Sarcoidosis

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

I

Sarcoidosis

III

Sarcoidosis

La Habana, 2010

IV Catalogación Editorial Ciencias Médicas Pila Pérez, Rafael. Sarcoidosis / Rafael Pila Pérez et al. - La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2010. 142 p. : il., tab. WF 600 1.Sarcoidosis 2.Sarcoidosis Pulmonar I.Rafael Pila Pérez Peláez II.Rosales Torres, Pedro III.Holguín Prieto, Víctor Adolfo IV.Alzate Giraldo, Luis Felipe

Edición: Norma Collazo Silveriño Diseño: Ac. Luciano Ortelio Sánchez Núñez Realización: Xiomara Gálvez Rosabal Emplane: Norma Collazo Silveriño Corrección: Idalmis Valdés Herrera © Rafael Pila Pérez, 2010 © Sobre la presente edición: Editorial Ciencias Médicas, 2010 ISBN 978-959-212-626-8

Editorial Ciencias Médicas Calle 23 No. 202 entre N y O, edificio Soto El Vedado, La Habana CP- 10400, Cuba Teléfono: 832 5338, 838 3375 e-mail: [email protected]

V

Autor principal Dr. Rafael Pila Pérez Especialista de II Grado en Medicina Interna Profesor Titular y Consultante del Hospital “Manuel Ascunce Domenech” Camagüey, Cuba

Autores Dr. Rafael Pila Peláez Especialista de II Grado en Medicina Interna Asistente Dr. Pedro Rosales Torres Especialista de I Grado en Anatomía Patológica y Citopatología Instructor Dr. Víctor Adolfo Holguín Prieto Residente de III año en Medicina Interna Dr. Luis Felipe Alzate Giraldo Médico General

VII

“Las enfermedades son de lo más antiguo y nada acerca de ellas ha cambiado. Somos nosotros los que cambiamos al aprender a reconocer en ellas lo que antes no percibíamos”. JEAN MARTIN CHARCOT

“Observar, recopilar, clasificar y comunicar. Usad vuestros cinco sentidos. El arte de practicar la Medicina sólo se aprende con la experiencia; no es una herencia ni puede ser revelado. Aprended a ver, oir, palpar y oler; sabed que sólo merced a la práctica se puede llegar a ser un experto. La Medicina se aprende al lado del enfermo y no en el aula. Mirar y razonar, comparar y controlar. Pero primero mirar. Dos ojos no ven igual la misma cosa, ni dos espejos reflejan la misma imagen. Permitid que la palabra sea vuestra esclava, pero no vuestra dueña. Vivid en la Clínica”. WILLIAM OSLER

IX

Prefacio Con este trabajo pretendemos demostrar que en realidad no hay tantas enfermedades raras como parece, sino más bien, enfermedades poco frecuentes que ofrecen dificultades diagnósticas y cuya etiopatogenia no se ha establecido de forma fehaciente. Esto hace que se piense menos en ellas que en aquellas de etiología bien precisada y con medios diagnósticos mejor establecidos, lo cual lleva a que su incidencia sea más baja de lo que realmente es. Nuestro trabajo intenta ser un “alerta” sobre la sarcoidosis, que es una de estas enfermedades con dificultades diagnósticas. Hemos acopiado cuanto nos ha sido posible en materia bibliográfica, tanto nacional como internacional, para facilitar en el futuro el conocimiento de las manifestaciones clínicas que caracterizan a esta enfermedad, así como los medios más seguros para confirmar su diagnóstico. En las últimas décadas ha renacido el interés por el estudio de esta entidad, lo cual se refleja en la profusión de monografías publicadas en varios países. Ello nos ha motivado a realizar este estudio, del cual hemos obtenido experiencias desde diferentes puntos de vista, las que deseamos hacer extensivas a todos aquellos que comprenden la necesidad de la investigación y la preocupación por las enfermedades, que aunque muy estudiadas, se conoce poco de ellas en la actualidad. Con estas ideas como principio, nos decidimos por esta patología, puesto que ofrece mayor variedad de síntomas, se ha hablado mucho de ella y es poco conocida. También hay que tener en cuenta que por lo bizarro de la forma de presentación en los estadios iniciales se dificulta el diagnóstico de esta enfermedad. Para su detección debemos pensar en ella y así garantizar un mejor tratamiento y pronóstico. Con esta revisión y sus conclusiones deseamos hacer nuestro modesto aporte en el conocimiento de esta enfermedad, la cual es de diagnóstico difícil en nuestro medio y por lo tanto no podemos definir su incidencia en nuestro país. Al terminar queremos recordar la aserción de Rubin de que la sarcoidosis “es una de las pocas enfermedades en las que es el clínico y no el anatomopatólogo quien tiene que decir la última palabra en lo que respecta al diagnóstico”. LOS AUTORES

XI

Contenido

CAPÍTULO 1 Concepto e historia/ 1 Concepto/ 1 Historia/ 2 CAPÍTULO 2 Incidencia y prevalencia/ 4 Sarcoidosis en la comunidad/ 7 CAPÍTULO 3 Etiología, fisiopatología e inmunopatogenia/ 9 Etiología/ 9 Enfermedades granulomatosas y posibles etiologías de la sarcoidosis/ 12 Fisiopatología e inmunopatogenia/ 13 Cadenas de citoquinas y quimioquinas en los granulomas de la sarcoidosis activa/ 13 CAPÍTULO 4 Anatomía patológica y ultraestructura/ 19 Anatomía patológica/19 Ultraestructura/24 CAPÍTULO 5 Clínica/ 27 Formas de presentación/ 28 Asintomática/ 28 Aguda/ 28 Crónica/ 30 Afección de órganos específicos/ 30 Pulmones/ 30

XII Vía respiratoria superior/ 33 Ganglios linfáticos/ 34 Afección cutánea/ 34 Médula ósea y bazo/ 43 Ojos/ 45 Corazón/ 48 Riñones/ 52 Sistema nervioso/ 54 Manifestaciones musculoesqueléticas/ 57 Glándulas endocrinas/ 61 Tiroides/ 62 Glándulas adrenales/ 63 Glándulas exocrinas/ 63 Sistema digestivo/ 63 Hígado/ 65 Aparato reproductor y embarazo/ 66 CAPÍTULO 6 Sarcoidosis y otras enfermedades/ 70 Sarcoidosis y enfermedades inmunes/ 70 Sarcoidosis y su asociación a neoplasias y a otras patologías/ 71 CAPÍTULO 7 Complicaciones y causas de muerte/ 74 CAPÍTULO 8 Curso y pronóstico/ 76 CAPÍTULO 9 Diagnóstico diferencial/ 79 CAPÍTULO 10 Metabolismo del calcio y de la vitamina D/ 85 CAPÍTULO 11 Diagnóstico/ 89 Técnicas diagnósticas/ 91 Prueba de Kveim-Siltzbach/ 92 Características de laboratorio/ 93 Radiografía de tórax/ 94 Pruebas de función pulmonar/ 98 Lavado broncoalveolar y scan con galio-67/ 100 Enzima convertidora de angiotensina sérica (ECAS)/ 101 Reacción a la tuberculina/ 103

XIII Mediastinoscopia, mediastinotomía, toracotomía/ 103 Biopsia conjuntival y lagrimal/ 104 CAPÍTUO 12 Terapéutica/ 106 Agentes alternativos/ 108 Cloroquina e hidroxicloroquina/ 108 Metotrexate/ 108 Otros agentes/ 108 CAPÍTULO 13 Resultados de la investigación/ 110 Material y métodos/ 110 Resultados/ 111 Conclusiones del estudio/ 116 Referencias bibliográficas/ 117

Concepto e historia 1

Concepto e historia Rafael Pila Pérez

Concepto Sinonimia: Lupus pernio de Besnier, linfogranulamotosis benigna de Schaumann, síndrome o enfermedad de Jonathan Hutchinson, psoriasis papilar de Hutchinson, sarcoidosis subcutánea de Darier-Roussy, fiebre uveoparotídea de Heerfordt-Waldenström, osteítis cistoide múltiple de Jungling, tuberculosis magnocelular granulomatosa de Ziegler-Mylius-Schaumann, reticulosis epitelioide, sarcoide de Boeck, enfermedad del polen de pino, tuberculosis nodular, poliosteítis pseudoquística de Chevalier, sarcoidosis de Mortimer. De la sarcoidosis puede decirse con justicia que es “un enigma envuelto en un misterio” como lo califica Robbins. No sólo se desconoce la etiología —aunque en la actualidad se afirma que es una enfermedad de origen inmune—, sino que otros la consideran de causa desconocida.1 No obstante, muchos autores2 coinciden con la definición siguiente: “La sarcoidosis es una enfermedad sistémica de etiología desconocida en la que se han implicado agentes infecciosos, polvos inorgánicos o sustancias orgánicas, caracterizada por la presencia de una inflamación granulomatosa, no necrotizante en los tejidos afectados”. Baughman3 añade que se caracteriza por la acumulación de linfocitos CD4+ y monocitos en los tejidos afectados, así como por la presencia de granulomas no caseificantes y la alteración de la estructura normal en los tejidos comprometidos. Aunque suelen existir anergia cutánea y disminución de los procesos de inmunidad celular en sangre, en los lugares afectados, la sarcoidosis se caracteriza por un aumento de la actividad inmunitaria en la que intervienen los linfocitos T cooperadores (TH1). DuBois y colaboradores (2003)4 comentan que la sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica de etiología aún por definir, que afecta, sobre todo, ganglios linfáticos, pulmones, hígado, bazo, piel y ojos, pero puede estar

2 Sarcoidosis interesado cualquier órgano o tejido. Las primeras etapas de esta enfermedad se caracterizan por remisiones espontáneas; la persistencia del proceso se observa en etapas tardías.

Historia El desarrollo de nuestro conocimiento de la sarcoidosis podemos dividirlo en tres períodos. El primero comenzó en 1869, cuando Carl William Boeck —dermatólogo noruego— y Jonathan Hutchinson en 1877 —célebre cirujano y dermatólogo inglés— descubrieron, independientemente, ciertas lesiones dermatológicas raras. Si bien el primero no tuvo más contacto con la enfermedad, su sobrino César Boeck —quien más tarde le sucedió en la Cátedra de Dermatología de Oslo— en 1899 llevó a cabo estudios originales de las lesiones sarcoidóticas del patrón dermatológico hasta entonces conocido; estos trabajos se publicaron ese mismo año y le dieron a la enfermedad el nombre de sarcoide de Boeck. Ese mismo año también Besnier y Tenneson descubrieron manifestaciones cutáneas, las cuales nombraron lupus pernio. La estructura de los tubérculos sarcoides de Boeck fue calificada por Ziegler en 1905 como idéntica a la del lupus pernio, quedando ambos por primera vez identificados como manifestaciones de una misma enfermedad. El hallazgo de las localizaciones extracutáneas de la enfermedad comenzó con la descripción de las manifestaciones oculares por Dairaux en 1899 y Heerfordt en 1909; de las óseas por Morosoff en 1908, Kienboeck y Rieder en 1910, y Jungling en 1919, autor este que llamó al proceso osteítis tuberculosa múltiple cistoide. En 1915, Kusnitski y Bittorf describieron las anomalías de las radiografías del tórax en un paciente con sarcoidosis. Las localizaciones en los ganglios linfáticos y el bazo fueron reconocidas por Terebinsky en 1907 y sobre todo por Schaumann en 1914, quien tres años más tarde comenzó el estudio detenido en la histología del proceso y de la casuística para culminar su trabajo en 1934, señalando por primera vez el carácter sistémico de la enfermedad y propuso para ella el nombre de linfogranuloma benigno. Como vemos, en este primer período nació el concepto y se reconocía la extensión de la enfermedad, por lo que era difícil encontrar casos diagnosticados como tales. En el segundo período, que se extendió hasta 1940 aproximadamente, se descubrieron en la literatura mundial más de 1 000 casos de sarcoidosis. En este período, las investigaciones de Mylius-Schaumann y Hantschamann en 1930, y Löeffler en 1937, descubrieron las lesiones pulmonares que ellos mismos consideraron como tuberculosis atípica, en los primeros estudios. Lo que inclinó a considerar el proceso como una “reticulosis” fue la comprobación en los últimos

Concepto e historia 3 años por Berlinger, Bergmann, Dressler, Stanhel, Pautrier, entre otros, de que existían localizaciones del proceso en los órganos más ricos en endotelio, como son la médula ósea, el hígado y el bazo. Sin embargo, durante ese tiempo los casos silenciosos presintomáticos pasaban casi enteramente inadvertidos y hasta la actualidad no fue posible identificarlos. Este período comenzó con la introducción del estudio radiológico para la pesquisa de la tuberculosis. Fue entonces que se hizo evidente la frecuencia de la fase presintomática de la sarcoidosis, que se caracteriza por una linfadenopatía hiliar bilateral silenciosa. En las décadas de 1930 a 1950 se publicaron valiosas monografías sobre esta enfermedad; los trabajos de más calidad fueron los de Kissmeyer en 1932, Grillo en 1939, Pautrier en 1940, Löfgren en 1935, y Leitner en 1942.5 En los últimos años —tercer período o etapa de desarrollo en el estudio de la enfermedad— una gran cantidad de autores ha completado todo lo que sabemos hasta hoy de esta entidad, quienes se ocupan de las nuevas investigaciones para resolver sus enigmas; sólo citaremos los más célebres: Heilmeyer, Cummins, Michael, Siltzbach, Baughman, James, Badrinas, Hunninghake y Sharma.1-5 En la actualidad se calcula que por cada caso de sarcoidosis diagnosticado, corresponden no menos de cuatro casos asintomáticos sin identificar.6

4 Sarcoidosis

Incidencia y prevalencia Luis Felipe Alzate Giraldo

La sarcoidosis es una enfermedad relativamente frecuente que afecta a personas de ambos sexos, de diferentes razas y lugares geográficos, y de cualquier edad, desde la infancia hasta la vejez, con predisposición entre 20 y 40 años. En los adultos jóvenes tiene una incidencia ligeramente mayor en las mujeres. Se cita por diferentes autores7 que en la tercera década de la vida es cuando aparece con más frecuencia (41 % del total de los casos), aunque puede presentarse a cualquier edad. Naumann publicó el caso de un niño que tenía 3 meses cuando comenzó la enfermedad y Leitner, el de un hombre que contaba con 80 años.5 High8 refiere que es poco frecuente antes de la edad de 10 años. En un estudio realizado por Rybicki y colaboradores (2005),9 la edad anual de incidencia ajustada fue de 10,9 por 100 000 estadounidenses blancos y de 35 por 100 000 negros. El riesgo durante toda la vida se estimó en 0,85 % para los blancos y 2,4 % para los afronorteamericanos. En el Reino Unido, por cada 10 000 pacientes, de 1 a 2 desarrollará sarcoidosis cada año, es decir 3 000 casos anuales.10 Aunque se sugirió que la enfermedad es más frecuente en determinadas áreas geográficas —como el sudeste de Estados Unidos— cuando se realizaron estudios de casos y controles, estas diferencias geográficas se hicieron menos convincentes;11 no obstante, sí se encuentra una notable diversidad en cuanto a la prevalencia de la sarcoidosis en determinados grupos étnicos y raciales, que oscila entre menos de 1 y 64 por 100 000 habitantes en distintas zonas del mundo, siendo la prevalencia de 10 a 40 por 100 000 habitantes en Estados Unidos y Europa.12 En Estados Unidos, la mayoría de los pacientes son negros, con una proporción entre estos y los blancos que oscila entre 10:1 y 17:1. En edad ajustada, se reportan en los blancos 11 casos por 100 000 habitantes, mientras que en los afronorteamericanos, 34 por 100 000 habitantes; por lo tanto, la prevalencia es 10 veces mayor en negros que en blancos. Aproximadamente 20 % de los pacientes negros han reportado familiares con la enfermedad en relación a 5 % en los blancos; sin embargo, el grupo A Case-Control

Incidencia y prevalencia 5 Etiology Study of Sarcoidosis (ACCESS), estudió más de 27 000 familiares de primer y segundo grados de 706 pacientes y el riesgo de padecer una sarcoidosis familiar fue señalado en 4,7 %.13 En Europa, la enfermedad afecta, sobre todo, a blancos. Además, mientras que la prevalencia por 100 000 habitantes es de 64 en Suecia, 10 en Francia y 3 en Polonia, llega a 200 entre las mujeres irlandesas residentes en Londres.3 Su incidencia en España se calcula en 1,36 por 100 000 habitantes, con casi 50 % de los casos entre los meses de abril y junio14 y otros15 la señalan al final de los meses invernales. Hay pocos datos epidemiológicos referidos a niños menores de 15 años, población en la que se establece una incidencia anual de 0,29 por 100 000 habitantes con variaciones desde 0,06 en niños menores de 4 años e incrementos progresivos hasta 1,02 en niños de 14 a 15 años, que parecen tener un pronóstico más favorable, similar al de los pacientes adultos jóvenes (Fig. 1).16 Por otro lado, la enfermedad es muy rara en los esquimales, indios canadienses, maoríes de Nueva Zelanda y países del Sudeste Asiático.4 Se concluye que las mujeres negras padecen de la enfermedad con una frecuencia aproximadamente doble que los hombres negros, siendo en ellas la enfermedad más grave. En Estados Unidos los negros se afectan con una tasa de 40 por 100 000 habitantes, mientras que es de sólo 5 por 100 000 habitantes en blancos,17 siendo la prevalencia en New York de 30 casos por 100 000 habitantes y observada en Puerto Rico con una prevalencia de 175 casos por 100 000 habitantes; en Los Ángeles, los emigrantes mexicanos sufren la enfermedad en 7 %, comparado con 82 % de los negros (tabla 1).18

Fig. 1. Prevalencia de la sarcoidosis por cada 100 000 habitantes.

6 Sarcoidosis Las encuestas efectuadas en reclutas del ejército de Suecia han demostrado que la sarcoidosis tiene una frecuencia doble que la tuberculosis activa; en Dinamarca, los estudios basados en radiografías de tórax en la década de 1970 demostraron que los casos asintomáticos eran 4 veces más frecuentes que los casos sintomáticos diagnosticados, mientras que en Suecia se reportaba un caso insospechado en 150 autopsias.19 Esta enfermedad granulomatosa sistémica es de distribución mundial y se presenta en ambos sexos a cualquier edad y en cualquier raza.20 Tabla 1 Prevalencia de la sarcoidosis por cada 100 000 habitantes examinados Área Suecia Estados Unidos de América Eire Reino Unido Nueva Zelanda Noruega Japón Suiza Holanda Italia Francia Canadá Australia Hungría Israel España África, Sudeste Asiático, India, América Central y América del Sur

Prevalencia 64 10-40 33 20-30 6-24 26 10-20 16 21 11 10 10 9 5 1,6 1,36 <10

Se han descrito varios cientos de grupos de casos familiares y la enfermedad se ha observado en gemelos; también existen varios ejemplos identificados de parejas conyugales y focos geográficos de sarcoidosis en personas no emparentadas que mantienen una convivencia muy estrecha dentro de la comunidad, lo que aboga a favor de la participación de algún factor ambiental en la patogenia de la enfermedad.21 A diferencia de muchas enfermedades que afectan al pulmón, la sarcoidosis es más frecuente en los no fumadores22 y no es contagiosa en el ser humano.6 En Cuba la sarcoidosis fue estudiada en su afección al hígado por la profesora Batule Batule del Hospital “Calixto García” en el trabajo titulado “Granulomatosis Hepática” en 1967; en 1969 se publicó la tesis doctoral

Incidencia y prevalencia 7 del doctor Víctor Herrera y más tarde, en 1974 y 1980, se publicaron dos trabajos nuestros. En el año 2004 se publicó en la revista Archivos de la Facultad de Medicina de Zaragoza en España, un estudio sobre esta enfermedad en Camagüey durante el período de 1978 a 2002.23 En el 2006 se concluyó un estudio de casi 30 años, donde se encontraron 115 casos, de los cuales 55,65 % eran blancos (64 pacientes), 31,30 % negros (36 enfermos) y 13,04 % mestizos (15 casos); la procedencia fue urbana en 85 (73,91 %) y rural en 30 (26,08 %); 70 (61 %) pertenecían al sexo femenino y 45 (39 %) al masculino. El mayor número de enfermos se presentó entre 20 y 50 años, con 100 pacientes (86,9 %).

Sarcoidosis en la comunidad* Sarcoidosis no descubierta: 80 % de todos los casos de la comunidad Sarcoidosis silenciosa, presente pero inadvertida: • Lesiones intratorácicas inadvertidas porque no se hace radiografía de tórax. • Respuesta a la tuberculina, que pasa de positiva a negativa: cutireacción negativa para una serie de antígenos de tipo de hipersensibilidad tardía. • Hipercalciuria e hipercalcemia inexplicables, con radiografía de tórax normal. • Eritema nudoso con radiografía de tórax normal. • Sarcoidosis silenciosa clínicamente involucrada. • Sarcoidosis sintomática incluyendo casos ya “acabados”, no reconocidos durante la etapa activa a pesar de los síntomas.

Sarcoidosis diagnosticada en hospitales: 20 % de todos los casos de la comunidad • Sarcoidosis intratorácica asintomática descubierta por encuestas en masa. • Casos de eritema nudoso con agrandamiento de ganglios hiliares y prueba de Kveim positiva. • Sarcoidosis sintomática de pulmones, de ganglios linfáticos, ojos, piel, etc., confirmada por biopsia en fase temprana y tardía. • Casos de sarcoidosis descubiertos en la necropsia, florida o acabada, que no se sospecharon en vida. *Tomado de Siltzbach.19

8 Sarcoidosis En el ACCESS, la población de estudio es heterogénea en términos de raza (53 % de raza blanca y 44 % de raza negra), sexo (64 % mujeres y 36 % hombres) y edad (46 % menores de 40 años), pero las características diferenciales son interesantes: en las mujeres se presentaba más frecuentemente, con afección neurológica y ocular, eritema nodoso y edad superior a los 40 años, mientras que en los hombres las anomalías del calcio fueron más habituales; los pacientes de raza negra tenían afección cutánea distinta del eritema nodoso, afección ocular, hepática, de médula ósea y adenopatías extratorácicas con más frecuencia.24, 25

Etiología, fisiopatología e inmunopatogenia 9

Etiología, fisiopatología e inmunopatogenia Rafael Pila Pérez y Víctor Adolfo Holguín Prieto

Etiología La causa de la sarcoidosis se desconoce y aunque se ha intentado implicar a diversos agentes infecciosos y no infecciosos, por el momento no hay prueba alguna de que exista un agente específico responsable. Sin embargo, todos los datos disponibles son compatibles con el concepto de que esta enfermedad es consecuencia de una respuesta excesiva (adquirida, hereditaria o ambos tipos) de la inmunidad celular ante una clase limitada de antígeno o autoantígenos persistentes.26 Hay aún mucha controversia sobre la posible relación de esta enfermedad con la tuberculosis. Aquellos que argumentan que la sarcoidosis es una forma aberrante de base tuberculosa, asientan su opinión sobre el hecho de que existe mucha similitud entre las lesiones de ambas enfermedades, al ser examinadas microscópicamente. Ellos explican la alta frecuencia de reacciones tuberculínicas negativas y la ausencia de bacilos ácidos resistentes en las lesiones, debido a alguna inmunidad poco usual al bacilo de Koch.12 Shah27 señala que en un estudio realizado sobre 59 casos de autopsia de pacientes con sarcoidosis se encontró que 11 fallecieron por tuberculosis. Otros investigadores, por su parte, tienden a oponerse a la hipótesis de la sarcoidosis como una forma de tuberculosis y sus argumentos descansan en los puntos siguientes: a) Un gran número de estudios bacteriológicos bien conducidos han fallado en demostrar la presencia del bacilo de Koch en las lesiones. b) La enfermedad no ha sido trasmitida de las lesiones del hombre a los animales. c) La presencia de anticuerpos al bacilo de Koch en el suero de pacientes con sarcoidosis no ha sido confirmada.

10 Sarcoidosis d) Hay una baja incidencia de reacciones tuberculínicas positivas en la sarcoidosis y una alta incidencia de reacciones de Kveim positivas. e) La singular distribución geográfica de la enfermedad difiere de aquella de la tuberculosis. Fite y colaboradores (2006)28 han estudiado durante 10 años a pacientes con sarcoidosis con reacción de cadena de polimerasa positiva para M. tuberculosis y no han detectado el desarrollo de enfermedad tuberculosa en ninguno de ellos. Algunos trabajos han sugerido que la sarcoidosis puede estar relacionada con la sífilis, la lepra, las infecciones bacterianas y las virales, así como con las micóticas;7 pero, desde luego, ningún apoyo convincente de estos conceptos ha sido demostrado; al igual que Tornell29 que en 1946 postuló que la sarcoidosis era una forma crónica de candidiasis. Kamangar y Shorr7 han sugerido la importancia en la etiología de esta enfermedad; además del M. tuberculosis, del Micoplasma, de las Chlamydias y del virus de Epstein-Barr, Drake y Newman30 indican que también se encuentran especies de Propionibacterium como posibles causas. El concepto de que la sarcoidosis puede ser una enfermedad similar a la fiebre reumática, la poliarteritis nudosa y el lupus eritematoso fue revisado por Van Rijssel en 1947 y por Teilum en 1948; esta hipótesis fue apoyada por varias observaciones clínicas.31 Entre las investigaciones más originales está la de Refrem,32 quien sugirió que partículas de espato calizo pueden dar lugar a granulomas sarcoidóticos después de su introducción en el cuerpo por inhalación o trauma; por otro lado se reporta la opinión de que ciertos tipos de suelo (particularmente el suelo podsólico rojo-amarillo) pudieran, en alguna forma, inducir la formación de granulomas al igual que en la sarcoidosis; esta hipótesis fue seguida por la observación epidemiológica en pacientes con esta enfermedad en los Estados Unidos, los cuales nacieron y vivieron la mayor parte de su vida en la porción sureste del país, donde este tipo de suelos es predominante, pero no se establecieron conclusiones convincentes.33 En un estudio epidemiológico, de 1 194 casos de sarcoidosis ocurridos entre veteranos norteamericanos del ejército, Cummings34 notó cierta relación entre el lugar de nacimiento y la distribución de los bosques, y observó que la mayor concentración de casos ocurrió en las áreas densas de pino. Estudios de laboratorio revelaron que el polen de pino tenía ácido resistencia similar a aquella del bacilo de Koch. También observó que el polen de pino contenía un líquido ácido resistente, el cual, en inyección intradérmica o subcutánea, inducía la formación de granulomas localizados de células epitelioides en conejillos de indias. Desde luego, no triunfó en producir implicaciones con base de estas observaciones epidemiológicas y de laboratorio. Estas investigaciones han sugerido que algunos

Etiología, fisiopatología e inmunopatogenia 11 casos de sarcoidosis pueden resultar de la exposición al polen de pino, pudiendo haber un fenómeno de hipersensibilidad.34 Estudios epidemiológicos hechos por Wijkstron y Wallgren en Suecia y Hurwitz en Dinamarca han confirmado la correlación de una más alta prevalencia de sarcoidosis en las áreas más densas de bosques coníferos de estos países.32 Sin embargo, en contra de esta hipótesis y basado en estudios más recientes efectuados en distintos países, precisamente tratando de ayudar a confirmar ese planteamiento, se ha descubierto que en Hungría, donde la sarcoidosis es bastante frecuente, no hay bosques coníferos; además, en Japón, esta es más frecuente en las zonas urbanas de Tokio y otras ciudades que en las áreas rurales menos boscosas.35 Por otra parte, en estudios realizados últimamente en varios países, se encontró que Suecia es el de mayor incidencia, con 64 casos por cada 100 000 habitantes; en cambio, Finlandia, vecino contiguo, tiene una frecuencia de 10 enfermos por cada 100 000 habitantes, por lo que se sitúa entre los menos afectados del resto de los países del mundo. Como dato adicional, también en contra de la famosa teoría del polen de pino, la frecuencia exacta que se descubrió en New York es de 3 casos por cada 100 000 habitantes, que aunque resulta baja, debemos recordar que en esta ciudad hay muy poca vegetación boscosa.34, 35 Los factores de riesgo ocupacionales tampoco han sido concluyentes.36 La agrupación familiar de esta enfermedad ha sido bien descrita en un estudio en Estados Unidos basado en el control de casos. Los parientes de primer y segundo grados de pacientes con la enfermedad tienen un riesgo significativamente mayor de sarcoidosis; en comparación con los familiares de los sujetos de control, los hermanos tienen un riesgo relativo más elevado.24 En el Reino Unido,37 un cuestionario basado en 268 pacientes con esta entidad informó que 5,9 % tenía al menos un familiar (primer, segundo o tercer grados) con la enfermedad confirmada por biopsia. Un estudio escandinavo38 comprobó que en comparación con la población general, los hermanos gemelos monocigotos afectados, o las hermanas, tuvieron un riesgo 80 veces superior de desarrollar sarcoidosis. El aumento de riesgo en las dicigotas sólo fue 7 veces mayor, lo que sugiere que los factores genéticos desempeñan un papel importante en la susceptibilidad de la enfermedad.39 El reconocimiento de la raza como un significativo factor de riesgo para presentar la enfermedad, apunta claramente a una predisposición genética.39 En este momento, el consenso científico es concluyente al señalar la región del cromosoma 6p donde se localiza el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), especialmente de los antígenos de histocompatibilidad (HLA) de clase II como el emplazamiento de las asociaciones genéticas más importantes.39 En la actualidad, la teoría más aceptada es la inmunológica y se trabaja arduamente para confirmarla. Se cree que existe una interacción entre un antígeno

12 Sarcoidosis desconocido y una célula presentadora de antígenos que provoca una respuesta errónea de las células TH CD4+. Los órganos afectados están infiltrados por células TH CD4+, y los pulmones por una llamativa alveolitis de células T y sobreviene una compleja cascada inflamatoria con otras células inflamatorias, especialmente macrófagos alveolares, que también tienen su participación. Se liberan varias citocinas, lo que finalmente resulta en la formación de granulomas no inflamatorios específicos. En la mayoría de los pacientes este proceso desaparece en forma espontánea, pero en algunos se reclutan fibroblastos y aumenta la producción de proteínas de la matriz, lo que provoca una fibrosis irreversible. Algunos investigadores han puesto de relieve la “paradoja inmunológica” de los órganos afectados por la sarcoidosis, como los pulmones que muestran una respuesta inmune intensa, mientras que en otros sitios existe una anergia relativa (como la respuesta negativa a la prueba de Mantoux). Como hipótesis se ha dicho que existe un desequilibrio entre los efectores y los reguladores de las células T, por ejemplo, se acaba de demostrar que los pacientes con esta entidad tienen un número reducido de células T reguladoras llamadas TCD1d asesinas naturales restringidas. Estas células pueden funcionar como un freno inmunológico y se ha demostrado que protegen contra la respuesta de TH1 CD4+ en animales. La pérdida de la inmunorregulación por estas células asesinas naturales puede explicar la mayor actividad y persistencia de las células T que caracterizan a la sarcoidosis y otras enfermedades autoinmunes, como la diabetes mellitus y la esclerosis múltiple. Los pacientes con síndrome de Löfgren tienen un número normal de células asesinas naturales, lo que puede explicar su buen pronóstico.2, 3, 26, 40

Enfermedades granulomatosas y posibles etiologías de la sarcoidosis* Tipos de enfermedades 1. Infecciones: a) Hongos: Histoplasma, Aspergillus, Coccidioides. b) Protozoos: Toxoplasma, Leishmania. c) Metazoos: Schistosoma. d) Espiroquetas: Treponema pallidum. e) Micobacterias: Mycobacterium tuberculosis complex, Mycobacterium leprae, micobacterias no tuberculosas. * Tomado de Fernández Fabrellas.25

Etiología, fisiopatología e inmunopatogenia 13 f) Bacterias: Yersinia, Brucella, Borrelia, Propionibacterium. g) Virus: Epstein-Barr, herpes, citomegalovirus, Coxsackie. 2. Neoplasias: carcinomas, sarcomas. 3. Metales: berilio, aluminio, titanio, circonio. 4. Polvos inorgánicos: sílice, talco, silicona, fibra de vidrio. 5. Polvos orgánicos: neumonitis por hipersensibilidad. 6. Enfermedades autoinmunitarias: enfermedad de Crohn, cirrosis biliar primaria, arteritis de células gigantes, inmunodeficiencia común variable, hipogammaglobulinemia. 7. Vasculitis: enfermedad de Wegener, enfermedad de Churg-Strauss, granulomatosis linfomatoidea, panarteritis nodosa, granulomatosis broncocéntrica. 8. Otras: déficit de oxidasa leucocitaria, síndrome de Blau.

Fisiopatología e inmunopatogenia Las principales manifestaciones clínicas resultan del impacto de los granulomas no caseificantes en los distintos tejidos orgánicos donde se localizan.1-4 Los mecanismos inmunes que causan la enfermedad no son completamente conocidos. El proceso parece empezar con un estímulo antigénico, seguido por activación de células T y macrófagos a través de la vía mediada por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II. Este mecanismo tiene todos los rasgos de una clásica respuesta TH1, y de hecho, la sarcoidosis puede ser el primer desorden en ser claramente identificado como una enfermedad mediada por una respuesta TH1. De esta manera, las citoquinas y quimioquinas son liberadas para reclutar células en el sitio de formación de granulomas y desencadenar su activación.

Cadenas de citoquinas y quimioquinas en los granulomas de la sarcoidosis activa* Citoquinas – Interferón-γ (IFN-γ). – Factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). – Factor de crecimiento transformador-β (TGF-β). – Interleuquina (IL)-1β, IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, IL-16, IL-18. – Factor estimulante de colonias granulocito-macrófago-(GM-CSF). * Tomado de Gerke y Hunninghake.41

14 Sarcoidosis Quimioquinas – CCL2 (proteína quimiotáctica de monocitos 1, MCP-1). – CCL3 (proteína inflamatoria de macrófagos 1α, MIP1α). – CCL5 (RANTES). – CCL20 (proteína inflamatoria de macrófagos 3α, MIP3α). – CXCL8 (IL-8). – CXCL10 (proteína inducible por interferón-10, IP-10). – CXCL16.

Productos inflamatorios – Neopterina. – Osteopontina. – Enzima convertidora de angiotensina (ECA). En algunos casos puede haber una interrupción de la función normal de las células regulatorias o persistencia de los antígenos, o ambas, lo que permite al granuloma progresar en lugar de ir a la resolución, como ocurre en la mayoría los pacientes. El ambiente local del granuloma, eventualmente puede cambiar a una respuesta tipo TH2, lo que disminuye la intensidad de la formación de granulomas, pero favorece el desarrollo de fibrosis.41 La reacción sarcoide temprana está caracterizada por una acumulación de linfocitos T CD45RO+ (memoria) y macrófagos en los órganos afectados. Estas células liberan citoquinas, predominantemente TH1, incluyendo IFN-γ, IL-12, IL-15, TNF-α, e IL-2.42 Tras este proceso inflamatorio se forman granulomas compuestos por linfocitos, macrófagos, células epitelioides, células gigantes multinucleadas, mastocitos y fibroblastos. El corazón central de un granuloma activo está constituido por fagocitos mononucleares en varios estadios de activación y diferenciación.41 Esta zona central está rodeada por células T CD4+ entremezcladas con un pequeño número de células T CD8+ y células B. Miyara y colboradores (2006)40 mostraron que las células T regulatorias —que son CD3+/CD4+/CD25+/FoxP3+— se acumulan en la periferia, junto con células T CD8+ adicionales y fibroblastos. Los fibroblastos, las células regulatorias y las células CD8+ se hacen más prominentes en la medida que la actividad de los granulomas disminuye y la fibrosis aumenta. Los granulomas vistos en el estadio radiológico I tienden a localizarse en los ganglios linfáticos mediastinales y pueden ser correlacionados con grandes adenopatías hiliares en la radiografía de tórax. La extensión en las ramas broncovasculares y los septos interlobulares, notada como infiltrados reticulonodulares en la radiografía es indicativa de estadio II y III. La fibrosis asociada con resolución del granuloma se correlaciona con tracción y cicatrización en la radiografía, lo que caracteriza el estadio IV, un proceso ya irreversible.41

Etiología, fisiopatología e inmunopatogenia 15 La estructura general es relativamente bien delimitada y está surcada por finas fibrillas de colágeno, presumiblemente restos de la matriz subyacente de tejido conjuntivo. Las células gigantes del interior del granuloma pueden ser de tipo Langhans o de tipo cuerpo extraño y suelen contener inclusiones, tales como los cuerpos de Schaumann (estructuras en forma de caracol), cuerpos asteroides (estructuras estrelladas) y cuerpos residuales (inclusiones refringentes que contienen calcio).11, 12 Las células T desempeñan un papel central en el desarrollo de la sarcoidosis, puesto que ellas propagan una excesiva reacción celular inmune, por ejemplo, hay una acumulación de células CD4+ asociada a la liberación de IL-2 en sitios de actividad de la enfermedad. Esto puede ser manifiesto clínicamente por una razón CD4/CD8 invertida. Se evidencia también una incrementada producción de citoquinas TH1.41-46 El conjunto de células T acumuladas, fagocitos mononucleares y granulomas representa la enfermedad activa. Aparte del hecho de que estas células ocupan espacio y su volumen modifica la estructura local, no existen otras pruebas de que las células mononucleares inflamatorias, dispersas en el tejido o formando granulomas, sean nocivas para el órgano afectado por liberación de mediadores que pueden alterar a las células parenquimatosas o a la matriz extracelular normal. Más bien, la alteración funcional de los órganos afectados por la sarcoidosis se debe, sobre todo, a la distorsión que los cúmulos celulares producen en su estructura; si el número de estructuras vitales para la función del tejido que está afectado es suficiente, la enfermedad se manifiesta clínicamente en ese órgano.12 Por tanto, si bien las series de autopsias muestran que, hasta cierto punto, la sarcoidosis afecta a la mayoría de los órganos en muchos pacientes, sólo se manifiesta clínicamente en aquellos en que afecta a la función (los pulmones o los ojos) o en los que son de fácil observación (la piel, o mediante radiografía, los ganglios linfáticos hiliares). Por ejemplo, en el pulmón, las células inflamatorias y los granulomas distorsionan las paredes de los alvéolos, los bronquios y los vasos sanguíneos, alterando así las íntimas relaciones entre el aire y la sangre, necesarias para un intercambio gaseoso normal. Cuando la cantidad de tejido pulmonar afectado es suficiente, el paciente sufre disnea.21, 26 En cambio, la mayoría de los enfermos de sarcoidosis tiene lesiones granulomatosas formadas por células mononucleareas en el hígado, pero habitualmente no presentan síntomas ni anomalías funcionales atribuibles a ese órgano, probablemente porque el proceso patológico no modifica lo suficiente las estructuras locales como para provocar una alteración funcional.43, 44 Si la enfermedad remite, de forma espontánea o con el tratamiento, la inflamación mononuclear disminuirá de intensidad y el número de granulomas descenderá; estos desaparecen, bien por dispersión de sus células, o bien por proliferación centrípeta de fibroblastos

16 Sarcoidosis a partir de la periferia del granuloma hacia su interior, formando una pequeña cicatriz. En los casos crónicos, la inflamación mononuclear persiste durante años. Si su intensidad es lo bastante grande y se mantiene un tiempo suficiente, las alteraciones de los tejidos afectados dan lugar a amplias lesiones, con desarrollo de fibrosis y pérdida permanente de la función del órgano.26, 45 Todos los datos disponibles indican que la sarcoidosis activa se debe a una respuesta inmunitaria celular excesiva a diversos antígenos y autoantígenos, en la que los procesos de proliferación y activación de los linfocitos T se desvían en la dirección de los relacionados con los del tipo TH1 CD4+: el resultado es una respuesta excesiva de células TH1, con la consiguiente acumulación de grandes números de estas en los órganos afectados. Como los linfocitos TH1 activados liberan mediadores que atraen y activan a los fagocitos mononucleares, es probable que el proceso de formación de los granulomas sea un fenómeno secundario, como consecuencia de la exageración de los procesos desencadenados por estas células TH1.45, 46 En este contexto, las hipótesis actuales sobre la causa de la sarcoidosis, que no se excluyen mutuamente, son las siguientes: 1. La enfermedad se debe a una clase de antígenos persistentes, propios o no, que sólo desencadenan la parte correspondiente a los linfocitos TH1 de la respuesta inmunitaria.42 2. La enfermedad es consecuencia de la alteración de la rama supresora de la respuesta inmunitaria de manera que los procesos de activación de las células TH1 no pueden ser controlados de la forma habitual. 3. La enfermedad resulta de diferencias hereditarias o adquiridas en los genes de la respuesta inmunitaria, que determinan una exageración de los procesos de las células TH1 frente a diversos antígenos.10 Con independencia de los agentes inductores o de las razones que motivan una respuesta excesiva de las células TH1 se conocen, de forma general, los procesos responsables del mantenimiento de la inflamación y del desarrollo de los granulomas. Los linfocitos TH1 se acumulan en las distintas localizaciones de la enfermedad debido, al menos en parte, a que en esos lugares proliferan a una velocidad excesiva. Una liberación espontánea de IL-2 —el factor de crecimiento de las células T— por parte de las células TH1 activadas en el medio local, mantiene su proliferación.46 A este respecto, la sarcoidosis es un ejemplo notable de compartimentación del sistema inmunitario e ilustra de manera llamativa por qué no es posible valorar la actividad de la enfermedad estudiando el sistema inmunitario sólo en la sangre.47 Así como las células TH1 de los órganos afectados liberan IL-2 y proliferan a una velocidad excesiva, las células T de otras zonas, por ejemplo de la sangre, están en reposo.45, 47

Etiología, fisiopatología e inmunopatogenia 17 Uno de los notables campos no resueltos en la sarcoidosis es la aparente paradoja del estado de anergia periférica en el marco de una intensa respuesta inmune en los órganos afectados. Esta anergia ha sido notada por la falta de respuesta a la tuberculina y otros antígenos en pacientes que tienen sarcoidosis y se correlaciona con la actividad de la enfermedad y su resolución. También parece existir una relativa linfopenia en la sangre periférica, puesto que las células T activadas se acumulan en los sitios de inflamación granulomatosa.48, 49 Esta linfopenia ha sido sugerida como la causa de la anergia periférica; no obstante, la respuesta no parece ser tan simple. También se ha sugerido que las células T CD8+ supresoras pueden estar involucradas en la respuesta anérgica. Durante la fase aguda o activa se ha observado una cantidad importante de linfocitos T CD4+, pero en la medida que la enfermedad se hace más crónica, las células T CD8+ se vuelven dominantes. Más recientemente se ha postulado que puede haber un desequilibrio entre linfocitos T efectores y regulatorios.41 Aunque el número de células TH1 está notablemente aumentado en los lugares afectados, su número en la sangre es normal o incluso algo reducido. En los órganos alterados, la proporción entre células T CD4+ y T CD8+ puede llegar a ser igual a 10:1, mientras que en los tejidos normales o en la sangre de estos mismos pacientes mantiene una relación 2:1.12 Además de atraer a otros linfocitos TH1 hacia los órganos afectados para que proliferen allí, los que se hallan presentes en ellos son activados y comienzan a liberar mediadores que, al mismo tiempo, reclutan y activan a los fagocitos mononucleares. Las células TH1 activadas llevan a cabo estas acciones por medio de la lib12eración de distintos mediadores (linfoquinas), entre los que se encuentran proteínas capaces de reclutar monocitos sanguíneos atrayéndolos al medio local de las células T activadas, e IFN-γ, una proteína que, entre muchas acciones, activa los fagocitos mononucleares. Junto con otras citocinas liberadas localmente, como la IL-12, estos mediadores reclutan monocitos sanguíneos hacia los órganos afectados y los activan, proporcionando el sustrato necesario para la formación del granuloma.26, 45, 46 Además, el TNF y sus receptores están incrementados en esta enfermedad, destacando así la importancia del TNF en la propagación de la inflamación en la sarcoidosis, lo que ha sido demostrado por la eficacia de los agentes anti-TNF, tales como la pentoxifilina y el infliximab, en el tratamiento de esta enfermedad.2, 3, 7, 10 Al mismo tiempo de estos procesos exagerados de inmunidad celular, la sarcoidosis activa se caracteriza, también, por hipergammaglobulinemia.6, 7, 10, 26, 46 Entre las inmunoglobulinas se encuentran anticuerpos frente a diversos agentes infecciosos, así como anticuerpos IgM frente a las células T. Sin embargo, no existen pruebas de que ninguno de estos anticuerpos desempeñe algún papel en la

18 Sarcoidosis patogenia de la enfermedad, y se cree que son el resultado de la estimulación policlonal inespecífica de las células B por parte de las células T activadas en el lugar de la enfermedad.2-4 Si la lesión de los órganos afectados es lo bastante extensa como para impedir que las células parenquimatosas restantes puedan restablecer la estructura normal del tejido, el resultado habitual es la fibrosis con proliferación de células mesenquimatosas y depósito de sus productos habituales del tejido conjuntivo.11 El proceso por el cual el pulmón se vuelve fibrótico parece estar en relación con las áreas de inflamación granulomatosa, pero el mecanismo inmunológico exacto es desconocido. La excesiva producción de quimioquinas se ha relacionado con progresiva fibrosis pulmonar. Igualmente se piensa que un número de citoquinas asociadas con la formación de los granulomas, pueden atraer fibroblastos cuyas moléculas de adhesión alteradas permitirían la proliferación en otros sitios de inflamación. Un cambio a un perfil de respuesta predominantemente TH2 también puede contribuir a la producción de citoquinas tales como la IL-4 y la IL-13, las cuales estimulan la producción de colágeno y procesos fibrogénicos. El IFN-γ, por otro lado, inhibe la proliferación de fibroblastos.41 Existen datos convincentes que indican que la proliferación de los fibroblastos con depósito de colágeno y fibronectina está dirigida por los macrófagos del tejido que, de manera espontánea, liberan señales de crecimiento para aquellos, entre ellas el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, la fibronectina, el factor 1 de crecimiento tipo insulina y el TGF-β.41 No obstante, no se sabe por qué este proceso de fibrosis sólo tiene lugar en una proporción relativamente pequeña de pacientes con sarcoidosis.11, 12, 50 No se debe olvidar que el granuloma sarcoideo es idéntico, morfológicamente e inmunológicamente, a granulomas generados por otras enfermedades; por tanto, es fundamental pensar en otros procesos granulomatosos antes de afirmar el diagnóstico de sarcoidosis.11, 12, 21, 49, 50

Anatomía patológica y ultraestructura 19

Anatomía patológica y ultraestructura Pedro Rosales Torres

Anatomía patológica Histológicamente, todos los tejidos afectados muestran los clásicos granulomas no caseosos; cada uno de ellos está formado por un denso conglomerado de células epitelioides apretadas en forma de racimos, y acompañado, con frecuencia, de células gigantes de Langhans o de células de tipo de cuerpo extraño, donde no es habitual la necrosis central. En la forma crónica de la enfermedad, los granulomas pueden estar encapsulados por un halo fibroso o acabar siendo sustituidos por cicatrices de tejido fibrosohialino. Otros dos datos microscópicos suelen encontrarse en los granulomas: a) Concreciones de estructura laminar formadas por calcio y proteínas. b) Inclusiones estrelladas denominadas cuerpos asteroides, que aparecen encerradas dentro de las células gigantes y que se observan, aproximadamente, en 60 % de los granulomas (Fig. 2). Aunque son característicos, estos hallazgos microscópicos no son patognomónicos de la sarcoidosis, pues los cuerpos asteroides y de Schaumann pueden verse en otras enfermedades granulomatosas, por ejemplo, en la beriliosis y en micosis como la lobomicosis y la esporotricosis.51 La afectación anatomopatológica de prácticamente todos los órganos del cuerpo siempre ha sido citada en uno u otro momento. La lesión elemental de la sarcoidosis se define como un granuloma redondo u oval, compacto, caracterizado por una distribución radial de células epitelioides con un núcleo pálido. Las células gigantes típicas del granuloma sarcoideo son de tipo Langhans; su núcleo se distribuye en forma de arco o de acuerdo con un patrón circular alrededor de una zona granular central. Los linfocitos se observan, habitualmente, en la periferia. La caseificación está ausente; la necrosis puede observarse ocasionalmente en determinadas áreas donde los distintos

20 Sarcoidosis granulomas pueden coalescer. El centro del granuloma está compuesto por células derivadas de los macrófagos y de los linfocitos adyuvantes, mientras que en la periferia se observa un extenso número de macrófagos interdigitados y de linfocitos T supresores. Las linfoquinas de las células inflamatorias contribuyen a atraer monocitos sanguíneos, evitan la migración macrofágica y hacen que la reacción crónica inflamatoria sea eficaz. Es probable que esta disposición de los linfocitos T supresores interdigitados en la periferia y de las células epitelioides de tipo adyuvante en el centro, suministre un eficaz perímetro de defensa contra un antígeno de baja potencia. Esta distribución arquitectural se encuentra a menudo en los casos de lepra tuberculoide, en la que una respuesta inmunológica eficaz de un sistema funcionante retiene al bacilo en la misma expresión.52, 53, 54 En la formación del granuloma se han implicado distintos tipos celulares productores de citoquinas concretas. Es fundamental el paso mediado por células T en respuesta al antígeno que ha sido procesado por el macrófago y presentado a los linfocitos. Las células T activadas atraen a los monocitos mediante la liberación de citoquinas que en el pulmón incluyen: IL-2, INF-γ, factor quimiotáctico linfocitario y el factor inhibidor de la migración. Las células T activadas también expresan marcadores de superficie, incluyendo la IL-2 y el HLA-DR clase II. Los macrófagos no sólo se encargan de procesar el antígeno sino de influir en la formación de granulomas y en la fibrosis, liberando un determinado número de mediadores, incluyendo la IL-1, el factor de crecimiento de fibroblastos derivado de macrófagos, la fibronectina y el factor VII. Los neutrófilos reclutados de la sangre por los factores derivados de los macrófagos pueden participar en el desarrollo de la fibrosis por la producción del anión superóxido o influyendo en la concentración local de complejos inmunes.53

Fig. 2. Cuerpo asteroide, más visible a la inmersión (H/E 100 x inmersión).

Anatomía patológica y ultraestructura 21 Los pulmones se afectan con frecuencia. Macroscópicamente no suele haber alteraciones demostrables, aunque a veces, la confluencia de los granulomas puede producir nódulos pequeños no caseosos, palpables o visibles, de 1 a 2 cm. Histológicamente, las lesiones se localizan, sobre todo, a lo largo de los linfáticos que rodean a los bronquios y los vasos sanguíneos, aunque también se observan lesiones alveolares. La relativa frecuencia de granulomas en la submucosa bronquial explica el elevado valor diagnóstico de las biopsias por broncoscopia. Parece haber mucha tendencia a la curación de las lesiones pulmonares, por lo que a menudo se encuentran diversos estadios de fibrosis e hialinización causantes de fibrosis pulmonar intersticial. Algunas veces están afectadas las superficies pleurales (Figs. 3, 4 y 5).

Fig. 3. Granuloma pulmonar duro completo en sarcoidosis (H/E 40x).

En casi todos los casos hay lesiones en los ganglios linfáticos, concretamente en los ganglios hiliares y mediastínicos, pero cualquier otro ganglio del cuerpo puede afectarse. Los ganglios están característicamente agrandados, separados y a veces calcificados. Hay afección de las amígdalas en una tercera o cuarta parte de los pacientes. El bazo se afecta microscópicamente en unas tres cuartas partes de los casos, pero sólo aumenta de tamaño en 18 %. Alguna que otra vez los granulomas pueden confluir y formar nodulillos que son escasamente visibles a simple vista. La cápsula esplénica no se afecta. En el hígado hay lesiones sarcoideas con una frecuencia algo menor que en el bazo; puede estar moderadamente agrandado también y a veces contiene granulomas esparcidos, sobre todo en las triadas portales y menos en pleno parénquima. Con la aguja de biopsia pueden identificarse estas lesiones focales.

22 Sarcoidosis

Fig. 4. Corte histológico del caso anterior, donde se aprecia la afectación granulomatosa del órgano (H/E 10x).

Fig. 5. Microfotografía de un campo de gran aumento. Obsérvese el granuloma duro sin necrosis, típico (H/E 40x).

La médula ósea es otro lugar predilecto de localización de la sarcoidosis. En 20 % de los casos, aproximadamente, pueden reconocerse las alteraciones radiográficas propias de una afección generalizada.

Anatomía patológica y ultraestructura 23 Las lesiones óseas visibles en radiografías tienen tendencia especial a afectar a las falanges de las manos y los pies, produciendo, bien por separado o en cualquier combinación, pequeñas zonas bien circunscritas de resorción ósea dentro de la cavidad medular, una imagen reticulada difusa de toda la cavidad con ensanchamiento de la diáfisis del hueso, o bien neoformación ósea en la superficie externa del hueso. Las lesiones cutáneas se observan entre un tercio y la mitad de los casos (Fig. 6). La sarcoidosis de la piel ofrece aspectos macroscópicos diversos (por ejemplo, nódulos subcutáneos separados, placas eritematosas focales ligeramente elevadas; o lesiones en forma de placas algo enrojecidas y escamosas que se parecen a las del lupus eritematoso sistémico). También puede haber lesiones en las mucosas de la boca, laringe y vías respiratorias superiores.

Fig. 6. Paniculitis esencialmente septal (H/E 20x).

En 20 a 50 % de los casos están afectados el ojo y sus glándulas anexas y las glándulas salivales. La participación ocular adopta la forma de una iritis o iridociclitis unilateral o bilateral. Como consecuencia de ello, pueden aparecer opacidades corneales, uveítis, glaucoma y pérdida completa de la visión. La sarcoidosis bilateral de las glándulas parótidas, submaxilares y sublinguales constituye una afección uveoparotídea mixta llamada síndrome de Mikulicz. Rara vez se encuentran granulomas sarcoideos en el corazón, riñones, sistema nervioso central, y las glándulas endocrinas, sobre todo en la hipófisis, así como en otros tejidos corporales (Fig. 7).2-4, 7, 11, 55, 56

24 Sarcoidosis

Fig. 7. Sarcoidosis renal. Obsérvese un corte histológico donde se aprecia un granuloma rodeando completamente un glomérulo (H/E 20x).

Ultraestructura Las células epitelioides están íntimamente unidas por muchos pliegues e interdigitaciones en sus márgenes; ellas muestran un núcleo irregular elongado con un nucléolo prominente y haces de retículo endoplasmático de superficie rugosa que son vistos comúnmente en un polo de la célula. En el citoplasma de muchas células epitelioides hay numerosas vacuolas que contienen una pequeña cantidad de un material suavemente coloreado de apariencia fluida; se halló que cuando las formaciones de células epitelioides se desarrollan y un tejido de este lugar se infiltra con partículas ultrafinas de carbón, este entra en las vacuolas citoplasmáticas, lo que sugiere que estas pudieran ser fagosomas o pinosomas. Las células gigantes probablemente se desarrollan a partir de las mismas células, o alternativamente crecen por la fusión de células epitelioides. Ellas son muy grandes, tienen numerosos e irregulares núcleos periféricos y también contienen un gran número de pequeños cuerpos densos, los cuales pueden representar cuerpos residuales, desarrollándose de las vacuolas de las células epitelioides.

Anatomía patológica y ultraestructura 25 Las células epitelioides y gigantes que así aparecen en una lesión sarcoide espontánea o en el sitio de un test de Kveim, son extremadamente activas. Grandes números de mitocondrias sugieren una respiración vigorosa, grupos de rugosos retículos endoplasmáticos están en relación con la síntesis activa de proteínas y la abundancia de vacuolas citoplasmáticas indica un alto nivel de fagocitosis o pinocitosis. Otro aspecto diagnóstico lo constituyen la presencia de estructuras citoplasmáticas inespecíficas, identificadas dentro del granuloma, como son: los cuerpos de Schaumann, los cuerpos asteroides de estructura espiculada o los cristales de oxalato cálcico birrefringente, que pueden inducir a un error de interpretación, como granulomas de cuerpo extraño. Los cuerpos asteroides están formados por colágeno con periodicidad típica de 64 a 70 nm. Aparentemente, el colágeno queda atrapado entre las células epitelioides durante el estadio de formación de células gigantes (Fig. 8). Los cuerpos de Schaumann se originarían a partir de cuerpos residuales de los lisosomas (Fig. 9).57

Fig. 8. Granuloma pulmonar en sarcoidosis. Obsérvese la presencia de un cuerpo asteroide típico dentro de la célula gigante (H/E 100 x inmersión).

Estas estructuras permanecen sin aclarar. La interpretación de las reacciones granulomatosas depende de varios factores, entre los que se incluyen: el país donde se encuentra el paciente, la edad de este y, por supuesto, el cuadro clínico acompañante.58

26 Sarcoidosis

Fig. 9. Granuloma pulmonar en sarcoidosis. Obsérvese la presencia de un cuerpo de Schaumann (H/E 100 x inmersión).

Clínica 27

Clínica Rafael Pila Pérez y Rafael Pila Peláez

Aunque la sarcoidosis tiene ciertos rasgos clínicos característicos, es una enfermedad de manifestaciones diversas. Los rasgos de cada paciente dependen, en parte, de la intensidad y calidad del órgano u órganos afectados (Fig. 10).

Fig. 10. Principales órganos y sistemas afectados por la sarcoidosis.

Uno pudiera quizás parafrasear el viejo adagio “conocer la sífilis es conocer la medicina”, y decir “conocer la sarcoidosis es conocer las enfermedades granulomatosas”, pero en la actualidad, dado los amplios conocimientos sobre esta enfermedad se debe pensar siempre en ella por sus manifestaciones clínicas sistémicas y por lo amplio de sus diagnósticos diferenciales; esto hace que

28 Sarcoidosis frente a un problema clínico de cualquier especialidad de etiología no resuelta, deba tenerse presente esta entidad. Las manifestaciones clínicas de la sarcoidosis pueden ser generalizadas o centrarse en uno o varios órganos; sin embargo, como casi siempre existe afección del pulmón, la mayoría de los enfermos presentan síntomas referidos al aparato respiratorio. Con independencia de la localización, la clínica de la enfermedad está directamente relacionada con el propio proceso inflamatorio granulomatoso exagerado, en el que intervienen linfocitos TH1 y los fagocitos mononucleares, o con las secuelas resultantes de la lesión permanente provocada por este proceso.26 En ocasiones, la sarcoidosis se descubre en enfermo completamente asintomático, pero lo más frecuente es que se manifieste de manera brusca a lo largo de 1 o 2 semanas, o que el paciente padezca síntomas de forma insidiosa a lo largo de varios meses. Cualquiera que sea la forma de presentación, alrededor de 75 % de los enfermos tienen menos de 40 años cuando aparece la enfermedad.1-4, 59

Formas de presentación Asintomática Algunas veces, la sarcoidosis es detectada en un paciente completamente asintomático, en general, por examen radiográfico de tórax de rutina. En Estados Unidos, este tipo de diagnóstico se establece en 10 a 20 % de los casos, pero en los países en los que las radiografías de tórax son obligatorias en los programas de detección sistemática previa a la contratación de trabajo, la proporción de pacientes asintomáticos es mayor.59, 60 Según los criterios de James y Williams,61 esta enfermedad se clasifica evolutivamente en: aguda o subaguda, o crónica y persistente. En general, la sarcoidosis se presenta como proceso limitado y subclínico en 60 a 70 % de los casos, en 20 a 30 % deja daño variable o permanente en el pulmón, que es el órgano más afectado, y en 10 a 15 % de los casos puede convertirse en crónica.2, 3, 59-61

Aguda En algunos casos, esta enfermedad aparece con signos y síntomas de enfermedad aguda, ocurriendo de forma repentina o a lo largo de varias semanas. Los pacientes que presentan este tipo de evolución acostumbran a presentar síntomas generales como fiebre, astenia, anorexia que pueden ser tanto leves como extenuantes. Son comunes también los síntomas pulmonares, como tos, disnea o dolor retroesternal. Son identificados 2 síndromes básicos en la sarcoidosis aguda:

Clínica 29 1. Síndrome de Löfgren descrito por Löfgren y Lundback62 en 1952, caracterizado por un complejo constituido por: a) Uveítis. b) Eritema nodoso. c) Hallazgos radiológicos de adenopatía hiliar bilateral (AHB). d) Artritis periférica aguda o poliartralgia. Muy frecuente en mujeres escandinavas, irlandesas o puertorriqueñas y con buen pronóstico clínico. Este síndrome fue reportado por nosotros en varias ocasiones y nos ocuparemos de él en las manifestaciones cutáneas (Fig. 11).

Fig. 11. Eritema nodoso en un paciente con síndrome de Löfgren.

2. Síndrome de Heerfordt-Waldenström,63 descrito por el primero en 1909 y se presenta en enfermos con el cuadro clínico siguiente:64 a) Fiebre. b) Aumento de volumen de la glándula parótida. c) Uveítis anterior bilateral. d) Linfadenopatías. e) Parálisis facial (puede ser bilateral). Debe ser evaluado siempre por oftalmólogo y practicar la radiología de tórax, pues aunque se presenta casi siempre como complicación de la sarcoidosis, puede atribuirse en menor cuantía al bacilo tuberculoso. Este síndrome no fue encontrado en nuestra investigación.

30 Sarcoidosis Crónica Es una forma insidiosa, que evoluciona a lo largo de meses y generalmente está asociada a manifestaciones respiratorias sin síntomas generales sistémicos.3 En menos de 10 % de los enfermos que presentan sarcoidosis crónica se desarrollan síntomas en otros órganos; cuando el inicio es insidioso es cuando más frecuentemente evoluciona a la cronicidad, con lesiones permanentes en los pulmones u otros órganos.55, 56 El pronóstico es más sombrío.

Afección de órganos específicos Pulmones De los pacientes portadores de sarcoidosis, 90 % presentan una radiografía de tórax anormal en algún momento de su evolución;65 de los casos atendidos por este equipo, se presentó en 80 %. En conjunto, alrededor de 50 % tienen alteraciones pulmonares permanentes y entre 5 y 15 % evolucionan hacia la fibrosis progresiva del parénquima pulmonar. El comportamiento pulmonar de esta enfermedad se caracteriza, fundamentalmente, por una enfermedad intersticial.3, 6 En contradicción con la tuberculosis pulmonar, en muchos casos, los nódulos linfáticos hiliares se encuentran aumentados de tamaño; este hallazgo puede preceder a la infiltración pulmonar parenquimatosa o ser secundaria a esta; en ocasiones aparecen ambas lesiones simultáneamente y con frecuencia pueden ser las únicas alteraciones intratorácicas. El aumento de tamaño de los nódulos hiliares bilaterales, usualmente produce un cuadro radiográfico que varía desde un leve incremento en el tamaño de las regiones hiliares hasta una gran adenopatía lobulada conocida como nódulo de papa (Fig. 12). El ganglio paratraqueal derecho es, con frecuencia, el más aumentado de tamaño.60 Aunque las adenopatías casi nunca causan síntomas, en raras ocasiones pueden producir obstrucciones bronquiales, atelectasias y consecuentes supuraciones e infecciones.7 Las adenopatías hiliares causan tos irritativa, disnea compresiva y a veces parálisis frénica. La inflamación de los ganglios hiliares sin infiltración pulmonar desaparece en intervalos variables, pero comúnmente cerca del año. La infiltración del parénquima pulmonar es responsable de una variedad de cuadros clínicos y radiológicos; las lesiones son casi siempre bilaterales y simétricas; se trata de infiltraciones difusas, miliares, a granos finos de cerca de 1 mm de diámetro y de relativas densidades, resultantes de una coalescencia de tubérculos individuales.46

Clínica 31

Fig. 12. Sarcoidosis pulmonar. TAC que muestra nódulos bilaterales, pequeños en un patrón miliar, además de adenopatías hiliares y mediastinales. Enfermedad en estadio II.

Estas lesiones están, frecuentemente, esparcidas con amplitud por ambos pulmones, pero pueden verse localizadas en áreas determinadas, como las regiones centrales de cualquiera de los campos pulmonares o en ambos a la vez. Estas lesiones pueden regresar sin dejar cicatriz alguna o unirse y curarse formando fibrosis, lo cual crea dificultades respiratorias crónicas irreversibles. Cuando el paciente presenta pequeños infiltrados pulmonares, a menudo suele no tener algún síntoma respiratorio y, en muchas ocasiones, está completamente asintomático. Al realizar el diagnóstico de sarcoidosis tendremos que tener en cuenta todas aquellas enfermedades que de una forma u otra producen lesiones pulmonares y mediastinales similares. Puede ocurrir que estas densidades miliares se unan y formen nódulos mayores, hasta de 5 mm de diámetro, y se localicen en cualquier segmento pulmonar escogido al azar. Aunque a menudo hay alguna disminución de la función respiratoria, es sorprendente ver pacientes con lesiones extensas bilaterales, completamente asintomáticos. En el examen físico de estos pacientes se recogen pocos datos clínicos.66 Al curarse estas lesiones, y en dependencia de su extensión, pueden llevar por fibrosis a una relativa impotencia funcional respiratoria. Como complicaciones post sarcoidóticas pulmonares podemos hacer referencia, también, a cierto grado de enfisema versus la fibrosis ya mencionada. A veces observamos pacientes

32 Sarcoidosis relativamente jóvenes con fibrosis pulmonar generalizada sin ningún factor etiológico obvio preexistente; bien se podría especular si tales casos representan sarcoidosis curada o de lo contrario no conocida.1, 11 Aunque es conveniente intentar clasificar los hallazgos pulmonares sobre la base de rasgos radiográficos, a menudo esto no ha dado resultado; cualquier combinación de patologías —como infiltración, nodulación, fibrosis y enfisema— puede ser vista en el mismo paciente. Los síntomas atribuibles a enfermedades pulmonares son muy variables; en ocasiones, los síntomas y signos físicos de una infiltración parenquimatosa pulmonar muy esparcida son pasados por alto, dada su poca significación aparente; desde luego, la tos, la expectoración escasa, la fiebre, etc., bastarían para ponernos en la pista de esta enfermedad frente a radiografías poco demostrativas aparentemente; otros síntomas más evidentes serían clínica y radiográficamente: disnea, en especial durante el ejercicio; tos seca; la hemoptisis es rara, al igual que la expectoración, aunque pueden presentarse enfisema y bronquiectasias secas y sí entonces, esputos hemoptoicos o hemoptisis franca. En estos casos, los signos físicos varían de intensidad de acuerdo con el proceso, pero en general, son mucho más escasos en comparación con la lesión sarcoidótica. En cuanto a señalar si la lesión sarcoidótica es activa o no radiológicamente es muy difícil, ya que en ocasiones sólo se observan lesiones enfisematosas locales y años más tarde aparece infiltración parenquimatosa producto de lesiones de sarcoidosis activa residual ya existente. Las lesiones broncopulmonares en esta entidad dependen del tipo y grado de infiltración y así podemos ver bloqueo alveolocapilar en pacientes crónicos y que paradójicamente no tienen manifestaciones radiológicas; también se pueden encontrar diferentes grados de enfisema, comprometiendo en ambos casos la mecánica ventilatoria.67 Por otra parte, pueden tener función normal del pulmón en reposo; cuando esas lesiones llegan a cicatrizar de forma general y fibrosan parte del parénquima pulmonar, se observa una alteración de la ventilación pulmonar, traduciéndose esta por taquipnea en reposo. Las linfadenopatías hiliares tienen poca influencia en la capacidad ventilatoria, a menos que halla obstrucción mecánica de las vías aéreas respiratorias.65, 66, 67 Consecuentemente a una marcada y avanzada fibrosis pulmonar vemos que se produce una cancelación de la capa vascular pulmonar, lo que contribuye al desarrollo de la hipertensión pulmonar y cor pulmonale crónico, apareciendo en el paciente una marcada cianosis y disnea casi constantes.68 La sarcoidosis puede producir insuficiencia broncopulmonar por trastorno de la difusión, así como neumotórax espontáneo.17, 60 La arteritis granulomatosa de los grandes vasos pulmonares es frecuente, pero no suele provocar problemas importantes; sin embargo, cuando la lesión es predominante se denomina, a veces, sarcoidosis necrosante;69, 70 el neumotórax no es frecuente.60

Clínica 33 Son muy raras las lesiones pleurales, ya que la pleura sólo está comprometida en 5 % de los casos,2, 3, 65 lo que fue puesto en evidencia por Chusid y Siltzbach,71 los cuales encontraron 7 enfermos con afección pleural en 950 casos; nosotros, en nuestra serie no encontramos ninguno. La participación pleural se manifiesta casi siempre por derrame pleural unilateral, en el cual se encuentran abundantes linfocitos; tales derrames se resuelven en semanas y son el resultado del engrosamiento pleural crónico. Kumar y colaboradores72 han señalado la presentación de derrame pleural hemorrágico secundario a sarcoidosis. Hemos dicho que la hemoptisis es rara, pero puede ocurrir además asociada a la sarcoidosis cavitaria avanzada. La asociación de infiltración pulmonar con eosinofilia se ha descrito en muchos procesos y se le ha llamado síndrome de infiltración pulmonar eosinofílica;34, 35 no se ha reportado ningún caso en nuestro trabajo.

Vía respiratoria superior Aunque esta enfermedad tiene predilección por el tracto respiratorio inferior, también puede afectar el tracto respiratorio superior —nariz, senos perinasales y laringe— e imitar en sus manifestaciones a otros desórdenes más comunes, 23 como la tuberculosis. Puede aparecer en el contexto de una afección sistémica,12 o bien de forma aislada, siendo en este caso inusual, y también ser la forma de presentación inicial de la sarcoidosis. La afección nasosinusal provoca edema, eritema, hipertrofia y pólipos en la mucosa, causando obstrucción nasal y sinusitis crónica inflamatoria, raramente destructiva.73 En la laringe se afectan áreas ricas en linfocitos, tales como la epiglotis, seguido de las falsas cuerdas vocales, verdaderas cuerdas vocales y subglotis.73 La frecuencia de afección rinosinusal y laríngea varía entre 3 y 6 %, según diferentes series retrospectivas revisadas.74 Las manifestaciones clínicas son muy inespecíficas —fundamentalmente tos, rinorrea, disnea y disfonía por estenosis de la vía aérea—74 y hacen difícil su sospecha clínica inicial. Es necesario tener en mente un número importante de enfermedades inflamatorias y granulomatosas que pueden afectar estas zonas, tales como la granulomatosis de Wegener, tuberculosis laríngea, amiloidosis, artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico.73 La laringoscopia para exploración directa del órgano afectado que muestra alteraciones mucosas, incluyendo edema, eritema, nódulos e incluso masas y que darían el diagnóstico con toma de biopsias, es importante en la valoración de esta enfermedad con repercusión en estos órganos. En resumen, la afección rinosinusal y laríngea por sarcoidosis no es frecuente, como ya hemos dicho; sin embargo, la mucosa nasal está comprometida en 20 % de los pacientes y, por

34 Sarcoidosis tanto, la sospecha clínica es baja, pero se debe recordar que puede ser la forma de presentación inicial de la enfermedad. En este trabajo encontramos un caso con afección nasal, siendo el primero reportado en nuestro país.

Ganglios linfáticos En la sarcoidosis, las adenopatías son muy frecuentes; los ganglios intratorácicos aumentan de tamaño en 75 a 90 %, pero también es frecuente la participación de los ganglios paratraqueales.3, 7, 23, 75 Con menor frecuencia, la enfermedad produce adenopatías subcarínicas, mediastinales anteriores o posteriores. Las adenopatías periféricas son muy frecuentes, sobre todo en las regiones cervical, axilar, epitroclear e inguinal. También pueden aumentar de tamaño los ganglios retroperitoneales y los mesentéricos. Las adenopatías no son adherentes y todas tienen una textura firme y elástica, son indoloras a la palpación y a diferencia con la tuberculosis, no se ulceran.61, 65, 71 No suelen causar problemas a los pacientes, pero cuando son masivas pueden dar lugar a desfiguraciones o a compresiones de otros órganos, con alteración funcional de estos. En nuestra serie se presentaron adenopatías hiliares en 70 casos (60,9 %), es decir, en estadios radiológicos I y II, respectivamente; mientras que adenopatías periféricas se presentaron en 71 oportunidades (91,6 %), siendo más frecuentes las cervicales en 32,39 %, las submandibulares en 16,9 % y las inguinales en 15,5 %. Los ganglios cervicales son los más comúnmente afectados, aunque como hemos reflejado, cualquier grupo ganglionar puede ser dañado. Los nódulos linfáticos ofrecen una de las fuentes más asequibles de biopsia para demostrar el tejido sarcoideo. Es frecuente encontrar relación en la sarcoidosis, entre las adenopatías periféricas y las intratorácicas.3, 65

Afección cutánea Los estudios de la afección cutánea de la enfermedad fueron ampliados en años sucesivos por Kreibich,76 Schaumann77 y Jungling,78 quienes aportaron nuevos aspectos clínicos de esta, considerada en la actualidad como enfermedad de Besnier-Boeck-Schaumann. El término sarcoidosis cutánea describe las erupciones de la piel que son frecuentemente causadas por la enfermedad. Las lesiones de piel se clasifican como específicas cuando el examen histológico presenta granulomas sarcoides típicos; de estas, las más representativas son: el lupus pernio (LP), las placas infiltradas, las erupciones maculopapulares, los nódulos subcutáneos e infiltración de cicatrices viejas. La lesión no específica más relevante es el eritema nodoso

Clínica 35 (EN), y la asociación con adenopatía hiliar, artritis o artralgias es conocida como síndrome de Löfgren, siendo esta la forma más expresiva de la sarcoidosis aguda.62 Sin embargo, se pueden presentar diferentes tipos de lesiones cutáneas, como ulceraciones, placas psoriasiformes, hipopigmentación, lesiones verrugosas, papulomatosas, ictiosiformes, foliculitis pustular, etc.79 Se ha señalado que en algunas oportunidades pueden asociarse varios tipos de lesiones cutáneas en el mismo enfermo.79 Las lesiones cutáneas se presentan entre 10 y 100 %, según el reporte médico sea de un internista o de un dermatólogo (Fig. 13).80, 81

Fig. 13. Imagen histológica panorámica de un campo de las lesiones dérmicas. Obsérvese el infiltrado en el dermis reticular con formación de granulomas no caseificantes sarcoideos típicos, con presencia de células gigantes (H/E 40x).

Coger81 señala que las manifestaciones cutáneas son el signo de inicio de la enfermedad en 10 % de los casos, pero Paller y colaboradores,82 afirman que durante el curso de la enfermedad, las manifestaciones dermatológicas se pueden encontrar entre 13 y 39 % de los casos. Las implicaciones cutáneas específicas oscilan entre 9 y 37 %, según algunos autores83 y entre 3 y 18 % según otros.84 Mañá y colaboradores,85 y Viskum y Vestbo,86 refieren 11 % de estas lesiones; este equipo reportó 18,2 %, ya que de 26 enfermos con lesiones dérmicas, 21 las presentaron (Figs. 14 y 15).

36 Sarcoidosis

Fig. 14. Sarcoidosis cutánea con afección ungueal y falángica.

Fig. 15. Sarcoidosis cutánea con afección del pabellón auricular.

Clínica 37 Las lesiones cutáneas específicas pueden ser las primeras manifestaciones del paciente, o el hallazgo primario de la enfermedad sistémica, como lo pudimos apreciar en algunos de nuestros casos (15 para 80,7 %); de estos, 10 tenían manifestaciones sistémicas, mientras que 5 presentaron lesiones específicas y desarrollaron afección sistémica entre los 4 meses y 26 meses posteriores; 4 enfermos presentaron lesión cutánea granulomatosa entre los 11 meses y los 10 años después del diagnóstico inicial de la enfermedad (Fig. 16).

Fig. 16. Obsérvese el infiltrado inflamatorio crónico principalmente de tipo granulomatoso (H/E 40x).

La erupción maculopapular puede localizarse en cualquier parte del cuerpo, aunque lo hace con más frecuencia en la cara, alrededor de los ojos y surco nasogeniano; estas lesiones pequeñas, sobreelevadas, son de superficie lisa, rojas o parduscas y entre 2 y 5 mm de diámetro; al comienzo, las lesiones papulares pueden confundirse con verrugas planas o acné vulgar. Las pápulas pueden agruparse formando anillos, simulando una afección banal (Figs. 17 y 18).81 Estas lesiones en ocasiones están asociadas con las formas agudas, tales como adenopatías hiliares, uveítis aguda, adenopatías periféricas, y desaparecen en un tiempo menor de 2 años.23, 87 En nuestra serie esta lesión estuvo presente en 8 casos (38,1 %) y 62 % se presentaron con afección respiratoria en estadio radiológico I. Al igual que Mañá y colaboradores88 podemos afirmar que esta lesión dérmica es un signo de buen pronóstico, pues sólo 3 enfermos (37,5 %) evolucionaron a la forma crónica. Las lesiones cutáneas pueden presentarse sin manifestaciones sistémicas.87, 89

38 Sarcoidosis

Fig. 17. Sarcoidosis cutánea. Se observan pápulas infiltradas persistentes.

Fig. 18. Sarcoidosis cutánea: la nariz puede afectarse por pápulas confluentes.

Clínica 39 Los nódulos subcutáneos son lesiones menos frecuentes, como se reporta en nuestro trabajo, donde sólo en 3 pacientes fueron encontrados. Mañá y colaboradores,88 en una serie de 37 enfermos sólo exponen 5 pacientes, mientras Stahl y colaboradores,83 no reportan ningún paciente en su trabajo de 87 casos con afección dermatológica. Los nódulos muestran predilección por las extremidades y el tronco, como lo pudimos apreciar en nuestro caso (Fig. 19). En ellos, la traslucidez no es característica, pero sí el color rojo purpúreo. Los nódulos se originan en la dermis profunda y tejido subcutáneo con diámetros que oscilan de 0,5 a 2 cm. Aunque los nódulos profundos de la sarcoidosis son denominados con frecuencia sarcoide de Darier-Roussy, esta denominación es incorrecta. El sarcoide de Darier-Roussy es un término utilizado por los dermatólogos para describir afecciones inflamatorias inespecíficas que afectan al tejido inflamatorio subcutáneo.84

Fig. 19. Sarcoidosis cutánea con nódulos lisos.

40 Sarcoidosis Los nódulos pueden asociarse al EN y a adenopatías hiliares bilaterales,23, 88 y ocurren tardíamente en la enfermedad, junto con otras manifestaciones sistémicas. Kalb y colaboradores,90 reportan que no tienen una significación de importancia. Nuestros casos con esta alteración se presentaron en una sola oportunidad en los estadios radiológicos 0, I y II de la enfermedad, mientras uno presentó persistencia de la lesión en piel alrededor de 2 años y los otros dos llegaron a la cronicidad; los nódulos profundos pueden confundirse con los linfomas malignos;80, 81 los nódulos subcutáneos pueden ser la forma de presentación aguda de la sarcoidosis (Fig. 20).91

Fig. 20. Sarcoidosis cutánea: en mestizos aparecen nódulos alrededor de la nariz.

Las escaras crónicas son hallazgos característicos de esta enfermedad, por lo que vale la pena hacer una biopsia de cualquier lesión, por trivial que sea, en todo paciente sospechoso de esta enfermedad. Las cicatrices quirúrgicas son localizaciones predilectas de la sarcoidosis cutánea, al igual que traumas, tatuajes, acné; incluso las cicatrices antiguas pueden sufrir reacción granulomatosa. Estas lesiones son induradas, de color rojo o púrpura, pueden presentarse después del eritema nudoso o asociarse con lesiones pulmonares o afección del mediastino, uveítis, adenopatías, o parotiditis.82 Los 2 enfermos tratados en este estudio, presentaron imágenes radiológicas en estadio I y II; uno de ellos presentó persistencia de lesión de piel y el otro cursó a la forma crónica; Stahl y colaboradores83 reportaron 18 de sus 19 enfermos con estas lesiones, mientras que Mañá y colaboradores88 expusieron 2 casos en sus 37 enfermos.

Clínica 41 Las placas de sarcoidosis son siempre violáceas y traslúcidas, de bordes mal definidos en su superficie; pueden manifestarse amplias telangiectasias, por lo que algunos autores,81, 83 le llaman placas angiolupoides y pueden encontrarse en los labios, la cara, la nariz, el pelo y el cuello (Fig. 21). Son lesiones profundas y de curso más crónico que las erupciones maculopapulares; pueden presentar forma anular, especialmente en la frente,90 con alopecia permanente del cráneo. 23 Las placas de la piel son, usualmente, persistentes y se asocian con formas crónicas de la enfermedad. En 5 enfermos incluidos en este estudio, se pudo apreciar lesiones endotorácicas, fundamentalmente en estadio II en 3 de ellos; 2 (40 %) presentaron lesión de piel de forma persistente, mientras que 3 (60 %) continuaron con formas crónicas de la enfermedad. Para Stahl y colaboradores83 fue la forma específica más común, ya que la reportaron en 25 de sus 89 pacientes; Mañá y colaboradores88 la señalaron en 14 (38 %) de sus 37 casos.

Fig. 21. Sarcoidosis cutánea con placas anulares.

El LP es la lesión cutánea más característica de esta entidad, y se observa con mayor frecuencia en mujeres negras y en pacientes con padecimiento de larga fecha de la enfermedad;17 los 2 casos de este estudio eran mujeres negras, asociados a fibrosis pulmonar, como es reportado por otros autores17, 82 y con afección del

42 Sarcoidosis tracto respiratorio superior, como es señalado por Neville y colaboradores,92 quienes reportaron 17 casos con LP y 9 presentaron lesiones del tracto respiratorio superior; nuestros pacientes presentaron afección laríngea y subglótica con granulomas sarcoides (Fig. 22). El LP es una lesión indolora, de color rojo púrpura o violáceo, indurado, que afecta nariz, mejillas, labios, oídos y frente.82, 83 El LP de los dedos produce dedos en forma de “salchichas” y se asocia siempre con formaciones quísticas de las falanges.78

Fig. 22. Sarcoidosis cutánea simulando lupus pernio.

Cuando el LP afecta la punta de la nariz, la mucosa puede estar afectada, produciéndose catarro purulento y síntomas de obstrucción nasal. El LP sigue siempre un curso crónico; nuestros casos continuaron desde 1980 hasta el 2001 con lesiones. Veien y colaboradores,93 reportaron 22 enfermos, los cuales mostraron actividad por más de 2 años de seguimiento. Stahl y colaboradores,83 reportan

Clínica 43 en su serie 12,36 % de las manifestaciones dérmicas como formas inusuales cutáneas de la afección; nosotros reportamos un solo paciente, que se trataba de una mujer de 48 años, negra, que ingresó por uveítis posterior, estadio radiológico IV y con persistencia de lesión en región occipital que se trataba de acné queloideo. La biopsia de la lesión se informó como granuloma sarcoideo típico y se resolvió con prednisona a razón de 1 mg/kg de peso. El EN ha sido reconocido como una entidad, desde la primera descripción de Williams en 1798; en 1866 Hebra añadió algunos caracteres; es signo inespecífico de sarcoidosis.88 El EN con adenopatías hiliares, artralgias o artritis, fiebre y escalofríos es, con frecuencia, la manifestación inicial de la enfermedad, se puede presentar con adenopatía paratraqueal derecha, con o sin infiltrados pulmonares, siendo conocida esta asociación como síndrome de Löfgren.62, 88 Cuando el EN se presenta, este se comporta como una afección autolimitada benigna. Esta manifestación ocurre con más frecuencia en mujeres entre los 20 y 35 años, siendo la incidencia mucho mayor en los países escandinavos, en Puerto Rico y en España, donde se presenta en más de 40 % de los casos.3 James y colaboradores,61 en una investigación realizada por todo el mundo, reportan 17 % de frecuencia. Romer94 la observó entre 15 y 20 %, mientras que Viskum y Vestbo,86 la reportan en 9 %. De los 115 casos estudiados por nosotros, 5 presentaron EN (4,4 %), lo que representa una menor incidencia que la reportada en otros países; sin embargo, Sones e Israel,95 la reportan en 3 % en Norteamérica. El EN es la manifestación extrapulmonar que ha tenido más atención en relación al pronóstico, el cual es bueno, pues más de 8 % de los casos resuelven espontáneamente en un tiempo de 3 a 6 semanas, aunque puede prolongarse durante 6 a 10 meses.2-4, 88 El EN es doloroso y desaparece de forma espontánea; se localiza, preferentemente, en la región anterior de la tibia y desaparece sin dejar cicatriz.23 El EN se puede presentar en otras enfermedades como tuberculosis, lepra, colitis ulcerativa, fiebre reumática, reacciones medicamentosas, etc., por lo que se afirma que continúa siendo diagnóstico de exclusión6 y su recurrencia es rara. Los agentes antinflamatorios no esteroideos son usualmente efectivos en el alivio del dolor; pudiéndose utilizar los esteroides cuando los antinflamatorios no esteroideos no resuelven, pero antes debe de excluirse una etiología infecciosa.3, 67 Se ha señalado una forma rara de sarcoidosis cutánea, de la cual hay muy pocos casos reportados en la literatura,96 denominada sarcoidosis ulcerativa, la cual no fue hallada en nuestro estudio.

Médula ósea y bazo En 15 a 40 % de los casos se describe afección de la médula ósea, pero rara vez se traduce en anomalías hematológicas distintas a la anemia, la neutropenia y la eosinofilia; en ocasiones, la trombocitopenia es leve.2, 3, 23, 75 La médula

44 Sarcoidosis puede ser hiperplásica u ocurrir anemia aplásica.60 La trombocitopenia es una complicación rara de la sarcoidosis, sólo se presenta en 2 % de los casos;55 nosotros la reportamos en 3,4 % de nuestros pacientes; la trombocitopenia severa no es muy frecuente como lo señalan Knodel y Beckman.97 Se reportan síntomas ocasionales derivados de la trombocitopenia,98 aislados o asociados a la anemia hemolítica;6 igualmente, la participación de la médula ósea se debe a la infiltración de los granulomas o a mecanismos inmunes.99 La frecuencia de la esplenomegalia en la sarcoidosis varía según el origen étnico. En Finlandia, donde los casos son agudos o profundos, es rara, como lo señala Serlos,100 quien sólo la encuentra en 2 de 140 pacientes (1,4 %). En Estados Unidos, donde la sarcoidosis crónica es más frecuente, oscila entre 7 y 40 %, con predominio de las series alrededor de 20 %.75 Los porcentajes son inferiores en Inglaterra, con cifras que oscilan entre 11 y 31 %;101 nosotros la hallamos en 6,9 %. La esplenomegalia palpable en esta enfermedad es de tamaño poco aumentado o mediano y son excepcionales los casos de crecimiento gigante,23 el cual se observó en uno de nuestros pacientes.102 En la serie de Scadding101 de 275 casos con sarcoidosis, el bazo era palpable en 31 de ellos y sólo en 5 era considerablemente grande. Los síntomas derivados del tamaño del bazo son escasos y difusos; se manifiestan en forma de molestia abdominal por compresión de órganos y estructuras vecinas, dolor en hipocondrio izquierdo y protrusión del abdomen (Fig. 23).55, 75, 100

Fig. 23. Síndrome del bazo grande en un enfermo con sarcoidosis.

El bazo es infiltrado por granulomas sarcoideos en más de 50 % de los pacientes, pero es palpable clínicamente en sólo alrededor de 15 %.103 El agrandamiento del bazo es usualmente silente, pero en la medida que la enfermedad progresa,

Clínica 45 este puede crecer y es posible que aparezcan muchos síntomas relacionados con la alteración de la hematopoyesis, como es el caso del hiperesplenismo, que ha sido invocado como causa de pancitopenia periférica y esplenomegalia masiva con excelentes resultados después de la esplenectomía.99, 102 Se ha descrito la ruptura espontánea del bazo ante traumatismo mínimo.104 Por lo regular, todos los casos que presentan esplenomegalia tienen infiltración pulmonar, pero en ocasiones no es así, como lo señala Selroos.100 En los casos de autopsias de enfermos con sarcoidosis generalizada, el bazo es, con frecuencia, el segundo órgano afectado (49,5 %), aun con tamaño y peso normales.100, 101 Al utilizar la punción esplénica como método diagnóstico de esta entidad, esta tiene una positividad de alrededor de 53 %, porcentaje similar al obtenido por biopsia hepática, pero con mucho mayor riesgo; por eso, la validez de la biopsia hepática como método de confirmación diagnóstica en la sarcoidosis es hecho reconocido.105 Se han valorado otros medios diagnósticos: arteriografía del tronco celíaco, ultrasonografía abdominal, gammagrafía con galio-67, tomografía axial computarizada (TAC) y resonancia magnética nuclear (RMN); todos señalan el aumento del bazo, del hígado y de los ganglios, los cuales no son útiles para el diagnóstico etiológico, pero sí para estimar la eficacia del tratamiento.6, 11 La terapéutica primaria para la esplenomegalia sintomática en la sarcoidosis son los esteroides, los cuales resuelven la mayoría de las afectaciones que se presentan, pero cuando no hay respuesta a la terapéutica médica, está indicada la esplenectomía,23, 102 como pudimos comprobar en una de nuestras enfermas, la cual después de 3 años se encuentra totalmente asintomática.

Ojos Numerosos estudios han demostrado la común afección ocular y las variables manifestaciones oftalmológicas en la sarcoidosis. Los estimados de prevalencia de la afección ocular en esta enfermedad varían desde 25 hasta 50 %.106 Siltzbach19 encuentra 22 %, Obernauf107 informa 38 %, Hanno108 22 %, Jabs y Johns109 26 %, y James y colaboradores61 15 %. En España, Rodríguez Mosquera y colaboradores,110 encuentran en su estudio 14 % y Badrinas60 9 %; sin embargo, en ese país Lorente y colaboradores111 no reportan este tipo de afección. Estas diferencias están ocasionadas, posiblemente, por la composición de la población estudiada, las definiciones de afección y el tratamiento empleado. Siltzbach19 y Longcope y Freiman,112 en estudios realizados en el sudeste de Estados Unidos encontraron aumento de estas lesiones en pacientes negros. No obstante, en nuestro estudio hubo predominio de enfermos de la raza blanca, encontrándose 21 casos (18,1 %) con estas alteraciones.23

46 Sarcoidosis La afección oftalmológica en esta enfermedad es común, tanto en la presentación inicial, como después en su evolución;106 por esto, evolutivamente puede ser aguda y crónica; en esta serie, 18 tenían afección crónica y 3 aguda. Los síntomas fundamentales son visión borrosa, lagrimeo y fotofobia, encontrados por nosotros en 22,6 %. Las manifestaciones pueden ser variadas, pero la uveítis es la más frecuente; Jabs y Johns109 reportaron en 15 de 33 pacientes uveítis anterior (45 %), mientras que nosotros la informamos en 30 %. Mañá Rey12 señala que la uveítis anterior, aguda o crónica, es la lesión ocular más frecuente, como pudimos comprobar en esta investigación, mientras la uveítis posterior es menos frecuente, aunque su aspecto morfológico es más típico, hallazgo encontrado por nosotros. En estos casos, cuando la uveítis se convierte crónica constituye signo de mal pronóstico, con repercusión importante en otros órganos, siendo más común en enfermos de larga fecha (Fig. 24).106

Fig. 24. Uveítis anterior granulomatosa con precipitados queráticos en “grasa de carnero” en una paciente con sarcoidosis.

Rizzato y colaboradores113 señalan a la uveítis como primera manifestación de esta enfermedad en 17 casos de 1 156 estudiados por ellos. La uveítis puede desarrollarse en un período de 6 meses a 12 meses. En estos pacientes, cuando la uveítis se convierte en crónica, constituye signo de mal pronóstico con repercusión importante de la enfermedad en otros órganos, como pulmón, piel, etc. 106-108 Sin embargo, el signo visual de peor pronóstico según algunos autores113 es la presencia de glaucoma secundario y que fue hallado en esta serie en 20 % de los casos. Jabs y Johns109 señalan que de 11 pacientes en los que se desarrolló glaucoma

Clínica 47 secundario en su estudio, 8 sufrieron pérdida de la visión. De nuestros 4 casos con glaucoma, sólo uno presentó pérdida visual. Los glaucomas en esta investigación no fueron secundarios al empleo de corticoides. Debemos señalar que la uveítis y el glaucoma secundario se informan en pacientes con otras enfermedades.61, 103 El segmento posterior es afectado en la sarcoidosis y son múltiples los estudios al respecto.107-109, 113 Estas lesiones incluyen la inflamación del vítreo, periflebitis de la retina, granulomatosis de la coroides, neovascularización retiniana y lesión del nervio óptico; complicaciones no reportadas en el presente estudio. En el estudio de Jabs y Johns109 se encontró uveítis posterior en 20 % de los casos, mientras que nosotros la informamos en 15 %. La uveítis posterior es más común cuando la sarcoidosis presenta afección multisistémica, como lo apreciamos en nuestros casos. Kansky y Shun-Shin114 señalan que la uveítis posterior produce alteraciones visuales que después del tratamiento se recuperan casi ad integrum. De los 3 casos de este estudio con cataratas, 2 presentaron asociación a uveítis, mientras Jabs y Johns,109 en su serie informan 8 casos de cataratas, 7 asociadas a uveítis. En 10 % de nuestros pacientes se presentó afección del sistema lagrimal en forma de dacriocistitis crónica, hallazgo poco frecuente que fue reportado por Place115 en un paciente de 39 años como única manifestación de sarcoidosis. Debe tenerse presente que las lesiones oftalmológicas no ocurren paralelamente con otras manifestaciones de la sarcoidosis y es por ello que muchos autores,116 frente a una lesión ocular no común, realizan biopsia de conjuntiva o conducto lagrimal para el mejor diagnóstico y pronóstico de estos enfermos; aquí se practicó en 17 oportunidades, siendo positiva en 13 (76,4 %). Igual ocurre con la gammagrafía orbitaria con galio-67, que aunque no es patognomónica de la sarcoidosis, orienta y ayuda a la confirmación de este proceso.66 Finalmente, se registra síndrome de Mikulicz sarcoidótico cuando, además de la parótida, simultáneamente son infiltradas por el granuloma las glándulas salivales submaxilares y las lagrimales.108 En 10 % de los casos con el síndrome de HeerfordtWaldenström, coexiste el síndrome de Mikulicz, o sea, que además de los 2 fenómenos oculares y parotídeos citados, se presenta tumefacción de las glándulas lagrimales y del resto de los salivales, con ausencia de secreción.112 Siempre que existan manifestaciones oculares en esta patología es obligada la terapéutica esteroidea, ya que los daños en la esfera visual son irreversibles y pueden llevar, inclusive, a la ceguera.2 Las alteraciones del iris no se pueden diferenciar de la iritis tuberculosa. Se ha señalado papiledema en casos aislados; igualmente se reporta queratoconjuntivitis seca con o sin parotiditis y tumefacción de las glándulas lagrimales imitando al síndrome de Sjögren.109, 112, 114

48 Sarcoidosis Corazón La sarcoidosis cardíaca fue descrita por primera vez en el año 1929 por Berstein, en Los Ángeles, California, y posteriormente Gozo y colaboradores descubrieron la manifestación clínica de la enfermedad, tras lo cual se iniciaron una serie de investigaciones médicas destinadas a dilucidar el posible origen de esta afección, investigación que continúa hasta nuestros días.123 A nivel cardíaco, la enfermedad se caracteriza por la presencia de granulomas generalmente transmurales, que sustituyen, a veces, extensas zonas del miocardio y tienden a evolucionar de forma espontánea a la resolución o cicatrización.124 Los depósitos sarcoides en el corazón afectan más la porción cefálica del tabique interventricular, donde producen trastornos graves de la conducción; también los músculos papilares del ventrículo izquierdo y la pared libre adyacente, en cuyo caso causan disfunción de estos músculos y la insuficiencia mitral consecuente, o la pared libre de los ventrículos derecho o izquierdo, con la producción de anormalidades focales de movimientos parietales, pudiéndose formar cicatrices después del tratamiento con corticosteroides (lo que explica los trazos similares al infarto agudo de miocardio en el ECG), con posterior evolución a aneurismas ventriculares (Fig. 25).124

Fig. 25. Sarcoidosis cardíaca. Macrofotografía donde se muestra punteado granulomatoso (flechas) rodeado por áreas congestivas endomiocárdicas (paciente fallecido en cuadro de muerte súbita).

Clínica 49 La sarcoidosis cardíaca tiene diferentes formas de presentación. Algunos casos se presentan con arritmias benignas, bloqueos auriculoventriculares o muerte súbita. La muerte súbita o el síncope son frecuentes; de hecho, suelen ser la primera manifestación de la afección miocárdica de la enfermedad y se generan por arritmias ventriculares paroxísticas o trastornos de conducción, como los diferentes grados de bloqueo cardíaco que la enfermedad produce. Se ha descrito muerte súbita en más de 60 % de pacientes con sarcoidosis cardíaca en estudios de anatomía patológica.125 En otras ocasiones se presenta como una miocardiopatía infiltrativa con disfunción de los músculos papilares, falla cardíaca congestiva o pericarditis. El derrame pericárdico hallado —casi siempre de grado leve a moderado— se presenta en, aproximadamente, 20 % de los pacientes con esta enfermedad comprobada por biopsia y puede acompañar, o incluso preceder, a los signos clínicos, electrocardiográficos o radiológicos.123, 125, 126 Puede auscultarse soplo de insuficiencia mitral por disfunción del músculo papilar o el miocardio subyacente. Otros autores sostienen que esto parece ser más el resultado de la dilatación del ventrículo izquierdo que la afección sarcoidea directa de los músculos papilares.127 La afección valvular es infrecuente, salvo la calcificación del anillo mitral, tal vez secundaria a hipercalcemia crónica.127 En ocasiones se forman aneurismas ventriculares, a veces con aparición de trombos (6 %) producidos por la cicatrización de granuloma y el adelgazamiento de la pared;124 con frecuencia, el diagnóstico inicial es el de infarto del miocardio, pues la infiltración granulomatosa puede producir ondas Q de necrosis y defectos de perfusión en la gammagrafía con talio-201.59 La sarcoidosis cardíaca puede tener características restrictivas, además de rasgos constrictivos, debido a que la infiltración cardíaca por granulomas sarcoideos provoca no sólo un aumento de la rigidez de la pared ventricular, sino también una disminución de la función contráctil sistólica.123 La muerte súbita es la más temida y desafortunadamente una de las más frecuentes manifestaciones de la sarcoidosis cardíaca. Los trastornos de la conducción y el fallo cardíaco congestivo son manifestaciones frecuentes en los casos sintomáticos no fatales, pero muchos pacientes se encuentran asintomáticos a pesar de una extensa afección cardíaca. El síncope es frecuente y puede reflejar arritmias paroxísticas o trastornos de la conducción. Con frecuencia se observan arritmias auriculares o ventriculares, especialmente taquicardia ventricular. Aunque el cor pulmonale como consecuencia de la sarcoidosis pulmonar justifica algunos de los síntomas de fallo cardíaco, muchos de estos son causados por afección miocárdica directa por granulomas y tejido cicatrizal, y los pacientes presentan los síntomas clínicos característicos de miocardiopatía restrictiva o miocardiopatía dilatada. Las manifestaciones clínicas de la sarcoidosis miocárdica pueden estar presentes por tiempo variable; sin embargo, la enfermedad puede

50 Sarcoidosis llevar rápidamente a la muerte, y en algunos pacientes el intervalo entre el inicio de los síntomas cardíacos y la muerte es de meses. En otros, la supervivencia puede ser mucho mayor.123 El diagnóstico de sarcoidosis cardíaca es, a menudo, difícil, debido a que sólo 5 % de los pacientes con afección miocárdica desarrolla síntomas de la enfermedad, por lo que la frecuencia de sospecha clínica de la alteración de ese órgano es muy baja; sin embargo, Longcope y Freiman112 han demostrado en estudios necrópsicos infiltración cardíaca sarcoidea en 20 % de los casos; nosotros sólo reportamos 3 enfermos (2,6 %); de estos enfermos, 2 fallecieron por infarto agudo del miocardio y otro por arritmia supraventricular con insuficiencia cardíaca asociada, lo que se demostró por estudios histológicos post mortem. Hay anormalidades en el ECG hasta en 50 % de los pacientes;124 los del ritmo, de conducción y repolarización son habituales en ausencia de síntomas cardiovasculares; sin embargo, las arritmias con frecuencia son paroxísticas, por lo que el diagnóstico de sarcoidosis cardíaca suele retrasarse por no ser frecuente el hallazgo de alteraciones electrocardiográficas en pacientes libres de sintomatología. En estudio realizado126 con 38 pacientes portadores de la enfermedad comprobada por biopsia se realizó monitoreo continuo de 24 h por Holter cardíaco y se observó la presencia de más de 10 latidos ectópicos supraventriculares en 8 de 10 pacientes (66,7 %) con manifestaciones clínicas y en 7 de 24 pacientes (26,9 %) asintomáticos. El ecocardiograma bidimensional suele mostrar diferentes alteraciones, en dependencia del grado de afección miocárdica por la presencia de granulomas o fibrosis, pudiendo identificar zonas con trastornos de la motilidad de forma difusa o localizada, imágenes de calcificación o derrame pericárdico. Este método constituye, a su vez, una técnica de elección para el diagnóstico y el control evolutivo de los cambios en la función ventricular derecha o izquierda, incompetencia valvular y la presencia de aneurismas ventriculares. Las anomalías de la motilidad y el adelgazamiento parietal se localizan con mayor frecuencia en las regiones basales y mediales, la cara lateral y la región anterior de los músculos papilares. También se ha comprobado engrosamiento de la pared libre del ventrículo derecho, hipertensión pulmonar y falla ventricular derecha asociada a fibrosis pulmonar por sarcoidosis.127, 128 La RMN provee una alta resolución de imagen, así como un alto poder diagnóstico, tanto morfológico como funcional, en la detección de sarcoidosis cardíaca. Además, permite establecer la localización granulomatosa para la obtención de biopsias miocárdicas. La presencia de granulomas miocárdicos se identifica en la RMN como zonas hiperintensas, que se manifiestan más al utilizar el modo T2, gracias a la presencia del edema que acompaña a esas zonas de inflamación

Clínica 51 y se refuerzan tras la administración de contraste (gadolinio). Los nódulos sarcoideos se identifican por la presencia de una zona central hipointensa, que constituye una zona de tejido fibrótico rodeada por una zona hiperintensa caracterizada por el edema inflamatorio.128 En el año 2002, Vinaux y colaboradores128 hicieron seguimiento de 12 pacientes portadores de sarcoidosis cardíaca durante un año, los cuales habían sido estudiados con ECG, monitoreo Holter de 24 h, ecocardiograma, estudio de perfusión con talio-201, RMN y en algunos casos, cinecoronariografía y biopsia endomiocárdica. Las anormalidades halladas bajo RMN fueron agrupadas bajo las clasificaciones siguientes: nodular, zonas con hipercaptación tras la administración de gadolinio, imágenes en modo T1 e imágenes hiperintensas en modo T2 sin la utilización de contraste endovenoso. Se utilizó una clasificación que agrupó al tejido miocárdico en 6 zonas diferentes; en cada una de ellas se asignaron números de 1 y +1 y se observó la correlación existente entre las manifestaciones clínicas de los pacientes y las zonas miocárdicas afectadas, no apreciándose tal asociación con otros métodos diagnósticos. 119-128 El método que presentó mayor especificidad en el diagnóstico de sarcoidosis cardíaca fue la biopsia endomiocárdica. Sin embargo, la sensibilidad de este procedimiento es tan sólo de 20 %, lo que permite el diagnóstico en 7 a 36 % de los casos.126 Esto se debe a que el infiltrado inflamatorio que produce la enfermedad no se distribuye de forma homogénea en el tejido miocárdico, sino que lo hace en forma segmentaria. Además, el procedimiento suele ser técnicamente muy difícil, ya que la región anteroseptal del ventrículo derecho se afecta muy raramente en esta enfermedad. Por lo tanto, el resultado negativo de la biopsia endomiocárdica en un paciente con sarcoidosis sistémica no excluye el diagnóstico de miocardiopatía infiltrativa. La medicina nuclear es otro de los instrumentos diagnósticos utilizados en esta enfermedad; así, la gammagrafía corporal con galio-67 —radioisótopo que es captado por zonas que cursan con un proceso inflamatorio— permite el diagnóstico por medio de la identificación de zonas hipercaptantes, incluyendo el tejido miocárdico.124 El estudio de perfusión miocárdica con talio-201 permite la identificación de defectos en la captación miocárdica del isótopo radioactivo, que coinciden con las regiones cardíacas afectadas por el proceso inflamatorio.124 Si bien este método resulta también positivo en caso de cardiopatía isquémica, se ha observado que durante el esfuerzo físico o tras la administración de dipiridamol, los defectos de perfusión pueden disminuir o incluso desaparecer en esta enfermedad. Este fenómeno ha sido denominado distribución paradójica y es un método que podría ser utilizado en la diferenciación de ambas enfermedades.124

52 Sarcoidosis De todos modos, la presencia de arritmias supraventriculares o ventriculares en un paciente con diagnóstico de sarcoidosis sistémica y arterias coronarias normales en la cinecoronariografía es muy sugestivo de afección miocárdica de la enfermedad. Muchos autores sostienen que la asociación de la gammagrafía corporal total con galio-67 y la prueba de perfusión miocárdica con talio-201 aumentaría la sensibilidad diagnóstica, en comparación con la utilización de ambos métodos de forma individual.128 Otro método es el estudio de perfusión que utiliza como radioisótopo el I-123 MIBG, que no sólo es captado por las células miocárdicas enfermas, sino que, además, permite determinar la afección del sistema nervioso simpático.129 La medicina nuclear continúa investigando diversos métodos por los cuales se pueda identificar la afección miocárdica. Así, el estudio de captación miocárdica con anticuerpos antimiocitos marcados con Indio-111 es un método diagnóstico que promete buena sensibilidad y especificidad en la detección de granulomas sarcoideos miocárdicos.129, 130

Riñones Es raro encontrar una afección renal primaria clínicamente evidente, pero se han descrito alteraciones tubulares, glomerulares y de la arteria renal.131 El trastorno más frecuente —que sólo se encuentra en 1 a 2 % de los casos— consiste en una alteración del metabolismo del calcio con hipercalciuria asociada o no a hipercalcemia. En los casos crónicos puede producirse nefrocalcinosis. Se cree que las alteraciones del calcio se asocian a aumento de su absorción intestinal que depende de un nivel anormalmente alto de 1,25-dihidroxi-vitamina D circulante, producida por los fagocitos mononucleares de los granulomas,132 los cuales, frecuentemente, son asintomáticos (Fig. 26). La primera descripción de sarcoidosis renal diagnosticada en vida fue hecha en 1955 por Berger y Relman,133 debido a hipercalcemia y nefrocalcinosis. En estos pacientes se pueden presentar proteinuria, cilindruria y hematuria, y en muchos casos están elevadas la urea y la creatinina. Las biopsias renales demuestran numerosos granulomas epitelioides intersticiales y además alteraciones glomerulares; la respuesta a los corticoides es excelente, con normalización de la función renal (Fig. 27). La hipercalcemia se encuentra entre 10 y 40 %;132 las causas más comunes de insuficiencia renal son la infiltración granulomatosa intersticial, los disturbios del metabolismo del calcio, glomerulopatía, angitis granulomatosa y compresión ureteral bilateral por adenopatía retroperitoneal.134 La hipercalcemia a veces es transitoria, en dependencia de varios factores, como los niveles de calcitriol y las condiciones climáticas (exposición al sol) con

Clínica 53 sus implicaciones en el metabolismo de la vitamina D y determinada por la activación de los macrófagos que potencian la transformación de 25-hidroxivitamina D3 en 1,25-dihidroxi-vitamina D3.11

Fig. 26. Sarcoidosis renal con células gigantes. Coloración PAS (+) coloreando las membranas basales de los túbulos.

Fig. 27. Sarcoidosis renal a forma granulomatosa. Obsérvese el punteado fino, nodular, blanquecino, granulomatoso.

54 Sarcoidosis La sarcoidosis puede afectar muchos órganos de forma extensa, pero se hace clínicamente evidente cuando la función de esos órganos es alterada.2, 3, 103 Por ejemplo, la sarcoidosis afecta al sistema genitourinario clínicamente sólo en 1 a 2 % ,135 mientras que los granulomas renales son hallados en las necropsias en 7 a 27 % con esta enfermedad. Hipercalcemia, hipercalciuria, nefrocalcinosis y nefrolitiasis son los hallazgos más comunes.134 Nosotros hemos encontrado hipercalcemia en 13,03 % y la hipercalciuria en 13,04 %; las alteraciones del calcio se han reportado por algunos autores132 entre 10 y 20 %, aunque otros2, 3 la reportan solamente en 2 %. Otras alteraciones renales pueden ser síndrome nefrótico, con o sin trombosis de la vena renal; hipertensión; diabetes insípida; anormalidades tubulares renales; arteritis granulomatosa; glomeruloesclerosis focal; glomerulonefritis membranosa, proliferativa o membranoproliferativa.3, 136 Cuando se produce una inflamación importante del riñón, este puede estar agrandado y distorsionado, pero mantiene sus estructuras normales. La biopsia renal es necesaria para diferenciar la sarcoidosis de otras enfermedades y neoplasias renales (Fig. 28).6, 7, 11

Fig. 28. Sarcoidosis renal simulando una pielonefritis crónica macroscópica.

Sistema nervioso El compromiso neurológico en la sarcoidosis varía según las diferentes series, entre 4 y 15 %. Puede afectar cualquier parte del sistema nervioso, de ahí la gran variedad de síndromes que se presentan en estos pacientes.18, 137

Clínica 55 La neurosarcoidosis es más común en negros, incluyendo los que viven en las Indias Occidentales.138 Brigger y colaboradores138 han presentado el caso de sarcoidosis donde las primeras manifestaciones son casos de sinusitis. Los nervios craneanos son los más comúnmente afectados (60 % de los casos); el más frecuente es el nervio facial en 50 %, de los cuales, 30 % es en forma bilateral, y en 40 % de los pacientes con neurosarcoidosis puede encontrarse solamente este nervio comprometido;139 se encuentra asociado en 20 % a uveoparotiditis.128 Le siguen en orden de frecuencia: el nervio óptico en 20 %, por neuritis óptica secundaria a infiltración directa del nervio o de las leptomeninges que lo rodean o también por papiledema secundario al aumento de la presión intracraneal por la meningitis basal; el nervio acústico (unilateral o bilateral) en 20 %; y con menor frecuencia, el olfatorio, trigémino, hipogloso, glosofaríngeo, vago y oculomotores. En la mayoría de los casos existe más de un nervio craneal comprometido por lesión a nivel de sus orígenes en el tallo cerebral por la inflamación de las leptomeninges.140 En nuestra serie de 115 casos, sólo hemos encontrado 2 casos con afección neurológica (1,74 %): uno con una parálisis facial bilateral (PFB) y otro con miopatía crónica. La PFB es una entidad extremadamente rara, pero es un signo especial dentro de las enfermedades sistémicas que requieren un urgente tratamiento; se puede presentar en: enfermedad de Lyme, síndrome de GuillainBarré, leucemia, sarcoidosis, meningitis bacteriana, sífilis, lepra, parálisis de Bell, síndrome de Melkersson-Rosenthal, síndrome de Moebius, mononucleosis infecciosa, diabetes mellitus, fracturas de cráneo y por efecto de medicamentos.139 La parálisis facial (PF) es la forma de presentación neurológica más frecuente de la sarcoidosis, ocurre con igual frecuencia en el lado derecho o izquierdo y puede ser igualmente unilateral o bilateral. La resolución de la PF es completa en 80 % de las veces con tratamiento, como apreciamos en nuestro enfermo y en ocasiones se cura de forma espontánea,140 lo que no ocurre en otras enfermedades. La PF se presenta con daño parotídeo, sordera y afección respiratoria, sobre todo en el estadio II de localización intratorácica;73 nuestro paciente la presentó en estadio IV (Fig. 29). En un estudio prospectivo que contó con 123 pacientes diagnosticados de sarcoidosis, 32 de ellos presentaron neurosarcoidosis para 32 % y gran parte debutó de la forma antes referida.141 La PFB de la sarcoidosis, igualmente puede asociarse con daño oftalmológico, cutáneo, hepatomegalia, esplenomegalia y ascitis.60 En un estudio realizado por Allen y colaboradores142 sobre 123 casos con esta enfermedad encontraron 32 con alteraciones neurológicas y de ellas, 59 % tenía alteraciones de pares craneales, pero la PFB fue muy rara; Yu y colaboradores,143 en un estudio con 95 enfermos señalaron 5 con daño del sistema nervioso central (SNC) pero sólo uno con PFB. Colover,144 en 115 casos, registró 58 con PF y 22 de ellos con PFB. Bamberry

56 Sarcoidosis y colaboradores145 reportan en sus 40 casos, 13 % con PF en hombres y mujeres mayores de 50 años, como ocurrió en nuestro caso, presentándose en sarcoidosis de larga fecha.

A

B

Fig. 29. A. Parálisis facial bilateral: facies inexpresiva; ausencia de arrugas de la piel de la frente con imposibilidad de ser fruncida; imposibilidad de cerrar los ojos por parálisis del músculo orbicular de los párpados, observándose rotación del globo ocular hacia arriba al intentar realizarlo (signo de Bell). B. Nótese la apreciable mejoría tras imponer tratamiento esteroideo.

Las meninges están la mayoría de las veces comprometidas, en especial a nivel basal, produciendo lesiones en el origen de los nervios craneales. La obstrucción en la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el IV ventrículo produce hidrocefalia con aumento de la presión intracraneal. La infiltración o la inflamación de estas leptomeninges pueden lesionar la hipófisis y el hipotálamo, causando disfunción de estos, sobre todo de la hipófisis, y en 33 % de los pacientes diabetes insípida; el estudio de LCR muestra aumento de proteínas y células, especialmente a expensas de linfocitos y glucosa normal o baja, semejante al observado en las meningitis crónicas.142 El daño del parénquima cerebral se puede hacer por invasión a través de los espacios perivasculares, lo que ocasiona convulsiones, demencia o encefalopatía, o en forma de granulomas que ocupan espacio, produciendo efecto de masa. Los signos dependen de la localización de la lesión. Granulomas y aracnoiditis se han encontrado en la médula espinal, pero pueden presentarse a cualquier nivel y causar síndrome de neurona motora superior o de mielopatía transversa

Clínica 57 aguda.140, 142-144 Lesiones cerebelosas y de los ganglios basales también han sido informadas. En 15 % de los pacientes se presenta neuropatía, que puede manifestarse en forma aguda, a veces igual al síndrome de Guillain-Barré o en forma de mononeuropatía múltiple sensitivo-motora; casi siempre se acompaña de lesiones a otros niveles del SNC, especialmente de los nervios craneales. Estudios electromiográficos en pacientes con neurosarcoidosis han demostrado que las lesiones subclínicas de los nervios periféricos son más frecuentes.

Manifestaciones musculoesqueléticas Los músculos esqueléticos son afectados muy raramente en la sarcoidosis; desde que Licharew146 la descubrió en 1908, con la presencia de nódulos palpables en los músculos esternocleidomastoideo, bíceps y gemelos, se han venido publicando casos clínicos de miopatía sarcoidea, la cual se puede presentar en la forma aguda o crónica de la enfermedad. La miopatía sarcoidea aguda suele incidir en pacientes jóvenes y cursa con fiebre, mialgias de uno o varios grupos musculares, con debilidad y dolor a la presión del músculo, remedando a una miositis. Se trata de una forma benigna en la que la biopsia muscular evidencia la presencia de granulomas y el tratamiento esteroideo mejora rápidamente la sintomatología147 y fue la que hallamos en nuestro caso. La miopatía sarcoidea crónica es una entidad muy rara que sólo se ha reportado en 134 descripciones. Hinterbuchner148 la ha clasificado en 3 formas: asintomática, nodular y miopática; estas deben diferenciarse de las polimiositis idiopáticas, miopatías esteroideas, esclerosis múltiple y miastenia gravis. La neurosarcoidosis se debe sospechar en aquellos pacientes que presentan diferentes compromisos del SNC y periférico, por lo tanto, una historia clínica y un buen examen físico con estudio oftalmológico son indispensables, debiéndose descartar otras enfermedades debido a que la única comprobación de la neurosarcoidosis es encontrar los granulomas en los estudios histológicos. La TAC puede mostrar imágenes hipodensas que captan el medio de contraste; esto no es específico de los granulomas, pero nos sirve para descartar otras entidades, por ejemplo, los tumores. La RMN es más sensible que la TAC para descartar lesiones del parénquima cerebral, pero las imágenes de esta última son más específicas. El estudio del LCR es obligatorio; nos sirve para descartar infecciones o meningitis. Cuando existe compromiso del SNC, de los nervios craneanos o de las meninges, por la sarcoidosis, se encuentran alteraciones hasta en 75 % de los casos: aumento moderado de proteínas (hasta 2,5 g/L), aumento de células también moderado (hasta 200 células/mm3) con predominio de linfocitos; y en la

58 Sarcoidosis mayoría de las ocasiones disminución de la glucosa;147 han sido descritos niveles bajos de la enzima convertidora de angiotensina en el LCR, pero este hallazgo no es específico de la enfermedad.3, 4 Los estudios de electrodiagnóstico, como la velocidad de conducción nerviosa, pueden mostrar lesiones subclínicas hasta en 45 % de los pacientes con neurosarcoidosis.140, 145 La electromiografía confirma la presencia de una miopatía. La enzima creatinfosfocinasa se encuentra aumentada en sangre en las miopatías.59-61 La biopsia de músculo es importante por la posibilidad de encontrar los granulomas; sin explicación, todavía, es el hecho de que el estudio del músculo muestra mayor positividad en los pacientes con compromiso de órganos que aquellos con miopatía por sarcoidosis.147 El estudio radiológico del tórax sirve para descartar compromiso pulmonar y la ultrasonografía abdominal para excluir lesiones esplénicas, hepáticas o de otros órganos intraabdominales.94, 95

Sarcoide muscular A menudo, los granulomas sarcoides en el músculo son asintomáticos, pero ocasionalmente pueden estar asociados a dolor local, con exacerbación a la presión o incluso nódulos palpables. Se ha descrito una miopatía proximal simétrica y se ha informado que se produce sin sarcoides evidentes en otros tejidos (Figs. 30 y 31).143

Fig. 30. Miopatía asociada a sarcoidosis. Microfotografía de una miositis inflamatoria a predominio perimisial no granulomatosa en un paciente con sarcoidosis (H/E 40x).

Clínica 59 Los músculos afectados muestran granulomas no caseificantes y también infiltración linfocítica, necrosis muscular y regeneración. En pacientes con hipercalcemia se puede producir, ocasionalmente, una calcificación de músculos, así como de otros tejidos blandos.103

Fig. 31. Miopatía sarcoidea. Corte histológico longitudinal de un músculo estriado donde apreciamos el patrón inflamatorio miopático aún no granulomatoso en un paciente con sarcoidosis (H/E 20x).

Sarcoide óseo A menudo se ha considerado que los quistes falángicos constituyen un dato diagnóstico útil de la sarcoidosis, y se le describió en 14 % en la serie reunida por Mayock y colaboradores.55 Aunque se ha demostrado que algunos de estos quistes se deben a granulomas sarcoideos, otros pueden no estar relacionados con esta enfermedad. En una revisión radiológica de las manos de 338 pacientes con sarcoidosis y 342 controles, se encontraron cambios quísticos en 5 %, pero también en 8 % de los controles, que incluían individuos normales y pacientes con diferentes enfermedades.149 Otros huesos, inclusive el cráneo y las vértebras, pueden tener igualmente quistes debido a granulomas sarcoideos. La sarcoidosis ósea es, por lo común, asintomática. La corteza que la recubre está casi siempre intacta. Las lesiones falángicas de la sarcoidosis pueden estar igualmente asociadas con osteosclerosis.149

Artropatía sarcoidea Se describió por primera vez una artritis con sarcoidosis en 1936 por Burman y Nayer150 y desde entonces se ha informado acerca de artritis, periartritis y artralgia

60 Sarcoidosis en 2 a 80 % en diversas series de pacientes con sarcoidosis.6, 11, 17, 19, 55, 60, 61, 75 La menor incidencia parece corresponder a la sarcoidosis crónica.75 En la sarcoidosis aguda representa lo que hemos señalado con el nombre de síndrome de Löfgren, cuyas características clínicas ya fueron expuestas.88 Los tobillos y las rodillas son los más comúnmente afectados, pero en ocasiones quedan dañadas la mayor parte de las articulaciones. No es raro el dolor en la almohadilla del talón siendo infrecuente la monoartritis. En general, hay una hinchazón eritematosa caliente, dolorosa a la presión y espectacular, que a menudo es claramente articular, en lugar de ser sinovial. En ciertas ocasiones, tales cambios son difíciles de separar del eritema nudoso cutáneo adyacente. Casi siempre, el movimiento articular es indoloro. Se ha destacado la frecuencia de un dolor localizado a la presión notablemente intenso. A menudo, el daño del tobillo y la rodilla es simétrico, y puede ser progresivo. Con frecuencia, la inflamación aguda plantea un análisis especial de la fiebre reumática, artritis infecciosa gonocócica, o de otro tipo de infección, y la gota.147 La sarcoidosis aguda es menos propensa a ser migratoria que la fiebre reumática, pero debe tenerse presente que se han observado valores elevados de ácido úrico sérico en un pequeño porcentaje de pacientes con sarcoidosis. Virtualmente todas las manifestaciones articulares de esta entidad se mitigan en 2 semanas a 4 meses, aunque en ciertos casos raros pueden avanzar hacia una artritis sarcoidea crónica. Se debe advertir que el eritema nodoso y a menudo una artropatía similar se pueden observar en la lepra lepromatosa, colitis ulcerativa idiopática, enteritis regional, tuberculosis, coccidioidomicosis, la histoplasmosis, el uso de anticonceptivos orales y posiblemente otras drogas, el embarazo, la psitacosis y otras infecciones.85 La artritis grave es sumamente común en pacientes con enfermedad granulomatosa sistémica, pudiendo aparecer esta al inicio de la enfermedad o después de que se ha hecho sistémica; en estos casos es necesaria la biopsia para diferenciarla de la artritis reumatoide, ya que en la sarcoidosis se puede encontrar el factor reumatoideo positivo hasta en 38 % de los casos.56 A continuación resumimos las características de la artropatía sarcoidea. Sarcoidosis aguda (síndrome de Löfgren) 1. A menudo tumefacción periarticular caliente y muy dolorosa a la presión. 2. Tobillos y rodillas casi invariablemente afectados. 3. Puede ser la manifestación inicial. 4. El movimiento articular puede ser normal. 5. Derrames sinoviales infrecuentes y, por lo común, levemente inflamatorios cuando están presentes.

Clínica 61 6. Por lo común, sinovitis leve no específica en la biopsia sinovial. 7. Autolimitada desde semanas hasta 4 meses. Sarcoidosis crónica 1. Puede ser aguda y evanescente, recurrente o crónica. 2. Granulomas no calcificantes demostrables mas comúnmente en el sinovium. 3. Habitualmente no destructiva, a pesar de ser una enfermedad crónica o recurrente.

Glándulas endocrinas Cerca de 5 % de los pacientes con sarcoidosis tienen alteraciones clínicas por afección del SNC, pero la frecuencia subclínica y el desconocimiento son mucho más altos,92 aunque pueden variar de 5 a 16 %.18, 141 El hipotálamo es la glándula más afectada, de todas las glándulas endocrinas. 132Esta enfermedad —como otras entidades granulomatosas, infecciones, tumores metastásicos y procesos infiltrativos— produce alteraciones de la región hipotálamo-hipofisaria con disfunción neuroendocrina, como las que se presentan en el síndrome de la silla turca vacía.18, 151 Estudios post mortem en pacientes con hipopituitarismo demostraron, con relativa frecuencia, destrucción sarcoidea de la hipófisis. La poliuria y la polidipsia son los principales síntomas de la afección hipofisaria secundaria a la diabetes insípida o a desórdenes del control de la sed. El síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética ha sido también reportado.4, 60 Stuart y colaboradores 152señalan que la polidipsia y la poliuria fueron principalmente secundarias a la disregulación de la sed con una adecuada producción endógena de ADH. La disfunción neuroendocrina incluye, también, hiperprolactinemia que se normaliza después del tratamiento de la sarcoidosis, lo cual es reportado en 3 a 32 % de los pacientes.153 Otras endocrinopatías, incluyendo el síndrome hipotalámico, ocurren en menos de 10 % de los pacientes con neurosarcoidosis.152, 153 La completa pérdida de la respuesta del centro regulador de la glucosa ha sido reportada en la sarcoidosis hipotalámica. Se ha señalado que la sarcoidosis hipotalámica puede conducir a hipotiroidismo, hipoadrenalismo e insuficiencia de la hormona de crecimiento. El centro regulador responde a la hipoglucemia, glucagón, cortisol y hormona de crecimiento con gran deterioro.132 Además de estas anormalidades se han atribuido a la sarcoidosis hipotalámica somnolencia, muchas veces precedida o seguida de insomnio3 y cambios marcados en la personalidad.4, 61

62 Sarcoidosis En pacientes con neurosarcoidosis la radiografía de tórax es normal solamente en 3 % de los casos, mientras que 90 % de los pacientes presenta algunas de las anormalidades de esta enfermedad.154 Los procederes diagnósticos de mayor importancia para esta investigación son: la RMN, el estudio del líquido cefalorraquídeo, el galio-67, la enzima convertidora de angiotensina del suero (ECAS) y la enzima convertidora de angiotensina del LCR, los cuales son de gran ayuda en la confirmación de la neurosarcoidosis.18, 155

Tiroides El granuloma sarcoideo en la glándula tiroides fue descrito por primera vez en 1938 por Spencer y Warrens.156 El tiroides es un sitio poco frecuente de esta enfermedad, con una periodicidad clínica evidente muy baja reportada en la literatura, pero con una incidencia de aproximadamente 4 % en algunas series de autopsias.55 Las mujeres de mediana edad son las más afectadas y en la mayoría de los casos la enfermedad está acompañada de manifestaciones sistémicas. El hipotiroidismo ha sido reportado en pacientes con sarcoidosis;157 en nuestros casos se ha encontrado en una mujer blanca de 45 años. El hipotiroidismo es causado por una infiltración extensiva de granulomas epitelioides que pueden estar presentes mucho tiempo antes del diagnóstico de sarcoidosis. Braum y colaboradores158 señalan el caso de una paciente con hipotiroidismo y años después con el diagnóstico de sarcoidosis; en nuestro caso, la paciente tenía, aproximadamente, 2 años de evolución con hipotiroidismo antes del diagnóstico de la enfermedad, el cual se realizó mediante intervención quirúrgica por sospecha de un carcinoma de tiroides. La afección puede ser unilateral o bilateral, sin dolor; el tiroides está agrandado, con fijación o no, a los tejidos profundos del cuello. La asociación al hipertiroidismo también ha sido señalada.159 Otras asociaciones de sarcoidosis y tiroides incluyen bocio, tiroiditis sarcoidea, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de De Quervain, hiperplasia de células de Hürthle y carcinoma de tiroides.132 El diagnóstico se dificulta cuando el carcinoma del tiroides coincide con una sarcoidosis del tiroides.55, 56 La relación entre la presencia de granulomas sarcoideos en la glándula tiroides y las enfermedades clínicas del tiroides es desconocida y la causa-efecto no se ha establecido todavía. Scadding160 señala que la sarcoidosis raramente produce alteración importante de la función de la glándula tiroides, mientras que Karlish y Mc Gregor161 reportan una prevalencia de sarcoidosis del tiroides en 3,6 % y que la mayoría de los casos se debe a trastornos inmunes. Un estudio de Papadopoulos y colaboradores162 reportan una frecuencia de enfermedad por autoinmunidad en 17 % de sus casos.

Clínica 63

Glándulas adrenales La afección de las glándulas adrenales ocurre muy raramente en la sarcoidosis. El estado funcional de las glándulas adrenales en pacientes con esta entidad, siempre ha sido normal cuando se ha evaluado después de la prueba de estimulación con ACTH exógeno, con excepción de los pacientes con insuficiencia adrenal secundaria a infiltración hipotálamo-hipofisaria por granulomas sarcoideos.163 Cuando hay una infiltración sarcoidea de la glándula adrenal, la glándula es sustituida por tejido fibroso denso, pero los pacientes responden bien a los glucocorticoides y mineralcorticoides. También se han descrito sarcoidosis en crisis suprarrenales161 y en fallecidos.162 Granulomas no caseificados y caseificados se han reportado en las autopsias en las que han coexistido sarcoidosis y tuberculosis. Finalmente, la asociación entre sarcoidosis y enfermedad de Addison es inusual, pero cuando se presenta es el resultado de una alteración autoinmune.3, 4, 59

Glándulas exocrinas Una manifestación clásica de la sarcoidosis es el aumento de tamaño de las parótidas, pero sólo es palpable en alrededor de 6 %, cuando el daño es único en estas glándulas.164 Nosotros la hemos observado en 2 casos (1,82 %); otros autores como Rodríguez Mosquera110 reportaron esta afección en 17 %, pero la manifestación es mayor cuando la enfermedad afecta simultáneamente a otros órganos. Puede cursar de forma asintomática o manifestarse por sequedad de la boca; puede ser limitada en 40 % de los casos a una glándula, o comprometer bilateralmente los órganos con menor frecuencia.103 El daño subclínico de la parótida es común y puede ser demostrado por tecnecio-99 y galio-67 en pacientes asintomáticos.165 Los granulomas de las glándulas salivales menores ocurren en 50 % en pacientes con sarcoidosis mediastinal, pero pueden presentarse sin adenopatías hiliares o evidencias de daño multisistémico; a veces se presenta como fiebre de origen desconocido, como ocurrió en uno de nuestros casos. Wakely y colaboradores166 señalan la biopsia por aspiración como fundamental en el diagnóstico, mientras que Pila Pérez y colaboradores167 son partidarios de la parotidectomía superficial.

Sistema digestivo Aunque la autopsia revela en algunas ocasiones la afección digestiva en la sarcoidosis, esta es anómala y rara vez reviste importancia clínica. En ocasiones, los enfermos manifiestan síntomas esofágicos o gástricos.

64 Sarcoidosis En este estudio encontramos un solo caso con afección de la lengua, lo cual es sumamente infrecuente,167 como lo demuestran los estudios realizados por Smellie y Hoyle,168 en 11 centros hospitalarios de Estados Unidos, que abarcaron 3 676 casos con esta enfermedad, no reportando ningún caso con afección de la lengua; igual ocurrió en las series de Reich,75 Mayock y colaboradores, 55Chusid,71 Badrinas60 y García Martín,121 que tampoco señalan esta localización. Chretien,169 en 350 pacientes en Japón tampoco encontró esta lesión. La sarcoidosis de la lengua es más frecuente en los pacientes negros, en el sexo femenino y entre la tercera y quinta décadas de la vida; nuestro paciente era blanco, masculino y se encontraba en la edad señalada por todos los autores. La cavidad bucal es afectada por la sarcoidosis en 3 a 5 % de los pacientes.167 Las lesiones son semejantes a las de la piel: hay nódulos o pápulas elevadas, no ulceradas en la mucosa de la boca, con preferencia en el paladar blando y duro, semejando por su color azulado o rojizo a pequeños angiomas; sin embargo, como existen muy pocos casos de sarcoidosis de la cavidad bucal es difícil descubrir lesiones típicas.170 El diagnóstico se realiza por estudios histológicos, o al realizar otros exámenes, como citología, bacteriología y cultivos para descartar otras entidades, sobre todo el carcinoma de la lengua.170 La otra glándula que se reporta con mayor frecuencia en la sarcoidosis después del hígado, es el páncreas, el cual se ha reportado afectado en autopsias entre 1 y 5 % en Estados Unidos; en Japón, en una revisión de 663 562 autopsias, 212 casos de sarcoidosis fueron reportados en el páncreas, para 2,1 % en los pacientes cuya muerte se debió a esta enfermedad y en 1,3 % en los que la muerte no fue básicamente por la sarcoidosis.56 En 1937, Nickerson171 publicó la primera autopsia con afección pancreática por granulomas no caseificados. Mayock y colaboradores55 reportaron 8 casos (3 %) en 287 autopsias de pacientes, los cuales ya tenían el diagnóstico de sarcoidosis. En el 2006, Cáceres y colaboradores172 reportaron 25 operaciones por sarcoidosis pancreática, de los cuales 12 se presentaron con masas tumorales localizadas en la cabeza del páncreas y 13 se observaron con una forma difusa y nodular firme en el páncreas; ya en 1950, Curran y Curran173 publicaron el primer caso de sarcoidosis diagnosticada por laparotomía exploradora en un paciente con un dolor abdominal difuso y persistente. La afección pancreática más común se presenta con dolor intenso y difuso, ictericia obstructiva, vómitos y pérdida de peso,119 otras veces se presenta como pancreatitis aguda.174 Los síntomas pancreáticos son secundarios a la infiltración y compresión por los ganglios aumentados de volumen,119 con menor frecuencia se puede observar como una masa del páncreas, aunque no es común.55, 119 La pancreatitis aguda se observa en pacientes jóvenes, con niveles de amilasa sérica variables. En algunos de ellos se observa hipercalcemia

Clínica 65 que puede ser también causa de pancreatitis, mientras que la pancreatitis crónica con una verdadera masa pancreática obstructiva sólo se ha reportado en 2 ocasiones.132 Noguchi y colaboradores175 reportan el caso de un paciente con deficiencia exocrina pancreática en el curso de la sarcoidosis. En el diagnóstico de esta entidad son de gran importancia el ultrasonido, la RMN y el ultrasonido endoscópico; pero con estos exámenes solamente no es posible diagnosticar un cáncer del páncreas o una pancreatitis173-175 en el curso de la enfermedad, y en ocasiones se debe realizar una laparotomía exploratoria.172

Hígado El conocimiento de las manifestaciones clínicas y patológicas de la sarcoidosis visceral ha progresado notablemente por la biopsia hepática,117 la cual revela afección del hígado en 60 % a 90 % de los casos (Fig. 32).102, 103, 118 La lesión individual, el folículo sarcoidótico y su formación se han estudiado intensamente. Este folículo, no se calcifica, tiene cuerpos de inclusión protoplasmática de caracteres peculiares, reacción celular predominante y proliferación de fibras reticulares, en lugar de su destrucción, como se observa en los tubérculos producidos por el bacilo de Koch.118

Fig. 32. Sarcoidosis hepática. Fotografía del órgano, donde se aprecian nódulos granulomatosos subcapsulares que simulan nódulos de una necrosis submasiva o de una cirrosis hepática.

66 Sarcoidosis La sarcoidosis afecta a las zonas periportales. Alrededor de 20 % a 30 % de los pacientes tienen hepatomegalia, alteraciones bioquímicas de las pruebas de función hepática o ambas.60, 61 En general, las alteraciones corresponden a un patrón de colestasis y consisten en ascenso de la fosfatasa alcalina, con mínimas elevaciones de la bilirrubina; por ello, la ictericia es poco frecuente en las distintas series, llegando sólo a 2 % de los casos,119 al igual que las aminotransferasas. La ictericia, la hipertensión portal y la colestasis intrahepática con cirrosis son raras. La hepatomegalia se encuentra a menudo presente; usualmente es ligera o moderada y rara vez está asociada con aumento de la sensibilidad, induración o nodulaciones.55 Por otra parte, esta hepatomegalia es, en ocasiones, debida a cor pulmonale, de modo que no necesariamente indica la presencia de granulomatosis hepática; la frecuencia aproximada en la que se encuentra hepatomegalia es de alrededor de 23 %.120 La combinación de esplenomegalia, várices esofágicas y circulación colateral es sugestiva de hipertensión portal, la cual se desarrolla raramente como secuela tardía de este tipo peculiar de granulomatosis. Otros signos colaterales de insuficiencia hepática son raros en esta afección. En ocasiones se presentan síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarreas, estreñimiento y timpanismo. Los datos de laboratorio no son nada característicos ni suficientemente constantes. En este estudio, la afección hepática la hemos encontrado clínicamente y con alteraciones funcionales de laboratorio en 52,9 %; hubo hepatomegalia en 17,3 % de los casos y en 53,6 % se encontró alteración de una enzima de origen hepático, principalmente la fosfatasa alcalina (31,6 %). Estos resultados son muy similares a los de García Martín y colaboradores,121 Lorente y colaboradores111 y los de Rodríguez Mosquera y colaboradores110 y superior a los de Vilaseca y colaboradores.118 La sensibilidad de la biopsia hepática de 85,7 % es similar a la de García Martín y colaboradores,121 cifra que se aproxima a los resultados obtenidos en la serie de Klaskin y colaboradores,122 y es superior a otras series publicadas.121 La mayoría de los casos con afección hepática pertenecieron al estadio I y II de la enfermedad radiológica, al igual que lo reportado por otros autores.60, 61, 104

Aparato reproductor y embarazo La sarcoidosis no afecta el embarazo y las pacientes con esta enfermedad mejoran durante la gestación. Sin embargo, el proceso puede rebotar en el puerperio; es posible que estas variaciones se deban a las fluctuaciones en la producción de glucocorticoides endógenos.

Clínica 67 La frecuencia de la sarcoidosis genitourinaria en hombres es menor que 0,2 % en los casos diagnosticados clínicamente, y en 5 % de los estudios de autopsias,176 lo cual es reportado con una frecuencia 10 veces mayor en hombres negros.176 Los granulomas sarcoideos han sido encontrados en orden decreciente en epidídimo, testículos y glándulas prostáticas y con afección en muy pocas ocasiones en el cordón espermático, escroto y pene.177 Inicialmente su presentación puede ser asintomática, con una masa indolora en el escroto, orquiepididimitis aguda e inflamación de los testículos. El ultrasonido puede reconocer una lesión hipoecogénica en el curso de una sarcoidosis testicular.176 La sarcoidosis testicular como forma de presentación es excesivamente rara y sólo han sido reportados unos pocos casos que afectan el cuerpo del testículo sin compromiso del epidídimo. La edad promedio de los hombres con esta afección es de 31 años, promedio de edad similar para el cáncer testicular. La incidencia de neoplasia de testículo es baja en la raza negra, reportándose solamente entre 1,2 y 3,5 %.17 El efecto de la sarcoidosis genitourinaria sobre la fertilidad no ha sido bien estudiada todavía; pero es razonable que la fibrosis y la oclusión de los conductos epididimarios observados en estos pacientes sean la causa de oligospermia e infertilidad.178 En las mujeres, el mayor significado de la sarcoidosis genital es la diferenciación con otras lesiones, especialmente debidas a tuberculosis y cáncer.178 El sitio más común que se afecta en el sistema reproductor femenino es el útero; se localiza con mayor frecuencia en el endometrio, debido a que este tejido es fácil de obtener por curetaje o legrado diagnóstico.179 En todos los casos de sarcoidosis del útero, con estudios histológicos completos después de la histerectomía, los granulomas han sido encontrados en el miometrio al igual que en el endometrio;103 esta enfermedad también se ha encontrado en las trompas de Falopio y en los ovarios.103 Las manifestaciones clínicas incluyen amenorrea, metrorragia, y sangrado postmenopáusico.19 La sarcoidosis del útero es usualmente descubierta en investigaciones por sangrados uterinos de presunta etiología maligna, como en el caso de una de nuestras enfermas, que presentó este tipo de alteración.179 La sarcoidosis del útero no evita el embarazo y no causa ningún efecto sobre los niños al parto, incluso pueden presentarse granulomas en la placenta;180 Siltzbach,19 en su casuística de 311 casos, sólo la reporta en 0,3 % de ellos. Se ha observado que la glándula mamaria se afecta en menos de 1 % de los casos (Figs. 33 y 34).181 En la mayoría de los pacientes, los síntomas y signos en otras localizaciones preceden a los hallazgos en la mama.182 Donaldson y

68 Sarcoidosis colaboradores181 sólo reportan 29 casos publicados en la literatura inglesa entre los años 1921 y 1993, demostrándose que todos los casos de la mama se presentan como una masa tumoral,183 como ocurrió en un caso expuesto por nosotros en nuestra investigación.183

Fig. 33. Mastitis granulomatosa bilateral por sarcoidosis. Fragmento de un corte de tejido mamario. Obsérvese el aspecto macroscópico micronodular blanquecino brillante.

Esta enfermedad puede coexistir con alguna enfermedad maligna de esta glándula.181 Es necesario tener presente los criterios de Gansler y Weehler, 184quienes opinan que por el examen físico no se puede distinguir esta enfermedad de un tumor maligno. Ross y Merino185 indican que es importante hacer el diagnóstico diferencial de otras enfermedades granulomatosas. Los pacientes con afección primaria de la mama, por lo regular presentan manifestaciones subclínicas del aparato respiratorio,132 lo cual no se observó en nuestra enferma. El tratamiento se realiza con prednisona, siguiendo las orientaciones de De Hertogh y colaboradores,186 el cual efectuamos tanto en la paciente con sarcoidosis en el útero, como en la que la presentaba en la mama, con excelentes resultados.

Clínica 69

Fig. 34. Mastitis granulomatosa bilateral por sarcoidosis. Imagen histológica con reacción inflamatoria granulomatosa que rodea los ductos y lobulillos mamarios, así como el tejido graso (H/E 20x).

70 Sarcoidosis

Sarcoidosis y otras enfermedades Rafael Pila Peláez y Víctor Adolfo Holguín Prieto

Sarcoidosis y enfermedades inmunes La sarcoidosis, en ocasiones, se acompaña de enfermedades autoinmunes; sin embargo, no está clara aún la relación en cuanto a su patogénesis. Se ha señalado el concepto de síndrome de overlap (solapamiento), cuando algunas enfermedades autoinmunes se asocian, por ejemplo, a:162 esclerosis sistémica progresiva, síndrome de Sjögren, polimiositis y sarcoidosis cardíaca. Este concepto es utilizado para describir esta asociación, lo que en ocasiones es similar a la llamada enfermedad mixta del tejido conectivo, que es producida por una combinación típica de hallazgos de overlap cuando se asocian varias enfermedades autoinmunes. Existe un aumento de casos de sarcoidosis asociados con múltiples enfermedades autoinmunes en la literatura. Enzenauer y West187 reportaron que 6 de 569 pacientes (1 %) con enfermedades del tejido conectivo desarrollaron sarcoidosis en un período superior a 10 años de estudio; 3 casos tenían artritis reumatoide, uno un síndrome de Sjögren, otro un lupus eritematoso sistémico y el último esclerosis sistémica progresiva. Pero la sarcoidosis también se ha manifestado como complicación de una gran variedad de enfermedades, tales como: anemia hemolítica, tiroiditis, glomerulonefritis y trompocitopenia autoinmune.99, 100 La sarcoidosis también se ha presentado, en múltiples ocasiones, complicando más de 2 enfermedades en el mismo paciente.159 Se ha señalado que la coexistencia de sarcoidosis con enfermedades autoinmunes no representa una simple coincidencia, ya que estos desórdenes tienen mecanismos inmunopatogénicos similares; la sarcoidosis presenta varias anormalidades inmunológicas, como defectos de células mediadoras, hipergammaglobulinemia, pérdida de tolerancia a antígenos propios, depresión celular por anticuerpos mediadores de citotoxicidad, e incremento de monolitos, que también son observados en enfermedades autoinmunes.2, 3, 59

Sarcoidosis y otras enfermedades 71 La coexistencia de sarcoidosis con enfermedades autoinmunes tal vez sea más amplia que lo que la literatura ha señalado.187 Esta entidad y las enfermedades autoinmunes son multisistémicas; de ellas, hay muchas que afectan al pulmón, los ganglios, el corazón, la piel, los ojos, las parótidas o la médula ósea y, además, muchas pueden presentar los mismos signos y síntomas. Todo esto es importante a la hora de evaluar el diagnóstico positivo y diferencial de la sarcoidosis con estas enfermedades. En ocasiones, la sarcoidosis se asocia o es el resultado de endocrinopatías autoinmunes; así, en una serie de 89 pacientes con sarcoidosis estudiados en Suecia por Papadopoulos y colaboradores,162 el resultado fue que 19,2 % de enfermos tenían la clínica y los estudios de endocrinopatías inmunes, dentro de los cuales están: la enfermedad de Addison, el síndrome poliglandular autoinmune tipo II, los trastornos inmunes del tiroides —tales como la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto—, el síndrome poliglandular autoinmune tipo III y diabetes mellitus tipo 1.132 En la actualidad, algunos señalan que estas alteraciones se pueden explicar por complejos mecanismos genéticos e inmunes, y que estudios futuros pueden ayudar en el esclarecimiento de estas teorías.187

Sarcoidosis y su asociación a neoplasias y a otras patologías Esta enfermedad puede asociarse a múltiples enfermedades benignas o malignas, inmunes, infecciosas o neoplásicas; de hecho, este es el caso del primer paciente descrito por Boeck en 1899 que llegó a la autopsia a los 80 años en 1940, y cuya causa de muerte fue un hipernefroma asociado. La relación de la sarcoidosis con procesos malignos es un tema controversial, pues algunos autores —como James,188 y Battesti y colaboradores189— comunican no tener evidencia alguna de que esta enfermedad predisponga a enfermedades malignas; Brincker y Wilbek,190 en 1 544 casos con esta enfermedad en Dinamarca, encontraron 48 pacientes con enfermedades neoplásicas o linfomatosas. Romer y colaboradores,191 en ese mismo país, después de más de 20 años estudiando a pacientes con estas enfermedades, en un número de 555 enfermos encontraron 48 con sarcoidosis (20 hombres y 28 mujeres), lo que demostró que la ocurrencia de procesos malignos en esta entidad no es un hecho indicador a tener en cuenta. Bogaerts y colaboradores,192 en 580 observaciones reportaron 8 casos de malignidad, ninguno de ellos linfomatosos. Sin embargo, Brinker y Wilbek,190 le dan importancia a la presencia de linfomas y cáncer del pulmón, ya que muestran un aumento significativo en la sarcoidosis. Algunos autores señalan que las neoplasias se originan en la vecindad de cicatrices, infartos antiguos, cuerpos extraños, heridas, afecciones granulomatosas

72 Sarcoidosis y conectivopatías;188-192 por otro lado, la alteración de la inmunidad celular es, desde luego, un hecho constatado en la sarcoidosis, como lo prueba la anergia cutánea en estos enfermos, atribuida a un descenso de los linfocitos T. Los estudios de Hunninghake y colaboradores26 permitieron admitir que esta disminución se debía a una redistribución en los órganos dianas de la actividad sarcoidótica. Larzul y colaboradores193 señalan sólo un descenso de los linfocitos T cooperadores y no de los supresores, siendo aquella disminución proporcional al grado de actividad de la enfermedad. Se señala26, 61 que las neoplasias y los linfomas pueden presentarse en estos pacientes, pero siempre se diagnostica primero la sarcoidosis, aspecto señalado por múltiples autores188-193 y que nosotros también verificamos.23 Askling y colaboradores194 señalan que la sarcoidosis provoca un riesgo de enfermedades malignas, no sólo por lo antes referido, sino que previamente produce inflamación crónica y lesión de los tejidos, en particular en el pulmón, estómago, intestino, hígado, melanoma y linfomas. Algunos autores señalan que el riesgo es el mismo que en la diabetes,195 procesos inflamatorios del intestino y la artritis reumatoide. Askling y colaboradores,194 aunque afirman su teoría, tampoco son concluyentes. Vallina Álvarez y colaboradores,198 en un estudio en España, tampoco demostraron la validez de todo lo reportado por otros autores. En 1970, Goldfarb y Cohen reportaron 2 casos de linfomas asociados a sarcoidosis, lo cual ha sido señalado en otros trabajos.199 En una serie de 115 pacientes, con seguimiento de 30 años de estos, hemos encontrado 4 pacientes (3,4 %) siempre con el diagnóstico previo de sarcoidosis de más de 10 años: uno con un linfoma de Hodgkin; otro con un carcinoma broncoalveolar; otro con hipernefroma, que fue el primero observado por nosotros; y el último, con un carcinoma fibrolamelar hepático. Los cánceres, excepto los del pulmón y los linfomas, son excepcionales, como lo demuestran los estudios de Singer135 con respecto al hipernefroma, lo cual ha sido señalado en esta serie;200 y el trabajo presentado por Chalasini y colaboradores,201 quienes en el año 2005 presentaron el caso de una sarcoidosis asociada a un carcinoma fibrolamelar y que fue señalado por nosotros en el 2006.202 En cuanto a otras entidades, en 1952, Pinkerson e Iverson,203 describen 3 casos de histoplasmosis asociada a sarcoidosis, siendo todos fatales. Israel y Ostrow204 indican que de 300 casos estudiados, 74 (24,7 %) presentan cavitaciones y quistes, manifestaciones poco comunes en esta enfermedad; de estos 74 casos, 15 tenían por cultivos aspergilosis asociada, los cuales fallecieron por hemorragia pulmonar y sepsis severa.

Sarcoidosis y otras enfermedades 73 En esta serie encontramos dentro de las enfermedades asociadas a la sarcoidosis, una brucelosis, lo cual es raro e infrecuente, y su estudio concluyó con el alta sin otras alteraciones orgánicas.205 Alhamad y colaboradores206 en un estudio sobre 104 casos diagnosticados en Arabia Saudita encontraron que el 31,7 % presentó diabetes mellitus, 26 % hipertensión arterial y 7 % eran portadores de enfermedades isquémicas del corazón.

74 Sarcoidosis

Complicaciones y causas de muerte Rafael Pila Pérez y Pedro Rosales Torres

La sarcoidosis, habitualmente, cursa como una enfermedad benigna, pero a veces puede evolucionar de modo negativo por complicaciones en pulmones, ojos, corazón y riñones, este último relacionado con el metabolismo del calcio y a nivel de los pulmones por fibrosis.207 Las alteraciones del aparato respiratorio son la causa principal de morbilidad y mortalidad asociadas. Los principales problemas son las características de la enfermedad pulmonar intersticial, en especial la disnea y el aporte insuficiente de oxígeno a los órganos vitales. En algunos pacientes, la destrucción del parénquima pulmonar lleva a la formación de espacios aéreos que pueden contener micetomas, en general aspergilomas. La erosión hacia el parénquima puede provocar una hemorragia masiva. Las complicaciones más frecuentes, sacando a las pulmonares, son de tipo ocular, aunque con tratamiento es raro que lleven a la ceguera. Las complicaciones de otros órganos abarcan una amplia variedad de anomalías; entre las más graves están, fundamentalmente, las del corazón, que pueden conducir a insuficiencia cardíaca, infarto del miocardio, arritmias, o muerte súbita; las otras complicaciones infrecuentes son las del SNC. Consideramos que las complicaciones dependen del medio, de las características étnicas y del seguimiento de estos enfermos. De nuestros 115 casos fallecieron 14 enfermos (12,77 %), siendo todos pacientes mayores de 40 años, con 20 años o más de sufrir de sarcoidosis, casi todos negros o mestizos; 7 de estos casos fallecieron por procesos infecciosos asociados a fibrosis, bullas, quistes, es decir, se encontraban en estadio IV de la radiología; 4 por enfermedades malignas, un linfoma de Hodgkin, un caso por carcinoma broncoalveolar, uno por un hipernefroma y otro, el más joven, por un carcinoma fibrolamelar; los otros 3 fallecieron por arritmias cardíacas e infarto

Complicaciones y causas de muerte 75 del miocardio, diagnosticados por biopsia cardíaca. Alhamad y colaboradores206 en sus 104 casos reportaron sólo 4 muertos como consecuencia, fundamentalmente, de insuficiencia respiratoria, siendo 3 de ellos mujeres. Las complicaciones más frecuentes se presentan en el pulmón, pero las más graves en nuestro medio son las del corazón,23 como lo señalan otros autores.124 Es de destacar que la mortalidad por sarcoidosis fue aproximadamente de 5 %; esta cifra es similar a las encontradas en todos los trabajos,19, 55, 124 con una tasa de mortalidad entre 1 y 6 %;208 la presencia de fibrosis en la radiografía de tórax y una capacidad vital forzada inferior a 1,5 L, son signos que predicen la muerte por insuficencia respiratoria debido a sarcoidosis (Fig. 35). Un estudio reciente encuentra hipertensión pulmonar en 40 % de los afectados de sarcoidosis sin estadio IV radiológico, es decir sin fibrosis. Cuando la fibrosis y la hipertensión pulmonar coexisten, se produce un acusado descenso de los parámetros pulmonares, lo que debería alertar al clínico de esta grave complicación.209

Fig. 35. Sarcoidosis pulmonar. Radiografía posteroanterior de tórax que muestra una enfermedad en estadio III asociada a compromiso pulmonar parenquimatoso inflamatorio: opacidades en zonas medias bilaterales que semejan una enfermedad maligna.

76 Sarcoidosis

Curso y pronóstico Rafael Pila Pérez y Luis Felipe Alzate Giraldo

La historia natural de la sarcoidosis y la respuesta al tratamiento varían con el tipo de presentación. Esta enfermedad es benigna, y un porcentaje importante de pacientes afectados puede no tener manifestaciones clínicas y más de 30 % tiene remisión espontánea. El curso crónico ocurre en 10 a 30 % de los casos, dando lugar, a veces, a un significativo deterioro de la función pulmonar.210 Puesto que hay una alta incidencia de remisiones espontáneas, la evaluación de cualquier régimen terapéutico es difícil; para esto debemos tomar en consideración las diferentes conductas y fases de las 2 formas clínicas: la aguda y la crónica; la primera pasajera, la segunda persistente. Indudablemente, el curso más predecible y el de mejor pronóstico acompaña al eritema nodoso; este casi siempre se apacigua al mes del ataque y las adenopatías hiliares que lo acompañan desaparecen en el curso del año. Las recidivas y las secuelas son raras en la forma antes mencionada. La parálisis de Bell y las linfadenopatías, usualmente regresan sin tratamiento en el curso del año. Por otra parte, la iridociclitis, la queratoconjuntivitis seca, el lupus pernio, las placas y queloides, etc., persisten sin cambios o con menores fluctuaciones por tiempo indefinido. Las lesiones pulmonares y cutáneas siguen un curso similar y responden de la misma forma al tratamiento. Las lesiones cutáneas pasajeras con frecuencia se asocian a adenopatías hiliares, del mismo modo que las lesiones cutáneas crónicas se acompañan de fibrosis pulmonar, y tienden a desaparecer sin tratamiento e independientemente de la terapéutica prolongada. La resolución de todos los tipos de sarcoidosis pulmonar puede ser esperada en dos tercios de los pacientes. Es menos frecuente en enfermos mayores y en aquellos que se acompañan de manifestaciones extratorácicas, en especial óseas y cutáneas. La combinación de sarcoidosis pulmonar y cutánea constituye el sello de cronicidad, presumiblemente porque una fibrosis permanente se ha

Curso y pronóstico 77 establecido. Una limpieza de las anormalidades torácicas en las radiografías de tórax ocurre sólo en un tercio de los pacientes, en los cuales hay manifestaciones óseas y cutáneas acompañando a la sarcoidosis pulmonar.211 La mayoría de los autores europeos60, 100, 105 enfatizan en el desenlace favorable de la sarcoidosis. Un reporte realizado en Finlandia describe la observación de 135 casos de sarcoidosis aguda no tratada, en la cual la curación completa se obtuvo en 76 % de los casos en un período de 2 años.100 La enfermedad aparece casi con igual benignidad en los estudios de Suiza e Inglaterra.61 La recuperación es más frecuente en pacientes cuyo primer brote fue con adenopatías hiliares asintomáticas y al menos el pronóstico favorable cuando se le encontró participación pulmonar en el primer brote. El curso de la sarcoidosis, tal como se describe en Norteamérica, es considerablemente menos benigno.19 Los investigadores han atribuido esto al hecho de que la mayoría de los casos en Estados Unidos son negros.17 Nosotros creemos que los factores más importantes y contribuyentes a las diferencias reportadas en el desenlace de la sarcoidosis son las fuentes de obtención del material clínico y la duración del tiempo de observación. De hecho, hemos notado que esta patología ciertamente es más grave en los pacientes negros y mestizos. Los clínicos cuyos pacientes son remitidos principalmente a estudios de radiografías de tórax y otros exámenes, tienen una experiencia diferente a la de aquellos que basan sus estudios en la neumología, o de investigadores que estudian una mezcla representativa de ambas razas desde diferentes puntos de vista. Por ello, a medida que el período de observación es mayor se podrán reconocer las secuelas tardías. Respecto a la supervivencia, la sarcoidosis tiene mejor pronóstico a los 5 años (91,6 %) que otras enfermedades pulmonares intersticiales difusas, como la neumonía interstical no específica o la neumonía intersticial descamativa (85,5 %), la neumonitis por hipersensibilidad (84,1 %), la enfermedad pulmonar instersticial difusa por colagenopatías (69,7 %), formas no definidas de fibrosis pulmonar (69,5 %) y la fibrosis pulmonar idiomática (35,4 %), como lo ha señalado Thomeer y colaboradores.211 Askling y colaboradores,194 en un estudio de casos y controles señalan un posible riesgo incrementado para desarrollar neoplasias del tipo linfomas, cáncer de pulmón o cáncer en otros órganos afectados por la enfermedad, pero estos hallazgos no se han confirmado en los estudios de Romer y colaboradores,191 que además llegan a la conclusión de que ni la edad del paciente en el momento del diagnóstico, ni las manifestaciones clínicas son indicadores de posterior desarrollo de neoplasia. De lo que no hay dudas, es que el pronóstico de la sarcoidosis está claramente ligado a la gravedad de la enfermedad, y a rasgos clínicos bien caracterizados

78 Sarcoidosis como: edad de comienzo (más de 40 años); hipercalcemia; enfermedad extratorácica; lupus pernio; esplenomegalia; infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax; uveítis crónica, lesiones óseas quísticas, sarcoidosis de la mucosa nasal; así como a los ingresos económicos familiares bajos.212

Diagnóstico diferencial 79

Diagnóstico diferencial Rafael Pila Peláez

El diagnóstico diferencial de la sarcoidosis depende, en gran parte, del cuadro clínico.3, 4, 23, 55, 60, 61, 213 En el caso de la linfadenopatía hiliar, se piensa con mayor frecuencia en linfoma; en la afección del parénquima pulmonar debe considerarse una gran variedad de enfermedades intersticiales difusas. Siempre es necesario descartar tuberculosis y otras infecciones pulmonares granulomatosas. Otra posibilidad diagnóstica es el granuloma eosinofílico, en particular cuando hay diabetes insipida. La exposición al berilio puede producir una afección muy similar a la sarcoidosis. Los nódulos sarcoides pulmonares pueden hacer pensar en tumor primario o metastásico; de igual manera sucede con los nódulos sarcoides en mama o cerebro. Las lesiones conglomeradas, con retracción hiliar o calcificación similar a la de la cáscara del huevo, de los ganglios linfáticos, pueden confundirse con silicosis. La sarcoidosis que se presenta con obstrucción de las vías respiratorias puede confundirse con asma. La hipercalcemia en la sarcoidosis plantea la duda de varios trastornos metabólicos o malignos, en especial hiperparatiroidismo primario. Las artritis o las artralgias relacionadas con esta enfermedad pueden confundirse con una fiebre reumática o una artritis gotosa. Los granulomas que sólo ocurren en el hígado pueden causar confusión entre hepatitis granulomatosa y sarcoidosis. La presencia de granulomas en la pared intestinal puede sugerir enfermedad de Crohn. Kamangar y Shorr7 señalan que al realizar el diagnóstico diferencial hay que tener presente los aspectos siguientes.

80 Sarcoidosis Por el cuadro clínico: • • • • •

Enfermedad por arañazo de gato. Granuloma eosinófilo (histiocitosis X). Cáncer del pulmón. Linfomas de todo tipo y localización. Tuberculosis.

Por los infiltrados hiliares: • • • • •

Granuloma eosinófilo. Infecciones por hongos. Cáncer del pulmón. Linfomas. Tuberculosis.

Granulomas no caseificantes en histopatología: • • • • • • •

Beriliosis. Enfermedad por arañazo de gato. Hongos. Neumonitis por hipersensibilidad. Lepra. Cirrosis biliar primaria. Tuberculosis.

Diagnóstico diferencial 81 Tabla 2 Diferencia entre sarcoidosis aguda y crónica Manifestaciones

Aguda (pasajera)

Crónica (persistente)

Edad (años) Ataque Rx de tórax Ojos

Menores de 30 Brusco Adenopatías hiliares Iritis aguda Conjuntivitis Nódulos conjuntivales Eritema nodoso Rash maculopapular Erupción vesicular Igual Usualmente pasajeras Infrecuente Infrecuente Células gigantes y epitelioides Positiva Frecuente Efectos abortivos AINEs Bueno

Mayores de 40 Insidioso Moteado pulmonar Queratoconjuntivitis Uveítis crónica Glaucoma Lupus pernio Escaras

Piel Parotiditis Linfadenopatías Esplenomegalia Parálisis de Bell Histología Biopsia del pulmón Remisión espontánea Terapia esteroidea Drogas alternativas Pronóstico

Igual Rara vez permanentes Menos infrecuente Menos infrecuente Fibrosis hialina Negativa Rara Alivio sintomático Cloroquina Malo

Tabla 3 Diferencia entre tuberculosis y sarcoidosis Manifestaciones

Sarcoidosis

Tuberculosis

Edad (años) Fiebre Eritema nodoso Uveítis, lesión de piel, parotiditis y quistes óseos Úlceras y sinusitis Participación de serosas Intestino delgado Calcificación Bacilos acidorresistentes Test de tuberculina Hipercalcemia Hipercalciuria Adenopatías hiliares Cavidades pulmonares Nódulos de Ghon Drogas antituberculosas

20-50 Rara Común

Cualquier edad Común Raro

Común No Muy rara Raro Raro Ausentes Negativa en 55-70 % Sí Sí Bilateral Raras (tardías) No Inútiles

Muy rara Común Común Común Común Presentes Positiva en 100 % No No Unilateral Comunes (tempranas) Sí Tratamiento de elección

82 Sarcoidosis Tabla 4 Diagnóstico diferencial entre sarcoidosis y enfermedad de Hodgkin Manifestaciones

Sarcoidosis

Enfermedad de Hodgkin

Edad (años) Fiebre Pérdida de peso Esplenomegalia Adenopatías cervicales Eritema nodoso Prurito Lesiones óseas Leucocitosis, linfopenia y eosinofilia Adenopatías hiliares Infiltración pulmonar Infecciones secundarias Pleuresías Histología Radioterapia Corticoides Tratamiento con inmunosupresores Pronóstico

20-50 Rara Infrecuente 12 % No Común Ausente Sacabocado

Cualquiera Común Frecuente Muy común Sí Muy raro Presente Osteosclerosis espinal y pélvica

Ausente Bilateral Común Raras No Distintiva Ineficaz Terapia de choque

Presente Bilateral o unilateral Rara Frecuentes Sí Distintiva Eficaz Ayuda

No indicado Bueno

Indicado Malo

Tabla 5 Diagnóstico diferencial entre sarcoidosis e histiocitosis X Manifestaciones

Sarcoidosis

Histiocitosis X

Edad (años) < 20 > 20 Sexo Pacientes negros Enfermedad sistémica Diabetes insípida Adenopatías hiliares Participación ósea Función pulmonar Fiebre Capacidad vital Tratamiento esteroide

Rara Frecuente Igual Frecuente Común Rara Común Rara, sólo manos y pies Alterada frecuentemente Poco frecuente Disminuida o normal Efectivo

Frecuente Menos frecuente Varones Rara Pulmones y hueso Frecuente Rara Frecuente: fémur, húmero, cráneo Raramente Normal Disminuida o normal Cuestionable

Diagnóstico diferencial 83 Tabla 6 Diagnóstico diferencial de la sarcoidosis con otras enfermedades Órganos Pulmones Nódulos hiliares Adenopatías Piel Ojos Hígado Bazo Corazón Huesos SNC Glándulas lagrimales y salivales Músculos

Sarcoidosis

Histoplasmosis

TB

Beriliosis

xxxx xxx xxx xx xx xxx xxx xx xx x

xxxx x xx xxxx xx 0 xx

xxxx x x xx x x 0 xx xx

xxxx x x x 0 xx 0 x0

x x

0 0

0 0

0 0

TB: tuberculosis; SNC: sistema nervioso central; xxxx: extremadamente frecuente; xxx: muy frecuente; xx: frecuente; x: menos frecuente; x-: infrecuente; 0: muy rara.

Tabla 7 Diagnóstico diferencial por el laboratorio entre sarcoidosis y otras enfermedades Formas de laboratorio

Sarcoidosis

Histoplasmosis

TB

Beriliosis

Hiperproteinemia Hiperglobulinemia Hipercalcemia Hipercalciuria Eosinofilia Leucopenia

xxx xxx xx xx xx x

x x 0 0 x x

xx 0 0 0 x-

x x x x xx-

TB: tuberculosis; xxx: muy frecuente; xx: frecuente; x: menos frecuente; x-: infrecuente; 0: muy rara.

Parálisis de pares craneales Miopatía Neuropatías Tumoral Meningitis

Arritmias Bloqueos de rama Miocardiopatía Bloqueo AV completo IMA Muerte súbita

IMA: Infarto del miocardio agudo.

Neurología

Cardiología

Sarcoidosis y las distintas especialidades

Tabla 8

Oftalmología

Insuficiencia respiratoria Adenopatías hiliares bilaterales Fibrosis pulmonar Cor purmonate

Iridociclitis Queratoconjuntivitis Coriorretinitis Cataratas Glaucoma

Consecuencias de la sarcoidosis

Neumotisiología

Especialidades médicas

Granulomas hepáticos Esplenomegalia Similar a enfermedad de Crohn Pancreatitis

Gastroenterología

Eritema nodoso Lupus pernio Placas, escaras, queloides Erupciones papulosas

Dermatología

84 Sarcoidosis

Metabolismo del calcio y de la vitamina D 85

Metabolismo del calcio y de la vitamina D Víctor Adolfo Holguín Prieto

La asociación entre sarcoidosis e hipercalcemia es vista en 10 a 50 % de los casos.132 La hipercalcemia es usualmente transitoria en la sarcoidosis subaguda, pero puede fluctuar en la sarcoidosis crónica en dependencia de la actividad de la enfermedad.3 El mecanismo fundamental se piensa que involucra elevadas concentraciones de 1,25 dihidroxivitamina D3 (1,25 (OH)2-D3)132 circulante producida por la 1-alfa hidroxilación extrarrenal de vitamina D en los macrófagos alveolares y los granulomas de la sarcoidosis.3 La producción de 1,25 (OH)2-D3 por los macrófagos alveolares es estimulada en forma de doble respuesta por el IFN-γ213 y esto es posible porque el incremento de la producción de 1,25 (OH)2-D3 es un mecanismo compensatorio establecido por el sistema inmune para inhibir el proceso inflamatorio. La producción granulomatosa de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTH-rP) (parathyroid-hormone related protein) puede, además, desempeñar un papel en el metabolismo anormal del calcio214, donde el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleuquina 6 (IL-6) producidos por los macrófagos, incrementan la expresión del gen de la PTH-rP.214 La PTH-rP es el agente etiológico usual de malignidad en la hipercalcemia humoral y fue reportada en varias series, y está presente en 85 % de las biopsias de tejido granulomatoso de pacientes con sarcoidosis.3, 4, 26, 132, 213, 214 Los blancos importantes del 1,25 (OH)2-D3 son el epitelio intestinal y los huesos, donde la forma activa de la hormona actúa para incrementar la absorción intestinal del calcio y el fosfato, incrementa el reclutamiento osteoclástico y la resorción ósea, y modula un incremento en la formación osteoblástica del hueso.132 Aun cuando la hipercalcemia ha sido reconocida desde hace mucho como una complicación de la sarcoidosis, la presencia de hipercalciuria es 3 veces

86 Sarcoidosis más común, presentándose, aproximadamente, en 40 % a 50 % de los pacientes con sarcoidosis.4 El mecanismo de la hipercalciuria es multifactorial e incluye:3 • Una aumentada absorción de calcio con una alta relación calcio/creatinina en orina asociada con elevados niveles séricos de 1,25 (OH)2-D3 (214). • La resorción asociada con la diseminación extensiva de la sarcoidosis, incluidos huesos con altos niveles séricos de la enzima convertidora de angiotensina, llevan, en ocasiones, a osteopenia, la cual se empeora por la hipercalciuria persistente con una dieta pobre en calcio.215 • La asociación con el factor activador osteoclástico, producido por la activación de linfocitos y mastocitos y los granulomas de la sarcoidosis.215 En pacientes con sarcoidosis, la producción de 1,25 (OH)2-D3 por los granulomas es substrato-dependiente. Esto se basa en la observación de que la hipercalcemia en pacientes con sarcoidosis que viven en el hemisferio norte es usualmente más producida en los meses de verano, debido a la mayor exposición a la luz del sol, con incremento de la producción dérmica de vitamina D, lo que provoca la elevada síntesis hepática de 25 (OH)-D. Comparado con sujetos normales, la producción de 1,25 (OH)2-D3 en personas con sarcoidosis no es regulada por el calcio y la hormona parotiroidea, pudiendo relacionarse con características encontradas en estos pacientes, lo que incluye una mayor sensibilidad a la vitamina D.103 Se nota que sólo 50 % de los pacientes con sarcoidosis activa presentan hipercalciuria, sin embargo, se ha descrito un anormal metabolismo de 1,25 (OH)2-D3 en algunos pacientes que presentan normocalciuria y normocalcemia.11 Además, la mayoría de las veces la complicación hipercalcémica de la sarcoidosis resulta en una supresión de la función paratifoidea.103 En contraste, una asociación con hiperparatiroidismo es mucho menos común, presentándose solamente en 50 casos de sarcoidosis en los últimos 40 años.103, 214 Aun cuando los mecanismos han indicado una relación en esta combinación de alteraciones, la frecuencia es muy baja, pero no se puede excluir la posibilidad de asociación. No obstante, en pacientes con una clínica evidente de sarcoidosis y una hipercalcemia resistente a esteroides, el diagnóstico del hiperparatiroidismo primario puede ser considerado. El metabolismo anormal del calcio en la sarcoidosis puede conducir a pancreatitis, nefrocalcinosis y litiasis renales, interfiriendo la función renal, lo que ocasiona fallo renal y muerte; de aquí la importancia del diagnóstico de hipercalcemia e hipercalciuria en estos pacientes. La sintomatología de la hipercalcemia se presenta con deshidratación, diabetes insípida nefrogénica y alteraciones del estado de conciencia. Aunque la hipercalcemia es poco frecuente, se reconoce como complicación de la sarcoidosis.

Metabolismo del calcio y de la vitamina D 87 Asimismo, el metabolismo anormal del calcio también puede producir osteopenia y osteoporosis, sumándose un mayor riesgo de osteoporosis y fracturas por el uso de corticoides134 en el tratamiento de la sarcoidosis: esta es una evidencia de que los sujetos con sarcoidosis pueden presentar una mayor incidencia de reducción de la densidad del hueso con respecto a la población general antes de comenzar el tratamiento. La institución de una terapia efectiva para la protección del hueso es necesaria en individuos con sarcoidosis, quienes con frecuencia son jóvenes y requieren de un tratamiento prolongado con corticoides. Estudios de prevención primaria indican que el colecalciferol no es enteramente efectivo para prevenir la pérdida de hueso inducida por los glucocorticoides; estos son bien tolerados por los pacientes y pueden ser usados una vez que la hipercalcemia ha sido excluida (descartada). Datos disponibles indican que los bifosfonatos son los más efectivos agentes para la prevención primaria y secundaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.132, 134 Esto sugiere que el uso de bifosfonatos puede ser limitado a pacientes que tienen una masa de hueso reducida antes de haber comenzado el tratamiento con corticoides, a mujeres postmenopáusicas y a aquellas que presentan una pérdida significativa de masa ósea y que han recibido un tratamiento hormonal apropiado (si lo han requerido). Uno de los bifosfonatos que tiene efectos más favorables es el andronate y ha sido usado en hombres y mujeres post menopáusicas con sarcoidosis.1, 104 El control de la homeostasis anormal del calcio incluye: la medición de calcio y de albúmina sérica para estimar los niveles de calcio ionizado; una muestra de orina en 24 h para la excreción de calcio; aclaramiento de creatinina; y un ultrasonido abdominal para excluir urolitiasis o nefrocalcinosis. El tratamiento de la hipercalcemia o de la hipercalciuria, o de ambas, en la sarcoidosis está destinado a reducir la absorción intestinal de calcio y la síntesis de 1,25 (OH)2-D3.103, 134 Se le aconseja a todos los pacientes minimizar la exposición a la luz solar, evitar dieta rica en vitamina D y que mantengan una adecuada ingestión de líquidos mayor que 2 L por día.134 La prednisolona —20 mg a 40 mg diarios— es la droga de elección porque sus efectos restablecen rápidamente la normocalcemia. Los corticoides reducen la absorción gastrointestinal de calcio e inhiben la función osteoclástica,3, 26, 134 debido a sus efectos sobre la producción endógena de 1,25 (OH)2-D3. Los corticoides son potentes inhibidores de la 1-alfa hidroxilasa en los macrófagos, y disminuyen la regulación de IL-2 y el IFN-γ resultando en una reducción en la producción de PTH-rP por los macrófagos.103 La terapia con prednisolona causa un decrecimiento rápido del calcio sérico en 2 a 4 días. Una reducción en la excreción urinaria de calcio sigue entre 7 y 10 días.61

88 Sarcoidosis Una vez que las alteraciones del calcio han sido controladas, la dosis de prednisolona puede ser reducida en un período de 4 a 6 semanas. Si la hipercalciuria asociada con sarcoidosis no logra resolver con la terapia de corticoides, el hiperparatiroidismo primario debe ser excluido. El ketoconazol es considerado en estos momentos una droga de segunda línea de tratamiento en la hipercalcemia de la sarcoidosis cuando los esteroides orales son inefectivos o están contraindicados.216 El ketoconazol es un derivado imidazólico antifúngico que inhibe varios sistemas enzimáticos vinculados al Citocromo P-450.216 Sin embargo, la literatura sostiene que el uso del ketoconazol en combinación con corticoides está limitado a reportes de raros casos.216 La cloroquina y la hidroxicloroquina causan inhibición del 1,25 (OH)2-D3 y la 1-alfa hidroxilasa,103 y pueden ser consideradas en pacientes que son intolerantes al ketoconazol o aquellos que desarrollan pruebas anormales de la función hepática. El metotrexate y la azatioprina son frecuentemente usados como terapia adjunta en la sarcoidosis, y ayudan a controlar la hipercalciuria reduciendo la actividad del granuloma.119, 215

Diagnóstico 89

Diagnóstico Rafael Pila Pérez y Pedro Rosales Torres

Se han señalado varios criterios de diagnóstico para concluir el análisis de un paciente con sarcoidosis. En los años 1960, Hinshonw y Garland217 fundamentaron un estudio que se enuncia a continuación. 1. Pruebas radiográficas de lesión pulmonar: a) Adenopatía hiliar bilateral y paratraqueal derecha. b) Adenopatía hiliar bilateral masiva. c) Adenopatía con infiltración nodular en pulmones. d) Lesiones miliares pulmonares difusas. e) Infiltración o fibrosis pulmonar de otro tipo. 2. Generalmente es una persona con pocos síntomas pulmonares o asintomática. 3. Lesiones granulomatosas en otras partes del organismo, por ejemplo: a) Linfadenopatía. b) Lesiones cutáneas. c) Uveítis, especialmente iritis, con o sin crecimiento de la glándula parótida. d) Esplenomegalia, hepatomegalia. e) Lesiones óseas. 4. Reacción negativa a la tuberculina; ausencia de bacilo de Koch en cultivo de esputo o de contenido gástrico. 5. Pruebas histológicas de tubérculos no caseosos en ganglios linfáticos, pulmón, piel, etcétera. 6. Con tejido obtenido por biopsias en cultivo con inoculación al cobayo no se encuentra el bacilo de Koch. 7. Observación durante el tiempo necesario para excluir tuberculosis, enfermedad de Hodgkin, beriliosis y otros procesos granulomatosos.

90 Sarcoidosis Durante algún tiempo se emplearon estos criterios, pero más tarde, en 1989, Badrinas y Sisó218 postularon otros, que fueron utilizados por nosotros, los cuales consideramos más sencillos y factibles, sobre todo en nuestro medio, y que exponemos acontinuación. a) Presencia de un cuadro clínico-radiológico compatible. b) Demostración de granulomas no caseificantes en uno o más órganos con tinciones y cultivos para micobacterias y hongos negativos; o un test de Kveim-Siltzbach positivo, o ambos. c) Exclusión de otras enfermedades granulomatosas locales. d) Evolución clínica compatible. Fanburg, en 1983, postuló una serie de características para el diagnóstico de esta enfermedad que son seguidas por la escuela norteamericana.2 Primarias: 1. Cuadro clínico y radiológico. 2. Material de biopsia que muestra granulomas, pero no micobacterias u hongos. Secundarias: 1. Pruebas cutáneas. 2. Reacción de Kveim-Siltzbach positiva (rara vez se aplica). 3. Aumento importante de la enzima convertidora de angiotensina I en suero, con exclusión de otras enfermedades obvias que cursan con su elevación (por ejemplo, enfermedad de Gaucher, lepra). Modalidades actuales de investigación: 1. Valoración de células obtenidas por lavado bronquial. 2. Gammagrafía con galio-67. Al mismo tiempo que hacemos el diagnóstico posible, debemos determinar si la enfermedad se encuentra en actividad o no y para ello debemos tener presente:2 1. Características clínicas. 2. Empeoramiento de los síntomas. 3. Empeoramiento de las pruebas de la función pulmonar y la radiografía de tórax. 4. Aumento del valor sérico del calcio. 5. Aumento de las concentraciones séricas de la enzima convertidora de angiotensina I. 6. Gammagrafía con galio positiva. 7. Prueba de alveolitis en el lavado bronquial.

Diagnóstico 91 La sarcoidosis puede remitir espontáneamente; en consecuencia, el concepto de actividad de la enfermedad es útil cuando se consideran las estrategias terapéuticas (datos anteriores). Es muy difícil definir la actividad de la enfermedad, ya que puede haber lesiones granulomatosas ocultas en muchos tejidos del cuerpo. Los datos clínicos proporcionan cierta indicación de la actividad de la enfermedad, pero a menudo de manera no cuantitativa e imprecisa, en especial cuando el paciente está relativamente asintomático. Las alteraciones de los estudios radiológicos y de la función pulmonar también pueden resultar útiles para valorar la actividad de la enfermedad. Se ha aconsejado el lavado broncoalveolar para medir el porcentaje de linfocitos que indicaría inflamación del parénquima. Un gran porcentaje de estas células se han denominado alveolitis de alta densidad, lo que indica un peor pronóstico, pero este método no ha logrado gran aceptación. Se ha propuesto el gammagrama de pulmón con galio-67 —también se piensa que indicaría inflamación— como método indirecto para vigilar la intensidad de la alveolitis; será necesario medir, mediante estudios prospectivos amplios, la utilidad de esta valoración de la actividad de la enfermedad, igual que el lavado broncoalveolar. Como en la sarcoidosis el aumento de actividad de la enzima convertidora de angiotensina I en el suero puede derivar de células epitelioides o granulomas, se ha sugerido, sin pruebas convincentes, que los valores séricos de la enzima pueden indicar la “carga” de granulomas del cuerpo; con base en este concepto, en ocasiones se utilizan para vigilar la actividad de la enfermedad, pero su validez con este fin no se ha unificado del todo.2, 3, 26, 103, 119

Técnicas diagnósticas La presencia de adenopatías hiliares bilaterales (AHB) simétricas en un individuo asintomático sugiere, fuertemente, el diagnóstico de sarcoidosis. Winterbauer y colaboradores219 revisaron 100 pacientes con AHB en la radiografía de tórax y notaron que 43 eran asintomáticos o sólo tenían eritema nodoso o uveítis y eran portadores de sarcoidosis; 11 con neoplasia como causa de AHB eran sintomáticos y 9 tenían un tumor extratorácico fácilmente identificable en el examen físico. Solamente 2 de 52 con AHB y un examen físico normal tenían cáncer. Así, en pacientes con AHB asintomáticos o con síntomas clínicamente dados por uveítis o eritema nodoso, la biopsia puede no ser necesaria para corroborar el diagnóstico presuntivo de sarcoidosis, siempre y cuando el examen físico sea normal, no haya historia previa de cáncer, y las alteraciones significativas del laboratorio estén ausentes. Esta práctica ha sido muy utilizada en Europa y los errores diagnósticos en este contexto han sido excepcionalmente raros.60, 61, 110

92 Sarcoidosis Sin embargo, la AHB constituye también un rasgo de presentación de enfermedades granulomatosas infecciosas, tales como histoplasmosis, o la TB, y estas entidades deben ser excluidas, en particular si los pacientes están febriles o tienen síntomas constitucionales. Los estudios de fijación de complemento sérico para hongos y la prueba de tuberculina son apropiados en estos casos. Se ha confirmado el diagnóstico por biopsia en todo paciente que requiere terapia corticoide sistémica, así como en los que tienen rasgos atípicos. Aunque la biopsia de pulmón abierta o la mediastinoscopia tienen un rendimiento diagnóstico de 80 a 100 %,2, 3 su morbilidad y requerimiento de anestesia general los hacen indeseables como proceder diagnóstico inicial de elección. La biopsia del ganglio escaleno o la biopsia hepática son diagnósticas en 70 a 80 % de los casos, pero tienen potencial morbilidad;73, 104, 118 la biopsia conjuntival ha sido mencionada por algunos con rendimiento de 20 % o más, pero la experiencia es limitada y requiere de habilidad.23 La broncoscopia con fibra óptica y la biopsia pulmonar transbronquial son los procederes invasivos iniciales preferidos con resultados de 60 a 70 % entre pacientes con enfermedad en estadio I y 80 a 90 % en los estadios II y III.220 Las biopsias endobronquiales son también usualmente diagnósticas, debido a la frecuente localización submucosa de los granulomas. Cuando la inflamación endobronquial significativa es evidente, una “apariencia difusa en empedrado” puede ser observada fácilmente en el examen endoscópico.

Prueba de Kveim-Siltzbach Kveim propuso en 1911 una intradermorreacción para el diagnóstico del linfogranuloma benigno, empleando como antígeno tejido ganglionar, pero no fue hasta 1941 cuando demostró que la inyección intracutánea de una suspensión salina de nódulos linfáticos sarcoideos en una paciente con esta enfermedad inducía el desarrollo de una pápula donde se demostraba fielmente el tejido sarcoideo en el lugar de la inyección entre 1 y 4 semanas después. Su histología era la misma que la de la reacción sarcoidea. La suspensión de Kveim se obtiene a partir de tejido sarcoidótico humano, preferiblemente de un bazo enfermo y bajo técnica aséptica. La prueba de Kveim-Siltzbach se lleva a cabo inyectando por vía intracutánea 0,15 a 0,2 mL del antígeno estandarizado. Después de 4 a 6 semanas se efectúa la biopsia del nódulo producido a nivel de la inyección y se busca la presencia del granuloma sarcoideo característico, indispensable para que la prueba pueda considerarse positiva. Se producen reacciones positivas falsas con antígenos buenos en menos de 1 a 2 % de los casos.

Diagnóstico 93 En este estudio no se pudo practicar ninguna prueba de Kveim-Siltzbach por carecer de material para realizarla. En la actualidad, esta prueba no se realiza en Estados Unidos, porque la Food and Drug Administration (FDA) no aprueba este test por no contarse en ese país con un material que reúna las condiciones necesarias de estandarización y certeza para efectuarla; sin embargo, en los países nórdicos se empleó durante muchos años con resultados excelentes, al igual que en otros países.19, 21, 60

Características de laboratorio Los hallazgos de laboratorio de la sarcoidosis son inespecíficos. Aunque ningún resultado de laboratorio es patognomónico para esta enfermedad, muchas alteraciones han sido descritas. La hipergammaglobulinemia, reflejo de la activación generalizada de las células B, ha sido reportada en 30 a 80 % de los casos.2, 3, 213 Nosotros la encontramos alterada en 68,9 %; la eritrosedimentación puede estar acelerada en algunos pacientes, pero no es consistentemente confiable en la evaluación de la enfermedad, siempre la encontramos acelerada, por lo regular, en caso de infección como complicación. Más recientemente, medidas de la enzima convertidora de angiotensina sérica (ECAS), han sido usadas como mejores indicadores de enfermedad activa;221 este aspecto será discutido con posterioridad. La hipercalcemia ha sido reportada en 10 a 20 % de los casos en estudios retrospectivos,2, 3, 213 pero estudios prospectivos más recientes sugieren que sólo 2 a 6 % de los pacientes exhiben hipercalcemia crónica;132 la hipercalciuria es más común y ocurre en 20 a 50 % de los enfermos;214-216 en nuestro estudio120 reportamos la hipercalcemia en 13,03 % y la hipercalciuria en 13,04 %, al igual que Kamangar y colaboradores,7 mientras que Alhamad y colaboradores lo señalan en 8 %.206 Niveles séricos elevados de 1,25 (OH)2-D3 han sido demostrados en pacientes con sarcoidosis e hipercalcemia, por lo que las alteraciones del metabolismo del calcio en la sarcoidosis reflejan una sensibilidad aumentada a la vitamina D,103 las cuales pueden revertir con la terapia corticosteroide (prueba de Dent).120 Elevaciones ligeras de las transaminasas o de la fosfatasa alcalina ocurren en 5 a 10 % de los pacientes, reflejando el compromiso hepático; en este estudio se reportaron en 16,8 % las primeras y en 31,6 % las segundas; sin embargo, una disfunción hepática seria es rara,117 lo que fue observado en este estudio. Igualmente, en 5 a 10 % se ha descrito leucopenia; en nuestra investigación se encontró anemia en 31,3 % de los casos. La trombocitopenia y la eosinofilia significativas no son comunes.17, 60, 61 Todos los resultados expuestos dependen del país, de la clasificación evolutiva de los enfermos y de su repercusión visceral.

94 Sarcoidosis Radiografía de tórax La AHB es el hallazgo radiográfico clásico de la sarcoidosis y está presente en casi tres cuartas partes de los pacientes, con o sin infiltrados parenquimatosos concomitantes.65, 66 La adenopatía paratraqueal derecha es un rasgo común asociado, visto hasta en 50 % de los casos. El crecimiento de ganglios paratraqueales izquierdos, paraaórticos y subcarinales puede estar presente de manera concomitante, pero es un hallazgo raramente dominante en la radiografía de tórax. Las adenopatías intratorácicas, algunas veces inaparentes o sutiles en la radiografía convencional, es posible observarlas con facilidad en la tomografía computarizada (TC); sin embargo, nosotros vemos pocas razones para realizar TC en la estadificación o evaluación de la sarcoidosis. La calcificación de ganglios hiliares o mediastinales, algunas veces se halla en pacientes con larga evolución de esta enfermedad (Fig. 36). Las infiltraciones parenquimatosas se observan en 20 a 50 % de los casos y es posible que adopten diversos patrones.2, 3 Los infiltrados pueden ser en formas de placas o difusos, con una predisposición por las zonas medias y superiores de los pulmones. El espectro de manifestaciones radiológicas es extraordinariamente amplio. Los infiltrados reticulonodulares difusos de 1 a 4 mm de diámetro reflejan inflamación o granulomas intersticiales.

Fig. 36. Sarcoidosis pulmonar. Radiografía posteroanterior de tórax que muestra la presencia de adenopatías hiliares calcificadas.

Diagnóstico 95 El patrón miliar difuso sugiere alveolitis temprana y una enfermedad del espacio aéreo focal denso con broncograma aéreo puede reflejar alveolitis intensa. Sin embargo, la radiografía de tórax distingue pobremente entre fibrosis y alveolitis.220 En pacientes con restricción significativa de volumen, los pulmones “encogidos” en la radiografía de tórax es un rasgo dominante. Aunque esta manifestación ocurre típicamente en pacientes con enfermedad crónica, que ha progresado durante muchos años, el curso puede ser bastante rápido, lo que produce severa restricción de volumen e insuficiencia pulmonar en estadio terminal en un término de algunos meses, en un pequeño porcentaje de los casos. Cuando ocurre la fibrosis es posible observar la retracción de los hilios, la pérdida de volumen y las bandas fibrosas lineales irregulares. Rasgos atípicos —tales como adenopatía hiliar unilateral, infiltrados nodulares grandes (simulando metástasis), adenopatía mediastinal superior marcada (simulando linfoma mediastinal) y derrames pleurales— han sido descritos en 1 a 2 % de los casos;71 los diagnósticos etiológicos alternativos deben ser excluidos rigurosamente antes de aceptar el diagnóstico de sarcoidosis. Atelectasias lobares (debido a severo compromiso endobronquial que conduce a broncoestenosis) y cambios enfisematosos bullosos extensos, resultado de sarcoidosis parenquimatosa destructiva severa con obliteración de la vía aérea ocurren en 1 a 3 % de los casos.169 Los pacientes con bullas del lóbulo superior o enfermedad cavitaria por sarcoidosis pulmonar destructiva de larga evolución pueden desarrollar aspergilomas o micetomas fúngicos.222 Es posible encontrar con frecuencia, el agrandamiento de la silueta cardíaca o de la vasculatura pulmonar en pacientes con hipertensión pulmonar avanzada y cor pulmonale (1 a 4 %).124, 126 El sistema de estadificación radiológica fue adaptado por Siltzbach, de 0 a III; algunos investigadores lo han aceptado así, pero han adicionado un estadio IV, para reflejar los infiltrados pulmonares asociados con fibrosis significativa, “panal de abejas” o cambios quísticos consistentes con enfermedad terminal;65, 66 esta última clasificación ha sido la utilizada por nosotros en este estudio. Chretien y colaboradores169 han ideado otra clasificación, la cual es seguida por otras escuelas. Como se conoce, la afección mas típica es la pulmonar, en la que se pueden diferenciar 5 tipos según su presentación radiológica:2, 3, 6, 7, 206 1. Tipo 0: entre 5 y 10 %; en nuestro estudio 11,3 %. 2. Tipo I: entre 40 y 50 %, con AHB sin afección del parénquima pulmonar; en este trabajo se encontró en 34,8 % (Fig. 37). 3. Tipo II: entre 25 y 50 %, presenta AHB con afección del parénquima pulmonar; en este estudio se obtuvo 26,1 % (Fig. 38). 4. Tipo III: entre 10 y 15 %, afección intersticial pulmonar sin AHB; nosotros hallamos 12,2 % (Fig. 39). 5. Tipo IV: estadio residual con fibrosis, panalización, cavernas, etc.; la encontramos en 15,7 %.

96 Sarcoidosis

Fig. 37. Sarcoidosis. Clasificación radiológica: Estadio I.

En la tabla 9 se expone una comparación entre los hallazgos radiológicos en la serie de Badrinas y colaboradores,60 y los de este estudio. En algunos casos es frecuente la resolución espontánea de la enfermedad en los estadios radiológicos I y II, los cuales son más comunes en el primer año de observación; 85 % de todas las remisiones ocurre en los 2 primeros años. Debe tenerse presente que de forma inusual, muchos pacientes con estadio I desarrollan enfermedad progresiva y requieren tratamiento, mientras que otros en estadio III remiten espontáneamente. La presencia de manifestaciones agudas inflamatorias —tales como eritema nodoso, poliartritis aguda y fiebre— característicamente presentan resultados excelentes a largo plazo.88 Factores clínicos asociados con un peor pronóstico incluyen la presencia de enfermedad extratorácica crónica, hipercalcemia, cor pulmonale, edad de comienzo superior a los 40 años y color de la piel negra.17, 23 Algunos autores dividen el estadio III en un subgrupo IV que incluye casos de fibrosis, bullas, quistes, enfisema, etcétera.38

Diagnóstico 97

Fig. 38. Sarcoidosis. Clasificación radiológica: Estadio II.

Fig. 39. Sarcoidosis. Clasificación radiológica: Estadio III.

98 Sarcoidosis Tabla 9 Estadios radiológicos en la sarcoidosis Badrinas (1989)

Estadio O: normal Estadio I: adenopatías hiliares unilaterales o bilaterales, o paratraqueal derecha sin infiltrados pulmonares, o ambas Estadio II: adenopatías hiliares bilaterales con infiltrados pulmonares Estadio III: infiltrados pulmonares sin adenopatías hiliares Estadio IV: fibrosis, bullas, quistes, etc.

Camagüey (2006)

No.

%

No.

%

39

9

13

11,3

239

56

40

34,8

91

22

30

26,1

56

13

14

12,2

0

0

18

15,7

En las radiografías de tórax se debe tener presente: • Las anormalidades del parénquima se presentan como un infiltrado reticulonodular. • Lesiones grandes y en conglomerados pueden estar presentes asociadas a retracción hiliar (diagnóstico diferencial con silicosis). • Infiltrados parenquimatosos son a veces algodonosos y presentan un patrón alveolar. • Puede haber grandes nódulos, únicos o múltiples que se confunden con tumores. • Nódulos pequeños pueden producir un patrón miliar sugestivo de TB. • En raras ocasiones aparece derrame pleural (trasudado). • Nódulos mediastinales o hiliares pueden presentar calcificaciones en forma de cáscara de huevo (como en la silicosis). • Las alteraciones bullosas, pueden sugerir cavidades que en ocasiones contienen micetomas. • Aparece atelectasia lobar causada por granulomas endobronquiales o puede haber bronquiectasia postobstructiva.

Pruebas de función pulmonar Reducciones en los volúmenes pulmonares, la capacidad vital (CV) y la capacidad pulmonar total (CPT), o en la capacidad de difusión del monóxido de

Diagnóstico 99 carbono (DLCO) ocurren en 40 a 70 % de los casos y más comúnmente en los estadios II y III.2 Aunque hay cambios en la DLCO, puede ser un indicador menos sensible de actividad de la enfermedad en algunos pacientes; la DLCO parece ser menos sensible que los volúmenes pulmonares, CV y CPT, como indicador de patología parenquimatosa subyacente en sarcoidosis. Las mediciones del intercambio gaseoso en reposo y durante el ejercicio (DLCO y gradiente alvéoloarterial) están relativamente bien preservadas en la sarcoidosis, en comparación con la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), a grados comparables de reducción en los volúmenes pulmonares, CV y CPT. La hipoxemia significativa no es común en esta enfermedad, excepto cuando está muy avanzada. No obstante, en la sarcoidosis crónica asociada con fibrosis parenquimatosa severa, las aberraciones fisiológicas pueden comportarse como la FPI con notable hipoxemia y reducciones en la DLCO, como fue demostrado por Alhamad y colaboradores.206 La predilección de la sarcoidosis para comprometer las vías aéreas y la submucosa bronquial conduce a la reducción en el VEF1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) y de las velocidades del flujo espiratorio y obstrucción clínicamente significativa de la vía aérea en 20 a 30 % de los pacientes.2, 3, 55, 223 La mayoría de los pacientes que exhiben obstrucción de la vía aérea por sarcoidosis también tienen un defecto restrictivo concomitante, aunque puede presentarse un defecto obstructivo aislado que simula al asma. Este componente obstructivo representa un importante contraste con la FPI, donde las velocidades de flujo espiratorio son normales o usualmente supranormales. Cuando se realizan las pruebas sensibles de obstrucción de la vía aérea, se encuentra algún elemento obstructivo en casi todos los pacientes con sarcoidosis, lo que muestra los cambios fisiológicos característicos de las enfermedades pulmonares restrictivas.224, 225 En 61 de los 115 casos estudiados (53,04 %) se encontró patrón restrictivo; en 28 (24,53 %) patrón obstructivo y en el resto (22,6 %), las pruebas de función respiratoria fueron normales. El patrón obstructivo se observó en pacientes de edades más avanzadas, muchos de los cuales fallecieron posteriormente. Además del compromiso de la luz bronquial por la inflamación granulomatosa o la fibrosis dentro de los bronquios y los bronquiolos, la hiperreactividad bronquial anormal en respuesta a la metacolina ha sido documentada en subgrupos de pacientes con sarcoidosis.7, 14, 19 Desde el punto de vista clínico, esto puede resultar en tos seca crónica como una manifestación dominante de enfermedad endobronquial. En algunos casos, la administración de broncodilatadores puede mejorar los síntomas, pero es habitual que se requiera el uso de los corticosteroides. Desafortunadamente, los estudios de función fallan para correlacionarse, ya sea con la severidad histológica de la enfermedad o la extensión de la alveolitos.220

100 Sarcoidosis Las pruebas de función pulmonar basal son más útiles para evaluar la extensión de las alteraciones fisiológicas, pero no predicen el pronóstico a largo plazo y es posible que no reflejen la actividad de la enfermedad.223, 224 No obstante, los estudios secuenciales son importantes para seguir el curso de la enfermedad longitudinalmente. Cambios en la CV parecen ser más sensibles como indicadores de progresión de la enfermedad o su resolución.2, 224, 225 La terapia con esteroides puede estar indicada en pacientes que muestren disminución sostenida o deterioro en la función pulmonar, independientemente de la presencia de síntomas o cambios radiográficos.226, 227

Lavado broncoalveolar y scan con galio-67 Desde su introducción a mediados de la década de 1970, el entusiasmo por el lavado broncoalveolar (LBA) como una herramienta clínica ha declinado. Aunque el LBA ha permitido grandes revelaciones en la patogénesis de una variedad de enfermedades intersticiales pulmonares, su valor clínico en la estadificación y manejo de la sarcoidosis no está probado. Reportes iniciales del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de América demostraron incrementos en el número y porcentaje de linfocitos (típicamente 25 a 60 %) en pacientes con sarcoidosis pulmonar, con más altos niveles en pacientes con enfermedad clínicamente activa o con estadio II o III.227, 228 Estudios subsecuentes de múltiples centros corroboraron marcados aumentos en el número de linfocitos activados o linfocitos T-helper (colaboradores) en el LBA de pacientes con sarcoidosis pulmonar; pero han sido encontradas amplias variaciones y considerable superposición. Investigadores franceses ejecutaron lavados seriados en 23 pacientes y notaron que la linfocitosis en el LBA fue característica de enfermedad activa y se normalizó en la medida que el paciente entró en remisión clínica, ya sea de forma espontánea o en respuesta a la terapia. Sin embargo, unos pocos pacientes con enfermedad clínicamente activa mostraron valores normales en el LBA.192, 193 Además, un subgrupo de pacientes con enfermedad avanzada en estadio radiológico III exhibió elevaciones en el conteo de linfocitos y neutrófilos del LBA, lo que sugiere que la neutrofilia del LBA puede reflejar cicatrización irreversible.229 Muchos estudios prospectivos analizaron la función pronóstica del LBA en la sarcoidosis, teniendo resultados contradictorios. Keogh y colaboradores,230 estratificaron pacientes con base en el LBA229 y el scan con galio-67 iniciales como: alveolitis de baja intensidad (ABI; arbitrariamente definida como < 28 % de linfocitos T en el LBA o un scan con galio-67 negativo) o alveolitis de alta intensidad (AAI; definida como un conteo ≥ 28 % de linfocitos T en el LBA y un scan con galio-67 positivo) y prospectivamente llevaron a cabo LBA, scan

Diagnóstico 101 con galio-67 y pruebas funcionales pulmonares durante 6 meses, a 19 pacientes con sarcoidosis pulmonar no tratada. La tasa de deterioro funcional fue menor entre los 14 pacientes con ABI que en los 5 con AAI, aun cuando los 2 grupos tenían los mismos rasgos clínicos al inicio. Aunque los autores sugirieron que la estratificación de pacientes con ABI o AAI puede ser pronósticamente útil, los cambios en la función pulmonar fueron pequeños y la remisión espontánea a ABI o AAI ocurrió en muchos casos. El estudio de las poblaciones leucocitarias y subpoblaciones linfocitarias en el LBA se debe realizar cuando se indica una biopsia transbronquial en el estudio del paciente.73, 231 Se ha encontrado que la relación T CD4+/T CD8+ del LBA es un mejor reflejo de la actividad de la enfermedad que el conteo de linfocitos total o el de linfocitos T nada más. La combinación de 2 lavados en serie demostró mastocitosis y linfocitosis (> 30 %) o mastocitosis con neutrofilia (> 15 %) en 9 de 16 pacientes con enfermedad persistentemente activa, pero en ninguno de 14 pacientes con recuperación completa y en ninguno de 9 con enfermedad inactiva con secuelas. Se ha demostrado que pacientes que exhibieron un comienzo agudo de sarcoidosis con eritema nodoso o uveítis aguda tuvieron un porcentaje más alto de células T y una relación T CD4+/T CD8+ más alta que pacientes que se presentaban con síntomas pulmonares o que fueron estudiados después de la resolución del eritema nodoso.85, 88 El scan con galio-67 ha sido usado para evaluar el grado de alveolitis en una variedad de desórdenes inflamatorios e inmunológicos pulmonares, incluyendo sarcoidosis, puesto que el galio-67 es tomado con avidez por las células inflamatorias activadas en el pulmón.232 En estudios iniciales, la captación intrapulmonar incrementada de galio-67 fue observada en 25 de 41 (61 %) pacientes con sarcoidosis y se correlacionó con la proporción de linfocitos y células T en el LBA. Otros investigadores han reportado captación intrapulmonar aumentada de galio-67 en 60 a 94 % de los casos,6 pero el valor del scan con galio-67 en la predicción del pronóstico se mantiene en controversia. La gammagrafía con galio-67 se aconseja en casos de diagnóstico dudoso por la radiografía de tórax o en caso de sospecha de enfermedad extratorácica. El hallazgo de captación con patrón “Lambda” (AHB y adenopatía paratraqueal derecha) y “Panda” (glándulas parótidas, submaxilares y lagrimales) es muy sugestivo de sarcoidosis.

Enzima convertidora de angiotensina sérica (ECAS) La elevación de los niveles de ECAS en la sarcoidosis fue reportada por primera vez por Lieberman en 1975.233 En ese estudio histórico, los niveles de ECAS estaban elevados en 15 de 17 pacientes con sarcoidosis activa no tratada y eran normales en 11 de los pacientes con enfermedad inactiva o que recibían corticosteroides.233

102 Sarcoidosis Aunque las células endoteliales pueden producir esta enzima, el aumento de la síntesis de ECAS ha sido encontrado en los nódulos linfáticos sarcoideos, granulomas y macrófagos alveolares, sugiriendo que las células del sistema fagocítico mononuclear son la fuente primaria del incremento de ECAS en la sarcoidosis.230-232 Desde el reporte original de Lieberman, muchos investigadores han confirmado niveles elevados de ECAS en 30 a 80 % de los casos, con tasas de falsos positivos en un rango de 1 a 5 % en controles sin sarcoidosis.234 Niveles más altos han sido encontrados en pacientes con la enfermedad clínicamente activa, con caída de las mediciones en respuesta a la terapia corticosteroide.232 En un estudio británico,232 la ECAS estaba elevada en solamente 1 de 19 pacientes con la enfermedad estable, pero en 8 de 13 (62 %) con la enfermedad progresiva. Klech y colaboradores235 reportaron niveles aumentados de ECAS en 77 % de 35 enfermos con sarcoidosis clínicamente activa, pero en sólo 12 % de aquellos con sarcoidosis inactiva. Aunque los niveles de ECAS usualmente están de acuerdo con la evaluación clínica de la actividad,230, 231 cambios en la ECAS parecen ser más sensibles en la predicción de la recaída clínica o de la remisión, que los parámetros convencionales, tales como las pruebas de función pulmonar o la radiografía de tórax.3, 26, 235 Sin embargo, los pacientes con un nivel normal de ECAS pueden tener aún la enfermedad activa, capaz de responder a los corticosteroides; en tales casos, la disminución de la enzima es paralela al aclaramiento radiológico.11, 65, 103 El valor de ECAS es discutible; algunos investigadores han encontrado que no constituye un indicador sensible de alveolitis. Rossman y colaboradores236 notaron un aumento de ECAS sólo en 7 pacientes, de 17 recientemente diagnosticados con sarcoidosis y exhibiendo linfocitosis en el LBA. Otros han observado que la ECAS falla en su correlación con el grado de linfocitosis del LBA,234, 235 con la captación intrapulmonar con galio-67, o con la capacidad de respuesta a los corticosteroides.229 La incapacidad de la ECAS para reflejar la actividad de un solo órgano (tal como el pulmón) no es sorprendente cuando se considera que los niveles séricos probablemente evidencian la carga corporal total de los granulomas antes que el componente inflamatorio de un único sitio. Además, la ECAS, el scan con galio-67 y el LBA pueden revelar diferentes estadios o componentes del proceso nosológico.103, 221 Los macrófagos alveolares son responsables de la captación intrapulmonar incrementada de galio-67 observada en casos de alveolitis activa230 y la ECAS se correlaciona mejor con la captación de galio-67 que con la linfocitosis del LBA226 sugiriendo que la ECAS y el scan con galio-67 reflejan el componente

Diagnóstico 103 representado por los macrófagos. Esta hipótesis es soportada por la observación de que la ECAS es frecuentemente normal en las primeras 4 semanas del síndrome de Löfgren, cuando la alveolitis linfocítica está presente y que luego aumenta durante los próximos 2 a 3 meses, cuando la linfocitosis del LBA está en resolución.88 Aunque la ECAS parece ser menos sensible como indicador de alveolitis que el galio-67 o el LBA, el significado clínico de esta prueba no está claro, puesto que los pacientes que tienen alveolitis asintomática probablemente no requieren terapia. Dada la alta propensión de la sarcoidosis a las recaídas y remisiones espontáneas, ningún parámetro único puede ser utilizado para predecir confiablemente el pronóstico a largo plazo. Las decisiones terapéuticas no se deben basar sólo en los niveles de ECAS; no obstante, esta medición puede brindar información auxiliar, en particular en pacientes cuya enfermedad es clínicamente incierta en cuanto a su actividad. Las elevaciones asintomáticas de la ECAS no garantizan el tratamiento per se, pero pueden identificar pacientes que tienen enfermedad activa o que son más propensos a desarrollar progresión de la enfermedad. La ECAS puede elevarse en 60 a 90 % según algunos autores, y no es suficientemente específica ni sensible;73 en un estudio que se realizó en 12 centros importantes y donde se estudiaron 1 941 pacientes con sarcoidosis se demostró sensibilidad de la ECAS en 57 %.119

Reacción a la tuberculina Esta prueba es negativa, en todas las medidas convencionales, en 75 % de los pacientes.59 Aquellos que exhiben algún grado de hipersensibilidad a la tuberculina son sólo débilmente positivos.59, 60 Nosotros la encontramos negativa en 76,4 %, mientras que James y Siltzbach la reportaron en 63 y 55 %, respectivamente.19, 61

Mediastinoscopia, mediastinotomía, toracotomía Ante la presencia de pacientes portadores de adenopatías parahiliares, se piensa en la posibilidad etiológica de la sarcoidosis. En estos casos resulta conveniente determinar la naturaleza histológica del proceso. La biopsia del ganglio puede ser positiva o no, pero en este caso se orienta la investigación al mediastino y para ello se tienen varias posibilidades: la citología por aspiración con aguja fina (CAAF) dirigida por TAC o ultrasonografía, la mediastinoscopia o la toracotomía. La mejor es la mediastinoscopia, puesto que ofrece mejores ventajas para el paciente y el cirujano. La toracotomía es siempre dolorosa y no exenta de peligro.23,117

104 Sarcoidosis La mediastinoscopia se realiza sin inconvenientes ni complicaciones; se obtiene biopsia del ganglio intrabronquial aumentado y de cualquier otro tipo de ganglio para confirmar la etiología del proceso. La biopsia de ganglios linfáticos intratorácicos mediante la mediastinoscopia según Ashbaugh237 brinda 100 % de logros diagnósticos y pronósticos en el paciente con ganglios intratorácicos; nosotros, cuando no se realizaba CAAF o no había otros procedimientos diagnósticos, la practicamos en 7 casos, siendo positiva en 5 (71,4 %).

Biopsia conjuntival y lagrimal Berstein, Frank y Radwer238 efectuaron biopsia conjuntival en un total de 92 pacientes; aproximadamente en la cuarta parte de estos se encontraron granulomas no caseificantes sin relación con la presencia o ausencia de síndromes clínicos o enfermedad diseminada activa y con resultados inferiores en los pacientes tratados con esteroides. Este trabajo no encontró reacciones falsas positivas en 28 pacientes con enfermedades diferentes a la sarcoidosis. La biopsia de conjuntiva es un procedimiento simple en el paciente ambulatorio; se recomienda que debe ser realizada rutinariamente, como parte del examen oftalmológico en los pacientes en los que se precisa la confirmación histológica de sarcoidosis. Según algunos autores,17 es positiva entre 15 y 20 %; en los estudios realizados por nosotros a 17 casos, resultó positiva en 13 (76,4 %), pero en los últimos años hemos tenido dificultades para su realización. Tabla 10 Comparación de pacientes con sarcoidosis en New York (Siltzbach19) y en Londres (James61 ) Color de la piel Blanca Negra Caribe Otras Total

New York

Londres

No.

%

No.

%

111 146 54 311

36 47 17 100

474 2 33 28 537

88 1 6 5 100

211

68

302

56

Sexo Mujeres Edad de presentación Menores de 40 años Mayores de 40 años

221 90

71 29

358 179

67 33

Diagnóstico 105 Presentación Rutina de Rx Síntomas respiratorios Eritema nodoso Lesiones cutáneas Lesiones oculares

124 59 33 20 22

40 19 11 6 7

119 49 150 37 53

22 9 28 7 10

26 133 108 44

8 43 35 14

85 243 129 80

16 45 24 15

285 191 158 33

92 63 61 14

384 246 85 57

82 55 34 24

103 209

33 67

185 352

34 66

17

5

25

5

Estadios de RX 0 I II III Investigaciones Prueba de Kveim-Siltzbach + Prueba de tuberculina + Hipergammaglobulinemia Hipercalcemia Tratamiento Corticoides No esteroideos Mortalidad por sarcoidosis (número de fallecidos)

Tabla 11 Afectación por sarcoidosis en España y Camagüey (Cuba) Características Número total de casos Afectación endotorácica Eritema nodoso Otras lesiones cutáneas Adenopatías periféricas Alteraciones oculares Esplenomegalia Hepatomegalia Ósea Parotiditis Sistema nervioso central Afectaciones cardíacas Tuberculina (-) Prueba de Kveim (+)

Badrinas (1989)

Camagüey (2006)

No.

%

No.

425 386 204 72 69 40 35 53 35 14 20 9 353 65/79

91 48 17 16 9 8 12 8 3 5 2 83 82

115 92 5 21 71 21 8 20 0 2 2 3 84 0

% 80 4,5 18,3 61,7 18,1 6,9 17,3 0 1,82 1,82 2,73 76,4 0

106 Sarcoidosis

Terapéutica Rafael Pila Pérez y Luis Felipe Alzate Giraldo

Debido a los diferentes cursos evolutivos que puede tomar la sarcoidosis, se hace difícil establecer una terapéutica de exactitud en determinados casos.239 Como en todas las enfermedades de origen desconocido, la sarcoidosis ha sido siempre motivo de grandes trabajos e investigaciones, ya que para establecer una terapéutica adecuada, uno de los factores principales es conocer la etiología de la entidad.2, 3, 19, 23 En la mayoría de los casos de sarcoidosis no se necesita ningún tratamiento;65 más de las dos terceras partes de los enfermos que la sufren mejoran de forma espontánea y muchos curan por completo. El tratamiento sólo está indicado en los casos en que se han afectado órganos vitales o cuando algunas funciones corporales se han trastornado de manera considerable;12-14 más de 75 % de los enfermos requiere terapéutica sintomática; aproximadamente 10 % necesita tratamiento para la enfermedad extrapulmonar; mientras que 15 % requiere tratamiento para enfermedad pulmonar persistente.7,11 El problema más importante del tratamiento consiste en decidir el momento adecuado para iniciarlo. Como la enfermedad cede espontáneamente en gran cantidad de ocasiones y a menudo las alteraciones orgánicas permanentes no mejoran con glucocorticoides, existe controversia sobre los criterios para indicar el tratamiento.103 No obstante, los glucocorticoides son la “piedra angular” en la terapia en pacientes con sarcoidosis progresiva y severa, y en realidad ofrece una resolución dramática de la enfermedad. Sin embargo, el impacto a larga fecha de los glucocorticoides no está claro y muchas recaídas se producen cuando la terapia se disminuye o se descontinúa;239 por ello, debido a las grandes cifras de remisión espontánea de estos enfermos, varios pacientes no requieren tratamiento y la indicación de los corticoides es controversial.61 Desafortunadamente, muchos estudios reflejan parcialidad individual: manejo individual con resultados adecuados

Terapéutica 107 para ellos, pero no para otros investigadores; indicaciones diferentes de utilización; parámetros distintos de actividad, dosis y curación del tratamiento. Todo esto ha traído confusión en la terapéutica de esta enfermedad;2 no obstante, por diferentes criterios —incluidos los cambios favorables de las radiografías del pulmón, las funciones pulmonares y la clínica— los corticoides han acumulado una respuesta favorable entre 70 y 90 % en pacientes con sarcoidosis sintomática del pulmón, a pesar de que también se ha señalado recaída entre 30 y 50 % de los pacientes cuando no se conoce bien la manera de emplear estos medicamentos, sobre todo la forma de reducirlo o de descontinuarlo.45, 73, 104 En general, la prednisona es efectiva para la sarcoidosis pulmonar cuando es administrada diariamente en un curso que debe ser suspendido adecuadamente a los 6 meses. 119, 121 Una recomendación temprana es dar una dosis inicial de prednisona de 0,5 a 1 mg diario por kilogramo de peso, aunque opiniones recientes señalan una dosis más baja, es decir, 40 mg diarios, administrados en dosis alternas en varias semanas.7 Sin embargo, otros autores señalan que el paciente que requiere corticoides por larga fecha debe ser tratado con una dosis de 10 a 15 mg en días alternos.240 La utilización de estas dosis con corticoides inhalados es una opción, pero aún no se han concluido sus resultados.7 Aunque es útil, por sus potentes efectos antinmunes que mejoran los signos y los síntomas.7 Las guías del Reino Unido abogan por iniciar el tratamiento con prednisolona, con 0,5 mg/kg/día durante 4 semanas; la dosis se reducirá gradualmente durante los 6 meses siguientes hasta una dosis de mantenimiento de alrededor de 10 mg o menos por día. Para prevenir la pérdida ósea inducida por los corticoides, se indica (empíricamente) un bifosfonato oral, con el control de una densitometría ósea basal. La duración del tratamiento varía, pero suele ser de 6 a 24 meses por lo menos.10 En el estadio I se recomienda tratar sólo a los pacientes que presentan signos funcionales de obstrucción bronquial. En los casos de afección del parénquima pulmonar (estadio II y III) se administra tratamiento a los pacientes con síntomas respiratorios y a los asintomáticos con alteración de la función pulmonar. En los pacientes asintomáticos con afección del parénquima pulmonar y función normal o mínimamente alterada debe establecerse un período de observación de 3 a 6 meses e introducir el tratamiento en caso de persistencia de las alteraciones radiológicas o deterioro de la función pulmonar. Asimismo, se aconseja utilizar el tratamiento en los pacientes en estadio IV, aunque en general responden mal al tratamiento.213 El seguimiento de los pacientes con sarcoidosis pulmonar bajo tratamiento se realiza mediante la clínica (fundamental), radiografía de tórax, función pulmonar

108 Sarcoidosis y la ECAS.7, 65 Por tanto, los corticosteroides se deben emplear en pacientes que muestren una severa sarcoidosis pulmonar, o progresiva sarcoidosis del pulmón, o en los pacientes con síntomas de disfunción de otros órganos, como lesiones del corazón, SNC, afección ocular o hipercalcemia crónica, lesiones cutáneas progresivas y desfiguradoras y alteraciones del riñón.169 Otros autores proponen su uso, como es lógico, en las infiltraciones hepáticas productoras de síntomas, en la esplenomegalia con hiperesplenismo y en signos generales persistentes y debilitantes.121

Agentes alternativos Cloroquina e hidroxicloroquina La forma en que actúan se desconoce, pero esta controla algunos casos de fibrosis crónica sarcoidótica pulmonar y cutánea; también la hipercalcemia ha respondido al tratamiento con cloroquina.239 Es particularmente útil en el tratamiento del lupus pernio y de la fibrosis pulmonar, en dosis de 250 mg diarios durante 3 meses y luego 250 mg, 2 veces al día durante 6 meses. Se utiliza también en la neurosarcoidosis y en las lesiones óseas fundamentalmente.103 Este medicamento inhibe la quimiotaxis de los eosinófilos, la locomoción de neutrófilos y las reacciones antígeno-anticuerpo.18

Metotrexate Es también una buena droga alternativa, que tiene la ventaja de utilizarse unida a la prednisona durante 15 días; en forma oral, mejora las adenopatías mediastinales y periféricas, la fiebre, la taquicardia en reposo y las lesiones de piel con regresión rápida.2, 3, 59, 60, 213, 231 Su efecto dura meses en manifestarse; por ello se debe comenzar su uso junto a los esteroides, ya que a medida que la droga aumenta sus niveles, se reduce la de los esteroides.7

Otros agentes Otros agentes alternativos que han mostrado beneficios aislados incluyen: ciclosporina, pentoxifilina, azatioprina, etanercept, clorambucil y tetraciclina.73 Estos medicamentos pueden ser altamente tóxicos y deben ser administrados sólo bajo supervisión especializada.239, 240 El infliximab y la talidomida han sido empleados para lesiones cutáneas o sarcoidosis refractarias.240, 241 El infliximab parece ser efectivo en el tratamiento

Terapéutica 109 con manifestaciones sistémicas, como lupus pernio, uveítis, sarcoidosis hepática y neurosarcoidosis, igualmente que el adalimumab.242, 243 Las tetraciclinas han demostrado ser promisorias en las lesiones cutáneas.7 Otro medicamento que puede ser útil en ocasiones es la colchicina, sobre todo en casos de artritis sarcoidótica, a dosis de 0,5 mg, 3 a 4 veces al día, durante los primeros días y después una dosis de sostén de 2 tabletas diarias durante 2 o 3 semanas.149 Los esteroides tópicos son efectivos en la enfermedad ocular y los esteroides inhalados en ocasiones han sido útiles en pacientes con enfermedad endobronquial.7, 61, 244 Recientemente se ha estudiado el papel del TNF-α, en la formación y mantenimiento del granuloma y con esta base se han empleado algunos de los nuevos medicamentos antes señalados.14 En el momento actual una opción para pacientes con estadio IV de la sarcoidosis es el transplante de pulmón, para lo cual deben tener, además, estudios muy serios de la función pulmonar y una clínica que permita esta intervención.7

110 Sarcoidosis

Resultados de la investigación Rafael Pila Pérez

Material y métodos Se realizó un estudio descriptivo y longitudinal sobre sarcoidosis en los hospitales docentes clínico-quirúrgicos, así como en el Hospital Oncológico “Madame Curie”, de la ciudad de Camagüey, en el período comprendido entre el primero de enero de 1978 y el primero de enero de 2006. El diagnóstico de la enfermedad se fundamentó en los criterios de Badrinas y Sisó:60 a) Un cuadro clínico-radiológico compatible. b) Demostración de granulomas no caseificantes en uno o más órganos con tinciones y cultivos para micobacterias y hongos negativos, o un test de Kveim-Siltzbach positivo, o ambos. c) Exclusión de otras enfermedades granulomatosas o de reacciones granulomatosas locales. d) Evolución clínica compatible. La clasificación en formas aguda o transitoria, o crónica o persistente se basó en los estudios de James y Williams.61 En este período se reportaron 115 casos que constituyeron el universo de la investigación y que reunían, además, los estudios clínicos fundamentales de la enfermedad y otros, cuando esta enfermedad presentó manifestaciones hematológicas, hepáticas, dermatológicas y oftalmológicas, entre otras. Es decir, que el estudio en nuestros casos condujo a una asociación con otras especialidades que guardan relación con esta enfermedad. A todos los enfermos se les realizó un estudio uniforme que incluía: estudios imagenológicos, histológicos, de laboratorio, intradermorreacción de Mantoux, así como ultrasonografía, tomografía axial, y gammagrafía hepática en menor proporción. A los fallecidos se les practicaron estudios necrópsicos; mientras que la prueba de Kveim-Siltzbach no se realizó a ningún enfermo por no tener reactivos estandarizados en el país.

Resultados de la investigación 111 La distribución por estadios radiológicos se llevó a cabo según los siguientes criterios: • Estadio 0: normal. • Estadio I: adenopatías hiliares bilaterales (AHB). • Estadio II: AHB con infiltración parenquimatosa. • Estadio III: infiltración parenquimatosa sin AHB. • Estadio IV: fibrosis pulmonar (panalización, retracción hiliar, bullas, quistes y enfisema o cavernas). Las investigaciones analíticas se hicieron según los métodos habituales en nuestro país, incluyendo proteinograma, estudio de inmunoglobulinas y factores del complemento con técnica de inmunodifusión radial de Manzini. En todos los enfermos estudiamos la edad, el sexo, el color de la piel, el diagnóstico al ingreso, la sintomatología, la localización de la enfermedad, los datos hematológicos y bioquímicos, la histopatología, la terapéutica y las causas de muerte.

Resultados De los 115 pacientes estudiados, 70 (60,9 %) pertenecían al sexo femenino y 45 (39,1 %) al masculino. El mayor número de enfermos se presentó entre los 20 y 50 años con un total de 100 enfermos (86,9 %). Las edades límites fueron entre 24 y 89 años y la distribución por edades fue bastante homogénea. La enfermedad predominó en pacientes de piel blanca en 64 (56,55 %), seguidos de la piel negra en 36 (31,31 %) y la mestiza en 15 (13,04 %). La procedencia fue urbana en 85 (73,91 %) y la rural en 30 (26,1 %). Muchos de los pacientes fueron ingresados en nuestra sala o atendidos en consulta sin diagnóstico preciso de sarcoidosis: 28 casos (24,35 %) lo hicieron por tuberculosis pulmonar; 25 (21,65 %) por bronquiectasias; y 21 (18,26 %) por neumonía extrahospitalaria. Otras causas importantes de diagnóstico erróneo fueron: el cáncer de pulmón en 13 enfermos (11,30 %), y los linfomas y el lupus eritematoso sistémico en 11,30 y 9,57 %, respectivamente (gráfico 1). En la tabla 12 puede observarse el motivo de consulta de los pacientes. De ellos, 62 (53,8 %) acudieron aquejados de sintomatología respiratoria, fundamentalmente tos productiva, disnea a los pequeños y grandes esfuerzos sin otra causa aparente, aunque algunos presentaron fiebre y síndrome general. En relación con este dato, en 92 enfermos (80 %) de nuestra serie existía afección torácica (tabla 13), representada por adenopatías hiliares, lesiones parenquimatosas, panalización, lesiones nodulares, bullas, fibrosis, etc. En 71 de nuestros enfermos (61,7 %) se presentaron adenopatías periféricas (tabla 13) asociadas a trastornos respiratorios, hematológicos, etc., o simplemente como un cuadro adénico.

112 Sarcoidosis

Gráfico 1. Diagnóstico al ingreso o en consulta. Fuente: expedientes clínicos. LES: Lupus eritematoso sistémico. Tabla 12 Sintomatología de la enfermedad Sintomatología Respiratoria Adenopatías Lesiones de piel Trastornos oculares Fiebre Hepática Otras

Número de casos

%

62 42 28 26 18 14 13

53,8 36,5 24,4 22,6 15,6 12,2 11,3

Fuente: Expedientes clínicos.

La afección cutánea se presentó en 26 pacientes (22,6 %); de ellos, 21 tenían lesiones dérmicas específicas (18,2 %) y 5 lesiones inespecíficas (4,4 %) (tabla 13); las primeras fueron representadas, en su mayoría, por las lesiones maculopapulares, nódulos subcutáneos y placas de diferentes regiones del cuerpo, mientras que las inespecíficas estuvieron representadas por el eritema nodoso. En 21 pacientes se presentaron afecciones oculares (18,1 %); de ellos, 17 se encontraron dañados de forma crónica y 4 por la forma aguda (tabla 13). La uveítis la reportaron 10 enfermos (47,6 %) y fue la manifestación más frecuente e importante, en 33,3 % de los casos, se reportaron glaucoma, cataratas, queratoconjuntivitis y dacriocistitis crónica, entre otras formas de presentación. La repercusión hepática clínica (hepatomegalia) o las alteraciones de la función hepática, o ambas, las encontramos en 52,9 % de los casos, siendo importante en la corroboración de muchos diagnósticos en esta serie, pero sólo se halló hepatomegalia (tabla 13) en 20 enfermos (17,3 %).

Resultados de la investigación 113 En 6,9 % de los pacientes encontramos infiltración esplénica (tabla 13), al igual que afección cardíaca en 3 pacientes, lo cual fue demostrado en el primer caso por esplenectomía y en el segundo caso por estudios histológicos necrópsicos. La tumefacción parotídea la hemos observado en 2 oportunidades, al igual que el compromiso de la glándula mamaria en una paciente y en otra de útero; igualmente se diagnosticó un caso con afección del SNC por miopatía y otro con parálisis bilateral del nervio facial. No encontramos en este estudio alteraciones osteoarticulares o renales. Tabla 13 Localización de la enfermedad Localización Torácica Adenopatías periféricas Afección cutánea Afección ocular Afección hepática Afección esplénica Otras

Número de casos 92 71 26 21 20 8 9

% 80 61,7 22,6 18,1 17,3 6,9 7,7

Fuente: Expedientes clínicos.

Se encontraron anomalías en el electrocardiograma en 19 oportunidades (16,5 %), de las cuales, las más frecuentes fueron: alargamiento del PR, arritmias, y signos de insuficiencia coronaria aguda (IMA) o trastornos de la repolarización. En el gráfico 2 agrupamos a los pacientes según estadios radiológicos de la sarcoidosis intratorácica siguiendo los criterios de la mayoría de los autores. Se practicaron pruebas de función respiratoria a los 115 pacientes, obteniéndose los resultados siguientes: en 61 (53,04 %) se encontró patrón restrictivo, en 28 (24,3 %) patrón obstructivo, en el resto (22,6 %) el resultado fue normal. El patrón obstructivo se presentó en edades más avanzadas; muchos de ellos fueron del grupo de fallecidos o tenían síntomas que suponían la existencia de patología bronquial previa. El mayor número de enfermos se reportó en estadio radiológico I, en 40 casos (34,8 %), seguido por el estadio II, en 30 casos (26,1 %); en 13 casos el estudio radiológico fue normal (11,3 %) y en 18 (15,7 %) se presentaron fibrosis, panalización, bullas, etc. (estadio IV). La TAC se realizó en 25 enfermos (21,65 %) con la finalidad de descartar procesos que hay que tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de la sarcoidosis. En 61,7 % de los enfermos (71 casos) se encontraron adenopatías periféricas, las cuales fueron de gran importancia en el diagnóstico; las localizaciones más frecuentes fueron: cervicales 32,39 %, submandibulares 16,9 %, e inguinales 15,5 % (tabla 14).

114 Sarcoidosis

Gráfico 2. Estadios radiológicos. Fuente: expedientes clínicos. Tabla 14 Localización de las adenopatías periféricas Localización Cervicales Submandibulares Inguinales Supraclaviculares Axilares Epitrocleares Retroauriculares

Número de casos

%

23 12 11 10 7 5 3

32,39 16,9 15,5 14,09 9,87 7,04 4,22

Fuente: Expedientes clínicos.

En 4 oportunidades (3,4 %) se reportó trombocitopenia, lo cual coincidió con hiperesplenismo; cedió después de la esplenectomía; la leucopenia se encontró en 36 (31,31 %) pacientes y la anemia en 16 enfermos (13,9 %). La gammaglobulinemia superior a 17 g/L (hipergammaglobulinemia) fue un hallazgo sumamente importante, ya que fue reportada en 68,9 % de todos los casos. Hallamos hipercalcemia en 13,3 % e hipercalciuria en 13,4 % y eosinofilia en 17,3 % (tabla 15). Se practicó intradermorreación de Mantoux (PPD-5 UI) a todos los pacientes, la cual fue negativa en 84 oportunidades (76,4 %). En la tabla 16 exponemos los hallazgos histológicos, siendo las muestras de nódulos cutáneos las que arrojaron mayor positividad (100 %). Además, se encontraron adenopatías mediastinales con positividad en 71,4 % y en lesiones del parénquima pulmonar en 81,3 %, estas últimas muestras tomadas por mediastinoscopia, toracotomía y CAAF. Otras localizaciones fueron las adenopatías periféricas (positividad de 91,6 %), hígado, piel, conjuntiva y glándulas lagrimales. Debemos resaltar que estos hallazgos fueron los de mayor importancia, pues resultaron los que mayormente se efectuaron y los que nos orientaron en el diagnóstico de esta enfermedad; en los otros casos se pudo afirmar que fueron diagnósticos de exclusión.

Resultados de la investigación 115 Tabla 15 Exámenes de laboratorio Exámenes Anemia (Hb<12 g/L) Leucopenia (<4,5x109/L) Trombocitopenia (<150x109/L) Eosinofilia (>350 x109/L) Hipergammaglobulinemia Hipercalcemia (>2,6 mmol/L) Hipercalciuria (>5,11 mmol/L) ALT (TGP) (>40 U/L) AST (TGO) (>37 U/L) Fosfatasa alcalina (>117 U/L) LDH (>225 U/L)

Casos estudiados 115 115 115 115 115 115 115 100 95 95 90

Positividad

%

16 36 4 20 79 15 17 22 16 30 16

13,9 31,3 3,4 17,3 68,9 13,3 13,4 22 16,8 31,6 17,8

Fuente: Expedientes clínicos. Tabla 16 Hallazgos histológicos Hallazgos Adenopatías periféricas Hepáticos Piel Nódulos cutáneos Afección conjuntival y lagrimal Pulmón Adenopatías mediastinales Bazo Corazón Parótida Mamas Útero Lengua Nasal

Realizados

Positividad

71 28 21 18 17 16 7 3 3 2 1 1 1 1

65 24 15 18 13 13 5 3 3 2 1 1 1 1

% 91,6 85,7 71,4 100 76,4 81,3 71,4 100 100 100 100 100 100 100

Fuente: Expedientes clínicos.

De las 28 biopsias hepáticas realizadas, 24 (85,71 %) fueron positivas, a pesar de que casi ninguno de los casos tenía evidencias clínicas de afección de ese órgano. En esta serie, 14 pacientes (12,5 %) no recibieron tratamiento alguno por haber presentado remisión espontánea y no haber ocurrido progresión de la enfermedad. En el resto se aplicó tratamiento con prednisona de 0,5 a 1 mg/kg/día, en primer lugar en los casos con sarcoidosis pulmonar y en segundo lugar en los casos con

116 Sarcoidosis enfermedad extrapulmonar; con pauta decreciente hasta la dosis mínima necesaria para obtener el efecto deseado. En el curso de este estudio fallecieron 14 enfermos (12,77 %), los cuales eran mayores de 40 años y portadores de la forma crónica de la enfermedad: 7 por procesos infecciosos respiratorios; 4 por enfermedades neoplásicas asociadas a un hipernefroma; uno con carcinoma broncoalveolar, otro por carcinoma fibrolamelar, y otro por linfoma de Hodgkin; los 3 restantes, por arritmias cardíacas e infarto del miocardio; estos últimos casos fueron diagnosticados por biopsia cardíaca. La causa de muerte por sarcoidosis es de alrededor de 5 %, pero depende del país, de los medios y del conocimiento que se tenga de esta enfermedad.

Conclusiones del estudio 1. En nuestro estudio predominaron los pacientes de piel blanca, pero fue llamativo que 44,34 % eran negros y mestizos. La mayoría de los enfermos se encontraban entre la segunda y cuarta décadas de la vida, principalmente pertenecientes al sexo femenino y de procedencia urbana. 2. La sarcoidosis no fue diagnosticada como tal en el momento de su ingreso, ni en los observados por primera vez en consulta externa. 3. La localización más frecuente de esta enfermedad en nuestra serie fue la pulmonar, seguida por las adenopatías periféricas y la piel. 4. El mayor porcentaje de pacientes presentó afección torácica por radiología en estadio I y II, mientras que la radiología normal fue la menos frecuente. 5. Los ganglios periféricos mayormente afectados fueron los cervicales, submandibulares e inguinales. 6. Los exámenes de laboratorio de mayor importancia fueron los hematológicos (anemia, trombocitopenia, eosinofilia y leucopenia), la hipergammaglobulinemia, la hipercalcemia con hipercalciuria y la elevación de la fosfatasa alcalina. 7. Las biopsias de piel, ganglios e hígado, por la facilidad de la toma de muestra son las de mayor importancia; pero en todo cuadro respiratorio de difícil diagnóstico debe tenerse en cuenta la biopsia pulmonar. 8. El pronóstico de la sarcoidosis es bueno; sin embargo, en este estudio hubo 14 fallecidos. Los pacientes eran de mayor edad, con enfermedad crónica de larga fecha asociada a procesos infecciosos y malignos, y casi todos negros o mestizos.

Referencias bibliográficas 117

Referencias bibliográficas

1. 2.

3.

4. 5. 6. 7.

8. 9.

10. 11. 12. 13. 14. 15.

16.

Reynolds H. Sarcoidosis: impact of the other illness on the presentation and management of multiorgan disease. Lung. 2002;180:281-99. Weinberger SE. Sarcoidosis. In: In: Arend WP, Armitage JO, Clemmons DR, Drazen JM, Griggs RC, LaRusso N, editors. Cecil Medicine [CD-ROM]. 23rd ed. Saunders Elsevier: Philadelphia; 2008. Baughman RP, Lower EE. Sarcoidosis. In: Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, editors. Harrison‚s Principles of Internal Medicine [CD-ROM]. 17th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. DuBois R, Goh N, McGrath D, Cullinar P. Is there a role for microorganism in the pathogenesis of Sarcoidosis?. J Int Med. 2003;253:4-17. Pila Pérez R. Radiología de la Sarcoidosis. Historia y perspectivas. Rev Ciencias Médicas de Camagüey. 1990;5(2):153-59. Baughman R, Coger E, DuBois R. Sarcoidosis. Lancet. 2003;361:1111-8. Peters SP, Talavera F, Sharma OP, Rice TD, Mosenifar Z, editors. Sarcoidosis [Monograph on the Internet]. New York: www.emedicine.com; 2009 [Last Updated 2009 Apr 17]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/301914-overview High R. Childhood Sarcoidosis. Sarcoidosis. 1988;5(1):57-9. Rybicki BA, Hirst K, Iyengar SK, Barnard JG, Judson MA, Rose CS, et al. A sarcoidosis genetic linkage consortium: the Sarcoidosis Genetic Analysis (SAGA) study. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2005;22:83-6. Dempsey OJ, Paterson EW, Kerr KM, Denison AR. Sarcoidosis. BMJ. 2009;339:620-625. Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. N Engl J Med. 1997;336:1224-34. Mañá J. Sarcoidosis. Med Clin. 2001;116;307-11. Gatti C, Prahl P, Troielli P, Schroh R. Sarcoidosis. Un enfoque global. Med Cutan Iber Lat Am 2008;36(4):165-182. Tutor-Ureta P, Yebra Bango M, Villarreal García M, Duran del Campo M. Varón de 25 años con fiebre, adenopatías y lesiones cutáneas. Rev Clin Esp. 2006;206:107-8. Young R, Titus-Dillon P, Schneider M, Shelton T, Hackney R, Harden K. Sarcoidosis in Washington DC. Clinical Observations in 105 Black Patients. Arch Intern Med. 1980;135:102-4. Hoffmann AL, Milman N, Byg KE. Childhood sarcoidosis in Denmark 1979-1994: incidence, clinical features and laboratory results at presentation in 48 children. Acta Paediatr. 2004;93:30-6.

118 Sarcoidosis 17. Titus-Dillon P, Schneider M, Shelton T, Hackney R, Harden K. Sarcoidosis in Washigton DC. Clinical observations in 105 black patients. Arch Intern Med. 1980;135:102-4. 18. Pruitt AA, Talavera F, Thomas FP, Benbadis SR, Keegan BM, editors. Neurosarcoidosis [Monograph on the Internet]. New York: www.emedicine.com; 2009 [Last Updated 2009 Jul 29]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/1147324-overview 19. Siltzbach L. Sarcoidosis: Caracteres clínicos y tratamiento. Clin Med De North Am 1970;117:483-502. 20. Yu-Yun Lee J. Sarcoidosis in Taiwan: clinical characteristics and atypical mycobacteria. J Formos Med Assoc. 2002;101:749-755. 21. Moller D. Etiology of Sarcoidosis. Clin Chest Med. 1987;18:719-740. 22. Douglas J, Middleton W, Gaddie G et al. Sarcoidosis: A disorder commoner in non Smokers?. Thorax. 1986;41:787-791. 23. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Pila Peláez M. Sarcoidosis: Estudios y resultados en 110 pacientes. Archivos de la Facultad de Medicina de Zaragoza. 2004; 44 (2):106-112. 24. Baughman R, Teirstein A, Judson M, Rossman MD, Yeager H, Bresnitz EA, et al. Clinical characteristics of patients in A Case Control Study of Sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1885-9. 25. Fernández Fabrellas E. Epidemiología de la sarcoidosis. Arch Bronconeumol. 2007;43(2):92100. 26. Hunninghake G, Costabel U, Ando M et al. ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:736755/Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1999;16:149-173. 27. Shah JR, Hede J, Mathur RS. Diagnostic Criteria of Tuberculous Sarcoidosis. Lung India. 2009;26:86-8. 28. Fite E, Fernández-Figueras MT, Prats R, Vaquero M, Morera J. High prevalence of Mycobacterium tuberculosis DNA in biopsies from sarcoidosis patients from Catalonia, Spain. Respiration. 2006;73:20-6. 29. Tornell E. Is Sarcoidosis a fungoid disease?. Act Tuberc Scandinav. 1946;20:212-7. 30. Drake WP, Newman LS. Mycobacterial Antigens May Be Important In Sarcoidosis Pathogenesis. Curr Opin Pulm Med. 2006;12(5):359-363. 31. Teilum G. Allergic hiperglobulinosis and hyalinosis (paramyloidosis) in the reticuloendothelial system in Boeck Sarcoid and other conditions. A morphologic immunity reaction. Am J Pathol. 1958;24:409-13. 32. Refrem O. The pathogenesis of Boeck´s disease. Oslo, Norway: Nationality Keniet; 1954, p. 24-48. 33. Kajdasz D, Lackland D, Mohr L et al. Current assessment of rurally linked exposures as potential risk factors for Sarcoidosis. Ann Epidemiol. 2001;11:111-7. 34. Cummings M. An evaluation of the possible relationship of pine pollen to Sarcoidosis. (A critical Summary). Acta Med Scan. 1964;425 (suppl):48-50. 35. Cummings M, Michael R. Sarcoidosis. Disease of the Month. Saint Louis, Mo: Monotopic Medica. Mosby Year Book; 1960, p. 106-110. 36. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, Rossman MD, Barnard J, Frederick M, et al. A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:1324-30. 37. McGrath DS, Daniil Z, Foley P, du Bois JL, Lympany PA, Cullinan P, et al. Epidemiology of familial sarcoidosis in the UK. Thorax. 2000;55:751-4 38. Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, et al. Heredity in sarcoidosis: a registry-based twin study. Thorax. 2008;63:894-6.

Referencias bibliográficas 119 39. Iannuzzi MC, Iyengar SK, Gray-McGuire C, Elston RC, Baughman RP, Donohue JF, et al. Genome-wide search for sarcoidosis susceptibility genes in African Americans. Genes Immun. 2005;6:509-18. 40. Miyara M, Amoura Z, Parizot C, et al. The immune paradox of sarcoidosis and regulatory T cells. J Exp Med. 2006;203(2):359-370. 41. Gerke AK, Hunninghake G. The immunology of sarcoidosis. Clin Chest Med. 2008;29:379– 390, vii. 42. Cox CE, Davis-Allen A, Judson MA. Sarcoidos. Med Clin North Am. 2005;89(4):817-28. 43. Patel AN, Patel K, Mador MJ. Hepatopulmonary Syndrome and Liver Sarcoidosis: A Tale of Two Diseases. South Med J. 2009;102(8):844-847. 44. Irani SK, Dobbins WO III. Hepatic granulomas: review of 73 patients from one hospital and survey of the literature. J Clin Gastroenterol 1979;1:131-143. 45. Kataria Y, Hoiter J. Immunology of Sarcoidosis. Clin Chest Med. 1987;18:719-40. 46. Zissel G, Müller-Quernheim J. Sarcoidosis: historical perspective and immunopathogenesis. Resp Med. 1998;92:126-139. 47. Hunninghake GW, Crystal RG. Pulmonary sarcoidosis: a disorder mediated by excess helper T-lymphocyte activity at sites of disease activity. N Engl J Med. 1981;305(8):429-434. 48. Hunninghake GW, Fulmer JD, Young RCJr, et al. Localization of the immune response in sarcoidosis. Am Rev Respir Dis. 1979;120(1):49-57. 49. Fireman E, Haimsky E, Noiderfer M, et al. Misdiagnosis of sarcoidosis in patients with chronic beryllium disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2003;20(2):144-148. 50. Ma Y, Gal A, Koss MN. The pathology of pulmonary sarcoidosis: update. Semin Diagn Pathol. 2007;24(3):150-61. 51. Rodríguez G, Barrera GP. The asteroid body of lobomycosis. Mycopathologia. 19961997;136(2):71-74. 52. Kobzik L, Schoen F. Pulmón. En: Schoen FJ, Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, editores. Robbins. Patología Estructural y Funcional. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana de España; 1996, p. 743-813. 53. Hancock WW, Kobzik L, Colby AJ, O’Hara CJ, Cooper AG, Godleski JJ. Detection of lymphokines and lymphokine receptors in pulmonary sarcoidosis. Immunohistologic evidence that inflammatory macrophages express IL-2 receptors. Am J Pathol. 1986;123(1):1–8. 54. Rosai J. Sarcoidosis. Ackerman’s surgical pathology. 8th edition. St. Louis: Mosby; 1996, p. 73-75. 55. Mayock R, Bertrand P, Morrison C, Scott J. Manifestations of Sarcoidosis. Analysis of 145 patients with a review of nine series selected from literature. Am J Med. 1963;31:1-132. 56. Iwai K, Tachibana T, Hosada Y, Matsoi Y. Sarcoidosis autopsies in Japan. Frecuency and trend in the last 28 years. Sarcoidosis. 1988;5:60-65. 57. Azar HA, Lunardelli C. Collagen nature of asteroid bodies of giant cells in sarcoidosis. Am J Pathol. 1969;57(1):81–92. 58. Hirch J, Federko M, Duryer C. The ultraestructure of epithelioid and giant cells in positive Kveim test side and sarcoid granulomata. Fourth International Conference of Sarcoidosis. Paris: Mason Co; 1967, p. 59-60. 59. Mañá Rey J. Sarcoidosis. En: Rozman C et al, editores. Medicina Interna Farreras-Rozman [CD-ROM]. 14a ed. Madrid: Ediciones Harcourt S.A; 2000. 60. Badrinas F, Morera J, Fite E, Mañá J, Vidal R, Ruiz Manzano J et al. Sarcoidosis en Cataluña: análisis de 425 casos. Med Clin (Barc). 1989;93:81-87. 61. James DG, Williams WJ. Multisystemic Clinical Features. Sarcoidosis and other granulomatous disorders. Philadelphia: WB Saunders; 1985, p. 38-48.

120 Sarcoidosis 62. Löfgren S, Lundback J. Primary Pulmonary Sarcoidosis. Act Med SCAND. 1953;145:424465. 63. Heerfordt C. Ueber eine febris uveo-parotidea, subcronica au der granula parotis und der uvea des Auges lokalisiert und haufing mit paresen cerebrospinaler Nerven Kompliziert. Arch F Ophth. 1909;70:254-273. 64. Petropoulos IK, Zuber JP, Guex-Crosier Y. Heerfordt syndrome with unilateral facial nerve palsy: a rare presentation of sarcoidosis. Klin Monatsbl Augenheilkd. 2008;225(5):453-6. 65. Amorosa JK, Coombs BD, Webb WR, Krasny RM, White CS, editors. Sarcoidosis, thoracic [Monograph on the Internet]. New York: www.emedicine.com; 2008 [Last Updated 2005 March 1]. Available from: http://www.emedicine.com/radio/topic618.htm. 66. Clarke D, Mitchele A, Dick R, James DG. The radiology of Sarcoidosis. Sarcoidosis 1994;11:90-9. 67. Sharma OP. Pulmonary Sarcoidosis and Corticosteroids. Am Rev Respir Dis. 1993;147(6):1598-1600. 68. Hushaw L, Sawaqed R, Mustafa K, Fauser F, Salloum R, Hogarth DK, Patel AR, Seiss NJ. Pulmonary Hipertension and Sarcoidosis. PVRI REVIEW. 2009;1:191-193. 69. Fisher M, Christ M, Bersteoin J. Necrotizing sarcoid-like granulomatosis: radiologicpathologic correlation. J Can Assoc Radiol. 1985;35:313-5. 70. Ríos Fernández R, Callejas-Rubio JL, Guerrero Fernández M, Serrano Falcón MM, OrtegoCenteno N. Sarcoidosis sistémica necrotizante con afectación pulmonar y del sistema nervioso central. An Med Interna (Madrid). 2008;25:23-26. 71. Chusid E, Siltzbach L. Sarcoidosis of the Pleura. Ann Inter Med. 1974;81:190-6. 72. Kumar S, Kumar Verma S, Singh R, Prasad R. Hemorrhagic pleural effusion secondary to sarcoidosis: A brief review. Ann Throrac Med. 2009;4:27-31. 73. Aguilar García J, De la Torre Lima J, Prada Pardal JL. Manifestaciones de la Sarcoidosis en el Tracto Respiratorio Superior. Rev Clin Esp. 2006;206:103-4. 74. Pila Pérez R, Sánchez Báez A, Ferrer Murga G et al. Sarcoidosis Nasal. Reporte del primer caso en Cuba. Acta Otorrinolaring Esp. 1999;41:243-4. 75. Reich J, Jonson R. Course and prognosis of Sarcoidosis in a nonreferal setting. Analysis of 86 patients, observed for 10 years. Am J Med. 1985;78:61-7. 76. Kreibich K. Uber lupus pernio. Arch Dermatol Syph. 1904;71:3-8. 77. Schaumann J. Estudes histopatologuiques et bacteriologiques sur les manifestations medullaires du limphogranulome benign. Ann Dermatol Syph. 1919;7:385-9. 78. Jungling O. Osteitis tuberculosa multiplex cística (Eine, ligenartige form der Knocken tuberkulose). Fortschr Rontgenstr. 1920;27:375-80. 79. Ball NJ, Kho GT, Martinka M. The histologic spectrum of cutaneous sarcoidosis: a study of twenty-eight cases. J Cutan Pathol 2004;31:160-8. 80. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Holguín Prieto V, Alzate Giraldo LF, Peláez López L. Manifestaciones cutáneas de la Sarcoidosis. Revista de Leprología de Fontilles. 2005;25(3):237-50. 81. Coger J. Pulmonary evaluation of patients with dermatological manifestations of Sarcoidosis. Int J Dermatol. 1991;20:385-9. 82. Paller A, Surek C, Silva Wash I et al. Cutaneous Sarcoidosis of the upper airway. Arch Dermatol. 1983;119:592-6. 83. Stahl D, Vein N, Brodthagen H. Cutaneous manifestations of Sarcoidosis. International Conference of Sarcoidosis, Proc. 8th. Cardiff: Alpha Omega; 1978, p. 551-57. 84. Scadding J, Mitchell D. Sarcoidosis of the skin. In: Scadding J, Mitchele D, editors. Sarcoidosis. London: Chapamn and Hall Medical; 1985, p. 181-206. 85. Mañá J, Marcoval J, Graells J, Salazar A, Peyrí J, Pujol R. Cutaneous involvement in Sarcoidosis. Relationship to systemic disease. Arch Dermatol. 1997; 133:882-888.

Referencias bibliográficas 121 86. Viskum K, Vestbo J. The prognosis of extrapulmonary Sarcoidosis. Sarcoidosis. 1994;11:73-5. 87. Palencia Pérez I, Guerra Tapia A, Rodríguez Peralto JL. Sarcoidosis subcutánea. Actas Dermatosifiliogr 2003;94:55-7. 88. Mañá Rey J, Gómez Vaquero C, Montero A. Löfgren’s syndrome reviseted: a study of 186 patients. An J Med. 1999;107:240-5. 89. Mahajan VK, harma NL, Sharma RC, Sharma VC. Cutaneous sarcoidosis: Clinical profile of 23 Indian patients. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2007;73:1 90. Kalb R, Epsteins W, Grossman M. Sarcoidosis with subcutaneous nodules. Am J Med. 1988;85:731-6. 91. San Millán Tejado B, Fachal Bermúdez C, Allegue Rodríguez F. Nódulos subcutáneos como forma de presentación aguda de sarcoidosis. REV ESP PATOL. 2005;38(1):45-47. 92. Neville E, Mills R, Jash D. Sarcoidosis of the upper respiratory tract and its association with lupus pernio. Thorax. 1976;31:660-4. 93. Veien N, Stahl D, Brodthagen H. Cutaneous Sarcoidosis in Caucasians. J Am Acad Dermatol. 1987;16:534-40. 94. Romer F. Presentations of Sarcoidosis and outcome of pulmonary changes. Dan Med Bull. 1992;29:27-32. 95. Sones M, Israel H. Course and prognosis of Sarcoidosis. Amer Rev Resp Dis. 1971;84:60-5. 96. Corral M, Vera E, Domínguez M et al. Sarcoidosis ulcerativa. Ver Chilena Dermatol. 2005;21:198-99. 97. Knodel A, Beckman J. Severe thrombocytopenia in Sarcoidosis. JAMA. 1982;243:258-9. 98. Kremer H, Schuchard J, Zonnchen B et al. Extreme thrombozy topenic bei Sarckoidose. Munch Med Wochenschr. 1985;117:1479-82. 99. Jeffrey L, Greenberg B. Autoinmune thrombocytopenia in Sarcoidosis. Am J Med. 1986;117:1479-82. 100. Selroos O. Sarcoidosis of the spleen. Acta Med Scan. 1978;2000:337-40. 101. Scadding J. Sarcoidosis. Londres: Eyre-Spottis Woode; 1977, p. 253-59. 102. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Guerra Rodríguez C, et al. Sarcoidosis: hiperesplenismo y esplenomegalia gigante. Rev Méd de Uruguay. 1999;15(2):152-4. 103. Sharma OP. Sarcoidosis. Disease a month. St Louis, MO: Mosby Year Book; 1990, p. 522-3. 104. Roberts J, Rang M. Sarcoidosis of liver and spleen. Lancet 1958;2:296-301. 105. Turiaf J, Battesti J, Helenon H. La Sarcoidose hepato-splenique. Apport de l’hepatosplenographie parenchymateouse por arteriographie selective. La Nouv Presse Med. 1990;4:1855-61. 106. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Rodríguez Martí M, Holguín V, Viamontes S. Afectaciones oculares en la Sarcoidosis. Annals d’Oftalmologia. 2003;11(2):96-99. 107. Obernauf C. Sarcoidosis and its opthalmic manifestations. Am J Ophthalmol. 1980;86:648-57. 108. Hanno R. Cutaneous sarcoidal granulomas and the development of systemic Sarcoidosis. Arch Dermatol. 1981;117:203-8. 109. Jabs D, Johns C. Ocular involvement in chronic Sarcoidosis. Am J Ophthalmol. 1986;102:297301. 110. Rodríguez Mosquera M, Masa Vázquez C, Frieyra Seguí J, et al. Sarcoidosis. Estudio retrospectivo de 29 pacientes. Rev Clin Esp. 1980;158:191-6. 111. Lorente JA. Perfil clínico biológico de la Sarcoidosis. Análisis de 35 casos. Rev Clin Esp. 1985;176:112-7. 112. Longcope, Freiman D. A study of Sarcoidosis. Medicine. 1952;31:1-32. 113. Rizzato G, Angi M, Fraioli P, et al. Uveitis as a presenting feature of chronic Sarcoidosis. Eur Resp J. 1999;9:1201-1205.

122 Sarcoidosis 114. Kansky J, Shun-Shin A. Systemic uveitis syndrome in childhood. An analysis of 340 cases. Ophthalmology. 1985;91:1247-52. 115. Place T, Himmelmann A, Stey C. Sarcoidosis: acute versus chronic. 2 case reports. Schweiz Rudsch Med Prax. 2000;89:79-85. 116. O’hara K. Is biopsy essential for the diagnosis of ocular Sarcoidosis? [Abstract]. Sarcoidosis. 1996;12:164. 117. Pila Pérez R, González Peláez J, Medrano López L et al. Sarcoidosis hepática. Presentación del primer caso en Cuba. Rev Clin Esp. 1990;172:1114-5. 118. Vilaseca J, Aranda A, Morena J et al. Hepatitis granulomatosa sarcoidótica. Importancia diagnóstica de la biopsia hepática. Ver Clin Esp. 1980;159:11-13. 119. Harder H, Büchler MW, FröhlichB, Ströbel P, Bergmann F, Neff W, Singer MV. Extrapulmonary Sarcoidosis of liver and pancreas: A case report and review of literature. World J Gastroenterol. 2007;13:2504-9. 120. Pila Pérez R, Bestard González A, Amador Betancourt J et al. Sarcoidosis: estudio de 30 pacientes. Rev Cub Med. 1985;25:1027-37. 121. García Martín C, Masa J, Verea H et al. Aspectos epidemiológicos, clínicos y diagnósticos de 40 pacientes. Rev Clin Esp. 1985;76:32-4. 122. Klaskin G. Hepatic granulomata: problems in interpretation. Ann Ny Acada Sci. 1976;278:247-50. 123. Sharma OP. Myocardial Sarcoidosis: a wolf in Sheep’s Clothing. Chest. 1994;106:988-90. 124. Staffieri G, De Francesco O, Gralatto J et al. Actualización en Sarcoidosis cardíaca. Anuario Fundación Dr. JR Villavicencio. 2006;14:118-123. 125. Sharma OP. Diagnosis of Cardiac Sarcoidosis: an imperfect science, a hesitant art. Chest. 2003;123:18-9. 126. Méndez R, Carlevaro O, González Mora R et al: Sarcoidosis cardíaca: hallazgos ecocardiográficos y tratamiento. Rev Argent Cardiol. 2003;70(6):1210-4. 127. Schoen FJ. El corazón. En: Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, Schoen FJ, editores. Robbins. Patología estructural y funcional. 5ª ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 1996, p. 573-644. 128. Vignaux O, Dhote F, Duboc D et al. Clinical significance of myocardial magnetic resonance. Abnormalities in patients with Sarcoidosis. Chest. 2002;122:1895-1901. 129. Flemming H, Bailey S, James DG. Sarcoidosis and other granulomatous disorders. Am J Med. 1994;73:323-334. 130. Otsuka K, Terasaki F, Eishi Y, Shimomura H, Ogura Y, Horii T, et al. Cardiac sarcoidosis underlies idiopathic dilated cardiomyopathy: importance of mediastinal lymphadenopathy in differential diagnosis. Circ J. 2007;71(12):1937-47. 131. Kaaroud H, Ben Fatma L, Beji S, Jeribi A, Ben Maiz H, Ben Moussa F, et al. Interstitial and Glomeruar Renal Involvement in Sarcoidosis. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2008;19(1):67-71. 132. Porter N, Beynon H, Randera H. Endocrine and reproductive manifestations of Sarcoidosis. Q J Med. 2003;96:553-561. 133. Berger K, Relman A. Renal impairment due to sarcoid infiltration of the kidney. Report of a case proved by renal biopsies before and after treatment with cortisone. N Engl J Med. 1955;252:44-9. 134. Sharma OP. Vitamina D,Calcium and Sarcoidosis. Chest 1997;109:535-9. 135. Singer A. Sarcoidosis and renal cell carcinoma. Infect Urol. 2002;15:13-18. 136. Mother R, Mc Carron D, Bennett W. Renal manifestations of Sarcoidosis. Arch Inter Med. 1981;141:643-5.

Referencias bibliográficas 123 137. Nardone R, Ventori A, Buffone E et al. Extramedullary spinal neuroSarcoidosis: report of two cases. Eur Neurol. 2005;54:220-224. 138. Brigger MT, McLeod IK, Sorensen MP. Neurosarcoidosis presenting as complicated sinusitis: a case report and review. Ear Nose Throat J. 2008;87(2):93-5. 139. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Merino López C, González Fernández M, Rosales Torres P. Parálisis facial bilateral por Sarcoidosis. Annals d’Oftalmologia. 2005;13(1):41-44. 140. Stern B. Neurological complications of Sarcoidosis. Curr Opin Neurol. 2004;17:311-6. 141. Motta M, Alongi F, Bolognesi A, Cozzarini C, Di Muzio N, Fazio F. Remission of refractory neurosarcoidosis treated with brain radiotherapy: a case report and a literature review. Neurologist. 2008;14(2):120-4. 142. Allen R, Sellans R, Sandstrom P. A prospective study of 32 patients with neuroSarcoidosis. Sarcoidosis Base Diffuse Long Dis. 2003;20:118-25. 143. Yu S, Chen B, Wang J. Nervous system damage in patients with Sarcoidosis. Zhonghua Jie He He Hu Xi Zaz Hi. 1998;21:367-9. 144. Colover J. Sarcoidosis with involvement of the nervous system. Brain. 1958;81:451-75. 145. Bamberry P, Behera D, Gupta A et al. Sarcoidosis in North India: The clinical profile of 40 patients. Sarcoidosis. 1987;4:155-8. 146. Licharew A. Inflammatory disease (myositis) demonstration. Dermat Zentralbl 1908;11:253. 147. Pila Pérez R, Bastian Manso L, Medrano López L et al. Miositis aguda como primera manifestación de Sarcoidosis. Rev Clin Cub Med. 1990;29(4):330-5. 148. Hinterbuchner C, Hinterbuchner L. Myopathic syndrome in muscular Sarcoidosis. Brain. 1974;87:365-9. 149. Shumacher HR. Sarcoidosis. En: Mc Carty DJ, editor. Artritis y enfermedades conexas. La Habana: Editorial Científico-Técnica, Ministerio de Cultura; 1986, p. 958-964. 150. Burman M, Nayer L. Sarcoidosis arthritis. Arch Surg. 1936;32:846. 151. Chiang R, Marshall M, Rosman P et al. Empty sella turcica in intracranial Sarcoidosis. Arch Neurol. 1984;41:662-5. 152. Stuart C, Neelson F, Levovitz H. Disordered control of thirst in hypothalamic-pituitary Sarcoidosis. N Engl J Med. 1980;303:1078-82. 153. Turkington R, Mancindoe J. Hyperprolactinemia in Sarcoidosis. Ann Intern Med. 1972;76:545-9. 154. Randera H, Davison R, Chamoun V et al. Isolated neuroSarcoidosis: a diagnostic enigma. Case report and discussion. Endocrine. 2002;17:241-7. 155. Sherman J, Stern B. Sarcoidosis of the CNS: Comparison of nonenhanced and enhanced MRI images. AMJ Radiol. 1990;155:1293-301. 156. Spencer J, Warrens S. Report of a case with clinical diagnosis, confirmed at autopsy. Anch Inter Med. 1938;62:285-96. 157. Pila Pérez R, Licea Puig M, Bastian Manso L et al. Sarcoidosis del Tiroides. Rev Clin Esp. 1983;170:285-7. 158. Braum J, Mouriguand A, Compey P et al. Thyriudute scleurose d’origine sarcoidosique aree myxoedeme et fibrose pulmonaire diffuse. Lyon Med. 1959;91:179-88. 159. Mündleim E, Greten T, Ritz E. Graves’ disease and Sarcoidosis in a patient with minimal change glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 1996;11:860-2. 160. Scadding J. Sarcoidosis with special reference to lung changes. Br Med J. 1950;37:745-53. 161. Karlish A, Mc Gregor G. Sarcoidosis, thyroiditis and Addison’s disease. Lancet. 1970;11:330-3. 162. Papadopoulos K, Horbland Y, Liljebladh H et al. High frequency of endocrine autoimmunity in a patient with Sarcoidosis. Eur J Endocrinol. 1996;134:331-6.

124 Sarcoidosis 163. Veseky D, Maldonado A, Levey G. Partial hypopituitarism and possible hypothalamic involvement in Sarcoidosis. Am J Med. 1977;62:425-30. 164. Pila Pérez R, Barrios Sánchez O, Pila Peláez R et al. Sarcoidosis de parótida: A propósito de un nuevo caso. Acta Otorrinolaring Esp. 1997;48:78-80. 165. Mochizuki T, Ichijo K, Takehara Y et al. Gallium-67 citrate scanning in patients with sarcoid parotiditis. J Nucl Med. 1992;33:1851-3. 166. Wakely P, Silverman J, Nolbrook C et al. Fine needle aspiration biopsy cytology as an adjuvant in a diagnosis of chilhood Sarcoidosis. Pediatr Pulmonar. 1992;13:117-20. 167. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Pila Peláez M et al. Sarcoidosis de la lengua. A propósito de un caso. Rev Esp Enf Digest. 1991;80:201-3. 168. Smellie H, Hoyle C. The natural history of pulmonary Sarcoidosis. Quart J Med. 1960;29:539-45. 169. Chretien J. Course and treatment of Sarcoidosis in 350 patients. In: Japan Medical Research Foundation, editors. Sarcoidosis. Tokio: University of Tokio Press; 1981. 170. Santana Garay J. Atlas de Patología del complejo bucal. La Habana: Ed. Científico-Técnica; 1985, p. 136. 171. Nickerson D. Boeck’s sarcoid. Arch Pathol Lab Med. 1937;24:19-29. 172. Cáceres M, Sabbaghian M, Braud R et al. Pancreatic Sarcoidosis: Unusual presentation resembling a periampullary malignancy. Curr Surg. 2006;63:179-85. 173. Curran JJr, Curran J. Boeck’s sarcoid of the pancreas. Surgery. 1950;28:574-8. 174. Shukla M, Hassan MF, Toor V, Kaur J, Solomon C, Cohen H. Symptomatic pancreatic Sarcoidosis. Case report and review of literature. JOP. J Pancreas (Online). 2007;8(6):770-4. 175. Noguchi H, Hiral K, Seo A et al. Sarcoidosis accompanied by pancreatic impairment. Intern Med. 1993;32:15-20. 176. Turck C, Schacht M, Ross L. Diagnosis and management of testicular Sarcoidosis. J Urol. 1986;135:380-1. 177. Metcolfe M, Rees Y, Morgan P et al. Sarcoidosis presenting as a testicular mass. Br J Urol. 1998;82:769-70. 178. Cho Y, Park J, Suh J et al. A case of Sarcoidosis accompanied azoospermia. Tuberculosis Resp Dis. 1991;38:179-85. 179. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Sánchez Báez A et al. Sarcoidosis de Útero. Rev Méd Uruguay. 1999;15:71-2. 180. Wu J, Schiff K. Sarcoidosis. Am Fam Physician. 2004;70:312-22. 181. Donaldson B, Polynice A, Oluwoles S. Sarcoidosis of the breast: Case report and chart review. Am Surg. 1995;61:778-80. 182. Gupta K, Chatter J. Systemic Sarcoidosis involving the breast. J Assoc Physician India. 1984;108:228-9. 183. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Guerrero Rodríguez C et al. Sarcoidosis de la glándula mamaria. Rev Méd Uruguay. 2001;17:218-20. 184. Gansler T, Weehler J. Mammary Sarcoidosis. Two cases and literature review. Arch Pathol Lab Med. 1984;108:673-5. 185. Ross M, Merino M. Sarcoidosis of the breast. Human Pathol. 1985;16:185-7. 186. De Hertogh D, Rossof A, Harris A et al. Prednisone management of granulomatous mastitis. N Engl J Med. 1980;303:799-800. 187. Enzenauer R, West S. Sarcoidosis in autoimmune disease. Semin Arthritis Rheum. 1993; 22:1-9. 188. James DG. Is Sarcoidosis a precursor of lung cancer?. Cancer Consult. 1985;1:19-24. 189. Battesti J, Turiaf J, Hincky J, Duornovo P. Reactions sarcoidiennes loco regionales. Sarcoidose et tumeurs malignes. La Nouv Presse Med. 1977; 6:1213-15.

Referencias bibliográficas 125 190. Brincker H, Wilbek E. The incidence of malignant tumors in patients with respiratory Sarcoidosis. Br J Cancer. 1974; 29:247-51. 191. Romer F, Hommelgaad P, Schou G. Sarcoidosis and cancer revisited: A long term follow-up study of 555 Danish Sarcoidosis patients. Eur Respir J. 1998; 12:906-12. 192. Bogaerts M, Vander Straeten J, Tasson F, Pawls R. Sarcoidosis or malignancy: A diagnostic dilemma. Eur J Respir Dis. 1983; 64:541-50. 193. Larzul J, Letren A, Couliou H, Beamont P, Sapere M, De Labanthe F. Taux seerique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine dans sarcoidose. La Nouv Press Med. 1991;20:675-9. 194. Askling J, Grunewald J, Eklund A, Hillerdal G, Ekbomb A. Increased Risk for Cancer Following Sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160 (5):1668-1672. 195. Adami H, McLaughlin A, Ekbomb C, Berne D, Silverman D, Hacker D et al. Cancer risk in patients with diabetes mellitus. Cancer cases control. 1991; 2:307-14. 196. Ekbomb A, Helmick M, Zack C, Adami H. Extracolonic malignancies in inflammatory bowel disease. Cancer. 1991; 67:2015-19. 197. Gridley G, McLaughlin A, Ekbomb A, Klareskog L, Adami H, Hacker D et al: Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Natl Cancer Inst. 1993; 85:307-11. 198. Vallina Álvarez E, Arribas Catrillo J, Velasco Álvarez A, Quiroga Prado L, Carton Sánchez J, Diaz Sánchez J. Tumores y Sarcoidosis: consideraciones a propósito del seguimiento durante 4 años de 39 casos de Sarcoidosis. Rev Clin Esp. 1986;178:13-8. 199. Zardawi J, Barrer B, Simona D. Hodgkin’s disease masquerading as granulomatous lymphadenitis on fine needle aspiration cytology. Acta Cytol. 2005;49:224-6. 200. Pila Pérez R, González Garrido E, Fernández Machuca A. Hipernefroma y Sarcoidosis: una extraña e infrecuente observación. Presentación de un caso. Rev Clin Esp. 1986;179,1101-2. 201. Chalasini P, Vohra M, Sheagren J. An association of Sarcoidosis with hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2005;16:1714-5. 202. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Rosales Torres P, Holguín Prieto V, Alzate Giraldo LF. Sarcoidosis y carcinoma fibrolamelar del hígado. An Med Interna. 2007;24(9):431-4. 203. Pinkerson H, Iverson L. Histoplasmosis: 3 fatal cases with disseminated sarcoid-like lesions. Arch Intern Med. 1952;50:456-67. 204. Israel H, Ostrow A. Sarcoidosis and aspergiloma. Am J Medicine. 1969;47:243-50. 205. Pila Pérez R, Pila Peláez R, Paulino Basulto M, Del Sol Sosa J. Sarcoidosis y brucelosis: una extraña e infrecuente asociación. Gac Med Mex. 2003;139:160-4. 206. Alhamad EH, Alanezi MO, Idrees MM, Chaudhry MK, AlShahrani AM, Isnani A, Shaikh S. Clinical characteristics and computed tomography findings in Arab patients diagnosed with pulmonary sarcoidosis. Ann Saudi Med. 2009;29(6):454-59. 207. Byard RW, Manton N, Tsokos M. Sarcoidosis and mechanisms of unexpected death. J Forensic Sci. 2008;53(2):460-4. 208. Chappell AG, Cheung WY, Hutchings HA. Sarcoidosis: a long-term follow up study. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2000;17:167-73. 209. Sulica R, Teirstein AS, Kakarla S, Nemani N, Behnegar A, Padilla ML. Distinctive clinical, radiographic and functional characteristics of patients with sarcoidosis-related pulmonary hypertension. Chest. 2005;128:1483-9. 210. Thomeer M, Demedts M, Wuyts W. Epidemiology of sarcoidosis. Eur Respir Mon. 2005;32:13-22. 211. Thomeer MJ, VansteenkisteJ, Verbeken EK, Demedts M. Interstitial lung diseases: characteristics at diagnosis and mortality risk assessment. Respir Med. 2004;98:567-73. 212. Lynch JP III, Ma YL, Koss MN, White ES. Pulmonary Sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med. 2007;28(1):53-74.

126 Sarcoidosis 213. Hohns C, Michele T. The clinical management of Sarcoidosis. A 50 year experience at the Johns Hopkins Hospital. Medicine (Baltimore). 1999;78:65-111. 214. Sinha R. Long term management of hypercalcemia in chronically active Sarcoidosis. J Roy Soc Med. 1997;90:156-7. 215. Adachi J, Benson W, Brown J et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid induced osteoporosis. N Engl J Med. 1997;337:382-7. 216. Bia M, Insogna K. Treatment of Sarcoidosis associated to hypercalcemia with Ketoconazole. Am J Kidney Dis. 1991;18:702-5. 217. Hinshonw WH, Garland L. Enfermedades del tórax. La Habana: Ed. Revolucionaria; 1968, p. 561-578. 218. Badrinas F, Sisó C. Metódica Diagnóstica: Criterios válidos para el diagnóstico. En: Badrinas F, Morera F, editores. Barcelona: Ed. Doyma; 1989, p. 323-4. 219. Winterbauer R, Kirtland S, Corley D. Treatment of Sarcoidosis with corticosteroids. Clin Chest Med. 1997;18:843-51. 220. Grier LR, Talavera F, Ouellette DR, Rice TD, Mosenifar Z. Restrictive Lung Disease [Monograph on the Internet]. New York: www.emedicine.com; 2008 [Last Updated 2006 June 5]. Available from: http://www.emedicine.com/med/topic2012.htm. 221. Romer F. Angiotensin converting enzyme activity in Sarcoidosis and other disorders. Sarcoidosis. 1985;2:25-34. 222. Wollschlager C, Khan F. Aspergillomas complicating Sarcoidosis. A prospective study in 100 patients. Chest. 1984;86:585-8. 223. Einterbauer R, Hutchinson J. Use of pulmonary function tests in Sarcoidosis. Chest. 1990;88:640-7. 224. Dunn T, Watters L, Hendrix C et al. Gas exchange at a given degree of volume restriction is different in Sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Med. 1988;85:221-4. 225. Bradley B, Branley HM, Egan JJ, Greaves MS, Hansell DM, Harrison NK, et al. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax. 2008;63(suppl 5):v1-58. 226. Bechtel J, Starr T, Dantzker D et al. Airway hyperreactivity in patients with Sarcoidosis. Am Rev Resp Dis. 1981;124:759-61. 227. Baughman RP, Lower EE, Drent M. Inhibitors of tumor necrosis factor 20 (TNF) in sarcoidosis: who, what, and how to use them. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2008;25:7689. 228. Crystal R, Robers W, Hunninghake G, et al. Pulmonary Sarcoidosis: A disease characterized and perpetuated by activated lung T lymphocytes. Ann Inter Med. 1981;94:73-94. 229. Hollinger W, Staton G, Faiman W et al. Prediction of therapeutic response in steroid treatment pulmonary Sarcoidosis: Evaluation of clinical parameters, bronchoalveolar lavage, Gallium-67 scanning and serum angiotensin converting enzyme levels. Am Rev Resp Dis. 1985;6:65-9. 230. Keogh B, Hunninghake G, Line B et al. The alveolitis of pulmonary Sarcoidosis. Evaluation of natural history and alveolitis-dependent changes in lung function. Am Rev Resp Dis. 1983;128:256-65. 231. Winterbaren R, Lammert J, Selland M et al. Bronchoalveolar lavage cell populations in the diagnosis of Sarcoidosis. Sarcoidosis. 1995;104:352-61. 232. Turton C, Grundy E, Firth G et al. Value of measuring serum angiotensin converting enzyme and serum lysozyme in the management of Sarcoidosis. Thorax. 1989;34:57-62. 233. Lieberman J. Elevation of serum angiotensin converting enzyme (ACE) level in Sarcoidosis. Am J Med. 1975;59:365-72.

Referencias bibliográficas 127 234. De Remee R, Rohrbach M. Normal serum angiotensin converting enzyme activity in patients with newly diagnosed Sarcoidosis. Chest. 1984;85:45-8. 235. Klech H, Kohn H, Kummer F et al. Assessment of activity in Sarcoidosis: Sensitivity and specifity of 67-Gallium scintigraphy, serum ACE levels, chest roentgenography and blood lymphocyte subpopulations. Chest. 1982;82:732-8. 236. Rossman M, Dauber J, Cardillo M, et al. Pulmonary Sarcoidosis: correlation of serum angiotensin converting enzyme with blood and bronchoalveolar lymphocytes. Amer Rev Respir Dis. 1982;125:366-9. 237. Ashbaugh DG. Mediastinoscopía en la Sarcoidosis. Arch Surg. 1970;100:573-8. 238. Berstein J, Frank T, Radwer H. Conjunctival and lacrimal biopsies in Sarcoidosis. Dan Med Bull. 1982;29:27-32. 239. Hunninghake G. Goal of treatment for Sarcoidosis. Mimize harm for the patient. Am J Resp Crit Care Med. 1997;156:1369-70. 240. Roberts S, Wikes D, Burgett R et al. Refractory Sarcoidosis responding to infliximab. Chest. 2003;124:2028-31. 241. Zabel P, Entzian P, Dalhoff K, Schlaak M. Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155:1665-1669 242. Nagai S, Handa T, Ito Y, Ohta K, Tamaya M, Izumi T. Outcome of sarcoidosis. Clin Chest Med. 2008;29:565-74. 243. Hammond ER, Kaplin AI, Kerr DA. Thalidomide for acute treatment of neurosarcoidosis. Spinal Cord. 2007;45(12):802-3. 244. Baughman R, Lanmuzzi M, Lower E et al. Use of fluticasone in acute symptomatic pulmonary Sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2002;19:198-204.

128 Sarcoidosis