Инсулинотерапия сахарного диабета 1 типа у детей и подростков: современная тактика профилактики сосудистых осложнений. Пособие для врачей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ ГУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: СОВРЕМЕННАЯ ТАКТИКА ПРОФИЛАКТИКИ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ Пособие для врачей

И.И.Дедов, Т.Л.Кураева, В.А.Петеркова, А.О.Емельянов

МОСКВА 2005

АННОТАЦИЯ В этом пособии для врачей представлены современные высокие требо­ вания к компенсации сахарного диабета у детей и подростков как наиболее эффективному и единственно возможному пути профилактики развития спе­ цифических сосудистых осложнений, а также пути ее достижения с помощью современных методов инсулинотерапии. Рассмотрены вопросы особенностей инсулинотерапии в детском и подростковом возрасте. Пособие содержит све­ дения по фармакокинетике современных видов инсулина, схемам их введения, проблемам инсулинотерапии в разные возрастные периоды и путям их реше­ ния. Особое внимание уделено наиболее современным и эффективным средс­ твам лечения сахарного диабета - инсулиновым аналогам ультракороткого действия и пролонгированным, а также инсулиновым помпам. Подготовленные рекомендации по ведению больных сахарным диабетом основаны на большом опыте клинической работы, накопленный в отделении сахарного диабета Инс­ титута детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН, где концентрируется наиболее сложный контингент больных, с учетом стандартов экспертов Всемирной Орга­ низации Здравоохранения. Пособие предназначается для педиатров, эндокринологов, диабетологов и врачей общей практики. Организация разработчик: Эндокринологический научный центр РАМН. Составители: Директор ГУ ЭНЦ РАМН академик РАН и РАМН И.И. ДЕДОВ Зав. отд. сахарного диабета НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН д.м.н., проф. Т.Л. КУРАЕВА Директор Института детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН д.м.н., проф. В.А. ПЕТЕРКОВА Научный сотрудник А.О. ЕМЕЛЬЯНОВ

2

ВВЕДЕНИЕ Распространенность диабета увеличивается в эпидемических масштабах во всем мире. Нарастающее увеличение заболеваемости диабетом, как ожидает­ ся, будет сопровождаться увеличением распространенности специфических осложнений - ретинопатии, нейропатии, нефропатии и заболеваний сердечно­ сосудистой системы. В свою очередь, это приведет к увеличению временной нетрудоспособности, повышенной инвалидизации и смертности больных, что в конечном счете явится дополнительным финансовым бременем для государс­ тва. В Соединенных Штатах Америки общая стоимость расходов на обеспече­ ние больных сахарным диабетом, включая и осложнения заболевания, в 1997 году составила более чем 98 миллиардов долларов. В связи с этим, основные направления, развиваемые в настоящее время в отношении сахарного диабета, касаются в основном двух проблем: 1) разработка стратегии, направленной на предотвращение болезни (пер­ вичная профилактика), 2) осуществление клинических подходов, направленных на уменьшение час­ тоты, отсрочку или замедление процессов прогрессирования этих разруши­ тельных осложнений (вторичная профилактика). Как показали наши и зарубежные эпидемиологические исследования, в де­ тском и подростковом возрасте распространенность специфических ослож­ нений уже достаточно высока. Она составляет в зависимости от степени ком­ пенсации метаболических процессов и длительности СД от 5-10 до 40-50%. Патогенетические основы для развития этих осложнений у взрослых пациен­ тов, заболевших с детства, также закладываются уже в детском возрасте. При решении вопросов вторичной профилактики определяющее значение имеет совершенствование методов инсулинотерапии для достижения макси­ мальной компенсации углеводного обмена. Высокое качество применяемых инсулинов является одним из наиболее важных условий лечения СД. Помимо инсу­ линотерапии, лечение СД 1 типа у детей складывается из следующих основных факторов: диета, физические нагрузки, обучение самоконтролю и проведение его в домашних условиях, психологическая помощь. Каждый из этих факторов является необходимым звеном в цепи терапевтических мероприятий. Все это требует наиболее пристального внимания органов здравоохране­ ния к проблемам лечения СД у детей и подростков. От успешного решения этих проблем зависит состояние здоровья больных СД в популяции в целом. Цели инсулинотерапии Непосредственной целью инсулинотерапии является максимально возмож­ ная имитация физиологического профиля инсулиновой секреции и достиже­ ние, таким образом, близких к норме показателей углеводного обмена. Конечной целью инсулинотерапии является предотвращение поздних ос­ ложнений диабета, или, по крайней мере, снижение риска и сроков их развития наряду с улучшением качества жизни пациентов. 3

ПРОБЛЕМЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

БАЗАЛЬНАЯ И ПОСТПРАНДИАЛЬНАЯ ГЛИКЕМИЯ В физиологических условиях секреция инсулина складывается в основном из двух составляющих (рис.1) -базальная (постоянная) секреция инсулина для поддержания основного обмена и усиленная секреция инсулина в ответ на пос­ талиментарную гипергликемию или гипергликемию, вызванную выбросом контринсулярных гормонов в ответ на стрессовую ситуацию. При этом нормогликемия в здоровом организме обеспечивается быстрой адекватной секрецией инсулина, а также коротким периодом полужизни (около 4 мин.) циркулирую­ щего в крови инсулина.

Т.о., уровень гликемии у человека в течение суток состоит из двух компо­ нентов: 1) базальная (натощак и перед приемами пищи - препрандиальная) глике­ мия - это гликемия вне приемов пищи или в условиях голодания; 1) постпрандиальная или посталиментарная гликемия - повышение глике­ мии, связанное с приемом пищи. 4

На уровень базальной гликемии влияет процесс образования глюкозы в пе­ чени и чувствительность к инсулину печеночных рецепторов. Уровень постпрандиальной гликемии зависит от ряда факторов: 1) уровня препрандиальной гликемии, 2) связанной с приемом пищи секреции инсулина, 3) количества принятых с пищей углеводов, 4) периферической чувствительностьи тканей к инсулину. Базальная гликемия у здоровых людей обычно поддерживается в довольно ограниченных пределах. Однако нарушенные механизмы регуляции углеводно­ го обмена у больных сахарным диабетом вызывают повышение и базальной, и постпрандиальной гликемии. А поскольку содержание гликированного ге­ моглобина определяется уровнем не только базальной, но и постпрандиаль­ ной гликемии, становится понятной важность достижения у больных сахар­ ным диабетом такой степени компенсации углеводного обмена, которая обеспечивала бы нормальный уровень гликированного гемоглобина и небольшие перепады гликемии в течение суток. Это чрезвычайно важная концепция предполагает необходимость контроля гликемии как натощак и перед приемом пищи, так и постпрандиального ее уровня. В то же время, традиционно у больных сахарным диабетом длительное вре­ мя осуществлялся контроль препрандиальной гликемии, и лишь последние годы были внесены соответствующие изменения. Причем вначале считалось, что ис­ следование постпрандиальной гликемии может быть лишь альтернативной кли­ нической стратегией, используемой в основном при диагностике СД как наибо­ лее ранний диагностический показатель нарушения углеводного обмена. В дальнейшем было установлено, что уровень постпрандиальной гликемии в большей степени коррелирует с НЬА1с, чем базальной гликемии. Эти данные привели к изменению тактики ведения больных СД с большим акцентом на ис­ следование постпрандиальной гликемии и разработкой методов терапии, обес­ печивающих ее нормальный уровень. Доказано также, что в развитии сосу­ дистых осложнений наибольшую роль играет именно постпрандиальная гипергликемия. Особенно важное значение она имеет для развития сер­ дечно-сосудистой патологии и преждевременной смертности от нее. РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В НОРМЕ И ПРИ СД 1 ТИПА В здоровом организме происходит четкое регулирование концентрации глюкозы в крови. Между приемами пищи инсулин выделяется с постоянной базальной скоростью, достаточной для ограничения скорости печеночной про­ дукции глюкозы, так, чтобы она соответствовала скорости поглощения глюкозы тканями. После приема пищи скорость секреции инсулина быстро увеличива­ ется, что ведет к дальнейшему подавлению печеночной продукции глюкозы и увеличению поглощения глюкозы чувствительными к инсулину тканями. При этом уровень гликемии восстановливается до нормального содержания сахара крови натощак. Печень принимает активное участие в поддержании гомеостаза глюкозы, депонируя её в виде гликогена после еды, и выделяя вновь в кровь из 5

депо путем активизации процесса гликогенолиза в перерывах между приемами пищи. При этом очень важно, что инсулин из поджелудочной железы поступа­ ет в систему воротной вены и далее - в печень - главный орган-мишень, где он наполовину инактивируется, участвуя в превращении глюкозы в гликоген. Остающиеся 50% инсулина через большой круг кровообращения попадают к периферическим органам и тканям. Именно более высокий уровень инсулина в портальной системе по сравнению с периферической циркуляцией обеспечи­ вает активное депонирование глюкозы в печени по сравнению с другими инсулинзависимыми органами. У больных с диабетом механизм гипергликемии вне приема пищи обуслов­ лен отсутствиеи торможения печеночной продукции глюкозы. Это происходит в связи с неадекватным уровнем инсулина к печени наряду с печеночной инсулинорезистентностью, вызванной глюкозотоксичностью. Основной стратеги­ ей терапии сахарного диабета должно быть восстановление нормальной концентрации глюкозы крови в условиях адекватного количества инсули­ на, с тем, чтобы ограничить повышенное производство глюкозы печенью вне питания и после приема пищи. Введеннный экзогенно инсулин из подкожного депо медленно всасывается в общий кровоток, где концентрация его длительно остаётся нефизиологично вы­ сокой. В результате у больных сахарным диабетом наблюдается более высокая, чем у здоровых, посталиментарная гипергликемия и склонность к гипогликемии в более поздние часы. Поэтому больные сахарным диабетом должны приспосаб­ ливать свой режим жизни к профилю действия вводимого инсулина. Вознисковение неизбежно стрессовых ситуаций требует дополнительной коррекции дозы экзогенного инсулина. Кроме того, из общего кровотока инсулин одновремен­ но поступает в печень и другие органы-мишени. В результате гликоген в первую очередь депонирует в мышечной ткани, а запасы в печени его постепенно снижа­ ются. Это является одной из причин гипогликемии, так как мышечный гликоген не участвует в поддержании нормогликемии. Добиться физиологического соотно­ шения в концентрации гормона в портальной системе и на периферии при сов­ ременных методах введения экзогенного инсулина невозможно - и это является одной из наиболее сложных проблем заместительной инсулинотерапии. Таким образом, несмотря на современные достижения в области терапии СД 1 типа, инсулинотерапия у детей и подростков является наиболее сложной задачей практической диабетологии. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ Диабет остается одной из главных причин инвалидизации и преждевре­ менной смерти больных в большинстве развитых стран мира. Он является ведущей причиной слепоты у взрослых, является причиной более чем 50 % нетравматических ампутаций нижней части конечностей и приблизительно 50 % новых случаев терминальной стадии почечной недостаточности. Было так­ же установлено, что наличие диабета вызывает четырехкратное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний. 6

Трудно вообразить, что некоторое время вклад гипергликемии в развитие этих осложнений подвергался сомнению. Исследования последнего десятиле­ тия практически не оставляют сомнений, что гипергликемия - действительно главный этиологический фактор в развитии осложнений. Однако точный меха­ низм, по которому хроническая гипергликемия вызывает патологические изме­ нения в тканях, до сих пор является областью обширных научных исследований и больших дискуссий. Улучшение гликемического контроля у взрослых приводит к снижению частоты развития микрососудистых осложнений. Попытки достижения фи­ зиологического профиля действия инсулина должны сочетаться с сообра­ жениями безопасности и переносимости лечения с учетом качества жизни больных диабетом. Данные по контролю и анализу клинических исходов сахарного диабета у де­ тей немногочисленны. В исследовании ОССТ 13% больных были в возрасте от 13 до 18 лет, которые по мере продолжения исследования перешли в категорию молодых взрослых. В исследование не вошли дети допубертатного возраста. В подростковой когорте была продемонстрирована такая же взаимосвязь между улучшением показателей углеводного обмена и снижением частоты развития осложнений, что и у взрослых пациентов. С другой стороны, в течение всего исследования у подростков показатели углеводного обмена были хуже, чем у взрослых, более часто развивались кетоацидоз и гипогликемии. Таким образом, данные ОССТ продемонстрировали, что поддержание гликемического контроля в детском возрасте является наиболее слож­ ным процессом. В то же время, формирование специфических осложнений нередко начинается уже в детском возрасте. Недостаточная компенсация сахарного диабета в первые годы заболевания может приводить к разви­ тию тяжелых, малообратимых сосудистых осложнений в будущем. ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ КОМПЕНСАЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА Согласно современным рекомендациям, уровень препрандиальной гли­ кемии у больных сахарным диабетом должен находиться в пределах 4.4-6.7 ммоль/л (80-120 мг%). В идеале доза экзогенного инсулина должна быть изменена при гликемии ниже 4,4 ммоль/л и выше 6,7 ммоль/л. Однако в де­ тском возрасте существует высокий риск развития гипогликемических ре­ акций, в большинстве случаев препятствующих оптимальной компенсации углеводного обмена. Близкие к норме показатели гликемии в детском воз­ расте в большинстве случаев достижимо только в начале заболевания, осо­ бенно в период ремиссии. При стабильном течении заболевания возможно поддержание углеводного обмена на достаточно близком к нормогликемии уровне, однако такие больные занимают лишь небольшую часть среди детей и подростков с сахарным диабетом. В табл.1 представлены показатели углеводного обмена при различной сте­ пени компенсации сахарного диабета. 7

Таблица 1. Оценка степени компенсации углеводного обмена (целевые по­ казатели гликемического контроля) у детей Степень Идеальная Опти­ компенсации (у здоровых) мальная Клиническая оценка

Субоптималь­ ная

Высокий риск осложнений

Полиурия, Ухудшение зрения, полидипсия, судороги, замедление Гиперглике­ Нет сим­ энурез, избы­ роста, задержка пубер­ Отсутствует мия птомов ток массы тела, тата, кожные или уроплохое посе­ генитальные инфекции, щение школы сосудистые осложнения Легкие Эпизоды тяжелой гипогликемии (бессо­ Гипогликемия Отсутствует с-мы, нет знательное состояние, м.б. судороги) тяжелых Биохимическая оценка* СК натощак 4,0-7,0** >8,0 3,6-6,1 >9,0 СК постпран4,4-7,0 5,0-11,0 11,1-14,0 > 14,0 диальный 3,6-6,0 < 3,0 или > 11 СК ночью*** Не < 3,6 < 3,6 или > 9,0 НЬА1с <7,6 7,6-9,0 <6,05 > 9,0 * Представленные целевые параметры, выведенные на основании исследо­ вания определенных популяций, должны быть скорректированы с учетом ин­ дивидуальных особенностей каждого пациента. Для разных групп пациентов должны быть разные целевые параметры, например, для маленьких детей, для больных с асимптоматическими или частыми тяжелыми гипогликемиями. ** Если уровень гликемии натощак < 4 ммоль/л, возможна предшествующая ночная гипогликемия. *** Предлагаемые параметры основаны на результатах клинических иссле­ дований, но еще нет четко доказанных клинических рекомендаций. Как показывает наш опыт, у детей первых лет жизни, у больных с асим­ птоматическими или тяжелыми гипогликемиями в анамнезе показатели гликемии должны быть на 1-2 ммоль/л выше. У больных с синдромом на­ рушенной контррегуляции временно уровень препрандиальнои и ночной гликемии следует стараться удержать в рамках 7-10 ммоль/л. В каждой конкретной ситуации вопрос о допустимых пределах уровня препрандиальнои гликемии должен решаться индивидуально. Во избежание наиболее опасных гипогликемии в ночное время у большинства больных рекомендуется, что­ бы средний уровень гликемии во время сна был от 5.6 до 7.6 ммоль/л. Что касается постпрандиальной гликемии (через 2 часа после приема пищи), то она должна поддерживаться, согласно последним рекомендациям, на уровне 5,0-11,0 ммоль/л. Применение новых ультаракоротких аналогов человеческих инсулинов позволяет удерживать у многих больных этот показатель на уровне 7-9 ммоль/л. 8

В отношении уровня гликированного гемоглобина мнение достаточно еди­ нодушно - концентрация его должна быть насколько возможно приближена к норме, с тем, чтобы риск тяжелых гипогликемии был сведен к абсолютному минимуму. Уровень НЬА1 ниже 9 ммоль/л следует расценивать как показатель хорошей компенсации углеводного обмена. С расширением школ по обучению и внедрением средств самоконтроля про­ цент детей с нормальным уровнем гликированного гемоглобина стал повышать­ ся. Однако параллельно этому участились случаи течения заболевания с частым возникновением длительных постгипогликемических гипергликемий (синдром нарушенной контререгуляции). При этом у детей имеют место не только явные, но и скрытые (асимтоматические) гипогликемии, протекающие незаметно для ребенка и родителей. Поэтому критерии компенсации углеводного обмена в детском возрасте должны быть индивидуализированными для каждого пациента. Наличие гипогликемии у ребенка, особенно асимптоматических, а также синдрома нарушенной контррегуляции являются важными факторами в изменении целевых уровней показателей углеводного обмена. Кроме того, для больного необходимо ставить достижимые цели, чтобы предотвратить пес­ симистический настрой и неуверенность в своих возможностях в достижении компенсации сахарного диабета. Чрезвычайно важным фактором является динамика в изменении показателей компенсации. Например, снижение уровня НЬА1 с 12 до 10% уже имеет существенное клиническое значение и должно быть оценено врачем положительно, несмотря на то, что пока­ затель хорошей компенсации диабета (ниже 9%) еще не достигнут. ХАРАКТЕРИСТИКА ИНСУЛИНОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ДЕТСКОЙ ПРАКТИКЕ На протяжении 60 лет для лечения СД применяли бычий и свиной инсулины, которые по составу отличаются человеческого на 3 и 1 аминокислоты соот­ ветственно. Иммунногенность максимальная у бычьих инсулинов, минимальная - у человеческих. Терапия инсулином животного происхождения (бычьим или свиным) - это длительная иммунизация организма ребенка, которая вызывает образование высоких титров антител (1дС). Образующийся комплекс антигенантитело является мощным патогенетическим фактором в развитии сосудистых осложнений - микро- и макроангиопатий, атакже инсулинорезистентности. Кро­ ме того, животные инсулины часто вызывают липодистрофические изменения подкожно-жировой клетчатки. При переходе на человеческие инсулины больные избавились от осложнений, наблюдавшихся при терапии инсулинами животного происхождения: отмечалось исчезновение анафилактических, местных и общих аллергических реакций, липодистрофий, происходило снижение 1дЕ, нормали­ зация иммунного ответа, соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, снижалась потребность в инсулине и частота поздних сосудистых осложнений. Человеческие генно-инженерные инсулины являются лучшими инсулинами, а их назначение - это не только оптимальный вариант лечения сахарного диа­ бета, но и ключевой фактор профилактики поздних сосудистых осложнений. 9

В России инсулин, произведенный с помощью генно-инженерной техноло­ гии, поставляется компаниями МоуоМогс11зкА/5 (Дания), ЕН УНу (США) и ЗапоИАуепИз (Франция-Германия). Последние годы характеризуются новым направлением в лечении сахарно­ го диабета - создание аналогов человеческого инсулина с помощью генноинженерных технологий с новыми фармакокинетическими характеристиками. Современные генно-инженерные инсулины и аналоги различаются по дли­ тельности действия: • инсулины ультракороткого действия; • инсулины короткого действия («короткий» инсулин); • инсулины средней продолжительности действия («продленный» инсулин); • инсулины длительного действия; Их фарамакокинетические характеристики представлены в таблице 2. Таблица 2. Фарамакокинетическая характеристика различных видов инсулина. Пик Время Начало действия действия действия Инсулины ультракороткого действия Хумалог ЭлиЛилли 1ч. 3,5-4 ч. 0-15 мин. НовоРапид Ново Нордиск 10-20 мин. 1-Зч. 3-5 ч. Инсулины короткого действия Хумулин регуляр Эли Лилли 0,5-1ч. 1-Зч. 6-8 ч. Актрапид НМ Ново Нордиск 0,5-1ч. 1-Зч. 6-8 ч. Инсуман рапид Санофи - Авентис 0,5 ч. 1-4ч. 7-9 ч. Инсулины средней продолжительности действия Хумулин НПХ Эли Лилли 1 -2ч. 4-12ч. 17-22ч. Протафан НМ Ново Нордиск 1 -2ч. 4-12ч. До 24 ч. Инсуман базал Санофи -Авентис 3-4 ч. 11-20ч. 1 ч. Инсулины длительного действия Авентис 1 ч. Нет 24 ч. Лантус Левемир Ново Нордиск 2 ч. от 3-4 до До 24 ч. в зависи­ мости от дозы** 14ч.* * для доз 0,2-0,4 ед/кг50% максимальный эффект **при дозе 0,4 ед/кг -20е Вид исулина

Производитель

Ведущие международные ассоциации рекомендуют к применению у детей и подростков с СД 1 типа инсулиновые аналоги ультракорот­ кого действия, человеческие генно-инженерные инсулины короткого и средней продолжительности действия, и инсулиновые аналоги дли­ тельного действия (официальные рекомендации Американской диа­ бетической ассоциации по лечению детей и подростков с СД 1 типа, О/аЬеГея Саге У 28, Лапиагу 2005) 10

Комбинация инсулинового аналога ультракороткого действия с базальным аналогом с отсутствием пика действия, является оптимальным выбором для базис-болюсной инсулинотерапии у детей и подростков. (О/аЬегез Саге У/28, иапиагу 2005) В РОССИИ у детей и подростков в последние годы рекомендованы к примене­ нию только человеческие генно-инженерные инсулины и инсулиновые аналоги. БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИЕ ИНСУЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ Особое место в лечении сахарного диабета в детском и подростковом воз­ расте занимают инсулины ультракороткого действия - Хумалог и НовоРапид. Проблемы лечения диабета инсулинами короткого действия С развитием методов радиоиммуного определения уровня инсулина в плаз­ ме крови, в 1960-е гг. было установлено, что нормальная секреция инсулина главным образом регулировалась параллельно изменениям уровня глюкозы крови. После приема пищи уровень инсулина в плазме увеличивается в три - пять раз, достигая максимума через 30-60 минут, и возвращается к препрандиальному уровню в пределах двух-трех часов. Однако независимо от того, вводился ли экзогенный инсулин шприцом, шприц-ручкой или инсулиновой помпой, профиль инсулина в плазме значи­ тельно отличался от нормальной физиологической секреции. Медленное вса­ сывание простого инсулина требовало, чтобы иньекция инсулина была сделана за 30-45 минут до приема пищи для предотвращения постпрандиальной ги­ пергликемии. Требуемая задержка во времени была неудобна, и практически немного пациентов фактически выдерживали необходимое время. Кроме того, уровни инсулина в плазме вообще не достигали максимума к 60-120 минутам после приема пищи и оставались повышенными до 6 часов. Пытаясь ограни­ чить постпрандиальную гипергликемию, нередко увеличивали дозу короткого инсулина, что приводило к гипогликемическим реакциям перед следующим приемом пищи. Теперь это признается всеми, что гипогликемия является ог­ раничивающим фактором в стремлении достичь оптимального контроля углеводного обмена у больных, получающих инсулин. Другой проблемой в достижении компенсации сахарного диабета являет­ ся вариабильность ежедневных профилей действия инсулина. Инсулины короткого действия имеют 20-30% различия в пиковых концентрациях, а про­ лонгированные - вдвое большие различия. Ряд факторов влияет на вариабель­ ность фармакокинетических характеристик введенных под кожу инсулинов. Из них самое, пожалуй, большое значение имеет локализация участков иньекции. Самое быстрое начало и минимальная продолжительность действия инсулина наблюдается при введении его в подкожную клетчатку передней брюшной стен­ ки, затем по убывающей следуют руки (плечевая область), ягодицы и бедра. Таким образом, несовершенство фармакокинетических свойств чело­ веческих инсулинов, вводимых подкожно, стимулирует активный поиск новых фармакологических форм современных инсулинов. 11

Теоретические предпосылки для получения аналогов, структура и фармакокинетическая характеристика быстродействующих аналогов инсулина В прошлом десятилетии начато новое направление в совершенствовании возможностей инсулинотерапии - получение «аналогов инсулина» с новыми фармакокинетическими характеристиками путем замены аминокислот в опре­ деленных положениях. К настоящему времени получены два препарата - лизпро и аспарт (коммерческие названия - Хумалог и НовоРапид), которые име­ ют более высокую скорость всасывания и более короткую продолжительность действия, чем обычный человеческий инсулин короткого действия. Простой человеческий инсулин (инсулин короткого действия) существует глав­ ным образом в виде комплекса из шести молекул инсулина (гексамеров) благо­ даря процессам самоассоциации. Меньшая часть его существует в виде одиноч­ ных (мономеры) или удвоенных (димеры) молекул. При внутривенном введении простой человеческий инсулин быстро диссоциирует до мономера. Однако после подкожного введения процесс диссоциации молекул из гекскамеров происхо­ дит намного медленнее. Поскольку инсулин из подкожного депо в кровь может всасываться только в виде мономера, эта медленная диссоциация задерживает поступление инсулина в кровь. Начало действия подкожно введенного простого человеческого инсулина составляет приблизительно 1 5 - 3 0 минут после введе­ ния, пик действия отмечается приблизительно через 120 минут, а продолжитель­ ность действия в клинически используемых дозах составляет 6- 8 часов. Эти дан­ ные касаются подкожного введения инсулина в область живота, которое является привилегированным участком введения. Всасывание из области живота является наиболее быстрым, далее по убывающей следует область плеча и бедра. Стремление достичь максимально близкого к физиологичному профиля действия постпрандиального инсулина в организме человека побудило к поиску новых аналогов инсулина, с отличными от традиционных инсулинов фармакоки­ нетическими свойствами. Теоретическими предпосылками для получения ана­ логов с заменой аминокислот явились результаты изучения структурной основы самоассоциации молекул человеческого инсулина. Два из полученных аналогов, лизпро и аспарт, нашли широкое применение в клинической практике. Накоплен значительный клинический опыт по применению ультрако­ ротких инсулиновых аналогов со структурой молекулы, позволяющей сохра­ нить основные эффекты инсулина и избежать некоторых характерных недостат­ ков инсулина короткого действия. Первым аналогом человеческого инсулина явился полученный фирмой Eli Lilly с помощью ДНК-рекомбинантной технологии инсулин лизпро, комерческое название - хумалог, а затем фирмой Novo Nordisk - инсулин аспарт, комерческое наимено­ вание - НовоРапид. Структура новых инсулинов идентична человеческому инсу­ лину за исключением взаимозамененных позиций лизина и пролина в положениях 28 и 29 (хумалог) либо замены пролина в 28 положении В-цепи молекулы инсулина на аспарагиновую кислоту (НовоРапид). Это изменение положения аминокислот не изменило биологической активности В-цепи, но уменьшило процессы самоассоци­ ации молекул инсулина и увеличило скорость всасывания препарата из подкожного 12

депо. При подкожном введении хумалог и НовоРапид имеют более быстрое начало и пик действия, параллельные уровню посталиментарной гипергликемии (рис. 2) и меньшую продолжительность действия в сравнении с растворимым человеческим инсулином. Это дает возможность вводить эти препараты непосредственно перед (или после) приема пищи, избегая при желании частых перекусов.

В Институте детской эндокринологии ЭНЦ РАМН накоплен большой опыт по переводу на инсулины ультракороткого действия. Около 80% больных переве­ дены на новые инсулины в условиях стационара, остальные 20% - амбулаторно. Перевод в амбулаторных условиях проводился у больных, имевших компен­ сированный углеводный обмен, хорошо обученных, при мотивации родителей к работе в амбулаторных условиях. Каких-либо неблагоприятных влияний применения хумалога и инсулина Но­ воРапид не отмечалось, не зарегистрировано тяжелых гипогликемии, аллерги­ ческих реакций. Большинство больных предпочитают лечение инсулиновыми аналогами, мотивируя это большим удобством в употреблении (возможность делать инъекции непосредственно перед едой), быстрым сахароснижающим эффектом при случайной гипергликемии, более легким управлением диабе­ том в нестандартных ситуациях, уменьшением количества гипогликемических состояний, а также возможностью при желании несколько расширить диету в отношении легкоусвояемых углеводов. 13

Преимущества быстродействующих инсулиновых аналогов •

Быстродействующие инсулины всасываются со скоростью вдвое большей, чем простой человеческий инсулин. Пиковые уровни инсулинов приблизитель­ но вдвое выше по сравнению с простым человеческим инсулином и приходятся на 52 и 109 минуту соответственно. Продолжительность действия составляет 3 - 4 часа. Важно, что не имеется существенных различий в общей сахароснижающей способности между этими двумя инсулинами. Другим клинически полез­ ным отличием их от простого инсулина является меньшее влияние на скорость всасывания анатомической локализации иньекции. Кроме того, время пика и общая продолжительность действия не зависит от дозы инсулина, как это на­ блюдается при введении простого человеческого инсулина. Еще одним важным свойством ультракоротких инсулиновых аналогов яви­ лось снижение частоты ночных гипогликемии. Одной из частых причин ги­ погликемии в ночное время является шлейф действия короткого инсулина, введенного перед ужином. При замене обычного короткого инсулина быстро­ действующим аналогом за счет его более короткого действия возникающая в ранние ночные часы гипергликемия предотвращает развитие гипогликемии, обусловленной пиком действия пролонгированного ночного инсулина. Резуль­ таты клинических исследований показали, что перевод на быстродействующие аналоги человеческого инсулина снижает риск развития ночных гипогликемии. Проведены большие клинические испытания, в которых сравнивали инсули­ ны лизпро и аспарт с простым человеческим инсулином. В ряде исследований доказано достоверно менее выраженная степень постпрандиальной гипергликемии и снижение такого показателя компенсации углеводного обмена, как гликированный НЬА1, у больных, получающихбыстродействующие инсулины. Однако при индивидуальном анализе уровень гликированного гемоглобина снижается не у всех больных, несмотря на улучшение пока­ зателей гликемии. Этому могут быть два объяснения. Во-первых, частота легких гипогликемии у больных, получающих быстродействующие инсулины, ниже, чем у получающих простой инсулин, когда они используются в дозах, достаточных, чтобы получить сопоставимые уровни постпрандиальной гликемии. Также было доказано, что при использовании аналогов уменьшается частота тяжелых ги­ погликемии. Во-вторых, использование более коротких аналогов простого ин­ сулина проявило в макисимальной степени фармакокинетические особеннос­ ти используемых пролонгированных инсулинов, в связи с чем они не способны создать устойчивую базисную концентрацию инсулина в крови. Являющиеся результатом этого эпизоды повышения препрандиальной гликемии также в со­ стоянии создавать более высокие показатели уровня гликированного гемогло­ бина, чем это можно было бы ожидать, исходя из более низкого уровня пост­ прандиальной гликемии. При оптимизации инсулинотерапии, заключающейся в дополнительном введении третьей иньекции прологированного инсулина перед обедом или ужином, наблюдается более заметное снижение гликированного ге­ моглобина у больных, получающих быстродействующие аналоги инсулина. У большинства пациентов доза инсулина короткого действия при переходе с простого человеческого инсулина на лизпро либо аспарт сопоставима, хотя в 14

некоторых случаях требуется незначительная ее коррекция. В зависимости от уровня препрандиальной бысродействующий аналог инсулина вводится либо непосредственно перед едой, либо не более чем за 15 минут до еды. При низ­ ких показателях гликемии, гипогликемии, а также у маленьких детей, которые много времени тратят на прием пищи, аналог вводится после еды. Таким образом, преимущества использования быстродействующих инсулинов: 1. Улучшают состояние углеводного обмена: • снижение уровня постпрандиальной гликемии • снижение уровня гликированного гемоглобина (в основном при одновре­ менной оптимизации базальной инсулинотерапии). 2. Улучшают качество жизни больных: • удобство применения (непосредственно перед едой) • возможность применения после еды (при изменяющемся аппетите) • уменьшение риска гипогликемии, в том числе и в ночное время • гибкость режима питания При решении вопроса о целесообразности перевода ребенка на инсулины ультракороткого действия можно использовать ответы на следующие вопросы: 1. Имеется ли у ребенка постпрандиальная гипергликемия? 2. Наблюдаются ли у ребенка ночные гипогликемии? 3. Считают ли ребенок или его родители введение обычного короткого инсу­ лина за 30 мин. до еды неудобным (возможно, вызывающим стресс)? 4. Хочет ли ребенок уменьшить свою зависимость от дополнительных при­ емов пищи (перекусов)? 5. Существуют ли у ребенка проблемы питания в виде непостоянного в одни и те же приемы пищи аппетита или непрогнозируемого приема пищи? 6. Существует ли у ребенка потребность в дополнительных больших переку­ сах, например, поздно вечером? Рассмотреть возможность назначения инсулинов ультракороткого действия. Изучалась возможность использования аналогов инсулина ультракороткого действия в инсулиновыхпомпах. В отличие от подкожного введения, при внут­ ривенных вливаниях не отмечено никакого преимущества мономерных анало­ гов по сравнению с простым человеческим инсулином короткого действия. При подкожном введении в настоящее время в помпах используется инсулин только ультракороткого действия. При этом былодоказано, что инсулин аспартхорошо переносится при введении с помощью помпы, хорошо с ней совместим, имеет меньшую частоту кристаллизации, чем растворимый человеческий инсулин. Преимущества использования инсулинов ультракороткого действия. 1. Улучшают качество жизни больных: • удобство применения (непосредственно перед едой) • возможность применения после еды (при изменяющемся аппетите) • уменьшение риска гипогликемии • гибкость режима питания 2. Улучшают состояние углеводного обмена: • снижение уровня постпрандиальной гликемии и перепадов гликемии 15

• снижение уровня гликированного гемоглобина (в основном при одновре­ менной оптимизации базальной инсулинотерапии). Показания для первоочередного перевода на ультракороткие инсулины: • компенсированное и субкомпенсированное состояние углеводного обмена; • дети первых лет жизни с непостоянным, меняющимся аппетитом; • подростки при расширении режима жизни и питания; • склонность к гипогликемиям в поздние вечерние и ночные часы; • лабильное течение заболевания со значительными колебаниями гликемии; • невозможность достижения компенсации при применении традиционных инсулинов короткого действия. У больных с декомпенсированным сахарным диабетом перевод осущест­ вляли обычно после подбора дозы традиционного инсулина. При лабильном течении заболевания перевод проводился и при неудовлетворительных пока­ зателях гликемии. При этом у большинства больных удавалось достичь улучше­ ния показателей углеводного обмена и течения заболевания. Аналоги инсулина ультракороткого действия нашли свое широкое при­ менение в инсулиновых помпах. Благодаря быстрой скорости всасывания и выведения, применение этих инсулинов значительно расширило возмож­ ности помп в достижении компенсации сахарного диабета. Было доказано, что инсулин аспарт хорошо переносится при введении с помощью помпы, хорошо с ней совместим, имеет меньшую частоту кристаллизации, чем рас­ творимый человеческий инсулин. По мере совершенствования инсулинотерапии стало очевидным, что име­ ющиеся в распоряжении клиницистов препараты продленного действия типа NPH или ультраленте не в состоянии обеспечить достаточно ровную, стабиль­ ную базальную инсулинемию в организме больного диабетом. Недостатками этих препаратов являются наличие выраженных пиков после иньекции, дли­ тельность действия менее 24 часов и чрезвычайная вариабельность абсорб­ ции, достигающая 25-50%. Эти инсулины действуют слишком коротко и не поз­ воляют добиться необходимого уровня базального инсулина в течение суток, а увеличение концентрации их во время сна может привести к ночной гипоглике­ мии. Последний факт имеет особое значение для детей и подростков, которые более склонны к развитию эпизодов гипогликемии. ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ИНСУЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ По мере совершенствования инсулинотерапии и приближении показате­ лей углеводного обмена к целевым уровням стало очевидным, что имеющие­ ся в распоряжении клиницистов препараты продленного действия типа NPH или ультраленте не в состоянии обеспечить достаточно ровную, стабильную базальную инсулинемию в организме больного диабетом. Недостатками этих препаратов являются наличие выраженных пиков после иньекции, дли­ тельность действия менее 24 часов и чрезвычайная вариабельность абсорб­ ции, достигающая 25-50%. Инсулины NPH и ультраленте действуют слишком 16

коротко и не позволяют добиться необходимого уровня базального инсули­ на в течение суток, а увеличение концентрации их во время сна может при­ вести к ночной гипогликемии. Последний факт имеет особое значение для детей и подростков, которые более склонны к развитию эпизодов гипогли­ кемии. Для улучшения контроля гликемии была предложена оптимизирован­ ная схема базальной инсулинотерапии, которая заключалась в увеличении количества иньекций инсулина NPH до 3-4 в сутки. Однако и такой подход не дал достаточного эффекта. В идеале препарат базального инсулина должен обеспечивать ровную и стабильную концентрацию гормона, наблюдаемую у пациентов без сахарного диабета. Следующим шагом в диабетологии стало клиническое внедрение беспико­ вых аналогов инсулина продленного действия: Лантус (Sanofi-Aventis) и Левемир (Novo Nordisk). Структура и фармакокинетика инсулина Лантус Лантус (инсулин гларгин) - первый беспиковый инсулиновый аналог 24-ча­ сового действия, зарегистрирован FDA в апреле 2000 г., а Европейским агенством по экспертизе лекарственных средств - в июне 2000 г. С марта 2003 г. раз­ решено применение Лантуса у детей и подростков, начиная с 6 лет, в России. Инсулин гларгин отличается от человеческого инсулина тремя аминокислот­ ными остатками: наличие глицина вместо аспарагина в положении А21, и двух остатков аргинина, присоединенных к карбоксильному концу В цепи в положе­ ниях В31 и В32. Эти изменения структуры привели к смещению изоэлектрической точки молекулы в сторону более нейтральных значений (с рН 5,4 до 7,0), благодаря чему инсулин лучше растворяется в кислом содержимом флакона, но становится нерастворимым при нейтральном рН в подкожной клетчатке. Образование микропреципитатов в месте иньекций замедляет поступление инсулина гларгин в кровоток. Замена глицина на аспарагин в положении А21 сделала более стабильной гексамерную структуру инсулина. Благодаря этим изменениям инсулин гларгин медленно всасывается из подкожной клетчатки, дает длительный эффект и обеспечивает практически постоянную базальную концентрацию инсулина (рис.3). Лантус может вводиться в любое время суток, у подростков предпочти­ тельнее в вечерние часы. Начальная доза его составляет 80% от суммарной суточной дозы пролонгированного инсулина. Дальнейшая титровка дозы проводится по показателям сахара крови натощак и в ночные часы с учетом уровня гликемии перед сном. Уровень гликемии после завтрака, в дневные и вечерние часы регулируется инсулином короткого или ультракороткого действия. Назначение Лантуса позволяет избежать дополнительных иньек­ ций короткого инсулина в ранние утренние часы у большинтсва подростков с феноменом «утренней зари», а также уменьшает лабильность течения са­ харного диабета у многих больных.

17

Для регистрации применения препарата Лантус у детей было проведено не­ сколько крупных международных рандомизированных исследований. Полученные при этом данные по фармакодинамике Лантуса у подростков подтвердили его 24часовой период действия, при стабильных значениях глюкозы крови в течение ночи, что соответствует профилю его действия у взрослых. Доказано достоверное сни­ жение уровня гликемии натощак, снижение частоты гипогликемии, особенно выра­ женное в ночное время, во многих исследованиях отмечено достоверное снижение содержания гликированного гемоглобина. В ряде других исследований показано, что инсулин гларгин по эффективности не уступает инсулину NPH, при этом снижа­ ется частота бессимптомных ночных гипогликемии и уровень утренней гликемии. При оценке безопасности Лантуса у детей и подростков нежелательные яв­ ления, в том числе серьезные нежелательные явления, связанные с исследуе­ мым препаратом, а также аллергические реакции и изменения в месте инъек­ ции не регистрировались. Показания к переводу на инсулин Лантус 1. Невозможность достичь целевых уровней гликемии натощак. 2. Склонность к ночным гипогликемиям. 3. Феномен утренней зари, множественные (3-4) инъекции продленного ин­ сулина NPH для поддержания ровного профиля инсулинемии. 18

4. Плохо компенсирующийся диабет, нестабильность его течения. 5. При хорошей компенсации сахарного диабета, без труда достигаемой на традиционных инсулинах, единственной причиной перевода на Лантус может быть желание больного (родителей) иметь вместо двух инъекций продленного инсулина одну. Однако если целевые уровни углеводного обмена достигаются ценой многократных дополнительных инъекций инсулина, нормальный уровень НЬА1 с не должен быть аргументом против назначения инсулина Лантус. 6. У детей моложе 6 лет при нестабильном течении заболевания может быть предпринята попытка перевода на Лантус. В ряде случаев она оказывается до­ статочно эффективной. Когда перевод на Лантус должен проводиться в условиях стационара. 1. При некомпенсированном сахарном диабете. 2. При крайне лабильном течении заболевания. 3. При недостаточной опытности врача работы сданным инсулином. 4. При недостаточной обученности родителей либо их неуверенности в себе. Лантус обеспечивает не менее эффективный гликемический контоль, чем НПХ, но при этом защищает ребенка от ночных гипогликемии. Новый пролонгированный аналог - Левемир Левемир (инсулин детемир) - растворимый базальный инсулиновый аналог с уникальным механизмом продленного действия. Структура молекулы отличается от человеческого инсулина отсутствием аминокислоты треонин в позиции ВЗО и при­ соединением жирнокислотной цепи с 14 атомами углерода (миристиновой кисоты) к аминокислоте лизин в позиции В29 . Левемир медленно всасывается после иньекции, оставаясь растворимым как на уровне подкожного депо, так и в циркуляции. Пролонгированное действие инсулина Левемир опосредовано 2 механизмами: • повышенной само-ассоциацией гексамеров • обратимым связыванием с альбумином вследствие ацилирования моле­ кулы жирнокислотным остатком. Обратимое связывание инсулина Левемир с альбумином как в подкожножировой клетчатке, так и в кровотоке, обеспечивает важный буферный эффект. Именно это свойство лежит в основе высокой интра-индивидуальной и меж-индивидуальной предсказуемости фармакодинамики инсулина Левемир в срав­ нении с другими базальными инсулинами. Левемир зарегистрирован в России во всех возрастных группах, включая детей и подростков старше 6 лет, с 2005 г. Эффективность растворимого, базального инсулинового аналога Де­ темир была ранее доказана в плане достижения оптимального гликемического контроля с предсказуемым гликемическим профилем у взрос­ лых пациентов с СД 1 типа. Что касается преимуществ инсулина Детемир в терапии детей и подростков с СД 1 типа, они были продемонстированы в 6-месячном, мультинациональном, открытом, рандомизированном па­ раллельном исследовании, которое проводилось в 44 центрах 16 стран 19

Европы (К Robertson, Е Shnonle, Z Gusev, L Mordhorst et al, EASD 2004, OP 81, ADA 2004, P 606). Целью исследования было сравнение эффектив­ ности инсулина Детемир и НПХ у детей и подростков с СД 1 типа. Инсу­ лин Детемир или НПХ вводились 1 или 2 раза в день (в соответствии с режимом терапии до исследования); перед основными приемами пищи вводился инсулиновый аналог короткого действия Аспарт. В исследова­ нии приняли участие 347детей и подростков. В результате исследования были продемонстрированы следующие преимущества инсулина Детемир в сравнении с инсулином НПХ: 1. Лучший контроль гликемии натощак 2. Меньшая вариабельность показателей гликемии натощак у одного и того же пациента, т.е., большая предсказуемость гликемии натощак 3. Значительно меньший риск ночных гипогликемии 4. Меньший ИМТ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ АНАЛОГОВ ИНСУЛИНА Инсулин Хумалог. Инсулин Хумалог насчитывает уже 10-летнюю историю применения в педи­ атрической практике. Ни одного неблагоприятного события, связанного с при­ менением этого препарата, среди наших пациентов зарегистрировано не было. Аллергические реакции не регистрировались. В одном случае у пациентки 10 лет с длительностью диабета 2 года появились аллергические реакции ко всем доступным видам короткого инсулина, сопровождавшиеся гиперемией и зудом кожи в месте инъекции, повышением потребности в инсулине, декомпенсацией углеводного обмена. При переводе на инсулин Хумалог наблюдалось исчезно­ вение аллергических реакций, восстановление старой потребности в инсулине, нормализация показателей углеводного обмена. Нами проведено исследование влияния на постпрандиальную гликемию двух режимов назначения Хумалога - до и после приема пищи в сравнении с назначением простого человеческого инсулина перед приемом пищи. Ис­ следование проведено в двух возрастных группах: у детей до 7 лет и у детей старше 7 лет. Результаты исследования показали, что у детей до 7 лет уровень постпрандиальной гликемии при использовании Хумалога был значительно ниже, чем при использовании простого инсулина и практически одинаковым при введении аналога как до, так и после еды (рис.4). У детей старше 7 лет уровень гликемии у пациентов, вводивших Хумалог после еды, соответствовал таковому у пациентов, получавших простой инсулин, и был выше, чем уровень постпрандиальной гликемии у пациентов, получавших Хумалог до еды (рис.5). Полученные данные продемонстрировали высокую эффективность введения хумалога после еды у маленьких детей и сравнимую по уровню постпранди­ альной гликемии с простым человеческим инсулином эффективность у детей школьного возраста, что имеет большие преимущества для детей, страдаю­ щих непостоянным аппетитом. 20

21

Инсулин НовоРапид. Нами было проведено исследование эффективности перевода на аналог инсу­ лина НовоРапид у 36 детей в двух возрастных группах: 1 группа-дети старше 12 лет (средний возраст 14,5±0,4 года); 2 группа - дети в возрасте моложе 12 лет (сред­ ний возраст 7,0±0,5 года). Используемый ранее короткий инсулин был заменен на ультракороткий инсулин НовоРапид, который вводился непосредственно перед ос­ новными приемами пищи с последующей коррекцией дозы продленного и быстро­ действующего инсулина. Качество компенсации углеводного обмена оценивали по величине гликированного гемоглобина (НвА1с), а также уровню базальной и постпрандиальной (через 2 часа после еды) гликемии. Исследования были проведены до начала лечения НовоРапидом и через 3 мес. после назначения препарата. В 1-й группе уровень НЬА1с достоверно снизился через 12 недель исполь­ зования НовоРапида по сравнению с исходными показателями (9,7±1,0 и 8,0± 1,5% соответственно, р<0,01) (рис.6). При этом среди подростков, имеющих исходно удовлетворительную компенсацию углеводного обмена (НвА1с<9%), через 12 недель лечения НовоРапидом отмечалась тенденция к его снижению (8,2±0,2% и 7,6±0,4% соответственно). Уровень гликированного гемоглобина у исходно плохо компенсированных подростков (НвА1 с>9%) достоверно снизил­ ся с 11 ,3±0,7% до 8,4+0,5%, р<0,05.

Уровень базальной гликемии к концу исследования также достоверно сни­ зился с 10,9±0,7до9,3±0,9ммоль/л, р<0,01 (рис. 7). Выраженная положитель22

ная динамика отмечалась и в величине постпрандиальной гликемии, которая через 12 недель достоверно снизилась с исходного уровня 10,8±1,1 до 8,4±0,6 ммоль/л, р<0,01 (рис.8). Во 2-й группе динамика в уровне НвА1с через 3 месяца по сравнению с ис­ ходным была менее выражена (8,9±0,3% и 8,6±0,3% соответственно) (рис. 6). Такие результаты связаны с лучшей исходной компенсацией углеводного об­ мена у маленьких детей по сравнению с подростками. При анализе изменения уровня гликированного гемоглобина у детей с различной степенью исходной компенсации (<9% и >9%), были получены данные, идентичные таковым в группе подростков. Так, уровень НвА1с у детей, имевших удовлетворительную компенсацию углеводного обмена (НвА1с<9%), достоверно через 12 недель не изменился (7,9±0,4% и 8,6±0,4%). У детей с неудовлетворительной исход­ ной компенсацией углеводного обмена (НвА1с>9%) величина гликированного гемоглобина достоверно снизилась с 10,1±0,2 до 8,6+0,6%, р<0,05). Наблюда­ лось также снижение как базальной (10,3±1,0 и 8,4+0,6 ммоль/л, р<0,01), так и постпрандиальной гликемии (11,1±1,2 и 8,7±0,6 ммоль/л,р<0,01) (рис. 7 и 8). Улучшение степени метаболической компенсации у детей всех возрастных групп не приводило к заметному увеличению частоты гипогликемии и не со­ провождалось увеличением дозы НовоРапида, однако требовалась коррекция дозы пролонгированного инсулина.

23

Таким образом, использование быстродействующих аналогов у детей всех возрастных групп приводит к существенному улучшению гликемического конт­ роля в виде снижения уровня базальной и постпрандиальной гликемии и содер­ жания гликированного гемоглобина. Переход на быстродействующие аналоги позволяет вводить их у маленьких детей после еды в зависимости от аппетита ребенка без ухудшения уровня постпрандиальной гликемии. При наличии про­ блем с питанием у более старших детей аналоги также могут вводиться после еды с эффектом, близким к простому инсулину. Анализ анкетного материала показал, что использование быстродействую­ щих аналогов у детей и подростков значительно повышает удовлетворенность лечением и школьную/социальную активность, снижает частоту ощущений не­ приемлемо высокого сахара, вызывает желание продолжить лечение этим пре­ паратом и рекомендовать его другим пациентам. Инсулин Лантус. Нами было проведено два исследования эффективности и безопасности применения инсулина Лантус в детском возрасте. Первое - 24-недельное открытое нерандомизированное, контролируемое ис­ следование, проводилось у 49 больных сахарным диабетом типа 1 в возрасте от 6 до 18 лет, длительностью диабета не менее 6 мес. и уровнем НЬА1сменее 12%. Согласно протоколу исследования, детям, получающим пролонгированный ин­ сулин в одной инъекции, Лантус назначался в той же дозе. У детей, получающих 24

две и более инъекции, начальная доза составляла 70-80% от суммарной суточной дозы пролонгированного инсулина. Лантус вводился однократно в 21 -23 часа. Титрация дозы Лантуса проводилась один раз в 2-3 дня с изменением дозы на 1 -2 ед. в зависимости от уровня гликемии натощак с учетом показателей гликемии перед сном. Одновременно проводилась коррекция дозы короткого инсулина. Использование инсулина Лантус у детей и подростков привело к достовер­ ному снижению уровня гликемии в ранние утренние часы (рис.9), уровня гликированного гемоглобина НвА1с (рис.10) при хорошей переносимости препарата и тенденции к снижению частоты гипогликемии. К концу периода исследования доля пациентов, имеющих удовлетворительную степень компенсации углевод­ ного обмена (НвА1с<7,5%) возросла с 18,4% до 32,7% и существенно уменьши­ лось (в 2 раза) количество пациентов, имеющих крайне неудовлетворительные показатели гликированного гемоглобина (НвА1с>10,0%) (рис.10). Тяжелых ги­ погликемии у пациентов анализируемой группы в течение всего периода ис­ следования не отмечалось. Наблюдалась тенденция к снижению частоты легких гипогликемии в ночное время. 27 пациентов имели отрицательный титр анти­ тел как исходно, так и через 6 месяцев исследования. У12 обследованных паци­ ентов отмечалось снижение уровня антител с 28 Мед до 21 Мед (рис.11). Улуч­ шение степени метаболической компенсации при переводе на инсулин Лантус не сопровождалось увеличением суммарной суточной дозы инсулина. Удобство однократного применения Лантуса, безопасный уровень ночной гликемии при достижении целевого уровня в утренние часы, исчезновение «феномена утрен­ ней зари» с отменой дополнительной инъекции короткого инсулина в ранние ут­ ренние часы были высоко оценены родителями и детьми, которые после окон­ чания 6-месячного периода исследования продолжили лечение Лантусом.

25

26

Второе исследование было посвящено изучению эффективности приме­ нения инсулина Ланту в клинической практике. В отличие от предыдущего ис­ следования, предполагавшее строгое мониторирование пациентов в рамках клинического протокола, это исследование было ртетроспективным и отра­ жало влияние терапии инсулином Лантус на углеводный обмен в реальных клинических условиях. В исследование вошло 165 больных в возрасте от 5 до 18 лет, переведенных на Лантус в условиях ЭНЦ РАМН. Показатели гликемии натощак и содержание НВА1с оценивались при повторном обращении паци­ ентов, чаще по поводу ухудшения показателей углеводного обмена. Отмече­ но достоверное снижение уровня гликемии натощак, близкое к целевому, на протяжении всего периода наблюдения (рис.12), и существенное снижение уровня НЬА1с, достоверное к 6 мес. наблюдения, с последующим набольшим нарастанием его к 12 мес. Проведенная в этот период коррекция дозы инсу­ лина, в основном за счет пищевого инсулина, привела к еще более сущест­ венному снижению уровня гликированного гемоглобина через 1,5 г. (рис.13). Примечательно, что эти данные были получены нами при анализе результатов перевода на Лантус детей и подростков в реальной клинической практике, поскольку известно, что клинические испытыния по условиям проведения не всегда тождественны практической работе.

27

Удовлетворенность лечением Удобство однократного применения Лантуса было высоко оценено детьми всех возрастных групп. Наибольшее психологическое значение сокращение ко­ личества инъекций имело в группе детей дошкольного и младшего школьного возраста. У подростков преимуществом перевода на Лантус была возможность отказа от подкола короткого инсулина в 06.00 утра и переноса завтрака на бо­ лее позднее время (более продолжительный сон). Большинство пациентов и родителей маленьких детей после 6-тимесячного периода лечения инсулином Лантус отметили тот факт, что практически исчезло чувство постоянного опа­ сения и психологическая готовность к возможной ночной гипогликемии. Кроме того, дополнительным преимуществом инсулина Лантус были названы более легкое управление диабетом в домашних условиях и коррекция гликемии в те­ чение дня без множества дополнительных подколов короткого инсулина. На­ блюдалось также уменьшение частоты эпизодов нарушенной контррегуляции или их полное исчезновение у многих больных. После окончания периода ис­ следования все пациенты выразили желание продолжить лечение Лантусом. Заключение. Благодаря инсулиновым аналогам у детей и подростков с са­ харным диабетом появилась реальная возможность достигать целевых уровней углеводного обмена с одновременным повышением качества жизни. Доза инсулина. В детском возрасте потребность в инсулине нередко выше, чем у взрослых, что обусловлено большей остротой аутиммуных процессов, а также активным 28

ростом ребенка и высоким уровнем контринсулярных гормонов в период поло­ вого созревания. Доза инсулина изменяется в зависимости от возраста и дли­ тельности заболевания. У детей и подростков выделяют несколько периодов, связанных с изменени­ ем потребности в инсулине, которое накладывается на колебание потребности изо дня вдень. В первые 1-2 г. заболевания потребность в инсулине в среднем со­ ставляет 0,5-0,6 ед/кг массы тела. В 40-50% в первые месяцы наблюдается частичная ремиссия заболевания, когда после достижения компенсации угле­ водного обмена потребность в инсулине снижается до минимальной - 0,1-0,2 ед/кг массы, а у некоторых детей даже при полной отмене инсулина при соб­ людении диеты удается поддерживать нормогликемию. Вероятность ремиссии тем выше, чем раньше установлен диагноз диабета и начата инсулинотерапия, лучше качество вводимого инсулина и чем лучше до­ стигнута компенсация углеводного обмена. Дискутируется вопрос о целесообразности продления инсулинотерапии в период клинико-лабораторной ремиссии. Часто родители стремятся отказаться от инсулинотерапии, иногда стараясь искусственно затянуть возвращение к ин­ сулину ценой резкого ограничения углеводов в пище. Такая тактика абсолютно недопустима, поскольку несбалансированное питание замедляет физическое развитие ребенка, приводит к нарушению жирового обмена, развитию жирово­ го гепатоза, кетоацидоза, увеличению потребности в инсулине, ухудшению тече­ ния заболевания. Но даже в случае хорошей компенсации углеводного обмена на фоне разумной, сбалансированной диеты целесообразно назначение небольших доз инсулина с целью сохранения остаточной инсулиновой секреции на более длительный срок. Ремиссия может продолжаться до 3-6 мес, редко до 1-2 лет. Через 5 лет от начала диабета у большинства больных р-клетки полностью прекращают функционировать. При этом потребность в инсулине обычно повы­ шается до 1 ед/кг массы. В период полового созревания она повышается еще больше, достигая у многих подростков 1,5, иногда 2 ед/кг. В последующем доза инсулина снижается в среднем до 1 ед/кг. В период декомпенсации са­ харного диабета потребность в инсулине может достигать 2-2,5, иногда 3 ед/кг с последующем снижением дозы, в отдельных случаях вплоть до исходной. Соотношение пролонгированного и короткого инсулина сдвигается от пре­ обладания пролонгированного инсулина у детей первых лет жизни к преобла­ данию короткого инсулина у подростков. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИНСУЛИНОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ ПРИ МАНИФЕСТАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ Сразу после установления диагноза сахарный диабет у детей необходимо на­ чинать инсулинотерапию. Исключение составляют лишь случаи небольшой гипер­ гликемии (до 7-8 ммоль/л) в течение суток, когда за ребенком целесообразно по29

наблюдать для исключения крайне редкого в детском возрасте 2 типа сахарного диабета. При этом с целью проведения дифференциального диагноза 1 и 2 типа СД проводится исследование иммунологических маркеров СД 1 типа - антител к островковым клеткам (ICA), инсулину (IAA), глютаматдекарбоксилазе (GADA). Лечение манифестировавшего сахарного диабета всегда следует начинать в условиях стационара не только для лучшего подбора дозы инсулина, но и для обу­ чения в школе самоконтроля и психологической адаптации ребенка и родителей. Начинают инсулинотерапию с введения инсулина короткого действия. Пер­ вая доза инсулина зависит от возраста ребенка и степени гипергликемии и со­ ставляет от 0,5-1 ед. у детей первых лет жизни до 2-4 ед. у школьников и 4-6 ед. у подростков. Повторное исследование сахара крови проводится каж­ дые 3-6 часов в зависимости от степени гипергликемии и времени суток. Даль­ нейшая доза инсулина изменяется в зависимости от динамики уровня гликемии: если сахар крови остается на том же уровне, дозу инсулина повышают на 50%, нарастает - повышают на 100%, снижается - уменьшают на 25-50%. Кроме инъ­ екций перед основными приемами пищи, при выраженной гипергликемии инсу­ лин вводится перед дополнительными перекусами - 2-м завтраком, полдником, 2-м ужином. Дополнительно делаются инъекции в 24 и 6 часов, а при выражен­ ной декомпенсации углеводного обмена - и в 3 часа ночи. Однако, определяя дозу инсулина в эти часы, необходимо учитывать отсутствие приема пищи в ноч­ ное время. Поэтому доза инсулина должна быть несколько ниже, чем в дневные часы. Через 1 -2 дня дробное введение короткого инсулина в ночные часы посте­ пенно заменяется введением продленного инсулина перед ужином или на ночь с учетом суммарной дозы короткого инсулина в ночные часы. По мере необхо­ димости вводится инъекция продленного инсулина перед завтраком, а дополни­ тельные инъекции короткого инсулина перед перекусами отменяются. Нередко потребность в инсулина в первые дни заболевания ниже, чем в пос­ ледующие. Это может быть связано с несколькими причинами: 1) Постепенное расширение режима питания после резкого сокращения ро­ дителями углеводов при установлении диагноза «сахарный диабет». 2) Повышение благодаря введению инсулина почечного порога для глюкозы, в результате чего уменьшается потеря сахара с мочой, повышение его содер­ жания в крови и возрастание дозы инсулина. 3) При подключении пролонгированного инсулина - меньшая его всасывае­ мость из подкожного депо. 4) Некоторое подавление по принципу обратной связи эндогенной секреции инсулина. После достижения компенсации углеводного обмена доза инсулина, как правило, снижается. Это происходит вследствие улучшения функциональной активности р-клеток, а также повышения чувствительности к инсулину. Чувствительность к инсулину - это степень снижения гликемии при введе­ нии 1 ед. инсулина короткого действия. У взрослых больных 1 ед. кроткого инсу­ лина снижает сахар крови на 2-3 ммоль/л в зависимости от степени гиперглике­ мии, суточной дозы инсулина и времени суток. У детей массой менее 25 кг 1 ед. короткого инсулина снижает сахар крови на 5-10 ммоль/л, а у детей с большей массой - на 3-7 ммоль/л. Однако конкретные значения могут быть определены 30

для каждого ребенка в каждое конкретное время суток, поскольку чувствитель­ ность к инсулину -это достаточно изменчивый показатель даже у одного и того же больного. В большой степени он зависит от уровня гликемии в данный час и степени метаболической компенсации, а также суточной дозы инсулина. При поздней диагностике сахарного диабета и выраженной декомпенсации углеводного обмена наблюдается значительное снижение чувствительности к инсулину, так что увеличение дозы в 2,3 и больше раз не сразу приводит к сниже­ нию сахара в крови. Низкий уровень гликемии резко повышает чувствительность к инсулину. При этом необходимо быстро корригировать дозировку следующей инъекции инсулина, уменьшая ее на 1 -2 ед. При достижении определенной сте­ пени компенсации углеводного обмена, чем меньше амплитуда колебания гли­ кемии в течение суток (то есть чем ровнее показатели гликемии), тем выше чувс­ твительность к инсулину, что выражается в снижении потребности в нем. При подборе дозы инсулина используются два подхода: 1) ретроспективный анализ уровней гликемии в предшествующие сутки; 2) проспективный подход с изменением дозы инсулина, исходя из уровня гликемии в данный момент. Только ретроспективный подход используется в стационарах, не имеющих возможность проводить экспресс-исследование уровня гликемии. При этом доза инсулина изменяется в соответствии с его фармакокинетическим про­ филем. Например, при высокой (низкой) гликемией перед вторым завтраком увеличивают (уменьшают) дозу короткого инсулина перед завтраком, а при вы­ соком (низком) уровне гликемии перед обедом соответственно изменяют дозу утреннего прологированного инсулина. Проспективный подход всегда основывается на ретроспективных данных о дозе инсулина и уровне гликемии в предшествующие сутки и учитывает возмож­ ные ситуации в течение предстоящих суток. Как правило, пользующийся таким подходом врач назначает не одну, а две-три дозы инсулина в зависимости от уровня гликемии. Подобная тактика касается в основном короткого инсулина. Такой комбинированный подход повышает скорость подбора оптимальной дозы инсулина. Режимы инсулинотерапии Имеющиеся общие рекомендации по режиму инсулинотерапии являются толь­ ко основой для разработки индивидуального режима, который должен учитывать физиологические потребности и сложившийся образ жизни каждого ребенка. В процессе подбора оптимальной схемы лечения диабета врач приходит к тому или иному режиму инсулинотерапии. Наибольшее распространение в настоящее время получила интенсифици­ рованная (или базис-болюсная) схема, которая заключается во введении ко­ роткого инсулина перед каждым основным приемом пищи и пролонгированного инсулина от 1 до 3 раз в сутки (рис.4). Наиболее часто пролонгированный инсу­ лин вводится дважды - в вечерние и утренние часы. При этом предпринимаются попытки имитировать с помощью продленного инсулина базальную секрецию, а с помощью инсулина короткого действия посталиментарную секрецию. 31

У детей первых двух лет жизни интенсифицированная схема применяется реже. Традиционная схема инсулинотерапии заключается во введении инсулина короткого и пролонгированного действия 2 раза в сутки - перед завтраком и ужином. Применение ее возможно у ряда детей в первые 1 -2 года заболевания, редко при большей длительности сахарного диабета (рис.7). При небольшой дозе короткого инсулина перед обедом такая схема может быть искусственно продлена на некоторое время путем увеличения дозы про­ дленного инсулина перед завтраком и некоторого перераспределения питания (перенос 1 -2 хлебных единиц с обеда на 2-й завтрак). Кроме того, существует ряд нетрадиционных схем (рис.8): • только пролонгированный инсулин утром и вечером; • один пролонгированный инсулин только утром; • пролонгированный и короткий инсулин - утром и только короткий инсулин - вечером; • только короткий инсулин перед завтраком, обедом и ужином и пр. Они используются иногда у больных с небольшой длительностью сахарного диабета при частичной сохранности функции р-клеток. В любом случае выбор схемы инсулинотерапии определяется не столько же­ ланием врача или семьи больного, сколько тем оптимальным профилем введе­ ния инсулина, который обеспечивает компенсацию углеводного обмена. Какоето, обычно непродолжительное время «удержать» ребенка на нетрадиционной схеме позволяет некоторая коррекция питания. Однако в этом нет большой не­ обходимости, так как обычно дети достаточно легко соглашаются на интенси­ фицированную схему инсулинотерапии, позволяющую им нормально питаться, нередко в этой мотивации опережая родителей. После выписки из стационара в большинстве случаев необходима дополни­ тельная коррекция дозы инсулина, поскольку домашний режим отличается схемой и качеством питания, физической нагрузкой, эмоциональным климатом и т.д. НЕКОТОРЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ Обычно небольшую декомпенсацию углеводного обмена удается ликвиди­ ровать в домашних условиях. В большинстве случаев коррекция дозы инсулина в дневные часы не представляет больших сложностей и проводится в соответствии с профилем гликемии с учетом фармакокинетики вводимых инсулинов. Максималь­ ные сложности вызывает у многих больных коррекция высокого уровня гликемии натощак при хороших показателях гликемии перед сном. В этом случае необходи­ мо принять ряд мер по выяснению и устранению причины гипергликемии натощак. Возможные причины утренней гипергликемии. 1.Фармакокинетические особенности современных пролонгированных ин­ сулинов с пиком действия через 6-12 часов не позволяют у больных без оста­ точной секреции собственного инсулина обеспечить достаточную базальную инсулинемию. Обычно перенос иньекции пролонгированного инсулина перед ужином на более позднее время (22-23 часа) и/или утренней иньекции и за­ втрака на более раннее время дает возможность улучшить показатели глике32

мии натощак. Для создания более ровного уровня базальной концентрации иногда вводится дополнительная иньекция пролонгированного инсулина перед обедом. В этой ситуации большие надежды возлагаются на создающиеся но­ вые беспиковые аналоги пролонгированных инсулинов. 2. Ночные гипогликемии вследствие передозировки вечернего пролонгиро­ ванного инсулина могут быть причиной выраженной утренней гипергликемии (порядка 16-20 ммоль/л) (синдром Сомоджи). Для исключения ночных гипогли­ кемии проводится исследование уровня гликемии в период максимума дейс­ твия вечернего прологированного инсулина - в 3 часа ночи: он не должен быть ниже 6 ммоль/л. Однако ночные гипогликемии могут происходить в разные часы, и их не всегда удается зафиксировать. Нередко при этом наблюдаются лучшие показатели гликемии натощак в случаях, когда перед сном больной имеет отно­ сительно высокие уровни гликемии. При подозрении на ночные гипогликемии проводится снижение дозы вечернего пролонгированного инсулина. При этом улучшение гликемии натощак является подтверждением данной причины. В силу больших индивидуальных различий фармакокинетики инсулинов, у некоторых больных набюдаются гипогликемии в поздние вечерние часы. Мак­ симальный эффект в этой ситуации дает переход с обычного инсулина коротко­ го действия на хумалог, имеющий меньшую продолжительность действия. 3. Отсроченные ночные гипогликемии после физической нагрузки в дневные или вечерние часы, которые могут наблюдаться у недостаточно тренированных пациентов либо при чрезмерной нагрузке вследствие обеднения мышц запа­ сами гликогена. Для устранения их в дни физической нагрузки снижают дозу вечернего прологированного инсулина. 4. Дневные и вечерние гипогликемии могут стать причиной выраженной от­ сроченной гипергликемии в ночные часы из-за выброса большого количества контринсулярных гормонов в ответ на гипогликемический стресс. Поэтому при наличии таковых в первую очередь необходимо принять меры к их устранению в зависимости от причин, их вызывающих (передозировка инсулина, нарушение питания, физическая нагрузка). 5. Недостаток дозы вечернего пролонгированного инсулина. При исключе­ нии всех предыдущих причин и уровне гликемии в ночные часы выше 8 ммоль/л постепенно, под контролем уровня гликемии в 3 часа ночи, увеличивается доза вечернего пролонгированного инсулина 6. «Феномен утренней зари». При исключении всех вышеперечисленных фак­ торов, когда достаточно низкий уровень гликемии (ниже 7 ммоль/л) не позволят прибавлять дозу вечернего пролонгированного инсулина, наиболее вероятной причиной утренней гипергликемии является выброс контринсулярных гормонов в ранние утренние часы, а также инсулинорезистентность, обусловленная глюконеогенезом в печени. «Феномен утренней зари» чаще наблюдается при боль­ шой длительности заболевания, у подростков, а также у декомпенсированных больных. При этом временно, а иногда на длительный срок, приходится вводить дополнительную иньекцию короткого инсулина в ранние утренние часы. Ведение больных сахарным диабетом и коррекция дозы инсулина - процесс сложный, требующий высокого профессионального уровня врача, хорошей обученности больных и/или их родителей, контакта и взаимопонимания между 33

врачем и семьей пациента. При этом врач вооружен знаниями и опытом лече­ ния всего сахарного диабета в целом, в то время как знание сахарного диабета даже опытными родителями достаточно узко, зато они хорошо знают особен­ ности своего ребенка. Причины неудовлетворительной компенсации сахарного диабета у больного в домашних условиях могут быть самые разнообразные: 1) недостаточная обученность в школе самоконтроля, несоблюдение диеты, недостаточная мотивация к проведению самоконтроля, отсутствие средств самоконтроля; 2) плохо подобранная доза и схема инсулинотерапии, недостаточная доза инсулина, хроническая передозировка инсулина, частые гипогликемии; 3) эмоциональные стрессы, чрезмерные физические нагрузки, интеркурентные заболевания, наличие очагов хронической инфекции; 4) использование просроченных или неправильно хранившихся инсулинов, аллергические реакции на инсулин, ошибки в дозе вводимого инсулина из-за несоответствия концентрации, на которую рассчитан используемый шприц, концентрации вводимого инсулина, неисправность шприц-ручек. При однократных, случайных повышениях сахара в крови не требуется изме­ нения дозы инсулина в последующие дни, проводится лишь соответствующая ее коррекция на момент гипергликемии. Систематически определяемые не­ удовлетворительные показатели углеводного обмена требуют вмешательства в схему инсулинотерапии. Изменение дозы инсулина должно быть осторожным и постепенным. Каждая гипогликемия, не связанная с нарушением питания и/или физичес­ кой нагрузкой, требует тщательного анализа ситуаций в предшествующие дни для исключения скрытых гипогликемии. Некоторые проблемы, возникающие в процессе подбора дозы инсулина При безуспешных попытках компенсировать сахарный диабет в амбулаторных условиях, больной нуждается в госпитализации, поскольку в условиях стационара более строгий режим жизни, питания и физических нагрузок и постоянный кон­ троль и анализ гликемии позволяют легче подобрать оптимальную дозу и схему инсулинотерапии. Повторные госпитализации также дисциплинируют больных и увеличивают мотивацию к проведению самоконтроля в домашних условиях. Однако и в условиях стационара не всегда удается достичь хорошей ком­ пенсации сахарного диабета. Анализ опыта нашей работы позволяет выделить некоторые основные причины таких неудач. Наиболее частые ошибки при ведении больных сахарным диабетом: 1) Психологическая неготовность врача значительно пересечь рубеж суточ­ ной дозы инсулина в 1 ед/кг. В то же время при выраженной декомпенсации са­ харного диабета резко снижается чувствительность к инсулину и потребность в инсулине может временно достигать 2 и даже 3 ед/кг массы тела. Единствен­ ным способом борьбы с такой инсулинорезистентностью является постепен­ ное увеличение дозы инсулина до необходимого уровня. 34

2) Гипердиагностика хронической передозировки инсулина (синдрома Сомоджи), в основе которой лежит ориентация врача на средние показатели су­ точной потребности в инсулине и недоучитывается фактор инсулинорезистентности на фоне декомпенсации. Существующие при этом засчет длительной декомпенсации «ножницы» между относительно невысокой гипергликемией и огромной глюкозурией создают дополнительные сложности в интерпретации результатов лечения. Дело в том, что увеличение дозы инсулина у таких боль­ ных нередко в первую очередь оказывает эффект на резко сниженный почеч­ ный порог, повышая его. Это проявляется уменьшением полиурии, снижением суточной глюкозурии и, как следствие этого, не изменяющимся или даже вре­ менно нарастающем уровнем гликемии. Нарастание гликемии при увеличении дозы инсулина расценивается как результат скрытых гипогликемии. 3) Гипергликемия, возникающая в ответ на скрытые гипогликемии, являют­ ся большой проблемой компенсации сахарного диабета у многих больных. Она характеризуется неожиданным выраженным повышением сахара крови у ком­ пенсированных больных, достигающем уровня 17-20 и выше ммоль/л, нередко длительно существующем (от нескольких часов до 1 -2 суток) и крайне торпидном к повышению дозы инсулина. Такие реакции наблюдаются обычно у детей, родители которых всеми силами стараются вести ребенка на нормогликемии. Можно предполагать, что в ответ на частые скрытые гипогликемии в организме таких больных формируется гиперэргическая реакция контринсулярных гормо­ нов. Снятие этой гиперэргической реакции - достаточно длительный процесс. При этом длительное время больных приходится вести на заведомо повышен­ ных показателях гликемии - порядка 10 ммоль/л. 4) Резко повышенный аппетит ребенка при декомпенсации нередко объяс­ няют непосредственным влиянием инсулина на аппетит либо скрытыми гипогликемиями. Последними объясняют и выраженную потливость декомпенсированного ребенка. Между тем, и повышенный аппетит, и выраженная потливость являются результатом голодания периферических тканей в отношении глюкозы из-за дефицита инсулина при декомпенсации диабета, подобно тому, как это происходит при гипогликемиях. Причиной постоянного чувства голода являет­ ся и дефицит веса, сопутствующий декомпенсации. При нормализации показа­ телей углеводного обмена и веса аппетит ребенка нормализуется. ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА Традиционно течение сахарного диабета у детей первых лет жизни считается наиболее тяжелым. Это связано как с эндогенными факторами (острота иммуно­ логических процессов, быстрое исчезновение остаточной инсулиновой секреции, незрелость центральной нервной системы и т.д.), так и с психологическими осо­ бенностями маленького ребенка (страх перед уколом, невозможность оценить свое состояние, трудности соблюдения диетического режима питания и пр.). При подборе дозы инсулина у маленьких детей необходимо помнить, что короткий инсулин снижает сахар крови у них быстрее и сильнее, чем у более старших детей и взрослых. Часто при введении 1 ед короткого инсу35

лина гликемия снижается на 10 и более ммоль/л. С этим связана тактика из­ менения соотношения инсулинов короткого и продленного действия в сторону значительного преобладания инсулина продленного действия в терапии детей первых лет жизни. Однако у большинства детей при этом все равно не удается достичь приемлемой степени компенсации углеводного обмена. Введение новых шприц-ручек с шагом в 0,5 ед. - NovoPen 3 Demi для инсу­ линов фирмы Novo Nordisk и одноразовых шприцев на 30 ед, позволяющих также дозировать инсулин по 0,5 ед, привело к улучшению течения заболевания у боль­ шинства пациентов первых лет жизни. Особенности питания маленьких детей также необходимо учитывать при выборе схем терапии и видов инсулиновых препаратов. При частом питании небольшими порциями неплохой эффект дает применение пролонгированного или смешанных видов инсулина. Однако при этом существует большая психо­ логическая проблема у многих детей, заключающаяся в значительном изме­ нении, непостоянстве аппетита. Особенно опасен отказ от еды после того, как уже введен инсулин. Попытка накормить ребенка сладостями во избежании гипогликемии нередко приводит к тому, что в дальнейшем ребенок пытается манипулировать родителями с помощью отказа от еды. Инсулины ультракорот­ кого действия благодаря своему быстрому всасыванию могут вводиться после еды, при этом, как показали наши исследования, по своему сахароснижающему эффекту они приближаются к действию традиционных коротких инсулинов, вводимых за 20-30 мин. до еды. Употребление хумалога или Ново-Рапида после еды позволяет менять его дозу в зависимости от аппетита ребен­ ка, что значительно улучшает показатели углеводного обмена. Исследования, проведенные в нашей клинике, показали, что снижение гли­ кемии через 2 часа после приема пищи было одинаково эффективным как при введении хумалога до, так и после приема пищи (рис.9) и более выраженным, чем после введения обычного инсулина короткого действия. Режим введения хумалога после приема пищи у маленьких детей позволяет изменять дозу инсу­ лина в зависимости от количества потребленных углеводов, что улучшает пока­ затели углеводного обмена. Современные технические средства (создание тонких атравматичных игл и безболезненных автоматов для прокалывания пальцев) позволяют свести до минимума психогенные реакции, связанные с необходимостью делать иньекции инсулина и исследовать сахар крови. Следует подчеркнуть, что добиваться необходимости вести новый образ жизни у маленьких детей необходимо через игру. Концепция опасности разви­ тия осложнений в детском возрасте не должна использоваться. Значение раз­ вития заболевания в будущем детьми не оценивается, а страх перед возмож­ ными осложнениями приносит больше вреда, чем пользы. ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ПОДРОТСКОВ В период полового созревания происходит ухудшение течения сахарного диабета у большинства больных. Подростки имеют наиболее высокий уровень 36

гликированного гемоглобина. Причины этого - как эндогенные, связанные с вы­ бросом контринсулярных гормонов, в первую очередь СТГ и половых гормонов, так и экзогенные, обусловленные психосоциальным становлением личности. Пубертатный период характеризуется снижением чувствительности периферических тканей к инсулину. У здоровых лиц в период полового со­ зревания для поддержания нормального гомеостаза глюкозы происходит уси­ ление секреции инсулина. Соответственно повышается потребность в экзоген­ ном инсулине у подростков с сахарным диабетом. При отсутствии остаточной инсулиновой секреции и незначительной физической активности потребность в инсулине нередко возрастает до 1,5-1,7ед/кг массы, является физиоло­ гичной и необходимой для нормального роста и развития. Такая повышенная потребность в инсулине, также как и относительная инсулинорезистентность, является преходящей и с возрастом снижается. Растущее стремление к самостоятельности и независимости, нередко про­ тест против лечения и попытка игнорирования заболевания, расширение ре­ жима жизни (дискотеки, дополнительные занятия по подготовке в ВУЗы), эк­ заменационные стрессы - вот далеко не полный перечень экзогенных причин ухудшения компенсации сахарного диабета у подростков. Как показал анализ государственного регистра детей, больных сахарным диабетом г. Москвы, при одинаковой длительности заболевания подростки имеют достоверно более высокую частоту специфических осложнений, чем допубертатные пациенты. Таким образом, подростковый возраст является фактором риска развития специфических осложнений и требует наибо­ лее строгой коррекции углеводного обмена. В связи с этим приказом МЗ РФ подростки с сахарным диабетом вплоть до 18-летнего возраста с 1999 г. остаются под наблюдением эндокринолога-педиатра, который хорошо знаком с особенностями течения сахарного диабета в подростковом возрасте и инди­ видуальными особенностями каждого своего пациента. В подростковом возрасте наиболее показана интенсивная инсулинотерапия и замена обычного короткого инсулина его ультракороткими аналогами. Исследования, проведенные нами в группе подростков, больных СД 1 типа, показали, что при введении хумалога до приема пищи уровень постпрандиальной гликемии (через 2 часа после завтрака) был достоверно ниже, чем при введении инсулина короткого действия. При введении хумалога после приема пищи уровень постпрандиальной гликемии был такой же, как при введении ин­ сулина короткого действия до еды (рис.10). Поэтому при лечении подростков следует отдать предпочтение введению ультракороткого инсулина до приема пищи, хотя введение его после приема пищи при необходимости также воз­ можно, так как не ухудшает показатели гликемии по сравнению с обычным ин­ сулином короткого действия. Переход на хумалог позволяет расширить режим жизни, облегчает ком­ пенсацию углеводного обмена в нестандартных ситуациях. Например, перед сном после посещения дискотеки или длительной прогулки обычно появляется потребность в дополнительном ужине. При этом иньекция инсулина короткого действия потребовала бы дополнительного перекуса через три часа - во время ночного сна подростка. Введение хумалога с его фармакокинетическим профи37

лем позволяет избегать риска гипогликемии во сне. Кроме того, употребление хумалога делает необязательными дневные перекусы, неудобные для многих подростков, и уменьшает риск развития гипогликемии при занятиях спортом. Корректная беседа в спокойной, снимающей напряжение атмосфере, про­ фессиональная помощь диабетологов и психологов, совместный отдых под­ ростков с сахарным диабетом в специализированных санаториях или туризм и даже совместное пребывание в диабетологическом стационаре позволяют им преодолеть чувство тревоги, апатии, повышают жизненный тонус и мотивацию поддерживать компенсацию. Избыток веса. Проблема лишнего веса характерна для некоторых девочек периода полового созревания как с сахарным диабетом, так и без него. Причина этого - в конституциональной предрасположенности, переедании и нарушении обменных процессов по типу юношеского диспитуитаризма, усиливающихся не фоне липогенетического эффекта эстрогенов. При сахарном диабете склон­ ность к ожирению поддерживается ятрогенным влиянием гиперинсулинизма, индуцирущем полифагию. Избыток веса и вторичная гиперхолестеринемия оз­ начают повышенный риск развития сосудистых осложнений. Для борьбы с избытком веса совершенно недопустимой тактикой является практикуемое многими пациентками поддержание декомпенсации углеводного обмена путем введения заниженной дозы инсулина, при котором снижение веса происходит благодаря большой потере углеводов через почки. Однако увеличе­ ние дозы инсулина у них приводит к чрезмерной прибавке в весе, если не сни­ жать калораж питания, вследствие уменьшения суточной глюкозурии. Поэтому при склонности к ожирению необходимо снижать калораж питания, в то время как доза инсулина должна быть достаточной для компенсации углеводного об­ мена. Для уменьшения процессов всасывания в кишечнике у отдельных больных мы назначали с хорошим эффектом препараты, содержащие грубые волокна, типаакарбозы, подбирая индивидуально переносимую дозу. При наличии симп­ томов юношеского диспитуитаризма проводится соответствующее лечение. Инсулинорезистентность при сахарном диабете 1 типа у подростков Инсулинорезистентность определяют как состояние резистентности клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина, которое у больных сахарным диабетом, получающих инсулин, выражается в высокой потребности в инсулине. Инсулинорезистентность в мягкой форме нередко наблюдается у больных СД 1 типа. При этом временная инсулинорезистентность может иметь место при декомпенсации сахарного диабета, кетоацидозе, инфекционных заболева­ ниях, а также после перенесенной гипогликемии. Длительная ( на протяжении нескольких лет) инсулинорезистентность наблюдается в основном у больных пубертатного возраста и выражается в повышении потребности в инсулине бо­ лее 1 ед/кг массы, достигающей в отдельных случаях 1,5 и даже 2 ед/кг. Одна из основных причин повышения потребности в инсулине при этом - увеличение секреции контринсулярных гормонов в период полового созревания, и в пер38

вую очередь - СТГ. Это является отражением физиологической инсулинорезистентности периода полового созревания, выражающейся в повышении уровня ИРИ и С-пептида в крови у здоровых подростков. При СД 2 типа инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулине­ мия развивается в результате дефекта в периферическом действии инсули­ на, снижающего метаболический эффект циркулирующего инсулина и обычно сочетается с избыточной массой тела. Причины инсулинорезистентности при СД 2 типа гетерогенны. Она может быть следствием мутации гена рецептора к инсулину, мутации гена гексокиназы 2 типа, гена СИР-1 и гена регуляторной субъединицы 1 типа протеинфосфотазы. У лиц пожилого возраста распространенность СД 2 типа достаточно высока, особенно у женщин, и достигает в семьях с отягощенной по 2 типу СД наследс­ твенностью 20% и более. Причем гиперинсулинемия может возникать задолго до клинической манифестации диабета 2 типа. Теоретически у одного больного возможно сочетание двух типов СД, однако у больных СД 1 типа диагноз СД 2 типа никогда не диагностируется в связи с проводимой инсулинотерапиеи. В то же время периферические нарушения действия инсулина у этих больных могут быть одной из причин возникающей инсулинорезистентности. Учитывая вышеизложенное, нами успешно предпринята попытка лечения инсулинорезистентности у подростков с СД 1 типа параллельным инсулину на­ значением Сиофора* (метформина). Попытка назначения Сиофора" (фирма Берлин-Хеми) предпринята у 16 боль­ ных СД 1 типа (10 девочек и 6 мальчиков), находившихся на стационарном лечении в детском отделении ЭНЦ РАМН. Основанием для назначения служило наличие у больного потребности в инсулине более 1 ед/кг массы тела и/или избыточной мас­ сы тела. Возраст больных составлял от 12 до 17 лет, длительность сахарного диа­ бета - от 1 года до 12 лет. У половины больных была отягощена наследственность по 2-ому типу СД у родственников II-III ст.родства, у 10 человек имелось ожирение у одного из родителей. Сиофор R назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки (после завтрака и ужина) при сохранении прежней дозы инсулина. Результат считался по­ ложительным, если в течение 5-7 дней наблюдалось выраженное снижение уровня гликемии и дозы инсулина. Длительность назначения препарата составляла от 2-3 нед. до 3 мес. В отдельных случаях курсы лечения повторялись. Явный положительный результат наблюдался у 9 человек (4 мальчиков и 5 девочек) из 16. При этом в среднем доза инсулина у них снизилась с 91 до 66 ед, что составило 27,5%, а среднесуточная гликемия - с 14,6 до 8,8 ммоль/л, что составило 39,8%. Отсутствие эффекта наблюдалось у 6 человек (4 девочки, 2 мальчика), у одной больной препарат был отменен в связи с появлением рез­ ко-положительной реакции мочи на ацетон. Зависимости эффективности пре­ парата от пола больных, а также отягощенной наследственности по 2-му типу СД или ожирению не получено Увеличение дозы Сиофора" до 1500 мг в сутки не приводило к усилению полученного эффекта. Эффект от назначения Сиофора" наблюдался у больных с потребностью в инсулине более 1,1 ед. на 1 кг массы тела и не зависел от индекса массы тела. Таким образом, у подростков с ожирением, но не имеющих инсулино39

резистентности (доза инсулина меньше 1,1 ед/кг массы тела) назначение Ом­ офора" существенно не влияет на потребность в инсулине и состояние угле­ водного обмена. В то же время даже при отсутствии ожирения при высокой инсулинорезистентности (1,4-1,8 ед/кг массы) можно ждать эффекта от на­ значения этого препарата. Антигипергликемическое действие метформина обусловлено несколькими механизмами, из которых важнейшими являются: а) торможение глюконеогенеза в печени путем ингибирования окисления липидов; б) повышение утилиза­ ции глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности, тирозинкиназы и фосфотирозинфосфотазы. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности под влиянием метформина у больных СД 2 типа. В нашем исследовании при СД 1 типа эффект от назначения метформина получен у больных с дозой инсулина 1,1-1,8 ед/кг массы тела, причем у 5 из 9 человек ассоциированной с ожире­ нием (индекс массы тела от 24,1 до 25,8). Отметим, что истинная потребность в инсулине у них была выше, так как все больные были в декомпенсированном состоянии. Полученный эффект от применения метформина у них может быть косвенным доказательством участия периферических нарушений чувствитель­ ности к инсулину в патогенезе развития инсулинорезистентности при СД 1 типа за счет генетической предрасположенности к развитию СД 2 типа. С дру­ гой стороны, в свое время было установлено, что у практически здоровых лиц, без ожирения, инсулинорезистентность встречается более чем в 25% случаев, причем степень выраженности ее сопоставима с инсулинорезистентностью, наблюдаемой у больных СД 2 типа. Особое значение такая тактика имеет у больных, имеющих избыточную мас­ су тела в сочетании с инсулинорезистентностью. В отличие от СД 2 типа, для СД 1 типа ожирение не характерно. Однако у ряда больных в период полового созревания появляется избыточная масса тела, также как это происходит у их здоровых сверстников. Как правило, появление ожирения ухудшает компен­ сацию углеводного обмена, поскольку больные пытаются регулировать вес не снижением калоража питания, а с помощью увеличения глюкозурии за счет сни­ жения дозы инсулина, а нередко и нарушений в диете. Назначение Сиофора" позволяет достаточно «безболезненно» для пациентов решать одновременно проблему лишнего веса и компенсации сахарного диабета. Следует помнить о возможности развития лактацидоза при применении бигуанидов. Однако по механизму действия метформин имеет преимущес­ тва перед другими бигуанидами. Он накапливается преимущественно в тон­ ком кишечнике и слюнных железах, а не в мышцах, которые являются ос­ новным местом образования лактата. Поэтом при применении метформина лактацидоз встречается редко. Чаще всего лактацидоз развивается при не­ соблюдении противопоказаний к его применению. Для его развития также имеет значение неоправданно малое употребление углеводов. Очевидно, что у больных СД 1 типа при появлении кетоацидоза, присоединении интеркуррентных заболеваний, оперативных вмешательствах, травмах, ожогах метформин должен быть отменен. Без сомнения, его нельзя назначать при употреблении подростком алкоголя. 40

Полученные нами данные свидетельствуют о целесообразности курсового назначения Сиофора R (метформина) у подростков с СД 1 типа и высокой пот­ ребностью в инсулине, превышающей 1,1 ед/кг массы тела, особенно в соче­ тании с ожирением. Оценка эффективности назначения препарата проводится на основании изменения потребности в инсулине и показателей углеводного обмена в первые 3-5 дней его применения. Интеркуррентные заболевания В детском возрасте часто наблюдаются инфекционные заболевания, сопро­ вождающиеся повышением температуры. При каждом таком заболевании воз­ растает потребность в инсулине в связи развивающейся относительной тканевой резистентностью и повышенным выделением гормонов стресса. В первые часы заболевания при сниженном аппетите и уменьшенном приеме пищи или рвоте может быть необходимость в обычной дозе инсулина. Однако достаточ­ но быстро появляется гипергликемия, в соответствии с которой должна повышать­ ся и доза инсулина засчет увеличения инсулина короткого действия и введения дополнительных его иньекций. В большинстве случаев повышение дозы инсулина составляет около 20% от обычной. Нередко возникает кетонурия, даже когда гипер­ гликемия и глюкозурия недостаточно выражены. При тяжелой рвоте необходимо снижать дозу короткого и пролонгированного инсулина на 50%, при необходимос­ ти коррегируя ее дополнительными иньекциями короткого инсулина. Если рвота не прекращается, и больной не может принимать и усваивать жидкость, необходима госпитализация для борьбы с электролитными нарушениями и эксикозом. В период интеркуррентных заболеваний больной нуждается в более частом и более тщательном контроле углеводного обмена с соответству­ ющей коррекцией дозы инсулина. Оперативные вмешательства у больных сахарным диабетом В случае плановой операции ребенок должен быть госпитализирован за сут­ ки до хирургического вмешательства. Необходимо учитывать, что у больного будет исключено нормальное питание, а также влияние операционного стресса на уровень сахара крови. При этом надо иметь возможность быстро получать набор данных по содержанию глюкозы, газов и электролитов в крови чтобы из­ бежать нарушений обмена веществ во время операции. Перед и во время опе­ рации больному вводится в/в капельно 5% раствор глюкозы в 0,45% растворе NaCI с 20 ммоль/л KCI. Параллельно этому в капельницу добавляется короткий инсулин, так чтобы на 2-4 г глюкозы приходилось 2 ед. инсулина. Контроль са­ хара крови проводится ежечасно, инфузионную жидкость необходимо регули­ ровать таким образом, чтобы поддерживать сахар в крови около 5,5-6 ммоль/л. После того, как больной придет в сознание, будет переведен на свое место, на­ чнет разговаривать и сможет принимать жидкость и пищу, следует переходить на подкожные иньекций инсулина с учетом возможного снижения калоража пи­ тания в первые часы и дни после операции. 41

ПРИМЕНЕНИЕ КОРОТКОДЕЙСТВУЮЩИХ ИНСУЛИНОВЫХ АНАЛОГОВ В детском отделении ЭНЦ РАМН накоплен большой опыт по переводу на инсулины ультракороткого действия. Около 80% больных переведены на но­ вые инсулины в условиях стационара, остальные 20% - амбулаторно. Показа­ нием к амбулаторному переводу служили компенсация углеводного обмена, хорошая обученность в школе самоконтроля, мотивация родителей к работе в амбулаторных условиях. Каких-либо неблагоприятных влияний применения хумалога и НовоРапида не отмечалось, не зарегистрировано тяжелых гипогликемии, аллергических реак­ ций. Опрос больных по специально разработанной анкете показал, что более 95% больных предпочитают лечение инсулиновыми аналогами, мотивируя это боль­ шим удобством в употреблении (возможность делать инъекции непосредственно перед едой), быстрым сахароснижающим эффектом при случайной гиперглике­ мии, более легким управлением диабетом в нестандартных ситуациях, уменьше­ нием количества гипогликемических состояний, а также возможностью при жела­ нии несколько расширить диету в отношении легкоусвояемых углеводов. Инсулиноваые аналоги при манифестации заболевания При внутривенном введении быстродействующие аналоги не имеют преиму­ щества перед обычным человеческим инсулином короткого действия, поэтому их введение нецелесообразно в первые дни ведения больных, поступивших в кома­ тозном и предкоматозном состоянии. В последущем при переходе на подкожное введение инсулина такие больные могут быть переведены на один из аналогов. При более своевременной диагностике сахарного диабета, в докетоацидотическую стадию или стадию легкого кетоацидоза, быстродействующие ана­ логи могут быть препаратом выбора при назначении инсулинотерапии. Таким образом, у больных с впервые выявленным сахарным диабетом Хумалог или НовоРапид могут применяться сразу после перехода на подкожное введение инсулина. При этом следует учитывать, что терапия при диабете должна быть приспо­ соблена к индивидуальному и социальному образу жизни пациента. Это тре­ бует от врача детального ознакомления с распорядком дня каждого пациента, привычного режима питания, уровня физической активности. После подбора адекватной дозы в условиях режима жизни и питания в стационаре, при выпис­ ке врачу необходимо провести предварительную коррекцию инсулинотерапии, учитывая образ жизни и режим питания больного в домашних условиях. После выписки проводится дальнейший подбор дозы инсулина пациентами и их ро­ дителями с обязательным контролем эндокринолога. Такая стратегия посто­ янного обучения укрепляет рабочие взаимоотношения между пациентами и их лечащими врачами, помогая достижению индивидуально поставленных целей. Инсулиновые аналоги, обеспечивающие большую гибкость режима жизни и питания, чем традиционные инсулины, а также возможность поддержания 42

более физиологического профиля инсулинемии помогают легче достигать поставленных целей. При сахарном диабете неизбежно приходится в той или иной степени из­ менять диетические привычки. Больные должны отчетливо осознавать, что при соблюдении регулярного режима питания достичь оптимального гликемического контроля намного легче, чем при свободном питании. При выборе инсулинотерапии следует принимать во внимание особенности привычного режима приема пищи. Пищевые привычки значительно различаются в разных странах, этнических и социально-экономических группах, в значительной степени ме­ няются с возрастом ребенка. Например, многие дети первых лет жизни пред­ почитают многократные перекусы в течение дня, в то время как большинство подростков стремятся свести количество перекусов к минимуму. Продолжение активного образа жизни является составной частью управле­ ния диабетом. Ребенка с сахарным диабетом нужно по возможности поощрять продолжать вести такой же активный образ жизни, как до заболевания. Однако следует учитывать, что физическая активность может повысить чувствитель­ ность к инсулину и связанную с этим вероятность развития гипогликемии. С переходом на быстродействующие инсулиновые аналоги легче справляться с диабетом и избегать гипогликемии в условиях физических нагрузок. Перевод на терапию инсулиновыми аналогами Перевод на быстродействующие аналоги может проводиться как амбулаторно, так и в условиях стационара. У большинства больных этот перевод может осуществляться в амбулаторных условиях. Показанием к амбулаторному пере­ воду является компенсация углеводного обмена, хорошая обученность в школе самоконтроля, мотивация родителей к работе в амбулаторных условиях. Заме­ на короткого инсулина на быстродействующий аналог проводится по принципу один к одному. Однако при переводе может потребоваться некоторая коррек­ ция дозы как быстродействующего, так и прологированного инсулина. Поэтому после изменения терапии в течение нескольких дней, до подбора адекватной дозы необходимо интенсифицировать частоту мониторирования глюкозы до 8 раз в сутки, с исследованием не только пре-, но и постпрандиальной гликемии. Пациент должен быть информирован о свойствах инсулинового аналога и его отличиях от традиционных инсулинов короткого действия. В частности, пациент должен хорошо понимать, что более быстрое начало действия инсулин влечет за собой отмену тридцатиминутного интервала между иньекцией и приемом пищи. Советы по диете могут включать предложение уменьшить калорийность прекусов, в некотрые часы - их отмену, или необходимость введения дополни­ тельной иньекции инсулина при обильных перекусах. У больных с декомпенсированным сахарным диабетом перевод осущест­ вляется обычно после подбора дозы традиционного инсулина, предпочти­ тельно в условиях стационара. При лабильном течении заболевания перевод проводится и при неудовлетворительных показателях гликемии. При этом у большинства больных удается достичь улучшения показателей углеводного обмена и течения заболевания. 43

Преимущество применения инсулиновых аналогов непосредственно перед едой или после еды Необходимость соблюдать тридцатиминутный интервал между иньекцией короткого инсулина и приемом пищи воспринимается ребенком и членами его семьи как крайне неудобная и стрессовая ситуация. Во многих случаях пациен­ там трудно выдерживать этот тридцатиминутный интервал, и нередко это тре­ бование просто игнорируется, что вызывает нежелательное увеличение постпрандиальной гликемии. При терапии быстродействующими инсулиновыми аналогами, такими как инсулин НовоРапид, эти ограничения отсутствуют. Од­ нако необходимо помнить, что во избежание гипогликемии пищу необходимо принимать достаточно быстро после иньекции. В некоторых случаях инсулиновые аналоги нужно вводить после еды: • При низких показателях гликемии (при гипогликемии начинать с приема быстрых углеводов) • У маленьких детей, которые довольно медленно едят • Когда режим питания или количество съеденной пищи труднопредсказуемы: - у маленьких детей с непостоянным аппетитом; - школьные обеды; - поход в гости или в ресторан; - больные дети, в том числе с желудочно-кишечными заболеваниями (тошнота, рвота). В последних ситуациях идеальным является введение инсулина, когда уже известно, сколько реально ребенок съел, либо когда точно известно, какая еда и в каком количестве будет предложена. Как показали наши и за­ рубежные исследования, уровень гликемии при введении инсулинового ана­ лога в конце приема пищи близок к таковому при введении препарата непос­ редственно перед едой и существенно лучше, чем при введении короткого человеческого инсулина за 20 мин. до еды. Назначение быстродействующих аналогов, например, инсулина НовоРапид, маленьким детям после еды в за­ висимости от количества съеденной пищи помогает значительно улучшить показатели углеводного обмена. Инсулиновые аналоги и дополнительные перкусы Хотя ультракороткое действие инсулиновых аналогов не требует дополни­ тельных перекусов, вопрос об их сохранении в каждом конкретном случае ре­ шается индивидуально и зависит от желания пациента и времени перекуса. Например, 2 завтрак, по желанию пациента, может быть сохранен благодаря небольшому увеличению дозы продленного инсулина утром. Прием полдника у большинства больных нежелателен (либо он должен быть малокалорийным), поскольку к этому времени заканчивается действие как пролонгированного ин­ сулина, введенного утром, так и обеденного аналога. При раннем ужине и вве­ дении вечернего пролонгированного инсулина перед сном добавление пере­ куса вечером у многих больных также приводит к нежелательному повышению 44

гликемии перед сном. Однако многие пациенты хотели бы иметь дополнитель­ ный перекус в эти часы. В этой ситуации могут быть рекомендованы либо пере­ нос нескольких единиц прологированного инсулина с 22-23 час. на 18-19 час, либо дополнительная иньекция быстродействующего инсулина перед вторым ужином, в дозе, адекватной количеству съеденной пищи. При желании пациента иметь достаточно калорийный 2 ужин наиболее эф­ фективно дополнительное введение в это время быстродействующего инсулина. Такая тактика наиболее удобна для подростков, учитывая их более свободный ре­ жим жизни (посещение вечером дискотек, встреча с друзьями, дополнительные вечерние занятия на подготовительных курсах, работа в вечерние часы и пр.). При использовании быстродействующих инсулинов любой обильный перекус требует дополнительного введения этого инсулина. Доза опреде­ ляется индивидуально в зависимости от уровня гликемии, величины перекуса и той дозы инсулина, которая требуется в это время для усвоения 1 ХЕ пищи, а также уровня предстоящей физической активности. Для проверки правильнос­ ти выбранной дозы подкола необходимо дополнительное исследование глике­ мии не только перед, но и через 1,5-2 часа после иньекции. Показатели гликемии, доза инсулина, калорийность пищи и физические на­ грузки следует фиксировать в дневнике, с тем чтобы в будущем при возник­ новении подобной ситуации оценить правльность предыдущей дозы и внести необходимые поправки. Как видно, использование быстродействующих аналогов, и в частности, НовоРапида, позволяет в значительной степени либерализировать режим питания у детей и подростков. Однако использование свободного режима возможно лишь удетей и подростков, хорошо справляющихся со своим диабетом, и тре­ бует постоянного анализа имеющейся ситуации и дополнительного контроля уровня глюкозы в крови. Уменьшение проблем инсулинотерапии у маленьких детей Хорошо известно, что маленьких детей с сахарным диабетом довольно труд­ но лечить по ряду причин: • очень высокая чувствительность к инсулину • необходимость использования очень маленьких доз • частые простудные заболевания • непредсказуемость в режимах питания у малышей требует проявлять вы­ сокую степень гибкости при выборе режима инсулинотерапии. В настоящее время только инсулины фирмы НовоНордиск имеют шприцручку с шагом в 0,5 ед, необходимую детям первых лет жизни. Использование такой шприц-ручки позволяет значительно улучшить возможности компенса­ ции диабета у маленьких детей. У младенцев возможно, что даже кратность дозы инсулина в 0,5 ед. оказывается велика, в такой ситуации иногда приходит­ ся прибегать к разведению инсулина с помощью специальных растворов. Хотя в настоящее время не существует каких-либо специальных режимов инсулинотерапии для маленьких детей с диабетом, можно дать наиболее об45

щие рекомендации. Соотношение длинного и короткого инсулина у маленьких детей по сравнению с более старшими пациентами смещается в сторону пре­ обладания пролонгированных инсулинов. Они создают возможность для мно­ гочисленных перекусов, которыми так «грешат» маленькие дети. Режим пита­ ния у некоторых детей может быть изменен таким образом, чтобы он получал максимум пищи в период 2-го завтрака и в ужин. При этом 1-й завтрак, обед, полдник и 2-й ужин будут менее калорийными. Это даст возможность у некото­ рых детей обойтись без введения короткого инсулина в обед, а возможно и в завтрак. Если такая тактика ведения не удается, подбирается другая, подходя­ щая для данного ребенка схема инсулинотерапии. У некоторых детей хорошие результаты дает и интенсифицированная схема инсулинотерапии, хотя у малы­ шей она используется реже. Подключение у маленьких детей инулина НовоРапид позволяет в большинстве случаев добиться более легкого управления диабетом благодаря возможности: • вводить НовоРапид после еды в дозе, адекватной количеству съеденной пищи • ввести дополнительную дозу НовоРапида при дополнительном большом перекусе • быстрее снижать содержание сахара в крови при гипергликемии, вызван­ ной перееданием или интеркуррентным заболеванием • более гибко менять дозу инсулина при рвоте и других желудочно-кишеч­ ных расстройствах, нередко наблюдающихся у детей первых лет жизни. Инсулиновые аналоги и интеркуррентные заболевания При гипергликемии, тем более кетонурии, обычно сопутствующих инфекци­ онному заболеванию, обычно рекомендуется вводить дополнительные иньекции короткого инсулина каждые 4-6 часов. И хотя отсутствуют исследования, подтверждающие более быструю компенсацию углеводного обмена при при­ менении быстродействующих аналогов, при их употреблении легче бороться с декомпенсацией благодаря более быстрому сахароснижающему эффекту, возможностью более часто подкалывать инсулин - каждые 2-3 часа в меньших дозах, без большого риска гипогликемических реакций. Преимущества инсулиновых аналогов при физических нагрузках Детям, получающих обычный короткий инсулин, рекомендуется допол­ нительно перекусывать перед физической нагрузкой для предотвращения гипогликемии. Однако заниматься спортом после еды не совсем комфорт­ но. При использовании быстродействующих аналогов возможно проводить занятия спортом без больших перекусов спустя 2 и более часов после иньекции. Однако при этом необходимо исследование уровня гликемии перед и после занятий спортом для проведения необходимой коррекции содержа­ ния глюкозы в крови.

46

Показания для перевода на быстродействующие инсулиновые аналоги Вопрос о переводе на другие виды инсулина должен рассматриваться в том слу­ чае, если пациент не может достичь целевых уровней гликемического контроля на проводимой терапии либо если получаемая им терапия по той или иной причине ему неудобна - ухудшает качество жизни. Если пациент имеет хорошие показатели углеводного обмена, оцениваемые по уровню пре- и постпрандиальной гликемии и показателю гликированного гемоглобина, приемлимое качество жизни и удовлет­ воренность проводимой терапией, нет необходимости менять вид инсулина. В целом показаниями для первоочередного перевода на ультракорот­ кие инсулины являются следующие: • дети с непостоянным, меняющимся аппетитом; • подростки при расширении режима жизни и питания; • склонность к гипогликемиям в поздние вечерние и ночные часы; • лабильное течение заболевания со значительными колебаниями гликемии; • невозможность достижения компенсации при применении традиционных инсулинов короткого действия. Мониторинг углеводного обмена у больных, получающих быстродействующие инсулиновые аналоги Как и при любой другой инсулинотерапии, дети и подростки, получающие быс­ тродействующие инсулиновые аналоги, должны проводить регулярный контроль показателей гликемии, не реже 4 раз в сутки (пред основными приемами пищи и перед сном), с тем, чтобы провести коррекцию дозы вводимого инсулина или принять необходимые меры перед отходом ко сну. Периодически, для проверки адекватности дозы быстродействующего аналога, следует проводить полный 8порционный профиль исследования гликемии, включающий исследование глике­ мии через 2 часа после приема пищи и в ночные часы. Более быстрое изменение концентрации глюкозы в крови, происходящее при введении инсулиновых анало­ гов, делают регулярное тестирование еще более важным. Увеличить чатоту мониторирования глюкозы следует также при декомпенсации сахарного диабета, а также подозрении на гипогликемии, интеркуррентных заболеваниях, физических нагрузках, любых изменениях режима жизни или питания, стрессовых ситуациях. ЛАНТУС В ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ К настоящему времени в Институте детской эндокринологии ЭНЦ РАМН на инсулина гларгин (Лантус) переведено более 200 больных в возрасте от 2 до 23 лет. Накопленный опыт клинической работы с инсулином Лантус и анализ литературных данных позволяет высказать ряд соображений по клиническому применению препарата. 47

Показания к переводу на инсулин Лантус •

7. Невозможность достичь целевых уровней гликемии натощак. 8. Склонность к ночным гипогликемиям. 9. Феномен утренней зари, множественные (3-4) инъекции продленного инсулина. 10. Плохо компенсирующийся диабет, нестабильность его течения. 11. При хорошей компенсации сахарного диабета, без труда достигае­ мой на традиционных инсулинах, единственной причиной перевода на Лан­ тус может быть желание больного (родителей) иметь вместо двух инъекций продленного инсулина одну. Однако если целевые уровни углеводного об­ мена достигаются ценой многократных дополнительных инъекций инсулина, нормальный уровень НЬА1с не должен быть аргументом против назначения инсулина Лантус. 12. У детей моложе 6 лет при нестабильном течении заболевания может быть предпринята попытка перевода на Лантус. В ряде случаев она оказывает­ ся достаточно эффективной. Когда перевод на Лантус должен проводиться в условиях стационара 5. При некомпенсированном сахарном диабете. 6. При крайне лабильном течении заболевания. 7. При недостаточной опытности врача работы сданным инсулином. 8. При недостаточной обученности родителей либо их неуверенности в себе. Титрация дозы Лантуса и инсулинов короткого действия 1. Первая доза Лантуса составляет 80% от суммарной суточной дозы про­ лонгированного инсулина, получаемого пациентом, при двух и более инъекциях, либо дозе пролонгированного инсулина в случае, когда он вводится однократно. 2. Титрация дозы Лантуса проводится в соответствии с показателями утрен­ ней и ночной гликемии, с обязательным учетом уровня гликемии перед сном. Например, при гипергликемии перед сном доза Лантуса не увеличивается, даже если утором уровень гликемии в значительной степени не достигает целевого уровня - вначале необходимо добиться приемлемого уровня гликемии с помо­ щью инъекций короткого инсулина. Также не следует увеличивать дозу Лантуса, если ночная и утренняя гипергликемия явилась следствием предшествующей вечером или днем гипогликемии - вначале необходимо избавиться от гипогликемических реакций. Дозу Лантуса повышают в случае, если после приемлемых показателей гликемии перед сном (ориетировочно, порядка 6-9 ммоль/л) отме­ чается нарастание уровня гликемии в ночные и утренние часы (рис.14).

48

Целевые уровни гликемии оцениваются врачем индивидуально и зависят от возраста ребенка, степени предшествующей компенсации сахарного диабета. Наличие гипогликемии у ребенка, особенно асимптоматических, а также синд­ рома нарушенной контррегуляции являются важными факторами в изменении целевых уровней показателей углеводного обмена. При выраженной декомпен­ сации углеводного обмена к стадии компенсации следует проходить через ста­ дию субкомпенсации. 3. Длительность этого перехода определяется длительностью декомпенсации, уровнем гликемии, при котором ребенок ощущает гипогликемическое состояние, наличием осложнений. Имеются наблюдения прогрессирования диабетической ретинопатии при быстром снижении уровня гликированного гемоглобина. Кроме того, для больного необходимо ставить достижимые цели, чтобы пре­ дотвратить пессимистический настрой и неуверенность в своих возможностях в достижении компенсации сахарного диабета. Чрезвычайно важным фактором является динамика в изменении показателей компенсации. Например, сниже­ ние уровня НЬА1 с 12 до 10% уже имеет существенное клиническое значение и должно быть оценено врачем положительно, несмотря на то, что показатель хорошей компенсации диабета (ниже 9%) еще не достигнут. 4. Изменение дозы Лантуса проводится 1 раз в 1 -3 дня на 1 -2 ед. в зависи­ мости от возраста ребенка и степени нарушения углеводного обмена в ноч­ ные и утренние часы. У детей первых лет жизни, возможно, потребуется изме­ нение дозы на 0,5 ед. 49

5. При наличии ночной или утренней гипогликемии или повторяющихся низких показателях гликемии (ниже 4,5 ммоль/л) доза Лантуса должна быть снижена. 6. При подозрении на ночную гипогликемию - высокие показатели гликемии (выше 15-16 ммоль/л) с инсулинорезистентностью в ночные и/или утренние часы целесообразно проверить версию скрытой гипогликемии попыткой сни­ жения дозы Лантуса. 7. При правильно подобранной дозе Лантуса ребенок просыпается прмерно с тем же уровнем гликемии, который имел перед сном (рис.13). Поэтому все дети, получающие Лантус, должны проверять уровень гликемии на ночь с пос­ ледующей ее коррекцией, при необходимости, с помощью дополинительного подкола коротким инсулином или дополнительного приема пищи. 8. Все посталиментарные уровни гликемии (в течение дня) коррегируются только инсулином короткого действия. 9. Как и в других случах подбора дозы инсулина, при переходе на Лантус не­ обходимо проведение расширенных (не менее 8 раз) исследований гликемического профиля до полного подбора дозы инсулина. Коррекцию инсулинотерапии невозможно проводить на основании единичных исследований уровня гликемии. При подборе дозы инсулина следует добиваться снижения вариа­ бельности гликемии, а не коррекции отдельных показателей. 10. При подборе инсулинотерапии необходимо четкое соблюдение режи­ ма питания. В условиях свободного питания подбор оптимальной дозы инсу­ лина невозможен. 11. Оптимальным является сочетание Лантуса с инсулинами ультракорот­ кого действия (Хумалог, Новорапид). Однако при этом в большинстве случаев требуется исключение дополнительных углеводистых перекусов (либо введе­ ние дополнительной дозы ультракороткого инсулина в дозе, зависящей от ве­ личины перекуса). При сочетании лантуса с инсулинами короткого действия необходимость (и возможность) перекусов сохраняется. 12. Если Вам не удается подобрать эффективную дозу Лантуса, это не означа­ ет, что Ваш пациент плохо компенсируется на данном виде инсулина. В этой си­ туации целесообразно обратиться к более опытному коллеге. В ряде случаев по­ мощь может оказать система длительного мониторирования гликемии (CGMS). 13. Когда перевод на Лантус не дает достаточного эффекта? • У маленьких детей либо при недавно диагностированном диабете, при частичной сохранности функции инсулярного аппарата, кода отсутствует пот­ ребность в базисном инсулине в ночные часы. • У больных с крайне нестабильным течением заболевания, у которых не удавалось добиться сколь-нибудь заметного улучшения углеводного обмена и до перевода на Лантус. У таких больных может быть предпринята попытка до­ биться улучшения углеводного обмана с помощью инсулиновой помпы. ИНСУЛИНОВЫЕ ПОМПЫ В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В настоящее время во всем мире широко применяются инсулиновые помпы, как средство введения инсулина. Улучшение качества работы современных помп 50

осуществляется благодаря усовершенствованию всех составляющих помпы и про­ грессу в получении новых видов инсулинов. Это происходит одновременно с улуч­ шением наших знаний о необходимых целевых уровнях гликемии, основанных на ретроспективных исследованиях, дающих стимул к улучшению контроля диабета. Усовершенствование технологии помпы привело к уменьшению величины помпы от непрактичной, но плодотворной идеи помпы размером с ранец (раз­ работана впервые Арнольдом Кадишом в Лос-Анджелесе) до современных помп, которые весят меньше 100 граммов. Инсулиновая помпа представляет собой новое средство для введения инсу­ лина. При этом по-прежнему целью лечения является достижение физиологи­ ческого профиля инсулинемии у больных сахарным диабетом. Успехи в достижении компенсации сахарного диабета при применении инсулиновых помп стали возможны только благодаря появлению новых техноло­ гий, позволяющих пациентам быстро и точно определять сахар в крови. Само­ контроль глюкозы крови позволяет более точно подобрать скорость введения инсулина, имитирующую базисную его секрецию, и проводить коррекцию болюсной дозы инсулина, таким образом обеспечивая более точное и эффектив­ ное использование инсулина. Современные помпы стали легче и имеют меньшие размеры. Они способны обеспечивать введение базисного инсулина с любой заданной скоростью, ко­ торую можно дифференцировать в различные временные интервалы. Доза вво­ димого инсулина может меняться в различные дни в зависимости от меняюще­ гося режима жизни: например, рабочий или выходной день, праздник, отпуск, занятия спортом, путешествия, изменение чувствительности к инсулину, свя­ занное с предменструальным периодом или интеркуррентным заболеванием. Болюсное введение инсулина может быть запрограммировано, в соответствии с режимом и калоражем питания. Болюсная доза инсулина может быть также введена с помощью пульта дистанционного управлением, облегчая введение инсулина пациентам или родителям детей младшего возраста. Программное обеспечение современных помп включает функции безопас­ ности ее использования, а также сохранения информации о введенном инсули­ не. Это представляет дополнительные возможности для усовершенствования инсулинотерапии. Безопасность помп теперь стандартизирована и обеспечи­ вает дополнительную гарантию, что насос производит постоянную поставку инсулина. Эти возможности помпы, наряду с усовершенствованием обучения больных и проведения более частого контроля глюкозы, привели к снижению частоты диабетического кетоацидоза. Усовершенствованные катетеры соеди­ няет резервуар с инсулином в помпе с подкожной клетчаткой пациента. Катете­ ры больше не имеют проблемы совместимости с инсулином, которая в прошлые годы приводила ктромбированию катетера и нарушению скорости введения ин­ сулина. Под кожу катетеры безболезненно и эффективно вводятся с помощью устройства типа Sofserter, разработанного для этой цели. Имеется возможность индивидуального выбора различных катетеров в зависимости от толщины под­ кожно-жировой клетчатки. Начиная с 1995 г. помпу стало возможно отсоединять - при плавании, принятии душа, ванны или сауны и других ситуациях, при кото­ рых помпа нежелательна. Прогрессом в использовании помпы стало примене51

ние быстродействующих аналогов инсулина, имеющих новые фармакокинетические характеристики, отличные от простого (короткого) инсулина. Общие сведения о возможностях помпы Если мы принимаем предпосылку, что все пациенты должны рассматривать­ ся кандидатами на интенсивную терапию и что инсулиновая помпа является на­ иболее физиологичным способом введения инсулина в практике интенсивной терапии, мы должны подготовить клиницистов к практическому использованию помпы и умению достигать положительных результатов. Наиболее важным для успешного использования помпы в клинической практике является предостав­ ление пациентам ясного понимания возможностей современных помп, а также тех функций, которые они не могут пока обеспечить. • Помпа - не способ излечения от диабета. • Помпа - это устройство, которое позволяет осуществлять более точный контроль над количеством введенного инсулина, и, таким образом, количеством инсулина, которое будет доступно рецепторам клетки через какое-то время. • Использование инсулиновой помпы не отменяет интенсивную тера­ пию, а помогает совершенствовать ее, с тем, чтобы доводить контроль углеводного обмена до целевых уровней. • Помпа непосредственно не требует большего количества времени и уси­ лий от пациента или органов здравоохранения; это - способ достижения нор­ мальных или улучшенных уровней гликемии. • Помпы - эффективный и удобный способ введения инсулина, когда целью лечения являются почти нормальные уровни гликемии. • Не имеется никакого возрастного ограничения для использования помп - они применялись у больных, начиная с возраста 3 дня и кончая пациентами старше 80 лет. • Помпы имеют большое количество функциональных режимов, что позво­ ляет пациентам осуществлять необходимый им выбор, а успех лечения зависит от мотивации, уровня подготовки больного и дальнейшего активного вовлече­ ния его в процесс самоконтроля. • Следует иметь в виду, что при использовании инсулиновой помпы введе­ ние ультракороткого инсулина приводит к быстрому нарастанию кетоациодоза в случае отказа помпы или ее длительного отключения (более 1-1,5 часов) за счет небольшой продолжительности действия данного инсулина. • Больные и их родители должны быть информированы о возможности отка­ за в работе помпы и необходимости временного перехода на множественные инъекции инсулина. Основные принципы отбора больных для перевода на помпу Учитывая вышеизложенное, необходимо тщательно подходить к отбору больных, подлежащих переводу на инсулиновую помпу. Одного только желания пациентов и/или их родителей или материальных возможностей семьи недо­ статочно для успешного перевода на помпу. Требуется достаточная обучен52

ность больного и родителей самоконтролю, необходимый интеллектуальный уровень для обучения семьи работе с помпой. При манифестации диабета нецелесообразно быстро осуществлять пере­ вод больного на инсулиновую помпу до получения навыков введения инсулина и компенсации диабета с помощью традиционных методов инсулинотерапии. Таким образом, требования, предъявляемые к семье при переводе на инсулиновую помпу: • Мотивация на лечение с помощью инсулиновой помпы • Информированность семьи о технических возможностях инсулиновой помпы • Достаточный интеллектуальный и культурный уровень семьи • Хороший уровень знаний по самоконтролю • Постоянное проведение самоконтроля, внутренняя дисциплина больного и членов семьи • Материальные возможности семьи Технические характеристики инсулиновой помпы модели MINIMED 5 0 8 Инсулиновая помпа Minimed 508, наиболее часто применяемая в России в настоящее время, представляет собой мобильное электронное устройство размером с пейджер (размеры: 4,8x8,6x2,0 см, в е с - 100 г) (Рис. 15). Она имеет соленоидный мотор, который позволяет вводить инсулин (U-40, U-50, U-100) с шагом 0,1 Ед и точностью +/- 5%. Внутрь помпы вставляется пластмассовый резервуар с инсулином, емкостью Змл, из которого поршень выдавливает ин­ сулин в инуфузионную систему и далее в подкожно-жировую клетчатку.

53

Инсулиновая помпа позволяет менять базисную скорость введения инсулина каждые полчаса, например с 12-00 до 12-30 вводить инсулин со скоростью 0,5 Ед/ час, с 12-30 до 13-00 - со скоростью 0,6 Ед/час и т. д. Более того, есть возможность заранее запрограммировать скорость подачи инсулина в разные дни недели, что очень удобно для людей, имеющих, к примеру, сидячую работу и предпочитающих активный отдых. В случае резкого, неожиданного изменения режима дня, помпа имеет режим «временная базисная доза». При активизации этой функции текущий базальный режим отменяется, и помпа начинает подавать инсулин в новом режиме, в течение от 30 мин до 24 часов. После отмены или прекращения времени действия этого режима, помпа вновь возвращается к подаче текущей базисной дозы. Для регуляции постпрандиальной гликемии помпа имеет болюсный режим введения инсулина. Человек, желающий перекусить, может запустить его не­ посредственно во время еды, и инсулин будет подаваться со скоростью 0,1 Ед в несколько секунд. Болюсный режим имеет несколько модификаций: «нормальный» - инсулин подается быстро; «квадратная волна» - в этом случае скорость подачи инсулина может быть растянута до 8 часов - это очень удобно при длительном застолье, если прини­ маются в основном «длинные углеводы»; «двойная квадратная волна» - сначала быстро подается болюсная доза на легкоусвояемые углеводы, а затем медленно - на «длинные углеводы». При необходимости (например, принятие водных процедур) помпа может быть отключена, в общей сложности не более чем на 1 -1,5 часа. Помпа имеет память на введенные болюсные дозы (последние 20 доз), на общую суточную дозу инсулина за последние 7 дней. Кроме того, инсулиновая помпа сзади имеет инфракрасный порт, что позволяет через устройство cornstation загрузить данные в компьютер. В этом случае для анализа доступны бу­ дут последние 400 введенных болюсных доз. Помпа запрограммирована так, что более 50 независимых систем безопас­ ности постоянно мониторируют все ее действия. Для удобства использования, инсулиновая помпа имеет звуковой и вибра­ ционный режимы для оповещения о процессе подачи и завершения подачи болюсной дозы, окончании инсулина в резервуаре, разряжении элементов пи­ тания, появлении различные неисправностей и сбоев. Помпа имеет также под­ светку и пульт дистанционного управления для подачи болюсной дозы и оста­ новки подачи инсулина. Средний срок действия элементов питания - 1 месяц, хотя он может сильно сокращаться в случае использования дистанционного управления, вибрацион­ ного режима и частого включения подсветки. Инфузионный набор, через который инсулин подается в подкожно-жировую клетчатку, представляет собой гибкую пластиковую трубочку диаметром 9 мм, длиной 60-110 см с пластиковым катетером, иглой и пластырем на конце (Рис. 15). Игла после введения подкожно удаляется, и в подкожно-жировой клетчатке остается только катетер, которые прочно фиксируется пластырем. Для боль­ шего удобства пациентов, установка катетера осуществляется с помощью уст­ ройства «quick serter». При нажатии на кнопку устройства, установленный в него катетер с иглой вводится быстро и безболезненно. 54

Инфузионная система устанавливается раз в три дня, далее во избежание тромбирования катетера с прекращением подачи инсулина, рекомендуется уста­ новить новый инфузионный набор. Сама процедура установки в помпу резерву­ ара, подключения и введения катетера очень проста, занимает не более 5 минут, и не создает проблем у пациентов. Локализация мест установки катетеров такая же, как и мест введения инсулина. Следует учитывать, что также как при других способах введения инсулина максимальная скорость всасывания его происхо­ дит из подкожной клетчатки передней брюшной стенки. Эта локализация также является наиболее удобной при употреблении помпы для большинства больных. Быстродействующие инсулины, коммерчески доступные для использова­ ния (lispro и aspart) обладают идеальными характеристиками для успешного применения в терапии с помощью помпы. Они обеспечивают такую скорость действия инсулина, которая планировалась прежде при внутривенном введе­ нии инсулина, при сохранении преимуществ подкожного введения. Скорость действия ультракоротких инсулинов обеспечивает лучшее их соответствие постпрандиальному повышению гликемии, а также уменьшение риска возник­ новения постпрандиальных гипогликемии. Было доказано, что эти инсулины уменьшают частоту гипогликемии, улучшают уровень НЬА1с, а через 3 месяца введения их с помощью помпы повышают возможности печени продуцировать глюкозу в ответ на глюкагон. Новая технология системы непрерывной мониторирования гликемии (CGSM) должна обеспечить еще большее количество информации, точно определяя время и случаи, требующие коррекции дозы инсулина, с тем чтобы уменьшить частоту и выраженность гипер- и гипогликемии. Вариабельность действия инсулина Возможности достижения оптимального контроля гликемии зависит от ин­ дивидуальных метаболических характеристик данного пациента и фармакодинамики и схемы введения инсулина. Когда сравнивают внутрииндивидуальную вариабильность действия различных инсулинов, становится очевидным, что ежедневные колебания в уровнях глюкозы у одного и того же человека, име­ ющего равные управляемые переменные, часто вызваны видом используемо­ го инсулина и вариабельностью его сахароснижающего действия. Последняя обусловлена вариабильностью скорости всасывания инсулина из подкожной клетчатки. При использовании помпы наблюдается самая низкая индивидуаль­ ная вариабельность. Эффективное использование инсулина зависит от вос­ производимости его действия. Принципы расчета дозы инсулина Принципы расчета дозы инсулина при переводе на инсулиновую помпу очень просты. В качестве основы берется доза инсулина, которая была на ре­ жиме множественных ежедневных инъекций. 75% от этой дозы используются в инсулиновой помпе: 50% от нее идет на базисную дозу, 50% - на болюсную. 55

50% базисной дозы делится на 24 часа и устанавливается в помпе в режиме «базальный профиль». 50% болюсной дозы равномерно распределяется меж­ ду основными приемами пищи. При наличии у больного феномена «утренней зари» в утреннем интервале к базисной дозе добавляется +0,1 Ед/час; при на­ личии гипогликемии в ночное время - базисная доза уменьшается на -0,1 Ед/ час в том временном интервале, когда фикстровались эпизоды гипогликемии. При гипергликемии в ночное время, или более, чем 3 часа после приема пищи, к базисной дозе добавляется +0,1 Ед/час. При постпрандиальной гипо или ги­ пергликемии болюсная доза инсулина меняется аналогично тому, как менялась доза инсулина короткого действия у данного больного на режиме множествен­ ных ежедневных инъекций. В случае отказа помпы по тем или иным причинам очень быстро (в те­ чение 2-3 часов) развивается декомпенсации сахарного диабета с кетоацидозом. Больному необходимо проверить поступление инсулина по инфузионной системе (отсоединив инфузионную систему от катетера, установить 1-2 ед. болюсной дозы инсулина и визуально проверить ее прохождение). При нормальном поступлении инсулина проанализировать другие возмож­ ные причины: забыл сделать болюсную дозу на прием пищи, стресс, острое инфекционное заболевание, постгипогликемическая гипергликемия и пр. и ввести дополнительно болюс в небольших дозах. При неисправности помпы переходить на инъекции инсулина с помощью шприц-ручек или одноразовых шприцев с последующим обращением в специализированное сервисное об­ служивание для выяснения причин отказа помпы. При закупорке инфузионной системы - поменять ее на новую. Результаты клинических исследований В настоящее время как исследователи, так и практические врачи оценива­ ют инсулиновую помпу как «золотой стандарт» из всех альтернативных методов введения инсулина. Получены многочисленные данные зарубежных исследо­ вателей, подтверждающие, что инсулиновая помпа обеспечивает лучший спо­ соб достижения нормального уровня глюкозы крови по результатам снижения уровня НЬА1 с независимо от популяционной группы, возраста, пола и социаль­ но-экономического статуса. Вызывало опасения, что это снижение уровня гликемии, подтвержденное всеми, может приводить к увеличению частоты ятрогенных гипогликемией - на­ иболее опасных осложнений инсулинотерапии. В исследованиях DCCT каждое снижение уровня НЬА1с на 10% было ассоциировано не только с многократно опубликованным 43-процентным уменьшением риска прогрессирования рети­ нопатии, но также с 18-процентным увеличением риска тяжелых гипогликемии, ассоциированных с комой. Как сказал Phil Cryer в 1994 году, гипогликемия - это «уровень, ограничивающий шаг диабета». Терапия с помощью инсулиновой помпы продемонстрировала не только уменьшение сахара крови, но также чис­ ла гипогликемических эпизодов, что имело место при других видах терапии при улучшении уровня гликемии. 56

Следует заметить, что эти успехи стали возможны только благодаря внедре­ нию технологии, которая позволяла определять глюкозу крови быстро и точно самими пациентами. Самоконтроль глюкозы крови при использовании инсулиновых помп необходим для определения и коррекции введения инсулина в базисном и болюсных режимах, и это улучшило уровень глюкозы при точном и эффективном введении инсулина. Программное обеспечение механизма ввода инсулина в помпе позволяет добавить параметры безопасности и накопление информации об использо­ вании помпы пациентом, которые можно посмотреть на дисплее помпы или загрузить в компьютер. Наличие сигналов безопасности помпы вместе с улуч­ шением образования больных в вопросах самоконтроля, а также постоянный мониторинг глюкозы в результате привели к более низкой частоте диабетичес­ кого кетоацидоза, чем он был при введении инсулина шприцами. Быстро действующие инсулины (лизпро и аспарт) коммерчески доступны и при использовании обладают идеальными характеристиками для получения успеха в терапии с помощью инсулиновых помп. Быстрота действия позволя­ ет достичь лучшей настройки инсулина на характер пищи без так называемого «хвостового эффекта», который бывает при использовании обычного инсули­ на короткого действия и проявляется поздней увеличенной постпрандиальной гипогликемией. Было доказано, что эти инсулины уменьшают гипогликемию, улучшают НЬА1с через 3 месяца использованияв инсулиновой помпе, а также улучшают выход глюкозы из печени в ответ на глюкагон. В отделении сахарного диабета Института детской эндокринологии ЭНЦ РАМН к настоящему времени на инсулиновую помпу переведено 27 больных сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 6 до 38 лет, средний возраст 15,8± 7,0 лет, с длительностью сахарного диабета от 2 до 24 лет, в среднем 7,2±5,8 лет. Уровень гликированного гемоглобина НЬА1с исходно составлял от 6 , 1 % до 14,7%, в среднем 10,2±2,2%. У 16 человек доза инсулина при переводе на помпу была подобрана в условиях стационара, у 11 - амбулаторно. Все паци­ енты проходили индивидуальное обучение работе с помпой, которое в сред­ нем занимало около 3 дней. По мере дальнейшего эксплуатирования помпы проводились дальнейшие занятия, направленные на углубление и совершенс­ твование знаний и навыков работы с ней. Контрольное исследование НЬА1с пациентов проводилось через 3, 6 и 12 месяцев после перевода на помпу. Уровень гликированного гемоглобина НЬА1с через 3 мес. составлял 8,7±1,8% (п=21), через 6 мес. - 9,1%±2,4 (п=13), через 12 мес. - 8,5±1,7 % (Рис.16). Таким образом, за первые 3 мес. наблюдалось снижение его уровня на 1,5%, через 12 мес. - на 1,7% от исходного. На рис. 17 представлен результат 72-часового мониторирования гликемии с помощью системы CGMS у пациентки 20 лет на инсулиновой помпе.

57

58

У большинства пациентов после перевода на помпу доза инсулина умень­ шилась, в среднем на 9,6 % . Ни у одного из пациентов не отмечалось тяже­ лых гипогликемии при использовании инсулиновои помпы. При физических нагрузках также отмечалось снижение частоты гипогликемических состоя­ ний благодаря снижению базисной дозы инсулина на время занятий спор­ том или другой нагрузки. Реакция кожи в местах введения катетера наблюдалась у отдельных больных в виде небольшой гиперемии, исчезавшей спустя несколько часов после сме­ ны места введения. Воспалительных изменений кожи и подкожной клетчатки в местах введения катетера не отмечалось. Среди неоспоримых преимуществ помпы все пациенты выделяли следующие: • отсутствие ежедневных многократных инъекций инсулина • более ровную гликемию в ночное время • большую гибкость режима дня и улучшение качества жизни • удобство использования при физических нагрузках. Заключение. Проводимая в последние годы терапия сахарного диабета с помощью инсулиновых аналогов является новым, эффективным и безопас­ ным методом лечения, позволяющим у многих больных добиваться целевых уровней углеводного обмена при одновременном снижении риска гипоглике­ мии. Современная инсулиновая помпа является новым средством введения экзогенного инсулина, позволяющая больному сахарным диабетом улучшить течение заболевания и компенсацию углеводного обмена без повышения риска гипогликемии, а также избавиться от многократных ежедневных инъ­ екций. В итоге конечной целью перевода больных на инсулиновые аналоги, а также применение инсулиновых помп является профилактика специфических осложнений сахарного диабета и повышение качества жизни детей и подрос­ тков с сахарным диабетом.

59

ЛИТЕРАТУРА. 1. Бергер М., Старостина Е.Г., Йоргенс В., Дедов И.И. Практика инсулинотерапии. Springer.-1995.- 365 с. 2. Дедов И.И., КураеваТ.Л., ПетерковаВ.А. Инсулинотерапия сахарного диа­ бета 1 типа у детей и подростков. Пособие для врачей. М. 2003. 87 с. 3. Дедов И.И., Кураева Т.П., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н.// Сахарный диабет у детей и подростков. М. 2002. 4. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков. М., «Медицина», 1996.-239 с. 5. Коледова Е. Современные проблемы инсулинотерапии. Сахарный диа­ бет.- 1999.-N4.-C.35-40. 6. Петеркова В.А., Дедов И.И., Волеводз Н.Н., Щербачева Л. Н., КураеваТ.Л., Андрианова Е.А. 5-летний опыт применения хумалога в педиатрической прак­ тике. //Сахарный диабет.- 1999.- N. 4. С.45-48. 7. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Андрианова Е.А., Щербачева Л.Н., Макси­ мова В.П., Титович Е.В. «Опыт применения аналога человеческого инсулина ультракороткого действия НороРапид (Аспарт) у детей». - «Сахарный диабет» -№4(21)-2003гС.22-27. 8. Петеркова В.А., КураеваТ.Л., Титович Е.В. «Лантус (инсулин гларгин): ре­ альные преимущества и перспективы применения в педиатрии». // Сахарный диабет. - 2003 - №3 (20). С. 26-30. 9. Brink S.J.Presentation and ketoacidosis. In Christopher J.N. Kelnar (ed), Childhood and Adolescent Diabetes. Chapman, Hall Medical.- 1995.- P.213-240. 10. Colquitt J., Royle P., Waugh n. Are analogue insulins better than solluble in continuous subcutaneous insulin infusion? Results of a meta-analysis. Diabet Ved/ 2003,20,863-866. 11. Dahl-Jorgensen K. Modern insulin therapy in children and adolescents. Acta Paediatr Suupl 1999 Jan; 88 (427):25-30. 12. DCCT Research. Group. Epidemiology of severe hypoglycemia in the DCCT Amer.J.Med.- 1991.-Vol.90.- P.450-459. 13. Edith Shober, Eugen Schoele, JacobVan Dyk, and the Pediatric Study Group of Insulin Glargin), Comparative trial between Insulin Glargin and NPH in Children and Adolescents with Type 1 Diadetes Mellitus, Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism (Vol 15, N4, 2002) 14. Elliot J. Krane. Diabetic Ketoacidosis. Pediatric Clinics of North America.1987.- Vol.34, N 4.- P.935-960. 15. Federlin K. Therapie des Diabetes Mellitus. Aventis, 2004, 117s. 16. Graff MR, Rubin RR, Walker EA. How diabetes specialists treat their own diabetes: findings from a study of the AADE and ADA membership. Diabetes Educ 26:460—467,2000. 17. Insulin Therapy. Edd.Leahy J.L, Cefalu W.T. New York, Basel, 2002, 270 p. 18. ISPAD Consensus Guidelines for the Management of Type 1 Diabetes Mellitus in Children and Adolescents. 2000.-125 p. 19. Kordonouri O, Danne T. Present and future perspectives on children with type 1 diabetes. Acta Paediatr Suppl 1999 Jan; 88 (427):43-6. 60

20. L Touger et al., Glargine Insulin in Children Younger than 6 Years with DM T1, Annu Meet Pediatr Acad Soc Seattle, May 2003, Pediatr Res 2003; 53(4): 132 abs 750 21. Ludvigsson J, Bolli GB. Intensive insulin treatment in diabetic children. Diabetes NutrMetab2001 Oct;14(5):292-304 22. Pickup JC, Keen H, Parsons JA, Alberti KGMM. Continuous subcutaneous insulin infusion: an approach to achieving normoglycemia. Br Med J 1:204—207, 1978. 23. RatnerR.E., Hirschl.B., NeifingJ.Letal. Less hypoglucemiawith insulin glargine in intensive insilin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care, 2000, 23, 639-643. 24. Witthas Т., Stewart J., Bradley С Treatment satisfaction and psychological well-being with insulin glargine compared with NPH in patients with type 1 diabetes. Diabet. Med., 2001, 18, 619-625. 25. Ziegler R., Landgraf R., Muller O.-A., von zur Muhlen A. Red. Rationelle Therapie in der Endokrinologie. Stuttgart-New York.- 1997.- S.454.

61