenie glikolu etylenowego we krwi >50 mg/dl uważa się za groźne)i w moczu, stężenie elektrolitów (K, Na, Ca),glukozy,mocznika, kreatyniny, aktywność aminotransfetaz w osoczu' badanie ogólne moczu (obecność krysztatów kwasu szczawiowego),gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, monitorowanie EKG. W okresie kwasicy stężenieglikolu we krwi możenie być duźe,ponieważuległon już przemianom; wtedy ciężkośćzatrucia ocenia się przede wszystkim na podstawie nasilenia kwasicy i wielkościluki anionowej. Leczenie

1.5. Glikol etylenowy Glikol etylenowy (CAS I07.21,-l) jest słodkim przeztoczystym płynem o zapachu etanolu, stosowanym głównie jako płyn chtodnicowy, płyn w układach hamulcowych i jako rozpuszczalnik, zwykle dostępny w roztworach95Vo.Bywa wypijany jako substytut etanolu, zwykle przez alkoholików z marginesu społecznego. Kinetykai metabolizm Szybko się wchłania,Vu wynosi 0,83 l/kg,jest metabolizowany w wątrobie ptzez dehydrogenazęalkoholową do aldehydów i kwasów: glikolowego, glioksalowego i szczawiowego. MetaboliĘ są śmiertelnietruj4ce: rozwija się ciężka kwasica metabolicznai uszkodzenienerek w mechani zmie bezpośredniego działania cytotoksycznegoi w wyniku tworzenia się w cewkach nerkowych kryształów szczawianu wapnia. W ciężkim zatruciu możedochodzićdo hipokalcemii. W 22Eawydalany z moczem w postaci niezmienionej. to,s - 3 h. W czasie leczenia etanolem lub fomepi zolem to,, wydłużasię do kiIkunastu godzin, ponieważ obie te odtrutki (podobnejak w przypadku metanolu) blokują metabolizm glikolu etylenowego.

1) dekontaminacja przewodu pokarmowego - płukanie żoł4dkama sens tylko w ciągu 30 min od spożycia glikolu, a węgiel aktywowany jest nieprzydatny. 2) odtrutki - etanol (dawkowaniejak w zatruciu metanoIem - rozdz. XIII.D.1.4);możewystarczyćw początkowym okresie zattucia, kiedy stężenie glikolu we krwi jest duże' a nie wyst4piła jeszcze cięzka, trudna do wyrównania kwasica metaboliczna 3) metody przyśpieszonejeliminacji - hemodializY, zwYkle konieczne w ciężkiejkwasicy w celu jej opanowania (usunięnie toksycznych metabolitów glikolu); forsowana diureza i hemoperfuzja są nieskuteczne 4) postępowaniew przypadku śpiączki,drgawek, kwasicy metabolicznej, hipotensji, ostrej niewydolności nerek - rozdz. XIII.C i odnośnerczdziały. Powikłania Niewydolność nerek zwykle ustępuje bez trwałych następstw.

2.Amoniak i wodorotlenek

Toksyczność Dawka toksyczna wynosi >5 ml, telna - 100 ml (1,4 ml/kg).

dia, zaburzenia rytmu serca, sk4pomocz pt:zechodz4cy w bezmocz,hipokalcemia.

średnia dawka śmier- amonowy

Obrazkliniczny Wczesne objawy są takie jak w zatruciu etanolem, dlatego nie budzą niepokoju otoczenia zatrutego, zwłaszcza alkoholika. Po kilku godzinach pojawiająsię objawy zatrucia metabolitami glikolu etylenowego: kwasica metaboliczna ze zwiększoną luk4 anionow4, nudności, wymioty, pobudzenie, oddech Kussmaula, splątanie, zabutzenia świadomościaż do głębokiej śpiączki, drgawki, anizokoria, hipotensja, tachykardia, czasem bradykar-

Amoniak (gaz;CAS 7664-4I-7)jest stosowanyw przemyśle,główniew urządzeniach chtodniczych.Może się przedostać do atmosfery z uszkodzonej cysterny w czasie przewożeniaciekłegoamoniaku. Łatwo rozpuszczasię w wodzie, tworząc wodorotlenek amonowy (CAS 1336-216)' którego działanie ztące na przewód pokarmowy' oczy i skórę zalezy od stężenia amoniaku. Kilkuprocentowe roztwory (wykorzystywane w domowych środkachczyszcz4cych) są stosunkowo mato toksyczne. W przemyśIe występujew stężeniachdo30vo.

2224

--J

Zatrucia!fll W stężeniu30 ppm drażni oczy,w stężeniu-700 ppm. jest niebezpieczny dla oczu, a przebywanie w atmosferze zawierającej amoniak w stężeniu 1500 ppm powoduje śmierćw ciągu 30 min. Obrazkliniczny W bezpośredniejbliskości wycieku amoniaku (gazu) ludzie najczęściejginą w wyniku uduszenia, zamrożenia, roz|eglych oparze(t żrących lub ulegają spaleniu, jeśli dochodzi do zapłonuwycieku. U osób znajdujących się nieco dalej możedojśćdo uszkodzeń tkanek o charakterze martwicy rozptywnej, zwłaszczadróg oddechowych i oczu. Mniejsze stężenia amoniaku w powietrzu wywołują łzawienie, obrzęk i uszkodzenie spojówek i rogówek oczu, palenie w ustach i gardle, chrypkę, świstkrtaniowy, świsty oskrzelowe, duszność,objawy zapalenia lub obrzęku toksycznego płuc, nawet do 48 h od zatrucia. Wypicie wodorotlenku amonowego (,,amoniaku wodnego'') powodujepieczenie i bóI w ustach, gardle i w k]atce piersiowej, utrudnienie połykania, wymioty (niekiedy krwawe), objawy chemicznego zapalenia śródpiersia w przypadku perforacji przełyku. Leczenie 1) w zatruciu wziewnym - wyniesienie chorego ze skaż'onego pomiesz czenia, tlenoterapia 2) dekontaminacja skóry i oczu _ rozdz. XIII.B.3.1. 3) w zatruciu doustnym - nie wolno ptukać żołądkaani podawać środków zobojętniających otaz węgla akty. wowanego;konieczna jest ezofagogastroskopia(w razie perforacji - leczenie operacyjne) 4) podtrzymywanie czynności podstawowych narządów - rozdz. XIII.B.3.3. Nie należy podawać zapobiegawczo GKS. Metody przyśpieszonejeliminacji nie są skuteczne. Powiklania Skutki odległe za|ezą od nasilenia oparzeń oczu, skóry, dróg oddechowych,plzełyku i żołądka(blizny mogą powodowaó trwatą niedrożnośćprzełyku)'

3.Arszenik Obecnie zamierzone samozatrucia arszenikiem (CAS 1327-53-3)są rzadkością.Stosowany w przemyśle,rnoże byĆ ptzyczyną zattuć przypadkowych. Jest bardzo silną trucizną protoplazmatyczną, uszkad za białka, enzymy sulfhydrylowe, toksyczny dla wielu narządów. Kinetykai metabolizm Wchłania się łatwo z przewodu pokarmowego i dróg oddechowych, V6 jest duża, ale nieokreślona dokładnie. Wydalany zrr'oczem, początkowo w znacznych ilościach, po kilku godzinach wolniej, przez wiele dni. Wydalanie z kałemjest małe. Już po dobie od zatrucia zaczyna się gromadzić we wtosach.

Toksyczność Gtoźna dawka toksyczna dla osoby dorosłej wynosi 100 mg, dawka 200 mg zwykle powoduje zgon. Obrazkliniczny Objawy zatrucia: 1) podrażnienie przewodu pokarmowego i dróg odde. chowych 2) zapach czosnku z ust 3) ból brzucha, wymioty, obfita biegunka ,,ryżowowodnista" 4) odwodnienie, wstrząs hipowolemiczny 5) tachykardia, zaburzenia rytmu serca do migotania komór wŁącznie, niewydolność serca, kardiogenny obrzęk płuc śpiączka,drgawki 6) zablrzenia świadomości, 7) osłabienie mięśni, porażenie mięśni,również oddechowych 8) uszkodzenie wątroby 9) hemoliza 10) neuropatia obwodowa _ występuje w kilka tygodni od zatrucia 11) utrata wtosów 12) poprzeczne białe linie na paznokciach (linie Aldri cha i Meesa) _ pojawiająsię po kilku miesiącach. Rozpoznanie Stężenie arsenu we krwi jest niemiarodajne. ostre zatrucie rozpoznaje się na podstawie ozr'aczania arsenu w moczu. Zaleca się oznaczenie stężenia elektrolitów (K i Na), glukozy, mocznika, kreatyniny i aktywności aminotransferaz w osoczu' INR, gazometrię krwi tętniczej i monitorowanie EKG. oznaczanie arsenu we włosach wykonuje się w celu potwierdzenia zatrucia przewlekłego lub przebytej ekspozycji na arszenik. Leczenie 1) dekontaminacja - toz:waŻyćptukanie żlołądka(tozdz, XIII.B.3.1),jeśIiod potknięcia kilkudziesięciu mg ar. szeniku nie upłynęłagodzina 2) odtrutki _ związki chelatujące (DMSA' DMPS, ew. mniej bezpieczny BAL), penicylamina - tab. XIII.B. 3-1)należypodawaćaż do zmniejszenia stężeniaarsenu w moczu <50 pg/l 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne

4. Azotanyi azotyny nre0rganrczne Azotany (saletry),np.: amonowy (CAS 6484-52-2),potasowy (CAS 7757-79-L), sodowy (CAS 7631-99-4)i wapniowy (CAS 10124-37-5) są sktadnikami nawozów sztucznych, używa się ich w pirotechnice' w przemyślebudowlanym, papierniczym, chemicznym.

2225

f

zatrucia substancjami chemicznymi Azotyny np.: amonowy, potasowy, sodowy są używane jako środkichroniące żywność otazw przemyśletekstylnym, fotografii i analityce. Związki te powodują rozszetzenie naczyń i methemoglobinemię; działanie azotynów jest znacznie silniejsze niz azotanów. Kinetykai metabolizm Wchłaniaj4 się szybko (zwłaszcza azotyny) z przewodu pokarmowego. W przewodzie pokarmowym azotany mogą być ptzekształcane ptzez bakterie jelitowe w azo. tyny. Azotyny są metabolizowane w wątrobie do amoniaku, wydalane z moczerrn,kałem i śliną. Toksyczność Azotany są mało toksyczne, mogą jednak przechodzić w znacznie bardziej trujące azotyny, Dawka toksyczna azotanów wynosi 20-30 g, methemoglobinemię może wywołać dawka 100 g. Dawka śmiertelna azotynów wynosi >22 mg/kg. 0braz kliniczny objawy zattucia (znacznie poważniejsze w przypadku azotynów): zaczerwienienie i zwiększone ucieplenie skóry, nudności,wymioty, ból brzucha, hipotonia, tachy. kardia, zaburzenia rytmu serca, sinica, methemoglobinemia, dusznoś ó, zaburzenia świadomości, drgawki. Rozpoznanie Za|ecane badania: stężenie methemoglobiny' stężenie potasu w surowicy, morfologia krwi, gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, EKG. Leczenie 1) płukanie żotądka(rozdz. XIII.B.3.1) _ można tozważyć, jeśli od połknięcia znacznej ilości trucizny nie upłynęłagodzina 2) tlenoterapia - rozdz. II.O.4. 3) odtrutka - błękit metylenowy (tab. XIII.B.3 -I, rozdz.

vr.D.6.1.4)

4) podtrzymywanie czynności podstawowych natządów - rozdz. XIII.B.3.3 5) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne

5.Chlor Chlor (CAS 7782-50-5)jest gazem o charakterystycznym zapachu, używany w przemyślepapierniczym, do chlorowania wody (dezynfekcja np. basenów), wybielania. Z w odą tw or zy podchloryn. Rozszczelnienie cysterny w czasie transportu może być ptzyczy ną katastrofy ekologicznej. Dział'a bardzo silnie żrąco, co jest szczegó|nie gtoźne w obrębiedróg oddechowych.Stężenieniebezpiecznedla życia wynosi 30 ppm. f2f6

0braz kliniczny objawy zatrucia: zaczerwienienie spojówek, bton śluzowych, palący bóljamy ustnej i gardła,trudnościw połykaniu, chrypka, bezgłos,świsty oskrzelowe, duszność, lęk, pobudzenie,hipotensja,tachykardia. Toksyczny obrzęk płuc (rozdz. XIII.C.5.Z) może się pojawić nawet po 24h od zattlcia. Rozpoznanie Za|ecane badania: gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, RTG klatki piersiowej,monitorowanie EKG Leczenie 1) wyniesienie ze skażonej atmosfery 2) tlenoterapia (700%o tlenem) - rozdz. II.O.4 3) dekontaminacja oczu i skóry _ rozdz' XIII.B.3.1 4) sympatykomimetyki wziewne w razie skurczu oskrzeli (np. salbutamol - tab. II.C.5-4) 5) postępowaniew przypadku toksycznegoobrzęku ptuc - rozdz. XIII.C.5.2 6) podtrzymywanie czynności podstawowych narządów - rozdz. XIII.B.3.3 odtrutki nie ma. Metody przyśpieszonej eliminacji nie mają znaczenia'

6. Chloroform Chloroform (CAS 67-66-3)jest bezbarwną, lotną cieczą o charakterystycznym zapachu. Służyjako tozpuszcza|nik olejów, tłlszczów, pestycydów, żywic' Działa drażniąco na błony śIuzowe,uszkadza narządy miązszowe, szczegóInie wątrobę, zwiększa wrażIiwoŚć serca na katecholaminy. Kinetykai metabolizm Bardzo szybko wchłania się z płuc i przewodu pokarmowego. Gromadzi się w lipidach ustroju (takżew mózgu). Vd - 2,6 l/kg. Metabolizowany w wątrobie, wydalany głównie w postaci niezmienionej z powiettzem wydechowym' a z moczerr'w niewielkich ilościach.t0.5_ 1,5 h. Toksyczność Stężenie w powietrzu >100 ppm (próg wyczuwalności 200-300 ppm) powodujeobjawy ze strony układu nerwowego (ból i zawroty głowy),nudności. 0braz kliniczny objawy zatrucia: nudności,wymioty, podrażnienie spojówek i błonśluzowych,suchość i pieczeniew ustach i gardle, ból i zasłroty głowy,zaburzenia równowagi i świadomości,senność,śpiączka,drgawki, zabvrzenia oddychania, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego, kwasica metaboliczna, zwiększenie aktywności aminotransfetaz we krwi, hiperbilirubinemia, zwiększenie INR, hemoglobinuria.

ZatruciaEl Rozpoznanie Za|ecane badania: gazometria krwi tętniczej i pulsoksymetria, stężenia bilirubiny, glukozy, mocznika i kreaty. niny oraz aktywnośćaminotransferaz w suTowicy, INR, badanie ogólne moczlJ, monitorowanie EKG. Leczenie 1) w zatruciu wziewnym - niedopuszczenie do dalszego wdychania trucizny 2) dekontaminacja a) przemycie skażonych oczu wodą, a skóry _ wodą z mydłem b) przewodu pokarmowego - płukanie żołądka (rozdz. XIII. B.3. 1) można r ozw ażyć tylko bezpośrednio po wypiciu trucizny i wiąze się z niebezpieczeństwem zachtyśnięcia; nie należy podawać węgla aktywo. wanego 3) odtrutka - uzasadnione jest podanie N-acetylocysteiny (tab. XIII.B.S-1), aby zapobiec uszkodzeniu w4troby czynności 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące podstawowych narządów _ rozdz. XIII.B.3.3

7.Cyjanki i nitryle Cyjanowodór _ ciecz (w temperatutze >26,5oC _ gaz),cyjanki (CAS 74-90-8)- sole nieorganiczne metali, nitryle _ acetylonitryl (ciecz) i inne nitryle powstają np. w czasie palenia się różnych substancji, zwłaszcza tworzyw sztucznych, Cyjanki pachną migdałami, a|e 50vo |udzi nie czuje tego zapachu (cecha genetyczna). Stosowane są główniew przemyśle'np. w galwanizerniach i do ekstrakcji kwasów tłuszczowych. Pestki owoców z rodziny rói:,owatych (np. migdały, śliwki' morele' brzoskwinie) zawierają niewielkie ilości cyjanków, jednak spożytew większej ilościmogą być trujące. Jon cyjanowy jest trucizną protoplazmatyczną, łączącą się z żelazemoksydazy cytochromowej i w ten sposób hamuj4cą oddychanie wewn4trzkomórkowe. Oprócz hipoksji tkankowej cyjanki powodują hipoksemię. Kinetykai metabolizm Cyjanowodór szybko, prawie natychmiast wchłania się z płuc, cyjanki _ z przewodu pokarmowego. Jon cyjanowy przedostajesię do wszystkich narządów,jego stężenie w erytrocytach jest kilkakrotnie większe niż w osoczu. Cyjanki wiążą się z białkami w 60vo.V6: 0'4 l/kg mc. S4 metabolizowane w w4trobie do mniej toksycznych rodanków i w tej postaci wydalane Z moczerrrprzez wiele godzin.

duje szybko śmierć (najpóźniej w ciągu kilku minut). Wziewne zatrucie jonami cyjanowymi pochodzącymi z nitry|i i tlenkiem węglajest częstsząprzyczyną zgorr.u w trakcie pożaru niż spalenie. 0braz kliniczny Objawy: 1) początkowo - zapach migdałów w powietrzu wydychanym' ból i zawroty głowy, nudności,wymioty, pobudzenie, tachykardia' wzrost ciśnienia tętniczego, przyśpieszeniei pogłębienieoddechu 2) następnie _ tozszeTzerlie źrenic, senność,zabutzenia świadomości,śpi4czka,drgawki, zmniej szenie ciśnienia tętniczego, zabutzenia rytmu serca, bradykardia, zaburzenia oddychania, obrzęk płuc, bezdech. Rozpoznanie Za|ecane badania: stężenierodanków w moczu' w zattu. ciach ryjankami (ale nie cyjanowodorem) - stężenie cy. janków we krwi (toksyczne>0,5_1,0mg/l),stężeniepota. su w surowicy, gazomettia krwi tętniczej (wysycenie tlenem krwi zylnej moze być zwiększone z powodu blokady zuzycia tlenu w komórkach), pulsoksymetria, monitorowanie EKG. Leczenie 1) wyniesienie zatrutego z miejsca skażonegocyjanowodorem. 2) tlenoterapia (I00Vo) 3) dekontaminacja przewodu pokarmowego w zatruciach doustnych - rozwazenie płukania żołądka,jeśli od zatrucia nie uptynęła godzina; nie może opóźniać zastosowania odtrutek 4) zastosowanie swoistych odtrutek (tab. XIII.B.3-1) w następującejkolejności a) azotyn amylu jak najszybciej, wziewnie, kilkakrotnie po jednej ampułce (s4 opakowane w gazę, by mozna byto je zmiażdżyćbez skaleczenia się i powiększyć powierzchnię parowania leku). b) azotyn sodu l.u. (alternatynie hydroksykobalamina [niedostępnaw Polsce] Iub wersenian dikobaltowy i.u.) Pod wptywem tych leków powstaje methemoglobina, która wiąże cyjanki (nie powinno się doprowadzać do stanu, w którym methemoglobina stanowiłaby >407ohemoglobiny całkowitej). c) tiosiarczan sodu Lu. - powodujeprzechodzenie cyjanków w rodanki. 5) podtrzymywanie czynności podstawowych narządów - rozdz. XIII.B.3.3 6) metody przyśpieszonejeliminacji trucizn _ nieskuteczne.

Toksyczność Przebywanie w atmosferze zawietającej >90 ppm cyjanowodoru lub spożycie 30 mg cyjanku powoduje objawy poważnego zatrucia. Przebywanie w atmosferze zawierającej 300 ppm lub spożycie50_300 mg ryjanku powo.

2221

f

Zatrucia substancjami chemicznymi

8. Herbicydy Herbicydy to środki niszczące chwasty. Najczęściej przyczynązattucia są: parakwat lub dikwat, pochodne chlorofenoksykwasów, pochodne mocznika i glifosat.

8.1. Parakwat Parakwat (CAS 1910-42-5) w postaci bezbarwnych lub zółtoszatych kryształów do celów użytkowych tozplszcza się w wodzie (preparat Gramoxone 2lvo aktualnie niedopuszczony do obrotu w Polsce); zapachem przypomina amoniak. Działa żrąco na błonę śluzowąust, gar. dła,przełyku i żołądka.Po spożyciuwiększej dawki może wystąpić martwica serca, wątroby i nerek oraz nieodwracalne zwłóknienie płuc. Kinetykai metabolizm Z przewodu pokarmowego i przez skórę wchłania się wolno i w bardzo ograniczonym stopniu (5-10Vo).Gromadzi się w ńznychnarząd'ach, największe stężenieosiągając w tkance płucnej.vd_ 2,75 l/kg mc. Jest metabolizowany do bardzo reaktywnych nadtlenków. 80_90vo przyjętej dawki wydala się z moczem po 6 h, 100vopo 24 h. tO''- 12 h, możebyć dłuższy ptzy zatruciu dużą dawką. Toksyczność Dawka toksyczna: 2_4 gczystej substancji. Batdzo cięz. kie, często śmiertelne zattucia są następstwem spożycia kilkunastu gramów czystej substancji. 0braz kliniczny objawy zatrucia (pojawiają się nawet po upływie 24h od spożyciaparakwatu): 1) obrzęk, zaczerwienienie błon śluzowychjamy ustnej i gardła, często martwicze zrr'iany i błony rzekome 2) nudnościi wymioty (krwawe) 3) bóljamy ustnej, gardła i nadbrzusza 4) trudności w połykaniu 5) kaszel, krwioplucie, duszność 6) tachykardia, spadek ciśnienia tętniczego 7) zwiększenie aktywności aminotransfetaz, zwiększenie INR. Po 2 lub 3 dobach mogą się pojawić w płucach zmiany rzekomozapalne. Rozpoznanie Zalecane badania: stężenieparakwatu we krwi (śmiertelne:2 pglml po 4 h od zatrucia,O,9 prg/mlpo 6 h i 0,1 pg/ml po 24 h) lub przynajmniej jakościowe oznaczenie parakwatu w moczu' gazometria krwi tętniczej i pulsoksymetria, stężeniaelektrolitów, mocznika i kreatyniny oraz aktywnośćaminotransferaz w surowicy, INR, RTG klatki piersiowej.

2228

Leczenie 1) dekontaminacja przewodu pokarmowego _ płukanie itoŁądka(ĘIko natychmiast po spożyciutrucizny) i podanie 100-150 g ziemi fulerskiej lub bentonitu, a w tazie ich niedostępnościzawiesiny węgla aktywowanego (100 g); wodę do picia można podawać tylko w małych porcjach (po kilkadziesiąt ml) 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonej eliminacji _ hemoperfuzję (z wykorzystaniem kolumny węglowej) stosuje się tylko do 1 h po zatruciu, a później metody eliminacji pozaustrojowejsą n ieskuteczne 4) postępowanieobjawowei podtrzymujące czynnościpodstawowych naruądów _ tozdz. XIII.B.S.S; tlen można podawać tylko w przypadku znacznej hipoksji i ostrożnie, by po' krwi tętntczej nie przekroczyło 60 mm Hg. Powiklania Po kilkunastu dniach może się pojawić postępujące,nieodwracalne zwłóknienie płuc, prowadządze do krańcowej niewydolności oddechowej i zgonu w ciągrr kilku miesięcy.

8.2. Dikwat W Polsce dikwat (CAs2764-72-9) występuje w preparacie Reglone. Ma podobne do parakwatu działanie chwastobójcze i toksyczne dla człowieka. DziaŁa żrąco,podobnie jak parakwat, na btony śluzowejamy ustno-gardłowej' przełyku i żLołądka, w podobnym stopniu wywołuje martwicę mięśnisercowegoi wątroby, ma silniejsze niż parakwat działanie nefrotoksYczne. ale nie obserwowano zwłóknienia płuc. Kinetykai metabolizm Tylko 10_20vo wchłania się z przewodu pokarmowego iptzez skórę. Dikwat w 20%ojest metabolizowanydo monopirydonu i dipyridonu dikwatu, mniej toksycznychniz sam dikwat, wydala się przez nerki. Gromadzi się w Sercu' wątrobie, w znacznych ilościachw nerkach, ale nie w płucach.Va _ 3_7 llkg, t0.5-24 h. Toksyczność Dawka toksyczna: 60-100 mg/kg. Połknięcie kilku gramów dikwatu powoduje wystqpienie objawów zatrucia, kilku do kilkunastu - ciężkiegozatrucia. Dawka śmiertelna wynosi 6_12 g, ale opisywano przeżyciepo dawce 60 g. Obrazkliniczny Objawy zattucia: 1) palący ból w jamie ustno.gardłowej, przełyku i nadbtzllszu, obfite wymioty i biegunka (często krwotocz. na z duiLąutratą płynów); możliwa perforacja przewodu pokarmowego 2) spadek ciśnieniatętniczego 3) hipokaliemia, potem hiperkaliemia 4) po 24 h _ objawy niewydolności serca, nerek (skąpomocz,bezmocz) i wątroby, zaburzenia świadomości aż do śpiączki' drgawki

zatruciaffi| 5) zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny oraz aktywności aminotransfetaz w surowicy, zwiększenie INR, żóttaczka. Rozpoznanie Zalecane badania: stężenia dikwatu we krwi lub przynajmniej oznaczenie jakościowe dikwatu w moczu; ponadto jak w zatruciu parakwatem. Leczenie Jak w zatruciu parakwatem (rozdz. XIII.D.8.1).

8.3. Glifosat W Polsce glifosat (CAS 1071-83.6) występuje gtównie w preparacie Roundup. Jest to herbicyd fosforoorganiczny nie wpływający na działanie cholinesterazy. W komórkach wywołuje tozkojatzenie fosforylacji oksydatywnej. Drażni błony śluzowe,moze powodowaćnadżerki. Ma dziatanie hepatotoksycznei nefrotoksyczne. Kinetykai metabolizm Minimalnie wchtania się przez skórę i z przewodu pokarmowego.W niewielkim stopniu gromadzi się w tkankach. Jest metabolizowanyw wątrobie;wydala się z moczemi stolcem.to,u- 2 dni. Toksyczność Wypicie 85-200 ml preparatu Roundup (co odpowiada 30_70 g glifosatu) może spowodowaćobjawy toksyczne, zwykle w postaci zmian miejscowych na błonach śluzowych. Istnieje prawdopodobieństwo,że miejscowe działanie toksyczne zalezy w zrIacznIymstopniu od detergentów zawartych w preparacie. Obrazkliniczny objawy zattlcia: podrażnienie spojówek i jamy ustno-gardłowej'mogq się pojawiaćnadżerki, ból w czasie potykania, ból w nadbrzuszu, nudności'wymioty, chrypka, duszność, bradykardia, spadek ciśnieniatętniczego.

8.4. Ch lorofenoksykwasy (Chwastox; CAS Kwas metylochlorofenoksyoctowy 94-74-6)jestjednym zIicznych herbicydów tej grupy, których działanietoksycznejest podobne.Powodująone rozkojarzenie fosforylacji oksydatywnej. Powodują uszkodzenie oUN i nerwów obwodowych.Draznią skórę i błony śIuzowe. Dział.ająarytmogennie. Mogą powodować rabdomiolizę. Kinetykai metabolizm Szybko się wchtaniają z ptzewodu pokarmowego, silnie wiązą z białkami. Częściowosą metabolizowane w wątrobie. W 90vo s4 wydalane moczem w postaci niezmienionej. to,b-18 h. Toksyczność Dawka toksyczna, niebezpieczna dIa zycia wynosi 5-6 g. O b r a zk l i n i c z n y objawy zattlcia.' podrażnienie błony śluzowej jamy ustno-gardłowej,nudności,wymioty, biegunka' słabość mięśni,skurcze, sztywnośći bóle mięśni,dtzenta pęczkowe, rabdomio]iza, bóI i zawroty głowy, zabltzenia polineuropatia, tachykardia, niemiarowa świadomości' czynnośćserca, spadek ciśnieniatętniczego. Rozpoznanie Zalecane badania: stężeniaelektrolitów, mocznika, kreatyniny i aktywnośćaminotransferaz w surowicy, stężenie mioglobiny w moczu' monitorowanie czynnościserca. Leczenie Do godziny od połknięcia >1 g trucizny moznatozwazyć płukanie żoŁądka.Podanie węgla aktywowanego nie jest eliminacelowe.odtrutki nie ma. Metody przyśpieszonej cji nieskuteczne. Powikfania Nie ma odległych niekorzystnych trucia.

następstw

ostrego za-

Rozpoznanie Zalecane badania: w cięższych przypadkach badanie en. doskopowe we wczesnym okresie zatrucia; stężenie elektrolitów w surowicy. Leczenie Nie należy płukać żLoł4dka ani podawać węgla aktywo. wanego. W zależnościod ciężkościzmian miejscowych możnapodawaćniewielkie ilościpłynów. odtrutki nie ma, metody przyśpieszonejeliminacji sq nieskuteczne.

8.5. P ochodne mocz nika Linuron (Afalon, CAS 330-55-2)jest jednym z licznych herbicydów tej grupy, których działanie toksyczne jest podobne' W bardzo dużych dawkach mogą powodować uszkodzenie narządów miąższowychi oUN oraz methemoglobinemię'

IgExloś( Nie ustalono dawki toksycznej. Połknięcie od kilkudziesięciu do kilkuset gramów możeprawdopodobniepowodować objawy zafi:ucia.

2229

f

Zatrucia substancjami chemicznymi 0brazkliniczny

0brazkliniczny

objawy zattucia: nudności,wymioty, biegunka, podrażnienie spojówek, methemoglobinemia, z wtórnymi do niej objawami ze strony oUN - sennościąi ataksją.

objawy zatrucia: nudności,wymioty, biegunka, tachykardia, zabutzenia rytmu serca, pobudzenie, drżenia, zaburzenia koordynacji ruchów, świadomości, śpiączka,drgawki, kwasica metaboliczna, białkomocz, skąpomocz, zwiększenie aktywnościaminotransferaz,zwiększenieINR.

Rozpoznanie Zalecane badania: stężeniemethemoglobiny,elektrolitów, kreatyniny oraz aktywnośćaminotransferaz we krwi. Leczenie W większościprzypadków nie jest potrzebne, ale koniecznajest obserwacja. Jeśli od połknięcia dużej dawki nie uptynęła 1 h, możnarozwazyćpłukanie żołądka.Podanie węgla aktywowanego nie jest celowe. W przypadku wyst4pienia methemoglobinemiijako odtrutkę stosuje się błękit metylenowy (tab.XIII.B.3-1).Metody przyśpieszonejelimi nacji nie są skuteczne. Powiklania Nie ma odległych niekorzystnychnastępstwostregozatrucia.

Rozpoznanie Za|ecane badania: gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, stężenia elektrolitów, mocznika, kreatyniny i aktywnośćaminotransferaz w surowicy, INR, monito. rowanie EKG. Leczenie JeśIiod spożycia potencjalnie groźnejdawki nie upłynępłukanie żołądka.Warto jednoła 1h, moż,naTozważyć tazowo podać węgiel aktywowany. Wskazane jest podawanie cholestyraminy kilkakrotnie w ciągu doby po 4 g. odtrutki nie ma. Metody przyśpieszonejeliminacji są nieskuteczne. Powikłania Nie ma istotnych odległychniekorzystnych następstw.

9. lnsektycydy 9.1. lnsektycydy chlorowcopochodne Lindan (CAS 59-89-9)jestjednym zlicznych insektycydów z tej grupy. Ich działanie toksyczne jest podobne: uszkadzają neurony oUN (aksony), prawdopodobnie wskutek zmian w przezbłonowym transporcie jonów sodu i potasu. Niektóre z tych insektycydów wpływają na przekaźnictwo nerwowe serotoninergiczne i GABA.ergiczne. Zwiększają wrażliwośćserca na aminy katecholowe. U szkadzaj4 wątrobę i nerki. Kinetykai metabolizm Wchłaniająsię z przewodu pokarmowego i przez skórę, sq metabolizowane w wątrobie. Gromadzą się w tkankach bogatych w lipidy. S4 wydalane powoli: chlordan i lindan przez kilka dni, aldryna - przez wiele miesięcy, DDT - przez wiele lat. Toklyczność Najbardziej toksyczne są aldryna, dieldryna, endryna, endosulfan i chlordan. Doustne przyjęcie 2-7 g dieldryny lub chlordanu może spowodować zgon. Mniej toksyczne są lindan (dawka śmiertelna10-30 g), DDT (dawka śmiertelna-30 g),me. toksychlor i heksachlorobenzen (dawka śmiertelna1 g/kg). Rozpuszczalniki organiczne zavtarte w preparatach handlowych insektycydów zwiększają ich toksycznośćoraz mogą powodowaćciężkie uszkodzenia wątroby.

2230

9.2. lnsektycydy fosforoorganiczne Insektycydy fosforoorganiczne (np. malation - CAS 12175-5) są dostępne najczęściejw płynie (roztwór w toluenie lub ksylenie) do tozcieńczania wodą, w proszku lub granulacie. Trwale wiqżą się z acetylocholinesterazą i blokują ją, czego skutkiem jest nagromadzenie się acetylocholiny prowadzące do ostrego zespołu cholinergicznego (rozdz. XIII.C.1) Do tej grupy związków nalezą też gazy bojowe,takie jak tabun, sarin i soman. Szczególnie silne blokowanie acetylocholinesterazy powoduj4 związki oksonowe, na drodze sulfoksydacji (zastępowania atomu siarki przez atomy tlenu). Najgroźniejszesą związki działające bezpośrednio (bez sulfoksydacji) na acetylocholinesterazę, takie jak gazy bojowe. Zattucia wziewne rozpylonymi insektycydami fosfoorganicznymi są zwykle maŁo gtoźne i skąpoobjawowe. Najcięższesą zatrucia wskutek przypadkowego lub zamierzonego wypicia stężonychroztworów. Kinetykai metabolizm Dobrze wchłaniają się z ptzewodu pokarmowego, przez skórę i drogi oddechowe. Gromadzą się w narządach, zwłaszcza zawierających dużo lipidów. Są metabolizowane w wątrobie. Metabolity są wydalane z moczem. Toksyczność Dawka toksyczna najsilniej działających insektycydów fosfoorganicznych wynosi 10 mg/kg. Toksyczne działanie wywierajątakż,e tozpllszcza|niki: toluen i ksylen'

Zatrucia O b r a zk l i n i c z n y

0braz kliniczny

Rozdz. XIII.C.1. Po zatruciu, niekiedy nawet po dłuższym czasie, mogą wystqpić objawy tzw. zespołupośredniego, z nawracającym osłabieniem mięśni niepoddającym się leczeniu odtrutkami.

Objawy: I) przy zatruciu kwasami lotnymi - pieczenie spojówek, owrzodzenie rogówek, piekący ból w jamie ustnej, nosie i gardle, kaszel, chrypka, bezgłos, duszność, świstyi furczenia, objawy toksycznego obrzęku płuc 2) zattucie doustne - ból w jamie ustnej, gardle, nadbrzuszu, wymioty (zwykle krwawe), krwawa biegunka, niepokój, tachykardia, spadek ciśnienia tętnicze. go, wstrząs, kwasica metaboliczna, hemoliza, ostra niewydolnośćnerek.

Leczenie Rozdz. XIII.C.1.

9.3. lnsektycydy karbaminianowe obecnie cotaz częściej stosowane, gdyż, są znacznie mniej trujące d]a człowieka; blokują acetylcholinesterazę odwracalnie. Kinetykai metabolizm Wchłaniają się łatwo z przewodu pokarmowego i przez skórę, są metabolizowane w wątrobie do pochodnych fenolowych i w tej postaci wydalane przez nerki. Toksyczność Istotnie cięzsze zattlcia zdarzają się tylko po wypiciu stężonegoroztworu. Dawka toksyczna wynosi 12_75 mglkg. Obrazklinicznyi leczenie Rozdz. XIII.C.1.

10.Kwasyi Zasady zrqce 10.1.Kwasy żrqce Najważniejsze w toksykologii: 1) kwas azotowy (CAS 76-37-2) 2) kwas fluorowodorowy (CAS 7664-39-3) 3) kwas octowy (CAS 64-19-7) 4) kwas siarkowy (CAS 766-93-9) 5) kwas solny (CAS 7647-0I-0);woda królewska jest mieszaninąkwasu azotowego i solnego. D ziaŁająprz ede wszystkim miej scowo, niekiedy mogą powodowaćkwasicę.Denaturują biatka, powodujągłęboką martwicę skrzepową tkanek: skóry, błon Śluzowych oraz powietzchownych struktur oka. Lotne kwasy wywołuj4 zmiany w drogach oddechowych, mo84 powodować toksyczny obrzęk płuc, czasem z opóźnieniem24h, Może dojśćdo perforacji przełyku, zołądka, dwunastnicy, tchawicy, oskrzeli. Toksyczność Dawka toksyczna zalezy od pH roztworu ijego stężenia.

Rozpoznanie Za|ecane badania: ezofagogastroskopia w ciągu pierwszych godzin (do 24 h; później moze być niebezpieczna ze względu naryzyko perforacji),stężeniaNa, K, mocznika i kreatyniny w surowicy, gazometria krwi tętniczej' morfologia krwi, RTG klatki piersiowej i RTG przeglądowy jamy brzusznej. Leczenie W zatruciu wziewnym nalezy wynieśćpacjenta ze skazonego pomieszczenia. W przypadku zatructa p.o. nie wolno płukać il,ołądkaani podawać substancji zobojętniających. Poza tym |eezenie podtrzymujqce czynności podstawowych naruądów (rozdz. XI II.B. 3.3) i objawowe, w tym zwalczanie bólu (możnapodać morfinę' kontrolując perystaltykę jelit). Dopuszczalne jest podawanie do picia niewielkich ilościwody. Sposób żywienia chorego zalezy od wyniku ezofago. gastroskopii: 1) zmiany powierzchowne (bez nadżerek) - po jednodniowej głodówce moznapodawać płynyp.o,, po kilku dniach pokarmy stałe 2) nadzerki niepenetrujące głęboko_ po 48_78 h głodówki można podać pokarmy płynne, a po tygodniu pokarmy stałe 3) głębokieowrzodzenia, gtozące perforacj4-jejunostomia. GKS nie zmniejszają tworzenia się zbliznowaceń. Jeślizmiany w przełyku są głębokie,możezachodziĆpotrzeba zastosowania antybiotyków. Konieczne są konsul. tacje laryngologa, chirurga i okulisty. Metody przyśpieszonejeliminacji nie są skuteczne. Powikłania Blizny w przełyku (czasem zamykające jego światło) i w żołądku lub bliznowate zmiany gałek ocznych.

1o.2. Zasady żrące Najważniejsze w toksykologii: 1) nieorganiczne a) amoniak (tozdz. XIII.D.2) b) wodorotlenek (tug) potasowy (CAS 1310-58-3) c) wodorotlenek (ług)sodowy (CAS 1310-73-2)

f231

r

Zatrucia substancjami chemicznymi d) wodorotlenek (ług)wapniowy (wapno gaszone, CAS 1305-62-0) e) tlenek wapnia (wapnoniegaszone,CAS 1305-78-8) f) podchloryn sodowy (wodaJavella, CAS 7778-66-7) g) podchloryn potasowy (CAS 7681-52-9) 2) organiczne a) butyloamina (CAS 109-73-9) b) dietyloamina (CAS 109-89-7) c) etylenodiamina (CAS 107-15-3) d) etyloamina (CAS 75-89-5) e) metyloamina (CAS 74-89-5) f) trietylenotetramina (CAS 112-24-3). pH tych związków sięga 14. Zasad nieorganicznych zwykle używa sięjako środkówczyszczącychlub podobnie jak organicznych w różnych gałęziachprzemysłu. Działają przede wszystkim miejscowo. Aminy orga. niczne mog4 uszkadzać wątrobę i nerki. Wnikają do skóry i błon śIuzowych,powodując gtównie martwicę rozptywn4. Początkowo (1-3 dni) występuje ostre zapalenie, potem okres ziarninowania i wreszcie przewlekłe bliznowacenie' Zatrucie wziewne powodujepodrażnienie dróg oddechowych, a nawet toksyczny obrzękpłuc (czasem z opóźnieniemdo 24 h). Toksyczność Dawka toksycznajest trudna do ustalenia, zalezy odpH i stężeniasubstancji. 0braz kliniczny Objawy: 1) zatrucie wziewne - pieczenie spojówek, uszkodzenie rogówek, piekący bóI w jamie ustnej, nosie, gardle, tchawicy, kaszel, chrypka, duszność,świstyi furczenia, rozlane rzężenia,toksyczny obrzęk płuc 2) zatrucie doustne - ból w jamie ustnej i gardle, trudnościw przełykaniu, ból w nadbrzuszu, wymioty krwawe, biegunka krwawa, niepokój, tachykardia, spadek ciśnieniatętniczego,wstrząs, hemoliza, ostra niewydolnośćnerek. JeŚli dochodzi do perforacji przełyku, może powsta ć pr zetoka przełykowo-tchawicza, dojść do odmy lub rozwinąć się zapalenie śródpiersia(tozdz. II.K.2 i II.K.3). Perforacja żotądkamoze wywołaćzapalenie otrzewnej. Nieobecnośćoparzen w jamie ustnej nie wyklucza możIiwości oparzenia przełyku. Rozpoznanie ZaIecane badania: ezofagogastroduodenoskopia, stężenie Na, K, mocznika i kreatyniny w surowicy, gazometria krwi tętniczej, morfologia krwi, RTG klatki piersiowej i przegl4dowyjamy brzusznej. Leczenie Jak w zatruciu kwasami żracvmi - rozdz. XIII.D.10.1

11.Otow ołów metaliczny (CAS 7439-92-I) w zasadzie nigdy nie jest przyczyną zatrlcia ostrego. Niezwykle ruadko zda. rza się ostre zatrucie solami nieorganicznymi ołowiu. Do zatrucia przewlekłego osób dorosłych dochodzi najczęściejwskutek natazenia w miejscu pracy (np. wytwarzanie akumulatorów i baterii, farb i barwników, puszek, niektórych kosmetyków). Kinetykai metabolizm U osób dorosłychsole nieorganiczne ołowiuprzedostają się do ustroju przede wszystkim przez płlca i w mniejszym stopniu ptzez przewód pokarmowy. We krwi ołów w 99vo wiąże się z erytrocytami. Przedostaje się do tkanek miękkich i gromadzi się w kościach(95vocałkowitej ilości ołowiu w ustroju przy przewIektym narażeniu). Jest wydalany przez nerki. Toksyczność ołów, wiąząc się z grupami sulhydrylowymi, hamuje aktywnośćniektórych enzymów, m.in. uczestnicz4cych w syntezie hemu, stąd objawemzatrucia jest niedokrwistośći zwiększenie wytwatzatzania wolnych protoporfiryn przez erytroblasty. Jako jon dwuwartościowy zakłóca procesy, w których uczestniczy jon wapnia, m.in. oddychanie mitochondrialne i czynnoŚć nerwów Może wpływać na kwasy nukleinowe i błony komórkowe. Skutkami są: skrócenie czasu życia erytrocytów, hemoliza, nefrotoksyczność, nadciśnienietętnicze. O U r a .t l i n i . . n y Zatrucie ciężkie (stężenieołowiu we krwi >80 pgldl): bóI brzucha (tzw. kolka ołowicza), zapatcie, brak apetytu, ból stawów i mięśni,trudnościw koncetracji i zabutzenia pamięci świeżej, osłabienielibido, objawy neuropatii obwodowej (osłabienieprostowników), niedokrwistość' nakrapianie zasadochłonne erytrocytów, objawy niewydolnościnerek, niebieskawe przebarwienie dziąseł przy zębach (,'Iinieołowicze''). Zatrlcia łagodniejsze (stężenieołowiu we krwi 30_70 pg/dl)jest bezobjawowealbo powoduje:zmęczenie, bóle zmniejszeniełakniemięśniowe,drażliwość, bezsenność, nia, pogorszenie pamięci świeżeji trudnościw koncentracji. Rozpoznanie Dokładne wywiady w odniesieniu do środowiskapracy zawodowej i zycia codziennego. Zalecane badania pomocnicze: stężenieołowiuwe krwi, morfologia krwi z rozmazem, stężeniamocznika i kreatyniny w surowicy, badanie ogólne moczu' kwas ó-aminolewulinowy w moczu. Leczenie

Powikłania Skutki odlegte to zwęzenie' uchyłki, a nawet zarośnięcie przełyku, zwężenie ilołądka i jelita cienkiego.

2232

obejmuje przerwanie narażenia, leczenie objawowe; można rozważyć zastosowanie odtrutki _ DMSA (tab. XIII.B.3-1).

Zatrucia E

12.Rozpuszczalniki organiczne 12.1. Aceton Aceton (CAS 67-64-1)jest lotnym, łatwo palnym, przezr oczy stym rozpuszczalnikiem organi cznym o charakterystycznym zapachu, stosowany w przemyśle chemicznym, laboratoriach jako sktadnik lakierów, także kosmetycznych. Bywa wdychany w celu odurzania się. Kinetykai metabolizm Szybko się wchłania przez drogi oddechowe i przewód pokarmowy, nieco ptzez skórę. Vu _ 0,8 likg. Częściowo metabolizowany w wątrobie do octanu, mrówczanu i do alkoholu izopropylowego. W postaci niezmienionej wydalany gtównie z wydychanym powietrzem i w małym stopniu przez netki. t0,5_ 25_30 h. W mniejszych stężeniach powstaje w ustroju, np. w kwasicy ketonowej cukrzycowej. Toksyczność Drazni błony śIuzowe.W większym stężeniu lub wypity w ilości >200 ml działa depresyjnie na układ nerwowy i może powodować zaburzenia świadomości aż do stanu śpiączki.Dawka toksyczna wynosi 2_3 m|lkg, Tolerancja moze być duża,wypicie 40-80 ml nie musi wywołaćobjawów ostrego zattucia. Obrazkliniczny objawy zatrucia: podrażnienie spojówek i błon śluzo. wych, charakterystyczny zapach powietrza wydychanego, nudności,wymioty, ból w nadbrzuszu, bóI i zawroty głowy,zaburzenia równowagi' mowy, świadomoŚci(senność,osłupienie,śpiączka),spadek ciśnieniatętniczego, kwasica metaboliczna, hiperglikemia. Rozpoznanie Zalecane badania: stężenieacetonu we krwi (w miarę możliwości)'acetonu w moczu' elektrolitów i glukozy w surowicy, gazometrla krwi tętniczej. Leczenie W zatruciu wziewnym szybkie wyniesienie zatrttego z atmosfery skażonej, przemycie skażonych oczu wod4' skóry _ wodą z mydłem.Płukanie żotądkaani podanie węgla aktywowanego' nawet w zatruciu doustnym, nie jest wskazane. odtrutki nie ma. Postępowanie objawowe i podtrzymujące czynnośćpodstawowych narz4dów - rozdz. XIILB.3.3. Powikłania Po jednorazowym zatruciu nie ma istotnych skutków odległych'

12.2.Dioksan Dioksan (CAS 123-91-1)jestnasyconym cyklicznym eterem alifatycznym, bezbarwnym płynem o zapachu eteru, łatwo zapalnym,moze wybuchać. Jego pary są cięższeod powietrza. Uż,ywasię go jako tozpuszczalnika i stabilizatora rozpuszczalników chlorowanych, zwłaszczatrichloroetanu. Działadrażniąco na spojówki i błonyśIuzoweoraz depresyjniena oUN, możeuszkadzaćwątro|lę i nerki. Kinetykai metabolizm Wchłania się łatwo z powietrza wdychanego, wydalany prawie wyłącznie z powietrzem wydychanym, w mini. malnych ilościachz rr'oczeIr7.Niewielkie ilościwchłaniają się ptzez skórę. Nie ma informacji o wchłanianiu się u człowiekapo wypiciu. Nie ulega metabolizmowi, Zachłyśnięciesię treścią żołądkow4 zawierającą płynny dioksan możespowodowaćciężkieuszkodzenie płuc. Toksyczność Stężeniew powietrzu >150ppm powodujeniewielkie podrażnienie spojówek i błon śluzowych, >550 ppm _ znaczlle, >1600 ppm _ groźne podrażnienie spojówek i błon śluzowychoraz prawdopodobnepoważne uszkodzenie płuc, mózgu, wątroby i nerek. opisano kilka przypadków z akoilczonych zgonem' O b r a zk l i n i c z n y objawy: podrażnieniespojówek (łzawienie)i błon śiuzowych, kaszel, nudności, wymioty, bóI i zawroty głowy, zabutzenia równowagi i świadomości aż do śpi4czki,objawy uszkodzenia wątroby. Rozpoznanie Zalecane badania: aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny w surowicy, INR, monitorowanie czynnościserca i oddychania. Leczenie W zatruciu wziewnym szybkie wyniesienie zatrtftego z atmosfery skażonej.Należy przernyć wodą spojówki, a skórę umyć wodą z mydłem. Nie wolno pŁukać żoŁądka. Podawanie węgla aktywowanego otaz metody przyśpieszonej eliminacji są nieskuteczne. Leczenie objawowei podtrzymująceczynnościpodstawowych narządów - tozdz. XIII.B'3.3.

12.3. Eter etylowy Eter etylowy (CAS 60-29-7)jest łatwopalną, bardzo lotną (pary łatwo wybuchaj4ce) cieczą o charakterystycznym zapachu i lekko słodkawym smaku. Uniwersalny rozpuszczalnik, składnik niektórych preparatów farmaceutycznych, dawniej uzywany jako anestetyk wziewny. Bywa wypijany, w mieszaninie z etanolem, przez osoby uzależnione.

f233

f

Zatrucia substancjami chemicznymi Kinetykai metabolizm Bardzo szybko wchłania się ptzez drogi oddechowe i z przewodu pokarmowego, wolno ptzez skórę. Gromadzi się w tkankach zawierających tipidy, szczególnie w OUN. Nie jest metabolizowany. Wydalany jest prawie wytącznie z powietrzem wydychanym (-90vo) i w minimalnych ilościachz TlloczeTn. Toksyczność Drażni spojówki i btony śluzowe' działa narkotycznie: w stężeniu5% w powietrzu wdychanym powodujepełn4 narkozę. Po wypiciu -30 ml następujegroźnezatrucie. 0braz kliniczny objawy zatl:ucia..podrażnienie spojówek i bton śluzo. wych, śIinotok,nudności,wymioty, bladośćpowłok,zawroty głowy, zabutzenia równowagi i świadomości az do śpiączki,drgawki, zabutzenia oddychania' bezdech, bradykardia, spadek ciśnieniatętniczego, hiperglikemia' hipotermia. Rozpoznanie Za|ecane badania: gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria' stężenieelektrolitów w surowicy, glikemia, monitorowanie czynnościserca i oddychania. Leczenie Wyniesienie zatrutego z atmosfery skażonej. Przemycie wodą skażonych spojówek, ochrona przed utratą ciepła, ewentualnie ostrożneogrzewanie ciała.Nie należy płukać iLoł'ądka ani podawać węgla aktywowanego. odtrutki nie ma, metody przyśpieszonej eliminacji nie są skuteczne. Postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ tozdz' XIII.B.3.3. Powiklania Przy ostrym zatruciu jednorazowym nie ma odlegtych następstw.

12.4. Tetrach|orek Węgla Tetrachlorek węgla (CAS 56.23-5) jest rozpuszczaInikiem organicznym używanym w przemyśIe, dawniej składnik gaśnicprzeciwpożarowych,obecnie trudno dostępny ze względu na wysoką toksyczność. Drażni błony śIuzowe,działa znieczulająco. narkotycznie, zwiększa wrażliwośćserca na aminy katecholowe. Uszkadza wątrobę i nerki. Podczasjego przemian w ustroju (z udziałem cytochromu P-450) powstają wolne rodniki tlenowe powodujące peroksydację lipidów i uszkodzenie układów enzymatycznych oraz kwasów nukleinowych. Kinetykai metabolizm Bardzo szybko wchłania się przez skórę, drogi oddechowe i z przewodu pokarmowego. Prawie natychmiast

2234

przechodzi do tkanki tłuszczowej, mózgu, tkanki płucnej, do nerek i w4troby, gdzie jest metabolizowany do bardzo toksycznego metabolitu, rodnika trichlorometylenu i w niewielkim stopniu do fosgenu. Wydalany jest głównie z powietrzem wydechowym, w tym w 20_507o w postaci metabolitów. to,s _ 84-400 h. Toksyczność Wypicie 5 ml czystej substancji możespowodowaćśmierć. Stężenie 160 ppm może spowodować ciężk4 depresję OUN. Obrazkliniczny objawy zattucia., zaczetwienlenie spojówek, nudności, wymioty (czasem krwawe)' biegunka, zawroty gł'owy,zaburzenia równowagi, mowy' świadomości,śpiączka, drgawki, zabur zenia oddychania, bez dech, tachykardia, zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz komorowy i migotanie komór)' wzrost lub spadek ciśnieniatętniczego' Po kilku dniach zółtaczka, zab:utzenia krzepnięcia, kwasica metaboliczna, skąpomocz lub bezmocz. Rozpoznanie Za|ecanebadania: stężenietetrachlorku węgla we krwi, stężenie elektrolitów (K), bilirubiny, mocznika i kreatyniny oraz aktywośćaminotransferaz w surowicy, INR, gazometria krwi tętniczej,pulsoksymetria, monitorowanie EKG. Leczenie 1) wyniesienie z atmosfery skażonej 2) podanie tlenu do oddychania 3) dekontaminacja a) przemycie oczu strumieniem wody, umycie skóry wodą i mydtem b) w zatruciu wziewnym warto polecić choremu hi. perwentylację c) płukanie żołądkajest zwykle bezcelowe,podobnie jak podanie węgla aktywowanego 4) odtrutki _ N-acetylocysteina i witamina E w dużych dawkach mają zapobiegać znaczącej peroksydacji lipidów. 5) postępowanie objawowe i i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ rozdz. XIII.B.3.3; zastosowanie katecholamin może spowodowaćgroźne komorowe zaburzenia rytmu. Powikłania odległe następstwa _ tóinego stopnia uszkodzenia oUN.

12.5.Toluen Toluen (CAS 108-88-3) jest rozpuszczalnikiem do farb, lakierów, żywic' pestycydów, klejów, składnik paliw. Działa drażniąco, narkotycznie, arytmogennie, może uszkadzać natządy miąższowe.

Z atr u ci af l Kinetykai metabolizm Wchłania się szybko z przewodu pokarmowego (w I00%), z powietrzem wdychanym (w 5Ovo)iprzez skórę. Gromadzi się w tkance tłuszczoweji mózgu. osi4ga największe stężeniewe krwi: 1-2 h od spożyciai 15_30 min po wdychaniu. Jest metabolizowany w wątrobie do alkoholu benzylowego,wydala się z moczem w 7O?ow postaci metabolitów. Ptzez płuca wydala się w ZOvow postaci niezmienionej. Używany przez tzw, wąchaczy kleju w celu odurzenia. to,b - 15-12 h.

Wypicie 15_20 ml możewywołaó narkozę.Dawka śmiertelna - 60 ml. 0braz kliniczny Objawy zatrucia: 1) zatrucie wziewne _ podrażnienie spojówek, łzawienie, drapanie w gardle, suchość w ustach, kaszel, duszność, świstyoskrzelowe, toksyczny obrzęk płuc, euforia, zaburzenia równowagi, drżenie rąk, ataksja, śpiączka, zaburzenia oddychania, komorowe zaburzenia rytmu setca, zatrzymanie kr4żenia (migotanie komór) 2) zatrucie doustne - nudności,wymioty, biegunka, pobudzenie, drżenie r4k, zabutzenia świadomości' śpiączka,zaburzenia oddychania, bezdech, arytmie komorowe,zwiększenie aktywnościaminotransferaz, stężeńmocznika i kreatyniny w surowicy, skqpomocz, kwasica metaboliczna, neuropatia obwodowa.

W zatruciu wziewnym wyniesienie chorego z atmosfery skażonej,podanie tlenu do oddychania, przemycie oczu strumieniem wody, umycie skóry wodą i mydłem. Płukanie żołądkajestzwykle bezcelowe,podobniejak podanie węgla aktywowanego. odtrutki nie ma. Przyśpieszona eliminacja z ustroju jest możliwa zapomoc4hiperwenty. lacji zaraz po zatruciu. Postępowanie objawowe i podtrzymuj ące czynność, podstawowychnarz4dów - rozdz. XIII.B.3.3. Zastosowanie katecholamin może spowodować gtoźnearytmie komorowe.

12.6.Trichloroetylen Trichloroetylen (CAS Tg-01-8) jest rozpuszczalnikiem organicznym, stosowanym w przemyśle i gospodarstwie domowym jako składnik płynów czyszczących i odbarwiających. Działa anestetycznie, uczula serce na katecholaminy, wywołuje arytmie. Może uszkadzać w4trobę i nerki.

Bardzo szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Wchłania się także z powietrza wdychanego i przez skórę. Gromadzi się w tkance tłuszczowej i w mózgu. Vu - 10 Vkg.

Główne metabolity (trich]oroetan, chloroform, kwas mono- i trichlorooctowy) wydalaj4 się głównie z moczem, około 2o/otrichloroetylenu wydala się w postaci niezmienionej z powietrzem wydechowym. to.s - B-80 h.

Dawka doustna śmiertelnawynosi 3-5 ml/kg. Stężenie par w powietrzu >2000 ppm powodujepłytką anestezję, a większe _ zawtoty głowy,zaburzenia równowagi, nudności.Próg wyczuwalności:20-80 ppm.

objawy zatrucia: nudności,wymioty, biegunka (powodująca oparzenia chemiczne okolicy odbytu), zawroty głowy, zaburzenia równowagi, zaburzenia mowy' ataksja, euforia' senność,śpiqczka,drgawki' zabutzenta oddychania, arytmie komorowe, skqpomocz, wstrząs, zwiększenie aktywności aminotransfetaz, stężenia mocznika, kreatyniny.

Zalecane badania: stężenie trichloroetylenu we krwi, kwasu trójchlorooctowego w moczu' gazometria krwi tętniczej,pulsoksymetria, monitorowanie EKG, stężenia potasu, mocznika i kreatyniny oraz aktywnośćaminotransferaz w surowicy. Leczenie Jak w zatruciu toluenem - rozdz. XIII.D.12.b.

13. Rtęć Wypicie nawet znacznej ilości rtęci metalicznej nie wy. wołuje zatrucia ostrego ani skutków odległych.

13.1. Zwiqzki nieorganiczne rtęGi Trujące są zwi4zki rtęci dwuwartościowej: azotan (CAS 10045-94-0),chlorek, czyli sublimat (CAS 7487_94_7), jodek (CAS 7774-29-0),oksycyjanek (CAS 133b-81_b). Zwiqzki rtęci wiqż,ąsię z grupami sulfhydrylowymi białek receptorowych i enzymów wewnątrzkomórkowych, przez co zakłócaj4metabolizm komórkowy i prowadz4 do śmierci komórki. Powoduj4 duże uszkodzenie nerek. Działaj4 miejscowo żrąco,g!ównie w przewodzie pokarmowym.

Sole rtęci dwuwartościowej wchłaniają się w różnym stopniu (w 2_38vo).Pyły mogq się wchłaniaćptzez skótę i drogi oddechowe.Vd -20 l/kg. Gromad zą się szczegóInie w nerkach. Nie przekraczająbariety krew-mózg. Wydalane są z moczem i kałem.

2235

f

zatrucia substancjami chemicznymi Toksyczność Dawka toksyczna chlorku rtęciowego wynosi 1_4 g. 0braz kliniczny objawy zattucia.. metaliczny smak w ustach, nudności, wymioty, nadżerki w ustach i gardle, ból przełyku, zaburzenia połykania, ból w nadbrzuszu, biegunka (czasem krwawa), objawy perforacji jelit, tachykardia, spadek ciśnienia tętniczego' wstrząs hipowolemiczny,ostra niewydolnośćserca, białkomocz,ostra niewydolnośćnerek. Rozpoznanie Za|ecane badania: stężeniertęci we krwi (w ciężkich zatruciach >25-50 pgldl) i w moczu (w ciężkichzatruciach >100 pg/I), morfologia krwi, stężenia K, Na, glukozy, mocznika i kreatyniny oraz aktywnośćaminotransferaz w surowicy, badanie ogólne rnocztt, monitorowanie diutezy. Leczenie JeśIiod połknięciatrucizny nie upłynęłagodzina iprzy. puszczalnie nie ma powikłań działania żrącegow przełyku, można rozważyć płukanie żoŁądka.Podanie węgla aktywowanegonie jest celowe.Odtrutki: DMSA, DMPS, w ostatecznościBAL (tab. XIII.B.3-1).Metody przyśpieszonej eliminacji nie są skuteczne. Hemodializa rrroże być natomiast konieczna w ciężkiej,ostrej niewydolności nerek. Postępowanie objawowe i podtrzymujqce czynność podstawowychnarządów _ rozdz, XIII.B.3.3. Powikłania odległe następstwa są zwykle znikome.

13,2. Zwiqzki organiczne rtęci Związki alkilowe, alloksyalkilowe i arylowe rtęci dobrze się wchłaniają, gtorrrradząsię w tkankach, przede wszystkim w oUN, powodującuszkodzenia przewlekłe.Bardzo rzadko spotyka się ostre zattucia.

14.Siarkowodór Siarkowodór (CAS 7783-06-4)jest bezbarwnym, palnym gazelm o zapachu zgnlłych jaj, cięższym od powietrza. Zmieszany z wodq t;wotzy toksyczne opary. Powstaje w wyniku rozkładu produktów organicznych w przewodach kanalizacyjnych, szambach i silosach (zatruciaptzy czyszczeniu silosów)' Powstaje także w rafineriach ropy naftowej, kopalniach węgla, w czasie asfaltowania dróg. Nawet w niewielkich ilościach drażni błony śluzowe. Blokuje utlenianie tkankowe przez hamowanie oksydazy

2236

cytochromowej. Jest trucizną cytoplaz matycz ną. Powo duje przestawienie metabolizmu komórek na beztlenowy i powstawanie kwasu mlekowego.Uszkadza OUN. Kinetykai metabolizm Bardzo szybko wchłania się z dróg oddechowych, we krwi utrzymuje się w postaci wolnej i anionów siarczkowych. Utleniany we krwi i w wątrobie do tiosiarczanów. Wydala się z powietrzem wydechowym w postaci niezmienionej i wniewielkich i]ościachzmoczerr' wpostaci siarczków. Toksyczność Wyczuwalny nawet w bardzo małym stężeniu (>0,025 ppm), ale receptory węchowe szybko przestaj4 reagować na zwiększającesię stężeniegazu. Do podrażnieniebłon śIuzowychdochodzi juz przy stężeniu50_100 ppm. Toksyczne objawy ze strony oUN pojawiaj ąsię ptzy stężeniu -500 ppm. Stężenie gazu 0,I_0,27o powoduje śmierć w ciągu kilku minut. 0braz kliniczny objawy zatrucia.' podrażnienie spojówek i błon śluzowych' kaszel, toksyczny obrzęk płuc (nawet w kilka godzin od narażenia), nudności,wymioty, ból i zawroty głowy, zaburzenia równowagi, ostabienie, pobudzenie, a następnie zabltzenia świadomości, majaczenie' śpiączka, drgawki, zaburzenia oddychania, tachykardia, komorowe zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnieniatętniczego,kwasica metaboliczna mleczanowa. Rozpoznanie Za|ecane badania: gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, stężeniaNa, K, C] w surowicy (wyliczenie Iuki anionowej), stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, monitorowanie EKG, RTG klatki piersiowej. Leczenie 1) wyniesienie chorego z atmosfery skażonej 2) podanie I00Vo tlenu do oddychania;w razie potrzeby wentylacja mechaniczna płuc 3) odtrutki _ stosowanie azotynów jest bardzo kontrowersyjne 4) metody przyśpieszonejeliminacji - w bardzo ciężkich przypadkach oksygenacjahiperbaryczna (rozdz. II.O.4) 5) postępowanie objawowe i podtrzymuj4ce czynność podstawowychnarządów _ rozdz. XIII'B.3.3. Powikłania Czasem dtugo utrzymujące się objawy uszkodzenia oUN, bezsenność,zabutzenia pamięci, neurastenia, encefalopatia.

Zatrucia @

15.Tetraetylek otowiu Tetraetylek ołowiu (CAS 78-00-2) jest bezbarwną oleist4 ciecz4o zapachu pleśni, nietozpuszczalną w wodzie, rozpllszczalną w tłlszczach i rozp,lszczalnikach organicznych; był dodawany do benzyny w celu zwiększenia liczby oktanowej benzyny. DziaŁanie toksyczne wynika z dział.ania tetraetylku (i jego metabolitów), powodującego ciężkie uszkodzenie mózgl pojawiające się szybko po większych dawkach' a po kilku dniach przy mniejszym narażeniu.

Kinetyka i metabolizm Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, ptzez skórę i drogi oddechowe i przechodzi do ptzedziału tkankowego, przede wszystkim do mózgu. Jest metabolizowany w wątrobie do trietylku ołowiu. Wydala się z moczem. to,u - kilka dni. Toksyczność Już dawka 0,9 mg/kg powoduje ciężkie zattucie, a 1 g nieuchronny zgon' w zasadzie więc każda dawka połkniętego tetraetylku ołowiujest śmiertelna. Stężenietetraetylku ołowiuw powietrzu >0,1 mg/m3 jest niebezpieczned|a życia, Obrazkliniczny objawy zattucia: nudności,wymioty, biegunka, zaburzenia smaku, widzenia, niepokój, Ięk, bezsenność, ataksja móżdżkowa,drżenia mięśni,urojenia, mania, zaburzenia świadomości,śpiączka, drgawki, spadek ciśnienia tętniczego, bradykardia, wzrost aktywności aminotransfetaz. W zatruciu spowodowanym wypiciem tetraetylku śmierćnastępuje w ciągu kilkudziesięciu minut - kilku godzin. Rozpoznanie Za|ecane badania: stężenie elektrolitów, glukozy, mocznika i kreatyniny oraz aktywność aminotransferaz w surowicy, pulsoksymetria, monitorowanie czynności serca i oddechu. Leczenie Płukanie ilołqdka tylko natychmiast po połknięciu tru. cizny. Nieskuteczne jest podawanie węgla aktywowanego' Postępowanie podtrzymujące czynność podstawowych narządów _ rozdz. XIII.B'3.3. Skuteczne odtrutki nie istnieją. Metody przyśpieszonejeliminacji są bezskuteczne.

16.Tlenek węg|a Tlenek węgla (CAS 630-08-0; czad) powstaje w wyniku niepełnego spalania gazu ziemnego (teżbutanu lub pro. parru z butli) w wadliwych palnikach (głównie w piecykach gazowych) otaz węgla i koksu w piecach z niesprawnymi przewodami kominowymi. W czasie pożaru ludzie giną częŚciej od zatrucia niż od płomieni (ttzeba pamiętać, że wszystko co się pali w czasie pożaru, wytwarza nie tylko tlenek węgla, ale tez nitryle, trujące jak cyjanki). Tlenek węgla wiąże się z hemoglobiną (250 tazy łatwiej niż tlen), zamieniając hemoglobinę w karboksyhemoglobinę (HbCo)' niezdolną do przenoszenia tlenu, i powoduje w ten sposób hipoksję tkankową. Ponadto wiąże się w komórkach z oksydazą cytochromow4, uPoŚIedza transport elektronów w łańcuchu oddechowym, prowadząc do powstawania wolnych rodników ttszkadzających struktury błonowekomórek. Kinetykai metabolizm Wchłania się i wydala ptzez płlca. t0.5 - 4-6 h, przy oddychaniu 1007otlenem - 40-90 min, w komorze hiperbarycznej (3 atm. tlenu) - 30 min. Toksyczność Dawka toksyczna nie jest zt|ana, zagtożenie d|a życia stanowi stężenie 1000 ppm (O,Lvo), stężenie 1500 ppm 0,75%io) szybko powodujezgon. 0braz kliniczny objawy zatrucia ból głowy (najczęstszy objaw) i zawroty głowy' nudności, wymioty, zaburzenia równowagi i orientacji, osłabienie, znużenie, tachykardia' zablrzenia rytmu serca, spadek ciśnieniatętniczego, zaburzenia świadomoścido śpiączki włącznie, drgawki. Skóra jest sinoblada, żywoczerwone zabarwienie widoczne bywa tylko po śmierci lub w najcięższych zattuciach. U osób z chorobą wieńcową dochodzi do jej zaosttzenia, czasem do zawału serca. Rozpoznanie Za|ecane badania: stężeniekarboksyhemoglobiny (wyrażane jako odsetek całkowitej hemoglobiny; nie zawsze pozwa|a na ocenę ciężkościzattucia, zwłaszcza jeśIiwynosi <307o; w interpretacji wyników trzeba brać pod uwagę czas,jaki upłynąłod wyniesieniazattutego z atmosfery skażonej,uwzględniająct6,5), stężeniaelektrolitów mocznika i kreatyniny w surowicy otaz g|.e'kozy w osoczu, monitorowanie EKG, w przypadku cech niedokrwienia w EKG lub u chorych z chorobą serca w wywiadzie _ oznaczenie stężenia markerów uszkodzenia mięśnia sercowego, ocena stanu neurologicznego, badanie neuropsychologiczne. Pulsoksymetria jest nieprzydatna, ponieważ karboksyhemoglobina i oksyhemoglobina mają podobne właściwości optyczne (rozdz, II.B.3.2).

2f37

f

Zatrucra suosTanc;amr cnemrcznyml Leczenie 1) wyniesienie zatrutego ze skażonej atmosfery 2) metody przyśpieszonejeliminacji - oddychanie 1007o tlenem; skuteczniejsze jest oddychanie I00Vo tlenem pod ciśnieniem3 atm w komorze hiperbarycznej (opis metody i wskazania- rozdz.II.o.4; określenie,któtzy chotzy odniosą koruyśćbudzi kontrowersje; najprawdopodobniej osoby z zaburzeniami neurologicznymi lub kardiologicznymi bądź z ciężką kwasicą, kobiety w ciązy, osoby >60. rż. lub z chorobą układu ktąilenia, zatruci z HbCO >25Vo) 3) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowych narządów _ rozdz. XIII.B. 3.3. Powikłania 1. opóźnione uszkodzenie oUN Występuje u <40vo chorych po znaczącej ekspozycji na tlenek węgla. objawy (zaburzenia czynności poznawczych, zmiany osobowości,zaburzenia sprawności ruchowej, ogniskowe ubytki neurologiczne) pojawiają się po upływie 3-240 dni (zazwyczaj -20 dni) od zatrucia. Ich wystąpienie ma niewielki związek ze stężeniem Hbco, choć zazwyczaj dotyczy chorych z utratą przytomnościw przebiegu zatrucia. 2. Uszkodzenie mięśnia sercowego Cechy niedokrwienia mięśnia Sercowego występują nawet u osób bez choroby wieńcowej z umiarkowanym lub ciężkim zatruciem (częstośćwystępowania -30vo).

2238

Zatrucia !f,

Zatrucia substancjami pochodzen ia biologicznego )anuszS z aje w ski

1.Grzyby Gtzyby s4 przyczyną <Svo ostrych zatrlć w Polsce. Większośó grzybów trujących powoduje w krótkim czasie od spożycianiezbyt nasilone zabutzenia żołądkowe: nudności,wymioty, bó] brzucha. objawy takie występują po spożyciu stosunkowo mało szkodliwych grzybÓw o dziataniu prawie wytącznie gastroenterotoksycznym: 1) niektórych niejadalnych gatunków borowików, pieczarek, mleczajów, gołąbków i gqsek 2) tęgoskóra i olszówki. Wczesne objawy żołądkowo-jelitowepojawiają się także po spożyciu bardziej trujących grzybów o działaniu atropinopodobnym: muchomora czerwonego i plamistego. objawy związane z pobudzeniem receptorów muska. rynowych wywołuj4: 1) strzępiaki 2) borowik ponury i szatański 3) Iejkówki. Na ogół w przypadku grzybów powoduj4cych poważniejsze zatt:ucia objawy żołądkowo-jelitowewystępują późno,kiedy już doszłodo uszkodzenia wątroby lub nerek' objawy są wtedy wynikiem uszkodzenia natządów, a nie bezpośredniegodziatania na przewód pokarmowy. Najbardziej trującyrn, batdzo często śmiertelnie jest muchomor sromotnikowy i jego odmiany: muchomory jadowity i muchomor wiosenny. Wymioty występującejuż w kilka godzin po zjedzeniu gtzybów nie wykluczają możliwościspożyciaptzez chorego mniej trujących grzybów. Zazwyczaj potrawy składają się bowiem z różnych grzybów. Chory może więc wczeŚnie wymiotować z powodu mato truj4cego składnika potrawy, która dodatkowo zawierałaśmiertelnietrujące muchomory sromotnikowe. Istotną wskazówką diagnostyczną co do rodzaju spoizytych grzybów mogą być znalezione w popłuczynach żołądkowych zarodniki gtzybów, które na ogót potrafi róznicować mykolog (np. w najbliir'szej stacji sanitarno-epidemiologicznej). Podstawowa zasad.a zapobiegania zatruciom grzybami: ,'nie należy zbierać grzybów mających białe lub pomarańczowo-brunatne blaszki pod kapeluszem'''

Przestt:zeganie tej zasady nie zapobiega wszystkim zatruciom grzybami, ale pozwala uniknąć najgroźniejszych - muchomorem sromotnikowym i zastonakiem rudym.

1.1.Muchomor sromotnikowy (Amanitaphalloides) Muchomor sromotnikowy jest najgroźniejszyrn z pol. skich grzybów. Ma oIiwkowozie]onkawykapelusz, białawy trzon wyrastaj4cy z postrzępionejpochwy i kołnierzyk na wysokości2l3 fu:,on.g.Równie gtoźneodmiany - muchomor wiosenny (Amanita uerna) i muchomor jadowity (Amanita uirosa) różnią się od niego barwą kapeIusza _ odpowiednio zóttawą i biatą. Toksyczność Zaułierają3 grupy toksyn: amatoksyny (amanityny ct, p i y), falloidyny i fallolizyny. Najgroźniejszesą amatoksyny. Nie ulegają zniszczeniu w procesie gotowania, marynowania lub suszenia. Zakłó cają transkrypcj ę DNA, wpływ ając na p olimeraz ę DNA. Powodują martwicę w4troby, gromadzą się w nerkach i uszkadzaj4 cewki nerkowe' Kinetykai metabolizm Amatoksyny szybko wchłaniająsię z przewodu pokarmowego. We krwi możnaje wykryć ptzez 36 h po spożyciu grzybów, a nawet późntej. Trwale wi4żą się z wątrob4 (nie są metabolizowane), a słabiej z nerkami. Z mocze:rrt są wydalane w 90va,to.u(po podaniu i.u. zwterzęciu doŚwiadczalnemu)-50 min. Toksyczność Dawka śmiertelnaamatoksyn: 0,1-0,3 mg/kg. Spożycie jednego gtzyba moż,ebyć śmiertelne (40 g grzyba za,wiera 5-15 mg amanityny cr).

2239

f

pochodzenia Zatrucia substancjami biologicznego Obrazkliniczny Objawy zatrucia: 1) objawy żołądkowo-jelitowe,pojawiaj4ce się 8_12 h po spożyciu grzybów, wynikające przede wszystkim z działania fallotoksyn - nudności,wymioty, biegun. ka, czasem ze znacznąutratą wody i elektrolitów 2) objawy ostrej niewydolności wątroby, pojawiające się w dalszej kolejności,niekiedy po przejściowejpoprawie samopoczucia,wynikające z uszkodzenia wqtroby przez amanityny _ zr'aczrre zwiększenie aktywności aminotransfetaz i stężenia bilirubiny w surowicy, zółtaczka,zwiększenie INR, jawna skaza krwotoczna, hipoglikemia, kwasica metaboliczna, hipokaliemia, encefalopatia wątrobowa, śpiączka;niewydolnośćw4troby ujawnia się klinicznie zwykle po upływie >36 h 3) objawy ostrej niewydolnościnerek' Rozpoznanie Za|ecane badania: badanie mykologiczne popłuczyn z zołądka i ewentualnie kału na obecnośćzarodników muchomora, stężenieamanityny we krwi, stężeniaelektrolitów, bilirubiny, glukozy, mocznika i kreatyniny oraz aktywnośćaminotransferaz w surowicy' INR. Leczenie 1) dekontaminacja _ płukanie żołądka (jak i podanie węgla aktywowanego) ma znaczerIie terapeutyczne tylko w pierwszych kilkudziesięciu minutach od spo. zycia gtzybów. Jednak płukanie wykonane znacznie później, nie mające już znaczenia leczniczego, umoż. liwia często mykologiczną identyfikację zjedzonego gtzyba. Niektórzy podają węgiel aktywowany co 4 h przez 36-48 h w dawce 20-50 g. 2) odtrutki _ stosuje się penicylinę G (ma wypierać amanityny z wątroby) i silibininę (ma osłaniać komórki wątroby), dawkowanie _ tozdz, III.J.15; skuteczność nie jest udowodniona 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ stosuje się hemoperfuzję, p|azmaferezę i MARS, ale skutecznośćtych metod nie jest udowodniona 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ rozdz. XIII.B.3.3 P r zeszczepienie wątroby jest j edynym sposobem uratowania życia, jeśli dojdzie do ciężkiej niewydolności wqtroby. Transplantację można wykonać w 4. dniu choroby. Rokowanie W Polsce z powodu zatrrcia muchomorem sromotnikowym co roku umiera kilka do kilkunastu osób.

1.2. Zaslonak rudy (Cortinarius oreIIanus) Zasłonak rudy jest średniejwielkości gtzybem, o żółtawym cylindrycznym trzonie, pomarańczowobrązowym

2f40

kapeluszu, pomarańczowobeżowychblaszkach i ż:,ółtawym miąższu. Zawarty w nim peptyd, orelanina (I,5-2Vo suszonego grzyba), ptzekształca się, m.in. pod wptywem światła, w nefrotoksyczne kortynaryny, uszkadzające komórki cewek nerkowych. Toksyczność Dawka toksyczna: 100-200 g świeżychgtzybów, 0braz kliniczny objawy zatrucia występują po kilkudniowym okresie uta. jenia i obejmują: nudności,wymioty, biegunkę, bóI i za. wroty głowy' suchośćw ustach i wzmożone pragnienie, bóI mięśni,ból w okolicy lędźwiowej,po upływie 7_14 dni - skąpomocz lub bezmocz wskutek ostrej niewydolnościnerek. Rozpoznanie Za|ecanebadania: stężenieelektrolitów, mocznika, kreatyniny i aktywnośćaminotransferaz w surowicy, gazometria krwi tętniczej. Leczenie 1) dekontaminacja _ ptukanie ż,ołądkai podawanie węgla aktywowanegojest bezcelowe 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ nieskuteczne, ale hemodializy mogą być potrzebne jako leczenie nerkozastępcze w okresie ostrej niewydolnościnerek 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ tozdz. XIII.B.3.3

1.3. Piestrzenica kasztanowata (Gyromitraesculenta) Piestrzenica kasztanowata ma krótki trzon i brązowy, kalafiorowaty, fantazyjnie powyginany kapelusz. Mylony ze smardzem. Zawiera gyromitrynę, która drażni przewód pokarmowy, działa hepatotoksycznie, powoduje }rerrrolizę,Zaburzając syntezę GABA' działatoksycznie na uktad nerwowy. Gotowanie nieco zmniejsza, a suszenie znacznie zmniejsza właściwości trujące gt zyba. Toksyczność Zawartośćgyromitryny w grzybach (po odliczeniu wody, w przeliczeniu na suchą masę) wynosi 45 mglkg Dawka toksyczna gyromytryny wynosi 10-50 mg/kg mc. 0braz kliniczny objawy zatrucia nudności,wymioty, bóI i wzdęcie brzucha, biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe, bóI i zawroty gtowy, zaburzenia koordynacji ruchowej, drgawki, śpiączka,zażółcenieskóry, hiperbilirubinemia,

Zatrucia powiększenie wątroby' hemoliza, encefalopatiawątrobo. wa, skąpomocz. Rozpoznanie Za|ecane badania: morfologia krwi, stężenie elektroli. tów, bilirubiny, glukozy, mocznika i kreatyniny oraz aktywnośćaminotransferaz w sufowicy, INR' gazometria krwi tętniczej.

Leczenie 1) dekontaminacja _ jeŚli od spożycia trucizny nie upłynęła godzina, to można rozważyć potrzebę płukania zołądka;podanie węgla aktywowanego nie jest celowe 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ nieskuteczne 4) postępowanie objawowei podtrzymujące czynnośćpodstawowych narządów _ tozdz. XIII'B'3.3 P. takżerozdz. XIII.F,7,4i rozdz, I.Ł,L.

Leczenie 1) dekontaminacja _ płukanie zołądka może być skuteczne tylko w ciągu 1 h od zjedzenia gtzyba, potem może mieć tylko znaczenie diagnostyczne (rozpoznanie grzyba). Podanie węgla aktywowanegojest bezcelowe 2) odtrutki - witamina Bu l.u. 25 mglkg przez 15-30 min, do dawki całkowitej 20_25 g 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymuj4ce czynnoŚć podstawowychnarządów _ rozdz. XIII.B.3.3

2.2. Naparstnica (Digitalis) Naparstnica purpurowa (D.purpurea) i wetnista (D. lanata) zawietają glikozydy, używane w farmakoterapii, ale także mogqce być przyczyną zatructa. Szczegóły dotyczące, kinetyki i metabolizmu,rozpoznaniai leczenia-rozdz. XIII.F.7.4 i rozdz,I.Ł'1'.

2.3. Roślinyzawierajqcealkaloidy tropanowe

2. Rośliny WyZSZe 2.1. Cis pospolity (Taxusbaccata) Krzew z ciemnozielonymi igłami, wytwatza nibyjagody z czerwoną osnówką. Wszystkie części,z wyjątkiem osnówki, zawieraj4 bardzo toksyczne pseudoalkaloidy, taksyny (taksyny A i B są najbardziej trujące). Z kory niektórych odmian cisa uzyskuje się taksany (Ieki onkologiczne). Taksyny działają kardiotoksycznie, wpływając na przezbłonowytransport sodu i wapnia w ukła. dzie przewodzącym serca i komórkach mięśnia serco. wego podobnie do glikozydów naparstnicy (rozdz. XIII. 8.2.2 i rozdz. III.F.7.4). Kinetykai metabolizm Taksyny szybko wchłaniająsię z przewodu pokarmowego. Toksyczność Zjedzenie kilkudziesięciu igieł lub wypicie naparu z gaT. ści igieł może być niebezpieczne dla życia' Zjedzenie nawet kilkunastu jagód cisu, jeŚli nasiona nie zostały rozgtyzione, może wywołać tylko niewielkie dolegliwoŚci ze strony przewodu pokarmowego. Obrazkliniczny objawy kliniczne: nudności,wymioty, suchośćw ustach, ból brzucha, biegunka, ból i zawroty głowy,niedowidzenie, zaburzenia rytmu serca i przewodzenia (bradykardia, blok AV I-III', arytmie nadkomorowe i komorowe), spadek ciśnieniatętniczego,wstrząs, zablrzeniaświadomości,śpiączka,drgawki, zwiększenie diurezy.

Kinetyka i metabolizm alka]iodów tropanowych, toksyczność,objawy zatrucia, za|ecane badania i leczenie _ rozdz. XIII.C.2 i rozdz. XIII.F.10. 1. Bieluń dzięd'zietzaw a (Datura stramoniurn) Chwast z rodziny psiankowatych, z długimi rczgałęzio. nymi łodygami, ma lejkowate białe kwiaty, kolczaste' zielone owoce przypominającekasztan w łupinie, zawie. rające liczne czaTrIenasionka. Zawiera alkaloidy tropanowe w stężeniu 0,2_0,57o.Zattucie wynika z zamiaru samobójczego albo chęci wypróbowania przez rnłodzleż pobudzającegodziałania tej rośliny. 2. Lulek czarny (Hyoscyarnus niger) Roślina z rodziny psiankowatych z łodygą długości kilkudziesięciu cm, żółtawymi kwiatami z fioletowymi pasemkami. Jak wiele innych rośIin z tej todziny zawiera alkaloidy tropanowe, głównie L-hioscyjaminę i skopolaminę,w stężeniu0,I_0,3vo, 3. Pokrzyk wilcza jagod.a (Atropa belladonna) Bylina z todziny psiankowatych o niezdrewniałej łodydze. Na ogół jest mylona z kruszyną, krzewem o zdrewniałych gałęziach i czarnych jagodach, którego kory używa się jako środka przeczyszczającego.owoce pokrzyku, czarrre jagody, zawierają alkaloidy tropanowe (atropinęi skopolaminę),stanowi4ce 0,3_I,57orośliny.

3.Jadżmiizygzakowatej Jedynym wężemjadowitym w Polsce jest żmija zygzakowata (Vipera berus), brunatna lub czerwonobrunatna (bywa szara lub zielonkawa), z zygzakowatym deseniem wzdłuz ciata i charakterystycznym znakiem na głowie w kształcielitery H lub X.

2241

f

Zatrucia pochodzenia substancjami biologicznego Jad jej gruczołów jadowych zawiera m.in. fosfatydazę i hialuronidazę,któte są odpowiedzialne zaptzebieg zatrucia. Histamina uwalniana ptzez fosfatydazę powoduje uszkodzenie naczyil włosowatych, obrzęk tkanki podskórnej i spadek ciśnienia tętniczego. Jad działa hemolitycznie, może spowodowaó uszkodzenie nerek i skazę krwotoczną. Większośćukąszeń przebiega dośćtagodnie _ u 25vo ukąszonych w ogóle nie występują objawy zatrucia. Ukąszenie możeprzebiegać cięzej u dzieci i osób w podeszłym wieku. Mniej niż lvo przypadków kończy się zgonem. 0braz kliniczny Objawy zatrucia: 1) w miejscu ukąszenia powstaje maŁa, sącząca,bolesna ralaa z obrzękiem tkanki podskórnej wokół 2) w cięilszych zatruciach występują ból brzucha, wymioty, biegunka, gorączka, osutka skórna i wybroczyny, krwawienia z dziąseł, krwiomocz, tachykardia, spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia świadomości. Rozpoznanie Za|ecane badania: w przypadku wystąpienia objawów uogólnionych - morfologia krwi, stężenia elektrolitów, mocznika i kreatyniny w surowicy, INR, badanie ogólne moczu. Leczenie 1) dekontaminacja- nie ma możliwości. Działania takie, jak wysysanie, nacinanie i wszelkie inne manipulacje w okolicy rany' są szkodliwe. Ranę należy ptzykryć jałową gazą, kończynę unieruchomić. 2) odtrutki - surowicę przeciwjadową na|eżywstrzyknąć powoli j.u. (nie w chorą kończynę!) tylko wtedy, kiedy obrzęk kończyny tozszerza się na tutów lub kiedy występują poważne objawy ogólne, przede wszystkim zabwrzenia świadomości. Tak jak po podaniu każdego obcogatunkowego białka może wystąpić wstrząs anafilaktyczny. 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ rozdz. XIII.B.3.3

2242

Z atr u ci a@ f

Tatrucia Iekamii narkotykami JanuszSzajewski

Ponad połowa ostrych zattuć, przede wszystkrm zamletzonych, jest spowodowana ptzez leki. Często są to leki o działaniu psychotropowym, leki stosowane w kardiologii lub diabetologii, (zwłaszcza insulina). Dostępność Ieku wynika z przewlekłego jego stosowania przez kogoś z todziny. Czasem, zwłaszcza w przypadku samozatruć zamierzonych o charakterze demonstracyjnym, chory połyka dostępne leki w dostępnych ilościach bez szczególnego wyboru'

.l.Leki nasenne uspokajające, i przeciwlękowe Grupa ta obejmuje barbiturany, pochodne benzodiazepiny i leki działającena ten sam receptor, co pochodne benzodiazepiny. Leki te wywierają depresyjny wpływ na OUN poprzez hamowanie GABA-ergicznego przekaźnictwa synaptycznego (barbiturany) lub przez wiązanie się z receptorami benzodiazepinowymi i zwiększanie w ten sposób działania GABA (benzodiazepiny). (do Wszystkie powodują zatem zaburzenia świadomości śpiączki) i działają hamująco na ośrodek oddechowy' Leki te są szczegóInieczęstoużywanew samozatruciach zamietzonych. Można je wykryć we krwi i w moczu za pomocą stosunkowo nieskomplikowanych metod. Postępowanie Iecznicze w zatruciach lekami psychotropowymi polega przede wszystkim na podtrzymywaniu podstawowych czynnościżyciowych _ rozdz. XIII. B.3.3. W przypadkach ze znacznym upośledzeniemświadomości(zwłaszczaIII lub IV stopnia w skali edynburskiej) lub jakimikolwiek zaburzeniami oddychania chory powinien byćleczony na oIT. Jedynie pochodne benzodiazepiny mają skutecznę odtrutkę - flumazenil. Tylko w bardzo ciężkich zatruciach barbituranami długodziałającymi(np. fenobarbitalem)i średniodługodziałającymi jest wskazana hemodializa.

1.1.Barbiturany Kinetykai metabolizm Barbiturany (ATC N 05 CA) średniodługo działające (np. amobarbital, cyklobarbital) i długo działające(np. fenobarbital) dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego i zaczynajądziałać po kilkudziesięciu minutach, a szczytowe stężeniewe krwi uzyskują po kilku godzinach, to,ucyklobarbitalu wynosi 40 h, a fenobarbitalu 48_11'4h. Cyklobarbital wiąże się z biatkamiw 50_757o, fenobarbital _w t5_60vo.Barbiturany są metabolizowa. ne w wątrobie, wydalane z rrroczem,głównie w postaci metabolitów' Vu cyklobarbitalu wynosi 0,5_I,4llkg' a fenobarbitalu 0,5-0,6 l/kg. Toksyczność Dawka toksyczna nie zostata dokładnieokreślona.osoby stale przyjmujące barbiturany (np. w związku zleczeniem padaczki lub uzależnieniem) wykazują znaczną tolerancję na lek. Przyjęcie dawki przekraczającej 5-1O-krotnie dawkę terapeutyczną zwykle powoduje pojawienie się objawów zattucia, dawka śmiertelnadla cyklobarbitalu wynosi 3-4 g, dla fenobarbitalu -10 g. 0braz kliniczny objawy zatrucia:. senność,zablrzenia mowy, zablrzenia równowagi, ataksja' oczopląs,wąskie źreniceniereagujące na światło,zabutzenia świadomości do głębokiej śpi4czkiwł4cznie,zniesienie odruchów, zaburzenia oddychania, bezdech, hipotermia, spadek ciśnieniatętniczego, bradykardia' wstrz ąs, zatt zy manie krążenia. Rozpoznanie Zalecane badania: stężeniebarbituranów we krwi (śred. nio długo dziatających: >5 mg/dl - ciężkie zatrlcie, zwykle śpiączkapowyżejII stopnia, >8 mg/dl _ śmiertelne; dtugo działających: >8 mc/dl _ ciężkie zattucie, >15 mg/ dl potencjalnie śmiertelne),stężenieelektrolitów w surowicy, glikemia, gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, monitorowanie czynnościoddechoweji EKG.

2243

f

zatrucia lekami i narkotykami Leczenie 1) dekontaminacja _ jeśliod połknięcia znacznej dawki barbituranów nie upłynęłagodzina' nalezy tozważ,yć, ptukanie żołądka.Powinno się podać węgiel aktywowany. 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonejeliminacji - w bardzo ciężkich zatruciach z objawami bezpośredniego zagrozenia zycia (zwykle wtedy stężenie we krwi barbituranów średniodługodziałającychwynosi >8 mgidl, a długo dziaŁaj4cych >15 mg/dl) zaleca się wykonanie hemodializy lub hemodializy z jednoczesnąhemoperfis'zją 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarz4dów _ rozdz. XIII.B.3.3, ]eczenie hipotermii - rozdz. XIII.C.3.1 Powiklania Jeżeli w czasie gtębokiej śpiączki dochodziło do przedłuzających się okresów bezdechu |ub do zattzymania krą. żenia, mogą pozostać, powoli cofające się lub trwałe zabu. tzenia czynności kory mózgowej.

1.2. Pochodne benzodiazepiny Pochodne benzodiazepiny (ATC N 05 CD) to leki uspokajające i nasenne, przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe, ale także miorelaksacyjne. Najpowszechniej wykoruystywane same lub łącznie z innymi lekami w samozatruciach zamierzonych. Diazepam jest obok atropiny i pralidoksymu składnikiem zawaftej w ratunkowej ampułkostrzykawce, odtrutki przeciw gazomfosforoorganicznym (sarin, soman), w którą jest wyposażony każdy żołnierz NATO mający brać udział w akcji bojowej.Benzodiazepiny działaj4depresyjnie na oUN, gdyżprzez wiązanie się z receptorami benzodiazepinowymi nasilają dział.anie GABA. Kinetykai metabolizm Szybko wchtaniają się z przewodu pokarmowego: midazolam osiąga stężenieszczytowe w ciągu 20_50 min, diazepam _ 30_60 min, prazepam - 6 h. Ich dostępność biologiczna waha się od -50vo (triazolam) do 1007o(diazepam).Wiąż,4się z biatkami w 85_700vo.Vo klorazepamu i diazepamu wynosi nieco ponad 1,0 l/kg, prazepamu 19,31 l/kg. S4 metabolizowane w w4trobie i tylko w minimalnej ilościwydalane pTzez nerki w postaci niezmie. nionej. to,, klorazepamu - 1-3 h, diazepamu - 40-70 h, flurazepamu - 40-200 h. Toksyczność Różnica między dawką terapeutyczną a toksyczną jest duża. Kilkunastokrotne przekroczenie dawki leczniczej zwykle powoduje objawy niezbyt ciężkiego zatrucia. Ist. nieje silny synergizm dziatania benzodiazepin i alkoholi, dlatego nie powinno się podawać benzodiazepin osobie pobudzonej będącej pod wpływem dziatania alkoholu.

W żadnym wypadku nie wolno ich szybko wstrzykiwać dożylnie (wstrzyknięcie musi trwać >3 min): dośćliczne są przypadki nagłego zatrzymania oddechu zakońezonego zgonem po szybkim wstrzyknięciu diazepamu. Obrazkliniczny objawy zatrucia: spowolnienie, niewyraźna mowa, niepewny chód, zabutzenia równowagi, ataksja, dyskinezy, podwójne widzenie, senność,śpiączka(zwykle I lub II stopnia w skali edynburskiej),osłabienieodruchów, wąskie źrenice, tachykardia, wyjątkowo bradykardia' spadek ciśnieniatętniczego,hipotermia. Rozpoznanie Zalecane badania: stężenie pochodnych benzodiazepi. ny we krwi lub badanie ich obecnościw moczu, stężenie elektrolitów w surowicy (K), gazometria krwi tętniczej. W przypadku głębokiejśpiączkiwarto poszukiwaó we krwi i moczu innych trucizn, gdyż zatrrciabenzodiazepinami są częstozatruciami mieszanymi. Leczenie 1) dekontaminacja _ jeśli od spożycia bardzo dużej dawki nie upłynęłagodzina, można rozważ,yćpottze. bę płukania żołqdka.Podanie węgla aktywowanego jest niepotrzebne. 2) odtrutki - flumazenil , i.u. 0,5-2,0 mg. Po takiej dawce nieprzytomna osoba zatruta benzodiazepinami odzyskuje zwykle pełnąświadomość co najmniej na kilkadziesiąt minut. Podanie flumazenilu często traktuje sięjako test rozpoznavłczy,dający szybciej odpowiedź niż badania laboratoryjne. Spłycenie, ale nie ustąpienie śpiqczki, może nasuwać podejrzenie zattucia mieszanego.Jeślipodanie leku było skuteczne, może w ciężkim zatruciu zaistnieć potrzeba powtarzania dawki. Nie należy stosowaćflumazenilu u osób leczonych pochodnymi benzodiazepiny z powodu stanów zagtaż,aj4cychżyciu (np. stan padaczkowy), u chorych na padaczkę leczonych długotrwale pochodnymi ben. zodiazepiny (tyzyko drgawek) ani w przypadku podejr zenia zatr scia miesz anego pochodnymi benzodiaze piny i trójpierścieniowymilub czteropierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów - rozdz. XIII.B.3.3. Postępowanie w przypadku śpiączki,niedociśnieniatętniczego, hipotermii - rozdz. XIILC.

2.Opioidy opioidy (ATC N 02 A) wywierają silne działanieprzeciwbólowe i głównie w tym celu są stosowane (rozdz. XIV. B.1), ale wpływają takźlena nastrój i zachowanie i dlatego szczegóInie często powodują uzależnienie. Rzadko są ptzyczyną samozatrucia zamietzonego, zapewne ze

2f44

-

Zatruciad względu na trudny dostęp do większościz nich' zwłaszcza tych najsilniej działających. Zdatzają się groźne przedawkowania, zwykle u narkomanów. opioidy dziaŁają depresyjnie na oUN, wiąż4c się ze swoistymi receptorami. Szczególnie gtoźnejest hamowanie ośrodkaoddechowegopowodującezaburzenia oddychania' do bezdechu włącznie. objawy i przebieg zattucia są podobne w zatruciach poszczególnymi lekami tej grupy, najcięzsze w zatruciach heroiną i morfiną. Postępowanie lecznicze jest również oparte na tych samych zasadach, a intensywnośćterapli zalezy od nasilenia objawów W zatruciach wszystkimi opioidami skuteczną odtrutkq jest nalokson. W zwtązku z tym omówione szczegółowo zostaną tylko zatrucia morfin4 i heroiną. Dawki śmiertelneopioidów (w gramach): 1) apomorfina - 0,1 2) dekstrometorfan - 0,5 3) dihydrokodeina - 0,5 4) fentanyl - 0,002 5) hydrokodon - 0,2 6) hydromofon - 0,2 7) kodeina - 0,8 8) meperydyna (petydyna) - 1,0 9) metadon - 0,1 10) omnopon - 0,3 11) opium - 0,3 12) pentazocyna - 0,3 13) propoksyfen - 0,5.

Rozpoznanie Za\ecane badania: stężenie morfiny we krwi (toksyczne >0,5 pglml, śmiertelne2,6 p'glml),opioidy w moczu, stężenie elektrolitów (Na, K) i glukozy w osoczu' gazome. tria krwi tętniczej, pulsoksymetria, monitorowanie od. dechu i czynnościserca, RTG klatki piersiowej' Leczenie 1) dekontaminacja - nie stosuje się płukania ż,oł4dka i węgla aktywowanego 2) odtrutki - możIiwie szybko podaje się nalokson 0,4_2 mg (1 ampułka za'wieta0,4 mg) l.u.,wyjątkowo i.rn, (jeślinie ma dostępu żylnego),w razie potrzeby dawkę tę się powtatza co 2-3 min do maks. 10 mg. JeśIi nie ustępują zabutzenia oddychania, nalezy zweryfikować rozpoznanie. 3) metody przyŚpieszonej eliminacji _ nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynnośĆ podstawowychnarządów _ tozdz, XIII.B.3.3 Postępowanie w przypadku wystąpienia ostrej niewydolnoŚci oddechowej, śpiączkt,niedociśnienia tętniczego i bradykardii -tozdz. XIil.C. Postępowaniewrazie wystqpienia objawów odstawienia opioidów _ tozdz. XIII.C.7. Konieczna jest konsultacja psychiatryczna, a jeśli zatrlcie byto następstwem przedawkowania morfiny u osoby uzależnionej_ leczenie odwykowe.

2.2. Heroina 2 . 1 . M o r fi n a Morfina jest alkaloidem uzyskiwanym z niedojrzałych nasion rnakll Papauer somniferum lub słomy makowej. Kinetykai metabolizm Wchłania się z przewodu pokarmowego' ale nie zawsze w jednakowym stopniu. Wiąże się w 357o z biatkami. Vd _ 3_4 l/kg. Przenikaptzez łożyskoi do mleka matki karmi4cej. U noworodków matek narkomanek w ciągu 72 h moze pojawićsię zespót odstawienia. Morfina jest wydalana z rrroczerrrgłównie w postaci metabolitów,aw lZvo w postaci niezmienionej,W 7_I07o wydala się z kałem. Toksyczność Dawka toksyczna wynosi -60 mg, dawka śmiertelna 720_200 mg. osoby uzależnione od morfiny tolerujq znaczn|e większe dawki bez groźnych objawów zatl:ucia' Obraz klinic-zly _..*-_

_ objawy zatrucia: szpilkowate źtenice,nudności,wymioty, bladośćskóry, zawroty głowy, bradykardia, spadek ciśnieniatętniczego, porażenie perystaltyki jelitowej, zatrzymante moczu' zaburzenia oddychania - oddech płytki, nieregularny, bezdech.

Heroina (diacetylomorfina, diamorfina) jest alkaloidem uzyskiwanym przez acety)'acjęmorfiny. Tzw. kompot powstaje przez acetylację stężonym kwasem octowym wy. waru ze słomymakowej. Zawiera on oprócz heroiny morfinę i kodeinę. Heroina wywiera działanie przeciwbólowe w dawce 2-krotnie mniejszej od dawki morfiny, w mniejszym niż morfina stopniu powoduje nudnościi hipotensję. Jest jednym z głównych środków uza|ezniających i najczęstszym przedmiotem przemytu. Kinetykai metabolizm Wchłania się z przewodu pokarmowego, z błony śIuzowej nosa, aleptzez osobyuzależnionestosowanajest najczęściej dożylnie.Z białkami wiążesię w 407o'Yu_25ltlkg, Bardzo szybko przenika do układu nerwowego.Przechodzi przez łożyskoi do mleka matki karmiącej. Noworodek matki narkomanki może po urodzeniu wykazywać objawy odstawienia. W wątrobie heroina jest metabolizowana do morfiny i kodeiny. Wydala się z moczem w postaci metabolitów. to,u- 60-90 min. Toksyczność _ Dawka toksyczna wynosi prawdopodobnie100-200 mg. U narkomanów nawet l0-krotnie większa dawka może nie spowodować groźnychobjawów zattucia,

2245

lil

Zatrucia lekami inarkotykami Obrazkliniczny

0braz kliniczny

objawy zattucia _ jak w zattllciu morfiną. Może wystąpić toksyczny obrzęk płuc'

objawy zatrlcia: pobudzenie, uczucie lęku, bezsenność, agresywne z achowania, halucynacje, t ozszer zenie źtenic, wzmożona potliwość,suchośćw ustach, nudności,kurczowy ból brzucha, biegunka, zawroty głowy,zaburzenia równowagi, sztywnośćmięśni,dtżenia, dyskinezy, tachykardia, komorowe zabutzenie rytmu serca, wzrost ciśnienia tętniczego, ból wieńcowy' w EKG możIiwecechy niedokrwienia mięśnia serca. W zattuciach najcięż,szych_ nawracające drgawki, śpiączka,hipertermia, możliwość udaru mózgu (niedokrwiennego lub krwotocznego) i za. wałuserca,rabdomioliza,wzrost aktywnościaminotransferaz w surowicy, zwiększony INR, hipokaliemia.

Rozpoznanie Zalecane badania: opioidy w moczu, jeślimożIiwe_ oznaczenie stężeniaheroiny we krwi; pozostałejak w zatruciu morfiną. Leczenie Takie jak w zatruciu morfiną.

Rozpoznanie

3.Substancje psychostym ulujące Najważniejsze w tej grupie (ATC N 06 A) są amfetaminy, fencyklidyna i kokaina. Wyjątkowo stosowane w lecznictwie (niektóre amfetaminy w narkolepsji i leczeniu otvtości).

3.1.Amfetaminy Amfetaminy, strukturalnie podobne do noradrenaliny, działająsilnie pobudzająco na oUN, uwalniają endogenne katecholaminy, spowalniają ich rozpad (hamowanie monoaminooksydazy IMAOI) oraz ich wychwyt zwrotny w Synapsach. Powodują obkurczanie się małych tętnic i tętniczek i niedokrwienie narządów. Amfetamina (zaż,ywana doustnie), metamfetamina (zwykle palona) i metylenodioksymetamfetamina (MDMA, ecstasy;zwykle palona) są najczęstszymi substancjami z grupy amfetamin powodujących poważne zatrucia. Kinetykai metabolizm Dobrze wchłaniająsię z przewodu pokarmowego,nawet z błony śIuzowejjamy ustnej, osiągając szczyt działania po -1 h. Wdychane amfetaminy wnikają do mózgu w ciągu kilkunastu sekund od zaciągnięcia się dymem. Amfetaminy wiążąsię z białkami w 15-40vo,Vu amfeta. miny _ 6 l/kg.. Są metabolizowane w wątrobie, częścio. wo do aktywnych metabolitów. Wydalane Są z rrroczem w za|eznościod jego pH: przy <6,6 nawet w 70vo,dlatego t,,u zależy od pH moczu: to,uamfetaminy wynosi 7_I4 h, a ptzyjętejp.o. metamfetaminy _ 12_34 h. Toksyczność Zażycie 1 mg/kg amfetaminy jest niebezpieczne dla zycia, ale dawka toksyczna jest bardzo zróżnicowana. osoba uzależniona przyjmuje zwykle 5_15 mg amfetaminy dziennie.

Zalecane badania: amfetaminy w moczu, gazometria krwi tętniczej, stężenia elektrolitów i kreatyniny oraz aktywnośćaminotransferaz i CK w surowicy, glikemia, INR, badanie ogólne moczu' monitorowanie czynności Serca' w razie potrzeby TK głowy. Leczenie 1) dekontaminacja _ jeśli od spożycia znacznej ilości amfetamin nie upłynęła godzina, można rozwazyć ptukanie iLoł4dkai podać węgiel aktywowany 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonej eliminacji _ zakwaszenie moczlJ przyŚpiesza wprawdzie wydalanie amfetamin z moczem, ale zwiększa tyzyko ostrej niewydolności nerek w wyniku mioglobinurii 4) postępowanie objawowei podtrzymujące czynnośćpodstawowych narządów _ rozdz. XIII.B.3.3. Pobudzenie udaje się często opanować diazepamem' wstrzykiwanym powoli i.u. Leczenie hipertermii, komorowych zabul:zeń rytmu, tachykardii, stanów naglących związanych z nadciśnieniem tętniczym, drgawek, hipokaliemii, śpiączki_ tozdz. XIII.C i odnośnerozdziały. W przypadku zawału serca _ Ieczenie standardowe (rozdz.I.F.5). Szczególny problem stanowi uzależnienie i rozwazenie możliwościleczenia odwykowego. Powikłania Odosobnione ostre zatrucie amfetaminami nie pozostawia skutków odległych,jeślinie doszłow jego czasie do uszkodzenia mózgu lub zawału serca.

3.2. Fencyklidyna Fencyklidyna (CAS 77-10-1),anestetyk weterynaryjny zblizony do ketaminy, jest środkiempobudzającym, produkowanym i sprzedawanym nielegalnie. Wtedy zawiera zwykle oprócz fencyklidyny zanieczyszczenia (benzen, toluen, fenol, cykloheksanol) nasilające objawy zatrucia. Jest dostępna w postaci papierosów, tabletek, proszków do wdychania i roztworów do wstrzyknięć.

2246

--d

zatrucia@ Działa anestetycznie' Pobudza receptory cr-adrenergiczne, dopaminergiczne, serotoninergiczne. Wywiera tez dzialanie antycholinergicznie. Kinetykai metabolizm Wchtania się bardzo szybko z błon śluzowych górnych dróg oddechowych i z przewodu pokarmowego. Dostęp. nośćbiologiczna fencyklidyny podanej p.o. wynosi 807o. Szczytowe stężeniewe krwi osiąga w ciągu 15_30 min. Przenika przezbatietę krew-mózg i gromadzi się w oUN w stężeniu 9-krotnie większym niż w osoczu. Z białkami wiąże się w 60-70vo.Vd - 6,5 l/kg. Jest metabolizowana w wątrobie. Wydala się z moczem w postaci metabolitów, zak:waszeniemoczu zwiększa to wydalanie. Klirens nerkowy wynosi 40 ml/min. Przenika przez łożyskoi do mleka matki karmiącej. t0.5_ 7_50 h. Toksyczność Dawka toksyczna wynosi 1-6 mg. Znaczne pobudzenie wywołuje dawka l0 mg. Dawka niebezpieczna dla życia to 1mg/kg. 0braz kliniczny objawy zatrucj'a.'mogą się pojawić w kilka minut po wypaleniu ,,skręta'' _ Tozszetzenie (rzadko zwężenie)źrenic, opadanie powiek, oczopląs, zaczerwienienie skóry, ślinotok, pobudzenie, halucynacje, sztywnośćmięśni, wzmozenie odruchów, dystonie, dyskinezy, drżenie kończyn, drgawki, hipertermia, śpiqczka,objawy krwawienia śródmózgowego'rabdomioliza, skąpomocz, zmniejszenie krzepnięcia krwi' zabvTzenia oddechowe. Rozpoznanie Zalecane badania: stężenie fencykIidyny we krwi (toksyczne >30 nglml), morfologia krwi, INR, stężenieelektrolitów i kreatyniny w surowicy, aktywność CK, gazometria krwi tętniczej' pulsoksymetria, monitorowanie oddychania i czynnościserca. Leczenie 1) dekontaminacja _ płukanie żołądkanie ma znaczenia ze wzg|ęduna szybkie wchłanianie.Można podać węgiel aktywowany. 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne; nie na|ezy zakwaszać moczu ze względu na zwiększone ryzyko ostrej niewydolnościnerek wskutek współwystępującej rabdomiliozy 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowych narządów _ rozdz. XIII.B.3.S. Lecze. nie śpiączki,drgawek, hipertermii, stanów naglących związanych z nadciśnieniem tętniczym, ostrej niewydolności nerek' rabdomioIizy, zespołu antycholinergicznego - tozdz. III.C i odnośnerczdziały' W celu opanowania pobudzenia stosuje się diazepam (p.o.lub i.u.)albo haloperydol (p.o.Iub i.m.). Skutki odlegte zalezą od ciężkościprzebiegu zatrucia (udar mózgu, zawat serca). Zasadnicze znaczenie ma próba leczenia odwykowego.

3.3. Kokaina Kokaina (benzoilometyloekgonina),alkaloid ekstrahowany z liścikoki (Erythroxylon coco),jestjednym z najważniejszych Środków uzaleiLniających. Dostępna nielegalnie kokaina zavtiera często domieszki strychniny, amfetaminy, Iidokainy, paracetamolu, sacharozy, wodorowęglanu sodu. Domieszki te nie zmieniają toksycznościkokainy, chyba żesq obecne w dużejiloŚci zmniejszajqcej istotnie zawartośćkokainy w dawce. Dawniej była używana do znteczulenia miejscowego. Wpływa na nerwowe ptzekaźnictwodopaminergiczne i serotoninoergiczne, niezwykle silnie pobudza oUN. Zwęża naczynia krwionośne, powodując niedokrwienie zaopatrywanych przez nie tkanek. Działa kardiodepresyjnie. Przemycana w wodoszczelnych pakietach (zwykle w prezerwatywach) w żołądku bywa przyczyną śmiertelnego zatrucia, jeślipojemniki ulegną rozszczelnieniu w przewodzie pokarmowym. Kinetykai metabolizm Wchtania się szybko z btony śluzowej nosa, wolniej z przewodu pokarmowego. Podawana do nosa (jak tabaka) lub palona osiąga szczytowe stężeniewe krwi w ciągu 7_2 min, a połknięta (rzadko przyjmowana w ten sposób) - po upływie 20-30 min. Wiąże się z białkami w 9,77o, Vd - 1,96_2,7 llkg. Jest metabolizowana w wątrobie i tylko w 9,5-207owydalana z moczerrrw postaci niezmienionej.to,u- 40-60 min. Toksyczność Typowa jednorazowa,,dziaŁka,,zawiera >30mg. Zażycie 1 g kokainy powoduje objawy ciężkiego zatrucia, ale nar. komani tolerują dawkę do 10 g. Zażycie kokainy i wypicie etanolu powoduje powstanie wspólnego metabolitu, kokaetylenu, działającegokardiotoksycznie. O b r a zk l i n i c z n y objawy zatrucia: pobudzenie' lęk, majaczenie, ból głowy' nudności'wymioty, dtżenia, wzmożone napięcie mięśni, wzmoilenie odruchów, drgawki' tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego, zaburzenia rytmu serca, ból wień. cowy, hipertermia, zabutzenia świadomości, śpiączka. W przebiegu ciężkiego zatrucia może dojśćdo za-wału serca, zapalenia mięśniasercowego'krwotoku śródczaszkowego, ostrej niewydolnoŚci nerek' rabdomiolizy, uszkodzeń wielonarz4dowych. Rozpoznanie Zalecane badania: stężeniekokainy we krwi i w moczu, stężenie elektrolitów (Na, K), glukozy i kreatyniny oraz aktywność CK w surowicy' gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, monitorowanie EKG. Może być potrzeb. na TK głowy. Leczenie 1) dekontaminacja _ płukanie żołądka mogłoby być przydatne tylko bezpośredniopo połknięciu kokainy.

2247

f

Zatrucia lekamii narkotykami Nie ma znaczenia podanie węgla aktywowanego. W przypadku stwierdzenia (RTG) obecnościpakietów w żołądkuprzemytnika można je ostrożnie usunąć gastroskopowo 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowych narządów _ tozdz, XIII.B'3.3. W celu opanowania pobudzenia stosuje się diazepam (p.o. lub j.u.) albo haloperydol (p.o. lub i.m.), Leczenie śpiączki, drgawek, hipertermii, rabdomiolizy, komorowych zaburzeń rytmu serca, ostrej niewydolnościnerek _ tozdz. XIII.C. Leczenie ewentualnego zawału serca lub klwawienia śródczaszkowego_ według ogólnych zasad postępowaniaw takich przypadkach (tozdz.I.F i IX.C). Bardzo ważnajest próba leczenia odwykowego. Powikłania oprócz ciężkich powikłań występujących w czasie zatrucia (zawał serca, krwawienie śródczaszkowe),wsku. tek wielokrotnego zazywania donosowego dochodzi do uszkodzenia błony śluzowejnosa z perforacją przegrody oraz do zmian w drogach oddechowych.

4. Trojpierścienlowe leki przeciwd epresyjne Trójpierścienioweleki przeciwdepresyjne(TLPD): m.in. amitryptylina, dezypramina, dibenzepina, doksepina, imipramina, klomipramina, opipramol, s4 nieswoistymi inhibitorami wychwytu monoamin (ATC N 06 AA). Wykazują silne dziatanie antycholinergiczne, adrenergiczne, hamują receptory cr-adrenergiczne oraz zwrotny wychwyt noradrenaliny, serotoniny i dopaminy. Działają stabilizująco na błony komórkowe. Stosuje sięje główniew psychiatrii w terapii zespołów depresyjnych, nerwic pourazowych oraz stanów hiperkinetycznych i moczenia nocnego u dzieci. Kinetykai metabolizm Szybko wchtaniają się z przewodu pokarmowego, mają różną dostępnośćbiologiczną, średnio-60vo. Szczytowe stężenie we krwi osiągają mniej więcej w ciągu 2 h. Wiąż,ąsięz białkamiw ż90vo,Cechująsię dużąlipofilnością: gromadzą się w mózgu w stężeniu 4O-krotnie większyrr', a w sercu - 5-krotnie większym niż w osoczu. Vu - 7-50 likg. S4 metabolizowane w wątrobie z udziałem enzymów mikrosomalnych, na których aktywnośćwpływająinne leki i etanol. Niektóre metabolity (np. amitryptyliny) są aktywne. Wydalane sązrr'oczerr' głównie jako metaboli. ty. Zakwaszanie moczu (zwiększa ryzyko niewydolności nerek wskutek współwystępuj4cej rabdomiolizy) może zwiększać ich wydalanie nerkowe. to.u _ od kilkanastu do kilkudziesięciu godzin. Przenikają przez tożyskoi do mleka matki karmiącej.

Toksyczność Działanie TLPD wiąże się przede wszystkim z ich oddziaływaniem na oUN i układ krążenia (w sercu szybkie kanały sodowespowalniająprzewodzenie i wydłużają repolaryzację oraz refrakcję bezwzględną).Pierwsze oznaki zattucla występują w ciągu godziny od przyjęcia nadmiernej dawki, a ciężkie objawy, zwłaszcza kardiotoksyczność_ w ciągu 6 h. Dawka toksycznajest I0 razy większa od terapeutycznej' Dawka groźnad|a życiawynosi t5_20 mglkg' Obrazkliniczny objawy zatrucia.. tozszerzenie źtenic,nieostre widzenie, suchośćw ustach, osłabienie lub porażenie perystaltyki jelit, zatrzymanie moczu, senność,zaburzenia orientacji, ataksja, atetoza, dyskinezy, dyz arttia, śpiączka,drgawki, hipertermia złośliwa,tachykardia, z abut zenia rytmu serca' w tym częstoskurcz komorowy torsade de pointes i migotanie komóą inne nieprawidłowościEKG (poszerzenie zespołówQRS, wydłużenieodstępu QT), obniżenie ciśnieniatętniczego (w tym hipotonia ortostatyczna), zawał setca, zaburzenia oddychania, rabdomioliza, kwasica metaboliczna, uszkodzenie wątroby (wzrost aktywno ściaminotransferaz, żółtaczka),skąpomocz. Rozpoznanie Zalecane badania: stężenie leków przeciwdepresyjnych we krwi (terapeutyczne:30-50 ng/ml, toksyczne >500 ng/ml, zagraż,ająceżyciu: >1000 nglml), stężenia elektrolitów (Na, K), mocznika, kreatyniny, mioglobiny i aktywność aminotransfetaz otaz CK w surowicy, glikemia, gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, monitorowanie EKG. Leczenie 1) dekontaminacja - jeśli zatruty spożyt wielokrotność dawki terapeutycznej, a od połknięcia nie minęła godzina, naIeżytozważyćpłukanie żołqdkai podanie węgla aktywowanego 2) odtrutki _ fizostygmina, wskazana tylko w ciężkich zatruciach, przebiegających ze śpiączką,z nawracającymi drgawkami i zagtazającymi życiu komorowymi zaburzeniami rytmu serca i dramatycznym niedociśnieniem. Fizostygminęnależy podawaó powoli, z duzą ostrożnościq. 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ rozdz. XIII.B.3.3 Zasadnicze znaczenie ma podtrzymywanie podstawowych czynności ustroju, tlenoterapia, Ieczenie śpiączki, komorowych zaburzeń rytmu serca (NaHCo' i.u.;w przypadku poszerzenia zespołów QRS >100 ms wstrzyknięcie 2_3 mmol/kg, a następnie wlew ciągły), niedociśnienia tętniczego (płyny [krystaloidyJ, noradrenalina), drgawek (przeciwwskazana fenytoina, ponieważ może nasi}ić zaburzenia rytmu serca),kwasicy metabolicznej, ostrego zespołu antycholinergicznego i hipertermii _ rozdz. XIII.C i odnośnerozdziaŁy.

2248

-.aa

zatrucia @

5.Solelitu Węglan i cytrynian litu stosuje się w leczeniu choroby afektywnej (w Polsce dostępny jest wytącznie węglan Iitu). Lit wypiera jony sodowy i potasowy w transporcie przezbłonowym(m.in. w neuronach i komórkach serca), stabilizuje błony komórkowe, zmniejsza pobudliwość neuronów, spowalnia ptzekaźnictwo synaptyczne. Kinetykai metabolizm Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego' osiqgając szczytowe stężeniewe krwi po 2_5 h. Nie wiąże się z białkami. Va _ 0,6-0'9 l/kg. Wolno przechodzi do tkanek, w tym do mózgu, dlatego objawy toksyczne ze strony oUN są nieco opóźnionew stosunku do stężenia szczytowegowe krwi. Nie ulega przemianom i wydala się przez nerki, gdzie częściowopodlega wchłanianiu zwrotnemu razem z sodem w cewkach nerkowych. Wydalanie litu gwałtownie maleje w przypadku znacznego odwodnienia. Klirens nerkowy wynosi 30 ml/min. t0,5- 14-30 h' a]e 1/edo 2/sdawki możebyć wydalonejuż w ciągu pierwszych 6_72 godzin. Toksyczność Dawka toksyczna u osoby leczonej przewlekle węglanem litu nie musi być duża ze względu na jego kumulowanie w ustroju, ale zazycie nawet 20 tabletek po 200 mg przez osobę nieleczoną aktualnie solami litu może nie spowodować objawów zattucia. odwodnienie i hiponatremia (np. z powodu biegunki lub stosowania diuretyków) może spowodować objawy zattucta u osoby przewlekle leczonejlitem, nawet jeślizalecana dawka nie została przekroczona. Stężenieterapeutyczne litu wynosi 0,4_I,0 mmol/l, a stężeniom>2 mmol/l zwykle towarzyszą objawy poważnego zatrucia. 0braz kliniczny 1. Zatrucie ostre Początkowo występują nudności, wymioty' biegunka, ataksja, osłabienie,dyzarttia, drżenia mięśniowe.W poważniejszym zatruciu dochodzi do drgawek, śpiączki,zaburzeń elektrolitowych, znacznego odwodnienia i spadku ciśnienia tętniczego, hipertermii, niewydolności nerek, nerkowej moczówki prostej. W EKG może się pojawić odwrócenie zaŁamkaT otaz zahamowanie zatokowe. 2. Zatru'cie przewlekłe Nerkowa moczówka prosta, kwasica cewkowa da|sza' zespół nerczycowy (wtórne submikroskopowe ktębuszkowe zapalenie nerek lub ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych), przewlekłe cewkowo-śródmiąższowezapalenie nerek, niewydolnośćnerek, hiperkalcemia. Rozpoznanie Za\ecane badania: stężenielitu we krwi (>2,0 mmol/I stanowi zagroilenie zycia), stęzenia elektrolitów (Na, K, Cl; ocena luki anionowej,jeśli nie można szybko ozna-

czyć litu), glukozy, mocznika i kreatyniny w surowicy, gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, monitorowanie EKG. Leczenie 1. Zatrucie ostre 1) dekontaminacja _ w przypadku doustnego ptzyjęcia dużej dawki węglanu litu można rozwazyć płukanie zołądka,jeśliod spożycia]eku nie upłynęłagodzina 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ w ciężkich zatruciach nie na|ezy zwlekać z zastosowaniem hemodializy (wskazania: stężenielitu w surowicy >4,0 mmol/I nawet bez objawów zatrucia, stężeniellfil2,5_4,0 mmol/l, jeśli występują objawy zatrucia, niewydolnośćnerek, stany upośledzaj4ce wydalanie litu [niewydolność serca, marskośćwątrobyJ lub na podstawie 3 oznaczeń co 2 h, można się spodziewać,ze po 36 h stężenielitu się nie zmniejszy <0,6 mmol/l).Hemoperfuzjajest nieskuteczna, natomiast metodą alternatywną rrrożebyć ciągła hemofiItracja tętniczo-ży|na' 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ rozdz. XIII.B.3.3 Postępowanie w przypadku śpiączki,drgawek, ostrej niewydolnościnerek i hipertermii _ rozdz. XIII.C. SzczegóInie ważne jest odpowiednie, początkowo intensywne nawodnienie, pod kontrolą stężenia elektrolitów surowicy. Nie wolno podawaćkatecholamin, ponieważmogą Spowodowaćwystąpienie poważnych zaburzeń rytmu serca. 2. Zattu:cie przewlekłe 1) zaprzestanie stosowania litu 2) moczówka prosta nerkowa _ amiloryd 3) zespółnerczycowy _ rozdz. Y.D.5

6. Nieopioidowe leki przeciwbolowe i niesteroidowe lekiprzeciwzapalne 6.1. Paracetamol Paracetamol (ATC N 02 BE) jest lekiem ptzeciwgorączkowym i przeciwbólowym. Groźna Łrucizna w przypadkts, znacznego przekroczenia dawki Ieczniczej (7,5-15 g). W krajach zachodnich, głównie w Wielkiej Brytanii, USA i w Kanadzie, bardzo często tlzywany w celach samobój. czych. Jeze|i zasoby glutationu wątrobowego'niezbędne. go do unieszkodliwiania toksycznego metabolitu glutationu (N-acetylobenzochinoiminy)szybko się wyczerpią pod wptywem wielkiej dawki paracetamolu, dochodzi do uszkodzenia wątroby' W w4trobie dochodzi do martwicy centralnej częściztaz1ków,w sercu _ do uszkodzenia mięśnia selcowego' w nerkach _ do martwicy cewek bIiższych.

2249

f

Zatrucia iekami inarkotykami 200 190 180 110 : 160 150 E 140 o 130 120 =110

ttl

\T \

= r00 E o o 6 o o o @

90 80 10 60 50 40 30 20 10 0

11

l l l

powyżej górnejkrzywej: odtrutka zawsze

tl

=

rn P E no 0.8 'o I

powyżej do|nejkrzywej: n ' 7 > 6 odtrutka tylkou chorych ., 0,6 E obciqżonych dużym ryzykiem 0 , 5E G n/ ą @

.E

0,3.& 0,2 0,1 6

8 1012141618 (h) czasod zatrucia

R y c . X | | | . F . 6 - 1 .N o m o g r a m s ł u ż q c yd o p o d j ę c i a d e c y Ą i , c z y z a t r u c i e p a r a c e t a m o | e m n a | e z y | e c z y ćo d t r u t k a m i , n a p o d s t a w i e s t ę z e nia paracetamolu w osoczu i czasu, który uplynqł od przyjęcia | e k u .o b j a ś n i e n i _a p . t e k s t

Kinetykai metabolizm Wchtania się szybko z ptzewodu pokarmowego, ale po przyjęciu bardzo duiLychdawek szczytowe stężeniewe krwi osiąga dopiero po 4 h lub później, Zbtałkarr'iwiąż,e się w 20vo,Vd - 0,8-1,0 l/kg. Ulega intensywnemu metabolizmowi w wątlobie głównie do siarczanów i gluku. ronianów, wydalanych z rrroczerrr.Szczególnie toksycznym metabolitem jest N-acetylobenzochinoimina.to,s 1_3 h, ale po dużych dawkach możesię kilkakrotnie wydŁuż'yć. Toksyczność Dawka toksyczna: >150mg/kg, dawka 15_30 g możebyć śmiertelna. Obrazkliniczny Początkowo występują niekiedy tylko nudnościi wymioty, które mogą ustąpić w ciągu pierwszej doby. Utrzymy. wanie się tych objawów >24 h z pojawieniem się tkliwościw okolicy wątroby zwykle zapowiada martwicę wątroby. Występuje żółtaczka,zwiększenie stężeniabilirubiny i aktywnościaminotransfelaz w surowicy, zwiększenie INR z objawami skazy krwotocznej, hipoglikemia, kwasica metaboliczna, sennoś ć, śpiączka,skąpomocz. P. rozdz.III.J.6 i 15. Leczenie 1) dekontaminacja _ płukanie żołądka na|ezy rozważyć, jeśli od połknięcia wielokrotności dawki terapeutycznej nie upłynęła 1 h. Podanie węgla aktywowanego moze być korzystne, jeśli nie ma się zam|aru leczyć pacjenta odtrutkąp.o.

2) odtrutki - leczenie odtrutką na|eżyrozpocząćpo pobraniu krwi w ce|uoznaczania stężeniaparacetamolu w osoczu' ale nie czekając na wynik, i kontynuować: a) u wszystkich chorych z wynikami powyżej górnej krzywej na wykresie za|eż,ności stężenia paracetamolu w osoczu od czasu' jaki upłynął od przyjęcia tego leku (ryc. XIII.F.6-1; nomogram ten ma praktyczne zastosowaniew sytuacji, gdy chory przyjąłjednotazowo całądawkę paracetamolu i nie przyjmował innych leków) b) u chorych z wynikami powyżej dolnej krzywej na wykresie zaleznościstężeniaparacetamolu w osoczu od czasu, jaki uptynął od przyjęcia tego leku (ryc. XIII.F.6-1),jeżeli są obciążeni zwiększonym ryzykiem uszkodzenia wątroby _ niedożywieni (np. z powodu jadłowstrętu,alkoholizmu, zakazenia HIV), przyjmujący przewlekle karbamazepinę, fenobarbita], fenytoinę, ryfampicynę, etanol, ziele dziurawca c) u wszystkich chorych, których leczenie odtrutk4 możnatozpocz4ćdopieropo upływie >15h (dlatego linia górna naglełączysię z dolną w 15. godzinie od przyjęcia paracetamolu - ryc. XIII.F.6-1) Stosowane odtrutki: a) N-acetylocysteina _ i,u. (Łab.XIII.B.2-1) u chorych z nudnościamii wy. miotami, w piorunującej niewydolnościwątroby' jeśliminęło >10 h od zattucia i u ciężarnych - p.o. lub ptzez zgłębnikżotądkowy_ tozdz.III.J.6 b) metionina p.o. (tab. XIII.B.2.1) _ jeśIichory nie wymiotuje, dopóki nie może otrzymać N.acetylocysteiny. Leczenie odtrutkami ma największe szanse powodzenia w pierwszych kilkunastu godzinach od zatrucia, ale nie naleiLy rezygnować z |eczenia nawet po uptywie 24_72 h od połknięciaparacetamolu. 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ rozdz, XIII.B.3.3 Bardzo ważne jest podtrzymywanie podstawowych czynnościustroju, wyrównywanie niedoborów wodno-elektrolitowych, leczenie ostrej niewydo]ności wątroby, śpiqczki,hipoglikemii, kwasicy metabolicznej,ostrej niewydolnościnerek _ tozdz. XIII.C i odnośnerozdziały. W przypadku uporczywych wymiotów można podać ondansetron we wlewie l.u. W ciężkim uszkodzeniu wątroby z encefalopatiątrzeba rozważyć możIiwośćprzeszczepienia w4troby. Do czas1Jptzeszczepienia można prowadzić ,,dializę wątrobową''_ Ieczenieza pomoc4 systemu MARS (rozdz.XIII. B.3.4),jeŚlijest ono dostępne. Powiktania Skutki odległe zalezą od ciężkoŚci przebiegu zatrucia. Wątroba ma duż,4zdolnośćregeneracyjną;uszkodzenie nerek takżejest odwracalne.

f250

-.d

Zatruciad 6.2. Kwas acetylosalicylowy Kwas acetylosalicylowy (ASA; ATC A 01AD i N 02 BA) obecnie rzadko jest przyczyną ostrego zatrucia, a zattucia innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zdarzają się jeszcze ruadziej. Mechanizm dziatania, niekorzystny wpływ na ptzewód pokarmowy_ rozdz,III.D'4.1. Kinetykai metabolizm Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego' gorzej w przypadku potknięcia dawek toksycznych. Z tabletek powlekanych dojelitowych wchłania się znacznie wol. niej. Z biatkami wiążesię w 60_807o.Vd _ 0,15_0,2I|lkg, Jest metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Głównym metabolitem jest kwas salicylowy, wydalany z moczem w tym większej ilości,im mocz jest bardziej zasadowy.to,' - 15-29 h. Toksyczność Początkowa zasadowica oddechowa, wynikająca z hi. perwentylacji, szybko ustępuje kwasicy metabolicznej. Zmniejsza się stężenie glukozy w oUN, może dojśćdo obrzęku mózgu, toksycznegoobrzęku płuc,śpiączkii na. padów drgawkowych oraz skazy krwotocznej związanej z hamowaniem syntezy protrombiny. Dawka toksyczna wynosi 100-200 mglkg, cięż,kiprzebieg zatrucia występujeprzy dawce 300_500 mg/kg. Obrazkliniczny objawy zattucia: nudności, wymioty, zawtoty głowy, szum w uszach (wazny objaw), pobudzenie, niepokój, wzmożenie odruchów' przyśpieszonyi pogłębiony od. dech, senność,śpiączka,drgawki, tachykardia' zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnieniatętniczego,duszność, rozlane tzężenia nad polami płucnymi (spowodowane toksycznym obrzękiem płuc),hipertermia' początkowo zasadowica oddechowa,wkrótce potem kwasica metabo. liczna, hipoglikemia, hipernatremia, hiperkalcemia, koagulopatia z niedoboru protrombiny, atakze DIC, rabdomioliza, skąpomocz. Rozpoznanie Zalecane badania: stężenie salicylanów w osoczu (>60 mg/dl w pierwszych 12 h świadczyo poważnymza. truciu; naIeiLypowtarzać oznaczenia co 2h, do chwili gdy stężenie salicylanów zacznie się zmniejszać)' stężenia elektrolitów (K. Na. Ca i Cl z obliczeniem luki aniono. wej)i kreatyniny w surowicy, glikemia, INR, gazometria krwi tętniczej ko 2 h do chwili normalizacji), pulsoksy. metria, monitorowanie EKG, RTG klatki piersiowej. Leczenie l) dekontaminacja _ jeśIiod spożycia dużej dawki nie minęła 1 h, należy rozważyć ptukanie żoł4dka (po spożyciu tabletek o przedłużonymwchłanianiu czas ten może być >1 h)' Podaje się węgiel aktywowany

(wiele dawek Lrozdz.XII.B.2.1I: pierwsza 1 g/kg, następnie 3x25 g co 2 h lub 2x50 g co 4 h). 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonejeliminacji a) alkalizacja krwi i moczu - NaHCO, i.u. (wstrzyknięcie 2_3 mmol/kg, a następnie wlew roztworu zawierającego L20_I40 mmol w 1000 ml 5vo g|ukozy z szybkości4250 ml/h)' nawet jeśli występuje zasadowica oddechowa z pH krwi 7,50-7,55, nie należyjednakprzekraczać pH krwi >7,60;dąży się do pH moczu 7,5_8,0.Nie należy stosowaćw tym celu acetazolamidu. b) hemodializy nalezy rozważyć u chorych z: _ poważnymi zaburzeniami świadomości - obrzękiem mózgu _ obrzękiem płuc - niewydolnoŚcią nerek (upośIedza wydalanie salicyIanów) _ przewodnieniem uniemożIiwiającym podawanie NaHCO, - pogorszeniem stanu klinicznego mimo energicznego i właściwego leczenia _ stężeniem salicylanów w osoczu >100 mg/dl (7,2mmol/l) c) hemoperfuzja skutecznie usuwa salicylany, ale nie wyrównuje kwasicy oddechowejani zaburzeń elektrolitowych 4) postępowanie objawowei podtrzymujące czynnośćpodstawowych narządóltł _ rozdz. XIII.B.3.3. Zasadnicze znaczenie ma leczenie śpiqczki,drgawek, tachykardii, zabutzeń rytmu serca, kwasicy metabolicznej, hipernatremii, hipokaliemii, hipoglikemii i rabdomiolizy - rozdz. XIII.C i inne odpowiednierozdziaty. W razie potrzeby prowadzi się tlenoterapię, a wentylację mechaniczną płuc należy zatezetwować tylko w przypadku hipowentylacji, natomiast hiperwentylacja jest waż. nym mechanizmem obronnym w zatruciu salicylanami i nie powinna być wskazaniem do intubacji.

7.Lekistosowane w chorobach krązenia uktadu 7.1.lnhibitory konwertazy angiotensyny Mechanizm dzidtania i objawy niepożądane inhibitorów konwertazy angiotensyny (ATC C09 A) _ tozdz. I.Ł.I. Kinetykai metabolizm Z wyjątkiem lizynoprylu inhibitory ACE wchtaniają się szybko, ale różnią się dostępnościąbiologiczn4. Szczytowe stężenie we krwi kaptopryl i enalapryl osiągają w ciągu 7_2 h, a lizynopryl i trandolapryl dopiero po 4_6 h. Z białkami wiążą się w różnym stopniu: od 1vo (lizynopryl), przez 25-40Vo (kaptopryl, enalapryl), do

f251

f

Zatrucia lekami inarkotykami 90vo (benazepryl, chinapryl, fozynopryl). Va dla większoŚci leków z tej grupy wynosi 0,2-0,7 |lkg, znacznie więcej dla lizynoprylu i chinaprylu. Leki te są metabo|tzowa. ne w wątrobie do aktywnych metabolitów, wydalają się z moczem i (w znacznie mniejszej ilości)z kałem w postaci wolnej i zmetabolizowanej. Toksyczność Dawka toksyczna, wywołująca niepokoj4cy spadek ciśnienia tętniczego,jest bardzo duża. Nawet szybko działającykaptoprylprzyjęty w dawce 5_7 g nie spowodował niebezpiecznego spadku ciśnienia, podobnie przyjęcie 300 mg enalaprylu' Inhibitory ACE mogą bezpośrednio uszkadzać nerki. Obrazkliniczny objawy zatrucia są podobne do objawów niepożądanych _ rozdz.I.Ł.1', Rozpoznanie Zalecane badania: monitorowanie ciśnienia tętniczego, stężeniaelektrolitów (K, Na)' mocznika i kreatyniny w surowicy' badanie ogóIne moczu. Leczenie 1) dekontaminacja _ jeśli od spożycia bardzo dużej dawki leku nie upłynęłagodzina, można rozważyć płukanie żoł4dka.Nie ma potrzeby podawania węgla aktywowanego. 2) odtrutki - nie ma 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynnośĆ podstawowychnarządów _ rozdz. XIII.B.3.3

7.2. B|okery kanałuwapniowego Mechanizm działania, objawy niepoż4daneblokerów ka. nału wapniowego(ATC C 08) _ rozdz. I.F.3. Kinetykai metabolizm Pochodne fenyloa]kiloaminy (werapamil) wchłaniają się w 20-35Vo,ich Vu wynosi 4-Gllkg, t.,b - 3-7 h; pochodne dihydropirydyny wchłaniają się w 45_70vo,Vu nifedypiny wynosi 0,6-L,2 llkg, a w przypadku amlodypiny 21,4 Ilkg, a ich to,uodpowiednio 2-S h i 30-35 h. W obu tych grupach wiązanie z biatkiem jest >90vo. Wszystkie blokery kanałów wapniowych są prawie catkowicie metabolizowane w w4trobie, na ogół do metabolitów nieczynnych lub mało czynnych. Toksyczność Wynika ze zr'aczrrego nasilenia działań farmakologicz. nych: zwłaszczaobniżeniaciśnieniatętniczego i zmniejszenia pojemności minutowej serca. Pochodne fenylo. alkiloaminy i benzotiazepiny (m.in. diltiazem) mogą po-

2f52

wodować zaburzenia przewodzenia. W ciężkim zatruciu tóż,nice farmakologiczne między poszczegó|nymi grupami blokerów kanałów wapniowych zacierajq się, chociaż zatrucia pochodnymi niedihydropirydynowymi przebiegają zwykle nieco ciężej. Dawka toksyczna czasem niewiele różni się od tera. peutycznej.Zażycie200 mg nifedypiny możewywołaćobjawy zatrucia, ale zdarzały się przypadki niewystępowania objawów toksycznych po dawce 500 mg. obserwowano objawy zatrucia po dawce 1 g werapamilu , ale i przeży. cie zattucia dawk4 16 g werapamilu i 12 g diltiazemu. Obrazkliniczny Objawy: hipotensja, bradykardia, bloki przewodzenia (zwŁaszcza pochodne niedihydropirydynowe), tachykardia (pochodne dihydropirydyny), zaburzenia rytmu serca głównie nadkomorowe, rytm z łączaprzedsionkowo-komorowego (pochodne benzotiazepiny), zaczerwienienie skóry, nudności,wymioty, hiperglikemia, atakże objawy wtórne do spadku ciśnieniatętniczego i zaburzeń perfuzji narządowej _ osłabienie, zawroty głowy,senność,zaburzenia świadomości, drgawki, kwasica metaboliczna, zabut zenta elektrolitowe, upo śledzenieczynno ścinerek. Rozpoznanie Zalecane badania: EKG (najlepiej ciqgte monitorowanie), stężeniaelektrolitów (Ca, K, Na) i kreatyniny w surowicy, gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria. Leczenie 1) dekontaminacja _ jeśli od doustnego spożycia wielokrotności terapeutycznej dawki leku nie uptynęła godzina, nalezy rozwazyć płukanie żołądkai podanie jednorazowe zawiesiny węgla aktywowanego 2) odtrutki a) sole wapnia - powoli i.u. (4,5-18 mmol Ca, to znaczy 20-80 ml I\Eo toztwotu glukonolaktobionianu lub glukonianiu wapnia lub 10-40 mI 707o roztworu sześciowodnego chlorku wapnia i w razie potrzeby wlew ciągły 0,25 mmol Calkslh do uzyskania stężenia wapnia w surowicy 3,25 mmol/I t13 mg/dl]).Wapń poprawia kurczliwoŚć serca, ale nie wpływa istotnie na zaburzenia przewodzenia i bradykardię. b) glukagon - w razie bradykardii podaje się l.u' (wstrzyknięcie 1_5 mg powtarzane w razie potrzeby do dawki catkowitej 15 mg następnie wlew ciągły z taką szybkością,by chory w ciągu godziny ottzymywał ilośćleku równą skutecznej dawce wstępnej) c) insulina z glukozą _ w niektórych ośrodkach w bradykardii i hipotensji (insulina l.u. wstrzyknięcie 0,5 j./kg i ciągły wlew 0,5-1 j.lkglh z L}vo roztworem glukozy, tak by osiągnąć hiperinsuli. nizm z euglikemią) 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ rozdz' XIII.B.3.3 Leczenie jest objawowe, najlepiej w warunkach intensywnej terapii (leczenie niedociśnienia tętniczego

Zatruciad [płynyi noradrenalina], bradykardii latropinaiw razie konieczności elektrostymulacja sercal otaz zabutzert rytmu _rozdz. XIII.C. i odnośnetozdziały). Jeślistan choregojest bardzo ciężki i leczenie zachowawcze jest nieskuteczne , mozna zastosować kontrapulsację wewnąttzaortaIną @ozdz. I.Ł. 3.1).

7.3. p-blokery Rodzaje, mechanizm działania p-blokerów (ATC C 07) _ rozdz. LF.3. Najpoważniejsze zatrucia wywołują B-blokery niekardioselektywne, bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, o właściwościach chinidynopodobnych (np. propranolol). Najsłabiej wyrażone objawy zatrucia powodują atenolol i pindolol. Zattucia pindololem mogą paradoksalnie przebiegać z objawami przeciwstawnymi do zattlcia innymi p-blokerami, ze względll na jego dużą aktywnośćsympatykom imety czną. Kinetykai metabolizm Dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego. Ich dostępnośćbiologiczna jest różna: np. alprenololu - Ilvo, propranololu - 307o, metoprololu - 40-507o, bisoproloIu - 90vo, podobnie jak wiązanie z białkami: atenolo] _ 1Eo,ptoptano|o| _ 937o.p.blokery znacznie się różnią pod względem Vu: atenolol _ 0,7 Ukg, karwedilol _ 115 l/kg. Są metabolizowane w wqtrobie (niektóre do aktywnych metabolitów) i wydalane z mocze:m,to.u_ metoprolol 3_ 7 h, propranolol - 3,5-6,0 h. W ciężkich zatruciach to,u znacznie się wydłuża. Toksyczność Dawka toksyczna jest trudna do określenia ze wzg|ędu' na osobnicze róznice w podatnościna blokadę recepto. rów adrenergicznych B. Kilkakrotn e ptzekr oczenie maksymalnej dobowej dawki terapeutycznej, np. 2000 mg propranololu, na ogót powoduje objawy powaznego zatrucia. Dramatyczny przebieg mają zatrucia mieszane' p-blokerami i blokerami kanatu wapniowego: możedojść do znacznego spadku ciśnienia tętniczego, a nawet asy. stolii (nawet jeśli choremu przyjmującemu B-bloker wstrzyknie się j.u. werapamil w dawce terapeutycznej). Obrazkliniczny objawy zattucial. nudności, wymioty, bóle i zawroty gtowy, podwójne widzenie' oziębienie kończyn, senność a nawet śpiączka,drgawki, spadek ciśnienia tętniczego, bradykardia, bloki w układzie ptzewodzącym serca' asystolia, wstrząs, kwasica metaboliczna, hipoglikemia, hiperkaliemia. W zatruciu pindololem może paradoksalnie wystąpić tachykardia i wzrost ciśnienia tętniczego, a w zatruciu sotalolem- poszerzeniezespotu QRS i tachyarytmia (np. częstoskurcz komorowy torsade de pointes poprzedzony wydtużeniemodstępów QT).

Mogą się pojawić objawy obturacji oskrzeli, zwłaszcza u osób z astmą. Rozpoznanie Za|ecane badania: stężenieB-blokera (oznaczenie rutynowo nie jest dostępne),potasu' glukozy, mocznika i kreatyniny w surowicy, obecnośćB-blokerów w moczu' gazometria krwi tętniczej, pulsoksymetria, monitorowanie EKG. Leczenie 1) dekontaminacja - jeśli od spożycia dużej dawki leku nie upłynęła godzina, to należy rozwazyć potrzebę płukania żołądkai podanie węgla aktywowanego 2) odtrutki - stosowane w leczeniu bradykardii i hipotensji a) glukagon _ i'u. wstrzyknięcie 5 mg powtarzane w tazie potrzeby po 10-15 min, następnie ciągły wlew 1-10 mg/h b) sole wapnia * rozdz. XIII.F.7.2 (np. 10 ml 70Vo CaClr) c) insulina z glukozą-rozdz. XIII.F.7.2 d) atropina e) aminy katecholowe - jeśli ww. leki nie są skuteczne 3) metody przyŚpieszonej eliminacji _ nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowych narządów _ tozdz' XIII.B.3.S; zasadnicze znaczenie ma leczenie hipotensji, bradykardii, drgawek, hipoglikemii, hiperkaliemii (rozdz. XIII.C i inne odnośnetozdziały) Ptzy poszerzeniu QRS skuteczny może być NaHCo' l.u. (wstrzyknięcie 1_2 mmol/kg powtarzane w razie po. tuzeby). Jeśli stan chorego jest bardzo ciężki i leczenie zachowawcze jest nieskuteczne, mozrla zastosować kontrapulsacjęwewnątrzaortalną (tozdz. I.Ł.3.1).

7.4. Gli kozydy naparstnicy W Polsce dostępne są digoksyna i metylodigoksyna (ATC C 01). Mechanizm działania - tozdz. I.Ł.7. Działanie toksyczne zbliżone do glikozydów naparstnicy wywierają pseudoglikozydy oleandra i cisu (rozdz. XIII. E.2.1). Kinetykai metabolizm Glikozydy naparstnicy, zwłaszcza metylodigoksyna, szybko się wchłaniają z przewodlt pokarmowego. Dostępnośćbiologiczna digoksyny wynosi 857o, digitoksyny l00vo. Metylodigoksyna i digoksyna osiągają szczytowe stężeniewe krwi po upływie kilkudziesięciu minut od przyjęciap.o. (w ostrych zatruciach niekiedy z opóźnieniem), a szczytowe działanie _ po 4-6 h. Wiąza. nie z białkami: digoksyna - 20_50vo, digitoksyna 977a. Vu: digoksyna - 5,I-I2llkg, digitoksyna - 0,5-0,8 l/ke. Digitoksynajest metabolizowana w wątrobie do digoksy-

2253

f

Zatrucia lekamii narkotykami ny. obie są wydalane przez nerki w mechanizmie wydzielania cewkowegow 60-807o. tg.5digoksyny - 30-36 h, digitoksyny - 4-8 dni. Toksyczność objawy toksyczne mogą wystąpić po dawce 2 mg digo. ksyny, poważne zatrucia po 5 mg. Dawka śmiertelna to l.0 mg. Przedawkowanie glikozydów naparstnicy w wyniku niewłaściwejfarmakoterapii (możewystąpić wskutek przeoczenia hipokaliemii) jest na ogół mniej poważ. ne, ale może być gtoźne,ponieważ dotyczy ludzi w złym stanie zdrowia. Stężenieglikozydów naparstnicy w surowicy nie możebyć jedynym wykładnikiem ciężkościzatrucia, ale należy traktować poważniejuż zwiększenie stężeniadigoksyny do 1,5_3,0 ng/ml. Ludzie młodzi,ze zdrowym sercem' są mniej podatni na toksyczne działanie glikozydów naparstnicy. OUra.Llinic."V objawy zatrucia _ rozdz.I.Ł.I. Rozpoznanie Zalecane badania: monitorowanie EKG, oznaczenie stę. żenia digoksyny (o zatruciu świadczy>2 nglml), elektro. Iitów (K' Na, Mg), glukozy, mocznika i kreatyniny w surowicy. Leczenie 1) dekontaminacja_ jeśliod potknięcia toksycznej dawki glikozydów naparstnicy (albo liści oleandra, igiet cisu lub jakiejkolwiek dawki ich naparu) nie upłynęła godzina (według niektórych 6-8 h), należy tozwazyć płukanie żołądkaz podaniem zawiesiny węgla aktywowanego 2) odtrutki - fragmenty Fab przeciwciał wiążących digoksynę (rozdz. I.Ł.1) 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ tozdz. XIII.B.3.3 Jeśli stężenie potasu jest obniżone,to natychmiast ttzeba tozpoczqć wlew kroplowy chlorku potasu w 5% roztwotze glukozy w tempie 0,5 mmol/min. Jeśli w ptzebiegu zatrucia doszłodo hiperkaliemii >5'5 mmoli], to trzeba ją zwa|czać_ tozdz, XII.D.3. Inne postępowanie przy przedawkowaniu glikozydów naparstnicy (leczenie zaburzeit rytmu serca i przewodzenia) _ rczdz,I.Ł.I.

7.5.Pochodne kumaryny Pochodne kumaryny (ATC B 01 AA) mają zastosowa. nie jako leki przeciwkrzepliwe (acenokumarol, warfaryna) i trucizny na gryzonie (rodentocydy- Coumafen, Klerat itp.). Mechanizm działania _ rczdz.I.R.4.

2254

Kinetykai metabolizm Wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Z białkami wiążą się w 99vo.vd - 0,14-0,17l/kg. Są metabolizowane w wątrobie i w postaci metabolitów w 997o wydalane z moczem. to,5- 40 h. Toksyczność Jednorazowe zatrucie pochodnymi kumaryny możebyć bezobjawowe, dopiero kumulujące się dawki następne, nawet niewielkie, mogą spowodowaćciężkie zatrucie. Najmniejsza dawka toksyczna wynosi 10 mgikg, średnia dawka toksyczna - 20-30 mg/kg. Obserwowano przezycia po zazyciu 1000 mg warfaryny (prawie równoważnej w działaniu z taką samą dawką acenokumarolu). 0braz klinicznyi rozpoznanie Skaza krwotoczna osoczowa- rozdz. VI.J.3.2.-. Leczenie 1) dekontaminacja _ jeśIiod chwili zatrucia uptynęta <1 h, może być celowe płukanie żołądka.Podanie węgla aktywowanego jest bezcelowe. 2) odtrutki - witamina K, (fitomenandion)jest umiarkowanie skuteczną odtrutk4. Musi być podawana wielokrotnie, ze względu na długie utrzymywanie się trucizny w ustroju. Inne niż fitomenandion witaminy K nie są skuteczne. Fenobarbital w dawce 100_200 mg może skrócić okres półtrwania pochod. nych kumaryny przez pobudzenie układów mikrosomalnych. Cholestyramina także skraca okres półtrwania pochodnych kumaryny. 3) metody przyśpieszonejeliminacji _ nieskuteczne 4) postępowanie w zależnościod INR i objawów - tab. I.R.4-4.

8. Lekirozszerzające oskrze|a 8.1. pr-mimetyki Mechanizm działania p2-mimetyków (ATC R 03 C) _rczdz. II.C.6. W dawkach toksycznych powodują także znaczące pobudzenie receptora adrenergiczneBoFr. Zwyk|e stosuje się je wziewnie, ale np. salbutamol jest też dostępny w postaci doustnej, którą można spo. żyć w ilości powodującej zatrucie' Leki wziewne podane w nadmiernych dawkach mogą wywołać krótkotrwałe objawy przedawkowania zazwyczaj w postaci arytmii. Salbutamol jest również stosowany w celu hamowania nadmiernej czynności skurczowej macicy (tokoliza; ATC G 02 CA) i zwalczania hiperkaliemii.

ZatruciaE Kinetykai metabolizm Postaci wziewne tych leków działająpra,łtienatychmiast, z wyjątkiem salmeterolu, którego działanie tozpoczyna się po upływie 10_20 min i utrzymuje ptzez 12 h. Postaci doustne wchłaniająsię dobrze z przewodu pokarmowego. Salbutamol osiąga szczytowe stężenie we krwi po 3 h, jego biodostępność wynosi 437o.Z białkami wiążąsię różnie, od 15 do 65vo'Ich V6 - 0,5-1,47l/kg. Metabolizowane Są w w4trobie' Wydalają się głównie z rrroczerrrw postaci zmetabolizowanej i niezmienionej. t o , 5 -2 , 5 - 5 , 6 h . Toksyczność Spożyciejednorazowo całejdawki dziennej możespowodować objawy toksyczne. Jednak w większościprzypadków zatrucia te nie zagrazają zyciu. O b r a zk l i n i c z n y objawy zatrucia.' pobudzenie, niepokój, drżenie kończyn, osłabienie,nudnoŚci' tachykardia, uczucie kołatania serca, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiperglikemia, kwasica metaboliczna, drgawki (rzadko). Rozpoznanie Zalecane badania: stężenia elektrolitów, glukozy i kreatyniny oraz aktywnośćCK w surowicy, gazometria krwi tętniczej, EKG lub monitorowanie czynnościserca. Leczenie 1) dekontaminacja _ jeśli od spożycia wielokrotności dawki terapeutycznej nie upłynęłagodzina, to można tozwazyĆ płukanie żołądka.Niecelowe jest podanie węgla aktywowanego 2) odtrutki - rr.ożnarozważyć potrzebę podania B-blokera (np. propranololu) l.u., pamiętając,ze B-blokery mogą powodowaćskurcz oskrzeli, co moze być niebezpieczne u chorych na astmę 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymuj4ce czynnoŚć podstawowychnarządów _ tozdz. XIII.B.3.3

nionej). to'u teofiliny wynosi 3_11 h (krótszy u palaczy) i wydłuża się do >30 h w przewlekłych chorobach wątroby. Stosunkowo małaVd (0,5 l/kg) umożliwiapozaustrojową eliminację. Leczenie 1) dekontaminacja - płukanie żotądka i podanie wielu dawek węgla aktywowanego oraz zastosowanie leku przeczyszczającego (sorbitol, siarczan lub cytrynian magnezu) 2) odtrutki a) w celu zwaIczania arytmii stosuje się B-blokery; w tazie arytmii komorowych można zastosować lidokainę lub fenytoinę, a nadkomorowych - werapamil b) zwalczanie drgawek - diazepam lub barbiturany wydają się skuteczniejsze od fenytoiny 3) metody przyśpieszonej eliminacji _ hemoperfuzja (rzadziej hemodializa) ; wskazania: a) niestabilny stan kliniczny, utrzymujące się drgawki, zagtażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego lub zaburzenia rytmu serca b) ostre zatrucie ze stężeniem teofiliny w surowicy >100 pg/ml c) przewlekłe zatrucie ze stężeniem teofiliny w surowicy >40 pg/ml u osoby >60. rż. d) zatrucie ze stężeniem teofiliny w surowicy >40 pg/ml u osoby <60.rż.,jeśliwystępuje co najmniej jedna z poniższychsytuacji _ zwiększone tyzyko drgawek - spowolnienie metabolizmu teofiliny z powodu przewlekłej choroby wątroby, niewydolności serca lub hipoksemii (PaO, <40 mm Hg) _ niemożność zastosowania wielu dawek węgla aktyjelit, wymioty) wowanego (niedrożność _ stan zwiększający wrażliwośćna toksyczne działanie metyloksantyn (choroba serca, przewlekła choroba płuc, drgawki w wywiadach) 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowych natządów _ tozdz. XIII. B. 3.3

9. Solezelaza 8.2. Pochodne metyloksantyn Pochodne metyloksantyn (aminofilina, diprofilina, teofilina; ATC R 03 DA) _ zastosowanie,stężenieterapeu. tyczne w surowicy, interakcje ]ekowe, objawy niepożądane i objawy zatrtcia - rozdz.II.C.6.

Zelazo jest stosowane w postaci siarczanu, glukonianu, askorbinianu lub chlorku w niedokrwistościach z nie. doboru żeIaza(rozdz. VI.D.2; ATC B 03 A). Często pro. dukowane w postaci powlekanych kolorowych drażetek, które mogą zostać spożyte przez dzieci, czasem w dużych ilościach'

Kinetykai metabolizm

Kinetykai metabolizm

Teofilina dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, osiągającszczytowe stężeniew osoczu po 0,5-2 h (od przyjęcia preparatu o nieprzedłuzonym uwalnianiu); w 55_60vowiąże się z biatkami osocza.Jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450 i wyda|ana z moczem (tylko w małej częściw postaci niezmie-

Wolno się wchłaniają z przewodu pokarmowego (70vo dawki przyjętej p.o.). Szczytowe stężeniewe krwi osiągają w 4_6 h. Bardzo wolno się wchłaniają preparaty o przedłużonymwchłanianiu.Wiążą się z białkami, przenikają do narządów wewnętrznych. ogromna większoŚć dawki wvdala sie ze stolcem.

2255

Zatrucia lekami i narkotvkami Toksyczność Wykazują miejscowo umiarkowane dztałanie zrące. Uszkadzaj4 komórki narządów prawdopodobnie w zwiqzku z reakcjami wolnorodnikowymi, w których uczestniczy ż'e|azo. Dawka toksyczna wynosi >20 mg/kg. Poważne objawy zatrucia występują po spożyciu dawki >40 mg/kg. Dawka śmiertelna- 60 mg/kg. Obrazkliniczny Zaftlcie przebiega dwuetapowo: początkowo dominują objawy spowodowaneuszkodzeniem przewodu pokarmowego (wymioty, czasem krwawe, biegunka, czasem krwawa); po kilkunastu godzinach _ objawy wstrząsu i uszkodzenia wielonarzqdowego (spowolnienie, śpiqczka, drgawki, wstrząs oligowolemiczny' koagulopatia, kwasica metaboliczna).Potem może,dojść do niewydolnościnerek i uszkodzenia wątroby. Smierć może nastąpić nawet po tygodniu od spożycia trucizny. Rozpoznanie Zalecane badania: stężenie żelaza we krwi (toksyczne >450-500 pgldlr,zagrazająee życill 800 pgldl; badanie ttzeba powtarzać co najmniej dwukrotnie co 8_12 h), stężenieelektrolitów (K), mocznika i kreatyniny w surowicy, gazometria krwi tętniczej, morfologia krwi, pulsoksymetria, monitorowanie EKG. RTG jamy brzusznej możewykryć niewchłoniętesole żelazaw przewodzie pokarmowym. Leczenie 1) dekontaminacja _ jeśli nie upłynęłagodzina od potknięcia niebezpiecznej dawki ttucizny, to nalezy toz. wazyć płukanie żołądka.Nie należy podawać węgla aktywowanego. 2) odtrutki - deferoksamina. Należy ją podać i.m' |ub j.u. każdemuchoremu ze stężeniemite|aza>500 pgld' i każdemu choremu, który połknął prawdopodobnie niebezpieczną dawkę soli zelaza, a oznaczenie zelaza we krwi nie jest dostępne(tab.XIII.B.3-1). 3) metody przyśpieszonejeliminacji - nieskuteczne 4) postępowanie objawowe i podtrzymujące czynność podstawowychnarządów _ tozdz. XIII.B'3.3 Powikłania Zattucie może spowodować trwałe zwężenie przełyku i żoł4dka'

f256

10.Alkaloidy tropanowe (atropina i inne) Alkaloidy tropanowe (atropina, skopolamina, skopina, belladonina) występuj4 w roślinachpsiankowatych (np. pokrzyk wilcza jagoda, bieluń dziędzieruawa,Iulek czarny _ rozdz. XIII.C.2 i XIII.E'2.3) lub otrzymuje się je syntetycznie (siarczan atropiny ATC A 03 BA). Działają antymuskarynowo (syn. antycholinergicznie, cholinolitycznie) _ są receptorowym antagonistą acetylocholiny, silnie pobudzają oUN (tozdz. XIII'C.2). Atropina jest używana jako lek hamujący motorykę jeIitow4 i wydzielanie żołądkowe,w leczeniu bradykar. dii, parkinsonizmu, nietrzymania moczu, w premedykacji anestezjologicznejijako najważniejszaodtrutka w zaLrlciu zw iązkami fosforoorganicznymi. Kinetykai metabolizm Atropina wchłania się w różnym stopniu w przewodzie pokarmowym,wiąże się z białkamlw 18vo,Vu - 2,3 l/kg. Jest metabolizowana w wątrobie do tropiny i kwasu tropowego.Wydala się z moczem w 30_607ow postaci niezmienionej.to,s- 2-3 h. Toksyczność Dawka toksyczna atropiny: 1 mg lub mniej, śmiertelna dla dzieci 10 mg, dla dorosłych 100 mg, ale obserwowano ptzezycie nawet po 1000 mg. osoby zatrute związkami fosforoorganicznymitolerowałydawki do 8000 mg, co nie znaczy, żetakie dawki były potrzebne i bardziej skuteczne niż dawki stukrotnie mnieisze. 0 b r a zk l i n i c z n y objawy zattlcta to objawy zespołu antycholinergicznego - t:ozdz.XIILC.2. Rozpoznanie Za|ecane badania: obecnośćpochodnych tropanowych W moczu (badanie jakościowe),stężenie elektrolitów, kreatyniny i aktywnośćCK w surowicy. Leczenie JeśIiod połknięcia znacznej dawki nie upłynęła godzina, można tozważyćpłukanie iLoŁądka,jednaknie u bardzo pobudzonegozatrutego. Zasady leczenia - rozdz. XIII.C.2.

Piśmiennictw Wybrane obcojęzyczne podręczniki toksykologii FordM.D.,Delaney K.A.,Ling1.J.,Erickson T., red.:Clinicaltoxicology. Philadelphia, Saunders, 2001 RoseB.D.,red.:UpToDate. Waltham, MA,UpToDate, 2006

Wytyczne i wybrane internetowe bazy danych o zatruciach i substanciach toksycznych American Academy Association of Clinical Toxicology andEuropean of Poisons INTOX INCHEM ToXNET

2257

il Opiekapaliatywna red. Jacek Łuczak

A. Zagadnienia ogó|neopiekipa|iatywnej ......... B. Postępowanie w wybranych objawach

''''2263 '..'',,'''''''2267

C. Zasady komunikacji w opiecepaliatywnej

......,..2303

D. Aspekty duchowe opiekipaliatywnej ........

........2307

E. Przygotowanie do umierania i śmierci

..'..'.....'..' 2309

^J

I

0piekapaliatywna

Skróty ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group GKS - glikokortykosteroidy HAD - szpita|na ska|a|ękui depresji IFN - interferon lL - interleukina r-'m'_ domięśniowo lscl - inwentarz stanui cechylęku r..v'_ doży|nie MAO - monoaminooksydaza NMDA - kwasN-metyloasparaginowy NSLPZ - niesteroidowe lekiprzeciwzapalne OPH - opiekapaliatywna i hospicyjna oUN _ ośrodkowy układnerwowy PCA - analgezja przezchorego sterowana p.o, - doustnie POChP - przewlekfa obturacyjna chorobaptuc (psoralen PUVA - fotochemioterapia + promieniowan ie ultrafioletowe A) RTG - radiogram s.c. _ podskórnie TENS - przeskórna e|ektrostymu|acja nerwów TNF _ aynnikmartwicy nowotworów WHo - ŚwiatowaOrganizacja Zdrowia ZURK - zespÓ|uciskurdzeniakręgowego ZWN - zespółwyniszczenia nowotworowego ZZGG - zespólż1Ągłównejgórnej

2261

,,'".ffi

Zagadnienia ogolneopieki paliatywnej (A'1),M aigorzataPiwońska(A 3)' Jac ekŁuc za k( A .1- A3)' P iotrMier z ew ski

IwonaWesołowska(A.4)

1.Organizacja opieki pa!iatywnohospicyj nej Według rekomendacji Rady Europy Rec(2003)24opieka paliatywna oznacza opiekę ',maskującą''skutki nieuleczalnej, postępującejchoroby i ,,otulenie pt'aszczem,,(łac. paliare - okrywać, pallium _ płaszcz) chorych porzuco. nych, którym nie możejuż pomóc medycyna ukierunkowana na leczenie. Opieka paliatywna i hospicyjna (OPH) obejmuje wszechstronne działania interdyscyplinarnego zespołu, mające na celu zaspokajanie potrzeb somatycznych,psychospołecznych i duchowych chorych na przewlekłe' postępujące, zagraż,ająceżyciu choroby' poptzez wczesne ustalanie potrzeb, zapobieganie i niesienie ulgi w cierpieniu oraz wsparcie rodzin; jej celemjest poprawajakościżycia (wHo 2002). Definicja ta podkreśla znaczenie: 1) wczesnego objęcia chorego oPH, jeszcze w okresie aktywnego leczenia przedłużającegożycie(ryc. XIV.A.1.1) 2) zapobiegania cierpienin poprzez wczesne skuteczne leczenie bólu i wykrywanie stanów naglących, rrp' zaburzeń biochemicznych (hiperkalcemii, mocznicy' hipoksemii), przetzutów do ośrodkowegoukładu nerwo. wego, chorób kości(zapobieganiezłamaniom, rozpoznanie i aktywne leczenie zagtozenia uciskiem rdzenia kręgowego) 3) objęcia oPH chorych z przewlekłymi postępującymi chorobami nienowotworowymi. Zgodnie z zaleceni.ami Rady Europy OPH powinna stanowićpriorytetowq i integralną częśćopieki zdrowotnej, ujętq w strategii państwa dotyczącejochrony zdro. wia, jak również powinna być składowąwszechstronnych planów ochrony zdrowia oraz wydzielonych programów. opieka u schyłku życia (end-of-Iifecare) jest istotną częśctąoPH nad chorym bliskim śmierci(przewidy. wanej w ciągu kilku dni lub tygodni). Używanie tego terminu równoznacznie z oPH i określenia,,opiekatermi(ryc. XI.A.1-1). nalna'' jest niewłaściwe Medycyna paliatywna jest specjalizacjąmedyczną ukierunkowaną na opiekę i leczenie (objawowe)chorego

na chorobę przewlekłą,postępującą,zagtazającą zyclll, wtaz z zaspokajaniempotrzeb todziny zazycia i po Śmierci chorego. zasaPostępowanie oparte na podstawowych dach opieki paliatywnej oznacza, ze cał'ypersonel medyczny powinien znać i stosowaćw praktyce podstawowe zasady OPH. Specjalistyczna opieka paliatywna nad chorymi ze złozonymt potrzebami przez wysoko wykwalifikowany i odpowiedniowyposażony,interdyscyplinarny zespół (lekarz, pielęgniarka, psycholog,pracownik socjalny,kapelan, rehabilitant oraz wolontariusze)powinna być szeroko dostępnaw formie poradni domowej(koniecznajest całodobowadostępność|ekarza i pielęgniarki), stacjonarnej (oddziatyoPH), szpitalnego zespołuwspierającego oraz ośrodkaopieki dziennej. W Polsce istnieje -500 ośrodkówoPH' główniehospicjów domowych, -1500 łóżekna oddziałachstacjonarnych oraz 8 ośrodkówakademickich i akredytaryjnych. Z oPH korzysta rocznie -60 000 chorych, głównie na choroby nowotworowe.Szacujesię,żespośród>320 000 osób rocznie umierających w Polsce z powodu chorób przewlekłych (w tym >88 000 na nowotwory ztośliwe)-200 000 cho. rych wymaga oPH, szczególnie u schyłku życia.

podstawy 2. Etyczne podejmowania w opiece decyzji paliatywnej Respektowanie podstawowych praw ciężko i nieuleczalnie chorego pacjenta, zwłaszczau schytku zycia,wiąż'e się ściślez poszanowaniem jego autonomii i zachowaniem godności oraz przestrzeganiem prawa do uzyskania rzetelnej informacji i właściwej, odpowiedniej do zaawansowania choroby i preferencji chorego, opieki medycznej prowadzącej do zniesienia bólu, innych dolegliwości i do ulgi w cierpieniu, łącznie ze wsparciem psychospołecznym i ducho. wym, również dla osób bliskich'

2263

ffi

pa|iatywnej Zagadnienia ogó|ne opieki smrerc

rozpoznanre

ostryokreschoroby

przewlekla choroba

oKres zaorożeniażvcia t-=\-'l

okresosierocenia

opiekau schyłku życia Ryc' xlv.A.l.1.

S c h e m a t p o s t ę p o w a n i a w c h o r o b a c h p r z e w | e k ł y c h ,p o s t ę p u j q c y c hi z a g r a z a j 4 c y c hz y c i u

Chory ma prawo do wyboru, ale i do odmowy zarówno zakresu pt:zekazywanych informacji o chorobie i niepomyślnym rokowaniu, jak również leczenia, co może być ustalone z wyptzedzeniem w formie ustnej lub pisemnej. zgod,a Ło decyzja podjęta dobrowolnie Świadoma przez dostatecznie kompetentn4 osobę, posiadającą autonomię i dysponującą odpowiednimi' niezbędnymi informacjami, służącymi taczej do zaakceptowania niz działań diagnostycznych odrzucenia proponowanych i terapeutycznych. Należy starannie wywazyć korzyści i uci4żliwości postępowania przedłuzającego zycie, ale i umierante, w szczegóIności intensywnej terapii i leczenia onkologicznego, oceniając ryzyko każdej decyzjt klinicznej według zasady nieczynienia zła. Należy unikać nieskute cznego, uciążliwego leczenia, niehamujące. go postępu nieuleczalnej choroby, jak również interwencji' które choć bywają skuteczne, tojednak ptzysparzaj4 ciężko choremu dodatkowych cierpień' optymalnąjakość zycta moze zapewnić tym chorym odpowiednia oPH, o ile to możliwe w warunkach domowych, a nie przedłuż,aniezycia, ale i umierania, za wszelką cenę' zalegalizowanym OPH jest przeciwna wszelkim w kilku krajach praktykom mającym na celu zamierzone odebranie życta zatówno popTzez czy:n:nąeutanazję, jak i samobójstwo wspomagane przez lekarza (ang. physician assisted suicide), w którym lekatz na ż4danie chorego wypisuje receptę na środki zazwyczaj powodujące śmierć' W Polsce regulacje prawne w dużym stopniu gwalantują ciągłość i dostępność specjalistycznej, nieodpłat. nej OPH, dostosowanej do potrzeb chorego niezaleznte od miejsca sprawowania opieki.

ku życia' Decyzja o wdrożeniu sedacji powinna być poptzedzona wnikliwą oceną kliniczną, uwzględniającą stan biologiczny chorego, ana|izą możliwości innej terapli oraz odwracalnoŚci objawów. U chorych przytomnych konieczne jest uzyskanie świadomej zgody na tę proce. durę, co powinna poprzedzić szczeTa rozmowa' wyjaśniaj4ca cele i metody sedacji. Należy uświadomić choremu, że sedacja zabltzy świadomość,wywoła sen, spowoduje utratę kontaktu z osobami bliskimi i udziału w podejmowaniu decyzji, przygotowaniu do umierania i śmierci otaz może skrócić życie' JeśIi stan chorego nie pozwala na udzielenie świadomej zgody, na|ezy porozumieć się w tej sprawie z bliskimi chorego' informując o konsekwencjach takiego postępowania. W razie nagtej potrzeby pozbawienia chorego świadomości, w sytuacjach dra. matycznych, szybko prowadzących do zgonu, jak na przykład masywny krwotok, duszenie się, usprawiedliwione jest zastosowanie sedacji w celu natychmiastowej ulgi w cierpieniu nawet bez przyzwolenia chorego i jego bliskich. Z punktu widzenia prawnego i etycznego obowiąz(obawa przed kiem lekarza, często zaniedbywanym oskarżeniem o skrócenie choremu życia,my7enie sedacji z eutanazją, brak umiejętności stosowania sedacji), jest sytuacjach, sedacji w uzasadnionych stosowanie w dobrej intencji niesienia ulgi w cierpieniu, mimo że zgodnie z zasad4 podwójnego efektu wywołuje to dwa skutki: korzystny - uśmierzenie dolegliwości, i niekorzystny _ uśpienie uniemożliwiajqce kontaktowanie się, przyjmowanie pokarmów i płynów, a być może nawet niezamierzone skrócenie życia.

WSKAZANIA 1) łagodzenieopornych na leczenie objawów somatycznych (duszność,ból, wymioty) i neuropsychicznych (pobudzenie psychoruchowe, majaczenie, drgawki, stany lękowe [panikal) 2) u chorych umierających w wie]kim cierpieniu 3) w celu wykonania krótkotrwałych bolesnych procedur (wprowadzenie cewnika do iryły centralnej lub zew nąŁrzoponowego'niektóre zabiegi pielęgnacyjne). Sedacjęw oPH wdraza się w ostatnich dniach i godzinach życia,w okresie nasilania się już wcześniejistniejących lub nowych objawów.

paliatywnej 3. Sedacja w opiece Sedacja (łac'sedare _ uspokoić,sedatunl - uczynić sen. nym) _ stosowanie środków farmakologicznych w celu przytłumienia świadomości lub uśpieniachorego cierpiącego z powodu trudnych do opanowania objawów jest coraz częściejstosowana w oPH, zwłaszczau schyt-

2264

---J

?':::'.".::: Leki sedatywnepodajesię j.u.(najlepiejdo żyłycentralnej) lub s.c.,w ciągłym wlewie za pomocą pompy lub w powta. rzanych wstrzyknięciach (co 4 h lub w razie potrzebv). Najczęściejstosuje się benzodiazepiny,,a,wyczĄ ^idazoIam, łącznie z podawanym i juz z rcguły opioidami. Midazolam ma krótki okres półtrwania (1,5-2,5h), działauspokajająco'przeciwlękowo,nasennie, przeciwdrgaw. kowo i tozlllźniająco na mięśnie poprzecznie prążkowane. Dawki w oPH: pocz4tkowewstrzyknięcie 0,25_1 mg i.u.ls.c,,następnie wlew ciągły O,25_I (i więcej) mg/tr. Początek działaniapo upływie 1-3 min (j.u.),10_15min (s.c.),czas działania 15-30 min po zaptzestaniu wlewu. W zależnościod dawki i szybkościpodawania może prowadzić,szczegó|niew skojarzeniu z opioidami, do ośrodkowej depresji oddychania. Przy wielokrotnych wstrzyknięciach dz iałanie moiLeby Ć znacznte prz edłużone' Stosuje się również: 1) haloperydol _ dawka wstępna 1 mg j.u' Iub s.c., na. stępnie wlew ciągły 0,5_1 mg/h (typowa dawka pod. fuzymująca - 5-15 mg/d) 2) lewomepromazynę 25-250 mg/d (najczęściej 100 mgid). Do uzyskania krótkotrwałego, kilkuminutowego uśpienia stosuje się propofol w powtarzanych co kilka minut wstrzyknięciach 10-20 mg l.u.;lek ten mozna także wykorzystać do długotrwałejsedacji,podajqc go w ciągłym wlewie j.u. w dawce 1_3 mg/kg/h, w zaleznościod stanu chorego (u schyłku życia nalezy rozpoczynać O,5_I mslkslh). Aby unikn4ć działaniadrażniącegożyły,propofolwe w]ewie i.u. zalecasię podawaćrozcieńczony5-krotnie (2mglml) roz. tworem 5Voglukozy. W trudnym do opanowania majaczeniu (rozdz. XIV. B.10.1)możnazastosowaćrysperydon, atypowy lek przeciwpsychotyczny. Podczas sedacji należy monitorować jej gtębokość, tętno, ciśnienietętnicze, częstośćoddechów, drożność dróg oddechowych i saturację krwi (pulsoksymetria; Sao, powinno wynosić >90vo,w tazie potrzeby na|eily podawaćtlen).

4.Aspekty spoteczne opieki paliatywnej Wsparcie społecznei pomoc socjalna są integraln4 częś. ci4 postępowaniamedycznegow oPH. Wsparcie społeczne jest pomocą dostępną dla osoby w sytuacjach trudnych, stresowych lub krytycznych. Możliwośćottzyma. nia wsparcia i pomocy społecznejpodczas udzielania świadczeń zdrowotnych stanowi dla chorych ważne źródło zmniejszania stresu i niepokoju związanego z chorobq i jej wielorakimi konsekwencjami. Pracownik socjalny powinien wchodzićw składzespołu oPH i udzielać dodatkowegowsparcia psychologicznego choremu i jego rodzinie oraz pomagaćw tozwiązywaniu problemów socjalnych, praktycznych i finanso. wych. Rodzaje udzielanego wsparcia:

1) emocjonalne 2) informacyjne 3) instrumentalne 4) r zeczowo -materialne 5) duchowe. Pomoc i wsparcie socjalne s4 ważne ze względu na problemy wspólne dla wszystkich ciężkochorych: 1) koniecznośćodnaiezienia się w nowej, zaskakującej dla chorego sytuacji 2) brak informacji na temat sposobów radzenia sobie z now4 sytuacją żlyciową 3) znalezienie się w sytuacji społecznejizolacji i zerwania lub znaczr'ego rozluźnienia dotychczasowych więzi społecznych,powodującej ograniczenie możIiwościspołecznejkomunikacji i dostępu do znanych źtódełinformacji, co z kolei prowadzi do: a) utraty poczucia bezpieczeństwa b) ograniczenia kontroli nad własnym życlem c) znacznego zawęż,eniaprzestt zeni społecznej d) utraty dotychczasowego statusu społecznego'związanego z petnieniem ról społecznych,prestiżem społecznym, i zewnętrznych jego oznak. Wsparcie polega na dostarczeniu ,,narzędzi''niezbędnych do radzenia sobie z nową społecznie sytuacją. Rola pracownika socjalnegow szpitalu i w opiecedomowejpolega przede wszystkim na: 1) obniżaniu poziomu stresu psychicznegoi społecznego poprzez informowanie o uprawnieniach chorego, wy_ jaśnianiewątpliwości,ułatwianie dostępudo poszukiwanych informacji, pomoc w uzyskiwaniu lub popra_ wie jakości świadczeń, wsparcie rodziny, kontakt z instytucjami w sprawie chorych i z ich upoważnienia, mobilizowanie różnych instytucji do skutecznej pomocy chorym i ich bliskim, łagodzenie poczucia izolacji lub osamotnienia 2) poszerzaniu przestrzeni społecznej chorych ptzez interweniowanie w sprawach chorych, występowanie w roli rzecznika chorych, pomoc wytęczaj4cą, wspieranie rodzin 3) pomocy w ptzywracaniu kontroli nad własnym życiem chorego i łagodzeniu niepokoju przez wspólne omawianie spraw' okazywanie zrozumienia i źLyczliwości'informowanie o sposobach załatwiania spraw lub pomoc wytęczającą, zostawienie numeru telefonu, pod którym pracownik socjalnyjest dostępny w razie potrzeby. Najbardziej przydatnym nar zędziem stu ż4cym do roz poznawania potrzeb socjalnych chorego może być wy. wiad z wykorzystaniem genogramu (ryc. XIV.A.3-1ł:o). Umożliwia on: 1) rozmowę o trudnych dla chorego sprawach w sposób delikatny, nie stawia chorego w nieprzyjemnej sytuacji,,urzędowegoskładania wyjaśnień'' 2) otrzymanie graficznego, łatwegodo zinterpretowania obrazu sytuacji rodzinnej i społecznejchorego 3) wstępne rozpoznanie potrzeb 4) udzielenie wsparcia i pomocy natychmiast, jeślizaistnieje taka potrzeba 5) udzielenie wstępnych informacji na temat praw i uprawnień wynikających z aktualnej sytuacji.

2265

aiia,,:1 vłnaf!ill ałieka7s

Postępowanie W Wybranych objawach M a t g o r z a Kt ar a j n i(kB . 1B, . 2 ,B . 3 ,B ' 7 )J, a c e kŁ u c z a (kB . 4B, . 5 ,B . 6 ,B . 9 ,B . 1 1 ) ' (B.4,B.5,8.6),MaciejSopata(B.8),Elzbieta (B.8), Wojciech Leppert Tomaszewska (B.8),LidiaGorze|ińska (B.9), AnnaGtowacka (B'10), Kry s t y na de W a|den- Gatusz ko A|eksandrKot|ińskaa Lemie(B sz.1 e1k), M a c i eKj l u z i a(kB . 1 1 )

1.Bó!nowotworowy ffi orr !N! !_lA BóI jest subiektywnym, przykrym doświadczeniemczuciowym i emocjonalnym, związanym z zaistniałym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek. określenie,,bóIno. wotworowy'' obejmuje wszystkie rodzaje bólu występujące w przebiegu choroby nowotworowej, z uwzględnieniem nie tylko ptzyczyn somatycznych, ale również psychologicznych,społecznychi duchowych.

ffiiijo|óGlA

I PATOGENEZA

Rodzaje i ocena bólu - rozdz. IX.A.1.1. BóI nowotworowy możebyć spowodowany: 1) bezpośrednioptzez guz naciekający tózne struktury lub jego powikłania (np. patologiczneztamanie kręgu wskutek ptzerzuttt nowotworowego) 2) przez wyniszczenie nowotworowe (częsta ptzyczyna bólu mięśniowo-powięziowego) 3) przez leczenie onkologiczne (np. pleksopatie po radioterapii, zespołybóIowepo mastektomii, neuropatie po chemioterapii). W' '% L E C Z E N I E Podstawowewarunki skutecznegoleczenia bóIu to: 1) staranne tozpoznanie rodzaju bólu (bóIów) i w zaleznościod tego wybór metody leczenia 2) ciągł'emonitorowanie efektów leczenia. Leczeniefarmakologiczne Stosuje się analgetyki - typowe leki przeciwbólowe, oraz koanalgetyki _ leki niebędące analgetykami, ale w pewnych rodzajach bóIu wykazujące własną aktyw.

nośćprzeciwbóIową lub wspomagające działanie analgetyków. W -907c przypadków możliwe jest osiągnięcie ust4pienia lub zadowalającego złagodzeniabóIu za pomocą prostych metod farmakologicznych.Zasady ich stosowania zostałyopracowanepTzezWHo i opierająsię na: 1) podawaniu leków, jeślito tylko możliwe,p'o' _ droga doustna jest najbezpieczniejsza i wygodna dla chorych. Jeżelijednak chory nie możeprzyjmować leków p.o. (z powodu nudności,wymiotów, zaburzeń połykania), to alternatywą jest droga podskórna. Niektóre analgetyki opioidowemożna też stosowaćprzezskór. nie; należyjednak pamiętać,ze l choregoumierającego, który przestaje połykać,zaleca się podawanie dotychczas stosowanychp.o. leków podskórnie, z odpo. wiednią modyfikacj4 dawki (nie jest to czas na rozpoczynanie terapii przezskórnej). 2) podawaniu leków ,'według zegatka,, (w bólu przewle. ktym) - nie w razie potrzeby,ale o stałychporach, w odstępach czasu uzaleznionych od farmakokinetyki anal. getyku, tak aby zapobiecnawrotom dolegliwości. Za-wsze jednak trzebazaopatrzyć chotego w preparat o szybkim uwalnianiu, by mógt go zastosowaćw przypadku bóIu przebijaj4cego(tzn. pojawiaj4cegosię pomimo regularnego przyjmowania analgetyku; r ozdz. XIV. B. 11.1). 3) znajomościi umiejętnym stosowaniu drabiny analgetycznej WHo (ryc.XIV.B.1.1). ZaIeca się, aby w przy. padku bólu o małym natężeniu rozpoczynać leczenie od leków z I stopnia' a w tazie ich niedostatecznej skutecznościptzejśćna II, a potem III stopień drabiny analgetycznej. l. Analgetyki I stopnia Na I stopniu drabiny znajdują się paracetamol i nie(NSLPZ), razem steroidowe leki przeciwzapalne z niezbędnymi lekami wspomagającymi (np. leczącymi objawy niepożądaneczy inne dolegliwości). Paracetamol (rozdz. VII.F) jest nieopioidowym analgetykiem o działaniu ośrodkowym,które rozpoczyna się

2267

r

Postępowanie w wybranych objawach T a b e l a X l V . B . 1 - 1 .L e k i l l s t o p n i a d r a b i n y a n a l g e t y c z n e j W H O ( s ł a b eo p i o i d y )

bó|trwa|ubnarasta slabeopioidy (tramadol, kodeina,dihydrokodeina) +leki nieopioidowe +|ekiwspomagajqce

lekinieopioidowe (paracetamol, niesteroidowe lekiprzeciwzapalne) +|ekiwspomagajqce

Do rozważenia na każdym stopniudrabiny: - koanalgetyki - blokady,neurolizyi innemetodyanestezjologiczne - metodyoperacyjne - metodyonkologione(radioterapia, radioizotopy) _ neuromodu|acja, masaż, akupunktura, akupresura, autohipnoza i In.

R y C . x l v . B . 1 - 1 ' D r a b i n a a n a | g e t y c z n aW H o w p o t q c z e n i u z i n n y m i m e t o d a m i | e c z e n i a b ó | u z a | e ż n y m io d j e g o m e c h a n i z m Ó w

szybko (15-30 min) i trwa krótko (do 4_6 h). Wchłania się z jelita cienkiego i nie powoduje uszkodzenia błony śluzowej żołądka. Empirycznie ustalona bezpieczna dawka dobowau osobydorosłejto 4g,a3 gu osób wpo. deszłym wieku. Ryzyko hepatotoksyczności(rozdz. III. J.6) jest zwiększone u cholych wyniszczonych i nieprzyjmujących posiłków otaz u alkoholików. NSLPZ (rozdz. VII'F) są lekami pierwszego wyboru w bólu kostnym, mięśniowo-powięziowym otaz zapa|nym. Szczegó]nie w tych sytuacjach zaleca się stosowanie tych leków, nawet jeśli chory otrzymuje silny opioid. W innych zespotach bólowych także się rozważ'atączenie NSLPZ z opioidami zewzględ17na synergizm działania przeciwbóIowego. 2. Analgetyki II stopnia Na II stopniu drabiny znajdują się słabe opioidy, takie jak kodeina, dihydrokodeina i tramadol (tab.XIV.B.1-l), oraz leki nieopioidowe i wspomagające. Kodeina wykazuje działanie przeciwbóIowepo przemianie w morfinę w wątrobie. Wywołuje bardzo często zapatcie' Leczenie tozpoczyna się od 20 mg co 4 h p.o. i w razie potrzeby zwiększa dawkę o 30_507o co 24 h. Stosowanie dawek >60 mg co 4 h nie powoduje znaczniejszego zmniejszenia bólu, natomiast nasila objawy niepożądane.W tej sytuacji odstawia się kodeinę i stosuje silny opioid. jest półsyntetycznym analogiem Dihydrokodeina kodeiny, dostępnym w formie preparatu doustnego o zmodyfikowanym uwalnianiu. W leczeniu przewlekłym stosuje się dawki od 60 mg co lzh, w razie pottzeby stopniowo zwiększane do 120 mg co 12 h.

Lek

Dawkowanie

Drogi podawania

kodeina

20-60 mg co 4 h

p.o.

(pl..paLt aif'yOrotoaeina oo_rzóm9corz tl o zmodyfikowanym uwalnianiu)

p.o.

tramadol preparaty o szybkimuwalnianiu

25-100 mg co 4-6 h

p.o.,p.r, s.c.

preparaty o przedłużonym uwalnianiu

100-300mg co 12 h

p.o.

Tramadol jest nie tylko słabym opioidem, a\e takze ma nieopioidowe działanie analgetyczne poprzez wpływ na przewodnictwo serotoninergicz ne. Rzadziej powoduje zapatcie niż kodeina, ale możewywołać zespół serotoninergiczny i obniżać próg drgawkowy, szczególnie przy Tównoczesnym podawaniu leków zwiększających stężenie serotoniny w synapsach (nie wolno go stosować razerrr z inhibitorami MAo, a z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny oraz I chorych na padaczkę na\eily zachować szczególną ostrożność).Rozpoczyna się od dawki 50 mg co 6 h p.o. (u osób starszych nawet 25 rng co 6 h) w postaci szybko uwalnianej i w razie potrzeby stopniowo zwiększa dawkę o 30-50va co 24 h. Za maksyma]ną skuteczną dawkę przeciwbólową ptzy tolerowanych objawach ubocznych przyjmuje się 600 mg/d. Przed włączeniem silnego opioidu tramadol nateiry odstawić. Tramadol można podawać s.c. co 4_6 h. Przy zmiarlie drogi doustnej na podskóTnązazwyczaj dawka podskórna wynosi 70Vodawki doustnej. 3. Analgetyki III stopnia Na III stopniu drabiny analgetycznej znajdują się silne opioidy, takie jak morfina, fentanyl, buprenorfina i metadon (tab.XIV.B.1-2),stosowane (jeślisą do tego wska. zania) z analgetykami nieopioidowymi oraz lekami wspomagającymi. Morfina jest silnym agonistą receptorów opioidowych. Dzięki swojejhydrofilnościdziała nie tylko ośrodkowo, ale i obwodowo. Mechanizm działania w mózgu poprzez receptory w śródmózgowiu i rdzeniu przedłużonym polega na aktywacji ośrodkowegoukładu kontroli bólu, co prowadzi do wstecznego hamowania przewodzenia bólu w rdzeniu kręgowym. Receptory opioidowe znajdują się także w rogach tylnych rdzenia kręgowego, zarówno w zakończeniach przedsynaptycznych, jak i pozasynaptycznych. Mechanizm rdzeniowy działania opioidów polega na złożonymmodulowaniu uwalniania przedsynaptycznego różnych neuroprzeka źn1ków.D ziałanie obwodowe morfiny ujawnia się natomiast przede wszystkim w obecnościzapalenia. W tkankach obwodowych zmienionych zapalnie dochodzi do uwrażliwienia dotychczas nieczynnych receptorów bólowych czuciowych unerwionych przezbezmielinowe włókna C, przez

2268

d

apie-kapaliatyvrna ml Tabela XlV.B.1-2.Leki lll stopnia drabiny analgetycznej WHO (silne opioidy)

Leki drogapodawania

Dawkowanie

morfina preparaty p.o.o szybkim uwalnianiu

początkowo 2,5_10mg co 4 h, następnie miareczkowanie dawki(p.tekst)

preparaty s.c o szybkim uwalnianiu

przyzmianiedrogiZ doustnejna podskórnqzazwyczaj dawkidoboweji podawanie 3.krotneZmniejszenie w dawkachpodzie|onych co 4 h |ubwe wlewieciqgłym

preparaty p'o'o przed|użonym uwalnianiu

po wcześniejszym optymalnej dawkidoustnejpreparatu dawkadobieranaindywiduaInie, ustaIeniu o szybkim u w a I n i a n iaul,b or o z p o c z y n a joqdc1 0 m g c o 1 2 h

przezskórne preparaty fentany|,

po wcześniejszym morfiny dawkadobieranaindywiduaInie, usta|eniu optymaInej dawkidoustnejpreparatu o szybkim u w a l n i a n i(up l a s t r2y5 , 5 0 ,7 5 , 10 0 p g / h ,z m i e n i a nceo 7 2 h )

buprenorfina tabletki s./.

od0,2mgco8h

pIastry przezskórne

(plastry35, 52,5,10 pglhzmienianeco 72 h) dawkadobieranaindywidualnie

p.o. metadon

indywiduaIne dawkowaniepoczątkowe

co włókna te włączająsię do przewodnictwa bólu. Wtedy tez znajdujące się na nich receptory opioidowe stają się potencjalnym miejscem działania opioidów, zarówno endogennych,jak i egzogennych. Pobudzenie tych receptorów prowadzi nie tylko do hamowania przewodzenia bóIu, ale także do zmniejszania uwalniania substancji P i innych neuroprzekaźników z zakończeń włókien C. oznacza to' że opioidy majątakze dziatanie przeciwzapalne i hamują rozwój zapalenia neurogennego. Morfina stosowana ogólnoustrojowo działa przede wszystkim w rrrózgll i tkankach obwodowych,natomiast podana z ew n4Łt zoponowo lub podpajęczynówkowo aktywuj e swoje receptory w rdzeniu kręgowym. Morfinę stosuje się także miejscowo,bezpośredniodo tkanki zmienionej zapalnie, co daje lepszy efekt przeciwbólowy bez ośrodkowych objawów niepożądanych. Morfina podawana ogóInoustrojowojest metabolizo. wana w w4trobie, a jej metabolity są wydalane przez nerki. W niewydolnościnerek dochodzi do kumulacji jej aktywnych metabolitów, dlatego lepiej unikać wtedy jej Stosowania,albo zamienić na inny opioid (np. metadon). Jeślijest to niemożIiwe,nalezy zmniejszyć dawkę morfiny albo zwiększyć odstępy między kolejnymi dawkami. Po podaniup.o. preparatu morfiny o szybkim uwalnianiu efekt przeciwbólowy występuje po 30 minutach i trwa -4 h. Szybko działającepreparaty morfiny wykorzystuje się na etapie ustalania dawki przewlekłej (miareczkowania) otaz do leczenia bólu przebijającego' pojawiającego się, gdy chory otrzymuje silny opioid w postaci preparatu o przedłużonymuwalnianiu (morfinę lub fentanyl). Miareczkowanie opioidu zuzyciem preparatów o szybkim uwalnianiu substancji czynnej uznaje się za najbezpieczniejszą metodę określaniaoptymalnej dawki' Jeśli leczenie morfiną r:ozpoczynasię po próbie leczenia słabymi opioidami, to zazwyczaj początkowo stosuje się dawki 5_10 mg co 4 h p.o. otaz dawki ratujące (tzn. do. datkowe dawki leku w celu uśmierzenia bóIu przebijają. cego) w razie potrzeby (Wzy dawce regularnej 5 mg co 4 h dawka ratująca wynosi 2,5_5 mg; aprzy 10 mg co 4 h _ 5_10 mg). Czasamitozpoczyna się dawkowanie morfiny nawet od 2,5 mg co 4 h p,o,, na przykŁad u chorych

w podeszłymwieku, wyniszczonych albo gdy nie stosowano przedtem słabych opioidów (np.W leczeniu duszności_ tab. XIV.B.2-2).W tazie niewystarczającejskutecznościdawki zwiększa się o 30_50vo,nawet co 24 h. 2/3 chorych nie wymaga większych dawek niż 30 mg co 4 h. Niemniej jednak w miareczkowaniu nie ma z góty określonejdawki maksymalnej. Zaprzestaje się zwięk. szania dawek wtedy, gdy udaje się osiągnąć zadowalające złagodzenie bólu albo gdy się pojawiają trudne do opanowania objawy niepożądane.W tym drugim przypadku na|ezy rozważyć zmianę leczenia (odstawienie morfiny i zastosowanie innego opioidu albo zmniejszenie dawki morfiny i dodanie innych leków, zastosowanie metod niefarmakologicznych itp.). Dochodzenie do dawki regularnej trwa zazwyczaj kilka dni. Po uzyskaniu dobrego efektu przeciwbóIowegomożna zastosować równoważną dawkę opioidu w postaci preparatu morfiny o kontrolowanym uwalnianiu hazwyczaj do stosowania co IZh, u niektórych chorych co 8 h) lub fentanylu w postaci przezskórnej. Dawka ratująca preparatu o szybkim uwalnianiu w bólu przebljającymrównież wymaga indywidualnego miareczkowania' ale najczęściejStanowi l11,2-tl6 ustalonej dawki dobowej morfiny lub innego silnego opioidu (fentanylu) w przeliczeniu na morfinę. Im większa jest dawka stosowana regularnie, tym mniejszy jej odsetek stanowi dawka ratujqca' Za-wsze należy rozwazyć ptzyczyny bólu przebijającego i możliwościZastosowania innych metod postępowania (stabiIizacja złamania patologicznego, blokada, koanalgetyki itp.). w okresie stabilnym przy dobrej kontroli bólu nalezy tozważyćpróbę zmniejszenia dawki regularnie stosowanegoopioidu. W razie koniecznościprzejŚcia z podawania morfiny p.o. na s.c. dawkę dobową zmniejsza się zazwyczaj 2-3krotnie i stosuje we wlewie ciągłym albo w dawkach po. dzielonych co 4 h. Drogę dożylnąwykorzystuje się rzadko, np.: 1) w celu szybkiego miareczkowania z uzyciem pompy (analgezja sterowana przez chorego lang. patient-controlled analgesia - PCAI) 2) gdy podawanie s.c.jest niemożliwe(np. z powodu rozległych zmian skórnych); w przypadku zmiany daw.

2269

lIlf

Postępowanie w wybranych objawach kowania z p.o. na i.u. nalezy S.krotnie zmniejszoną dawkę dobową morfiny podawać we wlewie ciągłym za pomocą pompy (zawszenajpierw zastosowaćtestową dawkę 1-1,5 mg i.u.).Ze względu na farmakokinetykę morfiny po podaniu l.u. (szybkie, ale krótkie działanie 1-1,5 h) nie jest wskazane ani bezpieczne stosowanie powtarzanych iniekcji l.u. 3) w sytuacjach nagtych, kiedy trzeba szybko opanować bó| (rozdz, XIV.B. 11.1). Morfinę stosuje się obwodowow bólu o podłożuzapalnym. Jednorazowewsttzyknięcie 5 mg do stawu kolano. wego pod koniec operacji artroskopowej łagodzi ból przez kilka dni. Morfina stosowana 7-3 razy dziennie w postaci że|u0,1vo(czasem 0'37o)skutecznie zrnniejsza ból towarzyszący od|ezynom, owrzodzeniom podudzi lub nowotworowym, owrzodzeniom odbytu, zapaleniu pochwy spowodowanemu przetokami czy też zapaleniom jamy ustnej po chemioterapii. Niekiedy stosuje się także płukanie roztworem morfiny pęcherza moczowego w bólu kurczowym wywołanym przez naciekaj4cy gllz. Fentanyl to lipofilny, silny agonista receptora opioidowegop, 100_150razy silniejszy od morfiny. Duża lipofilnośćpowoduje, ż,ełatwo i dośćszybko ptzen1ka przez barierę krew-mózg, dlatego działa ośrodkowosilniej niż morfina. Nie wykazuje za to istotnego działania obwodowego. Podawany zewnątrzoponowolub podpajęczynów. kowo w mniejszym stopniu niż morfina dociera do receptorów w rogach tylnych rdzenia kręgowego, ponieważ ulega rozpuszczeniu w tkance tłuszczowejprzestrzeni zewnątrzoponowej oraz w substancji białej rdzenia kręgowego. Ponadto przedostaje się bezpośredniodo zewnątrzoponowych naczyń żylnych (sploty Batsona) i w ten sposób dociera do krążenia dużego.Dzięki lipofilnościfentanylu moż]iwebyło stworzenie najczęściej stosowanej w opiece ambulatoryjnej postaci przezskórnej _ plastrów zmienianych co 72 h. Fentanyl przezskórnie stosujesię wtedy, gdy słabeopioidy są nieskuteczrle,azapotrzebowanie na silne opioidy jest już określone.Jest szczegóInie wskazany, gdy podawanie lekówp.o. jest niemożliwe lub utrudnione. Nie powinien być stosowany w sytuacjach wymagających szybkiej modyfikacji dawek leku (np. w bólu pooperacyjnym). Dawkę fentanylu najlepiej określić,stosując preparat morfiny o szybkim uwalnianiu i posługuj4csię tabelą równoważnościdawek dobowych tych 2 opioidów. Ptzeliczanie dawek doustnej morfiny na przezskórny fentanyl jest przedmiotem wielu kontrowersji (tab. XIV.B.1-3). Wynikają one między innymi z różnic farmakokinetycznych, odmiennego profilu działania ośrodkowegoi obwodowegooraz indywidualnej wrażliwościpacjenta na dany opioid. Ptzez pierwsze 12 h po naklejeniu plastra z fentanylem na skórę trzeba kontynuować podawanie morfiny. Po tym czasie chory powinien mieć zapewnionąmożliwość stosowania dawek ratujących morfiny o szybkim uwalnianiu, ponieważ far. makokinetyka fentanylu podawanego przezskórnie jest bardzo indywidualna. Liczba dawek ratujących morfiny przyjętych w 3. dobie pierwszego plastra może pomóc w podjęciu decyzjt, czy zw:rększyćdawkę fentanylu. Fentanyl tzadziej powoduje zapatcie niż morfina, ale z powodu łatwiejszego przenikania przez batietę krew-

2270

T a b e | a X | V . B . 1 - 3 .S p o s ó b o b | i c z a n i a d a w k i f e n t a n y | u na podstawie dawki morfiny podawanej doustniea

Morfinap.o.(mg/d)

(ug/h)b Fentany| przezskórny

60-134

25

135-224

50

225-314

75

315-404

loo

a wg zaleceńproducenta fentany|u

-mózgjest bardziej niebezpiecznyu chorych z dusznością i zagtozonych niewydolności4 ośrodka oddechowego. Ttzebapamiętać, żew skórze i tkance podskórnej po odklejeniu plastra pozostajerezerwuar leku wchłaniaj4cego się jeszcze przez co najmniej kilkanaście godzin' a nawet dłużej.U chorych gotączkującychotaz w innych sytuacjach prowadzącychdo rozszetzenia naczyń krwionośnychskóry (termofor, ciepły okład) może dojśćdo ryzykaptzyśpieszenia absorpcji leku z plastra. Buprenorfina to lipofilny, -60 razy silniejszy od morfiny, częściowy agonista receptora opioidowego p i antagonista receptora r. Przy stosowaniu tabletek podjęzykowych dawkowanie rozpoczyna się od 0,2 mg co 8 h s.l. i w razie potrzeby zwiększa się o 3O-5O7onawet co 24h, do dawki 0,4 mg co 6-8 h. Ograniczenie dawkowania wynika przede wszystkim z formy podjęzykowej.Warunkiem dobrego wchłaniania leku jest prawidłowe nawi]żenie błony śluzowejjamy ustnej. Dostępny jest także plepalat przezskórny w postaci plastrów zmienianych co 72h. Jako zabezpieczenie na wypadek bóIu przebijającego przy stosowaniu formy przezskórnej najczęściejwykorzystuje się tabletki podjęzykowe buprenorfiny (u6_Il70 dawki dobowej).Buprenorfinę uważa się za lek bezpieczny w niewydolnościnerek. Mimo żejest częściowymagonistą receptora p' w dawkach stosowanych w praktyce klinicznej nie wykazuje efektu pułapowego w zakresie działania przeciwbólowego. Nie obserwuje się depresji oddechowejprzy prawidłowym stosowaniu buprenorfiny, ale może ona wystąpić po jej przedawkowaniu. W takim przypadku zaleca się podanie doksapramu we wlewie j.u. (lek nieswoiściepobudzający oddychanie) oraz ciągly wlew j.u. naloksonu w dużych dawkach (wstrzyknięcie 2 mg w ciągu 90 s, następnie 4 mglh) ze względu na długotrwałe działanie i silniejsze niż nalokson powinowactwo buprenorfiny do receptorów opioidowych. Metadon to syntetyczny silny opioid o złożonymmechanizmie działania. Jest agonistą receptora p, prawdopo. dobnie agonistą receptora 6, inhibitorem receptora kwasu N-metyloasparaginowego (NMDA) i presynaptycznym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. Sugeruje się, że metadon moż,ebyć najskuteczniejszym opioidem w leczeniu bólu neuropatycznego. Wydalany głównie przez przewód pokarmowy, możebyć stosowany w niewydolnościnerek. Uważanyjest także zaopioid z wyboru w rotacji (zamianie aktualnie stosowanego opioidu na alternatywny) z morfiną, w sytuacjach gdy powoduje ona nietolerowane objawy niepożądanelub w przypadkach rozwoju to.

palratyuunu Opiera ![! Ierancji na morfinę. Ze wzg|ędum.in. na długi okres pót. trwania leczenie metadonem powinien prowadzić specjali. sta medycyny paliatywnej i leczenia bólu. objawy niepożądane opioidów: 1) senność Sennośćw ciągu dnia zwykle występuje na początku leczenia opioidami lub po znaczącym zwiększeniu dawki i ustępuje zazwyczaj po kilku dniach. Należy choregouprzedzićo możliwościjej wystąpienia.U osób starszych trzeba niekiedy zmniejszyć dawkę opioidu, a następnie ponownie zwiększaćjąpowoli, co 3-4 dni, aż do osiągnięcia dobrej kontroli bólu. Niekiedy może wystąpić tzw. sennośćprzy braku aktywności, w której chorych mozna łatwo dobudzić i nawi4zać logiczny kontakt. To zjawisko należy odróżnić od przetrwałej senności,która najczęściejjest związana z zabutzeniami metabolicznymi lub organicznymi albo z przedawkowaniem leków. U chorych z niewydolnością nerek sennośćmoż,ebyć wywołana kumulacją metabolitu M6G (G-glukuronianumorfiny) o dłuższymniż morfina okresie półtrwania. Ptzy utrzymującej się sennościzavłsze trzeba się zastanowić nad możliwością przedawkowania opioidu. Jeśli kontrola bólu jest zadowalająca, a sennośćsię utrzymuje , nalezy zmniejszyć dawkę opioidu. Jeśli chory przyjmuje równocześnie leki psychotropowe,to należyje - jeślito możliwe - odstawić, zrnniejszyć ich dawkę albo zamienić na inny lek. Leki psychostymulujące (metylfenidat) mogą zmniejszyć sennośćutrzymuj4c4 się pomimo zmniej. szania dawki lub zmiany opioidu na inny i poprawić koncentracjęw ciqgu dnia. 2) nudnościi wymioty NudnoŚci występują prawie u 507o chotych przyjmujących opioidy i w większościprzypadków ustępują podczas kontynuacji leczenia. Najczęstszym mechani zmem jest stymulacja chemoreceptorowej strefy wyzwalającej, nieco rzadziej zwolnienie opróżniania żo. łądka. Czasem nudności i wymioty występują w następstwie zaparcia lub jako wytaz zaburzeń czynności aparatu przedsionkowego. Metoklopramid jest najczęściejstosowanym lekiem w zapobieganiu i leczeniu nudnościi wymiotów wywołanych przez opioidy, ponieważ działazarówno prokinetycznie na przewód pokarmowy, jak i hamująco na receptory dopaminergiczne w chemoreceptorowej strefie wyzwalaj4cej. Inne często stosowaneleki, których działaniewiąże się już ty|ko z mechanizmem ośrodkowym,to haloperydol (od 1-3 mg na noc do 1-3 mg 2 x dz.) i lewomepromazyna (3_6,25 mg/d).Profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych przy tozpoczynaniu leczenia morfiną jest szczegóInie zalecane u chorych, któtzy wcześniej zgJaszali nudnoŚci lub wymioty podczas przyjmowania słabych opioidów, u których obecnie występuj4 nudnościlub wymioty, Iub którzy maj4 obawy przed stosowaniem opioidów, Zaleca się odstawienie leku przeciwwymiotnego stosowanego profilaktycznie po tygodniu utrzymywania stabilnej dawki opioidu. 3) zaparcie Jest najczęstszym objawem niepożądanym leczenia opioidami, szczegó|nie morfiną i kodeiną. Morfina

hamuj e perystaltykę przewodu pokarmoweg o poptzez wzrost napięcia zwieraczy (zastawki krętniczo-kątniczej i odbytu), zwiększenie segmentacjijelit, zaburzenia odruchu defekacji oraz nasilenie wchłaniania wody i elektrolitów z jellta cienkiego i grubego. Coraz rzadsze wypróżniania i zaleganie twardego stolca prowadzą do zaparcia. Chorzy zwykle wymagajq re. gularnego, zapobiegawczego stosowania środków pr zeczyszczających(chyba,że istnieją przeciwwskazania, np. biegunka tłuszczowa). Choremu trzeba wytłl:lmaczyćznaczenie profilaktyki i leczenia zapatcia podczas stosowania opioidów. W zależnościod stanu cholego należyustalió z nim odpowiedniądietę, zwrócić uwagę na ilośćprzyjmowanych płynów, zalecić' o ile istnieje taka możliwość, bardziej aktywny ttyb zycia (chociażbywstawanie z łóżka i spędzanie częścidnia na siedząco w fotelu).Przy podejrzeniu zatkaniajelit kałem, atakze w razie biegunki i nietrzymania stolca (tzw. fałszywa biegunka przy zaczopowaniu katem) naIeży wykonać badanie palcem przez odbytnicę. Przy zaczopowaniu kałem najpierw na|ezy odblokować odbytnicę. Może tobyć szczególnie trudne w przypadku twardego kału' dlatego zaleca się zastosowanie lewatywy ze środkami rozmiękczającymi (np. z olejem jadalnym lub roztworem dokusanu sodowego),a następnie z pobldzającymi perystaltykę fosforanami. Można też zastosować czopki ptzeczyszczające,czy wreszcie wydobyć kał ręcznie. Profilaktycznie stosuje się najczęściejleki stymuĘące perystaltykę jelita grubego (np. sennozydy) w połączeniu ze środkami zmiękczającymi stolec (np. dokusan sodowy). Dawki na|ezy dostosować do reakcji chorego. Środków stymulującychperystaltykęjelita grubego nie stosujesię, gdy chory zgJasza bóle kolkowe. W takich przypadkach należy je zamienić na środki osmotyczne (np. Iaktulozę lub makrogole). Niekiedy przy braku skutecznościuprzedniego postępowania, próbuje się łqczenia środków osmotycznych ze stymulującymi jelito grube. Mimo stosowania tych zasad -Ll3 chorych przyjmujących opioidy będzie wymagała okresowo stosowania czopków lub wykonywania lewatywy. 4) inne - rzadkie i sporadyczne Depresja oddechowa, świąd,poty, zatrzyrnanie moczu' suchośćw jamie ustnej, anafilaksja i zaburzenia równowagi. Rzadko występująca neurotoksycznośćopisywana jest głównie u chorych długotrwale przyjmujących dużedawki opioidów. obejmuje zarówno nasilenie objawów depresyjnego dział'ania opioidów na układ nelwowy (senność, z ablt zenia funkcj i p oznawczy ch), jak i wpływ pobudzający (halucynacje, splątanie ze zwiększoną aktywnością,drgawki miokloniczne' napady drgawkowe, hiperalgezja). Leczenie polega na zamianie na inny opioid, próbach zwiększenia wydalania nerkowego przez nawodnienie, na rezygnacji ze stosowanych leków potencjalnie neurotoksycznych lub nasilających splątanie (benzodiazepiny, trójpierścieniowe Ieki przeciwdepresyjne) oraz na leczeniu objawowym. Przedawkowanie opioidów. Przy stosowaniu zasady miareczkowania opioidu przedawkowanie zdarza się niezwykle rzadko, ale niepokój powinny budzić:

2271

!f

Postępowanie w wybranych objawach 1) zwolnienie oddechów <10/min 2) szpilkowate, słabo reagujące na światłoźrenice 3) zaburzenia świadomości. Pruyczyną może być zastosowanie zbyt dużej początkowej dawki opioidu' kumulacja ]eku w niewydolnoŚci nerek, gwałtownezmniejszenie natężeniabóIu po zastosowaniu inwazyjnych metod leczenia (np. po blokadzie) bez dokonania wtaŚciwej korekcji dawki opioidu lub po włączeniukoanalgetyku w bólu neuropatycznym. Postępowanie: 1) odstawienie kolejnej dawki opioidu 2) odpowiednienawodnienia w celu zwiększenia diurezy 3) w razie objawów depresji ośrodkaoddechowego- nalokson i.u. Zalecenia do. opioidy w bólu nienowotworowym. tycz4ce prawidłowegostosowania opioidów w leczeniu przewlektego bólu nienowotworowego: 1) przeprowadzenie dokładnejdiagnostyki bóIu (okreśIenie roli mechanizmów nocyceptywnych,neuropatycznych i psychologicznych) 2) rozwazenie roli czynników psychologicznych i wdrożenie odpowiedniegopostępowania (zmniejszanie lęku, wzmocnienie mechanizmów radzenia sobie,ewentualnie terapia poznawczo-behawioralna) 3) upewnienie się, czy u choregoprzeprowadzonowłaściwie próby leczenia bóIu zalecane przed włączeniem opioidów (program ćwiczeń aktywujących, metody psychologiczne,próby leczenia inwazyjnego,farmakoterapia w zależności od mechanizmów bólu z zastosowaniem NSLPZ, paracetamolu, koanalgetyków). Zaleca się, aby leczenie opioidami było prowadzone ptzez jednego lekarza, najlepiej specjalistę leczenia bóIu Iub medycyny paliatywnej. Chory powinien być dokładnie poinformowanyo zasadach długotrwałejterapii opioidami i o wszelkich związanych z ni4 ograniczeniach (np. w Polsce _ zakaz prowadzenia samochodu, możliwość nasilenia zaburzeń funkcji poznawczych naweŁ przez 7 dni po każdorazowymzwiększeniu dawki, zwiększenie tyzyka sennościpo wypiciu alkoholu lub przyjęciu benzodiazepiny).W pierwszym okresie (zazwyczaj2-4 tygodni) wskazane jest przeprowadzenie próby leczenia doustnym opioidem w celu oceny skuteczności.Brak efektu przeciwbólowegopomimo zwiększania dawki opioidu przemawia za decyzją o rezygnacji ze stosowania tych leków opioidu nie wolno odstawiaćnagle, tylko stopniowo, zazwyezaj przez kilka dni, zmniejszającdawkę. 4. Koanalgetyki Są niezbędne w leczeniu bóIu neuropatycznego(p. Sytuacje szczegó|ne).Do koanalgetyków nalezą: 1) leki przeciwdrgawkowe - np. karbamazepina, kwas walproinowy, gabapentyna, klonazepam, lamotrygina 2) Ieki przeciwdepresyjne- np. amitryptylina, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, wenlafaksyna (inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny) 3) leki rozluźniajqcemięśnie(miorelaksanty) _ baklofen 4) antagoniści NMDA _ ketamina, dekstrometorfan, magrrez, metadon 5) Ieki antyarytmiczne - lidokaina, meksyletyna 6) bisfosfoniany - pamidronian, klodronian, kwas zoIendronowy

7) o'-agoniŚci - klonidyna 8) glikokortykosteroidy 9) leki stosowanemiejscowo- Iidokaina, kapsaicyna 10) inne - kalcytonina, blokery kanału wapniowego,Iewomepromazyna. Karbamazepinę stosujesię w leczeniu bóIu neuropa. tycznego, w dawkach od 100-200 mg/d, stopniowo zwiększanych o 200 mg w odstępach co najmniej kilkudniowych (czasemtygodniowych) zwykle do 600-1200 mg/d. Efekt przeciwbólowy pojawia się po tym okresie. Wadą karbamazepiny są liczne objawy uboczne (tab. IX.D-3)' które często uniemożIiwiaj4kontynuację leczenia mimo dobrego efektu przeciwbólowego, jak również interakcje z lekami metabolizowanymi w wątrobie. Kwas walproinowy jest lekiem o stabszym działaniu przeciwbóIowym, ale lepiej tolerowanym i ruadziej wchodzącymw interakcje niż karbamazepina. Początkowo stosuje się 300_500 mg/d, w razie pottzeby stopniowo się zwiększa dawkę do 1000-2000 mg/d. Efekt przeciwbólowy mozna oceniać po -2.tygodniach. Działania niepożądane- tab. IX.D-3' Gabapentyna ma mniej działań ubocznych (tab. IX.D-3) i nie wchodzi w istotne interakcje z innymi lekami. Efekt przeciwbólowy można też ocenić szybciej, bo już po upływie 7-10 dni. Leczenie rozpoczyna się dawką 200-300 mg (100 mg u chorych w podeszłym wieku) przyjmowaną wieczorem, zwiększaną codziennie lub co kilka dni. Przedział dawek skutecznych wynosi 600_3600 mgid; zwykle uzyskuje się wystarczające złagodzeniebólu, stosując 900-2700 mg/d.W niewydolnościnerek dawka początkowa i tempo jej zwiększania powinny być mniejsze. Leczenie amitryptylit:|'ątozpoczyna się od 25 mgna noc' a u chorych w podeszłymwieku lub wyniszczonych - od 10 mg na noc. Dawkę zwiększa się co kilka dni. Zazwyczaj w ]eczeniu bóIu neuropatycznego nie przekracza się dawki dobowej75 mg, czasem 100 mg. Najczęstszeobjawy niepożądanei przeciwwskazania _ rozdz.Ix.B.1. W bezpośrednichbadaniach porównawczych wybiórcze inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny były mniej skuteczne niz trójpierścienioweleki przeciwdepresyjne w leczeniu bóIu, ale mają korzystniejszy profil działań n iepożądanych. Baklofen, oprócz działanl'a zmniejszającego napięcie mięśni,wykazuje też odrębne działanie przeciwbólowe. W neuralgii nerwu trójdzielnego jest lekiem drugiego wyboru, zwykle dodawanym do karbamazepiny w przypadku jej niepełnejskuteczności . Łagodzi także napadowe przeszywające bóle neuropatyczne o innej etiologii. Dawkowanie rozpoczyna się od 5 mg2_3 x dz.' w razie potrzeby zwiększa się co 3 dni każd4 dawkę o 5 rng, zwykle do 30-90 mgid. Baklofen na|ezy stosować bardzo ostrożnie u chorych z dusznością(niebezpieczeństwo osłabieniamięśnioddechowych)i wyniszczonych (może prowadzić do zaburzeń poruszania się).Może też powodować sennośćlub zaburzenia świadomości,przede wszystkim u chorych w podeszłymwieku. Antagoniści NMDA. Aktywacja receptorów NMDA w dużej mietze odpowiada za tozwój tolerancji na opioidy oraz nasilenie przewodzenia bólu w rdzeniu kręgo-

2f7f

1

patiatywna opieka E wym. Ketamina jest stosowana w dawkach subanestetycznych w stanach narastającej tolerancji na opioidy, atakże w celu bezpośredniegołagodzenia bólu neuropatycznego, silnego bólu niedokrwiennego kończyn otaz innych opornych na leczenie nowotworowych zespołów bólowych. Leczenie powinno się rozpoczynać w warunkach szpitalnych; niekiedy moż,naje kontynuować arr'bulatoryjnie, stosując lek w formie doustnej' Często stosuje się także kilkudniowe wlewy j.u. ketaminy, co prowadzi do ,,odwraż1iwienia''receptorów opioidowych na kilka tygodni. Dołączeniedo ketaminy benzodiazepiny albo haloperydolu skutecznie zapobiega halucynacjom i nieprzyjemnym doznaniom. Fizjologicznym antagonistą receptorów NMDA są jony magnezu. Niedobór magnezu występuje u wielu chorych leczonych paliatywnie (przyczyny- rozdz. XII.E.2). W takich przypadkach siarczan magnezu podany i,u, moze mieć działanie analgetyczne w bóIu neuropatycznym lub potęgować działanie morfiny i innych opioidów. Krótkotrwałe wlewy l'u. lidokainy łagodzą zatówno ostry ból pooperaryjny lub oparzeniowy, jak i różne przewlekłezespołybólowe neuropatyczne (bóle ośrodkowe,bolesna neurop atia cuktzycowa, neuralgia popótpaścowa). Niekiedy w opornym nowotworowym bólu neuropatycznym stosuje się lidokainę w długotrwałymwlewie s.c. (GKS) stosuje się miejscowo Glikokortykosteroidy (blokady) lub ogólnoustrojowo w bó]u neuropatycznym w celu zmniejszenia obrzęku wokót guza uciskającego struktury nerwowe lub obrzęku samego układu nerwo. wego. W ucisku nakorze(l nerwu podaje się deksametazon i.u' początkowo4_8 mgld, a w ucisku rdzenia kręgowego -16 rr'gldprzez kilka dni, i obserwuje skuteczność przeciwbólową; następnie dawkę zmniejsza się do podttzymującej, a jeślijest to możIiwe- do odstawienia leku. Przewlekłe podawanie GKS wiąże się z licznymi objawami ubocznymi, dlatego jeśli zastosowanie GKS nie zmniejszyło bólu, należy zaprzestać jego podawania. Bisfosfoniany (tozdz. VII.I.l) stosuje się w leczeniu objawowym przerzltów nowotworowych do kości. Hamują one resorpcjękości.Wykaz ano, żepamidronian disodowy zmniejsza ból w przerzutach osteolitycznych raka piersi i szpiczaka plazmocytowego. Stosuje się go we wlewach l.u. 90 mg, a przy dobrym efekcie (widocznymzazwyczaj w ciągu 7-14 dni) powtarza się 60_90 mg co 3-4 tygodni. Jeślipo drugim podaniu nie pojawia się efekt przeciwbólowy, to raczej nie ma podstaw do konty. nuacji leczenia, natomiast u chorych dobrze reagujących lek stosuje się, dopókijest skuteczny. Leki stosowane miejscowo to: kapsaicyna w że]u (0,0257oi 0,0757o)i lidokaina w plastrach (\Vo).Kapsaicyna powoduje uwalnianie neuroprzekaźnlków z zakończeń nerwowych i ,,wypłukiwanie'' włókien C z substancji P i zanikanie czuciowych włókien skórnych. W początkowym etapie |eczenia chotzy często skarżą się na miejscowe nieprzyjemne uczucie pieczenia. Stosowana z powodzeniem między innymi w neuralgii popółpaścowej,bo. lesnej neuropatii cukrzycowej, zespołachbólowych po mastektomii, po torakotom7i, a takiLe w zapaleniu kości i stawów. Lidokainę w plastrze lważa się za lek pierwszego wyboru w neuralgii popółpaścowej,ale stosuje się

także w innych zlokalizowanych bólach neuropatycznych obwodowych oraz towarzyszących zapaleniu kościi sta. wów. Jej działanie polega na blokowaniu kanałów sodo. wych, których ekspresja w błonie komórkowej neuronów zwiększa się po uszkodzeniu nerwu. Lidokaina wchłania się miejscowo i dlatego plaster powinien być naklejony plastry stobezpośredniona bolesne miejsce.Najczęściej suje się na 72_L6 h i odkleja na noc. Stężenie lidokainy we krwi przy stosowaniu w postaci plastra jest niemal nieoznaczalne, dlatego toksyczność tego leczenia jest znikoma. B|okadyukładunerwowegoi neuro|iza Blokady nerwów obwodowych, splotów układu współczulnego (zwoju gwiaździstego,splotu trzewnego, splotu podbrzusznego górnego, odcinka lędźwiowego pnia współczulnego) lub korzeni rdzeniowych (podpajęczynówkowe i zewnątrzoponowe)wykonuje się w celu czasowego przelwania przewod zenia bodźców bó}owych przy użyciu |eków znieczulających miejscowo. Mogą mieć charakter diagnostyczny (różnicowanie rodzaju bólu i dróg przewodzenia), prognostyczny (ptzed decyzją o neuro]izie) lub terapeutyczny. Efekt przeciwbólowy trwa zazwyczaj do kilku godzin, ale można go wydłużyćptrez powtarzanie blokad lub ciągłedokanałowepodawania leku. Blokady punktów spustowych - p. Sytuacje szczegó\ne (ból mięśniowo-powięziowY). W bólu spowodowanym przez nerwiaka (w bliźnie) może być korzystne wstrzyknięcie w tę okolicę leku znieczulającego miejscowo. Najczęstszewskazania do analgezji dokanałowej(podpajęczynówkowej lub zevtnąttzoponowej)w opiece paliatywnej: 1) ból neuropatyczny oporny na leczenie (np. spowodowany uciskiem rdzenia kręgowego lub korzeni nerwowych, uszkodzeniem rdzenia kręgowego) 2) ból spowodowany złamaniami kompresyjnymi kręgów lub patologicznymi złamaniami żeber 3) bóI niedokrwienny kończyn dolnych 4) bóI incydentalny wywołany ruchem 5) spastyczność mięśni. Dokanatowo stosuje się opioidy, leki znieczulające czasa. miejscowo,klonidynę, baklofen (w spastyczności), mi ketaminę lub midazolam. W bólu spowodowanym naciekaniem opłucnej rr'ozna zastosować ciągtą analgezję doopłucnową. Neuroliza ma na celu zniszczenie wtókien nerwo. wych fenolem, alkoholem etylowym lub glicerolem. Może dotyczyć nerwów obwodowych, włókien i zwojów autono. micznych, włókien czuciowych w przestrzeni podpajęczynówkowej i zew nąttzoponowej. Efekt przeciwbólowy utrzymuje się od kilku tygodni do kilku miesięcy. W zakresie uktadu wspótczulnego największą skuteczność wykazano w przypadku neurolizy splotu trzewnego, wskazanej w leczeniu bólu spowodowanego nowotworami trzustki, żołądka,wątroby, pęcherzyka żółciowego, jelit, przeruutami w przestrzeni zaotrzewnowej lub rozciągnięciem torebki wątroby i śledziony.Częściowylub całkowiĘ efekt przeciwbólowy uzyskuje się u 70_907o chorych jeszcze 3 miesiące po zabiegu, a efekt może ttwać 6_72 miesiecv.

2273

r

Postępowanie w wybranych objawach naljolggp!a Najczęściejstosuje się teleradioterapię, która stanowi metodę leczniczą pierwszego wyboru w zlokalizowanym bólu związanym z przetzutami do kości.W |icznych, rozsianych przerzutach do kości możliwe jest podanie l.u. radioizotopu (np. strontu). W przypadku guzów tkanek miękkich radioterapię najczęściej stosuje się w celu łagodzeniabólu: 1) klatki piersiowej _ rak płuca lub międzybłoniak optucnej 2) głowy_ ptzerzuty nowotworowe i glejaki mózgu 3) wątroby . znaczne powiększenie w guzach pierwotnych i przerzutach 4) śledziony- zr'aczr'e powiększenie w chłoniakach i białaczkach 5) okolicy lędźwiowej - rak nerki i przerzaty do przestrzeni zaotrzewnowej 6) pleców _przerzuty do węzłów chłonnych okołoaortal. nych 7) miednicy - nowotwory jajnika i macicy. Ponadto radioterapia bywa stosowanaw leczeniu bóIu neuropatycznego, najczęściejzlokalizowanego w miedni cy (guzy okolicy przedktzyzowej, naciekanie splotu lędźwiowo-krzyżowego)i w kończynie górnej lub barku (guz Pancoasta, przerzuty do węztów chłonnychpachowych, szyjnych i nadobojczykowych).

Leczgn!9-9perycyj!g Usunięcie guza, zmniejszenie jego masy oraz zabiegi pa. liatywne modyfikujące przebieg choroby mogą być skutecznymi metodami łagodzącymi ból. w bólu neuropatycznym jatrogennym można usunąć nerwiaka lub zespolićprzecięty nerw. W ucisku na rdzeń kręgowy (rozdz. XIV.B.11) najskuteczniejszą metodą jest odbarczenie rdzenia wraz ze stabilizacją kręgosłupa.W bólu kostnym spowodowanym pTzez ptzerzuty na|eiry rozwazyć, wskazania do profilaktycznej stabilizacji kościoraz do zaopattzenia ortopedycznego złamania patologicznego. Metody neurochirurgiczne polegają na przerwaniu przewodzenia bólu przez przecięcie obwodowych (nerwów, zwojów nerwowych, korzeni grzbietowych rdzenia kręgowego)i ośrodkowych(szlaków rdzeniowych, wzgó. rza) dróg przewodzenia bólu, najczęściejza pomoc4 niskiej temperatury (krioablacja) lub prądu o wysokiej czę. stotliwości(termolezja).W opiece paliatywnej stosuje się je rzadko, zwykle w długotrwałymbólu opornym na inne metody leczenia.

!ry.rylq4v 1. Neuromodulacja Przeskórna elektrostymulacja nerwów (ang. transcutaneous electric nerues stimulation - TENS) jest stosowana przede wszystkim w bólu pooperacyjnym oraz prze. wlekłym bóIu nienowotworowym. Skuteczność TENS w bólach nowotworowych budzi kontrowersje, Uważa się, że warto rozważyć ptóbę TENS, gdy nie udaje się uzyskać zadowalającego efektu przeciwbólowego innymi metodami. Działanie przeciwbólowe TENS tłumaczy się przede wszystkim teorią ,,bramkowania'',w której sty.

2274

mulowanie przez TENS włókien AB prowadzi do presynaptycznego hamowania przewodzenia bólu cienkimi włóknami nerwowymi wchodzącymi do rogów tylnych rdzenia kręgowego.W pewnych rodzajach TENS dochodzi także do uwalniania endogennych opioidów. 2. Rehabilitacja Fizjoterapia (masaże,ćwiczenia, fizykoterapia) przede lub zawszystkim zmniejsza ból mięśniowo-powięziowy pobiegajego wystąpienru. Terapia zajęciowa uczy chorych funkcjonowania w sposób niewywołujący bóIu oraz odwraca uwagę od poczucia ciągłejjego obecności.U częścichorych nie udaje się znieśćbólu wywoływanego ruchami kończyn czy tułowia i wtedy może przynieśćulgę odpowiednio dopasowana orteza (gorset,kołnierz). 3. Psychoterapia Techniki poznawczo-behawioralne,takie jak psychoedukacja lub techniki sugestywne (relaksacja, odwrócenie uwagi, hipnoza i autohipnoza, medytacja, wizualizacja) nie tylko mogą pomóc w łagodzeniu bóIu, ale także wzmocnić poczucie kontroli nad sob4 samym i własnego udziału w leczeniu. Jedną z metod jest odwrócenie uwagi, prowadzące do zmniejszenia poczucia zagrozenia związanego z obecnościąbólu. Relaksacja obniża napięcie mięśniowe i pobudzenie układu wegetatywnego. U częścichorych udaje się dzięki hipnozie i autohipnozie zmienić sposób percepcji bóIu neuropatycznego (nieprzyjemne palenie lub żądlenie nał'agodzący chtód). 4. Metody komplementarne Niekiedy dobre efekty przynosi wykorzystanie metod takichjak akupunktura, akupresura, aromaterapia i inne, choć może być to efekt placebo.

Ę's v r94 c )E s-zczEG-Ó-L-! 'Ę 9o!lę-qrgpg!),ęny - BóI neuropatycznyjest związany z uszkodzeniem lub podrażnieniemuktadu nerwowego.W chorobienowotworowej dochodzi do uszkodzenia układu nerwowego poprzez ucisk lub naciekanie przez g|Jz, w przebiegu zespołów paranowotworowych, po leczeniu onkologicznym (np. zespół po torakotomii czy mastektomii, polineuropatia po chemioterapii, pleksopatia po radioterapll) oraz w przebiegu chorób towarzyszących (np. półpaŚca, cukrzycy, mocznicy, po udarze mózgu). Ból neuropatyczny jest opisywany przez chorych jako palący, piekący, strzeIający, rw4cy itp. Ma często charakter stały i nie nasila się pod wpływem ruchu; mogą występować napadowe, samoistne nasilenia bólu w spoczynku. W badaniu przedmiotowym można wykryć często (choćnie jest to warunek rozpoznania) allodynię lub hiperalgezję(rozdz.IX.A.1.1).W obszarze objętymbólem neuropatycznym często stwierdza się cechy uszkodzenia uktadu nerwowego. Bó1 neuropatyczny podttzymywany współczulnie powstaje wtedy, gdy uszkodzenie obejmuje nie tylko somatyczne wtókna czuciowe, ale także włókna współczulne (np. w uszkodzeniu splotu barkowego). W postaciach zaawansowanych bólowi współczulnemu towatzyszą zaburzenia troficzne w obrębie skóry, tkanki podskórnej, mięśnii kości.

paliatywna opieka d

prewencja np.w pÓłpaścu Ieczenie bó|uprzew|ek|ego, przeciwwirusowe, |agodzenie bóluW ostrejfazie:NSLPZ, _ siInyopioid), (ieś|i paracetamo|, konieczne tramado| lidokaina l.u blokadaukfadunerwowego,

nowotworoWy bó|neuropatyczny ,,mieszany,,

przewIek|ych zespolówbó|owych Ieczenie objawowe

na przeciwdepresyjny zmianalekuprzeciwdrgawkowego (|ubodwrotnie) tqczne aIbostosowanie |agodzenie bó|u niewystarczajqce rozważenia): inne(doindywiduaInego - dołączenie ketaminy do silnegoopioidu _ zamianakoana|getyków na inne(np'|ekiprzeciwarytmiczne) albostosowanie |qczne - zamianadotychczasowego silnegoopioiduna metadon _ anaIgezja Iubpodpajęczynówkowa zewnątrzoponowa

(lidokaina leczenie miejscowe |ubkapsaicyna w że|u) w p|astrze

-,-.,)

nieWystarczaiqce z|agodzenie bó|u

na lekz innejgrupy i - zmianakoanalgetyku j takiego Ieku albododanie ] _ z drabinq WHO(s|abe ? si|ne) ] zgodnie |' - opioidy Y

i i

l rozważenia) inne(doindywidua|nego - metodyniefarmakologiczne, w tyminwazyjne" I _ dołqczenie ketaminy do siInego opioidu - zamiana silnegoopioidu dotychczasowego ; na metadon I

. *..:;;;;.

;;; ; .,';;ń;.n

takźena wcześniejszych etapachpostępowania.

**]*.,,..

R y c . X l V ' B . 1 - 2 . A | g o r y t m | e c z e n i a , , c z y s t e g o , ,o b w o d o w e g o b ó | u neuroparycznego

W leczeniu ,,czystego,, (bez składowej receptorowej) bólu neuropatycznego nienowotworowego Spowodowanego uszkodzeniem nerwu obwodowego (np. neuralgia popółpaścowa, zespół bólowy po mastektomii) lekami pierwszego wyboru są koanalgetyki z grupy leków przeciwdepresyjnych lub przeciwdrgawkowych albo leki stosowane miejscowo (algorytm postępowania - ryc. XIV. B.7-2). Zdarza się, że monoterapia koanalgetykiem jest w takiej sytuacji wystatczająca. opioidy ]tagodzą bóI neuropatyczny nienowotworowy, ale zazwyczaj stosuje się je dopiero po wypróbowaniu innych metod leczenia. Niektórzy wcześniejsięgają po opioidy (głównie trama-

do: rozważyć wskazania Na każdym etapie|eczenia - leczenia (pilnew zespoleuciskurdzenia operacyjnego kręgowego!) _ radioterapii (pi|ne uciskurdzeniakręgowego!) w zespo|e _ b|okady (skuteczność neuro|izy sp|otu Iubneuro|izy trzewnego) - metodniefarmakologicznych (TENS, autohipnoza).

Ryc. XlV.B.1-3. Algorytm leczenia,,mieszanego" go bó|u neuropatycznego

dol) w przypadku bardzo nasilonych dolegliwościbólowych, poniewail ich dziaŁanie jest szybsze (dni) niż koanalgetyków (tygodnie). W nowotworowym bólu neuropatycznym ,,mieszanym'', wynikającym z naciekania glzar.a nerw i otaczające róine struktury tkankowe, współistnieje ból nocy. ceptywny (np. pleksopatia lędźwiowo-krzyzowa lub barkowa, naciekanie splotu trzewnego, naciekanie ściany klatki piersiowej,zespół ucisku rdzenia kręgowego).ZaIeca się rozpoczynanie leczenia od NSLPZ i opioidów ot az dołączeniekoanalgetyków (algorytm postępowania - ryc. XIV.B.1-3). Bó| kostny W opiece paliatywnej ból kostny występuje przede wszystkim w przebiegu przerzutów nowotworowych do kości,najczęściejraka piersi, gruczołu krokowego, tarczycy,płlca lubjelita grubego.Zazwyczaj ból kostnyjest staty, ale nasila się przy ruchu i przenoszeniu ciężaru ciała,często występuje miejscowa bolesnośćkości.Współistnienie hiperkalcemii może odpowiadać za nasilenie bólu.

2215

il

Postępowanie w wybranych objawach Ryc. XlV.B.1-4. A|gorytm postępowania w kostnym bó|u nowotworowym

- NSLPZ+ opioidwg drabinyWHo"(ew.+ paracetamol) _ |eczenie bÓluincydenta|nego wywołanego ruchem

pato|ogiczne złamanie Iubradio|ogiczne kryteria dużego ryzykaz|amania: _ zmianyIityczne >2,5cm o średnicy - zniszczenie korowe>50% _ zmiany|ityczne przenoszqcych w kościach ciężar

leczenie operacyjne, eW.Z następczą radioterapiq

-

chemioterapia lubhormonoterapia radioizotopy pofowyciafa napromienianie bisfosfoniany r.rr.

ciqgła modyfikacja farmakoterapii; przynieskuteczności anaIgetyków rozważenie: _ próby|eczenia gIikokortykosteroidami Iubkalcytoninq _ dołqczenia ketaminy do si|nego opioidu - zamianysilnegoopioidupierwszego rzutuna inny _ wspó|istnienia (koanaIgetyki) bó|uneuropatycznego _ współistnienia (|ekirozluźniajqce bó|umięśniowo-powięziowego mięśnie) _ ana|gezji Zewnqtrzoponowe.j i innychmetodinwazyjnych - innychmetodniefarmakologicznych . Jeś|i jestnieskuteczny, jużnawczesnych NSLPZ etapach |eczenia na|eży dotqczyć opioidzgodnie z drabinq ana|getycznq.

Lekami pierwszego wyboru w bólu kostnym są NSLPZ, i jeślinie ma przeciwwskazań, na|eżyje stosować takile wtedy, gdy z powodu nasi]enia dolegliwości włączonoopioid (algorytm postępowania - ryc. XIV.B.1-4). Postępowaniem przeciwbólowym z wyboru w leczeniu bólu kostnego związanego z przerzutami nowotworowymi jest radioterapia, zatówno w zmianach miejscowych, jak i rozsianych (napromienianie połowy ciała). Do metod leczenia uogólnionego bólu kostnego (najczęściej w raku gruczołu krokowego z rozsiewem do kości)należy takze stosowanie radioizotopów podawanych i.u. Istotną rolę odgrywa leczenie operacyjne, szczegófrrie w bólu spowodowanym złamaniem patologicznym kręgu lub kości długiej, otaz zapobiegawcza stabilizacja kości ptzenoszących ciężLatciata. Bisfosfoniany najczęściejstosuje się i.u. co -4 tygodnie (p. wyżej).Czasem pomocne

2276

są też inne leki, np. GKS lub kalcytonina. W bólu opornym na leczenie nalezy tozwai,yć zastosowanie analgezji zewnąttzoponowej lub podpajęczynówkowej. Bó| mięśniowo-powięziowy Ból mięśniowo-powięziowywystępuje często u chorych na nowotwory złośliwe w stadium zaawansowanym' szczególrrie wyniszczonych i unieruchomionych. Czyn. nikami powodującymi i nasilającymi ból u tych chorych są zmiany patologiczne w kościachi stawach, ucisk na korzenie neTwowe lub inne bóle neuropatyczne, zaburzenia metaboliczne i hormonalne, zabl:rzer'ia snu, stres, nieprawidłowa postawa ciała, ruchy stereotypo. we, ttTazy, zakazenia, wysiłek fizyczny, niska temperatura. Kryteria diagnostyczne bólu mięśniowo.powięziowego obejmują, oprócz występowania powyzszych czyn-

paiiatywna opieka ffil ników, obecnośćpunktów spustowych, bólu miejscowego w zajętym mięśniulub bólu rzutowanego. Punkt spustowy to obszar mięśnia,który nie rozkur. cza się wskutek zablrzenia czynności kanałów wapniowych. Jest wyczuwalny jako tkliwy.palpacyjnie, twardy, wrzecionowaty guzek lub pasmo. Zródłem dolegliwości są najczęściej mięśnie,ale punkty spustowemogą występować także w skórze, tkance podskórnej, więzadłach, tkance bliznowatej po nacięciach. Uciśnięcie punktu spustowegopowodujedoznanie bólowe z bólem rzutowa. nym lub bez niego. Najczęstsza lokalizacja to okolica przykręgosłupowa, przede wszystkim w odcinku lędźwiowym,krzyżowym i na pośladkach,ale także w obrębie głowy,szyi, przedniej częścitułowia i na kończynach. Eliminacja punktu spustowegoł.agodzidoznania bólowe. BóI rzutowany jest opisywany przez chorego jako stałe, tępe doznanie bólowe o zmiennej intensywności. Zazwyczaj istnieje utrwalony wzór r^ltowania, a ból zmniejsza się po zniszczeniu punktu Spustowego. Natomiast bóI zlokalizowany w mięśniunajczęściej nasila się przy uzywaniu tego mięśnia,co się wiąże z niezrraczrrym ograniczaniem zakresu ruchu (oszczędzanie kończyny przez chotego), a chory ma odczucie osłabienia mięŚni. Stwierdza się też większą męczliwośći napięcie zajętego mięśnia. U osób w dobrym stanie ogólnym farmakoterapię stosuje się tylko ptzez krótki czas. Strategia postępo. wania polega na dążeniu do przywrócenia prawidłowej długościi sity mięśni,prawidłowejpostawy ciała oraz pełnego zakresu ruchomościw stawach poprzez ćwiczenia (regularne rozciąganie mięśni),leczenie punktów spustowych i kontrolę czynników wyzwalających. W opiece paliatywnej często takie postępowanie jest niemożIiwe,więc najważniejszestaje się leczenie objawowe. Polega ono na: 1) blokadzie punktów spustowych wstrzyknięciami leku znieczulającego miejscowo (bupiwakaina) Iub GKS 2) miejscowym schładzaniu mięśniaz punktem spusto. wym z równoczesnym biernym rozci4ganiem 3) stosowaniu metod fizjoterapeutycznych (masaże,ćwiczenia, fizykoterapia, akupunktura, ultradźwięki, TENS) 4) wykorzystaniu metod psychologicznych (relaksacja, hipnoza, medytacja) 5) jeśli potrzeba _ stosowaniu NSLPZ i leków toz|uźniających mięśnie(tolperyzon,tetrazepam, baklofen, tyzanidyna) 6) zastosowaniu leków wspomagających w za|eżnościod czynników współistniejących (przeciwlękowe, przeciwdepresyjne,nasenne). opioidy (nawet silne) są zwykle nieskuteczne w leczeniu kurczów mięśnii bólu wywołanego stymulacj4 punktów spustowych, ale niekiedy stosuje się je (przede wszystkim tramadol) w przewlekłych zespołach bóIowych mięśni opornych na inne metody leczenia. Czasa. mi także w opornych na leczenie przewlekłychzespołach bóIowych mięśnize wzrr'ozon4 Spastycznością znajdują zastosowanieiniekcje toksyny botulinowej.

2. Duszność Definicja, przyczyny i rozpoznanie różnicowe duszności - rozdz.II.B.1.4.

El_g_gz5rurr W celu opanowania dusznościstosuje się: 1) leczenie przyczynowe, np. leczenie onkologiczne, leczenie zapalenia płuc, skurczu oskrzeli, zespotu żyły gtównej górnej, wysięku opłucnowegolub niewydolno. ściserca 2) leczenie objawowe. Leczenieobjawowe 1. Leczenie niefarmakologiczne 1) dobre porozumienie z chorym i zdobycie jego zaufania; dusznośćsilnie wi4żesię z lękiem, wcześniejszymi ptzeżyciami i obserwacjami chorego (np. wspomnienie bliskiej osoby' która umierała,dusząc się) 2) modyfikacja warunków otoczenia chorego _ wietrze. nie pokoju, nawilżanie powietrza 3) edukacja chorego - nauczenie efektywnego oddychania i odkrztuszania 4) tlenoterapia u chorych z hipoksemią @ozdz.II.o.4) 5) odsysanie wydzieliny z dróg oddechowych, jeśIi chory nie możejej skutecznie odkrztusić 6) odpowiednia pozycja ciała, np. ułożeniena boku w celu zmniejszenia tzęzeń umierającego(p. niżej) 7) odpowiednia podaż płynów, umożliwiająca tozrzedzenie wydzieliny w drogach oddechowych 8) zapobieganiezaparciu (parcie na stolec możewywoływaćnapady duszności) 9) psychoterapia (np. metody relaksacyjne) 10) terapia zajęciowa,która możeodwracać uwagę chorego od ciągłegomyśleniao zagrożeniu dusznością 2. Leczenie farmakolo giczne 1) GKS Wskazane w lyrnphangiosis carcinornatosa, zespole żyty głównej górnej, skurczu oskrzeli (w astmie lub PoChP)' popromiennym zapaleniu płuc. Należy pa. miętać o ryzyku rozwoju miopatii i osłabieniamięśni' w tym przepony' w trakcie przedłużonegostosowania GKS. 2) leki tozszerzające oskrzela B-mimetyki lub leki przeciwcholinergiczne (tozdz. II.C.6) stosowane wziewnie zmniejszają duszność u większości chorych na chorobę nowotworow4 i PoChP (częstowspółistniejącąnp, z rakiem płuca). Ze wzg|ędu na zr'aczr'ą toksycznośći niski wskaźnik terapeutyczny zaleca się szczegó|nąrozwagę w stoso. waniu pochodnych metyloksantyny u chorych u schyłku życia. 3) opioidy opioidy stosowane p'o, i pozajelitowo są skuteczne w objawowym leczeniu dusznościspoczynkowejw zaawansowanej chorobie nowotworowej i w POChP (tozdz, I I.C. 5). Mechanizm dziatania j est złożony (tab. XIv.B.2-1']o); najlepiej poznano wpływ opioidów na

2217

r

WWyoranycn oojawach Postępowanie Tabe|a X|V.B.2-2. Stosowanie opioidów

w |eczeniu objawowym

Sytuacjakliniczna

duszności

Dawkowaniea

c h o r y | e c z o n y a m b u | a t o r y j n i e , n i e p r z y j m u j qm c yo r f i n a 2 , 5 _ 5 m g W p o s t apcr ie p a r a t u o s z y b k i m u w a | n ipa.noi.uc o 4 h ( p o p i e r w s z edja w c e o b o w i ą z u j e chorego) obserwacja opioidów,z umiarkowanq dusznościq 30.minutowa dotychczas podobniejak dobachzwiękzaniedawkio 25_50%(zasadamiareczkowania w raziepotrzebyw ko|ejnych spoczynkową w |eczeniu bó|u) (z zapewnieniem moż|iwości przejście uwa|nianiu po usta|eniu na preparato kontro|owanym zapotrzebowania zazwyczajrównych przyjmowania w postaciszybkodziałajqcej, odpowiednio dobranych dawekratujqcych 5-15%dawkidobowej) dawki(p'o'|ubs.c.)o 25_50% dotychczasowej choryprzyjmujqcy mortinę z powodu bo|up.o.tun zwiększenie pojawia sięduszność s,c,u którego - odstawienie go i zastosowanie (|ubinnysiInyopioid) przymniejszych morfiny dawkachfentanylu choryprzyjmujqcy fentanyl _ stopniowezmniejszanie ze stopniowym równocześnie pojawia dawkifentany|u siędusznośćprzywiększychdawkachfentany|u z powodu bó|u,u którego dawkimorfinv zwiekszaniem

(2,5_5 preparatu (|ubinnyslabyopioid) odstawienie uwa|nianiu mgw postaci o szybkim zastosowanie morfiny słabego opioidu, tramado| choryprzyjmujqcy sięduszność p'o.co4 h| z powodu bó|u,u kóregopojawia duvnością spoczynto*qi lęl.i.', choryz nasi|onq uprzednionieprzyjmu.|qcy siInychopioidów

'l0 5_10 mg/d(dawkiwstępne) ciągły w|ewJ.c.za pomocqpompy:morfina mg/d+ midazo|am jeś|i dawki podawaniawe w|ewieciqgłym'Wstrzyknięcie 2,5_5mg morfinys.c.,ko|ejne nie ma moż|iwości (podawane zaIeżnie od reakcjichorego co 4 h i W raziepotrzeby) 2,5_5mg midazo|amu s.c; dawkęmożnapowtórzyćpo -30 mi1 w razielękuwarto WstrzyknQć

p.o., chory|eczonymorfinqz powoduduszności zmianydrogi u któregozachodzikonieczność podawaniana pozajeIitowq

co 4 h (orazdodatkowow razie 3-krotniewe wstrzyknięciach morfinas.c,w dawcedobowejzmniejszonej (dziękistabi|izacji pompyinfuzyjnej lekuwe stężenia potrzeby) w|ewieza pomocqprzenośnej a|bow ciqgłym dawkędobowqmorfiny) krwiczęstopozwa|azmniejszyć

duszność, np. u schyłku życia bardzonasi|ona

lub pojawienia się objawÓwniepożqdanych 1_2 mg morfinyi.v.co 10 min,ażdo opanowaniaduszności (senność) przezbarierękrew-mózg) |ekuw 0UN (powo|neprzechodzenie narastanie stężenia ze wzg|ęduna opóźnione ciqg|emonitorowanie chorego konieczne (tab.X|VB.2-3)i rozważenie prawdopodobnie sedacjiftozdz'X|VA.3) wskazanedodaniemidazolamu

a Nie ma sztywnychschematówdawkowania; jestono indywidua|ne monitorowania. i wymagadokladnego

wrażliwośćneuronów ośrodkaoddechowegow pniu rr'ózg.una hiperkapnię, hipoksję i wysiłek oddechowy; obniżenie tej wrażIiwościprowadzi do zmniejszenia odpowiedzi wentylacyjnej. Miareczkowanie dawki opioidu pozwala u większoŚci chorych na nowotwory znaleźć ,,okno terapeLltyczrte,,,w którym zmniejsza się dusznośći nie dochodzi do zahamowania ośrodka oddechowego. Jedynie chorzy z cięzkimi zablTzeniami wentylacji (zaawansowanePoChP) mogą mieć wąskie,,okno terapeutyczne". Lekiem pierwszego wyboru jest morfina. Ponieważ jest lekiem hydrofilnym i po podaniu ogólnoustrojowym dociera także do receptorów opioidowych w płucach, łagodzi duszność nie tylko poprzez działanie ośrodkowe,a(e takze p oprzez mechanizmy obwodowe. Natomiast opioidy lipofilne, takie jak fentanyl, działają przede wszystkim ośrodkowoi jako mniej bezpieczne nie są wskazane do leczenia dusznoŚci. Gdy chory przyjmuje je z powodu bólu, a pojawia się dusz. ność,doradza się ich zamiarrę na morfinę. U chorego, który nie przyjmowaŁ dotychczas opioidów, dawka morfiny w leczeniu dusznościspoczynkowej o umiarkowanym nasileniu jest zazwyczaj mniejsza niż w leczeniu bólu. Zasady stosowania morfiny w leczeniu duszności tab. XIV.B.2-2. 4) benzodiazepiny Stosuje się w objawowym leczeniu chorych z dusznością, szczegó|nie gdy występuje lęk. Zmniejszają one

2278

dusznośćpopTzez hamowanie odpowiedzi wentylaryjnej na hipoksemię i hiperkapnię otaz poprzez zmianę emocjonalnejodpowiedzi na duszność.Wykazują synergistyczne z opioidami działanie hamujące na ośrodek oddechowy (przy łącznym stosowaniu często zrr'r'iejsza się dawki). Zasady stosowania _ tab. XIV.B.2-3. W przypadku podawania mor{iny i benzodiazepin pozajelitowo (zwłaszczai.u. i u chorych wyniszczonych) wskazane jest zapewnienie dostępnościleków działających antagonistycznie (odpowiednionalokson i flumazenil).

s Y T U A c J Es z c z E c Ó l u r Zesp-ót ży|ygłównejgornej P. rozdz. XIV.B.11.2.

t'l:lt!ęlEpl::gge!9!,'?

--

Mechanizm duszności: rozsiew i zajęcie przez komórki nowotworowe naczyń' chłonnych tkanki płucnej prowadzi do zaburzeń wymiany gazowej. Występuje l6_87o chorych z ptzerzrltami nowotworowymi do płuc, przede wszystkim w przebiegu raka płuca lub raka piersi. Wystąpien ie ly rnph an g io si s c arcin oflLato sa wiąże się ze złyrrr rokowaniem: mniej niż połowa chorych przezywa kilka miesięcy. obraz kliniczny: narastająca duszność,kaszel, często ból oołucnowv i sinica centralna.

paliaty*na opieka @ Tabe|aX|V'B.2-3.Zasady stosowania benzodiazepin w dusznościpołqczonejz |ękiem Sytuacjakliniczna

Dawkowaniea

potqczonej chory|eczony ambu|atoryjnie, z napadamiduszności z |ękiem

|orazepam 1_2,5 mgp.o'(szybsze dzialaniepo podanius./.,wymagarozkruszenia tabletki)

choryprzyjmuj4cy |ekip.o.,np.morfinę, z powodusta|ej duszności

|orazepam 1_2,5mg p,o' 1_3 x dz. i w razienasi|enia duszności

choryprzyjmujqcy |ekis.c,np.morfinę, z powodu stałej duszności

(zapomocqpompy) poaątkowo5_10 mg/dWe W|ewieciqgłym do|qoyćmidazo|am, (możnamieszać |ubwstrzyknięciach z morfinqW jednejstrzykawce)

choryz bardzonasi|onq dusznością i |ękiem(m.in.duszność terminaIna, np. midazo|am powtÓrzyĆ 0,5_2mg i.y',eW.ostrożnie 1 mg;aIbo jegoobjętości krwawieniedo guza,nagfepowiększenie i uciskna tchawicę) midazo|am 5 mg s'c, w raziepotrzebypowtórzyćdawkępo 15_30 min a Nie ma sztywnych schematówdawkowania; i wymagadokladnego monitorowania. .jestono indywidua|ne

Postępowanie: 1) objawowe a) GKS; inne leki (opioidy,benzodiazepiny) w zależ,nościod Sytuacji b) tlenoterapia 2) przyczynowe - Ieczenie onkologiczne odpowiednie do Iodzaju nowotworu może zmniejszyć dusznośći wydłużyćptzeżycie o kilka miesięcy.

3) leczenie farmakologiczne - Ieki przeciwdepresyjne, zazwyczaj z grupy wybiórczych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny; przez 2-3 tygodni, zanim ujawni się efekt leków przeciwdepresyjnych, poleca Się stosowanie benzodiazepiny o średnim lub długim czasie dział'ania (np. alprazolam, dawka początkowa 0,25-0,5 mg 3 x dz.) 4) nauczenie chorego kontroli oddychania, ew. technik relaksacyjnych w celu zapobiegania napadom.

Panikaoddechowa Panika oddechowato napad dusznościpołączonyz lękiem przed uduszeniem. Występuje przede wszystkim u chorych, których nie poinformowano o chorobie i rokowaniu i którym nie wytłumaczono, dlaczegopojawia się duszność i jak możnają opanować.Często wiąże się z lękiem przed śmiercią lub z innymi problemami psychospołecznymi i duchowymi. Niedostateczne opanowanie objawów chorobowych i nasilenie somatycznych pTzyczyn dusznościsą czynnikami sprzyjającymi napadom paniki oddechowej. Napady paniki oddechowej najczęściejwystępują podczas spoczynku, rzadko wiążą się z wysitkiem. Rozpoczynają się nagle, narasta lęk, dyskomfort, krótkie i szybkie oddechy, uczucie duszenia się, dławienia, strach przed umieraniem. Mogą się dołączaćobjawy wzmożonegonapięcia układu wegetatywnego. Dusznośćnarasta w ciągu kilku minut. Postępowanie w trakcie napadu: 1) przerwanie narastania lęku poprzez zwrócenie (nieraz wymuszenie) uwagi chorego na siebie jako kompetentnego lekarza, a następniewzmacnianie poczuciabezpieczeństwa;jeślito możliwe,zachęceniedo opanowania hiperwentylacji przez wolniejsze i gtębokie oddychanie 2) postępowanie ptzyczynowe, jeśli współistnieją soma. ty czne pr zy czy ny nasilające duszność 3) w celu przerwania napadu - benzodiazepiny o krótkim lub średnimczasiedziałania (midazolam2,5_5 mg s.c. lub i.rn., lorazepam l-2,5 mg p.o. lub s.l. po rozkruszeniu tabletki) (tab.XIV.B.2-3). Postępowanie po przerwanirr napadu (leczenie przewlekłe): 1) dobra komunikacja z chorym, zdobycie zaufania, poszukiwanie razem z chorym czynników psychospołecznych i duchowych |eżącychu podłożanapadów paniki 2) ocena ewentualnych wspótistniejących somatycznych pTzyczyn dusznościi odpowiednie ich leczenie (przyczynowe i objawowe)

[zs1qnia umierają-cego . U wielu chorych na chorobę nowotworową w okresie umierania dochodzi do gromadzenia się wydzieliny w drogach oddechowych.Wyróżnia się: 1) prawdziwe rzęiLeniaumierającego - są efektem aspirowania śliny,która nie jest potykana z powodu dysfagii, i trudności z wyktztuszeniem' najczęściejz powodu wyniszczenia i osłabienia chorego 2) pseudorzężeniaumierającego - są objawem niemożnościwykrztuszenia nadmiaru wydzieliny z dróg oddechowych, wytworzonej np. w wyniku zakażenia.Niekoniecznie wiążąsię z umieraniem, a ponieważw mniejszym stopniu za|eząod wydzielania śliny,leki przeciwcholinergiczne są mniej skuteczne. Postępowanie w prawdziwych r zężeniachumieraj ącego: 1) wykluczyć obrzęk płuc 2) ułoiryćchorego na boku 3) wytłumaczyć rodzinte, że.. a) dźwięki wydawane przez chorego są spowodowane przez wydzielinę w krtaniowej częścigardła, której chory nie ma siły odkrztusić b) jeśli chory jest nieprzytomny, to rzęzenia zupełnie mu nie ptzeszkadzająi ż,eon się ,,nie dusi'' c) nie zawsze leki są skuteczne w wyciszeniu Tzęż,eń 4) podać butylobromek hioscyny początkowo 20 mg s.c., a następnie we wlewie s.c. 20_40 mg/d (niektótzy zalecają 60-120 mg/d) lub we wstrzyknięciach s.c. 20 mg co8h. JeśIinie udałosię wyciszyć tzęzeńi 5) cdy dźwięki pochodzą z ty|nej częścigardła, a chory jest głębokonieprzytomny - można odessać wydzieli. nę lub 6) podnieśćzagłówek łóżka pod kątem 30", aby wydzielina spłynęłaz gatdŁa do tchawicy i oskrzeli. Uspokojenie rodziny jest ważne, ponieważ powyższe postępowaniejest skuteczne tylko l -50vo chorych.

2219

r

Postępowanie w wybranych objawach

3. Kaszel Kaszel jest częstą dolegliwościąu chorych w stanie terminalnym z powodu choroby nowotworowej lub nienowotworowej. Przyczyny i mechanizmy powstawania kaszlu - rozdz. II.B.1.1.

H te!1!!-]_Ę-_ W celu opanowania kaszlu stosuje się: 1) leczenie przyczynowe, np. Ieczenie refluksu żołądkowo.przetykowego, zakazenia układu oddechowego, niewydolności serca, odstawienie leków wywołujących kaszel (np. inhibitorów konwertazy angiotensyny), leczenie onkologiczne w przypadku kaszlu spowodowanego przez sam nowotwór 2) Ieczenie objawowe.

gbigwgwe !9c_29{g 1. Leczenie kaszlu suchego Jeśli postępowanie przyczynowe jest nieskuteczne lub niemożliwe do wdrożenia, a podawanie syropów łagodzących podrażnienie dróg oddechowychnie przynosi ulgi, w celu stłumienia kaszlu stosuje się przede wszystkim leki o działaniu ośrodkowym: 1) dekstrometorfan (bloker kompleksu NMDA-receptor jonowy) - lek pierwszegowyboru. Dawkowanie'.zaleznie od preparatu, u dorosłychzazwyczaj 60-120 mgld p.o. Kojarzenie dekstrometorfanu z kodeiną może zwiększyć skutecznośćobu leków. Zazwyczaj dekstrometorfan jest lepiej tolerowany niż opioidy; przy większych dawkach mogą wystąpić dyzatttia, za.wroty głowy,oczopląs,senność, nudnościi zaburzeniajelitowe. o wiele rzadziej _ zabutzenia pamięci, depresja, suchośćw jamie ustnej, niepewny chód, obniżonako. ordynacja, odrętwienie tw arzy, 2) opioidy - kodeinę (10-30 mg co 4-6 h p.o.; najczęściej stosowanyopioid w celu opanowania kaszlu), morfinę, rzadziej metadon. Fentanyl nie wykazuje dziatania przeciwkaszlowego' a niekiedy może nawet wywoływać kaszel. 3) inne, rzadziej stosowane:paroksetyna, baklofen, blokery kanału wapniowego (nifedypina, werapamil), kanabinoidy. Ponadto stosuje się leki znieczulające miejscowo (Iido. kaina, bupiwakaina w postaci aerozolu) - głównie w celu krótkotrwatego zahamowania odruchu kaszlowego przed bronchofiberoskopią lub zabiegiem odsysania wydzieliny z dróg oddechowych,a niekiedy także w nebulizacji u chorych z kaszlem opornym na inne metody leczenia, aczkolwiek skutecznośćtakiego postępowania nie została oce. niona w badaniach klinicznych. Z powodu ryzyka zakrztuszenia na|eży zaprzestać podawania doustnego pły. nów i pokarmów na 4 h przed otaz>2 h po nebulizacji lub do ustąpienia efektu działania leków znieczulających 2. Leczenie kaszlu produktywnego Leczenie polega na ułatwieniu usuwania wydzieliny z dróg oddechowych. 1) nawilżanie wdychanego powietrza (nawilżacz pokojo. wy, inhalacje 0,9Voroztworu NaCl)

2280

2) zabiegi rehabilitacyjne ułatwiające usuwanie wydzieliny z dróg oddechowych(rozdz. II.P) 3) odsysanie wydzieliny przez cewnik (u chorych zaintubowanych) |ub ptzez bronchofiberoskop (zwłaszcza jeślizalegającawydzielina prowadzi do niedodmy) 4) Ieki tozrzedzające wydzielinę oskrzelową (mukolityki - acetylocysteina, ambroksol, bromheksyna, karbocysteina) Iub zwiększającewydzielanie płynu w drogach oddechowych (chlorek amonu, gwajafenezyna) 5) leki zmniejszające produkcję wydzieliny w drogach oddechowych(np. hioscyna 20-40 mgld s.c.) stosowane razem z lekami przeciwkaszlowymi u chorych, ktfuzy są zbyt słabi, aby skutecznie odkrztuszać.

4. Czkawka ł'ac'singultus ang. hiccup, hiccough

ElorFrNrcJA Czkawka to przymusowy, synchroniczny skurcz mięśni i przepony wywołany nagłym wdemiędzyżebrowych chem, z następczym zamknięciem głośni z charaktery. stycznym dźwiękiem'

E r r r o L o G r A I P A T o GE N E Z A Czkawkę uwaza się za ptzetrwały, prymitywny odruch, zabezpieczający drogi oddechowe przed aspiracją treści z ptzełyku. Czkawkę wyzwala stymulacja zakoń'czeń nerwu błędnego,przeponowego i aferentnych włó. kien współczulnych unerwiających narządy klatki piersiowej, jamę brzuszną, ucho, nos i gardło oraz pobudzenie ośrodkaczkawki w ośrodkowymukładzie nerwowym (OUN) w zaburzeniach psychicznych i metabolicznych. Ramię eferentne odruchu stanowią nerwy plzeponowe. Czkawka występuje zwykle na szczycie wydechu, ale może się pojawić w każdej fazie oddychania. Częstotliwośćczkawki możewynosić 2-60/min. Przewlekła (>48 h) cżkawka powoduje znaczr'e zmęczenie, dyskomfort, utratę masy ciała (utrudnia przyjmowanie pokarmów), bezsennośći depresję; negatywnie wpływa na rodzinę chorego. Najczęstsze przy czyny przewlekłej czkawki: 1) choroby OUN - naczyniowe, zapalne, nowotwory, stwardnienie rozsiane, wodogtowiei in. 2) zaburzenia metaboliczne - cukrzyca, mocznica, hiponatremia, hipokalcemia, hipokapnia 3) toksyny i leki - alkohol, nikotyna, barbiturany, benzodiazepiny, etopozyd, deksametazon 4) choroby narządów szyi i klatki piersiowej - nowotwory szyi, powiększenie węzłów chłonnych, rak ptuca, zapalenie pfuc i opłucnej,zawałserca, rak przełyku, guzy śródpiersia, przepuklina przeponowa' refluks przełykowy 5) choroby narządówjamy brzusznej - rak żołądka,choroba wrzodowa, rozdęcie żołądka(jedna z najczęst-

paliatywna opieka @ szych przyczyn!), krwawienie z przewodu pokarmowego, rak trzustki, zapalenie trzustki, powiększenie wątroby lub śledziony,wodobrzusze, kamica źLółciowa, jelit, zapalenie otrzewnej niedrożność 6) czkawka psychogenna.

ErrczENrE Należy próbować usunąć ptzyczynę czkawki, np, |eczyć rozdęcie ż,ołądkai refluks żołądkowo-przetykowy,odstawić leki mogące wywołać czkawkę. W przypadku guzów mózgu mogą być skuteczne leki przeciwpadaczkowe. Leki pierwszego wyboru: 1) metoklopramid 10 mg i.u.,40 mgld p.o. 2) haloperydol 2 mg s.c.,5-10 mgld p.o. 3) chlorpromazyna 25_50 mg i.u, w ciągu 30_60 min, następnie 25-50 mg 3_4 x dz. p.o. w celu zapobiegania nawrotom. Lekiem drugiego wyboru jest baklofen 5-10 mg 2 x dz. (maks.40 mg/d). W przypadku czkawki opornej na leczenie moż,nazastosować midazolam w ci4głym wlewie s.c. 0,25_I mgih lub rozważyćjednostronną blokadę nerwu przeponowego.

i wymioty 5. Nudności Definicje oraz etiologia i patogenezanudnościi wymiotów - rozdz.III.A.3. Nudności i wymioty po chemioterapii i radioterapii rozdz.X.E.5. Nudności i wymioty naleźLą do częstych dokuczliwych objawów u chorych z zaawansowaną chorobą nowotworo. wą, mocznicą lub niewydolnościąwątroby. Najczęstsze przyczyny nudności i wymiotów w zaawansowanej chorobie nowotworow ej, oprócz chemioterapii i radioterapii: 1) podrażnienie gardta i przetyku przez grzybicę lub wydzielinę z oskrzeli bądźspływającąptzeznozdtza tylne 2) zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, np. jelit lub zaleganie pokarmu w żołądku,niedrożność dróg żółciowych 3) objawy niepożądane leków, w tym opioidów 4) zabutzenia metaboliczne - hiperkalcemia, mocznica i in. 5) gazy mózgu 6) zespół żyłygłównej górnej 7) zespołyparanowotworowe 8) zakażlenia 9) hipotonia ortostatyczna 10) ból 11) czynniki psychosomatyczne: lęk, przykre zapachy (np. z kolostomii lub ran odleżynowych), widok je. dzenia.

EnozPozNANrE W ocenie nudnościi wymiotów należy: 1) odróżnić wymioty od regurgitacji (cofania pokarmu z ż,ołądkado przełyku) i odkrztuszania wydzieliny z dróg oddechowych (chorzy i ich bliscy często mylq te objawy) 2) ustalić objętośćwymiotów i obejrzeć ich zawartość 3) oddzielnie ocenić nudnościi wymioty - natężenie(np. w skali 4-stopniowej:0 - nie ma objawu, 1 - objaw słaby,2 - umiarkowany, 3 _ silny), związek z jedzeniem i ruchem oraz porą dnia 4) ustalić przyczynę, w tym a) ocenić inne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak utrata łaknienia, suchośći ból w jamie ustnej, ból brzucha, zaparcie stolca b) sprawdzić leki przyjmowane przez chorego i ustaIić, czy mogą wywoływać nudnościi wymioty c) dokładnie zbadać jamę ustną, gardło i brzuch oraz wykonać badanie per rectun d) wykluczyć przetzaty nowotworowe do mózgu e) oznaczyć,w surowicy stężeniamocznika' kreatyni ny, wapnia, albuminy f) wykonać inne badania w zależności od podejrzenia kliniczneso.

ELgt z-rru!! Za|ecanepostępowanieobejmuje: 1) leczenie przyczynowe,jeśIijest możIiwe 2) |eczenie objawowe _ najczęściejstosowane w opiece paliatywno-hospicyjnej. Leczenieobjawowe ogólne zasady leczenia: 1) wyjaśnienteptzyczyn nudnościi wymiotów choremu ijego bliskim 2) indywidualizacja leczenia 3) uzgodnienie terapii z chorym i jego opiekunami oraz dokładne poinstruowanie co do dawek i sposobu stosowania leków (np. przygotowanie zestawu leków do podawania s.c.) 4) dokładne monitorowanie terapii. Stosuje się metody niefarmakologiczne i farmakologiczne. 1. Postępowanie niefarmakologiczne Niekiedy wystarcza, ale zwykle wspomaga farmakoterapię' Zalecane metody: 1) zapobieganie występowaniu przykrego zapachu spowodowanego kolostomią, guzami grzybiastymi lub owrzodzeniami odleżynowymi 2) zapewnienie przyjemnegootoczenia,z dala od widoku i zapachujedzenia 3) unikanie potraw wywołujących nudnościoraz spoży. wanie małych porcji jedzenia zamiast obfitych posiłków 4) przezskórna elektryczna stymulacja nerwów (TENS)' akupresura lub akupunktura (istnieją dane wskazujące na skutecznośćtych metod)

f281

r

Postępowanie w wybranych objawach 5) zabiegi paliatywne, takie jak: a) opróżnianie treŚci żołądkowejprzez zgłębnikwprowadzony przez rros l-2 x dz. (po uprzednim podaniu midazolamu) lub przezskórną gastrostomię (przybardzo obfitym wydzielaniu jelitowym, w niejelit, gdy farmakoterapia operacyjnejniedrożności nudnościi wymiotów jest nieskuteczna) b) upust płynu z jamy otrzewnej c) paliatywny zabieg operacyjny u chorych z niedroznościąjelit, w przypadku obturacji dróg żółciowych wszczepienie stentu. 2. Leczenie farmakologiczne Stosuje się różne leki przeciwwymiotne, a wybór uzależnia od ustalonej lub prawdopodobnej ptzyczyny nudności i wymiotóq a takze mechanizmu dziatania leku. Do podstawowych leków należą:metoklopramid i haloperydol; ponadto stosuje się hioscynę, Iewomepromazynę, prochlorperazynę, deksametazon, dimenhydrynat, prometazynę i in' Antagonistów receptora serotoninowego 5-HT' (rozdz. X.E.5) rzadko się wykorzystuje w opiece paliatywnej ze wzg|ędu na skutecznośćtylko w niektórych sytuacjach klinicznych (np. wymioty po chemioterapii) i duży koszt. jest antagonistą receptora dopamiMetoklopramid nowego D2; w dawkach >100 mg/d dodatkowo działa antagonistycznie na receptor 5-HT'. oprócz dztałania ośrodkowego(blokowaniereceptorów w polu najdalszym |areapostrerruo]w dnie komory IV) nasila motorykę żołądka i jelita cienkiego: blokuje presynaptyczne receptory dopaminowe i dzięki temu ułatwia uwalnianie acetylocholiny, która działającna receptory muskarynowe M, w komórkach mięśni gładkich przewodu pokarmowego, wywołuje ich skurcz. Działa uspokajająco i przeciwwymiotnie, hamuje nudności.W opiece paliatywnej jest Iekiem pierwszego wyboru w profilaktyce i leczeniu nudnościi wymiotów wywołanych przez opioidy. Dawkowanie:zwykle 30 mg/dp.o.lub pozajelitowo(w zapobieganiu wymiotom po chemioterapii 2 mglkg i.u.). Działania niepożądane:niepokój, senność,zmęczenie i znużenie, objawy pozapiramidowe, objawy parkinsonizmu, hiperprolaktynemia (manifestująca się brakiem miesiączki i mlekotokiem u kobiet, a ginekomastią lmęzczyzn), nudności,zabutzenia jelitowe (głównie biegunka); w przypadku przedawkowania _ senność,dez. orientacja, objawy pozapiramidowe. Haloperydol jest neuroleptykiem o silnym dział'a. niu uspokajającym i przeciwpsychotycznym; wykazuje także działanie przeciwwymiotne, silnie hamuje nudności i czkawkę, blokuje receptory dopaminergiczne (szczegóInie typu D2), dziata cholinolitycznie. Najskuteczniej szy w wymiotach spowodowanych zabtr zeniami metabolicznymi i polekowych (takżepo opioidach). Dawkowanie: w leczeniu wymiotów zwykle 2_5 mgld s'c. Działania niepożądane (zwykle występują podczas stosowania dużych dawek w leczeniu chorób psychicznych): objawy pozapiramidowe_ zespółparkinsonowski, akatyzja (przymusowy niepokój ruchowy), ostry zespół dyskinetyczny, późne dyskinezy, Moze również wywołać złośliwyzespół neuroleptyczny _ zahamowanie ruchowe, stan osłupienia ze zwiększeniem napięcia mięśni szkie-

2282

Ietowych' pojedyncze ruchy mimowolne, drżenia, hipertermia, częstoskurcz, tachypnoć, wahania ciśnienia krwi, zaburzeniaze strony układu wegetatywnego_ zaczerwienieni e tw ar zy, poty, ślinotok, zabut zenia świado. mościwtącznie ze śpiączką.Dziatanie cholinolityczne Ieku może prowadzić do zattzymania moczu, zaparcia, suchościbłon śIuzowych, z abut zeń akomodacji. jest pochodn4 fenotiazyny, wyLewomepromazyna kazującą działanie przeciwpsych otyczne, uspokajające, a takze przeciwdepresyjne. Działa głównie antagonistycznie w stosunku do receptorów dopaminowych, ale także serotoninowych i cholinergicznych. Jako lek prze. ciwwymiotny ma szerokie spektrum działania; jest szczególnie przydatna w wymiotach o wieloczynnikowej Iub nieznanej etiologii. Dawkowanie:w leczeniu nudnościi wymiotów zwykle <25 mgld s.c. (większe dawki wykazują silniejsze dział'anie sedatywne). Dział'ania niepożądane:najczęściejsedacja i hipotonia ortostatyczna. Rzadziej stosuje się inny lek z tej grupy _ prochlorpetazynę (5_10mg/dp.o.). Hioscyna jest antagonistą ośrodkowychi obwodo. wych receptorów muskarynowych, wykazuje działanie przeciwwydzielnicze i rozkurczowe (w zakresie motoryki przewodu pokarmowego działa antagonistycznie do me. toklopramidu). Szczególnie przydatna w wymiotach z tow ar zy szącym bólem kolkowym. Butylobromek hioscyny nie przechodzi ptzez barierę krew-mózg i nie ma ośrodkowego dziatania przeciwwymiotnego. Zwykle stosuje się 20_60 mg/d. Leki przeciwhistaminowe I generacji o dodatkowym działaniu przeciwwymiotnym i cholinolitycznym: dimenhydrynat (50-100 mg co 4-6 hp.o.), prometazyna (wykazuje takze działanie uspokajające i nasenne; daw. kowanie zwykle 50-100 mg/d). Deksametazon stosuje się najczęściejw przypadku (rozdz.Ix.A.3) albo w celu nadciśnieniaśródczaszkowego zmniejszenia obrzęku guza powodującegoniedrożność jelit; jako samodzielny lek przeciwwymiotny (2-4 mgld) w razie nieskuteczności innych leków. Ma istotne znaczenie w zapobieganiu wymiotom po chemioterapii rczdz.X.E.5. Sposób podawania leków. Leki najlepiej podawać s,c,,ptzez igłętypu ,,motylek''wkłutą w okolicy podobojczykowej. Wielu chorych przyjmuje fuż, tą drogą inne Ieki, najczęściejopioidy; wówczas tramadol lub morfinę miesza się z lekami przeciwwymiotnymi w jednej strzykawce o objętości20 mI (gdy ł'ącznaobjętośćleków jest mniejsza od 20 ml, strzykawkę dopełniasię 0,97oroztwo. rem NaCI). Mieszaninę leków zwykle wstrzykuje się co 4 h w porcjach po 2 ml (3 ml na noc). W jednej strzykawce można mieszać morfinę, tramadol, metoklopramid, haloperydol, lewomeprom azynę, dimenhydrynat, prometazynę, midazolam i ketaminę (rozdz. XIV.B.11).

opieka paliatywna !fi!

6. Zaparcie i biegunka 6.1. Zaparcie Definicja, etiologia i patogeneza- rozdz.III.A.5. Zapar cie idiopatyczne - r ozdz. III.F.12.

tó ć f r u|i,iii!ir-ó Według danych brytyjskich -5O7o choty.r, p.,yj-o*u. nych do hospicjów cierpi z powodu zaparcia stolca (nie uwzględniając chorych wcześniejskutecznie leczonych lekami ptzeczyszczaj4cymi). Chorzy z zaawansowaną chorobąnowotworowąznajduj4się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia zaparcia; szczególnie częstąprzyczynąjest niepożqdanedziałanielekóq zwłaszcza opioidów (ang. narcotic bowel synd'rome),

łŃ1r Q 19i1.-o-i1l-

-^ -- .''

Należy ocenić stan ogólny chorego' Wywiad powinien obejmować:poprzednie i obecne sposoby radzenia sobie z wyptóznieniem, stan aktywności, dietę, ilośćprzyjmowanych płynów, sposoby kontroli innych objawów, zwłaszczabólu, lęku' nudnościi wymiotów, utraty łak. nienia, częstośćwypróżnień, konsystencjęstolca, przyjmowane środkiprzeczyszczające,ich ilośći skuteczność' Należy zwrócić uwagę na występowanie bólu brzucha, bolesnych skurczów jelit, wzdęcia i bolesnegoparcia na odbytnicę. objawy teprzy braku wypróżnienia, zwłasz. czapodczas przyjmowania morfiny, mogq wskazywać na nagromadzenie kamieni kałowych' Badanie przedmiotowe brzucha należyuzupełnićbada. niem per rectum;komfort podczas tego badania moitnaza_ pewnićpacjentowi'znieczulającodbyt lidokainą w żeluoraz podająclek przeciwlękowy z lekiem przeciwbólówym.

tt{c 1. Postępow"'i.;ń;; 1) dieta bogata w btonnik (otręby,owoce i warzywa, soki z owoców i warzyw), picie -2l płynów dziennie 2) zwiększenie aktywności chorego, w miarę jego możliwości 3) zast4pienie basenu fotelem z sedesem,pozwalającym zachować fizjologiczną pozycję podczas defekacji, która powinna się odbyć w intymnych warunkach 2. Leczenie farmakologiczne i zabiegowe U wie]u chorych konieczne jest podawanie leków przeczyszczaj4cych p.o. oraz czopków i niekiedy wlewów p.r. Główne leki stosowane w leczeniu zapatcia - tab. III. F.12.1. Leki zwiększaj4ce objętość stolca z powodu licznych działań niepożądanychnie są zalecane u chorych na nowotwory. Leki pobudzającei osmotyczne s4 lekami pierwszego wyboru w leczeniu zaparcia stolca wywołanego opioidami i lekami przeciwcholinergicznymi. Pobudzaj4 sploty nerwowe mięśniowei podśluzówkowe oraz perystaltykę jelit, być może również zwiększają wydzielanie wody

i elektrolitów do światłajelita. objawy niepożądane to ból kolkowy brzucha, zaburzenia elektrolitowe i odwodnienie; przy nadmiernie częstym stosowaniu mogą wy. stąpić: utrata białka, zabutzeniawchtaniania (biegunka tłuszczowa),demineralizacja kościi hipokaliemia. Długotrwałe stosowanie środków pobudzaj4cych może po. wodować przewlekłą biegunkę. Są przeciwwskazane u chorych z zaczopowaniem odbytnicy i esicy masami kałowymi; mogąteż nasilić bóI kolkowy. W nasilonym zaparciu podczas leczenia morfin4 ko. rzystny efekt może ptzynieść zamiana (rotacja) na inny opioid' rzadziej wywołujący zaparcie stolca (najczęściej pr zezskórny fentanyl, rzadziej metadon, buprenorfina). U chorych leczonych małymi dawkami morfiny można spróbowaćzastosowaćtramadol, niespowalniającyperystaltyki jelit. W leczeniu zapatcia wywołanego przez morfinę próbowano stosowaćnalokson, jednak możeon powodować biegunkę, ból brzucha i objawy odstawienia opioidów. Metylonaltrekson nie przechodzi przez batierę krew-mózg i nie wywołuje objawów odstawienia. Wskazaniem do wykonania wlewki doodbytniczej lub stosowania czopków jest długotrwałe zapatcie, oporne na leczenie farmakologiczne, rzadziej nietolerancja doustnych |eków ptzeczyszczających. Wlewki (100-200 ml) wykonuje się najczęściej z O,9voroztworu NaCl i oleju roślinnego.Nie stosuje się ciepłejwody ani wody z mydłem, ponieważ drażni błonę śluzowąjelita grubego. W przypadku stwierdzenia mas kałowych w jelicie grubym należy je usunąć ręcznie, po wcześniejszympodaniu choremu leków przeciwbólowych. Miejscowo stosuje się lidokainę w żelu,a ogólnoustrojowo_ np. meta. mizol, tramadol lub morfinę z dodatkiem 1_2 me midazolamu Lu. lub s.c. Trójstopniowy schemat |eczenia zapatciastolca - ryc. XIV.B.6.1.

6.2. Biegunka Definicja, etiologia i patogenezaoraz postępowaniediag. nostyczne - rozdz. III.A.4. W opiece paliatywnej najcz ęstsząpt zy czy n4 biegunki jest zbyt intensywne leczenie lekami przeczyszczającymi, często u chorych z zaniedbanym zaparciem' Główne przyczyny biegunki u chorych na nowotwory: I) zakazenia prz ewodu pokarmowego (r ozdz. III. G. 1.1) 2) cytostatyki - najczęściejfluorouracyl, irynotekan, mitomycyna 3) napromienianie jamy brzusznej lub miednicy 4) żlywienieprzez gastrostomię 5) częściowaniedrożnośćjelit- występuje biegunka lub naprzemiennie zaparcie i biegunka; wyciek płynnego stolca (biegunka z prze|ania), często z niettzymaniem, jest wywołany rozkładem twardych mas kałowych przez bakterie jelitowe 6) niedostateczne wydzielanie soku trzustkowego (bie_ gunka tłuszczowa)w guzach głowytrzustki 7) zabutzenia wchłaniania kwasów ż,ółciowychi cukrów (spowodowanebrakiem disacharydazy) po resekcji jeli_

2283

r

Postępowanie w wybranych objawach

stopień| - lekiosmotyczne (lahuloza, makrogole) - środki (parafina poś|izgowe ciek|a) - lekiprokinetyczne (metoklopramid)

stopień|| _ |ekidrażniące je|ito(same|ubz |ekami stopnia|) - pochodne senesu - olejrycynowy - dukozan sodowy

go mieszać w strzykawce z morfin4, haloperydolem, midazolamem i hioscyną. 7) Ieczeniebiegunki infekcyjnej - rozdz.III.G.1.1

7.Świqd łac.pruritus ang. itch DEFINICJA

stopień||| - |ekiprzeczyszczające podawane doodbytniczo (samelubw skojarzeniu z lekamistopniaI lubll) - czopki(glicerol, bisakodyl) - olejrycynowy - wlewkidoodbytnicze - ręczne wydobycie sto|ca

R y c ' X l V . B . 6 - 1 . T r ó j s t o p n i o w y s c h e m a t | e c z e n i az a p a r c i a

ta krętego; biegunka jest wywołana wzmożonym napływem wody i elektrolitów do światłajelita grubego 8) niedostateczne wchłanianie wody w jelicie cienkim po resekcji całkowitej lub częściowejjelita grubego (sztuczny odbyt załozony na jelicie krętym).

EttczENrE 1) dieta płynna z dodatkiem węglowodanów, w miarę poprawy poszerzana o białko i później tłuszcze, uzltpełnianie utraconych płynów, najlepiej drogę doustną 2) w przedawkowaniu |eków przeczyszczających ich odstawienie zwykle powoduje ustąpienie biegunki w ciągu 24-48h 3) w niedoborze enzyrnów trzustkowych stosuje się preparaty zastępcze 4) po resekcji jelita krętego można zastosować cholestyraminę, wiążLącąkwasyżółciowew przewodzie pokarmowym, ale ma ona nieprzyjemny smak 5) opioidy - zwalniają perystaltykę jelit, zwiększają wchłanianie wody ze stolca oraz napięcie zwieracza odbytu. Za\eca się loperamid p.o., początkowo 4 mg, a następnie 2 mg po każdym oddaniu luźnegostolca, do dawki dobowej 16 mg. objawy niepożądanewystępują rzadko. Kodeina wywołuje objawy ogólne typowe dla opioidów. U chorych leczonych morfiną z powodu bólu lek ten umożliwia kontrolę biegunki. 6) oktreotyd _ stosowany w biegunce związanej z chemioterapią, zespołem Zo||ingeta i Ellisona, rakowiakiem, ileostomią, przetoką lub niedrożnościąjelit. Zmniejsza trzewny przepływ krwi, hamuje wydzielanie i normalizuje perystaltykę jelit. Lek podaje się w ciągłym wlewie s.c., zwykle 300_600 pgld, rr'ożna

2284

Swiąd jest to nieprzyjemne uczucie wyzwalające pottze. bę drapania się. EPIDEMIOLOGIA ocenia się, że w 10_50voprzypadków świąduuogólnionego przyczyną jest choroba ogólnoustrojowa. Częstość występowania świądu jest zróżnicowana' np. wynosi: 30vow ziarnicy złośliwej,50vow czerwienicy prawdziwej i L00vow zespole Sózary'ego, w przewlekłych chorobach wątroby bez cholestazy -\vo, w chorobach z cholestazą (szczególnie w pierwotnej żółciowejmarskości wątroby) 25_707o;w przewlekłej niewydolnościnerek niewymagającej dializoterapli -30vo, u 20_40vo chorych dializowanych świądma charakter ciągły, niekiedy zaosttzający się w czasie lub bezpośredniopo dializie, a u kolejnych 20_25qowystępuje wyłącznie podczas dializoterapii. Częstośćwystępowania świąduwywołanego opioidami stosowanymi w leczeniu bó|uza|eży od sposobu podawania leków i możesięgać90%o w przypadku drogi podpajęczynówkowej lub zewnąttzoponowej (w pierwszych dniach leczenia),a
I PATOGENEZA

P t zy czy ny świąduuogólnionego: 1) choroby alergiczne skóry - rozdz. VIII.I 2) przewlekła niewydolnośćnerek 3) choroby wątroby i dróg żótciowych a) pierwotna marskośćżółciowa b) cholestaza zewnąLrzw ątrobowa c) cholestaza u kobiet w ciąily d) zapalenia wątroby 4) choroby układu krwiotwórczego a) czerwienica prawdziwa b) choroba Hodgkina c) ziarniniak grzybiasty d) inne choroby limfoproliferacyjne i mieloproliferacyjne e) mastocytoza f) niedobór zelaza 5) zaburzenia endokrynne i metaboliczne: choroby tarczycy, przytarczyc, cuktzyca, zespół rakowiaka, hiperkalcemia

opieka p ati atyw d na 6) guzy lite - świqdparanowotworowy lub spowodowany naciekaniem skóry (ryc. XIV.B.7.1lo) 7) neuropatie (ryc. XIV.B.7-2,'!) a) ośrodkowy_ glJzy i ropnie mózgu, zmiany poudarowe, tętniaki, stwardnienie rozsiane b) obwodowy z uszkodzenia nerwów - półpasiec, cukrzyca, skrobiawica, polekowy, w bliźnie pooperacyjnej c) obwodowy z ucisku lub uwięźnięcianerwl: notalgia paresthetica (gaŁęzie tylne nerwów piersiowych Th2_6, ryc. XIV.B.7-3ł!O),Świąd ramienno-promieniowy (gałęzie skórne nerwu promieniowego),inne 8) zakażenieHIV 9) leki, np. opioidy, doustne środki antykoncepcyjne 10) świądpsychogenny. U chorych na nowotwory w stadium zaawansowanym najczęstszymi przyczynami świ4du są: cholestaza, zespół paranowotworowy, powikłania |eczenia onkologicznego oraz guzy mózgtl wyzwa|ające ośrodkowy świąd neuropatyczny. Świąd jest rodzajem czucia, które powstaje w powierzchownych warstwach skóry, błon śluzowych, górnego odcinka układu oddechowego i spojówek. Receptorami świądusą wolne bezmielinowe zakortczenia nerwowe umiejscowione głównie w naskórku otaz w warstwie brodawkowej skóry właściwej.ośrodki odczuwania świądu leżą w ptacie ciemieniowym (w zakręcie zaśrodkowym i w tylnej częściptacika okołośrodkowego). Percepcja świąduza|ezyw dużejmierze od procesów hamowania otaz modulacji bodźców, które mają miejsce przede wszystkim w rogach tylnych rdzenia kręgowego i w pniu mózgu. Szczególnie wazną rolę w ośrodkowejmodulacji przewodzenia Świądu odgrywają takie neuroprzekaźniki, jak serotonina i opioidy. opioidy endogenne hamuj4ce przewodzeniebólu nasilają przewodzenie świądu. Patogeneza świądunie jest w pełni poznana i najprawdopodobniej wieloczynnikowa. W niektórych przypadkach udało się udowodnić ro1ę pewnych mechani. zmów w powstawaniu świądu,np. gromadzenia się endogennych opioidów w cholestazie czy też suchej skóry w świądziemocznicowym. W większościprzypadków znaczenie poszczegóInych czynników patogenetycznych pozostajehipotetyczne (tab.XIV.B.7-1..9).

EnozPozNANrE Rozpoznanie obejmuje ustalenie ptzyczyny świądu.Ze względu na to, że świądbez zmian skórnych może wyprzedzać wy stąpienie chorób limfoproliferacyjnych i mieloproliferaryjnych oraz guzów litych nawet o kilka lat (np' ziarniniaka grzybiastego o 10 |at, ziarnicy złośliwej o 5 lat) _ na|eżyrozwazyć okresowe badania osób z niewyjaśnionąpt zy czy ną świądu.

EreczENrE Leczenie świądupolega przede wszystkim na usunięciu jego ptzyczyny. Ponieważ etiopatogeneza różnych todza. jów świądunie jest w pełni wyjaśniona,to nie ma po-

wszechnie uznanych metod leczenia objawowego.Proponowane leczenie objawowew zależnościod przyczyny _ tab. XIV.B.7-2. Leczenieniefarmakologiczne 1. Pielęgnacja i nawilżanie skóry Szczególnie wazna w świądziemocznicowym, cholestatycznym, paranowotworowym, spowodowanym przez opioidy i wieku starszego. Ze względu na występowanie suchej skóry prawie u wszystkich chorych w opiece paliatywnej jest to podstawowe postępowanie w większości przypadków (rozdz' VIII.I.2). 2. Nieswoiste metody miejscowo łagodzące świąd Z go dnie z te orią,,bramkowan ia,,,czy|i selekcji impulsów przewodzonych z obwodu do rogów tylnych rdzenia kręgowego'próbuje się stosowaćna miejsca swędzącebodźce mogące zablokować transmisję świ4du,np. zimne okłady,balsamy z mentolem (0,I25_27o), fenolem (0,1'25_ 27o)|ub kamforq (0,I-3vo).Korzystny efekt obserwuje się także po kąpielach leczniczych z płatkami owsianymi, sod4 oczyszczonąlub olejkami eterycznymi. W przypadku świądu związanego ze skórą zmacerowaną pielęgnacja polega na delikatnym usuwaniu wilgocipoprzez stosowanie zimnego powietrza z suszarki i mokrych kompresów pozostawionych do zupełnego wysuszenia oraz na zapobieganiu gromadzeniu się wydzieliny (w zaIeiLności od ptzyczyny, np. miejscowe leczenie przeciwzapalne lub specjalneopatrunki -rozdz. XIV.B.8). 3. Fototerapia 1) fotochemioterapia PUVA (psoralen + promieniowanie ultrafioletowe A) - stosowana przede wszystkim w dermatologii. Może skuteczniełagodzić świądw czerwienicy prawdziwej, prawdopodobnie poprzez zmniejszanie pobudliwościczuciowych nerwów skórnych. 2) promieniowanie ultrafioletowe B _ szczegóInie skuteczne w świądzie mocznicowym. Mechanizm korzystnego działania nie jest wyjaśniony. Leczeniefarmakologiczne 1. Miejscowe leczenie świądu zlokalizowanego 1) kapsaicyna - uwalnia neuroprzekaźn1ki z zakończeń' nerwowych; stosowanie miejscowo w postaci kremu 0,025_0,0757o w świądzie z|okalizow anym prowadzi do ,,wypłukiwania'' substancjiP z włókien C i zanikania czuciowych wtókien skórnych. Początkowo często powoduje nieprzyjemne uczucie palenia. Stosowana z dobrym efektem m.in. w zlokalizowanym świądzie mocznicowym i w notalgia paresthetica. 2) leki znieczu|ające miejscowo (benzokaina, ]idokaina, prylokaina) - stosowane czasem w zlokalizowanym świądziemocznicowym, notalgia paresthetica i świądzie odbytu. Zewzględu na różnego stopnia wchłanianie ptzez skórę nie należy ich stosować dłużej niiL kilka dni. 3) kremy i olejki do kąpieli zawierające 37o polidokanol - mogą łagodzić świądmocznicowy 2. Leki przeciwhistaminowe Skuteczne w świądzie,w którym udowodniono rolę histaminy, np. w reakcjach pokrzywkopodobnych (rozdz. VII.I.1).W większościprzypadków przewlektegoświądu

2285

r

Postępowanie w wybranych objawach T a b e | a X | V . B . 7 . 2 .Z a | e c a n e l e c z e n i e o b j a w o w e ś w i q d u w w y b r a n y c h s y t u a c j a c h k l i n i c z n y c h Sytuacjakliniczna

Leczeniepierwszegowyboru

Inne moż|iwemetodypostępowania

moczntca

nawilżanie skóry optymaIizacja diaIizoterapii i stanuodżywienia p r o m i e n i o w a nUi V eB _ miejscowo w z|okaIizowanym świądzie kapsaicyna w postaci0,025-0,07570 kemu

naltrekson 50 mg/d talidomid 1 0 0m g n a n o c inne:cholestyramina, ondansetron

choIestaza zewnątrzwqtrobowa

stentowa nie dróg żó|ciowych naltrekson 12,5-250mg/d

ryfampicyna 75-300 mg/d paroksetyna 5-20 mg/d(ew sertralina) inne:androgeny, kwasursodeoksycholowy, ondansetron, propofol tropisetron,

prawdziwa czerwienica

nawi|żanie skÓry kwasacetylosalicylowy 100-300 mg/d

paroksetyna 5-20 mg/d IFN-a3 mlnj./d3 x tyg.(eś|i wskazanejest Ieczenie cytoredukcyjne) inne:cyproheptadyna 4-8 mg 3 x dz.,cymetydyna 300 mg (hydroksyzyna, 3 x dz. lekisedatywne benzodiazepiny), PUVA,cholestyramina

ziarnicazłośliwa

glikokortykosteroidy

cymetydyna 800 mg/d mirtazapina 7,5-30 mg na noc

świqdparanowotworowy w guzach|itych

paroksetyna5-20 mg/d

mirtazapina 7,5-30 mg na noc t a l i d o m i1 d 0 0m g n a n o c

Ieczenie opioidamizewnqtrzoponowo Iub podpajęczynówkowo

bupiwakaina dokanafowo

N S L P Zo g ó | n i e ondansetron 8 mg Lu inne:nalbufina, butorfanol, naloksonlub naltrekson, propofol,prometazyna

| e c z e n im a o r f i n q| u bi n n y moi p i o i d a m i ogó|noustrojoWo

nawi|żanie skóry zmianana innyopioid(szczegó|nie w przypadkumorfiny), jeś|i obniżanie temperatury otoczenia świqdnie ustqpitw ciąguki|kudni i jestznaczny benzodiazepiny Iubantagoniści receptora H, I generac,ji ondansetron paroKsetyna

świqdneuropatyczny

kapsaicynamiejscowow notalgiaparesthetica NSLPZ (i prawdopodobnie w innychzespołach uwięźnięcia) trójpierścieniowe Iekiprzeciwdepresyjne IubIeki orzeciwdroawkowe

NSLPZ- niesteroidowe lekiprzeciwzapalne

w przebiegu chorób ogóInoustrojowych pomimo niekiedy zwiększonego stężeniahistaminy w osoczu nie wykazano skutecznościwybiórczych antagonistów leceptora H'. Częściejstosuje się niewybiórcze leki I generacji (np. hydroksyzynę), wykorzystując ich działanie sedatywne. Cymetydyna, antagonista receptora H,, moze łagodzić świądw ziarnicy złośliweji czerwienicy prawdziwej. Efekt przeciwświądowy prawdopodobnie zależy od hamowania aktywności enzymatycznej CYP 2D6. Doksepinę (antagonistę receptoTów H1 i H2) stosuje się przede wszystkim w atopowym zapaleniu skóry. 3. Leki wpływające na przewodnictwo serotoninergiczne 1) antagoniścireceptora 5HT, ondansetron jest skuteczny w świądziewywołanym opioidami stosowanymi Zewnątlzoponowoi podpajęczynówkowo. Również w przypadkach opornego na|eczenie świ4dumocznicowegoi cholestatycznegopróbuje się stosowaćantagonistów receptora 5HT3. W niektórych ośrodkachstosuje się tropisetron s.c. u umierających chorych cierpiących Z powodu silnego świąducholestatycznego,którzy nie mogąjuż przełykaćleków. 2) paroksetyna Paroksetyna , wybiórczy inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny, łagodzi oporny na leczenie świąd

2286

w przebiegu chorób ogóInoustrojowych, przede wszystkim paranowotworowych, w czerwienicy prawdziwej i cholestatyczny. Stosowanie paroksety ny r ozpo czyna się zazvłyczaj od 5 do 10 mg rano, w Tazie pottzeby zwiększaj4c dawkę do 20 mg Tano. Na początk1lleczenia częstopowodujenudności,które ustępująpo kilku dniach. 4. Antagoniści receptora opioidowego pr Stosuje się przede wszystkim w świądziecholestatycznym, ze wzg|ędl na udowodnioną rolę patogenetyczn4wzmozonego napięcia uktadu opioidergicznego i kumulacji endogennych opioidów. Na]okson można stosować pozajelitowo w sytuacjach nagłych lub w zaostrzeniach świąducholestatycznego, natomiast w przewlekłej terapii zaleca się leki doustne, takie jak naltrekson lub nalmefen. 5. Inne leki 1) talidomid - skuteczny w opornym na inne metody leczenia uogólnionym świądziemocznicowym. objawy niepożądane (długotrwałepodawanie możeprowadzić do poważnych neuropatii) oraz ograniczona dostępnośćutrudniająszetsze stosowanie tego leku. Sugeruje się, że talidomid rrroze także łagodzić opoTny na inne metody leczenia świądparanowotworowy' prawdopodobnie hamując syntezę TNF-o przez monocyty.

paliatywna opieka ![! 2) cholestyramina - stosowana przede wszystkim w świądzie związanym z cholestazą wewnątrzwątro. bową, możetakżełagodzić świ4dmocznicowy i w czetwienicy prawdziwej. W tym przypadku jej działanie tłlmaczy się wiązaniem nieznanych jeszcze prurito. genów w przewodzie pokarmowym. Nie należy jej podawać w niedrożnościdróg żółciowych.Rzadko stosowan.a w opiece paliatywnej ze względu na złątoleran. cję leczenia ptzez chorych (nudności,wzdęcie, zaparcie, nieprzyjemny smak). Przy dŁliLszym stosowaniu może prowadzić do niedoborów witamin tozpaszczalnych w tłlszczach. 3) ryfampicyna- zalecana w świądziezwiązanym z choIestazą wewnątrzwątrobową. Hamuje zwrotne wchłanianie kwasów żółciowych w jelicie. Prawdopodobnie poprzez indukowanie aktywności enzymatycznej cytochromu P450 wpływa na metabo|izm i zmniejsza aktywność endogennego uktadu opioidergicznego. Ryfampicyna może powodować uszkodzenie wątroby, dlatego zaleca się tozpoczynanie leczenia od niewielkich dawek, np. 75 mg l x dz' zwiększanych zależnie od efektu co tydzień najpierw do 150 mg 1 x dz., anastępnie 150 mg 2 x dz, 4) androgeny, (np. danazol) niekiedy (cotaz tzadziej) stosowane w opoTnym na inne metody leczenia świądzie cholestatycznym. Należy pamiętać o ryzyku nasilenia cholestazy i uszkodzenia wątroby. Efekt przeciwświądowymoze zalezeć od ogniskowego uszkodzenia hepatocytów, a ptzez to od zmniejszenia syntezy endogennych opioidów ptzez wątrobę' 5) niesteroidowe leki przeciwzapa|ne _ mog4 łagodzić świądw ptzerzutach skórnych raka piersi otaz zrr'niej. szać częstośćwystępowania i intensywność świądu wywołanegoopioidami stosowanymi zewnątrzoponowo i podpajęczynówkowo. Niekiedy łagodząświądneuropatyczny poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn i desensytyzację obwodowych zakończeń nerwowych. 6) trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz ]eki przeciwdrgawkowe _ stosowane w świądzieneuropatycznym. W napadowym świądziew przebiegu stwardnienia rozsianego lub innych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego preferuje się leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, gabapentyna) - tak jak w bólu neuropatycznym (rozdz. XIV. B. 1).

8.0dleżyny łac.decubitus ang. pressure ulcer

Eorrlnlclł odleżyna jest to ognisko martwicy niedokrwiennej przechodzące w owrzodzenie skóry, powstające wskutek działania ucisku, sił ścinajqcychi tarcia. Najczęstszym miejscem występowania są okolice kości krzyżowej,

glzów kulszowych, ktętarzy, kostek i pięt, ale mogą po. wstać także w innych okolicach.

ErprDEMroLoGlA Dane na temat częstościwystępowania odleżyn róznią się w zależności od rodzaju ośrodkamedycznegoi|eczonych chorych. Szczególnie często występują u chorych przebywaj4cych w domu lub zakładzie opiekuńczo-Ieczni. czym - u 7-23Vo,na oddziatach neurologicznych - u 12Vo, na oddziałach rehabilitacyjnych - u 67o oraz u l4_78vo chorych z zaawansowaną chorob4 nowotworową.

E ryrq-ry--G|Ą | !Ą!-99Ęry_!ŁĄ odleżyna powstaje głównie jako efekt niedokrwienia w wyniku zamknięcia światła naczyń krwionośnych ptzez: 1) uciśnięciez zewnątrz 2) uszkodzenie śródbłonkanaczyń' mikrokrążenia spowodowane siłami ścinającymi. Do powstania odleżynymożedoprowadzićdtugotrwałe działanie niskiego ciśnienia lub nawet krótkotrwałe działaniewysokiego ciśnienia. Siły ścinające, w odróżnieniu od ciśnieniawywieranego w kierunku prostopadtym do powierzchni skóry, działają w płaszczyźnierównoległej i powodują przesuwanie skóry względem struktur położonych gtębiej. Efektem jednoczesnegodziatania tych dwóch sił jest zamknięcie dopływu krwi do rozległychobszarów skóry' cojest bardziej niekorzystne niż ucisk prostopadły. Siły ścinające działają np. u chorego unieruchomionego, |ezącego na wznak na łóżku z uniesioną górnączęściąciała' Istnieje Szereg zewnętt:znychi wewnętrznych czynników predysponuj4cych, które zmniejszają indywidualną tolerancję skóry na działające siły: 1) czynniki wewnętrzne (związane z chorym) a) stan ogólny i odżywienie b) budowa ciała - np. otyłość, wyniszczenie c) ruchomość_ ogtaniczenie ruchomości,niedowłady d) nietrzymanie moczu lub stolca e) czynniki neurologiczne - brak czucia bólu, ucisku, rozciągania itp. f) czynniki naczyniowe _ c,lktzyca, miażdzyca, niewydolnośćkr qż,enia,PoChP 2) czynnlki zewnęttzne (otoczenie chorego) a) ciśnienie- czas trwania i wielkość b) tarcie i siły ścinające_ szczególnie u chorych z wrażliwą skórq c) stan skóry _ uszkodzenia ptzez nietrzymanie moczu lub stolca.

HosRAz

KLtNtczNY

PodziaŁ kliniczny odleżyn wg Torrance'a: 1) stopień I: blednące zaczerwienienie _ reaktywne przekrwienie i zaczetwienienie w odpowiedzi rrautaz. Po uciśnięciupalcem skóra blednie, co oznacza, że mikrokrążenie jest jeszcze nieuszkodzone.

2287

E

postępowanie w wybranych objawach 2) stopień II: nieblednące zaczerwienienie - rumień utrzymujący się po ustaniu ucisku wskazuje na uszkodzenie mikrokrążenia, zapalenie i obrzęk tkanek. Mogą się pojawić:powierzchniowy obrzęk, uszkodzenia naskórka i pęcherze. 3) stopień III: owrzodzenie _ uszkodzenie pełnej grubościskóry (naskórek i skóra właściwa)do granicy z tkanką podskórną. Brzegi rany są otoczone obtzękiem i rumieniem. Dno rany jest wypełnione czerwoną ziarniną lub żółtymi masami rozpadających się tkanek. 4) stopień IV uszkodzenie obejmuje również tkankę podskórną do granicy z powięzią. Martwica tkanki tłuszczowejjest spowodowana zapaleniem i zaktzepicą małych naczyil'' Btzeg od|eżynyjest zwykle dobrze odgraniczony, lecz martwica moż,etakże obejmować tkanki otaczające. Dno może być pokryte brunatnoczaTnąmartwicą. 5) stopień V zaawansowana martwica przekracza powięźi obejmujemięśnie,niekiedy też ścięgna,stawy i kości.Występują jamy, które mogą być ze sobą połączone. W ranie są rczpadające się masy tkanek i czarnobrunatna martwica. Stopnie zaawansowania odleżyn_ rvc. XIV.B.8-1. LECZENIE

0patrunki Cechy idealnego opatrunku wg Turnera: 1) utrzymuje dużą wilgotność pomiędzy opatrunkiem ataną 2) nie uszkadza tkanek podczas wymiany 3) usuwa nadmiar wysięku i toksycznych cząstek 4) nie przylega do rany 5) nie przepuszcza bakterii 6) pozwala na prawidłową wymianę gazową 7) utrzymuje odpowiednią temperaturę 8) nie jest toksyczny i nie wywołuje reakcji nadwrażliwości. Koncepcja tzw. wilgotnego leczenia ran doprowadziła do stworzeniaróżnego rodzaju syntetycznych i naturalnych materiałów opatrunkowych.. obecnie produkowane opatrunki aktywne (tab.XIV.B.8-1ł9) dzieli się na 7 głównych grup: 1) błony poliuretanowe 2) hydrokoloidy 3) hydrożele 4) gąbki poliuretanowe 5) dekstranomery 6) opatrunki alginianowe 7) inne hs'bzłożone. Leczenie odleżyn zależy od stopnia zaawansowania klinicznego. Stopień I Postępowaniem z wyboru jest pilne odciążenieuciśniętego miejsca, higiena skóry i obserwacja. Stosuje się błony poliuretanowe - cienkie, elastyczne, ptzeźroczyste opatrunki, chroniące skórę narażoną na ucisk przez zmniejszanie siły tarcia. Strona wewnętrzna błonyma właściwościadhezyjne, co powodujejej przyleganie do skóry. Struk-

2288

Ryc. xlv.B.8-l. Stopieńzaawansowania od|eżyn.A _ stopień |. B _ stopień||.C - stopień|||.D- stopieńlV. E _ stopieńV

paliatywna opieka d tura błonypozwala na parowanie z powierzchni skóry, nie ptzep1lszczanatomiast wody i zanleczyszczeń z ze:wnąttz. Może pozostawać na miejscu nawet do 10 dni. Stopień II Poza niezwłocznym odciążeniem miejsca uszkodzenia pokrywa się odleżynysupercienkim opatrunkiem hydro. koloidowym, który pochłania wysięk, może pozostawać na odleżynie przez dtlższy czas i tworzy wilgotne środowisko korzystne dla zachodzących procesów gojenia. Błony poliuretanowe są mniej przydatne - nie mają pochłaniających,a wysięk gromadzący się właściwości pod błonąmożepowodowaćjej zsunięcie. Stopień III odleżyna wymaga chirurgicznego usunięcia martwicy. JeŚli nie ma wyraźnegoodgraniczenia od zdrowych tka. nek, początkowo stosuje się hydrokoloidy lub hydrożele, a zabieg chirurgiczny się odracza. opatrunki hydrokoloidowe występują w postaci ptytki lub pasty. Płytka ma budowę dwuwarstwową: zewnęttzną - ochronn 4, zabezpieczaj4cąranę przed zabrudzeniem płynami, stolcem lub moczem, i warstwę wewnętrzną aktywną' zawietającą hydrofilne cząsteczki karboksymetylocelulozy zawieszone w hydrofobowej masie pektyny i żelatyny.W kontakcie z wysiękiem z rany wewnętrz. na warstwa formuje żel pokrywający Tanę i jednocześnie pochłaniając nadmiar wysięku, stwarza korzystne wil. gotne środowisko. Hydrokoloidy są również idealnymi opatrunkami pokrywającymi, np. na hydrożelelub opatrunki złozone. Hydrożele dzięki dużemu uwodnieniu powodują zmiękczanie martwicy i ułatwiaj4 naturalne procesy auto|izy ioczyszczenie odleżyny.Są stosowane w początko. wym okresie leczenia ran. opatrunki hydrożelowesą dostępnew postaci płytek wymagających pokrycia drugim opatrunkiem lub mających zewnętrzną folię samoprzylepną. Istnieją takze hy. drożele nakładane ze specjalnych aplikatorów. W celu zwiększenia ich wtaściwościpochłaniających i dłuzszego utrzymania na ranie twotzy się opatrunki złozone, np. ł'qczy się hydrożel z hydrokoloidami. Dzięki duże. mu uwodnieniu (-80vo) hydrożel powoduje nasączenie i łatwe oddzielenie martwicy, a dzięki potączeniu z ma. j4cym zdolnościpochłaniające hydrokoloidem może dtu. żejpozostawaćw ranie. Istniejerównież opatrunek złożo. ny' będący połączeniem hydrożelu i alginianu. Łączy on w sobie właściwości wysoce uwodnionego hydrożelu i wysoko pochłaniającegoalginianu. Wymaga pokrycia drugim opatrunkiem pokrywającym. Alternatywą dla hydrokoloidów i hydrożelijestoczyszczanie enzyrnatyczne _ streptokinazą lub kolagenazą, którymi nasącza się gazę lub opatrunki alginianowe (przy rozleglej martwicy jest ono mało skuteczne). Na rany oczyszczonei ziarninujące o matej lub umiarkowanej objętościwysięku opatrunkiem z wyboru są hydrokoloidy - w postaci pasty do odleżyny wklęsłej lub płytki do odleżyny płaskiej. Na odleżyny z umiarkowaną ilościąwysięku stosuje się również opatrunki poliuretanowe - płytki o grubości5-8 mm (na rany powierzchowne) lub owalne i okrągłe gąbki (na rany głębokie).Nie można ich stosować na ranY suche ani nie wolno ich na-

sączać antyseptykami. G4bki wymagają opatrunku pokrywającego. Na rany z dużym wysiękiem zaleca się opatrunek typu hydrofiber (hydrowłókienny). Mechanizm j ego działania polega na szybkim wchłanianiu wysięku w kierunku pionowym bezpośredniow strukturę wtókna. Pochłania do 25 razy więcej wysięku niż waży, najwięcej ze wszystkich dotychczas produkowanych opatrunków. Na rany ziarninujące, szczegóInie z ptzedłuzaj4cym się procesemgojenia (,,zatrzymane''w procesieleczenia), stosuje się opatrunek wchłanialny, niewymagający usuwantaz powierzchni rany. Aktywnie moduluje on środowisko rany - inaktywuje potencjalnie szkodliwe czynniki, takie jak proteazy, wolne rodniki i jony metali obechemone w płynie z rany przewlekłej,ma właściwości statyczne. Stopień Iv i v Postępowaniem z wyboru jest leczenie operacyjne. Leczenie zachowawcze się prowadzi, gdy chory nie kwalifikuje się do zabiegu operacyjnego,a takze jako przygotowanie do operacji - do czasu pokrycia dna owrzodzenia ziarniną' Rana IV lub V stopnia jest zwykle wypełniona martwicą. Martwicę czarnobrunatną należy usunąć za pomocą metod lub opatrunków przewidzianych do ran III stopnia. W przypadku żółtejmartwicy rozpływnej, której zwykle towarzyszy duża ilośćwysięku, stosuje się opatrunki alginianowe lub dekstranomery. Opatrunki alginianowe otrzymuje się z soli sodowych i wapniowych kwasu alginowego pochodzącego z glonów morskich (głównie brunatnic). W kontakcie z wysiękiem z tany opatrunek tworzy elastyczn4, żelowo.włóknistąpowłokę utrzymującą korzystne środowiskodla gojącej się rany. W czasie pochłaniania wysięku następuje wymiana jonów wapnia z opatrunku z jonami sodu z wysięku, co wpływa na procesy krzepnięcia i hamuje ewentualne krwawienie. Alginiany pochłaniają -I8 razy więcej, niż ważą.Występują w postaci gęstej sieci nietkanych, sprasowanych włókien jako płytka na rany płaskie lub sznur i taśmydo ran głębokich.Wymagają pokrycia drugim opatrunkiem pokrywającym. Dekstranomery są zbudowane z ziaten polisacharydów, które w kontakcie z wysiękiem z tarly tworzą ze|. Stosowane są do oczyszczania głębokichran pokrytych martwicą rozpŁywną, Wymagają pokrycia drugim opatrunkiem pokrywającym. Niektóre z nich zawierają 0,97ojodopowidon,który uwalnia się podczas pochłaniania wysięku, działającantyseptycznie. Na rany IV i V stopnia oczyszczone,tj. ziarninujące, stosuje się ww. hydrokoloidy w postaci pasty' pokryte ptytkq. Można też stosować opatrunki poliuretanowe w postaci gąbki, hydrowłókienne lub alginiany. W leczeniu paliatywnym odleżyny u chorego w bardzo ciężkim stanie ogólnym zbatdzo ograniczonym cza. sem przeżyciastosuje się gaziki lub gazę nasączon4roz. tworem jodopowidonu lub oktenidyny; mają działanie antyseptyczne, pochłaniają ptzykty zapach t oczy szczają rany.

2289

r

Postępowanie w wybranych objawach TabeIaXIV.B.8-2.Antybiotykoterapia empiryczna odIeżynzakażonycha RodzajodIeżyny

Czynnikietiologiczne

Antybiotyk

Droga podania

Czas leczenia

ranaod <4 tyg. powierzchowne, zakażenie bez objawówogó|noustrojowych

S. aureus Streptococcusspp.

cefaleksyna500 mg co 6 h klindamycyna 300 mg co 8 h

p.o.

1 4d n i

ranaod <4 tyg, obecneobjawyogó|ne

S. aureus Streptococcusspp. E. coli

kloksacylina2gco6h oksacylina2gco6h

i.v.

14dni

ranaod >4 tyg. S. aureus zakażeniepowierzchowne, streptococcus spp. bezobjawówogó|noustrojowych bezt|enowce

625 mg co 8 h amoksycylina z kwasemklawulanowym k l i n d a m y c y 3n 0a 0 m g c o 8 h cefaleksyna 500 mg co 6 h + metronidazol 500 mg co 12 h

p.o.

2-12tyg.

ranaod >4 tyg. obecneobjawyogó|nou5trojowe

klindamycyna 600 mg co 8 h piperacylina 2 g co 6 h + gentamycyna 80 mg co 12 h piperacylina z tazobaktamem 4,5 g co 8 h

i.v.

14 dni

S. aureus

Streptococcus spp. Pseudomonas aeruginosa E. coli

imipenem 5 0 0m g c o 6 h

a Wybórantybiotyku szczepówwystępujqcych na'iczęściej na danymoddziaIe zaIeży od wraż|iwości

przeciwbakteryjne Leczenie Bakterie są obecne we wszystkich ranach przewlekłych, ale uważa się, żeniewielka ich liczbamoż,eułatwiać gojenie poprzez wytwarzanie enzymów proteolitycznych, takich jak hialuronidaza, uczestniczącaw procesie oezyszczania i pobudzająca neutrofile do uwalnianiaproteaz. obecnośćbakterii w odleżynie: 1) skażenierany - obecność bakterii nienamnażającychsię 2) kolonizacja rany - obecnośćbakterii namnażających się' ale niewywołująca reakcji immunologicznej 3) zakaiLenie rany - obecnośćnamnażających się bakterii, z miejscowymi i ogólnoustrojowymi objawami odpowiedzi immunologicznej. Leczenie i eliminacja obecnychw ranie bakterii może polegaćna: I) oczyszczeniu rany z tkanek martwiczych 2) płukaniu rany' np. 0,9vo toztworem NaCl 3) stosowaniu miejscowym antyseptyków - obecnie ogtanicza się ich stosowanie ze względu na toksycznośćtakich środków,jak jodopowidon, chlorheksydyna, nadtlenek wodoru czy podchloryn sodu (roztwór Dakina) dla ludzkich fibroblastów; stosujesię roztwór oktenidyny 4) stosowaniu opatrunków ze srebrem aktywnym; samo srebro jest nieaktywne - działają jego sole, które uwalniają srebro kationowe. Dostępne są różne rodzaje opatrunków zawierających jony srebra (hydrowtókienny, węglowy' poliuretanowy' opatrunki ze srebrem nanokrystalicznym). 5) stosowaniu antybiotyków ogólnoustrojowo _ w przypadku z akazenia głębokich warstw odleżyny powinno się zastosować antybiotykoterapię celowaną (na podstawie antybiogramu) lekami podawanymi ogólnoustrojowo. Za|ecane leczenie empiryczne w zależności od rodzaju odleżyny- tab. XIV.B.8-2.

2290

EzłPoBIEGANIE Identyfikacja chorego zagrożonegopowstaniem odleżyn opiera się na dokładnym i starannym prowadzeniu odpowiednio przygotowanej dokumentacji pielęgniarskiej, w której do oceny tyzyka:używa się jednej z dostępnych skal (np. Bradena, Norton, Waterlow). Profilaktyka to szereg działań, zabiegów i stosowanie sprzętu' mających zmniejszyć wpływ szkodliwych czynników i ryzyko powstania odleżyn. Po powstaniu rany dalsze stosowanie metod profilaktyki jest niezbędne do poprawy warunków gojenia. Postępowanie ogólne obejmuje: 1) dbałość o stan ogólny i stan odżywienia 2) edukację i w miarę możliwościzwiększanie aktywnościchorego 3) u chorych catkowicie niesamodzielnych - regularną zmianępozycji, stabilizację pozycji chorego za pomocą odpowiednich podpórek i wałków, zapewnienie dostępu powietrza do skóry, ochrona przed nietrzymaniem moczu i stolca 4) delikatną bawełnian4bieliznę poŚcielową i osobist4. Zdecydowanie wskazane jest stosowanie materaców i poduszek przeciwodleżynowych. Szczególnie plzydatne są dynamiczne materace zmiennociśnieniowe, których działaniepolegana tym' żeodrębnekomory materaca są naprzemiennie wypełniane powietrzem ze specja]nego kompresora.Powodujeto cykliczne zmniejszanie ucisku, co poprawia ukrwienie obszarów skóry niestykających się aktualnie z materacem. W poduszkach przeciwodleżynowych zmiany ciśnieniauzyskuje się za pomocą kompresora lub ręcznej pompki.

iJ'pi t:,rł tsailat'y,no \ma\

łaknienia, 9. Utrata wyniszczen ie nowotworowe I zmeczente t

Łac.anorexia, cachexia, asthenia ang. anorexia, cachexia, fatigue

?;1,i,tr1ru1ćlt Jadłowstręt (anoreksja)to obniżeniełaknienia prowadzące do spożywaniazmniejszonejilościpokarmów. Wyniszczenie nowotworowe to postępuj4ca utrata masy ciała towatzysząca nieprawidłowościom metaboIicznym w przebiegu choroby nowotworowej. Zespół' wyniszczenia nowotworowego (ZWN) obejmujeoba powyższepojęcia. Astenia to uczucie nasilonego zmęczenia występującego po zwykłym lub niewielkim wysiłku, któremu to. warzyszy nieprzyjemne i spodziewaneuczucie uogólnionej słaboŚci.

ocenia się, że u 90vo chorych na nowotwory w schyłkowym okresie życia występuje zmęczenie, u 807o _ wyniszczenie nowotworowe, a u 64vo_ jadłowstręt.

-iGiń PATó Gi lrli1n ffi {i |o--|.o Główną przyczyną jadłowstrętujest zachwianie fizjologicznej równowagi procesów regulujących odczuwanie głodui sytości(neuroendokrynna kontrola gtodu i sytości_ rozdz.IV.Ł.1). Czynniki odpowiedzialne za ZWN: l) kr4ż,ącewe krwi cytokiny prozapalne (IL-l' IL-6' TNF-cr, IFN-cr i INF-y) uwalniane w odpowiedzi na nowotworL obecność 2) wytwarzaneprzez guz czynnlkt kataboliczne indukujące lipolizę i proteolizę (lipid mobilizing factor _LMF i protein mobilizing factor - PMF) 3) czynniki utrudniające przyjmowanie pokarmów, takie jak suchość btony śluzowej,grzybica i zmiany zapalne w jamie ustnej, ból, nudności,wymioty, atakze depresja, zabltzenia biochemiczne i miejscowe oddziaływanie gtza 4) zabrrzenia metaboliczne i hormonalne. Czynniki te majq udział takze w patogeneziezespotu zmęczenia nowotworowego. Inne pTzyczyny zmęczenta to: niedożywienie,odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe, niedokrwistość,bóI, zakazenia, zabutzenia neurolo. giczne, zmniejszenie aktywności,unieruchomienie oraz działania niepoż4daneleczenia onkologicznego.PodkreśIasię także rolę choliny i serotoniny otaz zwiększonego wytwarzania kwasu mlekowego w komórkach mięśni osób chorych na nowotwór.

ffioB R A Z

KLINICZNY

I ROZPOZNANIE

Rozpoznanie ZWN ustala się na podstawie obrazu klinicznego, obejmującego: 1) zmniejszone łakn ienie 2) postępującą utratę masy ciała' gtównie tkanki mięśniowej i tłuszczowej 3) osłabienie i łatwe męczenie się 4) niedokrwistoŚć 5 l obniżenie odporności 6) zmniejszoną tolerancję leczenia przeciwnowotworowego. niedożywienia _ obraz kliniczny t rozpoznawanie rozdz. III.L.l. objawy astenii to: łatwa męczliwość, brak sił do wykonywania podstawowych czynności, które wcześniej nie sprawiały trudności, upośledzona koncentracja, osłabienie pamięci, Iabilność emocjonalna i sennośó w ciągu dnia. Zmęczeniejest objawem wysoce subiektywnym i dlatego trudnym do zmierzenia. Narzędzia najczęściej używane do oceny zmęczenia to skale: słowna, wzrokowa analogowa i numeryczna oraz skale oceny aktywności (tab. X.E.4-3) i Karnofsky'ego (tab. X.E.4WHO/ECOG 4 'o). Nasi]enie braku łaknienia również się ocenia za pomoc4 skal słownych' numerycznych lub wzrokowo-analogowych.

,%1;_{-ć.z'i_y)i!i Leczenie obejmujeprzede wszystkim - o ile jest to możli. we - usunięcie przyczyny zaburzeń lub jej ,,obejście''(np' wytworzenie przezskórnej gastrostomii lub jejunostomii w celu żywienia chorego z nieusuwalną przeszkodą me. chaniczną w bliższym odcinku prz ewodu pokarmowego). W leczeniu zespołu zmęczenia ważne jest ustalenie realistycznych celów i zastąpienie w miarę możliwości czynności wymagających dużo energii czynnościami mniej intensywnymi. Należy poinformowaćchoregoi rodzinę, jak zapobiegać odleżynom, przykurczom i zanikom mięśni(podstawyfizjoterapii)' Pomocne S4 poręcze' chodziki' fotele na kótkach, podwyższonemuszle klozetowe iłózka szpitalne. Istnieją doniesienia, żeu chorych na nowotwory umiarkowane, ale regularne ćwiczenia fizyczne powodująpoprawę nastroju, prawdopodobniepoptzez zwiększenie poziomu endorfin, i mogą zmniejszyć nasilenie zmęczenia' Leczenieżywieniowe P. tez rozdz.III.L.2. Wyniszczenia nowotworowegonie można powstrzy. rr.aćpoptzez zwiększony dowóz substancji odżywczych, ale zmniejszenie ilościprzyjmowanych pokarmów przyczynia się do wcześniejszego wyst4pienia objawów i pogarsza stan psychiczny chorych. Najbardziej fizjologicznym sposobem jest żywienie doustne, ale nie nalezy zrnuszaćchorych do jedzenia. Podaje się często,ale małe porcje raczej chłodnychpokarmów, na które pacjent ma w danej chwili ochotę.

f291

r

Postępowanie w wybranych objawach Doniesienia na temat korzyścize stosowania odżywek doustnych w ZWN są sprzeczne.Pacjentom martwiącym się utratą masy ciała można zaleciĆ wzbogacanie diety doustnymi preparatami stanowiącymi dodatkoweźtódło energii i biatka (szczególnie odżywki zawierające 3-hydroksy-3-metylomaślan, argininę i glutaminę). W przypadku przetok odzywczych (gastrostomii lub jejunostomii) żywienie powinno się opierać na dietach przemysłowych, bo tylko one są w stanie pokryć zapotrzebowanie energetyczne chorego. W niektórych przy. padkach istnieje koniecznośćkrótkotrwatego odżywianiaprzez zgłębnik, ale zwykle nie poleca się tego sposobu u chorych u schyłku życia. Zastosowanie całkowitego żywienia pozajelitowego na|ezy t ozvtazy ć w przypadkach wyniszczenia wtórnego, w wyniku np. nieoperaryjnej przeszkody w przewodzie pokarmowym lub powikłań po leczeniu (np. uszkodzenie błony śluzowejprzewodu pokarmowego). Nie zaleca się żywienia pozajelitowego u chorych umieraj4cych z powodu zaawansowanego nowotworu z przerzutami do ważnych dla zycia narządów, LeczenieĘq1q!9Ę9Ę!!e Lekami pierwszego wyboru w leczeniu ZWN są progestageny. Pobudzają łaknienie poptzez wpływ na neuropeptyd Y i co najmniej częściowezahamowanie wytwarzania i uwalniania cytokin prozapalnych. Octan megestrolu zwiększa łaknienie i powoduje przyrost masy ciała, natomiast wpływ na jakośćżycia jest niepewny. optymalna dawka wynosi 400-800 mg/d;większe dawki nie przynoszą korzyści, a zwiększają ryzyko skutków niepożądanych, głównie incydentów zakrzepowo-zatotowych i supresji kory nadnerczy. Pierwsze efekty działania octanu megestrolu ujawniają się zwykle po upływie 1-2 tygodni, a pełnemiędzy 6. a 8. tygodniem leczenia. U osób, których oczekiwany czasprzeżycia nie przekra. cza miesi4ca, stosuje się deksametazon2_4 mg/d, prednizolon 15-30 mg/d lub metyloprednizolon 8-24 mgld, uzyskując poprawę samopoczucia i łaknienia, lepszą kontrolę bólu i wymiotów, ale zwykle bez przyrostu masy ciała.Poprawa łaknienia występujejuż po kilku dniach i utrzymuje się przez -3 tygodnie. U chorych z zespołem szybkiego nasycenia podczas spożywania posiłku korzystny wpływ może mieć metoklopramid 30 mg/d. Kortykosteroidy i octan megestrolu stosuje się także w leczeniu zespołu zmęczenia nowotworowego. Uwaza się, że leki psychostymulujące, np. metylfenidat (skuteczny w astenii spowodowanej przyjmowaniem dużych dawek opioidów), oraz inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i tzw. atypowe leki przeciwdepresyjne (np. bupropion) dzięki działaniu ośrodkowemu mogą zmniejszać natę żenie zmęczenia.

2292

psychiczne 10. Zaburzenia chorychu schytkuzycia U chorych u schyłku życia mogą wystąpić tózne zaburze. nia psychiczne: 1) organiczne _ mają podłożemózgowe, przy czym zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (oUN) warunkujące występowanie zabltzeit psychicznych mogą mieć charakter ptzemljający lub są trwałe a) majaczenie b) otępienie 2) adaptacyjne - należą do grupy zaburzeń nerwicowych związanych ze stresem (jakim jest sytuacja choroby) ptzy jednoczesnej nieskuteczności strategii adaptacyjnych; zaburzenia te cechują się zmianą utrwalo. nych wcześniejzachowań a) zespół lękowy b) zespół depresyjny c) adaptacyjne zaburzenia zachowania.

10.1.Maj acz enie łac,delirium ang. delirium

Ę ' o r r t r ul c _łl Majaczenie jest zespołem zablrzen świadomości spowo. dowanym trwałym lub okresowym zaburzeniem funkcjonowania OUN.

ELrrLłrurq] ! !.L4 Częstość występowania majaczenia wŚród chorych u schyłku życia szacuje się na 40_85va, ptzy czym u -50vo objawy ustępująpo leczeniu. ETIOLOGIA

I PATOGENEZA

Przyczyny majaczenia: 1) zaburzenia przemiany tlenowej w komórkach oUN a) niedostateczna podaż tlenu, np. niewydolnośćoddechowa,niewydolnośćserca, niedokrwistość b) wzrost zuzyciatlenu, np. w ostrym zakaieniu;czasem zaburzenia psychiczne poprzedzają o kilka godzin objawy somatyczne 2) zablrzenia funkcji narządów (zwłaszcza wątroby i nerek), prowadzące do intoksykacji ogólnoustrojowej, w tym do toksycznego uszkodzenia komórek nerwowych 3) ,,mechaniczne''uszkodzenie neuronów, np. w wyniku wzmożonegociśnienia śródczaszkowego (pt zy czyny _ rozdz. IX.A.3) 4) zaburzenia hormonalne, przede wszystkim cukrzyca, także niedoczynnośćtatczycy 5) niedożywienie (hipoalbuminemia), odwodnienie (toksycznie na oUN działamocznik i kreatynina) Iub za-

paiiaty*nu opieka ff,ll burzenia gospodarki elektrolitowej (w szczególności hiperkalcemia w następstwie przetzrltów nowotworowych do kości) 6) leki - większośćleków może wyzwa|aĆ majaczenie, najczęściejleki przeciwbólowe (morfina, tramadol), psychotropowe (amitryptylina, imipramina) i GKS. osoby w podeszłym wieku z niewydolnościąwątroby Iub nerek bądźze zrr'ianami w oUN (np. w przebiegu miazdzycy) stanowią grlpę szczegó|nie zagrozon4. Ryzyko wystąpienia majaczenia można okreśIićna podstawie występowania 4 cech klinicznych (każdej przypisuje się 1 punkt): l) znaczne zaawansowanie choroby 2) z abut zenia pozr'aw cze 3) zatsurzenia widzenia 4) odwodnienie. Ryzyko jest Średnie przy 2 pkt i duże przy 3_4 pkŁ. Dodatkowo ryzyko zwiększa podeszływiek oraz przewlekłe nadużywanie alkoholu i leków.

E!oaRAZ KLrNrczNY (zespół 1. Majaczenie - forma hiperaktywna maj aczeniowy hiperaktywny) I) faza wczesna prodromalna - chory jest dysforyczny, miewa zmienne nastroje' okresowo stany lękowe z tow ar zy sz4cymi zabut zeniami wegetatywnymi, odwrócenie rytmu snu i czuwania 2) fazapóźna prodromalna - kontakt z chorym zachowany, występuj 4 zaburzenia spostrzegania (omamy wzrokowe) nasilające się wieczorem i nocą, mylna interpretacj a sytuacji, z ab:urzenia pojmowania, trudno ściw skupianiu uwagi 3) faza ostra _ całkowitadezorientacjaw czasie,miejscu, wtasnej sytuacji; brak rzeczowego kontaktu, bujne halucynacje wzrokowe i urojeniowa interpretacja sytuacji wyzwalają lęk i złość, co z kolei powoduje nieprzewidywalne dla otoczenia zachowanie (agresja, ucieczka itp.) 4) faza zejściowa- omamy wzrokowe słabnąi stopniowo ustępują; z chorym mozna ponownie nawiązać kontakt. okres psychotycznyprzykryty jest niepamięcią. Chory miewa zmienne nastroje, zaburzenia snu, które stopniowo się wyrównują, wraca powoli do równowagi. Zespół hiperaktywny występuje często w przebiegu leczenia lekami przeciwcholinergicznymi i w zespotach odstawienia. Z.Majaczenie - forma hipoaktywna (zespół majaczeniowy hipoaktywny) Char aktety zuj e się obniżeniem napędu p sychoruchowe. go. Choryjest zwykle dośćstaby, często senny, apatycz. ny, zdezorientowany, w utrudnionym kontakcie z otoczeniem. omamy i urojenia występują rzadko lub nie ma ich wcale. Zespół ten towarzyszy często encefalopa. tii wątrobowej i innym zaburzeniom metabolicznym oraz zattuciom (zwłaszczalekami nasennymi i uspokajającymi). 3. Splątanie Najgłębsza forma zaburzeń świadomości.Występuje przeważnie tuż' przed śmierciąi przejawia się catkowitą

utrat4 kontaktu z otoczeniem,pełn4dezorientacjąco do czasu, miejsca i co do własnejosoby oraz porozrywaniem wątków myślowych.Często w przebiegu splątania pojaprze. wia się stopniowo narastaj4ce osłabieniei senność, chodzące w śpiączkę'

EnozPozNANrE Podstawą t ozp oznania j est bezpo średnia ob s erwa cja zachowania chorego otaz próba rozmowy' a takze wywiad od opiekunów. Kryteria diagnostyczne majaczenia wg ICD-10 - tab. XIV.B.10-1'9.

! g..pg lry {g lgz1|cgrrvg obejmuje głównie: 1) otępienie Podstawą różnicowania jest przebieg choroby. Nagty początek, gwałtowny etapowy przebieg, duża fluktuacja zmian w ciągu dnia, znaczne zaburzenia uwagi są typowe dla majaczenia. Trudno uchwytny początek, powolny przebieg, brak zmienności nastrojów w ciągu dnia, stopniowe pogarszanie się funkcji poznawczych i labilność uczuciowa przemawiają za otępieniem' Dośćczęsto majaczenie i otępienie współwystępują ze sobą' 2) depresję Czynnikiem różnicującym jest dominujący nastrój przygnębienia oraz nieobecność dezorientacji w czasie, miejscu i własnej osobowości. Nie dochodzi też do utraty logicznego kontaktu.

źlttczENIE 1. Postępowanie niefarmakologiczne 1) umieszczenie w dobrze oświetlonympokoju (w kontakcie z otoczeniem) 2) usunięcie potencjalnie zagt aż,ających przedmiotów 3) umieszczenie na widocznym miejscu kalendarza i zegara 4) próba tłumaczenia wydarzeń' dnia, przypominanie imion opiekunów itp. 2. Leczenie farmakologiczne 7) przyczynowe- np. nawadnianie, leczenie zakazenia 2) objawowe a) haloperydol 2 mg (usuwa objawy psychotyczne) oraz midazo]'am I_2 mg (usuwa Ięk);oba leki poda. je się j.u. (w pompie infuzyjnej) |ub i.łn, W razie braku efektu dawki podwaja się co 30 min, aż do 40-80 mg/d haloperydolu i 30-40 mg/d midazolamu. Po uspokojeniu chorego naleiLy przejśćna leki doustne. Dawki pozajelitowe działają 2-krotnie silniej od doustnych, które osiągająnajwyzsze stęzenie we krwi po 2-4 h. b) klorazepan dipotasowy 25 mg (wyjątkowo50 mg) i,m. |ub l.u. _ stosowany,gdy ww. Ieki nie powodują poprawy

2293

r

PoĘPowanie w wybranych objawach

10.2.otępienie Definicja, etiologia i patogeneza,obraz kliniczny i rozpoznanie - rozdz. IX.E. Szacuje się, że otępienie występuje l -407o chorych w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej i u -60vc na krótko przed śmiercią. Trwałe uszkodzenie komórek nerwowych będące ptzyczyną otępienia (np. naczyniopochodnego) może współistnieć z chorobą nowotworową lub pojawiać się w następstwie guza mózgu (nowotworu pierwotnego lub przerzutowego). Postępowanie w otępieniu u osób z zaawansowaną chorobą nowotworową: 1) postępowanieniefarmakologiczne a) dokładna obserwacja chorego w celu wykrycia i leczenia ewentualnych dolegliwościsomatycznych b) utrzymanie stabilnościwarunków otoczenia c) zachętado samodzielnościi codziennejaktywności d) motywacja do kontaktów społecznych e) dostosowanie wymagań do możliwościchorego 2) Ieczeniefarmakologiczne - ogranicza się do opanowania objawów pobudzenia psychoruchowego;stosuje się np. haloperydol1-2 mg 3 x dz.,kwas waĘroinowy 150_200mg 2 x dz. Iub karbamazepinę 50-100 mg 2 x dz.

10.3. Zespó| lękowy

sŁ,l_i!!l]Ą ::-_^_Zespół lękowy jest reakcją nerwicową na poczucie zagtoż'enia utratą ważnych dla człowieka wartości (iLycia, zdrowia, sprawności).

ĘlrpIDEMIoLoGIA Częstośćwystępowania określasię na 7_447o,w za|eżnościod przyjętych kryteriów tozpoznawczych,

E ETroLoGrA ilnroGENEzA Zespół lękowy najczęściej spowodowanyjest czynnikami psychospołec znymi (zagrożeniemsamotności4i odrzuceniem, procesem umierania) lub przyczynami egzystencjalnymi (perspektywą śmierci,niepewnościąistnienia po śmierciitp.). Może mieć także przyczyny biologiczne' np. ostry ból, dusznośći wiele innych, w tym także leki (np. GKS) albo ich odstawienie po dtuższym okresie stosowania (benzodiazepiny).

ĘloBR'ż

KLINICZNY

Wyróznia się 3 postacie zespołulękowego: 1) lęk uogólniony Stan napięcia, oczekiwania, ż'ewydarzy się cośzłego, utrzymuje się przez większą częśćdnia. Towarzyszą mu trudnościz koncentracją,czynnościowezaburze-

nia pamięci, ciągłe ,,przeżuwanie'' myśIi wywołujących lęk. Częste są także zabltzenia wegetatywne, zavtroty głowy, pocenie się, przyśpieszone tętno, wzmożone napięcie mięśni, a takze zaburzenia snu (trudnościz zasypianiem, koszmarne sny i częste budzenie się). 2) lęk napadowy Występuje w formie napadów wielkiego niepokoju, którym towatzyszy duże pobudzenie ruchowe, ptzyśpieszonetętno, wzrost ciśnienia'wrażenie duszności i ściskaniaw klatce piersiowej. Stan taki trwa kilka minut, po czym mija. Pacjent czuje się wówczas bar. dzo słaby,czasem oddaje dużo moczu. 3) lęk fobijny Występuje w konkretnej sytuacji lub dotyczy określonego przedmiotu. U chorych na nowotwoly może dotyezyć bolesnego zastrzyku, cewnikowania, zmiany opatrunku, wykonania badania MR (klaustrofobia).

Ę n o z P o z N A N IE Podstaw4 r ozpoznaniaj est obserwacja z achowan7a I Tozmowa z chorym. Za|eca się wykorzystanie szpitalnej skali lęku i depresji (Hospital Anxiety and Depression scale - HAD, tab. XIV.B.10-2.o) ]ub inwentarza stanu i cechy lęku (ISCL) wg Spielbergera (tab.XIV.B.10-3r!D).

ErrczENrE 1. Leczenie niefarmakologiczne 1) psychoterapia podtrzymująca (Zarówno dla chorego' jak i rodziny) a) udzielanie wyczerpujących informacji na temat choroby, leczenia itp. b) wsparcie emocjonalne c) zmotywowanie do ,,wygadania się'' 2) psychoterapiapoznawczo-behawioralna 2. Leczenie farmakologiczne W lęku przewlekłym stosuje się benzodiazepiny o działaniu przeciwlękowym, np. alprazolam 1-1,5 mgld,Iorazepam 1_2 mg/d, bromazepam 1,5-3 mg/d' W niektórych przypadkach benzodiazepiny zastępuje się sulpirydem 50*100 mg/d, doksepiną 30-50 mg/d lub buspironem 15-20 mg/d. W razie występowania objawów wegetatywnych można zastosować propranolol. Leczenie lęku napadowego: 1) doraźniemidazolam 7,5 mg lub lorazepam 1 mg, z dodatkiem propranololu 10 mg 2) zapobieganie nawrotom - fluoksetyna lub citalopram 10 mg/d lub imipramina 10 mg/d. W przypadku lęku fobijnego wskazane jest podanie benzodiazepin krótko dział.ających(midazolam, |otazepam) na krótko przed przewidywanym zaistnieniem lękotwórczej sytuacji.

2294

"*.-."-"

.

I

I

r

a

r1aru#) i)?br.aridiiar,!,ri

10.4. Zespół depresyjny

cza punkty ,,wspóIne''dla depresji i choroby nowotworowej, np. zmęczenie, utratę wagi itp.). Różnicowanie obejmujemajaczenie i otępienie'

€śotFINIcJA ZespóŁ depresyjny to zespół nerwicowy będący reakcją na pewnośćutraty (przewidywan4 lub dokonaną) ważnych dla cztowieka wartości(życia,zdtowia itp.).

WtprDEMroLoGrA CzęstośĆwystępowania szacuje się na 23_53va (toztzut wskazuje na słabą znajomoŚć kryteriów diagnostycznych odróżniających zwykŁy smutek chorych od chorobowego zespołudepresyjnego).

ffił|oLoGIA

IPAToGENEZA

Częstą pt zy czy ną depresji są czynniki psychospoteczne (myŚl o utracie zycia, zdrowia, postępujqca zależność od otoczenia, brak wsparcia), a takze - poczucie zmarnowanego zyciai brakjego sensu (przyczyny egzystencjalne). Istniej4 takze ptzyczyny biologiczne' np. przewlekły ból, odór, brak kontrolt zwieraczy,Szczególnie często depresja występuje u chorych z nowotworami głowy i szyi oraz trzustki. Ptzyezyną mogą być też leki, np. hipotensyjne, GKS, neuroleptyki, niektóre leki onkologiczne.

W 9-s--\ Ąl' KL'!!]!'4NY -Cechą charakterystycznq jest długotrwałe(>507oczastl nieptzeznaczonego na sen) utrzymywanie się obniżonego nastroju połączonegoz pesymistycznymi myśIami, niezdolnościądo cieszenia się, trudnościami skupiania uwagi i czynnościowymizabtłzeniami pamięci. Częste są także zabutzenia snu: wczesne budzenie się, sny są przykte i koszmarne. Niekiedy bywają deficyty funkcji poznawczych,urojenia grzesznościi winy, trudnościpodejmowania decyzji. Zesp6ł depresyjny hiperaktywtty, oprócz ww. objawów, charakteryzuje stan przewlekłegonapięcia, lęku, czasem wzmożonejdrażliwoŚci i pobudzenia psychoruchowego. przebiega z poZesp6ł' depresyjny hipoaktywny czuciem ogólnego zmęczenia, apatii, beznadziejności, trudnościamipodjęciawysiłku i obniżeniemnapędu psychoruchowego. Depresja maskowana _ ,,maską''bywają dolegliwościsomatyczne (np. bóI) dominujące w obrazie klinicznym' oporne na rutynowe leczenie, a ustępujqce po lekach przeciwdepresyjnych.

trry''łlo.li---'

'.'' ..".""

Rozpoznanie ustala się na podstawie obserwacji zachowania i rozmowy z chorym i jego opiekunami. Szczególnie zaleca się wykorzystanie skali HAD, poniewaz jesŁ opracowana specjalnie dla chorych somatycznie (wyklu-

WłcZENIE 1. Leczenie niefarmakologiczne l ) psychoterapia podtrzymująca 2) wsparcie emocjonalne 3) psychoterapia poznaw czo-behawioralna 2. Leczenie farmakologiczne W zespole depresyjnym hiperaktywnym stosuje się leki przeciwdepresyjne uspokajające o dodatkowym działaniu przeciwlękowym,takie jak: mianseryna 50_70 mg/d w dawkach podzielonych,moklobemid 300 mg/d,tianeptyna37,5-50 mg/d,trazodon 75-100 mg/d. W zespoledepresyjnymhipoaktywnym stosujesię leki przeciwdepresyjne aktywi zujące _ inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (citalopram 10-20 mg/d, fluoksetyna 10-20 mg/d), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (wenlafaksyna 75-150 mg/d) lub inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (reboksetyna 4-8 mg/d). Leki przeciwdepresyjnedziałająpo -14 dniach stosowania, dlatego w tym czasie dodaje się benzodiazepinę o działaniu ogólnie uspokajającym (chlordiazepoksyd 20-50 mgld, klorazepan dipotasowy 10-20 mgld p.o.).

10.5.Adaptacyjne zaburzenia zachowania 'ffioeFrNrcJA Adaptacyjne zabtrzenia zachowania to nerwicowe zaburzenie zachowania i osobowości będqce następstwem braku zgody i buntem wobec stresu (choroby).

ffioaRAz KLrNrczNY Chory prezentuje zmiany utrwalonych wcześniej wzorców zachowań (np. jest negatywistyczny, odrzucający pomoc), przejawia dużq zmienność nastrojów, nadwrażliwość na bodźce fizyczne (hałas, światło) Iub psychiczne wywołujące wygórowane negatywne reakcje emocjonal. ne (złość),nad którymi nie ma pełnej kontroli, co przy zachowanym krytycyzmie wywołuje w nim poczucie winy. Zdatza się także odmowa współpracy z lekarzem, brak zgody na leczenie itp.

ffiaozPozNANrE Rozstrzygająca dla tozpoznania jest bezpośrednia obserwacja chorego, rozmowa z nim oraz wywiad od opiekunórv' Różnicowanie obejmuje organiczne zabutzenia zacho wania _ objawami odróżniającymi je od zabltzeń adaptacyjnych s4 znacznie bardziej nasilone reakcje złości

2295

r

Postępowanie w wybranych objawach i gniewu orazbrak kontroli nad aktywnościąpopędową (np. chory obnaza się)' Jest przy tym zwykle bezkrytyczny wobec swego zachowania.

ErrczENrE l. Leczenie niefarmakologiczne obejmuje psychoterapię podtrzymując4 i psychoedukację. 2. Leczenie farmakologiczne Lekami z wyboru są leki ogóInie uspokajające_ pochod. ne benzodiazepiny,np. medazepam (10-20 mgid), chlordiazepoksyd (20-50 mg/d),a u osób w podeszłymwieku lub z uszkodzoną wątrobą _ oksazepam (10-20 mg/d)lub temazepam (10-20 mg/d).Przy bardziej nasilonych objawach wskazane jest wzmocnienie efektu uspokajaj4cego przez dodanie małych dawek kwasu walproinowego (150-300 mg/d)lub karbamazepiny (50-100 mg/d).

.|1. Stanynaglące W opiece paliatywnej Stanem naglącym u chorych na zaawansowaną chorobę nowotworowąnazywa się szybkie pogorszenie się stanu chorego związane z nasileniem lub pojawieniem się niepokojqcych objawów mog4cych stanowić bezpośrednie zagrożenie życia, spowodowanych tą chorobą, leczeniem onkologicznym lub chorobami towarzyszącymi (np. cukrzyc4, chorob4 wieńcową i in'). o postępowaniu,zakresie diagnostyki i miejscu opieki (dom,szpital, hospicjum) decydujestan kliniczny chorego, odwracalnośćzmian i rokowanie oraz preferencje chorego poinformowanego o zaawansowaniu choroby, aktualnej sytuacji i rokowaniu. Decyzje odnośniedo postępowania (intensywnej terapii lub leczenia wyt4cznie objawowego,z sedacjąwłącznie)wymagają zgody chorego lub jego opiekunów (zagadnienie sedacji w opiece paliatywnej - rozdz. XIV.A.3). Najważniejszeleki stosowanew leczeniu stanów nagl4cych w opiece paliatywnej (leki te wchodzq w skład zestawu torby podręcznej lekarua): J-)analgetyki - tramadol, morfina, ketoprofen, metamizol, hioscyna,ketamina 2) Ieki przeciwwymiotne - metoklopramid, hioscyna, haloperydol, lewomepromazyrra, ondansetron 3) leki stosowane w leczeniu objawowym dusznościmorfina, midazolam, lorazepam 4) leki sedatywne i neuroleptyczne- midazolam, haloperydol, Iewomepromazyna,rysperydon 5) glikokortykosteroidy: deksametazon 6) mannitol 7) nalokson. Najlepiej podawać leki doustnie. Droga dożylna ma zastosowanie w przypadku podawania leków w celu doraźnego szybkiego uśmierzeniasilnych dolegliwości.Alternatywę stanowi droga podskórna, podjęzykowa (np. w przy-

2296

padku buprenorfiny, lorazepamu) Iub doodbytnicza. Domięśniowepodawanie leków należy ograniczyć do sytuacji doraźnych,jednorazowych. Leki przezskórne (buprenorfina i fentanyl) nie nadają się do stosowania w sytuacjach naglących ze względu na powolne osiąganie pełnegoefektu, poza tym powinno się je stosować dopiero po okreśIe. niu dobowego zapotrzebowania na opioidy. Podobnie preparaty morfiny o zmodyfikowanym uwalnianiu nie mogą być stosowane doraźnie.

pods!.] n a1'91i9-!9ków ę_pg! Mieszaninę leków do regularnego podawania podskór. nego pTzez igłę typu ,,motylek'' można przygotowywać w jednej strzykawce. Wygodną metodę stanowi mieszanie leków w strzykawce 20 mI, przy założeni,lpodawania jednorazowej dawki 2 ml (typowo:2 ml co 4 h, 3 ml na noc). W zasadzie nie powinno sięłączyćwięcej niż 3 pre. paratów wjednej strzykawce. Szereg leków nie wykazuje niezgodności,np. tramadol lub morfina z metoklopra. midem, haloperydolem, midazolamem, hioscyną i lewo. mepromazyną, Jeżeli chory przebywa w domu, jego bli scy mogą samodzielnie podawaćleki tą drogą. Przykład 1. Chory dotąd nieprzyjmujący opioidów ottzymał 25 mg tramadolu l.u. Ta dawka leku była skuteczna' jednak po kilku minutach zacz4t odczuwaćnudności.Na}eżyzatem do tramadolu dołączyćlek przeciwwymiotny. Mozna za. stosowaćmieszaninę o składzie: 1) tramadol - 300 mg (3 amp' ó 100 mg) _ 30 mg na dawkę 2) metoklopramid - 50_60 mg (5_6 amp. ń 10 mg) . 56 mg na dawkę 3) haloperydoI_ 2,5_5 mg (0,5_1amp. ó 5 mg) _ 0,250,5 mg na dawkę 4) 0,97oroztwór NaCl - dopełnićdo 20 ml. Dawkowanie: 2 ml co 4 h s.c. (3 ml na noc), 2 ml dotaźnie. Przykład2, Wskutek pogorszenia się stanu ogólnego chory traci możliwośćdoustnego przyjmowania morfiny o zmodyfikowanym uwalnianiu' dotąd z dobrym efektem stosowanej w dawce 180 mg 2 x dz. (360 mg/d).Dawka ta odpowiada -120 mg morfiny podawanej s.c. (1/gdawki p.o.). U chorego stwierdza się także znaczne zaleganie w górnych drogach oddechowych. Leki można podawać w ciągłym wlewie lub w dawkach podzielonych. Proponowany sktad mieszaniny w strzykawce: 1) morfina 200 mg (10 amp. 6 20 mg) - 20 mg na dawkę 2) hioscyna 60 mg (3 amp. ó 20 mg) _ 6 mg na dawkę 3) 0,9voroztwót NaCl - dopełnićdo 20 ml. Dawkowanie: 2 ml co 4 h s.c. (3 ml na noc),2 ml doraźnie.Do powyższegozestawu możnajeszcze dołączyć np. midazolam 5-15 mg (jednorazowadawka 0,5-1,5 mg) w tazie towatzyszącego lęku lub dusznościi lewomepromazynę 25 mg (jednorazowa dawka 2,5 mg) albo rysperydon w razie objawów splątania i pobudzenia psychicz. nego.

{sisleiłr:,ł ?:iial.1,1s 1i;, rcn)

11.1.Silny nieuśmierzony ból

ffioyrytlcln Silnym bólem w przebiegu choroby nowotworowej nazywa się ból o natężeniu >6 w 11-stopniowej (0_10) skali numerycznej. Nagłe i znaczne nasilenie bólu u chorego otrzymującego właściweleczenie przeciwbólowe nazywa się bólem przebijaj4cym.

'ffi rt lo LoóiA -i ńióG iŃ EzA Przyczyny silnego bóIu mogą być ńżne (np. złamanie patologiczne, ucisk na rdzeń kręgowy lub korzenie nerwów rdzeniowych, niedrożnoŚć jelit, pl:zetzuty do mózgu) i nie zawsze zwiqzane z tozwojem choroby nowotworowej (np. zawał serca' ostre niedokrwienie kończyny). Nasilenie bóIu przewlekłego może być spowodowane m'in. przyjmowaniem zbyt małej dawki leku przeciwbóIowego zaleceń lekatza (co szczegóInie częi nieprzestrzeganiem sto dotyczy silnych opioidów, których rodzina szczędzi choremu, aby się nie uzależniŁ lub nie byŁ zbyt senny).

ffiposTĘPoWANlE silny o.t.y bol lub ń'i'"

"".il";;;i;

';;;;-;;;;

stanowią wskazania do natychmiastowegozastosowania opioidów (podanie pozajeIitowe nalezy poprzedzić wstrzyknięciem metoklopramidu 10 mg l.u.): 1) u chorych, którzy przyjmowali wcześniejwyłqcznie leki nieopioidowe,możnawstępnie zastosowaćtramadol (25 mg i.u. co 5 min do łącznej dawki 150_ 200 mg) 2) w przypadku nieskuteczności tramadolu ]ub dawki ratującej morfiny P.o. (u chorych leczonych silnymi opioidami _ tozdz. XIV.B.l) nalezy niezwłocznie zastosowaćsilny opioid l.u. (lub s.c. pTzy trudnym dostępie do żył),najlepiejmorfinę _ l_2 mg co 5-10 min do opanowania bólu lub pojawienia się objawów ubocznych (przede wszystkim senności).odstępy czasowe są konieczne ze względu na opóźnionedziałanie morfiny zw iązane z wolnym prz echodzeniem pt zez b at ie rę krew.mózg (dlatego niektórzy autot:zy zalecają fentanyl' działający natychmiast). Z azw y czaj wystarcza kilka miligramów morfiny do uzyskania poządanego efektu. Należy pamiętać o potrzebie monitorowania chorego oraz o ryzyku depresji oddechowej (przy właściwymdawkowani;.l zdarza się sporadycz. antagoninie) i koniecznościzapewnienia dostępności sty receptora opioidowego(nalokson)do zastosowania w tazte potrzeby. Postępowanie w przedawkowaniu opioidów _ rozdz. XIV.B.1. W utrzymującym się bóIu u chorego oczekujqcegona dalszq diagnostykę (RTG kości,konsultacja chirurga itd.) należy tozwazyć zwiększenie dawek opiodów,podanie ketoprofenu lub metamizolu i.u. oraz dołączeniemidazolamu (wstępnie l.u. lub s.c. 0,5_1 mg, a następnie 10-20 mg/d).Brak ulgi w bólu w leczeniu domowymjest wskazaniem do pilnego ptzyjęcia chorego na oddział

opieki paliatywnej po wykluczeniu chirurgicznych i internistycznych ptzyczyn silnego bólu. U chorych, u których morfina podawana i.u. nie przynosi ulgi lub efekt jest krótkotrwały, nalezy rozwazyć zastosowanie propofolu (10_20 mg i.u,, dawkę ponawia się w razie potrzeby co 5_10 min) lub ketaminy (wstępnie 5 mg i.u., przy dobrym efekcie tej lub podwojonej dawki należy kontynuować leczenie' najlepiej w postaci wlewu j.u. lub s.c.,tozpoczynającod 0,7 mg/kg/d).Midazolam stosowany równocześniez ketaminą za|:ezptecza przed wystąpieniem objawów psychomimetycznych.

g LNE ffi : _,I uI S ! E_t zgz E_ _ct 1) bóI głowy wywołany przerzlltami do mózgu _ podaje się dodatkowo l.u. mannitol i deksametazon do 16 mg/d 2) bóIz ucisku napnie nerwowe _nalezy podać dodatkowo deksametazon 8-16 mg i.u. (rozdz. XIV.B.11.5) 3) ból kolkowy brzucha _ leczenie opioidami uzupetnia się o leki rozkurczowe 4) bóI skurczowy plzy naciekaniu pęchetza moczowego i odbytnicy oraz brak zadowalającego uśmierzenia bólu korzeniowego i spowodowanego złamaniem pato. logicznym _ postępowanie z wyboru stanowi ciągła analgezja zew nąttzoponowa przy zastosowaniu roztworu bupiwikainy i morfiny (preparat morfiny bez konserwantów [Morphini Sulfas 0,1% Spinal])

11.2. Zespół żyłygłównej górnej ffiptFrNrcJA Zespół żyły głównej górnej (ZZGG) to zespół objawów spowodowanych utrudnieniem odpływu krwi z zyty głównej górnej do prawego przedsionka serca'

'ffitprDEMroLoGrA ZZGG występuje u 37o chotych na raka płuc oraz u 8vo chorych na chłoniaki.

ffił|oLoGIA

IPAToGENEZA

1) zwężenie żyły głównej górnej a) ucisk z zewnątrz - rak płuca (75?o wszystkich przypadków ZŻGG, 407o), rzadziej nowow tym rak drobnokomórkowy twory zarodkowe, przerzuty raka piersi _ węzły chłonne śródpiersia, głównie chłoniaki (10lSVo) b) naciek nowotworowy ściany zyły c) przyczyny nienowotworowe (tętniak aorty piersio. wej, przewlekłe zapalenie śródpiersia) 2) zakrzepica, np. związana z cewnikowaniem żył centralnych 3) guz prawego przedsionka serca (rzadkie przypadki)

2291

ri

Postępowanie w wybranych objawach EosRAz

KLtNtczNY

Objawy podmiotowei przedmiotowe 1) objawy zaIeżneod wzrostu ciśnienia żylnegopowyżej miejsca zwężeniai utrudnienia odpływu krwi z mózgu - ich nasilenie zaIezy od wydolnościobocznego krąilenia żylnego a) obrzęk i rumień lub zasinienie twarzy i szyi, prze. krwienie spojówek, obrzęk kończyn górnych b) stałe wypełnienie żyłszyjnych c) bóI i zawtoty głowy,zaburzenia widzenia, rzadziej drgawki i inne objawy związane ze wzrostem ciśnienia śródczaszkowegl(tozdz, Ix A.3) d) krążenie oboczne - poszerzenie żyłpowierzchownych na klatce piersiowej (jeśli ZŻGG rozwija się powoli) 2) objawy związane z uciskiem tchawicy i przełyku oraz uszkodzeniem nerwu krtaniowego wstecznego a) duszność b) chrypka c) trudnościw połykaniu d) stridor - szczegóInie alarmujący objaw, świadczący o zagrożeniu niedrożnościądróg oddechowych

!iŁĘuq!9!9scLy_!cq9!'.tp!.9!]!i.'y.h RTG klatki piersiowej zazwyczaj uwidacznia poszerzenie śródpiersia ptzez gvz umiejscowiony ptzytchawiczo, we wnęce płuca albo w przednim śródpiersiu. U -257o chorych występuje również płyn w jamie opłucnej,z powodu niedrożnościnaczyń chłonnych i wzrostu ciśnienia żylnego.

HrrczENrE Należy niezwłoczniewdrożyćleczenie mającena celu po. prawę powrotu żylnego z obszaru położonegopowyżej zwęilenia. 1. Wstępne leczenie farmakologiczne 1) deksametazon 16-32 rngld i.u. przez 7 dni, następnie stopniowa redukcja dawki 2) opanowanie duszności- morfina, midazolam (rozdz, XIV.B.2) 3) niekiedy zaleca się zastosowanie diuretyku pętlowego i.u. 2, Leczenie przyczynowe 1) pilne napromienianie śródpiersia- w większościnowotworów jest postępowaniem z wyboru; u -70vo chorych prowadzi w ciągu 2 tygodni do zmniejszenia objawów 2) w ptzypadku chłoniaków i raka drobnokomórkowego ptuca zastosowanie radioterapii naIeży poptzedzić chemioterapią 3) inne metody, np. wprowadzanie stentu do żyły głównej górnej, w przypadku zakrzepiey tozwazenieleczenia trombolitycznego

2298

11.3.Hiperkalcemia Hiperkalcemia występuje u -Ilvo chorych z zaawarLsowaną chorobą nowotworową, najczęściejw przebiegu szpiczaka, raka piersi, oskrzeli i nerki. Etiologia i patogeneza hiperkalcemii, obraz kliniczny zespołu i przełomu hiperkalcemicznego otaz jego |ecze. nie - rozdz. IV.C.

11.4. Nadciśnienie śródczaszkowe E rrroLoGrA I PAToGENEzA Nadciśnienie śródczaszkowe może być powikłaniem zarówno pierwotnych, jak i przerzutowych nowotwo. rów mózgu. Ptzetzuty do mózgu stwierdza się u -25vo ogółu chorych na zaawansowaną chorobę nowotworową, najczęściejw raku piersi, płuc i czerniaku. Przyczy ną zwiększonego ciśnienia w ewnątt zczaszkowego jest, oprócz samej masy gLlza, naczyniopochodny obrzęk tkanki mózgowej otaczającej guz, powstaj4cy wskutek uszkodzenia bariery krew-mózg. Ptzyczynia się do tego główne patologiczne unaczynienie guza pozbawione ścisłych połączeńpomiędzy komórkami śródbłonkaotaz|okalne wytwa tzanie czynników zw iększających przepuszczaInośćnaczyf-l'guza (np. VEGF i bFGF). obrzęk obejmuje szybciej ptzesttzeń międzykomórkową istoty białej niż szarej. Może powodować ból głowy, napady padaczkowe, objawy ubytkowe i encefalopatię, a nieleczony doprowadzić do wgłobieniamózgu i zgonu. Inne ptzyczyny otaz obraz kliniczny nadciśnienia Śródczaszkowego_ tozdz. Ix.A.3.

EltrczENrE ogólne zasady postępowania w stanach nadciśnieniawe. wnątrzczaszkowego i obrzęku mózgu - rczdz.IX,C. U chorych z pierwotnymi i przerzutowymi nowotworami oUN za-wszenalezy rozważyć możliwość|eczenia ptzyczynowego - chorych, u których nie stosowano wcześniejnapromieniania mózgu, naleiry skierować na konsultację onkologiczną. U chorych niekwalifikujących się do leczenia plzyczy. nowego podstawą jest leczenie farmakologiczne - lekiem pierwszego wyboru jest deksametazon.W razie poważnych objawów należy niezwłoczniepodać 10 mg następnie 16 mg/d w 2-4 dawkach podzielonych. W razie nieustępowania objawów dawkę można zwiększyć do 32 mg/d, a w indywidualnych przypadkach nawet bardziej. Ze po podaniu doustwzględu na bardzo dobrą biodostępność nym preferuje się tę drogę stosowania; droga dożylna lub podskórna jest wskazana np. w razie zabatzeń świadomości.Po uzyskaniu poprawy klinicznej (u większościchorych następuje w ciągu 24_72h) dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymu. jącej. U chorych niezagtozonych wgłobieniem równie skuteczne, a obciążone mniejszym ryzykiem dziiltań niepo-

paliatywna opieka ffl żądanych rr'oże być leczenie od początku mniejszymi dawkami (4-8 mgid). Leczenie deksametazonem kontynuuje się bezterminowo. Należy pamiętać o możliwych powikłaniach, takich jak choroba wrzodowa (zwłaszczau chorych przyjmujących równocześnie NSLPZ), zakazenia oportunistyczne i miopatia posteroidowa.

11.5. Zespól ucisku rdzenia kręgowego

El qŁD-Ę-Jl o Lo G'|A ZespóŁ ucisku rdzenia kręgowego (ZURK) występuje u 5-I07o chorych w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej,najczęściejraka ptuca, piersi, gruczołu krokowego, chłoniaków i szpiczaka. W -207o przypadków jest pierwszą manifestacją nowotworu złośliwego.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA Najczęstszą przyczynę stanowi ucisk rdzenia p']:Zezgvz przerzutowy rozwijający się w trzonie ktęgl (85vo),ruadziej w tkankach przykręgosłupowych (naciekający rdzeń kręgowy pTzez otwory międzykręgowe) albo w oponach mózgowo-rdzeniowych lub ptzez guz rdzenia' W -70vo przypadków dotyczy piersiowego odcinka kręgosłupa,w 20vo_ lędźwiowegoiw 70vo- szyjnego. OBRAZ

i i I

KLINICZNY

Do objawów wyptzedzających, niejednokrotnie lekceważonych ptzezlekarza, należy ból okolicy przykręgostupowej o charaktetzekotzeniowym _ opasujący,jeżeli ucisk dotyczy odcinka piersiowego, lub promieniujący do kończyn (odcinek szyjny i lędźwiowo-krzyż,owy). Charakterystyczny dla ZURK jest gwałtowny pTzeszywający bó| wzdfuż, kończyn i tułowia występujący ptzy zgięcill' szyi i kaszlu. Ból nasila się w pozycji |ez4cej, pozycja siedząca przynosi ulgę. W wielu przypadkach w badaniu przedmiotowym mozna stwierdzić bolesnośćwyrostków kolczystych kręgów, nieprawidłowe odruchy, objaw Babińskiego, segmentowe zaburzenia czucia (brodawka sutka - poziom AlarmuTh4, pępek _ Th10) i osłabieniesiły mięśniowej. jącymi objawami są osłabienie kończyn, początkowo obejmujące częścidystalne, w późniejszym okresie również proksymalne, otaz zabltzenia czlcia (zniesienie czucia, parestezje _ również początkowo odczuwane w obrębie dłoni i stóp). objawem świadczącymo znacznym zaawansowaniu procesu są zaburzenia układu autonomicznego(bezwiedneoddawanie moczu i stolca). Lokalizacja zmian w odcinku lędźwiowo-krzyzowym daje obraz zespołu stożka rdzeniowego (zaburzenia mikcji i defekacji, zaburzenia czlcia w segmentach ktzyż,owych, impotencja; funkcje ruchowe są zwykle niezmienione) lub zespołu ogona końskiego (porażenie wiotkie

kończyn z zabutzeniami bólami korzeniowvmi).

czucia, niedowładem zwieraczy,

ROZPOZNANIE Rozpoznanie jest często ustalane zbyt późno.Występowanie charakterystycznego bólu u chorego, u którego stwierdzono przerzuty w kręgach na podstawie RTG, zapowiada wystąpienie ucisku rdzenia kręgowegow 60-70vo przypadków. Ból może poprzedzać inne cechy ucisku o tygodnie lub miesiące,stąd tak ważnejest wczesnerozpoznanie. U wszystkich chorych na zaawansowane nowotwory z niewyjaśnionym bólem pleców konieczna jest diagnostyka radiologiczna. Podstawą rozpoznaniajest MR lub mielografia. LECZENIE 1. Postępowanie doraźne (przed ustaleniem pew. nego rozpoznania) 1) leczenie bólu - często ból zmniejsza się po zastosowaniu kortykoterapii (p. niżej), ale u wielu chorych konieczne jest zastosowanie opioidów (rozdz. XIV. B.11.1) 2) deksametazon w dużych dawkach (wstępnie 96mgi.u., następnie 24 mg 4 x dz.p.o. ze stopniowym zmniejszaniem dawki w ciągu 10 dni) _ jest lekiem o udowodnio. nej skutecznościw zapobieganiu trwałemu uszkodzeniu rdzenia kręgowego.Ponieważtakie leczeniewiąze się z tyzykiem poważnych dziaŁań niepożądanych, to zwykle stosuje się je tylko u chorych ze znaczrlyrr' niedowtadem poprzecznym; u pozostałych kortykoterapię początkowo prowadzi się tak jak w nadciśnieniu śródczaszkowym(rozdz. XIV.B.11'4)' a po wdrożeniu leczenia ptzyczynowego stopniowo zmniejsza dawki. 2. Le czenie pr zy czy rnowe 1) napromienianie kręgosłupa _ zapobiega trwałemu uszkodzeniu rdzenia i u większościchorychjest leczeniem z wyboru. Powinno zostać tozpoczęte pilnie, najlepiej w dniu ustalenia tozpoznania. 2) leczenie operacyjne _ u chorych ze złamaniem kręgu uciskajqcym rdzeń kręgowy wcześniepodjęte leczenie operacyjne polegającena usunięciu trzonu kręgu i stabilizacji kręgosłupa możeprzywrócić prawidłową funkcję neuronów rdzenia. Należy zawsze rozwazyć takie leczenie u chorych w dobrym stanie ogólnym (wynik w skali Karnofsky'ego >50 [tab.X.E.4-4{9]), rokuj ących kilkumie sięc zne pr zezy cie. Najlepsze wy. niki daje leczenie operacyjne skojarzone z radioterapią. Leczenie operacyjne ma tez znaczenie jako postępowanie profilaktyczne u chorych z przerzutami do kręgów zapobiegające złamaniu kręgu i wtórnemu uciskowi na tdzeń kręgowy. ROKOWANIE U 357ochorych, u których wystąpił niedowład otaz u 57a chorych z całkowĘm porażeniem kończyn, obserwuje

2299

r

Postępowanie w wybranych objawach się poprawę w odpowiedzi na natychmiastowe napromie. nianie (do 48 h zmiany są odwracalne).

jelit 11.6.Niedrożność ĘIEPIDEMIońGIA Niedrożnośćjelit występuje u 25-4Ovo chorych na zaawansowane nowotwory złośIiwe,przy czym l -30vo przyczyna nie jest związana z chorobą nowotworową.

prrr

OTOGIA

I PATOGENEZA

Niedrożność jelit występuje najczęściej w przebiegu raków jajnika(30_40vo) i przewodu pokarmowego (żrcłądka, jelita grubego i trzustki) oraz w rozsiewie nowotworowym do jamy brzusznej. W rozpoznaniu należy uwzględnić niedrożnośómechaniczną (obturacjęjelita) oraz niedrożność porażenną,powstałąw następstwienaciekania jelit lub zaburzert metabolicznych splotów śródściennych i elektrolitowych. Szereg leków (m.in. spazmolityki, opioidy) poprzez swoje właściwości spowalniające ruchy perystaĘczne jelit może się przyczyniać do wystąpienia niedrożności,także wskutek ciężkiego zapatcia'

EloBRAz

11.7. Z|amania kości

KLINICZNY

jelit to nawracająca kolka Typowe objawy niedrożności jelitowa, uporczywe nudności i wymioty (początkowo treściąpokarmową i ż,ółciową,później zastoinową, cuch. nącą), zattzymanie gazów i stolca. Badaniem stwierdza się zwykle bębnicę, perystaltyka może być wzmozona, o metalicznych tonach lub niesłyszalna. W badaniu pal. cem per rectutn bańka odbytnicy jest zwykle pusta, jednak obecność stolca nie wyklucza niedrożności.

$jo zbo 2"11a1[ DiagnostykąradiologiĘ

;; ;;;il;;'

o;

nie oparte na obrazie klinicznym, co u chorego w ciężkim stanie klinicznym mozebyć okupione dodatkowymi cierpieniami i jeślinie zmienia decyzji leczniczych, jest niewłaściwe.Rutynowo należy przeprowadzić konsultację chirurgiczną (wyjątkiem są chorzy w ciężkim stanie ogólnym).

trĘ-9ryl ó włŃi-{ -

=

_-

W przypadku możliwościwykonania op".;; "ull"s.-r nego jest to leczenie z wyboru. Przygotowanie do zabiegu powinno się odbywać w szpitalu, a leczenie wyłącznie objawowe powinno się stosować na oddziale opieki paliatywnej, ewentualnie w domu pod opieką zespołu oPH. Celem leczenia objawowegojest zapewnienie ulgi w dolegliwościach:kolce, nudnościachi wymiotach. Leki podaje się s.c.,regularnie co 4 h lub w ciągłym wlewie, po przygotowaniu w jednej strzykawce: opioidy (tramadol lub morf!

2300

na_tozdz. XIV.B.1) łączniez lekami przeciwwymiotnymi (metoklopramid, haloperydol, lewomeprorrrazyrra,hioscyna_tozdz. XIV.B.5)' Jeżeli podanie metokĘramidu nasila bóle kolkowe, lek ten na|eży zastąpićhioscyną (działaniu spazmolitycznemu leku towarzyszy zmniejszenie wydzielania w żołądku i jelitach) 40_l2o mg/d, stosowaną łącznie z haloperydolem (5-15 mg/d) lub lewomepłomazy. ną(6,25_25 mg/d).Lekiem ostatniego rzutu jest analog somatostatyny - oktreotyd - stosowany w ciągłym wlewie s.c. (>300pgld). Zgłębnikowanie żołądkamoże być jedyną skuteczną metodą odbarczenia przewodu pokarmowego, często ź|e tolerowaną'stąd celowejestpodawaniemidazolamu w powtarzanych dawkach 1-2 mg s.c. W każdym przypadku nieoperacyjnej niedrożności przewodu pokarmowego, zwłaszcza jeże]iniedrożnośćta dotyczy żołądka lub dwunastnicy, na|ezy podjąć tygodniową próbę leczenia deksametazonem 16_32 r.rrgld i metoklopramidem 40-60 mgld i.u. Potrzebę nawadniania pozajelitowego chorych w cięż,kim stanie ogólnym w okresie postępowania objawowego należy rozważyćindywidualnie, ponieważ,jak wiadomo, nie zmienia ono rokowania. Należy zadbać o higienę jamy ustnej i częste zw1|ż,anie błony śluzowej'

Złamania najczęściejdotyczą miejsc objętych procesem nowotworowym i osteopolozą _ ptzerzuty do trzonów kręgów, kościudowej i ramiennej w przebiegu raka piersi (50vo przypadków złamań patologicznych), płuca, gruczotu krokowego, jelita grubego, nerki, szpiczaka i innych. U obłożnie chorych patologiczna ruchomość bywa trudna do rozpoznania; zwtacauwagę silny ból o nowym umiejscowieniu, nasilający się przy ruchach biernych, pogrubienie obrysów kończyny, nieprawidtowe' przymusowe utożenie i skrócenie kończyny. Bardzo ważnejest uśmierzeniebólu w spoczynku i zapewnienie możliwościbezbolesnej zmiany pozycji i wykonywania czynności pielęgnacyjnych oraz zabezpie. czenie w środki przeciwbólowe na okres transportu do szpitala. W tym celu należy (poza wstępnym unieruchomieniem złamania) podawać opioidy, małe dawki midazolamu i ketaminy (5-15 mg, pod nadzorem anestezjoIoga!), ewentualnie ostrzyknąć miejsce złamania 10 ml 0,25vobupiwakainy. Nawet u chorego ze złamaniem patologicznym możliwe jest zastosowanie chirurgicznego zespolenia i późniejszejradioterapii. Istotna jest prewencja złamań przez zapobiegawczą stabilizację kościnarażonych na złamanie.

11.8.Agonia Agonia u chorych na nowotwory poprzedzona objawami preagonalnymi trwa kilka do kilkudziesięciu godzin.

paliatywna opieka E Nagły zgon, np. wskutek krwotoku lub zatoru płucnego, występuje stosunkowo rzadko. Większośćumierających ma zabutzenia świadomości utrudniające komunikowanie się, a ból i dolegliwościwywołane niewygodnym ułożeniem, pragnieniem, gotączką i zaleganiem moczu sygnalizuje grymasami, jękami i pobudzeniem psychoruchowym, często lepiej odczytywanymi ptzez osoby bliskie aniżeli pTzez personel medyczny. Ry.y twarzy są zaosttzotle, tętno nitkowate, koftczyny chtodne' blade, oddech charcz ący,przyśpieszony,przerywany. Warunkiem dobrej opieki jest stała obecnośćosoby bliskiej, wspieranej przez pelsonel medyczny, doświadczony w sprawowaniu opieki nad umierającymi chorymi. Przytomnym chorym mozna początkowo podawać małe ilościulubionych płynóq zwl|żaćjęzyk i błonę ślu. zową jamy ustnej, zapewnić wygodne ułożenie.Należy zmienić drogę podawania leków z doustnej na podskórną, rzadziej dożylną; kontynuuje się leczenie opioidami przezskórnymi. Czynności pielęgnaryjne należy ograniczyć do niezbędnych, unikać hałasu, ostrego światła i towarzystwa więcej niż 1 lub 2 osób. Zaleca się stosowanie pieluch, ograniczająccewnikowanie. Wszelkie bolesne zabiegi nal'eżLy wykonywać w sedacji. Jeżeli chory sygnalizuje ból, należy zwiększyć dawkę analgetyku o 30_507o.Dołączenie do stosowanego opioidu hioscyny (10-20 mg co 4 h s.c.)zapobieganagromadzeniu wydzieliny w drogach oddechowych i charczącemu oddechowi. odsysanie jest niestosownei mało skuteczne - przysparza dolegliwości!Nawadnianie dożylne nie jest zalecane, możeprowadzić m.in. do zwiększenia ilościwydzieliny i nasileniaruężLeń.Chorym z dusznością,nasilonym lękiem lub pobudzeniem psychomotorycznym nalezy podać midazolam _ najpierw jednorazowo 0,5-1 mg s.c. lub ź.u.,a po opanowaniu objawów _ w postaci ciągJego wlewu (10-15 mg/d lub więcej w tazie potrzeby). Gotączkę zwa|cza się zwykle przez podanie paracetamolu lub metamizolup.r. lub l.u.W bolesnym zaleganiu moczu naIeżywykonać cewnikowanie pęcherza moczowego w warunkach sedacji i po znieczuleniu cewki moczowej żelem Iidokainowym. W rzadkich przypadkach konieczne jest nadłonowenakłucie pęcherzamoczowego (igłąz kaniulą o średnicy2 mm po znieczuleniu miejscowym skóry). W obliczu śmierci chotzy mogą mieć rózne obawy: czy będą cierpieć ból i duszności,czy w czasie umierania będzie towarzyszył im ktośbliski, niepokoją się o los swoich najbliższych, przeżywajączęsto nierozpoznane cierpienia egzystencjalne.Należy zapewnićposługękapłańsk4. Wiele uwagi i troski na|ezy poświęcićosobom bliskim, dla których umieranie chorego jest źródłem wielkiego cierpienia. Istotne jest, szczególnie w szpitalu, stworzenie ptzez personel medyczny atmosfery wsparcia dzięki empatii i dobrej komunikacji (bieżąceprzekazywanie informacji o stanie chorego, objawach oraz zastosowanym postępowaniu), obecnościprzy umierającym i zmatłym, poszanowaniu dla ciała, okazaniu współczucia rodzinie (kondolencje).

2301

opieka p ati atyw n a t

Tasadykomunikacji w opiece paliatywnej Krystyna de Walden-Gatuszko

psychiczne 1.Cechy osoby w zaawansowanym stadium każdej przewlektej choroby somatycznej znajdują się w podobnej sytuacji klinicznej i psychospołecznej, któt a cechuje się: 1) narastającymi dolegliwościamifizy cznymi 2) postępującym ograniczeniem sprawności ruchowej i związaną z tym izoIacją społeczną 3) ograniczeniem dotychczas pełnionych róI społecznych. Sytuacja ta rzutuje na sposób myśleniai rodzaj potrzeb chorych. ,,Potrzebę''określasię tu jako stan dyskomfortu wywołany odczuwaniem braku ważnej dla człowieka wartości.U każdego zdrowego człowieka sposób myśleniai potrzeby podlegają z wiekiem etapowemu rozwojowi. 1) ,,Najniższy''etap rozwojowy to poziom potrzeb biologicznych, a takze potrzeba bezpieczeństwa. Dominuje w nim myśleniekonkretne. 2) Etap drugi charakteryzuje potrzeba poczucia własnej wartościi potrzeba dobrych kontaktów społecznych. Myślenie w dużej mierze pozostaje pod wpływem uczućiwyobtaźni; poza tym jest myśIeniemżyczeniowym i magicznym. Dwa pierwsze etapy cechujepostawa egocentryczna. 3) Etap trzeci, dominuj4cy u człowieka dojrzałego,cechuje po stawa heterocentry czna, uwz ględniaj ąca p ottzeby innych na równi ze swoimi. Pojawiają się tu potrzeby prospołeczne(bycia potrzebnym)' samorealizacji oraz duchowe (pragnienie wartościniematerialnych). W myśleniu dominują zasady myślenia logicznego. Sytuacja cztowieka u kresu źlyciazrr:ienia zasadniczo tę wypracowanąw ci4gu życiastrukturę potrzeb i myślenia. Zaczyna dominować ponownie myśleniekonkretne, życzeniowei magiczne,pozostającepod dużym wpływem wyobraźni (stąd np. poszukiwanie niekonwencjonalnych metod leczenia). Najważniejszestają się znowu potrzeby biologiczne: jedzenia, snu i komfortu fizycznego (brak dolegliwości),a także potrzeby poczucia własnejwartości i potrzeby społecznetraktowane egocentrycznie. Stosunkowo mniej ważne stają się natomiast potrzeby najvłyższe,np. piękna' prawdy i sprawiedliwości.Wyjąt-

kiem od tej reguły bywają potrzeby religijne, pozostające raczej w związklu z todzajem i intensywnoścl,ążycia religijnego człowieka przed chorob4niiL z aktualną sytuacją chorego. Dobra komunikacja musi uwzględniać wyżej opisane przemiany.

2. Problemykomunikacji Komunikacja ozrracza ptzekazanie informacji z zamiarem uzyskania odpowiedzi.W tym procesie treśćinformacji zostaje ptzez ,,nadawcę,,(Iekarza) przestana w sposób werbalny i niewerbalny (oba sposoby przesłania powinny być ze sobą zgodne).Zkolei,,odbiorca'' (chory),odczytując treśćinformacji, odpowiednio na nią reaguje. Dobra komunikacja (porozumienie) jest wtedy, gdy: 1) nadawca jest wiarygodny i wzbudza zaufanie swoim profesjonaliz mern l' zy cz|iwością 2) informacja jest przekazana w sposób zrozumiały 3) odbiorcaprzekazujeswojezrozumienie i reakcje naotrzymaną informację.

3. Wywiadmedyczny Celem dobrego wywiadu jest uzyskanie informacji ważnych dla chorego i Iekarua. Często informacje ważne dla |ekatza (np. fusowaty charakter wymiotów) są mało istotne dla chorego i na odwrót' lekarz lekceważy pewne bardzo ważne dla osoby chorej sprawy (np. wyjście ze szp7tala na uroczystość rodzinną). Wywiad na|eży przeprowadzić w odpowiednio korzystnych warunkach (spokojnepomieszczenie,wytączenietelefonuitp.).Ważna jest także odpowiednia odlegtość. Każdy ma swoją ,'własnąptzesttzeń'', w której czuje się najlepiej. Są ludzie, któ. rzy czują się dobrze, gdy rozmówca jest blisko, Łtzyma zatękę, inni natomiast woleliby dystans ów zwiększyć. Umiej ętnośćprowadz enia rozmowy obejmuje zar ów no elementy werbalne, jak i niewerbalne. Zachęcająca tak-

2303

f

paliatywnej Zasady komunikacjiw opiece tyka werbalna polega na posługiwaniu się pytaniami otwartymi, zaczynającymi się od ,,jak'', dającymi możliwośćswobodnejwypowiedzi, zamiast pytania zamkniętego ,,czy,,(,,Jak Pan spał?'' zamiast ,,Czy Pan dobrze spał?'').Pytanie zamknięte stosujemy czasem celowo, np. u chorych cierpiących, zmęczonych, aby ustalić konkretne fakty' Należy pozatymzadawać pytania dotyczą. ce problemów psychologicznych.Pozwoli to na ustalenie ważnych dla chorego Spraq o których on Sam spontanicznie nie odważysię powiedzieć.Gdy chory mówi ogólnikami, warto zachęcić go do wyjaśnienia:,,Proszę powiedzieć o tym coświęcej, co to dla Pana znaczy?'' Nawiązaniem do reakcji uczuciowych chorego bywa refleksja typu: ,,Widzę, ż,ePan dzisiaj jest bardzo smutny. Czy moż,emi Pan powiedziećdlaczego?,,Powyczerpaniu tematu warto zastosowaćpytanie ,,skriningowe,,..,,Czy jeszcze cośchciałbyPan dodać?''W celu nawiązania lepszego kontaktu prowadzący wtrąca czasami werbalne zapewnienia empatyczne (,,Wyobrażam sobie, jaki był pan wówczas zdenerwowany!''). Nawiązanie kontaktu emocjonalnego wymaga posługiwania się ,,językiem ciała'' (uśmiech,kontakt wzrokowy, postawa pochylona do przodu, przyjazne gesty, czasem dotyk). Ważne jest też aktywne słuchanie (wtrącanie podczas rozmowy słówektypu: ,,tak'',,,notak'', kiwanie głowąitp.). Przydaje się także ,,portretowanie,, uczuć chorego oraz wykorzystanie ciszy. Czasem chory w czasie rozmowy milknie, zastanawiając się,czy i jak powiedzieć o ważnej sprawie. Należy wówczas cierpliwie od. czekać, nie przerywając tej ciszy. Trzeba unikać błędów utrudniających komunikację, np. jednoczesnego zadawania pytań wielokrotnych (,,Czy Pan odczuwa duszność,kaszel i zmęczenie?''),pytań sugerujących odpowiedź(,,Prawda, żejest Pan zadowo]ony?''), minimalizowania i ,'normalizacji,,uczuć (,,Tozupetnie normalne, ze Panjest zdenerwowany",,,Wszyscy taktoprzezywają''). Cztowiek chory chce być wyj4tkowy, argument ,,wszyscy''jest drażniący.Podobnie jak ocena jako normalnego przeżyciajego depresji czy lęku. Irytuj4ce sq też zdawkowe uspokajania (,'Proszę się nie martwić, wszystko będzie dobrze'') lub obietnice bez pokrycia (,,Wkrótce stanie Pan na nogi''). Błędem jest stosowanie fachowego żar gonu (,,Arytmia j est pt zy czy ną hipotonii..."). W sferze niewerbalnej błędemjest spoglądanie nazegarek, unikanie wzroku, bezosobowa mina, brak uśmiechu.

4. Rozmowainformacyjna Właściwie podane informacje zmniejszają niepewność i ułatwiają przystosowanie do sytuacji. Informacje te' dotycz4cesposobów odżywiania,opieki itp., są udzielane zwykle podczas kolejnych wizyt. Prawidłowo przekazane informacje powinny być bardzo konkretne i zrontniałe. Należy pamiętać, że język lekarza możebyć zupełnie niejasny dla chorego (np. ,,Proszę unikać potraw ze skrobią''). Informacje powinny być

2304

sformułowane jednoznacznie i odwoływać się do wyob. raźni. Tłuma cZąc r-lp.mechanizm działania leku, należy pamiętać, że pacjent zazwyczaj nie zna anatomii ani fizjologii. Dlatego warto opisać w sposób przystępny chory natząd i sposób działania w nim podawanego leku' Trzeba ptzy tym od czasu do czasu sprawdzać, czy informa. cje te zostały dobrze zrozumiane' Należy unikać przekazywania pacjentowi zbyt wielu wiadomościrlataz' Informując o lekach' trzeba koniecznie uprzedzić o ewentualnych objawach ubocznych. Zaoszczędzi to pacjentowi przykrych ptzeżyć,,gdy objawy te tzeczywiściewystąpią.

5. Przekazywanie niepomyślnych informacji P tzekazyw anie niepomyślnychinformacji oznacza ptzekazanie takich wiadomości,które pogars zają dotychczasową opinię chorego o stanie jego zdrowia. Należy podkreślićdwie zasady: 1) Prawda jest jak lekarstwo, które trzeba dawkować w zależności od indywidualnych potrzeb i wrażIiwości chorego. 2) Przekazywanie niepomyślnych informacji jest procesem, który ma swoje etapy i swoj4 dynamikę rozwoju. Stopień zapotrzebowania na informacje bywa tóżny u różnych ludzi i zmienia się w zależnościod stopnia zaawansowania choroby. Im bardziej zaawansowany proces chorobowy, tym mniejsze jest zainteresowanie rokowaniem, a większa koncentracja na objawach' Przed podjęciemrozmowy trzeba ustalić: I) Czy chory jest zdolny określoneinformacje ztozl7mieć? 2) Czy rodzina zgadza się, aby taką rozmowę przeprowa. dzić? Wprawdzie zawsze osobą decydującąjest chory, ale trzeba pamiętać, że przykre wiadomościpowodują silne emocje. Chory wymaga wówczas wsparcia, po. ciechy i obecnościosób bliskich, stąd współpraca z rodzinąjest w tym procesie bardzo potrzebna. 3) Co chory wie o swoim stanie zdrowia? (np. ,,Co powiedziano w szpitalu o Pana chorobie?).W zależności od odpowiedzinato pytanie stawia się kolejne. 4) Czy chory chce więcej informacji? (np. odpowiedź ,,Nie wiem, co mi jest, ale tak chyba lepiej" oznacza, że pacjent w tym momencie nie jest zdolny do przyjęciazłej wiadomości).Jeśli chory nie zna swojegostanu zdrowia, ale jest nim zainteresowany, tozpoczynamy ostrzegawczo: ,,obawiam się, że sprawa jest poważniejsza, niż myśleliśmy''. Po takiej wypowiedzi naleiLy dokładnieobserwowaćreakcję chorego.Jeślijest bardzo zszokowany lub zał'amany, na|eży Tozmowę zakończyć, pozostawiającczas na ,'przetrawienie'' wia. domości.Czasem wymaga to nawet kilku dni. Batdzo potrzebne jest mu wówczas wsparcie ze strony osób bliskich, czasem trzeba też zaproponować środki uspokajające lub nasenne.

opieka p al i atyw n a t Podczas kolejnej rozmowy sprawdzamy, co chory zrobił' z przekazaną mu ,,dawką'' informacji. Gdy uruchamia on strategie obronne - zaptzecza, rozbudowuje nierealne nadzieje _ na|eży dostosować się do jego wo]i nie umacniać jego wypowiedzi, ale i nie negować.Pozostawać w rc|i życz|iwego obserwatora. Jeśli natomiast chory ,,przetrawił'' informację i jest gotowy do dalszej rozmowy _ przekazujemy mu przykrą prawdę delikatnie, ułatwiając wyciągnięcie wniosku' Lepiej gdy chory sam zapyta, czy nastąpiła progresja choroby, a lekarz odpowie ,,niestety tak,,, niż gdy lekarz wcześniejtę informację zwerbalizuje. Po ujawnieniu trudnej prawdy trzeba dać czas na odreagowanie emocjonalne: na pŁacz, skargi, pretensje. Potem przychodzi czas na zadawanie pytań. Lekatz powinien poinformować wtedy o możliwościachi rodzajach opieki paliatywnej, podać właściweadresy itp. Zdatzasię, żepod koniec rozmowy chory pyta: ,,Ile zo. stato mi czas.fl,,. odpowiedź typu ,,2 do 3 miesięcy'' jest niewłaściwa.Precyzyjnie nie da się z całą pewnością określić czasu śmierci i to trzeba choremu oznajmić. Jeśli jednak ma on wazne powody (rodzinne, prawne), by poznać przybliżony czas odejścia,można odpowiedzieć,w przybliżeniu, np. żejest to raczej kwestia ,,miesięcy, a nie lat', lub ,,tygodni, a nie miesięcy''. Czasem chory chce ukryć prawdę przed rodziną. Na|eżypoznać argumenty i jeślisą one mało istotne, można podjąćpróbę przekonania go o korzyściachwynikających z otwartej, szczerejrozmowy z osobami bliskimi, atakze o kosztach psychicznych ,'zmowy milczenia''. W każdym jednak przypadku decydującąjest wola chorego.

0piekapaliatywna

Aspektyduchowe opieki paliatywnej ks.Z bigniewP aw l ak

1.Fenomen bólu egzystencja !nego Człowiek nieu]eczalnie chory, zwłaszcza gdy wktacza w schyłkowy okres życia i zb|iżasię ku śmierci,nie tylko cietpi fizycznie i pogrąża się w smutnych emocjach, ale doznaje także cierpień duchowych, zwanych w litetatutze medycznej,,bólem egzystencjalnym''. Zjawisko to jest bardzo trudne do opisania, gdyż człowiek, jako byt w swoim osobowym wymiarze niepowtarzalny, pogłębia ową niepowtarzalność w ,,sytuacji granicznej,,, a taką jest poważnachoroba i umieranie. Można jednak wskazać trojakiego rodzaju doznania, które się pojawiają w bólu egzystencjalnym: 1) doznanie osamotnienia Nie chodzi tu o samotnośćfizyczną, tzn, taką, gdy chory jest sam i nie ma nikogo bliskiego przy sobie, ani o subiektywne odczucie osamotnienia, gdy bliscy są i towarzyszą choremu, ale nie interesują się jego cierpieniem lub nie chcą o nim rozmawiać - Iecz o ,,samotnośćmetafizycznq'' człowieka, który wkracza w śmierć_ otchłań niewiedzy. Poczucie osamotnienia jest czasem tak wielkie, że nawet wierzącym wydaje się, iż Bóg człowieka w takiej chwili opuścił. Jeślidrugi człowiekmożejakośtowarzyszyć umierającemu człowiekowi w drodze ,,w zaświaty,',to przede wszystkim swoją serdeczną obecnościąi dyskretn4 modIitwą. 2) natręctwo myśli egzystencjalnych Pytania o sens ludzkiego istnienia i sens cierpienia, które spontanicznie rodzą się w umyśIeumieraj4cego człowieka i które chory ujawnia, rrrożnaza|iczyć do kategorii ,,bóluegzystencjalnego'',ponieważsą spowodowane cierpieniem i towatzyszącym mu lękiem, a nie teoretycznymi zainteresowaniami filozofią. od tych dtęczących pytań nie są wolni ani wierzący, ani agnostycy i ateiści. 3) niespokojne sumienie Wydaje się, że poczucie odpowiedzialnościza dokonane życie potęguje się w obliczu śmierci. Nie jest to problem wyłącznie ludzi wierzących w odpowiedzialność przed Bogiem. Umberto Eco _ wybitny

włoski intelektualista i zdecydowany ateista _ wyznaje: ,,Niewierzącynie ma nikogo, kto by mu mógł przebaczyĆ. JeśIi wie, że uczynlł zło, jego samotnośćbędzie bezgtaniczna, a śmierópełna rozpaczy.'.,,

2.Opieka w opiece duchowa paliatywnej Według Papieskiej Rady ds. Służby Zdrowia opieka duchowa w opiece paliatywnej to ,,pełnamiłościobecność przy umierającym człowieku,która pobudza ufnośći na. dziejęw chorym oraz pojednujego ze śmiercią''. Jej celem jest pomoc w odzyskaniu ,,duchowej pogody i spokoju", aby to, co wydawało się pozbawione znaczenia, nabrało sensu i wartości.Istotnie, wszelkiego rodzaju samotność nakręca spiralę rozpaczy, ajedynym lekarstwem na nią jest życzliwa obecność drugiego człowieka. 1. Pomoc duchowa ze strony całego zespołu obowiązek nawiązania duchowego kontaktu z chorym Spoczywa przede wszystkim na kapłanie. Sama jednak obecność kapelana w zespole opieki paliatywnej nie rozwiąztĄe duchowych problemów osób chorych. Są wśród nich ludzie od lat religijnie lub moralnie ,,zaniedbani", jak teiL wątpiący, agnostycy i zdeklarowani ateiści. Nawet wśródpraktykujących katolików samo pojawienie się księdza budzi czasem ,,śmiertelneskojarzenia''. Ponadto chorzy czasami wstydzą się prosić o pomoc religijną. Dlatego też nie sposób przecenić możliwości,jakie mają w tym zakresie pracownicy służbyzdrowia - Iekarze, pielęgniarki, psycholodzy i wolontariusze. W atmosferze przyjaźni i zaufania chory ,,otwiera się''. Bywa' że zwierza się z utrapień bardzo osobistych, intymnych. Wtedy jest szansa nie tylko na wystuchanie zwierzeń' chorego, a|etakze na pomoc w rozwiązaniujego duchowych problemów; usunięcie uprzedzeń i zahamowań przed spotkaniem z kapłanem. 2. Jak rozmawiać z chorym Nie ma gotowych technik. Przede wszystkim trzeba najpierw opanować wtasne emocje' zdobyć się na życzliwą

2307

f

Aspekty paliatywnej duchowe opieki i naturalną pogodę ducha, bez wymuszonej wesotości, i przede wszystkim słuchać! Choremu trzeba ofiarować ,,ptzesttzeń,, dla jego myśli,trosk i nie próbować wypełniać jej radami, pocieszeniami i czymkolwiek jeszcze. Nie należy się bać milczenia. Nie trzeba zagluszać myśli chorego. Są to zapewne głębokie refleksje nad sobą, nad swoim życielr.,nad sensem przeżywanych doświadczeń, chwile modlitwy. Chory czasem stawia pytania - trudne, bo głębokoegzystencjalne, na które niełatwo zna|eźć odpowiedź. Chory wie zresztą, że rny także odpowiedzi nie znamy. W takich sytuacjach nie należy się śpieszyć z odpowiedzią.Nie trzeba się wstydzić swej bezradności, która czasem znamionuje właśniemądrość.odpowiedziąna stawiane pytania najczęściejjestsama zyczliwa i ofiarna obecność. 3. Pomoc duchowo-religijna w agonii Chorzy wierzący potrzebują nie tylko ludzkiej obecności i wsparcia, ale przede wszystkim Bożej pomocy. Ttzeba im taką, przez kontakt z duchownym wspólnoty religij. nej, do której należą,udostępnić.Koniecznejest więc delikatne zapytanie, czy choty pragnie takiego właśnie spotkania. Praktyka wykazuje, ż'eczasemjest ono chętnie przyjmowane nawet przez chorych dotąd religijnie obojętnych. Wobec katolików posługa sakramentalna pozostajezawsze zwyczajnym i podstawowym sposobem niesienia pomocy konającym. W agonii towatzyszą choremu przede wszystkim najbliżsi, zwłaszcza rodzina. Ich zadaniem jest podtrzymywanie nadziei chorego przez osobiste świadectwowiary w życie wieczne. Tym świadectwemjest dyskretna mod]itwa.

2308

uull:Kd udlldr.vu'vl'o E;

Przygotowanie do umierania r smrercl

f,

JacekŁuczak'Mar zenaStu d n i ar e k

,,Rzeczywistość śmierci jest wielhirn ternateftL ludzhiego bytowania, jest jednyrru z owych hluczy, htórym należy otwierać zagadhę ludzhiej istoty.'' Jan, Paweł II' Bolonia

1982

1.Przygotowanie cięzko i śmierci chorego do umierania Każ,dy chciałĘ mieć zapewnioną ,,godną śmierć',,bez zbędnego cierpienia, korzystać z dobrodziejstwa obecności kochającej osoby i wszechstronnego wsparcia otaz rzetelnych informacji o śmiertelnej chorobie, niezbędnych do zamknięcia najważniejszego etapu - schyłku życia.Nikt jednak nie wie, jak się zachować,gdy ',ciemność''śmiercijtlźLzag|ądaw oczy. ,,Znam tylko trzy moz. liwe postawy: wytączenie się _ stoicyzm, tozpacz i nadzieję,,(Roy). odkryte i zamaskowane oblicza umierania maj ą wiele znaczeil uwz ględniaj ących cielesne' psychicz ne' społeczne i duchowe wymiary cierpienia chorego otaz zaleznościi odczucia osób mniej lub bardziej uczuciowo związanych z umierającym. Cierpienia umierających są częstozamaskowane, szczególnie podczas agonii; -707o chorych traci częŚciowo lub w petni świadomość w ostatnich 24 godzinach zycia. Wyróżniamy następujące postawy lekaruy wobec umierających: 1) unikanie kontaktu lub bardzo krótki kontakt z chorym umierającym, często z pominięciem rozmowy z todziną 2) kontakt wyłącznie medyczny: ustalenie, czy chory ma dolegliwości, wymaga badań' analgetyków, kroplówek, leczenia przedŁuzającegoumieranie; farmakoterapia ma stanowić uniwersalny sposób na niesienie ulgi w każdym cierpieniu, włącznie z lękiem przed śmierciąi bólem duchowym 3) objęcie opiek4 paliatywno-hospicyjną (oPH) chorego i jego rodziny, czyli właściwąkomunikację, empatyczne wysłuchanie skarg chorego i bliskich, leczenie dokuczliwych objawów oraz wspalcie psychospołeczne i duchowe. Przewidując sytuacje naglące, których oba. wiają się chorzy (jak będę umierać? czy będę cierpieć?)

i rodzina, należy edukować osoby bliskie, jak się zachowaćw sytuacji naglącej (co zrobić,jakie leki podać), zapewniając całodobowądostępnośćoPH. Nie znamy języka umierających. Poza oceną stopnia głębokościzaburzeń świadomościlub sedacji nie udało się opracować natzędzi pomocnych przy określaniu odczuwanego przez chorego cierpienia w okresie agonii. W rozpoznawaniu cierpienia pomaga przekaz niewerbalny (grymasy, jęki, ptacz, ponawiane ruchy kończyn4, znaki ruchem głowy' warg, gałek ocznych, mruganie, uścisk ręki w odpowiedzi na pytania). opiekuj4cy się nie potrafią szczerze odpowiedziećna kłopotliwepytania (Ile mi jeszcze czasu zostato? Czy jajuż umieram?), pomijane milczeniem lub zdawkową odpowiedzią, ze ty|ko Bóg to wie, lub odsyłaniem pytających do psychologa lub kapelana hospicyjnego. Wiele rodzin w tzw. zmowie milczenia karmi chorego fałszywą nadzieją, szansą na wyzdrowienie, zabtaniając zespołowi oPH rozmów na ten temat, wypierając nieuchronno śćzb|iżającejsię śmierci. Wielu lekarzy nie potrafi tozma'wiać z chorymi i ich bliskimi, ignorując ich potrzeby. Do wtaściwejopieki nad chorymi niezbędna jest umiejętnośćkomunikowania się ftozdz. XIV.C).

2.Opieka nadosobami osieroconymi Żałoba jest naturalnym procesem psychicznym, tfwającym w czasie, wywołanym śmiercią _ utratą bliskiej osoby. Rozpoczyna się jeszcze za zycia chorego i wymaga wewnętrznych ptzygotowań rodziny do umiera. nia bliskiego. Pogarszający się stan i ptzeczucie umierania zmuszają najbliższych do refleksji nad rozstaniem. Nie należy da.waćfałszywej nadziei choremu i jego bli skim, zniekształcać rzeczywistości i zaptzeczać sytuacji. Przygotowanie do śmierci afirmuje i nadaje znaczenie ważnemu okresowi schytku życia. Pozwólmy choremu umrzeć. Żałobie towatzy szą reakcje emocjonalne: zapTzeczanie, za|, poczucie winy i bezradności,dezorientacjii utra-

2309

r

Przygotowanie doumierania i śmierci ty kontroli, a nawet rozpaczy. Wyróżnia się 4 stadia tego procesu: 1) szok i niedowierzanie bezpośredniopo otrzymaniu informacji o śmierci 2) krótkotrwały gwałtowny płacz, bunt i zaprzeczanie 3) okresowa utrata kontroli w panowaniu nad sytuacją (trwa zwykle od kilku dni do miesięcy) 4) odzyskanie równowagi psychicznej (zwykle po upływie -1 roku). Żałobapatologiczna występuje u -20vo osób osieroconych i wymaga wsparcia specjalistycznego zespołu. Należyustalić, czy załobasię przedtuża,ajeślitak, to co sugerujejej patologiczny przebieg' otazwykryć u osób opie. kujących się umierającym oznaki zagrozenia nietypowym przebiegiem żatoby.Na sposób przezywania ilałoby wpływają: osobowośćosoby osieroconej, zabutzenia psychiczne w przeszłości, odmiennośćpotrzeb,rodzaj i okoIicznościśmierci(nagłalub w wyniku przewlekłej choroby,tragiczna, w mękach)' etap rozwojowy rodziny, w którym dochodzi do śmiercibliskiego, sposób radzenia sobie ze stresem otaz wcześniejszedoŚwiadczenia straty (w tym zgony bliskich), o ptzeżrywaniużałobydecyduje dynamika tego procesu. Mechanizmów zał'obypatologicznej upatruje się w: 1) zab]okowaniu procesu załoby - osoba osierocona powstrzymuje się od wyrażaniauczuć, czemu towatzyszy wzrost napięcia 2) izolacji i wycofaniu się _ gdy cierpienie przerasta osobę osieroconą, stara się ona wycofać z kontaktu z otoczeniem lub nawet targnąć na własne życie 3) zjawisku tzw. zaŁoby odroczonej _ pojawia się silny mechanizm wyparcia realnej sytuacji, opóźniający naturalne pt zeżyw ar'ie żałoby 4) reakcjach zniekształconych- nadmierna aktywność bez świadomości poczucia straty, nabywanie objawów choroby b ędącej pr zy czy ną śmiercibliskiej osoby, okazywanie wrogościi bezpodstawnejirytacji. Sytuację alarmuj4c4 stanowi niekończ4ca się faza cierpienia pierwotnego (zataz po śmiercibliskiej osoby), bez uświadomieniasobie tego; stan ten często podtrzymuje nierozp oznarra depresja. Patologicznej, wieloletniej żatobie towatzyszy postępująca izolacja, wycofywanie się z więzi i aktywności społecznej.Brak typowej manifestacji uczuć, wyrazania ża]u' przywoływanie bolesnej przeszŁościświadcząo zatrzyrnaniu procesu ptzeilywania straty. Utrzymywanie się silnego poczucia winy i wrogościwobec najblizszych, atakż'e zachowania autodestrukcyjne ujawniające niepokojący stan zablokowania iLałobyi depresję - są wskazaniem do leczenia psychiatrycznego.

23't0

0piekapalrat;

Piśmiennictw Wybrane obcojęzycznepodręczniki opieki paliatywnej D o y l eD . ,H a n k sG . , C h e r n yN . 1 .C, a l m a nK . , r e d . :O x f o r dt e x t b o o ko f p a l l i a t i v e medicine.Wyd. 3. Oxford,OxfordUniversityPress,2003 BergerA., PortenoyR.K.,WeissmanD.E.,red.:Principles and practiceof palliative c a r ea n d s u p p o r t i voen c o l o g yW William& s . y d .2 . P h i l a d e l p h iLai,p p i n c o n W i l k i n s2. 0 0 2 Doyle D., Woodruff R.: The IAHPC Manual of PalliativeCare International Associationof Hospiceand Palliative Care.2001.

Wytyczne oraz vĘ/brane artykuły pĘeg!Ędowe HanksG.W., de ConnoF.,Cherny N. iwsp.:Morphine andalternative opioids pain:theEAPCrecommendations. in cancer Expert Working Groupofthe Research Network of theEuropean Association forPalliative Care.Br.J. Cancer, 2001;84:587-593(tlum.Med.Prakt., 2001;12:165-179\ ChernyN.,Ripamonti C.,Pereira J. i wsp.,fortheExpert Working Groupof the European Association of Pa||iative careNetwork: strategi€ sto manage the adverse oforalmorphine: report. J.Clin.0ncol., effects anevidence-based (tłum. 2001;'19: f542_2554 Med.Prakt. 2002; 3:145_164) pain, NIHState-of-the-Science in cancer: Statement on symptom management NIHConsens. depression, andfatigue. StateSci.Statements, 2002;19:1-29 NCCNClinical 2. 2005. Practice Guidelines in Oncology: Palliative care,version pain,version NCCNClinical Practice Guidelines in 0ncology: Adultcancer 2. > 2005. NCCNClinical Practice Guidelines in 0ncology: Distress management, version 1. 2005.

f311

;

EBM Podstawy red. Piotr Gajewski, Roman Jaeschke

A. F i l o z o fEi aB M . . . . . . . . . . . B . Pytania kliniczne

c.

.....................2311 ........2321

.........'...,,''''',,,,,,,,,2325 rokowaniu IubszkodIiwości o metodzie Ieczniczej, Ocenainformacji

.......... D. Ocenainformacji o metodzie diagnostycznej

............... 2333

i metaana|iza ...'....'..... E. Przeg|qd systematyczny

.......;............ '2337

F. A n a l i zeyk o n o m i c z n e

.....................2341

praktyki klinicznej G . Wytyczne

..........2345

na pytaniak|iniczne H . ŻrÓd|awiarygodnych odpowiedzi

''''',',.,2349

Skróty AB! _ bezwzg|ędne zwiększenie korzyści AGREE - Appraisal of Guidelines Research andEvaluation ARl _ bezwzg|ędne zwiększenie ryzyka ARR - bezwzg|ędne zmniejszenie ryzyka CDSS - komputerowe systemy doradcze Cl _ przedział ufności EBM - evidencebasedmedicine GRADE - Gradesof Recommendation, Assessment, Development, andEvaluation HR _ hazard wzg|ędny HRQoL _ jakośĆ życiazwiqzana ze zdrowiem HTA- ocenatechnologii medycznych lcER _ inkrementaIny wspótczynnik efektywności kosztów pompyprotonowej IPP - inhibitor lTT _ anaIiza wynikóww grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem LR _ współczynnik wiarygodności NNH - numberneededto harm NNT - number neededto treat NPV - wartość predykcyjna wynikuujemnego OR - ilorazszans PPV _ wartość predykcyjna wynikudodatniego najakość życia QALY - |iczba|atżyciaz poprawką życia QoL _ jakośĆ RB _ korzyść wzg|ędna RBl - wzg|ędne zwiększenie korzyści RCT _ badanie z randomizacjq RD _ różnica ryzyka R" - ryzykow grupieeksperymentalnej Rp - ryzykow grupiekontrolnej RR _ ryzykowzg|ędne RRl _ wzg|ędne zwiększenie ryzyka RRR _ wzg|ędne zmniejszenie ryzyka sMD _ standaryzowana średnia rÓżnic WMD - średnia ważona różnic

2315

FilozofiaEBM PiotrGajewski,RomanJaeschke

Rys historyczny (z akcentem polskim) 1 948 _ pierwszebadaniez randomizacjq, dotyczqce stosowania streptomycyny gruź|icy płuc(MRC) w |eczeniu (Sackett, 1985 - pub|ikacja kiqżki,,C|inicaI epidemio|ogy,, Haynes,Tugwe||) 1991 - wprowadzeniepojęcia,,evidencebasedmedicine,,(Guyatt) 1992 - pierwszeWarsztaty EBM w Po|sce(z inicjatywy R. Niźankowskiego) 1 993 _ powołanie CochraneCol|aboratlon 1 995 - utworzenie CochraneDatabaseof Systematic Reviews 1 999 _ pub|ikacja w językupolskim,w ,,Medycynie Praktycznej',, serii

poświęconych podstawomEBM (Jaeschke, artykutóW Cook,Guyatt) 2003, 2004 _ rozwójmetodo|ogii prahyki tworzeniai ocenyWytycznych (AGREE,GRADE) klinicznej

ło, ale wzrosło (jest to takż,eprzykład tego, jak zwodnicze rr'ożepoleganie na wptywie określonej interwencji [tu: leków antyarytmicznych] na tzw. zastępcze punkty końcowe |rozdz.xV.B.2, tu: częstość przedwczesnychpobudzeń komorowych]). Kolejny przykład to historia stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w celu zapobiegania chorobie wieńcowej (ChW) u kobiet po menopauzie. Kiedy zaobseTwowano związek między utratą estrogenów w okresie przekwitania a wzrostem zachorowalnościkobiet na ChW oraz korzystny wpływ HTZ na profil lipidowy osocza, sądzono,ż,eHTZ będzie chronić kobiety przed poważnymi incydentami wieńcowymi (wskazywały na to również wyniki badań obserwacyjnych), Zaczęto wtęc szeroko zalecać HTZ jako skuteczną metodę wtórnej i pierwotnej profilaktyki ChW. Jednak po przeprowadzeniu odpowiednich badań klinicznych (HERS i WHI) okazało się, że u kobiet otrzymującychHTZ ryzyko zawału serca lub zgonu zp!:zyczyn wieńcowych nie zmniejszyłosię; co więcej - wzrosto zagtożeniem.in. zakrzepicq żył glębokich i zatorowościąpłucną (tab. XV.A-ItD). Tak więc na skutek zalecenia opartego głównie naprzesłankach patofizjologicznych (i wynikach badań obserwacyjnych) ucierpiato prawdopodobnie wiele zdrowych kobiet. Do podejmowania trafnych decyzji klinicznych nie wystarcza także indywidualne doświadczenie. obserwowane efekty okreśIonegopostępowania będą bowiem różne u poszczegóInych pacjentów, tak jak różne bywają przebieg naturalny choroby i osobnicza odpowiedźna le. czenie, uwarunkowana wieloma czynnikami. Zaobserwowanie nieskutecznościzastosowanej metody leczenia nie lla:;.sioznaczać, iLeu następnego, podobnego chorego będzie ona również nieskuteczna. Indywidualna obserwacja częstonie pozwala dostrzec korzyściklinicznych, zwłaszczagdy ujawniają się one dopiero po dłuższymczasie (np. korzyścize stosowania statyn w prewencji ChW czy bisfosfonianów w zapobieganiu złamaniom kości).Inne przykłady to zaniechanie stosowania inhibitora konwertazy angiotensyny u chorego z nefropatią cukrzycową, gdy na początku leczenia wystąpi ptzem|jający wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, albo rezygnacja ze stosowania B-blokera u chorego z przew|ekłąniewydolnościąserca, gdy początkowo wystąpi spadek ciśnienia tętniczego _ wskutek niewiedzy o odległych klinicznie istotnych ko-

'1.Podstawy decyzji klinicznych Decyzje w codziennej praktyce klinicznej tradycyjnie opiera się na: 1) wiedzy o etiologii i patofizjologii chorób 2) indywidualnym doświadczeniu (lekarza ]ub ekspertów, na których zdaniu lekarz polega). okazuje sięjednak, że nie są to wystarczającopewne podstawy lekarskiego działania; nieraz bowiem doprowadzity do stosowania metod nieskutecznych, a nawet szkodliwych. Przyktadem postępowania opartego jedynie na przesłankach patofizjologicznych, które okazało się zgubne dla wielu chorych' jest historia stosowania leków antyarytmicznych klasy Ic (enkainidu i flekainidu) w celu opanowania przedwczesnych pobudzeń komorowych. Z obserwacji, ze wraz z liczbą przedwczesnych pobudzeń komorowych na godzinę wzrasta umieralność,wyciągnięto wniosek, iż leczenie zmniejszające ich częstośćzmniejszy tez ryzyko zgonu, Ptzekonanie o słusznościtej hipotezy było tak mocne' ż,eniektórzy uznawali przeprowadzenie badania z uzyciem placebo w grupie kontrolnej za nieetyczne, twierdząc, lz chotzy w tej grupie byliby pozbawieni leczenia ratujące. go ilycie.Ponieważnie wszyscy podzielali tę opinię, podjęto badanie kliniczne (Cardiac Arrhytmia Suppression Trial - CAST) w celu jej zweryfikowania. Badanie przerwano' gdy się okazało, ż'eryzyko zgonu wśród chorych ofuzymujących lek antyarytmiczny nie tylko nie zmala.

2317

f

Fitozofia EBM Tabe|a XV.A.2. Hierarchia wiarygodności i przydatności danych z badań naukowych w za|eżności od metodologii metaanaIiza badańz randomizacją pojedyncze badaniez randomizacjq z grupqkontro|nq bez randomizacji badanieeksperymentaIne przeglqdsystematyczny badańobserwacyjnych pojedyncze z grupqkontro|nq badanieobserwacyjne patofizjologię choroby badaniapodstawowe wyjaśniajqce przypadków|ubseriiprzypadków opisypojedynczych

rzyściach z obu wymienionych interwencji chorzy mogą zostać pozba,wieniszansy odniesienia tych korzyści. Skoro wiedza o etiologii i patofizjologii choroby oraz indywidualne doświadczenielekarskie nie dają pewności,że podejmowane decyzje kliniczne będą zawsze korzystne dla pacjentów, to istnieje konieczność weryfikacji poglądów. Taką weryfikację zapewniają badania naukowe. Uwzględnienie odpowiednich danych naukowych pozwala uniknąć: 1) stosowania metod nieskutecznych lub szkodliwych (p. wyitej- np. badania CAST, HERS, WHI i in.) 2) opóźnienia we wprowadzaniu do praktyki klinicznej metod skutecznych. Przykładem takiej sytuacji są początki leczenia trombolitycznego świeżegozawału Selca. Dziśnikt nie kwestionuje korzyści z tej metody leczenia, ale od bezspornego wykazaniajej skutecznoścido czasu, kiedy autorzy renomowanych podręczników i wytycznych postępowania przestali je uwazać za leczenie eksperymentalne, upłynęło ki]kanaście lat (ryc.XV.A-1łjD). W tym miejscu ttzeba podkreŚlić, zebezktytyczne poleganie na wynikach badań naukowych także moze przynieśćwięcej szkody niż pożytku! Trzeba bowiem wiedzieć, na wynikach jakich badań i w jakim stopniu można polegać. Istnieją rózne rodzaje badań klinicznych (tozdz. XV.C.1) _ jedne dostarczają danych mających bezpośredni wptyw na codzienną praktykę, inne zaśpozwalająjedynie formułowaćhipotezy wymagające udowodnienia. Najwyżej w hierarchii wiarygodnościstoją badania z randomizacją (tab. XV.A-2); to one dostarczają najpewniejszych danych o skutkach ńiLnych metod postępowania. Hierarchia ta nie jest jednak absolutna. Prawidłowo zaplanowane i rygorystycznie przeprowadzone badanie obserwacyjne możedostarczyć bardziej wiarygodnych danych niżbadanie z randomizacją, a|e z licznymi niedociągnięciami metodologicznymi. oczywiściebywają też sytuacje, w któ. rych przeprowadzenie badania z randomizacją niejest po. trzebne lub byłobynieetyczne. Nikt nie będzie w ten sposób sprawdzał, czy trzeba stosować insulinę w cukrzycy typu 1. Niemniej jednak w ogromnej większościprzypad. ków badania z randomizacją są konieczne. Trzeba też podkreślić, że ptaktycznie nie ma sytuacji klinicznej, dla której nie byłoby danych naukowych, choć mogą to być dane ,,Słabe'',takie jak niesystematycz. ne pojedyncze obserwacje czy wyniki badań podstawowych wyjaśniającepatomechanizm choroby. Za,wszejednak szukamy danych,,najmocniejs zy ch,,,tzn. o największej wiarygodności.

2318

EBM? 2. Jakrozumieć Trudno trafnie, a jednocześnie zwięźle przeŁoż,yćna język polski określenie,,euidencebasedmedicine'' (EBM) _ nie odchodz ącprzy tyrn odrzeczywistego znaczenia i nie ryzykttjąc błędnego pojmowania. W Polsce używa się różnych określeń,takich jak ,,praktyka medyczna oparta na wiarygodnych i aktualnych publikacjach" czy ,,medycyna oparta na faktach''; żadne z nichjednak nie od. daje w pełni istoty EBM. Czym zatemjest EBM? Fakt, że dane z badań naukowych (euidence)są wyeksponowanew nazwie' nie oznacza, iz wystatczają do podejmowania decyzji klinicz. nych ani że odgrywają w tym procesie najważniejszą ro1ę.Służyto jedynie podkreśleniu,że są one niezbędne i trzebaje umiejętnie wykorzystywać; a ponadto stanowią element stosunkowo nowy. Zanilm będzie można zrobićużytek z danych naukowych, trzeba najpierw trafnie rozpoznać sytuację klilrlicztl'ą, czyli ustalić wstępną diagnozę i dostępne opcje postępowania' które za|eż4takżeod uwarunkowań systemu opieki zdrowotnej (od dostępnościbadań diagnostycznych, leków, zabiegów itp.). Niemniej jednak roz. ważenie korzystnych i niekorzystnych skutków różnych działań diagnostycznych i leczniczych wymaga znajo. mościdanych zbad'ań naukowych, z czym wiąże się umiejętnośćich znalezienia,ktytycznej oceny pod kątem wiarygodnościi istotnościklinicznej oraz odniesienia do danego pacjenta. Wreszcie możemy wybrać postępowanie, które naszym' ]ekarskim zdaniem jest w danej sytuacji klinicznej optymalne. Tylko czy tzeczywiście będzie ono takie w konkretnym przypadku? Aby tak było, musimy wziąć pod uwagę system wartości pacjenta i jego preferencje. Lekarz powinien się przede wszystkim zorientować,czy pacjent w ogóle i w jakim stopniu chce uczestniczyć czynnie w podejmowaniu decyzji dotyczących opieki nad nim oraz jakie postępowanie będzie on w stanie zaakceptować i czy zechce to zrobić. Jest to zadanie trudne i wymaga nie tylko czasu, ale przede wszystkim dobrej relacji między ]ekarzem i pacjentem' Pacjent możew ogóle nie mieć zdania na temat jakiegoś badania diagnostycznego lub sposobu leczenia, albo mieć niewzruszony pogląd, pozytywny albo negatywny. Za|eżyto od różnych czynników, takichjak przekonania religijne (np. świadekJehowy nie zgodzi się na przeŁoczenie krwi), wcześniejszedoświadczenia(np. Pacjent może nie poddać się kolejnej kontrolnej kolonoskopii, jeśli ma przykre wspomnienia z pierwszego badania)' stopień akceptacji ryzyka związanego z samą chorobą i jej leczeniem (np. będzie wolał doznaćkrwawienia jako powikłania leczenia przeciwkrzepliwego niż niedokrwiennego udaru mózgu jako powiktania migotania przedsionków), sytuacja finansowa, wsparcie bliskich mu osób itd. Ponadto niezależnie od własnych preferencji i zaleceń lekarza, pacjent może postąpić inaczej; na przyktad zgodzi się sumiennie przyjmować przepisane leki, ale tego z tóżnych powodów nie będzie robił. Podjęcie wtaściwej decyzji wymaga więc od lekarza rozpoznania sytuacji klinicznej, znajomościdanych naukowych otaz ztozumienia pacjenta, z jego emocjami,

doniesienia biomedyczne doniesienia kliniczne doniesienia kliniczne istotne doniesienia kliniczne istotne i wiarygodne doniesienia kliniczne istotne, wiaryqodne i aktualne R y c ' X V ' A . 3 . S e | e k c j ad o n i e s i e ń m e d y c z n y c h p r z y d a t n y c h w p r a k tyce lekarskiej (na podstawie: Haynes 8., Jaeschke R., Med. Prakt. 2003; 3: 41-43, zmodyfikowane)

Ryc. XV.A-2. Uwarunkowania decyzji podejmowanych w opiece nad pacjentami według zasad EBM (na podstawie: Gajewski P' iwsp., Med. Prakt. 2003; 3: 31-34, zmodyfikowane)

rozterkami, uwarunkowaniami rodzinnymi, kulturowymi czy finansowymi _ indywidualne umiejętności i doświadczenie lekarza Są w tym niezastąpione.(ryc. XV.A-2). Na tym właśniepolega współczesnasztuka Iekarska i tak pojmują obecnie EBM jej pionierzy. Pierwszą zasadą EBM jest, na pozór paradoksalnie, zdecydo. wane przypomnienie lekarzowi, że dane naukowe nie wystarczają do podejmowania decyzji (natomiast sq niezbędne). Zasady EBM odnoszą się nie tylko do indywidualnej praktyki lekarskiej, lecz takite do instytucji i catego systemu opieki zdrowotnej. Powinni je zatem dobrze znać i właściwierozumieć wszyscy podejmujący decyzje dotyczące organizacji, funkcjonowania i finansowania systemu.

3. WarunkiuprawianiaEBM Wiedza i umiejętnościpotrzebne do uprawiania EBM, wynikające z jej istoty (ryc. XV.A-2), to: 1) umiejętnośćwłaściwegorozpoznania problemu klinicznego (choroby lub stanu zagrożeniajej rozwojem) 2) dobra znajomośćpatofizjologii choroby 3) umiejętność sprawnego wyszukiwania potrzebnych danych naukowych 4) umiejętnośćkrytycznej oceny dostępnych danych pod k4tem wiarygodności i przydatności 5) umiejętno śćrozważenla korzyścii ryzyka związanych z różnym| alternatywnymi opcjami postępowania 6) umiejętność nawiązania takiej rcIacji z pacjentem, która pozwoli dobrze zrozumiećjego potrzeby, oczekiwania i możliwości 7) umiejętnośćpowiązania wszystkich ww. informacji i podjęcia na tej podstawie decyzji optymalnej dla pacienta.

Brak odpowiedniej wiedzy lub umiejętności_ m.in. błędna interpretacja i nieŚwiadomość ograniczeń danych naukowych, nieumiejętność ich odniesienia do konkretnego pacjenta, sztywne traktowanie wytycznych a więc nieumiejętnośćuprawiania medycyny w duchu EBM, to główne przyczyny podejmowania nieoptymalnych lub wtęcz złych decyzji klinicznych. SzczegóInegopodkreśIeniawymaga wyciąganie wniosków z badań naukowych. Jak się ustrzec np. przed wprowadzeniem w błqd przez tendencyjn4 prezentację wyników? Pomocne będzie: 1) czytanie głównie lub wyłącznie opisu metody i wyników, a podchodzenie z tezetwą do ich interpretacji i wniosków wyciągniętych przez autorów, a|bo czytanie omówienia już wyselekcjonowanych badań w wiarygodnych źtódł'achwtórnych (rozdz, xV'H) 2) zwracanie uwagi na niewłaściweinterwencje porównawcze' złozonelub zastępcze punkty końcowe, małe efekty interwencji, istotność kliniczną, a nie tylko statystyczną, analizy w podgrupach itd. Te i inne aspekty oceny wiarygodnościi przydatności klinicznej dostępnych danych naukowych są wyjaśnione w kolejnych tozdziałach. Dla wielu |ekarzy największą trudnością w uprawianiu EBM jest niedostatek czasu na poszukiwanie i analizowanie danych zbadań naukowych. Spośródogromnej liczby publikacji (setki tysięcy artykułów publikowanych rocznie) trzeba wyłowić te, które są wiarygodne i jednocześniemają znaczenie klinicznie, tzn' wnioski z nich mozna bezpośrednio wykorzystać w opiece nad pacjentami. Większośćdoniesień medycznych dotyczy bowiem zagadnień' niezwiązanych bezpośrednio z praktyką lekarską, a publikacje, z któtycln można by skorzystać, niejednokrotnie są oparte na niedoskonałejmetodologii albo przedstawiają dane naukowe wybiórczo' W efekcie tylko niewielka częśćpublikacji za,wieta wiedzę aktualną i wystarczająco wiarygodną, którą można zastosować w praktyce (ryc. XV.A-S). W rozwiązaniu problemu braku czasu lub umiejętnościw zakresie wyszukiwania i interpretacji potrzebnych informacji pomagają źr6dławtórne (rozdz, xV.H), zawierające aktualne dane naukowe wyselekcjonowane

2319

f

Fitozofia EBM pod kątem wiarygodnościi przydatnościklinicznej oraz przetworzone do formy bardziej przystępnej aniżeli doniesienia pierwotne. Do takich źródełnalezą m.in. podręczniki oparte na zasadach EBM' aktua]izowane na bie ząco, jak również wytyczne postępowania, czy\i pr zy gotowane w sposób systematyczny zalecenia i wskazówki (rozdz. XV.G).

2320

PytaniaKltnrczne I

l.

!

Jan Brozek.WiktoriaLeśniak' RomanJaeschke

W codziennej praktyce częsŁo potrzebujemy nowych in. formacji dotycz ących diagnostyki (np. j aka j est pt zy datnośćdanego testu w okreśIonejsytuacji klinicznej), le. czenia (np. która metoda leczenia jest skuteczniejsza) lub rokowania (np.jakajest szansa wyleczenia chorego). Wybór źródłainformacji (rozdz, XV.H) zależy od problemu, natomiast prawdopodobieństwo jej znalezienia i jej precyzja zalezą od sposobu sformułowaniapytania opisującegoproblem. Tylko sformułowanieprecyzyjnego i klinicznie sensownegopytania pozwala zna\eźćwłaści. wą (precyzyjną) odpowiedźi podjąć rozsądną decyzję co do dalszego postępowania z pacjentem.

pytania 1.Formutowanie klinicznego Na proste pytanie: ,,Czy p-bloker pomaga chorym z niewydolnościąserca?,' można otrzymać wiele różnych odpowiedzi, akazda będzie się zaczynałaod słów: ,,To za. leży od ...''Konieczne jest więc doprecyzowaniepytania: jaki to rodzaj niewydolności? (prawej czy \ewej komory, skurczowa czy tozkutczowa, ostra czy przewlekła, wikłajqcachorobę wieńcową czy nie);jaki B-bloker?(który lek z tej grupy, wjakiej dawce lubjaką drogą podawany); o jakie korzyścidla chorego chodzi? (poprawa kurczliwościw badaniu echokardiograficznym' zmniejszenie zu. życia innych leków, zwiększenie wydolnościwysiłkowej, uniknięcie ho spitaliz acji, pr zedłlzenie życia itd.). Każ,depytanie kliniczne powinno zawierać opis: 1) pacjenta _ populacji chorych, której ma dotyczyć odpowiedź 2) interwencji - rozumianej jako metoda leczenia (lek, zabteg chirurgiczny), badanie diagnostyczne, ekspozycjana szkodliwą substancję lub czas (w przypadku prognozowania) ; dotyczy zat ówno interwencji ocenianej, jak i interwencji kontrolnej (w badaniach z grlpą kontroln4) 3) skutków interwencji i sposobu ich oceny _ tzw. punktów końcowych (ang.end-point albo outcome). Te składowepytania klinicznego można ująć w akro. nim PICO (ang.populatioz lpopulacja],interuention lin-

terwencjal, cont,parison [interwencja kontrolna' porów. nawczal, outcome[skutek]). SzczegóŁowe pytanie kliniczne mogłoby zatem brzmieć: czy u chorego z przewlekł4,wyrównaną niewydolnościąserca wskutek dysfunkcji skurczowej lewej komory stosowanie metoprololu w postaci doustnej w dawce 200 mg/d, w porównaniu z placebo,zmniejsza ryzyko zssnu?

pytania 2. Sktadowe klinicznego Populacja Wykorzystując doniesienia medyczne (np. wyniki badania oceniającegoskutecznośći bezpieczeństwo okreŚIonego leku) w codziennej pracy, Iekatz musi sobie odpowiedzieć na pytanie, czy uzyskane informacje może od. nieśćdo konkretnego pacjenta.Innymi słowy:czy np. stosując leczenie (lub wykonuj4c badanie diagnostyczne), które w badaniu okazaŁosię korzystne, pomożeswojemu pacjentowi i czy uzyska podobny efekt? Większośćróżnic między konkretnym pacjentem a uczestnikami badania ma charakter ilościowy(np. nieco starszy wiek, mniejsze tyzyko wyjściowewystąpienia za'łłałlserca itp.), a nie jakościowy(np. całkowitaopornośćna określoneleczenie). Rozsądniej jest więc ptzyjąć, że wyniki badania można odnieśćdo danego pacjenta, chyba żeistnieje racjonalna podstawa, aby sqdzić,iz naty|e różni się on od uczestni. ków badania, że rozważany sposób postępowania z duzym prawdopodobieństwem miałby u niego odmienny skutek. Taka sytuacjazdarza się stosunkowo rzadko, najczęściej w przypadku chorób współistniejących. Kryteria wł4czającedo badania i kryteria wykluczające udział w nim wskazują, ujakich pacjentów badacze zamierza|i oceniać skutki danego postępowania, ale nie informują doktadnie, jakich pacjentów ostatecznie zakwalifikowali. Aby można było ocenić, w jakim stopniu obserwacje poczynione przez badaczy odnoszą się do konkretnego pacjenta' trzebatez znać charakterystykę uczestników badania (m.in' średniwiek, odsetkowy udział obu ptci [np. określonapłećnie stanowiła kryte-

2321

lf

Pytania ktiniczne rium wtączenia do badania, ale ostatecznie 90vo bad'anych stanowl|i mężlczyźni,więc można by mieć wątpliwości co do odniesienia wvników do kobietl. chorobv współistniejąceitd.). Interwencja 1. Precyzja opisu interwencji (ocenianej i kontrolnej) Aby odpowiedźna pytanie kliniczne była przyd'atna, opis stosowanych interwencji powinien być dokładny (np' postać leku oraz dawka i droga podawania). 2. Dobór interwencji w grupie kontrolnej odpowiedź na pytanie kliniczne za\eży również od tego, z czym porównywano oceniane leczenie albo metodę diagnostyczną. Np. porównanie nowego leku z p|acebo prawdopodobnie wykaże korzyści z jego stosowania, natomiast porównanie z innym lekiem może nie wykazać dodatkowych korzyści. Zastanawiając się nad ptzydatnościąwyników badania klinicznego w praktyce, należy sobie odpowiedziećna pytanie: czy pacjenci w grupie kontrolnej nie powinni byli otrzymać innego leczenia zamiast placebo, a jeżeli takie leczenie otrzymali, to czy np. dawka leku ]ub droga jego podawania były odpowiednie (zdatzają się badania, w których lek kontrolny stosuje się w dawce mniejszej niż dawka uznawana zatównoważną zastosowanej dawce leku ocenianego). 3. Efekt grupowy leków Efekt grupowy to efekt (Ieczniczy lub szkodliwy) działania przypisywany grupie leków. Najczęściejprzyjmuje się, że leki należą do jednej grupy, jeśli mają podobną budowę chemiczną (np. niesteroidowe leki przeci'wzapa\ne pochodne kwasu propionowego) lub podobny mechanizm działania (np. inhibitory reduktazy HMG-CoA [statyny]). Większość grup leków za.wiera co najmniej kilka związków, które wywierają podobny efekt farmakologiczny, a ich stosowanie pozwala osiągnąć podobne skutki kliniczne. W zadanym wyżej pytaniu _ czy B-bloker pomaga chorym z niewydolnościąserca? - nie sprecyzowano, o który z B.blokerów chodzi. W praktyce często za7ecasię stosowanie leków na|eż,ącychdo określonejgrupy, przyjmując że dane uzyskane w badaniach klinicznych świadczące o skuteczności jednego lub kilku leków z tej grupy można uogólnić na pozostałe. To założeniejest np. podstawą zalecenia, aby u chorych po zawale serca stosować B-blokery (a nie konkretne leki z tej grupy). Czy można więc ptzyjąć, że leki na|eżące do jednej grupy mają podobne dziatanie i można je stosować za. miennie? Jedną z możliwości jest zatożenie istnienia efektu gTupowego'jeślitylko nie ma przekonujących danych świadczącycho wytaźnych tóiznicach między lekami. Skrajnie przeciwną opcją jest założ,enie, iż leki w obrębie grupy tóżniąsię, chyba żeudowodniono taką samą skutecznośćibezpieczeństwo ich stosowania. o istnie. niu efektu grupowego najlepiej się przekonać,wykazując go w odpowiednich badaniach klinicznych. Zasady klasyfikacji wiarygodności danych do oceny skutecznościi bezpieczeństwa leku w porównaniu z innymi lekami należącymi do tej samej grupy (tab. XV.B-l):

2322

1) bezpośrednie porównanie leków w jednym badaniu jest bardziej wiarygodne niż porównanie pośrednie, na podstawie efektów uzyskanych w odrębnych badaniach oceniających działanie tych leków względem placebo 2) porównanie działania leków na podstawie ich wpływu na klinicznie istotne punkty końcowe jest bardziej wiarygodne niż na podstawie wpływu na zastępcze punkty końcowe (p. niżej) 3) porównanie dokonane na podstawie metodologicznie poprawnych badań eksperymentalnych jest bardziej wiarygodne niż porównanie w podgrupach chorych lub w badaniach nieeksperymentalnych (rozdz. XV.C. 1). Na końcową ocenę efektu gTupowego mają również wpływ inne czynniki, np. objawy niepożądane, interakcje z innymi lekami, dawka, sposób podawania. Trzeba tu podkreślić, ze działania niepożądane wykrywa się czasem dopiero dzięki ich monitorowaniu po wprowadzeniu leku do szerokiej praktyki klinicznej; np. okazało się, że fuog|itazon (doustny lek hipoglikemizujący) uszkadza komórki wątroby, a praktolol (kardioselektywny B-bloker) został wycofany z handlu, ponieważ powodował wtóknienie zaottzewnowe i zapalenie rogówki. Założenie efektu grupowego jest często wykorzystywane do celów dydaktycznych i marketingowych, ale może prowadzić do niewłaściwychdecyzji terapeutycznych. Przykłady z ostatnich lat - wycofywania leków z rynku z powodu ujawnienia poważnych działań niepożądanyehalbo zalecania stosowania konkretnych leków z danej grupy po wykazaniu nieskutecznościinnego leku ztej gtupy - skłaniają do tego, aby w przypadku podobnej (niekoniecznie identycznej) charakterystyki leków w obrębie danej grupy, stosować te, których skuteczność kliniczna została udokumentowana w wiarygodnych badaniach klinicznych. Punkty końcowe 1. obiektywne (,,twarde'') i subiektJrwne (,,miękkie'') punkty końcowe Nie budzący wątpliwości pomiar obiektywnego skutku interwencji (np. zgonu, stężenia cholesterolu) jest zwykle prostszy niż pomiar skutku subiektywnego (np. nasilenia depresji lub objawów astmy) i nieza|einy (lub mniej za|ezny) od interpretacji osób oceniających ich wystąpienie. Z tego powodu w badaniach, w których mierzy się subiektywne efekty interwencji, ważne jest precyzyjne zdefiniowanie punktów końcowych i zapewnienie warunków, aby osoby uczestniczące w badaniu (pacjenci, Iekarze itd.) nie znały ptzynależnościpacjentów do grup kozdz. XV.C.1.1). 2. Klinicznie istotne i zastępcze punkty końcowe Przez ,,klinicznie istotne" (ang. clinically irnportant outcomes a|bo patient-important outcomes) rozumie się punkty końcowe wazne dla pacjentów (np. zgon, zawał serca, jakośćżycia),a ptzez,,zastępcze,, (ang' surrogate outcomes) - parametry laboratoryjne lub fizjologiczne (np. ciśnienietętnicze, stężeniecholesterolu, gęstośćmineralna kości),jeśli z pewnym prawdopodobieństwem rnozna założyć ich powiązanie z klinicznie istotnymi punktami końcowymi (np. z udarem mózgu, zawałem serca, złamaniami kości).

r

EBM T a b e l a X V . B . 1 . K l a s y f i k a c j a w i a r y g o d n o ś c i d a n y c h n a t e m a t i s t n i e n i a e f e k t u g r u p o w e g o | e k ó w , w z a | e ż n o ś coi d r o d z a j u porównania Stopieńwiarygodności Rodzajporównania

Badaneosoby (grupy Punhy końcowe otrzymująceporównywaneIeki)

wysoki

w badaniuz randomizacjq, * ńo,y' bezpośrednie porównywane|ekistosowanow dawkachuznanych za równoważne

takiesame

klinicznieistotne

średni

w badaniuz randomizacją, w którym bezpośrednie porównywane|ekistosowanow dawkachuznanych Za rÓWnowazne

takiesame

(zwiqzekz k|inicznie uznanezastępcze istotnympunktemkońcowymjest

pośrednie, na podstawiedanychz odrębnych badań w którychporównywano|eki z randomizacjq, względempIacebo

podobne a I b or ó ż n e

k|inicznie istotneIubuznanezastępcze

pośrednie, na podstawiedanychz podgrupw odrębnych podobnealbo różne badaniachz randomizacjq, w którychporównywano p|acebo lekiwzg|ędem

k|inicznie istotneIubuznanezastępcze

podobnea|boróżne pośrednie, badań na podstawiedanychz odrębnych z randomizacjq |ubz podgrupw odrębnych badaniach z randomizacjq, w którychporównywano|eki pIacebo wzg|ędem

znaczeniu Zastępcze o nieznanym klinicznym

niski

porównania,m.in.bezpośrednie w badaniu bardzoniski(porównanie pozosta|e pośrednie niejestwiarygodne) eksperymentaInym bez randomizacji, na podstawiedanychz odrębnych badańbez randomizacji

niezbiciepotwierdzony)

podobneaIboróżne

istotneIubzastępcze k|inicznie

na podstawie: McAlisterF.A.i wsp.,JAMA, 1999;282:1371-1377,zmodyfikowane

Warunki, które powinny być spełnione, by można było ptzyjąć, że istnieje bezpośredni związek między wpływem określonejinterwencji na Zastępczy punkt końcowy a klinicznie istotną korzyścią: I) zastępczy punkt końcowy jest bezpośrednimogniwem w łańcuchu pTzyczynowo-skutkowym pomiędzy interwencj4 a klinicznie istotnym punktem końcowym 2) związek między zastępczym a klinicznie istotnym punktem końcowym jest stały (potwierdzony w tóznych populacjach) i nie zalezy od innych czynników rokowniczych 3) modyfikacja zastępczego punktu końcowego wi4zała się ze zmianączęstościwystępowania klinicznie istotlrych zdarzeń w wiarygodnych badaniach z !życiem innych leków z tej samej grupy lub z innych grup. oparcie się na zastępczych punktach końcowych możeprowadzić do szybszegowprowad zar'ia do praktyki klinicznej skutecznego Ieczenia (np. niektórych leków przeciwwirusowych w leczeniu zakaż,eniaHIV na podstawie ich zdo]noścido zwiększania liczby limfocytów CD4+),ale możeteż nie przynosić żadnychkorzyścilub mieć niekorzystne następstwa. Np. leki antyarytmiczne (enkainid i flekainid) zmniejszały częstośćprzedwczesnych pobudzeń komorowych a jednocześnie zwiększały Śmiertelność(rozdz. XV.A.l); hormonalna terapia zastępcza u kobiet po menopauzie wpływała korzystnie na profil lipidowy osocza' ale nie zmniejszała ryzyka sercowo-naczyniowego i zwiększała zagrozenie innymi chorobami (tozdz. XV.A.1); milrinon zwiększał frakcję wyrzutową lewej komory serca i tolerancję wysiłku, aIe takze tyzyko zgou; fluorek sodu zwiększał gęstość mineraln4 kości u osób z osteoporozą' ale złamania kościnie występowały rzadziej. Ponadto brak widocznej

korelacji między zastępczymi i klinicznie istotnymi punktami końcowymi zapewne przyczynił się do opóźnienia wprowadzania do praktyki klinicznej B-blokerów w leczeniu przewlekłej niewydolnościserca czy inhibitorów konwertazy angiotensyny w hamowaniu utraty czynnościnerek. Podejmowanie decyzji leczniczych lub diagnostycznych na podstawie zastępczych punktów końcowych jest więc trudne i zawsze niepewne. 3. Złoż,one punkty końcowe Dodatkowe (bezwzględne) korzyści z wprowadzanych nowych metod leczenia s4 cot:azmniejsze, gdyz chorzy zazw y czaj otrzymuj ą ju ż inne, skuteczne Ieczenie, i zdatzenia kliniczne (np. zawaŁ serca),którym np. nowy lek ma zapobiegać, występuj ą rzadzie| W tej sytuacji zaobserwowanie odpowiedniej liczby punktów końcowych i wykazanie korzystnego wpływu nowej interwencji jest trudne i wymaga włączenia do badania dużej liczby chorych albo wydtużenia czasu obselwacji (tozdz' XV'C.S). Badacze coraz częściejoceniają więc tzw. złożonepunkty końcowe (np. zgon, zawał serca lub potrzebę hospita|izacji, przy czym dla danego pacjenta liczy się tylko jedno zdatzenie _ to które wystąpito pierwsze).Łączna punkt końcoliczba chorych, u których wystąpił złoż,ony wy, jest większa niż oddzielnie liczby chorych z poszczególnymi składowymi złożonego punktu końcowego. Zwiększa to prawdopodobieństwo wykrycia różnicy pom iędzy badanymi grupami. Przyjęcie złoż,onychpunktów końcowych często utrudnia interpretację klinicznego znaczenia wyników badania, zwłaszcza jeśli połączono klinicznie istotne i zastępcze punkty końcowe (np. wystąpienie schyłko-

2323

f

Pytania kliniczne wej niewydolnościnerek i podwojenie stężenia kreatyniny w surowic/. Aby można byto ocenić znaczenie zaobserwowanego efektu określonejinterwencji u indywidualnego pacjenta, poszczególne składowezłożonegopunktu końcowego powinny: 1) mieć zbliżone znaczenie dla pacjentów (czy np' wystąpienie schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializoterapii będzie tak samo ważne dla chorego jak sam wzrost stężenia kreatyniny?) 2) występować ze zb|izoną częstością(np. w badaniu, w którym u chorych po przezskórnej interwencji wieńcowej stosowano werapamil i oceniano wystąpienie poważnych incydentów wieńcowych i restenozy ryzy. ko wystąpienia złożonegopunktu końcowego: zgonu' za.wału serca lub potrzeby ponownej rewaskularyzacji byŁo mniejsze o 34vo niżlw grupie otrzymującej placebo. Chociaż wynik ten wydaje się przekonujący, zmarły tylko 2 osoby w grupie eksperymentalnej (0,6vo)i 1 w grupie kontrolnej (0,3vo),a zawału serca doznało odpowiednio 4 (I,27o)i 10 osób (4,8vo),natomiast rewaskularyzację ttzeba było wykonać u 61 (77,5vo) i 92 (26,27o)chorych. Zdecydowanąwiększość (153/170 = 90vo) zd'atzeit tworzących złożonypunkt końcowy stanowiła potrzeba ponownej rewaskularyzacji' Poniew ait częstośćwystępowania mniej i bardziej ważnych punktów końcowych była tak różna, autotzy tego badania wyciągnęli uzasadniony wniosek, że stosowanie werapamilu zmniejszyło ry zyko ponownej rewaskularyzacji, natomiast o jego wpływie na ryzyko zavtału można było powiedzieć znacznie mniej, a o wpływie naryzyko zgonu _ właściwienic.) 3) podobnie się zmieniać pod wpływem ocenianej interwencji (podobne względne zmniejszenie ryzyka poszczególnych składowych złoż,onego punktu końcowego). Najlepiej, jeśli autorzy badania podadzą oddzielnie wpływ ocenianej interwencji na każdą ze składowych złozonego punktu końcowego. 4. Jakośó życia związana ze zdrowiem Jedną z metod pomiaru efektów interwencji jest ocena jakości życia (ang. quality of life _ QoL) lub tylko pewnych jej aspektów, np. jakości życia związanej ze zdtowiem (ang. health related quality of life - HRQoL). Najprostszą metodą pomiaru ogólnej jakości źlyciazwiązanej ze zdrowiem jest jedno z pytań często zadawanych pacjentom: ,,Jak się Pan(i) czuje?'' Formalny pomiar jakości ilycia polega na zadaniu serii pytań, które można pogrupować w kilku obszarach określającychfunkcjonowanie, zachowanie lub odczucia, ocenianych następnie ilościowolub jakościowo(np. domena funkcjonalna, spoŁeczla, psychologiczna, emocjonalna, ekonomiczna itd.). Do pomiaru ogólnej jakości życia wykorzystuje się kwestionariusze oceniające tóżne aspekty jakości życia związane ze zdrowiem, tzw profile zdrowia (ang' health profiles), np. kwestionariusz SF-36 (Short Form-36) lub instrumenty mietzące użytecznośćdanego stanu zdrowia (ang. utility measures; metody pomiaru użyteczności -rozdz. XV.F), np. kwestionariusz EuroQol (EQ-5D). Informację na temat wptywu danej interwencji na jakośćżycia można wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem,jeśli:

2324

1) jest on podobny do pacjentów uczestniczących w badaniu, z którego ta informacja pochodzi, i to nie tylko pod względem cech demograficznych i fizjologicznych, ale również systemu wartości 2) pomiar jakości życia w badaniu dotyczył'aspektów ważnych dla pacjentów 3) do mierzenia jakości życia w badaniu użyto odpowiednich instrumentów i nie pominięto jej ważnych aspektów. Trzeba pamiętać, że pomiar jakości życia dokonany w ramach badań klinicznych może nie odzwierciedlać codziennej rzeczywistości. 5. Koszty opieki zdrowotnej Pomiar kosztu postępowania w danej sytuacji klinicznej jest podstawąana|izy ekonomicznej - rozdz. XV.F.

d

EBM

o metodzie Ocenainformacii rokowaniu leczniczej, IubszkodIiwośc PiotrGajewski WiktoriaLeśniak, RomanJaeschke, JanBr ozek,

Chcąc zmierzyć wptyw jakiegośczynnika na występowanie interesującegonas zjawiska, staramy się wyelimino. wać wpływ innych czynników, mogących zakłócić naszą obserwację i utrudnić wnioskowanie; są to tzw. czytrniki zakłócające (ang. confounders),które zmieniają wyjścioweprawdopodobieństwo wystąpienia tego zjawiska. W badaniach klinicznych, oceniającychnp. wpływ nowego leku na występowanie okreŚlonego stanu kli. nicznego (np' zawatu serca)' dążymydo wyeliminowania wpływu innych czynników (np. wieku, chorób współist. niejących), które równiez mogą wpływać na obserwowane zdatzenie, a nie są przedmiotem badania (jest nim tylko wpływ leku). Nierównowaga czynników zakłóca. jących w porównywanych grupach wypacza obserwację (gdyby w żadnejZ grup nie stosować żadnegoleczenia, to i tak zaobserwowalibyśmyróznicę między nimi wynikającą z innego przeciętnegorokowania) i sprawia, że po. szczegóIne obserwacje (wyniki badania) systematycznie odbiegająod prawdy - popełniamytzw. błąd systema. tyczny (ang. bias - ryc. XV.C.1-1).Powtarzając pomiary (przeprowadzająctakie samo badanie),zawsze otrzymu. jemy nieco różne wyniki _ jest to tzw. btąd przypadkowy (ang. random error) - alejeżeli czynniki zakŁócające są zrównowazone,to pomiary te średnioodzwierciedlają rzeczywistą wartość. Prowadzący badania kliniczne starają się zatem, aby czynniki zakłócającebyty równomiernie rozłozonew po. równywanych grupach, czyli aby ich średni wpływ na mierzoną zmienną lub punkt końcowy był taki sam. Jeże|i badaczom nie uda się uzyskać jednakowego rozło. żenia czynników zakłócających, to nie będziemy pewni, czy zaobserwowana róż,nicamiędzy grupami (np. mniejsze ryzyko zgonu w jednej z nich) jest wynikiem tzec?'ywiścieróżnej skutecznościporównywanych sposobów leczenia, czy tez wynikiem wpływu czynników zakłócających. Wiarygodnośćwyników badania w zasadniczy sposób zalezy odjego metodologii, która sprowadza się do doboru porównywalnej grupy kontrolnej i przez to zminimalizowania wpływu czynników zakłócających. Hierarchia wiarygodnościbadań (tab.XV.A-2) jest pewnym uprosz.

czeniem - dowiedzenie skutecznościstosowania insuli. ny u chorych z cukrzycową kwasicą ketonową nie wy. magało badań z tandomizacją, a prawdopodobieństwo błędnychwniosków z nieprawidłowozaprojektowanych badań z randomizacj ąmoze być większe niż ze starannie przeprowadzonych badań obserwacyjnych.

badań i metodyka 1.Rodzaje klinicznych Rodzaje badań klinicznych _ ryc. XV.C.1-2.

1.1.Badania eksperymentalne Najpewniejszym sposobem wyeliminowania wpływu czynników zakłócających poptzez ich równomierne rozwystępowania)w porównywałożenie(podobnączęstość

Ryc. XV.C.1-1' Błqdprzypadkowy _ poszczegó|ne pomiary (kropk D u k | a d a ' i qs i ę w o k ó ł ś r o d k at a r c z y ( w a r t o ś c ir z e c z y w i s t e ; c z a r ' pomia-ry systemapo;zczegó|ne Błqd systematyczny ny krzyzyk). t y c z n i e o d b i e g a j q o d w a r t o ś c ir z e c z y w i s t e j i w y n i k ś r e d n i( c z e r w o . n y k r z y ż y k )n i e o d p o w i a d a w a r t o ś c ir z e c z y w i s t e j .

23f5

|eczniczej, o metodzie rokowaniu |ubszkodIiwości

ekspozycja zaIeży od badaczy

badaniez grupą kontroInq bez randomizacji

w jednympunkcie czasowym - stankliniczny) (ekspozycja

Ryc. XV'C.1.2. Rodzaje badań k|inicznych (na podstawie:. Grimes D'A., Schulz K.F., Lancet, 2002; 359: 57_61 , zmodytikowane)

nych grupachjest losowy przydział pacjentów do grupy eksperymentalnej (poddawanej ocenianej interwencji) i grupy kontrolnej (niepoddawanej tej interwencji) na początku badania. Badanie kliniczne z losowym przydziałem to tzw. badanie z randomizacją(ang. randomized controlled trial - RCT), od angielskiego słowa randorn (losowy). Ponadto osoba kwalifikuj4ca pacjentów do ba. dania nie powinna wiedzieć, do której grupy dany pacjent trafi; jest to tzw. utajenie randomizacji (ang. concealm'entof allocation). W przeciwnym razie, mogła. by, .'p. w badaniu z ttżyciemplacebo, nie zakwalifikować do badania choregow cięższymstanie, wiedząc żeotrzyma placebo; w ten sposób grupa kontrolna już wyjściowo miałaby lepsze rokowanie, co zaptzepaściłobykorzyść płynącąz randomizacji. Przydział' losowy nie byłby potrzebny, gdybyśmyznali wszystkie czynniki wpływające na wyjściowe prawdopodobieństwo wystąpienia ocenianych zdarzeń w badanych grupach _ wówczas można by świadomieutworzyć gtupy identyczne pod względem wyjściowegorokowania. Nigdy jednak tak nie jest, dlatego jedyną metodą uzyskania grup podobnych zarówno pod względem zna. nych, jak i nieznanych czynników zakłócającychjest losowanie. Zapewnia ono równowagę czynników rokowni-

f326

czych tylko na poczqtku badania. Równowaga ta może zostać zachwiana: 1) w trakcie badania _ poprzez różne traktowanie pacjentów w za|eżnościod ptzyna|eżnoścido określonej grupy 2) po zakończeniu badania a) poprzez analizowanie wyników w grupach innych niż utworzonych wyj ściowopoptzez randomiz ację b) poprzez niezmierzenie skutków interwencji (punktów końcowych) u znacznej częścipacjentów, któTzy Tozpoczę]ibadanie. Wiarygodnośćbadania z randomizacją ocenia się, ana|izując te potencjalne ptzyczyny wypaczenia wyników. 1. Skutek interwencji oceniono u wszystkich pacjentów, którzy tozpoczęli badanie Ana|izą powinno się objąć wszystkich pacjentów poddanych randomizacji. W praktyce rzadko udaje się to osiągnąć w l00vo, gdyż pacjenci często ,,wypadają''z badania (ang. lost to follow-up) i nie można ocenić, czy wystąpił u nich punkt końcowy. Pacjenci, ktfuzy,,wypadli'' z badania, niejednokrotnie różLniąsię od pacjentów uczestniczących w badaniu do końca. Bywa tak, ż,elekarue już'po tozpoczęciu badania wycofują pacjentów,,niepasujących'' pod względem charakterystyki lub reakcji na leczenie,

t

EBM albo pacjenci sami się wycofują, ponieważ poczuli się gorzej, ich zdaniem na skutek badanej interwencji, albo poczuli się lepiej i w związku z tym nie widzą potrzeby ponownego zglaszania się na czasochłonnewizyty kontrolne. W miarę zwiększania się liczby pacjentów, u których nie wiadomo, czy punkt końcowy wystąpił, a zatem nieobjętych analiz4, zwiększa się prawdopodobieństwo zachwiania równowagi czynników rokowniczych między badanymi grupami i wiarygodnośćuzyskanych wyników maleje. Graniczny odsetek, przy którym można się obawiać takiego zachwiania równowagi czynników zakłócających, za|eźLy od wielkości efektu ocenianej interwencji. Np. w badaniu, w którym zawat serca wystąpiłul\vo pacjentów w grupie eksperymentalnej i u 30vow grupie kontrolnej, utrata Svopacjentów z obserwacji może nie mieć decydującego znaczenia dla wnioskowania klinicznego, natomiast w badaniu, w którym udar mózgu wystąpił odpowiednio u I,57o t 37o pacjentów, utrata \vo :nrożernieć bardzo duże znaczenie. Często się przyjmuje arbitralnie, zeprzy utracie z obserwacji-20Vobadanej populacji wiarygodnośćbadania jest zbyt mała,aby możliwa byłainterpretacja jego wyników. 2. Ana|iza wyników w grupach' do których pacjenci zostali losowo przydzieleni na początku badania Równomierny rc zkład czynn ików z akłócaj ących, u zyskany poptzez randomizację na pocz4tku badania, zostanie zabutzony, jeżeli z jednej lub z obu grup usuniemy pacjentów, których Średnie ryzyko jest większe albo mniejsze niż u pozostałych osób w danej grupie. W przykładowym badaniu z randomizacją (ryc. xV.C'1-3), w któ. rym planowano porównanie skutków Stosowania pewnego leku w różnych dawkach, dzięki randomizacji czynniki zakŁócające są rozłożonerównomiernie na począŁku badania. Jeżeli u pewnej liczby pacjentów przyjmujących większą dawkę leku wyst4pią objawy niepoządane i w związku z tym będą przyjmowali mniejszą dawkę leku (dobrze tolerowaną), to nieuwzględnienie ich w analizie _ czy|i porównanie grup po usunięciu z jednej z nich osób z prawdopodobnie golszym rokowaniem _ może sprawić, iLebadacze stwierdzą tóżnicę w działaniu porównywanych interwencji nawet wtedy, kiedy w rzeczywistościoba sposoby leczenia są równie skuteczne. Analogicznie częśćpacjentów przyjmujących mniejszą dawkę może się zdecydowaćna jej zwiększertie, a wykluczenie ich z anallzy będzie miało podobny skutek - zachwianie równowagi czynników zaktócających. Jeszcze większą nierównowagę czynników zal<łócającychpodczas analizy wyników uzyskalibyśmy,ptzenosząc pacjen. tów z prawdopodobnie golszym rokowaniem (wystąpiły u nich objawy niepożądane)do grupy, która od początku miała przyjmować mniejszq dawkę leku. Jedynym postępowaniem pozwalającym zachować wyjściową równowagę czynników zakłócających, uzyskaną dzięki randomizacji, jest analizowanie wyników pacjentów w tych samych grupach, do których zostali losowo zakwalifikowani. Takie podejścienazywa się analizą wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zap|an:iowanym leczeniem (ang. intention-to-treat IITT) analysis). W doniesieniach z badań klinicznych rr'ożr'ateż spotkać

pacjenci zakwalifikowani do badania

ob,jawy niepożqdane --+ przyjmowali mniejszq dawkę

\-

)

analizazgodnaz zaplanowanym leczeniem --v-

\____Y-

analiza zgodna z protokołembadania Ryc. XV.C.I-3. Ana|izawyników w grupach wyodrębnionychzgodn i e z z a p | a n o w a n y m I e c z e n i e ma I b o z g o d n a z p r o t o k o ł e mb a d a n i a

ana|izę wyników przeprowadzoną w sposób opisany powyż'ej(tzn. z wykluczeniem pacjentów, u których zał.ożone postępowanie się zmieniło [np. zamiast dużej przyjmowali mniejsz4 dawkę leku]) - jest to ana|iza zgod. na z protokołem badania (ang.per protocol analysis), Uwzględnienie w analizie tylko tych pacjentów, którzy tzeczywiścieprzyjmowali leki zgodnie z planem badania, wi4że się z ryzykiem wyciągnięcia fałszywych wniosków z powodu możIiwegonierównomiernego rozłożeniaczynników zakłócających. 3. Sposób leczenia był nieznany pacjentom i osobom oceniającym wyniki interwencji Aby uniknąć sytuacji, w kt ót ej kotzy ścizwiązane z danym leczeniem Są pozolne i wynikaj4 z Samego faktu zastosowania interwencji, po której pacjent i lekarz spodziewają się poprawy (tzw. efekt placebo),albo różnej opieki nad pacjentami (np. częstszych wizyt kontrolnych lub częst. szego stosowania dodatkowych leków wjednej z grup) sami pacjenci, a takiLe zespół leczący i osoby oceniaj4ce wyniki nie powinni znać przyna|eżnoścido grupy. DIatego pacjenci w grupie kontrolnej często ottzymują placebo' np. tabletkę zawierającą substancję biologicznie neutralną, niewpływającą na oceniane zdatzenia, 8 WYglądającą,smakującą i dawkowaną dokładnie tak samo jak badany lek. Ma to szczegó|ne znaczenie w przypadku mierzenia subiektywnych efektów leczenia (np. natęż'eniabólu). Badanie, w którym tylko pacjenci nie wiedz4, jakiej interwencji są poddani, zwyczajowo nazywa się próbą pojedynczo ślepą (ang. single blind, ew. single rnashed,).Jeż,e|iani pacjenci, ani badacze (zwykle cały zespół|eczący i osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych) nie wiedzą, jakiej interwencji są poddani poszczególni pacjenci, takie badanie zwyczajowo nazywa Się próbą podwójnie ślepą (ang. double blind, evt. double rnasked), natomiast gdy wszyscy znają przynaIeznośćpacjentów do grup - próbą otwartą (ang' open label).W praktyce często się zdarza, żebad'aczeopiekują się pacjentami na co dzień i muszą wiedzieć,jakie lecze-

23f7

r

Ocena informacji o metodzie |eczniczej, rokowaniu Iubszkod|iwości nie dany pacjent otrzymuje (np. chirurg wie, czy wykonał operację).W takiej sytuacji przynależnościpacjentów do grup nie powinny znać osoby oceniające efekty interwencji, czyli sprawdzające, czy u danego pacjenta punkt końcowy wystąpił.

1.2. Badania obserwacyjne Badania obserwacyjne (nieeksperymentalne) tym się róznią od badań eksperymentalnych, że ekspozycja pacjentów na dany czynnik lub interwencję zależy nie od badaczy, Iecz od samych pacjentów bądź od zbiegu okoliczności (ryc. XV.C.1-2). Tego rodzaju badania często służą do oceny rokowania w określonej populacji albo do oceny szkodliwości (np. narazenia na palenie tytoniu), zwłaszcza gdy odpowiednie badanie z randomizacją nie jest możliwe (np. z przyczyn etycznych). Dla wiarygodności wyników badań obserwacyjnych, podobnie jak w przypadku badań eksperymentalnych, zasadnicze znaczenie ma właściwe dobranie grupy kontrolnej, tak aby porównywane grupy różnlły się, o ile to możliwe, tylko ocenianą ekspozycją. Tworzenie grupy kontrolnej w inny sposób niż ptzydział losowy nie eliminuje potencjalnego wpływu nieznanych czynntków zakłócających, dlatego wiarygodność wyników badań ob. serwacyjnych jest mniejsza niż badań z randomizacją. przeprowadzoNiemniej jednak wyniki rygorystycznie nych badań obserwacyjnych najczęściej prowadzą do właściwych wniosków Trzeba przy tym podkreśIić, że w przypadku wniosków dotyczących interwencji terapeutycznych na ogół nie można być pewnym ich słuszno. ści,dopóki nie zostaną potwierdzone w prawidłowo przeprowadzonym badaniu z tandomizacją. (ang. cohort study) kohortowe 1. Badanie Jest to badanie obserwacyjne, w którym ocenia się wystąpienie określonego punktu końcowego w grupach (kohortach) osób narażonych i nienarażonych na dany czynnik (np. substancje chemiczne w miejscu pracy) lub interwencję (np. leczenie operacyjne). Badania takie są głównym źródłem informacji na temat rokowania lub dziaŁania czynników szkodliwych. (ang. case-con2. Badanie kliniczno-kontrolne trol study) Jest to badanie obserwacyjne polegające na tym, ze wy. biera się pacjentów (,,przypadek'' [ang. cose]), u których dany stan kliniczny (np. nowotwót mózgtl) już wystąpił, a następnie każdemu z nich dobiera się jednego lub kilku podobnych pacjentów, u których ten sam stan nie wystąpit (pacjent,,kontrolny'' [ang. control]). Porównując szansę wcześniejszego narażenia na potencjalny czyn. nik sprawczy wśród ,,przypadków'' i pacjentów ,,kontrolnych" (np. na podstawie odpowiednich kwestionariuszy, wywiadów środowiskowych itd.), można oszacować ewenpunktu końtualny związek między występowaniem cowego a wcześniejszą ekspozycją na czynnik sprawczy (np. pole elektromagn ety czne). Wiarygodno śćoszacowania takiego zvtiązkl zaIeiLy od podobieństwa ,,przypadków'' i pacjentów ,,kontrolnych'' pod względem innych

2328

czynników mogących wpływać na wystąpienie ocenianego stanu klinicznego, tj' czynników zakłócających.Badania kliniczno-kontrolne są szczegóInie lżyteczne ptzy ocenie stanów klinicznych występujących bardzo rzadko Iub rozwijających się bardzo długo, kiedy badania z randomizacją albo kohortowe sq niepraktyczne. Badania te są również najtańsze, ale Łeżniezwykle trudne do przeprowadzenia z powodu bardzo dużego prawdopodobieństwa popełnienia błędu systematycznego (bardzo trudny dobór odpowiedniej grupy kontrolnej). 3. Badanie przekrojowe (ang. cross-sectional study) Jest to badanie obserwacyjne, w którym w tym samym punkcie czasowym ocenia się częstość występowaniaekspozycji na dany czynnik i częstośćwystępowania punktów końcowych w określonejpopulacji' Celem tego badania jest okreśIenie chorobowości (ang'preualence),czyli liczby osób w danym stanie klinicznym (np. liczby chorych na gtuźIicęw Polsce) w danym momencie, a nie zapadalności (ang.incidence),czyli liczby osób, u których dany stan kliniczny się pojawia w określonymczasie (np. liczby osób zapadających na gruźlicę w Polsce w ciągu roku); zapadalnośćocenia się w badaniach z randomizacją i badaniach kohortowych. W badaniu przekrojowym natażenie i potencjalny skutek ocenia się w tej samej chwili, dlatego wnioskowanie o związku ptzyczynowym i jego kierunku nie jest pewne (np. gdyby badanie przekrojowe wykazało, żewięcej chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów jest otyłych, to nie wiadomo, czy więkSZa masa ciałabyŁapTzyczyną choroby stawów, czy cho. roba stawów byŁaprzyczyn4 mniejszej aktywnościfizycznej i otyłości). (ang. case 4. opis przypadku i serii przypadków report i case series) Są to opisy pacjentów bez grupy kontrolnej (na tym po]ega większośćwłasnych obserwacji każdegolekarza) i prawie nigdy nie pozwalają wyciągać wniosków o zvtiązkach przyczynowych. Ich wiarygodność, z wyjątkiem skrajnych okoliczności(np. stosowanieinsuliny w Śpiączceketonowej u chorych na cukrzycę albo opis teratogennego działania talidomidu przyjmowanego ptzez kobiety cięzatne), jest mniejsza niż jakichkolwiek badań z gt1Jpą kontrolną. opisy przypadków są jednak pozyteczne, gdyż sygnalizują potencjalne problemy lub ich rozwiązania, mogące się stać przedmiotem bardziej wiarygod. nych badań.

2. Miaryefektu 2.1.Rodzaje zmiennych 1. Zmienne ciągłe Częśćpunktów końcowych w badaniach klinicznych moiLebyćwyrażona wartościamici4głymi (np. natężona pierwszosekundowaobjętość wydechowa [FEV'l), masa ciała, stężenieglukozy we krwi, koszt leczenia, wynik kwestionariusza oceniającegojakośćżycia itd.). Porów-

,rrE[a nuje się wtedy wartościprzeciętne (zwykle średnielub mediany) tych parametrów w badanych grupach. Przykład: badanie leku zwiększaj4cego FEV' prowadzone w 2 grupach: w pierwszej FEV' przed interwencją wynosi średnio800 ml, w drugiej - 1600 ml. Po zastosowa. niu interwencji w obu grupach FEV, wzrosła o 707owar. tościwyjściowej(miara względna), ale w grupie pielwszej oznacza to wzrost o 80 ml (miara bezwzględna), a w grupie drugiej - o 160 ml. Wyniki badania powinny być zatem przedstawionezarówno jako wartościwzględne, jak i bezwzględne,gdyż,korzystanie tyIko z jednych możebyć myl4ce. 2. Zrnienne dychotomiczne Punkty końcowe, takie jak zgon, zawał serca lub krwawienie z przewodu pokarmowego itp', mogą wystąpić albo nie - dlatego nazywa się je zmiennymi dychotomicznymi. Porównując prawdopodobieństwo wyst4pienia danego stanu klinicznego, wyniki można przedstawić na kilka sposobów, ale zavtsze za p omocą parametrów względnych (np. ryzyko względne lub względne zmniejszenie ryzyka) i bezwzględnych (np. bezwzględne zmniejszenie ryzyka i NNT), gdyż (podobniejak w przypadku zmiennych ciqgłych) znajomośćtylko jednych możebyć myląca.

wszyscy chorzy pozaware serca chozypo zawale sercabiorqcy udzia| w badaniu grupaelGperymentalna grupakontrolna

zmarli w grupie eksperymentalnej

zmarli w grupie kontrolnej

2'2. Pojęcia podstawowe

R y c . X V . C . 2 - 1 . P r z e d s t a w i a n i e w y n i k ó w b a d a ń k | i n i c z n y c h .C h o r z y b i o r q c y u d z i a łw b a d a n i u , s t a n o w i q c y c z ę ś ćw i ę k s z e j p o p u | a c j i s p e ł n i a j q c e kj r y t e r i a w ł q c z e n i ad o b a d a n i a ( t u z a w a t s e r c a ) ,z o s t a l i l o s o w o p r z y d z i e l e n i d o g r u p y e k s p e r y m e n t a l n e ja l b o g r u p y k o n t r o ln e J .

1. Ryzyko Przykład: do badania, którego altotzy chcieli stwierdzić, czy stosowanie ]eku A (grupa eksperymentalna), w porównaniu z jego niestosowaniem (grupa kontrolna), zmniejsza tyzyko zgonu' zakwalifikowano pewną liczbę chorych spełniających okreśIonekryteria (np. dorosłych po zawale serca)i losowoprzydzielono ich do 2 grup (ryc. XV.C.2-1).Jeżeli podczas badania trwającego 5 lat spośród 100 osób w grupie kontrolnej umrze 20, to ryzyko zgonu w tym czasie wynosi w tej grupie 0,20 (20Vo).Ryzyko w grupie kontrolnej (R1) nazywa się również ryzykiem podstawowym lub wyjściowym (tzn. że bez leczenia zmarłoby 207ochotych).Analogicznie _ jeżeli w grupie eksperymentalnej spośród100 osób umrze 15, to ryzyko zgonu w tej grupie wynosi 0,15 (R" = I57o). 2. Ryzyko względne (ang. relatiue risk |risk ratio] _ RR) określa, jaka częśćtyzyka podstawowego (tzn. tyzyka w grupie kontrolnej) ,,pozostała,,po interwencji (w badaniach, w których oceniana interwencja zmniejsza prawdopodobieństwowystąpienia niekorzystnego zdarzenia). Jest to iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia określonegopunktu końcowego w grupie eksperymentalnej, w której stosuje się ocenianą interwencję i tego prawdopodobieństwa w grupie kontrolnej (RR = R./Ro). W badaniach związków przyczynowo-skutkowycir (np. dotyczących rokowania) jest to analogicznie 1lotaz prawdopodobieństwa wystąpienia okreśIonego punktu końcowego w grupie, w której występuje dany czynnik i tego prawdopodobieństwa w grupie kontrolnej. W powyższym ptzykładzie (ryc. XV.C.2-1) RR wynosi I57ol20Vo= 0,75 (757o).

3. Względne zmniejszenie ryzyka (ang. relatiue risk reduction - RRR) Stanowi częśćprawdopodobieństwa (ryzyka) wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego ,,usuniętą'' w wyniku zastosowania określonejinterwencji (leku lllb zabiegu). Jest ilorazem różnicy ryzyka (ARR) i ryzyka w grupie kontrolnej (R1). Część ryzyka wyjściowego ,,pozostata,,po leczeniu (RR) i częśćryzyka,,usunięta'' (RRR) dopełniająsię do jedności(RR + RRR = 1). W powyższym przykładzie (ryc. xV.C.2-1), skoro RR wynoszące 75vo oznacza, że 757o ryzyka podstawowego pozostaje pomimo leczenia, to leczenie ,;tsuwa" 25Vo (RRR) ryzyka podstawowego. 4. Bezwzg|ędne zmniejszenie ryzyka (ang, absolute risk reduction - ARR)' syn. różnica ryzyka (ang, rish dffirence - RD) Jest to bezwzględna tóznica między tyzykiem w grupie kontrolnej i ryzykiem w grupie eksperymentalnej, okreśIającabezwzględną wielkość,,usuniętego', tyzyka (ARR - Rk R"); Pojęcie stosowane w badaniach, w których ekspozycja na dany czynnik lub interwencję zmniejsza prawdopodobieństwowystąpienia niekorzystnego punktu końcowego. W powyższym ptzykładzie (ryc. XV.C.2-1) ARR wyno. si \Vo (20%- 75Vo). 5. NNT (ang. number need.edto treat) Jest to liczba pacjentów, których ttzeba poddać danej interwencji przez określonyczas, aby: 1) zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu (w badaniach, w których oceniana interwencja zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego zdarzenia) albo

f329

r

Ocena informacji o metodzie |eczniczej, rokowaniu |ubszkod|iwości 2) uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkt końcowy (w badaniach, w których oceniana interwencja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego zdarzenia). NNT wylicza się jako odwrotnośćARR (NNT : U ARR) albo jako odwrotnośćABI (p. niżej).Informacja o czasie obserwacji jest konieczna do prawidłowej interpretacji NNT. Nie znając okresu obserwacji, w którym oszacowano tę liczbę (np. NNT = 100), nie wiemy, czy aby zapobiec jednemu niekorzystnemu zdarzeniu należy danąinterwencję zastosowaću 100 osóbjednorazowo, czy teiL 100 osób musi otrzymywać tę interwencję (np. przyjmować tabletkę leku) codziennie przez 10 lat.

100 90 80 Ś ź ou 9. .= Ęn 9,rn

o30 20 10 0

2.3. Pojęcia dodatkowe W doniesieniach z badań naukowych spotyka się także, chociaż tzadziej, inne parametry: 1. Hazard względny (ang. hazard ratio _IJR) Jest pojęciem ana}ogicznym pod względem interpretacyjnym do ryzyka względnego (RR) i określa częśćtyzyka podstawowego pozostałq po interwencji. Pochodzi z ana|izy krzywych przeżywalności ]ub tabeli przezywalności(ang. suruiual analysis). W tej analizie bierze się pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu końcowego, ale i moment jego wystąpienia, dlatego wartośćHR zwykle jest zb\izona do RR, ale nie zawsze taka sama. HR jest tym mniejsze, im później występują niekorzystne punkty końcowe w grupie eksperymentalnej, w porównaniu z grupą kontrolną. Przykład: w hipotetycznym badaniu, w którym oceniano skutecznośćradioterapii w leczeniu nowotworu złośIiwego, a chorych obserwowano przez t0 lat, krzywe przeżywalnościmogłyby wygl4dać tak jak na ryc. Xv.C,2-2, Gdyby w każdej grupie wyjściowobyło po 30 osób i gdyby po 10 latach w grupie eksperymentalnej zmarło 27, a w grupie kontrolnej 28 osób - RR zgonu z powodu tego nowotworu wyniosłoby 0,96. RR oszacowane po roku ob. serwacji, kiedy w obu grupach nikt nie zmarł, również nie informuje o skutecznościleczenia. Natomiast RR obliczone po 5 latach obserwacji - zrr'atło 9 osób w grupie eksperymentalnej i 17 w grupie kontrolnej - wynosi 0,53. Analiza krzywych przeżywalnościpozwala uzyskać po. gląd na skutecznośćradioterapii w całym okresie obserwacji; w tym przykładzie HR wynosiłĘ 0,58. 2. Iloraz szans (ang. odds ratio - OR) Jest pojęciem analogicznym pod względem interpretacyjnym do ryzyka względnego (RR) i określaezęśćtyzy. ka podstawowego pozostałąpo interwencji. Różnica między RR a oR wynika z różnicy między szansą @ng. odds) a ryzykiem (ang. rjsł) _ jeżLe|i spośród100 chorych umrze 20, to ryzyko zgonu wynosi 201L00,czyli 0,2 (20Vo),natomiast szansa, że c}:otyumrze wynosi 20:80 (20180),czy|i pomiędzy ryzykiem a szansą przedI:4 (0,25).Za|eżność stawia ryc. XV.C.2-3. Widać na niej, że małemll ryzyku (np. 0_707o[0_0,1])odpowiada mniej więcej podobna szansa (np. 0_0,11) wystąpienia określonegozdarzenia.

2330

10 czas(lata)

9

RyC.xv.c.2-2.Hipotetyczne krzyweprzeżywaIności o ile większośćlekarzy dośćdobrze intuicyjnie rozumie znaczenie ryzyka względnego, o tyle prawie wszyscy mają trudność z interpretacją ilorazu szans (oR). Wyniki badań wciąż bywają przedstawiane w postaci oR, głównie z pTzyczyn historycznych i łatwościwykonywania określonychobliczeń. W większościbadań wartość oR jest bardzo zbliżona do wartościRR, tak żeczęsto ich autotzy (niewłaściwie)używają tych pojęć zamiennie. Warto zwrócić uwagę na 2 praktyczne spostrzeżenia dotyczące przedstawiania wyników w postaci oR, a wynikające z różnicy między szansą atyzykiem: 1) w badaniach, w których punkt końcowy występuje rzadko, wartości RR i oR są bardzo do siebie zb|iźLone 2) wartośćoRjest zawsze bardziej oddalona odjedności niż RR, czyIi związek pTzyczynowy wydaje się silniejszy, niz wskazywałaby wartośóRR (w sytuacji gdy nie ma tóżnicy między grupq leczoną i grup4 kontrolną, RR albo oR wynosi 1, a więc im dalej od jedności,tym większy efekt). W badaniach kliniczno-kontrolnych (p. wyżej) oR jest jedynym logicznym sposobem przedstawiania wielkości efektu, ponieważ nie można obliczyć ry zyka wystąpienia danego punktu końcowego. 3. Względne zwiększenie ryzyka (ang. relatiue risk increase - RRI) Jest to częśćprawdopodobieństwą (ryzyka) wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego ,,dodana'' w wyniku zastosowania określonejinterwencji lub narażenia na czynnik szkodliwy. Iloraz ryzyka ,,dodanego" (ARI) i ryzyka w grupie kontrolnej. Pojęcie stosowane w badaniach, w których oceniana interwencja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego (np. powikłania leczenia). 4. Bezwzg|ędne zwiększenie ryzyka (ang. absolute rish increase - ARI) Podobnie jak ARR jest to bezwzględna róinica między ryzykiem w grupie eksperymentalnej i w grupie kontrolnej. określa, o ile zwiększyło się ryzyko wystąpienia nie. korzystnego punktu końcowego w wyniku ekspozycji na dany czynnik lub interwencję'

3. lstotność statystyczna i precyzja oszacowania efektu

szansa ryzyKo 0,80 4,0 0,60 1,5 -...0,50 .,.,,..,.. t,0 0,40 0,66 0,33 0,50 0,25 0,33 0,20 0,25 0,10 0 , 11 0,05 0.053

3.1. Poziom istotnościstatystycznej (wartośćp)

0 , 1 0,2 0,3 o a , 0,5 0,6 0,1 0,8 0,9 1 , 0 ryzyko

RyC.xv.c.2.3. Za|ezność międzyryzykiem(przybiera wartości od (przybiera wartości ryzy0 do 100%) a szansq od 0 do rc).Wartości jakoułamki (0_1,0), a niejakoodsetka przedstawiono dziesiętne porównanie. ki (0_100%), abyułatwić 5. NNH (ang. number needed to harm) Jest to liczba pacjentów, których poddanie określonej interwencji albo narażenie na czynnik szkodliwy przez określonyczaswiąze się z wystąpieniemjednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego. NNH wyli ARI (UARI). cza się jako odwrotność 6. Korzyśó względna (ang. relatiue benefit _ R"B) Jest to iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia danego korzystnego punktu końcowego (np. poprawy jako. ściiLycia)w grupie eksperymentalnej i tego prawdopodobieństwa w grupie kontrolnej. określa stopień zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia pożądanegopunktu końcowego. 7. Względne zwiększenie korzyści (ang. relatiue benefit increase - RBI) Jest to częśćprawdopodobieństwa wystąpienia korzyst. nego punktu końcowego ,,dodana'' w wyniku zastosowania interwencji. Iloraz ,,dodanej'' korzyści (ABI) i kotzyściw grupie kontrolnej. 8. Bezwzględne zwięks zenie korzyści (ang. oósolute benefit increase - ABI) Jest to bezwzględna tóżnica między prawdopodobieństwem wystąpienia korzystnego punktu końcowego w grupie eksperymentalnej i w grupie kontrolnej. Określa,o ile zwiększyło się prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego.

Wartośćp (ang. p-ualue) określa prawdopodobieństwo, z jakim zaobserwowana w badaniu lub większa różnica (za|eż,ność) między badanymi grupami możebyć dziełem przypadku, przy założenil zew rzeczywistości różnica ta nie istnieje. Niezależnie od parametrów użytych do przedstawiania wyników badania autotzy zwykle po. daj4 tę wartość. W tradycyjnym rozumowaniu statystycznym (testowaniu hipotez) wychodzi się od założenia,że w tzeczywistościnie ma róznicy między porównywanymi grupami, a następnie zadaje się pytanie: jakiejest prawdopodobieństwo (p), ze róznica zaobserwowana w badaniu lub nawet większa jest dziełem przypadku (pamiętając o zaŁożeniu, iżw rzeczywistości takiej rlżnicy nie ma)? Zadaniemkaildegotestu statystycznegojest określenieprawdopodobieństwa właśnietakiego zdatzenia. Im mniejsze jest prawdo. podobieństwo, że zaobserwowana (]ub większa) tóżnica jest dziełem przypadku, tym bardziej jesteśmy sktonni lznać, iż porównywane grupy rzeczywiścieróznią się między sobą. Umownie przyjęŁo, źLejeircli prawdopodobieństwo przypadkowego zaobserwowania takiej jak w badaniu (lub większej) różnicy jest mniejsze niż,5vo(p <0,05)to wynik określasię jako ,,statystycznie istotny''. Ponieważ k]iniczna interpretacja wartościp jest trudna, przedstawiając wyniki badań klinicznych, powinno się podawać ptzedział ufności.

3.2. Przedzia| ufności Ptzedział ufności (ang. confidence interual - CI) określa ptecyzję wyników badania i informuje nie tylko o istot. nościstatystycznej zaobserwowanej tóiLnicy efektów, ale dodatkowo o najbardziej prawdopodobnej wielkości,kierunku i zakresie wartości zaobserwowanego efektu. Rzeczywistej wielkości efektu danego postępowania w okreśIonejsytuacji klinicznej nigdy nie będziemy znalt; moż.emyją najwyżej w przybliżeniu oszacować na podstawie wyników badań klinicznych. oceniając skutecznośćokreślonegopostępowania, porównujemy ją ze skutecznościąpostępowania alternatywnego (np. innego leku, placebo albo samej obserwacji). Miarą ocenianego efektu moźlebyć np. tóznica efektów między grupami pacjentów Różnica zaobserwowana w badaniu jest oszacowaniem różnicy rueczyw istej. P r zedział wartości, w którym prawdopodobnie zawiera się rzeczywista wartośćdla badanej populacji, oblicza się za pomocą odpowiednich technik statystycznych i nazywa przedziałem ufności.Im węższy ptzedział ufności,tym bardziej precyzyjne jest oszacowanie rzeczywistej różnicy. Zwykle przyjmuje się 957o przedziaŁ ufności (95%oCI), co ozTra.

2331

r

ocenainformacji o metodzie |eczniczej, rokowaniu |ubszkodliwości cza, żew tym przedziale z prawdopodobieństwem (ufnością) równym 95vo znajillje się rzeczywista wartośćróżni cy pomiędzy badanymi grupami. Na podstawie obliczonego przedziału ufnościmożemy wnioskować o tradycyjnie rozumianej istotności statystycznej danego wyniku: 1) jeżeli 95vo CI nie zawiera wartości oznaczającejbrak różnicy pomiędzy badanymi grupami (czyli 0 dlaARR albo RRR, a 1 dla RR, oR albo HR), to wartośćp wynosi <0,05 2) jeżeli jedn a z gtanic 957oCI ,,dotyka'',ale nie przekracza wartości oznaczającej brak różnicy, to wartośćp wynosi 0,05 3) jeżeli granice 957o CI |eżąpo obu stronach tej wartości,to wartośćp wynosi >0,05 i wynik jest ,,statystycznie nieistotny".

4. Interpretacja wynikówbadań iistotnośĆ kIiniczna Znajomośćprzedziału ufności przydaje się zarówno do interpretacji wyników badań ,,pozytywnych,,, czy|i takich, w których ana|iza statystyczna ,,wykluczyła',pt,ypadek jako prawdopodobną przyczynę różnic zaobserwowanych między grupami (p <0,05),jak i ,,negatywnych'', w których prawdopodobieństwo, że zaobserwowana tóż'nicajest dziełemprzypadku,jest duże (p >0,05). Przykład: w pewnym badaniu autorzy zadali pytanie czy u chorych z nawracającym migotaniem przedsionków, obciążonychdużym ryzykiem udaru mózgu lub zgonu, przywrócenie i utrzymywanie rytmu zatokowego, w porównaniu z samą kontrolą częstotliwościrytmu komór, zmniejsza ryzyko zgonu. W tym badaniu sama kontrola częstotliwościrytmu komór zmniejszyła ryzyko zgonu o 137o(RRR _rozdz. xV.C.2), chociażprawdopodobieństwo' ile tóilnica ta byta dzietem przypadku, wyniosto więcej niż,\vo (p >0,05) i badanie można by uznać za ,,negatywne,,,czy|i niewykazujące większej korzyści z samej kontroli częstotliwościrytmu komór, w porównaniu z przywróceniem i utrzymywaniem rytmu zatokowego. W tym samym badaniu 957o ptzedział ufnościwynosit od -l7o do 24Vo(sytuacja A na ryc. XV.C.3-1). Interpretując wyniki badania ,,negatywnego,,, w któryrm 957o CI zawiera wartośćoznaczającąbrak różnicy między badanymi grupami, zwracamy uwagę na jego granice. JeżeIi zawiera on wartość,która wydaje się klinicznie istotna (czyli górna granica ptzedziałl ufności jest większa niż ta wartośćalbo dolna granica przedziała ufnościzawiera klinicznie istotną szkodliwośćinterwencji fsytuacja B na lyc. XV.C.3-!) - to jedynym wnioskiem, jakiego możemy być pewni, jest to, że ptecyĄa naszych wyników była zbyĄ, mała, aby wykluczyć korzystne albo niekorzystne działanie leku. Należy przy tym pamiętać, że niewykazanie różnicy nie zawsze oznacza, żejej nie ma! Jeżeli natomiast 95vo CI zawiera klinicznie istotną korzyść,a dolna granica nie przekracza klinicznie istotnej szkodliwości (sytuacja A na ryc. xV.C.3-1) _ to możemy wnioskować o przynajmniej nie mniejszej skutecznościjednej z inter-

2332

najmniejsza szkodIiwość istotna klinicznie grupami niemaróżnicy między 1

A B

c D

najmniejsza k|inicznie kozyść istotna

il .i-+}-

-..,*-ili

-

E -20 -r0 -t0 0 t0 z0 RRR(%) 30 pnywrócenie i utzymaniei samakontro|a częstot|iwości rytmuzatokowego |epszei rytmukomórlepsza Ryc' XV.C.3-1. Interpretacja k|iniczna 95o/oprzedzia|u ufności(C|). P u n k t y o z n a c z a j q w a r t o ś ćo s z a c o w a n q w b a d a n i u , a I i n i e p o z i o m e a tekście). z a k r e s 9 5 o l oC | ( o b j a ś n i e n i w

wencji (tu: samej kontroli częstotliwościrytmu komór' w porównaniu zptzywtóceniem i utrzymywaniem rytmu zatokowego).Z taką samą sytuacją spotykamy się coraz częściejw interpretacji badań, w których badacze starali się wykazać nie tyle przewagę jednego sposobu postępowania nad drugim (np. nowego leku nad placebo), ale żejeden sposób postępowania nie jest mniej skuteczny od drugiego (tzw. non-inferiority trial; np. nowy lek w porównaniu ze starszym lekiem z tej samej grupy). Analogicznie, jeżeli 957o CI mieści się pomiędzy granicami klinicznie istotnej szkodliwości i klinicznie istotnej korzyści (sytuacja C na ryc. xV.C.3.1) - to możemy wnioskować, ze oba sposoby postępowania są równoważne, cojest celem w badaniach, w których badacze starają się wykazać równoważnośćdwóch sposobów postępowania (tzw. equiualence trial). Gdyby w ptzytoczonym badaniu RRR wynosito 27Vo, a95VoCI - L5-377o(sytuacjaD na ryc. XV.C.3-1),co oznaczałoby,że w najgorszym tazie sama kontrola częstotli. wościrytmu komór zmniejsza tyzyko zgonu ty|ko o 15vo - to badanie tozstrzygałoby o klinicznie istotnie większej korzyści z takiego postępowania, w porównaniu z przy. wróceniem i utrzymywaniem rytmu zatokowego. W badaniach ,,pozytywnych'' mały efekt leczenia, chociaz często precyzyjnie oszacowany (sytuacja E na ryc. XV.C.3-1),jest istotny statystycznie,a jednocześniemoże nie być istotny klinicznie. Analizując wyniki każdego badania, warto się zastanowić, jaka najmniejsza wie]kośćróinicy między obserwowanymi grupami jest (w danych warunkach) klinicznie istotna, a następnie: 1) w badaniach ,,negatywnych,,_ z:wtócićuwagę na górną granicę ptzedziałl ufności;jeżeli nie ptzekt acza najmniejszej klinicznie istotnej różnicy, to wyniki badania można uznać za ostateczne 2) w badaniach ,,pozytywnych'' _ zwrócić uwagę na dolną granicę przedziału ufności;jeżeli jest większa od najmniejszej wartościuznanej za klinicznie istotną, to wyniki badania można uznać za ostateczne. W przeciwnych przypadkach precyzja badania była zbyt mała,by wyciągać ostateczne wnioski albo efekt był zbyt mały, aby był klinicznie istotny.

Ocenainformacji o metodzie diagnostyczne JanBr oz ek, RomanJaeschke, P iotrGaiew ski, Wikto r i aLe ś n i ak

1.Proces diagnostyczny Postępowanie diagnostyczrIe zayłsze rozpoczyna się od badania podmiotowego (wywiadów) i przedmiotowego, które pozwalają lekarzowi utworzyć listę możIiwych stanów chorobowych o różnym prawdopodobieństwie występowania, odpowiadających obrazowi klinicznemu u danego pacjenta. Na przykład pacjent zgŁaszaj4cy uczucie duszności może cierpieć na astmę, rozedmę płuc, niewydolność serca, niedokrwistość 1td. Jfit tak prosta informacja jak wiek pacjenta pozwala precyzyjniej określić prawdopodobieństwo każdej z wymienionych chorób (np. wiek 20 us 80 lat' a prawdopodobieństwo występowania astmy i niewydolności serca). Celem procesu diagnostycznego jest doprowadzenie do sytuacji, w której część z tych stanów jest z dużym prawdopodobieństwem wykluczona _ wówczas rezygnujemy zleczenia i wykonywania dodatkowych badań (przekroczenie progu wykluczenia [ang. test threshold]), a prawdopodobieństwo innych wzrasta do poziomu, przy którym rezygnujemy z dalszych badań i decydujemy się zastosować leczenie (przekroczenie progu leczenia [ang. treatrnent threshold] - ryc. XV.D-l)' Jeżeli żaden z tych progów nie został osi4gnięty, ttzeba zastosować dalsze badania diagnostyczne. Pozycje progu wykluczenia i progu leczenia zaleząod choroby, skutków jej leczenia oraz systemu wartości i preferencji pacjent a i Iekatza (p. niżej). Prawdopodobieństwo obecności danej choroby u pacjenta przed wykonaniem dodatkowych testów określa się jako prawdopodobieństwo (ang. pre-test proa priori bability). Używa się również określenia ''szansy a priorj'' obecności danej choroby (ang. pre-test odds): ptzy prawdopodobieństwie \ovo szansa wynosi I:I; ptzy 25vo _ L:3, przy 337o - 1:2, przy IUVo- 1:9 itd. (ryc. XV.C.2-3). od wyników testów diagnostycznych rzadko oczekuje się stuprocentowej pewnośct, ze dana chorobajest obecna u pacjenta albo nie, chociaż istnieją wyjątki (np. duże stężenie glukozy we krwi potwierdza tozpoznanie cuktzycy, prawidłowy obraz płynu mózgow o -tdzeniowego wyklucza bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych). W takich przypadkach można zakończyć postępowanie diagnostyczne doty czące danej j ednostki chorobowej. Częściejjednak wykonanie określonego testu (np. zadanie pytania w badaniu podmiotowym, palpacyjne zba-

prógwyk|uczenia

leczenie

bez leczenia l l dodatkowe , badania n i e k o n i e c z n el

0

próg|eczenia

wykonajdodatkowe badania

dodatkowe badania niekonieczne

r0 20 30 40 s0 60 70 80 90 100t%l prawdopodobieństwo danejchoroby

Ryc. XV.D-1.Prawdopodobieństwo danegostanuk|inicznego od 0 poniżej do 100%.Próg wyk|uczenia to prawdopodobieństwo, którego nie wykonujesię da|szychbadań diagnostycznych w kierunku przy którym danejchoroby.Próg |eczenia to prawdopodobieństwo, przyjmuje się istnieniedanejchorobyu pacjenta.

danie śIedziony' oznaczerlie stężenia troponiny sercowej w surowicy, wykonanie koronarografii itd.) umożliwia je. dynie dalsze Sprecyzowanie prawdopodobieństwa obecności danej choroby, czyli prowadzi do zmiany prawdopodobieństwa (szansy) a priori na prawdopodobień(ang. post-test probabilistwo (lub szansę) a posteriori ty, post-test odds). Jeżeli to prawdopodobieństwo (szansa) a posteriori jest tak małe, ż'edaną chorobę mozna z wystarczającą pewnością wyk|uczyć (poniżej progu wykluczenia _ ryc. XV.D-1)' lub tak duze, ze rrrozna ją z wystarczającq pewnością potwierdzić (powyżej progu leczenia _ ryc. XV.D-1), to postępowanie diagnostyczne dla danej choroby jest zakończone. ,'Wystarczaj4cy'' stopień pewności za|ezy od choroby: zbardzo dużą pewnością chcemy wykluczyć ciężkie' ale uleczalne choroby (aby nie pozbawić chorego Szansy wyleczenia)' jak również potwierdzić choroby, których ]eczenie jest związane z dużym tyzykiem (aby niepotrzebnie nie narazić chorego na powikłania leczenia). Jeżeli stopień pewności uzyskany po wykonaniu danego testu jest niewystarczaj ący (czy|i znajdujemy się pomiędzy progiem wykluczenia a progiem lecze. nia), prawdopodobieństwo o posteriori dla tego testu staje się prawdopodobieństwem a priori dla następnego (niezależnego) testu, i cały proces zaczyna się od nowa' Taki proces myślowy przeprowadzamy _ świadomie lub podświadomie _ podczas każdego kontaktu z pacjentem.

2333

f

ocenainformacii o metodzie diagnostycznej

2. Ocenaprzydatnoścl testu Rozw aż,ającprzydatnośćdanego testu (uzyskanej dzięki niemu informacji) w tozwiązaniu określonegoproblemu diagnostycznego (np. przydatność oznaczenta ferrytyny w surowicy u pacjenta z podejrzeniem niedokrwistości z niedoboru ze|aza),na|eżyustalić: 1) jakie są parametry trafności (ang. accuracy) testu _ czlłość,,swoistość,wartość predykryjna wyniku dodatniego albo ujemnego oTaz wskaźniki wiarygodności? 2) czy infotmacje na temat wartościtestu są wiarygodne _ tj. czy odzwierciedlają trafnośćtestu wśród pacjentów, u których chcemy dany test wykonać, w porównaniu z testem referenryjnym (tzw. złotym standardem)? 3) czy wykonanie testu będzie pomocnew ustaleniu roz. poznania i, co ważniejsze,czy wpłynie korzystnie na losy pacjenta? Zagadnienia te zilustrują przykłady z artykułu na temat rozpoznawania niedokrwistości z niedoboru żelaza, Autorzy opisali 235 pacjentów (tab.XV.D-l), u których ptzyczynę niedokrwistości (stężeniehemoglobiny <72 gl dl,u męiLczyzn i <11 g/dl u kobiet) ustalano, wykonuj4c punkcję szpiku i oznaczenie stężenia ferrytyny w surowicy. U 367o pacjentów tozmaz szpiku ujawnił brak zapasów ż,elazai na tej podstawie tozpozr'arrou nich niedokrwistośćz niedoboru żelaza. Ocenawiarygodności informacjina temattestu I. Czy wyniki testu porównano z niezależnie wykonanym i interpretowanym testem referencyjnym? Trafnośćtestu diagnostycznegoocenia się poprzez określeniestopnia' w jakim ten test opisuje faktyczny stan pacjenta, !:ozpoznany za pomocą testu referencyjnego (tzw. ztotego standardu). W związku z tym ttzeł:a się upewnić, że test referencyjny' z którym porównuje się oceniany test, jest rzeczywiście ,,złotym standardem''. Test referencyjny to ptzevtażnie takie badanie, którego wykonanie wiąże się z niewygodą, ryzykiem |tlb znacznym kosztem - w przeciwnyrn tazie nie byłoby pottzeby poszukiwania wygodniejszego,bezpieczniejszegolub tańszego testu' który miatby ten test referencyjny zastąpić. Dodatni wynik testu referencyjnego traktuje się jako potwierdzenie obecnościchoroby, a ujemny _ jako jej wykluczenie. Następną kwestią jest nieza|eznośćwykonania i interpretacji wyników porównywanych testów. Np. po ujawnieniu wady zastawkowej w badaniu echokardiograficznym, stetoskopem słyszymy wyraźnie szmer sercowy' którego przedtem nikt nie słyszał.Im bardziej interpretacja wyniku jednego z testów może za|ezeć,od znajomościwyników drugiego, tym ważniejsza jest ich nieza|eż,na interpretacja. W powyższym ptzykładzie dotyczącym niedokrwistości ocenę tozmazu szpiku (test referencyjny) wykonywat patolog nieznający stanu klinicznego i wyników laboratoryjnych pacjentów. Jeż'eli uznamy to za odpowiedni ,,złoty standard'', to miarodajność ozna-

2334

Tabe|aXV'D-l. Wyniki badania szpiku i oznaczenia stężenia ferrytyny w surowicy u 235 pacjentów z podejrzeniem niedokrwistościz niedoboru źelaza Stężenie ferrytyny Wynikbadaniaszpiku Wskaźnik (ps/l) (liczbapac|entów)wiarygodności (LR) kostnego +
41

2

41,5

19-45

23

13

3,1

46-100

1

21

0,5

>100

8

108

0,1

|qcznie

85

150

na podstawie:GuyattG.H.i wsp.,Am. l. Med., 1990; 88:205-209

czeń ocenianegotestu (tu: stężeniaferrytyny w surowicy) wzrasta. określenie testu referencyjnegonie zawsze jest tak proste. Np. trudno określićnajlepszą metodę tozpoznawania takich chorób, jak choroba Alzheimera (pewne rozpoznanie daje dopiero badanie autopsyjne mózgu), czy oceny stopnia zaawansowania nowotworu - w wielu przypadkach dopiero autopsja albo dtugotrwała obserwacja pacjenta pozwala ustalić właściwe rozpoznanie. 2. Czy badani stanowili grupę reprezentatywną dla populacji pacjentów w normalnej prakty. ce klinicznej, u których oceniany test będzie wykonywany? Prawie każdy dostępny test diagnostyczny pozwala odróżnićosobęz zaawansowanąchorobąod osoby całkowicie zdrowej. Np. oznaczenie antygenu rakowopłodowego (CEA) pozwala roztóżnić,z prawie 700vo dokładnością chorych na rakajelita grubego w stadium zaawansowanym od osób zdrowych bez dolegliwościjelitowych (czyli osoby powyżej progu leczenia od osób poniżej progu wykluczenia). Dopiero zastosowanie tego testu u osób z róż,nymi dolegliwościamii chorobami jelit lub jedynie z podejrzeniem choroby nowotworowej (czyli pomiędzy progiem wykluczenia a progiem leczenia) wykazaŁo, żejego wartośću pacjentów, z jakimi mamy do czynienia w codziennej praktyce, jest dużo mniejsza. ogólnie tzeczbiotącprzydatność danego testu diagnostycznego zależy od jego zdolnoścido roztóżnienia obecnościdanej choroby od innych, podobnych, mogących występować w określonej grupie pacjentów. W tozwazanym przykładzie autorzy włączyli do badania pacjentów z rózną etiologią niedokrwistości (36vo z niedoboru ż,e|aza,44vo z niedokrwistościąchorób przewlekłych, 8vo z niedokrwistości4 megaloblastyczną, 2vo ze szpiczakiem mnogim). 3. Czy wyniki ocenianego testu wpłynęły na wykonanie testu referencyjnego? W tozważanym ptzykładzie dotyczy to sytuacji, w której częśćlekarzy prowadzącychpacjentów włączonychdo badania nie zgodzlŁaby się na wykonanie punkcji szpiku (zabiegu bolesnego i niepozbawionego ryzyka) w razie uzyskania wyników badania krwi wskazujących na duże prawdopodobieństwo niedokrwistości z niedoboru żela. za lub z duirym prawdopodobieństwem ją wykluczają-

Tabe|aXV,D-2. Parametry trafnościtestu diagnostycznego Wyniktestu ocenianego + -

Wyniktestureferencyjnego

(a) fakzywie (b) dodatni qgydlwiedodatni (d) prawdziwie ujemny fakzywie ujemny k) : a/(a+c) czułość : d/(b+d) swoistość (Prv1= 671'*61 predykcy|na wyniku dodatniego wartość = d/(c+d) (NPV) predykcyina wyniku ujemnego wartość = [a/(a+c)]/tb/(b+d)] (LR+) LRdławyniku dodatniego (LR-): ld(a+c)l/td(b+d)l LRdlawyniku ujemnego = (a+c)/(a +b+c+d) częstość występowania choroby +

cych. Niemożliwa byłaby wówczas ocena korelacji danego testu z testem referencyjnym u pacjentów z bardzo małym albo ze zdecydowanie dużym stężeniem ferrytyny. Z podobną sytuacją mamy do czynienia wtedy, gdy chcemy ocenić wartość próby wysiłkowej w rozpoznaniu niedokrwienia mięśniasercowego' a]e np. koronarografię (jako test referencyjny) wykonujemy tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem tej próby (lub z wynikiem ptzektaczającym pewien próg). Nie będzie więc możliwa ocena korelacji wyników próby wysiłkowej z wynikami testu referencyjnego przynajmniej u częścipacjen. tów,przez co nasza obserwacjamozebyć wypaczona. Sy. tuację taką określa się jako błąd weryfikacji (ang. uerification bias, worh-up ó jas). W Tozwazanym ptzykładzie dotyczącym niedokrwistości nie ma tego problemu, ponieważ u wszystkich pacjentów wykonano badanie krwi (test oceniany) i punkcję szpiku (test referencyjny). wy4. Czy opis wykonania testu i interpretacji ników umożliwia jegio odtworzenie? Jest to SzczegóInieważnew sytuacjach, które mogą wpływać na sposób wykonania testu (np. powstrzymanie się od pewnych pokarmów lub leków, rodzajuzytych odczynników itp.) lub jego interpretację (np. sposób opisu echokardiogramu, radiogramu lub oceny preparatu histologicznego). Parametryokreś|ajqce trafność testu Podsumowanie parametrów trafnościtestu diagnostycznego - tab. XV.D-2. 1. Wskaźniki wiarygodności Zdo|nośćwyniku testu do zmiany prawdopodobieństwa obecnościokreślonegostanu chorobowego (podejtzenia choroby) określa się za pomocą wskaźników wiarygodności (ang.lihelihood ratios _ LR). Zilustruje je rozważany przykład oznaczania stężenia ferrytyny w Surowicy (tab.XV.D-1). Stężenie ferrytyny u pacjentów z niedokrwistością z niedoboru ż,e|aza(rozpoznaną na podstawie testu re. ferencyjnego, tj. badania szpiku) mieściłosię w szerokim przedziale wartości. W każdym ptzedziale stęż,eń' ferrytyny częśćpacjentów miała niedokrwistość z niedoboru że|aza,a pozostali nie. Jakie więc jest prawdopodobieństwo uzyskania określonegowyniku (lub wyniku z danego przedziału) u chorego z niedokrwistością z niedoboru zelaza, a jakie u pacjenta z innąptzyczyną

niedokrwistości?Np. prawdopodobieństwo, żeu pacjenta z niedoborem żeIaza(wgrupie 85 pacjentów) stężenieferrytyny w surowicy wyniesie 79_45 pgll, jest równe 23i85, czyli 0,27. Ten sam wynik ferrytyny moznajednak uzyskać również u pacjentów z innąprzyczyr'ą niedokrwistości;w przykładzie - u 13 spośród150, a więc z prawdopodobieństwem 0,086 (13/150).Iloraz tych prawdopodobieństw (0,27:0,086),nazywany wskaźnikiem wiarygod. ności(taka nazwaptzyjęła się w polskim piśmiennictwie epidemiologicznyr\ choć LR nie odnosi się do wiarygodnościtestu, lecz stanowi sposób interpretacji jego wyników), wynosi około 3,1. Otrzymana wartośćLR określa stopień, w jakim dany wynik badania (tu: 19-45 pg/l) zmienia podejrzenie występowania choroby (matematycznie LR odzwierciedla zmianę szansy występowania danej choroby lszansa a priori x LR = szansa a posteriori]). Przy określonymprawdopodobieństwie a priori i znanej wartości LR testu można za pomocą nomogramu (ryc. XV.D-2,ŁD) ustalić prawdopodobieństwo obecności diagnozowanego stanu klinicznego po wykonaniu testu. Znajomośćwartości LR d]a danego testu umożliwia bardzo precyzyjne określenieklinicznego znaczenia danego wyniku testu w procesie diagnostycznym, a porównanie LR różnycln testów pozwala szybko się zorientować co do użytecznościdanej strategii diagnostycznej (na podstawiejedynie czułościi swoistościtestówjest to trudniejsze). Do obliczenia LR są potrzebnewyniki testu ocenianego i testu referenryjnego, a zatem prawdziwośćLR zależy od wiarygodnościprzeprowadzonegoporównania pomiędzy testami. Stosując testy diagnostyczne, których wynik może być tylko dodatni albo ujemny (np. szybki test aglutynacji wykazujący obecność dimeru D w osoczu),możnawyliczyć wartośćLR, dzieląc odsetek pacjentów ,,chorych'' (z dodatnim wynikiem testu referencyjnego) z danym wynikiem ocenianego testu przez odsetek pacjentów ,,zdrowych" (z ujemnym wynikiem testu referencyjnego) z tym samym wynikiem ocenianego testu. LR dla dodatniego wyniku testu określa się czasem jako LR+ (ang. LR for positiue test), a dla wyniku ujemnego jako LR(ang. LRfor negatiue test). 2. Cztlłośó i swoistośó Warunkiem uznania wyniku testu za prawidtowy (lub ujemny) i nieprawidłowy (lub dodatni) jest okreśIenie granicy między tymi wynikami. W tozwazanym przy. kładzie można by do tozpoznania niedokrwistości z nie. doboru ze|aza przyjąć 3 progi stężenia ferrytyny (tab. XV.D-3) i dla każdego z nichwyliczyć odsetek pacjentów z niedokrwistościąz niedoboru ze|aza, u których wynik testu będzie dodatni: 1) dla progu
2335

il

ocenainformacji o metodzie diagnostycznej Tabe|a XV.D-3. Za|eŻ'ność wskaźnika wiarygodności testu od przyjętego progu wartości prawidłowych Stężenieferrytyny Próg (pg/l) w surowiry

(N) LR wyni!badania szpiku

4i9Plgl,to*." ś . l 8 ,,n19w1!lowe'> 1 9

Ą72

razem

ffii,

41,5 <45

38

148

85

150

0,5 >45

Wynik badaniaszpiku(N) +-

10

15

tf

135

85

r50

LR

Próg (ps/l)

Wynikbadaniaszpiku(N) LR +-

< 10 0

11

42

3,2

8

108

0.1

85

150

0,2 > 1 0 0

na podstawie:GuyattG.H.i wsp.,Am. J. Med., 1990; 88:205-209 LR_ wskaźnik wiarygodności, N _ liczbapacjentóW

ku dodatniego u osoby zdrowej (wynik fałszywie dodatni; ang.false positiue).Testy o dużejczułościsą często wykorzystywane w badaniach przesiewowych. Innym atrybutem testujestjego swoistośó (ang.specificity), czyli odsetek wyników ujemnych wśródosób zdrowych (wyniki prawdziwie ujemne; ang. true negatiue). Wynik dodatni testu o dużej swoistościz dużym prawdopodobieństwem oznacza chorobę.Dzieje się to jednak zwykle kosztem zwiększenia prawdopodobieństwa uzyskania wyniku ujemnego u osoby chorej (wynik fałsz5rwie ujemny; ang.false negatiue).Testy o dużejswoistościwykorzystuje się zatem do potwierdzenia choroby. Dla ww. progów odsetki wyników prawdziwie ujemnych (czyli u pacjentów bez niedokrwistości z niedoboru zelaza) wynosityby: 1) dla progu <78- 99Vo(148/150) 2) dla progu Ś45 _90vo (135/150) 3) dla progu <100 - 72Va(I081I50). 3. Wartości predykcyjne odsetki wyników: prawdziwie dodatnich, prawdziwie ujemnych, fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych _ to atrybuty testu, na podstawie których moznazdecydować, czy warto go wykonać. Po jego wykonaniu powstaje jednak inne pytanie: z jakim prawdopodobieństwem mamy do czynienia z chorob4 przy danym wyniku testu. W przypadku progu <18wynik dodatni (stężenieferrytyny<18)miato49pacjentów(47+2),spośt ód których47 miało niedokrwistość z niedoboru ze|aza. Stosunek wyników prawdziwie dodatnich do wszystkich wyników dodatnich (tu: 47149,czy1i g6vo)_ to tzw. wartośó predykcyjna w5rniku dodatniego (ang. positiue predictiue ualue PPV), która informuje, ile g6vo pacjentów ze stężeniem ferrytyny <18 (wynik ,,dodatni'') ma niedokrwistość z niedoboru żelaza potwiet dzonąbadaniem szpiku. Analogicznie: stosunek liczby pacjentów z wynikiem ujemnym, u których choroba faktycznie nie występuje, do całkowitej liczby pacjentów z wynikiem ujemnym stanowi wartośó predykcyjną w5rniku ujemnego (ang. negatiuepredictiue ualue _ NPV); np. dla progu ś45NPv wynosi 135/(135+15),czyli 90Vo,co oznacza, ze 90Vopacjentów ze stężeniem ferrytyny >45 (wynik ,,ujemny'') nie ma niedokrwistości z niedobota że|aza. Wartości predykcyjne za|ei'ą w dużym stopniu nie tylko od parametrów Samego testu, ale równiez od czę. stości występowania danej choroby w populacji, natomiast swoistość, czułość i LR są od tej częstości(w znacznym stopniu) nieza|eztrc i przyjmuje się je często za wattościbardziej stałe dla danego testu.

2336

3.Wykorzystanie ocenytestu Jeżeli ocena trafności testu wypadnie pozytywnie, to ostateczne rozstrzygnięcie o celowościjego wykonania u danego pacjenta przyniosą odpowiedzi na 2 pytania: l) czy wynik testu zmieni dalsze postępowanie z pacjentem? Jeżeli wynik (jakikolwiek) wykonanego badania nie będzie miał żadnego wpływu na kolejne kroki w postępowaniu z pacjentem, to jest ono niecelowe. Wyjątek stanowią badania, których celem jest ustalenie tozpoznania lub okreśIenierokowania, które mogą mieć znaczenie dla pacjenta t|ekarza' 2) czy postępowanie podjęte w zależności od wyniku testu poprawi rokowanie? Jeżeli wykonanie danego testu ułatwiło rozpoznanie okreŚlonego stanu klinicznego i dzięki temu odpowiednio dostosowano Ieczenie, ale nie spowodowałoto poprawy rokowania, to również na|eży ttznać, że badanie było prawdopodobnie niecelowe.Np. pomiary parametrów hemodynamicznych za pomocą cewnika Swana i Ganza dostarczają nowych informacji o stanie pacjenta i zmieniaj4 postępowanie, ale najprawdopodobniej nie wpływaj4 na ostateczne losy chorych. Wyjątek stanowią badania, których celem jest ustalenie rozpoznania, mimo żenie ma skutecznej metody leczenia danej choroby. Jeżeli wykonanie badania diagnostycznego nie przyniosłopacjentowikorzyści,tozazwyczaj nie byłoteż obojętne, Iecz przyniosłoszkody, takiejak: 1) powikłania (w przypadku badań inwazyjnych) 2) niepotrzebne dalsze badania diagnostyczne (i ich powikłania) 3) obawy (obniżeniejakościżycia)pacjenta związane np. z faŁszywie dodatnim wynikiem testu 4) nieuzasadnione koszty dla pacjenta lub systemu opieki zdrowotnej (związane z samym testem i leczeniem ewentualnych powikłań).

Przeg lqdsystematy czny i metaanaliza JacekMrukowicz WiktoriaLeśniak, Małgorzata Bała,

DEFINICJA Przegląd systematyczny (systematic reuiew) to artykut, w którym dokonano ana|izy wszystkich badań dotyczących tego samego, precyzyjnie określonegoproblemu klinicznego (podobne:badana populacja, interwencja lub ekspozycja i punkty końcowe), z użyciem metod zmniejszających btędy system atyczne, Przeglądy systematyczne należą do tzw. badań wtórnych i mogą dotyczyć interwencji leczniczych i zapobiegawczych, metod diagnostycznych otaz czynników szkodliwych. Wyr'óżnia się przeglądy systematyczne: 1) opisowe (ang. descriptiue reuiews)- bez ilościowejsyn. tezy wyników badań pierwotnych 2) ilościowe (ang. quantitatiue reuiews) _ zawierające (ang. tneta-analysis), czyli ilościową metaanaliz9 syntezę wyników badań pierwotnych za pomocą odpowiednich metod statystycznych. Prawidłowo wykonana metaanaliza, uwzględniająca dane z wszystkich wiarygodnych, podobnych badań pier. wotnych, możebyć źródŁemnajbardziej precyzfrnych in. formacji dotyczących efektu ocenianej interwencji (diagnostycznej, zapobiegawczej lub |eczniczej) w określonej populacji. Ponadto zestawienie wyników badań, w których wzięli udział nieco różniący się chorzy, lub w których inaczej zdefiniowano punkty końcowe, umożliwia tozszerzenie wniosków z poszczególnych badań na większą populację, co umożliwia szersze wykorzystanie ich wyników w praktyce. KRYTERIA

WIARYGODNOSCI

Przegląd systematyczny można uznać za wiarygodny pod następującymi warunkami: 1) odpowiada na racjonalne i precyzyjnie sformułowane pytanie kliniczne 2) zakwalifikowano do przeglądu wszystkie badania pierwotne spełniające ptzyjęte kryteria 3) oceniono jakość badań pierwotnych i opisano, ile badań i wjakim stopniu spetniło kryteria wiarygodności

4) proces selekcji i oceny badań pierwotnych był powtarzalny. 1. Pytanie kliniczne Pytanie, na które ma odpowiedzieć przeg|ąd systema. tyczny, musi być racjonalne pod względem klinicznym oraz wystarczająco ptecyzy1.nieokreślać populację, interwencję (lub ekspozycję w badaniach szkodliwości) i metody oceny jej efektów (rozdz. xv'B). Definiując kryteria kwalifikacji poszczególnych badań do przeglądu i metaanalizy, trzeba się zastanowić, jak dalece uzasadnione jest łączenie poszczególnych populacji i interwencji oraz jakie skutki danej interwencji są klinicznie istotne i powinny być ocenione (najlepiej jeśli są to punkty końcowe ważne dla pacjentów, a nie zastępcze). od pytania klinicznego za|eżąkryteria kwalifikacji badań pierwotnych do przeglądu i kryteria wykluczające. Nie po. winny być one ani zbyt szerokie, co utrudnia syntezę badań i jest przyczyną niejednorodności wyników (p. niżej)' ani zbyt wąskie, co ogranicza możliwośćodniesienia wyników do zróżnicowanej populacji pacjentów w codziennej praktyce klinicznej. 2. Wyszukiwanie badań pierwotnych oceniając wiarygodnośćprzeglądu systematycznego' na|eży zwrócić uwagę na sposób zna|ezienia badań pierwotnych. Autorzy przeglądu powinni ptzeszukać przynajmniej 2 elektroniczne bazy danych (np. MEDLINE, EMBASE, CENTRAL [The Cochrane Central Register of Controlled Trials] oraz rejestr prowadzonych badań [http://controlled-trials.con']), ptzejtzeć piśmiennictwo w zakwalifikowanych artykutach oraz doniesienia zjazdowe z ostatnich |at, atakże skontaktować się z ekspertami w danej dziedzinie, autorami wybranych publikacji, w celu znalezienia danych nieopublikowanych lub nieujętych w dostępnych bazach elektronicznych. W przypadku oceny leku lub sprzętu ważnejest też skontaktowanie się z jego producentem, który może posiadać niepublikowane wyniki ptzeprowadzonych badań. Zakwalifikowanie do przeglądu badań nieopublikowanych budzi kontrowersje, ale ich pominięcie zwiększa prawdopodobieństwo nieuwzględnienia badań z wynikami niekorzystnymi (tj. takich, w których nie wykazano korzystnych efektów ocenianej interwencji lub ich prze-

2337

EI

Przeg|qd systematyczny i metaana|iza wagi nad działaniami niepożądanymi)'Badania takie mają bowiem mniejszą szansę na publikację niż badania o podobnej wiarygodności, ale z wynikami pozytywnymi. Skutkiem możebyć błąd systematyczny (wypaczenie tzeczywistej sytuacji) zwiqzany z wybiórczym pubIikowaniem (ang. publication bias, wypaczenie publikacyjne). Jednak nawet bardzo staranne wyszukiwanie badań pierwotnych nle zabezpiecza w pełni przed takim błędem' dlatego istnieją metody statystyczne pozwalaj4. ce ocenić prawdopodobieństwojego popełnieniai możIiwy wpływ uwzględnienia wyników brakujqcych badań na wyniki metaanalizy. 3. Wiarygodnośó badań pierwotnych W przypadku przeglądów dotyczących interwencji |eczniczych i zapobiega-wczychsamo uwzględnienie w przeglą. dzie systematycznym i w metaana|izie wyłącznie badań z tandorr'izacją nie gwarantuje, że badania te s4 wiarygodne' dlatego powinno się ocenić ich jakośćmetodologiczn4 decydującą o wiarygodności (rozdz, XV.C.1.1). W przypadku metaanaliz badań na temat szkod]iwości ttzeba ustalić' czy w poszczególnych badaniach pierwotnych populacje były podobne oTaz czy w taki sam sposób określano narażenie na działanie potencjalnie szkod. liwego czynnika i mierzono jego skutki. W metaanalizach poświęconychmetodzie diagnostycznej powinno się uwzględniać tylko te badania pierwotne, w których stosowano właściwytest referencyjny (tzw. złoty standard) i które przeprowadzono w populacji podobnej do tej, wjakiej oceniana metoda diagnostyczna ma być wykorzystywana w praktyce (rozdz.XV.D.2). 4. Powtarzalnośó selekcji badań pierwotnych Decyzje o zakwalifikowaniu badania pierwotnego do przeglądu są podejmowane w kilku etapach. Uwzględnia się przede wszystkim zgodnośćpytania klinicznego w badaniu z tematem przeglądu i wiarygodnośćbadania oraz decyduje,które wyniki będą analizowane. w celu zmniejszenia subiektywności tego procesu oraz prawdopodobieństwa przypadkowej pomyłki, oceny i selek. cji na kolejnych etapach powinny dokonywać niezależnie 2 osoby, porównać wyniki swojej pracy i wyjaśnićwszelkie różnice. Jeżeli jakieś badanie spośród znalezionych zostaje odrzucone, w publikacji przeglądu powinno się znaleźćodpowiednieuzasadnienie. Informacje na temat sposobu wyszukiwania badań i kryteriów ich selekcji po. winny być'na ty|e szczegółoweijednoznaczne,by proces ten można byto prześledzićt ocenić. PRZEDSTAWIANI E WYNIKOW Jednym z kryteriów decydujących o możliwościpołączeniawyników poszczególnych badań jest ustalenie, czy są one wystarczająco podobne. Najprościej można to zrobić, porównując przedziaŁy ufnościdla zmierzonego efektu interwencji (ryc. XV.E-1l'!o). Jeśli te przedziały nie zachodzą na siebie, to różnice w wynikach badań raczej nie są dziełemprzypadku. Do wykazania, czy tóznice między wynikami badań pierwotnych mogą być dzietem pfzypadku' wykorzystuje się statystyczne testy jednorodności (ang' tests of homogeneity)' nazywane też testami niejednorodności (ang. tests of heterogene-

2338

l/y). Wynik testu (wartośćp) poniżej przyjętego progu (0,05, a wg niektórych 0,1) wskazlje, ze tóznice raczej nie są dziełem przypadku, Iecz mogą być spowodowane np. odmienną charakterystyką chorych, stosowaniem innego leku z danej grupy, bądź dłuższymczasem obserwacji. W ustaleniu ptzyczyny niejednorodnościpomaga przeprowadzenie analizy wrażliwości (ang. sensitiuity analysis, ryc. XV.E-1,9) lub analizy podgrup. Niejednorodnośćwyników możeoznaczać, żeopisują one odmienne sytuacje kliniczne. Łączenie nawet znacznie różniących się wyników (pod warunkiem, żeodnosz4 się do podobnej sytuacji klinicznej) może dostarczyć najlepszej informacji na temat ogólnej skutecznościbadanej interwencji, niemniej jednak nawet nieistotna statystycznie powinna zostaćwyjaśniona,gdy wydaje niejednorodność się ważna z klinicznego punktu widzenia. Statystycznej ocenie jednorodnościpowinna więc zawsze towatzyszyć kliniczna ocena sytuacji będącej przedmiotem badań pierwotnych zakwalifikowanych do metaanalizy. W badaniach pierwotnych altorzy dokonują pomiarów u poszczególnych chorych, sumujq je (np. w postaci średnich dla zmiennych ciągłych [np. masa ciała] lub proporcji dla zmiennych dychotomicznych fnp. zgon albo ptzeżycie)) i poddają analizie. ocena wyników Sprowadza się zarówno do analizy klinicznego znaczenia zaobserwowanych różnic lub związkóq jak i do analizy ich statystycznej istotności.Analogicznie łączy się dane ztóznych badań' przy czym punktem wyjściowymsą pomiary dotyczące gtup, a nie poszczególnych chorych. Wyjątek stanowi metaanaliza danych poszczególnych pacjentów (ang. indiuidual patient data meta-analysis)' Autorzy takiej metaanalizy uzyskuj4 od autorów poszczegóInychbadań dane dotyczącekażdegochorego włączonegodo tych badań. Dane te dla celów przeglądu się uaktualnia, sprawdza i poddaje ponownej analizie w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem. ostateczne wyniki metaanalizy przedstawia się, używaj4c podobnych parametrów jak w badaniach pierwotnych: w postaci wartościwzględnych (np. oR, RR, HR _ ryc. XV.E-2 i -3lp)' rzadziejbezwzględnych (np. ARR i NNT). Wyrażanie sumarycznego efektu w wartościach bezwzg|ędnych budzi kontrowersje (zwłaszcza w odniesieniu do interwencji zapobiegawczych), gdyżlza|ezą one od ryzyka podstawowego wystąpienia określonegopunktu końcowego, które zazwyczaj różni się w grupach kon. trolnych zakwalifikowanych do poszczegó|nych badań pierwotnych. Wydaje się, ze parametry bezwzględne (np. NNT) na|ezy |iczyć dlatóż'nych podgrup badań wyodrębnionych ze wzg|ędu na ryzyko podstawowe. Takie podejŚcie ułatwia ich zastosowanie w praktyce. W przypadku efektów interwencji (punktów końcowych) mierzonych w skali ciągłejdo ich wspóInego oszacowania stosuje się: 1) średnią ważoną t6żnic (weightedlnean dffirence _ WMD, ryc. XV.E-119), gdy we wszystkich badaniach pierwotnych stosowano tę samą skalę pomiarową 2) standaryzowaną średnią różnic (standardized m,eand,ifference_ SMD), gdy w poszczególnych badaniach pierwotnych efekt oceniano za pomocą róznych

badanie (autot rok)

Abou-Assi 2002 Gupta 2003 Kalfarentzos 1997 McClave 1997 0lah2002 Windsor 1998 ogółem

zo

ZP (n/N)

1lf6 0i8 s/l8 2116 5141 0116

9127 219 101f0 fl16 13148 3116

(n/N)

1311f5

RR

(es% cr)

41,7 9,2 34,6 3,7 't00,0

39/1 38

RR (950/o Cl)

waga (%)

0,12(0,02-{,85) 0,22(0,01-4,04) 0,s6(0,23-1,32) 1,00(0,rffi,26) 0,4s(0,1 8-r,16) 0,r6 (0,01-2,87) 0,4s(0,2H,78)

y, = 3,71 testiednorodności: , df: s, p = g,59 teststatystyczny d|aoceny|qcznego efektuinterwencji: z = -2,85,P = 0,004 0,01 0,1 1 l0 100 lepszeżD |epsze ZP rozwojuzakażeniau chorychna ostrezapa|enietrzust. Ryc. xv.E-2. Graficzneprzedstawieniewyników metaanaIizy- ryzykowzg|ędne.(RR) ki przy żywieniudoje|itowym(ZD),w porównaniu z żywieniempozaje|itowym(ZP)(na podstawie:Marik P.E.,Zaloga G.P-,BM], 2004; 328: 1407_1410)' W pierwszejrubrycepodane sq badania ob.ięteana|izq(najczęściej akronimybadań |ub nazwiska pierwszychautorów i daty pub|ikacji)'w drugiej i trzeciej- |iczbapacjentóww porównywanychgrupach (ogó|na[N] i tych, u których wystqpiłdany punkt końcowy [n]).Pionowa Iiniaw centrumwykresu wyznaczabrak różnicypomiędzygrupami,wyrażonejtu jako ryzykowzg|ędne(RR).Różnicynie ma, jest przedstawiony jako jeś|i RR (dotyczyto takżeoR i HR)wynosi 1 (a zero w przypadkuARR i RRR)'Wynik każdegoz badań pierwotnych precyzjęoszacowania, czy|i kwadrato wie|kości za|eżnej danemubadaniu,na poziomymodcinkuodzwiercied|ajqcym od wagi przypisanej (zwyk|e95%).W tym przykładzie (niekorzystny przedzia|ufności punkt końcowy_ zakażenie) każdypunkttego odcinkana |ewood pionowej |inii oznacza przewagęinterwencjibadanej(tu żywieniadoje|itowego),na prawo . przewagęinterwencjikontro|nej(tu całkowitego żywieniapozaje|itowego). Przecięciesię odcinków wyznaczajqcychprzedzia|yufnościz pionowq |iniqbrakuróżnicyjest równoznacznez bra. kiem istotności statystycznej wyniku badania'Romb przedstawiawynik (tu RR)zbiorczejanalizywszystkichbadań (metaanalizy). Zwraca _ węzszyprzedział (szerokość uwagębardziejprecyzyjneoszacowanie ufności rombu).

instrumentów pomiarowych (np. zmniejszenie natężenia bólu wyrażane w różnych skalach). Graficznie wyniki metaanalizy przedstawia się w formie w5rkresu drzewkowego (ang. forest plot - ryc.

xv.E-2).

Wynik metaanalizy to średniważony efekt ocenianej interwencji (albo czynnika szkodliwego w badaniach szkodliwości).Wynikom poszczególnych badań pierwot. nych przypisuje się bowiem określonąwagę w zależności odichznaczenia dla całegoprzeglądu: zazwyczaj większą badaniom z częstszym występowaniem punktów końco. wych (co się zwykle wiąże z większą liczbą uczestników) i dzięki temu z bardziej precyzyjnym oszacowaniem efektu, a mniejszą - badaniom z tzadszyrn występowaniem punktów końcowych (przeprowadzonym zwykle na niewielkich grupach) iprzez to z nieprecyzyjnym oszacowaniem efektu. Przypisana waga za|eżLy też od modelu statystycznego wybranego do przeprowadzenia metaanalizy _ ,,fixed effects,,a|bo ,,random effects,,(ryc. XV.E-3ł!). ZASTOSOWANIE

WYNIKOW

Prueg|ądy systematyczne i metaanalizy wykorzystuje się do: 1) oszacowania skutków danej interwencji w określonej populacji. W tym przypadku, podobnie jak przy wykorzysĘrwaniu w praktyce wyników badań pierwotnych, należy w pierwszej kolejnościodpowiedzieć sobie na pytanie, czy wyniki metaanalizy można odnieśćdo konkretnej sytuacji danego pacjenta. 2) tworzeniaanaliz decyzyjnych i ekonomicznych (rozdz.

3) tworzenia wytycznych praktyki

xv.G)

klinicznej

(rozdz.

4) podejmowania decyzji klinicznych lub administracyjnych 5) wytyczania kierunków przyszłych badań, poptzez wskazanie zagadnień, których dotychczas pTzeprowadzone badania nie wyjaśniły. Wyniki metaanalizy na ogół się odnoszą do szerszej populacji niż badania pierwotne, dzięki czemu większe jest prawdopodobieństwo, ż'enasz pacjent będzie do niej ,,pasował'', a więc wyniki będą się odnosiły również do niego. Jest to dośćoczywiste, gdy charakterystyka kli niczna naszego pacjenta jest taka sama lub bardzo zbliżona do charakterystyki uczestników badań pierwotnych objętych metaanalizą. Jeże|i jednak pacjent z jakiegoś powodu nie pasuje nawet do zbiorczej populacji, tona|eźly się zastanowić, w jakim stopniu ta jego odmiennośćmoże spowodowaćróżną od oszacowanej w metaanalizie reakcję na badaną interwencję (np. czy u chorego w wieku 65 Iat zastosowanie określonegoleku będzie podobnie korzystne i bezpieczne jak w grupie wiekowej 50-60 lat, w której ten lek badano). Zamiast wymagać całkowitego podobieństwa, rozsądniej jest się zastanowić, czy istnieją jakieś przekonujące powody, dla których wyników metaana|izy nie powinno się odnosić do danego pacjenta.

xv.F)

2339

Analizyekonomiczne M a ł g o r z a tB a a t a ,R o m a nJ a e s c h k e

EorFrNrcJE (ang. economic analysis) w ochroAnalizy ekonomiczne nie zdrowia polegają na ilościowym okreś]eniu wartości danego sposobu postępowania w odniesieniu do kosztów związanych z jego zastosowaniem' zwykle w porównaniu ze zdrowotnymi i ekonomicznymi konsekwencjami alternatywnej metody postępowania. ocena ekonomiczna moie doŁyczyć jakiegokolwiek sposobu postępowania, zatówno terapeutycznego (np' stosowanie leku, zabieg chirurgiczny, rehabilitacja), jak i diagnostycznego (np. wykonywanie tomografii komputerowej w badaniach przesiewowych w kierunku raka płuca). Analiza (ang. pharmacoeconomic anafarmakoekonomiczna lysls) według niektórych odnosi się tylko do leków, a według innych _ do wszystkich metod terapeutycznych. (ang. health techmedycznych Ocena technologii nology assessntent - HTA) jest procesem systematycznej weryfikacji istniejących dowodów naukowych i na tej podstawie oceny skuteczności, opłacalności oraz konsekwencji spotecznych, etycznych i prawnych (dla pacjentów i dla systemu opieki zdrowotnej) wprowadzenia procedur medycznych i systemów organizacyjnych w opiece zdrowotnej. Rodzaje analiz 1. Częściowe analizy ekonomiczne obejmuj4: 1) identyfikację i obliczenie samych kosztów zwi4zanych z danq chorobą lub jej czynnikami tyzyka (analiza kosztów choroby, ang' cost of illness artalysis) zwi4zanych 2) opis kosztów i skutków zdrowotnych z jedną interwencją' bez porównania z interwencją (ana|iza konsekwencji kosztóq alternatywną ang. cost consequences analysis). 2. Pełne ana|izy ekonomiczne Porównują >2 altetnatywne interwencje, uwzględniając zarówno koszty, jak i skutki zdrowotne związane z ich za. stosowaniem. Skutki zdrowotne ocenianych interwencji można wyrazić w postaci: 1) jednostek naturalnych (np. wyleczenie, hospitalizacja, zyskane lata zycia) _ an:.a|iza efektywności (ang. cost effeckosztów lub analiza opłacalności tiueness analysis)

2) jednostek użyteczności(liczba lat życia z poprawką na jakośćżycia fang. quality adjusted life years _ QAL! p. niżej] _ ana|iza ażyteczności kosztów (ang.cost utility analysis) jednostek pieniężnych (wymaga to przypisania ko3) t:zyściomzdrowotnym okreśIonejwartościpieniężnej) _ ana|iza wydajności kosztów (ang. cost benefit analysis). W przypadku jednakowej skutecznościporównywanych interwencji ocena ekonomiczna nosi nazwę ana. lizy minima|izacji kosztów (ang. cosl rninimization analysis) i polega na porównaniu kosztów i wybraniu najtańszej z interwencji' Najczęściejspotyka się analizy efektywnościkosztów iuzyteczności kosztów; analizy wydajnościkosztów s4 stosunkowo rzadko stosowane zewzględu na trudno. ścimetodologiczne i wątpliwościnatury etycznej zwl'ązane z przedstawianiem (ilościowymi jakościowym)wartośctzycia i zdrowia ludzkiego w postaci monetarnej. Alternatywne metody postępowania mozna porównać za pomocąanalizy deeyzyjnej, przedstawianejgtaficznie w postaci drzewa decyzyjnego (ryc. XV.F-1). Analiza decyzyjna polega na identyfikacji wszystkich alternatywnych sposobów postępowania' określeniuspodziewa. nych skutków zastosowania każdego z nic}' oraz przejrzystym ich przedstawieniu. Na podstawie takiej analizy rnożnaocenić użytecznośćkazdegopostępowania i dokonać wyboru. Ana|iza decyzyjna obejmująca koszty jako jedną z analizowanych konsekwencji może tez posłuzyĆ do wybrania najbardziej optacalnego sposobu postępowania - wtedy staje się ona ana|izą ekonomiczną. KRYTERIA

WIARYGODNOSCI

oceniając wiarygodność analizy ekonomicznej, na|eży wziąć pod uwagę następującekryteria: 1) precyzyjnie sformułowanepytanie, określające a) rodzaj analizy b) porównywane interwencje (porównanie musi być klinicznie uzasadnione) c) perspektywę analizy - punkt widzenia pacjenta bierze pod uwagę tylko koszty ponoszone przez niego, a pomija koszty po stronie płatnika (np. Narodowego Funduszu Zdrowta - NFZ); natomiast

2341

f

Analizy ekonomiczne

E*;l 2000 zr

I

I

t;;;-l 1500Zł l

l

Ryc. xV.F-1. Porównanie kosztów i skutków zdrowotnych dwu sposobów postępowaniaw chorobie X. Gałęzie wychodzqce z węzla decyzyjnego (kwadrat) przedstawiajq opcje, pomiędzy którymi trzeba wybrać. Kończq się one węzłami |osowymi (kółka),z których wychodzq gałęzie obrazu'jqce zdarzenia moż|iwe w wyniku przyjęcia danej opcji postępowania. Każde zdarzenie m o ż n ao p i s a ćp r a w d o p o d o b i e ń stwem jego wystqpienia. Węzły końcowe (trójkqty) obrazujq skutki zdrowotne zwiqzane z anaIizowanymi sposobami postępowania (QALY) oraz ewentualnie zwiqzanez nimi koszty(pieniq. dze). p _ prawdopodobieństwo

rŃ_] I

r600t I

t*;l |

perspektywa płatnika uwzględnia tylko koszty istotne z jego punktu widzenia i nie bierze pod uwagę kosztów ponoszonych przez pacjenta (najszersza jest perspektywa społeczna,uwzględniająca wszystkie koszty, niezaleznie od tego kto je ponosi) 2) wyczerpujący opis alternatywnych metod postępowania (z uwzględnieniem docelowejpopulacji oTaz częstościi warunków stosowania interwencji) Przykład: koszt w przeliczeniu na QALY (rodzaj anallzy, p. niżej) Ieczenia hipolipemizującego atorwa. statyn4 w dawce 80 mg/d, w porównaniu z leczeniem atorwastatyną w dawce 10 mg/d (porównywane interwencje) u chorych na stabilnq chorobę wieńcową, z punktu widzenia NFZ (perspektywaanalizy). 3) przedstawienie dowodów skuteczności porównywa. nych interwencji 4) zidentyfikowanie wszystkich istotnych kosztów i skutków zdrowotnych porównywanych interwencji 5) doktadny i wiarygodny pomiar kosztów i konsekwencji porównywanych interwencji, z użyciem odpowiednich jednostek (np' liczba godzin opieki pielęgniarskiej, zyskane lata życta) 6) uwzględnienie w ocenie porównywanych interwencji czasu ich trwania (dyskontowanie;p. niżej). ocena skuteczności interwencji Do przedstawienia skutków zdrowotnych używa się jednostek naturalnych (np. Iiczba unikniętych zal^tałów serca, incydentów sercowo-naczyniowych' hospitalizacji, dni z bóIem głowy).Przykład: stosując ramipryl (w porównaniu z placebo) przez około5 lat w dawce 10 mg/d u 1000 osób w wieku >55 lat obciążonych duzym ryzykiem incydentów sercowo.naczyniowych, bez objawów niewydolnościlewej komory serca - zapobiega się 2I zgoTrom z ptzyczyn sercowo.naczyniowych, 24 zawał.om serca niezakoitczonych zgonem' 15 udarom mózgu, 19

2342

1200/

|

zgonom z jakiejkolwiek przyczyny i 23 zabiegom rewaskularyzacyjnym (na podstawie: The Heart Outcomes Preuentiott.Eualuation Study Inuestigators, N. Engl. J. Med., 2000; 342: 145-153). Podstawowym problemem jest porównywanie wyników różnych analiz. Porównania takie umożIiwiazasto. sowanie jednostek QALĘ pozwalających uwzględnić kotzyśćze zmniejszenia ryzyka zgonu (zyskane lata życia) i jakośćzycia zwi4zaną ze zdrowiem ocenianą ptzez chorego. Jakośćżycia oceniana za pomocą odpowiednich skal jest wartościąmierzaln4 (|iczba punktów), natomiast wyrażenie skutków zdrowotnych w postaci QALY wymaga okreŚlenia użyteczności (ang. utility) badanego stanu zdrowotnego, czyli subiektywnej oceny satysfakcji z nim zwi4zanej (jego wartości).Użytecznośćmożna ustalić, np. pytając pacjenta, na ile lat irycia w pełnym zdrowiu zamieniłby I0 |at życiaw obecnym stanie zdrowia;jeśIina7 |at, to wartoŚćjego obecnegoStanu Zdrowia wynosi 0,7 (70Vo)(metodatime trade-offl. Pomiar uzytecznościpolega na sprowadzeniu ogólnej oceny jakości zycia do wartości zawierającej się pomiędzy 0 (śmierć)i 1 (petna jakość życta zwi4zana ze zdrowiem),a wyrażanie skutku zdrowotnegow postaci jednostek QALY - na przydzieleniu jednostkom czasu (np. rok) tych wartości(od 0 do 1). Liczbę QALY oblicza się, mnożącliczbę lat życiaprzez przypisaną im wartość(ryc. XV.F-2). Na przykład przedłużenie życia chorego o 4 lata, podczas których stan zdrowia ma dla niego wartość0,5, daje zysk 2 QALY (4 x 0,5). Taki sam zysk można osiągnąć, nie przedłużając życia, ale poprawiającjego jakość;np. u 10 chorych poplawa z 0,6 na 0,8 w ciągu 1 roku (10 x 0,2 x 7 = 2 QALY). Przedstawienie wyników ana|izy w postaci jednostek QALY umożliwia porównanie kosztów i skutków zdrowotnych różnych interwencji' zarówno wydłużtających zycie,

EBMtril;

m pełne zdrowie 1

0,5 0,25 f czas (lata) R y c . X V . F - 2 . o b l i c z a n i e Q A L Y . P ó ł r o k u ż y c i a o p e ł n e jj a k o ś c i1 , 0 ( A ) = 0 , 5 Q A L Y ; r o k ż y c i ao j a k o ś c 0 i ,5 (B) = 0,5 QALY; 2 |atażycia o j a k o ś c i0 ' 2 5 ( c ) = 0 , 5 Q A L Y . H R Q o L _ j a k o ś ćż y c i a z w i q z a n a ze zdrowrem

jak i tylko poprawiającychjegojakość. Trzebajednak pa. miętać' że mierzenie użytecznościstanu zdrowia i kosz. tów zawiera szereg ptzybliżeń, które mogą być źródłem błędóq dlatego należyje interpretowaćostrożnie. Ana|izakosztów W medycznych analizach ekonomicznych koszt nie oznacza tylko nakładów finansowych , ale szetzej pojęte Zasoby ochrony zdrowia wykorzystane w celu uzyskania efektu, zarówno materialne (np. liczba fiolek leku), jak i niematerialne (np. czas, Iudzka energia). Najczęściejwyróżnia się koszty: 1) bezpośrednie a) medyczne - związane bezpośrednio z leczeniem (np. koszty leków) b) niemedyczne _ zwtązane bezpośrednioz chorob4 (np. przystosowanie mieszkania dla niepełnosprawnej osoby po udarze mózgu) 2) pośrednie _ wyrażają utraconą w wyniku choroby produktywność(np. utracone zarobki) 3) niewymierne - fizyczne i psychiczne straty zdrowotne (mogąbyć odzwierciedlonew oceniejakościżycia). Analiza kosztów powinna uwzględniaćzużyciewszystkich istotnych z ptzyjętej perspektywy zasobów, wytazonych w odpowiednichjednostkach (np. liczba konsultacji lekarskich), atakże źródłauzyskanych danych (np. bazy danych). PrzykŁad: w analizie porównującej opłacalnośćróż. nych metod leczenia ostrego refluksowego zapalenia przełyku z zastosowaniem inhibitorów pompy protonowej (IPP), przeprowadzonejz perspektywy włoskiejsłużby zdrowia, w celu obliczenia kosztów stosowania poszczegó|nych metod uwzględniono: 1) koszt początkowej wizyty u lekarza opieki podstawowej 2) koszt miesięcznego leczenia IPP w dużej dawce 3) koszt kontrolnej wizyty u lekarza opieki podstawowej po zakończeniu miesięcznego leczenia 4) w zaIeż,ności od klinicznego przebiegu choroby a) w przypadku wyleczenia _ koszt miesięcznego leczenia podtrzymującego (koszt zastosowania IPP w małej dawce albo w dużej dawce)

b) w przypadku nieuzyskania wyleczenia - koszt konsultacji specjalistycznej, badania endoskopowego i kontynuacji leczenia IPP w duzej dawce ptzez następny miesiąc oraz koszt wizyty kontrolnej potwierdzającej wyleczenie u lekarza opieki podstawowej c) jak w punkcie b), ale nieuzyskanie wyleczenia po 8 tygodniach. Koszty leków, konsultacji specjalistycznych i badań endoskopowych oszacowano na podstawie obowiązujących cen, natomiast koszty wizyt u lekarza opieki podstawowejuzyskano, dzieląc kwotę wydanąprzez włoską służbęzdrowia na zakontraktowanie opieki podstawowej ptzez liczbę wizyt (na podstawie: Luciorłi C. i wsp,, Clin. Drug Inuest.,2005;25: 325-336). Trzeba tu pokreślić,że cen i kosztów (np. leków, wizyt) w jednym kraju nie mozna bezpośrednioprzeno. sić na warunki w innym kraju, gdyż otganizacja ochrony zdrowia, sposobyfinansowania opieki i rozkład kosztów mogą być zupełnie odmienne. Dyskontowanie Porównanie kosztów i skutków zdrowotnych występu. jących w różnym czasie wymaga dyskontowania, czyli zmniejszenia wartościkosztów i korzyści,które wyst4pią w przyszłości(np. koszty programów leczenia uzależnienia od tytoniu zostaną poniesione teraz, ale kotzyśćzdrowotna ujawni się w przysztości).Jest to związane z preferencjq czasową - 100 zł wydane lub zaoszczę. dzone w przyszłościjest mniej warte niż 100 zł wydane Iub zaoszczędzone tetaz; poszczególne osoby czy społeczeństwo wolą posiadać środki finansowe obecnie niż w przyszłości,gdyżL w tym czasie mog4 nimi dysponować na swojąkorzyść.Czy lepiej mieć 100 ilt dziś,czy te same 700 zł za rok? Albo 100 zł dziśczy Il0 zł za rok (stopa dyskontowa 107o).Podobnie dyskontuje się efekty zdrowotne, np. zyskane latażycia. W Polsce ptzyjęto dyskon. towanie według stopy 5vorocznie. PRZEDSTAWIANIE

WYNIK

W

Analizainkrementalna Wyniki oceny ekonomicznej powinny obejmować inkrementaln4 analizę kosztów i konsekwencji porównywanych interwencji, co oznacza ich przedstawianie w postaci inkrementalnego współczynnika efekt5rwności kosztów (ang. incremental cost-effectiuenessratio _ ICER). Współczynnik ICER (i|oraz tóznicy kosztów i różnicy efektów zdrowotnych) wytaza dodatkowy koszt, jaki należy ponieść'aby uzyskać dodatkową jednostkę efektu zdrowotnego, stosując nową interwencję, w porównaniu z alternatywną. Pomiar kosztów w tych samych jednostkach nie jest problemem, natomiast pomiar korzyści wymaga wspólnego parametru, stąd przewaga pomiaru użyteczności(w QALY). Przykład: w analizie oceniającejskutecznośći opła. calność zastosowania klopidogrelu we wtórnej profilaktyce incydentów naczyniowych spowodowanych nie. drożnościąnaczynia u chorych po zawale serca' w po-

2343

F'"

'ł Ana|izy ekonomiczne efektywność inkrementaIna Ieczenia w porównaniuz kontro|ą

kosztinkrementalny |eczenia w porównaniu z kontro|ą

większa

takasama

Większy

7

4

I A K rS a m

3

9

5

6

8

mniejszy

mnrelsza

Ryc. XV.F-3. Wyniki analizy ekonomicznej a podejmowanie decyzji. L e c z e n i e I u b k o n t r o | az d e c y d o w a n i e d o m i n u j e : 1 - p r z y j ę c i eI e c z e n i a , 2 - o d r z u c e n i el e c z e n i a .L e c z e n r el u b k o n t r o l as t a b o d o m i n u j e : 3 i 6 _ p r z y j ę c i eI e c z e n i a 4, i 5 _ o d r z u c e n r e | e c z e n i a A. n i I e c z e n i e a n i k o n t r o | a n i e d o m i n u j q : 7 c z y d o d a t k o w e k o r z y ś c ui z a s a d niajq poniesienie dodatkowych kosztów, by móc przyjqć|eczenie? 8 czy d|a obniżenia kosztów można zaakceptowaćzmniejszenie k o r z y ś c ia, b y p r z y j q ć d a n e I e c z e n i e ?9 _ t a k i e s a m e k o s z t y i k o r z y . ś c i ,w ó w c z a s d e c y z j a o p r z y j ę c i u d a n e g o | e c z e n i az a I e ż yo d i n n y c h czynników' (na podstawie: o,Brien B. iwsp.: Moving from evidence to action:economic analysis. W: Guyatt G., Rennie D., red.: Users' guides to the medical literature: a manual for evidence-based clinical practice. American Medical Association, 2002: 621-644)

równaniu

z kwasem

acetylosalicylowym

(ASA)

w dawce

profilaktycznej, uzyskanie dodatkowo 1 QALY dzięki stosowaniu klopidogrelu wiązało się z dodatkowym wydatkiem niemal 21 500 funtów szterlingów (na podstawie Jones L. i wsp.: Technologyassessmentreport cotrLmissioned by the HTA Programme on behalf of The National Institute for Clinical Excellence. Centre for Reuiews and, Dissemination, Uniuersity of York, Nouember 2003). Podjęcie decyzji o refundowaniu określonejinterwencji może za|ezećod przyjętego w danym kraju progu opłacalności(wydatku, jaki płatnik czy społeczeństwo sq gotowi ponieśćdla uzyskania roku życialub za zyskane QALY). Taki próg jest zwyczajowowyznaczony ptzez koszt prowadzer'taprzez rok hemodializ (jako interwencji ratuj4cej zycie) u pojedynczego chorego, choć zwiękSzanie Się liczby interwencji zdrowotnych spełniaj4cych ten warunek może powodowai, ze wiele krajów nie będzie w stanie sprostaćtemu kryterium. Można Sobiewyobrazić konsekwencje odkrycia eliksiru zycl'a kosztującego 10 000 USD locznie _ bankructwo każdegoSystemu zdrowia próbujqcegowszystkim zapewnićtę interwencję jest gwarantowane! AnaIizawraż|iwości Ze względu na to, ze dane ekonomiczne i dane o skutkach zdrowotnych wykorzystane w analizie ekonomicznej s4 obciqżone niepewności4 oszacowania, konieczne j e st prz eprowadzenie ar'alizy wrażliwości (ang. s en sit iu i ty analysis). Analiza ta polega na zbadaniu wpływu zmian wartości ważnych zmiennych i załozeń na wnioski analizy. Dzięki temu można określić, zmlana których parametrów Spowoduje zmianę wniosków analizy (na które parametry i zaŁozenia analiza jest najbardziej wrażliwa).

2344

Analizy wrażliwo ści rnozr'a przeprowadz ać, uzy w ając konkretnych wartości badanych parametrów, np. w Sce. nariuszach najlepszych (najlepszy efekt leczenia, najmniejszy zakres kosztów) i najgorszych (najgorszy efekt Ieczenia i największe koszty). Można również przyj4ć, ze kazdy palametr nie jest pojedyncz4 wartością, aIe tozkładem wartości, i przeprowadzić tzw, probabilistyczną ana|izę wrażIiwości, określając prawdopodobieństwo, że badana interwencjajest efektywna kosztowo w zaIezności od przyjętych progów opłacalnościi przedstawiając wyniki w postaci krzywej CEAC (ang. cost-effectiueness acceptability curue).

ZASTOSOWANIE

WYNIKOW

Ana|izy ekonomiczne są wykorzystywane przy rejestracji leków' regulacji cen leków, refundacji leków' okreśIaniu zakresu świadczeńfinansowanych ze środkówpublicznych czy tworzeniu receptariuszy szpitalnych (ryc.

xv.F-3).

Ze względu na to ze wyniki analiz mogą zależeĆ nie tylko od przyjętych załozen,ale i od podmiotu, który je wykonuje (wyniki analiz wykonanych przez producentów ocenianych interwencji są zwykle bardziej optymistyczne niż wykonanych przez instytucje nieza|eżne), powinny one spełniaćrolę pomocniczą, anie decydującą na korzyŚćjednej z porównywanych opcji.

praktykiklinicznej Wytyczne RomanJaeschke,PiotrGaiewski,.JanBrozek,JacekMrukowicz

DEFINICJA Wytyczne praktyki klinicznej (ang.clinical practice guidelines, syn. practice parameters, position statements) to zbiór stwierdzen (zalecen),sformułowanychw sposób usystematyzowany (p. niżej),które mają pomagać lekarzom (atakite innym pracownikom opieki zdrowotnej) w podejmowaniu optymalnych decyzji w opiece nad pacjentami w określonychokolicznościach,i w tym kierunku zmieniać codzienną praktykę. Pod tym względem różnią się one od opisanych w poprzednich rozdziałach badań pierwotnych, a takż,eod innych publikacji wtórnych, takich jak przeglądy systematyczne, metaanalizy i analizy ekonomiczne, które również stanowią syntezę dostępnej wiedzy, a|e nie zawieraj4 formalnych konkretnych wskazówek co do jej praktycznego wykorzystania. Autorzy wytycznych idą dalej - formułują zalecenia, jak powinno się postępować. Wytyczne nie zastępują przy tym indywi. dualnej oceny sytuacji klinicznej _ stanowiq tylko jeden z czynników (ważnyi przydatny) uwzględnianych w procesie podejmowania decyzjtklinicznych (rozdz. XV.A).

ETAPY TWORZENIA WYTYCZNYCH Podstawą zaleceń jest okreśIenie,czy zastosowanie danej metody postępowania przyniesie pacjentowi więcej korzyŚci niż szkód, w porównaniu z postępowaniem alternatywnym (dodatkowo można również uwzględniać oszacowanie, czy jakiekolwiek dodatkowe korzyścisą warte dodatkowo poniesionych kosztów). Aby na te pytania wiarygodnie odpowiedzieć, konieczne jest tworzenie wytycznych według sprawdzonej i wiarygodnej metodologii, zmniejsz ającej ryzyko popełnienia błędów systematycznych (tozdz' XV'C) i precyzującej subiektywne czynniki wptywające na formułowaniezaleceń. Taką metodologię (p. niżej) opracowata w 2004 r. międzynarodowa (z udziałem Polaków) grupa GRADE (Grades of Recommendation,Assessment, Development, and Evaluation) i na tym przykładzie zostanie omówiony proces dochodzenia od danych naukowych do praktycznych zaleceń. Schemat GRADE został ptzyjęty jako metoda formułowani a zaleceń' przez różne renomowane organizacje i towarzystwa naukowe (np. WHO, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society), międzynarodowe grupy ekspertów (np. Surviving

Sepsis Campaign) i redakcje podręczników (np' ,,UpTo. Date"). Etapy tworze nia w y ty cznych według schematu z aptoponowanegoprzez GRADE - ryc. XV.G-1. 1. ocenajakości danych Przy twotzeniu wytycznych postępowania konieczne jest przeprowadzenieprzeglądu systematycznego(rozdz.XV.D) wszystkich dostępnych danych (o akceptowanej wiarygod. ności).W ocenie jakościdanych bierze się pod uwagę: 1) ogóIną metodykę badania (np. badanie z randomizacją us badanie obserwacyjne) - decyduje o wyjściowej jakoŚci danych, którą pewne czynniki mogą obniżyć lub podnieść(tab.XV.G-1) 2) szczegóły przeprowadzenia poszczególnych badań (poprawność metodologiczna) 3) liczbę zarejestrowanych w badaniach zdarzeń stano. wiących punkty końcowe i zgodnośćwyników badań między sobą 4) stopień w jakim odnoszą się one do rozpatrywanej sytuacji klinicznej (populacji, interwencji ocenianej, interwencji porównawczych i mierzonych punktów końcowych),w której zalecenie ma być stosowane. Według GRADE jakośćdanych określa się w skali 4.stopniowej: wysoka, średnia, niska i bardzo niska. Niektóre organizacje przypisujq kategoriom jakościda. nych cyfry lub litery (tab. XV.G-2 i -3). 2. Formułowanie za|eceft Wiąże się z ocenąbilansu korzyścii oszczędnościz jednej strony, a z drugiej - szkodliwości,kosztu i uciążIiwo. ści związanych z przestrzeganiem zalecenia. Uwzględnianie kosztów w tym procesie nie jest jednoznaczne; pierwotnie proponowano, aby je pomijać w początko. wym oszacowaniu korzyścii szkodliwości,m.in. z powodu częstegobraku danych na temat efektów ekonomicznych stosowania danej interwencji (z wyjątkiem kosztów zakupu prostej interwencji, np' leku) i dużych rozpięto. ściwzajemnych relacji cenowych (np. koszt stosowania pewnegolekuu 100 osóbprzez 1 rokodpowiadakosztom zatrudnienia 2 pielęgniarek w Kanadzie, 10 w Polsce, a 100 w Chinach). obecnie jednakzmierza się w kierun. ku wczesnego identyfikowania sytuacji, w których koszt stosowania interwencji moze być czynnikiem limitującym, otaz traktowanie kosztu w takich sytuacjach jako jednego zkrytycznych punktów końcowych (tzn. żebez

2345

lil

praktyki wytyczne ktinicznej - usta|enie ichważności tematóWi hierarchii _ usta|enie Wytyczne, W tym zasadpracyzespołu tworzqcego opiniiIuboszacowań sposoburozwiqzywania sprzecznych i postępowania konf|iktów interesów w przypadku

_ _ _ -

za|ecenie usta|enie tematu,ktÓregobędziedotyczyło popu|acji, za|ecenie okreś|enie którejmadotyczyć (wtymkrytycznych') wybórpunktówkońcowych wybÓrinterwencji, którezostanqpoddane ocenie

zebranie uwzg|ędnieniem dostępnych danych(zeszczegó|nym przeg|qdów w formieprofilu wiarygodnych systematycznych) 0anvcn

ocenajakości danych _ dotyczqcych punktówkońcowych poszczegÓlnych krytycznych _ ogó|nab

_ ocenabi|ansu skutkÓwokreś|onego korzystnych i niekorzystnych n^
- sformufowanie zalecenia

. Punktykońcowemajqce krytyczne znaczenie d|aogó|nej oceny _ bezdanychna ichtemat postępowania efektówokreś|onego sformułować zespół tworzqcy wytyczne niemożeracjonalnie za|ecenia odnośnie do tegopostępowania. b zwyk|edeterminowana jakość przeznajniższq danychdotyczących punków końcowych któregokoIwiek z krytycznych . Możliwe jednoznaczna przewaga przewaga korzyści, oceny: przewaga niema korzyści niewiadoma, korzyści dyskusyjna, jeś|i (natymetapiemożna przewagi kosztbył korzyści [|ubtrzeba, jednymz krytycznych punktówkońcowych] koszty). uwzględniać d W sposóbodzwiercied|ajqcy autorówzalecenia, stopieńpewności przyniesie więcejkorzyści niższkód. żejegoprzestrzeganie Ryc. XV.G-1. Etapytworzeniawytycznychwg schematuGRADE (na podstawie:Gradesof Recommendation,Assessment,Development, and Evaluation (GRADE) Working Group, BMJ, 2004; 328: zmodyfikowane) 1490-1494[ttum.Med. Prakt.912004,s. 102-111], danych kosztowych nie można podj4ć lacjonalnej decyzji odnośnie do rozpatrywanej interwencji). ocena bilansu pozytywnych i negatywnych skutków danej interwencji polega na tym, że osoby dokonujące takiej oceny przypisują każdemu punktowi końcowe. mu, świadomie lub podświadomie, względną wagę. Czy korzyści ze stosowania interwencji przeważają nad jej szkodliwościf C,y zmniejszenie ryzyka udaru mózgu związane ze stosowaniem doustnego antykoagulantu pTzewaza nad ry. u osób z migotaniem przedsionków zykiem krwawienia? Czy istnieją cechy pacjenta, które mogą zmienić ten bilans? Gdy korzyści i szkodliwości w za|ezzwiązane z dan4 interwencją sązróznicowane ności od populacji lub sytuacji klinicznej, to za]ecenia jej dotyczące muszą się odnosić do określonej sytuacji i określonej populacji.

2346

Tabe|a XV'G-1. ocena jakości danych wg systemu GRADE - główne kryteria i imp|ikacje kryteria oceny stopniujakości)a rodzajbadania(decyduje o wyjściowym = jakość wysoka badaniez randomizacjq - jakość niska badanieobserwacyjng innedane -_ jakość bardzoniska jakość powodu,jqce obniżenie danych(przeważnie czynnikiobniźające jakości z badańz randomizacjq) danychpochodzqcych poważne |ubbtędymetodyczne albo bardzopoważneniedociqgnięcia wynikówbadań ważnaniezgodność danych odniesienia |ubdużaniepewność co do moż|iwości umiarkowana do rozpatrywanej sytuacji nieprecyzyjne oszacowanie efektów|ubzbytmata|iczbadanych (np.przedział Wartości mogąceprowadzić ufności obejmujqcy zaleceń) do sprzecznych żeczęść duźeprawdopodobieństwo, badańna danytematnie zosta|a ooublikowana danychz badań czynnikipodnoszącejakość danych(przeważnie obserwacyjnych) si|nyzwiqzekpomiędzyinterwenc'iq a punktemkońcowym(np.>2-krotna lub > s-krotnazmianaryzyka) efektuod dawki wykazanieza|eżności

lmplikgcig

jakość wysoka

d a | s z eb a d a n i ap r a w d o p o d o b nniieez m i e n i q oszacowania efektuinterwencji

jakość średnia

będqmiałyistotny dalszebadaniaprawdopodobnie oszacowania o trafności wp|ywna przekonanie etett1 m999zmienićto oszacowanie 1 zmieniqto oszacowanie daIszebadanianajpewniej

jakość niska

jakość efektujestbardzo bardzo niska jakiekolwiek oszacowanie nrepewne Development, Assessment, na podstawie:Gradesof Recommendation, and Evaluation(GRADE)WorkingGroup,BMJ, 2004; 328: 1490-1494 (tłUm' zmodyfikowane Med' Prakt,9/2004, s' 102_111), a Wyjściowa jakość na podstawie możezostaćobniżona |ubpodwyższona poniżej. wymienionych ocenyparametróW

3. Określenie siły za,|ecei| Siła zalecenia odzwierciedla stopień przeświadczenia jego autorów, żepostępowaniezgodnie z tym zaleceniem przyniesie więcej korzyści r'iz szkód, a jeśli tak, to że warto ponieśćdodatkowekoszty, aby je osiągnąć.Korzyścito poprawa parametrów zdrowotnych istotnych dla pacjenta lub oszczędnośćśrodków,szkody to działania uboczne, a koszty to nie tylko obciqżeniefinansowe (systemu opieki zdrowotnej i pacjentów), a|e takze fizyczne i psychiczne obciążenia pacjentów związane Z postępowaniem zgodnie z wytycznymi (np. koniecznośćregularnego przyjmowania leków, wizyt lekarskich, pobierania krwi itp.). Przypisując zaleceniu określoną sitę, osoby twotzące wytyczne muszą wziąć pod uwagę równocześnie szereg czynników: 1) jakośćdostępnych danych 2) bilans pozytywnych i negatywnych skutków danej interwencji w określonej populacji (względna waga róznych punktów końcowych, tyzyko wystąpienia punktów końcowych w konkretnej populacji bez proponowanej interwencji, wz ględna i bezwz ględn a zmia-

EBMĘ T a b e | a . X V . G - 2 . K | a s y f i k a c j a s i ł y z a | e c e ń i j a k o ś c id a n y c h n a u k o w y c h w g A m e r i c a n C o | | e g e o f C h e s t P h y s i c i a n s ( A C C P ) SiłazaIecenia

Znaczenie

1A

za|ecenie sl|ne- danepostępowanie moznastosowaćbez zastrzezeń pacjentówi w większości u większości sytuacji

'lc+

za|ecenie si|ne_ danepostępowanie możnastosowaću większości pacjentÓwi w większości sytuacj

1B

za|ecenie silne_ danepostępowanie najprawdopodobniej możnastosowaću Większości pacjentóW

1C

j e, ś p | io j a w i qs i ęn o w ed a n eo w i ę k s z ewj i a r y g o d n o ś c i z a I e c e nś i e r e d nsi oi I n e_ m o ż ez o s t a ć zmienione

2A

zaIecenie postępowanie średnio silne_ najlepsze możebyćróżne,w zaIeżności pacjentai priorytetóW od sytuacji,preferencji spoteczeństwa

2C+

zalecenieslabe- naj|epsze postępowanie możebyćrÓżne,w zaIeżności pacjentai priorytetÓW od sytuacji,preferencji spoleczeństwa

28

za|ecenie slabe_ d|aniektórychpacjentóW w pewnychsytuacjach |epszemozebyćpostępowanie a|ternatywne

2C

za|ecenie bardzosłabe_ innesposobypostępowania mogqbyćrÓwnieuzasadnione

S i l az a | e c e n zi aa l e żoy d : '1 _ stopniapewności ekspenÓw,żekorzyści z danegopostępowania przeważajq nad ryzykiemalbo żenie przeważajq: pewni(,,za|ecamy',), 2 _ niepewni (,,sugerujemy") _ wiarygodności (A _ danez badańz randomizacjq danych,na podstawiektórychsformutowano zalecenie: bez niedociqgnięć metodo|ogicznych' ktÓrychwynikisq z g o d n eB; . d a n ez b a d a ńz r a n d o m i z a cZj qi s, t o t n y moig r a n i c z e n i aIm c i ea t o d o | o g i c z nCe ] ;d a n ez b a d a ńo b s e r w a c y j n y c h ; n i e z g o d nwey n i k in, i e d o c i q g n i ęm c + _ b a r d z op r z e k o n u j qdcaen ez b a d a ńo b s e r w a c y j n yIcuhbn i e b u d z q cWeq t p I i w o ś u oc gi Ó | n i e nw i ey n i k ó wb a d a ńz r a n d o m i z a cpj rqz e p r o w a d z o n ywcohd m i e n n e j , a|epodobnejgrupieosób do tej,którejdotyczyzaIecenie na podstawie: Med. Prakt.,2005,10:28,zmodyfikowane

Tabe|aXV.G-3. K|asyfikacja za|eceń i danych naukowych według European Society of Cardio|ogy (ESC) oraz American Co||ege of Cardiology i American Heart Association (ACC/AHA) ESC

ACC/AHA

d a n en a u k o w el u b p o w s z e c h nai ek c e p t o w a noap i n i a wskazujq, postępowanie żeokreś|one diagnostyczne lub jestkorzystne, Iecznicze użyteczne i skuteczne

(diagnostyczne stany,w którychokreś|one postępowanie jest korzystne, przydatnei skuteczne, lub lecznicze) na co

klasa zalecenia | (oznacza:zdecydowaniestosowaÓ

wskazu.jq Wynikibadań|ubpowszechnie akceptowana oprnra

tl

d a n en a u k o w e| u bo p i n i ed o t y c z q cper z y d a t n o ś | ucbi stany,w którychWynikibadań|ubopinieco do przydatności postępowania skuteczności okreś|onego diagnostycznego I u bs k u t e c z n o ś o kcrie ś | o n epgoos t ę p o w a nni ai es q z g o d n e I u bl e c z n i c z e gnoi es q z g o d n e

||a(oznacza:raczejstosowaĄ

d a n en a u k o w eI u bo p i n i ep r z e m a w i azj q a użytecznościq wynikb i a d a ń| u bp a n u j q coep i n i ep r z e m a w i azj qa Iub5kutecznością przydatnościq |ubskutecznością postępowania okreś|onego

||b (oznacza:możnarozważyć stosowanie)

jeststabie.j użyteczność |ubskuteczność potwierdZona przeZ d a n en a u k o w el u bo p i n i e

lll (oznacza:zdecydowanie nie stosowaÓ

d a n en a u k o w el u b p o w s z e c h nai ek c e p t o w a noap i n i a w s k a z u j qż,eo k r e ś | opnoes t ę p o w a ndi ei a g n o s t y c zInueb |ecznicze niejest użyteczne ani skuteczne, a w niektórych przypadkach możebyćszkodIiwe

jest nieprzydatne stany,W którychokreś|one postępowanie |ubnieskuteczne, a w niektórychprzypadkach możebyć _ na co wskazujqwynikibadań|ubpowszechnie szkod|iwe a k c e p t o w a noap i n i a

A

d a n ep o c h o d z q cz e| i c z n y cbha d a ń z r a n d o m i z a cl juqbz m e t a a n a l i Z

dane pochodzqce z |icznych badańklinicznych z randomizacją l u bz m e t a a n a l i z

B

d a n ep o c h o d z q cz ej e d n e g ob a d a n i az r a n d o m i z a c|juqb z dużychbadańbez randomizacji

d a n ep o c h o d z q cz ej e d n e g ob a d a n i a z r a n d o m i z a c|juqbz b a d a ńb e zr a n d o m i z a c j i

c

u z g o d n i o noap i n i ae k s p e r t ó w l u b d a n ep o c h o d z q cz em a t y c h uzgodniona opiniaekspertÓWopisyprzypadkóW, badań,Iubz badańretrospektywnych bqdŹrejestróW postępowanie standardoWe

przydatność jest lub skuteczność postępowania określonego potwierdzona przezwynikibadań|ubpanujqce stabie.j o p rn r e

stopieńwiarygodności danych

napodstawie: MedPrakt., 2005;9:26,zmodyfikowane

na tego tyzyka związana Z wprowadzeniem interwencji, precyzja danych) 3) czynniki, które mogą zmieniać efekty danej interwencji w populacji (np, zróznicowane przestrzeganie zaleceń' p!:Zez chotych, inne warunki stosowania terwencji w praktyce i w badaniach klinicznych)

in-

4) koszty. IJznaj4c zalecenie za Silne (co się wytaza stwierdzeniem ,,zalecamy''), autorzy dają do zrozumienia, ze: 1) u większości pacjentów, do których Się ono odnosi, powinno się okreŚloną interwencję Zastosować (Iub przynajmniej taką interwencję im zaploponować)

2341

f

praktyki wytyczne klinicznej Tabe|aXV.G-4. InstrumentAGREE _ kryteria oceny jakości wytycznych

zakresi cel

praktyki klinicznej

1. 0gó|nyce|(|ubce|e)wytycznychjest (sq) p r e c y z y j n oi ep i s a n y( o p i s a n e ) . jest 2. Pytanie(pytania)k|iniczneobjęteWytycznymi (sq)precyzyjnie opisane. pacjentów,do którejwytycznesię 3. Popu|acja o d n o s z qj,e s tp r e c y z y j n oi ep i s a n a .

udział użytkowników

4. W skladzespołuopracowujqcego wytyczne wchodząprzedstawicieIe wszystkichgrup zawodowych,którychone dotyczq. 5 . U w z g | ę d n i o npou n k tw i d z e n i ai p r e f e r e n c j e pacjentów. wytycznychsq jasnookreś|eni. 6. Użytkownicy 7. Wytycznezostaływypróbowaneprzezprzyszłych użytkownikÓw.

poprawnosc metodyki

n os p o s ó b i ea n y c hp r z e p r o w a d z o w 8 . W y s z u k i w a nd systematyczny. 9. Kryterid a o b o r ud a n y c hs q j a s n oo p i s a n e . 10 . M e t o d yf o r m u | o w a nzi a I e c e ń s q j a s n oo p i s a n e . 1 ' l ' P r z yf o r m u | o w a nzi ua | e c e u ń w z g l ę d n i o nkoo r z y ś c i z d r o w o t n es,k u t k u i b o c z n ei z a g r o ż e n i a . 1 2 .Z a | e c e n izao s t a l yw y r a Ź n i p e o w i q z a nze d a n y m i , na podstawiektórychje sformułowano. 13' Przedpub|ikacjq Wytycznezosta|yzrecenzowane przezzewnętrznych ekspertów. 14. Podanoproceduręaktualizacji Wytycznych.

przejrzystość i format

1 5 .Z a | e c e n isaq k o n k r e t niej e d n o z n a c z n e . 'l6. postępowania Różnemoż|iwości W danejsytuacji s q j a s n op r z e d s t a w i o n e . 1 7 ' G ł ó w n ez a | e c e n isaq ł a t w ed o z i d e n t y f i k o w a n i a . 1 8 .W y t y c z n e s q u z u p e | n i o nnea r z ę d z i a m i ich stosowanie. u|atwiajqcymi

użyteczność

1 9 .0 m ó w i o n op o t e n c j a I nbea r i e r yo r g a n i z a c y j n e W stosowaniuzaIeceń. 2 0 ' U w z g | ę d n i o npoo t e n c j a I ns ke u t k ei k o n o m i c z n e p o s t ę p o w a nzi ag o d n e g oz z a I e c e n i a m i ' 21. Wytycznezawierajqkryteriasłużqce do m o n i t o r o w a nIi u a bk o n t r o Ij ai k o ś c i .

procespowstawania niezaIeżność 22. Instytucje finansujqce redakcyjna wytycznychnie miafywplywu na brzmienie z al e c e n . 23. WytycznezawierajqdekIaracje autorówdotyczqce potencjaInego konf|iktuinteresów. przedrukz: CluzeauE, Med. Prakt.,2003; 3: 46-52

2) większośćpacjentów, po uzyskaniu wyczerpujących informacji na temat danej interwencji, wybrałaby ją 3) stosowanie (proponowanie) danej interwencji można uźLyćjako wskaźnika jakości opieki zdrowotnej. Wiele zalecanych metod postępowania nie spełnia jednak powyższych warunków. obniżenie siły zalecenia może być spowodowane niską jakością danych, niepewnościąbilansu pozytywnych i negatywnych skutków interwencji (w tym kosztów) lub małymi (choć wiarygodnymi i precyzyjnie określonymi) efektami interwencji. W takich sytuacjach w systemie GRADE używa się stwierdzenia,,sugerujemy"zamiast,,zalecamy"; ozfiacza to, żewedług autorów wytycznych spora częśćpacjentów (choć nie większość)może wybrać odmienny sposób postępowania, a podjęcie decyzji wymaga bardziej szczegó-

2348

łowegoprzedstawienia pacjentowi możliwych opcji postępowania i ich efektów. Sposób przedstawienia siły zaleceńjest kwestią wybo. ru. Niektóre organizacje oznaczają siłę zaleceń cyframi arabskimi (np. 1 i 2 w klasyfikacji przyjętej przez American College of Chest Physicians - tab. XV.G-2) albo rzymskimi (np. I, II i III w klasyfikacji stosowanejprzez American College of Cardiology lub European Society of Cardiology - tab. XV.G-3), literami albo symbolami (np. gwiazdki). Ujednolicenie tóznych sposobów przedstawiania siły zaleceń jest jednym z ce|ówgrupy GRADE.

ocENA JAKoścI WYTYczNYcH Wtaz z narastaniem lawiny informacji z badań' naukoże konieczna jest ich synteza wych oraz świadomości, w celu podniesienia jakościopieki nad pacjentami i racjonalizacji gospodarki środkamisystemu opieki zdrowotnej - gwattownie wzrasta liczba publikowanych wytycznych praktyki klinicznej. Aby cele wytycznych (p. wyżej) zostały osiągnięte, same wytyczne muszą spełniaćokreśIone kryteriajakości (niestetyokazuje się,żeczęstoich nie spełniają).W związku z tyrr'międzynarodowy zespół badaczy i autorów wytycznych (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation IAGREE] Collaboration) opracował zestaw kryteriów wysokiej jakościwytycznych _ tzw. instrument AGREE (tab. XV.G-4). KaiLde z 23 kryteriów ocenia się w 4-punktowej skali, a na podstawiełącznej liczby punktów można stwierdzić, czy dane wytyczne powinno się zalecać do wykorzystania w praktyce, czy też nie. Instrument AGREE jest dostępny na stronie internetowej (http://www.agreecollaboration.org).

WDRAżłrulr WYTYcZNYcH Opracowanie wytycznych praktyki klinicznej to tylko pierwszy etap procesu zmierzającego do zmiany postępowania i w efekcie - poprawy opieki nad pacjentami. Strategia wdrażania wytycznych jest równie ważna jak metodologia ich tworzenia. Obejmujeona: 1) szerokie rozpowszechnieniewytycznych _ udostępnienie w formie drukowanej i elektronicznej 2) aktywne wdrażanie _ różne metody zachęcania do poznania wytycznych; egzekwowanie ich znajomości oraz postępowania zgodnie z za|eceniami 3) monitorowanie a) postępowania zgodnie z wytycznymi b) zmian efektów opieki zdrowotnej' czyli spodziewanych korzyści z wprowadzenia wytycznych.

Zrodła wiarygodnych na pytaniakliniczne odpowiedzi JanBr ozek. RomanJae sch ke

Wydajne poszukiwanie informacji wymaga wyboru źtód. ła odpowiedniegodla postawionegopytania klinicznego ftozdz. XV'B). Najlepiejjeślijest to fuódło: 1) aktua]ne (ciągleaktualizowane) 2) wiarygodne (jasno i precyzyjnie przedstawia stopień wiarygodnościinformacji Itozdz. xV'C. 1]) 3) łatwew użyciu 4) łatwodostępne. itódłainformacji można podzielić na 4 kategorie:badania pierwotne, badania wtórne (stanowiące syntezę badań pierwotnych), strukturalne streszczenia badań pierwotnychi wtórnych, elektronicznepodręczniki i komputerowe systemy doradcze (ryc. XV.H-1). 1. Badania pierwotne Do sprawnego korzystania w praktyce klinicznej z wyników badań pierwotnych potrzebne są umiejętnościich wyszukiwania wśród ogromnej liczby publikacji oraz kt y ty cznej oceny informacj i, które z aw ierają. Przykłady elektronicznychbaz, w których możnaszu. kać badań pierwotnych (i wtórnych): (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrezlquery. 1) MEDLINE fcgi?db=PubMed) _ obejmuje większośćbadań pier. wotnych publikowanych w czasopismach biomedycznych i niżejwymienionych źródłach'PubMed Clinical IqueryI staticl Querries (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez clinical.shtml) dzięki specjalnym filtrom umożliwiaj4 łatwe poszukiwanie odpowiedzi na precyzyjne pytania kliniczne (rozdz. XV'B). Dostęp bezptatny. - informacje 2) bmjupdates+ (bmjupdates.mcmaster.ca) o aktualnych i wiarygodnych badaniach naukowych we wszystkich dziedzinach medycyny rozsyłane poczt4 elektroniczną. Zawierają ocenę przydatności klinicznej. Dostęp bezpłatny. - popularna wyszu3) Google Scholar (scholar.google.com) kiwarka internetowa zaopattzona w filtr umoż]iwiający wyszukanie informacji naukowych. Dostęp bezpłatny. 2. Badania wtórne PtzegIądy systematyczne (rozdz. XV.E) stanowiące syntezę badań pierwotnych i wytyczne praktyki klinicznej (tozdz, XV.G) zawierają zalecenia postępowania.Wymagaj4 przygotowania, aby z nichkorzysŁać. Przykłady elektronicznych baz z badaniami wtórnymi: - zawiera m.in. 1) Cochrane Library (www.cochrane.org) przeglądy systematyczne interwencji terapeutycznych

podręczniki i komputerowe systemy źrÓdłach doradcze opartena poniższych struhuraIne streszczenia badań pierwotnych i Wtórnych badaniawtórne(przeg|qdy systematyczne, metaanalizy) pierwotne badanie

Ryc.XV.H-1'Kategorie źródelinformacji wykonane w ramach Cochrane Collaboration (Cochrane Database of Systematic Reviews)' Dostęp do pełnych tekstówjest płatny,do streszczeń _ bezpłatny. - (www.york.ac.uk/inst/crd/crddatabases. 2) DARE htm#DARE) - streszczenia metodologiczniepoprawnych przeglądów systematycznych dotyczących wielu dziedzin medycyny' Dostęp bezpłatny. 3) National Guidelines Clearinghouse (www.guideline. gov) _ pełne teksty i streszczenia wielu wytycznych praktyki klinicznej. Dostęp bezpłatny. 4) NICE (www.nice.org.uk)_ petne teksty wielu przeglą. dów systematycznych i wytycznych praktyki klinicznej opracowaneprzez National Institute for Health and Clinical Excellence w Wielkiej Brytanii. Dostęp bezpłatny. 5) Medycyna Praktyczna (www.wytyczne'mp.pl)- pełne teksty (w języku polskim) i opracowania wielu wytycznych z tóznych dziedzin medycyny.Dostęp bezpłatny, 3. Strukturalne streszczenia badań Są to krótkie podsumowania badań pierwotnych i przeglądów systematycznych, które zostały wybrane ze względu na wiarygodność (prawidłową metodologię) i przydatnośćkliniczną. Można z nich korzystać w dwojaki sposób: przeglądaćje' kiedy się ukazujq, aby na bież,ącośIedziĆ wyniki badań, albo przeszukiwać bazę danych zawierającąte streszczenta w celu znalezienia odpowiedzi na zwykle bardzo szczegółowosformułowane pytania kliniczne. Są łatwew użyciu,ale mogą wymagać pewnego przygotowania, aby z nich korzystać.

2349

r

Źród|a wiarygodnych odpowiedzi napytania k|iniczne Przykłady elektronicznych baz zawierających strukturalne streszczenia badań: 1) ACP Journal Club (www.acpjc.org) - obejmuje zagadnienia przede wszystkim z chorób wewnętrznych. Dostęp płatny. 2) Evidence-Based Medicine (ebm.bmjjournals.com) - obejmuje zagadnienia z większości dziedzin medy. cyny; zawattośćczęściowopokrywa się z ACP Journal Club. Dostęp płatny (bezpłatny do wydań starszych niż 12 miesięcy). 3) InfoPOEMs (www.infopoems.com)- obejmuje zagadnienia dotyczące przede wszystkim problemów podstawowej opieki zdrowotnej. Dostęp płatny. 4) Medycyna Praktyczna (www.streszczenia.mp.pl) obejmuje zagadnienia z większości dziedzin medycyny. Streszczenia w języku polskim. Dostęp bezpłatny. podręczniki 4. Elektroniczne i komputerowe systemy doradcze . Często (w krótkich odstępach czasu' np. co 6 miesięcy) aktualizowane podręczniki w wersji elektronicznej (także w wersji drukowanej, jeśli są odpowiednio często wydawane) zawierają odpowiedzi zatówno na pytania podstawowe (np. dotyczące patofizjologii, epidemiologii, obrazu klinicznego itd.), jak i szczegółowepytania kliniczne. Zwyk|e są bardzo łatwew użyciu i nie wymagajążadnych szczególnych umiejętności,aby z nich korzystać. Przykłady: 1) Clinical Evidence (www.clinicalevidence.com) - obejmuje zagadnienia dotyczące przede wszystkim leczenia i profilaktyki w podstawowej opiece zdrowotnej. Dostęp płatny. 2) UpToDate (www.uptodate.com)- obejmuje zagadnienia z większości dziedzin medycyny, ze szczegó|nyrn uwzględnieniem chorób wewnętrznych i pediatrii. Dostęp płatny (bezpłatny do informacji dla pacjentów). 3) PIER (pier.acponline.org) - obejmuje zagadnienia dotyczące przede wszystkim ]eczenia i profilaktyki w podstawowej opiece zdrowotnej. Dostęp płatny. Komputerowe systemy doradcze (computerized decision support systems _ CDSS) stanowią najnowszą i najbliższą praktyce klinicznej formę dostarczania potrzebnych informacji. Na podstawie analizy danych pacjenta, gromadzonych w formie dokumentacji elektronicznej, podsuwają lekarzowi wskazówki, jak postąpić w danej sytuacji zgodnie z aktualnymi i uznanymi wytycznymi; np. wskazują listę chorób, które trzeba uwzględnić w rozpoznaniu różnicowym u danego pacjenta, przypominają o wskazanych w danej sytuacji badaniach diagnostycznych lub metodach leczenia.

23s0

Podstawy EBM

Piśmiennictw Wybrane podręczniki EBM i ańykuly przeglądowe GuyattG.H.,RennieD.:Users'guidesto the medicalliterature: for a manual evidence-based clinicalpractice. AMA Press,2002 Chicago, Straus S.E., Richardson W.5., P, Haynes R.B.: Glasziou Evidence based medicine: howto practice andteachEBM.Wyd.3. Edinburgh, Churchill Livingstone, 2005 (EBM),czyli Jaeschke R.,CookD.J.,GuyattG.H..:Evidence basedmedicine praktykamedyczna publikacjach opartana wiarygodnych i aktualnych (POWAP). l\4ed. Prakt.wyd.specj.1/1999 qualityof AtkinsD.,BestD.,BrissP.A.i wsp.:GRADEWorking Grading Group: evidence andstrength of recommendations. BMJ,2004;328:1490-1494 (tłum. Med.Prakt., 2004;9:102_112| lsaacsD.,Fitzgerald D.:Sevenalternatives BMJ, to evidence basedmedicine. 1999; 319:1618(tlum. Med.Prakt., 2000;5:155-156)

2351

Aktualizacje

krqżenia Choroby uktadu

Nagłe zatrzymanie krążenia MiłoszJankowski

Zmiany w postępowaniu resuscytacyjnym Uzasadnienie zmian: wytyczne opublikowane w 2005 r. 1) European Resuscitation Council guidelines for resuscitation 2005. Resuscitation, 2005; 6751; S1-S189 (tłum.:Wytyczne 2005 resuscytacji kr4żeniowo-oddechowej. Europejska Rada Resuscytacji. Polska Rada Resuscytacji. Kraków, 2005. www.prc.krakow.pl) 2) 2005 American Heart Association (AHA) guidelines for cardiopulmonary resuscitation (CPR) and emergency cardiovascular care (ECC). Circulation, 2005; ll2: IY-I-IY-202 3) International Liaison Committee on Resuscitation. 2005 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science with Treatment Recommendations. Resuscitation, 2005; 67: 181-341 Petny tekst zaktualizowanego rozdziatu - LO. Podstawowezabiegi resuscytacyjne(BLS) 1) Ratownicy niezawodowi powinni tozpocząć resuscytację krążeniowo.oddechową @ard,iopulmonary resuscitation - CPR) po stwierdzeniu , ze choty nie reaguje na bodźce (jest nieprzytomny) i nie oddycha prawidłowo (występujebezdech lub oddech agonalny). Jest to równoznaczne ze stwierdzeniem, że nie występują oznak7 krążenia. Tak jak w wytycznych z 2000 r. - tylko zawodowi ratownicy sprawdzają tętno na tętnicy szyjnej przez maks. 10 s. 2) Wytyczne europejskie (European Resuscitation Council _ ERC) zalecają, aby u osoby dorosłej rozpoczynać CPR od 30 uciśnięćklatki piersiowej, wywieranych na środekmostka z częstotliwością100/min (nieco mniej niż 2ls).Następnie wykonuje się 2 oddechy ratownicze i kontynuuje CPR, zachowując proporcję 30 uciśnięć na 2 oddechy' Wytyczne amerykańskie (American Heart Association - AHA) i International Liaison Committe on Resuscitation (ILCOR) za|ecają taką samą pTopolcję, ale tozpoczynanie od 2 oddechów ratowniczych, a nie od uciskania mostka. 3) Wdech ratowniczy powinien trwać 1 s'

4) U dzieci CPR rozpoczyna się od 5 oddechów' po czym wykonuje się 30 uciśnięćklatki piersiowej; stosunek liczby uciśnięćmostka i oddechów wynosi 30:2, jeśli CPR prowadzi jeden ratownik, a L5''2 - gdy ratowników jest więcej. Zautomatyzowanadefibry|aciazewnętrzna 1) Po pierwszej, wykonanej jak najszybciej, defibrylacji na|ezy ptzez 2 min prowadzić podstawową CPR i dopiero po tym czasie podejmować analizę rytmu serca i oznak krążenia. 2) Za|eca się umieszczenie zautomatyzowanych defibrylatorów zewnętrznych (automated, external d,efibrillator - AED) w miejscach publicznych, w których przypadki nagłego zatrzymania kt ąilenia zd'aruają się co najmniej taz na2lata. Zaawansowanezabiegi resuscytacyjne(ALS) 1) Jeżeli do zattzymania krążenia doszłopoza szpitalem, przybyli ratownicy powinni prowadzić podstawową CPR przez 2 min (-5 cyk|i zŁożonychz 30 uciśnięć mostka i 2 oddechów ratowniczych), a dopiero potem podejmować próbę defibrylacji, gdy występuje migotanie komór (VF) lub częstoskurcz komorowy (VT) bez tętna. Jeżeli do VF lub VT bez tętna doszłona oczach ratowników lub w szpitalu i jest natychmiast dostępny defibrylator, Tozpoczyna się od wyładowania elektrycznego. 2) Pńby defibrylacji podejmuje się pojedynczymi wyładowaniami elektrycznymi. Po wyładowaniu niezwłocznie podejmuje się (albo wznawia) podstawową CPR i kontynuuje ją przez 2 min (-5 cykli 30:2), a dopiero potem ocenia się rytm serca. 3) Energia wyładowania elektrycznego wynosi: a) u osób dorosłych - defibrylator jednofazowy - 360 J (pierwsze i kolejne wyładowania) - defibrylator dwufazowy - zaleinie od modelu, pierwsze wyładowanie zwykle 150 J, a jeśliinstrukcjaltządzenia niejest dostępna _ 200 J; energię kolejnych wytadowańmoznazwiększać do maks. 360 J albo nie b) u dzieci - 4 J/kg mc. (pierwsze i kolejne wytadowania).

2355

f

NagrezaTrzymanre Kra-zenra 4) W razie wątpliwościczy występuje asystolia, czy niskonapięciowe VĘ nie na|eży podejmowaó próby defibry|acji, |ecz kontynuować podstawową CPR. 5) Adrenalinę podaje się: a) w asystolii i czynności elektrycznej bez tętna _ zataz po uzyskaniu dostępu do żryły b) w VF lub VT bez tętna - po 2 nieskutecznych wyładowaniach elektrycznych c) dawkowanie - 1 mg w I0 ml0,9Vo NaCl we wstrzyknięciu l'u.;w tazie nieskutecznościpowtarza się co 3-5 min (dawkowaniedotchawicze- rozdz.I.C) 6) Amiodaron j.u. podaje się, jeżeli VF lub VT bez tętna utrzymują się po 3 wyładowaniach elektrycznych. Dawka początkowa - 300 mg; w razie nieskuteczności można rozważyć wstrzyknięcie 150 mg i wlew ciągły 900 mg/d. 7) Lidokainę można stosować tylko jeśli amiodaron nie jest dostępny i gdy wcześniejnie stosowano amiodaronu. Dawka początkowa wynosi 1 mg/kg i.u., aŁączna dawka w ciągu godziny powinna wynosić <3 mg/kg. 8) Leczenie fibryaolityczne na|eżytozważyć,jeżeli podejpłucną. Po rzewa się lub gdy potwierdzono zaŁorowość podaniu leku trombolltycznego (rozdz. I.R.2) powinno się tozważyć kontynuowanie CPR przez 60-90 min. Postępowaniepo przywróceniusamoistnegokrążenia Nieprzytomnych dorosłych chorych z samoistnym krążeniem po pozaszpitalnym zatrzymaniu krążenia w mechanizmie VF lub VT bez tętna należy ochŁadzaćdo temperatury 32_34"C przez t2_24 h. Takie postępowanie moizebyć również korzystne, jeżeli do zattzymaniakrążenia doszłow innym mechanizmie lub w szpitalu.

2356

lndeks

Indeks 1,25-dihydroksycholekalcyferol, 1087 a czynność nerek,1234 a parathormon, 1083 .l270 a przewlekta niewydo|ność nerek, 17.hydroksykońykosteroidy, 1100 w zespoleCushinga, 1111 17-ketosteroidy, 1102 przerost a wrodzony nadnerczy, 1120 w incydentalona nadneroy,1121 w rakukorynadnerczy, 1118,1124 w z e s p o lCeu s h i n g1a1,11 |7-0H-progesteron, 1I 02 przerost a wrodzony nadnerczy, 1119,1120 po stymu|acji ACTHa zespólnadmiaru androgenów,1118 w incydentalona nadnerczy, 1121 w rakukorynadneray, 1124

E

25-hydroksycholekalcyferol, 1086

E

3-metoksytyramina, 1125

tr

6-merkaptopuryna, 2005

AaD02,PatrzPęcherzykowo-w|ośniczkowa różnica parcjaInych ciśnień t|enu AAl,stymulator serca,225 AB-amyloid, I 923 Abciksymab a małop|ytkowość,1561 a trombocytopatia, 1568 W przygotowaniu do przezskórnej interwencji wieńcowej, 174 Abenacja chromosomowa, 1436 a atypowapostaćprzew|ektej bialaczki szpikowel,1510 a chloniaki nieziarnicze, 1521,1522,1530 a czerwienica prawdziwa, 1493 a makrogIobuIinemia WaIdenstrÓma, l543 a nadp|ytkowość samoistna, l496 a ostrabiałaoka szpikowa. 1410,1472 a przew|ekła bia|aczka |imfatyczna, l514, 1517 a przewlekla bialaczkamielomonocytowa, 1508

a przewlekta bialaczka neutrofilowa, 1507 a przewlekla biataczka szpikowa, 1489,1490 .1498 a samoistne w|óknienie szpiku, a szpiczakplazmocytowy, 1538 przepuklina a wrodzona przeponowa, 655 a zespoty mielodysplastyczne, l4S4 a zespó|hipereozynofi|owy, l50l cytogenetyczna, PatrzAber|aąachromosomowa przewodzenia śródkomorowego w E K G 8, 1 ^B|,PatrzKo|zyśĆ, bezwzg|ędne zwiększenie Ablacja alkoholowa w kardiomiopatii przerostowej, 292 przelyku, endoskopowa 760,763 nerek,1308 przezskórna,222 a badanie elektrofizjologiczne serca,95 .l369 a przew|ekla niewydo|ność nerek, a troponiny sercowe, 223 przygotowanie lekamiprzeciwkrzepliwymi, 222 w częstoskurczach po zawaIe komorowych serca,209 W częstoskurczu komorowym u chorych z kardiomiopatiq,210 W częstoskurou nawrotnym W Węź|e przedsionkowo-komorowym, 189 W częstoskurczu przedsionkowym, 195 w lagodnych częstoskUrczach komorowych, 208 W migotaniu przedsionków, 200 przedsionkóW, W trzepotaniU 205 preekscytacji, w zespolach 192 Acenokumarol, 423 a heparyna, 406 po wymianie zastawki serca,23.],241 przedsionków, W migotaniu 201 p|ucnym, w nadciśnieniu 358 W ostrymniedokrwieniu kończyn dolnych, 383 w przewlektej niewydoIności ży|nej, 398 p|ucnej, W zatorowości 413 w zwężeniu zastawki mitraInej, 242 w ży|nej chorobie zakrzepowo-zatorowej w leczeniu, 406 w z a p o b i e g a n4i 1 u5, Aceton,1l 82, PatrztakżeCiałaketonowe zatrucie,2233 Achalazja, 754 Achondroplazja, I 784 Aciduriaparadoxa,2192 ACTH'PatŻKońykotropina Acyklowir a przeszoepienie komórekkrwiotwórczych, l 598

w niedoborach odporności, 1553 w zapa|eniu mózgu,f122 Acylotransferaza lecytynowo-cholesterolowa, I 26 A d a l i m u m al b 6 ,5 6 w luszczycowym zapa|eniu stawów,17'15 w reumatoidaInym zapa|eniu stawów,1656 Adaptacyjne zaburzenia zachowania, 2295 Adenozyna a Czynność nerek,1234 a przeplywwieńcowy,9 perfuzyjna a scyntygrafia serca,61 testz, 109 w diagnostyce częstoskurczu nadkomorowego, 185 ptucnego, nadciśnienia 355 przedsionków, trzepotania 203 zespo|ówpreekscytac.ji. 192 w Ieczeniu częstoskurcfu nadkomorowego, 186 przedsionkowego, 194 zatokowego nawrotnego, I96 w echokardiografii obciążeniowej, 65 w rezonansie magnetycznym serca,58 W wewnqtrzwieńcowej u|trasonograf ii doplerowskiej, 70 wpływna EKG,88 Adhezyny, ro|aw miażdżycy, 135 Adiadochokineza, 1880 Adiponektyn l 2al ,S Adrenalektomia a h i p o a l d o s t e r o n1i1zim 6, a zespóiNelsona, 1030 w hiperaldosteronizmie pierwotnym, I 115 w z e s p o lCeu s h i n g1al,1 1 w zespo|e nadmiaru androgenów, 11'18 Adrenalina, 1125 w mastocytozie, 1505 w zaawansowanych zabiegach resuscytacyjnych, 119 WeWstrząsie anafi|aĘcznym, 1819 Adrenarche, 1099 Adrenoleukodystrof ia, 1104 Adrenomedulina, 1234,2113 Adriamycyna, w ziarnicy zloś|iwej, 1535 Adynamiczna chorobakości, 1270 Aerocholia, 733 Aerolizer, 68.] Aerozol a Wziewne stosowanie |eków679 pu|sujqcy,58'l Afereza,PatrztakżeHemafereza a koncentrat krwinekptytkowych, 1589 L D L1 , 31 Afonia.520

23s9

-a

f

rno.L, AFĘPat2 o-fetoproteina Agammaglobulinemia Brutona, I 546 Agenezja cewkimoczowej, 1364 nerki,1362 a ogniskowe segmentalne stwardnienie ktębuszków nerkowych, 1296 pluca,653 Agoniachorych na nowotwory, 2300 Agoniści receptoróW dopamlnowych w a k r o m e g a1l i0i ,2 8 w chorobie Parkinsona, lg34 w guzieprolaktynowym, 1024 w zespo|e niespokojnych nóg,1942 A g r a n u l o c y t ol 4z la0, a przeszczepienie komórek krwiotwóraych, 1598 a przetaczanie koncentratu granulocytarnego, 1589 Agregacjaplytekkrwi badanielaboratoryjne, I 427 p00wprywemrystocetyny w chorobie vonWillebranda, I 574 w trombocytopatii, 1566,1567 A|Ds'z,|27' PatrztakżeLldzkiwirusniedoboru odporności a chloniaki nieziarnicze, 1521,i526 a grzybicaprzelyku,767, 168 a zakażenia przewodu pokarmowego, 853 a zapaIenie^płuc wywolaneprzezPneumocystis ]lrovecl'5bó a z|arnica z|oś|iwa, 1534 badania wirusologiczne, 2132 choroby Wskazujące na,2135 pełnoobjawowy, 2l 30 testyprzesiewowe, 2131 AIRE,gen,1111 A j m a l i n 2a 2 ,3 a zespólBrugadóW w EKG,2l2 Akantocyty, 1408 w ktębuszkowym zapa|eniu nerek,1307 Akarboza, I 194 Akatyzja,1880 Akceleracja w przewlektej biaiaczce szpikowej, 1491 Akinezasercaw echokardiografii, 68 Akrocyjanoza, 428 rękiw zespo|e górnegootworuk|atkipiersiowej, 389 Akromegalia, 1026 a choroba zwyrodnieniowa stawóW,1723 a osteoporoza, 1744 a testhamowania GH po obciążeniu glukozą, 1007 nadciśnienie tętnicze, 335 a zespó|cieśni nadgarstka, l 759 rokowanie, I 028 Akropachia tarczycowa, 1054,1171 Ahywatorplazminogenu typuurokinazy, 1398 Aktywina, 1139 Aktywność fizyczna a ciśnienie tętnicze, 337,348 renlnowa osocza, ll01 j I .14, w hiperaldosteronizmie pierwotnym, 1115 wyzwa|ana, W częstoskurcfu komorowym, 207 Aktywowane bialkoC, 1580 opornoś n ać,1 4 2 4 ,1 5 8 0 w sepsie, 2066 w zespolerozsianego krzepnięcia WewnątrznaQyniowego, 1578

2360

Akwaretyki, 2165,2169 ALASZ,gen,1445 Albumina a elektroforeza biatek, i422 przetaczanie roztworóW, 1590 w zespolenerczycowym, 1307 A l b u m i n u r1i a2,4 0 Aldesleukin a ,11 20 Aldosteron, I102 a aktywność reninowa osocza, 1101, 1102 a hiperaldosteronizm pierwotny, 1113,j114 a nadciśnienie tętnicze, 336,331,1113 a nerkowa kwasica cewkowa, 1318 a zespótnadmiaru deoksykortykosteronu, 1116 dzlalanie, 1099 w moczu,1102 Alemtuzumab, 2010 A l e r g e n1,8 0 0 1, 8 1 3 a immunoterapia swoista,1866 a testyskÓrne,1805 wztewny a swoistelgE,1803 A|ergenowo swoiste|gE,PatŻ|gEswoiste A l e r g i a1,7 9 91, 8 1 3 a niedobory odporności, l 545 a Wstrząs anafi|ahyczny, 1811 atopowa, PatŹA|ergia IgE-zależna badania diagnostyczne, 1803 hipoteza higieniczna, i 800 IgE-niezależ l 8n1a3, l g E - z a | e żln7a9,9 ,. ] 8 0 01,8 1 3 a i m m u n o t e r aspwi ao i s t a1,8 6 5 a testyskÓrne,1805 nieatopowa, I 802 najad owadów,1816, 1861 na |eki,PatŻNadwraż|iwość na |eki p o k a r m o w a . 9 91 l8, 1 6 Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-plucna, 585 A|ergiczne kontaktowe zapa|enie skóry,1815,1853 A|ergiczne zapaIenie pęcherzyków płucnych, 580 A|ergiczne zapalenie skóry,PatrzAtopowe zapaIenie sKory Alergiczne zapa|enie spojówek, 1815, 1837 a nadwraż|iwość pokarmowa. 993 Alergiczny nieżyt nosa,1814,1831 a a|ergione zapalenje spojóWek. l837 a badanie cytologiczne wymazuz nosa,I 81l a nadwraż|iwość pokarmowa, 993 a zespół Churgai strauss, 1692 IgE-zaIeżny,1814 Alergoid, 1866 (AFp), a-fetoproteina 918, 9j0, 1140 o-galahozydaza A, 1305 c-hCGw guzachneuroendokrynnych, 1162 c-synukleina, PatrzCialaLewy'ego G1-antytrypsyna, 804 c'-blokery, PatrzLekibIokujqce receptor adrenergiczny c,-mikroglobulina w moczu,.1239 Alfakalcydol .l745 w osteoporozie, w przewlekłe,j niewydo|ności nerek,1270 A l f o m a1,0 2 1 Alginiany, 2288 Algodystrofia, 1761 Algomenonhoea, 1130,1133 Algorytm Schwartza, 86 ALl,PatrzOstreuszkodzenie pluc

Alkalizacja krwii moczu w z a t r u c isua l i c y l a n a 2 m2i 5 ,1 moczu,1261 w leczeniu rabdomiolizy, 2215 w zatruciach, 2208 Alkaloidy (tropanowe) antycholinergiczne zatucie,2212,2256 źród|a, 2212,2241 barwinkaróżyczkow ego(Vinca),2006 sporyszu, 1894 Alkaptonuria, 1723 Alkoholetylowy,PatrztakżeA|koholizm a b u p r o p i o6n8, 7 a ma|oplytkowość, 1557 a mastocytoza, 1504 a nadciśnienie tętnicze, 341 a obturacyjny bezdech senny, 628 a profi|aktyka choróbukładu krążenia,124 a przeszczeptante sercai ptuc,673 Wątroby, 975 a przewlekte zapalenie trzustki, 866 a Wqtroba, 942 w leoeniuzatrucia alkoholem metylowym, 2223 glikolem etylenowym, 2224 w woluguzkowym nietoksycrnym, I 077 zalrucie,2221 a aktywność kinazykreatynowej, 28 zespólodstawienia, 2221 Alkoholmetylowy, zatructe, 2223 Alkohole, zatrucia, 2223 Alkoholizm a d n am o c z a n o w1a7, 3 5 a hipofosfatemia, 2181,2188 a hipomagnezemia,2l83 a leczenie przeciwgruźlicze, 598 a malopłytkowość, 1557 jalowakości, a martwica l781 a nadplytkowość, 1496 a osteomalacja, 1748 następstwa neuroIogiczne i psychiatryczne, 2222 A|kohoIowa choroba wątroby, 942 Alkoholowe sttuszczenie Wqtroby, 942 badania diagnostyczne, 134,73l Alkoholowe zapalenie wątroby, 943 A|kohoIowy zespóiabstynencyjny, 2221 Alkoholowyzespóla rnnes|yczny, 2222 ALL,PatrzBialaczka limfoblastyona, ostra Allodyni1 a ,8 7 6 w alqodysilofii, 1762 Allograft w rozwarstwieniu aorty,368 Allopurynol w chloniakach nieziarniczych, 1530 w czerwienicy prawdziwej, 1494 w dniemoczanowej, 1738 w hiperfos{atemii, 2188 w kamicymoczowej, 1332 w szpiczaku plazmocytowym, I 541 Allorytmia, 206 Alo-BMIPatŻA|o9eniczne przeszoepienie szpiku A|ogenicZne przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, I 593 a malopłytkowość, 1562 '1545 a niedobory odporności, a przetaoanie preparatóW krwi,1588

Indeks W chłoniakach nieziarniczych, 1529,1530 W niedokrwistości 1463 ap|astycznej. W ostrejbiałaczce szpikowej,1472 w szpicakuplazmocytowym, 1540 w zespolemielodysplastyanym, 1486 W ziarnicy z|oś|iwej, l 536 Alogenianeprzeszczepienie szpiku,1593 w przewleklej biataczce szpikowej,1491 W 5amoistnym w|óknieniu szpiku,1499 Aloplastyka stawu,I730 Aloprzeciwciala prze(iwkoerytrocytom a niedokrwistość hemolityana, 1460 przeciwplytkowe a ma|opłytkowości, 156l a leczenie trombocytopatii, 1567 ALĘPairzFosfataza zasadowa Alprazolam, 2294 Alprostadyl w przewleĘmniedokrwieniu końoyndo|nych, 380 w zakrzepowo.zarostowym naczyń. zapa|eniu 5t0

ALI PatzAminotransferaza alaninowa A|tepIaza, 166,ktrz ta|źekczeniefibrynoIityone .l909 w niedokrwiennym udarzemózgu. w zakrzepicy na sztuanejzastawce, 330 płu(ne'i, W zatorowości 413 w zawalesercaz uniesieniem SI 166 Amanityny, 2239 Amantadyna, 1935 Amatoksyny, 2239 Amaurosisfugax(|aC.\,PatrzPrze]ściowe zaĆmienie wzroKu Ambenonium w miastenii, 1955 w stwardnieniu rozsianym, 1947 Amenorrhoea, 1129,1131 Amfetamina,zatrucie, 2246 Amfoterycyna B, 2060 Amlkacyna, 2059 Amiloryd W mooówceprostej, 1322 w niewydo|ności serca,3.l8 Aminoacyduria a ciąila,1379 a zespółFanconiego, 1323 Aminofilina, 536 w astmie, 536 w przew|ekłej obturacyjnej chorobiepluc,528 zatrucie, 2255 Aminoglikozydy, 2059 a przewlekła niewydo|ność nerek,1265 oporność bakterii na,2047 w gruźliry a ciąża, 599 Aminopenicyliny, 2050 Amlnotransferaza alaninowa, 719 asparaginianowa, 719 Aminy katecholowe, PatrzKatecholaminy organiczne, zatrucie, 2232 Amiodaron,22l a choroby układu oddechowego, 649 a tarczyca nadoynność, 1071 niedoczynność, 1061

W oęstoskurczu komorowym, 209 przedsionkowym, 194 nadkomorowym, 187 przedsionkóW w migotaniu 198,200 przedsionkóW 203 a trzepotanie W niewydoIności serca,327 wplywna EKG,87 w zaawansowanych zabiegachresuscytacyjnych, 119 preekcytacii,192 w zespołach Amiotrofiacukrzycowa, 1770 Amitryptylina, 2272 AML, PatrzBialaekaszpikowa,ostra AMN-107,1491 Amoksycylina, 2050 a nadwraż|iwość na |eki,1825 z kwasemklawulanowym, 2053 Amoniak, 722 a marskość Wątroby, 954 zattucie,2224 Ampicylina, 2050 z sulbaktamem, 2054 Amylaza,717 a płynW jamieop|ucnej, 505 Amy|oidoza, PatŻskrobiawica A n a f i l a k j a1,7 9 91, 8 1 61, 8 1 7 a histamina, 1804 a metylohistamina, 1804 a tryptaza, 1804 Anagrelid prawdziwej, w czerwienicy 1494 W nadplytkowości samoistnej, 1496 Anakinra, 1655 Analgetyki nieopioidowe 1894 w migrenie, opioidowe,PatrzOpioidy Analgezja dokanalowa, 2273 nadoponowa, 375 Analiza deqzyjna,2341 efektywności kosńóW 234.l ekonomiczna, 2341 kryteria wiarygodności, 2341 zastosowanie wyników,2344 farmakoekonomiczna, 2341 inkrementalna, 2343 konsekwencji kosńóW2341 minimaIiza(ji kosńóW2341 opłacaIności, 234.l uźyteczności kosztóW2341 wraż|iwości w analizie ekonomicznej, 2344 w metaanalizie, 2338 wydajności kosztóW2341 WynikóW w 9rupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym le(zeniem, 2327 zgodnaz protokofem 2327 badania, Analogi gonadoliberyny, I I35 insulin, 1196 nuk|eozydóW 2062 somatostatyny, 1028,1165 Anaplasna phagocytophilum, 2149

.l Anap|astyczny ch|oniak wie|kokomórkowy, 528' 1530 ziarnica a zloś|iwa, ] 535

2 149 Anaplazmoza, Anasarca,l6 2018 Anastrozol, przestrzeń Anatomiczna martwa,PatŻPrzestrzeń manwa Androgenizacja a guzyjajnikÓw1l 36 a rakkorynadnerczy, | 123 1118 a wrodzonyprzerostnadnerczy, w interselsualizmie, 1151 jainikóW1134 w zespo|eWie|otorbie|owatych Androgeny a brakmiesiączki, 1132 a ginekomastia, 1146 a guzyjajników1136 a hirsutyzm 1 1, 1 7 a interseksualizm, 1151 a okrespomenopauzalny, 1137 a rakkorynadnerczy, 1124 a w i r y l i z a c j1a1, 1 7 l 116 a zespólnadmiarudeoksykortykosteronu. 1134 a zespólwie|otorbie|owatych ,jajników, działanie, 1139 nadnerczowe, 1097,1099 1118 a guznadnerczy, a wrodzonyprzerostnadneray,I 119 1117 a zespółnadmiaru androgenów, badanialaboratorylne, 1102 w leczeniu 1850 obrzęku naczynioruchowego, szpiku,1499 samoistnego wtóknienia Androstendion, 1099,I'l02 w inqdentalonanadner@y, 1121 Anekyna,166,6 jelit Anginaańoninalis (lac.),htz Niedokrwienie pnewlekfe jelitowaa choroba vonWillebranda, Angiodysplazja 1514 Angiografia, 41 pniaplucnego, 100 rentgenowska cyfrowa,44 konwencionalna, 44 rezonansu magnetyanego, 50 w chorobach 1249 uktadumoczowego, tomografii 47 komputerowej, w chorobach 1248 ukladumoczowego, w chorobach 479 ukiaduoddechowego, wirtualna 48 angioskopia, w nadciśnieniu naczyniowonerkowym, 349 p|ucnej, W zatorowości 409 Wieńcowa,41 a próbawysi|kowa, 91 a przew|ekła nerek,1368 niewydo|ność ilościowa, 44 projekcje, 4l w chorobie wskazania, 143 wieńcowej, w dfawicy odmienne.i, 150 po leoeniu w oceniereperfuzji fibrynolitycznym, |67 w ocenieryrykaokofooperacyinego, 449 w ostrymzespo|ewieńcowymbez uniesienia SI I 57 w sercowym zespole X, 151 w przew|ekłym niedokrwieniu końoyndo|nych, 378 w zwężeniu tętnicyne]kowej, 349 żyłi tętnicobwodowych, 44

2361

!lna.ł' Angioimunob|astyczny chtoniak T-komórkowy, 1528, I5 3 0 Angiokardiograf ia radioizotopowa, 6l Angiokeratomata, PatrzNaoyniakrogowaciejący w chorobie Fabry'ego Angiomatoza bakteryjna w z a k a ż e nHi u| V2 1 3 0 PatrzAngiograf Angio-MR, ia rezonansu magnetyczneg0 Angioplastyka balonowa, 46 w chorobie 370 Takayasu, pierwotna. 167 ratunkowa, 167 tętnicnerkowy(h. 350 ulatwiona,157 wieńcowaprzezskórna, 113,Patrztakże Przezskórne interwencje wieńcowe Angioskopia wirtualna, 48 Angiotensyna t ,1 0 9 9 il,1099 .l099 a aldosteron, a nadciśnienie tętnicze, 336 rolaw miażdżycy, 136 angio-TKPatŻAngiografia tomografiikomputerowej Anizochromia, 1409 Anizocytoza, 1407 '1 W samoistnym włóknieniu szpiku,498 Ankyloza, 1627 Annuloplastyka, 252 Anomalia Ebsteina, 268 l \ 4 a yi aH e g g l i n1a 5, 5 6 1, 5 6 6 Pelgera i Huóta,1483 Anorekjaw chorobienowotworowej, PatrzZespó| wyniszczenia nowotworowego psychiczny Anorexianervosa(lac'),PatŹJadlowstręt peptydnatriuretyczny ANĘPatrzPrzedsionkowy Antagoniści aldosteronu, 319, 321 a hiperkaliemia,2l32 pierwotnym, w hiperaldosteronizmie 1115 w niewydolności serca,3.1 9, 32l NMDA,2272 receptora angiotensynowego, PatrzBlokery receptora angiotensynowego receptoróW 1895 serotoninowych, witaminy K, PatrzDoustne antykoagulanty Antracykliny, 2006 Antrektomia, 783 Antybiogram, PatrzLekowraż|iwość Antybiotyki a ostreśródmiąźszowe zapa|enie nerek,1309 2049 B-laktamowe, a nadwrażliwość na |eki,1825 a trombocytopatia, 1568 a Wstrząs anafi|ahyczny, 1811 opornośĆ na,2047 bakterii farmakodynamika, 2045 farmakokinetyka, 2044 klasyfikac.ia, 2049 monitorowanie Ieczenia, skuteaności 2045 niepożądane reakcje lekowew ukladzie oddechowym, 649 oporność bakterii na,2046 stężenie hamujące, 2035 w biegunceinfekcyjnej, 843

2362

w dializacyjnym zapaleniu 1277 otrzewnej, W encefaIopatii wątrobowej, 956 w lnfekcyjnym zapa|eniu stawów,1733 w klębuszkowym zapa|eniu nerek,1284 w mukowiscydozie, 547 w n i e d o b o r aocdhp o r n o śl 5c4i ,5 '1 5 5 1 l,5 5 3 pęcherzowo-moczowodowym, w odptywie 1365 płuc, w przew|ek|ej obturacyjnej chorobie 527 w reakywnym zapa|eniu stawóW1719 w ropniupfuca,557 w rozstrzeniach oskrzeli,542 w zakażeniach ukladumoczowego , 1341,1342 w zaostrzeniach mukowiscydozy, 547 2114 w zapaIeniu oponmózgowo.rdzeniowych, pluc w zapaleniu pozaszpitalnym, 554 szpitalnym, 559 w zapaleniu wsierdzia, 276 w zespolerozrostu bakteryjnego, 803 2046 Antybiotykooporność, przeciwko Anty-GAD65, PatrzPrzeciwciala dekarboksylazie kwasuglutaminowego Antygen cA 19-9 w rakutrzustki,877 HBe,910,911,916 a k|ębuszkowe zapa|enie nerek,1298 H B s9, 1 0 9, 1 1 9, 1 2 , 9 1 6 a preparaty krwi,1583,1584 p24,213f (rakowo-ptodowy) rakowo-zarodkowy w rakupfuca,607 w rakujelitaqrubego, 832,833 RhD a przetacranie immunoglobulin, 1591 a przetacanie koncentratu krwinek plytkowych, 1588 Antygeny bakteryjne wykrywanie, 2035 różnicowania komórkowego, 1465 Antykoagulant toczniowy, 1619 a ciąża, 1668 a APTI 30 a trombofilia, 1580 AntykoagUlanty doustne, PatŻDoustne antykoagulanty Antyonkogeny, I468 Antystreptolizyna 0 W gorączce reumatyczne.i, 283 w klębuszkowym zapa|eniu nerek,1284 Anq rombina,1425 a nadkrzep|iwość.1580 1398 dzialanie, w zespoIe rozsianego krzepnięcia WeWnątrznaczyniowego' 1578 1408,1409 Anulocyt, Anuria,PatrzBezmocz Aorta .jeździec,261 poszerzenie w RTG,40 w RTGprzeg|qdowym, 35 wyd|użenie w RTG,40 zwapnienia w RTG,40 zwężenie w u|trasonografii, 73 Aortografia, 100 Aparat wewnątrzustny, 630 wysuwający żuchwę, 630

APEcED,PatŻAutoimmunoIogiczny zespÓl wielogruczotowy ehodermaIną z drożdżycą i dystrofią Aplazja erytrocytowa wybiórcza,1259 pluca,553 s z p i k u1,4 6 1 Apolipoproteina a przemiany metabo|iczne Iipidówl26 8100,rodzinny defekt,127 E a ryzykochoroby Alzheimera, 1923 Apoptoza,1980 Aprotynina, 1565 APS,PatrzAutoimmunoIogIczny zespólniedoczynności wielogruczolowej po APTI,Patrzczasoęściowej trombop|astyny aĘwacji Arabinozydcytozyny, 2005 nieziarniczych, I 531 w chloniakach w ostrejbialaczce szpikowej, 1491 w przew|ekłe'i białaczce limfatycznej, l519 Arachnodakty|ia, PatŻPaIcepajęcze ARDS,PatrzZespó|ostrejniewydoIności oddechowej Argatroban, 423 a APTI 30 przezheparynę, w malopłytkowości Wywolanej 421 AR|,PatżRyzyko,bezwzg|ędne zwiększenie ARo, PatrzAktywność reninowaosocza Aromataza

1.l52 a interseksualizm, ARR,PatlzRyzyko,bezwzg|ędne zmniejszenie Arszenik, zatrucie, 2225 Afteriitistenporalis(łac.\, Patrzo|brzymiokomórkowe zapalenie tętnic Arteriografia PatrzAngiografia rentgenowska konwencjonalna, konwencjonalna piucnaW zatorowości, 409 1350 w rakunerkowokomórkowym, Ańropatia vonWillebranda, 1575 a choroba hemofilowa, 1572 J a c c o u d1a6, 6 1 chorobie tkanki|ączne.j, w mieszanej 1683 1772 neurogenna, Ańroskopia, 1634 Arytmie,PatrzZaburzenia rytmuseKa zaburzenia komorowe, PatrzKomorowe rytmu serca nadkomorowe, PatrzNadkomorowe zaburzenia rytmuserca prawokomorowa, Arytmogenna kardiomiopatia 293 ASA, PatrzKwasacetylosalicylowy AsD,PatrzUbytekprzegrody międzyprzedsionkowej międzyprzedsionkowej, |, PatŹ Ubytekprzegrody otwÓr pierwotny ||,PatŹ Ubytekprzegrody międzyprzedsionkowej, otwÓrMÓrny Asparaginaza, 2007 Aspergillus plucorazsertai płuc,673 a przeszczepienie pluc,569 a zapalenie funigatus aspergiloza oskrzelowo-plucna, a alergiczna 585 Aspergiloza inwazyjna, 569 układunerwowego. 2123 ośrodkowego

Aspiracja treści żołądkowej a ARDSi ALl,661 a zapaleniepfuc,564 AST,PatrzAminotransferaza asparaginianowa Astenia, 1880,2291 grubofaIiste Asterlxls(lac.),PatrzDrżenie A s t m a , 5 3 01,8 1 4 a chorobaref|ukowaprzełyku, 757 a kaszel, 465 pokarmowa, a nadwraż|iwość 993 a niewydolność 665 oddechowa, a odmaśródpiersia, 645 a Wziewnestosowanie |eków,679,682 a zaburzenia oddychania, 470 a zespó|Churgai Strauss,l692 a l e r g i a n a1,8 1 4 próbyprowokacyjne, 532 aspirynowa, 540,1825 ciężkie zaostrzenie, 537,672 |gE-za|eżna, 1814 leeenie przewlekfe, 533 wytyaneGINA,533 niealergiczna, 1814 wariantkaszlowy, 532 Wywolanaprzezaynniki drażniące, 623 zawodowa, 540,623 typ immunologiczny, 623 typ nieimmunologiany, 623 związanaz p.acą,624 Asysto|ia a nag|ezatrzymanie krążenia, 115 'l Ataksja, 879 ATC,2201 Aterektomia, 46 kierunkowa, 174 rotacyina, 174 tnąca,Patrzkierunkowa Aterogenna dyslipidemia, 131 Athrophieblanche,PatrzZanikbiałyskóry ATLL,PatrzBia|aczka/ch|oniak doros|ych T-komórkowa Atopia,1800,1814 a alergiapokarmowa, 991 a a s t m a5, 3 1 ,1 8 1 4 a całkowite stężenie |9EW surowicy, 1803 '| Atopowezapa|enie skóry,1815, 847 .|855 a kontaktowe zapa|enie skó.y, pokarmowa, a nadwraż|iwość 993 Atopowezapa|enie spojóweki rogówki,1839 Atrez.la ielit,655 plucna,261 przelyku, 655 Atrophiaalba,Patrzzanikbia|yskóry Atropina a skazanaczyniowa, 1571 w echokardiografi i obciążeniowej. 65 W |eczeniu ostrego zespołu choIinergicznego, f f t

I

.l07 w masażu tętnicyszy|nej, w zaawansowanych zabiegachresuscytacyjnych, 119 zatrucie,PatŻA|ka|oidy antychoIinergiczne (tropanowe), zatrucie Auramigrenowa, 1892 Auranofina, 1655 Aurotioglukoza, 1655 Aurotioiabfczan, 1655

Autoimmunologiczne zapalenietarczycy, 1059 a przew|ekte wirusowezapa|enie Wątroby, 921 Autoimmuno|ogicne zapa|enie wątroby, 925 a ostraniewydo|ność Watroby, 961 warianty, 926 Autoimmuno|09icne zapa|enie żo|ądka, 778 a chorobaAddisonai Biermera,1447 AutoimmunoIogiczny zespó|niedoczynności wieIogruczołowej t y p u1 , 11 7 1 typu2, 1173 typu3,1173 AutoimmunoIo9iCzny zespółwieIogruczo|owy z drożdżycą i dystrofią ekoderma|ną, 117l przeszaepienie AutoIogiczne komórekkrwiotwórczych, 1593 w chłoniakach nieziarniczych, 1529,1530 w chorobie|ańcuchówcięźkich, 15tl4 w maktog|obulinemii Wa|denstróma, 1544 w szpiaakuplazmocytowym, 1540, 1543 Automatyzm komórekserca,8 zaburzenia, 215 AVNRT,Patrzczęstoskurcz nawrotnyw węźle pzedsionkowo-komorowym AVR| Patrzczęstoskurcz nawrotnyprzedsionkowo-KOmOr0wy Azatiopryna, 1655 a przeszczepienie nerki,1278,1381 p|ucorazsercai płuc,674 serca,332 w chorobieLeśniowskiego i Crohna,825 w kłębuszkowym zapa|eniu nerek,1f86, 1287, I 290 w |uszczycowym zapa|eniu stawóW 1715 w małop|ytkowości, 1559' 1564 W niedokrwistości, 1458 w ogniskowym 5€ g mentaInym stwardnieniu 1292 k|ębuszków nerkowych, w reumatoidaInym zapa|eniu stawóW1655 w stwardnieniu rozsianym, 1948 w twardzinieuldadowej. 1675 je|itagrubego,820 we wrzodziejącym zapa|eniu w zapa|eniu malychnaczyńskóry,1695 w zapaIeniu wie|omięśniowym i skórno-mięśniowym, 1682 Azbest a chfoniaki nieziarnicze, 1520 a kryteriahelsińskie' 622 a międzyb|oniak op|ucnei, 612 a pylica,621 a szpiczakplazmocytowy, 1537 Azole.2060 Azoosoermia a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1596 Azotany,147 a inhibitoryfosfodiestenry, 147 a zawafprawejkomoryserca,170 nieorganiczne, zatrucie, 2225 w ostrejniewydo|ności sero, 325 w ostrymzespoIeWieńcowym bezuniesienia

sT1s7 prz€lyku, w skurou 756

w stabilnejdlawicypiersiowej, 147 w zwężeniu zastawkiaorta|nei, 232 Azotorrhea,S6T Azotyn anylu,2227 sodu.2227

Azotyny a badaniemoczu,1241 nieorganiczne, zatrucie,2225 Adreonam, 2055 Azydotymidyna, 2154 Azytromycyna, 2056

Backwashileitis(ang.\,817 Bacter?sciĘs,953 Badanie chemotakii,1416 cytogenetyczne, 1436 cytologiczne wymazuz nosa,181I diagnostyczne w zakaźeniu Wirusowym, 2036 grzybiczym' w zarażeniu 2036 pasożytniczym, w zarażeniu 2040 dna oka pned nak|uciem 2107 |ędźwiowym, 1203 w cukrzycy, WaIdenstróma, w makrogIobu|inemii 1543 W nadciśnieniu tętniczym, 339 doplerowskie w echokardiografii, 64 ekperymentalne, 2325 elektrof izjologiczne serca,95 przezskórna, 222 a ab|acja w oęstoskurouprzedsionkowym, 194 W cęstoskur(zuzatokowymnawrotnym, tvo

węzlazatokowego,216 w dysfunkcji w komorowych zaburzeniach rytmuserca, 206 w omdleniukardiogennym, 445 e|ektromiograłiczne, 1639 w diagnostyce choróbukładuruchu.1639 cukrzycowej, 1205 w neuropatii W neuropatii uciskowejnerwóW obwodowych,1758 elekroneurograficzne, l 640 fagocytozy, 1417 gli(erolu,1412 hemolizyw zakwaszonym kliniczne 2318 hierarchia wiarygodności, rodzaje,2326 kliniczno-kontrolne, 2328 kohortowe, 2328 przewodupokarmowego, kontrastowe 725 mikrobiologiczne a wodobrzusze, 953 celei zasady,2031 etaplaboratoryiny, 2031 2031 etapprzedlaboratoryjny, hodowla,2035 2035 metodymolekularne, mikroskopowe, 2035 moau, l253 pobieranie i rodzajmateriału, 2031 ukfaduoddechowego. 506 układupokarmowego, 749 w mukowiscydozie, 544.547 w zakażeniach bakteryjnych, 2031 pluc,552,564,565 w zapaleniu mikrokrążenia, 112

f363

!tno.Lt Badanie, cd. M-mode, 64 morfologiane krwl,l405 nerki,1250 serca,109 układu oddechowego, 500 pokarmowego, układu 747 wątroby,906 mykologiczne, 2036 nasienia, I 140 neurofizjologiczne, 1639 obserwacyjne, 2328 odruchu z baroreceptorów tętniczych, 109 o g ó | n em, o c z u , 1 2 3 9 plwociny, 506 plwocina indukowana, 506 p|ynumózgowo-rdzeniowego, 2106 p|ynuoptucnowego, 503,PatrztakżePłyn w jamieopłucnej kryteria Lighta, 505 plynuosierdzowego, I 1I pfynustawowego, 1636 podatności statystycznej uk|aduoddechowego, 492 przekrojowe, 2328 przep|ywu W tętnicyś|epym dop|erem, 104 przesiewowe a czulość testudiagnostycznego, 2335 regu|acii Wegetatywnej ukladukrqżenia, 107 rezerwyszpikowejgranu|ocytóW PairzTest hydrokortyzonowy zdoIności gazÓWW płucach, dyfuzji 492 a ARDSi ALl,665 ptucorazsercai pluc,673 a przeszczepienie z randomizac.iq, 2326 Baklofen lllf laKoKoanargetyk, w czkawce, 2281 w neura|gii nerwutrójdzie|nego, 1902 w stwardnieniu rozsianym, 1947 Bakterie roenTyilKacla, luJ) mechanizmy oporności a ocenaIekowraż|iwości, 2035 opornośĆ na aminoglikozydy, 2047 antybiotyki, 2046 p-laktamowe, antybiotyki 2047 fluorochinolony, 2048 glikopeptydy, 2048 makrolidy, 2048 wykrywanie antygenów, 2035 wytwarzanie 2046 B-lahamaz, cefalosporynaz, 2047 Bakeriemia, 2064 Bakteriomocz, 1241,1254 a cewnikw pęcherzu moczowym, l344 a ciąża'1344,1319 bezobjawowy, 1337,1338,1341,1342,1344 u kobietw ciqży, 1344,1379 w kamicynerkowej, 1326 W zakażeniu ukladumoczowego, 1340 znamienny, I 337 BAL,PatrzPop|uczyny oskrzeIowo.pęcherzykowe Barbiturany, zalrucie,f243

2364

Bariera filtracyjna, 1305 krew-mózg, 2104 krew.płyn mózgowo-rdzeniowy, 2103 krew-szpik, l39l Barkzamrożony, 1753,1170 Baroreceptory, 12, 2165 Barotrauma, 672 Barwienle czerwienią Kongo,1776, 1778 metodą Zieh|a i Nee|sena, 508 PAS,1420 Sudanem czarnym B, 1420 Barwnikowe kosmkowo-guzkowe zapaIenie błony maziowejstawów,1786 Bateria Ewingaw neuropatii cukrzycowej, 1205 B a z o f i l i la4,l 0 gen,1436 BCR-ABL, a ostrabialaczka limfoblastyczna, 1478 a przewlekla biafaczka szpikowa, 1489,1490 Benserazyd,1934 Bentonit, 2228 Benzodiazepiny w adaptacyjnych zaburzeniach zachowania, 2296 w duszności W opiecepa|iatywnej, 2278 w staniepadaczkowym, 1919 w wenty|acji mechanicznej W niewydoIności oddechowej, 672 w zespoleniespokojnych nóg' 1942 W zespotath |ękowych, 2294 zallucie,2244 Benzokaina a nadwraż|iwość na |eki,1827 Beraprost, 380 Beryloza, 625 146 B-blokery, a bialkoC-reaktywne, 34 a blokerykana'lu wapniowego w ostrymzespo|e wieńcowym bez uniesienia ST,I 58 piersiowej, w stabi|nej dławiry 147 a eIehrokardiograficzna próbaWysilkowa, 90 a hiperkaliemia,2l32 .l50 a |eczenie dławiry odmienne,j, a mastocytoza,.]506 a niepożqdane reakcje |ekowe w układzie oddechowym, 649,652 a ostraniewydo|ność serca,327 a próbyprowokacyjne z |ekami, l810 a toczniowyzespółop|ucnowo-płucny, 652 a Wstrząs anafi|aktyczny, 18.l9 W częstoskurczu komorowym wie|oksaałtnym zaIeżnym od katecholamin, 213 naWrotnym przedsionkowoW Węź|e -komorowym, l89 przedsionkowym, 194 '1939 w drżeniu samoistnym, w lagodnychczęstoskurczach komorowych, 208 przedsionków, W migotaniu 200 w migrenie, 1895 W nadciśnieniu naczyniowonerkowym, 349 W nadciśnieniu tętniczym, 341,344,346 w chorobach nerek,1371 .l051 W nadczynności tarczycy' w nieadekwatnej tachykardii zatokowej, 196 w niewydo|ności serca,320,323 w okresieokotooperaryjnym, 449 w ostrymzespoIe wieńcowym bezuniesienia sI 1s8

.l46 piersiowej, w stabilnej dławiry przedsionkóW W trzepotaniu 204 w zawalesercaz uniesieniem SI 164 w zwężeniu zastawki aorta|nej, 232 we wrodzonym zespo|e długiego QJ 2.l1 wplywna EKG,87 .l0 wp|ywna opór kompresyjny, zatrucie,2253 p-endorfina a aldosteron, 1099 1162 B-hCGw guzachneuroendokrynnych, Br-mikroglobulina a osteodystrofia nerkowa,1272 .l544 w makrog|obuIinemii WaIdenstróma, w ocenieczynności nefronu, 1239 w szpiczakuplazmocytowym, 1539 w ziarnicy ztoś|iwej' 1532,1533 2046 P-laktamazy, 536 92-mimetyki, długodzialajqce, 535 szybko(i krótko)działajqce, 536 w astmie, 535,536,538 w hiperkaliemii,2182 w przewlekłej p|uc,527, obturacyjne' chorobie 528 zatrucia,2254 Betametazon, 1382 Bewacizumab, 2010 Bezdech, 627 a inwazyjna wentylacja mechaniczna dodatnim ciśnieniem.671 a nieinwazyjna wentylacja mechaniczna dodatnim ciśnieniem, 67'1 a tlenoterapia, 669 senny, centralny,631 senny,obturacyjny, 627 Bezmoa,1237 w nefropatii zaporowej, 1334 W ostrejniewydo|ności nerek,l258 Bezoal793 Bezpłodność a zespólnadmiaru androgenóW 11'17 w gruź|icy' 595,596 Bezpośrednie inhibitory trombiny, 423 Bezpośrednie nadzorowane Ieczenie krótkoterminowe, 596,599 Bezruch,I 880 Bezsenność, l 878 w okresie okolomenopauzalnym, 1137 Białaaka a ARDS,664 a k|ębuszkowe zapalenie nerek,1299 przew|ekła, eozynofiIowa, 1500 hybrydowa, 1465 limfatyczna przew|ekła, 1513' 1524 a kłębuszkowe zapa|enie nerek,l 297 limfoblastyczna, ostra,1477,1524,1521,1530 u osóbW podeszłym wieku,1482 przew|ekfa, |imfocytowa B-komórkowa, l 513 mastocytowa, 1505,1506 megakariocytowa, I 477 mielomonocytowa ostra,1466,1411 mieloblastyczna, ostra,1466 mielomonocytowa, przewlekla, I 508 monocytowa osta,14ll przewleHa,1507 neutrofilowa, plazmocytowa, 1538,1540 prolimfocytowa, 1518, i 524, 1527, 15f9

Indeks promielocytowa, ost?, 1466,1476 szpikowa, ostra,1455 u osóbw podeszfym wieku,1476 z inv(j6) lubt(l 6;l 6),1477 z t(8;21\,1417 szpikowa,przew|ekła, 1489 Wlochatokomórkowa, 1516 z dużych ziarnistych IimfocytóW N( 15,19 I1519 Bialaczki ostre,]455 a przeszoepienie komórekkrwiotwóraych, 1594,1597 Białka

szpikoweniezróżnicowane, 1417

elektroforeza, i422 osoczaw chorobach Wątroby, 721 trawienie i wchłanianie, 796 Bialko A g o u t il ,2 l 7 Bence'a Jonesa,1422,1531,1539 a elektroforezabialek,1422 w chorobie lańcuchów ciężkich, 1544 w makrog|obuIinemii Wa|denstróma, 1544 w szpiczakuplazmocytowym, 1539 blonoweCFTR,543 c, 1426,1579,1s80 patrzAktywowanebialkoC atdywowane,

dzialanie, 1398 C-reaktywne, 33 oznaczanie laboratoryjne, 33 w diagnostyce sepsy,2066

W nadciśnieniU tętniczym, 340 w pozaszpitalnym zapaleniu pluc,552 w przew|ek|ej niewydoIności nerek,l266 ,j539 w szpiczaku plazmocytowym, M , 1 4 2 1 ,1 5 3 7 , 1 s 3 9 .l w makrogIobuIinemii WaIdenstróma, 544 w szpiczaku plazmocytowym, 1539,I 540, 1542 monok|onaIne. PatŹ Bia|koM 5 , 1 4 2 6 ,1 5 7 91, s 8 0 dzialanie, 1398,1580,i58.1 Tammai Horsfalla, i239,1240,1241 a odplywpęcherzowo-moczowodowy, 1365 a śródmiąższowe zapa|enie nerek,.|309 a torbie|owatość rdzenianerek,1358 a zakażenie układu moaowego,1339 tau,1923,1929,i935 transportujące estrychoIesteroIu, 126 utrataz moczemu zdrowegoofowieka,1306 w moczu,.l240 wiqżące retino|, 1239 wiążące steroidypłciowe, 1130 a ginekomastia, 1146 Biafkomocz, 1240,1306 a Ciąża' 1379 a kłębuszkowe zapa|enie nerek128.l,1288, 1290,1293,1294 a |eeenieźywieniowe w chorobach nerek,1373 a leukocyturia, 124i a nadciśnienie tętnięew chorobach nerek,137l a ogniskowesegmentalne stwardnienie klebuszkównerkowych, 1291,1297 a przewlekla niewydo|ność nerek,1267 a stanprzedrzucawkowy, 1391,l3g2

Bence'a Jonesa, 1537 nerczycowy a klębuszkowe zapa|enie nerek.1288'129o a ogniskowe segmentalne stwardnienie klębuszkównerkowych, l 292 przyczyny,1240 w szpiczakuplazmocytowym, 1542 w śródmiąższowym zapa|eniu nerek,13'l0 w zespole Alporta,1303 Biegunka, 704 a odwodnienie, 707 a niedobory odporności, 1546 a rÓWnowagakwasowo-zasadowa , 2190,2192 chlorkowa, wrodzona, 2193 infekcyjna,83g u chorych z niedoborem odporności, 853 krwista,839 krwotoczna w zespolehemolityczno-mocznicowym, I564 osmotyczna, 704,705 ostra,704 podróżnych, 851 przewlekfa, 705 seKrecylna, /u5 szpitalna, 2092 tluszoowa,705 w przewleklym zapaleniu trrustki, 967 w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, 1598 w opiecepaliatywne.i, 2283 zapalna, 704,705 z przelania,2284 Bie|uńdziędzierzawa, zatrucie,2212,2241 Bieżnia ruchoma a próbawysilkowa, 89 Bigeminia komorowa, 206 Bilanswodny,2163 Bilirubina, T2l a badaniemoczu,1240 a źóttaczka, 710 metabolizm, 902 sprzężona,721 w po|ekowym uszkodzeniu Wątroby, 922 w chorobieprzeszczep przeciwkogospodarzowi, 15 9 8 .l412 W niedokrwistości, W różnicowan;u Wrodzonych hiperbiIirubinemii, 933 zwiększenie stężenia w surowicy a kreatyninemia, 1242 Biologiczny okrespóttrwania, 22o1 Biopsja (ssąca) aspiraryjna ta(aycy,1042 szpiku,1429 Wątroby, 904 endomiokardialna, 109 W zapa|eniu mięśnia sercowego, 286 endoskopowa, zasadywykonywania, 747 gtęboka, 747 gruboiglowa Wątroby, 904 jqdra'.ll41 w uszkodzeniu jądra,1144 kana|ików jelitacienkiego, 749 n e r k i1, 2 5 0 a zmianycewkowo.śródmiąźszowe, 1253 w glomerulopatiach, 1251 w ostre.j niewydo|ności nerek,1258 w ostrymśródmiąższowym zapaIeniu nerek, 13t1

w przew|ekłej niewydo|ności nerek,1267 w śródmiąższowym zapa|eniu nerek,l31.l, 1313 w zespoteneraycowym,1307 przez0st(rzelowa aspiracyjna, 496 pfuca,496 przezskórna opfucnej, 498 pluca,499 skóry w mastocytozie, 1504,1505 w zakrzepowej p|amicyma|opłytkowej, 1563 szpiku asparacyjna, 1429 1498 ,,pusta", trepanobiopsja, i429 ściany oskrze|i, 495 ś|epa oplucnej,498 tętnicy skroniowej, 372 wątroby celowana, 904 laparoskopowa, 906 otwarta,906 przezskórna. 904 ptzezży|na, 905 ssąca,904 węzlachlonnego w chloniakach nieziarniczych, 1522,1523 W ziarnicy zloś|iwej, ] 532,1533 z mikrotamponadą, 904 BIPAĘPatrzWenty|acja z dwufazowym ciśnieniem dodatnim Błsakody|,2182 Bisfosfoniany, 1747 W bó|unowotworowyrn, 2273 w chorobie Pageta, I 75'l w mastocytozie, 1505 w osteop0rozie, 1747 w przelomie hiperkalcemicznym, 1090 w szpiczakuplazmocytowym, 1541 Bisoprolol W nadciśnieniu tętniczym, 344 w niewydoIności serca,320 Biwalirudyna, 423 a |eczenie małop|ytkowości wywolanejprzez heparynę, 421 Bizmuta skazanaoyniowa,I 571 Blasty, 1469,1478 B|aszka miaźdźycowa, 136 '| e|ścentryczna, 39 koncentryczna, 139 niestabilna, 139 w echokardiografii wewnątrzwieńcowej, 69 w TKserca,54 Blaszkaoplucnowa, 48'| Bleomycyna, 2006 a nadwraż|iwość na |€ k i, 1828 w ziarnicy zloś|iwej, 1535 Blok dwuwiązkowy, 81,219 |ewejodnogipęczkaHisa,2.l9 a częstoskuIcz nadkomorowy, 185 a diagnostyka niedokrwienia, 62, 6g a t o n ys e r c a , 2 l a zespólQSw EKG,83

236s

llno.tt Blok,cd. niezupełny W EKG,81 w EKG,80 w zawalesercaz uniesieniem ST,165 prawejodnogipęczkaHisa,219 a tonyserca,20 a zespótQSW EKG,83 niezupelny w EKG,81 w EKG,80 W zatruciu digoksyną, 322 przedsionkowo-kom orcwy,217 f, 217 il', 218 ll" typuWenckebacha, 2l 8 lll', dystalny, 218 lll', prokymalny, 218 a ciśnienie ży|ne, 25 a glikozydy naparstnicy, 321 a tętnotętnicze, 25 klasyfikacja, 217 w EKG,80,218 przedsionków, W trzepotaniu 203 trójwiązkowy, 2.|9 zatokowo-przedsionkowy, 215 W zatrutiu digoksyną' 322 Blokada splotutrzewnego w przewleklym zapaleniu trzustki, 871 w rakutrzustki, 878 układu nerwowego, 2273 Blokery GP llb/llla a małopłytkowość,1561 a trombocytopatia, 1568 a ulatwionaPCIw zawaleserca z uniesieniem ST,167 w ostrymzespo|e wieńcowym bez uniesienla 5I i 59 w przygotowaniu do PCl,I74 kanału wapniowego, 146 W cfęstoskurczu naWrotnym W Węź|e przedsionkowo-komorowym, I 89 przedsionkowym, W cfęstoskurczu 194 w dfawicy odmiennej, 150 przedsionków, W migotaniu 200 w migrenie, 1895 w nadciśnieniu naczyniowonerkowym, 349 p|ucnym, w nadciśnieniu 356,358 w nadciśnieniu tętniaym'344,346 w nadciśnieniu tętniczym W chorobach nerek,1371 prawokomorowej, w niewydo|ności 326 w ostrymzespo|eWieńcowym bez u n i e s i e nSi a I 158 w stabilnej dlawicypiersiowej, 147 w zawalesercaz uniesieniem 51,164 .l92 preekscytacji, w zespołach zaIrucie,2252 receptora aIdosteronowego, PatrzAntagoniśti aldosteronu receptora angiotensynowego, 3l 9 a h i p e r k a l i e m2i1a8, 2 żywieniowe W chorobach a |eczenie nerek, 1374 a obrzęknaczynioruchowy, 1859 a ostraniewydo|ność nerek,1255,1259 a przeszoepienie nerki,1280 a przew|ekła niewydo|ność nerek,1265, ttot

f366

w k|ębuszkowym zapaIeniu nerek,1287, 1f93 w nadciśnieniu naczyniowonerkowym, 348,349 w nadciśnieniu tętniczym, 341,344,345, 346 w nefropatii cukrzycowej, 1300 w niewydo|ności serca,319, 323 w przewlekfej chorobie nerek,1370 w zespolenerczycowym, 1308 receptora endotelinowego p|ucnym, w nadciśnieniu 357,358 receptoróW a.adrenergionych, PatrzLeki receptor b|okujące adrenergiczny cr, receptoróW PatrzB-b|okery B-adrenergicznych, BIokiśródkomorowe rodza.ie, 219 wszczepienie stymulatora serca,220 Bluetoesyndrone(ang.\,Patrzzespótniebieskich paIców Btąd przypadkowy, 2325 systematyczny,2325 pubIikowaniem, związany z wybiórczym 2338 weryfikacji, 2335 Błonica, szczepienie, 2073 pokarmowy, Błonnik 837 Błonyrzekome, 846 BM|,PatrzWskaźnik masyciala BMPR-2,Ten,352 BMf, PatrzPrzeszczepienie szpiku BNĘPatrzPeptydnatriuretyczny typuB Bo, Patrzzapa|enie oskrzeIików zarostowe BoIesnakifozamtodzieńcza, PatrzChoroba Scheuermanna BoIe5ne miesiączkoWanie pierwotne,ktrz Zespó|bolesnego miesiączkowania Wtórne,1133 pzeĘku,757 Bo|esne skurcze Bo|esny obrzęk biaty, 401,403 siniczy, 401,403 Bo|esny rumieńkończyn, 429

'1401 w chorobach uk|adu krwiotwórczego, ptuc BooĘ Patrzorganizujące sięzapa|enle Borelioza z Lyme,2142 Borrelia a boreliozaz Lyme,2142 tropizmnarządowy, 2142 Bonelia burgdoferi a chłoniaki nieziarniae, 152'l powięzi a rozlane zapa|enie z eozynofi|ią, 1677 Bortezomib, 2010 w szpiczakuplazmocytowym, 1540 p|ucnym, Bos€ n tanW nadciśnieniu 358 Botulizm 8 5, 1 ,1 9 5 6 B ó | ,1 8 7 5 brzucha,695 a choroby nerek,1237 a małopłytkowość,1563 a obrzęknaczynioruchowy, l858 preparatóW a przetaczanie krwi,1584 objawya|armujące, 698 ostry,696 przewlekfy, 696 dlawicowy, 13,141

a prawdopodobieństwo zwężenia tętnicy wieńcowej, 142 nietypowy, 142 typowy,l42 fizjologiony, 1875 gfowy,1889 a hiperkapnia, 660 histaminowy, PatrzBó| giowyk|asterowy Hortona,PatrzBól glowyk|asterowy 1896 klasterowy, klasyfikacja, 1889 jednostronny przypominający krótkotrWaly przekrwieniem neura|9ię z towarzyszącym spojówek i łzawieniem, 1898 nowycodzienny uporczywy, 1901 pierwotnykaszlowy, 1900 pierwotnyktujący. 1900 pierwotny piorunujący, 1901 pierwotnywysifkowy, 1900 pierwotny związany z aktywnością 1900 seksuaIną, '1 śródsenny, 900 .1899 typunapięciowego, wywo|anyprzerzutami do mózgu,ff91 kostny, 2275 mięśniowo.powięziowy, 2276 neuropatyczny,22T4 niedlawicowy, 142 nocyceptywny, PatrzBó| receptorowy nowotworowy, 2267 drabinaanalgetyczn a WHO,2267 leczeniefarmakolog kzne,2261 leczenie operacyjne, 2274 metodykomplementane, 2274 neuromodulacja, 2274 psychoterapia, 2274 rehabilitacja, 2274 l876 ocenanatężenia, odniesiony, 696 oko|icy|ędźwiowej preparatóW a przetaczanie krwi,1584 o charakterze kolkowym,PatrzKolka nerkowa w k|ębuszkowym zapa|eniu nerek,1287 oplucnowy, 15, 468 ostry, 2f97 ośrodkowy, 1875 patologiczny, 1875 przebijająq,2297 przewodzeniowy, I 875 receptorowy, 1875 somatyczny, 695 s t a w ó W1 6 1 1 trzewny,695 13 w klatcepiersiowej, niecharakterystyczny d|adławicypiersiowej, 141 w chorobach ukfaduoddechowego, 458 w chorobiereflukowejprzelyku,757 W ostrymzespo|ewieńcowymbez uniesienia ST 153 w przetocetchawiczo.przełykowej, 655 w stabilnejdlawicypiersiowej, 141 w zawalesercaz uniesieniem ST,160 zawalowy,13 BPPVPairzWenty|acja z dwufazowym ciśnieniem dodatnim pluca BPs,PatŹsekwestra(ja

Indeks Brachyterapia, 1999 w leczeniu restenozy, 176 w PCl,114 w r a k up l u c a , 6 l 0 Bradyarytmia jakopowikłanie zawalusercaz uniesieniem SI 169 Bradykardia postępowanie, objaWoWa, 2'16 spowodowana zatruciami, 2218 zatokowa, 2 15 W Zatruciu digoksyną, 322 Bradykinina, 2165 a czynność nerek,1234 a natriureza,2l73 Bradypnoć, Patrz0ddechzwoInion1 Brak jĄder,1142 wrodzony, 1143 mie5iqczki, 1129'1131 przysadki, a gruczolak 1022 a próbaestrogenowo-progesteronowa, 'I 131 a próbaprogesteronowa, l 131 pierwotny, 1131 jajników, W pierwotnej niewydo|ności 1132 WtÓrny'1131 płuca, 653 Bromazepam, 2294 Bromokryptyna a plynw jamieoptucnej, 650 w chorobie Parkinsona, 1934 w guzieprolaktynowym, 1024 W h i p e ń e r m2i ;2,1 5 W zespoIe przedmiesiączkowego, napięcia l 134 Bronchiolitisobliteranssyndrome,674 Bronchografia, 476 Bronchogram powietrzny, 479 Bronchoskopia, 494 a rozerwanie tchawicy i duźych oskrze|i, 558 fluorescencyjna,496 poptuczyny celowane, 495 popłuczyny oskrzeIowo-pęcherzykowe, 496 przezoskrzelowa aspiracyjna biopsja iglowa,496 przezoskrzelowa ptuca,496 biopsja u|trasonograf ia WewnątrzoskrzeIowa, 496 wirtualna, 479 wymazyszczoteczkowe, 495 BruzdaHarrisona, 470 Bruzdoglowiec szeroki, 850 Brzuchżabi,7'13 Buflomedil, 380 B u l i m i a1,2 2 1 Bullektomia, 529 óupren0rr|na' ff /u Bupropion w uza|eżnieniu od tytonju, 685,687 w zespole wyniszczenia nowotworowego, 2292 Burzeelektryczne, 227 Buspiron, 2294 Busulfan, 2005 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1593 w oerwienicy prawdziwej, 1494

CABG,PatrzPomostowanie aortalno-Wieńcowe pojemność płuc, Catkowita 487

Całkowita zdolność wiązania że|aza, 1413,1414 a hemochromatoza wrodzona, 940 W niedokrwistości, 1443 ca|kowite |gE'Patrz|gE' stężenie W surowicy Całkowite zapotrzebowanie energetyczne, 986 cAMP a parathormon, 1087 .1087 wydalanie z moczem, Campylobacter iejuni a biegunka infekcyjna, 839 a chłoniaki nieziarnicze, 152l a choroba tańcuchów ciężkich, 1544 Candidaalbicans przełyku, a grzyblca 767 a grzybica ośrodkowego uHadunerwowego, 21f3 a n i e d o b o or yd p o r n o ś1c5i4, 5 a A|DS,855,2135 pluc,569 a zapalenie cAĘ PatrzPozaszpita|ne płuc zapa|enie Carcinoid, PatrzRakowiak CARTo,system elektroanatomiczny, 195 cAs, 2201 przepuklina cDH,PatŻWrodzona przeponowa Cefadroksyl, 2054 Cefaklol2054 posurowicza, a choroba 1829 Cefaleksyna, 2054 a leukocyturia, 1241 Cefalosporynazy, 2047 Cefalosporyny, 2054 a nadwraż|iwość na leki,1824,1826 a trombocytopatia, 1568 Cefazolina, 2054 LeIeptm, fu5) Cefetamet, 2055 Cefiksym, 2055 Cefotaksym, 2055 LeTpo0oKsym, fu55 Cefprozyl, 2054 Cefradyna, 2054 Ceftazydym, 2055 Ceftlbuten, 2055 Ceftriakson, 2055 LeruroKsym, zu55 cEL,PatrzBiałaczka przew|ekla eozynofiIowa, Celiakia, 796 a ktębuszkowe zapa|enie nerek,1298 a mastocytoza, I 505 a osteoporoza, I 744 badaniaserologiczne, 7l 7 rozpoznanie morfologiczne, 749 serologione badaniaprzesiewowe,lgT , 798 Centralny bezdech senny, 631 Ceruloplazmina, 937 Cetuksymab, 2010 Cewkanerkowa badanialaboratoryjne, 1239 b|iższa,1235 d a l s z a1,2 3 5 Cewkowo-śródmiąźszowe zapaIenienerek,Patrz Sródmiqższowe zapalenie nerek Cewnik do angiografii tętnicobwodowych, 44 do hemodializ czasowy, 1273 stafy,1273

donaczyniowy, zakażenia, PatrzZakazenia zwiqzane z cewnikiem donaczyniowym Fogarty'ego, 383 otrzewnowy, 1275 prostyTenckhoffa, 1275 Swanai Ganza,100 w niewydoIności serca,329 tlenowy, 667,669 dwuświadowy, 667 jednoświatlowy, 667 w pęcherzu moczowym a baKeriomocz, 1343 a zakażenie układu moczowego, 1343 Cewnikowanie serca,100 CFTR'PatŻBia|kobłonowe CFTR CFIR,gen, I 140 cGH,PatrzPoróWnawcza genomowa hybrydyzacja Cheiroartropatia cukrzycowa, I 769 chemiIuminescencja w oceniekomórek fagocytu.iących, 1549 Chemioimmunoterapia, 1530 Chemioterapia a nadwrażliwość na leki,1827 a niedobory odporności, 1545 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, I 594,1595,1599 celowana a angiografia, 46 lekiprzeciwnowotworowe, 2005 ogó|nezasady, 2007 oporność na Ieki'2005 podstawy biologlczne, 2004 toksyczność' 2008 wielolekowa, 2008 wysokodawkowa a przeszoepienie komórekkrwiotwórczych, '1593 w chloniakach nieziarniczych, 1530,1531 w chorobie |ańcuchów ciężklch, 1544 w szpiczakuplazmocytowym, 1540,1543 Chenodectonaśródpiersia, 644 Chemoreceptory, 2 l 65 granu|ocytów, chemotaksja 1416 Chinapryl w nadciśnieniu tętniczym, 344 w niedomykaIności zastawki aońaInej, 236 w niewydo|ności serca,318 Chinidyna,22l dawkowanie w zaburzeniach rytmu,223 wplywna EKG,87 Chinuprystyna, 2060 Chlanydia pneumoniae płuc, a zapa|enie 562 diagnostyka seroIogiczna zakażenia, 5l0 psitacci a chłoniaki nieziarnicze, ] 52] trachonatis a reaktywne zapa|enie stawóW.l7.]6 Chlanydophilapneunoniae,Pairz Chlamydia pneumonEe Chlor,zatrucie, 2226 Chloramburyl, 2005 a maloplytkowość, 1557 w chtoniakach nieziarniczych, | 529 w klębuszkowym zapaleniu nerek,1290,1293 w przew|ekłej biataczce |imfatycznej, 1515 Chloramfenikol, 2060 a niedobory odporności, 1547

2367

!rno.Lt Chlordiazepoksyd, 2295,2296 Chlorek sodua nadciśnienie tętniee,337,346 Chlorek wapniaw zaawansowanych zabiegach resuscytacyjnych, l20 Chlorki w pocie,545 C h l o r o c h i n1a6,5 4 W reumatoida|nym zapa|eniu stawóW1654 w roz|anym powięziz eozynofiIią, zapaIeniu 1678 W toczniurumieniowatym układowym, 1664 w zespoleSjógrena, 1706 Chlorofenoksykwasy, zatucie,2229 Chlorof orm,zalrucie,22f6 Chlorowodorek sewelameru w hiperfosfatemii, 1094,2l 88 w przew|ekłej niewydo|ności nerek,1270 C h l o r p r o m a z y2n2a8,1 Chlorpropamid, 1193 Chtoniak,15l9 a A I D S2, 1 3 8 a maloplytkowość, 1562 a przeszczepienie nerki,1279 anapIastyczny wieIkokomórkowy, PatŹ AnapIastyany ch|oniak wieIkokomórkowy angioimunob|astyczny T.komórkowy, Patz Angioimunoblastyany chloniak T-komórkowy B u r k i t t 1a 5 , 2 11, 5 2 6 1, 5 3 0 a A I D S2, 13 8 enteropatyczny T.komórkowy' 1527,1530 grudkowy, 1522,1525,1529 Hodgkina,Patz Ziarnicaz|oś|iw a jelitacienkiego, 806,808 a celiakia, 799 a tomografia komputerowa, 731 Iimfocytowy skóryw boreliozie, 2l44 limfoplazmocytowy, 1522,1524,1529 nieziarniay, 1519 a celiakia, 800 a k|ębuszkowe zapa|enie nerek,1297,1299 a Iimfocytowe śródmiqższowe zapaIenie pluc,5/b klasyfikacja, 1520 pluc,614 pozawęz|owy, NK IubT.komórkowy nosowy, 15 2 7 ,15 3 0 pozawęzlowy, strefybrzeżnej ukladuMALI 789, 1525,15f9 prekursorowy, B-limfoblastyczny, 1524,1530 prekursorowy, T-limfoblastyczny, 1522,1526, 15 3 0 strefybrzeżnej. 1521'1522,1529 strefybrzeżnej ś|edziony, 1522,1524,1529 śródpiersia, 643 T-komórkowy tkankipodskórnej, 1527,1530 T.komórkowy wątrobowo.śIedzionowy, 1527, 15 3 0 .l Węz|owy, strefybrzeżnej,525 wie|kokomórkowy roz|any z komórekB, 1522, 15 2 5 ,15 3 0 aAIDS,2138 .l wie|kokomórkowy, śródnaczyniowy, 526 .l wie|kokomórkowy, śródpiersia, 526 Wysiękowy pierwotny, 1526 z komórekplaszcza,1522,1525' 1529,1530 z ma|ych|imfocytów, 15f2, 1523,15f4, 1529 z obwodowychkomórek]. nieokreślony, 1528. '1530 żolądka, 788 a tomografia komputerowa, 731

2368

Chfonkotok, PatrzWysiękw jamieop|ucnej, chlonny Cholangiografia endoskopowa wsteona,PatrzEndoskopowa cholangiopankreatograf ia wsteczna pooperacyjna, T2S przezskórna przezwqtrobowa, 728 rentgenowska, 728 śródoperacyjna, 728,729 tomografii komputerowej, 729,733 Cholangiopankreatografia endoskopowa wsteczna, PatrzEndoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna rezonansu magnetycznego, 735,737 Cholangioskopia, 745 Cholerystektomia w kamicypęcherzyka żótciowego, 886 pęcherzyka w ostrymzapaIeniu żó|ciowego, 887 w przewIekłym zapaleniu pęcherzyka żólciowego, 889 Cholecystokinina, 795 glodui sytości, a kontro|a 1218 Cholekalcyferol, PatrzWitamina D Cholestaza, Tl0 a fosfatazazasadowa,720 a po|ekowe uszkodzenie Wątroby, 923,924 a rezonans magnetyczny, 737 w przewlekłym zapaleniu trzustki, 868 WeWnqtrzwątrobowa, 710 a po|ekowe uszkodzenie wqtroby, 923 zewnątrzwątrobowa, 71l a kamicaprzewodowa, 889 a torbiele trzustki, 875 Cholesterol, 26 cholesterol calkowity, 26 frakcje,26 HDL,26 LDt,26 a przew|ekla niewydo|ność nerek,1367 jakoczynnik ryzykasercowo-naczyniowego, 127 Cholestyramina a niedobór witaminy K 1576 w d y s l i p i d e m i a1c3h0, Cholinesteraza, T2l Chondrokalcynoza, 1739 Choroba Addisona, PatrzNiedoczynność korynadnerczy prerworna Addisona i Biermera, 1447 Alzheimera, I 923 Bechterewa, I 707 Behleta,1700 Bernhardta, 1760 beztętna,369 Buergera, PatrzZakrzepowo-zarostowe rapalenie naczyń Chagasa,770 Charcota, l/ariegoi Tootha, 1954 Christmasa, 1573 cMv 1279 Creutzfeldta i Jakoba,1584 C u s h i n gla0,2 8 a skazanaczyniowa, 1569 a testhamowania deksametazonem, I 101 a teststymulacyiny z CRH,1101 a zespó|Cushinga, 1109 '1 a zespótNe|sona, 030 d e Q u e r v a i n.a] ,0 7 1

Dubowitza, 1951 Dupuytrena, 1f09,1710 Fabry'ego, 1304 Forestiera, 1124,1110,Patrztakże Hiperostoza usztywniajqca kręgoslupa Goodpasture'a, 1693 pęcherzykowe, a rozlanekrwawienie 583 Gravesa i Basedowa, 1053 a orbitopatia tarczycowa, 1057 H a s h i m o t1o0, 6 9 Hirschsprunga, 8l 4 Hodgkina, I 531 Huntingtona, 1939 Kashina i Becka a choroba zwyrodnieniowa stawóW1724 Kawasakiego, I 700 Ke50n0wa a droźny otwórowa|ny, 257 kompleksów immunoIogicznych a k|ębuszkowe zapa|enie nerek,1285,1297 krwotocfna noworodkóW 1575 Kugelberga i Welander, I951 Legga,Ca|vógo i Perthesa,'178.| Leśniowskiego i Crohna, 822 przewodu a badaniakontrastowe pokarmowego, 727 a pierwotne stwardniajqce zapaIenie dróg żólciowych, 891 a rezonans magnetyQny, 737 a tomografia komputerowa, 732 a zapalenie stawów,1720 jeIit,824 różnicowanie z gruŹ|icq różnicowanie z wrzodziejqcym zapaIeniem j e l i t ag r u b e g o , 8 1 9 steroidozaIeżność, 825 lańcucha a,1544 y,1544 1t,1544 lańcuchów ciężkich, 1544 a choroba złogówimmunogIobuIin monoklonalnych, 1302 |ańcuchów |ekkich a choroba ztogówimmunog|obu|in monoklonalnych, 1302 marmurowa kości a choroba zwyrodnieniowa stawóW1724 Mónótriera, 791 mieszana tkankitącznej, 1583 Milroya, 438 lVinkowskiego i Chauffarda, 1452 M i n o r a1, 9 3 8 Mondora, 393 Mseleni

.l724 a choroba zwyrodnieniowa stawóW niedokrwienna serca,137, PatrztakżeChoroba wieńcowa a częstoskurcz komorowy, 208 a echokardiografia, 68 a hipercholesterolemia rodzinna, 127 a hipercholesterolemia wielogenowa, l2T .]068 a |eczenie L.tyroksyną, a ostraniewydo|ność serca,324 q/toniu, a palenie 683 p|ucorazsercai płuc,673 a przeszczepienie a przeszczepienie serca,333 a przew|ekła niewydo|ność nerek,l368 a rezonans magnetyczny serca,57

Indeks Choroba, cd. a scyntygrafia serca,62 a ultrasonografia WeWnątrzwieńcowa, 69 czynniki ryzyka, 123 etiologia i patogeneza, 138 po przeszczepieniu nerki,1280 profilaktyka Wtórna,124 próbaWysi|kowa, W5kazania, 90 wskazania do echokardiografii obciqżeniowej, 67 niezróżnicowana tkanki|qcznej, 1686 0 l l i e r a1, 7 8 4 Pageta,1749,1751

']724 a choroba zwyrodnieniowa stawóW a kostniakomięsak, 1788

a ostraniewydo|ność serca,324 P a r k i n s o nl 9a3, l a niewydoIność oddechowa, 665 Picka,1929 Ponceta,1716,1732 posurowicza,1829 a skazanaczyniowa, 1570 Potta,1732 prueszczep przeciwko gospodarzowi, 1597 ostra,1597 potransfuzyjna, 1590 przewlekla, 1597 puilmagazynowel, I 5b/ Raynauda, 425 różnicowanie z zespolem Raynauda, 427 refluksowa przelyku, 757 z przyczyn alergicznych, 992 Rendu,Oslerai Webera, 436 resztkowa, Patrzl/inimalna chorobaresztkowa reumatyczna, PatrzGor4czka reumaty(zna Riedla,1070 rybichoczu,26 Scheuermanna, 1784 Schildera, 1104 S h u l m a n1a6,7 6 Stilla,1657 śródmiąźszowa płuczwiązana z zapaleniem osKrfeilKow )/5 Takayasu, 369 a tętniak aorty,36.1 tangierska,26 trzewna, PatŻce|iakia tytoniowa, 683 uchylkowa okręŹnicy, 8'15 v o nH i p p l iaL i n d a u 4 a3 ,6 vonWillebranda, 1574 prawdziwa, a czerwienica 1494 a h e m o f i l i1a5, 7 2 a nadplytkoWość 5amoistna, ] 497 a skazanaczyniowa, 1570 nabyta,1574 rzekoma. 1575 Weberai Christiana, l780 wenook|uzyjna Wqtroby, 1596 .1951 Werdniga i Hoffmanna, Werlhofa, 1558 Whipple'a, 805 wieńcowa,Patrztakżechorcbaniedokrwienna serca a obturacyjny bezdech senny, 628 a przew|ek|a niewydo|ność nerek,1367, 13 6 8

klasy.fikacja, 137 rewaskularyzacja laserowa, l 78 wskazania do angiografii Wieńcowe1, 42 Wilsona, 936 ,1723 a choroba zwyrodnieniowa stawóW a t u b u l o p a t 1i a3,1 6 , 1 3 1 11,3 2 3 j dwunastnicy, Wrzodowa żolądka 779 prawdziwa, a czerwienica 1493 a h e m o f i l i1a5, 7 2 a mastocytoza, 1504 a pIerwotna przytarczyc, nadczynność 1088 a zakażenie Helicobacter py|ori,180 radiogram żolądka i dwunastnicy z Konlrastem, /lb zarostoWa żytWątrobowych, 923 zawodowa, 626 z l o g ó wi m m u n o g I o b m u Ioi nn o k | o n a I n1y3c0h2, zwyrodnieniowa, 1723,1726 a zespó|cjeśni nadgarstka, 1759 stawówkręgoslupa,'1725 stawóWrqk,] 725 stawubiodrowego, 1725 s t a w uk o l a n o w e g1o7,2 5 żyIakowa, 394 Chorobowość, 2328 Choroby mięśni, PatŻ|V]iopatie odbytu,834 a chorobaLeśniowskiego i crohna,823 odkleszczowe, 2142 osierdzia, 297 reumatyczne, klasyfikacja, l 607 pluc,571 śródmiqższowe tropikalne,2075 c z y n n i kr yi z y k a , 2 0 7 5 Ukladowe tkanki|qcznej, 1645 a gorqczka przyczynie,2102 o nieznanej a zapalenie mięśnia sercowego, 285 ukladukrążenia zapobieganie,123 ukladunerwowo.mjęśnioWego, l949 ukladupozapiramidowego, 1931 L n r a p a n |bel ,ó L n r o m a n rJe/ ,/ górnej,389 kończyny przeslanK0we różnicowanie, 381 w niedokrwieniu kończyn do|nych, 377 w zakrzepowo-zarostowym zapaleniu naczyń,373 ży|ne,396 Chromoendoskopia, 787 C h r o m o g r a n i n al l,6A2, C h r o m o g r a n iBn,a11 , 62 C h r o m o s oPm h( P h i l a d e l p h1i a4)3,61, 4 8 9 a ostrabialaczka limfoblastyczna, 1478 '1490, a przewlekta bialaczka szpikowa, 1489, 14 9 1 Chrypka, 466 a operacja tarczycy, 1080 w chorobie re{luksowej przelyku, 757 W nowotworach śródpiersia, 644 w rakupluca,604 Chrzęstniak, 1786 mnogiblonymaziowej, 1786 śródpiersia, 643 chrzęstniakomięsak, 1788 chrzęstniakowatość maziówkowa, 1786

Chylopericardium, 305 C h y l u r i1 a2 , 41 Cl, PatrzPrzedzia| ufności Ciala ketonowe,l 182 a kwasica i śpiączka ketonowa, 1199 Lewy'ego, 1928,1932 ryżowe, 1637 Cialka Dóh|e,a,1556,'1566 Dutchera, 1524 Hein2a,1409,1453 h e m a t o k s y l i n (oLwEe)1, 6 1 8 1, 6 3 7 Howellai Jolly'ego, 1409,1457 Pappenheimera, l409 Russela, 1524 Ciąg miotoniczny, 1640 rzekomomiotoniczny, I 640 wyladowań fibry|acy.jnych, 1640 Cjqgła anaIgezja zewnqtrzoponowa, 2297 Ciqglawentylac1a Wymuszana, 67'| ciqża a ARDSi ALl,661 a c u k r z y c1a2, 1 0 a d i a l i z o t e r a p1i3a8, 0 a doustny glukozy, testtolerancji 1183 a hiperprolaktynemia, 1026 a i h h i b i t oAr yC Ei A R B ,3 1 9 plamicamaloplytkowa, a immunologiczna 1561 a immunoterapia swoista, 1868 a leczenie fibrynolityczne, 413 a mieszana choroba tkankitącznej, 1686 a nadciśnienie tętnicze, 346,1381 a nadoynność tarczycy, 1062 a nadplytkowość samoistna, ]497 a niedoczynność taraycy,'1 068 a niedokrwistość z niedoboru ze|aza,1444 a obrzęknaczynioruchowy, 1860 a ostraniewydo|ność nerek,1379'1380 '1 a pierwotna niedoczynność korynadnerczy, 106 a próbyprowokacyjne z |ekami, 1809 a przeszczepienie nerki,1381 a przewlek|a niewydo|ność nerek,1380 a reumatolda|ne zapa|enie stawóW1657 a teofilina, 536 a testyskórne,1806 a trombofilia, 1519,1582 a wadaserca,233,236,242,241 , 257, 268,269 a zakaźenia układu moczowego, 1344,1319 a zakrzepjca żytg|ębokich, 407 p|ucna, a zatorowość 4l4 a zespół antyfosfo|ipidowy, 1667,1668 a ziarnica zlośliwa, 1536 a żyIna choroba zakrzepowo-zatorowa, z a p o b i e g a n4i 1e7,, 4 18 Cichezapalenie tarczycy, PatrzNiebolesne zapalenie tarczycy Cienie alergiczne, I 833 Gumprech1 t 5a 1 ,4 Cieńokrąg|y, 479 Ciepleaglutyniny,PatrzPfteciwclalaprzeciwko erytrocytom, typucieplego cięcieCesarskie a guzchromochlonny, 1126 Ciężki ostryzespó|oddechowy, 566 Ciężki złożony niedobór odporności sprzężony z chromosomem X, 1549

2369

!rna.tt ciIostazoI W przew|eklym niedokrwieniu kończyn dolnych, 380 c|N,PatżNeop|azja śródnablonkowa szyjkimacicy Cisplatyna, 2005 '1828 a nadwraż|iwość na |eki, a zespóihemoIityczno-mocznicowy, l 564 w rakupiuca,610,611 w szpiczaku plazmocytowym, 1540 Cispospolity, zatrucie, 2241 Ciśnienie końcoworozkurczowe w |ewejkomorze a ciśnienie zak|inowania płucnych, kapi|ar 101 końcowowydechowe, 670

parvum,854, 1545 Cryptosporidium cTNM,ParrzKlasyfikacja TNM Cukrzyca, I I 84 a akromegalia, 1027 a autoimmunoIogiczne zespo|y niedoczynności wielogruczotowe.j, 1172 a blokeryreceptora angiotensynowego, 319 a bó|w klatcepiersiowej w zawa|eserca z uniesieniem SL l 60 a choroba niedokrwienna serca,1207 .l769 a choroba zwyrodnieniowa stawóW a choroby ukladuruchu,1769 a c i ą i l a , 1 2 1102' 1 1 a ciężka choroba Wspó|istniejąca, 12l 1 a dnamoczanowa, 1769 a glukozuria nerkowa, 1315

a wentylacia mechaniczna, 670 marszowe, 106 osmotyczne plynóWustrojowych, 2163 parcjaIne dwut|enku węgIa

a hiperkaliemia,2l32 a infekcyjne zapa|enie stawóW, 173.l

a rÓWnowaga kwasowo-zasadowa, 2l89, 2191 pomiar, 474 parcjalne tlenu przezskórnie, mierzone 378 pomiaL414 plucnych, w pęcherzykach 659

a inhibitory angiotensyny, 319 a miażdżyca, 1207 a nadciśnienie tętnicze' 346' 1208 a nefropatia cukrzycowa, 1203,1299 kontrastowa, 45 a neuropatia, 1204

WekIWiży|nej, 462,659 skurczowe, segmentarne, I 03 tętniCze a udarmózgu,.l908 automatyczne monitorowanie, 98 docelowe 340,1370 mechanizmy regu|ujące, 11 optymalne, 335 pomiarinwazyjny, 99 pomiarsamodzielny, 99 pomiartradycyjny, 98 prawidlowe, 335 regu|acja długoterminowa, 12 wysokieprawidlowe, 335 wspomagania oddechów wtasnych chorego, 670 zak|inowania płucnych, w kapi|arach 100 ży|ne' 25 Ciśnieniowe Wspomaganie oddechu spontaniczne9o, 672 Citalopram, 2294,f295 w chorobie Alzheimera, 1926 C - ( i l g e n ,1 5 0 31, 5 0 4 , 1 5 0 6 CK-MB,PatrzKinazakreatynowa, izoenzymy CLL,PatrzBialaczkalimfatyczna przewlekfa Clostridium difficile,846 CMlvlL,Patz Biataczka przewlekla mielomonocytowa, CMV,Patrz Ciqgtawenty|acja Wymuszana Wiruscytomegalii cNL' PatrzBialaczkaneutrofi|owa, przew|ekła Cochrane Library, 2349 Colitisulcerosa, PatrzWrzodziejące zapalenie'jeIita grubego Colonspasticum,Slf Co|pulnonale,PatrzSercepłucne Corona phle bectatica,396 Coxiellabwnetii,2082 CPAĘPatrzWenty|acja ze sta|edodatnimciśnieniem w drogach oddechowych cRc, PatŻRetiku|ocyty, Iiczbaskorygowana cRH,PatŻKortykoIiberyna cRĘPatrzBialkoC-reaktywne CRI PatrzLeczenieresynchronizacyjne

2370

a niedobory odporności, 1541 a osteoporoza, 1209 a poród,12.] 1 a postępowanie okolooperacyjne, l2'12 a powiklaniaoczne,1202 przewlekle, a powiklania 1202 a przeszoepianie serca,333 a przew|ekla niewydo|ność nerek,1265,1275 a przewlekle niedokrwienie kończyn doInych, 1208 a przew|ekłe zapaIenie trzustki,868 a stężenie trigIi(erydóW 27 a udarmózgu,1208 a zaburzenia lipidowe, 1207 a zakażenia skóry,1209 a zawałsercaz uniesieniem SI 170 a zespólcieśni nadgarstka, l759 azespó|Cushinga,1110 a zespótP0EM5,1540 jajnikóW.l134 a zespótwielotorbielowatych .l19] autoimmuno|ogiona początku, o późnym ciężarnych, 1185'1211 kryteria rozpoznania, 1189 LADA,PatrzCuk(zyca autoimmunologiczna o późnympoaątku leCzenie dietetyczne, 1i 9l doustne lekiprzeciwcukrzycowe, 1193 'l edukacja, 198 i n s u l i n a1I, 9 5 i n s u l i nwyz i e w n e1,1 9 8 kryteria wyrównania, l 197 przeszaepienie trzustki, 1198 przeszoepienie wyspLangerhansa, 1198 wielooynnikowe, 1197 pompainsulinowa wszoepialna sterowana '|98 g|ikemią, 1 wysitekfizyczny,1192,1213 M o D Yl 1 8 6 , 1 1 9 1 etiologia i patogeneza, I 187 potransplantacyjna, l 280 przedciążowa, 1210

typu I a peptydC, I 182 przeciwwyspowe, a przeciwciala 1183 klasy"fikacja, 1185 przebieg choroby, 1888 typu2 a bialkoC-reaktywne, 33 a nadciśnienie tętnicze, 346 etiologia I patogeneza, 1187 klasyfikacja, 1185 przebieg choroby, 1889 u osóbw podeszlym wieku,l213 plazmocytowym, w szpiczaku 1540 Cukrzycowa twardzina obrzękowa, l208 Cutisnarmorata,427 cV|D,PatżPospoIity zmienny niedobór odporności Cwal,21 Cyfrowa angiografia rentgenowska, 349 w przew|eklym niedokrwieniu kończyn doInych, 378 Cyfrowaangiografia subtrakcyjna,PatrzC\J'f rowa angiografia rentgenowska Cyjanki, zatrucie, 2227 Cyjanowodór, zatrucie, 2227 Cykl hemodynamiczny serca,PatrzCyklsercowy jajnikowy, 1129 komórkowy, 1979 kwasówtrikarboksyIowych Krebsa, 1'179 maciczny, 1129 miesiqczkowy, l 129 sercowy,5 życiowy.jajników, l 129 Cykliczna neutropenia, 1551 Cyklofosfamid, 2005 a krwotoczne pęcherza zapalenie mooowego, '1596 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1593 w chloniakach nieziarniaych, 1529,1531 w chorobie Takayasu, 370 w k|ębuszkowym zapa|eniu nerek,1286,1287, 1289,1290,1293 W maloplytkowości, 1559,1564 w nefropatii tocznlowej, 1295 W niedokrwistośCj hemoIitycznej, 1458 w ogniskowym segmentalnym stwardnieniu klebuszków nerkowych, 1292 W ostrymśródmiąższowym zapaleniu nerek, 1312 w przewleklej bialaczce limfatycznej, 1516 w rakupluca,611 w twardzinie ukladowej, 1675 W zapaIenlu wieIomięśniowym i skórno- m i ę ś n i o w1y6m8,2 w ziarniniakowatości Wegenera, 1690 Cyk|ookygenaza typu2 a miażdżyca, l35 Cykloseryna, 596 Cyklosporyna A, 1655 a przeszczepienie nerki,1278,1381 a przeszczepienie plucorazsercai pluc,674 a przeszczepienie serca,332 w k|ębuszkowym zapa|eniu nerek,1290,1293 w luszczycowym zapa|eniu stawóW,1715 w ogniskowym segmentalnym stwardnieniu klębuszków nerkowych, l292 W r e u m a t o i d a | znaypma | e nsi tua w ó W ' | 6 5 5 w zapaIeniu wieIomięśniowym i skórno- m i ę ś n i o W1y6m8,2

lndeks CYP19,gen,1152 2057 Cyprofloksacyna, Cystatyna C, 1239 cystehomia, 1353 Cysticerkoza, 850 1I 50 Cystogenitografia, Cystografia, I247 rzoropowa w wadachwrodzonych ukladumoczowego, 13 6 5 mikcyjna, 1247 1334 w ne{ropatii zaporowej, Cystoskopia a pielografia wstępująca,'1247 w rakupęcherza mooowego,1353 Cystotomia 1363 w wadachwrodzonych ukladumoczowego, 1150 Cystowaginoskopia, C y s t y n u r li 3a 1 ,9 Cytaiereza, 1591 PatrzArabinozyd Cytarabina, cytozyny Cytogenetyka klasyczna,1436 molekularna, 1436 Cytologia 1985 szyjkimacicy, wymazuz nosa,1811 Cytomegalia a AIDS,2137 Cytomegalowirus, Patrzwituscytomegalii przeplywowa, 1433 Cytometria a badaniamor{ologiune w diagnostyce ukladu 500 oddechowego, komórek, 1433 a badanieimmunofenotypu Cytopenia, 1410,1547 PatrzLekiprzeciwnowotworowe Cytostatyki, 'l Cytryniany,326 węgIa, zatrucie Czad,PatrzT|enek Czarnedziury,1945 Czas po aktywacji, 30 częściowej trombopIastyny a i n h i b i t oc zr y n n i kVal l l ,1 5 7 9 zakrzepicy żył9tębokich, 406 a Ieczenie a przetaczanie krwi,1579 vonWillebranda, 1574 w chorobie w h e m o f i l1i i5, 7 2 w niedoborze witaminy K 1576 w trombocytopatii, 1567 rozsianego krzepnięcia w zespoIe WeWnqtrznaczynioWego, 1511 krwawienia, 1428 w chorobie vonWillebranda, 1574 K, 1576 w niedoborze witaminy w trombocytopatii, 1566,I 567,1568 krzepnięcia ekarynowy, 421 okluzjiw PFA-100, 1574 jeIitowego, pasażu 836 protrombinowy, 30 a przetaczanie krwi,1579 a zaburzenia krzepnięcia w niewydolności Wątroby,157 16 5 '7 7 w chorobach Wątroby, 722 w h e m o f i l1i i5, 7 2 w marskości Wątroby, 954 w niedoborze witaminy K, 1576 w trombocytopatii, 1567 w zespo|e rozsianego krzepnięcia Wewnątrznaczyn ioWego,'|571

trombinowy K, 1576 w niedoborze witaminy krzepnięcia w zespoIe rozsianego .1 577 WeWnątrznaczyniowego, Czaszka 1456 szczotkowata, l452 Wieżowata, 1011 Czaszkogardlak, i dojrzewania a zaburzenia wzrastania plciowego, 1160 Czerniak, 2021 1988 badaniaprzesiewowe, Czerwienica prawdziwa, 1492

']496 samoistna, a nadptytkowość ,l499 wlóknienie szpiku, a samoistne .l493 rodzinna, .1493 Wtórna, petzakowa, Czerwonka 845 częstomocz, 1237 zaporowej, 1334 w nefropatii częstoskurcz komorowy beztętna,1l 5, 207 185 cechyróżniqce od nadkomorowego, 207 lagodny, jakopowiklanie zawalusercaz uniesieniem sI 169 pęczkowy, 207 po zawaleserca,208 za|amków ryzykoprzynaprzemienności I 85 typutorsadede pointes,211 a zespótdługiego typutorsadede pointes QI 87 210 u chorych z kardiomiopatią, zaIeźny od katecholamin, 212 wieIokztaltny W zatruciu digoksyną, 322 207 z drogiodplywu, 183 nadkomorowy, '|85 a b|ok|ewejodnogipęokaHisa, komorowy, 185 a częstoskurcz 184 a kardiomiopatia, I 87 blokerykanaluwapniowego, kardiowersja elektryczna, 187 przewlekle, 188 leczenie lekiantyarytmiczne, 186 napadowy, 188 nawrotny przedsionkowo-komorowy, antydromowy, 190 przedsionkowo-komorowy, ortodromowy, 190 przedsionkowo-komorowym, w węŹ|e ] 88 przedsionkowy 194 a kardiomiopatia, 195 ablacja, 194 w badaniu elehrofizjologicznym, 322 w zatruciu digoksyną, WolffaParkinsona i White'a, 191 w zespole rozpoznanie a adenozyna, I 85 zatokiszyjnej, 185 a masaż w E K G1 , 85 spowodowany zatruciami, 2218 226 stymulatorowy, naWrotny węz|owynawrotny, PatŻCzęstoskurcz przedsionkowo.komorowym w węźIe z szerokimi zespotami QRS.185

różnicowanie nadkomorowego i komorowego, 185 .185 zespo|ami z wąskimi QRs' zatokowy nawrotny, 196 2280 Czkawka, testudiagnostycznego, 2335 Czu|ość Czynnik 11,1424,1515 v,1424,1515 V Leiden, 1580,1581 a białko C, 1580 ży|nej a profiIaktyka chorobyzakrzepowo. -zatorowej, 416, 417 v|,1424,1575 v|1,1424,1571,1512 a hemofilia, l571 1580 a trombofilia, inhibito 1 t5 7 8 , 1 5 7 9 w chorobie vonWillebranda, 1575 tx, 1424,1513,1575 a hemofilia, 1573 inhibitor, 1579 x,1424,1515 xt,1424,1575 x|1,1424,1575 krzepnięcia, 1396,1424 a oas protrombinowy, 30 1617 reumatoidalny, tkanki|ącznej, 1684 a mieszana choroba a troponiny sercowe, 28 pęcherzyków w aIergicznym zapaIeniu płucnych, 580 w chtoniakach nieziarniczych, 1528 limfatycznej, 1519 w przewleklej bialaczce w przewleklym zapaleniu trzustki, 868 zapa|eniu stawóW,] 648 W reumatoida|nym w zespole sjógrena, 1704 stawów W zesztywniająCym zapaIeniu kręgoslupa, 1709 1395 tkankowy, vonWillebranda, 1426,1574 1574 a choroba vonWillebranda, 1572 a hemofilia, badanialaboratoryjne, 1426 inhibitor, 1579 772,778 wewnętrzny, 1447 a niedokrwistość, wzrostukoloniigranulocytarno-makrofagowych, 1394,2014 2013 wzrostukoloniigranulocytarnych, a hematopoeza, 1394 samoistna, 1496 a nadpłytkowość a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1594 1549,1551, w niedoborach odporności, 15 5 3 limfatycznej, 1519 w przew|ektej białaace 1394 wzrostukoloniimakrofagowych, zaklócajqcy, 2325 .123 Czynniki ryzykasercowo-naczyniowego, pojemność zaIegajqca, 487 Czynnościowa

Dakarbazyna, 2005 Dalfoprystyna, 2060 Danaparoid sodu,421 Danazol

2371

!rno.L, '1559, w ma|op|ytkowości, .l562 W niedokrwistości, 1459 w obrzęku naczynioruchowym, 1850 W samoistnym wtóknieniu szpiku,1499 Dantrolen, 2215 w stwardnieniu rozsianym, 1947 Dapson, 1664,1696,1691 Darbepoetyna w niedokrwistości,']447 w przew|eklej niewydo|ności nerek,1269 plazmocytowym, w szpiczaku l54l DARE,2349 D a s a t i n i1b4, 9 1 Daunorubicyna, 2006 w ostrejbialaoceszpikowej, 1473 w przewlektej biataczce szpikowej, l491 Dawka lecznicza,2201 jonizującego, promieniowania 2000 śmierte|na, 220'1 terapeutyczna,220l toksyczna,220'1 DDAVĘPatrzDesmopresyna DDD,stymulator, 225 Deaminaza adenozyny a niedobory odporności, 1549 w plyniew jamieoplucnej, 505 w ptynieosierdziowym, l1 1 Defekografia, 724,834 Deferoksamina W niedokrwistości,'1445 glinowej, w osteopatii 1272 w syderozach Wtórnych, 941 Defibrotyd, 1597 Defibrylacja serca,223 W ramaCh zaawansowanych zabiegów resuscytacyjnych, 118,2355 Defibry|ator zewnętrzny, zautomatyzowany, 115, 2355 Deformacja twarzoczaszki a nieinwazylna wentylacja mechaniczna dodatnim ciśnieniem, 571 Dehydroepiandrosteron, 1097,1099,1102 Dehydrogenaza mleczanowa, 720 jakomarkernowotworóW z komórekplciowych, 11 4 0 Dekarboksylaza uroporfirynogenu, 936 przewodu pokarmowego Dekontaminacja a samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej, 953 w zatruciach, 2205 płuca,635 Dekortykacja Deksametazon a testhamowania deksametazonem, 1101 w k|asterowym bó|ug|owy, 1898 W matoplytkowości, 1559 w nadciśnieniu śródczaszkowym, 2298 je|itW opiecepa|iatywnej, w niedrożności 2300 w nudnościach i Wymiotach, 2282 w staniemigrenowym, 1895 w stanieprzedrzucawkowym, 1382 w zapaIeniu oponmózgowo.rdzeniowych, 2114 w zespoleuciskurdzenia kręgowego, 2299 górnej,2298 w zespo|eży|ygłówne.i plucne, Deksfenf|uramina a nadciśnienie 351 Dekrazoksan, 2006 Dekstran a przetaoanie krwipelnejkonserwowanej, 1586 a trombocytopatia, 1568 w p o l i g l o b u6l i6i ,5

2372

Dekstranomery, 2288 Dekstrogram, 78 Dektrometorfan, 2280 Deliriuntremens,22f2 Demeklocyklina, 2 177 Denga,2083 Densytometrja kości, 1642 Deoksykortykosteron, 1097,1099,1102 Deoksypirydynolina, 1623 Depresja a f i b r o m i a l g1i a7,5 5 psychospoleczne, a oddziatywania 678 przytarczyc, a pierwotna nadczynność 1088 .]571 a skazanaczyniowa, maskowana, 2295 Dernatomyositis sinemyositis(Iac.), 1679 Dermografizm, 1842 a alergenowo swoistelgE.1803 a testyskórne.l806 Desirudyna, 423 Desmopresyna pozaustrojowe, a krążenie 1555 a testwazopresynowy, 1013 w chorobie vonWillebranda, 1575 w n e m o T i lti)l ,/ l W matoplytkowości, 1557 prostej, W moczóWce ]0']4 W ostrejniewydo|ności nerek,1259 w trombocytopatii, 1566,1567,|568 por{obilinogenu, Dezaminaza 934 D e z a p r o b aptlac i , 1 1 5 2 Diabćtebronzć,940 Diacereina, 1730 Diagnostyka mikrobiologiczna, 2031 gruź|icy i mykobakterioz, 507 grzybicukladuoddechowego, 511 zakażeń bakteryjnych układu oddechowego, 507 zakażeń drobnoustrojami nietypowymi, 509,553 zakazeńPneunocystisji roveci,512 pokarmowego, zakażeń uk|adu 749 Diagram Gamble'a, 2163,f165 Dializa,1272 a |eczenie żywieniowe, 1375 a stosowanie i dawkowanie leków l377 przytarczyc, a trzeciorzędowa 109l nadczynność otrzewnowa, 1274 a stosowanie |eków1377, i dawkowanie '1378 w ciqży, 1380 W ostrejniewydo|ności nerek,1260 w ciąży, 1380 w hiperkaliemii,2l32 w h i p e r m a g n e z e2m18i i5, w ostre'jniewydo|ności nerek,1260 w przew|ektej niewydoIności nerek,l268 Dializacyjne zapalenie osierdzia, 298 otrzewnej, 1276 Diazepam

w niewydo|ności serca,319,326 piersiowej, W stabi|nej dławicy 147 D|C,PatrzZespó|rozsianego krzepnięcia WewnqtrznaczynIoWe90 po ekspozycji Didanozyna, na HIV2 154 Dieta a kamicanerkowa, 1330 a nad(iśnienie tętniae,337 , 346 1744 a osteoporoza, a profi|aktyka choróbsercowo-naczyniowych, 124 bezglutenowa, 799,800 bezsolna, 2l 70 1191 cukrzycowa, 988 elementarna, pokarmowej, eIiminacyjna w nadwraż|iwości 993 1373 niskobialkowa, ryilowa,2170 nerek,1373 w chorobach w niewydoIności oddechowej, 666 .l307 w zespolenerczycowym, z ograniczeniem sodu a badanieukladurenina-angiotensyna-aldosteron, 1102 w chorobach nerek,1374 W nadciśnieniu tętniczym, 1370 Digokyna,321 a zespolypreekscytacji, 192 interakcje,32l w częstoskurczu naWrotnym W Węź|e przedsionkowo-komorowym, I 89 przedsionków, W migotaniu 198,200 przedsionków, W trzepotaniu 204 w niewydo|ności serca,321 zatrucie,2253 objawyi postępowanie, 322 Dihydralazyna, 342 Dihydroergotamina, ! 894 2268 Dihydrokodeina, Dihydrotestosteron, 1099,1139 Dikwat, zatrucie, 2228 Diltiazem, 145 a zespolypreekscytacji, 192 W częstoskurczu nadkomorowym, 187 W częstoskurczu naWrotnym W Węź|e przedsionkowo-komorowym, 189 przedsionkowym, w częstoskurczu 195 w dlawicyodmiennej, 150 p|ucnym, W nadciśnieniu 358 przedsionkóW w napadzie migotania 198 przedsionkóW W napadzie trzepotania 204 Dimenhydrynat, 2282 D i m eD r ,3 1 a zaburzenia krzepnięcia W niewydoIności Wątroby, 1576 żyłgtębokich' w zakrzepicy 403,404 p|ucne,j, W Zatorowości 409

w majaczeniu alkoholowym, 2222 w ostrymzespoleantycholinergicznym, 2212

w ciąży,414 w zespolehemolityczno-mocznicowym, 1565 w zespolerozsianego krzepnięcia WeWnątrznaczyniowego, 1577 Dioksan, zatrucie, 2233 je|itowej pa5aźu D|os,Patrzzatrzymanie treści

w rzucawce, 1382 W stani€ migrenowym, 1895 w staniepadaczkowym, I 919

Dipirydamol wieńcowy.9 a przepływ perfuzyjna a scyntygrafia serca,6l

w stwardnieniu rozsianym, 1947 Diazotan izosorbldu przelyku, w achalazji 755

W echokardiografii obciążeniowej, 65 Diprofilina, zatrucie, 2255 Disacharydazy, 7 15

Indeks Di stichi asb-lympheden a, 438 Distygmina, 1955 Disulfiram, 2223 Diuretyki,3l8 .l736 a dnamoczanowa, a ostraniewydo|ność nerek,1259 a peptydynatriuretyczne, 32 a zasadowica nteoddechowa, 2,|94 a zawalprawejkomoryserca,l 70 w nadciśnieniu tętniczym, 344 tętniczym w choroba(h nerek,1371 naczyntowonerkowym, 349 ptucnym, 359 w nerkowejkwasicycewkowej,1319 w niewydo|ności serca ostrej, 328 przewlektej,3lS W ostrejniewydo|ności nerek,1259 w zespotenerczycowym, 1307 Diureza a ciśnienie tętnicze, 12 forsowana w zatruciach, 22Og monitorowanie w zatruriach, 2206 DiweńikuIotomia, 792 Dizopiramid, wplywna EKG,g7 DLI,Patrz Domoweleczenie tlenem Przeszaepienie płuc Dlawica drobnychnaczyń,Patz SercowyzespółX patrzDlawicaodmienna naczynt0skurczowa,

o d m i e n n1a4, 9

a EKGmetodąHo|tera. 94 a kurczna(zynia Wieńcowego, 139 b|okery kanału Wapniowego, 150 wszczepienie stentu,I 50 piersiowa a przew|ekla niewydo|ność nerek,1368 b ó | ,1 3 klasyfikac.ja CCS,142 patrzNiestabilna niestabilna, dlawica piersiowa

a dodatkowe pobudzenia nadkomorowe, 206 W zatruciu digoksynq, 322 nadkomorowe, I 81 a dodatkowe pobudzenia komorowe, 206 różnicowanie z komorowymi, 183 typuP na T,183 Dodatnie ciśnienie wdechowe,6Tl wydechowe, 6Tl końcowowydechowe, 654 a cPAĘ671 a Wenty|ac,ia mechaniczna w niewydolności oddechowej, 672 j640 Dodatnie potencjaly odnerwienia, Dofetylid, 204,Z2l Dojrzewanie płciowe, 1155 opóźnione,1159 przedwczesne, I 15B zaburzenia, I I 58 Doksazosyna, 341 w guziechromochłonnym, 1121 Doksepina, 2294 Dokorubicyna, 2006 a nadwrażliwość na |eki,'l828 w chfoniakach nieziarniczych, 1529,l 53l W międzybioniaku oplucnej, 613 w rakuptuca,511 w szpiczakuplazmocytowym, 1540 w ziarnicy ztoś|iwej, l536 Doksycyklina, 2058 Domoweleczenie tlenem a przeszczepienie plucorazsercai ptuc,673 w przew|ekłej niewydolności oddechowej, 669

w przewleklej obturacy.jnej chorobiepluc,669 zasady,669 źródla t|enu,667 Donepezyl, 1926 Dopamina '1099 a aldosteron, a wydzielanie prolaktyny, 1006 W dobowej zbiórcemoczu,1125 w nadciśnieniu plucnym, 358

równowaźniki, 141 stabiIna, ParŻstabiInadlawicapiersiowa patrzDlawicaodmienna Prinzmetala,

W niewydoIności serca,325 WeWstrząsie sepĘcznym, 2067 Dopelniao, 1621

związana z mostkami mięśniowymi nadtętnicami Wieńcowymi,.|51

a choroba posurowicza, 1830 a niedobory odporności, 1549 Dopler

Dna mooanowa,I 735 'l739 rzekoma, Dobowazbiórkamoau a przesączanie ktębuszkowe, l238 w kamicynerkowej, 1326 W nadciśnieniu tętniczym, 340 Dobutamina a scyntygrafia perfuzyjna serca,5l w echokardiografii obciążeniowej, 65 W ostrejniewydo|ności serca,329 w rezonanste ma9netycznym serca,5g

WeWstrzqsie septycznym, 2067 Docetaksel, 2006 Dodatkowa drogaprzedsionkowo-komorowa, lokalizacja a EKG,'l92 Dodatkowe mięśnie oddechowe , Ą71,665 Dodatkowe pobudzenia komorowe, 205,206

kotorowy, 64 mocy,70 spektralny,64 ś|epy w badaniuprzeptywu W tętnicy,104 W Źy|e.105 tkankowy, 66 Dornaza alfa w mukowiscydozie, 547 Doubleblind,PatrzPróbapodwó.jnie ś|epa Doustneantykoagulanty, 423 a angiografia Wieńcowa, 4] A APTI 30 a czasprotrombinowy, 31 a martwica skóry,423,l580, .l581 a niedobór ( 1576 Witaminy a przetaczanie oso(zaśWieżo mrożonego, l 590 a skazanaczyniowa, I 570

a trombofilia, 1580,1581,.t582 przedkardiowersją, 202 teratogenność, 424 w przew|ekłym niedokrwieniU kończyn dolnych, 381 w zapobieganiu powiklaniom zakrzepowo-zatorowym W migotaniu prfedsionkóW 20l zatrucie,2254 Doustne lektprzeciwcukrzycowe, ll93 a ciąiLa,1211 glitazary, 1195 glitazony, 1195

'l |ekihamujące e-glukozydazę, 194 pochodne biguanidu, I 194 '|93 pochodne sulfonylomocznika, I Doustneśrodki antykoncepryjne a choroba vonWillebranda, 1575 a gruczoIak wqtrobowokomórkowy, 969

a ogn|skowy rozrost guzkowy wqtroby, 967 a t r o m b o f i l1i a5,7 9 1, 5 8 0i,5 8 t a zakrzepica źl glębokich, 402 W bolesnym miesiączkowaniu, 1l33 w zaburzeniach okresuokolomenopauzalnego, 1131

w zespoIe Wie|otorbie|owatych jajników, l 135 Doustnytesttolerancji glukozy,1I 83 D-penirylamina, 1654 w c y s t y n u rl i3i ,l 9 w reumatoida|nym zapa|eniu stawów,1654 Drabinaanalgetycna WHO,2261 Drenaż oplucnej, 641 .jamy ulożeniowy, 675 dynamiczny, 675 statyczny, 675 w niewydoIności oddechorvej, 666 Drepanocyt, 1408 Drgawki, 1879,PatrztakżeNapad padaokortry a ahywność kinazykreatynowej, 28 a erytropoetyna, 1269 a rzucawka, 1382 a teofilina, 536 spowodowane zatruciami, 2219 w ostrejniewydo|ności nerek,1260 w przewodnieniu,2lTl zwataaniepo resuscytacii, 121 zw|qzane z 0dstaWieniem aIkohoIu etylowego, 2222 Drobnoustroje a|armujące w zakażeniach szpitaInych, 2o89 nretypowe w zapaleniu plur,551 Drogioddechowe, udrożnienie, 116 Drotrekogin 0, Pat2Aktywowane białko C Drożny otwórowalny, 257 a choroba kesonowa, 257 a leoenieprzeciwplytkowe, 257 a migrena, 257 a u d a rm Ó z g u2, 5 7 a zatorowość ptucna, 414 a zatorowość skrzyżowana, 257 echokardiografia przezprzełykowa, 257 przezskórne zamknięcie, 257 Drzewoderyzyjne w analiziedecyzyjnej,2341 Drźqczka poraźna, PatrzChorobaParkinsona Drźenia k|atki piersiowej, 19 Drżenie, 1879 gfosowe,47l

2373

!rna.rc grubofaliste, 955 samoistne, 1938 Durbrzuszny, 2080 Duszność, 467 a tlenoterapia, 669 a wziewnestosowanie |eków,682 jakoobjawchoróbukladukrążenia, 17 leczenie objawowe, 2277 orthopnoć,17 a obrzęki, 16 skalaBorga,467 skalaMRC,523 Dwunastnica, i fizjologia, anatomia 771 Dwuplatkowa zastawkaaorty,PafrzZastawkaaortaIna dwupłatkowa Dwuwiązkowa absorpcjometria rentgenowska, 1642 Dyfuzja gazóww ptucach, 492 pęcherzykowo-wtośniczkowa a ARDSi ALl,662 a niewydoIność oddechowa, 660,66l t|enku węg|aw plucach, 492 górnegoodcinkaprzewodu Dysbakterioza pokarmowego, PatrzZespó|rozrostubakteryjnego Dysfagia, 698 a AIDS,855 przedprzelykowa, 699,700 przetykowa, 699,700 Dysiibrynogenemia a APTT,30 a czasprotrombinowy, 3l a trombofilia, 1581 Dysfonia, 520 Dysfunkcja faldówglosowych, 520 śródblonka w miażdżycy, 135 plucnym, W tętniczym nadciśnieniu 352 Węzła zatokowego, 215 w EKG.2l5 w EPS,216 zwieracza 0ddiego,882 Dysgenezja gonad,1132,1151 jajników,'1'132 a pierwotna niewydo|ność '132 a pi€ r wotnybrakmiesiączki, 1 .l151 częściowa' czysta,z kariotypem 46,XX,1132 czysta,z kariotypem 46,XY,1132,1151 mieszana, l l 51 nerki,1361 proszkowy, Dysk,inhalator 581 Dyskineza serca,68 Dyskinezy, 1934 Dyskontowanie, 2343 D y s l i p i d e ml i2a4, , 1 2 7 a cukrzyca, 1207 a przew|ekla niewydo|ność nerek,1264,1261, 1367 aterogenna, l3l a bialkoC-reahywne, 33 a stężenie cho|estero|u, 26 a stężenie trigIicerydóW 27 po przeszczepieniu nerki,1280 w zespolenerczycowym, 1306,1308 Dyslokacja sooewki,432 Dysmenorrhoea, Patrzzespó|bo|esnego miesiqczkoWania

2374

Dyspepsja, 773 Dyspersja Qf, 87 w omdleniu kardiogennym, 445 Dysplazja kostno-stawowa, 1783,1784 .l kręgowo-nasadowa, 784 nablonka drógoddechowych, 501 jelitagrubego, 829 żo|ądka, 749 nerek, wielotorbielowata, 1359,1361 oskrzelowo-plucna, 670 Wlóknista, 379 wlóknisto-mięśniowa, 348,349 Dyssynchronia komór,220 Dyssynergia dnamiednicy, 834,835 Dystonia, I940 krtani,1941 neurowegetatywna, l5 Dystrofia Beckera, 1958 Duchenne'a, 1958 Sudecka, 1762 Dystrybucja leku(trucizny), 2201 Dyzenteria, Pa'Ź Bi€ 9 unkakrwista Dyzuria,1f37 w nefropatii zaporowej, 1334 Dziedziczne neuropatie ruchowo-czuciowe, 1954 Dziedziczne zapalenie trzustki, 879 Dziedziczny rakjeIitagrubegoi odbytnicy niezwiqzany z poIipowatością, 831

EBM, PatrzEvidencebasedmedicine EBUS,PatrzUltrasonografia przezoskrzelowa Echinocyt, 1307,1408 Echinokandyny,2062 Echokardiografia, 62 kontrastowa, 65 obciążeniowa, 65 'l368 a przew|ek|a niewydo|ność nerek, W chorobie wieńcowej, 143 przezklatkowa, 63 a przerostlewejkomoryserca,345 projekcje, 63 W chorobie Wieńcowej w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia, 273, 216 plucnym, w nadciśnieniu 354 w niedomykaIności zastawki aortalnej, 235 w niedomykaIności zastaWki mitraIne.i, 245 w niewydo|ności serca,325 w ocenieryzykaokolooperacyjnego, 449 w ubytkuprzegrody międzyprzedsionkowej, f55 ptucnej, W Zatorowości 4l0 w zawalesercaz uniesieniem SL 162 w zwężeniu zastawki aońa|nej, 230 W zwężeniu zastawki mitralnej, 238 .]43 wskazania, przezprzelykowa, 64 jakoprzygotowanie do kardiowersji, 202 śródoperacyjna, 65 w drożnym otworzeowalnym, 257 w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia, 273, 216 tkankowa doplerowska, 66 wysilkowa, 55

Ecstasy, PatrzAmfetamina, zatrucie po ekspozycji Efawirenz, na HIV2154 Efekt bialegofartucha, 98 chronotropowy dodatni, 7 dromotropowy dodatni, 7 grupowylekÓW2322 inotropowy 7 dodatni, lusitropowy dodatni, 7 pierwszego przejścia, 2201 placebo, 2327 poantybiotykowy, 2045 Ekarynowy czaskrzepnięcia, PatrzCzaskrzepnięcia ekarynowy EKG,PatrzElektrokardiogram E l a s t a z1a,7 1 8 w przewleklym zapaleniu trzustki, 868 Elektroforeza białek, 1422 bialekw moczu,1240 hemoglobiny, 1412 próbaWysitkowa, EIektrokardiograficzna Patrz Elektrokardiogram wysilkowy Elektrokardiogram 93 ĘestrowanymetodqHo|tera, w dtawicy odmiennej, 149 w komorowych zaburzeniach rytmuserca, 206 w omdleniu kardiogennym, 445 standardowy, 77 a diagnozowanie niedokrwienia w przew|ekłej niewydo|ności nerek,1368 nieprawidłowości morfo|ogiczne, 79 w blokuprzedsionkowo-komorowym, 218 W częstoskurczu nawrotnym W Węźle przedsionkowo-komorowym, 188 przedsionkowym, W częstoskurou l 94 pobudzeniach w dodatkowych komorowych, 206 pobudzeniach w dodatkowych nadkomorowych, I 83 w dysfunkcji węz|azatokowego, 215 w lagodnychczęstoskurczach komorowych, 208 przedsionków, W migotaniu l98 przedsionków, W trzepotaniu 203 w zawalesercaz uniesieniem SI I 6 l w zespo|e Brugadów212 w zespolachpreekscytacji, 192 we wrodzonym zespo|e długiego Ql' 211 uśredniony,95 w omdleniu kardiogennym, 445 wysilkowy, 89 w sercowym zespole X, 15l wynikdodatni, 91 WynikWątp|iwy. 91 Elektromiografia, PatrzBadanieelektromiograficzne Elektrostymulacja serca czasowa,224 stala,224 w ramach zaaWansowanych zabiegów resuscytacyjnych, 120 w zawalesercaz uniesieniem SI 170 (przezskórna), zewnętrzna 120 Eliptocyt, 1408 plucna, Embolektomia 414 Embolizacja guzóWnowotworowych, 46

lndeks tętniakóW46 tętnicynerkowej W rakunerkowokomórkowym, 1351 w zespolenerczycowym, 1308 Enalapryl W nadciśnieniu tętniQym, 344 236 w niedomykaIności zastaWki aortalnej, w niewydo|ności serca,319 Ence{alopatia a A I D S2, 1 3 8 g l i n o w a1,2 7 0 mocznicowa, 1254 nadciśnieniowa, 340.342 w ostrejniewydo|ności nerek,1260 w przewlekłej niewydoIności nerek,1264

Enterowirusy,2i19 Entezopatia, 1627,1153,1154 mięśnia nadgrzebieniowego, 1753 nadklykcia '1 kości bocznego ramiennej,754 przyśrodkowego kości ramiennej, 1754 Enzymy 717 trzustkowe, Wątrobowe, 7l 8 Eozynoiilia, 1410,1502 a badanie wymazuz nosa,1811 cytologiane plucna, 584 a niepożądane reakcje|ekowew układzie oddechowym, 649 ostra,584 prosta,Pafrzzespółlóff |era przewlekla, 584 w przebieguinfekcjipasoźytniczych, 584

w samoistnym bakeryjnymzapaleniuotrzewnej, 953 wątrobowa, 954 a ostraniewydo|ność Wqtroby' 959,961 w marskości Wątroby, 954 Wernickego, 2222 Enchondromatoza, I 784 Endarterehomia W niedrożności tętnicszyjnych, 385'386 w przew|ektym niedokrwieniu kończyn doInych, 379 Endokrynoartropatia, I 769 Endoproteza

zapaIeniu nerek, W ostrymśródmiąższowym l 3l 0 powięziz eozynofi|ią, zapa|eniu 1677 w roz|anym w zespoleChurgaI Strauss, 1692 w zespolehipereozynofilowym, 1500, 1502 Eozynofilowe zapalenie 285 mięśnia sercowego,

a infekcyjne zapa|enie stawóW1734 Endoprotezoplastyka a infekcyjne zapa|enie stawóW1731 w chorobie zwyrodnieniowej stawóW1730 Endoskopia kapsulkowa, 747,807 przewodu pokarmowego, 742

1692 wsierdzia a zespólChurgai strauss, i.ie|it, 992 żotądka a zespótChurgai Strauss, 1692 a zespóthypereozynofi|owy, 1501 nosa,1833 EozynofiIowy nieźyt

badaniamorfologiczne, 747 dolnyodcinek, 746,1987 górnyodcinek, 742 jelitacienkiego, 747 wirtualna, 729,735 Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna, 745 w kamicyprzewodowej, 889 w rakutrzustki,877 protezowanie Endoskopowe dróg żółciowych, 879 Endotelina, 2165 a aldosteron, 1099 a czynność nerek,l 234 136 a miażdżyca, a nadciśnienie plucne. 352 tętnicze,337 a natriureza,2173 Eniluracyl,2005 Enkainid, wplywna EKG,87 Eno|aza swoistad|aneuronów, 1162'1164 Entamoebahistolytica, PatrzPelzakczerwonki Enterokliza, 726,807 tomografii komputerowej, 730 Enterokoki opornena wankomycynę, 2048 p.|ahamowe, oporność na antybiotyki 2047 Enteropatia gIutenowraż|iwa, PatrzCeliakia z utratąbialka,804 ,1 Enteropatyony chloniak T.komórkowy, 527,1530 Enteroskopia dwubalonowa, 807

oskrzełi, 584,586 pluc,586 zapalenie 849 a glistnica, .l676 powięzi,

Eozynofiluria, 1310 E P H - g e s t olz2a1, 0 ,1 3 8 1 Epirubicyna, 2006 op|ucnej, 613 w międzyb|oniaku Eplerenon pierwotnym, w hiperaldosteronizmie I 115 32l w niewydo|ności 5erca, Epoprostenol, 358 Eptifibatyd a trombocytopatia, 1568 przedprzezskórną interwenc.ją wieńcowq,174 EradykacjaHelicobacterpylori,PatrzHelicobacter pylori' eradykaĄa Ergoka|cyfero|, PatŻWitaminaD Ergometr rowerowya próbawysi|kowa, 89 Ergonowina a angiografia wieńcowa w dlawiry odmiennej, 150 Ergotamina, 1894 w k|asterowym bó|uglowy'1898 2149 Erlichioza monocytowa, Erlotynib, 2010 w rakupluca,610 Erytroblasty, 1409 Erytrocytafereza, 1591 1406 Erytrocyty, czasprzeżycia.1412 enzymy wewnątrzkrwinkowe, 1412 hiperchromiane, 1409 1409 hipochromiczne, ksztattynieprawidlowe, 1408 liaba,1406 oporność osmotyczna, 14,l2 1407 rozpiętość rozkładu objętości,

rulonizacja, 1409 średnia objętośĆ, 1406 1407 średnia masahemog|obiny. 1407 średnie stężenie hemog|obiny, WieIkość, 1408 zabarwienie,1409 w chioniakach nieziarniczych, 1521, Erytrodermia 1527,1528,1s30 Erytrogram, 1408 Erytrome|a|gia, PatŻBo|esnyrumieńkończyn 2056 Erytromycyna, Erytropoetyna a aerwienica, 1493 a aynność nerek,1234 a hematopoeza,1394 a ostraniewydo|ność nerek,1259 nerek,l269, 1380 a przew|ekla niewydo|ność badanielaboratoryjne, 1415 dzia|ania niepożądane, 1269 przeciwwskazania, 1269 1499 w 5amoistnym włóknieniu szpikU, plazmocytowym, 1541 w szpiczaku Escherichiacoli a biegunka infekcyjna, 839 nerek,1283,1287 a ktębuszkowe zapa|enie a niedobory 1546 odporności, 564 a zespółhemoIityczno-mocznicowy,'1 (granu|ocytóW), 1419 Esteraza|eukocytów a badaniemoczu,1241 nieswoista, l4l9 s w o i s t a1,4 1 9 Estradiol u kobiet,1130 u mężczyzn,1139,1140 Estramustyna, 2005 Estrogeny 1097 a androgeny nadnerczowe, a cyk|miesiączkowy, 1129 a ginekomastia, 1146 a guzyjajnikóW1136 a malop|ytkowość,'1 557 płucne, a nadciśnienie 650 a rakkorynadnerczy, 1123 jajników'1133 a Wtórnaniewydo|ność w leczeniu hormonalnym okresu okolomenopauzalnego i pomenopauzalnego, '1 138 p|ciowym'1160 w opóźnionym dojrzewaniu w zaburzeniach okresuokołomenopauzaInego, 1137 w zespole Turnera, I 133 jajników, l 135 w zespoIe wieIotorbie|owatych Estron, 1l 37 Etambutol W gruź|icy, 596 w mykobakteriozach, 602 1656 Etanercept, w chorobieTakayasu, 370 w zapa|eniu stawów .| zesdywniającym'711 kręgoslupa, luszoycowym,1715 reumatoidalnym, 1656 Etano|,PatŻA|kohoIetylowy Eteretylowy, zatrucie, 2233 Etionamid, 596 a ciąża,599 Etopozyd, 2006

f375

!lno.Lt Etynyloestradiol, 1137 Eumenorrhoea, 1129 Europejski zestawpodstaWoWy alergenów, 1807 EUS,PatrzUltrasonografia przezprzetykowa Evidencebasednedicine,2318 Iilozotia,231l pierwsza zasada, 2319 pytaniekliniczne, 2321 E z e t y m ilb3,l Ezofagogastroduodenoskopia, 742 w zatruciach, 2206

Faciesmitralis,238 FAG,PatrzFosfataza zasadowagranu|ocytów Fagocytoza, 1417 Fala a,25 d e l t a , 8 1 ,9 2 e p s i l o n2,9 4 I 198 F w badaniu elektroneurograficznym, |640 H,1641 r\4,1640 Pardeego, 84 w zawalesercaz uniesieniem ST,161 przedsionków, trzepotania PatrzFa|eF v, 25 zwrotna w niedomykaIności zastawki aońaInej, 235 w niedomykalności zastawki mitralnej, 245 Fale t,79 Ę 79, f03 Falloidyny, 2239 Fallolizyny, 2239 FaldyDenniego i Morgana, 1833 Farmakobezoal 793 Farmakokinetyka, 2201 Fasciotomia, 384 Fawizm, 1453 FBNI,gen,431 FBN2,gen,432 FDĘPatrzProdukty degradacji fibrynyi fibrynogenu FEĘPat2 MaksymaIny przepływ wydechowy Feminizacja, 954 Fencykl idyna,zatrucie, 2246 F e n f | u r a mai nnaa d c i ś n i epnłiuec n3e5, 1 ,6 5 0 F e n o b a r b i tl 9a l 9 , Fenoksybenzamina, I 127 Fenomen Kocha,poronny, 601 pochodne, Fenotiazyny, wplywna EKG,88 Fentanyl, 2270 w bó|unowotworowyn, 22l 0 W Wenty|ac.|i mechanionej w niewydoIności oddechowej, 672 Fentolamina a testpobudzania wydzielania katecholamin, 1125 w guziechromochlonnym, 1127 Fenylefryna, test,109 Fenytoina w neura|gii nerwutrójdzie|nego, l902 w staniepadaczkowym, 1919 Ferrytyna, 1413,1414 a hemochromatoza wrodzona, 940 W niedokrwistości, 1443 w przew|ekłej niewydo|ności nerek,1269

f376

Fetorhepaticus,955 FEVr,PatŻ0bjętość wydechowapierwszosekundowa FFĘPatrzosocześwieżo mrożone Fibraty, 132 a ahywność kinazykreatynowej, 28 a białkoC.reaktywne, 34 leczenie skojarzone ze statynami, 132 w przew|eklej niewydo|ności nerek,1267 Fibromialgia, 1753,1154 Fibrothorax,63S Fibrylacja, 1539 Fibrynogen, l424 a zaburzenia krzepnięcia w niewydoIności Wątroby, 1576 w zespoIe rozsianego krzepnięcia Wewnqtrznaczyniowego, 1577,1578 Fibrynoliza, mechanizmy, 1398 Fibrynopeptyd A, 1428 Filariozy, 2085 Filgrastym, 2013 głównej Fi|trw ży|e do|nej W zakrzepicy żyl9lębokich, 407 p|ucnej, W zatorowości 4]4 wszczepienie, 46 Fi],, PatrzZawartość t|enuW mieszaninie oddechowej gen FlPlLl -PDGFRA, a mastocytoza,.1503 a przewlekla bialaczka eozynofilowa, 1500 Fl5H,PatrzFluorescencyjna hybrydyzacja ln situ FitobezoaĘ 793 przestrzeń Fizjo|ogiczna martwa,452,659 Fizjoterapia oddechowa, 675 ulożenie chorego, 675 w mukowiscydozie, 546 w niewydo|ności oddechowej, 664,666 w wentylacji mechanicznej, 672 zabiegiudrażnia.jące drzewooskrze|owe, 675 Fizostygmina, 22I 2 Flebografia, 46 a badanie ultrasonograficne, 47 Flekainid a z e s p óBl r u g a d ó w E K G , 2 1 2 W częstoskurczu nawrotnym w węźle przedsionkowo-komorowym, 189 W częstoskurczu przedsionkowym. 194 w napadzie przedsionków, mi9otania 198 preekscytacji, w zespolach 192 wplywna EKG,87 Floksurydyna, 2005 Flucytozyna. 2062 Fludarabina, 2005 a przeszczepienie komórekkrwiotwórcych, 1594 w chłoniakach nieziarniczych, 1529 w przewlekłe'j białaczce |imfatycznej, 1516 Fludrokortyzon pierwotnym, testz, w hiperaldosteronizmie 1I 14 w chorobie Addisona, 1I 05 w hiperkaliem 2 1i i8, 2 w nerkowejkwasicycewkowej,13l 9 Flukonazol, 2060 .l598 a przeszczepienie komórekkrwiotwóroych, w niedoborach odporności, 1553 Fluktuacje ruchowe, 1934 Flumazenil, 2244 Flunaryzyna,1895 Fluoksetyna, 2294, 2295 w zespole

depresyjnym, 2295 |ękowym, 2294 przedmiesiqczkowego, napięcia 1134 Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ,1436 a badaniacytogenetyczne, 1438 Fluorochinolony, 2057 a nadwraż|iwość na |eki,1826 oporność na'2048 W gruźlicy, 596 w zakażeniu uktadumoczowego , 1341' 1342 Fluoroskopia, 35,476 Fluorouracyl, 2005 F l u t a m i 1d1, 3 5 F o l i t r o p i n1a0,0 61, 1 3 0 jąde11.l39 a aynność jajników, a pierwotna niewydo|ność 1132 w zespole Turnera, I 132 'l jajników, w zespoIe wielotorbieIowatych 134, 11 3 5 jąder, WeWtórnej niewydoIności hormonaInej r145 Fomepizol,2ff4 Fondaparynuks, 423 Forcstplot, PatrzWyktes drzewkowy Forsowana diureza alkaliczna, I 26i Fosfataza kwaśna, 1087 opornana hamowanie winianem, 1623 zasadowa, 719,1623 typulożyskowego, 1.l40 w chorobie Pageta, 1750 granu|ocytóW zasadowa 1418 Fosfatemia,2l87 Fosfatoniny, 2187, 2188 Fosfaturia, 2187 Fosforradioaktywny, 1494 Fosforan wapniaa kamicanerkowa, 1326 .|086 Fosforany nieorganiczne, fizjologia, 2187 przytarayc,1090 W pierwotnej nadoynności w przew|ekłej niewydo|ności nerek,1270 w zespoleFanconiego, 1323 purynowych, Fosfory|aza nukleozydóW l 549 Foskarnet, 1599 Fotemustyna, 2005 Fotoa|ergiczne kontaktowe zapa|enie skóry,PatŻ Kontaktowe zapaIenie skóry Fotofereza,1530,1591 Fotokoagulacja laserowa, 1203 Fotopletyzmografia, 106 Fototerapia, 1852 w rakupluca,610 Fototoksyczne kontaktowe zapaIenie skóry,Patrz Kontaktowe zapaIenie skóry FPA,PatrzFibrynopeptyd A Fragment CK 19 cytokeratyny, 607 Frakcja filtracyjna sodu,l257 niedomykaIności, 234,245 wyrzutowalewejkomory a niewydo|ność serca,314 deflnicja,5 w cewnikowaniu serca,101 w echokardiografii, 68 w scyntygrafii serca,62 Frakcyjne w y d a l a nH i eC o t ,1 3 1 6 przesączonego wydzie|anie sodu,1257

lndeks pojemność FRC,PatrzCzynnościowa zaIegajqca Fruktozamina, I I 8l FSH,PatrzFoliilopina Fulwestrant, 2018 Fundoplikacja, 760 Fungemia, 2064

'l Ginekomastia, 146 G l i b e n k l a m1i1d9, 3 Glifosat, zatrucie, 2229 G|ikemia, 1180, Patrztakże G|ukoza, Hiperg|ikemia, Hipoglikemia a hiponatremia,2lT3

Fwcrenia,4Tf

kryteria stanóWhiperg|ikemicznych, 1189

Furosemid, 318 a badanieuktadurenina-angiotensyna-aldosteron, 1102 w ostrejniewydo|ności nerek.1259 w ostrejniewydo|ności serca,328 w przew|eklej niewydo|ności serca,3]8 w wodobrzuszu, 952 pojemność FVc,PatŻNatężona życiowa

na czczo,nieprawidlowa, PatrzNieprawidtowa glikemia na czczo '1,l80 półprofi|,

Gabapentyn l 9al ,8 jakokoanalgetyk, 2272 Galopujące suchoty, 594 y-glutamylotransferaza, 720 a czynność ceweknerkowych bIiźszych, 1239 Gammapatie monoklonalne ztogówimmunoglobuIin a choroba monoklonalnych, 1302 choroby |ańcuchów ciężkich, 1544 definicja i klasyfikacja, 1537 m a k r o g I o b u I i nW em a Ii a denstróma,'1543 szpiczakplazmocytowy, 1537 Gastrinoma, PatrzGuz gastynowy przewodu Gastroduodenoskopia, PatrzEndoskopia pokarmowego, górnyodcinek Gastropatia, 775 (nadżerkowa), ostrakrwotoczna 776 przerostowa, PatrzChorobaMćnćtriera wrotna,712, 954 (reaktywne żó|ciowa zapaIenie żoiądka), 779 Gastroskopia, 742 odwrócona, 745 Gastrostomia a żywienie dojeIitowe, 987 Gastryna, 772, w zespole Zollingera i EIlisona, 786 Gazometria k(wi,472 PatrztakżeT|enoterapia, NiewydoIność oddechowa w sercui wielkichnaoyniach, 102 Gąbczastość rdzenianerek,1359 G-CsĘPatlzczynnikWzrostu koloniigranuIocytarnych Gefitynib, 2010 Gemcytabina, 2005 Gentamycyna, 2059 Geny detoksykacyjne, l9TT mutatorowe, 1977, 1919 supresorowe,1978 Geody,I 625 GERD,PatŻChorobaref|uksowa przelyku Gęstość minera|na kości, l642 Wfg|ędna mocfu,1240 GH,PatŻsomatotropina GHRH,Patz Somatoliberyna Ghrelina,1006 gtodui sytości, a kontro|a 1218 w guzachneuroendokrynnych, I 162 GHRH,PatŻsomato|iberyna Giardiaza, 844 Gigantyzm,1026

profil,i 180 .]208 W ostrymzespo|e Wieńcowym, w udarzemózgu,1908 WeWstrzqsie 2067 5eptycfnym, Gliklazyd, 1193 Glikokońykosteroidy, 1097 jalowakości, a mańWica 1781 a nabytaskazanaczyniowa, I 569 a odayntuberkulinowy, 513 a osteoporoza, 1745 a reakc.je a|ergiczne na środki cieniujące, 45 '1382 a rozwiqzanie ciąży' dawkirównoważne, 1656 w leczeniu astmy,534,538 zapa|enia atopowego skóry,185l bó|uneuropatycznego, 2273 choroby Leśniowskiego i Crohna, 825 choroby Goodpasture'a, 1594 przeszczep przeciwko choroby gospodarzowi, 1598 choroby zwyrodnieniowej stawóW1730 duszności W opie(epaIiatywnej, 2277 gruŹ|icy, 598 immunologicznej plamicymaloplytkowej, 15 5 9 k|asterowego bó|ugtowy,1898 klębuszkowych zapaleńnerek,1286,1281, 1289,1290,1292,1293,1295,1298 oIbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic, 372 ostrego zapaIenia śródmiąższowego nerek, 1 3 li poamiodaronowej nadoynności tarczycy t y p ul l , 1 0 6 1 polimialgii reumatycznej, 1703 przewlekłej obturacy.inej chorobyptuc,525 reaĘwnychzapaleństawów,1719 reumatoidalnego zapalenia stawóW,1656 powięziz eozynofiIią, rozIanego zapa|enia 1678 rzutustwardnienia rozsianego, 1947 toczniarumieniowatego ukladowego, 1664 jeIitagrubego, Wrzodziejqcego zapalenia 819 wstrząsu septycznego, 2067 zapaIenia oponmózgowo.rdzeniowych, 2114 zapalenia osierdzia, 300 zapaIenia wieIomięśniowego i skórno-mięśniowego, 1682 zespofu wyniszczenia nowotworowego, 2292 ziarniniakowatości Wegenera,'i 690 s t a n y n a d m i al lrl u3 , synteza, 1097 wziewne, 535 Glikol etylenowy, zattucie,2224 G l i k o l i z 1a1, 7 9

Glikopeptydy, 2058 oporność na,2048 Glikoproteina llb/ltla, 1395 blokery, PatrzBlokery GP llb/llla Glikozydy naparstnicy, 321 wplywna EKG,88 zatrucie,2253 G l i k w i d o 1n 1, 9 4 Glimepiryd, 1194 G l i n i d y1,1 9 4 Glipizyd. 1194 Glistnica, 849 Glitazary, 1195 Glitazony, 1195 GlobalDeterioration State(GDS),PatrzSkalaoceny pogorszenia stanuogó|nego ptciowe, wiążąca hormony G|obuIina PatŻBia|ko plciowe Wiqżące steroidy GIomeruIar endotheliosis, 1381 GIomeru|opatia, 1281,Patrztakże Nefropatia pierwotna, I 282 w nerceprzeszczepionej, 1280 wrodzona, 1303 Wtórna'1294 niezapalna,1299 zapalna,1294 GLP.1,PatŻPeptydgIukagonopodobny Glucagonona, PatrzGuzglukagonowy Glukagon, 1180 a testpobudzania wydzielania katecholamin, 1125 leczenie zatrucia 2253 B-blokerami, blokerami kanatu wapniowego, 2252 Glukoza, PatrztakzeGlikemia m e t a b o l i z1m1,7 9 stężenie W ptynieop|ucnowym, 505 Glukozuria, 1182,1240 a ciąza'1319 a zespótFanconiego, 1323 n e r k o w a1 ,3 15 G l u t e n7,9 7 GlowaMeduzy, 949 Giuchota a wrodzone zespoly dtugiego QI 2 11 a zespólA|porta, 1303 granuIotytarno. GM-cSĘPatŻCzynnik wzrostukoIonii -makrofagowych GnRH,PatrzGonadoliberyna Goitrogeny, 1064 G o n a doa b o j n a c z1al,5 l G o n a d o l i b e r y1n0a0,5 , ' 1 0 0 6 .1132 a brakmiesiączki, a cyklmiesiączkowy, 1129 jajnikóq1133 a Wtórnaniewydo|ność a n a l o g2i ,0 0 9 2, 0 2 0 Gonadotropina kosmówkowa, 1130 jqder,.l140 a choroby Gonadotropiny, 1130 '|32 a brakmiesiączki, 1 a cyk|miesiącfkowy, 1129 jajnlków, a pierwotna niewydolność 1132 jajników1133 a Wtórnaniewydolność p|ciowym, w opóźnionym dojrzewaniu 1160 jąder, w pierwotnej niewydoIności hormonaInej 1 14 3 jąder, WeWtórnej niewydolności hormonaInej 1144

2377

I,no.ot popierwotna 593 pozaplucna, 594,595 prosóWkowa, 593 przelyku, 770

PatrzChoroba Gonartroza, zwyrodnieniowa stawu KOtanowego Goniometr, 1612 Gorąaka,2214 preparatóW a przetaczanie krwi,'1 584 2095 ciąg|a,

stawóW1732 szczepienia, 600,20i3

durowa,PatrzZespóldurowy

ukladumoczowo-plciowego, 595,1346

falista, 2095 1551 neutropeniczna, przyczynie, o nieznanej 2093 polekowa, 1824,2099 przerywana, 2095 reumatyana, 283 septyana(trawiąca), 2094 sduczniewywolywana, 2099 w chorobach uktadukrwiotwórczego, 1401 W nowotworach złoś|iwych, 2101 w zakażeniach, 2099 w zimnicy, 2078 krwotoczne Wirusowe, Gorączki 2082 Gospodarka magnezowa, 2l 83 potasowa,2l79 sodowa,2173 wapniowo-fosforanowa, 1083 zaburzenia w przew|ekłe'| niewydoIności nerek,1270 wodna,zaburzenia, 2.l67 wodno-elekrolitowa, fizjologia, 2 l 63 że|azowa, 1f66,1413 przewlek|e postępujący, Gościec PatrzReumatoidalne zapaIenie stawów GP ||b/|||a, PafŹG|ikoproteina ||b/|l|a G R A D E2,3 4 5 Grading,PatrzNowotwory, stopieńzłośliwości histologicznej Granulocytafereza, I 591 GranuIocytopenia, Patrztakźe Neutropenia na |eki..l824 a nadwraż|iwość w chorobach reumatyanych, 1773 G r a s i c a1,3 9 1 GronkoWątrobowe, 902 oporn€ na metycylinę, 2048 Gronkowce pluc,563 Gronkowcowe zapalenie Gruczolak pluca,604 przysadki, 1021 przysadki, a udarkrwotoczny 1020 jelitagrubego, 829 korynadneroy a androgeny nadnerczowe, i l18 a zespólCushinga, 1108 Wątrobowokomórkowy, 969 GrudkiGottrona, 1679 Grudkowe zapa|enie oskrze|ikóW, 550 GruŹ|ica, 591 a HIVi AIDS,599,854,2135 mikrobiologicna, diagnostyka 507 jellt,728 a chorobaLeśniowskiego i Crohna, 824 lekooporna, 599 opfucnej, 594 oponmózgowo-rdzeniowych i mózgu,2116 pierwotna, 593 oplucnel,593 oponmózgowo-rdzeniowych, 593,2115 pluc,593

2378

węz|ówch|onnych, 595 W|óknisto-jamista, 594 Gruź|iczak, 593,595 mózgu,2116 śródpiersia, 644 Gruź|icze zapa|enie i mózgu'593,2115 oponmózgowo.rdzeniowych stawóW, 1732,1733 Grypa,szczepienie, 2071 płuc, Grypowe zapalenie 568 Grzybica 2'122 ośrodkowego uktadunerwowego, przelyku, 757 ukladuoddechowego |eków679 a wziewnestosowanie 511 diagnostyka mikrobiologiczna, Grzybicze zapa|enie stawóW1732 Grzyby identyfikacja, 2036 zatrucia,2239 a ostraniewydo|ność Wątroby, 961

s z y s z y n kl 0i ,1 5 643 śródpiersia' wieIkokomórkowy, 1526 a chłoniak I031 tyreotropinowy, W y d z i e | a j ą c y1V1|6Ę7 seńo|iego i Leydiga, l 136 z komórek Guzek Aschoffa,283 Boucharda, 1725 dnawy,1736 Heberdena, 1725 krwawniczy odbytu, 835 Meyneta, 283 O s l e r a , 2 7 13 6, 6 0 pluca,pojedynoy,481 reumatoidalny, 1648 skórnyw guzkowym zapaleniu tętnic,l 699 śpiewaoy, 520 larŻycy,PatrztakżeWo|eguzkowe a scyntygrafia, 1042 pojedynczy autonomiczny, 1050 przypadkowy, 1077 tętnic,1698 Guzkowe zapa|enie przeciwko GvHD,PafrzChorobaprzeszczep gospodarzowi roblastona,1136 Gynand 2240 Gyromitryna,

Guz pęcherza brzucha a przepełnienie moczowego, 1334 chromochłonny, 1126 a choroba vonHipplai Lindaua, 436 a testpobudzania wydzielania katecholamin glukagonem, I 125 a zespólgruczo|akowatości wewnątrzwydzie|niaej typu2, 1176 złoś|iwy, 1128 po nakluciu epidermoidaIny |ędźwiowym, 2109 gastrynowy, 785,I 156 .l67 glukagonowy, 1 gonadotropinowy, 1031 insulinowy, 1165 jajnika, czynnyhormonalnie, 1135 nadneroa 't wydzie|ajqcy androgeny. 1 18 (incydentalomal, wykrytyprzypadkowo 1't21 nerki,1349 neuroendokrynny, I 161, 1164 1010 okolirypodwzgórzowo-przysadkowej, (osteoclastoma), oIbrzymiokomórkowy 1788 Pancoasta, 609 pelzakowy, 845 plazmocytowy, 1537,1540 odosobiony, 1540 Potta,5 l 8 pro|aĘnowy, 1022 rzekomy, 1024 u kobietw ciqży'1026 przysadki, 1021 sercaa rezonansmagnetyany, 58 somatostatynowy, I I67 somatotropinowy, 1026 podście|iska, szk|iwiejący 1136 sznurówplciowych z pierścieniowatymi kanalikam 11i ,3 6

783 Hr-blokery, HAD,Patz szpita|naska|a|ękui depresji HAARI PatrzWysoceahywnaterapia przeciwretrowirusowa Haemophilus infIuenzae ptuc,561 a zapalenie p-|aktamowe, na antybiotyki 2048 oporność 2282 Haloperydol w opiecepaliatywnej, Halurynoza 2222 alkoholowa, H a p t e n1,7 9 91, 8 1 3 .1823 a nadwraż|iwość na |eki, Haptoglobina, 1411 Hazardwzg|ędny, 2330 glikowana HbAlc, PatrzHemoglobina HbeAg,PatlzAntygenHBe HbsAg,PafrzAntygenHBs wątrobytypuB HBV PatrzWiruszapa|enia HCV PatŻWirus zapa|enia Wqtroby typuC gęstości HDL,PatlzLipoproteiny o dużej zapa|enia wątroby typuD HDV,PatŻWirus Helicobacterpylori,777, 780 żolądka, 789 a chloniak a chloniaki nieziarnicze, 1521,1529 792 a chorobaMónótriera, a choroba wrzodowa, 779 773 a dyspepsja, a krwawienie z wrzodu,978 786 a rakżolądka, eradykacja, 782 Hem biosynteza, 934 Bi|irubina, katabo|izm, 902'Patrztakźe metabolizm Hemafereza, 1591 Hematokryt, I406 a przetaczanie koncentratu krwinek czerwonych, 1587 płynu w jamieopłucnej, 505

Indeks Hematopoeza, 1391 Hematyna w ostrejporfiriiprzerywanej, 935 Hemikranie, 1898 Hemochromatoza, 939 a tomografia komputerowa, 735 (pierwotna), wrodzona 939 Wtórnai postaci mieszane, 94'| Hemodiaf iltracja, 1260,1273 Hemodiali1 z a2,7 2 a leczenie żywieniowe, 1375 a odczyny zapalne w stawach, 1741 a stosowanie i dawkowanie |eków,l377 W ostrejniewydo|ności nerek.1260 w ostrymśródmiąższowym zapaIeniu nerek, 131 w przew|ektej niewydo|ności nerek,1268 w zatruciach, 2208 alkoholem metylowym, 2224 barbituranami, 2244 glikolem etylenowym, 2224 pochodnymi (np.teofiIiną), mety|oksantyn 2255 salicylanami,225l solamilitu,2249 H e m o f i l i1a5, 7 1 A, 1571 a choroba vonWillebranda, 1574 a inhibitor czynnika Vlll,1578,I579 a kwasacetylosalicylowy, 1568 nabyta,1579 B, 1573 a inhibitor czynnika lX, 1579 Hemofiltracja, 1273 a leczenie żywieniowe, 1375 a stosowanie i dawkowanie |eków,1378 W ostrejniewydo|ności nerek,1260 w zespolenerczycowym, 1308 Hemoglobina a rÓWnowaga kwasowo-zasadowa, 2190 elektroforeza, 1412 g l i k o w a nl la8, l , 1 1 9 0 krzywadysocjacji, 462 stęźenie, 1406 średnia masaw erytrocycie, 1407 średnie stężenje W erytrocyta(h, 1407 wolnaw surowicy i moczu,1411 w moczu,1240 HemogIobinopatia a przeszczepienie komórek krwiotwórczych, 1595 ']450 Hemoglobinuria marszowa, Hemoliza, 1450 preparaty a doży|ne immunog|obuIin, 1550 a hemodializa, 1274 a hipofosfatemia,2lST a niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, 1457 '1 a ostraniewydolność nerek,255,1257,1262 a przetaczanie preparatóW krwi,1584 a talasemia, 1456 a zakrzepowa plamicamatoptytkowa, I 563 a zespóthemoIityczno.mocznicowy, 1565 Hemoperfuzja w zatruciach, 2208 barbituranami, 2244 muchomorem sromotnikowym, 2240 pochodnymi (np.teofiIinq), metyloksantyn 2255 salicylanami,225l Hemostaza, I 394

Hemosyderyna, 1411,1413 Heparyna, 419 a APTI 30 a matop|ytkowość, 420 a niewydoIność nerek,1369 a trombofilia, 1580,1581,1582 drobnooqsteczkowa, 405,419 w t r o m b o f i l1i5i ,8 1 ,15 8 2 ptucnej, W zatorowości 413 niefrakcjonowana, 405,4l 9 monitorowan;e leczenia a APTI 30 w t r o m b o f i l1i i5, 8 11, 5 8 2 w zatorowości płucnej, 413 w ostrych zespo|ach wieńcowy(h, 158, 165 w przygotowaniu do PCl,l74 w zespoIe rozsianego krzepnięcia Wewnątrznaczyniowego, 1578 Hepatocyt, 901 HepatotoksycznośĆ |eków,922 Herbicydy, zalrucie,2228 Hermaf rodytyzm, Patrz0bojnactwo Heroina a niekardiogenny obrzękpluc,649 zatucie,2246 Hiatusleucaemicus, 1469 W ropnymzapaIeniu oponmóz9owo. -rdzeniowych, 2112 Hibernacja mięśnia sercowego, l71 Hioscyna, 2282 Hiperaldosteronizm a incydentaloma nadnerczy, I 121 pierwotny, 1113 '1 WtÓrny,l 16 Hiperalgezja, 1876 Hiperbilirubinemia a żóttaczka,710 W niedokrwistości, l4]2 wrodzona,93l Hipercholesterolemia, 127 Hiperekspresja antygenowa, 1434 HipeńibrynogenoIiza a zespólrozsianego krzepnięcia wewnqtrznaczyniowego, 1578 Hipeńosfatemia,2188 a |eczenie Źywieniowe w chorobach nerek,1374, 1375 a ostraniewydo|ność nerek,1259 a rodzinna krzywica hipofosfatemiczna, 1320 a Mórna nadczynność przytarczyc, 1090 w przew|ekłej niewydo|ności nerek,1210, 1374, 1375 w zespolerozpadu guza,1474,2014 Hiperfosfaturia

.l320 a rodzinna krzywica hipofosfatemiczna, w zespoleFanconiego, 1323 Hipergammaglobulinemia poIik|onaIna w rozIanym zapaIeniu powięzi z eozynofi|ią, 1677 w rhloniakach nieziarniczych, |528 w marskości Wątroby, 949 w przew|ekłej biaiaczce |imfatycznej, 15l8, 1519 plazmocytowym, w szpiczaku 1539,1540 w ziarnicy ztoś|iwej, 1532 Hiperglikemia a g l u k o z u r il a2,4 0 a hiponatremia, 2173 nieketonowa, osmo|arna, PatŻNieketonowa hiperglikemia osmolarna w ciqily,1210,1211

.1208 W ostrymzespoIe wieńcowym, w zespole Cushinga, 1110 w zespoIe wie|otorbie|owatych 1134 |ajników, Hiperhomocysteinemia, 34 a dializoterapia, l367 a trombofilia, 1580,1582 w zespolemetabolianym, 1214 Hiperkalcemia, 1084,1085,2298 a kamicanerkowa, 1328 a natriureza, 2173 a parathormon, 1083 a pierwotna przytarczyc, nadczynność 1088, 1089 a trzeciorzędowa przytarayc,1092 nadczynność w chloniakach nieziarniczych, 1527 plazmocytowym, w szpiczaku I 538,I539,1540, 1541 '1532 w ziarnicy z|oś|iwe'i, wpływna EKG,88 Hiperkalciuria a k a m i cnae r k o w a1 ,3 2 5 , 1 3 2 81,3 2 9 a kwasica cewkowa dalsza,13.17 absorpcyjna, 1329 idiopatyona, 1329 nerkowa, 1329 resorpcyjna, 1329 w zespoleBarttera, 1321 Hiperkaliemia, 2181 a hipoaldosteronizm, 1117 a |eczenie żywieniowe w chorobach nerek,'1374 a nerkowa kwasiracewkowa typu4, 1318 polekowa, 319,320 przyczyny w nefropatii cukrzycowe.j, 1301 rzekoma w niedokrwistości, 1452 w niedoczynności korynadnerczy, 1105, 1108 w zespolerozpaduguza,1414 przeroście we wrodzonym nadnerczy, 1'119 wplywna EKG,88 Hiperkapnia, 660 a hipoksemiczny napędoddechowy, 660 a róWnowaga kwasowo-zasadowa, 2]93 a Wenty|acja mechaniczna W niewydolności oddechowej, 672 HiperIipidemia, PatrztakżeDys|ipidemia a przewlekla niewydo|ność nerek,1267 mieszana, 132 Hipermagnezemia,2l84 Hipernatremia, 2I 77 a odwodnienie,2158 a przewodnienie, 2169 .l099 a renina, Hiperokaluria a kamicanerkowa, 1326 Hiperoksja, 670 Hiperoralizm, 1930 Hiperostoza a cukrzyca, 1209 usztywniająca kręgos|upa W RTG'.l625, PatŹ takfechorobaForestiera Hiperpigmentacja skóry a niedoczynność korynadneroy. l018 w zespoleNelsona, 1030 Hip€ r plazja,PatrzRoz|ost Hiperprolahynemia, 1022 a brakmiesiączki, 1132 a osteoporoza, 1744 a testz metoklopramidem, 1007,1024 czynnościowa, 1024

!lno.tt .l024 różnicowanie, w zespolepustego siodla,1015 plazmocytowym, Hiperproteinemia w szpiczaku 1539, 154'l Hipersplenizm, l403 a ma|op|ytkowość. 1565 a zaburzenia krzepnięcia w niewydolności wątroby'1576 w marskości Wątroby, 957 Hipersympatykotonia, wpfywna EKG,89 Hipertermia, 22l 4 polekowa, 2214 w chorobie Fabry'ego, 1304 Hipertriglicerydemia, 27, Pafiztake Dyslipidemia a przew|ekla niewydo|ność nerck,1264,1261, 1361 Hipertyr€ o za,PatrzNadczynność taraycy Hiperurykemia, 1242

.]735 a dnamoczanowa, a szpiczakplazmocytowy, 1538 w zespolemetabolicznym, 1214 guza,2014 w zespolerozpadu

Hiperurykozuria a kamicanerkowa, 1326 Hiperwagotonia, wplywna EKG,89 Hiperwentylacja, 462 a duszność, 664 a hipoksemia, 660 a równowaga kwasowo-zasadowa, 2190,2192. 2194 a tęży(zka, 1084 Hiperwo|emia, PatŻPrzewodnienie Hipoaldosteronizm, 1116 a nerkowa kwasica cewkowa, 13.]8 Hipocytraturia a kamicanerkowa, 1326 a kwasica cewkowa dalsza,l317 Hipoekspresja antygenowa, 1434 Hipoestrogenizm '1132 a Wtórnybrakmiesiąaki, w okresie okolomenopauzalnym, l 137 W pierwotnej niewydo|ności l 132 JajnikóW, Hipofibrynogenemia a APTI,30 a czasprotrombinowy, 31 a zespólrozsianego krzepnięcia wewnątrznaoyn.owego, 1578 Hipofosfatazja, 1784 Hipofosfatemia,2!87 a chondrokalcynoza, l739 a kamicanerkowa, 1328 w zespole Cushinga. 1110 Hipogammaglobulinemia a niedobory odporności, 1541 , 1549 w chloniakach nieziarniczych, 1524,1529 w przewleklej bialaocelim{atycznej, 1514,1515 Hipoglikemia, 1166 przysadki. a niedoczynność 10'l6 polekowa, 1201 spowodowana zatruciami, 2220 w niedoczynności korynadnerczy, 1105,1l08 Hipogonadyzm a marskość Wqtroby, 954 hipergonadotropowy pfciowe,l 160 a opóźnione dojtzewanie u kobiet,1132 u mężayzn.1143 hiperpro|aĘnowy, 1022

2380

hipogonadotropowy u kobiet,1133 u męil|ayzn' 1144 wrodzony,1012 u mężCzyzn,1142 Hipokalcemia przytarczyc, a niedoczynność 1092 a parathormon, 1083 a przew|ekla niewydo|ność nerek,1263 1084 a tężyczka, przytarczyc, a Mórna nadczynność 1090 w przew|ek|ej niewydo|ności nerek,1270 guza,1474,2014 w zespolerozpadu wptywna EKG,88 Hipokaliemia,2lT9 wplywna EKG,88 Hipokapnia a ńWnowagakwasowo-zasadowa, 2192. 2194 Hipokineza w echokardiografii, 68 Hipokomplementemia a kłębuszkowe zapalenie nerek,1288,1289 a pokrzywkowe zapa|enie naczyń,1697 Hipoksemia, 659,Patrztaae Niewydolność oddechowa a ARDSi ALl,662 a kwasicamleaanowa,666 ptucorazsercai pluc,673 a przeszczepienie a tlenoterapia, 660,669 a Wentylacja mechaniczna w niewydoIności oddechowej, 672 w zespoleEisenmengera, 263 Hipoksemiczny napędoddechowy, 669 Hipoksja, 560 Hipomagnezemia,2l33 Hiponatremia, 2 173 korynadnerczy, a niedoczynność 1018 a odwodnienie hipotoniane, 2168 a przewodnienie hipotoniczne, 2170 w niedoczynności korynadnerczy, 1105, 1107, 11 0 8 w S I A D H1,0 1 4 pneroście we wrodzonym nadneray,1119 Hipoplazja nerki,1361 pfuca,653 szpiku,1461 Hipotensja, 2 164 a hemodializa, 1274 ostraspowodowana zatruciami, 2217 Hipotermia, 2213 poresuscytacyjnym, W postępowaniu 121 Hipotoniaortostatyczna, 444 Hipourykemia,1242 Hipowentylacja, 462 a równowaga kwasowo-zasadowa ,2190'f193 a tlenoterapia, 669 pęcherzykoWa' 660 Hirsutyzm,1117 Histamina, 1804 testyskórneW a|ergo|ogii, 1806 'l wstrząsanafi|aĘczny,818 postaćplucna, Histiocytoza z komórekLangerhansa, 586 Histoplazmoza, 2085 a A I D S2, 13 6 HlV PatrzLudzkiwirusniedoboru odporności Hodowla bakterii. 2035

grzyDow, ruJb pasoźytów 2040 Homocysteina, 34 a nadkrzepliwość, 1580 (hormony) Hormon adrenokortykotropowy. Patz Kortykotropina antydiuretyczny, PatrzWazopresyna antymiillerowski a interseksualizm, I 152 Iuteinizujący, PatlzLutropina podwzgórzowe, 1006 przysadki, 1006 tarczycy,1033 a choroba Gravesa i Basedowa, 1053 a nadczynność tarczycy, 1044'1047 a woleguzkowe toksyczne, 1059 .|037 oznaczanie, wzrostu,PatrzSomatotropina HormonaIna terapiazastępcza, 1138 a ogniskowyrozrostguzkowywątroby, 967 a osteoporoza, 1747 a zakrzepica zyi g|ębokich, 402 Hormonoterapia nowotworóW2009 w przerzutach nowotlvorowych do ptuc,614 HR' ktrz Hazardwzględny HsV PatŻWilusoplyszakizwykłej HTA,PatŻOcenatechno|ogii medycznych HTLV-1, Patrzludzkiwiruslimfocytotropowy typu 1 Hydrochlorotiazyd, 318 w moczówceproste.i nerkowej,1322 Hydrokoloidy' PatrzopatrunkiprzeciwodIeżynowe Hydrokortyzon, 1099,Patn bQe dikokortykosteroidy a testhydrokortyzonowy, 1416 Hydrokychłorochina, 1654 Hydroksymocznik, 2005 w przewleKejbiałaczce neutrofi|owei' 1507 HydrożeIe, Patrz0patrunkiprzeciwod|eżynowe

przeciwko |A.2'PatrzPrzeciwciała fosfatazom tyrozyny przeciwkoinsuIinie |AA,PatrzPrzeciwciała endogennej przedsionków Ibuty|id w napadzie trzepotania 204 przeciwwyspowe lCA, PatrzPrzeciwciala lCD,PatrzKardiowerter-defibrylator, wszaepialny ldarubicyna, 1473,2006 IDDM,PatŻCukrzyca typu 1 płucna Idiopatyczna hemosyderoza a rozlane krwawieniepęcherzykowe, 583 Idiopatyananabytahiperplazja trzonówkości, 1784 p|uc,571 |diopatyczne śródmiqższowe zapa|enie ptuc,571 Idiopatyczne w|óknienie pfucorazsercai pluc,673 a przeszczepienie Idiopatyczne zarostowezapa|enie oskrze|ików p|uc,Patrz z organizuiqcym 5ięzapa|eniem piuc Kryptogenne organizujqce sięzapaIenie gęstości |DL,Patrzlipoproteinyo pośredniei ldraparynuks, 423 |ĘPatz czynnikWewnętrzny g|ikemiana czczo |FG,PatrzNieprawidłowa lFN,PatrzInterferon l f o s f a m i1d5, 3 1 , 2 0 0 5 19E,1421 a a l e r g i al 7, 9 9 ,1 8 1 3 alergenowoswoiste, PatrzlgE swoiste przeciwciata przeciwko,1841 stężenie w surowicy, 1423,1803 swoiste, I803

lndeks badanialaboratoryjne, 1803 w alergicznej aspergilozie oskrzelowoptucnej, 585 pokarmow€ j99l , W nadWrażliwości

kalcyneuryny, lS5l konwertazy angiotensyny, 320 a h i p e r k a l i e m2i1a8, 2 a Ieoenieżywieniowe w chorobach nerek, 1374 na |eki,1823,1828 a nadwraż|iwość

lgc,14f1 lglaAbramsa, 498 1 9 M1, 4 2 1

lnsuIinooporność, 1184,1181 a marskość Wątroby, 954 a miazdzyca,1207 '1 a przewlek|a niewydolność nerek,264 1214 a zespólmetabo|iczny, t y p uA , I 1 8 5

a nefropatia cukrzycowa, l300

gIukozy IG| PatrzUpoś|edzona tolerancja

t y p uB , 1 i 8 5

a obrzęknaczynioruchowy, 1857

lloczyn Cornell, 345 stężenia Wapniaca|kowitego i fosforanów nieorganicznych w surowicy, 1270 p|ucnego, Ilomedyna W diagnostyce nadciśnienia 355 lloprost ptucnym, W nadciśnieniu 358

a ostraniewydo|ność nerek,1255,1259 '1 a przew|ekla niewydoIność nerek,265, 1267 a zawałprawejkomoryserca,170

W ciqży' 1210 W ostrejniewydo|ności nerek,1375 jajnikóW.1l34 w zespoIe WieIotorbieIowatych

działania niepożądane, 320 w ktębuszkowym zapaleniu nerek,l 287, 1293 w nadciśnieniu tętniczym, 341

W zakrzepowo.zarostowym zapaIeniu naczyń, 316

w niewydo|ności serca,319,323 w przewleklej chorobie nerek,1310,1371

llorazszans,2330 lLR,PatrzWszczepialny rejestrator EKG l m a t i n i1b4, 9 1 , 2 0 1 0 w przewleklej bialaoceeozynofilowej, 1502, '1503 w przew|ektej białaczce neutrofi|owej, l 507 w przewlekle.j bialaczce szpikowej , 1491,1492 lmipenem, 2055 lmipramina w |eczeniu bó|u,1205,1947 zatrucie,2248 lmmunoablacja, 1593 Immunofenotyp komórekkrwi,1432 lmmuno{iksacja, 1422 lmmunoglobulina E, PatrzlgE C, Patrzlgc M, PatrzlgM lmmunoglobuliny, 1421 d o ż y | n1e5, 4 9 '1 5 5 91, 5 9 1 plamicamaloplytkowa, lmmunologiczna 1558 lmmunoprofilaktyka, 2069 lmmunoterapia nowotworów20]0 swoista,1863,1865 przelykowa, lmpedancja przetyku PatrzpH-metria lmpulsprawejkomory, 19 lncydentaloma, 1032,1121 glikemiczny, Indeks 1192 Inercjaokrężnicy, 835 Infekcyjne zapalenie s t a w ó W1 7 3 l wsierdzia,271 Infliksymab, 825,1656 Inhalator, 680 I n h i b i n1a1,3 9 Inhibitor akywatoraplazminogenu 1, 1398 białka C, 1580 c z y n n i kVal l l ,1 5 7 8 c z y n n i kl X a ,1579 czynnika vonWillebranda, 1579 przeztrombinę, fibrynolizy aktywowany l 580 '|804, sk|adowej C'l dopełniacza, 1857 Inhibitory ACE,PatŻ|nhibitory konwertazy angiotensyny aromatazy, 2018 cholinesterazy, 1925,1929 coMI 1934 glikoproteiny llb/llla,PatrzBlokery GP Ilb/llla

w twardzinie ukladowej, 1675 '164 w zawalesercaz unies;eniem 5I w zespole nerczycowym, 1308 w zwężeniu zastawki aońa|nej, 232 w zwężeniu zastawki mitra|nej, 242 zatrucie,225l M A 0 - 8 ,r 9 3 5 odwrotnej transkryptazy, 2133,2154 pompyprotonowej, 772,782 w zapobieganiu chorobie wrzodowej, 785 proteazy, 2 133,2154 reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), PattzStatyny topoizomerazy, 1510 trombiny PatŻBezpośredni€ inhibitory trombiny zwrotnego wychwytu serotoniny W otępieniu czo|owo-skroniowym, 1930 w zaburzeniach okresu okolomenopauzalnego, l 137 przedmiesiączkowego, w zespoIe napięcia 1134 procesu Inicjacja nowotworowego, 1977 mechanizmy, 1978 InkrementaIny wspótczynnik efektywności kosztów, 2343 INR,3I Insektycydy chlorowcopochodne, zatrucie, 2230 fosforoorganiczne, 2230 zatrucie, karbaminianowe, zatrucie, 2231 Instrument AGREE,2348 I n s u l i n1a1,7 9 I, 1 9 5 polekowa, a hipoglikemia 1201 głodui sytości, a kontro|a 1218 a n a l o gi ni s u l i n1y 1 , 96 dwufazowa.I 196 izofanowa, I 196 mechanizm dzialania, 1180 modelei sposoby insulinoterapii, 1197 NPH,PatrzInsulina izofanowa pompainsulinowa, PatrzPompainsulinowa rodzaje, 1196 w hiperkaliemii, 2181,2182 w ostrymzespo|e wieńcowym, 1208 prawidlowe wartości i metodyoznaczania, 1182 w z i e w n aI ,1 9 8 z g|ukoząW zatruciach, 2252,f253 Insu|inemia a zespólmetabo|iczny, 12l4 Insu|inona, PałzGuz insuIinowy

Insulinopodobny czynnik wzrostu, I I 55 Insulinoterapia, 1195 polekowa, 1201 a hipoglikemia intensywna,1197 m o d e l ies p o s o b 1 y ,1 9 7 w c i ą ż y1,2 1 0 '1208 W ostrymzespoIe Wieńcowym, InsulinoWraż|iWość, l 184 /rtactPTH,1084 -to-treatanaly56,PatrzAnaIizaWynikóW lntention W grupach wyodrębnionych zgodnie z zap|anowanym leczeniem Interferon, 2011 a, f011 pegy|owany w przewIekĘm wirusowym zapaIeniu Wqtroby, 921 B, 1948 y w niedoborach odporności, 1549 przeciwwskazania, 9l 7 International Prognostic lndex,PatŹWskaŹnik lPl Interseksualizm, 1I 50 Intubacja dotchawicza a rozerwanie i dużych oskrzeli, tchawicy 658 a wentylacja mechaniczna, 670,671 w niewydoIności oddechowej, 664 w ramach zaawansowanych 2abiegóW resuscytacyjnych, 119 I n u l i n a12, 3 4 Inwazyjna wentylacja mechaniczna dodatnim c i ś n i e n i e6 m 7 1, rodzaje i tryby,671 Inwazyjne nowotwory z komórekp|ciowych' 1145 a interseksualizm, 1151,1152 lnwentarz stanui cechylęku(|sCL), 2294 lPAĘPatrzDodatnie ciśnienie wdechowe pluc IPĘPatz Idiopatyczne wlóknienie lRĘPatz Retiku|ocyty IRv PatŻZapasowaobjętość Wdechowa lrynotekan, 2006 |stotność statystyczna i k|iniczna,2331,2332 p|ami(a |TĘPatŻlmmunoIogiczna ma|op|ytkowa Itrakonazol, 2060 |II, PatrzAna|izaWynikóWW grupachwyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem IVIG,PatŻ|mmunogIobuIiny, doźy|ne lzohydria,2163,2189 lzojonia, 2163 lzoniazyd, 596 w mykobaheriozach, 602 lzosporoza a AlD5,855 lzostenuria, 1240 '] w ostrejniewydo|ności nerek,257 w przewlektej niewydo|ności nerek,1265 lzotensja, 2l 64 lzotonia, 2164 lzotoniczne zatrucie wodnea hipernatremia, 2l78 lzotretynoina, I664

2381

!rno.t,

E Jad

kiełbasiany, 851 owadów a alergia, 1861 a wstrząs anafi|aĘczny, 1817 żmiizygzakowatej,zatrucie,2241 JadłoWstręt psychiczny, l2tS w chorobienowotworowej, PatrzZespó| wyniszczenia nowotworowego Jajnikwie|opęcherzowy, 1134 JAK-|,gen,1493,1496,j 498 Jakość życia, 2324 a uŹyteaność, 2342 Jamagruź|icza, 592,596 JaskraWtórnakrwotoana,1202 Jądrawędru|ące, 1141 Jednostka Hounsfielda, 481 metaboliana, 89 ruchowa, 1539,1949 Wooda,101 Jelito cienkie anatomia i fiziologia, 795 badanialaboratoryjne, 7l 5 wadywrodzone,809 grube anatomia i fizjologia, 8i 1 badania czynnościowe, 724 Je|itowe komórkiendokrynne, 1161 Jod a hormonytaraycy,1073 a nadczynność taraycy,1061 a wole guzkowe nietoksyane, 1075 toksyczne, 1059 a zabuneniaCzynności taraycy,]073 promieniotwórczy a zapalenletarczycy,1073 w chorobie Gravesa i Basedowa, 1056 W nadaynności tareycy,1051 w rakutaraycy,1079 w wolu guzkowymnietokyonym,1077 w woluguzkowymtokyanym, 1060 Jodochwytność, l 042 w podostrym zapaleniutareycy,'l072

r.Gla-aąar,2019 Kalcemia a hipofosfatemia, 2188 a kamicanerkowa, 1328 oznaczanie i normy, i0B5 regulacja, 1083 Kalciuria

a raktarczycy, 1078 pageta, w chorobie 175j w osteoporozie, I 747 Kalcytriol, PatrzWitaminaD Kaliemia,2179 a |eoenienadciśnienia tętniczego w chorobach nerek,1371 a rÓWnowa9akwasowo-zasadowa, 2.l92 Kaliuria,2179 Kal badanie bakteriologione i mykologiczne, 749 mikroskopowe, 7I 6 parazytologiczne, 750 wirusologiczne, 750 osmo|aIność, 715 pH,715 stężenie 0r-antytrypsyny, TlT e|ektro|itóW 715 testna obecność substancji redukujqcych, 7l 5 wyda|anie tłuszczu, 716 Kamica cystynowa, 1319 nerkowa,1325 a chorobapageta,1751 a cystynuria, 1319 a onamoczanowa, 1136,1137 a krwiomoa,1238 a kwasica,2192 a kwasica cewkowa dalsza,1317 a pierwotnanadoynność przytarczyc, 1o88

a.radiogram przeg|ądowy jamybrzusznej, 1243 a tomografia komputerowa, 124g a zespólhiperka|cemiany, 1084 badaniapodcas napadukolkinerkowej, 1326 badaniaW okresiemiędzynapadowym, '1326 czynniki hamujące krystaIizację, 1325 czynniki ryzyka, 1325 czynnikisprzyjajqce krysta|izacji, 1325 kolkanerkowa, 1325 odlewowa,1325 pęcherzyka źółtiowego, 884 przewodowa, 889 żó|ciowa, 884 .1505 a mastocytoza, a rezonansmagnetyczny, 737 a tomografia komputerowa, 733 a ultrasonografia jamybrzusznej, 73g Kanamycyna, 596 Kandesartan, 3l 9 Kandydoza a AIDS,855,2i35 .| a niedobory odporności, 547 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1598

oznaczanie,1326 Kalcymimetyki

ośrodkowego ukladunerwowego, 2l 23 przelyku, 767 Kandyduria,1345 Kapecytabina, 2005 Kapilaroskopia, 1I 2

a Wtórnanadczynność przytarczyc, l09l W pierwotneinadcynności przytarayc,109o Kalcytonina, I037

w oblawieRaynauda, 426 Kapnografia, 474 Kapnometria, 474

a kwasica, 2192 normy, 1328

a dzia|anie przeciwbó|owe, 1747

2382

a tlenoterapia, 659 w niewydoIności oddechowej, 665

Kapreomycyna, 596 a ciąża,599 Kapsaicyna, 2273 Kaptopryl a k|ębuszkowe zapa|enie nerek.1298 a testz kaptoprylem, I I 14 w cystynurii, 13.l9 w niewydolności serca,319 w nadciśnieniu tętniczym. 334 Karbamazepina, 2294,2296 jakokoanalgetyk, 2272 w neuralgii nerwutroidzielnego, 1902 w stwardnieniu rozsianym, 1947 Karbapenemazy, 2047 Karbapenemy, 2055 a nadwraż|iwość na |eki,1826 Karbidopa, l934 Karboksyhemoglobina, 2237 Karboksypenicyliny, 2050 Karboplatyna, 2005 a ma|opłytkowość, 1557 a nadwraź|iwość na |eki,1828 w międzybłoniaku oplucnej, 613 w rakupluca,610 Karcinogeneza, 1977 etapy,1977 predyspozycje genety(2ne,1977 Kardiogenny obrzękp|uc,323,325 różnicowanie z niekardiogennym, 326 leeenie,326 Kardiomiopatia, 288 a choroba złogówimmunog|obuIin monoklonalnych, 1302 a oęstoskurcznadkomorowy, 184 a częstoskurcz przedsionkowy, 194 a migotanie przedsionków, 202 a omdlenie, 443 a rezonansmagnetyony, 58 a trzepotanie przedsionków, 203 alkoholowa, 295 arytmogenna, prawokomorowa, 293 jako przyczyna złoś|iwych komorowych zaburzeń rytmu,210 niedokrwienna, 295 a pomostowanie aortaIno-Wieńcowe, 334 pologowa, 295, przerostowa, 289 j6 iakoprzyaynaomdlenia,

restrykcyina, 292 w zespolehipereozynofilowym, I 501 rozstrzeniowa, 288 a zapaIenie mięśnia sercowego, 287 skrobiawicza, 295 swoista,294 tachyarytmic2na, 194,202,203 w chorobie Fabry'ego, 1305 w przew|ekłej niewydolności nerek,.l367 Kardiomiotomia, 755,757,ii 0 Kardiowersia elektryona,223 a częstoskurcz przedsionkowy w zatruciu digoksynq, 195 a kinazakreatynowa, CK-MB..rr,29

a leaenieprzeciwzakrzepowe, 202 planowajako przeciwwskazanie do digokyny, 321 W częstoskurczu nadkomorowym, 187 w komorowych zaburzeniach rytmuserca.207

lndeks przedsionkóW W napadzie migotania 198 przedsionkóW W napadzie trzepotania 204 przedsionkóW W przetrwałym migotaniu 199 W zwężeniu zastawki mitra|nej, 242 Kardiowerter-defibrylator, wszczepialny, 226 W cęstoskurczu komorowym, 209,210 w zapobieganiu nagtej śmierci wieńcowej, 214 w zawalesercaz uniesieniem 51 169 w zespo|e Brugadów, 2l2 we wrodzonym zespole dlugiego Ql 21I Kariotyp,1435 w atypowejpostaciprzewleklej biataczkl szpikowej, 1510 w chtoniakach nieziarniczych, 1521,1522,1530 jąder,'|.l40 w chorobach prawdziwej, w czerwienicy 1493 w o b o j n a c t w1i e1,5 1 w ostrejbialaczce szpikowe.i, 1466 w przewleklej bialaczce limfatycznej, 1514, 1517 mielomonocytowei, 1508,1510 szpikowej, 1490 '1498 W samoistnym włóknieniu szpiku, w zespole hipereozynofilowym, 1501 Klinefeltera, 1143 Turnera, 1I32 KarloWatość chondrodystrofiona, 1784 przysadkowa, 1016 Karmustyna, 2005 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1594 plazmocytowym, w szpiczaku 1540 KartaryzykaSCoRE,124 Karwedilol, l46 w niewydolności serca,320 Kaspofungina, 2062 giczna,2020 Kastracja farmakolo Kaszel, 465 a Wziewne stosowanie |eków682 jakoobjawchoróbuktadu krążenia, 17 leczenie objawowe, 2280 techniki efektywnego kaszlu, 677 podziat, 465 Katecholaminy, 1125 pobudzeń a przewodzenie elektrycznych w sercu,8 KCNQ1,gen,210 Keratopatia Wstążkowa, 1089 Kernicterus,932 Ketamina, 2272 Ketokonazol, 2060 Ketolidy, 2056 Ketonuria, I 240 Kępkiżótterzekome,1767 granulocytarny KG,PatrzKoncentrat Kinazakreatynowa, 28 aktywność, 28 cK-MBmas!,29 izoenzymy, 28 w oceniereperfuzji po leczeniu fibrynolitycznym, 161 .1 w ostrejniewydo|ności nerek,258 w zawalesercapo PCl,175 w zawalesercaz uniesieniem SL 161 WieIkocząsteczkowe formyenzymu,28 Kinezyterapia,1791

KKcz,PatŻKoncentrat krwinekczerwonych KKĘPatrzKoncentrat krwinekplytkowych Kladrybina, 2005 w chloniakach nieziarniczych, 1529 .l544 w makrogIobuIinemii WaIdenstróma, w mastocytozie, 1506 W przewleklej |imfaĘcznej, białaczce 1516, '15181 Klarytromycyna, 2056 Klaster,1897 Klaslikacja AnnArbor,1523,1533,1534 Astlerai Collera, 832 Bineta,1514 ccs, 142 cEAt 395 DeBakeya, 365 205 Biggera, D u r i e gioS a l m o n a1 ,5 4 0 Eastern Cooperative StudyGroup,1523 Fontaine'a, 377 Fredricksona, l2T G l e a s o n2a0, 19 t l o ,6 1 8 Keitha, Wagenera i Barkera, 339,347 Kodsiego, 768 LosAngeles, 758 Marsha, 749 0kudy,971 Raia,1514 R I F L E1.2 6 1 Runyona, 508 i lvlillera, Savary'ego 758 Stanford,365 Steinbrockera, I 650 Svenssona, 365 Sydney, 775 T t M t4, 3 T N t v l 9, 9 l Todaniego, 894 Vaughana Williamsa, 221 Wooda,661 z Atlanty,858 Klatkapiersiowa beakowata, I 7, 470 kwza, 11, 410 lejkowata,17, 470 szewska,PatrzKlatkapiersiowalejkowata pneumoniae Klebsiella a niedobory odporności, 1546 plucspowodowane przez,564 zapalenie Kleszcze przenoszone p(zez,2142 choroby zapobieganie nieswoiste, 2141 mechaniczne usuwanie, 2l 4l K|ikprzedsionkowy, PatŻstukosierdziowy Ktiki,2r Klindamycyna, 2056 Klirens inuliny,1234,1238 kreatyniny endogenne.i, 1235,1238 kwasuparaaminohipurowego, 1235 .l239 mocznika, osmotyczny, 2164 wolnejwody,2164 Klodronian w mastocytozie, 1505 plazmocytowym, w szpiczaku 1541

Klomifen, 1135 Klonidyna a testhamowania wydzielania katecholamin, 1125 W nadciśnieniu tętni(zym, 342 W ostrymzespo|e odstawienia opioidóW2217 Klopidogrel a maloplytkowość, 1564 a przygotowanie do pomostowania tętnic wieńcowych, 178 po przezskórnej interwencji wieńcowej,176 .l w nadpłytkowości samoistnej,497 W niedrożności tętnicszyjnych, 385 w ostrymzespoIe wieńcowym bezuniesienia sT,158 w zawalesercaz uniesieniem SI,164 Ktębuszek nerkowy, 1233 ocenaczynności, ] 238 Klębuszkowe zapa|enie nerek,1281 a choroba Goodpasture'a, 1694 a ostraniewydo|ność nerek,1255 a przewlekla nerek,1262 niewydo|ność a zapa|enie naczyńzwiązane z samoistną krioglobuIinemią mieszanq, 1698 a zespó|Churgai Strauss, 1692,1693 a ziarniniakowatość Wegenera, 1689 bloniaste, 1292 Wtórne,1298 bloniastorozplemowe, 1288 wtórne,1297 z kriogIobuIinemią, 1297 gwaftowniepostępujące' 1f82, 1284 '1295 Wtórne, immunotahoidalne, I 293 mezangialne, 1286 nefropatia lgA,1287 nefropatia lgM,1288 ']298 wtórne, mezangiaIno-wtośniczkowe, PatrzKtębuszkowe zapalenie nerek,bloniastorozplemowe mezangiaInorozp|emowe, PatrzKłębuszkowe zapalenie nerek,mezangialne ostre,1282 pierwotne, 1281 poinfekcyjne, PatrzKłębuszkowe zapa|enie nerek, 0sIre przewlekte, 1282 rozplemowe śródw|ośniczkowe, Patrz Klębuszkowe zapaIenie nerek,ostre rozpIemowe Patrz zewnątrzwlośniczkowe, Klębuszkowe zapaIenie nerek,gwattownie p0stępuiące submikroskopowe, 1289 Wtórne,1299 ubogoimmunologiczne, 1285,1286 półkiężyców, z obecnością 1296 wtókienkowe, l 293 Wtórne'128.l Koanalgetyki, 2272 Koarkacjaaorty,267 a tętniaki ko|aWi||isa' 267 a tętnienie tętnicmiędzyżebrowych, l9 a Wtórnenadciśnienie tętnicze, 335 jakowskazanie do angio-TK, 49 W ciąży, 268 Kobalamina, PatrzWitamina Bl2 Kodeina. 2268 a nadwraż|iwość na |eki,1828 w zespo|e niespokojnych nóg,1942

2383

!tno.ł' Koekpresja antygenowa, 1434 Kofeina,183 Kokaina a rozlanekrwawienie pęcherzykowe, 583,650 a Wtórnenadciśnienie tętnicze, 335 zaIrucie,224l Kokcydioidomykoza a AIDS,2 136 Kokartroza,PatrzChorobazwyrodn ieniowastawu biodrowego Kokybya choroba wrzodowa, 785 Ko|agenowe zapalenie okrężnicy, 828 Kolchicyna w chorobie Behqeta, 1700 w dniemoaanowej, 1738 w glomerulopaii skrobawiczej, I 302 w pokrzywkowym zapaleniu naczyń, 1697 w zapaleniu osierdzia, 300 Kolka nerkowa,1237, 1326,13Zg przeglądowy a radiogram '|amybrzusznej, 1243 leczenie, l329 żólciowa, 885 jelitacienkiego, Kolonizacja bakteryjna 802 Kolonografia tomografii komputerowej, 730 Kolonoskopia, 746 wirtualna,73l tomografii komputerowej, 731 Kotatanie serca,15 Komary, nieswoiste metodyochrony, 2076 Komora Boydena, 1416 hiperbaryczna, 669 nadciśnieniowa, 669 Komorowe zaburzenia rytmuserca,205 kardiowersja elektryczna, 207 podziaf wg Biggera, 205 skalaLowna,205 W EKGmetodą Ho|tera, 206 Komórki A wyspLangerhansa, I 180 Browiczai Kupfera, 903 B wyspLangerhansa, 1179 a guzinsulinowy, I 165 a i n s u l i n a1 ,1 7 9 c , 10 3 3 D wyspLangerhansa, I 180 enteroendokrynne, PatrzKomórki,jeIitowe endokrynne Hodgkina,1531,1532 jelitowe endokrynne, 116l kwiatkowe, 1527 L E ,1 6 1 8 , 1 6 3 7 L e y d i g aI 1, 3 9 macierzyste krwiotworzenia, I 391 nablonkowate w gruź|icy, 592 w sarkoidozie, 575 neuroendokrynne, l l 61 '] o jądrzepiknotycznym, 637 olbrzymie Langhansa, 592 piankowate,135 p|emnikotwórcze, 1139 PPwyspLangerhansa, I 180 progenitorowe, 1393 R e e di S t e r n b e r g1a5,3 11, 5 3 2 Reitera,1637 a reaktywne zapa|enie stawów,1717 '139 Seńoliego, 1

2384

Kompleky immunologiczne a chorobaposurowioa, 1829 a k|ębuszkowe zapa|enie nereĘ1282, 1285, 1289,1292,1297, 1298 a małopłytkowość, 1562 a nadwraż|iwość, l799 badanialaboratoryjne, 1805 W ostrymWirusowym zapa|eniu wątroby, 9 1 1 ,9 1 2 trombina-an! rombina, l 428 W zespo|e rozsianego krzepnięcia WeWnątrznaczynioWego, 1511 Komputerowe systemy doradcze, 2350 protrombiny Koncentrat czynników zespo|u w hemofilii, 1572,1516 w zaburzeniach krzepnięcia W niewydolności '1577 Wątroby, granulocytarny, Koncentrat 1589 '1590 dawkowanie i sposóbprzetaoania, wskazania, 1589 Koncentrat lnhibitora C1 w obrzęku naczynioruchowym, 1860 Koncentrat krwinek czerwonych, 1583,I 584,I 587 przemywany, I 588 ubogoleukocytarny, 1587 '1 w ostrejniewydo|ności nerek,259 Koncentrat krwinekpłytkowych, l 583,1584,1588 dawkowanie i sposóbprzetaczania, 1589 otrzymywany metodąautomatycznej aferezy, I 589 '1 otrzymywany metodąręcznq, 588 ubogoleukocytarny, I 589 Koncentrator tlenowy,667 Kondycjonowanie, 1593 Konflikt rzepkowo-udowy, 1725 Konikotomia, 664 Kontahowe zapa|enie skóry,1853 a testyskórne,1807 '1855 z podrażnienia, Kontaktowe zapa|enie spojóweki powiek,1839 KontrapU|sacja Wewnątrzaońalna, 330 Kontrastowe środki, PafrzRadiologione środki cieniujące K o r an a d n e r c z y , 1 0 9 7 Koronarografia, PatŻAngiografia wieńcowa Koronawirus SARS-CoV a ciężkiostryzespółoddechowy, 566 diagnostyka serologiczna, 567 Kortykoidy wolne,l 100 Kortykoliberyna, 1006 . a choroba Cushinga, 1029 pobUdzania W teście wydzie|ania ACTH i kortyzolu, 1101 Kortykosteroidy, PatŻGlikokortykosteroidy Końykotropina, 1006, 1097,1.l00 a aldosteron, 1099 a androgeny nadnerczowe, I 099 a c h o r o bCau s h i n g1a 0. 2 9 a cofticotropinona,1021 a deokykortykosteron, 1099 a testpobudzania wydzielania kortyzolu syntetyczną kortykotropiną, 1l00 azespólCushinga,1111 a zespólNe|sona, 1030 Kortyzol,1097,1100 a choroba Cushlnga, 1029 '1 a ciąża,113

a kortykotropina, 1100 a niedoczynność tarczycy, 1068 a ostraniewydo|ność korynadnerczy, 1108 a receptormineralokortykosteroidowy, 1099 a wolnekortykoidy w moczu,1100 a wrodzonyprzerostnadnerczy, 1120 a zespólcushinga, 1l09, l 1.|1 Kortyzon, 1097 Korzyść bezwzg|ędne zwiększenie, 2331 wzg|ędna,233l wzg|ędne zwiękzenie, 233l '145 Kosmówczak, 1 Kostniak kostninowy, 1787 śródpiersia, 643 zarodkowy, I 788 Kostniakomięsak, 1788 a chorobaPageta, 1751 Kotrimoksazol, 2059 a krystaluria, 1241 a nadwraż|iwość na leki,1826 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, l 599 W niedoborach odporności, l553 pęcherzowo-moczowodowym, w odp|ywie 1365 plazmocytowym, w szpiczaku 1541 W zakażeniu uktadumoczowego , 1341' 1342 Kotynina, 373 KPK,PatrzKrewpełnakonserwowana KrasnoIudkowatość, 1']85 Krążenie fizjologia, 10 hiperkinetyczne a przewlekla niewydo|ność nerek,1368 a szmeryserca,22 podstaWowych ocenaW ramach zabiegóW resusrytacyjnych, 117 plucne, w RTGprzeg|ądowym, 36 ży|ne, ocena,104 Kreatynina, 1242 Kreatyninemia, |242 a przesączanie k|ębuszkowe, 1238 w przew|ekłej niewydolności nerek,1265 monitorowanie, 1)i 2, 1371 Kretynizm endemiczny, I 063 Krew badaniemikrobiologiczne, 2039 w sepsie, 2065 pelnakonserwowana, 1586 utajona w stolcu,833,1987 Klęczkarku,1941

'1 Kriofi|tracja w k|ębuszkowym zapa|eniu nerek,297 Krioglobulinemia mteszana a klębuszkowe zapa|enie nerek,1297 pęcherzykowe, a roz|ane krwawienie 583 w chłoniakach nieziarniczych, 1529 w szpioakuplazmocytowym, 1539 Krioglobuliny, 1622 Krioprecypitat w chorobie vonWillebranda, 1575 w niewydo|ności Wątroby, 1576 '1 W ostrejniewydo|ności nerek,259 W zespoIe rozsianego krzepnięcia WeWnątrznaczyniowego, 1578 Krioterapia w rakupluca,610 Kromoglikan disodowy, 535

535 Kromony w astmie, Kroplowywyciekmoau, 1363 1921 kótka skalaocenystanuumys|owego, Kruroskopia, 399 Krwawienie jakopowiktanie koronarografii, 44 miesiączkowe, 1129 podpajęczynówkowe, PatrzKrwotok podpajęczynówkowy 1903,1964,1965 śródczaszkowe, jakopowiktanie leczeniafibrynolitycznego, 167 śródpęcherzykowe reakc.je |ekowew układzie a niepożądane 650 oddechowym, roz|anekrwawieniepęcherzykowe, 583 w ostrymzapaleniutrzustki,865 z przewodupokarmowego

466 Krwioplucie, pluc,593 a gruźlica a rakpfuca,604 '|7 a zawałpłuca, Churgai Strauss' 1692 a zespół jakoobjawchoróbukładusercowo-naczyniowego, 17 W ziarniniakowatości W€ g enera,1688 pęcherza zapaIenie moaowego,1597 Krwotoczne Krwotok ptucny,467 podpajęcynówkowy 32 a peptydynatriuretyone, a udarmózgu,1904 l e o e n i e1, 9 11 po nakluciu lędźwiowym, 2109 pourazowy, 1968

wątroby, 953,955 a marskość Witaminy K, 1576 a niedobór dolnyodcinek709 gÓrnyodcinek' 108,709,911 962 W ostrejniewydo|ności Wątroby, nerek,']264 w przew|ektej niewydo|ności

śródmózgowy' 1904 i dWunastnicy, w chorobiewrzodowejżolądka 977 wątroby, 957 w naczyniaku krwionośnym w ostrymzapaleniutrzustki,865 z ży|akówprzelyku, 979 płuc, 575,647 Kryptogenne organizujące sięzapaIenie

zwtzodu,9ll z ży|akówprzełyku, 979

Kryptokokoza

Krwiak jako powikłanie 44 koronarografii, nadtwardówkowy, l964 oplucnej, 637 podtwardóWkowy, 1965 pfuca,657 śródmiąższowy 1968 śródmózgowy, W an9io-T(50 śródścienny naczynia Krwinkibiałe,PatŹ Leukocw Krwinkomocz, 1238,1241 a klębuszkowe zapalenienetek.1286,1287' 1290,1293,1294,1297 a nefropatia Hlv 1297 a ogniskowe stwardnienie segmentalne 1291 kłębuszków nerkowych, bezobjawowy, 1282 zapa|enie nerek,l 282 a ktębuszkowe w kamicynerkowe.l, 1326 1340 w zakażeniu ukladumoczowego, plamicymafoplytkowei, 1563 w zakrzepowej w zespole Alporta, 1303 1565 w zespolehemolityczno-mocznicowym, Krwiomoo,1238,1241 zapa|enie nerek,1287' 1290, a k|ębuszkowe 1293 .|576 a niedobór witaminy K a ogniskowe segmentalne stwardnienie ktębuszków nerkowych, 1291 krzepnięcia w niewydo|ności a zaburzenia wątroby,1576 PatŹ Nefropatia cienkichb|on łagodnyrodzinny, podstawnych mikroskopowy, Patrzk winkomoc:. w hemofilii, 1572 w kamicynerkowej,1325 zapa|eniu nerek, w ostrymśródmiąższowym I310 w rakumiedniakinerkowej i moczowodu, 1352 1350 w rakunerkowokomórkowym, w rakupęcherza moczowego, 1353 w trombocytopatii, 1567 krzepnięcia w zespoIe rozsianego Wewnątrznaczyniowego' 1578

a A I D S2, 1 3 6 2123 ośrodkowego ukladunerwowego, Kryptosporidioza a AIDS,854 Krystaluria, 1241 Kryteria AASM,529 i Vi||area|a, 1685 A|arcón.Segovii 33l amsterdamskie, 1765 Beightona, Birda,1702 Bollingera, 375 European Groupfor BloodandManow 1542 Transplantation, Hanifina i Rajki,1849 Healeya, |702 helsińskie' 622 Response International Workshopto standardize Lymphomas, 1531 Criteriafor Non-Hodgkin 284 Jonesa, Kasukawy, 1685 King'sCollege, 974 Lighta,505 1945 McDonalda, McKhanna, 1930 medio|ańskie, 931,974 1925 NINCDS.ADRDA, PSARC,1715 R a v i n a1,3 5 8 1134 rotterdamskie, nymskiell zwieraoaOddiego,884 dysfunkcji 773 dyspepsji czynnościowej, 836 zaparcia czynnościowego, je|itadraż|iwego, 813 zespolu Truelove'a i Wittsa,819 Krzywa oksyhemoglobiny Bohra,PatrzKrzywadysocjacji 462 dysocjacji oksyhemoglobiny, 2192 a równowagakwasowo-zasadowa, plucne.j, histerezy 492 objętość.cfas' 487 pobudIiwości czuciowej, 1641

przep|yw-objętość, 487 obciążenia że|azowa, Patz Próbadoustnego żeIazem Krzywica 1748 a osteomalacja, 1323 a zespÓlFanconiego, 1320 rodzinna, hipofosfatemiczna, 128 Kantomatozamózgowo-ścięgnista, Kantynuria, 1241 aorty,368 w rozwarstwieniu lśenograft 423 Kymelagatran, pochodne, ParrzDoustneantykoagulanty Kumaryny Kurcz m i ę ś n1i8, 7 9 139 naczynia wieńcowego, pisarski, l94l powiek,1941 KurczIiwość 6 mięśnia sercowego, regulacyjne 7 mechanizmy 68 sero w echokardiografii, Kwas I 162 5-hydroksyindolooctowy, 1182,Patrztaae ciałaketonowe acetooctowy, PatŻtaldeNiesteroidowe Ieki acety|osaIicy|owy, przeciwzapalne nieżyt nosa,l832 a a|ergiany wieńcowai Pc|,4'| a angiografia a astma,540 a chorobawrzodowa,784 l 565 a krążenie Pozaustroiowe, 1504 a mastocytoza, płytek krwi, czynności a nabytezaburzenia 1568 na |eki,1823,1826 a nadwraż|iwość obrzękpluc,649 a niekardiogenny 1810 a próbyprowokacyjne, do angiogralii tętnic, 45 a przygotowanie do pomostowania tętnic a przygotowanie 178 wieńcowych, a wstrząsanafi|aĘ@ny'18.l7 prawdziwej, 1494 w czerwienicy reumatycznej, 284 W gorączce samoistnej, 1496 w nadptytkowości udarzemózgu,1909 W niedokrwiennym tętnicszyjnych'385 w niedrożności w ostrymzespo|ewieńcowymbez unieslenia 5I 158 kończyn w przew|ek|ym niedokrwieniu 379 dolnych, 145 w stabilnejdfawicypiersiowej, zapaleniu w zakrzepowo-zarostowym naczyń,376 powiklaniom zakrzepowow zapobieganiu -zatorowym w migotaniuprzedsionków, 201 ST,163 w zawalesercaz uniesieniem 1658 w zespole antyfosfolipidowym, zatrucie,225l (ATRĄ,1476 a/|transretinowy p-hydrokymaslowy, 1182,Patrztakżecia|a ketonowe a porfirie, 934 5-aminolewulinowy, w obrzęku s.aminokapronowy, I 860 naczynioruchowym, foliowy,1415 niewydo|ność nerek,1374 a przew|ekla 'l449 niedobór a niedokrwistość, 2053 klawulanowy,

2385

llno.tt Kwas,cd. metylochlorofenoksyoctowy, zatrucie,2229 mlekowy,1200 moczowy,1242 a dnamoczanowa, 1735 a kamicanerkowa,1326,1328 w szpiczakuplazmocytowym, 1539 wydalanie, 1326 nalidyksowy, 2057 nlkotynowy, 132 paraaminohipurowy, 1235 paraaminosalicylowy, 596 pipemidowy, 2057 traneksamowy pozaustrojowe, a krążenie 1565 w chorobie vonWillebranda, 1575 w hemofilii, 1572 w obrzęku naczynioruchowym, 1860 w zespolerozsianego krzepnięcia WeWnątrznaczyniowego, 1578 ursodeoksycholowy w kamicypęcherzyka żółciowego, 886 W pierwotnej marskości żółciowej Wqtroby, 930 W pierwotnym stwardniającym zapaIeniu dróg żótciowych. 893 walproinowy, 2294,2296 jakokoanalgetyk, 2272 w k|asterowym bólu głowy'1898 w migrenie, 1895 w neura|gii nerwutrójdzieInego, 1902 w staniepadaczkowym, 1919 wanilinomigdatowy, 1125 Kwasica a kalcemia, 1085 a metabolizm,2191 a niewydo|ność oddechowa, 663 a tlenoterapia, 669 addycyjna, 2191,2192 cewkowa,PatrzKwasicanerkowa,cewkowa hiperchloremiana, 2191,219f ketonowa,I 199 metaboliczna, nieoddechowa PatrzKwasica mleczanowa, 1200,2192 a hipokja,660,666 a sepsa,2065 moonicowa,2l92 nerkowa, cewkowa, 1316 a fosforanynieorganiczne, 1086 a zespótFanconiego, 1323 b|iższa, 1315 dalsza,1294,1317 hiperkaliemiczna, 1316, 1318 nieoddechowa, 2 l 92 a nerkowa kwasica cewkowa,1316 a ostraniewydo|ność nerek,1259 a plzew|ekła nerek,1263, niewydolność 't268 spowodowana zatruciami, 2219 w śródmiąższowym zapa|eniu nerek.1313 oddechowa, 660,2193 retencyjna, 2191,f19f substrakcyjna, 2191,f192 Kwasochlonne martwiczezapaIen ie naczyń, Patrz ZespólChurgai Strauss Kwasy tluszczowe wielonienasycone O-3,133 żólciowe,903 żrące, zatrucie,223]

2386

KWaśność miareczkowa, 2189,f190 Kwestionariusz Fagerstróma, 685 sGA,1373 471 Kyfoskolioza. a nieinwazyjna wentylacja mechaniczna dodatnim ciśnieniem, 671 niewydoIność 665 a przew|ekla oddechowa,

resynchronizacyjne, 322 tlenem,PatlzTlenoterapia uciskowe, 397 pońaochauciskowa, 397 w przew|ek|e| niewydo|ności ży|nej' 397 w zakrzepicy żytgtębokich, 405 zapa|eniu żyl w zakrzepowym powierzchownych, 394 żywieniowe, 986

LADA,Patrzcuk|zycaautoimmuno|ogiczna o późnym początkU Laktoferyna, l4l3 Lamifiban, 1568 po ekpozyc.ji Lamiwudyna na HIV2154 Lamotrygina, |902 wyspy,1179 Langerhansa Laseroterapia w rakupfuca,610 cukrzycowej, w retinopatii 1203 Laserowa angioplastyka ablacyjna, I 73 Lateks a a|ergiczny nieżyt nosa,1832 a wstrząsanafi|aĘeny,1817 LDH,Patz Dehydrogenaza mleczanowa LDL.PatrzLipoproteiny o matejgęstośCi Leczenie w rakunerkowokomórkowym, adiuwantowe 13 5 1 antyretrowirusowe a ogniskowe segmentalne ktębuszków stwardnienie nerkowych, 1297 fibrynolityone a ostryzespół Wieńcowy bezuniesienia sT,157 przedszpitalne, 164 w ostrejniewydo|ności serca,326 jelit,387 w ostrymniedokrwieniu w ostrymniedokrwieniu kończyn doInych, 383 '1 w udarzemózgu, 909 w zakrzepicy na sńucznej zastawce, 330 w zaawansowanych zabiegach resuscytacyjnych, 120 p|ucne'|, w zatorowości 413 w zawalesercaz uniesieniem ST,165 hipotensyjne, 341,344 skoiarzone, 342 nerkoza5tępcze, l272 a |eczenie żywieniowe, 1373,1375 hemodializoterapia, PatrzHemodializa w nefropatii toczniowej, 1295 '1 w ostrejniewydolności nerek, 250 w przew|ekfej niewydo|ności nerek,1268 w sepsie, 2067 przeciwdrobnoustrojowe celowane,2042 deeskalacyjne, 2042 empiryczne, 2041 racjonalne, 2044 sekwenryjne, 2042 skojarzone,2042 zasady, 2041 przeciwkrzepIiwe, 419,Pat|ztakżeDoustne antykoagulanty przeciwprątkowe, 596 profilaktyone, 601 reperfuzyjne, 165 ocenaskuteczności, z7, 28, 29, 30

986 ocenażywieniowa, nereŁ1267,1373,1375 w chorobach 2291 w chorobienowotworowej, Leflunomid, 1653 w chorobie Takayasu, 370 w zapaIeniu stawów luszaycowym,1715 1653 reumatoidalnym, pneunopń,/a, 510, 553 Legionella ptuc,566 a zapalenie Lejszmanioza, 2079 S K O r nlau,l 9 trzewna, 2079 Leki próbawysi|kowa, 90 a e|ehrokardiograficzna a ginekomastia, 1147 aIkiIujące, 2005 antyarytmiczne,22l a zespóldtugiego Qf,87 223 dawkowanie, proarytmiczne, 221 dziaianie Vaughana Williamsa, 221 klasyfikac.ia wpływna EKG,87 PatŻDoustne Ieki antyhipergIikemiczne, przeciwcukrzycowe adrenergiony o', 341 b|okujące receptor w nadciśnieniu tętniczyn,341 ' 1311 b|okujące receptoradrenergionyp, Patrz B-blokery Parkinsona, 1935 cholinolityczne w chorobie cytostatyczne, 2005 wptywna EKG,88 ogó|nego a nadwraż|iwość na do znieczulenia leki1 , 827 dopaminergiczne w prolactinona,l024 w sonatotropinoma, 1028 efektgrupowy,2322 fibryno|ityczne, 166,PatrztakżeLeaenie fibrynolityczne hamujące 1194 o.gIukozydazę, PatŻDoustne Ieki hipogIikemizujące, przeciwcukrzycowe hipotensyjne, 341,344 przebiegchoroby,l 652 modyfikujące W niewydoIności nerek, monitorowanie stężenia 1311 mukolityczne, 547 1910 neuroprotekcyine, przeciwzapaIne, PatŻ niesteroidowe Niesteroidowe lekiprzeciwzapalne przeciwbakteryjne, klasyfikacja, 2049 przeciwbiegunkowe, 842 przeciwbó|owe, 2267 przeciwcholinergiczne w astmie, 536 pęcherza w niebakteryjnym zapa|eniu lub cewkimoczowei,1345 moczowego obturacyjnei chorobiepluc, w przewleklej 528

lndeks Leki,cd, przeciwcukrzycowe, doustne, PatŻDoUstne Ieki przeciwcukrzycowe przeciwdepresyjne, 1895 przeciwdrobnoustrojowe drogipodawania, 2045 farmakodynamika, 2045 farmakokinetyka, 2044 monitorowanie skuteczności Ieczenia, 2045 przeciwgrzybicze, 2060 przeciwhistaminowe a testyskórne,1805 w alergologii, 1846 ,l825 w nadwrażliwości na |eki, przeciwkrzepliwe, 4l9 a krwawienie środpęcherzykowe, 650 po wymianie zastawki mitralnej, 24.1

ocena,2035,2046 prqtkóW509 LekozaIeżność, 2201 Lenograstym, 2013 Lepirudyna, 423 a leczenieprzeciwkrzepIiwe w malopłytkowości wywo|anej przezheparynę, 421 Leprechaunizm, 1185 Leptoryty, 1408,1409 L e p t y n al 2, l 8 Letrozol, 2018 L e u c y n u rli2a4, l Leukocytoklastyczne zapalenienaczyńskó(y,Patrz ZapaIenie malychnaczyńskóry Leukocytoza, 1410 Leukocyturia, 1241 a bakteriomocz bezobjawowy, 1337

w kamicynerkowej, 1326 W śródmiqższowym zapaleniu nerek,13.|0 w zakażeniu układu moczowego, i340 Leukocyty, 1409 obrazodsetkowy, 1409 w ubytkuprzegrody międzyprzedsionkowej, LeUkoencefaIopatja postępujqca WieIoogniskowa, PatŻ 256 Postępująca wie|oogniskowa Ieukoencefalopatia przeciwleukotrienowe Leukoerytroblastoza, 1498 a zespó|Churgai Strauss, 650 Leukopenia, 1410,1547 w astmie,536 Leukop|akia Włochata, 2.1 30 w mastocytozie, 1505 Leukostaza, l489 przeciwnowotworowe, 2005 Leukotrieny cysteinylowe a astma,531,536 przeciwpadaczkowe, 1918 Lewamizol, 1290 w m'grenie, 1895 Lewodopa, 1934 przeciwptytkowe w chorobie Parkinsona, 1934 a krwawienie środpęcherzykowe, 650 w dystonii, 1941 ']63, w chorobie wieńcowej, 145,158, 164 w zespo|e niespokojnych nóg,1942 w czerwienicy prawdziwej, 1494 Lewofloksacyna, 2057 w drożnym otworze owa|nym, 257 Lewomepromazyna, 2282 w przygotowaniu do PCl,174 Lęk przeciWprątkoWe, 596 napadowy, 2294 ocenaIekowraż|iwości, 509 uogólniony, 2294 przeciWtarczycowe, I048 LH,PatrzLutropina a jod promieniotwórczy, 1056 Liberyny. 1003,1005 a tyreoidekomia, 1056 Ljchenizacja w chorobie Gravesa i Basedowa, 1055 W atopowym zapa|eniu skóry,1848 przeciwwymiotne, 2282 w kontaktowym zapa|eniu skóry,1854 przeczyszczające, 838 LiczbaHayflicka, 1980 a zasadowica nieoddechowa, 2194 Lidokaina w zatruciach, 2206 ,l827 a nadwrażliwość na |eki, psycn0rr0powe miejscowe |eczenie bó|U,2273 wpfywna EKG,88 w zaawansowanych zabiegach resuscytacyjnych, .l330 rofkurczające gladkie, mięśnie 120 rozszerzające oskrzela Likelihood ratio(ang.),PatrzWskaźnik wiarygodności Ieoenieduszności w opiecepaliatywnej, Limfadenopatia przetrwała w zakażeniu HlV 2.l29 2277 Limfangioleiomiomatoza, 587 zalrucia,2254 Limfangioza ptucna, 613 stosowane W stanach nag|ących w opiece Limfocytafereza, 1591 paliatywnej, 2296 Limfocytowe śródmiąższowe zapaIenie płuc, 576 uspokajające, nasenne i przeciw|ękowe, 2243 a zespólSjógrena,647 wplywna EKG,87 przeszczep w chorobie przeciwko gospodarzowi, w zawalesercaz uniesieniem SI,165 r598 zatrucie,2243 Limfocytowe zapalenieoskrzeliw chorobieprzeszczep znieczu|ające miejscowo a nadwraż|iwość na przeciwko gospodarzowi, 1598 leki,1827 Limfocytowe zapalenie przysadki, I012, I 016 Lekooporność baherii Limfocytoza, 14l 0 w gruź|icy, 599 Limfografia a nadciśnienie plucne, 650 mechanizmy oporności, 2035 Limfopenia, 1410,1547 wielolekowa, 509 Limfoplazmafereza, 1591 Lekowrażliwość Limfop|azmocyty a choroba łańcuchów ciężkich, 1544 grzybów,512 Limfopoeza, 1393 w profi|ahyce żyInej choroby zakrzepowo-zatorowej, 4l 5 W przetrwatym migotaniu przed5ionkóW 199 w przygotowaniu do Pcl,174

Limfoscyntygrafia, 113 w obrzęku |imfatycznym, 439 LIn0an, zalructe, ffJU Linezolid, 2057 Linia Ellisai Damoiseau, 503 izoelektryczna, PatrzLiniapodstawowa w EKG podopłucnowa krzywoIiniowa, 479 podstawowa w EKG,77 LinieKerleya B, 39,480 Linkomyryna, 2056 Linkozamidy, 2056 Lipaza,7l7,858 lipoproteinowa, 126 substytucja w mukowiscydozie, 547 Wątrobowa,126 Lipidogram w hipercholesterolemii, 127 w zawalesercaz uniesieniem 5I 163 przemiany podstawowe, Lipidy, 124 Lipoatrofia,2134 Lipodermatosclerosis,395 Lipodystrofja w kłębuszkowym zapa|enlu nerek,1289 Llpofag, 1637 Lipomastia, 1I 47 Lipopolisacharyd a sepsa,2064 Lipoproteiny .l26 o bardzomałej gęstości, gęstości, o dużej 126 '126 o maie.igęstości, małegęsteLDL,l3l gęstości, o pośredniej 126 Liszaj twardzinowy, 1674 zanikowy,1674 |it, PatrztakfeWęglan|itu a klębuszkowe zapa|enie nerek,1299 sole,zatrucie, 2249 Litotomia przezskórna w kamicynerkowej, 1330 ureteroskopowa w kamicynerkowej,1330 Litotrypsja mechaniczna w kamicyprzewodowej, 890 pozaustrojowa w kamicynerkowej, 1330 ureteroskopowa w kamicynerkowej, 1332 (|ac'),Patrzsiność Livedoreticularis siatkowata L-karnityna w przewlektym niedokrwieniu kończyn doInych, 380 w stabilnej dlawicypiersiowej, 147 Lomustyna, 2005 Loperamid, 2284 Lorazepam, 2294 w staniepadaczkowym, 1919 Lostto follow-up(ang,2326 LR,PatrzWskaźnik wiarygodności L-tyrokyna, 1037 a subk|iniczna nadaynność tarczycy, 1061 w niedoczynności tarczyty,1061 w pooperacyjnej niedoczynność tarczycy, 1080 w rakutaraycy,1079 Ludzkiwirusńerpestypu 8, 152l Ludzkiwiruslimfocytotropowy typu1, 15f1,1527 Ludzkiwirusniedoboru odporności, 2l27 oznaczanie RNAw preparatach krwi,I 583 a chtoniaki nieziarnicze, 1521,1524 a gruź|ica, 592,599

2387

!rna.tt a k|ębuszkowe zapa|enie nerek.1298 a ma|oplytkowość, 1557,1559 a mykobakteriozy, 601 a ogniskowe segmentalne stwardnienie klębuszkÓw nerkowych, 1296 czynniki ryzykazakaż'enia ; 2127 ekspozycja zawodowa,2152, 2154 ostrachoroba retrowirusowa, 2129 Lukanionowa,2191 w kwasicy i śpiączce ketonowej, 1l99 Lulekczarny,zatucie,2212,2241 Lupus bandtest(ang.),1662 Lutropina, 1006,1130 jqder,1l 39 a czynność jajnikóW, w zespoIe wielotorbieIowatych 1'l34

lVlakulopatia, 1202 Malaria,PatrzZimnica Malation, zatrucie, 2230 Ma|formacja tętniczo-ży|na wrodzona, 433 jelit,809 N4alrotacja Matoptytkowość, 1555 a choroby reumatyczne, 1773 a Ciąż1 a ,5 6 11, 5 6 2 a kontrapu|5acja WeWnątrzaortaIna, 331 a marskość Wqtroby, 954 a ostraniewydo|nośĆ nerek,1251,1262 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1597 a przetaczanie koncentratu krwinekptytkowych, 1588,1589 a przetaczanie krwipelnej,1586 a skazakrwotoona,1555 a toczeńrumieniowaty uktadowy, 1662

gammapatia Łagodna monok|onalna IgM'1544 a makrogIobuIinemia Waldenstróma, 1544 Łagodne częstoskurcze komorowe. 207 ablacja, 208 lekiantyarytmiczne, 208 w EKG,208 poznaWcze, Łagodne zaburzenia ] 922 przerost Łagodny węzłówch|onnych śródpiersia, 644 Łańcuchowa reakcjapo|imerazy, 1437 Łojotok, 1135 Łokieć golfisty, 1754 tenisisty, 1754 Łuszczka, 1625 Łuszczycowe zapaIenie stawów,1711 Łysienie '1 typumęskiego, 117 a w i r y l i z a c j1a1, 1 7 t y p uż e ń s k i e g o , 1 1 1 7

a zaburzenia krzepnięcia w niewydolności Wqtroby'1576 autoimmunologiczna, 1555 centralna, 1556 nabyta,I555 wrodzona, 1556 '1 ciężarnych, 561,l 562 cykliczna, 1556 polekowa, immunologiczna, 1561 obwodowa, 1556,1557,1562,1564 i m m u n o l o g i c z1n5a5,71, 5 5 8 nieimmunologiczna, 1562,1564 poheparynowa, PatrzMaloplytkowość Wywo|ana przezneparynę p0przetoczeniowa, 1561 r z e k o m Ia4, 1l , 15 5 5 przezheparynę, Wywotana 420,1561 a t r o m b o f i l1i a5,8 1 typul, 420 typull, 420 7 |^1(iFń(fpniA

MAA, PatrzPrzeciwciala towarzyszqce zapaIeniu mięśni lvlagnez, PatrzSiarczan magnezu lvlagnezemia, 2183 Magnezuria, 2183,f184 MAHA,PatŻNiedokrwistość hemoIityana mikroangiopatyczna Majaczenie, 2292 alkoholowe, 2222 Makroamylazemia, 717 lvlakroangiopatia, 1202,1201 lvlakro-Asl7 19 lMakrocytoza, 1406, a różnicowanie niedokrwistości, 1408 MakrogIobuIinemia WaIdenstróma, 1543 a skazanaczyniowa, 1569 M a k r o g r u c z opl razky s a d k1i0, 2 1 1 , 0 2 21, 0 3 1 a a k r o m e g a l1i a0,2 6 Makrohematuria, PatrzKrwiomoa Makrolidy, 2055 a leonilna, 5Jb 0porność na,2048 Makroprolaktynemia, 1024 .l210 Makrosomia w ciąży, Makymalnawentylacja dowolna, 490 przepiyw Maksymalny środkowowydechowy, 487 wydechowy, 487

2388

1\6\

zwiqzana z hiperspIenizm€]565 m, l\4ammografia, |986,2015 a przeszcfepienie komórekkrwiotwórczych, 1596 Manewr'lędrasika, 444 Mannitol a hiponatremia, 2113,2177 w m i o g l o b i n u1r 2 ii6 ,1 lVanometria odbytui odbytnicy, 724,815 przelyku, 723 zwieraczaOddiego,883 Mapaelektroanatomiczna w badaniu elektrofizjologicznym, 195 .l94 przedsionkowym, W częstoskurczu Markery nowotworowe, 1995 nowotworóW z komórekplciowych, 1140, 1145 w rakupluca,607 osteogenezy, l087,1623 o s t e o l i zl y0,8 7 , 1 6 2 3 lvlARS w zatruciach, 2208 muchomorem sromotnikowym, 2240 paracetamolem, 2250 Marskość nerkia wadywrodzoneukladumoczowego, I JOf

Wątroby, 946 a encefaIopatia Wątrobowa, 954

a ginekomastia, 1146 a hipersplenizm, 957 a obrzęki, 16 a ostraniewydo|ność nerek,1262 a peptydy natriuretyczne, 32 a przesięk w jamieop|ucnej, 633 a przew|ekle Wirusowezapa|enie Wqtroby, 918,921 a stężenie cho|estero|u, 26 a tomografia komputerowa, 734 jamybrzusznej, a ultrasonografia 737 a zaburzenia krzepnięcia, 1576 a zakrzepica żytywrotnei'962 a zespólwątrobowo-nerkowy, 956 a zespótwątrobowo.plucny, 957 alkoholowa, 944 pierwotna, żółciowa 929 |VańWica ja|owakości aseptyczna kości Patrz|\,,|ańWlca brodawek nerkowych, I 343 ja|owakości, 1781 a zespótantyfosfo|ipidowy, 1668 .1380 korynerek,ostra, mięśnia sercowego, 160 pęcherzyka żólciowego, 888 przysadki, poporodowa, PatŹ Poporodowa martwicaprzysadki serowata, 592,595 skÓry a doustne 423,1580,I 581 antykoagulanty, a |ecenieheparyną, 421 a trombofilia, 1580,1581 |Vasaż zatokiszyjnej'107 a zespólzatokiszyjnej'444 W diagnostyce częstoskurczu nadkomorowego, 185 W leczeniu oęstoskurczu nadkomorowego, 186 w o m d l e n i4u4, 3 przedsionkóW W trzepotaniu 203 Maska nosowaa wentylacja mechaniczna, 670 IIenowa, bb/ bezzwrotna, 668 częściowo zwrotna,668 edynburska, 667 prosta.667 z zastawkami Venturiego, 667,669 twarzowa a wentylacja mechaniczna, 570 ustnaa wentylacja mechaniona, 570 ustno-nosowa a wentylacja mechaniczna, 670 MaskiSokolowskiego, 593 Maskulinizacja przerost a wrodzony nadnerczy, 1120 w i n t e r s e k u a l i z m1 i1e5, 11, 1 5 2 Mastektomia a obrzęk|imfatyczny. 438 Mastocytoza, 1503 a histamina, l804 a metylohistamina, 1804 a tryptaza,1804 5kÓrna,1503 ukladowa, 1503 agresywna,1505 Masywnazatorowość p|ucna, 408 w ciqily,414 Materiat do badańmikrobioIogionych, 2031 pobieranie, 203l przechowywanie i przesytanie, 2034

lndeks MC4R,gen,a otyiośĆ, 1222 MCH'PatrzHemog|obina, średnia masaW erytrocycie McHc,PatżHemogIobina, średnie stężenie w erytrocytach M-CSEPatrzCzynnikwzrostukoloniimakrofagowych MCV PatŻErytrocwśrednia objętość MDl,PatrzInhalator MDS,PatŻZespoiymie|odysp|astyczne Mechaniczne wspomaganie czynności serca,330 lvlechanizm pobudzenia nawrotny a dodatkowe nadkomorowe, 181 Starlinga a fazarozkurczu serca,5 a kurcz|iwość mięśnia sercowego, 7 W niewydolności serca,3] l Medazepam, 2296 Mediastinoskopia, 498 M E D L I N2E3, 4 9 Medroksyprogesteron w limfangioleiomiomatozie, 588 przepĘw |\4EĘ PatŻMaksymaIny wydechowy Megacolon, 814,847 toxicun,811, 819,820 a wlewdoodbytniczy, 725 Megakapilary, 112 w twardzinie uktadowej, 1673 Megalocytoza, 1408 Megaoesophagus, 755 Megestrol, 2292 |\4ELD, systempunhacjiw marskości wątroby, 958 Melfalan, 2005 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1594 '|499 W samoistnym wlóknieniu szpiku, plazmocytowym, w szpiczaku 1540 Memantyna, 1926 MEN1, PałzZespólgrUczoIakowatości wewnątrzwydzieIniczej, typu1 MEN1,Ten,1114 MEN2,PafrzZespó|gruczoIakowatości WeWnątrzwydzieIniczej, typu2 Meningismus, f113 lvlenopauza, I 136 z m i a nhy o r m o n a l nI e1,3 7 Mepiwakaina a nadwraż|iwość na leki,1827 Mepolizumab, 1502 Meralgia z parestezjami, 1760 Merkaptopuryna, 2005 Meropenem, 2055 a leukocyturia,1241 lVesalazyna, 819 |\4EIPatŻJednostka metaboliona lVetaanaliza, 2337 danychposzczegó|nych pacjentów, 2338 modelstatystyczny fixedeffeds,2339 randon effects,2339 wyKres orzewKowy, lJJ9 zastosowanie wyników,2339 lvletadon, 2270 w leczeniu ostrego zespoluodstawienia opioidów, 2217 lvletajodobenzyloguanidyna, I 126 '1 Meta|oproteinazy a miażdżyca, 36 Metanefryna, 1125 Metanol, PatrzAlkoholmetylowy Metaplazja 748 .ielitowa,

nabtonka drógoddechowych, 501 onkocytarna a choroba Hashimoto, l069 przelyku, 760 zołądka,775,777 ' 787 Metatarsa|gia Mońona,l 760 Met{ormina, 1194 .l jajników, W zespoIe Wie|otorbie|owatych l35

Metronidazol, 2060 Metycylina, 2050 oporność na,2048 l,4etylfenidat, 2211, 229f .1 W otępieniu aolowo-skroniowym, 930 lvletylodigokyna, zatrucie, 2253

Methemoglobina, 1411 Methemoglobinemia, 1454

W nadciśnieniu tętniczym, 342,346 Metylohistamina, 1804 '|8.l8 a wstrząs anafi|aktyczny, Metyloksantyny pochodne, zatucie,2255 w astmie, 536 w zaostrzeniach 538 astmy,

spowodowana zatruciami, 2220 Metionina, 2250 N4etoda CH|VAw przew|ekłej niewydo|ności żylnej, 399 Duke'aa czaskrwawienia, 1428

Metylodopa, 342

dyfuzyjno-krążkowa , 2035'2046 Ficka,100

l\4GUS, PatrzGammapatie monoklonalne Mianseryna, 2295

hiperfrakcjonowania a radioterapia w rakupluca, 610 klamrymetabolionej, 1184 w zespolemetabolicznym, l2l5 Larsena i Dale'a,1649 otwarta(Lintona) W przew|ek|ej niewydoIności żylnej, 399 Perlsa,1431 prążkowa, 1436'1438

lvliareczkowanie opioidu, 2269 lvliastenia, 1954 '135 Miażdżyca, a cuktzya,1201 a makroangiopatia, l 207 a nadciśnienie tętnicze, 348 a palenie tytoniu, 683 a przew|ekta niewydolność nerek,1367 '1 jajników, a zespótWielotorbieIowatych 135 tętnicszyjnych w u|trasonografii, 72 tętnicwieńcowych a wskaŹnik uwapnienia tętnic Wieńcowych, 54 jakoprzeciwwskazanie zaawansowana do koronarografii, 42 MIC,PaiŻstężenie hamUjqce antybiotyku Microvascu|ar angina(ang.),PatrzSercowyzespótX Midazolam, 2294 w majaaeniu, 2293 w staniepadaokowym, 19.]9

Seldingera a biopsjaWqtroby, 905 w angiografii tętnicobwodowych, 44 seryjnych rozcieńczeń, 2035 Sharpa, 1649 stripingu, 399 termodylucji, 100 lvletody mo|eku|arne W identyfikacji wirusów,2036 serologiczne w identyf ikacji grzybóW, 2036 pasożytóW 2040 wirusów2036 Metoklopramid, 160,2282 Metoksykatecholaminy, 1 l 25 Metoprolol a angiografia wieńcowa, 41 w drżeniu samoistnym, l939 W nadciśnieniu tętniczym, 344 przedsionków, w napadzie migotania 198 w niewydo|ności serca,320 piersiowej, w stabilnej dławicy 146 w TKserca,53 w zawalesercaz uniesieniem 5T,164 Metotreksat, 1652,2005 o

u)LEvPv,v.o,

,,aJ

płuc, a wtóknienie 652 w chłoniakach nieziarniczych, 153'1 w chorobie Takayasu, 370 w k|ębuszkowym zapa|eniu nerek,1286 W luszczycowym zapaleniu stawóW1715 w międzybłoniaku opłucnej, 613 w przewleklej białaczce |imfatycznej, 15l9 w reumatoidalnym zapaleniu stawóW1652 powięziz eozynofi|iq, w roz|anym zapa|eniu 1618 w stwardnieniu rozsianym, 1948 w toczniurumieniowatym uktadowym, 1664 w twardzinie układowej, l675 w zapaleniu wielomięśniowym i skórno.mięśniowym, 1682 w ziarniniakowatości Wegenera, l690

W Wentylacji w niewydoIności mechanicznej oddechowej, 672 W zespotach |ękowych, 2294 lvlidodryna, 444 Miedź a choroba Wi|sona, 936 Mieloablacja, 1593 Mielofibroza, PatŻsamoistn€włóknienie szpiku Mleloperoksydaza, 14l 9 Mielopoeza, 1393 po chemioterapii, Mielosupresja 2013 Mie|otoksyczność a kotrimoksazo|, 2060 Miesiqczkowanie, 1129 bolesne,1130,1133 częste, 1'129 obfire,1129 rzadkie, 1129 skąpe,1129 Mieszana choroba tkankitąonej,1683 Międzybłoniak optucnej, 612 a płynw jamieoplucnej, 633 Międzynarodowy wskaźnik rokowniczy, PatlzW5kaŹnik tPl Międzynarodowy wspótczynnik znormaIizowany, 3'1 |Vięsak Ewinga,1788 gladkokomórkowy przewodu a tomografia komputerowa pokarmowego, 732 jelitacienkiego, 806,808 granulocytowy, 1508 Kaposiego a A I D S2, 1 3 8

2389

flno.Lt a HHV-8,1521 nerki,1279 a przeszczepienie przerzuty kości, do p|uc,6'13 limfatyczny, 440 maziówkowy, l787 poprzecznie prążkowanych, mięśni l 789 podścieliskowy jelitacienkiego, 808 żołądka' 789 przerzuty tkanekmiękkich, do płuc, 613 |Vlięsień sercowy, zwapnienia w RTGprzeg|ądowym, 40 |Vięśniak gladkokomórkowy przewodu a tomografia komputerowa pokarmowego, 732 806 lelitacienkiego, prążkowanokomórkowy, l 789 śródpiersia, 643 Migotanie komór 192 a zespolypreekscytacji, a zespótdtugiego Q].87 jakomechanizm zatrzymania naglego krążenia, l'15 jakopowiktanie zawalusercaz uniesieniem sT,169 ryzykoprzynaprzemienności zatamków I8s W zatruciu digoksyną, 322 przedsionków, 196 ablacja, 200 a E K G ,l 9 8 czynniki ryzykapowiklań zakrzepowo-zatorowych, 201 deficyttętna,25 falefwEKG,T9 jakopowiklanie zawatusercaz uniesieniem sT,169 kardiowersja, 198 klasyfikacja,197 kontro|a częstot|iwości rytmukomór,198, 200 leczenie napadu,198 przeciwkrzepliwe, leczenie 199 przewlekle, leczenie 199,200 lekiantyarytmiczne, 200 napadowe, 197 przetrwałe, l97 '] przywrócenie rytmuzatokowego,98 podręona, tab|etka 198 utrwalone, 197 w kardiomiopatii, 202 w niewydoIności oddechowej, 666

lVlikroalbuminuria, 1204 w nadciśnieniu tętniczym, 339,340,345 w nefropatii cukrzycowe.j, 1f03, 1299 .l266 w przew|ektej niewydoIności nerek, w z e s p o lm e e t a b o l i c z n y1m 2 1, 4 lVikroangiopatia, l 202 zakrzepowa a ostraniewydolność nerek,1262 pokarmowej |Vlikroaspiracje treści a pozaszpitaIne z a p a l e npi el u c , 5 5 2 lVlikrocytoza, 1407 a różnicowanie niedokrwistości,'1408 lVikroflebehomia, 399 przysadki, lVikrogruczolak 1021,1022 l\ilikrohematuria, PatrzKrwinkomocz lVikrojejunostomia, 987 .| |\4ikrokrążenie, badania,12 l\4ikrorak tarczycy, I 079 Mikroropień Pautriera, 1527 Mikroskopia e|ektronowa w diagnostyce układu oddechowego, 500 polaryzacyjna w diagnostyce uktadu oddechowego, 500 w identyfikacji bakterii,2035 grzybów2036 pasożytóW 2040 wirusów2036 Mikroskopowe zapaIenie naczyń, 1691 .l296 a ktębuszkowe zapa|enie nere|c pęcherzykowe, a rozlanekrwawienie 583 Mikrosporydioza a AIDS,855 Mineralokortykosteroidy a nadciśnienie tętnicze, 11'13 a rakkorynadnerczy, l123 dziatanie, 1099 M i n i g l u k a g o1n1 ,8 0 Minimalna choroba resztkowa, l47.1 Miniprzeszczep, 1481 |Vlinocyk|ina a toczniowy zespóloplucnowo.p|ucny, 652 lvlioglobina, 29 nerek,1258 a ostraniewydo|ność po leczeniu fibrynolitycznym, w oceniereperfuzji 161 w zawalesercaz uniesieniem SI I 61 Mioglobinuria '1 a ostraniewydo|ność nerek,261 w zespoleporewaskularyzacyjnym, 384 Miokloni1 e ,8 7 9 Miopatia a niewydolność oddechowa, 665,666 posteroidowa, l772 ostramartwicza,

związana ze stosowaniem fibratów, ]32 w niewydo|ności serca,321,322 związana Zestosowaniem statyn,129 w ubytkuprzegrody międzyprzedsionkowej, a i n n el e k i 1 , 30 255 M i o p a t i e1,9 5 7 w zespole Wolffa,Parkinsona i White'a,190 dystroficzne, 1957 w zwężeniu zastawki mitra|nej, 239 endokrynne, 1959 M i g r e n a1,8 9 1 metaboliczne, I 959 a drożny otwórowa|ny, 257 mitochondrialne, 1959 a omdlenie, 446 przewlekia, 1896 siatkóWkowa' 1893 transformowana, PatrzMigrenaprzewlekla 1893 typupodstawnego, '1 Mikcjaa guzchromochłonny, l27 Mikromacierze DNA,1438

2390

wrodzone,1959 M i o t o n i a1 ,9 5 7 28 a aktywność kinazykreatynowej, lvlitoksantron, 2006 w chloniakach nieziarniczych, I 529 1948 w stwardnieniu rozsianym,

Mitomycyna, 2006 l 564 a zespó|hemoIityczno-mocznicowy, w rakupluca,610 M i t o t a n1,1 2 4 Mizoprostol, 785 Mlekotok, 1022 przepływ MN4EĘ PatŻMaksyma|ny środkowowydechowy M|\4sE, PatŻKrótkaska|aocenystanuumysłowego Mocz 1253, badaniemikrobiologiczne, w zakażeniach ukladumoczowego, 1340 badanie ogó|ne,l 239 azotyny,1241 barwa,1239 barwniki żólciowe,'1240 bialko,1240 c i a l ak e t o n o w e , 1 2 4 0 esterazaleukocytowa, 1241 gęstość wzg|ędna, 1240 glukoza, 1240 hemoglobina,1240 krwiomocz i krwinkomocz, 1241 krystaluria,1241 leukocyturia, 1241 l i p i d y1,2 4 1 o s a dm o c z u , 1 2 4 1 p H ,12 3 9 wafeczkomocz, 1241 zapach,I 240 '1240 zmętnienie, 1326 dobowazbiórkaw kamicynerkowej, z a b u r z e nwi ao d d a w a n i1u2, 3 7 Moczenie nocne uktadumoczowego, I 364 a wadywrodzone m i m o w o l n1e2, 3 7 Mocznica, 1265 a n i e d o b o or yd p o r n o śl 5c4i ,7 301 a zapalenie osierdzia, lvlocznicowe zapalenie osierdzia, f98, 1260 Mocznik, 1242 nerek,1260 a ostraniewydo|ność pochodne, zatucie,2229 w kłębuszkowym Zapaleniu nerek,1290 w przewlektej biataczce limfatycznej, 1518 '1 w śródmiąższowym zapa|eniu nerek,13l M o c z o w óod| b r z y m 3 i ,6, l3 MoczóWka prosta PatŹMoczóWka neurohormonaIna, prosta c e n t r a l nla0,l 3 nerkowa, 10 13, 1322,1334 nerkowopochodna, PatrzMoczówkaprosta nerkowa wieIonarządowej M0Ds,PatŻZespótniewydoIności MoDY PatrzCukrzycaMoDY Moklobemid, 2295 Moksonidyna, 342 w nadciśnieniu tętniczym' 342 Moksyfloksacyna, 2057 MoIaIność, Patrz0smoIaIność Molgramostym, 2014 M o l s y d o m i n1a4,7 Monoazotan izosorbidu, 147 Monobaktamy, 2055 Monocytopenia, I 547 1410 Monocytoza,

lndeks Monofilament Semmesa i Weinsteina, 1205 przetiw(iało Monok|onaIne anty.IgE, 535 Mononuk|eoza zakaźna a maloptytkowość, 1557 a szpiaakplazmocylowy, 1540 Montelukast, 536 w astmie,536 w mastocytozie,1505 Mortina,2268,2278 a mastocytoza, 1504,1506 a nadwraż|iwość na |eki,l828 daWkiratu.iące, 2269 miareakowanie, 2269 W bó|unowotorowym, 2268 w duszności, W opiecepa|iatywnei, 2278 W ostrejniewydo|ności serca,326 podczas wentylacji mechanianej w niewydoIności oddechowej, 572 w zawalesercaz uniesieniem St I 64 zatrucie,f245 Morfologia krwi,PatrzBadanie morfologiczne krwi MoTI PatrzPrątkiniegruź|iae Motylina, 795 MP0, Patrzl\4ieloperokydaza MPV PatrzPtytkikrwi,średnia objętość |VlRsA, PatlzGronkowce opornena metycy|inę Mruki,PatrzDrżenia k|atkipiersiowej Muchomory, zatrucie, 2239 Mukowiscydoza, 543 a mykobaheriozy, 601 a niewydoIność oddechowa, 665 a przeszczepienie płucorazsercai p|uc,673 a przewlekie zapalenie trzustki, 867 a tlenoterapia, 669 a wziewnestosowanie|eków,679 Mukozektomia, 775,788 MW Patrzlvlaksymalna wentylacja dowolna Mycobacterium592, 601 arncanum,59f avium complex,PatrzMycobacteriumaviunłntracellu|are a A|DS,854 aviunłntracellulare, 60.l.854, 1545 bovis,592 BCGszczepszczepionkowy, 592 tuberculosis,508, 592 a AIDS,854 tuberculosiscomplex,508, 592 Mycoplasnapneumonlbą510, 553 a autoprzeciwciała przeciwkoerytrocytom, 1450 a zapa|enie płuc, 562 Mykobakterie, ocenaIekowraż|iwości, 509 Mykobakteriozy,60l a A I D S6,0 2 , 2 1 3 5 a odczyntuberkulinowy, 602 diagnostyka mikrobiologiczna, 507 Mykofenolan mofetylu po przeszczepieniu komórekkrwiotwóraych,'1 593 n e r k i1, 2 7 8 l,3 8 l ptucorazsertai płuc,674 serca,332 w chorobieprzeszoepprzeciwkogospodarzowi, 1598 w chorobie Takayasu, 370 w klębuszkowym zapa|eniu nerek,1286,1289, 1291

w niedokrwistości hemoIitycznej. 1459 segmentalnym w ogniskowym stwardnieniu ktębuszków nerkowych, 1292 w ostrymśródmiąższowym zapaleniu nerek, 1312 W zapa|eniu wie|omięśniowym i skórno.mięśniowym, 1682 Mykogram,2036

N-acetylocystelna a angiografia tętnicobwodowych, 45 w angiografii, 44 w małopłytkowości. 1562 w zatruciuparacetamolem, 924,2f50 N-acetylo-B-D-glukozaminidaza (NAG),1239 Naczyniak, 435 a zespólrozsianego krzepnięcia WeWnqtrznaczynioWego, 1517, 15]8 krwionośny stawÓW1786 Watroby'966 rogowaciejqcy W chorobie Fabry,ego, 1304 śródpiersia, 643 Naczyniakomięśniakoduszczak nerki,1244,1351 NaczyniakoWatość siatkówkowo-móżdżkowa, 436 Naczyniowa chorobapłuc,Patrzzespó|Eisenmengera Naczyniowy czynnik wzrostu śródbtonka, 136 Nadch|orany w nadczynności tarczycy, 105'l,1061 Nadciśnienie miąższowonerkowe, 1369 ptucne, 351 a lV ton,2l a hipoksemia, 660 a matop|ytkowość, 1562 a niepożądane reakciepoIekowe W uk|adzie oddechowym, 650 a niewydoIność oddechowa, 659,660, 663,666 a peptydynatriuretyczne, 32 a przeszczepienie ptucorazsercai pluc,673 a roz|anekrwawieniepęcherzykowe, 583 a tooeń rumieniowaty ukfadowy, 166] .l671 a twardzina, postać ograniaona. a uHadowechoroby tkankiłąanej,1684 a zespólWqtrobowo-p|ucny, 957 leczenie inwazyjne, 359 tętniczeW RTGprzeg|ądowym, 37 u kobietw ciqży, 359 w przebiegu nadciśnienia Wrotnego, 351 w przew|ekle| obturacyjnej chorobiepłuc a domoweleczenie tlenem, 669 ży|ne, 352 ży|ne na radiogramie, 39 śródczaszkowe, l 887 a hiperkapnia, 660 a ostraniewydolność Wqtroby, 961,962 a prferzuty do mózgu,2298 tętnicze, 335 a a k r o m e g a l1i a0,2 7 a ciąża' 346,1381 a cukrzyca, 346 a guzchromochlonny,1126, llZT 't a nadm|arminera|okortykosteroidów 113 a nefropatia cukrzycowa, 1203 a nefropatia zaporowa, 1334 a przew|ekta niewydo|ność nerek,1265

a torbiele nelek,1355 l 565 a zespó|hemoIityczno-mo(znicowy, ambulatoryjne, 99 bia|egofartucha,PafŻEfektbiatego fartucha izolowaneskurczowe, 345 naczyniowonerkowe, 348, I 369 nerkowopochodne, 1369 nocne,99 oporne, 347 pierwotne, 336 po przeszczepieniu nerki,1280 rzekome,98 spowodowane zatruciami, 2217 stanynag|ące, 342 w podeszlym wieku,345 WtÓrne, 339 ztoś|iwe, 347 wrotne,7 12 a marskość wqtroby,950 a ostrezapa|enie tłzustki, 865 a przewlekle zapalenie trzustki, 871 a ży|aki przełyku, 953 ży|ne, 395 diagnostyka, ciśnienie marszowe, 106 Nadczynność korynadnerczy a incydentalona nadnerczy, 1121 a osteoporoza, 1744 a zespólMcCune,a i A|brighta, 1113 hiperaldosteronizm, 1113,1I 16 zespolynadmiaru androgenóW l 117 zespolynadmiaru deoksykortykosteronu, 1lt6 zespótcushinga,1108 przysadki Mórna, 1013 przytarczyc, 1088 a kamicanerkowa, 1329 a przew|ekła niewydo|ność nerek,1270 pierwotna, I 088 .l091 trzeciorzędowa, w szpiczakuplazmocytowym, 1540 Wtórna,l090 tarczycy,1044 a choroba Gravesa i Basedowa, 1053,1054 a ciąż'a, 1062 a guzekautonomiczny pojedynczy, 1060 a niebolesne zapalenie tareycy,1070 a niewydo|ność serca,315 a orbitopatia taroycowa,1057 a peptydynatriuretyczne, 32 a przelomtarczycowy, 1062 a stężenie cho|estero|u, 26 a stężenie triglicerydóW 27 a tyreoglobulina, 1038 a tyreotokykoza, 1044 a woleguzkowe tokyczne,1059,'|060 a zmianyw ukfadzie ruchu,1771 jodem,1061 indukowana subkliniczna, 1044 Nadkomorowe zaburzenia rytmuserca,l8l a komorowezaburzenia rytmuserca,206 Nadkrwistość, Patrzczerwienica NadkŻepIiwość, 1579 N a d m i azra s a d2, 1 9 1 Nadmierny wzrost,1155,I 158 .l Nadplytkowość, 1495, 565

f391

!lno.Lt samoistna, 1495 a zakrzepica źl Wątrobowych, 964 w czerwienicy prawdziwej, 1493,1494 w przewleklej bialaczce szpikowej, 1489 W samoistnym w|óknieniu szpiku,1498 Wtórna,1495,1565 Nadreaktywność oskrzeIi a a|ergiany nieżyt nosa,1833 a próbaprowokacyjna, 490 a Wziewne stosowanie |eków681 w przetocetchawiczo-przelykowej, 655 N a d w a g a1,2 2 3 a obturacyjny bezdech senny, 628 Nadwraż|iwość, 1799,1813 alergiczna, PatrzAlergia najad owadów,l 815, 1861 na kwasacetylosalicylowy, 1826 a badanie cytologione wymazuz nosa, 1 8 1I a próbyprowokacyjne, l810 na niesteroidowe lekiprzeciwzapalne a próbyprowokacyjne, l810 n a l e k i ,1 8 2 3 .|825 a próbyprowokacyjne, 1809, leczenie, 1825 objawyskórne,l856 na pokarm,PatrzNadwraż|iwość pokarmowa na radioIogiczne środki cieniujące, l828 jakoprzeciwwskazanie do koronarografii, 42 jakoprzeciwwskazanie do TKserca,53 n i e a l e r g i c z1n7a9, 9 I, 8 1 3 nieimmunologiczna, 1800 podzialwedlugGellai Coombsa, 1799 p o k a r m o w a , 9 9I 8 11 ,5 a niedobory odporności, 1545 Nadżerka b|onyś|uzowej przelyku, 759 ż'o|Ądka, 743,116 kości, 1625,1634 śródblonka b|aszki miażdżycowej, 139 (lac.l,436 Naevusflammeus NAFLD, PatrzNiealkoholowa sduszoeniowa choroba Wątroby Naftydrofury| w przew|eklym niedokrwieniu kończyn dolnych, 380 Naglaśmierć sercowa, 214 a naprzemienność za|amków | 85 a peptydynatriuretyczne, 33 a przewlekta niewydo|ność nerek,1369 a wrodzony zespó|długiego Q| 211 ocenaryzyka w badaniu elehrofizjologicznym serca,96 w badaniu odruchu baroreceptorów, 109 prewencja Wtórna,214 w kardiomiopatiach , f91, 29Ą W ostrymzespo|e Wieńcowym, 140 w zespo|e BrUgadóW, 2'12 w zespolach preekscytacji, 193 Naglezatrzymanie krąźenia, 115, 2355 a Wstrzqsanafi|aktyczny, 1821 postępowanie poresyscutacyjne, 120,2356 w ciąży'121 w h i p o t e r m1i i2, 1 Nag|yzgonsercowy.PatŻNagtaśmierć sercowa

2392

Nagminne porażenie dziecięce, sztzepienie. 2072 zapa|enie ś|inianek, PatrzŚwinka Naklucie jamyoplucnel,504 lędŹWiowe,2106 a udarmózgu,'l907 osierdzia, 304 otrzewnej, Tl3 Nalokson w zatruciu opioidami, 2246 Napad anoksemiczny w tetralogii Fallota, 262 astmy,53] Morgagniego, (MAS),2l 5, 2l 7 Adamsai Stokesa niedokrwienia mózgu,przemijający, l903 padaakowy, 1913, 1914 a omdlenie, 446 a zwężenie tętnicszyjnych, 384,385 w chorobie Takayasu, 370 w oIbrzrymiokomórkowym zapa|eniu tętnic, 372 tęłokowy, 1084 Naparstnica,zatru.ie,3f2, 2241 Napromieniane preparaty krwi,I 590 W niedoborach odporności, 1551 Napromienianie calegociala,l 593 Naprzemienność załamkóW I 445 NARE5, PatŻNieżyt nosaniea|ergiczny z eozynofiIią Narkolepsja, 1878 Narkotyki doźylne a AIDS,2127 a infekcyjne zapalenie stawÓw.1731 wsierdzia, 272 a Wirusowe zapa|enie Wqtroby, 911, 913 NASH,PatrzNiealkoholowe sduszczeniowe zapalenie Wątroby Nasieniak, 1145 Nateglinid, 1194 pojemnośĆ Natężona ży]iow a, 481 Natremia,2173,2l75 w ostrejniewydo|nośCi nerek,1257 Natriureza, 2173 Nawadnianie w biegunce, 841 NaWrótniedokrwienia w zawaIesercaz uniesieniem sI 167 Nebiwolol w nadciśnieniu tętniczym, 344 W niewydolności serca,320 Nebulizacja, 581 Nebulizator, 681 Nefrektomia w kamicynerkowej,1332 w nadciśnieniu tętnioym,1371 w r a k un e r k i1, 3 5 1 1, 3 5 2 Nefrolitotomia, 1332 NefroIitotrypsja przezskórna, 1330 Nefron, 1233 Nefronoftyza, 1358 Nefropatia a |eaenieżywieniowe, 137] a mineralokortykosteroidy, 1099 aloprzeszczepu przewlekla, 1279 anaIgetyona a pnew|ekłe śródmiąższowe zapalenie nerek,1313 ba|kańska, l3.l3 a rakmiedniczki nerkoweji moczowodu, 1352

8K,1219 cienkich błonpodstawnych, l304 cukrzycowa, 1203 przyśpieszające czynniki postęp, 1299 dnawa,1313 heroinowa a ogniskowe segmentaIn€ stwardnienie kłębuszków nerkowych, 1296 lgA,1287 a p|amica Henocha i Schón|eina, l696 M ó r n a ,1 2 9 8 l g M ,1 2 8 8 kontrastowa, 44,45,1262 nadciśnieniowa a przew|ekła niewydoIność n e r e k1, 2 6 21, 3 7 0 odplywowa, 1333 .l3.13 po stosowaniu ziótchińskich, popromienna, 1313 refluksowa, 1365 a ogniskowe segmentalne stwardnienie k|ębuszków nerkowych, 1296 toczniowa, I294 zaporowa, 1333 Nefrostomia przezskórna w kamicynerkowej, 1332 w wadachwrodzonych ukladumooowego,1363 Nefrotoksyczność a amfoterycyna B, 2060 a glikopeptydy, 2058 a tetracykliny, 2058,2059 Neisseria gononhoeae a infekcyjne zapaleniastawów, 1131, 1132 meningitidis, a szaepienie, 2074 a z a p a l e noi ep o n , 2 1 0 9 pJaktamowe,2048 oporność na antybiotyki Nelfinawir w profilaktyce rozszerzonej po ekspozycji n a H I V2 1 5 4 Neop|azja śródnabłonkowa szyjkimacicy,1986 trzustki,876 żo|Ądk'749,775,787 Neostygmina w miastenii, 1955 w stwardnieniu rozsianym, 1947 Nerka aplastyczna, 1361 dysplastyczna, 1359,1361 ektopowa,1361 esowata,I 361 gąbczasta, PatrzGąbcaastość rdzenianerek hipoplastyczna, 1361,1362 L-ksztattna, l351 plackowata, 1361 podkowiasta, 1361 Nerkowakwasicacewkowa,PafrzKwasicanerkowa, cewkowa Ne(w,PatrztakżePorażenie nerwu btędny. zabiegizwiękzającenapięcie,186 trójdzieIny, neuraIgia, 1901 wzrokowy, uszkodzenie, 1885 Nerwiak Mortona, 1760 .l, Nerwiakowlókniakowatość, typu 1l 78 a somatostatinona,1168 a guzchromochlonny, 1126 Nerwicasercowo-naczyniowa w EKG,89 Netylmycyna, 2059

lndeks Neuralgia nerwutrójdzieInego, l90l Neuroartropatia, PatŻstaw Charcota Neuroborelioza,2l45 N e u r o g l i k o p e1n2i a0,1 podwzgórzoWe, Neurohormony 1006 Neuroleptyki a otępienie z cialamiLewy,ego, 1928,1929

jiroveci,568 Pneumocystis pierwotny, 1545 .l545 WtÓrny, protrombiny a APTI 30 Witaminy A W pierwotnej marskości żółciowej Wątroby,931 witaminy Bt2,1415,1441

w chorobie Huntingtona, 1940 w migrenie, 1894 Neuroliza, 2273

witaminy C a skazanaoyniowa, 1569 witaminy D

Neuropatia, 1952 a choroba ziogówimmunogIobulin monoklonalnych, 1302 cukrzycowa, 1204 cukrzycowa autonomiczna, I 205 Devica,1945

a osteoporoza, 1744 witaminy K, 1515,1516 a APTI 30 a czasprotrombinowy, 31

obwodowa spowodowana alkoholem etylowym, 2222 w makroglobuIinemii WaIdenstróma. 1543 w przew|ektej niewydo|ności nerek,1264 plazmocytowym, w szpiczaku I 538 w zespolehipereozyno{ilowym, 1501 paranowotworowa, 1954 uciskowa nerwówobwodowych, 1757 w boreliozie,2l45 Neuropeptyd głodui sytości, Y a kontrola 12.l7 Neutrofilia, 1410 Neutropenia, 1410,1541 po chemioterapii, 2013 NHL,Patrzchłoniak nieziarniczy NieaIkohoIowa sttuszczeniowa chorobaWqtroby, 945 NieaIkohoIowe stłuszczeniowe zapa|enie wątroby, 945 Niebakteryjne pęcherza zapaIenie moczowego Iubcewkimoczowej, pęcherza PairzZapalenie moczowego, zapalenie cewkimoczowej Niebolesne zapalenie taraycy,1070 a nadczynność tarczy(y, l061 Niedobór 01-antytrypsyny, 522 antytrombiny, 1580 biatkaC, 1580 a doustne antykoagulanty, 423,1580 białka 5. 1580 a doustneantykoagulanty, 423,1580 oynnikaXaAPTI30 czynnikóW kompIekuprotrombiny a czas protrombinowy, 31 glukozo-6-fosforanowej, dehydrogenazy I 453 gonadoliberyny wrodzony, PatrzHipogonadyzm hipogonadotropowy hormonu wzrostu, testy,1018 inhibitora składowej C1 dopelniacza a obrzęk naczynioruchowy, 1857 lodu a ciąza,1014 a niedoczynność tarczycy,1064 a woleguzkowe nietoksyczne, 1075 a zaburzenia aynności taroycy,1073 kinazypirogronianowej, I 454 kwasufoliowego, 1415,1449 odporności, 1545 a gruzilca, buu a hipofosfatemia,2l8T a mykobakteriozy, 602 preparaty a napromieniane krwi,1590 '1 a przewlekła niewydolność nerek,264 a szczepienie, 1551 a zapa|eni€płucwywolane przez

a osteomalacja, 1148,1149

w z r o s t ul l,5 5 , l l 5 8 Niedo(iśnienie tętnicze, 3.1 2 spowodowane zatruciami, 2211 Niedoczynność korynadnerczy, 1 104 a autoimmunoIogiczne zespoły niedoczynności wieIogruootowej,'1 171 a hiperkaliemia,2182 a kortykotropina,1100 a niedoczynność tarczyq,1067 '1 jajników, a pierwotna niewydo|ność l 32 a Wstrząsseptyczny, 2065 ostra,1108 pierwotna, I 104 przewlekła, 1l04 w gruź|icy, 598 Wtórna,1l 07 zmianyw układzie ruchu,177f przysadki,1016 somatotropinowa, ll5T wtórna,l 013 Mórna a zespótpustego siodła, 10l5 przytarczyc, l092 a testEllswortha i Howarda, 1087 a tyroidektomia, 1080 rzekoma, 1094 Wtórna,l094 tarczycy, 1063 a niebolesne zapalenie tarczycy, 1070 a niewydo|ność serca,315 a przewlekle autoimmunologiczne zapalenie tarcrycy,1069 a zapalenie osierdzia, 298 a zespofy autoimmunologicfnej niedoczynności wieIogruczotowej,'1 173 pierwotna, 1063 pooperacyjna, 1080 subkliniczna, |068 u kobietW ciąży, 1068 plazmocytowym, w szpiczaku I 540 Wtórna,1064 zmianyw ukiadzie ruchu,1771 Niedodma a ARDSi ALl,663 a niewydoIność oddechowa, 659 a rakpłuca, 604 absorpcyjna a tlenoterapia, 670 ostra,661 pfytkowa,48l przew|ekła, 665 na radiogramach i w tomografii komputerowej, 480,483

Niedokrwienie jelit,387,388,827 przewodu a badaniakontrastowe pokarmowego, 728 a tomografia komputerowa, 733 a ultrasonografia, 73 ostre,387 przewlekte, 388 kończyn doInych '1 a wskaźnik kostkowo-ramienny, 03 ostre,381 przew|ekłe, 376 mięśnia sercowego, 137 n i e m e1, 4 . ] w doplerze tkankowym, 66 w echokardiografii obciqżeniowej, 65 W elektrokardiograf icznejpróbiewysiłkowej, 9l w TKserca,54 mózgu,1903 Niedokrwistość, 1441 a choroby reumatyczne, |772 a duszność, 664 a hema{ereza,1592 a ostraniewydo|ność nerek,1257,1260 a przetaczanie krwil jejskładników, 1586,1587 a przew|ekta niewydo|ność nerek,.1268, 1380 aplastyczna, l46l a chloramfenikol, 2060 a chorobyreumatyczne, 1173 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, I5 9 5 oysto erytrocytowa, 1463 choróbprzew|ekłych, 1445 a choroby reumatyczne, 1772 a niedokrwistość z niedoboru że|aza, różnicowanie, 1446 Cooley'a, 1456 czystoerytrocytowa , 1463, Patrztake Apla4a erytrotytowa wybiórcza Diamonda i Blackfana, 1464 Fanconiego, 1462 hemolityczna, l450 a choroby reumatyczne, 1773 gIukozo.6a niedobór dehydrogenazy fosforanowej, 1453 a niedobór kinazypirogronianowej, 1412 plamicamałopłytkowa, a zakrzepowa 1563, 1564 a zespółhemoIityczno-mocznicowy, 1564 autoimmunologiczna, z przeciwcialami typu ciepłego,'1458 autoimmunologiczna, z przeciwcialami typu zimnego,1459 mikroangiopatyana, 1460 nabyra, 1458 nocnanapadowa hemoglobinuria, 1460 wrodzona, 1452 z aloimmunizacji, 1460 hipochromiczna, 1443,1444 makrocytowa, 1408,1445 megaloblastyczna, l 447 a małopłytkowość,1557 a zespólrozrostubakteryjnego, 802 Addisona i Biermera, 778 mikrocytowa, 1408,1443,1445 normocytowa, I 408 pokrwotoczna, 1441 w krwawieniu pokarmowego, z przewodu 109

2393

lndeks cd. Niedokrwistość. l455 sierpowatokrwinkowa, 1444 syderoblastyczna, PatrzTalasemia tarczowatokrwinkowa, 1449 kwasufoliowego, z niedoboru witaminy Brr,1447 z niedoboru z niedoboruzelaza,1442 1772 reumatyczne, a choroby NiedomykaIność 233 zastawkiaortalnej, ubytekPrzegrodY a izolowany 259 międzykomorowej' 19 a mrukrozkurczowy, a szmerserca,22,23 19 aortywstępującej' a tętnienie 24 a tętnotętnicze, 236 w ciqży, 280 wsierdzia, zapaleniu w infekcyjnym 242 mitralnej, zastawki jakopowiklanie zawalusercaz uniesienlem sI 168 . w ciąży,247 wsierdzia, 280 zapaleniu w infekcyjnym 252 zastawki trójdzie|nej, ży|ne, 25 a ciśnienie a szmerserca,22 19 a tętnienieWątroby. zastawki niedomykaIności w przew|eklej 243 mitralnej, 1885 Niedowidzenie, 1009 a ukladpodwgórzowo.przysadkowy, 1879 Niedowlad, 985 Niedożywienie, nerek,1269,1367, 1373 a choroby jeIit Niedrożność przewodupokarmowego, a badaniakontrastowe 726 jamybrzusznej,7f4 przeglądowy a radiogram 730,731 komputerowa, a tomogra{ia porażenna a sepsa,2065 595 w gruŹ|icy, 544 w mukowiscydozie, 2300 w opiecepaliatywnej, 888 żółciowa' dodatnim mechaniczna wentylacja Nieinwazyjna 670 ciśnieniem, 1200 osmolarna, hiperglikemia Nieketonowa w EKG'198 zupe|na Niemiarowość Niepłodność 800 a celiakia, 548 a mukowiscydoza, jąder,1141,1144 czynności a zaburzenia jajników,l 134, w zespo|ewielotorbie|owatych 11 3 5 |ekowe, 1823 reakcje Niepoźądane nerek,1377 a choroby wątroby,922 a uszkodzenie 649 oddechowym, w układzie g|ikemia na czczo,1189 Nieprawidłowa '1 stawów 732, zapaIenie bakteryjne Nierzeżąakowe 1733 płuc,574 zapa|enie śródmiąższowe Niespecyficzne chorobytkankitącznej'647 a układowe 152 dlawicapiersiowa, Niestabilna 1728 lekiprzeciwzapalne, Niesteroidowe .l832 nosa, nieżyt a a|ergiczny a astma,540 779,784 wrzodowa, a choroba

f394

2182 a hiperkaliemia, na |eki.1823,1826 a nadwraż|iwość w ukladzie |ekowe reakcje a niepożądane 649 oddechowym, nerek,1309,13l3 zapa|enie a śródmiąższowe l8]0 a próbyprowokacyjne, 287 sercowego, mięśnia a zapalenie ] 133 miesiączkowaniu, w bo|esnym 2f61 w bó|unowotworowym' stawóW1728 w chorobiezwyrodnieniowej 1738 w dniemoczanowej, 1330 w kolcenerkowej, zapa|eniu stawóW1714 w łuszczycowym 1894 w migrenie, stawóW,1719 zapa|eniu w reakĘwnym stawóW1656 zapa|eniu W reumatoida|nym 1664 ukladowym, w toczniurumieniowatym 300 osierdzia, w zapaleniu stawÓw zapa|eniu W zesztywniaiącym kręgos|upa,.l710 zatrucia,2f49 Nietrzymanie rnoczu1237 1364 ukladumoczowego, a wadywrodzone stolca,834 Niewydolność 108 W teści€pochyleniowym, chronotropowa jajników1.l32 jąder,hormona|na, 1143 korynadnerczy ostra,I 108 a sepsa,2065 względna nerek |eków,13i7 a dawkowanie 961 Wątroby, a ostraniewydo|ność 298 osierdzia, a zapalenie 1555 a zespóthemo|ityczno.mocznicowy, 956 Wątroby' w marskości 1538 plazmocytowym, w szpiczaku guza,1414,2014 w zespolerozPadu krzepnięcia rozsianego w zespoIe 1511, 1578 WeWnątrznaczyniowego, nerekostra,1255 320 angiotensyny, konwertazy a inhibitory 1375 a |eoenieżywieniowe, PatrzNe{ropatia kontrastowa, a nefropatia kontrastowa serca,330 a niewydo|ność nerek, zapalenie a ostreśródmiaższowe 131 a zat(ucia,f220 280 wsierdzia, zapaleniu w in{ekcyinym 865 trzustki, w ostrymzaPaleniu 1379 i porodem, z ciążą związana 1262 nerekprzewlekla, l367 krążenia, układu a choroby a ciąża i poród,1380 1146 a ginekomastia, 1373 żywieniowe, a |eczenie a niedożywienie,'1373 przytarczyc, 1088 a pierwotnanadczynnośĆ zapa|enie śródmiąższowe a przewlek|e n e r e kl 3 , l4 ukladumoczowego, a wadywrodzone 1 3 6 31, 3 6 5 659 oddechowa, 675 oddechowa, a rehabilitacia 669 a tlenoterapia,

659 hipoksemiczna, 659 hipoksemiczno-hiperkapniczna, ostra,560 oddechowa 1859 a obrzęknaczynioruchowy, a sepsa,2057 ARDS,661 ostreuszkodzenie Pluc(ALl),661 przewlekta, 665 oddechowa 957 wątroby, a marskość sercaostra,323 nerek,330 a niewydo|ność do biopsjiendomiokardialnej, a wskazania 110 jakopowiklanie zawalusercaz uniesieniem 51,167 324 klasyfikacje, 324 wsteanym, z zastojem lewokomorowa 323 nadciśnieniowa, 323 niewyróWnana, z zastojemwstecznym, prawokomorowa 324 prawostronna, 323 na sztuanejzastawce,330 w zakrzepicy 325 kardiogenny, Wstrząs 323 rzutem, z dużym rzutuserca,324 ze zmniejszeniem sena przewlekla,3ll tlenem,669 a domoweleczenie 660 oddechowa, a niewydoIność 32 natriuretyczne, a peptydy nerek,1369 niewydo|ność a przew|ekla do biopsjiendomiokardialnej, a wskazania 110 313 lewokomorowa, prawokomorowa, 3 13 312,314, 315,317 rozkurczowa, 311 skurczowa, pojemnościq 3l 2 minutową, ze zwiększoną PatrzCukrzyca trzustkiWeWnątrzwydzie|nicza, 871 trzustkizewnątrzwydzie|nicza, 868 trzustki, zapaIenie a przewIekłe WąTroDy 947 a marskość, 1576 krzepnięcia, a zaburzenia zatokowejWątloby, a zespó|niedrożności '1596 klaslikacjaChildai Pugha,958 Wątrobyostra,959 a zatrucia,f220 polekowa, 924 wielonarządowa 865 trzustki, a ostrezapalenie a sepsa,2063 ży|na badanie,.l05 CEAĘ395 k|asyfikacja przewlekla, 394 1879 Niezborność, l 686 tkanki|ącznej, choroba Niezróżnicowana von czynnika wielkiemultimery Niezwykle 1563 Willebranda, Nieżytnosa 540 a astmaaspirynowa, alergiczny,1814,1831 1833 eozynofilowy, 1833 ldiopatyczny, PatŻNieżytnosaidiopatyczny naczynioruchowy,

Indeks niealergiczny, 1814,1833 a badanie cytologiczne wymazuz nosa, 181 z e o z y n o { i l1i q8 ,11 ' . l 8 3 3 polekowy, 1833 zanikowy, 1833 jeIitagrubego, Nieżyt nieczerwonkowy, 845 Nifedypina, 145 w dtawicy odmiennej, 150 w nadciśnieniu plucnym, 358 tętniczym, 344 w niedomykaIności zastawki aortalnej, 236 w stabilnej dlawicypiersiowej, 147 w zaburzeniach przelyku, motoryki 755,756 Nikotyna, uzaIeżnienie, 683 Nikotynowa terapiazastępcza, 686 NIPPVPatrzNieinwazyjna wentylacja mechaniczna dodatnim ciśnieniem Nitrofurantoina, 1341 Nitrogliceryna, 147 a angiografia wieńcowa, 41 a cewnikowanie serca,100 w niewydoIności serca,326 w ostrymzespoIe wieńcowym bezuniesienia sI 158 w stabiInej piersiowej, dławicy 147 w zawalesercaz uniesieniem ST,I63, 164 Nitroprusydek sodu a cewnikowanie serca,100 w nadciśnieniu tętniczym, 343 w niewydo|ności serca,327 w rozwarstwieniu aorty,368 Nitrozaminy, 786 Nitryle, zatrucie, 2227 NlV PafŻNieinWazyjna Wenty|acja mechaniczna dodatnim ciśnieniem NNH,2331 NNI 2329 N0, PafrzTlenek azotu No reflowphenonenon(ang.),PatrzZjawisko braku powrotuprzeptywu Nocnanapadowa hemoglobinuria, 1460 No[,4|, PatŹZespótczynnośclowego niedokrwienia jelit N o r a d r e n a l iIn1a2,5 w niewydo|ności serca,327 WeWstrząsie septycznym, 2067 Noń|oksacyna, 2057 w durzebrzusznym, 2081 Normetanefryna, 1125 Normokineza w echokardiografii, 68 Nossiodełkowaty, 1688 Nowotwory badaniapatomorfologiczne, 1989 badaniaprzesiewowe, 1984 bioIogia moIeku|arna, PatŹKarcinogeneza cytopatologia, 1989 diagnostyka, 1993 0wunastntcy, /9u epidemiologia w Polsce,1983 g e r m i n a l n1e0, 11 histopatologia, 1990 jajnikówhormona|nie czynne, l'l35 j ą d r a1,1 4 5 jelitacienkiego, 806 jelitagrubego, 829 klasyfikacja zaawansowania, 199.l

leczenie adiuwantowe, 1997 chemioterapia, 2004 hormonoterapia, 2009 rmmunorerapta,2uu9 neoadiuwantowe, 1997 operacyjne, 1998 radioterapia, 1999 sKoJarzone, t99l systemowe, 2004 Wspomagające, 20]1 o nieznanym pierwotnym, umiejscowieniu 1996 pęcherzyka żótciowego i dróg żółciowych, 895 pluci oplucnej, 603 przelyku,761 serca,307 stopieńz|ośIiwości histo|ogicznej, 1990 trzustki, 876 uktadumoczowego, 1349 u k f a druu c h u , 1 7 8 6 Wątroby, 966 Wtórne, 972 z płodowych sznurówp|ciowych, 1145 zdo|ność do naciekóW i przerzutóW 1981 ztoś|iwe a gorączka o nieznanej przyaynie, 210l żolądka, 786 Nowotworowe zapalenie osierdzia, 298,302 NPH,gen,1358 NS|ĘPatrzNiespecyficzne śródmiąższowe zapaIenie ptuc NT-proBNĘ 32 NTz,PatŻNikotynowa terapiazastępcza Nudności i Wymioty, 700 a róWnowaga kwasowo-zasadowa ,2190,2193, 2194 jakoobjawchoróbuk|adu krążenia, 17 jakoobjawniepożądany leczenia opioidami, 2 2 11 leczenie objawowe, 2281 po chemioterapii i radioterapii, 2012 w przew|ekłej niewydo|ności nerek,l264 w przewleklym zapaleniu trzustki, 867 wymiotyfusowate,709,783 wymiotykrwiste, 709,783 wywolywanie wymiotóww zatruciach, 2205 Numberneededto harn (ang.),PatrzNNH Nunberneededto treat(ang.),PatrzNNT Nykuria,1237 '1 jakoobjawchoróbuHadukrążenia, 7 przewleklej w niewydo|ności nerek,1265

0bciążenie następae, 10 wstępne, 10 0bidoksym, 2212 Objaw,Patrztake Oblawy Archibalda, 1133 B a b i ń s k i e g1o8,8 81' 9 4 3 l,9 5 0 balotowania rzepki,1613,1636 bawolego oka,741 Brudzińskiego karkowy, 2 l 05 lonowy, 2105 Brugady, 188 bruzdy,1617

chełbotania rzepki,1613 Che|mońskiego, 885 Chvostka, 1084 Courvoisiera, 877,896 Cullena, 859 Dariera, 1504,1846 de Musseta, 234 Durozieza,234 Flataua erekcyjny,2105 karkowo-mydriatyany, 2105 Goldflamma, 1326 w nefropatii zaporowej, 1334 Gottrona, 1679 Gowersa, 1958 Graefego, 1046 GreyaTurnera, 859 grzebienia, 732 Hammana, 545 Hermana, 2105 H i l l a2, 3 4 Homansa, 403 Hornera a udarmózgu,.l905 Janewaya, 213,1660 karkowo-paluchowy, Patrz0bjawHermana Katzai Wachtela, 258,263 Kerniga, 2105 Kóbnera, 1658 Kochera, 1046 kołazębatego, 1880 Kosowicza, 1133 kostkibrukowej W tomografiikomputerowej płuc,480,663 w wiosennym zapaIeniu spojówek i rogóWki, i838 Kussmaula, 25,470 w niewydo|ności serca,313 W zaciskającym zapaIeniu osierdzia, 304 Levine'a,13 w zawalesercaz uniesieniem ST |60 Lhermitte'a, 1448,1876, 1944 Loefflera, 859 Móbiusa,l 046 M0llera, 234 (ultrasonografiony), Murphy'ego 738 n a p a r s t kl a7,l 2 ogonakomety, 481 o t r a ,l 6 1 2 Parinaud, 10l 5 Patricka, l612 p l a s t rm a iodu,481,502 próźni, l 628 Raynauda, 425 a kapilaroskopia, I 12 rąkzłożonych do mod|itwy, 1770 RiveroCarvallo, 23,252 ruryołowianej, 1880 S c h o b e rla6,l 2 scyzorykowy, 1880 skarpetkowy, 377 skórkipomarańczy, 1677 Stellwaga, 1046 Stemmera, 439 sygnetu, 481 sylwetkowy, 481 tarczystrzelniczej, 731, 732, 741

2395

!lno.Lt Objaq cd. Tinela, w zespole cieśni nadgarstka, 1759 kanalutokciowego, 1760 Trousseau,394 a raktrzustki, 877 a tężyczka, 1084 t|ójki,26] utożenia powierzchni, dlonina plaskiej 1770 wątrobowo-szyjny w niedomykaIności zastawki trójdzieInej,

fsz

w niewydolności serca,313 .l01 zachodzqcego słońca, 5 Objawy,Patrztake Oblaw aIarmujące przetyku, a choroba 757 a dyspepsja, 774 a zaparcie idiopatyczne, 836 jelitadraż|iwego, a zespół 8]3 deliberacyjne,1930 opuszkowe, 1950 oponowe, 2105 rzekomoopuszkowe, 1950 wglobienia przyhipokampowego, hakazakrętu 1888 migda|ków móżdżku, 1888 wypadowe w okresie okołomenopauzaInym, 1137 0bjętość pozorna, dystrybucji 2201 końcoworozkurczowa Iewejkomory,5 końcowoskurczowa Iewejkomory,5 oddechowa, 487 a wentylacja mechaniczna, 670 pierwszosekundowa, wydechowa 487 wyrzutowa, l0 a cyklserca,5 zaIegająca, 487 0b|iterac.ia żyl,PatŻSk|eroterapia żylw przewlekłej niewydoIności ży|nej 0bojnactwo prawdziwe, 1151 rzekome, i 151 męskie, 115l ż e ń s k i1e',1 8 ,1 1 5 1 , 1 1 5 2 UDTAZ

ki.jabambusowego, 1709 odsetkowyleukocytóW1409 SchiIlinga, Patrz0brazodsetkowy Ieukocytów 0brzęk boIesny, PatrzBoIesny obrzęk krtani a intubacja, 664 a konikotomia, 664 a obrzęknaczynioruchowy. 1857 limfatyczny, 438 mózgu,1887 a dnooka,2107 a hiponatremia, 2174, 2115, 2111 w ostrejniewydoIności wątroby, 962 w przewodnieniu,2lTl naczynioruchowy, I 857 ploou a sferocytoza, l452 a t a l a s e m i1a4, 5 6

2396

pluc a niewydoIność oddechowa, 662 w ostrejniewydolności nerek,1260 w przew|ekiej niewydo|ności nereŁ1264 a rzucawka, 1382 kardiogenny,325,326 pęcherzykowy w RTGprzeg|qdowym, 39 różnicowanie kardiogennego i niekardiogennego, 326 śródmiqższowy w RTGprzeg|ądowym, 39 (niekardiogenny), toksyczny 649,2216 przedgoleniowy, 1053,1054 stwardnialy, 1674 ś|uzowaty, 1064 twardzinopodobny, 1674 Obrzęki' 16 a hiponatremia,2174 ciastowate, l7 (nerczycowe), nefrotyczne 2169 nefrytyczne, 2 169 obwodowe, I6 pochodzenia nerkowego, 1238 podzial, 16 przyczyny, 2169 rozpoznanie różnicowe, 2169 w stanieprzedrzucawkowym, I 381 .1306,2169 w zespole nerczycowym, bezdech 0bturacyjny senny, 627 Ocenatechnologii medycznych, 2341 .l948 octanglatirameru, octanmegestrolu, 2292 ^-t ^ ^, ULZ',,aIŻUsro0KoWe clsnIenIe zy|ne Odcinek w EKG,77 PQ,80 sI 83 obniźenie Iustrzane, 162 Odczu|anie swoisteW nadwrażliwości na |eki,1825 0dczyn bialaczkowy, 1491 lateksowy,1617 Mantoux, 513 plazmocytowy, 1540 popromienny, 2003 tuberkulinowy, 513 gruź|icy, a rozpoznanie 595 a badaniekontaktóW, 601 a mykobakteriozy, 602 w gruź|iczym zapaIeniu oponmózgowo-rdzeniowych,2117 w sarkoidozie, 578 Waalera i Rosego, 1617 W i d a l a2,0 8 1 0dczynyskórnetypupóźnego W sarkoidozie, 578 0ddech Biota,470 Cheyne'a i Stokesa, 470 a centralny bezdech senny, 631 w niewydo|ności serca,313 Kussmaula, 470 podstaWowych ocenaw ramach zabiegów resuscytacyjnych, 116 pogtębiony, 470 przyśpieszony, 470 a niewydoIność oddechowa, 663,665 wzdychajqcy, 470 zwolniony, 470 Oddsratio,Patrzllorcz szans

0ddychanie, 460 471 a dodatkowe mięśnie oddechowe, przeponowe, 677 przezzasznurowane usta,677 zaburzenia,4T0 z oporowanym wdechem, 677 Odgfosopukowy, 471 2205 0dkażanie w zatruciach, 0dIeżyny, 2287 0dma oplucnowa, 638 płuca, miąższu a rozerwanie 657 mechaniczna w niewydoIności a Wenty|acja oddechowej, 672 drenaż,641 podskórna, 471, 640 a rozerwanie tchawicy i dużych oskrzeIi, 658 śródpiersia, 545 i dużych a rozerwanie tchawicy oskrzeIi, 658 a Wentylacja mechaniczna w niewydoIności oddechowej, 672 WeWnqtrzczaszkowa,'] 963 0dmiedniczkowe zapalenie nerek,1337 prostanerkowa, a moczóWka 1322 a nerkowa kwasica cewkowa,1317 przytaroyc,1088 a pierwotnanadczynność niewydo|ność nerek,1262 a przew|ekla ostre 1341,1342 niepowiktane, u kobietW ciązy,1344 przew|ekłe, 1312,1343 zgorzelinowe, 1343 1343 żóttakoziarniniakowe, Odplywpęcherzowo-moczowodowy, 1354 a zakażenia układu moczowego, 1343 0dpowiedŹ cFogeneryczna 1491,1492 catkowita, częściowa, 149.l mnie.jsza, 1491 .l491''1492 większa, hematologiczna calkowita, l49l molekularna calkowita,1491 więkza'1491 0dprowadzenia EKG,77 0dra a podostre stwardniające zapa|enie mózgu,2'120 a przetaczanie immunoglobulin, 1591 a zapaIenie ośrodkowego układu nerwowego, 2119 immunoprofilaĘka bierna, 207.l szczepienie,207l 0druch Bezolda i Jarischa, 443 defekacji,812 dłoniowo-bródkowy, 1930 Eulerai Liljestrand, 650 połykania,753 wymiotny, 701 z baroroceptoróW tętniczych fizjologia, 12 badanie,109 z zatokitętnicyszyjnej, 107

lndeks przeszczepu 0drzucanie n e r k i1, 2 7 9 plucorazsercai pluc,674 s e r c a1,I l , 3 3 3 Wątroby, 975 0dstęp w badaniu elektrofizjologicznym odstępAH,96 odstępHV,96 w EKG,77 odstępPQ,80 odstępQI 85 0dtrutki, 2206 0dwodnienie, 2 167 a biegunka, 707 a nefropatia kontrastowa, 45 a ostraniewydo|ność nerek,1255 hipertoniczne, 2l 68 hipotoniczne, 2 l 68 izotoniczne, 2l 67 0dynofagia, 699 Ofloksacyna, 2057 0ftalmopatia, Patlz0rbitopatiatarczycowa .l936 oftalmopIegia nadjądrowa, Og|uszenie mięśnia sercowego, 17l 0gnisko demielinizacji, 1944 padaokowe, 1914 pierwotne Ghona,592 0gniskowe segmetaIne kłębuszków stwardnienie nerkowych, 1290,1291 pierwotne, 1291 wtórne'1296 0gniskowyrozrostguzkowywątroby, 967 a poIekowe uszkodzenie Wqtroby, 923 0grzewanle Dterne, fft 3 oynne,2214 WeWnętrzne,2214 zewnętrzne,2214 g|ukozy oGTI PatŻDoustnytesttolerancji 0klepywanie klatkipiersiowe.j, 577 0kres okołomenopauzalny zaburzenia, I 136 zasadyleczenia hormonalnego, | 138 f i z j o l o g iia1,3 6 pomen0pauzarny zaburzenia, 1137 zasadyleczenia hormonalnego, I 138 0kaliplatyna, 2005 0ksazepam, 2296 0ksazolidynony, 2057 protoporfirynogenu Oksydaza a porfiria mieszana, 935 0ksygenacja hiperbaryona, 668 w Ieczeniu zatrucia t|enkiem węg|a, 2238 W stopi€ cUkrzycowej, 1207 przezblonowa, pozaustrojowa, PatŹ Ut|enowanie krwi,pozaustrojowe okymetria,100 0ksymy,PatrzReaktywatory acetylocholinesterazy oksytocyna, 1003,1004 0ktreotyd a scyntygrafia, 1163 w a k r o m e g a1l i0i ,2 8 w biegunce, 2284 w guzachneuroendokrynnych, 1164

zapa|enie spojówek, 1839 OIbrzymiobrodawkowe zapalenie tętnic, 0lbrzymiokomórkowe 37'1 olejerybne,133 Oligomenorrhoea, 1129 0 l i g o w o l e m2i a1,6 8 0|iguria, PatrzSkqpomoo 0łóWzatrucie,PatrzZatrucieotowiem O m d l e n i1e5, ,4 4 1 a kaszel, 465 kardiogenne, 444 neurogenne, Patrz0mdlenie odruchowe odruchowe, 443 a testpochyleniowy, 108 sytuacyjne. 444 wazowagalne, PatŻ0mdIenie odruchowe 0ncocytoma,1349 1978 0nkogeny, 0parzenie a odwodnienie,2168 albuminy, 1591 a przetaczanie przetyku,765 przetyku, 0paskowanie w krwawieniu z żylaków 98l przeciwodIeżynowe, 2288 0patrunki 0peracja Bentalla, 432 H a ń m a n n8a],6 1225 ominięcia żołądka, 225 opasania żołqdka,'1 pozasercowa a ryzykochoróbsercowo-naczyniowych, 447 Rossa,267 Sugiury, 982 ptuc,529 zmniejszenia objętości 0piekapaliatywna i hospicyjna 2265 aspekty społeczne, 2307 ból egzystencjaIny, definicja, 2263 decyzji,2263 etycznepodstawypodejmowania opiekaduchowa, 2307 osieroconymi, 2309 opiekanadosobami pato|ogiona, żałoba 23l 0 organizacja,2263 przygotowanie do umierania i śmierci, 2309 2264 sedacja, zasadykomunikacji z chorymi, 2303 0pioidy, 2268 a nadwraż|iwość na |eki,l828 a wstrzqsanafi|aĘczny,1817 2245 dawkiśmierte|ne, objawyniepożqdane, 2271 2217 ostryzespó|odstawienia, przedawkowanie,22Tl s i l n e2, 2 6 8 slabe,2268 w biegunce. 2284 w bólunienowotworowym, 2272 w duszności, 2277 w kaszlusuchym, 2280 1329 w kolcenerkowej, w m i g r e n i1e 8, 9 4 podczas wenĘ|acji mechanicznej w niewydolności oddechowej, 672 zat(uc|a,2244 heroiną, 2245 morfiną, 2245 0pis przypadku, 2328 serliprzypadków, 2328

0ponymózgowo-rdzenioWe anatomia,2l03 podrażnienie, Pa|rzMeningismus zapaIenie, PatrzZapa|enie oponmózgowo-rdzeniowych 0porność na aĘwowanebia|koC, 1580 na aminoglikozydy, 2047 na antybiotyki 2047 B-laktamowe, nafluorochinolony, 2048 na glikopeptydy, 2048 2045 na lekiprzeciwdrobnoustrojowe, czynniki sprzyjające, 2044 na makrolidy, 2048 412 osmotyczna erytrocytóW'1 serca,10'] opór naczyniowy a cewnikowanie 0późnienie Wzrastania i dojrzewania, konstytucjonalne, 1l 60 plciowe'1159 Opóźnione dojrzewanie prze|yku, Opryszczka PatrzZapalenieprzełyku wlrus0we 0pukiwanie klatkipiersiowej, 471 OR,Patrzlloraz szans tarczycowa, I057 0rbitopatia 1053,1054 a choroba Gravesa I Basedowa, 1155 Orchidometr, Orchidopexia,1142 0 r e l a n i n2a2, 4 0 ptuc,575 organizujące sięzapaIenie układu a diagnostyka morfoIogiczna oddechowego, 502 i skórno-mięśniowe, a zapaIenie wieIomięśniowe '1680 1225 0rlistat, 0rtodeoksja, 957 zawodowych, 626 Orzecznictwo o chorobach Osadmoczu,1241 pneumatyczna 0scylometria, PatrzPletyzmogralia 0sierdzie zwapnienia W RTGprzeg|ądowym. 40 nakłucie, PatrzPerikardiocenteza 0smoIaIność moczuw hiponatremii, 2174 osoaa,2164 osoczai moczuw 5IADH,1014 plynówustrojowych, 2164 efektywna, 2 164 nerek,1256 w ostrejniewydo|ności osmolit,2164 osmostat, 2 177 świeżo mrożone, 1590 Osocze 0spawietrzna a zapaIenie ośrodkowego ukladunerwowego, 7119 immunoprofilaktyka bierna,2012, 2122 szczepienie, 2072 ?steitisfibrosacystica,1210 v)LEUdr u uPdud

1769 cukrzycowa, przerostowa, przerostowa Patrzosteodystrofia 0steodystrofia A|brighta, PatrzZespótA|brighta nerkowa, 1270 adynamiczna choroba kości, 1270 leczenie, I272 mieszana, I 272 glinowa,1271 osteopatia spowodowana odkladaniem się B r - m l k r o g l o b u ll i2n7y2,

f397

!rno.tt z przyśpieszonq przemianą kości, 1270 ze zwolnioną przemianą kości, 1270 przerostowa, 468,1774 Osteofit,1625 w chorobie zwyrodnieniowej stawóW1724, 1726 j087, 1623 Osteogeneza, markery laboratoryjne, osteokalcyna, 1623 a osteogeneza, 1087 Osteoliza a parathormon, 1083,'|088 mark€ r y|aboratoryjne, 1087,1523 w radiogramach, 1626 w szpiczaku plazmocytowym, I 539,1540 Osteomalacia, 1748 a celiakia, 800 a hipofosfatemia,2l8T j320 a rodzinna krzywica hipofosfatemiona, a zespółFanconiego, 1323 w przew|ek|ej niewydo|ności nerek,1270 osteopatia glinowa,1271 0steopenia a witamina D, 1087 w cukrzycy, 1209,1170 osteoporoza, I743 a celiakia, 800 a cukrzyca, 1209 a |eczenie heparyną, 421 a leczenie hormonalne okresu okołomenopauzaInego i pomenopauzaInego, 'I 138 a pierwotnamarskość żó|ciowa wątroby,931 a zespólCushinga, 1110 posteroidowa, 1772 przejścioWa umieiscowiona, 1763 wędrująca, 1763 typ A, 1745 typ B, 1745 ostrauogÓ|niona osutkakrostkowa, 1856 0streuszkodzenie płuc,661 a tlenoterapia, 670 patogeneza, 662 przyczyny,661 poprzetoczeniowe, I585 ostrezespolywieńcowe a glikemia, 1208 a przewlek|a niewydo|ność nerek,1368,1369 bezuniesienia ST,152 a koronarografia, 157 a ryzykozawaluz uniesieniem STi zgonu, t)o klasyfikacja, 152 ryzykodługotelminowe, ocena,159 wcresnastrategiainwazyina,'l57 wczesnastrategiazachowawoa,I 57 z uniesieniem 5I 160 0sutka polekowa,1856 w chorobieprzeszczep przeciwkogospodarzowi, 1598 w zakażeniu H|V2130 0śelektryczna serca,78 ośrodek g|odui sytości, 1217 0środkowe ciśnienie źy|ne, 329 otępienie,1921 aolowo-skroniowe, I929

2398

Wariant aołowy,1930 wariantskroniowy, I 930 choroba Picka,1929 postęPujqCa afazjabez płynności mowy, I9 3 0 .l927 nacfyniopochodne i mieszane, w opiecepaliatywnej, 2294 uporczywe wywolanealkoholemerylowyn,ZZZZ semantyone,ParŻ0tępienieczoiowo.skroniowe, wariantskroniowy z cialamiLewy'ego, 1928 0toczkowiak, 1136 ototokyczność a glikopeptydy, 2058 a aminoglikozydy, 2059 OtwórowaInydrożny, PatrzDrożny otwórowaIny 0ty|ość a choroba zwyrodnieniowa stawóW.l723 acukrzyca,llST a ginekomastia, ll46 a niewydoIność oddechowa, 532 a obturacyjny bezdechsenny,628 a ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych, 1295 a zaburzenia okresuokołomenopauzaInego, 1137 a zespótwielotorbieIowatych jajników, 1135 b(zuszna,1223 g y n o i d a l n1a2, 2 3 pokarmowa, I 222 prosta, 1222 samoistna, 1222 trzewna,1223 a zespó|metabo|iczny, 1214 udowo.poś|adkowa, 1223 W zespoIe jainikóW1134 Wielotorbie|owatych Owalocyt,1408 Owalocytoza wrodzona, I 450 0wrzodzenie skórya okygenacja hiperbaryczna, 669 stresoweParrzWrzódstresowy ży|ne, 396 Owsica, 848

pajęcze'431 paleczkowate, 468 a osteoartropataa prrerostowa, 468,1lj4 jednostronne, 469 w chorobach układu krążenia, 18 teleskopowe, I 712 W ksztalcie szyilabędziej,1646 zatrzaskujące, 1646,1770 Palenie tytoniu a białkoC.reaĘwne,33 a cheiloartropatia, 1770 a chorobaLeśniowskiego i Crohna, 825 a metabolizm teofiliny, 536 a przew|ekła obturacyjna choroba p|uc,522,524 a rak krtani,520 pluca,603 a zaburzenia okresuokołomenopauza|nego, 1137 a zapa|enie oskrze|ików oddechowych. 550 |eczenie uza|eżnienia, 683 PaleczkiAuera,1469,1476 Pamidronian a ogniskowe segmetalne stwardnienie k|ębuszków nerkowych. 1296 w Ieoeniubó|unowotrłorowego, 2273 w mastocytozie, 1505 w szpioakuplazmocytowym, 1541 Pancolitis, 817 Pancytopenia a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1597 w chłoniakach nieziarniczych, 1522,'|527 w przew|ekłej biaiaczcelimfatycznej, l 517 Panegzokrynopatia a mukowiscydoza, 543 Panendoskopia górnegoodcinkaprzewodu pokarmowego, PatŹ Endoskopia przewodu pokarmowego, górnyodcinek Panikaoddechowa, 2279 Pankreatoduodenektomia metodą Kauscha i Whipple'a w rakutrzustki, 878 w rakudróg żólciowych, 897 Pap test,PatrzRakszyjki macicy,badaniaprzesiewowe Paracetamol a ostraniewydo|ność wątroby, 959 a polekowe uszkodzenie wątroby, 924

P cardiale,79 P mitrale,T9 P pulnonale, T9 P53,gena chfoniaki nieziarnicze, I 522 Paciorkowcowe zapa|enie gardlai migdałków a gorączkareumatyczna, 283 a klębuszkowe zapa|enie nerek1287 Padaczka, l913 l e k o o p o r nl 9a l,T pourazowa, 1970 PA|.1, Patrz|nhibitor aĘwatorap|azminogenu 1 Paklitakel, 2006 a stentypowlekane, 174 w rakupluca,610 Palce butonierkowate, 1646 cyngIowe, PatrzPa|cezatrzaskujące Dawsona, 1944 kielbaskowate, I71z w luszczycowym zapa|eniu stawóW]712 w obnęku|imfatycznym, 439 w reaktywnym zapa|eniu stawóW17l6

W bó|unowotworowym, 2267 w chorobie zwyrodnieniowej stawów,1728 zatrucie,2249 Parakwat, zatrucie,2228 Paranoja alkoholowa, 2223 Parasyndesmofity, 1713 'l084 Parathormon, a hipo{osfatemia, 1086 a kalcemia, 1085 a kamicanerkowa, 1328 a niedoczynność prz\Ąaęyc,1092 a osteoliza, 1088 a pierwotnanadczynność przytarczyc, l089 a przew|ekla niewydolność nerek,1265,1270, 1374 a testEllswortha i Howarda, 1087 a trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc, 1092 a Wtórnanadczynność przytarayc, l090, 1091 dzialanie, 1083 Paratyroidehomia, 1089 w przew|eklej niewydolności nereŁ1270 W trzeciorzędowei nadczynności p|zytareyc, 1092

lndeks Parciena mocz,1237 Parestezje, 1876 Parowanie niewyczuwalne, 2163 Pasaż jelitacienkiego, 726 je|itowy(oas pasażu je|itowego), 724 PasoĄĄ metodyidentyfikacji, 2040 przewodupokarmowego, klasyfikacla, 848 Patergia, 1700 PCc, PatlzKoncentrat czynnikówzespoluprotrombiny Pc|,PatrzPrzezskó|ne wieńcowe interwen(je PCR,PatrzŁańcuchowa reakcjapoIimerazy PcWĘPafrzciśnienie w kapiIarach zak|inowania plucnych PEEĘPatrzDodatnie ciśnienie końcowowydechowe PEĘPatrzszcfyt'owyprzepływWydechowy 2057 Peflokacyna, Pegasparagaza, 2007 Peqfilgrastym, 2013 PeŁakczerwonki, 845 Pefzakowica, 845 Pemetreksed, 2005 Penicylamina

'1 a k|ębuszkowe zapa|enie nerek,298 po|ekowy, a toczeń 1665 w chorobie Wilsona, 938

Penicyliny,2050 a nadwraż|iwość na |eki,1825,1826 benzylowa, 2050 G, 2050 izoksazolowe, 2050 naturalne, 2050 opornena p-lahamazy, 2046 v 2050 pólsyntetyczne przeciwgronkowcowe, 2050 z inhibitorami 2053 B-lahamaz, Pentada Reynolda, 890 Pentokyfilina w przew|eklej niewydoIności ży|nej, 398 w przew|ekłym niedokrwieniu końoyndoInych, 379 w zakrzepowo-zarostowym zapaIeniu naczyń, 376 2005 Pentostatyna, Peptyd c,1182 a guzinsulinowy, 1166 testhamowania, 1153 glukagonopodobny, l218 PTH-podobny, 1087 ,l083 a parathormon, Y{ 1218 natriuretyCzny przedsionkowy, 32 typuB,32, 1369 w nadtiśnieniu, 337 Perprotocolanalysis(ang.),PatrzAnalizazgodna z protokolem badania Perforacja pęcherzyka żótciowego a ostrezapaIenie pęcherzyka żółciowego. 888 przetyku, 766 przelyku, w oparzeniu 755 przewodupokarmowego przewodu a badaniakontrastowe pokarmowego, 726

jamybrzusznej, przeg|qdowy a radiogram 1f4 a tomografia komputerowa, 730 wrzodutrawiennego, 784 żołądka, 766 Peńuzjapłuc,463 Periartropatia, PatrzZapalenie tkanekokolostawowych Perikardiocenteza w chylopericardium, 306 w tamponadzie serca,303 w zapaleniu osierdzia, 301 Perimenopauza, 1I 36 PatrzBlokprzedsionkowoPeriodyka Wenckebacha, -komorowy ll' typuWenckebacha granU|ocytóW Peroksydaza PatrzMie|operokydaza PEI,PatrzPoz\Ąrcnowa tomografia emisyjna Petydyna 1506 a mastocytoza. na |eki,1828 a nadwraż|iwość Pęcherz moczowy klepsydrowaty, 1363 neurogenny a odptywpęcherzowo-moaowodowy,1364 wielokomorowy, 1363 rozedmowy, 48.l Pęcherzyca cukrzycowa, 1208 Pęcherzyk ptucny, 459 żólciowyporce|anowy, 885 886 a cholecystektomia, różnicaciśnień Pęcherzykowo.wlośniczkowa parcjalnych tlenu,659 Pęczek Hisa,8 Kenta,190 Pęknięcie 168 mięśnia brodawkowatego, pzegrodymiędzykomorowej, 168 serca,168 wo|nej ściany P ę t l aH e n | e g o , ' 1 2 3 5 PG|2,Pa'Ż Prostacyk|ina pH katu,715 krwi,2191,2189 moczu,1239 (łac.), Pheochromocytoma PatrzGuzchromoch|onny Phlegnasia a|badolorens,PatrzBoIesny obrzękbiały ceruleadolorens,PatrzBoIesny obrzęksiniczy pH-metria przelyku, 722, 759 Piaskledyna, lT30 Pielografia, 1247 Wstępująca, 1247 w nefropatli zaporowej, 1334 w rakumiedniczki nerkoweji moczowodu, 1352 .l247 zstępujqca, Pielolitotomia, 1332 Pień|ewejtętnicyWieńcowej, 43 Pierścień Kaysera i Fleischera, 937 Waldeyera, 1514, 1522,1525,1532 cabota,1409 przelyku, 767 Pierwotnamarskość żólciowaWątroby, 929 Pierwotne stwardniające zapaIenie drógżÓ|ciowych, 891

Pierwotnypigmentowany drobnoguzkowy rozrost (dysplazja) korynadneroy,PatrzRozrostkory naonerczy Piestrzenica kasztanowata, zatrucie,2240 P|ĘPatrzszczytowyprzepływ wdechowy PiHlometr,490 Pi|okarpina w zespo|e SjÓgrena, 1706 Pioglitazon, 1195 Pionizacja a układrenina-angiotensyna-aIdosteron, 1102 P|ĘPatrzSzczytow Wdechowe e ciśnienie Prperacyilna, fu)J z tazobahamem, 2054 Pirydostygmina w miastenii, 1955 Pirydynolina, 1623 PKDI,gen,1351 PKD2,len,1351 PKHD1,gen,1357 Plamica uniesiona, I 569 Wątrobowa a po|ekowe uszkodzenie Wqtroby, 923 zwykla,I 570 Plaka,Patrz0gniskodemielinizacji Plamki Rotha, 273 Trantasa, 1838 Plasnocytomasolitare(lac.\,PatrzGoz plazmocytowy odosobniony Plasmodium,20l7 Plastermiodu.PatrzOblawplastramiodu Plastyka lewejkomoryserca,334 zastawkimitralnej, 248 Platypnoć,957 Plazmafereza, 1591 w zatruciach, 2208 muchomorem sromotnikowym, 2240 wskazania, I 592 Plazmina, 1398 Pląsawica choroba Huntingtona, 1939 Syndenhama, 283 W gorączce reumatyonej, 283 P|eśniawka, 768 przewodupokarmowego a zakażenia u chorych naAIDS,855 P|eśń a a|ergiony nieżyt nosa,1831 Plethora,1493 Pletyzmografia, 491 impedancyjna, 104 pneumatyczna, 104,106 segmentarna, 103 Pleurodeza, 634 w międzybłoniaku opłucnej, 6.t3 Plwocina badanie, 506 indukowana, 506 Płacik, PatrzZrazikpłucny P|eć, zaburzenia determinacji i różnicowania, 1149 Plomieniocyty, 1538 Pluco mocznicowe, 1264 precypitujące, ro|nikaa przeciwciała 58.| Plukanie cafegoprzewodupokarmowego, 2206 żolądka, 2205 w zatruciu muchomorem sromotnikowym, 2240

f399

!rno.tt Ąn lugo|aw nadczynności tarczycy, 105.l mózgowo-rdzeniowy badaniapodstawowe, 2109 fizjologia, 2103 pomiarciśnienia, 2106 plawidłowy obraz,2l09 w boreliozie,2145 w zapa|eniu oponmózgowo-rdzeniowych, 2109,2112,2111 osierdziowy, badaniemikrobiologiane, 1ll parapneumoniany, 63 $alwowy, w boreliozie,2146 w diagnostyce choróbuk|adu ruchu,1636 W jamieop|ucnej, PatrztakżeBadanieplynu optucnowego a ukladowechorobytkankiłącznej, 648 przesięk. 633 w chłoniakach nieziarniczych, 1526 W pozaszpita|nym płuc,556 zapa|eniu Wysięk'633 w jamieotrzewnef, Patrzta0eWodobrzusze badaniemikrobiologiene, 751 Pfynotokpourazowy, 1963 Pfytkaoplucnowa, 481 Ptytkikrwi,1394 badanie czynności, 1427 badaniemońo|ogiczne, 1410 olbrzymie, 1411 ś r e d noi a bjętość,1410 Pneunatosis i ntestinaIis, 731 jhoveci Pneumocystiscarinii,PatrzPneumocystis Pneunocystisjhoveci a niedobory odporności' 1546,1553 a prfeszczepienie komórekkruiotwórczych, 1599 diagnostyka mikrobiologiczna, 512 Pneumocystoza, 558 a A I D S2, 1 3 6 Pneumocyty, 460 Pneumokokowe płuc, zapa|enie 561 PNH,PatrzNocnanapadowa hemoglobinuria Pobudzenia dodatkowe pobudzenia komorowe, PatrzDodatkowe komorowe, nadkomorowe, pobudzenia PatrzDodatkowe nadkomorowe Pobudzenie istotnekomórW EKG,77 Pochodne biguanidu,PatrzMetformina imidazolowe w nadciśnieniu tętniczym, 342 metygf inidui fenyloalaniny, PatrzGlinidy pyrazoIonu a nadwraż|iwość na |eki,1827 sulfonylomocznika, 1193 tiazolidynodionu, PatrzGlitazony tienopirydyny, l45 a trombocytopatia, 1568 a |eczenie inwazyjne choroby wieńcowej. 164,174 w chorobie wieńcowej' 145, 155, 164, 174 w niedrożności tętnicszyjnych, 385 w przew|ekłym niedokrwieniu kończyn dolnych, 379 POChĘPatrzPrzew|ekla obturacyjna chorobapłuc Podagra,1736 Podatność staĘcznauk|aduoddechowego, 492 Podbiegnięcie krwawe,1403 Podjednostka o, 1007 a gruaolakprzysadki. 1031

2400

Pod|oże Sabourauda, 5l 1 gotyckie, Podniebienie I 452

Poliuria,PatrzWielomocz Pollakisuria,1237

Podocyt, 1233 Podręczniki e|ehroniczne, 2350 Podróżsamolotem a profi|aktyka źylnej choroby zakrzepowo zatorowej, 415 Podstawowe zapotrzebowanie energetyczne, 986

Polynenorrhoea,1129 P0MC,PatrzProopiomelanokortyna Pomostowanie aortaIno.wieńcowe, 175

Podwójnewidzenie,1885 gury'1012 Podwzgórze, Podzial,PatrzKlasyfikacia Poikilocytoza, 1409 guzekpłuca, Po.|edyncy 481 Pojemność minutowaserca,5 czynnikiWptywające, 5 p o m i a 1l 0 0 życiowa, 487 Pokrzykwilczajagoda,zatrucie,2212,2241 Pokrzywka,1815,1841 pokarmowa, a nadwraż|iwość 993 a Wstrząs anafi|akty(zny, 1818 przew|ekła a testyskórne,1806 Pokrzywkowe zapa|enie naczyń,'| 697 Polewidzenia, zabuzenia, 1886 Polichromatofilia, 1409 Polichromazja, PatrzPolichromatofilia Polidypsja pychogenna a moaówkaprosta, 1322 prost€ j ,10l3 w moczÓWce Polieny, 2050 Poliglobulia a hipoksemia, 660 a niewydolność oddechowa, 666 Polimialgia reumatyczna, 1702 a o|brzymiokomórkowe zapaIenie tętn|c,372 a zespó|cieśni nadgarstka, 1759 Poliendokynopatia uwarunkowana immunologicznie, 1't7'l Polineuropatia, PafrzNeuropatia Poliomyelitis, PatrzNagminneporażenie dziecięce, szczepienie Polip dwunastnicy, T9l faidówgtosowych, 520 hiperplastyczny, 830 jelitagrubego a tomografia komputerowa, 731 gruoolakowaty, 829

a lekiprzeciwplytkowe, 159 a przew|ek|a niewydo|ność nerek,1369 a wymianazastawkisero, 231 w kardiomiopatii niedokrwiennej, 334 w ostrymzespo|eWieńcowym bezuniesienia ST, 157,159 w stabilnejdtawicypiersiowei,148 w zawalesercaz uniesieniem SI,164,161 WeWstrząsie kardiogennym, 326 Pompainsulinowa osobista, 1I 97 gIikemią, wszczepiaIna, sterowana 1198 Ponownezwężenie naczynia,PatrzRestenoza Pońoochauciskowa, 397 w zakrzepowym zapa|eniu żl powierzchownych. 394 Popluczyny celowane,495 oskrzelowe, badaniemikrobiologiczne, 507 oskrzeIowo.pęcherzykowe, 496 badaniemikrobiologiczne, 674 przysadki, Poporodowa marb/vica 1016,1017 a u d a rp r z y s a d k1i0, 1 9 jajnikóW1l 33 a Wtórnaniewydo|ność Porażenie, 1879 fa|dówglosowych, 520 jądraruchowego nerwubłędnego. 520 kończynw szpiaakup|azmocytowym, 1538 mięśni oddechowych spowodowane zattuciami, 2216 nerwówczaszkowych a cukrzyca, 1202 nerwu bloakowego, l883 kńaniowegoWstecznego, 1080,604,644 odwodzącego, 1883 okoruchowego, I 883 strzałkowego, l 881 twarzowego typuBellaw boreliozie, 2145 Porfiria,934 mieszana, 935 ostraprzerywana, 934 skórnapóźna,936

nienowotworowy, 830 Peutzai Jeghersa, 830 nosa .l835 a a|ergiony nieżyt nosa,

Porfiryna, 934,935,936 Porfobilinogen, 934,935

a badanie cytologiczne wymazuz nosa, 181 rzekomy, 817,829,830

a trombofilia, 1580,1581 Porównawcza genomowa, hybrydyzacja 1438 Portografia pośrednia W zakrzepicy żylyWrotnej, 953

zapalny,PatrzPoliprzekomy żo|ądka, 790 Polipeptyd trzustkowy, 1I80 w guzachneuroendokrynnych, 1162 PoIipoWatość gruaolakowatarodzinna,830 rzekoma, 820 Poliradikuloneuropatia przewlekla demielinizacyjna zapalna,I953 Polisomnografia, w obturacyinym bezdechu sennym, 629 PoIiuretanowe b|onyi g4bki,Patrz0patrunki pneciwodIeżynowe

Poronienie a celiakia, 800

Pońo-TK729 PospoIity zmienny niedobór odporności, 1549 Postępująca wie|oogniskowa |eukoencefa|opatia, 2.l37 porażenie Postępujące nadjądrowe, 1935 Postępujące roz|eg|e wlóknienie w py|icygórnikówkopa|ńwęg|a,620 w pylicykrzemowe.l, 617 Postępujące roz|egłe wlóknieniep|uc,617 Post-testodds(ang.),PatrzSzansaa posteriori (ang.),PatrzPrawdopodobieństwo probability Post-test a posteriori Poszerzenie żf szyjnych, 469

Potencjal antydromowy 1641 nerwuczuciowego, (uynnościowy a fizio|ogiaserca,6 jednostki czynnościowy ruchowej, 1639 progowya fiziologiaserca,6 ortodromowy 1641 nerwuczuciowego, wywolany,I 640 Potenc|ały komorowepóźne,95 Potransplantacyjna 1280 chorobakośCi, Potransplantacyjna 1279 chorobalimfoproliferacyjna, Potworniak, 1145 śródpiersia, 643 Powiękzenie ś|edziony, 1403 .l401 węzlówchłonnych. Pozaszpitalne płuc, zapaIenie 551 u osóbw stanieimmunosupresji, 557 Pozornaobiętość dystrybucji' 2201 Pozornaobjętość rozprz€ s trzeniania się,PatrzPozorna objętość dystrybucji PozornynadmiarmineraIokortykosteroidów 1116 Pozycja bezpiecnaw ramachpostępowania poresyscutacyjnego, l 20 Trende|enburga statycny. a drenaż utożeniowy 675 Pozytronowa tomografi a emisyjna a diagnostyka ukladuoddechowego, 486 a guzchromochłonny, 1126,1127 serca,6l w chloniakach nieziarniczych, 1523 w chorobach 1249 ukfadumoczowego, w ziarnicyzloś|iwej' 1533,1536, l 537 Pożywka lówensteina i Jensena, 509 Pólksiężyce w gIomeruIopatiach, 1284' 1285,1296 Półpasiec a niedobory odporności, 1546 zapaIenie ośrodkowego układu nerwowego, 2119 g|ikemii,.l180 Półprofi| Prawdopodobieństwo a posteriori,2333 a priori,2333 Prawo Boyle'ai Mariotta,491 płynóWustrojowych, e|ehroobjętości 2l 63 G a m b l e '2a1, 6 3 izojonii, 2163 p|ynówustrojowych, izomo|aIności 2163 izoosmo|aIności p|ynóWustrojowych, PatrzPrawo płynówusttojowych izomo|aIności Laplace'a, 10,460 Poiseuille'a, 9 Poissona, 491 różnicy ciśnień, 1272 (óilnicystężeń,1272 Prątekgruź|icy, 592 Prątki,508 niegruźlicze, 508,601 diagnostyka mikrobiologiana, 508,509, 602 barwienie metodq f|uorescencyjną, 508 diagnostyka, 508 ocenalekowraż|iwości, 509 podzialRunyona, 508,601 '1436 Prążki G, Precypityny, PatrzPrzeciwtia|aprecypitujące Premenopauza, 1135

Preproinsulina, 1179 (ang.),PatrzStanprzedomdleniowy Presyncope Pre-testodds(ang.'),PatrzSzansaa priori Pretestprobabil ity (ang'),PatrzPrawdopodobieństwo a priori Prezentacja B, 70 Priapizm, 1489 a niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, 1457 w przew|ekłe.j bia|aczce szpikowej,1489 PRL,PatrzProlaktyna Proarytmia,22l 1738 Probenecyd, Probiotyki, 842 Prochlorperazyna w migrenie, 1895 Proctitis uIcerosa,81l Produkty degradacji fibrynyI fibrynogenu, 1427 kolagenu, 1623 Profilglikemii, I 180 Progestageny p|ciowym, dojrzewaniu 1160 w opóżnionym w zaburzeniach okresuokołomenopauzaInego i pomenopauzalnego, 1137 w zespo|enapięciaprzedmiesiqCzkowego, 1134 w zespolewyniszczenia nowotworowego, 2292 Progesteron, 1130 a cyk|miesiąokowy'l 129 w limiangioleiomiomatozie, 588 Proinsulina, 1179 Prokaina a nadwraź|iwość na |eki,1827 Prokainamid a tooeń po|ekowy, 652 a zespó|BrugadóW W EKG,212 wplywna EKG,87 Prokalcytonina w sepsie,2066 w zapaIeniu oponmózgowo-rdzeniowych, 2']15 Prokarbazyna, 2005 Prolaktostatyna, PatuzDopamina Pro|aĘna,1006,1022 a badanialaboratory.ine, 1130 przysadki, a nadczynność 1022 a zespólnadmiaru androgenóW 1118 Prolactinoma, PatrzGuz prolakynowy Proliferacja kostnana radiogramach, 1626 Prometazyna, 2282 Promieniou|eczaIność, 2000 Promieniowraż|iwość, 2000 Proopiomelanokortyna, l2l 7 Propafenon, 221, 223 wplywna EKG,87 prokolagenu Propeptydy typul, 1623 Propo{o|,1919 Propranolol a toczniowyzespółopłucnowo.piucny, 652 w dlawicypiersiowej, 145 .l939 W drŹeniu samoistnym, w Ieoeniuczęstoskurczu nawrotnego w węź|e przedsionkowo-komorowym, 189 '| w nadczynności taraycy'1051' 063 wptywna EKG,87 Propyfenazon a nadwraź|iwość na leki,1827 Propylotiouracyl, 1048, 1050 prosówkowa Prosówkagruź| icza,PatrzGruź|ica Prostacyklina a oynność nerek,1234 a dysfunkcja śródbłonka, 135

a natriureza, 2l 73 a renina,1099 płucnego, w diagnostyce 355 nadciśnienia płucnym, W tętniczym nadciśnieniu 352 Prostaglandyna PGE' w przew|ektym niedokrwieniu kończyn dolnych, 380 PGE,a renina,1099 Prostanoidy plucnym' W nadciśnieniu 357,358 w przew|ekłym niedokrwieniu kończyndo|nych, 380 w zakrzepowo-zarostowym zapa|eniu naczyń, 376 plucnych, pęcherzyków Proteinoza 588 Protokó|Bruce'a,89 Protoonkogeny, 1978 Protoporfiryna cynkowa,l414 Próba Adsona,389 bańkowa,1428 przełyku Bernsteina, PatlzpH-metria B r a n d al 3, l 9 cylindrowa, 1845 deferoksaminowa, PatrzZelazo,wydalanie z moczem doustnego że|azem, 1415 obciążenia pokarmowej, e|iminacji w nadwraż|iwości 993 estrogenowo-progesteronowa, l 13I glodowaw insulinoma, 1162 p|ucnym, hemodynamiczna, ostraw nadciśnieniu 355 Hessa,1428 klockowa,1845 n u z i l w o s cr r9.) ) 'l329. obciąźenia wapniem w hiperka|ciurii, 1330 obciążeniowa perfuzyjna serca,61 a scyntygrafia po zawalesercaz uniesieniem ST,172 po PCl,175 chorych w monitorowaniu 449 w ocenieryzykaokolooperacyjnego, opaskowa, 105 opukowaSchwartza, 104 otwarta, 2327 paskowa,1845 Perthesa, 105 ży|nej, w przew|ekiej niewydolności 397 pionizacyina, 108 w omdleniu, 443 podwójnie ś|epa,232] pojedynao ś|epa, 2327 Pratta,105 niewydo|ności ży|nej, 397 w przew|ekfej progesteronowa, 1131 jajnikÓw,1133 WeWtórnejniewydo|ności prowokacyjna

'|808 a nadwraż|iwość, donosowa,1808 .108 pochy|eniowym, W teście .l809 z alergenem, z kwasemacetylosalicylowym, 18l0 z lekami,1809,1821,1825 z lodem,1844

2107 Queckenstedta, Ropesa, I 639 Rumpela i Leedego, 1428 1038 stymu|acy'ina z pentagastryną,

f401

!tno.Lt Próba,cd. śWiet|na, 1845 Trendelenburga, 105 odwrotna, 105 w przew|ekle.j niewydo|ności zy|ne1' 391 Valsalvy a odruchz baroreceptoróW 109 a ś|epy dop|er fa|iciągiej, ocenakrqżenia ż y | n e glo0,5 w drożnym otworzeowa|nym, 257 w Ieczeniu cfęstoskurczu nadkomorowego, 186 w ultrasonografii żylobwodowych, 76 wibracyjna, 1845 wysilkowa a echokardiografia obciqżeniowa, 68 perfuzyjna a scyntygrafia serca,61 elektroka rdiograf iczna,Patrz Elektrokardiogram wysllkowy w omdleniu, 443 w pokrzywce, 1845 z ocenąwskaźnika kostkowo-ramiennego, 103 zastosowanie w badaniach czynnościowych krążenia tętniczego, 104 z bromosu|foftaIeinq w zespoleDubinai Johnsona, 933 w zespoleRotora, 933 z g o n a d o | i b e r yl n1 ą 3 ,l , 1l 4 0 w zaburzeniach determinacji i różnicowania plci,1151 WeWtórnej niewydolności hormonaInej jąder,l 144 jajnikóq'1133 WeWtórnej niewydo|ności z k l o m i f e n e1m1,4 0 w zaburzeniach determinacji i różnicowania plci,1 151 WeWtórnej niewydo|ności hormonalnej jqder'1144 jajników, WeWtórnej niewydo|ności 1'133 .l gonadotropiną z |udzką kosmóWkową, 140 w zaburzeniach determinacji i różnicoWania ptci,1151,1152 WeWtÓrnej niewydoIności hormonaInej jąder'1144 z tyreoIiberyną, 1037 W nad(fynności 1047 tarczycy, w niedoczynności tarczycy, 1065 w zespole oporności na hormony tarczycy, 10 8 1 Próby czynnościowe Wątroby, 722 flebologiczne, 104 prowokacyjne spirometryczne, 489 pokarmowej, w nadwraż|iwości 993 Pró9 leczenia a testydiagnostyczne, 2333 wykluczenia a testydiagnostyczne, 2333 wyzwalania wspomagania, a wentylacja mechaniczna, 670 PRV-1,gen,I 493,1496,1498 Prymidon, 1939 Przeciąźenie serca,prawejkomoryw zatorowości plucnej, 408 Przeciek jamamiserca,254,257' 258'260,261, między 263 a gazometria w oasiecewnikowania serca, 102

2402

WeWnqtrzptucny, 659 zewnątrzplucny, 660 Przeciwciala antycentromerowe, 1672 a n t y - d s D NIA6,1 8 w mieszanej chorobie tkankitąanej'1685 w nefropatii toczniowej, 1294 W toczniurumieniowatym układowym, 1662 anty-HA!907 anty.HBc W wirusowym zapa|eniu wątroby, 910, 9 1 1 , 9 1 29, 1 6 anty-HBe W wirusowym zapa|eniu wątroby,910, 9 1 1 ,9 1 2 ,9 1 6 anty-HBs, 910 po ekspozycji a profilaktyka zawodowej na H B V2 1 5 2 a szczepienie anty-HBV 913 '|, w wirusowym zapa|eniu Wątroby, 91 916 anty-HCV a preparaty krwi,1583,1584 po ekspozycji zawodowej na HCV2 152 W ostrymWirusowym zapaIeniu Wqtroby, 913,914 w przewleklym wirusowym zapaleniu Wątroby, 9,l9 anty-HDV w ostrymwirusowym zapaleniu Wqtroby, 9'l2 a n t y - H l2V12 9 a preparaty krwi,1583,1584 po ekspozycji zawodowej na HlV,2154 1619, 1666 antyfosfolipidowe, w nefropatii toczniowej, 1295 w zespole antyfosfolipidowym, 1666 anty-GBlvl w chorobie Goodpasture'a, 1693,1694 w klębuszkowym zapa|eniu nerek,1285 a n t y J o - 11,6 2 01, 6 8 0 antykardiolipinowe, l 619 a ciąża, 1668 a trombofilia, 1580,I 581 w mieszanej chorobie tkankiiącznej, 1685 anty-La, 1580 w zespo|e Sjógrena, 1704 1620,1680 anty-lvli-2, antymlkrosomalne, I 039 anty-Pm/Scl, 1620, a n t y . R N1Ę6 2 0 l,6 6 2 'l W mieszanej chorobie tkankiląCznej,683 anty-Ro,1620,1680 W toczniurumieniowatym układowym, 1662 w zespo|e Sjógrena, 1704 anty-Sm, 1620 w mieszanej chorobie 1685 tkanki|qcznej. w nefropatii toaniowej,1294 w toczniurumieniowatym uktadowym, I oot

anty.sRĘ 1680 anty.tJ]RNĘ1680,1684 anty.U2RNĘl680 heterofilne a troponiny sercowe, 28 precypitujące' 580,582 przeciwaktynowe w autoimmunologicznym zapa|eniu Wqtroby, 925 przeciwendomyzjalne, 798 przeciwgliadynowe, 791,198 przeciwjądrowe,1618 podda.jące sięekstrakcji, 1618

w autoimmunologicznym zapaleniu Wqtroby' 925 W mieszanej chorobie tkankilącznej, 1685 p|ucnym, W nadciśnieniu 353 W pierwotnej marskości żóiciowejwątroby, 930 w pierwotnym stwardniającym zapaIeniu dróg żótciowych, 892 w przewleklym zapaleniu trrustki, 868 w toczniurumieniowatym ukladowym, 166f w twardzinie ukladowej, I 672 w zapaIeniu skórno-mięśniowym 1680 i WieIomięśniowym, W zespo|e sjógrena'1704 przeciwko węgIanowej anhydrazie w przewlektym zapaleniu trzustki, 868 przeciwko antygenowi mikrosomaInemu wqtroby i nerek,925 przeciwko podstawnym btonom k|ębuszków nerkowych, PatrzPrzeciwciala anty-GBM przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi, 1618 przeciwko neutrofi|óW cytopIazmie 1620 w autoimmunologicznym zapaleniu Wqtroby, 925 w chorobie Goodpasture'a, I694 zapa|eniach w klębuszkowych nerek,'1285, 1286,1296 '1 w mikroskopowym zapaIeniu naczyń,69'1 W pierwotnym stwardniającym zapaIeniu dróg żó|ciowych, 892 jeIitagrubego, zapaleniu we wrzodziejącym 811 w zespole Churgai Strauss, 1692 W ziarniniakowatości Wegenera, 1687, I6 8 9 przeciwko WeWnętrznemu, 778 czynnikowi przeciwko kwasu dekarboksylazie glutaminowego, 1183, 1186 przeciwko DNA,Patrz dwuniciowemu Przeciwciaia anty-dsDNA przeciwko erytrocytom, 14'l6 1458 typuciepfego, 1459 typuzimnego, przeciwkofosfatazom tyrozyny, 1183, 1186 przeciwko G|V]-CsĘ 589 przeciwko histonom, 1665 zespótop|ucnowo.ptucny, a toczniowy 652 przeciwko insulinie endogennej, 1183,I 186 przeciwko komórkom okladzinowym żolqdka, 178 przeciwko laktoferynie, 868 przeciwko gladkim mięśniom w a u t o i m m u n o l o g i cz anpy aml e n i u wątroby' 925 W pierwotnejmarskości żó|ciowej wątroby, 930 W pierwotnym stwardniającym zapa|eniu dró9żótciowych, 892 w przewleklym zapaleniu trzustki, 868 przeciwko protrombinie, l 619 (antyprzeciwkoreceptorowi acetylocholiny AchR),1954 przeciwko receptorowi insulinowemu, Patrz IsuIlnooporność typuB przeciwko receptorowi TSH,1038 a choroba i Basedowa, 1054 Gravesa przeciwko rozpuszczalnemu antygenowi wątrobowemu Iubwątrobowo-trzustkowemu, 926

Przeciwciała, cd. przeciwkoSaccharomyces cerevisiae,823 przeciwko ssDNAw toczniupolekowym, 1665 przeciwko syntetazom aminoacylotRNA, 1680 przeciwko topoizomeazle l, 1672 w twardzinie ukladowej, 1672 przeciwko transglutaminazie tkankowej, 191,198 przeciwko tyreoglobulinie, 1039 a raktarczycy,1038 przeciwko tyreoperoksydazie, I 039 .l065 W niedoczynności tarczycy, przewleklym w autoimmunologicznym zapaleniu tarczycy, I069 przeciwko 1619 92glikoproteinie-|, przeciwmitochondrlalne W pierwotnejmarskości żółciowej wqtroby, 929,930 w przewleklym zapaleniutrzustki,868 przeciwnadnerczowe, 1105 przeciwplytkowe, 1558,1559, 1562,1564 przeciwtarczycowe, I 038 przeciwwyspowe, 1183,I 185 skojarzone z Pl\4/Dlvl, 1680 '1 towarzyszące zapa|eniu mięśni, 680 Prze@osy, 1848 peptydnatriuretyony, Przedsionkowy 32 a aldosteron, 1099 a nadciśnienie tętnicfe, 337 a natriureza,2173 Przedwoesne dojrzewanie plciowe, 1158 przerost a wrodzony nadnerczy, 1120 a zespólMccune,a i A|brighta, l 113 Przedwczesne oddzieIenie tożyska a stanrzucawkowy, 1382 a trombofilia, 1580 a zespó|rozsianego krzepnięcia WewnątrznaoynioWego, 1571 Przedział ufności, 2331 Przedziurawienie, PatrzPertoraĄa PrzegIąd systematyany, 2337 Przegroda międzykomorowa, ubytek,ParrzUbytek przegrody międzykomoroWej międzypnedsionkowa, ubytek,PatrzUbytek przegrody międzyprzedsionkowej Przegrody międzyzrazikowe, 481 Prze.iściowe zaćmienie Wzroku w oIbrzymiokomórkowym zapaIeniu tętnic, 37l w zespole antyfosfolipidowym, I667 Przełom akinetyczny, 1935 blastyczny, w przewlektej bialaczceszpikowej, 1491 cholinergiczny, 1956 hiperkalcemiczny, 1084,1090 miasteniczny, 1956 nadciśnieniowy, PatŻNadciśnienie tętnicze, stany naglące nadnerczowy, PatrzNiewydoIność kory na0nerczy, 05tra tarczycowy, 1062 pnitętniczych, Przelożenie wrodzoneskorygowane, 269 Przełyk anatomia i fiz.jologia, 753 badaniaczynnościowe, 722 Barretta, 760 korkociągowaty, Pavz Roz|any skurczprzelyku

rozszerzanie endoskopowe, 755,761 rozszerzanie mechaniczne, 766

wątroby, 974 w krwawieniuz ży|akówprzełyku, 983

typudziadkado orzechów,PatrzBo|esne skurcze przefyl(u wadywrodzone, 766 Przem ijającanagla ś|epota, PatrzPrzejściow e zaćmienie WzrokU .1903 Przemijający napadniedokrwienia mózgu, Przepuklina brzuszna a dializaotrzewnowa, 1277 osierdziowa, 306 przeponowa wrodzona, 655 rozworuprzetykowego, 767 Przerost lewejkomoryserca a zespólQSw EKG,83 W nadciśnieniu tętniczym, 345 w przew|ektej niewydo|ności nerek,1263 nadneray,wrodzony,PatrzWrodzonyprzerost nadnertzy prawejkomoryserca a lVton,2l a ciśnienie ży|ne, 25 a klatkapiersiowabeczkowata, 17 Przerwa poektrasystoIiczna, typuwyrównawczego, 206 1965 .lasna, Przerzuty nowotworowe do nadnerczy, 1123 d op f u c , 6 1 3 do serca,307 do wątroby,PatrzNowotworyWątroby, Wtórne raka korynadnerczy, 1124 pluca,608 '1078, tarczycy, 1079 Przesącaniek|ębuszkowe, 1234 p o m i a 1r ,2 3 8 Przesięk osierdziowy, różnicowanie z Wysiękiem, 111 w jamieoptucnej przyczyny,633 róźnicowanie z wysiękiem, 505 Przestrzeń martwa,462 pozakomórkowa, 2163 śródkomórkowa. 2163 trzecia, 2163 wodorowęglanowa, 2193 Przeszczepien ie, Patrzb Ae Odnucanieprzeszczepu jelitacienkiego, 802 komórekkrwiotwórczych alogenione,Patz Alogeniczne przeszcepienie komórekkrwiotwórczych aUto|ogiczne, PatŹAutoIogiCzne przeszczepienie komórekkrwiotwórczych komórekmacierzystych krwiobwodowej,1594 krwipępowinowej, 1594 nerkl1211 u kobietw ciąży, 1381 pfuc,672 pluci serca,672,674 p|ucnym, w nadciśnieniu 359 serca,332 syngeniczne, 1593 szpiku,I 593 trzustki, 1 198

w marskości Wątroby, 958 W ostrejniewydolności Wątroby, 961 W pierwotnym stwardniającym zapa|eniu dróg żófciowych, 893 w zatruciu muchomorem sromotnikowym, 2240 wyspLangerhansa, 1198 Przeświet|enie k|atkipiersiowe|, 35, 476 Przetaczanie albuminy, 1590 i m m u n o g l o b u1l5i n9,1 granulocytarnego, koncentratu 1589 krwinek czerwonych, I 587 krwinekplytkowych, 1588 krwi pefnej,1586 preparatóW napromienianych krwi,1590 w niedoborach odporności, l551 osoczaświeźo mrożonego, ] 590 przemywanego kon(entratu krwinekczerwonych, 1588 ubogoleukocytarnego koncentratu krwinek czerwonych, I 587 Przetoka międzyf WieraCzowa, 834 mocfowodowo-skórna w wadachWrodzonych ukiadumooowego,1363 nadzwieraczowa, 834 pozazwieraczowa, 834 przezzwieraczowa, 834 szyjno-jamista, 1964 tchawiczo-przeiykowa, 655,766 tętnioo-ży|na do hemodiaIizy, 1273 w chorobieLeśniowskiego i Crohna,826 w ostrymzapaleniutrzustki,865 Przetrwala hipoglikemia hiperinsulinemiena, 1166 Przew|ek|a obturacyjna chorobapłuc,522 a domowe|e(zenie t|€ n em,669 a kaszel,11, 465 a mykobakteriozy, 601 a nieinwazyjna wentylacja mechaniczna dodatnim ciśnieniem, 671 a niewydolność oddechowa, 666 a oksygenacja hiperbaryana, 669 q/toniu, a palenie 683 plucorazsercai pluc,573 a przeszoepienie a rozedma, 522 a tlenoterapia, 669 a Wziewne stosowanie |eków679,682 Przewodnienie, 2169 hipotonione, 2170 w ostre'niewydo|ności nerek,1260 W przew|ekle,i niewydo|nośc| nerek,1268 Przewodzenie, zaburzenia, 215 przetrwaly PrzewódBota||a, 259 a mrukskurczowo-rozkurczowy, 19 a sinica,I 8 a szmerserca,24 a tętnotętnicze, 24 u kobietW ciąży, 261 Przezcewkowa radykaIna e|ehroresekcja rakapęcherza moczowego, 1353 gruczolukrokowego Przezcewkowa resekcja a zakażenie układu moczowego, 1342 gradientpotasowy,1f39, 1319 Przezcewkowy w nerkowej kwasicy cewkowej, 1319

2403

!rna.tt Przeznablonkowa różnicapotencjału w btonieś|uzowej nosa,545 Przezskórna e|ektryona stymuIacja nerwów2282 Przezskórne interwencje WieńCoWe, 172 a przew|ekta niewydo|ność nerek,.1369 a restenoza, l76 a u|trasonografia WeWnątrzwieńcowa, 69 a zjawiskobrakupowrotuprzepływu, 176 kryteria sukcesu, 175 W ostrymzespo|eWieńcowym bezuniesienia sT,159 w stabilnej dlawicypiersiowej, 14g w zawalesercaz uniesieniem SI 167 Przezwątrobowy gradient clśnienia ży|nego, 979 Przezży|ne śródwątrobowe zespo|enie wrotnosystemowe w ktwawieniuży|akówprzelyku, 982 w marskości Wqtroby, 952 W zakrzepicy żylWątrobowych. 966 Przykurcz rozcię9na (Dupuytrena),'1 dloniowego 770 Przypadkowo wykrytyguz,PatrzIncydentaloma Pzysadkowy ukladwrotny, 1003 Przystawka objętościowa, 680 PsA, PatŹswoistyantygensterczowy Pseudoalkaloidy, 2241 Pseudononas aeruglnosa, oporność na karbapenemy, 2049 Pseudoskleroderma, PatrzCheiroartropatia cukrzycowa Pseudotromobocytopenia, PatrzMałoptytkowość rzeKoma Psora|en W roz|anym zapaleniu powięzi z eozynofiIią, 1678 PsV Patnciśnieniowe wspomaganie oddechu spontanicznego Psychoorientac.ja plciowa,I 149 PI,PatrzCzasprotrombinowy PTCA,PatrzAngiop|astyka wieńcowaptzezskórna pTNM,PatrzKlasyfikacja TNM Pulsoksymetria, 473 podczas tlenoterapii, 666,669 w astmie, 538 w niewydoIności oddechowej, 653,665 w ostrejniewydo|ności serca.325,329 Pulapkapowietrzna, 481 Punktkońcowy, 2321 2322 ,,miękki,,, 23Zz ,,N\ra(dy,', klinicznie istotny, 2322 obiektywny, 2322 subiektywny, 2322 zastępczy'2322 zloinny,2323 PunktJwEKG,TT Punktowe testyskórnew nadwraż|iwości pokarmowej, 993 Punkyspustowe, 2277 PUP,PatrzUciskprzerywany podudzia PUS,PatrzUciskprzerywany stopy PV02,Patrzciśnienie parcjaIne t|enuwe krwiży|nej Pylicapluc,617 azbestowa,621 górnikówkopa|ń węg|a, 620 zespó|cap|ana, 620 krzemowa, 617 Pyloroplastyka, 783 Pyrazynamid, 596 Pytanie kliniczne, 2321 skladowe,2321 w przeg|ądach systematycznych, 2337

2404

PYryParzPeptyd YY PzĘPatrzPozaszpita|ne ptuc zapa|enie

tr

QALYf342 ia wieńcowailościowa QCA,PatrzAngiograf

tr

Rabdomioliza, 1958,2215 a ostraniewydolność nerek,l255 Radiografia c:1frowa,476 WieIokrotnego wyrównywaniawiązki,476 Radiogram klatkipiersiowej, 35,476 kości i stawów,1624 pneg|qdowy jamybnusznei,7f4 w chorobach ukiadumoczowego, 1243 warstwowy, 476 Radiologiczne środki cieniu.jące a badania obrazowe nerek,1247 a guzchromochlonny, 1127 a nadwraż|iwość na |eki,l828 a powiklania koronarografii, 44 a wstrząsanafi|aktyczny, 1821 jodowe,45 a badaniaobrazowenerck,1247 a mastocytoza, 1504,1505 w nadczynności taraycy,1051 ionowe,45 jakoprzeciwwskazanie nadwraż|iwość do koronarografii, 42 niejonowe, 45 skutkiniepożądane, 45 w rezonansie magnetycznym serca,56 z gado|inq, 56 Radioterapia, 1999 a ostrezapalenie tarrzyg,1073 a zapalenie osierdzia, 298 choróbnienowotworowych, 2002 napromienianie ca|ego ciała, 1593 powiktania w układzie oddechowym. 649 w |eczeniu bó|unowotworowego, 2274 Ragocyt,1637 Rak brodawkiVatera,899 cewkimooowej,1354 drógźólciowych, 895 a pierwotnestwardniaiące zapaIenie dróg żólciowych, 893 a torbie|edróg żótciowych, 895 dwunastnicy, 791 endometrium a hormona|na terapiazastęp@a, 1138 jajnikóW1l35 a zespó|wie|otorbie|owatych gruczolu krokowego, 2019 badaniaprzesiewowe, 1987 jajnika a zespótnadmiaru androgenów, 1117 badaniaprzesiewowe, 1988 jądra,wewnątrzkana|ikowy, 1141 jelitacienkiego, 806 a tomografia komputerowa, 731 jelitagrubego, 831 a akromegalia, 1027

a badaniakontrastowe przewodu pokarmowego, 727 a tomografia komputerowa, 73.| badaniapnesiewowe, 833,1987 przerzuty do pluc,613 przerzuty do Wątroby, 972 krtani, 520 miedniakinerkoweji moczowodu, i352 nadnercza, I 123 'l a androgeny nadnerczowe, 1 02, 1I 18 a incydentaloma nadnerczy, 11f1, 1jZ3 a zespólcushinga, 1.|08 nerki,1349 a rezonansmagnetyczny, 1249 a tomografia komputerowa, 1247 przerzuty do pluc,613 przerzuty do wątroby,973 nerkowokomórkowy, 1349 odbytnicy, PatrzRakjelta grubego okręźnicy, PatŻRakje|itagrubego pęcherza moczowego, 1352 pęcherzyka żółciowego, 898 a pęcherzyk porce|anowy, 887 jamybrzusznej, a ultrasonografia 739 piersi,2015 a hormonalna terapiazastępaa,1138 badaniaprzesiewowe, 1986 przerzuty do pluc,6 13 pfuca,603 przesiewowe, badania 1988 zajęcieśródpiersia, 644 niedrobnokomórkowy a osteoartropatia przerostowa, 1774 przelyku, 761 a przelykBarretta, 760 przysadki, 1021 skóry,badaniaprzesiewowe, 1988 szyjkimacicy a AIDS,2138 badaniaprzesiewowe, 1985 taKzycy,1077 a badaniehistologiane, 1043 a choroba Gravesa i Basedowa, 1057 a kalcytonina, 1037 a tyreoglobulina, 1038 trzustki,875 a objawTrousseau, 394 a przewlekle zapalenietrzustki,872 a tomografia komputerowa, 733 jamybrzusznej, a ultrasonografia 740 wątrobowokomórkowy, 969 a marskość Watroby, 950 a przeszcz€ p ienie nerki,1279 a przew|ek|e wirusowe zapalenie wątroby, 916,918,919,921,922 zarodkowy, 1145 żolądka, 786 tomografia komputerowa, 73l Rakowiak,1168 jelitacienkiego, 806 oskrzela, 1169 pluca,604 żolqdka, 790 Raloksyfen, 1747 Raltytreked,2005 Randomizacja, 2326 Ranelinian strontu, I747

Rapamycyna, PatrzSirolimus Rąbekstarczy rogówki,127 RB,PatrzKorzyść wzg|ędna RB|'PatrzKo|zyść, wzg|ędne zwiększenie RC,PairzRetikulocyty, liczba RDW PatŻErytrocyty, rozpiętość rozkładu objętości Rdzeniowy zanikmięśni, 1951 Reakcja aIergiczna a poIekowe uszkodzenie wątroby, 922 anafilaĘczna,1801,PatrztakżeAnati|akia a a|ergia najad owadów,1852 a wstrząsanafi|aĘany,1817 jakopowikfanie koronarografii, 44 biorcaprzeciwkoprzeszczepowi, I 593 disulfiramowa a metronidazol, 2060 kardiodepresyjna a omdlenie, 444 poIimerazy, lańcuchowa PatrzŁańcuchowa polimerazy reakcja poprzetoczeniowa, 1584 .l przeszczep przeciwkobiałaczce, 593 przeszoep przeciwko gospodarzowi, 1593 ReaĘwatoryacetylochoIinesterazy, 2212 ReaĘwnezapa|enie stawów,1711 REC|ST a chemioterapia w rakupłuca, 6.l1 Reentry a częstoskUrcz nawrotnyw węźleprzedsionkowo-komorowym, 188 a częstoskurcz W arytmogenne,i kardiomiopatii prawokomorowej, 210 pobudzenia a dodatkowe nadkomorowe, 181 a lagodnyaęstoskurcfkomorowypęczkowy, 208 a typowetrzepotanie przedsionków, 202 Refluks żyIny a pletyzmografia pneumatyczna, 106 a próbaopukowaSchwańza, 104 a ultrasonografia doplerowska, 76, 105 wątrobowo-szyjny, 25 żotądkowo-przełykowy, PatrzChorobaref|uksowa przelyKu (R0l),1642 Regionzainteresowania RegionaIne zespoły bó|owe,PatrzReumatyzm tkanek miękkich Regramostym, 2014 RegulaBroca,l191 Regurgitacja, 700 Rehabilitacja oddechowa, 675 pokarmowa, 801 w chorobach uktaduruchu,1791 w chorobie zwyrodnieniowej stawóW.l730 W reumatoidalnym zapa|eniu stawóW1656 w zapaleniu wieIomięśniowym i skórno. .mięśniowym, 1682 w zawalesercaz uniesieniem ST,I 70 W zesztywniającym zapa|eniu stawów kręgostupa,17.l0 Rektosigmoidoskopia, 746 Rektoskopia, 746 Remisja cafkowita w chloniakach nieziarniczych, 1531 w ostrych biafaakach, 1471,1473 w szpiaakumnogim, 1542 w zespołach mieIodysp|astycznych, 1487 w ziarnicy złoś|iwej, 1535 cytogenetyona, l43S oęściowa

W chłoniakach nieziarniczych, 1531 w ostrych białaakach, 1473 plazmocytowym, w szpiczaku 1542 w zespolach mielodysplastyanych, 1487 genetyczna, l43S minimalna plazmocytowym, w szpiczaku 1542 molekularna, 1438 w przewlektej bialaczce szpikowej, 1491 R e n i n a1,0 9 9 a aktywność reninowa osooa,1]0'] a nadciśnienie tętnioe,336 Rentgenoskopia, PatrzPrześwietlenie piersiowej k|atki Reografia ref|eksu świet|nego, 106 Repaglinid, 1194 Repelenty w zapobieganiu chorobom odkleszoowym, f 14 1 Reserokonwersja, 916 Respirator, 670 Respiratorowe ptuc,PatrzZapalenie zapalenie ptuc zwiqzane ptuc z mechanicznq wentyIacją Restenoza, 176 Resuscytacja krążeniowo-oddechowa, 115 Resynchronizacyjna terapia, 322 RET,gen,1116 Reteplaza, 167 Retikulocyty, 1407 liczba,1407 liczbaskorygowana, I 407 w niedokrwistościach, 1443 Retinopatia cukrzycowa, I 202 a leczenie heparyną, 419 powiekW nadczynności Retrakcja tarczycy, 1045 ReumatoidaIne zapaIenie stawóW, 1645 a gammapatia monok|onaIna o nieokreś|onym znaoeniu,1537 jałowakości, a martwica 1781 a niedobory odporności, l 547 a pierwotna marskość żólciowa Wątroby, 930 a pfynw jamieoplucnej, 637 a przew|ekła bia|aczka |imfatyona, 1519 a pylicagórnikówkopa|ń węg|a(zespół Caplana), 620 a zespólcieśni nadgarstka, 1759 oynnikreumatoidalny, 1617 manifestacje W układzie oddechowym, 647 przeciwciala przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi, 1618 Reumatyzm tkanekmiękkich, 1753 Rewaskularyzac.ja tętnicnerkowych, 349 tętnickończyn do|nych, 380,383 WieńcoWa pomostowanle aortaIno-Wieńcowe, l 76 przezskórne interwencje wieńcowe,172 rewaskularyzacja laserowa, 178 W ostrymzespolewieńcowymbez u n i e s i e nSi aI 1 5 7 ,1 5 9 w przewleklej niewydo|ności serca,322 W stabilnej piersiowej, dławicy 148 w zawalesercaz uniesieniem ST,164 Rezerpina, 341 Rezerwa wieńcowa, 9 a u|trasonografia WeWnqtrzwieńcowa, 70 Rezonans magnetyczny naczyńchłonnych, 114 serca,56 ukladu moczowego, 1249 oddechowego, 486

pokarmowego, 735 ruchu,1630 Rezystyna, l218 Ręcemechanika, 1679'1680 Rękapołożnika,'1084 Riketsjozy, 2081 R i l u z o1l ,9 5 1 Rodzinna gorqczka śródziemnomorska, 1778 hipoa|faIipoproteinem;a a stężenie choIesterolU, 26 krzywica hipofosfatemiczna, I 320 miejscowa lipodystrofia Dunningana a otyiość, 1224 mlodzleńcza nefropatia hiperurykemiczna, Patrz TorbieIowatość rdzenianerek jeIitagrubego, polipowatość gruczo|akowata 83'1 a rakbrodawkiVatera,899 Rogowacenie ciemne,I209 Roksytromycyna, 2056 Ro|apłciowa, 1149 Ropień(ropnie) amebowy, 845 Brodiego a kostniak kostninowy, 1788 korowo-rdzeniowy nerki,1342 kulszowo-odbytniczy, 834 międzyzwieraczowy. 834 mnogie, korynerki,1342 mózgu,2l 25 grzybiczy,2122 pourazowy, 1970 naddźwigaczowy, 834 okołonerkowy, 1343 a tomografia komputerowa, 1247 okotoodbytowy, 834 okotookrężnioy, 816 okolopęcherzykowy a tomografia komputerowa, 133 okolowyrostkowy, 828 petzakowy Wątroby, 845 płuca a krwiakśródmiąższowy płuca, 657 w gronkowcowym płuc, zapa|eniu 563 w pozaszpitalnym pluc,556 zapaleniu skórya niedobory odporności, 1546 śródbrzuszny, 816 tarczycy,1073 trzustki a tomografia komputerowa, 733 w ostrymzapaleniu trzustki, 864 w chorobie Leśniowskiego i Crohna, 826 WqTroDy a ostrezapaIenie pęcherzyka żólciowego, 888 a tomografia komputerowa, 733 pełzakowy, 845 Ropniak oplucnej, 556 pęcherzyka żótciowego, 887,888 podtwardóWkowy, 2l 24 Ropomoa,1241 jafowy,1254, 1340,1346 w gruź|icy, 596 Roponercze, 1343 Roś|i ny wyższe, zaŁrucia,2241 Rotablacja, PafrzAterektomia rotacyjna Rotacja opioidóW, 2270

2405

!lno.Lt Rozdwojenie tonów serca,20 Rozedmapłuc,522 hiperbaryana, 669 a okygenacja a zespofyQSw EKG,83 górnikówkopa|ń w py|icy Węg|a, 520 ogniskowa pfatowa 654 wrodzona,

Róźyczka Wątroby, a zapa|enie 915 szoepienie,2071 RR,PatrzRyzykowzg|ędne wzg|ędne zwiększenie RR|,PatŻRyzyko, wzg|ędne zmniejszenie RRR,PatŻRyzyko,

Wzg|ędn€2329 , zmniejszenie, 2329 2330 zwiększenie, Rzekoma .|483 i Huóta, anomalia Pe|gera pEytarczyc, 1092'1094 niedoczynność

Rozerwanie płuca, 657 miąższu

RT23,PatrzTuberkulina Rtęć,zatrucie

oskrzelalubtchawicy, 658 przedsionkowo-komorowe, 82 Rozkojarzenie częstoskurcu nadkomorowego a róźnicowanie 185 i komorowego,

a tubulopatia, 1316 zWiązki nieorganione, 2235 związkiorganione,2236 RTG,PatrzRadiogram Ruchowepotencjaly wywofane,1641 Ruchymimowolne, 1879 erytrocytóW 1406,1409 RuIonizacja

i Howarda, 1087 a testEllswortha jelit,846 Rzekomobtoniaste zapalenie Rzekomy 1l 00 zespótCushinga. 1101 a testhamowaniadekametazonem, Rzeżączkowe zapa|enie stawóW,1732

Rozlane 583 krwawieniepęcherzykowe, ptuc,i 597 zapaIenie śródmiąższowe pęcherzyków plucnych, 502,662 uszkodzenie zapalenie oskrzeIików 549 powięziz eozynofilią, l676 756 Rozlanyskurczprzefyku, 'l251 nerkowych, Rozp|em komórekkłębuszków k|ębuszkowe RozpIemowe zewnątrzwlośniokowe nerek,1284 zapalenie Wtó]ne,1296 1161 Rozproszony ukladendokrynny, zatrucie, 2233 Rozpuszczalniki organiczne, 2233 acetonem, 2233 dioksanem, 2233 eteremetylowym, tetrach Iorkiemw ęg|a'2f34 toluenem, 2234 2235 trichloroetylenem, Rozpuszaalny receptor dla transferyny, 1414 Rozrost mońo|ogionejuk|adu w d|agnostyce oddechowego, 501 k o r yn a d n e r e y , 1 l 1 2 a zespólcushinga, 1l09 szkieletu, 1770 Rozsiana samoistna hiperostoza Rozsiane akonów, 1969 uszkodzenie wewnątrznacyniowe, Patrzzespól krzepnięcie krzepnięcia wewnątrznaczyniowego rozsianego Rozstrzenie oskrzeli, 541 zapa|enie stawów,648 a reumatoidaIne 54'l a zespólKartagenera, 1952 Rozszaepienie białkowo-komórkowe, Rozto(zea a|ergionynieżytnosa,1831 RodWÓr jodkupotasuw nadcynności tarcycy,1051 Shohla,1317 Rozwarstwienie aoĘ 365 a b ó | ,1 3 a tętniakaorty,363 432 a zespólMarfana, w angio-TK, 50 tętnicy w angiografii, 45 Rozwarstwienie ściany ll95 Rozyglitazon, Równanie,Patrztakżewzór uproszaone,64 Bernoulliego, i Hasselbalcha, 2189 Hendersona kwasowo-zasadowa, 2189 RóWnowaga 2165 a gospodarka wodno-elektrolitowa, RÓwnoważniki tęźyaki'1084 krzywiczy, 470 Różaniec Różnicaryzyka,PatrzRyzyko 524 RóżoWi sapacze,

2406

1543 w makrogIobuIinemii WaIdenstróma, plazmocytowym, 1538 w szpiczaku Rumieniec cukrzycowy, 1208 Rumień bo|esnykończyn,PatrzBo|esnyrumieńkończyn 283 brzeżny w gorąacereumatycznei, dloniowy w marskości Wqtroby, 948 w reumatoidaInym zapaIeniu stawóW1645 guzowaty, t 779 zapaIenie naczyń, a zakrzepowo.zarostowe 314 w gruź|icy, 593 w sarkoidozie, 577 w chorobie BehEeta, 1700 '] w infekcyjnym zapa|eniu stawóW 732 w reaktywnym zapa|eniu stawóW1717 w zapa|eniu stawóWW przebiegu je|it,1720 nieswoistych zapaIeń he|iotropowy, w zapa|eniu skórno-mięśniowym, 1679 okołopaznokciowy, 468 peŁający(wędrujący) W bore|iozie, 2144 posurowiczej, w chorobie 1829 700 Ruminac.ia, Rybawiryna,92l Ryfampiryna, 596 342 Rylmenidyna, donosowa, Rynomanometria a próbaprowokacyjna 1809 1833 Rynoskopia, Rystocetyna 1574 a choroba vonWillebranda, 1566 a trombocytopatia, Rytmserca cwalolvy,2 l ocenazmienności, 94 rytmuserca zaburzenia, PatrzZabutzenia 2010 Rytuksymab, 1529,1530 w chloniakach nieziarniczych, w małopłytkowości, 1559,1564 I 926 Rywastygmina, Ryzyko,2329 bezwzg|ędne zmniejszenie, 2329 zwiękzenie, 2330 podstawowe, 2329 sercowo-naczyniowe, 123 a cholesterol, 26 hipercholesterolemii, 128 a leczenie 27 a triglicerydy, okolooperacyjne, 447

Rzężenia' 472 umierającego, 2279 Rzucawka, 1382,Patrzhde Stan przedrzucawkowy a maloplytkowość,1562 minutowaserca Rzutserca,PatrzPojemność

Sakwinawir, 2154,2182 Salbutamol, 528,538 zatrucie, 2254 zatrucie nieorganiczne, Saletry,PatrzAzotany Salicylany, zatrucie,2251 Salmonella, 750,839, 1731,2033,2080 plamicamaloplytkowa, Patrz Samoistna plamicamaloplytkowa lmmunologiczna Samoistne 952 bakteryjne zapalenie otrrewnej, bó|eglowy,1900 p|ucPatrz organizujące 5ięzapa|enie pluc organizujące sięzapalenie Kryptogenne włóknienie szpiku,1498 393 zapalenie żf powierzchownych. zakrzepowe hemoglobiny tlenem Sa02,PatrzWysycenie 2014 Sargramostym, Sarkoidoza, 576 295 a kardiomiopatia, pfuca,673 a przeszczepienie .l779 a rumieńguzowaty, sARs,Patrzciężkiostryzespó|oddechowy krwi,PatrzWysycenle Saturacja tlenemhemoglobiny hemoglobiny tlenem 1408 Schistocyt, 2084 Schistosomatoza, Schizocyt PatrzSchistocyt SC|D,PatrzCięźki zlożonyniedobórodporności sprzężony z chromosomem X SCN5A,gen,210,212 SCORE,kartaryzyka,124 Scyntygrafia 578 calegociataw sarkoidozie, kości, 1632 PatrzLimfoscyntygrafia naayń ch|onnych pluc,perfuzyjna, 62 płucnym, W nadciśnieniu 354 ptucnej'409 W zatorowości przysadki, 1008 serca,58 tarczycy, 1041 rozproszonego ukladu w chorobach 1l 63 wewnątrzwydzieIniczego, w chorobach ukladumoaowego,1248 Sekretyna, 795,1163 I979 Sekwenc,je mikrosatelitarne, pfuca,553 Sekwestracja Selegilina,1935 estrogenowego SeleĘwnemodu|atory receptora a zakrzepica żył9tębokich, 402

lndeks 2005 Semustyna, sen,1878 w zaburzeniach oddychania, PatrzZaburzenia oddychania w czasiesnu sennośĆ, Patrztake Zaburzenia snu a dziatania niepożqdane |eków1846,2271 a zaburzenia oddychania, Patrzfaburzenia oddychania w czasiesnu w niewydo|ności oddechowe.j, 660 Separacja komórekmacierzystych, 1591 komórkowy, separator l 584,1591 Sepsa,2063 a małop|ytkowość immuno|ogiana, 1562 a niewydo|nośĆ oddechowa, 564 a ostrezapalenie trzustki, 866 Septoplastyka trzustkowa w dysfunkcji zwieracza oddiego,884 przedsionkowa płucnym, septostomia w nadciśnieniu 359 Serce jak but,262 plucne, 351 a niewydoIność oddechowa, 660 trójprzedsionkowe, 269 sercowyzespół X, 151 Serokonwersja, 510,916, 2129 w chorobach rozproszonego Serotonina ukladu wewnątnwydzielniczego, 1162. l 168 pluc,593 Serowate zapalenie 86, 422,1926 Sertralina, Sestamibi, 61 Sewelamer, Patz Chlorowodorek sewelameru 1408 Sferocyt, wrodzona,I 452 Sferocytoza Sfinkteroplastyka, 884 Sfinkterotomia, 864,884,889 Shigella,750,839,2033 s|ADH,PałzZespół nieadekwatnego wydzie|ania waz0presyny Siarczanchondroityny, 1730 Siarczanglukozaminy, 1730 Siarczanmagnezu w astmie, 539 w h i p o m a g n e z e2m18i i4, w rzucawce i stanieprzedrzuowkowym, 1382 w zaawansowanych zabiegachresuscytacyjnych, 120 zatrucie, Siarkowodór, 2236 Siatkicentylowe, 1155 1225 Sibutramina, Sigmoidoskopia, 7 46, 1987 Sildenafil a azotany, 147, 164 ptucnym, w nadciśnieniu 359 2240 Silibinina, Si|aścinająca, 9' 1395'2f87 przerywana SIM! PatrzZsynchronizowana wentylacja wymu5zana siniak.PatrzPodbiegnięcie krwawe Sinica,18,468,1455 SiniczewadysercaPatrzWadysinicze 5iniczy,bo|esnyobrzękPatrzBoIesny obrzęksiniczy 4 0 1 ,4 0 3 Sinistrogram, 78 siność siatkowata,427, 1668 Sirolimus, 174 5|R5,Patrzzespół ogó|noustrojowej reakcji zapaInej Sitosterolemia, 128

Skala Agatstona,54 analogowawzrokowaPatz Wzrokowaskala analogowa 159 Antmana, APACHEII,862 Balthazara, 860

Skurooweszmerywyrzutu,PafrzSzmerserca śródskurczowy Sfoniowacizna, 439, 2085 nieżpnosa,1833 Smakowy różnic sMD,Patrzstandaryzowana średnia

Borga,467 Childai Pugha,958 ostrego zapaIenia trzustki, 862 ciężkości cR8-65,554 cRU8-65, 554 ECOGPatrzSkalaZubroda edynburska ocenystanuświadomości, 22l9 Fenimana i Gallweya, 1118 Forresta, 977 Glasgow G R A C E1, 6 0 ,1 7 1 Hachinskiego, 1927 K i l l i p a1,6 1 Levine'a, 22 Lovetta,16! 6 Lowna,205 lvlarshalla i Tannera, 1155 Monowai Antmana, 172 MRC,s23 pogorszenia, 1924 ocenystanuogó|nego przeszczepu, ISHIT11I odrzucania przytomności. 1881 Ransona, 862 Rentropa, 44 Rockalla, 977 ryzykaKlinikiMayo,931 i Tannera Tannera, PatrzskalaMarshalla Wellsa,404 WOMAC,1730 zubroda, 605,2008 górnegootworuk|atki w zespo|e SkaIenotomia piersiowej, 390 Skazykrwotoczne, 1555 naczyniowe, 1569 osoczowe,1571 wątroby, 954,961 a choroby ptytkowe, 1555

kwasówżó|ciowych, PatŹ Kwasyżó|ciowe litu,zatrucia,PatrzLit Wapnia, PatrzWapń zlota,PatrzZloto ze|aza,PatrzŻe|azo 1947 Solifenacyna, S o m a t o l i b e r y1n0a0, 6 , 1 | 5 5 ,I I 6 3

Skąpomocz,'|237 5kleroterapia w krwawieniuz ży|akówprzelyku, 980 żylw przew|ekłej niewydo|ności ży|ne.i' 399 Sklerotyzacja podchrzęstna, 1625 1498 szpikukostnego, torbieliosierdzia, 306 torbieliprostych nerek,1356 Skolioza,470 Skopolamina, zatrucie, 2256 skóraWiotka, 1767 1776 Skrobiawica, PatrzKardiomiopatia a kardiomiopatia, skrobiawicza 1570 a skazakrwotoonanaczyniowa, dializacyjna, 1272 n e r e k1, 2 5 31, 3 0 1 Skrzeplina przyścienna w angio-TK49 w |ewymprzedsionku w zwężeniu zastawki mitralnej, 237 w TKserca,53 w ży|ew u|trasonografii, 76

Sole bizmutu,ParrzBizmut

testz, 1008 potencjaly Somatosensoryczne wywolane,1641,1945 Sonatostatinoma,Patz Guz somatostatynowy somatostatyna, 982,1006,1161,1153,1180 analogi,PatrzAnalogisomatostatyny Somatotropina, 1003,|006,1155 n i e d o b ó1r ,0 1 61, 1 5 7 w akromegalii, 1026 w zaburzeniach wzrastania, 1157 noma,PaflzGuzsomatotropinowy Somatotropi ukladu Sonorystografia w wadachwrodzonych moczowego, I 365 zatokowejwątroby Sos, Patrzzespó|n|edrożności Sotalol po zawa|eserca, W częstoskurczu komorowym 209 w częstoskurczu komorowym u chorych z kardiomiopatią, 2.l0 przedsionkowym. W aęstoskurczu 194 w częstoskurczu z szerokimi QRSo nieznanym mechanizmie, 187 przedsionkóW, 204 w pnew|eĘmtrzepotaniu w zespolachpreekcytacji,192 wplywna EKG,88 Spazmnaoyniowy,PatrzKU|cfna(zynia.Wieńcowego emisyjna sPECT,PatŻTomografia SpecyfionelgE,Patz lgEswoiste Spejse1PatrzPnystaWka obiętościowa i/R, 57,1925 Spektroskopia SpeĘnomycyna. 2059 1139 Spermatogeneza, Spermiogram, 1140 Spinhaler, 681 tomograf 409,479, 612, Spiralna ia komputerowa, 972,1328 Spiramycyna, 2056 Spirometria, 487 Spironolakton, 318, 321, pierwotnym, 1115 w hiperaldosteronizmie w wodobrzuszu, 952 188'|,2293 sp|qtanie' Splenektomia p|amicy 1559 w immuno|ogianej małopłytkowej, 1453'1459 w niedokrwistości hemo|itycznej, w samoistnym wlóknieniuszpiku'1499 Spodziectwo, 1364 spondy|oańropatia, l 707 Spondyloartroza, PatrzChorobazwyrodnieniowa stawówkręgos|upa ruchowe, 1880 Spowolnienie 677 Spręźynowanie k|atkipiersiowej' Sprue,PatrzCeliakia SST,PatrzSomatostatyna dlawicapiersiowa, 138,141 Stabilna

2407

!lno.tt Staging,PatrzNowotwory,klasyfikacja zaawansowania Stan astmatyczny, PatrzAstma,ciężkie zaostrzenie migrenowy, 1895 nadkrzep|iwości, PatrzNadkrzep|iwość padaokowy,1917 przedcukrzycowy, l189 przedomdleniowy, 441 przedrzucawkowy, 1381 rzucawkowy, PatrzRzucawka świadomości, ocena1880,2219 I 860 Stanazolol, standaryzowana średnia różnic, 2339 Statyny, 128,1005 a aktywność kinazykreatynowej, 28 a białkoC-reaktywne, 34 po PCl,176 a ryzykorestenozy w przew|ekłej niewydolności nerek"1261 w pzew|ek|ym niedokrwieniu końeyndo|nych, 380 w stabilnej diawicypiersiowej, 146,148 Statyny(hormony), 1003 StawCharcota, 1203,1209 Stawy badania obrazowe, 1623 badanieprzedmiotowe, 1611 chorobazwyrodnieniowa, PatrzChoroba zwyrodnieniowa zapalenie infekcyjne, PatrzInfekcyine zapalenie staWÓW łuszczycowe, PatŻŁuszaycowezapalenie staWów reaktywne, PatrzReaĘwne zapaIenie staWÓW reumatoidalne, PatrzReumatoidalne zapa|enie stawów w przebiegunieswoistych zapa|eńje|it. Patrzzapa|enie stawóWW przebiegu je|it nieswoistych zapa|eń zesztywniające, kręgosłupa, Patz Zesztywniajqce zapaIenie stawóW kręgos|upa Steatomastia, I 147 STEMI,PatrzZawalsercaz uniesieniem ST Stent naczynrowy w zawalesercaz uniesieniem STa leaenie przeciwplytkowe, 164 wszczepienie do tętnicWieńcowych 46, 174 Wszczepienie do tętnicobwodowych 380 wszczepienie do ż1Ąwrotnej,982 wewnątrzoskrzeIowy, 610 podpajęoynówkowym, W krwawieniu 1911 wszczepienie do przewodutrrustkowego, 871, 874,819 47, 364,368 stentgraft, Steroidooporność a astma,540 a autoimmuno|ogiczne zapaIenie Wątroby, 928 a kłębuszkowe zapa|enie nerek,1290 a ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych, 1292 SteroidozaIeżność a astma,540 a chorobaLeśniowskiego i Crohna, 825 a klębuszkowe zapa|enie nerek,1290 Stężenie hamujące antybiotyku' 2035

2408

Stluczenie mózgu'1968 płuca, 657 Sduszczenie wątrobyaIkoho|owe, Patz A|kohoIowe stłuszoenie wątroby Stłuszaen iowaniea|koho|owa chorobawątroby,Patrz NieaIkoho|owa stłuszoeniowa chorobawątroby Sduszaeniowe nieaIkoho|owe zapa|enie wątroby, PafrzNiea|koho|owe zapa|enie Wątroby sduszczeniowe Stolec a objawyniepożądane opioidów, 2271 nietrzymanie, PatrzNietrzymanie stolca przypominający koziebobki.813 ręcznaewakuacja, 836 smolisty, 709 symulowany, 838 zaburzenia oddawania, 1944 zagęszczanie, 812 zaparcie,707 ,2283 z krwią,709 Stopacukrzycowa, 1205 Stożek rogóWki, 1839,1852 1237 Stranguria, Strefypnebudowy Loosera i Milkmana, 1748 pneumoniae,2ll, Streptococcus 551,556,561,I 546, 1132,2041 , 2073,2114 Streptograminy, 2060 Streptokinaza a zakrzepica na sztuonejzastawce,330 testyskórneW nadwraż|iwości na, 1824 w ostrymniedokrwieniu kończyndo|nych, 383 w ostrymzespoleBuddai Chiariego, 966 w ropniaku opfucnej, 636 p|ucnej' W zatorowości 413 w zawalesercaz uniesieniem SI 155,168 Streptomycyna, 597,2059 a ciąża,599 streszoeniabadań,źródła, 2349 Stridor, 472 Strikturoplastyka, 826 strumekomia,PałzTyroidektomia Struniak, l788 Stukosierdziowy, 21 Stwardnienie bocznezanikowe, 1950 guzkowe, w ziarnicy złoś|iwej' 1534 guzowate, 588,1351 klębuszkównerkowych, 1252,1262,1283 ogniskowe segmentalne, 1291,1296 Moeckenberga, I 368 rozsiane 1943 powłok, powięzi w roz|anym zapaIeniu z eozynofi|iq, 1676 1569 skóry,w twardzinieuk|adowej, Sty|życiaa profi|aktyka choróbsercowo.naczyniowych. tt5

Stymulacja jqderpodkorowych, elektryczna, 1935 komórserca przedwczesnym, impulsem 96 stopniowana, 96 mitogenem, 1549 nerwu,PatrzBadanieelektroneurograficzne nerwóW,pnezskórnae|ektryczna, Patrz Przezskórna eIehryczna stymu|acja nerwów owulacji, I 135 piIokarpiną w mukowiscydozie, 546 przedsionków

impulsemprzedwczesnym, 96 stopniowana, 96 sekretyną i cho|ecystokininą, Pat'zTest sekretynowo-cholecystokininowy serca pń!,225 czasowa w zawalesercaz uniesieniem

sT170 DDD, 225

VDD,225 wt,224 uktaduRAA,I l02 przeznerki,2185 wydalania magnezu wydzie|ania GH,PatŻTestystymulacyjne podwzgórzowymi Iiberynami z syntetyanymi Stymulator nerwóW1640 serca a echokardiografia obciążeniowa w diagnostyce niedokrwienia, 68 a scyntygrafia sercaw diagnostyce niedokrwienia, 62 w b|okachśródkomorowych, 220 w blokuprzedsionkowo-komorowym, 218 W częstoskurczu komorowym u chorych z kardiomiopatią,210 węz|azatokowego, 216 w dysfunkcji w |eaeniuomd|eń odruchowych, 444 w leczeniuzespoluzatokiszyjnej,444 w zespolebradykardia-tachykardia, 200 wszczepialny, rcdzaje,224 Subkliniena 1061 nadczynność tarczycy, 1068 niedoczynność tarczycy, p|ucna,408 Submasywna zatorowość kłębuszkowe zapa|enie nere|q1290 5ubmikroskopowe Substancje pobudzające wydzie|anie hormonuWzrostu,1218 psychostymuIujące, zatrucie,2246 redukujące w ka|e,715 wolotwórae,]064 Substytucja androgenów, 1105 1575 czynnikówkrzepnięcia, vilt,1572 tx, 1573 enzymówtrzustkowych, 547' 869' 871 gIikokortykosteroidóW 1105 immunoglobulin, 1549 mineraIokortykosteroidóW 1105 tyrokyny,1055,1056 Sulfasalazyna, 651,819,1654 Sulfonamidy, 2059 posurowiaa, a choroba I 829 1241 a krystaluria, a matopl}Ąkowość,1551 a niedokrwistość hemo|ityczna, 1451 skórneobjawya|ergii, 1856 polistyrenu, Sulfonian 2182 Sulpiryd, 2294 Sumatryptan, 1894 Surfahant,460,662 sv02,PatŻWysycenie hemoglobiny tlenem 607 Swoistaenolazaneuronowa, SwoistelgE,PatrzlgE swoiste swoistość testudiagnostycznego, 2335 1141,1994,2019 Swoistyantygensterczowy, pierścieniowate, 1444 Syderob|asty

Syderocyt, 1409 Syderoza wtórna,941 Sympatektomia, 375,427 Synaptofizyna, 1162,1164 Syndesmofity, 1627 Synowektomia, 1635 Sydney, systemPatnzapa|enie żo|ądka, k|asyf ikacja Szansa, 2330 a posteriori,2333 a priori,2333 Szczawian wapnia,l326 Szczelina odbytu,835 Szczepienia, 2069 a niedobory odporności, 1551 przeciwko bfonicy, 2073 durowibrzusznemu, 2081 gruź|icy' 600,2073 grypie,2071 WZWtypuA, 909 WZWtypuB, 913,2072,2i52 meningokokom, 2074 nagminnemu porażeniu dziecięcemu, 2072 odk|eszczowemu zapaIeniu mózgu,2073 odrze,2071 ospiewietrznei,2072 pneumokokom, 2073 róiqece,2071 śwince, 2071 tężcowi. 2073 wściekIiźnie, 2073 Szczepionki, 2069 szaytoweciśnienie wdechowe, 670 Szczpowyprzeptywwdechowy, 670 przepływ Szczytowy Wydechowy, 487 Szmer oddechowt472 oskrzelowy, 472 pęcherzykowy, 472 s€ r (a, 22 Austina-Flinta, 23,234 buczeniaży|nego, 24 cią1|y'24 Durozieza, 234 GrahamaSteela,23, 238,2SB,263 holosystoliany, 22 maszynowy, PatŹszmersercaciqg|y mezodiastoliczne, htrz Szmerserca śródrozkurczowy mezosystoIicne, PatŻszmerserca śródskurczowy niewinny, 22 pansystoliczny, PatrzSzmerserca holosystoliczny presystoliany, PatrzSzmerserca przedskurczowy protodiastoIiczny, PatŻszmerserca wceSn0r0zkurczowy protosystoliany,PatrzSzmetserca wczesnoskuroowy przedskuraowy, 23 późnoskurczowy, 22 przeplywu,PatrzSzmetserca śródrozkurczowy rozkutczowy,22 skurczowy, 22 śródrozkurczowy, 23 śródskurczowy, 22

tarciaosierdziowego, Patz larcie osierdziowe telesystoliany, PatrzSzmetserca późnoskurczowy w izolowanym ubytkuprzegrody międzykomorowej, 258 w niedomykaIności zastaWki aortaInej, 234 W niedomykaIności zastawkimitraInei, 244 w niedomykaIności zastawkitrójdzieInej,

)Ę]

w ubytkuprzegrody międzyprzedsionkowej, 255 w zawalesercaz uniesieniem SI .|61 w zlożonej wadzieaorta|nej, 249 W zlożonei Wadziemitra|nej, 248 W zwężeniu tętnicszyjnych, 385 W zwężeniu zastawki aorta|nej, 230 W zwężeniu zastawkimhra|nej, 238 w zwężeniu zastawkitróidzie|nej, 251 wczesnorozkurczowy, 22 waesnoskuraowy, 22 Szpiczak mnogi,PatrzSzpiaak plazmocytowy plazmocytowy, t 537 a bisfosfoniany, 2273 a e|ektroforeza białekmoau, 1240 paranowotlvorowa, a neuropatta I 954 a niedobór odporności, 1546 a skrobiawica, 1302,1778 a zaburzenie płytek aynności krwi, l 568 Szpik, biopsja1429 budowai czynność, l39l Szpita|na ska|a|ękui depresji,2294 SzpitaIne zakaźenie, PafrzZakażenie szpitaIne Szpita|ne zapa|enie płuc, 558 Szronmoonicowy,1263 Sztuczne serce,332 SĄwność karku,2105 poranna, I 611 w chorobach reumatyanych, i6l 1

Sledziona a hematopoeza, 1391 powiękzenie,|403 usunięcie, PatrzSp|enektomia ś|epa biopsjaopłucnej, 498 Sluzak a zwapnienia w RTGprzeg|ądowym, 40 przedsionka, szmerserca,23 serca,308 5piączka barbituranowa, 962 hiperkapniczna, 660 hipometaboliczna, 1067 ketonowa,1I 99 mleczanowa, 1200 spowodowana zatruciami, 2219 w niedoczynności tareyq, 1064,1067 w przelomie hiperkalcemicznym, 1084 w przewodnieniu,2lTl Średniaważonaróżnic,2339 środki cieniujące, PafrzRadio|ogione środki cieniu.jące kontrastowe, PatrzRadio|ogiczne środki cieniujące

Sródbłonek, dysfunkcja w miażdżycy, 135 Śródmiąższowe zapa|enie neleŁ l 309 a nefropatia toczniowa,1294 a szpioakplazmocytowy, 1538 Śródmiąższowe zapaleniepęcherzarfloeowego,hta ZapaIenie pęcherzamoczowego Swiąd,2284 a hemodializa, 1274 a wstrząsanafi|aĘczny,18'l8 w atopowymzapa|eniu skóry,1848 w chorobach ukladukrwiotwórczego, 140l w neuropatii cukrzycowej, 1208 W pierwotnejmarskości żółciowej Wątroby, 929 W pierwotnym stwardniającym zapa|eniu dróg żółciowych, 892,893 w pokrzywce, 1841 W po|ekowym uszkodzeniu Wątroby, 924 w przew|ekłej niewydolności nerek,1263 w zespolehipereozynofilowym, I 501 Swierzbiączka, PailzAtopowe2apa|enie skóry swieżomrożone osocze,PatŻosocześWieżo mrożone Swinka szaepienie,207l zapalenie oponmózgowo-rdzeniowych, 2119 świstv.472

T atrii,80 podręczna Tab|etka w częstoskurcu nawrotnym W węŹ|e przedsionkowo-komorowym, I89 '|98 W napadziemigotaniaprzedsionków, Tachyarytmia, zatokowa,I96 Tachykardia PatrzCzęstoskurcz Tachypnoć, Patrzoddechprzyśpieszony a niewydo|ność oddechowa, 663,665 Tadalafil a azotany,154 TA-GVHD, Patf Chorobaprzeszczep przeciwko gospodarzowi, potransfuzyjna Takrolimus .l a zespółhemoIityczno-mocznicowy, 564 po przeszczepieniu komórekkrwiotwórczych, l 593 nerki,1278 plucorazsercai pluc 674 serca,333 W atopowym zapa|eniu skóry,1851 W kontaktowym zapa|eniu spojówek,1839 w ogniskowym segmentalnym stwardnieniu k|ębuszków nerkowych, 1292 w tocrniurumieniowatym ukfadowym, I 664 w zapa|eniu wie|omięśniowym i skórno-mięśniowym, 1682 Taksany, 2241 Taksoidy w rakupłuca,610 Taksyny, 2241 Talasemia, 1455 o, 1456 8,14s6 TalianiedomykaIności, 235 Talidomid W 5amoistnym wlóknieniu szpiku,1499 w szpiczakuplazmocytowym, 1540 w toczniurumieniowatym ukladowym,1664 Tamoksyfen, 2009,2018 Tamponada serca,302 a chylopericardiun,305

2409

!lno.Lt Sf, lako powiklaniezawalusercaz uniesieniem 168 W pęknięciu tętniakaaortypiersiowej, 365 w przew|ek|ej niewydo|ności nerek,1264 w rozwarstwieniu aorty,368 pzĄku, 982 Tamponada źy|aków Taniecśw.Wita,PatrzP|ąsawica W gorączce reumatycznej r Ao, PatrzZakrzepowo-zarostowe zapa|enie naayń Tarcie oplucnowe, 472 osierdziowe, 24 w zawalesercaz uniesieniem 5I I61 Tasiemczyca, 850 TBl,PatrzNapromienianie ca|egociała parcjaIne Tcp02, PaflzCiśnienie t|enumierzone przezskórnie Teboroksym, 61 Technika Seldingera. 100 TechnikiefeĘwnegokasz|u,677 Teikoplanina, 2058 Teleangiektazje a zespólatakja.te|eangiektazja, 1548 w przew|ek|ej niewydoIności żylnej, 396 w twardzinieukladowej, 1670 Teleradioterapia, 1999 'l623 Te|opeptydy łańcucha cr,ko|agenu typu|, Temazepam, 2296 Temozolomid, 2005 Temperatura ciała, nieprawid|owa. 2213 Tendopatia, 1753 Tenekteplaza w zawalesercaz uniesieniem ST 167 Tenipozyd, 2006 TEN5,PafrzPrzezskórna e|ektryena stymu|ac'ia nerwów Teofilina w astmie, 536 zatrucie, 2255 Teoriacyklooksygenazowa, 540 Teratogenność a acenokumarol, 424 a doustneantykoagulanty, 424 Terazosyna,341 Termoaerozol, 681 Termografia, |13 tętnicWieńcowy(h a koronarogra{ia, 44 Teryparatyd, 1747 Test,PatrztakżePróba 5-minutowego marszu,493 Allena,373 antyglobulinowy, PatrzTestCoombsa chwytuszczypcowego, PatrzTest o Coombsa w niedokrwistościach hemolitycznych, 1458, 1459,1460 W toczniurumieniowatym układowym, 1662 cyrkla,1750 diagnostyczny aulość, 2335 próg|eaenia,2333 prógwyk|uczenia, 2333 2335 swoistość, predykcyjna Wartość wynikudodatniego, 2336 predykcyjna Wartość wynikuujemnego, f336 wskaźnik wiarygodności, 2335 gIukoząPatlzDoustnytest doustnegoobciążenia glukozy tolerancji

2410

gIukozą, doży|nego obciążenia 1184 Ellswortha i Howarda, 1087 fenylefrynowy, 109 tromenta,1760 generac.ii tromboplastyny, 1573 glodowy, w zespo|e Gi|beńa, 932 gwiazdy,955 Hama,1461 hamowania 0,9%NaCl,1102 pierwotnym, w hiperaldosteronizmie 1114 hamowania dekametazonem, 1007,I 101 1.l02 a androgeny nadnerczowe, I101 klasycnywg Liddle'a, w chorobie Cushinga, 1029 'l w ciąży, 113 w inqdentalomanadnerczy, 1121 w zespoleCushinga, 1110,1I 11 w zespo|e nadmiaru androgenów, ] 118 g|ukozą, hamowania GH po obciQżeniu 1007 peptydu hamowania C, I 163 hamowania wydzie|ania k|onidyną, katecho|amin 1125,1121 hydrokortyzonowy, 1416 Kveimai Siltzbacha, 578 labiryntu, 955 Liithy'eg0,1760 ląaeniapunkóW,955 marszowy, na bieżniruchomej, PatrzP|óba wysilkowaz ocenqwskaźnika kostkowo-ramrenneg0 mocznikowy oddechowy(w kierunkuHelicobader pylorĄ'781 Nardiego,PatrzTestzmońinąi prostygminą 0, 1759 przetyku oczyszczania z kwasu,PatrzpH-metria przełyku odwodnieniowy, Patrzlest'zagęszaaniamoczu pokarmowej, Phadiatop, w nadwraż|iwości 993 Phalena, 1759 pobudzanla wydzielania katecholamin glukagonem, 1125,1121 pobudzania wydzielania kortyzoIu syntetyanq kortykotropinq,1100 a androgeny nadnerc2owe, ll02 w pierwotnej kory niedoczynności nadneray,1105 WeWtórnejniedoczynności korynadneray, 11 0 7 pochyleniowy, 107 a omdlenie odruchowe, 443 redukc.li NBI 1417 re{erencyjny, 2334 rezerwynadnerczowej, pobudzania PatrzTest wydzie|ania kortyzolu syntetyczną kortykotropiną rysowaniazegara,1921 sacharozowy, 1461 SaxonaI 705 S c h i l l i n gla4,l 6 W niedokrwistośCi, 1449 Schirmera, 1705 sekretynowo-cholecystokininowy, 718 w przewleklym zapaleniutrzustki,868 sekretynowo-pankreozyminowy, w przewlektym zapaleniu trzustki, 869 sekretynowy, 786,1163 skórny,PatrzTestyskórne statystycny fJJó le0n0r00nosc|' niejednorodności, 2338

stymuIacji komórekantygenem potarńowej,sg: vrrnadwraż|iwości stymulacyjny z CRH,1101 a kortykotropina, 1100 w chorobie Cushinga, 1029 '1018 przysadki' w niedoczynności w zespole Cushinga, I110 serca,65 szybkiej stymulacji glukozy,doustny,PatrzDoustnytest tolerancji glukozy tolerancji tolerancji lakozy,715 75, 403,404 uciskowy, 742,781 ureazowy, wazopresynowy, 1013 w moczówceprostejnerkowe.i, 1322 57Co,1416 wchlaniania witaminy B,, znakowanej w i ą z a n iCa1 q , ' l 8 0 5 posurowiczel, w chorobie 1830 wydalania balonu,724 wydzielania GH,PatrzTestystymulacyjne podwzgórzowyml z syntetycznymi Iiberynami '1 z adenozyną,09 W diagnostyce omdleń, 443 ghr€ | iny,1007 z ana|ogiem 'l007 z bromokryptynq, z CRHPatrzTeststymulacyjny z CRH z deferoksaminą w hemochromatozie wrodzonej, 940 glinowej, w osteopatii 1271 PatrzTesthamowania z deksametazonem deksametazonem z desmopresyną, PatrzTestwazopresynowy z {enobarbitalem, 932 z fludrokortyzonem, 1102 pierwotnym, w hiperaldosteronizmie l 114 z G H R H1, 0 0 8 1008 z glukagonem, z glukozq, hamowania GH,1008 z GnRH,1008 z insulina, |008 przysadki, W niedoQynności l018 z k a p t o p r y l e Im1,1 4 pierwotnym, w hiperaldosteronizmie 1114 z k|onidyną, 1008 z kwasemnikotynowym, 932 z LHRHPatrzTestz GnRH z metoklopramidem, 1007,1008 w guziepro|aĘnowym' 1024 z morfiną i prostygminą, 883 z oktreotydem, 1007 z pentagastryną a rakrdzeniasty tarczycy'1038 z TRH,1008 z użyciem komórekRa.ii, 1805 posurowiczej, w chorobie 1830 z wlasnąsurowicą chorego, 1843 zagęszcania moczu,1013,1240 w moczówceprostejnerkowej,l322 133 zimnejflotacji, Testosteron, a ginekomastia, 1146 1151 a intersekualizm, 'l20 I a wrodzonyprzerostnadnerczy, a zespótnadmiaru androgenóW 1118 podczas badaniakontrolne stosowania testosteronu, I I4l (oznaaanie), badanialaboratoryjne 1102,1140 1099,1139,1149 fizlologia,

jąder, W |eczeniu niewydoIności hormonaInej 1143,1144 plciowym, w opóźnionym dojrzewaniu 1160 Testy oddechowe izotopowez COr,716 wodorowe, 7l 6 pfatkowe,PatĘIestyskórnep|atkowe potwierdzenia AIDS,2131 przesiewowe AlD5,2131 punKowe,PatŻTestyskórnepunktowe skórne,1805 a alergenowo swoistelgE,1803 '1863 a a|ergia najad owadóW p ł a t k o w e , 1 8l0872,5 punhowe,1805 śródskórne, 1805,1824 z w|asnq surowicq chorego, 1805 śródskórne, PatrzTestyskórneśródskórne stymulacyjne z syntetycznymi liberynami podwzgórzowymi, l007 TetrachIorek węg|a, zatrucie, 2234 Tetracykliny, 2058 Tetraetylek olowiu,zatrucie,2237 TetrakozaĘd,1100 Tetralogia Fallota, 261 Tetrazepam w stwardnieniu rozsianym, 1947 Tetrofosmina, 6l Tezaglitazar, I 195 Tętniak aońy,361 jakowskazaniedo angio-TK, 49 rzekomy, 361 w RTGprzeg|ądowym, 40 w ultrasonografii, 73 workowaty, 361 wrzecionowaĘ 361 jakowskazanie wstępującej' do koronarografii, 42 kołaWil|isaa koarktacja aorty,26l jakowskazanie naayńplucnych, do angio-T(49 pniatrzewnego, diagnostyka ultrasonograficna, 73 rzekomy a ostrezapalenie trzustki, 865 a przewlekte zapalenie trzustki, 872 a torbieltrzustki, 874 koronarografii, 44 .jakopowikfanie lewejkomoryserca,168 serca jakopowiktanie zawalusercaz uniesieniem sT,170 w TK serca,53 tętnicybiodrowej, W u|trasonografii, 73 tętnicykrezkowej, w u|trasonografii, 73 tętnicyWieńcowej w chorobieKawasakiego, 1700 W angiografii tętnic, 46 w cnoroote taKayasu, Jb9 górnegootworuk|atkipiersiowej. w zespole 390 Tętniaki Wewnątrzczaszkowe a zwyrodnienie wielotorbielowate nerek,1357 jakoobjawchoróbuk|adu Tętnienie, krążenia, 18, 19 Tętno 234 Quin(kego, w niewydolności serca,3]3 tętnicze, 24,25 a testAllena,373 Corrigana, 234

k|asyfikacja wed|ugeęstot|iwości, miarowości i ampIitudy, 24 mtotapneumatycznego, PatrzTętno Conigana taranowe, 234 w niedomykaIności aortaIne.i, 234 w niewydolności serca,313 W zwężeniu zastawki aorta|ne.i, 230 wysokie, 234 wlośniczkowe, Parz TętnoQuin(kego ży|ne, 25 Tężec immunoprofi|aĘka czynno-bierna, 2073 szczepienie, 2073 .l084 Tężyczka, przytarczyc, a niedoczynność 1093 a zasadowica, 2192,2194 róWnoważniki, 1084 w hipomagnezemii,2l84 I |^' PatrzP(zemij4ący napadniedokrwienia mózgu Tiamina a przewlekta niewydo|ność nerek,1374 w prewencji i |eoeniuzespołu Wernickego i Korsakowa, 2222 Tianeptyna, 2295 Tiapryd, 1940 T|BC,PatrzCalkowitazdoIność wiązaniażelaza TIGAR-o,w przewleklym zapaleniutnustki,866 pochodne, Tienopirydyny, PatrzPochodne tienopirydyny Tietylperazyna, 1894,1895 Tiklopidyna, l45 .| a małopłytkowość,'l 563, 564 a przezskórne interwencje Wieńcowe, 114,116 w chorobie wieńcowej. 145, 155 w aerwienicyprawdziwej, 1494 w nadpłytkowości samoistnej, 1497 TlMl, PatrzKlasyfikac.ia TlMl TlMl RiskScore(ang.), PatrzSkalaAntmana, Skala MorrowaiAntmana Tioguanina, 2005 Tionamidy, 1048 Tiopental .l382 w rzucawce, padaczkowym, w stanie l9l9 Tlopronina a klębuszkowe zapalenienerek,1298,1f99 w cystynurii, 1319 Tiosiarczan soduw zatruciu cyjankami, 2227 T|PSPatrz Przezży|ne śródwątrobowe zespoIenie wrotn0-systemowe ItroilDan a przezskórna interwencja wieńcowa, 174 plytekkrwi,1568 a zaburzenia oynności Tizanidyna, 1947 T( PatŹTomografia komputerowa plazminogenu, Tkankowy aktywator 1398 TKWR,PatrzTomografia komputerowa o wysokiej rozdzieIeości płuc TLC,PatrzCatkowitapojemność Tlenekazotu a cewnikowanie serca,100 a oynność nereĘ1234 a dysfunkcja śródb|onka, 135 a nadciśnienie tętnicze, 337 a natriureza,2173 w diagnostyce płucnego, nadciśnienia 259,355 T|enekwęg|a,za1jucie, Patrzzatrucie t|enkiem Węgla

Tlenoterapia, 666 a hiperkapnia, 650 płucnym, W nadciśnieniu 357,358 W niewydoIności oddechowej, 664'666,669 w przew|eklej obturacyinej chorobiepłuc,526 Tluszaak,1786 przewodu a tomografia komputerowa pokarmowego, 732 jelitacienkiego, 806 stawu,1786 drzewiasty, 1785 śródpiersia, 643 Tłusz(ze. trawieniei Wch|anianie, 796 TłUszczowate obumieranie skóry,1208 TNM,PatlzKlasyfikacja TNM Tobramycyna, 2059 Toczeń krąźkowy, l 661 neuropsychiatryany, 1661 odmrozinowy w sarkoidozie, 577 polekowy,1665 rumieniowaty 1665 noworodków, rumieniowaty 1659 ukladowy, a martwicaiałowakości, 178l a nefropatia, PatlzNefropatia toczniowa a nerkowa kwasica cewkowa, l3l7 a ptynW jamieopłucnej, 637 a zmianyw ukfadzieoddechowym, 648 postać 166'l skórna,podostra, Toczniowe zapalenie Wątroby, 925 Todralazyna, 342 Tokoplazmoza a AIDS,2137 Toksyana nekro|iza 1856 naskórka, a próbyprowokacyjne z |ekami, 1809 Tokykokinetyka, 2201 Toksykologia, 2201 Toksyna, 2201 botulinowa w stwardnieniu rozsianym, |947 Toksynologia, 2201 Tokynymocznicowe, 1263 Tolbutamid, 1193 Tolerancja na azotany, 147,158 Tolperyzon, 1947 Tolterodyna, 1947 Toluen, zatrucie, 2234 Tomografia emisyjna, 60 w chorobach 1249 uktadumoczowego, Tomografia klasyana,PatrzRadiogram warstwowy Tomograf ia komputerowa, 478 angiog.afia T( 479 badanie układu 114 chłonnego, iIościowa' 1644 nadneroy, 1102,1126 o Wysokiejrozdzie|eości, 418, 479 w alergicznej aspergilozie oskrzelowo-plucnej, 585 pęcherzyków w a|ergicznym zapa|eniu plucnych, 58.l w ARDS,663 W histiocytozie z komórekLangerhansa, 587 w idiopatycznych śródmiąższowych pluc,572, 572, 514 zapaleniach w krwawieniuśródpęcherzykowym, 583 w IimfangioIeiomiomatozi€ 588 , w mukowiscydozie, 544 pęcherzyków p|ucnych, W proteinozie 589 w pylicykrzemowej,6l8

f411

f

lno.tt Tomograf ia komputerowa, cd. w rozstrzeniach oskrzeli, 542 w sarkoidozie, 578 pfuca,654 w sekwestracji w torbielibronchogennej, 653 w zespolehipereozynofilowym, 1502 gruczoIakowatości we wrodzonej ptuc,654 torbielowatej we wrodzonejrozedmiepłatowej, 655 przysadki, 1007 serca,52 pninaczyniowych, badanie dużych 56 ocenaniedokrwienia mięśnia sercowego, 54 5piraIna, PatŻspiraIna tomografia komputerowa strumienia eIektronów, 52 ukladumoczowego,1247 uktadu oddechowego, 478 uktadupokarmowego, 729 układu ruchu,1630 urografia T( 1248 wieIorzędowa, 52 zatokprzynosowych w zapaleniu zatok przynosowych, 5 16 Ton przedsionkowy, PatlzTonyserca,czwartyton przedskurczowy, PatrzTony serca,czwartyton Traubego, 234 wczesnorozkurczowy, Patrzlonyserca,trzeciton Tonia,PatŻ0smo|aIność ptynówustrojowych, efeĘwna Tonsy|ekomia w kłębuszkowym zapaleniu nerek,l 287 Tonyserca,20 czwarty ton,2l dodatkowe,2l drugiton,20 pierwszy ton,20 trzeciton,21 w izolowanym ubytkuprzegrody międzykomorowej, 258 w niedomykaIności zastaWki aortalnej, 234 w niedomykaIności zastaWki mitraInej, 244 w ubytkuprzegrody międzyprzedsionkowej, 255 w zlożonej wadziemitra|nej, 248 w zwężeniu Zastawki aońalnej, 230 w zwężeniu zastawki mitra|nej, 238 TonyWyrzutu,PatŻK]iki Topiramat w migreni1 e ,8 9 5 w neura|gii nerwutrójdzielnego, 1902 Topotekan, 2006 w przewlektej bialaczcemielomonocytowej, 1510 gazu,491 Torakalna objętość jamyopłucnej Torakocenteza, PatrzNaktucie Torbiel BakeraPatrzTorbielpodkolanowa bronchogenna, 653 drógżótciowych, 894 nerki,prosta, 1355 osierdzia, 306 oskrzelowa, PatrzTorbielbronchogenna podkolanowa, 1616,1647,1725,1754 a zakrzepica żytgłębokich, 404 śródpiersia, 643,644 trzustki, 872 a tomografia komputerowa, 734 zakażenie torbieIi, 875 ujścia moczowodowo-pęcherzowego, 1363

2412

w badaniach radiologicznych klatkipiersiowej, 482 Wątroby a torbie|e nerek,1357 Torbiele nerek,1355 TorbieIoWatość nereknabyta,1356 rdzenianerek,1358 Torsade de pointes,PatrzCzęstoskurcz komorowy typu tnr<arta

rlD nninta<

plciowa, Tożsamość 1149 a interseksualizm, 1151,1152 zaburzenia, 1I 52 Tkankowyaktywator tPA,PatŻA|tep|aza, plazminogenu Tracheotomia a tyroidekomia, 1080 W niewydoIności oddechowej, 664 2268 Tramadol, w m i g r e n i1e 8, 9 4 y-glutamylowa, Transferaza Patrz7-glutamylotransferaza Transferyna,14l3 w niedokrwistościach, 1443,1445,1446 Wysycenie że|aZem, 1413 w hemochromatozie wrodzonej, 940 W niedokrwistości, 1443,1445 w przewlektej niewydo|ności nerek,1269 Transformacja blastyczna zespołówmieIoproIiferacyjnych, 1490, 1493,1495,1496,1499,1502,1509,1510 przewleklej bialaczki limfatycznej, 1514 nowotworowa, PatŻKarcinogeneza w ostrąbiataczkę szpikowq,PatŹTransformacja blastyczna Transformujący czynnikWzrostuB a g l o m e r u l o p a1t i2a9, 1 ']36 a miażdżyca, a nefropatia zaporowa, 1334 Transfuzja Patrz Pruelaruanie Transfuzjologia kliniona,l 583 Transkońyna, ] 097 w surowicy, a kortyzol 1100 Transseksualizm, 1152 Transwesq/tyzm, I i 53 Trastuzumab, 2010, 2018 Trądzik .l a zespólnadmiaru androgenów 1'] 7 jajnikóW, w zespoIe WieIotorbielowatych l 135 Trening marszowy, 379 mięśni oddechowych, 677 'l Trepanobiopsja, 429 Treprostinil, 358 T R H 1, 0 0 6 tnaoa

Addisa,1284 Becka,303 Charcota, 890 Virchowa, 40.l a zakrzepica żytgłębokich, 40l w r a k un e r k i1, 3 5 0 W h i p p l e '1a1, 6 6 Trichloroetylen, zatrucie, 2235 Trichobezoar, 793 Trietylenotetramina, 938 Trigeminia, 206 Triglicerydy, 26 w płynie w jamieoplucnej, 505

(T3),1035,1036 Trijodotyronina a nadczynność tarczycy, 1047 l065 a niedoczynność tarczycy, a zespółzaburzeńpozataroycowych przebiegających z eutyreozą, 1082 fizjologia, 1033 w o l n a1, 0 3 7 zespótniskiej T3,l 082 Trimetazydyna, 147 Trimetoprim, 2059 w pneumocystozie, 568 w zakażeniu uktadumoczowego, 1341 plucna,359 Trombarterektomia Trombastenia Glanzmanna, 1566,I 567 Trombektomia w PCl,l72 Trombembolehomia, 383 Trombina generacji, markery 1427 '136 ro|aw miażdżycy, Tromborytafereza, 1591 1497 w nadplytkowości samoistnej, Trombocytopatia, 1565,1566,1567 nabyta,I 567 wrodzona, 1565,1566,1557 Trombocyty, PatrzPlytkikrwi TrombofiIia, PatrzNadkrzepIiwość Tromboksan A, plytekkrw;,1395 a aktywacja a dysfunkcja śródbtonka' 135 Tromboliza PatrzLeczenie fibrynolityone Trombopoetyna w nadplytkowości samoistnej, 1496 Tropherymawhipplei,805 Troponiny sercowe, 27 przezskórna, a ab|acja 223 a mechanizm skurczu serca,8 a mikrozawał serca,27 a przewlekła niewydo|ność nerek,1369 plucnym, w nadciśnieniu 352,356 w niewydolności serca,315 W ostrych zespołach wieńcowych, 27, 161 w rozwarstwieniu aorty,366 w zapaleniu mięśnia sercowego, 286 p|ucnej, w zatorowości 409,413 Trójkąt Codmana, 1788 Kocha,188 Trójpierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne w bó|uglowy,1895'1899 w bó|uneuropatycznym' 2z72 pęcherza W niebakteryjnym zapaleniu moczowego lubcewkimoczowej, 1345 w świądzie' 2286 wptywna EKG,88 zatrucie,2248 Trucizna,2201 przezodbytnicza TRUS,PatrzUltrasonografia Trypanosonacruzi,PatrzChorobaChagasa Tryptany, 1894 Tryptaza, 1804 a wstrząs anafi|ahyczny, 18.l8 w mastocytozie, 1504,1506 Trzaskotwarciazastawkimitralnej, 21 w zwężeniu zastawki mitralnej, 238 przytaroyc,109l Trzeciorzędowa nadczynność przedsionkóW, Trzepotanie 202 a niewydo|ność serca,321 faleFwEKG,T9 w zespole Wolffa,Parkinsona i White'a, 191

ftzeszaenia,4lZ Trzustka anatomia i fizjologia, 857 badanialaboratory.ine, 717 dwudzielna, 880 obrączkowata, 880 Trzustkowa śródnabłonkowa neop|azja a raktrzustki, 876 TSH,PatrzTyreotropina IIĘ Patz zakrzepowap|amicamałopłytkowa Tuberkulina, 5l 3 Tubulopatie, 13l 5 a nefropatia toaniowa,1294 Turbuhaler, 681 23 Turkotrozkurczowy, w izolowanym ubytkuprzegrody międzykomorowei, 258 w niedomykaIności mitraInej, 244 zastawki w zwęźeniu zastawki mitralnej, 238 TV,Patrz0bjętość oddechowa Twardzina ukladowa,1669 plucne, a nadciśnienie 648 a wtórneukładowe zapa|enia naczyń,1701 a zmianyśródmiąższowe w plucach,547 postać bezzmianskórnych, l670 postać ograniczona, 1670 postać uogó|niona, 1670 zespó|nakladania, 1670 przelomnerkowy,I 675 Twardzinowy Tykarcylina, 2050 z kwasemklawulanowym, 2054 Tyreoglobulina, l038 a raktarczycy, 1078 fizjologia, 1033 (TRH), Tyreoliberyna 1006 a tyreotropina, 1034 próbaz TRH,1037 Patz LekiprzeciMarczycowe Tyreostatyki, Tyreotokykoza, 1044 Tyreotropina, 1035 a ciąża, 1062 a nadczynność tarczycy, 1047 1065 a niedoczynność tarczycy. fizjologia, 1006,1034 Tyroidektomia, 1080 w nadczynności tarcfycy,1052 w chorobie i Basedowa, 1057 Gravesa w woluguzkowym toksycznym, 1060 w woluguzkowym nietokyanym,1076 w rakutaraycy brodaWkowatym i pęcherzykowatym, 1079 rdzeniastym, 1080 Tyrokyna,1036 a ciąża, 1062 a nadczynność tarczycy, 1047 a niedo(zynność taraycy.l065 a raktarczycy, 1079 fizjologia, 1033 w |eczeniu niedoczynności tarczycy, 1066 wolna,1037 Tyrozynuria, 1241

tr

Ubogoleukocytarny koncentrat krwinek czerwonych, 1587 pfytkowych,1589 Ubytekprzegrody

międzykomorowej, 257 254 międzyprzedsionkowej, 254 otwór pierwotny, otwórWtórny,254 krwipępowinowej UIBI, PatrzP|zeszQepienie Uchytek gardlowo-przelykowy, PatrzUchylkipnelyku lVleckla, 808 Zenkera,PatrzUchy|kiprzeĘku Uchyłki 792 dwunastnicy, jelitacienkiego, 808 j e l i t ag r u b e g o , 8 1 5 pęcherza 1363 moczowego, przeĘku,763 żołądka, 793 815 Uchylkowalość okrężnicy, Uciskprzerywany podudzia, 415 stopy, 415 A|eĘia, Uczulenie, l800,1814'Patrztakże Nadwraż|iwość Udar cieplny, 2214 mózgu,1903 a cuknyca,1208 prawdziwa, 1494 a czerwienica otwórowa|ny, 257 a drożny 201 a migotanieprzedsionków, tętnicze, 345,347 a nadciśnienie samoistna, 1497 a nadpłytkowość przedsionków, a trzepotanie 205 a zawafserca,170 l 667 a zespótantyfosfo|ipidowy, ży|ny' 1911 przysadki, 1020 Uderzenie koniuszkowe, 18 skurooweprawejkomory.PatrzTętnienie, iako objawchoróbuktadukrążenia Udrożnienie l16 drógoddechowych, tętnicy,PatrzEndarterektomia 2005 UFT(tegafur + uracyl),

podwzgórzowo-przysadkowy, 1003 pozapiramidowy, l93l przewodzący serca,8 przysadkowy uklad wrotny,PatrzPrzysadkowy wroTny RAA.Pat|fUkładrenina-angiotensyna-a|dosteron 336,1099,1101 renina-angiotensyna-aldosteron, sercowo-naczyniowy, PatrzUkładkrążenia łaknienie, 1217 stymulujący tętnicze, 337 współouIny a nadciśnienie zgodności 1593 tkankowej, PatrzChoroby chorobytkankiłącznej, Uk|adowe układowe tkankiłqcznej naczyń,l687 Uk|adowe zapalenie Wtórne,1701 1272 Ultrafiltracja, nieadekwatna, I277 sucha,1308 Ultrasonografia i tętnicbiodrowych, 73 aortybrzusznej dró9żółciowych, 738 jamybrzusznej, 737 jelit,740 naczyńobwodowych, 70 nadnerczy, | 104 nerek,1243 pęcherza 1244 moczowego, pniatrzewnego i tętnickrezkowych, 73 przezodbytnioa, 2019 przezoskrzelowa, 486,496 przezprze|ykowa, 486,Patrztakże przezprzełykowa Echokardiografia sena, PafrzEchokardiografia stawóW 1633 tarczycy, 1039 tętnickońayndo|nychi górnych,74 72 tętnickręgowych i tętnicypodstawnej, '1 73, 243 tętnicnerkowych, tętnicszyiny(h.72 trzustki, 739 oddechowego, 486 w diagnostyce choróbukładu Wątroby, 737 wewnątlzwieńcowa, 69 żylobwodowych, 75

wiązaniaże|aza UIBc,PatlzUtajonazdo|ność Uiście aorty,powierzchnia, 230 powierzchnia, mitralne, 237 koncentrat krwinek UKKcz,PatŻUbogo|eukocytarny czerwonych kontentrat krwinek UKKĘPatrzUbogoIeUkocytarny plytkowych

rozrost kości, PatŻ Uogó|niony samoistny nadmierny szkieletu Rozsianasamoistnahiperostoza typuurokinazy u-PA,PafrzAl(ywatorplazminogenu gIukozy. 1189 Upoś|edzona to|erancja Upustykrwi w oerwienicyprawdziwej, 1494 w hemochromatozie wrodzonej, 941 w poliglobulii, 565

Ukfad PatrzUk|adhamujący laknienie anoreksygeniczny,

Uraz 28 a aĘwnośćkinazykreatynowej, clśnieniowy, 669,672 czaszkowo-mózgowy, 1961 zapalenie osierdzia, 298 Urazowe Ureidopenicyliny, 2050 1332 Ureterolitotomia, wstępująca Ureteropie|ografia, Patz Pie|ografia Ureteroskopia, 1330,1352

buforowy krwii tkanek,2189 chłonny, 437 dopełniacza, 162l a obrzęknaczynioruchowy, 1857 hamujący laknienie' 1217 HLA,PatrzUkladzgodności tkankowej krążenia,'1 krzepnięcia, 30, 1394 limfatyany,Patz Ukladchfonny naczyniowy, l0 nerwowywegetatywny a EKG,88 455 oddechowy, orekygeniczny, PatrzUkladsĘmuIujący łaknienie

Uretrogra{ia, 1247 Urobilinogen, 902,1240 Urografia, 1244 Urokinaza, 636,966 i Horsfa||a PatŹBia|ko Tamma Uromodu|ina. Urosepsa, PatrzSepsa

f413

!tno.Lt Uśmiech Giocondy, 1954 Utajona encefaIopatia wątrobowa, 954 nadczynność tarczycy, 1044 zdo|ność wiązaniaże|aza, 1414 Ut|enowanie krwi,pozaustĄowe, 331,664 Utrataprzytomności, Patrz0md|enie

Wankomycyna, 2058 a nadwraż|iwość na |eki,1826 oporność na,2048 w niedoborach odporności, 1551 Wapnica nerek

UzaIeżnienie od tytoniu, 683 Uzury,267 Użyteczność, 2342

Wapnienie naczyńa przewIekta niewydoIność nerek, 1361

VAS,PatrzWzrokowaskalaanalogowa Vc, PatŻPojemność życiowa VDD,stymulator serca,225 VEGĘPatlzNaayniowyczynnik wzrostu śródblonka VlPłna, PatrzGuzwydzle|ający V|P VLD[,PafŻLipoproteiny o bardzomalejgęstości VSD,PatrzUbytekprzegrodymiędzykomorowej Wl, stymulator, 224 VWĘPatlzczynnikVonWil|ebranda

Wadyserca,229 a cewnikowanie serca,100 a niedokrwistość, 1450 a niewydoIność oddechowa, 660 a rezonans magnetyczny, 58 a sinica,468 osierdzia, wrodzone, 306 radiogram, 37 s i n i c z e2,6 1 ,2 6 3 tętnicWieńcowych, 43 wielozastawkowe, 249 wrodzoneu dorosłych, 253 zastawkiaortalne.i niedomykaIność, 233 zloi!}na,248 zwężenie' 229 zastawkimitralnej niedomykaIność. 242 ztoilona,Z4l zwężenie, 237 zastaWki trójdzieInei niedomykaIność, 252 zwężenie, 251 Wadywrodzone cewkimoaowej,1364 dolnegoodcinkauktadu oddechowego u doroslych, 653 dróg moczowych, 1362 809 ielitacienkiego, nerek,1361 pęcherza moczowego, 1363 przefyku, 766 przysadki, 1020 serca,PatrzWadyserca trzustki, 879 żolądka i dwunastnicy, 771 Wagotomia, 783 Walsartan w niewydo|ności serca,3.l9 WaIwulop|astyka przezskÓrna, mitraIna 24l Walwulotomia, 241 balonowa, 23l, 249 Wałeakomocz, 124l rypy,1241

2414

a kwasica cewkowa dalsza,1317 w zespoleBarttera, 1321

wapń' Patrztakzewąglanwapnia a kamicanerkowa, 1328 a osteomalacja, 1748 a osteoporoza, 1144,1746 a zatucta p-blokerami, 2253 blokerami kanatu wapniowego, 2252 cafkowity, 1085 a pierwotnanadoynność przytarczyc, l 089 skorygowane stężenie Wapnia, 1270 w przew|eklej niewydo|ności nerek,1270 sole,1093 wydalanie a kamicanerkowa, 1326 zjonizowany, 1085 Warfaryna, 423 Wariantkaszlowy astmy,532 Wartość p,2331 predykcyjna wynikudodatniego, 2336 wynikuujemnego, 2336 peptydjelitowy,1167 Wazoaktywny a pro|aĘna,1006 W a z o p r e s y n| 0a 0, 3 ,1 0 0 4 1, 0 1 3 a aldosteron, I 099 a badanialaboratoryjne, 1007 a m o o ó w k ap r o s t a , 1 0 1 3 a 5 | A D H1,0 1 4 w zaawansowanych zabiegach resuscytacyjnych, 120 Wągrzyca, 850 Wąsyt|enowe, 667 Wqtroba badanialaboratoryjne, 7 18 badaniemorfologiczne, 903 fizjologia, 901 Wegetacje w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia. 273 Wenlafaksyna, 2295 w chorobie Alzheimera, 1926 Wentrykulograjia, I 00 Wentylacja daremna, 659 mechaniczna, 570 a niewydo|ność oddechowa, 661,665,666, 669,672 a przeszczepienle płucorazsercai pluc,673 a tlenoterapia, 669 a zaburzenia równowagikwasowo. zasadowej, 2193 inwazyjna dodatnim ciśnieniem, 671 nieinWazy.ina dodatnim ciśnieniem, 670 w ARDS,664 w niewydo|ności oddechowej, 672 minutowa, 462 pęcherzykowa' 462 a niewydoIność oddechowa, 659 a rÓWnowagakwasowo-zasadowa, 2190 zmniejszenie, 659

z dWufazowym ciśnieniem dodatnim, 671 w obturacyjnym bezdechu sennym, 630 ze staIedodatnim ciśnieniem w drogach o d d e c h o w y 6c h 7 ,1 ,6 7 2 w obturacyjnym bezdechusennym,630 Wepezidw szpiczakuplazmocytowym, 1540 Werapamil, 147 a zespolypreekscytacji, 192 W oęstoskur(zu nadkomorowym, 187 przedsionkowym, 195 w dlawicyodmiennej, 150 przerostowe.j, w kardiomiopatii 291 W k|asterowym bó|ugtowy.1898 W łagodnych częstoskurczach komorowych, 208 w napadzie przedsionków, migotania 198 przedsionków, trzepotania 204 Werotoksyna, 1564 WewnątrzkanaIikowy rakjqdraz komórekpłciowych, 1145 Wewnqtrzprzewodowe ś|uzowe nowotwory brodawczakowate, 879 Wędru|ące zapaIenie żylpowierzchownych, 393 w rakutrzustki,877 w zakrzepowo-zarostowym zapaleniu naczyń, 374 Wę9ie|aĘwowany (|ecznioy) w zatruciach, 2205 muchomorem sromotnikowym, 2240 WęgIan |antanu w hipeńosfatemii, 2'188 |itu,PatrztakżeLit w k|asterowym bó|ug|owy,1898 W nadczynności tarczycy, l051 wapnja,futrz takżewapń w hiperfosfatemii, 2188 w przew|ekłe.| niewydo|ności nerek,1268, 1270 WęgIowodany metabolizm, 1179 trawienie i wchlanianie, 795 Węzet Av,Patrzwąze|przed5ionkowo.komorowy przedsionkowo-komorowy, 8 badanieelektrofiz.lologiczne, 96 IiĄo|ogia,7 Virchowa, 762 zatokowy, 8 badanieelektrof izjologiczne, 96 dysfunkcja,2l5 fizjologia, 7 powiększenie, Węz|ychłonne, 1401 Wgtobienie jelita,731 migda|kóW móżdżku' 2109 Wibracja klatkipiersiowej, 677 Wibroaerozol, 681 Wideokapilaroskopia, 113 Wideotorakoskopia, 497 W i e k k o s t nIyi ,5 7 w zaburzeniach wzrastania i dojrzewania plciowego,1I 58 Wie|oksztattny częstoskurckomorowy2a|eżny od katecholamin, 2l 2 Wielomocz, 1237 w nefropatii zaporowej, 1334 w ostrejniewydo|ności nerek,1258 w przew|ek|e,j niewydolności nelek,1265 wymuszony w zatruciach, 2208

Indeks Wielonasadowe zaburzenie kostnienia śródchrzęstnego, 1784 Wielotorbielowata dysplaz.ja nerek,1359, I 36i Wielotorbielowate zwyrodnienie nerek,patrz Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek WieIotorbieIowatość.iajników bezobjawowa, 1134 W i e l o w o d z 1l e2,1 0 Wierzchniactwo, 1364

a ostraniewydo|ność Wątroby, 961 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1599 świnki a klębuszkowe zapalenie nerek,.l283 zapa|enia wątroby, typuA, zakażenie ostre,907 zapa|enia wątroby, typuB,910 a chłoniaki nieziarnicze, 1524 a gammapatia monoklonalna o nieokreś|onym znaczeniu, 1537 a ktębuszkowe zapa|enie nerek'1291,1298

Winblastyna, 2005 w immuno|ogicznej p|amicy malopłytkowej, 1559 w r a k up l u c a , 6 l 0 W ziarnicy loś|iwej, 1535'1536 Windezyna w rakupluca,610 Winianergotaminy, PatrzErgotamina Winkrystyna, 2006 w chłoniakach nieziarniczych, 1529,1531 .l w ma|op|ytkowości, 559,1564 w niedokrwistości, 1458 W ostrymśródmiąższowym p|uc,575 zapa|eniu W rakupłuca,611 w szpioakuplazmocytowym, I 540 w zespolehipereozynofilowym, 1502 Winorelbina, 2006 w rakupluca,610 w ziarnicy z|oś|iwej, 1536 WosennezapaIenie spoióWek i rogówki,.l838 Wiremia, 2064 Wius, Patrztauewirusy brodawtzaka ludzkiego, badaniaprzesiewowe w kierunku rakaszyjkimacicy, 1986 cytomegalii a AIDS,854,2137 a chłoniaki nieziarnicze, 1524 a gammapatia monoklonalna o nieokreś|onym znaczeniu, 1537 a niedobory odporności, 1545,1549.1551 a preparaty krwi,I 587,1588,1589 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1598,I 599 a przeszczepienie nerek,1279 a przewlekta bialaczka mielomonocytowa, 15 0 9 a ziarnica ztoś|iwa, 1531 zapa|enie przełyku, 770 Epsteina i Barr a chloniaki nieziarnicze, 1521,1524,i5Z6 a przew|ekła bia|aczka |imfatyczna, 1517 a ziarnica zloś|iwa, l53l grypy a kłębuszkowe zapa|enie nerek,l287 jC, zakażenie a A|Ds,2137 ludzki,herpestypu8, PatrzLudzki wirusherpes typu8 ludzki,limfocytotropowy typu l, PatrzLudzki wiruslimforytotropowy typu 1 ludzki,niedoboruodporności, PatrzludzkiWirus niedoboru odporności nagminnego porażenia dziecięcego, 2'119 (środkowoeuropejskiego) odkIeszczowego z a p a | e nm i aó z g u , 2 1 4 8 odrya niedobory odporności, 1546 opryszakizwykle.j a AIDS,854 a przeszczepienie komórekkrwiotwórczych, 1598 zapalenie przelyku, 769 ospywietrzneji pólpaśca '1 a klębuszkowe zapa|enie nerek,283 a niedobory odporności, 1546

ekpozycjazawodowa,2151,2152 o z n a c z a nDi eN A ,9 1 2 ,9 1 6 ,9 1 8 ,i 5 8 3 z a k a ż e noiset r e , 9 l 0 przew|ekle, zakażenie 915 zapalenia wątroby, typuc, 913 a chloniaki nieziarnicze, 1521,1524 a gammapatia monoklonalna o nieokreś|onym znaczeniu, 1537 a k|ębuszkowe zapa|enie nerek,1297,1298 a makrog|obuIinemia Wa|denstróma, l 543 ekspozycja zawodowa,2151,2152 o z n a c z a nRi eN A 9 , 1 3 ,9 1 4 ,9 1 9 ,1 5 8 3 zakażenie ostre,913 zakaźenie przew|ekle, 9l9 zapa|enia wątroby, typuD, 910 zapa|enia wqtroby, typuE, 915 Wirusowegorąokikrwotoczne, PatrzGoąaki krwotoczne, wirusowe Wirusowezapa|enie staWóW1732,1133 Wirusowe zapaIenie wątroby a przeszczepienie netki,1277 0stre a zaburzenia krzepnięcia, 1576 typuA, 907 t y p u8 , 9 1 0 typuC, 913 t y p uD , 9 1 0 typuE, 915 przewlekle t y p uB , 9 1 5 t y p uC , 9 1 9 zapobieganie, 913,2072 Wirusy identyfikacja, 2036 Wtórniehepatotropowe, 9l 5 Wirylizac.ja, I 117 a guzyjajników. 1136 w interseksualizmie, 1I 51 Wiskozymetr Ostwalda, 1637 Witamina A a przew|ekla niewydo|ność nerek,1374 8 1 2l,4 t 5 a autoimmuno|o9iczne zapa|enie źo|ądka, 118 a niedokrwistość, 1447,1449 badanialaboratoryjne, 1415 niedobór a homocysteina, 34 wchtanianie, 795 zwiększenie stężenia, 1490,1493

c

niedobóra homo(ysteina, 34 W niedokrwistośCi syderob|astyanei, 1445 a przew|ekta niewydo|ność nerek,1374 .l569 a skazanaczyniowa, w algodystrofii, 1764

D,1086 a glikokortykosteroidy, 1559 a osteomalacja, 1748,1749 a osteoporoza, 1744,1"146 .l083 a parathormon, a przew|ekla niewydo|ność nerek,1263, 1264,1210,1374 a zespó|Fanconiego, 1323 w mastocytozle, 1505 K 1s75 a krzepnięcie i fibryno|iza, 1396 antagoniści, PatŻDoustneantykoagu|anty w zaburzeniach krzepnięcia W trakcie leczenia acenokuma rclem,422 w zaburzeniach krzepnięcia .l w niewydo|ności Wątroby, 577 Witrektomia w retinopatii cukrzycowej, 1203 Wlewdoodbytniay, 726 W|ókna Mahaima,190 Purkiniego, 8 W|ókniak jelitacienkiego, 806 powięziścięgnistych, 1786 śródpiersia, 643 Wóknienie miqźszu pluca diagnostyka morfo|ogiczna układu oddechowego, 502 oplucneja niepożądane reakcjepo|ekowe w układzie oddechowym, 652 płuc a aIergiczne pęcherzyków zapaIenie plucnych,581 a niepożqdane reakcje |ekowe w układzie oddechowym, 652 a ukladowechorobytkankiłącznej, 647 idiopatyone,Patrz|diopaĘczne włóknienie pfuc szpikusamoistne, PatrzsamoistneWłóknienie szpiku śródpiersia, 645 WM, Patrz|VakrogIobuIinemia WaIdenstróma WMDPat|zsredniaważona róźnic .l4'] Wnętrostwo, ] Wodniak |ądra,1346 pęcherzyka żó|ciowego, 887 podtwardówkowy, 1967 Wodobrzusze, 711 a drenaż ulożeniowy statyany,675 a marskość wątroby, 95l a ostraniewydo|ność nerek,1262 a przew|ekła niewydolność nerek,1254 a zespó|niedrożności zatokowejWątroby, 1596 badaniemikrobiologiczne pfynupuchlinowego, 751 napięte,952 oporne, 952 trzustkowe, w przewlektym zapaleniu trzustki,87.l w chloniakach nieziarniczych, l 522 w gruŹ|icy, 595 Wodoglowie a zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, 1887 pourazowe, 1970 w zapaleniu oponmózgowo.rdzeniowych, 2112, 2115 Wodonercze a kamicanerkowa,1329,1332 a nefropatia zaporowa, 1333,1334 w rakumiedniczki nerkowej i moczowodu, 1352 w rakupęcherza moczowego, l353

2415

Wodorotlenek amonowy,zatucie,2224 glinu,w hiperfosfatemli, 2l88 WodorowęgIan sodu w hiperkaliemii,2l8l w mioglobinurii, l26l w nerkowe.j kwasicycewkowej,j31j , 1319 w przew|eklej niewydo|ności nerek,1268 w zaawansowanych zabiegach resuscytacyjnych, 120 Wodorowęg|any a równowagakwasowo.zasadowa, 2189,2190, 2191 Wole,1035 a m y l o i d o wl e0 ,7 l drewniane, ParrzChoroba Riedla e n d e m i c zan n e i e d o b ó r j o d1u0, 7 3 gu2Kowe nietoksyczne, I075 toksyane,1059 miqższowe, 1074 naczyniowe, 1054 rozlane, 1074 zamostkowe, 643 Wolemia,2163 Wolnekortykoidy, 1100 w m o o u ,1 1 0 0 w zespole Cushinga, 1I 1l WoInodziałające Iekiobjawowestosowane w chorobie zwyrodnieniowej stawóW1728,1730 Wo|nykoręo|,w moou,1.l00 Wolumetria cieoowa,440 Worikonazol, 2060 Wrażliwość na insulinę, 1184 Wrodzona dysplazja stawubiodrowego, i784 torbie|owata p|uc,654 9ruao|akowatość hipoplazja megakariocytowa, I 556 lamliwość kości, 1784 ma|formacja tętniczo.ży|na, 433 przepuklina przeponowa, 655 rozedmapłatowa, 654 Wrodzony niedobór odporności, PatrzNiedobórodporności pierwotny obrzęknaczynioruch owy,Patrzobnęk naczynroruchowy przerostnadnerczy a pierwotnaniedoczynność korynadnerczy, 11 0 4 z niedoboru 1lp-hydroksylazy, 1120 z niedoborem 17c-hydroksylazy 11l6 z n i e d o b o 2r ul - h y d r o k s y l a1z1y1,8 zespótdlugiego Ql' 210 Wrzodziejące zapaIenie.je|ita grubego' 816 a badaniakontrastowe przewodupokarmowego, 728 a pierwotne stwardniajqce zapaIenie dróg żó|ciowych,891 przeg|qdowy jamybrzusznej, a radiogram 725 a tomografia komputerowa, 732 a zapa|enie stawóW1720 różnicowanie z chorobqLeśniowskiego i Crohna, 819 Wrzód Curlinga, 776 Cushinga, 776 dwunastnicy, 779 Krwawlente z, 9/ /

2416

stresowy, 776 a sepsa,2068 rrawtenny, / /9 w przew|ekłej niewydoIności nerekJ264 iLolądka,779 Wskaźnik aldosteronowo-reninowy, I I 14 AST/ALI w aIkoholowym zapa|eniu wqtroby, 944 BASDA|, 1711 BASfl,171I BODE,524,673 crst, 860,862 De Ritisa, 719,925 lPt,1523 w chloniakach nieziarniaych, 1523,i 530 w szpiczakuplazmocytowym, I 540 w ziarnicy złoś|iwej, 1535 kostkowo-ramienny, 102,104,378,391 Maddreya, 944 masyciata acukrzyca,1l87 a otylość,1222 masylewejkomory,345 W nadciśnieniu tętniczym, 345 oksygenacji, 661 podatności statyonej, 492 rozdęcia,49l Sokofowai Lyona,345 T,1642 talia-biodra,l 187, 1223 Tiffaneau, 487 uwapnienia tętnic,52,54 Wiarygodności, 2335 2,1642 Wspomagana wentylacja kontrolowana, 671 Wspomaganie ciśnieniowe, proporcjonaIne, 572 czynnoŚCi komórserca,331 płuc,pozaustrojowe, 664 Współczynnik protrombiny, 31 Wstrząs a ostraniewydo|ność nerek,1256 a ostraniewydoIność oddechowa, 66l a powiklania koronarografii, 44 a wentylacja mechanicna, 672 anafilaktyczny, 1817 a alergiapokarmowa, 991 preparaty a doży|ne immunoglobuIin, 1549 a mastocytoza,1505 a przetaczanie preparatóW krwi,1584 jakopowikianie koronarografii, 44 hipowolemiczny w biegunce, 707,840 w krwawieniu z pzewodupokarmowego 70g w o d w o d n i e n2i u1,6 8 w ostrejniewydolności serca,325 kardiogenny a kontrapuIsacja wewnątrzaortaIna, 331 a urządzenie wspomagające czynność komór,331 W ostrejniewydo|ności serca,323_325 w zawalesercaz uniesieniem SI 166 oIigowoIemiczny Patrzwst|ząshipowolemiczny septyczny, 2063 w astmieaspirynowej, 540 w zatruciach, 2217

Wstrząśnienie mózgu,196l WszczepiaIna pompainsulinowa sterowana gIikemią, 11 9 8 Wszczepialny kardiowerter-defibrylatori 226 Wszczepialny rejestrator EKG,445 Wszaepienie plotezydo dróg żółciowych w kamicy przewodowej, 890 protezynaczyniowej w rozwarstwieniu aorty,368 W tętniakuaorty,364 Wścieklizna, 2073 Wybióroaap|azjaerytrocytowa, 1269 Wybroczyny, 1403 W małoplytkowości, 1555,1558 w skazienaayniowej, 1569,1570 w trombocytopatii, 1567 Wychy|enie Wewnętrzne. PatrzZw|otujemnyw EKG Wydzielanie kwasusolnego, 771 podstawowe, 781,785 Wydzie|anie przesączonego frakcyjne sodu,1257 Wydzielina z cewkimoczowej, badanie mikrobiologiczne, 1340 Wykresdrzewkowy, 2339 Wymaz szcoteczkowy z drógżółciowych, 877'896,900 z oskrzeli, 495 z przełyku. 855 z cewkimoczowel,1340,1345 z gardła, nosa|ubkrtani,507 z odbytu, 750 Wymioty, PatŻNudności i Wymioty pęcherza Wynicowanie moaowego,1364 Wynik fałszywie dodatni,2335 falszywieujemny, 2336 prawdziwie dodatni, 2335 prawdziwie ujemny, 2335 Wyniszczenie jelit,388 a niedokrwienie a niewydo|ność oddechowa, 656 a pnew|ek|a bialaczka |imfaĘczna, 15l6 a przewlekła niewydo|ność serca nowotworowe, PatlzZespólWyniszczenia nowotworowego sercowo-nerkowe, 1368 patrz Wypadanieplatkazastawkimitralnej, Zwyrodnienie płatkóW ś|uzowate zastawkimitraIne| Wyprysk atopowy, PatŻAtopowezapalenie skóry kontaktowy, PatrzKonta|Ćowe zapa|enie skóry Wyrostki ko|czyste kręgów.,zatemperowane,,, 1626 Wyroś|e kostne,Patrzosteofi| Wysięk w jamieopłucnej, 633 chlonny, 638 nowotworowy, 633,534 w chorobach autoimmunologicznych, 637 w ostrymzapaleniutrzustki,859 w pozaszpitalnym zapaleniu pluc,556 związany z zakażeniem. 635 w jamieosierdzia chylopericardium, 305 różnicowanie z przesiękiem, 11l w zapaleniu osierdzia w iamieotnewneiPafz Wodobrzusze

Indeks Wysiłkowa reakcjaanafi|aktyczna, 1817 a pokrzywka, 1842 Wysoceaktywnaterapiaprzeciwretrowirusowa, 2 l 33 Wyspiak. PałfGuzneuroendokrynny Wyspytrzustkowe, 857 Wysycenie hemoglobiny tlenem , 413,4i4 Wytrzeszcz w chorobie Gravesa i Basedowa, 1053,lO54 w orbitopatii tarczycowel, I 057 .l057 zfoś|iwy' Wytyonepraktyki kllnicznej, 2345 etapytworzenia, 2345 formu|owanie zaIeceń, 2345 siłaza|eceń, 2346 Wdrażanie, 2348 Wziernikowanie śródpiersia, 498 Wziewnestosowanie Iekóww chorobach uk|adu oddechowego, 679 Wznowaw ziarnicy ztośliwej, 1535,1536 Wzó' PałrzfakfeRóWnanie Bazetta, 85 Cockcrofta i Gaulta,1238 Friedewalda, 26 Gor|inów,100 Harrisa i Benedicta, 986 Lorentza, 1191 Wzrastanie, I 155 Wzrokowa skalaanalogowa, 161l, I 876 wzrost,PatrztakżeNadmierny wzrost,Niedobór wzrostu

Zabiegiresuscytacyjne podstawowe, 115, 2355 zaawansowane, 115,2355 WeWstrząsie anafi|aktycznym, 1819 Zaburzenia automatyzmu i przewodzenia w sercu,2l 5 spowodowane zatruciami, 2218 w zawalesercaz uniesieniem SI 168 chodui postawy, 1880 u u c i a ,1 8 7 9 oynnościjądel,1141 czynności narzqdu wzroku,] 884 czynności ruchowych, l878 determinacji i różnicowania płci,1149 doirzewania pfciowego, 1l55, I I58 w somatotropinowej niedoczynności przysadki, 1157 identyfikacji plciowej, 1I52 krzepnięcia, Patrzskazykrwotooneosoczowe miesiączkowania, 1129,1131 w zespoIe jajnikóW Wie|otorbieIowatych 1134 mowy,1882 motoryki przełyku, 753 napięcia mięśni, l880 oddychania, 659 w czasiesnu,627,671 o d ź y w i a nl i2a1, 7 okresuokolomenopauzalnego i pomenopauzalnego, I 136 pamięci, 1884 potykania, Patrz Dyslagia psychiczne, 2292 refrakcjiw cukrzyq,1202 ,l877 rÓwnowagi,

rÓwnowagikwasowo.zasadowei, 2] 89 kwasica,PatżKWasica spowodowane zatruciami, 2219 w przew|eklej niewydo|ności nerek,1264 wplywna metabolizm, 2191 zasadowica, PatrzZasadowica różnicowania ptcigonada|nej i somatycznej, 1150 rytmuserca,181

czynniki etiologiczne, 2087 oynnikiryzyka, 2088 drogiprzenoszenia drobnoustrojóW 2088 program kontroli, 2089 układumoczowego, 2089 tunelucewnikaotrzewnowego, l276 ukladumoczowego, 1337 a kamicanerkowa, 1325

a hipokaliemia,2lT9 a pomiarciśnienia tętnioego, 98 a zawaisercaz uniesteniem SI I68 komorowe, 205 nadkomorowe, I 81 spowodowane zatruciami, 2218 s n u ,1 8 7 8

a nefropatia zaporowa,1334 '1344 a uszkodzenie rdzeniakręgowego, a wadywrodzone ukladumoczowego, 1363 kandyduria, 1345 nawrót,1337 niepowiklane, 1337 objawowe, 1337,1338 p o n o w n e1,3 3 7

świadomości, 1880 trawienia i wchlaniania, 796

powiklane, 1331,1341,1342 szpitalne, 2089 u chorych z cewnikiem w pęcherzu mooowym,2089 u kobietW ciąży,1379' 1344 zapobieganie nawrotom, 1346 wirusem cytomegalii a A I D S2, 1 3 7 a przeszczepienie nerki,1219

węchui smaku,l884 widzenia, 1878,1884 a etambutol, 597 w chorobie Takayasu, 369 w z r a s t a n i1a1, 5 5 , 1 1 5 7 przerost a wrodzony nadnerczy, 1120 z niedoboru lodu,1073 Zachłyśnięcie,2216 Zacienienie na radiogramie guzkowe, 483 linijnenieprzegrodowe, 483 linijneprzegrodowe, 483 siateczkowate, 483 lypu mlecznego szkla(matowej szyby),483 pęcherzykowych, typuWype|nień Patrz Zacienienie typUmIecznego szkła Zaćma .l202 a cukrzyca, a ma|op|ytkowości wrodzone, 1556 a przeszczepienie komórekkrwiotwór czych,1597 '1 a zespótCushinga, l09 a zespó|Eh|ersa i Dan|osa, 1766 Zadtawienie, PatŻZach|yśnięcie Zafirlukast w astmie, 536 w mastocytozie. 1505 pęcherzykowe, Zagęszczenie 484 zaKazente, tubj a biatkoC-reaktywne, 33 a gorqczkao nieznanej przyoynie.2099 bakteryjne badaniamikrobiologiczne. 2031 pobieranie i rodzajmateriału do badań,2031 drobnoustrojami nietypowymi, diagnostyka, 509 etiologia, ustalanie, 2043 Hl! oknoserologiczne, 2129 H s Va A I D S2, 1 3 6 leczenie ceIowan€2042 , deeskalacyjne, 2042 empiryczne, 2041 przeciwdrobnoustro jowe, zasady,Z042 skojarzone,2042 martwicy trzustki, 864 odcewnikowe, Patrzzakażlenie zwiĄzane z cewnikiem donaczyniowym ogniskoutajone, 2064 szpitalne antybiotykoterapii zasady,2088 biegunka, 2092

wirusowe 0tagn0sryka, luJb pobieranie i rodzajmateriatu do badań,2036 przenoszone drogąkrwi,postępowanie po ekspozycji, 2151 wyjścia cewnika otrzewnowego na skórę,1276 związane z cewnikiem donaczyniowym. 2091 krwi,209l miejscowe, 2091 Zakrzepica a leczenie hormonalne okresu okotomenopauzalnego i pomenopauzalnego, 1138 na sztuczn€zastawce j sercaa niewydo|ność serca,330 tętn.cy a ostreniedokrwienie kończyn doInych, 382 ś|edzionowej a ostrezapaIenie trzustki, 865 tętnicza, Patrz zakzepicatętnicy w zespolenerczycowym, 1308 ży|na, PatrztakeŻy|nachorobazaKrzepowo-zatorowa a t r o m b o f i l'i1a 5, 7 91,5 8 01, 5 8 i jakowskazanie do angio-TK 49 w ultrasonografii, 76 żyt9|ębokich, 401 a d i m eD r ,3 l a zespó|antyfosfo|ipidowy, 1667 a zespółPagetai schróttera, 403 u kobietW ciąily,407 wskazania do flebografii, 47 żl mózgowych a trombofi|ia, 158o żytnerkowych, 1308 ży|wątrobowych, 964,Patrztakżezespót Budda i Chiariego Źylyśledzionowe'| a zapalenie trzustki, 865,871 Źylywrotnej,962 Zakrzepowa plamicamatoptytkowa, 1563 Zakrzepowe zapa|enie żyłpowierzchownych, 393 Zakrzepowo.zarostowe zapalenie naczyń, 373 ZANIK

biatyskóry,396 blonyś|uzowej żolądka, 787

2417

!rno.r, 1143 Jąder, kosmkÓwblonyś|uzowei jeIitacienkiego, 748, 797 mięśni, 1950 rdzeniowy, PatrzRdzeniowy zanikmięśni m Ó z g u1' 9 2 31' 9 2 9 , j gg4 nerwuwzrokowego, tkankitłuszaowej,PatrzLipoatrolia ,1936 wielouktadowy, ZapadaIność, 2328 Zapalenie aorty,PatrzChorobaTakayasu b|onśluzowych a przeszczepienie komórek .l597 krwiotwórczych, cewkimoczowej,j337, 1345 a reaĘwnezapalenie stawóWl716 dróg żólciowych ostre,890,893 pierwotnestwardniaiące, PatrzPierwotne stwardniające zapa|enie dróg żó|ciowych gardła, ostre518 gruczolukrokowego, ostre,j346 jelit a ultrasonografia jamybrzusznej, 741 gl7 nieswoiste, patr Rzekomobtoniaste poantybiotykowe, zapalenie jelit rzekomobtoniaste, PatŻRzekomobtoniaste zapalenie ielit w przew|eklej niewydo|ności nerek,1264 jelitagrubego mikroskopowe (kolagenowe, limfocytowe), 8)1 g27 niedokrwienne, nieokreś|one, 824 petzakowe, 945 Wżodzieiqce, PatrzWrzodziejące zapa|enie jelitagrubego je|itakrętego, ostre,824 kaletek maziowych, I 753 k|ębuszków nerkowych, PałrzKłębuszkowe zapatenle nerek korzenjnerw.owych i nerwówobwodowych a borelioza,2l45 krtani,5lg matychnaczyńskóry,1695 mięśni, Patrztakżezapa|enie wie|omięśniowe a dzialania niepożądane statyn,129 a kinazakreatynowa, 2g ,1692 ogniskowe, Wtrętowe, l 678 m.ęśnia sercowego, 285 a kinazakreatynowa, 2g biopsja endomiokardialna, I 10 W gorączce reumatycznej, 283 mózgu gruź|iee,2116 grzybi(Źe,2122 odkleszcrowe, 2I 47 wirusowe,2l.lg naayń,1687 a klębuszkowe zapa|enie nerek,l296 chlonnych,437 pafrzZapaleniemalych leukocytoklastyczne, naczyńskóry mikroskopowe, PatŻMlkroskopowe zapa|enie naczyń patrzpokrzywkowe pokrzywkowe, zapalenie naczyń ukladowe, PatŻUkładowe zapaIenie naczyń 1687

2418

w przebie9u choróbukladowych tkanki fqcznej, 1701 przebiegu W nowotworóW Zloś|iwych, 1701 w przebieguzakaileń,1701 wywolane lekami,j70l z.samoistną kriogIobuIinemią mieszanq, 1697 patrzZakrzepow zakrzepowo-zarostowe, o_ -zarostowe zapaIenie naczyń najqdrza' 1346 nereK cewkowo-śródmiąż szowe, Patrz Sródmiąższowe zapalenie nerer k|ębuszkowe, PatrzK|ębuszkowe zapa|enie nerek patrz odmiedniczkowe, Odmiedniczkowe zapalenie nerek śródmiąźszowe, PatrzŚródmiqzszowe zapalenie nerek toczniowe,PatŻNefropatia to(zniowa jgg5, 1943 nerwuwzrokowego,

pozagatkowe a etambutol, 597 nerwówczaszkowych w bore|iozie zLyme,2145 okrężnicy koIagenowe, PatrzKo|agenowe zapa|enie okręźnicy oIbrzymiokomórkowe tętnic,Patrz 0lbrzymiokomórkowe zapaIenie tętnic 0ptucnej, 635 gruź|icze,594, 636 oponmózgowo.rdzeniowych aseptyczne, I658,I694,1700,2I j8 g|uź|i:fe, 595,2116 grzybiee,2122 limfocytowe w boreliozie z Lyme,2145 nowotworowe, 21I 3 ropne,2109 wirusowe,2l20 osierdzia a EKG,84 a stukosierdziowy, 21 a tarcieosierdziowe, 24 a tętnodziwaczne, 25 a tętnoi ciśnienie ży|ne, 25 b ó l ,1 3 gruŹ|icze, 301 mocznicowe, 298,301, iZ64 nawraca1ące' 298,302 ostre,297 popromienne, 299 pozawafowe, 297 zaciskające, 304 oskrzeli eozynofilowe, 585 ostre,521 patrzprzewlekla przewlekfe, obturacyjna choroba ptuc oskrzeIików 549 zarostowe, 549 z organizu.iącym sięzapa|eniem płuc,Patrz 0rganizujące sięzapalenie p|uc ośrodkowego ukladunerwoweqo' ParŹ zapa|enie mózgu orrzewneJ bakteryjne samoistne, PatŹsamolstne bakteryjne zapalenie otrzewnej patrzDializacyine dializacyjne, zapalenie otrzewnej gruŹ|icze, 595 źólciowe, 888 .l712, pa|cóww zapaleniu stawóW, l716

pęcherza moczowego, 1340 krwotoczne, 2005,2012 nawracające, 1340 niepowikfane, 1340 pęcherzyka żólciowego a ultrasonografia jamybrzusznej, 73g ostre,897 przewlekle, 888 pęcherzykóW pluCnych, PafrzA|ergiczne zapa|enie pęcnerzykoW plucnych pluc bakteryine a wysiękw jamieoplucnej, 635 eozynofilowe, 586 gronkowcowe, 563 grypowe, 568 kryptogenne organizujqce się,575 Iimfocytowe śródmiąższowe, 575 niespecyfione śródmiqższowe, 574 organizujqCe się,Patrz0rganizujqce się zaparente pfuc pneumokokowe, 561 patrzpozaszpitalne pozaszpitalne, zapalenie pluc serowate,593 szpitaIne. PatŻ5zphaIne zapa|enie pluc śródmiąższowe, ostre,575,647 wywoianeprzezAclretobacterbaunanii,565 wywolaneprzezAspergillus (aspergiloza inwazyjna), 569 wywolaneprzezbakteriebeztlenowe, 564 wywotaneprzezCandida,569 wywotaneprzezChlanydophila pneunoniae,562 wywolanepnez Haenophilusinfluenzae,561 wywotaneprzezKebsiellapneumoniae, 564 wywolaneprzezLegionellapneumophila,566 wywolaneprzezMoraxellacatarrhalis,561 wywotaneprzezMycoplasnapneumoniae, 562 wywolaneprzezpneumocystis jiroveci,56g wywołaneprzezPseudomonas aeruginosa, 565 zachlystowe a ostraniewvdoIność oddechowa, zwiqzane z mechaniczną Wenty|acją ptuc,558 pochewek ścię9nistych, 1154 powięzi,roz|ane z eozynofi|ią, PatrzRoz|ane zapaIenie powięzi z eozynofiIią przelyku bakterylne, 770 eozynofilowe, 992 grzybicze,PaUz Grzybicapnelyku refluksowe, 757 wirusowe, 769,770 przy(zepu ścięgna, Pat2 Entezopatia przysadki,1012,1020 rdzeniakręgowego, 1684,1945,2120 .] rogÓwkii spojówek,sUcheziuszczające, 648 skórno-mięśniowe, l678 skóry,1815 patrzKontaktowe alergianekontaktowe, zapalenie skóry atopowe,1847 kontaktowe, PatrzKontaktowe zapalenie skÓry koRczyn, przewlekle zanikowe, w boreliozle z Lyme,2144 patrzKontaktowe niealergionekontaktowe, zapaIenie skóry zgorzelinowe, 820,1720

Indeks Zapalenie, cd. 'l814 spojóWek, alergiczne, PatrzAlergiczne zapalenie spojówek atopowe,PatŹAtopowezapa|enie spojóweki rogówki kontakowe, PatrzKontaktowe uapalenle spojówek i powiek olbrzymiobrodawkowe, Patrz 0|brzymiobrodawkowe zapaIenie spojówek pryszczykowate, 593 W reaKywnym zapaleniu stawóW17]7 wiosenne, PatlzWiosenne zapalenie spojóweki rogówki staWubarkowego, wapniejące, 1770 staWóW a białaczka, 15l9 apatytowe, PatrzZapa|enie stawóW wyworaneprzezapatyty g|uż|icze, PatrzGruż|ioe zapa|enie stawów grzybice,PatrzGrzybiaezapa|enie stawów kręgoslupa' zesĄ/Wniające, Patlz Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa |uszczycowe, PatrzŁuszczycowe zapaIenie staWÓW mostkowo.żebrowych, PatrzZespólTietze,a reaktywne,1715 reumatoidalne, PatlzReumatoidalne zapaIenie staWóW rzeżączkowe, PatrzRzeżąakowe zapalenie staWÓW w boreliozie z Lyme,2145 W gorączce reumatyanej, 283 w przebiegu jelit,1720 nieswoistych zapa|eń wirusowe, 1732 wywotywane przezapatyty,1740 ścięgna, PatrzTendopatia śródpiersja, 645 tarczycy, 1058 ostre,1073 (ciche), niebolesne 1070 (choroba podostre de Quervaina), 1071 poporodowe, I070 przewlekie, (choroba autoimmunologiczne Hashimoro), i 069 przew|ekłe, (choroba naciekające włókniste Riedla), 1070 przewlekle, 1070 tętnic guzkowe. PatŹGuzkowe zapalenie tętnic oIbrzymiokomórkowe, Patrz 0|brzymiokomórkowe zapa|enie tętnic tętnicyskroniowej, Patrz0|brzymiokomórkowe zapa|enie tętnic tkanekokołostawowych, 1753,1154 tkankitluszczowej, 1780 trzustki a nadczynność przytarczyc, 1088 autoimmunologiczne, 867 dziedziczne,8T9 nawracające a dysfunkcjazwieracza Oddiego, 882 ostre,858 przew|ekłe, 865 je|itagrubego, uchy|ków 732,816 Wątroby a czasprotrombinowy, 3l a po|ekowe uszkodzenie wątroby,923 alkoholowe, PatrzAlkoholowe zapalenie wątroby

autoimmunologiczne, Patrz Autoimmuno|ogiczne zapalenie wątroby niealkoholowe sduszczeniowe, Patrz Niealkoholowe stluszczeniowe zapalenie Wątroby wirusowe, PatrzWirusowe zapalenie Wqtr0by WieIomięśniowe, 1678 wsierdzia infekryjne, PatrzIn{ekcyjne zapalenie wsierdzia Libmana i Sacka,l66i Wyrostka robaCzkowego, ostr€ , 732,828 wysptrzustkowych, 1186 Zakrzepowo-zarostowe nacfyń,Patrz Zakrzepowo'zarostowe zapaIenie naczyń zatokprzynosowych, 515,1835 zo|qdka,748,775 KrasyilKacla, //5 żytpowierzchownych, 393 Zaparcie,707,835 jakoobjawniepożądany |eczenia opioidami, 2271 w opiecepaliatywnej, 2283 Zapasowa objętość Wdechowa, 487 Zasadowica,2189 a gazometria krwi,474 nieoddechowa, 2 l 93 w zespoleBarttera, 132', w zespole Gitelmana, 1321 oddechowa, 2 l 94 spowodowana zatruciami, 2219 Zasady buforu.jące, 2165,2191 żrące, zatrucie, 2231 Zaslonakrudy,zalrucie,2240 Zastawka aortal na dwuplatkowa, 266 niedomykaIność, PatrzNiedomykaIność zastawki aotalnej zwężenie, PatrzzwęzeniezastawkiaortaIne.j cewkimoaowej,1354 mechaniczna sztuczna a doustne antykoagulanty, 231 mitralna niedomykaIność, PatrzNiedomykaIność zastawkimitralnej zwężenie, Patrzzwężenie zastawkimitraInej moczowodu, I 353 trójdzieIna niedomykaIność, PatrzNiedomykaIność zastaWki trójdzieInej zwężenie, PatrzZwężenie zastawki trójdzieIne'i Zastójży|ny, PatrzNadciśnienie p|ucneży|nena radiogramie Zator a materialzatorowyw angio-T(49 obwodowya przew|ekłe niedokrwienie kończyn dolnych, 379 powietrzny tętnica okygenac'ia hiperbaryena, 669 tętnicya ostreniedokrwienie kończyndolnych, 382 tętnicyplucnej,PatrzZatorowość p|ucna wodamipfodowymi, 661,1517 Zatorowość krysztatami cholesterolu a ostreśródmiqższowe zapalenie nerek, 131

pfucna, 408 a aktywność kinazykreatynowej, 28 a d i m eD r ,3 l a k r w i o p l u c 1i e7, a niewydo|noś( oddechowa' 659 664 665 a niewydo|ność serca'325 a peptydynatńurety@ne, 32 a przeszczepienie sero i pluc,674 a scyntygrafia perfuzylna pluc,62 a tętnotętnicze, 25 a trombofilia, 1580 a troponiny sercowe, 27 a Wysięk oplucnowy, 637 jakowskazanie do angio-TK, 49 jakowskazanie do TKserca,53 leczenie w ostrejfazie,413 masywna,408 niemasywna, 408 submasywna, 408 w ciąily,414 plynemowodniowym a zespólrozsianego krzepnięcia WeWnątrznaczynioW ego,1577 5krzyżoWana a drożny otwórowa|ny, 257 a izolowanyubytekprzegrody międzykomorowej, 259 a ubytekprzegrody międzyprzedsionkowej, 251 Zatrucia lekami, 2243 opioidami, Pairz0pioidy, zatrucia substanciami chemicznymi, 2221 pochodzenia substancjami biologionego, 2239 psychostymuIującymi, substancjami Patrz psychostymuIUjące, Substancje zatruCia Zatruciaostre badanialaboratoryjne, 2205 chemiczne analizytoksykologiczne, 2205 dekontaminacja, 2205 powierzchni ciała(skóryi oczu), 2205 przewodu pokarmowego, 2205 eIiminacja wch|oniętych trucizn, 2208 epidemiologia, 2203 metodyleczenia, 2205 objawynajczęściej WystępUjące, 2204 odkażanie, PatrzzatnJciaostre,dekontaminacja odtrutki, 2206 ogó|nezasadypostępowania, 2203 ocenaprawdopodobieństwa zatrucia,2203 ocenastanuchorego, 2203 potwierdzenie zatrucia,2205 podtrzymywanie podstawowych czynności narzą0oW, lfub postępowanie po opanowaniu ostrego zatrucia, 2209 przyczyny,2203 przypadkowe, 2203 zamierzone, 2203 w ce|usamobójaym ,2203' 2209 w ce|uzabiciainnegoczłowieka, 2203 zawodowe,2203,2209 Zatrucie alkoholemPatrzAlkoholetylowy,zatrucie grzybamiPatrzG(zyby,zatrucie kadmem a t u b u l o p a t 1i a3,1 6 meta|ami ciężkimi a tubuIopatia, l323 ofowiem '1 a niedobory odporności, 547

2419

!lno.Lt Zatrucie, cd. a przewIekte śródmiąższowe zapalenie n e r e k1,3 13 a t u b u l o p a t li 3a l,6 paracetamolem, PatrzParacetamol pokarmowe, 850 rtęcią,PatlzRtęć,zatrucie t|enkiem Wę9|a a aktywność kinazykreatynowej, 28 a oksygenacja hiperbaryczna, 669 wodne,Patz Przewodnienie hipotonione wodne,izotoniczne, 2168 Zatrzymanie krążenia, 1'|5, 2355 plucnej, W zatorowości 413 je|itowej pasażu Zatrzymanie treści w mukowiscydozie, 548 pnepuklinie pneponowej, we wrodzonej 655 zawa|,Patrztakźezawal serca nerki,w guzkowym zapa|eniu tętnic,1699 płuca a ptynW.iamie optucnej, 637 przysadki mózgowej, PatrzPoporodowa mańwica przysadki ś|edziony, w samoistnym w|Óknieniu szpiku, 1498,1500 Zawalserca a białko C.reaĘwne,33 a niewydołność serca,324,326,3z9, 330 a peptydynatriuretyczne, 32 a powikłania koronarogra{ii, 44 '1369 a przewlekta niewydolność nerek, a l r o m 0 o T | | |)aó U ' bezuniesienia odcinka ST,152 b ó l '1 3 EKG ewolucja zmian,84 fala Pardeego, 84 glębokie ujemne za|amki I' 85 nieprawidlowe zatamki Q, 82 PC|,l75 ,iakopowikłanie nudności i Wymioty, 17 ocenaryzyka, odruchz baroreceptoróW 109 okotooperacyjny, 447,449 patomechanizm, I 41 prawejkomory,170 przebp Wskazania do próbywysiłkowej, 90 rozpoznawanre cK-MBmass, 2g kinazakreatynowa, 28 m i o g l o b i n2a9, troponiny sercowe, 27 przebytya protokoły świeżo próbywysiłkowe'i, elehrokardiograficznej 91 w chorobie Fabry'ego, 1305 prawdziwej, w crerwienicy 1493,1494 z uniesieniem Sf,160 .l67 a ostraniewydo|ność serca, przew|ek|a a niewydolność nerek,1369 rehabilhacja, 170 rewaskularyzacja, 164 .l70 u chorych na cukrzycę, ZaWartość t|enuw mieszaninie oddechowej, 661,670 a tlenoterapia, 669 a wentylacja mechaniczna, 670,672 a Wenty|acja mechaniczna w niewydo|ności oddechowej, 672 Zawrotygłowy,1876 płynowy Zbiornik W ostrymzapaIeniu trzustki. 864

f420

Zdwojenie jelitacienkiego, 809 żołądka, 793 ZespoIeni€ wrotno-systemowe, w krwawieniu ży|aków przetyku, 982 Zespoly limfoproliferacyjne, I 513 mielodysplastyczne, 1483 mieloproliferacyjne, I 489 padaczkowe, 1913,PatrztakżePadaczka paranowotworowe w rakupluca,605 wielogruczolowe, 1171 Ze5pól abstynencyjny alkoholowy, 222l nikotynowy, 684 Alagille'a, 892 a zwężenie drogiodp|ywuprawejkomory, 255 (rzekoma przytaroyc), AIbrighta niedoczynność '1094 alergiijamyustne.i, 992,1842 Allgrove'a, 1105 Alporta. 1303 a ma|oplytkowość, 1556 amnestyczny, alkoholowy, 2222 Andersen i Tawila, 211 antycholinergicrny, ostry,2212 antyfosfołipidowy, 1666 a c i q ż a1'6 6 7 1, 6 6 8 a matoptytkowość, 1562 jalowakości, a manwica 1781 a siność siatkowata, 427,428,1510 a skazanarzyniowa, 1570 a toczeńrumieniowaty uKadowy, 1660 a trombofilia, 1580 katastrofalny, 1669 antysyntetazowy, 1680 Ashermana, 1132 ataksja-teleangiektazja nieziarnicze, a chloniaki 1521 Bannwartha, 2 l 45 płatków Bar|ow a, PatrzZwyrodnien ie ś|uzowate zastawki mitralnej Barttera, 1321 Beckwitha i Wiedemanna a gąbaastość rdzenia nerek,1359 Bernarda i Souliera, 1565 biodrowyu rowerzystóW 379 Blanda, White'ai Garlanda, 43 B|izzarda, PatrzAutoimmunoIogiczny zespól niedoczynności Wie|ogruczo|owej typu1 Boerhaavego, 704, bolesnego barku,I 753 biodra,1754 kolana,1754 miesiączkowania, 1130,1133 guzowate Bournevi||e,a, PatŻstwardnienie bó|owykręgos|upa, l755 bó|umięśniowo-powięziowego, 1755 bradykardia-tachykardia, 215 brakumiesiąoki i mlekotoku, 1022 BrugadóW 212 a EKG,84,212 Buddai Chiariego, Patrztakźe Zakrzepica ży| wątrobowych a zespótantyfosfo|ipidowy, 1667

prawdziwej, w czerwienicy 1494 1497 w nadplytkowości samoistne.i, Laptana, 0tu Carneya, 307 azespółcushinga,1112 Carolego, 895 rdzenianerek,1359 a gąbczastość 1173 Carpentera, cholinergiczny, ostry,2211 215 choregowęzłazatokowego, Churgai Strauss, 1692 a k|ębuszkowe zapa|enie nerek,1296 a lekiprzeciwleukotrienowe, 536,650 chylomikronemii, ! 33 brzusznĄ,1262 ciasnotyWeWnątrz cieśni nadgarstka, 1159, Patrztakżezespó| kana|unadgarstka nerwułokciowego a akromegalia, 1027 1f09,1770 a cukrzyca, reumatyana, 1702 a polimialgia zapalenie stawów,1646 a reumatoida|ne powięziz eozynofiliq, a roz|ane zapaIenie 1617 a skrobiawica dializacyjna, 1272 .l224 cohenaa oty|ość, pierwotny Conna,PafrzHiperaldosteronizm postać CRESTPatrzTwardzina układowa, ograntczona Criglera i Najjara, 932 1108 Cushinga, a choroba Cushinga, 1029 a raknadnercza, I 123 a skazanaczyniowa, 1569 a testhamowania deksametazonem, I 10.l z CRH,1101 a teststymulacyjny rzekomy, 1100 zmianyw układzie ruchu,1]72 czlowieka",I 826 ,,czerwonego 1927,1930 czolowy, jajnikowego, hiperandrogenizmu czynnościowego 1223 je|it,387 czynnościowego niedokrwienia Da Costy,I 5 1012 de l\4orsiera, przewleklych, depresyjny w chorobach 2295 1754 de Quervaina, Diamonda i BlacHana, 1452 D|DMOAD,PatrzZespółWo|frama dtugiego QI,8s a o m d l e n i le6, 210 wrodzony, Downa a chorobaHirschsprunga, 814 a ostrabiałaaka szpikowa, 1467 Dresslera,297 Dubinai Johnsona, 933 durowy,840,841 dużego ryzykarozwojutwardzinyukładowej, 1670 i Danlosa, 1765 Ehlersa a gąbaastość rdzenianerek,1359 a niedobór oynnikaX|,l 579 aorty,356 a rozwarstwienie a tętniak aońy,36l typ lV,432 Eisenmengera, 263,351 a izolowanyubytekprzegrody 259 międzykomorowej, ACTH,1030,Patrztakże ekopowegowydzie|ania ZespólCushinga

lnaerc! Zespó|'cd. Epsteina, 1566 Evansa, 1458,1562,1773 Fanconiego, 1323 Fechtnera, 1556 Felty'ego, 1648 jądrowe,j, feminizacji PatrzZespółniewraż|iwości na an0rogeny Fiessingera i Leroya, PatrzZapa|enie staWóW reaĘwne fragmentacji erytrocytóW1450 Gardnera,83l a rakpęcherzyka żó|ciowego, 898 Gilberta, 932 Gitelmana, 1320 p|ecóW',, 1807 ,,gniewnych Goodpasture'a, PatrzChorobaGoodpasture'a górnegootworuk|atkipiersiowej, 389 t y p u1 , 1 1 7 4 typu2, 1176 grUczoIakoWatości wewnątrzwydzielniczej t y p u1 , 1 1 1 4 typu2, 1176 Gui||aina i Banćgo,1952 a toczeńrumieniowaty ukfadowy' 1661 guzówchromoch|onnych i przyzwojaków, 1l78 pfuc, Hammana i Richa,PatrzZapalenie śródmiąższowe ostre hamowania,1167 Heenorota, 5/ / HELLT1382 hemolityczno-moonicowy, 1562,1564 a ostraniewydo|ność nerek,1262 a przeszcepienie nerki,1279 a zespó|rozsianego krzepnięcia wewnątrznaoyniowego' 1578 hipereozynofi|owy, 1500,PatrztakżeEozynoIi|ia płucna hiperkalcemiczny, 1084 przytarczyc, a pierwotnanadczynność ! 088 hiperkinetyano-hipotoniany, 1931 hipokinetyczno-hipertoniczny, 1931 Hoffmana, 1772 Hornera,1886 a k|asterowy bó| gtowy,1897 Hughesa,PatrzZespólantyfosfo|ipidowy Imers|und i Grósbecka, 1447 jejunostomii końcowej, 801 jeIitadraż|iwego, 812 pokarmowa, a nadwraż|iwość 992 poinfekcyjny, 812 je|itowe'i utratybiaiek,PatŹEnteropatia z utratą bialka Jensena, 1094 Jervella i Lange-Nielsena, 210 K a l l m a n nl 0a1, 2 , 1 1 3 3 kanafu lokciowego, lT60 kanałunadgarstka nerwufokciowego, 1760, Patrztakżezespó|cieśni nadgarstka '|760 kanału stępu, Kartagenera,54i Kasabacha i Menitt,436, 1577 a naczyniak krwionośny wątroby, 967 Kline{eltera, 1143 płciowe, a opóźnione dojrzewanie 1160 K|ippeIa i Trćnaunaya, 434 Kliivera i Bucy'ego, 1929 Korsakowa, PatŻZespółamnestyczny, alkoholowy

krótkiegoje|ka,800 krótkiegoQI.85 kurczących się płuc,548 Larona, 1158 Laurence'a, Moonai Biedla,1012 Leriche'a,377 a u|trasonografia aortybrzusznej i tętnic biodrowych, 73 lękowy' 2294 1323 Lignaca i Fanconiego, po HAARI2134 lipodystrofii Lóff|era, 586 849 a glistnica, Lóigrena, 577,1779 Lowna,Ganonga i Levine'a, 190 w EKG,82 Lutembachera, 254 Lye||a, nekroIiza PatrzToksyczna naskórka

.l761 nerwuzaslonowego, neuro|eptyczny, zloś|iwy. 2214 .l014 nieadekwatnego wydzielania wazopresyny, a hiponatremia,2173 pa|ców, niebieskich 362 niedoczynności wieIogruczo|owej, autoim munologicfny t y p u1 , l l 7 1 t y p u2 , 1 1 7 3 t y p u 3 l,l 7 3 niedożywienia z zapa|eniem 1269, i miażditycą, 1361 niedrożności wątroby,1597, Patrz zatokowe.| takżeChorobazarostoważytWątrobowych nieowłosionych kobiet,PatlzZespól niewraż|iwości na androgeny niespokojnych nó9' 1941 w przew|ek|ej nerek,1264 niewydo|ności w przewIek|ej niewydoIności ży|nej' 396

Lyncha,831 majaczeniowy, PatrzMajaczenie Mallory'ego i Weissa, 704 Mańana,431 a gąbaastość rdzenia nerek1359 a rozwarstwienie aorty,366 a tętniakaorty,361

niewraź|iwości na androgeny, 1152 '132 a pierwotny 1 brakmiesiączki, niewydoIności wielonarządowej. 2063 niewyróWnania, 1274 niskiej T3,1082 obturacyjnego bezdechu sennego,Patrz 0bturacyjny bezdech senny

Mayera,Rokitansky'ego, K0sterai Hausera,1131 McCune'a 1113 i Albrighta,

odstawienia alkoholu etylowego, 2221 nikotyny, 684 opioidów, 2217 steroidów, a zmianyw uk|adzie ruchu,l 772 ogó|noustrojowej reakcjizapaInej, 2063 865 a ostrezapalenie trzustki, ograniczonej ruchomości staWóW1209

Meige'a,1941 M E L A S1,1 9 1 metaboliczny, l2l4 a aterogenna dys|ipid€ m ia, 131 a nadciśnienie tętnicze,339,34] jajnikóW a zespólwielotorbie|owatych 1134,1135 miasteniczny Lamberta i Eatona, 1956 tvltDD 11, 9 1 mięśnia dwuglowego ramienia, 1753 mięśnia nawrotnego oblego.1758 1952 MilleraFishera, Mirizziego, 888 Morrisa, PatrzZespólnieWraż|iWości na androgeny plamica Moschcowitza, PatrzZakrzepowa malopiytkowa Mounier-Kuhna, 541 nabytego niedoboru odporności, PatrzA|Ds nadmiernej Iepkości krwi , 41, 5 2 9 , 1 5 3 8 , a b i a l k om o n o k l o n a l 1n 5e 2 1543 preparaty a doży|ne immunoglobuIin. 1550 a poliglobulia, 666,1492 1569 a skazanaoyniowa, w przewleklej bialaczce limfatyanej, 1515 n a d m i a raun d r o g e n ó1W1l 7 nadwraż|iwości, 1856 nakladania, 1670,1683 przedmiesiąCzkowego, napięcia 1'l33 a zaburzenia okresuokolomenopauzalnego, 1137 nefrytyczny, 1282,1296 Nelsona, 1030 nerczycowy, 1305 a kłębuszkowe zapalenia nerek,1282,1f83 a Ieczenie żywieniowe, 1374 a niedobór czynnika |X,1579 nerwukulszowego, 1761 przedniego nerWU międzykostnego przedramienia, 1759

opornoŚci na glikokortykosteroidy, 11l3 hormonytarczycy, 1081 Ortnera, 238 osmotyczny, demielinizacyjny, 2I 75 o5trego ceWkoWo-śródmiąższowego zapalenia nerekz zapaleniem oka,I 310 blonynaczyniowej ostrejniewydoIności oddechowej, 661 a dyfuzjapęcherzykowo-wtośniakowa, 660 571 a wentylacja mechaniczna, pęcherzykowe, a rozlane krwawienie 583 pęcherzykÓw a roz|aneuszkodzenie plucnych, 502 a wenty|acja mechaniczna w niewydo|ności oddechowej, 672 w ostrymzapaleniu trzustki, 865 Otella,PatrzParanoja alkoholowa 1758 otworugórnegok|atkipiersiowe.j' otworupodgruszkowatego, PatrzZespólnerwu kulszowego oty|ości i hipowenty|acji, 632 a obturacyjny bezdechsenny,632 Pagetai schróttera, 403 Parkesai Webera,434 PasquaIiniego, PatrzZespólpłodnego eunucha Pateraa agenezjanerki,1362 Peutzai Jeghersa, 830 a rakpęcherzyka żółciowego, 898 pierwotny, w gruź|icy, 593 pierwszegoużyciadia|izatora, 1f74 pfodnego eunucha, 1144 pfucno-nerkowy, 1688

.l a ziatniniakowatość Wegenera,688 plytekMontreal, 1566

2421

!rna.tt Zespół.cd. po perikardiotomii, 298 podkradania tętnicypodobojoykowej a omdlenie, 446 w ultrasonografii, 73 poembolizacyjny we wrodzonej malformacji tętniczo.ży|nej' 434 PoEMS,1537,1540 a osteoartropatia przerostowa, 1774 Polanda a agenezja nerki,1362 ponoWnego odżywienia, 1220 a hipofosfatemia, 7181,2188 a Ieczenie żyWieniowe, 990 popunkcyjny, 2 l 08 porewaskularyzacyjny, 384 w ostrymniedokrwieniu kończyn doInych, 384 pozakrzepowy, 394 P r a d e ri aW i l l e g o1, 0 1 2 a oty|ość, 1224 preekscytacji, 190 a intermituią(a drogadodatkowa,190 a migotanie komór,192 a nagła śmierć sercowa, l93 a uta.iona drogadodatkowa, l90 ablacja, 192 adenozyna w rozpoznaniu, I92 lekiantyarytmiczne, 192 lokalizacja drogidodatkowej, 192 pęaekKenta,190 w EKG,80,819 ,2 Wiókna|Vlahaima, 190 ProteUsza a obrzękIimfatyczny, 438 protrombiny, 1396 a zaburzenia krzepnięcia, 1512,1575,1576 przedwczesnego jajników, wygasania czynności 1132 przesiąkania Wtośniczek, 20l 1 .l przetrwalych przewodów M[]||era, 152 przewlek|ego zmęczenia, 1755 a autoimmunoIogiane zapalenie wątroby, 925 a fibromialgia, 1755 pustego siodla,1015 QRS,w EKG,80 QS,W EKG,82 rakowiaka, I 169 Raynauda, PatrzObtąwRaynauda Reitera,PafizReakywnezapaIenie stawów Richtera, 1514 Robsona i Mendenhalla, 1185 Rogersa,1445 Romano i Warda,2l 0 Rotora, 933 rozpadu guza,2014 w chfoniakach nieziarnioych, 1530 w ostrejbialaczcelim{oblastycznej, 1474 w ostrejbiafaczce szpikowej,1474 rozrostubakteryjnego, 802 je|ita, a zespótkrótkiego 800 rozsianego krzepnięcia WeWnątrznaczynioWego, 1517, 1578 a APTI 30 a czasprotrombinowy, 31 .l562. a ma|oplytkowoś( 1563,'l564,.l568 a marskość wątroby,954 a ostrezapalenie trzustki, 865 a przetaczanie osoczaświeżo mrożonego,

2422

'1590 a skazanaoyniowa, 1570 a trombocytopatia, I 558 a zaburzenia krzepnięcia w niewydoIności Wąiloby,1576 ostry,1577 przewlekly, 1577 SAPH0,1707 Schmidta, 1173 Schnitzlera,1697 Shwachmana i Dlamonda a ostrabialaczka szpikowa, 1467 schwartzai Barttera,Patrzzespó| nieadekwatnego wydzielania wazopresyny Scotta,1567 Sebastiana, 1556 a małopłytkowość,1556 sercahiperkinetycznego, EKG,89 Sezary'ego, 1527,15f9,1530 Sheehana, PatŻPoporodowa przysadki martwica Shwachmana i Diamonda, 1462 Shy'ai Dragera, 1937 s j Ó g r e n al 7, 0 3 , 1 7 0 5 a chloniaki nieziarniae, 1521 a mieszana choroba tkankilqcznej, l 684 a nerkowa kwasica cewkowa, 1316,1311 a niezróżnicowana choroba tkankiłąonej, '1686 a Mórne układowe zapa|enia naczyń, 1701 a zmianyw drogach oddechowych, 647 przewlekłe zmianyśródmiąższowe, 647 WtÓrny,1703 skórno-ś|uzówkowo-węzlowy, PatrzChoroba Kawasakiego Sneddona, 427 staufferaW rakunerkowokomórkowym, 1350 Steele'a,Richardsona i Olszewskiego, Pafrz porażenie Postępujące nadjądrowe Stevensa i Johnsona, 1855 stewartai Trevesa a mięsaklimfatyczny, 440 Sturge'a i Webera, 434 stymulatorowy, 226 suchegookaw chorobieprzeszczep przeciwko gospodarzowi, 1598 sweetaa rumieńguzowaĘ1779 Swyera, 1132 Swyera, Jamesai Mcleoda,541 plytek,1566 szarych sztywnychrąk,Patrzcheiroartropatia cukrzycowa pętli,PatrzZespó|rozrosiubakteryjnego ś|epej tachykardii ortostatyonej, 196 .l047 taraycowo-sercowy, Thibierge'a i Weissenbacha, 1670 Tietze'a, 15 toczniopodobny, 1663 a izoniazyd, 596 Todda,1907 Touraine,a. Solente,a i Go|ćgo, 1774 Turcota,83l T u r n e r lal 3 ,2 uciskowy, 394 uciskowytętnicya Zakrzepowo-zarostowe zapa|enie naczyń, 375 uciskurdzeniakręgowego, 2299 uogó|nionego bó|umięśniowo.stawowego, Patrz Fibromialgia uogó|nionej sztywności' 1185 upoś|edzone9o wchłaniania, PatrzZaburzenia trawienia i wchlaniania

Upshawa i Schulmana, 1563 usidlenia tętnicypodko|anowej, 390 żyiypodko|anowej, 394 Vernera i Morrisona, PatrzGuzwydzielajqcy V|P v o nH i p p l iaL i n d a u a1,1 7 8 von Recklinghausena, Patrz Nerwiakow|ókniakowatość typu 1 Waterhouse'a i Friderichsena, 1108,I570 Wątrobowo-nerkowy, 956, 1262 Wątrobowo-plucny, 957 Wernickego i Korsakowa, 2222 Whitakera, PatrzZespó|niedoczynności wielogruczolowej, autoimmunologiczny typu1 WieIogruaolowy, PatrzZespólniedoczynności wielogruczolowej, autoimmunologiony jajników, Wielotorbielowatych 113a '1'1.l7 a zespólnadmiaru androgenów, w ultrasonografli, 1131 wieńcowy, 137 ostry,139,152,160 stabilny, 138,141 Williamsa, 265,255 wiskottai Aldricha, 1549 Wolffa,Parkinsona i White'a,190 w EKG,81 Wolframa, 1191 WPW,futrzZespółWolffa,Parkinsona i White'a wyniszoenianowotworowego, 2291 w A I D S2, 1 3 9 X, sercowy, 151 Younga, 541 pozatarczycowych zaburzeń przebiegających z eutyreozą, 1082 przewodzików zanikania żólciowych, 923 zatokiszyjnĄ, 444 Zollingera i Ellisona, 785 a guzgastrynowy, 1167 zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego, l887 spowodowany zatruciami, 2219 zwiększonej oporności drógoddechowych, 63l źy|ygłównejgórnej'469,2297 Zesztywniające zapaIenie stawóWkręgoslupa, 1707 a zaburzenia oddychania, 647 Zgaga,151 Zg|ębnik Lintona i Nachlasa, 982 Sengstakena i Blakemore'a, 982 Zglębnikowanie żolądka, w zatruciach, 2208 Zgorzel pęcherzyka żółciowego a kamicapęcherzyka żótciowego, 887 żyInakońoynyw maloplytkowości wywo|anej przezheparynę, 421 Zgorzelinowe odmiedniczkowe zapalenie nerek,Patrz 0dmiedniczkowe zapalenie nerek ZgorzeIinowe zapalenie skóryw zapaIeniu stawóW je|it,l720 w przebiegu nieswoisty(h zapaIeń ziarnica złoś|iwa, 1531 a niedobory odporności, l 546 klasyczna, 1534 bogataw limfocyty, 1534 postać mieszana, 1534 guzkowego, w postaci stwardnienia 1534 z zanikiem |imfocytów, 1534.1535 nieklasyczna, 1534,1535 guzkowa z przewagq |imforytów, 1534, 15 3 5

lna.ł'! pierwotna ptuc,6l 5 ziarnica zlośliwa u kobietW ciąży' 1536 gruźliczopodobna, Ziarnina PatrzZiarniniak gruź|iczopodobny Ziarniniak a diagnostyka morfologiczna uktadu oddechowego, 501 eozynofi|owy, PatrzHistiocytoza z komórek postać p|ucna Langerhansa, gruź|iczopodobny, 501,595,60 grzybiasty, 1521, 15f9, 1530 nieserowaciejący w sarkoidozie, 576 Ziarniniaki w płucach, w bery|ozie, 625 ZiarniniakoWatość ptucnaprzewlekla, PatrzBetyloza Wegenera, 1687,1690 '1 a ktębuszkowe zapalenie nerek,296 pęcherzykowe, a rozIane krwawienie 583 parakwatem Ziemiafulerska w leczeniu zatrucia i dikwatem, 2228 przeciwko ZimneagIutyniny, PatlzPrzeciwciała erytrocytom, typuzimnego Zinnica,207l pro{ilaktyka swoista, 2079 Z j a w i s k 2o 1, 8 8 brakupowrotuprzeplywu, 176 brzasku, I 197 contrecoup,1968 Dopplera, doplertkankowy. 66 Gallavardi2 n2 a ,2 3 0 Koebnera, 1711 odwrotnejosmozy,lf73 Oslera, 98 ultrafiltracji, 1212,1215 przeciprądowego, wzmocnienia 1273 Zlepnezapalenie torebklstawuramiennego, 1770 Zlamania kości w opiecepaIiatywnej, 2300 Złamanie Collesa, 176.l kości sk|epienia 1962 czaszki, kośCi W opiecepaliatywnej, 2300 kręgu,kompresyjne. 1538,1539'l745 kręgu'w gruźlicy, 595 niskoenergetyczne, 1145,1746 rzekome, 1748 patologiczne w dysplazjach kostno-stawowych, 1784 w mastocytozie, 1504 W nowotworach kości, 1788 plazmocytowym, w szpiczaku 1538,1539 podstawyczaszki,1962 Ztoś|iwy zespó|neuropleptyczny, 2214 ZIOTO

'l298 a klębuszkowe zapa|enie nerek, a ma|oplytkowość, 1561,1562 a skazanaczyniowa, 1571 s o | ed, z i a | a nni ai e p o ż ą d a6n5e1, '1 6 5 5 Złotystandard,PatrzTestreferencyjny Z|ożony zespółbó|umiejscowego typu|, Patrz Algodysnofia ptuc,575 z|uszczające śródmiqższowe zapaIenie Zmęczenie a autoimmunoIogiczne zapaIenie Wątroby, 925 jakoobjawchoróbukladusercowo. -naczyniowego, 17 Zmętnienie moczu,1240 Zmienna ciągla, 2328 dychotomiczna, 2329

Zmienność rytmuserca,94 a rokowani€w niewydolności serca,323 w omdleniu kardiogennym, 445 '1 Znieczu|enie ogó|nea guzchromochlonny, 127 Zoledronian, 1541,2021 LraztK płucny, 459 wątrobowy, 90'1 Zrostkostny, 1627 zrostyWeWnątrzotrzewnowe a diaIizoterapia, 1276 przerywana Zsynchronizowana wentylacja wymuszana,67l ZUM,Patr Zaka;renie uktadumoczowego ZWężenie drogiodpływu |ewejkomory, 266

zastaWki tró.idzieInej, 251 ciśnienie żyIne. 25 szmerserca,23,24 75 żylobwodowych W u|trasonografii, Zwieracze odbytu, 834 przetyku, 753,754,756 Zwtóknienie, PatrzWlóknienie w EKG,77 Zwrotujemny istotnekomór opóźnienie, PafrzPobudzenie w EKG płuca uktadowe Zwykieśródmiqższowe zapa|enie chorobytkankiłącznej, 647 Zwyrodnienie p|atków zastawki mitralnej, 243 ś|uzowate a nietypowybó|w k|atcepiersiowej, 244 443 a omdlenie, torbielowate aorty a rozwarstwienie aońy,366 a tętniakaorty,361 wielotorbielowate nerek,1357 a przew|ekła niewydo|ność nerek,1263 .| postać 357 autosomaIna dominująca, postać autosomaIna recesywna, 1357

a zespó|Wi||iamsa, 266 jakoprzyczyna omdlenia, l6 podzial, 266 drogiodplywuprawejkomory, 264 a zespó|A|agi||e'a, 265 a zespó|Wi||iamsa, 265 podziai, 265 stopieńnasi|enia, 265 |ewegoujścia Patrzzwęzenie tętniczego, zastawki aortalnej moczowodu, 1363 odźwiernika, 784 pniapłucnego l9 a mrukskuroowy, przefyku, 761,162,163,165,766 wrodzone, 766 przypęcherzowe moczowodu, 1363 tętnicszyjnych, 384,1906 w ultrasonografii, 72 tętnicWieńcowych, 44' 138' 139 tętnicybiodrowej, 73,376 tętnicykręgowej, 73 tętnicynerkowei, 347,348 a i n h i b i t oAr yC Ei A R B ,3 1 9 nerek,l255 a ostraniewydo|ność w ultrasonografii, 74 ujścia aorty,Patrzzw ęzeniezastawkiaorta|nej ujścia miedniczkowo-moczowodowego, 1363 ujścia mitraInego, PatrzZWężenie zastawki mitraInej ujścia żyInego lewego,PatŻZWężenje zastawki mitraInej zastawki aońalnej, 229 a l l t o n ,2 1 a l V t o n ,2 1 a omdlenie, 443 230 stopniezwężenia, szmerserca,22 tętnotętnicze, 24 W ciąży, 233 zastawki mitralnej, 237 467 a krwioplucie, a mrukrozkurcowy, 19 operacyjna naprawa zastawki, 241 szmerserca,23,24 trzaskotwarcia, 2l zastawki, 241 wymiana zastawkiplucnej a l l t o n ,2 1 a lV ton,21 szmerserca,22

a

Źródłainformacji, 2349

E

psychiczna, Zar|oczność l 221 próbaAdsona,390 Zebroszy1ne, ptuca,670 ŹeIazne Zelazo,1413 prawdziwa, a czerwienica 1493 a hemochromatoza, 939 a niedokrwistość, 1413,1442 próbadoustnego 1415 obciąźenia, w przew|eklej niewydo|ności nerek,1269 wchlanianie, 795 wydalanie z moczem, 1415 zatrucie,2255 jadem,2241 Zmijazygzakowata, zatrucie Zołqdek anatomia i fizjologia, 771 arbuzowaĘ1673 peptydhamująty, Zo|qdkowy 195,1112 Zótć,881 a aynnośĆ Wątroby, 903 a kamicapęcherzyka żółciowego, 885 Zółtaczka, 710 a hiperbilirubinemie wrodzone, 932 Wątroby, a marskość 954 a niedokrwistośCi hemoIityczne, 145'l a ostraniewydo|ność wątroby,959 a ostreWirusowe zapalenie Wątroby, 914 algorytm diagnostyczny, 712 jąderpodkorowych, 932 mechaniczna, Patrzzóltacfkapozawątrobowa pozaWątrobowa, 7] l przedwqtrobowa, 7't0 w chloniakach nieziarniczych, 1522 WeWnqtrzwątrobowa, 7] 0 zółt'aki,121 Zółtakoziarniniakowe zapa|enie odmiedniokowe nerek nerek,Patrz0dmiedniczkowe zapalenie żóttakoziarniniakowe

2423

!rno.tt żylaki'393,394 dna żołądka z gómegoodcinka a krwawienie pzewodupokarmowego, 980 odbytu,PatrzGuzekkrwawniczy odbytu przelyku,712 a marskość wątroby, 951 krwawienie,979 żo|ądka zapalenietnustki,871 a pnew|ek|e Żylnachorobazakrzepowo.zatorowa, 401 a dimerD.31 a leczeniehormonalne okresu okołomenopauzaInego i pomenopauzaInego, 11 3 8 a trombofilia, 1580,1581,1582 p|ucne'353 a zaknepowo-zatorowe nadciśnienie profilaĘka,4.l5 a zabieginwaryjny,419 a znieczu|enie zewnątrzoponowe, 419 pierwotna, 415 Wtórna,417 zaknepicażytg|ębokich' a0.l p|ucna'408 zatorowoś( jakoobjawchoróbuk|adu poszerzenie, iyty szy1ne. krąźenia, 18 żywienie dojelitowe, 987 plynnedietyprzemyslowe, 988 pozaielitowe, 989 a hipofosfatemia, 2187,2188 a zespólkrótkiegoje|ita,801 w zatruciach, 2208 za|ecenia a profi|aĘkachoróbsercowo-nacyniowych,124 zywotność mięśnia ocena sercowego, w doplerzetkankowym, 66 w scyntygrafii,62 w zawalesercaz uniesieniem ST 171

2424