Revisiones Y Nuevos Protocolos De Hematologia

INTRODUCCIÓN Desde hace muchos años tenemos como objetivo la realización de una Hematología asistencial actualizada, para lo cual resulta necesaria la revisión continua de nuestros protocolos y la realización de nuevos conforme surgen otras posibilidades asistenciales. El pasado año revisamos el protocolo de la Leucemia aguda no linfoblástica y en el presente hemos actualizado el protocolo de tratamiento de la Leucemia aguda linfoblástica, con lo cual podemos garantizar una asistencia de calidad a los pacientes afectos por ambas enfermedades. Los virus respiratorios comunitarios constituyen un nuevo problema para nuestros pacientes desde la generalización de los trasplantes de células hematopoyéticas. La morbilidad e incluso la mortalidad producida por los mismos hacía necesaria la puesta en marcha de un nuevo protocolo para su diagnóstico y tratamiento. Por último vamos a poner en marcha una nueva variante de trasplante alogénico de células hematopoyéticas, el trasplante no mieloablativo. Su eficacia se basa en el efecto inmunoterápico de las células del donante, con una toxicidad mucho menor que el trasplante alogénico convencional. En la presente revisión hemos definido el grupo de pacientes que con la información actual se pueden beneficiar de dicho tratamiento.

AUTORES Servicio de Hematología Julián Marín González (Jefe de Sección) Enrique Bengoetxea Nerecan (Médico Adjunto) José Javier Ferreiro Martínez (Médico Adjunto) María Jesús Vidal Manceñido (Médico Adjunto) Izaskun Egurbide Arrieta (Médico Adjunto) Mariasun Etxebeste Gutierrez (Médico Adjunto) Ramón Lasa Isasti (Médico Adjunto) Montserrat Lozano Lobato (Médico Adjunto) Dorleta Martínez Busteros (Médico Adjunto) Maite Rodríguez-Antigüedad Zarranz (Médico Adjunto) Nerea Rodríguez Canas (Médico Interno Residente) Arantza Aguirre Arrizabalaga (Médico Interno Residente) Lourdes Aguirrezabala Zurutuza (Médico Interno Residente)

ÍNDICE • TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DEL ADULTO - Inducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 - Intensificación - Consolidación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 - Tratamiento de mantenimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 - Factores pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 - Indicaciones del TPH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 - Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 - Protocolo terapéutico LAL del adulto. Enero 2000 . . . . . . . . . . . . . . . .9 - Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 • VIRUS RESPIRATORIOS COMUNITARIOS EN EL TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS - Tipos de virus respiratorios comunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 - Incidencia de infecciones por virus respiratorios comunitarios . . . . . .15 - Clínica de las infecciones respiratorias por virus respiratorios comunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 - Infección por el virus de la gripe en los trasplantes de cédulas hemopoyéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 - Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 - Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las infecciones por virus respiratorios comunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 - Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 • TRASPLANTE ALOGÉNICO NO-MIELOABLATIVO - Bases teóricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 - Experiencia clínica con el trasplante alogénico no-mieloablativo . . . .26 - Comentarios y conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 - Posibles indicaciones del trasplante alogénico no-mieloablativo . . . . .39 - Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DEL ADULTO

Para la obtención del material bibliográfico en el que se basan las conclusiones de esta revisión sobre la Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL) del adulto, se ha realizado una búsqueda en Med-Line (www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) desde el 18/10/1994 al 18/10/1999, utilizándose como MESH las siguientes palabras claves: "Leukemia Lymphocytic Acute", "Adults" y "Therapeutics", y además se ha completado con el archivo bibliográfico personal de los autores. Todo ello ha llevado a la lectura de los artículos que se citan en la bibliografía. Tras la lectura de dichas publicaciones se han obtenido las siguientes conclusiones:

1- TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN De las diferentes revisiones y artículos originales, se extrae que no existen ensayos clínicos controlados que demuestren que la adición al esquema clásico de vincristina (VCR) junto a prednisona (PDN) y Daunorrubicina (DNR) de Asparraginasa (L-ASA), citarabina (ARA-C) a dosis altas, Metrotexate (MTX), Mercaptopurina (6-MP), etoposido (VP-16) o teniposido (VM-26), mejore los resultados. El estudio randomizado del CALGB13 demuestra, no obstante, que la incorporación de DNR los tres primeros días no aumenta la toxicidad y sí la duración de la Remisión Completa (RC) hasta 17-18 meses. El grupo italiano GIMEMA19 compara VCR + PDN + DNR + L-ASA con o sin ciclofosfamida (CFM), y no encuentran diferencias en cuanto a la tasa del RC ni en cuanto a la duración de la RC. Se ha demostrado en los niños que la adición de CFM y ARA-C sólo mejora los resultados en la LAL-T. Los mejores resultados en este grupo se obtienen con el protocolo CALGB-881113. En la LAL-B madura o LAL-L3 se obtienen mejores resultados con esquemas de tratamiento específicos15,16,17. Dos grandes ensayos controlados han valorado la utilización de citokinas (G-CSF). En primer lugar el estudio CALGB 911120, que observa una disminución del período de neutropenia de 22 a 16 días, de la hospitalización de 28 a 22 días, sin diferencias en la tasa de RC. Sin embargo los resultados fueron mejores con G-CSF en mayores de 60 años, grupo en el que la mortalidad tóxica fue del 5% con G-CSF frente a un 35% sin G-CSF. Por otra parte el Grupo Alemán21, que lo administró en la segunda parte de la inducción, reduce la neutropenia de 12 a 6 días, y no observa diferencias en cuanto a la Supervivencia Libre de Enfermedad.

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2.- INTENSIFICACIÓN - CONSOLIDACIÓN Se ha seguido la misma estrategia que en los niños. Dos estudios randomizados no han demostrado que la consolidación sea eficaz. En ambos no se valora la eficacia de altas dosis de citostáticos como en los tratamientos infantiles.

3.- TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO No hay ensayos clínicos para valorar su eficacia y su duración. En los dos estudios en que se suprimió el mantenimiento clásico la duración de la RC fue más corta de la habitual26,18. El mantenimiento clásico no es útil en la LAL-B madura o LAL-L3, para la que se prefieren esquemas específicos, intensivos y cortos sin mantenimiento, ni en la LAL Ph1(+) en la que el tratamiento debe considerar estrategias más agresivas con Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH) si se persigue la curación.

4.- FACTORES PRONÓSTICOS De los diferentes artículos seleccionados se extraen las siguientes conclusiones con respecto a la detección de factores pronósticos: 1.- La edad es una variable contínua que empeora progresivamente el pronóstico. 2.- La leucocitosis conlleva peor pronóstico, excepto en las formas de fenotipo T. 3.- La ausencia de masas mediastínicas conlleva un peor pronóstico. 4.- Algunas alteraciones citogenéticas suponen un pronóstico peor, como en el caso de t(9; 22), t(4;11), +8 ó del 7, y en algunos trabajos también t(1;19). 5.- La LAL-T conlleva un buen pronóstico con esquemas específicos. 6.- Los protocolos de inducción y consolidación precoz son comunes independientemente del pronóstico. 7.- El fenotipo ProB (CD19, CD22, CD24 positivos y CD10 negativo), se considera de mal pronóstico.

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5.- INDICACIONES DEL TPH. Sobre el uso de un tratamiento intensivo con TPH-alogénico, los diferentes trabajos observan: 1. El estudio retrospectivo de cohortes de Horowitz25 no encuentra diferencias con su utilización. 2. El estudio prospectivo randomizado de Fiere24 demuestra superioridad del TPH alogénico en los casos de LAL Ph1(+) o con fenotipo nulo o en la LAL común con más de 30.000 leucocitos o con más de 35 años o RC tardía (más de 4 semanas para RC) No se ha demostrado superioridad del TPH-Autólogo frente a la quimioterapia2. En general el TPH alogénico nos parece indicado en 1) LAL Ph1(+), t(4;11), y quizás también en la t(1;19), 2) en caso de RC tardía y en 2ª RC, 3) a discutir en caso de leucocitosis. Sin embargo se desconoce el mejor acondicionamiento, siendo el más utilizado la CFM junto a Irradiación Corporal Total (ICT). Un estudio del IBMTR presenta resultados similares entre CFM/ICT, o BuCy (Busulfan + CFM).

6.- CONCLUSIONES Como protocolo terapéutico general elegimos el utilizado por el grupo CALGB en su estudio 881113, por las siguientes razones: 1. Los resultados terapéuticos (SLE de 46%) son de los mejores publicados. 2. La mediana edad de los pacientes es de las más elevadas (32 años). 3. El seguimiento medio de los pacientes es de los más largos de los estudios realizados (43 meses). 4. En la LAL tipo T se consiguen los mejores resultados publicados en la literatura. 5. Tiene un buen análisis de factores pronósticos incluyendo la citogenética. En la LAL tipo "B-madura" o LAL-L3, utilizaremos alguno de los tratamientos específicos publicados en este tipo de leucosis, como el esquema del grupo BFM16. La utilización de alguna de las modalidades de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos se realizará en función de alguno de los factores pronósticos adversos descritos. Para el tratamiento de los pacientes de edad avanzada se aplicarán tratamientos de forma individualizada y con esquemas específicos.

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7.- PROTOCOLO TERAPÉUTICO ENERO 2000

LAL DEL ADULTO-

1. Pacientes menores de 60 años. a.- LAL Ph1 positiva. - Iniciar tratamiento con CALGB 881113 (Blood 1995;85:2025-2037) - Si son menores de 50 años realizar tipaje HLA si tiene hermanos o iniciar búsqueda de donante, lo más precozmente posible. - En caso de indicar TPH-alogénico, programarlo tras una tanda del ciclo II. b.- LAL-B madura o LAL-L3 - Tratar con esquema específico del BFM16 (Blood 1996; 87: 495-508.) c.- Pacientes con LAL-ProB (CD19, CD22, CD24 positivos y CD10 negativo). - Tratamiento con CALGB 881113 (Blood 1995;85:2025-2037) - Si el paciente es menor de 40 años valorar TPH-alogénico tras el ciclo III. - En el Ciclo III la utilización de la radioterapia craneal se valorará en función del acondicionamiento a utilizar en caso de TPH-alogénico. - Valoración individual de TPH-autólogo si no se dispone de donante compatible. d.- LAL con otros factores de riesgo como: leucocitosis mayor de 30.000/mm3, t(4;11), +8 o del 7. - Actuar como en el apartado c. e.- Restantes pacientes: - Tratamiento con el esquema CALGB 881113 (Blood 1995;85:2025-2037) 2. Pacientes mayores de 60 años. a.- En general, se propone utilizar el esquema VAD22 (Brit J Haemat 1994;88:94-100) con posterior mantenimiento con Metotrexate y 6Mercaptopurina. b.- En caso de edad muy avanzada o complicaciones asociadas, valorar tratamiento paliativo23. (Leukemia 1995; 9:1643-47).

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BIBLIOGRAFÍA 1.2.3.-

4.5.6.7.8.9.-

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VIRUS RESPIRATORIOS COMUNITARIOS EN EL TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS

TIPOS DE VIRUS RESPIRATORIOS COMUNITARIOS

VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL Se conocen dos tipos antigénicos A y B. Período de incubación de 1 a 4 días. Es la mayor causa de bronquitis y neumonía en el niño sano. También produce frecuentes infecciones de vías respiratorias altas en el adulto sano. Es el que se encuentra con más frecuencia en el paciente inmunosuprimido, tras un trasplante hemopoyético (TCH).

VIRUS PARAINFLUENZA Se encuentran 4 serotipos siendo el 1, 2 y 3 los más frecuentes. Período de incubación de 1 a 4 días. En el niño sano producen laringotraqueitis e infecciones respiratorias. En el adulto produce infecciones respiratorias altas y con menos frecuencia bajas. Es el segundo virus más frecuentemente hallado en el paciente sometido a un TCH.

INFLUENZA Se conocen tres grandes grupos A, B y C. Este último es poco frecuente y no se ha encontrado tras el TCH. Período de incubación de 2 días. Transmisión por aerosol. Infección respiratoria alta. En los receptores del TCH suele cursar con fiebre sin las cefaleas y los dolores musculares. Puede provocar una neumonía intersticial con mortalidad elevada.

RINOVIRUS Hay cerca de 100 serotipos. Causa infecciones respiratorias altas. Es poco frecuente en el TCH.

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INCIDENCIA DE INFECCIONES POR VIRUS RESPIRATORIOS COMUNITARIOS Pueden ocurrir hasta en un 20% de los pacientes sometidos a un TCH durante el invierno. (1) La tabla 1 y la figura 1 recogen la experiencia de 6 años del Fred Hutchinson Cancer Center (FHCC), en la que se observan los diferentes virus aislados durante los meses de una temporada invernal. En un análisis de infecciones respiratorias por virus respiratorios comunitarios ocurridos en 78 casos de TCH detectaron infección en 15 casos (19%): parainfluenza 1 en 6, adenovirus en 5, parainfluenza 3 en 2, influenza A en 1 y virus respiratorio sincitrial en tabla 2. (2) En un reciente trabajo del Hospital de San Pablo (tabla 3) analizan los resultados de los cultivos de 224 lavados broncoalveolares (LBA) realizados a 204 pacientes con neoplasias hematológicas. Encuentran un virus respiratorio comunitario en el LBA de 21 casos (9%), con la siguiente distribución: Influenza A, 8, enterovirus 8, adenovirus 3, parainfluenza 2 y Rinovirus 1. (3)

Tabla 1

Figura 1

Community-Acquired Respiratory Virus Infections After Hematopoietic Cell Transplantation: Fred Hutchinson Cancer Research Center (1990-1996)

Para 1 Flu A Rhino

4

Respiratory syncytial virus Parainfluenza Type 1 Type 2 Type 3 Rhinovirus Influenza Type A Type B

44 38 18 4 16 31 14 12 2

(35%) (30%)

#

RSV

o f 3

Para 3

c a s 2 e s

(25%) (11%)

1

0 oct

nov

1991

15

dec

jan

feb

mar

1992

apr

may

Tabla 2

NUMERO DE PACIENTES TRASPLANTADOS: 78 INFECCION POR VRC: PARAINFLUENZA 1: ADENOVIRUS: PARAINFLUENZA 3: INFLUENZA A: VIRUS RESPIRATORIO SINCITRIAL:

15 (19%) 6 5 2 1 1

Bone Marrow Transplant 1989; 4: 35-40

Tabla 3

224 LAVADOS BRONCOALVEOLARES EN 204 PACIENTES VRC en 21 casos (9%) INFLUENZA A : 8 ENTEROVIRUS: 8 ADENOVIRUS: 3 PARAINFLUENZA:2 RINOVIRUS: 1 HEMATOLÓGICA 1999; 84: 820-823

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CLÍNICA DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS POR VIRUS RESPIRATORIOS COMUNITARIOS Los síntomas más habituales son la fiebre y los signos de infección respiratoria alta, no siendo infrecuentes las infecciones mixtas asociadas a CMV o bacterias. La aparición de una neumonía no es un hecho infrecuente siendo en estos casos la mortalidad significativa (tabla 4). En la experiencia del grupo de Seattle el 50% de los pacientes con virus respiratorio sincitrial aparece una neumonía, esta frecuencia oscila entre un 20 % y un 30 % para el parainfluenza y es mucho más baja para la influenza. (1) En el trabajo del grupo del Hospital de San Pablo (3) el 76% de los pacientes en que se aisló con virus respiratorio comunitario desarrollaron una neumonía con una mortalidad del 63% (48% de todos los casos en que se aisló el virus). Tabla 5. Esta diferencia está en clara relación con el método diagnóstico empleado pues mientras en el trabajo de San Pablo analizan únicamente los resultados de los LBA en el de Seattle analizan muchas más muestras combinando los cultivos de virus respiratorios altos y bajos. En la experiencia del grupo de Barcelona la incidencia de infecciones fue igual tanto en trasplantes autólogos como alogénicos y la neutropenia no fue un factor de riesgo para la mortalidad. (3)

DIAGNÓSTICO Se utilizan secreciones del tracto respiratorio que contienen células epiteliales. (1) La técnica mejor son los lavados nasales que se realizan instalando de 3 a 5 ml. de suero salino en la parte posterior de los orificios nasales y recogiendo a continuación el material expulsado bien mediante una jeringa o bien dejándolo fluir directamente en un recipiente estéril. Para el estudio de una neumonía se debe de realizar también un LBA. El rendimiento mayor se obtiene combinando ambas técnicas (Tabla 6) Las muestras se examinan por inmunofluorescencia directa realizándose también cultivo.

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Tabla 4 Year of Outbreak

No. with Pneumonia/Total No. of Infections

1990 Pre-engraftment Postgraftment 1994 1996

Mortaliy from RSV Pneumonia

18/31 (58%) 11/14 (79%) 7/17 (41%) 10/32 (31%) 7/25 (28%)

14/18 (78%) 9/11 (82%) 5/7 (71%) 8/10 (80%) 2/7 (29%)

Tabla 5 Respiratory viruses Isolated from BAL, clinical characteristics and outcome. Total (%) All patients 21 Virus isolated adenovirus 3 enterovirus 8 influenza A 8 parainfluenza 2 rhinovirus 1 Num. of adults 15 (71) 13 (62) Neutropenia (0.5X109/L) Inmunosuppressed 15 (71) and/or neutropenic Time from last CHT or SCT <60 days 14 (67) >60 days 7 (33) Other pathogens isolated 4 (19) Pneumonia 16 (76) Death from pneumonia 10 (48) Mortality among patients with pneumonia 10/16 (63)

SCT (%) 12

Non-SCT (%) 9

p

2 5 4 1 1 6 (50) 7 (58) 10 (83)

1 3 4 1 0 9 (100) 6 (67) 5 (56)

0.04 0.4 0.2

9 (75) 3 (25) 3 (25) 10 (83) 9 (75) 9/10 (90)

5 (56) 4 (44) 1 (11) 6 (67) 1 (11) 1/6 (17)

0.2 0.4 0.3 <0.03 0.01

0.6

BAL, bronchoalveolar lavage; SCT, stem cell transplantation; CHT, chemotherapy.

Tabla 6 Site of Community-Acquired Respinatory Virus Isolation After Hematopoetic Cell Transplantation. Virus Respiratory syncytial virus Parainfluenza Type 1 Type 2 Type 3 Influenza Type A Type B Rhonovirus

Total 47

Upper Tract (NPT) 24 (51%)

18 3 51

6 (33%) 2 (66%) 40 (78%)

8 (45%) -

4 (22%) 1 (33%) 11 (22%)

17 4 29

16 (94%) 3 (75%) 28 (97%)

-

1 (6%) 1 (25%) 1 (3%)

BAL, bronchoalveolar lavage; NPT, nasopharyngeal wash/throat.

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Sputum Lower Tract (BAL) 23 (49%)

PROFILAXIS La mejor forma es evitar la exposición de estos pacientes. Para ello es necesario evitar el contacto con familiares o con personal sanitario afecto de infecciones respiratorias durante la temporada invernal. El Centro de Control de Enfermedades americano recomienda la vacunación frente al virus de la gripe de los pacientes inmunosuprimidos y del personal sanitario. No hay estudios que demuestren que la vacunación en el período postrasplante precoz es eficaz. Los estudios indican que la vacunación en los primeros 6 meses postrasplante es ineficaz pues no se produce la seroconversión. (4) El grupo de Seattle recomienda retrasar el TCH, si es posible, si se aisla un virus respiratorio comunitario en el estudio pretrasplante especialmente si se trata de un virus respiratorio sincitrial o del virus parainfluenza tipo 3. (1)

TRATAMIENTO Fundamentalmente consiste en tratamiento de soporte y de las principales complicaciones infecciosas bacterianas asociadas. La experiencia más positiva se ha conseguido en el caso del virus respiratorio sincitrial con ribavirina en aerosol y gamma globulinas endovenosas especialmente cuando el tratamiento se utiliza de forma precoz. (1) Hay resultados muy prometedores con gamma globulina específica antivirus respiratorio sincitrial y con anticuerpo monoclonal anti virus respiratorio sincitrial. En el FHCC están utilizando ribavirina en aerosol una vez al día en cuanto un cultivo de vías altas es positivo para virus respiratorio sincitrial, con lo que han disminuído la incidencia de neumonías (1). Esta experiencia también se ha repetido en el Anderson. (10)

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INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA GRIPE EN LOS TRASPLANTES DE CÉDULAS HEMOPOYÉTICAS

INCIDENCIA Como ya hemos visto en la experiencia del grupo de Seattle la incidencia de infección por el virus de la gripe es la menor, 14 casos (11%), entre los virus respiratorios (1). Por el contrario en la publicación del grupo de Barcelona es el virus junto al enterovirus, más frecuentemente hallado en el LBA (3).

CLÍNICA La fiebre es el dato más habitual. En el caso de los trasplantes suelen faltar con frecuencia las cefaleas y los dolores musculares. Ljüngman y cols (5) recogen 25 pacientes diagnosticados en dos temporadas (1998-99 y 1990-91) todos ellos inmunosuprimidos y 7 sometidos a un trasplante (Ver Tabla 7). Hirschorn en 1992 comunicó otro caso de neumonía bilateral por virus influenza A en un paciente que recibió un autotrasplante por un Mieloma Múltiple. Tras recibir tratamiento con Amantadina evolucionó favorablemente. (6) En el Hospital Anderson y durante la epidemia de gripe de 1991-1992 hicieron un seguimiento de todos los pacientes trasplantados. (7) De 68 casos trasplantados 28 presentaron signos de infección aguda respiratoria. En 8 de estos 28 (29%) se aisló el virus influenza A. En 3 de los 8 casos estaba el virus presente en el momento del ingreso y en 5 casos fue adquirido en el Hospital. En 6 de los 8 casos la infección se complicó con una neumonía y uno de los pacientes falleció (17%). La frecuencia de la infección fue similar en los trasplantes autólogos que en los alogénicos y tampoco tuvo relación con el momento del prendimiento. Los dos pacientes que no desarrollaron una neumonía recibieron como tratamiento amantadine. En el estudio del grupo de Barcelona de los 8 casos en los que se aisló el virus de influenza en el LBA 7 presentaron neumonía y 4 de ellos fallecieron. En uno de estos casos se aisló también con enterovirus y un neumocistis carinii. (3) 20

Tabla 7 Clinical details regarding BMT recipients with influenza A.

Patient Time of age onset after (y) transplantation 4 4 3 22

3 2 6 3

d d mo y

46 41 44

15 mo 20 mo 6 mo

Diagnosis

Causative subtype of influenza virus A Clinical finding (s)

Mucopolysaccharidosis Aplastic anemia Combined immune defect ALL Multiple myeloma AML CML

H3 H1 H3 H3

N2 N1 N2 N2

Duration (d) of fever

Marrow aplasia Marrow aplasia Chronic GVHD Chronic GVHD, obstructive bronchiolitis H3 N2 Relapse of myeloma H1N1 Chronic GVHD H1N1 Chronic GVHD

8 21 4 4 5 2 6

Outcome

Death No complications No complications Pneumothorax; bronchiolitis resolved No complications Pleuritis No complications

GVHD: graft-versus-host disease; ALL: acute lymphoblastic leukemia; AML: acute myeloblastic leukemia; CML: chronic myelogenous.

TRATAMIENTO No existe tratamiento específico frente al virus de la gripe que haya demostrado su eficacia en el caso de las infecciones asociadas a los casos de TCH. Por ello todas las medidas de profilaxis que, ya han sido comentadas, son especialmente importantes ante la elevada mortalidad de esta complicación infecciosa. En los Estados Unidos se ha recomendado con frecuencia la utilización de amantadine aunque no hay estudios que demuestren su eficacia. Recientemente se ha estudiado también la eficacia del Zanamivir en personas inmunocompetentes. Así en un estudio randomizado doble ciego se demostró que la utilización del Zanamivir disminuyó en 1 día los síntomas de la gripe (8). Dicha reducción fue mayor cuando se inició el tratamiento en las primeras 30 horas y en las personas de riesgo aumentado (pacientes mayores de 65 años o con enfermedades cardiovasculares, pulmonares, metabólicas o endocrinas). Aunque no está recomendada su utilización profiláctica existen trabajos en los que se ha demostrado que su utilización disminuye la incidencia. (9) En cualquier caso no se ha probado el Zanamivir en los pacientes inmunosuprimidos sometidos a un trasplante de células hemopoyéticas.

21

CONCLUSIONES

1.- La incidencia de infecciones por virus respiratorios comunitarios en el trasplante hemopoyético es de alrededor del 20%. 2.- Con frecuencia variable se asocian a neumonías de mortalidad variable aunque significativa. 3.- La aparición de una neumonía no tiene relación con la neutropenia. 4.- Debemos investigar VRC en los pacientes inmunocomprometidos durante las epidemias cuando presentan signos de infección respiratoria. 5.- Vacunación del paciente y de las personas con las que tiene contacto. 6.- Utilización de Rivabirina en aerosol ante un cultivo positivo para VSR. 7.- ¿Zanamivir profiláctico de forma precoz ante un contacto?

PROTOCOLO DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR VIRUS RESPIRATORIOS COMUNITARIOS 1.- Vacunación antigripal durante la campaña del paciente, su familia incluyendo el probable donante y del personal sanitario. 2.- Desde el 1 de Octubre al 30 de Marzo y desde el día - 7 al día + 180 realizaremos cultivos para VRC a todos los pacientes con fiebre e infección respiratoria alta sometidos a un TCH. La toma se efectuará mediante lavados nasales. 3.- Si antes del TCH el cultivo fuera positivo lo retrasaremos si fuera posible. 4.- Si el cultivo para VRS fuera positivo iniciar inmediatamente el Tto. con Inmunoglobulinas 500 mgr/kg. cada 48 horas y ribavirina en aerosol 60 mgr/ml, 100 ml durante 2 horas cada 8 horas durante un tiempo mínimo de 5 días. 5.- Si el cultivo para el virus de la gripe fuera positivo administrar inmediatamente Zanamivir 10 mgrs/12 h. inhalación oral durante 5 días. Si hay evidencia de contacto previo comenzar el tratamiento antes de tener el resultado del cultivo. 22

BIBLIOGRAFÍA 1.- R.A. Bowden. Other viruses after hematopoietic cell transplantion. Hematopoietic cell transplantation Thomas 2 nd edition. Pag. 618 1999. 2.- P. Lungman, C.A. Gleaves and J.D. Meyers.Respiratory virus infection in inmunocompromised patients. Bone Marrow Transplantation 1989; 4: 35-40. 3.- Gonzalez et al. Community respiratory virus infections in patients withe hematologic malignancies. Haematologica 1999; 84: 820-825. 4.- D. Engelhard et al. Antibody response to a two-dose regimen of influenza vaccine in allogeneic T cell-depleted and autologous BMT recipients. Bone Marrow Transplantation 1993; 11: 1-5. 5.- P. Lungman et al. Influenza A in inmunocompromised patients. Clinical Infectious Diseases 1993; 17: 244-7. 6.- Hirschhorn LR., Mc Intosh K., Anderson KG., Dermody TS. Influenzal pneumonia as a complication of autologous Bone Marrow Transplantation. Clinical Infections Diseases 1992; 14: 786-87. 7.- E. Whimbey et al. Influenza A virus infectious among hospitalized adult bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplantation 1994; 13: 437-440. 8.- S Monto et al. Efficacy and Safety of the Neuraminidase inhibitor, Zanamivir in the treatment of influenza A and B virus infections The Journal of Infections Diseases 1999; 180: 254-61. 9.- D'unn and K.L. Goa. Zanamivir a Review of its use in influenza C.J. Drugs 1999; 58: 761-784. 10.- E. Whimbey et al. Community respiratory virus infections in inmunocompromised patients with cancer. American Journal of Medicine 1997; 102 (3A) 10-19.

23

TRASPLANTE ALOGÉNICO NO-MIELOABLATIVO

BASES TEÓRICAS Los estudios realizados mediante la utilización del trasplante alogénico convencional, han permitido establecer una serie de conclusiones (1) (2). 1. Algunas neoplasias hematológicas son incurables, incluso con los regímenes de acondicionamiento más intensivos. 2. Las células hematopoyéticas del donante, desarrollan un efecto injerto-contra-leucemia, que es el responsable de la curación de algunos de los pacientes. Este hecho ha sido demostrado en la Leucemia Mieloide Crónica y con menor intensidad en casos de Mielomas y Síndromes Linfoproliferativos. 3. La observación en pacientes de Talasemia Major y anemia de células falciformes e incluso en la aplasia medular de que la existencia de un quimerismo mixto es suficiente para mantener la curación de dichos procesos. Es probable que en las hemopatías malignas, sea necesario un quimerismo total. 4. En los trasplantes alogénicos, se ha podido comprobar que tanto la reacción huésped contra injerto como injerto contra huésped, está producida por Linfocitos T. Se ha podido comprobar que de la misma manera que podemos prevenir la enfermedad injerto contra huésped (EICH) con tratamiento inmunosupresor, dicho tratamiento puede también utilizarse para disminuir la reacción huésped contra injerto, permitiendo el prendimiento del injerto con un acondicionamiento menos mieloablativo. El tratamiento inmunosupresor, facilita el que el injerto abra sus propios "huecos" en la médula del receptor, dando lugar a la formación de una quimera mixta o completa. En el caso de las neoplasias hematológicas, la situación de inmunotolerancia entre el huésped y el injerto que da lugar a una quimera mixta puede utilizarse para infundir Linfocitos que desarrollen su actividad inmunológica contra la enfermedad, consiguiendo al mismo tiempo un quimerismo total. 5. El efecto inmunosupresor y poco mieloablativo, se ha conseguido con dosis bajas de Irradiación corporal Total (ICT) o con análogos de las purinas, fundamentalmente Fludarabina.

EXPERIENCIA CLÍNICA CON EL TRASPLANTE ALOGÉNICO NO-MIELOABLATIVO En las siguientes tablas, están recogidos los resultados de las series más amplias de pacientes tratados hasta la actualidad.

26

27 4%

Mortalidad

20% 4%

Quimerismo

RC: 60%

Respuesta

- LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA: 22 - SÍND. MIELODISPLÁSICO: 3

25 casos

Número Diagnóstico

Completo 80%

No

Infusión Linfocitos

EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

FK506/Metotrexate (MTX)

Metilprednisona.

- 2 CDA 12x5 - Citarabina 1x5

- Ciclosporina A/

- Fludarabina 30x4

Profilaxis EICH (enfermedad injerto contra huésped)

- Citarabina (Ara C) 2x4 - Idarrubicina 12x3

Preparación

500 grs: día + 11 20.000 Plaquetas: 15 días

Aplasia

(3) y (4)

Cita

Tabla 1

RC1: 6

Menos de un año

Seguimiento

61 años

Edad

28% al año

Supervivencia

Recidivados o Refractarios: 21

Situación

Cita

(5)

Preparación

6%

Profilaxis EICH (enfermedad injerto contra huésped)

Tabla 2 Infusión Linfocitos

Número Diagnóstico

Situación

Edad

50% (al año)

Supervivencia

55 años.

180 días

Mediana Seguimiento

No susceptibles a tto. intensivo. Media de tres esquemas previos de quimioterapia.

RC 55%

Respuesta

- LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA: 6 - LINFOMA NO HODGKIN BAJO GRADO: 4 - LINFOMA NO HODGKIN TRANSFORMADO: 5

Quimerismo

Si enfermedad residual sin EICHA. ó Quimerismo mixto: - Células mononucleadas 0'5 a 2 x108/Kg. (Infunden 8 casos)

EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

FK - 506 ± Metotrexate

Mortalidad

5 LLC (Leucemia Linfoide crónica) • Genoxal 300 x 3 • Fludarabina 30 x 3 5 LNH (Linfoma no Hodgkin) • Genoxal 1.000 x 2 • Fludarabina 30 x 5 5 LNH TRANS (Linfoma no Hodgkin) • Platino 25 x 4 IC • Fludarabina 30 x 2 • Ara C 500 x 2 Aplasia

500 Granulocitos (11'5 días) 20.000 Plaquetas (13 días)

33% PRENDEN 2 de 5 0% con dosis bajas Tras infusión de células El resto completo. 75% 25% EICHC………….. 12% MORTALIDAD…… 6%

28

29 15% (EICH)

500 Granulocitos (15 días) 100 " (4 días) 20.000Plaquetas (7 días)

En cuatro recaídas

Infusión Linfocitos

Quimerismo

Situación

31 años.

Edad

8 meses

85% - 77'5% S.L.E

Mediana Supervivencia Seguimiento

Todos susceptibles de un TMO alogénico convencional.

NO VALORABLE (mayoría en RC en el momento de TCH)

Respuesta

26 - LEUCEMIA AGUDA - " MIELOIDE CRÓNICA - LINFOMA NO HODGKIN - SÍNDR. MIELODISPLÁSICO - MIELOMA MÚLTIPLE

Número Diagnóstico

46% Completo 65% severa en 23% (6 casos) Mixto 35% 15% (4 casos)

EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

- Ciclosporina A

Profilaxis EICH (enfermedad injerto contra huésped)

Mortalidad

- Fludarabina 30 x6 - Busulfan 4/Kg x 2 ATG FRESENIUS

Preparación

Aplasia

(6)

Cita

Tabla 3

Cita (1)

NO

Preparación - Ciclosporina A + MMF

Profilaxis EICH

Mortalidad

Infusión Linfocitos SI

Prenden 84%

Quimerismo

Situación

"en la mayoría" respuesta gradual en 4-12 meses (muchos sin valoración todavía).

Respuesta

- LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE: 11 No elegible para - " MIELOIDE CRÓNICA: 8 alogénico - " LINFOIDE CRÓNICA: 8 convencional. - MIIELOMA MÚLTIPLE: 8 - LINFOMA HODGKIN: 4 - LINFOMA NO HODGKIN: 3 - LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA: 1 - SÍNDROME MIELODISPLÁSICO :1 - MAMA: 1 - AMILOIDOSIS: 1 ……………………………….…46 Ambulantes…………………...32

Número Diagnóstico

Tabla 4

EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

- ICT (Irradiación corporal total) 200 c Cy

Aplasia

6,5%

36% 0%

Edad

56 años.

Mediana Seguimiento

160 días

30

31

Preparación

4%

Mortalidad

- 1º ATMO - 2º (Fludarabina 30 x 3) + (Genoxal 300 x 3)

Aplasia

NO

(3)

Cita

GRADOS: I y II: 36% GRADO III: 8%

Número Diagnóstico

Completo: 60% (53-180 días) Mixto: 30%

RC 8 de 11 que estaban en RP tras el ATMO.

Respuesta

23 HODGKIN: 10 LINFOMA NO HODGKIN: 5 MAMA: 4 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA(FC/CB): 2 - AREB-t: 2

-

Quimerismo

NO

Infusión Linfocitos

EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

- Ciclosporina + Metotrexate

Profilaxis EICH (enfermedad injerto contra huésped)

Tabla 5

330 días

Mediana Seguimiento

36 años.

Edad

70%

Supervivencia

ATMO previo (21) 12 de los 15 Linfomas en enfermedad progresiva o 2ª o post-recidiva.

Situación

Cita

(8)

Preparación

- Fludarabina 30 x 5 - ARA C, 2 grs. X 5

Aplasia

≥ 500 gmrs (15 días) ≥ 20.000 Plaquetas (19 días)

Infusión Linfocitos

Tabla 6

Número Diagnóstico

Respuesta

Profilaxis

Quimerismo

20%

NO

EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

Mixto 40%

- Ciclosporina A + Metotrexate

Mortalidad

20%

Situación

17 meses

Edad

>50 años

20% (1 caso)

Mediana Supervivencia Seguimiento

5 No tolerancia del - LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE: 2 tratamiento - " MIELOMONOCITICA CRÓNICA: 1 mieloablativo. - LINFOMA NO HODGKIN: 1 " DEL MANTO: 1

40%

• Potente efecto injerto contra contra linfoma en un Linfoma del manto. • Problemas con la movilización de los donantes con tres pacientes infundidos con menos de 3 x 106/Kg de CD34.

32

33

• 500 grms (15 días) • 20.000 Plaquetas (9,17,72 días)

60%

No

Infusión Linfocitos

100% GRADO III: 60%

EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

- Ciclosporina A

Profilaxis

Mortalidad

- Genoxal 200 mgrs/Kg - Idarradiación TIMO 700 C Cy - ATG 30 o 15 mgrs/Kg x 2

(9)

Aplasia

Preparación

Cita

100%

Quimerismo

- LINFOMAS 5

RC 20%

Respuesta

Número Diagnóstico

Tabla 7

.

30 años

Edad

--

2,103 y 460 días

Mediana Supervivencia Seguimiento

REFRACTARIO TMO No idéntico

Situación

(10)

Cita

- Genoxal 60/Kg x2

Preparación

- Fludarabina 25/ m2 5

Aplasia

500 granulocitos > (11 días) 50.000 Plaquetas > (8 días)

Profilaxis

Infusión Linfocitos

Tabla 8

Número Diagnóstico

Situación

Edad

Supervivencia

Pacientes potencialmen- 50 años te curables por el TMO

Mediana Seguimiento

En RC 5 de 8 hematológicos

15 casos - HEMATOLÓGICOS: 8

Respuesta

200

Congelan alicuotas de CD3 2 x 106 /Kg y

Quimerismo

RC 5 de 8 hematológicos entre 2 y 7 meses

- LEUCEMIA MIELOIDE alogénico ≥ 55 años en CRONICA: 3 RC o con lenta progre- SÍNDROME sión 50 años MIELODISPLÁSICO: 3 - LINFOMA NO HODGKIN:1 - MIELOMA MÚLTIPLE: 1 - TUMORES SÓLIDOS: 7

- T a los 30 días - Mieloide más tardío

10 x 106 /Kg: Si el día + 30 quimerismo mixtoT, suspenden Ciclosporina A en 15 días, si entonces no hay un quimerismo completo infunden Linfocitos. Esto ocurrió en 4 en los que infunden 3 dosis de: 2,10 y 150 x 106 CD3/Kg y en 3 de ellos, se produjo un quimerismo T completo. EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

- Ciclosporina A

Mortalidad

13%

60% (≥ 2) 13% A los 45 días de mediana

34

35

Profilaxis

Aplasia

0

Mortalidad

No

Infusión Linfocitos Número Diagnóstico

GRADOS II-III en 3 (17%)

10 de 10 (100%)

Quimerismo

--

Respuesta

17 casos - LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA: 3 - SÍNDROME MIELODISPLÁSICO: 3 - LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA Phi: 2 - LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA: 2 - LINFOMA NO-HODGKIN: 2 - MIELOMA: 2 - MIELOMA MÚLTIPLE: 2 - LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA: 1

EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

Neoplasia Linfoide - Ciclosporina A + - Fludarabina 30 x 5 Metotrexate - Melfalan 70 x 2 Neoplasia Mieloide - Fludarabina 30 x 5 - Busulfan 10 mgrs/Kg

Preparación

500 Granulocitos > (11 días) 20.000 Plaquetas > (6 días)

(11)

Cita

Tabla 9

48 años

Edad

76

--

Mediana Supervivencia Seguimiento

2º TMO: 5 Fase intermedia o avanzada:14

Situación

Cita

Preparación

(12) - Fludarabina 25 x 5 - Melfalan 80 x1

Aplasia

500 Granulocitos > (14 días) 20.000 Plaquetas > (12 días)

Profilaxis

Infusión Linfocitos

No hacen por el momento.

Tabla 10

EICHA (enfermedad injerto contra huésped agudo) Mortalidad

Número Diagnóstico

Quimerismo

Situación

Edad

- HLA idénticos o 45 años con una diferencia. - Todos con

RC 50%

Respuesta

192

Mediana Seguimiento

de 12 siguen vivos

Supervivencia

- MIELOMA MÚLTIPLE: 2 enfermedad activa. - LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA: 1 - En 8 TMO previo " " AGUDA: 2 - SÍNDROME MIELODISPLÁSICO: 1

- Ciclosporina A Si no respuesta y no 12 EICH, planear infusiones - LINFOMA NO-HODGKIN: 3 " HODGKIN: 3 de 1 x 107 CD3/Kg

Mortalidad

33%

GRADOS III y IV en el 50% (6). 6 de 9 (66%) Mediana + 23. Mortalidad 33% (4)

36

COMENTARIOS Y CONCLUSIONES 1. Hay una gran variedad de esquemas de preparación, aunque prácticamente todas incluyen Fludarabina. En una serie utilizaron Busulfan o Melfalan, según se trate de una neoplasia mieloide o linfoide. En otra serie realizaron previamente un ATMO. 2. Como tratamiento inmunosupresor la Ciclosporina es la medicación más utilizada con o sin Metotrexate. El grupo de Seattle la utiliza junto al MMF y Khouri utiliza el FK-506. 3. Aunque en muchos de los trabajos se propone la infusión de linfocitos, no pasan de 10 los pacientes tratados así y no existe consenso sobre dosis y pautas de administración. 4. En las 10 series analizadas el mismo total de pacientes tratados es de 189 con la siguiente distribución por diagnóstico: - Leucosis agudas mieloides: 48 - Linfomas: 32 - Enfermedad de Hodgkin: 19 - Leucemia mieloide crónica: 23 - Leucemia linfoide crónica: 16 - Mieloma múltiple: 15 - Síndrome mielodisplásico: 15 - Tumores sólidos: 12 - Leucemia aguda linfoide: 5 - Otros diagnósticos: 4. 5. En todos los casos se trata de pacientes con enfermedad avanzada y/o que por razones de edad o de toxicidad orgánica, no eran susceptibles de un TMO alogénico (a excepción del trabajo de Slavin) (6). En una de las series Childs (10) seleccionaron enfermedades de progresión lenta pues saben que la respuesta es de instauración tardía. 6. A excepción de las dos series españolas y de las series de Slavin y Carella, la mediana de edad de los pacientes es superior a los 50 años. 7. La pauta de Seattle no produce aplasia y es mínima con la pauta de Carella. En los demás casos los pacientes permanecen con menos de 500 Granulocitos unos 12 días y 13 días con menos de 20.000 Plaquetas. 8. En la mayoría de las series, la mortalidad tóxica es inferior a un 10%. 9. La aparición de EICH es significativa, oscilando entre el 8 y el 50%, oscilando la mortalidad entre 0 y 33%. Llama la atención la gran variabilidad.

37

10. No existen problemas con el prendimiento produciendo un quimerismo en más del 60% de los casos. En el primer mes, se produce el quimerismo linfoide T y posteriormente el quimerismo mieloide. En una de las series refieren problemas con una movilización de los donantes. En realidad no hay gran experiencia con la movilización de donantes de edad avanzada. 11. Muy buenas respuestas a pesar de las características de los pacientes con tasas de RC de alrededor del 60%. 12. En todos los casos, los seguimientos (medianas) son inferiores al año, oscilando la mayoría entre 3 y 8 meses.

38

POSIBLES INDICACIONES DEL TRASPLANTE ALOGÉNICO NO-MIELOABLATIVO • Pacientes sin alternativa terapéutica eficaz y/o pacientes subsidiarios de un trasplante alogénico que por razones de edad o toxicidad orgánica, no puedan recibir un TMO alogénico. • Pacientes con enfermedades de progresión lenta. Con los criterios anteriores posiblemente la indicación más clara en la actualidad sean los Linfomas y la enfermedad de Hodgkin, en remisión parcial o en recaída tras un autotrasplante. El acondicionamiento de Carella puede ser útil en éstos pacientes.

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